САХАРНЫЙ ДИАБЕТ:
диагностика, лечение,
профилактика
Под редакцией
академика РАН и РАМН И.И. Дедова,
профессора М.В. Шестаковой
Медицинское информационное агентство
Москва
2011

УДК 616.379-008.64
ББК 54.15
С22
Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред.
С22 И.И. Дедова, М.В. Шеетаковой. - М.: ООО «Издательство «Медицин-
ское информационное агентство», 2011. - 808 с: ил.
ISBN 978-5-9986-0061-6
В руководстве обобщены наиболее современные представления об этио-
логии, патогенезе, диагностике, профилактике и лечении, а также возмож-
ностях медико-генетического прогнозирования развития сахарного диабета
1 и 2 типа. Наряду с анализом международных данных в книге представлен
многолетний опыт работы специализированных отделений ФГУ Эндокрино-
логический научный центр (ЭНЦ) Минздравсоцразвитяя РФ по всем кли-
ническим аспектам диабетологии. Детально представлены эпидемиологи-
ческие данные о распространенности и заболеваемости сахарным диабетом
в мире и в России. Описаны особенности диагностики и лечения нарушения
углеводного обмена у отдельных категорий больных: в детском и пожилом
возрасте, при беременное!'и, при метаболическом синдроме.
Представленные в руководстве алгоритмы медицинской помощи боль-
ным сахарным диабетом базируются на международных и национальных
стандартах, принятых Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ),
Американской диабетической ассоциацией (ADA), Международной диабети-
ческой федерацией (IDF), Российской ассоциацией эндокринологов (РАЭ),
в основу которых легли результаты рандомизированных клинических ис-
следований, выполненных согласно требованиям доказательной медицины.
Руководство подготовлено в рамках подпрограммы «Сахарный диабет» Фе-
деральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-зна-
чимыми заболеваниями 2007-2011 гг>.
Для эндокринологов, диабетологов, терапевтов, кардиологов, педиатров,
хирургов, врачей общей практики, студентов и аспирантов.
УДК 616.379-008.64
ББК 54.15
ISBN 978-5-9986-0061-6 © Коллектив авторов, 2011
© Оформление. ООО «Издательство
«Медицинское информационное
агентство», 2011

Дедов Иван Иванович г
Академик РАН и РАМН, директор
ФГУ Эндокринологический научный
центр, президент РАМН
Шестакова Марина Владимировна
Доктор медицинских наук, профессор,
директор Института диабета ФГУ
Эндокринологический научный центр

Авторский коллектив
Дедов ИМ. — академик РАН и РАМН, директор ФГУ Эндокринологиче-
ский научный центр, президент РАМН.
Шестакова М.В. — д-р мед. наук, профессор, директор Института диабета
ФГУ Эндокринологический научный центр.
Андреева Е.Н. — д-р мед. наук, заведующая лечебно-диагностическим от-
делением эндокринной гинекологии ФГУ Эндокринологический научный
центр.
Беловалова И.М. — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник ФГУ
Эндокринологический научный центр.
Викулова O.K. — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения
диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ Эндокринологический науч-
ный центр.
Голицына НА. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник консультатив-
но-диагностического отделения ФГУ Эндокринологический научный центр.
Галстян Г.Р. - д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением диабети-
ческой стопы ФГУ Эндокринологический научный центр.
Григорян О.Р. — д-р мед. наук, главный научный сотрудник лечебно-диаг-
ностического отделения эндокринной гинекологии ФГУ Эндокринологиче-
ский научный центр.
Емельянов А.О. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения
сахарного диабета Института детской эндокринологии ФГУ Эндокринологи-
ческий научный центр.
Зилъберман Л.И. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения
сахарного диабета Института детской эндокринологии ФГУ Эндокринологи-
ческий научный центр.
Кандрор В.И. д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник от-
деления терапии с группой ожирения ФГУ Эндокринологический научный
центр.
Кононенко И.В. — канд. мед. паук, старший научный сотрудник отделе-
ния программного обучения и лечения ФГУ Эндокринологический научный
центр.
Кураева ТЛ. — д-р мед. наук, профессор, заведующая отделением сахарного
диабета Института детской эндокринологии ФГУ Эндокринологический на-
учный центр.
Майоров А.Ю. д-р мед. наук, заведующий отделением программного
обучения и лечения ФГУ Эндокринологический научный центр.
Маслова О.В. — канд. мед. наук, научный сотрудник отделения эпидемио-
логии и Государственного регистра сахарного диабета ФГУ Эндокринологиче-
ский научный центр.

Апторский коллектив
Мельникова ОТ — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделе-
ния программного обучения и лечения ФГУ Эндокринологический научный
центр.
Мотовилип ОТ. — канд. психол. наук, ведущий научный сотрудник отделе-
ния программного обучения и лечения ФГУ Эндокринологический научный
центр.
Никитин AT. — канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории
молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного на-
учного центра РФ «Гос НИ И генетика».
Никонова Т.В. — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделе-
ния программного обучения и лечения ФГУ Эндокринологический научный
центр.
Носиков В.В. - д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией моле-
кулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного
центра РФ «ГосНИИгенетика».
Петперкова В.А. — д-р мед. наук, профессор, директор Института детской
эндокринологии ФГУ Эндокринологический научный центр.
Серегин Ю.А. — канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории
молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного на-
учного центра РФ «ГосНИИгенетика».
Смирнова ОМ. — д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник
отделения программного обучения и лечения ФГУ Эндокринологический на-
учный центр.
Старостина ЕТ. — д-р мед. наук, профессор кафедры эндокринологии фа-
культета усовершенствования врачей ГУ Московский областной научно-ис-
следовательский клинический институт им, М.Ф. Владимирского.
Сунцов Ю.И. — д-р мед. наук, заведующий отделением эпидемиологии
и Государственного регистра сахарного диабета ФГУ Эндокринологический
научный центр.
Суркова Е.В. — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения про-
граммного обучения и лечения ФГУ Эндокринологический научный центр.
Сухарева 0.10. — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения
диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ Эндокринологический науч-
ный центр.
Титовым Е.В. - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения са-
харного диабета Института детской эндокринологии ФГУ Эндокринологиче-
ский научный центр.
Филиппов Ю.И. - научный сотрудник отделения программного обучения
и лечения ФГУ Эндокринологический научный центр.
Юшков П.В\— д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением патомор-
фологии ФГУ Эндокринологический научный центр.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие 14
Список сокращений 16
Введение. Становление, развитие и перспективы
диабстологаческой службы в Российской Федерации
(ИИ. Дедов, М.В. Шестакова) 20
Глава 1. Эволюция и строение поджелудочной железы
(TLB. Юшков ) 31
1.1. Эволюция и эмбриогенез поджелудочной железы 31
1.2. Макроструктура поджелудочной железы 34
1.3. Микроструктура поджелудочной железы 37
1.4. Регенерация поджелудочной железы 39
Литература 39
Глава 2. Основы регуляции обмена веществ в норме
и при сахарном диабете
(ИМ. Беловалова, В.И. Кандрор) 41
2.1. Гормоны поджелудочной железы 41
2.2. Нейропептиды поджелудочной железы 59
2.3. Гормопоподобные пептиды желудочно-кишечного тракта и печени 60
2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы 63
Литература 93

Оглавление
Глава 3. Определение и классификация сахарного диабета
(ОМ. Смирнова) 94
3.1. Сахарный диабет 1 типа 97
3.2. Сахарный диабет 2 типа 98
3.3. Другие специфические типы диабета 98
3.4. Другие генетические синдромы, ассоциированные с диабетом 102
3.5. Гестационный сахарный диабет 102
Литература 102
Глава 4. Клиническая картина сахарного диабета
(О.М. Смирнова) 103
Литература 108
Глава 5. Диагностические критерии сахарного диабета
и других категорий гипергликемии (А.Ю. Майоров) 110
5.1. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения
(1999,2006) 110
5.2. Национальные рекомендации 115
5.3. Рекомендации ADA 117
5.4. Методы определения глюкозы в крови 117
5.5. Гликироваиный гемоглобин в диагностике сахарного диабета 118
5.6. Определение уровней С-пептида и иммунореактивного инсулина 119
5.7. Понятие о ремиссии сахарного диабета 120
5.8. Обследование на сахарный диабет в группах риска 121
Литература 122
Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
(Ю.И. Сунцов, 03, Маслова) 124
6.1. Методология эпидемиологических исследований
сахарного диабета 125
6.2. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа 127
6.3. Эпидемиология сахарного диабета 2 типа 133
6.4. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе 139
6.5. Эпидемиология и скрининг поздних осложнений
сахарного диабета 142
6.6. Государственный регистр сахарного диабета России 152
Литература 158
Глава 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патогенез
(Т.В. Никонова, Т.Л. Кураева) 159
Литература 168

Оглавление
Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
(А.Г. Никитин, ЮЛ. Серегин, В.В. Носиков) 170
8.1. Локус МНС (IDDM1) 173
8.2. Другие гены, ассоциированные с СД 1 190
Литература 194
Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа (А.Ю. Майоров,
Т.В. Никонова, ОМ. Смирнова, Ю.И. Филиппов) 196
9.1. Цели лечения 196
9.2. Самоконтроль гликемии и других параметров 199
9.3. Рекомендации по питанию 204
9.4. Рекомендации но физической активности 213
9.5. Инсулинотерапия 215
9.5.1. Препараты инсулина 216
9.5.2. Аналоги инсулина 221
9.5.3. Режимы инсулинотерапии 236
9.5.4. Дозы инсулина 238
9.5.5. Осложнения инсулинотерапии 242
9.6. Технические вопросы инсулинотерапии 246
9.6.1. Хранение и ресуспензирование инсулина 247
9.6.2. Средства введения 247
9.6.3. Техника и места инъекций инсулина 250
9.6.4. Смена игл и липогипертрофии 253
9.7. Непрерывное мониторирование гликемии 255
9.7.1. История развития метода 255
9.7.2. Режимы мониторирования 256
9.7.3. Цели и задачи непрерывного мониторирования гликемии
в режиме реального времени 259
9.7.4. Сенсоры для мониторирования гликемии 260
9.8. Помповая инсулинотерапия 266
9.8.1. История развития метода 266
9.8.2. Отличия помповой инсулинотерапии от режима многократных
инъекций с помощью обычных средств 269
9.8.3. Применение помповой инсулинотерапии.
Показания и противопоказания 272
9.8.4. Переход на помповую инсулинотерапию 275
Литература 278
Глава 10. Медико-генетическое прогнозирование
и профилактика сахарного диабета 1 типа
(ИМ Дедов> ТЛ. Кураева,Е.В, Титович) 281
10.1. Этапы консультирования 281
10.2. Возможности профилактики 298
10.3. Краткий словарь используемых генетических терминов 303
Литература 305

10
Оглавление
Глава 11. Клеточные технологии в лечении сахарного диабета
1 типа(Г..В. Никонова, ЮЛ. Филиппов) 307
11.1. Трансплантация 307
11.1.1. Трансплантация части поджелудочной железы 308
11.1.2. Трансплантация р-клеток и островков Лангерганса 309
11.1.3. Трансплантация модифицированных стволовых клеток 313
11.2. Репрограммированис и активация нсогенеза 316
11.2.1. Репрограммированис 316
11.2.2. Регенерация и транедифферсицировка (3-клсток 318
11.2.3. Факторы, стимулирующие регенерацию 319
Литература 322
Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
(М.В. Шестакова, ИЛ. Дедов) 324
12.1. Факторы риска развития СД 2 325
12.2. Патогенетические механизмы 330
12.2.1. Инсулипорезистентностт 330
12.2.2. Дефект секреции инсулина 337
12.2.3. Сниженный инкретиновьгй эффект 342
12.2.4. Дефект секреции глтокагона 347
12.2.5. Гинерпродукция глюкозы печенью 349
12.2.6. Глюкозотоксичность 351
12.2.7. Этапы прогрессирования СД 2 352
Литература 353
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа (М.В. Шестакова,
Е.В. Суркова, О.Ю. Сухарева, O.K. Викулова,
НА. Голицына, А.Ю. Майоров, ИЛ. Дедов) 355
13.1. Цели сахароснижающей терапии 355
13.2. Немедикаментозная терапия: питание, физические нагрузки 361
13.3. Медикаментозная терапия 366
13.3.1. Препараты, снижающие инсулинорсзистентность
периферических тканей 370
13.3.2. Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (сскретагоги) 395
13.3.3. Препараты инкретинового рада 412
13.3.4. Препараты, блокирующие всасывание глюкозы
в желудочно-китпечном тракте 437
13.3.5. Инсулинотерапия СД 2 439
13.4. Консенсус совета аксиертов РАЭ по инициации
и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 451
13.1.1. Общие положения Консенсуса РЛЭ 454
13.4.2. Терапевтическая тактика при исходном HbAlr 6,5-7,5% 455
13.4.3. Терапевтическая тактика при исходном НЬА1с 7,6-9,0% 462
13.4.4. Терапевтическая тактика при исходном HbAu > 9,0% 465
Литература 467

11
Оглатшение
Глава 14. Профилактика сахарного диабета 2 типа
(О.Ю. Сухарева, М.В. Шестакова) 477
14.1. Факторы риска развития СД 2 479
14.2. Нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность
к глюкозе (иредиабет) 483
14.3. Возможности профилактики 489
14.4. Опросники для выявления лиц с высоким риском
развития СД2 496
Литература 500
Глава 15. Терапевтическое обучение больных
сахарным диабетом (А.Ю. Майоров, Е.В. Суркова,
О.Г. Мельникова) 504
15.1. История развития обучения больных сахарным диабетом 504
15.2. Концепция терапевтического обучения 507
15.3. Методология обучения пациентов 508
15.4. Обучающие материалы для больных сахарным диабетом 512
15.5. Основы педагогики в обучении больных 514
15.6. Оценка эффективности программы терапевтического обучения
больных сахарным диабетом на базе Эндокринологическою
научного центра 516
15.6.1. Результаты применения программы терапевтического
обучения (ПТО) для больных СД 1 516
15.6.2. Результаты применения ПТО для больных СД 2 526
15.6.3. Результаты применения НТО для больных СД 2
на инсулшютераиии 534
15.7. Новые формы терапевтического обучения 540
15.8. Обучение — основа длительного наблюдения больных
сахарным диабетом 546
Литература 547
Глава 16. Психологические аспекты сахарного диабета
(ОТ. Мотовшшн, Е.В. Суркова) 550
16.1. Реакции больного на диагноз 551
16.2. Внутренняя картина болезни при сахарном диабете 554
16.3. Типы отношения пациента к заболеванию при сахарном диабете 556
16.4. Сахарный диабет и качество жизни 564
16.5. Психологическая помощь пациентам с сахарным диабетом 567
16.6. Сахарный диабет в детском и подростковом возрасте:
психологические аспекты 569
Литература 572

12
Оглавление
Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
(Е.Г. Старостина) 574
17.1. Клиническое значение психических расстройств
у больных сахарным диабетом 574
17.2. Депрессивные, тревожные и стрессовые расстройства
при сахарном диабете 576
17.2.1. Депрессивные расстройства: этионатогснсз, клиническая картина
и диагностика 576
17.2.2. Тревожные расстройстпа: этиопатогенез, клиническая картина
и диагностика 581
17.2.3. Расстройства адаптации (стрессовые реакции):
клиническое значение и диагностика 584
17.2.4. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики 585
17.2.5. Профилактика и лечение нетяжелых психических расстройств
у больных сахарным диабетом 587
17.3. Сахарный диабет и психоорганический синдром 595
17.4. Сахарный диабет и расстройства приема пищи 598
17.5. Лабильный сахарный диабет как «маска» психических
расстройств 599
17.6. Сахарный диабет и психозы 601
17.7. Организационные и юридические аспекты 602
Литература 603
Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском
и подростковом возрасте
(В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева) 606
18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков 606
18.1.1. Клиническая картина СД 1 606
18.1.2. Сосудистые осложнения СД 1 у детей и подростков 613
18.1.3. Лечение СД 1 у детей и подростков 627
18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков 644
Литература 664
Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у детей
и подростков (В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева,
Л.И. Зилъберман, А,0. Емельянов) 667
19.1. Сахарный диабет с аутосомно-домипантным типом
наследования (MODY) 667
19.2. Неонатальный сахарный диабет 673
19.3. Синдром Вольфрама 679
19.4. Митохондриальный диабет 680
19.5. Атаксия Фридрейха 681
19.6. Генетические синдромы, ассоциированные
с инсулинорсзистептпостыо 683
Литература 686

13
Оглавление
Глава 20. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
{ОМ. Смирнова, И.В. Кононенко) 688
Литература 697
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
(АО. Шестакова, ИМ. Дедов) 699
21.1. Демографические тенденции современного общества 699
21.2. Эпидемиология и патофизиология СД 2 в пожилом возрасте 701
21.3. Риск развития СД 2 в пожилом возрасте и критерии
его диагностики 707
21.4. Особенности СД 2 в пожилом возрасте 709
21.5. Риск и последствия гипогликемии в пожилом возрасте 711
21.6. Цели лечения больных СД 2 в пожилом возрасте 715
21.7. Сахароснижающая терапия больных СД 2 в пожилом возрасте 719
21.7.1. Немедикаментозная терапия 719
21.7.2, Медикаментозная сахароснижающая терапия 721
21.8. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
и их коррекция в пожилом возрасте 728
Литература 731
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
(О.Р. Григорян, ЕЛ. Андреева) 733
22.1. Оценка состояния женщины, планирующей беременность 733
22.2. Риски, связанные с беременностью у женщин
с сахарным диабетом 736
22.3. Риски для плода 746
22.4. Подготовка к беременности 748
22.5. Тактика ведения беременности 750
22.6. Тактика ведения родов и послеродового периода 756
Литература 758
Глава 23. Гестационный сахарный диабет (О.Р. Григорян,
ЕЛ. Андреева, М.В. Шестакова) 760
Литература 767
Глава 24. Метаболический синдром (О.Ю. Сухарева) 768
24.1. Эволюция диагностических критериев 769
24.2. Эпидемиология и патофизиология ...776
24.3. Лечение 786
Литература 800

ПРЕДИСЛОВИЕ
С| овременная диабетология - одна из наиболее динамично развиваю-
щихся отраслей медицины, в которой буквально каждые несколько лет
/ появляются принципиально новые средства диагностики, профилак-
тики и лечения сахарного диабета и его осложнений. Все инновационные тех-
нологии немедленно находят отражение в международных и национальных
рекомендациях и алгоритмах по эффективному контролю состояния здоровья
больных сахарным диабетом.
Целью написания данного руководства явилось обобщение наиболее со-
временных представлений об этиологии, патогенезе, диагностике, профилак-
тике и лечении, а также возможностях медико-генетического прогнозирования
развития сахарного диабета 1 и 2 типов. Наряду с анализом международных
данных, в книге представлен многолетний опыт работы специализированных
отделений ФГУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ) Минздравсоц-
развития РФ по всем клиническим аспектам диабетологии.
Детально представлены эпидемиологические данные о распространенно-
сти и заболеваемости сахарным диабетом в мире и в России (по результатам
анализа Государственного регистра больных сахарным диабетом и данным кон-
трольно-эпидемиологических исследований). Пристальное внимание уделено
особенностям диагностики и лечения сахарного диабета у отдельных катего-
рий больных: в детском и пожилом возрасте, при беременности, при необходи-
мости хирургических вмешательств.
Представленные в руководстве алгоритмы медицинской помощи больным
сахарным диабетом базируются на международных и национальных стан-
дартах, принятых Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Амери-
канской диабетической ассоциацией (ADA), Международной диабетической
федерацией (IDF), Российской ассоциацией эндокринологов (РАЭ), в основу

15
Предисловие
которых легли результаты рандомизированных клинических исследований,
выполненных согласно требованиям доказательной медицины.
Руководство подготовлено в рамках подпрограммы «Сахарный диабет»
Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-
значимыми заболеваниями 2007-2011 гг>, позволившей укрепить и повысить
качество диабетологической службы в Российской Федерации.
Книга адресована эндокринологам и диабетологам, терапевтам и кардио-
логам, педиатрам, хирургам, врачам общей практики, студентам и аспирантам,
а также всем специалистам, принимающим непосредственное участие в лече-
нии больных сахарным диабетом.
Авторы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ — артериальная гипертенэия
аГПП-1 - агонисты глюкагоноподобного пептида-1
АДФ — аденозиндифосфат
АПФ — ангиотенэинпреврашающий фермент
АТФ — аденозинтрифосфат
АФ — атаксия Фридрейха
БКК — блокаторы кальциевых каналов
ВКБ - внутренняя картина болезни
ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ВПР — врожденный порок развития
ГИП — глкжозозависимый инсулинотропный полипептид
ШН — глюкоза плазмы натощак
ГПП-i — глюкагоноподобный пептид-1
ГСД — гестационный сахарный диабет
ДИ — доверительный интервал
ДКА — диабетический кетоацидоз
ДН — диабетическая нефропатия
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДПН — диабетическая полинейропатия
ДР — диабетическая ретинопатия
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИБС — ишемическая болезнь сердца
иДПП-4 — ингибитор дипептидилпептидазы-4
ИМ — инфаркт миокарда
ИМТ/BMI — индекс массы тела

Список сокращений
ИР — инсулинорезистентность
ИРИ — иммунореактивный инсулин
ИТ — инсулинотерапия
ИФР - инсулиноподобный фактор роста
КЖ — качество жизни
КоА — кофермент А
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
ЛППП — липопротеины промежуточной плотности
МАУ — микроальбуминурия
MB — модифицированное высвобождение
мРНК — матричная (информационная) рибонуклеиновая кислота
МРТ — магнитно-резонансная томография
МС - метаболический синдром
НГН — нарушенная гликемия натощак
НПХ - нейтральный протамин Хагедорна
НСД — неонатальный сахарный диабет
НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе
НЭЖК — неэстерифицированные жирные кислоты
ОБ — окружность бедер
ОЛ — островок Лангерганса
ОПС — ограниченная подвижность суставов
ОТ — окружность талии
ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест
ПЖ — поджелудочная железа
ПНСД — перманентный неонатальный сахарный диабет
ПП - панкреатический полипептид
ППГ - постирандиальная гликемия
ПР - психическое расстройство
ПСМ - производные сульфонилмочевины
ПССП — пероральные сахароснижающие препараты
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РАЭ — Российская ассоциация эндокринологов
рГПП-1 — рецепторы к глюкагоноподобному пептиду-1
РКИ — рандомизированное клиническое исследование
РНК — рибонуклеиновая кислота
СГП — случайная глюкоза плазмы
СД — сахарный диабет
СЖК — свободные жирные кислоты
СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СИР/IRS - субстраты инсулинового рецептора
СК - самоконтроль

18
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СМ — сульфонилмочеиина
СН — сердечная недостаточность
СО — станционное обучение
СПЖ — средняя продолжительность жизни
СПКЯ — синдром поликистозных яичников
СРБ — С-реактивный белок
ТЗД тиазолидиидионы
ТРО тирозинпероксидаза
ТТГ тирсотропиый гормон
ТЦА — трициклический антидепрессант
УДФГ - уридиндифосфат-глюкоза
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФА — физическая активность
цАМФ — циклический аденозинмонофосфат
ЦТК — цикл трикарбоновых кислот
ЭРФ — эпидермальный ростовой фактор
Список сокращений
ААСЕ - Американская ассоциация клинических эндокринологов
ABCD - Ассоциация британских клинических диабетологов
АСС' — Американский колледж кардиологов
АСЕ — Американская колледж эндокринологов
ADA — Американская диабетическая ассоциация
AESG — Исследовательская группа но проблемам обучения больных
диабетом
AGS — Американское гериатрическое общество
AHA — Американская ассоциация сердца
CTL - цитотоксический Т-лимфоцит
EASD - Европейская ассоциация по исследованию диабета
ЕМА Европейское медицинское агентство
GAD — глютаматдекарбоксилаза
GADA — аутоантитела к глютаматдекарбоксилазе
GCK — глюкокиназа
GLUT — транспортер глюкозы
НЬх\1с — гликированный гемоглобин
HLA — человеческий лейкоцитарный антиген
HNF — ядерный фактор гепатоцитов
НОМА — компьютерная модель оценки гомеостаза
IA2 - аутоантитела к тирозинфосфатазе
IAA — аутоантитела к инсулину
ICA — островковоклеточньте цитоплазматические аутоантитела
IDF — Мсждународная диабетическая федерация
IFN — интерферон

Список сокращений
IL — интерлейкин
IL-2RA — рецептор интерлсйкина-2
INS — инсулин
IRS1 и 2 — субстрат иисулипового рецептора 1 или 2
LAD Л — латентный аутоиммунный сахарный диабет
МНС главный комплекс гистосоиместимости
NeuroDl — фактор иейрогешюй дифференциации
NF-кВ ядерный фактор кВ
NICE — Национальный институт здоровья Великобритании
PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена-1
SUR — рецептор сульфонилмочевинньтх препаратов
TNF-a — фактор некроза опухолей ос

ВВЕДЕНИЕ.
СТАНОВЛЕНИЕ, РАЗВИТИЕ
И ПЕРСПЕКТИВЫ
ДИАБЕТОЛОГИЧЕСКОЙ
СЛУЖБЫ В РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
И.И. Ледов, М.В. Шестаково
Всемирная эпидемия сахарного диабета. Сахарный диабет (СД) яв-
ляется наиболее опасным вызовом всему мировому сообществу и при-
оритетом первого порядка национальных систем здравоохранения всех
без исключения стран мира. Еще 20 лет назад численность больных СД в мире
не превышала 130 млн человек. В настоящее время на нашей планете только по
обращаемости насчитывается более 300 млн больных СД (6,6% населения всего
мира), причем около 50% всех больных диабетом приходится на наиболее ак-
тивный трудоспособный возраст 40-59 лет. Учитывая темпы распространения
этого заболевания, эксперты Всемирной диабетической ассоциации прогнози-
руют, что количество больных СД к 2030 г. увеличится в 1,5 раза и достигнет
438 млн человек, в основном за счет больных с СД 2. Еще более стремительно
увеличивается доля населения с так называемым «предиабетом» (нарушенной
толерантностью к глюкозе). Их численность уже сейчас составляет 344 млн че-
ловек (7,9% населения мира), а к 2030 г. увеличится до 472 млн человек (8,4%).
Именно из этой группы «условно здоровых» лиц «армия» больных СД еже-
годно пополняется на 15%.
Диабет тяжелым финансовым бременем ложится на плечи больных людей
и их семей, национальных систем здравоохранения и экономики. По данным
статистики, каждые 10 с в мире умирает 1 больной СД и вновь заболевают 2 че-
ловека; ежегодно умирает около 4 млн больных — это столько же, сколько от
ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита. Каждый год в мире производят более
1 млн ампутаций нижних конечностей, более 600 тыс. больных полностью те-
ряют зрение, около 500 тыс. пациентов начинают получать заместительную
почечную терапию вследствие несостоятельности работы почек.
Между различными странами и регионами существует значительный раз-
брос в уровне расходов на диабет. Более 80% средств, расходуемых на диабет

Введение. Становление, разпитие и перспективы диабетологической службы в РФ
во всем мире, тратится в экономически развитых странах и гораздо меньше
в странах с низким и средним уровнем дохода (табл. 1).
Таблица 1
Стоимость расходов на лечение СД в разных странах мира и странах
бывшего СССР (ио данным Международной диабетической федерации,
2009)
Страна
США
Дания
Франция
Австрия
Германия
Великобритания
Финляндия
Чехия
Стоимость
на 1 больного в год Страна
(в долларах США)
5500
4930
4141
4007
3751
3574
Польша
Литва
Россия
Казахстан
Украина
Молдавия
3157 [ Улбекистан
979 |
Стоимость
на 1 больного ц год
(в долларах США)
594
521
325
213
145
76
43
По мнению Международной диабетической федерации, при сохранении
столь быстрого распространения «эпидемии» сахарного диабета и при отсут-
ствии профилактических мер по борьбе с диабетом «экономические затраты на
лечение только этого заболевания превысят доходы от экономического роста
всех стран мира».
История международного движения по борьбе с сахарным диабетом.
Более 20 лет назад, в мае 1989 г. в Женеве (Швейцария) состоялась 42-я Ас-
самблея Всемирной организации здравоохранения, на которой были представ-
лены тревожные данные о беспрецедентном росте заболеваемости СД и было
опубликовано воззвание ко всем странам мира принять меры по усилению мер
по профилактике этого заболевания. Первыми на призыв ВОЗ откликнулись
страны европейского региона. В октябре 1989 г. в итальянском городе Сент-
Винсент состоялась встреча представителей ВОЗ, Международной диабети-
ческой федерации, ведущих специалистов в области СД стран Европы (в том
числе из России), членов правительств этих стран, представителей обществен-
ных организаций и ассоциаций больных диабетом, в результате которой был
принят важнейший документ («Сент-Винсентская декларация»), утвердивший
план общеевропейского «противостояния» распространяющейся эпидемии СД.
Это событие послужило мощным стимулом к принятию национальных (феде-
ральных) программ, направленных на борьбу с СД.
Несмотря на предпринимаемые усилия всех стран мира и колоссальные
затраты на лечение СД, остановить эпидемию этой болезни, а также сопря-
женных с СД сосудистых осложнений (кефропатии, ретинопатии, синдрома
диабетической стопы, поражения коронарных, церебральных и других маги-

Т2
Введение. Становление, развитие и перспективы диабетологической службы в РФ
стральных сосудов), пока не удастся. Учитывая столь драматичную ситуа-
цию в здравоохранении, вызванную сахарным диабетом, на 61-й Генеральной
Ассамблее Организации Объединенных Наций (ООН) 20 декабря 2006 г. была
принята Резолюция о необходимости всех стран мира объединиться в борьбе
со стремительно распространяющейся эпидемией СД. За всю историю ООП
это четвертая по счету резолюция, которая обращает пристальное внимание
руководителей государств и правительств на проблемы в области здравоох-
ранения (после резолюций по борьбе с малярией, туберкулезом и ВИЧ-ин-
фекцией), но первая, которая заявила о всемирной угрозе неинфекционного
хронического заболевания — сахарного диабета и связанных с этой болезнью
колоссальных потерях трудовых и экономических ресурсов. Резолюция ООН
содержит призыв ко всем странам мира поддержать следующие ключевые по-
зиции:
• «создавать национальные программы по предупреждению, лечению
и профилактике сахарного диабета и его осложнений и включать их в со-
став государственных программ по здравоохранению»;
• «повышать публичную информированность о диабете и его осложнени-
ях, о методах его профилактики и лечения, привлекая к этому процессу
образовательные программы и средства массовой информации».
Становление и развитие диабетологической службы в России. Осозна-
ние масштабов эпидемии СД, необходимости решения проблем ранней диагно-
стики, профилактики и радикального лечения СД и его осложнений привели
к созданию в 1989 г. первого в России Института диабета на базе Всесоюзного
эндокринологического научного центра АМН СССР (ныне ФГУ Эндокрино-
логический научный центр МЗ и СР РФ).
С этого времени Институт диабета стал базовым центром в Российской
Федерации для оказания специализированной и высокотехнологичной помо-
щи больным СД, начиная от дебюта заболевания и до терминальных стадий
сосудистых осложнений. В состав Института диабета входят следующие рефе-
ренс-отделения:
• отделение эпидемиологии и Государственного регистра больных СД;
• отделение программного обучения и лечения больных СД;
• отделение консервативного и хирургического лечения синдрома диабе-
тической стоны;
• отделение диабетической нефропатии и гемодиализа;
• отделение диабетической ретинопатии и офтальмохирургии;
• отделение функциональной кардиологии;
• отделение интервенционной кардиологии и эндоваскулярной диагно-
стики.
Во всех отделениях Института диабета активно используются, постоянно
обновляются и совершенствуются технологии мирового уровня лечения СД
и его сосудистых осложнений, что позволяет на базе этих отделений раэра-

Введение. Становление, развитие и перспективы диабетологической службы в РФ
батывать наиболее эффективные методологии оказания специализированной
и высокотехнологичной помощи больным СД и внедрять эти технологии на
всей территории Российской Федерации.
Так, апробированные в институте технологии лечения сосудистых ослож-
нений уже сейчас позволили:
• сохранить зрение более чем у 90% обратившихся больных;
• полностью предупредить развитие поражения почек, а в случае уже раз-
вившейся патологии — продлить додиализный период жизни больных
до 20-25 лет;
• снизить риск развития гангрены и предупредить ампутации нижних ко-
нечностей у обреченных пациентов в 98% случаев;
• существенно снизить летальность пациентов с ИБС и предупредить раз-
витие повторных острых коронарных синдромов в 2 раза.
Колоссальный прорыв в качестве оказания диабетологической помощи на-
селению России был осуществлен благодаря государственной поддержке этого
направления со стороны Правительства РФ: 7 октября 1996 г. Правитель-
ством РФ была утверждена Федеральная целевая программа (ФЦП)
•«Сахарный диабет».
Основными задачами ФЦП явились организация доступной и высокопро-
фессиональной диабетологической службы на всей территории Российской
Федерации, основанной на единых стандартах оказания медицинской помощи
больным сахарным диабетом с целью снижения заболеваемости, ипвалидиза-
ции и смертности населения Российской Федерации от СД и его осложнений.
Головным центром но реализации ФЦП «Сахарный диабет» стал уже сформи-
рованный к тому времени Институт диабета Эндокринологического научного
центра (рис. 1).
За годы реализации ФЦП «Сахарный диабет» (с 2002 г. ставшей подпро-
граммой ФЦП «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального ха-
рактера») удалось создать структурированную диабетологическую службу
страны, включающую более 70 региональных диабстологических центров,
выше 200 кабинетов по оказанию помощи больным с синдромом «диабети-
ческая стопа», более 130 специализированных офтальмологических кабине-
тов для лечения диабетической ретинопатии, более 1200 школ но обучению
больных СД (взрослых и детей) навыкам самостоятельного управления сво-
ей болезнью (см. рис. 1). Ежегодно в рамках ФЦП «Сахарный диабет» регио-
нальные медицинские учреждения получают новейшее оборудование для бы-
строй и своевременной диагностики CR и его осложнений, для профилактики
ампутаций нижних конечностей, для проведения лазерной фотокоагуляции
сетчатки и предупреждения потери зрения. Опыт работы референс-отделений
Института диабета ФГУ ЭПЦ лег в основу работы региональных диабетоло-
гических центров и специализированных отделений по лечению СД и его со-
судистых осложнений.

24
Введение. Становление, развитие и перспективы диабетологической службы в РФ
Региональные
центры регистра СД
Кабинеты
«Диабет
и беременность»
Институт м^абега ФГУ ЭНЦ
Региональные
диабетологические центры
74
Кабинеты
«диабетическая стопа»
Количество больных
на диализе
>2500
Кабинеты лазерной
фотокоагуляции сетчатки
Школы
обучения
больных СД
Рис. 1. Структура диабетологической службы в России на 01.01.2011 г.
Планирование дальнейшего развития диабетологической службы не воз-
можно без учета распространенности, заболеваемости, смертности больных
сахарным диабетом. Такую информацию может дать только система регистри-
рования всех больных диабетом в масштабах страны. Для этого в России соз-
дан и успешно функционирует Государственный регистр (Госрегистр) больных
сахарным диабетом, представляющий собой единую информационно-аналити-
ческую систему, которая позволяет вести учет распространенности и заболе-
ваемости сахарным диабетом, инвалидизации и смертности больных, ее непо-
средственных причин, распространенности осложнений диабета, обеспечения
лекарственными препаратами и средствами самоконтроля. В настоящее время
Госрегистр больных СД включает 84 региональных центра страны, чьи данные
ежегодно подробно анализируются в центре Госрегистра больных СД.
По данным Госрегистра больных СД, в России на 01.01.2010 г. зарегистри-
ровано 3 млн 121 тыс. 318 больных СД (табл. 2).
Таблица 2
Количество больных СД в РФ по обращаемости
(по данным Госрегистра больных СД на 01.01.2010)
СД i
Дети
Подростки
Взрослые
Всего
Итого
шил
18 551
9852
269 391
297 794
СД 2
Дети
Подростки
Взрослые
Всего
3 121 318
типа
442
448
2 822 634
2 823 524

Введение. Становление, развитие и перспективы диабетологической службы в РФ
Между тем более точные данные контрольно-эпидемиологических иссле-
дований, проведенных коллективом Института диабета ФГУ Эндокриноло-
гический научный центр в различных регионах России за последние 5-7 лет,
показали, что истинная численность больных диабетом в нашей стране в 3-
4 раза превышает официально зарегистрированную и составляет около 9 млн
человек (5,5% от вгего населения России). То есть на каждого официально
зарегистрированного больного сахарным диабетом приходится 3-4 человека
с невыявлешшм («латентным») диабетом, которые даже не подозревают о сво-
ей болезни. Эти же данные были подтверждены результатами диспансериза-
ции населения России, проведенной в течение 2006 г. в рамках Национального
проекта «Здоровье». Так, при диспансерном обследовании 6,7 млн «здоровых»
человек трудоспособного возраста (35-55 лет), занятых в социальной сфере
(педагогов, медицинских работников, деятелей искусства), сахарный диабет
был впервые выявлен у 7,1% обследованных. Эта ситуация, безусловно, дра-
матична для России, поскольку не выявленный вовремя, а соответственно и не
леченый диабет влечет за собой угрозу быстрого развития тяжелейших сосу-
дистых осложнений.
Для анализа истинной распространенности СД и его осложнений в отда-
ленных регионах России в рамках ФЦП «Сахарный диабет» были разработаны
и оснащены современным диагностическим оборудованием мобильные лечеб-
но-диагностические модули (рис. 2).
Эти модули представляют собой диабетологический центр в миниатюре
«на колесах», оснащенный лабораторией для диагностики СД и его ослож-
нений, кабинетами диабетолога, педиатра, нефролога, кардиолога, специали-
ста по «диабетической стопе» с возможностью обработки язвенных дефектов

Введение. Становление, развитие и перспективы диабето.чогической службы в РФ
стон, кабинетом офтальмолога с возможностью проведения лазерной фотоко-
агуляции сосудов сетчатки. Такие мобильные центры позволяют оперативно
доставлять медицинскую помощь в полном объеме даже в самые отдаленные
уголки России. В настоящее время такими мобильными центрами оснащены
пять федеральных округов России (Центральный, Приволжский, Уральский,
Сибирский и Южный). Планируется ввести в строй еще два модуля в Северо-
Западном и Дальневосточном федеральных округах. Такая практика использо-
вания мобильных диабетологических центров позволяет оперативно получать
достоверную эпидемиологическую информацию из всех регионов России и од-
новременно обеспечивать высококвалифицированной медицинской помощью
даже те регионы, в которых еще недавно такая помощь казалась недоступной!
Анализ данных Госрегистра больных СД и контрольно-эпидемиологиче-
ских исследований, проведенных с помощью мобильных центров, показал, что
реальная распространенность осложнений СД существенно превышает офици-
ально зарегистрированную. Так, при детальном изучении эпидемиологической
обстановки в 20 регионах России было выявлено., что истинная распространен-
ность диабетической ретинопатии составляет 42%, что в 1,5 раза выше офи-
циально зарегистрированной, а реальная распространенность диабетической
нефропатии составляет 45%, что в 3 раза выше официальных данных.
Одной из задач ФЦП «Сахарный диабет» является внедрение в широкую
российскую практику всех новейших эффективных технологий диагностики,
лечения и профилактики СД, используемых в мире. За годы реализации ФЦП
«Сахарный диабет» в России апробирован и внедрен полный спектр современ-
ных лекарственных сахароснижающих препаратов и средств самоконтроля, ис-
пользуемых диабетологами в развитых странах мира. Для лечения сахарного
диабета в группах повышенного риска (дети и подростки, беременные, кормя-
щие матери, больные, потерявшие зрение, и больные после ампутации нижних
конечностей) в России разрешены к использованию только генно-инженерные
препараты инсулина человека или их аналоги, что соответствует мировым
стандартам и требованиям Всемирной организации здравоохранения. Препа-
ратами выбора являются аналоги ДНК-рекомбинантных инсулинов ультра-
короткого и пролонгированного беспикового действия как препараты, наиболее
полно соответствующие физиологическому действию эндогенного инсулина
в организме человека и поэтому максимально эффективно предупреждающие
развитие осложнений сахарного диабета.
Среди инновационных сахароснижающих препаратов нсинсулинового ряда
в России зарегистрированы и успешно применяются препараты принципиаль-
но нового класса — инкретины, позволяющие достигать поставленных целей
контроля гликемии без риска развития гипогликемии и прибавки массы тела.
Появление и регистрация этих препаратов в России практически не отстает от
их регистрации в США и Европе,
Наиболее красноречиво об эффективности организованной в России диа-
бетологической службы свидетельствуют основные эпидемиологические пока-

27
Введение. Становление, развитые и перспективы диабетолсм ической службы в РФ
загели: снижение смертности и увеличение средней продолжительности
жизни пациентов с СД.
Па рис. 3 и 4 представлена динамика смертности больных СД типов 1 и 2
в некоторых регионах России за последние 5 лет.
^
Рис. 3. Смертность больных СД 1 в 2004 г. и в 2009 г. в некоторых регионах России
Рис. 4. Смертность больных СД 2 в 2004-2009 гг. в некоторых регионах России

28
Введение. Становление, развитие и перспектипы диабетологической службы п РФ
Из представленных данных следует, что за последние 5 лет смертность при
СД 1 снизилась в 4-5 раз, а при СД 2 — в 2-3 раза. В результате за последние
10 лет в- целом по стране средняя продолжительность жизни бальных СД 1 уве-
личилась на 6 лет у мужчин и на 10 лет у женщин; больных СД 2 — на 7 лет
у мужчин и на 6 лет у женщин (рис. 5).
Рис. 5. Динамика средней продолжительности жизни больных СД 1 и 2
в Российской Федерации (2000-2009)
Полученные данные, демонстрируют, что средняя продолжительность жиз-
ни мужчин, больных СД 2, в России даже несколько превышает таковую у на-
селения в целом по стране (по данным МЗ и СР РФ, в 2009 г. средняя продол-
жительность жизни составила 62,9 лету мужчин и 75 лег у женщин). Вероятнее
всего, это связано с тщательным контролем состояния здоровья больных СД,
их частыми визитами к врачу с целью коррекции сахароснижающей терапии
и контроля других факторов риска сердечно-сосудистой смертности: артери-
ального давления, липидного обмена, свертывающей системы крови и т.д.
Снижение смертности и увеличение продолжительности жизни больных
СД, а также улучшение диагностики СД, бесспорно, способствуют росту рас-
пространенности СД. Поэтому, согласно прогнозам, основанным на данных
Госрегистра больных СД, к 2030 г. число больных СД удвоится.
Проблемы и перспективы диабетологической службы в России. Не-
смотря на очевидный прогресс в отечественной диабетологии, проблем, ко-
торые предстоит решить в России, по борьбе с СД остается еще чрезвычайно
много. Это проблемы совершенствования организации и кадрового обеспе-
чения диабетологической службы, стандартизации диабетологической помо-
щи населению, обеспечения бесперебойной работы Госрегистра больных СД,

Введение. Становление, развитие и перспективы диабетологической службы в РФ
своевременного и полноценного обеспечения больных СД жизненно важными
лекарствами и средствами самоконтроля, совершенствования высокотехноло-
гичной медицинской помощи на базе глубоких научных исследований, обуче-
ния специалистов, обучения больных и др. Часть проблем носят медицинский
характер, часть — нуждаются в решении на государственном уровне.
Уже сейчас предприняты серьезные действия по решению ряда организа-
ционных проблем на государственном уровне. Так, 1 марта 2010 г. был принят
Приказ МЗ и СР № Нбн «Об утверждении Порядка оказания медицин-
ской помощи больным с эндокринными заболеваниями», который внес це-
лый перечень положений, регламентирующих деятельность эндокринологов-
диабетологов на всех уровнях оказания медицинской помощи (от первичного
звена до специализированной и высокотехнологичной помощи), определена
нагрузка на врача-эндокринолога на первичном приеме (теперь 1 ставка эндо-
кринолога выделяется не на 50 тыс., а на 20 тыс. населения), предусмотрено
обязательное создание и оснащение кабинетов диабетической стопы, диабе-
тической ретинопатии, школ для больных СД, а также обязательное ведение
регистра больных СД в рамках кабинетов медицинской статистики.
Многое еще предстоит сделать для организации бесперебойного обеспече-
ния больных СД необходимыми лекарственными средствами (прежде всего
инсулинами) и средствами самоконтроля гликемии. До 2004 г. согласно поста-
новлению Правительства РФ № 890 все больные СД бесперебойно и гаранти-
рованно обеспечивались инсулинами за счет средств федерального бюджета.
В настоящее время зто положение изменилось: только лица, имеющие инва-
лидность, обеспечиваются лекарственными средствами за счет федерально-
го бюджета, остальные (не инвалиды) — из средств региональных бюджетов.
К сожалению, эта практика не оправдывает себя, поскольку не вес регионы
страны находятся в равных финансово-экономических условиях. Поэтому на
сегодняшний день единственным решением проблемы бесперебойного обе-
спечения всех больных СД инсулинами является возвращение к закону о га-
рантированном обеспечении инсулинами из средств федерального бюджета
всех больных СД, нуждающихся в инсулинотерапии, не зависимо от наличия
у них инвалидности! Только в этом случае больные перестанут быть «залож-
никами» экономической состоятельности региона. Несомненно, возвращение
к гарантированному обеспечению больных СД инсулинами и средствами са-
моконтроля приведет к существенному сокращению численности инвалидов
вследствие СД.
Работа Российской ассоциации эндокринологов проходит в теснейшем
контакте с общероссийской общественной организацией инвалидов «Россий-
ская диабетическая ассоциация» (ОООИ РДА), объединяющей больных СД.
В 2010 г. ОООИ РДА отметила свое 20-летие. В содружестве с врачами чле-
ны этой многомиллионной ассоциации порой добиваются решения серьезных
наболевших проблем, которые не всегда удается решить силами только лишь
медицинских сообществ.

30
Введение. Становление, развитие и перспективы диабетологической службы и РФ
Для совершенствования диабетологической помощи населению и повыше-
нии ее эффективности необходимо объединить усилия как самих специали-
стов-эндокринологов, так и структур исполнительной и законодательной вла-
сти и общероссийского общества больных диабетом в области:
• информирования населения об угрозе СД;
• проведения профилактики СД 2 и внедрения здорового образа жизни;
• ранней диагностики заболевания;
• повсеместного внедрения единых общероссийских стандартов терапии
СД и контроля за их исполнением;
• регистрации и учета больных СД;
• преемственности звеньев оказания медицинской помощи больным СД
от первичного звена до федерального уровня.
Общими усилиями вполне возможно реализовать весьма оптимистический
девиз спениалистов-диабетологов и больных СД, который звучит так: ^Сахар-
ный диабет — это не болезнь, а особый образ жизни!»
ЛИТЕРАТУРА
Ледов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении, профилактике //
Сах. диабет. - 2010. - № 3. С. 6- 11
Российская газета: Центр, вып. № 3313 (234) от 15 октября 2010 г.
Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шешакова MB. Скрининг осложнений сахарного диабета как ме-
тод оценки качества лечебной помощи больным. По результатам 5-летней деятельности
научно-практического проекта «Мпбилыгый Диабет-центр*-. — М., 2008. — 64 с.
JUF Diabetes Atlas. - 4* etl. - 2009.
World Health Organization, Forty-second World Health Assembly. Geneva 8-19 May 1989, Re-
solutions and Decisions, Annexes (YVHA42/1989/REC/1).
WHO/IDF Saint Vincent declaration Working Group. Diabetes Mellitus in Europe: a problem
at all ages in all countries. A model for prevention and self care // Acta Diabetol. 1990. —
Vol. 27. - P. 181 3.
URL: http://wu'w.idf.orR/«niLcd-nalions-resolution-diabctes.

Глава
1
ЭВОЛЮЦИЯ И СТРОЕНИЕ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
П. В. Юшков
1.1. ЭВОЛЮЦИЯ И ЭМБРИОГЕНЕЗ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Поджелудочная железа (ПЖ) — одна из самых филогенетически древних же-
лез позвоночных организмов. Зачатки ПЖ появляются у круглоротьтх (мино-
ги, миксины). У рыб отдельно расположенные дольки железы лежат в брыжей-
ке тонкой кишки. У амфибий происходит четкая днфференцировка отделов
тонкого кишечника. При этом мпоголопастная (многодольчатая) ПЖ располо-
жена в проксимальной петле тонкого кишечника. Через железу проходит жел-
чевыводящий проток, в который впадают множественные выводящие протоки
ПЖ. ПЖ рептилий и птиц целостна, хорошо ограничена и имеет собственный
главный проток, впадающий в двенадцатиперстную кишку. У млекопитающих
ПЖ четко изолирована, имеет единичный вирзунгов проток и прослойками
стромы подразделяется на дольки, состоящие из экзокринной и эндокринной
(островки Лангерганса) паренхимы.
В развитии ПЖ принимают участие элементы эндодермы и мезенхимы. Из
первых развивается паренхима органа, из вторых — его строма.
Паренхима ПЖ. Паренхима ПЖ происходит из двух выростов эндодермы
двенадцатиперстной кишки: дорсального и вентрального. Дорсальный вырост
появляется первым па 3-й педеле внутриутробного развития человека в обла-
сти дорсальной стенки двенадцатиперстной кишки. Вентральный вырост об-
разуется примерно на 4-й неделе эмбриогенеза в углу, образованном стенкой
кишки и зачатком печени.
Дорсальный вырост врастает между листками брыжейки кишки, а вен-
тральный распространяется в каудальном направлении.

32
Глава 1. Эволюция и строение поджелудочной железы
В дальнейшем зачатки сближаются и на 6-7-й неделе развития эмбриона
сливаются между собой. Дорсальный зачаток дает основу тела и хвоста ПЖ,
а вентральный — головки органа.
Паренхима ПЖ вначале представлена тубулярными структурами, которые
сообщаются с просветом кишки через сливающиеся между собой протоки двух
зачатков. В формирующемся (8-я неделя эмбриогенеза) общем протоке сохра-
няется дистальная часть (вирсунгов проток), а проксимальная облитерируется.
Последняя, однако, может сохраняться в виде добавочного (санториниевого)
выводного протока ПЖ.
Дифференцировка ПЖ на экзо- и эндокринный компоненты происходит
примерно с 10-12-й недели внутриутробного развития.
Экзокринная паренхима. С 10-11-й недели эмбриогенеза в тубулярных
структурах железы появляются первые ацинусы. С 16-й недели внутриутроб-
ного развития в ПЖ регистрируется четкая система ветвящихся протоков
и концевых отделов. С 18-19-й недели развития в концевых отделах выяв-
ляются явные признаки секреции белковых и слизистых веществ. Проис-
ходит апокринизация эпителия концевых отделов и заполнение их просвета
секретом. Однако начало пищеварения (околоплодных вод) отмечается уже
у 11 -недельного эмбриона.
К пятому-шестому месяцу внутриутробного развития основная морфо-
функпиональная дифференцировка внешнесекреторной паренхимы ПЖ, по-
видимому, завершается.
Эндокринная паренхима. Существуют две принципиально различные
точки зрения па источники развития островков Лангерганса (ОЛ). Они могут
развиваться:
1) из недифференцированных (камбиальных) клеток протокового эпите-
лия, имеют эндодермалъное происхождение;
2) из мигрирующих клеток нервного гребешка, подобно другим элементам
диффузной эндокринной системы, т.е. имеют эктодермальный генез.
В последнее время вторая гипотеза менее популярна. Однако клетки ОЛ
имеют много общего с производными нейроэктодермы. в частности наличие
и них нейронспецифмческой эполазы и моноаминов.
При пролиферации камбиальных протоковых клеток происходит их от-
шнуровка от стенки протока с образованием островковых клеток (рис. 1.1). По-
следние вначале состоят из недифференцированных клеток — незидиобластов.
Последующее развитие ОЛ происходит при их тесном взаимодействии с ме-
зенхимой, продуцирующей различные онкобелки, факторы роста и цитокины.
На 8-9-й неделе внутриутробного развития в ПЖ выявляются четыре
основных типа клеток ОЛ (а, р, 6, РР).
Структурная дифференцировка ОЛ в эмбриогенезе проходит пять стадий,
отражающих прежде всего изменения а- (глюкагонпродуцирующих) и р-инсу-
линпродуцирующих клеток:
I (10- 13-я неделя) — ОЛ имеет вид узелка, растущего из мелкого выводно-
го протока вокруг кровеносного капилляра.

"
,\\?
:$%$&} •'
1
*••!
«5 4
v^3
V*
Ж-&
1-
&
Рис. 1.1. Поджелудочная железа 10-недельного эмбрио-
на. Окраска гематоксилином и эозином, х200. ОЛ (7), свя-
занный со стенкой выводного протока (2)
(по Л.И.Фалину, 1976)
ШЖ 1\„' "*''
Рис. 1.2. Поджелудочная железа 4-месячного плода.
Окраска хромовым гематоксилином по Гомори и флокси-
ном, х200. «Биполярный» ОЛ с а- (7) и (3- (2) клетками
(по Л.И.Фалину, 1976)

Глава 1. Эволюция и строение поджелудочной железы
II (13-15-я неделя) — ОЛ отшнурован от протока, р-клетки занимают цен-
тральную часть островка вокруг капилляра.
III (с 4-го месяца) — полюсное расположение а- и Р-клеток («биполярные»
островки, рис. 1.2).
IV (с 5-го месяца) — а-клетки располагаются по периферии центрально
лежащих (5-клеток («плащевой» островок) и преобладают количественно.
V (с 7,5 месяцев) — а- и Р-инсулоциты относительно равномерно распреде-
лены по всему ОЛ, окружая кровеносные капилляры.
Строма ПЖ. У 4-нсдельного эмбриона соединительная ткань составляет
до 80% массы ПЖ и имеет клеточное строение.
С 6-й недели эмбриогенеза появляются и дифференцируются волокнистые
структуры стромы. Одновременно активируются процессы ангиогенеза и диф-
ференцировки сосудов.
С 8-й недели у эмбриона ио ходу кровеносных сосудов врастают безмис-
линовые нервные волокна. К 3-му месяцу внутриутробного развития в строме
ПЖ имеется развитая разветвленная сеть нервов. Последние заканчиваются
в междольковой соединительной ткани и на стенках протоков. К концу 3-го
месяца формируются нервные ганглии, а к 5-6-му месяцу — мислиновые нерв-
ные волокна.
1.2. МАКРОСТРУКТУРА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Поджелудочная железа — это непарный удлиненный орган, расположенный
в брюшной полости поперечно от петли двенадцатиперстной кишки до ворот
селезенки; в нем выделяют головку, тело и хвост (рис. 1.3). ПЖ взрослого чело-
века весит около 80 г и имеет размеры: длину 11-22 см; ширину (вертикальный
размер) в области головки — 3-7 см, тела — 3-4 см, хвоста - 0,5-3,4 см; тол-
щину в области головки — 1,3-3,4 см, тела — 1,0-2,8 см, хвоста - 0,6-2,0 см.
Брюшина покрывает переднюю и частично нижнюю поверхность органа
(экстранеритопеальное расположение).
Головка ПЖ уплощена, приближается по форме к неправильному четырех-
угольнику и имеет две поверхности:
• передняя — прилежит к телу и пилорической части желудка, верхней ча-
сти двенадцатиперстной кишки и петле тощей кишки;
• задняя — па уровне I—11 поясничных посшонков прилежит к нижней по-
лой вене, поясничной части диафрагмы и общему желчному протоку.
Тело ПЖ по форме напоминает трехгранную призму и имеет 2 поверхности:
• передняя — обращена в сторону желудка, прилежит к задней стенке саль-
никовой сумки;
• задняя — прилежит на уровне тела 1 поясничного позвонка к нижней по-
лой вене, аорте и чревному сплетению;
• нижняя — узкая, прилежит к двенадцатиперстно-тощекишечному из-
гибу кишечника, петлям тощей кишки и дисталыюй части поперечной
ободочной кишки.

Рис. 1.3. Топография поджелудочной железы (по В.В. Кованову, 1985):
а — вид спереди: 7 — верхняя часть двенадцатиперстной кишки; 2 — общий желчный проток;
3 — воротная вена; 4 — собственно печеночная артерия; 5 — нижняя полая вена; 6 — общая пече-
ночная артерия; 7 — брюшная аорта; 8 — чревный ствол; 9 — левая желудочная артерия; 10 — се-
лезеночная артерия; 7 7 — двенадцатиперстно-тощекишечный изгиб; 12— левая почка; 13— се-
лезенка; 14— верхняя брыжеечная артерия; 15— нисходящая часть двенадцатиперстной кишки;
16— верхняя брыжеечная вена; 17— передняя нижняя поджелудочно-двенадцатиперстная арте-
рия; 78 — средняя толстокишечная артерия; 19 — головка поджелудочной железы; 20 — передняя
артериальная дуга; 21 — передняя верхняя поджелудочно-двенадцатиперстная артерия; 22— за-
дняя верхняя поджелудочно-двенадцатиперстная артерия; 23— правая желудочносальниковая
артерия; 24 — желудочно-двенадцатиперстная артерия;
6— вид сзади: 1 — чревный ствол; 2 — верхняя брыжеечная артерия; 3 — общая печеночная
артерия; 4— собственно печеночная артерия; 5— воротная вена; б— общий желчный проток;
7— задняя верхняя поджелудочно-двенадцатиперстная артерия; 8— верхняя брыжеечная вена;
9— нисходящая часть двенадцатиперстной кишки; 10— задняя артериальная дуга; 7 7 — головка
поджелудочной железы; 12 — задняя нижняя поджелудочно-двенадцатиперстная артерия; 13 — вос-
ходящая часть двенадцатиперстной кишки; 14 — нижняя брыжеечная вена; 15 — селезенка; 16 — се-
лезеночная вена; 77 — селезеночная артерия; 18 — левая желудочная артерия

36
Глапа 1. Эволюция и строение поджелудочной железы
Хвост ПЖ утолщен, не имеет граней, уходит влево и вверх к воротам селе-
зенки, к его задней поверхности прилежат левый надпочечник и верхний край
левой почки.
Фиксация ПЖ. У детей ПЖ фиксирована слабо. С возрастом подвиж-
ность ПЖ снижается. Наименее подвижной частью органа является головка,
смещающаяся только вместе с двенадцатиперстной кишкой. Наиболее подви-
жен в ПЖ ее хвост.
Фиксация органа осуществляется гремя связками: желудочно-иоджелудоч-
иой, привратнико-ноджелудочной, иоджелудочно-селезспочной. Эти связки
являются складками брюшины, переходящими на переднюю поверхность ПЖ
с соседних областей.
Кровоснабжение ПЖ. Оно различно для головки, тела и хвоста. При-
ток артериальной крови к головке ПЖ осуществляется из передней и задней
артериальных дуг. Дуги образованы двумя верхними (из гастродуоденальной
артерии) и двумя нижними (из начального отдела верхней брыжеечной арте-
рии) панкреатодуоденальными артериями. От каждой из артериальных дуг
в головку входит 3-7 более мелких артериальных ветвей. Тело и хвост ПЖ
получают артериальную кровь из панкреатических ветвей селезеночной арте-
рии. Вены ПЖ многочисленны, образуют внутри органа большое количество
анастомозов. Венозный отток от ПЖ происходит в воротную вену и ее прито-
ки: селезеночную, левую желудочно-сальниковую, верхнюю и нижнюю бры-
жеечные, ободочные, левую желудочную, поджелудочно-двенадцатиперстные
вены.
Лимфоотток от ПЖ. Лимфатическая система ПЖ начинается щелевид-
ными капиллярами вокруг аципусов и ОЛ. Капилляры формируют систему
лимфатических сосудов, впадающих в регионарные лимфатические узлы.
К регионарным лимфоузлам (1 порядка) относят инлорические, панкреа-
тодуоденальные. верхние и нижние панкреатические, селезеночные. От лим-
фатических узлов I порядка лимфа оттекает к лимфоузлам II порядка (пояс-
ничным): предаортальным, латеральным канальным, посткаватышм, околопо-
чечным.
Выносящие сосуды поясничных лимфоузлов формируют правый и левый
поясничные стволы. Последние либо объединяются, образуя грудной лимфа-
тический проток, либо впадают в начальную часть протока самостоятельно.
Иннервация ПЖ. Афферентная иннервация ПЖ осуществляется через
находящиеся в строме органа вблизи паренхиматозных элементов рецепторы
(прежде всего пластинчатые тельца).
Эфферентная иннервация ПЖ осуществляется через холипергические
и адренергические синапсы, являющиеся окончанием парасимпатических
и симпатических нервов соответственно. Парасимпатические нервы являются
ветвями блуждающего нерва (в основном правого). Источник симпатической
иннервации — нервы из чревного, верхнебрыжеечного, селезеночного и левого
почечного сплетений.

1.3. Микроструктура поджелудочной железы
Все нервы ПЖ тесно переплетаются и образуют ее переднее и заднее спле-
тения.
1.3. МИКРОСТРУКТУРА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Паренхима ПЖ включает экзо- и эндокринный компоненты, составляющие
97 и 3% от массы железы соответственно.
Экзокринная часть ПЖ состоит из ацинусов и системы протоков. Ацину-
сы представляют собой мешочки размером 100-150 мкм, выстланные призма-
тическим эпителием» Основную массу клеток ацинусов составляют крупные
экзокринные панкреатоциты с мерокриновой секрецией ферментов, т.е. без
разрушения железистых клеток.
Протоки ПЖ подразделяются на вставочные, межацинарные, внутридоль-
ковые и междольковые, выстланные преимущественно кубическим эпители-
ем. Среди клеток протоков преобладают бокаловидные (продуцируют жидкий
компонент панкреатического сока) и эндокринные (продуцируют панкреози-
мин и холецистокинин).
Мелкие протоки ПЖ собираются в основной и добавочный протоки, от-
крывающиеся в просвет двенадцатиперстной кишки.
Эндокринная часть ПЖ представлена островками Лангерганса, лежащи-
ми между ацинусами (рис. 1.4). ОЛ имеют обычно округлую или овальную
Рис. 1.4. Гистологическое строение островков Лангерганса. Окраска по Маллори, х400
(по В. Блюму из И.В. Алмазова, Л.С. Сутулова, 1978):
7 — а-клетки; 2 — В-клетки; 3 — 5-клетки; 4 — строма ОЛ; 5 — внешнесекреторные концевые
отделы (ацинусы)

38
Глала 1. Эполюция и строение поджелудочной железы
форму, реже встречаются лентовидные и звездчатые островки. В ПЖ взрослого
человека примерно 1-2 млн ОЛ. Исходя из размеров ОЛ, их условно подразде-
ляют на мелкие (около 100 мкм) и крупные (300-400 мкм). ОЛ расположены
по всей ПЖ, но основная их масса находится в хвосте.
Островки Лангерганса состоят из эндокринных клеток — ипсулоцитов (их
около 1 тыс.) и резидентных макрофагов. Между инсулоцитами находятся
кровеносные капилляры фенестрировапного типа, определяющие транспорт
гормонов.
Выделяют 5 основных типов эндокринных островковых клеток: р, а, 5, РР, е.
^-клетки составляют основную массу ОЛ (70-80/6) и расположены
в основном в центре островка, р-клетки небольшие, цилиндрической или чуть
продолговатой формы с базофильной цитоплазмой. Секреторные гранулы раз-
мером в среднем 250 нм со светлым ободком под мембраной. Выделяют два
типа таких гранул:
1)с элсктрониоплотной кристаллизованной сердцевиной, включающей
ионы цинка, -- в основном содержат инсулин;
2) с аморфным содержимым — в основном содержат ироинсулии.
Кроме инсулина и его предшественников, р-клетки содержат другие биоло-
гически активные вещества. Так, в их гранулах есть амилин, необходимый для
пролиферации р-клеток, а в патологии — шрающий важную роль в развитии
амилоидоза ОЛ.
а-клетки составляют 20-25% всей массы инсулоцитов и расположены
в основном на периферии ОЛ. а-клетки крупнее р-клеток, преимущественно
округлой формы, с эозинофильной цитоплазмой и четкими ядрышками. Се-
креторные гранулы а-клеток размером около 200-300 нм с элсктрониоплотной
сердцевиной и светлым ободком содержат глюкагон.
Ъ-клетки составляют 5-10% инсулоцитов, расположены между а- и Р-клет-
ками, имеют грушевидную или звездчатую форму. Гранулы 5-клеток крупные
(до 400 нм) с аморфным разной плотности содержимым без светлого ободка,
содержат соматостатин.
РР-клетки составляют 2-5% инсулоцитов, лежат на периферии ОЛ, но не-
редко встречаются и вне островков. Секреторные гранулы мелкие, не более
140 нм. В последнее время выделяют два типа РР-клеток:
1) F-клстки — расположены в основном в головке ПЖ, имеют округлые
гранулы размером около 140 нм, содержащие панкреатический полипеп-
тид;
2) D,-клетки — расположены в основном в теле и хвосте ПЖ, содержат
очень мелкие (около 80 им) секреторные гранулы, в которых обнаружи-
вается вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП).
г-клетки составляют меньше 1% пула островков, секретируют i релин
(гормон, возбуждающий аппетит).
Кроме описанных выше клеток, в ПЖ вокруг ОЛ среди ашгнусов находятся
промежуточные (ациноинсулярные) клетки, имеющие признаки как укзокрин-
ных, так и эндокринных панкреатонитов. Эти клетки, по-видимому, являются

1.4. Регенерация поджелудочной железы
генеративными и обеспечивают физиологическую и репаративную регенера-
цию ПЖ (см. ниже).
Строма ПЖ представлена рыхлой волокнистой соединительной тканью,
в которой расположены кровеносные и лимфатические сосуды, нервы, интра-
муральные нервные ганглии и рецепторы афферентной иннервации.
1.4. РЕГЕНЕРАЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Восстановление экзокришюй паренхимы ПЖ происходит за счет пролифе-
рации и дифференцировки камбиальных (генеративных) клеток вставочных
протоков и ацинусов, а также гипертрофии сохранных экзокриноцитов.
Регенерация OJI, вероятно, осуществляется тремя путями:
1) внутриклеточным — гипертрофия оставшихся инсулоцитов с гипертро-
фией и гиперплазией их оргаиелл;
2) клеточным - пролиферация и дифференцировка мало- и недифферен-
цированных островковых клеток (незидиобластов);
3) трансформационным — пролиферация и эндокринная дифференцировка
камбиальных протоковых и промежуточных клеток.
Большое значение в регенерации ПЖ имеют паренхиматозно-стромальные
взаимодействия в органе. Экстрацеллюлярный матрикс образует подложку
миграции и пролиферации клеток паренхимы. Клетки стромы (фибробласты,
лимфоидпые, эпдотслиальиые и др.) выделяют большое количество факторов
роста и цитокинов. необходимых для пролиферации и дифференцировки па-
ренхиматозных элементов.
При старении инсулярный аппарат ПЖ претерпевает следующие изменения;
1. Отношение количества крупных ОЛ к мелким смещается в пользу по-
следних. Их доля к 80 годам достигает 40?-£ (в сравнении с 3-7% до 50 лет).
2. Развивается выраженный пери- и интраиисуляриый фиброз. Последний
захватывает и внутриостровковую капиллярную сеть.
3. Нарушаются количества различных типов инсулоцитов. Прежде всего
увеличивается соотношение между а- и Р-клетками (1:5 — у взрослых
молодых людей, 1:3 — в старческом возрасте).
4. Происходят выраженные структурные изменения р-клеток? свидетель-
ствующие об атрофических и дистрофических процессах в них (сниже-
ние числа рибосом эндоплазматической сети, появление аутофагосом
и остаточных телец, полиморфизм секреторных гранул).
5. Весьма часто начинает развиваться и прогрессировать амилоидоз остров-
ков. Фибриллы амилоида в данном случае образуются на основе белка
амилина.
ЛИТЕРАТУРА
Анатомия челопека / Под. ред. М.Р. Сапина. — М., 1986.
Волкова О.В., Пекарский ММ. Эитбриогеттез и возрастная гистология внутренних органов
человека. — М.: Медицина, 1976.

40
Глава 1. Эволюция и строение поджелудочной железы
Гордиенко В.М., Козырицхий В.Г. Ультраструктура желез эндокринной системы. — Киев: Здо-
ровья, 1978.
Климов П.К., Фокина АЛ. Физиология поджелудочной железы. — Л.: Наука, 1987.
Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез. — Л.: Медицина, 1971.
Оперативная хирургия и топографическая анатомия / Под ред. В.В. Кованова. — М.: Меди-
цина. 19855.
Пальцев М.А., Иванов ЛА. Межклеточные взаимодействия. — М: Медицина, 1995.
Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека. — М.: Медицина. 1978.
Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Под ред. Д.С. Сар-
кисова. — М.: Медииипа, 1987.
Топкое В.Н. Учебник нормальной анатомии человека. — Л.: Медгиз, 1953. — Т. 1.
Хендерсоп ДМ. Патофизиология органов пищеварения / Пер. с англ. — М.: Бином, 1997.
Хмельницкий O.K., Ступина А.С. Функциональная морфология эндокринной системы при
атеросклерозе и старетгии. — Л.: Медицина, 1989.
Хэм Л., КормакД. Гистология. — М.: Мир, 1983.

ОСНОВЫ РЕГУЛЯЦИИ
ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В НОРМЕ
И ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
ИМ. Беловалова, В.И. Кандрор
2.1. ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В остров ковых клетках поджелудочной железы присутствует множество гор-
монально-активных соединений (соматолиберин, гастрип, вазоактивпый иите-
стинальный пептид, тиролиберин и др.), но двумя основными гормонами этой
железы, которые в норме секретируются в кровь, являются поли пептидные
соединения инсулин и глюкагон, выделяемые соответственно 0- и а-клетками
островков Лангерганса. В островках присутствуют и 6-клстки, вырабатываю-
щие соматостатин, а также клетки, выделяющие панкреатический полипеп-
тид (ПП).
Инсулин. Открытие инсулина связано в основном с именами канадских
исследователей Бантинга и Беста, которые в начале 20-х годов XX в. получили
из поджелудочной железы собак экстракт, снижающий в экспериментальных
и клинических условиях уровень глюкозы в крови и моче. В конце 20-х годов
инсулин был получен уже в кристаллической форме.
Инсулин состоит из а- и (3-цспсй (соответственно 21 и 30 аминокислот-
ных остатков с глицином и фенилалапином на N-коицах), связанных дисуль-
фидными мостиками между остатками цистсина в положениях a,-ft- и а,0 р1У
(рис. 2.1). В а-цепи молекулы инсулина присутствует дополнительный ди-
сульфидный мостик между остатками цистеипа ь положениях 6 и 12.
В табл. 2.1 представлены данные о различии структуры инсулинов человека
и некоторых животных. Первичная структура инсулина человека отличается от
инсулинов свиньи и кролика одной лишь С-концсвой аминокислотой. Физи-
ко-химические и фармакокинетические свойства инсулинов человека и свиньи
практически одинаковы. Инсулииы других животных имеют большие отличия
от гормона человека и поэтому при введении последнему обладают более вы-
раженными антигенными свойствами.
Глава
2

л о
Глава 2. Основы регуляции обмена веществ в норме и при сахарном диабете
NHi
^-А 'JClW—\
Рис. 2.1. Структура проинсулина и инсулина:
те/иные кружки — аминокислоты инсулина; светлые — аминокислоты соединительного пептида
Таблица 2.1
Различия аминокислотных последовательностей инсулинов человека
и некоторых других млекопитающих
Инсулин
Положение аминокислот
в Р-цепи
Человек
; Треонин
Серии
! Изолейцин
| Треонин
I Треонин
! Треонин
Свинья
Кролик
Крупный рогатый скот | Алании
Овна
i Алании
Собака
Кит
Треонин
Серии
Серим
Изолейцин
Изолейцин
Алании
i Серии
Глицин
j Валин
' Валин
: Серии
i—
{Алании
i Алании
! Серии
j Алании [Серии
! Изолейцил
(Треонин
Алании
■ Алании
Инсулины разных животных различаются и вторичной структурой (фор-
мой ос-спирали), а также третичной, которая собственно и определяет биологи-

2.1. Гормоны поджелудочной железы
43
ческую активность (способность взаимодействия с рецепторами) и антигенные
свойства гормона. Третичная структура мономерного инсулина включает ги-
дрофобную сердцевину молекулы с гидрофильными шиловидными отростка-
ми. В этой структуре имеются два неполярных участка, которые обеспечивают
возможность агрегации мономеров гормона. Рентгенострукгурный анализ по-
казывает, что гексамер кристаллического цинк-инсулина состоит из димеров,
свернутых вокруг оси, на которой расположены два атома цинка. Кристалличе-
ский инсулин содержит 0,4-0,5% цинка. Восстановление дисулъфидных групп
между цепями гормона или отщепление 8 аминокислотных остатков (с 23-го
но 30-й) р-цеии полностью лишает инсулин биологической активности. За со-
единение гормона с рецептором ответствен участок (3-цепи от 22-го до 26-го
аминокислотного остатка. Стереоструктура молекулы инсулина приведена на
рис. 2.2.
С-пептид
Рис. 2.2. Превращение проинсулина в инсулин:
7 — эндопептидаза 2-го типа; 2 — эндопептидаза 1-го типа; 3 — карбоксипептидаза; С-пептид —
соединительный пептид
Ген инсулина (точнее препроиисулина) расположен в дистальном участке
короткого плеча хромосомы 11 (11р15.5) и насчитывает 1355 пар оснований.
Он занимает промежуточное положение между генами тирозишидроксилазы
и инсулиноподобного фактора роста-2 (ИФР-2) и включает три экзона и два
интрона. Первый экзон кодирует так называемую сигнальную (или лидерную)
последовательность белка (необходимую для проникновения образующейся
молекулы в шероховатый эндоплазматический ретикулум клетки); второй —

44
Глава 2. Основм регуляции обмена веществ в норме и при сахарном диабете
р-цепь инсулина и часть С-псптида, а третий — а-цепь гормона и остальную
часть С-псптида. Матричная (информационная) рибонуклеиновая кислота
(мРНК), считьшатощаяся (транскрибирующаяся) с гена инсулина, помимо
транслируемых участков, на своих 3'- и 5'-концах содержит участки, обеспе-
чивающие ее связывание с рибосомами, где и происходит трансляция в белок.
Промотор гена нрепроииеулина в норме функционирует только в островковых
(3-клетках и передает на ген сигналы, возникающие при связывании специфи-
ческих регуляторпых белков с расположенными поблизости определенными
сайтами («чувствительными элементами») дезоксирибонуклеиг-ювой кислоты
(ДНК). Этот процесс носит название «трансактивации». Все (5-клетки содер-
жат специфический набор регуляторных белков, взаимодействующих с чув-
ствительными элементами ДНК. В результате трансактивации усиливается
работа РНК-полимсразы I и образуется первичный транскрипт гена нрепроии-
сулина. Как это характерно для многих белков, предназначенных «на экспорт»
из клетки, окончательно формирующаяся мРНК транслируется в крупную
(около 12кДа) одноцепочечную молекулу., носящую название препропосле-
дователыюсти, в данном случае— препроинсулин. Последний состоит из 110
аминокислотных остатков и существует в клетке не более 1 мин. Трансляция
мРНК препроинсулипа начинается в цитоплазме, после чего удлинение по-
липептидной цепи продолжается в шероховатом зндоплазматическом ретику-
луме. На обращенной в просвет рстикулума поверхности его мембраны лока-
лизована специфическая цептидаза, быстро отщепляющая лидерную последо-
вательность белка (первые с N-конца 23 аминокислоты). После ее отщепления
образуется цепь из 86 аминокислотных остатков (около 9 кДа) — проинсулип.
Сворачивание молекулы проинсулина приводит к формированию внутри нее
двух дисульфидных мостиков. Далее проинсулип в виде микропузырьков
переносится из цистерн эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи
(пластинчатый комплекс), где вместе с. цинком упаковывается в гранулы. Этот
процесс протекает с затратой энергии и осуществляется в течение 30-КО мин.
В гранулах трипсиноподобные нротеазы (эндопептидазы, или прогормональ-
ные конвертазы), а также карбоксипептидаза вырезают из молекулы проинсу-
лина соединительный пептид {С-пептид, около 3 кДа) и образуется собствен-
но инсулин (около 5,8 кДа). Активность эндопептидаз зависит от присутствия
ионов кальция. Эндопеитидаза 1-го типа расщепляет пептидную связь между
65-м и 66-м аминокислотным остатком молекулы проинсулина (а-цепь) с об-
разованием иптермедиата 1, а под влиянием эндопептидазы 2-го типа пептид-
ная связь расщепляется между 31-м и 32-м остатком ((3-цепь) с образованием
интермедиата П. Карбоксипептидаза же завершает формирование эквимоляр-
ных количеств С-псптида и инсулина (см. рис. 2.2). У человека промежуточ-
ным продуктом проинсулина является в основном интермедиа!-1. Синтез эн-
допептидаз в р-клетках регулируется глюкозой и количеством содержащегося
в гранулах проинсулина. Гранулы, в которых присутствуют проинсулин, его
интермедиаты, инсулин, С-пентид, ионы цинка, амилин и хромогранип. по-

4:>
2.1. Гормоны поджелудочной железы
степенно «созревают». В ходе этого процесса содержание в них проинсулнпа
прогрессивно уменьшается, а содержание кристаллов цинк-инсулина увеличи-
вается. Последние концентрируются в центре гранулы, тогда как растворимый
С-пептид располагается по ее периферии. В зрелой грануле на долю инсули-
на и С-псптида приходится 94% пептидных соединений; около 6% — на долю
проинсулина и его иптермедиатов. Остальные белки содержатся в следовых
количествах. Проинсулин и интермедиа! I обладают 10 и 25% активности ин-
сулина соответственно. Определенной активностью обладает, по-видимому,
и С-пептид, так как он отдаляет возникновение сосудистых осложнений сахар-
ного диабета и препятствует их прогрессированию.
«Созревание» инсулина сопровождается изменением характера гранул,
которые из окаймленных белком клатрином превращаются в неокаймлен-
ные «зрелые» пузырьки. Содержание инсулина в гранулах примерно в 10 раз
превышает суточный расход гормона. Последовательность синтеза инсулина
в р-клеткс схематически представлена на рис. 2.3.
т
5-10 мин
Шероховатый эндоплазма- 'fy Ш.^Щ-^Ш^Ш-
тический ретикулум 'Ш% '*™ 'Щш"™ 'ул.
Препроинсулин и проинсулин 'тг. 'Щ. Щ. 'ШСЩ'
{образование S-S связей)
30 мин
t
60-120 мин
I
Часы, дни
Мчкропу зырьки
Проинсулин
8 if j
Комплекс Гольджи
Инсулин
Цитоплазма ж- 7пг*~. г
^ "' *- Созре-
с ] /"1
Ранняя гранула\~^ /^вающая
^ АрН"' гранула
<£? Зрелая гранула
t
Плазматическая 3D Инсулин и С-пептид
мембрана у «gj
Экзоцитоэ
Инсулин
С-пептид
Г)
Секретируемые
продукты
Проинсулин
94% интермедиаты
Zn
другие продукты
6%
Рис. 2.3. Внутриклеточные механизмы биосинтеза и секреции инсулина

46
Глава 2. Основы регуляции обмена пешеств в норме и при сахарном диабете
Синтез проинсулина и секреция инсулина стимулируются многими фак-
торами. Наиболее мощными среди них являются углеводы (глюкоза, манноза)
и аминокислоты (лейцин, аргинин). Установлено, что глюкоза ускоряет нача-
ло трансляции препроинсулиновой мРНК, индуцируя связывание ее нетранс-
лируемых участков с клеточными рибосомами. Регуляция процессов синтеза
и секреции инсулина осуществляется разными механизмами. Действительно,
секреторная реакция Р-клеток сохраняется даже в условиях блокады синтеза
белка. Синтез проинсулина стимулируется меньшими концентрациями глюко-
зы, чем секреция гормона. Более того, производные сульфонилмочевины, на-
пример, ингибируют синтез проинсулина и в то же время усиливают секрецию
инсулина (по крайней мере, в первую фазу ее реакции на глюкозу). Все это
свидетельствует о различии внутриклеточных механизмов регуляции обоих
процессов.
Секреция инсулина, в результате которой ro внеклеточную жидкость
(и в конце концов в кровь портальной вены печени) попадают эквимолярные
количества активного гормона и С-пептида, происходит путем экзоцитоза, т.е.
постепенного перемещения гранул по микротрубочкам (состоящим из белка
тубулина) к плазматической клеточной мембране, слияния с ней и растворе-
ния мембраны в месте контакта с выбросом содержимого гранул в интерсти-
циальнос пространство и последующей его диффузии в капиллярную кровь.
Секреторные гранулы перемещаются по направлению к клеточной мембране
под влиянием активированной протеинкипазы С и целого ряда других бел-
ковых факторов. Прикрепление гранул к мембране происходит за счет взаи-
модействия их поверхностных белков с соответствующим белком клеточной
мембраны. Образующийся комплекс активирует внутриклеточные факторы,
необходимые для экзоцитоза. Вблизи клеточной мембраны секреторные гра-
нулы окружаются сетью актиновых микрофиламентов. Са-кальмодулии-зави-
симая протеинкиназа II фосфорилирует белок синапсин I, что сопровождается
дезагрегацией актиновых волокон и способствует экзоцитозу гранул. Скорость
их перемещения от комплекса Гольджи к плазматической мембране р-клетки
составляет примерно 0,8 мкм/с. Если гранула в течение нескольких дней не
подвергается зкзоцитозу и остается в цитоплазме (3-клетки, то инсулин разру-
шается лизосомными ферментами (кринофагия). Непосредственным стимулом
секреторного процесса, независимо от природы действующего фактора, служат
ионы кальция, которые вместе с протеинкиназой С обусловливают агрегацию
тубулина в микротрубочки и вызывают сокращение микрофиламентов (вслед-
ствие фосфорилироваиия тубулина и миозинкиназы). Поступлению кальция
в р-клегки способствует деполяризация их мембран. Мембранный потенциал
покоя определяется работой адснозишрифосфатчувствительных (АТФ-чув-
ствительных) калиевых каналов. Повышение внутриклеточного уровня АТФ
(что имеет место при окислении глюкозы) ингибирует работу калиевых кана-
лов и мембрана Р-клетки деполяризуется. Это приводит к открытию потенци-
ал-зависимых кальциевых каналов и в конечном счете к экзоцитозу инсулина.

47
2.1. Горлюны поджелудочной железы
В действии кальция принимает участие белок кальмодулин. Влияние первич-
ного стимула модулируется циклическим адеиозинмонофосфатом (цАМФ).
Различают базалъиую и стимулированную секрецию инсулина. Базальная
(или «тощаковая», между приемами пищи) секреция сохраняется и при низкой
концентрации глюкозы в крови (менее 4 ммоль/л), тогда как стимулированная
происходит лишь при повышении уровня гликемии. Скорость секреции инсу-
лина, обеспечивающая его базальную концентрацию в плазме периферической
крови (10-20 мкЕД/мл, или 0,4-0.8 нг/мл), составляет 0,25- 1,5 ЕД/'ч. О значе-
нии базалъной секреции гормона свидетельствует тот факт, что искусственные
системы инфузии инсулина, программа которых не только предусматривает
повышение его уровня перед едой, но и обеспечивает базальную концентрацию
гормона, гораздо эффективнее нормализуют гликемию у больных диабетом,
чем одно только введение повышенных доз инсулина перед едой.
Несмотря на эквимолярность секреции инсулина и С-пептида, молярная
концентрация последнего в периферической крови превышает концентрацию
инсулина. Это объясняется гораздо более медленным клиренсом С-псптида.
Печень элиминирует около 60% попадающего в нее с кровью воротной вены
инсулина и гораздо слабее задерживает С-пептид. Поэтому молярное отноше-
ние ипсулин/С-пептид в периферической крови может служить мерилом за-
держки инсулина в печени. При повышении Р-клеточной секреции содержание
инсулина (но не С-псптида) в периферической крови может быть на порядок
меньше, чем в крови воротной вены. Таким образом, печень оказывается объ-
ектом действия наиболее высоких концентраций инсулина.
Одновременно с инсулином и С-пептидом в кровь попадает и определенное
количество ироинсулина, на долю которого приходится около 15% инсулина,
определяемого таким методом, как радиоиммунологический анализ. Биологи-
ческая активность ироинсулина составляет менее 10% активности инсулина,
но из-за более медленного клиренса (период полужизни проинсулина в сыво-
ротке в 4-5 раз превышает период полужизни инсулина) его эффект продол-
жается дольше. Инсулииоиодобной активностью обладают и соматомедины
(инсулиноподобные факторы роста I и II), которые синтезируются и секре-
тируются не поджелудочной железой, а периферическими тканями (главным
образом печенью) под влиянием гипофизарного гормона роста. Между этими
факторами и проипсулином существует структурная гомология. Их ростсти-
мулирующая активность почти на два порядка выше активности инсулина,
а метаболическая — в 2 раза ниже.
На рис. 2.4 показаны эндогенные факторы, влияющие на секрецию инсу-
лина.
При стимуляции (5-клеток секреция инсулина меняется двуфазно, остро
возрастая в течение первых 2-5 мин, затем снижаясь и вновь нарастая, но уже
существенно медленнее и дольше (рис. 2.5). Первая реакция в отличие от вто-
рой не требует синтеза белка и связана с опустошением «зрелых» гранул, на-
ходящихся вблизи плазматической мембраны клетки. Во вторую фазу инсулин

Повышенный уровень
глюкозы в крови
Некоторые аминокислоты
Некоторые гормоны
желудочно-кишечного тракта
Глюка гон
ГУ
I а-клетка I
Повышение транспорта аминокислот
Усиление синтеза белка
Повышенная симпатическая
активность (а-рецепторы)
Р-рецепторы
Повышенная парасимпатическая
активность
Инсулин
Эффекты
Соматостатин
I 5-клетка 1
Торможение липолиза
Усиление липогенеза
Усиление гликогенеза
Усиление гликолиза
Рис. 2.4. Факторы, влияющие на продукцию инсулина
25 г глюкозы в/в
8 10 12 14
Время, мин
Рис. 2.5. Динамика концентрации инсулина в крови воротной (/) и периферической
вены (2) после внутривенного введения глюкозы

2.1. Гормоны поджелудочной железы
выделяется из менее доступного внутриклеточного запаса (пула). Этот запас
J70 мере его исчерпания пополняется заново синтезируемым гормоном.
Основным стимулом к синтезу и секреции инсулина служит повышение
концентрации глюкозы в крови. Глюкоза и инсулин связаны такой же системой
обратной связи, какая существует внутри многих эндокринных систем (гипо-
физарно-тиреоидпой, гипофизарно-падпочечииковой, гипофизарно-гонадной),
только в данном случае главным регулятором секреции инсулина является
не концентрация тронного гормона (которого в этой системе не существует),
а уровень регулируемого гормоном метаболического параметра. Аналогичные
взаимоотношения существуют, например, между внеклеточным содержанием
кальция и паратгормопом.
Вопрос о механизме влияния глюкозы на секрецию инсулина нельзя считать
окончательно решенным. Присутствие на поверхности (3-клеток специальных
рецепторов глюкозы, реализующих свое действие через известные внутрикле-
точные сигналы (системы вторых посредников), остается недоказанным. Пре-
обладающее мнение заключается в том, что для стимуляции секреции инсули-
на глюкоза должна проникнуть в ji-клетки и вступить на путь внутриклеточно-
го метаболизма. Транспорт глюкозы в р-клетки осуществляется переносчиком
GLUT-2 (см. ниже), обладающим сравнительно низким сродством к глюкозе.
Поэтому скорость ее поступления в эти клетки изменяется параллельно колеба-
ниям его концентрации в крови. Присутствующая в р-клетках специфическая
глюкокиназа не ингибируется продуктом реакции — глюкозо-6-фосфатом, что
обеспечивает возможность изменения активности фермента в ответ на колеба-
ния концентрации глюкозы. Ген глкжокиназы, локализованный на коротком
плече хромосомы 7, включает в р-клетках тканеспетшфичеткие промоторы, что
определяет возможность независимой от других тканей (печени) экспрессии
фермента в этих клетках. Следует подчеркнуть, что именно фосфорилированис
глюкозы, а не ос транспорт в р-клетку, служит фактором, лимитирующим вли-
яние глюкозы на секрецию инсулина. После фосфорилирования глюкокиназой
глюкоза направляется па путь гликолитического окисления, в ходе которого
накапливается фосфоеполпируват и появляются другие потенциальные сигна-
лы к секреции инсулина (рост отношения НАД(Ф)*Н/НАД(Ф). повышение
концентрации АТФ в клетке и сдвиг рН в кислую сторону). Как отмечалось
выше, необходимым компонентом системы транслокации секреторных инсу-
линовьтх гранул к клеточной мембране и индукции секреции инсулина явля-
ются ионы кальция.
АТФ-чувствительные К+-каналы, играющие столь важную роль в опосре-
довании влияния глюкозы на секрецию инсулина, представляют собой бел-
ковые комплексы, в состав которых входят рецепторы сульфонилмочевинных
препаратов (SUR), что и определяет способность таких препаратов (глипизи-
да, толбутамида, мсглитинида и др.) ипгибировать эти каналы с последующей
индукцией секреции гормона. Чувствительность К -каналов к внутриклеточ-
ным аденин- и гуапиннуклеотидам обусловлена наличием у SCR цитоплазма-
49

50
Глава 2. Основы регуляции обмена веществ в норме и при сахарном диабете
тических ну кл сот ид связывающих участков (доменов). Изменяя соотношение
АТФ/АДФ в клетке, глюкоза может таким образом «изнутри», а не «снаружи»,
стимулировать аденилатциклазу, ускорять кругооборот фосфатидилипозито-
ла с образованием инозитолиолифосфатов и диацилглиисрола и активировать
протсиикиназу С. Неметаболизируемые углеводы не стимулируют секреции
инсулина. Последняя усиливается лишь при накоплении достаточного коли-
чества интермедиатов углеводного обмена в р-клетке. Фруктоза, например,
которая гораздо медленнее фосфорилируется гсксокиназой (а не глюкокина-
зой), не стимулирует секреции инсулина, хотя и повышает чувствительность
Р-клеток к глюкозе. На ранней стадии секреторной реакции Р-клеток основную
роль играет, по-видимому, система Са-кальмодулнн, тогда как вторая фаза ин-
сулиновой секреции связана преимущественно с действием протсинкиназы С,
активируемой диатгилглицеролом. Глюкоза, как уже отмечалось, стимулирует
не только секрецию, но и синтез инсулина (проинсулина), действуя на пост-
транскрипционном уровне.
Мощными стимуляторами секреции инсулина являются и некоторые ами-
нокислоты (лейцин, аргинин). При этом секреция инсулина возрастает под
действием и неметаболизируемых аналогов лейцина или аргинина, что ука-
зывает на возможность существования в р-клетках мембранных рецепторов
аминокислот. Продукты жирового обмена (свободные жирные кислоты или
кетоновые тела) могут влиять на скорость трансляции мРНК проинсулина или
непосредственно угнетать активность промотора гена инсулина. В го же время
свободные жирные кислоты усиливают секрецию гормона. Однако у человека
продукты жирового обмена имеют гораздо меньшее значение в качестве стиму-
ляторов р-клеток, чем углеводы и белки.
На поверхности р-клеток присутствуют рецепторы инсулина, что предпо-
лагает существование аутокрииной регуляции функции этих клеток. Ткане-
специфичиый нокаут генов инсулиновых рецепторов в Р-клетках ослабляет
способность глюкозы стимулировать секрецию инсулина и сопровождается
нарушением глюкозотолерантности. Предполагается, что инсулин через соб-
ственные рецепторы гормонопродуцирующих клеток и далее через субстрат
инсулинового рецсптора-2 (СИР-2) и фосфатидилинозитол-3-кииазу стиму-
лирует экзоцитоз секреторных гранул. По механизму обратной связи это уско-
ряет транскрипцию гена инсулина. Роль СИР-2 в Р-клегках подтверждается
экспериментами, в которых нокаут гена этого белка у мышей обусловливал
развитие диабета, поскольку секреция инсулина оказывалась недостаточной
для компенсации развивающейся инсулинорезистентности.
Выделяющиеся при активации симпатической нервной системы или моз-
гового слоя надпочечников катехоламины (адреналин и норадреналин) тор-
мозят секрецию инсулина, действуя через сс-адренорецепторы р-клеток. но
активация р-адренорецепторов этих клеток усиливает их реакцию на стимули-
рующие воздействия. Тем не менее суммарный эффект адрснергической сти-
муляции заключается в торможении глюкозозависимой секреции инсулина,

2.1. Гормоны поджелудочной железы
особенно первой ее фазы. Это объясняет падение уроиня инсулина в условиях
стрессорной гипергликемии (обусловленной действием контррегуляторных
гормонов, в частности катсхоламинов и глюкокортикоидов). Более того, тормо-
жение секреции инсулина служит необходимым условием стрессорной гииер-
гликемии. В противном случае инсулин воспрепятствовал бы необходимому
для выживания организма повышению уровня глюкозы и других энергетиче-
ских субстратов в крови. Повышенные концентрации адреналина блокируют
не только секрецию, но и периферические эффекты инсулина, что способству-
ет поддержанию гипергликемии. Взаимодействие катехоламинов с адреноре-
цепторами р-клеток реализуется через повышение внутриклеточной концен-
трации цАМФ. Интересно, что гормон жировой ткани лептии оказывает тор-
мозящее влияние на секрецию инсулина только на фоне действия факторов,
повышающих внутриклеточный уровень цАМФ.
Стимуляция блуждающего нерва (парасимпатическая система), напротив,
усиливает секрецию инсулина. Именно через блуждающий нерв передаются
стимулирующие секрецию инсулина влияния центральных мозговых структур,
тогда как торможение инсулиновой секреции, наблюдающееся при раздраже-
нии вентромедиальных ядер гипоталамуса, опосредуется катехоламинами. Хо-
линергические агоштсты стимулируют внутриклеточную протеинкиназу С.
Секреция инсулина меняется иол влиянием многих других гормонов, при-
чем некоторые из них (например, гормон роста, глюкокортикоиды, эстрогены,
прогестерон и паратгормон) изменяют активность (5-клеток в основном опо-
средованно через изменение уровня гликемии.
Давно известно, что пероральный прием глюкозы сопровождается ббльшим
приростом концентрации инсулина в крови, нежели внутривенное введение
того же количества глюкозы. Это объясняется не только возникновением при
приеме пищи нейрогенных сигналов, но и существованием так называемой эн-
тероинсулярпой оси: гуморальных связей между желудочно-кишечным трактом
и островковыми клетками поджелудочной железы. Среди инсулинотропных
факторов желудочно-кишечного тракта (так называемых инкретинов) боль-
шое значение имеет глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).
I [овышение его уровня в сыворотке при еде предшествует увеличению секре-
ции инсулина. Полная аминокислотная последовательность ГИП насчитывает
42 остатка, но его биологическая активность обусловлена первыми (с N-конца)
38 из них. В зависимости от скорости попадания пищи из желудка в двенадца-
типерстную кишку ее эндокринные К-клетки сскретируют ГИП под влиянием
метаболизируемых моносахараридов и длинноцепочечных триглицеридов.
Секреция инсулина контролируется также простагланлинами (особенно
Е2) и другими островковыми гормонами — глюкагоном и соматостатином, ко-
торые действуют преимущественно местно {паракринная регуляция). Меха-
низм их действия до конца не раскрыт.
Существующие данные позволяют выделить следующие механизмы сти-
муляции секреции инсулина: 1) закрытие АТФ-чувствительньтх мембранных

Глава 2. Основы регуляции обмена вещестп в норме и при сахарном диабете
Кт-каналов р-клеток (через изменение соотношения ЛТФ/АДФ в клетке или
взаимодействие cSUR); 2) активация аденилатциклазы с повышением вну-
триклеточного содержания цАМФ; 3) непосредственна>1 стимуляция притока
в клетку Са2+ извне; 4) мобилизация Са2 из внутриклеточных источников —
эндоплазматического ретикулума и митохондрий (через стимуляцию синтеза
и нозитолпол и фосфатов); 5) активация протеинкиназы С. Важно подчеркнуть,
что в действии известных стимуляторов секреции инсулина перечисленные
механизмы многократно взаимодействуют друг с другом, и можно говорить
лишь о преимущественном значении того или иного из них.
Большая часть инсулина разрушается протеолитическими ферментами
печени (см. ниже). Почки также принимают участие в метаболизме инсулина
(особенно при экзогенном его введении). Попадая в первичную мочу (клубоч-
ковьтй фильтрат), инсулин практически полностью рсабсорбируется в прокси-
мальных канальцах и деградирует в канальцевых клетках. Это имеет большое
значение для больных с диабетической нефропатией, при которой снижается
активность почечной инсулиназы и инсулин в крови сохраняется дольше, что
может существенно уменьшать потребность организма в нем.
Глюкагон. Секретируемый а-клетками островков поджелудочной железы
глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид (около 3,5 кДа),
состоящий из 29 аминокислотных остатков с остатком гистидина на N-коице
и треонина на Оконце молекулы. Аминокислотная последовательность глю-
кагона у большинства видов млекопитающих одинакова. Глюкагон принадле-
жит к суперсемейству белков, которое включает также секретин, вазоактивный
интестинальный пептид, ГИП и соматолиберин. Все эти соединения обладают
рядом общих свойств (в частности, потенцируют глюкозозавиеимую секрецию
инсулина р-клетками). Основную роль во взаимодействии глюкагона со спе-
цифическими мембранными рецепторами клеток отводят N-концевой и цен-
тральной частям молекулы.
Ген глюкагона человека, расположенный на хромосоме 2. состоит из 6 эк-
зоиов и 5 интронов. Каждый функциональный домен синтезируемого белка
кодируется отдельным экзоном. Ген глюкагона экспрессируется не только
в а-клетках поджелудочной железы, но и в эндокринных (L) клетках кишеч-
ника. Траискрипт этого гена обнаружен и в мозге.
Подобно инсулину на рибосомах шероховатого эндоплазматического ре-
тикулума вначале образуется крупная молекула - препроглюкагон, который
в комплексе Гольджи превращается в проглюкагоп, называемый глицепти-
иом. В цитоплазматических гранулах а-клеток глицентин расщепляется на
N-KOHTiCBoil пептид., собственно глюкагон и С-концсвой гексапептид. В процес-
се секреции, осуществляемой путем экзоцитоза. в кровь попадают в основном
продукты протеолиза глицептина. В других тканях процессинг проглюкагона
происходит ио-ипому. Так, в L-клетках кишечника и клетках гипоталамуса об-
разуется не только глюкагон с мол. массой 3,5 кДа, но главным образом гли-
центин и другие глюкагоноподобиые пептиды (см. ниже).

2.1. Гормоны поджелудочной железы
Глюкоза, стимулирующая секрецию инсулина, итибирует секрецию глю-
кагона а-клетками. Форболовые афиры и аналоги диацилглидерина стимули-
руют трансляцию мРНК препроглюкагона в а-клетках. В условиях хроничес-
кой гииергликемии уровень этой мРНК в а-клетках резко падает. Инсулин
также тормозит транскрипцию геиа глюкагона. Эффект глюкозы, как и в случае
секреции инсулина, требует, по-видимому, ее внутриклеточного метаболизма.
Как в а-, так и в (5-клегках окисление глюкозы сопровождается повышением
концентрации ионов каньция. Однако в отличие от (i-клеток секреторная ак-
тивность (х-клеток при повышении внутриклеточного уровня кальция снижа-
ется. Аналогичное действие кальций оказывает и на секрецию паратгормопа
клетками околошиговидпых желез.
Выделяясь в кровь воротной вены, глкжагон влияет главным образом на
печень, в которой очень быстро стимулирует гликогенолиз, а затем глюкопео-
генез и кетогенез. Печень задерживает примерно треть попадающего в нее
глюкагона. Концентрация глюкагона в периферической крови составляет
около 10"12 моль. Помимо самого глюкагона, в крови присутствует много
разных пептидов, взаимодействующих с антителами к этому гормону. Часть
из них представляет собой продукты распада глюкагона либо его полиме-
ры или мономеры, ассоциированные с белками крови («большой глюкагон»,
около 150 кДа). Па долю «большого глюкагона» приходится примерно 50%
общего содержания глюкагона в плазме. Он обладает гораздо более длитель-
ным периодом полужизни в крови, реагирует на специфические стимулы
гораздо инертнее, чем «истинный глюкагон», и сохраняется после панкреат-
эктомии.
Глюкагон, как отмечалось выше, не только усиливает печеночную про-
дукцию глюкозы, но и стимулирует секрецию инсулина, в результате чего при
действии небольших доз глюкагона выделение глюкозы из печени может и не
изменяться. Благодаря такой бигормональной реакции потребление белка не
приводит к гипогликемии (которой следовало бы ожидать, если бы аминокис-
лоты стимулировали только секрецию инсулина). Ответ печени на изменение
концентрации глюкагона довольно быстро затухает. Глкжагон усиливает гли-
когенолиз в печени в концентрации почти в 50 раз меньшей, чем адреналин.
Кетогеиное действие глюкагона объясняется его активирующим влиянием на
гормопочувствительную липазу и повышением вследствие этого содержания
свободных жирных кислот в крови и их доставки в печень. Кроме того, при
высоком соотношении глюкагоп/инсулин в портальной крови в клетках пече-
ни надает активность карнитииацилтрансферазы, необходимой для окисления
жирных кислот, что также способствует образованию кетоновых тел. Стиму-
лирующие эффекты глюкагона наиболее отчетливо проявляются при быстром
изменении скорости его введения и на фоне блокады секреции инсулина. Сле-
дует подчеркнуть, однако, что на фоне отсутствия инсулина торможение син-
теза или секреции глюкагона практически не сказывается на скорости продук-
ции глюкозы и кетоновых тел печенью.

Глапа 2. Основы регуляции обмена веществ в норме и при сахарном диабете
Если аргинин и лейцин стимулируют секрецию и инсулина, и глюкагона,
то важнейший субстрат глюконеогенеза — аланин — избирательно стимулиру-
ет секрецию глюкагона. Как рассматривалось ранее, усиление печеночной про-
дукции глюкозы при этом возможно лишь в случае снижения секреции инсули-
на, обладающего антигликогенолитическим и антиглюкопеогенным действием.
Глюкокортикоиды, секреция которых при голодании, как и при других видах
стресса, увеличивается, сенсибилизируют а-клетки к действию аланина.
Раздражение симпатических нервов, тормозя секрецию инсулина, усилива-
ет секрецию глюкагона. Лцстилхолин же стимулирует, по-видимому, секрецию
обоих панкреатических гормонов. Псроральный прием белка сопровождается
большим приростом уровня глюкагона, чем это могло бы определяться про-
сто повышением концентрации аминокислот в плазме. Б отличие от ситуации
с инсулином, основную роль в этом эффекте играет не ГИП, а другие гормоны
желудочно-кишечного тракта (инкретины), особенно панкреозимин-холеци-
стокинин. Инсулин и соматостатин тормозят секрецию глюкагона ттаракрин-
ным механизмом. При сниженной продукции инсулина его ингибиторное
действие на секрецию глюкагона ослабляется, что обусловливает неадекватно
высокую по отношению к уровню гликемии концентрацию глюкагона в крови.
Последнее усиливает гипергликемию. В табл. 2.2 сопоставлено влияние раз-
личных факторов на секрецию инсулина и глюкагона.
Таблица 2.2
Основные факторы, стимулирующие (Т) и тормозящие (i) секрецию
инсулина и глюкагона
1 !
Инсулин
Фактор
г
Глюкагон
Соматостатин
инсулин
т
т
1
I
!
1
j
1
j
!
лшкагон
1
-
1
Пищевые вещества
Глюкоза
Аминокислоты
Жирные кислоты
Т
Гормоны желудочно-кишечного тракта
гин
Гастрин
Секретин
Панкреозимин-холецистокинин
т
г
т
т
т
?
т
Нейраиедиаторы
Ацетилхолин

2.1. Гормоны поджелудочной железы
фактор
Секреция
инсулин
Катехоламины i
Стрессы
. Физическая нагрузка, травмы | 1 j
Голодание j 4. !
Ионы
Низкий уровень кальция ! 1 !
Высокий уровень кальция | Т
Фармакологические средства
Препараты су^ьфонилмочовины Т j
: 2-Дсгкжсиглкжоэа j J, j
D-Mainioreirryjioaa . i
Диазоксид J i |
глюкагон i
T
T
T
T
i
?
?
•>
V
Действие энтероглюкагона ограничивается в основном торможепием пери-
стальтики кишечника.
Поддержание постоянного уровня глюкозы в крови обусловлено совмест-
ным влиянием инсулина и глюкагона на печень. Так. в условиях голодания,
когда секреция инсулина падает., уровень глюкагона может возрастать вдвое
и соотношение инсулин/глюкагон снижается почти в 10 раз (с 3,0 до 0,4). что
обеспечивает поддержание нормогликсмии даже при длительном голодании.
Метаболизм глюкагона, как и инсулина, протекает преимущественно в пе-
чени. Однако при экзогенном его введении возрастает роль почек в этом про-
цессе. Деградация глюкагона может осуществляться той же протеазой, которая
разрушает инсулин. Часть секретируемого глюкагона выделяется с желчью.
Соматостатин. Соматостатин, продуцируемый 8-клетками островков под-
желудочной железы, нельзя считать исключительно панкреатическим гормо-
ном. Вырабатывающие его клетки присутствуют во многих тканях: гипоталаму-
се и других отделах центральной и периферической нервной системы, желудке
и кишечнике, щитовидной железе. В крови (за исключением крови портальных
вен гипофиза) соматостатин практически не обнаруживается, и ему приписы-
вают преимущественно паракринное действие, т.е. влияние на соседние клетки
посредством локальной диффузии.
Соматостатин — пептидный гормон, состоящий из 14 аминокислотных
остатков. Его молекула имеет форму петли, замкнутой S-S-связью между, ци-
стсинами в 3-м и 14-м положениях. Восстановленный соматостатин действует
лишь несколько слабее окисленного. Ген соматостатина расположен на хромо-
соме 3 и кодирует крупный белок препросоматостатин (около 15 кДа), кото-
рый после отщепления сигнального пептида превращается в просоматостатин
(около 10 кДа). Тетрадекапсптид, т.е. собственно соматостатин, образуется уже

Глава 2. Основы регуляции обмена всщсстп п норме и при сахарном диабете
и секреторных гранулах. В 5-клетках островков поджелудочной железы про-
дуцируется и соматостатин, состоящий из 28 аминокислотных остатков. В же-
лудочно-кишечном тракте (преимущественно в толстом кишечнике) основной
является именно эта форма гормона. Соматостатин (особенно его С-28 форма)
обладает очень широким спектром действия. Он подавляет секрецию ряда ги-
пофизарных гормонов, кальцитонина. паратгормона, иммуноглобулинов, ре-
нина, гормонов желудочно-кишечного тракта, соляной кислоты, бикарбонатов
и пищеварительных ферментов. Соматостатин тормозит всасывание глюкозы
в кишечнике, снижает его двигательную активность и уменьшает кровоток
в органах брюшной полости. Он влияет на электрическую активность мозга,
вызывая поведенческие сдвиги и нарушая координацию движений.
Действуя на а- и (3-клетки поджелудочной железы, соматостатин тормозит
секрецию глюка гона и инсулина. В нормальных условиях преобладает острый
тормозиый эффект соматостатина на секрецию глюкагопа. тогда как на фоне
нагрузки глюкозой в большей степени тормозится секреция инсулина (обе ее
фазы), вследствие чего развивается гипергликемия. Все тонические ингиби-
торпые эффекты соматостатина относят на счет вызываемого им изменения
транспорта кальция в клетки или блокады действия цАМФ.
Стимуляторы секреции инсулина (глюкоза, аминокислоты, гормоны же-
лудочно-кишечного тракта, глюкагоп, препараты сульфонилмочевины и др.)
одновременно усиливают секрецию соматостатина. который ограничивает эф-
фект таких стимуляторов (один из примеров виутриорганной обратной связи).
IГорадреналин тормозит секрецию соматостатина. Па рис. 2.6 показаны воз-
можные паракринные эффекты продуктов островковых клеток.
Метаболизм соматостатина, как и других островковых гормонов, осущест-
вляется преимущественно в печени. В этом процессе принимают участие также
эндонептидазы, присутствующие в клетках нервной системы и в крови. Иод
Антисыворотка
к соматостатину
1" Глюкагон
Антисыворотка
к инсулину
Т Глюкагон
Глюкагон
Рис. 2.6. Паракринные эффекты гормонов островковых клеток поджелудочной железы

2.1. Гормопьт поджелудочной железы
влиянием этих ферментов гидролиэуются пептидные связи тех участков со-
матостатина, которые необходимы для сохранения его биологической актив-
ности.
Панкреатический полипептид. В панкреатических островках, помимо
а-, Р~ и 5-клеток, обнаружены и клетки, продуцирующие соединение, состо-
ящее из 36 аминокислотных остатков (4,2 кДа). Это соединение получило
название «панкреатический полипептид» (ПГТ). Следует отметить, что ПП —
единственный из островковых гормонов, который секретируется и ацинар-
ной тканью поджелудочной железы. Его эффекты в сфере обмена веществ
исследованы недостаточно, но показано, что, не влияя на секрецию остров-
ковых и желудочно-кишечных гормонов, IIП тормозит внепгнесекреторную
функцию поджелудочной железы. ПП значительно снижает уровень мотили-
на, хотя и не влияет на перистальтику кишечника и секрецию соляной кисло-
ты и пепсина. Расслабление желчного пузыря под влиянием ПП способствует
задержке желчи.
Установлено, что прием пищи, голодание, физическая нагрузка и гипергли-
кемия приводят к повышению уровня ПП в плазме. Содержание ПП в крови
увеличивается и с возрастом. Интересно, что глюкоза и жирные кислоты повы-
шают уровень ПП в крови только при приеме per os, но не при внутривенном
введении. Стимуляция блуждающего нерва, инсулиновая гипогликемия, ак-
тивация (3- (но не а-) алренорецепторов также усиливают секрецию ПП. Ана-
логичным действием обладают многие гормоны желудочно-кишечного тракта
(пентагастрин, бомбезии, секретин и особенно холецистокинин), тогда как со-
матостатин ингибирует секрецию ПП.
Амилин. Исследование причин частого амилоидоза островковой ткани
поджелудочной железы у больных СД 2 привело к выделению из этой ткани
специфического пептида, получившего название амилин. Молекула амилина
состоит из 37 аминокислотных остатков с амидной группой на С-концс. Амино-
кислотная последовательность амилина высокогомологична последовательно-
сти нейролептида, связанного с геном кальцитонина, который экспресеируется
в С-клстках щитовидной железы и нервной системе. Геи амилина локализован
на коротком плече хромосомы 12 и включает 3 экзона. Экспрессия этого гена
характерна главным образом для [5-клеток островковой ткани поджелудочной
железы, хотя незначительные количества амилина присутствуют и в других
островковых клетках, а также в серотонинсодержатцих клетках аптрального от-
дела и дна желудка. В островковых р-клетках амилин локализуется в секретор-
ных 1ранулах и выделяется вместе с инсулином. Синтез амилина проходит те
же стадии образования ирепрогормона, прогормона и, наконец, окончательного
продукта, которые характерны для других нолипептидных гормонов. В пронес -
синге амилина принимают участие тс же эндопептидазы, что и в процессинге
инсулина. В крови присутствуют и гликозилированные формы амилина, не
взаимодействующие с анилиновыми рецепторами. Совместная локализация
инсулина и амилина в секреторных гранулах р-клеток обусловливает реакцию

58
Глава 2. Основы регуляции обмела ъсщеетп в норме и при сахарном диабете
амилииа в ответ ни те же стимулы, которые изменяют секрецию инсулина.
Амилин окалывает цитотоксическое действие, индуцируя апоптоз или вызы-
вая некроз клеток. Отложения амилиновых фибрилл (амилоид) в островках,
как уже отмечалось, встречаются у подавляющего большинства больных СД 2
и коррелируют с длительностью и тяжестью заболевания. Аналогичные отло-
жения имеют место лишь у небольшого процента лиц без диабета. Комплекси-
руясь с некоторыми внутриклеточными белками (шапироны, белки теплового
шока), амилин в р-клетках способствует нарушению их функции и ускорению
апоитоза.
Метаболические эффекты экзогенного амилина регистрируются лишь
при супрафизиологических его концентрациях. Амилин ингибирует секре-
цию инсулина. При этом его эффект зависит от уровня глюкозы, проявляясь
лить при относительно небольшой концентрации глюкозы (5,5-9 ммоль/л)
в перфузате поджелудочной железы. Введение амилина экспериментальным
животным in vivo резко повышает у них уровень глюкозы в крови и вызывает
инсулинорезистентность. Гипсргликемический эффект амилина превышает
таковой глюкагона. В противоположность инсулину амилин тормозит нако-
пление гликогена в мышцах и, стимулируя гликогенолиз (через цАМФ-неза-
висимую протеинкиназу). повышает тем самым продукцию лактата, который
используется печенью в качестве предшественника глюкозы (цикл Кори).
Интересно, что на самих х'епагоцитах рецепторы амилина отсутствуют. По-
видимому, он оказывает паракринное действие па продукцию инсулина. Ин-
сулинорезистентность, развивающаяся в эксперименте под влиянием высоких
доз амилина, связана, вероятно, с торможением транспорта и фосфорилиро-
вания глюкозы в мышцах, но не в жировой ткани. У здоровых лиц даже очень
высокие дозы амилина не препятствуют влиянию инсулина на поглощение
глюкозы тканями.
Высокие концентрации амилииа тормозят секрецию не только инсулина,
но и глюкагона. Однако этот эффект на изолированной поджелудочной железе
не проявляется. Секреция соматостатина островковыми 5-клетками под влия-
нием амилина возрастает.
Амилин обладает множеством эффектов и вне эндокринной системы. Он
замедляет моторику желудка, тормозит секрецию желудочного сока, преду-
преждает появление желудочных эрозий, индуцируемых индометацином или
спиртом, снижает потребление нищи, повышает активность ренина плазмы
и может способствовать развитию гипертензии, хотя при прямом влиянии на
сосуды оказывает расширяющий эффект. Подобно кальцитонииу, амилин тор-
мозит резорбцию костей и снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.
Существенная роль в опосредовании многих эффектов амилина принадлежит,
по-видимому, центральным механизмам, поскольку эти эффекты либо не про-
являются (или проявляются слабее) в опытах на изолированных тканях, либо
выражены особенно сильно при введении амилииа в центральные структуры
нервной системы.

2.2. Нсйропсптиды поджелудочной железы
2.2. НЕЙРОПЕПТИДЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Среди множества биологически активных соединений, выделенных из подже-
лудочной железы, к настоящему времени охарактеризован ряд пептидов, кото-
рые присутствуют не только в островках Лангерганса, но и во многих других
эндокринных и нервных клетках. Одни из них высвобождаются вместе с гор-
монами основных островковых клеток, другие продуцируются небольшим чис-
лом специфических клеток, тогда как третьи вообще локализованы не в клетках
островков, а в окончаниях вегетативных нервов. Поскольку большинство этих
соединений не удается определить в периферической крови, они, по-видимому,
действуют аутокрипным или иаракринным путем.
К такого рода соединениям относится паикреастатин (49-членный пеп-
тид), присутствующий во всех эндокринных клетках поджелудочной железы
и ингибирующий обе фазы секреции инсулина, равно как и виешпесекретор-
ную активность железы.
Аналогичное влияние на секрецию инсулина оказывает галаынн, который
состоит из 29 аминокислотных остатков и локализуется в симпатических во-
локнах, иннервирующих эндо- и экзокринную ткань поджелудочной железы.
Взаимодействуя со специфическими поверхностными рецепторами Р-клсток,
галанин ингибирует аденилатциклазу и снижает внутриклеточный уровень
Са2", блокируя тем самым экзоцитоз инсулинсолержащих гранул.
В катехоламин- и холинергических нервных терминалях выявляется
и С-концевий тетрапептид холецистокинина, обладающий противополож-
ным действием на секрецию инсулина. На р-клетках присутствуют специфи-
ческие рецепторы к этому пептиду, который активирует фосфолилазу С и об-
разование инозитолтрифосфата с последующей активацией протеинкиназы С
и повышением внутриклеточной концентрации Са2*, необходимого для иници-
ации экзоцитоза ипсулиповых гранул.
В нервных волокнах поджелудочной железы обнаружен нейропептид Y,
ранее выделенный из ткани мозга. Состоящий из 36 аминокислотных остат-
ков, нейропептид Y гомологичен нейропептиду YY и ПП. При его введении
in vivo тормозится как базальная, так и стимулированная глюкозой секреция
инсулина, р-клетки содержат рецепторы к этому пептиду (Y1), через которые
он ингибирует аденилатциклазу. Нейропептид Y относится к числу наиболее
сильных стимуляторов аппетита. Этот его эффект опосредуется гипоталамиче-
скими структурами, содержащими другой тип рецепторов (Y5).
Во многих нейроэндокринньгх клетках (гипофизе, надпочечниках, подже-
лудочной железе, желудочно-кишечном тракте) присутствуют белки хромо-
гранины, которые служат, по-видимому, не только стабилизаторами секре-
торных гранул, но и предшественниками ряда регуляторных пептидов, на-
пример панкреастатина. Продуктом хромогранина В является, в частности,
GAWK-пептид (по символам обозначения первых четырех составляющих
его аминокислот: глицин, аланин, триптофан, лизин). Этот пептид состоит

60
Глава 2. Основы регуляции обмена пешеств в норме и при сахарном диабете
из 74 аминокислотных остатков и может модулировать секрецию основных
островковых гормонов.
В р-клетках островков поджелудочной железы обнаружен и 24-членный
продукт прогеолиза хромогранина А хромостатин, ингибируюштш синтез и се-
крецию катехол аминов, а также N-терминальный фрагмент 7В2-пептида из 180
аминокислотных остатков. Это соедините присутствует в различных централь-
ных структурах нервной системы и многих эндокринных клетках и обладает го-
мологией с проинсулином и инсулиновым фактором роста-1 (ИФР-1).
Взаимодействия между всеми перечисленными соединениями, включая
основные островковые гормоны, крайне сложны, поскольку различные клетки
островковой ткани и интернирующие их волокна по-разному контактируют
между собой. Одни клетки образуют с соседними плотные контакты, другие
соединены щелевыми контактами, которые обладают низким сопротивлени-
ем и обеспечивают общность цитоплазмы соседних клеток. Такие щели суще-
ствуют между клетками не только одного, но и разных типов. Поэтому разные
клетки могут одновременно получать одинаковые сигналы и совместно реаги-
ровать на них. В присутствии секреторного стимула количество связей между
разными клетками возрастает.
2.3. ГОРМОНОПОДОБНЫЕ ПЕПТИДЫ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПЕЧЕНИ
Иикретины — это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые
в ответ на прием пиши и вызывающие стимуляцию секреции инсулина.
В настоящее время клиническое значение имеют два гормона из группы ин-
кретипов — глюкагоноподобный пептид-1 (ГПГТ-1) и глюкозозависимый инсу-
липотропный полипептид. Местом синтеза ГП11-1 являются L-клетки под-
вздошной кишки, ГИП — К-клетки двенадцатиперстной и тощей кишки.
Высвобождение ГПП-1 и ГИП зависит от пищевых, неврогенных и гормо-
нальных факторов-стимулов и происходит сразу же вслед за приемом пищи:
значительное увеличение концентрации инкретинов отмечается через 10-
15 мин.
Результаты исследований показали, что секреция ГПП-1 и ГИП стимулиру-
ется всасыванием жиров и углеводов и только для ГПП-1 — белков. Более того,
простого контакта утих нутриентов со слизистой кишечника достаточно для
высвобождения инкретиновых гормонов из К- и L-клеток, что приводит к бы-
строму подъему уровня инсулина в крови. Однако подъем плазменной концен-
трации ГПП-1 происходит слишком быстро, чтобы быть следствием прямой
активации L-клеток; большинство из этих клеток расположены в дистальной
части тонкой кишки, потому для того чтобы нутриеиты достигли этого уровня
и вызвали подъем ГПП-1, потребовалось бы больше времени. Альтернативной
теорией, объясняющей время высвобождения инкретинов из К- и L-клеток,
является теория неврогеппой регуляции. Активация холинершческих муска-

6J
2.3. Гормоноподобиые пептиды желудочно-кишечного тракта и печени
риновых, [3-адренергических и пептидергических (субстраты — нейропептид,
гастрин-высвобождающий пептид) рецепторов, находящихся на поверхности
L-клсток, вызывает секрецию ШЛ-1; однако данных, подтверждающих нали-
чие вагусного влияния на функцию L-клеток, очень мало; активация симпати-
ческой нервной системы вовсе ингибирует секреторную функцию L-клеток.
Следующим фактором, оказывающим влияние на раннюю фазу инкретино-
вой секреции, является иаракринпое влияние. Соматостатин, высвобождаемый
из соседних D-клеток кишечника, подавляет секрецию инкретмнов, а угнете-
ние действия соматостатина (посредством иммунонейтрализации) вызывает
резкий подъем уровня ГПП-1. Сам по себе ПИТ в высоких дозах стимулирует
выработку ГПП-1 L-клстками, хотя наличие этого эффекта у человека не было
доказано.
Общим недостатком обоих инкретинов является то, что они быстро (ГПП-1
в течение 2 мин, 1 ИП в течение 6 мин) подвергаются расщеплению фермен-
том дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).
Глюкагоноподобный пептид-1 разрушается, еще не покинув кишечник, так
как ДПП-4 присутствует на поверхности энд отел нал ьных клеток капилляров
слизистой кишечника. Поскольку ДПП-4 экспрессируется во многих органах
и тканях, включая поджелудочную железу, печень, почки, легкие и желудочно-
кишечный тракт, то этот фермент имеет и другие субстраты действия: нейро-
пептиды, цитокины и др.
Преимущества и недостатки обоих гормонов суммированы в табл. 2.3.
Таблица 23
Свойства и биологическая активность ГИП и ГПП-1
Инкретияы Общие свойства
ГИП
ГПП-1
Инактивируются ферментом
дипептидилпетидазой-4
в >Щ,-терминалыюй части
| Короткий период полужизни
! (б мин для ГИП и 2 мип для
; гпп-1)
\ Стимулируют глюкозозаннгимую
секрецию инсулина
Способствуют увеличению массы
р-клеток (на жинотных моделях)
Тоже
Различия
Не влияет на эвакуацию пищи из желудка
Не влияет на процесс насыщспия и массу
тела
Не влияет на секрецию глюкагона а-клетка-
ми поджелудочной железы
Не влияет на сердечно-сосудистую систему
Секреция ГИП у больных диабетом сохра-
нена
Не стимулирует (или слабо стимулирует)
секрецию инсулина у больных СД 2
Замедляет эвакуацию пищи из желудка !
Снижает количество потребляемой пищи
и массу тела
Снижает секрецию глюкагона а-клоткал№ •
поджелудочной железы |
Положительное воздействие на сердечно- i
сосудистую систему j
Секреция ГПП-1 у больных диабетом снижена j
Стимулирует секрецию инсулина v больных !
СД2 _* " j

Глава 2. Оснопы регуляции обмена пещсств в норме и при сахарном диабете
Инсулиноподобные факторы роста (ИФК) 1 и 2 определяют иисули-
ноподобную активность сыворотки крови, сохраняющуюся после тотальной
панкреатэктомии или нейтрализации инсулина специфическими антителами.
Основным источником ИФР в организме служит печень. Их печеночная про-
дукция стимулируется гипофизарным соматотроптшом (гормоном роста), пе-
риферические эффекты которого во многом опосредуются этими полипепти-
дами. ИФР-1 и ИФР-2 — близкие по строению одноцепочечпые полипептиды,
обладающие высокой гомологией с проиисулином. В крови они присутствуют
в виде комплексов со специфическими белками сыворотки. Наибольшее зна-
чение имеет ИФР-связывающий белок типа 3, концентрация которого в кро-
ви достигает максимума (около 4 мг/л) у годовалых детей. Синтез этого белка
(150 кДа), который состоит из трех полипептидных цепей, как и синтез самих
ИФР, регулируется гормоном роста. Физиологическое значение ИФР-связы-
вающих белков изучено недостаточно, но показано, что все они препятствуют
связыванию ИФР с рецепторами и соответственно проявлению их действия на
клетки-мишени. Интересно в этой связи, что у африканских пигмеев и пред-
ставителей другой популяции низкорослых людей (в Папуа-Новой Гвинее) со-
держание в крови ИФР-связьтваютцего белка типа 3 не только не повышено,
но, напротив, снижено. Уровень ИФР-1 в крови здоровых лиц наиболее высок
в препубертатном и пубертатном возрасте (достигая 300-500 мкг/л).
Помимо своей роли в опосредовании ростовых эффектов соматотропина
(откуда их второе название — соматомедины), ИФР имеют большое значение
в качестве аутокринных и паракрииньтх регуляторов многих клеточных функ-
ций.
Инсулиноподобные факторы роста по-разному влияют на клетки-мише-
ни, что объясняется их отличительным взаимодействием с рецепторами. Оба
ИФР способны связываться с мембранным рецептором ИФР-1, по сродство
последнего к ИФР-1 намного превосходит его сродство к ИФР-2, который
проявляет большее сродство к собственному рецептору (рецептор маннозо-6-
фосфата). Рецептор ИФР-1 сходен с инсулиновым рецептором и состоит из
двух внеклеточных лигандсвязывающих а-субъединиц с богатыми цистеином
доменами и двух трансмембранных р-субъединиц, содержащих тирозинкиназ-
иые домены. С одной стороны, и тот, и другой ИФР могут взаимодействовать
и с рецептором инсулина, хотя и гораздо слабее, чем сам инсулин. С другой
стороны, с рецептором ИФР-1 способен связываться и инсулин, что объясняет
некоторые эффекты гиперинсулииемиии (например, макросомию плода при
диабете беременных или гипертрофическую кардиомиопатию при СД 2 типа).
Основные эффекты ИФР связаны с пролиферацией тканей. Оба эти соеди-
нения принимают участие в развитии плода, но в постнаталъном периоде пре-
имущественная роль в регуляции роста тканей, особенно хрящевой и костной,
принадлежит ИФР-1. ИФР-1 усиливает экспрессию рецепторов лютеинизи-
рующего гормона иа тестикулярных клетках Лейдига и тем самым активирует
r них стероидогенез. Оба ИФР, равно как и ИФР-связываюпше белки, прими-

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
мают участие в метаболизме кальция и фосфора. Под влиянием паратиреоид-
ного гормона остеобласты начинают усиленно сскретировать ИФР-1, который
активирует остеокласты и, таким образом, является одним из факторов, опо-
средующих вызываемую паратиреоидным гормоном резорбцию костей. По-
добно соматотропину, ИФР влияют на гипоталамус и гипофиз по механизму
обратной связи, контролируя синтез соматолиберина и соматостатина, а также
секрецию гормона роста.
В опытах in vitro установлено, что ИФР, подобно инсулину, стимулируют
поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью, что объясняется, по-види-
мому, взаимодействием этих пептидов с рецепторами инсулина. Аналогичное
объяснение предложено для гипогликемии, развивающейся при неэпдокрин-
иых опухолях, секретирующих ИФР-2. Голодание сопровождается снижением
уровня ИФР-1 в крови и резистентностью тканей к этому пептиду. В сыворот-
ке детей, больных СД 1, для которых характерна задержка роста, обнаружено
вещество, подавляющее действие ИФР-1. При СД 2 и ожирении часто отмеча-
ется резистентность не только к инсулину, но и к ИФР-1; в таких условиях он
перестает стимулировать поглощение глюкозы мышцами in vitro.
2.4. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Влияние инсулина на клетки различных тканей начинается с взаимодействия
гормона со своим рецептором, расположенным на клеточной мембране. Ре-
цептор инсулина принадлежит к белковому семейству, к которому относятся
также рецепторы ИФР-1 и ИФР-2. Он представляет собой гетеротетрамер, со-
стоящий из двух о- и двух р-субъединиц. Иго структуру можно представить
следующим образом: pS-SaS-SaS-Sp, где S-S означают дисульфидные мо-
стики между отдельными субъединицами. Обе субъединицы — гликопротеи-
ны, что обеспечивает возникновение между ними дополнительных углеводных
связей.
Ген инсулшювого рецептора локализован на коротком плече хромосомы 19.
включает более 150 кислоосиований и содержит 22 экзона. Вначале синтезиру-
ется полипептидная прспропоследовательность, из которой в ходе процессинга
в комплексе Гольджи окончательно формируются и гликозилируются отдель-
ные субъединицы.
a-субъсдиница, состоящая из 719 аминокислотных остатков (135 кДа),
выступает во внеклеточное пространство и содержит два специфических (со-
держащих цистеины) участка для связывания инсулина (инсулинсвязыва-
ющий домен), р-субъединица (620 аминокислотных остатков, 95 кДа) лишь
небольшой своей частью находится на наружной стороне клеточной мем-
браны. Ее трансмембранный домен состоит из липофильньтх аминокислот,
закрепляющих весь рсцепторный комплекс в мембране и стабилизирующих
его конформациопиые изменения, возникающие после связывания инсули-

Глава 2. Основы регуляции обмена веществ в норме и при сахарном диабете
на с а-субъединицей. Внутриклеточная же часть р-субьединицы обладает ти-
розинкиназной активностью. В отличие от других членов тирозинкиназного
семейства рецепторов (обладающих одним трансмембранным доменом), ин-
сулиновыс рецепторы не димеризуются в присутствии лиганда. Они сохраня-
ют объединенную дисульфидными мостиками тетрамерную структуру и в от-
сутствие лиганда. Взаимодействие а-субъединицы с инсулином активирует
киназную активность р-субъединицы, которая может фосфорилировать как
саму себя, так и другие белки. Аутофосфорилирование внутриклеточного до-
мена р-субъединицьт происходит не менее чем по 6 остаткам тирозина, в том
числе по Туг960, который располагается в юкстамембранпой области и играет
важную роль в процессе шпернализации иисулинреценторного комплекса и его
взаимодействии с внутриклеточными белками. Важно отметить, что фосфори-
лировапие р-субъедишпцл не по тирозину, а по серииу и треонину (катализиру-
емое цАМФ-зависимой протеинкиназой), уменьшает сродство а-субъеднницы
к инсулину.
Важнейшее место в транедукции инсулинового сигнала принадлежит се-
мейству белков, называемых субстратами инсулинового рецептора (СИР, или
IRS). Питоплазматичеекий СИР-1 состоит из примерно 1250 аминокислот-
ных остатков (131 кДа) и служит субстратом не только рецептора инсулина,
но и рецепторов гормона роста, ИФР-1, ангиотензипа П. интерлейкииов. ин-
терферонов и др. Ген этого белка расположен на хромосоме 2 (2q36-37) и -жс-
прессируется практически во всех тканях. N-коицевой домен СИР-1 содержит
много сериновых и особенно тирозиновых остатков, фосфорилирующихся
рецепторной киназой. Этот домен необходим для взаимодействия с инсули-
новым рецептором и после фосфорилирования нсковалентно связывается со
многими белками и ферментами, содержащими так называемые 5Н2-домены.
Далее сигнал распространяется по многим перекрещивающимся внутрикле-
точным путям с участием Ras, МАРК, Crb2, SHPTP2, фосфатидилинозитол-
3-киназы, диацилглицерииа, протсинкиназ и других известных посредников
(мессенджеров) гормональных влияний на клеточную пролиферацию и актив-
ность ферментов углеводного, липидного и белкового метаболизма. Аналогич-
ную роль играет и СИР-2, кодируемый собственным геном.
Инсулин снижает продукцию цАМФ в клетке и ускоряет его разрушение
фосфодиэстеразой, т.е. препятствует активации пАМФ-зависимой протеи нки-
назы. Напротив, повышение уровня цАМФ в клетке (например, под влиянием
глюкагона) препятствует проявлениям эффекта инсулина. Пострсцепторные
пути действия инсулина модулируются и аминокислотами, которые снижают
сродство фосфорилированных СИР к внутриклеточным белкам.
Рецепция инсулина клеткой также является объектом регуляторных вли-
яний. Не все инсулиновые рецепторы, экспрессированные на мембране кле-
ток-мишеней, обладают одинаковым сродством (аффинностью) к гормону.
В частности, по данным М,И. Балаболкина, на мононуклеарных клетках крови
определяются как высокоаффинные (Кафф = \А • Ю9 М-1), число которых не

2.1. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
превышает 650 на клетку, так и низкоаффинные (К^ф = 1,62 ♦ 10ч М-1) инсулн-
новые рецепторы — в количестве на целый порядок большем.
Сродство рецепторов к инсулину и чувствительность клеток к нему не
обязательно меняются однонанравленно. При голодании, например, сродство
рецепторов возрастает, тогда как чувствительность к гормону (из-за пострецеп-
торных изменений) снижается. Регулируется не только сродство (аффинность)
рецепторов к лиганду, но и их плотность на клеточной мембране. По мере уве-
личения концентрации инсулина, т.е. «оккупации» рецепторов сродство неза-
нятых рецепторов к гормону прогрессивно падает («отрицательная коонера-
тивиость»). Также при избытке инсулина проявляется и феномен «снижающей
регуляции», т.е. уменьшение количества инсулиновых рецепторов на клеточ-
ной поверхности. Это связывают с «интернализацией» инсулинрецепторных
комплексов и внутриклеточной деградацией рецепторов. Связывание инсулина
с рецептором инициирует сложный энергозависимый процесс интернализации
гормонрецепторпого комплекса. Процесс начинается с концентрации (класте-
ризации) инсулинрецепторных комплексов на определенном участке клеточ-
ной мембраны и инвагинации этот участка. Образующаяся ямка замыкается
в пииоцитозный пузырек, который отщепляется от мембраны и погружается
в цитоплазму. Количество поглощаемых клеткой комплексов пропорциональ-
но количеству связанного инсулина, т.е. процесс интернализации регулирует-
ся именно инсулинрепепторным взаимодействием. В кислой среде эндосом,
с которыми соединяется пиноцитозиый пузырек, инсулинрецепторные ком-
плексы диссоциируют и большая часть рецепторов возвращается в клеточную
мембрану. Молекулы свободного инсулина (или их фрагменты) в основном
подвергаются дальнейшей деградации в лизосомах комплекса Гольджи. но
часть их поступает в другие пространственные образования (компартменты)
клетки, в частности в клеточное ядро, где путем дефосфорилировапия ядерных
белков могут модулировать транскрипцию многих мРНК. активируя синтез
суммарного клеточного белка, или оказывать митогенный эффект. Однако до
настоящего времени значение проникновения инсулина в клетку для индук-
ции его эффектов остается сомнительным. В деградации инсулина принимают
участие в основном две лизосомпые протеазы. Одна из них — глутатион-ин-
сулин-трансгидрогеназа разрушает дисульфидные мостики межу цепями
инсулиновой молекулы, а вторая, так называемый «инсулиндеградирующий
фермент», довершает протеолиз свободных цепей. Рецепторы же до своей де-
градации лизосомными протеазами успевают несколько раз переместиться от
мембраны к лизосомам и обратно.
Скорость эндоцитоза инсулинрецепторных комплексов и их деградации
в клетке пропорциональна концентрации инсулина, чем и объясняется, по-ви-
димому, феномен «снижающей регуляции» рецепторов.
С изменением числа и сродства инсулиновых рецепторов на клетке можно
было бы связать феномен шеулинорезистептности, столь характерной для
СД 2 и ожирения. Однако мутации этих рецепторов в разных тканях при диа-

66
Глава 2. Основы рсгуляшш обмена пешеств п норме и при сахарном диабете
бете регистрируются достаточно редко. Поэтому основное значение для итг-
сулинорезистсптности имеют, по-видимому, пострепепторные дефекты, хотя
роль нарушения отдельных звеньев иострецепторного каскада в генезе этого
феномена выяснена недостаточно.
Клетки, как правило, содержат избыток инсулиновых рецепторов, т.е. мак-
симальный эффект гормона регистрируется при его взаимодействии лишь
с 2 -5% рецепторов. Наименьшим избытком рецепторов обладают гепатоциты,
подвергающиеся., кик уже отмечалось, действию гораздо больших концентра-
ций инсулина, чем клетки периферических тканей. В то же время общее ко-
личество инсулиновых рецепторов в гепатопигах (около 250 тыс. на клетку)
намного превышает их число в других клетках.
Связь между клеточной рецепцией инсулина него конкретными эффекта-
ми недостаточно изучена. Различают i группы эффектов этого гормона: очень
быстрые, быстрые, медленные и очень медленные.
Очень быстрые эффекты инсулина развиваются в течение нескольких ми-
нут после добавления гормона и обусловлены изменением физического состо-
яния клеточной мембраны. К ним относятся гиперполяризация мебраны (за
исключением гепатоцитов), повышение рП внутриклеточной среды, ингибиро-
вапие Са'~-каналов, стимуляция поглощения ионов калия и резкое ускорение
транспорта глюкозы. Глюкоза гидрофильна и поэтому очень медленно диф-
фундирует через липидный бислой клеточной мембраны. Под влиянием инсу-
лина скорость поступления глюкозы в клетки возрастает в 20-40 раз, что со-
провождается 20-30-кратным увеличением расхода энергии (АТФ). Транспорт
глюкозы через мембрану осуществляется особыми белками-переносчиками,
количество которых в мембране после взаимодействия инсулина с рецептором
увеличивается в .5 10 раз при одновременном падении (на 50-60%) их содер-
жания внутри клетки. Сам по себе процесс траислокации белков-транспорте-
ров протекает лишь с небольшими затратами энергии. Основное ее количество
расходуется на активацию рецептора.
Один из транспортеров глюкозы (Na'-глюкозный симпоргер) экспрессиру-
егся в клетках тонкой кишки и проксимальных почечных канальцев. Осталь-
ные транспортеры (семейства GLUT) присутствуют во всех клетках. GLUT-1
функционирует во многих клетках, обеспечивая инсулиннезависимое погло-
щение глюкозы. GLUT-2 синтезируется только в печени, панкреатических
р-клетках и тонкой кишке. В печени именно этот белок вместе с глюкокипа-
зой функционирует в качестве «сенсора глюкозы». GLUT-2 не реагирует на
инсулин, обладает относительно высоким сродством к фруктозе и изменения
этого белка сопровождаются снижением чувствительности Р-клеток к глюко-
зе. Гипергликемия уменьшает количества GLUT-2 в р-клетках. GLUT-3 экс-
прессируется во многих тканях и вместе с GLUT-1 осуществляет иисулинне-
зависимый транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. GLUT-4
(мышечно-жировой тип) присутствует в ипсулинзависимых тканях: белых
и красных мышцах, белой и бурой жировой ткани, миокарде. Инсулин регули-

2Л. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
руст экспрессию GLUT-4 и под влиянием гормона внутриклеточные везикулы,
содержащие этот белок, транслоцируются в плазматическую мембрану. По-
стоянная физическая нагрузка усиливает экспрессию гена GLUT-4 в мышцах
и жировой ткани, т.е. действует подобно инсулину, обусловливая значитель-
ное повышение поглощения глюкозы этими тканями. В мышцах и жировой
ткани (а также в клетках топкой кишки) присутствует и GLUT-5. Однако он
обладает низким сродством к глюкозе и транспортирует в основном фруктозу.
Наконец, в гепатоцнтах содержится GLUT-7, функция которого заключается
в транспорте глюкозы, образующейся из внутриклеточного глюкозо-6-фосфа-
та, из клеток, наружу.
Если в эмбриональном периоде основным транспортером глюкозы в клет-
ки является GLUT-1, то в постнатальном и во взрослом организме более 90%
всех транспортеров приходится на долю GLUT-4. Каждый из белков семейства
GLUT кодируется своим собственным геном; гены разных GLUT даже рас-
положены па разных хромосомах. Все эти белки состоят примерно из 500 ами-
нокислотных остатков и содержат по 12 трансмембранных гидрофобных доме-
нов. N- и С-концевые фрагменты транспортеров локализованы в цитоплазме.
В современной теории биохимической регуляции метаболизма централь-
ное место отводится фосфорнлированию и дефосфорилированию фермен-
тов. Именно таким путем осуществляется быстрое регуляторное действие
основных панкреатических гормонов — инсулина и глюкагона. В процессах
активации и ингибгтрования ферментов путем их фосфорилирования и дефос-
форилирования принимают участие, как отмечалось ранее, многие внутри-
клеточные посредники. К числу быстрых эффектов инсулина, опосредуемых
фосфорилированием и дефосфорилированием белков, относится и постграпс-
крипционнос влияние гормона на синтез белка. Установлена, в частности, тес-
ная временная зависимость между ускорением инициации трансляции ряда
мРНК и фосфорилированием рибосомного белка S6 под действием инсулина.
Характерно, что фосфорилирование этого белка по другому сайту, осущест-
вляемое цАМФ-зависимой протеинкиназой (которая активируется глюкаго-
ном), снижает скорость инициации синтеза белка. Киназьт, стимулируемые
инсулином, являются цАМФ-независимыми (протеинкиназа С или протеин-
киназа II).
Медленные (в течение часов и суток) эффекты инсулина сопровождаются
изменением не только активности, но и числа молекул ферментов. Одновре-
менно с индукцией синтеза основных ферментов липогепеза происходит ре-
прессия синтеза противоположно действующих ферментов глюкопеогепеза. Во
всех этих случаях инсулин изменяет скорость транскрипции (синтеза мРНК)
и действует противоположно внутриклеточным эффектам цАМФ. Влияние
инсулина па генетический аппарат клетки модулируется внутриклеточным ме-
таболизмом глюкозы. Избирательность влияния гормона на отдельпые гены
обусловлена, вероятно, существованием специальных инсулинчуветвитсльных
элементов ДНК, трансактивирующих промоторы таких генов.

68
Глапа 2. Основы регуляции обмена пеществ о норме и при сахарком диабете
Самым медленным эффектом инсулина является его стимулирующее дей-
ствие на рост и пролиферацию клеток (митогенный эффект.). Полагают, что
в ряде клеток этот эффект реализуется через взаимодействие гормона с рецеп-
торами инсулииоподобных факторов., тогда как в других клетках (гепатоциты)
митогенное действие инсулина опосредовано его собственными рецепторами.
Что касается механизма действия глюкагона, то его эффекты также ини-
циируются взаимодействием гормона со специфическими мембранными ре-
цепторами. Рецептор глюкагона является гликопротеином (62 кДа), содержа-
щим олигосахаридные цепи и внутримолекулярные дисульфидпые мостики.
Глюкагоисвязывающие места расположены на С-концевом домене рецептора.
Рецепторы глюкагона также подвергаются «снижающей регуляции» при из-
бытке лигаида, но в таких условиях сродство оставшихся рецепторов к глю-
кагону увеличивается. Образование глюкогонрецепторных комплексов сопро-
вождается их погружением в липидные слои клеточной мембраны, где они
взаимодействуют с гуанинпуклеотид-связывающим белком (G-белком), что
приводит к отсоединению от последнего гуанозиндифосфата и присоедине-
нию к нему гуанозинтрифосфата. Связанный с последним G-белок высво-
бождает каталитическую субъединицу аденилатциклазы. которая превращает
АТФ в циклический адениннуклеотид. Повышение внутриклеточного уровня
цАМФ обусловливает активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая
запускает дальнейший каскад фосфорилирования, сопровождающийся акти-
вацией фосфорнлазокиназы и превращением неактивной фосфорилазы В в ак-
тивную фосфорилазу А. С одной стороны, активация этою фермента ускоряет
гликогенолиз и глюконеогеиез. С другой стороны, активированная протеии-
киназа ипгибирует гликогенсинтетазу. Эти эффекты развиваются в течение
первых минут после введения глюкагона. Накоплением цАМФ в клетках объ-
ясняют все известные эффекты этого гормона, которые реализуются главным
образом в печени.
Мембранные рецепторы соматостатина принадлежат к тому же крупному
репепторному семейству, что и рецепторы глюкагона. Они характеризуются со-
пряженностью с G-белками и наличием семи трансмембранных доменов. В на-
стоящее время выявлено 5 типов соматостатиновых рецепторов, кодируемых
разными генами и по-разному экспрсесирующихся в разных тканях. В подже-
лудочной железе присутствуют рецепторы типов 2А и 3. Соматостатииовые
рецепторы сопряжены с ингибиторными мембранными G-белками и поэтому
при связывании гормона не активируют, а ингибируют аденилатциклазу и сни-
жают уровень цАМФ в клетке. Торможение секреции инсулина и глюкагона
иод действием соматостатина связано в конечном счете с уменьшением кон-
центрации ионов кальция в цитоплазме и снижением чувствительности секре-
торного механизма к этим ионам. Кроме того, соматостатин гиперполяризует
клеточную мембрану.
Гормональная регуляция обмена углеводов. При всем разнообразии
форм и пищевых источников углеводов в кишечнике всасываются лишь гек-

2.4. Механизмы действия юрмонов поджелудочной железы
69
созы, среди которых наибольшее значение имеет глюкоза. Наряду с жирами
и белками, глюкоза служит источником энергии для организма., но в отличие
от жиров и белков она является наиболее доступным и наиболее легко моби-
лизуемым источником энергии. В то же время ее запасы в организме (в виде
гликогена) значительно уступают запасам жира и белка. Количество гликоге-
на r организме взрослого человека (массой 70 кг) не превышает 500 г, причем
подавляющая часть этого количества приходится на гликоген мышц, который
не может служить непосредственным источником глюкозы крови, откуда она
потребляется всеми тканями. Как гипогликемия, так и хроническая гипергли-
кемия оказывают токсическое влияние на клетки. Поэтому в норме уровень
глюкозы в крови является объектом строжайшей регуляции и удерживается
в узких пределах (около 5 ммоль). Поддержание постоянной концентрации
глюкозы в крови является непременным условием сохранения жизнедеятель-
ности тех тканей, которые способны извлекать энергию главным образом за
счет окисления углеводов. Поскольку к таким тканям принадлежит в первую
очередь мозг, значение поддержания нормальной концентрации глюкозы в кро-
ви (эугликемии) не требует комментариев.
Непрерывно утилизируемые запасы глюкозы в организме пополняются за
счет се поступления с пищей. С кровью воротной вены глюкоза достигает пе-
чени, которая задерживает основное ее количество, превращая его в гликоген.
Действительно, если после всасывания глюкозы в кишечнике ее концентрация
в портальной крови достигает 20 ммоль/л, то в периферической крови эта кон-
центрация обычно остается гораздо меньшей. Транспорт глюкозы через слизи-
стую оболочку кишечника осуществляется натрий-глюкозным симпортсром.
Поступление Na и глюкозы в клетки китттсчиика сопровождается резким сни-
жением сродства внутриклеточных белков к сахару и глюкоза высвобождается
в интерстициальное пространство даже против концентрационного градиента.
Одна молекула гликогена насчитывает от 2 до 20 тыс. молекул глюкозы.
Этот огромный полимер присутствует в гранулах практически всех клеток,
но наибольшие его количества, как отмечалось ранее, содержатся в мышцах
и печени.
Гепатоциты свободно проницаемы для глюкозы и скорость ее поступления
в клетки печени зависит в основном от скорости се внутриклеточного фосфо-
рилирования. В этом органе фосфорилирование глюкозы осуществляется вьт-
сокоспецифичной глюкокипазой, активность которой на порядок превышает
активность гексокипазы.
Клетки всех тканей практически не содержат свободной глюкозы. Почти
вся поглощаемая из крови глюкоза быстро метаболизируется. Она может ис-
пользоваться для синтеза гликогена, окисляться до пирувата и лактата (анаэ-
робный гликолиз) или до СО;, (в цикле Кребса и в меньшей степени в пентоз-
ном цикле), а также превращаться в жирные кислоты (рис. 2.7). Однако первым
этапом метаболизма глюкозы, каким бы дальнейшим внутриклеточным пре-
вращениям она ни подвергалась, является ее фосфорилирование с образова-

70
Глава 2. Основы регуляции обмена веществ п норме и при сахарном диабете
Глюкоза
Гликоген -« Глкжозо-6-фосфат >J Пентозы
у Гликолиз
Пируват Лактат
Ацетил-КоА »
ш Цикл Кребса
Жирные
кислоты
со2
Рис. 2.7. Основные пути метаболизма глюкозы у человека
пием глюкоза-в-фосфата. В клетках так называемых инсулинозависимых тка-
ней, т.е. требующих присутствия инсулина для поглощения глюкозы (мышцах
и жире), глюкокинаэа отсутствует и фосфорилироваиие глюкозы контролиру-
ется стабильной и малоспецифичной гексокипазой. Этапом, лимитирующим
поступление глюкозы и эти ткани, является не фосфорилироваиие, а проник-
новение его через клеточную мембрану. Хотя между клетками и кровью всегда
существует концентрационный градиент глюкозы, простая диффузия (даже
в условиях гипергликемии) обеспечивает поступление в инсулинозависимые
клетки очень небольшого количества глюкозы. Инсулин быстро повышает
проникновение глюкозы в эти клетки, стимулируя процесс «облегченной диф-
фузии». В клеточных мембранах разных тканей присутствуют многочисленные
транспортеры глюкозы (семейство белков GLUT), но инсулинозависимым яв-
ляется только один из них - GLUT-4 (см. выше), и именно он присутствует
в мышечных и жировых клетках. Направление транспорта глюкозы определя-
ется существованием упомянутого концентрационного градиента.
Превращение глюкозы в гликоген предполагает конверсию глюкозо-б-
фосфата (Г-6-Ф) в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф), катализируемую фосфоглю-
комутазой. Затем уридиндифосфат-пирофосфорилаза присоединяет остатки
глюкозы к уридиндифосфату с образованием УДФ-глюкозы (УДФГ), которая
служит донором глюкозных остатков, присоединяющихся под влиянием глико-
геисинтетазы (УДФГ-трансферазы) к концевым остаткам гликогена. Специ-
альный ветвящий фермент (амилотрансгяюеозидаза) образует боковые цепи
гликогена (рис. 2.8). Этап, ограничивающий скорость всего этого процесса,
катализируется именно гликогепсинтетазой, активность которой зависит от
внутриклеточного уровня цАМФ. Его возрастание иод влиянием глюкагопа
и адреналина приводит к фосфорилированию гликогенешггетазы и снижению
ее активности, тогда как противоположный эффект инсулина способствует
накоплению гликогена. Поскольку инсулин способствует накоплению глико-

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
гена в печени, а источником этого поли-
мера может быть только глюкоза крови
(так как в присутствии инсулина резко
падает концентрация глюконеогенных
предшественников), очевидно, что ути-
лизации глюкозы печеночными клетка-
ми, копреки распространенному мнению,
также контролируется инсулином, хотя
и не на этапе проникновения глюкозы
через клеточную мембрану.
Распад гликогена (гликогенолиз) на-
чинается с фосфорилирования остатков
боковых цепей гликогена и освобожде-
ния молекул глюкозы. Ключевым эта-
пом этого процесса является активация
(фосфорилировапис) фосфоршшзы, что
требует повышения внутриклеточного
уровня цАМФ. Сложная последователь-
ность реакций, завершающихся актива-
цией фосфорилазы, схематически пред-
ставлена на рис. 2.9, Таким образом, адре-
налин и глюкагон. повышающие уровень
цАМФ в клетке, не голыш препятствуют
синтезу, но и ускоряют распад гликогена, а инсулин, противодействующий эф-
фектам этих контррегуляториых гормонов, облегчает синтез и затрудняет рас-
пад гликогена.
Отделившийся от гликогена Г-1-Ф превращается в Г-6-Ф и либо вступает
на путь гликолиза или пентозного цикла, либо под действием глюкозо-6-фос-
фапииы из пего образуется свободная глюкоза. Глюкозо-б-фосфатаза присут-
ствует в печени, по не в мышцах. Потому-то печень способна отдавать глюкозу
в кровь, а мышцы лишены этой способности и образующийся в них Г-6-Ф на-
правляется в основном па путь гликолитических превращений. Инсулин ип-
пгбирует глюкозо-6-фосфатазу, блокируя тем самым печеночную продукцию
глюкозы. Уже при концентрации инсулина в плазме около 30 мкЕД/мл про-
дукция глюкозы печенью снижается вдвое, а при более высоких концентраци-
ях гормона практически полностью прекращается.
Конечным продуктом анаэробного гликолиза (рис. 2.10) является молоч-
ная кислота (лактат), свободно диффундирующая из клеток в кровоток. В аэ-
робных же условиях гликолитический предшественник лактата пируват под-
вергается окислительному декарбоксилированию, превращаясь в ацетил-КоЛ,
и проникает в цикл трикарбоновых кислот (цикл Крсбса), где окисляется до
CO., и 11,0 (рис. 2.11). Этот процесс, в ходе которого высвобождается энергия,
включает целый ряд ферментативных реакций. В энергетическом отношении
Глюкоза
I©
Глкжозо-6-фосфат
I©
Гпюкозо-1-фосфат
+
Уридинтрифосфат
Уридиндифосфатглюкоза
-0-
}©
—*- +
Пирофосфат
Гликоген
©
Рис. 2.8. Схема биосинтеза глико-
гена:
I — гексо- или глкжокиназа; 2 — фос-
фоглюкомутаза; 3— глюкозо-Ьфос-
фат-уридинтрансфераза (УДФГ-пиро-
фосфорилаза); 4 — гликогенсинтетаза;
5 — ветвящий фермент

Глава 2. Оснопы регуляции обмена веществ п норме и при сахарном диабете
Соответствующий Адреналин
гормонорецепторный i
^^*^ комплекс
Глюкагон у у
Адреналин ГТФ-рецелторный белок -< Адреналинрецелгорньм
|3-адренергические рецепторы комплекс
Неактивная Неактивная
аденилатциклаза (печень) \, ^/ аденилатциклаза (мышцы)
Аденилатциклаза активная
i
АТФ * *-цАМФ
+
цАМФ-зависимая протеинкинаэа неактивная
I
цАМФ-эависимая протеинкинаэа активная (каталитическая субъединица)
I АТФ -. М|?+ АДФ
Неактивная f ^~~ч--^_ Т — Активная
киназа фосфорилазы В —• киназа фосфорилэзы В
Кальмодулин Са*+"
Фосфорилаза В (неактивная) ^—>- Фосфорилаза А (активная)
АТФ ^ АДФ Гликоген
т
Г-»-Ф
\
Г-6-Ф
Глюкоза
Рис. 2.9. Схема активации фосфорилазы и распада гликогена
цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, ЦТК) является более эффектив-
ным, чем анаэробный гликолиз (путь Эмбдена- Мейсргофа). Так, если полное
окисление одной молекулы глюкозы сопровождается образованием 38 молекул
АТФ, то 24 из них образуются именно в ЦТК. Поступающий в этот цикл аце-
тил-КоЛ является продуктом аэробного окисления не только гексоз, но и жир-
ных кислот, а также ряда аминокислот (фенилалаштна. тирозина, лейцина
и изолейцина). Ферменты ЦТК локализованы на внутренней мембране мито-
хондрий и тесно связаны с дыхательной цепью (последовательностью белков,
переносящих электроны). Именно в этой цепи осуществляется так называемое
окислительное фосфорилировапие, обеспечивающее образование основного ко-
личества АТФ — главного источника энергии для жизнедеятельности клеток.
Связь гликолиза с ЦТК, как уже отмечалось, реализуется через декарбоксили-
ровапие пирувата с образованием ацетата. Последний конденсируется с кофер-
ментом А, формируя ацетил-Ко А. Высокие концентрации АТФ и накопление
ацетил-КоА или цитрата ипгибируют ключевой фермент этой реакции — пиру-
ватдегидрогеназу. Инсулин ограничивает активность ЦТК.

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
Гликоген Глюкоза
эзо-1-фосфат ^^ \_у
козо-6-фос-1—
Н©
Глюкозо-1 -фосфат
Н©^
Глюкозо-6-фосфат —"'"^ >■ Гексозомонофосфатный шунт
Фруктозо-6-фосфат -< Фруктоза
10 ^ ©I
Фруктозо-1,6-бисфосфат. ( .Л Фруктозо-1-фосфат
^L ©н
Гпицерагъдегед-З-фосфат ^ *- Дигццроксиацетонфосфат
А[ ^"N /ТЛ + Глицеральдегцд
1,3-бисфосфоглицерат
п©
З-Фосфогпицерат
н®
2-Фосфоглицерат
п©
Фосфоенолпируват
I©
Пир у ват
W©
Лактат
Рис. 2.10. Схема анаэробного гликоза (путь Эмбдена—Мейергофа);
1 — фосфорилаза; 2 — гексокиназа; 3— фосфоглюкомутаза; 4— глюкозо-б-фосфатиэомераза;
5 — фосфофруктокиназа; 6 — альдолаэа; 7 — триозофосфатизомераза; 8 — глицеральдегидфосфат-
дегидрогеназа; 9 — фосфоглицерокиназа; 10 — фосфоглицеромутаза; 11 — энолаза; 12 — пируват-
киназа; 13— лактатдегидрогеназа; 14— глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; 75 — кетогексокиназа;
16 — кетозо-1 -фосфатальдолаза
Наиболее важным пунктом регуляции гликолиза (превращения глюкозы
в лактат) является необратимая фосфофруктокиназная реакция, в результа-
те которой из фруктозо-6-фосфата образуется фруктозо-1,6-дифосфат и далее
триозы (нируват и лактат). Фосфофруктокиназа I ингибируется высокими кон-
центрациями ацстил-КоА, цитрата и АТФ, т.е. при ускорении процессов аэроб-
ного окисления в клетке. В силу итого аэробное окисление тормозит гликолиз
(эффект Пастера). Помимо фруктозо-1,6-дифосфата. в клетке пол действием
фосфофруктокишзы II образуется и фруктозо-2,6-дифосфат. Это соединение
резко стимулирует фосфофруктокиназу I и ингибирует фруктозо-1,6-фосфа-

Глава 2. Оснопы регуляции обмена пешеств в норме и при сахарном диабете
Ацетил-КоА(^)
Оксзлацетат (С4)
А
ЗМ АТФ
Яблочная кислота (Сл)
А
0
Фумаровая кислога (С4)
О
Лимонная кислота (С6)
1©
Цис-аконитовая кислота (С6)
10
Изолимонная кислота (С6)
2МАТФ
а-кетоглутаровая кислота (С5)
J0"
Сукцинмл-КоА (CJ
0"
-** HS-KoA
ЗМАТФ
ЗМ АТФ
Ш АТФ
Янтарная
кислота(С4)
Рис. 2.П. Схема цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса):
1 — цитратсинтаза; 2 — аконитаза; 3 — изоцитратдегидрогеназа; 4 — а-кетоглутаратдегидрогенэз-
ный комплекс; 5 — сукцинип-КоА-синтетаза; б — сукцинатдегидрогеназа; 7 — фумараза; 8 — малат-
дегидрогеназа
тазу. Повышение уровня фруктозо-2,6-дифосфага способствует образованию
из глюкозы жиров, а снижение его концентрации обеспечивает возможность
глюконеогенеза из триоз. Важно отмстить, что фосфофруктокиназа II повыша-
ет уровень фруктозо-2,6-дифосфата. только находясь в дефосфорилированной
форме. Ее фосфорилироиание превращает фермент в фосфатазу, которая сни-
жает содержание фруктозо-2,6-дифосфата. Соотношение же фосфорилировап-
ной и дефосфорилированной форм этого фермента контролируемся цЛМФ-за-
висимой протеиикиназой и ипсулинозависи.мой фосфатазой. Иными словами,
инсулин способствует повышению концентрации фруктозо-2,6-дифосфата, что
должно тормозить глюконеогенез. Роль фруктозо-2,6-дифосфата, который ряд
авторов называет третьим посредником гормональной регуляции гликолиза
и глюконеогенеза, отражена на рис. 2.12.
Основными субстратами глюконеогенеза (который происходит в основном
в печени и в меньшей степени в почках, но не в мышцах) являются лируват,
лактаг, глицерин, жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов
и аминокислоты (за исключением лейцина).
Глюкоза, выделяемая печенью в кровоток, поглощается мышцами, где под-
вергается гликолизу, и ее углеродный скелет в виде лактата (и пирувата) воз-

2.4. Мехашчгзмът действия гормонов поджелудочной железы
Инсулин > Гпюкагон Глюкагон > Инсулин
> t s
(7) Т Фосфатаза Глюкозо-6-фосфат Т цАМФ-протеинкиназа
РО< N^ \ f
ФФКII I ФФКII - ?ол
Фруктозо-6-фосфат ,
Ф-1,6-6 Фаза \ -^ ( + Л— 1 ф2г 6БФ
Т Ф2, 6БФ
-0"
-о
о-
ФФК1 /
Фруктозо-1,6-бисфосфатазы (Ф-1,6-6 фаза)
Триозы
Рис. 2.12. Роль фруктозо-2,6-дифосфата е регуляции фосфофруктокиназы I и фруктозо-
2,6-дифосфатазы
вращается в кровь. Печень экстрагирует эти соединения из крови и в ходе глю-
конеогенеза вновь превращает их в глюкозу (цикл Кори) или окисляет до С02
(рис. 2.13). Глюкопеогепез — процесс энергоемкий, требующий большого коли-
чества АТФ. Поглощенный печенью лактат (пируват) поступает в митохондрии.
При недостаточности инсулина и преобладании эффектов контрре! уляторных
гормонов в печень поступает большое количество свободных жирных кислот.
Усиленное их окисление резко увеличивает уровень ацетил-Ко Л и отношение
НАД*1Т/НЛД в митохондриях. Ацетил-Ко Л ингибирует пируватдегыдрогеназу
и активирует пируваткарбоксилазу. Инактивация пируватдегидрогоназы свя-
зана с ее фосфорилированисм под действием цАМФ-нсзависимой протеинки-
назы, что наблюдается в условиях влияния на печень глюкагона. Инсулин же
приводит к дефосфорилироваиию (активации) этого фермента. Пируват в ходе
глюконеогенеза вначале превращается в оксалоацетаг, который в среде с вы-
соким отношением НАД*Н/НАД превращается в малат. Митохондриальпая
мембрана пропускает малат (но не оксалоацетаг) в цитоплазму, которая таким
образом обогащается восстановительными эквивалентами, необходимыми-для
глюконеогенеза. Ключевым ферментом глюконеогенеза является фосфоепол-
пируват-карбоксикиназа. В условиях, способствующих глюконеогенезу, т.е. ак-
тивации цАМФ-зависимой протсинкиназы, пируваткиназа фосфорилируется
(инактивируется). В результате фосфоенолпируват превращается в триозофос-
фаты и в конечном счете в Г-6-Ф, который либо дефосфорилирустся с образо-

76
Глава 2. Основы регуляции обмена пешсств в норме и при сахарном диабете
Лактат
1 I у-*"""" Митохондрия ^
Алании ~^~ Пируват !-^ Оксалацетат —^^^ > Малат —{ •»■ Цитозоль-
©v © J
О) О) G) G)
Ч_-/ _ \^У Фосфоенол- Ч^/ Фруктозо-1,6- Ч^У
*- Оскалацетат —^*- ^ >- " . . ' -=- *-.
У
-*- Малат ^- Оскалацетат -~ ^ _ .
пируват оисфосфат
Фруктозо-6-фосфат ^ ► Глюкозо-6-фосфат »■ Глюкоза
©
Рис. 2.13. Схема глюконеогенеза (цикл Кори):
? — пиру ватка рбокси лаза; 2 — малатдегидрогеназа (митохондриальная); 3 — малатдегидрогеназа
(цитоплазматическая); 4 — фосфоенолпируваг-карбоксикинаэа; 5 — фосфофруктокиназа; 6 — фрук-
тозодифосфатаза; 7— глюкозо-б-фосфатизомераза; 8 — глюкозо-6-фосфатаза
ванисм свободной глюкозы, либо используется для синтеза гликогена. Этому
процессу способствует высокий уровень ацетил-КоА в гепатопите, иигибиру-
ющий ферменты альтернативных путей использования Г-6-Ф.
Помимо лактата, выделяемого в кровь не только мышцами, но и лишен-
ными митохондрий эритроцитами, предшественником глюконеогенеза служит
аланин. образующийся при распаде мышечного белка. Его значение как основ-
ного субстрата глюконеогенеза подчеркивает тот факт, что именно аланин яв-
ляется главным стимулятором секреции глюкагона — важнейшего активатора
глюконеогенеза. Другой гормональный активатор этого процесса - кортизол —
повышает чувствительность островковых а-клеток поджелудочной железы
к стимулирующему действию аланина. На долю аланина, высвобождаемого из
мышц при голодании, приходится более 50% всех аминокислот. Поглощаясь
печенью, он трансаминируется в пируват. От цикла Кори зтот процесс (ала-
ниновый цикл) отличается лишь тем, что предшественником печеночного пи-
рувата в данном случае служит не лактат, а аланин, и образующаяся глюкоза
используется мышцами в основном для ресинтеза аланина. Донорами ами-
ногрупп при этом являются аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин,
изолейцин, валин). Взаимосвязь между циклом Кори и алаииновым циклом
показана на рис. 2.14.
Источниками образования глюкозы могут служить также некоторые про-
межуточные продукты ЦТ К (цитрат, а-кетоглютарат и, особенно, щавелево-
уксусная кислота).
Весьма важный аспект метаболизма углеводов связан с влиянием свобод-
ных жирных кислот (СЖК) на поглощение и утилизацию глюкозы перифе-
рическими тканями (см. ниже). Энергетические потребности организма

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
Печень
Глюкоза
Мочевина ». Пируват
NH, ( Лактат
^-— ^»— Алании
Кровь
■*■ Глюкоза
— Пируват
Лактат •<-
Алании -^~
Мышца
->- Глюкоза
— Пируват
— Лактат
— Алании
Рис. 2.14. взаимосвязь цикла Кори и аланинового цикла
NH,
в условиях голодания покрываются главным ооразом за счет окисления жи-
ров. Гипогликемия., сопровождаясь гшюинсулинемией, приводит к мобили-
зации жировых депо организма и использованию жирных кислот в качестве
альтернативного источника энергии. Жирные кислоты очень быстро снижают
не только чувствительность мышц к инсулину и поглощение ими глюкозы, но
и нарушают способность мышечных клеток превращать глюкозу в лактат или
окислять пируват в ЦТК. Этот эффект, связанный с накоплением в клетках
продуктов окисления СЖК (в частности, цитрата и ацетил-Ко А), объясняет
нарушение толерантности к глюкозе, регистрируемое в условиях голодания
или потребления богатой жирами пищи. «Глюкозосберегающий» эффект по-
вышенного уровня СЖК в крови, по-видимому, способствует сохранению жиз-
недеятельности инсулиннезависимых тканей (в первую очередь мозга).
Как уже отмечалось, помимо гликолиза и аэробного окисления, Г-б-Ф мо-
жет подвергаться превращениям в пентозном (гексозомонофосфатном) цикле.
В норме таким превращениям подвергается не более 2% углеводов, но значение
пелтозного цикла для организма чрезвычайно велико. Он служит источником
не только нентоз, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, но и кофер-
мента НАДФ*Н. который в качестве восстановительного эквивалента исполь-
зуется в синтезе жирных кислот, различных стероидов и биогенных аминов.
Схема пентозпого цикла, начинающегося с окисления 6-Г-б-Ф глюкозо-6-фос-
фатдегидрогеназой, приведена на рис. 2.15.
Глюкоза используется в организме не только в качестве важнейшего источ-
ника энергии, но и для образования гликопротсииов, к которым относятся ряд
белков плазмы, горхмоиов, ферментов и др. В норме образование гликопроте-
1шов контролируется специальными ферментами. Однако может иметь место
и неферментативное гликозилирование (пикирование) белков, которое тем
выраженнее, чем выше концентрация глюкозы в крови. Во многих случаях из-
быточное гликозилирование белков (гемоглобина, альбумина, коллагена и дру-
гих белков базальной мембраны, белков хрусталика глаза, липопротеинов) со-
провождается нарушением их функции. Уровень гликированиых белков (на-
пример, глико! емоглобипа) в крови служит надежным показателем качества
регуляции метаболизма глюкозы.

78
Глава 2. Основы регуляции обмена вещестп в норме и при сахарном диабете
6-Глкжоэо-6-фосфат
4NADP
0
С
NADPH,
6-Фосфоглюконолакгон
©I
6-Фосфоглюконат
6NADP
NADPH,
6-Рибулозо-5-фосфат
Нуклеотиды
б-Рмбулозо-5-фосфат
2-Ксилулозо-5-фосфат
2»Ксилулозо-5-фосфат
©
2-Седогентулозо-7-фосфат
*
2-Фруктозо-6-фосфат
2-Глицеральдегид-З-фосфвт
'©
>
2-Эритрозо-4-фосфат -
®(
2<-Фруктозо-6-фосфат
-Цикл Эмбденэ—Мевргоф*-
2-Глицеральдегид-З-фосфат
Рис. 2.15. Схема пентозного цикла:
1 — глкжоэо-б-фосфатдегидрогеназа; 2 — 6-фосфоглюконатлактоназа; 3 — 6-фосфоглюконатде-
гидрогеназа; 4 — изомераза; 5— эпимераза; 6 — транскетолаза; 7— трансальдолаза; 8— транс-
кетолаза
Специальный интерес представляет так называемый сорбитоловый (или
полиоловый) путь метаболизма глюкозы. В норме скорость функционирова-
ния сорбитолового пути незначительна и таким путем утилизируется не более
2% глюкозы. Скорость метаболизма глюкозы по сорбитоловому пути лимити-
руется активностью фермента альдозоредуктазы, обладающего меньшим, чем
гексокиназа, сродством к глюкозе. В условиях же гипергликемии и увеличения
внутриклеточной концентрации глюкозы альдозоредуктаза активируется и из
глюкозы образуются большие количества поли гид роксилыюго спирта — сор-
битола. Альдозоредуктаза присутствует в эритроцитах, сетчатке и хрусталике
глаза, почках, шванновских клетках и аорте, т.е. во всех тех тканях, которые
часто поражаются при сахарном диабете. Аналогичным превращениям могут
подвергаться и другие сахара. Кофсрментом при образовании полигидроксиль-
пых спиртов (полиолов) служит НАДФ*Н. Сорбитол под влиянием сорбитол-

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной жслелы
дегидрогеназы медленно превращается в фруктозу. В хрусталике глаза глюкоза
способна и непосредственно превращаться во фруктозу. Сорбитол и фруктоза
не проникают через клеточную мембрану. Их накопление в клетках создает ги-
перосмолярную среду, в результате чего клетки вначале набухают, а затем в них
ипгибируется Na/K-АТФаза и клетки погибают. Еще одним механизмом уско-
ренной гибели клеток при активации альдозоредуктазы является падение вну-
триклеточного уровня НАДФ*Н с сопутствующим уменьшением концентра-
ции мощного антиоксиданта восстановленного глутатиона. Одновременно
нарушается образование оксида азота и возрастает соотношение НАД*И/НАД
(«псевдогипоксия»-). Наконец, накопление сорбитола в клетках сопровождает-
ся уменьшением в них уровня миоинозитола — важнейшего предшественника
фосфолипидиых компонентов клеточных мембран, атаюкс многих активных
соединений (включая вторые внутриклеточные посредники). Активность гли-
козилирования белков и сорбитолового пути не регулируется гормонами и за-
висит только от уровня глюкозы d крови.
Наконец, часть глюкозы, образующейся при бактериальном расщеплении
полисахаридов в толстом кишечнике, используется в синтезе глюкуронатов,
которые включаются в печени в так называемый глюкуронатиый цикл.
Таким образом, регуляторные влияния инсулина на углеводный обмен ре-
ализуются в основном в тканях трех видов: печеночной, мышечной и жировой.
В печени инсулин способствует запасанию гликогена и тормозит продукцию
глюкозы; ъ мышцах этот гормон увеличивает поглощение глюкозы и синтез
гликогена, стимулирует синтез белка и препятствует его распаду (продукции
важнейшего предшественника печеночного глюконеогенеза — аланина). а в жи-
ровой ткани - также увеличивает поглощение глюкозы. Общим результатом
действия инсулина па все эти ткани является снижение уровня глюкозы в кро-
ви, причем вклад печеночных эффектов гормона в развитие гипогликемии сле-
дует считать, по-видимому, важнейшим. Дефицит инсулина сопровождается
обратными сдвигами в обмене углеводов.
Гормональная регуляция жирового обмена. Ограниченность углевод-
ных запасов в организме подчеркивает значение липидов в качестве источни-
ка энергии, особенно в условиях голодания. Эффективность жиров как энер-
гетических субстратов определяется тем, что при их окислении выделяется
вдвое больше энергии, чем при окислении такого же количества, углеводов или
белков. Кроме того, они связывают гораздо меньше воды, и поэтому являются
компактной формой запасаемого организмом «топлива».
Основная роль в накоплении энергии принадлежит триглицеридам (точ-
нее — триацилглицеролам), представляющим собой эфиры глицерина. На их
долю в норме приходится более 80% всей запасенной энергии и более 95% &сех
липидов. Запасы триглицеридов позволяют человеку несколько недель обхо-
диться без пищи- Кроме того, жировые депо служат изолирующим слоем, пред-
охраняющим организм от избыточных теплопотерь. Фосфолипиды являются
основными компонентами клеточных мембран и предшественниками многих
биологически активных соединений: проетагландинов, ипозитолполифосфатов

80
Глава 2. Основы регуляции обмена всшестп в норме и при сахарном диабете
и др. В состав клеточных мембран входит и холестерин, количество которо-
го определяет текучесть мембраны и функцию мембранных белков, включая
гормональные рецепторы и сопряженные с ними ферменты. Кроме того, холе-
стерин служит предшественником желчных кислот и различных стероидных
гормонов. Несмотря на способность клеток к эндогенному синтезу холестерина
(из ацетил-КоА), большинство из них (кроме гепатоцитов и эпителия кишеч-
ника) получают это вещество из крови.
Поступающие с пищей жиры эмульгируются в кишечнике желчью до мсль-
чайших капель, на которые действуют специфические липазы. В результате из
триглицеридов, эфиров холестерина и фосфоглицеридов образуются жирные
кислоты, ди- и моноглицериды, глицерин, холестерин и лизофосфатидилхо-
лин. Образующиеся молекулы связываются с желчными кислотами и всасыва-
ются в виде микромицелл эпителиальными клетками тонкого кишечника. Из
кишечника всасывается до 40% холестерина и более 85% триглицеридов пищи.
В клетках кишечника составные части мицелл взаимодействуют друг с другом.
образуя простые и сложные липиды. Синтезированные в этих клетках липиды
и липонротеины в виде липидных капель (хиломикронов) проникают в лимфа-
тические сосуды, откуда через грудной проток поступают в венозную кровь.
Водорастворимые жирные кислоты с короткой цепью (не более 12 атомов угле-
рода) и некоторая часть глицерина всасываются непосредственно в кровь пор-
тальной вены печени.
Остальные жиры нерастворимы в воде и поэтому присутствуют в крови
в виде комплексов с белками. Неэстерифицированныс (или свободные) жир-
ные кислоты (НЭЖК. или СЖК) соединяются с альбумином. Холестерин, его
эфиры, фосфолипиды и триглицериды переносятся кровью в виде специализи-
рованных мицеллярных агрегатов, называемых липопротеинами. В зависимо-
сти от размеров, плотности (оиредатясмой с помощью ультрацентрифугирова-
ния) и электрофоретической подвижности липонротеины делятся на 5 основ-
ных классов: хиломикроны, лшюпротсины очень низкой плотности (ЛПОНП),
липопротеины промежуточной плотности (ЛПГТП), липопротеины низкой
плотности (ЛПНГТ) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Состав ли-
попротеинов разных классов приведен в табл. 2.4 и на рис. 2.16.
Таблица 2.4
Состав липопротеинов (сухая масса, %)
Липонротеины
Хи;ю\шкрон.ы
ЛПОНП
Л ПИП
лпнп
ЛПВП
лвп4
л ни,
Белок
2
10
18
25
40
55
Триглипе-
риды
85
60
30
7
5
3
Эфмры
холестерина
4
13
22
40
15
12
Свободный
холестерин
2
8
8
10
5
4
Фосфо-
липиды
8 I
18 !
22
20
35
[ .??_.. i

2.4. Механизмы действия гормотюп поджелудочной железы
81
100*
90-
f 80-
Z
ID
8 7°Н
(С
£ 60-
50"
40
30
20-
10-
L :<
н
WW
Ш
раз
Sit
«
Плотность
Триглицериды
п
Эфиры
холестерина < 0,94
Хиломикроны ЛПОНП ЛПНП ЛПВП
Свободный
холестерин < 1,006
Холестерина
фосфолипиды < 1,019-1,063
Белок < 1,063-1,21
Рис. 2.16. Плотность и состав основных классов липопротеинов
Оболочку всех липопротеинов составляют фосфолипиды (с обращенны-
ми наружу гидрофильными частями молекул), свободный холестерин и не-
большое количество белка. Сердцевина же липопротеинов представлена три-
глицеридами и уфирами холестерина. Поверхностные белки носят название
апопротеипов. Их обращенные внутрь спиральные участки липофильпы, а об-
ращенные наружу — гидрофильны. Апопротеинам принадлежит существенная
роль не только в формировании структуры липопротеинов, но и в их взаимо-
действии с клеточными рецепторами. Кроме того, апопротеины служат кофак-
торами ряда ферментов метаболизма липопротеинов. В табл. 2.5 суммированы
некоторые свойства различных аполипопротсинов.
Таблица 2.5
Аполипопротеины плазмы крови человека
Молекулярная ,lv Место
Ало * „ > Функция
маиса, Да " синтеза
A-I
А-П
A-IV
28 300
17 400
43 000-48 000
Свялывастлнииды, кофактор ЛХАТ*, основной
белок ЛПВП
Входит в состав ЛПВП, кофактор ЛХАТ*
Кофактор ЛХАТ*
Печень,
кишечник i
Печень ]
Печень, j
кишечник ]
Продолжение таблицы ^

82
Глава 2. Основы регуляции обмена всщепв п норме и при сахарном диабете
Окончание табл. 25
j н-100 j
;в-48 f
шлекулярная
масса, Да
513 000
246 000
Функция
I Маркер ЛПОНП, ;лиганд специфического рецептора | Псчень J
МарКСр ХИЛОМИКРОНОП ' КиШПЧНИК
iC-l
i?'IJ
6605
8824
Активация Л ХАТ*
Кофактор лнхюиротеинлнназы
j Печень,
[ кишечник
То же
! '
1 С-Ш i 8750 Ингибитор липонротеинлнпазы (?), гликозротеип
19 000
Транспорт афнров .холестерина
S Печень
I 34 200 Лигамд специфического рецептора
__1
* Л спи тин - хол сстср! ш-аци лтрана] >ераза.
Соотношение разных классов липопротеинов и крови отличается от того
соотношения, в котором они поступают в кровь, поскольку в процессе цирку-
ляции липопротсиповые частицы обмениваются между собой холестерином
и апопротсииами. Кроме того, в плазме может происходить прибавление и по-
теря липидных и апопротеиновых компонентов липопротеинов ых комплексов.
Размеры липопротеинов широко варьируют. Наименьшей плотностью облада-
ют те из них, в сердцевине которых наиболее велико содержание триглицери-
дов. Основными переносчиками холестерина являются Л ПНП. Только ЛТ1ВП
содержат больше компонентов оболочки, чем сердцевины.
Хило.микроны образуются в кишечнике при участии аполипопротеина В
(апо-В48), который синтезируется эпителиальными клетками кишки. В от-
сутствие этого белка хиломикроны не формируются. В состав хиломнкронов
входит и небольшое количество апо-А. В грудном лимфатическом протоке хи-
ломикроны обмениваются апопротеинами сЛПВП, богатыми апо-С иано-Е.
Этот обмен весьма важен, поскольку апопротеин С-II является кофактором
липопротелтлипазы, которая шдролизуст содержащиеся в хиломикронах три-
глицериды, а свободные глицерин и жирные кислоты поступают в клетки, где
окисляются или используются в процессах липогенеза. Липопротсиплипаза
синтезируется и сскретируется адипоцитами, клетками сердечной и скелетных
мышц и молочных желез. Выделяющийся из клеток фермент прикрепляется
к эндотелиальной поверхности ближайших капилляров. В одних и тех же усло-
виях уровень липопротсинлипазы в разных тканях может изменяться в проти-
воположных направлениях. Так, при голодании синтез этого фермента в жиро-
вой ткани снижается, а в сердце возрастает. Напротив, после приема пищи со-
держание липопротеинлипазы в жире возрастает, а в сердце падает. Активность
фермента зависит от соотношения уровней инсулина и глюкагона. а также дру-
гих гормонов. Под действием липонротеинлнпазы хиломикроны распадаются.
Часть компонентов их оболочки захватывается ЛПВП. а остаток приобретает
именно тот набор апопротеинов. который позволяет ему взаимодействовать

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
с рецептором апо- К гепатоцитов. В печени остатки хиломикронов в комплексе
с этими рецепторами подвергаются эндоцитозу и включаются в фаголизосомм.
где содержимое сердцевины (в основном эфиры холестерина) гидролизустся,
а свободный холестерин используется для поддержания целостности клеточ-
ных мембран, синтеза жирных кислот или включения вЛПОНП. Некоторая
часть свободного холестерина поступает в желчь. Наряду со слущиванием со-
держащих холестерин эпителиальных клеток кишечника, это единственный
путь удаления холестерина из организма.
Синтез ЛПОНП происходит в печени. Эти частицы являются основными
переносчиками трш липеридов. Практически все определяющееся в крови на-
тощак количество трИ1 лицеридов содержится именно в ЛПОНП. ЛПОНП вы-
носят в кровь и холестерин, который либо включается в другие липопротсины,
либо поступает в периферические ткани. В крови ЛПОНП получают от Л11ВП
эфиры холестерина. В процессе такого обмена участвует специальный глико-
протеин. Если маркером хиломикронов служит апо-В48, то аналогичную роль
для ЛПОНП и образующихся из них частиц играет более крупный апо-ВЮО.
В оболочке ЛПОНП присутствует и некоторое количество апо-Е и апо-С, что
делает их объектом влияния липопротеинлипазы. Отдельные фрагменты обо-
лочек ЛПОНП могут включаться в ЛПВП с помощью содержащегося в плазме
белка-переносчика фосфолипидов.
Образующиеся частицы представляют собой ЛППП, которые содержат весь
остаток апо-ВЮО, часть апо-Е и какое-то количество триглицеридов. В печени
ЛППП либо взаимодействуют с рецептором ало-ВЮО (рецептором ЛПНН),
подвергаясь эндоцитозу и внутриклеточному метаболизму, либо атакуются
печеночной липазой, которая экстрагирует из этих частиц оставшиеся в них
триглицериды и превращает ЛППП в ЛПНП.
В составе ЛПНП содержится до 70% холестерина (в основном в виде эфи-
ров) плазмы крови. Главная функция этих частиц — доставка холестерина
в ткани, где он используется для образования клеточных мембран, синтеза
стероидных гормонов или желчных кислот (в печени). В отличие от хило-
микронов и ЛПОНП, ЛПНП, благодаря своим меньшим размерам, способны
проникать во внесосудистое пространство и связываться со специфическими
мембранными рецепторами клеток. Лигандрецепторные комплексы собира-
ются в окаймленных белком клатрином ямках клеточной мембраны, края этих
ямок смыкаются, образуя вакуоль, поступающую внутрь клетки. Как и при
эндоцитозе инсулинрецепторных комплексов, в клетках существует механизм
возвращения рецепторов (но не самих ЛПНП) через аппарат Гольджи в плаз-
матическую мембрану, а ЛПНП подвергаются деградации в лизосомах, вслед-
ствие чего в клетке увеличивается содержание свободного холестерина. Важно
отметить, что повышенный уровень свободного холестерина в клетке тормо-
зит транскрипцию гена рецептора ЛПНП. Поэтому длительное поступление
холестерина в организм, снижая опосредованную рецепторами элиминацию
ЛПНП, сопровождается ростом его концентрации в крови. Скорость исчезно-

81
Глава 2. Основы регуляции обмена веществ в норме и при сахарном диабете
вения ЛПНП из крови пропорциональна числу рецепторов ЛШШ на мембра-
не клеток. За счет опосредованного рецепторами захвата гепатоциты и другие
клетки удаляют из крови примерно две трети ЛПНП. Остальная их часть уда-
ляется другими механизмами, в том числе путем взаимодействия с так назы-
ваемым «рецептором-мусорщиком», который присутствует на эндотелиальных
клетках и макрофагах и не подвергается снижающей регуляции лигандом.
Функция «сборщика» свободного холестерина с поверхности перифериче-
ских клеток и переносчика его в печень принадлежит Л ПВП. Поэтому холесте-
рин ЛПВП называют «хорошим холестерином» в отличие от «плохого холе-
стерина», содержащегося в ЛПНП и ЛПОНП. ЛПВП в крови ассоциированы
с ферментом лецитин-холестерин-ацилтрансферазой, который превращает
свободный холестерин в его -хриры. ЛПВП синтезируются и секретируются
печенью и кишечником и, как отмечалось ранее, в крови постоянно изменяют-
ся, обмениваясь различными компонентами с другими липопротеинами.
Жиры не только поступают в организм с пищей, но и синтезируются в са-
мом организме. При метаболизме углеводов (см. выше) образуются многие ин-
термедиа™ и кофакторы, используемые в процессах эндогенного липогенсза.
например ацетил-Ко А, глицерофосфат, АТФ, НАДФ*Н и др. Поэтому количе-
ство липидов, накапливающихся в жировых депо, в большей степени зависит
от содержания в рационе углеводов, а не жиров.
Синтез жирных кислот происходит в печени и жировой ткани. Первой ста-
дией этого процесса является карбоксилирование ацетил-Ко А (образующеюся
из глюкозы или других источников). Взаимодействуя в митохондриях с окса-
лоацетатом ацетил-Ко А превращается в цитрат, который способен проникать
через митохонлриальную мембрану в цитоплазму клетки, где из него вновь об-
разуется ацетил-КоА и оксалоацетат (оксалоацетатный шунт). Таким образом,
оксалоацетат осуществляет перенос ацетильной группы из мнтрамитохондри-
альиого пространства в цитоплазму. Карбоксилирование ацетил-КоА проис-
ходит в цитоплазме под действием ацетил-КоА-карбоксилазы и ограничива-
ет скорость дальнейшего процесса синтеза жирных кислот. Продуктом этой
реакции является малонил-КоА. Ацетил-КоА-карбоксилаза аллостерически
активируется цитратом, ингибнруется жирными кислотами и стимулируется
инсулином. Синтетаза жирных кислот превращает малонил-КоА в иальмито-
ил-КоА, из которого при отщеплении кофермента образуется пальмитиновая
кислота с 16 атомами углерода. Дальнейшее удлинение углеродной цепи моле-
кулы приводит к образованию стеариновой, пальмитоолеиновой и олеиновой
КИСЛО!'.
Синтез второго компонента триглицеридов — глицерина — предполага-
ет появление глицерол-3-фосфата, который также образуется при гликолизе
(в результате превращения дигидроксиацетонфосфата иод действием глицеро-
фосфатдегидрогепазы) или из свободного глицерина, высвобождаемого при
распаде триглицеридов. В последнем случае необходимо присутствие глицеро-
киназы. Этот фермент содержится в клетках печени, по не в адипоцитах. По-

2.4. Механизмы деист пия гормонов поджелудочной железы
85
лому для синтеза триглицеридов в жировой ткани требуется поглощение глю-
козы и ее утилизация по пути гликолиза, который обеспечивает образование
гл ицерол-3-фосфата. Инсулин и гирсоидные гормоны стимулируют липогенез.
Основным местом синтеза жирных кислот у человека является именно печень,
откуда они поступают в кровь в виде триглицеридов, находящихся в составе
Л1ЮНГТ. Последние транспортируют триглицериды в жировую ткань, где под
действием липопротеиновой липазы распадаются до свободных жирных кис-
лот и глицерина и проникают в клетки. Жиросинтетическая функция жиро-
вой ткани заключается прежде всего в образовании глицерол-3-фосфата. а не
в превращении ацетил-КоА в длинноцепочечные жирные кислоты. Последний
процесс, как уже упоминалось, происходит в печени.
Утилизация жира тканями требует его распада до СЖК и поступления
их в кровь. Распад триглицеридов (липолиз) в жировой ткани катализирует-
ся гормопочувстеительиой липазой, активность которой возрастает под влия-
нием катехоламинов и других гормонов (у человека глюкагои практически не
влияет на липолиз) и снижается под действием инсулина. Активирующий ли-
полиз эффект катехоламинов (преимущественно норадреналина, выделяемо-
го окончаниями симпатических нервов в жировой ткани) реализуется через
Р-адренорецепторы. Тиреоидные гормоны и кортикостероиды оказывают гак
называемое пермиссивное действие на липолиз, поскольку в их отсутствие
липолитический эффект катехоламинов не проявляется. Ли политическое дей-
ствие гормона роста, регистрируемое лишь через несколько часов после его
введения, может быть связано с. торможением реэстерификации жирных кис-
лот. Основной эффект этого гормона, равно как и тироксина, по-видимому,
не зависит от изменения внутриклеточного уровня цАМФ. Напротив, ииак-
тивирующее гормон-чувствительную липазу действие инсулина обусловлено
именно снижением концентрации циклического нуклеотида. Повышение со-
держания инсулина всего на 10 мкЕД/мл сопровождается резким снижением
уровня СЖК в крови.
Гормоночуветвительная липаза отщепляет от триглицеридов одну из
жирных кислот, а довершают липолиз диацилглицериновая и моноацилгли-
цериновая липазы. Однако скорость процесса лимитируется именно гормо-
ночувствитсльной липазой, которая расщепляет не только триглицериды, но
и длинноцепочечные эфиры холестерина. Другие липазы холестсринэстераз-
ной активностью не обладают. При повышенной утилизации глюкозы жиро-
вой тканью эстсрификация СЖК преобладает над их мобилизацией, поскольку
возрастает количество глицерофосфата. В мембране адипоцитов и стероиднро-
дуцирующих клеток присутствуют белки перилипины, предполагаемая роль
которых заключается в регуляции «упаковки» нейтральных липидов или ли-
полиза.
Окисление СЖК происходит практически во всех тканях, за исключе-
нием мозга, для которого основным источником анергии служит глюкоза.
К клеткам жирные кислоты доставляются в комплексе с альбумином, а во

86
Глава 2. Основы регуляции обмена пеществ в норме и при сахарном диабете
внутриклеточном их транспорте участвуют специальные белки-переносчи-
ки. Начальной стадией окисления СЖК в тканях является их активация на
наружной мембране митохондрий путем образования ацил-КоА с помощью
ацил-КоА-синтетазы. Однако для транспорта длинноцепочечных произво-
дных апил-КоЛ (12 и более углеродных атомов) через митохондриальную
мембрану необходим переносчик, которым служит карнитин. Карнитии пред-
ставляет собой триметилированный продукт аминокислоты лизина; метил ь-
иые группы он получаст от S-аденозилметионина. При снижении уровня ин-
сулина (например, при голодании) доступность лизина значительно возрас-
тает. Образовавшийся под действием ацилкарпитинтрансферазы 1 комплекс
карнитина с ацил-КоА проходит через внутреннюю мембрану митохондрий,
где его жирная ацильная группа переносится ацилкарнитштрасферазой II
на внутримитохондриальный КоЛ. Освободившийся карнитин возвращается
в цитоплазму для переноса других ацильных остатков СЖК в митохондрии.
Именно этот процесс ограничивает скорость всего процесса окисления жир-
ных кислот в тканях.
При окислении (3-углеродного атома СЖК (^-окисление) образуется р-кс-
токислота, продуктами расщепления которой являются ацетил-КоЛ и укоро-
ченная на два углеродных атома жирная кислота. Этот процесс повторяется
до тех пор, пока вся жирная кислота не окислится до ацетил-КоЛ, который
поступает в ЦТК и окисляется до СО, с выходом энергии в форме АТФ.
При повышенном образовании или поступлении жирных кислот в печень
(например, при дефиците инсулина) скорость образования ацетил-Ко А может
превышать скорость его окисления в ЦТК. В таких условиях возрастает про-
дукция кетоновых тел — ацетоацетата, р-оксибутирата и ацетона. Избыточные
количества ацетоацетата и (3-оксибутирата в крови обусловливают метаболи-
ческий ацидоз (называемый также «голодательным» кстозом или диабетиче-
ским кетоацидозом). Ацетон определяет появление характерного запаха изо
рта. сигнализирующего о развитии метаболического ацидоза.
Синтез кетоновых тел начинается с конденсации двух молекул ацетил-Ко А
и образования апетоацетил-КоА. Последний превращается в Р-окси-{5-метил-
глютарил-КоА, расщепляющийся на ацетоацегат и ацетил-Ко А. р-оксибути-
рат образуется из ацетоацетата входе обратимой реакции с участием НЛД*Н,
а ацетон — путем неферментативного спонтанного декарбоксирования ацетоа-
цетата.
Скорость кетогеиеэа в печени, как уже отмечалось, зависит не только от
доставки СЖК, но главным образом от скорости их р-окисленпя в митохон-
дриях этого органа. Инсулин ингибируст липолиз в жировой ткани и снижа-
ет доступность карнитина в печени, угнетая тем самым кетогепез. Глюкагон
оказывает противоположное действие. Важный интермедиат синтеза жирных
кислот (усиливающегося под влиянием инсулина) — малонал-КоА — аллосте-
рически ингибирует карнитинацилтрапсферазу. При дефиците инсулина этот
фермент освобождается от тормозного влияния и транспорт жирных кислот

2.4. Механизмы действия гормопоп поджелудочной железы
в митохондрии печени усиливается, что облегчает кетогенез. Таким образом,
скорость окисления жирных кислот зависит от уровня малонил-КоА. который
регулируется отношением глюкагон/ипсулин в портальной крови.
В случае резкого увеличения доставки жирных кислот в печень усиление
продукции кетоновых тел может происходить одновременно с повышенным
образованием триглицеридов в этом органе, хотя кетоновые тела тормозят
синтез новых жирных кислот из апстил-КоА. Схема кетогеиеза приведена па
рис. 2.17.
87
Кпетка печени
X
Липопнэ в адипоците
Цитоэоль
Триацилг лице рол
t
Малонил-КоА
t
Ацегил-КоА
Жирная кислота
0 t
KoA-SH
Ацип-КоА
Трансфераэа I
Внутренняя
митохондриальная
мембрана
\7
Ацилкарнитин
Протеолиэ
/
Лизин 4 метионин
I
.- 5-аДенозилметионин
Трансфера» I
KoA-SH ■
Ацил-КоА
Ацетил-КоА
Через оксиметипглутэрил-
КоА-редунгазу
Кетоновые тела
Рис. 2.17. Схема кетогенеза
Ацстоацетат и р-оксибутират (присутствующие в крови в соотношении при-
мерно 1:3) подвергаются окислению в мышечной ткани, а также (в условиях
длительного голодания) в ткани мозга с образованием ацстоацетил-КоА и его
дальнейшего распада на две молекулы ацетил-Ко А. В зрелой печени кетоно-
вые тела не окисляются. При ограниченном поступлении углеводов в организм
значение кетоновых тел (анетоацетата и fi-оксибутирата) в качестве источника
энергии существенно возрастает. Так, если в базальных условиях (натощак)
окисление кетовых тел определяет лишь около 5% получаемой организмом
энергии, то при 3-дневном голодании па долю этого процесса приходится уже
30-40% образующейся энергии.

88
Глава 2. Остгопы регуляции обмена пеществ в норме и при сахарном диабете
Как уже отмечалось, состояние жирового обмена в значительной мерс опре-
деляет гомеостах глюкозы и его регуляцию. В настоящее время установлено,
что жировые клетки (адипоциты) служат не только местом запасания энер-
гетических веществ, но формируют своеобразный эндокринный орган. Являсь
основным источником СЖ К крови, эти клетки сскретируют в кровь и множе-
ство других регуляторных факторов, таких как лентин, фактор некроза опу-
холей а (TNF-а). ангиотепзин и др. Взаимодействуя со своими рецепторами
преимущественно в вентромедиалыюм гипоталамусе, лентин регулирует не
только потребление пищи и энергетические затраты, но и независимо от этого
чувствительность тканей к инсулину. Рецепторы лептина присутствуют также
во многих периферических тканях, что позволяет предполагать возможность
и непосредственных периферических эффектов этого гормона (в частности, на
окисление жирных кислот).
Ранее отмечалось стимулирующее действие СЖК на секрецию инсулина
и реакцию Р-клсток на глюкозу, хотя механизм этих эффектов остается неяс-
ным. Однако у грызунов в условиях хронической гиперлииацидсмии наблю-
далось снижение секреции инсулина. Предполагается, что это связано с усиле-
нием продукции окиси азота, способствующей апоптозу р-клеток. Нарушение
гомеостаза глюкозы под влиянием СЖК обусловлено их действием не только
па инсулинпродуцирующие клетки, но и на ткани, являющиеся объектом дей-
ствия инсулина, — мышцы и печень.
Ешс в 1960-х годах Рэндл исоавт. показали, что поступление в клетки по-
вышенного количества СЖК увеличивает содержание ацетил-КоА в митохон-
дриях, что, сопровождаясь снижением активности пируватдегидрогеназы, при-
водит к повышению концентрации цитрата в клетках, Цитрат аллостерически
ингибирует активность фосфофруктокиназы, в результате чего в клетке нака-
пливается глюкозо-6-фосфат, который, снижая скорость фосфорилирования
глюкозы, тормозит тем самым утилизацию глюкозы клетками и препятствует
эффекту инсулина (цикл Рэндла). Следствием замедления транспорта глю-
козы в мышцы является снижение интенсивности синтеза гликогена в этой
ткани. Имеющиеся данные свидетельствуют о прямой корреляции между на-
коплением липидов в мышцах и инсулипорезистснтностью.
В печени СЖК могут стимулировать глюконеогенез. Тем самым интенсив-
ность линолиза в адипоцитах косвенно контролирует печеночную продукцию
глюкозы. Поскольку висцеральная жировая ткань менее чувствительна к анти-
липолитическому действию инсулина, чем подкожная, липолиз в ней не тор-
мозится полностью даже после приема пищи, когда секреция инсулина воз-
растает. Поступая с кровью воротной вены в печень, СЖК в таких условиях
противодействуют влиянию инсулина на этот орган и стимулируют продук-
цию глюкозы в кровь.
Таким образом, роль инсулина в регуляции жирового обмена сводит-
ся к усилению синтеза жирных кислот в печени и жировой ткини. торможе-
нию липолиза и кстогенеза и накоплению в клетках триглицеридов и эфиров

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
холестерина. В целом инсулин окалывает стимулирующее липогенез действие.
И в этом эффекте инсулина значительная роль принадлежит его действию на
гепатоииты.
Гормональная регуляция белкового обмена. Источником энергии для
организма могут служить и белки. Белки являются необходимым компонентом
любой ткани. Поступая в желудочно-кишечный тракт е нищей, они иод влия-
нием ряда протеодитичееких ферментов (пепсин, трипсин) тидролизуются до
небольших пептидов и аминокислот, которые всасываются в лимфу и кровь.
В процессах дальнейшего синтеза используются только аминокислоты. Не все
аминокислоты могут синтезироваться в самом организме, поэтому их называ-
ют незаменимыми. К незаменимым аминокислотам относятся лейцин, изолей-
цин, валин, лизин, метионии, фенилаланин, триптофан и треонин.
Механизм синтеза белка в клетке подробно рассматривается в руководствах
но молекулярной биологии. Вкратце он сводится к следующему. Информация
о структуре любого белка данного организма, закодированная в генах (отдель-
ных локусах ДНК), считьшается (транскрибируется) с них ферментом PIIK-
полимеразой, в результате чего образуется информационная (меесенджер)
РНК (мРНК). Эта мРНК покидает клеточное ядро и взаимодействует с ри-
босомами. На рибосомах с участием транспортных РНК (тРНК) происходит
«сборка» белка из аминокислот, в последовательность которых и транслирует-
ся информация, приносимая мРНК. Аминокислоты используются рибосомами
лишь после активации специфическими ферментами. Различные этапы этого
сложного процесса являются объектами гормональных влияний.
Инсулин обеспечивает положительный азотистый баланс в организме. Яв-
ляясь анаболическим гормоном, он стимулирует не только активный транс-
порт аминокислот в клетки периферических тканей (быстрый эффект), но
и непосредственно синтез белка на уровне транскрипции (медленный эффект).
Антагонисты инсулина — глюкагон, катехоламины и кортизол — влияют на
общий синтез белка противоположным образом. Под влиянием инсулина,
усиливающего поглощение глюкозы, не только ускоряется синтез белка, но
и замедляется его распад. Напротив, при возрастании потребности организма
в энергетических субстратах, сопровождающемся повышением секреции контр-
регуляторпых гормонов, секреция инсулина падает, распад белка ускоряется
и в кровь попадает большое количество аминокислот. При этом более 50% вы-
свобождаемого мышцами а-аминоазота приходится на долю аланина и глу га-
мина. Алании поглощается печенью, где, как отмечалось ранее, служит одним
из основных субстратов глюконсогепеза. Преобладание аланина среди высво-
бождаемых мышцами аминокислот нельзя объяснить исходя из его количества
в составе клеточного белка, поскольку в нем на долю аланина приходится ме-
нее 10% аминокислотных остатков, Это несоответствие объясняется тем, что
в мышечной ткани аланин синтезируется de novo за счет аминироиетия ттиру-
вата. Так как поглощение глюкозы мышцами в условиях дефицита инсулина
снижено, основным источником мышечного пирувата в этих условиях стано-

90
Глава 2. Основы рефляции обмена пещсств в корме и при сахарном диабете
вятея запасы собственного гликогена. Скорость кругооборота углеродных ске-
летов н глюкоза-аланиновом цикле составляет примерно 50% от скорости цикла
Кори (лактат-глюкоза). Даже после приема белковой пиши, когда секреция
инсулина повышается, а в мышцах усиливается синтез белка, мышечная ткань
продолжает высвобождать аланин, который, как отмечалось ранее, является не
только предшественником глюкоиеогенеза. но и главным стимулятором секре-
ции глюкагона, активирующего глюконсогенсз.
Печень практически беспрепятственно пропускает в общий кровоток вса-
сывающиеся из желудочно-кишечного тракта аминокислоты с разветвленной
цепью (валип, лейцин, изолейцин), которые служат основными донорами
аминогрупп для синтеза аланина из пирувата и сами по себе обладают сти-
мулирующим синтез белка действием. Таким образом, при всасывании про-
дуктов переваривания белка инсулин и глюкагон, которые обычно являют-
ся антагонистами, действуют совместно: инсулин способствует накоплению
питательных вешеств, а глюкагон препятствует гипогликемии, которая могла
бы развиться вследствие стимулирующего влияния аминокислот на секрецию
инсулина.
Конечным продуктом катаболизма белка является мочевина. Глутамин-
синтшаза соединяет аммиак, образующийся при распаде аминокислот, с глу-
тамиповой кислотой, быстро нейтрализуя его. Глутамин поступает из клеток
в кровь и далее в печень, в митохондриях которой под действием глутамипазы
вновь диссоциирует на аммиак и плутами новую кислоту. Последняя возвраща-
ется в ткани, а аммиак под влиянием карбамоил-фосфатсинтетазы образует
карбамоилфосфат. Митохондриальпая орнитинкарбамоил-трансфераза пече-
ни катализирует образование цитруллина из карбамоилфосфата и орнитина.
Цитруллин выходит из митохондрий в цитоплазму, где с помощью арггтосук-
ципатсинтетазы взаимодействует с аспарагиновой кислотой, образуя арги-
носукцинат. Последний под действием аргиносукцинатлиазы распадается на
аргинин и сукцинат. Аргиназа превращает аргинин в мочевину и орннтин, ко-
торый вновь проникает в митохондрии и вступает в новый орпитиновый цикл
(цикл Крсбса- -Генселайта). На образование одной молекулы мочевины в этом
цикле затрачиваются четыре молекулы АТФ.
Глутамин, образующийся при распаде мышечного белка, переносится
в почки, где из него образуется аммиак, экскретируемый с мочой в виде солей
аммония.
Различают глюкогениые, кетогенпые и смешанные аминокислоты. Кето-
генной аминокислотой является лейцин, а глюкогенными — аланин. аргинин,
аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, нролин, метнонин, серии, треонин,
триптофан и валин. Остальные кислоты могут использоваться как для кетоге-
неза. так и для глюконсонегеза.
Как уже отмечалось, процессы синтеза и распада белка контролируются
многими гормонами, в том числе гормонами островковых клеток поджелудоч-
ной железы.

2.4. Механизмы действия гормонов поджелудочной железы
Таким образом, регуляторная роль инсулина в сфере белкового обмена (как
и жировою) тесно сопряжена с ролью этого гормона в регуляции метаболиз-
ма углеводов (см. ниже). Усиливая синтез и препятствуя распаду мышечно-
го белка, инсулин наряду с гипофизарным гормоном роста оказывает мощное
анаболическое действие в организме. Ростовые эффекты инсулина (обуслов-
ливающие, в частности, макросомию плода) опосредуются преимущественно
рецепторами ИФР.
Гормональная регуляция электролитного обмена. Среди многих сдви-
гов электролитного обмена, возникающих под действием инсулина и контрре-
гуляторных гормонов, особого внимания заслуживает изменение концентрации
ионов калия, поскольку гинокалиемия, развивающаяся иод влиянием больших
доз инсулина, может явиться грозным последствием терапии сахарного диа-
бета и его осложнений (см. ниже).
Регуляторная роль инсулина в обмене калия отчетливо проявляется изме-
нением уровня последнего в сыворотке при снижении исходной концентрации
инсулина. Высокая чувствительность калиевого гомсостаза к инсулину отчасти
объясняет развитие гиперкалиемии при диабете даже в отсутствие уремии или
ацидоза. Влияние инсулина на поглощение клеткой калия принято относить не
столько на счет метаболических сдвигов, сколько на счет прямых изменений
проницаемости клеточной мембраны и работы мембранной К+.Ьта~-АТФазы.
Изменение обмена натрия под действием инсулина связано, по всей веро-
ятности, с влиянием гормона на почки. Инсулин уменьшает экскрецию натрия
с мочой, не влияя на скорость клубочковой фильтрации или секрецию альдо-
стерона. Антинатриуретический эффект инсулина может лежать в основе от-
еков, иногда развивающихся в условиях инсулинотераним сахарного диабета
или восстановления питания у голодающих лиц.
Интеграция обмена веществ в организме. Как следует из рассмотрен-
ного ранее, разделение обмена веществ на отдельные виды — углеводный,
жировой и белковый — чисто дидактический прием. Процессы метаболизма
глюкозы, жирных кислот и аминокислот теснейшим образом интегрированы.
Такая интеграция предполагает взаимодействие биохимических процессов,
протекающих не только в разных органах и тканях (например, в печени, мы-
шечной и жировой ткани), но и в пределах одной и той же ткани. Иллюстраци-
ей служат описанные выше циклы глюкоза-аминокислоты и глюкоза-жирные
кислоты, а также регуляториые гормональные влияния, сказывающиеся одно-
временно на разных видах обмена. Тесное переплетение путей метаболизма
белков, жиров и углеводов наиболее ярко иллюстрируется влиянием повышен-
ной утилизации углеводов па жировой обмен и повышенной утилизации жира
на углеводный обмен. Эти взаимоотношения суммированы в табл. 2.6.
После приема богатой углеводами пищи изменяется активность липолиза,
синтеза жирных кислот и кетогенеза. Усиленное поглощение глюкозы снижает
высвобождение жирных кислот из жировой ткани за счет увеличения количе-
ства глицерофосфата, образующегося в процессе гликолиза и обсспсчивающс-

Глава 2. Основы регуляции обмена пещестн в норме и при сахарном диабете
го реэстерификацию жирных кислот в триглицериды. Глюкоза стимулирует се-
крецию инсулина, нигибирующего гормоночувствительную липазу в жировой
ткани. Вес это приводит к снижению поступления СЖК в печень.
Таблица 2.6
Взаимоотношения между жировым и углеводным обменом
Условия
Утилизация
углеводов
Эффект
j I Лишлгиз
Механизм
j i a-глиаерофосфдт
j i Гормоночувствительная липаза
I ? Синтез жира
11 Аиетил-КоА-карбокшлаза
ЦКс
:тогекез
i I Ллнолиз
Утилизация жира Т Глюкоиеогенго
j I Ацмдкаркити и трансферам
I —— ■——
', Т Пируяаткарбокснлаза
i I Синтез жира
i Ацетил- КоА-карбоксилаза
I i Окисление глюкозы
4 Фосфофруктокиназа
•I Пируватдегидрогсназа
1
Примечание: «Т» - повышение; «1» - снижение.
При приеме углеводов возрастает активность ацстил-КоА-карбоксилазы.
ограничивающей скорость синтеза длипноцепочечных жирных кислот. Этот
эффект опосредуется не только повышением уровня цитрата, но и возрастани-
ем секреции инсулина. Утилизация глюкозы по пентозному пути обеспечивает
процесс синтеза жира восстановительными эквивалентами (НАДФ*Н).
С одной стороны, в результате торможения липолиза в жировой ткани
и уменьшения поступления СЖК в печень ипгибируется кетогенез. С другой
стороны, ускорение синтеза жира повышает содержание в печени малонил-
КоА, снижающего активность ацилкарнитиптрансферазы I. Вызываемые глю-
козой гормональные сдвиги (повышение уровня инсулина и снижение секре-
ции глюкагона) уменьшают и количество карнитина. необходимого для транс-
порта жирною ацил-КоЛ через митохондриальную мембрану.
В условиях же усиленной утилизации жира изменяется как печеночная
продукция глюкозы, так и ее использование тканями. Повышенную утили-
зацию жира и кетогенез обычно сопровождает усиление глюконеогенеза, по-
скольку ацетил-КоЛ аллостерически активирует пируваткарбоксмлазу. Однако
реципрокные отношения между окислением СЖК и глюкозы в мышцах огра-
ничивают поглощение и утилизацию глюкозы этой тканью, что может вносить
существенный вклад в развиваюигуюся гипергликемию.
При приеме белковой пиши печень высвобождает в кровь большое количе-
ство аминокислот (преимущественно с разветвленной цепью). Последние уси-
ленно поглощаются мышцами., что восстанавливает мышечные запасы азоти-
стых веществ. Аминокислоты с разветвленной цепью (особенно лейцин) игра-
ют и регуляторную роль, стимулируя синтез белка. Белковые запасы в мышцах

Литература
при голодают вые побеждаются а виде аланина (и глутамина). Алании же яв-
ляется предшественником глкжонеогенеза и стимулирует секрецию глюкагона
со всеми вытекающими метаболическими последствиями.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И. (ред.). Болезни органов эндокринной системы. — М.: Медицина, 2000.
Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в лиабетологию. — М.: Берег, 1998.
Капдрор В.И. Роль инсулина о регулякии гликемии // Усп. совр. биол. — 1983. - >& 2(5). —
С. 15-30.
Лавин Л. (ред.). Эндокринология / Пер. с англ. М.: Практика, 1999.
Лейкок Д.Ф., ВаисД.Ф. Основы эндокринологии / Пер. с англ. — М.: Медицина, 2000.
Старкова Н.Т. (ред.). Руководство по клинической эндокринологии. — СПб.: Питер, 1996.
Теппсрман Дж.. Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Пер.
с англ. — М.: Мир, 1986.
Фелиг Ф., Бакстпер Дж.Д., Бродус А.Е., Фромен Л.А. (ред.). Эндокринология и метаболизм:
Пер. с англ. — М.: Медицина, 1985. Т. 2.
Muscelli Е., Man A., Natali A. et я/. Impact of incretin hormones on beta-eel) function in subj-
ects with normal or impaired glucose tolerance/./ Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. —
2006. - Vol. 291. - P. L: 1144 -El 150.
Hoist J. The physiology and pharmacology of increlins in type 2 diabetes// Diab. Obcs. Metab. —
2008. - Vol. 10 (Suppl. 3). - P. 14-21.
Saltiel A.R. New Perspectives into the Molecular Pathogenesis and Treatment of Type 2 dia-
betes // Cell. - 2001. Vol. 104. - P. 517-529.
Vilsbell Т., KrarupJ.. Sonne S. et al. Incretin secretion in relation to meal size and body weight in
healthy subjects and people with type t and type 2 diabetes nicllitus //J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 2005. - Vol. 88. P. 2706-2713.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ
И КЛАССИФИКАЦИЯ
САХАРНОГО ДИАБЕТА
О.М, Смирнова
j/'""vi ахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболсва-
I ний, характеризующихся хронической, гипергликемией., которая явля-
\^^-/ ется результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина
или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете
сочетается с повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности раз-
личных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов
(ВОЗ. 1999).
В развитии диабета участвуют несколько патогенетических процессов: от
аутоиммунного повреждения р-клеток поджелудочной железы с развитием
в последующем абсолютного дефицита инсулина до нарушений, вызывающих
развитие периферической резистентности к действию инсулина. Основой на-
рушений метаболизма углеводов, жиров и белков при диабете является недо-
статочность действия инсулина в тканях-мишенях.
Недостаток действия инсулина — результат неадекватной секреции инсу-
лина и/или сниженного тканевого ответа на инсулин. Нарушение секреции
инсулина и дефекты его действия часто сосуществуют у одного и того же боль-
ного, и порой неясно, какое нарушение является первичной причиной гипер-
гликемии.
Подавляющее большинство случаев диабета относится к двум обширным
этиопатогенетическим категориям (более детально обсуждающимся ниже).
Причина СД 1 — абсолютный дефицит секреции инсулина. Лица с высоким
риском развития этого типа диабета часто могут быть идентифицированы по
серологическим признакам аутоиммунного патологического процесса и пан-
креатических островках, а также по генетическим маркерам. При СД 2 при-
чина заключается в комбинации резистентности к инсулину и неадекватно-
го компенсаторного инсулин-секреторного ответа. У этой категории степень
Глава
3

Глава 3. Определение и классификация сахарного диабета
nmepi ликемии достаточна, чтобы привести к патологическим и функциональ-
ным изменениям в органах-мишенях, но эта гипергликсмия еще не вызывает
клинических симптомов и может существовать в течение длительного периода
времени до момента выявления диабета. В течение этого бессимптомного пе-
риода можно обнаружить нарушение углеводною обмена путем определения
уровня глюкозы плазмы натощак или после нероральной нагрузки глюкозой.
Этиологическая классификация сахарного диабета была предложена ВОЗ
в 1999 г. в качестве рекомендательного документа и затем принята во всем
мире. В последующие годы, благодаря прогрессу r области диабстологии, были
внесены дополнения, но в целом разделение на классы сохранено. Последняя
версия классификации предложена Американской диабетической ассоциацией
(ADA) в 2010 г. и является наиболее полной.
Этиологическая классификация диабета
1. Тип 1* (разрушение р-клеток. приводящее к абсолютному дефициту ин-
сулина):
A. Иммуноопосрсдоваппый.
B. Идиопатичсский.
2. Тип 2* (с преимущественной ипсулинорезистентностью и относитель-
ной недостаточностью инсулина или с преимущественным нарушением секре-
ции инсулина, сочетающимся с ипсулинорезистентностью).
3. Другие специфические типы:
A. Генетические дефекты функций ^-клеток:
1) хромосома 12, HNF-la (MODY-3);
2) хромосома 7, глюкокиназа (MODY-2);
3) хромосома 20, IINF-ia (MODY-1);
4) хромосома 13, IPF-1 (MODY-4):
5) хромосома 17, TTNF-10 (N40DY-5);
6) хромосома 2, NeuroDl (MODY-6);
7) митохондрнальная ДНК;
8) другие.
B. Генетические дефекты действия инсулина:
1) инсулинорезистентиоеть типа А;
2) лепрсчаупизм;
3) синдром Рабсона—Менденхолла;
4) липоатрофическнй диабет;
5) другие.
C. Заболевания экзокринного аппарата поджелудочной железы:
1) панкреатит;
2) травма, панкреатэктомия;
* Больным с любой формой диабета может потребоваться ипсулипотерапия на какой-
.тибо стадии их заболевания. Подобное применение инсулина не может само по себе быть
основанием для отнесения больного к какому-либо классу.

96
Глава 3. Определение и классификация сахарного диабета
3) нсопластический процесс;
4) кистознътй фиброз;
5) гемохроматоз;
6) .фиброкалькулезная панкреатоиатия;
7) другие.
D. Эпдокринопатии:
1) акромегалия;
2) синдром Иценко—Куптинга;
3) r.nFOKaroHOivfa;
4) фсохромоцитома;
5) гипертиреоз;
6) соматостатшюма;
7) альдостерома;
8) другие.
E. Диабет, индуцированный лекарствами или химическими веществами:
1) вакор (яд для грызунов);
2) иентамидин;
3) никотиновая кислота;
4) i люкокортикоиды;
5) гирсоидные гормоны;
6) диазоксид;
7) агоиисты а-адренорсцептореж;
8) агоиисты |3-адренорсценторов;
9) Р-адреноблокаторы;
10) тиазидьт;
11) дилаитин;
12) а-интерферон;
13) ингибиторы протеаз (ВИЧ);
14) иммуносулрессашы (Tacrolimus);
15) опиаты;
16) атипичные антипсихотические препараты;
17) другие.
F. Инфекции:
1) врожденная краснуха;
2) цитомегаловирус;
3) другие.
G. Необычные формы иммуноопосредованного диабета:
1) синдром «ригидного человека» («stiff-man»-syndrom);
2) антитела к инсулнновым рецепторам;
3) другие.
А. Другие генетические синдромы, иногда ассоциированные с диабетом:
1) синдром Дауна;
2) синдром Клайнфелтера;

3.1. Сахарный диабет 1 типа
3) синдром Тернера;
4) синдром Вольфрама;
5) атаксия Фридсрикса;
6) хорея Гентинггона;
7) синдром Лоренса -Муна—Билля;
8) миотоническая дистрофия;
9) порфирия;
10) синдром Прадсра-Вилли;
11) другие.
5. Гестационный сахарный диабет.
3.1. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА
Иммуноопосредованный диабет. Эта форма диабета, которая диагностиру-
ется у 5-10% от общего количества больных, прежде обозначалась термина-
ми инсулипозависимый диабет, СД 1, диабет с юеенильпым началом, является
результатом клеточно-опосредованной аутоиммунной деструкции р-клеток
поджелудочной железы. Маркерами иммунной деструкции Р-клеток являют-
ся аутоантитела к разным структурам островков (аутоантитела к инсулину,
к глютаматдекарбоксилазе, тирозинфосфатазе 1А-2 и IA-2P и к поверхност-
ным антигенам Р-клетки. Положительные аутоантитела определяются у 85-
90% лиц при первой диагностике гипергликсмии натощак. Имеется сильная
ассоциация с генами главного комплекса гистосовместимости (HLA) в области
DQA, DQB генах. Эти Н L A-DR/DQ аллели могут быть как предрасполагаю-
щими, так и защитными. При этой форме диабета прогрессированис деструк-
ции р-клеток различно. В детском возрасте утрата р-клеток происходит быстро
и уже к концу первого года заболевания остаточная функция угасает. У детей
и подростков клиническая манифестация заболевания протекает, как правило,
с явлениями кетоацидоза. При развитии заболевания в возрасте после 25 лет
отмечается умеренная гипергликемия натощак, которая нередко при присо-
единении инфекции или стресса может быстро смениться выраженной гипер-
гликемией и/или кетоацидозом. В то же время у взрослых остаточная функ-
ция р-клеток сохраняется достаточно долго. Причем утот уровень является
достаточном для предотвращения кетоацидоза в течение многих лет. Больные
с такой формой СД 1 в конечном счете становятся зависимыми от инсулина.
В дальнейшем секреция инсулина постепенно снижается, и развивается абсо-
лютный дефицит инсулина, что подтверждается низким или неопределяемым
уровнем С-пептида плазмы. Аутоиммунный диабет обычно начинается в дет-
ском и подростковом возрасте, но может развиться в любом возрасте, даже на
8-м или 9-м десятке лет.
Аутоиммунная деструкция р-клеток имеет множественные генетические
предрасполагающие факторы. На нее также влияют и факторы внешней среды,
которые пока плохо изучены. Часто отмечается сочетание с другими аутоим-

98
Глава 3. Определение pi классификация сахарного диабета
мунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, тирсоидит Хашимото,
болезнь Аддисопа, витилиго, пернициозиая анемия, целиакия, миастения гра-
вис, аутоиммунный гепатит.
Илиопатический диабет. Этиология некоторых форм СД 1 неизвестна.
Такие больные имеют инсулинопению и наклонность к кетоацидозу, но у них
отсутствуют показателей аутоиммунного процесса. Большинство пациентов —
африканского или азиатскою происхождения. У лиц с. данной формой диабета
может выявляться разная степень дефицита инсулина, возможно, она появля-
ется эпизодически и сопровождается явлениями кетоацидоза. Эта форма диа-
бета имеет четкое наследование. Нет данных по аутоиммунному поражению
(3-клеток и не выявлена связь с IJLA. Абсолютная потребность в заместитель-
ной инсулинотсрапии у этих больных может появляться и исчезать.
3.2. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА
Эта форма диабета, которая прежде называлась инсулиниезависимым диабе-
том или диабетом пожилых — название, применяемое к больным, имеющим
резистентность к инсулину и обычно относительную (чаще, чем абсолютную)
недостаточность инсулина.
Большинство больных с этой формой имеют ожирение, и оно само по себе
вызывает некоторую степень инсулинорезистсптности. Характерен абдоми-
нальный тин ожирения. Кетоацидоа обычно связан со стрессом в результате
другого заболевания, например инфекции. Эта форма диабета часто остается
^диагностированной в течение многих лет, так как гипергликемия развивает-
ся постепенно Тем не менее такие больные находятся в состоянии повышен-
ного риска развития макро- и микрососудистых осложнений. Лица с данной
формой диабета могут иметь уровень инсулина, близкий к норме или повы-
шенный, одновременно с высоким уровнем гликемии.
Риск развития этого типа диабета возрастает с возрастом, ожирением и не-
достаточной физической активностью. Он возникает чаще у женщин с предше-
ствовавшим гестационным сахарным диабетом и у пациентов с гипертензией
и дислипидемией. и его частота варьирует в разных расовых и этнических под-
группах. Он часто ассоциирован с сильной генетической предрасположеннос-
тью, в большей мере, чем аутоиммунная форма СД 1. Однако генетика этой
формы диабета сложна и пока четко не определена.
3.3. ДРУГИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ТИПЫ ДИАБЕТА
Генетические дефекты (3-клеток. Несколько форм диабета связаны с моно-
генными дефектами функции (3-клеток. Для них характерно начало с легкой
пшергликемии в молодом возрасте (в основном до 25 лет). Их ранее относили
к «диабету молодых со взрослым началом» (maturity-onset diabetes of the young,
MODY). Они характеризуются нарушешюй секрецией инсулина с мннималь-

3.3. Другие специфические типы диабета
ными дефектами действия инсулина, наследуются по аутосомно-доминантному
типу. Сейчас идентифицируют аномалии в шести генных локусах на разных
хромосомах. Наиболее распространенная форма (MODY-3) связана с мутаци-
ей в хромосоме 12 в факторе печеночной транскрипции, обозначающемся как
ядерный фактор гепатоцитов 1а (bepatocyte nuclear factor 1а, HNF-la). Отме-
чается нарушение толерантности к глюкозе. Гипергликемия может развиться
в среднем в возрасте 23 лет. Ранний маркер — глюкозурия, являющаяся резуль-
татом снижения почечного порога.
Вторая форма (MODY-2) связана с мутацией гена глюкокиназы на хро-
мосоме 7р и приводит к дефекту молекулы глюкокиназы. Глюкокиназа пре-
вращает глюкозу в глюкозо-6-фосфат, метаболизм которого, в свою очередь,
стимулирует секрецию инсулина (5-клетками. Глюкокиназа служит «сенсором
глюкозы» для (J-клсток. Из-за дефектов гена глюкокиназы необходим повы-
шенный уровень глюкозы плазмы, чтобы вызвать нормальный уровень се-
креции инсулина. Мутация гена глюкокиназы характеризуется стабильной
гипергликсмией натощак, которая проявляется при рождении и не всегда тре-
бует лечения. Осложнения развиваются крайне редко. Подтипы MODY-2 и -3
с мутацией глюкокиназы и HNF-la ошибочно принимают за СД 1 и начинают
лечить инсулином. В некоторых случаях этих пациентов относят к СД 2 и на-
чинают лечить инсулиновыми сенситайзерами.
Другая форма (MODY-1) связана с мутацией гена ядерного фактора ге-
патоцитов 4a (HNF-4a) в хромосоме 20q. HNF-4a является фактором транс-
крипции, вовлеченным в экспрессию HNF-la. Специфические генетические
дефекты среди значительного числа других случаев с такими же клиническими
проявлениями в настоящее время остаются неизвестными.
Обнаружена связь точечной мутации в митохондриальной ДНК с сахар-
ным диабетом и глухотой (MIDD-синдром). Наиболее частая мутация проис-
ходит в позиции 3243 гРНК лейцин-гена, что ведет к замещению аденина на
гуанин. Синдром представляет собой мультиорганное заболевание, наследу-
емое по материнской линии и проявляющееся СД, иейросеисорной глухотой
и макулярной дистрофией сетчатки. Встречается у 1% пациентов с СД и часто
остается нераспознанным.
Идентичное повреждение происходит при MEALS-синдроме (митохондри-
альиая миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и инсультоподобный синдром);
однако диабет не является частью этого синдрома, что подтверждает различную
фенотилическую экспрессию таких генетических дефектов. Выявляется анало-
гичная точечная мутация 3243 мДНК. Сахарный диабет обусловлен дефектом
секреции инсулина. Антитела к 0-клеткам отсутствуют. Манифестирует как
СД 2 у 85% и затем протекает как СД 2 у 40% пациентов. Через 10 лет и более
у 45% больных требуется перевод на инсулин. В 15% случаев манифестация
происходит в виде инсулинозависимого сахарного диабета, в 50% с кетоацидо-
зом. Возраст дебюта — 35-39 лет, отмечается отсутствие ожирения — индекс
массы тела (ИМТ) -20кг/м-, у 40% — 18кг/м2. Характерно наличие двусго-

Глава 3. Определение и классификация сахарного диабета
ронней нейроеенсорной глухоты, макулярной дистрофии сетчатки (линейная
пигментация вокруг макульт и диска зрительного нерва — у 85% пациентов),
нейромышечные расстройства отмечены у 40% больных. У 40% — кардиомио-
патия, которая может быть причиной смерти. Поражение почек выявляется
в 4-6 раз чаще, чем при СД 2.
Генетические аномалии, которые ведут к нарушению превраяюния ироинсу-
лина и инсулин, идентифицированы в некоторых семьях. Они наследуются по
аутосомно-доминантному типу. Образующаяся в результате интолераитность
к глюкозе выражена в легкой степени. Подобно этому, продукция мутантных
молекул инсулина с низким сродством к иисулиновому рецептору также вы-
явлена в небольшом числе семей, связана с аутосомным наследованием и лишь
со слабо нарушенным или даже нормальным метаболизмом глюкозы.
Генетические дефекты в действии инсулина. Существуют необычные
причины диабета, являющиеся результатом генетически-детерминированных
аномалий действия инсулина. Метаболические нарушения, связанные с мута-
циями ипсулинового рецептора, могут колебаться от пшеринсулинемии и уме-
ренной гипергликемии до выраженного диабета. Некоторые индивидуумы с та-
кими мутациями могут иметь acanthosis nigricans. У женщин могут отмечать-
ся вирилизация и поликистоз яичников. В прошлом этот синдром назывался
инсулинорезистентностью типа А. Лепречаунизм и синдром Рабсона—Мен-
денхолла — два педиатрических синдрома, при которых имеют место мутации
в функции инсулинового рецептора и выраженная ипсулинорезистентпость.
Первый синдром характеризуется специфическими чертами лица, обычно за-
канчивается летально в младенчестве, в то время как второй сопровождается
аномалиями зубов и нопей, а также гиперплазией зпифиза.
Повреждения в структуре и функции рецептора инсулина не подтвержде-
ны у больных с липоатрофическим диабетом. Однако предполагается, что по-
вреждение^) может иметь место при передаче лострсцепторпого сигнала.
Заболевания экзокринного аппарата поджелудочной железы. Любой
процесс, вызывающий диффузное поражение поджелудочной железы, может
привести к диабету. К таким процессам относятся панкреатит, травма, инфек-
ция, панкреатэктомия и карцинома поджелудочной железы. За исключением
рака, поражение должно быть распространенным, чтобы вызвать диабет. Од-
нако аденокарциномы, которые охватывают лишь небольшую часть железы,
все же связаны с диабетом. Это предполагает иной механизм, чем простое со-
кращение массы Р-клеток. Будучи достаточно распространенными, кистозный
фиброз и гемохромагоз также повреждают Р-клетки и нарушают секрецию ин-
сулина. Фиброкалькулезная панкреатопатия может сопровождаться болями
в животе с иррадиацией в область спины и кальцификацией поджелудочной
железы, выявляемой рентгенографически. Фиброз поджелудочной железы
и кальциевые конкременты в экзокрииных протоках обнаруживаются на ау-
топсии.

3.3. Другие специфические типы диабета
101
Эндокринопатии. Некоторые гормоны (например, гормон роста, коргизол,
глюкагон, эпинефрип) являются антагонистами действия инсулина. Избыток
этих гормонов (например, при акромегалии, синдроме Кушинга, глюкагономе,
феохромоцитоме) может вызвать развитие диабета. Это в основном случается
у пациентов с имевшими ранее место дефектами секреции инсулина, и гипер-
гликемия обычно исчезает с устранением избытка гормона.
Индуцированная соматостатиномой и альдостеромой шпокалисмия может
вызвать диабет путем ингибирования секреции инсулина. Гликемия, как пра-
вило, нормализуется после успешного удаления опухоли.
Диабет, индуцированный лекарствами или химическими вещества-
ми. Многие лекарства способны ухудшать секрецию инсулина. Они могут
ускорять развитие диабета у лиц с инсулинорезистентностью. Определенные
токсины, такие как вакор (крысиный яд) и внутривенный пентамидин, мо-
гут постепенно разрушать р-клетки. Существует также много лекарственных
препаратов и гормонов, которые могут нарушать действие инсулина, на-
пример никотиновая кислота и глюкокортикоиды. У больных, получающих
а-интерферон, может развиться диабет, связанный с образованием антител
к островковым клеткам, и в определенных случаях с выраженным дефици-
том инсулина. Список, представленный в начале главы, отражает наиболее
известные лекарственные, гормональные или вызываемые токсинами формы
диабета.
Инфекции. Определенные вирусы связаны с деструкцией р-клеток. Диа-
бет встречается у больных с врожденной краснухой, хотя большинство этих
больных имеют HLA и иммунные маркеры, характерные для СД 1. Кроме это-
го, вирус Коксакп В, цитомегаловирус, аденовирус и эпидемический паротит
имеют отношение к возникновению определенных случаев заболевания.
Необычные формы иммунооиосредованного диабета. К этой категории
относят два известных состояния, вероятно, бывают и другие. Синдром «ри-
гидного человека» (stiff-man syndrom) — аутоиммунное заболевание ЦПС, ха-
рактеризующееся ригидностью аксиальных мышц с их болезненным спазмом.
У больных обычно имеются высокие титры аутоаптитсл к глютаматдекарбок-
силазе (GAD), и примерно у одной трети из них развивается диабет.
Антитела к инсулииовому рецептору могут вызывать диабет, связываясь
с инсулиновым рецептором и блокируя вследствие этого связывание самого
инсулина с его рецептором в органах-мишенях. Однако в некоторых случаях
эти антитела могут действовать как агоиисты инсулина после связывания с ре-
цептором, и поэтому вызывать гипогликемию. Антитела к рецепторам инсу-
лина иногда выявляются у больных системной красной волчанкой и другими
аутоиммунными заболеваниями. Как и в других случаях выраженной ипсу-
линорезистентности, больные с антителами к инсулиновым рецепторам часто
имеют acanlosis nigricans. В прошлом этот синдром назывался инсулинорези-
стентностью типа Б.

Глава 3. Определение и классификация сахарного диабета
3.4. ДРУГИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ,
АССОЦИИРОВАННЫЕ С ДИАБЕТОМ
Многие генетические синдромы сопровождаются повышенной распространен-
ностью сахарного диабета. Сюда относятся хромосомные аномалии синдрома
Дауна, синдрома Клайнфелтера и синдрома Тернера. Синдром Вольфрама яв-
ляется аутосомпо-репессивным заболеванием, характеризующимся диабетом
с дефицитом инсулина и отсутствием р-клеток на аутопсии. Дополнительные
проявления включают несахарный диабет, гипогонадизм, атрофию зрительно-
го нерва и нейрогениуго глухоту.
3.5. ГЕСТАЦИОННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Гсстанионный сахарный диабет определяется как любое нарушение толерант-
ности к глюкозе, впервые выявленное во время беременности. Это определение
применяется без учета того, используется ли для лечения инсулин или только
модификация диеты, а также остается ли это состояние после беременности.
Через 6 нсд. и более после окончания беременности женщина должна быть
реклассифицирована и отнесена к одной из следующих категорий: 1) диабет;
2) нарушенная гликемия натощак; 3) нарушенная толерантность к глюкозе;
4) нормогликемия. В большинстве случаев гестационного сахарного диабета
регуляция глюкозы возвращается к норме после родоразрешения. Диагноз
ставится па основании проведенного стандартного перорального глюкозотоле-
рантного теста с 75 г глюкозы (кроме случаев явного диабета).
ЛИТЕРАТУРА
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes incllitus // Diab. Care. -
2010. - Vol. 33 (Suppl. 1). - P. S62-S69.
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of diabetes Mellitus. Report of the Ex-
pert Committee on the Diagnosis and Classification of diabetes Mellitus.// Diab. Care. —
1997. Vol. 20.-P. 1183-1197.
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of diabetes Mellitus. Follow-up Report on
the Diagnosis of diabetes Mellitus // Diab. Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 3160-3167.
Report of a WHO/IDF Cousultatlon. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and inter-
mediate hyperglycemia, 2006.
World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of diabetes Mellitus and
its Complications: Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of
Diabetes Mellitus. - Geneva: World Health Org., 1999.

Глава клиническая картина
д САХАРНОГО ДИАБЕТА
ОМ. Смирнова
ахарный диабет i типа, как правило, характеризуется острым дебю-
том заболевания, быстрым развитием метаболических нарушений. Не-
/ редко болезнь впервые проявляется диабетической комой или тяжелым
ацидозом.
Симптомы классического СД 1 развиваются достаточно быстро. Как прави-
ло, через 2—4 нед. после перенесенной инфекции у больных появляется сухость
во рту, жажда до 3-5 л/сут, полифагия (повышенный аппетит), полиурия (мо-
чеизнурение, особенно в ночные часы). Эта клиническая симптоматика сопро-
вождается выраженной потерей массы тела, слабостью, зудом кожи. Больные
часто подвержены различным инфекционным заболеваниям, которые приоб-
ретают затяжной характер. Отмечается снижение либидо и потенции, снижа-
ется острота зрения. При отсутствии своевременной диагностики заболевания
у больного может развиться кетоацидотическая кома вследствие абсолютной
недостаточности инсулина. Общая характеристика жалоб больных при СД 1
представлена ниже.
Клиническая картина СД 1:
• жажда (до 3-5 л/сут);
• запах ацетона в выдыхаемом воздухе;
• манифестации заболевания, как правило, предшествует острое
вирусное заболевание (грипп, корь, краснуха, др.) или стресс;
• кожный зуд;
• никтурия;
• ночной энурез (у детей);
• плохое заживление ран;

104
Глапа 4. Клиническая картина сахарного диабета
• подиурия;
• развивается в молодом или детском возрасте;
• резкое похудение* v
• фурункулез, кандйдоз;
• при позднем выявлении — кетоадйдотическая кома-
Сахарный диабет 2 типа, как правило, развивается постепенно у лил стар-
ше 40 лет. В течение нескольких лет больной может не ощущать типичных кли-
нических признаков СД. Преобладают неспецифические жалобы на слабость,
быструю утомляемость, снижение памяти. Выявление нарушения толерант-
ности к глюкозе происходит либо случайно, либо в ходе диспансерного обсле-
дования пациентов с заболеваниями, часто сочетающимися с СД 2. Только при
потере 50% функциональной массы р-клеток поджелудочной железы больной
впервые начинает ощущать жажду, полиурию и появляются другие специфи-
ческие жалобы, характерные для СД. При тщательном сборе анамнеза у таких
пациентов, как правило, выявляется наследственная предрасположенность
к СД 2 (наличие этого заболевания у родственников первой линии), семейная
склонность к избыточной массе тела или ожирению, указания на гестациониый
диабет или рождение ребенка с массой тела более 4 кг.
Клиническая картина СД 2:
• жажда (до 3^5 л/сут);
• КОЖНЫЙ Зуд!;
• ittiKTyjiHa;
• иолиу^ш;
• иоху^ни/е;
» tyyppmfitek,тсаадиддз;* :•
• инфаркт, инсульту потбря зрений и другие осложнения как первое
проя^л^етжеСД
• у 50% больных — немое (6^сй1ЯЙ1>мное) тетевде сахарного диабета.
Осмотр больного. По состоянию кожи и слизистых оболочек можно в из-
вестной степени судить о состоянии компенсации обменных процессов. При
выраженной декомпенсации кожа, губы, язык становятся сухими, снижается
тургор кожи и мышц. Прогрессирующий кариес, пародонтоз, альвеолярная
пиорея, гингивиты могут быть первыми признаками диабета. При СД 1 вслед-
ствие паретического расширения капилляров кожи лица наблюдается диабети-
ческий рубеоз - гиперемия щек, подбородка, лба. При СД 2 часто наблюдается
ксаитоматоз, являющийся следствием гиперлипидемии. Иногда на передней
поверхности голеней развивается липоидный некробиоз кожи. Нередко отме-
чается появление пигментации на голенях, получившей название диабетиче-

Глапа \. Клиническая картшга сахарного диабета
ской дермопатии, или «пигментной голени». Реже встречаются диабетические
пузыри, которые развиваются на кистях рук и стопах, безболезненны и не
имеют признаков воспаления. Довольно часто у больных сахарным диабетом,
особенно СД 1, имеется витилиго. Трофические язвы голеней и стоп являются
следствием тяжелой ангиопатии и нейропатии. Обычно они развиваются при
длительном и плохо компенсированном диабете. Частым признаком сахарного
диабета является наличие различных кожных инфекций. Наиболее характерно
наличие фурункулеза, остеофолликулита, панарициев, иаронихий. Нередки
различные грибковые поражения слизистых оболочек и ногтей. При сахарном
диабете чаше, чем в обшей популяции, наблюдаются такие кожные заболева-
ния, как эритразма, кандидозы, глубокие микозы, отрубьевидный лишай и др.
Катаболичсская наклонность обменных процессов при сахарном диабете
приводит к нарушению белковой матрицы скелета, вымыванию кальция из
костей и развитию остеопороза. Эти процессы редко достигают клинически
значимой выраженности. Своеобразную форму костпо-суставной патологии
представляет диабетическая остеоартропатия, в основе развития которой ле-
жат пейрогенные изменения в хрящах и костной ткани.
Лабораторное обследование. При обследовании выявляются гиперглике-
мия и глюкозурия. Гипергликемия обусловлена снижением утилизации глю-
козы периферическими тканями вследствие недостатка инсулина или умень-
шения количества рецепторов к инсулину и их аффинности. Гипергликемия,
в свою очередь, приводит к глюкозурии. Известно, что глюкоза полностью ре-
абсорбирустся в канальцах почек в том случае, если се концентрация в крови
не превышает 10 ммоль/л. Превышение этой концентрации становится при-
чиной выделения глюкозы с мочой. Полиурия, обычно сопровождающая вы-
сокую глюкозурию, является следствием осмотического диуреза. Сухость во
рту и жажда связаны с обезвоживанием организма вследствие избыточного
выделения жидкости через почки, а также с повышением содержания в крови
глюкозы, мочевины, натрия.
При декомпенсированном сахарном диабете усиливаются процессы липо-
лиза (распада собственной жировой ткани), что сопровождается потерей
массы тела и появлением кетоновых тел в моче (кетонурия. ацетоиурия).
Острые осложнения сахарного диабета. Острыми осложнениями са-
харного диабета являются диабетическая кечоацидотическая, гиперосмолярная
(некетонсмическая) и лактатацидотическая комы.
Хронические (сосудистые) осложнения сахарного диабета. Измене-
ния сосудов, наблюдаемые при длительном течении сахарного диабета, носят
название диабетических микроапгиопатий и характеризуются изменениями
венул, артериол и капилляров. Диабетическая ретинопатия — специфическое
поражение сосудов сетчатки, характеризующееся развитием микроаневризм,
кровоизлияний и неоваскуляризации эндотелиальных клеток. В поздней ста-
дии ведет к слепоте. Диабетическая нефропатия — специфическое пораже-
ние сосудов почек, развивающееся через 5 лет и более от начала заболевания

Глава -4. Клиническая картина сахарною диабета
и характеризующееся протсинурией, гипертензией с развитием в последующем
хронической почечной недостаточности. Диабетическая нейропатия — специ-
фическое поражение нервной системы, имеющее различные клинические фор-
мы. Периферическая нейропатия может затрагивать множественные нервные
окончания (полинейропатия) и иметь симметричный характер или же пора-
жать только один или несколько нервных стволов (мононейронатии). Наруше-
ние иннервации внутренних органов носит название автономной нвйропатии
(кардиоваскулярная, урогенитальная и гастроинтестииальная формы). Диа-
бетическая нейропатия может привести к развитию синдрома диабетической
стопы, проявляющегося образованием трофических язв голеней и стоп.
Поражение сосудов крупного калибра при сахарном диабете носит назва-
ние диабетических макроангиопатий. К ним относятся ишемическая болезнь
сердца (ИБС) и се проявления, ишемическая болезнь мозга (инсульты), пери-
ферические ангиопатии (окклюзионные поражения нижних конечностей).
Заболевания, часто сочетающиеся с сахарным диабетом. У больных
сахарным диабетом отмечено более частое развитие туберкулезного процесса.
Два этих заболевания взаимно отягощают друг друга. При наличии туберкуле-
за больные нуждаются в пожизненном наблюдении у фтизиатра, поскольку на
фоне измененного иммунитета возможны частые обострения туберкулезного
процесса.
Вследствие снижения иммунитета у этих пациентов более часто развивают-
ся острые респираторные заболевания, пневмонии, нередко их затяжное тече-
ние и переход в хроническую форму.
При длительном течении сахарного диабета отмечается снижение внешнесе-
креторпой функции желудка, кишечника, поджелудочной железы. В снижении
фермеитообразования важную роль играет микроангиопатия. Своеобразной
формой гастроинтестиналыюй мононейропатии является диабетическая эи-
теропатия, обусловленная поражением вегетативной нервной системы — пре-
и паравертебральных ганглиев и мезентсриального сплетения. Недостаточная
компенсация обменных процессов приводит к развитию жирового гепатоза.
Функциональные печеночные пробы при этом меняются незначительно. Этот
процесс обратим в случае хорошей компенсации обменных процессов. Типич-
ными для диабета являются гипотония и гипокинезия желчного пузыря, за-
поры.
При сахарном диабете часто развиваются инфекционные заболевания по-
чек и мочевыводящих путей, атония мочевого пузыря. Предрасположенность
к мочевой инфекции является следствием снижения иммунитета и развитием
автономной нейропатии.
При выраженной длительной декомпенсации сахарного диабета нередко
наблюдается снижение фертильности у молодых женщин и нарушение роста
у детей.
Механизм развития клинических проявлений острой недостаточности инсу-
лина, помимо нарушения углеводного обмена, включает и дисбаланс белкового

Возраст начала болезни j
i
i
i.
i.
Г
1
до 30 лет
дефицит
Н
острое
после 40 лет
(
T
Масса тела
у 80-90% ожирение
▼
ачалоза(
юлевания
постепенное
т
Сезонность заболевания
осенне-зимний период
лабильное
склонность к кетоацидозу
высокая гипергликемия,
кетоновые тела
глюкоза и ацетон
MHcyj
снижен
Ангите
выявляются у 80-90%.
в первые недели заболевай
, сезонность отсутствует
Течение
(
диабета
стабильное
▼
Кетоацидоз
не развивается: умеренный
; при стрессовых
! ситуациях (травма, операция и т. д.]
i
f
Анализ крови
j умеренная гипергликемия,
1 кетоно вые тела в но рме
Т
Анализ мочи
1 глюкоза
-
пин иС-п<
J
\
ла к р-кл<
•j
i
ия 1
г
гптид в крови
в норме, часго повышен;
снижен при длительном течении
зткам островка
отсутствуют
1
Иммуногенетика
HLA DR3-B8, DR4-B15, С2-1,
С4, A3, ВЗ. 3fs, DR4. Dw4, DQw8
. ... ' ... ...J
i
1
не отличается от здоровой
популяции
г
...
!
"
:
!
1
Рис; 4.1. Алгоритм диагностики сахарного диабета

Глава 4. Клиническая картина сахарного диабета
и жирового обменов, которые вызывают гипсраминоацидемию. гиперлипиде-
мию и кетоацидоз. Дефицит инсулина стимулирует гликоиеогенсз и гликоге-
нолиз, а также подавляет гликогенез в печени.
Гиперлинидемия проявляется увеличением содержания холестерина., не-
эстсрифицированных жирных кислот, триглицеридов. липопротсииов.
Увеличенное поступление липидив в печень, где они усиленно окисляются,
приводит к увеличению продукции кетоновых тел и гиперкетопемии.
Накопление кетоновых тел (ацетона, р-оксимасляпой и ацетоуксусной
кислот) вызывает развитие состояния диабетического кетоацидоза и приводит
к уменьшению рН и тканевой гипоксии. Прогрессирование метаболических на-
рушений, обусловленных дефицитом инсулина, усиливает тканевую дегидра-
тацию, гшюволсмию, гемоконпентрацию с тенденцией к развитию синдрома
диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ухудшению кровоснаб-
жения, гипоксии и отеку коры головного мозга и. в конечном счете, развитию
диабетической комы.
Дифференциальный диагноз между СД 1 и СД2. СД 1 и СД 2 име-
ют общую клиническую картину и вместе с тем существенные отличия. СД 1
встречается у 10-20% больных сахарным диабетом. Для него характерно бы-
строе начало. СД 1 развивается в большинстве случаев в возрасте до 25 лет.
Клинические проявления (жажда, полиурия, похудание и др.) бывают резко
выраженными. Нередко начало заболевания сопровождается развитием кето-
ацидоза. Отмечается инсулинопения, которая требует заместительной терапии
инсулином. Ожирение обычно отсутствует. Имеется ассоциация с HLA-raiuo-
типами. Наследственная предрасположенность выявляется не всегда. Обна-
руживаются аутоантитела к собственным антигенам Р-клеток поджелудочной
железы. Состояние инсулиновых рецепторов нормальное. Реакция на прием
пероральных сахароснижающих препаратов отсутствует.
Пациенты с СД 2 составляют 80-90% от общего числа больных. Характер-
но постепенное начало заболевания, часто на фоне ожирения. Возраст начала
заболевания - более 30-40 лет. Однако в последнее 10-летие СД 2 резко «по-
молодел». Теперь это заболевание может быть диагностировало и у детей в воз-
расте старше 10 лет.
Содержание инсулина в плазме нормально или повышено. Количество ин-
сулиновых рецепторов снижено. Наследственность но сахарному диабету отя-
гощена. Аутоантитела кр-клетке отсутствуют. Имеется инсулинорезистент-
ность и хорошая реакция на пероральные сахаросиижающие препараты. Кето-
ацидоз наблюдается крайне редко (рис. 4.1).
ЛИТЕРАТУРА
Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф. Фелига, Дж.Д. Бакстера, Л.Е. Бродуса,
Л А Фромена. - М.: Медицина, 1985. С. 98-137.

Глава 4. Клиническая картина сахарного диабета
Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабегологию: Рук-во для врачей. — М: Берег, 1998. -
С. 19-35.
Руководство по внутренним болезням. Болезни эндокрипной системы / Под ред. акад.
РАМП И.И. Дедова. - М: Медицина, 2000. - С. 165 171.
Эндокринология: Нач. рук-во: краткое издание / Под. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельничен-
ко. М.: Геотар-Медиа, 2011. - С. 253-291.
Pone D., Shewin R.S. Diabetes Mellitus. - 5!h cd. - 1998.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ
КРИТЕРИИ САХАРНОГО
ДИАБЕТА И ДРУГИХ
КАТЕГОРИЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ
А.Ю. Майоров
5.1. РЕКОМЕНДАЦИИ ВСЕМИРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (1999, 2006)
В 1999 г. Всемирная организация здравоохранения утвердила новые диагно-
стические критерии СД и других категорий гипергликемии, предложенные
в 1997 г. Американской диабетической ассоциацией. Они были опубликованы
в Report of a WHO Consultation «Definition, diagnosis and classification of Dia-
betes mellitus and its complications».
Принципиальным отличием новых критериев диагностики СД 1999 г. от
действовавших ранее критериев 1985 г. явилось понижение диагностического
уровня глюкозы натощак от 6,7 до 6,1 ммоль/л в цельной капиллярной крови
или от 7.8 до 7,0 ммоль/л в плазме венозной крови. Диагностический уровень
гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой остался прежним — 11,1 ммоль/л.
Таким образом, категории уровней глюкозы плазмы натощак (ГПН)
следующие:
• ГПН < 6,1 ммоль/л (НО мг/дл) — нормальная гликемия натощак;
• ГПН > 6,1 ммоль/л (110 мг/дл) и < 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) — нарушен-
ная гликемия натощак (ПГН);
• ГПН > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) — предварительный диагноз СД (диаг-
ноз должен быть подтвержден, как описано ниже).
Соответствующие категории глюкозы плазмы через 2 ч (2чГП) при ис-
пользовании перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) следую-
щие:
• 2чП1 < 7,8 ммоль/л (140 мг/дл) — нормальная толерантность к глюкозе;
• 2чГП > 7,8 ммоль/л (140 мг/дл) и < 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) — нару-
шенная толерантность к глюкозе (НТГ);
Глава
5

5.1. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения (1999.2006)
• 2чГП > 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) — предварительный диагноз СД (диаг-
ноз должен быть подтвержден, как описано ниже).
Соответствующие категории определения случайной глюкозы плазмы
(СГП) следующие:
• СГП < 5.6 ммоль/л (100 мг/дл) — СД маловероятен;
• СГП > 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) и < 11.1 ммоль/л (200 мг%) - СД воз-
можен;
• 2чГП > 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) СД вероятен (диагноз должен быть
подтвержден, как описано ниже).
Естественно, новые критерии диагностики СД привели к увеличению ко-
личества больных СД приблизительно на 15-20%. что потребовало пересмотра
базы данных регистра СД во всех странах Европы и США. Мотивы такого
расширения критериев диагностики болезни вполне очевидны: более раннее
выявление СД требует своевременною принятия мер по коррекции углевод-
ного обмена, что предупреждает развитие микро- и макрососудистьтх ослож-
нений СД.
К сожалению, можно определить лишь приблизительно тот порог со-
держания глюкозы в плазме, который отделяет лиц, имеющих существен-
но повышенный риск в отношении некоторых последствий, вызванных СД
(например, микрососудистыс осложнения), от тех, у кого этого риска пет.
Основывавшиеся отчасти на оценках пороговых уровней для микрососуди-
стых осложнений предыдущие критерии ВОЗ были эффективны в определе-
нии СД только по 2чГП > 11,1 ммоль/л в рамках ПГТТ, так как предельные
уровни натощак и через 2 ч после нагрузки не эквивалентны. Почти все инди-
видуумы с ГПН > 7,8 ммоль/л в рамках ПГТТ имеют и 2чГП > 11,1 ммоль/л,
в то время как лишь около четверти таковых с 2чГП > 11,1 ммоль/л и прежде
^диагностированным СД имеют ГПТТ > 7,8 ммоль/л. Таким образом, предел
ГПН > 7,8 ммоль/л характеризует большую степень гипергликсмии, чем пре-
дел 2чП1 > 11,1 ммоль/л. Получается, что, согласно предыдущим критериям
ВОЗ, диагноз СД в большой степени зависит от того, какой тест проводится.
Многим лицам, которые могли бы иметь 2чГП > 11.1 ммоль/л в рамках ПГТТ,
этот тест не делается, так как у них недостаточная симптоматика или они
имеют ГПН < 7,8 ммоль/л. Таким образом, если желательно, чтобы всем ли-
цам с СД был поставлен диагноз и использовались бы предыдущие критерии,
ПГТТ должен периодически проводиться каждому человеку. Однако в обыч-
ной практике ПГТТ не только проводится нечасто, но даже не используется
в подозрительных случаях.
Указанные точки разделения («отрезные точки») для ГПН и 2чГП были
выбраны потому, что на этих уровнях наблюдается нарастание распространен-
ности микрососудистых осложнений. Главной целью новых критериев являет-
ся сокращение хронических осложнений заболевания путем лечения лиц с бо-
лее легкими степенями гипергликемии.

112
Глапа 5. Диагностические критерии сахарного диабета
Также появилась характеристика промежуточной группы лип, кото-
рые определяются, как имеющие нарушенную гликемию натощак, в случа-
ях, когда уровни ГПН >6,1 ммоль/л и менее 7,0 ммоль/л, а 2чГП находится
в пределах нормы (если был проведен ПГТТ). Определение только ГПН без
проведения ПГТТ проще и дешевле, но в этом случае есть риск пропустить
СД. Характеристика нарушенной толерантности к глюкозе осталась преж-
ней, т.е. 2чП1 находится в интервале между 7,8 ммоль/л и 11,1 ммоль/л после
ПГТТ, но ГПН при этом не должна превышать новый диабетический уровень
7,0 ммоль/л.
Требования к подтверждению диагноза у лиц, имеющих выраженные
симптомы СД, отличаются от таковых у пациентов без симптомов. Также надо
учитывать, что гипергликемия, выявленная при наличии острой инфекции,
травмы или стресса, может быть транзиторпой и не должна сама по себе от-
носиться к диагнозу СД. Диагноз СД у лиц без симптомов никогда не должен
ставиться на основании однократно определенного ненормального значения
глюкозы. В этом случае необходимо повторное подтверждение значением глю-
козы в диабетическом диапазоне либо натощак, либо случайно, либо в процессе
ПГТТ. Если таким образом диагноз СД не подтвержден, то рекомендуется пе-
риодически проводить повторные тестирования до окончательною выяснения
ситуации. В таких обстоятельствах врачу следует принимать во внимание та-
кие дополнительные факторы, как принадлежность к определенной этнической
группе, семейный анамнез, возраст, наличие ожирения и других метаболических
нарушений для определения диагностической и терапевтической тактики.
Симптомы выраженной гипергликемии включают полиурию, полидипсию,
снижение массы тела, иногда с полифагией, и расплывчатость ярения. Ухуд-
шение роста и склонность к ряду инфекций также могут сопровождать хро-
ническую гипергликемию. В тяжелых случаях возникает диабетическая кома.
В таком случае однократное случайное определение глюкозы в интервале диа-
гностических значений, показанных на рис. 5.1 черным цветом, достаточно для
установления СД. Белым цветом показана зона значений глюкозы, где диагноз
СД маловероятен у нсбеременных лиц. Для клинических целей проведение
ПГТТ необходимо только в случае случайного определения глюкозы в зоне,
помеченной серым цветом, т.е. между подтверждающими и исключающими
СД значениями (при этом значение глюкозы натощак находится ниже уровня,
определенного для СД).
В 2006 г. ВОЗ совместно с Международной диабетической федерацией
(1DF) выпустили документ Report of WHO/IDF Consultation «Definition and
diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycinemia».
После обсуждения доступных данных и последних рекомендаций, предло-
женных другими организациями, группа подготовила следующие рекоменда-
ции.
Рекомендация 1. Настоящий диагностический критерий ВОЗ для сахар-
ного диабета должен быть сохранен — уровень ГПН > 7,0 ммоль/л и уровень

113
5.1. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения (1УУ9, 2006)
Цельная кровь
Венозная Капиллярная
10,0(180}
4.4 (80)
Плазма
Венозная Капиллярная
III
^т 1Ш200) n.Kzoo
5,5(100)
4,4 (80)
12.2 (220)
5,5(100)
Диабет
вероятен
Диабет
возможен
Диабет
маловероятен
Рис. 5.1. Случайное определение глюкозы в крови при диагностике СД в соответствии
с рекомендациями ВОЗ, ммоль/л (мг/дл)
2чГП > 11.1 ммоль/л. Несмотря на ограниченность данных, из которых были
извлечены диагноспгческие критерии для СД, настоящие критерии определя-
ют группу со значительным увеличением преждевременной смертности, повы-
шенным риском микронаскулярпых и кардиоваскуляриых осложнений.
Рекомендация 2. В связи с отсутствием достаточных данных для более
точного определения нормального уровня глюкозы, термин «нормогликемия»
должен использоваться для уровней глюкозы, ассоциированных с низким ри-
ском развития СД или кардиоваскуляриых заболеваний, а это уровни глюко-
зы ниже тех, которые были использованы для определения промежуточных
гипергликсмий.
Рекомендация 3. Настоящая дефиниция ВОЗ но НТГ должна быть сохра-
нена на сегодняшний день. Необходимо подумать о замене этой категории про-
межуточной гипергликемии категорией оценки общего риска по СД, кардио-
васкулярной патологии или обоих, которая включала бы в себя определение
уровня глюкозы как непрерывной переменной.
Рекомендация 4. Точка отсечения уровня Г11Н для ИГН должна оста-
ваться на прежнем значении — 6А ммоль/л. Это решение было основано на
убеждении в том, что значительное увеличение в распространенности ИГН, ко-
торое последует за снижением точки отсечения, будет иметь последствия для
отдельных лиц, а также для здравоохранения. Имеется недостаточно сведений
о преимуществе снижения точки отсечения до 5,6 ммоль/л в плане уменьше-
ния нежелательных исходов или прогрессирования в СД, кардиоваскуляриых
осложнений по сравнению с критериями ВОЗ. Снижение точки отсечения

Глава 5. Диагностические критерии сахарного диабета
привело бы к увеличению пропорции людей с НТГ, которые также имеют НГН,
но также привело бы к уменьшению пропорции людей с НГН, имеющих одно-
временно НТГ.
Необходимо подумать о том, чтобы заменить эту категорию промежуточной
гипергликемии категорией всеобщего риска по оценке СД, кардиоваскулярной
патологии или обоих, которая включала бы в себя определение глюкозы как
непрерывной переменной.
Рекомендация 5. Стандартным методом для определения и сообщений
о концентрации глюкозы должен быть метод определения глюкозы в венозной
плазме крови. Тем не менее, учитывая широкую распространенность исполь-
зования капиллярных образцов, особенно в бедных странах, значения для ка-
пиллярной глюкозы в плазме даются в конверсии для поеленагрузочных зна-
чений. Значения венозной и капиллярной глюкозы плазмы натощак являются
идентичными.
Измерения глюкозы должны производиться немедленно после забора кро-
ви около больного, или если был взят образец цельной крови, плазма должна
быть немедленно выделена, или образец должен быть помещен в контейнер
с ингибитором гликолиза и помещен в ледяную воду до выделения перед про-
ведением анализа.
Рекомендация 6. ПГТТ должен быть сохранен как диагностический тест
по следующим причинам:
• определение только ГПН не дает возможности диагностировать около
30% случаев ранее недиапюстированного СД;
• ПГТТ — единственный способ выявления лиц с НТГ;
• ПГТТ часто необходим для подтверждения или исключения НТГ у лиц
с отсутствием симптомов.
ПГТТ должен использоваться у лип с уровнем ГПН 6,1-6,9 ммоль/л для
подтверждения статуса толерантности к глюкозе.
Нижеследующие критерии суммируют рекомендации ВОЗ (2006) по диа-
гностическим критериям СД и промежуточных гипергликемий (значения даны
для венозной плазмы).
Сахарный диабет:
• ГПН > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) и/или 2чТП > 11,1 ммолъ/л (200 мг/дл).
Нарушенная толерантность к глюкозе:
• ГПН < 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) и 2чГН > 7,8 (\ 40 мг/дл) и < 11, J ммоль/л
(200 мг/дл).
Нарушенная гликемия натощак:
• ГПН от 6,1 (110 мг/дл) до 6,9 ммоль/л (125 мг/дл) и (если определя-
ется) 2чГП < 7,8 ммоль/л (140 мг/дл). (Если 2чГП не определяется, то
статус сомнителен, так как нельзя исключить СД или НТГ.)
Гестационный сахарный диабет:
• ГПН > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) и/или 2чГП > 7,8 ммоль/л (140 мг/дл).

5.2. Национальные рекомендации
В соответствии с критериями ВОЗ диагностика гестационного СД прово-
дится но тем же принципам, что и у лиц беи беременности, за исключением того,
что критерием для 2чГП является цифра > 7,8ммоль/л, а не > 11,1 ммоль/л.
Таким образом, не существует категории гестационной НТГ. Вопрос о значи-
мости НГН, возникающей у беременных, остается пока неопределенным. Но
в любом случае при выявлении НГН у беременной требуется в обязательном
порядке проведение ГТГТТ.
Правила проведения ПГТТ. Данный тест ПГТТ следует проводить утром
на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углево-
дов в сутки) и обычной физической активности. Следует регистрировать фак-
торы, которые могли бы повлиять на результаты теста (например, прием ле-
карственных препаратов, низкая физическая активность, наличие инфекции).
Тесту должно предшествовать ночное голодание в течение 8-14 ч (можно пить
воду)- Последний вечерний прием пиши должен содержать 30-50 г углеводов.
После забора крови натощак испытуемый должен не более чем за 5 мин вы-
пить 75 г безводной глюкозы или 82,5 г моногидрата глюкозы, растворенных
в 250-300 мл воды. В аптеках часто встречается именно моногидрат глюкозы,
но по ошибке при проведении ПГТТ его дают в количестве 75 г. Для детей на-
грузка составляет 1.75 г безводной глюкозы на килограмм массы тела, но не
более 75 г. В процессе теста не разрешается курение. Через 2 ч осуществляется
повторный забор крови.
Для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов определение
концентрации глюкозы должно проводиться сразу после взятия крови, или
кровь должна быть центрифугирована сразу после взятия или храниться при
температуре 0-4 °С, или быть взята в пробирку с консервантом (флуорид на-
трия).
Для эпидемиологических или скрининговых целей достаточно одного зна-
чения уровня глюкозы натощак или 2-часового уровня глюкозы в ходе ПГТТ.
Для клинических целей диагноз СД всегда должен быть подтвержден повтор-
ным тестированием в последующие дни, за исключением случаев несомнен-
ной гипергликемии с острой метаболической декомпенсацией или очевидными
симптомами.
5.2. НАЦИОНАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В России традиционно придерживаются рекомендаций ВОЗ. Документом,
определяющим национальные стандарты диагностики и лечения СД, являются
«Алгоритмы специализированной помощи больным СД» МЗ и СР РФ. В по-
следнем, 4-м выпуске (2009) для диагностики СД и других категорий гипер-
гликемии рекомендованы критерии ВОЗ. Если суммировать все рекомендации
ВОЗ, то окончательно критерии диагностики могли бы выглядеть так, как г>то
представлено в табл. 5.1.
В других странах мира используют рекомендации как ВОЗ, так и ADA.

Диагностические критерии СД и других категорий гипергликемии (ВОЗ, 1999-2006)
Таблица 5.1
Время определения
Концентрация глюкозы*, ммоль/л (мг/дл)
Цельная кровь
Плнлма
неполная
Натощак
if через 2 ч после ШТТ
< 5,6 (< 100) Г
капиллярная
Норма
<5,6(< 100)
неполная
капиллярная
<6/7(< 120)
< 7,8 << 140)
<6,1(<1Ю)
i
<7,8(< 140)
<6,1(<И0)
8.9 (< 160)
Сахарный диабет**
Натощак, н/или
через 2 ч после ПГТТ, и/или
случайное определение
> 6.1 с> но)
> 10,0 (> 180)
> 10,0 (> 180)
>6,1 (>И0)
> 11,1 (> 200)
> 11,1 О 200)
>7,0(>Ш)
> 11,1 (> 200)
> 11,1 О 200)
>7,0(>126)
> 12,2 (> 220)
> 12,2 (> 220)
Нарушенная толерантность к глюкозе
Натощак (сели определяется)
и через 2 ч после ШТТ
<6,1 (<110)
>6,7 (> 120)
и< 10,0 (< 180)
< 6,1 (< 1 Ю)
> 7,8 (> 140)
и < 11,1 (<200)
<7,0(< 126)
> 7,8 (> 140)
и< 11.1 (< 200)
< 7,0 (< 12G)
> 8,9 (> 160)
и<12,2(<220)
Нарушенная гликемия натощак
Натощак
> 5,6 (> 100)
и<6,1 . (<110)
> 5.6 (> 100)
и<6Д(<110)
>6,1(>110)
и<7,0(<126)
>6Л (>110)
и<7.0(<126)
и череп 2 ч (если определяется) х < 6.7 (120)
< 7,8 (< 140)
< 7,8 (< 140)
<8,9(< 160)
Гестациоипый сахарный диабет
Натощак, и/или
через 2 ч после ШТТ, и/или
случайное определение
>6,1 (>110)
> 6,7 (> 120)
> 10.0 (> 180)
>6Д (5И 10)
>7,8(>140)
>11,1 (> 200)
> 7,0 (> 126)
> 7,8 (> 140)
> 7,0 (> 126)
>Ш (^ 200)
> 8,9 (> 160)
,»^£10U> |
> 12,2 (> 220)
* Диагностика проводится на основании лабораторных определений уропня глюкозы.
** При отсутствии несомненной гинергликемии с острой метаболической декомпенсацией или очевидных симптомов диагноз СД всегда
должен быть подтвержден понторнмм тестированием в последующие дни.
Натощак — означает уровень глюкозы утром после предварительного голодания в течение но менее 8 ч и не более 14 ч.
Случайное определение — означает уровень глюкозы г» любое время суток оне зависимости от времени приема ниш».

117
5.4. Методы определения глюкозы в крови
5.3. РЕКОМЕНДАЦИИ ADA
В 2003 г. ADA изменила критерий для нормального уровня глюкозы натощак,
расширив диапазон НГН (Expert Committee on the Diagnosis and Classification
of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus).
Таким образом, категории уровней ГПН в соответствии с критериями
ADA следующие:
• ГПН < 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) = нормальная гликемия натощак;
• ГПН > 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) и < 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) = НГН;
• ГПН > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) = предварительный диагноз СД (диагноз
должен быть подтвержден, как описано выше).
Другие диагностические критерии для СД и 11ТГ остались прежними, т.е.
одинаковыми с ВОЗ-
Критерии гестационного СД, рекомендованные ADA, также отличаются
от критериев ВОЗ. В 2011 г. эксперты этой организации утвердили критерии
гестационного СД при проведении ПГТТ с 75 г глюкозы, которые рекоменду-
ются всем женщинам на 24-28-й неделе беременности, если явный СД не был
выявлен раньше.
Категории глюкозы плазмы для диагностики гестационного СД при
использовании ПГТТ в соответствии с критериями ADA следующие:
• ГПН > 5,1 ммоль/л (92 мг/дл),
или
• 1 чГП > 10,0 ммоль/л (180 мг/дл),
или
• 2чГП > 8,5 ммоль/л (153 мг/дл).
5.4. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
В настоящее время наиболее часто используются энзиматические методы
(глюкозоксидазный) как для лабораторного использования, так и в средствах
самоконтроля. Они дают результат быстро и достаточно точно. Редукционные
методы (Сомоджи—Нельсона, жслезоцианидный), а также ортотолуидиновый
метод постепенно выходят из практики. Гексокиназный и глюкоздегидрогеназ-
ный методы используются как референсные.
Стандартным методом для определения глюкозы в настоящее время в со-
ответствии с рекомендациями Международной федерации клинической химии
(1FCC) должен быть метод определения глюкозы в венозной плазме крови.
Процесс подготовки образца крови после взятия очень важен, чтобы обеспечить
точность определения. Если концентрация глюкозы не может быть определена
немедленно, образцы крови должны быть собраны в пробирки, содержащие
флуорид натрия (6 мг на каждый миллилитр цельной крови) и сразу (в преде-
лах минут) центрифугированы для выделения плазмы, затем плазма может
быть заморожена. В цельной крови (собранной с флуоридом) может проис-

118
Глава 5. Диагностические критерии сахарного диабета
ходить снижение концентрации глюкозы на 1()% при комнатной температуре,
но темп этого снижения медленный, поэтому центрифугирование предотвра-
щает такое снижение. Минимальное требование, предъявляемое к подготовке
образца, — это то, что он должен быть немедленно помещен в воду со льдом, но
даже в этом случае он должен быть центрифугирован в пределах 30 мин.
Значения глюкозы в плазме приблизительно на 11% выше, чем в цельной
крови (при нормальном гематокрите). Однако это различие зависит от ге-
матокрита, повышаясь до 15% при гематокрите 0,55 и понижаясь до 8% при
гематокрите 0,30. Поэтому перевод уровня глюкозы цельной крови в плазму
проблематичен и может быть неточен в определенных ситуациях. Венозные
и капиллярные образцы дают примерно одинаковые значения уровня глюкозы
натощак, по после еды уровень глюкозы в капиллярной крови выше. Значения
глюкозы в артериальной крови приблизительно на 7% выше, чем в венозной.
Использование глюкометров стало очень популярным в настоящее время.
Электрохимические и фотометрические глюкометры обладают достаточно
большим коэффициентом отклонения от лабораторных значений — до 20%,
поэтому не должны использоваться для диагностики. На основании таких из-
мерений можно лишь заподозрить наличие СД, окончательный диагноз необ-
ходимо ставить на основании лабораторных методов исследования глюкозы.
5.5. ГЛИКИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН
В ДИАГНОСТИКЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Многочисленные исследования показали, что частотные распределения
НЬА1с имеют одинаковые характеристики с ГПН и 2ч ГП. Более того, эти иссле-
дования определяют уровень HbAk, выше которого вероятность наличия или
развития макро- или микрососудистых осложнений резко возрастает. Кроме
того, НЬА1г давно стал при СД 2 показателем выбора в мониторинге лечения
СД, и решения, когда и как осуществлять исследование, часто принимаются на
основе значения НЬА1с. Такие наблюдения привели некоторых исследователей
к тому, чтобы рекомендовать определение HbAfc как диагностический тест.
В 2010 г. ADA предложила использовать для диагностики СД также уро-
вень гликированиого гемоглобина HbAlL. Ранее ADA не рекомендовала исполь-
зовать этот тест из-за отсутствия стандартизации метода определения. Однако
сейчас имеются хорошо стандартизованные методы определения НЬА,С, что
позволило экспертам ADA рекомендовать его использование для диагностики
СД с пороговым значением 6,5% и выше. В эпидемиологических исследовани-
ях было показано, что корреляция между НЬА1с и риском развития диабетиче-
ской ретинопатии такая же, как для соответствующих значений ГПН и 2чГП.
НЬА1с обладает рядом преимуществ по сравнению с ГПН: а) не требуется со-
стояние натощак, что удобнее для проведения скрининга; б) лучшая преана-
литическая стабильность; в) меньшая вариабельность значений в разные дни
(зависящая от стрессов, заболеваний). Недостатками являются: а) более высо-

5.G. Определение уровней С-нептида и иммунорсактивиого инсулина
кая стоимость определения; 6) меньшая доступность определения в некоторых
регионах; в) неполная корреляция между уровнем НЬАК и средним уровнем
глюкозы у некоторых людей; г) ложные значения HbAu. у больных анемией
и гемоглобинопатиями. Как и с другими тестами для диагностики СД, диагноз
должен быть подтвержден повторным определением НЬА|С для исключения
лабораторных ошибок. Также возможна постановка диагноза при одновремен-
ном однократном определении HbAlr и глюкозы в диабетическом диапазоне.
Согласно рекомендациям ADA, HbAlt в диапазоне 5,7-6,4% соответствует ка-
тегории повышенного риска развития СД. К этой же категории относятся НГН
и ШТ.
В 2011 г. ВОЗ одобрила использование НЬА1с > 6,5% как диагностиче-
ского критерия СД. При этом диагностический тест должен быть выполнен
с использованием метода определения НЬА1с, сертифицированного в соответ-
ствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) и стандарти-
зованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT), т.е. нормальным считается уровень
до 6%. Как и ранее, в случае отсутствия симптомов острой метаболической де-
компенсации диагноз должен быть поставлен на основании двух цифр, находя-
щихся в диабетическом диапазоне, например дважды определенный НЬА,С или
однократное определение НЬА1с + однократное определение уровня глюкозы.
Согласно рекомендациям ВОЗ, уровень НЬА1с 6,0-6,4% сам по себе не позво-
ляет ставить какие-либо диагнозы.
5.6. ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЕЙ С-ПЕПТИДА
И ИММУНОРЕАКТИВНОГО ИНСУЛИНА
С-пентид — это белок, отщепляющийся от молекулы проиисулина в процессе
синтеза инсулина. Поэтому по количеству С-пептида можно условно судить
о сохранности инсулилсекреторной способности (3-клсток поджелудочной же-
лезы. Количество циркулирующего С-пептида эквивалентно количеству инсу-
лина. Исследование С-пептида проводят, как правило, для дифференциальной
диагностики СД 1 и 2. При СД 1 концентрация С-пептида в крови низкая или
отсутствует вообще, при СД 2 она может долгое время оставаться в пределах
нормальных значений или даже быть повышенной (последнее свидетельствует
о гиперинсулинемии). Нормальный уровень С-пептида при СД 2 не должен
быть критерием того, что больной не нуждается в инсудинотерапии: она на-
значается при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне мак-
симальной дозы других сахароснижающих средств, независимо от сохранности
инсулинсекреторпой функции.
В ряде случаев метод определения иммунореактивного инсулина (ИРИ)
можно использовать для дифференциальной диагностики СД 1 и 2 у больных,
не получающих инсулинотерапию. Однако наиболее часто его применяют для
выявления инсулином. Определение ИРИ используется и в научных целях

Глава 5. Диагностические критерии сахарного диабета
для оценки степени инсулинорезистентности и функциональной активности
(5-клеток по индексам различных математических моделей, например НОМА
(homeostasis model assessment):
ИРИ (мкНД/мл) х ПШ (ммоль/л)
Индекс инсулинорезистентности (НОМА-ИР) = •
22,5
20хИРИ(мк1£Д/мл)
Функциональная активность 6-клеток (НОМА-ФБ) = •
ГПН (ммоль/л) - 3,5
Так же как и уровень С-пептида, уровень ИРИ не должен быть критерием
для назначения инсулинотерапии при СД 2.
5.7. ПОНЯТИЕ О РЕМИССИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Ранее существовавшая классификация предусматривала такие категории, как
предшествующая НТГ (в анамнезе любое нарушение углеводного обмена, в на-
стоящее время норма) и потенциальная НТГ (в анамнезе и в настоящее время
нет нарушения углеводного обмена, но высок риск его развития в будущем).
В современной классификации ВОЗ зги категории исключены, но есть поня-
тие клинической стадии нормогликемии у каждого этиологического типа на-
рушений гликемии.
Также в течение многих лет существует такой термин, как ремиссия сахар-
ного диабета. В 2009 г. в журнале Diabetes Саге был опубликован консенсус по
определению ремиссии. Ремиссия, согласно данному консенсусу, определяется
как достижение гликемии ниже диабетического уровня при отсутствии актив-
ного фармакологического вмешательства (антигипергликемичеекой терапии,
иммуиосупрессивной терапии). Ремиссия может быть частичной или полной.
Согласно консенсусу, рекомендовано считать имеющими частичную ремис-
сию только тех пациентов, у которых ГПН находится в интервале НГН, т.е.
5,6-6,9 ммоль/л, HbAlc < 6,5%, а длительность такого состояния состав-
ляет по крайней мере 1 год в отсутствие любой терапии. Полная ремис-
сия означает возврат к нормальному метаболизму глюкозы: НЬА1с в норме,
ГШТ < 5,6 ммоль/л в течение по крайней мере 1 года в отсутствие медикамен-
тозной терапии. Пролонгированная ремиссия — это полная ремиссия в течение
5 лет. При СД 1 ремиссия может встретиться после иммупомодулирующей те-
рапии или пересадки островков, при условии, что не требуется иммуносупрес-
сивная терапия. При СД 2 ремиссия может встретиться, например, после бари-
атрической хирургии или существенного изменения образа жизни, в том числе
физических нагрузок, приведшего к снижению массы тела. Участники консен-
суса не достигли общего мнения в отношении норм функциональных тестов
(например, ПГТТ) у пациентов в ремиссии. Кроме того, необходимо отметить,
что рекомендации но определению ремиссии, высказанные в консенсусе, явля-
ются мнением авторов консенсуса и не являются официальной позицией ADA.

5.8. Обследование на сахарный диабет в группах риска
5.8. ОБСЛЕДОВАНИЕ НА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
В ГРУППАХ РИСКА
СД 1 является обычно аутоиммунным заболеванием, характеризующимся на-
личием ряда аутоантитсл к белковым структурам на поверхности или внутри
р-клеток поджелудочной железы. Наличие таких маркеров до развития явного
заболевания может идентифицировать состояние риска у пациента. Например,
таковые, более чем с одним видом аутоангител (т.е. ТСЛ, ТЛЛ, GAD, ТЛ-2) име-
ют высокий риск. В настоящее время, однако, мпогие причины препятствуют
рекомендациям обследовать людей рутинным образом для выявления каких-
либо аутоиммунных маркеров вне пределов научных клинических исследо-
ваний. Во-первых, предельные значения для некоторых методов определения
иммунных маркеров в отношении клинического применения пока полностью
не устаповлены. Во-вторых, еще нет консенсуса о том, какие действия должны
быть предприняты в случае получения положительного результата теста па
аутоантитела. Таким образом, обследование на аутоаптитела может идентифи-
цировать лиц в состоянии риска развития СД 1, но не предлагает каких-либо
испытанных мер, которые могли бы предотвратить или отсрочить клиниче-
ское начало СД. Важно отметить, однако, что сейчас проводится много кли-
нических, хорошо контролируемых исследований, посвященных различпым
способам предупреждения СД 1. Эти исследования, проводящиеся среди лиц
высокого риска, могут однажды предложить эффективные меры профилакти-
ки СД 1, при которых скрининг будет иметь смысл, Наконец, так как частота
новых случаев СД 1 низка, рутинное обследование здоровых детей будет вы-
являть очень малое число (менее 0,5%) тех, кто в этот момент может иметь
«предиабет». Таким образом, экономическая эффективность такого скрининга
остается сомнительной по крайней мере до тех пор, пока не будет доступна
эффективная терапия. По указанным вьтттте причинам клинические обследо-
вания лиц на антитела, относящиеся к СД 1. не могут быть рекомендованы за
рамками научных исследований. Точно так же поиск антител у лиц высокого
риска (например, сиблипги больных СД 1) не рекомендуется до того времени.
пока не будет предложена эффективная и безопасная терапия СД 1. Однако те-
сты на аутоантитела могут быть полезны, чтобы определить, какие из впервые
выявленных больных имеют иммуноопосредованпый СД 1 в обстоятельствах,
когда возможна терапия для сохранения массы Р-клсток.
Недиагностированный СД 2 достаточно в большом проценте случаев ха-
рактерен для большинства стран. По оценкам экспертов, количество певыяв-
лешюго СД 2 равно или даже больше, чем выявленного. Очень важно, что, по
эпидемиологическим данным, ретинопатия начинает развиваться по крайней
мере за 7 лет до того, как выносится клинический диагноз СД 2. Поскольку ги-
пергликемия при СД 2 вызывает микрососудистые осложнения, а также может
вызывать или вносить вклад в развитие макрососудистых осложнений, недиа-
гностированный СД представляет серьезную проблему. Больные с певыявлеи-

Глава 5. Диагностические критерии сахарного диабета
ным СД 2 имеют достоверно повышенный риск ишемической болезни сердца,
инсульта и поражений периферических артерий. В дополнение у них имеется
большая вероятность наличия дислипидсмии, гипертензии и ожирения. Таким
образом, выявление и последующее раннее лечение может значительно умень-
шить тяжесть СД 2 и его осложнений. Однако чтобы повысить экономическую
эффективность обследования недиагностированных случаев, а не здоровых
лиц. такое обследование должно предусматриваться для популяций высокого
риска. Предлагаемые критерии обследования приводятся ниже. Факты, по-
зволившие сформулировать такие рекомендации, включают: 1) резкий подъем
частоты случаев заболевания после 45-летнего возраста; 2) незначительную
вероятность развития каких-либо осложнений в течение 3 лет после негатив-
ного скринингового теста; 3) знание хорошо изученных факторов риска забо-
левания.
Критерии для обследования на СД среди взрослых лиц группы риска
(рекомендации ADA, 2011):
1. Обследование должно предусматриваться для всех взрослых лиц с из-
быточной массой тела (ИМТ > 25 кг/м2) и дополнительными факторами
риска:
— ведущие малоподвижный образ жизни;
имеющие родственников первой степени родства с СД;
— принадлежащие к этническим популяциям высокого риска (напри-
мер, американцы африканского, испанского, азиатского происхожде-
ния, коренные американцы, жители тихоокеанских островов);
— женщины, родившие ребенка с массой более 4 кг или имевшие диаг-
ноз гестационного СД;
— имеющие гипертензию (140/90 мм рт. ст. и выше или антигипертен-
зивная терапия);
— имеющие уровень ЛПВП < 0,90 ммоль/л и/или уровень триглицери-
дов более 2,82 ммоль/л;
— женщины с синдромом поликистозных яичников;
— ранее имевшие НТГ или НГН;
— имеющие другие клинические проявления, связанные с инсулиноре-
зистентноетью (например, acantosis nigricans)',
— имеющие сердечно-сосудистые заболевания.
2. При отсутствии вышеописанных критериев обследование на СД должно
быть предусмотрено для всех лиц 45 лет и старше.
3. Если результат отрицательный, тестирование следует повторять через
3-летнис интервалы или чаще в зависимости от первоначальных резуль-
татов и наличия факторов риска.
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы специализированной медицинской помоши больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд. - М, 2009.

1
Литература
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes inellitiis // Diab. Care. —
2011. Vol. 34 (Suppl. 1). - P. S62-S69.
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes// Diab. Care. — 2011.
Vol. 34 (Suppl. 1). $.11-61.
BuseJ.B., Caprio 5., Cefalu W.T. et al. How do we define cure of diabetes // Diab. Care. - 2009. —
Vol. 32.-P. 2133-2135.
Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of WHO //
IDF Consultation. - 2006.
International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C
assay in the diagnosis of diabetes // Diab. Care. 2009. - Vol. 32. - P. 1327-1334.
Malllmvs DR., HoskerJ.P., Rudemki A.S.. Turner R.C. et al. Homeostasis model assessment: in-
sulin resistance and P-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in
man // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28. - P. 412-419.
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up Re-
port on the Diagnosis of diabetes mellitus,// Diab. Care. — 2003. - Vol. 26. — P. 3160
3167.
The Expen Committee on the Diagnosis and Classification of diabetes mellitus. Report of the
expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diab. Care.
1997. - Vol. 20. - P. 1183-1197.
World Health Organization. Definition, Diagnosis., and Classification of diabeces. Mellitus and
Its Complications: Report, of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of
diabetes Mellitus. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/NCD/NC$/99.2).
WTorld Health Organization. Use of Glycated Haemoglobin (HbA,.) in the Diagnosis of diabetes
Mellitus. Abbreviated Report of a WHO Consultation. World Health Organ Nation, 2011
(WHO/NM11/CHP/CPM/l 1.1).
URL: www.ngsp.org/prog/index3.html.

Глава эпидемиология
£ САХАРНОГО ДИАБЕТА
ЮМ. Сунцов, О. В. Маслово
Эпидемиология сахарного диабета -- это раздет диабетолопш, включаю-
щий в себя изучение основных закономерностей формирования эпиде-
миологической ситуации и эпидемиологических условий в отношении
этого заболевания, а также экологических, социальных и биологических фак-
торов, определяющих динамику его основных эпидемиологических характери-
стик.
Конечными точками эпидемиологического процесса, которые характери-
зуют эпидемиологическую ситуацию в отношении СД, являются распростра-
ненность случаев болезни, их частота и смертность больных диабетом. Каждая
из этих характеристик определяется многими факторами, которые во времени
могут изменять свою значимость, приоритетность и даже утрачивать се.
Началом эпидемиологических исследований СД следует считать 1940-
1950-е годы, когда впервые были проведены работы по изучению распростра-
ненности диабета среди населения в США, Англии, в некоторых странах Азии,
Северной и Южной Америки. В тот период еще не выделяли различные формы
диабета, поэтому приводимые ниже данные относятся к совокупности всех его
форм. Уже первые эпидемиологические исследования СД показали их науч-
ную и практическую значимость. Было установлено, что различные этниче-
ские и социальные группы населения подвержены заболеванию СД в разной
степени. Появилась возможность учитывать данные эпидемиологических ис-
следований при планировании лечебно-профилактических мероприятий, ока-
зании специализированной помощи, определении необходимого количества
лечебных средств.
Так. при обследовании различных групп населения США было установлено,
что распространенность в них неодинакова, предположительно зависит от мно-

6.1. Методология эпидемиологических исследований сахарного диабета
гих причин и может колебаться от ОД до 12%. В частности, при обследовании
жителей Нью-Йорка распространенность всех форм СД составила 3,2%, а среди
эскимосов Аляски не превышала 0,1%. В то же время распространенность СД
среди индейцев племени Pima старше 40 лет достигала 50,0%. В дальнейшем
в ряде многочисленных исследований было показано, что различия в распро-
страненности СД обусловлены не только этническими и генетическими особен-
ностями популяций, но и тем, каков социально-бытовой уклад жизни и среда
проживания популяции. Эпидемиологический подход в решении ряда проблем
диабетологии основывается на rex же принципах, что и эпидемиология других
хронических неинфекционных заболеваний: сердечно-сосудистых, онкологи-
ческих и некоторых других,. Главные из них: объект исследования — население
(популяция); изучение заболевания проводится в естественных условиях его
развития и течения; в иоле зрения исследователя вся совокупность факторов,
которые могут ассоциироваться с развитием болезни, — биологические, соци-
ально-экономические, географические, климатические и многие другие.
Выделение эпидемиологии неинфекционных заболеваний, в частности
диабета, в отдельный раздел науки обусловлено значительными изменениями
в общей структуре заболеваемости. Распространенность инфекционных забо-
леваний уступила место неинфекционным, среди которых СД занимает не по-
следнее место.
Учитывая степень угрозы пандемии СД мировому сообществу па б 1-й Ге-
неральной Ассамблее в декабре 2006 г. была принята Резолюция ООН, при-
зывающая страны и правительства членов ООН и общественные организации
принять все необходимые меры по борьбе с этим заболеванием.
Несмотря на то что форм СД достаточно много, основную часть больных
составляют лица с СД 2. В различных популяциях и этнических группах доля
больных СД 2 достигает 80- 95%. В отличие от других форм СД, фактическая
распространенность СД 2 превышает регистрируемую в 3-5 раз. К этому числу
следует добавить лиц с НТГ и лиц с гипергликемией натощак. Лица с НТГ, по
рекомендациям ВОЗ. представляют клинический класс заболевания или на-
чальную стадию, главным образом СД 2.
6.1. МЕТОДОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Основные показатели оценки эпидемиологической ситуации:
• Распространенность СД — это общее число больных, зарегистрирован-
ное на конец года и рассчитанное на 100 тыс. населения. Может быть
выражено в процентах.
• Частота или заболеваемость СД — это число больных, выявленное за
год и рассчитанное на 100 тыс. населения.
• Смертность больных СД — это число больных, умерших за год и рас-
считанное на 100 тыс. населения.

126
Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
• Летальность больных СД — это доля больных, умерших за год. Выража-
ется в процентах от общего числа больных СД.
Регистр сахарного диабета. Планирование специализированной помощи
больным, обеспечение их достаточным количеством лекарственных средств,
а также подготовка необходимого числа специалистов и специально подготов-
ленного к работе с больными СД среднего персонала требует четкого знания
потребности в них. Отсюда необходимо более полно и системно вести учет не
только факта заболевания или смерти, но также наличия осложнений СД, по-
требности в ипсулинах, пероральных еахароснижающих средствах, причин ин-
валидизации и смерти больных СД. В мировой практике перечисленные ранее
проблемы решаются путем создания регистра СД.
Регистр СД в современном представлении — это автоматизированная ин-
формационно-аналитическая система регистрации и мониторирования основ-
ных эпидемиологических характеристик и состояния здоровья больных СД.
Система предусматривает наблюдение за больным от момента включения его
в регистр до момента его смерти. Последнее предполагает регистрацию наи-
более необходимой информации о больном СД: наличии осложнений, их про-
грессировании, проводимом лечении и обеспеченности лекарственными сред-
ствами, а также о характере течения СД, непосредственных причинах смерти
больного. Объем регистрируемой информации зависит от задач, решение ко-
торых планируется организаторами регистра.
Выборочные обследования. Для изучения эпидемиологической ситуа-
ции в отношении СД широко используется обследование случайной выборки
населения или больных СД того региона, информацию о котором необходи-
мо получить. Методы формирования случайной выборки могут быть самы-
ми различными, но наиболее часто применяется метод случайных чисел. Ис-
пользование выборочного исследования в различных регионах позволяет при
минимальных материальных затратах получить достоверную целостную эпи-
демиологическую картину в стране или даже на континенте. Выбор региона
определяется его эпидемиологическими особенностями, например: высокой
распространенностью диабета или его отдельных типов, частотой осложнений
или высокой смертностью. Число таких регионов или «окон ясности* опреде-
ляется поставленной целью.
Сплошное обследование. Сплошное обследование иесго населения ка-
кой-то территории или региона используется только тогда, когда необходимо
выявить всех больных. Обычно проводится при проспективных исследованиях
на изолированных популяциях, при обследовании организованных популяций
(коллективов учреждений, заводов, фабрик).
При сплошных одномоментных или проспективных эпидемиологических
исследованиях, как правило, не удается включить в обследование и даже заре-
гистрировать всех больных СД, если в качестве информации о них использо-
вать один источник. А это особенно важно для более точной оценки основных
эпидемиологических характеристик. Для расчета более достоверных эпидемио-

6.2. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа
логических показателей используется метод «capture-recapture», но для этого
необходимо получение информации из двух независимых источников (напри-
мер, из лечебно-профилактических учреждений и ассоциаций больных СД).
Так, должное (N) или близкое к фактическому число больных СД рассчиты-
вается по формуле:
N=(M+ 1)(л + 1)/(от + 1)-1,
где М — число больных СД из первого источника; п — число больных из второ-
го источника; т — число больных, информация о которых получена из первого
и второго источника.
95%ДИ = Лг+1,96/Г,
где ДИ — доверительный интервал; Г— отклонение.
Отклонение (Г) вычисляется по формуле:
Т- (М + 1) (п + 1) (М - я) (я - m)/(m + 1) (m - 2).
Проспективное обследование. Метод, при котором обследование груп-
пы населения или популяции проводится 2 раза и более через определенные
промежутки времени (например, через 3 5-10 лет). Проспективное исследо-
вание может быть как выборочным, когда объектом обследования является
случайная выборка, так и сплошным. Проспективное исследование проводится
для изучения динамики эпидемиологических показателей, а также факторов,
оказывающих влияние на их уровень. Регистр СД относится к проспективным
методам эпидемиологических исследований.
Проспективное обследование одной и той же группы населения или попу-
ляции, а также группы больных СД, включенных в обследование по определен-
ным признакам, называется еще когортным обследованием.
Case-control метод. Метод, при котором одна группа является объектом
обследования (case), а другая для контрольного сравнения (control). Как пра-
вило, это группа здоровых лиц. Этот метод чаще используется в клинико-экс-
периментальиых эпидемиологических исследованиях. Например, при изуче-
нии этиологических и патогенетических проблем, при разработке и изучении
профилактических мероприятий.
6.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА
Выделение СД 1, как одной из наиболее тяжелых форм СД, произошло давно,
но носило несколько иные названия — юношеский диабет, ювенильный диабет
и некоторые др. Тот факт, что доля его в общей структуре диабета составляла
не более 10-15% и не превышала 40,0 на 100 тыс. населения соответствующего
возраста, определял некоторую сдержанность в более широких эпидемиологи-
ческих исследованиях. Однако потребность в них была высокой: она определя-
лась прежде всего тяжестью заболевания, ранней иивалидизацией и высокой

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
смертностью больных. В настоящее время этиология и патогенез СД 1 доста-
точно глубоко изучены, но еще остаются неясными многие проблемы. Полу-
ченные данные свидетельствуют о главном генетический фактор и факторы
окружающей среды оказывают существенное влияние на риск его развития
и их соотношение составляет примерно 70 и 30%. Достаточно хорошо изучена
роль HLA-генов в развитии СД 1, но остается неясным путь наследования и то,
как факторы окружающей среды могут инициировать процесс, который при-
водит к деструкции р-клеток и СД 1. Пока нет достаточных оснований считать
СД 1 наследственным заболеванием. Наиболее высокая заболеваемость СД 1
наблюдается в возрастной группе до 15 лет и составляет 20-50% от общего
числа заболевших СД 1.
Интерес к эпидемиологическим исследованиям СД 1 появился в середине
1970-х годов. Толчком к проведению этих исследований послужили следующие
факты. Во-первых, было установлено., что у больных с СД 1 секреция инсулина
незначительна или отсутствует полностью, в то время как у большинства боль-
ных с СД 2 она долгое время сохранена. Во-вторых, эпидемиологические харак-
теристики этих двух заболеваний совершенно различны. В-третьих, у больных
с СД 1 была обнаружена ассоциация диабета с антигенами HLA, которая в то
время не наблюдалась у больных с СД 2. Стандартизированный сбор и анализ
эпидемиологических данных СД 1 был начат в 1980-х годах. В конце 1980-х
годов была создана группа DERI (Diabetes Epidemiology Research International
Group), одной из задач которой было способствовать развитию и становлению
регистров СД 1 не только в тех странах, которые вошли в эту npoqmMMy, но
и многих других. В качестве поддержки этой инициативы ВОЗ были органи-
зованы специальные сотрудничающие с ВОЗ центры. Таким образом, если
до 1980 г. было создано лишь несколько регистров детского диабета, причем
в основном в странах Северной Европы и США, то к началу 1990-х их насчи-
тывалось уже более 100.
На рис. 6.1 показано распределение числа больных детей с СД 1 по различ-
ным регионам мира. Не вызывает сомнения то, что уровень распространен-
ности СД 1 не только среди детей, но и взрослых в различных регионах мира
существенно различается, и это различие обусловлено многими факторами,
которые более подробно будут изложены при анализе данных о заболеваемо-
сти СД 1.
Одним из наиболее характерных показателей, определяющих эпидемио-
логическую ситуацию в отношении СД 1, является уровень заболеваемости
(частоты). Анализ динамики этого показателя позволяет выделить и иденти-
фицировать факторы, которые формируют его, а также оценить риск развития
болезни.
При сравнительном анализе показателей частоты СД 1 в различных стра-
нах было установлено, что их значения могут изменяться в зависимости от
географического положения исследуемого региона, временною промежутка
и сезона.

6.2. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа
MENA
SEA
WP — Океания; SACA — Южная и Центральная Америка; AFR — Африка;
MENA — Средний Восток и Северная Африка; NAC — Северная Америка
и Карибский регион; EUR — Европа; SEA — Юго-Восточная Азия
Рис. 6.1. Число больных детей СД 1 (0-14 лет) в различных регионах мира в 2010 г.
(по данным IDF)
Географическая вариабельность частоты СД 1. Первые сообщения
о значительных различиях в частоте СД 1, связанных с географическим по-
ложением, появились в литературе в 1970-х годах. Однако отсутствие стан-
дартизированных методов диагностики заболевания делало весьма трудным
сравнение заболеваемости СД 1 в различных странах мира. И только благодаря
усилиям группы DERI в конце 1980-х годах появилась возможность провести
прямое сравнение данных по частоте СД 1, полученных в разных странах.
Существенную роль в получении стандартизированных данных по ча-
стоте СД 1 сыграли: многонациональный проект ВОЗ по изучению эпиде-
миологических характеристик СД 1 в отношении лиц, заболевших в детстве;
DIAMOND, совместный исследовательский проект EURODIAB для сбора ин-
формации по СД 1 в Европе, а также совместные исследовательские группы:
DIABALT — группа в регионе Балтийского моря, Iberian Heritage — группа для
изучения эпидемиологии СД 1 на Иберийским полуострове и среди американ-
цев, группа Italian Heritage, группа Arab Heritage. Все эти группы использовали
стандартизированные методы исследования и работали по единому протоколу.
Таким образом, полученные данные по частоте СД 1 в странах-участниках этих
программ могли быть сравнимы.
К концу 1980-х годов группа DERI представила данные по частоте СД 1
в 15 странах. Выявлена значительная вариабельность показателей заболевае-
мости СД 1, причем максимальные значения ее почти в 60 раз были выше ми-
нимальных. Так, наиболее высокая частота была обнаружена в Финляндии.
несколько ниже — в Швеции и Норвегии, минимальные значения показателей
были среди японцев в Хоккайдо (Япония) и в Мексике. Анализ этих данных
позволил предположить наличие корреляции между значениями частоты СД t
и среднегодовой температурой, а также существованием градиента значений

Глапа б. Эпидемиология сахарного диабета
частоты «север юг», что может указывать на важную роль факторов окружаю-
щей среды в этиологии СД 1.
Сравнительный анализ частоты СД 1 на различных континентах показал,
что самые низкие значения ее были в Азии, Океании (Австралии и Новой
Зеландии), Южной и Северной Америке, а наиболее высокие — в Европе. По
Африке имеется лишь несколько сообщений. Самая высокая внутрикоитннен-
тальная вариабельность частоты была в Европе: от наиболее высоких значений
(35,5 на 100 тыс.) в Финляндии до наиболее низких (4,6 на 100 тыс) в север-
ной Греции. Частота в странах Северной Европы в целом была значительно
выше, чем где-либо в Европе, за исключением Сардинии, где она составила
30,2 на 100 тыс. Наиболее низкие значения частоты СД 1 среди стран Северной
Европы были в Исландии.
В Северной Америке уровень внутриконтинентальньгх вариаций частоты
СД 1 также был подвержен большим колебаниях!: от 0,6 на 100 тыс. — в Мек-
сике, до 23?9 на 100 тыс. — на острове Принца Эдварда, причем частота была
больше в северных, чем в южных частях континента. Сведения об изменениях
частоты СД 1 в странах Южной Америки и Океании, к сожалению, недостаточ-
но полные. Основываясь на имеющихся данных, можно сделать вывод о том,
что частота СД 1 в Южном полушарии, в Океании и Южной Америке была
низкой и не отличалась выраженной изменчивостью. В Азии вариабельность
частоты СД 1 внутри континента была меньше, чем в Европе и Северной Аме-
рике. Причем частота не коррелировала с географической широтой.
И хотя данные стран с низкой частотой СД 1 неполные, и анализ их должен
проводиться с осторожностью, очевидно, что ни глобальные, ни региональные
тенденции значений частоты СД 1 в этих исследованиях не подкрепляют пред-
положение о наличии корреляции между частотой СД 1 и значениями геогра-
фической широты или значениями среднегодовой температуры.
Временные изменения частоты СД 1. Как уже говорилось, с созданием
регистров СД 1 появилась возможность получения наиболее полной оценки
эпидемиологических показателей этого заболевания. Однако большинство ре-
гистров СД 1 функционировали в течение небольшого промежутка времени
и лишь несколько в течение 20 лет и более. Поэтому исследовать детально не-
которые закономерности в динамике частоты СД 1 было весьма сложно. Вме-
сте с тем было достаточно много сообщений о таких особенностях, как ежегод-
ные колебания показателей частоты СД 1. Такого рода закономерность была
выявлена исследователями 35 стран.
Различия в годах с максимальной частотой СД 1 от одного континента
к другому7 могут свидетельствовать о пандемии инфекционного заболевания,
являющегося как бы пусковым фактором в развитии СД 1.
Сезонность изменений частоты СД 1. Сезонные колебания частоты СД 1
были зафиксированы в большинстве стран мира. Отмечено, что по сравнению
с прохладными зимними месяцами более низкие значения частоты зарегистри-

6.2. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа
рованы во время теплых месяцев. Месяц или сезон высокой заболеваемости
СД 1 варьировал в различных популяциях, однако низкая частота СД 1 в тече-
ние теплых месяцев отмечалась постоянной. Вместе с тем наблюдались и не-
которые исключения в сезонной заболеваемости СД 1. Так, было установлено,
что во Франции и в Восточной Сибири сезонных различий в частоте СД 1 нет.
На Вирджинских островах (США) был зафиксирован пик заболеваемости
СД 1 в июне. Однако изменения уровня заболеваемости и колебания показа-
телей среднегодовой температуры оставались незначительными.
Таким образом, как показывают приведенные выше данные, различия в ча-
стоте СД 1 между странами, континентами, а соответственно, и между север-
ным и южным полушариями весьма значительны. Ни одна из стран, располо-
женная ниже экватора, не имела показатели частоты СД 1 выше, чем 20,0 на
100 тыс. населения, в то время как в большинстве стран выше экватора этот
показатель был существенно выше.
Наиболее высокий уровень заболеваемости СД 1 наблюдается в Северной
Европе. При этом внутри европейского континента выявлены некоторые осо-
бенности колебаний ее значений. Так, в Исландии частота СД 1 составляла
лишь половину от ее значений в Норвегии и Швеции и У3 от значений в Фин-
ляндии. В то же время в Сардинии, на юге Европы, частота СД 1 была почти
такой же высокой, как и в Финляндии, и в 3 раза выше, чем в целом по Евро-
пе.
Можно полагать, что колебания частоты СД 1 в мире отражают распределе-
ние этнических групп и, соответственно, значимость различий в генетической
предрасположенности к СД 1 между популяциями. Показано, что во всех стра-
нах мира уровень заболеваемости СД 1 европеоидной расы выше, чем у монго-
лоидной или негроидной. Однако внутри этнических или расовых групп также
имеются различия в частоте СД 1, обусловленные географическим местом их
проживания. Так, например, в США среди выходцев из Испании и черного на-
селения частота СД 1 может варьировать в зависимости от географического
положения и смешения расовых групп: связанные с диабетом гены, присущие
европеоидной расе, проникая в другие популяции, могут увеличивать риск раз-
вития СД 1.
Также, с одной стороны, большие различия в частоте СД 1 отмечены и меж-
ду некоторыми европейскими популяциями, которые территориально прожи-
вают весьма близко и генетически весьма схожи, например между финнами
и эстонцами (частота в Финляндии в 3 раза выше, чем в Эстонии). Но так как
частота СД 1 и в других скандинавских популяциях — Швеции, Норвегии, Да-
нии — выше, чем в Эстонии, то было выдвинуто предположение, что генетиче-
ская предрасположенность к СД 1 имеет скорее скандинавское, а не угрофин-
ское происхождение.
С другой стороны, у популяций, проживающих а различных условиях, но
имеющих общий генетический базис, например популяции Британских остро-

132
Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
вов, Австралии и Повой Зеландии, риск развития СД 1 почти одинаков. Таким
образом, можно полагать, что хотя наличие генетической предрасположенно-
сти является весьма важным фактором развития СД 1, одной ее все же недоста-
точно, чтобы заболевание возникло. Очевидно, необходимо воздействие еше
каких-то факторов окружающей среды, которые и способствуют или вызывают
возникновение СД 1. Об этом свидетельствуют и временные, и основном не-
линейные, эпидемиополрбные колебания, а также сезонные изменения показа-
телей частоты СД 1.
Эпидемиология СД 1 в России. На рис. 6.2 представлены данные но рас-
пространенности СД 1 в России за последние 10 лет. Рост распространенно-
сти СД 1 за этот период характеризуется существенными особенностями. Так,
среди детей уровень распространенности СД 1 вырос на 35,7% (с 59,4 до 80,6
на 100 тыс. детского населения), у подростков — на 68,9% (с 108,5 до 183,5 на
100 тыс. подросткового населения), в то время как у взрослых — всего лишь
на 2,36% (с 224,5 до 229,8 па 100 тыс. взрослого населения). Такое различие
в темпах роста распространенности обусловлено следующими факторами: рост
рождаемости в стране, снижение смертности населения и больных СД 1 и том
числе, а также увеличение средней продолжительности жизни больных СД 1
на 3,3 года. Но самое главное - отмечен рост заболеваемости СД 1 за 10-летие
у детей с 10,4 до 13,3 на 100 тыс. детского населения, у подростков — с 1.2,0 до
15,6 па 100 тыс. подросткового населения и у взрослых - с 224,5 до 229,9 на
100 тыс. взрослого населения.
Таким образом, в настоящее время диабетологи имеют достаточно полную
информацию о генетических и иммунологических компонентах СД 1 (генетика
СД 1 подробно изложена в гл. 8) и практически имеют мало сведений о фак-
торах внешней среды, способствующих развитию СД 1. Важность получения
Дети Подростки Взрослые
Рис. 6.2. Динамика распространенности СД 1 в Российской Федерации
за 2000-2009 гг.

6.3. Эпидемиология сахарного диабета 2 типа
этих сведений определяется несколькими причинами: во-первых, идентифи-
кация факторов внешней среды, способствующих развитию СД 1; во-вторых,
проще повлиять на факторы внешней среды, чем изменить генетическую пред-
расположенное гь индивидуума. К сожалению, можно лишь констатировать,
что на данный момент исследования факторов внешней среды проводятся не
достаточно широко.
6.3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
Актуальность эпидемиологических исследований СД 2 обусловлена прежде
всего тем, что его доля среди других форм диабета достигает 85-90%. Вторым
важным обстоятельством является то. что фактическая распространенность
СД 2 в 3 -5 раз превышает регистрируемую по обращаемости. Эти два фактора
определяют его медико-социальную значимость не только среди других форм
диабета, но и среди всех хронических неинфекционных заболеваний.
На протяжении многих лет СД 2 считали болезнью зажиточных слоев на-
селения, поскольку среди этих больных широко распространено ожирение. На
этом основании СД 2, как и сердечно-сосудистые, онкологические и некото-
рые другие иеинфекционньте заболевания, считали проблемой индустриально
развитых стран. В последние годы появились сообщения, которые свидетель-
ствовали о высокой распространенности СД 2 и среди населения развиваю-
щихся стран, а также в группах населения с низким уровнем доходов. В 1988 г.
Н. King и P. Zimmet опубликовали обзор исследований распространенности
СД 2, в котором использовались критерии, рекомендованные ВОЗ в 1976 г.
В этой работе представлены данные более чем о 70 популяциях и 30 странах.
Общий объем выборки превысил 150 тыс. человек.
Начиная с 1988 г. ВОЗ ведет сбор стандартизированной информации о рас-
пространенности СД и НТГ среди взрослого населения всего мира в возрасте
30-64 лет. Предварительные, самые общие данные таковы, что диабет полнос-
тью отсутствует или крайне редко встречается среди некоторых популяций
Меланезии, Восточной Африки и Южной Америки, а также среди коренных
жителей Севера. В популяциях европейского происхождения показатели рас-
пространенности СД 2 и НТГ находятся в пределах 3-10%, 3-15% и несколько
выше (15-20%) в группах эмигрантов из Индии и Китая, а также американцев
испанского происхождения.
Самые высокие показатели зарегистрированы среди индейцев Pima в штате
Аризона (США) и урбанизированных микропезийцев в Науру. У последних
в возрастных группах 30-64 года распространенность СД 2 достигала 50%.
Обшая распространенность СД 2 и НТГ превышает 10% почти во всех груп-
пах населения. В европейских популяциях и среди белого населения США ее
распространенность находится в пределах 10-20% и достигает 30% у арабов
в Омане и черного населения в США. СД 2 и НТГ обнаруживается у х/6 взрос-
лого населения таких популяций, как китайцы на о. Маврикий, индишды-эми-

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
гранты, горожане-микронезийны, и у 2/3 взрослого населения индейцев Pima
и жителей Науру.
Эти данные уже 20 лет назад позволили группе экспертов ВОЗ по изуче-
нию диабета сделать заключение о том, что:
• среди взрослого населения мира развивается эпидемия СД 2;
• увеличение распространенности СД 2 вероятнее всего связано с особен-
ностями образа жизни населения и происходящими социально-экономи-
ческими изменениями;
• наибольший риск развития СД 2 наблюдается у населения развиваю-
щихся стран, а также в популяциях этнических меньшинств и группах
населения индустриальных стран с низким уровнем дохода.
На этом основании СД 2 становится не только болезнью жителей инду-
стриальных стран, но и серьезной проблемой стран «третьего мира».
На рис. 6.3 представлены данные IDF (2009) по распространенности СД
в различных регионах мира. Учитывая, что основную массу больных СД пред-
ставляют больные СД 2, видно, что наиболее высокая распространенность его
наблюдается в странах Среднего Востока и Северной Африки (MENA), Север-
ной Америки и Карибского региона (9,2 и 10,3%), наиболее низкая (3.4%) —
в Африке.
Существенное различие в распространспности СД 2 в одной и той же эт-
нической группе может зависеть от их места проживания. На рис. 6.4 пред-
MENA NAC
Рис. 6.3. Распространенность СД среди населения 20-79 лет в различных региона мира
(по данным IDF, 2009):
WP — Океания; SACA — Южная и Центральная Америка; AFR — Африка; MENA — Средний Восток
и Северная Африка; NAC — Северная Америка и Карибский регион; EUR — Европа; SEA — Юго-Вос-
точная Азия

6.3. Эпидемиология сахарного диабета 2 типа
Индийцы в Бангладеш
Арабы в Тунисе
Испанцы в Колумбии
Китайцы в Китае
Африканцы Танзании
Аборигены фиджи
О 10 20 30 40 50 %
Рис. 6.4. Различия в распространенности СД 2 в зависимости от места проживания
одних и тех же этнических групп (по данным IDF, 2007)
ставлены данные но распространенности СД 2 у лиц, принадлежащих одной
этнической группе, но проживающих в условиях различных стран.
Показано, что уровень распространенности СД 2 широко варьирует в воз-
растных группах одной и той же популяции. Так, в возрастной группе 30-39 лет
распространенность СД 2 в московской популяции составляет 1.01%, а в воз-
растной группе 60-69 лет — 10,2%.
Известно, что СД 2, как и СД 1, развивается в результате взаимодействия
генетических факторов и факторов окружающей среды. И хотя генетическая
предрасположенность имеет основное значение, есть еще много факторов,
которые оказывают влияние на развитие СД 2. Некоторые из них, вероятно,
связаны с развитием диабета опосредованно, поэтому не могут быть отнесены
к причинным факторам. Другие же, напротив, имеют самое прямое отношение
к развитию СД 2 и могут быть расценены как причинные факторы, так как их
изменения оказывают существенное влияние на степень риска развития за-
болевания. О значении факторов окружающей среды в развитии СД 2 свиде-
тельствует следующее: частота развития СД 2 изменяется, если популяция по-
падает в другие условия жизни; имеется слишком большой разброс в частоте
и распространенности СД 2, который невозможно объяснить только генетиче-
ской предрасположенностью; уровень распространенности СД 2 в популяции
в значительной степени связан с демографическими и средовыми факторами.
Ниже будут приведены эпидемиологические доказательства влияния фак-
торов окружающей среды на заболеваемость СД 2.
В течение последних двух веков в мире отмечались значительные переме-
щения населения из одного региона в другой. При этом условия и образ жизни
135
D Сельские жители
■ Городские жители
Або >игены Науру

Глава G. Эпидемиология сахарного диабета
у мигрантов претерпевали существенные изменения. Чаще всего мигранты от-
казывались от своего традиционного уклада жизни и перенимали привычки
нового общества. Таким образом, обследование мигрантных популяций пред-
ставляет уникальную возможность для изучения влияния средовых факторов
на развитие СД 2.
Так, например, распространенность СД 2 в Индии улиц старше 15 лет со-
ставляет 2,1% в городах и 1,5% в сельской местности. В то же время у индийцев,
проживающих в Сингапуре (см. рис. 6.4), распространенность СД 2 достигает
8S)%, в Южной Африке — 5,0%, а на острове Фиджи 13,0 /ъ как в городе, так
и в сельской местности. У индийцев, проживающих в Лондоне, распространен-
ность СД 2 в возрастной группе 40-64 лет в 4-5 раз превышает его распростра-
ненность в той же возрастной группе среди европейцев. Несмотря на разли-
чия в методах исследования и возрастной структуре обследуемых популяций
индийцев, имеющиеся данные указывают па то, что распространенность СД 2
среди индийцев-мигрантов выше, чем у живущих на родине.
Израильтяне являются нацией эмигрантов, родившихся в различных стра-
нах. Часть их прибыла из Центральной и Восточной Европы, другая — из стран
Средиземноморья и Ближнего Востока. Имеются данные исследований, со-
гласно которым СД 2 редко обнаруживается у мигрантов, недавно прибывших
из Йемена, и достоверно чаще обнаруживается у них после длительного про-
живания в Израиле.
Распространенность СД 2 среди китайцев в Шанхае составляет менее 1 %.
Распространенность была оценена в зависимости от возраста, ожирения и ви-
да трудовой деятельности. Среди лиц в возрасте 20 лет и старше СД 2 был
у 1,3%. Среди групп, сформированных по трудовой деятельности, наимень-
шие значения распространенности были среди работников сельского хозяй-
ства, а лица, занимающиеся тяжелым физическим трудом в городе, и чинов-
ники имели самую высокую распространенность СД 2. Исследование в г. Да
Куинг (Северный Китай) показало, что распространенность СД 2 у лип 25 лет
и старше - 0,8%, а у лиц 40 лет н старше — 1.6%. В то же время уровень рас-
пространенности СД 2 среди китайцев-эмигрантов значительно варьирует. Так,
на Гавайях распространенность СД 2 среди китайцев была 1,8%. В Сингапуре,
согласно данным исследования, распространенность СД 2 среди мужчин-ки-
тайцев была 4,3%, среди женщин — 3,6%. Данные последних лет указывают на
увеличение распространенности СД 2 в Китае до 5,5/6. В исследовании, прове-
денном на Тайване, также был отмечен высокий уровень распространенности
СД 2 (7,6%) среди китайцев, проживающих в городах. Другое исследование,
выполненное с использованием критериев ВОЗ на о. Маврикий, показало, что
у лиц китайского происхождения в возрасте 25 лет и старше распространен-
ность СД 2 значительно выше, чем в аналогичной возрастной группе в Китае.
Исследования распространенности СД 2 у мигрантов с островов Тихого
Океана обнаружили широкую вариабельность ее показателей (рис. 6.5). Так,
у Чаморрос (микронезийцы) распространенность СД 2 у мужчин и женщин,

6.3. Эпидемиология сахарного диабета 2 типа
проживающих на о. Рота, составляла 3 и 8?'о соответственно, у жителей с остро-
ва Гуам — 10 и 13%, а у мужчин и женщин, мигрировавших в Калифорнию, — 10
и 14%. Эти различия говорят о том. что западный стиль жизни ассоциируется
с ростом распространенности СД 2. Это подтверждают и исследования, выпол-
ненные в Полинезии. Так, было установлено, что распространенность СД 2 сре-
ди жителей Такелау в возрасте 25 лет и старте составляла 1% у мужчин и 3,3%
у женщин, в то время как среди такслайцев, мигрировавших в Новую Зелан-
дию, она была 5,6 и 8,6% у мужчин и женщин соответственно.
Чаморрис
в Калифорнию
Рис. 6.5. Рост распространенности СД 2 среди мигрантов
За 10 лет пребывания полинезийцев с острова Волис в условиях более
урбанизированного общества Новой Каледонии распространенность СД 2
даже с учетом различий в степени ожирения была в 6,6 раза выше у мужчин
и в 3,5 раза выше у женщин, проживающих в Новой Каледонии, по сравнению
с лицами, живущими на острове Волис.
Изучение популяций мигрантов предоставило исчерпывающие доказа-
тельства значения факторов внешней среды как детерминант СД 2. Однако до
настоящего момента имеется очень мало информации о роли специфических
факторов. Социально-экономический статус при миграции почти всегда по-
вышается; очень часто изменяется вид трудовой деятельности и, как правило,
снижается физическая активность. Хотя у мигрантов и сохраняются некоторые
элементы традиционного питания, продукты и их состав значительно изменя-
ются. Изменяется и потребление алкоголя, курение. Изменения, как правило,
идут в сторону «западного» стиля жизни, для которого типично увеличение
калорийности пищи, потребления животных жиров и легкоусваиваемых угле-
водов, снижение количества пищевых волокон. Отмечается также снижение
физической активности с соответственным снижением энергетических затрат.
Очевидно поэтому и ожирение чаще наблюдается у мигрантов, чем у лиц, жи-
вущих в традиционной для них среде. Однако даже с учетом наличия ожи-

Глава 6. Эпидемиология сахарною диабета
рения у мигрантов заболеваемость СД 2 выше, чем у тех же представителей
этнических ipynn, проживающих на своей родине. Таким образом, большая
распространенность СД 2 у мигрантов не может быть объяснена только ростом
ожирения. Потенциальными причинами высокой распространенности СД 2
среди мигрантов могут быть изменения в питании и физической активности,
Tie исключая влияния и каких-то других факторов.
Распространенность СД 2 варьирует в зависимости от пола. С одной сторо-
ны, во многих странах, например в США, распространенность СД 2 у женщин
более высокая, чем у мужчин. Аналогичная ситуация наблюдается и в России.
С другой стороны, в некоторых странах, например в Индии или на о. Науру,
обнаружено преобладание мужчин среди больных СД 2. Различие в распро-
страненности СД 2 в зависимости от пола в различных странах или популяци-
ях может быть объяснено различиями в распространенности ожирения, образе
жизни, питании, физической активности.
В большинстве популяций распространенность СД 2 возрастает по мере
увеличения возраста. В связи с успешной профилактикой многих инфекци-
онных болезней и увеличением продолжительности жизни, можно ожидать
увеличение показателей распространенности СД 2 во многих странах мира,
обусловленное изменением демографии и старением популяций. В развитых
странах снижение рождаемости и низкая смертность от инфекционных забо-
леваний значительно изменили возрастной состав и привели к формированию
популяций, где значительное число лиц оказываются в зоне возрастного риска
развития СД 2.
Кроме того, отмечено возрастание распространенности СД 2 в самих воз-
растных группах. В США, например, распространенность диагностированного
СД 2 улиц 18-74 лет возросла с 1% в 1960 г. до 12.1% в 2008 г. Многие факто-
ры способствовали этому росту. Во-первых, постепенное увеличение среднего
возраста популяции; во-вторых, широкое использование автоматических ме-
тодов для определения глюкозы крови привело к выявлению ранее не диагно-
стированных случаев СД 2; в-третьих, смертность больных СД 2, так же как
и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, начиная с 1970 г. заметно
снизилась, что увеличило продолжительность жизни диабетиков. Однако за
последние 30 лет заболеваемость СД 2 с учетом возраста оставалась относи-
тельно стабильной. Последнее позволяет предположить, что рост распростра-
ненности в этот период связан с демографическими изменениями и снижением
смертности или с комбинацией этих факторов.
Эпидемиология СД 2 в России. Несмотря на то что взрослое население
России за последние 20 лет уменьшилось более чем на 10 млн и только в 2010 г.
рождаемость и смертность достигли баланса, распространенность СД 2 неуклон-
но росла как в абсолютных, так и в относительных показателях.
Динамика распространенности СД 2 за последние 10 лет представлена на
рис. 6.6. В отличие от других стран, распространенность СД 2 среди детей
и подростков в России заметно снизилась: у детей на 64,7% (с 1,7 до 1,1 на

6.4. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе
2500 л
2000-
1500
1000
500
45,53%
I
Дети
Подростки Взрослые
Рис. 6.6. Динамика распространенности СД 2 в Российской Федерации
за 2000-2009 гг.
100 тыс. детского населения), у подростков — на 59,2% (с 8,1 до 4,8 на 100 тыс.
подросткового населения), а у взрослых выросла на 45,53% (с 1595,4 до 2321,9
на 100 тыс. взрослого населения). Общее число больных за 10 лет увеличилось
на 1,09 млн человек. По данным С.С. Cowie и соавт. (2006), при обследовании
взрослого населения США в возрасте 18-79 лет получены аналогичные дан-
ные. Основные причины роста распространенности СД 2 те же, что и при СД 1:
рост заболеваемости СД 2 со 126,1 до 202Д на 100 тыс. взрослого населения;
снижение смертности взрослого населения и больных СД 2 в том числе; уве-
личение средней продолжительности больных СД 2 на 5.7 лет. Следует отме-
тить, что распространенность СД 2 среди женщин в 2,5 раза выше, чем среди
мужчин. Как показали скрининговые исследования, эти различия существенно
меньше и. возможно, обусловлены более частым определением уровня глюко-
зы в крови у женщин, так как они чаще попадают в поле зрения врача.
По данным проведенного исследования населения в Нижегородской, Ро-
стовской, Свердловской и Тюменской области, распространенность СД 2 в за-
висимости от возраста в 2-3 раза превышала регистрируемую по обращаемо-
сти. Экстраполяция полученных данных на все население указанных областей
позволила установить, что примерно 221,8 тыс. человек не знают о том, что они
больны СД.
6.4. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НАРУШЕННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ
К ГЛЮКОЗЕ
Использование новых критериев диагностики нарушений углеводного обмена,
предложенных Комитетом экспертов ВОЗ, позволило более реально оненить

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
распространенность как СД, так и НТГ, получить сопоставимые результаты
с исследованиями, проводимыми в различных странах.
В классификации СД, принятой ВОЗ в 1999 г., НТГ характеризуется как
ранняя стадия нарушения углеводного обмена. НТГ подразумевает снижение
утилизации глюкозы в тканях организма, не имеет клинических проявлений
и определяется только при проведении пробы на толерантность к глюкозе.
В связи с этим большое значение приобретают критерии диагностики этого
состояния. После многочисленных исследований и обсуждений комитетом
экспертов ВОЗ были предложены критерии НТГ при проведении пробы с на-
грузкой глюкозой.
Нарушенная толерантность к глюкозе многими авторами расценивается
как гетерогенное состояние, в котором выделяют следующие подгруппы: лица,
у которых толерантность к глюкозе находится в верхней части кривой нор-
мального распределения этого параметра; лица, которые занимают промежу-
точное положение между нормой и СД; и наконец, те, кто стабильно находится
в категории НТГ.
Изучение распространенности НТГ выявило следующее: НТГ, так же как
СД 2, реже встречается в европейских популяциях. Так, показатели распро-
страненности НТГ среди поляков составили у мужчин 2% и у женщин 3%.
Более высокие значения распространенности ПТГ выявлены в России (среди
мужчин — 6%, среди женщин — 10?о). В то же время, по данным проспективно-
го популяционного исследования, проведенного в Москве, распространенность
ПТГ среди лиц в возрасте 30-64 лет составила 6,1%, при этом у женщин пока-
затели распространенности НТГ были 7,7%, у мужчин — 3.3%.
Изучение распространенности НТГ в Италии среди лиц 45 лет и старше
показало, что НТГ выявляется у 1,1% мужчин и 8,9% женщин. 11а Мальте по-
казатели распространенности НТГ составили 5,6%. Достоверных различий
в показателях распространенности между мужчинами (5,9%) и женщинами
(5,4%) обнаружено не было. При обследовании 819 человек в возрасте 45-
54 лет в Швеции, где распространенность НТГ составила 7,1%, и 11 858 жите-
лей США в возрасте 20-74 лет, где распространенность НТГ - 11,2%, половых
различий в показателях распространенности НТГ выявлено не было. Однако
распространенность НТГ среди черного населения США значительно превы-
шала таковую среди белого и составила 14% среди мужчин и 17% среди жен-
щин. У жителей США испанского происхождения, особенно со средним и низ-
ким уровнем дохода, также выявлены высокие показатели распространенности
НТГ (13-16% у мужчин и 17-18% у женщин).
Высокая распространенность НТГ в некоторых странах представлена
в табл. 6.1. Следует отметить, что в этих странах и популяциях распространен-
ность СД 2 также имеет высокий уровень.
Мало информации о факторах, которые ведут к развитию ПТГ. Среди
Науру возраст и 2-часовой уровень инсулина после нагрузки глюкозой были
единственными предик! орами перехода от нормального перорального глюкозо-

141
6.4. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе
толерантного теста к ПТГ. Аналогичные данные получены у индейцев Пима,
у которых высокий 2-часовой уровень инсулина, соответствующий высокому
пику гликемии, определял снижение глюкозотолерантности у лиц с еще нор-
мальным ПГТТ. Даже у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, у кото-
рых затем развились НТГ и СД, уровни инсулина натощак и через 2 ч после
па1рузки были выше, чем улиц, у которых ПГТТ остался нормальным. Кроме
того, переход нормальной толерантности в НТГ ассоциировался со снижением
утилизации глюкозы тканями. Изменения утилизации глюкозы могут быть
связаны с возрастом, степенью физической активности, характером питания,
ожирением.
Таблица 6.1
Распространенность НТГ в некоторых странах и территориях
(данные IDF, 2009)
Страна/территория Распространенность. %
Науру
! Сингапур
Бахрейн
20,4
18,8
18,8
! Объединенные Арабские Эмираты
Кирибати
| Польша
Гана
! Маврикия
'Гонга
| Сирия
18,8
17,3
15,3
14,1
13,5
13.. 1
13..0
Степень физической активности, без сомнения, оказывает существенное
влияние па метаболизм глюкозы. С одной стороны, тренировки или различные
физические нагрузки повышают чувствительность тканей к инсулину. С другой
стороны, физически неактивный образ жизни наиболее часто ассоциируется
с НТГ и гиперинсулинсмией. Изучение взаимосвязи толерантности к глюкозе
и физической активности среди мужчин среднего возраста с нормальными то-
щаковыми значениями гликемии показало, что частота НТГ была значительно
выше у мужчин, которые ведут малоподвижный образ жизни.
Значение питания в развитии НТГ определяется двумя моментами: кало-
рийностью рациона и качественным его составом. Пищевой рацион населения
развитых стран в основном состоит из высококалорийных продуктов, что
вкупе с малоподвижным образом жизни способствует развитию ожирения
и, соответственно, НТГ. Полагают также, что повышенное потребление рафи-
нированных углеводов или низкое потребление клетчатки независимо от нали-
чия ожирения может также способствовать развитию нарушений углеводного
обмена. Так, исследования, проведенные в 13 различных популяционных груп-

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
пах. позволили установить прямую зависимость между развитием нарушений
углеводного обмена и потреблением сахара, животных жиров. В то же время
повышенное содержание клетчатки (40 г и больше) в рационе способствует
нормализации HIT.
Следует отметить, что НТГ является нестабильным состоянием. Так, НТГ
может нормализоваться или оставаться без динамики и все же примерно
в 25-30% случаев переходит в СД, в основном в СД 2. Так, в двух исследо-
ваниях 5- и 10-летнего наблюдения за мужчинами европейцами с НТГ было
установлено, что у 15% развился СД 2. В то же время аналогичное наблюде-
ние за индейцами Пима позволило установить более высокие значения часто-
ты развития СД 2 — до 61,0%. S. Soderberg и соавт. (2004) за 11 лет наблюдения
группы с НТГ установили, что у 35% происходит нормализация углеводного
обмена, у 35% НТГ остается и лишь у 30% развился СД 2. Высокая распростра-
ненность НТГ в популяциях с высокой распространенностью СД 2, возможно,
уже на генетическом уровне предполагает более высокий риск развития СД
у лиц с НТГ.
Таким образом, эпидемиологические исследования НТГ имеют большое
значение не только в плане опенки эпидемиологических условий в отношении
СД 2, но также контроля проводимых профилактических мероприятий.
6.5. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И СКРИНИНГ ПОЗДНИХ
ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Одной из проблем современной диабстологии является профилактика ослож-
нений СД. Ее актуальность определяется тем, что несмотря на высокое каче-
ство используемых в лечении СД препаратов, новых технологий его лечения,
создание эффективной системы диабетологической службы, уровень инва-
лидизации и смертности больных существенно не снижается. Аналогичная
ситуация наблюдается и в других странах. В мировой практике эти вопросы
решаются путем создания специальных программ, которые предполагают из-
учение реальной ситуации в отношении СД, в частности реальной распростра-
ненности осложнений СД как показателя эффективности и качества лечебно-
профилактической помощи больным. В США такие исследования проводятся
1 раз в 5 лет Центром по контролю за заболеваемостью (CDC — Centers for
disease control and prevention), при этом в обследование включают выборочно
5-6 штатов.
Как было отмечено ранее (см. начало руководства «Становление, развитие
и перспективы диаботелогической службы в Российской Федерации»), анало-
гичный проект разработан и реализован в России ФГУ «Эндокринологический
научный центр» Минздравсоцразвития России и проводился в рамках феде-
ральной целевой программы «Сахарный диабет». Основной задачей проекта
было изучение фактической распространенности осложнений СД. его компен-
сации и оценка качества помощи больным в регионах Российской Федерации.

6.5. Эпидемиология и скрининг поздних осложнений сахарного диабета
Особенностью этого проекта является то, что обследование больных осущест-
вляется на базе специально созданного и оснащенного современной диагнос-
тической техникой мобильного лечебно-диагностического центра, который
для краткости назван мобильным «Диабет-центром» (рис. 6.7). Такие модули
функционируют в каждом федеральном административном округе России. На
рис. 6.8 показана^его внутренняя структура.
Обследуется случайная выборка больных СД субъекта федерации, которая
включает больных СД 1 и 2 всех возрастных групп (дети, подростки и взрос-
лые). Общее число ©бследоважных составило 11 240 больных СД 1 и СД 2,

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
включая детей, подростков и взрослых, число которых с учетом возрастной
группы и типа СД представлено в табл. 6.2. Дети и подростки с СД 2 не обсле-
довались, так как число их в России не превышает 600 человек, а число в реги-
онах колеблется от 0 до 20.
Таблица 6.2
Общее число обследованных больных СД с учетом возраста и типа
диабета
Тип СД
СД1
СД2
Всего:
дети
1452
-
Возрастные группы
подростки
j 1256
!
11 240 больных СД
взрослые
4186
4346
Программа исследования включала изучение состояния органов зрения,
периферической нервной системы, почек, нижних конечностей и сердечно-со-
судистой системы. Проводилось определение гликемии, НЬА1(„ альбуминурии,
креатмнина (их соотношения), общего холестерина и триглицеридов.
Диабетическая ретинопатия (ДР). По результатам проведенного ис-
следования, показатель распространенности ДР среди больных СД составил
45,85%. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в других-
странах, распространенность ДР среди больных СД в США составляет 33,2-
62,1%; Германии — 16,1%; Швеции — 43,6%; Японии — 34,5%; Великобрита-
нии — 33,6%; Италии — 26,2%; Испании — 30,6%. При СД 1 ее значение досто-
верно выше, чем при СД 2, и составило 57,69%, при СД 2 — 37,65% (р < 0,04).
При сравнительном анализе с данными лопуляционных исследований, прове-
денных в других странах, распространенность ДР при СД 1 в России ниже, чем
в США и Швеции, но выше чем в Новой Зеландии, Италии и Финляндии. При
СД 2 полученные нами данные распространенности ДР выше по сравнению
с данными США, Франции, Дании, Австралии, но ниже, чем в Новой Зеландии
и Иране.
Показатель распространенности ДР выптс у женшин, чем у мужчин (44,5
и 42,99% соответственно, р < 0,0002). В нашем исследовании, так же как и в ис-
следованиях других стран, был отмечен рост распространенности ДР с увели-
чением длительности СД. При длительности СД 1 10-14 лет распространен-
ность ДР составила 59,31% и увеличилась до 88,57% при длительности за-
болевания более 15 лет. Аналогичная картина наблюдалась и при СД 2. Так,
45,38% больных СД 2 имели ДР при длительности заболевания 10-14 лет
и 68,3% при длительности более 15 лет. Слепота на один или оба глаза вслед-
ствие ДР в 7,76 раза выше у больных СД 1 (при СД 1 — 2,48%, при СД 2 —
0,32%, р < 0,01).
На рис. 6.9 представлены данные распространенности ДР у больных Си 1.

6.5. Эпидемиология и скрининг поздних осложнений сахарного диабета
Дети Подростки Взрослые
Примечание: на этом рисунке и других
*р< 0.01, ""р<, 0,001.
Рис. 6.9. Распространенность диабетической ретинопатии поданным регистра
и скрининга у больных СД 1 в 2002-2007 гг.
Представленные данные показывают, что средние показатели фактической,
т.е. выявленной на скрининге, распространенности ДР у детей с СД 1 превы-
шают регистрируемые в 2,2 раза (6,16 ±0,12 и 2,77 ±0,07% соответственно,
р < 0,001), у подростков в 1,97 раза (14,5 ± 0,17 и 7.34 ± 0,08% соответственно,
р < 0,001) и у взрослых больных на 25,1% (46,58 ± 0,12 и 37,26 + 0,06% соответ-
ственно, р < 0,001). При этом следует отметить, что выявленные случаи в 80-
90% представляют ранние стадии ДР (препролиферативная стали» ДР-1).
Более выраженные различия получены у взрослых больных СД 2
(рис. 6.10). Так, средние показатели фактической распространенности ДР по
данным скрининга составили 38.4±0,11%, по данным регистра— 26,23±0,06%
(р< 0,001). Различие составило 12,17%. Последнее свидетельствует о том, что
больные СД 2 значительно реже обследуются офтальмологом и практически
только половина больных с ДР получают необходимое лечение. Причем соот-
ношение регистрируемой и фактической распространенности ДР у больных
СД 2 по регионам широко варьирует от 7,1 до 52,4% в Ленинградской области,
от 35,2 до 38,6% в Омской области.
Распространенность диабетической нефропатии (ДН) среди больных
СД составляет 5-40%. При СД 1 распространенность растет по мере увеличе-
ния длительности заболевания и достигает максимальных значений при дли-
тельности СД 1 15-20 лет. Частота ДН также нарастает по мере увеличения
длительности СД 1, и во второй декаде заболевания составляет 2,5 на 100 боль-
ных в год. Однако затем показатели частоты снижаются до 1 на 100 больных
в год. Таким образом, длительность СД нельзя рассматривать как основной
фактор риска развития нефропатии и, очевидно, лишь часть больных име-

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
Дети Подростки Взрослые
Рис. 6.10. Распространенности диабетической ретинопатии поданным регистра
и скрининга у больных СД 2 в 2002-2007 гг.
ст определенную наследственную предрасположенность к поражению почек
и прогрессированию в них патологических изменений при СД. Об этом сви-
детельствует и тот факт, что почти у 70% больных СД 1 стадия выраженной
нефропатии никогда не развивается. При СД 2 отмечается та же, что и при
СД 1, тенденция к росту показателей распространенности и частоты нефро-
патии по мере увеличения длительности диабета. Однако эти показатели не-
сколько ниже, чем среди больных СД 1. По данным ряда исследований, при
СД 2 диабетические изменения в почках прогрессируют не так быстро, и хрони-
ческая почечная недостаточность (ХПН) развивается у 10-20% больных. Доля
больных с ХПН при СД 1 значительно выше и составляет 30—40%. Основными
факторами риска развития и прогрессирования ДН у больных СД являются:
генетическая предрасположенность (наличие у близких родственников артери-
альной 1 ипертензии (АГ) и поражений сердечно-сосудистой системы), степень
компенсации углеводного обмена, уровень артериального давления и курение.
Следует упомянуть и об имеющейся ассоциации нефропатии с ретинопатией.
Так, у больных СД 1 сочетание нефропатии с ретинопатией обнаруживается
почти в 100% случаев. В то же время при СД 2 около V3 больных с ДН, под-
твержденной с помотцью биопсии, не имеют ретинопатии. Таким образом, от-
сутствие признаков ДР у больных с СД 2, в отличие от больных с СД 1, не дает
основания предполагать отсутствие у них и ДН.
В классификации ДН ее наиболее ранней стадией считается стадия микро-
альбуминурии (МАУ). При этом содержание альбумина в утренней порции
мочи должно быть 20 мкг/л и более, а в суточной моче - 30-300 мкг/л. По
данным скрининга (рис. 6.11), средние значения распространенности МАУ
у детей с СД 1 составили 12,06 ± 0,14%, у подростков — 37,68 ± 0,16%, у взрос-

6.5. Эпидемиология и скрининг поздних осложнений сахарного диабета
лых - 27,98 ± 0,09%, у взрослых с СД 2 - 34,46 ± 0,15%. Учитывая, что МАУ
определяется литттъ у незначительной части больных (не более чем у 6,0%), сле-
дует представить, у какого числа больных не выявляется ДН на ранних стади-
ях ее развития, т.е. на стадии МАУ
На рис. 6.12 представлены средние значения распространенности ДН среди
больных СД 1. Значитатьные различия в показателях, полученных на скринин-
ге, в сравнении с данными регистра обследованных регионов во многом связа-
Дети Подростки Взрослые
Рис. 6.11. Распространенность микроальбуминурии по данным скрининга у больных
СД1 и 2 в 2002-2007 гг.
Рис. 6.12. Распространенность диабетической нефропатии по данным регистра
и скрининга у больных СД 1 в 2002-2007 гг.

Глапа 6. Эпидемиология сахарного диабета
пы с тем, что в практике ДН на стадии МАУ выявляется у незначительного
числа больных. Поэтому средние значения распространенности ДН. с учетом
стадии МАУ, полученные на скрининге, значительно превышают данные ре-
гистра обследованных регионов. Так, средние значения распространенности
ДН у детей с СД 1 по данным регистра составили 3,69 ± 0,07%, у подростков —
12,33 ± 0,08%, у взрослых - 31,9 ± 0,06%.
По данным скрининга в тех же возрастных группах — 14,65 ±0,11%,
41,85 ± 0,12 и 41,9 ± 0,10% соответственно (р < 0,001). В 3,97 раза у детей
и в 3.4 раза у подростков фактическая распространенность ДН была выше ре-
гистрируемой.
Еще более значительные различия были установлены при обследовании
больных СД 2 (рис. 6.13). Средние значения распространенности ДН среди
взрослых больных СД 2 по данным скрининга в 3.4 раза превышают анало-
гичный показатель по данным регистра регионов (40,62 ±0,12 и 12,6 ±0,09%,
р < 0,001). Эти данные еще раз подчеркивают важность выявления Д1Т на ста-
дии МАУ, особенно v больных СД 2.
Дети
Подростки
Взрослые
Рис. 6.13. Распространенность диабетической нефропатии у взрослых больных СД 2
по данным регистра и скрининга в 2002-2007 гг.
"Ч
Ч
Интересные данные получены в отношении диабетической катаракты (ДК).
Так, признаки начальных стадий ДК обнаруживаются уже у детей, больных
СД 1. Как видно из табл. 6.3, по данным скрининга ДК выявляется у детей
в 7,9 раза чаще, чем по данным регистра (3,66 ±0,14 и 0.46 ± 0.09 соответ-
ственно, /?<0,01), у подростков в 1,9раза чаще (8,69±0,13 и4,6±0,11% соот-
ветственно, р < 0,001) и у взрослых в 3,24 раза чаще (38,88 ± 0,09 и 12.0 ± 0,07%
соответственно, р < 0,001). Таким образом, во всех возрастных группах боль-
ных СД 1 фактическая распространенность ДК значительно превышает реги-
стрируемые данные.

6.5. Эпидемиология и скрининг поздних осложнений сахарного диабета
Таблица 63
Данные регистрируемой и фактической распространенности других
осложнений у больных СД 1
Распространенность, %
Тип осложнений Дели Подростки Взрослые
регистр скрининг регистр скрининг регистр скрининг
Диабетическая 0,46 ± 0.09 j 3,66 ± 0,14 ■ 4,6 ± 0,11 8,69 ± 0,13 1 12,0 ± 0,07
катаракта \ j , !
; Диабетическая j 12,06 ±0,12
по.тинейропатня ■
Диабетическая |
стопа ;
i " 1
Микроангиопатия | 0,29 ± 0,14
нижних конеч- !
ностс-й |
5,52 ±0,14
37,68 ±0,09
2,02±0,16
Стенокардия - J - j
Гигтертензия , 0,16 ±0,12 j
0,19±0,12
12,26 ± 0,11 j 42,93 ± 0,08
0,12 ±0,02
"
-
1,86±0.16
10.05 ±0,14
45,5 ±0,14
10,27 ±0.09
30,56 ±0,09
38,88 ±0,09!
56,04 ±0,12
5,87 ±0,17
4,57 ±0,16
8.5 ±0,13 !
45,62 ±0,14;
Неоднозначные данные наблюдаются в отношении диабетической поли-
нейропатии (ДИН) у больных СД 1. Так, у детей и подростков средний пока-
затель распространенности ДПН по данным регистра значительно превышает
данные скрининга. Средние показатели распространенности ДИН у детей со-
ставили 12,06 ± 0,12%, а по данным скрининга - 5,52 ± 0,14% (р < 0.005), у под-
ростков — 37.68 ± 0,09 и 12,26 ± ОД 1 % соответственно (р < 0,001). Полученные
данные свидетельствуют о гипердиагностике ДПН в этих возрастных груп-
пах. Так, у взрослых больных с СД ] средний уровень распространенности
ДПН по данным скрининга был вьтптс данных регистра на 30,5% (56,04 ±0,12
и 42,93 ± 0,08% соответственно, р < 0,005).
Аналогичная картина наблюдалась в отношении синдрома «диабетической
стопы» и макроангиопатий нижних конечностей. Данные, полученные на скри-
нинге, значительно ниже, чем данные регистра. Не было установлено суще-
ственных различий у больных СД 1 в отношении стенокардии. Требуют вери-
фикации данные скрининга в отношении распространенности АГ у подростков
и взрослых больных.
Показатели распространенности ДК и ДПН у больных СД 2, полученные
на скрининге, существенно превышают данные регистра обследованных ре-
гионов (табл. 6.4). Так, по данным скрининга, распространенность ДК превы-
шала данные регистра на 46,3% (38,41 ±0,14 и 26,23 ±0,04% соответственно,
р < 0,001). Аналогичная картина была выявлена в отношении ДПН у взрослых
больных СД 2. По данным скрининга ДПН в 2,3 раза превышала данные реги-
стра (59,52 ± 0,12 и 26,07 ± 0,05% соответственно, р < 0,001).

Глава 6. Эпидемиология сахарного щ?а6ета
Таблица 6.4
Регистрируемая и фактическая распространенность осложнений
у взрослых больных СД 2 (2002-2007)
Распространенность, %
Вид осложнении
регистр скрининг
Диабетическая катаракта
Диабетическая полинейропатия
Диабетическая стопа
Макроангиопатия нижних конечностей
Стенокардия
Гипертензня
26,23 ± 0,01
26,07 ±0,05
4,3 + 0.08
45,81+0,07
20.1610,02
39,21 ±0,06
38.4110,14"
59,5210.12"
4,26 ±0,10
14,3810,14"
26,3810,16*
84,3810,09" |
*р<0.01;"/;< 0,001.
Не получено существенных различий в отношении синдрома «диабетиче-
ской стопы», однако распространенность стенокардии и АГ достоверно пре-
вышала данные регистра. Так же как и у больных СД 1, данные скрининга
в отношении макроангиопатий нижних конечностей были значительно ниже
данных регистра.
Данные о компенсации СД 1 показывают (рис. 6.14), что в соответствии
с критериями, рекомендованными IDF, состояние хронической декомпенсации
углеводного обмена наблюдается при СД 1 у 84,5 ± 0,14% детей; у 92.6 ± 0,16?/
■ Компенсация СД
■ Субкомпенсация СД
а Декомпенсация СД
ДетисСД!
Подростки
сСД1
Взрослые
сСДТ
Взрослые
сСД2
Рис. 6.14. Состояние компенсации у больных СД 1 и СД 2 (2002-2007)

6.5. Эпидемиология и скрининг поздних осложнений сахарного диабета
1
подростков; у 83,9 + 0,16% взрослых больных и у 74,8 ±0,12% взрослых
больных с СД 2. Средний уровень НЬА1с у детей с СД 1 составил 9,41 + 0,07%,
у подростков — 10,52 ± 0,08%, у взрослых — 9,04 ± 0,04%, у взрослых больных
с СД 2-8,3 ±0,04%.
Если на нервом этапе решения проблемы компенсации углеводного обмена
у больных СД принять за целевой уровень достижение значения НЬА1с, равно-
го 8.0%, то какова доля больных, имеющих этот уровень и выше, в настоящее
время? На рис. 6.15 представлены данные этого соотношения. Значения ПЬА1с,
равные 8,0% и выше, имеют 70,18% детей с СД 1, 81,1% — подростков, 72,0% —
взрослых больных и 57,41% — взрослых больных СД 2.
90 -
80 -
70 ■
60
50 ■
40 ■
30 -
20 -
10 ■
0 J
Л
□ ГликоНЬАч<8,0%
■ ГликоНЬА. * 8,0%
81.1
70,18
Л.
?9,82
18,9
I
|^В
28 0
I
42,59
5741
i
i
!
!
J
Подростки Подростки Взрослые Взрослые
ССД1 сСД2 сСД1 сСД2
Рис. 6.15. Соотношение числа больных СД в России (в %), имеющих уровень
НЬА]С < 8,0% и 8,0% и выше (2000-2007)
На рис. 6.16 представлено соотношение больных СД 1 и СД 2, имеющих
уровень НЬА1с > 8,0%. Полученные данные показывают, что их доля достаточ-
но высокая и превышает 70% при СД 1 и 57% при СД 2.
Учитывая, что больные крупных региональных центров находятся в более
благоприятных условиях в отношении доступности лечебно-диагностической
помощи но сравнению с больными жителями сельской местности, мы проана-
лизировали средние значения НЬА1с у этих категорий больных. Анализ показал,
что у больных жителей региональных центров средний уровень НЬЛ1г значи-
тельно ниже, чем у жителей села (рис. 6.16). Наиболее существенное различие
наблюдается у детей и подростков. У детей и подростков с СД 1, проживающих
в сельской местности, средний уровень НЬЛ, на 33,7 и 35,6% выше, чем у детей

2
Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
П Город
■ Село
ДетисСД! Подростки Взрослые Взрослые
сСД1 сСД1 сСД2
Рис. 6.1 б. Средние значения HbAlc у больных СД1 и 2, жителей региональных центров
и сельской местности (2002-2007)
и подростков, проживающих в региональных центрах. На 42.1% выше средний
уровень НЬА1с у больных СД 2, проживающих в сельской местности. Эти дан-
ные являются важным доказательством того, что уже имеющимися в диабето-
логии методами и средствами можно достигнуть серьезного прогресса в лечеб-
но-профилактической помощи больным СД.
6.6. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕГИСТР САХАРНОГО ДИАБЕТА
РОССИИ
Современная система медико-статистического наблюдения, сложившаяся
в России, не позволяла получить достаточно полную оценку реальной эпи-
демиологической ситуации в отношении такого заболевания, как СД. Между
тем ущерб, связанный с заболеваемостью СД, ранней инвалидизацией и смер-
тностью от него, а также расходы на лечение больных представляются весьма
значительными.
Планирование специализированной помощи больным, обеспечение их до-
статочным количеством лекарственных средств, а также подготовка необходи-
мого числа специалистов и специально подготовленного к работе с больными
СД среднего персонала требует четкого знания потребности в них.
В связи с этим возникает необходимость в более полном и системном учете
не только факта заболевания или смерти, но также наличия осложнений СД,
потребности в инсулине, пероральных сахароспижающих средствах, причин
инвалидизации и смерти больных СД.

6.6. Государственный регистр сахарного диабета России
В мировой практике рассмотренные ранее проблемы решаются путем соз-
дания регистра ОД. Регистр СД и современном представлении — это автома-
тизированная информационно-аналитическая система мониторинга эпидемио-
логической ситуации в стране. Система предусматривает наблюдение за боль-
ным от момента включения его в регистр до момента его смерти. Последнее
предполагает регистрацию информации о больном СД в различных аспектах:
наличии осложнений, их динамике, проводимом лечении и обеспеченности ле-
карственными средствами, а также о характере течения СД, непосредственных
причинах смерти больного. Объем регистрируемой информации зависит от
задач, решение которых преследуется организаторами регистра.
Уже в 1987 г. в международной медицинской практике были получены
данные но 131 регистру СД, что нашло отражение в соответствующей лите-
ратуре. Анализ данных по этим регистрам показал, что большинство из них
представляли региональные регистры, созданные на ограниченной терри-
тории или селективной популяции и, естественно, отражающие ситуацию
фрагментарно. Частично это объяснялось неодинаковым развитием регионов
с точки зрения их оснащения вычислительной техникой. В то же время име-
лась настоятельная потребность в создании регистров СД на уровне страны
и получении целостной оценки ситуации в отношении диабета. Реальная воз-
можность формирования таких национальных регистров СД, фиксирующих
количество и состояние больных СД в целом по стране, появилась с момента
повсеместного внедрения в практику (в том числе и медицинскую) персональ-
ных компьютеров.
Необходимо отметить, что кроме практической значимости регистра как
базового элемента для определения затрат на лечение СД, он является ценным
информационным источником для аналитических исследований проблем СД.
В настоящее время в Российской Федерации мониторинг эпидемиологиче-
ской ситуации в отношении СД осуществляется с помощью Государственно-
го регистра больных СД.
В табл. 6.5 представлены показатели распространенности СД 1 и СД 2 по
федеральным административным округам среди детей.
Уровень распространенности СД 1 среди детей Российской Федерации су-
щественно не отличается от уровня распространенности СД 1 в большинстве
европейских стран. Однако значимые различия наблюдаются по администра-
тивным территориям, которые отражают известный феномен «север-юг». Так,
наиболее высокие значения распространенности СД 1 наблюдаются среди де-
тей Северо-Западного и Центрального ФО (106,7 и 101,9 на 100 тыс. детского
населения соответственно), наиболее низкие— в Северо-Кавказском.и Юж-
ном ФО (36,8 и 72,8 на 100 тыс. детского населения соответственно, р < 0,001).
Низкие значения в Сибирском и Дальневосточном ФО. вероятно, связаны со
значительной долей среди детского населения лиц монголоидной расы, для
которых характерна крайне низкая заболеваемость СД 1. Особенно это харак-
терно для коренного населения северных регионов этих ФО.

154
Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
Таблица 6.5
Распространенность СД 1 и СД 2 среди детей Российской Федерации
на 01.01.2010
Распространенность СД 1 Распространенность СД 2
Наздания ФАО -л на 100 тыс. - ыа 100 тыс.
гиивапия *ди абсолютное абсолютное
детского |детского
число число
населения Населения
Российская Федерация
Центральный федераль-
ный округ (ФО)
Северо-Западный ФО
Южный ФО
Северо-Кавказки й ФО
Приволжский ФО
Уральский ФО
Сибирский ФО
Дальневосточный ФО
1.6 654
4846
1922
1477
715
3512
80,6
101,9
106,7
72,8
36,8
78,8
1619 84,3
1976
576
62,6
55,0
205
51
30
23
12
31
28
1б>!
13
1,0
1,1
1,7
1,1
0,6
0,7
1,5
0,5
1,2
Низкая распространенность СД 2 среди детей РФ существенно отличается
от распространенности СД 2 в других странах (США, Япония, Индия), где она
за последнее 10-летие составляет 10-40% от всех ферм СД у детей.
Таблица 6.6
Распространенность СД 1 и СД 2 среди подростков
Российской Федерации на 01.01.2010
распространенность ^д i распространенность е-д z
Нттянир (ЬЛ11 < на 100 тыс. е на 100 тыс.
пазвшше фду абсолютное абсолютное ,
подросткового п&дросткового
число г число - г
населения населения
Российская Федерация
Центральный ФО
Северо-Западный ФО
Южный ФО
Северо-Кавказский ФО
Приволжский ФО
Уральский ФО
Сибирский ФО
Дальневосточный ФО
9106
2528
1031
912
424
1891
918
1057
343
183,5
228.7
246,1
186,6
94,7
172,4
211,3
145,3
141,0
240
68
33
27
13
40
27
18
14
4,8
6,2
7,9
5,5
2,9
3,6
6,2
2,5
5.8
Основные особенности распространенности СД 1 у подростков (табл. 6.6)
носят тот же характер, что и у детей. Наиболее высокие показатели распро-

6.6. Государственный регистр сахарного диабета России
страненности СД 1 наблюдаются в Центральном и Северо-Западном ФО
(228,7 и 246,1 на 100 тыс. подросткового населения). Наиболее низкие показа-
тели распространенности СД 1 у подростков — в Северо-Кавказском ФО (94,7
на 100 тыс. подросткового населения соответственно, р < 0,001). Относительно
низкий уровень распространенности СД 1 в Сибирском и Дальневосточном
ФО характеризуется теми же особенностями, что и у детей этих ФО. В отно-
шении СД 2 у подростков наблюдается аналогичная ситуация, что и у детей.
В табл. 6.7 представлены данные по распространенности СД 1 и СД 2 среди
взрослого населения Российской Федерации. В целом наблюдается такое же
распределение уровней распространенности СД 1, что у детей и подростков,
но с некоторыми особеностями. Так, существенно не различается распростра-
ненность СД 1 среди взрослого населения Северо-Кавказского, Сибирского
и Дальневосточного ФО, показатели которого находятся в пределах 145,8-
150,6 на 100 тыс. взрослого населения. Тем не менее в Центральном и Севе-
ро-Западном ФО уровень распространенности СД 1 значительно выше, чем
в остальных ФО, и это связано не только с географическим положением этих
регионов, но и, возможно, с рядом других факторов. Так, среди взрослого на-
селения Северо-Западного ФО распространенность СД 1 достигает 354,6 на
100 тыс. взрослого населения (/;< 0,001). Предположительно, существенная
доля населения этого региона имеет угро-финские, угро-карельские корни, ха-
рактеризующиеся более высокой генетической предрасположенностью к СД 1.
Таблица 6.7
Распространенность СД 1 и СД 2 среди взрослого населения
Российской Федерации на 01.01.2010
Распространенность СД 1 Распространенность СД 2
Названия ФАО абсолютное ' абсолютное
i взрослого взрослого
число г число v
населения населения
Российская Федерация
Центральны]"! ФО
Северо-Западный ФО
Южный ФО
268 497
82 518
44 783
35 427
Ccbcj -Кавказский ФО 1270
Приволжский ФО
Уральский ФО
Сибирский ФО
Дальневосточный ФО
39 270
21 613
23 272
8500
229,8
242,2
354.6
275,7
150,6
148,1
197,1
134,6
145,8
2 868 685
833 256
262 040
297 189
124 021
647 600
233 956
352 561
111 397
2321,9
2245,0
1946,9
2167,3
1350,2
2147,6
1909,5
1804,0
1724,8
Распространенность СД 2 среди взрослого населения не достигает тех зна-
чений, которые характерны для стран Западной Европы или Северной Аме-
рики. Тем не менее показатели его по Российской Федерации носят характер

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
эпидемии, т.е. превышают 1% болезненности населения и достигают 2321,9 на
100 тыс. взрослого населения. Несмотря на то что за последние 20 лет числен-
ность населения России снизилась примерно на 10 млн человек, число больных
СД выросло с 1,6 млн человек до 3,16 млн человек. Реализация федеральной
подпрограммы «Сахарный диабет» позволила существенно снизить темпы ро-
ста заболеваемости СД 2, но снижение смертности этих больных и увеличение
их продолжительности жизни почти на 6 лет способствовали увеличению чис-
ла больных. Факт, несомненно, положительный, поэтому по данным прогноза
к 2030 г. число регистрируемых больных СД превысит 5,4 млн человек.
На рис. 6.17 показана динамика смертности больных СД 1 в некоторых ре-
гионах России. Даже если допустить, что данные по смертности больных СД 1
не в полной мере отражают ее реальный уровень, рост средней продолжитель-
ности жизни (СПЖ) больных СД 1 на 3,3 года (рис. 6.18) позволяет считать,
что снижение смертности больных СД 1 носит реальный характер.
Рис. 6.17. Смертность больных СД 1 в 2004-2009 гг. в некоторых регионах России
Значительно более низкая смертность в 2009 г. по сравнению с 2004 г. на-
блюдается и среди больных СД 2 (см. рис. 6.18). Реальный характер снижения
смертности больных СД 2 находит свое подтверждение значительным увели-
чением СПЖ у этой категории больных. Так, за 10 лет СПЖ больных СД 2
увеличилась на 5,7 года (рис. 6.19). В частности, СПЖ у женщин, по данным
на 2009 г., составляет 73,9 года. Показатели СПЖ у больных СД 2 достоверно
выше, чем у населения в целом. Однако они все же ниже аналогичных показа-
телей в ряде стран Западной Европы и Японии.

6.6. Государственный регистр сахарного диабета России
уху V
**
Рис. 6.18. Смертность больных СД 2 в 2004-2009 гг. в некоторых регионах России
в 2000 г.
■ 2009 г.
Рис. 6.19. Динамика средней продолжительности жизни больных СД 1 и 2 за период
2000-2009 гг.
Больные СД 1 живут в среднем на 14,3 года меньше, чем больные со СД 2.
При этом женщины с СД 1 в среднем живут на 14 лет больше, чем мужчины;
при СД 2 эти различия незначительны и не превышают 3-4 года.
Анализ распространенности осложнений СД, СПЖ и смертности больных
диабетом, динамика их показателей дает объективную оценку направлению
эпидемиологических процессов и позволяет проводить оперативную коррек-
цию их в сторону благоприятных изменений.

Глава 6. Эпидемиология сахарного диабета
ЛИТЕРАТУРА
TD1-" Diabetes. Atlas. - 3th ed. - 2007.
IDF Diabetes. Atlas. - 4A ed. - 2009.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Рук-яо для врачей. — М., 2003.
Сунцоа Ю.И., Дедов И.И. Государственный регистр больных сахарным диабетом — основная
информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный
диабет и их прогнозирование // Сах. диабет. — № 2. — 2005. - С. 2-5.
Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как
метод оценки качества лечебной помощи больным: Метод, пособие. - М, 2008.
Come С.С., Rust K.F., Byrd-Holt D.D. et al. Prevalence of diabetes and impaired fasting glu-
cose in adults in the U.S. population: National Health And Nutrition Examination Survey
1999 -2002 // Diab. Care. - 2006. - Vol. 29(6). - P. 1263- 1268.
Gehis L.S., Pan L., Cadztwll B. et al. Changes in incidence of diabetes in U.S. adults, 1997-2003 //
Amer. J. Prev. Med. - 2006. - Vol. 305. - P. 371-377.
Sadikot S.M., Nigam A., Das S. et al. Comparing the ADA 1997 and the WHO 1999 criteria:
Prevalence of diabetes in India Study // Diab. Res. Clin. Pract. - 2004. Vol. 66(3). —
P. 309-315.
Al-Zuabi //.. Al-Tammar Y., Al-Moataz R. et al. Retinopathy in newly diagnosed type 2 diabetes
mellitus// Med. Priiic. Pract. - 2005. - Vol. 14(5). -P. 293-296.
Donnelly R., Emslie-Smith A.M., Gardner 1.D.. Morris A.D. Vascular complications of diabetes //
Brit. Med. J. - 2000. - Vol. 15 - № 320(7241). - P. 1062-1066.

Гла ВО САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА:
у ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Т.В. Никонова, ТА. Кураево
Сахарный диабет I типа - иммуноопосредованная или идиопатическая
деструкция р-клеток поджелудочной железы, приводящая к абсолют-
ной инеулиновой недостаточности. Это основной тип СД, встречаю-
щийся в детском и подростковом возрасте. Частота встречаемости СД 1 с воз-
растом снижается.
Для развития СД 1 необходимо наличие генетической предрасположенно-
сти, что доказывается наличием различной степени ассоциации с заболевани-
ем некоторых областей генома человека. Вместе с тем для реализации гене-
тической предрасположенности необходимы факторы внешней среды, высту-
пающие в роли триггера аутоиммунного поражения (i-клеток поджелудочной
железы, способствующие появлению клинической картины болезни. К таким
факторам относят различные вирусы, ряд ингредиентов пищевых продуктов,
химические вещества.
Таким образом, в настоящее время СД 1 можно рассматривать как поли-
гонное многофакторнос заболевание, приводящее к развитию абсолютного
инсулинодефицита, нарушению углеводного, а затем и других видов обмена
веществ.
Соотношение генетических факторов и факторов окружающей среды мо-
жет иметь свое количественное выражение в виде показателя наследуемости,
рассчитываемого по методу Смита. Его величина находится в прямой зави-
симости от частоты повторных случаев заболевания в семьях больных и в об-
ратной зависимости от частоты заболевания в популяции. По нашим данным,
коэффициент наследуемости для всего СД 1, возникшего в возрасте от 0 до
40 лет, в Московской популяции составил 0,805, если принять полную зависи-
мость развития заболевания от генетических факторов за 1. Это означает, что
на 80% развитие СД 1 зависит от наследственной предрасположенности, а на
20% — от факторов внешней среды.

Глава 7. Сахарный диабег 1 типа: этиология и патогенез
Стадийность развития СД 1. Наиболее популярной теорией патогенеза
диабета 1-го типа в течение последних 25 лет являлась теория, предложенная
в 1986 г. George Eisenbarth. Согласно еш концепции, у лиц с генетической пред-
расположенностью через какое-то время после воздействия внешних факторов
индуцируется аутоиммунная реакция против р-клеток островков Лангсрганса.
возникает клеточно-управляемое разрушение Р-клеток, что характеризуется
появлением клонов аутореактивных Т-лимфоцитов, вызывающих разрушение
р-клеток. Разворачивается каскад биохимических реакций с участием цитоки-
нов, макрофагов, с синтезом окиси азота, свободных радикалов.
Согласно этой теории, разрушение р-клеток можно схематично разделить
на 6 стадий (рис. 7.1): 1 — генетическая предрасположенность; 2 — развитие
активного аутоиммунного процесса; 3 — снижение секреции инсулина в пер-
вую фазу, выявляемое при проведении внутривенного глюкозотолерантног о те-
ста); 4 — нарушение толерантности к глюкозе: 5 — клиническая манифестация,
развивающаяся после гибели 80-90% Р-клеток с сохраняющейся остаточной
секрецией инсулина; 6 — полная деструкция Р-клеток. Начальные стадии ги-
бели островковых клеток протекают бессимптомно, но могут быть выявлены
с помощью определения аутоантител. Только на последних стадиях процесса,
когда подавляющее большинство Р-клеток погибает и возникает абсолютная
недостаточность инсулина, появляются клинические признаки сахарного диа-
бета. Период времени от начала аутоиммунной агрессии до развития клиниче-
Предлолагаемый фактор
внешней среды
Стадия 2
Аутоиммунность
Гуморальные
аутоантитела
Клиническое начало
Стадия 5
Клинический Стадия 6
диабет
Стадия 3
Метаболический
дефект. Потеря
1 -й фазы секреции
инсулина (ВПТ)
Полная
гибель
Р-клеток
Время
ВПТ — внутривенный глюкоютолерантныйтест
ПГТТ — пероральный глкжозотолерантный тест
Рис. 7.1. Стадии гибели р-клеток в развитии СД 1 (no G. Eisenbarth, 1986)

161
Глава 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патсн енсз
ской картины СД 1 может занимать от нескольких месяцев (например, у ма-
леньких детей) до 10 лет и более — у более старших пациентов и взрослых.
За последние 25 лет накопилось достаточно много новых данных об эволю-
ции патогенетических изменений Р-клеток островков поджелудочной железы
при развитии СД 1. в связи с чем известная модель патогенеза СД 1 George
Eisenbarth к настоящему времени претерпела несколько уточнений (рис. 7.2)
[Atkinson MA, 2005].
Иммунная
диерегуляция
Факторы
внешней среды
Взаимодействия
между генами,
передающими
восприимчивость
и сопротивляемость
Вариабельность
инсулинов, чувстви-
тельность р-клеток
к повреждению
Потеря I фазы
инсулинового
ответа (в/в)
Интолерантность
к глюкозе
Предиабег
Клинически
явный диабет
Время
Снижение
С-пептида
ниже уровня
определения
Рис. 7.2. Патогенез СД 1
Б ней рассматривается взаимодействие между предрасполагающими и про-
тектиеными генотипами, а не просто генетическая предрасположенность к ди-
абету, при этом ути генотипы фактически влияют на восприимчивость и со-
противляемость к СД 1 в ходе всего периода, предшествующего заболеванию
диабетом, а не только в период, предшествующий аутоиммунной индукции.
На следующей стадии развивается инсулит, в результате которого происходит
аутоиммунное разрушение р-клеток с появлением Т-активироваппых лимфо-
цитов, цитокинов и специфических антител. Течение аутоиммунного процесса
волнообразно с периодами затихания и новыми обострениями. В дальнейшем
происходит потеря первой фазы ипсулиновой секреции (выявляемое при про-
ведении внутривенного глюкозотолерантного теста), затем — нарушение то-
лерантности к глюкозе и, наконец, манифестный сахарный диабет 1 -го типа
(см. рис. 7.2).
Стадии гибели р-клеток в развитии СД 1 (по М. Atkinson, 2005). При
СД 1 иммунная система теряет способность нормально воспринимать соб-
ственные р-клетки. В результате происходит аутоиммунное разрушение р-кле-

Глава 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патогенез
ток с активацией клеточного и гуморального звена иммунитета, появляются
плазматические клетки, секретирз'ющие аутоангитела к различным антигенам
|3-клеток, развивается инсулит — клеточная управляемая атоиммутшая реакция
против (3-кЛеток, проявляющаяся мононуклеарной инфильтрацией островков.
В 1965 г. бельгийский ученый Willy Gepts первым описал лимфоцитарную
инфильтрацию островковых клеток — инсулит. По его данным, инсулит на-
блюдался в 68% случаев впервые выявленного СД 1. -Спустя 20 лет, в 1986 г.
Alan Foulis продемонстрировал вариабельность инсулитов, представив био-
псийный материал, который он собирал в различных госпиталях Великобри-
тании в течение 25 лет, с 1960 по 1985 гг. До настоящего времени его коллекция
образцов считается самой значительной в мире. По его данным, инсулит на-
блюдается в 78% случаев впервые выявленного СД 1. В 2001 г. японским ис-
следователем A. Imagawa и соавт. была выполнена биопсия поджелудочных
желез для обнаружения признаков аутоиммунного процесса in vivo. Явления
инсулита и повышенная экспрессия антигенов МНС I класса были выявлены
лишь у 60% пациентов, у остальных 40% — никаких изменений обнаружено не
было (рис. 7.3).
В 2010 г. George Eisenbarth, к этому времени лауреат премии Бантинга,
в своей опубликованной лекции представил фотографию среза поджелудоч-
Рис. 7.3. Фотографии панкреатических клеток (биопсийный материал) (по A. Imagawa //
Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 1269-1273):
Инфильтрация островков С03<-Т-клетками (зеленый цвет) у одного пациента (о) и ее отсутствие
у другого (б). Повышенная экспрессия антигенов МНС I класса (в) и ее отсутствие (г)

Глава 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патогенез
Ч
ной железы умершего пациента, длительное время болевшего СД 1, где на сре-
зе была обнаружена гетерогенная картина с лобулярными областями, где все
островки содержат (3-клетки, и, наоборот, лобулярные области с островками
без (З-клеток. Такая гетерогенность, вероятно, объясняет медленное прогрес-
сирование СД 1 и все большую частоту встречаемости LADA, для которого ха-
рактерны чертычкак СД 1, так и СД 2. Вместе с тем подобный аутопсийный ма-
териал свидетельствует об отсутствии информативности проведения биопсии
поджелудочной железы.
В настоящее время для визуализации поджелудочной железы применяется
двухфотонная микроскопия как разновидность мультифотонной микроскопии,
которая позволяет наблюдать живые ткани на глубине более одного миллиме-
тра, используя явление флюоресценции. Подобная методика применяется на
животных. Для визуализации поджелудочной железы у человека начато при-
менение магнитно-резонансной томографии с использованием контраста, со-
стоящего из ультрамалых (нано-) частиц на основе суперпарамагнитной окиси
железа, покрытых декстраном (рис. 7.4). Эта методика позволит оценить изме-
нение массы р-клеток, микрососудистые изменения, характерные для инсули-
та, аутоиммунные поражения островков (активация моноцитов/макрофагов),
атаюке эффективность проведенной трансплантации островков поджелудоч-
ной железы у пациентов с СД 1.
До введения Распределение После введения
контраста контраста контраста
О 48 ч
О 48 ч
►
Накопление контраста
Рис. 7.4. Визуализация островков поджелудочной железы у больных с дебютом СД 1

Глава 7. Сахарный диабет J типа: этнология и патогенез
Механизмы взаимодействия внешних тригтерных факторов и им-
мунной системой организма. На протяжении последних десятилетий ис-
следовано множество факторов окружающей среды, возможно, влияющих на
заболеваемость СД 1. Важная роль отводится природному компоненту. Так,
между различными регионами мира наблюдается разница в частоте заболева-
емости СД 1 до 500 раз. В современной модели патогенеза СД 1 рассматрива-
ется не просто конкретное природное событие, провоцирующее заболевания,
а природные пусковые механизмы и регуляторы, ответственные за развитие
заболевания, действующие в течение всего периода, предшествующего самому
заболеванию диабетом, возможно, от момента рождения до симптоматики за-
болевания в начальном периоде.
Основными механизмами действия триггерпых факторов являются:
• активация поликлональных лимфоцитов (например, инфекционными
агентами);
• молекулярная мимикрия — идентичность участков белковых последова-
тельностей инфекционного или химического агента и аутоантигенов;
• повышенная иммупогенностъ, индуцирующая иммунный ответ.
Эти механизмы в конечном счете запускают развитие аутоиммунных про-
цессов, а также приводят к продукции различных аутоантигел, наиболее зна-
чимыми из которых являются аутоантитсла к инсулину (Т А А), глютаматдекар-
боксилазе (GADA), тирозинфосфатаза-подобному белку (IA-2A), транспорте-
ру цинка — аутоантитела к ZnT8, к островковым клеткам (ICA).
По мнению X. Кольба, триггерами могут являться как инфекционные, так
и неинфекционные факторы.
Инфекционные:
• Энтсровирусы.
• Ретровирусы.
• Врожденная краснуха.
• Паразиты.
• Бактерии.
• Грибки.
Неинфекционные:
• Диетические составляющие:
- глютен, соя, другие растения:
- коровье молоко, инсулин, глюкоза;
- ненасыщенные жиры, антиоксиданты.
• Тяжелые металлы, нитриты/нитраты.
• Токсины р-клеток (лекарства).
• Психосоциальные факторы (стресс).
• Ультрафиолетовая радиация, температура/сезонность.
Вирусы рассматриваются в качестве одного из этиологических факторов,
участвующих в патогенезе СД 1. Эпидемиологические исследования показа-
ли, что у больных с впервые выявленным СД 1 определяются титры антител

Глапа 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патогенез
к вирус-специфичному lgM, что говорит в пользу возможной роли вируса
в качестве триггера заболевания. С развитием СД 1 могут быть ассоциирова-
ны различные вирусы - вирус Коксаки В, краснухи, эпидемическою пароти-
та, цитомсгаловирус, Эпштейна—Барр, ветряной оспы и др. Патогенетическая
роль вирусной инфекции в развитии СД 1 находит подтверждение в экспери-
ментальных исследованиях. A. Elshcbani и соавт. обнаружили, что штаммы эн-
теровируса, полученные от больных с впервые выявленным СД 1, могут вне-
дряться в островковые клетки человека и индуцировать их деструкцию in vitro.
Па животных моделях показано, что развитие диабета у мышей опосредовано
вирусом энцсфаломиокардита М. При иммунофлюореснентпом исследовании
ПЖ выявили наличие вирусов в островках.
Вирусы могут быть вовлечены в патогенез СД 1 по крайней мере двумя раз-
личными путями: индуцируя аутоиммунитст против р-клеток или оказывая
прямое повреждающее действие на Р-клетки.
Феномен антигенной мимикрии рассматривается в случае употребления
в пищу новорожденным в первые 6 мес. жизни смесей на основе коровьего мо-
лока. Бычий сывороточный альбумин, который содержится в коровьем молоке,
имеет сходство с антигеном островковых клеток ICA 69 и может способство-
вать запуску аутоиммунной реакции.
Отмечается взаимосвязь стрессорных факторов, психосоциальных событий
и дебюта СД 1.
Провоцировать развитие СД 1 могут химические вещества, в том числе ме-
дикаменты, такие как кортикостероиды, индометацин, винкристин, циметидин
и некоторые др. Азокраситель аллоксаи, токсичный к р-клеткам, и антибиотик
стрептозотоцин. избирательно разрушающий р-клетки, используются в моде-
лях СД 1 на животных.
Механизм запуска иммунной агрессии. Ключевым моментом в запуске
иммунного ответа является взаимодействие Т-клеточного рецептора с глав-
ным комплексом гистосовмести мости (МНС) и связанным с ним антигеном
(рис. 7.5).
Современная модель активации Т-клеток предполагает участие двух сигна-
лов. Первый специфический сигнал поступает в момент связывания Т-клеточ-
ного рецептора (антигенного рецептора Т-клеток) с комплексом, состоящим
из молекулы МНС и пептидного антигена, который находится на поверхности
клетки, представляющей антиген. Однако одного этого сигнала недостаточно
для активации Т-клетки. Необходим второй неспецифический сигнал, кото-
рый поступает после соединения другого рецептора (CD28) сего лигандами
В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86), также расположенными на поверхности клетки,
представляющей антиген. Часто второй сигнал называют костимулирующпм.
Если поступили оба сигнала, то наблюдается активация Т-клеток, секреция
цитокипов и дальнейшая пролиферация Т-клеток.
Под новой гранью рассматривается проблема иммунной диерегуляции.
Есть вероятность того, что иммунная диерегуляция влияет на процесс заболе-

Глава 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патогенез
Антиген
Первый сигнал:
взаимодействие
АГ/МНС/ТКР
Рис. 7,5. Схема развития аутоиммунного процесса (адаптировано из: A Complex Path-
way — A Feast of Possibilities // New Immunology and New Immunotherapy of Type 1 Diabe-
tes. Mark D. Pescovitz):
АГ — антиген; МНС — главный комплекс гистосовместимости; АПК — антигенпрезентирующая клет-
ка; ТКР — Т-клеточный рецептор
ваыия от самых первых дней активности иммунной системы до первых симп-
томов заболевания диабетом. При нормальном становлении иммунного гомео-
стаза антигены, образующиеся при дифференцировки различных клеток, до
рождения примируют примордиальные В ^клетки, которые при последующей
пролиферации и дифференцировке создают пул долгоживущих клеток памя-
ти, обеспечивающих поддержание аутотолерантиости по отношению к своим
аутологичным антигенам. Являясь антигенпрезентирующими клетками, незре-
лые В-клетки плода и ребенка обладают способностью «обучаться» выработ-
ке антител при контакте с другими антителами, в частности аутоантителами
к островковым клеткам, которые проникают через плаценту и грудное молоко.
Это создает возможности для формирования В-клеток, продуцирующих ауто-
антитела, уже в раннем возрасте, поскольку формирование аутотолерантиости
происходит на всем протяжении становления иммунного гомеостаза, которое
завершается в основном в первые 2 года жизни ребенка, в этот период опреде-
ляется не только риск, но и сценарий развития аутоиммунного заболевания.
Вместе с тем развитие СД может быть если не блокировано, то, по крайней
мере, замедлено, благодаря формированию механизмов аутотолерантиости,
блокирующих развитие цитотоксических реакций по отношению к аутологич-
ным антигенам. И тогда манифестирование аутоиммунного процесса происхо-
дит только после истощения компенсаторных механизмов аутотолерантиости,
т.е. в условиях аутоинтолерантиости.

Глава 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патогенез
В норме существует баланс между аутотолеран гностыо и аутоиммуиитетом.
СД 1 является заболеванием, ассоциированным с дефектом иммунологической
толерантности к собственным антигенам. Важную роль в поддержании баланса
между аутотолерантностью и аутоиммунитетом играют регуляторпые Т-клет-
ки. основная функция которых — контролировать силу и продолжительность
иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеток. Точный
механизм супрессии аутоиммунного ответа, который вызывают регуляторные
Т-клетки, неизвестен. Существует, как минимум, два механизма супрессии: пря-
мой — при непосредственном контакте клетки с клеткой и дистантный - осу-
ществляемый на расстоянии, например через растворимые питокины. Функ-
циональные свойства регуляторных Т-лнмфоцитов опосредованы активностью
ЕохРЗ — фактора транскрипции, непосредственно и косвенно регулирующего
экспрессию более 300 генов. FoxP3 влияет в том числе на экспрессию генов,
регулирующих клеточный цикл и межклеточные взаимодействия. Участие ре-
гуляторных Т-лимфоцитов в аутоиммунных процессах при СД 1 подтвержда-
ется фактом ассоциации СД 1 с IPEX-синдромом, развивающимся в результате
мутации гена FoxP3 и являющимся моногенным аутоиммунным синдромом,
сцепленным с Х-хромосомой, проявляющимся иммунной диерегуляцией, по-
лиэндокринопатией и эптеропатиеи. Сахарный диабет возникает в первый
год жизни таких пациентов. Супрессивная активность регуляторных Т-лим-
фоцитов непосредственно зависит от интенсивности экспрессии гена FoxPJ.
Снижение количества или супрессивной активности регуляторных Т-клеток
может способствовать потере аутотолерантности к антигенам р-клеток и раз-
витию аутоиммунного процесса.
Еще одним аспектом, который пересматривается, является феномен потери
^-клеток. Есть вероятность того, что их градиент падения существенно изме-
няется в зависимости от степени и типа ипсулита, предрасположенности (3-кле-
ток к разрушению и способности к восстановлению и регенерации.
Роль апоптоза р-клеток в патогенезе СД 1. Центральным механизмом
гибели р-клеток поджелудочной железы при СД 1 в настоящее время считает-
ся апонтоз. Апоптоз программированная клеточная гибель, энергетически
зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается спе-
цифическими сигналами. В отличие от некроза, апонтоз никогда не сопровож-
дается воспалительной реакцией. Для него характерно сжатие клетки, форми-
рование округлых, окруженных мембраной «апоптотических телец», которые
быстро фагоцитируются окружающими клетками. В процессе апоптоза клетка
исчезает бесследно в течение 15-120 мин.
Существует несколько путей реализации программы клеточной смерти:
1) с участием рецепторов плазматической мембраны (Fas);
2) с участием митохондриального нитохрома С.
В гибель Р-клеток вовлечены как Рая-зависимый, так и Fas-независимый
механизмы.

Глава 7. Сахарный диабет 1 типа: этиология и патогенез
Поверхностный клеточный рецептор, обозначаемый Fas (CD95), взаимо-
действуя с соответствующим лигандом (FasL) — трансмембранным белком,
активируется я запускает программу смерти клетки, которая каскадно про-
водится рядом (посредников) специфических цистеиновых протеаз — каспаз.
Жизнеспособность клеток зависит от соотношения активаторов (Вах-белки)
и ингибиторов (белки семейства Bel) алоптоза (рис. 7.6).
Рис. 7.6. Центральный механизм гибели р-клеток— апоптоз
***
Механизмы развития СД 1 (активация иммунного ответа, процесс апоп-
тоза и др.) находятся под контролем генетических факторов, которые либо
предрасполагают, либо предохраняют организм конкретного индивидуума от
развития специфических иммунных реакций в ответ на воздействие внешних
факторов.
ЛИТЕРАТУРА
Никонова Т.В., Апанович П.В., Пекарева Е.В. и др. Роль регуляторных CD4+CD25+high
Т-лимфоцитов и их функциональной активности в развитии и прогрессировании са-
харного диабета 1 типа // Сах. диабет. — 2010. — N° 3. — С. 25-29.
Пекарева Е.В., Никонова Т.В., Горелышева В.А. и др. Маркёры апоптоза у больных сахарным
диабетом 1 типа в дебюте заболевания // Сах. диабет. — 2009. — № 4. — С. 86-89.

Литература
Achenbach P., Lampasona V., Landherr U. et. al. Autoantibodies to zinc transporter 8 and SL-
C30A8 genotype stratify type 1 diabetes risk// Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. -
P1881 1888.
Atkinson M.A. Thirty years of investigating the Autoimmune basis for the type 1 diabetes // Dia-
betes. 2005.- Vol.54.- P. 1253-1263.
Atkinson MA., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and
treatment// Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 221-229.
Bennett C.L., Ochs H.D. IPEX is a unique X-linked syndrome characterized by immune dysfun-
ction, polyendocrinopathy, enteropathy, and a variety of autoimmune phenomena// Curr.
Opin. Pediatr. 2001. - Vol. 13. - P.~533-538.
Coppieters K.'L, von Herratk M.G. Histopathology of Type 1 Diabcres: Old Paradigms and New
Insights // The Rev. of Diab. Studies. - 2009. - Vol. 6. - P. 85- 96.
Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus: a chronic autoimmune disease // New Engl. J. Med. —
1986. - Vol. 311 - P. 1360-1368.
Foulis A.K., Liddle C.N., Farquharson MA. et al. The histopathology of the pancreas in type 1
(insulin-dependem) diabetes mellitus: a 25-year review of deaths in patients under 20 years
of age m the United Kingdom // Diabetologia. - 1986. - Vol. 29. - P. 267- 274.
GagliaJ.L., Guimaraes A.R., llarisinghani M. et al. Noninvasive imaging of pancreatic islet inflam-
mation in type 1A diabetes patients//J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121. — P. 442 445.
Gambineri E., Torgerson R.T., Ochs H.D. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy,
and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutatio-
ns of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. —
Vol.15. P. 430-435.
Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus // Diabetes. — 1965. —
Vol. 14.-P. 619-633."
Ide A., Eisenbarth G.S. Genetic susceptibility in type 1 diabetes and its associated autoimmune
disorders// Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2003. - Vol. 4. - P, 243-253.
Imagama Л., Hanafusa Т., Tamura S. et al. Pancreatic biopsy as a procedure for detecting in situ
autoimmune phenomena in type 1 diabetes: close correlation between serological markers
and histological evidence of cellular autoimmunity // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. -
P. 1269-1273.
Lan R.Y., AnsariAA., Lian Z.X., Gershmn M.E. Regulatory T-cells Development, function and
role in autoimmunity// Autoimmun. Rev. — 2005. — Vol. 4. — P. 351 -363.
Lindley 5., Dayan C.M., Bishop A. et al. Defective suppressor function in CD4+ CD25+ T-cells
from patients with type 1 diabetes // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 92-99.
Matron M.P., Omenn G.S., Pietropaolo M. Immunology and genetics of type 1 diabetes // Mt.
Sinai J. Med. - 2008. - Vol. 75. - P. 314-327.
Powell B.R., Buist N.R., Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and
fatal infection in infancy//J. Pediatr. - 1982. - Vol. 100. - P. 731-737.
Putnam A.L.. Vendrame F., Dona F., Gottlieb PA. CD4+, CD25+ high regulator}' T-cclls in human
autoimmune diabetes//J. Autoimmun. - 2005. - Vol. 24. - P. 55-62.
Steele C, Hagopian W.A., Gitelman S. et al. Insulin secretion in type 1 diabetes // Diabetes.
2004.-Vol. 53.--P 426-433.
WenzlauJM., Liu Y., Liping Y. et al. A Common Nonsynonymous Single Nucleotide Polymorphi-
sm in the SLC30A8 Gene Determines ZnT8 Autoantibody Specificity in Type 1 Diabetes //
Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 2693- 2697.

ГЕНЕТИКА САХАРНОГО
ДИАБЕТА 1 ТИПА
А.Г. Никитин, ЮЛ. Серегин,.
В.В. Носиков
Развитие СД 1 более чем наполовину связано с генетическими фактора-
ми. Актуальность изучения молекулярной генетики СД 1 обусловлена
главным образом возможностью приблизиться к идентификации генов,
предрасполагающих к СД 1, и понять, какие именно гены и как определяют
развитие этого заболевания.
В настоящее время СД 1 относят к многофакторным, полигенпым заболева-
ниям. На полигенную природу указывает отмеченный всеми исследователями
низкий уровень семейного риска, не совместимый ни с одной из гипотез моно-
генного наследования без привлечения дополнительного предположения о не-
полной пеиетрантиости предполагаемого гена, что формально, с точки зрения
генетики, совпадает с нолигенной гипотезой. Многофакторная модель насле-
дования предполагает, что проявление болезни определяется взаимодействием
средовых и генетических факторов. Под генетическими факторами при этом
подразумевают определенные аллели ряда полиморфных генов, вовлеченных
в развитие СД 1, которые в клинической практике получили название аллелей,
предрасполагающих к развитию СД 1.
К середине 1990-х годов в геноме человека с использованием подхода «ген-
кандидат» удалось надежно идентифицировать только два локуса, связанных
с предрасположенностью к развитию СД 1: локус МНС (главный комплекс
гистосовмсстимости). расположенный на хромосоме 6р21.3, и полиморфный
тандемный повтор (VNTR) в 5'-иетранскрибируемой области гена инсулина
(INS), расположенного на хромосоме 11р 15.5. Эти два локуса, названные
IDDM1 и IDDM2 соответственно, определяют около 40-60% семейного ри-
ска развития СД 1, но в некоторых популяциях их вклад составляет менее 50%,
поэтому предпринимался ряд попыток установить другие локусы, которые мо-
гут содержать гены, определяющие развитие СД 1.
Глава
8

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
Для выявления других локусов, содержащих гены, предрасполагающие
к СД 1, был разработан подход, основанный на анализе наследования аллелей
полиморфных маркеров в ядерных семьях с двумя сибсами, больными СД 1
(семьи с конкордантными сибсами). Несмотря на трудности при подборе се-
мей, несколько групп исследователей изучили сцепление с СД 1 большого чис-
ла полиморфных микросателлитных маркеров, расположенных относительно
равномерно практически на всех хромосомах человека. Дополняющий подход
основан на использовании полных семей с дискордантными сибсами. Наряду
с анализом сцепления, для которою необходимы полные семьи с двумя сибса-
ми, неравновесную передачу аллелей (TDT) можно анализировать и в семьях
с единственным потомком.
Всего было найдено более 20 областей генома, большинству из которых
присвоено название IDDM (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) и порядковый
номер (табл. 8.1), но ни один из найденных локусов не показал столь же силь-
ного влияния па развитие СД 1, как IDDM1 (HLA) и IDDM2 (INS), более тою,
дополнительные сложности возникли и при попытках репликации исследова-
ний ряда локусов на других популяциях. Подобные неудачи могут обьясняться
ложноположителъными результатами или, что более вероятно, различными
комбинациями вкладов предрасполагающих локусов в структуру генетическо-
го риска развития СД 1 в различных популяциях.
Таблица 8.1
Локусы предрасположенности к СД 1, выявленные при анализе
наследования аллелей полиморфных микросателлитов в ядерных семьях
с двумя сибсами
Локус
IDDM1 (HLA)
IDDM2 (INS)
IDDM3
IDDM4
IDDM5
IDDM6
1DDM7
Локализация
6р21
11р15
15q26
1Ц13
6q25
18q12-q21
2q31
К
1.7- 4,2
1,6
1,0-1,5
1,0-1,5
1,0-1,6
1,0-2,1
1.0 -1.7
LODd 1
65,8
4,28
2,7
4,5
1.1
1,2
3,6
; IDDM8
' 1DDM9
: IDDM10
IDDM 11
\IDDM12 (СТШ)
IDDM13
6q27
3q22 -q25
10p11-q11
14q24-q31
2q31-q33
2q34-q35
1,1-2,2
1,6
1,7-4,2
1,6
1,0-1,5
1,0-1,5
3,4
2.8
i.9.
3,57
2,36
2,38
Продолжение таблицы %

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
Окончание табл. 8.1
Локуе
1DDM15
IDDM16 (ICH)
| IDDM17
IDDM1S(lL-12jH0)
Локализация
6q21
Щ32
Щ25
5q33
К
1,0- t,G
1,0-2,1
1,0-1,7
1,1-2,2
XOD*
1,81
3.93
2,2
2,4
* Значение LOD (logarithm of odds) является мерой статистической значимости ассоциации,
а>.5 отражает относительный генетический риск возникновении заболевания.
Прорыв в молекулярной генетике СД 1, как, впрочем, л ряда других широко
распространенных заболеваний человека, произошел благодаря разработке но-
вого типа геномного поиска ассоциаций, получившего название «genome-wide
association (GWA)». Этот подход основан на использовании микрочипов, разра-
ботанных компаниями Илумипа и Аффиметрикс. Он позволяет в сжатые сроки
определять генотипы сотен тысяч однопуклеотидных полиморфных маркеров,
расположенных достаточно плотно на всех хромосомах человека. Недавние
работы но точному картированию локусов предрасположенности с помощью
полных геномных поисков на микрочипах высокой плотности выявили гены
с относительно слабым эффектом на развитие заболевания, что не позволяло
обнаружить эти локусы в более ранних исследованиях по сцеплению. Таблица
8.2 суммирует современные данные по наиболее важным и подтвержденным
в независимых исследованиях локусам предрасположенности к СД 1, а рис. 8.1
дает представление об участии продуктов генов-кандидатов в механизме фор-
мирования центральной и периферической толерантности к аутоантигенам.
Таблица 8.2
Локусы предрасположенности к СД 1, суммарные данные независимых
исследований последних лет
[Локус
6р21
1
1
6р21
вр21
Ген
HLA DR-DQ
HLA-A
III А-В
OR
Гетеро- Гомози -
зигота гота
0.02-11.4 ! 0,02-49,2
р
■
0.29-1,23
0.73-3,6
-
-
Частота
предрас-
полага-
ющего
аллсля
0,1-0,2
-
-
i.
Предполагаемый механизм
;
Представляют фрагменты экзо-
генных антигенов на поверхности
клеток, представляющих антигены. ■
Предрасполагающие аллели могут |
связывать эти фрагменты с меньшей
эффективностью. :натрулняя форми-
рование полной толерантности
Представляют эндогенные (напри-
мер, вирусные) фрагменты антиге-
нов па поверхности всех клеток |

8.1.ЛокусМНС(ЮПМ1)
Локус Ген
OR Частота
предрас-
Гетсро- Гомози- полага-
Предполагасмый механизм
\11р15 \l№
2,68
3,27
0.71 I Определяет развитие центральной j
j толерантности к инсулину
1р1.3 \PTPN22
1,95
4,16
\2q31 ]СТШ
1.14
0,05-0,15 | Регулирует передачу сигнала от
j рецепторов Т-лимфоци job
1.5
0,55 | Регулирует активацию Т-лимфо-
I ЦИТОВ
Ч0р15 JL2RA
1.87
3.89
\2q24 \IFIH1
0.90 j Влияет на эффект воздействия II.-2 ,
: па регул яторные Т-лилсфоцигы
1,18
1,37
0,61 j Участвует в распознавании вирус-
ной РНК
\16p13 CLECKiA
\— ]
\18q11 \PTPN2
1.29
1,-12
1,33
\Щ24 j -_
ymi3 |"
—г-
1,24
1,61
0,68 ' Функция неизвестна
Тирозиновая фосфатаза, роль ана- j
I логична P77W22 I
0,72
1,74
1,31 | 1,58
0,48 '. Гены-кандидаты ие установлены, |
035 ^возможноERBB3,PTPN11 иSH2B3 i
Центральная (происходящая в тимусе, тимическая) толерантность к ауто-
антигенам обеспечивается самоуничтожением тех дифференцирующихся
Т-клеток. специфичные рецепторы которых обладают высоким сродством
к фрагментам собственных антигенов, представленных в тимусе на поверхно-
сти клеток, представляющих антиген (АПК). Низкоаффинные аутореактив-
ные Т-клетки, а также Т-клетки с рецепторами к тем антигенам, которые слабо
представлены в тимусе, созревают и пополняют пул периферических Т-лим-
фоцитов, в регуляцию иммунного ответа которых вовлечены регуляторные
Т-лимофциты CD4+/CD25' Как минимум четыре продукта генов, ассоции-
рованных с развитием СД 1, вовлечены в этот процесс — главный комплекс
гистосовмсстимости - МНС (гены HLA), проинсулин (геи 1NS), рецептор ци-
тотоксических Т-лимфоцитов CTLA-4 (ген CTLA4) и тирозиновая фосфатаза
Lyp (ген РТРЫ22). Сокращения: CTL — цятотоксический Т-лимфоцит.
8.1. ЛОКУС МНС (IDDM1)
Важная роль локуса МНС, занимающего область размером 20 сМ на хромо-
соме 6р21.3, подтверждена во всех исследованиях. По сравнению с другими
локусами предрасположенности МНС обладает максимальными значениями
Xs, колеблющимися в различных популяциях европейцев в интервале от 1,7
до 4,2. Величина MLS для этого локуса также имеет максимальное значение
и достигает 33-34.

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
Центральная
Тимус
Периферическая
Эффекторные Т-клетки
( CD4+ \
I CD6* J "*"
Регупяториые Т-клетхи
СО»-
C02S-
ингибмрование
0
Активация Т-хелперов CD4"
Стимуляция
В-ЛИМфоЦИТОВ / в-пжфоит J
л
YYY
Аутоантитела
Рис. 8.1. Схема участия продуктов генов-кандидатов в механизме формирования
центральной и периферической толерантности к аутоантигенам
Локус МНС назван так потому, что гены этого региона определяют ско-
рость, с которой отторгается кожный или любой другой тканевой транс-
плантат. Антигены класса II (HLA-DP, DR и DQ) в норме представлены на
поверхности некоторых клеток иммунной системы и играют основную роль
в регуляции иммунного ответа. Молекулы класса II участвуют в связывании
и экспонировании на поверхности ряда клеток иммунной системы процесси-

8.1.ЛокусМНС(ШОМ1)
рованных пептидных фрагментов различных антигенов. В дальнейшем через
связывание с антигенными рецепторами Т-клеток происходит распознавание
антигенов и инициируется иммунный ответ.
Обнаружено, что гены класса II вносят большой вклад в предрасположен-
ность к СД 1. Гаплотипы DR4-DQ8 и DR3-DQ2 присутствуют у 90% пациентов
с диагнозом СД 1. Гаплотип DR15-DQ6, напротив, встречается менее чем у 1%
больных СД 1, при том что его частота в общей популяции составляет 20%,
таким образом, этот гаплотип является предохраняющим. Молекулы гетсро-
димеров, образуемых а- и (3-цепями, которые кодируются генами HLA-DQA1
и DQB1, играют важную роль в генетической предрасположенности к СД 1.
Выраженный полиморфизм нуклеотидных последовательностей вторых эк-
зонов определяет существование множества аллелей генов DQA1 \\DQB1.
Так, к настоящему моменту известно 12 аллелей гена DQA1 и 24 аллсля гена
DQB1 (имеются ввиду только аллели, различающиеся по аминокислотным
последовательностям, кодируемым экзоном 2). Интерес к полиморфизму цепи
DQp возник с появлением гипотезы о важной роли аминокислотного остат-
ка в положении 57 в обеспечении предрасположенности к СД 1. Эта гипотеза
подтверждена данными о различной роли в обеспечении риска развития СД 1
Р-цспей, несущих в положении 57 любой аминокислотный остаток, кроме
остатка аспарагииовой кислоты (Asp57). В предрасположенность к СД 1 важ-
ный вклад вносит также и полиморфизм а-цепи, связанный с наличием или
отсутствием в положении 52 остатка аргинина (Arg52). Белковые продукты
генов DQA1 и DQB1 (а- и р-цени) вступают друг с другом во взаимодействие,
образуя гетеродимеры.
Данные, полученные при изучении русской популяции, близки к резуль-
татам исследований европейских популяций. Анализ имеющегося материала
позволяет сделать вывод, что с СД 1 ассоциированы аллели гена DQA1, коди-
рующие остаток аргинина в положении 52 (Arg52), и аллели гена DQB1, не
кодирующие остаток аспарагиновой кислоты в положении 57 (Asp57 ). Эти ал-
лели условно считают предрасполагающими (S) к развитию СД 1, а аллели,
кодирующие /\rg52 и Аьр57 , предохраняющими (Р) от развития СД 1.
Помимо генов IJLA-DQ, в предрасположенность к СД 1 вовлечены и дру-
гие гены главного комплекса гистосовместимости. Из-за сильного неравно-
весия по сцеплению трудно оценить вклад каждого отдельного гена. Тем не
менее для крайне полиморфного гена DRB1 (более 200 аллелей), относя-
щегося к классу II, хорошо охарактеризованы аллели предрасположенности
и устойчивости к СД I. У европейцев к СД 1 предрасполагают некоторые из
аллелей DRB1*04 и *17(03), тогда как в азиатских популяциях подобную
роль играют лишь некоторые из аллелей *04. Защитное действие оказывают
аллели DRB1*07, *11 и *15.
То, как формируются гаплотипы генов МНС класса II, предрасполагаю-
щие к СД 1 и предохраняющие от этого заболевания, можно понять из рис. 8.2.
Видно, что присутствия только одного предохраняющего аллсля (DRB 1*0403

176
Глапа 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
0405 0301 0301
0405 0301 0401
0301 0501 0201
DRB1 DQAi DQB! OR
0403 0301 0302
{ 1—ШШШШШШ—ШШШШ- 0,7
0406 0301 0302
^ " i —■—шшшшшоа
0405 0301 0401
34
2,1
2,5
7.7
1201 0501 0301
уж//шж—шшнннниш.щщ—ведшшш 0,2
13 01 0601
жжшт—жшжм—ужмжж о j
15 01 0602
у/шшша—шшшшт—I i I о,4
П редрасполагающий
Предрасполагающий?
У/ШШШ Нейтральный
Предохраняющий
И Сильно предохраняющий
Рис. 8.2. Отношение шансов для различных комбинаций аллелей генов HLA-DRB1, DQA1
v\DQBl
и *0301; DQB1 *0602) достаточно для того, чтобы предохраняющим был гапло-
тип в целом. В то же время максимальный уровень предрасположенности име-
ет место в том случае, когда гаплотип сформирован тремя предрасполагающи-
ми аллелями генов HLA-DRB1, DQA1 и DQB1: *0405/*0301/*0302 (OR = 34)
и *0301/*0501/*0201 (OR = 7,7).
Вклад в предрасположенность к СД 1 еще одного гена, относящегося к ге-
нам МНС класса II, а именно гена HLA-DPB1, обнаружен при прямом сравне-
нии вклада аллелей этого гена в относительную предрасположенность к СД 1.
Даже на фоне выраженного неравновесия по сцеплению удалось обнаружить
вклад гена HLA-DPB1 в предрасположенность к СД 1. Этот вклад сравнитель-
но невелик и выражается главным образом в предохраняющей роли аллеля
DPB1*0402, которая проявляется в комбинации с гаплотипами, не входящи-
ми в гаплотип DR4. Таким образом, за основную часть предрасположенности
к С Л 1, определяемую локусом МНС, несут ответственность широко распро-
страненные аллели генов HLA-DRB1, DQA1, DQB1 и DPB1.
Роль HLA-DR nHLA-DQ в патогенезе СД 1 была продемонстрирована на
трансгенных мышах. Экспрессия генов галлотипа человека DR3 и/или DQ8

8.1. Локус МНС (IDDM1)
в не предрасположенных к диабету линиях мышей вызывала потерю иммуно-
логической толерантности кдекарбоксилазс глутамшювой кислоты (GAD),
потенциальному аутоаитигену ^-клеток. У мышей, экепрессируютцих обе мо-
лекулы, также развивался иисулит (воспаление островков Лангерганса), хотя
и не переходивший в диабет. Однако в мышах, экспрессирующих DR3-DQ8
наряду с DQ6.2, реактивности к GAD обнаружено не было, что подтверждает
наблюдение о доминирующей защитной роли гаплогипа DQ6.2. Экспрессия
генов гаплотипов человека DR4 и DQ8 также может вызывать спонтанный
аутоиммунный диабет у мышей, экспрессирующих молекулу рецептора В7.1
на поверхности своих [3-клеток. Связывание В7.1 с рецептором CD28 ведет
к активации Т-лимфоцитов, которые теряют толерантность к аутоантигенам
панкреатических клеток.
Хотя эти исследования и подтверждают непосредственное участие молекул
DR и DQ в патогенезе заболевания, они не могут объяснить механизм влия-
ния на риск развития патологии. Общепринятая гипотеза предполагает, что
предрасполагающие аллели связывают аутоантигенные эпитопы с меньшей
эффективностью и это приводит к недостаточному развитию толерантности
как в тимусе, так и на периферии.
Ген инсулина (локус IDDM2). Локус IDDM2, определяющий предрас-
положенность к СД 1, отождествляется с геном инсулина (INS), который рас-
положен на хромосоме 11 в районе 11р15.5. В различных популяциях IDDM2
определяет от 5 до 15% семейного риска развития СД 1. Область предрасполо-
женности IDDM2 имеет длину 4,1 т.и.н., содержит собственно ген INS и поли-
морфный минисателлит, расположенный в 5'-концевой части этого гена, кото-
рый обычно называют 5'-VNTR.
5'-VNTR гена INS впервые описан в 1981 г. Он состоит из тандем но повто-
ряющихся единиц размером 14-15 п.н. сконсенсусной последовательностью
ACAGGGGTGTGGGG. Число повторяющихся единиц в составе \>rNTR может
изменяться от 26 до 200 и более. В зависимости от их числа аллели VNTR под-
разделяют на три класса. Аллели класса I содержат от 26 до 63 повторяющихся
единиц, тогда как аллели класса III — от 141 до 209. Промежуточный по длине
класс II редко встречается у европейцев, он состоит из аллелей, содержащих
около 80 тандемных повторов.
В европейских популяциях обнаружено достоверное увеличение частоты
встречаемости гомозиготных генотипов класса I у больных СД 1 по сравнению
со здоровыми людьми, что свидетельствует об ассоциации 5'-VNTR с СД этого
типа. При этом гомозиготный генотип VNTR класса I выступает в качестве ге-
нетического фактора риска развития патологии. Анализ семей, имеющих хотя
бы одного гетерозиготного родителя, выявил повышенную частоту передачи
предрасполагающих аллелей класса I больным детям, что дополнительно под-
тверждает связь между локусом INS и СД 1.
Популяционную гетерогенность обнаружили при полном геномном по-
иске как «первого», так и «второго поколений»» подтвердивших сцепление

178
Глава 8. Генетика сахарного диабета I типа
полиморфного 5'-VNTR гена INS с СД 1. Однако величина MLS (отражающая
вероятность сцепления) в двух популяциях значительно различалась. В кол-
лекции семей из Великобритании MLS было равно 2 Д в то время как в кол-
лекции семей из Великобритании и США — только 0,6. Несомненно, причиной
этих отличий является геномный импринтипг в данной области хромосомы 11,
который связан в одном случае с отцом, а в другом — с матерью.
По всей видимости, локусы МНС и INS взаимодействуют друг с другом
через продукты экспрессии, участвующие в одних и тех же или перекрыва-
ющихся физиологических путях, нарушение которых приводит к развитию
СД 1. Накоплено достаточно данных о корреляции между аллелями 5!-VNTR
гена INS, уровнем синтеза мРНК проинсулина и секрецией продукта этого
гена в клетках поджелудочной железы и тимуса. У носителей аллелей класса I
уровень синтеза мРНК проинсулина в клетках поджелудочной железы в 1,5-
2 раза выше, чем у носителей аллелей класса III. Противоположная ситуация
наблюдается в клетках тимуса. У носителей аллелей класса ITI уровень син-
теза .мРНК проинсулина в 2-3 раза выше, чем у носителей аллелей класса I.
Во многих исследованиях для идентификации аллелей VNTR использовался
сцепленный с ним полиморфный маркер -23IIphl (rs689) гена INS, и для рус-
ской популяции подобное исследование показало высокий уровень ассоциа-
ции этого полиморфного маркера с СД 1. Возможно, предрасполагающая роль
аллсля А полиморфного маркера -23HphI гена INS и сцепленного с ним VNTR
класса I объясняется пониженной экспрессии изоформ проинсулина в тимусе
(но не в (3-клетках) и снижением эффективности центральной толерантности
против всех возможных эпитопов инсулина, представляемых р-клетками. На
участие именно антигенных детерминант инсулина в развитии СД 1 указывает
тот факт, что ассоциации полиморфных маркеров гена INS с СД 2 обнаружено
не было и, вероятно, различия r уровнях экспрессии проинсулина носителя-
ми различных генотипов VNTR и полиморфного маркера -23HphI гена INS
регулируются компенсаторными механизмами и не влияют на возникновение
СЛ1.
Ген CTLA4 (локус IDDM12). IDDM12 один из наиболее изученных
локусов. Его положение на хромосоме 2 (2q33) впервые установили в 1996 г.
при анализе сцепления с СД 1 группы полиморфных маркеров, расположен-
ных около генов CTLA4 и CD28. Эти гены рассматривались в качестве генов-
кандидатов, так как, во-первых, структурная организация этой области генома
человека подобна области хромосомы 1 мыши (локус idd5), который вовлечен
в развитие СД у мышей линии NOD. И, во-вторых, гены CTLA4 и CD28 коди-
руют поверхностные рецепторы Т-клсток и играют важную роль в пролифера-
ции этих клеток.
Ассоциация гена CTLA4 с СД 1 установлена с точностью до блока неравно-
весия по сцеплению, содержащего весь ген. Крупное генетическое исследова-
ние показало, что эффект может объясняться полиморфным микросателлитом
(АТ)п в З'-некодируюшей области, функция которого пока неясна. Другие

8.1.ЛокусМНС(ГООМ1)
потенциальные кандидаты включают в себя однонуклеотидные полиморфиз-
мы А49С и С( -318)Т.
Расположенному в экзоне 1 однонуклеотидному полиморфизму A49G со-
ответствует аминокислотный полиморфизм (остатки аланина или треонина)
в сигнальном пептиде молекулы CTLA-4 (Thr17Ala), а полиморфизм С(-318)Т
расположен в промоториой области гена. A49G является единственным поли-
морфизмом в гене CTLA4, изменяющим первичную аминокислотную последо-
вательность CTLA-4, хотя сигнальный пептид и не представлен в зрелом белке.
Исследования в условиях in vitro показали, что CTLA-4 с остатком Ala в поло-
жении 17 менее эффективно гликозилируется в эндоплазматическом ретику-
луме. Это приводит к снижению содержания молекул CTLA-4 на поверхности
клеток, и именно носители аллеля Ala предрасположены к развитию СД 1.
В случае полиморфизма С{~318)Т показано, что для генов с остатком Т
в положении -318 характерна повышенная экспрессия гена CLTA4, что приво-
дит к снижению уровня активации Т-клеток. Таким образом, аллель Г является
предохраняющим по отношению к развитию аутоиммунных заболеваний.
Сцепление и ассоциация полиморфного микросателлита (АТ)п, так же как
и полиморфного маркера Thr17Ala, с СД 1 обнаружены во многих популяциях,
в том числе и в русской, и к настоящему времени считаются практически до-
казанными. Средняя величина Х$ равняется 1,01, что соответствует семейной
ассоциации 6,7%. Следует также отметить, что ген CTLA4 определяет предрас-
положенность не только к СД 1, но и к таким аутоиммунным заболеваниям,
как диффузный токсический зоб, аутоиммунный тиреоидит и целиакия. Есте-
ственно, поднимается вопрос, каким образом носительство предрасполагаю-
щих аллелей гена CTLA4 может определять развитие всех этих заболеваний.
Современная модель активации Т-клеток предполагает участие двух сигна-
лов. Первый специфический сигнал поступает в момент связывания антиген-
ного рецептора Т-клеток (TCR) с комплексом, состоящим из молекулы МНС
и пептидного антигена, который находится на поверхности клетки, представ-
ляющей антиген. Однако одного этого сигнала недостаточно для активации
Т-клетки. Необходим второй неспецифический сигнал, который поступает
после соединения другого рецептора (CD28) сего лигандами В7-1 (CD80)
и В7-2 (CD86), также расположенными на поверхности клетки, представля-
ющей антиген. Часто второй сигнал называют костимулирующим. Если по-
ступили оба сигнала, то наблюдается активация Т-клеток, секреция цитокинов
и дальнейшая пролиферация Т-клеток. Однако ситуация усложнилась после
обнаружения другого рецептора (CTLA-4), который связывается с теми же ли-
гандами В7-1 и В7-2, но обладает противоположным действием и переводит
клетку в состояние «безответности» к данному антигену, называемое анергией.
В некоторых случаях за этим может следовать и прозаизируемая смерть дан-
ной клетки (апоптоз).
Нарушения в тонком взаимодействии рецепторов CD28 и CTLA-4 с лиган-
дами В7-1 и В7-2, по всей видимости, являются одной из причин развития

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
аутоиммунных заболеваний. В частности, это, видимо., происходит в тех слу-
чаях, когда под воздействием факторов внешней среды (например, вирусной
инфекции).происходит активация аутореактивных Т-лимфоцитов и последу-
ющее развитие аутоиммунного заболевания.
Ген PTPN22. Ассоциацию полиморфного маркера С1858Т гена PTPN22,
расположенного в хромосомной области 1р13, с СД I обнаружили в 2004 г.
Однонуклеотидному полиморфизму С1858Т соответствует аминокислотный
полиморфизм R/W в положении 620 аминокислотной последовательности
(R620W). Ген PTPN22, кодирующий тирозиновую фосфатазу Т-лимфоци-
тов, входит в число наиболее значимых генов, предрасполагающих не только
к СД 1, но и к ревматоидному артриту, системной красной волчанке и ряду
других аутоиммунных заболеваний. Аллелъ W620, встречающийся у 12% боль-
ных СД 1 и 8% здоровых индивидов, — это выраженный предрасполагающий
фактор развития заболевания.
Дальнейшие исследования полностью подтвердили существование связи
между геном PTPN22 и СД 1. В частности, в 2005 г. проведено точное картиро-
вание хромосомной области lpl 1.3 с использованием 588 ядерных семей как
минимум с одним больным ребенком. Семьи отобраны в нескольких европей-
ских странах в рамках проекта НарМар. Обнаружено высокодостовернос не-
равновесие передачи аллелей полиморфного маркера R620W (р = 1,7 х \0'3) от
родителей к больным и здоровым сибсам. Кроме того, структура неравновесия
по сцеплению внутри участка размером 293 т.п.н., содержащего ген PTPN22,
позволила утверждать, что существует еще как минимум один полиморфный
маркер, который вносит вклад в риск развития заболевания. Исследование на
популяции русских также подтвердило ассоциацию полиморфного маркера
R620Wc развитием СД 1.
При изучении ассоциации полиморфных маркеров гена PTPN22 с СД 1 сре-
ди монголоидов (1520 японцев и 178 корейцев) аллель 620W вообще не обна-
ружили. Однако, с одной стороны, была обнаружена ассоциация другого поли-
морфного маркера С(-1123)С, расположенного впромоторной области гена,
с классической формой СД 1 (OR - 1,42, /) = 0,015),. но не с латентной (медлен-
но прогрессирующей) формой этого заболевания у взрослых. С другой сторо-
ны, мпоголокусный регрессионный анализ ассоциации с СД 1 и ревматоидным
артритом полиморфных маркеров R620W, G(-1123)C и A2740G у европейцев
показал, что ассоциация двух последних маркеров с заболеваниями обусловле-
на их неравновесием по сцеплению с R620W.
Фосфорилирование остатков тирозина в молекулах белков служит одним
из основных регуляторных механизмов, определяющих передачу сигналов
в клетке, неопластическую трансформацию и митотический цикл. Как и другие
типы фосфорилнрования. оно легко обратимо, за удаление фосфатного остатка
отвечает семейство тирозиновых фосфатаз. Тирозиповая фосфатаза лимфоид-
иых клеток (Lyp), которая кодируется геном PTPN22, - зто внутриклеточный
белок, специфичный для клеток иммунной системы. Она ингибирует передачу

8.1. Локус МНС (IDDM1)
сигнала от рецептора Т-клеток (TCR) с помощью дефосфорилирования трех
киназ Lck, Fyn и Zap70, а также взаимодействует с киназой Csk, подавляя ак-
тивацию Т-клеток. В частности, опосредованное киназой Lck фосфорилирова-
ние £-цепи TCR также существенно ниже в клетках, в которых синтезируется
изофермсит Lyp\V620.
В клетках человека обнаружены две изоформы Lyp — 1 и 2, образующие-
ся в результате альтернативного сплайсинга, которые имеют одинаковую фос-
фатазную активность и находятся в цитоплазме, ио они обнаружены в разных
типах клеток. В активированных Т- и В-клетках присутствует только изофор-
ма Lypl. В то же время в покоящихся Т-клетках присутствуют обе изоформы,
однако после активации их соотношение изменяется в сторону увеличения
количества Lypl. Утрансгенных мышей без фосфатазы Pep, мышиного ана-
лога Lyp, наблюдается увеличенное количество Т- и В-клеток памяти и повы-
шенная чувствительность Т-клеток памяти к активации через TCR, что может
существенно усиливать развитие аутоиммунных реакций.
Первоначально предполагалось, что функциональная значимость аллеля
повышенного риска 620 W связана с тем, что изофермент с остатком триптофа-
на (W) и положении 620 имеет на 57% более высокую удельную активность.
В качестве субстрата использовался модельный фосфопептид, содержащий по-
следовательность участка аутофосфорилирования тирозиповой киназы Lck.
Было показано, что ингибирующая способность Lyp усиливается при взаи-
модействии с тирозиновой киназой Csk. причем это взаимодействие происхо-
дит в той области фосфатазы Lyp, которая содержит аминокислотный остаток
в положении 620. Lyp с остатком 620W взаимодействует с Csk в существенно
меньшей степени по сравнению с 620R, поэтому первоначально предполага-
лось, что аллель 620 W должен приводить к снижению ингибирования передачи
сигнала и гиперактивации Т-лимфоцитов, по недавние исследования показали,
что этот аллель, напротив., имеет усиленную способность к ингибированию.
Изучение активации Т-лимфоцитов, взятых от индивидов, гомозиготных
по аллелю 620W, показало, что уровень активации утих Т-клеток, определяе-
мый по мобилизации ионов Са2' и уровню синтеза антигена CD25, существен-
но ниже, чем в случае Т-лимфоцитов, взятых от индивидов, гомозиготных по
аллелю 620R. Эти данные позволили сделать вывод, что эффективность пере-
дачи сигнала рецепторами Т-клеток существенно ниже, когда в клетке присут-
ствует фосфатаза Lyp с остатком 620W.
В этой же работе авторы изучили влияние варианта Lyp620W на функцио-
нальные последствия активации Т-клеток через TCR, а именно: определили
уровень секреции цитокинов IL-2, IL-4, IL-5.IL-10. IFN-y и TNF-cc Т-клетками
CD4' CD25" с генотипами 620RW и 620RR, Через 24 ч после активации количе-
ство всех цитокинов, кроме IL-10, в супернатантах культур клеток достоверно
не различалось. Однако в случае IL-10 клетки с генотипом 620R W выделяли
в среду примерно в 3 раза меньше этого цитокина, чем клетки с генотипом
620RR.

Глапа 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
Каким образом можно объяснить предрасположенность к развитию ауто-
иммунных заболеваний у носителей генотипов 620RW и 620RR гена PTPN22?
По всей видимости, повышенная способность к ингибированию передачи сиг-
нала рецепторами Т-клеток у носителей этих генотипов приводит к снижению
уровня активации Т-клеток в тимусе и, таким образом, препятствует их уни-
чтожению вследствие апоптоза, индуцируемого в тимусе (механизм негативной
селекции). Следствием этих процессов является увеличение разнообразия как
в общей популяции Т-клеток памяти, так и особенно в популяции клеток, обла-
дающих высоким сродством к собственным антигенам, что, собственно говоря,
и формирует предрасположенность к развитию аутоиммунных процессов.
Интерлейкин-10 (JL-10) играет важную роль в осуществлении контроля
над иммунным ответом. У трансгепньтх мышей, дефектных по гену IL-10, раз-
виваются аутоиммунные реакции благодаря усилению гомеостагической про-
лиферации аутореактивпых Т-клеток и сдвигу трансформации Т-клеток типа
CD4+ в сторону субпопуляции ТЫ. Таким образом, пониженная концентрация
IL-10 может выражаться в ослаблении контроля, осуществляемого регулятор-
ными Т-клетками, увеличении популяции Т-клеток памяти и формировании
предрасположенности к развитию аутоиммунных процессов у носителей гено-
типов 620RW и 620RR гена PTPN22.
Это предположение основано на том факте, что после активации TCR уро-
вень синтеза IL-10 вТ-клетках, полученных от носителей генотипа 620RW,
был существенно ниже, чем в Т-клетках от носителей генотипа 620RR, в то
время как уровни синтеза воспалительных цитокинов у-интерферона и фак-
тора некроза опухолей а в клетках с разными генотипами не различались.
К сожалению, в настоящий момент неясно, связано ли изменение уровня
синтеза IL-10 с действием Lyp620W на проксимальный сигнальный каскад,
начинающийся от TCR, или же этот эффект связан с другими сигнальными
путями.
Ген PTPN2, Ген PTPN2 и его продукт, в отличие от гена PTPN22, изучены
существенно меньше. Установлено, что ген PTPN2 расположен на хромосоме
18р11.3 и содержит 10 экзонов. Ассоциацию полиморфного маркера rs2542151,
удаленного на 5,5 т.п.н. от гена PTPN2, с СД 1 впервые обнаружили в 2007 г.
Высокая значимость ассоциации (р - 4,6 х Ю-8) была достигнута благодаря
использованию смешанных групп «случай-контроль» (суммарно 5 тыс. чело-
век), в состав которых вошли больные СД 1, ревматоидным артритом и болез-
нью Крона. Уровень значимости ассоциации в случае СД 1 составил 1,9 х 10"6.
Дальнейшие исследования большого блока неравновесия по сцеплению выяви-
ли еще два независимых полиморфизма г$478582 и rs1893217, расположенных
в интронах 3 и 7 гена PTPN2 соответственно. Определение нуклеотидных по-
следовательностей экзонов и фланкирующих областей гена PTPN2 у 32 инди-
видов не позволило обнаружить значимых аминокислотных полиморфизмов
или мутаций, приводящих к неправильному сплайсингу транскриптов гена

8.1.ЛокусМНС(ГОПМ1)
PTPN2. У русских больных с СД 1 ассоциация с заболеванием была обнаруже-
на в случае полиморфного маркера гь2847281 гена PTPN2.
Тирозиновая фосфатаза PTPN2 (также известна как ТС-РТР или PTP-S2)
является членом первого подсемейства (NT1) фосфатаз, чьи функции противо-
положны функциям тирозиповых киназ. Ген PTPN2 экспрессируется в боль-
шинстве типов тканей, его экспрессия зависит от фазы клеточного цикла и ре-
гулируется питокинами. PTPN2 имеет две изоформы: главная изоформа ТС45.
содержащая домен сигнала ядерной локализации и способная перемещаться
между цитоплазмой и ядром; и менее распространенная изоформа ТС48, на-
ходящаяся в эндоплазматическом ретикулуме. К настоящему времени иденти-
фицировано множество субстратов для ТС45, включая Янус-киназы (Jak), фак-
торы активации транскрипции (STAT), р42/4-1 протеинкиназы, активируемые
митогенами (МАРК), внеклеточные сигнальные киназы (ERK) и рецепторы
эпидермальных факторов роста (EGRF). Часть этих сигнальных путей вовле-
чена как в регуляцию иммунного ответа, так и в развитие Р-клеток. В работе
Лонга и соавт. было обнаружено, что Т-лимфоциты CD4+, взятые от здоро-
вых доноров и несущие предрасполагающий аллель полиморфного маркера
/31893217 гена PTPN2, замедленно реагируют на IL-2. Это выражается в умень-
шении эффективности фосфорилирования STAT5 и снижении экспрессии
FOXP3 в ответ на IL-2. У больных СД 1 наблюдался тот же эффект, но он не за-
висел от генотипа данного полиморфного шркера гена PTPN2, что может объ-
ясняться вкладом других предрасполагающих локусов.
При изучении влияния PTPN2 на функционирование р-клеток обнару-
жили, что синтез PTPN2 регулируется цитокинами JL-ip, у-интерфероном
и TNF-a, а иигибирование гена PTPN2 приводит к усилению активации STAT1
и апоптозу Р-клеток, вызванному цитокинами. Эти наблюдения позволяют
предположить, что PTPN2 может действовать и на уровне иммунной системы,
и на уровне Р-клеток, усиливая их апоптоз в условиях воспалительной реак-
ции.
В настоящее время этиологический вариант, ассоциированный с развитием
СД 1, не найден, а полиморфные маркеры, обнаруженные в разных исследо-
ваниях, не обладают подтвержденной функциональной значимостью. Пред-
полагается, что эти полиморфные маркеры могут находиться в неравновесии
по сцеплению с другим маркером гена PTPN2, который не изменяет амино-
кислотной последовательности фермента, но влияет на уровень его синтеза.
Возможные различия уровня экспрессии гена PTPN2 у носителей различных
аллсльных вариантов этого гена могут определять эффективность передачи
сигнала при активации Т-лимфоцитов.
Хромосомная область 2q24.3 и ген IF1H1. Область сцепления с СД 1 на
хромосоме 2q24.3 впервые обнаружили в широкомасштабном геномном поиске
с использованием технологии компании Аффиметрикс при анализе ассоциа-
ции с СД 1 6500 одпонуклеотидных полиморфных маркеров на хромосоме 2,

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
и эти результаты были подтверждены в других исследованиях. Относитель-
ный риск развития заболевания у носителей минорного аллсля полиморфного
маркера- rsl990760 составляет 0,86 при уровне значимости 1,42 х Ю-10. Этот
маркер находится внутри гена IFIH1, продукт которого индуцирует синтез ин-
терферонов и содержит хеликазный домен. Область максимального сцепления
содержит еще три гена — FAP (белок, обеспечивающий активацию фибробла-
стов), GCA (гранкальцин) и KCNH7 (белок, который входит в состав канала
транспорта ионов калия). Следует отметить, что ген IFJH1 является наиболее
вероятным геном-кандидатом и к тому же единственным, который содержит
аминокислотные полиморфизмы.
Ген IFIH1 кодирует белок MDA5, вовлеченный в формирование ответа па
вирусные инфекции, его транскрипты обнаруживаются во многих тканях, в том
числе и в лимфоидных. Белок MDA5 обладает РНК-хеликазной и ЛТРазной
активностями, а также доменом, связывающим каспазу, который расположен
в N-концсвой части молекулы. Основная функция белка MDA5 — обнаруже-
ние и связывание двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК), об-
разующейся в клетке, зараженной РНК-содержащими вирусами, и индукция
синтеза интерферонов. Повышенная экспрессия гена JFIH1 приводит к акти-
вации промоторов генов интерферонов. Впрочем, это характерно для многих
сигнальных посредников, вовлеченных в активацию промоторов генов интер-
феронов. Однако этот процесс блокируется после совместной экспрессии генов
определенных белков, кодируемых большинством вирусов из группы пикор-
новирусов.
Установлено, что энтеровирусные инфекции (относятся к семейству пи-
кориовирусов) чаще встречаются среди вновь диагностированных случаев
СД 1 и предваряют появление аутоантител (маркеры преддиабетического со-
стояния). На рис. 8.3 схематически показаны процессы, которые имеют место
при вирусной инфекции. MDA5 распознает вирусную РНК, активирует ядер-
ный фактор NF-кВ и факторы регуляции синтеза интерферона.
Роль гена IF1H1 в развитии СД 1 была уточнена с помощью определения
иуклеотидных последовательностей экзонов и участков сплайсинга пре-мРНК
на большой выборке пациентов. В этой работе были обнаружены четыре по-
лиморфных маркера, редкие аллели которых ассоциированы с пониженным
риском развития СД 1. Точные механизмы, с помощью которых эти этиологи-
ческие варианты гена IFIH1 определяют развитие СД 1, еще предстоит выяс-
нить. Однако показано, что один из этих этиологических вариантов приводит
к образованию укороченного белка, в котором отсутствует С-конпевой домен,
обладающий хеликазной активностью. Две другие этиологические мутации
находятся в консервативных участках сплайсинга и, вероятно, нарушают нор-
мальный сплайсинг пре-мРНК гена 1FIH1.
При вирусной инфекции в клетках активируются гены интерферонового
ответа, включая IFIH1, что приводит к возрастанию уровня интерферона. Он
не только подавляет репликацию вируса, но и увеличивает синтез молекул

8:1. Локус МНС (IDDM1)
v.f гибель р-клеток
СД типа 1
Рис. 8.3. Схема активации генов интерферонового ответа при вирусной инфекции
I
МНС класса I. Цитотоксические лимфоциты CD8+ распознают инфицирован-
ные клетки и уничтожают их. Таким образом, вирусная инфекция может вли-
ять на развитие СД 1.
Вое эти данные говорят о том, что этиологические варианты, ведущие к на-
рушению функций гена IFIM1, снижают риск развития СД 1. Для выяснения
биологических механизмов этой ассоциации необходимы дальнейшие экспери-
менты, которые должны прояснить, связано ли формирование иммунного от-
вета на энтеровирусыую инфекцию с появлением ауторешсшвных Т-лимфоци-
тов, приводящих к СД 1. Отсюда следует и второй вопрос: может ли отсутствие
экспрессии гена IFIH1 или ишгибировакие ферментативной активности MDA5
предотвратить развитие аутоиммунного процесса,
Гены шитерлейкшш-2 (/Х-2) к рецептора IL.-2 (H2RA), IL-2 — основ-
ной регуляторный цитокин, который синтезируется в Т-лимфоцитах в ответ
на их активацию антигеном иди дектином. 1L-2 синтезируется также в неко-
торых опухолевых линиях клеток, в частности в линиях Т-клеточной лимфо-
мы. IL-2 действует как специфический фактор роста Т-лимфоцитов. Хота он
практически не влияет на количество клеток при первичном иммунном ответе,
(йвуеда взаимодействия с IL-15 зависит поддержание популяции клеток памяти,
причем IL-2 выступает как регулятор их пролиферации.

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
Впервые ассоциация локуса хромосомы 4q27, содержащего ген IL-2, с СД 1
показана в 2007 г. В данном исследовании было показано, что минорный ал-
лель Л полиморфного маркера rs 17388568 является фактором повышенного
риска развития заболевания (OR ■= 1,26, р = 5,01 х 10 7). Полученные данные
были подтверждены в следующем геномном поиске (р ^ 6,35 х 10 7). Однако
это предварительные результаты и для подтверждения роли гена IL-2 в патоге-
незе СД 1 необходимо более тщательное картирование области максимальной
ассоциации.
Действие IL-2 реализуется через его специфический рецептор — TL2R
(CD25). На поверхности большинства клеток, в том числе Т-хелперов, рецеп-
тор появляется в ответ на иммуиогенный сигнал и обеспечивает пролифера-
цию данного типа клеток под действием IL-2. Рецептор представляет собой
гетеродимер, который состоит из а- и р-цепей. Ген IL2RA, расположенный па
хромосоме Юр 15. кодирует а-цеиь. Она обладает слабой способностью связы-
вать IL-2, которая резко усиливается после димеризации с р-цепью, продуктом
гена IL2RB.
Эксперименты на животных позволили выявить значимость рецепто-
ра CD25. Так, у мышей, из кровотока которых удалены клетки с фенотипом
CD4+/CD25+, развивались специфичные для тех или иных органов аутоим-
мунные заболевания. Таким образом, CD25 обладает свойствами негативного
регулятора аутоиммунных процессов. Несомненное участие IL-2 и его рецеп-
тора в регуляции иммунного ответа способствовало тому, что кодирующие их
гены рассматривали в качестве генов-кандидатов при изучении генетической
предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям.
Выраженная ассоциация с СД 1 локуса IL15RA-1L2RA-RBM17 на хромосо-
ме Юр 15.1 была обнаружена в 2005 г. и подтверждена в 2007 г. Для обнаруже-
ния полиморфных маркеров внутри этого локуса были полностью определены
пуклеотидные последовательности всех экзонов. а также 5'- и З'-областей всех
трех генов у 32 индивидов европейского происхождения из Центра изучения
полиморфизма человека. Затем из обнаруженных 710 полиморфных марке-
ров отобрали 305, которые использовали для анализа распределения аллелей
в группах из 2931 больных СД 1 и 2539 здоровых индивидов. Анализ струк-
туры неравновесия по сцеплению позволил исключить ген IL15RA, который
относился к другому кластеру сцепления.
Среди шести полиморфных маркеров, высокодостоверно ассоциированных
с заболеванием, три находились в 5'-области гена IL2RA, а остальные меж-
ду генами IL2RA nRBM17. К последним относится и полиморфный маркер
ss52580101. аллель Л которого проявляет максимальную ассоциацию с СД 1
(OR = 0,61, р = 2,88 х К)"12). С помощью многолокусного регрессионного ана-
лиза был обнаружен второй маркер (rsl 1594656), который также достоверно
ассоциирован с СД 1 (OR = 0,87, р = 5,45 х Ю-6) и также расположен между
генами IL2RA и RBM17. Оба полиморфных маркера полностью перекрывают
весь спектр генетической предрасположенности данного локуса.

6.1..4oKycMHC(IDDM1)
Кроме ассоциации с заболеванием, обнаружена также связь полиморфных
маркеров ss52580101 и rst 1594656 с уровнем растворимого рецептора IL-2
(sIL2RA) в плазме крови (р - 1,88 х 10_в нр = 2.15 х Ю"23 соответственно).
Растворимый JL2RA представляет собой хороший маркер пролиферации Т-лим-
фоцитов, поскольку он отделяется от мембраны в процессе деления клеток.
Ассоциация с CL-1 других полиморфных маркеров, г» 12251307 и rs2104286,
расположенных и той же области, подтверждена и в двух последних геном-
ных поисках. Однако степень ассоциации находилась на среднем уровне
(р = 3,73 х 10~5 и р = 8,0 х 10~6 соответственно), несравнимом с ключевым мар-
кером ss52580101. Таким образом, суммируя результаты нескольких исследо-
ваний, можно сделать вывод о том, что на хромосоме 10р15.1 расположен ло-
кус предрасположенности к СД 1. Несмотря на то что ключевые полиморфные
маркеры ss52580l01 и rsl 1594656 находятся между генами IL2RA hRBM17,
развитие СД 1 связывают именно с геном 1L2RA исходя из функций его белко-
вого продукта. Геи RBM17 кодирует белок, связывающий РНК, который вхо-
дит в состав комплекса, обеспечивающего удаление интронов при сплайсинге,
и вряд ли может иметь какое-либо отношение к развитию СД 1.
Ген CYP27B1. Ген CYP27B1 (цитохром Р450, подсемейство 27, полипеп-
тид 1) кодирует гидроксилазу 1(5 витамина D, которая отвечает за последнюю
стадию синтеза активной формы витамина D. Из-за важной роли витамина D
в регулировании функций иммунной системы этот ген был исследован в каче-
стве гена-кандидата. В этой работе было обнаружено, что два однонуклеотид-
пых полиморфных маркера (С( - 1260)А и Т2838С), находящихся в полном не-
равновесии по сцеплению, ассоциированы с развитием СД 1. В гене CYP27B1
не обнаружены аминокислотные полиморфизмы, так же как не показано на-
личие альтернативного сплайсинга, следовательно, генетическая предрасполо-
женность, вероятнее всего, связана с разными уровнями экспрессии аллсль-
ных вариантов. Эпидемиологические свидетельства действенности терапии
витамином D в предотвращении СД 1 подтверждают исключительную важ-
ность этих наблюдений. Высокооправданной кажется необходимость прове-
дения масштабных клинических исследований превентивной терапии СД 1
с помощью витамина D.
Хромосомная область 16р13 и ген KIAA0350. Ассоциацию хромосомной
области 16р13 с СД 1 обнаружили почти одновременно в трех геномных поис-
ках последнего поколения. Выявлен высокий уровень ассоциации полиморф-
ного маркера rsl 2708716 с СД 1 (р = 9;24 х 10"8 и р - 1,28 х 10 *)• В альтерна-
тивном исследовании с использованием смешанной выборки из нескольких
стран Европы проведено более точное картирование блока сцепления разме-
ром 233т.п,н. на хромосоме 16р13. Показано, что наибольшей ассоциацией
с заболеванием обладают три полиморфных маркера — r$2903692, rs/2561'J
\irs17073553, расположенные в гене KIAA0350. Все они находятся в сильном
неравновесии по сцеплению, комбинированная достоверность ассоциации
с СД 1 составляет от 2,74 х 10 5 до 6,7 х 10~7.

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 тина
Ген К1АА0350 (хромосомная область 16р 13.13- новое название CLEC16A)
является минимально аннотированным геном, который экспрессируется пре-
имущественно в клетках иммунной системы, таких как дендритные клетки,
В-лимфоциты и Т-лимфоциты. Ген CLEC16A расположен на расстоянии 20 т.п.н.
от гена СИТА, кодирующего трансактиватор MHO класса II. Ряд исследова-
ний посвящен изучению роли гена CIJTA в аутоиммунных заболеваниях, но
противоречивые результаты этих работ и данные новых полногеномных поис-
ков позволяют предположить, что в патогенезе этих заболеваний принимает
участие продукт гена CLEC16A, а не CIJTA, который находится с ним в одном
блоке сцепления. О роли этого гена не известно практически ничего. С помо-
щью анализа аминокислотной последовательности продукт этого гена перво-
начально отнесли к классу лсктинов типа С (являются одними из рецепторов
дендритных клеток, связывающих гликопротсииы), но дальнейшее изучение
показало, что из нолнофункционального домена связывания углеводов длиной
200 аминокислот в продукте гена CLEC16A присутствует лишь 22 аминокис-
лоты и отсутствует участок узнавания углеводных остатков, что не позволяет
ему проявлять функциональные свойства лсктинов. При дальнейшем анализе
Тодд и соавт. обнаружили, что этот белок содержит характерный тирозиновый
участок активации иммунорецепторов (ITAM — immunoreceptor tyrosine-baseci
activation motifs) и, таким образом, может принадлежать к широкому семей-
ству рецепторов лимфоцитов, процесс передачи сигнала которых основан на
фосфорилировании и дефосфорилировании тирозиновых остатков клеточны-
ми киназами и фосфатазами (рис. 8.4).
Локусы предрасположенности на хромосоме 12. Геномные поиски
последнего поколения, проведенные в 2007 г., позволили выявить два локуса
предрасположенности к СД 1 на хромосоме 12 в областях 12ql3 и 12q24. Каж-
дый из них высокодостоверно ассоциирован с заболеванием. Оба локуса рас-
положены в кластерах, содержащих десятки генов, поэтому поиск генов-каиди-
датов и каждом из них представляется нетривиальной задачей.
В локусе 12ql3 максимальную ассоциацию с заболеванием показали по-
лиморфные маркеры rs11171739 (р = 1,14 х 1011) и rs2292239 (р = 1,49 х 10 9).
Согласно анализу структуры неравновесия по сцеплению, в одном кластере
с ними находятся 23 гена, наиболее вероятный кандидат из которых, по-види-
мому, ген ERBB3, кодирующий предшественник тирозиновой кииазы.
Тирозиновая киназа KRBB3 (HER3) является также рецептором многих
факторов, в том числе и хсрегулина — белка, уровень которого резко повыша-
ется в клетках многих инвазивных видов рака. ERBB3 также связывает многие
из факторов, с которыми взаимодействует рецептор фактора роста эпидермиса.
Наибольшая ассоциация в локусе 12q24 связана с полиморфным маркером
is 17696736 (р = 2,17 х 10~13). Он находится и кластере из 15 генов, наиболее
вероятные кандидаты из которых - гены SIJ2B3/LNK, TRAFD1 uPTPNH.
В геномном поиске в экзоне 3 гена SH2B3 обнаружен полиморфный маркер
г$3184504. Этому маркеру соответствует аминокислотный полиморфизм

8.1.JIoKycMHC(IDDMl)
Рис. 8.4. Схема взаимодействия рецепторных тирозинкиназ, адаптерных белков и тиро-
зиновых фосфатаз на примере сигнальных каскадов Т-лимфоцита. Стрелками отмечены
стадии, протекание которых регулируется продуктами соответствующих генов:
HLA — кодируют белки главного комплекса гистосовместимости; CTLA4— кодирует поверхностный
рецептор цитотоксических Т-лимфоцитов; INS — кодирует проинсулин; PTPN22, PTPN1 7, PTPN6 — ко-
дируют тирозиновые фосфатазы Т-лимфоцитов; SH2B3 — кодирует адаптерный белок LNK; ТАСАР —
кодирует представителя семейства белков Rho
R262W, который находится в сильном неравновесии по сцеплению с маркером
rs17696736.
Ген SH2B3/LNK экспресснруется в Т- и В-лимфоцитах и кодирует белок,
участвующий в передаче сигналов активации от поверхностного рецептора TCR
внутрь клетки. Белок LNK связывается с фосфоршшрдваиной по остатку тиро-
зина £-цепыо антигенного рецептора Т-клеток иингибирует активацию факто-
ра NFAT в стимулированных Т-клетках. У мышей с нокаутом гена LNK повы-
шена чувствительность к некоторым цитокинам и уровень экстрамедуллярного

Глава 8. Генетика сахарною диабета 1 типа
гемопоэза (кроветворение вне костного мозга). Следует отметить, что LNK свя-
зывается также и с тирозиновой киназой ERBB3, ген которой расположен в об-
ласти 12ql3, также проявляющей очень высокий уровень ассоциации с СД 1.
По-видимому, этиологическим маркером является именно аминокислот-
ный полиморфизм Trp262Arg (ts3184504) гена SH2B3, который в случае СД 1
для популяции русских показывает степень ассоциации, сравнимую с поли-
морфным маркером С1858Т гена PTPN22, при этом вклад локуса SIJ2B3 при
использовании мультипликативной (аллельной) модели риска можно оценить
приблизительно в 2-3%. Следует отметить, что исследования ассоциации это-
го полиморфного маркера с СД 1 на европейских выборках показали среднюю
степень его влияния на развитие патологии (OR для предрасполагающего ал-
леля равно 1,25-1,33), что может объясняться или гетерогенностью европей-
ских выборок, или, что более вероятно, неодинаковым вкладом в патогенез за-
болевания разных генов в различных популяциях.
Аминокислотный полиморфизм Trp262Arg гена SH2B3 расположен вну-
три домена РН, который служит для прикрепления белка LNK к фосфолипи-
дам мембран. По всей видимости, функциональная значимость аллеля повы-
шенного риска Тгр262 связана с тем, что изофермент с остатком триптофана
в положении 262 менее эффективно связывается с мембраной и. как следствие
этого, передает сигнал от тирозиновых киназ внутрь Т-клсток менее эффектив-
но. Вполне логично предположить, что пониженная эффективность передачи
сигнала может приводить к тому, что часть аутореактивпых Т-клеток, которые
должны были бы быть удалены при негативной селекции в тимусе, выживает
у носителей генотипов Тгр/Тгр и Arg/Trj) гена SH2B3.
Другой наиболее вероятный кандидат па ассоциацию с СД 1 в хромосом-
ной области 12q24 — это. по всей видимости, ген PTPN11, колирующий белок
из семейства тирозиновых фосфатаз Т-лимфоцитов. Ассоциация двух других
представителей этого семейства (PTPN22 и PTPN2) с СД 1 практически дока-
зана, а недавно была установлена независимая ассоциация полиморфного мар-
кера rs11066284 гена PTPN11 с СД 1 у русских. Таким образом, локус PTPN11
является независимым локусом предрасположенности к СД 1 и вклад области
12q24.12 в патогенез заболевания у русских значительно больше, чем в других
европейских популяциях.
8.2. ДРУГИЕ ГЕНЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С СД 1
Следует отметить, что все данные полных геномных поисков были получены
в результате первой стадии этих исследований, в течение которой повторно-
му тестированию для подтверждения ассоциации подвергалась только малая
часть локусов с наиболее высокой статистической значимостью. В настоящее
время завершаются последующие этапы, которые позволят увеличить стати-
стическую мощность исследований и обнаружить до кусы с относительно ма-
лым вкладом в патогенез заболевания.

8.2. Другие гены, ассоциированные с СД 1
В 2009 г. был проведен метаанализ полученных данных и выполнено по-
вторное исследование ассоциации вновь обнаруженных локусов предрасполо-
женности. Среди множества новых генов-кандидатов следует отметить такие
гены, как IL10, IL19, IL20, GL1S3, CD69 и IL27, продукты которых принимают
участие в работе иммунной системы и в развитии и функционировании Р-кле-
ток. Полный список как подтвержденных, так и новых локусов предрасполо-
женности к СД 1 по состоянию на конец 2009 г. дан в табл. 8.3.
Таблица 83
Локусы предрасположенности к СД 1, данные метаанализа
всех исследований до 2009 г.
Локус
1р13.2
lr/31.2
2q12.1
2q24.2
2q33.2
Зр21.31
4q27
5P13.2
6p21.32
6q15
СЩ23.3
6q25J
10p15.1
10p15.1
11p15.5
12q13.2
12q13.3
Щ24.12
15q25.1
16p13.13
18p11.21
1Sq22.2
21q22.3
22q13.1
Ген
РГРХ22
RGS1
lL1SRs\P
1FIH1
CTLA4
CCR5
IL2
117 R
мне
BACH 2
TNFAIP3
ТА GAP
IL2RA
PRKCQ
INS
ERBB3
K1F5A
SH2B3
CTSH
CLEC16A
PTPN2
CD22G
UBASH3A
C1QTNF6
dbSNP
rs2476601
rs28l6316
rs917997
rs 1990760
rs3087243
n11711054
Ы505848
rs6897932
rs9268645
n11755527
rs2327832
rs1738074
П12251307
rs 11258747
rs7111311
rs2292239
rs 1678536
rs3184504
rs3825932
rs12708716
rs1893217
rs763361
ml 1203203
rs229541
Уровень значимости
8.5x10 -ю
3,lx103
0,067
6.6 x 10"9
1,2x10 i;'
1,7 x Ю-5
4,7x10 -"
0,026
Менее 10,no
5,4x10'8
0,0003
0,006
1,3x10 13
1.2 х 10"7
4,4 х 10-4Я
2,2 х.10-25
-
2.8x10-"
7,7 х 10 8
2.2 х Ю-'6
3.6x10"
1,2х 10 5
1.7 х 10"9
2.1x10 7
Продолжение таблицы *Ь

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
Окончание табл. S3
> Локус
1(f32.1
>1р15.2
6q22.32
7р15.2
7р12.1
9р24.2
10q23J1
12р 13.31
Щ24.1
Щ32.2
16р11.2
Щ23.1
17q12
17 q21.2
19(113.32
20р 13
22q 12.2
Х(/28
1р31.3
2р25.1
16р12.3
17р 13 Л
Ген
ILW(5)*
(0)
Сбог/173(1)
(10)
C0BL(1)
С, LI S3 (1)
С10оф9 (1)
CD69 (в)
(2)
(0)
11.27 (21)
(7)
ORMDL3 (23)
(3)
(5)
(3)
(14)
(16)
PC, №1(1)
(0)
(2)
(2)
dbSNP
rs3024505
rs 10517086
rs93S8489
rs7804356 •
rs494S088
rs7020G73
rs10509540
rs4763879
is1465788
rs4900384
rs47SS084
rs7202S77
rs2290400
rs7221109
rs425105
rs22Sl80S
rs57 53037
rs2664170
rs2269241
rs1534422
rs12444268
n16956936
Уровень значимости
l.OxlO"9
4.6 xlO10
4,2 xlO13
5.3xl09
4,4 x 10 8
5,4 xlO"12
1,3 XlO*28
1,9x10 "
1,8 x JO*12
3.7 x 10 9
2.(5 xlO"13
3,1 xlO"15
5.5 xlO'3
1,3 x JO'9
2,7x10-"
1.2xlOn
2,0 xlO'16
7.8 xlO9
4,2 xlO7
2,1 x 10 6
1.7 xlO'7
5,3x10 7
* Указаны гены, являющиеся наиболее подходящими генами-кандидатами н блоке неравно-
весия по сцеплению, общее количество генов приведено в скобках.
Точное картирование и изучение функции найденных генов необходимо
для установления молекулярных основ СД 1, что позволит направленно искать
терапевтические цели для предотвращения и лечения патологии.
Как уже говорилось ранее, первые гены, определяющие предрасположен-
ность к СД 1, обнаружили при изучении сцепления и ассоциации генов-кан-
дидатов. Этот подход позволил надежно идентифицировать пять локусов:
локус МНС, VNTR в З'-петранскрибируемон области гена INS, ген CTLA4,
кодирующий поверхностный рецептор Т-клеток, ген PTPN22, кодирующий
тпрозпновую фосфатазу Т-лимфоцитов, и геи IL2RA, кодирующий а-цепь

8.2. Другие гены, ассоциированные с СД 1
рецептора IL-2. Для выявления других локусов разработан подход, осно-
ванный на анализе наследования аллелей полиморфных микросателлитиых
маркеров в ядерных семьях. Эти полные геномные поиски, во-первых, под-
твердили, что локус МНС (IDDM1) является главным локуеом, определяющим
предрасположенность к СД 1, и, во-вторых, что VNTR в гене INS и ген CTLA4
действительно сцеплены с СД 1. Кроме того, в геноме человека обнаружено
более 20 локусов, которые, как предполагалось, могут содержать гены, предрас-
полагающие к СД 1. К сожалению, надежды, которые возлагали на полные ге-
номные поиски этого типа, не оправдались. В дальнейшем не удалось получить
достоверные доказательства сцепления большинства хромосомных локусов,
выявленных этим метолом, с СД 1.
Прорыв в изучении молекулярной генетики СД 1, как, впрочем, и ряда
других широко распространенных заболеваний человека, произошел благода-
ря использованию микрочипов. Применение микрочипов дало возможность
в сжатые сроки определять генотипы более 500 тыс. одионуклеотидных по-
лиморфных маркеров, расположенных достаточно плотно на всех хромосомах
человека, причем в больших группах (несколько тысяч) больных СД 1 и здо-
ровых индивидов. Этот подход позволил с высокой степенью достоверности
подтвердить, что ранее обнаруженные локусы (МНС, VNTR в гоне INS, ген
CTLA4, ген PTPN22 и ген IL2RA) действительно определяют предрасположен-
ность к СД 1, и найти еще шесть других локусов.
В первую очередь, это расположенный в области 18р11 ген PTPN2, кодиру-
ющий, как и PTPN22, еще один фермент из семейства тирозиновых фосфатаз
Т-лимфоцитов. Возможно, что в области 12q24 наиболее вероятным геном-
кандидатом окажется ген PTPN11, также кодирующий тирозиноную фосфата-
3V Т-лимфоцитов. Обнаружена также достоверная связь гена IL-2 с развитием
СД 1.
Ген KIAA0350 кодирует белок, функция которого еще неизвестна. Однако
следует отмстить, что этот ген экспрессируется в таких клетках иммунной сис-
темы, как дендритные клетки, В-лимфоциты и NK-клетки. Клетки этого тина
могут иметь существенное значение для патогенеза СД J.
Геи IFIH1, также высокодостоверно ассоциированный с СД 1, считается од-
ним из наиболее функционально важных претендентов на роль гена, предрас-
полагающего к развитию СД 1, поскольку его продукт служит рецептором двух-
цепочечной РНК, образующейся при вирусной инфекции. Важная роль гена
IFIH1 в патогенезе СД 1 согласуется с эпидемиологическими и эксперимен-
тальными подтверждениями ассоциации между вирусной инфекцией и СД 1.
Нельзя исключить, что будет найден еще ряд генов, определяющих пред-
расположенность к СД 1, но в любом случае их вклад в развитие этого забо-
левания будет не очень существенным. Из рис. 8.5 видно, что основной вклад
в развитие СД 1 в европейской популяции вносят гены локуса МНС. Суще-
ственно меньший, но значительный вклад вносят гены INS, PTPN22 \\IL2RA.
Вклад остальных генов гораздо меньше, и мы рискнем высказать нредположе-

Глава 8. Генетика сахарного диабета 1 типа
Ш Европейская популяция Ш Популяция русских
Рис. 8.5. Сравнение отношения шансов для предрасполагающих аллелей 11 независи-
мых генов, ассоциированных с СД1, для европейской популяции и популяции русских
нис, что вклад всех генов за исключением, возможно, генов локуса МПС может
существенно различаться в разных популяциях. Именно поэтому важны ис-
следования ассоциации с СД 1 всех установленных локусов и генов и в таких
крупных популяциях России, как русская, татарская и ряд других.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Шестакооа М.А. Сахарный диабет: Руководство для врачей. — М.: Универсум
Паблшпинг, 2003.
Diabetes Epidemiology Research International Group. 1988. Geographic patterns of childhood
insulin-dependent diabetes mellifus. Diabetes Epidemiology Research International Group //
Diabetes. - Vol. 37 (8). - P. 1113-1119.
Cnncarmnn P., Gogolin-Ez&em K.J., Hindu DA. et al. A second-generation screen of the human
genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus // Nat. Genet. 1998. —
Vol. 19 (3). - P. 292- 296.
Cox N.J., Wapelkorst В., Morrison V.A. et al. Seven regions of the genome show evidence of lin-
kage lo type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 multiplex families // Amer. J. nf Hu-
man Genetics. - 2001. - Vol. 69 (4). - P. 820-830.
DaviesJ.L., Kaieaguchi Y„ Bennett S.T. et al. A genome-wide search for human type 1 diabetes
susceptibility genes // Nature. - 1994. - Vol. 371 (6493). - P. 130-136.
VVTCCC. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000
shared controls // Nature. - 2007. - Vol. 447 (7145). - P. 661 -78.
Smyth D., Cooper J.D., Collins J.E. et al. Replication of an association between the lymphoid ty-
rosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type 1 diabetes, and evidence for its role as
a general autoimmunity locus /,/ Diabetes. - 2004. - Vol. 53 (11). - P. 3020-3023.

ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО
ДИАБЕТА 1 ТИПА
А./О. Майоров, IB. Никонова,
О.М. Смирнова, Ю.И. Филиппов
9.1. ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Хотя при сахарном диабете важны такие параметры, как содержание липидов
в крови, артериальное давление, термин «компенсация диабета» традиционно
относится все же исключительно к показателям углеводного обмена (отсюда
синонимы: компенсация углеводного обмена, гликемический контроль). Со-
держание глюкозы в крови у больного СД 1 должно быть максимально, на-
сколько это возможно, приближено к нормальным показателям. Это является
основным условием профилактики и лечения диабетических осложнений.
Хроническая пшергликемия обусловливает избыточное неферментативное
гликирование белков. В частности, при повышенном уровне гликемии воз-
растает доля гликированиых фракций гемоглобина. Этот феномен положен
в основу широко применяющегося в настоящее время метода оценки состоя-
ния углеводного обмена — определения гликированного гемоглобина ITbAu..
Данный показатель целесообразно использовать для объективной оценки
компенсации СД, наряду с домашним самоконтролем гликемии, осуществляе-
мым больным. Фактически он отражает (но не равен ему по значению) усред-
ненный уровень гликемии за 2-3 предшествующих месяца. Если значение
НЬА1е находится в пределах 7% (обычно верхняя граница нормы у здоровых
людей равна 6%), можно считать, что в течение указанного периода гликемия
была близка к удовлетворительному уровню. Конечно, еще лучше, если и этот
показатель у больного СД полностью укладывается в норму. Рекомендуемая
частота оценки НЬА1с, как правило, 1 раз в 3 мес.
Состояние, при котором уровень гликемии постоянно поддерживается
близко к нормальным пределам, называется компенсацией СД. а состояние
с постоянно повышенным уровнем гликемии или периоды его повышения —
Глава
9

9.1. Цели лечения
декомпенсацией. Выделяют также промежуточный диапазон показателей угле-
водного обмела — субкомпенсацию (табл. 9.1).
Таблица 9.1
Показатели контроля углеводного обмена (критерии компенсации)*
(по данным Алгоритмов спец. мед. помощи больным СД, 2009)
Показатели
ТША1С>%**
Глюкоза плаз-
мы, ммоль/л
Натощак/перед
едой
Через 2 ч после еды
Компенсация
<7,0
<6.5
<8,0
Субкомиснсация
7,0 7,5
6,5 -7,5
8,0-10.0
Декомпенсация
> 7,5
1
>7.5
> 10.0
• Данные целевые значения не относятся к детям и подросткам, беременным женщинам, по-
жилым людям с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет. Цели лечения по гликемии
должны быть индивидуализированы в зависимости от волраста, ожидаемой продолжительности
жизни, возможного нарушения распознавания гипогликемии и т.д. При СД легкого и ореднетя-
желого течения и высокой ожидаемой продолжительности жизни целевые значения гликемии
могут быть более жес-i кими:
"• НЬА1£ < 6.5%;
• глюкоза плазмы натощак < 6,0 ммоль/л;
• глюкоза плазмы через 2 ч после еды < 7,5 ммоль/л.
** Нормальный уровень ь соответствии со стандартами DCCT: 4-6%.
В табл. 9.2 показаны средние значения глюкозы плазмы за 3 мес. соответ-
ствующие определенному уровню HbAk.
Таблица 9.2
Соответствие НЬА1с среднему уровню глюкозы плазмы за 3 мес.
НЬА|С,% ГлЮКОЗа' НЬЛ.,% ГлЮКОЗ/а' НЬА,Г.% Г',ЮКОЗ/а' НЬА1Г,% Гл<°КОза'
ммоль/л " ммоль/л ммоль/л ' ммоль/л
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7.5
3,8
4,6
5,4
6,2
7.0
7,8
8;6
9,4
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
11,5
10.2
11,0
11,8
12,6
13,4
14,2
14,9
15,7
12 | 16.5 | 16
12,5
13
13,5
14
liS
15
15,5
17,3 J 16,5
18,1
18,9
19,7
20,5
21,3
22,1
17
17,5
18
18,5
19
19,5
22.9 ]
23,7 |
24,5 |
25,3
26.1 ,
26,9
21J
28,5
Новые целн гликемического контроля в Российской Федерации. Со-
вет экспертов Российской ассоциации эндокринологов предложил индиви-
дуализировать целевые значения контроля гликемии для больных СД 2. Эти
предложения были опубликованы в виде «Консенсуса совета экспертов РАЭ

198
Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
по инициации и интенсификации сахаросиижающей терапии при сахарном
диабете 2 типа» в журнале «Сахарный диабет» (2011, № 1, с. 95-105). Плани-
руется распространить этот подход и на больных СД 1. При выборе индивиду-
ального целевого уровня НЬА1с в первую очередь следует учитывать возраст
пациента, ожидаемую продолжительность жизни, наличие тяжелых осложне-
ний, риск развития тяжелой гипогликсмиии (табл. 9.3).
Таблица 93
Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по HbAlc
Критерий
' 11ет тяжелых осложнений или
риска тяжелой гипогликемии
Есть тяжелые осложнения или
риск тяжелой гишиликемии
молодой
< 6,5%
< 7,0%
Возраст
средний
< 7,0%
< 7,5%
пожилой И, ИЛИ
ОДЖ* < 5 лет
< 7,5%
<8?0%
* ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни.
Этим показателям HbAlr будут соответствовать следующие уровни пре-
и постпрандиалыюй глюкозы плазмы (табл. 9.4).
Таблица 9 А
Соответствие целевых значений НЬА1с целевому уровню
пре- и постпрандиальной глюкозы плазмы
НЬА1Г, %
<6,5
<7,0
<7,5
<8,0
Глюкоза плазмы натощак
перед едой, ммоль/л
<G,5
<7,0
<7.5
<8,0
Глюкоза плазмы через 2 ч
после еды, ммоль/л
<8.0
<9,0
< 10,0
< 11.0
В табл. 9.5 приведены целевые параметры липидного обмена.
Таблица 9.5
Показатели контроля липидного обмена
(по данным Алгоритмов спец. мед. помощи больным СД. 2009)
Показатели
Общий холестерин
J Холестерин Л ПИП
1 Холестерин ЛПВ11
: Триглииериды
Целевые значения, ммоль/л
м\ жчины женщины
<4,5
<2,6*
> 1.0 | > 1,2
<1,7
* Менее 1,8 — для лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

9.2. Самоконтроль гликемии и других параметров
В табл. 9.6 приведены целевые параметры артериального давления.
Таблица 9.6
Показатели контроля артериального давления
(по данным Алгоритмов спел. мед. помощи больным СД, 2009)
Показатели
Систолическое АД
j Диастолическос АД
Целевые значения, мм рт. ст.
i < 130
1 <80
1
i
i
Целый ряд многолетних исследований показал возможность уменьшения
развития и прогрессирования поздних осложнений у больных СД 1 на фоне хо-
рошей компенсации углеводного обмена. В частности, в многоцентровом ран-
домизированном исследовании Diabetes Control and Complication Trial (DCCT,
1993) было продемонстрировано, что интенсифицированная инсулиногерапия
и близкая к нормальной гликемия позволяют предотвратить или затормозить
развитие на:
• 54-76% — нспролиферативной ретинопатии;
• 47 -56% — препролиферативпой и пролиферативной ретинопатии, тре-
бующей лазеркоагуляции;
• 34-43% — микроальбуминурии;
• 44-56% — прогеинурии;
• 57-69% — клинической нейропатии;
• 41% - - макрососудистых осложнений.
В то же время известен факт, что быстрый перевод пациента из состояния
стойкой и длительной декомпенсации в состояние компенсации может вызвать
быстрое прогрессированис такого хронического осложнения СД, как ретино-
патия. В связи с этим большинство авторов рекомендуют приводить больного
к состоянию компенсации постепенно, при этом уровень НЬА1с должен сни-
жаться приблизительно на 1% в месяц, отсчитывая от исходного уровня. Это
обеспечит лучшую адаптацию больного.
9.2. САМОКОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ И ДРУГИХ ПАРАМЕТРОВ
Самоконтроль при СД в широком смысле слова -- это оценка пациентами (спе-
циально подготовленными в процессе обучения) своих субъективных ощуще-
ний, показателей глюкозы крови и других важных параметров, а также режима
питания и физической активности с целью принятия самостоятельных реше-
ний в различных жизненных ситуациях. Однако чаще термин «самоконтроль»
используют в более узком смысле -- для обозначения самостоятельного опре-
деления больными уровня глюкозы в крови. С помощью современных методов
экспресс-анализа больные самостоятельно могут оценить важнейшие параме-
тры обмена веществ с точностью, близкой к лабораторной. Поскольку эти по-
казатели определяются в повседневных, привычных больному условиях, они

Глава 9. Лечение сахарною диабета 1 мша
имеют значительно большую ценность для назначения оптимального лечения
по сравнению с так называемыми гликемическими «профилями», полученны-
ми р. стационаре или поликлинике.
Следует понимать, что смысл самоконтроля — не только регулярная про-
верка показателей гликемии, но и адекватная оценка результатов, самостоя-
тельная коррекция лечения и планирование определенных действий, если ре-
зультаты самоконтроля неудовлетворительны.
Полагаться на свои ощущения в попытках достижения нормального уровня
гликемии больному нельзя. Во-первых, большинство людей не ощущают раз-
ницы между уровнями глюкозы кроии в пределах от 4 до 13 ммоль/л. Кроме
этого, пациенты, декомпенсированные в течение длительного времени, адап-
тируются к высокому уровню гликемии и чувствуют себя вполне удовлетво-
рительно, а нормализацию гликемии воспринимают на первых этапах лечения
как гипогликемию. Хорошее самочувствие больного далеко не всегда соответ-
ствует хорошей компенсации СД. Именно поэтому так важно стимулировать
больного к систематическому измерению гликемии.
Частота самоконтроля. Определение уровня гликемии один раз в неделю,
а то и в месяц и только натощак (как это было когда-то, причем в поликлини-
ке) является абсолютно недостаточным. Даже если показатели укладываются
в удовлетворительные пределы, такой контроль не отражает изменяющейся
день ото дня картины, к тому же полиостью отсутствует информация об уровне
гликемии в течение дня!
При СД 1 проводить измерение уровня глюкозы крови необходимо еже-
дневно: как минимум, перед основными приемами пищи (или перед каждой
инъекцией инсулина, что во многих случаях совпадает), а также на ночь. Таким
образом, минимальное число измерений - 3-1 раза в сутки. После тот как до-
стигнута цель нормализации уровня глюкозы крови перед сдой, целесообразно
периодически измерять его через 2 ч после еды. Уровень глюкозы крови изме-
ряют для того, чтобы оценить действие предшествующей инъекции инсулина
и решить, какой должна быть следующая доза. Также периодически необходи-
мо измерять уровень глюкозы крови в ночное время, чтобы не пропустить ги-
погликемию. Более частый самоконтроль может понадобиться в определенных
обстоятельствах: сопутствующее заболевание, занятия спортом, путешествия,
беременность и т.д.
Получение капли крови. Для взятия крови больным рекомендуется
пользоваться специальными ланцетами. Существуют и устройства для авто-
матического прокола кожи ланцетами, которые имеют регулируемую глубину
прокола. Главное, чтобы игла имела круглое сечение: при этом травма кожи
гораздо меньше, укол менее болезненный и ранка быстрее заживает. Ланце-
ты с треугольным кончиком абсолютно непригодны для регулярного, частого
самоконтроля. Перед проколом пальца необходимо вымыть руки и насухо вы-
тереть их. Обрабатывать кожу спиртом при домашнем контроле не рекомен-
дуется. Гели кровь плохо течет, перед проколом палец можно помассировать.

9.2. Самоконтроль гликемии и других параметров
Прокол следует делать на боковой поверхности концевой фаланги пальца, а не
в подушечку. Поскольку к окружающим предметам прикасаются, как правило,
именно подушечками пальцев, проколы в этом месте более болезненны и ран-
ки заживают хуже.
Помимо традиционных мест для получения капли крови из кончиков паль-
цев или мочек ушей, в настоящее время есть возможность использовать образ-
цы крови, полученные из альтернативных мест, таких как плечо, предплечье,
область большого пальца на ладони, бедра или икры ног. Для этого имеются
специальные насадки на устройства для автоматического прокола кожи. Но
и связи с возможностью несоответствия между измерениями, проведенными
с получением крови из кончиков пальцев и из альтернативных мест, не реко-
мендуется проводить измерение с получением крови из таких мест в случаях
быстрого изменения уровня глюкозы крови (после еды, физической нагрузки,
во время гипогликемии и т.д.).
Средства самоконтроля гликемии. Появление средств для домашнего
контроля гликемии в последние десятилетия, имеющее поистине революци-
онное значение, позволило значительно более эффективно лечить больных
СД- Эти средства представляют собой специальные тест-полоски, на которые
наносится кровь. Для определения глюкозы крови больные могут оценивать
показания тест-полосок как визуально (глазами, путем сравнения со шкалой-
эталоном), так и вставляя их в приборы — глюкометрьт. Визуальными поло-
сками в последнее время пользуются все реже. Гораздо более распространены
удобные приборы-глюкометры. Это портативные устройства для определения
уровня глюкозы крови, которые обладают целым рядом преимуществ: быстро-
та работы (5 -20 с), нет необходимости стирать кровь, результат не зависит от
освещенности и зрения человека, используемая капля крови может быть очень
маленькой, имеется электронная память с календарем и часами, в которую ав-
томатически записываются результаты измерений, возможность переноса дан-
ных в персональный компьютер с последующей обработкой и т.д.
Существуют приборы двух типов. Первые — фотометрические (например,
Accu-Chck Active) — определяют изменение окраски тест-зоны, возникаю-
щее в результате реакции глюкозы крови со специальными веществами, на-
несенными на полоску. Б других приборах, так называемых сенсорных устрой-
ствах, - например, Accu-Chck Pcrforraa, One Touch (Ultra, Ultra Easy, Select).
Сателлит, Contour TS, CleverChck — используется электрохимический метод,
когда прибор измеряет ток, появляющийся при той же реакции глюкозы крови
со специальными веществами, нанесенными на полоску.
Некоторые глюкомстры могут, кроме уровня глюкозы, измерять также уро-
вень холестерина и триглицеридов (Accutrend Plus, CardioChek) и уровень ке-
тоновых тел в крови (Optium Xcecd). Существуют «говорящие» глюкометры
для людей со сниженным зрением (SensoCard Plus, CleverChek TD-4227A).
Есть глюкометры, совмещенные с тонометром (DuoCare). Некоторые виды
средств для самоконтроля гликемии представлены на рис. 9.1.

s
s
2
<v
X.
s
c:
i_
§
a
X
о
о
s
то
a
и
I

У.2. Самоконтроль гликемии и других параметров
Допустимой ошибкой считается отклонение от лабораторного результата
в пределах ± 20% при уровне глюкозы более 4,2 ммоль/л и ± 0,8 ммоль/л при
уровне глюкозы менее 4,2 ммоль/л, при этом в такую ошибку должно уклады-
ваться 95% измерений, В 5% случаев допустимы и большие ошибки.
Также следует знать, что сейчас большинство производителей калибруют
тест-полоски таким образом, что глюкомстр показывает значение глюкозы
в плазме. Различие между цельной кровью и плазмой составляет около 11% (от
8 до 15% в зависимости от гематокрита).
Самоконтроль кетоновых тел. Контролировать кетоновые тела (ацетон)
в моче или в крови больному необходимо при высоком уровне глюкозы крови
(несколько определений подряд выше 14-15 ммоль/л). сопутствующих забо-
леваниях, особенно с повышением температуры, при тошноте и рвоте. Все это
позволяет вовремя диагностировать декомпенсацию СД и предотвратить диа-
бетическую кому. Для определения кетоновых тел в моче существует множе-
ство специальных тест-полосок, в том числе комбинированных с определением
глюкозы.
Самоконтроль глюкозы в моче. Измерение глюкозы в обычной порции
мочи отражает те колебания уровня глюкозы крови, которые были в течение
нескольких часов, пока эта моча образовывалась в организме. Таким образом,
измерив глюкозу в такой порции мочи, мы не можем точно сказать, какой уро-
вень глюкозы крови в данный момент. В этом смысле наихудшим вариантом
будет определение глюкозы в суточной порции мочи, которое практически не-
информативно.
Средства контроля глюкозы в моче стоят дешевле, их проще использовать.
Однако если мы вспомним, какие цели должны быть достигнуты при СД в от-
ношении уровня глюкозы крови, будет понятно, почему самоконтроль по моче
является менее ценным. Действительно, поскольку стремиться надо к нормаль-
ным показателям уровня глюкозы крови, а в моче глюкоза может появляться
лишь при уровне его в крови больше почечного порога (в среднем 10 ммоль/л),
то больной не может быть спокоен, даже если результаты измерений глюко-
зы в моче всегда отрицательные. Другим недостатком самоконтроля глюкозы
в моче является невозможность определить гипогликемию. Отрицательный ре-
зультат на содержание глюкозы в моче может соответствовать как нормально-
му или умеренно повышенному, так и пониженному уровням глюкозы крови.
Таким образом, становится невозможным проводить адекватную коррекцию
доз инсулина. И наконец, дополнительные проблемы может создавать ситу-
ация отклонения уровня почечного порога от средней нормы. Например, он
может составлять 12 ммоль/л и тогда смысл самоконтроля по глюкозе в моче
полностью теряется. По современным представлениям, все больные, находя-
щиеся на инсулинотерапии, должны проводить достаточно частый самокон-
троль уровня глюкозы именно в крови, а не в моче. Если пациент проводит
ежедневный частый самоконтроль уровня глюкозы крови, то дополнительно
определять глюкозу в моче не имеет смысла.

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Дневник самоконтроля. Результаты самоконтроля больной заносит в спе-
циальный дневник. Этот дневник служит основой для последующего обсужде-
ния с врачом. Определяя гликемию постоянно в разнос время в течение суток,
больной, прошедший обучение, может самостоятельно менять дозы инсулина
или корректировать свое питание, добиваясь приемлемых значении гликемии.
У больного СД 1 структура дневника предусматривает наличие нескольких
обязательных разделов: значения глюкозы крови, дозы вводимого инсулина,
количество углеводов («хлебных единиц»). В графе «примечания» могут быть
отражены гипогликемии, сопутствующие заболевания, физическая активность,
наличие кетоновых тел, уровень артериального давления, дополнительные из-
мерения уровня глюкозы и т.д. Ниже представлен пример страницы одного из
дневников самоконтроля, заполненный больным СД 1 (рис. 9.2).
При каждом посещении врача больному следует показывать ему дневник
самоконтроля и обсуждать возникающие проблемы.
9.3. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПИТАНИЮ
Имея некоторые общие цели (устранение субъективных симптомов гипергли-
кемии, сведение к минимуму риска гипогликемии, профилактика развития
микро- и макрососудистых осложнений), лечение СД 1 и СД 2 имеет и суще-
ственные различия. При СД 2 основным путем коррекции гипергликсмии яв-
ляется нормализация массы тела с помощью низкокалорийной диеты и повы-
шения физической активности. При СД 1, манифестация которого связана не
с. избыточной массой тела, а с аутоиммунной гибелью р-клеток и инсулиновой
недостаточностью, основным методом лечения служит замести гель нал инсули-
нотерания. Поэтому диетические ограничения больным СД 1 должны даваться
лишь в той мере, в какой проводимая инсулииотерапия отличается от физио-
логической секреции инсулина. Принципы традиционной диетотерапии СД 1
давно подверглись пересмотру на фоне широкого внедрения в практическое
здравоохранение средств самоконтроля, интенсифицированной пнеулиноте-
рапии, программ обучения.
Согласно одному из зтих принципов, взрослому больному СД 1 рекомен-
довалось потреблять ежедневно строго определенное одинаковое количество
калорий. При этом для каждого больного индивидуально рассчитывается су-
точная потребность в калориях с учетом «идеального веса». Это неоправданно
по следующим причинам:
1. У здоровых лиц с нормальной массой тела баланс между потре-
блением и расходом энергии в разные дни сильно колеблется, с коэф-
фициентом вариации до 20%. Расход энергии у здоровых лип непостоянен,
поскольку непостоянна их физическая активность. Ясно, что масса тела при
одинаковом потреблении энергии могла бы поддерживаться постоянной лишь
в том случае, если бы ежедневно расходовалось одинаковое количество энер-
гии. Следовательно, если предписывать больному СД 1 с нормальной массой

m
Сахар крбйй
Дата Завтрак ' Обед J Ужин ' ил '
ПРИМЕЧАНИЕ (артериальное давление, физические нагрузки,
плохое самочувствие, ацетон в моче, гипогликемия и др.)
/ 5/|V tfvJfi /WIO£1UKL'4t/tt(,lJ.nUUUi/ft) _
Цесщ
сентябрь
В*
7/
Глишроиныый
гемоглобин <НЬА..)
7,5А
Инсулин/таблетки
| | | завтрак/1 обед/ I ужин/
завтрак обед ужин № ночь 2-мыр. полдник 2 ужин
Хлебные единицы Л
8
^21
10
т
10
10
S
10
12
/.*
у
3+2
/
+2
,4+1
4+1
J+/
4+1
количество ХЕ на второй завтрак
Mil ■■■■'■■■и
количество ХЕ на завтрак
инсулин длительного действия
инсулин короткого действия
L_ _L _ J
V
Рис. 9.2. Дневник самоконтроля больного СД

Глапа 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
тела какой-либо заданный рацион с ежедневным потреблением фиксирован-
ного, одинакового количества калорий, то для поддержания нормальной массы
пришлось бы рекомендовать ему и столь же заданный, строгий план физиче-
ской активности на каждый день, что нереально.
2. У больных СД 1 с нормальной массой центральная и перифериче-
ская регуляция аппетита не отличается от таковой у здоровых лиц. Эндо-
генный механизм контроля за потреблением энергии у них функционирует так
же, как и у лиц с нормальной массой тела без СД. То, что больным СД 1 иногда
приходится вынужденно есть для предотвращения или купирования гипогли-
кемии даже в отсутствие аппетита, чаще всего является следствием не вполне
адекватной заместительной ипсулинотерапии. Усовершенствование режимов
инсулинотерапии и самоконтроль дают больному возможность регулировать
потребление пиши только в зависимости от чувства голода и насыщения, по-
добно не болеютцим СД людям.
Традиционно принято ограничивать содержание жиров в диете больных
СД 1, поскольку это якобы улучшает состояние компенсации. Но изучение
влияния калорийности пищи на базальную и посталиментариую потребность
в инсулине показало, что резкое уменьшение калорийности за счет снижения
содержания жиров никак не отражается на потребности в инсулине. Эти дан-
ные свидетельствуют, что бытующее среди многих врачей и больных мнение
о сахараповышающем действии жиров пищи неверно.
Каждые 10 г углеводов при приеме внутрь повышают гликемию в среднем
на 1,7ммоль/л. У больных с нормальной массой тела наблюдается близкая
к линейной кривая зависимости гликемии от количества съеденных углево-
дов. Выявление этой взаимосвязи позволяет больным отдифференцировать
посталиментариую гликемию от гипергликемии другого генсза. Изучение гли-
кемического ответа после приема различных пищевых продуктов привело к не-
обходимости их дифференцировки по так называемому гликемическому индек-
су. Потребность в инсулине после еды зависит от величины гликемического
индекса, который, в свою очередь, связан не только с видом и количеством
углеводов, но и с кулинарной обработкой пищи (целостность или измельчение
продукта), а также с содержанием в ней клетчатки. Далее приводятся примеры
гликсмических индексов некоторых продуктов (сахароповышающее действие
глюкозы принято за 100%):
• 90-110% — солодовый сахар (мальтоза), картофельное пюре, мед, «воз-
душный» рис, кукурузные хлопья, газированная вода на сахаре;
• 70-90% — белый и серый хлеб, хрустящие хлебцы, сухое печенье (креке-
ры), рис, крахмал., пшеничная мука, бисквит, песочное тесто, пиво;
• 50-70% — овсяные хлопья, бананы, кукуруза, вареный картофель, сахар,
отрубной хлеб, ржаной хлеб, фруктовые соки без сахара:
• 30-50% — молоко, кефир, йогурт, фрукты, макаронные изделия, бобо-
вые, мороженое;
• менее 30% — фруктоза, чечевица, соевые бобы, орехи.

9.3. Рекомендации по питанию
Исследование качественного и количественного состава пищи больных СД 1
выявило, что лить 3% пациентов следуют рекомендациям традиционной ди-
еты, подсчитывая содержание углеводов, жиров и белков в суточном рационе
и таким образом якобы соблюдая их необходимое соотношение. Этот низкий
процент связан не просто с нежеланием больных выполнять рекомендации.
Подобный подсчет не только обременителен пациентам, его точность лишь
кажущаяся. Состав продуктов, представленный в различных пособиях, па са-
мом деле значительно варьирует, т.е. одно и то же количество продукта может
содержать разное количество тех или иных составных компонентов, причем
эта разница может быть довольно существенной. Учитывая все рассмотренное
ранее, можно сделать вывод, что наилучшим критерием адекватности дозы ин-
сулина относительно съеденной пищи служат хорошие показатели гликемии
после еды. Практика показывает, что для этого достаточно приблизительно
оценивать лишь содержание углеводов в пище по визуальной системе, напри-
мер системе хлебных (углеводных) единиц без взвешивания. В России и Евро-
пе одна хлебная (углеводная) единица соответствовала 12 г углеводов; данная
величина была получена на основании анализов, в которых в общее количество
углеводов включали и балластные вещества. В соответствии с современными
аналитическими методами эти цифры несколько пересмотрены. В настоящее
время считается более целесообразным определить единицу замены углево-
дов как величину в 10 г углеводов (то, что получается за вычетом балласт-
ных веществ, не влияющих на гликемию). Такой подход разделяется многими
диабетологами, хотя в практическом отношении принципы подсчета углеводов
по хлебным единицам для больных при этом не претерпевают существенных
изменений. В будущем таблицы замены углеводсодержащих продуктов долж-
ны составляться на основе только тех аналитических данных, которые больше
не учитывают балластные вещества (клетчатку). В США и некоторых других-
странах за одну углеводную единицу принимают 15 г углеводов. Кроме того,
приведенные в таблицах величины должны быть разумно округлены, чтобы
у больных не возникало впечатление, что с точки зрения науки необходим под-
счет с точностью до грамма. Если мы сравним таблицы замены углеводов раз-
личных авторов или из различных стран или посмотрим на таблицы в научных
пособиях по диетологии различных лет издания, то увидим, что данные о со-
держании углеводов сильно варьируют, именно в силу упомянутых выше при-
чин. Приводимая ниже табл. 9.7 составлена на основании известного издания
Souci, Faclimann & Kraut (1986) и других данных литературы.
Общепризнанное правило традиционной диетотерапии при СД 1 — прием
пищи 5-6 раз в день небольшими порциями. Необходимость такого режима
диктовалась стремлением приспособить питание к действию пролонгирован-
ного инсулина, так как при пропуске приема пищи возможна гипогликемия,
а при потреблении большого количества углеводов — пиковое повышение гли-
кемии, которое не покрывается действием инсулина продленного действия.
Кроме того, из-за существенных колебаний всасывания инсулина из подкож-

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
но-жировой клетчатки и непостоянства всасывания углеводов в кишечнике
зачастую невозможно добиться синхронного действия инсулина и пищи по
времени, а-значит, и хорошей гликемии. Если же вводить перед основными
приемами пищи инсулин короткого (и особенно ультракороткого) действия,
соответственно уменьшив дозу инсулина продленного действия, то можно со-
кратить число приемов пищи, улучшить постпрандиальную гликемию и умень-
шить риск гипогликемии в промежутках между едой.
Таблица 9.7
Замена продуктов по системе хлебных единиц
(1 ХЕ = количество продукта, содержащее 10-12 г углеводов)
ЩтХ2$Й?
(ЗйиЛГАШ!)
®&£Ы2ЭЭЗЭ
Хлеб и хлебобулочные изделия1
Белый хлеб
Черный хлеб.
Сухари
Крекеры (сухое печенье)
Панировочные сухари
1 кусок
1 кусок
1 ст. ложка
20 г
25 г
15 г '
15 г
15 г
Макаронные изделия
Вермишель, лапша, рожки,
макароны2
1-2 ст. ложки в зависимости
от формы изделия
15 г
Крупы, кукуруза, мука, .
Гречневая3
Кукуруза
Кукуруза консервированная
Кукурузные хлопья
Попкорн (<• воздушная»
кукуруза)
Манная3
Мука (любая)
Овсяная3
Овсяные хлопья
Перловая3
Пшено3
Рис3
1 ст. ложка
'/2 початка, среднего
3 ст. ложки
4 ст. ложки
10 ст. ложек
1 ст. ложка
1 ст. ложка
1 ст. ложка
2 ст. ложки
1 ст. ложка
1 ст. ложка
1 ст. ложка
15 г
100. г
60 г
15 г
15 г
15 г
15 г
15 г
20 г
15 г
15 г
15 г
Картофель \
Сырой картофель
КартО(])елън66 пюре
Жареный картофель
Gy&Oft.Картофель (ч;ипсы) ^^к,
1 штука, средняя
2 ст. ложки
2 ст. ложки
75 г
90 г
35 г
25 г

9.3. Рекомендации по питанию
QfeSffSu
Mr
МоЛЬко
Кефир
— »»
Сзшвки
Йо1урт натуральный
г Фрук
Абрикосы
Айва
Ананас
.Арбуз
Апельсин
* Z -..
Банан
,
Брусника
Виноград
Вишня
Гранат
Грейпфрут
Груша
Дыня
Ежевика
Инжир
Киви
Клубника (земля 11ilka)
Крыжовник
Малина
Манго
Мандарины
ПсрсПК
Сливы
Смородина
Хурма
^ерника
Яблоко
фруктовый сок
Сухофрукты
Количество
■
Объем/масса)
локо и жидкие молочные продукты
1 стакан
1 стакан
1 стакан
250 мл
250 мл
250 мл
200 г
ты it. ягоды (с косточками, и кожурой)
2-3 штуки
1 штука, крупная
1 кусок (поперечный срез)
1 кусок
1 штука, средний
/2 штуки, среднего
7 ст. ложек
12 штук, небольших
15 штук
1 штука, средний
'/2 штуки, крупного
1 штука, маленькая
1 кусок
8 ст. ложек
1 штука
1 штука, крупный
10 штук, средних
6 ст. ложек
8 ст. ложек
1 штука, небольшое
2-3 штуки, средних
1 штука, средний
3-4 штуки, небольших
7 ст. ложек
У2 штуки, средней
7 ст. ложек
1 штука, маленькое
'/2 стакана
ПОг
140 г
140 г
270 г
150 г
70 г
140 г
70 г
90 г
170г
170 г
90 г
100 г
140 г
80 г
ПОг
160 г
120 г
160 г
ПОг
15.0 г
120 г
90 г
120 г
70 г
90 г ~\
90 г
100 мл
20 г
Продолжение таблицы *Ъ

210
Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Окончание табл. 9.7
ЩЩ№ ©!М1ШЙ1Г!)
(Щ$ш&
* Овощи, бобовые, орехи
Морковь
Спекла J
Бобы
Горох
Фасоль
Орехи
3 штуки,средних
1 штука, средняя
1 ст. ложка, сухих
7 ст. ложек, свежего
3 ст. ложки, вареной
200 г
150 г
20 г
100 г •
50 г
60-90 И. ,
Другие продукты
Сахарным песок
Сахар кусковой
I азированная вода на сахаре
Квас
Мороженое. yl
Шоколад
Мел
2 ч. ложки
2 куска
'/2стакана
1 стакан
.
Юг |
Юг
100 мл ||'
. 250 мл
65 г |
20 г
шл
1 Такие продукты, как пельмени, блины, оладьи, пирожки, сырники, вареники, котлеты также
содержат углеводы, но количество ХЕ зависит от размера и рецепта изделия.
2 Имеется в виду несварепные; в вареном виде 1 ХЕ содержится в 2-4 ст. ложках продукта
(50 г) в зависимости от формы изделия.
1 Имеется в виду 1 ст. ложка сырой крупы; в вареном виде (каша) 1 ХЕ содержится в 2 ст.
ложках с горкой (50 г).
4 В зависимости от вида.
При сравнении влияния сахарозы (обычного сахара) и цнкламата (подсла-
ститель) в повседневном рационе хорошо компенсированных больных СД 1 не
было выявлено никаких различии в среднесуточной гликемии, НЬА1с и массе
тела на протяжении длительного времени. Снятие запрета на умеренное по-
требление сахара помогает больному СД 1 концентрировать внимание на бо-
лее важных вопросах лечения, в частности самоконтроле, подсчете хлебных
единиц, адаптации дозы инсулина. Если больной умеет поддерживать близ-
кий к нормальному уровень гликемии, то запрет на употреблением сахарозы
и сахаросодержащнх продуктов становится неоправданным. Правда, при этом
следует настоятельно рекомендовать, чтобы общее потребление сахарозы не
превышало 50 г/сут, т.е. давать такие же рекомендации, как и в целом людям
без СД.
Допустимо использование в безопасных дозах некалорипных замените-
лей сахара (подсластителей): сахарин (до 5 мг/кг массы тела), Аспартам (до
40 мг/кг), цикламат (до 7 мг/кг), ацесульфам К (до 15 мг/кг), сукралош (до
15 мг/кг). Аналоги сахара, например ксилит, сорбит, изомальт, фруктоза, хотя

9.3. Рекомендации по питанию
и дают меньшее повышение уровня глюкозы крови по сравнению с пищевым
сахаром, но близки по калорийности к обычным углеводам, из-за чего не могут
быть рекомендованы больным с избыточной массой тела. Этой же категории
пациентов не следует употреблять «диабетические» продукты, поскольку боль-
шинство из них сделано именно на калорийных сахарозаменителях, например
шоколад, печенье, вафли, джем. В любом случае необходимо помнить, что в со-
ставе таких продуктов есть и обычные углеводы (мука, фруктовая масса и т.д.).
поэтому необходимо учитывать их но системе ХЕ, чтобы ввести адекватную
дозу инсулина.
Употребление алкогольных напитков возможно в количестве не более
1 условной единицы в сутки для женщин и 2 условных единиц для мужчин,
при отсутствии панкреатита, выраженной нейропатии, гипертриглицеридемии.
алкогольной зависимости. Одна условная единица соответствует 15 г чистого
этанола, или примерно 40 г крепких напитков, или 140 г сухого вина, или 300 г
пива. Следует помнить, что при употреблении больших доз вероятно разви-
тие гипогликемии, в том числе и тяжелой, так как спирт блокирует продукцию
глюкозы печенью.
Таким образом, основными принципами современной гибкой («либерали-
зованной») диеты и более свободного режима питания, входящими в програм-
му обучения больных СД 1, являются следующие:
1) поддерживающее близкую к нормальной массе тела эукалорийное, сме-
шанное питание, достаточно богатое углеводами (55 -60% от общей ка-
лорийности суточного рациона) и растительными волокнами;
2) примерная оценка количества углеводов, влияющих на уровень глюкозы
крови, по системе хлебных единиц; дифференцировка углсводсодержа-
щих продуктов в зависимости от гликсмического индекса, а также рас-
пределение их на приемы в зависимости от вида ипсулинотерании;
3) ограничение жиров — только для больных СД 1 с избыточной массой
тела, для уменьшения общей калорийности. Для больных СД 1 с нор-
мальной массой и нормолипидемией приемлема общая рекомендация
«здорового питания», такая же как и для лиц с нормальной массой без
СД.
Такое питание богато углеводами и клетчаткой, содержит необходимое (не
сниженное!) количество калорий, а потребление алкоголя, соли и сахарозы
не отличается от среднего уровня потребления этих ингредиентов взрослыми
людьми без СД. Необходимости в детальных рекомендациях по потреблению
белков и жиров больными СД 1 (системах «белковых» и «жировых» единиц)
нет. Больным СД 1 с нормальной массой тела и нормолипидемией не дают точ-
ных предписаний, сколько калорий, жиров и белков в сутки им нужно потре-
блять, и не рекомендуют потреблять жиров меньше, чем взрослым здоровым
людям без СД. Как показывает многолетний опыт наблюдения различных не
выбираемых специально групп больных, такое питание не приводит ни к ожи-
рению, ни к гиперлипидемии и не влияет на компенсацию углеводного обмена.

212
Глапа 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Примерное количество углеводов для взрослых больных СД 1 приведено
в табл. 9.8.
Таблица 9.8
Ориентировочная потребность в ХЕ в сутки
Категория пациентов*
Количество ХЕ в сутки
Пациенты с близкой к нормальной массой тела**
Тяжелый физический, труд
Среднстяжелый физический труд
Работа «сидячею» типа
Малоподвижный образ жилии
25-30
20-22
16-18
12-15
Пациенты с избыточной массой тела иди ожирением
Тяжелый физический труд
Среднстяжелый физический труд
Работа «сидячего» типа
Малоподвижный образ жизни
| Пагщснты с дефицитом массы тела
20-25
15-17
11-16
Не менее 10
25-30
* В пределах каждой категории мужчины обычно потребляют ХЕ ближе верхней границе
диапазона, женщины — ближе к нижнем.
** Близкая к нормальной масса тела указывает на адекватность соотношения между питани-
ем пациента и расходом энергии, поэтому эти пациенты, как правило, не нуждаются в рекоменда-
циях по суточному количеству ХЕ.
Следовательно, в конечном счете принципы питания больных СД 1 с нор-
мальной массой тела можно свести лишь к одному правилу: согласовывать ко-
личество и время приема углеводсодержащих продуктов, которые явно повы-
шают глюкозы крови, с заместительной инсулинотерапией.
Количественная оценка углеводов в той пише, которую больной собирается
съесть в данный прием, необходимая предпосылка для того, чтобы решить,
какую дозу инсулина сделать перед этим. Обученным больным совсем не нуж-
но каждый раз взвешивать углеводсодержащис продукты; приблизительная
оценка по системе хлебных единиц достаточно надежна для выбора дозировки
инсулина. К сожалению, зачастую обучение больных СД вопросам питания
ограничивается тем, что их вооружают таблицей хлебных единиц и весами, за-
ставляя непременно взвешивать каждый углеводсодержащий продукт. Гораздо
правильнее в процессе обучения больных СД на инсулинотерапии ориентиро-
ваться на практические потребности и ситуации, возникающие в повседневной
жизни. Всегда следует исходить из того, к чему больной привык (до заболева-
ния СД) и что и когда он хочет есть. Когда больные четко понимают, что режим
многократных инъекций дает им большую свободу в плане подбора питания,
это для многих из них становится основным доводом в пользу данного вида
инсулинотерапии. Во время занятия но питанию для больных СД 1 вырабаты-
вается практическое умение выбрать и количественно оценить углеводсодер-
жащие продукты, которые влияют на уровень глюкозы крови. Это, собственно,

9.4. Рекомендации по физической актитшости
и является учебной целью данного занятия. Поэтому обучать принципам пи-
тания лучше с помощью карточек с изображением продуктов и готовых блюд,
муляжей, а также в реальной ситуации, например во время еды в больнице. Ме-
сто диетолога (диетврача) должно быть не только и не столько на пищеблоке,
сколько возле больных в буфете или столовой отделения. Тут и решается, чему
научится больной и насколько правильно питаться он будет позднее, после вы-
писки. Конечно, эти функции диетолога в наших условиях может выполнять
и эндокринолог, и терапевт, и врач другой специальности, обладающий необхо-
димыми знаниями по принципам подсчета и взаимозаменяемости углеводов.
В отечественной популярной литературе для больных СД нередко мож-
но встретить так называемые «рационы», или «меню диабетика», в которых
с точностью до грамма расписаны блюда и продукты на 7 дней недели. Хотя
они составлены с учетом всех правил диетологии, в практическом отношении
приходится считать такие разработки бесполезными, однако вовсе не потому,
что больному невозможно будет найти необходимые для этою разнообразные
продукты. Даже за рубежом, при наличии более чем достаточного ассортимен-
та, такие «рационы» не применяются, так как больные СД не могут и не хотят
длительно придерживаться регламентированных предписаний по чисто психо-
логическим причинам. В практике каждого диабетолига есть много больных,
которые охотно начинают использовать подобные меню, надеясь, что их вы-
полнение приведет к компенсации заболевания. Когда же желанного результа-
та не наступает (и не может наступить!), одна крайность — поиск продуктов,
скрупулезное взвешивание и т.д. — переходит в другую, и пациенты вообще
перестают придерживаться каких-либо правил питания, даже действительно
необходимых.
Больные СД 1, при соответствующем обучении, хотят и могут приблизить
свое питание к питанию здорового человека. Положения же традиционной
диетотерапии, нося запретительный характер, создают у больного лишь нега-
тивное отношение к своему заболеванию и практически не выполняются в по-
вседневной жизни.
9.4. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Физическая активность (ФА) повышает качество жизни, но не является ме-
тодом сахароснижающей терапии при СД 1. В то же время ФА повышает риск
гипогликемии во время и после нагрузки, поэтому основная задача — профи-
лактика гипогликемии, связанной с ФА. Риск гипогликемии индивидуален
и зависит от исходной гликемии, дозы инсулина, вида, продолжительности
и интенсивности ФА. а также степени тренированности пациента. Правила
профилактики гипогликемии являются ориентировочными и должны адап-
тироваться каждым пациентом эмпирически:
• Профилактика гипогликемии при кратковременной ФА (не более
2 ч) — дополнительный прием углеводов:

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
— измерить гликемию перед и после ФА и решить, нужно ли дополни-
тельно принять 1 2 ХЕ (медленпиусвояемых углеводов) до и после ФА;
— при исходной гликемии выше 13 ммоль/л или если ФА имеет место
в пределах 2 ч после еды, дополнительный прием XF перед ФА не
требуется;
— в отсутствие самоконтроля необходимо принять 1-2 ХЕ до и 1-2 ХЕ
после ФА.
• Профилактика гипогликемии при длительной ФА (более 2 ч) — сни-
жение доны инсулина, поэтому длительные нагрузки должны быть за-
планированными:
— уменьшить дозу препаратов инсулина короткого и продленного дей-
ствия, которые будут действовать во время и после ФА, на 20-50/о;
— при очень длительных и/или интенсивных ФА: уменьшить дозу ин-
сулина, который будет действовать в ночь после ФА, иногда - на сле-
дующее утро;
— во время и после длительных ФА: дополнительный самоконтроль гли-
кемии каждые 2-3 ч, при необходимости — прием 1- 2 ХЕ медленно-
усвояемых углеводов (при уровне глюкозы плазмы ниже 7 ммоль/л)
или быстроусвояемых углеводов (при уровне глюкозы плазмы ниже
5 ммоль/л);
— во время ФА нужно иметь при себе углеводы в большем количестве,
чем обычно: не менее 4 ХЕ при кратковременной и до 10 ХЕ при дли-
тельной ФА.
Больным СД 1, проводящим самоконтроль гликемии и владеющим мето-
дами профилактики гипогликемии, можно заниматься любыми видами ФА,
в том числе спортом с учетом следующих противопоказаний и мер предосто-
рожности:
• Временные противопоказания к ФА:
уровень глюкозы плазмы выше 13 ммоль/л в сочетании с кетонурией
или выше 16 ммоль/л даже без кетонурии (в условиях инсулиновой
недостаточности ФА будет усиливать гипергликсмию);
— гемофтальм, отслойка сетчатки, первые полгода после лазеркоагуля-
ции сетчатки; неконтролируемая артериальная гипертспзия.
• Соблюдать осторожность и дифференцированно выбирать вид ФА
при:
— занятиях видами спорта, при которых трудно купировать гипоглике-
мию (подводное плавание, дельтапланеризм, серфинг и т.д.);
ухудшении субъективного распознавания гипогликемии;
— дистальной нейропатии с потерей чувствительности и вегетативной
нейропатии (ортостатическая гипотония, артериальная гипертензия);
— нсфропатии (возможность повышения АД);
— нспролиферативиой (возможность повышения АД), прспролифера-
тивпой (противопоказана ФА с резким повышением АД, бокс, ФА

9.5. Инсул и но терапия
высокой интенсивности и продолжительности) и пролнферативной
диабетической ретинопатии (то же плюс бег, поднятие тяжестей, аэ-
робика, ФА с вероятностью травмы глаза или головы мячом, шайбой
и т.д.).
9.5. ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ
Единственным методом лечения СД 1 в настоящее время является замести-
тельная терапия инсулином.
Открытие инсулина. До 1922 г. у молодых людей с диабетом, т.е. нужда-
ющихся в инсулине, не было никаких шансов прожить долго. Осенью 1921 г.
в Торонто (Канада) врачи Фредерик Бантинг и Чарльз Бест выделили некое ве-
щество из поджелудочных желез телят, которое снижало уровень глюкозы кро-
ви у собак с диабетом (рис. 9.3). Впоследствии за это открытие была присуж-
дена Нобелевская премия, а день рождения Бантинга (14 ноября) в настоящее
время отмечается как Всемирный день диабета, признанный в 2006 г. Органи-
зацией Объединенных Наций, выпустившей Резолюцию по диабету. Действи-
тельно, открытие инсулина и его практическое применение было революцией
в лечении СД. Люди перестали умирать от диабетической комы. В первые годы
существовало достаточно много проблем, связанных с получением препарата,
техникой его введения, изменением доз, но постепенно все эти вопросы были
решены. И сейчас каждому больному
диабетом с потребностью в инсулине
вместо фразы «Мы вынуждены колоть
инсулин» следовало бы говорить «Мы
имеем возможность вводить инсулин».
Стратегия инсулинотерапии.
У здорового человека физиологическая
секреция инсулина осуществляется не-
посредственно в воротную вену и далее
в печень с постоянной скоростью око-
ло 1 ЕД/ч и увеличивается в ответ на
прандиальные подъемы гликемии или
гипергликемию, вызванную выбросом
контривсулярных гормонов в ответ на
стрессовую ситуацию, уменьшается при
физической активности (рис. 9.4). При
этом нормогликемия обеспечивается
как быстрой адекватной секрецией ин-
сулина, так и коротким периодом жиз-
ни. Прием содержащей углеводы ПИЩИ рис. 9.3. Первооткрыватели инсу-
1'фИВОДИТ к немедленной секреции ИН- лина Фредерик Бантинг и Чарльз
сулина (1-я фаза), максимум действия

21
Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
т 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 г
07.00 09.00 11.00 13.00 15.00 17.00 19.00 21.00 23.00 01.00 03.00 05.00 07.00
Рис. 9.4. Нормальная секреция инсулина
которого достигается в течение 10 мин. Затем следует 2-я фаза секреции с мак-
симумом действия через 20 мин. Присутствие более высокой концентрации
инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией
обеспечивает активное депонирование глюкозы в печени, которая принимает
участие в поддержании гомеостаза глюкозы, выделяя ее в кровь из депо в пере-
рывах между приемами пищи. У здорового человека в сутки вырабатывается
в среднем от 30 до 60 ЕД инсулина, что составляет от 0,6 до 1,0 ЕД/кг массы
тела. Эта секреция подразделяется на базальную (базисную) и пищевую (болюс-
ную). Базисная секреция инсулина составляет до 1,0 ЕД/ч, т.е. до 24 ЕД/сут.
Стимулированная пищей секреция инсулина составляет от 1,0 до 1,5 ЕД инсу-
лина на каждые 10-12 г углеводов. Известно также, что потребность в инсули-
не выше утром и чувствительность к нему возрастает в вечернее время. Все эти
моменты имеют существенное значение для врача, поскольку задача современ-
ной инсулинотерапии заключается в том, чтобы имитировать с помощью пре-
паратов инсулина разной длительности собственную секрецию инсулина. Этот
вид инсулинотерапии получил название базис-болгосного принципа инсули-
нотерапии. Он положен в основу интенсифицированной инсулинотерапии,
в том числе с использованием иысулиновых помп. При режиме многократных
инъекций в качестве базального (фонового) инсулина используются препара-
ты средней продолжительности и длительного действия, в качестве болюсного
(пищевого, пралдиального) используются препараты коротжого и ультрако-
роткого действия. При использовании инсулиновых помп роль и базального,
и прандиального инсулина выполняют препараты короткого и ультракоротко-
го действия.
9.5.1. Препараты инсулина
По источнику получения, или видовой принадлежности препараты инсулина
разделяются на животные, человеческие и аналоги инсулина человека. Из жи-
вотных инсулинов наиболее часто применялись свиной и бычий. Свиной инсу-
лин отличается от человеческого 1-й аминокислотой (алании вместо треонина

9.5. Иисулинотерапия
в 30-м положении В-цепи), бычий — тремя: он содержит аланин (вместо трео-
нина) в 8-м положении, валин (вместо изолейцина) в 10-м положении А-цеии,
аланин (вместо треонина) в 30-м положении В-цепи. Человеческие инсулины
получают генно-инженерным путем. Аналоги инсулина представляют собой
результат изменения человеческого инсулина для придания ему определен-
ных свойств, их получают также генно-инженерным путем. В настоящее вре-
мя в России используются только генно-инженерные человеческие инсулины
и аналоги инсулина. По времена действия препараты инсулина разделяется
на препараты ультракороткого действия, короткого действия, средней про-
должительности и длительного действия. Действие препаратов человеческого
инсулина удлиняет протамин, наиболее часто используются препараты НПХ
(нейтральный протамин Хагедорна). Этот препарат можно стабильно смеши-
вать с инсулином короткого действия, что используется при изготовлении
фиксированных смесей. Смешанные инсулины практически не применяются
для лечения СД 1. Параметры действия инсулинов отражены в табл. 9.9 и на
рис. 9.5.
Таблица 9.9
Характеристика препаратов инсулина
Международное
Вид инсулина непатентованное
название
!
Ул ьтракороткого
действия (аналоги
инсулина человека)
Короткого действия
1 V»
,
Средней продолжи-
тельности действия
Инсулин Лн.шро
Инсулин Аспарт
Инсулин Глулизни
Инсулин раствори-
мый человеческий
генио-инжеиернып
Изофан-писулин
человеческий
гснно-
ннженериый*
Торговое название,
зарегистрирован-
ное в России
Хумалог*
НовоРапид*
Апндра*
Актраннд* НМ
Хумулни Регуляр,
Иисуман Рапид IT
Бпосулип Р
ИнсурапР
Генсулпп Р
Ринсулин Р
Роснисулзш-Р
ХумоларР
Протафан* ИМ
Хумулин НПХ
Иисуман Базал ГТ
Бпосулип М
Ипсураи НПХ
Гспсулпн Н
Ринсулин НПХ
Росипсулнн С
Хумодар Б
ЩШл
начало
Через 5-
15 мин
Через
20-
ЗОлппг
Через
2 ч
• J'. щ 1 !wi Гч! С*
• -1
ПИК J
Через
1-2 ч
Через
2-4 ч
Через
6-10 ч
|
твия
ДЛИ-
тель:
ЭЗЕШ
1-5ч
5-6 ч
12-1бч
Продолжение таблицы *Ъ

218
Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Вид инсулина
Длительного дей-
сгпия (аналоги ин-
сулина человека)
Международное Торговое
непатентованное зарегистрирован-
ное в России
Окончание табл. 9.9
Профиль действия
название
Инсулин Гларгнн
Инсулин Дстемпр
Лаитус*
Лсвемир*
Через
К2ч
Не вы-
ражен
До 24 ч
Смеси нпсулинов
короткого действия
и НПХ-ипсулн-
ноп**
Инсулин двухфаз-
ный человеческий
генно-инженер-
••• .л»
Хумулпн МЗ
Инсуман Комб 25 ГТ
БносулинЗО/70
Ген сули и МЗО
Хумодар К25
Такие же, как у пнеулипов
короткого действия и НПХ-
ннсулппов, т.е. в смеси они
действуют раздельно
Смеси ультракорот-
ких аналогов инсу-
дина и протамнни-
рованных аналогов
инсулина***.
Двухфазный инсу-
лин Лизпро*
ХумаЛог Kin кс. 25/'
Хумал 6г\ Микс 50
Двухфазный инсу-
лин Лсларт*
НовоМикс* 30
Такие ж,с, к;щ у аналогов
ультракороткого действия
и НПХ и'нсулинбв, т.е. в сме-
си они действуют раздельно
* Перед введением следует тщательно перемешать.
** Первая цифра — доля инсулина короткого действия, вторая цифра — доля НПХ-инсулнна.
*** Первая цифра — доля инсулина ультракороткого действия, вторая цифра — доля протамп-
иированного аналога.
Высокий риск развития гипогликемии при интенсифицированной тера-
пии не позволяет многим пациентам достичь такого уровня гликсмического
контроля, который необходим для предупреждения поздних осложнений СД.
Это связано со следующими недостатками человеческого инсулина короткого
действия:
• Невозможностью при подкожном введении моделировать физиологиче-
скую эндогенную секрецию инсулина, наблюдаемую у здоровых людей
после приема пищи, в связи с определенными причинами:
— отсроченным началом действия (30-60 мин после введения), т.е. не-
обходимостью введения инсулина за 30-60 мин до приема пищи;
— действием до 6-8 ч после инъекции.
• Увеличением длительности инсулина (вслед за увеличением дозы).
• Зависимостью скорости всасывания и длительности действия от ме-
ста инъекции, температуры кожи в месте инъекции, мышечной актив-
ности.
Человеческий инсулин короткого действия него аналоги имеют склон-
ность к образованию фибрилл. Поэтому в препараты инсулина добавляют цинк
и фенольный консервант, в присутствии которых образуются стабильные гек-
самеры. Поскольку всасываться в кровоток могут только мономеры, скорость
абсорбции и профиль действия препарата зависит от скорости диссоциации
гексамеров.

c(V-
г>-
-л-
Рис. 9.5. Профили действия различных препаратов инсулина:
а — аналог инсулина ультракороткого действия; б— инсулин короткого действия; в—■ инсулин
средней продолжительности действия ,
Продолжение рисунка ■

Окончание рис. 9.5
IN,
#
*r
с©-
*Г
-Су
Рис. 9.5. Профили действия различных препаратов инсулина:
г—аналог инсулина длительного действия; д— смешанный инсулин, содержащий 30% инсулина
короткого действия и 70% инсулина средней продолжительности действия; е — смешанный аналог
инсулина, содержащий 25-30% аналога инсулина короткого действия и 70-75% протаминирован-
. !• ного аналога инсулина короткого действия

9.5. Мнсу.ншотерапия
Диффузия Гексамер — Димер ► Мономер
Капиллярная
мембрана «sTs &*s-~ -£^>
Рис. 9.6. Диссоциация инсулина после подкожной инъекции
(адаптировано из: Brange J. et al. // Diabetes Care. — 1990. — Vol. 13. — P. 923)
После подкожной инъекции обычного инсулина происходит медленная дис-
социация гексамеров (рис. 9.6).Это приводит к постпраидиальной гипсрглике-;
мии и последующему риску развития постабсорбционной гипогликемии.
Наличие пика и недостаточная длительность действия препаратов средней
продолжительности действия также затрудняют достижение целевых параме-
тров лечения.
9.5.2. Аналоги инсулина
Наиболее перспективными в плане проведения интенсифицированной инсу-
лниотерапии являются аналоги инсулина человека. Это специально синтези-
рованные полппсптиды. имеющие биологическую активность инсулина и обла-
дающие рядом других заданных свойств. Получены аналоги инсулина, которые
действуют быстрее природного инсулина. Синтезированы также аналоги, дей-
ствующие значительно длительнее известных пролонгированных препаратов.
Благодаря развитию и совершенствованию методов генной инженерии полу-
чены аналоги инсулина, практически не обладающие антигенной активностью,
даже в сравнении с препаратами человеческого инсулина.
Аналоги инсулина ультракороткого действия. Аналог инсулина, обла-
дающий сверхкоротким действием, по фармакокинетическим свойствам значи-
тельно отличается от препаратов инсулина короткого действия.
Перестановка аминокислот приводит к пространственному изменению мо-
лекулы инсулина (преобразование инсулина из полимера в нити мономеров).
С помощью ДНК-рскомбинантной технологии фирмой «Эли Лиллн» в 1995 г.
был зарегистрирован первый аналог инсулина ультракороткого действия — ин-
сулин Лизпро (торговое название Хумалог®). В его структуре изменена по-
зиция лизина и пролпна в положениях 28 и 29 В-цепи инсулина (рис. 9.7).

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
В29
PRO
А-цепь
©СХХХХХХХООООООСХХХХ)®
• ! )
s s
(ххххххюаххюоооооо^
В-иепь "~~
(Lys(B28). Pro (В29)] — аналог человеческого инсулина (ДНК-рекомбинантный)
Рис. 9.7. Структура инсулина Лизпро
Заменив природную последовательность аминокислот пролпиа и лизина
в положениях 28 и 29 В-цсшг нисулнповоп молекулы па обратную, удалось
увеличить диссоциацию гексамеров, что повысило скорость всасывания и на-
чала действия инсулина (рис. 9.8).
В многочисленных исследованиях б клинических условиях показано, что
данный инсулин имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с чело-
веческим инсулином короткого действия. Его пик в плазме значительно выше
и наступает быстрее при меньшей продолжительности действия. Показатели
Простой человеческий инсулин
10-JM 10-JM
io-sm
10е м
<
о > >
Мембрана капилляра «^-
\
^ <
Пик активности
2-4 ч
Хумалог
f~
ч_
ioJ м го-'м ю-3м
В растворе
■S]
-^-
< <
Пик активности
1 ч
Рис. 9.8. Сравнение диссоциации различных препаратов инсулина
(адаптировано из: Cisza К. et al. // Structure. — 1995. — Vol. 3. — P. 615-622)

223
9.5. Инсулииотерапия
фармакокинетикм Л из про характеризуются меньшей вариабельностью, что по-
вышает предсказуемость его действия (табл. 9.10, рис. 9.9).
Таблица 9.10
Средняя вариабельность отклонений гликемии от базального уровня
после инъекции инсулина в дозе 0,15 ЕД/кг на фоне стандартного
завтрака у больных СД 1
_ у_ Внутринндивидуальная Межинднвндуальная
™ р вариабельность, % вариабельность, %
Хуму/шп Р
Хумалог
87
44
68
54
6-
5-
4 —
з —
2 —
1 -
о—1
\,
1
1 1
VVД
,¥
Исследование у одного и того же больного
в разные дни, доза инсулина 0,15 ЕД/кг
Хумалог
г-
-60
—i—
300
—I—
420
60
120
180 240
Время, мин
360
480
Рис. 9.9. Внутрииндивидуальнай вариабельность фармакокинетйческих параметров"
инсулина у больного СД 1
В дальнейшем компанией «Ново Нордиск» синтезирован аналог ультра-
короткого действия — инсулин Аспарт (торговое название НовоРапид®).
Он получен путем замещения остатка пролима на отрицательно заряженный
остаток аспарагиновой кислоты в положении 28 В-цепи молекулы инсулина
(рис. 9.10). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексаме-
ров н обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь.
Инсулин Аспарт быстрее абсорбируется из места инъекции, чем челове-
ческий инсулин короткого действия, пик его концентрации в крови примерно
в 2 раза выше (рис. 9.11). Показатели фармакокинетики Аспарта, в частности
абсорбция, также характеризуются меньшей вариабельностью, что повышает
предсказуемость его действия.

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Рис9.-10^ Структура инсулина Асларт
мЕД/л пмоль/л
ъ
г
ч
г;
с
S
с;
>ч
и
I
75
50
25
0 -1
500]
450-
400-
350-
300'
250-
200-
150-
100
50-
o-l
-60
48 ±18 мин
Инсулин НовоРапид*
Человеческий инсулин
короткого действия (0,15 ЕД/кг; 9,5-14,3 ЕД)
60
120
t
180 240 300
Время, мин
360 420 480 540 600
Ру[С. 9.11.,Фарм91<окинети£а челов.еческого^инсулияа короткого действия и Аеларта
у здоровых доброводьцев (по Heiaema,nn L. et al„ // Diajbet-JVIed. — 1996, — Vol. 13. —
R683)'
Благодаря сверхкороткому началу действия при нормальном уровне гли-
кемии можно вводить инсулнны Аспарт и Лизпро до, во время и сразу после
приема пиши, что улучшает качество жизни больного. В рандомизированном

9.5. Инсулшютсрапия
225
исследовании Т. Danne м соавт. (2003) были сопоставили результаты пре-
и постпрандпальпого введения инсулина Аспарт у 76 детей и подростков. Ав-
торы не выявили ухудшения контроля гликемии или частоты гипогликемн-
ческих реакций при постпрандиальных инъекциях препарата. В то же время
в 6-месячном перекрестном исследовании G. Schernthaner и соавт. (2004) отме-
тили, что у 31 взрослого больного с СД 1 применение инсулина Лизпро после
еды сопровождалось ухудшением контроля гликемии по сравнению е таковым
при введении препарата перед едой. Таким образом, инсулин Лизпро предпо-
чтительно все же вводить до еды.
В 2003 г: были опубликованы сравнительные данные фармакокннетиче-
екпх и метаболических эффектов ипсулннов Аспарт и Лизпро. Оценивалось
действие ннсулинов на обмен углеводов и жиров и биоактивные профили ин-
сулинов, которые оказались равнозначны (рис. 9.12).
i 1 1 1 1 1 г-
7 8 9 10 11 12 13
Время суток (часы)
Рис. 9.12. Фа рма ко кинетика инсулинов Аспарт и Лизпро
Еще одни ультракороткий аналог инсулина — Глулизин (торговое назва-
ние Апидра®) разработан и успешно внедрен в клиническую практику фир-
мой «Саиофи-Авентнс». Замены аспарапша на лизин в 3-м положении В-цепн
и лизина на глутамин в 29-м положении В-цепи молекулы инсулина человека
привели к стабильности данного препарата в растворе в виде мономеров и дн-
меров (рис. 9.13). Поэтому препарат не содержит цинк и быстро всасывается из
подкожного жирового депо.
По сравнению с человеческим инсулином короткого действия Глулизин аб-
сорбируется в 2 раза быстрее и имеет меньшую продолжительностью действия.
При этом снижение уровня глюкозы отмечается уже через 10-20 мин после его
подкожного введения.
Фармакокинетика и фармакодппамика инсулина Глулизин сходна с дру-
гими ультракороткими аналогами (рис. 9.14). Препарат начинает действовать

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 тала
инсуяин f яуяюин*
Замена аспарагика в S3
на лиэнн и лизина • 829 на глутамии
А-цепь
Модифицированный человеческий инсулин
Рис 9.13. Структура инсулина Гяупмзин
~"N
5 14 1
t 12
з Ю
1 И
Е 6-
s
S
т А -
>. ч
-в-
I 2-
л
С 0-|
э
о.
о
—г—
-60
Инсулин Глулиэин
Инсулин ЛиэПро
Человеческий инсулин
Доза = 0,3 ЕД/кг
—I 1 1 1 1 1 1 1 1—
60 120 180 240 300 360 420 480 540
Время, мин
.1 »■
Рис SM4.. Сравнение фармакокин+етики человеческого инсулина короткого действия,
Глулизина и Лиэпро '
практически сразу после инъекции, что позволяет вводить его непосредствен-
но перед, во время или сразу после еды.
Биодостугшость Глулизина составляет примерно 70% п практически ие за-
висит от места введения препарата.
Факторов, влияющих на скорость всасывания введенного инсулина, много.
К наиболее важным из них относятся:
1. Физическое состояние препарата (температура, растворимость).
2. Увеличение объема вводимого препарата.

9.5. Инсулинотерагшя
3. Область введения (наиболее быстро инсулин всасывается из области
живота, несколько хуже из области плеча и бедра).
4. Физические нагрузки.
5. Состояние стресса.
Одним из преимуществ аналогов ультракороткого действия является то,
что скорость абсорбции и сахароснижающее действие не зависят от места его
введения (рис. 9.15).
600
400
200-
Живот
Дельтовидная мышца
Бедро
Доза = 0,2 ЕД/кг
600
Рис. 9.15. Зависимость фармакокинетики инсулина Аспарт от места инъекции*''1
Изучен митогенный потенциал аналогов инсулина (табл. 9.11). Результа-
ты, представленные в исследовании, показывают, что модификации аминокис-
лот в двух инсулиновых аналогах быстрого действия — Лизпро и Аспарте — не
оказывают существенного влияния на их метаболическую- и митогенную ак-
тивность. Ранее, по данным Л. Сликер, Г. Брука и соавт. (1997), было показа-
но, что «хотя такие аналоги, как Лизпро, демонстрируют увеличение аффин-
ности с рецепторами инсулиноподобиого фактора роста-1 (IGF-1), однако при
этом не наблюдается усиления митогенной способности. Предполагается, что
связывание с IGF-1 рецепторами и митогенная способность не всегда корре-
лируют между собой». Дё Мейтс и Хансен предположили, что «митогениость
аналогов может быть связана с тем, насколько долго они связываются с рецеп-
тором» — чем медленнее диссоциация из рецептора, тем больше митогенная
активность.
Одним из главных факторов, лимитирующих интенсифицированную ип-
сулинотерапию, является гипогликемия. Фармакологические свойства анало-
гов инсулина определяют возможность снижения риска гипогликемических
реакций. Так, применение инсулина Лизпро (более 1400 человеко-лет) при-
вело к снижению частоты тяжелой гипогликемии, требовавшей посторонней

228
Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 тина
помощи, на 25% по сравнению с таковой при лечении инсулином короткого
действия [Brunelle В. ct а!.. 1998]. Лечение инсулином Аспарт в течение 6 мес.
более чем у 1900 больных сопровождалось снижением риска выраженной ноч-
ной гипогликемии на 38% [Chapman Т. et al., 2002J. По данным мстаанализа
результатов исследований двух аналогов инсулина короткого действия [Sic-
benhofer A. et al., 2004], частота тяжелых гштогликемических реакций при их
применении составила в среднем 20,3 на 100 человеко-лет наблюдения, а при
использовании ^модифицированного инсулина- 37,2 на 100 человеко-лет.
При лечении аналогами инсулина изменяются возможные сроки возникно-
вения гипогликемических реакций. Это следует принимать во внимание при
разработке схемы лечения.
Таблица 9 11
Связывание с рецепторами, метаболическая и митогенная активность
инсулнновых аналогов по отношению к человеческому инсулину
(по P. Kurtzhals ег. al., 2000)
Инсулин
i Человеческий
инсулин
i Лсиарт
, Лизнро
Сродство
К инсулиновым
реши горам
100
92±б
84 + 6
Скорость
диссоциации
100
81±8
100 + 11
Сродство
к IGF-1
100
81 ±9
156+16
1 Митогенная
активность
[ 100
1 58 + 22
| 66±10
Инсулины Аспарт и Лизпро — инсулиновые аналоги, разрептенные к при-
менению у беременных и кормящих женщин с СД 1. Мноюцентровое ис-
следование, сравнивавшее эффективность и безопасность инсулина Аспарт
и человеческого инсулина в базис-болюсной терапии у беременных женщин
с СД 1, показало, что терапия аналогом инсулина обеспечивает лучший кон-
троль постпраидиальной гликемии в сравнении с терапией человеческим ин-
сулином. На фоне терапии инсулином Аспарт отмечался достоверно меньший
риск развития тяжелых гипогликемии [Mathicsen E.R., Kinsley В. et al., 2007J.
Также снижался риск ночных гипогликемии на 72%.
Аналоги инсулина длительного действия. Последними достижениями
в области новых препаратов для инсулинотералии является появление ана-
логов инсулина длительного действия. Необходимость разработки подобного
ряда аналогов была продиктована наличием недостатков у существующих пре-
паратов инсулина пролонгированного действия:
• вечерняя инъекция дозы, достаточной для обеспечения нормального
уровня гликемии в утренние часы, ассоциирована с риском гипоглике-
мии в ночные часы;
• фармакокинетический профиль не позволяет достичь постоянной кон-
центрации инсулина плазмы, аналогичной физиологическому уровню;

9.5. Инсулипотерапия
• лекарственная форма в виде суспензии имеет высокую интраиндивиду-
альную вариабельность скорости абсорбции.
В течение многих лет проблема вариабельности инсулинов признавалась,
но ее клиническая значимость не вызывала широкого интереса. Вариабель-
ность действия инсулина приводит к непредсказуемым колебаниям уровня
глюкозы в крови, повышает риск гипогликемии, ограничивает возможность
достижения целевых показателей гликемии и в целом может приводить к сни-
жению приверженности лечению у пациентов.
Свойства идеального базального инсулина:
• длительное действие не менее 24 ч, однократная инъекция покрывает
потребность в базальном инсулине;
• беспиковый профиль действия, достижение «плоской волны» концен-
трации инсулина в плазме, таким образом копируя нормальный физио-
логический профиль действия базального инсулина;
• минимум межиндивидуальных и виутрииндивидуальных различий у одно-
го и того же пациента, для обеспечения предсказуемости действия;
• растворимость (растворимая форма) для избежания необходимости
перемешивания перед инъекцией, что может привести к вариабельности
из-за неправильного смешения;
• хорошая биодоступность па протяжении всего периода абсорбции;
• идеальный инсулин длительного действия должен помочь пациентам до-
стичь целевого уровня НЬА]с с наименьшим числом эпизодов гипоглике-
мии.
Существует два метода получения беспиковых апологов инсулина длитель-
ного действия:
• присоединение нсэстерифицировашшх жирных кислот, которые связы-
ваются с альбумином в подкожной клетчатке;
• изменение рН инсулина, что обусловливает меньшую растворимость
при физиологическом значении рН подкожных тканей, а следовательно,
образование микропрсципитатов.
Первым аналогом инсулина длительного действия был инсулин Гларгин
(торговое название Лантус®) (Гли A21f Apr В31, Apr В32), созданный фир-
мой «Санофи-Авентис». В молекуле данного препарата инсулина произведены
замены аспарагина на глицин в положении 21 А-цепи и добавлены две молеку-
лы аргинина в положении 30 В-цепи (рис. 9.16).
Добавление двух молекул аргинина к С-концу В-цепи изменило изоэлек-
трическую точку от рН 5,4 до 6,7, молекула стала более легко растворима при
слабокислом рН и менее растворимой при физиологическом рН подкожных
тканей. Препарат производится при кислотном рН 4Д и потому его нельзя
смешивать с инсулином, произведенным при нейтральном рН. Замещение А21
аспарагина глицином является изоэлектрически нейтральным и обеспечивает
получившийся аналог человеческого инсулина хорошей стабильностью. Ин-
сулин Гларгин является чистым прозрачным раствором. При подкожном вве-

Глаоа 9. Лечение сахарного диабета 1 тина
32 31 30 29 26 27 26 25 24 23 22
Рис. 9.16. Структура инсулина Гларгин
Гларгин
В
П/к инъекция
кислого раствора (рН 4.0)
Преципитация Гларгина
в подкожной ткани (рН 7,4)
Медленная диссоциация
гексамеров Гларгина
из преципитатов
Продленное действие
Рис. 9.17. Механизм действия инсулина Гларгин
дении инсулин Гларгин образует ммкропрсципитаты в физиологическом, ней-
тральном рН подкожного пространства (рис. 9.17).
Отсроченная абсорбция инсулина Гларгин из подкожного места инъекции
обеспечивает довольно постоянный запас базального инсулина, который копи-

9.5. Инсулинотсрапия
рует секрецию базалыюго инсулина у здоровых людей. Более того, медленное
высвобождение Гларгина после инъекции приводит к беспиковому, с постоян-
ной концентрацией, профилю действия на протяжении 24 ч (рис. 9.18). Таким
образом, он может вводиться 1 раз в сутки, и любое время, при СД 1 чаще всего
начинают с введения в вечернее время.
Конец периода
наблюдения
Гларгин
1^
16
24
32
Время после подкожного введения, ч
Рис. 9.18. Сравнение продолжительности действия инсулинов Гларгин и НПХ
При однократном подкожном введении Гларгин обеспечивает базальный
гликемический контроль у взрослых и детей с СД 1. По данным сравнитель-
ных рандомизированных исследований было подтверждено, что в отношении
достижения целевых значений гликемии (IIbAlr < 1%) Гларгин при однократ-
ном применении не менее эффективен, чем НПХ одно- или двухкратно, для
пациентов с СД 1.
Принципы перевода на терапию Гларгином:
• НПХ 1 раз в день —» эквивалентная доза;
• НПХ 2 раза в день —» суммарная доза НПХ — 20-30?-;
• впервые назначение Гларгина -» 10 ЕД;
• титрация дозы, проводимая еженедельно, представлена в табл. 9.12.
Таблица 9.12
Титрование дозы
Среднее значение глюкозы плазмы
натощак при самостоятельном измерении
к течение предыдущих 2 дней, ммоль/л
10
7,8-10,0
6.7-7,8
Гларгина
Увеличение дозы инсулина;, ЕД
8
6
4
5,6-6,7

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Достижение целевого гликемического контроля на Гларгине сопровож-
далось снижением количества ночных и симптоматических гипогликемии по
сравнению с НПХ (рис. 9.19). В результате этого достоверно большее количе-
ство пациентов достигало HbAlf < 7% без гипогликемии.
Инсулин глергин
Инсулин НПХ
Г
4 6 8 10
Время суток (часы)
т
14
18 20
*р < 0,05 vs инсулин гларгин
3 — завтрак, О — обед, У — ужин
Рис. 9.19. Эпизоды симптоматической гипогликемии е зависимости от времени суток
Лантус зарегистрирован для применения у пациентов с СД, требующим ле-
чения инсулином, у взрослых, подростков и детей старше 6 лет.
Другим аналогом длительного действия является инсулин Детемир (тор-
говое название Левемир®), созданный фирмой «Ново Пордиск» (LysB29)
(N-tetradecanoyl)dcs(B30). По сравнению с человеческим инсулином, в молеку-
ле инсулина Детемир отсутствует аминокислота в положении 30 В-цепи. Вме-
сто этого к аминокислоте лизин в положении 29 В-цепи присоединен остаток
жирной кислоты, содержащей 1 \ атомов углерода, — миристыновой кислоты
(рис. 9.20).
В присутствии цинка и фенола инсулин Детемир (Левемир*) находится
преимущественно в состоянии гсксамера. Боковая цепочка остатка жирной
кислоты усиливает агрегацию гсксамеров, что в свою очередь замедляет диссо-
циацию гексамера и абсорбцию инсулина. В мономерном состоянии 14 С-цепь
жирной кислоты в положении 29 В-пспи связывается с альбумином в под-
кожно-жировой клетчатке, что в свою очередь замедляет абсорбцию инсулина
в кровоток. Приблизительно 98-99% инсулина Детемир связывается с альбу-
мином плазмы. Соответственно, пролонгация действия инсулина обусловлена
как более медленной абсорбцией в кровоток, так и более медленным проник-
новением в клетки-мишени связанного с альбумином инсулииового аналога по
сравнению со свободным инсулином.
Инсулин Детемир (Левемир®) представляет собой прозрачный бесцвет-
ный раствор для инъекций, готовый для использования. Тот факт, что инсулин

9.5. Ипсулинотеракия
Рис. 9.20. Структура инсулина Детемир (Левемир*)
Детемир является растворимым, означает гомогенность концентрации на про-
тяжении всего картриджа, что предполагает снижение внутрииндивидуальной
вариабельности скорости абсорбции. Кроме того, связывание с сывороточным
альбумином обеспечивает очень важный буферный аффект, при котором лю-
бые изменения скорости всасывания в депо не приводят к немедленному из-
менению фармакодинамического ответа.
После инъекции инсулин Детемир (Левемир®) образует жидкостное депо
в подкожно-жировой клетчатке (рис. 9.21). Молекулы инсулина в растворе со-
единены в гексамеры. Как только введенный инсулин Детемир попадает в ин-
терстициальную жидкость, разведение раствора приводит к обратимой агре-
гации некоторых гексамеров, которые формируют дигексамеры. Такая агрега-
ция происходит в результате контакта между цепями жирных кислот молекул
инсулина. Дальнейшее разведение приводит к распаду гексамеров на димеры
и мономеры. Гексамеры и димеры проходят через капиллярную стенку очень
медленно, а свободные мономеры инсулина Детемир быстро проникают в цир-
куляцию. Большинство мономеров быстро связывается с молекулами альбу-
мина сыворотки крови. Свободные мономеры инсулина Детемир выходят из
циркуляции и достигают тканей-мишеней. В них инсулин Детемир связыва-
ется с инсулиновым рецептором на мембране клеток-мишеней. Инсулии-ре-
цешорное взаимодействие позволяет осуществлять основной биологический
эффект — передачу сигнала в клетки органов-мишеней.
Таким образом, Детемир (Левемир®) медленно всасывается из инъекци-
онного депо и обладает пролонгированным действием. Также он не имеет вы-
раженного пика действия (что уменьшает вероятность гипогликемии ночью
и в промежутках между приемами пищи) и действует до 24 ч (рис. 9.22). Он
может вводиться 1 раз (чаще в вечернее время) или 2 в сутки. При дозах более

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Прозрачный раствор рН = 7,3
Разведение —»диссоциация
ф ф £W Стабильность гексамеров
Дигексамеризация
Связывание с альбумином
Гексамеры Димеры Мономеры
bw <' А. Гекс'
10ВМ
Капиллярная мембрана
Инсулин Детемир в циркулирующей крови
Т+КЬ-
ь* * ►v:4>-*x?
Связывание с альбумином в плазме крови
Рис. 9.21. Механизм действия инсулина Детемир (Левемир*)
^ 81
г
■5 6
§4
-е- 2
§0
а
о
к:
U
Доза инсулина Детемир, ЕД/кг
— 0,1
— 0,2
— 0,4
12
Время, ч
16
20
24
Рис. 9.22. Длительность действия инсулина Детемир (Левемир*)
0,4 ЕД/кг может быть достаточно однократного введения. Все проведенные
исследования доказали эффективность и безопасность препарата в лечении па-
циентов с СД 1.
Результаты длительного (2 года) клинического исследования эффектив-
ности и безопасности инсулина Детемир по сравнению с инсулином НПХ, как
утверждает П.С. Бартли (2008), у пациентов с СД 1 убедительно показали, что
риск тяжелых и ночных гипогликемии был на 69 и 46% соответственно ниже

9.5. Инсулинотерапия
у пациентов, получавших инсулин Детемир. Более того, у пациентов, получав-
ших инсулин Детемир, была отмечена меньшая прибавка массы тела (1,7 кг) по
сравнению с пациентами, получавшими НПХ-инсулин (2,7 кг).
Недавние исследования позволили найти возможные объяснения лому фе-
номену. Наличие липофилыюй миристиновой кислоты или относительно низ-
кое содержание альбумина в цереброспинальной жидкости облегчает пассаж
инсулина Детемир через гематоэнцефалический барьер в гипоталамус, к рецеп-
торам ЦНС, что в свою очередь способствует стимуляции центра насыщения.
Передача инсулинового сигнала в гипоталамусе и цереброкортикальной ткани
(определяемая как фосфорилирование тирозинкиназьт инсулинового рецеп-
тора и инсулин-рсцепторного субстрата) происходит быстрее и интенсивнее
в связи с большей концентрацией инсулина Детемир в ткани головного мозга.
Рассматриваются еще два возможных механизма действия инсулина Дете-
мир (Левсмир®) в отношении массы тела. Возможно, в результате интенсивно-
го связывания с альбумином. (98%) Детемир может свободнее проникать в пе-
чень через печеночные синусоиды, что ведет к более физиологическому дей-
ствию инсулина на уровне печени вместо доминирующего периферического
эффекта. Оценка эндогенной продукции глюкозы печенью и периферической
утилизации глюкозы показала, что Детемир может иметь более выраженный
эффект на эндогенную продукцию глюкозы и меньший эффект на перифери-
ческую утилизацию глюкозы в сравнении с НИХ.
И наконец, возможно, что более предсказуемый эффект инсулина Детемир
и снижение риска ночных гипогликемии, продемонстрированное в большин-
стве исследований, может уменьшать защитные перекусы у пациентов, связан-
ные со страхом гипогликемии.
Принципы перевода на терапию Детемиром (Левемир3*):
• базальный инсулин 1 раз в сутки —> 1 раз в сутки в эквивалентной дозе;
• базальный инсулин 2 раза в сутки —> 2 раза в сутки в эквивалентной дозе
или 1 раз в сутки в дозе, составляющей 80% от предшествующей;
• впервые назначение Дстемира —» 0,2-0,5 КД/кг, чаще в вечернее время;
• титрация дозы представлена в табл. 9.13.
Левемир® показан для лечения СД начиная с б-летнего возраста.
Таблица 9.13
Титрование дозы Детемира (Левемир®)
■• т I
Глюкоза плазмы натощак или перед ч/ „л _, i
„ . * Увеличение долы инсулина, ЕД или % i
ужином", ммоль/л J
5,0-6.5
6,5-10.0
10,0-15,0
> 15.0
Без изменений
2 ЕД или 10%
Л ЕД или 20%
6 ЕД или 25% S
* Ксли целевые значения гликемии перед ужином не достигаются, рассмотреть возможность
добавления второй инъекции Детемир;* утром, в соответствии с индивидуальными потребностя-
ми пациента.

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
9.5.3. Режимы инсулинотерапии
В настоящее время существуют два основных вида инсулинотерапии — тра-
диционная? с фиксированной диетой, фиксированной дозой и временем вве-
дения инсулина, и интенсифицированная, с либерализованной диетой, учетом
количества потребленных углеводов, базнс-болюсным принципом инсулиноте-
рапии режимом многократных инъекций инсулина, обязательным обучением
и самоконтролем глюкозы крови.
Традиционная инсулинотерапия включает в себя фиксированную по
времени и количеству углеводов диету, фиксированное по времени и дозам,
обычно двукратное введение инсулина короткого и средней продолжительно-
сти действия (рис. 9.23). Главной особенностью традиционной иисулннотера-
пип является отсутствие гибкой адаптации дозы вводимого инсулина к уровню
гликемии. При этом обычно имеется фиксированная диета и редкий самокон-
троль глюкозы крови пациентом. Естественно, что результат полученной при
этом компенсации неудовлетворительный. Надо отметить, что в этих условиях
даже использование базис-болюсного принципа введения инсулина (много-
кратные инъекции) не играет решающей роли.
Достижение компенсации СД и сохранение хорошего качества жизни при
использовании традиционной инсулинотерапии практически невозможны. По-
казания к ее применению — нецелесообразность или невозможность интенсив-
ной инсулинотерапии. Например, в преклонном возрасте, при необходимости
постороннего ухода за больными, при наличии психического заболевания у па-
циента, невозможности самоконтроля гликемии."
Интенсифицированный режим введения инсулина имитирует нормаль-
ную секретно инсулина. Интенсифицированная инсулинотерапия включает
в себя следующие моменты:
• базпе-болюспый принцип инсулпнотерашш (рис. 9.24);
• либерализация диеты (планируемое количество углеводов в каждый
прием пищи);
• самоконтроль (моинторшп глюкозы крови в течение суток).
т 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 г
А# <& ;# J* <& <& e# s# J* •$ ^ *? <&
Рис. 9.23. Традиционная инсулинотерапия: две инъекции инсулина короткого (ультра-
короткого) действия и две инъекции инсулина средней продолжительности действия

9.5. Инсулинотсрапия
Моделированное стабильное состояние у пациентов с СД 1 без избытка массы тела
Средний уровень
свободного инсулина в норме
Моделированный п/к инъекциями
инсулина короткого действия + НПХ
Приемы пищи
1—■—Г
-г-т—'—г—i—■—Т
1—I—i—i—I—i—i—I—i—i—I
06.00 09.00 12.00 15.00 18.00 21.00 24.00 03.00 06.00
Время суток
I I
Завтрак Обед
Ужин
НПХ
Рис. 9.24. Уровень инсулина при нормальной секреции инсулина и при базис-болюсной
инсулинотерапии (адаптировано из: Polonsky et al., 1988)
Базальный (фоновый) уровень инсулина достигается введением инсулина
средней продолжительности или длительного действия 1 или 2 раза в сутки
(рис. 9.25, 9.26). Пиковая концентрация создается введением инсулина корот-
кого (ультракороткого) действия перед каждым приемом пищи. В каждом кон-
кретном случае дозу' инсулина подбирают индивидуально.
Наиболее часто используемыми схемами базис-болюсной терапии при СД 1
инсулинотерапии будут следующие (табл. 9.14). В эти схемы могут быть вклю-
чены дополнительные инъекции ИКД (при внеплановых приемах пищи, вы-
соком уровне гликемии или в ранние утренние часы) и, наоборот, пропущены
инъекции ИКД (при пропуске приемов пищи).
—i г
.#
л-
Рис 9.25. Базис-болюсная инсулинотерапия с использованием двух инъекций инсулина /
средней, продолжительности, действия

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
1 1 i 1 1 1 1 1 ! г 1 1 г-
<\v cSv Л' ov *S»V -Лу л9? nV & & & & $•
•о
V V
Рис. 9,26. Базис-болюеная инсулинотерапия с использованием одной инъекции аналога
инсулина длительного действия
Таблица 9.14
Схемы базис-болюсной инсулин отер an и и
Перед завтраком
икд
•икд +-ЩЙ.
икд + исд
икд+дад г
икд + исд
т "
ИКД + ИДД
,икд .
икд
ИКД + ИДД .
Перед обедом
икд
икд
икд
икд + исд
икд
икд
ИКД
икд
икд + ИДД
икд
Перед ужином
икд
икд + исд
икд
икд
икд + исд
икд
икд
икд + ИДД
икд
икд
Перепевом
исд
-
исд
исд
исд
идд
-
-
,
идд
Примечание: ИКД — инсулин короткого действия (или аналог инсулина короткого дей-
ствия); ИСД — инсулин средней продолжительности действия; ИДД — аналог инсулина дли-
тельного действия.
9.5.4. Дозы инсулина
Безусловно, интенсифицированная инсулинотерапия подразумевает, что боль-
ной ежедневно несколько раз определяет, уровень глюкозы, крови (как до, так
и после еды) И учитывает показатели при выборе Дбзы\инсулйна.,Для того что-
бы интенсифицированная инсулинотерапия привела к достижению основной
цели — приближению к иормогликемии, больной должен быть соответству-
ющим образом обучен. Самое главное для больного — нужно научиться са-
мостоятельно рассчитывать и менять свои дозы инсулина. Следует помнить,
что не может быть раз и навсегда подобранной:дозы инсулина. Дозы инсулина^
особенно короткого (ультракороткого) действия, будут постоянно меняться.

9.5. Иисулияотерапия
Также не всегда следует полагаться на среднестатистические цифры, которые
можно найти в книгах по диабету (например, соотношение базального инсули-
на и инсулина короткого действия 50% на 50%, на 1 ХЕ требуется 2 ЕД инсули-
на короткого действия и т.д.)- Точно так же можно сказать, что среднесуточная
потребность в инсулине у взрослых обычно составляет 0,6-0,8 ЕД/кг массы
тела. Но все вышеперечисленные дозы могут оказаться неприемлемыми для
конкретного больного. Единственным критерием адекватности доз инсули-
на являются показатели уровня глюкозы крови. Нет никаких ограниче-
ний в дозе инсулина, титрация проводится до достижения цели!
Так. показателем правильности дозы пролонгированного инсулина вечером
будет нормальный уровень глюкозы крови натощак и отсутствие гипоглике-
мии ночью. При этом обязательным условием для оценки является наличие
нормального уровня глюкозы крови перед сном, т.е. пролонгированный инсу-
лин «удерживает» -лот уровень до утра. Для того чтобы оценить правильность
дозы пролонгированного инсулина утром, который обеспечивает базальный
уровень инсулина крови в течение дня при проведении интенсифицирован-
ной инсулипотерапии. необходимо в какой-то день пропустить обед (и соот-
ветственно, не вводить инсулин короткого действия в это время). Если в пред-
обеденное время уровень глюкозы крови был нормальным, то правильная доза
пролонгированного инсулина утром должна «удержать» его до ужина.
После уточнения доз пролонгированного инсулина следует перейти к* оцен-
ке адекватности дозы инсулина короткого (ультракороткого) действия, вводи-
мого перед приемами пищи. Для этого необходимо измерить уровень глюкозы
крови через 2 ч после еды, в крайнем случае просто перед следующим приемом
пищи (через 5- 6 ч). Измерение уровня глюкозы крови перед ужином поможет
оценить адекватность дозы инсулина короткого (ультракороткого) действия
перед обедом при интенсифицированной инсулипотерапии или пролонгиро-
ванного инсулина утром при традиционной. Уровень глюкозы крови перед
сном будет отражать правильность дозы инсулина короткого (ультракорот-
кого) действия перед ужином. Оценив количество углеводов в этих приемах
пищи, больной сможет оценить свою потребность в инсулине короткого (уль-
тракороткого) действия в расчете на 1 хлебную единицу — углеводный коэф-
фициент. Обычно он находится в диапазоне 1-3 ЕД на 1 ХЕ, в утренние часы,
как правило, больше, чем в вечерние.
Точно так же больной сможет узнать, сколько требуется вводить дополни-
тельно инсулина короткого (ультракороткою) действия при высоком уровне
глюкозы крови — фактор чувствительности к инсулину. У разных людей 1 ЕД
инсулина снижает уровень глюкозы крови на 1 -3 ммоль/л.
Таким образом, доза инсулина перед едой (болюс) будет складываться
из двух доз: рассчитанной на то количество ХЕ, которое больной собирается
съесть (пищевой болюс), и рассчитанной на снижение исходно повышенного
уровня глюкозы крови до целевого, если последнее необходимо (коррекцион-
ный болюс).

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 тина
Пример. Уровень глюкозы кропи перед обедом 9,5 ммоль/л, планируется съесть 6 ХЕ.
па 1 ХЕ в обед требуется 1,8 ЕД инсулина. 1 ЕЛ инсулина снижает уровень глюкозы кро-
ви на 2,2 ммоль/л, целевой уровень гликемии 5,5 ммоль/л. Таким образом, на еду потре-
буется: б х 1,8 - 10,8 ЕД. На снижение уровня глюкозы кропи до нелевого потребуется:
(9,5-5,5) / 2,2 = 1,8 ЕД. Общая доза будет равна: 10.8 + 1,8 = 12,6 ЕД, округленно 13 ЕД.
Правила уменьшения доз инсулина. Пошлом для уменьшения плановой
дозы инсулина служит возникновение гипогликемии в том случае, если эта
гипогликемия не была связана с одной из ошибок больного: мало углеводов
в пище (пропустил прием пищи или ошибка в подсчете); много инсулина (со-
вершил техническую ошибку); была большая физическая активность; прием
алкоголя.
Действия больного при снижении уровня глюкозы крови будут следующими:
1) принять легкоусвояемые углеводы для купирования гипогликемии;
2) посмотреть уровень глюкозы крови перед следующей инъекцией. Если
он остался нормальным, делать обычную дозу, если он повысился после
гипогликемии, увеличить дозу инсулина в следующей инъекции;
3) подумать о причине гипогликемии. Если она найдена, то исправить на
следующий день допущенную ошибку и дозу инсулина не изменять.
Если причина не найдена, то дозу инсулина на следующий день все рав-
но не изменять, поскольку эта гипогликемия могла быть случайной;
4) посмотреть, повторится ли гипогликемия в это же время на следую-
щий день. Если она повторилась, то необходимо решить, какой инсулин
уменьшать. Для этого понадобится знание временных параметров дей-
ствия инсулинов, о которых говорилось ранее;
5) на третий день уменьшить дозу соответствующего инсулина на 10%,
округляя до целых цифр (как правило, это будет 1-2 ЕД). Если гипогли-
кемия опять повторится в это же время, на следующий день еще умень-
шить дозу инсулина.
Ниже показан пример действий больного по уменьшению дозы инсулина
при возникновении гипогликемии во время проведения интенсифицирован-
ной инсулииотерапии (перед завтраком — инсулин короткого и средней про-
должительности действия, перед обедом — инсулин короткого действия, перед
ужином — инсулин короткого действия, перед сном — инсулин средней про-
должительности действия).
Правила увеличения доз инсулина. Поводом для увеличения плано-
вой дозы инсулина служит появление высокого уровня глюкозы крови в том
случае, если он не был связан ни с одной из ошибок больного: мало инсулина
(техническая ошибка с набором дозы, инъекция в другую область тела, из кото-
рой инсулин всасывается хуже); много углеводов в пище (ошибка в подсчете);
меньшая по сравнению с обычной физическая активность; сопутствующее за-
болевание; после гипогликемии.

9.5. Инсулинотерагшя
Пример. Гипогликемия в утренние часы (после эаптрака). У больного 02.10 в 10.00
возникает гипогликемия. Явной причины для гипогликемии найдено не было. Дозу ин-
сулина утром 03.10 больной не меняет, гипогликемия повторяется п 11.00. 04.10 больной
уменьшает дозу того инсулина, который и вызвал гипогликемию. — инсулина короткого
действия — утром на 10% (от 16 ЕД это будет 2 ЕД), т.е. делает 14 ЕД.
Дата
2.10
i
3.10
I
! но
i
5.10
]
Завтрак
ко-
продл.
ротк. '
16 ! 12
!
16
И
14
12
12
12
1пс\мин
Обед
ко-
ротка
10
10
10
10
Ужин
ко-
ротк.
8
8
8
8
На
ночь
продл.
14
14
14
14
зав-
трак
6,1
5,9
6,6
6.1
Г [юкола кроки
обед ужин
5,9
7.2
4,8 1 7,0
i
5,0 1 6.1
5.8
6,7
на
ночь
6;3
6,5
4,7
7,0
Примечания
Гипогликемия j
в 10.00 |
Гипогликемия!
к 11.00
Гипогликемии:
нет :
Гипогликемии!
!
нет i
Действия больного при повышении уровня глюкозы крови будут следую-
щими:
1) увеличить плановую дозу инсулина короткого (ультракороткою) дей-
ствия в данный момент, если высокий уровень глюкозы крови выявлен
перед едой, или ввести инсулин короткого (ультракороткого) действия
внепланово;
2) посмотреть уровень глюкозы крови перед следующей инъекцией. Если
он остался нормальным, делать обычную дозу;
3) подумать о причине высокого уровня глюкозы крови. Если она найдена,
то на следующий день исправить допущенную ошибку и дозу инсулина
не изменять. Если она не найдена, то дозу инсулина па следующий день
все равно не изменять, поскольку этот высокий уровень глюкозы мог
быть случайным;
4) посмотреть, повторится ли высокий уровень глюкозы крови в это же вре-
мя на следующий день. Если повторился, то необходимо решить, какой
инсулин увеличивать. Для этого понадобится знание временных параме-
тров действия инсулинов, о которых говорилось ранее;
5) на третий лень увеличить дозу соответствующего инсулина на 10%,
округляя до целых цифр (как правило, это будет 1 -2 ЕД). Если высокий
уровень глюкозы крови опять повторится в это же время, на следующий
день еще увеличить дозу инсулина.
Ниже показан пример действий больного по увеличению дозы инсулина
при высоком уровне глюкозы крови во время проведения интенсифицирован-
ной инсулинотерании (перед завтраком — инсулин короткого и средней про-
должительности действия, перед обедом — инсулин короткого действия, перед

242
Глапа 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
ужином - инсулин короткого действия, перед сном — инсулин средней про-
должительности действия).
Высокий уровень глюкозы крови ночью или в утренние часы (до завтрака). Ниже
в дневнике 03.00 ночи соответствуют календарной дате следующего дня.
У больного 03.10 высокий уровень глюкозы крови утром. Явной причины для гипер-
гликемии найдено не было. Чтобы быстро снизить этот уровень, больной увеличивает
дозу инсулина короткого действия перед завтраком с 12 до 14 ЕД. Дозу других инсулинов
в этот день больной не меняет. В 03.00 ночи 04.10 больной измеряет уровень глюкозы крови,
который оказывается несколько выше обычного. Утром 04.10 вновь повторяется высокий
уровень глюкозы крови. Больной опять делает веред завтраком 14 ЕД инсулина коротко-
го действия. Перед сном в этот день больной увеличивает дозу того инсулина, недостаток
которого и вызвал гипергликемию, — продленного инсулина — на 10% (от 14 ЕД это будет
1 ЕД). т.е. делает 15 ЕД. В 03.00 ночи и перед завтраком 05.10 уровни глюкозы крови стано-
вятся лучше, но не достигают нормальных значений. Перед завтраком в этот день больной
делает несколько меньшую по сравнению с предыдущими днями дозу инсулина короткого
действия - 13 ЕД. Перед сном 05.10 больной увеличивает дозу продленного инсулина еще
на 10% (от 15 ЕД это будет 1 ЕД). т.е. делает 16 ЕД. В 03.00 ночи и перед завтраком 06.10
уровни глюкозы крови достигают нормальных значений. Перед завтраком в этот день боль-
ной возвращается к самой первоначальной дозе инсулина короткого действия — 12 ЕД.
Инсулин
За- „„ , На Глюкоза крови
„ Обед > жив .,
Дита втрак ночь Примечания
ко- ко- ко- зав- ,. на
иролл. про и. ооел V2KHH
ротк. ' ротк. ротк. трак " ночь
02.10 | 12 ! 12
03.10 ; 14
04.10
05.10
06.10
14 '
«н
12
12
12
10
10
10
10
^12 j 10
8
8
8
8
8
14
14
' 15
16
16
6,3
11.1
10,8
8,5
5.5
5,1
6,3
5,3
4,2
6,1
6,7
5,9 6,1
5,8
4,4
5,2
5,2
^5,4 6,6_j 4,2 ]
3 ч - 8,2
Зч -7.0
34-5.9
9.5.5. Осложнения инсулинотерапии
К осложнениям, вызываемым введением инсулина., относятся гипогликемия,
аллергические реакции, инсулинорезистентность, постинъекционные иисули-
новыс липодистрофии и инсулиновые отеки.
Гипогликемия — симптомокомплскс, развивающийся при быстром сни-
жении уровня глюкозы плазмы ниже 2,8 ммоль/л при одновременном нали-
чии клинической симптоматики или ниже 2,2 ммолъ/л независимо от наличия
симптоматики, но единого определения гипогликемии не существует. Меро-
приятия по купированию гипогликемии у больных СД следует начинать при
уровне глюкозы плазмы ниже 3,9 ммоль/л. Симптомы гипогликемии являют-
ся, с одной стороны, проявлением гормональной коитррегуляции, а с другой —
непосредственными признаками недостаточного снабжения головного мозга

9.5. Иисулннотерапия
глюкозой: потливость, внутреннее беспокойство, тахикардия, чувство голода,
головные боли, нарушение способности к концентрации, нарушение зрения
(двоение, мелькание перед глазами), агрессивность, парестезии губ и языка,
слабость, снижение реакции.
Симптомы гипогликемии очень индивидуальны. Разная скорость падения
уровня глюкозы в крови сопровождается совершенно разным набором и после-
довательностью возникновения симптомов гипогликемии. Больной СД дол-
жен быть хорошо информирован о симптомах гипогликемии и о мерах по се
предотвращению и купированию. При этом необходимо помнить, что ощуще-
ния гипогликемии и ее предвестников у ряда больных при длительном течении
изменяются, а при развитии диабетической нейроиатии и энцефалопатии ис-
чезают вовсе. У части больных наблюдается обратная картина. Ощущения, по-
хожие на гипогликемию, появляются при достаточно высокой гликемии. Это
может быть обусловлено быстрым снижением уровня глюкозы крови с очень
высоких нифр до менее высоких. В этих случаях следует больным рекомендо-
вать более частое определение уровня глюкозы в крови.
Лечение легкой гипогликемии обычно не вызывает затруднений и проводит-
ся самим больным или его родственниками. Оно заключается в приеме легко-
усвояемых углеводов - необходимо съесть или выпить углеводы в количестве
2 ХЕ (10-20 г углеводов). При развитии тяжелой гипогликемии необходимо
ввести больному глюкагон внутримышечно или подкожно. В случае его отсут-
ствия вводят внутривенно до 50 мл 40% раствора глюкозы, а при необходимо-
сти инъекцию повторяют.
Частые повторные гипогликемии могут привести к развитию синдрома
хронической передозировки инсулина или феномена Сомоджи. Клинические
признаки хронической передозировки инсулина следующие:
• большая суточная потребность в инсулине (ложная инсулинорезистент-
ность);
• лабильное течение заболевания (псевдолабилыюсть);
• прибавка массы тела или стабильная масса при ежедневной высокой
глюкозурии;
• улучшение показателей углеводного обмена на фоне интеркуррентпого
заболевания;
• ухудшение самочувствия при увеличении дозы;
• улучшение самочувствия при снижении дозы;
• постоянное чувство голода;
• большие колебания в показателях гликемии в течение суток.
При феномене Сомоджи выявить гипогликемию бывает сложно, поскольку
часто она проходит незамеченной в ночное время, а утром натощак мы фикси-
руем ностгипогликемическую гипергликсмию. При дальнейшем увеличении
дозы инсулина утренняя гипергликемия возрастает еще больше. В этих случа-
ях при подозрении на синдром хронической передозировки инсулина важно
детально расспросить больного. Нередко удается выявить эквиваленты ночных

244
Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
гипогликемии в виде ухудшения сна, ночной потливости, кошмарных или га-
строномических* сновидений, беспокойства, судорог во сне, наличия головной
боли и ухудшения зрения при просыпании. При подозрении на феномен Со-
моджи необходимо обязательно обнаружить гипогликемию и подтвердить это
лабораторно. Для этой цели рекомендуется в течение трех ночей определить
уровень глюкозы в крови в ночные или ранние утренние часы (между 2 ч ночи
и 5 ч утра). Ксли гипогликемия будет подтверждена, необходимо приступить
к постепенному снижению дозы инсулина.
Иммунологически опосредованные осложнения инсулинотералии в на-
стоящее время встречаются довольно редко, что связано с повышением каче-
ства препаратов инсулина, использованием инсулииов человека. Иммуноло-
гически опосредованные защитные реакции в организме человека могут быть
направлены как против инсулина, так и против содержащихся в препаратах
веществ, замедляющих действие инсулина. К таким осложнениям инсулиноте-
ралии относятся аллергические реакции на инсулин, иисулинорезистентность,
постинъекционные инсулиновые линодистрофии.
В редких случаях связывание инсулина сыворотки циркулирующими ан-
тителами становится настолько выраженным, что развивается иисулиноре-
зистентность. Диагноз может быть поставлен, когда имеется очень большая
суточная доза инсулина (при отсутствии феномена Сомоджи) и имеется ла-
бораторное подтверждение наличия высокого титра антител к инсулину. Не-
обходимо отличать ее от временной, которая возникает при декомпенсации
СД, присоединении инфекции, обострении хронических сопутствующих за-
болеваний, сочетании с другими эндокринными заболеваниями и т.д. При вре-
менно действующей причине иисулинорезистентность исчезает с устранением
этиологического фактора. Длительная иисулинорезистентность обусловлена
в основном образованием антител к инсулину. Такие случаи встречаются край-
не редко. Глюкокортикоидпые, антигистаминные препараты в настоящее время
для подавления антителообразования не применяют.
Аллергические реакции при введении инсулина бывают местные и об-
щие. К счастью для нас, общие реакции на инсулин в виде отека Квинке, гене-
рализованной крапивницы и т.д. выявляются менее чем в 0,1% случаев, а при
использовании высокоочище иных препаратов инсулина - еще реже. Местные
реакции — появление гиперемии, зуда, припухлости в местах введения инсу-
лина — встречаются значительно чаше. Они могут быть обусловлены действи-
ем ряда факторов, и прежде всего ошибками техники введения инсулина. Для
подтверждения диагноза аллергии к инсулину необходимо выполнить внутри-
кожные пробы с разведенным инсулином (табл. 9.15).
Схема десенсибилизации при аллергии показана в табл. 9.16. При выражен-
ных и стойких реакциях рекомендуется Н,-блокагоры, например гндроксизин.
взрослым 25-50 мг внутрь 3- 4 раза в сутки, детям — 2 мг/кт/сут внутрь
в 4 приема. При наличии генерализованной реакции могут быть назначены
кортикостероидные препараты. Пока сохраняется местная реакция, каждую

9.5. Иисул и н отерал ия
дозу инсулина делят и вводят в разные участки. Усиление местной аллергиче-
ской реакции может предшествовать развитию анафилаксии.
Таблица 9.15
Схода проведения кожной пробы с инсулином* (GJ. Lawlor)
Разведение Концентрация, ЕД/мл Доза, ЕД
1:100 000 000
1:10 000 000
Г:1 000 000
1:100 000
1:10 000
1:1000
1:100
1:10
Неразведанный
0,000001
0,00001
0,0001
0,001
0,01
0.1
1
10
100
0,00000002
0,0000002
0:000002
0,00002
0..0002
0.002
0,02
0.2
2
* Инсулин вводят внутри кожно.
Таблица 9.16
Схема десенсибилизации при аллергии к инсулину* (GJ. Lawlor)
Сутки Время суток F71/ Объем, мл Доза, ЕД"
1-е 07:30
12:00
16:30
2-е
3-й
07:30
12:00
16:30
07:30
12:00
16:30
'4-е 07:30
12:00 .
5-е | 07:30
0,0001
0,001
0,01
0,1
1
10
100
100
100
100
100
100
од
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
0,02
0,04
0,08
0,12
0,16
0,2
0,00001**
0,0001
0.0012
'. 0,01
0,01
t
2
А
8
, 12.
16
20
* Сначала вводят инсулин короткого действия, на 3-й сутки его можно заменить на инсулин
средней длительности действия.
** Начальную дозу и препарат подбирают но результатам кожных проб. .»
Постинъекционные инсулиновые линоднетрофыи также в последние
годы встречаются реже, что связано, безусловно, с использованием высоко-
очищенных препаратов инсулина. Часах) в группу липодистрофий объединяют
два различных процесса — атрофии подкожной жировой клетчатки в местах
введения инсулина и гипертрофии ее в местах инъекций. Установлено, что

Глава 9. Лечение сахарною диабета 1 тина
атрофия является следствием иммунологического повреждения, поскольку
в биоптатс подкожной клетчатки, взятом из места липодистрофии, обнаруже-
ны иммунные комплексы, лимфоидная инфильтрация, кристаллы инсулина.
Кроме этого, имеется большое сходство в развитии инсулиновой липодистро-
фии с классическим аллергическим феноменом Артюса, когда после введе-
ния лошадиной сыворотки кролику развивался некроз подкожной жировой
клетчатки. По морфологическим признакам в участках липодистрофии най-
дены тс лее элементы, что и при феномене Артюса. Гипертрофическая форма
липодистрофии (или липодистрофии + ткань) обусловлена избыточной трав-
матизацией подкожной ткани в местах инъекций и местным анаболическим
действием самого инсулина. Развивается эта форма как следствие нарушения
техники введения инсулина, когда последующие инъекции делаются в одно
и то же место. Для того чтобы избежать развития липодистрофии, необходимо
использовать высокоочищепные препараты человеческого инсулина и тща-
тельно контролировать технику инъекций, особенно чередование мест введе-
ния. Как показывает опыт, при этом липодистрофии постепенно подвергаются
обратному развитию. Делать инъекции в места липодистрофии не рекоменду-
ется, поскольку всасывание инсулина и его сахароснижающее действие могут
нарушаться.
Непонятный и довольно редко встречающийся феномен, наблюдающий-
ся в начале инсулинотерапии или при переходе с небольшой дозы инсулина
на большую, адекватную — это инсулиновые отеки. Обычно они проходят
спонтанно, без применения мочегонных препаратов, через несколько недель
или месяцев. Редко такие отеки бывают чрезмерными, хотя в литературе по-
добные наблюдения описаны и в этих случаях была необходимость в быстрой
дегидратации при накоплении транссудата в перикарде, плевральной полости
и развитии асцита. Причина отеков не ясна; не исключено участие иммуноло-
гических реакций. Другая гипотеза происхождения инсулиновьгх отеков пред-
полагает, что инсулин увеличивает реабсорбцию натрия в канальцах почек, тем
самым задерживая в организме воду. Возможно, инсулиновые отеки играют
патофизиологическую роль в транзиторных нарушениях рефракции, которые
наблюдаются в начале инсулинотерапии. Осмотические процессы приводят
к изменению степени набухания хрусталика, и у больного возникает времен-
ная гиперметропия и затруднения при чтении. Это явление может сохраняться
в течение нескольких недель и не требует лечения. Больные должны знать о та-
кой возможности и не обращаться в этот момент к офтальмологу для подбора
очков.
9.6. ТЕХНИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
Начало практического применения инсулина 90 лет тому назад остается од-
ним из немногих событий, значение которых не оспаривается и современной
медициной. С тех пор многие миллионы нуждающихся в инсулине больных во

9.6. Технические вопросы инсулинотераиии
всем мире были спасены от смерти от диабетической комы. Пожизненное за-
местительное лечение инсулином стало основным условием выживания боль-
ных СД 1 и играет большую роль в терапии определенной части больных СД 2.
В первые годы существовало достаточно много проблем с техникой его введе-
ния, но постепенно все эти вопросы были решены. Дж. Маклеод (ассистенты
которого Фредерик Бантипг и Чарльз Бест в 1921 г. открыли инсулин) писал
в своей книге «Инсулин него применение влечении диабета»: «Чтобы боль-
ной мог доверить самому себе свою собственную жизнь, ему нужно отлично
овладеть определением дозы и введением инсулина». Это остается верным и по
сей день, поскольку замены подкожному введению инсулина в ближайшем бу-
дущем не предвидится. Поэтом}' очень важным является правильное исполь-
зование инсулина и современных средств его введения, к которым относятся
ширины, шприц-ручки, инсулииовые помпы.
9.6.1. Хранение и ресуспензирование инсулина
Как у любого лекарственного препарата, длительность хранения инсулина
01раничена. На каждом флаконе обязательно имеется указание срока годности
препарата. Запас инсулина необходимо хранить в холодильнике при темпера-
туре 2-8 °С (пи в коем случае не замораживать). Флаконы с инсулином или
шприц-ручки, которые используются для ежедневных инъекций, могут хра-
ниться при комнатной температуре (до 30 °С) в течение месяца. Также нельзя
допускать перегревания инсулина (например, оставлять его на солнце или
летом в закрытой машине). Обязательно после инъекции убирать флакон с ин-
сулином в бумажную упаковку, поскольку инсулин снижает свою активность
под действием прямого солнечного света (шприц-ручка закрывается колпач-
ком). Не рекомендуется при перевозке запаса инсулина (отпуск, командировка
и т.д.) сдавать его в багаж (может потеряться, разбиться, замерзнуть или пере-
греться).
Мутный раствор инсулина (например, НПХ-инсулин или смешанный ин-
сулин) необходимо тщательно перемешать. Если это флакон, то перемешива-
ние производится путем его вращения между ладонями в нескольких плоско-
стях, при этом воздух, содержащийся во флаконе, перемешивает инсулин. Если
это картридж, то перемешивание производится, осторожно вращая картридж
и сделав около 20 переворотов (туда и обратно) на 180°, при этом специальный
шарик, содержащийся в картридже, перемешивает инсулин. Производите пере-
мешивание, пока кристаллы снова не перейдут в форму суспензии (раствор
станет молочно белым).
9.6.2. Средства введения
Существуют следующие виды устройств для введения инсулина, каждое из
которых имеет свои недостатки и преимущества:
247

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
• шприц-ручки (предварительно заполненные инсулином и со сменными
инсул иновыми картриджам и);
• инсулиновые шприцы;
• инсулиновые помпы.
Инсулиновые шприцы. Инсулиновые шприцы по-прежнему являются
альтернативой шприц-ручкам и позволяют вводить инсулин с высокой точ-
ностью дозирования. Следует обращать особое внимание на соответствие
инсулина и используемых инсулиновых шприцев. В мире в настоящее время
используется в основном одна концентрация инсулина — 100 ЕД в 1 мл пре-
парата (как в обычных флаконах, так и в картриджах для шприц-ручек). Ра-
нее выпускался инсулин в обычных флаконах с концентрацией 40 ЕД в 1 мл
препарата. Точно так же и шприцы выпускаются для разных концентраций
инсулина (до сих пор встречаются шприцы для инсулина с концентрацией
40 ЕД/мл), на них есть соответствующая маркировка. Поэтому для инсулина
с концентрацией 100 ЕД в 1 мл (U-100) следует использовать только шпри-
цы с маркировкой U-100. Использование шприцев U-40 при наборе инсулина
с концентрацией U-100 (например, при поломке шприц-ручки таким шприцем
набирают инсулин из картриджа для шприц-ручки) может привести к значи-
тельным ошибкам в дозировании инсулина — при этом будет набрано в 2,5 раза
больше инсулина!
Желательно, чтобы цена деления инсулииового шприца была не более
1 ЕД, а для детей — даже 0,5 ЕД.
Последовательность действий при наборе инсулина с помощью шприца
следующая:
1. Подготовить флакон с инсулином (убедиться, что пробка флакона не за-
грязнена, при необходимости обработать ее антисептиком) и шприц.
2. Если нужно ввести инсулин продленного действия, хорошо перемешать
его.
3. Набрать в шприц столько воздуха, сколько единиц инсулина необходи-
мо будет набрать позже.
4. Ввести воздух во флакон.
5. Вначале набрать в шприц немного больше инсулина, чем нужно. Это де-
лают для того, чтобы легче было удалить пузырьки воздуха, попавшие
в шприц. Для этого слегка постучать по корпусу шприца и выпустить из
него лишнее количество инсулина вместе с воздухом обратно во флакон.
Возможность смешивания в одном шприце зависит от вида пролонгиро-
ванного инсулина. Разрешается смешивать инсулины короткого действия
и аналоги короткого действия только с 1ШХ-инсулинами. Аналоги длитель-
ного действия смешивать с другими инсулииами не разрешается.
Шприцы, желательно, использовать только 1 раз.
Шприц-ручки. В последние 25 лет, наряду с пластиковыми иисулииовы-
ми шприцами, все большее распространение получили полуавтоматические
дозаторы инсулина, так называемые шприц-ручки. Их устройство напоминает

9.6. Технические вопросы инсулинотерапии
чернильную авторучку, в которой вместо резервуара с чернилами находится
картридж с инсулином, а вместо пера — одноразовая инсулшюваа игла. По-
добные «ручки» выпускаются сейчас практически всеми зарубежными произ-
водителями иисулинов, а также производителями медицинского оборудования
(рис. 9.27). Исходно они были разработаны для больных с нарушением зрения,
которые не могли самостоятельно набрать инсулин в шприц. В дальнейшем их
стали использовать все больные СД, так как они позволяют больному достичь
определенного удобства в жизни, поскольку отпадает необходимость носить
с собой флакон с инсулином и набирать его шприцем. Особенно это значимо
при современных режимах интенсифицированной инсулинотерапии, когда
в течение дня больному приходится делать инъекции многократно.
Рис. 9.27. Инсулиновые шприц-ручки

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Однако обращение с шприц-ручками в определенном смысле несколько
сложнее, так что больные должны тщательно изучить инструкцию по исполь-
зованию и строго придерживаться се. Один из недостатков шприц-ручек со-
стоит в том. что. когда в картридже остается небольшое количество инсулина
(меньше нужной больному дозы), многие просто выбрасывают такой картридж
и вместе с ним — инсулин. Кроме того, если больной вводит инсулины корот-
кого и продленного действия в индивидуальном соотношении (например, при
интенсифицированной инсулинотерапии), то он уже не сможет сметать и вве-
сти их вместе (как в шприце), а будет вводить раздельно двумя шприц-ручка-
ми, тем самым увеличивая число инъекций.
Желательно, чтобы шприц-ручки имели шаг набора дозы не более 1 ЕД,
а для детей -- даже 0,5 ЕД. Существуют шприц-ручки, предварительно запол-
ненные инсулином, которые выбрасываются, когда кончается инсулин. Таким
образом, отпадает необходимость менять картриджи инсулина, что облегчает
обучение пользованию такой шприц-ручкой.
Последовательность действий при инъекции шприц-ручкой:
1. Непосредственно перед выполнением инъекции необходимо проверять
проходимость иглы (на конце иглы должна появиться хотя бы кайля
препарата) в соответствии с инструкцией производителя, чтобы убе-
диться в том, что поступление раствора не нарушено и что сама игла за-
полнилась раствором (мертвое пространство).
2. Наборным кольцом ставится необходимая доза в окошке корпуса.
3. Ввести иглу под кожу -гак, чтобы было можно нажать до конца на кнопку.
1 После полного нажатия кнопки необходимо удерживать иглу под кожей
па протяжении 10 с для того, чтобы вся доза достигла места назначения,
а также не произошло вытекание препарата. При введении больших доз
может понадобиться увеличить время удержания иглы.
Иглы для шприц-ручек следует использовать только 1 раз. При многократ-
ном использовании игла затупляется, что может приводить к излишней трав-
матизации подкожной клетчатки и развитию липогипертрофий.
9.6.3. Техника и места инъекций инсулина
Скорость всасывания инсулина зависит от того, в какой слой тела попадает
игла. Инъекции инсулина должны всегда осуществляться в подкожный жир,
но не внутрикожно и не внутримьштечно (рис. 9.28). Как оказалось, толщи-
на подкожной клетчатки у лиц с нормальной массой тела, особенно у детей,
часто меньше длины стандартной инсулиновой иглы (12-13 мм). Как пока-
зывает опыт, очень часто больные не формируют складку и делают инъекцию
под прямым углом, что приводит к попаданию инсулина в мышцу. Это было
обнаружено в специальных исследованиях с. использованием ультразвуковой
аппаратуры и компьютерной томографии. Периодическое попадание инсулина
в мышечный слой, особенно пролонгированного, может приводить к неиред-

9.6. Технические вопросы иисулинотералии
Рис. 9.2S. П#дк#жн#е медени* инсулина иглами различней длины
сказуемым колебаниям уровня гликемии. Для того чтобы избежать вероят-
ности внутримышечной инъекции, сегодня имеются короткие инсулиновые
иглы — длиной 4, 5, 6 и 8 мм. К тому же эти иглы являются и самыми тонкими.
Если диаметр стандартных игл составляет 0,4, 0,36 или 0,33 мм, то диаметр
укороченной иглы всего лишь 0,3 и даже 0,25 и 0,23 мм. Это особенно акту-
ально для детей, поскольку такая игла практически не вызывает болезненных
ощущений. Однако дальнейшее уменьшение длины иглы увеличивает вероят-
ность внутри кожного попадания.
В целом современные рекомендации по использованию игл различной дли-
ны выглядят следующим образом:
1. Иглы длиной 4,5 и 6 мм могут использоваться всеми взрослыми пациен-
тами, включая люден с ожирением, и в целом не требуют формирования
кожной складки.
2. У взрослых пациентов инъекции при помощи коротких игл (4, 5 и 6 мм)
следует выполнять под углом 90° к поверхности кожи.
3. Формировать кожную складку и/или выполнять инъекцию под углом
45° может понадобиться у взрослых пациентов при выполнении инъек-
ций на конечностях или стройном животе.
4. Нет медицинских оснований рекомендовать применение игл более 8 мм
у взрослых пациентов. Начинать терапию следует с более коротких игл.
5. Взрослые пациенты, уже использующие иглы длиной 8 мм и более,
должны формировать складку или выполнять инъекцию под углом 45°,
чтобы избежать внутримышечного попадания.
6. Детям и подросткам следует использовать иглы длиной 4 и 5 мм. Худым
пациентам и тем, кто делает инъекции в конечности, необходимо соби-
рать кожную складку, особенно если используются иглы длиной 5 мм
и более.
7. Вместо взятия складки при использовании игл длиной 6 мм можно вы-
полнять инъекции под углом 45°.
8. Нет медицинских обоснований рекомендовать применение игл длиной
более 6 мм у детей и подростков.

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Для того чт&ёы. сделать инъекцию инсулина, необходимо:
1. Освободить место на коже, куда будет вводиться инсулин. Протирать
спиртом место инъекции не нужно.
2. При необходимости большим и указательным пальцем взять кожу
в складку (рис. 9.29).
3. Ввести иглу у основания кожной складки перпендикулярно поверхности
или под углом 45°.
4. Не отпуская складку (!), нажать до упора на поршень шприца.
5. Подождать несколько секунд после введения инсулина, затем вынуть
иглу.
ПРАВИЛЬНО
НЕПРАВИЛЬНО
Рис. 9.29. Формирование складки кожи для инъекции инсулина
J Быстрое
-1 всасыва
Очень быстрое
всасывание
Медленное
всасывание
>е |
ние
Л
Медленное 1 f»
всасывание
Рис. 93t. Места инъекций инсулина
Места инъекций инсулина. Для инъекций инсулина используются не-
сколько областей: передняя поверхность живота, передненаружная поверх-
ность бедер, наружная поверхность плеч, ягодицы (рис. 9.30). Делать инъек-
цию самому себе в плечо не рекомендуется, так как невозможно взять складку,

9.6*. Технические вопросы инсулннотераиии
а значит, увеличивается риск внутримышечного попадания. Следует знать, что
инсулин из различных областей тела всасывается с различной скоростью: на-
пример, быстрее всего из области живота. Поэтому перед приемом нищи ре-
комендуется вводить инсулин короткого действия в эту область. Инъекции
пролонгированных препаратов инсулина можно делать в бедра или ягодицы.
Таким образом, смена мест инъекций должна быть одинаковой каждый день,
в противном случае это может привести к колебаниям уровня глюкозы крови.
Следует следить также за тем, чтобы в местах инъекций не появлялись
изменения — липодистрофии, которые ухудшают всасывание инсулина. Для
этого необходимо чередовать места инъекций, а также отступать от места пре-
дыдущей инъекции не менее чем па 2 см.
9.6.4. Смена игл и липогипертрофии
Поскольку больному на инсулннотераиии за свою жизнь приходится делать
огромное количество инъекций, большое значение приобретает качество ин-
сулиновых игл. Для того чтобы добиться большего удобства, производители
постоянно делают их тоньше, короче, острее. Чтобы сделать введение инсулина
практически безболезненным, острие иглы подвергается специальной заточ-
ке и смазке с использованием новейших технологий. Тем не менее повторное
и многократное использование инсулиновой иглы ведет к повреждению ее
острия и стиранию смазочного покрытия, что увеличивает болезненные ощу-
щения и дискомфорт. Затупление иглы не только делает введение инсулина
более болезненными, но может быть причиной местного кровоизлияния. К то-
му же стирание смазки на игле способствует увеличению силы проталкивания
иглы через кожу, что приводит к увеличению риска искривления иглы и далее
ее поломки. Однако главный риск, связанный с многократным использова-
нием иглы, увидеть нельзя. Это микротравматизация ткани. Дело в том, что
при повторном использовании иглы ее острие изгибается, приобретая форму
крючка, что хорошо видно при многократном увеличении (рис. 9.31). При уда-
лении иглы после введения инсулина этот крючок разрывает ткань, вызывая
микротравму. Это способствует образованию у ряда больных липодистрофии
(рис. 9.32). Липогипсртрофия представляет собой утолщенное «каучукообраз-
ное» поражение подкожных тканей, которое возникает у многих пациентов,
осуществляющих подкожные инъекции. У некоторых пациентов измененные
участки могут быть плотными или шрамообразными. Для выявления липоги-
пертрофии требуется как осмотр, так и пальпация участков инъекций, так как
многие поражения могут быть обнаружены на ощупь, а не визуально. Нормаль-
ную кожу можно плотно ущипнуть, а при липогипертрофическом поражении
этого сделать нельзя. Кроме того, что липодиетрофические уплотнения вызы-
вают косметический дефект, они могут иметь серьезные медицинские послед-
ствия. Часто больные продолжают вводить инсулин в эти уплотнения в силу
того, что уколы в этих местах менее болезненны. Однако всасывание инсулина

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Новая игла
После 2-й инъекций
После 1 -й инъекции
После 5-й инъекций
Рис. 9.31. Изменение инсулиновых игл после многократного использования
<ч_
Рис. 9.32. Липогипертрофии в местах инъекций инсулина
из этих мест неравномерйо, в результате чего может стфад&тъ контроль глике-
мии. Довольно часто тШШе сйтуа!$ВД приводит к одоЁбочоюму диагнозу «ла^
бильное терние диабета».
Повторное ибпОдьзюваник иглой мвдкет приодеть It томодчто кристаллы
инсулина забивают канал, что в своф очередь затрудняет подачу ййсулйзйй
и делает ее Неадекватной.
Многократное.использование игл д.ля инсулиновых шприц-ручек может
приводить к еще одной- серьезной ошибке. В шнструтсдаи к шприц-ручкам над-
писано, что после каждой инъекцдог необходимо снимать иглу. Но больший"
ство больных не соблюдают этого ггравяяа (в связи с тем что выдается m$№j
статочное количество игл). Таким образом, остается открытым канал мешу

9.7. Непрерывное мониторирование гликемии
инсулиновым картриджем и окружающей средой. В результате температурных
колебаний происходит утечка инсулина и попадание воздуха во флакон. На-
личие пузырьков воздуха в ипсулиповом картридже способствует более мед-
ленному введению инсулина но мере проталкивания поршня. В результате вве-
денная доза инсулина может быть неточной. При наличии больших пузырьков
воздуха количество введенного инсулина может составить в некоторых случа-
ях только 50-70% от набранной дозы. Для того чтобы снизить влияние этого
фактора, больных необходимо инструктировать вынимать иглу не сразу, а че-
рез 10 с после того, как поршень достиг своего нижнего положения. Рчакие же
выводы могут быть сделаны исходя из всех вышеперечисленных наблюдений?
В идеале следует рекомендовать одноразовое использование инсулиновых игл
и после каждого введения инсулина немедленно снимать иглу.
Учитывая важность всех рассмотренных ранее моментов, врачам следует
периодически проверять средства введения инсулина, технику инъекций и со-
стояние мест инъекций у каждого больного.
9.7. НЕПРЕРЫВНОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ ГЛИКЕМИИ
9.7.1. История развития метода
Первый прибор, способный измерять содержание глюкозы в крови в постоян-
ном режиме, был, по сути, прототип иисулиповой помпы, созданной A. Kadesh
в 1963 г. (п. 9.8 «Помповая ипсулинотерапия»). Всемирно известный прибор
Biostator'* GCIIS (Glucose Controlled Insulin Infusion System) также позволяет
измерять гликемию в непрерывном режиме. При использовании этих анализа-
торов стало очевидно, что информация о гликемии, получаемая при разовом
анализе крови из пальца (или из вены), не дает даже приближенного представ-
ления о реальных колебаниях концентрации глюкозы в крови. Долгое время
Biostator и его аналоги использовали в клинических исследованиях для оценки
реальных изменепий гликемии в ответ на действие лекарств (различных ин-
сулинов и их генно-инженерных аналогов). Однако ввиду большого размера
приборы подобного типа могли использоваться только в условиях стационара
и практически полностью приковывали пациента к постели па время исследо-
вания, что исключало возможность получения адекватной информации о ха-
рактере углеводного обмена в повседневной жизни человека.
Позже, при широком распространении среди людей с СД и в клинической
практике индивидуальных глюкометров возникла большая потребность в соз-
дании носимых устройств для непрерывного мониторирования гликемии.
В 1999 г. на рынке появилось первое такое устройство — CGMS (Continuous
Glucose Monitoring System) компании Mini Med (рис. 9.33). Этот прибор был
способен измерять содержание глюкозы в интерстициальной жидкости под-
кожной жировой клетчатки в течение 3 дней подряд, после чего данные пере-
носились на компьютер и анализировались.

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Рис. 9.33. CGMS—система для непре-
рывного мониторирования гликемии
В 2004 г. появилось устройство, ко-
торое не только измеряло и запомина-
ло концентрацию глюкозы непрерывно,
но и отображало результаты в режиме
реального времени — Guardian Real-
Time. Метод непрерывного измерения
гликемии в режиме реального времени
был назван CGM-RT. Кроме Guardian
компании Mini Med в мире широко при-
меняют еще два прибора для CGM-RT:
Dexcom, FreeStyle Navigator компании
Abbot (рис. 9.34).
Кроме того, функция CGM-RT встро-
ена в инсулиновые помпы 3-го и 4-го по-
коления Mcdtronic Paradigm Real-Time
и Medtronic Paradigm Veo. Устройства
Dexcom и FreeStyle Navigator совмести-
мы со многими глюкометрами (авто-
матически калибруются после анализа
крови) и иисулиповыми помпами (на-
пример. Dexcom + OmniPod).
9.7.2. Режимы мониторирования
В настоящее время используют два различных типа непрерывного монито-
рирования гликемии: в «слепом» режиме и в режиме «реального времени».
У каждого метода есть свои особенности и свои преимущества.
Silent CGM. Мониторирование гликемии в «слепом» режиме (Silent CGM)
проводится с помощью CGMS и CGM iPro (рис. 9.35).
Его применяют в основном в условиях стационара или дневного стациона-
ра, реже — амбулаторно. Прибор подсоединяют к пациенту if по прошествии
©с
Рис. 9.34. Системы для непрерывного мониторирования гликемии в режиме реального
времени:
а — Guardian; б — Dexcom; в — FreeStyle Navigator

9.7. Неирсрытшое моииторировапие гликемии
Рис. 9.35. Системы для Silent CGM:
о — Professional CGMS Gold; б — CGM iPro System
6 дней (норматив работы современного сенсора для мониторирования) инфор-
мацию переносят в компьютер. Полученные графики (рис. 9.36) интерпретиру-
ют и на основе их:
• делают вывод о реальных изменениях гликемии, происходящих у паци-
ента в повседневной жизни;
• дают рекомендации но оптимизации сахароснижающей терапии, образа
жизни, рациона питания, режима физических нагрузок, подсчету углево-
дов и т.д.;
• определяют эффективность данных рекомендаций и изменений со сто-
роны пациента, а также его приверженность советам лечащего врача.
Основной смысл исследования заключается в том, что пациент не может
узнать о содержании глюкозы в любой момент времени, просто посмотрев на
прибор. Вместе с этим прибор не дает никаких сигналов о снижении или по-
вышении гликемии, что позволяет максимально исключить «повышенную мо-
тивацию» пациента и «ложную компенсацию» углеводного обмена в период
исследования.
CGM-RT. Все приборы лля CGM-RT созданы для индивидуального ис-
пользования. Они распространены не так широко ввиду двух основных причин;
с одной стороны, они довольно сложны и не каждый человек с СД может ими
овладеть; с другой стороны, они достаточно дороги в использовании. И в то же
время CGM-RT признано революционным методом, качественно изменившим
уровень контроля СД как со стороны пациента, так и со стороны врача. Эф-
фективность данного метода самоконтроля подтверждена многочисленными
исследованиями у разных групп пациентов: тяжелобольных в условиях интен-
сивной терапии, беременных, у детей и взрослых с СД 1 и 2 (изначально как
хорошо, так и плохо компенсированных).

Глаьа 9. Лечение сахарною диабета 1 типа
22,2
03.00
06.00
09.00
12.00 15.00
Время суток
18.00
21.00
22,2
16,7--
:. 11.1 —
0,0--
03.00
06.00
09.00
12.00 15.00
Время суток
18.00
21.00
Рис. 9.36. Отчеты, полученные после 3-дневного ношения CGMS:
а — плохо компенсированный пациент с феноменом «утренней зари» и выраженной постпранди-
альной гипергликемией, особенно после завтрака; 6—хорошо компенсированный пациент
И все же CGM-RT было и остается до сих пор лишь дополнением к само-
контролю гликемии с помощью тест-полосок и индивидуальных глюкомегров.
Ни один прибор для CGM-RT не позволяет отказаться от проведения само-
контроля. Более того, для правильной работы всех приборов для CGM-RT не-
обходимо с определенной периодичностью (в среднем не реже 1 раза в 12 ч)
вносить в них данные о концентрации глюкозы в крови, полученные в резуль-
тате самоконтроля. Тем не менее эти устройства несут в себе большую пользу

9.7. Непрерывное монкторирование гликемии
2
для людей с СД и существенно улучшают качество контроля гликемии при их
использовании.
9.7.3. Цели и задачи непрерывного мониторирования
гликемии в режиме реального времени
Можно выделить основные задачи, которые должно решать непрерывное мо-
ниторирование в режиме реального времени.
1. CGM-RT дает возможность видеть в непрерывном режиме концентра-
цию глюкозы в крови. Часто оказывается, что 4-6-кратного измерения гли-
кемии в сутки недостаточно ни для оценки истинной степени компенсации
углеводного обмена, ни для предотвращения гало- и гинергликсмий. Особенно
часто потребность в непрерывном мониторировании встречается при так на-
зываемом «лабильном диабете», а если точнее — при выраженной лабильности
гликемии. В этих случаях содержание глюкозы в крови может менять очень
быстро, порой непредсказуемо. На рисунках ниже можно наглядно увидеть,
что CGM-RT гораздо информативнее, чем обычный самоконтроль (рис. 9.37).
Если учитывать только результаты самоконтроля с помощью глюкометра,
можно сказать, что компенсация углеводного обмена в этом была практиче-
ски идеальной. Но при виде реального графика, отображающего изменения
гликемии, становится ясно, что в действительности ситуация очень далека от
идеала.
2. Монитор прибора всегда позволяет определить тенденцию изменений
гликемии. Глюкометр отображает лишь содержание глюкозы в крови в момент
исследования. CGM-RT дает представление о том, как менялась гликемия на
протяжении длительного времени (прибор отображает график за период от
3 до 24 ч). Это часто бывает очень важно для принятия решений, в том числе
для расчета дозы инсулина. Очевидно, что в двух приведенных ниже примерах
следует ввести совершенно разную дозу инсулина (рис. 9.38).
3. CGM-RT предупреждает о выходе гликемии из целевой зоны. Именно
благодаря этой возможности в большинстве случаев удается уменьшить вы-
раженность колебаний гликемии. В приборе можно установить диапазон же-
лаемых значений, например 4,0-9,0 ммоль/л. Соответственно, когда гликемия
превысит 9,0 ммоль/л или снизится ниже 4,0 ммоль/л, устройство предупре-
Рис. 9.37. Сравнение результатов самоконтроля по глюкометру и с помощью CGM-RT

о
Глава 9. Лечение сахарною диабета 1 типа
Рис. 9.38. Показания Guardian в случаях быстрого снижения и быстрого повышения
гликемии, требующих принятия разных решений в отношении доз инсулина и еды
дит об этом звуковым сигналом или вибрацией. Следовательно, будет возмож-
ность (путем введения дополнительной дозы инсулина или приемом нищи)
предотвратить нежелательную гликемию (гипо- или гипер-), а не бороться
с уже развившимся состоянием. Таким образом, CGM-RT позволяет напра-
вить максимум усилий на нрофилактику неудовлетворительного уровня гли-
кемии и, как следствие, осложнений СД.
4. Результаты непрерывного мониторирования можно оценивать большими
историческими блоками, вычисляя закономерности изменения гликемии
в разное время суток день ото дня. Если анализировать данные о содержа-
нии глюкозы в крови в течение только 1 дня, сложно исключить влияние на
гликемию случайных факторов (внезапная болезнь, непредииденный стресс,
незапланированная физическая нагрузка). Когда накапливаются данные за
множество дней и есть возможность «наложить» один день на другой, мож-
но понять, какие происшествия случайны, а какие — закономерны (рис. 9.39).
Закономерные изменения хороши тем, что, зная о них, очень просто их избе-
жать.
9.7.4. Сенсоры для мониторирования гликемии
Выделяют четыре принципиально разных типа сенсоров, различающиеся в за-
висимости от использующейся физико-химической реакции: глюкозооксидаз-
ные (к ним относятся применяемые в клинической практике и рекомендуемые
для повседневного использования пациентами сенсоры Medtronic, Dcxcom,
Abbot FreeStyle Navigator, из которых в Российской Федерации доступны
лишь сенсоры компании Medtronic), флюорохромные. «элсктролш но-диффу-
зионные» и «электромагнитные».
Глюкозооксидазный метод измерения концентрации глюкозы широко при-
меняется как в глюкометрах, так и в сенсорах для непрерывного мониториро-
вания, его достоверность, эффективность и безопасность подтверждены много-
численными исследованиями. К сожалению, в связи с особенностями данной

Завтрак
56§fl
Ужин
20,0
Рис. 9.39. Данные непрерывнее м«нит«рир«1ания д» и п«сле внесения изменений ■ схему лечения (были изменены настмйки
инсулинвмй п*мпы)

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
реакции (выделение высокоактивных продуктов - перекиси водорода) ее
используют только для определения концентрации глюкозы в межтканевой
жидкости, ионе в крови, что неизбежно ведет к появлению погрешности мето-
да и отставанию получаемых результатов от реальной концентрации глюкозы
в крови во времени.
Флюорохромный метод только входит в клиническую практик}'. Сенсоры
на его основе проводят свет, возникающий при соединении глюкозы со спе-
цифическим агентом (феномен флюоресценции), расположенным на канюле-
проводнике. Данный тип сенсоров может использоваться для непрерывного
мониторирования концентрации глюкозы как подкожно, так и в крови.
«Электролитные» сенсоры работают по принципу микродиализа: они
представляют собой систему сообщаюпшхея микротрубочек с циркулиру-
ющей жидкостью, разделенных полупроницаемой для глюкозы мембраной.
Жидкость в микротрубочках циркулирует по направлению от сенсора к телу
(канюля расположена внутрисосудисто), где она обогащается глюкозой и об-
ратно — для анализа ее концентрации. Эти сенсоры уже успешно зарекомендо-
вали себя при ведении тяжелых больных в условиях интенсивной терапии. Их
основное преимущество — измерение концентрации глюкозы непосредственно
в крови, что дает очень высокую точность результатов, но в то же время огра-
ничивает возможности использования сенсора самими пациентами в повсед-
невных условиях.
Нсинвазивность — главное отличие «электромагнитных» сенсоров. В на-
стоящее время их проектируют в виде гибких пластинок или тонких пласты-
рей, располагающихся на поверхности кожи. Эти сенсоры непрерывно изме-
ряют концентрацию глюкозы в крови опосредованно — транедермально: при
колебаниях гликемии изменяется содержание в крови электролитов (Na+, Кт),
соотношение их концентрации между кровью и тканями, что в свою очередь
хтсняет диэлектрическую сопротивляемость и напряженность электромаг-
нитного поля ткани (кожи и подкожной жировой клетчатки). Широкое рас-
пространение данной технологии ограничивает то, что описанные изменения
электролитного баланса зависят не только от колебаний гликемии (состояние
обезвоживания организма, прием лекарственных препаратов, полидипсия,
особенности питания и другие факторы, влияние которых пытаются исклю-
чить).
Показатели работы устройства Guardian
Точность показаний CGM-RT. Накоплено много данных как о точности ре-
зультатов мониторирования с помощью глюкозооксидазных сенсоров, так и об
отставании результатов мониторирования по времени. Несмотря на то что нилсе
даются представления, характеризующие работу этих устройств, о настоящее
время не существует единого принятого статистического подхода для оценки
работы приборов для постоянного мониторинга гликемии. Параметры работы
лучше всего могут быть охарактеризованы при просмотре графиков, называе-
мых диаграммами времени работы. На этих диаграммах значения, полученные

9.7. Непрерывное кюниторирование гликемии
при помощи Guardian для одного пациента за определенное время, накладыва-
ются на значения, полученные в то же время при помощи контрольного метода
измерения уровня глюкозы (прибора YSI 2300 STAT Plus™). Ниже представ-
лены данные о точности работы прибора для CGM-RT, зарегистрированного
в России, — Guardian (табл. 9.17). Разница между значениями рассчитывалась
в процентах от YSI — среднее абсолютное различие в процентах. Также вы-
числялась систематическая ошибка оценки, которая определялась как общее
различие между значениями глюкозы Guardian и значениями YSI.
Таблица 9.17
Показатели точности CGM-RT при использовании
глюкозооксидазного сенсора
Параметр Показатель
Количество пар результатов измерения уровня глюкозы
Среднее абсолютное различие в процентах (±SD)
Систематическая ошибка оценки
3941
19,7 ±18,4%
-0,8 ммоль/л
Верность показаний Guardian оценивалась путем оценки процента значе-
ний Guardian в пределах 20% отклонения и 30% отклонения от результатов
YSI (табл. 9.18). Для низких уровней глюкозы (2,2-4,4 ммоль/л) представлен-
ное значение является процентом в пределах 1,1 ммоль/л.
Таблица 9.18
Показатели верности значений CGM-RT при использовании
глюкозооксидазного сенсора
Диапазон глюкозы
Общее значение
Процентнпределах Процент в пределах
20% отклонения 30% отклонения
3941
62
79
2,2-4.4
4,4-6.7
356
6,7-13,3
> 13.3
769
2362
68
68
60
7/
62
454
61
81
82
На рис. 9.40 демонстрируется точность показаний сенсора (на примере
прибора Guardian) в сравнении со стандартным лабораторным методом. На
результаты наложена сетка координат Кларка для вычисления ошибки. Она
делит диаграмму корреляции на 5 зон. Результаты, расположенные в зонах А
и В, считаются клинически приемлемыми, в то время как результаты, располо-
женные в зонах С, D и Е, потенциально опасны и, таким образом, представля-
ют собой клинически значимые ошибки.
Результаты, показанные на рис. 9.40, дополнительно поделены (стратифи-
цированы) в соответствии с диапазоном концентрации глюкозы (табл. 9.19).

Глава 9. Лечение сахарною диабета 1 типа
Лабораторное измерение глюкозы, ммоль/л
Рйс. 9.40. Точность показаний сенсора в сравнении со стандартным лабораторным
методом:
А — клинически верно, ведет к принятию корректных клинических решений; В — приведет к благо-
приятным решениям или отсутствию лечения; С — приведет к гиперкоррекции нормальных уров-
ней глюкозы; D — приведет к невозможности обнаружить и лечить низкие или высокие уровни
глюкозы; Е — приведет к ошибочным решениям при лечении
Процент значений Guardian представлен в соответствии с процентом точек, по-
падающих* в каждую зону (А-И).
Воспроизводимость показаний CGM-RT. Исследование также было раз-
работано для оценки воспроизводимости результатов измерений при одно-
временном ношении двух сенсоров, установленных в различных частях тела.
Воспроизводимость оценивалась путем сравнения значений гликемии, полу-
ченных от двух систем Guardian. В ходе исследования получены 11 475 пар
значений глюкозы сенсора Guardian. В среднем они различались на 17,2%. На
следующем графике представлен пример подбора пары данных в ходе исследо-
вания (рис. 9.41). Каждая кривая получена от отдельного устройства Guardian,
которое носил один испытуемый в течение одного дня.
Как видно из рис. 9.41, результаты CGM-RT имеют довольно большую величи-
ну погрешности, в основном при низком и высоком уровне глюкозы. Вместе с тем
эта величина в большинстве случаев приемлема и позволяет успешно исполь-
зовать прибор., добиваясь улучшения гликемического контроля с его помощью.

265
I&7. Непрерывное мониторирование гликемии
Таблица 9.19
Показатели верности значений CGM-RT при использовании
глюкозооксндазного сенсора с учетом сетки Кларка
_ Число И ПРО'
Диапазон зна- г
- цент оценен- д ^ « л » #> г» г
ченнн глюкозы, А + В А В С D Е
, ных точек
ммоль/л .
данных
2.2-4,4
4,4-6,7
6,7-13,3
> 13.3
Общее значение
■- 356(9)
769 (20)
2362 (60)
454 (11)
3941 (100)
271
(76,1)
768
99.9)
2352
(99,6)
394
(86,8)
3785
(96,0)
214
(60,10)
463
(60.2)
1476
(62,5)
277
(61.0)
2430
(61,7)
57
(16,0)
305
(39,7)
876
(37,1)
117
(28.5)
1355
(34,4)
2
(0,6)
1
(0.1)
4
(0,2)
Не при-
менимо
7
(0.2)
80
(22,5)
Не при-
менимо*
Не при-
менимо
59
(13,0)
139
(3.5)
3
(0,8)
Не при-
менимо
6
(0,2)
1
(0.2)
10
(0,2)
* «Не применимо» означает, что сетка вычисления ошибки Кларка не рассматривает возмож-
ность этих зон к этом диапазоне концентраций.
О Calibration w/BD
Q Calibration w/BD
• Evaluation w/BD
• Evaluation w/BD
— TGMS Device №2
— TGMS Device №4
00:00
06:00
12:00
18:00
00:00
Pure. 9.41. Исследование воспроизводимости значений GpM-ftT при одновременном
использовании двух гтмокозооксидаэных сенсоров у одного больного

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
9.8. ПОМПОВАЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ
Постоянная подкожная инфузия инсулина — способ доставки инсулина в ор-
ганизм пациента, альтернативный режиму многократных инъекций. Устрой-
ство, вводящее инсулин в тело пациента с СД в непрерывном режиме, носит
название ина/линового дозатора, или инсуляновой помпы (msuiinpump), а сам
метод лечения — помповая инсулинотерапия.
9.8.1. История развития метода
Помповая инсулинотерапия — не новый метод лечения. Первая модель внеш-
него ннсулилового дозатора (прототип) была сконструирована доктором Arnold
Kadesh в 1963 г. в лаборатории Whitehall Laboratories города Элкхарта, штат
Индиана, США (рис. 9.42). Аппарат массой более 8 кг постоянно проводил
венозную кровь пациента с СД через устройство, которое измеряло концен-
трацию глюкозы. Инсулин или глюкоза вводились в кровоток в соответствии
с заданными алгоритмами, соотнося концентрацию глюкозы со скоростью вве-
дения инсулина, необходимой для поддержания нормальных уровней глюкозы
в крови.
В начале 80-х годов XX в. в клиническую практику вошел прибор Biostatof*
GC1IS (Glucose Controlled Insulin Infusion System), воплотивший идею созда-
ния «замкнутого контура» — полностью автономной поджелудочной железы,
не требующий участия пациента в своей
работе (рис. 9.43). Это устройство, при-
меняемое до сих пор при проведении
научных исследований, способно с по-
мощью специального сенсора измерять
концентрацию глюкозы в крови каждую
минуту и, в зависимости от полученных
результатов, изменять скорость введе-
ния инсулина и глюкозы, поддерживая
уровень глюкозы крови в заданном диа-
пазоне.
К сожалению, ввиду больших разме-
ров и массы и связанных с постоянным
внутрисосудистым доступам рисков раз-
вития осложнений первые инсулиновые
дозаторы не были предназначены для
индивидуального использования.
Первый портативный носимый доза-
тор лекарственных средств, предназна-
ченный для индивидуального исполь-
зования, был разработан в 1973 г. докто-
Рис. 9.42. Доктор Arnold Kadesh
демонстрирует первую в мире
инсулиновую помпу

9.8. Помповая инсулинотераяня
ром Dean Kamen. С помощью данного
устройства можно было с постоянной
скоростью вводить под .кожу различные
лекарственные препараты, в том числе
и ннсулшкХгпециализмротшше пор-
тативные инсулиновые дозаторы с из-
меняющейся скоростью введения инсу-
лина появились лишь с 1978 г. — спустя
15 лет после создания прототипа докто-
ром A. Kadesk
В период с. 1978 по 1987 г. в свет выхо-
дили новые инсулиновые помпы, стано-
вясь все более компактными и удобными
в использовании (рис. 9.44). Совершен-
ствовались и программы, встроенные
в помпы. Так, в этот период в помнаж
уже была реализована возможность про-
граммзироражвд различных скоростей
введения инсулина.
Большинство инноваций было свя-
зано с подкожным, а не внутрисосуди-
стым введением инсулина (несмотря на
худшие результаты такого способа), так как это давало больше возможностей
для длительного индивидуального использования инсулиновых помп. Суще-
ственную роль в развитии помповой инсулииотерапии сыграло создание ген-
но-инженерных аналогов инсулина ультракороткого действия. При исполъ-
Рис. 9.43. Искусственная поджелу-
дочная железа Biostator" GCIIS (Glu-
cose Controlled Insulin Infusion System),
Miles Laboratories, USA
AutoSyringe
AS 2C 1978
AutoSyringe AS 6MP, 1983
C.P19100,1982
Tra venal
Hugty.1984
CPlieeBWll.
MjniMed Technologies 504-S, 1987
•
Рис. 9.44. Инсулиновые помпы, созданные в период 1978-1987 гг.

Animas PA, USA
712
Roche Accu-Check MM,
Swiss fc-fte
512
DeltecMN,USA
lnsuletMA,USA
Sooil
Korea
Medtronic:
MiniMed CA,
USA
Nipro
Japan
Рис. 9.45. Современные инсулинввые пампы
Рис. 9.46. Инсулиновая помпа с непрерывным мониторированием гликемии Medtronic
Paradigm Real-Time:
А — инсулиновая помпа; В — подкожная канюля и катетер для постоянного введения инсулина;
С — сенсор, аналогичный использующемуся при проведении CGMS-исследования; D — водонепро-
ницаемый трансмиттер — устройство, которое передает данные о гликемии в помпу в реальном
времени

9.8. Помлопая инсулинотерапия
зовании в помпах ипсулинов ультракороткою действия возможностей для
управления выраженностью сахароснижающего эффекта, а значит, и интенси-
фикации инсулшютерапии, стало гораздо больше.
К концу XX и и начале XXI в. помпы стая и еще более компактными, много-
функциональными и удобными: появились безкатетерные помпы (помпа кре-
пится непосредственно на кожу и вводит инсулин через маленький прокол);
помны выполняют функцию глюкометра; в них встроены специальные про-
граммы для автоматического расчета дозы инсулина и др. (рис. 9.45).
В 2006 г. разработчики объединили метод непрерывного измерения глике-
мии в режиме реального времени (CGM-RT) синсулиновой помпой, так по-
явилась первая интегрированная система «помпа + монитор гликемии» -
Мedtronic Paradigm Real-Time 722 (рис. 9.46).
В помпы последнего поколения разработчики закладывают возможности
самостоятельного (без участия пациента) реагирования на изменения кон-
центрации глюкозы в крови: остановка подачи инсулина при снижении кон-
центрации глюкозы в крови ниже гипогликемического порога и др. Очевидно,
в обозримом будущем можно будет создать носимый индивидуальный прибор,
полностью выполняющий функцию поджелудочной железы и способный без
участия пациента поддерживать идеальный уровень компенсации углеводного
обмена.
i
9.8.2. Отличия помповой инсулинотерапии от режима
многократных инъекций с помощью обычных
средств
Современная инсулиповая помпа представляет собой компактное легкое
устройство размером с пейджер. Инсулин вводится в тело человека через сис-
тему гибких трубочек (катетер, заканчивающийся канюлей), соединяющую
расположенный в корпусе прибора инсулииовый резервуар с подкожной жи-
ровой клетчаткой. Вместе резервуар и катетер называются инфузионпой систе-
мой. Пользователи инсулииовой помпы меняют ипфузионпую систему каждые
3 дня, вместе с инфузионпой системой каждый раз меняется и место введения
инсулина, Пластиковая канюля (не игла!) устанавливается под кожу в тех же
местах, куда вводят инсулин обычными средствами (живот, бедра, ягодицы,
плечи).
Все инсулиновые помпы вводят инсулин, как и поджелудочная железа лю-
дей без СД, в двух режимах: болюсиом и базальном. С помощью помпы инсу-
лин ультракороткого действия (в более редких случаях — растворимый чело-
веческий инсулин короткого действия) вводится под кожу очень маленькими
дозами (по 0,025-0,100 ЕД, в зависимости от модели) с заданной скоростью
(например, при скорости 0,60 ЕД/ч помпа будет вводить по 0,05 ЕД инсулина
каждые 5 мин или по 0,025 ЕД каждые 150 с). Современная помпа позволяет
запрограммировать профиль введения инсулина в базалыюм режиме — в какое

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
время суток с какой скоростью вводить инсулин (рис. 9.47). При этом каж-
дые полчаса скорость введения инсулина может быть разной, например с 12:00
до 12:30 помпа может вводить инсулин со скоростью 0.80 ЕД/ч, а с 12:30 до
13:00— со скоростью 1,10 ЕД/ч и т.д. Перед приемами пищи пациент (т.е. не
в автоматическом режиме) вводит одномоментно всю дозу исходя из количе-
ства углеводов. Это называется прапдиальнгям болюсом. То же самое пациент
делает, если есть необходимость ввести инсулин для коррекции гипергликемии.
Баэальная скорость, ЕД/ч Болюс, ЕД
Рис. 9.47. Пример профиля введения инсулина в базальном (серым цветом) и болюсном
(черным цветом) режиме
Главной отличительной особенностью помповой инсулинотсрании от ре-
жима многократных инъекций с помощью обычных средств следует считать
особенности действия именно базального инсулина. При использовании ин-
сулиновых шприцов или шприц-ручек в режиме многократных инъекций фо-
новая секреция инсулина имитируется введением 1-2 раза в сутки инсулина
продленного действия (инсулин НПХ, Гларгин или Детемир). При этом под
кожей благодаря кристаллизации и самоассоциации молекул инсулина соз-
дается депо, из которого инсулин медленно высвобождается и всасывается
в кровь. Следует подчеркнуть, что из депо инсулин может всасываться в кровь
с разной, иногда непредсказуемой скоростью. Более того, находясь под кожей,
инсулин частично разрушается местными тканевыми ферментами. На пара-
метры всасывания инсулина влияют место и глубина введения, физическая
активность, особенности локального кровотока, наличие местной линодистро-
фии. курение, прием вазокопстрикторов/вазодилататоров и др. Все это создает

9.8. Помповая инсулинотераиия
значительную вариабельность действия пролонгированного инсулина, которая
может составлять до 52/-6 [Lauritzen ct al., 1983]. Инсулиновая помпа вводит
только один вид инсулина (короткого или ультракороткого действия) в очень
маленьких дозах (благодаря чему введенный инсулин практически моменталь-
но всасывается). Это позволяет снизить внутрииндивидуальпую вариабель-
ность действия инсулина до 5%. Таким образом эффект от введения инсулина
с помощью помпы более предсказуем, чем при использовании обычных средств.
Этим преимуществом обладают все современные инсулиновые помпы.
К другим отличиям помповой инсулинотерапии можно отнести следую-
щие:
• Маленький шаг и высокая точность дозирования. Шаг набора болюс-
ной дозы инсулина у большинства помп составляет 0.1 ЕД (в противо-
вес 0,5-1,0 ЕД в большинстве шприц-ручек). Скорость подачи инсулина
в базальном режиме можно изменить на 0.025-0,100 ЕД/ч!
• Снижение количества проколов кожи. Инфузионную систему для
подачи инсулина пациенты меняют 1 раз в 3 дня, таким образом они
уменьшают количество проколов кожи минимум в 15 раз. При отсут-
ствии необходимости делать дополнительные инъекции повышается
степень свободы пациента в отношении режима питания и образа жизни
в целом.
• Помощь в расчетах доз инсулина на еду и на коррекцию гипергли-
кемии. Многие помпы снабжены специальными программами, которые,
учитывая индивидуальные параметры пациента (углеводный коэффици-
ент и чувствительность к инсулину в разное время суток, целевая глике-
мия, время действия инсулина и др.), помогают рассчитать необходимую
дозу болюса инсулина исходя из результатов самоконтроля гликемии
и количества углеводов в планируемом приеме пиши.
• Особые виды болюсов. С помощью помпы можно растянуть введе-
ние болюсной дозы инсулина во времени. Это целесообразно делать при
приеме пищи, содержащей очень медленно всасывающиеся углеводы
или при длительном (в течение нескольких часов) приеме нищи (болюс
«квадратная волна»). Для пищи, содержащей углеводы с разной скорос-
тью всасывания, помпа позволяет ввести часть болюсной дозы быстро,
а введение другой части той же дозы — растянуть во времени (болюс
«двойная волна*).
• Непрерывное мониторирование гликемии в режиме реального вре-
мени. Устройство для CGM-RT может быть встроено в ипсулииовую
помну или просто быть совместимым с ней. При этом-данные монито-
рирования не только отображаются на приборе - помпа предупреждает
пользователя о том. что содержание глюкозы в крови вышло из диапазо-
на желаемых значений. Таким образом, пациент получаст возможность
реагировать на изменения гликемии прежде, чем разовьется серьезная
гипер- или гипогликемия. В самых последних моделях реализована воз-

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
можность самостоятельного реагирования иомлы на изменения глике-
мии (помпа временно отключает подачу инсулина при гипогликемии).
• Хранение, передача на персональный компьютер, обработка и ана-
лиз данных. В большинстве помп хранится журнал данных за последние
1-6 мес. Такой журнал (при правильном обращении с помпой) содержит
подробные сведения обо всех введенных дозах инсулина, уровне глюкозы
крови, результатах CGM-RT. Такой дневник удобно анализировать как
самому пациенту, так и лечащему врачу, поскольку в нем. как правило,
содержится значительно больше данных, чем в дневниках самоконтроля,
заполняемых пациентом самостоятельно. Кроме того, в программы по
расшифровке данных журнала помпы часто встроены математические
формулы для расчета важных для лечащего врача параметров, таких как
средние дозы инсулина, средняя гликемия, среднее количество ХЕ, съе-
даемое пользователем за сутки, и т.д.
В зависимости от наличия тех или иных принципиально важных функций,
существующие на мировом рынке инсулиловые помпы можно условно разде-
лить на четыре поколения:
• 1 поколение - носимые дозаторы, самостоятельно вводящие инсулин
в базальном режиме в соответствие с запрограммированным профилем
введения и в болюсном режиме по требованию пользователя в указанной
им дозировке;
• II поколение — помпы со встроенной программой-калькулятором, по-
могающие пациенту с точностью до 0,1 ЕД рассчитать дозу болюсного
инсулина;
• IIТ поколение — помпы с функцией глюкометра или непрерывного мо-
ниторирования гликемии в режиме реального времени;
• IV поколение — помпы, способные па основе данных CGM-RT самосто-
ятельно изменять скорость введения инсулина в базальном режиме (на-
пример, прекращать введение при гипогликемии).
9.8.3. Применение помповой инсулинотерапии.
Показания и противопоказания
Применение. Помповая инсулинотсрапия — доказанный эффективный метод
лечения как СД 1, так и СД 2. В мире этот метод лечения применяется уже до-
вольно широко: до 80% детей с СД 1 в США и около 70% в Европе для введе-
ния инсулина используют инсулиновую помпу. В России количество пользова-
телей помп прогрессивно увеличивается: так в 2006-2007 г. общее количество
пациентов не превышало 1 тыс. человек, в 2008 г. — 1500 человек, в 2009 г.
3500 человек, в 2010 г. - более 6500 человек.
Эффективность помповой инсулинотерапии по сравнению с режимом мно-
гократных инъекций подтверждена в больших проспективных клинических
исследованиях, в том числе у детей. В исследованиях показано, что режим

9.8. Помповая инсулинотерания
непрерывного подкожного введения инсулина не только улучшает степень
компенсации углеводного обмена (снижение НЬА1с) — при использовании ин-
сулииовой помпы значительно уменьшается частота тяжелых гипогликемии
(до 70% у некоторых пациентов), значительно улучшаются показатели качества
жизни. Инсулиновая помпа позволяет успешно справится с такими особен-
ностями течения СД, как синдром Сомоджи, феномен «утренней зари» и др.
Влияние па уровень НЬА1с. Большинство рандомизированных контроли-
руемых исследований у взрослых показали уменьшение ИЬА1г в среднем на
0,5-0,6% при переходе с режима многократных инъекций на помповую инсу-
линотерапию, при этом наиболее выраженная положительная динамика отме-
чается у пациентов с исходно плохими показателями. Из-за короткой продол-
жительности рандомизированных клинических исследований трудно опреде-
лить, является ли терапия инсулииовой помпой сама по себе эффективной или
улучшается контроль в результате возросшей мотивации, связанной с исполь-
зованием новых технологии.
Тяжелые гипогликемии. Рандомизированные клинические исследования
среди взрослых показали значительное уменьшение частоты тяжелых гипо-
гликемии при терапии помпой. У детей данные о частоте гапогликемий весьма
неоднозначны. Было показано уменьшение частоты тяжелых гипогликемии
одновременно со снижением HbAlf в нескольких обзорных исследованиях.
Колебания гликемии. Б настоящее время большее внимание уделяют не-
благоприятному эффекту колебаний гликемии. У взрослых инсулинотерания
методом непрерывной подкожной инфузии инсулина приводит к уменьшению
амплитуды колебаний гликемии.
Физическая активность и занятия спортом. Несмотря на то что регуляр-
ные физические упражнения рекомендованы для людей с СД 1, управление
гликемией во время физической нагрузки затруднительно. Риск гипоглике-
мии увеличивается как во время, так и после 75-мииутпой аэробной нагруз-
ки умеренной интенсивности. В исследовании «DirecNet> показано, что риск
гипогликемии после физической нагрузки может значительно уменьшиться
при использовании помповой ипсулинотерапии в результате отмены базисного
введения инсулина во время физических упражнений.
Увеличение массы тела. Применение инсулиновых помп а течение 3-4 лет
достоверно не приводит к увеличению массы тела.
Острая декомпенсация СД. Пациенты, использующие инсулиновую пом-
пу, подвергаются потенциально повышенному риску развития диабетического
кетоацидоза (ДКА). Частота ДКЛ варьируется в пределах 2,7-9 эпизодов на
100 пациентов в год. Однако, как и при применении шприц-ручек, ДКА можно
предотвратить и используя инсулиновую помпу, путем соблюдения протокола
профилактики ДКА. У детей в Норвегии с СД частота ДКА (4 на 100 пациен-
тов в год) не изменилась, несмотря на увеличение использования инсулиновых
помп с 5% в 2001 г. до 38% в 2005 г. Профилактика ДКА должна непременно
осуществляться пациентами, получающими помповую инсулинотерапию.

Глава 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Местные реакции на введение инсулина. У некоторых детей системати-
чески фиксируются случаи липогипертрофии, раздражения кожи, присоеди-
нения инфекции в месте инъекции и боязнь инъекций. У взрослых более чем
в 15 исследованиях отмечены эпизоды инфицирования и кожного раздражения
на месте установки катетера. Распространенность раздражения и/или инфици-
рования колеблется от 0,06 до 12 на 100 пациентов в год. Для уменьшения ри-
ска появления раздражения, страха инъекции и инфицирования необходимы
правильная подготовка места инфузии, правильное введение катетера и смена
мест введения катетера.
Психологические проблемы. Привыкание к помпе проходит не всегда легко.
По различным оценкам, при применении помповой инсулинотерапии показа-
тели качества жизни улучшаются или не изменяются.
Показания к помповой инсулинотерапии. Теоретически, помповую ин-
сулинотерапию можно применять у всех людей с СД, для лечения которого
необходимо введение инсулина (СД 1, СД 2, аутоиммунный СД с поздним на-
чалом, моногенные формы СД). И все же помповая инсулинотерания подходит
не всем людям с СД. Можно выделить показания для применения помповой
инсулинотерапии:
1. Желание пациента.
2. Неудовлетворительная компенсация углеводного обмена:
НЬА1г выше 7,0% (выше 7,5% у детей);
- выраженная вариабельность гликемии;
- частые гипогликемии, в том числе ночные, а также тяжелые;
- феномен «утренней зари*.
3. Выраженная вариабельность действия инсулина, вводимого подкожно
шприц-ручками.
4. Период планирования беременности, беременность, роды и послеродо-
вый период.
5. Детский возраст.
6. Другие показания, согласованные с национальными службами здравоох-
ранения (например, субоптимальное качество жизни при использовании
режима многократных инъекций).
7. Показания под клинической ответственностью врача (например, по-
вышенные показатели НЬА1с при СД 2 на фоне использования режима
многократных инъекций).
Противопоказания к помповой инсулинотерапии. Несмотря па просто-
ту работы и программирования современных помп, далеко не всем пациентам
следует рекомендовать данный метод инсулинотерапии. Помповая инсулино-
тералия оправдывает себя только при активном участии пациента в процессе
лечения. Основные противопоказания к использованию инсулиноиой помпы
обусловлены в первую очередь относительно большим риском для пациента.
Риск при использовании помпы заключается в том. что в организме больно-
го нет инсулина продленного действия, и при прекращении подачи инсулина

9.8. Помпопая инсулинотсрапия
помпой через А ч (при использовании инсулина ультракороткого действия)
развивается выраженная гинергликемия и ДКА. При использовании режима
многократных инъекций вводимый под кожу инсулин продленного действия
обеспечивает более длительное сахароснижающее действие и более безопасен.
К наиболее важным противопоказаниям к ипсулинотерапии методом не-
прерывной подкожной инфузии инсулина можно отнести следующие:
1. Отсутствие желания/возможности у пациента адекватно контролиро-
вать углеводный обмен (проводить самоконтроль гликемии с частотой
не менее 4 раз в сутки ежедневно).
2. Отсутствие возможности или отказ пациента от обучения основным
принципам интенсифицированной ипсулинотерапии (самоконтроль
гликемии, количественная оценка углеводов пищи, степенрт физической
активности, правила расчета доз инсулина и др.).
3. Наличие психического заболевания или состояния у пациента, препят-
ствующего обучению или способного привести к неадекватному обраще-
нию с прибором (состояния, требующие ухода).
4. Выраженное снижение зрения, затрудняющее распознавание надписей
на приборе (в том числе, вследствие диабетической ретинопатии).
5. Отсутствие команды врачей для наблюдения за началом использования
инсулиновой помпы и последующего наблюдения пациента.
9.8.4. Переход на помповую инсулинотерапию
Помповая иисулинотерапия — весьма дорогостоящий метод лечения (как для
пациента, так и для государства), требующий большого внимания как самого
пациента, так и лечащего врача. Учитывая, что основными поводами для перс-
хода на режим непрерывного подкожного введения инсулина остаются неудо-
влетворительные результаты самоконтроля и декомпенсация углеводного об-
мена, при обсуждении возможности такого перехода в первую очередь следует
исключить ошибки при проведении инсулинотерапии шприц-ручками. Чаше
всего, при адекватном обучении, правильном подсчете углеводов и соблюдении
пациентом рекомендаций по изменению доз инсулина и частом самоконтроле
гликемии удается добиться хорошей компенсации углеводного обмена и без
применения инсулиновой помпы. Помповая иисулинотерапия должна быть
рекомендована лишь в тех случаях, когда целевых показателей гликемии при
сохранении низкой частоты гипогликемии и высокого качества жизни не уда-
ется достичь всеми усилиями пациента и лечащего врача (рис. 9.48).
Начало помповой ипсулинотерапии. Выбор начальных дозировок инсу-
лина. Ипсулины ультракороткого действия (Лизпро, Аспарт или Глулизии)
в настоящее время считают препаратами выбора для помповой ипсулинотера-
пии. Дозы инсулина рассчитывают следующим образом.
Скорость введения инсулина в базальном реясиме. В большинстве случаев
следует исходить из доз инсулина, получаемых пациентом к началу помповой

Глапа 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
Плохой контроль СД
Лечащий врач
Центр помповой инсулинотерапии Не пригоден
Первичная оценка пригодности пациента ► для помповой
к помповой инсулинотерапии терапии
Оценка существующих проблем
в контроле гликемии
Обучение в школе диабета
по структурированной программе.
Оптимизация интенсифицированной
инсулинотерапии а режиме многократных
инъекций с помощью шприц-ручек.
Оценка пригодности пациента
для помповой инсулинотерапии
Оставить лечение
в режиме
многократных -
инъекций инсулина
с помощью шприц-
ручек, если:
- контроль значительно
улучшился, показатели
самоконтроля и качества
жизни достигли
целевых значений;
- пациент не пригоден
для помповой
инсулинотерапии
Центр помповой инсулинотерапии
Специалист оценивает контроль после
проведенного обучения и оптимизации
инсулинотерапии в режиме
многократных инъекций
Переход на инсулинотерапию
методом непрерывной
подкожной инфузии
инсулина, если:
- контроль не улучшился;
- пациент подходит для
помповой инсулинотерапии
Начало помповой терапии
Рис. 9.48. Путь пациента к помповой инсулинотерапии
инсулинотерапии. Общую дневную дозу инсулина следует уменьшить на 20%
(в некоторых случаях дозу снижают на 25-30%). Полученная доза соответ-
ствует начальной суточной дозе инсулина на помпе. На долю инсулина, вво-
димого в базальном режиме, должно приходиться около 50% суточной дозы.
Для того чтобы рассчитать скорость введения инсулина в базальном режиме
в ЕД./ч, нужно суточную дозу банального инсулина разделить на 24. Таким
образом, пациент., получавший 55 ЕД/суг в режиме многократных инъекций,
через инсулиновую помпу должен получать 80% этой дозы = 44 ЕД/сут, из
которых 44/2 - 22 ЕД/сут отводится па базальный инсулин. Это эквивалент-
но 22/24 = 0,9 ЕД/ч. Вначале помпу настраивают на одну скорость введения
инсулина в течение всего дня. Скорость введения инсулина в ночное время

9.8. Помповая инсулинотсрапия
подбирают по результатам самоконтроля гликемии перед гном, ночью и по-
сле пробуждения. Идеальная скорость введения инсулина должна удерживать
гликемию без приема пиши на одинаковом уровне. Коррекцию скорости вве-
дения инсулина в базальном режиме днем проводят исходя из результатов са-
моконтроля в условиях пропуска приемов пищи. Изменять скорость введения
инсулина вбазальном режиме одномоментно рекомендуется не более чем на
10% от текущей скорости.
Доза болюсов инсулина. В болюсиом режиме человек должен получать при-
мерно 50% суточной дозы инсулина. В зависимости от того, фиксированную
или интенсивную инсулшютерапию получает пациент, расчет дозы болюсов
инсулина будет различным. При фиксированной инсулинотсраиии суточную
болюсную дозу (50% от суточной дозы инсулина на помпе) нужно равномер-
но разделить между основными приемами пищи. При интенсифицированной
ипсулииотерапии для расчета болюсиой дозы инсулина нужно знать, сколько
инсулина требуется на каждую съедаемую хлебную единицу {углеводный коэф-
фициент). Для его расчета есть два способа:
1. Суточную дозу болюсного инсулина разделить па количество угле-
водов, съедаемое в среднем за сутки. В приведенном выше примере:
44/2 = 22 ЕД/сут - суточная доза болюсов инсулина. Если пациент съе-
дает 11 ХЕ в день, то па каждую ХЕ пациент должен вводить 22/11 = 2 ЕД
инсулина.
2. Используя «правило 500»: 500 (эмпирический коэффициент) разделить
на общую суточную дозу инсулина на помпе. Таким образом, если об-
щая суточная доза инсулина на помпе 41 ЕД. то углеводный коэффи-
циент = 500/44 = 11,5 грамм углеводов/ЕД. То есть для усвоения 12 г
углеводов нужно ввести 1 ЕД инсулина. Если пациент привык считать
углеводы в ХЕ, то зная, сколько грамм углеводов в 1 ХЕ (10-12). мож-
но рассчитать, сколько ЕД инсулина нужно на каждую съеденную ХЕ
(ЕД/ХЕ). В вышеописанном примере — 1 ЕД/ХЕ.
При расчете дозы болюсного инсулина также необходимо учитывать, сколь-
ко инсулина дополнительно необходимо ввести для коррекции гиперглике-
мии (или какую часть дозы болюса нужно не ввести, если перед едой гликемия
ниже целевой), если таковая имеется, исходя из фактора чувствительности к
инсулину. Правильность подбора доз болюсов инсулина оценивают по величи-
не постирандиальной гликемии (через 2 ч после еды она должна быть на 1,5-
2,5 ммоль/л выше препрандиальной) и по содержанию глюкозы в крови перед
следующим приемом пищи. Фактор чувствительности к инсулину вычисляет-
ся по формуле: 100 (эмпирический коэффициент) разделить на общую суточ-
ную дозу инсулина на помпе («правило 100»). В результате расчетов получа-
ется показатель, соответствующий тому, на сколько снизится гликемия после
введения 1 ЕД инсулина или, наоборот, на сколько гликемия повысится, если
1 ЕД инсулина не ввести. Таким образом, в примере, используемом здесь, фак-
тор чувствительности к инсулину - 100/44 = 2,27, т.е. 1 КД инсулина снижает

278
Duma 9. Лечение сахарного диабета 1 типа
концентрацию глюкозы в крови примерно на 2,3 ммоль/л. При измерении гли-
кемии в «мг/дл» используют «правило 1800» (иногда-- 1700): 1800/44 « 1 ЕД
инсулина снижает гликемию примерно на 40 мг/дл.
В помпах со встроенными про1раммами для расчета доз болюсов инсулина
используются те же самые параметры — фактор чувствительности к инсулину
и углеводный коэффициент. Эти параметры подбираются индивидуально для
каждого пациента. Важно также, что указанные параметры могут отличаться
в зависимости от времени суток.
Наиболее важной задачей при переходе на помповую инсулинотерапию
следует считать обучение. Пациент должен уметь самостоятельно корректиро-
вать как скорость введения в базальном режиме, так и дозы болюсов инсули-
на на основании результатов самоконтроля гликемии и исходя из конкретной
жизненной ситуации.
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд. — М., 2009.
Бергер М., Старостина £./"., Йоргеис В., Дедов И.И. Практика инсулинотсрании (при уча-
стии Анциферова М.Б., Галстяна Г.Р., Грюссер М., Кеммера Ф., Мюльхаулер И., Са-
виики П.. Шантелау Э., Шнрауля М., Штарке А.). — 1-е рус. изд. — Berlin Heidelberg:
Springer- Verlag, 1995.
Дедов И.И., Анциферов М.Б., Гаястян Г.Р. и др. Обучение больных сахарным диабетом. — М.:
Берег, 1999.
Дедов И.И., Вачаболкин ММ. Лечение сахарного диабета типа 1 на современном утапе /7
Сах. диабет. - 2002. - № 4. - С. 4f>-52.
Дедов ИМ., Суркова Е.В., Майоров А.Ю. и др. Терапевтическое обучение больных сахарным
диабетом. М.: Реафарм, 2004.
Дедов ИМ., Шестакова М.В., Моисеев СВ. Аналоги инсулина // Клин, фармакол. и тер. —
2006.- №4.- С. 14-18.
Дедов ИМ., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Рук-во для прачей. — М.: Универсум Пабли-
шинт, 2003.
Емельянов А.О., Петеркова В.А., Кураева ТЛ. Ипсулиновая помпа в лечении сахарного диа-
бета у детей и подростков: Метод, рекомендации / Под ред. И.И. Дедова. - М.. 2008.
Майоров А.Ю.. Анциферов М.Б. Современные средства самоконтроля и введения инсули-
на в оптимизации лечения больных сахарным диабетом: Сб. матер. Моск. гор. конф.
эндокринол. 27- 28 февраля 1998 г. «Развитие системы обучения больных в эндокри-
нологии: школы для больных сахарным диабетом, ожирением, остеопорозом, менопау-
зой». -М., 1998.-С. 43-49.
Майоров А.Ю. Принципы инсулинотерании у больных сахарным диабетом 1 типа// Рус.
мед. журн. - 2000. - № 17. - С. 680 682.
Майоров А.Ю. Самоконтроль метаболических параметров у больных сахарным диабетом на
современном этапе // Фарматека. - 2006. — № 17. - С. 69-74.
Майоров А.Ю.. Суркова Е.В., Мельникова О.Г. Сахарный диабет 1 тина: Руководство для
пациентов / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М.: Ин-т лробл. управл. здра-
воохр.. 2009.

Литература
Майоров А.Ю. Техника инъекций и средства введения инсулина //Лечащий врач. — 2005. —
Кг 8. - С. 50-54.
Майоров Л.Ю., Шестакова М.В., Чугунова JIA., Шамхалова М.Ш. Сахарный диабет / Ра-
циональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена
вещестп: Compendium / Под общ. ред. М.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Литтсрра,
2008. - С. 88-108.
Мельникова О.Г., Майоров А.Ю. Техника инъекций: результаты анкетирования больных са-
харным диабетом п России. Новые международные рекомендации но технике инъек-
ции // Сахарттый диабет. — 2010. — № 3. — С. 38 45.
Мельниченко. Мазурина 11.В.. Майоров А.10. и др. Клиническая фармакология лекарствен-
ных средств, применяемых в эндокринологии / Клин, фармакол.: Над. рук-во / Под
ред. Ю.Б. Бслоусопа, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. — М: ГЭОТАР-Медиа,
2009. - С. 883-913.
Смирнова О.М., Никонова Т.В. Лечение сахарною диабета 1 типа: Пособие для врачей / Под
ред. М.В. Шестаковой. - М.: Медицина для Вас, 2008.
Старостина Е.Г.. Галстян Г.Р., Ледов И.И. Либерализованная диета при сахарном диабе-
те 1 тина. Обзор литературы и собственные данные// Пробл. эндокрннол. — 1994. —
№ 3.-С. 31-35.
Суркова Е.В., Майоров А.Ю.. Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Обучение больных сахарным
диабетом: Рук-во для эндокринологов Под ред. И.И.. Дедова. — М.: Медицина для
Вас. 2007.
Удовиченко О.В.. Майоров А.Ю. Сахарный диабет / Практическая эндокринология: Рук-во /
Под ред. Г.А. Мельниченко. М.: Практическая медицина, 2009. С. 195-320.
Ханас Р. Диабет 1 типа у детей, подростков и молодых людей. Как стать экспертом в своем
диабете. — М.: Арт-Бизпес-Центр, 2005.
Frid A., Hirsch L.. Caspar R. et ah Новые рекомендации го технике инъекций у больных
сахарным диабетом. — М., 2010.
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes// Diab. Care. — 2011.
Vol. 34 (Suppl. 1). — 1». S11-S61.
Boardman S., Greenwood R.. Hammond P. On behalf of the Association of Brit. Clinical Diabe-
tologists (ABCD). ABCD position paper on insulin pumps// Pracl. Diab. International. —
2007. - Vol. 78(2). - P. 149 158.
Chanlelau E., Fremen A., Cisseringer G. et al Intensive insulin therapy justifies simplification of
the diabetic diet: a prospective study in insulin-dependent diabetic patients // Amcr. J. Clin.
Nutrition. - 1987. - Vol. 45. - I>. 958-902.
Frid A., Hirsch L., Caspar R. ei al. New injection recommendations for patients with diabetes//
Diab. and Metabolism. - 2010. - Vol. 36. - P. S3-S18.
Hannaire H., Lassman- Vague V.,JeandklierN. ei al. Treatment of diabetes mellitus using an exter-
nal insulin pump: the state of the art // Diab. Melab. - 2008. - Vol. 34. - P. 401 -423.
Hovorka R. The future of continuous glucose niouitoring: closed loop// Curr. Diab. Rev. —
2008. Vol.1-P. 269-279.
Insulin pump therapy and continuous glucose monitoring// Ed. by J. Pickup. — New York: Ox-
ford University Press. 2009.
John St. A., Davis W.A., Price СР., Davis T.M. The value of self-monitoring of blood glucose:
a review of recent evidence //J. Diab. Complications. — 2009. — Vol. 24. P. 129-141.
Linkeschoaa R., Raoul M., Bon U. et al. Less severe hypoglycaeinia, better metabolic control, and
improved quality of life in type 1 diabetes mellitus with continuous subcutaneous insulin
infusion (CS1I) therapy; an observational study of 100 consecutive patients followed for
a mean of 2 years // Diabet. Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 746-751.

Литература
Murphy H.R.. Rayman С Lends К. et ul Effectiveness of continuous glucose monitoring in preg-
nant women with diabetes: randomised clinical trial // B.MJ. — 2008. - Vol. 337. - P. 907-
921.
Souci S.W., Fachmann W., Kraut 11. Food composition and nutrition tables. Edited by Deutsche
Forschungsanstali fur Lebcnsmittelchemic. — Stuttgart: Wissenschaftlichc Verbgsgcsell-
chaft mbH, 1986.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effects of intensive treat-
ment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus // New Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977 986.
Wevsberg-BencheMJ., Antisdel-LomagkoJ., Seahadri R. Insulin pump therapy: a meta-analysis //'
Diab. Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 1079-1087.
ZisserH., Robinson /,., Bexner W. el al. Bolus calculator: a review of four «smart» insulin pumps //
Diab. Techol. Thcr. - 2008. - Vol. 10. - P. 441-444.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ
И ПРОФИЛАКТИКА
САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА
И.И. Ледов, Т.Л. Кураева, Е.В. Титович
Около 90% случаев СД 1 развивается спорадически без отягощенного
семейного анамнеза, что, однако, не защищает эти семьи от возникно-
вения новых случаев СД в будущем.
Медико-генетическое консультирование может проводиться:
• в семьях с отягощенным семейным анамнезом;
• в общей популяции, где прогностическая значимость комплексных ис-
следований также значительно высока.
Консультирование семей больных СД 1 складывается из нескольких обще-
принятых этапов, имеющих свои особенности для данного заболевания.
10.1. ЭТАПЫ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ
Первый этап консультирования — уточнение типа СД. СД I необходимо
дифференцировать с регистрируемым в последние два десятилетия у детей
и подростков СД 2, а также с моногенными и сипдромальньтми формами са-
харного диабета.
Дифференциальный диагноз сахарного диабета проводится на основании
следующих признаков:
• острота начала;
• течение заболевания (наличие кетоацидоза, получаемая доза инсулина);
• возможность обходиться в течение длительного времени без инсулшю-
терапии;
• сахароснижающий эффект пероральпых препаратов;
• наличие ожирения;
• наличие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
Глава
10

Глава 10. Мсднко-генетическое прогнозирование и профилактика СЯ 1
Сахарный диабет MODY (MODY •- maturity-onset diabetes of the young):
• возникает в возрасте до 25 лет;
• имеет аутосомно-доминантнос наследование;
« характеризуется некетогенным началом;
• небольшая потребность в инсулине в точение длительного времени.
На рис. 10.1 представлен алгоритм дифференциальной диагностики сахар-
ного диабета типа 1, 2 и MODY.
Есть
Ожирение
Нет
Уровень
С-пептида,
инсулина
(натощак)
Высокий
СД2
Низкий
Аутоантитела
к р"-клеткам
Есть
Ремиссия
СД1
Нет ;• "
Уровень
С-пептида,
инсулина
(натощак)
Низкий
Нет
СД 1 или MODY
Высокий
СД2
Аутоантитела
к^-клеткам
Есть
Ремиссия
СД.1
Рис. 10.1. Алгоритм дифференциальной диагностики СД у подростков
Второй этап — определение риска развития заболевания в отношении
имеющихся членов семьи и планируемого потомства (семейный риск)
для каждой конкретной семьи. При любых заболеваниях с полигенным на-
следованием, к которым относится и СД 1, оценки риска развития болезни
среди членов семьи получают эмпирическим путем либо рассчитывают по
специальным методикам, позволяющим оценить эти риски в зависимости от
количества больных и здоровых родственников и возраста консультируемого.
В семьях больных СД 1 максимальный риск имеют родственники первой сте-
пени родства: братья, сестры, дети, родители. В среднем он составляет 5%. Риск
развития СД 1 в российской популяции составляет 0,2-0,4%. Дети, рожденные
от отцов с СД, имеют больший риск по сравнению с детьми от матерей с СД
(3,6-8,5% по сравнению с 1,1-3,6%) [Eiscnbarth G.S., 1994; Harjutsalo V., 2010].
В каждой конкретной семье риск развития заболевания зависит от коли-
чества больных и здоровых родственников, возраста манифестации диабета
у членов семьи, возраста консультируемого.

10.1. Этапы консультирования
Чем больше случаев СД в семье, тем выше риск для родственников. При
наличии одного больного родителя и одного больного ребенка либо двух боль-
ных детей риск для следующего повышается до 10-12%. Как видно из рис. 10.2,
риск для детей, имеющих двух больных родителей с СД 1, составляет 30-34%,
а если в этой семье заболевает еще и ребенок, то риск для другого повышается
уже до 40% [Кураева Т.Л. и др., 1998] (рис. 10.2). Наличие родственников 2-й
степени родства с СД 1 (бабушки, дедушки, дяди, тети) повышает риск раз-
вития СД 1 в меньшей степени. Влияние больных родственников 3-й степени
родства выражено слабо.
В табл. 10.1 представлены сводные данные по рискам развития СД для се-
мей разного типа [Eisenbarth G.S. et al., 1994; Кураева Т.Л. и др., 1998J.
Таблица 10.1
Риск развития СД 1 у родственников больных
Родственная связь по отношению к нробанду* с диабетом
Сибсы (братья, сестры больных СД 1)
Средний риск, %
4-5
• Родители
: Дети от отцов больных СД 1
! Дети от матерей болнпых СД 1
3,6-8,5 j
1.1-3,6 _ _ j
Возраст матери при рождении ребенка старше 25 лег 1.1 j
; Возраст матери при рождении ребенка моложе 25 лет
3,6 i
Дети от двух родителей больных СД 1
30 34
Монолитом тые близнецы
Диз1Гготные близнецы
30-50
; Наличие СД 1 у брата-сестры и у ребенка от родителя с СД 1
i Наличие диабета у брата/сестры и одного из родителей
5
Наличие диабета у двух братьев/сестер и у двух родителей
30
12
Кумулятивный риск в возрасте до 40 лет в обшей популяции
0,2-0,4
i»
* Пробапд — человек, с которого начинается составление родословной для изучения процес-
са наследования какого-либо заболевания среди членов одной семьи.
Как и при других мультифакториальных заболеваниях, риск развития СД 1
зависит от возраста манифестации СД 1 у пробанда. Чем моложе возраст на-
чала диабета у первого члена семьи, тем выше риск его развития у родствен-
ников. В табл. 10.2 представлены полученные эмпирически оценки риска раз-
вития СД 1 у сибсов (братьев/сестер) в зависимости от возраста манифестации
его у пробанда [Chern М.М. ct al., 1982; Кураева Т.Л. и др.. 1998].
Риск развития СД 1 снижается по мере увеличения возраста обследуемого
и количества здоровых родственников 1-й степени родства. Наличие родствен-
ников со вторым типом СД не учитывается, принимая во внимание независи-
мость наследования двух типов заболевания.

Глава 10. Медико-генетическое прогнозирование л профилактика СД 1
Популяционный Папа — 3,6-8,5% Мама —1,1-3,6% Одинсибс —4%
риск — 0,2-0,4%
Двое сибсов— 9,5%
1 родитель,
1 сибс —12%
Двое родителей — 34%
Р*к. 10.2. Риск развития СД 1
Таблица 102
Зависимость риска развития СД i у сносов от возраста манифестации
диабета у пробаида
[ Возраст дебюта СД 1 у пробанда, лет Рнсп развития СД 1 у снЬса*, %
0-10
0-19
>10
20-40
8,5
6.4
4,6
1,6
* Сибс — брат или сестра больного СД 1.
Представленные оценки риска пшгучены для популяций, имеющих куму^
лятивный риск или «накопленную заболеваемостью к 40 годам 0.2-0,4%. Для
популяции с более высоким уровнем заболеваемости они будут выше, с более
низким — ниже.
Помимо этого, между больными родственниками существует корреляция
по возрасту, в котором произошла манифестация заболевания, а также по вре-
мени дебюта СД 1 в семье. Возникновение повторных случаев СД 1 в одной
семье в течение одного года наблюдается примерно в 25%. Случаи, когда раз-
ница в возрасте манифестации не превышают 1 года, наблюдаются в 15%, а при
разнице в возрасте манифестации в пределах 5 лет — в 44%. У '/3 семей повтор^
ные случаи СД не имеют зависимости от времени и возраста дебюта диабета
у первого члена семьи.
Таким образом, временной фактор также должен учитываться при меди-
ко-генетическом консультировании и обследовании для формирования групп

10.1. Этапы консультирования
высокого риска. Хронологически наибольший риск для развития диабета род-
ственники имеют в течение ближайших 1-2 лет от первого случая заболева-
ния, а также в том же возрасте ±2-3 года.
Третий этап — индивидуализация риска развития сахарного диабета
для каждого конкретною члена семьи и ранняя доклиническая диагнос-
тика заболевания. На данном этапе консультирования проводятся молеку-
лярно-генетические, иммунологические, гормонально-метаболические иссле-
дования.
Молекулярно-гепетические исследования. Индивидуальная оценка
риска развития СД 1 проводится на основании исследования генетических
маркеров СД 1. в настоящее время — локуса HLA: при этом используются два
подхода.
Первый подход основан на выделении предрасполагающих и защитных ге-
нов и их комбинаций (гаплотипы и генотипы) с учетом силы генетического
маркера.
Сторон подход — определение степени HLA-идсптичности больного и здо-
рового сносов.
Первый подход. Сила генетического маркера оценивается по показа-
телям абсолютного и относительного риска развития заболевания. Показатель
абсолютного риска характеризует вероятность развития заболевания у носите-
лей данного маркера и рассчитывается по методу Байеса:
Аг (D/Gi) « OP(Gi/D) (P/D) / P(Gi/D)P(D) + (l-P(D)) P(Gi/D).
где Ar (D/Gi) -- вероятность развития заболевания, условная по носительству
данного гена (генотипа), т.е. абсолютный риск; OP (Gi/D) — частота генотипа
Gi по данным опыта; Р (Gi/D) — частота генотипа Gi у здоровых; Р (D) - риск
развития заболевания в популяции (безусловный).
Относительный риск показывает, во сколько раз риск развития заболева-
ния выше у лиц, имеющих этот маркер по сравнению с лицами, не имеющими
данного генетического маркера, и рассчитывается по следующей формуле:
ОР ~ (А + 0,5) (U + 0,5) / (В + 0,5) (С + 0,5),
где А — число лиц с наличием, а В — отсутствием данного маркера среди боль-
ных; С и D — число лиц с наличием и отсутствием данного маркера среди здо-
ровых; параметр 0,5 может использоваться как поправка при малочисленности
выборки.
Предрасполагающие генетические маркеры положительно ассоциируют
с развитием СД 1: чем выше степень ассоциации, тем выше показатель ОР.
Протективные или защитные маркеры отрицательно ассоциируют с развитием
СД 1: чем ниже степень ассоциации, тем ниже показатель ОР и тем большим
защитным действием он обладает.
С СД I ассоциированы аллели гена DQA1, кодирующие остаток аргинина
в положении 52 (Агд52+), и аллели гена DQB1, не кодирующие остаток аспара-

Глава 10. Медико-генетическое прогнозирование и профилактика СД I
типовой кислоты в положении 57 (Asp57~). Эти аллели условно обозначаются
как предрасполагающие (S) к развитию СД 1, а аллели, кодирующие Arg52
и Asp57+, как предохраняющие (Р) от развития СД 1. Предрасполагающие ал-
лели гена DQA1 обнаружены у 83% больных, а гена DQB1 -- у 87%. Для здоро-
вых эти величины равны соответственно 45 и 47%. Наибольший риск развития
диабета имеют носители аллелей DQA 1*0301 и DQB 1*0302.
В русской популяции высокую степень предрасположенности к СД 1 несут
следующие аллели и их комбинации HLA-DQ и DR-генов:
•* SS/SS (т.е. Arg52+Arg52+/ Asp57" Asp57), DRB1*04-DQB 1*0302;
• DRB1*04-DQA1*0301, DQA1*0301, DQB1*0302.
Среднюю степень предрасположенности несут следующие аллели и их ком-
бинации: SP/SS или SS/SP, DQA1*0501-DQB1*0201, DRBl*17, DRB1*17(03)-
DQA1*0501, DRB1*17(03)-DQB1*0201, DRB1*04.
В настоящее время для оценки генетического риска используется исследо-
вание HLA-гаплотипов, более прогностически значимое, в отличие от опреде-
ления предрасполагающих и протекторных комбинаций аллелей.
Выделение гаплотинов проводится па основе молекулярно-генетического
исследования всей семьи (больные, здоровые сибсы и их родители). Поясним
это на примере молекулярно-генетического типирования HLA-локуса семьи
II. (табл. 10.3).
Таблица 10.3
Молекулярно-генетическое типирование HLA-локуса семьи Н.
Семья
Отец
Мать
Пробанд
Сийс
DRBi
4
1
1
<
DRB1
13
I 15
4
13
DOA1
301
101
101
101
DQAi
501
103
301
501
DgBl DQB1
j 301 i 302
j 501 | 601
j 302 | 501 j
J 301 j 501 j
Гаплотип представляет собой комбинацию аллелей, расположенных на
одной хромосоме. Чтобы легче было представить, на какой из двух хромосом
расположены аллели, данные представляются в виде родословной (рис. 10.3).
С учетом того что одну хромосому сибс получает от матери, другую от отца,
все аллели распределяются на 4 гашютина. Каждый гаплотип должен содер-
жать по одному аллелю DRBI, DQA1 и DQB1. Например, аллель DRB1*4 про-
банд мог получить только от отца, так как у матери нет такого аллсля, а значит,
второй аллель DRB1*01 получен от матери; далее аллель DQA1*0101 есть толь-
ко у матери, следовательно, DQA1*0301 получен от отца; аллель DQB1*0201
типиронан только у отца и отсутствует у матери, значит, второй аллель по-
лучен от матери. Таким образом, получены гаплотипы пробанда: DRB1*04-
DQA1*0301-DQB1*0201 (ототца)и DRB1*01-DQA1*0101-DQB1*0501 (от ма-
тери). Оставшиеся аллели у отца и матери формируются в два гаплотипа. Распре-

10.1. Этапы консультирования
DRB1: 04 13
DQA1: 0301 0501
DQB1: 0301 0201
DRB1: 15 01
DQA1: 0101 0103
DQB1:0501 0601
DRB1: 04 01 /Л. /^\ DRBl: 13 01
DQA1: 01O1 0301 ( ) ( ) DQAl: °501 °101
DQB1: 0201 0501 Ч_У Ч_У °QB1: 0301 0501
/
Рис. 10.3. Родословная семьи Н.
деление по гаплотииам в данной семье: отец: DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0201
HDRBl*13-DQAl*0501-UQBl*0301;MaTb:DRBl*01-DQAl*0101-DQBl*0501
и DRB1*15-DQA1*0103-DQB1*0601; ттробанд: DRBl*04-DQAr0301-DQBl*0201
hDRB1*01-DQA1*0101-DQB1*0501;ch6c:DRB1*13-DQA1*0501-DQB1*0301
и DRBl*Ol-DQAl*010t-D(2Bl*050t. Пробанд и сибс получили от матери один
и тот же гаплотин и разные от отца, т.е. сибсы гашюидентичны по одному га-
плотилу.
Классическими предрасполагающими гаилотипами в кавкаэоидных по-
пуляциях являются: DRB1 * 04-DQA1* 0301-DQB1* 0302 более ассоциирован
сСД 1 в странах Северной Европы, DRB1'*1?'-DQA1*0501-DQB 1*0201 более
ассоциирован с СД 1 в странах Южной Европы.
Предрасполагающие HLA-гатшотипы в российской популяции:
DRB1*04-DQ\1*0301-DQB1*0302 (OP = 4,7);
DRB1*17-DQA1*0501-DQB1*0201 (OP = 2,7);
DRB1*04-D(hA1*0301-DQB1*0304 (OP = 4,0);
DRB1*16-DQA1*Q102-DQB1*0502/4 (OP = 2,4);
DRB1*01-DQA1*0101-DQB1*0501 (OP - 1,9).
Протекторые HLA -гаплотипы в российской популяции:
DRB1*15-DQA1*0102-DQBr0602/8 (OP = 0,08);
DRBt*11-DQ/\1*0501-DQB1*0301(Q'P = 0,U);
DRB1*13-DQA1*0103-DQB1*0602/8 (OP = 0,16).
На основе семейных исследований нами были рассчитаны показатели от-
носительного риска в зависимости от носи гельства того или иного гаплотипа
(табл. 10.4).
Наиболее высокий риск развития СД 1 определяется гетерозиготным гено-
типом DQA1*0501-DQB 1*0201/DQA1* 0301-DQB 1*0302 (DQ2/DQS). Сред-
ний или умеренный риск определяется сочетанием гаплотипа высокого риска
со всеми другими. Низкий риск отмечается улиц, не имеющих гаплотииов
высокого риска (наличие только защитных и нейтральных гаплотипов), —
табл. 10.5.

Глава 10. Медико-генетическое прогнозирование и профилактика СД 1
Таблица 10.4
Прогностическая карта риска развития СД 1 в Российской Федерации
Группа xbicoKojo риска
(ОН>4)
04-0301-0302
| 17(03)-0501-0201
\ 04-0301-0304
Группа среднего риска
<1<ОР<1)
] 01-0101-0501
16-0102-0502/4
04-0301-0301
Группа низкого риска
(ОР<1)
\07-0201-0201
! 11-0501-0301
j 13 -0103-0602/»
■1 15 0102-0602/8
Таблица 10.5
Группы генетического риска
Высокий риск
DQ2/VQ8
DQ2/DQ2
DQ8/DQ8
Средний риск
! DQ2/X
| DQ8/X.
j где X - другой гаилотик кроме
I DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8),
\DQA1*0501-DQH1*0201 (DQ2)
Низкий риск
А/А.
где X — другой гаплотнп, кроме
DQA1 *0301-DQD 1 *0302 (DQ8),
I)QA1+0501-DOB1*0201 (D02)
9
cf
Второй методический подход, применяемый в семейныхмолеку-
лярно-генетических исследованиях, является методом определения идентич-
ности по гаплотипам, наследуемым от предков.
Суть метода в следующем (рис. 10.4). Как известно, зигота образуется в ре-
зультате слияния яйцеклетки, содержащей гаплоидный материнский набор
хромосом, и сперматозоида, несущего гаплоидный отцовский набор хромосом.
При утом происходит случайное комбинирование хромосом, которое и лежит
d основе генетической разнородности гамет. При этом дети по ряду хромосом
могут быть полностью идентичны
друг другу (например, АС-АС или
АД-АД и т.д.), наполовину идентич-
ны (например, АС-АД или АС-В С
и т.д.) или же полностью различны
(АС-ВД). При случайном распределе-
нии потомство в 50% случаев наполо-
вину идентично, в 25% случаев сибсы
полностью идентичны, в 25% — раз-
личны.
У сибсов, коикордаптных по СД,
это соотношение сдвигается в сторо-
ну повышения частоты HLA-идентич-
ных сибсов. У сибсов, дискондартных
по СД, частота распределения HLA-
иденгичпости не отличается от случайного распределения. Па основании это-
го были рассчитаны оценки риска развития СД у сибсов в зависимости от их
HLA-идентичности.
АВ
1
1
АС
AD
ВС
£
Ю
CD
J
Рис. 10.4. Варианты наследования
детьми хромосомных локусов
от родителей

289
10.1. Этапы консультирования
Риск развития СД 1 у сибса в зависимости от степени его HLA-идентич-
ности с больным составляет:
• 18% - при идентичности здорового сибса с больным по двум гаплотипам
(полностью идентич1ше сибсы);
• Ъ% — при идентичности здорового сибса с больным по одному гаплотипу
(гапло- или полуидентичные сибсы);
• 0,85% — при гаилоразличности больного и здорового сибсов.
При этом необходимо учитывать, что средний риск развития СД 1 для сиб-
сов без подразделения их на гаплотипы составляет для московской популяции
6,5%. Таким образом, у сибсов, идентичных с больным по 2 гаплотипам, риск
развития диабета почти в 3 раза превышает средний риск сибсов, у идентичных
по 1 гаплотипу он близок к среднестатистическому, а у полностью различных
он существенно ниже, однако не достигает полуляционного уровня (0,2%). По-
следнее говорит о том, что HLA-область не определяет весь спектр генетиче-
ских маркеров в формировании предрасположенности к развитию СД 1.
В итоге суммарный индивидуальный риск развития сахарного диабета
основан на определении носительства предрасполагающих, нейтральных или
защитных HLA-гаплотипов и по степени HLA-идснтичности здорового сибса
с больным (табл. 10.6).
Таблица 10.6
Риск развития СД 1 у идентичных близнецов, а также у сибсов
в зависимости от их HLA-идентичности и носительства О0,-гаплотипов
(по G.S. Eisenbarth, 1994)
HLA-UR3/DR4
DR3/DR4
■ DR4/DU4
DR4/DRX
DR3/DR3
DRJ/DRX
DRX/DRX
Оценки риска, %
(идентичные
близнецы)
70,2
33
42
43
38
25
Сибсы,
Оценки риска, %
IlLA-идснтичныс с иробандом ни:
2 гаплотипам 1 гаплотипу
19,2
7,4
11,1
14.1
11,2
5,7
3,7
3,5
6,8
3,9
4.9
3,3
0iаплотипам
1,3
1.0
1.6
2,4
2,8
3.8
X — другие, чем DR3 » DR4 гаплотипы.
При обследовании ребенка, один из родителей которого страдает СД 1, до-
статочно исследования генетических маркеров у консультируемого ребенка
и больного родителя. При медико-генетическом консультировании здорового
сибса исследование генетических маркеров проводится у всех членов семьи -
обоих сибсов (злорового и больного) и обоих родителей для верификации рас-
пределения у детей родительских гаплотмпов, т.е. для установления степени
гаплоидентичности сибсов. Интерпретация полученных данных осуществля-
ется на основе таблиц степени генетического риска развития СД 1 с учетом
относительного риска для каждого маркера.

Глава 10. \4едико-генстичсское прогнозирование и профилактика СД 1
В случае медико-генетического консультированная лица с неотягощенной
наследственностью (общая популяция), естественно, используется лишь под-
ход определения носительства гаплотипов.
Иммунологические исследования позволяют проводить диагностику до-
клинических стадий СД 1 и прогнозировать риск развития манифестной ста-
дии заболевания.
Скрининг иммунологических нарушений проводится на основании опреде-
ления следующих видов аутоантител:
• 1СА — островковоклеточные цитоплазматическис аутоаититела;
• IAA — аутоаититела к инсулину;
• GADA — аутоаититела к глютаматдекарбоксилазе;
• IA2A — аутоаититела тирозинфосфатазе;
• ZnT8 — аутоаититела к транспортеру цинка 8.
Эти антитела появляются за несколько лет до манифестации заболевания
и выявляются с частотой от 50 до 90% в дебюте СД 1 (частота в популяции со-
ставляет 1—4%) [William Е. et al., 2002]. В 2007 г. были выявлены новые ауто-
антитела к транспортеру цинка 8, который является также одним из антигенов
р-клеток. Считается, что эти антитела могут обнаруживаться у 26% больных
СД 1, негативных на другие виды антител [Wcnzlau J.M. et al., 2007].
Островковоклеточные цитотшз.матические аутоаититела (1СА) не игра-
ют этиологической роли в р-клеточной деструкции, но служат важными мар-
керами аутоиммунности. В дебюте СД 1 70% больных имеют ICA. Уровень
антител снижается после диагностики заболевания, и не более 5-10% пациен-
тов через 10 лет останутся ICA-положительными. Они выявляются примерно
у 4-6% родственников 1-й степени родства.
Аутоаититела к инсулину (1АА) выявляются в дебюте СД 1 у 35-60% де-
тей: у 90% детей — в возрасте до 5 лет, в 71% - в возрасте 5-10 лет, и у 50%
детей -- 10-15 лет, намного реже у взрослых. (Инсулин считается первым
островковым р-клеточным специфическим аутоантигеном.)
Аутоаититела к глутаматдекарбоксилазе (GADА) выявляются у 60%
пациентов с впервые выявленным СД I. (Глутаматдекарбоксилаза — протеин
оетровковых клеток с молекулярной массой 64 кДа, который экспрессируется,
помимо р-клеток, еще в нервной системе, в яичниках, яичках, надпочечниках,
гипофизе, почках.)
Аутоаититела к тирозинфосфатазе обнаруживаются, кроме поджелудоч-
ной железы, также в нервной ткани и других эндокринных тканях, включая
гипофиз. Эти аутоаититела появляются позже GADA и являются маркерами
более быстрой манифестации заболевания. IA2A выявляются примерно в 60%
случаев в дебюте СД 1.
Частота встречаемости различных аутоантител в дебюте СД 1:
• ICA -70-90%;
• IAA - 43-69%;
• GADA-52-77%;

10.1. Этапы консультирования
• IA2A- 55-75%;
• ZnT8-26%.
Здоровые родственники с комбинацией аутоаптител имеют более высокий
риск манифестации диабета, чем те, у которых выявляется меньшее количе-
ство аутоаптител. При этом более важно общее число типов определяемых
аутоантител, чем их специфические комбинации. По данным исследований,
выявление любого типа аутоантител прогнозирует 6-лстний риск в 2,9% слу-
чаев. При определении двух типов аутоантител риск воарастает примерно
в 10 раз по сравнению с наличием одного аутоантитела и составляет 31,4% По
данным других исследователей, выявление любого положительного антитела
дополнительно к 1СА у родственников 1-й степени повышает риск развития
СД в течение 15 лет с 47 до 66%. Например, выявление 1СЛ прогнозирует 6%
риск по сравнению с 27% (ICA + любое антитело) и 88% (ICA + 2 любых анти-
тела) - в течение 10-летнего наблюдения [Gardner S.G., 1999]. По результатам
исследования центра Davis Barbara, у родственников больных риск развития
заболевания составлял 15% при выявлении одного типа аутоантител, 44% —
двух, 100% - 3 типов антител и 0,2% — при их отсутствии в течение 5-летнего
наблюдения (рис. 10.5).
Таким образом, чем большее количество антител определяется, тем выше
прогнозируемый риск (табл. 10.7) (DiMe, DTP-1, 2006 2010 гг.).
Пациенты, у которых определяются постоянно 2- 4 вида антител (группа
повышенного иммунологического риска), нуждаются в иммунологическом мо-
ниторинге 2-4 раза в год и оценке гормонально-метаболического статуса.
Риск развития СД 1 в течение 5-10-летнего наблюдения
Оксфорд Центр Davis Barbara Милан
Рис. 10.5. Комплекс аутоантител в прогнозировании СД 1 родственников больных
1-й степени родства (по результатам мировых исследований)

Глава 10. Медико-генетическое прогнозирование и профилактика СД 1
Таблица 10.7
Риск развития СД 1 у родственников 1-й степени родства в зависимости
от количества выявляемых аутоантител
Количество видов антител
. Риск СД 1 на протя- 6-17 j 30-50 | 50-90
■ женил 5-10 лет. % I
Четвертый этап — индивидуализация риска на основании определе-
ния гормонально-метаболического статуса. Определение гормонально-ме-
таболического статуса имеет большое значение в доклинической диагностике
СД1.
В позднем доклиническом периоде популяция р-клеток уменьшается на
50-75% по сравнению с нормой. Оставшиеся р-клетки еще поддерлсивают ба-
зальный уровень инсулина, но их секреторная активность снижается. Сниже-
ние инсулиновой секреции в первую фазу подтверждает дисфункцию Р-кле-
ток.
В группах высокого генетического и иммунологического риска проводится
определение гормонально-метаболического статуса:
• уровня гликемии натощак и после еды или нагрузки глюкозой;
• оценки базалыюго и стимулированного уровня иммунореактивного ин-
сулина, С-пептида в результате проведения перорального или внутри-
венного глюкозотолерантпого теста;
• пикированного гемоглобина.
В научных исследованиях используется определение 1-й фазы инсулиновой
секреции в условиях внутривенного глюкозотолерантпого теста как наиболее
информативного доклинического теста. Гормональный статус оценивается на
основании определения уровня ИРМ или С-пептида. Снижение 1-й фазы ниже
3-й перцентили от контрольных данных обладает высокой диагностической
ценностью. Низкая секреция инсулина предшествует развитию диабета
в течение 1-5 лет. (Условия проведения ВГТТ представлены ниже.)
Протокол проведения внутривенного глюкозотолерантпого теста
. .-Йодг^ по проведению;:
орального глюкозотолерантпого Tecta, в течехше 3 дней. обследуемыД
получает, н^ 150 г углево-
дов,-и имеет норма^^юфйз^ёскую активность. Необходимо избегать
тяжёлых :'(^из^ескиХ^Ц|^уз^к':за 1 день,до. проведения, теста,. Проведёт:
ние теста должно бытьотложено у лицс йнтеркуррентнымй заболева-:
НИЯМИ. ' * ::%J
:. Исключение приема пищи минимально — за 10 ч, но не более чем за-
16 ч. Разрешается прием воды, но не допускается к^^ние. : •.. ". -•

10.1. Этапы консультиропания
Время начала теста (инъекции глюкозы) — от 7-30 до 10 ч.
Количество глюкозы.-^0,5 г/кг массы, но неболее 35 г.;
Концентрация вводимой внутривенно глюкозы — 2$%.
Растворитель — физиологический раствор.
Время введения — 3 мин ± 15 с.
Нулевая точка — конец введения раствора глюкозы.'-Щ
; Минимальное количество забора крови для исследования — 2 ис-
ходных, +1, +3, +5, -НО мин.
•—. Используется обычная игла.с катетером &яя внутривенных маюшу-
" дяцнй, которая промывается' физраствором после введения глюкозы.
Ипсулнновая секреция оценивается на 1 ± 3-й минуте (1-я фаза секре-
ции) и считается сниженной при следующих показателях суммарного уровня
ИРИ:
1, Сибсы и потомки;
- возраст 4-7 лет: < 60 мкЕД/мл;
- возраст > 8 лет: < 100 мкЕД/мл.
2. Родители (< 45 лет): < 60 мкЕД/мл.
Сниженный инсулипоеый ответ предшествует в большинстве случаев ма-
нифестации СД 1 за 1-1,5 года (часть обследуемых с низким инсулшювым
ответом могут длительное время не иметь нарушений углеводного обмена либо
не заболеть никогда.)
Снижение секреции инсулина в первую фазу у антителоположительных де-
тей прогнозирует 5-летний риск развития диабета в 50-90% случаев.
Б научных программах в группах повышенного иммунологического риска
проводится внутривенный глюкозотолерантпый тест (см. ниже). Использова-
ние модели двойных параметров (выявление у лип с высоким титром 1С А сни-
жение 1 -и фазы инсулиновой секреции) позволяет предсказать манифестацию
СД 1 в течение ближайших 3 -4 лет с вероятностью свыше 90%.
В клинической практике провести оценку функции (i-клеток можно по ба-
зальному уровню ИРИ, С-псптида, а также в условиях проведения перорально-
го глюкозотолерантного теста. Повышение уровни ИРИ и С-нептида в 3-5 раз
в ответ на стимуляцию глюкозой расценивается как адекватная инсулиновая
секреция.
?&: Протокол проведения перорального глюкбзоТФлерантного теста
■<г-' Подготовка) В соответствии с рекомендациями по проведению
орального глюкозотолерантного теста в течение 3 дней обследл'емый по-
лучает неограниченную диету, содержащую минимум 1'50 г углеводов,
и Имеет нормальную физршескую активность. Необходимо избегать тя-
желых физических нагрузок за 1 день^то п^вёден11ятёста; Проведите
теста должно быть отложено у лиц с интёркуррентными ЗабоЛеваШшми.'

294
Глаиа 10. Мсдико-гспетическое прогнозирование и профилактика СД 1
Исклгонение приема нищи минимально — за 10 ч, но не более чем за
16 ч. Разрешается прием воды, но не допускается курение.
Время начала, теста (приём глюкозы) — от 7-30 до 10 ч.
Количество глюкозы^- 1,,75 г/кг, но не более 75 г. Растворить в 200-
300 мл воды.
На рис. 10.6 представлен алгоритм обследования родственников больных
СД 1. Наиболее эффективно прогнозирование СД 1 при комбинированном ис-
следовании, включающем в себя и генетический скрининг. Особенно большое
значение генетический скрининг имеет у родственников, позитивных по ICA
с низким или средним его титром.
Генетическое
обследование
'
'
ГСР
<
г
ГНР
'
г
ГВР
Иммунологическое
обследование
1
1
ИВР
"
ИСР
"
ИНР
Сниженная
1 секреция
инсулина
■
г
Профилактические
мероприятия
Гормональное
обследование
Нормальная
секреция инсулина
'
'
б случае иммунологически
высокого риска или сочетания
иммунологически спелнего пиекд
сг
енетк1
чески высок)
триском
Рис. 10.6. Алгоритм доклинической диагностики и профилактики СД 1 у родственников
1 -й степени больных СД 1
ГВР— генетический высокий риск; ГСР— генетический средний риск; ГНР — генетический низкий
риск; ИВР — иммунологический высокий риск; ИСР — иммунологический средний риск; ИНР — им-
мунологический низкий риск
Результаты ретроспективных исследований об отсутствии зарегистриро-
ванных иммунологических нарушении до манифестации у 20-30% заболевших
свидетельствуют в пользу необходимости выделения групп высокого генети-
ческого риска, нуждающихся в более тщательном иммунологическом монито-
ринге и гормонально-метаболическом скрининге.
Ступенчатый комплексный анализ генетических, иммунологических и гор-
монально-метаболических маркеров СД 1 позволяет прогнозировать развитие
заболевания: при наличии HLA-маркеров СД 1, множественных аутоаптител

295
10.1. Этапы консультирования
и сниженной 1 -и фазы инсулиновой секреции риск развития заболевания
очень высок и достигает 90%. Предрасполагающие HLA-гаплотшш, по данным
литературы, дают от 18 до 50% генетической предрасположенности к СД 1, при
появлении положительных аутоантител - 40-70%. А при присоединении сни-
женной инсулиновой секреции риск заболевания составляет 70-90% в течение
10-летнего наблюдения (рис. 10.7).
Сниженная первая фаза инсулиновой
70-90% секреции [DTP-1 — Oiobetes Prevention Trial IJ
ICA,GADAJAA,IA2A + HLA
40-70% (DM(e _ childhood Diabetes in Finland)
Предрасполагающие HLA-гаплотипы
18-50% (дуд/т— TheEuropean Nicotinamide Diabetes Intervention Trial)
16-18% HLA-идентичныесибсы
Братья, сестры больных СД-1
' ' (возраст манифестации СД у пробандз 0-20 лет)
Средний риск для родственников 1-й степени родства
5% больных СД-1
Братья, сестры больных СД-1
1.6* (возраст манифестации СД у пробанда 20-40 лет)
0.4-52% Популяционный риск
Рис. 10.7. Индивидуальные риски развития СД 1
Успешный поиск новых маркеров СД 1, как молекулярно-генетических, так
и аутоиммунных, обеспечивающих высокую надежность прогноза, позволит
еще более уточнить этот риск.
Заключительный этап консультирования — совет врача. В зависимо-
сти от целей консультирования он может касаться вопросов риска либо для
планируемого ребенка, либо для имеющихся членов семьи. Это наиболее от-
ветственный этап консультирования, требующий от врача большой осторож-
ности и такта.
Необходимо предупредить родителей об отсутствии, независимо от ре-
зультатов исследования, каких-либо гарантий в отношении здоровья их детей.
Далее в семьях с отрицательным по СД 1 семейным анамнезом есть определен-
ный риск развития этого заболевания, равный заболеваемости в популяции
(для русских 0,2%).
Учитывая, что в общей популяции риск рождения ребенка с наследствен-
ной патологией составляет 4-6%, не рекомендовать при таком риске иметь
детей означало бы остановку процесса воспроизводства человечества. Поэто-

Глава 10. Медико-генетическое прогнозирование и профилактика СД 1
му при наличии в семье одного больного СД 1 родителя или одного больного
ребенка, когда риск для следующего ребенка составляет в среднем 5%. у вра-
ча нет оснований не рекомендовать этой семье иметь еще детей. Однако врач
должен предупредить, что в данной ситуации риск хотя и невелик, однако он
в 10-20 раз превышает риск в семьях с отрицательным по СД 1 анамнезом.
В настоящее время в генетике в целом приняты следующие оценки риска
для любых заболеваний:
• низкий риск — 0- 10%;
• средний риск — 11-20%;
• высокий риск — 21% и более.
Вместе с родителями врач должен оценить ситуацию в семье, состояние
здоровья родителей, социально-экономические возможности, психологиче-
ский климат в семье и т.д., поскольку СД 1 относится к тем заболеваниям, при
которых отдаленный прогноз для жизни больного в большой степени зависит
от семьи.
При наличии СД 1 у обоих родителей риск его развития у детей превышает
30%, что делает очевидной нежелательность иметь в таких случаях потомков.
В случае, когда родители готовы пренебречь этим высоким риском, необхо-
димо оценить состояние здоровья родителей, прогноз в отношении развития
специфических сосудистых осложнений у них, возможности материальной
и физической помощи родственников.
Кроме оценки риска развития СД 1 у потомков, вопрос о возможности
иметь ребенка должен решаться исходя из состояния здоровья женщин и от-
ношении специфических осложнений. Для предупреждения развития врож-
денных уродств и диабетической фетопатии требуется тщательная компенса-
ция углеводного обмена за 2-3 мес. до зачатия и на протяжении всей беремен-
ности.
В табл. 10.8 представлен алгоритм диспансеризации родственников боль-
ных СД 1 в зависимости от степени генетического риска.
При отсутствии возможности проводить определение генетических мар-
керов диспансеризацию можно начинать с иммунологических исследований,
которые следует проводить с периодичностью 1 рая в 1-2 года. При появлении
антител исследования следует повторять не реже 2 раз в год. При стабильно
повышенном титре аутоантител к р-клеткам, особенно при наличии 2-3 видов
аугоантител, может быть проведен глюкозотолераитный пероральный или вну-
тривенный тест с исследованием уровня И PIT или С-пептида.
У большого числа обследуемых может быть широкий диапазон промежу-
точных состояний как по генетическому, так и по иммунологическому риску,
затрудняющих их прогнозирование. Они подлежат дальнейшему диспансер-
ному наблюдению.
При невозможности проведения иммунологических и гормонально-мета-
болических исследований у лиц, имеющих больных СД 1 первой степени род-
ства, может быть рекомендовано ежегодное исследование углеводного обмена

10.1. Этапы консультирования
с проведением орального глюкозотолерантного геста и ведение здорового об-
раза жизни.
Таблица 10.8
Диспансеризация родственников больных СД 1 в зависимости от степени
генетического риска
' t
\ Группа
1 рупия риска
высокого риска среднего риска низкого риска
1 Иммунологическое ооследова-
ние (определение антител: 1С А,
IAA, GADA, IA2A)
Определение уровня гликемии,
ПРИ, С-пептида (натощак)
Определение г.пт кированиого
гемоглобина
Проведение ШТТ или В1ТТ
с определением гликемии,
ИРИ, С-пептида
4 раза в гол
2 раза в год
2 раза п год
1-2 раза в год
2 3 раза в гид
1-2 раза в год
1 раз и год
1 раз в год
1 раз к год
1 рая в год
-
Медико-генетическое консультирование может иметь пассивную и актив-
ную форму:
• Пассивная форма - врач работает с липами, самостоятельно обративши-
мися за консультацией.
• Активная форма — объектом консультирования являются здоровые
родственники больных СД 1, выявленные при диспансеризации. Род-
ственники спородических случаев СД 1 также нуждаются в тщательном
генетическом и иммунологическом обследовании.
Когда должен начинаться и как проводится скрининг?
• В семьях больных СД 1 скрининг должен начинаться как можно раньше,
так как проведение профилактических мероприятий будет более эффек-
тивно в ранних доклинических стадиях, чем в поздних.
• Как в семьях больных, так и в популяции необходимо начинать с генети-
ческого скрининга, который выявит 13-15% из всех обследованных, так
как 70-80% из этих детей могут заболеть СД 1.
• Учитывая, что 20% больных СД 1 не имеют предрасполагающих гапло-
типов, в группах низкого риска целесообразен иммунологический мони-
торинг 1 раз в год.
• Поскольку аутоантитела от матери с СД 1 выводятся из кровообращения
младенцев к 15 месяцам, рекомендуется начинать иммунологический
скрининг у детей от матерей с СД с 1,5 лег.
Прогнозирование СД 1 является первым этапом а разработке профилак-
тических мероприятий, которые будут наиболее эффективными па ранних
доклинических стадиях.

Глапа 10. Медиком снетическое прогнозирование и профилактика СД 1
10.2. ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ
Цели профилактики:
• Предупредить развитие аутоиммунной реакции против р-клеток улиц
с высоким генетическим риском СД 1.
Замедлить или блокировать уже начавшуюся аутоиммунную реакцию
и тем самым предотвратить или отсрочить клиническое проявление СД 1.
Основные этапы профилактики:
• Выявление лиц с высоким генетическим риском развития СД 1.
• Выявление лиц в доклиническом периоде СД 1 путем определения им-
мунологических маркеров разрушения Р-клеток и гормонально-метабо-
лических маркеров дисфункции р-клеток.
• Проведение превентивной терапии лицам в диагностируемом доклини-
ческом периоде СД 1.
Условии успешного проведения профилактических мероприятий:
• Правильно идентифицировать лиц в доклинической стадии СД.
• Средства профилактики должны оказывать менее тяжелые побочные
эффекты, которые связаны с самим заболеванием.
• Воздействия на иммунную систему у лиц в доклинической стадии долж-
ны быть направлены на устранение аутоагрессиии против Р-клеток и не
влиять на иммунную систему в целом.
На сегодняшний день выделяют три уровня профилактики (рис, 10.8).
Первичная профилактика, которая проводится в группах высокого гене-
тического риска, когда еще не развился аутоиммунный процесс в р-клетках.
Маркеры прогнозирования:
HLA-DQ/DReeHbi
Аутоантитела:
1АА.КА,
GADA, IA2A
ВВГТТ
ПГТТ
НЬА.
С-пептид
TEDDY
TP.tGR
BABY-DYET
NIP
PrePOfNT
Профилактика:
Первичная
DPT-1
ENDIT
DIPP
INITII
Вторичн
Вторичная
MMF/DZ8
Anti-CD3
GAD peptide
Третичная
Ремиссия
СД 1
Рис. 10.8. Стадии развития СД 1 и программы профилактики
(по М. Rewers et al., 2009; D. Bresson et al„ 2009)

10.2. Возможности профилактики
Чаще такие программы проводятся в популяциях с высокой частотой заболе-
ваемости.
Вторичная профилактика, которая проводится уже при появлении при-
знаков инсулита и в задачи которой входит приостановить процесс прогресси-
рования к клиническому диабету.
Третичная профилактика — сохранение или восстановление секреции
инсулина, а в дальнейшем отсрочка острых и хронических осложнений у лиц
в дебюте.
Современные подходы к профилактике СД 1 включают в себя:
1. Исключение влияния экзогенных факторов среды:
— борьба за грудное вскармливание;
— разумное отношение к уровню санитарии.
2. Обогащение диеты дополнительными питательными веществами: дока-
загсксаеновая кислота, витамин D.
3. Поддержание нормальной массы тела, увеличение физических нагрузок,
что будет способствовать уменьшению нагрузок па (3-клстки и снижению
инсулинорезистснтности.
4. Антиген-специфическая терапия — создание иммунологической толе-
рантности к собственным антигенам, путем индуцирования регулятор-
ных Т-клеток, не влияя на иммунитет в целом. Преимущество: локаль-
ное воздействие и вследствие этого минимизация побочных эффектов.
5. Антиген-неспсцифичсская терапия — от легкой иммуномодуляции до
подавления иммунитета в целом в зависимости от препарата.
6. Препараты, стимулирующие регенерацию |3-клеток.
Международные программы первичной профилактики. Два первых
подхода доступны на современном этапе.
Исследование «Экзогенные детерминанты СД 1 у молодых» (TEDDY — The
Enviromental Determinants of type, 1 Diabetes in the Young) утверждено Нацио-
нальным институтом здоровья США для изучения ведущих факторов окружа-
ющей среды в развитии СД.
Идея исследований TRIGR (Trial to Reduce the Incidence of Type 1 Diabetes
in the Genetically at Risk) основывается на данных о меньшем риске диабета
среди детей, находившихся на грудном вскармливании. Проводимые исследо-
вания направлены па исключение из питания у младенцев белков коровьего
молока, присутствующих в различных смесях. Проводятся в группах высокого
генетического риска в семьях больных и в популяции (Финляндия).
Исследование BABY DIET направлено на исключение из питания младен-
цев до 1 года продуктов, содержащих глютеп, который, считается, также вы-
зывает аутоиммунные нарушения в р-клетках (Германия).
Исследование TrialNet Nip направлено на включение в питание беремен-
ным женщинам и новорожденным до 6 мес. доказагексаеновой кислоты, кото-
рая относится к полиненасыщепным жирным кислотам омега-3, являющимся
незаменимыми элементами питания. Предполагается, что дети, принимающие

Глава 10. Мсдико-генетическос прогнозирование и профилактика СД I
доказагексаеновую кислоту, имеют меньший риск по развитию СД 1(18 кли-
нических центров из США, Канады, Австралии, Финляндии, Новой Зеландии,
Великобритании. Италии и Германии).
Исследование применения витамина D в дозе 2000 ЕД у новорожденных
с высоким генетическим риском. Эффект витамина Д связан с его воздействием
на антигенпрезентацию и активацию Т-клсток (Канада).
Исследование Pre POINT по эфектпивности применения интраназального
и перораяъного инсулина путем вакцинации в качестве антителепецифической
терапии у детей с высоким генетическим риском (Германия).
Программы вторичной профилактики. Diabetes TrialNet объединяет ис-
следования, проводимые в 18 клинических центрах США, Канады, Австралии.
Финляндии.. Повой Зеландии, Великобритании, Италии и Германии. В ис-
следование по применению иерорального инсулина включены родственники
больных СД 1, входящие в группы высокого генетического риска и имеющие
в двух образцах с 6-месячным интервалом положительные антитела к инсули-
ну, а в дальнейшем и множественные положительные антитела.
INJTII является продолжением исследования /Л'/Т/и изучает применение
интраназального инсулина (является проектом Центра по разработке вакцин
от диабета, учрежденного по инициативе австралийского правительства).
Программы третичной профилактики. Изучение антигенспецифи-
ческой терапии. Введение изоформы рекомбипантпой человеческой глюхота-
матдекарбоксилазы {или Диомид) создает иммунологическую толерантность
посредством индукции GAD-спсцифических Т-регуляторных клеток. Закон-
чился ряд исследований по применению диамида у пациентов с LADA-диа-
бетом и у пациентов с впервые выявленным СД: отмечено лучшее сохранение
уровня С-пептида в течение 15- 24 мес,
Исследования эффективности применения Diapep 277 (синтетический пеп-
тидный аналог р277 на основе белка теплового шока, который является одним
из аутоантигеиов, участвующих в аутоиммунном разрушении поджелудочной
железы). Механизм действия его до конца не изучен, предполагается, что он
активирует Т-регуляторые клетки. При применения его у людей получены
противоречивые результаты. Так, он был эффективен при приеме у взрослых
пациентов с впервые выявленным СД, по в педиатрической практике эффект
от применения этого препарата отсутствовал. Исследования продолжаются.
Изучение антигенспецифической терапии. Исследование эффективности
применение препарата Анти-СОЗ (это моноклональное рекомбинантное анти-
тело, механизм действия которого заключается в активации рецептора CD3,
что приводит к высвобождению цитокинов и в конечном счете блокирует про-
лиферацию и дифференциацию Т-клеток, а в отдаленном периоде отмечается
индуцирование работы регуляторных Т-клеток). Результаты двух проведенных
исследований 1-й и 2-й фаз свидетельствовали о более сохраненной секреции
С-псптида, более низких уровнях пикированного гемоглобина и более низкой
потребности в инсулине в группе лечения. Эффекты сохранялись в течение

10.2. Возможности профилактики
12 мес, затем шел «рецидив» снижения уровня С-пептида и появление побоч-
ных эффектов в виде реактивации латентно протекающей вирусной инфекции
Эптптейна— Барр продукцией антител к самим антителам. Предполагается, что
для получения более продолжительных результатов требуется повторное вве-
дение препарата или комбинация с другими, что изучается в настоящее время
в других исследованиях.
Р-итуксиаб - aumu-CD20 — представляет собой моноклональное антитело,
которое направлено на рецептор CD20, уникальный для [3-клсток, и ингиби-
рует клеточную пролиферацию. Исследование TrialNel завершило 2-ю фазу,
включающую 4-недсл.ьные инъекции ритуксимаба. Получены хорошие резуль-
таты по применению этого препарата.
В настоящее время проводится ряд исследований 1-2-й фазы по примене-
нию таких препаратов, как антагониста рецептора IL-1 (Анакиира), ингиби-
тора фактора некроза опухоли (Этанерсепт), рекомбинантного интерферона
гамма. aumu-CTLA-4 иммуноглобулина (Абатасепт), эффективность которых
была доказана ранее при других аутоиммунных заболеваниях: ревматоидном
артрите, болезни Крона. Механизм их действия — влияние на различные зве-
нья Т-клеточного ответа.
В дополнение к иммунотерапии разрабатываются препараты, которые вы-
зывают регенерацию р-клеток. Предполагается их использование в качестве
как монотерапии, так и комбинированной терапии. Метод регенерации (5-кле-
ток воссоздает процесс неогенсза в развивающемся плоде, когда [5-клстки раз-
виваются из примитивных предшественников. Проводится исследование таких
препаратов, как эксенатид (аналог глкжагонподобного пептида-1, диазоксид
(АТФ-чувствительный активатор калиевых каналов, ингибирующий секрецию
эндогенного инсулина), пиоглитазон (из класса тиазолидиндионов). Идея их
применения заключается в том. что иормогликемия может способствовать за-
щите Р-клегок от «неренагрузки». Отмечено, что, помимо своих основных эф-
фектов, эксенатид стимулирует регенерацию JJ-клеток и уменьшает их апоптоз.
На сегодняшний день наиболее перспективным подходом к лечению СД 1
представляется комбинированная терапия, которая может в себе сочетать, на-
пример, системное подавление иммунитета с последующим антиген-спеиифи-
ческим индуцированием толерантности или регенерации Р-клеток.
Diabetes TrialNet проводит исследование по комбинированной терапии ми-
кофенолата мофетгишм {ингибитор инозинмонофосфатдешдрогеназы) и да-
клизумабом (анпш-СВ25). (Даклизумаб — рекомбинантные гуманизированные
антитела IgG, ингибирует Т-клеточную пролиферацию, опосредованную IL-2.
Препарат микофенолат мофетил — новый иммуносупрсссивный препарат ци-
тостатического механизма действия, нарушает синтез гуапозиновых иуклеоти-
дов, угнетает пролиферацию Т- и В-лнмфоцитов, а также продукцию антител,
блокирует созревание дендритной клетки.)
Другая комбинация препаратов: Эксенатид и анти-СОЗ — их механизм
действия основан на регенерации [J-клсток и иммуномодуляции.

Глава 10. Медико-генетическое ирогнозиропание и профилактика СД 1
Комбинация эпидермалъного ростового фактора и гастрииа. Предпола-
гается, что ути препараты могут активировать процесс регенерации р-клеток
с включением клеток предшественников, присутствующих в панкреатическом
протоке любого человека. Также планируется проведение таких исследований,
как применение аити-CD'J и интрапазалъного инсулина. Предполагается, что
эти препараты обладают синергическим действием, способствуя имммуиомо-
дуляции и индукции толерантности к антигенам, что в итоге способствует уве-
личению количества Т-регуляторных клеток. Применение анти-СВЗ и вксе-
натида может способствовать подавлению аутоагрессивных Т-клсток и реге-
нерации (3-клеток. Применение эксенатида и гастрина может способствовать
регенерации р-клеток и их дифференцировке.
* * *
В настоящее время еще не разработаны такие специфические профилакти-
ческие средства, которые могли бы быть рекомендованы для широкого внедре-
ния в клиническую практику, однако продолжающиеся широкомасштабные ис-
следования внушают оптимизм в отношении решения этих задач в обозримом
будущем. Однако и на настоявши момент прогнозирование СД 1 может иметь
большое практическое значение:
• Раннее выявление заболевания предупреждает развитие кстоацидотиче-
ской комы, снижая частоту с 80 до 20%.
• Раннее, своевременное лечение с хорошим гликемическим контролем
продлевает период ремиссии, улучшает течение сахарного диабета, сни-
жает частоту поздних сосудистых осложнений.
• Улучшение течения и компенсации СД вызывает улучшение качества
жизни больных.
• Разработка индивидуальных рекомендаций в отношении образа жизни,
питания, проведения профилактических прививок проводится в группах
различного риска развития СД 1.
• В семьях с низким прогнозируемым риском развития СД 1 будет снята
тревога родителей в отношении здоровья своего потомства.
• В семьях, где дети имеют высокий риск развития СД 1, борьба за грудное
вскармливание, здоровый образ жизни, включающий сбалансированное
питание, закаливание, правильный режим труда и отдыха, могут отсро-
чить манифестацию сахарного диабета либо предотвратить его разви-
тие.
Таким образом, становится очевидной целесообразность проведения меди-
ко-генетического консультирования в семьях с. отягощенным семейным анам-
незом. По желанию родителей обследование, направленное на прогнозирова-
ние СД 1, может проводиться и в семьях без отягощенной наследственности,
т.е. в общей популяции, где прогностическая значимость таких исследований
также значительно высока.

10.3. Краткий словарь используемых генетических терминов
Наличие длительного продромального периода в развитии СД 1 позволя-
ет проводить доклиническую диагностику и разрабатывать профилактические
мероприятия, направленные на предотвращение или замедление аутоиммунно-
го процесса, происходящее при этом заболевании. Однако в течение многих лет
существует дилемма в прогнозировании и преве1ггивной терапии СД 1: на ран-
них стадиях аутоиммунного процесса превентивная терапия может быть наи-
более успешной, однако возможности методов прогнозирования не настолько
высоки. При этом исследование генетических маркеров развития СД 1 являет-
ся основополагающим для определения прогностического риска. На поздней
доклинической стадии, когда существует почти 100% вероятность развития
заболевания, профилактические мероприятия менее эффективны (рис. 10.9).
Высокая эффективность
превентивной терапии
Генетическая
предрасполо-
женность
Высокая эффективность
методов прогнозирования
Низкая эффективность
методов прогнозирования
Диабет
Низкая эффектиновсть
превентивной терапии
Рис. 10.9. Дилемма прогнозирования и профилактики СЦ1 (по MA Atkinson, 2005)
Превентивная терапия будет более эффективной на ранних доклинических
стадиях. Широкомасштабные исследования во всем мире, направленные на по-
лучение средств первичной профилактики, открывают перспективу излечения
СД 1 в первую очередь на ранних доклинических стадиях.
10.3. КРАТКИЙ СЛОВАРЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ
ГЕНЕТИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ
Аллель — одно из возможных структурных состояний гена.
Антшены — белки или комплексы белков с низкомолекулярными соеди-
нениями, которые дают специфическую реакцию с соответствующими сыво-
ротками.

Глапа 10. Медико-генетическое прогнозирование и профилактика СД 1
Ассоциация — (здесь) связь генетического маркера с заболеванием, более
частая (положительная ассоциация) или более редкая (отрицательная ассоциа-
ция) встречаемость определенных аллелей или генотипов генетического мар-
кера в группе больных по сравнению с контрольной группой.
Гамета — половая клетка.
Гаплоидный набор хромосом — набор хромосом в гаметах, который равен
половине диплоидного набора соматических клеток.
Гаплотип — сочетание аллелей одного локуса, расположенных на разных
хромосомах.
Геи — элементарная единица наследственности, наименьший неделимый
элемент наследственного материала, который может быть передан от родите-
лей потомству как целое и который определяет признаки, свойства или физио-
логическую функцию организма. На молекулярном уровне — это участок мо-
лекулы ДНК, кодирующий первичную структуру белков и РНК.
Генотип — сочетание аллелей нескольких локусов, расположенных на
одной хромосоме.
Гетерозиготность — наличие разных аллелей в соответствующих локусах
в диплоидном наборе хромосом.
Гомозшотлость — наличие одинаковых аллелей в соответствующих локу-
сах в диплоидном наборе хромосом.
Диплоидный набор — набор хромосом в соматических клетках организма,
который содержит два гомологичных набора хромосом, из которых один пере-
дается от одного родителя, а второй — от другого.
Дискордантпость — несовпадение индивидов по наличию или отсутствию
заболевания или любого другого признака, включая генетические.
Конкордантность — совпадение индивидов по наличию или отсутствию
заболевания или любого другого признака, включая генетические.
Локус — местоположение определенного гена (его аллелей) или генетиче-
ского маркера на хромосоме.
Мейоз — основное звено гаметогеиеза (формирование половых клеток),
в результате которого происходит уменьшение числа хромосом вдвое и клетки
переходят из диплоидного состояния в гаплоидное.
Микросателлит — тандемиый повтор с изменяющимся числом повторяю-
щихся единиц, каждая из которых имеет длину от 1 до б н.п.
Полиморфизм — многообразие нуклеотидных последовательностей, в том
числе и аллельных форм гена. Полиморфным считается ген, имеющий два
и более аллелей.
Пробанд — лицо, с которого начинается семейное исследование.
Риск абсолютный (R) - эта величина характеризует вероятность развития
заболевания у носителей данного маркера, аллеля или комбинации аллелей.
Сибсы — общее наименование для братьев и сестер.
Хромосома — составной элемент клеточного ядра, являющаяся носителем
генов. В основе хромосомы лежит линейная молекула ДНК.

Литература
Экзон — фрагмент гена, кодирующий аминокислотную последовательность
и остающийся в зрелой мРНК после транскрипции и удаления нитронов при
созревании пре-мРНК.
Ядерные семьи — полные семьи с обоими живыми родителями и двумя или
более больными сибсами.
IBD — метод определения идентичности по аллелям, наследуемым от пред-
ков (identical by descent — идентичные по происхождению).
ЛИТЕРАТУРА
Дедов ИИ., Кураева ТЛ.. Петперкова В.А., Щербачепа ЛИ. Сахарный диабет у детей и под-
ростков. - М., 2002. С. 391.
Дедов И.И., Петперкова В А., Кураева ТЛ. и др. Прогнозирование и профилактика сахарного
диабета в детском возрасте: Метод, рекоменд. — М, 2009. — С. 55.
Кураева ТЛ., Петперкова В.А., Носиков В.В. и др. Возможности прогнозирования инсулин-
зависимого сахарного диабета в семьях больных на основе исследования генетических
маркеров //" Сах. диабет. — 1998. — № 1. — С. 34-38.
Agardh CD.. Lynch K.F., Palmer М. et al. GAD65 vaccination: Syears of follow-up in a randomised
doseescalating study in adult-onset autoimmune diabetes // Diabetologia. — 2009. —
Vol.52. P. 1363-1368.
Bresson D., Mattfiim von Herrath. Immunotherapy for the Prevention and Treatment of Type 1
diabetes// Diab. Care. - 2009. - Vol. 32 (10). - P. 1753-1768.
Churn MM., Anderson V.E., BarhosaJ. Empirical Risk for Insulin — dependent diabetes (IDD) in
Sibs // Diabetes. - 1982. - Vol. 31. - P. 1115 1118.
Eisenbarth G.5.. Ziegler A.G., Cohnan P.A. Pathogenesis of insulin-dependent (type I) diabetes
mcllitus. In: Joslins diabetes uicllitus / Edd. Kahn C.R.. Weir G.C. - Philadelphia, Balti-
more, llong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo, 1994. — P. 216-239.
Gardner S.G., Gale Е.А.Ы.. Williams A.J.K. et al. Progression to diabetes in relatives with islet
autoantibodies: is it inevitable? // Diab. Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 2049 2054.
Gottlieb P., Quinlan $., Krause-Steinrauf H. et al. Failure to preserve P-ccll function with myco-
phenolatc mofetil and daclizumab combined therapy in patients with new-onset type 1 dia-
betes // Diab. Care. 2010. - Vol. 33 (4). - P. 826 832.
Siljander И.Т., Veijola R., Reunanen A. Prediction of type 1 diabetes among siblings of affected
children and in the general population // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50. — P. 2272-2275.
Harjutsalo V.. Lammi N.. Karvonen A/., Groop P. Age at onset of type 1 diabetes in parents and
recurrence risk in offspring // Diab. — 2010. - Vol. 59. P. 210-214.
Herold K.C.. Gitelman S.E.. Masharani 11. A single course of anti-CD3 monoclonal antibody
hOKT31 (Ala-Ala) results in improvement in C-peptidc responses and clinical parameters for
at least 2 years after onset of type 1 diabetes // Diab. - 2005. - Vol. 51. - P. 1763 1769.
].azar I., Of an R.. Weirurob .V. et at. Heat-shock protein peptide Dia-Pep277 treatment in chil-
dren with newly diagnosed type 1 diabetes: a randomised, double-blind phase 11 study//
Diab. Mctab. Res. Rev. - 2007. - Vol. 23. - P. 286-291.
LudvigssonJ.. Faresjo M., Hjorth M. et al. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset
type 1 diabetes/./New Engl. J. Med. - 2008. - Vol.359. - P. 1909-1920.
Mark A. Atkinson. Thirty years of Investigating the autoimmune basis for type 1 diabetes.//
Diab. - 2005. - Vol. 54. P. 1253-1263.
Maslrandrea L.. YuJ., Behrens Т., BuchlisJ. Entarcept treatment in children with new-onset
type 1 diabetes // Diab. Care. - 2009. - Vol. 32 (7). - P. 1244 124.9.

Глава 10. Медико-генетическое прогнозирование и профилактика СД 1
NortisJ.M., Yin X., Lamb MM. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid intake and islet autoim-
munity in children at increased risk for type 1 diabetes//JAMA - 2007. — Vol. 298. -
P. 1420-И28.
Bingley P.J., Gale E.AM. The European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (IiNDlT)
Group. Progression to type 1 diabetes in islet cell antibody-positive relatives in the Euro-
pean Nicotinamide diabetes. Intervention Trial: the role of additional inununc. genetic and
metabolic markers of risk // Diabctologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 881 -890.
Radrke MA., Nermoen L, KollindM. et al. Six months of diazoxide treatment at bedtime in newly
diagnosed snbiekts with type 1 diabetes does not influence parameters of p-cell function
and autoimmunity but improves glycemic control // Diab. Care. — 2010. - Vol. 33(3). —
P. 589-594.
Raz I., FJias D., ЛьгопЛ. et al. Beta-cell function in new-onset type 1 diabetes and immunoinodu-
lation with a heat-shock protein peptide (DiaPep277): a randomised, double-blind, phase II
trial // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1749-1753.
Rewers M.. Gottlieb P. Immunotherapy for the Prevention and Treatment of Type I diabetes//
Diab. Care. - 2009. - Vol. 32 (10). P. 1769-1782.
Rather К.1., Brown RJ., Morales MM. et al. Effect of ingested inretferon-cc on p-cell function in
children with new-onset type 1 diabetes// Diab. Care. - 2009. - Vol.32 (7).- P. 1250-
1255.
Rather K.I., Spain L.M., Wesley R.A. et al. Effects of exenatidc alone and in combination with da-
clizumab on p-cell function in long-standing type 1 diabetes // Diab. Care. - 2009. - Vol. 32
(12).-P. 2251-2257.
Schmid S., Buuck D., Knopff A. et al. BABYDIET, a feasibility study to prevent the appearance
of islet autoantibodies in relatives of patients with type 1 diabetes by delaying exposure to
gluten // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. 1130-1131.
Siljander Н.Т.Л., Simell S„ Hehkala A. et al. Predictive characteristics of diabetes-associated au-
toantibodies among children with HLA-confcrred disease susceptibility in the general popu-
lation // Diab. - 2009. - Vol. 58. - P. 2835-2842.
Study design of the Trial to Reduce IDDM in the Genitically at Risk (TRLGR) // Pcdiatr.
Diab. - 2007. - Vol. 8. - P. 117-137.
Orban Т., SosenkoJ.M., Cuihbettson D. et al. For the diabetes Prevention Trial-Type 1 Study
Group. «Pancreatic islet autoantibodies as predictors of type 1 diabetes in the diabetes Pre-
vention Trial-Type 1 // Diab. Care. - 2009. - Vol. 32 (12). - P. 2209-2274.
The Diabetes Prevention Trials Type 1 Study Group. Effects of oral insulin in relatives of pa-
tients with type 1 diabetes// Diab. Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 1068- 1076.
WenzlauJ.M.,Juhl A'., Yu I. et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major au-
loantigen iu human type 1 diabetes /7 Proceedings of the National Academy of Sciences
(U.S.). - 2007. - Vol. 104 (43). - P. 17040-17045.
Winter W.E., Harris ЛГ., Schatz D. Immunological markers in the diagnosis and prediction of au-
toimmune type la diabetes/7 Clin. Diab. - 2002. - Vol. 20 (4). - P. 183-191.

КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО
ДИАБЕТА 1 ТИПА
Т. В. Никонова, Ю.И. Филиппов
ТТГ анная глава посвящена лечению не только СД 1. Приведенные ниже
/ 1 перспективные методы лечения потенциально подходят для лечения
X JL панкреатогепного сахарного диабета и аутоиммунного сахарного диа-
бета с поздним началом (LADA).
СД 1 развивается в следствии нарастающего абсолютного дефицита ин-
сулина в организме, что обусловлено аутоиммунной деструкцией всей или
большей части популяции р-клеток островков Лангсрганса в поджелудочной
железе (рис. 11.1). Таким образом, утиотропньтм методом лечения СД 1 может
стать такой, который бы позволил воссоздать популяцию |3-клеток в организме
больного. В настоящее время на разных стадиях (от экспериментов на живот-
ных моделях и in intra до ограниченного клинического применения у больных)
находятся множество разработок различных методов, направленных на вос-
создание и сохранение в течение длительного времени популяции (5-клеток.
Все многообразие предлагаемых современной наукой клеточных технологий
можно разделить на следующие категории:
• трансплантация;
• репрограммированис клеток;
• иммуномодуляция.
11.1. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
В настоящее время невероятно расширились возможности для транспланта-
ции. Уровень технического оснащения и научная база позволяют пересажи-
вать людям с СД 1 различный биоматериал: от целых органов (трансплантация
поджелудочной железы) до отдельных клеток. В данном направлении можно
Глава
11

308 /
Глава 11. Клеточные технологии п лечении сахарного диабета 1 типа
Рис. П.1. Островок поджелудочной железы мыши. Окраска
гематоксилин-эозином (по Н.Е. Farbung, 2006)
выделить несколько основных научных течений, в зависимости от того, что
именно предлагают пересаживать пациентам:
• трансплантация части поджелудочной железы;
• трансплантация р-клеток и островков Лапгерганса;
• трансплантация модифицированных стволовых клеток.
11.1.1. Трансплантация части поджелудочной железы
Первая пересадка поджелудочной железы была произведена докторами Ричар-
дом Лиллехеи и Вильямом Келли в 1966 г. в университете Миннесота штата
Миннеаполис. Донорский орган был пересажен 28-летней женщине. Несмо-
тря па то что операция прошла успешно, пациентка скончалась через Зтиес.
от легочной эмболии. Затем также одновременно были пересажены поджелу-
дочная железа и почки при диабетической нефропатии. По официальным дан-
ным, к 1 января 1975 г. в мире насчитывалось уже 15 центров трансплантации
поджелудочной железы (47 пересадок; наибольшая продолжительность жиз-
ни — 3 года 6 мес).
В последующие годы выживаемость больных и функция пересаженного
органа была крайне низкой. С внедрением современных иммуносупрессивных
средств реакций отторжения стало значительно меньше. Между тем до 2000 г.
удачных пересадок было всего около 8%.

11.1. Трансплантация
В настоящее время довольно часто выполняют сочетапную аллотраисплаи-
тацию (аллотрансплантация - от человека к человеку) донорской почки с час-
тью поджелудочной железы у больных СД 1 с тяжелой нефропатней. Более
чем у 80% реципиентов трансплантированная поджелудочная железа функци-
онируем- в течение года' и более и позволяет обходиться без инсулина. Выжива-
емость больных па протяжении 1 года после комбинированной транспланта-
ции почки и поджелудочной железы превышает 90% при условии правильного
приема иммуносунрсссивной терапии.
Несмотря на иммуносутгрессивную терапию, со временем инеулинопроду-
цирующая функция пересаженной поджелудочной железы утрачивается (ве-
роятно, вследствие активации аутоиммунитета, развития инсулита донорских
островков Лангерганса и прогрессивной гибели всей популяции донорских
Р-клеток), и пациенты вновь начинают вводить инсулин. Максимальный срок
абсолютной инсулинонезаБИсимости после сочетанной аллотрансплантации
в настоятцее время не превышает 2 лет.
Трансплантацию поджелудочной железы при более легком течении СД (до
развития тяжелой почечной недостаточности) не проводят, так как операцион-
ный риск, вероятность отторжения и последствия иммуносупрсссивной тера-
пии настолько велики, что существенно снижают ожидаемую продолжитель-
ность и качество жизни пациентов.
11.1.2. Трансплантация р-клеток и островков Лангерганса
В 1979 г. благодаря исследованиям Lacy, Kamp исоавт. появилась возмож-
ность пересадки отдельных островков и р-клеток. удалось отделить островки
от экзокринной части поджелудочной железы и осуществить трансплантацию
в эксперименте. В 1979-1980 гг. при трансплантации р-клеток преодолен ви-
доспецифический барьер (клетки здоровых лабораторных животных имплан-
тированы больным животным другого вида) — осуществлена ксенотрансплан-
тация.
До 1990 г. трансплантация островковых клеток носила исключительно
экспериментальный характер (у животных) и проводилась в единичных ла-
бораториях мира. В 1990 г. была проведена первая серия удачных пересадок
островковых клеток людям с СД 1. Результаты первых пересадок были не об-
надеживающими: возможность не вводить инсулин после подсадки появлялась
лишь у У3 пациентов, а ипеулинонезависимый период длился не более 6 мес,
несмотря на иммуиосупрессивпую терапию. Позже для стандартизации иссле-
дований эффективности и безопасности трансплантации р-клеток был разра-
ботан Эдмоитонский протокол, в котором участвовало 50 институтов и более
700 пациентов. Основными особенностями протокола стали методика выделе-
ния островков из ПЖ донора и состав комбинированной иммуносупрессивной
терапии. Для выделения островков использовали специальные ферменты. Был
ликвидирован этап приготовления культуры островков Лангерганса. После

310
Глава 11. Клеточные технологии в лечении сахарного диабета 1 типа
получения очищенных островков с высоким выходом клеток и до момента
трансплантации проходило не более 2 ч. Комбинация иммуносупрессивиых
препаратов в Эдмонтонском протоколе включала сиролимус, такролимус и да-
клизумаб (моиоклоиальные антитела к рецепторам IL-2). Каждый больной
получил в среднем 10 тыс. островков на 1 кг массы тела. Такое количество
островков ГТЖ для каждого больного получали из 2-3 донорских трупных же-
лез. Данное большое мультицентровое проспективное исследование позволило
сделать очень важные открытия и существенно улучшить методику трансплан-
тации.
Было признано, что для успешной трансплантации необходимо очень боль-
шое количество клеток — более 3 млн на каждого пациента. Это связано с тем,
что большая часть клеток гибнет в ближайшее время после подсадки. По Эд-
монтопскому протоколу подсадка клеток осуществлялась путем введения раст-
вора с р-клетками в воротную вену печени. Авторы предположили, что массо-
вая гибель трансплантированных клеток происходит в ретикулоэндотелиаль-
ной системе печени, и лишь небольшая доля всех введенных клеток достигает
паренхимы печени, где и приживается. Альтернативной интранортальному
введению трансплантируемых клеток ранее считали интраспленальную транс-
плантацию, однако, но результатам Эдмонтонского протокола, выживаемость
трансплантированных клеток в ткани селезенки значительно меньше, чем в па-
ренхиме печени.
Трансплантация островковых клеток признана гораздо менее эффективной,
чем трансплантация островков Лангсрганса.
Выделены наиболее предпочтительные препараты для иммуносупрсссии,
позволяющие максимально долго сохранить функцию трансплантированных
р-клеток - сиролимус и такролимус. Несмотря на их высокие иммуносупрес-
сивные свойства и относительную безвредность для почек, эти препараты
угнетают функцию трансплантированных р-клеток и ускоряют их гибель, хотя
и d гораздо меньшей степени, чем другие иммуносупрсссанты.
Таким образом, разработанный в конце 1990-х годов и прошедший к 2006 г.
первые клинические испытания Эдмоптонский протокол аллогенной транс-
плантации островковых клеток для лечения лабильною («brittle-type») СД 1
с частыми эпизодами гипогликемии открыл новую страницу в истории диабе-
тологни, дав миллионам пациентов надежду на адекватную компенсацию без
необходимости постоянных инъекций инсулина. Однако в используемых на
настоящий момент вариантах данного протокола лишь менее половины па-
циентов сохраняют независимость от инсулина через год после транспланта-
ции. Помимо этого, подобное лечение связано с необходимостью пожизненной
им.муносупрессивиой терапии для предотвращения алло- (реакция «хозяин
против трансплантата») и аутоиммунного (продолжающаяся эндогенная ауто-
иммунная атака) отторжения трансплантированных Р-клеток.
Инкапсулированные островки. Использование инкапсулированных
островков, получаемых с помощью современных нанотехнологий, а также ин-

11.1. Трансплантация
гибиторов касиаз позволяет избежать массовой гибели имплантированных
р-клеток и предотвращает сенсибилизацию и реактивацию аутоиммунитста
при трансплантации. Основными задачами для исследователей остаются:
• получение новых островков in vitro или выделение их в большом коли-
честве из донорских желез;
• инкапсуляция островков в полупроницаемые мембранные оболочки
с целью отграничения р-клеток от клеток иммунной системы, цитоки-
нов и антител;
• разработка оптимального пути трансплантации — выбор целевой точки
доступа для помещения новых островков.
Технология получения инсулин-продуцирующих клеток в условиях in vitro
разработана еще в 90-х годах XX в. Однако до сих пор перед исследователями
стоит проблема количества и качества получаемою для трансплантации мате-
риала.
О «качестве» создаваемых in vitro инсулин-продуцирующих клеток в по-
следнее время говорят все чаще. В организме человека и животных инсулин
способны выделять не только р-клетки ПЖ, но только последние могут регу-
лировать углеводный обмен. Таким образом, между инсулии-продуцируюши-
ми клетками и р-клетками есть существенная разница. Так. Р-клетки:
• имеют определенный антигенный профиль клеточной поверхности;
• синтезируют все компоненты системы обратной связи для регуляции
скорости секреции инсулина в ответ на изменение гликемии (в том чис-
ле цитоплазматическис рецепторы GLUT-2, глкжокиназу и др.);
• не содержат компонентов системы антиоксидантной защиты, что не-
обходимо для нормального внутриклеточного транспорта проинсулина
и проведения сигнала от рецепторов GLUT-2 к ядру (но что, в свою оче-
редь, обусловливает крайнюю неустойчивость к действию окислителей,
таких как аллоксан);
• находятся в тесных реципрокных взаимоотношениях с окружением
(а-клетками и другими типами клеток в составе островков);
• реагируют на воздействия автономной нервной системы (обладают соот-
ветствующими рецепторами).
Все существующие методики выращивания Р-клеток in vitro позволяют соз-
дать инсулип-нродуцирующие клетки с той или иной степенью похожести на
истинные р-клетки человека. Однако при попадании в организм в виде транс-
плантата такие клетки не могут выполнять функцию регуляции углеводного
обмена в полном объеме. Последние исследования в ведущих центрах, занима-
ющихся выращиванием стволовых клеток, направлены на создание абсолют-
пых копий р-клеток в функциональном и структурном отношении.
Как было сказано ранее, для обеспечения удачной пересадки каждому ре-
ципиенту нужно не менее 3 млн Р-клеток, которые достаточно трудно вырас-
тить в лабораторных условиях. Проблему с непохожестью искусственно-выра-
щенных инсулин-продуцирующих клеток на р-клетки и их малым количеством

/
Глава 11. Клеточные технологии п лечении сахарного диабета 1 типа
позволяет решить возможность инкапсуляции островков Лангерганса, взятых
у животных, и последующая трансплантация инкапсулированных островков
донорам (рис. 11.2). Попытки ксенотрансплантации (пересадка тканей от одно-
го вида животного к другому) без предварительной инкапсуляции, проводимые
до сих пор в различных лабораториях и клиниках, не приводят к каким-либо
значимым изменениям со стороны углеводного обмена. Такие клетки гибнут
в ближайшее после трансплантации время, при этом получаемая пациентом
иммуносупрессивная терапия оказывает неблагоприятное действие на орга-
низм в полной мере.
По данным последних исследований на животных, ксенотрансплаитация
инкапсулированных островков проходит успешно и позволяет обеспечить ис-
пытуемым животным с экспериментальным сахарным диабетом независимость
от инсулина в течение более чем 2 лет (исследование в ходу). Инкапсуляция
островков позволяет также решить проблему с выбором пути доставки донор-
ских клеток: поскольку островки не могут быть введены внутрисосудисто, их
вводят либо субфасциально, либо интраперитонеально.
University of Technology, Dresden, Germany)

11.1. Трансплантация
31
11.1.3. Трансплантация модифицированных
стволовых клеток
Эмбриональные стволовые клетки. Другим направлением клеточных тех-
нологий, имеющим целью восстановление массы р-клеток, является использо-
вание стволовых клеток (stem-cell). Этому вопросу посвящена большая часть
исследований d области СД и множество публикаций.
К стволовым относятся клетки, способные образовывать большое количе-
ство различных более дифференцированных клеток. Стволовые клетки при-
сутствуют в организме человека на всех этапах онтогенеза. В зависимости от
периода, когда происходит забор стволовых клеток, различают эмбриональные
стволовые клетки (к ним же относят стволовые клетки пуповин ной крови)
и стволовые клетки взрослого. Стволовые клетки выполняют роль нрогени-
торных клеток - предшественников дифференцированных функционально-
зрелых клеток. Но своим возможностям трансформироваться в клетки различ-
ных тканей и образовывать органы и системы все стволовые клетки делятся на
тотипотентные, плюринотентные, мультипотентпые, полипотентные и унипо-
тентные:
1. Тотипотентные клетки могут дать начало целому организму. Такие
клетки присутствуют только у эмбрионов до завершения первых четы-
рех делений плодного яйца.
2. Плюрипотентные стволовые клетки могут дифференцироваться в клет-
ки любой ткани всех трех зародышевых листков и давать начало целым
органам и системам.
3. Мультипотептные клетки могут дифференцироваться в различные но
функции и строению клетки разных типов тканей, но в пределах одного
зародышевого листка.
4. Полипотеилтые клетки могут дифференцироваться в различные по сво-
им морфофункциональным характеристикам клетки в пределах одной
ткани.
5. Уиипотентные клетки являются предшественниками строго определен-
ных в морфофункционалыюм отношении клеток. При этом одна стволо-
вая клетка может давать начало множеству клеток-последователей.
У взрослого человека можно обнаружить только последние два типа ство-
ловых влеток. у эмбрионов — все пять.
Первый отчет об успешном получении инсулин-продупируюших клеток
из эмбриональных полипотентных стволовых клеток мыши был опублико-
ван в 2000 г. Используя систему клеточных ловушек. Soria и соавт. получили
клоны инсулнн-продуцирующих клеток из недифференцированных эмбри-
ональных стволовых клеток. Кластеры клеток, полученные из этих клонов,
были имплантированы в селезенку мышей со стрептозотоцин-иидуциро-
ванным СД. У этих животных снизилась гликемия и нормализовалась мас-
са тела. Тем не менее число инсулин-позитивных клеток в образцах срезов

Diana 11. Клеточные технологии в лечении сахарного диабета 1 типа
селезенки животных при дальнейшем гистологическом исследовании было
чрезвычайно мало.
Технология применения эмбриональных стволовых клеток стала активно
развиваться в последние годы в результате разработки более специфических
режимов инкубации, позволяющих достичь их координированной дифферен-
циации. Недавно Blyszczuk и соавт. описали эффективную методику диффе-
ренциации in vitro эмбриональных стволовых клеток в линию панкреатиче-
ских протоковых эпителиальных клеток. Позже из этой линии были получены
дифференцированные клетки, выделяющие инсулин в ответ на высокую кон-
центрацию глюкозы. Однако в другом исследовании было показано, что такие
клетки выделяют инсулин под действием различных средств, усиливающих
его секрецию, но не отвечают на стимуляцию глюкозой.
Исследования на человеческих эмбриональных стволовых клетках на-
ходятся в начальной стадии. При этом очевидно, что многие закономерно-
сти, характерные для клеток мышей, ис могут быть прямо экстраполированы
на человеческие. Более того, в физиологических условиях р-клетки находятся
в сложной структуре островка, что позволяет контролировать ипкрецию инсу-
лина с помощью различных механизмов: нервного (например, симпатических
нервных волокон), эндокринного (например, глюкагона) и паракринного (на-
пример, соматостатина). Кроме того, этические проблемы, связанные с полу-
чением иисулин-п роду пирующих клеток из эмбрионов человека, осложняют
дальнейшее развитие этого направления.
Внспаикреатические источники стволовых клеток. Не только эмбри-
ональные стволовые клетки, но и дифференцированные или частично диффе-
ренцированные клетки разного происхождения, включая гепатоциты, сплено-
ниты, клетки красного костного мозга иэкзокринной части поджелудочной
железы, способны образовывать инсулин. Однако у дифференцированных
клеток эта способность гораздо ниже, чем у эмбриональных стволовых клеток
человека. Кроме того, такие клетки в типичных случаях не содержат других
важных компонентов Р-клеток. необходимых для координированной инкреции
инсулина.
В ходе развития эмбриона, как печень, так и вентральная закладка ПЖ
формируются из одной популяции клеток внутри эндодермы эмбриона. Пра-
вомерно предположили, что эпителиальные клетки ПЖ и печени могут про-
исходить из единой клеточной популяции. Таким образом, стволовые клетки
печени могут быть другим привлекательным источником р-клеток.
Описана способность высокоочищенных овальных стволовых клеток взрос-
лых крыс дифференцироваться в эндокринные клетки ПЖ при выращивании
их в среде с высоким содержанием глюкозы. Такие дифференцированные клет-
ки способны самостоятельно объединяться в трехмерные островковоподобные
кластеры клеток и снижать гликемию у NOD-мышей с комбинированным им-
мунодефицитом.

11.1. Трансплантация
Получены многообещающие результаты трансдифференцировки печеноч-
ных клеток человека. Используя ген PDX-1 и растворимые факторы, Sapir и со-
авт. достигли существенного успеха по преобразованию таких клеток в функци-
ональные инсулин-про/гуцирующие. Трансплантация этих клеток под почечную
капсулу иммунодефицитных NOD-мышей приводила к длительной нормализа-
ции гликемии. Недавно прошедшее исследование под руководством Tang и со-
авт. успешно показало возможность рспрограммирования стволовых WB-кле-
ток печени в предшественники эндокринных клеток ПЖ с помощью постоян-
ной экспрессии генов Pdx-1 и Pdx-1-VP 16. При трансплантации диабетическим
мышам эти клетки становятся функциональными инсулин-продуцирующими
и восстанавливают эугликемию. Таким образом, клетки печени можно исполь-
зовать для получения трансплантабельных инсулин-иродуцирующих клеток.
Опубликованы многообещающие результаты исследований Fa list man
и соавт. (2001-2003) по введению ситогепных спяеноцитов NOD-мышам. что
в конечном счете приводило к регенерации островков ПЖ. В 2006 г. три груп-
пы исследователей повторили эксперимент Faustman. В результате ни одна
группа не выявила в крови и лимфатических узлах мышей новых р-клеток,
трансформированных из донорских клеток селезенки. Предполагают, что их
уничтожила иммунная система.
Красный костный мозг служит важным источником стволовых клеток
у взрослых. В дополнение к их способности поддерживать систему гемоноэза,
эти клетки могут дифференцироваться как в экто-. так и в эндодермальном на-
правлениях. В исследовании Ian us и соавт. показано, что 1,7-3,0% всех Р-кле-
ток у мышей-реципиентов были донорского происхождения и обнаруживались
в течение 4-6 нед. после трансплантации красного костного мозга. Moriscot
и соавт. также сообщают, что стволовые клетки красного костного мозга чело-
века способны in vitro дифференцироваться в инсулин-сскретирующие клет-
ки путем активации некоторых факторов транскрипции. Hess и соавт. опи-
сали эндогенную регенерацию ПЖ после трансплантации стволовых клеток
красного костного мозга. Обнаружено, что встраивание и приживление этих
клеток к протокам и островкам ПЖ сопровождается быстрой пролиферацией
клеток ПЖ реципиента и неогенезом инсулин-позитивных клеток. Считают,
что трансплантированные стволовые клетки красного костного мозга преоб-
разуются в сосудистые эндотелиальные клетки, стимулирующие регенерацию
Р-клеток в ПЖ из клеток реципиента путем выработки пока еще неизвестных
факторов роста и дифференциации.
В дополнение к отмеченным выше результатам можно добавить, что гемопо-
этические стволовые клетки взрослых людей могут восстанавливать толерант-
ность к аугоантигенам. Хотя гемопоэтическис стволовые клетки потенциаль-
но можно использовать для лечения аутоиммунных заболевании, клиническое
применение данного подхода ограничено рисками, связанными с аллогсшюй
трансплантацией.

3:16
Глапа 11. Клеточные технологии п лечении сахарного диабета 1 типа
11.2. РЕПРОГРАММИРОВАНИЕ И АКТИВАЦИЯ НЕОГЕНЕЗА
11.2.1. Репрограммирование
Одним из потенциальных способов лечения различных заболеваний, связан-
ных с утратой клеток определенного генеза (в частности, СД 1), является «ре-
программирование» дифференцированных, присутствующих в больших коли-
чествах клеток взрослого организма в плюрипотентные стволовые клетки с по-
следующей их транедифферепцировкой в клетки с необходимым фенотипом,
в случае СД 1 — в продуцирующие инсулин р-клетки. Альтернативой подоб-
ному подходу является прямое репрограммирование одного типа дифференци-
рованных клеток в другой. Q. Zhou с соавт. (2008) при помощи аденовирусной
доставки генов трех транскрипционных факторов, специфичных для р-клеток,
удалось добиться in vivo конверсии зрелых экзокришшх клеток ГТЖ в полнос-
тью функциональные, инсулин-продуцирующие р-клетки. Для репрограмми-
рования были выбраны экзокринные клетки ПЖ, поскольку их объединяет
с р-клетками общий энтодермальный предшественник, а также в связи с тем,
что при культивировании экзокринных клеток in vitro в специфических усло-
виях эндокринная перестройка происходит в части из них спонтанно. Помимо
этого, было показано, что аденовирусные векторы преимущественно инфици-
руют именно экзокринные клетки ПЖ.
В ходе первоначальных экспериментов было выяснено, что абсолютно не-
обходимыми для конверсии инфицированных nGFP-позитивных экзокрии-
ных клеток в инсулинпозитивные Р-клетки являются три транскрипционных
фактора — Ngn3, Mafa и Pdx (рис. 11.3). Рспрограммирующий эффект смеси
вирусных векторов с генами указанных факторов транскрипции, по-видимому,
достаточно специфичен для экзокринных клеток ПЖ, поскольку эффективное
(коэкспрсссия всех трех факторов) инфицирование этой смесью тканей ске-
летных мышц in vivo и фибробластов in vitro не приводило к появлению ипеу-
липпозитивных клеток. Было подтверждено, что новообразованные Р-клетки
происходят именно из экзокринных клеток ПЖ.
Полученные инсулинпродуцируюшис клетки демонстрировали все мор-
фологические признаки р-клеток как in situ в тканевых срезах, так и при дис-
социации в культуре. Иммунофлуорссцентиый анализ продемонстрировал
экспрессию всех основных генов, продукты которых вовлечены в функциони-
рование р-клеток (Glut2, GCK, Pcskl), а также ключевых р-клеточных транс-
крипционных факторов (NeuroD, Nkx2.2 и Nkx6.1). Индуцированные р-клетки
не эксирсссировали маркеров, специфичных к другим типам клеток ПЖ, и том
числе другах гормонов ПЖ.
Как и естественные Р-клетки, вновь образованные инсулинпозитивные
клетки вызывают локальную перестройку сосудистой сети для облегчения
высвобождения инсулина в циркуляцию. Подобно обычным р-клеткам, вновь
образованные инсулинпозитивные клетки экспрессируют сосудистый эндо-

11.2. Реирограммированнс и активация меогеиеза
Вирусная доставка
факторов транскрипции
Ragl -/- взрослые мыши Репрограммирование клеток
а
Рис. 11.3. Получение инсулинпродуцирующих клеток взрослых мышей:
а — схема эксперимента. Аденовирусы, в состав которых были встроены связанные с IRES-элемента-
ми (I) гены факторов транскрипции (TF) и nGFR инъецировались в поджелудочную железу взрослых
мышей Rag 1 (-/-). CMV— цитомегаловирусный промотор, б: 1 — гистологический срез поджелу-
дочной железы мышей дикого типа (WT). Ткань представлена преимущественно экзокринными
клетками (окрашенные синим ядра). Инсулинпродуцирующие [}-клетки сосредоточены в островках
Лангерганса (красные); 2 — через месяц после инфицирования аденовирусами, которые содержали
гены факторов транскрипции Ngn3, Pdxl и Mafa (pAd-МЗ). Многочисленные инсулинпродуцирующие
клетки появлялись вне островков Лангерганса
телиалытый фактор роста (VEGF) через 10 и 30 дней после инфекции смеси
вирусных векторов. Эффективность индуцированных р-клеток в отношении
секреции инсулина в циркуляцию была показана с использованием иидуктти
диабета при помощи специфической абляции естественных р-клеток стреп-
тозотоцином (STZ) с последующей (спустя неделю после инъекции STZ) ин-
фекцией животных смесью векторов. С момента инфицирования животных
содержание глюкозы в крови (натощак) было значительно ниже по сравнению
с мышами, получавшими контрольный вектор с nGFP, причем этот эффект был
стабилен даже через 9 нед. после инъекции стрептозотоцина. По сравнению
с мышами, получавшими контрольный вектор, животные, получавшие смесь
вирусных векторов, демонстрировали большую толерантность к глюкозой бо-
лее высокую концентрацию инсулина в крови. Авторы исследования делают на
этом основании вывод о том, что генерированные cle novo инсулин-позитивные
клетки являются полноценными функциональными р-клетками.
Главными достоинствами данного исследования но сравнению с преды-
дущими попытками репрограммирования дифференцированных клеток
^h^lX—
2 1
|
1
У-
.
^ч.
j
>
т*
&
' i »
•
•
рАп-МЗ

Глава 11. Клеточные технологии п лечении сахарного диабета 1 типа
(гспатоциты. экзокринные клетки ПЖ, эпителий протока ПЖ) в р-клетки
являются исчерпывающие и мультнмодальныс (микроскопия, иммуногисто-
химия, RT-PCR. экспрессионный профиль) доказательства «чистой» р-клеточ-
ной природы репрограммироваиных клеток, тогда как в большинстве других
исследований рсирограммироваиие было либо явно частичным (экспрессия
некоторых (3-клеточных генов, но отсутствие морфологических и фенотипи-
ческих признаков, характерных для р-клеток), либо проведенный анализ не
исключат гибридного фенотипа.
11.2.2. Регенерация и транедифференцировка р-клеток
Альтернатива репрограммированию состоит в восстановлении .\faccbi (3-клеток
у пациентов с СД путем индукции регенерации их из эндогенных источников.
Можно выделить два основных механизма получения новых р-клеток: деление
старых р-клеток и дифференцировка из клеток-предшественников.
Доказано, что масса р-клеток динамична и способна адаптивно изменять-
ся в соответствии с различными потребностями организма в инсулине. У лю-
дей масса р-клеток увеличивается примерно на 50% при ожирении; секреция
инсулина и масса р-клеток увеличиваются также у беременных женщин. Ана-
логичным образом масса р-клеток увеличивается примерно в 2,5 раза к концу
беременности у грызунов и быстро снижается в послеродовом периоде. Это
происходит благодаря ускорению апоптоза и замедлению митоза р-клеток
в послеродовый период.
С одной стороны, существует возможность митотического деления пред-
cymcri вующих Р-клеток в поджелудочной железе взрослых мышей, крыс
и людей, доказано также образование новых р-клеток у постнаталышх мы-
шей исключительно путем митотического деления существующих р-клеток.
С другой стороны, тесную связь между экзокринными протоками и р-клет-
ками считают доказательством того, что р-клетки могут возникать также из
стволовых клеток эпителия протоков ПЖ. Значение этого пути убедительно
не доказано. Отсутствует надежный маркер существования предшественников
р-клеток, и в качестве суррогатного маркера часто используют процентное со-
держание образующих инсулин клеток протока. Обнаружено значительное
увеличение числа таких клеток у грызунов после частичной резекции ПЖ.
а также после длительной гипергликемии или введения глюкагоноподобпого
пептида-1. Обнаружена совместная локализация Р-клеток и экзокриниых про-
токов в эмбриональной ткани человека и в препаратах ПЖ взрослых людей,
страдающих и не страдающих СД. Несмотря на очевидную связь между про-
гоковым эпителием и Р-клстками, остается возможность, что этот феномен
связан только с эмбриональным развитием ПЖ и что наблюдаемое увеличе-
ние числа инсулин-позитивных клеток в экзокриниых протоках или вблизи
них связано больше с увеличением массы Р-клеток (без причинной связи
с эпителием протока).

11.2, Рспрограммиропание и активация неогенеза
В то время как присутствие и скорость образования новых р-клсток из эк-
зокринных протоков должно быть еще доказано, нет сомнения в том, что деле-
ние р-клеток продолжается в течение всей жизни. Однако частота репликации
Р-клеток в ПЖ взрослых людей очень низка, что затрудняет се определение.
Обнаружено, что у взрослых крыс в сутки делится только 0,07% р-клеток. Од-
нако при использованной методике определения возможно подавление клеточ-
ной пролиферации.
Несмотря на низкую скорость деления р-клеток при нормальных условиях,
при значительной потребности в инсулине она возрастает. У грызунов скорость
деления р-клеток увеличивается в 5-10 раз после частичной резекции ПЖ, во
время беременности, при хронической ипфузии глюкозы и после применения
аналогов ГПП-1. Это свидетельствует о значительной пластичности эндо-
кринной части ПЖ у грызунов. У людей способность к репликации р-клеток
значительно ниже, чем у грызунов, и в ПЖ взрослого человека можно обнару-
жить очень мало делящихся р-клеток (одна клетка примерно в 50 островках
из примерно 100 р-клеток на каждом поперечном срезе). Встречается, однако,
у людей и более высокая способность р-клсток к делению. Так, она увеличива-
ется больше чем в 10 раз при наличии соседних с ПЖ опухолей, образующих
гастрин, а также в ПЖ пациентов с начальной стадией СД 1.
В ряде недавних исследований высказывается предположение о том, что
Р-клетки человека сохраняют некоторую способность к регенерации даже на
очень поздних лапах жизни.
11.2.3. Факторы, стимулирующие регенерацию
Ученые пытаются определить и изучить вещества, которые можно использо-
вать для стимуляции регенерации р-клеток. Одним из таких факторов являет-
ся ГПП-1. Основным источником ГПП-1 в организме являются интестиналь-
ные L-клетки, которые секретируют ГПП-1 как гормон кишечника. К стимуля-
торам секреции ГПП-1 относятся основные нутриенты: углеводы, белки, жиры.
Циркулирующий в крови ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидил-
псптидазой-4. Изначально ученых интересовала способность ГПП-1 влиять на
гликемию путем стимуляции секреции инсулина и ингибирования секреции
глюкагопа. Затем выяснилось, что ГПП-1 стимулирует рост р-клеток, а недав-
но было установлено, что ГПП-1 ингибирует апоптоз р-клеток.
Первым апробированным в клинических исследованиях аналогом ГПП-1
стал эксенатид (торговое название. «Баста», Elj Lilly), который был зареги-
стрирован как еахароснижаютций препарат для лечения СД 2. Однако ученые
планируют использовать его и для лечения СД 1, чтобы вызвать регенерацию
собственных р-клеток. Это будет возможно только в случае, если по проше-
ствии нескольких лет заболевания сохраняется остаточная секреция инсули-
на. Также считается перспективным применение ГПП-1 при трансплантации
р-клеток.

Глава 11. Клеточные технологии п лечении сахарного диабета 1 типа
Другим многообещающим фактором регенерации Р-клеток является га-
стрип. Еще в 1980 г. были начаты исследования роли гастрина как ростового
фактора в эмбриогенезе ПЖ. Гастрип — гормон, стимулирующий секрецию
соляной кислоты париетальными клетками желудка и способствующий же-
лудочному пищеварению. Но также установлено, что гастрин кратковремен-
но экспрсссирустся в фетальных островках во время критического периода их
развития из первично-дифференцированных островковых прекурсоров в фе-
тальных панкреатических протоках.
Предположительно, гастрин играет важную роль в процессе неогенеза
островковых клеток, и его можно использовать для регенерации Р-клеток.
Первые исследования учеными были проведены на генетически модифици-
рованных мышах, которые экспрессировали гастрин в больших количествах.
Однако результат исследований выдвинутого предположения не оправдал.
Тогда исследователи посчитали, что для регенерации Р~клеток требуется два
сигнала — два ростовых фактора, действующих совместно. В 1993 г. SJ. Brand
и соавт. опубликовали результаты исследования, проведенного па генетически
модифицированных мышах, которые избыточно экспрессировали не только
гастрин, но и трансформирующий ростовой фактор а (ТРФ-а). Оказалось, что
у этих мышей имеется увеличение массы островковых клеток по сравнению
с генетически интактными мытами. Со временем ТРФ-а был заменен струк-
турно схожим эпидермальным ростовым фактором (ЭРФ). ЭРФ является
сильным стимулятором пролиферации протоковых клеток. Кроме того, ЭРФ
и ТРФ-а экспрсссируются в панкреатических протоковых и ацинарных клет-
ках, а рецепторы к ЭРФ были найдены на ацинарных клетках и апикальной
поверхности протоковых клеток. Оверэкспрессия ТРФ-а, ЭРФ и рецепторов
ЭРФ была показана при неоплазии панкреатических протоков, доказывая их
роль в стимуляции панкреатической пролиферации.
В 1999 г. SJ. Brand запатентовал права на комбинацию гастрин/ЭРФ и ор-
ганизовал компанию Waraiah Pharmaceuticals Corporation (в 2002 г. объедине-
на с Transition Therapeutics, Inc.), которая занимается разработкой регенера-
ционной терапии на основании гастрина и ЭРФ. Следует отметить, что это на-
правление считается достаточно перспективным, о чем говорит предоставление
эксклюзивных прав на технологию лечения фармацевтическому гиганту Novo
Nordisk. Комбинация гастрина с ЭРФ может применяться с целью создания
достаточного трансплантационного материала для пересадки Р-клеток боль-
ным СД. В настоящее время, чтобы получить достаточное количество р-клеток
для одной трансплантации, необходимо 2-3 НЖ. Культивирование р-клеток in
vitro с активаторами пролиферации позволит получить достаточное их количе-
ство для трех пересадок.
В 2005 г. A. Rabinovitch и соавт. опубликовали результаты исследования
влияния комбинации ЭРФ/гастрин на изолированные человеческие остров-
ковые клетки. В работе использовались островковые клетки, применяемые
в клинических трансплантациях р-клеток, полученные из труппой ПЖ. Че-

11.2. Рспрограммироватте и активация ттеогенеза
ловеческие островковые ?слетки были культивированы в течение 4 не.д. в среде
без сыворотки (контроль) или в средах с ЭРФ, гастрином, гастрином и ЭРФ.
Количество (3-клеток вереде ЭРФ плюс гастрип увеличилось на 118%, вере-
де ЭРФ па 81%, в среде с гастрином уменьшилось на 3% и и контрольной
среде уменьшилось на 62%. Необходимо отметить, что после удаления ЭРФ
и гастрина количество (3-клеток, ранее культивированных в комбинированной
среде ЭРФ плюс гастрип, увеличилось в течение последующих 4 нед. на 232%.
По мнению ученых, увеличение массы р-клеток связано с индукцией их неоге-
пеза из клеток панкреатических экзокринных протоков.
Клинические исследования по регенерации (3-клеток. Положитель-
ные результаты исследований in vivo на лабораторных животных и in vitro на
р-клетках человека способствовали началу клинических исследований. Так,
компания Transition Therapeutics завершила две исследовательские фазы 2а
клинических исследований у больных СД 1 и 2. Основной целью исследова-
ний была оценка безопасности, толерантности и эффективности ежедневного
лечения комбинацией аналога гастрина (фирменное название ТТ-223) и ана-
лога ЭРФ (эта комбинация носит фирменное название E1-I.N.T.™) в течение
28 дней. У больных СД 2 эта терапия показала стабильное снижение показате-
лей гликемии в течение шестимесячного периода наблюдения, уровень НЬА1с
снизился па 1,21%. При этом серьезных побочных эффектов зарегистрировано
не было. Предварительные данные по результатам лечения больных СД 1 по-
казали снижение суточной дозы инсулина и хорошую безопасность даже нри
повышении дозы до максимума. Следующим шагом будет начало большого
исследования (фаза 2). Далее Transition Therapeutics планирует использовать
сочетание ТТ-223 с ГПП-1 (фирменное название препарата GLP-1-I.N.T.™)-
Так, в марте 2009 г. компания анонсировала начато lb фазы клинического ис-
следования аналога гастрина в комбинации с новым аналогом ГПП-1 произ-
водства Eli Lilly (LY2428757) у больных СД 2. Исследование рандомизирован-
ное, двойное слепое, плацебокоитролируемое, в которое будет включено около
140 пациентов. Transition Therapeutics и Eli Lilly заключили соглашение о со-
трудничестве» гарантирующее Lilly эксклюзивные права по всему миру на раз-
работку и коммерческое использование терапии на основании ТТ-223.
Регенеративная терапия при СД выглядит очень заманчиво, особенно это
касается СД 1, который сопровождается развитием абсолютного дефицита
Р-клеток. Это относится не только к использованию регенерации для созда-
ния материала для трансплантации. Регенеративная терапия у больных СД 1
может использоваться для поддержания достаточного количества инсулип-се-
крегирующих клеток.
Нерешенной проблемой, связанной с потенциальным практическим при-
менением как репрограммирования, гак и стимуляции регенерации для лече-
ния СД 1, является дальнейшая судьба новых (трансплантированных или ре-

322
Глава 11. Клеточные технологии в лечении сахарного диабета 1 типа
программированных) Р-клеток. Без вмешательства в иммунную систему вновь
попавшие в организм |}-клетки неизбежно погибнут, как ранее зто произошло
с естественными р-клетками. Поэтому, несмотря на «пациент-специфичность»
подобных подходов, вопрос поеттрапеплантационной иммуносупрессии стоит
столь же остро, как и в Эдмонтонеком протоколе.
ЛИТЕРАТУРА
Дедов И.И., Балаболкип М.И., Клебанова ЕМ. Сопременнме аспекты трансплантации остров-
коп поджелудочной жслеаы при сахарном диабете // Сах. диабет. - 2004. - - № 2. —
С. 34-42.
Ефимов Л.С., Скробонская НА. Клиническая диабетология. — Киев: Здоровья, 1998.— 320 с.
Петеркова В А., Лаптев Л-Н. Перспективы терапии, направленной на восстановление пула
(5-клеток, при сахарном диабете // Сах. диабет. — 2009. - - № 3. - С. 6-9.
Baeyens L., De Rreuck S., LardonJ. et al. In vitro generation of insulin-producing beta cells from
adult exocrine pancreatic cells // Diabctologia. - 2005. - Vol. 18 (1). - P. 49- 57.
Bormer-Weir S., Baxter LA., Schuppin G.T., Smith F.E. A second pathway for regeneration of adult
exocrine and endocrine pancreas. A possible recapitulation of embryonic development//
Diab. - 1993. - Vol. 42. - P. 1715-1720.
Bouwens L. Transdifferentiation versus stem cell hypothesis lor the regeneration of islet beta-cells
in the pancreas /./ Microsc. Res. Tech. - 1998. - Vol. 43 (4). - P. 332- 6.
Bouwens L„ Lu W.G., De KrijgerR. Proliferation and differentiation in the human fetal endocrine
pancreas// Diabetologia. - 1998. - Vol. 40. - P. 398-404.
Bouzcens L, Pipeleets D.G. Extra-ins»lar beta cells associated with ductules are frequent in adult
human pancreas // Diabctologia. - 1998. Vol. 41. - P. 629-633.
Butler A.E.JansonJ., Bormer-Weir S. el al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in
humans with type 2 diabetes // Diab. - 2003. - Vol. 52. - P. 102-110.
Chatenoud L. Chemical immunosupprcskm in islet transplantation — Friend or Foe? // Clin.
Tmplic. of Basic Research. - - 2008. - Vol. 358. - P. 1192-1193.
Chen S., TurnerS., Tsang E. et al. Measurement of pancreatic islet cell proliferation by heavy water
labeling// Amer. J. Physiol. Endocrinol. Mctab. - 2007. Vol. 293. - P. El459-El464.
Dor Y.. Brozcn}., Martinez O.I., Melton DA. Adult pancreatic beta-cells are formed by self-dupli-
cation rather than stem-cell differentiation // Nature. - 2004. — Vol. 429. - P. 41-46.
Gu G., DubauskaiteJ., Melton DA. Direct evidence for the pancreatic lineage: NGX31 cells
are islet progenitors and are distinct from duct progenitors// Development. — 2002. —
Vol. 129(10). - P. 2447-57.
Holier MJ.. VienerH.L., Wasserfall C. Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabe-
tes // Exp. Hematol. - 2008. - Vol. 36. - P. 710-715.
Hellerstrom C, Swenne J. lninctional maturation and proliferation of fetal pancreatic beta-cells //
Diab. - 1991. - Vol. 40 (Suppl. 2). - P. 89-93.
Kjos S.L., Buchanan ТА. Gestational diabetes: risk or myth?// J. Clin. Endocrinol. Mctab. —
1999. - Vol. 84. - P. 1851-1857.
Lee D.D.. Grossman E., ChangA.S. Cellular therapies for type 1 diabetes// Horm. Mctab. Res. —
2008. - Vol. 40. - P. 147-154.
Lu P., Liu F.. Yon L. et al. Stem cell therapy for type 1 diabetes// Diab. Res. Clin. Pract. —
2007. - Vol. 78. - P. 1 -7.
Meier J.J., Bhushan A., Butler A.E. et al. Sustained beta-cell appopipsis in patient with long-
staanding lype 1 diabetes: indirect evidence for islet regeneration? // Diabetologia. -
2005. - Vol. 48. - P. 2221 - 2228.

323
Литература
Meier J J., Bhushan A., Butler P.C. The potential for stem cell therapy in diabetes// Pcdiatr.
Res. - 2006. - Vol. 59. P. 65R-73R.
Meier J J., Butler A.E., Galasso R., Butler P.C. Hypcrinsulinemic hypoglycemia after gastric by-
pass surgery is not accompanied by islet hyperplasia or increased beta-cell turnover // Diab.
Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1554-1559*
Meier f.J., LinJ.C, Butler A.E. et al. Direct evidence of atteinpcd beta-cell regeneration in an
89-year old patient with resent onset type 1 diabetes // Diabetologia. — 2006. - Vol. 49. —
P. 1838 1844.
Minami K., Okuno M.. Miyawaki K. el al. Lineage tracing and characterization of insulin-secret-
ing cells generated from adult pancreatic acinar cells // PNAS. — 2005. — Vol. 102 (42). —
P. 15116 21.
Pesfui7jaria A/., Larmie B.L., LausierJ. et al. Regulation of pancreatic beta-cell regeneration in the
normoglycemic 60% partial-pancreatectomy mouse // Diab. — 2006. - Vol. 55. P. 3289
3298.
Scaglia L., Cahill C.J.. Finegood D.T., Bonner-Weir S. Apoptosis participates in the remodeling of
the endocrine pancreas in the neonatal rat // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138. — P. 1736-
1741.
Shapiro A.M., Ricotdi С et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplanta-
tion // New Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. - P. 1318-1330.
Shapiro A.M., Ricordi C, Hering B.J. et al. International trial of the Edmonton protocol for islet
transplantation// New Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355 (13). - P. 1318-30.
Srinivasan P.. Huang G.C., Amiel S.A. et al. Islet cell transplantation // Postgrad. Med. J. —
2007. - Vol. 83 (978). - P. 224-9.
Zhou Q., Brown J., Kunarek Л. et al. In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to
P-cells// Nature. - 2008. - Vol. 455. - P. 627-632.

Глава САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА:
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
12
М.В. Шестакова, И.И.Дедсз
1999 i\ Всемирная организация здравоохранения охарактеризовала са-
харный диабет 2-го типа как метаболическое заболевание, развиваю-
щееся вследствие нарушения секреции инсулина или сниженной чув-
ствительности тканей к действию инсулина (т.е. иисулинорезистеитности).
Споры о том, что из этих двух механизмов первично, идут до сих пор. В долго-
срочных исследованиях показано, что у большинства больных СД 2 ухудшение
тканевой чувствительности к инсулину представляет собой первичный или
наследуемый дефект. Если р-клетки не способны поддерживать достаточно
высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистент-
ность. развивается гипергликемия. Такая последовательность событий харак-
терна как для больных с ожирением, так и для больных с нормальным весом.
Однако у некоторых больных СД 2 первичный дефект может возникать на
уровне р-клеток и манифестировать в виде нарушения секреции инсулина.
Инсулинорезистентпость у таких больных развивается сочетая но с или вслед
за нарушением секреции инсулина. Больные такого типа встречаются гораз-
до реже и в основном представлены лицами с нормальной массой тела. Оба
дефекта (как инсулинорезистентпость, так и уменьшение секреции инсули-
на) наблюдаются у новорожденных детей с низкой массой тела, а масса тела
при рождении обратно пропорциональна риску развития СД 2 у взрослых. 11о
какой бы дефект (т.е. снижение секреции инсулина или инсулинорезистент-
пость) не инициировал развитие СД 2, важно то, что для возникновения зна-
чительного нарушения толерантности к глюкозе должны быть представлены
оба механизма.

12.1. Факторы риски развития СД 2
12.1. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СД 2
Факторы риска развития СД 2 молено разделить на две группы: внешние фак-
торы (модифицируемые, или условно модифицируемые) и генетические, на-
следственные, возрастные факторы (не модифицируемые). Эти группы фак-
торов находятся в тесной взаимосвязи друг с другом и болезнь развивается
только в случае взаимодействия и взаимного усиления активности утих фак-
торов.
К группе внешних (модифицируемых) факторов относятся:
• избыточная масса тела и ожирение (особенно абдоминальный тип ожи-
рения);
• низкая физическая активность;
• высококалорийное питание.
К группе не модицифируемых факторов относятся:
• пожилой возраст;
• нарушенное внутриутробное развитие;
• наследственная предрасположенность к СД 2.
Генетические или эволюционные факторы могут присутствовать у любого
человека, однако реализация этих факторов в болезнь происходит только при
воздействии внешних влияний (калорийного питания, низкой физической ак-
тивности и др.), ведущих к развитию ожирения.
Избыточная масса тела и ожирение. Классификация избыточной мас-
сы тела и ожирения производится по измерению индекса массы тела, пред-
ставляющего собой отношение массы тела (в кг) к росту (в м2). ИМТ от 25
до 29,9 кг/м2 соответствует избыточной массе тела а более 30 кг/м2 — ожире-
нию различной степени выраженности. Однако ИМТ не отражает характера
распределения жира — накапливается ли он в подкожной жировой клетчатке
(периферический тип ожирения) или в ткани висцеральных органов (абдоми-
нальный тип ожирения). Именно последний является весомым фактором риска
развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Для выявления абдоми-
нального ожирения используют простой тест — измерение длины окружности
талии или соотношение длины ОТ к длине окружности бедер. По критериям,
принятым в США, абдоминальное ожирение диагностируется при ОТ > 102 см
для мужчин и 88 см для женщин. Однако в 2005 г. Международная диабетиче-
ская федерация с целью максимально полного выявления лиц, имеющих ме-
таболические нарушения и риск развития СД 2, приняла решение ужесточить
критерии диагностики абдоминальною ожирения. Согласно этим критериям,
абдоминальное ожирение диагностируется при ОТ > 80 см у женщин и более
94 см у мужчин.
Установлено, что прогностическая значимость ОТ в отношении, риска
развития СД или сердечно-сосудистых заболеваний существенно выше, чем
ИМТ. Так, в исследовании V.J. Carey и соавт. (1997) была выявлена прямая
корреляционная зависимость между величиной ОТ и относительным риском

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
развития СД 2, который увеличивался в 8 раз при ОТ > 80 см и в 20 раз при
ОТ > 96 см. Зависимость риска развития СД 2 от ИМТ также носит прямой,
но менее выраженный характер: при увеличении ИМТ > 35 кг/м2 (т.е. при 2-й
степени ожирения) относительный риск развития СД 2 повышается только
в 10 раз (рис. 12.1).
ОР
24 п
ОР 20- Ь|
I 11 ill
oLH I ■_■__ n I--- ""■•• ****• ДЯДЯ
27-29 30-33 34-35 >35
Индекс массы тела, кг/м2
<71 71-75,9 76-81 81,1-86 86.1-91 91.1-96,3 > 96.3
Окружность талии, см
Рис. 12.1. Взаимосвязь относительного риска развития СД 2 с ИМТ и ОТ (no Nurses Health
Study, 1995; Carey VJ. et al. // Amer. J. Epidemiol. — 1997)
В 2006 г. в ФГУ ЭНЦ была завершена пилотная работа по изучению фак-
торов, прогнозирующих развитие СД 2 у «здоровых» лиц с избыточной массой
тела или ожирением, имеющих два и более фактора риска этого заболевания.
Из 200 обследованных человек при проведении стандартного глюкозотоле-
рантпого теста с 75 г глюкозы было выявлено, что только 53,5% лиц имели
нормальный углеводный обмен, тогда как у 31,0% имелись нарушения, ко-
торые можно охарактеризовать как «иредиабет» (нарушенная толерантность
к глюкозе и/или гипергликемия натощак), а у 15,5% уже имелся бессимптом-
ный СД 2. Пациентам с «нредиабстом» были даны рекомендации по измене-
нию образа жизни, но медикаментозная терапия не назначалась. Через 1 год
больные с НТГ были вновь приглашены для проведения глюкозоголерантного
теста, по результатам которого было выявлено, что у 24,2% человек показатели
углеводного обмена нормализовались, у 60.6% — осталось состояние преди-
абета и у 15,2% - развился СД 2. Для выявления факторов, прогнозирующих
прогрессирование НТГ в явный СД 2, нами был проведен ретроспективный
сравнительный анализ исходных антропометрических, гормонально-метабо-
лических и иммуновоспалительных показателей у пациентов с НТГ, разделен-
ных на группы в зависимости от характера динамики углеводных нарушений

12.1. Факторы риска развития СД 2
327
через 1 год наблюдения. Анализ полученных данных подтвердил тот факт, что
основными факторами, позволяющими прогнозировать манифестацию СД 2
улиц с НТГ, являются параметры, характеризующие общее ожирение (ИМТ),
абдоминальное ожирение (ОТ), выраженность ИР (индекс, компьютерной мо-
дели оценки гомеостаза — НОМА).
Низкая физическая активность. Считается доказанным, что физическая
активность влияет на метаболизм глюкозы и имеет определенное значение
в развитии СД 2. Глюкоза крови и уровепь инсулина во время ПГТТ у бегу-
нов на марофонскую дистанцию ниже, чем у нетренированпых лиц с такой же
массой тела. Это предполагает, что тренировки или физические нагрузки уве-
личивают чувствительность к инсулину. Низкая физическая активность (гипо-
динамия) ассоциируется с нарушением толерантности к глюкозе, высоким
уровпем инсулинсмии, что предполагает развитие инсулинорезистснтности.
При изучении взаимосвязи физической активности, работоспособности,
массы тела и толерантности к глюкозе среди 115 мужчин среднего возраста
с нормальным уровнем гликемии было показано, что частота НТГ значительно
чаще встречается у мужчин с низкой физической активностью. Исследование,
проведенное среди мужчин малазийцев и индийцев, проживающих на Фид-
жи, показало, что распространенность СД 2 в 2 раза выше у тех из них, кто
ведет малоподвижный образ жизни или имеет незначительную физическую
нагрузку, в сравнении с лицами, выполняющими тяжелую физическую работу.
Распространенность СД 2 среди женщин, которые занимались в колледже ат-
летикой и которые сохраттили физическую активность на том же уровне в по-
следующие годы, была в 2 раза меньше, чем у женщин, не занимавшихся ранее
атлетикой.
В то же время протсктивный эффект физической активности не проявляет-
ся в достаточной степени в группах лиц с высокими показателями риска СД 2:
ожирением, гипертеизией или наличием СД 2 у родителей.
Пожилой возраст. Распространенность СД 2 увеличивается с возрастом
в большинстве популяций, хотя некоторые исследования отметили снижение
се в старших возрастных группах.
В США в ходе the National Health Interview Serveys определялась частота
СД 2 по диагнозам за предшествующие 12 мес в случае обращения по различ-
ным случаям. Эти исследования показали, что частота возрастает до возраста
65-74 года, с последующим резким подъемом у лиц в возрасте 75 лет и старше.
Известно, что старение организма сопровождается рядом физиологиче-
ских перестроек в организме. Так, начиная с 50 лет у некоторых лиц проис-
ходит необратимый процесс снижения толерантности к глюкозе, в частности
после 50 лет каждые последующие 10 лет гликемия натощак увеличивается
на 0,055 ммоль/л, гликемия через 2 ч после еды — на 0,5 ммоль/л. Такие из-
менения происходят в связи с тем, что с возрастом снижается физическая ак-
тивность, нарастает масса тела, что влечет усиление инсулинорезистентности,
а также снижается первая фаза секреции инсулина.

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
Нарушенное внутриутробное развитие. В последние годы обращено
внимание па наличие обратной взаимосвязи между массой тела ребенка при
рождении и риском развития у него СД 2. В 1983 г. Баркер и соавт. впервые
выдвинули гипотезу, что неблагоприятные условия внутриутробной среды мо-
гут вызывать заболевание в более позднем возрасте. Они предположили, что
младенцы с низкой массой при рождении имеют более высокий риск развития
ожирения, гипертензии и СД 2. Несколько последующих исследований под-
твердили гипотезу Баркера. В частности, показано, что относительный риск
СД 2 повышается с 0,8 при массе новорожденного более 4,5 кг до 1,8 при мас-
се новорожденною менее 2\3 кг. Поэтому появилась гипотеза так называемого
«дефицитного» или «экономного» фенотипа, согласно которой недостаточное
питание в период внутриутробного развития или ранний постиальный период
жизни компенсируется усилением инсулинорезистентности, которая в после-
дующем при избыточном питании приводит к СД 2. Возможно также, что не-
достаточное внутриутробное питание ттрииодит к нарушению процессов секре-
ции инсулина р-клетками.
Наследственная (генетическая) предрасположенность к СД 2. Самым
ранним подтверждением того, что семейная агрегация СД 2 является резуль-
татом генетического детерминирования, были исследования на близнецах.
Конкордаитноглъ среди однояйцевых близнецов по СД 2 составляла от 50 до
90%. Это значительно более высокая частота, чем среди неодпояйнсвых близ-
непов-сиблингов или других родственников первой степени родства. Эти ис-
следования указывают лишь на наличие генетической предрасположенности
к СД 2, но они не дают информации о том, сиязано ли заболевание с одним или
многими генами, и какой тип наследования болезни.
Другим доказательством, подтверждающим существование генетических
детерминант в развитии предрасположенности к СД 2, являются исследования,
проведенные па гибридных популяциях с очень высокой частотой развития
СД 2 (американские индейцы Пима, мексиканцы-американцы). Показано, что
в этих группах частота СД 2 среди «полукровок» ниже, чем у лиц с «чистой»
родословной.
Изучение генетических маркеров также подтверждает роль генетической
предрасположенности в развитии СД 2. По современным представлениям,
каждый из генов, вовлеченных в развитие СД 2, определяет сравнительно не-
большой риск, что затрудняет их поиск и часто приводит к тому, что результа-
ты, полученные на одной популяции, плохо воспроизводятся на других попу-
ляциях. Тем не менее несколько полных геномных поисков с использованием
ядерных семей позволили обнаружить в разных популяциях ряд локусов, сце-
пленных с СД 2.
Наиболее оправдан поиск генетических маркеров, определяющих основные
патогенетические механизмы развития СД 2: инсулииорезистентность и секре-
цию инсулина (табл. 12.1).

12.1. Факторы риска развития СД 2
Таблица 12.1
Гены, потенциально связанные с риском развития СД-2
Гены, определяющие синтез и секрецию Гены, определяющие чувствительность
] инсулина тканей к инсулину: J
Субъединица белка Kir6.2 капала транспорта К
'(KCNJ11)
Рецептор к CM (АВСС8)
.Транскрипционный фактор 7 (7*6771.2)
Транс-мембранный переносчик цинка (SLC30A8)
Рецептор, активируемый пролифератором I
пероксисом (PPARC2) |
Гон адипонсктииа (ADIPOQ) и рецепторов |
к адипопектину (ADIPO R1 и R2) \
Ген. ассоциированный с ожирением (FTO) j
i
В течение последних 5 лет в Эндокринологическом научном центре МЗСР
РФ совместно с ФГУП «ГосПИИ Генетика» проводился поиск полиморфных
маркеров указанных генов-кандидатов и их связи с риском развития СД 2.
Было обследовано 387 больных СД 2. Контрольную группу составили 290 че-
ловек с лабораторно подтвержденным отсутствием диагноза СД 2. В результа-
те удалось выявить несколько генов-кандидатов, полиморфизм которых был
достоверно сцеплен либо с повышенным, либо с пониженным риском развития
СД 2 (табл. 12.2).
Согласно полученным данным, предрасполагающим или протективным
от развития СД 2 эффектом обладали гены-кандидаты, регулирующие синтез
и секрецию инсулина. Гены, сцепленные с развитием и поддержанием инсули-
норезистеитности, не показали достоверной ассоциации с развитием СД 2.
Таблица 12.2
Анализ генетических маркеров, определяющих предрасположенность
к СД 2 (ФГУ ЭНЦ, ФГУП «ГосНИИ Генетика»., 2010)
I Название гена
Ноли- Понижение Снижение
морфиый Генотип риска СД 2 риска СД 2
маркер (OP) (OP)
I
Гены, определяющие синтез и секрецию инсулина
1 Субъединица белка Kir6.2 канала
! 'транспорта К (KCNJ11)
! 2
3
Л
Рецептор к CM (ABCCS)
Транскрипционный фактор 7
(TCF7L2)
Трапсмсмбраипый переносчик
цинка (SLC30A8)
rs5219
rs 179959
rsl2255372
rs 13266634
Glu/Lys
Gly/Gly
GA
AA
GG
TT
CT
cc
cc
CT
TT
1,35
1,51
1,70
2,47
1,4
0,63
0;57
0,66
0,73
0.51
0.85
-
Продолжение таблицы %

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
Названии гена
Окончание табл. 12.2
Поли* Повышение Снижение
морфный Генотип риска СД 2 pitcfia СД 2
маркер (ОР) (ЬР)
Гены, определяющие чувствительность тканей к инсулину
i 1 ! Рецелтор. активируемый Н1ЮЛИ- jrsl801282
j ! фератором нерокенсом (РРА HG2) j
! 3
Ген адшюпектина (ADIPOQ)
п?2241766
{Ген рецепторов к адипонектину j rs2275738
\(ADIPOIiUi2) j rsli06l971
ЛА
AC
CC
TT
TG
GG
Her ассоциации no всем
генотипам
'IT, CT, CC j
AA. AT, 'ГТ !
!гз1С9287Л1 GG,GA,AA;
-I
I A | Ген, ассоциированный
j I с ожирением (FTO)
rs8050136
CC
AC
AA
j
Примечание: Больные СД 2 (w = 387). Контрольная группа без СД (и " 290).
Иными словами, при анализе полученных данных было установлено, что
генетическая предрасположенность к СД 2 ассоциирована с генами, определя-
ющими синтез и секрецию инсулина, а не с генами, определяющими инсули-
норезистентность.
12.2. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
12.2.1. Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность представляет собой нарушенный биологический
ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или эк-
зогенного инсулина. Биологическое действие инсулина заключается в регуля-
ции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных
процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транс-
крипции генов). Поэтому современное понятие ИР не сводится к параметрам,
характеризующим только метаболизм углеводов, а включает в себя также из-
менения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии
генов и др. Термин «инсулинорезистентность» не следует отождествлять с син-
дромом инсулинорезистентпости, или метаболическим синдромом, описанным
G. Reavcn и включающим в себя нарушение толерантности к глюкозе, абдоми-
нальное ожирение, дислиш-тдемию, артериальную гинертензию, гиперурике-
мию, гииеркоагуляцию, микроальбуминурию и некоторые другие системные
нарушения. ИР встречается и при других патологических или физиологиче-
ских состояниях, не входящих в понятие «метаболический синдром»: полики-

12.2. Патогенетические механизмы
стозе яичников, хронической почечной недостаточности, инфекциях, терапии
глюкокортикоидами, беременности, старении.
Эпидемиология ИР. Распространенность ИР была изучена в крупном
популяционном исследовании, проведенном в Италии в городе Вгилеск.
включавшем 888 человек в возрасте от 40 до 79 лет. При анализе ИР методом
НОМА (см. ниже) было выявлено, что ИР встречается:
1) у 10% лиц без метаболических нарушений;
2) 58% лиц с артериальной гипертензией (АД > 160/95 мм рт. ст.);
3) 63% лиц с гиперуриксмией (мочевая кислота сыворотки > 416 мкмоль/л
у мужчин и выше 387 мкмоль/л у женщин);
4) 84% лиц с гипертриглицеридемией (триглицериды более 2,85 ммоль/л);
5) 88% лиц с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плот-
ности (ниже 0,9 ммоль/л у мужчин и ниже 1,0 ммоль/л у женщин);
6) 66% лиц с НТГ,
7) 84?'о лиц с СД 2 (при его диагностике по критериям: гликемия нато-
щак выше 7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой выше
11,1 ммоль/л).
При сочетании СД 2 (или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и гипер-
тензией. т.е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота
выявления ИР составляла 95%. Это свидетельствует о том. что действительно
ведущим механизмом развития метаболического синдрома является ИР.
Роль ИР в развитии СД 2. Предполагают, что феномен ИР имеет проч-
ную генетическую основу, закрепленную в ходе эволюции. Согласно гипотезе
об «экономном генотипе», выдвинутой V. Neel в 1962 г., ИР — это эволюционно
закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда пери-
оды изобилия чередовались с периодами голода. Наличие ИР обеспечивало
накопление энергии в виде отложений жира, запасов которою хватало на то,
чтобы пережить голод. В ходе естественного отбора как наиболее целесообраз-
ные закреплялись те гены, которые обеспечивали ИР и накопление энергии.
Гипотеза подтверждается в эксперименте па мышах, которых подвергали дли-
тельному периоду голодания. Выживали только те мыши, у которых имелась
генетически опосредованная ИР. В современных условиях в странах с высо-
ким уровнем жизни и постоянно сопутствующим изобилием, сохранившиеся
в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на накопление
энергии, что ведет к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, ги-
пертензии и, наконец, СД 2.
При СД 2 наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительно-
сти к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани
проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утили-
зации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности
к антилиполитическому действию инсулина, приводящем}' к накоплению СЖК
и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником
формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности. ИР ткани

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этнология и патогенез
печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов
распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкоиы de novo из
аминокислот, лактата, иирувата, глицерина (глюконсогенсз), в результате чего
глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активируются
вследствие отсутствия их подавления инсулином.
Впервые гипотеза о роли ИР в патогенезе СД 2 родилась более 60 лет на-
зад. В тс времена Himswortli и Kerr использовали термин инсулин-нечувстви-
тельность (синоним IIP) для описания слабого снижения гликемии в ответ
на введение экзогенного инсулина у тучных больных СД. ИР периферических
тканей задолго предшествует развитию СД 2 и может выявляться у ближай-
ших родственников больных СД 2, не имеющих нарушений углеводного об-
мена. Долгое время сохраняющаяся ИР компенсируется избыточной продук-
цией инсулина р-клетками поджелудочной железы (пшеринсулинсмией), что
поддерживает углеводный обмен в норме. Гипсринсулинемия приравнивается
к маркерам ИР и считается предвестником развития СД 2. Впоследствии при
большем нарастании степени ИР [5-клетки перестают справляться с увеличив-
шейся нагрузкой глюкозой, что приводит к постепенному истощению инсу-
лимсекреторной способности Р-клсток и клинической манифестации сахарно-
го диабета. В первую очередь страдает функция быстрой секреции инсулина
в ответ па пищевую нагрузку (т.е. 1-я фаза секреции инсулина), в то время как
2-я фаза (фаза базальной секреции инсулина) остается избыточной (рис. 12.2).
Развившаяся гипергликемия еще больше усиливает ИР периферических тка-
ней и подавляет инсулинсскреторную функцию р-клеток. Этот механизм по-
лучил название «глюкозотоксичпость».
Одинакова ли степень ИР различных тканей? Наибольшее клиниче-
ское значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жиро-
вой и печеночной тканями. Но одинакова ли степень ИР этих тканей? Ответ
150-
100-
%
50-
/
/
/
Норма
*Л
/ i
' 1
нтг
*...■-
i
i
i
V 1
*""^sr~"
: \
i
i
i
Диабет
Иксулино-
резистентность
Секреция
•S^ инсулина:
i
Время
Рис. 12.2. Динамика инсулинорезистентности и секреции инсулина на разных стадиях
развития СД 2

12.2. Патогенетические механизмы
па этот нопрос был получен и экспериментальных исследованиях М. Siumvoll
(1999). Автор показал, что жировая, печеночная и мышечная ткани обладают
неодинаковой чувствительностью к инсулину. Так, например, в норме для по-
давления на 50% липолиза в жировой ткани требуется не больше И) мкЕД/ мл
инсулина, для 50% подавления продукции глюкозы печенью необходимо уже
около 30 мкЕД/мл инсулина, а для увеличения на 50% захвата глюкозы мы-
шечной тканью дозу инсулина необходимо увеличить до 100 мкЕД/мл. При
СД 2 указанные значения смещаются вправо, т.е. в сторону увеличения ИР
(рис. 12.3 и 12.4).
Таким образом, жировая ткань в норме и при СД 2 обладает минимальной
степенью ИР, ткань печени - промежуточной, а мышечная ткань — максималь-
ной. Поэтому в процессе развития СД 2, при начинающемся истощении секре-
торной функции (3-клеток и относительном уменьшении пшеринсулинсмии,
вначале падает функция захвата глюкозы мышечной тканью, зачем страдает
гликогенсинтетическая функция печени и и последнюю очередь происходит
снижение липолитической функции жировой ткани.
Роль ИР в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-со-
судистая смертность у больных СД 2 в 3--4 раза выше, чем улиц, не имеющих
.метаболических нарушений. Предполагают, что в основе ускоренного атероге-
неза и высокой летальности от ИБО у больных СД 2 может лежать ИР и со-
путствующая ей гиперинсулинемия. Существует немало клинических доказа-
тельств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска
развития ИБС улиц, не имеющих СД 2; исследования Paris prospective (око-
ло 7 тыс. обследованных), Busselton (более 1 тыс. обследованных) и Helsinki
юо ч
ЕС-
:1 Липолиз
1 Продукция Глю печенью
: щ Захват Глю мышцами
10 20 30 40 50 "100
Инсулин сыворотки, мкЕД/мл
500
Рис. 12.3. Чувствительность к инсулину мышц, жировой ткани и печени в норме

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
5 10 20 30 40 50 100 500
Инсулин сыворотки, мкЕД/мл
Рис. 12.4. Чувствительность к инсулину мышц, жировой ткани и печени при СД 2
Policemen (982 обследованных) (метаанализ В. Balkati). В последние годы
аналогичная зависимость выявлена и для больных, уже имеющих СД 2. Этим
данным есть экспериментальное обоснование. Работы R. Stout в 1980-х годах
и К. Naruse в последние годы свидетельствуют о том, что инсулин оказывает
прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и ми-
грацию гладкомышечных клеток, синтез линидов в гладкомышечных клетках,
пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, сни-
жение активности фибринолиза. Таким образом, гипериисулинемия привносит
весомый вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза как у лиц, пред-
расположенных к развитию сахарного диабета, так и у больных СД 2.
Гипериисулинемия считается косвенным маркером ИР. Оценить непо-
средственный вклад ИР в развитие атеросклероза достаточно трудно в связи
со сложностью методик, применяемых для достоверного выявления ИР (см.
ниже). Недавно завершилось крупное исследование IRAS (Insulin Resistance
Atherosclerosis Study), целью которого было оценить взаимосвязь между ИР
(определяемой при внутривенном тесте толерантности к глюкозе) и сердеч-
но-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД 2.
В качестве маркера атеросклеротического поражения сосудов измерялась
толщина стенки сошюй артерии. В результате исследования была выявлена
четкая прямая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоминаль-
ного ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, активацией системы
коагуляции, а также толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД, так
и у больных СД 2. Расчетными методами было показано, что на каждую едини-
цу ИР толщина стенки сонной артерии увеличивается на 30 мкм.

12.2. Патогенетические механизмы
Патофизиология и генетика ИР. Понимание механизмов развития ИР
крайне важно для поиска генов, ответственных за развитие ИР, для разработ-
ки новых подходов к лечению И Р. В норме инсулин, соединяясь со своим ре-
цептором на поверхности клеток мышечной, жировой или печеночной ткани,
регулирует следующие процессы (табл. 12.3).
Таблица 12.3
Физиологические эффекты инсулина на уровне клеток
| Инсулин стимулирует Инсулин подавляет
Зах ват ivj юкозы ! Л и ттолиз
• Снится гди когена | Глюконеогспез
Захват аминокислот ! Аполтоз
Синтез ДНК j
Синтез белка !
Синтез жирных кислот !
Транспорт ионов
j. .
После присоединения инсулина к своему рецептору происходит аутофос-
фориляция этого рецептора при участии тирозинкиназы и последующее его
соединение с субстратом инсулинового рецептора 1 или 2 (IRS-1 и 2). В свою
очередь молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K),
стимулирующую транслокацию CLUT-4 — транспортера глюкозы через
мембрану клетки. Этот механизм обеспечивает активацию метаболических
(транспорт глюкозы, синтез гликогена) и митогенных (синтез ДНК) эффек-
тов инсулина.
Работы в области молекулярной биологии и генетики показали, что у боль-
ных СД 2 имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала
после соединения инсулина со своим рецептором (пострсценторные дефекты).
Прежде всего нарушается трапелокация переносчика глюкозы G.LUT-4. В этом
могут быть повинны генетические дефекты на уровне IRS-1 и/или PI3K. При
СД 2 также обнаружена нарушенная экспрессия и других генов, обеспечива-
ющих метаболизм глюкозы и липидов: гена глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы,
глюкокиназы, линопротеинлипазы, сиитазы жирных кислот и др.
Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не про-
явиться клинически (в виде метаболического синдрома и/или СД 2) при отсут-
ствии соответствующих факторов внешней среды: избыточного калорийного
питания и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способ-
ствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению СЖК и, следова-
тельно, усилению имеющейся И Р.
Методы определения ИР. В настоящее время существует несколько
методов определения ИР. Наиболее точным методом, признанным «золотым
стандартом» оценки ИР, является гиперинсулинемический эугликемичвекий
клэмп, разработанный и предложенный DeFronzo. Andres и соавт. Метод осно-
ван на непрерывном внутривенном введении инсулина и глюкозы (рис. 12.5).

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
Согласно методике, пациенту одновременно проводят инфузию инсулина для
поддержания определенной степени гипериисулинсмии (выше базальной)
и инфузию глюкозы для поддержания стабильного уровня гликемии. Ско-
рость введения глюкозы изменяется таким образом, чтобы поддерживать це-
левой уровень гликемии (5,3 ± 0,3 ммоль/л). При снижении гликемии ниже
оазального уровня скорость инфузии глюкозы повышают, и наоборот — при
повышении уровня гликемии скорость инфузии глюкозы снижают. Скорость
введения глюкозы в равновесном состоянии определяет скорость утилизации
глюкозы тканями, что используется для вычисления коэффициента утилиза-
ции (М-индекс), как среднего арифметического из 10- 12 дискретных значе-
ний скорости инфузии глюкозы, деленного на массу тела обследуемого или на
нежировую массу тела за 1 мин. Чем больше глюкозы необходимо ввести за
единицу времени для поддержания стабильного уровня гликемии, тем больше
пациент чувствителен к действию инсулина. Если количество введенной глю-
козы невелико, значит пациент резистентен к инсулину. К сожалению, этот
метод достаточно трудоемок и дорогостоящ, что не позволяет использовать
его в широкой клинической практике. Обшая продолжительность исследова-
ния составляет от 4 до 6 ч.
Скорость
10
9
8
7
"g4 Уровень глюкозы
плазмы, ммоль/п
5
4
3
2
1
. О
мЕД/кг/мин о 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
Время, мин
Рис. 12.5. Методика выполнения гиперинсулинемического эугликемического клэмпа
Другой метод является упрощенной моделью клэмпа (минимальная мо-
дель) и основан на многократном определении гликемии и инсулина крови
в ходе проведения внутривенного теста толерантности к глюкозе. Затем
с помощью компьютерной обработки данных вычисляется индекс чувствитель-
ности к инсулину. Этот метод полностью коррелирует с методом клэмпа у лиц
без диабета, однако его чувствительность снижается у больных СД.
ГЛЮКОЗЫ,
мг/кг/мин
Скорость
инфузии
инсулина

12.2. Патогенетические механизмы
Наиболее простым и удобным для применения в клинической практике ме-
тодом оценки ИР является изменение концентрации инсулина плазмы крови
натощак. Гиперипсулинемия при нормогликсмин. как правило, свидетельству-
ет о наличии ИР и является предвестником развития СД 2. Трудность пред-
ставляет стандартизация этого метода, поскольку нормальные значения инсу-
линсмии крайне вариабельны, Предложены различные индексы для оценки ИР,
рассчитываемые но соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы
натощак и/или после пищевой нагрузки. Одним из таких общепринятых рас-
четных индексов является индекс НОМА, разработанный D. Matthews: инсу-
лин сыворотки натощак (мкЕД/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5.
Индекс ПОМА более 2,7 расценивается как состояние ИР. Чем выше индекс
НОМА, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, вьтттте ИР Ме-
тод широко применяется в клинике, однако вследствие высокой вариабельно-
сти данных не рекомендуется для использования с целью рутинного скрининга.
Инсулинорёзистентность тканей не всегда, сопровождается развиг
тием СД 2; но является тем провоцирующим фю^^ «про-
веряет на прочность» функциональную способность р-клеток поджелу-
дочной железы.
12.2.2. Дефект секреции инсулина
Стимуляция секреции инсулина в норме осуществляется главным образом
с помощью глюкозы. Установлено, что глюкоза вызывает деполяризацию мем-
браны, что приводит к движению экстрацеллюлярного кальция через вольтаж-
зависимые кальциевые каналы внутрь (3-клетки. Глюкоза вызывает выработку
ипозитол-трифосфата (1РЗ), который мобилизует Са2' из интрацеллюлярных
запасов в эндоплазматическом ретикулуме. Кроме того, глюкоза блокирует
нагнетание Са'2 из цитоплазмы, повышает (через неизвестные механизмы)
чувствительность секреторного механизма к уровню Са цитоплазмы. В 1968 г.
установлена роль АТФ-чувствительных калиевых каналов в регуляции секре-
ции инсулина. На рис. 12.6 представлена схема секреции инсулина (3-клеткой
с участием калиевых каналов.
Установлено, что в состоянии покоя заряд мембраны [3-клетки равен при-
близительно -80 мВ. Определены участки рецептора, связывающиеся со сво-
бодным АТФ (или АДФ), и участки связывания Mg-АДФ. От соотношения
концентрации этих метаболитов зависит состояние К-каналов. Деполяризация
мембраны приводит к снижению заряда до 50 мВ и закрытию калиевых кана-
лов. Это вызывает открытие вольтажзависимых Са-каналов и приводит к по-
вышению концентрации внутриклеточного кальция.
Фазы секреции инсулина. В норме поджелудочная железа взрослого че-
ловека сскретирует 35-50 ЕД инсулина в сутки, что составляет 0,6-1,2 ЕД на

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этйолопая и патогекеа
закрыты
Глюкоза
GLUT-2
каналы
открываются
Деполяризация
мембраны
Секреция
инсулина
Рис. 12.6. Схема секреции инсулина р-клетками при воздействии глюкозы
килограмм массы тела в сутки. Эта секреция подразделяется на пищевую (стн>
мулированную) и базальную.
Базальная секреция инсулина — та, которая имеется в отсутствии каких-
либо экзогенных стимулов секреции инсулина. Роль базадьной секреции ик?
сулина заключается в снижении:
1) базальной продукции глюкозы печенью;
2) уровня глюкозы натощак;
3) уровня СЖК
Базалъная секреция инсулина in vivo всегда определяется утром после ноч**
ного голодания. Базалъная секреция инсулина обеспечивает оптимальный уро-
вень гликемии и анаболизма в интервалах между едой и во время сна. Базальньйй:
инсулин секретмруется со скоростью примерно'1 ЕД/ч, при длительной физй*
ческой нагрузке или длительном голодании она уменьшается до 0,5 ЕД/ч. Ш
пищевой инсулин приходится не менее 50-60% суточной инсз^лишфодукции7.
Пищевая (стимулированная) секреция инсулина cooTBejcTByeT постпрай-
диальному подъему уровня гликемии, т.е. за счет нее обеспечивается нейтр^
лизания гипергликемизирующего действия пихцй. Количество этого пищевого
инсулина примерно соответствует количеству принятых углеводов — При*9
мерно 1-1,5 ЕД на 10-12 г углеводов (1 ХЕ). Таким образом, обеспечивает-
ся оптимальный, в первую очередь для ЦНС, уровень гликемии: в нредеэш
3,3-8,4 ммолъ/л. ч*
Первая фаза секреции инсулина регистрируется после внутривенного вве-
дения глюкозы и обеспечивается быстрым нарастанием уровня ионов кальЦИЯ
в р-клетке. Как уже отмечалбсь ранее, в р^тсяетке выявлены два пула йнсуло»*
новых гранул, каждый из которых1 имеет свое особое значение. Так, один'Ш

j2.lL Патогенетические механизмы
них создает ранний пик секреции инсулина путем немедленного инсул илового
ответа. Этот пул гранул наиболее лабилен. Вторая фаза секреции инсулина, бо-
лее протяженная во времени, обеспечивается стабильным пулом гранул. Ран-
ний инк секреции инсулина может быть зафиксирован в культуре Р-клеток
при инкубации с добавлением глюкозы (рис. 12.7).
120п
30 40
Время, мин
:Рис/vi2:7.1Фазы секреции инсулина■
У человека ранний пик секреции инсулина выявляется в ходе внутривен-
ного глюкозотолерантного теста. Несмотря на то что количество выделяемого
при этом инсулина уменьшено и составляет приблизительно 10% от количе-
ства инсулина, секретнруемого за. сутки, значение раннего пика секреции в ре-
гуляции очень велико.
Ранний пик секрещш инсулина:
.1) вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, кон-
тролируя рост гликемии;
2) подавляет лнполиз и секрецию глюкагоиа;
3) повышает чувствительность периферических тканей к действию инсули-
на, способствуя утилизации глюкозы;
4) ограничивает прандиалыгую гликемию в норме.
При развитии сахарного диабета ранний пик секреции инсулина отсутству-
ет (рис. 12.8).
Кроме того, при использовании препаратов, блокирующих вольтажзависп-
мые кальциевые каналы или активирующих АТФ-зависимые калиевые кана-
лы, также происходит снижение ранней фазы секреции инсулина. Так, к нару-
шениям секреции инсулина при СД 2 относят:
1) снижение секреции инсулина в ответ на глюкозу и другие стимуляторы;
2) нарушение пульсаторной секреции инсулина;

Глава 12. Сахарным диабет 2 типа: этиология и патогенез
Норма
120 :
I юо ■
LU _Л
| 80-
| 60"
| 40-
1 20-
i oJ
20 г
глюкозы
I I"!
1
1
120 "
' -
1 100 "
^
1 41 80"
\ l б°"
кг 1 40"
^^5-^ 1 20-
*^S Е 5.
U
1 1 I 1 X °
-30 0 30 60 90 120 -30 0 30 60 90 120
Время, мин Время, мин
Рис. 12.8. Утрата первой фазы секреции инсулина у больных СД 2 (по.Ward W.K. et al.//
Diabetes Care. — 1984. — Vol. 7. — P. 491-502)
3) нарушение превращения проиисулнна в инсулин, что приводит к повы-
шению содержания проиисулнна.
Нарушения в секреции инсулина могут являться результатом нарушения
внутриутробного развития поджелудочной железы вследствие недостаточно-
го питания плода и в гюстнаталыюм периоде, действия глюкозотокенчиостн,
которая проявляет и усугубляет дефекты секреции инсулина, генетических де-
фектов в механизмах секреции (мутации генов инсулина, глюкокиназы, транс-
портера глюкозы GLUT-2 и др.).
Снижение секреции инсулина при сахарном диабете. Как известно, ко-
личество р-клеток определяет возможности выработки инсулина поджелудоч-
ной железой. Снижение массы Р-клеток может составлять 20-40% у больных
СД 2. При этом морфологически островки Лангерганса остаются нормальны-
ми, без признаков иисулнта. Этиология уменьшения массы Р-клеток остается
не до конца выясненной. С возрастом количество функционирующих р-клеток
не уменьшается. Ожирение, другое ннсулнлорезистептное состояние сопро-
вождаются повышением массы р-клеток. Причем для развития инсулииопе-
нии и затем явного диабета необходимо снижение массы р-клеток на 80-90%.
Более того, до конца еще неизвестно, есть ли на рашшх стадиях развития СД 2
какое-либо снижение Р-клеточной массы. По-видимому, существуют еще ка-
кие-то другие факторы, кроме уменьшения массы Р-клеток, ответственные за
ухудшение секреции инсулина. Они могут включать потерю чувствительности
или отсутствие реакции р-клеток на возрастающую концентрацию глюкозы
в крови, результатом чего является потеря нормального секреторного ннсули-
нового ответа на гипергликемию.
В последнее время появились работы о возможном влиянии амплина на де-
фект в секреции инсулина. Этот пептид, состояпиш из 37 аминокислот, секрети-

12.2. Патогенетические механизмы
руется Р-клетками вместе с инсулином. Было показано, что он является предше-
ственником для образования депозитов амилоида, которые часто наблюдаются
у больных СД 2. Как было выявлено па животных моделях, амилин d больших
дозах ингибирует секрецию инсулина. После своей секреции амилин накапли-
вается внеклеточно и эти депозиты moivt вызывать дисфункцию р-клеток, ухуд-
шая транспорт из крови стимуляторов секреции инсулина или влияя на глюко-
зочувствнтельный и/или инсулинсскретирующий аппарат р-клеткн. Но в дру-
гих работах не было найдено ингибирующего эффекта амилина на секрецию
инсулина, когда он вводился в фармакологических дозах у животных и людей.
Есть данные и о влиянии других гормонов на ухудшение секреции инсулина.
Например, га-танин - пептид, состоящий из 29 аминокислот, освобождается
в симпатических нервных окончаниях и ингибирует как базалъную, так и сти-
мулированную секрецию инсулина, а также активирует выработку глюкагона.
Более убедительные данные о снижении функции р-клеток были получены
при проведении Британского проспективного исследования сахарного диабета
(UKPDS). При UKPDS использовалась компьютерная модель оценки гомео-
стаза (homeostasis assessment model, ПОМА), при которой оценивался уровень
гликемии натощак и уровень инсулина натощак для оценки чувствительности
к инсулину и функции р-клеток. По данным UKPDS, когда у больных впер-
вые развивалась симптоматика СД 2, у них уже имелась потеря примерно
50% функции Р-клеток. Группа исследователей UKPDS анализировали дан-
ные о влиянии диеты и терапии препаратами сульфонилмочевины у больных
СД 2 без ожирения и влияния диеты, терапии препаратами сульфонилмоче-
вины и метформином у больных СД 2 в сочетании с ожирением на функцию
Р-клеток в первые 6 мсс. терапии. В то время как препараты сульфонилмоче-
вины первоначально увеличивали функцию р-клеток, впоследствии отмеча-
лось прогрессирующее снижение их функции, начиная с первого года терапии.
Функция р-клеток прогрессивно ухудшалась также и при терапии метформи-
ном и диетотерапии. Данные исследования показали, что при СД 2 отмечается
прогрессирующее снижение функции р-клеток, которое начинается за мно-
го лет до развития клинической симптоматики заболевания, прогрессирует
при заболевании и на него не оказывают влияние пи диетотерапия, пи терапия
препаратами сульфонилмочевины или метформином.
Механизм, ответственный за прогрессирующее снижение функции р-кле-
ток, до конца не выяснен. Ысть несколько предположительных гипотез. Данные
ряда исследований показывают, что увеличение частоты апоптоза и снижение
регенерации р-клеток генетически запрограммированы (являются следствием
генетических нарушений). Избыточная секреция инсулина в ранний период
ИР может приводить к увеличению апоптоза клеток, а сопутствующая избы-
точная секреция амилина может привести к амилоидозу островков.
В основе развития СД 2 лежит выраженная инсулинорезистентноегь, но
при отсутствии дефекта секреции инсулина она сама по себе никогда не нриве-

Глава 12. Сахарным диабет 2 типа: этнология и патогенез
-клеток под-;
ж|ёЖцоц^ т 11 и С Д 2.
12.2.3. Сниженный инкретиновый эффект
Инкретины — это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые
в ответ на прием шшщ и вызывающие стимуляцию секреции инсулина.
Доказательства существования пикретшюв были приведены в 1960-х го-
дах, когда было обнаружено, что секреция инсулина в ответ на пероральную
нагрузку глюкозой в 1,5-2 раза превышает таковую в ответ на внутривенную
инфузию глюкозы при одинаковом уровне гликемии. Разницу в секреции ин-
сулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузки глюкозой называют
«пнкретпновьш эффектом» (рис, 12.9).
Рис. 12.9. Эффект инкретинов: секреция инсулина в ответ на пероральную (п/о) и вну-
тривенную (в/в) нагрузку глюкозой (no Nauck et al. // Diabetologiar^- 1986. — Vol. 29. —
P. 46-52) £ \{
Это открытие натолкнуло авторов на мысль, что вещества, секретирующие-
ся в кишечнике, могут быть вовлечены в постпрандиальную регуляцию.се-
креции инсулина. Первый гормон с инкретиповой активностью был выделен
из экстракта дуоденальной слизи свиньи. Благодаря свойству ннгибировать
секрецию соляной кислоты желудка, пептид был назван «желудочным инги-
биториым тгалипептидом>> и отнесен к классу энтерогастроиов. Позже выяс-
нилось, что главным биологическим эффектом этого вновь открытого пеп-
тида является глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина. Поэтому

12.2. Патогенетические механизмы
в 1973 г. учеными J.C. Brown и J. Dupre было предложено переименовать его
в глюкозозависимый инсулипотропный полипептид. Местом его синтеза яв-
ляются К-клетки слизистой кишечника, в основном двенадцатиперстной и то-
щей кишки.
В t983r. Bell и соавт. из гена проглюкагона хомяка выделили последова-
тельность двух глюкагоноподобных пептидов, которые впоследствии были
названы глюкагоиоподобный пептид-1 и глюкагоноподобнътй пептил-2. На
мышиных моделях было показано, что именно ГШ1-1, а не ГПП-2, стимули-
ровал глюкозозависимую секрецию инсулина, а следовательно, именно ГПП-1
обладал инкретиновой активностью. Местом синтеза этого гормона являются
эндокринные L-клетки слизистой подвздошной кишки. ГПП-1, как и глюкагон,
является продуктом гена проглюкагона, локализованного во 2-й хромосоме.
В поджелудочной железе в процессе транскрипции этого гена синтезируется
глюкагон, а и энтероэндокринных L-клетках тонкого кишечника транскрипция
этого гена приводит к образованию ГПП-1, ГПП-2 и глицентина (эптероглюка-
гона). ГПП-2, несмотря на свою структурную схожесть с ГПП-1, не оказывает
такого же биологического эффекта, как ГПП-1. Предполагают, что ГПП-2 ре-
гулирует процессы роста в интестинальном тракте.
Мишени и механизм действия ГПП-1
ГПП-1 имеет большую привлекательность, чем ГИП, для лечения больных
СД 2. В связи с этим абсолютное большинство исследований в настоящее вре-
мя направлено на изучение биологической активности, а также создание его
аналогов в целях применения ГПП-1 для лечения СД 2. Это не означает, что
ГИП полиостью выпал из ноля зрения исследователей, но польза его примене-
ния, вероятнее всего, будет обнаружена в других областях медицины.
Детальное изучение эффектов ГПП-1 показало его непосредственное вли-
яние не только па синтез инсулина поджелудочной железой, по и на ткань пе-
чени, желудка.
Эффекты ГПП-1 опосредуются через рецепторы, связанные с G-белком. Ре-
цепторы к ГПП-1 (рГПП-1) были найдены в ряде тканей, в том числе в остров-
ках поджелудочной железы, почках, сердце, желудке, легких, а также в пери-
ферической и центральной нервной системе. Соединение ГПП-1 с рГПП-1 вы-
зывает конформационньтс изменения в молекуле рецептора, что активирует
специфический G-белок и способствует увеличению уровня цАМФ.
Глюкагоиоподобный пептид-1 обладает множественным влиянием на эн-
докринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действи-
ем является потенцирование глюкозозависимой секреции инсулина. Увели-
ченные уровни внутриклеточного цАМФ стимулируют протеинкиназу А, что
приводит к экзоцитозу инсулиновых гранул из (3-клеток. Повышение уровня
цАМФ, таким образом, является первичным медиатором ГПП-1 индуци-
рованной секреции инсулина. Самое важное, что инсулипотропный эффект

44
Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
ГПП-1 носит глюкозозависимый характер. Это означает, что ГПП-1 стимули-
рует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только
уровень глюкозы плазмы снижается до нормального уровня (приблизительно
до 4,5 ммоль/л), инсулиистимулирующий эффект ГПП-1 исчезает.
Помимо стимуляции секреции инсулина, ГПП-J окалывает воздействие
и на все этапы процесса биосинтеза инсулина, т.е. подготавливает запасы ин-
сулина к его секреции. Это также очень важный момент, предупреждающий
истощение запасов инсулина вследствие стимуляции его секреции.
В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 воздействует на массу
Р-клеток, стимулируя их пролиферацию и неогенез и блокируя апоптоз. Ре-
цепторы к ГПП-1 в большом количестве обнаруживаются в протоковых эпите-
лиальных клетках поджелудочной железы, являющихся предшественниками
Р-клсток. Поэтому у экспериментальных животных активация рГПН-1 может
способствовать р-клеточной пролиферации и увеличению массы р-клеток. Эти
данные в настоящее время не имеют подтверждения в клинической практике
у человека, поскольку методы прижизненного изучения жизненного цикла
Р-клеток пока еще недоступны.
Глюкагопоподобный пептид-1 вызывает снижение секреции i люкагона.
Предполагают, что этот эффект может быть опосредован непрямым действием
через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина или же прямым дей-
ствием ГГШ-1 на а-клетки поджелудочной железы, поскольку в них также об-
наружены рецепторы к ГПП-1. Подтверждением прямого действия ГПП-1 на
ос-клетки поджелудочной железы является тот факт, что у больных СД 1 (при
полном отсутствии секреции инсулина) введение ГПП-1 также подавляло се-
крецию глюкагона и снижало уровень гликемии.
Подавление секреции глюкагона под воздействием ГПП-1 также носит
глюкозозависимый характер. Как только гликемия достигает нормы, уровень
глюкагона вновь возрастает до исходных значений. Это говорит о том, что
ГПП-1 не нарушает контррегуляторный ответ организма на состояние гипо-
гликемии.
Оба механизма действия ГПП-1, а именно глюкозозависимая стимуляция
секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона,
являются механизмами защиты от развития гииогликсмических состояний.
Стимуляция рГПП-1 в подвздошной кишке обеспечивает снижение мото-
рики ЖКТ. замедление опорожнения желудка и всасывания глюкозы. В резуль-
тате наблюдается снижение постпрандиальной гипергликемии. Этот эффект
носит название -«кишечный тормоз». Суть феномена заключается в том, что
пища, попавшая в дистальиые отделы кишечника, способна затормозить мото-
рику и секреторную активность верхних отделов кишечника и желудка. Меха-
низм этого феномена связан с активацией афферентных волокон блуждающего
нерва и торможением прохождения импульса по эфферентным. Исследование
на здоровых добровольцах показало, что внутривенное введение ГПП-1 вы-
зывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. В результате

12.2. Патогенетические механизмы
ностпрандиальный уровень глюкозы в крови снижается вплоть до базалыюго
уровня. Предполагают, что снижение постпрапдиалыюй концентрации глю-
козы при введении ГПП-1 достигается преимущественно за счет торможения
опорожнения желудка (возможно, путем вовлечения блуждающего нерва), а не
только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудочной железой.
ГПП-1 зависимое снижение моторики желудка и всасывания глюкозы по-
сле еды является важным механизмом регуляции постпрандиальной гипер-
гликемии.
Тогда как ГИП не имеет известных сердечно-сосудистых эффектов, рецеп-
торы к ГПП-1 были обнаружены в сердце, что нашло свое применение в кли-
нической практике. Исследования, посвященные изучению мышей, лишенных
рГПП-1, выявили у них сниженную сократимость левого желудочка и диасто-
лическую дисфункцию, а испытания на собаках показали, что введение ГПП-1
может улучшить сердечную функцию у животных с сердечной недостаточнос-
тью, усиливая сердечный выброс. На животных с ишемией миокарда была про-
демонстрирована способность ГПП-1 уменьшать размер инфаркта, что говорит
о возможной кардиопротсктивной роли этого инкретина.
Кроме того, обнаружено и не опосредованное рГПП-1 благоприятное воз-
действие этого инкретина на коронарный кровоток. Так. в эксперименте на
собаках с дилатационной кардиомиопатией показано, что метаболит ГГШ-1
(ГПП-1 (9-36)). образующийся в результате разрушения ГПП-1 ферментом
ДПП-4, усиливает поступление глюкозы в миокард, что улучшает функцию
левого желудочка этих животных. Кроме того, этот же метаболит обладает спо-
собностью вызывать NO-зависимую вазодилатацию коронарных сосудов и, как
следствие, улучшать кровоснабжение сердечной мышцы.
Активация рГПП в сердечной мышце обеспечивает благоприятные сер-
дечно-сосудистые эффекты анапогов ГПП-1: увеличение сердечного выбро-
са, снижение зоны инфаркта миокарда, улучшение коронарного кровотока.
Поскольку рГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за
процесс, насыщения, то воздействие на эти рецепторы может влиять на пи-
щевое поведение. У крыс введение ГПП-1 в желудочки мозга способствовало
уменьшению времени приема пищи и се количества, в то время как противо-
положный эффект наблюдался при назначении антагонистов ГПП-1. После-
дующие испытания показали, что центральное введение агонистов ГПП-1 вы-
зывает уменьшение кратковременных приемов нищи и воды, что впоследствии
приводит к снижению массы тела. Аналогичные результаты были получены
и в клинических испытаниях агонистов ГПП-1 у здоровых людей, больных
диабетом, и лиц с ожирением, когда периферическое подкожное введение этих
препаратов приводило к быстрому наступлению насыщения, уменьшению ко-
личества потребленной пиши и снижению массы тела.
Воздействие ГПП-1 па ядра гипоталамуса способствует быстрому насту-
плению насыщения, уменьшению количества потребляемой пищи и, как
следствие, снижению массы тела.

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и патогенез
Инкретиновый эффект при СД 2
У пациентов с СД 2, у лиц с ожирением и инсулинорезистентностыо наблюда-
ется значительное снижение инкретинового эффекта, т.е. снижение секреции
инсулина в ответ на иероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секре-
ции в ответ на внутривенную нагрузку глюкозой (рис. 12.10).
Здоровые добровольцы (л = 8)
Больные СД 2 (л = 14)
Зо Нормальный
инкретиновый эффект
60
ш
S
i 40
20-
-10-5
60 120
Время, мин
180
80
60-
I
ш
г
5" 40 4
20-
Сниженный
инкретиновый эффект
-10-5
60 120
Время, мин
180
*рй0,05(пероральная против внутривенной нагрузки глюкозой)
Рис. 12.10. Инкретиновый эффект при пероральной нагрузке глюкозой в норме
и у больных СД 2
Снижение инкретинового эффекта ведет за собой нарушение инсулиново-
го ответа на прием углеводов и, соответственно, увеличение уровня глюкозы
в крови.
При изучении причины снижения инкретинового ответа у больных СД 2
установили, что это связано с более низкой секрецией ГПП-1-(прн сохранной
секреции ГИП). На стадиях предиабета (т.е. у лиц с НТГ) также отмечается
снижение секреции ГПП-1, однако менее выраженное, чем у больных СД 2.
Сниженный инкретиновый эффект является одним из важнейших
механизмов развития гипергликемии при СД 2. Недостаточное дей-
ствие нпкретинов приводит к снижению глюкозозависимой секреции
инсулина и отсутствию глюкозозавпеимого подавления секреции глю-
кагона в ответ на пищевую нагрузку. Знание этого механизма отрывает
новые перспективы медикаментозной коррекции гипергликемии.

12.2. Патогенетические механизмы
12.2.4. Дефект секреции глюкагона
Глюкагон вырабатывается в а-клетках поджелудочной железы, по своему дей-
ствию противостоит действию инсулина. Основное назначение глюкагона — не
допустить развития гипогликемии. Стимулом к секреции глюкагона являет-
ся снижение уровня гликемии. Глюкагон обеспечивает стабильный уровень
глюкозы крови натощак и в периоды голодания за счет активации процессов
гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Однавременно глюкагон активирует
и печеночный кетогенез. Напротив, после еды, когда уровень гликемии повы-
шается, секреция глюкагона подавляется.
Сравнительная характеристика физиологического действия инсулина
и глюкагона представлена в табл. 12.4.
Таблица 12.4
Влияние инсулина и глюкагона на обмен веществ
Метаболизм
Углеводов
Гликогенез
Гл и ко гемолиз
Глюконеогеиез
Жиров
Липогсиез
Липолил
Кетогенез
Белков
Синтез белка
Протео.тнз
Инсулин
Стимулирует
Блокирует
Блокирует
Стимулирует
Блокирует
Блокирует
Стимулирует
Блокирует
юкагон
Блокирует
Стимулирует
Стимулирует
Блокирует
Стимулирует
Стимулирует
Блокирует
Стимулирует
Взаимоотношения между секрецией инсулина и глюкагона в норме у здо-
ровых людей в ответ на прием пищи и повышение гликемии представлены на
рис. 12.11.
Как было описано выше, в норме секреция глюкагона подавляется после
еды при повышении уровня глюкозы и инсулина крови. Однако при СД 2 этот
механизм нарушается: секреция глюкагона не подавляется, а остается на доста-
точно высоком уровне (приблизительно на 60% выше нормы). Иными словами,
наряду с постиранд1галъной гипергликемией наблюдается постирандиальная
гиперглюкагонемия (рис. 12.12). В результате под действием глюкагона акти-
вируется процесс высвобождения глюкозы из ткани печени.
Отсутствие подавления секреции глюкагона при СД 2 обусловлено не-
сколькими причинами:
• низким синтезом эндогенного инсулина, который в норме должен пода-
влять секрецию глюкагона. В то же время экзогешю введенный инсулин
не попадает в портальный кровоток, вследствие чего не может оказывать
подавляющего воздействия на секрецию глюкагона;
• нарушенной чувствительностью ос-клеток поджелудочной железы.

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этнология и патогенез
120-
100-
Глюкоза, мг/ЮОмл
120-
80-
40-
0^
Ш^Ш'Ш-
Инсулин, мЕД/мл
f\
■ ^»
/ ^*
1 i 1 1 1—'
Глюкагон, пг/мл
Время, мин
Рис. 12.11. Взаимоотношения между секрецией инсулина и глюкагона в ответ на прием
пищи (увеличение гликемии) у здоровых людей
При тяжелом и длительном течении СД 2 наблюдается парадоксаль-
ное повышение секреции глюкагона в ответ на гпнергликемию, и наобо-
рот— отсутствие стимуляции секреции глюкагона при развитии гипо-
гликемии. Гнперглюкагонемня поддерживает высокий уровень глюкозы
крови за счет ее выброса печенью.

12.2. Патогенетические механизмы
Пища
Гликемия,
ммоль/л
СД2(л=12)
Здоровые (л = 11)
Сниженная
секреция инсулина
Отсутствие
подавления
глюкагона
240 Время, мин
Рис. 12.12. Динамика секреции инсулина и глюкагона в ответ на прием пищи у здоровых
людей и больных СД 2
12.2.5. Гиперпродукция глюкозы печенью
Гомеостаз глюкозы осуществляется за счет баланса между продукцией глю-
козы печенью и утилизацией глюкозы периферическими тканями, который
регулируется инсулином. Оценка продукции глюкозы печенью проводится
с использованием меченой глюкозы. Во время инфузии глюкозы, когда ее кон-
центрация становится «равновесной», количество глюкозы, метаболизируемой
за единицу времени, должно быть эквивалентным общему количеству «новой»,
добавляемой глюкозы, что соответствует термину обмен. Таким образом, в ба-
зальном состоянии: обмен - продукция глюкозы печенью. Во время глюкоз-
ного «к.<1эмп»-исследования: обмен = продукция глюкозы печенью + скорость
введения глюкозы. Так как глюкоза метаболизируется, то номинальный объем
плазмы освобождается от глюкозы за единицу времени. Этот объем определя-
ется как скорость метаболнческого клиренса. Итак: обмен = скорость метабо-
лического клиренса х глюкоза плазмы. Количественная информация об обмене
глюкозы достигается с помощью использования глюкозы, в которой один из
атомов замещен радиоактивным изотопом, обычно ,4С или 3Н.
В норме базальная (натощак) продукция глюкозы печенью составляет
1,8-2,2 мг/кг/мин. У больных СД 2 с умеренной гипергликемией натощак

Глава 12. Сахарньш диабет 2 типа: этиология и иатогенсл
базальная продукция глюкозы печенью повышена приблизительно на
0,5 мг/кг/мин, причем это повышенно позитивно коррелирует с концентраци-
ей глюкозы в плазме натощак. В среднем это означает, что у больного массой
70 кг за сутки печень вырабатывает дополнительно около 50 г глюкозы, т.е.
данный механизм не траст существенной роли в развитии диабета. У боль-
ных с выраженной гипергликемией чрезмерная продукция глюкозы печенью
становится важнейшим фактором, определяющим уровень гликемии натощак.
Поскольку гиперинсулинемия является главным ингибитором продукции глю-
козы печенью, становится ясным, что именно печеночная инсулинорезистент-
ноеть отвечает за избыточную продукцию глюкозы.
Глюкоза освобождается из печени в результате двух процессов: гликоге-
нолиза (распад гликогена) и глюконеогенеза (образование глюкозы из пеглю-
козных предшественников). Ведущую роль в повышении продукции глюко-
зы печенью играет, по-видимому, глюконеогенез. Обнаружена положительная
корреляция между скоростью глюконеогенеза и гликемией натощак. Можно
выделить три главных этапа в процессе глюконеогенеза: 1) образование суб-
стратов (лактат, пируват, глицерол, аланин и другие аминокислоты); 2) за-
хват этих субстратов гепатоцитами; 3) внутриклеточная конверсия субстратов
в глюкозу. Следовательно, глюконеогенез при СД 2 может быть повышен в ре-
зультате нарушения как печеночных (захват и превращение предшественников
глюконеогенеза в глюкозу), так и внепеченочньтх (повышенное поступление
предшественников глюконеогенеза) механизмов. Внспеченочный механизм
у больных СД 2 и НТГ задействован в гораздо меньшей степени. Нарушение
же внутрипеченочных механизмов, ответственных за повышение глюконеоге-
неза, может быть связано с гиперглюкагонсмией и усилением окисления в пе-
чени свободных жирных кислот.
Снижение подавления продукции глюкозы печенью после приема угле-
водов также играет важную роль в ухудшении постпрандиального гомеостаза
глюкозы у больных СД 2. Показано, что при СД 2 утилизация глюкозы вну-
тренними органами после введения глюкозы не снижена, но продукция глю-
козы печенью подавлена меньше, чем у здоровых лиц. Существует корреляция
между уровнем продукции глюкозы печенью после введения глюкозы и глике-
мией натощак. Все это также связано с повышением именно глюконеогенеза,
а не гликогенолиза.
Повышение продукции глюкозы печенью представляет собой один ■
из основных факторов/ответственных за развитие гиперглйкемтш как
натощак, так и после еды.'ИсследОвания в области создания препаратов,'
которые :'могли бы'повлиять на механизмы усиления глюконеогенеза^
являются очень перспективными с точки зрения разработки новых под-;
ходов к лечению этого сложного заболевания.

12.2. Патогенетические механизмы
12.2.6. Глюкозотоксичность
Все вышеперечисленные механизмы формирования СД 2 (ИР, дефект секреции
инсулина, сниженный шгкретиновый эффект, дефект секреции глюкагона, ги-
перпродукция глюкозы печенью) неизбежно завершаются развитием выражен-
ной гипергликемии. Длительное существование гипергликемии токсично не
только но отношению к периферическим органам и тканям, но и по отношению
к р-клеткам, секретирующим инсулин. Гипергликемия снижает способность
(J-клеток сскретировать адекватные количества инсулина в ответ на введение
глюкозы и может также в определенной степени увеличивать инсулинорези-
стентность. Этот феномен носит название «глюкозотоксичности». Хроническое
увеличение уровня гликемии связано с последующим усилением инсулиноре-
зистентности и печеночной продукции глюкозы с последующим ухудшением
способности (З-кдеток секретироиать инсулин. Таким образом, гипергликсмия
является не только следствием, но и причиной последующего ухудшения глю-
козотолеранттюсти у больного сахарным диабетом. Снижение уровня гликемии
любым способом (диетотерапия, физическая активность, сскрегагоги - пре-
параты, стимулирующие секрецию инсулина, инсулин) приводит к улучше-
нию инсулииочувствительности и секреции инсулина и снижению продукции
глюкозы печенью. Дополнительным подтверждением этой гипотезы служат
работы, выполненные на животных моделях, где был продемонстрирован сни-
женный инсулиновый ответ на гипергликемию при нормальном и даже повы-
шенном ответе на неглюкозные стимулы. Так, введение аргинина вызывало
более выраженный инсулиновый ответ у частично панкреатэктомировашшх
крыс по сравнению с контрольными животными. Такой секреторный ответ на
аминокислоты частично может объяснить нормальный уровень инсулина в те-
чение суток у больных СД 2. несмотря на выраженную гипергликемию нато-
щак. Ухудшение работы £-клеток функционально по своей природе и не может
быть вызвано их гибелью. В противном случае не наблюдалось бы восстанов-
ления их функции при улучшении гликемического контроля. Было предложе-
но много механизмов для того, чтобы объяснить, как гипергликемия снижает
секрецию инсулина. Один из предполагаемых механизмов заключается в том,
что увеличение внутриклеточного количества производных глюкозамипа ин-
гибирует инсулинозависимый транспорт глюкозы в |3-клетку. Другой механизм
обусловлен тем, что снижение уровня внутриклеточного малонил-КоА приво-
дит к увеличению окисления свободных жирных кислот. И третий механизм
связан с тем, что гипергликсмия денсенситизирует АТФ-зависимый калиевый
канал, который является необходимым элементом, регулирующим секрецию
инсулина.
Таким образом, на ранних стадиях развития СД 2 секреция инсулина мо-
жет и не отличаться от таковой у сравнимых по возрасту и массе тела здоровых
лиц. Оштается, чю первичным нарушением при СД 2 и HIT является сниже-
ние чувствительности периферических тканей к инсулину, а ухудшение рабо-

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этнология и патогенез
ты р-клеток нозникаст вторично как механизм, направленный на компенсацию
пнсулппорезпстептцости.
Хроци'чёская ги пёр гликемия и глюкозотокснчность являются
основными инструментами прогрессирования СД 2 и потери инсулин-
секрётирующей функции Р-клсток поджелудочной железы.
12.2.7. Этапы прогрессирования СД 2
В развитии и прогрессировали]! СД 2 можно выделить несколько этапов. Впер-
вые предположение о поэтапном угасании р-клеток поджелудочной желез при
СД 2 высказал американский ученый Гордон Вейр (G.C. Weier), работающий
в Джослиповском центре в Бостоне (США). Согласно его гипотезе, можно вы-
делить 5 этапов потери массы и функции р-клеток при СД (табл. 12.5).
Таблица 12.5
Этапы прогрессирования СД 2
*v Характеристика функции р-клеток и состояния
углеводного обмена
I. Компенсация
II. Стабильная адаптация
III. Транзиторная (ранняя,
нестабильная) декомпен-
сация
IV. Стабильная декомпен-
сация
V. Выраженная декомпен-
сация
Пнсулинорезпетентность
Секреция инсулина в норме или повышена
Пормогликемпя
Гипертрофия и гиперплазия (5-клеток
Умеренная ги л ер гликемия натощак (до 5-6,5 ммоль/л)
Начальное снижение массы Р-клеток
Снижение первой фазы секреции инсулина в отпет на нагрузку
глюкозой
Нормальная секреция инсулина в ответ на неглюкозные стиму-
лы (аргинин и др.)
Гнпергликемия (более 7 ммоль/л натощак)
Прогрессирующая потеря массы р-клеток
Отсутствие первой фазы секреции инсулина в ответ на глюкозу
Отсутствие секреции инсулина и ответ на неглюкозные стимулы
Выраженная гнпергликемия (до 16-20 ммоль/л)
Потеря более 50% массы р-к.четок
Возможно длительное поддержание этой стадии при условии
адекватного контроля гликемии
Гнпергликемия более 20 ммоль/л
Кегоз
Критическая потеря массы р-клеток
Согласно G. Weier, при СД 2 возможен переход не только от I стадии до IV,
но и в обратном направлении (от IV до II или даже I стадии). Это возможно
чисто гипотетически при своевременном начале лечения СД 2 и при примене-

3
Литература
нии препаратов, способствующих сохранению и восстановлению функциони-
рующей массы р-клеток.
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы специализированной медицинской помоши больным сахарным диабетом / Под
ред. ИИ. Дедова, М.В. Шестаковой. - 1-е изд., доп. — М. 2009. — 103 с.
Ледов ИМ., Шестакава М.В. Сахарный диабет. - - М: Универсум Паблишинг, 2003.
Ледов И.И., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета
типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления // Врач. — 2006. — № 11.
Балаболкин М.И., Клебанова ЕМ. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета
2 типа // Сах. диабет. - 2001. - .\в 1. - С. 28-37.
Смирнова ОМ. Нарушение секреции инсулина — главный эндокринный дефект при сахар-
нокг диабете 2 типа /'/ В кн.: Р-клетка: секреция инсулина в норме и патологии. — М.,
2005. - С. 31-41.
Щестакова М.В., Брескина ОАО. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические
проявления, подходы к лечению// Cons. med. — 2002. — № 10. — С. 25-35.
Bororia £., Kiechl $., WilleitJ. el al. Prevalence of Tnsulin resistance in metabolic disorders. The
Brunneck Study// Diab. - 1998. - Vol. 47. - P. 1643-1648.
Clark M.G.. Wallis M.G.. Barrett E.J. et al. Blood flow and muscle metabolism: a focus on insulin
action // Amer. J. Physiol. - 2003. Vol. 284. - P. E241 - 258.
DeFronzo R.A., TobinJ.D., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin
secretion and resistance// Amer. J. Physiol. - 1979. - Vol. 237 (3). - P. E214-223.
Ghosh S.. Watanabe R.M., Valle T.T. et al. The Finland-United States investigation of non-in-
sulin-dependenl diabetes mellitus genetics (FUSION) study. 1. An autosomal genome scan
for genes that predispose to type 2 diabetes // Amer. J. Hum. Genet. — 2000. - Vol. 67. -
P. 1174 1185.
Hoist J. The physiology and pharmacology of incrctins in type 2 diabetes// Diab. Obes. Me-
tab. - 2008. - Vol. 10 (Suppl. 3). - P. 14-21.
Jazet T.M., Pijl H„ Meinders A.E. Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resis-
tance// Neth. J. Med. - 2003. - Vol. 61 (6). - P. 194-212.
Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pato-
physiology of Type 2 diabetes// Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 3-19.
Kumar 5., O'Rahily S. Insulin Resistance. Insulin action and its disturbances in diseases. — John
Wiley & Sons, Ltd., 2005.
Matthews D.K., HoskerJ.P., RudenskiA.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance
and (i-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabe-
tologia. - 1985. - Vol. 28. - P. 412-419.
Nathan D.M.. Davidson M.B., DeFronzo R.A. et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose
tolerance // Diab. Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 753 759.
Pittas A.G., Joseph N.A. Adipocytokines and insulin resistance//.}. Clin. Endocrinol. Metab.—
2004. - Vol. 89. - P. 447-452.
Reaven CM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): ал expanded definition //
Ann. Rev. Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 121-131.
Rossetti L. Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes
mellitus // Clin. Invest. Med. - 1995. - Vol. 18. - P. 255-260.
Semple R.K.. Chatterjee V.K., O'Rahitty S. PPAR gamma and human metabolic disease //J. Clin.
Invest. 2006. Vol. 116. -P. 581-589.

Глава 12. Сахарный диабет 2 типа: этиология и rraToraiea
Stumvoll М., Goldstein В J., van Haeften T.W. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and
therapy // Lancet. - 2005. Vol. 365 (9467). - P. 1333 1346.
United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: a fi-years, randomized, controlled trial compar-
ing sulfonylurea, insulin and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 dia-
betes that could not be controlled with diet therapy // Ann. Intern. Med. -1998. — Vol. 128
(3). - P. 165-175.
Wajchenberg B.L. fJ-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment // Kndocr. Re-
views. - 2007. - Vol. 28(2). - P. 187 -218.
Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling// Diab. Care.
2004. - Vol. 27. - P. 1487-1495.
Weedon M.N., McCarthy M.I., Hitman G. et al. Combining information from common type 2
diabetes risk polymorphisms improves disease prediction // PLoS Med. — 2006. — Vol. 3. - -
P. 1132- 1140.
Weir G.C. and Bonner- Weir S. Five stages of evolving beta-eel I dysfunction during progression to
diabetes // Diab. - 2004. - Vol. 53 (suppl. 3). - P. S16-S21.

ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО
ДИАБЕТА 2 ТИПА
М.В. Шестакова, Е.В. Суркова
О.Ю. Сухарева, O.K. Викулова,
НА. Галицина, А.Ю. Майоров,
И.И. Дедов
13.1. ЦЕЛИ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
Контролируемые клинические исследования при СД 2, такие как Великобри-
танское проспективное исследование сахарного диабета (UKPDS) и исследо-
вание Kumamoto, четко установили зависимость развития сосудистых ослож-
нений СД от качества контроля гликемии (рис. 13.1).
Также в этих исследованиях было показано, что интенсивный контроль
гликемии приводит к значимому снижению частоты развития макро- и отчасти
микрососудистых осложнений диабета (табл. 13.1).
Ампутации
М и крососуд истые
осложнения
Инфаркг миокарда
Инсульт
ю н»\
Глава
13
10
1 ■
0,5
StrattonetaL UKPDS 35
Рис. 13.1. UKPDS: Взаимосвязь осложнений СД 2 с контролем гликемии (HbAJ

Глава 13. Лечение сахарною диабета 2 тина
Таблица 13.1
Снижение риска сосудистых осложнений при интенсивном контроле
гликемии (по данным UKPDS group, 199S; Ohkubo ct а!.. 19.95)
Критерий
UKPDS
Kumamoto
. Динамика НЬА,,.
J 9->7%
! 8-»7%
; Ретинопатия
\ Нефролатия
1
i На 17-21%
(На 24-33%
} На 69%
\ Нейропатия
J Сердечно-сосудистые осложнения
Улучшение
Ilia 16% (НД)
На основании этих данных большинство медицинских сообществ мира иы-
брали значение НЬА,С, равное 7%, как целевое для большинства больных СД.
В то же время исходя из вышеперечисленных исследований (см. рис. 13.1) ста-
новится очевидным, что сосудистые осложнения СД начинаю! формироваться
при меньших значениях уровня НЬА1г, в связи с чем Международная федера-
ция диабета при пересмотре своих рекомендаций в 2005 г. предложила более
строгие целевые значения ЫЬА1(Г < 6,5%. В Российской Федерации (согласно
4-му пересмотру Алгоритмов специализированной медицинской помощи боль-
ным с сахарным диабетом от 2009 г.) целевым уровнем НЬА,С был принят 7%
(табл. 13.2).
Таблица 13.2
Целевые значения контроля гликемии (2008-2009)
HbAta. % |
11атотцак/препрандиал1.но I
(капиллярная плазма), ашоль/л |
2 ч после оды, ммоль/л j
ADA*
<7,0
3,9-7,2
< 10,0
1
i
i
i
!
JDF**
^6,5
<5,5
<7.8
; Национальный
|г стандарт РФ***
! < 7,0 j
1 <s'5 1
j < 8:0 !
* Diabetes Can:. - 2008. - Vol. 31. - P. S12- S54.
** Global Guideline for Type 2, IDF, 2005.
*** Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД, 2009.
71олгое время оставалось неясным, оправданно ли стремление к еще более
жесткому контролю гликемии, т.е. к уровню НЬА1с, приближенному к нор-
мальным значениям (6,0%). Ответить на этот вопрос должны были исследо-
вания, одновременно стартовавшие на американском континенте (ACCORD
и VADT) и в Европе (исследование ADVANCE, в котором цель НЬА1с опреде-
лялась как 6,5%). Дизайн всех трех исследований был схожим: сравнивались
группы интенсивного контроля гликемии, в которых устанавливалась жесткая
цель по уровню НЬА1с, с группами стандартного контроля гликемии на уровне

13.1. Цели сахароспижаюшей терапии
357
НЬА,Г 7,5%. Во все три исследования были включены пожилые больные СД 2
с длительным течением заболевания с наличием сердечно-сосудистых собы-
тий в анамнезе.
В результате в исследованиях ACCORD и VADT в группах интенсивного
контроля гликемии, в которых был достигнут уровень НЬА1с 6.5%. отмечалась
более высокая частота сердечно-сосудистых исходов по сравнению с группами
стандартного контроля. Более того, в исследовании ACCORD риск развития
летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых причин превысил ipynny
сравнения на 22%, в связи с чем исследование было преждевременно останов-
лено. Напротив, в исследовании ADVANCE, в котором также была достигну-
та цель НЬА1с 6,5%, не было зафиксировано увеличения сердечно-сосудистой
смертности, а даже отмечалась тенденция к ее снижению. При выяснении при-
чин такого расхождения данных трех крупных исследований пришли к выво-
ду, что основным различием между ними явилась тактика сахароспижающей
терапии и темпы интенсификации терапии (табл. 13.3).
Таблица 133
Анализ сахароснижающей терапии (интенсивная vs стандартная)
ACCORD'
ADVANCE
VADT**
! Протокол
Одномоментно J11оэтаино: СМ. Мет. J Поэтапно: Мет при
| TZD, инсулин i И МТ > 27; CM up и
ИМТ < 27, TZD, инсулин
! Метформин
95cs87%
74 vs 67 %
75 vs 71%
I TZD ( Pocmvi итазон)
91 м?58%
j Секретагоги
; Инсулин
j Экзспатид
87 vs 74%
73 ад 58 %
17wH%
85 vs 78%
j
94 us 84 %
55vs 45%
4 Irs 24%
90 vs 74%
12vsi%
* ACCORD Study Group // New Engl. J. Med. ■ 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
** ADVANCE Collaborative Group//New Engl-J. Med. - 2008. - Vol. 358. - R 2560- 2572.
'•• VADT Study Results// ADA Scientific Session. - San Francisco, 2008.
В исследованиях ACCORD и VADT была применена агрессивная тактика
сахароснижающей терапии, т.е. одномоментное комбинирование препаратов
разных классов, включая инсулины, для быстрого достижения цели. В ис-
следовании ADVANCE, напротив, был избран путь поэтапного назначения
препаратов с постепенной титрацией дозы и плавным достижением целевого
значения уровня НЬА1г. В результате и исследовании ADVANCE наблюдалась
наименьшая частота гипогликемических состояний, в отличие от исследова-
ний ACCORD и VADT, чем в настоящее время и объясняют благоприятный
середечно-сосудистый прогноз в исследовании ADVANCE и повышение сер-
дечно-сосудистой летальности в исследованиях ACCORD и VADT (рис. 13.2).

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
ADVANCE'
ACCORD'
VADP
15
12
£ = 9
* 2
15
IS'2
£ 9
*§
t?
0,4
0.7
Интенсивный
p< 0,001
>= 15
s <- 12
x * 9
3 §
|§6
3,1
1.7
Интенсивный
p < 0,001
4,0
Интенсивный
p<0,01
1. ADVANCE Collaborative Group // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 2560-2572.
2. ACCORD Study Group.// N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 2545-2559.
3. Duckworth W. // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 129-139.
Рис. 13.2. Частота развития выраженных гипогликемии при стандартном и интенсивном
контроле гликемии: по результатам ADVANCE, ACCORD и VADT
В результате всех трех исследований был сделан основной вывод
о необходимости индивидуализации целей терапии у больных СД 2
в зависимости от возраста, наличия сосудистых осложнений в анамнезе
и риска развития гипогликемических состояний.
Новые цели гликемического контроля в Российской Федерации. Учи-
тывая приведенные выше аргументы, совет экспертов Российской ассоциации
эндокринологов предложил индивидуализировать целевые значения контро-
ля гликемии для больных СД 2. Эти предложения были опубликованы в виде
«Консенсуса совета экспертов РАЭ но инициации и интенсификации сахарос-
нижающей терапии при сахарном диабете 2 типа» в журнале «Сахарный диа-
бет» (2011. - № 1. - С. 95-105).
Согласно «Консенсусу», индивидуальный подход к больному и, соответ-
ственно, определение индивидуального целевого уровня НЬА1с должны яв-
ляться основой выбора стратеп-ти сахароснижаюшего лечения.
При выборе индивидуального целевого уровня HbAlc в первую очередь
следует учитывать:
• возраст пациента;
• ожидаемую продолжительность жизни;
• наличие тяжелых осложнений;
• риск развития тяжелых гипогликемии.

13.1. Цели сахароснижающей терапии
Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и смертельный исход бо-
лее часто встречаются у пациентов с гипогликемическими эпизодами (особен-
но тяжелыми гипогликемнями).
Риски интенсивной сахароснижающей терапии, имеющей целью предупре-
дить развитие сосудистых осложнений диабета, могут превысить ожидаемую
польз}'- по мере увеличения длительности диабета, возраста пациента и нали-
чия уже имеющихся сосудистых осложнений.
Основываясь на результатах международных исследований ACCORD,
VADT и ADVANCE (в котором также принимали участие российские эндокри-
нологические и кардиологические центры), совет укснертов Российской ассо-
циации эндокринологов предлагает установить следующие индивидуальные
цели сахароснижающей терапии по уровню HbAlc (рис. 13.3).
Нет тяжелых
осложнений
и/или риска тяжелой
гипогликемии
Есть тяжелые
осложнения
и/или риск тяжелой
гипогликемии
1
Молодой '
Возраст
1
'
* СреДНИМ '"•::'
н
".-• ПОЖИЛОЙ ;;
и/или ОПЖ < 5 лет
< 6,5%
<7,0%
< 7,0%
< 7,5%
< 7,5%
< 8,0%
' ОПЖ — ожидаемая продолжительность жизни.
Рис. 13.3. Индивидуализированный выбор целей НЬА1с у больных СД 2
(Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов, 2011}
Ниже в табл. 13.4 указаны целевые значения гликемии натощак и через 2 ч
после еды. соответствующие целевым значениям уровня НЬА1с.
Таблица 13 А
Целевые значения НЬА1с, гликемии натощак и ППГ
НЬА|С, %
_<6.5
<7,0_
<7,5_
<8,0
Гликемия натощак, ммоль/л
<6.л
Постпранлиальналглнкемня
через 2 ч, ммоль/л
<7.0
J27'5
<8,0
<8,0
< 9,0
< 10,0
< 11,0
- I
1

Глааа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Пояснения к индивидуализированному выбору целей НЪА1с:
• Возраст пациента не позволяет четко разграничить цели гликемическо-
го контроля, поскольку функциональное изнашивание органов и систем
каждого человека с возрастом строго индивидуально. Поэтому параллель-
но с относительными понятиями «молодой», «средний» и «пожилой»
возраст существует понятие «ожидаемой продолжительности жизни»'
(ОПЖ), которая в большей степени, чем возраст, позволяет определить
предполагаемое общее состояние пациента и вероятность развития у не-
го сосудистых осложнений. У пациентов молодого и среднего возраста
с высокой ОПЖ предлагается достижение более строгих целей контро-
ля гликемии для предупреждения развития микро- и макрососудистых
осложнений диабета. У пациентов с ОПЖ < 5 лет (вне зависимости от
возраста) цели гликемического контроля могут быть менее строгими,
поскольку прогноз жизни такого пациента, как правило, определяется
другой патологией (например, онкологическим заболеванием).
• Наличие тяжелых осложнений сахарного диабета {особенно сердечно-
сосудистых) накладывает определенные ограничения на постановку ин-
дивидуальных целей контроля гликемии. Вышеупомянутые исследова-
ния ACCORD и VADT показали, что при наличии сердечно-сосудистых
осложнений достижение нормогликемии опасно развитием гшюглике-
мических состояний, влекущих за собой кардио- и цереброваскуляриые
исходы.
• Риск тяжелой гипогликемии резко ограничивает возможность строгого
контроля гликемии, поскольку влечет за собой риск сердечно-сосуди-
стых событий. По данным исследования VADT, перенесенная тяжелая
гипогликемия в 4 раза повышает риск сердечно-сосудистой смертности
и по значимости превосходит другие факторы риска, такие как возраст,
наличие дислипидсмии и сердечно-сосудистых заболеваний.
В группу риска развития тяжелой гипогликемии входят пациенты:
• пожилые;
• с длительным течением СД;
• с нарушенным распознаванием гипогликемии;
• со сниженной функцией ночек и печени;
• получающие (3-блокаторы (особенно нсселективные или слабоселсктив-
ные).
Таким образом, предлагаются следующие целевые значения гликемическо-
го контроля.
При отсутствии тяжелых осложнений/низком риске тяжелых гипоглике-
мии:
• молодой возраст: < 6,5%;
• средний возраст: < 7,0%;
• пожилой возраст (или ОПЖ < 5 лет): < 7,5%,

13.2. Немедикаментозная терапия: питание, физические нагрузки
361
При наличии тяжелых осложнений/высоком риске тяжелых гипоглике-
мии:
• молодой возраст: < 7,0%;
• средний возраст: < 7,5%;
• пожилой возраст (или ОПЖ < 5 лет): < 8,0%.
13.2. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ:
ПИТАНИЕ, ФИЗИЧЕСКИЕ НАГРУЗКИ
Немедикаментозные методы (диета и физические упражнения) являются эф-
фективными d качестве лечения и первичной профилактики СД. В первые
годы XXI в. были представлены результаты двух крупных исследований (Dia-
betes Prevention Program и Diabetes Prevention Study), которые продемонстри-
ровали, что модификация образа жизни может предотвратить прогрессиро-
вать нарушенной толерантности к глюкозе в СД 2. В обоих исследованиях
применялось сочетание диеты с умеренно пониженным содержанием жиров
(в пределах 30% от суточной калорийности; насыщенные жиры составляли до
10%) и физической активности с целью снижения массы тела.
Адекватное питание и физические нагрузки остаются базисными составля-
ющими терапии СД 2 согласно отечественным и зарубежным рекомендациям
(American Diabetes Association и др.) и сохраняют высокую значимость вне за-
висимости от того, применяется или нет медикаментозная сахароснижающая
терапия, в том числе инсулин.
В настоящее время проводится крупное многоцентровое контролируемое
исследование, целью которою является оценка долговременного влияния мо-
дификации факторов образа жизни па массу тела, гликемический контроль
и сердечно-сосудистый риск при СД — Look AHEAD (Action for Health in
Diabetes). В исследование включено более 5 тыс. больных СД 2 с избыточной
массой тела или ожирением. Предварительные результаты сравнения группы
интенсивной модификации образа жизни и контрольной группы, получающей
стандартную помощь и обучение, показали преимущества интенсивного под-
хода как в снижении массы тела (-6,15 vs -0,88%), так и в отношении уровней
НЪА1с, артериального давления, холестерина липопротеинов низкой плотности
и трш лицеридов, а также результатов тредмил-теста. Преимущества сохраня-
лись на протяжении 4-летнего периода наблюдения.
Позитивные эффекты модификации питания и расширения физических
нагрузок связывают преимущественно со снижением инсулинорезистентиости
и компенсаторной гиперинсулинемии.
Принципы питания при СД 2. Термин «диетотерапия» традиционно со-
храняется применительно к СД 2, однако в современном понимании речь идет
об изменении стиля питания в целом, а не о диете, как временных мерах по
ограничению отдельных продуктов.

362
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Подавляющее большинство больных СД 2 имеют избыточную массу тела,
и питание должно обеспечивать ее снижение до индивидуально планируемого
целевого уровня и последующее длительное поддержание. Другой важной це-
лью является предотвращение постпрандиалыюй гипергликемии.
Питание и масса тела. У значительной доли больных снижение массы
тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, умень-
шить ипсулипорсзистентность и, кроме того, получить положительный эффект
в отношении артериальной гипертензии и дислипидсмии. Принято говорить
об умеренном снижении массы тела, что обычно подразумевает потерю 5-10%
исходной массы. В то же время индивидуальные цели могут варьировать: для
пациентов с нарастающей массой тела уже ее стабилизация может считаться
удовлетворительным результатом; выраженный избыток массы тела и молодой
возраст допускают более интенсивные меры.
Голодание при СД противопоказано. Потеря массы тела ие должна быть
стремительной, оптимальный ее теми составляет не более 0,5 кг в неделю. Об-
щая же рекомендуемая продолжительность мероприятий по снижению массы
тела —6-12 мес. Затем должна быть проведена оценка результатов лечения
и принято решение о дальнейшей тактике. Возможно поддержание достигну-
той массы тела или могут быть сформулированы новые цели по ее снижению.
В обоих случаях требуется пересмотр рекомендаций: в какой степени рацион
может быть расширен, какие ограничения следует сохранить или усилить.
Питание, направленное на снижение массы тела, предполагает ограниче-
ние калорийности. При этом ежедневный дефицит калорий должен составить
500-1000 ккал/сут по сравнению с прежним рационом. Однако суточная кало-
рийность не должна быть ниже 1200 ккал у женщин и 1500 ккал у мужчин.
Калорийность рациона, так же как соотношение нутриентов, является
прежде всего ориентиром для медицинских профессионалов, эти показатели
должны быть адаптированы и представлены в понятных категориях при об-
учении пациентов.
Соотношение нутриентов в рационе. Приблизительное соотношение ну-
триентов (в процентах от суточной энергетической ценности) в рационе паци-
ентов с СД 2: жиры (преимущественно растительные) — не более 30%, углево-
ды (в основном сложные — крахмалы) — 50-55%, белки (как животные, так
и растительные) — 15-20%.
Насыщенные жиры, содержащиеся преимущественно в продуктах живот-
ного происхождения, должны составлять не более 7% общей калорийности су-
точного рациона. Употребление траненсиасыщенных жиров (технологически
обработанные растительные жиры содержатся в твердом маргарине, готовых
соусах, кондитерских изделиях и т.п.) рекомендуется минимизировать.
Подходы к процентному содержанию углеводов, жиров и белков в питании,
направленном на снижение массы тела, подвергались в последние годы пере-
смотру, однако оптимальное соотношение окончательно не установлено. В ряде
исследований на пациентах с избыточной массой тела и ожирением было по-

13.2. Немедикаментозная терапия: питание, физические нагрузки
казаио некоторое преимущество диет с низким содержанием углеводов в от-
ношении влияния на массу тела и некоторые параметры липидного спектра,
которые, однако, нивелировались через год или два от начала вмешательства
[Stern L. ct al.. 2004; Foster G.D. et aL 2010]. Отдаленные последствия при-
менения рационов с низким содержанием углеводов (до 130 г/сут) не изуче-
ны, тем более у больных СД, и поэтому они в настоящее время не могут быть
рекомендованы. Основным контраргументом в этом смысле является резкое
01раничепие в рационе источников таких важных составляющих пищи, как ви-
тамины, растительные волокна, антиоксиданты (содержатся преимущественно
в продуктах растительною происхождения, богатых углеводами). Кроме того,
в исследованиях диет с низким содержанием углеводов оценены лишь проме-
жуточные результаты (например, уровень липидов), а более значимые клини-
ческие исходы, такие как число новых случаев сердечно-сосудистых заболева-
ний и смертность, неизвестны.
Принципы организации питания пониженной калорийности. Основные
принципы питания пониженной калорийности, базирующиеся на традицион-
ном подходе, подразумевающем преимущественно ограничение жиров, сводят-
ся к следующему;
1. Необходимо исключить или существенно ограничить высококалорийные
продукты богатые жирами и/или сахарами. Ограничиваются прежде всего
животные жиры и продукты, их содержащие: сливочное масло, сало, жирные
сорта мяса, колбасные изделия, копчености, кожа птицы, жирные молочные
продукты (сливки, сметана, сыры жирностью более 30%, творог — более 4%
и т.д.), готовые соусы. Богаты жирами также консервы, содержащие масло,
полуфабрикаты (например, фарш, пельмени и другие замороженные блюда),
сдобное и слоеное тесто, орехи, семечки. Ограничения в меньшей степени рас-
пространяются на масла растительного происхождения и жирные сорта рыбы
вследствие содержания в них необходимых полиненасыщепных и мононенасы-
щенных жирных кислот. Сахара или простые углеводы (содержатся в сахаре,
меде, фруктовых соках и других сладких напитках) являются нежелательны-
ми, могут употребляться лишь в незначительных количествах. Кондитерские
изделия, например шоколад, мороженое, часто содержат одновременно боль-
шое количество жиров и сахара, что обусловливает важность их исключения
из рациона при снижении массы тела.
2. Должно быть уменьшено потребление (примерно вдвое по сравнению
с прежним, привычным количеством) продуктов умеренной калорийности -
богатых белком и сложными углеводами (крахмал). Это нежирные сорта мяса,
рыбы и птицы, нежирные сыры и творог (см. выше), молоко и кисломолочные
продукты (жирность до 3%), яйца. Из крахмалсодержащих продуктов следует
выбирать те, что богаты клетчаткой: хлеб и хлебопродукты, а также макарон-
ные изделия из муки грубого помола, крупы, бобовые. Фрукты также отно-
сятся к группе умеренного потребления, так как их калорийность достаточно
высока.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
3. Можно свободно, без ограничений, употреблять низкокалорийные про-
дукты — овощи, зелень, грибы. Наряду с тем что овощи и зелень богаты по-
лезными составляющими — витаминами, минеральными веществами, клетчат-
кой, — их массу в основном составляет вода. Это свойство позволяет достигать
необходимого для насыщения заполнения желудка без излишней энергети-
ческой нагрузки. Важно объяснить пациенту, что перечисленные низкокало-
рийные продукты лучите всего употреблять без добавления жиров (сметаны,
майонеза), если это невозможно, предпочтительно использование небольшого
количества растительного масла.
Углеводы. Питание и инсулин. Питание пациентов с массой тела, близкой
к нормальной. Как было указано выше, резкое ограничение углеводов в пита-
нии больных диабетом нежелательно. Предпочтительные источники углево-
дов — овощи, фрукты, продукты из цельного зерна, бобовые, жидкие молоч-
ные продукты. Не рекомендуется употребление сахара, меда, фруктовых соков,
кондитерских изделий. В то же время небольшие количества простых углево-
дов не противопоказаны, если они учитываются в пищевом плане и соотнесены
с медикаментозной сахароснижающей терапией.
Пациенты должны ориентироваться в содержании углеводов в различных
продуктах, так как именно углеводы определяют уровень постпрандиальной
гликемии. При назначении инсулина (как правило, в случаях применения
препаратов короткого, ультракороткого действия и готовых смесей), больные
СД 2 должны быть обучены количественной оценке углеводов в пище по сис-
теме «хлебных единиц», как при СД 1.
Считается, что выбор продуктов с низким гликемическим индексом может
оказать небольшой дополнительный вклад в достижение компенсации угле-
водного обмена, однако большее значение имеет количество углеводов в кон-
кретном приеме пищи и правильное соотнесение этого количества с сахарос-
нижающей терапией (в основном инсулином).
Большинству больных СД 2 целесообразно рекомендовать дробное пита-
ние (5-6 раз в день небольшими порциями), если это выполнимо. Такой ре-
жим позволяет избежать сильного чувства голода при уменьшении привычного
объема пищи (при ограничении калорийности рациона), а также препятству-
ет как постпрандиальной гипергликсмии, так и гииогликемиям у больных на
медикаментозной сахароснижающей терапии. Однако показано, что достичь
оптимального гликемического контроля можно как при 5-б-разовом, так
и 3-разовом питании, и режим может быть выбран пациентом исходя из при-
вычек и индивидуального образа жизни.
Больным СД 2 без избытка массы тела ограничение калорийности питания
не показано, необходимо соблюдать меры, препятствующие развитию пост-
прандиальной гипергликемии (дробное питание, более строгое ограничение
простых углеводов).
Прочие рекомендации. Всем пациентам с СД 2, вне зависимости от массы
тела и вида сахароснижающей терапии, следует рекомендовать обязательное

13.2. Немедикаментозная терапия: питание, физические нагрузки
включение в рацион источников растительных волокон (овоши, зелень, крупы,
изделия из муки грубого помола) и полипенасыщенных жирных кислот (рас-
тительные жиры в умеренном количестве, рыба и морепродукты).
Допустимо умеренное употребление нскалорийных сахарозаменителей
(аспартам, сахарин, ацесульфам калия). Такой подсластитель, как фруктоза,
хотя и обладает меньшим гликемическим индексом, чем сахароза или крахмал,
для использования больными СД не рекомендуется в связи с его неблагопри-
ятным влиянием на липиды плазмы. Это, однако, не является основанием для
ограничения естественных продуктов, содержащих фруктозу, — фруктов и ово-
щей. Сорбит, ксилит, изомальт (многоатомные спирты или нолиолы) также
обладают низким гликемическим индексом, а также несколько меньшей кало-
рийностью, чем сахароза. Однако данных за то, что на фоне их употребления
улучшаются показатели гликемии или масса тела, не получено. Для последней
группы подсластителей характерен такой побочный эффект, как диарея.
В свете сказанного выше, целесообразность включения в питание больных
СД так называемых «диабетических» продуктов, изготовляемых с добавлени-
ем фруктозы, ксилита или сорбита, сомнительна.
Употребление алкогольных напитков возможно в количестве не более
1 условной единицы и сутки для женщин и 2 — для мужчин (1 условная еди-
ница ^ 15 г этанола, или около 40 г крепких напитков, или 140 г сухого вина,
или 300 г пива) при отсутствии панкреатита, заболеваний печени, выраженной
нейропатии. гипертриглицеридемии, алкогольной зависимости.
Рутинное применение витаминов (без конкретных показаний) и антиок-
сидантов не рекомендуется в связи с недостаточной изученностью отдаленной
эффективности и безопасности.
Физические нагрузки в лечении СД 2. Физические упражнения рассма-
триваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД 2. Регуляр-
ная физическая активность улучшает чувствительность к инсулину, способ-
ствует компенсации углеводного обмена, снижает риск сердечно-сосудистых
заболеваний, вносит вклад в поддержание достигнутых успехов в снижении
массы тела.
Общие рекомендации: аэробные упражнения умеренной интенсивности
продолжительностью 30-60 мин, предпочтительно ежедневно, но не менее
3 раз в неделю (суммарная продолжительность не менее 150 мин в неделю).
Вклад в процесс снижения массы тела возможен, как правило, при более ин-
тенсивных и продолжительных нагрузках.
Рекомендации по физической активности должны быть индивидуализи-
рованы с учетом возраста, степени тренированности, наличия осложнений
диабета и сопутствующих заболеваний. Особого внимания требуют неконтро-
лируемая артериальная гипертензия, выраженная автономная и/или перифе-
рическая нейропатия и язвенные дефекты стоп в анамнезе, а также пролифе-
рагивиая и выраженная препролиферативпая ретинопатия. Риск ИБС требует
обязательного проведения ЭКГ, по показаниям — нагрузочных проб.

Глапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Пациентов старшего возраста или таковых с ограниченными физически-
ми возможностями следует стимулировать быть «настолько активными, на-
сколько это возможно». Могут быть рекомендованы работа но дому, посильные
комплексы упражнений (например, в положении сидя и лежа), небольшие про-
гулки.
Если больной получает инсулин или сахароснижающие препараты — сти-
муляторы секреции инсулина, необходима осторожность в связи с возможной
гипогликемией. Следует рекомендовать проводить самоконтроль гликемии
перед физической нагрузкой и после нее, всегда иметь при себе легкоусваива-
емые углеводы для купирования гипогликемии.
Как питание, так и физическая активность являются значимыми составля-
ющими образа жизни и часто с трудом поддаются модификации. Применение
специализированных обучающих программ существенно повышает эффектив-
ность применения немедикаментозных методов лечения.
13.3. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Среди современных сахароснижаютцих средств выделяют 8 классов препара-
тов, которые можно подразделить на 5 групп в зависимости от механизма их
действия:
1. Препараты, снижающие ИР периферических тканей:
— бигуаниды (метформин);
— тиазолидиидионы (ТЗД).
2. Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги):
— препараты сульфонилмочевины (СМ);
— иесульфонилмочевинные секретагоги (глиниды).
3. Препараты ингеретинового ряда:
— ингибиторы дипсптилилпептидазы-4;
— агонисты глюкагоиоподобного пептида-1 (аГПП-1).
4. Препараты, блокирующие всасывание глюкозы в желудочно-кишечном
тракте:
— ингибиторы а-глюкозидазы.
5. Инсулины:
— человеческие генно-инженерные короткого действия;
— человеческие генно-инженерные средней продолжительности дей-
ствия;
— аналоги инсулина человека ультракороткого действия;
— аналоги инсулина человека длительного беспикового действия;
— двуфазные (смешанные) инсулины человека;
— двуфазные (смешанные) аналоги инсулина человека.
Суммарно сведения об эффективности, преимуществах и недостатках всех
групп и классов сахароснижающих препаратов, зарегистрированных в Россий-
ской Федерации, представлены в табл. 13.5.

Таблица 13.5
Сравнительная эффективность, преимущества и недостатки современных сахаросиижающих препаратов
Группа
препаратов
Снижение
НЬА1о на Преимущества
моиотерапин,%
Недостатки
Примечание
('prt)cmufi. и.ишющис па uiici/.iiiiio/H'.iucinfiimiiocirib
Бигуаниды:
мстформпн
Тпазолиднндно-
ш,| (гдитазонм):
пиоглнтазон
«
1.0-2,0
0,5-1,4
Низкий риск гипогликемии
1 (е влияет на массу тела
Улучшает липидиый профиль
Доступен в фиксированных ком-
бинациях (с СМ, ингибиторами
ЛИ 11-1)
Снижает риск инфаркта мио-
карда у пациентов с С/1 2
11 О/К и pel i и ем
Снижает риск развития СД 2
у ляд с 1ГГГ
1 Пикая цена
Снижение риска макрососудп-
стых осложнении (пиоглнтазон)
Низкий риск гипогликемии
Улучшение лииндного спектра
кропи
Потенциальный протектпвпыи
аффект в отпошениии [} клеток
Снижение риска развития С/1 2
у лиц с 1 ГГТ
Желудочно-кишечный диском-
форт
Потенциальный кардиопро-
тективный эффект не докапан
и комбинации С СМ
Риск развития лактат-ашщоза
(редко)
Прибавка массы тела
Периферические отеки
Увеличение риска сердечно-
сосудистых событии (роспгли-
тазон)
Увеличение риска переломов
трубчатых костей у женщин
Медленное начало действия
Высокая цена
Про'опюпоказан при
СКФ < 60 мл/мин, при иече-
ночно|"| недостаточности; забо-
леваниях, сопровождающихся
гипоксией; алкоголизме; ацидозе
любого генеза; выраженной де-
компенсации СД; беременности
и лактации
Противопоказаны при заболева-
ниях печени; отеках любого ге-
неза; сердечной недостаточности
любого функционального класса;
ишемпческон болезни сердца
в сочетании с приемом нитратов;
в комбинации с инсулином; при
беременности и лактации
Продолжение таблицы ^>

Окончание табл. 13.5
Группа
препаратов
Снижение
НЬА1а на
монотерапии, "<>
Преимущества
Недостатки
Примечание
Средства, стимулирующий секрецию инсулина (сскрета/о/и)
Препараты cy.ii.-
фоннлмоченпны:
— гликлаапд;
- гдпкдаапд М В:
- глпменирпд;
- глпкиидон;
- глппнапд:
- глппнапд GITS;
- глибенкламвд
Mu.ni i пиши:
- репаглппид;
нантлпнпд
1.0-2.0
0,5- 1.5
Быстрое доем нжеиие аффекта
Снижают риск мпкрососудистых
осложнений
1 к'фропротекпня (гликлаапд
MB)
Доступ и i.i и фиксиронанных
комбинациях (с метформпном)
11пакая иена
Коп i рол 1. iioci прандпалытй
I пперглпкемип
Быстрое начало действия
Могут быть использованы у лиц
с Нерегулярны» режимом пита-
ния
РИСК гипогликемии
Быстрей.1 ра.шитпе резистент-
ности
11рпбанка массы тела
11сг одпоаначиых данных по сер-
дечно-сосудистой безопасное! и.
особенно и комбинации с мет-
формппом
Риск гипогликемии (сравним
с СМ)
Прибавка массы тела
Iter информации по долгосроч-
ной эффективности и безопас-
ности
Применение кратно количеству
приемов пиши
Высокая цена
Противопоказаны при почечной
(кроме, глнклаапда. глимспири-
да и гликиидона)и печеночной
iie;i<)ста гочн<>ст11; кет<>аm 1 д<>зс;
беременности и лактации
Противопоказаны при почечной
(кроме репагдииида) и печеноч-
ной недостаточности;
выраженной декомпенсации СД;
беременное! и и лактации
Средства с инкретиновои активностью
1Ьпибпторы
ДПГГ-4:
- en гаглиптин;
- нилдаглнптпп;
- еаксаглпптип
0,5-1.0
».
•
Инакнй риск гипогликемии
11е илпяют па массу тела
Достушгы и фиксированных
комбинациях с метформпном
Потенциальный протекли ни ый
эффект в отношении [i-клеток
Потенциальный риск панкреа-
титов у ситаглнптнна (не под-
шерждеп)
Мет информации по долгосроч-
ной эффективности и безопас-
ности
Высокая цепа
п •
Противопоказаны при почечной
и печеночной недостаточности;
выраженной декомпенсации СД;
беременности и лактации

Группа
препаратов
Агшшсты
рецепторов глю-
кагонополобного
пептида-1:
- эксспатнд;
- лираглутид
Ингибитор
а-глюкозидаэы —
акарбоза
Снижение
НЬА|С на
ионотерапии. %
0.8-
0,5-
1.8
■0,8
Преимущества
Низкий риск гипогликемии
Снижение массы тела
Снижение АД
П оте нц и ал ь и ы й п ротектив и ый
эффект о отношении р-клеток
Средства, блокирующие
Не влияет на массу тела
Низкий риск гипогликемии
Развитие серьезных побочных
эффектов крайне редко
Снижает риск развития СД 2
улмнсНТГ
Недостатки
Желудочно-кишечный диском*
фор г
Формирование антител (преиму-
щественно на эксенатндс)
Потенциалы!brii риск панкреа-
тита у эксепатида (не подтверж-
ден)
Инъекционная форма введения
(у лпраглутмда однократно)
Нет информации по долгосроч-
ной эффективности и безопас-
ности
Высокая цепа
вписывание глюкозы
Данных о влиянии на сердечно-
сосудистую систему недостаточно
Желудочно-кишечный диском-
форт
Низкая эффективность
Прием 3 раза в сутки
Примечание L
1
Противопоказаны при почечной
и печеночной недоерточностп;
выраженной декомпенсации СД;
беременности и лактации
Противопоказан при заболе-
вания х желудочно- гси шеч 11ого
тракта; почечной и печеночной
недостаточностн; выраженной
декомпенсации СД; беременпо-
сти и лактации
Пту.чшы
Инсулин
1.5-
-3,5
Высокая эффективность
Снижает риск микро- и макро-
сосудистых осложнений
Высокий риск гипогликемии
Прибавка массы тела
Требует частого контроля гли-
кемии
Инъекционная форма
Относительно высокая цена
Нет противопоказаний и ограни-
чений в дозе
Примечание: СМ — сулъфонилмочевина; ДПП-4 — дипептиднлг1ептидаза-4; НТГ— нарушенная толерантность к глюкозе; СКФ — ско-
рость клубочкопой фильтрации; MB — модифицированное высвобождение.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
13.3.1. Препараты, снижающие инсулинорезистентность
периферических тканей
Бигуаниды (метформин)
В начале XX в. начались исследования по определению терапевтического по-
тенциала растения Galega officinalis в лечении сахарного диабета. Содержаще-
еся в нем вещество гуанидин обладало сахароснижающими свойствами, но ока-
залось высокотоксичным. Перед Первой мировой войной G. Tanret выделил
гуанидииоподобный алкалоид галегин, обладавший меньшей токсичностью.
Дальнейшие исследования галегина на животных у одних не выявили гипо-
гликемизирующего действия, а у других, напротив, развивалась тяжелая ги-
погликемия. Впоследствии было изучено много других дериватов гуаиидиш,
а дегсаметилендигуанид (Синталин А) и додекаме-
тилендитуанид (Синталин В) даже использовались
NH NH в клинической практике. Диметилбигуанид (мет-
н q II II формии) был впервые синтезирован в 1922 г. Wer-
3 "n^N^>JH2 пег и Bell (рис. 13.4).
I Обстоятельства сложились так, что только че-
сн
3 рез 35 лет после этого J. Sterne и D. Duval в 1957 г.
во Франции провели клинические исследования
Рис. 13.4. Химическая ,
структура метФооми- метформина как перорального сахароснижающе-
на (1.1-диметипбигу- го средства. J. Sterne, изучая механизм действия
анид) метформина, показал, что для его гипогликемй-
зирующего влияния необходимо наличие хотя бы
частично сохранной панкреатической функци».
Также было показано, что метформин не оказывает выраженного сахароснй-
жающего эффекта у лиц, не страдающих сахарным диабетом. Были показайиг
широкие терапевтические пределы между эффективными и токсическими до-
зами препарата- В то же время в США параллельно шли работы по изучению
бигуанидов, однако исследователи, в частности J. Ungar, сконцентрировались
на более мощном препарате этой группы — не использующемся в настоящее
время фенформине (фенилэтилбигуанид). Другая исследовательская грушш
и Германии изучала буформин (бутилбитуанид), который,"так же как ифен-
формин, в настоящее время не используется. В 1960-е годы, по мере увеличе-
ния частоты использования бигуанидов стали появляться сообщения о слу-
чаях лактат-ацидоза. Лактат-ацидоз в течение длительного времени считался
эффектом, ассоциированным со всем классом бигуанидов. В итоге в 1970-е
годы фенформин в большинстве стран был запрещен к использованию, а мет-
формин остался в клинической практике. Впоследствии было проведено не-
сколько исследований, показавших, что частота развития лактат-ацидоза при
применении метформина не отличается от других классов пероральных сажа-
роснижающих средств. Тем не менее опасения по поводу этого осложнения

13.3. Медикаментозная терапия
явились причиной того, что метформин стал использоваться в клинической
практике в США только в 1995 г., через 38 лет после работ J. Sterne. В 1998 г.
появились результаты исследования UKPDS, продемонстрировавшего мета-
болические и кардиоваскулярные преимущества применения метформина.
Это послужило мощным стимулом к проведению дополнительных исследова-
ний и активному изучению других свойств препарата, помимо его сахаросни-
жающей эффективности. Оригинальным препаратом метформина является
Глюкофаж.
Фармакокинетнка метформина. Абсолютная биодоступность метформи-
на после приема внутрь составляет 50-60%. Почечный клиренс метформина
превышает скорость клубочковой фильтрациии, что свидетельствует о выведе-
нии не только путем клубочковой фильтрации, но и путем активной секреции
в проксимальных отделах почечных канальцев. При почечной недостаточно-
сти скорость выведения метформина снижается пропорционально уменьше-
нию клиренса креатинина. Период полувыведения метформина составляет
1,5-4,9 ч. Связывание с белками практически отсутствует. Препарат полнос-
тью (100%) выводится почками в неизмененном виде. Именно это свойство
ограничивает применение метформина при скорости клубочковой фильтрации
менее 60 мл/мин.
Механизм действия метформина. Действие метформина на углеводный
обмен обусловлено несколькими механизмами, преимущественно экстрапан-
креатическими, не имеющими прямой связи с выбросом инсулина р-клетками,
и является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим,
т.е. препятствующим повышению гликемии.
Сахароснижающий эффект метформина главным образом обусловлен
влиянием на инсулинорезистентность периферических тканей, подавлением
избыточной продукции глюкозы печенью и замедлением всасывания глюкозы
в кишечнике.
Кроме того, метформин оказывает плейотропиые воздействия на многие
физиологические системы организма, которые не могут быть объяснены толь-
ко улучшением гликемического контроля.
Молекула метформина легко включается влипидный бислой клеточных
мембран. Метформин оказывает влияние на клеточные мембраны, включая
супрессию митохондриальной дыхательной цепи, увеличение активности ти-
розинкиназы инсулинового рецептора, стимуляцию транслокации глюкозного
транспортера GLUT-4 на плазматическую мембрану, активацию АМР-активи-
руемой протеинкиназы. Физиологическая функция клеточнвй мембраны за-
висит от способности протеиновых компонентов свободно перемещаться в ли-
пидном бислое. Увеличение жесткости мембран является частой особенностью
сахарного диабета в клюшке и в эксперименте, что может способствовать раз-
витию осложнений заболевания. В исследованиях показано, что метформин
увеличивает текучесть плазменных мембран у человека. Особенно важным яв-
ляется воздействие на митохондриалъные мембраны.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Важнейшими механизмами действия метформина являются:
1. Уменьшение повышенной продукции глюкозы печенью посредством по-
давления глюконеогенеза из лактата и окисления свободных жирных
кислот и липидов. Подавление гиперпродукции глюкозы печенью при
приеме метформина продемонстрировано в исследованиях с различным
дизайном с использованием эугликемического гаперинсулинемического
клэмпа, в которых проводилось сравнение как с плацебо, так и тиазоли-
диндионом (росиглитазоном).
2. Уменьшение гликогенолиза и повышение синтеза гликогена в печени по-
средством потенцирования действия на ферменты фосфоглюкомутазу
и фосфорилазу. Под воздействием метформина увеличивается время по-
лураспада инсулина в печени, что удлиняет его воздействие на гепато-
циты.
3. Повышение чувствительности к инсулину периферических тканей,, пре-
имущественно скелетной мускулатуры, в меньшей степени — жировой
ткани.
4. Повышение утилизации глюкозы в кишечнике. Препарат снижает аб-
сорбцию глюкозы в кишечнике на 12% и повышает гфодукцню лактата
через анаэробный путь утилизации глюкозы.
5. Анорексигениое действие периферического типа, обусловленное пря-
мым контактом препарата со слизистой желудочно-кишечного 'факта.
6. Замедление всасывания углеводов в кишечнике, что ведет к сглажива-
нию пиков гликемии после еды. Это отчасти объясняется уменьшением
скорости опорожнения желудка и моторики тонкой кишки.
7. Улучшение показателей жирового обмена.
8. Влияние на реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов:
ускорение тромболизиса, повышение фибрин олитической активности
посредством снижения концентрации фибриногена, увеличения концен-
трации тканевого активатора плазминогена и подавления активности
ингибитора активатора плазминогена. Не исключено, что положитель-
ное влияние на систему гемостаза вторично по отношению к улучшению
углеводного обмена.
9. Уменьшение концентрации норадреналина в крови и снижен ire систоли-
ческого и диастолического артериального давления у лиц с инсулиноре-
зистеитностыо как при наличии СД, так и в его отсутствие.
10. Подавление неферментиого гликозилирования белков и липидов —
одного из ведущих механизмов формирования диабетических микро-
ангиопатий.
Кардиопротективиые свойства метформина. В исследовании UKPDS
применение метформина было ассоциировано со снижением риска любых свя-
занных с диабетом «конечных исходов» на 32%, инфаркта миокарда — на 39%,
смерти от всех причин — на 35%, смерти от связанных с диабетом причин — на
42% в сравнении с диетотерапией. В качестве исследованного препарата мет-

13.3. Медикаментозная терапия
3
формина в исследовании UK.PDS применялся оригинальный препарат Глю-
кофаж.
Действие метформина и предполагаемое влияние на сердечно-сосудистую
систему:^
• Улучшает чувствительность тканей к инсулину, что приводит к сниже-
нию сердечно-сосудистых рисков, связанных с метаболическим синдро-
мом, и снижению гиперинсулинемии и глюкозотоксичности.
• Улучшает липидный профиль, следствием чего становится снижение
атерогенеза.
• Снижает массу тела и центральное ожирение, в результате чего умень-
шается висцеральная жировая ткань.
• Улучшает фибринолитические свойства, что снижает риск внутрисосу-
дистых тромбозов.
• Имеет антиоксидднтные свойства — снижается апоптоз эндотелиальных
клеток, снижается повреждение компонентов клетки.
• Нейтрализует конечные продукты гликирования: происходит снижение
степени повреждения ключевых ферментов и тканей, уменьшение окси-
дативного стресса и алоптоза.
• Снижает экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах, что ведет
к снижению адгезии лейкоцитов к эндотелию и далее к уменьшению ате-
росклероза.
• Снижает процессы дифференцировки клеток воспаления в макро(]>аги.
• Уменьшает поглощение липидов макрофагами.
• Улучшает микроциркуляцию — повышение кровотока и снабжение пи-
тательными субстратами тканей.
Плейотрооные свойства метформина. Доказано, что независимо от са-
хароснижающего эффекта препарат успешно применяется при синдроме по-
ликистозньгх яичников, имеет дополнительные преимущества у пациентов
с неалкоголъньш стеатогепатозом печени. В последнее время установлено, что
метформин способствует увеличению уровня ГПП-1. Среди предполагаемых
механизмов обсуждается роль бигуанидов в непосредственном усилении секре-
торной функции L-клеток кишечника, активации транскрипции/трансляции
гена проглюкагона, снижении почечной экскреции ГПП-1. блокаде ДПП-4.
Особая роль метформина продемонстрирована в отношении неопластиче-
ских процессов. Наличие ассоциации между диабетом, ожирением и онколо-
гическими заболеваниями — хорошо известный факт. При СД 2 увеличение
риска развития рака кишечника, например, составляет 30%, Поджелудочной
железы — около 50%, рака цэуди — около 20%, которые занимают ведущие по-
зиции в структуре онкологической смертности. Но онкозаболеваемость поми-
мо СД связана также с ожирением и инсулинорезистетностью, что предполага-
ет важную роль каких-то других факторов, кроме уровня глюкозы.
На сегодняшний день проведено несколько исследований, оценивавших
связь сахароснижающих средств с онкологической заболеваемостью. Однако

Глапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
отдельно следует оговорить, что в силу определенных обстоятельств дизайн
и статистическая обработка подобных обсервационных исследований имеет
свои особенности и, несомненно, требуются дополнительные исследования
в этой области.
В исследовании S. Bovvker был показан более низкий уровень онкологиче-
ской смертности у пациентов, получавших лечение метформином по сравне-
нию с лечившимися препаратами СМ (на 30%) или инсулином (на 60%). «Эти
данные в какой-то степени созвучны с результатами UKPDS, где была про-
анализирована онкозаболеваемость в течение 10-летиего периода наблюдения
у пациентов с впервые диагностированным СД 2. Лечение метформином было
ассоциировано с уменьшением риска смерти от рака на 29% в сравнении с ле-
чением диетой, хотя это не достигло статистической значимости из-за малого
количества событий. В наблюдательном исследовании G. Libby у лиц, полу-
чавших лечение метформином, риск развития онкологического заболевания
составил 0,46 по сравнению с больными СД 2 с сопоставимой давностью забо-
левания, которые никогда не использовали мстформин. После статистической
обработки, учитывающей пол, возраст, ИМТ, НЬА,Г, отказ от курения и при-
ем других медикаментов, сохранялось значимое уменьшение риска, связанное
с приемом метформина: 0,63 в сравнении с лицами, не использовавшими пре-
парат.
В 20Ю г были опубликованы результаты исследования ZODIAC-16
(Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), принципиаль-
ным отличием которого являлся дизайн: в отличие от остальных, это было
обсервационное проспективное исследование, изучившее связь между приме-
нением метформина и смертностью от рака. При проведении анализа учиты-
валось большинство факторов, которые потенциально могли оказать влияние
на результат. И наконец, период наблюдения составил 10 лет и количество
имевших место смертей позволяло получить статистически достоверные ре-
зультаты. Исследование стартовало в 1989 г., набор завершился в 1998 г., дли-
тельность наблюдения составила 10 лет. Принимало участие 1352 пациента
с СД 2 (средний возраст 67 лет, средняя длительность СД — 6 лет, НЬА,С 7,5%,
ИМТ — 28,9 кг/м2, 57,6% женщин, 18,6% курильщики, на метформине — 289,
не принимавших мстформин — 1064). При оценке через 9,6 года умерло 570
(42%) пациентов, из них— 122 от рака (21%). В итоге у пациентов, получав-
ших лечение метформином, риск смерти от рака составил 0.46 по сравнению
с лицами, не получавшими лечение метформином.
Противоопухолевый эффект метформина может быть связан с его возмож-
ностью увеличивать цАМФ-активируемую протеинкиназу (АМРК). АМРК
играет ключевую роль в энергетическом балансе клетки. Ее активация происхо-
дит при уменьшении энергетических запасов клетки или физической нагруз-
ке, в том числе путем фосфорилирования треоиинового остатка (THR-172)
в а-субьединице энзима (за которое ответственна киназа LKB1 — хорошо из-
вестный опухолевый супрессор). Вследствие этого предполагается, что мет-

13.3. Медикал£слтозная терапия
формин может замедлять LKB1-зависимые онкопроцессы. Кроме того, внима-
ние исследователей привлечено и к изучению взаимодействий с комплексом
mTOR (mammalian target of rapamycin), гак ?;ак mTOR-киназа интегрирует
различные сигналы ростовых факторов, энергетический статус и регулирует
синтез протеинов и клеточный рост.
Метформнн в комбинации с другими сахароснижающими препара-
тами. Уникальным свойством метформина является возможность комбина-
ции его с любым из сахароснижающих средств, имеющихся на сегодняшний
день в арсенале диабетолога, независимо от их механизма действия. Препарат
может быть использован в комбинациях с секретагогами (препаратами суль-
фонилмочевины или меглитшшдами), с тиазолидиндионами (глигазонами),
с препаратами инкретипового ряда (апалоги/агонисты ГПП-1 или ингибиторы
Д1Ш-4), с препаратами, влияющими на всасывание углеводов (ингибиторы
альфаглюкозидаз), а также с инсулином и его аналогами.
Мстформип при отсутствии противопоказаний может использоваться на
любых лапах лечения заболевания — от стартового лечения до инсулиноте-
раиии, что закреплено в рекомендациях ведущих мировых профессиональных
ассоциаций диабетологов.
Метформин в профилактике сахарного диабета 2 типа. Хорошо из-
вестно, что активное изменение образа жизни обладает огромным потенциалом
в отношении снижения заболеваемости СД 2 (снижение риска на 58%). Одна-
ко крайне низкая приверженность к лечению, характеризующая этот комплекс
мероприятий в реальной клинической практике, а не в условиях активного
наблюдения за участниками программы, стала основанием для проведения
многочисленных исследований, изучавших возможность разработки превен-
тивной стратегии с использованием лекарственного препарата. Важнейшим
исследованием, продемонстрировавшим эффективность применения метфор-
мина (Глюкофажа) для профилактики СД 2, является DPP (Diabetes Preven-
tion Programe). В исследовании, длившемся Згода, участвовали 2161 человек
с НТГ и ИМТ > 30 кг/м2. средний возраст участников составлял 54 года. Было
показано, что применение метформина снижает риск развития заболевания на
31%, при этом после окончания лечения превентивный эффект сохраняется
у 83% пациентов (препарат является более эффективным у относительно мо-
лодых лиц с ожирением).
В 2007 г. был принят консенсус Международной федерации диабета, кото-
рый в случае неэффективности мероприятий по модификации образа жизни
(недостижение целей по снижению массы тела или улучшению толерантности
к глюкозе) предлагал рассмотреть назначение метформина (250-850 мг 2 раза
в день, особенно у лиц моложе 60 лет с ИМТ > 30 кг/м2).
В 2010 и 2011 гг. в разделе, посвященном профилактике СД 2, в ежегодно
обновляемых стандартах оказания медицинской помощи больным СД Аме-
риканской диабетической ассоциации указывалось, что дополнительно к ре-
комендациям по изменению образа жизни у лиц с очень высоким риском раз-

G
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
вития диабета (сочетание НГН и ПТГ и других факторов риска: HbAlc > 6/''
артериальная гипертензия, сниженный уровень холестерина липоиротсинов
высокой плотности (ХС ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов, отя-
гощенный-анамнез по СД у родственников 1-й линии) может обсуждаться
назначение метформина, если они моложе 60 лет и имеют ожирение. В ком-
ментариях к рекомендациям подчеркивается, что вопрос медикаментозной
профилактики СД 2 является весьма трудным и метформин в настоящий мо-
мент — это единственный препарат, который может обсуждаться в качестве
превентивного средства у лиц с очень высоким риском (учитывая соотноше-
ние показателей стоимость/эффективность/бсзопасность/еохранспие превен-
тивного эффекта после отмены). При этом коллектив экспертов ADA реко-
мендует использовать метформин с профилактической целью только у лиц
с очень высоким риском (сочетание НТГ и НГН в комбинации с ожирением
ы как минимум одним дополнительным фактором риска развития диабета),
а также в возрасте моложе 60 лет. Также коллектив экспертов ADA предпола-
гает, что с учетом данных исследования DPP метформин будет более эффек-
тивен, чем только рекомендации по изменению образа жизни у лиц моложе
60 лет и с ИМТ > 35 кг/м2.
Титрация дозы метформина является важнейшим практическим вопро-
сом, от которого зависит не только приверженность к лечению, но и безопас-
ность применения препарата. В значительной степени уверенность в «непе-
реносимости» препарата на практике обусловлена неправильной титрацией
дозы.
Лечение следует начинать с низкой дозы метформина (500 мг) 1 или 2 раза
в день во время еды (завтрак и/или ужин) или 850 мг 1 раз в день; через
5-7 дней, если нет побочных эффектов со стороны ЖКТ, увеличить дозу до
850 мг (или 2 таблетки по 500 мг) 2 раза в день; если появляются побочные
гастроинтестипальные эффекты, следует уменьшить дозу до предыдущей и по-
вторить попытку увеличения дозы спустя некоторое время; эффективной до-
зой является 1000 мг 2 раза вдень, но часто возможно и 850 мг 2 раза вдень.
Несколько ббльшая эффективность может наблюдаться при повышении дозы
до 2500 мг/сут.
Лимитировать дозу могут гасгроинтестинальпые побочные эффекты, так
как ЖКТ аккумулирует метформин в более высоких концентрациях, чем дру-
гие ткани. Препарат снижает активность дисахаридаз кишечника, замедляет
реабсорбцию желчных солей, что в свою очередь ведет к нарушению осмоти-
ческого статуса и диарейному синдрому. Кроме того, при начале терапии сразу
в высоких дозах может возникать гиперсекреция со стороны слизистой кишеч-
ника. По совокупности этих факторов начинается избыточный бактериальный
рост и связанные с ним процессы гниения и брожения в кишечнике. При по-
степенном титровании дозы метформина, в том числе возрастаег активность
и количество амилолитического панкреатического сока, а возрастание актив-
ности амилазы нормализует процесс внутрикишечпого превращения углево-

13.3. Медикаментозная терапия
дов. Кроме того, считается, что правильная титрация доз метформииа может
снижать и риск лактат-ацидоза.
Новая лекарственная форма пролонгированного действия. Извест-
но, что у значительной части пациентов (до 25%) на фоне приема мстформи-
на развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта,
а у 5-10% интенсивность нежелательных явлений является причиной для от-
мены препарата. С наибольшей частотой нежелательные явления возникают
в начале лечения, и постепенно их интенсивность уменьшается. Выраженность
гастроинтсетинальных побочных эффектов может быть уменьшена у большин-
ства пациентов осмотрительной схемой титрацни, приемом препарата после
еды или временным уменьшением обшей суточной дозы.
Следствием подобных нежелательных явлений является уменьшение при-
верженности пациентов к лечению и редуцирование требуемой суточной дозы
препарата.
Фармакокинетическис параметры метформииа в стандартной лекарствен-
ной форме делают необходимым прием препарата по меньшей мере 2 раза
в сутки, что может значительно снижать приверженность пациентов к лечению.
Для оптимизации лечения пациентов с СД 2 была разработана лекарствен-
ная форма метформина пролонгированного действия I люкофаж Лонг*
Дизайн повой лекарственной формы был создан для обеспечения пролон-
гированного высвобождения препарата с целью улучшить переносимость и обе-
спечить продленное действие препарата. Была разработана новая технология —
диффузионная система Gel Shield Diffusion System (своеобразный «гель внутри
геля»). При зтом высвобождение метформина в верхних отделах кишечника
происходит путем диффузии из двойного гидрофильного полимерного матрик-
са GelShield Diffusion System. Наружный плотный гидрофильный полимерный
матрикс не содержит метформина, в нем распределены гранулы матрикса вну-
тренней фазы. Внутренняя плотная фаза содержит отдельные гранулы поли-
мера, интимно связанного с молекулами метформина. После приема препарата
полимеры наружного плотного слоя гидратируются и таблетка превращается
в гелеподобиую массу. Исходный размер лекарственной формы и происходя-
щая трансформация в гель помогают замедлить ее транзит из желудка через
привратник. Высвобождаясь из внутреннего слоя, метформин диффундирует
через внешний полимерный матрикс и высвобождается для абсорбции. В иссле-
дованиях in vitro показано, что 90% метформина в обычной лекарственной фор-
ме высвобождается в течение 30 мин. И напротив, у метформина пролонгиро-
ванного действия 90% препарата высвобождается в течение 10 ч, относительно
независимо от рП и моторики желудочно-кишечного тракта. Система GelShield
обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление лекарства без
начального быстрот подъема концентрации препарата в плазме. У метформииа
пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг) замедляется достижение ии-
* Extended-release metformin (Glucophage XR) n Европе и США.
377

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 чипа
ковой концентрации в плазме. При назначении в вечернее время вместе с едой
система Gel-Shield действует синхронно с естественными физиологическими
процессами, когда в ночное время замедляется гастроиитестииальное опорож-
нение. Это приводит к пролонгированной абсорбции метформина и обосно-
вывает назначение 1 раз в день. Со временем дезинтеграция гидратированпых
полимерных масс, их гибкость и пластичность делают возможным переход че-
рез привратник или они разрушаются нормальной перистальтикой желудочно-
кишечного тракта. Биологически инертные компоненты остаются интактпыми
и выводятся через кишечник в виде мягких гидратированпых масс.
Абсорбция метформина пролонгированного действия происходит медлен-
нее и в течение более длительного времени по сравнению с метформипом не-
медленного высвобождения. Пик концентрации в плазме у Глюкофажа Лонг
наступает на 2-3 ч позже. Степень абсорбции, определяемая как площадь под
кривой «концентрация в пдазме-время» AUC, была эквивалентна у обоих ле-
карственных форм.
Подобные изменения в фармакокииетике препарата позволили значитель-
но улучшить профиль переносимости.
В результате при старте терапии с обычных форм метформина (т.е. не-
медленного высвобождения) гастроиптестинальные явления в течение 1 года
лечения встречаются в 2 раза чаще по сравнению с метформином пролонги-
рованного действия. Очень важно, что в случае применения Глюкофажа Лонг
улучшение переносимости не сопровождается редуцированием антигипергли-
кемического эффекта, что продемонстрировано в нескольких рандомизирован-
ных исследованиях.
Таким образом, метформин назначается непосредственно при установле-
нии диагноза СД 2 и продолжает применяться при недостижении целевых зна-
чений гликемии в сочетании с. другими сахароснижающими средствами (при
отсутствии противопоказаний).
Побочные эффекты метформина. Развитие лактат-ацидоза, связанно-
го с приемом фспформина (фенилэтилбигуанид) и развивавптегося с частотой
40-G4 случаев на 100 тыс. человеко-лет, стало причиной того, что все биту ани-
ды, кроме метформина (диметилбигуанида), были практически повсеместно
запрещены, а назначение метформина исторически стало сопровождаться опа-
сениями относительно безопасности применения, продиктованными именно
боязнью лактат-ацидоза. Получение все новых данных, демонстрирующих до-
полнительные положительные эффекты метформина, и геометрическая про-
грессия роста числа пациентов, которым показано его назначение, обеспечили
проведение серьезных статистических исследований, подтвердивших безопас-
ность применения препарата.
В кохрановском обзоре, выполненном S. Salpeter и обобщившем опублико-
ванные к 2002 г. данные клинических исследований с применением метформина,
были учтены в общей сложности 36 тыс. человеко-лет наблюдения, при этом
не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза. Эти же авторы в 2003 г.

13.3. Медикаментозная терапия
проводили метаанализ исследований препарата у больных СД 2, который по-
казал, что частота лактат-ацидоза при его использовании составляет 8,4 случая
на 100 тыс. человеко-лет, а в контроле (плацебо или другие сахароснижающие
средства) — 9 па 100 тыс. В ходе проведения широкомасштабных и достаточно
длительных исследований UKPDS и DPP также была подтверждена безопас-
ность применения мегформина. Тем не менее, в отличие от контролируемых
исследований, в реальной клинической практике встречаются единичные слу-
чаи развития этого состояния. В США, но данным FDA, среди первого мил-
лиона пациентов, получавших метформин, было зарегистрировано 47 случаев
лактат-ацидоза. Однако из этих 47 пациентов 13(!) имели почечную недоста-
точность (являющуюся противопоказанием к применению) или другие факто-
ры риска (главным образом сердечную недостаточность). Из оставшихся четы-
рех еще в одном случае, возможно, имелась ассоциация с уросепсисом. Таким
образом, при правильном назначении препарата, с обязательной оценкой воз-
можных противопоказаний (особенно нарушения функции ночек и состояний,
сопровождающихся гипоксией), риск развития лактат-ацидоза не превышает
аналогичный при применении других сахарослшжающих средств. При анализе
частоты лактат-ацидоза в США в тс годы, когда метформин не использовался,
оказалось, что «естественная>> частота лактат-ацидоза (который может быть вы-
зван целым спектром разнообразных тяжелых заболеваний) у больных СД 2
без приема мегформина колеблется от 0,097 до 0,169 па 1 тыс. пациенто-лст
терапии. Таким образом, частота развития лактат-ацидоза без мегформина и на
фоне его применения одинакова, поэтому метформииу нельзя приписывать
безусловную этиологическую роль в развитии этого тяжелого осложнения.
Противопоказания к применению метформина:
• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• почечная недостаточность с уровнем креатинина выше 136 мкмоль/л
у мужчин и выше 110 мкмоль/л у женщин или скорость клубочковой
фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин;
• острые состояния, потенциально способствующие нарушению функции
почек (дегидратация, острые инфекции, шок, введение йодконтрастных
веществ); рентгенологические исследования с йодсодержащим контра-
стом требуют временной отмены препарата;
• острые или хронические заболевания, сопровождающиеся развитием
тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, ост-
рый инфаркт миокарда или шок, анемия);
• печеночная недостаточность;
• беременность и лактация:
• хронический алкоголизм.
Место метформина в современных алгоритмах и стандартах лече-
ния. Учитывая механизм действия метформина, направленный на устранение
одного из основных патогенетических факторов в развитии СД 2, а именно
ипсулииорсзистситности, все без исключения современные международные

Глапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
и национальные алгоритмы лечения СД 2 предлагают метформин в качестве
стартового препарата в дебюте СД 2.
Рекомендации 1DF 2005 г.: метформин предлагается как препарат первой
линии при начале медикаментозной терапии у лип с СД 2 и ожирением после
неэффективности немедикаментозной терапии.
Алгоритм ADA/EASD 2006-2008 гг.: впервые метформин предлагают на-
значать сразу при установлении диагноза СД 2 вместе с рекомендациями по
активному изменению образа жизни. При выборе любого варианта лечения
применение метформина остается постоянным, независимо от выбранной схе-
мы интенсификации лечения (терапия 1-го ряда: добавление базального инсу-
лина или препаратов сульфоиилмочевины; или 2-го ряда: ГПП-1 или пиогли-
тазон). Рекомендации по применению метформина сохраняются даже тогда,
когда все возможности других средств исчерпаны и начинается интенсифици-
рованная иисулинотерапия. Назначение метформина сразу при установлении
диагноза (при отсутствии специфических противопоказаний) в значительной
степени обусловлено тем, что в реальной клинической практике абсолютное
большинство пациентов терпят неудачу в достижении основных целей моди-
фицированного образа жизни.
Обоснованием инициации фармакологического лечения именно с. метфор-
мина является; отсутствие набора массы тела и гипогликемии (в отличие от
большинства других сахароснижающих препаратов), относительно низкий
уровень развития побочных аффектов и низкая стоимость. Ожидаемый пока-
затель снижения HbAlt при использовании метформина в качестве единствен-
ного сахароснижающего препарата 1,0-2,0%. Кроме того, в последнее время
у метформина доказано большое количество дополнительных положительных
эффектов, помимо свойств, характеризующих его как эффективный сахаро-
снижающий препарат.
Алгоритм ААСЕ/АСЕ 2009 г. В отличие от рекомендаций ADA/EASD
2008 г., особенностью терапевтического подхода, предлагаемого Американской
ассоциацией клинических эндокринологов, является индивидуализация тера-
пии в зависимости от исходных характеристик пациента (в частности, подходы
стратифицированы в зависимости от исходного уровня гликировапного гемо-
глобина НЬА1с: 6,5-7,5% — монотерапия, 7,6-9,0% — комбинация двух пре-
паратов, выше 9% — иисулинотерапия ± другие препараты, допускается воз-
можность тройной комбинации препаратов, отличных от инсулина). В связи
с этим при старте лечения с монотерапии, кроме метформина, возможен выбор
и другого препарата: ингибитора Д1Ш-4, ГПП-1, глитазопа. или ингибитора
а-глюкозидаз. Однако при дальнейшей интенсификации терапии либо при
старте сразу с комбинированного лечения метформин по-нрежнему являет-
ся единственным препаратом, рекомендованным к применению в сочетании
с любым другим сахароснижаюнтим агентом, а также продолжает оставаться
основой комбинированного лечения на всех этапах, включая инсулииотеранию
(естественно, при отсутствии противопоказаний).

13.3. Медикаментозная терапия
Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2011):
мстформип рассматривается как один из препаратов выбора в качестве моноте-
рапии при исходном уровне НЬА)г 6.5-7,5% и как базовый препарат в качестве
комбинированной терапии при более высоких значениях уровня НЬЛ|Г.
Тиазолидиндионы (глитазоны)
Механизм действия тиазолидиндионов. Тиазолидиндионы являются син-
тетическими лигандами PPARy — рецепторов, активируемых пролифератором
пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor - PPAR). PPAR — это
семейство ядерных рецепторов, представляющих собой лиганд-активируемые
факторы транскрипции целого ряда генов, контролирующих экспрессию и ак-
тивность ключевых ферментов и транспортных белков углеводного и липид-
ного обмена. Известно три изоформы PPAR: PPARa, PPARyи PPARp/PPARS.
Природными (физиологическими) активаторами этих рецепторов являются
насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты и их эйкозаиоидные произво-
дные. К стимуляторам PPARa относятся фибраты, снижающие уровень три-
глицеридов и повышающие содержание липопротеинов высокой плотности.
ТЗД являются агонистами PPARy. PPARy преимущественно экспрессируется
в ядрах клеток жировой и мышечной тканей, а также печени, почек и серд-
ца. Активация PPARy при соединении с препаратами класса ТЗД модулиру-
ет транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы илинидов, что
в присутствии эндогенного инсулина ведет к повышению транспорта глюкозы
и свободных жирных кислот в ткани. ТЗД увеличивают экспрессию и транс-
локацию глюкозного транспортера GLUT-1 и GLUT-4, что усиливает утили-
зацию глюкозы жировой и мышечной тканями. Кроме того, повышают соотно-
шение мелких адииоиитов, имеющих более высокую чувствительность к инсу-
лину по сравнению с крупными адипоцитами. In vivo и in vitro ТЗД уменьшают
экспрессию лептина, опосредованно влияя на массу жировой ткани, а также
способствуют дифферепцировке бурой жировой ткани. Таким образом, аго-
нисты PPARy— тиазолидиндионы — оказывают целый ряд эффектов, умень-
шающих инсулинорезистентпость, и потенцируют физиологическое действие
собственного инсулина, т.е. являются сенситайзерами инсулина. Результатом
действия ТЗД является снижение уровней глюкозы и липидов в сыворотке
крови (табл. 13.6).
Исторически к группе ТЗД относились три препарата: троглитазоп (Резу-
лин), росиглитазон (Аваидиа) и пиоглитазон (Актос).
Троглитазон (Резулин) запрещен к применению вследствие высокой гепа-
тотоксичносги (развития острой печеночной недостаточности, в том числе со
смертельным исходом). В 2000 г., через 3 года после регистрации Управлени-
ем по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США
(FDA, Food an Drug Administration) и четырех поправок по безопасности, вне-
сенных в инструкцию к препарату, троглитазон был снят с производства. При

Глапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
анализе побочных эффектов было установлено, что осложнения со стороны
печени связаны с наличием в структуре троглитазона боковой цепы (сс-токо-
ферола). У двух других препаратов (розиглитазона и пиоглитазона), не име-
ющих в своей структуре указанного соединения, значимых гепатотоксических
эффектов не выявлено.
Таким образом, с 2000 г. до настоящего времени к клиническому примене-
нию были разрешены два препарата из группы ТЗД: росшлитаяоп (Авандиа)
и пиоглитазон (Актос).
Таблица 1'3.в
Метаболические эффекты тиазолиднндионов
Механизм
I Повышение активности переносчиков глюко-
|зы (GLUT-1 и GLUT-4) в мышечной и жиро-
I поп ткани
I [овышеннс аутофосфорилирования и киназ-
ной активности инсулнновых рецепторов
■ Снижение экспрессии TNF-a - • цитокина,
| усиливающего инсулинорелнетеитность
(мышечной и жировой тканей
Следствие
. Устранение инсулинорезистентиости, повы-
шение утилизации глюкозы периферическими
тканями => снижение гипергликемии
Снижение глкжонсогенеза (за счет угнетения
активности фосфоенолпируват-карбоксики-
назы)
Снижение продукции глюкозы печенью
снижение гипергликетш
11овышение активности фосфодизстеразы ЗВ
Повышение активности лнпонротеинлиналы
Устранение инсулинорезистентностк, сниже-
ние липолиза, повышение захвата свободных
жирных кислот жироной тканью =э снижение
концентрации свободных жирных кислот
в плазме крови; снижение концентрации
триглицеридоп
Режим титрования и дозы:
• Росиглитазон: начальная доза 4 мг 1 раз в сутки, максимальная доза
8 м г/су т.
• Пиоглитазон: начальная доза 15—30 мг 1 раз в сутки, максимальная доза
45 мг 1 раз в сутки.
Сахароснижающая эффективность тиазолиднндионов. Препараты
класса ТЗД доказали высокую сахароснижающуго эффективность у пациентов
с СД 2 в клинических исследованиях.
В нескольких исследованиях изучалась эффективность добавления ТЗД
у больных СД 2 с неудовлетворительным контролем гликемии на терапии мет-
формином и препаратами СМ по сравнению с различными режимами инсули-
нотерапии: базальньш инсулином или иисулиновой смесью 30/70. Результаты
этих исследований показали, что добавление роси- или пиоглитазона в каче-
стве третьего компонента пероральной терапии приводит к снижению уровня
HbAu. в среднем на 2%, что по эффективности было практически сопостави-
мо с назначением инсулина. Кроме того, при сходных показателях увеличе-

13.3. Медикаментозная терапия
ния массы тела, на терапии ТЗД отмечалась меньшая частота гипогликемии по
сравнению с инсулином.
Влияние тиазолидиндионов на липидный обмен. Дополнительные эф-
фекты ТЗД, благоприятные у пациентов СД 2, — улучшение показателей ли-
пидного спектра, и том числе повышение уровня ЛПВП, а также небольшое
снижение АД и С-реактивного белка.
Гиполипидемический эффект является дополнительным преимуществом
ТЗД но сравнению с. другими пероральными сахароснижающими препаратами.
Пиоглитазон оказывает наибольший положительный эффект на метаболизм
липидов, устраняя птпертриглицеридсмию и повышая аитиатсрогенную фрак-
цию ХС ЛПВП (табл. 13.7).
Таблица 13.7
Влияние пероральных сахароснижающих препаратов на метаболизм
липидов
.{
Препарат
i Сульфомочспина |
Меглктшшдм i
Б игуан иды !
i
Тиачолидиндионы: j
- росиглитазон; !
- пиоглитазон |
охс
<-»
<-*
1
т
<->
ХСЛ11НП
f->
«-►
1
т
ХСЛПВ11
<-4
<->
t
ТТ (на 13%)
тг
4-> j
-1
1
U (на 17%)
|
Примечание: ОХС — общий холестерин; ХС ЛПИП — холестерин липопротенпов низкой
плотности; ХС ЛПВП - холестерин липоиротеинов оысокой плотности; ТГ— триглицериды;
<*«-»» — нет изменений; «Т» повышение; «J^» — снижение; «ТТ» — значимое повышение;
<tll» - значимое снижение.
Сердечно-сосудистые эффекты тиазолидиндионов. Наиболее неодно-
значным остается мнение о роли этой группы препаратов в развитии сердечно-
сосудистой патологии, поскольку данные о влиянии росиглитазона и ниогли-
тазона на сердечно-сосудистый риск различны.
Росиглитазон. По имеющимся в настоящее время сведениям, преиму-
щественно основанным на результатах нескольких метаанализов, терапия ро-
сиглитазоном может быть связана с увеличением риска сердечно-сосудистых
событий, в том числе инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности.
Итогом длительной дискуссии о сердечно-сосудистой безопасности росиглита-
зона стали жесткие меры по приостановке его использования в Европе и зна-
чительному ограничению доступа к препарату в США.
Данные метаанализов росиглитазона. Своего рода отправной точкой
в дискуссии о сердечно-сосудистых эффектах росиглитазона послужил мета-
анализ S. Nissen и К. Wolski (клиника Кливленда, США), опубликованный
в мае 2007 г. в New England Journal of Medicine. Критериями для включения

Глапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
исследований в этот мстаанализ были: продолжительность более 24 иед.; ис-
пользование контрольной группы больных, не получавших росиглитазон; на-
личие данных о случаях инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти
[Nisscii S.E. el al.. 2007]. В анализ были включено 42 исследования из трех ис-
точников: 1) базы данных FDA; 2) регистра клинических испытаний произ-
водители препарата; 3) данные двух крупных рандомизированных проспек-
тивных исследований DREAM и ADOPT. Всего в отобранные исследования
вошли 15 560 пациентов на терапии росиглитазоиом и 12 283 пациентов из
группы сравнения, получавшие плацебо или лечение другими препаратами.
Уровень НЬА1с составил 8,2/£ в обеих группах. В группе росиглитазона было
зарегистрировано 86 случаев инфаркта миокарда (ИМ) против 72 в группе
контроля (оптимальный риск, OR= 1,43; 95% доверительный интервал, ДИ
1,03-1,98; р = 0,03) и 39 против 22 случаев смерти от сердечно-сосудистых
причин соответственно (OR = 1.64; 95% ДИ 0,98- 2.74; р =■ 0,06). При этом
статистически достоверные различия по увеличению риска ИМ в группе ро-
сиглитазона были получены только в исследованиях по сравнению с плацебо,
в сравнительных исследованиях с активным компонентом (лечением други-
ми препаратами) статистическая значимость отсутствовала. Риск смертности
был значимо выше в небольших исследованиях (OR = 2.40; р =- 0,02) и недо-
стоверен в крупных исследованиях DREAM: OR = 1,20; р - 0.67 и ADOPT:
OR = 0,80; р = 0,78.
На основании этих результатов авторами был сделан вывод, что терапия
росиглитазоиом связана с достоверным увеличением риска развития ИМ и ри-
ском смерти от сердечно-сосудистых причин с пограничным уровнем досто-
верности.
Следует отмстить, что методология проведения данного мстаанализа имеет
достаточно много недостатков, которые могли значимо повлиять па получен-
ные результаты. В анализ вошли очень разные по дизайну и критериям вклю-
чения исследования. Большинство из них были небольшими по количеству
пациентов и краткосрочными, наряду с крупными исследованиями DREAM
и ADOPT. Дизайн ни одного из исследований не предусматривал оценки сер-
дечно-сосудистых эффектов препарата, а сами исходы, кроме исследования
DREAM, не утверждались независимым комитетом. Из обсчета данных были
исключены 4 исследования, в которых не было зарегистрировано случаев ИМ,
и 19 исследований, в которых не было случаев смерти от сердечно-сосудистых
причин. Кроме того, при анализе включенных исследований было установлено,
что в четырех протоколах (?? = 918) росиглитазон назначался в сочетании с ин-
сулином комбинация, которая ассоциируется с дополнительным сердечно-
сосудистым риском и запрещена к применению в большинстве стран. В трех
протоколах росиглитазон изучался у пациентов без диабета: для лечения бо-
лезни Альцгсймера {п = 124) и псориаза (я = 61 и п = 325). В одно из иссле-
дований (>? =• 114) включались пациенты с заведомым противопоказанием для
назначения росиглитазона — сердечной недостаточностью. В этой группе ожи-

13.3. Медикаментозная терапия
лаемо отмечалось наибольшая частота сердечно-сосудистых исходов: 5 случаев
ИМ и 3 случая смерти от сердсшо-сосудистых причин.
Из 42 исследований 26 не были опубликованы. Соответственно, нет ин-
формации, были ли они соответствующим образом рецензированы. В анализе
учитывались только суммарные результаты исследований, а не индивидуаль-
ные данные пациентов, что не позволило определить время до развития собы-
тий. Характер использованной информации не позволил также сделать анализ
«доза—ответ». В целом результаты данного метаанализа вызывают много во-
просов и неоднократно подвергались критике.
При пересмотре результатов этого метаанализа G.D. Diamond и соавт.
(2007), который включил исследования без случаев развития ИМ и сердечно-
сосудистой смерти, не вошедшие в метаанализ S. Nissen и К. Wolski (2007), со-
хранялось повышение риска развития сердечно-сосудистых исходов: инфаркта
миокарда OR = 1,26; 95% ДИ 0,99—1,69, смерти от сердечно-сосудистых причин
OR = 1,17: 95% ДИ 0,77-1,77, однако показатели не достигали статистической
значимости.
Результаты других метааиализов были крайне противоречивые.
Метаанализ Psaty и Furberg, включивший, помимо исследований метаана-
лиза S. Nissen и К. Wolski, промежуточные результаты RECORD, подтвердил,
что терапия росиглитазоиом ассоциируется с повышением риска инфаркта
миокарда: OR = 1,33; 95% ДИ 1,02-1,72.*
В работе S. Singh и соавт. (2007) отмечали увеличение риска ИМ на 42%
(OR= 1,42; 95% ДИ 1,06-1,91) и более чем 2-кратное повышение риска сер-
дечной недостаточности (OR = 2,09; 95% ДИ 1,52-2,88), однако влияния роси-
глитазопа на сердечно-сосудистую смертность (OR = 0,90; 95% ДИ 0,63 1,26)
не выявлено. И напротив, достоверное повышение риска смерти от сердеч-
но-сосудистых причин (OR = 2,37; 95% ДИ 1,38-4,07) получено в анализе
J.J. Shuster и соавт. (2007).
Противоречивые результаты метааиализов могут быть связаны с объеди-
нением крайне разнородных по дизайну и характеру выборки исследований,
а также использованием различных статистических методов. Все зто могло
привести к завышению реального сердечно-сосудистого риска. Разрешить воз-
никшие по данным метааиализов противоречия можно лишь в проспективных
клинических исследованиях.
Данные проспективных исследований росиглитазона
RECORD. Крупное рандомизированное многоцентровое исследование
RECORD (Rosiglitazoiie Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of
Glycaemia in Diabetes) ставило своей целью оценить сердечно-сосудистые аф-
фекты розиглитазона по сравнению с традиционной сахароснижающей терапи-
ей мегформипом и препаратами сульфопилмочевины.
Исследование проводилось с 2001 по 2008 г. в 338 центрах 23 стран Ев-
ропы, Австралии и Новой Зеландии. Средний период наблюдения составил
5,5 лет. Включались пациенты с СД 2 в возрасте от 40 до 75 лет, с ИМТ более

Глапа 13. Лечение сахарною диабета 2 типа
25,0, уровень НЬА1с > 7,0% и < 9,0% на терапии максимальными лозами мет-
формина или СМ.
Дизайн исследования был открытым: после 4 пед. вводного периода паци-
енты, получавшие препараты СМ, были рандомизированы на прием росигли-
тазона или мстформина, принимавшие метформин — на прием росиглитазона
или СМ. Начальная доза росиглитазона 4 мг/сут. Стартовые дозы метформи-
иа и СМ определялись существующей практикой на местах. Целевой уровень
ITbAlt<7%. Если через 8 нсд. терапии HbAtt. превышал 7%, суточные дозы
препаратов повышались: росиглитазоп — до 8 мг, метформин — 2550 мг; глибу-
рид — 15 мг. гликлазид — 240 мг, глимепирид — 4 мг. Если в ходе исследования
уровень НЬА(С превышал 8,5%, в группе росиглитазона назначался третий пре-
парат, в контрольной группе — инсулин. Если у пациентов, принимавших ро-
сиглитазоп и еще два препарата, НЬА1с оставался выше 8,5%, рекомендовалось
прекратить прием росиглитазона и назначить иисулинотерапию. В исследо-
вание включено 4447 пациентов, из которых 2220 рандомизированы в группу
росиглитазона, 2227 — в группу комбинации мстформина и СМ (контроль).
В качестве первичной комбинированной конечной точки оценивали вре-
мя до развития госпитализации вследствие сердечно-сосудистых причин ИМ,
сердечной недостаточности (СН), нестабильной стенокардии, инсульта или
транзиторной ишемической атаки, незапланированной реваскуляризации. ам-
путации конечности) или сердечно-сосудистой смерти. Все исходы рассматри-
вались и утверждались независимым комитетом, не осведомленным относи-
тельно группы вмешательства.
Первичная точка развилась у 321 пациента в группе росиглитазона и 323
пациентов в группе сравнения (HR = 0,99; 95% ДИ 0,85-1,16). Также не было
выявлено достоверных межгрупповых различий по частоте развития вторич-
ных точек: инсульта (HR = 0,72; 95% ДИ 0,49-1,06) и смерти от сердечно-сосу-
дистой причины (HR = 0,84; 95% ДИ 0,59-1,18). Единственным достоверным
различием между группами было увеличение частоты сердечной недостаточ-
ности в труппе росиглитазона: HR = 2,10; 95% ДИ 1,35-3,27, что соответствова-
ло повышению риска СН в 2,6 раза (95% ДИ 1,1-4,1) на 1000 пациентов в год
(табл. 13.8).
Верхняя граница 95% доверительного интервала по частоте первичной ком-
бинированной точки, а также инсульта, общей и сердечно-сосудистой смерт-
ности была ниже 1,2, что соответствовало проспективно определенному по-
рогу по крайней мере равной безопасности (non-inferiority) росиглитазона по
сравнению с традиционной сахаросцижающей терапией. Согласно критериям
FDA: «Оценка сердечно-сосудистого риска новых видов антидиабетической
терапии при лечении СД 2» (декабрь 2008 г.). максимальная верхняя граница,
достаточная для доказательства отсутствия неприемлемого увеличения сер-
дечно-сосудистого риска, составляет 1,3. Росиглитазон достоверно повышал
риск развития сердечной недостаточности. Результаты по инфаркту миокарда
оказались неубедительными.

13.3. Медикаментозная терапия
Таблица 13.8
Результаты исследования RECORD
Росйглнта- к Отношение Разница в частоте на _ '
Конечной точка зон . ™97у рисков 1 тыс. человеко-лет <fy\ \
| (я -2220) \пш^'> (95% ДИ*) (95% ДЙ?
Первичная комби-
ннрежанпая
Общая шертносп.
Ссрдечп о-сосудн -
стая смертность
Инфаркт
миокарда*" _
Инсульт*
Ссрдечно:сосуд11 -
стая смертность,
инфаркт миокарда
или инсульт
Сердечная
недостаточ i юсть*
"" 321-
136
60
61
46
1541
61 # ,
323 "
157
71
56
63
165
29
0,99 (TSS^i"Л 6)
0.86(0,68-1,08)"
0,84 (0,59-1,18)
1,14(0,80-1,63)
0,72 (0,49-1,06)
0,93 (0,74-;1Д5).
2,10(1,35-3,27)
Щ21 (-4,5-4,1)
-l^i (-4,3-0,9)
-0,9 (-2,7-0,9)
0,6 (-1,1-2,4)
-1,4 (-3,1-0.2)
-1,0 (-3,9-. 1(9)
" ■ . 1
2,6(1,1-4,1)
0,93
0;19
0,32
0,47
У
0,10
10,50 ;
1
0,001
* Как (фатальные, так и не приводящие к смерти случаи.
Среди недостатков RECORD называют открытый дизайн исследования,
достаточно высокий процент преждевременного выбывания пациентов и бо-
лее частое использование в группе росиглитазона статшюв (55,2 против 46%)
и петлевых диуретиков (13,0 против 8,1%), что могло повлиять на частоту раз-
вития сердечно-сосудистых событии.
BARI-2D. Исследование BAR1-2D (Bypass Angoiplasty Revasularization
Investigation in Type 2 Diabetes) — 5-летнее рандомизированное контролируе-
мое исследование, включившее 2386 пациентов с СД 2 и стабильным течением
ИБС в возрасте старше 25 лет. Целью исследования было изучить влияние
коронарной реваскулярнзации в сочетании с медикаментозной терапией но
сравнению с одной медикаментозной терапией ИБС на частоту ИМ и смерт-
ности у пациентов с СД 2. В качестве сахаросиижающей терапии пациенты
получали препараты, повышающие чувствительность к инсулину (метформин
и/или тиазолидиндионы), или средства, «обеспечивающие инсулин» (СМ
и/или инсулин). Среди пациентов на терапии ТЗД 89% получали роенгли-
тазон.
При анализе результатов исследования BARI-2D у пациентов, получавших
росиглнтазон, по сравнению с пациентами, не получавшими ТЗД, не выявлено
повышения частоты общей смертности, больших сердечно-сосудистых собы-
тий или инфаркта миокарда; значения верхней границы 95% доверительных
интервалов были ниже 1,2 (табл. 13.9).

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 чипа
Таблица 13.9
Результаты исследования BARI-2D
s Совокупная частота/100 человеко-лет
(количество событий) Относительный
Конечная точка риск ' р
отсутствие терапии /ч^%. пи\
росиглитазон \уоуь /XV*)
1 тиазолидиндионами :
Общая смертность
Большие сердечно-сосу-
дистые события (общая
смертность, ИМ, инсульт)
Инфаркт миокарда
1,88(57)
Зг79(105)
2.16 (GO)
2.56(183)
5.81 (350)
3,16 (193)
0,83 (0,58-1,18)
0,72 (0,55-0,93)
0,77(0.54-1.10)
0,29
0,01
0,15 |
Хотя пациенты не распределялись в группы росиглитазона или отсутствия
терапии ТЗД случайным образом, эти данные позволяют получить дополни-
тельную информацию относительно сердечно-сосудистой безопасности роси-
глитазона у пациентов группы высокого риска (СД 2 и ИБС) в исследовании,
предполагавшем проспективную стандартизованную оценку сердечно-сосуди-
стых осложнений.
VADT. В исследовании VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), включившем
1791 пациентов с СД 2, проводилась оценка влияния интенсивного гликсмиче-
ского контроля (НЬА1с < 6,5%) на частоту сердечно-сосудистых осложнений.
Большинство пациентов в группах как стандартного (62%), так и интенсивного
лечения (72%) получали росиглитазон, из них 79% (и = 1408) — в максималь-
ной дозе 8 мг/сут. На терапии росиглитазопом не было выявлено повышения
сердечно-сосудистого риска (HR = 0,88; 95% ДИ 0.74- 1,05; р = 0,14) по сравне-
нию с другими сахароснижающими препаратами. Вместе с тем широкое приме-
нение росиглитазона в обеих группах исследования ограничивает возможность
каких-либо выводов, специфичных для росиглитазона.
Позиция ЕМА в отношении росиглитазона. 23 сентября 2010 г. Европей-
ское агентство по лекарственным средствам (ЕМА, European Medicines Agen-
cy) объявило о решении приостановить использование в Европе всех препа-
ратов, содержащих росиглитазон (Авандиа, Авандамет, Авадаглим). Врачам
рекомендовано не выписывать данные препараты новым пациентам и на-
значить альтернативное лечение всем пациентам, получавшим росиглитазон
ранее. С 2011 г. препарат изъят с европейского рынка. Комментируя свое ре-
шение, руководство ЕМА подчеркнуло, что мерам по приостановке предше-
ствовало внесение нескольких поправок о риске кардиоваскулярных событий
в инструкцию по применению препарата и вводить дальнейшие ограничения
не имеет смысла. В то же время ЕМА признает, что данные меры могут быть
временными до получения убедительных доказательств безопасности приме-
нения росиглитазона.
Позиция FDA в отношении росиглитазона. Параллельно обсуждение во-
просов безопасности применения ТЗД в целом, а также росиглитазона по срав-

13.3. Медикаментозная терапия
пению с пиоглитазоном приводилось комитетом FDA. После очередного засе-
дания Экспертного комитета 12-14 июля 2010 г., FDA постановила разрешить
использование росиглитазона с серьезными ограничениями по применению,
включая специальную программу по выявлению риска и уменьшению нежела-
тельных последствий REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Соглас-
но этой программе, назначение препарата новым папистам возможно только
в случае недостижения контроля гликемии при помощи других медикаментоз-
ных средств и невозможности назначения пиоглитазона по медицинским при-
чинам. Пациенты, ранее получавшие росиглитазон, могут продолжить лечение
по согласованию с врачом в случае его очевидных преимуществ и доведения
до их сведения всех возможных рисков. В инструкцию к препарату внесены
дополнительные предупреждения о повышении риска сердечно-сосудистых
событий при приеме росиглитазона. Следует отметить, что в 2007 г., по требо-
ванию FDA. в инструкции сахароспижаютцих средств группы ТЗД уже было
внесено предупреждение о повышении сердечно-сосудистого риска, однако это
решение касалось всех представленных на рынке США тиазолидиндионов.
FDA также приняла решение о прекращении начавшегося в 2009 г. прямо-
го сравнительного исследования роси- и пиоглитазона у пациентов с высоким
сердечно-сосудистым риском TIDE и необходимости пересмотра результатов
исследования RECORD с использованием индивидуальных данных пациентов
для получения дополнительной информации о влиянии росиглитазона на сер-
дечные исходы.
Пиоглитазон
Крупное проспективное двойное слепое плацебоконтролируемос иссле-
дование PROactive (PROspeclive pioglitAzonc Clinical Trial In macro Vascu-
lar Events) изучало сердечно-сосудистые эффекты пиоглитазона у пациентов
СД 2 с высоким сердечно-сосудистым риском. В исследование включались
пациенты с верифицированной макрососудистой патологией: ИМ, инсультом,
коронарным вмешательством в анамнезе и другими объективными доказатель-
ствами коронарного, церебрального атеросклероза и атеросклероза нижних
конечностей. В качестве первичной оценивалась комбинированная конечная
точка — время до развития смерти, пефатального ИМ, инсульта, острого ко-
ронарного синдрома, реваскуляризации на коронарных или периферических
артериях или ампутации. Терапия ниоглитазоном в исследовании ассоцииро-
валась с 10% снижением риска первичной конечной точки: I1R = 0.90; 95% ДИ
0,80-1,02, р - 0,095 по сравнению с плацебо, хотя различия не достигали стати-
стической значимости, и достоверным 16% снижением риска вторичной конеч-
ной точки, включавшей общую смертность, ИМ и инсульт: HR = 0,84; 95% ДИ
0,72-0,98. р =■■ 0,027. Однако и в этом исследовании, подтверждающем кардио-
протективные свойства препарата, частота сердечной недостаточности была
выше в группе пиоглитазона (5,7% по сравнению с 4,1% в группе плацебо).
Сравнительная характеристика сердечно-сосудистых эффектов росигли-
тазона и пиоглитазона. Единственное проспективное прямое сравнительное

39Q,
J
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
исследования роси- и пиоглитазона с целью оценки сердечно-сосудистого ри-
ска у пациентов СД 2 — TIDE (Thiazolidinedione Intervention With. Vitamin D
Evaluation), начавшееся в 2009 г., лрекращено до требованию FDA на началь-
ное этаг1е. Таким образом, в настоящее время доступны только результаты
метаанализов и наблюдздепвлых допуящтдокных исследований.
Данные о повышении сердечло-сосудистого риска на тирании розиглнта-
зоном, выявленные в метааналмзах, не доказаны у пиоглитазона. Так, метаана-
лиз 19 исследований показал достоверное снижение комбинированной точки,
включавшей общую смертность, ИМ и инсульт: HR = 0,82; 95% ДИ 0,72-0,94
на терапии пиоглитазоном по сравнению с группой контроля, не получавшей
препарат.
В метаанализе, подготовленном FDA, включившем 52 исследования роси-
глитазона и 29 Исследований пиоглитазона, также получены данные в пользу
пиоглитазона в отношении риска сердечно-сосудистых событий. Первичной
конечной точкой было развитие больших сердечно-сосудистых осложнений
(сердечно-сосудистой смертности, ИМ или инсульта), также был проведен ана-
лиз отдельных событий. Результаты Гфеяставлены в тафл. 13.10.
Таблица 13.10
Оценка клинических исходов на терапии роситлитазоиом
и пиоглитазоном и рамках метаанализа FDA
Метааналйз
Пиоглитазон
Конечная
шшю
Большие сердеч-
но-сосудистое
осложнения
Сердечно-
сосудистая
смертность
Приведшие
к смерти случаи
инфаркта
миокарда
Инсульт
Общая
смертность
Серьезные эпи-
зоды ишемии
лпюкарда
Любые эпизоды
ишемии
миокарда
Препарат
сравнения.
. Пиоглитазон/
„ 1
7 всего,)
ооенглитазон. ,.;.1
Отношение
^0№>: я<кг» '■'«'■"" №i
5642
03(1,1)
18 (0,3)
33.(0,6)
16 (0,3)
28 (0,5)
76(1,3)
162(2,9)
6132
54 (0,9)
22 (0,4)
31 (0,5)
10 (0,2)
31(0,5)
81 (1,3)
143 (2,3)
11 774
117(1,0)
40 (0,3)
64(0,5)
26(0,2)
59 (0,5)
т"'
157 (1,3)
305 (2,6)
И)
0,83 (0,56-1,21)
1,18 (0,60-2,34)
0,91 (0,53-1,53)
0,61 (0,24-1,43)
1,06(0,61-1,85)
1,05(0,76-1,47)
0,86(0,68-1,09)

13.3. Медикаментозная терапия
1
Метаанвлиз
1 ..
Poci плита -
зон
i
i
Конечная
точка
Застойная сер-
дечная недоста-
точность
Большие сердеч-
но-сосудистые
осложнения
Сердечно-
сосудистая
смертность
Приведшие
к смерти случаи
инфаркта
миокарда
Инсульт
Общая
смертность
Серьезные эпи-
зоды ишемии
миокарда
Любые эпизоды.
ишемии
миокарда
Застойная сер-
дечная недоста-
точность
Препарат
сравнения,
п (%)
50 (0.9)
6956
39 (0,6)
9(0,1)
20 (0,3)
16 (0,2)
17(0,2)
66.(0,9)
132 (1,9)
40 (0,6)
Пноглнтазон/
росиглитазон,
75 (1,2)
10 039
70 (0,7)
17 (0,2)
45 (ОД)
18(0,2)
29 (0,3)
118(1,2)
221 (2,2)
88 (0,9)
D Отношение
Всего, f „
fa/\ вероятностей
125 (1,1)
"16 995
109(0,6)
26 (0,2)
65 (ОД)
34 (0,2)
46 (0,3)
184(1,1)
353 (2,1)
128 (0,8)
1,47(1,01-2,16)
1Д4 (0,95-2,20)
1,46(0,60-3,77)
1,80(1,03-3,25)
0,86 (0,40-1,83)
1,38 (0,72; 2,27)
1,46(1,06-2,03)
1,34(1,07-1,70)
1.93 (1,30; 2,93)
В целом в этом метаанализе не было выявлено статистически значимого
повышения риска больших сердечно-сосудистых осложнений. По первичной
конечной точке отношение вероятностей составило 1,44 (95?^ ДИ 0,95-2,20)
для росиглитазона и 0,83 (95?/6 ДИ 0,56-1,21) для пиоглитазона, не достигая
уровня статистической значимости.
Вместе с тем в метаанализе исследований росиглитазона расчетное зна-
чение риска превышало единицу по всем рассмотренным конечным точкам
безопасности, за исключением инсульта, и отмечалось статистически значимое
увеличение риска инфаркта миокарда, серьезных эпизодов ишемии миокарда,
всех случаев ишемии миокарда и застойной сердечной недостаточности. В ме-
таанализе исследований пиоглитазона повышения риска этих исходов не на-
блюдалось, кроме значимого отрицательного эффекта в отношении застойной
сердеч ной недостаточ и ост и.
Данные о преимуществах пиоглитазона в отношении сердечно-сосудисто-
го риска получены и в ряде популяционных исследований. Одно из наиболее

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
крупных исследований, использовавшее базу данных пациентов штата Онта-
рио, Канада, которым в период 2002 -2008 гг. назначались росигли газон или
ииоглитазон, включило 39 736 больных с СД 2 в возрасте старте 66 лет. При
ретроспективном анализе выявлено достоверное снижение риска смерти или
госпитализаций вследствие ИМ и СН на терапии пиоглитазоном: HR ~ 0,83;
95% ДИ 0,76-0.90. При анализе отдельных компонентов конечной точки, па
пиоглитазоне отмечалось снижение риска смерти (HR = 0,86; 95% ДИ 0.75-
0,98) и СН (HR = 0,77; 95% /1И 0,69-0,87), достоверных различий по частоте
ИМ выявлено не было.
ТЗД и сердечная недостаточность. Терапия ТЗД, как росиглитазоиом,
так и пиоглитазоном, ассоциируется с достоверным повышением риска сердеч-
ной недостаточности по данным мегаанатизов (см. табл. 13.6). иопуляционных
исследований, а также в крупных проспективных исследованиях PROactive,
DREAM, ADOPT и RECORD.
В исследовании PROactive па терапии пиоглитазоном частота СП соста-
вила 10,8% но сравнению с 7,5% в группе плацебо (р < 0,001), в том числе тя-
желой СН, приведшей к госпитализации: 5,7% против 4,1% соответственно,
р < 0,001. В исследовании DREAM росиглитазон достоверно повышал риск
СН: подтвержденная СН выявлена у 0,5% пациентов в группе росиглитазона
по сравнению с0,1% в группе плацебо, HR- 7,03; 95% ДИ 1,6-30.9; р = 0,01.
В исследовании ADOPT достоверных различий между группами росиглитазо-
на и метформина по частоте СН выявлено не было (1.5 и 1,4% пациентов с СН
соответственно), но сравнению с глибуридом росиглитазон повышал риск СН
с пограничным уровнем статистической значимости: HR = 2,20; 95% ДИ 1,01-
1,79; р = 0,05.
В исследовании RECORD росиглитазон достоверно повышал риск СН
с контрольной группой терапии метформииом и СМ: с развитием 61 случая
СН против 29 в группе контроля, HR = 2,10; 95% ДИ 1,35-3,27; р - 0,001."
Другие побочные эффекты ТЗД. Серьезным осложнением этих препара-
тов является повышение риска остеопороза и переломов, особенно у женщин
в иостмснопаузе.
Во многих исследованиях терапия ТЗД ассоциировалась с увеличением
массы тела и задержкой жидкости, сопровождавшейся периферическими от-
еками. Эти эффекты характерны для обоих препаратов данной группы.
Механизм развития отеков, по всей видимости, многофакторный и связан
как с прямым эффектом препаратов — активаторов PPARy, в том числе в ие-
фронах, модулирующих экспрессию натриевых каналов, так и компенсаторной
реакцией задержки натрия и воды вследствие периферической вазодилатации.
В свою очередь, вазодилатация на терапии ТЗД обусловлена повышением чув-
ствительности тканей к инсулину. Среди других факторов, способствующих
развитию отеков, предполагают повышение сосудистой проницаемости вслед-
ствие повышения активности эндотелиальной NO-синтетазы и продукции со-
судистого эндотелиатьного фактора роста (VECF). На терапии как роси-, гак

13.3. Меднкач{ентозная терапия
и пиоглитазоном показано стимулирующее влияние на эти вазоактивные пеп-
тиды.
Увеличение массы тела на фоне лечения ТЗД также может быть связано,
в первую очередь, с повышением абсорбции натрия и воды. Дистальный не-
фрон является ключевым местом действия ТЗД в почках. Так, исследования
на животных моделях показали, что дслеция рецептора PPAR/y собирательной
трубки нсфрона может блокировать ТЗД-индуцированпую задержку жидкости
и повышение массы тела. Данные экспериментальных исследований подтверж-
дают, что. в отличие от петлевых диуретиков, препараты, воздействующие на
дистальпую часть нефрона (спиронолакгон, гидрохлотиазид), значимо снижа-
ют ТЗД-индуцированиые отеки.
Гипогликемии на фоне мопотерапии ТЗД развиваются крайне редко. К ред-
ким побочным явлениям также относятся анемия (в 1-1,6% случаев) и повы-
шение печеночных трансаминаз.
Противопоказания к применению ТЗД:
1) СД 1;
2) кстоацидоз;
3) сердечная недостаточность IIT-1V 1сласса;
4) повышение печеночных трансаминаз более 2,5 верхней границы нормы;
5) беременность и лактация.
Тиазолидиндионы и профилактика СД. ТЗД, как препараты, влияю-
щие на инсулинорезистентность — ведущую причину развития СД 2, позици-
онировались в качестве наиболее перспективных лекарственных средств для
профилактики диабета. Известно крупное рандомизированное исследование,
изучавшее влияние ТЗД на риск развития и прогрессирующее течение СД 2
с использованием роеиглитазона.
Исследование DREAM. Главной целью рандомизированного двойного
слепого плацебоконтролируемого исследования DREAM (Diabetes REduction
Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications) являлось оценить: мо-
жет ли монотсрапия росиглитазоном или ингибитором антиотензинпревраща-
юшего фермента рамиприлом или их комбинация снизить частоту развития
СД 2 у лиц с предиабегом. В исследование было включено 5269 пациентов
с нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенной гликемией натощак
в возрасте старше 30 лет, которым назначались росиглитазон (8 мг/сут), рами-
прил (15 мг/сут) или их комбинация. Наблюдение длилось 3 года. Наиболее
убедительные данные были получены в группе больных, принимавших роси-
глитазон. Было показано, что росиглитазон в дозе 8 мг/сут способствовал раз-
витию нормогликемии у 70% включенных в исследование лиц с предиабетом
и снизил риск развития СД 2 па 60%. Следует отмстить, что это самый боль-
шой успех среди аналогичных исследований по профилактике развития СД
в группах риска: мстформип снижал риск СД 2 на 31% (исследование DPP),
акарбоза — на 26% (исследование STOP-NIDDM), орлистат — на 37,3% (ис-
следование XENDOS).

1 лава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
ТЗД и профилактика прогрессирования СД. Исследование ADOPT.
Целью исследования ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) было
сравнение возможности достижения и длительного сохранения целевых зна-
чений гликемии (HbAk. < 7%) у больных СД 2 на терапии метформином, гли-
бсикламидом или росиглитазопом. В исследование были включены 4360 па-
циентов с впервые выявленным СД 2, ранее не получавших медикаментозной
сахароснижающей терапии. Результаты 5-летпего наблюдения продемонстри-
ровали, что у пациентов, получавших глибенкламид, функция р-клеток интен-
сивно увеличивалась в первые б мес. лечения, однако затем не менее интенсив-
но снижалась со скоростью 6,1% в год. При лечении метформином функция
Р-клеток после 1-го года стабилизации также начинала снижаться, но с мень-
шей скоростью, которая составила 3,1% в год. На терапии росиглитазоном сни-
жение ипсулипсекреторной функции р-клеток было наименьшим и составило
2,0% в год. Риск развития вторичной резистентности к терапии и потребность
в добавлении второго сахароснижающего препарата для достижения целевой
гликемии при назначении росиглитазона были на 32 и 63% ниже по сравнению
с метформином и i либенкламидом соответственно.
Таким образом, в исследовании ADOPT было продемонстрировано, что
применение ТЗД может замедлить прогрессирующее течение СД 2 не только
за счет инсулинсенсибилизируюшего эффекта, но также положительного вли-
яния непосредственно на секрецию инсулина. Подтверждением этому являет-
ся увеличение соотношения проинсулин/иисулин, которое является маркером
функции Р-клеток.
Место ТЗД в современных рекомендациях по лечению СД 2. Реко-
мендации ведущих европейских и американских организаций по коррекции
гипергликемии у пациентов с СД 2 имеют значительные отличия, в том числе
в отношении использования ТЗД.
Консенсус ADA/EASD (Американской диабетической ассоциации и Евро-
пейской ассоциации по исследованию диабета, 2008). Согласно данному кон-
сенсусу, в алгоритм включен только один препарат из группы ТЗД — ниоглита-
зон. Авторы консенсуса единогласно рекомендуют воздержаться от использо-
вания росиглитазона в связи с возможным повышением сердечно-сосудистого
риска. Назначение пиоглитазона возможно только в комбинированной терапии
в качестве препарата 2-го ряда выбора в сочетании с метформином и СМ.
Препараты 2-го ряда рекомендуются в клинических ситуациях, когда осо-
бенно важным является индивидуальный подход к выбору препарата терапии:
при необходимости особенно низкого риска гипогликемии. Комбинация ТЗД
с инсулином не допускается.
Рекомендации А АСЕ/АСЕ {Американской ассоциации клинических эндокри-
нологов и Американского колледжа эндокринологов, 2009). Принципиальные
отличия этих рекомендаций заключаются в возможности использования обоих
препаратов из группы ТЗД как в монотерапии (при уровне ПЬАК. < 7,5%).. так
и в комбинированной терапии с различными препаратами (метформином, ий-

13.3. Медикаментозная терапия
гнбиторами Д1Ш-4, агонистами ГП11-1, СМ), в том числе в комбинации с ин-
сулином.
Выбор терапии зависит от исходного уровня НЬА1с:
• При 6,5% < IIbAu. < 7,5% возможна мопотерапия любым из 5 групп пре-
паратов: метформин, ТЗД, ингибиторы ДПП-4, агонисты ГПП-1, ингиби-
торы а-глюкозидазы. Имеется указание, что у пациентов с инсулиноре-
зистентиостью, метаболическим синдромом и неалкогольным жировым
геиатоаом печени, а также при наличии противопоказаний к метформи-
ну — предпочтительно назначение ТЗД.
• При неэффективности монотсрапии и при 7,6% < НЬА1с < 9,0% назна-
чается двухкомпонентпая терапия. Возможные комбинации: метфор-
мин + ТЗД, ТЗД + ингибитор ДПП-4 или агонист ГПП-1.
• При неэффективности двухкомпонентной терапии и при HbAlt > 9,0%
назначается трехкомионентная терапия. Возможные комбинации: мет-
формин + ТЗД + СМ, метформин + ингибитор ДПП-4 или агонист
ГПП-1 + ТЗД.
Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РЛЭ,
2011). Препараты группы ТЗД (пиоглитазон) могут применяться в качестве
монотерапии у больных с уровнем ПЬА1с. 6,5-7,5% в момент диагностики за-
болевания. Как правило, применение этого препарата рассматривается в слу-
чае непереносимости или наличия противопоказаний к мстформину и другим
препаратам первого ряда (иДПП-4, агопистам ГПП-1). В дальнейшем рассма-
тривается возможность комбинированной терапии ТЗД с другими классами
сахаросиижающих препаратов, кроме инсулинов.
13.3.2. Препараты, стимулирующие секрецию инсулина
(секретагоги)
Производные сульфонилмочевины (ПСМ)
История открытия ПСМ начинается в годы Второй мировой войны, когда
в 1942 1. в инфекционной клинике франтгузского города Монпслье врач Жан-
бон, испытывая на больных брюшным тифом действие одного из сульфани-
ламидных препаратов, заметил, что у его пациентов развиваются состояния,
напоминающие гипогликемические и купировавшиеся внутривенным вве-
дением глюкозы. Лабораторные анализы полностью подтверждали наличие
гипогликемии у его пациентов. Этим эффектом заинтересовался француз-
ский эндокринолог Лубатье, который доказал, что применявшийся для лече-
ния тифа сульфаниламидный препарат действительно стимулирует секрецию
инсулина Р-клеток поджелудочной железы. В конце 40-х годов прошлого сто-
летия появилась целая серия публикаций различных авторов о сахаросни-
жающем эффекте сульфаниламидов (Чен, 1946; Савицкий, Мандрыка, 1949;
Уссе, 1950). Наконец, в 1955 г. были опубликованы данные самого Лубатье об

Глапа 13. Лечение сахарною диабета 2 типа
антидиабетическом действии первого производного сулъфонилмочевиньт
карбутамида. Л через год, в 1956 г., начато применение лишенных антибакте-
риальной активности препаратов сульфонилмочевины I поколения -- толбу-
тамида, с 1957 г. — хлорпропамида, в 1960-х годах появились ацетогексамид
и толазамид.
В настоящее время производные препаратов I поколения практически не
используются (за исключением применения за рубежом хлорпропамида при
сочетании сахарного и несахарного диабета). Их место достойно заняли пре-
параты II поколения, вошедшие в клиническую практику практически одномо-
ментно в период 1969-1972 гг., к которым относятся глибенкламнд (глибурид
в США), гликлазид, глипизид, гликвидон. Глимспирид используется с 1995 г.
и выделяется в III поколение ЛСМ. Препараты второго поколения ПСМ ока-
зывают сопоставимое по эффекту сахароснижающее действие, но в 50-100 раз
более низких суточных дозах, чем препараты первого поколения (миллиграммы
против граммов действующего вещества), имеют меньше побочных действий
и менее выраженные лекарственные взаимодействия. Препараты II поколения
обладают высокой биодостушюстыо, благодаря более высокой жирораствори-
мости, и характеризуются повышенной мембраноспецифичностью.
До пересмотра международных рекомендаций (в том числе ADA, EASD
2006- 2008 гг.) препараты ПСМ занимали лидирующую позицию в инициации
сахароснижающей терапии, которая была эффективна практически в 60-70%
случаев, несмотря на высокий процент формирования вторичной резистент-
ности (по разным данным, от 7-10% в год до 20-30% каждые 6 мес). На на-
стоящий момент высокая частота использования препаратов СМ прежде всего
обусловлена их лучшими фармакоэкономическими свойствами среди прочих
групп сахаросиижающих препаратов.
Механизм действия ПСМ. Несмотря на ведущую роль гиперинсулиис-
мии и иисулинорсзистсптности, у больных СД 2 наблюдается в той или иной
степени выраженный дефицит и нарушение секреции инсулина. Именно этот
патогенетический дефект нивелируют ПСМ. Сахароснижающий эффект ПСМ
обусловлен стимуляцией секреции инсулина при условии сохраненной функ-
циональной активности Р-клеток и зависит от уровня глюкозы плазмы, в при-
сутствии которой их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение
инсулина усиливается. Механизм действия ПСМ детально изучен. Сахаросни-
жающим аффектом обладает центральная часть молекулы — арилсульфонил-
мочевина. а индивидуальные свойства препаратов обусловлены радикалами;
препараты II поколения имеют структурно более сложные радикалы бензоль-
ного кольца и атома азота в остатке мочевины (рис. 13.5).
ПСМ П поколения, имитируя эффекты глюкозы, взаимодействуют с поли-
пептидной высокоаффинной субъединицей рецептора СМ — SUR1 (140кДа)
октамерного (состоящего из четырех субьедиииц SUR1 и четырех Kir6.2 субъ-
единиц) комплекса на поверхности р-клеток в составе АТФ-зависимьтх Кт-ка-
налов (КЧАТФ-кан&чы) клеточной мембраны. При связывании ПСМ ссубъ-

НС
Н.С
Сульфамидогруппа
О О
I и
s—и—с—iH-(chj»ch,
I I I
он н
о о
\ л
Толбутамид
Азобицикло-
октановая группа
\\ /ГГГС-"-
Гликлазид
ОН Н iL-T--__T.J
CHfK
—N—СН,—СН,
н
с*
г__ о о
он н
0^ Глимепирид
Бензамидогруппа
С1
0^"~Tt№iO~rH-"iO
с—N-rlcnj,
^ /
о СН,
н — сн,
он н
соон
соон
О—СН.СН.
Глибенкламид
Меглитинид
Натеглинид
Репаглинид
Рис. 13.5. Структура препаратов сульфонилмочевины (первые 4 препарата) в сравнении
с меглитинидами

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
единицей SUR1 К+-АТФ-каналы закрываются посредством регуляции субъ-
едишшы калиевого канала Клг6.2, которая формирует в клеточной мембране
пору для селективного переноса ионов калия (связывание АТФ с карбокси-
терминальпым доменом Kir6.2 стабилизирует диссоциацию SUR1 и Kir6.2,
вызванную ПСМ, и способствует закрытию калиевого канала), что приводит
к прекращению трансмембранного потока ионов калия (рис. 13.6). Деполяри-
зация мембраны активирует кальциевые каналы, увеличивается поступление
Са2+ внутрь клеток, что и приводит к экзоцитозу гранул инсулина из (3-клеток.
По некоторым данным, последний этап секреции инсулина может находиться
под контролем кальций/кальмодулип-зависимой протеинкиназы П. Исследо-
вания Е.П. Hani и соавт. (1997-1998) показали, что у больных СД 2 выявля-
ются мутации генов SUR1 и Ki?6.2. Наличие полиморфизма указанных генов,
регулирующих синтез протеиновых субъединиц К+-АТФ-каналов, в опреде-
ленной степени объясняет как гетерогенность СД 2, гак и механизмы гипер-
инсулинсмии, а также позволяет предположить причины различного ответа
больных СД 2 на терапию пероральными сахароснижающими препаратами.
Рис. 13.6. К+-АТФ-канал (по P. Proks, 2007)
Ингибиторы К+-АТФ-каналов подразделяются на две группы: взаимодей-
ствующие с субъединицами Kir и взаимодействующие с субъединицамн SUR.
ПСМ и производные бензамида (например, меглитинид) обладают сродством
с SUR, в отличие от имидазолинов (например, фентоламин и др.) и противо-
малярийных препаратов (например, хинин и др), блокирующих К+-АТФ-ка-
налы, связываясь с Kir6.2. ПСМ обладают в том числе и низкой аффинностью
к Югб.2.
При изучении фармакологических свойств ПСМ III поколения определе-
но, что глимеиирид связывается с меньшей субъединицей SURX (65 кДа), при

13.3. Медикаментозная терапия
этом константы скорости ассоциации у глимепирида в 2-3 раза ниже, а скоро-
сти диссоциации r 8-10 раз выше, чем у глибенкламида, что существенно объ-
ясняет различие аффинностей к комплсксированию с рецептором СМ у этих
препаратов (в 2 3 раза ниже у глимепирида). Глибенкламид также может песс-
лективно связываться с субъединицей SURX, однако с более низким коэффи-
циентом аффинности. Более высокие значения показателей ассоциации/дис-
социации обеспечивают менее выраженное повышение уровня инсулина и бо-
лее редкие гипогликсмические реакции при приеме глимепирида, способствуя
восстановлению первой фазы секреции инсулина и оптимизации второй.
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия. В целом для
группы СМ характерна быстрая адсорбция, высокая скорость и степень всасы-
вания препаратов, при этом встречаются пациенты с идиопатическим низким
уровнем всасывания. Всасывание ухудшается после приема пищи, при высо-
ком содержании клетчатки, при возрастных гаетроэптсральных нарушениях
и в условиях гипергликемии. Все ПСМ в высокой степени связываются с бел-
ками, преимущественно альбумином (75-99%), что объясняет конкурентное
взаимодействие с другими группами лекарственных средств (нестероидиые
противовоспалительные препараты, фибраты, сульфаниламиды и др.).
По времени начала действия после приема препараты располагаются в по-
рядке его увеличения следующим образом: глипизид, глимепирид — гликла-
зид — толбутамид, глибенкламид (микронизированая форма) — хлорпропамид,
глибенкламид. В среднем рекомендуется соблюдение 30-минутного интервала
от момента приема ПСМ до приема пиши, однако он может быть сокращен до
15 мин при использовании микронизированной формы глибенкламида. гли-
пизида; использование глимепирида допустимо непосредственно с приемом
нищи. Действующие концентрации строго индивидуальны и определяются
активностью ферментов де!радации СМ в печени. ПСМ имеют двойной путь
выведения, в индивидуальном для каждого препарата соотношении.
Некоторые ПСМ склонны к кумуляции или имею! активные метаболиты
(глибенкламид, хлорпропамид). Конкурентным гипогликемизирующим дей-
ствием обладают: этанол, хинин, салицилаты, Н2-блокаторы, аптикоагулянты,
ингибиторы МАО; а также сульфаниламиды препараты, способствующие
снижению гликемии путем прямого вытеснения ПСМ из комплексов с транс-
портным белком и подавляющие их деградацию в печени. Снижение эффектив-
ности ПСМ можно наблюдать на фоне приема глюкокортикоидов, тиазидньтх
диуретиков, эстрогенов. Элиминация ПСМ усиливается при одновременном
приеме индукторов печеночных ферментов (барбитураты, рифампиции, ксто-
коназол).
Хлорпропамид. В отечественной клинической практике не применяется.
Обладает максимальным в группе ПСМ периодом полувыведения (24-48 ч)
и продолжительностью действия (до 60 ч). Средняя терапевтическая доза
составляет 250-500 мг, кратность приема — 1 раз в сутки. Двойной путь вы-
ведения: 70% метаболизируется в печени с образованием активных метабо-

1 лапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
литов, 30% выводится с мочой. Ввиду характерной для хлорпропамида куму-
ляции обладает высокой частотой гипогликемических реакций. Однако это
единственный в группе ПСМ препарат, который можно вывести с помощью
форсированного диуреза и ощелачивания мочи. Хлопропамид обладает эф-
фектом стимуляции секреции вазоирессипа гипоталамусом, особенно на фоне
приема диуретических препаратов, в связи с чем применяется в ряде случаев
при нссахарном диабете. При приеме хлорпропамида гипогликемия сочета-
ется с симптоматической гитюиатриемией. которая зависит от суточной дозы
препарата.
Глибенкламид. Глибенкламид является препаратом с наиболее выра-
женным сахароснижающим эффектом, что во многом определяется высокой
аффинностью к рецепторам СМ, наличием активных метаболитов и отчасти
единственным в своей группе эффектом внутриклеточного накопления и про-
лонгацией секреции инсулина. Препарат имеет две формы выпуска: немикро-
низироваппый в дозе 5 мг и микронизированный в лозах 3,5 и 1,75 мг. Мак-
симальная концентрация инсулина при применении традиционной формы
достигается через 1,5-4 ч, что объясняет риск отсроченной гипогликемии.
Длительность действия— около 12ч. Терапевтическая суточная доза для не-
микронизироваиного глибенкламида составляет 2,5-20 мг. Для улучшения
фармакокинстических свойств препарата изготовляется микронизированиая
(т.е. измельченная) форма глибенкламида. Это позволяет увеличить всасыва-
ние и скорость действия препарата. После приема внутрь микронизировапной
формы глибенкламида наблюдается быстрая и практически полная абсорбция
из ЖКТ. Полное высвобождение микронизированного активного вещества
происходит в течение 5 мин, максимальная концентрация достигается через
30 мин, что обеспечивает быстрый по сравнению с традиционной формой кон-
троль постнрандиальной гликемии. Максимальная концентрация инсулина
достигается через 30 мин. Длительность действия микронизированного препа-
рата — 16-24 ч; дробность приема — 2 раза в сутки. Терапевтическая суточная
доза для микронизированного глибенкламида составляет 1.75 -14 мг. Препарат
полностью мстаболизируется с образованием двух активных оксимстаболитов,
обладающих ипсулинсекреторной активностью. Препарат имеет двойной путь
выведения (через почки и ЖКТ). Учитывая опасность кумуляции активных
метаболитов, глибенкламид ие рекомендуется при снижении скорости клубоч-
ковой фильтрации менее 50 мл/мин.
Известно, что терапия глибенкламидом ассоциируется с повышенным ри-
ском гипогликемии и сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с други-
ми препаратами, усиливающими секрецию инсулина. При анализе базы данных
исследований за период 1966-2005 гг. с использованием монотсрапии глибен-
кламидом (нсмикронизированпым) по сравнению с мопотерапией другими се-
кретагогамн или инсулином проведена оценка возникновения гипогликемии,
сердечно-сосудистых исходов, повышения массы тела и смерти; отмечено по-
вышение риска гипогликемии на 52% но сравнению с другими ПСМ. Макси-

13.3. Медикаментозная терапия
мальную осторожность в назначении этого препарата необходимо соблюдать
у пожилых больных.
Глимепирид. Глименирид применяется 1 раз в день, перед или во время
приема пищи, продолжительность действия - 24 ч. Максимальное снижение
уровня глюкозы происходит в первые 2- 3 ч после приема. Обладает 100% био-
доступностью. Глимепирид метаболизируется в печени с образованием двух
неактивных метаболитов - гидроксилированпого и карбоксилировапного про-
изводных, которые обнаруживаются в моче и в кале.
Специфически связываясь рецептором СМ, обеспечивает избирательный
выброс инсулина только в ответ на прием пищи и максимально физиологич-
ный контроль гликемии. Глимепирид является так называемым ипсулин-сбе-
регающим пераралъным антидиабетическим средством., с высоким уровнем
эффективности. Наименьшее стимулирующее влияние па секрецию инсулина
обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Данные клинических ис-
пытаний демонстрируют, что глимепирид имеет более низкую частоту разви-
тия гипогликемии, чем глибенкламид, особенно в первый месяц лечения. Сни-
жает вероятность гипогликемии при физической нагрузке. Обладает одним из
лучших в своем классе профилем безопасности.
Сердечно-сосудистая безопасность: но данным многих исследователей, по-
стулируется менее выраженное влияние на сердечно-сосудистую смертность
по сравнению с глибенкламидом, и том числе отмечена более низкая частота
тяжелых гипогликемии на монотерапии глимепиридом по сравнению с гли-
бенкламидом.
Терапевтически эффективная доза 1-4 мг/сут, иногда 6 мг/сут. По сахаро-
снижающему действию сопоставим с глипизидом, но по сравнению с ним бы-
стрее отмечается сахароснижающий эффект в течение первых недель терапии.
Первоначальная доза - - 1 мг/сут. титруется по результатам гликемического
контроля с 1-2-недельными интервалами; средняя терапевтическая доза
1-4 мг/сут (максимально 6 мг/сут в Великобритании или 8 мг/сут в США).
При переводе с других IIСМ рекомендованная суточная доза глимепирида —
1 мг (в том числе при переводе на терапию глимепиридом с максимальной
дозы другого 11ССП, с учетом его дозы и продолжительности действия, для
профилактики аддитивного эффекта).
Интересны внепанкреатическис эффекты глимепирида. Глимепирид рас-
сматривается как единственный препарат СМ, способствующий перифериче-
ской утилизации глюкозы. Глимепирид активизирует фосфолипазу С, стимули-
руя синтез гликогена и жиров, а также увеличивая в плазматической мембране
число молекул, транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4 на 164 и 148% со-
ответственно). Поглощение глюкозы клетками сердечной мышцы при приме-
нении глимепирида может оказывать кардиопротективное действие. Изучается
механизм специфической утилизации глюкозы жировой тканью.
Сообщается и об ангиагрегационном и аптиатерогенном эффекте глиме-
пирида: снижение агрегации тромбоцитов за счет снижения тромбоксапа А.2

402
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
путем ингибирования циклооксигеназьт, тогда как глибенкламид угнетает как
циклооксигшазу, так и 12-липооксигеназу, которая контролирует превращение
арахидоновой кислоты в лейкотриены.
Глименирид ингибируст глюконсогенез в печени за счет повышения кон-
центрации ингибитора глюконеогена фруктозы-2,6-бифосфата, таким образом
способствует снижению гликемии натощак и между приемами пищи.
Глимелирид может применяться d комбинации с другими сахароснижаю-
щими препаратами и инсулином.
Гликлазид. В настоящее время используется в основном форма с моди-
фицируемым высвобождением (MB), обладающая практически 100% биодо-
ступностью. Прием пищи не оказывает влияния на уровень и длительность
адсорбции. Максимальная концентрация достигается через б ч и сохраняет-
ся неизменной около 4-6 ч. Длительность действия составляет 24 ч, что по-
зволяет применять препарат 1 раз в день, Средняя терапевтическая доза со-
ставляет 30-120 мг. В настоящее время препарат гликлазид MB выпускается
в дозе G0 мг в таблетке, что позволяет без труда достигать оптимальной тера-
певтической дозы, равной 120 мг/сут. Медленное высвобождение препарата
способствует физиологическому ритму секреции инсулина (восстанавлива-
ет раннюю фазу секреции, что способствует не только снижению гликемии
натощак, но и постпрандиальной) и низкому риску развития гипогликемии.
Осуществляет адекватную секрецию инсулина в зависимости от уровня глю-
козы в крови.
Благодаря отсутствию бензамидной группы в составе молекулы, гликла-
зид быстро и обратимо связывается только с одним участком рецептора СМ
но сравнению с глибенкламидо подобным и препаратами. Обладая многократ-
но более высокой селективностью (в 16 000 раз) к рецепторам СМ поджелу-
дочной железы по сравнению с кардиальными рецепторами СМ, обеспечивает
оптимальную сердечно-сосудистую переносимость. Частота гипогликемии не
превышает 0.9 случаев на 100 пациентов в месяц, даже у лиц пожилого возрас-
та, в том числе старите 75 лег.
Гликлазид MB метаболизирустся леченью и почками, при этом до 70% пре-
парата выводится с мочой, но в виде неактивных метаболитов. При этом мета-
болиты препарата оказывают ангиопротекторнос действие за счет снижения
тромбообразования и блокады нерекисного окисления. Поэтому кумуляция
этих метаболитов у больных с поражением почек не только безопасна, но и, по
данным различных исследователей, может привести к антиагрегациоиному эф-
фекту и стабилизации функции почек.
При оценке результатов исследования GUIDE у пациентов с различным
состоянием функции почек сравнена безопасность и эффективность терапии
гликлазидом MB и глимепиридом у лиц с умеренно сниженной и нормальной
функцией почек (СКФ > 50 мл/мин); отмечена сопоставимая эффективность
препаратов — снижение HbA1r на 1,0%. У лиц с почечной недостаточностью
(СКФ < 50 мл/мин) на терапии гликлазидом MB было выявлено более значи-

13.3. Медикаментозная терапия
мое по сравнению с глимепиридом снижение НЬА1(. (иа 1,4% против 1,0%), при
меньшем количестве гипогликемических реакций (3.7% против 8,9%).
Результаты исследования ADVANCE подтвердили высокую эффективность
и безопасность применения гликлазида MB (у 70% пациентов в максималь-
ной дозе 120 мг) в составе комплексной сахароснижающей терапии в группе
пожилых пациентов с множественными сердечно-сосудистыми осложнения-
ми или высоким риском их развития. За 5 лет наблюдения у пациентов, по-
лучавших гликлазид MB, общая смертность снизилась на 14%, сердечно-сосу-
дистая смертность — на 18%, частота коронарных событий — иа 14% и частота
развития нефропатии иа 21%. Эти данные позволяют говорить о высокой
эффективности препарата, его сердечно-сосудистой безопасности и нефропро-
тективном действии. На основании результатов исследования ADVANCE для
гликлазида МБ (Диабетопа МБ 60 мг) зарегистрировано уникальное показа-
ние к применению: профилактика микро- (нефропатия, ретинопатия) и макро-
сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у больных СД 2 за счет
интенсивного контроля гликемии.
Глипизид, Глипизид является короткодействующим препаратом. Назнача-
ется в дозе 2,5-15 мг 2 раза в дсиъ. Наиболее рационально применение глипи-
зида замедленного высвобождения (глибенез ретард). Через 2-3 ч после при-
ема препарата концентрация глипизида в плазме крови начинает постепенно
возрастать и максимальная концентрация достигается через 6-12 ч. При при-
менении препарата 1 раз в день эффективная концентрация глипизида в плазме
поддерживается на протяжении 24 ч; уровень се колебаний от минимальных до
максимальных значений в плазме крови меньше, чем при применении табле-
ток глипизида с обычной скоростью высвобождения. Средняя терапевтическая
доза составляет 5-20 мг в день.
Для глипизида (и глипизида ретард) характерна отчетливая стимуляция
секреции инсулина в ответ на прием пищи (постпрандиальная реакция), при
этом существенного нарастания иисулинемии натощак и выраженного пика
концентрации не отмечается. Описаны внепанкреатические эффекты глипи-
зида: снижение инсулинорсзистеитности и продукции глюкозы печенью. По
некоторым данным, препарат способствует снижению уровня триглицеридов
натощак.
Частота гипогликемических реакций, по разным данным, составляет от 3,4
до 1%, что соответствует удовлетворительному профилю безопасности. Риск
гипогликемии ниже у пациентов на терапии препаратом замедленного высво-
бождения. Долговременная (в течение Злет) терапия характеризуется сохра-
нением функции р-клеток.
Гликвидон. Гликвидон быстро и практически полностью абсорбируется из
ЖКТ. Гшюгликемический эффект развивается через 1 1,5 ч, максимум дей-
ствия — через 2-3 ч, продолжительность действия 8 -12 ч.
Средняя терапевтическая доза 120-180 мг. Эффективно контролирует пост-
прандиальную гликемию. По сравнению с другими ПСМ гликвидон является

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена
до 3 раз в день. Возможна оперативная коррекция кратности приема в зависи-
мости от уровня гликемии. Для препарата характерна низкая частота разви-
тия гипогдиксмических реакций (1%). Гликвидон является сахароснижающим
препаратом, назначение которою возможно у лиц с заболеваниями почек: 95?4>
выводится через ЖКТ и лишь 5% в виде метаболитов - через почки.
Является препаратом выбора у пожилых пациентов с сопутствующей по-
чечной патологией (СКФ > 30 мл/мин) и неудовлетворительным контролем
пос тпрандиальной гликемии.
Кардиотропное действие ПСМ. Ввиду широкой распространенности
в тканях с высокой метаболической активностью К~-АТФ-каналов изучено
прежде всего кардиотропное внепаикреатическое действие ПСМ. Калиевые
каналы в тканях различны по структурным субъединицам; изучены и низко-
аффинные изоформы рецептора CM: SUR2 и SUR3. За исключением р-кле-
ток и глюкозочувствитсльных нейронов гипоталамуса, где К~-АТФ-канальт
представлены SUR1/K1R6.2. в миокарде (где впервые были описаны К+-АТФ-
канальт) и скелетных мышцах эта структура — SUR2A/K1R6.2, а в гладкомьт-
шечных клетках сосудов — SUR2B/KIR6.1 (или KIR6.2). В сердечной мышце
и гладкомышечных клетках сосудов при нефизиологических условиях ише-
мии К'-АТФ-каналы переходят в открытое состояние, обеспечивая кардио-
протсктивные механизмы процесса «ишемического ирскондиционирования»
и вазодилатации. при котором миокард приспосабливается к повторяющим-
ся эпизодам транзиторной ишемии (аналогичный механизм предварительной
ишемической подготовки рассматривается и для нейронов головного мозга).
Ингибирование К'-АТФ-каналов препаратами СМ удлиняет период реполя-
ризации миокарда, изменяя электрическую стабильность, осуществляя про-/
антиаритмогеиные уффекты ПСМ. Разнообразные фармакологические и по-
бочные уффекты в пределах класса сульфонилмочевины объясняются степе-
нью селективности во взаимодействии с различными типами К -АТФ-каналов,
и рациональный выбор препарата СМ может обеспечить максимально возмож-
ную кардиопротекцию, наряду с эффективным контролем гликемии.
По данным многих исследователей, глибенкламид, неселсктивно блокиру-
ющий практически все виды К~-АТФ-каналов, нарушает процесс прекоидици-
онирования, и таким образом существенно уступает по степени кардиопротек-
ции гликлазиду и глимепириду, оставляющим открытыми K''-АТФ-каналы
мембран сарколемм и митохондрий миокарда. 'Гак, влияние глибенкламида
и гликлазида на процесс ишемического ирскондиционирования было изуче-
но на модели инфаркта миокарда в эксперименте in vivo с использованием
модели ишемического ирскондиционирования и антиангинальной защиты
никорандилом [Proks Р., 2007]. В этой модели крысы подвергались регио-
нальной ишемии в течение 25 мин с последующей реперфузией в течение
2 ч, после чего оценивалось отношение размера зоны инфаркта к размеру
зоны риска. Перед проведением острого эксперимента животные были рай-

13.3. Медикаментозная терапия
домизированы на три группы: получавшие физиологический раствор (кон-
троль), гликлазид или глибенкламид внутривенно болюсно. Затем в каждой
группе методом случайной выборки животные подразделялись на дополни-
тельные подгруппы: контроль, модель ишемического прекондициоиирования
(два эпизода 5-минутной ишемии с последующей 5-минутной рсперфузией),
никорапдил-индуцированиая защита. Оцененный впоследствии размер зоны
инфаркта был значительно меньше в образцах из подгруппы ишемического
прекондициоиирования (15,0 ± 1,1%) и никорандил-иидуцированной защиты
(25,5 ± 4,2%) по сравнению с контролем (44,1 ± 3,2%) (р < 0,005), что подтверж-
дает адекватность выбранной модели. Глибенкламид полностью блокировал
защитные эффекты ишемического прекондициоиирования (40,8 ± 4.6%)
и никораидила (39,5 ± 5.1%). в то время как гликлазид не препятствовал ни
естественной (20,4 ± 1,9%), пи медикаментозной (23,6 ±2,2%) защите мио-
карда (р < 0,005).
Влияние на аритмогенность миокарда ПСМ в целом неоднозначно. По не-
которым данным, отмечено, что закрытие К -АТФ-каналов дериватами СМ
уменьшает вероятность фибрилляции желудочков во время или после эпизода
ишемии, ввиду подавления выхода ионов калия из миокарда.
В том числе изучается вопрос протекции механизма ишемического пре-
кондициоиирования от желудочковых аритмий путем активации рецепторов
брадикинипа с последующим открытием КЛАТФ-каналов сарколемм.
В опытах на животных в 1990-х годах показано, что препараты глимепи-
рида и гликлазида значительно снижали количество экстрасистол, вызванных
временной окклюзией коронарной артерии. Также продемонстрирована более
выраженная гипертоническая реакция на внутривенное введение глибенкла-
мида против глимепирида за счет нарушения механизмов вазодилатации при
блокаде К+-АТФ-каналов.
Кроме прочего, мутации К'-АТФ-каналов формируют высокочувствитель-
ные к повреждению фенотипы, способствующие развитию кардиомиопатии
и аритмий, и изучение этого вопроса может способствовать пониманию меха-
низмов и способов реализации эндогенной кардиопротекции.
Предполагаемый эффект ПСМ - повышение чувствительности к инсулину
клеток-мишеней, изученный in vitro (глимеиирид и глибенкламид оказывают
свое периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активи-
рования ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы), не нашел
реального подтверждения на практике. Вероятно, внепанкреатическое дей-
ствие является вторичным и обусловлено снижением «глюкозотоксичности».
Побочные действия ПСМ
Гипогликемия — основной и наиболее частый побочный эффект ПСМ.
Эпизоды гипогликемии делятся на легкие, которые могут быть купированы са-
мостоятельно без посторонней помощи путем приема легкоусвояемых угле-
водов, и тяжелые, протекающие со спутанным сознанием или потерей созна-
ния, вплоть до развития комы. Такие состояния требуют посторонней помощи

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
для купирования пшогликемин. Группой- риска развития эпизодов тяжелы*
гипогликемии являются пожилые пациенты, которые часто пропускают при-
емы пищи, пациенты с когнитивными нарушениями и пациенты с нарушением
функции почек, ввиду вовмвжной кумуляции препаратов. По данным исследо-
вания, распространенность гипогликемических симптомов была значительно
выше у пациентов, получавших глибенкламид, чем у пациентов, получавших
гликлазид или глимепирид. а также распространенность симптомов была выше
у пациентов, мринимагощих ПСМ в комбинации с другими сердечно-сосуди-
стыми препаратом.
Пры&авкл массы тела. В исследовании UKPDS у пациентов группы ин-
тенсивного контроля, получавших ПСМ, по сравнению с группой на дието-
терапии отмечалась значимая прибавка массы тела (+3,1 кг) (рис. 13.7). При
этом увеличение массы тела само по себе является неблагоприятным прогно-
стическим фактором в олтошении развития сердечно-сосудистой патологии.
Так, было показано, что с каждым килограммом риск развития ИБС увеличи-
вается на 5,7% у женщин: и 3,1% у мужчин.
10,0
7.5
5.0
2,5
• Инсулин
О Хлорпропамид
! Глибенкламид
О Диета
6 9 12
Годы после рандомизации
Рис. 13.7. UKPDS 33: терапия сульфонилмочевиной и инсулином приводит к увеличению
массы тела (адаптировано из: Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837-853)
Повышен** аер&ечно+с&ефёивтж*) додов. Впервые лодаштые вопросе
увеличения сердечно-сосудистой смертности яри тералжн ПСМ (тоябутаиж^
дом) в исследовании UGDP (1960-1968) не были подкреплены данными ис-
следований UKPDS и ADVANCE. Одваш этот вопрос продолжает обсуждать-
ся и исследоваться в других ршэдшнзиротнньш исследованиях. Информации
о кардиотощаиности ПСМ бша получена в исследошяйях DIGAMI, где была
обнаружена более выоошя. частота шезаинюй смерти ж фатального иовторвии
го ИМ в группе на ПСМ по сравнению с группой на йисулинотерапии.

13.3. Медикаментозная терапия
Предполагается, что повышение сердечно-сосудистого риска при примене-
нии ПСМ обусловлено подавлением эффекта ишемического прекондициопи-
рования и расширением зоны ишемического повреждения.
Опубликованные в 2007 г. результаты проведенных метаанализов показали,
что применение ПСМ не приводит к увеличению сердечно-сосудистых ослож-
нений у больных СД 2, но и не обладает кардиопротективным эффектом, свой-
ственным метформину. Так, в сравнении с метформипом риск смерти от всех
причин был выше на 24-61 % при монотерапии ПСМ I поколения и на 18-30%
при монотерапии ПСМ 2-го поколения. Такая разница обусловлена тем, что
сам по себе метформин приводит к снижению сердечно-сосудистых рисков.
В то же время внутри класса ПСМ отмечается существенная разница в реа-
лизации сердечно-сосудистых рисков. Препараты гликлазид и глимепирид не
оказывают кардиотоксичного действия и не блокируют процессы ишемическо-
го прекоидиционирования миокарда, а ПСМ I поколения не обладают таким
действием. Принимая во внимание неоднозначные результаты по изучению
кардиотоксичпости ПСМ. необходимо проведение продуманных масштабных
клинических исследований.
Противопоказания к применению:
1)СД1;
2) диабет после панкреатэктомии;
3) острая декомпенсация обмена веществ с кетоапидозом или без него:
4) тяжелая почечная и печеночная недостаточность;
5) беременность, лактация;
6) индивидуальная непереносимость.
Необходимо уточнить вопросы применения ПСМ при снижении филь-
трационной функции почек (СКФ 60- 30 мл/мин). Принимая во внимание
преимущественные пути выведения препаратов, оптимальный профиль без-
опасности определен у глипизида, гликвидона и гликлазида благодаря комби-
нированному пути выведения. По данным фармакологов, почками выводит-
ся около 70% глипизида (из них 60% — неактивные метаболиты), около 70%
гликлазида в виде неактивных метаболитов и 5% гликвидона. Таким образом,
терапия гликлазидом и гликвидоном может продолжаться в терапевтических
дозах, по необходимо проводить коррекцию дозы глимспирида, который в 60%
декретируется почками в виде частично активных метаболитов и глипизида
медленного высвобождения. Назначение глибенкламида при СКФ < 50 мл/мин
не рекомендуется.
Место ПСМ в современных алгоритмах
Алгоритм ADA/EASD 2006-2008 г. приравнивает ПСМ к одному из воз-
можных направлений второго этапа усиления медикаментозной терапии (на-
ряду с базальным инсулином) при неэффективности мероприятий по изме-
нению образа жизни и применению метформина; ПСМ предпочтительны при
НЬА1с в интервале 7,0-8,5%.

Глапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Алгоритм ЛАСЕ/АСЕ 2009 г. Согласно последнему пересмотру лого алго-
ритма, при НЬА1г от 6,5 до 7,5% в дебюте заболевания ПСМ не рассматривают-
ся как препараты выбора стартовой терапии в связи с вероятностью высокого
риска развития гипогликемических состояний. Присоединение утих препа-
ратов к лечению рассматривается на втором и последующих этапах терапии
в случае недостижения целевых значений контроля гликемии. Если же в дебю-
те заболевания определяется HbAlf от 7,6 до 9,0%, то в этом случае рекомен-
довано начало терапии с комбинации двух сахароснижающих средств, одним
из которых является метформин, а вторым может быть ПСМ. При назначении
ПСМ следует помнить, что препараты имеют сопоставимую с метформином
клиническую эффективность: снижение I IbAk на 0.9-2,5%. Разрешены к при-
менению в качестве монотерапии, а также в комбинации с другими ПСС.П (за
исключением глинидов) и инсулином.
В рекомендациях по инициации терапии СМ, ввиду отсутствия под-
твержденных кардиопротективных свойств, глибенкламид не включен в ряд
препаратов первого выбора внутри класса СМ.
Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2011).
В данном документе применение ПСМ также зависит от исходного HbAu. при
установлении диагноза СД 2. При НЬА1с 6,5-7,5% ПСМ не являются препара-
тами первого ряда выбора, но могут быть назначены в случае непереносимо-
сти или наличия противопоказаний к применению метформина или иДПП-4,
которые относятся к препаратам первого ряда. При указанном уровне НЬА1с
среди ПСМ не рекомендуется начинать терапию с глибенкламида в связи с его
высоким гипогликемическим потенциалом. При уровне IJbAlr в начале заболе-
вания 7,6-9,0% ПСМ входят в состав комбинированной терапии с метформи-
ном, иДПП-4 или другими сахароснижающими препаратами.
Несульфонилмочевинные секретагоги (глиниды)
Группа глинидов представлена пероральными сахароснижающими препара-
тами, стимулирующими секрецию эндогенного инсулина, по не относящихся
к группе ПСМ. Другие названия этой группы препаратов: прандиальные регу-
ляторы, или меглитипиды. Название «прандиальные регуляторы» эти препа-
раты получили вследствие чрезвычайно быстрого начала их действия, что по-
зволяет эффективно регулировать гипергликсмию после еды (постирандиаль-
иую гипергликемию). Однако название «меглитипиды», идущее от химической
структуры препаратов, не относится ко всей группе указанных лекарственных
средств, поэтому неправомочно объединять все несульфонилмочевинные се-
кретагоги под л им названием.
Механизм действия глинидов. Глиниды, как и ПСМ, усиливают се-
крецию инсулина |}-клстками поджелудочной железы за счет конкурентного
взаимодействия со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами

13.3. Медикаментозная терапия
мембран клеток (SUR1). что приводит к закрытию АТФ-завиеимых калиевых
каналов, активации кальциевых каналов L-типа, поступлению ионов кальцин
в клетки и экзоцитозу секреторных гранул, содержащих инсулин. В отличие
от UCM, глиниды действуют очень быстро и коротко, высвобождаясь из связи
с рецептором р-клетки через несколько секунд или минут. Такое быстрое и об-
ратимое связывание препаратов с рецепторами приводит к восстановлению
первой фазы секреции инсулина. Первая фаза секреции инсулина полностью
отсутствует у больных СД 2. Между тем именно эта фаза секреции инсулина
наиболее необходима для устранения гипергликемии, возникающей в первые
минуты и часы после приема пищи (постирандиальная гипергликемия).
В настоящее время иостпрандиальная гинергликемття рассматривается как
самостоятельный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых
осложнений при сахарном диабете. Ряд исследований показал, что изоли-
рованная гипергликемия через 2 ч после нагрузки глюкозой, превышающая
11 ммоль/л, при нормальной гликемии натощак (ниже 6,1 ммоль/л) сопро-
вождалась 2-кратпым увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений
и смерти. В исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collabora-
tive Analysis of Diagnostic Criteria in Europe), в котором более чем у 25 тыс.
пациентов оценивали риск смерти в зависимости от уровня гликемии нато-
щак и через 2 ч после нероральной нагрузки глюкозой, было установлено, что
ттостпрандиалышя гипергликемия сопровождается достоверным увеличени-
ем риска смерти от любой причины, в том числе и от сердечно-сосудистых
осложнений. При этом гипергликемия натощак имела меньшее прогностиче-
ское значение.
Характеристика препаратов. В настоящее время группа представле-
на двумя препаратами, репаглинидом и натеглинидом, по эффективности
сахароспижающего действия несколько уступающих мстформтшу или ПСМ
и обеспечивающих снижение уровня HbAtc на 0,5-1,5%. Препараты могут быть
использованы в качестве мопо терапии или в комбинации с другими сахаросни-
жающими препаратами и базальным инсулином. При аналогичном механизме
действия натеглипид и репаглинид имеют различную химическую структуру:
иатеглинид — производное D-фенилаланииа, репаглинид — производное бен-
зойной кислоты (меглитинида) (рис. 13.8).
Оба препарата характеризуются быстрым всасыванием, быстрым периодом
достижения пиковой концентрации в крови и коротким периодом полувыведе-
ния (табл. 13.11). Фармакокинетичсские различия между препаратами заклю-
чаются лишь в скорости связывания с рецепторами (быстрее у натеглинида)
и скорости достижения максимальной концентрации инсулина в крови после
приема препарата (быстрее у натеглинида) (табл. 13.12). Благодаря быстро-
му и непродолжительному инсулин-стимулирующему эффекту сскретагогов
после пх приема не развивается длительной гиперинсулинемии. что снижает
риск развития гипогликемических состояний.

410
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Глибенкламид
Меглитинид
Репаглинид
о lis^L^OH
о
о о
с
X
Натеглинид
'Ол
но о
D-феналаланин
H,N
НО^о
Рис. 13.8. Структура несульфонилмочевинных секретагогов
Таблица 13.11
Фармакокинетические особенности глшшдов
Время достижения максимальной концен-
трации препарата и крови, ч
Период полувыведенмя препарата, ч
Период по.тусвялыванпя с рецептором
Р-клеткп
Время достижения пиковой концентрации
инсулина и крови, мин
Репаглниид
Щ\
0,5-1
0.5-1
3 мни
10
[атегляннд
0.5-1
0.5-1
2 с
4
Репаглшгад выводится из организма преимущественно через ЖКТ (па 90%)
п лшпь на 10% с мочой. Поэтому препарат не противопоказан при начальных
стадиях хронической почечной недостаточности. Натеглинид метаболизируется
в печени и выводится с мочой (на 80%). Метаболиты натеглшшда обладают низ-
кой фармакологической активностью. Однако требуется осторожность при на-
значении этого препарата больным с почечной и печеночной недостаточностью.
Схема применения глшшдов
Таблица 13.12
Параметр Репаглинид*
Начальная суточная доза, мг
Максимальная разовая дола, мг
Кратность приема, рал в день
0,5-I
4
3-4
[ТШМИЩ
60
120
3-4
* Препараты принимаются непосредственно перед каждым приемом пищи.

411
13.3. Медикаментозная терапия
Прием пищи не влияет на степень всасывания препаратов, но существенно
снижает скорость их всасывания. Поэтому прием препаратов после еды неце-
лесообразен. При пропуске пищи препарат не принимается.
Показания и противопоказания к применению глинидов. Указанные
препараты относятся к стимуляторам секреции эндогенного инсулина, следо-
вательно, прежде всего показаны тем больным СД 2, у которых доминирует
недостаточная секреция инсулина.
Показания 7< применению глинидов:
1) впервые выявленный СД 2 с признаками недостаточной секреции инсу-
лина (без избыточной массы тела);
2) СД 2 с выраженной постпрандиальной гипергликемией;
3) СД 2 при непереносимости других сахаросиижающих препаратов.
Противопоказания к применению глинидов:
1)СД1;
2) беременность и лактация;
3) кетоацидоз;
4) печеночная недостаточность (для репаглинида);
5) печеночная и почечная недостаточность (для натеглипида).
Побочные эффекты глинидов. Спектр побочных аффектов глинидов ана-
логичен таковым для ПСМ, поскольку и те, и другие препараты стимулируют
секрецию эндогенного инсулина:
1) гипогликемия — 16% (если терапия назначена пациентам с НЬА1с ме-
нее 8%);
2) прибавка массы тела (до 2 кг) - 3%;
3) тромбопитопения, лейкопения, повышение печеночных фермен-
тов - до 1%.
Таким образом, несульфонилмочевинные секретагоги являются эффектив-
ными препаратами для лечения больных СД 2 и имеют дополнительные пре-
имущества перед традиционными сахароснижающими средствами, поскольку
эффективно контролируют один из важнейших независимых факторов риска
развития сердечно-сосудистых осложнений - постпрандиальную гииерглике-
мию.
Место глинидов в современных алгоритмах терапии СД 2, В связи
с тем что глиниды имеют сходный механизм действия с ПСМ, их назначают,
как правило, тем же пациентам, которым показано назначение ПСМ: лицам
с отсутствием избыточной массы тела или с выраженной неконтролируемой
постпрандиальной гипергликемией. В рекомендациях ADA/'EASD (2006-2009).
как и в алгоритмах ААСЕ/АСЕ (2009), не обозначается отдельной строкой ме-
сто глинидов в терапии СД 2, однако имеется пояснение, что эти препараты
эффективны у конкретной группы пациентов с выраженной постпрандиальной
гипергликсмией. Также указывается на тот факт, что репаглинид более эффек-
тивен, чем натеглинид, и почти так же эффективен, как метформин или ПСМ
в отношении снижения уровня HbAlc. В этих алгоритмах не предполагается

412
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
мопотерапия глинидами, по указывается, что их комбинации с препаратами,
устраняющими инсулинорезиетептность (в частности, с мстформином), впол-
не оправданны.
В Консенсусе совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов
(2011) рассматривается возможность назначения глинидов в дебюте заболева-
ния при НЬА1(. 6,5-7,5% как альтернативный вариант в случае непереносимо-
сти и наличия противопоказаний к назначению препаратов первого ряда вы-
бора (метформип, иДПП-4). Однако необходимо помнить, что такая тактика
лечения больных СД 2 представляет собой скорее исключение, чем правило.
13.3.3. Препараты инкретинового ряда
В предыдущих главах была дана информация об открытии в 1932 г. инкрети-
нов-гормонов ЖКТ, вырабатываемых в ответ на пероральную пищевую нагруз-
ку и вызывающих глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина. В на-
стоящее время хорошо изучены два гормона-ипкретина: ГПП-1 и ГИП. С точки
зрения возможного применения этих препаратов у больных СД 2, наибольший
интерес представляет ГПП-1.
Именно он стимулирует секрецию инсулина в ответ на пищевую нагруз-
ку, блокирует секрецию глюкагопа, замедляет эвакуацию пищи из желудка
и снижает аппетит, а также в эксперименте способствует увеличению массы
[3-клеток за счет процессов неогенсза. Обнаружено, что при СД 2 эндогенная
секреция ШТЫ существенно снижена. Следовательно, встает необходимость
восполнения действия этого гормона. Однако главным недостатком этого гор-
мона является его быстрое разрушение (в течение 2 мин после синтеза) фер-
ментом Д1Ш-4, который присутствует на поверхности эндотелиальных клеток
капилляров слизистой кишечника и в крови в растворимой форме.
Таким образом, для воспроизведения действия ГПП-1 было предложено
два решения:
1) пролонгация действия эндогенного ГПП-1 путем создания препаратов.,
ингибнрующих активность ДПП-4. Эти препараты получили название —
ингибиторы ДПП-4,
2) синтез гормона ГПП-1, способного воздействовать на рецепторы ГПП-1
в организме человека и воспроизводить все его эффекты. При этом важ-
ным являлось создать молекулу, устойчивую к разрушающему действию
фермента ДПП-4. Такие препараты были созданы и получили назва-
ние — агоиисты рецепторов ГПП-1.
Обе группы препаратов (ингибиторы ДГШ-4 и агоиисты ГИП-1) вошли
в широкую клиническую практику лишь несколько лет назад, в связи с чем
далее будет дана подробная характеристика утих инновационных препаратов,
с точки зрения их практического применения, показаний и противопоказаний,
побочных эффектов и терапевтической эффективности, доказанной в клини-

13.3. Медика.мс1ггол1тая терапия
ческих испытаниях, и места в современных международных и национальных
алгоритмах лечения СД 2.
Ингибиторы ДПП-4
Механизм действия. Ингибиторы ДПП-4 ипгибируют активность фермента
ДПП-4 на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой кишеч-
ника, вследствие чего эндогенные гормоны-инкретипы (ГПП-1 и ГИП) не раз-
рушаются и сохраняют свою активность в течение 12 -24 ч. Их концентрация
возрастает приблизительно в 2-3 раза, особенно после пищевой нагрузки, т.е.
восстанавливается физиологическая или чуть выше физиологической концен-
трация ипкретинов, в частности ГПП-1. Далее наблюдаются все те эффекты,
которые свойственны ГПП-1:
1) глюкозозависимое повышение секреции инсулина;
2) увеличение биосинтеза инсулина;
3) увеличение чувствительности р-клеток к глюкозе;
4) глюкозозависимое снижение секреции глюкагона;
5) замедление опорожнения желудка;
6) увеличение массы р-клеток (показано на животных моделях).
Глюкозозависимое действие ГПП-1 характеризуется тем. что этот пептид
стимулирует секрецию инсулина только при высоком уровне гликемии. При
снижении гликемии до 4,5 ммоль/л ГПП-1 перестает стимулировать секрецию
инсулина. Точно так же ГПП-1 действует па секрецию глюкагона: он стимули-
рует ее при низком уровне гликемии и перестает стимулировать при высоком.
Таким образом, оба эти механизма являю гея защитными от развития гшюгли-
кемических состояний.
На сегодняшний день разработаны, зарегистрированы на территории РФ
и внедрены в клиническую практику несколько ингибиторов ДПП-4: сита-
гдиптип (Янувия), вилдаглиптин (Галвус) и саксаглиптин (Онглиза). Еще
несколько препаратов находятся в стадии предрегистрационных клинических
испытаний (алоглиптин, линаглиптин и денаглиптин).
Препараты предназначены для перорального применения однократно или
2 раза в сутки.
Подробная характеристика зарегистрированных в Российской Федерации
иДПП-4 представлена ниже.
Ситаглиптпин {Янувия). Ситаглиптин является высокоселективным
ингибитором ДПП-4, разработанным корпорацией Мерк и Ко (США), и был
первым одобренным к применению препаратом из группы ингибиторов ДПП-4.
В России препарат зарегистрирован в 2007 г. Препарат предназначен к приме-
нению у больных СД 2 в виде ионотерапии в сочетании с диетой и физически-
ми упражнениями, а также в комбинации с метформином, глитазонами, пре-
паратами СМ и инсулином.

414
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Форма выпуска и -режим дозирования. Препарат выпускается и таблетиро-
ванпой форме и зарегистрирован в дозах 25, 50 и 100 мг. Рекомендуется прием
препарата в дозе 100 мг/сут однократно внутрь, независимо от времени суток
и приема пищи. При легкой почечной недостаточности (СКФ > 50 мл/мин)
коррекции дозы ситаглиптина не требуется. При среднетяжелой почечной не-
достаточности (СКФ 30-50 мл/мин) доза ситаглиптина составляет 50 мг 1 раз
в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин) доза си-
таглиптина составляет 25 мг 1 раз в сутки.
Коррекции дозы у пожилых лиц не требуется, за исключением случаев, со-
четающихся со снижением СКФ. Данных о применении препарата улиц мо-
ложе 18 лет и в педиатрической практике нет. Поэтому у данной категории ис-
пользование препарата не рекомендуется.
Сахароснижающий эффект ситаглиптина. Эффективность ситаглиптина
при использовании в качестве монотерапии была показана во многих плаце-
боконтролирусмых исследованиях. В частности, в исследовании, проведенном
G. Herman и соавт., было продемонстрировано среднее снижение НЬА1с на
0,8% через 3 мес. терапии 100 мг/сут ситаглиптина. Необходимо отметить, что
наибольшее снижение уровня НЬА1с было отмечено у больных с его относи-
тельно более высоким исходным уровнем. У больных с исходным значением
HbAlc < 8% на фоне терапии ситаглиптином отмечено его снижение на 0,6%,
тогда как у больных с НЬА1с > 9,0% — на 1,4% (рис. 13.9).
Эффективность ситаглиптина в комбинированной терапии. Применение
ситаглиптина в составе комбинированной терапии изучалось в нескольких
международных исследованиях.
Длительность исследования 18 нед.
Исходный НЬАК, % В целом <8 8-9 9
0,0
а
и
Raz I. ef a). Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P. 2564-2571.
Aschner Ret at. Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 2632-2637.
Рис. 13.9. Ситаглиптин: значимое снижение НЬА1спри монотерапии

13.3. Медикаментозная терапия
Ситаглиптин и комбинированная терапия. С учетом современных реко-
мендаций клинической практики особое внимание привлекает возможность
комбинации ситаглилтина с наиболее часто используемым антигипергликс-
мическим препаратом — метформином, который снижает инсулинорезистент-
ность и печеночный глюконеотснез. Комбинация препаратов с различными
взаимодополняющими механизмами действия потенциально обещает усиле-
ние сахароснижающего эффекта. Сочетание метформина и ситаглинтина по-
зволяет предполагать воздействие на все основные патогенетические механиз-
мы СД 2: инсулинорсзистентность, повышенную продукцию глюкозы печенью
и нарушенный ответ 3-клегок поджелудочной железы,
С целью изучения эффективности ситаглинтина при добавлении к уже
имеющейся терапии метформином В. Chardonnell и соавт. было проведено
24-неделыюе исследование, включившее 701 пациента. В результате па тера-
пии ситаглиптином в сравнении с плацебо ПЬА,{. снизился па 0,65% и значи-
тельно большее число пациентов достигло показателя НЬА1с < 7% (47% полу-
чавших ситаглиптин по сравнению с 18,3% в группе плацебо).
В настоящее время (феврале 2011 г.) в Российской Федерации зарегистри-
рован комбинированный препарат Янумет, содержащий 50 мг ситаглиптина
и разные дозировки метформина: 500,850 или 1000 мг. Этот комбинированный
препарат назначается 2 раза в день (в отличие от ситаглиптина, который при-
нимается в дозе 100 мг однократно). Комбинация ситаглиптина с метформи-
ном обеспечивает удобство применения терапии и повышает комплаентпость
пациентов.
Зарегистрированы показания использования ситаглиптина в комбинации
с другими препаратами: ПСМ, ТЗД, инсулином.
Влияние ситаглиптина на массу и функцию ^-клеток. В исследовании
В. Chardonnell и соавт. было выявлено, что в группе ситаглинтина было уста-
новлено достоверное повышение уровня С-пептида натощак, улучшение соот-
ношения проинсулин/инсулин, а также показателя НОМА-В (гомеопатиче-
ский индекс функции р-клеток). В исследовании К. Hcrmansen и соавт. (2007)
добавление ситаглиптина увеличивало НОМА-В на 12% относительно плаце-
бо. По данным экспериментальных исследований J. Ми и соавт., ситаглиптин
восстанавливал массу р-клеток и уменьшал гипертрофию а-клеток, тем самым
нормализуя морфологию островков Лангсрганса в исследованиях in vivo у жи-
вотных.
Безопасность применения и побочные эффекты. В большинстве исследо-
ваний ситаглиптин, как в виде монотерапии, так и в качестве дополнительно-
го препарата к другим антигипергликсмическим средствам, включая метфор-
мин и тиазолидиндиоиы. имел профиль переносимости, сходный с плацебо.
Однако в метаанализе, посвященном безопасности инкретинов, проведенном
Amori и соавт., применение ингибиторов ДШ1-4 ассоциировалось с несколько
большим риском инфекционных заболеваний, назофарингнта, инфекции моче-
выводящих путей и головной боли.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Наиболее частыми побочными явлениями при длительном применении пре-
парата являлись инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, голов-
ная боль, диарея (табл. 13.13). Все указанные побочные эффекты при приеме
ситаглиптииа по частоте не превышали аналогичные, наблюдаемые при приеме
плацебо.
Прибавка массы тела при терапии ситаглиптином не отмечалась.
Таблица 13.13
Побочные эффекты терапии ситаглиптином в сравнении с плацебо (%)
Побочный аффект
Инфекция верхних дыхательных путей
Назофарингит
Головная бол и
Диарея
Тошнота
Гипогликемия
Ситаглннтин 100 мг
6,8
4,5
3,6
3,0
1,4
1,2
Плацебо
6.7
3,3
3,6
2,3
0,6
0,9
Следует еще раз подчеркнуть, что в большинстве исследований частота раз-
вития гипогликемии при лечении ситаглиптином была сходна с плацебо, что
объясняется глюкозозависимым действием инкретинов. Гипогликемии глав-
ным образом были зафиксированы при совместном применении с препаратами
СМ, что диктует необходимость уменьшения их дозы при комбинации с сита-
глиптином.
При применении ситаглиптииа были зафиксированы отдельные реакции
гинерчувствительности к препарату, включая анафилаксию, ангионевротиче-
ский отек и синдром Стивспса—Джонсона, поэтому применение ситаглиптииа
противопоказано у лип с имевшимися реакциями гиперчувствигельности.
Также внимания требуют пациенты, имеющие отягощенный анамнез по пан-
креатитам, так как имеются отдельные сообщения о случаях развития острых
панкреатитов, возможно связанных с приемом ситаглиптииа. В половине слу-
чаев развитие панкреатита ассоциировалось с наличием диабета, ожирения,
высокого уровня холестерина и триглицеридов. При более детальном анализе
исследований с участием более б тыс. пациентов в течение 2 лет частота разви-
тия панкреатита в целом составила 0.1% в группе ситаглиптииа по сравнению
с 0% в группе плацебо/других препаратов. В связи с этим рекомендуется более
тщательно наблюдать пациентов с риском развития панкреатита после иници-
ации или усиления терапии.
Противопоказания:
1) гиперчувствительность к компонентам препарата;
2)СД1; "
3) диабетический кстоацидоз;
4) беременность и период грудного вскармливания.

13.3. Медикаментозная терапия
Вилдаглиптин (Галвус). Вторым препаратом из группы ингибиторов
ДПП-4, появившимся на российском рынке, стал вилдаглиптин (Галвус), вы-
пускаемый компанией Новартис Фарма (Швейцария). Препарат зарегистри-
рован для применения у больных с СД 2 в качестве монотсрапии в сочетании
с диетотерапией и физическими упражнениями, а также в составе двухкомпо-
нентной комбинированной терапии с метформином, производными СМ, тмазо-
лидиндионом или с инсулином.
Форма выпуска и режим дозирования. Вилдаглиптин выпускается в та-
блетированной форме по 50 мг. Рекомендуемая доза препарата при проведе-
нии монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии
с метформином, тиазолидиндионами или инсулином составляет 50 мг 2 раза
в сутки. Вилдаглиптин принимают внутрь утром и вечером по 50 мг независи-
мо от приема пищи. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром.
У пациентов в возрасте старите 65 лет без сопутствующей патологии не
требуется коррекции дозы вилдаглиптина. Опыта применения вилдаглиптина
у детей и подростков до 18 лет нет, поэтому применять его у этой группы па-
циентов пе рекомендуется.
С осторожностью следует принимать вилдаглиптин у пациентов с тяжелыми
нарушениями функции печени, включая повыптешгую активность печеночных
ферментов (ЛЛТ или ACT в 2,5 раза выше верхней границы нормы). При раз-
витии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне при-
менения вилдаглиптина терапию препаратом следует немедленно прекратить.
Вилдаглиптин выводится почками, но в виде неактивных метаболитов,
в связи с чем коррекция дозы препарата при начальной почечной недостаточ-
ности не требуется.
Сахароспижающий эффект вилдаглиптина. По данным исследования
с участием 354 пациентов, монотерапия вилдаглиптииом в течение 24 нсд. спо-
собствовала значительному снижению уровня глюкозы в крови у пациентов,
не получавших ранее терапию сахарного диабета. По окончании исследования
показатель HbAlt снизился на 0,4-0,8% в группах, принимающих вилдаглип-
тин, по сравнению с 0,1% в группе плацебо. В исследовании, сравнивающем
вилдаглиптин с метформином — классическим препаратом для лечения па-
циентов с СД 2, не получавших ранее лечения, было продемонстрировано, что
вилдаглиптин по многим позициям не уступает метформину.
По результатам исследования через 52 нсд. (1 год лечения) динамика сни-
жения НЬА1с составила -1,0% в группе вилдаглиптина; -1,4% - в группе мет-
формина. Эта же тенденция сохранялась через 104 иед. наблюдения (2 года
лечения): -1,0% - в группе вилдаглиптина; -1,5% - в группе метформина
(рис. 13.10).
Также через 52 нед. отсутствовали значимые различия в динамике массы
тела у пациентов обеих групп.
При сравнимом эффекте терапия вилдаглиптииом связана со значительно
лучшей переносимостью, особенно в отноитении желудочно-кишечных по-

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Галвус 50 мг 2 раза в день (л ="243)
Метформин 1000 мг 2 раза в день (л = 136)
«g=g=g=jr-f *^*~—* JL_ * "1,0%
^" *!' "" -$ -1.5%
6.5-1—i—|—|—i—| 1 1 1 1 1 1 1 1
-4 0 4 8 1216 24 32 40 52 64 76 88 104
Время, нед.
Рис. 13.10. Вилдаглиптин в сравнении с метформином: устойчивый эффект в течение
2 лет
бочных эффектов, в сравнении с метформином. Таким образом, в соответствии
с новыми российскими алгоритмами, старт терапии у пациентов с СД 2 с вил-
даглиптина обеспечивает равный с метформином сахароснижающнй эффект,
не приводит к повышению массы тела и отличается хорошей переносимос-
тью.
Вилдаглиптин и комбинированная терапия. Наиболее патогенетически
оправданной является комбинированная терапия вилдаглиптина с метфор-
мином. Такая терапия, по данным исследований, обеспечивает клинически,
значимое снижения уровня НЬА1с у пациентов с неадекватным контролем на
метформиие. Высокая эффективность такой комбинации позволила предло-
жить испытания и зарегистрировать фиксированную комбинацию вилдаглип-
тина и мстформииа под названием Галвус Мет. Этот препарат зарегистрирован
в России в марте 2009 г. В состав его входят вилдаглиптин в дозе 50 мг и мет-
формин в дозах 500, 850 или 1000 мг. Препарат предназначен для двукратного
приема в сутки.
Комбинация вилдаглиптин + метформин {Галвус Мет) обеспечивает:
1) дополнительный сахароснижающнй. эффект по сравнению с монотера-
пией каждым из препаратов;
2) сохранность остаточной функции Р-клеток;
3) не увеличивает массу тела;
4) не повышает риск гипогликемии;
5) не усиливает побочные эффекты метформина со стороны ЖКТ.
Фармакокииетические исследования показали, что Галвус Мет терапевти-
чески эквивалентен сочетанию обоих препаратов, а снижение числа таблеток
значительно улучшает компетентность.
9,0
* 8,5-
8,0-
7,5-
7,0-

13.3. Медикаментозная терапия
При сравнении терапии вилдаглиптином в сочетании с метформином с од-
ним из наиболее распространенных режимов терапии — производные сульфо-
нилмочевины плюс, метформин у пациентов с СД 2 и неудовлетворительным
контролем на метформиие (более 1300 пациентов в каждой группе, длитель-
ность 1 год) было показано, что сахароснижающая эффективность при добав-
лении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) была сравнима с таковой при до-
бавлении глимепирида (6 мг 1 раз в сутки), без достоверных различий. При
этом в группе терапии вилдаглиптином и метформином частота всех гипоглике-
мии оказалась в 10 раз ниже в сравнении с терапией глимепиридом, а тяжелых
эпизодов вообще не было зарегистрировано за однолетний период наблюдения.
Разница в массе тела за год также составила 1,8 кг, с практически нейтральной
массой тела на фоне терапии вилдаглиптином и с повышением массы тела на
фоне терапии глимепиридом.
Таким образом, при неудовлетворительном контроле на метформиие и не-
обходимости улучшить контроль в соответствии с современными рекоменда-
циями добавление вилдаглиптина обеспечивает выраженный еахароснижаю-
щий эффект без повышения массы тела и гипогликемии. Л комбинация с мет-
формином синергично усиливает синтез и активность ГПП-1.
Вилдаглинтин эффективно комбинируется и с другими сахароснижающи-
ми препаратами: ПСМ, ТЗД и инсулином.
Из всей группы иДПП-i вилдаглинтин был первым, у кого было зареги-
стрировано комбинированное применение с инсулином.
У пациентов с СД 2. которые не могут достичь адекватного контроля на
базальных режимах ипсулинотсрапии, предпринимаются обычно разные по-
пытки для улучшения контроля, которые включают в себя интенсификацию
введения инсулина или добавление какого-либо ПССП. В исследовании V. Fon-
scca и соавт. (2007) оценивалась эффективность и безопасность добавления
вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (я = 144) или плацебо (п = 152) пациен-
там с неудовлетворительным контролем гликемии (ПЬЛ1с 7,5 11%) на фоне
терапии инсулином нейтрального протамина Хагсдорпа (НПХ) в дозе более
30 ЕД/сут в течение как минимум 4 нсд.
В общей популяции пациентов в группе вилдаглиптин + НПХ уровень
НЬА1с достоверно снизился на 0,5% но сравнению с 0,2% в группе плаце-
бо + НПХ. В популяции пациентов старше 65 лет снижение уровня Hb/\1r со-
ставило 0,7% в группе вилдаглинтин + НПХ по сравнению с 0,1% в группе
плацебо + ППХ.
Добавление вилдаглиптина к инсулину достоверно уменьшало риск гипо-
гликемии по сравнению с терапией только НПХ. Общее число эпизодов гипо-
гликемии составляло 113 и 185 в группе вилдаглиптин + ИПХ и группе НПХ
соответственно. Более того, не наблюдалось ни одного случая тяжелой гипо-
гликемии в группе терапии вилдаглиптином по сравнению с шестью эпизода-
ми в группе плацебо + НПХ.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Влияние вилдаглиптина на массу и функцию ^-клеток. В. Ahren и соавт.
в споем исследовании показали, что применение комбинации вилдаглиптина
(50 мг/сут) иметформина (1500-3000 мг/сут) позволило достоверно увели-
чить секрецию инсулина па Л0 пмоль. По данным этого исследования, отмеча-
лось также повышение инсулиногенного индекса (усиление секреции инсули-
на в ответ на увеличение постпрандиальной концентрации глюкозы) за 52 нед.
терапии вилдаглиптином в комбинации с метформином. Было обнаружено,
что секреция инсулина после приема нищи в группе вилдаглипгин + мстфор-
мип была выше, чем в группе плацебо + метформин. Наиболее существенные
результаты действия вилдаглиптина были заметны в первые 12 нед. Само же
увеличение секреции инсулина отмечалось в ходе всего испытания. Этот факт
говорит о том, что вилдаглипгин улучшает функцию Р-клсток при комбинации
его с метформином у пациентов с СД 2.
Безопасность применении и побочные эффекты. Несколько метаанализов,
опубликованных в 2009-2010 гг.. доказали безопасность терапии вилдаглип-
тином на больших популяциях пациентов. Так, анализ, проведенный на 7 тыс.
пациентов, получавших терапию вилдаглиптином, не показал никакого повы-
шения риска панкреатитов в сравнении со всеми традиционными сахаросни-
жающими препаратами и плацебо. Метаанализ на 5 тыс. пациентов не показал
никакого повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на
фойе терапии вилдаглиптином, независимо от возраста, пола и сердечно-со-
судистого анамнеза у пациентов. Подобные метаанализы на популяции более
7 и 5 тыс. пациентов доказали безопасность терапии вилдаглиптином в отно-
шении заболеваний печени и иммунной системы.
При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии или в комбина-
ции с другими препаратами большинство нежелательных реакций были слабо
выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Ред-
ко наблюдались (М/10 000, < 1/1000) ангионевротический отек и нарушения
функции печени (включая гепатит).
На фоне лечения вилдаглиптином отсутствует прибавка массы тела.
Противопоказания:
1) гиперчувствитсльность к компонентам препарата;
2)СД1;
3) диабетический кетоацидоз;
■1) беременность и период грудного вскармливания.
Саксаглиптин (Онглиза). В сентябре 2010 г. в Российской Федерации
был зарегистрирован новый препарат из группы иДПП-4 — саксаглиптин. Пре-
парат выпускается в дозах 5 и 2,5 мг, назначается 1 раз в день. При однократ-
ном приеме внутрь саксаглиптин быстро абсорбируется из ЖКТ независимо
от приема пищи. Биодоступность препарата при его пероральном примене-
нии составляет 67%. При длительном приеме саксаглиптина не наблюдалось
признаков его кумуляции в ор^низме и снижения скорости его метаболизма
под действием высоких концентраций препарата. Метаболизм саксаглиптина

13.3. Медикаментозная терапия
происходит в печени с образованием в 2 раза менее активного метаболита, так-
же способного подавлять ДПП-4. Препарат выводится через почки и ЖКХ.
Применение у лиц с недостаточностью легкой степени (СКФ 50-80 мл/мил)
коррекции дозы препарата не требуется. При назначении препарата пациентам
со СКФ < 50 мл/мин (со средней и тяжелой почечной недостаточностью) не-
обходимо снижение дозы саксаглиптина до 2,5 мг/сут. Нет убедительных дан-
ных о том, что у больных с печеночной недостаточностью требуется коррекция
дозы препарата.
В клинических исследованиях с участием 5346 человек, из которых 3422
получали терапию саксаглиптином, была изучена эффективность и перено-
симость препарата при проведении моио- и комбинированной терапии с мст-
формииом, препаратами СМ и тиазолидиндионами. Было доказано, что сакса-
глиптип подавляет активность ДПП-4 в течение 24 ч, результатом чего являет-
ся повышение уровня ГПП-1 в 1,5-3 раза. Данные клинических исследований
демонстрируют, что сакеаглиптин приводит к достоверному снижению НЬА1с
(с 0,5 до 0,9%), глюкозы плазмы натощак и лостпрандиалыюй гликемии. Под-
тверждена хорошая переносимость саксаглиптина, отсутствие повышения ри-
ска гипогликемии и нейтральное влияние на массу тела.
Противопоказания к применению препарата тс же, что и для всей группы
иДПП-4.
Агонисты ГПП-1
Механизм действия. Препараты, относящиеся к группе агонистов рецепторов
ГПП-1, представляют собой генно-инженерные пептиды, гомологичные ГПП-1
человека и имеющие весь спектр действия, характерный для этого гормона
ЖКТ:
1) глюкозозависимос повышение секреции инсулина;
2) глюкозозависимое снижение секреции глюкагона;
3) увеличение чувствительности (5-клеток к глюкозе;
4) снижение моторики желудка, замедление его опорожнения после еды;
5) благоприятные сердечно-сосудистые эффекты: увеличение сердечного
выброса., улучшение коронарного кровотока, снижение артериального
давления;
6) снижение аппетита путем воздействия на центры насыщения в ядрах ги-
поталамуса;
7) увеличение массы р-клеток (показано на животных моделях).
Глюкозозависимый механизм действия агонистов ГПП-1 позволяет кон-
тролировать уровень гликемии (как натощак, так и постпрандиальный) без
риска развития гииогликемических состояний, поскольку при снижении гли-
кемии до уровня 4,5 ммоль/л прекращается инсулинстимулируюшее и глюка-
гонподавляющее действие препарата из группы агонистов ГПП-1. Способность
агонистов ГПП-1 снижать аппетит и замедлять моторику желудка приводит

Глапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
к уменьшению потребляемой нищи и постепенной потере массы тела. Поэтому
эти препараты предпочтительны у лиц с избыточной массой тела или ожирени-
ем. Кроме того, обнаружено позитивное влияние агонистов ГПП-1 на сердеч-
но-сосудистую систему, что опосредовано не только эффективным контролем
гликемии и массы тела, но и прямым воздействием этих препаратов на рецеп-
торы ГПП-1 на сердечной мышце.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что лечение агониста-
ми ГПП-1 приводит к сохранению массы р-клеток за счет их иеогенеза из кле-
ток протоков поджелудочной железы.
Препараты агоннстов ГПП-1 предназначены для подкожного применения
1 или 2 раза и день. Подробная характеристика зарегистрированных в Россий-
ской Федерации агонистов ГПП-1 представлена ниже.
Эксенатид (Баета). Эксенатид является первым препаратом класса аго-
нистов ГПП-1, который одобрен к применению FDA (США) и с 2005 г. успеш-
но используется в клинической практике в США и странах Европы, с 2007 г. - ■
в России.
По своей структуре эксенатид (экзендин-4) представляет собой синтетиче-
ский аналог белка, выделенного из слюны ящерицы Gila Monster. Аминокис-
лотная последовательность эксснатида лишь на 53% идентична человеческому
ГПП-1, но при этом участок пептида, обычно подверженный расщеплению,
становится устойчивым к действию фермента ДПП-4. Это позволяет сохра-
нить активность эксснатида в течение 12 ч. Период полувьшедения эксснатида
составляет 2,5 ч.
Эксенатид способствует глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина.
Эксенатид достоверно повышает как 1-ю (0-10 мин), так и 2-ю (10-120 мин)
фазу секреции инсулина. Инсулииотропиое действие эксепатида является
глюкозозависимым, т.е. реализуется только при повышенном уровне гликемии,
однако при достижении нормального уровня глюкозы концентрация инсулина
возвращается к базальному уровню. Такой механизм действия препарата спо-
собствует снижению риска развития гипогликемии. Глюкозозависимое пода-
вление секреции 1 люкагона проявляется в уменьшении образования глюкозы
в печени. Важно, что этот механизм действия экзепатида также глюкозозави-
сим и не нарушает нормального глюкагонового ответа па гипогликемию. Ины-
ми словами, при гипогликемии секреция глюкагона не подавляется. Введение
зкеенатида в дозе Юмкг 2 раза вдень вызывает замедление пассажа жидкой
и твердой пищи на 1,3 и 1,8 ч соответственно. Под действием зкеенатида также
снижается аппетит. У здоровых добровольцев препарат снижает потребление
пиши на 19%.
Форма выпуска и режим дозирования, Эксенатид выпускается в виде раст-
вора для подкожного введения, упакованного в картриджи, вставленные в спе-
циальные шприц-ручки. Препарат выпускается в двух дозировках (5 и 10 мкг),
поэтому предлагаются две разные шприц-ручки, на которых указаны соответ-

13.3. Медикаментозная чсрапия
4
ствуюшие концентрации эксенатида. Инъекции производятся подкожно 2 раза
в сутки (перед завтраком и ужином) в область бедра, живота или предплечья.
Препарат рекомендуется вводить в течение 60 мин до приема пищи (оптималь-
ное время введения 45--60 мин до еды), поскольку в этом случае максимально
успевает развиться подавляющее аппетит действие препарата. После еды пре-
парат вводить не рекомендуется. Если введение препарата пропущено, то эту
инъекцию не надо восполнять, просто ввести обычную дозу препарата, как это
планировалось в следующий раз.
Начальная доза препарата составляет 5 мкг 2 раза в день. Через 1 мес. от на-
чала терапии при необходимости (зависит от достижения целей терапии) доза
может быть увеличена до 10мкг 2 раза вдень. Если пациент испытывает вы-
раженный желудочно-кишечный дискомфорт, то возможен переход на режим
5 мкг однократно с последующим увеличением дозы через 2 нсд.
Фармакокинетика эксенатида. Эксспатид преимущественно выводится
почками за счет клубочковой фильтрации. У пациентов с умеренным наруше-
нием функции почек (СКФ 30-80 мл/мин) выведение эксенатида значимо не
меняется, поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. У паци-
ентов с терминальной стадией почечной недостаточности клиренс препарата
значимо снижен. Поэтому при СКФ < 30 мл/мин эксенатид следует отменить.
Поскольку эксспатид в основном выводится ночками, считается, что нару-
шение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови. Возраст
не оказывает влияния на фармакокинстические параметры препарата, поэтому
у пожилых лиц коррекцию дозы препарата проводить не следует.
Сахароснижающий эффект эксенатида. Эксенатид показан к примене-
нию у папистов с СД 2 в качестве монотерапии или дополнительной терапии
к метформину, ПСМ или ТЗД в случае отсутствия адекватного глнкемическо-
го контроля. В настоящее время проводятся испытания комбинации эксена-
тида и инсулина, однако клиническое применение такой комбинации пока не
зарегистрировано.
В качестве монотерапии эксенатид способствует снижению уровня HbAu.
на 0,7% (при дозе эксенатида 5 мкг х 2 раза в день) и на 0,9% (при дозе эксена-
тида 10 мкг х 2 раза в день).
Эффективность эксенатида в комбинированной терапии. Три исследо-
вания 3-й фазы с похожим дизайном, известные под аббревиатурой ЛМ1СО
(АС2993: Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes), изучали эф-
фективность терапии эксенатидом по сравнению с плацебо при добавлении
к терапии метформином (IV!) или препаратами сульфопилмочёвины и их ком-
бинацией (М/СМ). Исследования включали в общей сложности 1446 пациен-
тов с неудовлетворительной компенсацией диабета на предшествующей пер-
оральной терапии в суб- или максимальных дозах — средний уровень НЬА1с
при включении 8,4 ± 1,1%. На фоне продолжения терапии Т1ССП назначался
эксенатид в дозе 5 или 10 мкг 2 раза в сутки или плацебо. По истечении 30 нед.

424
Глава 13. Лечение сахарного лиабета 2 типа
лечения среднее снижение уровня НЬАи. в трех исследованиях составило 0,4-
0.5% при дозе эксенатида 5 мкг и 0,8-0,9% — при дозе 10 мкг по сравнению
с увеличением показателя в группе плацебо (рис. 13.11).
0,5 л
0.0
<" -0.5-
<
-1,0
-1,5 J
0,12%
Плацебо | Эксенатид 5 мкг j-j? Эксенатид 10 мкг
0,23%
0,08%
1
-0,46%
-0,86%
Эксенатид + СМ
(л = 377)
-0,78%
Эксенатид + М
(л = 336)
Эксенатид 4 СМ 4- М
(л = 733)
* р < 0,01 vs плацебо
М — метформин; СМ — препараты сульфонил мочевины
Buseetal. Diabetes Care. 2004.
DeFromoet al. Diabetes Care. 2005.
Kendall etal. Diabetes Care. 2005
Рис, 13.11. Достоверное снижение НЬА1с на терапии эксенатидом в плацебоконтроли-
руемых исследованиях
При продлении открытой фазы лих исследований до 82 псд.. когда все па-
циенты стали получать эксенатид 10 мкг два раза в день в сочетании с исхо-
дной терапией ПССП, снижение уровня НЬАК. продолжалось на 1,2% в группе
эксенатид + М, на 1,5% — в группе эксенатид + СМ и на 1,0% — при комбина-
ции эксенатид + М + СМ. Уровня НЬА1с < 7% достигли 62, 65 и 39% пациентов
в трех группах соответственно.
Прямое сравнение эксенатида с инсулином. В открытом исследовании
по сравнению эксенатида с инсулином Гларгин продолжительностью 26нед.
был рандомизирован 551 пациент с СД 2. Исходный уровень HbAti. в группах
эксенатида и Гларгина — 8,2 и 8,3% соответственно, индекс массы тела — 31,-4
и 31,3 кг/м2, В обеих группах пациентов отмечалось достоверное снижение
уровня ПЬАи. па 1,1%. Одинакова была и доля участников, достигших уров-
ня НЬЛ,С<7% (эксенатид— 46?^, Гларгин— 48%). У пациентов, получавших
Гларгин, в большей степени снижалась гликемия натощак, перед приемами
ниши и ночью. На терапии эксенатидом отмечалось более выраженное сни-
жение постпрандиальной гликемии. Также в группе, принимавшей эксенатид,
было обнаружено снижение массы тела на 1,9 кг, в то время как в группе тера-
пии инсулином наблюдалось увеличение массы тела.

13.3. Медикаментозная терапия
Влияние эксеиатида на массу и функцию ^-клеток. Влияние эксеиатида
на неогенез и увеличение массы р-клеток доказано только в эксперименте на
животных. Однако в ряде клинических исследований па терапии эксенатидом
отмечалось достоверное снижение соотношения проиисулии/инсулин и повы-
шение индекса НОМА-В.
Предполагают, что эти эффекты могут быть связаны не только со стимуля-
цией резерва секреции инсулина, но и с активацией пролиферации и диффе-
ренцировки (3-клеток. Однако в клинической практике пока нет технических
возможностей получить подтверждение увеличения массы 0-клеток.
Влияние эксеиатида па массу тела больных СД 2. Во всех исследовани-
ях на терапии эксенатидом отмечалось снижение массы тела. В плацебокои-
тролируемых исследованиях с ПССП среднее снижение массы тела при дозе
эксеиатида 5 10 мкг составило 1,6-2,8 кг по сравнению с исходным уровнем
и 0,7-2,5 кг по сравнению с плацебо в течение 30 иед. лечения. Следует отме-
тить, что динамика массы тела была более значимой в подгруппах, получав-
ших в качестве базовой терапии метформин. Снижение массы тела отмеча-
лось и у тех пациентов, которые получали препараты СМ. традиционно ассо-
циированные с увеличением массы тела, однако статистически достоверные
различия с. плацебо в этой группе были выявлены только при дозе эксеиа-
тида 10 мкг. При продолжении терапии эксенатидом в течение 82 иед. в дозе
10 мкг 2 раза вдень отмечалось дальнейшее снижение массы тела в среднем
на 4,4 кг (рис. 13.12).
g -1
1-
ы
о.
и
30 нед.терапии
■~Щ,
<?.
Плацебо -> Ш Эксенатид
* Эксенатид 5 мкг2раза -» * Юмкг
й Эксенатид 10мкг2раза -» * 2раза
Открытая фаза — 82 нед.
(все пациенты: эксенатид
10мкг2 раза вдень}
'""5S-.
#г:-
—г-
10
—I—
20
70
—1—
80
30 40 50 60
Период наблюдения, нед.
90
Рис. 13.12. Снижение массы тела на терапии эксенатидом в плацебоконтролируемых
исследованиях (Ratner et al. // Diabetes Obes. Metab. — 2006)

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Следует также подчеркнуть, что на фоне снижения массы тела при длитель-
ной терапии зксеиатидом в течение 82 нед. отмечалось достоверное улучшение
сердечно-сосудистых факторов риска: уровня триглицеридов, аполипопротеи-
иа В и соотношения ЛППП и ЛПВГТ, а также уровня диастолического АД.
Безопасность применения и побочные эффекты. Наиболее частыми побоч-
ными эффектами терапии эксенатидом были желудочно-кишечные нарушения
(тошнота, рвота, диарея, боли в животе, снижение аппетита). Эти побочные
эффекты носят дозозависимый характер (табл. 13.14).
Таблица 13.14
Побочные эффекты терапии эксенатидом (%)
Побочный эффект
Тошнога
Диарея
Рнота
Боль в спине
Гипогликемия
Плацебо
23
8
4
3
5
Эксенатид 5 мкг
36
12
И
3
5
Эксенатид 10 мкг
45
-16 \ '
12 !
6
5
i
Относительный риск развития желудочно-кишечных нарушений на тера-
пии эксенатидом был выше по сравнению с любой другой терапией (инсулин,
ПССП. плацебо). В плацебоконтролируемых исследованиях с ПССП частота
развития тошноты составила 45-51% по сравнению с 7-23% в группе пла-
цебо.
Поскольку сахароснижаюший эффект эксенатила является глюкозозависи-
мым и не влияет на механизм физиологической регуляции глюкозы в условиях
гипогликемии, терапия эксенатидом ассоциируется с низким риском гипогли-
кемии. Однако у пациентов, получавших эксенатид в сочетании с препаратами
СМ. частота развития гипогликемии достоверно повышалась, что требовало
снижения дозы препаратов СМ.
На терапии эксенатидом было зафиксировано 36 случаев острого пан-
креатита, из них 6 случаев геморрагического и некротического панкреатита,
из которых 2 случая закончились летальным исходом. 27 пациентов имели
но крайней мере один самостоятельный фактор риска развития панкреатита:
калькулезный холецистит, выраженную гипертриглицеридемию или прием
алкоголя. В ряде случаев установлена возможная связь осложнения с терапией
эксенатидом: в 6 случаях панкреатит развился вскоре после увеличения дозы
эксенатида до 10 мкг, в 22 случаях отмечено улучшение состояния пациентов
после отмены эксенатида, у 3 пациентов симптомы панкреатита возобновились
после продолжения терапии эксенатидом.
Аутоантитела к эксенатиду определялись у 43% пациентов в исследо-
ваниях с плацебо и в 43 45% случаев в исследованиях с инсулином. Влияния
антител на эффективность сахароснижающего действия эксенатида. частоту

13.3. Медикаментозная терапия
и выраженность побочных эффектов, а также любые другие клинические про-
явления выявлено не было.
Новая форма эксенатида — Эксенатид-LAR. Компанией «Amylin Pharma-
ceuticals, Inc.» совместно с «Alkermes, Inc.» и «Eli Lilly&Co» разработана про-
лонгированная форма эксенатида под названием эксенатид-LAR, который вво-
дится 1 раз в неделю. Б рандомизированном исследовании пролонгированной
формы эксенатида 2-й фазы у пациентов СД на терапии метформипом уро-
вень TlbA,c снизился па 1,7% за 15нед. лечения по сравнению с повышением
на 0,4% в группе плацебо. Экссиатид-LAR может обладать более выраженным
сахаросиижающим действием по сравнению с обычным эксенатидом. однако
эта форма препарата пока не зарегистрирована и ожидает разрешения FDA
к клиническому применению.
Противопоказания к применению эксенатида:
1) повышенная чувствительность к компонентам препарата;
2) СД 1 или наличие диабетического кетоацидоза;
3) почечная недостаточность: СКФ < 30 мл/мин или диализ;
4) заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;
5) беременность и кормление грудью;
6) детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата
у детей не установлена).
Лираглутид (Виктоза). Лираглутид (Виктоза, «Novo Nordisk», Дания)
представляет собой первый препарат из группы аналогов человеческого
ГПП-1. Молекула лираглутида синтезирована с применением генно-инже-
нерных технологий в результате модификации ГПП-1 человека путем замены
одной аминокислоты (аргинин на лизин) в позиции 34 и добавлению к лизину
в 26-й позиции С16 (пальмитиновой кислоты) — рис. 13.13.
Рис 13.13. Молекула лираглутида

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 хина
В результате молекула лираглутида на 97% гомологична по аминокислот-
ному составу нативпому ГПП-1 человека, в отличие от эксенатида (Баета).
который имеет гомолошчность человеческому ГПП-1 только на 53%. Такая
модификация молекулы обеспечила резистентность лираглутида к расщепле-
нию иод действием фермента ДПП-4, а также его способность связываться
с альбумином плазмы и образовывать мицеллоподобные агрегаты в подкожно-
жировой клетчатке. В результате препарат медленно всасывается из подкож-
ного депо и долго циркулирует в крови. Период его полувыведения составляет
10-14 ч, что обеспечивает его стабильную концентрацию при однократном вве-
дении в сутки уже после 3 последовательных инъекций.
В июле 2009 г. этот препарат был одобрен Европейским медицинским агент-
ством, а в январе 2010 г. получил одобрение FDA (США), в мае 2010 г. за-
регистрирован в Российской Федерации.
Являясь аналогом человеческого ГПП-1, лирахлутид оказывает действие,
подобное ГПП-1 человека;
1 Глкжозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое
подавление секреции глюкагона, т.е. на фоне гипергликсмии лираглутид
стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, но
при нормальных или низких значениях гликемии секреция инсулина не
стимулируется, а секреция глюкагона возрастает. Этот механизм позво-
ляет предупредить развитие гшюгликемических состояний.
2 Улучшение функции (i-клсток (оцененной по НОМА-В индексу и соот-
ношению проинсулин/ипсулип).
3 Замедление эвакуации пиши из желудка, что обеспечивает снижение
постпраидиалыюй гипергликемии.
4 Ускорение процесса насыщения, что приводит к уменьшению потребля-
емой нищи и значимому уменьшению массы тела, преимущественно за
счет висцерального жира.
5 Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты (снижение систоличе-
ского АД, уменьшение зоны инфаркта миокарда в эксперименте). Это
действие осуществляется за счет связывания лираглутида с рецепторами
ГПП-1 в сердечной мышце.
6 Увеличение массы р-клеток (доказано в эксперименте).
Форма выпуска и режим дозирования. Лираглутид (как и экеенатид) вы-
пускается в виде раствора для подкожного введения, в предварительно запол-
ненной шприц-ручке. Каждая ручка может быть предназначена для введения
15 доз по 1.2 мг или 10 доз но 1,8 мг. Начинают лечение с дозы 0,6 мг. Ручка
должна храниться в холодильнике (2-8 °С); после первого использования она
может в течение месяца находиться при комнатной температуре (ниже 30 °С)
или в холодильнике (2-8 °С); ручку нельзя замораживать.
Лираглутид назначается 1 раз в сутки подкожно в область живота, бедра или
плеча в любое время дня. Начальная доза лираглутида составляет 0,6 мг/сут
в течение недели для оптимальной переносимости препарата. Со второй недели

13.3. Медикаментозная терапия
дозу необходимо увеличить до 1,2 мг/сут. У некоторых пациентов может воз-
никнуть необходимость в применении максимальной дозы — 1,8 мг/сут, в слу-
чае отсутствия достижения испей контроля при применении дозы 1,2 мг/сут.
Благодаря глюкозозависимому действию лираглутида. для подбора его дозы
не требуется мониторинга уровня гликемии. Тем не менее может понадобиться
контроль уровня глюкозы в крови при назначении лираглутида в комбинации
с препаратами СМ.
Фармакокинетика. Всасывание лираглутида после подкожного введения
происходит медленно, Ттах в плазме составляет 8-12 ч после введения дозы
препарата. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы
крови (более 98%). Лираглутид метаболизируется с образованием двух метабо-
литов, которые затем метаболизируются эндогенно подобно крупным белкам,
без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выве-
дения. Метаболиты лираглутида лишь в незначительном количестве (6 и 5%
соответственно) выводятся почками или через кишечник.
Популяционный фармакокинстический анализ данных свидетельствует
о том, что пол, возраст, ИМТ не оказывают клинически значимого эффекта
на фармакокинстические свойства лираглутида. Не требуется подбора дозы
в зависимости от возраста. В настоящее время нет достаточных данных клини-
ческих исследований по применению лираглутида у пациентов с печеночной
недостаточностью, поэтому до получения таких данных применение препарата
у таких пациентов ограничено.
Не требуется подбора дозы препарата для пациентов с легкой или умерен-
ной почечной недостаточностью (СКФ > 30 мл/ мин). Применение препарата
у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности противопоказано.
Эффективность лираглутида в клинических исследованиях. Эффектив-
ность и безопасность применения лираглутида была оценена в серии крупных
исследований под названием LEAD (Liraglutidc Effect and Action in Diabetes).
В целом в эту программу были вовлечены около 4,5 тыс. больных СД 2, из ко-
торых 2,7 тыс. человек получали лираглутид в течение 1 года (рис. 13.14):
• LEAD-3 - оценка эффективности лираглутида в монотсрапии в дозах
1.2 мг/сут и 1,8 мг/сут в сравнении с глимепиридом (8 мг);
• LEAD-2 — сравнение эффективности добавления лираглутида в дозах
1.2 мг/сут или 1,8 мг/сут или глимепирида к предшествующей терапии
мстформином (2000 мг);
• LEAD-1 — сравнение эффективности комбинации глимепирида (4 мг)
с лираглутидом в дозе 1,2 или 1,8 мг/сут или с росиглитазоном (4 мг);
• LEAD-1 — сравнение эффективности тройной комбинации: мстформии
(2000 мг) i росигли газон (8 мг) + лираглутид 1,2 или 1,8 мг/сут (плацебо-
контролиру емое);
• LEAD-5 сравнение эффективности тройной комбинации: метформин
(2000 мг) + глимепирид (4 мг) + лираглутид в дозе 1,8 мг/сут (или + ин-
сулин Гларгин);

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
• LEAD-6 — сравнение эффективности комбинации метформин + СМ +
лираглутид (1,8 мг/сут) с комбинацией метформин + СМ + эксенатид
(10 мкг х 2 раза в сутки).
Сахароспижающий эффект лираглутида. Исследования показали, что
лираглутид эффективнее снижал уровень ИЬА,С во всех сериях испытании
(рис. 13.14). При монотерапии лираглутид в дозе 1,8 мг/сут продемонстриро-
вал значимо большую эффективность, чем в дозе 1,2 мГ/сут (уровень НЬА,С
снизился на 1,14 и 0,84% соответственно), и значимо большую эффективность,
чем моиотерапня препаратом СМ глимепиридом в дозе 8 мг/сут (НЬА1е сни-
зился на 0,51%) за 52нед. лечения. Через 1 год лечения количество больных,
достигших целей лечения (НЬА1с< 7%), было значимо выше на лираглути-
де в обеих дозах (43 и 51% в дозах 1,2 и 1,8 мг соответственно) по сравнению
с глимепиридом в дозе 8 агг (28%). При этом в группах лираглутида были отме-
чены случаи выхода из исследования из-за рвоты (всего 6 человек), в то время
как в группе глимепирида таких случаев не было.
Во всех перечисленных исследованиях программы LEAD лираглутид обе-
спечивал быстрое и стабильное снижение гпперглнкемии натощак.
Монотерапия Лираглутид + Лираглутид + Лираглутид + Лираглутид+
LEAD-3 метформин ПСМ метформин + ТЗД метформин + ПСМ
О Лираглутид 1,2 мг ■ Лираглутид 1,8 мг ПГлимепирид а Росиглитазон в Гларгин ■ Плацебо
* Динамика HbAu в сравнении с исходной для всей популяции (LEAD-4, -5), для популяции пациентов, получавших
терапию в дополнение к диете и упражнениям (LE AD-3) или в дополнение к монотерапии (LEAD-1, -2)
* Относительно препарата сравнения.
Marre et al. Diabetic Medicine. — 2009. — Vol. 26. — P. 268-78 (LEAD-1).
Nauck et al. Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 84-90 (LE AD-2).
Carberetal. Lancet. — 2009. — Vol. 373. — P. 473-81 (LEAD-3).
Zinman et al. Diabetes Care. — 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4).
Russell-Jones etal. Diabetes. — 2008. — Vol. 57 (Suppl. 1). — P. A159 (LEAD-5)
Рис. 13.14. LEAD: снижение HbA)c на фоне терапии лираглутидом
-

13.3. Медикаментозная терапия
При сопоставлении лираглуп-ща смиметиком ГПП-1 эксеиатидом (LEAD-6)
лнраглутид значимо эффективнее снижал уровень HbAIt. (на 1,1% против 0,8%)
и гипергликемию натощак, в то время как постпраиднальная гнпергликемня
после завтрака и ужина в лучшей степени снижалась на эксснатиде вследствие
его ,2-кратиогр, введения.
Влияние лираглутида на массу тела пациентов с СД2. Лнраглутид вис-
следованиях LEAD-1-LEAD-6 приводил к значимому снижению массы тела
как при монотерапии, так и в комбинации с глитазонамн и инсулином Гларгин,
которые традиционно вызывают увеличение массы тела (рис. 13.15).
.Потеря массы тела происходила впервые 16 нед. лечения и поддержива-
лась на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение массы тела
было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (от 2 до 7 кг
в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира,
что подтверждалось как уменьшением длины окружности талин (на 3-3,6 см),
так и композиционным изучением состава жира с помощью компьютерной то-
мографии.
Монотерапий Лираглутид-»- Лираглутид+ Лираглутид+ Лираглутид+ Лираглутид+
LEAD-3 метформин ПСМ метформин метформин метформин
LEAD-2 LEAD-1 +ТЗД +ПСМ ± ПСМ
+2,1 LEAD-4 LEAD-5 LEAD-6
Лираглутид 1,2 мг ■ Лираглутид 1,8 мг □ Глимепирид и Росиглитазон ■ Гларгин
Плацебо П Эксенатид 'Значимоотносительно препарата сравнения
MarreM.etal. Diabetic Medicine. — 2009; 10.111 l/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1).
Nauck M.A. et al. Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 84-90 (LEAD-2).
CarberA.etal. Lancet. — 2009. — Vol. 373 (9662). — P.473-481 (LEAD-3).
Zinman B. etal. Diabetologia. — 2008. — Vol. 51 (Suppl. 1). — P. S359 (Abstract 898) (LEAD-4).
Russell-Jones etal. Diabetes. — 2008. — Vol. 57 (Suppl. 1). — P. A159 (LEAD-S).
Blonde et al. Can J Diabetes. — 2008. — Vol. 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6).
Рис. 13.15. Снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Столь высокая эффективность лираглутида в отношении снижения массы
тела предполагает возможности регистрации этого препарата в целом для ле-
чения ожирения (документы на регистрацию препарата по показанию «ожире-
ние» уже поданы на одобрение).
Влияние лираглутида на сердечно-сосудистую систему. Ряд проведенных
исследований показал, что лираглутид «унаследовал» от ГГШ-1 не только са-
хароснижагощий эффект, но и карднопротектпвные свойства. В исследованиях
программы LEAD было отмечено достоверное снижение уровня систолическо-
го АД, которое наблюдалось приблизительно через 2 нед. от начала лечения
и максимально достигало -6,6 мм рт. ст. при дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт. ст. при
дозе 1,8 мг (рис. 13.16). Обсуждаются несколько причин столь благоприятного
воздействия лираглутида на уровень АД: как косвенные причины (следствие
снижения массы тела), так и прямое воздействие на рецепторы ГПП-1 сердеч-
ной мышцы.
Также иа фоне приема наибольшей дозы лираглутида снижались уровни
трех бномаркеров сердечно-сосудистого риска (уровень триглнцеридов, ин-
гибитор активатора плазминогена-1 и натринуретическнй пептид типа В), что
дополнительно свидетельствует в пользу прямого кардиопротективного дей-
ствия лираглутида.
Влияние лираглутида на массу и функцию ^-клеток. Улучшение функции
Р-клеток, оцененной по индексу ЫОМА-В, было значимо выше на лираглу-
Монотерапия Лираглутид + Лираглутид + Лираглутид + Лираглутид+
LEAD-3 метформин ПСМ метформин + ТЗД метформин + ПСМ
LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 LEAD-5
Лираглутид 1,2 мг
Лираглутид 1,8 мг Шлимепирид п Росиглитазон п Гларгин
■ р < 0,0001;" р < 0,001; *р < 0,05
Данные Colagiurietal. Diabetes. — 2008. — Vol. 57 (Suppl. 1). — P. A164.
Рис. 13.16. Снижение уровня артериального давления на фоне терапии лираглутидом

13.3. Медикаментозная терапия
433
тиде в обеих дозах по сравнению с плацебо и росиглитазоном (LEAD-1) и со-
поставимым с таковым на глнмеджриде (LEAD-2). В исследовании LE AD-6
лираглутид в дозе 1,8 мг однократно вызывал значимо большее увеличение
индекса НОМА-В (на 32%) по сравнению с эксенатидом в дозе 10 мкг 2 раза
в день (на 3%).
Безопасность применения и побочные эффекты. Наиболее часто регистри-
руемые побочные эффекты при приеме лираглутида наблюдаются со стороны
ЖКТ. В исследованиях LEAD частота тошноты колебалась от 11 до 29% (на
монотерапии лираглутидом она составляла 27%). Тошнота носила транзитор-
ный характер и практически полностью исчезала через 12 нед. лечения. Доза
лираглутида не влияла на частоту и выраженность тошноты. Тошнота была зна-
чимо менее выраженной на лираглутиде в сравнении с эксенатидом (LEAD-6).
Частота гипогликемических состояний на лираглутиде ничтожно мала
и составляет 0,03 событий в год на дозе 1,2 мг и 0,09 событий в год на дозе
1,8 мг, что ниже, чем у пациентов на плацебо (0,13 событий в год).
Только в сочетании лираглутида с препаратами СМ частота гипогликеми-
ческих состояний может увеличиваться, что необходимо учитывать при комби-
нированном назначении этих препаратов. Для избежания гипогликемии в этом
случае дозу СМ необходимо снижать.
В исследованиях, посвященных применению лираглутида у пациентов
с печеночной и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатииина
60-90 и менее мл/мин), не требовалось коррекции дозы лираглутида. Не от-
мечалось также какого-яибо влияния этнической принадлежности, пола, воз-
раста, исходного уровня артериального давления или массы тела на профиль
безопасности лираглутида.
Образование антител к лираглутиду отмечалось в малом числе случаев (8,6%
больных) в отличие от эксенатида (58,3% больных), что объясняется высокой
гомологичностью лираглутида человеческому ГГТП-1. Эти данные позволяют
предположить, что лечение лираглутидом позволит надолго сохранить удовлет-
ворительный контроль гликемии, поскольку не будет наблюдаться «эффекта
ускользания» от действия этого препарата вследствие антителообразования.
Риск развития острого панкреатита при лечении лираглутидом, по со-
вокупным данным по всем больным, участвовавшим в программе испытаний,
составляет не более 1,6 случаев на 1 тыс. пациентов-лет, а обострения хрони-
ческого панкреатита — не более 0,6 случаев на 1 тыс. пациентов-лет. Эти зна-
чения не превышают частоты развития панкреатитов в целом в популяции здо-
ровых лиц (0,05-1,5 случаев на 1 тыс. здоровых человеко-лет) и значимо ниже,
чем в целом в популяции больных СД 2.
Протжотушзания к применению лираглутида:
1) повышенная чувствительность к компонентам препарата;
2) СД 1 или наличие диабетического кетоалидоза;
3) заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
4) беременность и кормление грудью;
5) детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата
у детей не установлена).
Место инкретнов в современных алгоритмах лечения
Алгоритм ADA/EASD (2009). В указанном алгоритме из всех препаратов ин-
кретинового рада указан инкретиномиметик эксенатид (Баета), который авто-
ры консенсуса отнесли к терапии 2-го ряда выбора вследствие недостаточного
опыта его применения. Эксенатид авторы предлагали рассматривать как вари-
ант лечения в том случае, если для пациентов чрезвычайно опасно состояние
гипогликемии, а также для лиц с ожирением и уровнем НЬА)С, близким к целе-
вому (менее 8%). Для препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 в этом алго-
ритме лечения места не нашлось, как для средств с очень мало изученным эф-
фектом. Необходимо заметить, что с 2009 г. совместный алгоритм ADA/EASD
не пересматривался.
Рекомендации Канадской диабетической ассоциации (CDА, 2008). Прин-
ципиальным отличием рекомендаций CDA является то, что в них не дискри-
минируется тот или иной ряд препаратов в отношении их первостепенной или
второстепенной значимости. Эксперты CDA согласны, что препаратом, опти-
мальным для инициации сахароснижающей терапии, является метформин (на
фоне обязательного соблюдения здорового образа жизни). Однако при неэф-
фективности монотерапии метформииом к нему в равной степени (зависящей
от индивидуальных нужд и рисков, имеющихся у больного) на втором этапе
терапии могут быть добавлены: ингибиторы ДПП-4, препараты СМ или ме-
глитиниды, тиазолидиндионы, инсулины, ингибиторы а-глюкозидазы, сред-
ства, снижающие массу тела. (NB. Препараты из группы миметиков/аналогов
ГПП-1 еще не были зарегистрированы в Канаде, в связи с чем не обсуждаются
в представленном алгоритме.)
Рекомендации Национального института здоровья Великобритании (NICE,
май 2008 г.) и Ассоциации британских клинических диабетологов (ABCD, июнь
2009 г.). В мае 2008 г. NICE издали рекомендации по лечению больных СД 2,
в которых основное внимание было уделено алгоритму назначения миметиков
ГПП-1 (эксенатид) и ингибиторов ДПП-4. В этом документе предложено на-
значение эксенатида в качестве третьего препарата при неэффективности
контроля гликемии (НЪА1с > 7,5%) на комбинированной терапии метформи-
иом и препаратами СМ. Иначе говоря, эксенатид рассматривается как альтер-
натива инсулину (при психологической или иной непереносимости инсулина
или при проблемах с прибавкой массы тела).
Ингибиторы ДПП-4 предложено добавлять на втором этапе к терапии
либо метформииом, либо к препаратам СМ (если имеются противопоказания
или непереносимость метформина) при неэффективности монотерапии этими
препаратами (при НЬА1с > 6,5%). Ингибиторы ДПП-4 имеют преимущества

13.3. Медикаментозная терапия
у тех пациентов, которые входят в группу высокого риска гипогликемии, име-
ют работу, требующую высокой концентрации внимания (высотные работы, со
сложными механизмами и т.д.). а также у одиноких и пожилых лиц.
После регистрации первого аналога ГПП-1 лираглутида в Великобритании
в июле 2ЭД9 г. в рекомендации NICE были внесены поправки, указывающие на
возможность применения этого препарата на втором этапе лечения СД 2. Эта
терапия предусматривается для больных, у которых изменение образа жизни
вместе с терапией метформином не привела к достижению целей контроля
гликемии, при этом для пациентов принципиальным является отсутствие ги-
погликемии, снижение массы тела и уровня АД.
Ассоциация британских клинических диабетологов (ABCD) в заявлении,
опубликованном в июне 2009 г. (Practical Diab. Int. - 2009. - Vol. 26:191-194),
уточнила и расширила показания к применению миметиков/аналогов ГПП-1
и ингибиторов ДПП-4. (Примечание: документ обсуждает показания к назна-
чению эксенатида, поскольку лираглутид на момент издания этого руководства
еще не был зарегистрирован в Великобритании.)
Показания к применению миметыков ГПП-1 (эксенатида) у больных СД2:
• пациентам с ИМТ > 30 кг/м2 с неудовлетворительным гликемическим
контролем на ПССП (HbAlc > 7,5%), которым в противном случае был
бы показан инсулин;
• пациентам с морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м2) как второй пре-
парат, добавленный к метформину;
• пациентам с выраженным ожирением и синдромом «sleep арпоеа» (оста-
новкой дыхания во время сна) в комбинации с инсулином с целью
устранения прибавки массы тела или ее снижения. При этом ожидается
уменьшение дозы инсулина на 20-50%;
• препарат (эксенатид) не рекомендуется инициировать больным, зло-
употребляющим алкоголем или имеющим гилертриглицеридемию на-
тощак > 6 ммоль/л;
• с осторожностью назначать препарат больным с желчнокаменной бо-
лезнью в анамнезе. Прекратить лечение при появлении абдоминальной
боли до уточнения причины боли;
• при начале лечения эксенатидом в комбинации с препаратами СМ не-
обходимо снижение дозы СМ на 50% для избежания гипогликемии, за
исключением случаев, когда исходный НЬА1с > 10%;
• продолжить лечение эксенатидом, если уровень НЬА,С снизился > 0,5%
и/или масса тела снизилась > 3% в течение 6 мес. терапии*
Показания к применению ингибиторов ДПП-4 (глиптинов) у больных
СД2:
• показаны пациентам, у которых на терапии метформином и препаратами
СМ не достигнут контроль гликемии и наблюдаются частые гипоглике-
мические состояния. В этом случае препараты СМ могут быть заменены
на глилтииы;

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
• пациентам с неудовлетворительным контролем гликемии на комбина-
ции метформина и препаратов СМ и наличием противопоказаний к ти-
азолидиндионам;
• отменить глилтины при снижении СКФ < 50 мл/мин;
• перед назначением вилдаглиптина оценить уровень печеночных транс-
аминаз. При превышении их уровня в 3 раза препарат отменить;
• продолжить лечение глилтинами, приводящее к снижению НЬА]с бо-
лее 0,5% за 6 мес. терапии.
Алгоритм Американской ассоциации клинических эндокринологов и Амери-
канской коллегии эндокринологов (ААСЕ/АСЕ) — октябрь 2009. Этот алгоритм
представляет собой наиболее четкую позицию в отношении старта и интен-
сификации сахаросштжающей терапии у больных СД 2 в зависимости от ис-
ходного уровня НЬА1с, обнаруженного при первом обращении больного.
Согласно этим рекомендациям, ингибиторы ДПП-4 (равно как и метфор-
мин, глитазоиы и акарбоза) могут быть назначены в качестве монотерапии
в дебюте заболевания при уровне HbAu. 6.5-7,5%. При неэффективности этой
терапии назначается комбинированная терапия, основанная на сочетании пре-
паратов, устраняющих инсулинорезистентность (метформин или глитазон),
с инкретинами (аналогом ГПП-1 или ингибиторам ДПП-4) или секретагога-
ми (СМ/глиниды). Переход от одного этапа к другому предполагается через
2-3 мес. терапии.
При выявлении в дебюте заболевания НЪА1с от 7,6 до 9,0% рекомендации
ААСЕ/АСЕ предлагают сразу начинать с комбинированной терапии двух
препаратов, один из которых метформин или глитазон, а другой либо инкре-
тин (ГПП-1 или ингибитор ДПП-4), либо секретагог. Наконец, при уровне
НЬА1с > 9% в дебюте заболевания рекомендуется либо сразу начинать с ин-
сулинотерапии, либо попытаться применить комбинированную терапию мет-
формина в сочетании с инкретинами или секретагогами.
Таким образом, новые рекомендации ААСЕ/АСЕ предлагаю! на всех этапах
развития болезни, начиная с дебюта СД, пробовать компенсировать больных
на препаратах-инкретинах (либо в монотерапии, либо в составе комбинирован-
ной терапии), поскольку эти препараты обладают наиболее физиологичным
механизмом стимуляции секреции инсулина «по потребности», не вызывая
гиперинсулинемии и не провоцируя развития тлогликемии.
Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2011).
В новом, принятом российскими экспертами алгоритме лечения больных СД 2
предлагается стратифицировать стартовую терапию в зависимости от уровня
HbAlf в дебюте заболевания. При этом препараты инкретинового ряда пред-
лагается назначать либо в качестве моиотералии (при исходном HbAlc от 6,5
до 7,5%), либо в качестве комбинированной терапии при НЬА,( от 7,6 до 9,0%.
Указывается, что препараты инкретинового ряда являются наиболее безопас-
ными с точки зрения развития пшогликемичееких состояний. У лиц с выра-
женным ожирением предпочтение отдается агонистам ГПП-1.

13.3. Медикаментозная терапия
13.3.4. Препараты, блокирующие всасывание глюкозы
в желудочно-кишечном тракте
Ингибиторы а-глюкозндазы. К этой, группе препаратов относятся средства,
конкурентно ингнбирующие ферменты желудочно-кишечного тракта, участву-
ющие в рааДеплеиий. и всасывании углеводов. В мире этот класс препаратов
представлен несколькими средствами: акарбоза, миглитол, воглибоза.
В России получил широкое применение один препарат из этой группы —
акарбоза (глюкобай). Акарбоза представляет собой псевдотетрасахарид, сход-
ный по структуре с пищевыми углеводами и имеющий более высокую в 10-
100 тыс. раз аффинность к активным центрам ферментов кишечных ворсинок,
участвующих в расщеплении олнго- нднеахарндов до моносахаридов. Таким
образом, акарбоза, связываясь с ферментами, конкурентно блокирует их дей-
ствие, замедляя расщепление углеводов и, следовательно, поступление глюко-
зы в кровяное русло (рис. 13.17).
Конкурентная ингибиция а-глюкозидаз
уменьшает расщепление углеводов пищи
и замедляет их всасывание
Рис. 13.17. Механизм действия ингибиторов а-глюкозидаз
Нерасщепленные углеводы попадают из проксимального отдела гонкого
кишечника вдпетальнын, где происходит их замедленное расщепление и вса-
сывание. Далее неусвоившиеся углеводы поступают в толстый кишечник, где
расщепляются кишечной флорой до углекислого газа и воды. Предотвращение
быстрого поглощения глюкозы в проксимальном отделе тонкого кишечника
приводит к уменьшению постпрандиалыюй гликемии и, следовательно, сни-
жает нагрузку на р-клетки, поджелудочной железы. Уменьшается продукция
и выход инсулина в кровяное русло, т.е. уменьшается гиперинсулиннзм, на-
блюдающийся у больных СД 2. Это в свою очередь уменьшает нагрузку на

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
периферические инсуливорезистентные клетки организма. При ионотерапии
Глюкобаем гипогликемии не развиваются. Гдюкобай практически не оказы-
вает никакого системного действия, к тому же его биодоступность при приеме
внутрь не превышает 2%.
Показания к применению акарбозы. Наиболее всего применение этого пре-
парата целесообразно при СД 2 легкого течения при неэффективности дието-
терапии. Согласно Алгоритмам Американской ассоциации клинических эндо-
кринологов и Американского колледжа эндокринологов (ААСЕ/АСЕ) от 2009 г.,
акарбозу можно назначать пациентам в виде ионотерапии при исходном уров-
не НЪА|С не выше 7,5%. При более высоких показателях НЪА1с рекомендована
комбинированная сахароснижающая терапия, которая может включать в себя
также и акарбозу. Возможно использование препарата в составе комбиниро-
ванной терапии в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, секретагога-
ми, биту анидами или тиазолидиндионами. При сочетании акарбозы с препа-
ратами, стимулирующими секрецию инсулина, важно помнить о возможности
развития гипогликемии. В этом случае купирование состояния гипогликемии
приемом сложных углеводов (в частности, сахара) не представляется возмож-
ным, поскольку акарбоза препятствует расщеплению углеводов и их всасы-
ванию. В такой ситуации купирование гипогликемии возможно только путем
употребления моносахаридов (т.е. глюкозы в таблетках).
Лечение акарбозой начинают с небольшой дозы (50 мг с ужином), посте-
пенно наращивая дозу: оптимальная доза 300 мг (по 100 мт х 3 раза в день),
максимальная — 600 мг (по 200 мг х 3 раза в день).
Акарбоза в профилактике СД 2 и сердечно-сосудистых осложнений. В 2002 г.
завершилось многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое рандо-
мизированное исследование STOP-NIDDM, которое ставило целью изучить
возможность длительного применения акарбозы для предупреждения развития
СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. В исследование были включены око-
ло 1500 пациентов с НТГ (средний ИМТ = 31 кг/м2, средний возраст — 55 лет).
Из них 714 человек получали акарбозу в дозе 100 мг х 3 раза в день; 715 чело-
век — плацебо. Все пациенты были мотивированы на изменение образа жизни
(соблюдение гипокалорийной диеты и режима физических нагрузок). Через
3,3 года риск развития СД 2 в группе лиц, получавших акарбозу, снизился на
25% по сравнению с пациентами на плацебо. В группах больных с НТГ отмеча-
лась полная нормализация углеводного обмена.
Кроме нормализации углеводного обмена у пациентов cJHIT отмечалось
значимое снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений:
• риск развития артериальной гипертензии снизился на 34% (р = 0,05);
• риск инфаркта миокарда — на 91% (р - 0,02);
• риск любого сердечно-сосудистого осложнения — на 49% (р - 0,03).
Таким образом, назначение акарбозы у лиц с НТГ не только предупреждало
развитие СД 2, но обеспечивало профилактику кардиоваскулярных заболева-
ний.

13.3. Медикаментозная терапия
Однако через 3 мес. после завершения исследования и отмены акарбозы
риск развития СД 2 вновь повышался. Таким образом, исследование STOP-
N1DDM показало, что акарбоза может отсрочить развитие СД 2 у лиц с НТГ.
Этот эффект сохраняется в течение всего периода применения препарата.
Побочные эффекты ингибиторов а-глюкозидазы. Побочные эффекты со
стороны ЖКТ являются физиологическими (метеоризм и вздутие живота)
и исчезают через 2-3 мес. приема препарата. Как" правило, они наблюдаются
при погрешностях в диете (избыточном употреблении углеводов). Можно счи-
тать, что препарат является «контролером» для больного. Наличие метеориз-
ма — это «лакмусовая бумажка», указывающая на погрешности в диете. При
правильном соблюдении диеты побочные явления не развиваются.
Противопоказания к назначению тюковая:
1) заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания;
2) наличие дивертикулов, язв, трещин, стенозов ЖКТ;
3) возможность гаетрокардиального синдрома;
4) беременность, лактация;
5) возраст младше 18 лет;
6) повышенная чувствительность к акарбозе.
Миглитол (глизет) подобно акарбозе блокирует в кишечнике активность
ферментов, необходимых для переваривания углеводов, и обладает сходным
с акарбозой клиническим эффектом. Используется в лечении СД 2 и как един-
ственный сахароснижающий препарат, но чаще в сочетании с другими сахаро-
снижающими средствами, в частности с препаратами сульфоиилмочевины.
Дозы миглитола ниже, чем акарбозы, и составляют в начале лечения 25 мг
(1 таблетка) 1-3 раза в сутки. Через 4-8 нед. можно применять по 50 мг 3 раза
в сутки. Максимальная доза — по 100 мг 3 раза в сутки. Побочные действия
миглитола и противопоказания к его приему такие же, как у акарбозы с одним
отличием: акарбоза не всасывается в кровь и выделяется через ЖКТ, а мигли-
тол всасывается в кровь и выделяется почками. Поэтому прием миглитола не
рекомендуется при выраженных нарушениях функции почек. В РФ миглитол
не зарегистрирован.
13.3.5. Инсулинотерапия СД 2
Сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием с неуклон-
ным снижением функции р-клеток, что в конечном счете определяет неизбеж-
ность инсулинотерапии (ИТ).
Современные руководства рекомендуют раннюю инсулинотерапии) с под-
бором адекватной и эффективной дозы инсулина с последующей своевремен-
ной интенсификацией.
Традиционные барьеры на пути инсулинотерапии у пациентов с СД 2
и их преодоление. Часто и пациенты, и врачи избегают назначения инсулина
вследствие необоснованных страхов и неверного толкования смысла инсули-

Diana 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
нотерапин, что приводит к длительному периоду декомпенсации п увеличению
риска развития микрососудистых и макрососудистых осложнений.
Основные препятствия для начала инсулинотерапии:
1) страх перед осложнениями инсулинотерапии (особенно риск развития
гипогликемии и увеличения массы тела);
2) возникновение дополнительных неудобств вследствие необходимости
делать инъекции и усложнения режима дня;
3) трудности выполнения рекомендаций по достижению компенсации диа-
бета, особенно у пожилых пациентов;
4) непонимание проблемы со стороны пациента и игнорирование рекомен-
даций врача;
5) инертность в отношении начала инсулинотерапии со стороны врача.
Для преодоления существующих барьеров необходимо объяснять пациен-
там следующие ключевые моменты:
1) ннсулинотерапия неизбежна у всех пациентов с СД 2;
2) ннсулинотерапия — это эффективный метод управления диабетом, а не по-
казатель неудачного лечения или неблагоприятного течения заболевания;
3) можно подобрать режим инсулинотерапии с учетом образа жизни паци-
ента;
4) субоптимальиыи гликемическнй контроль на фоне максимально пере-
носимых доз пероральных сахаросиижающих препаратов уже является
поводом задуматься об инсулинотерапии;
5) безопасность инсулинотерапии абсолютно доказана.
I. СТАРТ
Начало инсулинотерапии с учетом
национальных рекомендаций и индивидуальных
особенностей больного
I
II. ОПТИМИЗАЦИЯ
Титрация дозы инсулина до достижения
индивидуальных целей лечения
I
III. ИНТЕНСИФИКАЦИЯ
Изменение режима инсулинотерапии
для достижения или длительного
поддержания контроля гликемии
Рис. 13.18. Этапы инсулинотерапии при СД 2

13.3. Медикаментозная терапия
На рис. 13.18 представлены этапы начала и интенсификации иисулниоте-
раппи при СД 2.
Выбор инсулина для начала лнеулинотерапни. Современные инсулииы
позволяют подобрать оптимальную схему инсулинотерагпш с учетом индиви-
дуал ыц>1Х особенностей пациента.
Выбор инсулина зависит от уровня остаточной инсулнповой секреции,
длительности диабета, массы тела, образа жизни, пищевых привычек, возмож-
ности качественного обучения самоконтролю и мотивации каждого конкретно-
го пациента (табл. 13.15).
Таблица 13.15
Общие рекомендации по выбору режима инсулинотерапин
п, г- - Выбор режима
Образ жизни Течение заболевания
г ннсуликотерапин
• Пациент неохотно обсуждает
необходимость начала инсули-
нотерапин / проявляет готов-
ность использовать наиболее
простой режим нпсу.тинотера-
нии
• Размеренный образ жизни
• Низкая физическая активность
• Живет один
• Не может справляться с интен-
сивным режимом инсулиноте-
рапин
• Активный образ жизни
• Физические нагрузки, занятия
спортом
• Мотивация к самоконтролю
• Способность справляться с тре-
бованиями к режиму инсулино-
терапин и частоте инъекции
• I Эффективность листы
и максимальной лозы других
сахароснижающих препаратов
и их комбинаций
• Уровень НЬА1с выше целевого
на 1-1,5%
• Гипергликемия натощак
• 1 Эффективность диеты
и максимальной лозы других
сахароснижающих препаратов
и их комбинаций
• Уровень HbAlc выше целевого
более чем на 1,5%
• Постпрапдиальная пшерглнке-
мия
• Уровень НЬА1с выше целевого
более чем на 1,5%
• Гипергликемия натощак
цпосле еды
Базальпый аналог
инсулина 1 раз
вдень + ПССП
Двухфазны и аналог
инсулина 2 раза
в день ± ПССП
Баз113-бол юс11ы ii реж11 м
(базальный аналог ин-
сулина + пранднальнып
аналог инсулина)
Этап 1. Старт
Показания для начала инсулинотерапин при СД 2. Согласно междуна-
родным и национальным рекомендациям, в качестве старта-ннсулипотерапии
могут использоваться базальные или двухфазные инсулииы. Учитывая более
безопасный и физиологичный профиль фармакодинамикп, предпочтение от-
дастся современным аналогам инсулина.
При уровне HbAu. выше целевого на 1,0-1,5% и выраженной гпперглике-
мни иатошак предпочтителен старт с базальиого инсулина.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
При уровне НЬА1с выше целевого более чем на 1,5% предпочтительно на-
значение двухфазного инсулина, а при сочетании с ППГ — с базис-болюсиой
и нсул инотерал ии.
Выбор схемы лечения потребует индивидуального подхода, оценки дина-
мики гликемии, массы тела, риска гипогликемии, приемлемости и возможно-
стей мониторинга (табл. 13.16 и рис. 13.19).
Таблица 13.16
Возможные варианты начала инсулинотерапин при СД 2
Тип
инсу.ш
Банальный
инсулин
1 инъекция аналога инсулина длительного действия утром или вечером
2 инъекции аналога инсулина длительного действия утром и вечером
1 инъекция инсулина средней продолжительности действия (НИХ*) вечером
(редко - утром)
2 инъекции инсулина средней продолжительности действия (НПХ) утром
и вечером
Смешанный
инсулин
1 инъекция готовой смеси аналога инсулина ультракороткого действия и про-
таминпрованного аналога инсулина ультракороткого действия перед завтраком
или перед ужином
2 инъекции готовой смеси аналога инсулина ультракороткого действия и про-
таминированного аналога инсулина ультракороткого действия перед завтраком
и ужином
1 инъекция смеси инсулина короткого действия и средней продолжительности
действия (НИХ) перед завтраком пли перед ужином
2 инъекции смеси инсулина короткого действия и средней продолжительности
действия (НПХ) перед завтраком пли перед ужином
Базис-
бол юсиый
режим
Инъекции инсулина короткого (ультракороткого) действия перед приемами
нищи и базалыгого инсулина 1 или 2 раза в день
* Нейтральный иротамин Хагедорна.
Г
Отсутствие достижения индивидуального
целевого уровня НЬА1(.
на максимально переносимой дозе
ПССП или их кобинации
I
• При уровне НЬАк выше целевого на 1,0-1,5% —
базальный инсулин
• При уровне НЬА1с выше целевого более чем на 1,5%
готовые смеси (двухфазные инсулины)
• При уровне НЬА1с выше целевого более чем на 1,5%
и гипергликемии натощак и после еды —
базис-болюсная ИТ
Рис. 13.19. Алгоритм выбора режима начала инсулинотерапин при СД2

443
13.3. Медикаментозная терапия
Следует помнить, что для достижения желаемого результата лечения со
временем интенсификация нисулинотерапии потребуется большинству паци-
ентов.
Эгвш 2. Оптимизация
При*' отсутствии достижения индивидуальных целей терапии на фоне на-
чальной схемы ИТ (базальный инсулин + ПССП или готовые смеси инсулина
1-2 раза в день ± ПССП) необходима оптимизация ИТ. При этом титрация
дозы инсулина до оптимальной проводится по уровню глюкозы плазмы на-
тощак;
Рекомендуемые схемы титрации инсулинов при терапии СД 2 применяют-
ся во всех случаях, за исключением ситуаций, когда у пациента развилась тя-
желая гипогликемия или уровень глюкозы плазмы ниже 4,0 ммоль/л в период
титрации.
При наличии других факторов, влияющих на потребность в инсулине (из-
менения в диете, физические нагрузки или иитеркуррентные заболевания), ти-
традию необходимо проводить индивидуально.
Разработанные схемы титрации позволяют обученным больным самосто-
ятельно корригировать дозу инсулина, принимая активное участие в управле-
нии диабетом, что, как показало исследование PREDICTIVE™ 303, положи-
тельно сказывается на результатах лечения.
При назначении инсулина в отношении продолжения или приостановки
использования ПССП однозначной рекомендации нет в связи с их разнообра-
зием, включая дозу, частоту, комбинацию применения.
Однако существует несколько общих принципов:
1) продолжить прием метформина;
2) глитаэоны следует отменить в связи с их нежелательным влиянием на
массу тела;
3) если прандиальный инсулин не используется или используется 1 раз
в день, прием секрстагогов следует продолжить;
4) при назначении прандиалыюго инсулина на фоне терапии производны-
ми сульфонилмочевины дозу последних следует уменьшить (иногда
лучше даже отменить ПСМ);
5) при использовании базнс-болюсыого режима инсулинотерапии или при-
менении прандиалыюго инсулина чаще 1 раза в день ПСМ следует от-
менить.
Этап 3. Интенсификация
Согласно российским и международным рекомендациям, интенсификация
инсулинотерапии необходима в случае, если:
1) дальнейшее увеличение дозы в одной инъекции невозможно вследствие
возрастания риска развития гипогликемии;
2) отсутствует достижение индивидуальных целей терапии на предшеству-
ющем режиме ИТ в течение 3 мес;

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
3) режим питания и образ жизни предполагают необходимость интенсифи-
кации ннсулинотерапии.
Интенсификация инсулинотерапнн предполагает решение следующих
задач:
1) выбор режима ннсулинотерапии, наиболее приемлемого для пациента;
2) поддержание или улучшение глнкемического контроля по мере прогрес-
снрования СД 2;
3) удовлетворение потребностей организма в базальном н прапднальном
инсулине;
4) оптимизация дозы инсулина.
Возможно два пути интенсификации ннсулинотерапии: добавление кба-
залыюму инсулину прандиалъиого инсулина пли увеличение до 2 и 3 инъек-
ции двухфазного инсулина вдень. Выбор схемы интенсификации иисулипо-
терапнн, как уже упоминалось, зависит от уровня гликемии, приверженности
назначенному лечению, образа жизни пациента (табл. 13.17).
Таблица 13.17
Возможные варианты интенсификации ннсулинотерапии при СД 2
Базпс-болюсиый режим
1 или 2 инъекции аналога инсулина длительного действия утром
и/или вечером + аналог инсулина ультракороткого действия перед
завтраком, обедом и ужином
2 инъекции инсулина средней продолжительности действия (МПХ)
утром п вечером + инсулин короткого действия перед завтраком,
обедом и ужином
Режим многократных
пнъеднн готовых сме-
сей инсулина
3 инъекции готовой смеси аналога инсулина ультракороткого дей-
ствия и протамипнрованного аналога инсулина ультракороткого
действия перед завтраком, обедом и ужином
3 инъекции смеси инсулина короткого действия и средней продол-
жительности действия (НИХ) перед завтраком, обедом и ужином
Режим многократных
инъекций перед едой
Аналог инсулина ультракороткого действия или инсулина короткого
действия перед завтраком, обедом и ужином
Старт и интенсификация инсулинотерапии с использованием 6а-
залыюго аналога инсулина в сочетании с ПССП. Назначение базального
аналога инсулина (Детемир, Гларгнн) рекомендуется при неэффективности
диеты и максимальной дозы других сахароснижающих препаратов и их ком-
бинаций.
Стартовая доза инсулина составляет 10 ЕД или ОЛ-0,2 ЕД/кг.
Алгоритм тнтрацип базального аналога инсулина Детемир следующий.
Доза инсулина титруется каждые 3 дня. Титрация дозы осуществляется по
среднему уровню гликемии натощак за 3 предшествующих дня. При отсут-
ствии противопоказаний уровень ГПН не должен превышать 6,5 ммоль/л
(табл. 13.18).

13.3. Медикаментозная терапия
Таблица 13.18
Алгоритм тнтрации дозы базалыюго аналога инсулина Детемнр
в режиме 1 раз в день
<3,1 I -4
3.1-4,0 -2
4,0-0.5 0
6,5-8,0 +2
8.1-9.0 -М
9.1-10.0 +6
> 10,0 +10
Цель: уровень ГПИ/перед едоп не более 6,5 ммоль/л.
Для инсулина Гларпш существуют две схемы титрацнн. Согласно пер-
вой, рекомендуется корректировать дозу 1 раз в педелю, пока не будут достиг-
нуты целевые показатели гликемии (табл. 13.19).
Таблица 13.19
Алгоритм 1 (титрацня 1 раз в 7 дней)
Средний уровень ГПН за 2 предшествую-
щих дня и в день тнтрации, ммоль/л
5.5-6.7
6.7-7.8
7,8-10,0
> 10,0
i
Увеличение дозы инсулина Гларпш,
МЕ/сут |
2
4
6
8
Дозу инсулина не увеличивают, если в течение предыдущей недели реги-
стрировали снижение уровня гликемии в любой день менее 4,0 ммоль/л. При
развитии тяжелой гипогликемии (требующей посторонней помощи) или сни-
жении уровня гликемии менее 3,1 ммоль/л в течение предыдущей недели доза
инсулина уменьшается па 2-4 МЕ/сут.
Алгоритм 2 (титрация 1 раз в 3 дня). Увеличение дозы инсулина на 2 ME
производится каждые 3 дня. если среднее значение гликемии натощак за эти
дни превышает 5,5 ммоль/л. Дозу инсулина не увеличивают, если в течение
предыдущей недели регистрировали снижение уровня гликемии в любой день
менее 4,0 ммоль/л. При развитии тяжелой гипогликемии (требующей посто-
ронней помощи) пли снижении уровня гликемии менее 3,1 ммоль/л в течение
предыдущей недели доза инсулина уменьшается на 2-4 МЕ/сут.
Старт и интенсификация инсулинотерапии с использованием двух-
фазного аналога инсулина. Назначение двухфазного аналога инсулина

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
рекомендуется при неэффективности диеты и максимальной дозы других саха-
роеннжающих препаратов и их комбинаций.
Старт инсулинотерапии с двухфазного аналога инсулина возможен с одной
инъекции (начальная доза 12 ЕД) непосредственно перед ужином или во вре-
мя ужина с постепенным увеличением дозы до целевых значений ГПН или
с двух инъекций перед ужином и завтраком по б ЕД с постепенной титрацией
дозы по уровню ГПН.
Следует отметить, что однократная доза не должна превышать 30 ЕД.
В случае неэффективности исходную дозу необходимо разделить иа две
инъекции (утром и вечером) с последующей ее титрацией, а при необходимо-
сти добавить третью инъекцию (в обед) (рис. 13.20).
Старт с 12 ЕД
перед ужином
титрация по ГПН
Суточную
дозу разделить
на 2 инъекции
перед завтраком
и ужином
При HbAIt выше
целевого
добавить 2-4 ЕД
перед обедом,
титрация по ППГ_
после обеда
Старт по 6 ЕД дважды
перед завтраком
и ужином
Рис. 13.20. Интенсификация инсулинотерапии двухфазным аналогом инсулина на
примере инсулина НовоМикс' 30:
ГПН — глюкоза плазмы натощак; ППГ— постпрандиальная гликемия; НД — начальная доза
Алгоритм титрации двухфазного аналога инсулина
1. Режим 1-2 инъекции вдень. Титрация вечерней дозы двухфазного
аналога инсулина (двухфазный инсулин Аспарт, двухфазный инсулин
Лизпро), вводимой перед ужином/на ночь, осуществляется по уровню
ГПН. Титрация утренней дозы, вводимой перед завтраком, осуществля-
ется по уровню гликемии перед ужином.
2. Режим 3 инъекции в день. Титрация вечерней дозы двухфазного аналога
инсулина, вводимой перед ужином/на ночь, осуществляется по уровню
глюкозы плазмы натощак. Титрация утренней дозы инсулина, вводимой
перед завтраком, осуществляется по уровню гликемии перед обедом. Ти-
трация дневной дозы инсулина, вводимой перед обедом, осуществляется
по уровню гликемии перед ужином.

13.3. Медикаментозная терапия
Титрация дозы — 1 раз в неделю до достижения целевых значений НЬА,С.
Для коррекции гликемии перед приемом пищи изменяется доза инсулина, вво-
димая перед предшествующим приемом пищи (табл. 13.20).
Таблица 13.20
Алгоритм тнтрации дозы двухфазного аналога инсулина на примере
НовоМикс® 30
г «-гтч х / Измепенне дозы инсулина перед пре.ипе-
Глюкоза плазмы (Ш) перед едой, ммоль/л ' \ „J1
х iг ствующим приемом пищи, ЕД*
<АЛ
1.4-6,5
6.6-7,8
7.9-10.0
> 10,0
-•)
G
+2
+4
+6
* При очень высоком или очень низком уровне ГП перед завтраком необходимо изменить
вечернюю дозу. При очень высоком или очень низком уровне ГП перед ужином необходимо из-
менить дозу инсулина перед завтраком.
Ниже предлагается алгоритм интенсификации инсулинотсрапии путем
перевода с базального инсулина на смешанные аналоги инсулина (рис. 13.21).
ньа,. < 8%
ГПН > 6 ммоль/л
Титрация базального
инсулина
цель — ГПН < 6,5 ммоль/л
Базальный аналог
инсулина (1-2 инъекции)
НЬА,. > 8%
ГПН = 4-6 ммоль/л
Двухфазный аналог инсулина 2 раза в день:
• перевод дозы 1:1;
• разделение дозы 50:50;
• титровать 1-2 раза в неделю;
• отменить ПСМ; n t,
• продолжить прием метформина.
Рис. 13.21. Алгоритм интенсификации инсулинотерапии путем перевода с базального
аналога инсулина на смешанные аналоги инсулина (по данным Insulin Intensification
Summit, 2009)

8
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Применение аналогов инсулина ультракороткого действия у па-
циентов с СД2. Некоторым пациентам с частично сохраненной базальной
секрецией инсулина назначение болюсного инсулина 3 раза вдень может обе-
спечить удовлетворительный контроль гликемии в течение 24 ч.
Введение аналога инсулина ультракороткого действия Зраза вдень перед
основными приемами пищи обеспечивает лучший контроль гликемии, чем те-
рапия ПССП в максимальных дозах. Возможность введения болюсного инсу-
лина непосредственно перед едой и отсутствие необходимости перекусов край-
не важны для пациентов, ведущих активный образ жизни, для которых глав-
ное — иметь максимальную свободу и быть независимыми от режима приема
пищи. Кроме того, аналоги инсулина ультракороткого действия обеспечивают
лучший контроль ППГ, чем человеческий растворимый инсулин.
Однако такой режим не покрывает потребности в базалыюм инсулине, по-
этому в данном случае необходимо регулярно контролировать базальный уро-
вень гликемии (уровень ГПН) для выявления тех пациентов, у которых сни-
женный уровень эндогенной базальной секреции инсулина уже не позволяет
продолжать болюсную ннсулинотерапию.
Значительное снижение эндогенной базальной секреции инсулина при-
водит к необходимости интенсификации инсулинотерапни путем добавления
кболюсиому аналогу инсулина базального инсулина (базис-болюсный режим
инсулинотерапни).
Интенсификация инсулинотерпии с использованием базис-болюс-
ного режима. Согласно российским и международным (EASD/ADA) реко-
мендациям добавление пранднального инсулина к базальному необходимо,
когда уровень гликемии перед обедом, ужином и на ночь превышает целевые
значения.
Базис-болюсный режим инсулинотерапни позволяет пациентам вести бо-
лее гибкий образ жизни, иметь более свободный режим питания.
Однако подобный режим требует от пациента хороших знаний в области
самоуправления сахарным диабетом, желания и возможности осуществлять
самоконтроль.
Для подбора дозы пранднального инсулина недостаточно контролировать
только уровень НЬА1с и глюкозы плазмы натощак. Необходимо мониторпро-
вать уровень постпрандиалыюй гликемии.
Фармакокинетическнй профиль современных иисулипов (аналогов инсу-
лина) ультракороткого действия (Аспарт, Лнзпро, Глулизин), л отличие от че-
ловеческих инсулинов, позволяет осуществлять тптрацию пранднальной дозы
инсулина не только по уровню постпрандиалыюй гликемии (глюкоза плаз-
мы через 2 ч после еды), но и по уровню гликемии перед приемом пищи, что
значительно удобнее для пациентов и повышает их комплаентность. При этом
значительно снижается риск гипогликемии.
Титрация дозы прандиалыюго инсулина проводится 1 раз в 3 дня (до до-
стижения целевых значений гликемии). Коррекцию дозы ультракороткого ана-

13.3. Медикаментозная терапия
лога инсулина следует проводить, ориентируясь на средний уровень гликемии
перед едой. Для коррекции ГПН следует изменить вечернюю дозу базалыюго
инсулина.
Схема тнтрации базальных и пранднальных инсулинов мри интенсифика-
ции инсулииотерапии с использованием базис-болюсного режима представле-
на в табл. 13.21.
Таблица 13.21
Алгоритм тнтрации ультракороткого аналога инсулина
змеиенне дозы инсулина в предшествующу
инъекцию, ЕД
ел ой*, ммоль/л
доза прамдиального
инсулина > 5 ЕД
доза пранднального
инсулина < 5 ЕД
<4.0
4,0-6.5
>6,6
--2
0
+2
-I
0
+ 1
* При очень высоком/очень низком уровне ГП перед завтраком необходимо изменить вечер-
нюю лозу базалыюго (НЕ болюсного) инсулина.
Доза базалыюго инсулина титруется каждые 3 дня. Титрацня дозы осущест-
вляется по среднему уровню гликемии перед завтраком/ужином за 3 предше-
ствующих дня ^табл. 13.22).
Таблица 13.22
Алгоритм тнтрации базального аналога инсулина при использовании
базис-болюсного режима инсулииотерапии
Глюкоза плазмы перед завтраком/ „ , 1 __
' Изменение дозы базального инсулина, ЕД
ужином* ммоль/л
5,0-6.5
6.5-10.0
10.0-15.0
> 15,0
0
+ 10%
+20%
+25%
Гликемический контроль: самоконтроль гликемии и НЬА1с. Для оцен-
ки эффективности проводимой сахароснижающей терапии применяются два
метода: самоконтроль гликемии в течение суток и мониторинг уровня НЬА1с.
Как показывают клинические исследования, интенсивный гликемический
контроль у пациентов, получающих иисулинотерапню, улучшает результаты
лечения, повышая участие пациента в процессе лечения, и способствует пред-
упреждению развития гипогликемии.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Частота и время контроля гликемии определяются режимом инсулин оте-
рапин, индивидуальными потребностяш! пациента и целями терапии.
Пациентам, находящимся на интенсивной инсулинотсрапии, рекомендует-
ся контролировать уровень гликемии не менее 3-4 раз в сутки. Это позволит
достичь целевых значений гликемии и избежать развития гипогликемии.
Важно, чтобы пациенты не только измеряли уровень гликемии, но и могли
правильно интерпретировать полученные данные и корригировать дозу инсу-
лина в соответствии с питанием, физическими нагрузками.
Отсутствие достижения индивидуальных целей
терапии на фоне лечения
максимальными дозами сахароснижающих
препаратов и их комбинаций
'
г
Начало
инсулинотерапии
Базальный инсулин
1-2 раза в день + ПССП
Отсут
индив
терапии наф
■твие дос
идуальны
оне нача/
\
->
'
'
Готовые смеси инсулина
1-2 раза в день ± ПССП
пижения
хцелей
ьной схемы ИТ
Оптимизация ИТ
Титрациядозы инсулина
до оптимальной
(по уровню глюкозы плазмы
натощак)
1
Отсутствие достижения
индивидуальных целей
терапии на фоне оптимальных доз ИТ
1
I
Интенсификация ИТ
Увеличение кратности
инъекций инсулина
(отмена ПССП)
/
Базис-болюсная
инсулине
>тера
ПИЯ
<
'
Готовые смеси инсулина
2-3
раз
з в сутки
Рис. 13.22. Общая схема рекомендацией по началу,.оптимизации, и. интенсификации',
инсулинотерапии при £д 2

13.4. Консенсус совета экспертов РАЗ по инициации сахаросиижающей терапии СД 2
В связи с тем что НЬА,С отражает средний уровень гликемии за последние
2-3 мес. и является независимым предиктором осложнений СД, исследование
этого показателя должно быть обязательным для всех пациентов с СД.
Частота исследования HbAJc определяется клинической ситуацией и режи-
мом сахаросиижающей терапии. Согласно Международным рекомендациям
(ADA/EASD 2009, ААСЕ/АСЕ 2009), необходимо исследовать уровень НЬА1с
4 раза в год.
Необходимо помнить, что только совместный мониторинг уровня НЬА1с
и самоконтроль уровня гликемии в течение суток позволит осуществить наи-
более объективный контроль гликемии у больных СД.
На рис. 13.22 представлена обобщенная схема алгоритма начала, оптимиза-
ции и интенсификации инсулинотерапии при СД 2.
13.4. КОНСЕНСУС СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ РАЗ
ПО ИНИЦИАЦИИ И ИНТЕНСИФИКАЦИИ
САХАРОСИИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ СД2
Международные и национальные алгоритмы сахаросиижающей терапии СД 2
регулярно обновляются в связи с получением новых результатов широкомас-
штабных рандомизированных исследований, меняющих представления о целе-
вых значениях в терапии СД и способах их достижения, в связи с появлением
новых групп сахароснижающих препаратов и их внедрением в клиническую
практику, а также в связи с появлением серьезных ограничений в отношении
ранее использовавшихся средств.
В январе 2011 г. Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов
опубликовал в журнале «Сахарный диабет» (2011, № 1. - С. 95-105) проект
консенсуса по инициации и интенсификации сахаросиижающей терапии СД 2.
В состав совета экспертов вошли: И.И. Дедов, М.В. Шестакоеа, А.С. Лметов.
М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Майоров, A.M. Мкртумян. НА. Петунина,
О.Ю. Сухарева.
В данном параграфе представлены основные положения данного доку-
мента.
Одним из наиболее признанных международных алгоритмов лечения СД 2
является совместный алгоритм ADA и EASD (Европейской ассоциации по ис-
следованию диабета), предложенный в 2006 г. и измененный в 2009 г. В этом
документе терапия СД 2 распределена на два ряда: терапия 1-го ряда — с наи-
более доказанным терапевтическим эффектом, терапия 2-го ряда — с меньшим
уровнем доказанности. Целью сахаросиижающей терапии является достиже-
ние и поддержание уровня ПЬАи. < 7%. Терапия 1-го ряда: метформин и ак-
тивное изменение образа жизни являются первыми базовыми мероприятиями
при установлении диагноза СД 2. Если это лечение не приводит к достижению
поставленной цели по снижению гликемии в течение 2-3 мес. после инициа-
ции терапии (т.е. уровень НЬА1с > 7%), то следует добавить второй сахаросии-

452
Глава 13. Лечение сахарною диабета 2 типа
жаюишй препарат: препарат сульфонилмочевины либо инсулин (предочтитс-
лен улиц с НЬА1с>8.5% или при наличии симптомов гипергликемии). Если
же сочетанпое применение метформина, СМ/базалыюго инсулина и измене-
ние образа жизни не приводят к достижению целей, то должна быть начата
или интенсифицирована инсулинотерапия. Терапия 2-го ряда: дополнительно
к метформину и модификации образа жизни предлагается назначать тиазоли-
диндмон (ниоглитазоп) либо агопист рецепторов ГПП-1 (эксспалгд). Если на
фоне терапии препаратами 2-го ряда через 3 мсс. целевой уровень ПЬА1с не
достигается, то возможно добавление препаратов СМ или переход на иисули-
иотерапию.
Отдавая должное логичности предложенной модели лечения СД 2, нельзя
не отметить, что некоторые позиции этого базового алгоритма весьма диску -
табельиы.
Недостатки базового алгоритма ADA/EASD 2008-2009:
1) отсутствует персонифицированный подход к лечению пациентов (не
определены индивидуальные цели лечения);
2) не учитывается исходный уровень контроля углеводного обмена при на-
значении стартовой терапии;
3) ограничен выбор сахароспижаюшей терапии в дебюте СД 2:
4) предлагается высокий темп интенсификации терапии (каждые 2-
3 мес);
5) не определено место препаратов инкретииового ряда.
Отсутствие, индивидуальных целей терапии: в алгоритме предлагается
практически универсальная цель HbA1c < 7,0% (с небольшими допущения-
ми), тогда как в настоящее время стала очевидной необходимость дифферен-
цированных подходов к лечению улиц разных возрастных групп с различной
выраженностью осложнений., сопутствующей патологии, с разным риском
гипогликемии. Недавно завершившиеся рандомизированные исследования
ACCORD, ADVANCE и VADT убедительно продемонстрировали важность вы-
бора индивидуальных целей гликемического контроля для каждого пациента
в зависимости от возраста, длительности СД, наличия сердечно-сосудистых
осложнений.
Не учитывается исходный уровень контроля углеводного обмена: всем
больным с впервые диагностированным С/1 2 вне зависимости от исходного
уровня контроля углеводного обмена предлагается стартовая терапия метфор-
мином на фоне соблюдения здорового образа жизни. Такой подход не всегда
может быть эффективным, поскольку при исходном крайне неудовлетвори-
тельным метаболическом контроле более целесообразно назначить комбини-
рованную сахароснижающую терапию, а возможно, даже инициировать инсу-
линотерапию.
Ограничение выбора терапии в «дебюте» СД 2: стартовая медикаментоз-
ная терапия представлена только метформином. при этом не учитываются ин-
дивидуальные особенности пациентов. Между тем препарат имеет достаточно

13.1 Консенсус совета экспертов РЛЭ но инициации сахароеттжающен терапии СЛ 2
обширный список противопоказаний, включающий патологию почек (сниже-
ние скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин), тяжелые состояния
гипоксии (сердечная недостаточность III-TV класса, дыхательная недостаточ-
ность, анемия), алкогольная болезнь. Кроме того, у 10-20% может отмечаться
непереносимость препарата.
Высокий темп интенсификации терапии: в алгоритме обозначен очень
быстрый темп интенсификации терапии (каждые 2-3 мес. при отсутствии до-
стижения пели предполагается усиление или радикальное изменение лече-
ния). Вместе с тем полученные результаты исследований ADVANCE, VADT,
ACCORD предостерегают от излишне агрессивного достижения показателей,
близких к нормоглшеемии, и диктуют необходимость более плавного достиже-
ния поставленных целей.
Не определено место препаратов инкретинового ряда: с момента последнего
обновления алгоритма ADA/EASD арсенал сахароснижающих средств попол-
нился новой группой препаратов инкретинового ряда — ингибиторами ДПЛ-4.
Место этих препаратов не было определено в алгоритме ADA/EASD-2009,
поскольку в то время опыт их применения был невелик. Кроме того, за по-
следний год расширился список препаратов из группы агонистов ГПГТ-1: по-
мимо эксенатида (миметика ГП11-1) в разных странах мира и в России заре-
гистрирован первый аналог ГПП-1 - лираглугид. В связи с этим требуется
четкое определение места инновационных препаратов в алгоритме лечения
СД2.
В значительной степени все недостатки алгоритма ADA/EASD учтены
в опубликованном в октябре 2009 г. совместном алгоритме Американской ас-
социации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокри-
нологов (ААСЕ/АСЕ).
Принципиальными отличиями алгоритма ААСЕ/АСЕ-2009 от алгорит-
ма ADA/EASD-2009 являются:
1) стратификация лечения в зависимости от исходного уровня HbAIt;
2) использование всех зарегистрированных классов сахароснижающих пре-
паратов;
3) приоритет эффективности и безопасности лечения над стоимостью
и длительностью использования в клинической практике;
4) некоторое ограничение роли препаратов сульфонилмочевины. которые,
несомненно, весьма привлекательны вследствие относительно низкой
стоимости и многолетнего опыта применения, однако ассоциированы
с высоким риском гипогликемии и снижением их эффективности по
мерс длительного применения.
Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов разрабо-
тал настоящий Консенсус по инициации и интенсификации сахаросни-
жающей терапии СД 2, взяв за основу модель Алгоритма ААСЕ/АСЕ-2009.
В представленном проекте алгоритма Российской ассоциации эндокринологов
главный акцепт сделан на индивидуальный подход к лечению пациента. При-

Г лапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
оритетом в выборе терапии должны стать безопасность и эффективность
лечения. По мнению экспертов РАЭ. эти параметры являются гораздо более
важными, чем стоимость препарата или длительность его использования в кли-
нической практике. Следует четко представлять, что стоимость сахароснижаю-
щих препаратов представляет собой лишь малую часть всей стоимости лечения
СД (включая средства самоконтроля, лечение гипогликемических эпизодов
и их последствий, госпитализаций и т.д.). Наибольшая часть расходов связана
с лечением осложнений СД, развитие которых практически неизбежно при от-
сутствии адекватного гликсмического контроля.
Представленный алгоритм инициации и интенсификации сахароснижаю-
щей терапии СД 2 является согласованным решением совета экспертов
РАЭ, основанным на обобщении российского и международно]© опыта лече-
ния СД и опирающимся на данные доказательной медицины. 1 Га сегодняшний
день такой вариант является единственным способом создать удобный в прак-
тическом использовании алгоритм, удовлетворяющий потребностям практиче-
ского здравоохранения.
13.4.1. Общие положения Консенсуса РАЭ
1. Определение индивидуального целевого значения контроля гликемии
по уровню НЬА1с. Для каждого пациента индивидуально устанавливается це-
левой уровень HbAJc. который зависит от возраста пациента или ожидаемой
продолжительности его жизни, длительности заболевания, наличия сосуди-
стых осложнений, риска развития гипогликемии.
На выбор индивидуальных целей HbAlt также могут оказывать влияние
и другие факторы: мотивация, приверженность к лечению, уровень образова-
ния пациента, использование других лекарственных средств.
2. Стратификация терапевтической тактики в зависимости от ис-
ходного уровня HbAic. Совет экспертов РАЭ принял решение, что основным
ориентиром в выборе стратегии лечения пациентов с СД 2 должен являться
показатель пикированного гемоглобина НЬА1с, так как значения гликемии
в течение суток имеют большую вариабельность. Показатели гликемии (на-
тощак и постпрандиальные) могут быть использованы для принятия решений
при невозможности получить результаты HbAu..
Изменение образа жизни (снижение массы тела при ее избытке, ограниче-
ние легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров, активизация физических
нагрузок) является основой терапии СД 2 при любом исходном уровне метабо-
лического контроля. Обучение и мотивация больного должны начинаться не-
замедлительно. Тем не менее низкая приверженность к данному немедикамен-
тозному лечению диктует необходимость назначения лекарственной терапии.
Поэтому терапия сахароснижающими препаратами в подавляющем больший-

13.4. Консенсус совета гжсиертов РЛЭ по инициации сахароснижающей терапии СД 2
стве случаев добавляется к изменению образа жизни уже в дебюте заболева-
ния.
При исходном ПЬА1с 6,5-7,5% достижение целевых значений гликемии воз-
можно при использовании монотсрапии сахароснижающими препаратами. Если
при монотерапии достичь поставленных целей не удается, то в последующем
возможно применение комбинированного лечения (два или три препарата).
При исходном НЬА1с 7,6 -9,0% следует сразу начинать с комбинированной
терапии. При неэффективности возможно сочетание трех сахароспижающих
препаратов или начало инсулинотерапии.
При исходном НЬА1с > 9,0% при наличии выраженной клинической сим-
птоматики следует назначить инсулинотерапию (изолированную или в ком-
бинации с пероралъными сахароснижающими препаратами). В дальнейшем,
в случае достижения целевых показателей метаболического контроля, пациент
может быть переведен на комбинированное лечение без инсулина. В случае
отсутствия симптомов декомпенсации в «дебюте» возможно назначение ком-
бинации 2 или 3 ПССП. Основой должны быть препараты СМ.
3. Принятие решения об изменении (интенсификации) ранее назна-
ченной терапии. Мониторинг эффективности сахароснижающей терапии но
уровню HbA1r рекомендуется осуществлять каждые Змее. Титрация дозы на-
значенных сахароснижающих препаратов до максимально эффективной (пере-
носимой) осуществляется по данным самоконтроля гликемии.
Изменение (интенсификация) сахароснижающей терапии при ее неэф-
фективности (т.е. при отсутствии достижения индивидуальных целей НЬА1(.)
должно быть выполнено не позднее чем через 6 мес; в случае ухудшения са-
мочувствия или при отсутствии признаков эффективности лечения решение
об интенсификации может быть принято раньше.
Безопасность и эффективность являются приоритетами в выборе лечения.
Индивидуальный подход должен применяться как на старте терапии, так и на
любом этапе лечения.
Определение индивидуального целевого значения контроля гликемии
по уровню НЬА1с. Индивидуальные цели гликемического контроля, установ-
ленные для пациентов СД 2 в зависимости от возраста, ожидаемой продолжи-
тельности жизни, наличия сосудистых осложнений и риска гипогликемичс-
ских состояний, были оговорены ранее (см. рис. 13.3).
13.4.2. Терапевтическая тактика при исходном
НЬА1С 6,5-7,5%
На рис. 13.23 представлена схема выбора стартовой сахароснижающей терапии
(1-й этап) и ее интенсификация (2-й и 3-й этапы) при исходном уровне НЬА1с

Исходный HbA,c 6,5-7,5%
*
О
Изменение образа жизни
Выбор индивидуальной цели лечения. Контроль не реже 1 раза в 3 мес.
Принятие решения об интенсификации не позже чем через б мес.
1-й этап.
старт
терапии
5 6 мес.
2-й этап.
Интенсификация
терапии
£ 6 мес.
3-й этап.
Интенсификация
терапии
Монотерапия:
Мет, иДПП-4, аГПП-1
Альтернативные
варианты:
СМ"; Глиниды,
Пио, Акарбоза
Снижение НЬА1( 5 0,5%
за 6 мес.
или достигнута
индивидуальная цель
Продолжить
исходную терапию
Индивидуальная цель
за 6 мес.достигнута
Продолжить
исходную терапию
Индивидуальная цель
за 6 мес. не достигнута
Снижение НЬА|( < 0,5%
за 6 мес.
или не достигнута
индивидуальная цель
Комбинация
2 препаратов
кроме нерациональных
сочетаний
* Кроме глибенкламида.
Комбинация 2 или 3 препаратов может в том числе включать инсулин.
В любой комбинации 2 или 3 препаратов рекомендуется использование метформина при отсутствии противопоказаний.
Индивидуальная цель
за 6 мес. достигнута
—^1
Индивидуальная цель
за 6 мес. не достигнута
Комбинация
2 препаратов
(продолжить)
кроме нерациональных
сочетаний
Комбинация
3 препаратов кроме
нерациональных
сочетаний или инсулин
± другие препараты
Рис* 13-23* Старт и интенсификация лечения СД 2 при исходном НЬА1С 6,5-7,5%

13.4. Консенсус сонета экспертов РАЭ по инициации сахароснижающей терапии СД 2
Этап 1. Старт терапии. Прежде чем начать медикаментозную терапию,
необходимо определить индивидуальное целевое значение уровня НЬЛ1г кон-
кретного пациента (см. рис. 13.3). В том случае если индивидуальная цель
оказалась выше указанного диапазона (это может быть у пожилых лиц с тя-
желыми сосудистыми осложнениями), то следует обучить пациента правилам
здорового питания и определить график наблюдения за пациентом на фоне
предложенной диетотерапии.
Если же индивидуальная цель ниже или в рамках указанного диапазона
НЬЛ1с> то в этом случае диетотерапию необходимо дополнить медикаментозной
.ионотерапией. Исходя из реальной клинической ситуации и поставленных ин-
дивидуальных целей врач может выбрать препарат, оптимально подходящий
конкретному пациенту.
При выборе препарата необходимо учесть следующие факторы:
• ожидаемая сахароснижающая эффективность;
• риск гипогликемии;
• масса тела;
• возраст;
• наличие сосудистых осложнений;
• наличие сопутствующей патологии;
• длительность диабета.
Кроме того, па выбор препарата могут влиять: удобство использования,
предполагаемая степень приверженности пациента к лечению, стоимость пре-
парата.
Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам
с минимальным риском гипогликемии. Особого внимания требует при этом
группа высокого риска, часто требующая постановки индивидуальных тера-
певтических целей: пациенты с длительностью СД более 10 лет, с выраженной
макрососуд истой патологией, отсутствием распознавания гипогликемии, огра-
ниченной ожидаемой продолжительностью жизни или серьезными сопутству-
ющими заболеваниями.
Препараты первого ряда:
1) метформии;
2) ингибиторы ДПП-4;
3) агоиисты рецепторов ГПП-1.
Метформии остается наиболее изученным с точки зрения эффективности
и безопасности препаратом при монотерапии. Препарат не вызывает гипогли-
кемии и прибавки массы тела. Предпочтительно назначение больным с из-
бытком массы тела или ожирением. Обладает рядом дополнительных поло-
жительных эффектов помимо сахароенижающего (кардиопротективным. гипо-
липилемическим действием). Метформии рекомендован в качестве стартовой
терапии всеми ведущими профессиональными сообществами диабетологов.
Необходимо помнить, что наибольшая сахароснижающая эффективность мет-
формина отмечается при достижении дозы 2000-2500 мг/сут. Эта доза должна

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
достигаться методом постепенной титрации по 500 мг каждую неделю (для ми-
нимизации нежелательных побочных явлений со стороны ЖКТ). Мстформин
противопоказан при нарушении функции почек (СКФ < 60 мл/мин), при со-
стояниях тяжелой гипоксии (сердечной недостаточности 3-4-го функциональ-
ного класса в соответствии с классификацией NYHА, дыхательной недостаточ-
ности), при злоупотреблении алкоголем. При проведении рентгеиоконтраст-
ных исследований требуется временная отмена метформина с учетом риска
развития коитрастиндуцированной нефропатии.
Ингибиторы Д1Ш-4 (вилдаглиптин, ситаглиптии, саксаглиптин) — новая
группа препаратов из класса инкретинов для перорального применения. Не
вызывают гипогликемии и прибавки массы тела. Предположительно (доказано
в эксперименте на животных) эти препараты обладают дополнительным пре-
имуществом в отношении сохранения массы (J-клеток поджелудочной железы.
Предпочтительно назначение больным с избытком массы тела или ожире-
нием, лицам пожилого возраста с высоким риском гипогликемии. Препараты
не рекомендуется применять при тяжелой почечной (скорости клубочковой
фильтрации менее 30 мл/мин) и печеночной патологии. Требуется осторож-
ность при назначении препаратов пациентам с анамнестическими указаниями
на рецидивирующий панкреатит.
Агонисты рецепторов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) — новая ipynna пре-
паратов из класса инкретинов для подкожного введения. Лираглутид пер-
вый аналог человеческого ГПП-1. вводится один раз в сутки. Препараты не
вызывают гипогликемии, снижают массу тела и артериальное давление. Пред-
положительно (доказано в эксперименте на животных) обладают дополнитель-
ным преимуществом в отношении сохранения массы (3-клеток поджелудочной
железы. У больных с ожирением позволяют ожидать дополнительный эффект
в виде снижения массы тела. Препараты не рекомендуется применять у паци-
ентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин); наруше-
ниями функции печени; сердечной недостаточностью 3-4-го функционального
класса (в соответствии с классификацией NYH.A); воспалительными заболева-
ниями кишечника; парезом желудка. Требуется осторожность при назначении
препаратов пациентам с анамнестическими указаниями на рецидивирующий
панкреатит.
Альтернативные препараты для старта терапии:
1) препараты сулъфонилмочевипы;
2)глиниды;
3) тиазолидиндионы (глитазопы);
4) ингибиторы а-глюкозидаз.
Препараты сулъфонилмочевипы при исходном уровне HbAJC 6,5 -7,5% не
являются средствами первого ряда. Серьезным ограничением их применения
является риск развития гипогликемии и прибавка массы тела. Поэтому назна-
чение этих препаратов при данном уровне HbA.c оправданно только при от-
сутствии избыточной массы тела или ожирения (что свидетельствует в пользу

13.4. Консенсус сопета экспертов РЛЭ по инициации сахароснижаюшей терапии СД 2
сниженной секреции инсулина у конкретного пациента), при наличии непере-
носимости или противопоказаний к применению препаратов с низким риском
гипогликемии. Из препаратов СМ предпочтительно назначение гликлази-
да MB или глимепирида. Препарат глибенкламид не рекомендуется в качестве
стартового сахароснижающего средства, поскольку ассоциирован с наиболее
высоким риском гипогликемии.
Глиниды (репаглинид, патеглипид), как и препараты СМ, ассоциируются
с риском гипогликемии и увеличением массы тела. Показаны для лиц с отсут-
ствием избыточной массы тела или ожирения, т.е. с признаками недостаточной
секреции инсулина.
Тиазолидгшдионы (пиоглитазон, росиглитазон). Несмотря на чрезвычайно
благоприятный метаболический профиль действия (снижение инсулинорези-
стентности, сахароснижающий эффект без риска развития гипогликемии, ги-
полипидемический эффект, данные о сохранении функции (3-клеток), исполь-
зование этих препаратов имеет весьма серьезные ограничения. На настоящий
момент росиглитазон по решению Европейского медицинского агентства, изъ-
ят с рынка в связи с негативными сердечно-сосудистыми эффектами, а в США
наложены серьезные ограничения к применению этого препарата. В России
применение росиглитазона прекращено с 01.01.2011 г. Поэтому единственным
представителем этого класса препаратов в России остается пиоглитазон. Об-
щим негативным эффектом глитазонов является прибавка массы тела, воз-
можность развития отеков, повышенный риск развития переломов трубчатых
костей. Пиоглитазон рекомендуется в качестве монотерапии пациентам с вы-
раженной ипсулинорезистентностью, отсутствием сердечно-сосудистой пато-
логии в случае непереносимости или противопоказаний к применению пре-
паратов первого ряда.
Ингибиторы а-глюкозидаз (акарбоза) обладают относительно скромным
сахароснижающим потенциалом и выраженными побочными эффектами со
стороны ЖКТ, что обусловливает крайне низкую приверженность к лечению
у пациентов. Препарат не оказывает системного действия, не вызывает гипо-
гликемии, снижает главным образом уровень постпрандиальной гликемии.
В качестве мопотерапии может быть рекомендован пациентам при неперено-
симости или наличии противопоказаний к препаратам первого ряда.
Ипсулжотерапия — при уровне НЬА1с 6,5-7,5%, как правило, не требуется,
однако у ряда пациентов с выраженными клиническими признаками дефицита
инсулиновой секреции (отсутствие избыточной массы тела, выраженная по-
теря массы тела в последние месяцы, жажда, сухость, полиурия) лечение мо-
жет быть начато с инсулинотерапии. Такой вариант начала сахарного диабета
необходимо дифференцировать с медленно прогрессирующим аутоиммунным
сахарным диабетом (LADА).
Этап 2. Интенсификация терапии (комбинация двух препаратов).
Принятие решения об активном действии (усилении либо принципиальном
изменении терапии при ее недостаточной эффективности) следует осуществить

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
не позже чем через в мес. Однако в случае ухудшения самочувствия пациента
либо отсутствия признаков эффективности лечения решение по изменению
лечения может быть принято раньше.
В-случае достижения индивидуальных целей метаболического контроля
или снижении уровня ПЬА|(. более чем на 0,5% от исходного за 6 мес. наблюде-
ния используемую ранее монотерапию следует продолжить.
При отсутствии достижения индивидуальных целей гликемическот кон-
троля или при снижении уровня HbAu менее чем па 0,5% от исходного за
6 мес. наблюдения на втором этапе необходимо назначение комбинации двух
препаратов, обладающих взаимодополняющим механизмом действия.
К наиболее рациональным комбинациям сахароснижающих препаратов от-
носятся:
1)Мег + иД1Ш-4;
2)Мет + аПШ-1;
3) Мет + СМ иди гдинид.
Все три комбинации одновременно уменьшают ИР и стимулируют секре-
цию инсулина. При этом комбинации Мет + иД1Ш-4 или Мет + аГПП-1 об-
ладают минимальным риском гипогликемии и не сопровождаются прибавкой
массы тела, а комбинация Мет + аГПП-1 приводит к ее снижению.
Лкарбоза может быть использована и комбинации с другими препарата-
ми, однако не следует ожидать существенного улучшения сахароснижающего
эффекта. Кроме того, требуется особая осторожность при сочетании акарбозы
и инсулина либо секретагогов, поскольку купирование гипогликемии с помо-
щью употребления сложных углеводов в этом случае затруднено, так как акар-
боза препятствует их расщеплению и всасыванию в кишечнике. В такой ситуа-
ции купирование гипогликемии возможно только при употреблении чистой
глюкозы.
Необходимо помнить о нерациональных комбинациях препаратов, сочета-
ние которых противопоказано (например, ТЗД + инсулин) или не приносит
дополнительною эффекта (например, иДПП-4 + аГ1Ш-1 и др.).
На рис. 13.24 отражены все возможные комбинации сахароснижающих
препаратов. Комбинация аГПП-1 с базальным инсулином в настоящее время
проходит стадии клинических испытаний и пока еще не зарегистрирована.
Возможно назначение фиксированных комбинаций двух различных пре-
паратов. В России зарегистрированы к применению готовые комбинации:
СМ + Мег и иД1111-4 + Мет.
Этап 3. Дальнейшая интенсификация терапии (комбинация трех пре-
паратов или инсулинотерапия). Решение о дальнейшей интенсификации те-
рапии должно быть принято не позднее чем через 6 мес. после 2-го этапа (кон-
троль НЬА1г при этом рекомендуется проводить 1 раз в 3 мес).
В случае достижения индивидуальных целей гликемического контроля
применявшуюся ранее комбинацию двух сахароснижающих препаратов сле-
дует продолжить.

13.4. Консенсус совета гжепертоп РЛЭ по инициации сахароснижающен терапии СД 2
МЕТ
БАЗАЛЬНЫЙ
ИНСУЛИН
аГПП-1
иДПП-4
НЗ — незарегистрированная комбинация.
Рис. 13.24. Рациональные комбинации сахароснижающих препаратов
Если двойная терапия оказалась недостаточно эффективной, даже при ис-
пользовании обоих компонентой в максимально эффективной дозе, то следу-
ющим шагом будет являться попытка назначения тройной комбинации или
инсулин о герап ии.
В лечении, исходя из конкретной ситуации, могут быть использованы лю-
бые сочетания препаратов (и том числе инсулин), кроме нерациональных ком-
бинаций (см. рис. 13.21).
Метформин продолжает являться основой лечения на данном этане, даже
когда требуется интенсификация лечения и назначение инсулинотерапии.
В тройной комбинации в зависимости от исходной клинической ситуации
вторым и третьим компонентами могут быть препарат иикретшювого ряда
(иДЛП-4 или аГПП-1) или препарат СМ/Тлинид или в отдельных случаях
ТЗД.
Препараты инкретинового ряда являются предпочтительным компонентом
комбинированной терапии с учетом их профиля безопасности, низким риском
гипогликемии и потенциальным снижением массы тела.
Ипсулинотерапин. Если при применении комбинации трех сахароснижа-
ющих препаратов не удается достичь уффективного контроля гликемии, то
наиболее вероятно, что функциональные резервы (3-клеток поджелудочной
железы уже полностью истощены и необходимо проведение инсулинотерапии.

I лапа 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
согласно принципам Российских рекомендаций но инициации и интенсифика-
ции ипсулинотерапии.
Список препаратов, которые можно комбинировать с инсулином, ограничен.
Метформин в целом является достаточно безопасным препаратом для ком-
бинации с инсулином (при отсутствии противопоказаний к метформину).
Ингибиторы ДПП-4: вилдаглинтин возможно применять в комбинации
с базальным инсулином, а у остальных препаратов этой группы не зарегистри-
ровано показание совместного применения с инсулином.
Использование ТЗД с инсулином ассоциируется с нарастанием массы тела,
задержки жидкости, повышенным риском сердечной недостаточности, в свя-
зи с чем эта группа препаратов не рекомендуется к совместному применению
с инсулином.
Эффективность ингибиторов а-глюкозидаз маловероятна на этом этапе,
когда требуется назначение инсулина.
Использование СМ и глинидов с инсулином требует осторожности, так как
повышает риск гипогликемии. Целесообразно прекратить их прием, когда на-
чинается терапия прандиальпым инсулином.
13.4.3. Терапевтическая тактика при исходном
НЬА1С 7,6-9,0%
На рис. 13.25 представлена схема иыбора стартовой сахароснижаюшей терапии
(1-й этап) и ее интенсификация (2-й и 3-й этапы) при исходном уровне НЬА,С
7,6 9,0%.
Этап 1. Старт терапии. Прежде всего необходимо определить индивиду-
альное целевое значение уровня НЬА1с конкретного пациента (см. рис. 13.3).
В том случае, если индивидуальная цель соответствует значению указанного
диапазона (например. 8,0%, что может быть у пожилых лиц с тяжелыми со-
судистыми осложнениями), то следует обучить пациента правилам здорового
питания, определить график наблюдения за пациентом на фоне предложен-
ной диетотерапии и для поддержания целевого значения НЬЛ1г рекомендует-
ся к диетотерапии добавить монотерапию препаратом с низким риском раз-
вития гипогликемии (метформин или иДПП-4) в минимальных (начальных)
дозах.
Для пациентов с НЬА1с в пределах 7,6-9,0%, имеющих более жесткие ин-
дивидуальные целевые значения контроля гликемии, достижение этих целей
назначением монотерапии не представляется возможным. В этой ситуации
сразу с момента диагностики СД 2 наиболее целесообразным является на-
значение комбинации двух сахароснижающих препаратов, воздействующих
на разные механизмы развития болезни: инсулинорсзистентность и секре-
цию инсулина. К наиболее рациональным комбинациям относятся сочета-
ния метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистснтность)

Исходный HbAu 7,6-9,0%
Изменение образа жизни
Выбор индивидуальной цели лечения. Контроль не реже 1 раза в 3 мес.
Принятие решения об интенсификации не позже чем через 6 мес.
1-й этап.
старт
терапии
£ 6 мес.
Комбинация
2 препаратов
кроме нерациональных
сочетаний
Резерв:
комбинация
с инсулином
Снижение НЬА1с £ 1%
за 6 мес.
или достигнута
Снижение НЬА1с < 1%
за 6 мес.
или не достигнута
индивидуальная цель
2-й этап.
Интенсификация
терапии
Продолжить
исходную терапию
"
Индивидуальная цель
за 6 мес. не достигнута
w
Комбинация
3 препаратов
кроме нерациональных
сочетании
й 6 мес.
3-й этап.
Интенсификация
терапии
Индивидуальная цель
за 6 мес. достигнута
Продолжить
исходную терапию
Комбинация 2 или 3 препаратов может в том числе включать инсулин.
В любой комбинации 2 или 3 препаратов рекомендуется использование метформина при отсутствии противопоказаний.
Индивидуальная цель
за б мес. достигнута
—►
Индивидуальная цель
за б мес. не достигнута
Комбинация
3 препаратов
(продолжить)
кроме нерациональных
сочетаний
Инсулин
± другие препараты
Рис. 13,25. Старт и интенсификация лечения СД 2 при исходном НЬА,е 7,6-9,0%

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: иДПН-4, аПШ-1 или СМ
(глиниды).
Назначение комбинаций метформина с иДПП-4 или аГПП-1 предпочти-
тельно у лиц, входящих в группу высокого риска развития гипогликемических
состояний, поскольку именно такие комбинации характеризуются минималь-
ным риском гипогликемии. Эти же комбинации наиболее оправданны улиц,
имеющих избыточную массу тела или ожирение.
У больных с выраженной декомпенсацией углеводного обмена (при зна-
чениях ПЬА,. > 8,5%) предпочтение отдается комбинации метформина с пре-
паратами СМ или с инсулином.
В зависимости от конкретной ситуации (индивидуального профиля перено-
симости препаратов, их побочных действий или противопоказаний) возможны
и другие разрешенные комбинации сахароснижающих препаратов, указанные
на рис. 13.24. Назначение нерационааьньтх комбинаций нецелесообразно.
Этап 2. Интенсификация терапии (комбинация 3 препаратов). При-
нятие решения об активном действии (усилении либо принципиальном из-
менении терапии при се недостаточной эффективности) следует осуществить
не позже чем через вмес. Однако в случае ухудшения самочувствия пациента
либо отсутствия признаков эффективности лечения решение по изменению
лечения может быть принято раньше.
13 случае достижения индивидуальных целей метаболического контроля
или снижении уровня НЬА1с более чем на 1,0% от исходного за 6 мес. наблюде-
ния используемую ранее комбинированную терапию следует продолжить.
При отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического кон-
троля или при снижении уровня НЬЛ)(. менее ч^м на 1,0% от исходного за
6 мес. наблюдения на 2-м этапе необходимо назначение комбинации трех пре-
паратов, одним из которых может быть инсулин.
В любой комбинации трех препаратов рекомендуется использование мет-
формина (при отсутствии противопоказаний).
Назначение нерациональных комбинаций недопустимо.
Этап 3. Дальнейшая интенсификация терапии (комбинированная нн-
сулинотерапия). Решение о дальнейшей интенсификации терапии должно
быть принято не позднее чем через 6 мес. после 2-го зтапа (контроль НЬА1с при
этом рекомендуется проводить 1 раз в 3 мес).
В случае достижения индивидуальных целей гликемического контроля
применявшуюся ранее комбинацию трех сахароснижающих препаратов сле-
дует продолжить.
Если комбинированная терапия оказалась недостаточно аффективной,
даже при использовании трех препаратов., то рекомендуется инициировать или
интенсифицировать инсулииотераттю. Тактика назначения инсулинотсрапии
изложена в Российских клинических рекомендациях «Оптимизация и интен-
сификация инсулинотсрапии при СД 2» 2010 г.

13.4. Консенсус сопета эксиертов РАЭ но инициации сахароснижающей терапии СД 2
13.4.4. Терапевтическая тактика при исходном
НЬА1с > 9,0%
На рис. 13.26 представлена схема выбора стартовой сахароснижающей тера-
пии (1-й этап) и ее интенсификация (2-й и 3-й этапы) при исходном уровне
НЬЛк > 9%.
Этап 1. Старт терапии. Па старте лечения также необходимо определить
индивидуальное целевое значение НЬЛ1(..
Исходный уровень HbAu. > 9% в дебюте заболевания подразумевает не-
обходимость срочного устранения глкжозотокеичпости (т.е. токсичного воз-
действия глюкозы на органы и ткани, в том числе на р-клетки поджелудочной
железы). Такое интенсивное снижение гликемии возможно только при назна-
чат и ипсулинотерапии.
Режимы назначения инсулина могут быть различными:
1) базальиый инсулин в режиме одной инъекции (предпочтительно беспи-
ковый аналог инсулина длительного действия, как наименее опасный
с точки зрения развития гипогликемии) в комбинации с иероральными
сахароснижающими средствами (метформином, СМ, иДПП-4);
2) смешанный инсулин (в режиме одной или двух инъекций);
3) базис-болюсная терапия инсулином.
Эта инсулиногерапия может носить временный характер. Если в течение
короткого времени удается устранить токсическое воздействие глюкозы на
поджелудочную железу, то |3-клетки вновь начинают секретировать инсулин
в достаточных количествах.
В редких случаях, когда в «дебюте» заболевания определяется уровень
HbAu. > 9%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы де-
компенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полнурня), мож-
но начать лечение с альтернативного варианта — комбинации двух или трех
сахароснижающих препаратов. При этом основой такой комбинации должны
стать препараты СМ, как средства с максимальной инсулинсекреториой спо-
собностью. Б дальнейшем при достижении целей терапии в течение 6 мсс. ком-
бинированную терапию можно продолжить. Но в случае отсутствия эффекта
обязателен переход на инсулинотерапию.
Этапы 2 и 3. Интенсификация терапии. Если в течение 6 мес. ипсули-
нотерапии достигнуты индивидуальные цели гликсмического контроля или
уровень ПЬА1с снизился более чем на 1,5%. то в этом случае возможен перс-
ход на комбинацию двух или грех сахароснижающих препаратов с отменой
инсулинотерапии. Если целевой уровень гликемии сохраняется и на протяже-
нии последующих 6 мес. наблюдения, то комбинированную терапию можно
продолжить. В любой комбинации двух или трех препаратов рекомендуется
использование метформина (при отсутствии противопоказаний). Назначение
нерациональных комбинаций недопустимо.
Если же за 6 мес. терапии цель не достигнута или уровень HbAu. снизил-
ся менее чем на 1,5%, то терапию инсулином необходимо интенсифицировать

Исходный НЬА)с> 9,0%
Изменение образа жизни
Выбор индивидуальной цели лечения. Контроль не реже 1 раза в 3 мес.
Принятие решения об интенсификации не позже чем через б мес.
1-й этап.
старт
терапии
S б мес.
2-й этап.
Интенсификация
терапии
< 6 мес.
3-й этап.
Интенсификация
терапии
Инсулин
± другие препараты
Альтернатива:
при отсутствии
СИМРТОМОЙ
декомпенсации —
комбинация 2 или
3 препаратов
(основа — СМ)
Снижение НЬАи £ 1,5%
за 6 мес.
или достигнута
индивидуальная цель
Снижение HbAu < 1,5%
за 6 мес.
или не достигнута
индивидуальная цель
Комбинация
2 или 3 препаратов
кроме нерациональных
сочетаний
—♦"
—►
Индивидуальная цель
за 6мес.достигнута
Индивидуальная цель
за 6 мес. не достигнута
.
►
Продолжить
терапию
Инсулин
± другие препараты
Интенсификация
инсулинотерапии
Комбинация 2 или 3 препаратов может в том числе включать инсулин.
В любой комбинации 2 или 3 препаратов рекомендуется использование метформина при отсутствии противопоказаний.
—*■
—*■
Индивидуальная цель
за 6мес. достигнута
Индивидуальная цель
за 6 мес. не достигнута
Продолжить
инсулинотерапию
Дальнейшая
интенсификация
инсулинотерапии
Рис. 13.26. Старт и интенсификация лечения СД 2 при исходном НЬА)С > 9,0%

Литература
467
(в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями «Оптимизация
и интенсификация инсулинотерапии при СД 2» от 2010 г.).
Настоящий консенсус призван установить приоритет индивидуального
подхода к каждому пациенту. Выбор сахароснижающей терапии должны опре-
делять эффективность и безопасность. Необходимо определение индивидуаль-
ных целей лечения с учетом возраста, наличия осложнений, риска гипоглике-
мии и стратификация терапевтической тактики в зависимости от исходного
уровня метаболического контроля.
ЛИТЕРАТУРА
К подразд. 13.1
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд. — М, 2009. — 103 с.
Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по
инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2» // Сах. диабет. —
2011.-№1,-С.95-Ш5.
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group / Gerstein H.C., Miller M.E.
et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes //New Engl. J. Med. — 2008. —
Vol. 358. - P. 2545-2559.
Advance Collaborative Group / Patel A., MacMahon S. et al. Intensive blood glucose control
and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // New Engl. J. Med. — 2008. —
Vol. 58. - P. 2560-2572.
Cerielb A., Ihnat M.A., Thorpe J.E. Clinical review 2: the «metabolic memory»: is more than just
tight glucose.control necessary to prevent diabetic complications?//J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 410-415.
Duckwonh W., Abraira C, Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans
with type 2 diabetes //New Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 129-139.
Hobnan R.R., Paul S.K., Bethel MA. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type
2 diabetes // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.
International Diabetes Federation. Global Guidelines for Type 2 diabetes. — Brussels, Belgium:
TDF, 2005.
Ray K.K., Seshasai S.R.K., Wijemriya S. et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovas-
cular outcomes and death in patients with diabetes meUitus: a meta-analysis of randomised
controlled trials // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1765-1772.
SkylerJ.S., Bergeristal R., Bonow R.O. et al. Intensive glycemic control and the prevention of
cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials:
a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the
American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association // Diab.
Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 187-192.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulpho-
nylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in pa-
tients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.
К подразд. 13.2
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - 4-е изд. - М.. 2009. - 103 с.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Дедов И.И., Суркова Е.В., Майоров А.Ю. и др. Терапевтическое обучение больных сахарным
диабетом. — М.: Реафарм. 2004. — 193 с.
Foster CD., Wyatt H.R., Hill.J.О. ее al. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a low-car-
bohydrate versus low-fat diet: a randomized trial // Ann. Intern, Med. — 2010. — Vol. 153. —
P. Ш-157.
l-ook AHEAD Research Group. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and car-
diovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the
Look AHEAD Study // Arch. Intern. Med. - 2010. - Vol. 170 (17). - P. 1566.
Nutrition recommendations and interventions for diabetes A position statement of the American
Diabetes Association // Diab. Care. - 2007. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. S48-S65.
Standards of medical care in diabetes// Diab. Care. — 2011. — Vol.34 (Suppl. 1).
Stern /.., Iqbal N., Seshadri P. et al. The effects of low-carbohydrate versus conventional weight
loss diets in severely obese adults: one-year follow-up of a randomized trial// Ann. Intern.
Med. - 2004. - Vol. 140. - P. 778-785.
К под разд. 13.3.1
Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулннорезистентность: патофизиология, клинические
проявления, подходы к лечению// Консилиум меди кум. - 2002. — № 10. — С. 523-
527.
Aljabii К., Kozak S.E., Thompson DM. Addition of pioglitazone or oedtime insulin to maximal
doses of sulfonylurea and metformin in type 2 diabetes patients with poor glucose control:
a prospective, randomized trial // Amer. J. Med. - 2004. - Vol. 116. - P. 230-235.
ChiassonJ.C, Rabasa-Lhoret R. Prevention of type 2 diabetes: insulin resistance and beta-cell
function // Diab. - 2004. - Vol. 53 (Suppl 3). - P. S34-38.
Cohen D. Rosiglitazone: What Went Wrong// B.M.J. - 2010. - Vol. 341. - P. 530-534.
Diamond G.A., Box L., Kaul S. Uncertain effects of rosiglitazone on the risk of myocardial infarc-
tion and cardiovascular death // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 147. - P. 578-581.
Dorkhan M., Magnusson M., FridA. et al. Glycaemic and nonglycaemic effects of pioglitazone in
triple oral therapy of patients with type 2 diabetes //J. Intern. Med. — 2006. — Vol. 260. —
P. 125-133.
DormandyJA.. Charbonnel В., Eckland E.J A. et al. Secondary prevention of macrovascular events
in patients with type 2 diabetes: a randomized trial of pioglitazone. The PROactive Study
(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)// Lancet. — 2005. —
Vol.366.-P. 1279-1289.
Duckworth W., Abraira C, Moritz T. et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes // New Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. —
P. 129-139.
Durbin R.J. Thiazolidinedione therapy in the prevention/delay of type 2 diabetes in patients
with impaired glucose tolerance and insulin resistance // Diab. Obes. Metab. — 2004. —
Vol. 6 (4). - P. 280-285.
Erdmann E., Wilcox R.G. Weighing up the cardiovascular benefits of thiazolidinedione therapy:
the impact of the increased risk of heart failure// Europ. Heart J. — 2008. — Vol. 29. —
P. 12-20.
HamleyJA., Lessard S.J. Exercise training-induced improvements in insulin action // Acta Phy-
siol (Oxf). - 20Q8. - Vol. 192 (1). - P. 127-135.
Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H. et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes
in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECRD): a multicenter, randomized,
open-label trial. Published online'June 5, 2009. doi:10.l0l6/S0l40-6736(09)60953-3.
URL http://avandiarecallnews.com/avandia-study-blocked-dr-david-graham-email-fda-marga-
ret-hamburg/ (accessed October 24th 2010).

Литература
Juurtink DH., Gomes Т., ljpscombe L.L. et al. Adverse cardiovascular events during treatment
with pioglitazone and rosiglitazone: population based cohort study// B.M.J. — 2009. —
b2942. doirlO.l 136/bmj.b2942.
Kahn S.E., Haffner S.M., Heise MA. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or
glyburide monotherapy //New Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2427-2443.
Kaul S.ftiolger A.F., Herrington D. et al. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risks.
A science advisory from the American Heart Association and American College of Cardio-
logy foundation. Circulation published online 2010; doi: 1011.61.
Korfmy W., Scheeizer A., Dickinson S., Ligueros-Saylan M. Hepatic safety profile of vildagliptin,
a new DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes (abstract 764) // Diabetolo-
gia. - 2009. - Vol. 52 (Suppl. 1). - P. S301.
Logo R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients
with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomized
clinical trials// Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 1129-1136.
Lincoff A.M., Wolski K., Nicliolls SJ., Nissen S.E. Pioglitazone and risk of cardiovascular events
in patients with type 2 diabetes melJitus: a meta-analysis of randomized trials //J.A.M.A. —
2007. - Vol. 298."- P. 1180-1188.
Ligueros-Saylan M., Schweizer A., Dickinson S. et al. Vildagliptin therapy is not associated with
an increased risk of pancreatitis // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52 (Suppl. 1). — P. S303.
Nathan DM., BuseJ.B., Davidson MB. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2
diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus
statement of the American Diabetes Association and the European Association of the study
of Diabetes // Diab. Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 1-11.
Nissen S.E.. Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from
cardiovascular causes // New Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 2457-2471.
Psaty B.M., Furherg CD. The record of rosiglitazone and the risk of myocardial infarction // New
Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 67-69.
Quinn C.E., Hamilton P.K., Lockluirt C.J. et al. Thiazolidinediones: effects on insulin resistance
and the cardiovascular system // Brit. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 153 (4). - P. 636-645.
Rasouli N., Raue U.. Miles L.M. Pioglitazone improves insulin sensitivity through reduction in
muscle lipid and redistribution of lipid into adipose tissue// Amer. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. - 2005. - Vol. 288 (5). - P. E930-934.
Ratner R.E. An update on the diabetes Prevention Program // Endocr. Pract. — 2006. — Vol. 12
(Suppl. 1).-P. 20-24.
RosenstockJ., Sugimoto D., Strange P. et al. Triple therapy in type 2 diabetes: insulin glargine or
rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naive
patients// Diab. Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 554-559.
Salpeter S.R., Buckley N.S., KahnJA. et al. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk
tor diabetes mellitus// Amer. J. Med. - 2008. - Vol. 121 (2). - P. 149-157.
Sckwarts A.V., Sellmeyer D.E., Victinghoff E. et al. Thiazolidinedione use and bone loss in older
diabetic adults //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 3349-3354.
Schweizer A. et al. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA,c
over 1 year in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabet. Med. — 2007. — Vol. 24. —
P. 955-961.
Schweizer A., DejagerS., Shoo Q. et al. Assessing the cardiovascular safety of vildagliptin: a meta-
analysis of adjudicated cardiovascular and cerebrovascular events from a large phase 3 popu-
lation (abstract 763) // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52 (Suppl. 1). - P. S300.
Sinister J.J., Jones L.S., Salmon DA. Fixed vs random effects meta-analysis in rare event studies:
the rosiglitazone link with myocardial infarction and cardiac death // Stat. Med. — 2007. —
Vol. 26.-P. 4375-4385.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Singh S., Loke Y.K., Furberg CD. Long-terra risk of cardiovascular events with rosiglitazone:
a meta-analysis //J.A.M.A. - 2007. - Vol. 298. - P. 1189-1195.
Singh S„ Loke Y.K., Furberg CD. Thiazolidinediones and heart, failure: a teleoanalysis // Diab.
Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 2248-2254.
Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endo-
crinology Consensus on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control // End.
Practice. - 2009. - Vol. 15 (6).
Tatti P. The rise and fall of rosiglitazone // Clin. Med. Ther. - 2009. - Vol. 1. - P. 313-319.
The BARI 2D Study Group / Frye RJL. August P., Brooks M.M. et al. A randomized trial of
therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease// New Engl. J. Med. — 2009. —
Vol. 360.-P. 2503-2515.
The DREAM (Diabetes Reduction Asessment with ramipril and rosiglitasoue Medication) Trial
Investigators. Effect of rosiglitasone on the frequency of diabetes in patientswith impaired
glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial // Lancet. —
2006. - Vol. 368. - P. 1096-1105.
Ferrammi E. et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients
with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy// Diab.
Obes. Metab. - 2009. - VoL 11. - P. 157-166.
Foley J., Hoffmann P., Liguecos-Saylan M. et al. Lack of vildagliptin effects on the immune system
(abstract 773) // Diabetologia - 2009. - Vol. 52 (SuppL 1). - P/ S304-S305.
Viberti G., Kakn S.E., Green DA. et al. A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT):
an internatjonalmulticenter study of the comparative efficacy ofrosiglitazone, glyburide.
and metformin in recentlydiagnosed type 2 diabetes // Diab. Care. — 2002. — Vol. 25. —
P. 1737-1743.
Woodcock J., Sharf&einJM., HambwgM. Regulatory action on rosiglitazone by the US Food and
Drug Administration // New Engl. J. Med. - 2010; DOI: 10.1056.
К подразд. 13.3.2
Аметов Л.С, Солуянова Т.Н. Современные подходы к комбинированному лечению сахарного
диабета 2 типа // Consilium Medicum. — 2007. — № 9. — С. 16-20.
Зилов А.В., Терехова А. Препараты сульфонилмочевнны влечении сахарного диабета//
Врач. - 2008. - № 11. - С. 28-32.
Шестакова М.В. Выбор безопасной сахароснижающей терапии при поражении почек
у больных сахарным диабетом // Consilium Medicum. — 2009. — М 12. — 34-39.
Asgkar О., Al-Sunni A., Khavandi К. et al. Diabetic cardiomyopathy // Clin. Sci. (Lond.). —
2009. - Vol. 116 (Pt. 10). - P. 741-760.
Culy CR.,Jaruis B. Repaglinide: a review of its therapeutic use in type 2 diabetes mellitus//
Drugs. - 2001. - Vol. 61(11). - P. 1625-1660.
Dhindsa P., Davis K.L., Donnelly R. Comparison of the micro- and macro-vascular effects of
glimepiride and gliclazide in metformin-treated patients with Type 2 diabetes: a double-
blind, crossover study// Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 55 (6). - P. 616-619.
Eurich D.T., McAlister FA., Blackburn D.F. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents
in patients with diabetes and heart failure: systematic review// Brit. Med. J. — 2007. —
Vol. 335. - P. 497.
Gangji A.S., Cukierman Т., Gers&em H.C etal.A systematic review and meta-analysis of hypoglyc-
emia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with
insulin // Diab. Care. - 2007. - VoL 30 (2). - P. 389-394..
Geisen K. Cardiovascular effects of conventional sulphonylureas and glimepiride // Horm. Metab.
Res. - 1996.
GiblinJ.P. The Molecular Assembly of ATP-sensitive Potassium Channels //J. Biol. Chem. — 1999.

Литература
Dae-Kyu Song and Frances M. Ashcroft. Glimepiride block of cloned P-cell, cardiac and smooth
muscle К ATP channels // Brit J. Pharmacol. - 2001.
Hohnan R.R., PaulS.K.t Bethel MA. etal. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type
2 diabetes // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.
Jmgensm С J., Gummr #., Gislason L. Effects of oral glucose-lowering drugs on long term out-
comes inpatients with diabetes mellitus following myocardial infarction not treated with
emergent percutaneous coronary intervention — a retrospective nationwide cohort study //
Cardioviisc. Diabetol. - 2010. - Vol. 9. - P. 54-59.
Kevin M. РапшЬце, Michael W. Kattan risk of overall mortality in patients with type 2 diabe-
tes receiving Glipizide, Glyburide, or Glimepiride monotherapy. A retrospective analysis //
Diab. Care. - 2010. - Vol 33.
Kuruhdamriya R., Sowers j.R. Therapies for type 2 diabetes: lowering НЪАи and associated car-
diovascular risk factors // Cardiovasc. Diabetol. — 2010. — Vol. 9. — P. 45-55.
Langtry H.D., Balfour J A. Glimepiride. A review of its use in the management of type 2 diabetes
mellitus // Drugs. - 1998. - Vol. 55 (4). - P. 563-584.
Mcmrmcci E., Monarm M., Masotti G., Marcltionm N All-cause mortality in diabetic patients treat-
ed with combination of sulfonylureas and biguanides // Diab. Metab. Res. Rev. — 2004. —
Vol. 20.
Meinert C.L.. Knatterud G.L., Front Т.Е. el al. The University Group Diabetes Program: a study
of the effect of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset
diabetes II. Mortality results // Diab. - 1870. - Vol. 19 (Swppl. 1). - P. 789-830.
Nathan D.M, BuseJ.3., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2
diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus
statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study
of Diabetes // Diab. Care. - 2009.
Nattrass M„ Lauritzen T. Review of prandial glucose regulation with repaglinide: a solution to the
problem of hypoglycemia in the treatment of Type 2 diabetes? // Int. J. Obes. Relat. Metab.
Disord. - 2000. - Vol. 24 (Suppl. 3). - P. S21-S31.
Nordin C. The case for hypoglycemia as a proarrbythniic event: basic and clinical evidence //
Rev. Diabetol. - 2010. - Vol. 53 (8).
Pantabne KM., Kattan M.W., Yu C. The risk of overall mortality in patients with type 2 dia-
betes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy// Diab. Care. — 2010. —
Vol. 33.-P. 1224-1229.
Proks P. Sulfonylurea Stimulation of Insulin Secretion // Diab. — 2007. — Vol. 51.
Remer G., MamputuJ.C., Serri O. Benefits of ghclazide in the atherosclerotic process: decrease in
monocyte adhesion to endothelial cells // Metabolism. — 2003. — P. 52-63.
Riddle M.C. Sulfonylureas Differ in Effects on Ischemic Preconditioning — Is it Time to Retire
Glyburide? //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88.
Rodbard H.W.,Jellinger P.S. The American Association of Clinical Endocrinologists/American
College of Endocrinology (AACE/ACE) algorithm for managing glycaemia in patients with
type 2 diabetes mellitus: comparison with the ADA/EASD algorithm // Diabetologia. —
2010.-Vol. 53 (11).
Tentolouris Ar., Voulgari С A review of nateglinide in the management of patients with type 2
diabetes // Vase. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3 (6). - P. 797-807.
TzoubJn I., Mobkhia M., Cwcin V. et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality
among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort
study using UK general practice research database// B.M.J. — 2009. — Vol. 339.
Yamanouchi Т., Sakai Т., Igarashi K. et al. Comparison of metabolic effects of piogLitazone, met-
formin, and glimepiride over 1 year in Japanese patients with newly diagnosed type 2 diabe-
tes // Diabet Med. - 2005. - Vol. 22. - P. 980-985.

2
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
К иодразд. 13.3.3
Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретитгы — новая веха п лечении сахарного диабета 2 типа. —
М.: Днпак, 2010. - 92 с.
Barnett А.Н., Burger J., Johns D. et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin
glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or
a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period crossover noninferiority
trial // Clinical. Therapeutics. - 2007. - Vol. 29. - P. 2333-2348.
Blonde L., Klein E.J., Hon J. et al. Interim analysis of the effects *f exenatide treatment on A 1С,
weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 patients with type 2 diabetes //
Diab. Obcs. Metab. - 2006. - Vol. 8. - P. 436-447.
Bosi E., Camisasca R.P.. Collober С et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks
in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diab. Care. —
2007. - Vol. 30. - P. 890-895.
BuseJ. et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week
randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) // Lancet. — 2009. —
Vol. 47. - P. 374-439.
Davis S.N., Johns D., Maggs D. et al. Exploring the substitution of exenatide for insulin in patients
treated with insulin in combination with oral antidiabetes agents// Diab. Care. — 2007. —
Vol. 30. - P. 2767-2772.
Deacon C.F., Cart R.D., Hoist J J. DPP-4 inhibitor therapy: new directions in the treatment of
type 2 diabetes // Front Biosci. - 2008. - Vol. 13. - P. 1780-1794.
Debora Williams-Herman, Elizabeth Round, Arlene S. Stt/em et al. Safety and tolerability of si-
tagliptin in patients with type 2 diabetes: a pooled analysis. Merck Research Laboratories,
Rahway, NJ, USA// ВМС Endocrine Disorders. - 2008. - Vol.8. - P. 14 doi:10.1186/
1472-6823-8-14.
Delronzo RA., Hissa M.N., Garber A.J. et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added
to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on metformin
alone // Diab. Care. - 2009. - Vol. 32 (9). - P. 1649-1655.
DhiUon S., Weber J. Saxagliptin // Drugs. - 2009. - Vol. 69 (15). - P. 2103-2114.
Fchse F.C., Trautmann M.E.. Hoist J.J. et al. Exenatide augments first- and second-phase insulin
secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes //J. Clin. En-
docrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 5991-5997.
Fonseca V., Schweize-r A., Albrecht D. et al Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic
control in type 2 diabetes // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - P. 1148-1155.
Fura A., Khanna A.. Vyas V. et al. Pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor
saxagliptin in rats, dogs, and monkeys and clinical projections // Drug. Metab. Drspos. —
2009. - Vol. 37 (6). - P. 1164-1171.
GaH>erA., Henry R., Ratner R. et al. LEAD-3 (Mono) Study Group. Liraglutid versus glimepiride
monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomized, 52-week, phase III, double-
blind, parallel-treatment trial // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 473-481.
Garber A.J., Foley J., Banerji M.A. et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with
type 2 diabetes inadequately controlled with a sulfonylurea // Diab. Obes. Metab. — 2008. —
Vol. 10 (11).-P. 1047-1056.
Goldstein B.J. et al. Effect of Initial Combination Therapy With Sitagliptin, a Dipeptidyl Pepti-
dase^ Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients With Type 2 diabetes //
Diab. Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 1979-1987.
Hermansen K. et al. Sitagliptin Study 035 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl pepti-
dase^ inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately control-
led on glimepiride alone or on glimepiride and metformin // Diab. Obes. Metab. — 2007. —
Vol. 9(5). - P. 733-745.

Литература
Kim D., MacConell L, Zkuang D. et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release for-
mulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes //
Diab. Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 1487-1493.
Kirby M.S., Dorso C, Wang A.elal. In vitro enzy-mologic characteristics of saxagliptin, a highly
potent anfi,selective DPP4 inhibitor with «slow binding» characteristic (abstract)// Clin.
Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46. - P. A29.
Kolcerman O., Kim D.D., Shen L. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of ex-
enatide in patients with type 2 diabetes mellitus // Amer. J. Health Syst. Pharm. — 2005. —
Vol. 62.-P. 173-181.
Mane M. etui. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over
26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with
adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU)// Diab.
Medicine. - 2009. - P. 268-278.
Matveyenko A.V., Dry S., Cox H.I. at al. Beneficial endocrine but adverse exocrine effects o! si-
tagliptin in the human islet amyloid polypeptide transgenic, rat model of type 2 diabetes:
interactions with metformin // Diab. - 2009. - Vol. 58 (7). - P. 1604-1615.
Nauck M. et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in
combination with metformin in type 2 diabetes mellitus (LEAD-2 Met)// Diab. Care. —
2009. - Vol. 32. - P. 84-90.
Nauck M. et al. LEAD-5 // Diab. - 2008. - Vol. 57 (Snppl. 1). - P. A150, A4.
Nauck M.A. el al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared
with the sulfonylurea, glipizide, in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled
on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial // Diab. Obes. Me-
tab. - 2007. - Vol. 9 (2). - P. 194-205.
Pi-SunyerF.X., Sckweizer A., Mills D. et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy
in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diab. Res. Clin. Pract. — 2007. — Vol. 76. —
P. 132-138.
Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S. et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone mono-
therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diab.
Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 217-223.
Rosenstock J., Aguilar-Salinas C, Klein E. et al. Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-
naive patients with type 2 diabetes// Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - Vol. 25 (10). —
P. 2401-2411.
Rosenstock J., Sankoh $.. LisiJ.F. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes// Diab. Obes. Metab. — 2008. —
Vol. 10 (5). - P. 376-386.
Russell-Jones D. et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin
and sulphonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial (LEAD-5
met + SU) // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 2046-2053.
Schweizer A., Couturier A., Foley J.E., Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin
Lo sustain reductions in HbA]c over 1 year in drug-naive patients with type 2 diabetes//
Diab. Med. - 2007. - Vol. 24. - P. 955-961.
Zmman B. et. al. Efficacy and safety of the human GLP-1 analog liraglutide in combination with
metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met + TZD)//
Diab. Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 1224-1230.
К подразд. 13.3.4
Чазова И.П., Мычка В.Б. Лечение метаболического синдрома: фокус на акарбозу // Кардио-
васк. тер. и профилакт. - 2008. - № 7 (2). - С. 12-20.

Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа
Catalan VS., Couture J A., LeLorierJ. Predictors of persistence of use of the novel antidiabetic
agent acarbose// Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 161. - P. 1106.
ChiassonJ. The STOP-NIDDM trial. An international study on efficacy of an oc-glucosidase
inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with JGT// Diab. Care. — 1998. —
Vol. 21. - P. 1720.
ChiassonJ.L.Josse R.G., Gomis R. et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease
and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial//
J.A.M.A. - 2003. - Vol. 290. - P. 486.
Hoffmann J., Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, metformin, or pla-
cebo in dietary-treated NIDDM patients: the Essen-II Study // Amer. J. Med. — 1997. —
Vol. 103.-P. 483.
van de Laar FA., Lucassen P.L., Akkermans R.P. et al. Alpha-glucosidase inhibitors for patients
with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis // Diab.
Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 154.
К подразд. 13.3.5
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд. — М., 2009. — 103 с.
Дедов И.И., Шестакова МЯ. Оптимизация и интенсификация ит^сулинотерапии при СД 2:
Клин, рекоменд. // Сах. диабет: Спецвыл. — 2010. — С. 9-16.
A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the
American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association //J. Amer.
College of Cardiol. - 2009. - Vol. 53 (3).
American Association of Clinical Endocrinologists. American Association of Clinical Endocrinol-
ogists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus //
Endocr. Pract. - 2007. - Vol. 13 (Suppl. 1). - P. 1-68.
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes// Diab. Care. — 2009. —
Vol. 32 (Suppl. 1). - P. S13-S61.
Brunton SA., Davis S.N., Renda S.M. Early intervention to achieve optimal outcomes in type 2
diabetes: a case presentation // Clin. Cornerstone. — 2006. — Vol. 8 (Suppl. 2). — P. S6-
S18.
Canadian Diabetes Association. 2008 Clinical Practice Guidelines for the prevention and man-
agement of diabetes in Canada // Can. Diab. - 2008. - Vol. 32 (1). - P S1-S201.
Cefalu W.T. Glycemic Targets and Cardiovascular Disease // New Engl. J. Med. — 2008. —
Vol. 358.-P. 2633-2635.
Gerstein H.C., Miller M.E., Byington i?_P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2
diabetes // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
Guidelines on diabetes, prediabetes and cardiovascular disease. The Talk Force on diabetes and
cardiovascular disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Association for the Study of Diabetes (EASD) // Europ. Heart J. Suppl. — 2007. — Vol. 9
(Suppl. C). - P. C3-C74. ч:
Hennansen K. et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing Insulin Dc-
temir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive
people with type 2 diabetes// Diab. Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1269-1274.
Holman R.R., Paul S.K., Bethel MA. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2
diabetes// New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.
Holman R.R., Thome K.I., Farmer A.J. et al. 4-T Study Group. Addition of biphasie, prandial, or
basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes // New Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357. —
P. 1716-1730.

Литература
475
Hoogwerf В J. Does intensive therapy of type 2 diabetes help or harm? Seeking accord on
ACCORD // Cleveland Clin. J. Med. - 2006. - Vol. 75(10). - P. 729-737.
How to initiate, titrate, and intensify insulin treatment in type 2 diabetes // US Pharm. —
2007. - Vol. 32(10). - P. 10-16.
International Diabetes Federation. Guideline for management of postmeal glucose, 2007.
Medical Platform, Top-level Titration Guidelines Final version 3, 2008.
Mooradian A.D., Bernbaum M., Albert S.G. Narrative Review: A Rational Approach to Starting
Insulin Therapy // Ann. Intern. Med. - 2006. - Vol. 145. - P. 125-134.
Nathan DM. Finding new treatments for diabetes — how many, how fast... how good? // New
Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 437-440.
Nathan DM., Ferrannim E., Holman R.R. et al. Medical management of hyperglycemia in type
2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy //
Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 17-30.
Philis-TsimiJtas A. et al. Study 1632. A comparison of once-daily insulin detemir with NPH in-
sulin when added to oral antidiabetic drags in poorly controlled type 2 diabetes// Clin.
Ther. - 2006. - Vol. 28. - P. 1569-1581.
Raskin P. et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes // Diab. Care. — 2005. — Vol. 28. —
P. 260-265.
Raskin P.R., Hollander P.A., lewin A. et al. On behalf of the INITIATE Study Group. Basal in-
sulin or premix analogue therapy in type 2 diabetes patients// Europ. j. Intern. Med. —
2007. - Vol. 18. - P. 56-62.
RetJ. et al. Patients with type 2 diabetes can achieve A1C targets with once-daily biphasic insulin
aspart 70/30 (NovoLog Mix 70/30) before supper// Diab. - 2004. - Vol. 53 (Suppl. 2). -
P.A130.
Robertson C. Physiologic insulin replacement in type 2 diabetes: optimizing postprandial glucose
control // Diab. Educ. - 2006. - Vol. 32. - P. 423-432.
Rodbard H. W.Jellinger P.S., Davidson jL4. et al. Statement by an American Association of Clinical
Endocrinologists / American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabe-
tes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control // Endocr. Pract. — 2009. — Vol. 15(6). -
P. 541-559.
Rosenstock J. et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with
insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive
people with type 2 diabetes// Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 408-416.
SkylerJ.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al. Intensive glycemic control and the prevention of
cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes Trials //
Diab. Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 187-192.
Tamas et al. // Diab. Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 54. - P. 105-114.
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group / Gerstein H.C., Miller
M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes// New
Engl. J. Med. - 2008.'- Vol. 358. - P. 2545-2559.
The ADVANCE Collaborative Group / Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive
blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // New Engl.
J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
К иодразд. 13.4
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. М.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд., доп. — М., 2009.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Оптимизация и интенсификация иисулинотерапжн при СД 2:
Клин. рек. // Сах. диабет: Спецвып. — 2010. — С. 9-16.

476
Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 тииа
Duckworth W., Abraira С. Muritz Т. etal. (VADT Investigators). Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes (published correction appears in N. Engl. J.
Med. 2009. Vol. 361. P. 1024-1025. 102b).// New Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. -
P. 129-139.
Gangji A.S., Cukierman Т.. Gerstein 11. C. et. al. A systematic review and meta-analysis of hypoglyc-
emia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other seerctagogues and with
insulin /7 Diab. Care. 2007. - Vol. 30. - P. 389-394.
Miller M.E.. Bymgton R.P., Go/f D.C.Jr. et al. (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabe-
tes Study Group). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes././ New Engl. J.
Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
MuJ., Woods J., Zhou Y.P. el al. Chronic inhibition of dipeplidyl peptidasc-4 with a sitagliplin
analog preserves pancreatic, p-coll mass and fn notion in a rodent model of type 2 diabetes //'
Diab.-2006. Vol.55. P. 1695-1704.
Nathan DM.. BuseJ.B., Davidson M.B. et al. American Diabetes Association; European Asso-
ciation for the Study of diabetes Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes:
a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement
of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of diabe-
tes // Diab. Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 193 203.
Nathan DM., BiiseJ.B., Daz>idson MB. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a con-
sensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from
the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabe-
tes // Diab. Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1963-1972.
Fatal Л., MacMukon S.. Chalmers J. et al. (ADVANCE Collaborative Group). Intensive blood
glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes// New Engl. J.
Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
PospisilikJA., Martin J., Doiy T. er al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates
beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats// Diab.—
2003. - Vol. 52 (3). - P. 741 -750.
Rodbardll. W.Jellinger P.S., DaznihonJA. et al. Statement by an American Association of Clinical
Endocrinologists / American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes
Mellitus: An Algorithm for Glyeemic Control// Endocr. Pract. — 2009. Vol. 15 (6). -
P. 540-559.
SturisJ., Gotjredsden C.F., RomerJ. et al. GLP-1 derivative liraglutide in rats urith beta-cell de-
ficiencies: influence of metabolic state on beta-cell mass dynamics// Brit. J. Pharmacol. —
2003. - Vol. 140. - P. 123-132.
Xu G., Stoffers D.A., HahenerJ.f., Bonner- Weir S. Excndin-4 stimulates both beta-cell replica-
tion and neogenesis, resulting in increasing beta-cell mass and improved glucose tolerance in
diabetic rats // Diab. - 1999. - Vol. 48. - P. 2270-2276.

Глава профилактика
л д САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
О.Ю. Сухарева, М.В. Шестаково
о шорой половине XX и начале XXI в. стремительный рост научных
достижений, внедрение новых технологий во все сферы жизни и до-
ступность благ цивилизации породили новую эпидемию, угрожающую
благополучию человечества. В современных условиях урбанизации, что со-
провождается избыточным питанием, включая пресловутый «фастфуд». ми-
нимизацией двигательной активности и хроническим стрессом, стремительно
нарастает распространенность ожирения и сахарного диабета, тесно связанных
между собой. Отражением этих взаимосвязанных процессов стало появление
термина «Diabesity» (от «Diabetes + Obesity», «Диабет + Ожирение»).
Темпы роста заболеваемости диабетом уже давно приняли угрожающий
характер эпидемического бедствия и поставили сахарный диабет в один ряд
с традиционно вызывающими страх заболеваниями — малярией, туберкулезом,
СПИДом, что нашло свое отражение в принятии 20 декабря 2006 г. резолюции
ООН 61/225. призывающей все страны мира объединиться перед лицом над-
вигающейся угрозы.
Сахарный диабет типа 2 составляет до 90% всех случаев диабета. Эксперты
Международной диабетической федерации прогнозируют, что в мире число
больных СД с 285 млн человек в 2010 г. (6,6% населения) к 2030 г. увеличится
до 438 млн человек, что составит 7,8% населения. Также увеличится и число
лиц с предиабетом (нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерант-
ностью к глюкозе) — с 344 млн в 2010 г. до 472 млн к 2030 г. (с 7,9 до 8,4%
в популяции).
В Российской Федерации, по данным Государственного регистра, сахар-
ным диабетом страдают 3 млн 121 тыс. человек. С учетом того что при СД 2 на
каждый диагностированный случай заболевания приходи гея как минимум два
недиагностироваипых, реальное число больных в РФ соответствует 8-9 млн
человек.

1 лава И. Профилактика сахарного диабета 2 типа
В 2005-2008 гг. у 35% взрослого населения США (старше 20 лет) имел-
ся предиабет. Среди лиц в возрасте 65 лет и старше распространенность пре-
диабета составила 50%. Экстраполируя эти данные на американскую популя-
цию, в 2010 г. предполагается, что около 79 млн американцев в возрасте 20 лет
и старше имеют предиабет. Также в США в 2010 г. было около 25.8 млн боль-
ных СД (18,8 млн диагностированных случаев и 7,0 млн иедиагностирован-
пых), что соответствует 8,3% популяции. Общие затраты на лечение диабета
в США в 2007 г. составили 174 млрд долл, из них прямые расходы составили
116 млрд долл. и непрямые еще 58 млрд (потеря трудоспособности, прежде-
временная смертность и т.д.).
В Европе около 55 млн человек в возрасте 20-79 лет страдают СД. К 2030 г.
при отсутствии эффективных профилактических мер прогнозируется увеличе-
ние больных СД до 66 млн человек.
Подсчитано, что в случае установления диагноза СД в 40-летнсм возрас-
те ожидаемая продолжительность жизни у мужчин сокращается на 11,6 года,
а у женщин иа 14,3 года. Средние медицинские расходы пациента с диабетом
превышают расходы пациента без диабета в 2,3 раза.
У пациентов с СД в 2-4 раза повышен риск смертности от сердечно-сосу-
дистых заболеваний.
До 50% пациентов с СД имеют специфические осложнения заболевания
уже при установлении диагноза. С учетом стертой клинической картины мета-
болические нарушения в организме начинаются задолго до явной клинической
манифестации СД 2 и к моменту диагностики уже приводят к необратимым
сосудистым изменениям.
Проспективное исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)
позволило проанализировать прогрессирование СД 2 в течение более 10 лет
юо.
0.
&
@
нтг
Дебют СД-2
Инсулин
Диабет
т 1 1 1
-6 Об
Время с момента установления диагноза, лет
-12
14
Рис. 14.1. Эволюция функции р-клеток поджелудочной железы при СД 2

14.1. Факторы риска развития СД 2
и установило, что к моменту клинического дебюта СД 2 только 50-60% от всей
массы (3-клсток поджелудочной железы продолжают активно секретировать
инсулин. Таким образом, метаболические нарушения, ведущие к развитию
СД 2, реально развиваются за 10—12 лет до клинического дебюта диабета. При
этом за 5-6 лет до манифестации диабета (при снижении функциональной
способности j$-клеток до 75%) можно диагностировать предсталию сахарного
диабета — нарушенную толерантность к глюкозе (рис. 14.1).
Принимая во внимание лавинообразный рост заболеваемости, колоссаль-
ные расходы, требуемые на лечение СД и его осложнений, и катастрофические
социально-экономические последствия в целом, становится очевидной необхо-
димость активного проведения профилактических мероприятий с приложени-
ем всех усилий для достижения цели.
14.1. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СД 2
Риск развития СД 2 определяется количеством и выраженностью факторов
риска. Традиционно факторы риска разделяются на модифицируемые (нали-
чие ожирения, низкий уровень физической активности) и немодифицирусмые
(возраст, наследственность и т.д.).
Возраст является одним из самых сильных факторов риска. Эпидемиоло-
гические данные исследования DECODE показали, что распространенность СД
с возрастом значительно возрастает. Если среди лиц в возрасте моложе 60 лет
распространенность СД 2 менее 10%, го среди лиц старше 80 лет — более 20%.
Среди лиц среднего возраста распространенность нарушенной регуляции глю-
козы (НГН, НТГ или их сочетание) в Европе составляет около 15%. тогда как
среди пожилых европейцев — 35-40%. Однако в последние годы в связи с эпи-
демией ожирения возраст начапа СД повсеместно снижается и случаи диабета
все чаще стали развиваться уже в юношеском и даже в детском возрасте.
Наследственность. СД 2 является заболеванием с высокой генетической
предрасположенностью. Конкордантпость у монозиготных близнецов состав-
ляет 60- 90%, но гораздо меньше у дизиготных (17-37%). У детей, чьи родители
страдают СД 2, вероятность того, что у них разовьется заболевание, составляет
40% (по сравнению с риском для общей популяции около 7%). В исследовании
Botnia Study наличие СД у хотя бы одного родственника первой линии было
ассоциировано с повышением относительного риска развития заболевания
в 2,2 раза. Тем не менее очевидно, что в большинстве случаев помимо генети-
ческих факторов огромную роль играет влияние образа жизни. Исследованные
на настоящий момент гены полностью не объясняют наследственного компо-
нента риска СД 2. На сегодняшний день признано, что несмотря на успехи
в расшифровке генома человека в целом и постоянно умножающиеся знания
относительно генетической основы СД 2, еще слишком рано использовать ге-
нетическую информацию в качестве инструмента для целевой профилактики
СД 2.

480
Глава 14. Профилактика сахарного диабета 2 типа
Этническая принадлежность. Многочисленные исследования показали,
что между разными этническими группами существуют большие различия
в заболеваемости СД 2. Распространенность диагностированного СД 2 среди
латиноамериканцев в 1,9 раза больше, чем среди кавказоидов. Известно, что
отдельные этнические группы имеют особенную предрасположенность к раз-
витию СД 2, когда попадают в неблагоприятные окружающие условия. У ла-
тиноамериканцев диабет диагностируется в более раннем возрасте и характе-
ризуется более высокой частотой ассоциированных с диабетом осложнений
и смертности. Этническая принадлежность к афрокарибской группе и абори-
генам островов азиатско-тихоокеанского региона также характеризуются боль-
шей распространенностью СД 2, чем у кавказоидов. Важнейшим фактором,
способствующим повышенному риску СД 2 в этой группе, является выражен-
ная инсулинорезистентность.
Гсстационный сахарный диабет (ГСД). Наличие в анамнезе у женщины
ГСД. который имеет место в 3-5% беременностей, является мощным преди-
ктором развития СД 2 в будущем. Метаанализ 20 исследований, выполненный
L. Bellamy и соавт. (2009), показал, что наличие ГСД повышает риск разви-
тия СД 2 в 7,5 раза. В исследовании DPP в группе плацебо у женшин с ГСД
в анамнезе заболеваемость СД 2 была на 70% выше несмотря на одинаковые
исходные характеристики гликемии (наличие НТГ).
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Данный синдром встре-
чается у 10% женщин репродуктивного возраста. Этиология этого состояния
до конца не изучена, но доказана сильная генетическая предрасположенность.
Большинство женщин с СПКЯ имеют сниженную чувствительность к инсу-
лину и нарушенную функцию Р-клеток по сравнению с лицами, сопостави-
мыми по возрасту и показателю ИМТ. Распространенность нарушений угле-
водного обмена в этой группе очень высока: до 10% женщин с СПКЯ больны
СД 2 и еще приблизительно 30% имеют НТГ. В США до 40% женщин с СПКЯ
к 40-летнему возрасту имеют НТГ или СД 2. Также СПКЯ в 3 раза увеличи-
вает риск развития ГСД.
Ожирение. Эпидемия ожирения, захлестнувшая планету в последние де-
сятилетия, прямо влияет на заболеваемость СД 2? так как именно постоянно
увеличивающаяся когорта лиц с избыточной массой тела становится «по-
ставщиком» новых случаев СД. Ожирение увеличивает риск развития СД 2
в любом возрасте, с ним связано более чем 80% случаев заболевания. По дан-
ным проспективного исследования Nurses' Health Study, длившегося с, 1976
по 1990 г. и включавшего 114 281 участниц, не имевших исходно СД, сердеч-
но-сосудистых и онкологических заболеваний (совокупный период наблюде-
ния 1,49 млн человеко-лет), было показано, что относительный риск разви-
тия диабета в 6.1 раза выше у лиц с ИМТ > 35 кг/м2 по сравнению с лицами
с ИМТ < 22 кг/м2. Также было установлено, что но сравнению с женщинами,
чья масса тела была стабильна (прибавка массы тела с 18 лет и включения в ис-
следование менее 5 кг), относительный риск развития диабета у тех, кто нриба-

14.1. Факторы риска развития СД 2
вил 5.0-7,9 кг, составил 1,9 раза, а при увеличении массы тела на 8,0-10,9 кг —
2,7 раза, и напротив, у тех, кто снизил массу тела па 5 кг и более, риск развития
СД уменьшился на 50%.
Подтверждение влияния ожирения, обусловленного быстрой урбанизаци-
ей, получено во многих замкнутых этнических группах. Так, у индейцев Науру
после быстрого изменения образа жизни на «современный» и стремительного
увеличения распространенности ожирения катастрофически выросла заболе-
ваемость СД 2 (до 30% у лиц в возрасте старше АО лет). Степень инсулипорези-
стентности и заболеваемость СД 2 наиболее выражены у лиц с абдоминальным
типом ожирения.
Низкий уровень физической активности. Многие факторы риска разви-
тия СД 2 взаимосвязаны между собой. Так, обусловленное изменениями в об-
разе жизни последних лет снижение физической активности у подавляющего
большинства населения тесно связано с увеличением массы тела. Тем не менее
низкий уровень физической активности и ожирение независимо влияют на
заболеваемость СД 2. Превентивное действие увеличения физической актив-
ности на заболеваемость СД 2 показано во многих рандомизированных иссле-
дованиях (см. ниже).
Нарушения в период внутриутробного развития. Известным фактом
является существование обратной связи между массой тела при рождении
и риском СД 2. Лица с высокой массой тела при рождении (более 4000 г) во
взрослой жизни имеют повышенный риск развития СД 2. Метаанализ 14 ис-
следований показа;! U-обратную связь между массой тела при рождении и ри-
ском развития СД 2. Относительный риск развития СД 2 во взрослой жизни
повышен как при высокой (в 1,36 раза), так и при низкой массе тела при рож-
дении (в 1,47 раза). Лица с низкой массой тела при рождении (менее 2500 г) во
взрослом состоянии имеют сниженную функцию |5-клеток, инсулинорезистепт-
ность и повышенную заболеваемость СД. Это явилось обоснованием гипоте-
зы «экономного фенотипа», когда недостаточное питание во внутриутробном
периоде жизни компенсируется усилением инсулинорезистептпости, которая
впоследствии при избыточном питании приводит к развитию СД 2.
Кроме того, дети, рожденные преждевременно, независимо от массы тела во
взрослой жизни, также могут иметь повышенный риск развития СД 2,
Нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глю-
козе. Оба этих ранних нарушения углеводного обмена объединены поняти-
ем «предиабет». С учетом потенциальной обратимости НГН и НТГ не рас-
сматриваются как самостоятельные заболевания, а только как факторы риска
развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний. НТГ и НГН предвещают
в дальнейшем приблизительно одинаковый риск развития СД 2 (до 4-9%
трансформации в СД 2 ежегодно), но лица с НТГ заключают в себе более «рас-
пространенную» группу риска. Так, в различных популяциях и возрастных
группах распространенность НТГ составляет 12-25%, тогда как ПГП 7-11%.
В США распространенность НГН оценивается примерно в 26% и ПТГ в 15%,

Глава 14. Профилактика сахарного диабета 2 типа
причем прогнозируется, что в будущем эти цифры будут только увеличиваться
(однако необходимо учитывать, что в США используются другие диагностиче-
ские критерии для НГН).
Распространенность НТГ и НГН также зависит от возраста (численность
обоих метаболических нарушений увеличивается) и пола (НТГ более часто
встречается у женщин, чем у мужчин).
Переход от ранних предшествующих метаболических аномалий к СД 2
может занимать много лет, поэтому частота трансформации предиабета в СД
зависит от длительности наблюдения. За период наблюдения 3-5 лет около
25% лиц с предиабетом прогрессируют в СД, 50% остаются в пределах нару-
шенного гликемического статуса и 25% возвращаются к норме. Однако есть
данные, свидетельствующие, что при более длительных сроках у большинства
лиц с НГН и НТГ (до 70%) развивается СД 2.
Люди более старшего возраста, с избыточной массой тела, имеющие другие
факторы риска СД, с большей вероятностью будут прогрессировать в СД, так
же как и лица с низким уровнем секреции инсулина и тяжелой инсулинорези-
стентностью.
Сочетание НГН/НТГ характеризуется приблизительно в 2 раза более высо-
ким риском развития СД по сравнению с присутствием только какого-то одно-
го из этих состояний и отражает максимальный риск развития заболевания.
Метаболический синдром (МС) — это кластер метаболических факторов
риска сердечно-сосудистых заболеваний и СД. которые ассоциированы с инсу-
линорезистентностыо.
Существует несколько определений МС, одним из наиболее часто ис-
пользующихся является определение NCEP-ATP III, включающее централь-
ное ожирение, повышение уровня гликемии натощак, повышенный уровень
триглицеридов, низкий уровень ЛПВИ и повышенное артериальное давление.
В последнее время продолжается дискуссия о патофизиологии этого состояния
и несколько международных профессиональных ассоциаций предпринимают
попытки «гармонизировать» определение МС. Тем не менее Консенсус экс-
нертов АЛСЕ/АСЕ (Американской ассоциации клинических эндокринологов
и Американского колледжа эндокринологов) предложил в 2008 г. использовать
МС, диагностированный по критериям NCEP, как эквивалент предиабетичс-
ского состояния наряду с НГН и НТГ.
Факторы питания. Предполагается, что значительное превышение требу-
емой суточной потребности в калориях, низкое потребление пищевых волокон,
высокая гликсмическая нагрузка, а также низкое соотношение в пище полипе-
насыщепных и насыщенных жиров могут предрасполагать к развитию диабета.
Другие факторы риска
Депрессия: психологические факторы могут играть важную роль в цепочке
событий, приводящей к развитию МС; вметаанализе девяти длительных ис-
следований, выполненном R.R. Rubin и соавт. (2008), улиц, страдающих де-
прессией, было показано повышение риска развития СД 2.

14.2. Пару шейная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе
Низкий социально-экономический статус. Негативная связь между низким
социально-экономическим статусом и общими показателями здороиья, распро-
страненностью ожирения, курением, сердечно-сосудистой заболеваемостью,
более ранней смертностью показана во многих исследованиях. Существует об-
ратная ассоциация между распространенностью СД 2 и различными маркерами
низкого социально-экономического статуса: уровнем образования, трудовой за-
нятостью, доходом. Г1 хотя распространенность СД 2 увеличивается повсемест-
но и во всех популяциях, но у лиц с низким социально-экономическим статусом
особого внимания требуют такие факторы риска, как ожирение, курение, непра-
вильное питание, низкая физическая активность в свободное время.
14.2. НАРУШЕННАЯ ГЛИКЕМИЯ НАТОЩАК И НАРУШЕННАЯ
ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ГЛЮКОЗЕ (ПРЕДИАБЕТ)
НГН и НТГ традиционно объединяются понятием «предиабет» (табл. 14.1).
Термин предиабет характеризует промежуточное состояние нарушенной ре-
гуляции метаболизма между нормальным гомеостазом глюкозы и сахарным
диабетом и отражает высокий риск развития СД в будущем.
Нарушенная толерантность к глюкозе определяется как повышенный уро-
вень глюкозы плазмы через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы в ходе перораль-
ного глюкозотолсрантиого теста: 7,8-11,0 ммоль/л, при условии, что глюкоза
плазмы натощак менее 7,0 ммоль/л.
Нарушенная гликемия натощак определяется как повышенный уровень
глюкозы плазмы натощак > 6,1 и < 7,0 ммоль/л, при условии, что глюкоза плаз-
мы через 2 ч после нагрузки при ОПТ < 7,8 ммоль/л (если определялась).
Таблица 14.1
Критерии диагностики сахарного диабета и предиабета (НГН и НТГ)
по классификации ВОЗ (1999)
• % ., Глюкоза плазмы натощак, Глюкола плазмы через 2 ч
Критерия ммоль/л после Hai-руаки, ммоль/л
Норма | < 6,1
НГН
>6,1 и<7,0
НТГ 1 < 7,0
Сахарный диабет
>7,0
<7,8
<7,8 !
> 7,8 и < 11,1 :
... . J
>11,1
Легко заметить, что между двумя этими категориями существует «пере-
крест», в результате которого НТГ может частично включать лиц с НГН.
Полностью определить статус можно только после проведения ГТГТТ, так как
в случае определения глюкозы плазмы натощак (даже в нормальных пределах)
нельзя исключить НТГ и даже СД. которые могут быть выявлены после на-
грузки глюкозой.

1 лапа 14. Профилактика сахарного дмабега 2 типа
В литературе все чаще встречаю гея понятия «изолированных» НГН и НТГ,
особенно в работах, посвященных изучению патогенетических различий этих
состояний.
Изолированная НГН. глюкоза плазмы натощак > 6,1 и < 7,0 ммоль/л в со-
четании с глюкозой плазмы через 2 ч при ПГТТ < 7,8 ммоль/л.
Изолированная НТГ: уровень глюкозы плазмы натощак < 6,1 ммоль/л в со-
четании с глюкозой плазмы через 2 ч при ПГТТ > 7,8 и < 11,1 ммоль/л.
Комбинированное нарушение НГН/НТГ: глюкоза плазмы натощак > 6,1
и < 7.0 ммоль/л в сочетании с глюкозой плазмы через 2 ч при ПГТТ > 7,8
и < 11.1 ммоль/л.
Норма: глюкоза плазмы натощак < 6,1 ммоль/л в сочетании с глюкозой
плазмы через 2 ч при ПГТТ < 7,8 ммоль/л.
Необходимо учитывать, что данные диагностические критерии используют
показатели глюкозы плазмы. С учетом широкого распространения лаборатор-
ного оборудования, при котором используются цельная кровь или сыворотка,
правильно использовать таблицы с соответствующими коэффициентами пере-
счета (табл. 14.2).
Таблица 14.2
Коэффициенты пересчета для определения глюкозы плазмы
| ' ' 0..158 + 1.119 х глюкоза цельной кропи, ммоль/л (
I j i I
| Глюкоза плазмы, ммоль/л { - \ 0,102 - 1.066 х глюкоза капиллярной кропи, ммоль/л !
| I j 0,137 - 1,047 х глюкоза сыворотки, ммоль/л
Важно уточнить, что позиции Американской диабетической ассоциа-
ции относительно диагностики промежуточных нарушений регуляции мета-
болизма глюкозы отличаются от позиции ВОЗ и других профессиональных
сообществ.
С 2003 г. ADA в диагностике НГН использует следующие критерии: глю-
коза плазмы натощак > 5,6 ммоль/л и < 7,0 ммоль/л. Изменения в диагности-
ческих критериях повлекли за собой увеличение общей распространенности
НГН приблизительно в 3-4 раза.
Кроме того, ADA с 2010 г. предложила вместо термина «предиабст» ис-
пользовать термин «Категории повышенного риска диабета», который охва-
тывает НТГ. НГН и группу лиц с показателями гликированного гемоглобина
Hb/\1f. 5,7-6,4%. ADA особо подчеркивает, что определение НЬА1е для целен
диагностики диабета и преднабета должно проводиться только в лабораториях
с использованием соответствующих стандартизованных методов. Определе-
ние HbAlr, несомненно, является более дорогостоящим тестом, чем измерение
глюкозы плазмы натощак или ПГТТ. Тем не менее он является более удобным
для пациентов и характеризуется меньшей вариабельностью, чем результаты
ПГТТ.

М.2. Нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе
Патофизиологические механизмы развития НГН и НТГ. Популяция
лиц с предиабстом является неоднородной. К развитию НТГ и НГН приводят
разные, патофизиологические нарушения, что обосновывает различия показа-
телей глюкозы плазмы в ходе Т1ГТТ.
Изолированная НГН. Ключевым дефектом при изолированной НГН явля-
ется сниженная чувствительность к инсулину (т.е. инсулинорсзистентпость)
печени. Чувствительность мышечной ткани к инсулину, как правило, не изме-
нена. При НГН имеется сниженная первая фаза (0-10 мин) инсулинового се-
креторного ответа на внутривенное введение глюкозы, так же как и сниженная
ранняя фаза (первые 30 мин) инсулинового ответа при плюральном введении
глюкозы. Однако поздняя фаза (60-120 мин) инсулинового ответа при НГН
не нарушена. Таким образом, сочетание печеночной ипсулипорезистентности
и дефекта секреции инсулина у лиц с НГН приводит к чрезмерной продукции
глюкозы печенью и в результате к повышенному уровню гликемии натощак
и в течение 1 ч ПГГТ. Однако сохраненная поздняя фаза секреции инсулина
в сочетании с нормальной чувствительностью к инсулину мышечной ткани
позволяет в дальнейшем возвращать уровень гликемии к нормальным значе-
ниям. Предполагается, что дисфункция р-клеток при НГН может сочетаться
с низкой массой р-клеток, измененной секрецией ГПП-1 и неадекватно повы-
шенной секрецией глюкагона. Этиологически НГН главным образом связана
с генетическими факторами, чаще встречается у мужчин.
11,0 ■
7,8«
5,6-
.Иг**.
/
/ 1
i '?—-К
/ 'У ^
i / /
6>/
0' 60'
' *N.
\
\
•*ч.
-t VN НТГ
Ч нтг
\
\
VI ч НГН
Нору.!»
120'
Рис. 14.2. Концентрация глюкозы плазмы входе перорального глюкозотолерантного
теста с 75 г глюкозы, выполненного улиц с изолированными НТГ, НГН и комбинацией
НГН + НТГ (адаптировано из: Nathan D. // Diab. Care. — 2007)

Глава 14. Профилактика сахарного диабета 2 типа
Изолированная НТГ. При изолированной НТГ имеет место сниженная пе-
риферическая чувствительность к инсулину (инсулинорсзистентность мы-
шечной ткани при почти нормальной чувствительности к инсулину печени).
Нормальный уровень глюкозы натощак при этом связан с отсутствием повы-
шенной эндогенной продукции глюкозы и печеночной инсулинорезистент-
пости.
Секреция инсулина при НТГ нарушена: имеется дефект ранней фазы се-
креции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой, однако помимо
этого имеется серьезный дефицит поздней фазы инсулиновой секреции. Де-
фект секреции инсулина в сочетании с периферической ттсулинорезнстент-
ностью после нагрузки глюкозой при НТГ приводит к пролонгированной ги-
пергликемии.
Помимо прогрессирующего снижения функции р-клеток при НТГ имеется
сниженная секреция ГИП и неадекватно повышенная секреция глюкагона.
Предполагается, что развитие НТГ провоцируется сниженной физической
активностью (нарушается периферический инсулин-стимулированный захват
глюкозы), нездоровым питанием. Неправильная диета может влиять на пери-
ферическое действие инсулина (посредством модификации фосфолипидиых
мембран).
Комбинация НГН/НТГ. При одновременном сочетании НГН и НТГ за-
действованы патогенетические механизмы, характеризующие оба состояния
(табл. 14.3). Имеются серьезные дефекты как периферической, так и печеноч-
ной чувствительности к инсулину в сочетании с прогрессирующим снижением
функции р-клеток.
Таблица 143
Патофизиологические механизмы при изолированных НГН, НТГ
и сочетании НГН/НТГ (по К. Faerch et al., 2009)
с :
I
Мышцы
Чувствительность к инсулину
Печень
Чувствительность к инсулину
Поджелудочная железа
Первая фаза иисулинового ответа
Секреция глюкагона
Кишечник
Секреция ГПП-1
Секреция ГИП
Изолированная
нги
Неизменепа
Снижена
Снижена
Повышена
Снижена или
повышена
Не изменена
Изолированная
НТГ
Снижена
Не изменена
Снижена или
не изменена
Повышена
Снижена или
не изменена
Снижена или
не изменена
Сочетание
ИГН/НТГ
Снижена
Снижена
1
Снижена
Повышена
V
•
?

14.2. Нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе
На основании выявленных различий, характеризующих НГН и НТГ, не-
которые исследователи высказывают предположения, что лица с НГН получат
больше преимуществ при использован ни препаратов, направленных на сни-
жение инсулинорезистентиости печени и функцию р-клеток, тогда как лица
с преобладающими постпрандиальными дефектами - от изменения образа
жизни и препаратов, направленных на улучшение периферической чувстви-
тельности к инсулину.
Иредиабет и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Общепринято,
что предиабет (НТГ и НГН) следует рассматривать не как болезнь, а как фак-
тор высокого риска СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Многочисленные
длительные исследования свидетельствуют о том, что НГН и НТГ ассоцииро-
ваны с увеличением относительного риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако именно лица с НТГ аккумулируют наибольший риск развития ССЗ.
Большинство упидемиологических исследований (DECODE, Whitehall
Study, Paris Study, Helsinki Policemen Study) показало, что НТГ (или постпраи-
диальпая гипергликемия) является независимым мощным фактором риска
преждевременной смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Установ-
лено, что у лиц с НТГ частота развития ишемической болезни сердца в 2 раза
выше, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 1,5 раза выше, чем
улиц без нарушений углеводного обмена. Исследование DECODE продемон-
стрировало, что повышение гликемии через 2 ч после пищевой нагрузки более
8-9 ммоль/л сопровождается 2-кратным риском сердечно-сосудистой смерт-
ности, а выше 14 ммоль/л — 3-кратным риском (рис. 14.3).
6 8 10
Гликемия (2 ч после еды)
Рис. 14.3. DECODE: связь сердечно-сосудистой смертности с потпрандиальной гликемией
(по данным DECODE Study Group, 1999)

Глава 14. Профилактика сахарною диабета 2 типа
В метааиализе М. Coutinho исоавт. (1999). исследовавшем взаимосвязь
между уровнем гликемии и сердечно-сосудистыми событиями и включавшем
данные 95 783 человек с длительностью наблюдения в среднем 12,4 лет, было
показано, что повышение уровня гликемии через 2 ч после нагрузки глюко-
зой до 7,8 ммоль/л («пороговое» диагностическое значение, отделяющее лиц
с нормальным уровнем гликемии от лиц с НТГ) уже повышает риск развития
сердечно-сосудистых событий в 1,58 раза.
Соответственно, для предупреждения высокой сердечно-сосудистой смерт-
ности и других осложнений СД 2 необходимо раннее выявление лиц с НТГ
и своевременная коррекция у них других сердечно-сосудистых факторов ри-
ска.
Определение целевой группы лиц для профилактики СД 2. Эпиде-
мические масштабы распространенности требуют колоссальных расходов на
лечение заболеваний, которые возрастают в геометрической прогрессии с уче-
том потребности в комплексном лечении. Это делает проблему профилактики
СД 2 приоритетной задачей здоровья общества.
Консенсус Международной диабетической федерации 2007 г. по про-
филактие СД 2 подчеркивает, что для успешного предупреждения развития
СД 2 необходимо проведение профилактических мероприятий как среди лиц
с высоким риском развития заболевания, так и среди всего населения в целом
(популяшюнный подход). Очевидно, что популяционный подход не может
осуществляться только силами органов здравоохранения, требуются нацио-
нальные планы по борьбе с заболеванием, создание условий для достижения
и поддержания здорового образа жизни.
Определение лиц с наибольшим риском развития СД2. В проспективном
исследовании STOP-N1DDM, включавшем около 1500 человек с НТГ, было
проанализировано, какие предрасполагающие факторы более всего сцеплены
с риском трансформации НТГ в СД 2. Наиболее достоверными факторами ри-
ска оказались:
• наследственная отягощенность по СД 2 (т.е. наличие СД 2 у родственни-
ков первой линии родства) — 95%;
• ожирение (ИМТ > 27 кт/м2) — 75%;
• гипертриглицеридсмия — 60%;
• артериальная гипертензия — 50%;
• гестационньтй сахарный диабет в анамнезе — 30%.
По совокупности нескольких исследований (STOP-NIDDM, DPP и Finnish
DPS) были получены данные, что риск развития СД 2 повышается в возрасте
старше 45 лет.
Перечень факторов риска. Традиционный перечень факторов риска СД 2,
используемых для определения групп лиц с высоким риском, включает:
1) возраст старше 45 лет;
2) избыточную массу тела и ожирение (ИМТ > 25 кг/м2);

14.3. Возможности профилактики
3) семейный анамнез СД (родители или сибсы);
4) привычно низкую физическую активность;
5) НПI или НТГ в анамнезе;
6) ГСД или рождение крупного плода в анамнезе;
7) артериальную гипергензию (> 140/90 мм рт. ст. или медикаментозная
аптигипертензивная терапия);
8) холестерин ЛПВП < 0.9 ммоль/л или триглицериды > 2,82 ммоль/л;
9) СПКЯ;
10) наличие сердечно-сосудистых заболеваний.
Скрининг. Скрипишовые тесты: определение гликемии натощак или ПГТТ
с 75 г глюкозы. Скрипит овые мероприятия следует выполнять:
1) в любом взрослом возрасте у лиц с ИМТ > 25 кт/м2 + 1 из факторов
риска. Далее при нормальном результате — частота обследования 1 раз
в 3 года, у лиц с предиабстом — 1 раз в год;
2) в возрасте старше 45 лет у лип с нормальной массой тела в отсутствие
факторов риска. При нормальном результате — 1 раз в 3 года.
Европейские рекомендации по профилактике СД2 (201.0). Европейские ре-
комендации по профилактике СД 2, основанные на принципах доказательной
медицины, предлагают следующую расстановку приоритетов при проведении
профилактических мероприятий (с учетом повсеместно ограниченных сил
и средств, требуемых для итого):
1) самый высокий: лица с НТГ (± НГН);
2) высокий: лица с изолированной НГН, с МС;
3) средний: с избыточной массой тела, ожирением, низким уровнем физи-
ческой активности;
4) низкий: популяция в целом.
14.3. ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ
Изменение образа жизни. Проведены несколько проспективных контро-
лируемых исследований, анализирующих эффективность изменения образа
жизни в профилактике СД 2. Наиболее часто цитируемыми из них являют-
ся: Diabetes Prevention Program (DPP), выполненное в США. финское Diabe-
tes Prevention Study (DPS) и исследование Da Qing, выполненное в Китае.
В DPP и Finnish DPS все пациенты исходно имели НТГ, ожирение (в среднем
ИМТ > 30 кг/м2), средний возраст старше 50 лет. В этих исследованиях стави-
лись весьма умеренные цели снижения массы тела на 5-7%. Снижение массы
тела должно было быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты,
содержащей < 30% жиров, < 10% насыщенных жиров, > 15 г/ккал клетчатки,
а также при регулярном режиме физических нагрузок более 30 мин в день (или
2 ч 30 мин в неделю). Исследования длились в среднем 3 года. Все это время
пациенты регулярно занимались с диетологом (от 20 до 40 раз), посещали

Глава 11 Профилактика сахарного диабета 2 типа
спортивные залы, занимались с инструкторами по 3-4 нед. каждые 3 мес. При
этом целевого снижения массы тела достигли 50% пациентов в исследовании
в США и 43% в финском исследовании. В обоих исследованиях по истечении
3 лет риск развития СД 2 у лиц с НТГ снизился на 58%. К сожалению, в обоих
случаях после прекращения активного наблюдения за пациентами их масса
тела вновь нарастала. В исследовании Da Qing в течение 6 лет изучался эф-
фект диеты и физических нагрузок у лиц с НТГ в китайской популяции (сред-
ний возраст 45 лет, 577 участников). Риск развития СД в группе диетотерапии
снизился на 31%, в группе физических нагрузок — на 46%, однако в группе
диета + физические нагрузки — только на 42%.
Число достигнутых целей
Цели: потребление жиров не более 30% от суточного потребления калорий;
не более чем 10% калорий из насыщенных жиров; по меньшей мере 15 г/1000 ккал пищевых волокон;
умеренная физическая активность не менее 30 мин в день; снижение массы тела не менее чем на 5%.
Модифицировано по Lindstrom et a I. (2006)
Рис. 14.4. Влияние достижения поставленных целей по изменению образа жизни
на заболеваемость СД 2 в Finnish DPS
Применение метформина. Метформин относится к классу бигуанидов,
является инсулиновым сенситайзером и подавляет избыточную продукцию
глюкозы печенью. В американском исследовании DPP (3234 участника) срав-
нивалась эффективность интенсивного изменения образа жизни с эффектив-
ностью применения метформина (850 мг х 2 раза в день) в профилактике СД 2.
Группа пациентов, принимавших метформин, соблюдала стандартные рекомен-
дации по диете и физическим нагрузкам. Как уже отмечалось ранее, риск раз-
вития СД 2 снизился на 58% у лиц, изменивших образ жизни, и на 31% у лиц,
принимавших метформин. При этом применение метформина оказалось менее

14.3. Возможности профилактики
эффективным у пациентов в возрасте старше 60 лет и ИМТ < 30 кг/м% но оди-
наково эффективным (как и изменение образа жизни) у более молодых паци-
ентов с ИМТ > 30 кг/м2. Сходные данные в индийском исследовании IDPP
также показали высокую эффективность метформина (250 мг х 2 раза в день)
в профилактике СД 2. Так, через 3 года риск развития СД 2 у лиц с НТГ, по-
лучавших метформин, снизился на 26,4%, в группе изменения образа жизни —
на 28,5%, при комбинации метформина и модификации образа жизни — на
28,2%.
Применение гиазолндиндионов (глитазонов). Глитазоны — группа пре-
паратов, устраняющих инсулинорсзистентпость (ИР) мышечной и жировой
тканей путем воздействия на рецепторы ядер клеток (PPARy-рецепторы).
В результате такого взаимодействия в клетках-мишенях повышается экспрес-
сия генов, ответственных за метаболизм глюкозы и липидов. Первым зареги-
стрированным препаратом из группы глитазонов был троглитазон (Рсзулин),
который активно с 1997 г. использовался в США для лечения тучных больных
СД 2. По в 2000 г. препарат был запрещен и снят с производства в связи с высо-
кой гепатотоксичностыо. Применение другого препарата этой группы — роси-
глнтазона (Лвандиа) приостановлено с сентября 2010 г. в европейских странах
по решению Европейского медицинского агентства в связи с тем, что риск от
неблагоприятных сердечно-сосудистых влияний препарата может превышать
пользу от его использования. В США его применение разрешено, но с очень
серьезными ограничениями.
Но поскольку ИР является основным звеном в развитии СД 2, то примене-
ние препаратов, устраняющих ИР, для первичной профилактики СД 2 всегда
представлялось весьма перспективным. Первая такая попытка была предпри-
нята в исследовании DPP в США, где сравнивались три вида вмешательства —
изменение образа жизни (см. выше), метформин (см. выше) и троглитазон
(резулин). Однако в связи с запретом применения троглитазона в 2000 г. все
больные, получавшие этот препарат, были переведены на метформин.
Профилактическая эффективность троглитазона все же была испытана
в исследовании TRIPOD у 235 женщин с ПТГ, имевших гестациопиый диабет
в анамнезе. Через 2,5 года наблюдения риск развития СД 2 снизился на 56%.
Примечательно, что превентивный эффект этого препарата оставался более
8 мое. после его отмены.
В 2006 г. были опубликованы результаты международною контролируемо-
го исследования DREAM, в котором была поставлена цель — оценить превен-
тивный эффекг росиглитазона (Авандиа) у больных с предиабетом в отноше-
нии риска развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Предпосылкой
к его проведению стало предположение, что глитазоны могут оказаться вы-
сокоэффективным превентивным средством, так как снижают инсулинорсзи-
стентпость и могут оказывать сохраняющее действие на секрецию инсулина,
влияя таким образом на оба ключевых патогенетических звена СД 2. В иссле-
довании участвовали 5269 лиц старше 30 лет с НГН и/или НТГ. Росиглитазон

Глава 14. Профилактика сахарного диабета 2 тила
8 мг/сут получали 2365 участников и 2634 — плацебо. Средняя длительность
наблюдения составила 3 года. Первичной конечной точкой было развитие СД
или смерть пациента. В группе роеиглитазона 306 участников (11,6%) достиг-
ли первичной конечной точки, а в группе плацебо — 686 участников (26,0%).
Таким образом, заболеваемость при применении роеиглитазона снизилась па
62%. Среди принимавших росиглитазон 1330 человек (50,5% участников) до-
стигли нормогликемии, тогда как в группе плацебо только 798 (30,3%). Од-
нако в группе роеиглитазона имело место достоверно более частое развитие
сердечной недостаточности у 14 человек (0,5%) по сравнению с 2 участниками
в группе плацебо (0,1%).
Кроме тою, имеются предварительные данные (R. DeFronzo) контролиру-
емого исследования ACT NOW, в котором пиоглитазои (Актос) в дозе 45 мг
применялся у лиц с предиабетом (602 участника с НГН и ПТГ). Средний пери-
од лечения составил 2,6 года, после чего относительный риск развития СД 2 на
фоне приема пиоглигазона снизился на 81% за 2-летний период наблюдения.
Таким образом, препараты группы глнтазонов единственные среди фар-
макологических средств показали эффективность в качестве профилактиче-
ских средств, сопоставимую с эффективностью модификации образа жизни.
Имеются данные, позволяющие предполагать, что глитазоны оказывают ис-
тинный превентивный эффект, а не просто маскируют уже начавшийся СД 2
(так как в исследованиях с другими препаратами эффективность снижалась
при повторном обследовании после отмены препарата). Однако сведения о не-
гативных эффектах, приведших к прекращению использования троглитазона,
приостановлению использования роеиглитазона, делают сомнительным при-
менение этих препаратов в качестве профилактических средств.
Снижение всасывания глюкозы в профилактике СД 2. Возможность
профилактики СД 2 у лиц с ИТГ изучалась с использованием препарата из
группы ингибиторов а-глюкозидазы — акарбозы (Тлюкобай). Этот препарат,
конкурентно блокируя ферменты, расщепляющие сложные углеводы, снижает
всасываемость углеводов в тонком кишечнике и тем самым уменьшает пики
постпрандиальной гииергликемии. Исследование STOP-NIDDM включало
около 1419 пациентов с НТГ (средний ИМТ 31 кг/м2, средний возраст 55 года).
Максимальная доза акарбозы составляла 100 мгх 3 раза в день. Через 3,3 тда
риск развития СД 2 снизился на 25%. В STOP-NIDDM вследствие нежела-
тельных гастроинтестинальных побочных эффектов 31% участников прекра-
тили прием препарата (по сравнению с 19% в группе плацебо).
Кроме того, в 2009 г. R. Kawamori опубликованы результаты нового иссле-
дования длительностью 3 года, изучавшего эффективность другого препарата
этой группы — воглибозьт (voglibo.se) у 1780 лиц с ИТГ в японской популяции.
Применение воглнбозы в дозе 0,2 мгх Зраза вдень снизило относительный
риск развития диабета на 40% но сравнению с плацебо.
Восстановление 1-й фазы секреции инсулина в профилактике СД 2.
Восстановление 1-й фазы секреции инсулина также на определенном этапе

14.3. Возможности профилактики
представлялось достаточно перспективным подходом к предупреждению раз-
вития СД 2 на том основании, что именно недостаточность быстрой секреции
инсулина в ответ на пищевую нагрузку приводит к развитию постпрандиалыюй
гипергликсмии и сопровождается высоким риском сердечно-сосудистой смерт-
ности. Была высказана гипотеза, что секретагоги, способные в течение несколь-
ких минут стимулировать выброс инсулина (3-клетками при введении углеводов,
могут быть использованы в качестве профилактического средства. К этим пре-
паратам относятся рспаглшшд (новонорм) — производное бензоевой кислоты,
а также натеглинид (старликс) — производное аминокислоты D-фенилаланина.
Однако в апреле 2010 г. были доложены результаты крупного международ-
ного исследование «NAVIGATOR», целью которого являлась оценка превен-
тивной роли натеглииида (старликса) в развитии СД 2 и сердечно-сосудистых
заболеваний улиц с НТГ, которые пе подтвердили этой гипотезы. В этом ран-
домизированном исследовании принимали участие 9306 лиц с НТГ и сердеч-
но-сосудистыми заболеваниями или сердечно-сосудистыми факторами риска.
Участники принимали натеглинид 60 мг х 3 раза в день или плацебо, с фак-
ториальпым дизайном 2/2 с валсартаном или плацебо дополнительно к про-
грамме по модификации образа жизни. Через 5 лег наблюдения совокупная
заболеваемость СЛ 2 в группе терапии натеглинидом (36%) не отличалась от
группы плацебо ('М%). Достижение комбинированной точки сердечно-сосу-
дистых исходов в обеих группах также не различалось, однако применение на-
теглииида увеличивало риск гипогликемии.
Препараты для снижения массы тела в профилактике СД 2
Орлистат. В исследовании XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes
in Obese Subjects) 3304 пациентов с ожирением, не страдавших сахарным диа-
бетом (из них 694 имели 1ТТГ), наряду с рекомендациями по изменению образа
жизни получали орлистат или плацебо. Через 4 года наблюдения снижение
относительного риска развития СД 2 составило 37% (6,25% в группе орлис-
тата по сравнению с 9,0/6 в группе плацебо). Вследствие особенностей дизайна
наличие предиабета не было критерием включения. Главной причиной, лими-
тирующей использование орлистата для предупреждения СД 2, являются по-
бочные эффекты со стороны ЖКТ (в группе орлистата полиостью завершили
исследование только 52% пациентов).
Римонабант. В одной из подгрупп исследования RIO (522 участника) ан-
тагонист эндокапнабиноидных рецепторов Римонабант в сравнении с плацебо
у лиц с ожирением без диабета (средний ИМТ = 36 кг/м2) продемонстрировал
значимое снижение заболеваемости СД за 2 года (0,5% vs 4,1%). Однако эти
результаты лимитированы высокой частотой выбывания из исследования (55
и 58%). а также небольшим числом случаев СД 2. Для оценки возможности
Римонабанта предупреждать развитие СД 2 было запланировано исследование
RAPSODI (Rimonabant in Prediabctic Subjects to Delay Onset of Type 2 Diabe-
tes), однако в 2008 г. использование Римонабанта было повсеместно остановле-
но вследствие побочных эффектов.

Глава 14. Профилактика сахарною диабета 2 типа
Бариатричсская хирургия. Нельзя не отметить исследование SOS с уча-
стием 2010 пациентов с выраженным ожирением (ИМТ> 35 кг/м2), которые
подверглись хирургическому лечению ожирения (бандажирование желудка,
гастропластика и т.д.), и 2037 человек с традиционным лечением ожирения.
Снижение массы тела в группе хирургического лечения составило 20-30 кг,
что сопровождалось улучшением профиля сердечно-сосудистых факторов ри-
ска и значительным снижением заболеваемости СД. Через 8 лет относитель-
ный риск снизился до 0,16. Однако доказательства безопасности такого лече-
ния остаются неясными, в том числе благодаря ограничениям числа и качества
исследований.
Сводные данные об основных завершившихся исследованиях по профилак-
тике СД 2 представлены в табл. 14.4.
Таблица 14.4
Основные завершившиеся исследования по профилактике СД 2
,--■■)■! , ■ ,^ ир ,
Исследования
DPP
Finnish DPS
Da Qing
STOP-N'IDDM
DREAM
Voglibose Ph-3
XENDOS
TRIPOD
— —■—■- ■ ■ i
Метод профи-
лактики
Образ жизни
Метформин
Обра.» жизни
Образ жизни
Лкариоза
Росиглитазон
Воглиооза
Орлнстат
Троглп газон
ш^^я^^^ш^^^^шаш^ш
Длитель-
ность, годы
2,8
3,2
6,0
3,9
3,0
3.0
4,0
2,5
Количество
пациентов
3234
522
577
1429
5209
1780
3277
266
Возраст,]
лет 1
51
51
55
15
55
55
56
43
35
Снижение
риска СД 2, %
58
31
58
42
25
60
40
37
55
Рекомендации по немедикаментозной профилактике СД 2. Мнения
экспертов различных профессиональных сообществ относительно немедика-
ментозных методов профилактики у лиц с высоким риском (НТГ) практиче-
ски совпадают. --
В настоящее время эффективность и безопасность немедикаментозных
способов профилактики СД 2 — активного изменения образа жизни — не вы-
зывает никаких сомнении и требует как можно более широкого внедрения не
только в группах высокого риска, но и в рамках популяциониых мероприятий.
Однако, к сожалению, приходится констатировать, что этот способ профилак-
тики характеризуется крайне низкой степенью приверженности к лечению.
У лиц с НТГ -должны быть предприняты интенсивные вмешательствашо
модификации образа жизни (изменение диеты и увеличение физической ак-
тивности).
Снижение массы, тела является важнейшим элементом профилактики СД 2.
Уменьшение массы тела на 5-7% значимо снижает риск развития заболевания.

14.3. Возможности профилактики
Диета с высоким содержанием пищевых волокон (> 15 г/1000 ккал), уме-
ренное потребление жиров (< 35% суточной калорийности) может способство-
вать снижению массы тела и предупреждению развития СД 2.
Рекомендуется регулярная физическая активность умеренной интенсив-
ности около 30 мин в день (не менее 150 мин в педелю).
Медикаментозная профилактика СД 2. Медикаментозная профилакти-
ка СД 2 не может рекомендоваться столь однозначно. Возникает много вопро-
сов: этично ли лечить всех пациентов, если они могут и так не заболеть СД?
Превентивный это эффект или только маскировка уже существующего СД?
Каково соотношение риск/польза с учетом возможных побочных эффектов
препаратов? Принимая во внимание все эти аспекты, ведущие медицинские
профессиональные ассоциации придерживаются следующих рекомендаций по
медикаментозной профилактике СД 2.
Место фармакологических вмешательств в современных междуна-
родных рекомендациях по профилактике СД 2
1. Американская диабетическая ассоциация (2010). Дополнительно
к рекомендациям по изменению образа жизни у лиц с очень высоким риском
развития СД (комбинация НГН и 1ПТ и сочетании с другими факторами
риска, такими как НЬА1с > 6,0%, артериальная гипертензия, низкий уровень
ЛПБП, повышенный уровень ТГ или отягощенная наследственность по СД 2
(у родственников первой линии)), может быть назначен метформин, особенно
у лиц с ожирением моложе 60 лет.
2. Консенсус по профилактике СД2 Международной федерации диа-
бета (2007). Международная федерация диабета в тех случаях, когда измене-
ние образа жизни не помогает достичь снижения массы тела и/или улучшить
показатели толерантности к глюкозе, предлагает рассмотреть назначение мст-
формина в дозе 250-850 мг 2 раза в день (в зависимости от переносимости)
в качестве стратегии по профилактике СД 2 (особенно у лиц моложе 60 лет
с ИМТ > 30 кт/м2 и глюкозой плазмы натощак > 6,1 ммоль/л) при отсутствии
любых противопоказаний.
• Акарбоза также может рассматриваться в качестве средства профилакти-
ки СД 2, особенно у пациентов с хорошей переносимостью.
• Глитазоньт с учетом некоторых побочных эффектов на настоящий мо-
мент не могут рекомендоваться к рутинному применению в качестве
средства профилактики СД 2.
3. Европейские рекомендации по профилактике СД 2, основанные на
принципах доказательной медицины (2010).
• У лиц с НТГ метформин и акарбоза могут быть использованы в качестве
стратегии 2-го ряда (стратегия 1-го ряда - изменение образа жизни) при
условии, что препараты хорошо переносятся и приняты во внимание воз-
можные противопоказания.
• У лип с ожирением (с НТГ или без) тщательно мониторируемое лечение
орлистатом в дополнение к интенсивной модификации образа жизни

Глава М. Профилактика сахарного диабета 2 типа
может быть использовано в качестве стратегии 2-го ряда для профилак-
тики СД 2.
* По соображениям отдаленной безопасности и эффективности, для про-
филактики СД 2 в настоящее время не рекомендуются: глитазоны, гли-
иизид, глитазоны, бариатрическая хирургия, а также антипшертензив-
ные и липидоснижаюшис препараты.
14.4. ОПРОСНИКИ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ЛИЦ
С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СД2
Существует несколько коротких, специально разработанных анкет, предназна-
ченных для быстрого выявления лиц, которые могут иметь повышенный риск
развития диабета и потребуют проведения дополнительных диагностических
тестов. Эти анкеты пациенты также могут использовать для самостоятель-
ной оценки риска. Как правило, учитываются следующие факторы: ожирение
(окружность талии (ОТ) > 94 см у мужчин и ОТ > 80 см у женщин), семейный
анамнез, возраст старте 45 лет, артериальная гипертензия и другие сердечно-
сосудистые заболевания, гестационный сахарный диабет, использование пре-
паратов, способствующих СД 2.
Очень важным моментом является адаптированностъ анкет для определен-
ной популяции, так как от этого в значительной степени зависит их прогности-
ческая ценность.
Одним из наиболее часто используемых является вопросник для пациентов
FIND RISK, хорошо зарекомендовавший себя при скрининге в североевропей-
ских популяциях и переведенный на русский язык.
Вопросник для пациентов
(адаптирован из Finnish Diabetes Risk Score (F1NDR1SK))
Есть ли у Вас предиабет или сахарный диабет 2 типа?
Инструкция:
1. Ответьте на все 8 вопросов.
2. Для кажлого вопроса выберите 1 правильный ответ и отметьте его.
3. Сложите все баллы., соответствующие Вашим ответам на вопросы.
4. Используйте Ваш суммарный балл для определения Вашего риска раз-
вития сахарного диабета или предиабета.
5. Передайте заполненный вопросник Вашему врачу/медсестре и попро-
сите их объяснить Вам результаты вопросника.
ВОПРОСНИК
1. Возраст
□ До 45 лет 0 баллов

14.4. Опросники для выяпления л ид с высоким риском развития СД 2
□ 45—51 гола 2 балла
□ 55-61 года 3 балла
□ Старте 65 лет 4 балла
2. Индекс массы тела
Индекс массы тела позволяет выявить наличие у Вас избыточной массы
тела или ожирения. Вы можете подсчитать свой индекс массы тела сами:
Масса тела кг / (рост м)2 = кг/м2
D Ниже 25 кг/м2 0 баллов
□ 25-30 кг/м2 1 балл
□ Больше 30 кг/м2 3 балла
3. Окружность талии
Окружность талии также указывает на наличие у Вас избыточной массы
тела или ожирения.
Мужчины Женщины
□ Меньше 94 см D Меньше 80 см 0 баллов
□ 94 102 см D80 88 см 3 балла
D Больше 102 см П Больше 88 см 4 балла
4. Как часто Вы едите овощи, фрукты или ягоды?
□ Каждый день 0 баллов
□ Не каждый день 1 балл
5. Занимаетесь ли Вы физическими упражнениями регулярно?
Делаете ли Вы физические упражнения по 30 мин каждый день или 3 ч
в течение недели?
□ Да 0 баллов
D Пет 2 балла
6. Принимали ли Вы когда-либо регулярно лекарства для снижения
артериального давления?
□ Да 0 баллов
□ Нет 2 балла
7. Определяли ли у Вас когда-либо уровень глюкозы крови выше
нормы (па проф. осмотрах, во время болезни или беременности)
□ Нет 0 баллов
□ Да 5 баллов
8. Был ли у Ваших родственников сахарный диабет 1 или 2 типа?
□ Нет 0 баллов
□ Да: дедушка/бабушка, тетя/дядя,
двоюродные братья/сестры 2 балла
□ Да: родители, брат/сестра
или собственный ребенок 5 баллов
Результаты:
Общее количество баллов

Глава 14. Профилактика сахарного диабета 2 типа
Ваш риск развития сахарного диабета в течение 10 лет составит:
Общее количество баллов Уровень риска СД 2 Вероятность развития СД 2
I Менее 7 ; Низкий риск
'7 11 i Слегка повышен
! 12-14 ' Умеренный
!15-20 ] Высокий
i Колее 20 ] Оченп высокий
' 1 из lOOiinu 1% !
11 из 25 или 4%
! 1 избили 17% j
. 1 из 3 или 33% i
j 1 из 2 или 50% !
Если Вы набрали менее 12 баллов, у Вас хорошее здоровье и Вы должны
продолжать здоровый образ жизни.
Если Вы набрали 12-14 баллов, у Вас возможен предиабет. Вы должны по-
советоваться со своим врачом, как следует изменить образ жизни.
Если Вы набрали 15-20 баллов, у Вас возможен предиабет или СД 2. Вам
желательно проверить свой уровень глюкозы крови. Вы должны изменить свой
образ жизни, а возможно Вам понадобятся и лекарства для контроля уровня
глюкозы в крови.
Если Вы набрали более 20 баллов, по всей вероятности, у Вас есть СД 2. Вы
должны проверить и постараться нормализовать уровень г;иокозы крови. Вы
должны изменить свой образ жизни и Вам понадобятся лекарства для контро-
ля уровня глюкозы в крови.
Снижение риска возникновения предиабета или СД 2. Вы не може-
те изменить свой возраст или Вашу наследственную предрасположенность
к предиабету и сахарному диабету - но Вы можете изменить Ваш образ жизни
и снизить тем самым риск развития этих заболеваний.
Вы можете снизить массу тела, быть более активным физически и потре-
блять более здоровую пищу. Эти изменения образа жизни становятся особенно
необходимыми по мерс увеличения Вашего возраста или при наличии наслед-
ственной отягощенности по сахарному диабету.
Здоровый образ жизни необходим и в том случае, если у Вас уже диагно-
стировали предиабет или СД 2. Лекарственная терапия также может понадо-
биться для снижения глюкозы крови, массы тела и уменьшения неблагопри-
ятного прогноза заболевания.
Ниже приведены примеры вопросников, активно применяющихся в насто-
ящее время в зарубежных странах, однако не адаптированных к использова-
нию в Российской Федерации.
Вопросник Diabetes Prevention Forum
(Группа европейских экспертов, объединяющая врачей, медсестер, а также не-
профессионалов — представителей ассоциаций больных диабетом.)
Diabetes Prevention Forum (форум по предупреждению развития СД) яв-
ляется инициативой Международной федерации диабета (европейского регио-

И.4. Опросники для выявления лиц с высоким риском развития СД 2
на). Его цель: повысить осведомленность о профилактике СД 2, чтобы активно
помочь миллионам людей осознать наличие риска развития заболевания.
Вопросник доступен на сайте www.diabetesjrreventioTiforurn.org/'atruik.php
Есть ли у Вас риск развития СД2?
Является ли для Вас обычной ежедневная физическая нагрузка в течение как минимум
80 мин на работе и/или в нерабочее время?
Да: 0 баллов
Нет: 2 балла
Есть ля у кого-либо из члепов Вашей семьи сахарный диабет?
Ни у кого:
У бабушки, дедушки, дядн, теги, двоюродных браты-н или
сестер:
У родителей или родных братьев и ссаср:
0 баллон
2 балла
4 балла
Какова окружность вашей талии?
Мужчины
менее 94 см
94-102 см
Более 102 см
Женщины
Менее 80 см
80-88 см
Волее 88 см
0 баллов
1 балл
2 бачла
Посчитать риск
Ваше количество баллов:.
Если Ваше количество баллов А или меньше — ват риск предиабета и диа-
бета не очень высокий. Здоровый образ жизни поможет Вам сохранить риск
низким.
Если Ваше количество баллов 5 или больше, то Вы можете иметь высокий
риск развития предиабета и СД 2. Пожалуйста, поговорите со своим врачом,
медсестрой, диетологом, чтобы узнать, что Вы можете сделать, чтобы быстро
и безопасно снизить этот риск.
Сразу после определения индивидуального риска пользователь имеет воз-
можность ознакомиться с мероприятиями, позволяющими снизить вероят-
ность развития СД 2.
В настоящее время все большую популярность приобретают разнообразные
компьютерные тесты, доступные на официальных сайтах диабетологических
сообществ. Эти тесты отличаются адаптированным для пациентов (а не про-
фессионалов системы здравоохранения) простым и одновременно ярким визу-
альным рядом. Готовый результат теста появляется на экране после последова-
тельного ответа на простые вопросы.
Подобные «шкалы риска» присутствуют на сайтах Британской диабетиче-
ской ассоциации и Американской диабетической ассоциации.

Глапа 14. Профилактика сахарного диабета 2 типа
На сайте Британской диабетической ассоциации (Diabetes UK) требуется
последовательно ответить на 7 вопросов, касающихся пола, возраста, этниче-
ской принадлежности, семейного анамнеза по СД, окружности талии, массы
тела и роста (для расчета ИМТ), АД. При этом асе цифровые показа гели легко
отмечаются на соответствующих шкалах (например, рост и масса тела). В итоге
пользователь может узнать, какой у него риск развития СД (низкий, умерен-
ный, повышенный, высокий), и имеет возможность сразу отправить результаты
теста но почте своему врачу или сообщить о тесте и порекомендовать его прой-
ти своим друзьям (по электронной почте или в крупных социальных сетях).
Доступно на www.diabetes.org.uk/riskscorc.
Опросник для пациентов Американской диабетической ассоциации досту-
пен на официальном сайте ADA: w4vw.diabetcs.org/diabctes-basics/preveiition/
diabetcs-risk-test/, заполнение теста происходит также в интерактивном режи-
ме. Вопросы касаются пола, возраста., этнической принадлежности, анамнеза
по ГСД, артериальной гипертензии, роста и массы тела пациента.
ЛИТЕРАТУРА
Abate N.. Chandalia М. Ethnicity and type 2 diabetes: focus on Asian Indians//J. Diab. Comp-
lications. - 2001. - Vol. 15. - P. 320-327.
Alberti K.G.M.M., Zimmet P., Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2
diabetes prevention // Diab. Med. - 2007. Vol. 21. - P. 451 -463.
Balkan В., Shipley M.Jarrett. R.J. et al. High blood glucose concentration is a risk factor tor mor-
tality in middle-aged nondiabetic men: a 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Pads
Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study// Diab. Care. - 1998. — Vol. 21. —
P. 360-367.
Bellamy L.. Casus J.P., llingorani A.D., Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational dia-
betes: a systematic review and meta-analysis //' lancet. — 2009. — Vol. 373. — P. 1773-1779.
Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K. et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and
prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance hi high-risk
hispanic women // Diab. - 2002. - Vol. 51. - P. 2796-2803.
Call A.M.. Caprio S. Prediabetes and type 2 diabetes in youth: an emerging epidemic disease? //
Curr. Opin. Endocrinol. Diab. Obcs. - 2008. - Vol". 15. - P. 123 127.
Carulli L., Rondine.Ua S., Lumbardini S. et al. Review article: diabetes, genetics and ethnicity//
Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22 (Suppl. 2). P. 16 -19.
ChiassonJ.L.,Josse R.G., Gomis R. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellicus: the
STOP-NIDDM randomised trial // Lancet. - 2002. - Vol. 359.- P. 2072 2077.
Colditz C.A., WillcU W.C., Rotnitzky A., McmsonJ.E. Weight gain as a risk factor for clinical dia-
betes mellitus in women // Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 122. - P. 481 -486.
Cnutiriko M., Gerslein H.C.. Wang Y. et al. The relationship between glucose aud incident car-
diovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783
individuals followed for 12,4 years // Diab. Care. - 1999. - Vol. 22. P 233-240.
Dabadghao P., Roberts В J., Wang J. el al. Glucose tolerance abnormalities in Australian women
with polycystic ovary syndrome// Med. J. Aust. - 2007. - Vol. 187. - P. 328-331.
DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American
Diabetes Association diagnostic criteria. European Diabetes Epidemiology Group// Lan-
cet. - 1999. Vol.354.- P.617-621.

Литера rypa
DECODE Study Group. Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phcnotypc of
patients with diabetes? Rcnnalysis of European epidemiological data// B.M.J. — 1996. -
Vol. 137. P. 371-375.
DeVegf. F„ DekkerJ.M.,Jager A. el al. Relations of impaired fasting and postload glucose with
incident type 2 diabetes in a Dutch populations: the Hoorn Study//J. A.M.A. — 2001. —
Vol. 285. — P. 2109-2113.
Ehrmann DA., Barnes K.B., Rosenfield R.L. fit al. Prevalence of impaired glucose tolerance and
diabetes in women with polycystic ovary syndrome// Diab. Care. - 1999. - Vol. 22. —
P. 141- 116.
Fcerch K., Borch-Johnsen A'., Hoist J.J. et al. Pathophysiology and aetiology of impaired fasting
glycacmia and impaired glucose tolerance: does it matter for prevention and treatment of
type 2 diabetes? // Diabefologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 1714- 1723.
Forsen Т.. Eriksson J., TuomilehtoJ. fit al. The fetal and childhood growth of persons who develop
type 2 diabetes// Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol. 133. - P. 176-182.
Fujimoto W.Y. Overview of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) indifferent popu-
lation groups // Diab. Med. - J 996. Vol. 13. - P. 7-10.
Gather AJ., Handehman Y.. Einhorn D. Diagnosis and Management of Prediabetes in the Con-
tinuum of Hyperglycemia — When Do the Risks of Diabetes Begin? A Consensus Statement
From the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical En-
docrinologists // Endocr. Pract - 2008. - Vol. 14. - P. 933-946.
Gerstem 11.C., Yusuf S., Bosch J. el al. Effect of rosiglitazoiic on the frequency ofdiabct.es in pa-
tients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled
trial.//Lancet. - 2006. Vol.368. - P. 1096-1105.
Hales C.N., Barker D.J. Type 2 (non-insulin-depcndent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype
hypothesis // Diabetologia. 1992. - Vol. 35. - P. 595-601.
Harder Т., Rodekamp IS., SchellongK. et al. Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes:
a meta-analysis //' Ainer. J. Epidemiol. 2007. - Vol. 165. — P. 819-857.
Ни F.B.. MansonJ.E., Stampfer M.J. et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus
in women /'/New Eng!. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 790-797.
Kahn S.F.. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the patho-
physiology of type 2 diabetes // Diabetologia. — 2003. - Vol. 46. — P. 3-19.
Knowler tt'.C, Barrett-Conner £.. Fowler SM. et al. The Diabetes Prevention Program Research
Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or met-
formin//New Engl. J. Med. - 2002. Vol.346.- P.393-403.
Kosaka A'., Noda A/., Kiizaya T. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: ajapanesc
trial in JGT males // Diab. Res. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 67. - P. 152-162.
Larson H., Lwdgarde F., Berghmd G. et al. Prediction of diabetes using ADA or WHO criteria in
posi-menopausal women: a 10-year follow-up study // Diabetologia. — 2004. - Vol. 43. —
P. 1224-1228.
Lyssenko V.Jonsson A.. Almgren P. et al. Clinical risk factors. DNA variants, and the development
of type 2 diabetes // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2220-2232.
Meisinger C. Doling A.: Thorand B. et al. Body fat distribution and risk of type 2 diabetes in the
general population: arc there differences between men andwomen? The MON1CA/KORA
Augsburg cohort study// Amer. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 84. - P. 483-489.
Nakagami Т., Qiao Q.. TuomilehtoJ. Cardiovascular risk profile assessment in glucose-intole-
rant individuals - an evaluation of the World Health Organization two-step strategy: the
DECODA Study (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in
Asia) // Diab. Med. - 2002. - Vol. 19. * P. 549-557.
Nathan D., Davidson M., DeFronzo R. et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose to-
lerance. Implications for care // Diab. Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 753-759.

Глава 14. Профилактика сахарного диабета 2 типа
National Cholesterol Education Program (NCEP). Third Report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report// Circulation. -
2002. - Vol. 106. - P. 3143 -3421.
Newman В., SelbyJ. V.. King M.C. et al. Concordance for type 2 (non-insulin-dcpendcnt) diabetes
mellitus in male twins // Diabetologia. - 1987. - Vol. 30. - P. 763-768.
Pan X.R., IA G.W., Ни Y.H. et al. Effects of diet and exercise in preventing NTDDM in people
with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study // Diabetes Care. —
1997. - Vol. 20. - P. 537-544.
PauluwberB., Valensi P., LindstromJ. European Evidence-Based Guideline for the Prevention of
Type 2 diabetes // Horm. and Mccab. Research. - 2010. Vol. 42 (Suppl. 1). - P. 3-34.
Poulsen P., Ki/vik K.O., Vaag A., Beck-Nielsen H. Hcritability of type II (noninsulin-depcndent)
diabetes mellitns and abnormal glucose tolerance - - a population-based twin study /./ Dia-
hetologia. - 1999. - Vol. 42. - P. 139-145.
Ramachandran A., Snehalatha С Mary S. et al. The Indian Diabetes Prevention Programme
shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian
subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1)// Diabetologia. — 2006. - Vol. 19.
P. 289- 297.
Ratner R.E., Christophi СЛ., MetzgcrB.E. et al. Prevention of diabetes in women with a history of
gestational diabetes: effects of Metformin and lifestyle interventions //J. Clin. Endocrinol.
Mctab. - 2008. - Vol. 93. - P. 4774-4779.
Rubin R.R., Ma Y., Marrero D.G. et al. Elevated depression symptoms, antidepressant medicine
use, and risk of developing diabetes during the diabetes prevention program // Diab. Care. —
2008. - Vol. 31. - P. 420-426.
Santaguida P.L., BaHon C, Hunt D. et al. Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired glucose
tolerance and impaired fasting glucose // AHRQ Study. - 2006. - Vol. 128. - P. 1-12.
ShawJJi., Zimmet P.Z., de Courten M. et al. Impaired fasting glucose or impaired glucose tole-
rance: what best predicts future diabetes in Mauritius? // Diab. Care. — 1999. — Vol. 22. —
P. 399-402.
Stern M.P., Williams K., Haffner S.M. Identification of persons at high risk for type 2 diabe-
tes mellitus: do we need the oral glucose tolerance test? //' Ann. Intern. Med. — 2002. -
Vol. 136.-P. 575-581.
Tattersall R.B., Руке D.A. Discordant, identical twins. IV. Diabetes mellitus// Practitioner. —
1972. - Vol.'209. - P. 569-573.
The DECODE Study Group: Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fast-
ing and 2-hour diagnostic criteria // Arch. Intern. Med. - 2001. Vol. 161. - P. 397-405.
The Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes
with lifestyle intervention or metformin // New Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 393-403.
Thomas F., Balkan В., Vauzelle-Kervtvedan F„ Papoz l. Maternal effect and familial aggregation
in NIDDM. The CODIAB Study. CODIAB-INSERMZENECA Study Group//Diab. -
1994. - Vol. 43. - P. 63-67.
TorgersonJ.S., HauptmanJ., Boldrin M.N. et al. XENical in the prevention of diabetes in obese
subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes
for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diab. Care. — 2004. - Vol. 27. -
P. 155-161.
TuomilehtoJ., LindstromJ., ErikssonJ.G. et al. The Finnish Diabetes Prevention Study group:
Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired
glucose tolerance // New Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 1343-1350.
UKPDS Group. UK prospective diabetes study 16: overview of six years therapy of type 2 diabe-
tes - a progressive disease // Diab. - 1995. - Vol. 44. - P. 1249-1258.

Литература
Valdez R., Athens M.A., Thompson G.II. et. al. Birthweight and adult health outcomes in a biethnic
population iu the USA // Diabetologia. - 1994. - Vol. 37. - P. 624-631.
Vendrame F., Gottlieb PA. Prediabetes: prediction and prevention trials // Endocrinol. Metab.
Clin. North Amer. - 2004. - - Vol. 33. - P. 75-92.
Kawumori A'., Tajima N., Iwamoto Y. at al. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus:
a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance//
Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1607-1614.
Van Gaal L.F., Scheen A.J., Rissanen A.M. Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant
on cardiomeiabolic risk factors: two year results from the RIO-Europc Study // Europ.
Heart. J. 2008. - Vol. 29. - P. 1761 -1771.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ОБУЧЕНИЕ
БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ
А/О. Майоров, Е.В. Суркове,
О. Г Мельникова
15.1. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ОБУЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
В настоящее время обучение больных стало неотъемлемой частью диабетологи-
ческой помощи в большинстве стран и уже имеет собственную историю. Хотя
отдельные выдающиеся диабетологи применяли обучение уже в 20-30-х годах
XX в. (Джослин в США, Рома в Португалии, Лоуреис в Великобритании), по-
требовалось более 50 лет, чтобы практика обучения больных приняла характер
интегрирующей части терапии СД и получила повсеместное распространение.
В 1977 г. редактор New England Journal of Medicine Ингсльфпнгер обратил
внимание медицинской общественности на очевидное отсутствие прогресса
в клинической диабетологии несмотря на целый ряд значительных научных
достижений. Тем самым была выражена неудовлетворенность врачей, больных,
страховых компаний и органов здравоохранения., вызванная очевидной неспо-
собностью существующей системы диабетологи ческой помощи остановить
рост осложнений СД и увеличение расходов на оказание помощи пациентам.
Требовался принципиально новый подход, который позволил бы эффектив-
но осуществлять управление этим сложным хроническим заболеванием путем
вовлечения самого больного в активное участие в лечебном процессе. В то же
время появились первые публикации, доказывающие возможность снижения
частоты острых осложнений СД с помощью обучения. В дальнейшем было по-
казано, что обучение может также влиять на компенсацию углеводного обмена
и поздние осложнения этою заболевания.
Десятилетие с 1980 по 1990 г. было отмечено множеством попыток созда-
ния структурированных обучающих программ и поисками стандартов в обу-
чении больных, так как именно в правильной методологии заключается залог
Глава
15

505
15.1. История развития обучения больных сахарным диабетом
его эффективности, подобно тому как при использовании лекарства важен пра-
вильный выбор дозы и способа применения. Результаты работ в этой области
очень разнообразны: от очень успешных до не имевших успеха вовсе. Авторы
последних сообщали, что больные после обучения продолжали делать ошибки
в илсулинотерапии, не хотели соблюдать рекомендованную диету, не выпол-
няли правил ухода за йогами и т.д., даже если демонстрировали хороший уро-
вень знаний по соответствующим разделам обучающих программ. Причиной
неуспеха таких исследований часто являлись ошибки в методологии, которые
допускались на любом этапе обучения, от набора больных в группы (например,
объединение больных СД 1 и 2) до выбора наглядных пособии (злоупотребле-
ние видео-, аудиоматериалами). Основной же проблемой, как правило, явля-
лась подмена обучения простым информированием без вовлечения в процесс
того, кому эта информация дается. Целью обучения должно являться не за-
полнение вакуума знаний, а прогрессивное изменение представлений больного
о заболевании и его лечении, ведущее и к изменению поведения, и к истинному
умению управлять лечением СД в активном союзе с врачом.
Включение обучения больных в терапевтический арсенал началось с ис-
следования Л. Миллера (1972), проведенного в популяции нескольких тысяч
американцев мексиканского происхождения в Лос-Анджелесе. После обуче-
ния снизилось ежегодное число дней госпитализации на больного с 5,4 до 1,7;
в дальнейшем эти показатели достоверно не отличались от общей популяции
(1,2 дня на больною в год). Таким образом, впервые был продемонстрирован
мощный потенциал обучения больных в достижении стойкого терапевтического
эффекта. Следует отмстить, что в то время уже были доступны вьтсокоочищен-
ные препараты инсулина, средства самоконтроля обмена веществ и т.д., одна-
ко биомедицинский арсенал лечения не мог
быть реализован в полной мере без обучения
пациентов. Работа Л, Миллера обеспечила
необходимые научные доказательства того,
что психосоциальный и обучающий подход
может оказать помощь биомедицинским
основам терапии. Следует упомянуть еще
несколько имен клиницистов, которые так-
же на собственном опыте осознали важность
обучения больных. Это Джослин в Бостоне,
Рома в Лиссабоне, Штольте в Германии,
Пирар в Бельгии. Однако, будучи талант-
ливейшими клиницистами, они полностью
отдавались своей ежедневной практике и не
делали попыток проанализировать этот но-
ваторский подход. Постепенно стало ясно,
что лечение СД вышло за рамки биомеди-
цинской науки, и возникла необходимость Elliott Proctor Joslin (1869-1962)

506
Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
Karl Stolte (1880-1951) Michael Berger (1944-2002)
внедрения обучения и основ психологии в практику врача. Центры, применив-
шие такой интегральный подход, получили впечатляющие результаты по кли-
ническим, метаболическим, экономическим и психосоциальным параметрам
у своих больных, о чем сообщалось в многочисленных публикациях.
За последние годы направление обучения больных с хроническими забо-
леваниями продвинулось далеко вперед. Обучают больных бронхиальной аст-
мой, артериальной гипертензией, болезнью Паркинсона, с ларинго- и колосто-
мами. Разработано и предложено множество обучающих программ, проведены
фундаментальные исследования в этой области. Признано право на существо-
вание разнообразных форм и методов обучения. Возникло новое направление:
подготовка медицинских кадров для обучения пациентов с хроническими за-
болеваниями. Поднимается вопрос о том, что такая подготовка должна быть не
только последипломной, но и вводиться уже на уровне медицинского вуза.
В Европе в 1979 г. была создана специальная организация, посвятившая
свою деятельность этим вопросам. Это Исследовательская группа по пробле-
мам обучения больных диабетом — Diabetes Education Study Group (DESG).
функционирующая в рамках Европейской ассоциации по исследованию диа-
бета (European Association for the Study of Diabetes). DESG - это исследова-
тельская и образовательная группа, одинаково открытая для врачей различных
специальностей и медицинских сестер. С момента ее основания большое зна-
чение придается организации взаимодействия медицинских профессионалов
в единой команде для достижения общей цели — повышения эффективности
лечебно-профилактической помощи больным СД. Президентом DESG в те-
чение многих лет был профессор Женевского университета Ж.-Ф. Ассаль,
предложивший основные идеи терапевтического обучения больных хрониче-

15.2. Концепция терапептического обучения
скими заболеваниями. Сотрудничество DESG со специалистами по обучению
больных в странах Восточной Европы началось с 1982 г., в основном благодаря
инициативе профессора Университетской клиники Дюссельдорфа М. Бергера.
В нашей стране также накоплен немалый опыт в сфере обучения больных СД.
Практически во всех регионах функционируют центры по обучению больных
СД («школы диабета»). Изданы структурированные про!раммы для обучения
разных категорий пациентов, выпущены наборы плакатов, слайдов и других
наглядных пособий, сняты учебные фильмы.
15.2. КОНЦЕПЦИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОБУЧЕНИЯ
Большинство хронических заболеваний в настоящее время нельзя излечить,
но можно эффективно лечить. Однако успешно контролировать хроническое
заболевание, даже с максимальным использованием арсенала современной ме-
дицины, но без активного участия пациента, не представляется возможным. На
конкретном примере СД можно видеть, что результаты лечения этого заболе-
вания всегда зависят от повеления больного. Ведь именно он должен изо дня
в день выполнять рекомендации врача, а это требует не только согласия с ни-
ми, но также определенных знаний и навыков и, с учетом меняющихся обстоя-
тельств жизни (разные условия питания, поездки, сопутствующие заболевания
и т.д.), принятия самостоятельных решений медицинского характера. Такое
владение навыками контроля и лечения своего заболевания требует специаль-
ной подготовки с участием медицинских профессионалов, которую, собствен-
но, и называют обучением больных.
Можно сказать, что диабетология явилась
пионером в новом направлении медицины, де-
лающем больного активным партнером врача
в лечебном процессе; она и сейчас остается в нем
лидером.
К концу 1990-х годов стало возможно про-
анализировать эти многочисленные результаты
вместе с опытом в области обучения при других
хронических заболеваниях и сформулировать
основные положения терапевтического обучения
пациентов.
В 1998 г. был опубликован Отчет рабочей
группы ВОЗ, посвященный этому новому само-
стоятельному направлению в медицине. В нем,
в частности, приводится список заболеваний
и состояний, при которых обучение составляет
существенную часть терапевтического процесса. Это аллергические, онколо-
гические заболевания, ларингостомы, гастроэнтеростомы, гемофилия, артери-
альная гипертензия, сердечная недостаточность, последствия инсульта, пере-

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
межаюшаяся хромота, ИБС, стенокардия, цирроз печени, болезнь Крона, га-
етродуодснальные язвы, синдром мальабсорбции, болезнь Аддисона, сахарный
диабет, ожирение, нарушение функции щитовидной железы, ВИЧ-инфекция,
полиомиелит, туберкулез, алкогольная, лекарственная зависимость, табакоку-
рение, болезнь Альцгеймера, депрессия, артриты, остеоартриты, состояния по-
сле ампутаций конечностей, остеопороз, эпилепсия, снижение слуха, глухота,
рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, снижение зрения, слепота, бронхи-
альная астма, хронические обструктивные заболевания легких, почечная недо-
статочность, диализ, пересадка органов.
Основные положения терапевтического обучения пациентов формулиру-
ются в вышеуказанном документе следующим образом.
Терапевтическое обучение пациентов:
1) должно предоставлять пациенту возможность овладеть умениями, по-
зволяющими оптимально управлять своей жизнью с заболеванием;
2) представляет собой непрерывный процесс, который должен быть инте-
грирован в систему медицинской помощи;
3) центрировано на пациенте;
4) включает информацию, обучение «самопомощи» и психологическую под-
держку, относящиеся к заболеванию и предписанному лечению;
5) его целями являются также помощь пациентам и их семьям в лучшей ко-
операции с медицинскими работниками и улучшение качества жизни.
Как видим, обучение больных в таком определении сильно отличается от
традиционной «санитарно-просветительной работы», каковой оно может пред-
ставляться неспециалистам. В обсуждаемом документе подчеркивается, что
принципиальной целью обучения является терапевтический эффект, наряду
с другими лечебными мероприятиями (фармакологическими, физиотерапев-
тическими и т.п.).
Разумеется, экспертом в области СД как болезни является врач. Однако
принятие окончательных решений по проблемам жизни с диабетом, безуслов-
но, прерогатива больного. Руководствуется он при этом не только медицин-
скими, но также социальными (в том числе финансовыми) соображениями,
и принимает такие решения в силу своих психологических особенностей. Со-
ответственно, врач не может не принимать во внимание перечисленные об-
стоятельства, так как они непосредственно влияют на медицинские исходы
заболевания.
15.3. МЕТОДОЛОГИЯ ОБУЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ
Структурированные программы обучения. Методологической основой обу-
чения являются специально разрабатываемые структурированные программы.
Структура программы подразумевает четкую регламентацию объема и опреде-
ленную последовательность изложения. Для каждого раздела формулируют-
ся учебные цели и оговаривается необходимый набор наглядных материалов,

15.3. Методология обучения пациентов
а также педагогических приемов, направленных на усвоение, повторение и за-
крепление знаний и навыков.
В разработке структурированных программ участвуют эндокринологи (диа-
бетологи), имеющие подготовку в области терапевтического обучения больных
СД. Желательно также участие педагогов и психологов. Программа обучения
является универсальной моделью, адаптируемой к условиям конкретного ре-
гиона или медицинского учреждения. Однако в процессе такой адаптации не
должно возникать противоречий с рекомендациями ВОЗ и отечественными
стандартами терапии СД.
Обучающие программы адресованы конкретному контингенту больных.
Программы обучения при СД 1 и 2 существенно различаются. Обучать боль-
ных разными типами СД совместно недопустимо. Особые варианты программ
созданы для больных СД 2 на инсулинотерании и с сопутствующей артери-
альной гнпертензией. По специальной программе обучают детей, больных СД,
и их родителей.
Направленность программы обучения должна быть строго практической,
отвечающей принципу «разумной достаточности». Не рекомендуется углу-
бляться в детали биохимии, патогенеза СД, медицинскую терминологию; их за-
трагивают лишь в той мере, в какой они непосредственно связаны с лечением.
При том что программа содержит необходимый минимум информации, в про-
цессе обучения каждому больному должна быть предоставлена возможность
получения дополнительных сведений и практических умений (например, ра-
бота с конкретной моделью глкжометра), даже если они не входят в структуру
программы.
Принципиально важным является отказ от лекционного способа предо-
ставления информации. Поддержание обратной связи с пациентами — обяза-
тельное условие эффективного обучения. Поэтому предпочтительно прово-
дить занятия в форме бесед, что позволяет больному задавать вопросы, уча-
ствовать в дискуссиях, свободно выражать свое мнение. Такое взаимодействие
является основой формирования новых представлений о СД и его лечении,
а в дальнейшем и более правильного поведения больного в отношении своего
заболевания.
Модели обучения. Обучение больных СД может проводиться на основе
различных моделей: групповой и индивидуальной, амбулаторной и стациона-
ром. Выбор конкретной модели зависит от имеющихся в данном медицинском
учреждении условий (поликлиника, отделение больницы, специализирован-
ный диабетологический центр).
Амбулаторное обучение является гибкой системой, позволяющей создать
графики обучения, удобные как для учреждения, так и для любых категорий
больных. Например, при СД 2 с избыточной массой тела предпочтительна
именно амбулаторная модель, так как в этом случае пациент не изолируется
от повседневной жизни, и уже на протяжении цикла обучения вносит измене-
ния в структуру питания, режим двигательной активности и т.д. Амбулатор-

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
ный цикл обучения может быть более продолжительным, чем стационарный,
благодаря чему уже в его пределах возможно улучшение .клинических и мета-
болических показателей. Такой положительный опыт подкрепляет мотивацию
больного па контроль и лечение СД. Преимуществом амбулаторного обучения
также является меньшая по сравнению со стационарным стоимость, что свя-
зано с исключением затрат на госпитализацию. Наиболее удобной является
амбулаторная форма проведения цикла на базе дневного стационара с интер-
валами между занятиями в 1 нед.
Ниже приводится сравнение группового и индивидуального обучения
(табл. 15.1), а также оговариваются определенные категории пациентов, кото-
рым рекомендуется обучение в индивидуальном порядке.
Таблица 15.1
Преимущества и недостатки группового и индивидуального обучения
(по A. Lacroix, J.-Ph. Assal, 2000)
Преимущества
Недостатки
Индивидуальное обучение
Персонализация
Привилегированное отношение
Возможность определить специфические
нужды пациента
Учет «индивидуального ритма» пациента
Лучший контакт
Более высокий уровень знаний
Возможность подробного обсуждения
персонального опыта пациента
Групповое
Обмен опытом между пациентами
Соревнование, взаимодействие
Приподнятое настроение
Сопоставление мнении
Экономия времени
Стимулирование учебного процесса
Обучение, основанное на использовании
«проблемных ситуаций»
Отсутствие сравнения с другими пациентами
Отсутствие групповой динамики
Риск недостаточной структуризации инструк-
ций
Большие временные затраты
Риск слишком сильного влияния на пациента
Риск несовместимости
с «трудным пациентом»
Усталость из-за повторения
обучение
Риск авторитарного (вертикального) инструк-
тирования
Трудности в привлечении пациентов к актив-
ному участию
Гетерогенность группы
Затруднения пациентов в самовыражении
Фиксированное время занятий
Трудности в предоставлении каждому равного
внимания
Трудности в управлении группой
Групповое обучение не должно проводиться в ущерб индивидуальной ра-
боте с больными, в связи с чем не следует формировать большие группы. С на-
шей точки зрения, оптимальной является группа из 5-7 человек. Кроме того,
время для индивидуальной работы с больными должно быть заранее учтено
при составлении плана занятий.
Особую проблему представляет процесс формирования группы. При анали-
зе системы обучения больных СД психологами в качестве типичных проблем

15.3. Методологам обучения пациентом
511
было отмечено отсутствие четких критериев для включения или. напротив, не
включения больных в группу, что создает в дальнейшем сложности в группо-
вой работе. Эти сложности могут касаться как собственно СД (например, объ-
единение в одной группе больных СД 2 и пациентов с медленно прогрессиру-
ющим СД 1), так и психологических характеристик пациентов. Примером по-
следнего может служить состояние «шока» и отрицания диагноза некоторыми
впервые выявленными больными СД 1 — обучение в этот период в принципе
невозможно.
Кроме того, психологи указывают на недостаточную исходную информиро-
ванность больных о целях и задачах обучения. Иногда, не получив адекватных
разъяснений от врача, направившего пациента обучаться в «школе диабета»,
пациенты ожидают скучных и нравоучительных лекций, навязывания новых
ограничений образа жизни. В результате настороженности и инертности за-
держивается вовлечение пациентов в активную работу, что вынуждает обуча-
ющего врача тратить время на дополнительные разъяснения.
В качестве возможного пути профилактики указанных проблем предла-
гается введение этапа, предваряющего обучение в группе, во время которого
происходит знакомство обучающего с будущими участниками цикла обу-
чения, принимается решение о включении каждого пациента в конкретную
группу. Альтернативой может быть индивидуальное обучение или перенос
участия пациента в групповом обучении на более поздний (но конкретный)
срок. Очень желательно участие в обучении психологов. В зависимости от
имеющихся возможностей обучение может варьировать от включения этих
специалистов в обучающую команду до разовых консультаций по направ-
лению обучающего врача, в частности по вопросам включения пациентов
в группу.
Следует, однако, оговориться, что чрезмерное сужение показаний для
включения больных в группу является излишним. Попытки сформировать
«идеальную» группу, которая состояла бы из больных с однородным интел-
лектуальным и образовательным уровнем, а также полностью психологически
совместимых, потребовали бы необоснованных затрат времени и средств.
Индивидуальное обучение показано больным с выраженными осложне-
ниями СД и тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Ограничения, накла-
дываемые нарушениями со стороны пораженных органов (ухудшение зрения,
почечная недостаточность, проявления атеросклероза), возрастающая зависи-
мость от окружающих в результате итшалидизации. затрудняющей проведение
самоконтроля., приготовление пищи в соответствии с диетой, — все это ставит
таких больных в особое положение. Обучение их должно проводиться с учетом
перечисленных трудностей, причем очень желательно — совместно с. родствен-
никами.
Кроме больных с выраженными осложнениями СД, индивидуальное обуче-
ние предпочтительно для детей с их родителями, а также для взрослых с впер-
вые выявленным СД и при беременности.

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
15.4. ОБУЧАЮЩИЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Литература для больных СД. Кроме участия в структурированных програм-
мах, необходимой составляющей обучения является печатная продукция для
больных (памятки, брошюры, справочники). Несмотря на обилие литерату-
ры для больных СД, далеко не все источники удовлетворяют предъявляемым
к ним требованиям. Фактически, такая литература должна представлять собой
обучающую программу для больных, ориентированную на практику и изло-
женную доступным языком.
Материал пособия не следует перегружать ненужными деталями, он должен
концентрировать внимание на обязательных элементах. Информация адресу-
ется конкретной категории пациентов, например больным СД 2 с избыточной
массой тела или подросткам с СД 1 и т.д. Сведения, полезные для одной кате-
гории больных, могут оказаться лишними и даже вводящими в заблуждение
других пациентов.
В литературе для пациентов, так же как в непосредственном общении с ни-
ми, нежелательны императивные формулировки («Вы должны...»; «сделайте
так-то...»); следует отдать предпочтение более индифферентному стилю.
В тексте должны быть повторения основных, наиболее значимых положе-
ний; полезно также составление вопросов по каждому разделу, чтобы пациенты
имели возможность проверить себя.
Доступность текста — важнейшая характеристика литературы для боль-
ных, поэтому важно, какие термины выбираются, какие конкретные примеры
приводятся, какие аналогии для пояснения сложных вопросов используются;
с той точки зрения, понятны ли они пациенту.
Иллюстрации играют важную роль, они должны помогать в понимании
и запоминании отдельных положений. Поэтому специалисты советуют пред-
варительно демонстрировать иллюстрации пациентам, чтобы узнать их мнение
и при необходимости внести коррективы. То же относится к любым наглядным
пособиям, плакатам и т.д.
Кем и когда литература распространяется, также имеет немалое значение.
Удачным вариантом является выдача специальных пособий руководителем
группы в конце цикла обучения.
В процессе же обучения (как группового, так и индивидуального) полез-
но выдавать «памятки» небольшого объема, содержащие основные положения
пройденного раздела.
Использование аудиовизуальных и компьютерных средств в обуче-
нии больных. В последние годы появляется все больше обучающих материа-
лов, представленных на видео-, аудиокассетах, слайдах, а также компьютерные
программы, предназначенные для интерактивного обучения больных СД. Эти
материалы за счет своих технических возможностей разнообразят процесс об-
учения, однако их применение предусматривает ряд условий.

15.4. Обучающие материалы для больных сахарным диабетом
..
Сахарна
Аиабс
1И
иаоет
1 типа
т
Г|
»0»
Сахарной
диабет
2 типа
lib*
и;'
Сахарный
диабет
и его осложнения
р» жзявс цгя г*, веж
1. Материал должен быть доступным для пациентов и хорошо восприни-
маться. Информацию для пациентов необходимо изложить кратко, логично,
с использованием простого языка, без употребления специфических медицин-
ских терминов. Технические качества материала должны способствовать его
восприятию: достаточно крупный, легко читаемый текст, четкие и понятные
иллюстрации.
2. Строго определяется место технических средств в общей структуре
обучения. Некоторые материалы удобны для совместного просмотра пли про-
слушивания в группе пациентов, другие предназначены для индивидуального
обучения, а третьи могут использоваться в обеих ситуациях. В целом счита-
ется, что аудиовизуальные материалы следует использовать обучающему, ко-
торый может ответить на вопросы, развить возникшую дискуссию, исправить
неверные впечатления и т.д. Ряд материалов может использоваться для повто-
рения каких-либо разделов программы обучения — в этом случае присутствие
преподавателя необязательно. Следует, однако, отметить, что смысл исполь-
зования технических средств состоит в повышении эффективности обучения,
а не в экономии времени и сил персонала, как это часто представляют.
3. Особый интерес в последние годы вызывают компьютерные методы
обучения. Их преимуществами являются широкие возможности передачи
информации: в виде текста, изображения, звука. Они особенно успешно при-
меняются в обучении детей и подростков, с учетом тотального распростране-
ния компьютерных умений в этих возрастных группах, а также их склонно-
сти учиться в процессе игры. Впрочем следует принимать во внимание, что
создание компьютерных программ обучения требует участия'профессионалов
разного профиля: врачей, специалистов по компьютерным технологиям, психо-
логов. Оптимальным вариантом является создание программы по какой-либо
отдельной теме: гипогликемия, изменение дозы инсулина и т.д. Она должна
подразумевать персонализацию: вводятся собственные данные больного (воз-
раст, длительность заболевания, вид сахароснижающей терапии и т.д.). Далее

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
обычно следует серия шагов с предлагаемым выбором из нескольких вариан-
тов решений проблемы. Результат с комментариями выдается больному, он
также доступен врачу; при этом выявляются «слабые места», позволяющие
в дальнейшем корректировать тактику обучения.
4. Необходимо придерживаться определенных правил, используя техниче-
ские средства в обучении:
• они должны полностью соответствовать общему контексту обучения;
• нельзя применять их для того, чтобы избежать общения с пациентом;
• они не должны ставить пациента в положение пассивного зрителя или
слушателя.
15.5. ОСНОВЫ ПЕДАГОГИКИ В ОБУЧЕНИИ БОЛЬНЫХ
Обучение больных требует от медицинских профессионалов освоения основ
педагогики. В связи с этим во многих странах действуют специализированные
семинары и курсы последипломного обучения, обеспечивающие соответству-
ющую подготовку.
Современная педагогика, в отличие от прежних воззрений, помещает
в центр процесса обучения учащегося, а не обучающего. Традиционному под-
ходу было свойственно представление о том, что все, передаваемое в процессе
обучения учащемуся, обязательно будет им усвоено. В связи с этим большин-
ство исследований в области обучения были посвящены прежде всего способам
подачи информации, т.е. ориентированы на обучающего, и значительно мень-
ше внимания уделялось обучающемуся (что именно им усвоено, как быстро
и, главное, как он сможет это применять).
В этом контексте обучение характеризуется как динамический и интерак-
тивный процесс, в котором поведение и опыт обучающегося являются глав-
ными составляющими. В процессе обучения учащийся должен не только по-
лучать, но также вносить собственный вклад. Сущность обучения состоит не
в том, чтобы учащийся стал «живой библиотекой» по какой-либо проблеме,
а в том, чтобы он научился мыслить в рамках законов изучаемой дисциплины.
Знания — процесс, а не продукт.
Результатом обучения должны являться перемены в образе мышления,
сфере чувств и в действиях учащегося. Эти перемены относительно устойчи-
вы, они формируются постепенно и достигаются в результате практики, по-
вторений и опыта.
Важно понимать, что обучение является двусторонним процессом, — это
взаимодействие между обучающим и обучающимся. При этом ответственность
за его результаты, т.е. ожидаемые изменения в поведении учащегося, лежит на
обучающем.
Цель обучения — помощь обучающимся:
1) в получении знаний, их сохранении и возможности применения для ре-
шения проблем;
2) в освоении желаемых практических умений;

15.5. Основы педагогики а обучении больных
3) в тренировке навыков;
4) в формировании позиций.
Характеристика обучения:
1) это индивидуальный процесс;
2) основой успешного обучения является мотивация;
3) ценность обучения для последующего практического применения долж-
на быть ясна обучающемуся;
4) обратная связь с обучающимся — важная часть процесса.
Ключевым фактором успешного обучения является активная позиция об-
учающегося. Известно, что человек обучается через деятельность. В обучении
больных СД этот важнейший принцип должен обязательно приниматься ro
внимание. Все разделы обучающих программ, допускающие такую возмож-
ность, проводятся в виде практической активности. Это касается не только
такой темы, как самоконтроль гликемии, но также, например, вопросов ор-
ганизации питания. Обсуждение в данном случае не должно ограничиваться
перечислением различных групп продуктов (высоко- и низкокалорийных, со-
держащих углеводы, и т.д.). Необходимо предоставить больному возможность
самостоятельно распознать (на карточках, муляжах или на занятии с посеще-
нием магазина) продукты разных групп, вынести суждение об их свойствах
и принять решение (высказав и обсудив его в группе) о возможностях их
включения в свой рацион.
Эффективным методом обучения является использование проблемных си-
туаций. При этом любая рассматриваемая проблема должна подаваться об-
учающим в качестве стимула для поиска учащимися путей к пониманию и ре-
шению этой проблемы. Важно, чтобы обучающий не торопился дать готовый
(пусть единственно правильный) ответ, а предоставил учащимся быть актив-
ными: высказать собственные мнения, вступить в дискуссию, задать волную-
щие их вопросы. Проблемные ситуации, предлагаемые обучающимся, должны
вызывать интерес, т.е. быть актуальными и практически значимыми. Кроме
того, они должны быть в принципе разрешимыми. Такой подход может быть
реализован в виде решения клинических задач. Например, пациентам может
быть предложен образец «Дневника самоконтроля» с какой-либо проблемной
ситуацией (гипергликемия или гипогликемия в определенное время дня) и по-
ставлена задача: выяснить возможные причины и спланировать действия для
устранения проблемы.
Медицинский работник в процессе обучения также выполняет функции
руководителя группы. В таком качестве недостаточно просто предоставить
группе полную информацию по обсуждаемой теме, продемонстрировать на-
глядные пособия и проконтролировать знания пациентов. Поэтому обучаю-
щий применяет следующие меры:
1) стимулирует больных к выражению собственных мнений, опасений, со-
мнений (настаивает, подбадривает, выслушивает, переформулирует вы-
сказывания больных):
2) акцентирует внимание на положительных результатах;
515

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
3) внимательно анализирует ошибки, обсуждая их в позитивной манере
(поиск причин, возможность избежать в дальнейшем);
4) поддерживает положительный эмоциональный настрой, проявление вза-
имного уважения и сопереживания;
5) останавливает проявления агрессии и негативных эмоций.
Успешному обучению способствует атмосфера, которая:
1) стимулирует обучающихся быть активными;
2) делает акцент на личностной природе обучения;
3) даст понять, что различия между людьми приемлемы и желательны;
4) признает право на ошибки;
5) терпима к несовершенству;
6) поддерживает открытость и веру в себя;
7) позволяет обучающимся почувствовать уважение и принятие;
8) способствует совершению открытий;
9) акцентирует внимание на самооценке;
10) допускает конфронтацию идей.
15.6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММЫ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОБУЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ НА БАЗЕ
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА
15.6.1. Результаты применения программы
терапевтического обучения (ПТО) для больных СД1
Примером проспективного, контролированного, комплексного исследования
эффективности структурированной программы лечения и обучения больных
СД 1 может служить работа, проведенная в ЭПЦ. В 1990 г. 122 больных
СД 1 приняли участие в структурированной программе лечения и обучения
на базе ЭНЦ. В течение последующих 2 лет вес пациенты наблюдались в цен-
тре с частотой визитов 1 раз в 3 мес. Больным были предоставлены равные
возможности для самоконтроля (СК) гликемиии и динамического наблюде-
ния в центре. Сотрудниками ЭНЦ в течение 2 лет была доказана клиническая
и экономическая эффективность данной программы в отношении различных
методов СК по ряду медико-социальных показателей. В дальнейшем в резуль-
тате самостоятельного выбора пациенты разделились на две группы: группу
интенсивного длительного наблюдения составили пациенты с частотой ви-
зитов в ЭНЦ не менее 1 раза в 4-6 мес. после проведения цикла обучения;
в состав группы традиционного наблюдения вошли пациенты, наблюдавшиеся
только в системе городского здравоохранения. Через 7 и 15 лет было проведе-
но повторное обследование на базе ЭНЦ, в которое было включено 65 паци-
ентов (28 мужчин, 37 женщин), разделенных на две вышеуказанные группы.

15.6. Оценка эффективности программы терапевтического обучения больных СД
В состав группы интенсивного наблюдения вошли 21 больных (11 мужчин,
13 женщин), в группу традиционного наблюдения — 41 больной (17 мужчин,
24 женщины). Возраст больных составил от 30 до 62 (в среднем 43,6 ±8.6) лет,
возраст в дебюте СД — от 4 до 42 (в среднем 18,2 ± 9,2) лет, длительность за-
болевания — от 15 до 46 (в среднем 25.8 ± 7,4) лет. Группа интенсивного на-
блюдения была сопоставима по основным демографическим характеристикам
с группой традиционного наблюдения. Сравнивались показатели, полученные
на протяжении всего периода наблюдения (рис. 15.1). Результаты представле-
ны как М ± SD.
Группа интенсивного наблюдения
вЭНЦ(л = 24)
'°г> • \ 1992 г. 1997 г. 2005 г.
Цикл \
обучения \
Группа традиционного
наблюдения^ = 41)
Рис. 15.1. Основные этапы программы длительного наблюдения больных СД 1
Клинические параметры. Известно, что на фоне интенсифицированной
илсулинотерапии часто имеет место увеличение массы тела, которое являет-
ся препятствием как для больных, так и врачей к адекватному увеличению
дозы для достижения компенсации углеводного обмена. Сразу после заверше-
ния программы обучения доза инсулина достоверно возросла (с 0,70 ± 0,11 до
0,86 ±0,14 ЕД/кг, р < 0,001), что было обусловлено снижением чувствительно-
сти к инсулину, вызванным предшествующим длительным периодом выражен-
ной гипергликемии. В дальнейшем, по мере нормализации гликемии, больные
самостоятельно уменьшали дозу в соответствии с результатами СК; в итоге че-
рез 1, 7 и 15 лет потребность в инсулине не отличалась от исходной.
Через 15 лет после программы обучения ИМТ составил 25.2 ± 3,6 кг/м2.
При сравнении с исходным показателем (24,6 ±3.1 кг/м2) достоверных ста-
тистических различий выявлено не было (р = 0,081). Это свидетельствует об
отсутствии значительных изменений массы тела на протяжении длительного
периода наблюдения при использовании интенсифицированной инсулшюте-

Глапа 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
рагши и либерализованной диеты. Также не было выявлено статистически до-
стоверных различии ИМТ в подгруппах больных.
Метаболические параметры. Исходная компенсация углеводного обмена
была неудовлетворительной. Средний уровень НЬА1с до обучения составлял
9,5 ± 0,9%. Через 1 год после данной программы он достоверно снизился до
7,5 ± 1,0% (р < 0,001). В дальнейшем наметилась тенденция к увеличению дан-
ного показателя. Через 7 лет уровень НЬА1с повысился до 8,4 ± 1,7%, но был
достоверно более низким по сравнению с исходным (р < 0,005). Через 15 лет
после обучения уровень НЬА1с стал еще выше, но все-таки достоверно отличал-
ся от исходного — 8,9 ± 1,8% (р = 0,006) (рис. 15.2). Не было выявлено корреля-
ции HbAk. с полом, возрастом, длительностью СД, ИМТ.
р = 0,006
р < 0,005
р < 0,001
10
9
х
7 i
9,5 ± 0,9
8,9 ±1,8
8,4 ±1,7 ^Ш- 1
7,5 ±1,0
/—Л
L£
^L
^L
V-7-
Дообучения Через 1 год Через 7 лет Через 15 лет
Рис. 15.2. Динамика среднего уровня НЬА,С у больных СД 1 на протяжении программы
длительного наблюдения
При анализе этого показателя в группах было показано, что через 1 год
после программы обучения не было достоверных различий между ними. Од-
нако через 7 и 15 лет после программы терапевтического обучения в группе
интенсивного наблюдения показатели HbAlf были 7,7 ± 1,1% и7-.9 ± 1,1% соот-
ветственно (j)< 0,001 при сравнении с исходными значениями). Аналогичные
показатели в группе традиционного наблюдения составляли 8,8 ± 1,8% через
7 лет (р = 0,016) и 9,3 ± 1,9% через 15 лет (р = 0,357 по сравнению с исходными
значениями). При этом отмечалось достоверное различие между группами че-
рез 7 и 15 лет (р = 0,009) (рис. 15.3). Полученные результаты можно объяснить
тем, что первые 2 года после программы обучения обе группы больных посеща-
ли ЭНЦ с одинаковой частотой (1 раз вЗ мес). В дальнейшем только одна из

519
15.6. Оценка эффективности программы терапевтического обучения больных СД
* Группа интенсивного наблюдения
■ Группа традиционного наблюдения
Ют
9
% 8
X
7.7 (р< 0,001)
7,9 (р< 0,001)*
7,1 (р< 0,001)*
* При сравнении с исходными
значениями.
Дообучения Через 1 год Через 7 лет Через 15 лет ** При сравнении групп.
Рис. 15.3. Динамика среднего уровня НЬА,С у больных СД 1 на протяжении програм-
мы длительного наблюдения в зависимости от интенсивности наблюдения
групп продолжала интенсивное наблюдение в исследовательском центре, кото-
рое включало: регулярные определения НЬА|С; рекомендации по коррекции доз
инсулина; обсуждение результатов СК гликемии согласно дневнику диабета;
консультации соответствующих специалистов при необходимости (окулист,
нефролог, специалист отделения «Диабетическая стопа»).
Частота острых осложнений диабета. Перед обучением наблюдалась
высокая частота диабетического кетоацидоза, равная 0,21 случая на 1 больного
в год. После обучения ДКА был ликвидирован полностью, причем как в группе
интенсивного, так и традиционного наблюдения (табл. 15.2). Учитывая боль-
шие финансовые затраты на лечение каждого случая диабетического кетоаци-
доза, полученные результаты представляют пример высокой экономической
эффективности обучающего подхода при СД.
Таблица 15.2
Частота острых осложнений диабета у больных СД 1 на протяжении
программы длительного наблюдения (число случаев на 1 больного в год)
Осложнение
диабета
се пациенты
наблюдения
ционпого
наблюдения
дооб-
учения
через 15 лет после обучения
Диабетический
кетоацндоз
Тяжелые гипо-
гликемии
0,21
0.08
0.008*
0,09
0*
0.12
0*
0.32**
0
0.05
0
0.45***
* р < 0.001.
** р < 0,05 по сравнению с исходным значением.
*** р < 0,05 при сравнении групп.

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
1Те было выявлено различий в частоте тяжелых гипогликемии до и после
обучения через t год и 7 лет. Однако с течением времени наблюдалась тенден-
ция к повышению данного показателя за счет группы традиционного наблю-
дения. Через 15 лет после обучения частота тяжелых гипогликемии составила
0,32 случая на 1 больного в год (/? = 0,035 при сравнении с исходным значени-
ем). Одним из объяснений данного факта может быть снижение чувствитель-
ности к начальным симптомам гипогликемии с увеличением продолжитель-
ности основного заболевания. Следует отметить, что не было выявлено корре-
ляции между HbAu. и частотой тяжелых гипогликемии (г = 0,002, р = 0.994).
При анализе данного показателя в группах было показано, что частота тяже-
лых гипогликемии в группе интенсивного наблюдения была 0,05 случая на
1 больного в год, тогда как в группе традиционного наблюдения она состави-
ла 0,45 (р = 0,037). Следует заметить, что в ходе нашей программы длительного
наблюдения особое внимание уделялось вопросам профилактики и лечения
гипогликемии, контролю ношения с собой легкоуспаиваемых углеводов.
Медико-социальные параметры. После программы обучения было отме-
чено снижение количества дней временной нетрудоспособности. В частности,
длительность связанных с диабетом госпитализаций уменьшилась с 9,6 дней на
1 больного в год исходно до 0,7 и 1,1 (р< 0,001) через 1 и 7 лет после обучения
соответственно. Через 15 лет было зарегистрировано увеличение данного по-
казателя до 2,7 дней на 1 больного, что, возможно, связано с прогрессировапи-
ем поздних осложнений СД. Статистически достоверных различий в группах
больных по данному показателю выявлено не было. Схожие данные были по-
лучены и по общей госпитализации (табл. 15.3).
Таблица 153
Длительность госпитализации больных СД 1 на протяжении программы
длительного наблюдения (число дней на 1 больного в год)
Госпитализация До обучения Через i год Через 7 ле;т. Через 15 лет
Общая
Связанная с диабетом
12,3
9,6
2,3* 5,2*
0,7* 1,1*
4,6*
2,7*
* р < 0,001 по сравнению с исходным значением.
Таким образом, использование программы обучения позволяет в несколь-
ко раз сократить временную нетрудоспособность больных СД 1 и потребность
в стационарном лечении. Следовательно, расходы на временную нетрудоспо-
собность, составляющие основную часть всех расходов на лечение СД. после
прохраммы терапевтического обучения снижаются, что подтверждается и дру-
гим и исследованиями.
Поведение, связанное с диабетом. Одним из конкретных механизмов,
посредством которого обучение позволяет улучшить качество диабетологиче-
ской помощи, является так называемое «поведение, связанное с диабетом».

15,6. Оценка эффективности программы терапевтического обучения больных СД
Оценку поведения, связанного с диабетом, проводили на основании следу-
ющих показателей: а) проведение и частота СК; б) наличие дневника диабета
с соответствующими записями; в) частота изменения дозы инсулина; г) нали-
чие у больного при себе легкоусваиваемых углеводов.
До обучения никто из больных не проводил СК, через 1 год после програм-
мы обучения около 60% больных выполняли его более 2 раз в сутки ежеднев-
но. Через 15 лет после обучения количество таких пациентов составило 43%.
У них наблюдался значительно более низкий уровень НЬА1с (8,4 ± 1,9%), чем
у пациентов, проводящих измерения менее 2 рая в сутки (9,7 ± 1,8%, р < 0.01).
При проведении корреляционного анализа была установлена отрицательная
корреляционная связь уровня HbAtc с частотой самостоятельных измерений
гликемии (г - -0/189. р < 0,001). Таким образом, проведение СК с достаточной
частотой в сочетании с адаптацией доз инсулина соответственно этим показа-
телям является важным аспектом для поддержания компенсации углеводного
обмена. Были также выявлены различия в частоте СК гликемии по группам.
Данный показатель в группе больных с интенсивным длительным наблю-
дением был достоверно выше и составил и среднем 26,1 ± 17,7 раз и неделю
(т.е. более 3 раз в день) по сравнению с группой традиционного наблюдения —
10,3 ± 9,5 раз в неделю (т.е. менее 2 раз в день), р < 0,001 (табл. 15.4). Также
были выявлены статистически достоверные различия по группам в количе-
стве пациентов, проводящих регулярный СК гликемии: 79% — при интенсив-
пом наблюдении; в то время как в группе традиционного наблюдения 27%
(р < 0,01). Следовательно, необходимым компонентом в организации интен-
сивного длительного наблюдения является оценка качества проведения СК
гликемии, включающая достаточную частоту измерений, изменение доз инсу-
лина в зависимости от данных показателей, ведение дневника диабета.
Таблица 15.4
Частота самоконтроля гликемии в зависимости от интенсивности
наблюдения через 15 лет после обучения у больных СД 1
„ • Группа интенсивного 1 pvnna традиционного
Самоконтроль гликемии * л<
•■ наблюдения наблюдении
Проведение
Средняя частота (1 рал в неделю)
100% ! 75% !
i
26,1 ± 17,7*
Регулярные 01 наделения (болсе. 79%**
2 раз п день) j
НЬЛ,Д%)
7.9±1,1**
10,3 ±9,5
27У
«,3±1,9 !
*р< 0,001.
**р< 0,001 при сравнении групп.
До обучения ни один больной не вел дневник диабета. Через 1 год после
программы обучения 68% пациентов имели дневники диабета с записями

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
результатов СК, количества хлебных единиц, дозой инсулина и других необ-
ходимых показателей (Hb/\u., эпизоды гипогликемии и т.д.). Через 7 и 15 лет
после программы обучения количество таких пациентов уменьшилось и со-
ставило 33 и 29% соответственно (табл. 15.5). У больных, ведущих дневники,
HbAJC был достоверно ниже (8,3 ± 1,5%), чем у пациентов без дневника диабета
(9,4 ± 1,9%. р < 0,01). Следует отметить, что в группе интенсивного наблюде-
ния количество больных, ведущих дневник диабета, было достоверно выше.
До обучения лишь 43% больных самостоятельно изменяли дозу инсулина,
причем это выражалось лишь в дополнительном введении небольших доз
инсулина короткого действия при значительном ухудшении самочувствия
и, реже, уменьшении дозы при повторных гипогликемиях. При этом до об-
учения изменение дозы инсулина в зависимости от количества углеводов
в пище не проводилось. Поскольку больные не осуществляли С К, доза инсули-
на также практически не зависела от реального уровня гликемии. Через 1 год
после обучения 98% больных самостоятельно регулярно адаптировали дозу
инсулина к реальным показателям углеводного обмена и количеству планиру-
емых углеводов (хлебных единиц)- Данный показатель не различался по груп-
пам через 15 лет наблюдения (см. табл. 15.5). Различие в НЬА,С при этом может
быть объяснено тем, что при проведении СК гликемии с большей частотой (см.
ранее) больные из группы интенсивного наблюдения могли менять дозы инсу-
лина более адекватно.
Таблица 15.5
Параметры поведения, связанного с диабетом, на протяжении программы
длительного наблюдения больных СД 1
Все пациенты, %
Группа интен- "! Группа тради-
ционного
Показатель
Ведут дневник диа-
16ета
наблюдения, % ^наблюдения, %
до обу- через через через „ - -
' ' ,' tcr Через 1 .> лет после ооучекия
чення 1 год 7 лет 15 лет
G8*
33*
29**
42
22***
! Сами изменяют дозу
| инсулина
j Имеют при себе
| легкоуспанваемыс
j углеводы
43
28
98*
95*
95'
97* ! 92*
94'
100
100
93
90
*р< 0,001.
'* р < 0,01 по сранпешио с исходным значением.
k* р < 0,05 при сравнении групп.
До обучения лишь 28% больных имели при себе легкоусваиваемые угле-
воды для купирования гипогликемии. Через 1 год после программы обучения
число таких пациентов возросло до 97%. Наряду с проведением СК наличие

15.6, Оценка эффективности программы терапевтического обучения больных СД
легкоуспаиваемых углеводов является одним из важнейших факторов предот-
вращения тяжелых гипогликемии и снятия чувства страха перед легкими ги-
ногликсмиями. На протяжении длительного периода наблюдения после об-
учения количество пациентов, имеющих при себе легкоусваиваемые углеводы,
достоверно не изменилось и сохранялось на высоком уровне - 92 и 94% через
7 и 15 лет соответственно (р < 0,001 при сравнении с исходным значением).
Статистически достоверных различий в группах больных по данному показа-
телю выявлено не было (см. табл. 15.5).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что программа
обучения больных СД 1 существенно модифицировала поведение, связанное
с диабетом в течение первого года после ее применения. Об этом говорит вы-
раженная положительная динамика всех важнейших параметров поведения,
отражающая выполнение рекомендаций врача и ответственное отношение
больных к лечению своего заболевания. Однако с течением времени наблю-
дается тенденция к ухудшению данных показателей. Как показали результаты
данного исследования, во многом это связано с отсутствием организации ин-
тенсивного длительного наблюдения больных на амбулаторном этапе лечения,
снижением мотивации больных на проведение регулярного СК. Эти данные
диктуют необходимость создания соответствующего интенсивного длитель-
ного наблюдения после обучения, одним из основных направлений которого
должно быть стабильное поддержание показателей поведения, связанного с ди-
абетом, на хорошем уровне и достаточной мотивации больных на выполнение
получен ньтх рекомендаций.
Уровень знаний. Уровень знаний о диабете оценивался по стандартному
опроснику. Большинство вопросов были составлены по типу «множественного
выбора правильных ответов». Уровень знаний у больных СД 1 исходно был
чрезвычайно низким: число правильных ответов на вопросы не превышало
11 из 39. Сразу после цикла обучения наблюдалось значительное повышение
уровня знаний по всем разделам, достигшее в среднем 31 положительною от-
вета. Через 1 год наблюдалось некоторое снижение уровня знаний, хотя при
этом он был значительно выше исходного — 26.
Анализ динамики уровня знаний после ГТТО позволил выделить разделы,
на которых следует акцентировать внимание во время обучения: контрольные
обследоваття для диагностики ретино- и нефропатии; правила ухода за нога-
ми; практическая тренировка подсчета хлебных единиц; причины кстонурии;
причины гипогликемии; решение ситуационных задач по адаптации дозы ин-
сулина.
Уровень знаний остался стабильным на протяжении всего длительного пе-
риода наблюдения: 25 — через 7 лет и 28 - через 15 лет после программы об-
учения (р < 0,001 при сравнении с исходными значениями) (рис. 15.4). Группа
интенсивного наблюдения была сопоставима по уровню знаний с группой тра-
диционного наблюдения (29 и 27 соответственно). Следует отметить, что да-

Глава 15. Терапевтическое обу
больных сахарным диабетом
а Количество правильных ответов (на 39 вопросов)
Через Г5 лет ^
Традиционное наблюдение
Интенсивное наблюдение
Все пациенты
Через 7 лет
Через 1 год
Сразу после обучения
До обучения
1
-
■
1
1
1 11
27*
] 29*
28*
25*
26*
1 41»
10 15 20 25 30 35
Удовлетворительный УЗ
Рис. 15.4. Динамика среднего уровня знаний о диабете на протяжении программы
длительного наблюдения больных СД 1 i
леко не всегда уровень знаний коррелирует с компенсацией СД. В подтверж-
дение этого было обнаружено, что через 1 год после ПТО различии общего
уровня-знаннй между больными с наилучшим НЬА1с (до 8%) и наихудшим
ЫЬА1с (более 10%) выявлено не было. При анализе зависимости уровня НЬА1с
от уровня знаний через 15 лет прямой корреляции также обнаружено не было
(/• = 0.076; р = 0,724). Это подтверждают и данные других исследований. Таким
образом, определенный уровень знаний о диабете является необходимым, но
не достаточным условием улучшения компенсации углеводного обмена.
Частота и тяжесть поздних осложнений диабета. Было отмечено по-
степенное появление или прогресенрование признаков ДР па протяжении
периода наблюдения. Перед проведением программы обучения отсутствие
ДР регистрировалось у 40% пациентов, через 7 лет число их уменьшилось до
28//>. Через 15 лет таких пациентов практически не было (табл. 15.6). Пролн-
феративная стадия, как наиболее опасная с точки зрения развития слепоты,
выявлялась лишь у 1 пациента перед обучением. Через 7 лет эта стадия была
зарегистрирована у 12% и через 15 лет— у 20% больных. Было выявлено раз-
личие распространенности ДР в группах больных: пролпфератпвная стадия за-
регистрирована у 2 (8,3%) больных в группе интенсивного наблюдения и у 11
(26,8%) — в группе традиционного наблюдения. Эти результаты также под-
тверждают необходимость организации интенсивного наблюдения после про-
ведения обучающих программ с целью своевременного выявления и лечения
поздних сосудистых осложнений.
Через 15 лет после программы обучения ДН была выявлена почти у 28%
больных. Распространенность данного осложнения на протяжении длительно-
го периода наблюдения после программы обучения представлена в табл. 15.7.

15.6. Оценка эффективности программы терапевтического обучения больных СД
Следует отметить, что через 15 лет количество пациентов, у которых была вы-
явлена микроалъбуминурия или протеинурпя, достоверно не изменилось при
сравнении с результатами обследования исходно и через 7 лет после обучения.
С одной стороны, это может быть объяснено улучшением компенсации угле-
водного обмена после данной программы, так как многие зарубежные проспек-
тивные длительные наблюдения больных СД 1 указывают, что НЬА1с является
наиболее важным фактором риска прогресснрования ДН. С другой стороны,
следует отметить своевременное выявление начальных стадии артериальной
гнпертеизпи и назначение гипотензивных препаратов, в основном из группы
ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Существенных различий
в частоте встречаемости ДН по группам выявлено не было.
Таблица 15.6
Распространенность диабетической ретинопатии у больных СД 1
на протяжении программы длительного наблюдения
Группа интен- Группа традици-
Днабстнческая
ретинопатия
Все пациенты, %
до обуче- через
I ния 7 лет
енвного на-
блюдения, % наблюдения, %
Отсутствие
Непролифсратнвная
Прспролиферативная
Про.шферативиая
40.0
, 41.6
165
1.5
27.7
46,2
13.8
12,3
1.5
49.3
29,2
20,0
4.2
45,8
41,7
8,3
0
51.2
22,0*
26.8*
* р < 0,05 при сравнении групп.
Таблица 15.7
Распространенность диабетической пефропатии у больных СД 1
на протяжении программы длительного наблюдения
' 1 :ИЯВЯ1
основная груш
Kpifrepiiit
до обуче- через
через
ння 7 лет ■Ю'дет
Отсутствие ДН
Стадия мнкроальбу-
минурии
Стадия иротёинурнн
Стадия '•хронической
почечной недостаточ -
нрети
75,1
20,0
4,6
0
80.0
7,7
12,3
0
72,3
15,4
9,2
3.1
Группа интен-
Группа тради-
сивного ЦИОННОГО
наблюдения, % наблюдения, %
через 15 лет после обучения
шшшшшш.
75.0
12,5
8.3
4.2
70.7
17,1
9.8
2,4

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
Экономическая эффективность. Анализ экономической эффективности
заключался в сопоставлении затрат и сэкономленных с помощью НТО средств
и сравнении их с соответствующими показателями при традиционном подходе
к лечению СД \ (без обучения и СК). Ряд затрат при двух подходах остается
одинаковым, поэтому учитывались лишь те аспекты, которые отличают две
указанные стратегии ведения больных СД 1; то же касалось и сэкономленных
средств.
Поскольку проблема эффективности лечения СД 1 в дополнение к прямым
затратам имеет и социальные аспекты (па медицинское обслуживание него
материальное обеспечение), учитывалась и стоимость временной потери тру-
доспособности, т.е. временного отрыва от работы или от других социально важ-
ных функций.
Применение ПТО позволило сэкономить следующие денежные средства.
Во-первых, у больных, прошедших ПТО, резко уменьшилась необходимость
в стационарном лечении. Во-вторых, значительно снизилась общая временная
нетрудоспособность, т.е. госпитализация плюс амбулаторные больничные ли-
сты. Если рассматривать прямые и непрямые затраты и сэкономленные сред-
ства, то уже в 1-й год сэкономленные средства превышают затраты на ПТО.
При сравнении затрат и сэкономленных средств, относящихся только к меди-
цинскому обслуживанию, общая экономия становится положительной за пер-
вые два года, что свидетельствует о большей экономической эффективности
ПТО (рис. 15.5).
Непрямые
затраты —18%
Прямые
затраты — 7%
Сэкономленные средства — 75%
Рис. 15.5. Экономическая эффективность программы лечения и обучения больных СД 1
15.6.2. Результаты применения ПТО для больных СД 2
Примером проспективного, контролированного, комплексного исследования
эффективности структурированной программы обучения больных СД 2 может
служить работа, выполненная в ЭНЦ. После обучения в течение 1 года больные

15.6. Эффективность программы терапевтического обучения больных диабетом
находились под нашим наблюдением. В исследование было включено 117 боль-
ных. Часть больных составила контрольную группу (п = 40). Этим больным
в течение года обучение не проводилось и они оставались под наблюдением
районных эндокринологов. Остальные больные были рандомизированы на две
грулпыл прошли обучение с использованием одной и той же программы, одна-
ко организация процесса обучения была различной. Одна из групп проходила
цикл обучения в условиях стационара (группа стационарного обучения — СО,
п = 39). другая — в амбулаторных условиях (группа амбулаторного обучения —
АО, п = 38). Результаты представлены как М ± т.
Клинические параметры. Через 6 мес. после ПТО было отмечено суще-
ственное снижение массы тела в обеих основных группах. Через 12 мес. раз-
ница с исходным уровнем сохранялась с той же достоверностью, хотя в группе
СО наметилась тенденция к росту массы тела (рис. 15.6). Средняя же по группе
абсолютная потеря массы тела за год была близкой в обеих основных группах
и составила 3,8 ± 0,9 кг в группе СО и 3,6 ± 0,6 кг в группе АО. В контрольной
группе изменения ИМТ в течение года не наблюдалось.
Стационарное обучение □ Амбулаторное обучение □ Контрольная группа
Исходно Через 6 мес. Через 12 мес.
* р < 0,001 по сравнению с исходным значением и контрольной группой.
Рис. 15.6. Динамика индекса массы тела у больных СД 2 после обучения
Динамика артериального давления (измерялось при первом и каждом кон-
трольном визите) в основных и контрольной группах приведена в табл. 15.8.
Следует отметить, что средние по группам значения не превышали уровня
135/85 мм рт. ст., поэтому отдельно была проанализирована динамика артери-
ального давления у больных с сопутствующей пшертензней. Данные для этой
группы больных до начала исследования и через год после ПТО приведены
в табл. 15.9. Через год после ПТО произошло достоверное снижение систоли-
ческого давления в группе СО и диастолнческого — в группе АО. Однако ни

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
вгом, ни в другом случае целевой уровень так и ire был достигнут. Характер
динамики артериального давления как в целом по группам, так и в подгруп-
пах больных с гипертензией, а также наличие других факторов, влияющих па
данный показатель в течение контрольного срока (антнпшертензнвиая тера-
пия), не позволяют в полной мере сделать вывод об эффективности данной
ПТО в отношении влияния на артериальное давление. Хотя в программе был
предусмотрен раздел, посвященный артериальной гииертензии и контролю за
артериальным давлением, он имел в основном профилактическую направлен-
ность, в то время как лечение уже имеющейся гипертензнн требует более ин-
тенсивного и целенаправленного воздействия, а значит, специальных программ
обучения пациентов.
Таблица 15.8
Динамика артериального давления в основных и контрольной группах
больных СД 2 после обучения
Стационарного обучения
Амбулаторного обучения
Контрольная
Артериальное давление, мм рт. ст.;
исходно через в мес. через 12 мес.
систолическое
134 ±3
12713*
131 + 3
диастолическое
84 ± 2
83 ± 2
8412
систолическое
133 + 3
13313
12813*
диастолическое
82 ±2
83 ± 2
7712**
систолическое
134 ±3
-:
13513
диастолическое
83 ±2
-
8412
* /; < 0,05.
** р < 0.001 по сравнению с исходным значением.
Таблица 15.9
Динамика артериального давления в подгруппах больных СД 2
с гипертензией после обучения
Группа
Стационарного обучеш
// = 7
1Я,
Артериальное давление, мм рт. ст.
исходно черев 12 м
-■
систолическое
15915
14216*
диастолическое
99 13
9115

15.6. Эффективность программы терапевтического обучения больных диабетом
Артериальное давление, мм рт. ст.
1 Группа
исходно через 12 мес,]
Амбулаторного обучения,
п = 8
Контрольная
систолическое
160±7
152 ±5
дйастодическое
98 ±2
92 ±3**
систолическое
159 ±6
159 ±7
диастолическое
99 ±8
98±3
* р < 0,05.
** р < 0,01 по сравнению с исходным значением.
Метаболические параметры. При обследовании через бмес. было выяв-
лено достоверное снижение уровня НЬА1с (до 6,7%) в обеих основных группах.
Через год в группе СО поддерживался практически такой же уровень ЫЬА,С,
в то время как снижение его в группе АО продолжалось, что выразилось в воз-
растании достоверности различия сисходным уровнем (рис. 15.7). Достовер-
ных изменений уровня НЬА,С в контрольной группе при обследовании через
год отмечено не было.
Динамика НЬА]С у больных, так и не снизивших массу тела после НТО, оце-
нивалась для обеих основных групп вместе в виду малого числа таких больных.
Данная подгруппа составила 6 человек (возраст до 65 лет, ИМТ < 27 кг/м2).
Через 12 мес. после ПТО в подгруппе было отмечено достоверное снижение
Исходно Через 6 мес. Z2 Через 12 мес.
7,7 ±0,4
7,4 ± 0,3
П
7,3 ±0,4
6,7 ±0,2*6-8* 0,2* ■ ■ 6 7 ± 0 3.
,■ " '6,5 + 0,3*
7,4 ± 0,4
Z:
±?
Стационарное обучение Амбулаторное обучение Контрольная группа
* р < 0.01; "* р < 0,001 по сравнению с исходным значением.
Рис. 15.7. Динамика среднего уровня НЬА, у больных СД 2 после обучения

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
НЬА,С до 6,5 ± 0,6% (против 7,9 ± 0,8% исходно, р < 0,05). Данное наблюдение
позволяет предположить, что у «не похудевших» больных при отсутствии до-
статочного для снижения массы тела ограничения калорийности рациона все
же имели место положительные перемены в характере питания (исключение
легкоусваиваемых углеводов, дробный режим).
Уровень общего холестерина исходно во всех группах превышал при-
емлемый уровень — 5,2 ммоль/л. Уже через б мес. после ПТО в группах СО
и АО наблюдалось достоверное снижение уровня холестерина (при этом по-
казатели достигли пределов нормы), которое продолжалось и в дальнейшем
(рис. 15.8).
Исходно Через 6 мес. L] Через 12 мес.
£ 5
2 4
5
I з
о.
<и
Й 2
<к
5
х И
о
5.4 ±0,2
5,4 ± 0,3
1Z
4,9 ±0,2*
4,5*0.2*
f~~@-
5,1 ±0,2*
5,3 ±0,2 5,4 + 0,3
4,6 ±0,2*
1^
Стационарное обучение Амбулаторное обучение Контрольная группа
* р < 0,01 по сравнению с исходным значением.
Рис il 5,8. Динамика среднего уровня холестерина у больных СД 2 после обучения
Следует подчеркнуть, что ни один из больных, принимавших участие в ис-
следовании, не получал медикаментозных средств, снижающих уровень липи-
демии.
Частота острых осложнений. Ни у одного из больных всех трех групп
ни до, ни после ПТО не было отмечено случаев острых осложнений диабета:
диабетической (гиперосмолярной, лактатацидотической) комы, тяжелой гипо-
гликемии.
Структура методов лечения. Исходно пероральные сдхароспижающие
препараты (ПССП) — в 100% случаев препараты сульфонилмочевины — полу-
чали более чем 3/4 больных каждой группы. Сразу по окончании цикла обучения
они были отменены у 20,7% из них в группе СО и у 32,1% в группе АО. Сни-
жена доза ПССП у 44,8 и 42,9% больных соответственно. Через 6 мес. ПССП
были отменены дополнительно еще у нескольких больных, и число их достигло
31% от первоначального в группе СО и 35,7% в группе АО. В результате общее

15.6. Эффективность программы терапевтического обучения больных диабетом
число больных на диетотерапии через 12 мес. после ПТО достоверно возросло
в обеих основных группах па фоне улучшения состояния компенсации угле-
водного обмена (рис. 15.9). Число больных, которым через 12 мес. после ПТО
была снижена доза ПССП, составило 51,7% в группе СО и 35,7% в группе АО.
В контрольной группе ПССП не были отменены ни одному больному, равно
как не была снижена их доза. Напротив, 12,5% больных всей группы через год
От начала исследования были переведены на инсулин в дополнение или взамен
лероралыГон терапии. Однако такая смена тактик!г лечения не только не при-
вела-к улучшению состояния углеводного обмена, но и наметилась тенденция
к его ухудшению (НЬА1с 7,7% против 7,4% исходно, NS).
74%
Стационарное обучение
26%
р < 0,001
51%
49%
75%
Амбулаторное обучение
25%
р < 0,001
47%
53%
Контрольная группа
27% 13%
NS
25%
73% ' 62%
ИСХОДНО 12 МЕСЯЦЕВ
i I Диета
Препараты сульфонилмочевины
Инсулин
Рис 15.9. Структура методов лечения больных СД 2 до и после обучения
Уровень знаний о диабете. Уровень знаний оценивался по стандартному
опроснику. Все вопросы были составлены по типу выбора одного илн несколь-
ких правильных ответов из нескольких приведенных вариантов. Исходно уро-
вень знаний у больных всех трех групп был оченъ низким. Удовлетворитель-
ный уровень (15 баллов из возможных 21) смогли продемонстрировать лишь

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
17,9% больных в группе СО, 15,8% — в группе АО и 20% — в контрольной груп-
пе. Динамика среднего балла представлена на рис. 15.10. К сожалению, уровень
знаний через год после ПТО у больных обеих основных групп приходится при-
знать недостаточно удовлетворительным.
Q Исходно ; Сразу после обучения □ Через 12 мес.
ъс о
Стационарное обучение Амбулаторное обучение Контрольная группа
* р < 0,001 по сравнению с исходным значением.
Рис. 15.10. Динамика среднего уровня знаний о диабете после обучения у больных
СД2
Так как можно было предположить, что больные более старшего возраста
(старше 65) хуже усваивают программу, и их знания являются менее устой-
чивыми, был проведен анализ показателен уровня знаний у данной категории
больных (всего 13 человек в возрасте 65-72 лет в группах с обучением) в срав-
нении со средними показателями по группам. Достоверных различий ни в ис-
ходных, ни в последующих показателях выявлено не было.
Из всего рассмотренного ранее следует, что использованная нами ПТО
обладает достаточной информационной эффективностью для больных СД 2
(в том числе старше 65 лет) при применении как в стационаре, так и амбула-
торио. Однако вполне закономерное снижение уровня знаний через год после
ПТО ставит перед необходимостью проведения повторных, подкрепляющих
циклов обучения. Изучение уровня знаний больных в динамике необходимо
было также для выявления наиболее трудных для восприятия разделов и ак-
центирования на них в дальнейшем внимания.
Медико-социальные параметры. При опросе больных перед началом ис-
следования выяснялось количество дней временной нетрудоспособности, свя-
занной с диабетом, для работающих больных, которые составляли около 80%
в каждой группе. Случаи, потребовавшие госпитализации, оценивались для
группы в целом (в том числе и для неработающих). В группе СО до ПТО по-

15.6. Эффективность программы терапевтического обучения больных диабетом
казатсль временной нетрудоспособности равнялся 1.3 дня на 1 больного в год,
с госпитализацией — 2,9 дией/больного/год. В группе АО среди работающих
больных ни один не имел временной нетрудоспособности, связанной с диабе-
том. Показатель нетрудоспособности, потребовавшей госпитализации, равнял-
ся в утой группе 1,4 дня/больного/год. В течение года наблюдения после ПТО
не имел временной нетрудоспособности ни один из больных обеих основных
групп, так же как ни одному из них не потребовалась госпитализация, В кон-
трольной группе эти показатели были близкими как за год до начала исследо-
вания, так и в течение года после: 0,4 и 0,6 дня/больного/год (без госпитализа-
ции) и 2,1 и 3,0 дпя/больного/год (с госпитализацией).
Поведение, связанное с диабетом. До начала исследования ни один из
117 больных всех трех групп не вел дневника диабета. Через б мес. после обу-
чения 30 больных (76,9%) группы СО н 28 (73,7%) группы АО имели дневники,
где были зафиксированы результаты СК глюкозурии по предписанной схеме,
а также другие контрольные параметры (масса тела, артериальное давление, ко-
личество таблеток для больных на ПССП). Остальные 9 больных (23,1 %) груп-
пы СО и 10 (26,3%) группы АО не имели дневников диабета и проводили СК
эпизодически, не придерживаясь схемы, рекомендованной на цикле обучения
(ни один из больных основных групп не заявил, что совсем не проводит СК).
Был проведен анализ состояния компенсации углеводного обмена через
6 мес. раздельно у этих двух категорий больных. При этол! выяснилось, что
в подгруппах больных, придерживавшихся рекомендаций и проводящих СК
систематически, уровень HbAlt до 7% имел 21 (70%) из 30 в группе СО и 22
(78,6%) из 28 больных в группе АО. В подгруппах с эпизодическим СК боль-
пых, достигших удовлетворительного уровня компенсации углеводного обме-
на, было достоверно меньше: 2 из 9 (22.2%, р < 0,01) в группе СО и 2 из 10
(20%, р < 0,001) в группе АО.
Через 12 мес. больных, систематически проводящих СК, в обеих основных
группах оставалось примерно столько же; в группе СО — 27 человек (69,2%),
в группе АО — 29 (76.3%). Среди больных, систематически проводящих СК, по-
прежнему было достоверно больше тех, чей уровень компенсации углеводного
обмена можно было расценить как удовлетворительный (табл. 15.10).
В контрольной группе через 12 мес. по-прежнему ни один больной не про-
водил СК и не имел дневника диабета.
Таблица 15.10
Степень компенсации углеводного обмена и проведение самоконтроля
больными СД 2 через 12 мес. после обучения
Грулпа
Стационарного
обучения
Амбулаторного
обучения
НЬА,С < 7%
Больные с. систематическим СК, п = 27
Больные бел систематического СК, п ~ 12
Больные с систематическим СК, п - 29
Больные без систематического С К, п = 9
Количество больных,
69,2
30,8
7G.3
23,7
%\ J
: <<
<о
.
).01 !
1
,001 1

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
Перед началом исследования при осмотре стон у больных было выявлено,
что 35 (89,7%) больных в группе СО и 31 (81,6%) в группе АО допускают гру-
бые ошибки в уходе за ногами. Через 6 мес. после цикла обучения, в который
входило отдельное занятие, посвященное объяснению необходимости и под-
робное изложение правил ухода за ногами, было отмечено достоверное сниже-
ние числа таких больных. В группе СО их оставалось И (28,2%, р < 0,0001),
в группе АО — 12 (31,6%, р < 0,0001). Были даны дополнительные разъяснения
и через 12 мес. от начала исследования количество больных, чей уход за ногами
можно было охарактеризовать как неудовлетворительный, составило 5 (12,8%,
р < 0,0001 по сравнению с исходным) в группе СО и 6 (15,8%, р < 0,0001 по
сравнению с исходным) в группе АО. В контрольной группе число больных,
допускающих ошибки при уходе за ногами, через год оставалось равным ис-
ходному — 35 (87,5%).
Еще одним важным показателем поведения больных, связанного с диабе-
том, является соблюдение рекомендованного режима питания. До цикла обуче-
ния значительная часть больных во всех группах питалась 3 и менее раз в день:
14 (35,9%) - а группе СО, 10 (26,3%) - в группе АО, 14 (35%) - в контрольной
группе. На занятии, посвященном питанию, больным рекомендовалось дроб-
ное питание, т.е. введение дополнительных приемов нищи при одновременном
уменьшении объема каждой порции. Через 12 мес. число больных, имеющих
3 приема пищи в день и менее, достоверно уменьшилось до 2 (5,1%, р < 0,001)
в группе СО и 1 (2,6%, р < 0,01) в группе АО. Около 80% обеих групп питались
5-6 раз в день. Однако несмотря на то что многие больные в основных группах
стали питаться чаще, это не привело к прибавке массы тела, а следовательно,
рекомендации по соблюдению диеты были восприняты ими правильно.
При первом визите перед началом исследования легкоусваивасмые углево-
ды для купирования возможной гипогликемии имели при себе лишь 2 (7,0%)
больных из 29 получавших ПССП в группе СО и 3 (10,7%) — в группе АО. На
контрольном визите через год после ПТО число больных, имеющих при себе
легкоусваиваемые углеводы, из числа тех, кто продолжал получать ПСИ, до-
стоверно возросло в группе СО до 60% (12 из 20), в группе АО — до 55,6% (10
из 18), р < 0,001. В контрольной группе достоверных изменений числа боль-
ных, имеющих при себе легкоусваиваемые углеводы, не произошло.
15.6.3. Результаты применения ПТО для больных СД 2
на инсулинотерапии
В 2006 г. сотрудниками ЭНЦ была специально разработана структурирован-
ная программа обучения для больных СД 2, находящихся на инсулинотерапии.
При ее создании учитывались данные, полученные в ходе анкетирования вра-
чей и пациентов из разных регионов Российской Федерации, а также рекомен-
дации ВОЗ, Международной диабетической федерации, Европейской группы
по обучению больных СД.

15.6. Эффективность программы терапевтического обучения больных диабетом
Комплект обучающих материалов представлен брошюрой с последователь-
ным изложением программы, наглядными материалами (плакаты., карточки-
«тарелки» с изображением продуктов) и памятками («отрывные листы») для
пациентов.
С целью оценки эффективности данной программы было проведено про-
спективное сравнительное неконтролируемое исследование, в котором при-
няли участие 216 пациентов с СД 2, получавших терапию препаратами инсу-
лина не менее 3 мес. Из них, согласно персональным пожеланиям, 90 прошли
обучение в составе группы (группа 1), 126 — индивидуально (группа 2). Цикл
обучения в группах (по 5-7 больных в каждой) состоял из 6 занятий в ам-
булаторном режиме (3 раза в неделю). Продолжительность одного занятия
составляла 3 ч (в течение этого времени обучающим в обязательном порядке
проводилась индивидуальная работа с каждым больным — просмотр дневни-
ка самоконтроля, оценка практических навыков, индивидуальная коррекция
инсулинотерапии, ответы на вопросы), включая 15-минутный перерыв. При
индивидуальной форме обучения с каждым больным было проведено 5-6 за-
нятий. График курса обучения обсуждался с пациентом; время одного занятия
составляло 50-60 мин, частота проведения —1-2 занятия в неделю.
Пациенты обеих групп не различались по возрасту и полу. Средний воз-
раст пациентов первой группы составил 60,1 ± 6.4 лет, пациентов второй груп-
пы — 58,3 ± 7,2 года (р = 1,0). Больные были сопоставимы по длительности СД:
10,1 ± 4,8 и 9.2 ± 6,7 лет в первой и второй группах соответственно (р = 0,8).
Продолжительность инсулинотерапии также не различалась и составляла
2,7 ± 1,1 и 3,1 ± 2,0 года в первой и второй группах соответственно (р = 0,7).
В группе пациентов, которые предпочли индивидуальную форму обучения,
было больше работающих, в том числе пенсионеров, чем среди больных, обу-
чавшихся в группе: 74 (58,7%) и 32 (35,6%) пациента соответственно (р = 0,01).
Структура методов лечения. До начала ПТО структура сахароснижаю-
щей терапии была представлена следующим образом. В первой ipynne на ком-
бинированной терапии ПССП и инсулином продленного действия находились
24 (26,7%) пациента, 31 (34,4%) больной получал терапию препаратами инсу-
лина в виде готовых смесей, 35 (38,9%) пациентов придерживались режима
многократных инъекций (базис-болюсная схема). У пациентов, обучавшихся
индивидуально (группа 2), эти виды сахароспижающего лечения получали 37
(29,4%), 47 (37,3%) и 42 (33,3%) больных соответственно (рис. 15.11).
Различий в средней суточной дозе препаратов инсулина на разных режи-
мах терапии между обеими группами выявлено не было (табл. 15.11). Входе
обучения подавляющему большинству пациентов потребовалась коррекция
сахароспижающей терапии. В обеих группах существенно изменилась струк-
тура методов лечения: уменьшилась доля больных на комбинированной те-
рапии, значительно возросло число больных, переведенных па режим много-
кратных инъекций. Так, через 6 мес. после завершения группового обучения

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
Рис 15.11. Структура методов лечения больных СД 2 на инсулинотерапии до и через
6 мес. после обучения
ПССП в комбинации с инсулином продленного действия получали 6 (6,7%)
больных, готовые смеси инсулина— 14 (15,6%), инсулинотерапия в режиме
многократных инъекций проводилась 70 (77,8%) пациентам. После индиви-
дуального обучения указанные виды сахароснижающей терапии получали
11 (8,7%), 36 (28,6%) и.79 (62,7%) пациентов соответственно. Средняя доза
препаратов инсулина после обучения возросла у подавляющего большинства
пациентов, наиболее значимо — у больных, получавших инсулинотерапию
в режиме многократных инъекций: до 62,4 ± 12,8 ЕД/сут у пациентов, прошед-
ших обучение в группе, идо 59,7 ± 11,6 ЕД/сут у обучавшихся индивидуаль-
но (см. табл. 15.11). Однако при оценке суточной потребности в инсулине по
прошествии 6 мес. после обучения у 31 (34,4%) больного первой группы и 26
(20.6%) больных второй группы было отмечено уменьшение дозы инсулина до
показателей, предшествующих обучению.
Клинические и метаболические параметры. До начала ПТО средний
уровень HbAlc у обследованных больных не различался и соответствовал
9.1 ± 2,7% в первой и 9,7 ± 2,3% во второй группах (р = 1,0). Пациенты также не
отличались по ИМТ: 33,6 ± 1,1 кг/м2 в первой и 33,1 ± 0,8 кг/м2 во второй груп-
пах (р = 1,0). При оценке частоты возникновения легких гипогликемии в те-
чение предшествующего обучению месяца различий между пациентами двух
групп выявлено не было: 0,3 и 0,2 в первой и второй группах соответственно
(табл. 15.12).

15.6. Эффективность программы терапентического обучения больных диабетом
Таблица 15.11
Сравнение суточной дозы инсулина у больных СД 2 до и через 6 мес.
после обучения
Обучение в группе Индивидуальное обучение
Суточная доза препаратов
инсулина, ЕД до обучения ~ до обучения е *
' обучения обучения
ПССП* и инсулин продленного
действия
Готовые инсулиповыс смеси
Ипсулннотерапня п режиме
многократных инъекции
32,5 ± 8,4
(и = 24)
42.5 ± 7.3
(л = 31)
48,2 ±10,6
(л - 35)
34.0 ± 5,2
(л-6)
48.1 ±8,8
(л =14)
62,4 ± 12,8
(л = 70)
34,8 ± 6.4
(л = 37)
40,8 ±8.5'"
(л - 47) «■
44,3 ±8,9
(л = 42)
33.9 ±9.5
(л =11)
":45,5 ±4,8
(л = 36)
59.7 ±11,6
(л = 79)
* Пероральиые сахаросинжающие препараты.
Таблица 15.12
Динамика клинико-метаболическнх параметров у больных СД 2
на инсулинотсрапии через 6 мес. после обучения
Клинико-метабо- Обучение в группе Индивидуальное обучение
лнческие показа- после после р
Ln. до обучения , до обучения -
телн обучения ■ обучения
ньл1е. % *
ИМТ.кг/м-*-*
Частота легких '
гипогликемии за
последний месяц***
9,1 ±2,7
33.6 ±1.1
0,3
7,4 ±1,6
32.5 ±0.8
0,4
9,7 ± 2,3
33,1 ±0,8
0,2
8,1 ±1.1
32.7 ±1,0
0,4
< 0,01
0,8
0.3
* Л» < 0.01; ••р-0,8; ***/;-0,3.
Через G мес. после завершения ПТО выявлено снижение уровня НЬА1с
в обеих группах: после обучения в группе — до 7,4 + 1,6%, после индивидуаль-
ного обучения - до 8,1 ± 1,1% (р < 0.01) (рис. 15.12). У 8 (8,9%) пациентов из
первой группы и 12 (9,5%) из второй группы уровень HbAlc не превышал 7,0%.
При этом ИМТ в сравниваемых группах не претерпел существенных изме-
нений и соответствовал 32,5 ± 0,8 кг/м2 у больных 1-й группы и 32,7 ± 1,0 кг/м2
у больных 2-й группы (р = 0,8). Количество легких гипогликемии не увеличи-
лось и было одинаковым в обеих группах — 0,4 за последний месяц (/; = 0,3).
Тяжелых гипогликемии в течение всего периода наблюдения ни в одной из
групп отмечено не было (см. табл. 15.12).
Поведепие, связанное с диабетом. Пациенты изученных групп исходно
различались по параметрам, характеризующим связанное с диабетом поведе-
ние. Так, до начала ПТО в группе лишь 26 (28,9%) пациентов проводили еже-
дневный самоконтроль гликемии, 18 (20%) регулярно вели дневник самокон-
троля, 6 (6,7%) проводили самостоятельную коррекцию дозы инсулина в соот-

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
i До обучения п Через 6 мес
Обучение в группе (п = 90) Индивидуальное обучение (л = 126)
Рис. 15.12. Динамика уровня НЬА,е у больных СД2 на инсулинотерапии через 6 мес
после обучения
ветствии с показателями гликемии, с учетом характера питания и физической
нагрузки, 10 (11,1%) постоянно имели при себе легкоусваиваемые углеводы.
Среди пациентов, выбравших индивидуальное обучение? адекватный по часто-
те самоконтроль гликемии осуществлялся в 41 (32,5%) случае, 58 (46,0%) боль-
ных имели заполненный дневник самоконтроля, 38 (30,2%) корректировали
дозу инсулина в течение суток, 25 (19,8%) своевременно купировали гипогли-
кемии при помощи легкоусваиваемых углеводов (р = 0,02) (табл. 15.13).
Таблица 15.13
Динамика показателей поведения, связанного с заболеванием, у больных
СД 2 на инсулинотерапии через 6 мес. после обучения
Обучение в группе Индивидуальное обучение
Поведение, связанное
- яыя&»тпы £ после ~ после
с днаоетом до обучения - до обучения *
J обучения. J обучения
Адекватная частота самоконтроля
гликемии, % больных
Наличие заполняемого дневника
самоконтроля, % больных
Самостоятельная коррекция дозы
инсулина, % больных
Наличие легкоусваиваемых
углеводов, % больных
28.9
(л = 26)
20.0
(и-18)
6.7
(я-6)
11.1
(«=10)
82,2
(« = 74)
78,9
(п -71)
75.6
(л - 68)
71,1
(я = 64)
32,5
(и-41)
46,1 f
(я - 58) Г.
30,2
(« - 38)
19,8
(и-25>у(,
80,9
(л -102)
95,2
(« - 120)
84.9
(и = 107)
65.9
(и = 83)
* р = 0,02 (сравнение между группами до проведения обучения).
'* р < 0,001 (сравнение внутри группы до и после обучения).
После ПТО в обеих группах больных отмечена значительная динамика
в отношении показателей, характеризующих поведение, связанное с заболе-
ванием, и отношение к его лечению. Значительно возросло число пациентов,

15.6. Эффективность программы терапевтического обучения больных диабетом
осуществляющих самоконтроль гликемии с достаточной частотой: 74 (82,2%)
и 102 (81,0%) в первой и второй группах соответственно. Семьдесят один
(78,9%) больной после группового обучения и 120 (95,2%) после индивидуаль-
ного обучения вели дневники самоконтроля, в несколько раз увеличилось число
больных, самостоятельно меняющих дозы инсулина, — 68 (75,6%) и 107 (84,9?^)
в первой и второй группах соответственно. Кроме этого, возросла доля паци-
ентов, постоянно имеющих при себе легкоусваиваемые углеводы, 64 (71,1%)
и 83 (65,9%) больных соответственно (р < 0,001) (см. табл. 15.13).
Полученные в ходе исследования данные позволяют заключить, что зна-
чительное число пациентов с СД 2 на инсулинотерапии имеют неудовлетво-
рительные показатели углеводного обмена, что в большой мере обусловлено
недостаточным объемом теоретических и практических знаний, касающихся
инсулинотерапии. При этом пациенты сравниваемых групп исходно не разли-
чались по возрасту и полу, длительности СД и продолжительности инсулино-
терапии до обучения. Обращает на себя внимание, что большая часть больных,
имея возможность выбирать наиболее приемлемую для себя форму обучения,
предпочли индивидуальную работу обучению в группе. Это может объяснять-
ся тем, что в группу индивидуального обучения вошли в основном работающие
пациенты, для которых посещение занятий в фиксированное время представ-
ляло значительные неудобства.
В процессе обучения в обеих группах увеличилось число пациентов, полу-
чающих инсулин в режиме многократных инъекций; при этом в ходе индиви-
дуальной коррекции терапии большинству больных потребовалось увеличение
суточной дозы инсулина.
В обеих группах достигнуто достоверное снижение уровня гликированного
гемоглобина, не сопровождавшееся увеличением частоты гипогликемии, а так-
же прибавкой массы тела.
Пациенты сравниваемых групп исходно достоверно отличались но пара-
метрам, характеризующим связанное с диабетом поведение. Для больных, во-
шедших в состав второй группы, еще до начала обучения по структурирован-
ной программе был характерен более частый самоконтроль гликемии, более,
активные попытки самостоятельной коррекции дозы инсулина, а также более
правильное поведение в отношении купирования эпизодов гипогликемии. Тем
не менее необходимо отметить, что такая мотивированность пациентов в от-
ношении проведения контрольных мероприятий все же не ассоциировалась
с лучшей компенсацией углеводного обмена, что вероятнее всего объясняется
недостатком знаний и практических навыков. В результате ПТО в обеих груп-
пах отмечена значительная положительная динамика показателей, характери-
зующих связанное с диабетом поведение.
Обсуждая вопрос временных затрат на обучение, следует отметить, что
факт экономии времени при групповом обучении несколько переоценивается,
так как при работе в группе значительная часть времени уходит на индивиду-
альное общение с каждым пациентом. Как правило, требуется дололнитель-

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
ное время на обсуждение индивидуальных вопросов, персонифицированный
контроль усвоения учебного материала, определение оптимальных терапевти-
ческих целей и своевременную коррекцию терапии. Помимо этого, пациенты
могут значительно отличаться по способности усвоения учебного материала.
и в ряде случаев после завершения групповою обучения бывает необходима
индивидуальная «доработка» учебного материала. В нашем случае дополни-
тельная индивидуальная работа оказалась необходимой для У3 пациентов, об-
учавшихся в группе. Таким образом, и в ходе группового процесса индивиду-
альное обучение занимает значительное время.
Проведенное исследование показало, что индивидуальное обучение по
структурированной программе отвечает запросам многих пациентов. Инди-
видуальная работа с больным в полной мере дает возможность приблизить
обучение к специфическим нуждам каждого больного и позволяет проводить
полноценный учет его персонального опыта. Более свободные время и режим
занятий не только делает обучение доступным практически любому больному
СД, но и обеспечивает своевременную коррекцию лечебной тактики и способ-
ствует формированию адекватной модели поведения пациентов.
Организация учебного процесса, безусловно, требует высокой квалифика-
ции медицинских специалистов. Этой цели способствует издание методиче-
ской литературы для врачей и медицинских сестер, а также организация спе-
циализированных мероприятий. Силами сотрудников ЭНЦ для максимально
эффекгивного использования предлагаемой программы проводятся интерак-
тивные семинары для специалистов в области обучения больных СД.
В заключение хотелось бы отмстить, что проблемы как несвоевременного
назначения инсулина, так и неадекватной (недостаточной для достижения це-
левых параметров углеводного обмена) его дозы по-прежнему остаются очень
актуальными. В связи с этим заслуживает пристального внимания отмеченный
в ходе исследования факт, что после завершения ПТО У3 пациентов, занимав-
шихся в группе, и каждый пятый пациент, обучавшийся индивидуально, умень-
шили суточную дозу инсулина до показателей, соответствующих исходным.
Такое неоправданное снижение дозы инсулина, возможно, связано не толь-
ко с наличием у больных неверных представлений о том, что доза инсулина
должна быть «чем меньше, тем лучше» (коррекция таких представлений была
проведена в ходе обучения), но и со вес еще распространенной среди эндокри-
нологов тенденцией искусственно ограничивать дозу инсулина. Можно пред-
положить, что возврат к первоначальной недостаточной дозе инсулина у части
обследованных больных в определенной степени препятствовал достижению
целевых уровней пикированного гемоглобина.
15.7. НОВЫЕ ФОРМЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОБУЧЕНИЯ
Как уже было сказано, основной целью терапевтического обучения являет-
ся формирование у пациентов навыков и психологических установок, нсоб-

15.7. Нопые формы терапевтического обучения
511
ходимых для осуществления эффективного самостоятельного контроля над
своим состоянием. К сожалению, на пути к этому может возникать множество
препятствий. Для успешного управления жизнью с заболеванием необходимы
определенные усилия и заинтересованность. Эффективное усвоение пациента-
ми информации, осознание ими личной ответственности за управление заболе-
ванием, принятие индивидуально значимых решений требует содержательного
и ориентированного на конкретные фаты обсуждения проблем, а также вер-
бального выражения желания изменений в образе жизни. В связи с этим в по-
следние годы особую значимость приобретают обучающие программы, направ-
ленные на вовлечение людей с СД в активное и конструктивное обсуждение их
состояния и опыта жизни с заболеванием. К числу подобных образовательных
проектов относятся интерактивные карты «Поговорим о диабете», разработан-
ные компанией Healthy Interactions Inc. в сотрудничестве с Международной
диабетической федерацией.
При разработке образовательных пособий из серии интерактивных карт
были учтены следующие закономерности:
• люди «прослушивают» то, что говорит специалист, проводящий занятие
(т.е. они слушают его, отвечают, задают вопросы и т.д.), однако в конеч-
ном счете они будут действовать сообразно своим собственным выво-
дам;
• в разговоре с другими людьми, которые находятся в похожей ситуации,
заключается огромная сила;
люди учатся чему-то и заинтересовываются чем-то, не просто прослуши-
вая информацию. Они учатся, слушая, наблюдая, обсуждая и выполняя
практические действия.
В серии интерактивных карт эти принципы применены на таком уровне,
который позволяет давать качественные знания. Также в них подчеркивается
важность изменений в образе жизни, принятия ответственности и постановки
целей как средств достижения лучших результатов.
Обучающий комплект «Поговорим о диабете» включает в себя:
• методические материалы для обучающего (список материалов, необхо-
димых для проведения занятий по каждой интерактивной карте, крат-
кий обзор содержания каждого раздела, темы для обсуждения, использу-
емые для начала и стимулирования общения, иллюстрации карточек для
обсуждения и ответы на отдельные вопросы и задания);
• наборы карточек для обсуждения различных тем и вопросов;
• наглядные пособия в виде цветных картин размером 1.0 х 1,5 м, которые
представляют собой «интеллектуальную модель» для рассмотрения сле-
дующих тем: «Жизнь с сахарным диабетом», «Как развивается сахарный
диабет», «Здоровое питание и поддержание физической активности»,
«Начало лечения инсулином» (рис. 15.13).
Образовательные пособия из серии интерактивных карт предназначены
для использования в группах от 3 до 10 участников, куда мохут входить как

^Ьг Р* fv^y
Г~
Рис. 15.13. Интерактивные карты для обучения больных СД 2
">

J
7,1 2: i w^ ^--** — •4-i i *'« ♦** - - ■""^ /f\*\ —"Л >5
и
Ч-'
А4Ч-
Начало лечения инсулином Иитшракптиал Карп*
Окончание рис. 15.13. Интерактивные карты для обучения больных СД 2
^

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
люди с СД, так и члены их семей, социальные работники, друзья и т.д. В ходе
работы, в группе интерактивные карты раскладываются на столе; стулья долж-
ны быть расставлены вокруг него в форме буквы «П» (в зависимости от коли-
чества участников), чтобы присутствующие могли хорошо видеть наглядное
пособие и друг друга (рис. 15.14).
Рис. 15.14. План аудитории для занятий с интерактивными картами
Руководить работой в группе может любой специалист, вовлеченный
в длительное наблюдение пациентов с СД. Каждое занятие проводится в тече-
ние 1-2 ч; темы, отраженные в одной интерактивной карте, могут обсуждать-
ся в течение одного или нескольких занятий. Основной задачей обучающего
на занятиях является организация конструктивной и динамичной дискуссии
между членами группы по значимым для них вопросам. Активное вовлечение
участников обучения в процесс общения будет достигнуто при определенных
условиях:
• Пациентам должна быть предоставлена возможность свободно выражать
свое мнение и задавать любые вопросы. Очень важно, чтобы большую
часть времени пациенты общались друг с другом. Обучающий же дол-
жен быть всегда готов разъяснить группе то или иное понятие или суть
обсуждаемой, темы и стимулировать участников делать собственные вы-
воды.

15.7. Новые формы терапевтического обучения
545
• Во время всего занятия группе необходимо избттъ бессистемных раз-
говоров и идей, отклоняющихся от темы разговора и не представляющих
интереса или ценности для всех участников.
• Информация будет усвоена гораздо лучше, если обучающий станет за-
давать уточняющие или наводящие вопросы, побуждающие пациентов
серьезно задуматься и дать более подробный ответ. Вот несколько при-
меров вопросов: «Что Вы под этим понимаете?», «Почему Вы считае-
те именно так?», «Какое это имеет значение лично для Вас?», «Можете
привести какой-нибудь пример из Вашего опыта?» и т.д.
• Обучающий должен избегать предоставления готовых ответов на вопро-
сы пациентов. В лом случае у группы исчезнет мотивация к обучению,
и пациентам будет сложно сохранить в памяти и использовать в даль-
нейшем полученную информацию.
Развитие таких информационных и коммуникационных технологий, как
телефонная связь, электронная почта, системы мгновенного обмена информа-
цией для общения в режиме реального времени, а также видеоконференции
и другие средства телемедицины, открыло новые перспективы в обучении
и длительном наблюдении пациентов. Особый интерес в последние годы при-
обрели компьютерные обучающие программы. Их преимуществами являют-
ся широкие возможности передачи информации: в виде текста, изображения,
звука. Они особенно успешно применяются в обучении детей и подростков,
с учетом тотального распространения компьютерных умений в этих возраст-
ных группах, а также их склонности учиться в процессе игры. Разработаны
веб-порталы с обучающими программами, где учебный материал представлен
в аудио- и видсоформате; в обучающих секциях принимают участие специаль-
но подготовленные модераторы.
Однако следует принимать во внимание, что создание компьютерных про-
грамм обучения требует участия профессионалов разного профиля: врачей,
специалистов по компьютерным технологиям, психологов. Оптимальным ва-
риантом является создание программы по какой-либо отдельной теме: гипо-
гликемия, изменение дозы инсулина и т.д. Она должна подразумевать персо-
нализацию: вводятся собственные данные больного (возраст, длительность за-
болевания, вид сахароснижающей терапии и т.д.). Далее обычно следует серия
шагов с предлагаемым выбором из нескольких вариантов решений проблемы.
Результат с комментариями выдается больному, он также доступен врачу; при
этом выявляются «слабые места», позволяющие в дальнейшем корректировать
тактику обучения.
Следует отметить, что в настоящее время эффективность данных форма-
тов обучения изучена недостаточно и для объективной оценки их влияния на
значимые метаболические показатели и психологический статус пациентов не-
обходимы данные исследований, проведенных в соответствии с требованиями
доказательной медицины.

546
Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
15.8. ОБУЧЕНИЕ — ОСНОВА ДЛИТЕЛЬНОГО
НАБЛЮДЕНИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Важнейшей особенностью ведения больных СД является смещение акцента
с традиционного «курсового» лечения больного в стационаре на длительное
амбулаторное наблюдение. Пациент не может постоянно находиться под не-
посредственным медицинским контролем и выполняет врачебные рекоменда-
ции самостоятельно. При этом следование терапевтическому режиму при СД
является трудной задачей. Контрольные и лечебные мероприятия, сложные
технически (инсулинотерапия, самоконтроль гликемии и т.д.), проводятся
больным па повседневной основе и существенным образом затрагивают об-
раз жизни (питание, физическая активность). Фактически пациент должен
постоянно принимать решения медицинского характера. Например, сколько
инсулина вводить в конкретной ситуации, можно ли в данный момент заняться
физической нагрузкой и т.д. В данной ситуации обучение становится тем ба-
зисом, без которого эффективный контроль заболевания невозможен, причем
рамки обучения расширяются и помимо традиционной «школы» охватывают
всю систему поликлинического ведения больного.
Амбулаторное наблюдение отличается повторяемостью и кажущейся моно-
тонностью визитов, что не всегда способствует поддержанию мотивации па-
циента на управление заболеванием. Врач, со своей стороны, может ощущать
недостаток эффективности лечебного процесса. С одной стороны, длительное
наблюдение требует соответствующей организации, которая включают плани-
рование структуры каждого визита, использование промежутков между ними.
Тем самым обеспечивается преемственность наблюдения во временном аспек-
те. С другой стороны, необходима координация работы специалистов, прини-
мающих участие в лечебно-диагностическом процессе на уровне всех звеньев
лечебно-профилактической помощи: междисциплинарная преемственность.
Разумеется, реализация подобной системы невозможна без участия организа-
торов здравоохранения и учета конкретных местных условий и ресурсов. В то
же время все вовлеченные в лечебный процесс специалисты нуждаются в под-
готовке в области терапевтического обучения. Это повышает согласованность
междисциплинарного взаимодействия и упрощает решение проблем, связан-
ных с противоречивостью рекомендаций, в том числе связанных с формой их
предоставления. Действительно, врачи, не знакомые с практикой терапевтиче-
ского обучения пациентов, часто склонны к одностороннему информированию
(инструктированию) больных и директивному стилю в отношениях с ними.
Опыт Эндокринологического научного центра в области повышения ква-
лификации врачей показывает, что наиболее эффективной формой подготов-
ки в области терапевтического обучения являются интерактивные семинары.
В них могут принимать участие специалисты разных профилей и звеньев ле-
чебно-профилактической помощи больным СД: эндокринологи, терапевты,
офтальмологи, хирурги, организаторы здравоохранения и др. В программе

547
Литература
таких семинаров лекции занимают минимальное время (2-3 лекции но 30
40 мин в течение дня); большая его часть отводится занятиям в небольших
группах (10-12 человек). Формы проведения этих занятий разнообразны:
решение проблемных ситуаций с помощью составления метаплана, ролевые
игры, клинические задачи. Объединяет все перечисленные формы активная
роль участников, приоритет конкретных практических вопросов. По оконча-
нии семинара все участники должны составить для себя ясное представление,
какие изменения для повышения эффективности своей повседневной работы
они хотят и могут внести по возвращении на места.
ЛИТЕРАТУРА
Бергер М., Старостина Е.Г., Йиргенс В., Дедов И.И. Практика иттсулинотсрапии (при уча-
стии Анциферова М.Б.. Галстяна Г.Р., Грюссер М.. Кеммера Ф., Мюльхаузер И.. Са-
виики П., Шактелау Э., Шпрауля М., Штарке А.). Псрпое русское издание. — Berlin,
Heidelberg: Springer-Verlag, 1995.
Галстян Г.Р. Оценка, эффективности программы лечения и обучения дли больных инсулин-
зависимым сахарным диабетом: клинические, метаболические и медико-социальные
аспекты: Лис.... канд. мед. наук. — М., 1993.
Галстян Г.Р., Старостина Е.Г., Дедов И.И. Обучение больных как интегральная масть лече-
ния сахарного диабета 1 типа: история развития, принципы, оценка эффективности //'
Пробл. гшдокршгол. — 1994. — № 2. — С. 53- 57.
Дедоа И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р. и др. Обучение больных сахарным диабетом. — М.:
Берег. 1999.
Дедоь И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р. и др. Терапевтическое обучение больных сахарным
диабетом. — М.: Реафарм, 2004.
Дедов И.И., Суркова Е.В., Майоров А.Ю. и др. Основы терапевтического обучения пдиабс-
тологии: Пособие для врачей. - М: ГУП «Медицина для Вас», 2005.
Дедов ИМ., Суркова ЕВ., Майоров Л.Ю. и др. Программа подготовки специалистов в обла-
сти обучения больных сахарным диабетом // Сах. диабет. — 2003. — № 1. С. 44-47.
Исследовательская группа по обучению больных диабетом Европейской ассоциации по ис-
следованию диабета: Информац. письма № 1-36. Русское издание. М.. 1998 2008.
Майоров А.Ю.. Галстян ГР.,Двойнишникова О.М. и др. Терапевтическое обучение в России:
результаты 15-лстнего наблюдения больных сахарным диабетом 1 типа// Сах. диа-
бет! - 2005. - № 3. - С. 54-60.
Майоров А.Ю., Суркова Е.В., Мельникова О.Г. Сахарный диабет 1 типа: Руководство для
пациентов / Пол ред. И.И. Дедова, М.В. Шсстаковой. — М.: Инст. пробл. управл. здра-
воохр., 2009.
Мельникова О.Г., Суркова ЕВ., Майоров А.Ю. и др. Результаты применения структурирован-
ной программы обучения больных сахарным диабетом 2 типа на инсулшютерапии //
Сах. диабет. - 2008. - № 4. - С. 71 -75.
Сахарный диабет: Рук-тю для врачей / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шсстаковой. М.: Уни-
версум Наблишинг, 2003.
Старостина ES.. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Дедов И.И. Эффективность программы ин-
тенсивного лечения и обучения больных сахарным диабетом 1 типа// Пробл. эндокри-
нол. 1994. -Mb3.- С. 12-15.
Старостина Е.Г., Галстян Г.Р., Дедов И.И. Роль поведения, связанного с диабетом, п эф-
фективности программы лечения и обучения при сахарном диабете 1 типа // Пробл.
зидокрштол. - 1994. - \° 5. - С. 39-40.

Глава 15. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом
Суркова Е.В., Анциферов М.В. Роль программ обучения в лечении больных сахарным диа-
бетом 2 типа /У Пробл. эндокрипол. — 1995. — Кч 6. — С. 4 6.
Суркова Е.В., Майоров А.Ю., Галстян P.P., Токмакова А.Ю. Обучение больных сахарным
диабетом: Рук-во для эндокринологов / Под ред. И.И. Дедова. — М: ГУП «Медицина
для Вас?-, 2007.
Суркова ЕВ., Майоров А.Ю., Мельникова О.Г. Сахарный диабет 2 типа: Руководство для
пациентов / Под ред. И.И. Дедова. М.В. Шсстаковой. - М.: Инст. пробл. управл. здра-
воохр.. 2009.
Суркова ЕВ., Майоров А.Ю. Обучение больных сахарным диабетом: Рук-во для медицин-
ских сестер. — М.: ГУП «Медицина для Вас». 2007.
Суркова Е.В. Эффективность применения структурированной программы лечения и обуче-
ния в комплексной терапии ипсулиннеаависимого сахарного диабета: Дис.... канд. мед.
паук. - М., 1995.
Терапевтическое обучение больных. Программы непрерывного обучения для работников
здравоохранения в области профилактики хронических лаболевапий. Отчет рабочей
группы ВОЗ, 1998.
Шестакова М.В.. Суркова Е.В., Майоров А.Ю. Обучение больных сахарным диабетом 2 типа:
Рук-во для врачей общей практики. М.: ГУП «Медицина для Вас», 2007.
Шестакова М.В., Суркова Е.В., Майоров А.Ю. и др. Сахарный диабет и его осложнения:
Руководство для пациентов. — М.: ГУН «Медицина для Вас», 2007.
Assal J.-Ph. Educating the diabetic patient: which programme is specific to 1DDM and to NIDDM? /
In: Concepts for the ideal diabetes clinic, by Walter de Gryter. — Berlin; New York, 1992. -
P. 89 104.
BarUett E.E. Cost-benefit analysis of patient, education / In: New trends in patient education
(a trans-cultural and inter-disease approach). International Congress Scries 1076 / Eds:
J.-Ph. Assal, A. Golay, A.-Ph. Visser. - Elscvier Science B.V., 1995. - P. 87-91.
Basic Curriculum for Health Care Professionals on diabetes. Therapeutic Education. Report of
a DESC Working Group, 2001.
GitilhertJ.-J. Educational handbook for health personnel. - 6lh ed. - Geneva: World Health Or-
ganization, 2000.
Kronshein P., Muhlhauser Т., Venhaus A. et al. Evaluation of a structured treatment and teach-
ing programme on non-insu I in-dependent diabetes// Lancet. - J98S. — Vol. 17. - P. 1407
1411.
Lacroix A., Assal J.-Ph. Therapeutic education of patients. New approaches to chronic illness. -
Paris: Vigot. 2000.
Muhlhauser 1., BergerM. Patient education — evaluation of a complex intervention// Diabctolo-
gia. - 2002. - Vol. 45. - P. 1723-1733,
Muhlhauser Т., Bruckner J., BergerM. Evaluation of a intensified insulin treatment and teaching
programme as routine management of type 1 (insulin-dependent) diabetes. The Bucharest-
Dusseldorf study /./ Diabetologia. - 1987. - Vol. 30. - P. 681-690.
Muhlhauser f.,Jorgens V., Berger M. et al Bicentric evaluation of a teaching and treatment pro-
gramme for type 1 (insulin-dependent) diabetic patients: improvement of metabolic control
and other measure of diabetes care for up to 22 months //' Diabetologia. — 1983. — Vol. 2.x —
P. 470- 476.
Sawicki P., Muhlhauser I., Didjurgext U„ Berger M. Improvement of hypertension care by a struc-
tured treatment and teaching programme/'/J. of Human Hypertension.— 1993. —
Vol. 7.-P. 571 573.
Starostina E.G., Antsiferov M.B., Galstyan G.R. et. al. Effectiveness and cost-benefit analysis of
intensive treatment and teaching programmes for type 1 (insulin-dependent) diabetes mel-

Литература
litus in Moscow— blood glucose versus urine glucose self-monitoring// Diabetologia. -
1994.-Vol.37.-P. 170-176.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effects of intensive treat-
ment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
depeudent diabetes mellitus,// New Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.
UK Prospective diabetes Study (UKPDS) Group. Effect, of intensive blood-glucose control with
metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) //'
Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulpho-
nylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in pa-
tients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ САХАРНОГО
ДИАБЕТА
О.Г Мотовилин, Е.В. Суркова
f^ ахарный диабет является событием психологического плана в жизни
Ж пациента. С одной стороны, СД для пациента не только соматическое
*к_У заболевание, но и психологическая нагрузка, которая в значительной
степени определяет его психическое состояние и жизнь в целом. Сам факт
осознания неизлечимой болезни становится причиной серьезной психотрав-
мы. Это относится и к представлениям о неблагоприятном прогнозе (инва-
лидность, ранняя смертность), обременительном лечении (перемены в образе
жизни, инъекции инсулина), возможных социальных проблемах (трудности
в общении с окружающими, недоступность определенных профессий, угроза
потери работы) и т.д.
С другой стороны, СД не только влияет на психическую жизнь пациента,
но и сам во многом зависит от его субъективного мира. Отношение к болезни
и медицинским рекомендациям, эмоциональная устойчивость, особенности са-
морегуляции и многие другие психологические характеристики так или иначе
влияют на поведение пациента, а значит, и на течение диабета.
В связи этими очевидными взаимовлияниями в последние годы интерес
к изучению психической сферы пациентов с СД значительно возрос как у оте-
чественных, так и у зарубежных эндокринологов, психологов, психиатров [Чу-
ваков Г.И., 2000; Старостина Е.Г., 2003; Чебакова Ю.В., 2006; Захарчук ТА.,
2007; Snoek F.J., 2000: Anderson B.J. et al., 2002; Kruse J.f 2003: Peyrot M., 2007;
de Groot. M., 2010].
Создание комплексного подхода к СД, который учитывал бы наряду с био-
медицинскими также и психосоциальные аспекты заболевания, является в на-
стоящее время одним из актуальных вопросов диабетологии. При отсутствии
в медицинском учреждении психолога или психотерапевта, элементы психоло-
Глава
16

16.1. Реакции больного на диагноз
гической работы могут осуществляться врачом-эндокринологом при наличии
у него необходимых знаний в данной области.
Психологические проблемы возникают на разных этапах развития СД,
в том числе непосредственно после установления диагноза.
16.1. РЕАКЦИИ БОЛЬНОГО НА ДИАГНОЗ
Понимание механизмов реагирования больного на установленный у него диаг-
ноз сахарный диабет необходимо для эффективного взаимодействия врача
с пациентом на самом раннем этапе их общения. В силу этого внимание иссле-
дователей нередко обращается к данной теме [Rubin R.R., 1999; Rapaport W.S.,
2000J.
Информация о СД является источником психологического стресса, про-
ходящего несколько этапов в своем развитии:
1) оценка опасности;
2) эмоциональная реакция на опасность;
3) реакции совладения с опасностью.
Сталкиваясь с незнакомым феноменом, человек оценивает прежде всего
уровень его потенциальной опасности для себя. Как опасные, он расценива-
ет ситуации, которые могут лишить его чего-то, имеющего высокую личную
значимость. СД, по распространенному мнению, может лишить человека не
только здоровья и даже жизни, но и многого другого: привычного стиля пита-
ния, хорошего места работы, позитивного отношения окружающих, возможно-
сти создать семью и иметь детей, самоуважения и т.д. При этом сопоставляются
требования, предъявляемые ситуацией, с собственными возможностями по со-
владению с ней. Фактически пациент ставит перед собой вопросы: «Хватит ли
у меня сил дли того, чтобы перенести ограничения в питании? Смогу ли я каж-
дый день проверять глюкозу крови и делать инъекции инсулина? Сумею ли я со
своей болезнью найти (сохранить) хорошую работу?» и т.д. Конечно, далеко
не всегда эти вопросы встают перед ним в столь очевидной форме, но так или
иначе ответы на них будут определять реакцию на информацию о заболевании.
а также последующее поведение.
На формирование суждения о возможностях совладения с заболеванием
влияют преимущественно следующие факторы:
• характер информации., предоставленной больному врачом (описание
прогноза, особенностей предстоящего лечения; запугивающая или спо-
койная, поддерживающая позиция);
• степень уверенности в собственных силах., самооценка пациента;
• возможность получения внешней помощи (от врачей, родных, друзей и т.д.).
С точки зрении эффективного управления диабетом, оптимальным вари-
антом является такая оценка, при которой пациент расценивает СД как опре-
деленную опасность, но такую, с которой он может справиться, прикладывая
собственные усилия и обращаясь при необходимости за помощью к окружа-

2
Глава 16. Психологические аспекты сахарного диабета
ющим. Именно в этом случае возникает умеренная тревога, которая позитив-
ным образом влияет на мотивацию пациента, формируя желание и готовность
активно справляться с болезнью, выполнять необходимые медицинские реко-
мендации.
Для управления заболеванием пациенты могут использовать различные
стратегии [Rubin R.R.. 1999; Grey М., 2000]. Одной из наиболее эффективных
является активное совладение (ассертивность), имеющая и своей основе по-
зитивный опыт неоднократного преодоления жизненных трудностей, уверен-
ность в собственных силах и хорошее осознание собственных мотивов и целей
деятельности.
Если ассертивность сочетается с готовностью обратиться за помощью
к окружающим, то вероятность достижения компенсации еще больше повы-
шается. Однако чрезмерная ориентация на родственников или врачей чревата
формированием психологической зависимости от них, малой самостоятельнос-
тью пациента и в конечном счете затруднениями в достижении компенсации.
При недооценке угрозы мотивационная сфера пациента практически не ме-
няется, он оказывается не готов к управлению своим заболеванием, а значит,
легко теряет контроль над ситуацией. Это может привести к ухудшению как
клинических показателей, так и эмоционального статуса больного.
В том случае, когда происходит переоценка тяжести заболевания и, соот-
ветственно, обусловленной им опасности, возможно развитие следующих ти-
пичных реакций:
1) сильного чувства тревоги в связи с будущим;
2) растерянности, ощущения беспомощности и безнадежности, которое не-
редко сопровождается чувством вины или обиды на окружающих и лег-
ко провоцирует развитие депрессивных состояний;
3) агрессивных тенденций в адрес врача или родственников;
1) отрицания либо самого факта заболевания (анозогнозия), либо его от-
дельных аспектов (например, пожизненного характера), неприятия ме-
дицинских рекомендаций, связанных с изменением привычного образа
жизни.
Рассмотрим подробнее указанные варианты.
Типичной реакцией на информацию о заболевании является повышение
уровня тревоги, эмоциональной напряженности в связи со своим будущим
в условиях диабета. Умеренная тревога, как было рассмотрено ранее, необходи-
ма для эффективного управления заболеванием. Однако она возникает только
тогда, когда человек, осознавая опасность, не преувеличивает се и полагает, что
может с пей справиться.
При переоценке лее угрозы тревога становится намного более выраженной
и вместо стимуляции полезной активности человека деструктивным образом
влияет на его целенаправленную деятельность. В состоянии чрезмерной тре-
воги больной теряет способность адекватно оценивать и все, что с ним проис-
ходит, и свое собственное поведение. Именно из-за этого многие пациенты ве-

16.1. Реакции больного на диагноз
дут себя нерационально., игнорируют медицинские предписания, обращаются
к различным «целителям», предлагающим избавление от диабета, и т.д.
В том случае если пациент не просто преувеличивает степень опасности,
но полагает, что с диабетом справиться невозможно, тревога перерастает в чув-
ство беспомощности и безнадежности, а затем и в депрессивное состояние. Фо-
ном для формирования такой реакции на диагноз могут быть как внешние,
гак и внутренние факторы. Во-первых, рассказывая о диабете, врач чрезмер-
но акцентирует внимание на его наиболее тяжелых последствиях. Во-вторых,
у пациента может быть негативный опыт — наличие родственников или знако-
мых с тяжелым течением СД. Как видим, и в первом, и во втором случае пра-
вильная тактика врача в виде адекватных разъяснений и психологической под-
держки имеет ключевое значение. В-третьих, на формирование депрессивного
состояния влияют такие индивидуальные психологические характеристики,
как низкая самооценка, внешний локус контроля', недоверие к окружающим
и неумение обращаться к ним за поддержкой.
Данную реакцию на диагноз следует считать одной из наиболее неблаго-
приятных, поскольку депрессивное состояние отрицательно влияет на мотива-
цию пациента, значительно снижает его самостоятельную активность, необхо-
димую для управления диабетом.
При наличии у пациента внешнего локуса контроля в отношении неблаго-
приятных событий, депрессивное состояние может сопровождаться агрессив-
ными проявлениями, связанными со смещением эмоциональной реакции с за-
болевания Eia более «доступные» объекты. Таким объектом иногда становится
врач, сообщивший диагноз. Если ведущим мотивом для человека является со-
хранение чувства субъективного комфорта, то он воспринимает врача как того,
кто лишает его этого чувства, выводит из состояния эмоционального благопо-
лучия, а значит, как источник угрозы. Следствием этого становится агрессия,
не обязательно явно выражаемая, но аккумулирующаяся в сознании пациента
и приводящая к снижению доверия к врачу и игнорированию его рекоменда-
ций, к значительному ухудшению отношений между* ними.
Если же для больного характерна иптернальность (внутренний локус кон-
троля2) в отношении неблагоприятных событий, неудач, то восприятие диабета
как чрезмерной опасности может привести к аутоагрессии в форме самообвине-
ния. В этом случае пациент полностью возлагает ответственность за болезнь на
себя, обвиняет себя в неправильном поведении, погрешностях в питании и т.д.
Подобная реакция отнюдь не способствует формированию целенаправленной
деятельности по управлению диабетом, поскольку признание себя исключи-
1 Внешний (экстернальный) локус контроля, или экстернальность, склонность при-
писывать ответственность ла происходящие события другим людям и внешним обстоятель-
ствам.
2 Внутренний (интернальный) локус контроля, или интернальность, — признание само-
го ccfiw основной причиной происходящих жизненных событий.

554
1 лава 16. Психологические аспекты сахпрного диабета
тельным «виновником» диабета влечет за собой лишь усугубление неверия
в возможность совладания с ним.
Одним из вариантов депрессивного реагирования на информацию о диа-
бете становится отрицание самого факта болезни. Пациент отказывается при-
знать адекватность поставленного диагноза, требует перепроверки результатов
обследований, сомневается в компетентности врача, ищет возможности снятия
диагноза в других медицинских учреждениях.
Недоверие к врачу и нежелание признавать пожизненную природу заболе-
вания нередко заставляет больного обращаться за помощью к знахарям, псев-
доврачам, заявляющим, например, о вреде инсулина и других научных методов
лечения СД.
Отрицание заболевания, хотя и похоже по симптоматике на недооценку его
тяжести, имеет иную природу. В его основе лежит сильный страх, обусловлен-
ный ощущением собственного бессилия по совладаиию с болезнью. Если ин-
формация о заболевании воспринимается как чрезмерно угрожающая, пациент
может игнорировать и даже отрицать заболевание из защитных побуждений
для сохранения субъективного психологического благополучия.
Учитывая возможные негативные последствия реакций на диагноз, их зна-
чимость для формирования будущего отношения к заболеванию, врачу-эндо-
кринологу следует уделять внимание психическому состоянию больного СД
в ближайшие сроки от установления диагноза.
Предоставляя информацию о СД, врач должен стремиться к тому, чтобы
вызвать у больного лишь умеренную тревогу, необходимую для успешной
адаптации к заболеванию и не провоцировать развитие чрезмерного эмоцио-
нальною стресса, как это бывает при злоупотреблении негативной информа-
цией, запугивании. Именно в период установления диагноза пациент, наряду
с информацией, особенно нуждается в психологической поддержке, в том чис-
ле от медицинских работников.
16.2. ВНУТРЕННЯЯ КАРТИНА БОЛЕЗНИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Первая реакция на заболевание является острой и поэтому относительно
кратковременной. Ее последствия могут сказываться в течение нескольких
месяцев после установления диагноза, определяя эмоциональное состояние
пациента, его поведение, связанное с диабетом. Однако по мере накопления
опыта заболевания у человека постепенно складывается устойчивая во вре-
мени внутренняя картина болезни (ВКБ) [Лурия Р.А., 1977; Николаева В.В.,
1995 и др.].
Внутренняя картина болезни — это субъективный образ болезни, кото-
рый складывается у пациента и включает в себя целостный комплекс ощу-
щений, переживаний, представлений, ожиданий, мотивов, связанных с забо-
леванием.

16.2. Внутренняя картина болезни при сахарном диабете
Как и при других хронических заболеваниях, структура ВКБ при СД не-
однородна. В ней можно выделить четыре уровня [Николаева В.В., 1995]:
1) чувственный — ощущения и состояния, определяемые диабетом (симп-
томы выраженной гипергликемии или гипогликемии, проявления хро-
нических осложнений);
2) эмоциональный — переживания, возникающие в связи с заболеванием
(например, страх гипогликемии, депрессивные реакции при манифеста-
ции осложнений и т.д.);
3) интеллектуальный - - знания пациента о диабете, его возможных послед-
ствиях, лечении, — как верные, так и неверные (например, представле-
ние о том, что при СД 2 назначение инсулина является признаком его
крайне тяжелого течения);
4) мотивационный — отношение больного к диабету в целом, его личност-
ный смысл (что значит диабет «лично для меня»), ожидание его влияния
на жизнь, изменение поведения в связи с этим отношением (например,
типичная для многих подростков попытка не думать о диабете и во всем
вести себя так же, как их здоровые сверстники).
Развитие ВКБ зависит от ряда факторов, среди которых [Николаева В.В.,
1995; Тхостов Л.Ш., 2002]:
1) нозологические, т.е. связанные с самим заболеванием: тип диабета, его
длительность, наличие или отсутствие субъективной симптоматики, сте-
пень компенсации, осложнения, особенно сильно апиятощие на повсед-
невную жизнь (например, пролиферативная ретинопатия или синдром
диабетической стопы), характеристики терапии (пероральные сахаро-
снижающие препараты, инъекции инсулина или помповая терапия);
2) индивидуально-психологические: представления о болезни, в том чис-
ле полученные от врачей, знакомых и из средств массовой информа-
ции, особенности преморбидиой* личности (когнитивные способности,
структура мотивациоиной сферы, эмоциональная устойчивость, особен-
ности самосознания и саморегуляции и т.д.), субъективный жизненный
опыт, в особенности опыт других заболеваний и преодоления различных
препятствий и трудностей;
3) социально-экономические и социально-психологические: профессио-
нальная деятельность, финансовая обеспеченность, взаимоотношения
с окружающими, а также их отношение к болезни пациента, изменение
социальной позиции, появляющиеся или усиливающиеся социальные
проблемы, — профессиональные или семейные.
Кроме указанных факторов, существуют и другие, например особенности
нервной системы, темперамента, демографические характеристики (пол, воз-
раст пациента) и т.д. Но именно перечисленные ранее имеют первостепенное
значение в развитии ВКБ, в формировании того или иного ее варианта.
* Преморбидиын - существовавший до начата заболевания.

6
Глава 1G. Психологические аспекты сахарного диабета
Варианты В КБ можно разделить на благоприятные (адаптивные) и небла-
гоприятные (дезадантивпые) [Васссрман Л.И., 2005]. Первые способствуют
успешной адаптации пациента к диабету, а именно: сохранению высокого каче-
ства жизни, достижению социального и эмоционального благополучия; вторые.,
напротив, препятствуют такой адаптации. При этом первые скорее позитивно,
хотя и не всегда, влияют на течение самого диабета, а вторые — в большинстве
случаев негативно. Возможны также варианты, обеспечивающие благопри-
ятное течение заболевания., но негативно отражающиеся на психологическом
статусе пациентов.
Поскольку высшим уровнем ВКБ является мотивационный, в максималь-
ной степени влияющий на эмоциональное состояние и поведение пациентов,
предложенные далее типы отношений опираются именно на этот уровень.
16,3. ТИПЫ ОТНОШЕНИЯ ПАЦИЕНТА К ЗАБОЛЕВАНИЮ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
К сожалению, более распространены дезадаптивиые варианты отношения к за-
болеванию, они также вызывают наибольшие затруднения в работе врача, по-
этому должны быть рассмотрены в первую очередь. К ним относятся: отноше-
ние к болезни как к неопределимой преграде, апозогнозическое, утилитарное,
ипохондрическое (центрация на СД и его лечение).
Отношение к болезни как к непреодолимой преграде. Достаточно ча-
стым вариантом отношения к СД является субъективное восприятие его как
трагедии, приведшей к появлению непреодолимых препятствий на пути дости-
жения жизненных целей. Но своим последствиям его можно считать наиболее
неблагоприятным.
Как было отмечено ранее, после установления диагноза такое отношение
могло возникнуть из-за сильного преувеличения опасности, связанной с забо-
леванием. В последующем оно оказывается чаще обусловленным иными при-
чинами. К ним относятся:
1. Психологический дистресс. Особенностью СД являются повышенные
требования, предъявляемые к болсюшему человеку (различного рода ограни-
чения, обременительный контрольный и терапевтический режим и т.д.). Кро-
ме того, нередко возникает множество иных проблем психологического плана:
страх гипогликемии и осложнений, столкновение «интересов» жизни и болез-
ни, негативное отношение окружающих и т.д. Длящееся годами эмоциональное
напряжение приводит к дистрессу или истощению, проявляющемуся в депрес-
сивных тенденциях, ощущении безысходности.
2. Негативный опыт болезни. По мере накопления опыта болезни пациент
постепенно адаптируется, учится справляться с повседневными трудностями.
В силу этого уровень тревоги, связанной с диабетом, постепенно снижается.
Однако иногда больному приходится сталкиваться с различными острыми или
неприятными событиями, ассоциированными с СД, например манифестацией

16.3. Типы отношения пациента к заболеванию при сахарном диабете
осложнений, смертью кого-либо из знакомых или родственников, болевших
диабетом, конфликтами с близкими и т.д. N4 нотис из этих событий могут и не
зависеть от СД. но если пациент усматривает такую связь, то исходящая от
болезни угроза субъективно возрастает для него и провоцирует возникновение
тревоги или даже чувства отчаяния, безнадежности.
3. Повышенная субъективная значимость собственного здоровья и про-
цесса лечения. СД для пациента. На формирование преградного варианта от-
ношения и сопутствующего ему депрессивного состояния влияет отношение
пациента к своему здоровью и, соответственно, к процессу лечения. Чем важ-
нее для пациента собственное здоровье, тем большее значение он придаст про-
цессу лечения и тем активнее погружается в пего. Данный фактор определяет
и уровень эмоционального напряжения, связанного с контролем заболевания,
и силу переживаний при получении какого-либо негативного опыта, а значит,
и вероятность формирования у пациента преградного смысла болезни и де-
прессивного состояния.
4. Влияние на поведение пациента и течение СД. Отношение к заболева-
нию, как к непреодолимой преграде, приводит к таким неблагоприятным по-
следствиям, как сужение социальных контактов, препятствующее получению
внешней помощи, снижение эффективности профессиональной или учебной
деятельности, обеднение системы жизненных интересов, негативно влияющее
на психологическую саморегуляцию, и т.д. Одним из неблагоприятных по-
следствий является изменение мотивации лечения. Не видя пользы r лечении,
пациент может существенно уменьшить свои усилия, вплоть до отказа от само-
стоятельного управления диабетом. Это негативно отражается на клинических
показателях, что усугубляет «преградное» отношение к болезни, замыкая тем
самым патологический круг.
Таким образом, отношение к болезни, как к непреодолимой преграде, яв-
ляется одним из самых неблагоприятных вариантов В КБ, требующим квали-
фицированной психологической или психотерапевтической помощи для фор-
мирования более адекватного отношения к болезни и преодоления возникших
психологических последствий.
Анозогнозическос отношение к СД. Анозопюзия — это игнорирование
болезни, ее отрицание. При описании реакций на диагноз были рассмотрены
два варианта оценки угрозы, связанной с диабетом, которые ведут к внешне
схожим последствиям. Первый из них — это недооценка степени тяжести за-
болевания, а второй - отрицание самого факта наличия диабета. И если недо-
оценка часто оказывается связанной с беспечностью, дефицитом информации
или когнитивных способностей у больного, то второй — с переоценкой опас-
ности и сильным страхом перед болезнью.
В последующем отрицание болезни становится практически невозможным,
и большинство пациентов все-таки соглашаются с диагнозом. Однако психоло-
гические механизмы отрицания и вытеснения, лежавшие в основе первичной
реакции на диагноз, продолжают активно работать, и теперь они заставляют

Глава 1 Г). Психологические аспекты сахарного диабета
больного не отрицать, но как бы игнорировать факт заболевания. В силу раз-
личий психологических механизмов, лежащих в основе двух вариантов анозо-
гнозического отношения к СД, необходим их дифференцированный анализ
для понимания влияния на жизнь пациента и течение диабета.
Итак, можно выделить два основных варианта анозогнозического отноше-
ния в соответствии с причинами их возникновения:
А. Аутентичная недооценка связана с тем, что больной действительно
не способен адекватно воспринять свое заболевание вследствие действия сле-
дующих факторов:
1) недостатка знаний о диабете;
2) интеллектуального дефицита по причине неразвитости (в детском воз-
расте) или заболевания (деменции);
3) слабости рефлексии*, осознания самого себя, своих ощущений, состоя-
ний;
4) низкого уровня тревожности, беспечности;
5) повышенной самооценки, не позволяющей адекватно сопоставить соб-
ственные ресурсы и требования болезни.
Первый из перечисленных факторов постепенно становится все менее зна-
чимым в связи с накоплением опыта болезни, тогда как влияние остальных
факторов сохраняется в последующем.
Наиболее часто данный вариант отношения к болезни встречается при
СД 2, когда в отсутствии выраженной симптоматики многие больные живут
годами, не подозревая о своем заболевании, и после установления диагноза ие
придают ему большого значения. Аутентичная недооценка также характерна
для детей младшего возраста, еще не способных самостоятельно оценивать
последствия заболевания, и пожилых людей с нарушенными когнитивными
функциями. Условием его сохранения в течение длительного времени является
относительно благоприятное течение диабета, отсутствие выраженной симпто-
матики (тяжелые гипогликемии, проявления осложнений, сильно влияющие
на повседневную жизнь). Однако при выраженном интеллектуальном дефици-
те анозогнозия может оставаться неизменной даже в самых тяжелых случаях.
Влияние на поведение пациента и течение СД. Следствием недооценки со-
стояния становится прогрессирование заболевания, а психологическое благо-
получие при этом может не меняться, оно фактически ие зависит от течения
болезни.
/>. Компенсаторная (защитная) недооценка возникает в случае, если
диабет представляет для пациента повышенную, чрезмерную субъективную
опасность. Чувствуя себя бессильным перед заболеванием, человек предпочи-
тает как бы «забыть» о нем, замечать его лишь в минимальной степени. Одной
* Рефлексия — способность к самоанализу, восприятию и оценке собственных желаний,
состояний, действий.

16.3. Типы отношения пациента к заболеванию при сахарном диабете
из главных причин формирования такого отношения является повышенная
активность психологических защит, функция которых заключается в сохране-
нии внутреннего субъективного благополучия, в том числе за счет устранения
из сознания нежелательных переживаний и мыслей.
Важнейшими факторами, предрасполагающими к формированию такого
отношения к заболеванию, являются:
1) выраженность мотивации сохранения внутреннего благополучия;
2) неустойчивость самооценки и ее сильная зависимость от оценки окружа-
ющих;
3) стремление к избеганию трудностей.
Защитная недооценка тяжести заболевания встречается у взрослых людей
с указанными проблемами, но чаще у подростков в связи с активным станов-
лением у них личностной идентичности (самоутверждением), а значит, уяз-
вимостью самооценки. Диабет может восприниматься подростком как пре-
пятствие в самоутверждении и отстаивании своего места в мире, что вызывает
попытку забыть о нем или хотя бы снизить его субъективную значимость для
себя путем недооценки его тяжести.
Влияние на поведение пациента и течение СД. Как и в предыдущем вари-
анте, динамика заболевания весьма неблагоприятна в силу отказа пациента
адекватно оценивать свое состояние. Например, больной может не выполнять
необходимые контрольные и лечебные мероприятия, чтобы лишний раз не на-
поминать себе о болезни. Психологическое благополучие также снижается,
вплоть до депрессии, хотя пациент и не способен понять ее причины. В от-
дельных случаях возможно маскирование депрессии за фасадом внешне по-
зитивного настроения, шуток, наигранной беспечности. Однако эти реакции
сменяются на агрессию при попытках врача или родственников больного на-
помнить ему о диабете.
Утилитарное отношение к СД. Иногда болезнь может стать для пациента
средством воздействия на окружающих, манипулирования ими для достиже-
ния своих целей.
Типичными в данном случае являются постоянные жалобы на плохое само-
чувствие и особенно на «необычное» течение СД. Однако эти жалобы, как пра-
вило, преувеличены или вовсе не соответствуют действительности, что вводит
в заблуждение медперсонал и родственников пациента. Такая симуляция или
аггравация* в некоторых случаях бывает осознанной, однако значительно чаще
она носит бессознательный характер. В последнем случае пациент не только
верит в свои страдания, но действительно их испытывает.
Цели, которых такие пациенты добиваются при помощи подобной симу-
ляции, связаны почти исключительно с получением какой-либо выгоды или
* Аггравация — преувеличение тяжести своего заболевания или его отдельных симп-
томов.

Глапа 16. Психологические аспекты сахарного диабета
избеганием неудовольствия: поиск сочувствия и помощи окружающих, отказ
от неприятных обязанностей, избегание опасных для себя ситуаций и т.д.
Пациенты, которым свойственно утилитарное отношение к заболеванию,
отличаются личностной незрелостью, сосредоточенностью на себе и неумени-
ем учитывать интересы и желания других людей. Подобно больным с компен-
саторным анозогнозическим отношением к СД, здесь также можно обнаружить
повышенную активность примитивных психологических защит. Действие этих
защит и является основной причиной того, что пациент искренне верит в осо-
бую тяжесть и необычность течения своего заболевания.
Влияние на поведение пациента и течение СД. Одна из наиболее серьезных
опасностей, связанных с утилитарным отношением к СД, кроется в том, что
больному субъективно «не выгодна» компенсация диабета. Тяжелое состояние
в большей степени привлекает внимание, вызывает сочувствие и тем самым
повышает вероятность достижения преследуемых целей. Это заставляет паци-
ента игнорировать медицинские рекомендации или не выполнять их должным
образом.
Общение врача с такими больными затруднено, от них сложно получить
достоверную информацию о том, как они питаются, принимают лекарства, из-
меряют уровень гликемии и т.д. Больные или оправдывают себя, или просто не
замечают свои просчеты, нарушения самоконтроля, порой обвиняют окружаю-
щих, в особенности врачей, в своем плохом состоянии, например, потому что те
не могут подобрать правильное лечение.
Поскольку в основе этого отношения к болезни лежит глубокая незрелость
личности, для разрешения проблем требуется психотерапия. Однако люди та-
кого личностного склада нечасто на нее соглашаются, поскольку подозревают,
что тогда им придется отказаться от привычного способа общения с окружаю-
щими и достижения собственных целей.
Центрация на СД и его лечении (ипохондрическое отношение). Выше
было отмечено, что последствиями восприятия СД как чрезмерной опасности
может стать формирование «преградного» или анозогнозического к нему отно-
шения. У некоторых же больных происходит ипохондрическое сосредоточение
на заболевании с целью его максимально возможного контроля. Ключевыми
признаками подобного отношения является постоянная озабоченность своим
состоянием, готовность пациента часами обсуждать свое заболевание и раз-
личные аспекты лечения, что отражает превращение СД в объект ведущей де-
ятельности.
Следующие особенности способствуют формированию такого отношения
к болезни:
• Тревожность, неуверенность больных заставляет их вырабат ывать жест-
кие схемы, алгоритмы поведения (в том числе связанного с контролем
и лечением СД) для повышения предсказуемости ситуации и тем самым
ее управляемости.

16.3. Типы отношения пациента к заболеванию при сахарном диабете
• Инертность психических процессов, пунктуальность и педантизм так-
же могут приводить к чрезмерной центрации на деятельности, связан-
ной с лечением диабета даже в отсутствие у пациента высокой тревож-
ности,
Сосредоточенность на заболевании тесно связана с формированием особой
мотивации. Мотивация лечения, т.е. желание и готовность выполнять необ-
ходимые действия по управлению СД, возникает и у других больных, но при
этом тотального погружения в процесс лечения не происходит. В то же время
излишне тревожного или инертного пациента такая деятельность поглощает
полностью, препятствуя иным видам активности. Субъективная значимость
процесса лечения для больного существенно повышается, в результате чего он
не просто выполняет необходимые лечебные действия, но превращает их прак-
тически в главное дело жизни. Следствием этого становится высокий уровень
комплаентпости, готовность к активному сотрудничеству (иногда сверх необ-
ходимого) с врачами.
Влияние на поведение пациента и течение СД. С одной стороны, повы-
шенная озабоченность своим здоровьем положительно влияет на деятельность
пациента по контролю заболевания, и тем самым дает возможность добиться
удовлетворительной метаболической компенсации С Д. С другой стороны, у та-
кого отношения могут возникнуть негативные последствия:
• Слишком большая значимость болезни провоцирует сильное и устойчи-
вое эмоциональное напряжение, способное привести к эмоциональному
дистрессу, т.е. истощению внутренних ресурсов.
• Психическая инертность препятствует гибкости пациента в изменяю-
щихся условиях, что может негативно повлиять на состояние при по-
явлении новых задач (например, необходимость перемен в терапии).
• В процессе развития заболевания по разным причинам, в том числе
естественным, могут наступать периоды ухудшения состояния. Если же
лечение стало для больного главной жизненной целью, любые «наруше-
ния» в течении СД воспринимаются очень тяжело и провоцируют насту-
пление эмоционального дистресса и его последствий - разочарования
в лечении и даже отказа от него.
Таким образом, центрация на болезни, сосредоточенность на процессе ле-
чения может приводить как к позитивным, так и к негативным результатам.
Достижение соматической (метаболической) компенсации в данном случае
сопровождается значительным ухудшением психологического статуса и субъ-
ективного качества жизни. Подобное сочетание не позволяет однозначно от-
носить ипохондрическое отношение к деза дативным или же адаптивным ва-
риантам ВКБ, но, скорее, определяет его промежуточное место.
Однако можно выделить и те типы отношения, которые оказывают более
благоприятное влияние на психическую жизнь, а также и на соматическое со-
стояние, (адаптивные).

Глава 16. Психологические аспекты сахарного диабета
Преодолевающее отношение к диабету. Данный вариант отношения
противоположен преградному. Некоторые пациенты воспринимают болезнь как
вызов, как врага, с которым нужно бороться и побеждать. В отличие от ипохон-
дрического отношения, внешне сходного с преодолевающим, больной человек
не погружается в процесс лечения, превращая его в свое главное и единствен-
ное дело, но борется с диабстсш ради достижения каких-то иных целей.
Важнейшими условиями формирования такого отношения является соче-
тание следующих факторов:
• уверенности в своих возможностях, тесно связанной с наличием пози-
тивного опыта преодоления серьезных жизненных трудностей;
• наличия выраженной мотивации, значимых для пациента жизненных
смыслов, целей, стремлений;
• развитой волевой саморегуляции.
Пациент с преодолевающим отношением к болезни может либо объек-
тивно воспринимать свое состояние, либо в отдельных случаях субъективно
уменьшать тяжесть своих симптомов, считая их малозначимыми для себя.
Однако, в отличие от анозопюзического варианта отношения, здесь человек
не избегает разговоров о болезни и способен вполне адекватно обсуждать се
с врачом. Ему может не хватать необходимых знаний для управления диа-
бетом, поскольку он не придает болезни серьезного значения и не пытается
получить эту информацию. Впрочем, дефицит знаний не имеет защитного ха-
рактера, поэтому врач может легко восполнить его (при условии, что не про-
являет директивное™).
Влияние па поведение пациента и течение СД. Для больных с преодоле-
вающим отношением к СД характерна активная жизненная позиция, высокий
уровень сопротивляемости неблагоприятным обстоятельствам. Им свойствен
внутренний локус контроля (принимают на себя ответственность за происхо-
дящие события), хороший уровень развития саморегуляции, умение управлять
своим поведением и состоянием.
Однако в силу высокой самостоятельности они не слишком комнласитны,
не всегда выполняют медицинские рекомендации. Поскольку болезнь не яв-
ляется центром их жизни, они не всегда уделяют ей должное внимание. След-
ствием этого становится достижение относительно благоприятных результатов
по контролю СД, однако они могут быть хуже, чем у больных с ипохондриче-
ским отношением к болезни.
Данный вариант ВКБ, как было сказано ранее, характерен лишь для людей
с сильным характером, т.е. с выраженной волевой саморегуляцией. У больных
же, которым это не свойственно, нередко вырабатывается принимающее от-
ношение к диабету.
Принимающее отношение к диабету. Принимающее отношение означа-
ет, что человек внутренне примиряется с заболеванием, субъективно принима-
ет его так же, как и другие свои особенности. Принятие заболевания означает

16.3. Типы отношения пациента к паболсванию при сахарном диабете
не фаталистическую безысходность, а готовность жить в существующих обсто-
ятельствах.
Условиями формирования такого отношения являются следующие фак-
торы:
• хорошее развитие средств психологической саморегуляции, наличие
смысла жизни и системы ценностей, дающих возможность целостно
осмыслить собственную жизнь, что чаще встречается у людей философ-
ски или религиозно ориентированных;
• широта мотивационной сферы, наличие разнообразных целей., планов,
намерений;
• общее позитивное, оптимистичное отношение к жизни, себе, окружаю-
щим людям.
Одним из вариантов такого отношения является восприятие болезни как
средства личностного роста, развития, т.е. нахождение в ней позитивного
смысла. Некоторые пациенты, заболев, начинают более адекватно расставлять
приоритеты, переосмысливают свою жизнь, и иногда кардинально меняют ее.
В этом случае субъективная значимость диабета может повышаться, по при
этом не происходит нарастания негативных эмоциональных переживаний,
с ним связанных.
Влияние па поведения пациента и течение СД. Следствием принятия за-
болевания становится снижение эмоционального напряжения, уровня хрони-
ческого стресса, связанного с повседневными обязанностями по контролю СД.
Это позволяет экономить внутренние ресурсы, необходимые для ежедневного
контроля своего поведения и состояния. Люди с принимающим отношением
к болезни (и к жизни в целом) открыты социальным контактам, комплаентны
по отношению к медицинским рекомендациям, доброжелательны к окружаю-
щим, что обеспечивает им хорошую социальную поддержку и дополнительно
снижает уровень стресса.
Однако и в этом случае достижение высокого уровня компенсации может
быть затруднено, поскольку у пациентов есть множество иных жизненных це-
лей, планов, которые препятствуют более глубокому погружению в болезнь
и деятельности по ее контролю и лечению.
Изучение динамики ВКБ пациентов с СД показывает, что она не являет-
ся раз и навсегда заданной константой. Возможны переходы от одного вариан-
та к другому в зависимости от внешних обстоятельств, состояния самого паци-
ента, трансформации его личности, изменения жизненных планов и во многих
других случаях. При определенных условиях дезадаптивные варианты могут
трансформироваться в один из адаптивных. Такое возможно, например, при
улучшении состояния больного в результате эффективного лечения, обучения,
или в результате обшения с человеком, имеющим благоприятное отношение
к своему заболеванию, или после получения грамотной медицинской и/или
психологической поддержки.

Глава 16. Психологические аспекты сахарного диабета
Возможны также и обратные переходы: от благоприятного к деструктивно-
му отношению. Например, у длительно болеющих людей, даже если изначаль-
но они старались правильным образом выстроить свое поведение, впослед-
ствии возможно ухудшение отношения к своей жизни и к диабету, например
в результате наступившей декомпенсации или осложнений. Поэтому по мере
возможности желательно наряду с мониторингом соматического состояния
контролировать также и психическое состояние больных, а при необходимости
оказать им психологическую помощь, хотя бы в том объеме, чтобы они могли
вернуться к своему прежнему, благоприятному отношению к своему заболева-
нию.
Изучение типов ВКБ показывает, что ее различные варианты гак или иначе
влияют на эмоциональное благополучие пациентов, их повседневную деятель-
ность, общение с окружающими и т.д. [Николаева В.В., 1995; Тхостов А.Ш.,
2002]. В результате такого влияния у больных может существенно меняться
качество жизни. В той или иной степени оно страдает при всак хронических
заболеваниях, но в силу особенностей их симптоматики, динамики, лечения
может значительно различаться при разных нозологиях.
16.4. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
В настоящее время существует немало определений понятия «качество жизни»
(КЖ) разных авторов. Однако общепринятым является определение Всемир-
ной организации здравоохранения, согласно которому, КЖ — это восприятие
индивидуумами своего положения в жизни, в контексте культуры и системы
ценностей той среды, в которой они живут, в неразрывной связи с их целями,
ожиданиями, стандартами и заботами. ВОЗ также выработала основополагаю-
щие критерии качества жизни: физические, психологические, уровень незави-
симости, общественная жизнь, окружающая среда, духовность. С. Bradley, одна
из признанных экспертов в исследовании КЖ в короткой аннотации к опро-
снику «Audit of Diabetes Dependent Quality of Life» пишет, что КЖ-- это то.
«насколько по Вашим ощущениям хороша или плоха Ваша жизнь».
При исследовании КЖ важно разделять понятия «качество жизни» и «со-
стояние здоровья». Субъективная оценка человеком состояния своего здоровья
является одной из составляющих КЖ, но это далеко не все, чем КЖ определя-
ется. Так, если человек ощущает состояние своего здоровья плохим, то он мо-
жет ощущать и качество жизни тоже сниженным, но эти два явления не всегда
будут полностью совпадать. Напротив, человек совсем не обязательно будет
считать КЖ хорошим только потому, что имеет хорошее здоровье и не испы-
тывает тревоги или депрессии. Понимание различий между этими двумя поня-
тиями при опенке КЖ также важно и при выборе инструмента (опросника) ис-
следования. Например, опросники SF-36 и его варианты, EuroQoL, Nottingham
Health Profile, часто используемые для оценки КЖ. позволяют изучить лишь
субъективное состояние здоровья респондента, т.е. то, что он думает о своем

16.4. Сахарный диабет и качество жизни
здоровье. Следовательно, методики для исследования субъективного состоя-
ния здоровья могут быть использованы для оценки лишь некоторых составля-
ющих КЖ, таких как телесное самочувствие и отдельные аспекты эмоциональ-
ного и социального благополучия. Для этой составляющей КЖ введено более
узкое понятие — КЖ, связанное со здоровьем.
Использование опросников, предназначенных для оценки субъективного
состояния здоровья или общего благополучия, требует соответствующей трак-
товки полученных данных, а опросников, не прошедших валидацию, в том чис-
ле психологическую и лингвистическую экспертизу, вообще может привести
к ошибочным результатам.
Опросники для оценки КЖ подразделяются на общие, т.е. те, которые
можно использовать при любом заболевании, и специфические — те, которые
применяются при конкретном заболевании или в отдельной области медици-
ны. За два последних десятилетия создано большое количество опросников,
позволяющих оценить многие аспекты КЖ при СД. К сожалению, многие из
этих инструментов еще не прошли процесс валидапии в России, и поэтому не-
доступны для применения.
С одной стороны, диабет влияет на КЖ человека, но и КЖ может воздей-
ствовать на течение СД. Необходимость следования многим предписаниям по
контролю заболевания, симптомы гииер- или гипогликемии, а также угроза
развития или манифестация поздних осложнений диабета могут стать причи-
ной ухудшения КЖ и привести к нежеланию дальнейшего выполнения реко-
мендаций по лечению. А это, в свою очередь, приведет к нарушению контроля
диабета, повышению риска развития осложнений и еще большему усилению
депрессивных тенденций. Однако не всегда хорошая метаболическая компен-
сация и строгий контрольный режим ассоциируются с высоким КЖ. К сожале-
нию, иногда чрезмерная концентрация пациента на контроле диабета становит-
ся причиной дезадаптации психологической, за счет ограничения социальных
контактов и своеобразного «погружения» в болезнь (см. выше).
Па качество жизни человека, страдающего СД, влияют разнообразные фак-
торы, связанные как с самим заболеванием и особенностями его течения, так
и с широким спектром других переменных и условий; которые определяют
полноценную, насыщенную жизнь личности.
Исследования свидетельствуют о более низком КЖ у людей с диабетом
при сравнении с общей популяцией, это касается аспектов физического и пси-
хического функционирования, общего восприятия своего здоровья. Однако
следует принимать во внимание, что определяющим фактором здесь является
не само наличие СД, но множество характеристик, как связанных с ним (позд-
ние осложнения), гак и имеющих самостоятельное значение (пол, уровень об-
разования) (см. далее).
Влияние продолжительности диабета па КЖ неоднозначно. Есть исследо-
вания, демонстрирующие, что по мере увеличения длительности СД, снижает-
ся КЖ, связанное со здоровьем [Klein В.Е. et aJ., 19981. У подростков с СД 1,

Глава 16. Психологические аспекты сахарного диабета
напротив, более низкое КЖ было связано с меньшей длительностью заболе-
вания [Al-Akour N. et a]., 2010]. Есть также много работ, которые не выявили
взаимосвязи длительности диабета с КЖ пациентов. Очевидно, в отношении
влияния па КЖ имеет значение не только длительность СД. но и наличие
поздних осложнений и сопутствующих заболеваний, а также психологическая
адаптация к болезни.
Одним из наиболее сильных факторов, влияющих на КЖ при диабете,
является развитие поздних осложнений. При СД 2, когда возможно одновре-
менное сочетание поздних осложнений СД и других хронических заболеваний
(артериальная пшертензия, ИЬС). КЖ может пострадать наиболее сильно.
Потеря зрения, поражение почек, тяжелые заболевания сердца, эрсктильная
дисфункция, дистальная нейропатия, сопровождающаяся хронической болью,
ампутации и/или трудности при ходьбе, явления автономной нейропатии (та-
кие как гастропарез или нарушение функции мочевого пузыря) значительно
снижают КЖ.
Лить единичные работы обнаружили простую линейную связь уровня
НЬА1с и КЖ (чем лучше компенсация, тем лучше КЖ), в то время как боль-
шинство авторов делают вывод об их более сложных, нелинейных соотноше-
ниях, с возможным участием других факторов, влияющих на КЖ и эмоцио-
нальное благополучие. Так, гипогликемии, являющиеся неизбежным условием
хорошей компенсации, по крайней мере, для больных на инсулинотерапии, не-
гативно влияют на КЖ, удовлетворенность и приверженность лечению.
Помимо клинических характеристик, существенное влияние на КЖ оказы-
вают характеристики социодемографические. такие как пол, возраст, семейное
положение, уровень образования и дохода. Так, имеется много свидетельств
о том, что КЖ у мужчин с диабетом лучше, чем у женщин с этим заболеванием,
и это согласуется с данными о КЖ, связанном со здоровьем, в общей популя-
ции.
Влияние возраста на КЖ при СД является неоднозначным. Люди пожи-
лого возраста, страдающие СД, сталкиваются с проблемами, связанными со
снижением способности выполнения привычных функций и плохого самочув-
ствия. Однако их навыки совладания с заболеванием, социальные отношения
или другие факторы могут выступать в качестве буфера и препятствовать вы-
сокому уровню дистресса, который обычно сопровождает диабет | Tricf P.M.
et aL 2003].
У людей с более низким уровнем образования и дохода отмечается более
низкое КЖ, как в общей популяции, так и при СД. Более низкий уровень об-
разования связан с более низкой мотивацией в отношении сохранения здоро-
вья, что проявляется в редком участии в обучающих программах, обращении
за амбулаторной консультативной помощью, а также в более редком самокон-
троле гликемии и ежедневной самостоятельной коррекции доз инсулина. Рас-
смотренные ранее обстоятельства приводят к худшей компенсации углевод-
ного обмена, большей частоте сосудистых осложнений, дней госпитализации

16.5. Психологическая помощь пациентам с сахарным диабетом
и к приему большего количества медикаментов. Поэтому очевидно, что данная
категория больных имеет более низкое КЖ, связанное со здоровьем fMuhl-
hauser I. et al., 1998].
Семейное положение также взаимосвязано с КЖ как в общей популяции,
так и у пациентов с СД. У одиноких или разведенных людей отмечается худшее
КЖ, чем у имеющих семью. Кроме того, большая удовлетворенность семейной
жизнью связана с более высоким уровнем удовлетворенности лечением диабе-
та, меньшим его влиянием и дистрессом, а также лучшим КЖ в целом.
Вопросы КЖ имеют принципиальную важность при комплексной оцен-
ке результатов лечения СД, так как они могут стать определяющим фактором
в способности индивида управлять своим заболеванием и обеспечить здоро-
вье и благополучие в дальнейшем. Это особенно важно для детей, подростков
и людей молодого возраста, которым предстоит прожить с диабетом еще мно-
го лет.
Учитывая многоплановый характер феномена КЖ и анализируя возмож-
ности его повышения у больных СД, можно констатировать, что для этого
требуется создание не только новых препаратов и технических средств, облег-
чающих контроль и лечение (инсулиновыс помпы, глюкометры, снабженные
дополнительными функциями), по и программ обучения и психологической
поддержки, направленных на формирование у пациентов навыков совладания
с болезнью, что, в свою очередь, позволит достичь лучшей компенсации забо-
левания в целом.
16.5. ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Исследования, посвященные оценке применения психологической помощи
при СД, широко распространены за рубежом и пока крайне немногочисленны
в нашей стране. При очевидно высокой потребности в такой помощи при СД
доступность ее остается недостаточной, и в настоящее время можно говорить
лить о начале становления системы психологической и социальной реабили-
тации в диабстологии.
Психологическая помощь больным СД может осуществляться в разной
форме — консультационной, коррекционной или терапевтической.
Первая из них психологическое консультирование — является наиболее
распространенным вариантом и предполагает встречи психолога с пациентом
с целью выявления проблем психологического характера и целенаправленной
работы с ними. Хотя консультирование и подразумевает предоставление сове-
тов, рекомендаций, однако осуществляется оно не в директивной форме. По-
пытка жесткого управления поведением пациента, навязывания ему готовых
«психологических рецептов» при внешнем согласии может вызвать внутрен-
ний протест или, по крайней мере, не приведет к мотивационной готовности
следовать им. Недирсктивный подход заключается в том, что психолог осто-

Глава 16. Психологические аспекты сахарною диабета
рожно подводит человека к принятию решения, помогает ему самостоятельно
выбрать цель своей деятельности, выработать стратегию ее достижения и учесть
различные факторы, которые могут повлиять на данный процесс.
Психологическое консультирование предполагает участие соответствую-
щего специалиста, однако поскольку это далеко не везде доступно, отдельные
элементы такой работы выполняет врач-эндокринолог, в связи с чем важна его
подготовка в этой области.
В процессе работы врачу важно учитывать различия в восприятии болезни
разными пациентами (см. выше). Например, при преградном типе отношения
к болезни необходима ободряющая позиция врача, пациенту важно дать почув-
ствовать, что болезнь не означает окончания его жизни. Особенно осторожно
нужно обсуждать с таким пациентом осложнения, поскольку пугающая инфор-
мация представляет для пего серьезную психологическую опасность.
При защитном отрицании болезни, как и в предыдущем случае, необходи-
мо избегать запугивания, и напротив, стараться уменьшить скрытые страхи
пациента. Истинное отрицание или недооценка тяжести заболевания требуют
либо более полного информирования пациента, либо активного привлечения
его родственников для адекватного управления диабетом.
При утилитарном отношении к заболеванию активно работают психологи-
ческие защиты, поэтому обвинение больного в аггравации чревато лишь раз-
рушением его контакта с врачом. Поэтому в этом случае необходимо осторож-
ное недирективное убеждение пациента в том, что для достижения жизненных
целей ему выгодно состояние здоровья, а не болезни. Однако данная группа
пациентов является наиболее неблагоприятной в плане оказания психологи-
ческой помощи и требует не консультативного, но психотерапевтического вме-
шательства.
Наконец, при ипохондрическом погружении в болезнь, связанном с поте-
рей иных жизненных интересов, врач может способствовать уменьшению сте-
пени центрашш больного на диабете.
Психологическая коррекция, полезна для выработки у пациента конкретных
поведенческих навыков. Данная деятельность осуществляется психологами,
часто в процессе тренингов, но она также возможна в рамках обучения паци-
ентов. В первом случае речь идет о разнообразных психологических умениях,
например эффективной коммуникации, преодолении стресса и т.д., а во вто-
ром - о навыках управления диабетом, развитие которых может ассоцииро-
ваться с улучшением психологического состояния, повышением возможностей
саморегуляции.
Психотерапия является специализированным видом психологической по-
мощи, осуществляемой врачами-психотерапевтами и предполагающей измене-
ние личностных характеристик пациента. В случае СД это те характеристики,
которые так или иначе отражаются на течении заболевания или, напротив, ис-
пытывают на себе его влияние (см. выше). В силу того что личность взрослого
человека имеет достаточно жесткую структуру, психотерапевтическая работа

16.6. Сахарный диабет п детском и подростковом возрасте: психологические аспекты
оказывается весьма продолжительной и требует высокой квалификации про-
водящего ее специалиста.
16.6. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ
ВОЗРАСТЕ: ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Достижение компенсации СД в детском и подростковом возрасте является бо-
лее сложной задачей, чем у взрослых. По данным исследования DCCT (Diabe-
tes control and complications trail), уровень НЬА1г у подростков достоверно
хуже, чем у взрослых, что сказывается и па исходах заболевания во взрослой
жизни. Разумеется, важной причиной являются физиологические особенности
растущего и развивающегося организма ребенка и подростка, но не меньшее
значение имеют, по-видимому, психологические особенности детского возрас-
та | Чуваков Г.И. и др., 1998; Исаев Д.II., 2002]. Среди них можно выделить две
основных.
Во-первых, психическая сфера ребенка находится в процессе становления,
что означает не только бурный рост и трансформацию различных психических
функций, процессов, свойств, но и их неразвитость, и более высокую уязви-
мость. Во-вторых, жизненная ситуация, в которой оказывается ребенок, харак-
теризуется высокой степенью зависимости от взрослых, безусловно, не только
в материальном, но и в психологическом плане. Обе данные особенности от-
ражаются и на психологическом благополучии, и па течении С Д.
В отличие от взрослого человека, у ребенка еще не сформированы регуля-
торные качества, необходимые для успешного управления своим состоянием,
поведением и тем более заболеванием. Речь идет о волевых характеристиках,
рефлексии, целенаправленности, способности планирования, самостоятель-
ности и т.д. Недостаточно зрелыми являются также когнитивная и мотива-
ционная сферы, что не дает возможности целостно осмысливать свою жизнь
и болезнь, понимать причины отдельных симптомов, их связь со своим поведе-
нием и возможные последствия. Его внутренняя картина болезни примитивна
и обусловлена прежде всею системой ограничений и лечебных мероприятий,
связанных с диабетом. Субъективно для него диабет - это уколы (инсулин
и самоконтроль гликемии), частое общение с врачами, ограничения в питании
и физической активности, а также отчасти плохое самочувствие при гипогли-
кемии или выраженной гипергликемии.
В совокупности эти характеристики обусловливают трудности управления
диабетом. Ребенок младшего возраста не понимает, чего хотят от него взрос-
лые родители и врачи. Попытки рассказать ему об осложнениях «для его
же блага» могут привести отнюдь не к ожидаемому взрослыми повышению
адекватности поведения, но к страху перед болезнью, чувству неполноценно-
сти и ряду других столь же негативных последствий. Лишение сладостей (не
всегда обоснованное) также провоцирует не развитие самоконтроля, но повы-
шение тяги к тому, что становится из-за запретов еще более привлекательным.

о
Глава 16. Психологические аспекты сахарного диабета
В силу того что ребенок пытается добиться желаемого и при этом не вызвать
гнева родителей, он начинает применял! типичную для незрелой личности так-
тику обмана.
Важнейшей особенностью жизненной ситуации ребенка с СД является
сильная зависимость от социального окружения, главным образом от роди-
телей. Родители принимают решения о том, какое лечение он будет получать,
как будет строиться его жизнь, но наиболее важно то, что именно от них зави-
сит становление его психической сферы, развитие тех или иных характеристик
и функций, а также формирующаяся у него внутренняя картина болезни. Сле-
довательно, отношение родителей к ребенку и присущий им стиль воспитания
являются центральными факторами достижения как психологического благо-
получия ребенка, так и компенсации СД.
Наиболее распространенным вариантом воспитания ребенка с диабетом яв-
ляется чрезмерная опека, преимущественно материнская, контроль всех сто-
рон его жизни. И если в младшем возрасте опека необходима для безопасности
ребенка и его полноценного развития, то слишком долгое сохранение ее про-
воцирует возникновение множества различных нарушений в его психической
сфере и в течении СД.
Причиной гиперопеки является страх матери за жизнь ребенка. Испытывая
опасения за него, мать пытается оградить ребенка от любых проблем, ситу-
аций, которые могут, по ее мнению, негативно отразиться на его состоянии.
К ним относятся, например, домашние обязанности, которые мать расценивает
как чрезмерную нагрузку на ослабленного болезнью ребенка. Именно поэтому
многие дети с. диабетом слабо вовлечены в домашнюю деятельность, вполне
доступную им по возрасту (уборка, покупки, уход за животными и т.д.). Дру-
гим следствием становится максимально возможное ограничение собственной
активности ребенка, его самостоятельности, достигаемое за счет разнообраз-
ных запретов, ограничений. Если же ребенок пытается выйти за установлен-
ные матерью рамки, то страх, усиливающийся из-за такого «неадекватного»
поведения, часто заставляет ее прибегать к наказаниям.
Следствием гиперопеки становится нарушение психического развития ре-
бенка, а именно: слабая сформированность средств психологической саморе-
гуляции, легкая подверженность возникающим желаниям (например, бескон-
трольное употребление сладостей), коммуникативная зависимость, чрезмерная
ориентация на чужое мнение, приводящая к дискомфорту в ситуации общения,
эмоциональная нестабильность и склонность к тревожности. Все эти особен-
ности психики опекаемого ребенка негативно отражаются и на его психологи-
ческом благополучии, и на течении диабета.
/Детский возраст является психологически неоднородным: ребенок посте-
пенно взрослеет, у пего формируются новые свойства, функции, процессы.
И если выше речь шла о психологических аспектах СД преимущественно до-
подросткового возраста, то теперь следует упомянуть и о специфических осо-
бенностях подростков с диабетом.

16.6. Сахарный диабет в детском и подростковом возрасте: психологические аспекты
Важнейшими характеристиками данного возраста являются активное раз-
витие самосознания, рефлексии, взаимоотношения со сверстниками, Эти осо-
бенности могут накладывать следующие отпечатки на жизнь подростков с са-
харным диабетом:
1. Для полростка значительно более важно мнение и отношение к нему
сверстников, чем взрослых, в том числе родителей. Поэтому сравнение себя
с ровесниками и осознание себя больным провоцирует усиление чувства не-
полноценности и трудностей общения из-за страха быть отвергнутым окру-
жающими, Эти трудности приводят либо к замыканию подростка в себе, зна-
чительному сокращению социальных контактов за пределами семьи, либо
в появлении желания «быть не хуже других». Такое желание может заставить
его грубо пренебречь медицинскими предписаниями и начать бесконтрольно
употреблять сладости, алкоголь (особенно в присутствии ровесников), отка-
зываться от самоконтроля гликемии и даже пропускать инъекции инсулина
с. целью избежать насмешек или, наоборот, жалости с их стороны.
2. Подросток, в отличие от маленького ребенка, начинает активно задумы-
ваться о своем будущем и при этом может воспринимать болезнь как прегра-
ду на пути достижения значимых целей — получения хорошего образования
и работы, высоких социальных достижений, установления тесных связей со
своими ровесниками, особенно с представителями противоположного пола
и т.д. В совокупности с чувством неполноценности такое отношение к болезни
может стать причиной возникновения депрессивных состояний и даже суици-
дальных мыслей.
3. Для подросткового возраста, по крайней мере раннего (11-13 лет), в наи-
большей степени характерны нарушения взаимоотношений с родителями, свя-
занные с попытками отстоять свою самостоятельность и независимость. Эти
нарушения могут провоцировать протестные реакции, вплоть до отказа кон-
тролировать диабет либо игнорирования родительских требований. Однако
эти реакции, как правило, постепенно угасают, поскольку гиперопека, нередко
лежащая в основе воспитания детей с СД. препятствует формированию у них
настоящей, взрослой самостоятельности и становится причиной коммуника-
тивной зависимости детей от родителей.
Однако диабет может стать причиной не только негативных, но и позитив-
ных психологических изменений в подростке, основой его личностного роста.
Например, у многих детей с СД возникает желание стать врачом, для того что-
бы помогать другим больным. Они нередко избирают себе и другие профес-
сии, связанные с помощью людям, — учителя, психолога, социальною работ-
ника. Опыт психологического преодоления болезни становится основой для
формирования таких качеств, как оптимизм, вера в будущее, ответственность.
Большое значение в гаком преодолении играют взрослые — родители и врачи,
которые передают ребенку благоприятное отношение к себе, своей жизни и бо-
лезни, помогают ему осознать не только ожидающие его опасности, но и воз-
можности развития.

572
Глава 1 6. Психологические аспекты сахарного диабета
Обязательным условием такого развития является гармонизация стиля
воспитания, снижение уроння опеки н случае се чрезмерности, что необходи-
мо для повышения возможностей ребенка по управлению своим заболевани-
ем. Стимулирование самостоятельности ребенка, предоставление ему большей
свободы принятия решений является трудным, но необходимым шагом роди-
телей на пути становления у него средств психологической саморегуляции.
ЛИТЕРАТУРА
Ьройтигам В., Кристиан П., Рад А/. Психосоматическая медицина. — М.: ГЭОТЛР-Меди-
цина, 1999.
Вассермаи Л.И., Иовлев Б.В.. Карпова Э.Б., Вукс А.Я. Психологическая диагностика отноше-
ния к болезни. — СПб.: СПб НИПИ им. В.М. Бехтерева, 2005.
Исаев Д.Н. Психосоматические расстройства у детей. — СПб.: Питер, 2002.
Лурия РА. Внутренняя картина болезней и интрогенные заболевания. М.: МГУ, 1977.
Митовилин О.Г., Шишкова, Ю.А., Дивисенко СИ. и др. Психологические эффекты дости-
жения компенсации сахарного диабета 1 тина у пациентов молодого возраста // Сах.
диабет.-2010.-.VI.- С. 66-76.
Соколова Е.Т., Николаева В.В. Особенности личности при пограничных расстройствах и со-
матических заболеваниях. — М.. 1995.
Старостина Е.Г. Биомедицинские и психосоциальные аспекты сахарного диабета и ожи-
рения: взаимодействие врача и пациента и пути его оптимизации: Автореф. дис.... д-ра
мед. наук, 2003.
Суркова Е.В. Клинические, психологические и психопатологические аспекты сахарною диа-
бета: Дис.... д-ра мед. наук. - М., 2006.
Чуваков Г.И. Методологические основы обучения дечей, больных сахарным диабетом, са-
моконтролю заболевания с учетом их психологического статуса: Апторсф. дис. д-ра
мед. наук, 2000.
Тхостов А.Ш. Психология телесности. — М.: Смысл, 2002.
Чебакива Ю.В. Психологическая саморегуляция телесных феноменов у больных с соматиче-
ской патологией: Дис.... канд. психол. паук. — М., 2006.
Чуваков Г.И., Чувакова О.А. Самодетерминация, эмоции и мотивация попедения детей,
больных сахарным диабетом // Вести. НовГУ — 1998. - № 7.
AikensJ.E.. White P.O.. Lipron В., PielleJ.D. Longitudinal Analysis of Depressive Symptoms and
Glycemic Control in Type 2 diabetes // Diab. Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 1177- 1181.
Al-Akour N.. Khader Y.S., Shatnawi N.J. Quality of life and associated factors among Jordanian
adolescents with туре 1 diabetes nicllitus /*/ Diab. Coiupl. - 2010. - Vol. 24 (1). - P 43-17.
Alvarez-■Cuisaola F., Yin D.D., Nocea G. et. al. Association of hypoglycemic symptoms with pa-
tients' rating of their health-related quality of life state: a cross sectional study // Health and
Quality of Life Outcomes. - 2010. - Vol. 8. - P. 86.
Anderson B.J., Rubin R.R. Practical Psychology for diabetes Clinicians. American diabetes As-
sociation. 2002.
Bogner II.R., Morales K.H., Post E.P. et al Diabetes, depression and death // Diab. Care.
2007. - Vol. 30. - P. 3005 3010.
Bradley С Handbook of psychology and diabetes: a guide to psychological measurement in dia-
betes research and practice. — Routledge, 1994.
Egede I.E., Elli C, Crubaugh A. The effect ol depression on self-care behaviors and quality of care
in a national sample of adults with diabetes //' Gen. Hosp. Psychiatry. - 2009. — Vol. 31. -
P. 422 427.

Литература
Ege.de L.E., Zheng D., Simpson K. Comorbid depression is associated with increased health care use
and expenditures in individuals with diabetes // Diab. Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 404-470.
Fisher L. Ska//MM., MullanJ.T. et. al. A longitudinal study of affective and anxiety disorders, de-
pressive affect and diabetes distress in adults with typo 2 diabetes // Diabet Med. — 2008. —
Vol.25. -P. 1096-1101.
Grey M. Coping and diabetes // Diab. Spectrum. - 2000. - Vol. 13 (3). - P. 167.
HahlJ., Hamalainen H., Sinionen И. el al Health-related quality of life in type I diabetes with-
out or with symtoms of long-term complications// Quality of Life Research. — 2002. —
Vol. 11.-P. 427-436.
Klein BE., Klein R., Moss S.E. Self-rated health and diabetes of long duration. The Wisconsin Epi-
demiologic Study of Diabetic Retinopathy // Diab. Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 236 -240.
LeirJirer S.B., Dreelin E., Moore S. Integration of Clinical Psychology in the Comprehensive dia-
betes Care Team //' Clinical. Diab. - 2004. - Vol. 22. - P. 129-121.
Muhlhauser L, Overmann H., Bender R. et al. Social status and the quality of care for adult people
with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mollitus: a population-based study//' Diabetolo-
gia. - 1998. - Vol. 41. - P. 1139-1150.
Peyrot M., Rubin R.R. Behavioral and Psychosocial Interventions in diabetes A conceptual re-
view// Diab. Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 2433-2440.
Rapaport W.S.. Cohen R.T., Riddle M.С Diabetes Through the Life Span: Psychological Ramifica-
tions for Patients and Professionals // Diab. Spectrum. — 2000. - Vol. 13 (4).
Rubin R.R., BierrnannJ., Toohey B. Psyching out diabetes: a positive approach lo your negative
emotions. — McGraw-Hill Professional, 1999.
Seaquist E.R. The final frontier: how does diabetes affect the brain // Diab. — 2010. — Vol. 59. —
P. 4 5.
Smith David \V. The population perspective on quality of life among americans witli diabetes //
Quality of Life Research. - 2004. - Vol. 13. - P. 1391-1400. '
Snoek F.J. Psychological Aspects of diabetes Management /'/ Medicine. - 2002. — Vol. 30 (1). —
P. 14-15.
Snoek F.J., Skinner T.Ch. Psychology in diabetes care. - John Wiley & Sons, 2000.
Solli O., Stavem. K„ Kristiansen IS. Health-related quality of life in diabetes: The associations
of complications with EQ-5D scores// Health and Quality of Life Outcomes. — 2010. —
Vol. 8. - P. 18.
Trie/ P.M., Htmes C.L. Orendor/f /?., Weinstock R.S. The marital relationship and psychoso-
cial adaptation and glyecmic control of individuals with diabetes // Diab. Care. — 2001. —
Vol. 24 (8).-P. 1384-1389.
Trie/ P.M., Wade MJ., Pine D., Weinstock R.S. A comparison of health-relared quality of life of
elderly and younger insulin-treated adults with diabetes // Age and Ageing. - 2003.
Vol.32. P.*613-618.
White N.H., Sun W., deary PA. et al. Effect of prior intensive therapy in type 1 diabetes
on 10-year progression of retinopathy in DCCT/EDIC: comparison of adults and adoles-
cents // Diab. - 2010. Vol. 59. - P. 1244-1253.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
И ПСИХИЧЕСКИЕ
РАССТРОЙСТВА
Е.Г Старостина
17.1. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПСИХИЧЕСКИХ
РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Актуальность проблемы психических расстройств (ИР) при сахарном диабете
определяется их высокой распространенностью, влиянием на течение СД и по-
ведение больных, связанное с СД, а следовательно, па эффективность лечения
СД и отдаленный прогноз. Цель утой главы — ознакомить эндокринологов
с основными принципами выявления и ведения ПР у больных СД,
При обследовании больных СД в отделении терапевтической эндокрино-
логии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского были получены следующие данные
о распространенности ПР (табл. 17.1)* В отличие от большинства других ра-
бот, ПР выявляли не с помощью шкал: их диагноз ставил психиатр по клини-
ческим критериям МКБ-10.
Наличие ПР у больного СД не означает, что он является «душевноболь-
ным»: психозы встречаются при СД не чаще, чем в популяции (1-2%), а основ-
ная доля психопатологии приходится на «пограничные», или нетяжелые
(нспсихотические), ПР: депрессивные, тревожные, расстройства адаптации
и стрессовые реакции, психоорганический синдром с когнитивными наруше-
ниями различной степени (они отражены в табл. 17.1), а также расстройства
приема пищи и расстройства личности. Перечисленные состояния почти всег-
да проявляются целым рядом соматических симптомов и жалоб, с которыми
больные обращаются к эндокринологу и другим специалистам, но не кпеихи-
* Собственные данные здесь и далее получены совместно с Е.11. Мошнягой, М.Н. Во-
лодиной. Обследование было почти сплошным: психиатром проконсультировано около 95?'о
больных СД (кроме лиц с впервые выявленным СД и отказавшихся от обследования).
Глава
17

17.1. Клиническое значение психических расстройств у больных сахарным диабетом
атру. Эти состояния представляют серьезную дифференциально-диагностиче-
скую проблему, могут неверно интерпретироваться как проявления СД или его
осложнений, что ведет к назначению неадекватной терапии.
Таблица 17.1
Текущая распространенность нетяжелых психических расстройств*
у больных сахарным диабетом в стационаре (собственные данные)
Группа ПР
.,
Отсутствие целевых ПР («норма*»)
Наличие какого-либо ПР**
Тревожные расстройства, суммарно
Генерализованное и органическое тревожные
расстройства
Паническое расстройство
Фобии, связанные с СД (инъекций, гипогликемии
и др.)
Субсиндромальпая тревога
Расстройство адаптации тревожного типа***
Другие тревожные и стрессовые ПР (соннофобия,
поеттравматпческос стрессовое расстройство)
Расстройства настроения, суммарно
Униполярные депрессии, включая дистимии
Расстройства адаптации депрессивного типа***
Другие расстройства настроения (биполярное аффек-
тивное расстройство, униполярные мании и др.)
Психоорганичесний синдром
V3 от всех
больных
СД
(и =• 228)
19,7
80,3
39,5
21,0
2,2
4,8
10,5
13
2,2
40,0
37,3
1,3
2,2
1.7,5
X.orCjti
(л-74)
42,6
57,4
35,0
9,3
1,9
14.8
3,7
0
3,7
27.0
25,9
-
5,5
11
% от СД 2
(я = 174)
12,1
87,9
60,0
24,7
2,3
1,7
12.6
1,7
1,7
42.5
40,2
1,7
1,1
29
* Приведены только те ПР, ведение которых может войти в компетенцию эндокринолога.
** Один и тот же больной одновременно мог иметь более одного ПР, например депрессию
и фобию гипогликемии.
*** Низкая распространенность расстройств адаптации связана с-тсм., что в эту выборку не вош-
ли больные с впервые выявленным СД.
Соматической «маской» IIP бывает л так,называемый ляог/.ш/ьш, или труд-
но компенсируемый, СД — один из лолумифов диабетологии. Другим недоста-
точно обоснованные диагнозом является на сегодня «диабетическая энцефа-
лопатия». Не обладая навыками выявления ПР, эндокринологи и неврологи
склонны обозначать любые не донятныепм жалобы, особенности настроения,
мышлення.и поведения .пациента, включая несоблюдение: врачебных рекомен-
даций пли конфликтность («трудный больной»), термином«диабетическая эн-

Глаиа 17 Сахарный диабет и психические расстройства
цефалопатия», иными слешами — «органическое поражение головного мозга,
вызванное исключительно СД и специфичное для СД». Вместе с тем убеди-
тельные данные о существовании специфической диабетической микроангио-
иатии ЦНС пока отсутствуют. Нет и доказательств причинно-следственной
связи между органическим поражением ЦНС (даже если оно есть и вызвано
другими факторами) и поведением конкретного человека. Подобный «диаг-
ноз» стигматизирует больною (клеймо «энцефалопата»)., препятствует выяв-
лению тех ПР, которые у него действительно есть, и ограничивает возможность
эффективного лечения как СД, так и ПР.
Следует подчеркнуть, что клиническая диагностика и медикаментозная
терапия ПР не входят в компетенцию психолога, ибо он не является врачом.
Эти задачи может решать только врач-психиатр или прошедший тематическое
обучение эндокринолог (см. п. 17.7 «Организационные и юридические аспек-
ты»). Роль эндокринологов в ведении нетяжелых ПР возрастает из-за малой
доступности психиатрической помощи, ее отделения от остальной системы
медицинской помощи, недостаточной подготовки психиатров по ведению ПР
у соматических больных и частого отказа пациентов от обращения в психонев-
рологический диспансер.
Наконец, СД и ПР связывает еще одна клиническая ситуация: более вы-
сокая частота нарушений углеводного обмена при психозах и ее дальнейший
рост при лечении некоторыми психофармакологическими препаратами. Хотя
главная проблема таких больных — тяжелый психоз, а их основной лечащий
врач — психиатр, ко по поводу СД они должны и будут наблюдаться у эндо-
кринолога; желательно, чтобы он разбирался в метаболических побочных эф-
фектах психотропной терапии, назначенной такому больному СД.
Все вышеперечисленное говорит о необходимости изучения патогенетиче-
ских аспектов и клинических особенностей ПР при СД и повышения осведом-
ленности эндокринологов в вопросах выявления и лечения нетяжелых ПР.
17.2. ДЕПРЕССИВНЫЕ, ТРЕВОЖНЫЕ И СТРЕССОВЫЕ
РАССТРОЙСТВА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
17.2.1. Депрессивные расстройства: этиопатогенез,
клиническая картина и диагностика
Этиопатогенез. Депрессивные ПР входят в более широкую категорию рас-
стройств настроения, или аффективных расстройств. Частота депрессий
у больных СД как минимум вдвое выше, чем у лиц без СД: текущая распро-
страненность составляет \ 1 -24%, вероятность депрессии на протяжении жиз-
ни — 24-31%. Как депрессия, так и мания (противоположный «полюс» аффек-
тивных ПР) способствуют декомпенсации СД, в первую очередь, за счет изме-
нения поведения, например уменьшения комплаентности к лечению. Наличие
депрессии независимо ассоциировано с ожирением, артериальной гипертензи-

17.2. Депрессивные, тревожные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
ей, курением, плохой переносимостью физической нагрузки, т.е. с множествен-
ными сердечно-сосудистыми факторами риска. Депрессия увеличивает риск
диабетических микроапгиоиатий, ИБС и в конечном счете смертность боль-
ных СД, ухудшает качество жизни и социальное функционирование. Неблаго-
приятное клиническое влияние депрессии было показано нами ранее в другой
труппе из 300 стационарных больных СД 2, 24% из которых имели симптомы
депрессии. Их наличие значимо коррелировало с ежегодной продолжитель-
ностью госпитализаций по соматическим причинам, систолическим АД, низ-
ким уровнем знаний о СД. Вероятность депрессии повышалась при большой
длительности СД, отсутствии трудовой занятости и проживании в крупном
городе. Больные СД и депрессией имели более низкий уровень образования
и доходов, при прочих равных условиях были менее удовлетворены лечением
СД и сообщали о большем количестве факторов, мешающих соблюдению дие-
ты («диетических барьеров»).
Данные о возможной связи депрессии с уровнем НЬЛ]С неоднородны. Так,
мстаанализ 24 исследований выявил корреляцию между высоким уровнем
НЬА1с и депрессией. Не исключено, что взаимосвязь между депрессией и гипер-
гликемией может быть двусторонней: депрессия способствует гииергликсмии,
а гипергликемия как фактор, повреждающий метаболизм нейронов ЦНС, про-
воцирует возникновение депрессии. Однако в уже упоминавшейся группе из 300
больных СД 2, обследованной нами, и в другой нашей выборке из 100 больных
СД 2 связь между наличием депрессии и HbAlc отсутствовала; возможно, она ни-
велируется у очень «некомпенсированных пациентов или же это взаимодействие
при СД 2 и СД 1 неодинаково. Эффективная терапия депрессии и ее ремиссия
вне зависимости от лечения сопровождаются улучшением HbAlt. Внедрение
специальной программы лечения депрессии у пожилых больных СД врачами
первичной медицинской сети в США привело к значимому двукратному сни-
жению 5-летнсй смертности.
Большое значение в генезе депрессии при СД традиционно придается пси-
хическому стрессу. Однако непродолжительные реакции депрессивного тина,
возникающие в ответ на психотравму, относят сейчас к расстройствам адапта-
ции (см. далее.). Депрессивная симптоматика при СД объясняется не только
психосоциальным стрессом. Более того, показано, что депрессивные расстрой-
ства при СД 2 редко возникают как реакция на психический стресс, обуслов-
ленный СД. Напротив, в большинстве случаев депрессия предшествует началу
СД 2; в проспективных исследованиях исходное наличие депрессии увеличи-
вало заболеваемость СД 2 за 8-13 лет наблюдения в 1,5-3 раза в сравнении
с таковой у лип без депрессии.
В связи с этим все большее значение во взаимосвязи аффективных рас-
стройств и СД 2 придается обшей генетической предрасположенности, сход-
ным метаболическим и пейроэндокриппым нарушениям. Па существование
общих генов указывает то, что расстройства настроения имеются у 27% близ-
ких родственников больных СД с. депрессией и лишь у 3% родственников боль-

Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
ных СД, не страдающих депрессией. Из нейроэндокринных и метаболических
механизмов, общих для депрессии и СД 2 и, возможно, имеющих единое про-
исхождение, наибольшее внимание сейчас, уделяется:
1. Функциональной активации гияоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
оси с пшерсекрецией адренокортикотроппого гормона, кортизола и уси-
лением инсулииорезистентиости.
2. Нарушениям обмена жирных кислот и фосфолипидов, общим для СД
и депрессии.
3. Дисбалансу серотоиипа и норадреналина в Ц1 \С, который отмечается
как при расстройствах приема пищи и депрессии, так и при ожирении
и инсулинорсзистеитности.
4. Прямому влиянию инсулина на нейротрансмиттеры, регулирующие
эмоции и когнитивные функции. Рецепторы к инсулину обнаружены
в лимбической системе, гиппокамне, коре больших полушарий и мозжеч-
ке — это по-настоящему революционные исследования последних лет
(напомним, что ранее считалось, что инсулин не проникает через гемато-
энцефалический барьер и не действует в ДНС).
5. Выявленным с помощью ПЭТ нарушениям метаболизма глюкозы в лим-
бической системе и префронталыюй коре при аффективных расстрой-
ствах.
6. Изменению активности некоторых инсулинзависимых ферментов, кото-
рые присутствуют в клетках периферических тканей и ЦНС и вовлечены
в реализацию эффектов инсулина па клетки головного мозга. В частно-
сти, гликогенсинтаза-киназа в периферических тканях участвует в пато-
генезе СД 2 и регулирует синтез гликогена, а в клетках ЦНС — процессы
апоптоза (запрограммированной гибели) нейронов.
Важными биологическими звеньями патогенеза депрессии при СД 2 могут
являться цереброваекуляриая болезнь (атеросклероз) и артериальная гипер-
тензия, ведущие к хронической церебральной ишемии. Помимо корреляции
депрессии с САД, ранее нами была показана близкая к линейной зависимость
депрессивной симптоматики от возраста больных СД 2: 13-18% улиц моложе
60 лет, около 25% — в возрастной группе 60-70 лет и 40% -- старше 70 лет, что
указывает на роль биологических возрастных факторов, предположительно,
церсброваскулярной патологии. В дальнейшем мы подтвердили это, выявив
ассоциацию между клинически диагностированным депрессивным расстрой-
ством и выраженностью церебральной ишемии. Учитывая отсутствие связи
между депрессией и HbAtc в этих группах, можно считать, что именно макро-
сосудистое (атеросклеротическое и гипертоническое), но не метаболическое
поражение ЦНС является одним из важнейших биологических звеньев пато-
генеза депрессии при СД 2. Так как СД ускоряет и утяжеляет развитие ате-
росклероза, а контроль артериальной гипертензии у большинства больных не
достигнут, можно предполагать, что данный механизм развития депрессии при
СД 2 более значим, чем у пожилых без СД.

17.2. Депрессивные, тревожные л стрессовые расстройства при сахарном диабете
Клиническая картина и диагностика депрессивного синдрома. При
подозрении на депрессию следует выявлять наличие депрессии в анамнезе,
семенную отягощенность по депрессии, социальную изоляцию, проживание
в одиночестве, семейные и иные стрессы, алкоголизм. Для эндокринологов
важным подспорьем на первом этапе являются валидировапные на русском
языке шкалы и скрпнииговые вопросы (табл. 17.2).
Таблица 17.2
Опросники и скрпнииговые вопросы, рекомендованные врачам
соматических специальностей для скрининга нетяжелых психических
расстройств
[ Психическое
t"iJJii^4iai»J JU/
Депрессивный синдром
(депрессивное расстрой-
ство)
Синдром хронической
патологической тревоги
(генерализованное и орга-
ническое тревожные рас-
стройства, субспндромаль-
пая тревога) *
Синдром приступообраз-
ной треноги (паническое
расстройство, фобии)
Опросники
Шкала депрессии
Центра эпидемиологи-
ческих неелсдованн и
(CES-D);
госпитальная шкала
тревоги и депрессии
(HADS)
Госпитальная шкала
треноги и депрессии
(I1ADS);
шкала Спнлбсргсра
-
Скрининговые вопросы
1. За последние 2 пел. ощущали ли Вы
подавленпоств. сниженное настроение
или безнадежность?
2. За последние 2 псд. ощущали ли Вы
снижение или потерю интереса и удо-
вольствия?
1. Чувствовали ли Вы большую часть
времени за последние 4 иед. беспокой
ство. напряжение или тревогу?
2. Часто ли у Вас бывает напряжен-
ность, раздражительность и нарушен]
сна?
-
я
1. Выл ли у Вас хотя бы один приступ
внезапного страха, тревоги и беспокой-
ства за последние G мес?
2. Был ли у Вас хотя бы один приступ
за последние 6 мес, когда Вы внезапно
ощутили сильное сердцебиение, сла-
бость, дурноту и нехватку воздуха?
Если хотя бы па один из двух скрншшговых вопросов дай положительный
ответ или суммарный балл опросника CES-D равен или превышает 19, пере-
ходят к постановке клинического диагноза депрессии. Переоценивать диагно-
стическую специфичность и чувствительность скринннговых вопросов/шкал
и тем более назначать лечение на основе их результатов не следует. Так, на-
пример, высокие баллы по шкале депрессшг могут отражать не клиническую
депрессию, а выраженный хронический стресс, патологическую тревогу, демон-
стративные черты характера; вместе с тем у пациентов с явной клинической
депрессией балл опросника может быть ниже диагностического.
Клиническая диагностика депрессивного синдрома проводится путем тща-
тельного опроса, прицельного выявлешш диагностических критериев и наблю-
дения за особенностями внешнего вида, движений, речи и поведения больного;

Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
немаловажное значение имеют сведения от его близких. Клиника депрессии
складывается из следующих групп симптомов в различных сочетаниях:
1. Изменения настроения: снижение настроения, подавленность, тоска,
угнетенность, снижение или потеря желания, интереса к прежним увлечениям
и удовольствия от того, что раньше его вызывало; безрадостность; нередко, осо-
бенно у мужчин, подростков и пожилых, — хроническая раздражительность,
враждебность, недовольство и агрессивность.
2. Когнитивные (познавательные) изменения: ухудшение концентрации
и памяти, особенно у пожилых; снижение самооценки, нерешительность, обид-
чивость, пессимизм, идеи вины, суицидальные мысли пли действия.
3. Двигательные нарушения: заторможенность или ажитация, гнпомимня.
4. Соматические симптомы: ощущение физической и психической слабо-
сти, бессонница или сонливость, уменьшение или усиление аппетита, похуда-
ние пли прибавка массы тела, ослабление сексуального влечения, болезненные
или неприятные ощущения в теле, не имеющие органической основы (жже-
ние, тяжесть, сдавление), синдром «беспокойных» ног. Типичны для депрес-
сии боли неопределенного характера, без четкой локализации, возникающие
в разных частях тела — спине, конечностях, животе, нередко мигрирующие, но
иногда локальные, например, упорные головные боли, кардиалгии. Возможны
вегетативные проявления — тахикардия, нарушение перистальтики (запоры,
поносы), сухость и/или бледность кожи. Для облегчения клинической верифи-
кации депрессии эндокринологу рекомендуется опросить больного СД, опира-
ясь на краткий проверочный перечень симптомов (табл. 17.3). Диагноз депрес-
сии требует наличия минимум 5 симптомов из 9, причем обязательно — хотя
бы одного из двух основных симптомов. Для постановки диагноза указанные
проявления должны сохраняться не менее 2 нед.
Таблица 173
Диагностический список симптомов депрессии для врачей соматических
специальностей
Симптом
Основные
Дополнительные
1.
2.
1.
2.
3.
4.
э.
6.
7.
проявление
Сниженное настроение не менее 2 нед.
Потеря интереса млн удовольствия
Утомляемость, отсутствие энергии, астения, слабость
Нарушения сна
Изменения аппетита и массы тела
Психомоторное возбуждение или заторможенность
Низкая самооценка или чувство вины
1 lapynieiuic способности к концентрации, ухудшение памяти
Мысли о суициде или смерти
Как и в популяции, женщины с СД страдают депрессией в несколько раз
чаще мужчин. Течение депрессивных расстройств при СД характеризуется
склонностью к затяжным и «двойным» депрессиям (депрессивный эпизод на

17.2. Депрсссмштые. тревожные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
фоне дистимии), более частыми рецидивами и короткими ремиссиями, более
частым униполярным течением (без маний).
17.2.2. Тревожные расстройства: этиопатогенез,
клиническая картина и диагностика
Этиопатогенез. Тревога— эмоциональное переживание в виде дискомфорта
от неопределенности перспективы. Ее эволюционное значение заключается
в мобилизации организма в экстремальной обстановке. Нормальная тревога
помогает адаптироваться к ситуации, возрастая при се высокой субъективной
значимости, внешней угрозе, недостатке информации. Патологическая тревога
обусловлена внутренними психофизиологическими причинами, не пропорци-
ональна реальной угрозе, резко снижает продуктивность и возможности адап-
тации.
По зарубежным данным, распространенность симптомов патологической
тревоги при СД достигает 40%, причем генерализованное тревожное расстрой-
ство (ГТР) выявляется у 14% больных, субсипдромальная тревога — у 27%, т.е.
d 6-7 раз чаще, чем в популяции (6,5%), и в 2,5-5 раз чаще, чем при другой со-
матической патологии (5 15%). Полученные нами данные по тревожным рас-
стройствам при С Л представлены в табл. 17.1. Как и в популяции, женщины
с СД чаще страдают ими (91%), чем мужчины (38%). При СД 2 эти IIP встре-
чаются чаще (60% больных), чем при СД 1 (35%), что отличается от зарубеж-
ных данных (42 и 41% соответственно). Для СД 2 более типичны ГТР, органи-
ческое тревожное расстройство* (ОТР), субсипдромальная тревога и фобии
инсулина. Для СД 1 характерны специфические фобии гипогликемии (10%
больных) и инъекций (1,5% в сравнении с 20% в более ранних зарубежных пу-
бликациях).
Наблюдательные проспективные исследования продемонстрировали, что
высокий уровень тревоги повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний
и их неблагоприятных исходов в популяции и у кардиологических больных.
Действительно, больные СД с хронической тревогой, обследованные нами,
имели более высокие значения систолического АД и диастолического АД (на
20 и 5 мм рт. ст. соответственно), чем пациенты без тревоги, и тенденцию к по-
вышению НЬА1с. Более того, впервые подсчитанное отношение шансов для вы-
раженных стадий микро- и макроангиопатий у больных СД с тревожными рас-
стройствами и без них равнялось 2,3, свидетельствуя о более чем двукратном
повышении риска сосудистых осложнений при сочетании СД с патологической
тревогой. Поскольку большинство больных на момент обследования не знали
о наличии или тяжести осложнений СД. можно считать, что патологическая
тревога у них не была реакцией на осложнения. Скорее всего, верно обратное:
* Поскольку принципиальных клинических различии ГТР и ОТР мы не ыыяиили, далее
оба диагноза будут объединяться как ГТР.

Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
тревожные расстройства вносят вклад в патогенез сосудистых осложнений С/[.
в том числе посредством усиления артериальной гинертензим. Такие тревож-
ные расстройства, как фобии гипогликемии, инсулина, инъекций, самоконтро-
ля, ухудшают компенсацию СД, повышают риск диабетического кетоацидоза
и микроангиопатий. Наконец, патологическая тревога может проявляться не
только психическими, но преимущественно — соматическими симптомами.
Они часто «замещают» у больного ощущение тревоги как таковой и служат
поводом для повторных обследований и назначения патогенетически не обо-
снованной и потому неэффективной терапии.
Таким образом, хотя тревожные расстройства при СД изучены гораздо
меньше депрессивных, они не менее важны из-за высокой распространенно-
сти, патогенетической роли, дифференциально-диагностических трудностей
и крайне избыточного потребления медицинских ресурсов.
Клиническая картина и диагностика тревожных синдромов. Диагнос-
тика тревожного синдрома, как и депрессии, может начинаться с применения
опросников или скришшговых вопросов (табл. 17.2). Отрицательные ответы
на оба вопроса практически исключают наличие патологической тревоги, по-
ложительный ответ хотя бы на один из них требует дальнейшего опроса, но
решающее значение имеет клинический диагноз. Особое внимание при сборе
анамнеза уделяют таким пусковым факторам, как межличностные конфликты,
серьезные изменения жизненной ситуации, привычка подавлять собственные
негативные эмоции и т.д.
Генерализованное тревожное расстройство — хроническая патологическая
тревога, не ограниченная определенными обстоятельствами. Она проявляет-
ся чувством внутреннего напряжения, опасениями, тревожными ожиданиями,
настороженностью, хроническим беспокойством, чрезмерным волнением по
поводу различных событий, включая объективно мало значимые, нередко --
раздражительностью, постоянной готовностью «сорваться». Пациенты плохо
переносят неопределенность, склонны строить угрожающие прогнозы, давать
искаженную («мифологизированную» или устрашающую) опенку окружаю-
щего; многие из них внешне беспокойны, суетливы, имеют напряженное выра-
жение лица, хмурят брови, теребят какие-либо предметы; нередко отмечаются
глубокие вздохи или учащенное дыхание, бледность лица, частые глотательные
движения. Поглощенность тревожными мыслями снижает внимание и способ-
ность к концентрации и лежит в основе важного симптома — нарушения сна
в виде затрудненного засыпания, с многократным «прокручиванием» в голове
прошедших и ожидаемых событий; нередко сон становится разорванным и по-
верхностным. Характерный симптом ГГР-- повышенный мышечный тонус,
с немотивированной слабостью и утомляемостью, тремором, невозможностью
расслабиться, чувством «кома в горле», болями в спине и других группах мышц
(«остеохондроз» — частая «маска» хронической тревоги). Помимо мышечных,
ITP проявляется целым спектром вегетативных симптомов со стороны сердсч-

17.2. Депрессивные, тревожные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
но-сосудистой системы (частое или усиленное сердцебиение, экстрасистолии,
кардиалгии, повышение АД), желудочно-кишечного тракта (тошнота, гиперпе-
ристальтика, диарея), органов дыхания (ощущение «нехватки воздуха», гипер-
вептиляция. бронхоепазм), мочевых путей (частое мочеиспускание, ложные
позывы) и кожи (бледность или покраснение, дермографизм, «гусиная» кожа,
мигрирующий зуд, крапивница); возможно также снижение или усиление ап-
петита. Эти признаки встречаются как по отдельности, так и в разнообразных
сочетаниях. Диагноз ГТР ставится, если симптомы длятся не менее 6 vtcc. Суб-
синдромальная (субклиническая) тревога — наличие устойчивых, клинически
значимых симптомов хронической тревоги, выраженность которых не позво-
ляет однозначно поставить диагноз ГТР. Субснпдромальная тревога отражает
хроническое психическое напряжение, в котором пребывает больной СД.
Патологическая приступообразная тревога при СД встречается в виде спе-
цифических для СД фобий и панического расстройства («панических атак»).
В обоих случаях возникают тревожно-вегетативные приступы, во время ко-
торых пациенты отмечают остро нарастающую тревогу или страх, ощущение
надвигающейся смерти, утраты контроля над собой. Это сопровождается раз-
нообразными вегетативными симптомами в виде сердцебиения, «нехватки
воздуха», сильной слабости, «предобморочного» состояния, озноба, онемения
конечностей, парестезии, тошноты. При физикальном обследовании во время
панической атаки отмечается бледность, потливость или сухость кожи, тремор,
тахикардия, артериальная гипертензия (реже — гипотония), иногда заметна ги-
первентиляция. Панические приступы возникают без видимых причин, длятся
от нескольких минут до часов и нередко по условно-рефлекторному механизму
повторяются в тех ситуациях, где они возникли впервые (например, в транспор-
те). Больные могут трактовать панический приступ как сердечный или гипо-
гликемию. Именно с этим они обращаю гея к врачу, считая тревогу симптомом
гипогликемии или естественной реакцией на внезапное ухудшение физическо-
го самочувствия. На самом деле, тревога в этом случае первична, а соматиче-
ские проявления являются ее симптомами, а не причиной. В межприступном
периоде отмечается так называемая тревога ожидания — опасения по поводу
повторения панической атаки, нередко тоже с вегетативной симптоматикой.
Специфические для СД фобии — стойкие, навязчивые страхи инъекций,
гипогликемии, ипсулинотерапии, самоконтроля — отличаются от паник тем,
что тревога в этих случаях четко «привязана» к конкретной проблеме. Вес эти
фобии ведут к декомпенсации CJX, повышению риска острых и хронических
осложнений СД и увеличению смертности. Фобия ипсулинотерапии может со-
провождаться отказом от перевода на инсулин и обычно бывает вызвана низ-
кой осведомленностью о заболевании, пользе и риске ипсулинотерапии (до
35% больных СД 2 полагают, что инсулин вызывает тяжелые осложнения со
стороны глаз, сердца, почек, нижних конечностей и преждевременную смерть),
а также недостаточным владением техникой инъекций и правилами коррек-

Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
тши дозы. Фобия инъекций ведет к пропуску инъекций инсулина, однако, как
и фобия самоконтроля, она стала встречаться реже после внедрения менее
травматичных игл и ланцетов. Наибольшее клиническое значение имеют сей-
час фобии, гипогликемии, характеризующиеся крайне выраженной «тревогой
ожидания»: вегетативные симптомы появляются при нормальном или повы-
шенном уровне глюкозы., иногда уже при мысли о гипогликемии, вследствие
чего больные поддерживают более высокую гликемию. По нашим данным,
уровень HbAlf у 12 больных СД с фобиями гипогликемии и инъекций равнял-
ся 9,5 ± 1,5% (диапазон 7,1-12,3%), у контрольных больных того же возраста,
пола и длительности СД (метод совпадающих пар) — 8.2+ 1,3% (6.4-10,0%;
р < 0,05). Эта разница в 1,3% (абсолютный) является не только статистически,
но и клинически значимой. Как правило, фобии гипогликемии имели отчетли-
вое ятрогенное происхождение и развивались после того, как больной получал
неверную информацию о гипогликемиях от врачей разных специальностей или
из популярной литературы.
17.2.3. Расстройства адаптации (стрессовые реакции):
клиническое значение и диагностика
Расстройства адаптации при СД нередко возникают как реакция на сам факт
постановки диагноза СД, выявление серьезных осложнений или их инвали-
дизирующих исходов. Они могут быть ятрогенпыми, т.е. вызванными устра-
шающей информацией о перспективах жизни с СД и методах лечения, необо-
снованными врачебными запретами и ограничениями. До 36% больных СД 1
страдает расстройствами адаптации в течение первого года заболевания. Крат-
косрочные расстройства (до 1 мес.) обычно проходят самостоятельно, а про-
лонгированные (до 1-2 лег) могут без лечения трансформироваться в другие
ПР, включая патологическое развитие личности. Это особсино типично для
СД 1 сего ранним началом и многочисленными психотравмирующими ситуа-
циями в семье, школе, личной жизни и на работе.
Для диагностики расстройства адаптации нужно убедиться в причинно-
следственной связи между стрессовым событием и психической реакцией (она
должна появиться не позднее чем через 3 мес, а содержание переживаний
должно соответствовать психотравм и рующей ситуации). Клиническая кар-
тина характеризуется неглубоким тревожно-депрессивным состоянием, фик-
сацией на психотравме, плаксивостью, раздражительностью, враждебностью,
резкими колебаниями настроения, причем депрессия или тревога могут на ко-
роткое время становиться выраженными. Отмечаются снижение повседневной
продукт ивности, неспособность справиться с ситуацией, пессимизм, снижение
самооценки, идеи вины, суицидальные тенденции, нарушения поведения в ви-
де чрезмерной драматизации переживаний, вспышек агрессии, саморазрушаю-
щих действий (отказ от терапии, поиск «нетрадиционных» методов излечения,
несмотря на ухудшающееся здоровье). Соматические симптомы расстройств

17.2. Депрессивные, трстюжные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
адаптации проявляются бессонницей, изменением аппетита, реже — вегетатив-
ными симптомами, как правило, со стороны сердечно-сосудистой системы.
17.2.4. Некоторые аспекты
дифференциальной диагностики
Сложность дифференциальной диагностики депрессивных и тревожных рас-
стройств обусловлена тем, что они имеют целый ряд соматических проявле-
ний, сходных с симптомами соматических заболеваний, включая СД. Во мно-
гих случаях речь идет не просто о дифференциальном диагнозе, а о выявлении
депрессии и тревоги на фоне имеющейся соматической патологии. Около по-
ловины больных с тревожными или депрессивными расстройствами связыва-
ют свое недомогание исключительно с физическим здоровьем, стрессом, пере-
утомлением и т.д. Подобная интерпретация психологических симптомов при-
суща и врачам: так, повышенная тревожность или депрессия при СД считаются
«само собой разумеющимися» в связи с тяжелым прогнозом. Вот почему для
дифференциальной диагностики необходимо активно выявлять именно пси-
хологические симптомы ПР
Поскольку соматические симптомы IIP малоспецифичны, любой алгоритм
дифференциальной диагностики должен строиться в порядке убывания веро-
ятности, начиная с наиболее вероятных заболеваний и закапчивая наименее
вероятными. По мнению ВОЗ, в связи с высокой распространенностью не-
тяжелых ПР у соматических больных, они должны быть не «диагнозом ис-
ключения», а рассматриваться одними из первых. Скрининг на тревогу и де-
прессию должен регулярно проводиться всем пациентам групп риска, включая
больных СД.
Большинство признаков декомпенсации СД совпадает с соматическими
симптомами депрессии: слабость, усиление или снижение аппетита и массы
тела, сухость кожи и слизистых, жажда, нарушение потенции и даже склон-
ность к хроническим инфекциям. Относительно специфическим симптомом
СД является только полиурия: лишь она коррелирует с уровнем НЬА1с; однако
полиурия имеется далеко не у всех больных. По этой причине нужно целе-
направленно расспрашивать больного СД о снижении настроения, интересов,
удовольствия и активности, обращать особое внимание на слабость и повышен-
ную утомляемость, не исчезающие после улучшения гликемии, на нарушения
сна, отсутствие чувства отдыха после сна, а также на типичный для депрессии
признак -- суточные колебания эмоционального и физического самочувствия,
с ухудшением утром и в первой половине дня и улучшением к вечеру.
Боли и синдром «беспокойных йог» при депрессии необходимо дифферен-
цировать от аналогичных симптомов диабетической нейропатии. Преимуще-
ственная локализация болей в дистальных отделах нижних конечностей, их
усиление в ночное время, наличие онемения, еншкение различных видов чув-
ствительности свидетельствуют в пользу болезненной диабетической нейропа-

Глава 17. Сахарный диабет я психические расстройства
■гаи, но не исключают одновременно имеющейся депрессии. Если же у пациен-
та с жалобами на якобы «нейропатические» боли с помощью градуированного
камертона выявляется нормальная виброчувствительность, то это практически
исключает нейроиатию и делает высоковероятным диагноз депрессивного рас-
стройства, особенно если боли имеются и в других частях тела.
Приступообразную тревогу следует дифференцировать с гипогликемиями,
которые имеют идентичную клиническую картину. Для этого во время тре-
вожно-вегетативных приступов необходимо измерить гликемию. Ее величина
выше 3,3 ммоль/л говорит в пользу панического приступа или эпизода фобии
гипогликемии. К сожалению, когда у больных СД с фобиями гипогликемии
не удается доказать гипогликемию путем измерения, эндокринолог нередко
делает ложный вывод о наличии неких «скрытых» гипогликемии, ставит диаг-
ноз «хронической передозировки инсулина» и уменьшает дозу инсулина. По-
сле этого средний уровень гликемии повышается, выраженность фобии вместе
с клиникой «гипогликемии» ослабевает, что убеждает врача в правильности
диагноза передозировки. На самом же деле вся эта цепочка диагнозов и дей-
ствий является ошибочной и окончательно препятствует адекватному лечению
фобии vi достижению оптимальной компенсации углеводного обмена.
Помимо гипогликемии, панические приступы необходимо дифференциро-
вать с другими соматическими заболеваниями, типичными для больных СД:
стенокардией, инфарктом миокарда (сходные симптомы - боль в груди, одыш-
ка, сердцебиение), аритмиями (сходные симптомы - сердцебиение, перебои
в сердце, одышка, снижение ЛД, синкопы), артериальной гипертензией (по-
вышение АД, тахикардия), траизиторными ишемическими атаками (сходные
симптомы - головная боль, головокружение, тошнота, слабость, синкопы).
Важно отличать соматовегетативные проявления ГТР от симптомов диа-
бетической вегетативной нейропатии, особенно ее кардиоваскулярной и же-
лудочно-кишечной формы. Для этого проводятся диагностические пробы для
исключения вегетативной нейропатии и активный опрос с целью выявления
психологических симптомов тревоги.
Соматические симптомы тревоги и депрессии во многом сходны, но следу-
ет различать два этих состояния, так как их терапия неодинакова. Для депрес-
сии более характерны суточные колебания психического и физического само-
чувствия, изменения аппетита, массы тела, описанный ранее стойкий болевой
синдром без соматических причин, а среди психологических симптомов до-
минируют те, которых нет при «чистой» тревоге: снижение настроения, утра-
та желаний, удовольствия и интереса, чувство безнадежности, суицидальные
тенденции.
В сомнительных случаях довольно эффективным является старый, но про-
стой и надежный диагноз ex juvantibus: уменьшение выраженности симптомов
после назначения пробной противотрсвожной (на 1--2нед.) или антидепрес-
сивной (на 1 мес.) терапии. Как правило, он достаточно быстро позволяет под-
твердить или отвергнуть предполагаемый диагноз ПР.

17.2. Депрессивтгые, тревожные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
17.2.5. Профилактика и лечение нетяжелых психических
расстройств у больных сахарным диабетом
Немедикаментозные методы заключаются в элементах психотерапии и пси-
хокоррекционной работы, проводимой индивидуально и в рамках группового
терапевтического обучения больных СД. Цель последнего - адекватное ин-
формирование, мотивация и создание психологических установок, помогаю-
щих пациентам взять на себя значительную долю ответственности за лечение,
формирование у больного реалистического и активного отношения к болезни
и к самим себе в процессе болезни. Нами показано, что применение структу-
рированных программ обучения больных СД с групповым психотерапевти-
ческим компонентом не только улучшает компенсацию СД, по и повышает
качество жизни больных за счет более свободного образа жизни и сокращения
количества запретов, в первую очередь диетических. Данный подход основан
не на отрицательной мотивации (избежать тяжелых осложнений), а на по-
ложительной (возможность свободного питания и образа жизни, минимиза-
ция ограничений и запретов, акцент на автономию пациента и формирование
практических навыков самопомощи, включая тренинг самоутверждаютце-
го поведения). От обучения «школьного» (лекционного) типа эта програм-
ма отличается присутствием и других элементов когнитивно-поведенческой
и краткосрочной позитивной психотерапии. Сохраняя индивидуальный под-
ход к больному, программа обладает преимуществами групповой терапии: для
пациента это обогащение опыта, взаимоподдержка членов группы, лучшее
усвоение благодаря интерактивное-!и, для врача - опора на группу в процессе
недирективного управления процессом обучения, использование групповой
динамики и т.д. По нашим данным, психокоррекционный эффект такой про-
граммы обучения больных СД позволяет снизить исходно повышенный у них
уровень тревоги, мнительности, замкнутости, дистанцироваиности от окру-
жающего, импульсивности, уменьшить патологическую фиксацию па состоя-
нии здоровья, лротестноеть и психопатизацию. Эта положительная динамика
отражает уменьшение депрессивных тенденций, формирование спокойного
и реалистичного отношения к себе и окружающему, увеличение открытости,
социальной активности и включенности — качеств, необходимых для лучшей
психологической адаптации, сотрудничества с врачом и высокой комнлаент-
ности.
Полученные нами результаты существенно отличаются от мнения неко-
торых отечественных авторов, в том числе клинических психологов, которые
после обучения наблюдали усиление «невротизации» больных с повышением
тревоги и «уходом в болезнь». С нашей точки зрения, подобные отрицательные
изменения свидетельствуют не о «вреде обучения», а о том, что пройденная
этими пациентами «школа диабета» не соответствовала необходимым мето-
дологическим критериям и не была основана на указанных выше психотера-
певтических принципах. Мы полагаем, что оценка психического статуса наци-

Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
ентов должна войти в перечень критериев эффективности терапевтического
обучения больных СД, ив связи с этим предлагаем для обозначения обучения
по программам, подобным нашей, заимствованной в конце 1980-х годов у не-
мецких коллег, использовать иной термин — не «терапевтическое», а психоте-
рапевтическое обучение больных СД.
Доступные эндокринолог}' элементы индивидуальной психотерапии боль-
ного СД представлены в табл. 17.4.
Таблица 17.4
Элементы психотерапии в практике эндокринолога
ffff^^ )о>д7»тЯ1!ВпШШЯ
1. Изменение стиля
взаимодействии
с больным СД, фор-
мирование стабиль-
ного терапевтическо-
го союза
2. Повышение
еамолффектн bhocti i
больного СД
3. Подготовка
больного СД
к лечению ПР
4. Активное
участие пациента
влечении ПР
Безусловное принятие пациента как личности
Психологическая поддержка
Активное слушание
Избегание ятрогений
Отказ от запугивания и угроз как «метода» повышения комплаеитиостн
Позитивное переформулирование негативной информации
Снятие необоснованных запретов и ограничении, связанных с СД
Постановка реалистичных целей лечения
Связь целей лечения с индивидуальными жизненными приоритетами
Разъяснение, какие из соматических жалоб являются симптомами ПР
Разъяснение следующего:.
- ПР — это болезненное состояние, а не «обычная реакция на стресс*;
- ПР могут быть у каждого, в этом пет вины пациента, ничего «стыдно-^
го» или «сумасшедшего»;
- ПР — это не признак «слабости» иди ■«ущербности», а особенности
индивидуальной реакции нервной системы па стресс; '
- ПР нужно и можно лечить;
- ПР поддаются излечению
Разъяснение этапности действия психотропных препаратов, необходи-
мости полного курса лечения., обсуждение возможных побочных
эферектов, соотношения пользы ириска, стоимости, опасений пациента
Участие больного в выборе медикаментозного препарата
Аитйдепрсссивпые и прртивотрёвожные рекомендации
Регулярные физические нагрузки
Обязательное ежедневное выполнение действий, ранее приятных или
доставлявших удовольствие (тренировка позитивных эмоции)
Ведение дневника позитивных эмоций с упражнениями по усилению
недепрессивных мыслен, ежедневной оценкой настроения в баллах
(0-10)
Разъяснение, переубеждение, формирование перспективы
Аутотренинг с техникой мышечной релаксации Ч-А
Упражнения на поиск максимального числа возможных вариантов
развития ситуаций и методов их разрешения
Особенно важна психотерапия при специфических фобиях, так как они
практически не поддаются медикаментозному лечению. При фобиях-инъ-
екций и самоконтроля проводится когнитивно-поведенческая терапия' в со-

17.2. Депрессивные, тревожные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
четании с методом десенситизации, а именно; больному разъясняют пользу
инсулинотерапии и самоконтроля, демонстрируют острые и тонкие ипсу-
линовьтс иглы, ланцеты. Затем в присутствии больного врач или медсестра
сами делают себе инъекцию или прокалывают палец и определяют гликемию.
Только после этого пациент выполняет первые инъекции или самоконтроль
в присутствии врача или медсестры. Эти действия повторяют несколько раз
в разные дни, с обсуждением коррекции доз инсулина в зависимости от ре-
зультата самоконтроля — это является абсолютно обязательным элементом,
закрепляющим у больного ощущение реальной сиюминутной пользы от инъ-
екции и самоконтроля.
Когнитивно-поведенческая терапия при фобии гипогликемии начинает-
ся с разъяснения того, что гипогликемия не является причиной сосудистых
осложнений СД. Больного обучают распознавать симптомы, находить при-
чины, правильно купировать и предотвращать гипогликемии. Затем присту-
пают к центральному этану - десенситизации: пациенту дают возможность
целенаправленно испытать гипогликемию в присутствии медперсонала, при-
готовив заранее углеводы для ее купирования. При развитии гипогликемии
больной должен вслух и как можно подробнее описать врачу или медицин-
ской сестре появляющиеся У него симптомы (прием, уменьшающий иррацио-
нальный страх). По команде врача больной должен измерить гликемию, за-
тем принять необходимое количество углеводов, в дальнейшем проговаривая
вслух, как улучшается его самочувствие. Гликемию следует повторно измерить
через 10 15 и 20-30 мин после приема углеводов. Крайне важно, чтобы во
время такой «индуцированной» гипогликемии, которая проводится в безопас-
ных условиях, врач своим поведением создавал у больного ощущение «обыч-
ности» этого явления и фиксировал внимание пациента не на симптомах
гипогликемии, а на тех действиях, которые необходимо четко и правильно
выполнить в это время, а также на описании улучшения самочувствия после
приема углеводов. Закрепляющий элемент лечения фобии гипогликемии —
просьба показать углеводы, которые больной имеет при себе на случай гипо-
гликемии; эту несложную процедуру следует повторять при каждом контакте
с больным.
При назначении медикаментозного лечения ПР у больных СД предпо-
чтение отдают препаратам с высокой эффективностью в виде ионотерапии;
хорошей переносимостью и безопасностью, в том числе при наличии много-
численных сопутствующих заболеваний, в пожилом и старческом возрасте;
минимальным влиянием на гликемию и массу тела; отсутствием или низким
риском лекарственной зависимости и взаимодействий; простыми режимами
дозирования и относительно невысокой стоимостью (табл. 17.5).
Противогревожным эффектом обладают бензодиазепиновые и небензо-
диазепиновые анксиолнтики и малые нейролептики. Уменьшая тревогу, все
анксиолитики купируют ее соматические симптомы, вызванные активацией
вегетативной нервной системы, поэтому так называемый «вегетостабилизиру-

Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
ющий» эффект характерен для всех бензодиазеппнов и гидроксизина. Кроме
того, бемзодиазепнны обладают снотворным н мпорелаксирующим/противо-
судорожным действием.
Таблица 17.5
Основные препараты с нротивотревожным и антидспрсссивным
эффектом для лечения нетяжелых психических расстройств при СД
^^Ж^ЯИ
международное
наименование
Примеры торговых названий
Препараты с противотревожлым действием
1. Бензодиазсшшы
А. «/[нсвныо*
Б. «Ночные»
2. 1 [ебензодиазетнпювые
3. Малые нейролептики
Селектинные ингибиторы
обратного захвата серотонииа
Трпцикличеоше антедепрес-
саиты
Ингибиторы обратного :шхвата
серотонииа и иоралрепалпна
Тофизопам
Алиразолам
Медазанам
Дпазепам
Феназепам
Лоразепам
Оксазепам
Гилрокепзпн
Валериана
Тпапрнл
Тиоридазин
Л нтидепрессапи
ФлубкСетил
Флувокса.мип
Циталопрам
Ссртралпн
Пароксетни
Амитриптилин
Кломнирамни
Лулоксетнп
Гранлакеин
Ксанакс, Аллразолам
Мезаиам. Рудотель
Валпум, Реланнум, Релиум. Седуксен
Феназепам
Атинан, Лоразепам. Мерлнт
Нозеиам, Тазепам
Атаракс, Гид роке: панн
Экстракт валерианы в таблетках
Тиапрнд, Тиапрндал
Соианакс
П>1
Проза к, Профлузак, Флуоксетип
Феварнн
Ципрампл. Сиозам. Онра, Ирам
Золофт. Тории, Асснтра, Стнмулотон
Пакспл. Адепресс, Рексетин
Амитриптилин
Анафраншг, Клофраимл
Симбалта
В зависимости от соотношения указанных эффектов у разных препаратов
этой группы, бензодиазешшы подразделяют на «дневные» (с преимущественно
ан неполитическим действием, без выраженного седативмого, снотворного и ми-
орелакенрующего) и «ночные» (е сильным седативным, снотворным и/или
мпорелаксирующим эффектом). Бензодназепины быстро нчэффективно купи-
руют тревогу и безопасны при кратковременном применении. Их длительный
прием сопряжен с риском привыкания и лекарственной зависимости, поэтому
при лечении нетяжелых ПР бензодназепины не рекомендуется принимать не-
прерывно более 2-3 пед. К препаратам с наиболее высоким риском зависимо-
сти относятся клопазепам и алпразолам. К сожалению, по некоторым данным,
бензодназепины бесконтрольно принимает 5-10% населения, из них более по-
ловины — длительно. При длительном приеме возможны и другие проблемы —

17.2. Депрессивные, тревожные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
денрсссогспное действие, нарушение когнитивных функций, атаксия и повы-
шение риска падений, особенно улиц старческого возраста. Синдром отмены
наиболее выражен у препаратов с короткой продолжительностью действия
(алпразолам) и проявляется раздражительностью, резким усилением трево-
ги, артериальной п-шертензией и тахикардией, в тяжелых случаях - судоро-
гами. Хотя бензодиазспины входят в рекомендации но лечению тревожных
расстройств, их крайне нежелательно применять длительно для мопотерании
ГТР и панического расстройства у больных СД, так как длительность лечения
составляет несколько месяцев (см. далее табл. 17.6). Вспзодиазепиновые анк-
еиолитики эндокринолог может назначить не более чем на 2-3 нед. для лече-
ния расстройств адаптации (стрессовых реакций), особенно при наличии воз-
буждения, нарушений сна, а также для предупреждения возможного усиления
тревоги в первые недели приема антидспрессантов, назначенных для лечения
других нетяжелых ПР. Исключением является тофизопам, который может при-
меняться до 3 мес. Разрешается разовый прием бензодиазспиновых препаратов
для купирования затянувшегося панического приступа. Следует, по возмож-
ности, избегать назначения бензодиазепинов больным с СД с сердечной или
дыхательной недостаточностью, так как они угнетают дыхание, увеличивают
гипоксию и ухудшают переносимость физической нагрузки.
Альтернативой бензодиазепинам является гидроксизип (блокатор Н,-гиста-
миновых рецепторов), обладающий быстрым и выраженным противотревож-
ным и вегетостабилизирующим действием, уменьшающий раздражительность
и улучшающий сон. В отличие от бензодиазепинов, он не имеет феномена «от-
дачи» при резкой отмене, не вызывает привыкания и лекарственной зависи-
мости, не нарушает когнитивные функции и практически не взаимодействует
с другими лекарственными препаратами. Гидроксизин противопоказан при
нарушениях ритма. Его побочные действия в виде сухости во рту, иногда сон-
ливости, в первую неделю приема проходят при хронической терапии. Для
профилактики или уменьшения сонливости препарат назначают в минималь-
ной начальной дозе (12,5 мг) с повышением на 12,5 мг каждые 2-4 дня, до
50-75 мг/сут в 2-3 приема.
При наличии противопоказаний или непереносимости гидроксизина и бен-
зодиазепинов могут использоваться «малые» нейролептики. Они пе вызывают
лекарственной зависимости и синдрома отмены, поэтому могут применяться
длительно. Тиоридазину отдают предпочтение, если ведущим симптомом яв-
ляется нарушение сна; его назначают в малых дозах (10-50 мг/сут в 2-3 при-
ема или только на ночь), в которых он не оказывает значимого влияния на
массу тела и гликемию. Тиоридазин противопоказан при нарушениях ритма
и проводимости. Тиаприд обладает прекрасным противотревожным аффектом
без нарушения дневной активности. Другими его преимуществами являют-
ся отчетливый противоболевой эффект и хорошая переносимость, в том чис-
ле в старческом возрасте: в используемых дозах (25-100 мг 2-3 раза в сутки)
он практически лишен побочных действий, пе вызывает гиперпролактинемии,

Глава 17. Сахаркый диабет и психические расстройства
прибавки массы тела, нарушений ритма и проводимости. Использовать другие
нейролептики врачам-непсихиатрам не рекомендуется из-за отсутствия у них
более специальных знаний.
Нередко для купирования тревоги, особенно с кардиальными симптомами
и нарушением сна, пациенты принимают препараты, содержащие фенобарби-
тал (валокордин, корвалол). Их нерегулярный прием в небольших дозах до-
пустим, но для длительного купирования симптомов тревоги -ли препараты
категорически противопоказаны, в связи с высоким риском развития одного из
самых тяжелых видов лекарственной зависимости - барбитуровой.
Вопреки распространенному мнению, антидепрессапты не вызывают лекар-
ственной зависимости, поэтому в целом они более безопасны в применении,
чем бензодиазепины и тем более барбитураты. Названия групп антидепрессан-
тов отражают основные механизмы действия, которое осуществляется через
два основных нейротрансмиттера — серотопин и норадрсиалин (см. табл. 17.5).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотоиина (СИОЗС) - препа-
раты выбора при лечении IIP у больных СД, за счет высокой эффективности,
лучшей переносимости, чем у трициклических антидепрессантов (TTJ.A), а так-
же более удобных режимов дозирования (1, очень редко — 2 раза в сутки, при-
чем стандартная суточная доза препарата обычно составляет 1 или 2 таблетки).
Все СИОЗС действуют собственно на настроение (антидепрессивный эффект)
и обладают противотревожным, а в некоторых случаях и стимулирующим дей-
ствием и применяются для лечения как депрессивных, так и тревожных рас-
стройств. Однако соотношение между различными компонентами психофар-
макологического действия у каждого препарата свое. Самый выраженный про-
тивотревожный эффект характерен для флу ваксам una, поэтому он относится
к препаратам выбора при тревожных депрессиях. Пароксетин и флуоксетин,
напротив, с первых дней приема могут оказать стимулирующий эффект, а их
противотревожпое действие начинается спустя 2- -4 нед. Остальные СИОЗС
по соотношению стимулирующего и противотревожного действия занимают
промежуточное положение.
Хотя в целом СИОЗС' переносятся гораздо лучше, чем другие антидепрес-
санты, они могут вызвать тошноту, усиление перистальтики, редко диарею.
Однако чаще всего при назначении малых доз и их постепенном увеличении
эти побочные эффекты отсутствуют или слабо выражены и исчезают через
2-4 нед. лечения. Более важным побочным эффектом СИОЗС является вре-
менное усиление тревоги в начале лечения, с нарушением сна, беспокойством
или возбуждением. Чаще всего это отмечается при приеме пароксетина и сер-
тралина, реже - флуоксетина и циталопрама и почти никогда — флувоксами-
на. Для предупреждения начального усиления тревоги рекомендуется в первые
2-.Ч нед. приема всех СИОЗС (кроме флувоксамина) дополнительно назначить
анксиолитик. Еще один побочный эффект СИОЗС — замедление наступления
оргазма (20-40% пациентов), в наименьшей степени выраженное у флувокса-
мина, однако полностью обратимое после отмены препаратов.

17.2. Депрессивные, тревожные и стрессовые расстройства при сахарном диабете
Трициклическис антидепрессанты — также высокоэффективные антиде-
прессанты, однако они имеют довольно широкий спектр побочных действий:
адренолитическис (головокружение., ортоетатическая гипотония, брадикар-
дия, замедление сердечной проводимости), адреяомиметические (тахикардия,
тремор), холинолитические (сухость слизистых, нечеткость зрения, задержка
мочи, запоры, нарушения сердечного ритма, ухудшение памяти, в выраженных
случаях — спутанность сознания), седативные (вплоть до сильной сопливости
и заторможенности), а также метаболические (прибавка массы тела, неред-
ко гипергликемия); кроме того, ТЦА больше, чем другие антиденрессаитьт,
снижают порог судорожной готовности. Вот почему существует большой пере-
чень противопоказаний к применению ТЦА: атеросклероз сосудов головного
мозга, глаукома, гипертрофия простаты, атриовентрикулярная блокада, на-
рушения ритма, судорожные синдромы; с осторожностью применяют их при
СД 1-1 ожирении. У молодых больных СД со среднетяжелой депрессией, без
сопутствующих заболеваний, ТЦА по-прежнему остаются важным средством
терапии. Суточная доза амитриптилина для лечения депрессии средней тяже-
сти составляет 100-150 мг, что плохо переносится пациентами с СД. Дозу по-
вышают медленно, с 25 мг/сут в три приема, увеличивая на 25 мг/сут каждые
2 нед. Частая ошибка - назначение амитриптилина в дозах менее 50 мг/сут,
которые оказывают лишь седативное, противотрсвожное и снотворное, но не
антидепрессивное действие.
Трициклическис антидепрессанты не следует назначать больным стар-
ческого возраста. Им рекомендуются СИОЗС, при депрессиях в сочетании
с тревогой и нарушением сна оптимален флувоксамин. У больных СД, осо-
бенно склонных к прибавке массы тела, следует избегать применения ТЦА
и некоторых аптидспрессантов других групп (миртазапина, миаисерииа). При
депрессии в сочетании с ожирением, повышенным аппетитом и сонливостью
более показан флуоксстин. Если клиническая каргина депрессии включает вы-
раженный болевой синдром, то весьма эффективны антидепрессанты двойного
действия (серотоиин- и норадренергического), так как они тормозят восприя-
тие боли в ЦПС; к ним относятся дулоксетин и амитриптилин. Растительные
антидеирессанты (препараты зверобоя — гслариум, нсгрустип) по механизму
близки к СИОЗС, но менее активны и назначаются при незначительно выра-
женных симптомах депрессии.
Судить об эффективности можно не ранее чем больной будет принимать
терапевтические дозы СИОЗС не менее 4-6 нед.. ТЦА — не менее 3—4 нед.
Эффективность лечения зависит не только от вида препарата, но и от дозы
и продолжительности приема. Большинство случаев неэффективности лече-
ния связано с тем, что пациент слишком рано перестает принимать препарат,
получает недостаточные дозы или вообще отказывается от лечения, опасаясь
«зависимости» от антидепрессаптов. Однако, в отличие от бензодиазепиновых
транквилизаторов и барбитуратов, аитидепрессапты не обладают риском фор-
мирования лекарственной зависимости, и лечение депрессии или панического

Глава 17. Сахарный диабет и .психические расстройства
расстройства должно быть достаточно длительным. Лечение проходит в не-
сколько этапов. В первые 3 мес. подбирают дозу, при необходимости проводят
смену препарата. Достигнув максимально возможного улучшения, переходят
к поддерживающей терапии, которая продолжается еще не менее 6-9 мес. (при
паниках — дольше). Если прервать лечение сразу после улучшения самочув?
ствпя, то в 80-90% случаев развивается рецидив. После окончания поддержи-
вающей терапии препарат отменяют постепенно. Если при этом симптомы ПР
возобновляются, это лишь означает, что заболевание остается и требует про-
должения лечения. Длительность лечения ПР и основные принципы выбора
препаратов указаны в табл. .17.6.
Таблица 17.6
Выбор препаратов и длительность лечения нетяжелых психических
расстройств у больных СД
ВГгТИтКш!
Длительность
Депрессивные
расстройства
Лнтидепресашты:
- СИОЗС (монотсрания или в сочетании с протй-
вотревожными препаратами в первые 2—1 над.);
- ПОЗСН (при выраженном болевом синдроме,
монотерапия или в сочетании с. противотревож-
ными препаратами в первые 2-4 пел.);
- ТЦА (монотерапия)
9-12 мес; воз-
можно дольше
или повторные
курсы
Генерализованное
тревожное расстрой-
ство
Иебензодиазепиновые анксиолптикн: гилрокензин
Малые нейролептики: тиапрпд
Аитпдепрсссанты группы СИОЗС (монотерапия
или в сочетании с прошвотрсвожными препаратами
в первые 2-4 пел.)
3-6, иногда до
12 мес; возможны
повторные курсы
Паническое
расстройство
Лнтиденресеанты группы СИОЗС (в сочетании
с противотревожными препаратами в первые
2-4 нед.)
Для купирования приступа — разовый прием бепзо-
диазеппнов
18-24 мес.
Расстройства
адаптации
Бензодиазеиины
Остальные анкснолитики. включая растительные
Тиапрпд
1 -3 нед.
По мере необхо-
димости
Примечание: СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата ссротонина; ИОЗСИ —
ингибиторы обратного захвата серотоиипа и порадрепал1ша;ТЦЛ — трпнпклнческпеаитидспрсс-
сапты.
Не менее важны и аспекты лекарственных взаимодействий антидепрессан-
тов, так как больные СД принимают многочисленные препараты для лечения
осложнений и сопутствующих заболевании (см. соответствующие инструкции
к применению конкретных препаратов). Опубликованные зарубежные рандо-
мизированные клинические исследования (РКИ) по лечению депрессии при

17.3. Сахарный диабет и псмхооргакический синдром
СД были проведены с нортриптилином, амитршггилином, флуоксетшюм, ци-
талопрамом и ссртралнном; но лечению хронической тревоги - с алпразола-
мом. Оли показали эффективность названных препаратов у больных СД с со-
ответствующими П Р.
Нами проведено открытое сравнительное рандомизированное исследова-
ние эффективности и безопасности гидроксизина и тофизопама у 60 больных
СД с ГТР и субсиндромальной тревогой. Анксиолитики назначай в средних
терапевтических дозах на 3 мес. с последующим месячным периодом отмены.
Лпксиолитическая терапия у больных СД эффективно уменьшила выражен-
ность психологических симптомов хронической тревоги по шкале Спилбергера
и ее вегетативных симптомов, которые количественно опсиивали с помощью
Гиссенского опросника соматических жалоб, причем стойкий эффект сохра-
нялся не менее месяца после завершения лечения. Хотя эффекты лечения обо-
ими аиксиолитиками у больных СД были в целом сопоставимы, гидроксизип
несколько лучше купировал психологические, а тофизопам — соматические
симптомы тревожного расстройства. Больные СД хорошо переносили как ги-
дроксизип, так и тофизопам, синдром отмены после окончания трехмесячного
курса лечения не развивался. Лечение тревожного расстройства у больных СД
сопровождалось значимым снижением уровня НЬА1с с 7,9 до 7.4%, систоличе-
ского идиастолического АД— со 141/82 до 130/78мм рт. ст. Таким образом,
нам впервые удалось показать, что терапия хронической тревоги при СД целе-
сообразна не только с точки зрения лечения ПР, но и как средство воздействия
па важнейшие сердечно-сосудистые факторы риска.
При расстройствах адаптации, если тревога нерезко выражена, можно на-
чать лечение с валерианы, противотревожнос действие которой объясняется
содержанием ГАМ К-подобного вещества. Противотревожпый эффект других
растений в составе успокаивающих сборов не доказан. При более выражен-
ных симптомах расстройства адаптации назначают гидроксизин, тиоридазин,
грапдаксин. Если стрессовая реакция является ятрогенпой, на первый план
выходят элементы психотерапии.
17.3. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
И ПСИХООРГАНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Центральными симптомами психооргаиического синдрома (ПОС) являю гея
когнитивные нарушения. Ухудшение памяти может быть как равномерным
(па ближайшие и отдаленные события), так и неравномерным: так, для ПОС
атсросклеретического генеза более типично нарушение краткосрочной памяти
и запоминания при относительной сохранности памяти на давно прошедшие
события. Когнитивные нарушения при ПОС могут проявляться также быстрой
умственной истощаемостью, ухудшением концентрации внимания, интеллек-
туальным снижением. Нередко отмечается снижение способности ксуждени-

Глава 17. Сахарный диабет и психические расстройства
ям с недооценкой ситуации, в том числе тяжести соматического заболевания,
и своеобразным «благодушием», отражающим начавшееся снижение критики.
Степень когнитивных нарушений постепенно нарастает от мягкого когнитив-
ного расстройства (МКР) до дсменции. Когнитивные нарушения у пожилых
больных СД нередко серьезно препятствуют выполнению врачебных рекомен-
даций, что следует учитывать при назначении лечения и обучении. Для вы-
явления и количественной оценки когнитивных нарушений существует много
методик, однако в повседневной практике эндокринологу удобнее всего поль-
зоваться шкалой MMSE («Краткая шкала оценки ментального статуса») и те-
стом «часы», для более углубленного обследования - шкалой Рощиной-Кор-
саковой.
Эмоциональный компонент НОС проявляется в виде эмоциональной ла-
бильности, легких переходов от плаксивости к приподнятому настроению или
преобладания какого-либо из этих полюсов. Специфично для ПОС так назы-
ваемое недержание эмоций, обычно в виде чрезмерной слезливости в ответ как
на неприятные, так и приятные впечатления. Этот вариант недержания эмоций
характерен для макрососудистого НОС, наиболее частого при СД. При ПОС
травматического и, возможно, гипогликсмического гепеза более типично не-
держание эмоций в виде вспышек раздражительности, гнева и агрессии. Пожи-
лые больные СД с ПОС часто одновременно страдают депрессивными и тре-
вожными расстройствами, которые привносят соответствующие особенности
в картину эмоциональных нарушений.
Соматические симптомы ПОС обычно проявляются головными болями,
иногда с тошнотой, а также головокружением, шумом в ушах, ощущением «тя-
желой», «мутной» головы, плохой переносимостью жары, духоты, «метеочув-
ствитсльностыо», т.е. появлением головных болей, головокружения, умствен-
ной и общей утомляемости, слабости, сонливости или бессонницы в зависимо-
сти от перемены погоды. В клинической картине ПОС обязательно должны
присутствовать очаговые симптомы поражения ЦИС, диапазон и спектр ко-
торых варьирует от микросимптоматики до выраженного певрололгческого
дефицита.
Несмотря на вариабельность и разнообразие клинической картины ПОС,
для его диагностики необходимо и достаточно выявление трех компонентов:
когнитивных нарушений, очаговых неврологических симптомов и этиологиче-
ского фактора, который вызвал поражение ЦП С. Хотя ПОС занимает заметное
место в структуре психопатологии (см. табл. 17.1), у большинства больных СД
(82,5%), в том числе длительно декомпенсировапных. признаков органическо-
го поражения ЦНС нет. По нашим данным, при СД 2 абсолютно преобладает
ПОС макрососудистого генеза (церебральный атеросклероз и артериальная ги-
пертензия) и алкогольного; реже он бывает вызван черепно-мозговыми трав-
мами. При СД 1 двумя ведущими причинами ПОС являются злоупотребление
алкоголем и тяжелые гипогликемии, а макрососудистая этиология встречается
очень редко (I случай в нашей выборке). Таким образом, в отличие от быту-

17.3. Сахарный диабет и психоорганический синдром
ютцих представлений, ПОС у больных СД не является специфичным для СД
и имеет иные причины (гипогликемия бывает и при инсулииоме).
При обследовании 113 больных СД 2 в возрасте от 41 до 75 лет клинико-
нсихиатричоским и шкальным методами мягкое когнитивное расстройство
было обнаружено нами у 19%, легкая и умеренная дсменция — у 12.5%. Еще
у 17% пациентов МКР сочеталось с депрессией,, у 5% отмечалось сочетание
депрессии и деменции. В этой группе наличие МКР не ухудшало контроль
гликемии, в отличие от деменции, которая отчетливо увеличивала степень де-
компенсации. Депрессия усиливала когнитивные нарушения только у боль-
ных СД 2 с деменцией, но не с МКР. Как когнитивная, так и депрессивная сим-
птоматика коррелировала со степенью церебральной ишемии (балл по шкале
Хачински). но не с уровнем НЬА1с. Это и позволяет сделать заключение, что
данные виды ГТР при СД 2 имеют преимущественно сосудистый, но не мета-
болический генез.
Эффективной медикаментозной терапии, особенно при сосудистой форме
ПОС. пока не существует. Препараты, влияющие на нейротрансмиттеры аце-
тилхолии (донепезил) и глутамат (акатинол мемантии), оказывают некоторый
эффект на ряд когнитивных функций при болезни Альцгеймера, но практиче-
ски не влияют на сосудистые когнитивные расстройства. Эффективность пред-
шественников ацетилхолина (глиатилин) доказана недостаточно. При ПОС
макрососудистого генеза слабой активностью обладает препарат сосудистого
действия — ницерголин, улучшавший когнитивные и поведенческие параме-
тры. Нет убедительных данных и об эффективности винпоцетина (кавинтона),
хотя его дальнейшее изучение признано целесообразным.
Из всех «нейромеч аболиков» клинически значимый, хотя не слишком вы-
раженный и непродолжительный, эффект оказывает только церебролизин,
содержащий аминокислоты и ряд пептидов с предположительным нейротро-
фическим действием. Он улучшает некоторые когнитивные параметры на на-
чальных стадиях сосудистой деменции и болезни Лльцгеймера, но только при
назначении в виде 10 -20 внутривенных инфузий по 10-30 мл. Пирацстам, за-
местительная гормональная терапия, аптиоксиданты (производные витами-
на В, Е, а-липоевой кислоты, гингко билоба) не оказывают «ноотропного» эф-
фекта, т.е. не обладают терапевтическим действием на когнитивную сферу.
Таким образом, для замедления развития и прогрессировать! ПОС у боль-
ных СД в арсенале эндокринолога остаются такие общие методы, как норма-
лизация АД, лииидного спектра, гиперкоагуляции, предотвращение тяжелых
гипогликемии и злоупотребления алкоголем. Сюда можно добавить немедика-
ментозные методы поддержания когнитивных функций с доказанной эффек-
тивностью: регулярные физические нагрузки и программы тренировки памяти.
Уже на стадии МКР целесообразно рекомендовать пациентам с СД упражне-
ния по тренировке памяти и внимания (решение кроссвордов, заучивание сти-
хов и иных текстов и др.) не менее получаса ежедневно, с обязательным вспо-
минанием ранее, выученного.

Diana 17. Сахарный диабет и психические расстройства
17.4, САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И РАССТРОЙСТВА ПРИЕМА
ПИЩИ
Расстройства приема пищи (РПП), включая субклинические формы, встре-
чаются при СД чаше, чем в популяции, и серьезно препятствуют поддержа-
нию компенсации углеводного обмена. РПП при СД 1 проявляются нервной
булимией, которая встречается примерно в 2,5 раза чаще, чем у лиц без СД
(2 и 0.75% соответственно). Частота нервной анорсксии у больных СД J ана-
логична таковой в популяции. СД 1 ассоциирован с такими факторами риска
РПП, как более высокая масса тела, недовольство внелгним видом, низкая са-
мооценка и депрессия, а особенно — диетические ограничения. Больные СД 1
с. нервной булимией постоянно озабочены приемом нищи, не могут удержаться
от переедания, при этом наличие избыточной массы тела вызывает у них бо-
лезненный страх; эти пациенты (чаще — женского пола) устанавливают для
себя «предельный вес», как правило, ниже нормы. Чтобы избежать прибавки
массы тела при попытке улучшения компенсации СД, они прибегают к «эли-
минирующим» способам поведения. У больных с нервной булимией без СД это
провоцирование рвоты, прием слабительных, диуретиков, апорсктиков, изну-
рительные физические нагрузки. При СД 1 самой частой разновидностью эли-
минирующего поведения является пропуск инъекций инсулина; возникающая
при этом гииергликсмия сопровождается глюкозурией и, следовательно, сни-
жением массы тела. Если считать пропуск инъекций инсулина разновидностью
элиминирующего поведения, то нервная булимия в какой-то период жизни,
по данным зарубежных авторов, отмечается у 38-40% больных С/11. При пя-
тилетнем наблюдении хотя бы один эпизод РПП отмечался у 51% подростков
с СД 1, причем субклинические формы часто бывали персистнрующими. РПП
у больных СД 1 повышают риск осложнений (ретинопатии, пейропатии, дис-
липидемии, госпитализациям но поводу декомпенсации СД и кетоацидоза)
и смертность.
Расстройства приема пищи при СД 2 менее изучены. Наиболее частое из
них - синдром пищевых эксцессов (СПЭ), который проявляется приступами
переедания длительностью не более 2 ч, с частотой не менее 2 раз в неделю на
протяжении полугода, при этом отмечается потеря самоконтроля за приемом
пищи. Эпизоды переедания сопровождаются тремя и более из следующих при-
знаков: начинаются без чувства голода, продолжаются до ощущения переполне-
ния желудка, прием пищи более быстрый, чем обычно, проходит втайне от окру-
жающих, после переедания пациент испытывает дистресс, чувство вины, непри-
ятия себя из-за переедания, снижение настроения. Выделяют также неполный,
или стертый СПЭ, с более редкими эпизодами переедания или потреблением
пищи не в таких больших количествах. Для СПЭ нехарактерно «элиминирую-
щее» поведение, поэтому эти пациенты прибавляют в массе тела, что сопровож-
дается ухудшением контроля гликемии, качества жизни и препятствует важ-
ному компонент}' немедикаментозной терапии СД 2 — снижению массы тала.

17.5. Лабильный сахарный диабет как «маска» психических расстройстп
В результате обследования 280 больных СД 2, нами* была установлена вы-
сокая распространенность СПЭ: пищевые эксцессы в какой-го момент жизни
отмечались у 51%. причем в подавляющем большинстве случаев - у женщин.
Фактором риска СПЭ являлось ожирение у родителей пациента. Наличие
СПЭ сопровождалось большей выраженностью ожирения, более частыми по-
пытками снижения МТ, но не коррелировало с липидным обменом и не было
связано с иисулинотсрапией. Как и в зарубежных исследованиях, и у женщин,
и у мужчин пищевые эксцессы чаще предшествовали дебюту СД 2 (85.7 и 80%
случаев соответственно), чем возникали после него (24 и 10%). Наличие СПЭ
было ассоциировано со значимо более ранним возрастом манифестации СД 2:
55,7 ± 10,1 против 59,4 ± 12.0 в отсутствие СПЭ. Значения ИМТ и НЬА,Г у 117
пациентов, страдавших пищевыми эксцессами на момент обследования, были
значимо выше (34,4 ±9,0 кг/м2 и 8,0 ± 1,6%), чем у 163 пациентов без пищевых
эксцессов на момент обследования (30,4 ±5,5 кг/м2 и 7.2 ± 1,3% соответствен-
но). Полученные данные указывают не голыш на важнейшее клиническое, но
и патогенетическое значение СПЭ при CJX 2.
17.5. ЛАБИЛЬНЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ КАК -МАСКА»
ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
Термином «лабильный», или «трудно компенсируемый», обычно обозначают
СД 1, клиническая картина которого характеризуется резко выраженными
и «необъяснимыми» колебаниями гликемии, в диапазоне от тяжелых гипогли-
кемии до гипергликемии с кстоаиидозом, частыми и длительными госпитализа-
циями, при высоком уровне НЬЛ,Г. Лабильный СД встречается примерно у 3 из
1 тыс. больных СД 1, в основном у девушек и молодых женщин. Лабильность
ухудшает прогноз СД, увеличивает риск микроангиопатий, осложнений бе-
ременности, ухудшает качество жизни и укорачивает ее продолжительность.
Наиболее частые причины лабильности даны в табл. 17.7; нередко они бывают
взаимосвязаны.
По нашим наблюдениям, среди причин «лабильного» СД, связанных
с больным, наиболее типичными являются фобии гипогликемии, РПП и рас-
стройства личности. Их объединяет одно: намеренное снижение дозы или
пропуск инъекций инсулина пациентом, что и является самым важным меха-
низмом «лабильности». При фобиях гипогликемии пациент уменьшает дозу
или пропускает инъекции, желая удержать высокий уровень гликемии, при
РП11 — для снижения массы тела через глюкозурию. Больной СД с расстрой-
ством личности (психопатией, преимущественно истерического круга) исполь-
зует манипуляцию инсулином и «проблемы с СД» как средство привлечения
внимания окружающих, решения психологических конфликтов и социальных
проблем, причем как осознанно, так и на бессознательном уровне. Так, напри-
* Совместно с Н.В. Пузырепой.

Глава 17. Сахарным диабет и психические расстройства
мер, у подростков с СД 1 постоянные госпитализации по поводу СД. бывают
средством получить недостающую материнскую заботу или попыткой удер-
жать брак родителей. В части подобных случаев имеет место тяжелая стрессо-
вая, реакция или депрессия, и манипуляцию инсулином можно рассматривать
как парасунцидалыюе поведение, которое не напрямую, но неотвратимо ведет
больного к неблагоприятному исходу, вызванному острыми и хроническими
осложнениями СД.
Таблица 17.7
Причины лабильного течения сахарного диабета
Причина Проявление Примечание
Биологические
(связанные с забо-
леванием)
Связанные с врачом
Связанные
с пациентом
Мальабсорбцня. диабетический гастро-
иарез, нарушение всасывания инсулина
из и/к клетчатки или его деградация, не-
достаточная контрннсулярная реакция
на гипогликемию
Недостаточно компетентное ведение СД.
неверные врачебные рекомендации; от-
сутствие терапевтического альянса с па-
циентом
А. Образовательные: неправильная тех-
ника инъекций инсулина, незнание пра-
вил подсчета углеводов по системе ХЕ
и правил самостоятельной коррекции
долы инсулина, причин и способов пре-
дотвращения гипогликемии и кетоаци-
доза
Б. Психологические: отсутствие контакта
с врачом (недоверие, непонимание), не-
желание принимать на себя ответствен-
ность: отрицание болезни; отсутствие
мотивации к лечению или патологиче-
ские мотивации (самоповреждение, вы-
года, поиск внимания, надежда на чудо)
В. Психиатрические: депрессивные, тре-
вожные п стрессовые расстройства, РПП.
расстройства личности, алкоголизм
Относительно редки; не устра-
нимы или сложно устранимы
Частые, в принципе устранимы
Очень частые; относительно
легко устранимы
Очень частые, требуют психо-
терапии
Самые частые, требуют психо-
терапии и медикаментозной
психотропной терапии
За исключением больных с фобиями гипогликемии, которые нередко сооб-
щают врачу о введении недостаточных доз инсулина, пациенты всех остальных
групп (с РПП, расстройствами личности) практически всегда тщательно скры-
вают от близких и врачей факты манипуляции инсулином, прибегают к вирту-
озному обману и имитации «необъяснимых» гипогликемии или кстоацидоза.
В этом заключается сходство таких пациентов с больными с нервной анорекси-
сй, скрывающими провоцирование рвоты. В случае грубого раскрытия истин-
ной ситуации («громкое разоблачение») психическое состояние таких боль-
пых может резко ухудшиться, вплоть до суицида. По этой причине больных

17.6. Сахарный диабет и психозы
лабильным СД рекомендуется направлять к психиатру или психотерапевту,
так как только в ходе соответствующих! образом построенной беседы, с исполь-
зованием некоторых приемов взаимодействия с пациентом удается убедиться
в манипуляции инсулином, не нанося больному дополнительной психотравмы,
а также установить истинные психиатрические причины «лабильности» и на-
метить пути их коррекции.
17.6. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ПСИХОЗЫ
Шизофрения и другие психозы ассоциированы с повышенным риском разви-
тия СД 2. Так, СД 2 страдают 22% больных шизофренией, 13% больных дру-
гими психозами и лишь 6% лиц без психозов. Наличие шизофрении в 2,7 раза
повышает смертность от СД. На существование не изученных еще механизмов
патогенетической связи психозов и СД 2 указывает развитие гипергликемии,
гиперинсулинемии и инсулипорсзистеигности при не леченом остром психозе.
Среди предполагаемых механизмов такой связи — сидячий образ жизни, не-
правильное питание, повышение уровня кортизола, возможно, и генетические
факторы, общие для СД и шизофрении.
Наибольшее влияние на развитие или декомпенсацию СД у больных пси-
хозами оказывают нейролептики, в первую очередь атипичные. Этот побочный
эффект опосредован прибавкой массы тела, иисулинорезистентпостыо, бло-
кадой серотониновых рецепторов, лептинорезистентпостыо, дислипидемией
и вызванным ей поражением р-клеток поджелудочной железы, а также нару-
шением регуляции печеночного фактора транскрипции. При лечении атипич-
ными нейролептиками гинергликемия, вплоть до диабетического кстоацидоза
и гиперосмолярного i ипергликемического состояния, может развиваться и без
прибавки массы тела. Самым выраженным диабетогенным действием облада-
ют оланзапин (зиирекса) и клозапин (азалептин), несколько меньшим — ри-
сперидон (рисполепт), еще меньшим — кветиалии (сероквель) и самым сла-
бым - арипииразол (абилифай) и зипразидоп (зелдокс); не исключено, что по
двум последним препаратам пока недостаточно информации. Относительный
риск СД на атипичных нейролептиках примерно в 1,2-1,5 выше, чем на типич-
ных. Появление или усиление гипергликемии возможно и при использовании
антидепрессантов амитриитилина, кломипрамина (анафрапила), миртазапина
(рсмерона), миансерина (лсривоиа) и ряда других.
При выявлении гипергликемии у каждого конкретного больного с психозом
не всегда удается дифференцировать вторичный СД от СД 2, так как сведений
о гликемии до начала лечения нейролептиками нередко нет, а отменить или
заменить нейролептик, отследив возможное обратное развитие гипергликемии,
зачастую невозможно. Данных о естественном течении нарушений углеводного
обмена на фоне терапии нейролептиками недостаточно. С одной стороны, при-
мерно у половины пациентов с СД, выявленным на фоне приема нейролепти-
ков, гипергликемия сохраняется и после их отмены. С другой — нарушенная

Глава 17. Сахарный диабет и психические pactтройсгла
толерантность к глюкозе, возникшая do время лечения нейролептиками, не
всегда прогрессирует в явный СД даже при продолжении их приема. По этой
причине смена нейролептика только из-за нарушенной толерантности к глюко-
зе, возможно, нецелесообразна, особенно если проводимая психотропная тера-
пия стабилизирует психическое состояние пациента. Общепринятой тактики
ведения нарушений углеводного обмена у больных психозами нет. Независимо
от психотропной терапии всем им следует проводить ежегодный скрининг на
СД, а лечение проводить так же. как СД 2.
17.7. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ И ЮРИДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
В соответствии с Законом РФ «О психиатрической помощи и гарантиях прав
граждан при ее оказании» установление диагноза психического заболевания,
влекущее за собой социальные и юридические последствия (предоставление
льгот, заключение о непригодности пациента к какой-либо профессиональной
деятельности и т.д.), — это прерогатива врача-психиатра. Однако этот закон
не запрещает врачам других специальностей делать предварительное заключе-
ние о состоянии психического здоровья пациента в сугубо медицинских целях,
т.е. для назначения лечения. Как правило, предварительные заключения носят
синдромальный характер («депрессивный синдром»). Таким образом, законо-
дательство РФ не запрещает врачам общемедитшнекой сети, включая эндокри-
нологов, осуществлять диагностику и лечение нетяжелых ПР.
Сложившаяся международная практика подтверждает необходимость и воз-
можность такой работы. Всемирная психиатрическая ассоциация и ВОЗ отно-
сят к компетенции врачей-пепсихматров ведение нетяжелых депрессий, рас-
стройств адаптации, генерализованных тревожных и панических расстройств.
В последние 3 года в нашей стране проводится федеральная программа, на-
правленная на повышение роли врачей первичной медицинской сети в ведении
нетяжелых ПР. Тематическое усовершенствование по ведению нетяжелых ГТР
позволяет эндокринологам овладеть основами диагностической и лечебной по-
мощи больным СД с ПР. Эндокринолог не может вести самостоятельно и дол-
жен направлять пациентов к психиатру в таких ситуациях, как подозрение на
другое ПР; депрессия тяжелая или с психотическими симптомами (бредом,
галлюцинациями); угроза здоровью из-за отказа принимать пинту вследствие
ПР; суицидальные мысли и действия на момент обследования, суицидальные
попытки в анамнезе; беременность; неэффективность/непереносимость после-
довательного назначения двух психотропных препаратов в терапевтических
дозах не менее 1-1,5 мес.
Сомнение в том, сумеют ли эндокринологи назначать психотропные
препараты, вряд ли обоснованно: практически любой эндокринолог имеет
опыт назначения бензодиазепиновьгх анксиолитиков (феназспама, грапдак-
сипа и др.), малых нейролептиков (сонапакса) в качестве «успокоительных»
средств. Более того, согласно алгоритмам специализированной медицинской

Литература
помоши больным СЛ, эндокринологи могут использовать для симптомати-
ческого лечения диабетической нейропатии антидепресс.аиты дулоксетин
и амитриптилии. Этот практический опыт может стать хорошей основой
для применения психофармакологических препаратов в целях лечения ПР
у больных СД.
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. —4-е изд. — М., 2009.
Анциферов М.Б., Мельникова О.Г.. Дробижев М.Ю., Захарчук Т.А. Сахарный диабет и де-
прессивные расстройства // Рос. мед. жури. — 2003. - .No 27. — С. И80 3.
Бобров А.Е. Могут ли врачи общего профиля применять антиденресеанты? // Рос. мед.
журн. - 2006. - Т. 14 - № 6. - С. 444-449.
Пузырееа Н.В., Старостина Е.Г. Синдром пищевых эксцессов как фактор риска сахарного
диабета 2 типа? /./ Матер. V Всерос. диабетол. кош р. — М., 2010. — С. 118.
Старостина Е.Г Биомедицинские и психосоциальные аспекты сахарного диабета и ожи-
рения: взаимодействие врача и пациента и пути его оптимизации: Автореф. дне.... д-ра
мед. наук. — М., 2003.
Старостина Е.Г. Генерализованное тревожное расстройство и симптомы тревоги в обшеме-
дишшской практике // Рус. мед. журн. — 2001. — Т. 12. - № 22. — С. 1277-1283.
Старостина Е.Г. Тревога и трспожные расстройства в практике кардиолога // Кардноваску-
лярная терапия и профилактика. - 2006. — № 3. — С. 111 -120.
Старостина Е.Г., Бобров А.Е. Психологические эффекты программы психотерапевтическо-
го обучения больных сахарным диабетом \ типа// Матер. Всерос. научн.-нракт. конф.
памяти проф. А.И. Белкина. М., 2004. - С. 158-161.
Старостина Е.Г Бобров .А.Е. Обеспечение органов управления здравоохранением про-
граммами подготовки медицинских работников первичной медицинской сети по во-
просам профилактики и терапии психических расстройств: Метод, матер. М.: Мед-
лракгика-М, 2008. - 62 с.
Старостина Е.Г, Володина М.И. Церебральная ишемия как маркер депрессии и когнитив-
ных нарушений при сахарном диабете 2 типа: /'/ Матер. V Всерос. диабетол. колгр. -
М.,2010.- С. 196-197.
Старостина Е.Г, Мошнят Е.Н., Бобров А.Е. Особенности течения сахарного диабета при
тревожных расстройствах // Матер. IV Всерос. диабетол. конгр. - М., 2008. — С. 290.
Старостина Е.Г, Мошняга Е.И., Бобров А.Е. Эффективность и безопасность медикамен-
тозной черапии хронических тревожных расстройств у больных сахарным диабетом //'
Сах. диабет. - 2010. - № 3. - С. 52 55.
Anderson R.J., Grigsbu А.В., Freedlarul К.Е. et al. Anxiety and poor glyceraic control: a meta-ana-
lytic, review of the literature // Int. J. Psycliiatr. Med. - 2002. - Vol. 32. - P. 235-247.
Bogner H.R., Morales K.N., Post E.P., Bruce M.L. Diabetes, depression, and death: a randomized
controlled trial oi a depression treatment program for older adults based in primary care
(PROSPECT) // Diab. Care. - 2007. - Vol. 30 (12). - P. 3005 -3010.
Buchholz S., Morrow A.l\, Coleman PL. A typical antipsychotic-induced diabetes mellitus: an up-
date on epidemiology and postulated mechanisms// Intern. Med. J. — 2008. — Vol. 38 (7). -
P. 602-606.
De Groot M., Anderson R., Freedland K.E. et al. Association of depression and diabetes complica-
tions: a meta-analysis // Psychosom. Med. - 2001. - Vol. 63. - P. 619- 630.

Глапа 17. Сахарный диабет и психические расстройства
Fisher L., Ska//MM., MullanJ.T. et. al. Clinicall depression versus distress among patients with
type 2 diabetes: not just a question uf semantics // Diab. Care. 2007. Vol. 30 (3). —
P. 542-548.
Fu A.Z., Qiu Y., Radkan L. Impact of fear of insulin or fear of injection on treatment outcomes of
patients with diabetes // Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - Vol. 25 (6). - P. 1413-1420.
Garrison MM., Katun WJ.. Richardson L.P. The impact of psychiatric comorbidities on read mis-
sions for diabetes in youth // Diab. Care. - 2005. - Vol. 28 (9). P. 2150-2154.
Golden S.H., Lazo M., Curnelhon M. et al. Examining a bidirectional association between depres-
sive, symptoms and diabetes //J.A.M.A. - 2008. - Vol. 299 (23). - P. 2751-2759.
Gonzalez Jr.S'., Sa/ren S.A., Cagiiem E. et al. Depression, self-care, and medication adherence in
type. 2 diabetes: relationships across the fid I range of symptom severity // Diab. Care. —
2007. - Vol. 30 (9). - P. 2222 2227.
Gorin A., Niemeier H., llugart P. et al. Binge eating and weight loss outcomes in overweight and
obese individuals with type 2 diabetes// Arch. Gen. Psychiatry. — 200S. — Vol. 65 (12). —
P. 14-17-1455.
Grigsby A., Anderson R., Freedland K. et. al. Prevalence of anxiety in adults with diabetes: a. s\\
tematic review // J. Psychosom. Res. - 2002. - Vol. 53 (6).'- P. 1053-1060.
Hall P., Rodin C.. Vallis Т., Perkins Б. Consequences of anxiety temperament for disease detection,
self-management behavior and quality of life in Type 2 diabetes mellitus// J. Psychosom.
Res. - 2009. - Vol. 67. - P. 297-305.
Herpem S., Petrak F., KruseJ. et al. Eating disorders and diabetes mellitus// Ther. Umsch.
2006.-Vol. 63 (8). P. 515-519.
Karter A.J., Subramanian U., Saha C. et al. Barriers to insulin initiation: the translating re-
search into action for diabetes insulin starts project // Diab. Care. — 2010. — Vol. 33 (4).
P. 733-735.
Katon \V., Lin L.11., Krvenke K. The association of depression and anxiety with medical symp-
tom burden in patients with chronic medical illness //' Gen. Hosp. Psychiatry. — 2007. —
Vol. 29 (2).- P. 147-155.
Lin E.H., Katon IV., Von Korf/M. etui. Relationship of depression and diabetes self-care, medica-
tion adherence, and preventive care// Diab. Care. 2004. — Vol. 27. — P. 2154-2160.
Mackirt P.. Bishop D„ Watkinson H.M.. Ferrier /.A'. A prospective study of glycaemic status in anti-
psychotic-treated patients//J. Psycliopharmacol. - 2008. - Vol. 22 (5). P 563-566.
Musselman D.L., Betan £., Lumen H., Phillips L.S. Relationship of depression u> diabetes types 1
and 2: epidemiology, biology, and treatment. // Biol. Psychiatry. — 2003. — Vol. 54. P. 317-
329.
Richardson L.K., Egede L.E., Mueller M. Effect of race/ethnicity and persistent recognition of
depression on mortality in elderly men with type 2 diabetes and depression /7 Diab. Care. —
2008. - Vol. 31 (5). - P. 880-881.
Rubin R.R., Gaussoin S.A., Peyrot M. et al. Cardiovascular disease risk factors, depression symp-
toms and antidepressant medicine use in the Look AHEAD (Action for Health in Diabetes)
clinical trial of weight loss in diabetes / Diabetologia. - 2010. - Vol. 53 (8). - P. 1581-
1589.
Saddichha S.. Manjunalha N., Ameen S., Akht.ar S. Diabetes and schizophrenia — effect of disease
or drug? Results from a randomized, double-blind, controlled prospective study in first-epi-
sode schizophrenia // Acta Psychiatr. Scand. — 2008. Vol. 117 (5). — P. 342-347.
Simon G.E.. Katon WJ., Lin EH. et al. Cost-effectiveness of systematic depression treatment
among people with diabetes mellitus// Arch. Gen. Psychiatrv. 2007. - Vol. 64 (1). —
P. 65- 72.
Starostinu E.G., Antsi/erov M.B., Galstyan G.R. el al. Effectiveness and cost-benefit analysis
of intensive treatment and teaching programs for Type 1 (insulin-dependent) diabetes in

Литература
Moscow — blood glucose versus urine glucose self-monitoring// Diabelologia. - 1994.
Vol. 37 (2).- P. 170 176.
SmHscumJ., PeralaJ., Saarni S.I. er al. Type 2 diabetes among persons with schizophrenia and
other psychotic disorders in a general population survey// Europ. Arch. Psych. Clin. Ncu-
rosci. - 2008. - Vol. 258 (3). - P. 129-136.
Trie/ P.M., Morin P.C.f hquierdo R. et. al. Depression and glycemic control in elderly ethnically
diverse patients with diabetes: the IDEATcl project // Diab. Care. — 2006. - Vol. 29 (4). -
P. 830-835.
Wild D., Maltxihn /?., Brohan E. et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia
in diabetes: implications for diabetes management and patient education .// Patient Educ.
Couns. - 2007. - Vol. 68 (1). - P. 10 15.
Yvung-Hyman D.L.. Davis CI. Disordered eating behavior in individuals with diabetes: im-
portance of context, evaluation, and classification // Diab. Care. 2010. - Vol. 33 (3). —
P. 683 689.

ОСОБЕННОСТИ
САХАРНОГО ДИАБЕТА
1 И 2 ТИПА В ДЕТСКОМ
И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ
В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева
18.1. ОСОБЕННОСТИ СД 1 У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
18.1.1. Клиническая картина СД 1
Точение сахарного диабета у детей имеет следующие фазы:
1) доклинический диабет;
2) манифестация иди дебют сахарного диабета;
3) частичная ремиссия или фаза «медового месяца»;
4) хроническая фаза пожизненной зависимости от инсулина;
5) нестабильный этап препуберта i ного периода;
6) стабильный период, наблюдающийся после периода полового созрева-
ния.
Доклинический диабет до манифестации заболевания может длиться ме-
сяцы или годы, при этом могут быть выявлены антитела, являющиеся мар-
керами аутоиммуниости против р-клеток: аутоантитела к клеткам островков
Лангерганса, аутоаититела к глютаматдекарбосилазе, аутоантитела к гирозин-
фосфатазе, аутоантитела к инсулину.
В дополнение к определению этих иммунологических маркеров аутоиммун-
ного ипсулита, а также генетических маркеров, ассоциированных с СД 1 (гено-
тип человеческого лейкоцитарного антигена — И LA). высокий риск развития
СД 1 может быть подтвержден определением концентрации инсулина в крови
после внутривенного введения глюкозы (внутривенный тест на толерантность
к глюкозе). Длительное наблюдение за липами, входящими в группу высоко-
го риска, показало, что в большинстве случаев СД 1 может быть установлен
у пациента до появления явных симптомов заболевания. Однако у основной
массы пациентов, где диабет является спорадическим, диагноз ставится при
Глава
18

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
появлении клинических проявлений. Исключение составляют наблюдения
случайного выявления гипергликемии при диспансеризации, когда необходи-
мо проводить дифференциальный диагноз между СД 1, СД 2 и MODY.
Клипические проявления диабета. Клиническая картина сахарного диа-
бета варьирует от неургелгшых проявлений до тяжелой дегидратации, диабети-
ческого кстоацидоза, вплоть до развития коматозного состояния.
Неургентные проявления:
• полидипсия, полиурия;
• появление недержания мочи у ребенка, ранее обученного пользоваться
туалетом, что часто неправильно расценивается как появление инфек-
ции мочевых путей или как результат большого употребления жидкости;
• вагинальный кандидоз, особенно у девочек в период полового созрева-
ния;
• рвота, которая ошибочно может быть принята за проявления гастроэнте-
рита;
• прогрессирующая потеря массы тела или отсутствие се прибавки у ра-
стущего ребенка;
• раздражительность, снижение успеваемости в школе;
• рецидивирующие кожные инфекции (фурункулуз, ячмени и пр.).
Ургеитные проявления. Обычно вострых случаях у детей и подростков,
кроме ДКЛ, отмечаются следующие симптомы:
• тяжелая дегидратация;
• частая рвота;
• продолжающаяся полиурия, несмотря на наличие дегидратации;
• потеря массы тела вследствие потери жидкости, мышечной массы и жира;
• пунцовые щеки как следствие кстоацидоза;
• гипервентиляция, вызванная ДКА (дыхание Куссмауля), - равномерное
редкое дыхание с глубоким шумным вдохом и усиленным выдохом;
• запах ацетона в выдыхаемом воздухе;
• расстройство сознания (дезориентация, прекоматозное или, реже, кома-
тозное состояние);
• шок (частый пульс, плохая периферическая циркуляция с перифериче-
ским цианозом);
• гипотония (поздний признак, редко у детей с ДКА).
Сахарный диабет может развиться у ребенка в любом возрасте. Б течение
первых месяцев жизни заболевание встречается редко, риск увеличивается по-
сле 9 мес, постепенно нарастая к пубертатному периоду, и несколько снижа-
ется у взрослых. Среди детей московской популяции в возрасте до года сахар-
ным диабетом заболели 1,2%, от года до 5 лет — 27,8%, от б до 9 лет — 33,1%,
старше 10 лет — 37.5%.
Клипические прояачения СД во многом зависят от возраста ребенка в пе-
риод его выявления.

Глава IB. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
У детей грудного возраста отмечается более острое начало с неболь-
шим, часто незамеченным продромальным периодом. Диагностировать забо-
левание бывает достаточно трудно, поскольку жажда, полиурия могут быть
не замечены. В таких случаях диабет диагностируется в состоянии прекомы
и комы. Ряд авторов выделяют два клинических варианта дебюта сахарного
диабета у детей грудною возраста. У одних заболевание развивается внезапно
по типу токсико-септического состояния. Резкое обезвоживание, рвота, инток-
сикация быстро приводят к развитию диабетической комы. У другой группы
детей тяжесть состояния нарастает медленнее. Патогномопичным для детей
1-го года жизни является отсутствие прибавки в массе тела без каких-либо
причин. Постепенно прогрессирует дистрофия, несмотря на хороший аппетит.
Дети беспокойны и успокаиваются после питья. Присоединение вторичной
инфекции приводит к тому, что не поддаются лечению опрелости, особенно
в области наружных половых органов. Родители обращают внимание на как
бы накрахмаленные пеленки после высыхания мочи или липкие пятна на полу
после попадания мочи.
У детей первых 5 лет жизни сахарный диабет также характеризуется
более острой и тяжелой манифестацией по сравнению с больными старшего
возраста. Классические симптомы заболевания зачастую своевременно не рас-
познаются, и заболевание диагностируется в состоянии прекомы или комы.
Сравнение клинической манифестации диабета в двух группах больных мо-
ложе и старте 5 лет показало, что у более маленьких во время дебюта заболе-
вания чаще встречается кетоацидоз (61% против 39%). более низкий уровень
С-пептида (0,5 ± 0.3 нг/мл против 9,9 ± 0,8 нт/мл, р < 0,005), большая потреб-
ность в инсулине в начале лечения (1,0 ± 0,4 ЕД/кг против 0,7 ± 0,4 ЕД/кт/сут).
Ряд авторов показали, что у детей с дебютом СД до 5 лет отмечалось более бы-
строе истощение эндогенной секреции инсулина и меньшая частота частичной
и полной ремиссии. Многие авторы указывают на большую, чем в популяции,
частоту синдрома нарушенного всасывания у детей первых лет жизни. Клини-
ческими проявлениями синдрома мальабсорбции у детей с диабетом являются
увеличение размеров живота, метеоризм, развитие гипотрофии и задержки ро-
ста, полифагия. К симптомам кишечной дисфункции относятся учащенный,
неоформленный, непереваренный стул, полифскалия, редко — боли в живо-
те. Как показывают многочисленные исследования, существуют комплексные
причины развития синдрома мальабсорбции: панкреатическая недостаточ-
ность, нарушение функции печени, дисбактериоз кишечника, недостаточность
ферментов тонкой кишки. Течение СД при наличии синдрома мальабсорбции
характеризуется тяжестью и крайней лабильностью, склонностью к развитию
кстоза, повторяющимися тяжелыми гипогликемия ми. В липидограмме крови
у большинства больных с мальабсорбцией отмечается высокий уровень об-
щих липлдов, фосфолипидов, триглицеридов, незстсрифицированньтх жир-
пых кислот. По данным липидограммы кала у 50% больных выявлена стеа-
торея. Это связано как с повышенной экскрецией триглицеридов, вызванной

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
нарушением экскреторной функции поджелудочной железы и недостаточным
выделением липазы, гак и с повышенным выделением фосфолииидов имоно-
глицеридов.
Течение заболевания у маленьких детей характеризуется крайней неста-
бильностью, склонностью к частым гипогликемическим состояниям, частым
развитием кетоза, повышенной чувствительностью к инсулину. Избежать ги-
погликемии у маленьких детей трудно из-за неустойчивого аппетита и вариа-
бельной физической нагрузки. Легкие и средней тяжести гипогликемии могут
наблюдаться даже у детей с адекватным гликемическим контролем. Клини-
ческая картина гипогликемии зачастую атипична и характеризуется беспо-
койством, неуправляемым поведением, отказом от еды. рвотой при попытке
накормить сладким, засыпанием в неурочное время. Эти симптомы должны
быть всегда подтверждены исследованием уровня глюкозы, поскольку толь-
ко истинная гипогликемия, а не «эмоциональный взрыв», требует примене-
ния легкоусвояемых углеводов. Тяжелые гипогликемии могут наблюдаться
у маленьких детей в ночные часы и оставлять после себя неврологические по-
следстиия. Ряд авторов считает, что дети с СД 1, развившимся до 5 лет, имеют
особый риск преходящего гемипареза, связанного с гипогликемией. При этом
у некоторых больных выявляются изменения на электроэнцефалограмме. Дети
с этим if нарушениями имеют повышенный риск поражения мозга в ходе после-
дующих гипогликсмических состояний. Об этом должны быть предупреждены
родители.
У детей старшего возраста клиническая картина сахарного диабета
такая же, как у взрослых, и диагноз заболевания не представляет трудностей
при наличии манифестных симптомов. Основными симптомами являются
повышенное мочеизнурение (полиурия). жажда (полидипсия), повышенный
аппетит (полифагия), потеря массы тела, ночное, иногда дневное недержание
мочи (энурез). Однако при медленном развитии заболевания нередко обсле-
дование ребенка идет в неправильном направлении, поскольку отсутствуют
специфические жалобы. В таких случаях у подростков СД нередко выявляет-
ся случайно при диспансеризации или при обследовании после перенесенных
иитеркуррептных заболеваний. Продромальный период может продолжаться
в течение 1-6 мес. и более. В это время дети жалуются на быструю утомляе-
мость, недомогание, слабость. Снижается успеваемость в школе, появляются
головные боли, раздражительность. Эти симптомы врачи нередко расценива-
ют как невротическое состояние или вялотекущую инфекцию. Манифестным
симптомом Си могут предшествовать упорный фурункулез, ячмени, кожные
заболевания. У девочек возможны жалобы на зуд в области наружных генита-
лий и в других частях тела, что заставляет роди гелей обследовать их у гинеко-
лога. У девочек дебют диабета в пубертатном периоде может сопровождаться
нарушением менструального цикла. Нередко СД дебютирует у детей с псевдо-
абдоминальным синдромом. Боли в животе, тошнота, рвота, возникающие при
быстро развивающемся кетоацидозе, расцениваются как симптомы хирургиче-

610
Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
ской патологии (острого аппендицита, кишечной непроходимости и т.п.). Ча-
сто такие дети и связи с подозрением на острый живот ошибочно подвергаются
лапарогомий.
Иногда за несколько месяцев до манифестации диабета появляются спон-
танные гипогликемии. Обычно они возникают у детей после физической на-
грузки или натощак, не сопровождаются судорогами и потерей сознания.
В снязи с гипогликемией у ребенка появляется повышенное желание употре-
блять большое количество сладких блюд. Эти гипогликемические симптомы,
вероятно, отражают дисфункцию [3-клеток поджелудочной железы в период
ранней фазы иммунологической атаки. Через 1-6 мес. у большинства детей
появляются классические симптомы заболевания.
При объективном обследовании в дебюте СД почти постоянным симпто-
мом является сухость кожных покровов и слизистых вследствие обезвожи-
вания организма, диабетический румянец, располагающийся на щеках, лбу,
подбородке и связанный с парезом кожных капилляров. Иа волосистой части
головы может появиться сухая себорея, а на ладонях и подошвах — шелуше-
ние. Слизистая ротовой полости, губы обычно ярко-красного цвета, сухие,
в углах рта - раздражение, заеды. На слизистой ротовой полости могут раз-
виваться молочница, стоматит. Увеличение печени у детей отмечается доволь-
но часто и в дебюте заболевания, и в последущем -- при плохой компенсации
метаболических нарушений. Оно зависит от степени нарушения метаболизма
и сопутствующей диабету патологии (гепатит, холецистит, дискинезия жсл-
чевыводяших путей). Гепатомегалия при СД обычно связана с жировой ин-
фильтрацией печени вследствие инсулиновой недостаточности. Назначение
инсулина, компенсация обменных нарушений приводят к уменьшению раз-
меров печени.
У детей прснубертатного и пубертатного возраста также отмечается крайне
нестабильное течение СД. Оно обусловлено нестабильностью ней рогу мораль-
ной регуляции, эндокринными изменениями, связанными с половым созре-
ванием, которые приводят к той или иной степени инсулинорсзистентности.
Кроме того, для подростков характерно снижение контроля заболевания вслед-
ствие нарушения режима питания и физических нагрузок, часто несоблюдение
режима лечения, вызывающее и рискованное поведение.
Причина поздней диагностики СД 1 у детей и подростков:
• относительная редкость патологии иа фоне других детских заболеваний
в практике педиатра;
• нередко диабет манифестирует на фоне или сразу после интеркуррент-
ного заболевания, которое маскирует проявления сахарного диабета.
Диагностические трудности как причина поздней диагностики СД 1 у де-
тей. Следующие ситуации могут привести к поздней диагностике ДКА:
• у очень маленьких детей может быть тяжелый кстоацидоз, возникший
в результате стремительного развития выраженной инсулиновой недо-
статочности vi несвоевременного установления диагноза;

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
• гипервентиляция, возникшая в результате кетоацидоза, может быть при-
нята за проявления пневмонии или астмы (кашель и одышка с учащени-
ем дыхания отличают эти заболевания от ДКЛ);
• боль в брюшной полости, связанная с кетоацидозом, может симулиро-
вать состояние «острого живота» с обращением к хирургу;
• полиурия и недержание мочи могут расцениваться как признаки инфек-
ции мочевых путей;
• полидипсия может расцениваться как психогенная;
• рвота может быть принята как проявления гастроинтсрита или сепсиса.
Таким образом, особенности клинической картины дебюта и течения са-
харного диабета у детей грудного и дошкольного возраста нередко затрудняют
своевременную диагностику этого заболевания. У 80% детей диабет диагности-
руется в состоянии кетоацидоза. Учитывая, что у детей грудного и дошколь-
ного возраста картина сахарного диабета может иметь огромное количество
клинических «масок», врач-педиатр всегда должен иметь диабетическую на-
стороженность и включать и перечень рутинною обследования детей анализ
крови и мочи на сахар.
Частичная ремиссия или фаза «медового месяца». После начала ле-
чения инсулином примерно у 80% детей и подростков временно уменьшается
потребность в инсулине. В настоящее время ремиссией считается состояние,
когда суточная потребность больною в инсулине составляет менее 0.5 ЕД/кг
массы тела, а концентрация гликированиого гемоглобина HbAlf в крови менее
7%. Частичная ремиссия наступает через несколько суток или недель после
начала инсулинотерапии и может длиться от нескольких недель до полугода,
редко — в течение года и больше. В течение этой фазы, несмотря на измене-
ния диеты и физических нагрузок, концентрация глюкозы в крови часто оста-
ется стабильной в пределах нормального уровня. У небольшого числа детей
и подростков потребность в экзогенном инсулине снижается настолько, что
можно прекратить его введение без ухудшения показателей гликемии. Роди-
тели и дети с СД 1 должны быть предупреждены, что фаза ремиссии являет-
ся временной и не свидетельствует об излечении диабета. Исследования на
больных в доклинической стадии сахарного диабета показали, что введение
низких доз инсулина не пролонгирует сохранение остаточной функции |3-кле-
ток. Продолжение введения инсулина не превносит никаких дополнительных
преимуществ в развитие диабета, кроме обычного поддержания оптимальной
компенсации углеводного обмена. Имеются сообщения, что факторами, спо-
собствующими формированию ремиссии, являются ранняя, до развития кето-
ацидоза, диагностика сахарного диабета, максимальная компенсация углевод-
ного обмена, показателями которой должны быть не только низкий уровень
гликированиого гемоглобина, но и небольшая амплитуда колебаний гликемии
в течение суток, своевременное снижение дозы инсулина по мере снижения
уровня гликемии. У детей первых лет жизни вероятность ремиссии ниже, чем
у более старших пациентов. Обследовав 713 детей, R. НоН и соавт. показали,

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
что остаточная ипсулиновая секреция сохраняется в течение 2 лет у большин-
ства детей с СД 1. У подростков с диабетом, развившимся после наступления
пубертата, секреция инсулина снижается более медленно.
В настоящее время в рамках больших международных исследований про-
водится работа но разработке активных воздействий, направленных на сохра-
нение функции р-клеток па доклинической фазе заболевания либо сразу после
его диагностики.
При длительной многолетней декомпенсации СД 1 может возникнуть ком-
плекс симптомов, называемый синдром Мориака (Mauriac syndrome), впер-
вые описанный в 1930 г. Он характеризуется ожирением по кулшнгоидному
типу, гепатомегалией с наличием жирового гепатоза, склонностью к кетоаци-
дозу и частым гилергликемическим состояниям, выраженной задержкой роста
и полового созревания, запоздалой оссификацией костей и остеонорозом. По
мнению П. Гегсши Кишш, диагноз синдрома Мориаку можно поставить только
после 15-1G-летнего возраста, если у больного пет признаков полового созре-
вания.
Клиническая картина синдрома Мориака весьма своеобразна и диагности-
ка не вызывает особых затруднений. При осмотре ребенка обращает на себя
внимание ожирение с неравномерным отложением жира на лице, на животе,
в области верхних конечностей, пояса, VII шейного позвонка, на груди, в об-
ласти таза и бедер. Лицо имеет округлую лунообразную форму и своеобразную
красно-фиолетовую окраску. Живот увеличен в объеме вследствие гепатомега-
лии, печень выступает нередко на 5 -8 см ниже края реберной дуги. Обычно она
плотная, с гладкой поверхностью., безболезненная. Иногда развивается колла-
теральное кровообращение по сосудам передней брюшной стенки и увеличение
селезенки. Функциональное состояние печени может быть не нарушено, симп-
томы портальной гипертензии отсутствуют. Возможны явления остеопороза,
наиболее выраженные в позвоночнике. Характерна задержка роста, вплоть до
нанизма, с соответствующим отставанием костного возраста. Одновременно
запаздывает половое развитие, вплоть до полового инфантилизма. Интеллект
детей соответствует возрасту.
Развитие синдрома связывают с неадекватным лечением: злоупотреблением
сладкой и жирной нищи, хроническим недостатком инсулина, особенно в ноч-
ные часы. Введение инсулина в зоны липодистрофий дополнительно снижает
его действие. Постепенно уменьшается содержание в печени гликогена, кото-
рый замещается жирами, увеличивается содержание кетоновых тел в крови,
возникает кетонурия, усиливается продукция холестерина. Иногда отмечается
накопление в печени гликогена повышенной стабильности. Изменение свойств
и/или количества гликогена в печени обусловливает склонность к гипоглике-
миям. Влечении синдрома Мориака основное значение имеет компенсация
диабета. Необходима диета с ограничением количества жиров, назначение ге-
патонротекторов. при необходимости — желчегонные препараты. Подросткам
старше 15- 16 лет можно вводить половые гормоны.

18.1. Особенности СД 1 у детей и подросткоп
Следует подчеркнуть, что в последние годы пациенты с проявлениями син-
дрома Мориака встречаются достаточно редко.
18.1.2. Сосудистые осложнения СД 1 у детей
и подростков
У детей и подростков редко встречаются обусловленные диабетом клинически
выраженные сосудистые осложнения. Однако через несколько лет после воз-
никновения диабета могут развиваться ранние функциональные и морфоло-
гические нарушения. Б последние годы, по данным ряда специализированных
клиник, отмечается снижение частоты развития осложнений. Это произошло
за период, в течение которого существенно изменилась тактика ведения боль-
пых диабетом, были установлены возможные факторы риска, а также прово-
дился постоянный скрининг осложнений диабета.
Результаты исследования DCCT (1994) свидетельствуют о том, что интен-
сивная инсулинотерапия с поддержанием оптимального контроля гликемии
существенно снижают риск развития микрососудистых осложнений. У под-
ростков введение интенсифицированной схемы имсулинотерапии снизило
риск и нрогрессированис ретинопатии на 53%, клинической пейропатии — на
65% и микроальбуминурии — на 54%. при одновременном снижении среднего
уровня ПЬА„ с 9,8 до 8,1%.
А в исследовании EDIC было доказано, что этот положительный эффект со-
храняется и в дальнейшем, т.е. наблюдается аффект «запоминания» оптималь-
ного контроля гликемии. У подростков, получавших ранее интенсивную тера-
пию, несмотря на дальнейший переход к традиционной терапии, было меньше
на 71% случаев ретинопатии, на 48% — микроальбумипурии, на 85% — случаев
альбуминурии. Все это демонстрирует необходимость достижения оптималь-
ного контроля гликемии с самого начала заболевания.
Факторами риска развития осложнений в педиатрической практике яв-
ляется длительность сахарного диабета и пубертатный возраст. При этом
годы заболевания, приходящиеся па препубертатный период, оказывают су-
щественно меньшее влияние, особенно после наступления половой зрело-
сти. При одной и той же продолжительности диабета возраст и пубертатный
период повышают риск возникновения ретинопатии и усиление экскреции
альбумина. При курении повышается риск развития стойкой микро- и макро-
альбуминурии.
Диабетическая ретинопатия. Долгое время считалось, что у детей и под-
ростков ДР является редкостью. В последние годы использование высокочув-
ствительных методов диагностики изменило это мнение. Во многих странах
созданы различные скрипинговые программы, предусматривающие раннюю
диагностику диабетической ретинопатии. A. Kernell исоавт. (1997) обследо-
вали 205 детей и подростков из 5 регионов Швеции. Офтальмологический
осмотр проводился каждые в мес. в течение 5 лет. Дебют СД у всех нацией-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа а детском и подростковом возрасте
тов был до 15-летнего возраста. При стартовом обследовании при помощи
фуидус-камеры диабетическая ретинопатия была диагностирована у 14,5%
обследованных. Через 5 лет она определялась в 30% случаев, из них у 2% диа-
гностирована пролиферативная, у 7% — препролиферативная ретинопатия.
У одного больного развился отек макулы. У двух больных пролиферативная
ретинопатия прогрессировала в течение 6- 8 мес. от нормального глазного дна
до нспролиферативной ретинопатии.
В структуре осложнений СД 1 у детей Московской области (1994 г.— на-
чало перевода па интенсифицированную схему терапии и человеческие ин-
сулин ьт) диабетическая ретинопатия выявлена у 7,69% обследованных. При
длительности СД менее 5 лет микроаневризмы были выявлены у 20% детей,
при длительности заболевания от 5 до 10 лет 60% детей имели прспролифера-
тивную ретинопатию и после 10 лег ретинопатия выявлялась у 80 90% обсле-
дованных. В. Rami и соавт. в популяционном исследовании (регистр заболева-
емости сахарным диабетом в Австрии) диабетическую ретинопатию выявили
у 58% из 105 обследованных детей с сахарным диабетом (на глазном дне выяв-
лена более чем одна микроаневризма). Драматизм ситуации заключается в том,
что на ранних стадиях диабетической ретинопатии больные не предъявляют
жалоб на снижение зрения и не обращаются к окулисту. В то же время при от-
сутствии квалифицированного офтальмологического осмотра невозможно вы-
явить поражение сетчатки на ранних стадиях.
В рамках Федеральной программы «Сахарный диабет» был осуществлен
Проект «Скрининг осложнений сахарного диабета и оценка лечебной помо-
щи больным» в различных регионах Российской Федерации в период 2002
2007 гг. На базе мобильного диагностического центра обследовано 2984 паци-
ентов в возрасте до 17 лет: 0-14 лет (п = 1532) и 15-17 лег (я = 1452). Частота
ретинопатии у детей в Российской Федерации в среднем составляет 3,5% (ДР
I ст. - 3,3%, ДР II ст. - 0,2%) против 13,7% у подростков (ДР I ст. - 12,5%, ДР
II ст. — 0,9%, ;1,Р ПТ ст. — 0,3%). Все случаи ДР II и ITI ст. отмечены у детей
и подростков при длительности СД более 5 лет.
По сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом у подростков
существенно выше риск прогрессировали^ ретинопатии, угрожающей потерей
зрения. Прогрессировать ретинопатии может происходить достаточно бы-
стро, особенно у больных с плохим контролем гликемии. В связи с этим огром-
ное внимание необходимо уделять скринингу подростков на ранние признаки
диабетической ретинопатии с целью ослабления влияния на нее факторов ри-
ска. В то же время имеются сообщения о возможности регресса диабетической
ретинопатии.
Стадии развития диабетической ретинопатии. Препролифератив-
ная ретинопатия характеризуется появлением спазма, извитости, дилятацнй
и микроаневризм сосудов сетчатки, пре- и интраретинальиых кровоизлияний,
очагов твердого и мягкого экссудата, которые приводят к микроинфарктам
и появлению белкового и лииидного выпота.

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
Пролиферативная ретинопатия характеризуется закупоркой сосудов, на-
растанием микроваскулярных нарушений в толще сетчатки, инфарктами нерв-
ных волокон сетчатки, вызывающими образование белых округлых, рыхлых
хлопкообразных фокусов. Характерна нсоваскуляризация в сетчатке и/или по
задней поперхности стекловидного тела. Могут происходить кровоизлияния
между сетчаткой и стекловидным телом, что создает угрозу потери зрения.
Развивающийся спаечный процесс в соединительной ткани может вызывать
кровоизлияния и отслойку сетчатки. Высокий риск потери зрения определя-
ется локализацией и интенсивностью процессов неоваскуляризаттии, а также
кровоизлияниями в стекловидное тело или прсретинальную зону.
Макулопатия характеризуется появлением микроаневризм с образованием
экссудата и отеком центральной зоны сетчатки.
У детей при непролиферативной диабетической ретинопатии, в отличие от
взрослых, редко развивается отек сетчатки в макулярной нпарамакуляриой
областях. За него иногда принимают цветовой рефлекс (блик), который изме-
няется при движении офтальмоскопа, в то время как отек сетчатки сохраняет-
ся при любом его положении.
На стадии прспролиферативной диабетической ретинопатии у детей чаще
наблюдается сосудистая аномалия (резкое расширение капилляров в парама-
кулярной области, множество микроаневризм). Снижение остроты зрения от-
мечается только у детей с поражением макулярной области.
Алгоритм диагностики и мониторинг диабетической ретинопатии
у детей. Ребенок должен быть осмотрен окулистом в момент установления
диагноза. В дальнейшем ежегодный скрининг на ретинопатию проводится на-
чиная с 9 лет при длительности диабета 5 лет и с 11 лет при длительности диа-
бета 2 года. Детальное обследование органа зрения при наличии диабетической
ретинопатии необходимо проводить в специализированных офтальмологиче-
ских или эндокринологических центрах.
Офтальмологические методы обследования:
1) осмотр век и глазного яблока;
2) визометрия;
3) определение уровня внутриглазного давления 1 раз в году у пациентов
с длительностью сахарного диабета 10 лет и более;
4) биомикроскопия переднего отдела глаза.
Дальнейшее исследование проводится после расширения зрачка, если по-
зволяет уровень внутриглазного давления:
1) биомикроскопия хрусталика и стекловидного тела с помощью щелевой
лампы;
2) обратная и прямая офтальмоскопия проводится последовательно от цен-
тра до крайней периферии, во всех меридианах с тщательным осмотром
диска зрительного нерва и макулярной области;
3) исследование стекловидного тела и сетчатки на щелевой лампе с помо-
щью трехзеркалыюй линзы Гольдмана;

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа ы детском и подростковом возрасте
4) фотографирование глазного дна с помощью стандартной фупдус-камс-
рьт или немидриатической камеры с последующей электронной записью
и архивацией данных.
Наиболее чувствительным методом диагностики ретинопатии является
стереоскопическое фотографирование глазного дна и флуоресцеиновая ангио-
графия.
При наличии признаков диабетической ретинопатии осмотр должен прово-
диться каждые 6 мес, а при необходимости и чаще.
Лечение диабетической ретинопатии должно быть патогенетическим
и комплексным. Лечение проводится совместно с эндокринологом и окули-
стом. Поскольку у детей с СД возможен регресс начальных проявлений диабе-
тической ретинопатии или стабилизация патологического процесса на глазном
дне, необходимо добиваться стойкой и длительной компенсации СД. Диагнос-
тика патологических изменений на глазном дне и наблюдение за этими измене-
ниями должны сочетаться с контролем уровня гликироваиного гемоглобина.
Методы лечения вызывающей нарушения зрения ретинопатии ограниче-
ны. Панретинальная фотокоагуляция (лазерная терапия) вызывает в средних
и дальних периферических участках сетчатки (не затрагивая макулу) множе-
ственные изолированные ожоги, что на 50% замедляет потерю зрения у боль-
ных с иролиферативной ретинопатией. Однако фотокоагуляция не показана
у пациентов с легкой и умеренной нспролиферативной ретинопатией. Побоч-
ными реакциями лечения являются снижение ночного и периферического зре-
ния и незначительные изменения цветоощущения. К осложнениям лазерной
терапии относятся кровоизлияния в стекловидное тело и сетчатку либо нару-
шение зрения вследствие «попадания* в макулярную область.
В наших исследованиях в отдаленные сроки от 6 до 24 мес. после проведе-
ния лазерной коагуляции у 50% детей наблюдали улучшение в виде рассасы-
вания геморрагии и уменьшения микроаневризм. Стойкая стабилизация про-
цесса была отмечена у 33% детей.
Диабетическая нефропатия обычно связана с гипертспзией и уменьше-
нием скорости телу бочковой фильтрации и характеризуется постоянной про-
теинурией, превышающей 500 мг/сут, или альбуминурией, превышающей
300 мг/сут. Конечная стадия почечной недостаточности может развиться че-
рез много лет, когда потребуется проведение гемодиализа или пересадка поч-
ки. Диабетическая нефропатия является главной причиной смертности среди
юношей, страдающих СД 1.
Эпидемиологические исследования по изучению распространенности
осложнений в различных странах показали, что от 10 до 20% подростков име-
ют ДН. Данные о распространенности ДН значительно разнятся в зависимости
от подбора обследуемых групп. В структуре осложнений СД 1 по программам
скрининга в рамках Государственного регистра среди детей Москвы (по дан-
ным детского отделения ЭНЦ) ДН была выявлена в 8,7%, в Великобритании —
в 3,5%. в Дании — в 20%, в Швеции — 20%, по данным Европейской диабетиче-

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
ской ассоциации — у 15% пациентов. По данным исследования MID AC (Micro-
albuminuria In Diabetic Adolescents and Children, 2001), в котором принимали
участие 1007 детей и подростков из 22 центров Европы, микроальбуминурия
была выявлена у 9.8%.
Многими исследователями выявлена устойчивая взаимосвязь между дли-
тельностью СД и развитием диабетической нефропатии. Анализ распростра-
ненности ДН в ретроспективных исследованиях больших групп больных юве-
нильным СД показал ее рост пропорционально длительности заболевания. Так,
у детей при длительности СД менее 5 лет вероятность развития ДН минималь-
на и регистрируется в единичных случаях [Rudberg S., 1998]. Среди пациен-
тов, страдающих СД 1 5-10 лет, диабетическая нефроиатия выявляется у 37%.
а свыше 10 лет — у 60% обследованных.
В ряде публикаций было показано, что на срок развития ДН у больных С/11
с детства влияет не столько общая длительность болезни, сколько посшубер-
татпая длительность СД. Анализ частоты встречаемости диабетической нефро-
патии в зависимости от возраста, по результатам исследования DCCT (1994),
показ<ал, что риск развития нефропатии также выше у больных с начатом СД
в пубертатном возрасте по сравнению с больными, у кого дебют заболевания
пришелся на возраст до 10 лет. Это обусловлено лабильностью нейрогумораль-
ной регуляции, гормоначьной перестройкой организма в период пубертата (ак-
тивной секрецией гормона роста, половых гормонов) и связанной с этим худ-
шей компенсацией метаболических нарушений в этот период. Действительно,
с момента вступления больных в период пубертата у них нередко развивается
не только микроальбуминурия, но и явная протеинурия, причем длительность
диабета может не превышать 7-10 лет.
Морфология почек у детей с СД 1. В работе J. Silvcrstein (1985) показа-
но, что гистологические изменения, характерные для диабетическою пораже-
ния почек, присутствуют и до начала пубертата. Морфологическая картина по-
чек при СД у детей представлена утолщением базальных мембран клубочков,
увеличением в объеме мезаягиачьного матрикса. Узелковый гломерулосклероз
у детей описан лишь в единичных случаях, поскольку морфологические изме-
нения обычно появляются через 10-15 лет от начата развития заболевания.
Диагностика и скрининг. Первым клиническим признаком диабетиче-
ской нефропатии является микроальбуминурия, которую определяют но сле-
дующим показателям:
1) уровень экскреиии атьбумина 20-200 мкг/мин или 30-300 мг/сут;
2) концентрация альбумина в первой (утренней) порции мочи 30-300 мг/л;
3) отношение альбумин/креатипин 2,5 -25 мг/моль или 30-300 мг/г.
Микроальбуминурия считается установленной при двух или трех положи-
тельных анализах в течение 3-6 мее.
Скрининг на наличие альбуминурии проводится у детей, начиная с 9-лет-
него возраста с длительностью СД 5 лет и более, у подростков — с 11 лет при
длительности диабета 2 года и более.

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 тина в детском и подростковом возрасте
У 5- 30% подростков отмечается иптермиттирующая альбуминурия. Счита-
ется, что ее появление может быть обусловлено декомпенсацией диабета и свя-
занным с этим повышением клубочковой фильтрации. Исследование мочи на
микроальбуминурию у больных с интермиттирующей альбуминурией следует
проводить не реже 1 раза в 3 мес.
При появлении белка в моче у больных диабетом следует исключить ряд
заболеваний и состояний, индуцирующих избыточную экскрецию альбумина.
Избыточная экскреция альбумина может отмечаться при следующих состоя-
ниях:
1) декомпенсация диабета с эпизодами кетоацидоза;
2) фебрильпая температура;
3) инфекция мочевыводящих путей;
4) интенсивная и даже умеренная физическая нагрузка;
5) повышенная подвижность почек;
6) у подростков в период интенсивного роста (ортостатическая протеину-
рия).
Физические нагрузки повышают уровень микроальбуминурии как у лиц,
не страдающих диабетом, так и (причем еще более выражепно) у пациентов
с диабетом. Даже умеренные нагрузки могут повлиять на трактовку данных
анализов. Для исключения ортостатической протеинурии необходимо собрать
утреннюю порцию мочи строго в положении лежа.
Ранним признаком диабетического поражения почек, который предшеству-
ет микроальбуминурии, является отсутствие снижения артериального давле-
ния в ночные часы при проведении суточного мониторироваиия ЛД. У под-
ростков отмечены случаи как прекращения, так и прогрессирования микро-
альбуминурии.
Диагностика клинической стадии ДН, как правило, не вызывает затруд-
нений. Она сопровождается интермиттирующей, а затем постоянной проте-
ипурией (свыше 300 мг/сут белка), нарастанием артериальной пшертспзии,
снижением фильтрационной функции (снижение скорости клубочковой
фильтрации 1 мл/мин в месяц), а позднее и азотовыделительной функции по-
чек (повышение мочевины икреатинина сыворотки крови). Приблизительно
у ] ,2% подростков может развиться пефротический синдром, признаками ко-
торого являются массивная протеинурия (более 3 г/сут), гипоальбумииемия.
гиперхолестсринемия, отеки. (В нашем отделении мы наблюдали развитие не-
фротического синдрома у девочки 16 лет с проявлениями синдрома Мориака,
диабетической иефропатией и ретинопатией, имевшей всегда тяжело дском-
ненсированный диабет длительностью 9 лет.)
При обнаружении протеинурии следует исключить заболевания почек, не
связанные с диабетом (первичный и вторичный гломерулопефрит, врожден-
ные заболевания почек, пороки развития), особенно при появлении протеину-
рии ранее 5 лет от манифестации СД, быстрого нарастания протеинурии или
появлении нефротического синдрома (рис. 18.1). В этом случае показаны до-

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
Исследование общего анализа
мочи на белок
Протеинурии нет
Протеинурия есть*
Исследование утренней/
суточной мочи на
микроальбуминурию (МАУ)
(при длительности диабета
более 5 лет — трехкратно)
1
м
МАУ нет
'
АУ
1 раз в год
'
МАУ есть
'
2 х < 20 мкг/мин
2 х < 30 мг/сут
1'
2 х 20-200 мкг/мин
2 х 30-300 мг/сут
1
'
Исключить другие заболевания почек
(инфекцию мочевых путей и др.)
МАУ есть
Интермиттирующая
!
Черезби12нед.
1
МАУ есть
1
бетическая нефропатия
Протеин
Постоянная**
1 1
урия есть
'
Диабетическая нефропатия
* При протеинурии исследование на МАУ не проводить.
** Регистрация повышенной секреции альбумина дважды за период от 6 до 12 нед.
Рис. 18.1. Алгоритм диагностики диабетической нефропатии
полннтельиые исследования, в том числе биопсия почек. При исследовании
биоптатов почек больных, страдающих диабетом, среди которых были подрост-
ки от 13 до 20 лет с длительностью диабета свыше 10 лет, в 1-5% случаев обна-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа н детском л подростковом возрасте
ружнналпсь следующие морфологические варианты поражения почек: мембра-
нозпый гломерулопефрит, фокально-сегментарный гломерулярный гналнноз,
гломерулонефрнт с минимальными изменениями. В литературе описан случаи
развития гломерулонефрнта с минимальными изменениями уЗ-летпсго маль-
чика спустя 2 мес. после манифестации сахарного диабета [Robinson L., 1997].
Лечение гипертепзии с целью профилактики нефропатии. В совре-
менной диабетологнн основным принципом лечения является превентивная
тактика. В настоящее время достижение удовлетворительной компенсации
углеводного обмена является основой профилактики развития поздних ослож-
нений СД.
Таблица 18.1
Характеристика препаратов-ингибиторов АПФ
Препарат
Kam он рил (камотсн)
Рсмитек (эналаприл,
энап)
Тритаце (рамнприл.
амирилан)
Престариум
(иеримдоприл)
Фнрма-производитель
BMS (Англия)
Merck Sharp (США)
Zclravle (Югославия)
KRKA (Словения)
Avcntis (Франция)
Servier (Франция)
Форма выпуска
Таблетки 25. 50 мг
Таблетки
5. 10.20 мг
Таблетки
2.5, 5 мг
Таблетки 4 мг
Суточная доза
12,5-25-50 мг
3 раза
5-10 мг 1 раз
2.5-5 мг
1 раз
2-4 мг
1 раз
На статтмикроальбумипурии, помимо оптимального контроля гликемии,
проводится коррекция внутрипочечпой гемодинамики. Наиболее изученным
и патогенетически обоснованным классом препаратов, используемых с этой
целью влечении подростков сДН, являются ингибиторы анпютспзиипревра-
шающего фермента (АПФ).
Несмотря на более чем 10-летннй опыт применения ингибиторов АПФ
у взрослых, у детей и подростков публикации по этой теме немногочисленны.
В краткосрочных исследованиях показана эффективность и безопасность ис-
пользования данных препаратов. Отсутствуют единые рекомендации в отно-
шении тактики лечения у детей и подростков. Среди существующих препара-
тов этой группы в лечении ДН в настоящее время применяются каптогтрнл (ка-
потен). эналаприл (ренитек), рамиприл (тритаце), престариум (перипдоприл)
(табл. 18.1). Несомненным преимуществом среди них обладают препараты
пролонгированного действия (эналаприл, рамиприл, престариум), поскольку
имеют в 15 раз более мощный эффект ингпбнцпп АПФ по сравнению с капто-
прилом, действуют в течение 24 ч, что позволяет принимать их 1 раз в сутки.
Литературные данные указывают, что при использовании ингибиторов
АПФ аитипротеинурический эффект наблюдается у 60-96% подростков. В па-
шен клинике имеется опыт длительного, непрерывного применения ингиби-
тора АПФ эналаприла у 46 больных с различными стадиями ДН. Эналаприл

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
назначался в дозе 5-10 мг/сут курсами от 3 до 9 мес, 25 больным (средний воз-
раст 13,2 года, средняя длительность заболевания 10,9 лет) на доклинической
стадии, что приводило к значимому снижению альбуминурии у 80% подрост-
ков, причем у половины до нормы. При этом назначение препарата в указан-
ных дозах не снижало уровень системного АД у нормотепэивных больных.
На стадии протеинурии роль метаболического контроля как фактора про-
грессирования, по млению большинства авторов, ослабевает. Максимальную
терапевтическую активность у больных на стадии протеинурии оказывают так-
же препараты из группы ингибиторов АГТФ. В пашем исследовании назначение
эналаприла 21 подростку (средний возраст 16,1 года, средняя длительность за-
болевания 11,4 лет, HbA1c. — 14%) на срок до 2 лет приводило к снижению про-
теинурии у 40% больных, что согласуется сданными литературы [Chiarelli Е.,
1998]. Кроме того, назначение ингибиторов АПФ позволяло значимо снизить
уровень АД и поддерживать его в пределах нормы. У остальных больных мы не
отмечали дальнейшего нарастания протеинурии на фоне приема препарата.
Низкобелковая диета. Дискутируется вопрос, об ограничении потребле-
ния животного белка влечении ДН у подростков. Целью подобных ограниче-
ний является снижение гемодинамической нагрузки на почки, провоцируемой
высокобелковой диетой, и уменьшение фильтрационной нагрузки белком па
ночки. Однако отдельные авторы считают нецелесообразным ограничивать
в рапионе растущих подростков белок как основной строительный материал
[Laron, 1998; Шестакова М., 2000J. S. Rudberg (1998) у 16 подростков с МАУ
при назначении низкокалорийной диеты с содержанием белка 0,9 г/кг отмечал
значимое уменьшение экскреции альбумина с мочой по сравнению с больны-
ми на обычной диете (содержание белка 1,9 ±0,1 г/кг/сут). В рекомендациях
ISPAD Consensys (2000) предложено использовать диету с умеренным огра-
ничением белка (до 0,9-1,2 г/кг/сут) подросткам уже на стадии МАУ На
стадии протеинурии целесообразно ограничить потребление животного белка
до 0,8-0,9 г/кг. Энергетическую ценность пищи допустимо восполнять рас-
ширением углеводного рациона. Обобщение нашего собственного опыта при-
менения ингибиторов АПФ при ДН и данных международных исследований
позволило рекомендовать следующие схемы применения этой группы пре-
паратов. На стадии МАУ следует проводить курсовое лечение ингибиторами
АПФ (3-6-9 мес.) под тщательным контролем экскреции альбумина не реже
1 раза в 3 мес. во избежание опасности нарастания альбуминурии после отме-
ны препарата. Эналаприл назначается в дозе 5-10 мг/сут при диастолическом
давлении менее 85 мм рт. ст., детям с повышенным АД доза подбирается инди-
видуально и может составлять 10-20 мг/сут.
Лечение ингибиторами АПФ, начатое на стадии протеинурии, должно про-
водиться постоянно. Побочные эффекты включают головную боль, кашель,
гиперкалисмию и импотенцию.
Исходя из многообразия патогенетических механизмов развития ДН, в на-
стоящее время ведутся поиски новых возможных путей профилактики и лече-

Liana 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом ьолрасте
ния этою осложнения сахарного диабета, в частности препаратов, влияющих
на биохимические и структурные изменения базальных мембран капилляров
клубочков.
Известно, что длительное воздействие гипергликемии приводит к сни-
жению синтеза гликозамииогликанов, составляющих основу структуры ба-
зальных мембран клубочков и обеспечивающих селективную проницаемость
клубочкового фильтра для белков. Утрата этих соединений приводит к повы-
шению проницаемости базальных мембран клубочков для белков, липидов,
т.с сопровождается развитием неселективпой протеинурии. В нашей клинике
был апробирован в клинической практике препарат этой группы - сулодек-
сид (фирма Alfa Wassermann, Италия), представляющий собой низкомолеку-
лярный гепарин.
Терапия проводилась по следующей схеме.
Сулодексид вводился внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10 дней в до-
зе 600 липопротсин-липазиых единиц (1 ампула) с последующим приемом
препарата в капсулах 2 раза в сутки в течение 14 дней. Полученные результа-
ты свидетельствуют о том, что у 77% больных сулодексид обладает выражен-
ным антипротеинурическим эффектом и гииолипидемической активностью.
Антипротеинурический эффект препарата наступал в более ранние сроки, был
более выраженным и стойким у больных на стадии микроальбуминурии. У аб-
солютного большинства больных с микроальбуминурией уже через неделю
отмечалось достоверное снижение экскреции альбумина (причем у половины
обследуемых до нормоальбуминурии). В дальнейшем антипротеинурический
эффект сохранялся, достигая максимума к концу 4-й недели, т.е. по окончании
приема капсульньтх форм, и оставался неизменным спустя 4 нсд. после отмены
сулодексида. Все это позволяет рекомендовать препарат в качестве ионотера-
пии в лечении диабетической нефропатии у подростков.
Диабетическая нейропатия. При диабете могут поражаться соматические
и вегетативные отделы нервной системы. Обусловленные диабетом соматиче-
ские нейропатии подразделяют на две группы. Фокальные ней ропати и вклю-
чают мононейропатии (паралич малоберцового, глазодвигательного нервов,
диабетическая амиотрофия и др.), которые у детей и подростков встречаются
крайне редко.
Наиболее частой формой нейропатии у детей с СД является диабетическая
сенсорно-моторная полинейропатия, выявляемая у 5- 50% детей. Она представ-
ляет собой генерализованную полинейропатию, поскольку при этом происходит
диффузное поражение всех периферических нервных волокон - двигательных,
чувствительных и вегетативных нервов. В первую очередь наблюдается сим-
метричное поражение чувствительных и двигательных нервных волокон дис-
тального отдела нижних конечностей. Это коварное, быстро прогрессирующее
осложнение, которое проявляется в первую очередь потерей чувствительности.
а потом и двигательной функции в основном в области дистальных отделов
нижних конечностей (голени, стопы), а затем и верхних конечностей (кисти).

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
Вегетативная нейропатии может вызывать ортостатическую гипотензию,
рвоту, понос, парез мочевою пузыря, нарушение потоотделения, нарушение
рефлекса на свет, импотенцию. Нарушение регуляции частоты сердечных со-
кращений и увеличение интервала QT являются факторами, повышающими
риск внезапной смерти, в том числе и у подростков.
При скрининге осложнений сахарного диабета в различных регионах Рос-
сийской Федерации в рамках Федеральной программы «Сахарный диабет»
в период 2002-2007 гг. распространенность диабетической иейропатии у детей
составила 6,9%, у подростков — 15.3%. Субклииическис нарушения двигатель-
ной, чувствительной и автономной функции нервной системы могут встречать-
ся у подростков даже с небольшой длительностью диабета. Однако развитие
клинических форм нейропатии у подростков при длительности диабета менее
5 лет отмечено в единичных сообщениях. R. Young и соант. (1983) при элсктро-
физиологическом исследовании 79 подростков в возрасте 16 19 лет выявили
дистальную полинейропатию у 72% и положительные функциональные авто-
номные тесты — у 31% обследованных. S. Said и соавт. (1992) отмечали разви-
тие тяжелой полинейропатии у 5 подростков с неудовлетворительной компен-
сацией С Л через 3 года от начала диабета.
Основными проявлениями нейропатии у детей являются наличие болевого
симптома, парестезии, снижение сухожильных и периостальных рефлексов,
нарушение тактильной, температурной, болевой, вибрационной чувствитель-
ности. Появление или усиление тех или иных симптомов отмечается в зави-
симости от течения и выраженности дистальной полинейропатии. При слабо
выраженной форме она проявляется умеренным снижением ахилловых реф-
лексов без заметного болевого синдрома. При умеренно выраженной форме
отмечается выпадение ахилловых и коленных рефлексов, нарушение поверх-
ностных видов чувствительности (чаще в виде гиперестезии диетальных отде-
лов конечностей) при сохранении вибрационной чувствительности. При рез-
ко выраженной форме болевой синдром сочетается с выпадением всех видов
чувствительности, в том числе вибрационной, и отсутствием коленных и ахил-
ловых рефлексов. У детей с недавно диагностированным диабетом и частыми
гиногликсмиями появляются боли в ногах, иногда значительные, на фоне низ-
ких показателей гликемии. При исключении гипогликемии болевой синдром
обычно проходит без дополнительной терапии.
Автономная нейропатии как форма симметричной нейропатии развива-
ется через 5- 10 лет от начала СД у 30-70% больных. У большинства больных
она остается бессимптомной до тех пор, пока патологические изменения не
станут стойкими. 1 Таиболее часто в процесс вовлекаются сердечно-сосудистая,
желудочно-кишечная и мочеполовая системы.
Сердечно-сосудистая форма автономной нейропатии протекает в виде
ортостатическон гипотонии и тахикардии покоя. Диагноз сердечно-сосудистой
автономной нейропатии может быть установлен с помощью тестов, фиксиру-
ющих изменения сердечного ритма в ответ на пробу Вальсалъвы и глубокое

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
Германия), тиоктацида (Плива, сделано в Германии), тиогаммы («Всрваг
Фарма»). Детям назначают по 600 мг/сут однократно в капсулах в течение
2 мес. По данным Э.П. Касаткиной (1999), после курса лечения эспа-липоном
у 64,3% детей полностью исчезали симптомы периферической полинейропа-
тии, у 35% пациентов выраженность клинических проявлений значительно
уменьшилась.
Дополнительный эффект оказывают препараты, содержащие бенфотиа-
мин — жирорастворимую форму витамина В. В этой связи наибольший инте-
рес представляет препарат Милъгамма {драже) («Верваг Фарма», Германия),
представляющий собой сочетание 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина.
Препарат назначается но 1 драже 3 раза в день в течение 6 нсд.
Для улучшения проведения нервного импульса назначаются препараты
группы холинэстеразы (прозерин, неоетшмип). Прозсрин назначается в дозе
10 мг 3 раза в сутки в течение 1 мсс.
Использование ингибиторов альдозоредуктазы в качестве патогенетиче-
ской терапии у пациентов с нейронатией оказалось малоэффективным. Кли-
нические испытания этого препарата у детей до настоящею времени не про-
водились.
Макроваскулярные осложнения. В отличие от взрослых, клинически
значимые макроваскулярные осложнения диабета для детского возраста не ха-
рактерны. Однако специальные исследования отношения интимы медиа стенок
сонных артерий и аорты выявили изменения, свидетельствующие, что разви-
тие атеросклероза начинается в детском и подростковом возрасте, а у юношей,
которые с детства больны диабетом, методом внутрисосудистого ультразву-
кового исследования был выявлен бессимптомный коронарный атеросклероз.
Бессимптомный коронарный атеросклероз и приступы стенокардии тесно свя-
заны с плохим метаболическим контролем (JSPAD Clinical Practice Consensus
Guidelines, 2009; Compendium Pediatric Diabetes, 2009).
В связи с этим всем детям старше 12 лет следует проводить скрининг на со-
держание липидов в крови натощак. При получении нормальных значений по-
вторное исследование проводят через 5 лет. При наличии в анамнезе семейной
гииерхолестерииемии и сердечно-сусудистых заболеваний с молодою возраста
скрининг следует начинать с 2-летнего возраста. Уровень ЛПЫП должен быть
ниже 2,6 ммоль/л. Если оптимизация метаболического контроля и изменения
диетического режима не привели к нормализации этого показателя, следует
рассмотреть вопрос о назначении статинов, хотя безопасность их длительного
применения пока не исследовалась.
Ограниченная подвижность суставов (хайропатия). Ограниченная
подвижность суставов (ОПС) является частым осложнением диабета у детей
и подростков, которое выявляется при клиническом осмотре. Она характери-
зуется двусторонними безболезненными контрактурами, которые развиваются
преимущественно в кистях рук (рис. 18.2) и крупных суставах. Рассматрива-
емое осложнение диабета принято также называть «хайропатией» или «хай-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
роартропатией». Основной корень этих
терминов происходит от слова «хайро»,
что в переводе с греческого означает
«рука». В качестве синонима использу-
ют также название «синдром диабети-
ческой руки». Следует подчеркнуть, что
данное осложнение клинически прояв-
ляется в первую очередь именно в ки-
стях рук, но не всегда ограничивается
(поражением указанных суставов.
Развитие ОПС связано с гиперглн-
козилироваиием коллагена у больных
с плохим метаболическим контролем
и связанной с этим низкой эластичностью
кожи и околосуставных тканей. Учитывая
наличие при ограниченной подвижности
суставов утолщенной, уплотненной, вос-
ковидной кожи, это осложнение иногда
называется склеродермойодобным син-
дромом. В литературе наряду с указан-
ными терминами употребляются и такие
названия, как «диабетическая контракту-
ра», «дигитальный склероз», «синдром
скованной руки» или «рука, скованная
диабетом». Изменения начинаются в пястно-фалантовом суставе и проксималь-
ном суставе V пальца и быстро распространяются на дистальнып сустав. Из
больших суставов поражаются не только запястный и локтевой и голеностоп-
ный, но и шейный и поясничпо-грудной отделы позвоночника. В литературе
описано наблюдение затрудненного проведения ларингоскопии вследствие
ограниченной подвижности атлантозаты л очного сочленения у больного СД 1.
Часть больных предъявляют жалобы на чувство утренней скованности или на-
пряжения в кистях. У отдельных пациентов выраженные контрактуры затруд-
няют проведение тонких ручных манипуляций. У больных с ОПС, по-види-
мому, чаще происходит сдавление срединного нерва в запястном канале. При
этом развивается компрессионная нейропатия, клинически проявляющаяся
парестезиями. Боль может иррадиировать в предплечье и реже в область плеча
и шеи. Позднее присоединяются слабость и атрофия ладонных мыши. У боль-
ных с ОПС, предъявляющих жалобы на боли в кистях, необходимо исключить
такие заболевания, как теносиновит, ревматоидный артрит. Высказано пред-
положение, что ОПС может являться фактором риска развития контрактуры
Дюпюитрена и синдрома диабетической стопы.
Ограниченная подвижность суставов выявляется приблизительно у 25-40%
детей и подростков с длительностью диабета свыше 5 лет, причем достижение
Рис. 18.2. Ограниченная подвиж-
ность суставов кистей у ребенка
сСД
)

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
пубертатного возраста имеет большее значение, чем общая продолжительность
болезни. Согласно первоначальному описанию и нашим собственным наблю-
дениям, ОПС выявляется у больных с задержкой роста и ранними микрососу-
дистыми осложнениями, в связи с чем появление ОПС можно рассматривать
в качестве маркера группы высокого риска развития других осложнений. При
появлении ОПС риск развития ретинопатии, нефропатии и нейропатии повы-
шается в 3-4 раза и достигает 70-90%. В последние годы на фоне улучшения
компенсации сахарного диабета у детей и подростков частота этого осложнения
снизилась: при скрининге осложнений сахарного диабета в различных регионах
Российской Федерации частота его среди детей составила 7,8 и 13,5% — среди
подрострсов. По сообщениям зарубежных исследователей, за период с середины
1970-х до середины 1990-х годов отмечено снижение частоты ОПС у детей бо-
лее чем в 4 раза. Отчетливо снижается тяжесть ОПС у детей в случаях улучше-
ния эффективности контроля углеводного обмена.
Верификация ограниченной подвижности суставов. Для диагностики ОПС
больным предлагают сложить ладонные поверхности кистей на всем протя-
жении и поднять локти так, чтобы предплечья образовали прямую линию.
При этом определяют, насколько плотно смыкаются суставные поверхности.
A.L. Rosenbloom (1990) предлагает индивидуальное исследование объема пас-
сивных движений во всех проксимальных и дистальных межфаланговых и ме-
такарпалънофаланговых суставах. При этом даже у больных с нормальной под-
вижностью суставов можно обнаружить почти «песчаную» ригидность. Явное
нарушение молено документировать путем отпечатывания па бумаге кистей,
смазанных типографской краской (рис. 18.3). При рентгенологическом иссле-
довании кистей у части больных с ОПС отмечаются веретенообразные утол-
щения мягких тканей в области межфаланговых суставов, а также вальгусная
деформация V пальца. При осмотре больных следует обращать внимание на
локтевые, плечевые и коленные суставы, а также на шейный и грудной отделы
позвоночника.
Профилактика и лечение ОПС. Полагают, что тщательный контроль мета-
болизма может предупредить развитие ограниченной подвижности суставов.
Терапия этого осложнения СД до настоящего времени сводится к попыткам
восстановления подвижности суставов посредством физических упражнений
и физиотерапевтических процедур.
18.1.3. Лечение СД 1 у детей и подростков
Лечение СД 1 у детей включает следующие основные факторы:
• диета;
• иисулинотерания;
» физические нагрузки (спорт и игры);
• обучение самоконтролю и проведение его в домашних условиях;
• психологическая помощь.

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
Рис. 18.3. Отпечатки кистей больного СД с ограниченной подвижностью суставов (о)
и здорового ребенка (б)
Каждый из этих факторов является необходимым звеном в цепи терапев-
тических мероприятий.
Цепью лечения детей и подростков с СД 1 является:
• достижение максимально близкого к нормальному состоянию уровня
углеводного обмена;
• нормальное физическое и соматическое развитие ребенка;
• нормальное психосоциальное состояние и адаптация ребенка;
• развитие самостоятельности и мотивации к самоконтролю;
• профилактика специфических осложнении сахарного диабета.
Помощь детям с СД 1 оказывается на амбулаторном и стационарном уров-
нях. В стационарном лечении ребенок нуждается при манифестации заболева-
ния. Повторные госпитализации осуществляются при декомпенсации углевод-
ного обмена, не поддающейся коррекции в домашних условияхлКроме подбора
адекватной дозы инсулина, повторные госпитализации повышают дисципли-
нированность и мотивацию больных. В зависимости от тяжести сахарного диа-
бета стационарное лечение проводится 1-2 раза в год.
Диетотерапия. Режим питания инсулиизависпмых детей должен в целом
соответствовать питанию здоровых детей, но необходимо принимать во вни-
мание индивидуальные потребности, базирующиеся на семейных традициях,
привычках пациентов.

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
При питании больных детей с СД 1 должны учитываться следующие прин-
ципы:
1) необходимо поддерживать гликемию близко к физиологическим уров-
ням; предотвращать гино- и гипергликемии;
2) вид, количество и распределение углеводов выбирать так, чтобы избе-
гать резких колебаний уровня глюкозы крови; ностпрандиальная гииер-
гликемия зависит не только от количества, но и от вида углеводов;
3) необходимо часто мало перекусывать, так как при интенсифицирован-
ной инсулинотераттии возможен нефизиологический подъем инсулина;
общая калорийность питания должна быть адекватна возрасту ребенка;
4) необходимо учитывать индивидуальные, этнические и возрастные осо-
бенности ребенка (индивидуальные продукты питания, удовлетворяю-
щие набору калорий);
5) по возможности следует адаптировать свое питание к питанию ребенка,
а не готовить для него пииту отдельно;
6) следует добавлять в пищу больше пищевых волокон и употреблять не-
большое количество жира;
7) необходимо стремиться к регулярному приему пищи, поскольку при хао-
тичном приеме пищи сложнее регулировать гликемию;
8) из-за быстрого подъема уровня глюкозы после еды инъекцию простого
инсулина необходимо делать заранее; промежуток между введением ин-
сулина и едой должен составлять в среднем 15 -30 мин, при использова-
нии быстродействующих инсулиповых аналогов инсулин вводится непо-
средственно перед едой, а при низких показателях гликемии — после еды;
9) необходимо постоянно контролировать питание;
10) пища должна удовлетворять энергетическим затратам больного, потреб-
ностям организма в витаминах, минеральных и биологически активных
веществах;
11) необходимо поддерживать на нормальном уровне скорость роста и массу
тела, обеспечивать интеллектуальное развитие ребенка и подростка; лю-
бое необъяснимое отклонение от нормального уровня роста и снижение
прибавки массы тела требует проверять адекватность не только инсули-
нотсрапии, но и питания.
Подобные принципы питания могут быть рекомендованы всем детям, а се-
мье, где болей ребенок, не требуется отдельного стола, специальных «диабети-
ческих» продуктов или специальной кулинарной обработки. Выполнение этого
условия значительно повышает качество жизни больного; врачебные рекомен-
дации становятся необременительными, легко выполнимыми, позволяют вести
активный образ жизни. Для каждого пациента с СД 1 имеет значение «пра-
вильная» еда на основе разнообразного питания. Как правило, это три основ-
ных приема пищи и, в зависимости от инсулинотерапии, до 3-4 перекусов, т.е.
прием еды примерно каждые 3 ч, а у маленьких детей каждые 2-2,5 ч. Кроме
того, желательно есть изо дня в день в определенные часы, так как это предот-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
вращает возникновение гипогл и комических состояний в период максимально-
го действия инсулина, а также закрепляет рефлекс на время «возникновения
здорового аппетита».
При составлении плана питания для ребенка с СД 1 выбирается стандарт-
ная физиологическая диета (суточная калорийность, состав основных пище-
вых ингредиентов), а затем эта стандартная усредненная диета максимально
адаптируется к потребностям, привычкам, образу жизни конкретного ребенка.
Суточный калораж стандартной физиологической диеты большинством
диабетологов рассчитывается но формуле
1000 + (пх 100),
где п — число лет ребенка.
В основу этой формулы взято известное положение, что ребенку в 1 год для
покрытия энергетических затрат требуется в среднем 1000 ккал, а в каждый
последующий год эта потребность увеличивается на 100 калорий. Если масса
тела ребенка не соответствует нормальным показателям для данного возраста,
то суточный калораж рассчитывают на долженствующую массу тела.
У детей в пубертатный период в зависимости от физической активности
и пола потребность в калориях может меняться; так, мальчикам-подросткам
в возрасте 15-18 лет требуется 2500-3000 ккал/сут, девочкам - значительно
меньше — 1800-2300 ккал/сут.
Расчет калорийности производится на основе известных данных: белки
и углеводы дают 4 калории, а жиры — 9 калорий на 1 г. Соотношение пищевых
ингредиентов (белков, жиров и углеводов) у больных сахарным диабетом такое
же, как у здоровых детей — 1:1:4. Набор продуктов, необходимых для воспол-
нения энергии ребенка, берется из таблиц. Потребность в энергии на 50—60%
покрывается за счет углеводов, 25-30% — жиров, 15-20% — белков.
Правильное питание при сахарном диабете предусматривает распределение
калорийности суточного рациона по кратности и часам приема пищи. В зави-
симости от пищевых привычек ребенка 20-25% калорий — на первый завтрак
(между 07.00 и 09.00); 25-30% суточной калорийности — обед (между 12.00
и 14.00); 20-25% — ужин (между 19.00 и 21.00); соответственно на перекусы:
10-15% — на второй завтрак, 5-10% — полдник и второй ужин.
При определении суточного набора продуктов для больного сахарным диа-
бетом нужно учитывать требования, применяемые к сбалансированной физио-
логической диете, учитывая особенности питания данного ребенка.
Для каждого ребенка должна быть определена возрастная и весовая группа,
к которой он относится, а в соответствии с этим калорийность и необходимое
количество углеводов. Следует избегать употребления сахара, глюкозы и со-
лодового сахара (рафинированных углеводов) из-за быстрого их всасывания
и, как следствие этого, высокой гликемии. Неоправданно использование «не-
защищенных» углеводов, за счет этого увеличивается количество углеводистой
пищи, содержащей в достаточном количестве пищевые волокна (овощи, фру к-

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
ты). Поступление витаминов, микроэлементов и балластных веществ должно
быть неотъемлемой частью здорового и вкусного питания при диабете.
Британская диабетическая ассоциация рекомендует энергетическую по-
требность в жире 30-35%, из них насыщенных жиров менее 10%, полинена-
сыщенных менее 10% и мононенасыщенных — 10-15% потребляемой энергии.
После 2 лет в диете ребенка должно уменьшаться количество жира, однако ма-
ленькие дети нуждаются в меньшем количестве еды, но более энергетически
значимом. Значительное ограничение жира в рационе приводит к снижению
потребляемой энергии. Кроме того, при низком содержании жира у детей мо-
жет быть диарея в связи с быстрым опорожнением желудка. Полностью обез-
жиренное коровье молоко не следует давать детям до 5 лет, так как оно имеет
низкое содержание витамина А и слишком малое количество жира, следова-
тельно, и низкую калорийность. Увеличение потребления пищи с высоким со-
держанием клетчатки дает возможность при ограничении жира в рационе не
испытывать чувства голода. Существуют доказательства, что подростки с СД 1
имеют умеренный риск развития сердечно-сосудистых осложнений по сравне-
нию со здоровыми сверстниками. Это обстоятельство подчеркивает необходи-
мость ограничения употребления жира в диете детей-школьников с СД 1.
Резкое уменьшение калорийности за счет снижения содержания жиров не
отражается на потребности в инсулине.
В детском отделении ЭНЦ придерживаются традиционной точки зрения,
что содержание жира в диете ребенка с СД 1 должно быть ограничено. Жела-
тельно, не употреблять пищу с высоким содержанием жира: картофель-фри.
чипсы, бюргеры. Следует избегать жареной пищи (лучше приготовить пищу
другим способом, например варка, выпечка, гриль). Детям старшего возраста
уменьшить прием продуктов с высоким содержанием жира: масло, крем, жир-
ные сорта сыра и т.д. Использовать полуобезжиренное молоко. Снимать кожицу
с домашней птицы, употреблять больше рыбы. Содержание жиров должно быть
в пределах 30-35%. Причем только 10% насыщенных жирных кислот, а большую
часть должны занимать жиры, содержащие ненасыщенные жирные кислоты (от-
ношение ненасыщенных к насыщенным может составлять 1,2:1,0). Весь жир
должен давать 30% калорий, а количество холестерина не должно превышать
300 мг в день. Поскольку больные диабетом имеют тенденцию к более высо-
кому содержанию холестерина и триглицеридов, чем здоровые, а уровень ли-
попротеинов высокой плотности ниже, рекомендовано исключить из рациона
тугоплавкие жиры и продукты, содержащие большое количество холестерина.
Следует отдавать предпочтение легкоусвоясмым жирам — молочному жиру
(сливочное масло), растительным маслам.
Потребность организма в липидах может быть компенсирована жиром, эн-
догенно синтезируемым из углеводов и частично из белков пищи.
Белок — главный источник пластического материала, жизненно необходи-
мого для растущего ребенка. Дети, больные диабетом, должны получать такое
же количество белка, как и здоровые сверстники. Так, при нормальном уровне

Глапа 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
инсулина оелок идет на «строительство тела», а использование аминокислот
с целью глюкопеогенеза лимитировано. Однако при плохом кот-роле амино-
кислоты .идут па синтез глюкозы.
В настоящее время основным принципом питания больных СП, 1 явля-
ется соответствие режима инсулинотерапии и адаптированного питания, т.е.
равновесие между сахароповышающим эффектом пищи и сахаросиижающим
действием инсулина. Существенным влиянием на уровень глюкозы обладают
углеводы.
Дополнительное введение в питание больного диабетом продуктов, обо-
гащенных волокнистой клетчаткой (отруби, пектин, гуар, высушенные бобы,
диетические фиброзные волокна), значительно снижает уровень гликемии
и липндемии.
Проводя регулярный самоконтроль уровня глюкозы крови, подросток или
родители ребенка могут приблизительно оценить его потребность в инсулине
на 1 ХЕ, измерив глюкозу крови до еды, а затем после приема пиши через 2 ч.
Таким же образом можно поступить, когда используется продукт (по прось-
бе ребенка) без маркировки о содержании в нем белков, жиров и углеводов.
Но нужно еще помнить, что потребность в инсулине на 1 ХЕ может меняться
и от состояния ребенка (присоединение интеркуррептных заболеваний, нали-
чие или отсутствие компенсации), а также возраста. Распределение хлебных
единиц должно быть равномерным, не рекомендуется съедать за один прием
больше 6--8 ХЕ, больше 2-3 ХЕ на мелкие перекусы, нельзя употреблять лег-
коусвояемые углеводы в жидком виде (лимонад, чай с сахаром и т.п.), так как
в подобных случаях пик действия инсулина не совпадает с постпрандиальным
подъемом уровня глюкозы крови, Приводим таблицу распределения ХЕ в те-
чение дня в зависимости от возраста ребенка (табл. 18.2).
Таблица 1S.2
Ориентировочная суточная потребность в ХЕ в зависимости от возраста
Возраст 11-14 15-18
больных, лет „ 7 m
Режим ~* маль- дсвоч- маль- дсвоч-
иитапия чики ки чики кн
Завтрак
2-й зантрак
|06ei
Полдник
i Ужин
2-й ужин
Общее количество ХЕ
2
1,5
2
1
1.5
3 ! 3-4
2 j 2
Г 3 Т~~4 "
1
2
1.5 | 2
10-11 | 12-13
5
2
5
2 j 2
2-3 ! 2-3
2
2
15-16 | 18 20
4-5 ; 5 5
2 2 2
4-5 5-6 4-5
2 2
2-3
3-4
н-1 4- 2 -
16-17
19-21
2
3-4
Г 2
18-20
Принцип замены продуктов. Питание детей, больных СД 1, должно быть
разнообразным, поэтому возникает необходимость взаимозаменяемости про-

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
дуктов. Различные варианты питания зависят от этнических и религиозных
традиций, привычек, вкуса ребенка, времени года, доступности продуктов, же-
лания ребенка, сопутствующих заболеваний и других причин. При замене про-
дуктов нужно помнить, что ребенок должен получить соответствующее воз-
растной группе количество основных пищевых ингредиентов.
Взаимозаменяемые продукты дол^шы^Шр-.одинаковы по; составу
основшйх шшхевых;1шгредиентов;(6Ъ^
мическому индексу.
Замена должна быть эквивалентной по химическому составу, калорийно-
сти и гликсмическому коэффициенту. Соблюдение этого правила позволяет не
изменять энергетическую ценность, соотношение белков, жиров и углеводов,
а в конечном итоге уровень постпрандиальной гликемии.
«Списки замены» включают тесть основных видов пищи: молоко, фрукты,
овощи, хлеб, мясо и жиры. Продукты, входящие в таблицу замены, содержат
приблизительно одинаковое количество углеводов, жиров и белков (указыва-
ется вес или объем порции каждого продукта).
Таблицы замены продуктов составляют по традиционному принципу. Все
продукты делят на четыре основные группы:
1) продукты, содержащие в основном углеводы;
2) продукты, содержащие в основном белки;
3) жиросодержашис продукты;
4) продукты, содержащие все пищевые компоненты.
Пользуясь такими таблицами, легко выбрать соответствующее блюдо, про-
извести замену. Используя таблицу продуктов с содержанием ХЕ, етце проще
ориентироваться при составлении рациона, особенно в домашних условиях.
Сахарозамепители и аналоги сахара. Вопрос о применении аналогов саха-
ра и сахарозаменителей в детском возрасте неоднозначен.
Запрет приема сладостей тяжело переносится детьми, вызывает протест
и склоняет их к обманным поступкам (съесть тайно или украсть). В то же время
в питании больных детей с СД 1 должны преобладать натуральные продукты.
Но в последние годы подсластители, не обладающие питательной ценностью,
довольно широко используются в питании больных диабетом с целью замены
глюкозы и сахарозы.
Необходимость ограничения глюкозы (декстрозы) в диете больных не вы-
зывает сомнения.
В диете детей, больных СД 1, используются такие сахарозаменители, как
Аспартам, Цукли, Сукрозит, Свитли. Сахарин, цнкломат у детей не применя-
ются, так как не решен вопрос о безопасности их использования.
Аналог сахара — фруктоза может быть рекомендован больным сахарным
диабетом детям для подслащивания продуктов не более 30 г/сут в состоянии
компенсации при нетяжелом течении сахарного диабета. Прием ксилита и сор-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 тина п детском и подростковом позрасте
бита может вызывать осмотическую диарею, что ограничивает их применение
у детей.
Употребление алкогольных налитков подростками, больными
сахарным диабетом, должно быть категорически запрещено.
Инсулинотерапия. Несмотря на современные достижения в области тера-
пии СД 1, инсулинотерапия у детей и подростков является наиболее сложной
задачей практической диабетологии.
Последние 10-1.5 лет, без сомнения, явились новым этапом в терапии СД 1
у детей и подростков. Это связано в первую очередь:
• с переходом на человеческие инсулины и их аналоги;
• с организацией школ самоконтроля для больных и их родителей и раз-
работкой новых обучающих про1рамм;
• с внедрением доступных средств самоконтроля в домашних условиях,
с внедрением помповой ипсулинотерапии.
Цели инсулинотерапии. Непосредственной целью инсулинотерапии явля-
ется максимально возможная имитация физиологического профиля иисули-
новой секреции и достижение, таким образом, близких к норме показателей
углеводного обмена.
Конечной целью инсулинотерапии является предотвращение поздних
осложнений диабета или, по крайней мере, снижение риска и сроков их раз-
вития наряду с улучшением качества жизни пациентов.
Подходы к оценке компенсации сахарного диабета. Современные стандар-
ты терапии сахарного диабета у детей и подростков отражают необходимость
поддержания уровня гликемии, как можно более близкого к нормальным по-
казателям. Согласно последним рекомендациям ISPAD, уровень препранди-
альной гликемии у больных сахарным диабетом должен находиться в пределах
5-8 ммоль/л, постпрандиальной — 5-10 ммоль/л. гликированпого гемоглоби-
на — < 7,5% (колонка «оптимальный контроль» в табл. 18.3). Однако в детском
возрасте существует высокий риск развития гипогликемических реакций,
в большинстве случаев препятствующих оптимальной компенсации углевод-
ного обмена. Близкие к норме показатели гликемии в детском возрасте в боль-
шинстве случаев достижимы только в начале заболевания, особенно в период
ремиссии. При стабильном течении заболевания возможно поддержание угле-
водного обмена на достаточно близком к нормогликемии уровне, однако такие
больные занимают лишь небольшую часть среди детей и подростков с сахар-
ным диабетом.
Целевые значения предназначены для ориентации в возникающих ситуа-
циях. Однако каждому ребенку следует установить индивидуальные целевые
показатели, которые были бы как можно ближе к нормальным значениям, но
не приводили бы ни к тяжелым гипогликсмиям, ни к частым эпизодам легкой
или умеренной гипогликемии. Представленные целевые параметры, выведен-

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
ные на основании исследования определенных популяций, должны быть скор-
ректированы с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.
Таблица 18.3
Целевые значения показателей углеводного обмена в детском возрасте
(ISPAD, 2009)
! ' ■ ■-"- Г
Уровень контроля
Глюкоза ПЛаЗМЫ натощак
или до еды, ммоль/л
Глюкоза плазмы,
иостирапдиальпый
Глюкоза плазмы перед сном
Глюкоза плазмы ночью
НЬА1с, %
Идеальный
3,6-5,6
4.5-7.0
4,0-5,6
3,6-5.6
<6.05
Оптималь-
ный
5-8
5-10
6,7-10,0
4,5-9
<7,5
Субоптималь-
ный
>8,0
10-14
< 6,7 или 10-11
<4,2 или>9
7,5-9
Высокий риск
осложнений
>9,0
>14
< 1,4 или > 11
< 4 пли > 11
>9
Для разных групп пациентов должны быть разные целевые параметры, на-
пример для маленьких детей, для больных с асимптоматическими или частыми
тяжелыми гнпогликемиями. В связи с этим в 2009 г. Американская диабетиче-
ская ассоциация предложила новые, индивидуализированные по возрасту цели
контроля гликемии для детей и подростков (табл. 18.4).
Таблица 18.4
Индивидуализированные по возрасту целевые уровни показателей
углеводного обмена у детей и подростков (по данным ADA, 2009)
группа
Дошкольники
(0-6 лет)
гровень глю-
козы плазмы
крови пре-
праидиальный,
ммоль/л
5,5-10.0
Уровень глюк
зы плазмы кров»
перед сном/но-
чью, ммоль/л
6,1-11,1
HbAj, % предпосылки
< 8,5 Высокий риск и подвер-
(но > 7,5) женность пшогликемпям
Школьники
(6-12 лет)
5,0-10.0
5,6-10,0
<8.0
Риск гипогликемии и отно-
сительно низкий риск раз-
вития осложнений до пубер-
тата
Подростки
и молодые
взрослые
(13-19 лет)
5.0-7,2
5,0-8.3
<7,5
Риск тяжелых гипоглике-
мии
Взросление и психологиче-
ские аспекты
Более низкие целевые зна-
чения (< 7%) приемлемы,
если достигаются без боль-
шего риска гипогликемии

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
Учитывая важность использования в клинической практике обоих под-
ходов при оценке целевых уровней гликемии (разделение на три стадии по
степени компенсации и возрастной подход), нами предложена таблица, объ-
единяющая эти два подхода (табл. 18.5).
Таблица 18.5
Целевые значения показателей углеводного обмена,
индивидуализированные по возрасту (по И.И. Дедову и соавт., 2010;
адапт. ISPAD, 2009; ADA, 2009, с измен, в оформл.)
Глюкоза плазмы, ммоль/л
Возрастная Степень компенсации, н, . «,
группа' углеводного обмена пеРеД после перед сном/ hda1c, ?&
едой еды ночью
Дошкольники
(0-G лот)
Школьники
(6-12 лет)
Подростки
(13-19 лет)
Компенсация
Субкомпенсация
Декомпенсация
Компенсация
Субкомпенсацня
Декомпенсация
Компенсация
Субкомпенсацня
Декомпенсация
5.5-9,0
9.0-12.0
> 12.0
5,0-8,0
8,0-10,0
> 10.0
5,0-7,5
7,5-9,0
>9.0
7,0-12,0
12,0-14,0
> 14,0
6,0-11,0
11,0-13,0
> 13.0
5,0-9,0
9.0-11.0
> 11,0
6,0-11,0
< 6.0 пли > 11.0
< 5.0 или > 13,0
5,5-10,0
< 5.5 или > 10,0
< 4,5 или > 12,0
5,0-8,5
< 5,0 или > 8,5
< 4,0 или > 10,0
< 8.5 (но > 7,5)
8,5-9,5
> 9,5
<8,0
8,0-9.0
>9.0
<7.5
7.5-9,0
>9,0
В России у детей и подростков в последние годы рекомендованы к при-
менению только человеческие генно-инженерные инсулины и их аналоги. Сме-
шанные инсулины в детской практике не нашли широкого применения в связи
с лабильностью течения диабета и необходимостью у многих больных доста-
точно часто изменять дозу короткого инсулина в зависимости от показателей
гликемии. Тем не менее при стабильном течении сахарного диабета с помощью
смешанного инсулина возможно достижение хорошей компенсации. Наиболее
успешно лечение смешанными инсулинами впервые годы заболевания, при
сохраненной остаточной иисулнновой секреции собственных (3-клеток.
Проблемы заместительной инсулииотератш. Усилия по оптимизации кон-
троля гликемии по-прежнему остаются сложной задачей вуправлешш сахар-
ным диабетом у детей и подростков. По итогам скрининга больных СД в раз-
личных регионах Россиской Федерации, средний уровень НЬА-1о среди детей
и подростков составляет 9,8%. При этом лишь 18,4% имели оптимальную ком-
пенсацию углеводного обмена (средний уровень HbAIr < 7,6%).
Еще недавно человеческие генно-инженерные инсулины являлись луч-
шими инсулинами, а их назначение — оптимальным вариантом лечения СД
и ключевым фактором профилактики поздних сосудистых осложнений.
Однако одной из причин недостаточной эффективности терапии СД 1 в на-
стоящее время является несоответствие фармакокинетики экзогенно вводимых

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
человеческих инсулинов физиологическому профилю инсулинемии в здоровом
организме: замедленная скорость всасывания и выведения коротких инсулинов
заметно отличается от посталиментарной физиологической инсулинемии, а на-
личие пиков действия пролонгированных НПХ-инсулинов не позволяет обе-
спечить ровную базальную инсулинемию даже в случае многократного 3- или
даже 4-разового введения.
Гипогликемия является одним из основных ограничивающих факторов
в стремлении достичь оптимального контроля углеводного обмена у больных,
получающих инсулин. На ранних этапах внедрения интенсивной иисулииоте-
рапии диабета резко увеличилась частота случаев гипогликемии у подростков.
С накоплением опыта ведения интенсивной терапии и с использованием ана-
логов инсулина число случаев тяжелой гипогликемии снизилось до минималь-
ных значений. Факторами риска тяжелой гипогликемии являются: возраст
пациентов (дети первых лет жизни и подростки) и увеличение длительности
диабета. Перенесенные гипогликемии, истощение адреналовой и гликогеновой.
контррегуляции и развивающаяся автономная нейропатия приводят к разви-
тию синдрома нечувствительности гипогликемии, который значительно утя-
желяет течение сахарного диабета. Повторные гипогликемии, даже легкие или
умеренные, в том числе и бессимптомные, вызывают когнитивные расстрой-
ства, снижение способности распознавать гипогликемию, повышение риска
повреждений и несчастных случаев, выраженный страх возникновения новых
гипогликемии, который проявляется в намеренном занижении доз инсулина,
что приводит к ухудшению показателей углеводного обмена.
Гипогликемия является существенным фактором, повышающим смертность
больных диабетом, в том числе и в детском возрасте. Особенно опасна ночная
гипогликемия, когда во время сна ослабляется реакция системы контррегу-
ляции. Ночная гипогликемия может привести к синдрому внезапной «смерти
в постели», который описывается у молодых людей и даже подростков с СД I.
И наконец, проблемой в достижении компенсации сахарного диабета яв-
ляется вариабельность ежедневных профилей действия инсулина, которая до
последнего времени недостаточно учитывалась при оценке качества исполь-
зуемых инсулинов. Инсулины короткого действия имеют 20-30% различия
в пиковых концентрациях, а пролонгированные — вдвое большие различия.
Лабильность течения сахарного диабета в детском и подростковом возрасте,
обусловленная физиологическими, психологическими и поведенческими осо-
бенностями детского организма, в значительной степени усугубляется выра-
женной вариабельностью всасывания традиционных инсулинов и непредска-
зуемой концентрацией его в кровяном русле у больного в одно и то же время
в различные дни. В свою очередь, это приводит к большой амплитуде колеба-
ния уровня глюкозы крови, от гипо- до гипергликемии, и невозможности по-
добрать адекватную дозу инсулина.
Таким образом, несовершенство фармакокинетических и фармакодинами-
ческих свойств человеческих инсулинов, вводимых подкожно, стимулирует

38
Г лапа 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подрос-ч копом возрасте
активный поиск и внедрение в клиническую практику новых фармакологиче-
ских форм современных инсулипов.
Апологи человеческого инсулина. Получение инсулиновых аналогов чело-
веческих инсулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-ин-
женерных методов ознаменовало новую эру в совершенствовании инсулино-
тсраиии.
Их особенностью является профиль действия, наиболее приближенный
к физиологическому в здоровом организме. Различают ультракороткие инсу-
линовые аналоги, действующие подобно тому, как в здоровом организме секре-
гируется инсулин в ответ на прием пищи, и аналоги пролонгированного, бес-
пикового действия, имитирующие собственную достаточно ровную базальную
секрецию инсулина. К первой группе аналогов относятся инсулины Лизпро
(Хумалог®). Аспарт (НовоРалид*) и Глулизин (Апидра*). Ко второй группе -
инсулины Гларгип (Лантус*) и Детемир (Левемир®). Большие международные
и наши собственные исследования аналогов, проведенные у детей, показали,
что с их помощью удается улучшить показатели углеводного обмена с одно-
временным снижением риска гипогликемии, что чрезвычайно важно для детей
и подростков, а также улучшить качество их жизни, уменьшить ограничения
в питании, создать более гибкий режим жизни, успешнее заниматься спортом,
получить профессию и адаптироваться к жизни.
Аналоги инсулина ультракороткого действия. Для детей используется три
вида аналогов быстрого действия — Лизпро, Аспарт и Глулизин (коммерческие
названия — Хумалог®, НовоРапид® и Апидра*). Их действие начинается рань-
ше и длится короче, чем простого человеческого инсулина.
Аналоги инсулина ультракороткого действия обладают следующими свой-
ствами:
1) препараты можно вводить непосредственно перед едой; они не только
снижают постпрандиальную гликемию, но и уменьшают частоту возник-
новения ночной гипогликемии;
2) препараты можно вводить и после еды — у детей с непостоянным, меня-
ющимся аппетитом и непредсказуемым пищевым поведением (не позд-
нее чем через 15 мин после начала приема пищи);
3) оказывают более быстрый (чем простой инсулин) эффект при лечении
гипергликемии с наличием или отсутствием кетоза, в том числе, при де-
компенсации на фоне сопутствующих заболеваний;
4) наиболее часто используются в качестве болюсных инъекций при при-
емах пищи в сочетании с базисными инсулинами (базис-болюсные ре-
жимы);
5) наиболее часто используются в инсулиновых помпах.
Инсулиповыс аналоги ультракороткого действия Аспарт (НовоРапид*)
и Лизпро (Хумалог®) могут вводиться внутривенно, однако одинаковая эф-
фективность в сравнении с простым инсулином и более высокая стоимость
делают нецелесообразным применение их для внутривенного использования.

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
У больных с впервые выявленным сахарным диабетом инсулиновые аналоги
ультракороткого действия могут применяться сразу при начале инсулиноте-
рапии.
Другим клинически полезным отличием быстродействующих аналогов от
простою инсулина является меньшее влияние на скорость всасывания ана-
томической локализации инъекции. Кроме того, время пика и общая продол-
жительность действия инсулина Аспарт не зависит от лозы инсулина, как это
наблюдается при введении простого человеческого инсулина [Nosek L. et al.;
IDF, 2003].
Еще одним важным свойством ультракоротких инсулиновых аналогов
явилось снижение частоты ночных гипогликемии. Одной из частых причин
гипогликемии в ночное время является шлейф действия короткого инсулина,
введенного перед ужином. При замене обычного короткого инсулина быстро-
действующим аналогом за счет его более короткого действия возникающая
в ранние ночные часы гипергликемия предотвращает развитие гипогликемии,
обусловленной пиком действия пролонгированного ночного инсулина. Резуль-
таты клинических исследований показали, что перевод на быстродействующие
аналоги человеческого инсулина снижает риск развития ночных гипогликемии.
Аналоги базалъного инсулина. Инсулины Гларгаш и Детсмир являются но-
выми современными аналогами базалъного инсулина. Они имеют более ровный
профиль и большую длительность действия, чем традиционные пролонгирован-
ные инсулины. Аналоги базалъного инсулина вызывают более предсказуемый
эффект с менее выраженной вариабельностью действия, чем НПХ-инсулин, при
введении в разные дни одному и тому же больному. В нашей стране (как пока
и в большинстве других стран) эти два аналога не получили формального раз-
решения на использование у детей моложе 6 лет. Однако и наш собственный
опыт, и зарубежные публикации свидетельствуют об их успешном применении
в младшей возрастной группе.
Инсулин Г л а р г и н. Продолжительность действия достигает 24 ч, одна-
ко примерно через 20 ч после введения отмечается снижение его концентрации
в крови. Тем не менее почти у всех больных инсулин Гларгин вводится одно-
кратно с хорошим результатом. В единичных случаях наблюдается жжение
в местах инъекции, что связано с кислым рН препарата.
Инсулин Д е т е м и р. Обладает дозозависимой длительностью действия
[ITcise Т. et al., 2004]. При дозе 0,4 ЕД/кг длительность действия инсулина со-
ставляла 20 ч, при дозе более 0,4 ЕД/кг — 22-24 ч. В нашей практике боль-
шинство детей и подростков вводят препарат 2 раза в сутки. Дети первых лет
жизни нередко могут быть компенсированы однократным утренним введением
инсулина в связи с низкой потребностью в базалыюм инсулине в ночные часы.
При лечении инсулином Дстемир отмечается либо снижение массы тела, либо
ее незначительный прирост.
В течение многих лет проблема вариабельности инсулинов признавалась,
но се клиническая значимость не вызывала широкого интереса. Вариабель-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и полросч kobont возрасте
иосгь действия инсулина приводит к непредсказуемым колебаниям уровня
глюкозы в крови, повышает риск гипогликемии, ограничивает возможность
достижения целевых показателей гликемии и в целом может приводить к сни-
жению мотивации у пациентов [Brand C.L. ctal., 2006]. Фармакодипамические
исследования показали, что инсулииы Дстемир и Гларгин обладают более
предсказуемым сахароснижающим эффектом, чем другие базальные инсулииы.
Предсказуемость действия препаратов инсулина во многом определяет успех
аналоговой ипсулинотерапии.
Доза инсулина. В детском возрасте потребность в инсулине нередко выше,
чем у взрослых, что обусловлено большей остротой аутоиммунных процессов,
а также активным ростом ребенка и высоким уровнем контринсулярных гор-
монов в период полового созревания. Суточные дозы инсулина широко варьи-
руют у разных больных и изменяются на протяжении заболевания.
Суточная доза инсулина. В течение фазы частичной ремиссии суточная
потребность в инсулине обычно не превышает 0,5 ЕД/кт/сут. В дальнейшем
в допубертатном возрасте потребность в инсулине составляет в большинстве
случаев 0.7-1,0 ЕД/кт/сут. В период полового созревания потребность может
увеличиться выше 1 ЕД/кг/сут, достигая 1,5 и даже 2 ЕД/кг/сут.
Адекватная доза инсулина - та, при которой удаегся достичь наилучшего
гликемического контроля у данного пациента без риска выраженных гипогли-
кемии, гармоничного физического и полового развития.
Соотношение пролонгированного и короткого инсулина сдвигается от пре-
обладания пролонгированного инсулина у детей первых лет жизни к преобла-
данию короткого инсулина у подростков
Таблица 18.6
Суточная доза и соотношение короткого и пролонгированного инсулина
у детей в зависимости от возраста
„ - Суточная доза Копоткий, продленный
Возраст больных ,, „. , y
г инсулина, ЬД/кг инсулин (традиционная схема)
; Лети первых лет жизни
Школьники
Подростки
Интенсифицированная схема
0,1-1.3
0,2-1,2
0,5-2,0
1:12-1:4
1:6-1:3
1:1-1:2 !
2:1-3:1 j
Следует подчеркнуть, что это лишь общие закономерности — у каждого
ребенка потребность в инсулине и соотношение исулинов различной длитель-
ности имеют свои индивидуальные особенности (табл. 18.6).
Коррекция инсулинотерапии. Инсулин Гларгин чаще назначается 1 раз
в день, он может вводиться перед завтраком, обедом или в вечерние часы.
Два раза в сутки он вводится иногда при лабильном течении диабета. По на-
шему опыту, у подростков наиболее эффективным является введение его на

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
ночь, у детей допубсртатного возраста часто хороший эффект дает утреннее
введение препарата. По имеющимся данным, ночные гипогликемии встреча-
ются намного реже при назначении инсулина Гларгин перед завтраком. При
переводе на инсулин Гларгин во избежание гипогликемии требуется снижение
суммарной дозы используемого базального инсулина примерно на 20% с по-
следующей се титрацией.
Инсулин Детемир чаще назначается 2 раза в день — перед завтраком и пе-
ред ужином или перед сном. Маленьким детям с их невысокой потребностью
в ночном базисном инсулине иногда бывает достаточным только утреннее вве-
дение инсулина Детемир. При переводе с инсулина НПХ начальная доза инсу-
лина Детемир не меняется.
Как и у взрослых, на одну хлебную единицу (1 ХЕ) в утренние часы требу-
ется несколько больше инсулина, чем в обед и в ужин.
Лечение манифестировавшего сахарного диабета всегда следует начинать
в условиях стационара не только для лучшего подбора дозы инсулина, по и для
обучения в школе самоконтроля и психолошческой адаптации ребенка и роди-
телей.
Начинают инсулинотерапию с введения инсулина короткого действия.
Первая доза инсулина зависит от возраста ребепка и степени пшергликемии
и составляет от 0,5-1 ЕД у детей первых лет жизни до 2-4 ЕД у школьников
и 4-6 ЕД у подростков. Повторное исследование глюкозы крови проводится
каждые 3-6 ч в зависимости от степени гипергликемии и времени суток.
Чувствительность к инсулину — это степень снижения гликемии при вве-
дении 1 ЕД инсулина короткого действия. У взрослых больных 1 ЕД короткого
инсулина снижает глюкозу крови на 2-3 ммоль/л в зависимости от степени
гипергликемии, суточной дозы инсулина и времени суток. У детей массой ме-
нее 25 кг 1 ЕД короткого инсулина снижает глюкозу крови на 5-10 ммоль/л,
а у детей с большей массой — на 3-7 ммоль/л. Однако конкретные значения
могут быть определены для каждого ребенка в каждое конкретное время суток,
поскольку чувствительность к инсулину — это достаточно изменчивый по-
казатель даже у одного и того же больного. В большей степени это зависит от
уровня гликемии в данный час и степени метаболической компенсации, а так-
же суточной дозы инсулина.
Традиционно течение сахарного диабета у детей первых лет жизни счита-
ется наиболее тяжелым. Это связано как с эндогенными факторами (острота
иммунологических процессов, быстрое исчезновение остаточной иисулиновой
секреции, незрелость ЦНС и т.д.), так и с психологическими особенностями
маленького ребенка (страх перед уколом, невозможность оценить свое состоя-
ние, трудности соблюдения диетического режима питания и пр.).
При подборе дозы инсулина у маленьких детей необходимо помнить, что
короткий инсулин снижает глюкозу крови у них быстрее и сильнее, чем у бо-
лее старших детей и взрослых. Часто при введении 1 ЕД короткого инсули-
на гликемия снижается на 10 ммоль/л и более. С этим связана тактика изме-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
нения соотношения ипсулинов короткого и продленного действия в сторону
значительного преобладания инсулина продленного действия в терапии детей
первых лет жизни. Однако у большинства детей при этом все же не удается
достичь приемлемой степени компенсации \тлеводного обмена. Поэтому у де-
тей первых лет жизни следует пользоваться шприц-ручками с шагом в 0,5 ЕЛ
(НовоПен* 3 Дсми и Lexura), позволяющими добиться улучшения течения за-
болевания у большинства пациентов первых лет жизни.
Следует подчеркнуть, что добиваться вести новый образ жизни у малень-
ких детей необходимо через игру. Концепция опасности развития осложне-
ний в детском возрасте не должна использоваться. Риск развития заболевания
в будущем детьми не оценивается, а страх перед возможными осложнениями
приносит больше вреда, чем пользы.
Титрация дозы инсулина проводится до достижения целевых уровней гли-
кемии без риска значимых гипогликемии:
• При повышенном уровне гликемии перед завтраком проводится увеличе-
ние дозы вечернего базального инсулина, с учетом гликемии в вечерние
и ночные часы. При утренней постгипогликемической гипергликсмии
дозу базального инсулина требуется снизить. В процессе подбора дозы
вечернего базального инсулина необходим контроль гликемии в ночные
часы.
• При повышенном уровне гликемии после еды соответственно увеличи-
вается доза короткого инсулина или быстродействующего аналога перед
данным приемом пищи.
• При повышенном уровне гликемии перед обедом или ужином требуется
увеличить дозу утреннего базального инсулина (либо дозу прандиально-
го инсулина, если позволяет уровень постпрапдиалъной гликемии). По-
стоянно повышенный уровень гликемии может потребовать изменения
соотношения инсулин/ХЕ.
• При переходе на ультракороткий аналог инсулина в базисно-болюсном
режиме, возможно, потребуется изменение дозы и/или типа базального
инсулина.
• При коррекции дозы прандиального инсулина на определенный уровень
препрандиальной гликемии можно использовать «правило 100». Для это-
го необходимо 1 00 разделить на общую суточную дозу инсулина, получа-
емое число означает количество ммоль/л, на которое снизится гликемия
при введении J ЕД быстродействующего аналога (т.е. чувствительность
к инсулину). При этом необходимо учитывать, что чувствительность
к инсулину — очень вариабельный показатель: она может снижаться при
постгипогликемической гипергликемии, стрессе, декомпенсации диабета
и пр. Значительно повышают чувствительность к инсулину физические
нагрузки, низкий уровень гликемии.
Режимы введения инсулина. Выбор режима иисулинотерапии зависит от
многих факторов: возраст ребенка, длительность диабета, образ жизни (особен-

18.1. Особенности СД 1 у детей и подростков
ности питания, физические нагрузки, предпочтения семьи и пр.). Наилучшую
возможность имитации физиологического профиля инсулина в крови дает 6а-
зально-болюсная (базис-болюсная) концепция: инсулин продленного действия
или базалъный аналог 1-2 раза в сутки в сочетании с быстродействующим ана-
логом или простым человеческим инсулином перед основными (иногда про-
межуточными) приемами пищи или постоянная базисная инфузия инсулина
с помощью инсулиновой помпы. У некоторых детей в период частичной ре-
миссии удоаяетворитсльный метаболический контроль может поддерживаться
только введением пролонгированного инсулина 1-2 раза в сутки или только
введением короткого или быстродействующего инсулина перед основными
приемами пищи. Традиционная инсулинотерапия с введением пролонгиро-
ванного и простого инсулина 2 раза в сутки в настоящее время в Российской
Федерации практически не используется в связи с худшими результатами кон-
троля диабета и качеством жизни пациентов.
При использовании базис-болюсной схемы введения 40-60% суточной по-
требности и инсулине должен составлять базалъный инсулин, а остальное —
быстродействующий или простой инсулин. При этом доза инсулина средней
длительности действия, вводимого перед сном., может колебаться между 30%
от суточной дозы инсулина (при использовании в качестве болюса простою
инсулина) и 50% (при использовании ультракороткого аналога инсулина). При
использовании в качестве болюса ультракороткого аналога инсулина доля про-
лонгированного инсулина обычно больше, чем при использовании человече-
ского инсулина короткого действия, так как вследствие более продолжитель-
ного действия простой человеческий инсулин в определенной степени оказы-
вает еще и базалъный эффект.
Рекомендации по мониторингу гликемии. Самоконтроль гликемии являет-
ся важнейшим условием оптимального ведения детей и подростков и должен
быть доступен для всех больных диабетом детей. Исследование уровня глике-
мии следует проводить достаточно часто, поскольку частота определений гли-
кемии коррелирует с эффективностью гликемического контроля. Желательно
ежедневное определение гликемического профиля в 4 точках (перед завтраком,
обедом, ужином и на ночь). Количество определений возрастает при декомпен-
сации сахарною диабета, интеркуррентных заболеваниях, нестандартных ситу-
ациях, физических нагрузках и пр. Специалисты диабетологических центров
должны объяснять представителям органов здравоохранения необходимость
помощи пациентам детского возраста в снабжении средствами самоконтроля
в достаточном количестве. Следует признать, что без строгого контроля значи-
тельно возрастает риск развития острых и хронических осложнений сахарного
диабета, приводящих к иивалидизашш больных, что требует больших затрат
системы здравоохранения.
Инсулинооые помпы. В последние годы значительно возросло использо-
вание инсулиновых помп в терапии сахарного диабета у детей и подростков.
Этот рост в первую очередь связан с использованием в них быстродействую-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
щих инсулиновых аналогов. В отличие от подкожного введения, при внутри-
венных вливаниях не отмечено никакого преимущества мономерных аналогов
по сравнению с простым человеческим инсулином короткого действия. При
подкожном введении в настоящее время в помпах используется в основном
быстродействующие инсулиновые аналоги. По данным мстаанализа. уровень
HbA1t при их использовании в помповой терапии на 0,26% ниже, чем при ис-
пользовании простого человеческого инсулина. При этом было доказано, что
быстродействующие инсулиновые аналоги хорошо переносятся при введении
с помощью помпы, хорошо с ней совместимы, имеют меньшую частоту кри-
сталлизации, чем растворимый человеческий инсулин.
Применение ипсулиновых помп позволяет улучшить контроль гликемии,
особенно у детей с плохим контролем в анамнезе, с одновременным снижением
риска тяжелых гипогликемии. Не существует возрастных ограничений в ис-
пользовании помповой терапии. Последние исследования свидетельствуют не
только об улучшении метаболического контроля, подтвержденного данными
CGMS, но и об улучшении качества жизни пациентов на терапии помпой.
18.2. ОСОБЕННОСТИ СД2 V ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Сахарный диабет 2-го типа традиционно рассматривался как заболевание, при-
сущее взрослым, преимущественно среднего и пожилого возраста. Действи-
тельно, возраст начала диабета после 30 или 40 лет часто использовался как
клинический диагностический критерий в исследованиях, посвященных отли-
чиям СД 2 от СД 1. Однако с нарастанием распространенности СД 2 в послед-
нем десятилетии, СД 2 появился среди более молодого взрослого контингента
населения и теперь стал регистрироваться у подростков и даже детей допубер-
татного возраста. Эпидемия СД 2 у взрослых, о которой много сообщают в по-
следнее время, также затронула пациентов подросткового и детского возраста.
Эта возникающая эпидемия СД 2 среди молодежи вызывает тревогу все-
го медицинского мира. В США до 1990-х годов было редкостью для боль-
шинства педиатрических центров иметь значительное количество пациентов
с СД 2. Однако к 1994 г. пациенты с СД 2 представляли уже до 16% новых
случаев диабета у детей в городских популяциях, а к 1999 г., в зависимости
от географического положения, диапазон новых случаев СД 2 колебался от 8
до 45% и был непропорционально высоко представлен среди популяционных
меньшинств. Существуют расовые различия в заболеваемости СД 2 у детей,
подобные тем, которые наблюдаются у взрослых пациентов. Большинство де-
тей с СД 2 в США принадлежат расам с высокой распространенностью СД 2,
например афроамериканцы, американские индейцы, азиатские индусы, но не
европейские белые, несмотря на то что белое население разделяет подобный
образ жизни. Хотя этот диагноз был первоначально расценен скептически,
в настоящее время СД 2 — заболевание, требующее проведения активного
диагностического поиска у всех молодых людей с признаками и симптомами

18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
диабета, а также а группах повышенного риска. Кроме США, о появлении СЛ 2
в детском возрасте сообщили во всем мире, включая Японию, Индию, Австра-
лию и Великобританию, и его появление, как думают, связано с нарастанием
ожирения в детском возрасте. В европейских популяциях наблюдается более
низкая распространенность СД 2 у молодежи, чем в США. С каждым годом
в Российской Федерации стало регистрироваться все больше случаев СД 2
у детей и подростков, и эта диагностика заболевания в большой степени свя-
зана с информированностью врачей. Однако при этом, вероятно, наблюдается
и истинное нарастание заболеваемости, как и в других странах.
Эпидемиология. Очевидно, что современные статистические данные не
отражают фактической распространенности заболевания, поскольку манифе-
стирует оно в большинстве случаев с минимально выраженной симптомати-
кой, а диагноз ставят почти всегда случайно либо при обследовании групп по-
вышенного риска развития заболевания.
Хотя СД 2 исторически характеризовался как диабет пожилых, оказалось,
что он наблюдается в .40% среди новых случаев диабета во втором десятилетии
жизни. Средний возраст диагноза СД 2 улиц молодого возраста — 12-14 лет.
Предполагается, что недавнее увеличение заболеваемости СД 2 связано с уве-
личивающейся распространенностью ожирения у молодежи, которая достигает
эпидемического масштаба в США, где она непропорционально высока в молодом
возрасте и в специфических этнических группах. Исследования 1988-1994 гг.
американских подростков в возрасте 12-19 лет показали, что распространен-
ность СД 1 и СД 2 среди детского населения США составила 0,41% (4/1000).
По данным педиатрического центра в Цинциннати, из всех случаев впер-
вые выявленного СД с 1982 по 1992 гг. 8% пациентов страдали СД 2. В 1994 г.
уже у 16% детей и подростков был диагностирован СД 2. Таким образом, забо-
леваемость СД 2 в возрасте 10- 19 лет составила 7,2 на 100 тыс. в год. В детской
больнице г. Феникс (Канада) СД 2 выявили у 8% больных в 1995 г., у 10% -
в 1996 г. и у 14%-в 1997 г.
.'Заболеваемость СД 2 в молодом возрасте особенно высока среди нацио-
нальных меньшинств. Индейцы Пима (Pima) в штате Аризона (США) име-
ют наиболее высокую зарегистрированную распространенность СД 2 в мире.
Среди молодых индейцев пима в возрастном диапазоне 5-14 лет заболевае-
мость СД 2 составляет 1 на 1 тыс. человек. Распространенность СД 2 в Мани-
тобе составляет 0,53 на 1 тыс. в возрастной группе 7-14 лет. Среди молодежи
Японии СД 2 встречается в 7 раз чаще, чем СД 1. причем за прошедшие 20 лет
заболеваемость СД 2 увеличилась в 30 раз параллельно изменяющемуся пита-
нию и увеличивающейся частоте ожирения. Подобная тревожная статистика
также была получена недавно в других частях мира. Недавние исследования
продемонстрировали, что 21% мсксикано-американцев имели СД 2 но срав-
нению только с 3% его среди белого населения. В другом исследовании 69%
среди детей, больных диабетом, были в Цинциннати афроамериканцами. хотя
эта этническая группа составила только 14,5% общего населения. Соотноше-

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
нис частоты развития СД 2 среди афроамсршсанпсв по сравнению с белым на-
селением в молодом возрасте было 3,5 для мальчиков и 6,1 для девочек. При
этом у афроамериканских девочек была более высокая частота ожирения, чем
у мальчиков и белых девочек. В Сан-Антонио (Техас, США) 123 случая СД 2
были диагностированы среди молодежи .между 1990 и 1998 гг. и составили 18%
всех новых случаев диабета.
Новые публикации сообщают о случаях СД 2 также и в Европе: в 2000 г.
было проведено ретроспективное эпидемиологическое исследование распро-
страненности СД 2 среди детей в Бирмингеме (Великобритания); за 12 мес.
67 детей заболели сахарным диабетом, из них 4 имели СД 2. Распространен-
ность СД 2 в возрасте до 18 лет составила 0,038 на 1 тыс., с ежегодным уровнем
заболеваемости 1,52 на 100 тыс.
В недавнем итальянском исследовании распространенность нарушенной
толерантности к глюкозе была изучена у 710 чрезвычайно тучных итальянских
детей европейского происхождения в возрасте 6-18 лет. Среди этих детей с вы-
раженным ожирением распространенность нарушенной толерантности к глю-
козе составила 4,5%, при этом инсулинорезистентность и сниженная секреция
инсулина вносили свой вклад в повышение уровня гликемии.
Среди японских школьников, характеризующихся низкой заболеваемос-
тью СД 1, заболеваемость СД 2 составляла 0,2 на 100 тыс. в 1976 г. и 7,5 на 100
тыс. — в 1995 г. В начальной школе заболеваемость СД 2 была сопоставима
с заболеваемостью СД 1, а среди подростков — в 7 раз выше, чем СД 1. Можно
предполагать, что наибольшая заболеваемость СД2 в детском возрас-
те будет регистрироваться в популяциях с низкой заболеваемостью
СД1.
По данным НИИ детской эндокринологии ЭНЦ Росмсдтехнологий,
в 1970-1980-е годы крайне редко наблюдали случаи СД 2, а с конца 1990-х
годов количество пациентов, обратившихся по поводу СД 2, увеличилось.
В 2004 г. в целом по России иа учете по поводу СД 2 состояло 70 детей, т.е.
0,5% от всех детей и подростков, больных СД.
У девочек СД 2 развивается чаше, чем у мальчиков (3:2). По данным кли-
нического материала НИИ детской эндокринологии, на долю СД 2 в структуре
иеиммунных форм СД у детей и подростков приходится около 40%.
К настоящему времени существует немного надежных сообщений об уве-
личении распространенности СД 2 среди детей. Однако в недавних публика-
циях сообщается из некоторых областей США о высокой пропорции порядка
8-45?^ СД 2 среди детей с недавно диагностированным диабетом. Исследо-
вания в Японии сообщают о 10-кратном повышении уровня заболеваемости
СД 2 у детей в возрасте 6-12 лет (от 0,2 на 100 гыс. в 1976-1980 тт. до 2 на
100 тыс. в 1991-1995 гг.) и двукратном - у подростков 13-15 лет (с 7,3 до 13.9
иа 100 тыс. с 1991 до 1995 гг.). Распространенность увеличилась в 15-19 лет
у девушек племени Пима с 2,7% в 1967-1976 гг. до 5,3% к 1987-1996 г. Эти из-
менения в распространенности не могут быть объяснены одними только гене-

18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
тическими факторами, так как генетический пул неизменен в этих временных
рамках. Таким образом, увеличение распространенности СД 2 должно быть
отражением изменения в образе жизни, особенно увеличением потребления
пиши и уменьшением физической деятельности, которые привели к увеличе-
нию ожирения. Однако даже при физически малоактивной западной культуре
не все дети тучны и только минимальное количество этих тучных детей раз-
вивают СД 2. Важную роль в определении детей, которые становятся тучными,
а также тучных детей, которые развивают СД 2, играют генетические факторы.
Семейная концентрация заболевания при СД 2 у детей. Одним из до-
казательств генетической предрасположенности к СД 2 у детей и подростков
является высокая семейная концентрация заболевания. От 74 до 100% имеют
родственников первой или второй степени родства с СД 2. Во многих семьях
у обоих родителей есть СД 2, и это необычно для СД 2, развившегося в более
старшем, «взрослом*- возрасте. Это предполагает высокую степень генетиче-
ской предрасположенности; однако это может также наводить на мысль об
общих внешиесредовых факторах. Это контрастирует с СД 1, где только у 5%
есть родственник первой степени родства с СД 1. Риск развития СД 2 на про-
тяжении жизни составляет 40% для потомков одного пораженного родителя
и 70%, если больны оба родителя. Однояйцовые близнецы имеют более вы-
сокую степень конкордангности (35-58%), чем дизиготные пары (17-20%).
Исследования здоровых детей с наличием семейной отягошенности по СД 2
и без таковой продемонстрировали, что одна только семейная отягощеиность
связана с уменьшением чувствительности к инсулину и ослаблением компен-
саторных возможностей панкреатических (3-клеток. Эти данные были пред-
ставлены и у белых, и у афроамериканских детей.
Важность генетической детерминанты хорошо иллюстрирована на рас-
смотренных ранее расовых различиях в заболеваемости СД 2. Исследования
в США продемонстрировали расовые различия в чувствительности к инсули-
ну, которые могут объяснить наблюдаемые расовые различия в распространен-
ности этого заболевания. В исследовании здоровых черных и белых подростков
из афрокарибского региона в 35% была выявлена более низкая чувствитель-
ность к инсулину и более высокая секреция инсулина у черных по сравнению
с белыми, и дальнейшие исследования продемонстрировали, что это расовое
различие наблюдается и у здоровых препубертатных детей. Этот гиперипсу-
линизм у афроамериканских детей, как полагают, происходит вследствие более
низкого клиренса инсулина и более высокой его секреции. Интересно, во вре-
мя полового созревания также существуют расовые различия в степени инсу-
линорезистентности. Белые подростки имеют более низкую чувствительность
к инсулину и компенсаторное повышение секреции инсулина по сравнению
с допубертатпыми детьми; однако у афроамериканских подростков наблюда-
ется па 30% более низкая чувствительность к инсулину по сравнению с пре-
пубертатными афроамериканцами, без компенсаторного повышения секреции
инсулина. Это может объяснить более высокую распространенность СД 2

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростконом позрасте
у афроамерикапских детей в период полового созревания. Эти расовые раз-
личия могли быть частично обусловлены экологическими факторами, однако
различия в распространенности заболевания между этническими группами,
проживающими в одной окружающей среде, доказывают, что генетические
факторы участвуют в развитии предрасположенности.
Гены, ассоциированные с СД 2, делят на «диабетогенные» (определяют ин-
сулинорсзистентностъ или снижение секреции инсулина) и неспсцифическис
гены или гены-пособники (регулируют аппетит, энергозатраты, накопление
внутриабдоминального жира и др.)- В настоящее время ассоциация СД 2 с ге-
нами-кандидатами активно изучается.
Однако даже несмотря на высокую предрасположенность к СД 2, важно,
что наблюдаемое увеличение частоты этого заболевания произошло слишком
быстро, чтобы быть результатом изменения генетического пула.
Факторы риска. К факторам риска развития СД 2 в детском возрасте от-
носятся:
• ожирение;
• низкая масса тела при рождении (при условии доношенности);
• клинические проявления инсулинорезистеитности: поликистоз яични-
ков у девушек, acanthosis nigricans кожи или слизистых;
• наследственная предрасположенность (риск развития заболевания тем
выше, чем больше больных СД 2 родственников и чем меньше возраст
дебюта СД у них).
Семейная предрасположенность к повышенному риску развития диабета
может быть обусловлена как общими в семье неблагоприятными факторами
окружающей среды, так и непосредственно генетическими факторами. Отмечен-
ные увеличения индекса массы тела в период полового созревания и у молодых
взрослых женщин предрасполагают к развитию нарушенной глюкозотолерант-
ности и явному сахарному диабету в течение беременности. Это способствует
в эмбриональном периоде чрезмерно быстрому росту плода, и рожденные от
матерей с гестационным СД дети имеют в детстве более высокий риск развития
ожирения и СД 2. Хотя этот порочный цикл развития нарушений углеводного
обмена наиболее убедительно продемонстрирован у индейцев Пима, в отдален-
ном будущем мы, вероятно, станем свидетелями волны заболеваемости гестаци-
онным диабетом в группах высокого риска.
Нарушение толерантности к глюкозе и СД 2 ассоциированы с внутриутроб-
ной гипотрофией. В таких случаях нарушаются закладка и развитие р-клеток,
активизируются «гены накопления» — формируется так называемый голодный
фенотип. Позже у части таких больных развивается ожирение и СД 2.
Нарушение секреции инсулина (снижение) всегда присутствует в патоге-
незе СД 2; у части больных развивается гинеринсулинемия натощак, вероятно,
в качестве компенсаторного механизма. Инсулинорезистентноеть при СД 2 мо-
жет быть первичной по отношению к дисфункции Р-клеток и/или вторичной
вследствие глюкозотоксичности или гиперинсулинсмии. В ряде исследований

18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
б
у взрослых больных с СД 2 снижение чувствительности к инсулину не выяв-
лено. Результаты таких исследований позволяют рассматривать инсулино-
резистентность в качестве важного, но непостоянного компонента в патоге-
незе СД 2. Вопрос, что первично — инсулинорезистентность или сниженная
секреция инсулина в развитии СД у взрослых, дискутировался неоднократно.
Созвездие клинических характеристик СД 2 у детей позволяет предполагать,
что первоначальным является нарушенное действие инсулина с дальнейшим
присоединением недостаточности (J-клеток.
Клинические особенности. Все публикации результатов исследования па-
циентов в разных частях мира свидетельствуют о существенных клинических
особенностях течения СД 2 в детском и подростковом возрасте (см. ниже). Во-
первых, СД 2 возникает почти исключительно у детей и молодежи, которые
имеют избыток массы тела или входят в группу риска по развитию ожирения
(ИМТ — 85-я и 95-я возрастная процентиль соответственно). Во-иторых, воз-
раст диагностики в большинстве случаев приходится на середину пубертат-
ного периода. И наконец, от 50 до 75% пациентов имеют пораженного родите-
ля, и до 90% пациентов имеют по крайней мере одного родственника первой
или второй степени родства с СД 2 [Mordad АЛ. et al., 2000; Morales А.Е. ct al.,
2004].
Клинические особенности СД 2 у детей:
• Ожирение.
• СД 2 у родственников 1-й степени родства,
• Признаки ипсулшюрсзистентности:
— яичниковая гиперандрогения (синдром поликистоза яичников);
— acanthosis nigricans.
• Признаки метаболического синдрома:
— абдоминальный тин ожирения;
— артериальная гипертензия;
— дислипидсмия;
— пеалкогольиый жировой гепатоз.
• Ашюе во сне.
• Неклассическая манифестация.
• Кандидоз.
• Диагноз диабета при рутинном обследовании.
Ожирение. Самый очевидный клинический фактор риска СД 2 у детей
и подростков, вероятно, выраженное ожирение. Средний ИМТ у пациентов
с СД 2, по опубликованным данным, колеблется от 35 до 39 кг/м2. в то время
как нормальный диапазон (5—95-я процентиль) для детской популяции со-
ставляет 15-27 кг/м2. Около Уд детей с СД 2 имеют ИМТ > 40 кг/м2, что ука-
зывает на морбидное ожирение, а 17% имеют ИМТ > 45 кг/м2. В недавнем ис-
следовании была детализирована клиническая манифестация СД 2 у европей-
ских детей и подростков в возрасте 11-16,9 лет. Средний ИМТ был 33,7 кг/м2
со средним стандартным отклонением ИМТ (SDS) 2,8. Только 10% имели

о
Глава IS. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
избыток массы тела. 20% — умеренное ожирение и 70% имели тяжелую сте-
пень ожирения.
Однако, несмотря на выраженную ассоциацию между ожирением и СД 2,
важно отмстить, что ожирение не защищает детей и подростков от СД 1. Более
того, согласно современной гипотезе акселерации, которая стремится связать
повышение уровня заболеваемости СД 1 с возрастающей частотой инсули-
норезистситности, распространение последней ведет к изменению фенотипа
больных СД 1. Таким образом, поскольку распространенность ожирения в об-
щей популяции увеличивается, дети с СД 1 станут более тучными наряду с их
сверстниками.
Среди 128 детей с диагностированным специалистами СД 2, основанным
на клинических проявлениях, 36% имели по крайней мере одно обнаруживае-
мое аутоантитело к р-клеткам. Примечательно, что эти дети не отличались зна-
чительно от детей с СД 2 без аутоантител по возраст)/., полу, степени ожирения,
литтидниму профилю, артериальному давлению, уровню С-пелтида, глюкозы
и НЬА1с, так же как по частоте антител к щитовидной железе и по потребности
в иисулинотерапии в будущем. По мнению О. Pinhas-Hamiel, P. Zeitler (2007),
поскольку стартовое лечение инсулином у пациентов с. СД 1 важно, диагноз
СД 2 должен ставиться с осторожностью и только при отрицательных аутоан-
тителах к р-клеткам.
Помимо тучности, при манифестации наблюдаются многие клинические
признаки СД 2. Общим доминирующим признаком является инсулинорези-
стентность, и клинические особенности включают симптомы «метаболическо-
го синдрома». В дополнение к абдоминальному ожирению они включают ги-
пертонию, дислипидсмию, микроальбуминурию, гиперлипидемию и acanthosis
nigricans (см. Клинические особенности СД2 у детей).
Манифестация. «Классический» вариант течения заболевания: медленно
прогрессирующая гипергликсмия без кетоацидоза на фоне ожирения или из-
быточной массы тела, наличие в родословной пациента других случаев СД 2,
отсутствие аутоантител, относительно высокий уровень инсулина натощак
и после нагрузки, снижение чувствительности к инсулину. Примерно у 40%
больных СД 2 наблюдается бессимптомная гипергликемия. У 20,8% больных
глюкозурия на протяжении 1-3 лет предшествовала гипергликемии натощак
и являлась единственным маркером развивающегося диабета.
Вообще, пациенты с СД 2 чаще при манифестации имеют признаки хрони-
ческой гипергликемии, в то время как пациенты с СД 1 в большинстве случа-
ев имеют более острую метаболическую декомпенсацию (табл. 18.7). Однако
диапазон клинических проявлений СД 2 у молодежи может быть достаточно
широким — от умеренной бессимптомной гипергликемии до тяжелого кето-
ацидоза. С одной стороны, приблизительно 20% подростков с СД 2 имеют
полиурию, полидипсию и потерю массы тела, т.е. их жалобы соответствуют
клиническим обычным признакам и СД 1, и СД 2. С другой стороны, у многих
пациентов СД 2 диагностируется при рутинном обследовании в лаборатории

18,2. Особенности СД 2 у детей к подростков
как часть диспансеризации лиоо при оослсдовании по поводу ожирения или
отягощенной наследственности, а не в результате определенных жалоб. Такой
«случайный» диагноз редок при СД 1. Точно так же до 25% девочек с. СД 2
главной жалобой при манифестации заболевания имеют влагалищную инфек-
цию. В то время как проявления вульвовагинита являются типичной жало-
бой среди взрослых женщин с СД 2 и указывают на длительно существующую
глкжозурию, этот признак чрезвычайно редок при манифестации у пациен-
тов с СД 1 (табл. 18.7). Пациенты с СД 2 имеют обычно множество жалоб,
включая тяжелые инфекции (остеомиелит и фарингит), ожирение, дизурию
и энурез.
Таблица 18.7
Клиническая манифестация СД 1 и СД 2 в детском возрасте
Признак
Полидипсии, полнурия, полифагия
Усиление при острых заболеваниях
i Диабетический кетоааидоз
| Случайная диагностика
г *
[ Возраст начала
Масса тела
Да
Да
Да
Нехарактерна
Любой
Acanthosis nigricans
Любая
Редко
j Влагалищная инфекция
| Гипертсклия
| Дислишщемия
I Аутоантитела
Редко
Редко
Редко
СД2 J
|Да
'Да
Возможен
Обычна
{ Чаще пубертатны
[Ожирение
Обычно
Обычно
Обычно
Положительные
j Обычно
I Отрицательные
Диабетический кетаацидоз. Некоторые подростки, особенно афроаме-
риканцы, которые в конечном счете диагностируются как больные СД 2, могут
иметь при манифестации ДКА, который традиционно рассматривался в каче-
стве патогномоничного симптома СД 1. Водном из исследований \2% афро-
американцев с СД 2 при манифестации имели кстонурию и 25% — ДКА. Это
наблюдение было также продемонстрировано среди тучных афроамериканских
взрослых пациентов, которые имели при манифестации кетоз и ДКА, но в по-
следующем имели типичную клиническую картину СД 2. Механизм развития
кетоза у пациентов с СД 2 не ясен. Как известно, длительная пшергликсмия
усугубляет нарушение секреции инсулина, ведет к мобилизации жирных кис-
лот из депо. Создается конкурентное «преимущество» жирным кислотам для
утилизации их тканями в качестве основного энергетического субстрата и вы-
теснение глюкозы из обменных процессов. Порочный круг замыкается и при-
водит к выраженному дефициту инсулина. Эти обменные процессы также
объясняют факт потери массы тела у части больных с впервые выявленным

Глапа 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 тина в детском я подростковом возрасте
СД 2. Таким образом, предполагается, что инсулинорсзистентность в комби-
нации с неблагоприятным влиянием хронической гипергликемии на секрецию
и действие .инсулина («глюкозотокеичпость») приводит к относительному де-
фициту инсулина. Когда дефицит становится серьезным (из-за длительной ги-
пергликсмии с декомпенсацией или интеркуррентного заболевания), он приво-
дит к усилению липолитических процессов и повышению уровня свободных
жирных кислот, кетонемии и кстонурии, характерных для пациентов с СД 1.
Почему это явление больше распространено у афроамериканцев и испанских
пациентов с СД 2, неизвестно, хотя проведенные исследования показали, что
базальпая чувствительность к инсулину в этих группах ниже, чем у их свер-
стников-кавказоидов, что. возможно, увеличивает их чувствительность к раз-
витию относительной инсулиновой недостаточности.
Гипергликемическое гиперосмолярное состояние (ГГС) является
опасной для жизни чрезвычайной ситуацией и редко встречается в детском
возрасте при СД 1. Стандартными диагностическими критериями являются
уровень глюкозы крови выше 33 ммоль/л (600 мг?6) и осмолярности сыворот-
ки выше 330 мОсм/л с умеренным ацидозом (бикарбонаты в сыворотке бо-
лее 15 ммоль/л) и умеренной кетонурией (менее 15мг/дл). Провоцирующие
факторы часто удается идентифицировать. Они включают инфекционные за-
болевания, медикаменты, некомплаентность, педиагностированный диабет,
токсикоманию, наличие других хронических заболеваний. Первое сообщение
о ГГС при СД 2 в детском возрасте было описано у 11-летнего мальчика с ау-
тизмом, морбидным ожирением, acanthosis nigricans и астмой (этническая при-
надлежность не была определена).
В недавнем систематическом обзоре публикаций случаев 190 детей с СД 2,
диагностированным за 5-летний период в Детской больнице Филадельфии,
Fourtner и др. нашли семь пациентов в возрасте 10-17 лет (пять — лица муж-
скою пола, средний возраст при манифестации 13,3 лет) с развившимся ГГС
при манифестации заболевания. На основании этих данных авторы приводят
частоту ГГС - 3,7%.
В настоящее время описано 29 случаев развития ГГС у подростков, из ко-
торых 26 были афроамериканцами, и 22 случая - у взрослых мужчин. Как
и у взрослых, ГСС у подростков ассоциирован с высокой смертностью (12 из
этих 29 случаев, 41,4%). Причиной смерти являлись гиповолемический шок,
полиорганная недостаточность, массивная легочная эмболия и др. Редкие
осложнения ГГС (паикреонекроз, распространенный некроз топкого кишеч-
ника и тромбоз восходящей брыжеечной артерии) также описаны среди под-
ростков.
Течение СД обычно волнообразное. Периоды ухудшения сменяются перио-
дами стабилизации и улучшения. На течение заболевания оказывали влияние
смена сезонов года, эмоциональное напряжение, изменение массы тела и др.
Сосудистые осложнения и их мониторинг. Атеросклероз — наиболее
частое осложнение СД 2 у взрослых: ишемическая болезнь сердца, атсроскле-

18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
роз сосудов нижних конечностей, головного мозга (с возможным развитием
инсульта) и других крупных сосудов.
Все типы диабета увеличивают риск развития микрососудистых и макро-
сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, почечную недо-
статочность, слепоту и нейролатию. Однако риск для развития этих осложне-
ний может быть существенно выше при СД 2, чем при СД 1.
Данные о прогнозе в отношении развития сосудистых осложнений при
манифестации заболевания в детском и подростковом возрасте чрезвычайно
скудны из-за небольшого срока наблюдения за этим контингентом больных.
По данным IDF (Consensusworkshop, 2004), в Канаде из 51 человека, заболев-
шего СД 2 в детском возрасте, к 18-33 годам 9% пациентов погибли. 6% на-
ходились на диализе, у одного больного ампутированы пальцы стопы по по-
воду диабетической гангрены, у одного развилась слепота. В Японии из 1065
пациентов с СД 2, имевших средний возраст манифестации 20 лет, через 20 лет
50 человек нуждались в диализе в связи с развитием хронической почечной не-
достаточности, \ 2cS человек имели пролиферативную ретинопатию, из них 23%
находились па гемодиализе.
Накопленная заболеваемость нефропатией у лиц в возрасте старше 30 лет
с диабетом, развившемся и постпубертатном периоде, достоверно выше при
СД 2 (44,4%), чем при СД 1 (20,2%). Кроме того, заболеваемость нефропатией
среди пациентов с СД 1 снижается после двух десятилетий течения диабета,
чего не наблюдается у больных с СД 2. Имеются сообщения, что при СД 2, воз-
никшем в подростковом возрасте, частота МАУ при длительности заболевания
более 5 лет достигает 25-10% [Eppens V.C. et al., 2006; Ettinger L.M. et al., 20051.
Смертность при СД 2, возникшем до 20 лет. в 25 -55 лет в 2 раза выше, чем при
его дебюте после 20 лет, и в 3 раза выше, чем среди лиц, не страдающих СД.
В 50% случаев причиной смерти являются нсфролатия, кардиоваскулярные
заболевания или инфекция [Pavkov М.Е. et al.. 2004].
Повышенный уровень глюкозы крови, обычный при обоих типах диабета,
повреждает кровеносные сосуды через несколько механизмов. Остро действу-
ющая гипергликсмия повышает артериальное давление, стимулирует сгущение
крови, замедляя эндотелиум-зависимый поток крови, эти эффекты усилива-
ются оксидативпым стрессом. Длительно существующая гипергликемия инду-
цирует образование конечных продуктов гликозилирования, которые повреж-
дают сосудистый эндотелий. По этим причинам хороший контроль гликемии
уменьшает частоту диабетических осложнений. Однако, в отличие от СД 1,
СД 2 имеет сильную ассоциацию с двумя дополнительными факторами риска
сердечно-сосудистых заболеваний — ожирением и гиперинсулинемией.
В связи с рассмотренным ранее, подростки с СД 2 должны проходить высо-
коквалифицированное обследование окулиста и исследование суточной мочи
на микроальбуминурию ежегодно. Пока неясно, является ли исследование ног
важным в этой возрастной группе; однако учитывая простоту такого исследо-
вания, клиническое наблюдение за состоянием ног у подростков с СД 2 следует

54
Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детско.м и подростковом возрасте
счшать целесообразным. Кроме того, подростки с СД 2 нуждаются в периоди-
ческом контроле АД и содержания липидов в крови. Однако исследования, на-
правленные на обнаружение макрососудистых нарушений у подростков, пока
не разработаны. Важно тщателыю контролировать артериальную гипертспзию
и назначать ингибиторы АГ£Ф как препарата выбора у детей с микроальбуми-
пурией. Дети с СД 2 могут иметь гииерлипидемиго. В этих случаях увеличение
физической активности и улучшение контроля гликемии в большинстве слу-
чаев приводят к нормализации липидиого профиля.
Все эти первые данные об особенностях СД 2 в детском возрасте свидетель-
ствуют о необходимости своевременной, активной диагностики заболевания
у детей и подростков и достижения у них идеальной компенсации сахарного
диабета, с тем чтобы предотвратить развитие осложнений при этом, казалось
бы, легко протекающем, но таком коварном типе диабета.
Диагностика. Учитывая асимптоматическую манифестацию и случайную
диагностику заболевания у многих подростков с СД 2, а также раннее разви-
тие специфических сосудистых осложнений, необходимо проведение активной
диспансеризации групп высокого риска:
1) пациенты с ожирением;
2) отягощенная по СД 2 наследственность;
3) признаки инсулинорезистснтности {acanthosis nigricans, поликистоз яич-
ников);
4) этнические группы высокого риска.
В настоящее время рекомендуется проводить диспансеризацию у данно-
го контингента каждые 2 года, начиная с 10-летнего возраста, путем исследо-
вания гликемии натощак. В Японии с ее высокой распространенностью СД 2
в детском возрасте у всех школьников проводится ежегодное исследование су-
точной глюкозурии. Наш опыт показывает, что во многих случаях в группах
высокого риска при нормальном уровне гликемии натощак при проведении
глюкозотолерантного теста выявляется нарушенная толерантность к глюкозе
или даже сахарный диабет, что делает необходимым рекомендовать проведение
теста во всех сомнительных случаях.
Обследованию также подлежат дети и подростки с необъяснимым сниже-
нием .массы тела, «классическими» проявлениями гипергликемии (полиурия,
сухость кожи и слизистых оболочек, жажда), частыми рецидивами инфекций,
гнойничковых заболеваний.
При выявлении нарушений углеводного обмена в группах высокого риска
либо при случайной диспансеризации целесообразно провести исследование
наличия инсулинорезистснтности.
Уровень гликировашого гемоглобина повышен у большинства больных, од-
нако его нормальный уровень не имеет диагностического значения.
Иммунологическое обследование. Дифференциально-диагностическая цен-
ность иммунологических исследований не абсолютна, поскольку отсутствие
ау гоантител полностью не исключает развитие СД 1. С одной стороны, ауто-

18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
антитела, характерные для СД 1, могут в некоторых случаях определяться
у больных СД 2. Обычно зто лишь один из известных видов антител, титр их
невысок (на уровне сомнительного) и часто наблюдается после перенесенной
вирусной инфекции. С другой стороны, появление этих аутоантител может
стать маркером раннего развития инсулинопотрсбиости в будущем.
Дифференциальный диагноз. Точное разделение на типы диабета часто
является достаточно сложной задачей. Например, диабетический кетоацидоз
может развиться при манифестации у пациентов, которые впоследствии будут
расценены как больные СД 2 (т.е. иметь высокий уровень С-лептида, отсут-
ствие антител к островковым клеткам или к глютаматдекарбоксилазе и хоро-
ший контроль гликемии без инсулинотерапии), в то время как наличие ожире-
ния у ребенка, развивающего аутоиммунный диабет 1-го типа., может привести
к ошибочному диагнозу СД 2.
Дифференциальная диагностика СД 1, СД 2 и моногенных форм диабета
имеет принципиальное значение, поскольку пациенты нуждаются в различ-
ных терапевтических подходах уже при манифестации и в дальнейшем - на
протяжении заболевания. Кроме того, верификация диагноза необходима при
определении прогноза течения диабета, развития осложнений и риска разви-
тия заболевания для ближайших родственников и потомства при медико-гене-
тическом консультировании.
Необходимость проведения дифференциального диагноза между СД 1 и 2
в настоящее время возникла по следующим причинам:
• С увеличивающейся распространенностью ожирения у детей, до 15-25%
недавно диагностированных пациентов с СД 1 могут иметь ожирение.
Это также верно в отношении моногеиных форм диабета.
• Около У-j детей с СД 2 имеют кстоиурию или кетоацидоз в момент уста-
новления диагноза.
• СД 2 широко распространен среди взрослого населения, поэтому у боль-
ных СД 1 может быть случайный положительный семейный анамнез,
примерно в 15% случаев или больше (среди популяционных мень-
шинств), что уменьшает специфичность данного признака.
• Наблюдается значительное наложение в уровне инсулина или С-пепти-
да между СД 1, СД 2 и MODY в дебюте и на первом году заболевания.
Это наложение происходит из-за фазы ремиссии аутоиммунного СД 1
(медовый месяц) и степени глюкотоксичности и липотоксичпосги, нару-
шающих секрецию инсулина во время острой манифестации и при СД 1,
и при СД 2. Также инсулинорезистентность при ожирении повыша-
ет остаточную секрецию С-псптида у подростков с СД 1 и ожирением.
Вследствие этого измерение гормонов может оказаться недостаточно ин-
формативным в острой фазе. (Исследование С-пептида для диагностики
СД 2 может быть более полезным у пациентов, классифицированных как
больные СД 1, при нестабильном течении диабета и повышенном уровне
данного гормона через 12—14 мес. от манифестации.)

Глава 18. Особенгюсти сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
Клинические особенности, которые могут помочь в дифференциальной
диагностике между типами диабета, суммированы в табл. 18.7 (см. ранее) и 18.8
(см. далее).
Главные пункты: более постепенное начало, отсутствие аутоантитсл и ожи-
рение. Другие различия - умеренные полиурия и полидипсия и небольшая
потеря массы тела или ее отсутствие при манифестации. Аутоантитела, харак-
терные для СД 1, такие как к глютаматдекарбоксилазе, к островковым клеткам,
обычно отрицательны, но могут быть положительными в 3-30%. Более 85!% де-
тей с диагностированным СД 2 имеют избыток массы тела или ожирение при
диагностике. Acanthosis nigricans является признаком инсулинорезисгснтности
и наблюдается у 90% пациентов. В комплексе с другими признаками, полез-
ным тестом в дифференциации между СД 1 и 2 может быть измерение уровня
инсулина или С-пептида натошак. При СД 2 уровень С-пептида обычно выше
нормального или находится в верхней половине нормального диапазона, отра-
жающего ипсулинорезистентиость, хотя он ниже, чем ожидаемый для данной
степени гипергликемии в результате сосуществующей недостаточности секре-
ции р-клеток. Считается, что у пациентов, имеющих СД 1, редко можно обна-
ружить нормальный уровень С-пептида в период вне «медового месяца», т.е.
через 3 года после диагноза. У детей с избыточной массой тела или ожирением
с клинической картиной СД I (потеря массы тела, кетоз/кетоацидоз), у неко-
торых из которых может быть СД 2, необходимо проводить тестирование спе-
цифичных для СД 1 аутоантител и исследование уровня С-псптида.
Дифференциация СД2и MODY у детей: роль генетического тестирования.
Существует немного сообщений., которые сравнивают распространенность
СД 2 с диабетом зрелого возраста у молодых (MOUY). Во многих странах
MODY редко обнаруживается и может быть принят за СД 2, особенно, ког-
да пациенты с MODY имеют избыток массы тела или ожирение. В одном из
опубликованных исследований детей в британской популяции распространен-
ность MODY у детей была подобна этому показателю при СД 2. Поперечный
обзор всех детей с «диабетом не 1-го типа» в течение 2000 г. продемонстри-
ровал минимальную распространенность 0,21 на 100 тыс. для СД 2 и 0,17 па
100 тыс. — для MODY для возраста до 16 лет. Все пациенты с MODY имели
подтвержденный молекулярный диагноз. В целом, вероятно, происходит зна-
чительная недооценка этого заболевания, поскольку истинная распространен-
ность, изученная на основе генетического тестирования, к настоящему времени
не была пока выполнена ни в одной стране.
В оригинальном определении, диагноз MODY устанавливается у больных
диабетом моложе 25 лет, с аутосомно-доминаитным наследованием и при ма-
нифестации без кетоза. Однако с появлением СД 2 у детей это определение
стало менее полезным, гак как дети с СД 2 также соответствуют этим крите-
риям, поскольку они обычно имеют семейный анамнез по диабету, и в 45-
80% — одного из родителей с диабетом. По мнению О. Gill-Carey и A. Hatte-
rslcy (2007), лучше при дифференцировании MODY от СД 2 рассматривать

65:
18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
такие факторы, как отсутствие тучности, при условии низкой распространен-
ности ожирения и популяции, отсутствие acanthosis nigricans, и когда только
один родитель, а не оба, имеет диабет (табл. 18.8). Однако ни один из этих
диагностических критериев не является абсолютным. Недавно опубликовано
наблюдение развития СД без кетоза у 13-летнего мальчика с ожирением, ар-
териальной пшертешией, инсулинорезистап ностью и наличием случаев СД
в трех поколениях. Обнаруженная мутация гена ядерного фактора гепатоци-
тов 1а позволила верифицировать MODY-3 у больного, несмотря на наличие
инсулинорсзистснтности. При большой продолжительности диабета у детей
с отягощенной наследственностью должны быть расширены показания для
того, чтобы проверить на подтипы MODY. Это особенно важно при мутации
в ядерных факторах гепатоцитов 1а или 4а (HNF-la или HNF-4a), поскольку
обнаружение данных мутаций будет означать, что эти пациенты чувствитель-
ны к еульфоннлмочевинным препаратам и достигнут превосходного контроля
при употреблении очень низких доз препарата. Если диагноз не верифициро-
ван, у этих пациентов будет неправильно диагностирован СД 1, и они станут
получать лечение инсулином, или СД 2-й получать лечение метформином
и иметь в результате более плохой метаболический контроль.
Таблица 18.8
Особенности дифференцирования СД 2 от СД 1 и MODY
Характеристика
I Относительная частота
ГНас ледоианис
MODY
,985
Меньше 10%
1-3%
Полигонное
{Острота манифестации Острая
11олип.чпюе
Различная
Монотонное
Различная
Возраст
| Ожирение
j_
! Кетоз
j
! Антитела
Все детство
j Тот же риск, что
п популяции
Обычно пубертат
или позже
Обыч но
Часто после пубертата I
Тот же риск, что j
п популяции I
Обычно
! Редко
Инсулин
: Ассошшроиание с ауто-
j иммунным заболеванием
Положительные
ICA. GAD
i Отрицагательнме
Нет С-пептида после
«медопого месяца»
~Да
Редко j
Отрицательные |
С-исптид положи-
тельный
1Нет
j С-пептид положитель-
I ныи
! Нет :
! Родитель с диабетом I 2 -4%
40-80%
90%
Примечание: ICA — огтровконоклегочпые цитоплазматические аутоантшела; GAI) — глюга-
мзтдекарбокешша.
На рис. 18.4 предстаилен алгоритм дифференциальной диагностики СД 1,
СД 2 a MODY в зависимости от наличия ожирения, аутоантител и уровня им-
муиореактивного инсу.щтна и С-пептида натощак.

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
Рис, 18.4. Алгоритм дифференциальной диагностики СД у подростков
Таким образом, установление диагноза СД 2 у детей и подростков не всег-
да является простой задачей. В таком «классическом» варианте, как медленно
прогрессирующая гипергликемия без кетоацидоза на фоне ожирения или из-
быточной массы тела, наличие в родословной пациента других случаев СД 2,
отсутствие аутоантител, относительно высокий уровень С-псптида и ИРИ на-
тощак и после нагрузки, снижение чувствительности к инсулину, легко поста-
вить диагноз. Однако это заболевание может протекать и по типу СД 1, возмож-
на острая манифестация диабета с феноменом выраженного дефицита инсули-
на, а результаты исследований на антитела могут дать ложноположнтсльные
и ложноотрицательные результаты. Молекулярно-генетические исследования
информативны только при MODY, поскольку генетические маркеры СД 2 еще
не разработаны, а наличие HLA-гаплотипов, предрасполагающих к развитию
СД 1, в силу их достаточно высокой частоты в общей популяции, не позволяет
полностью исключить СД 2. Определение гормонально-метаболического ста-
туса имеет наибольшее значение в дифференциальной диагностике СД 1 и 2.
При случайной диагностике СД, при активном выявлении СД 2 в группах
повышенного риска, в том числе на ранних доклинических стадиях, исполь-
зуется оральный глюкозотолерантный тест с исследованием уровня гликемии
и ИРИ натошак и каждые 30 мин после нагрузки глюкозой в течение 2 ч. При
этом 1-я фаза секреции инсулина наблюдается в течение 0-30 мин, вторая —
30-120 мин теста.
Сведения об особенностях семейного анамнеза (генеалогические иссле-
дования), клинико-лабораторные данные, а также молекулярно-генетические

18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
исследования не всегда позволяют прояснить ситуацию, решающим является
динамическое наблюдение за особенностями течения заболевания, отсутстви-
ем постоянной инсулинозависимости.
Лечение. Все дети с СД-2 должны пройти обучение в школе самоконтроля.
Необходимо обучение у диетологов, имеющих знания и опыт диетического
питания детей с сахарным диабетом. Диетические рекомендации должны быть
адаптированы к пищевым традициям и привычкам семьи, их материальному
уровню.
Ежедневно физическая деятельность, увеличивающая расход калорий, яв-
ляется необходимым компонентом терапии. Физические упражнения могут
уменьшать инсулинорезистентность, помогать контролировать свою массу
тела. При этом следует уменьшать сидячую деятельность, просмотр телевизора
и использование компьютера, с тем чтобы увеличить ежедневно физическую
активность ребенка. Вовлечение в физическую активность других членов се-
мьи дает больший эффект и помогает всем укрепить здоровье.
Вопрос медикаментозной терапии СД 2 в детской практике не разраба-
тывался вплоть до конца XX в. Однако резкое увеличение количества детей,
страдающих СД 2, и числа специфических сосудистых осложнений предопре-
делило необходимость разработки схем лечения больных с целью идеальной
компенсации углеводного обмена.
Непосредственной целью лечения СД является нормализация уровня глю-
козы крови и HbAlt. Успешный контроль связанных с диабетом состояний, типа
АГ и гииерлипидемии, является также важным.
Окончательная цель лечения состоит в том, чтобы уменьшить риск раз-
вития острых и хронических осложнений, связанных с диабетом. Ранний воз-
раст начала СД 2 у детей может особенно увеличивать риск микрососудистых
осложнений, которые, как известно, будут связаны с продолжительностью
гипергликемии и диабета.
Целевые показатели компенсации углеводного обмена. Критерии
компенсации или целевые показатели компенсации при СД 2 более строги, чем
у детей и подростков с СД 1:
• уровень глюкозы натощак — менее 7 ммоль/л;
• постпрандиальпая гликемия — менее 9 ммоль/л;
• уровень гликированного гемоглобина — менее 7%.
Лечение СД 2 складывается из четырех компонентов: диетотерапии, фи-
зических нагрузок, назначения пероральных сахароснижающих препаратов,
инсулинотерапии.
Диетотерапия. Диета при СД 2 должна иметь следующие требования:
1) физиологический состав продуктов (около 60% общей калорийности
пищи должно приходиться па углеводы, 24% — на жиры и 16% — на
белки);
2) низкая суточная калорийность (1600-1800 ккал);
3) 4-5-кратный прием пищи в течение суток;

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подросткопом возрасте
4) исключение из питания легкоусвояемых углеводов и замена их подсла-
стителями или сахарозамснителями;
5) достаточное количество клетчатки или волокон (не менее 25-30 г
в день);
6) состав жиров: 40-50% -• жиры растительною происхождения (1/3 от об-
щего количества жиров должны составлять насыщенные жиры: 2/3 — по-
лунсиасыщенные и ненасыщенные).
Физические нагрузки. Физические нагрузки и лечебная физкультура —
обязательные компоненты терапии больных СД 2. Они положительно влияют
на течение диабета и способствуют поддержанию стойкой компенсации угле-
водного обмена при заметном снижении избыточной массы тела. Регулярные
занятия физкультурой, независимо от се объема, способствуют нормализации
липидпого обмена, улучшают микроциркулятщю, нормализуют повышенную
секрецию катехоламипов в ответ на стрессовую ситуацию, что в итоге снижает
риск развития сосудистых осложнений. Объем физической нагрузки должен
быть определен с учетом возраста больного, состояния сердечно-сосудистой
системы и компенсации углеводного обмена, массы тела больного и степени
его тренированности.
Обучение пациента. Необходимо обучение больного по программе «Шко-
ла СД 2». Больного ориентируют в тактике лечения и параметрах его контроля.
Он должен уметь осуществлять самоконтроль состояния и знать тактику и по-
следовательность лабораторного и физикального контроля болезни, пытаться
самостоятельно препятствовать развитию осложнений болезни. Однако от-
сутствие на сегодняшний день разработанных обучающих программ для детей
и подростков с СД 2 заставляет использовать при обучении элементы обуче-
ния но СД 1 у детей и подростков и по СД 2 у взрослых.
Медикаментозная терапия. Терапия СД 2 должна быть направлена на
снижение периферической инсулинорезистентности и улучшение секреторной
активности инсулярного аппарата. Снижение инсулинорезистентности может
осуществляться либо путем изменения образа жизни, либо посредством фар-
макологического вмешательства.
Начальное лечение СД 2 зависит от клинических проявлений заболевания.
Спектр проявлений заболевания при диагнозе СД 2 может быть очень широ-
ким — от бессимптомной гипергликемии до диабетического кетоацидоза или
гипергликсмического гиперосмолярного некетотического состояния.
Клиническими особенностями, требующими начальной инсулинотерапии,
являются обезвоживание, наличие кетоновых тел и ацидоза. Часть пациентов
без клинических проявлений в момент диагноза сахарного диабета могут быть
компенсированы только назначением диеты и физических нагрузок, но основ-
ная часть будет нуждаться в лекарственных препаратах. Рекомендации изме-
нить образ жизни являются успешными у небольшого количества пациентов.
Основная масса пациентов плохо выполняют предписанные рекомендации, что
выражается в сохранении избытка массы тела и плохом гликемическом кон-

18.2. Особенности СЛ 2 у детей и подростков
троле. Поэтому большинство подростков достаточно рано входе их болезни
нуждаются в начале медикаментозной терапии. При отсутствии эффекта от
диетотерапии и физических нагрузок назначают сахароснижающие препараты.
Однако исследования относительно оптимального подхода к лечению пе-
диатрических пациентов немногочисленны. Б большинстве случаев детские
эндокринологи пользуются алгоритмами терапевтической практики, приня-
тыми у взрослых пациентов с СД 2. Хотя в основном патофизиологические
процессы, лежащие в основе СД 2 у детей, как предполагают, те же самые, что
и у взрослых, и поэтому кажется логичным распространить терапевтические
подходы на детский контингент. Тем не менее в настоящее время доступные
сахароснижающие препараты не были соответственно оценены в педиатриче-
ской практике. Это особенно касается использования комбинированной тера-
пии с целью улучшения контроля гликемии.
В настоящее время доступные оральные сахароснижающие препараты мо-
гут быть разделены па три подгруппы: 1) сенситайзеры инсулина — препараты,
улучшающие чувствительность к инсулину, что приводит к снижению уровня
гликемии, не стимулируя секрецию инсулина (метформин и тиазолидиндио-
ны): 2) секретагоги (стимуляторы секреции) инсулина (сульфонилмочевип-
ные препараты и аналоги меглитинида); 3) ингибиторы глюкозидазы, кото-
рые замедляют всасывание углеводов (акарбоза). В дополнение препараты,
способствующие снижению массы тела (субитамин, орлистат и центрально
действующие адренергические агенты), могут быть рассмотрены в качестве
фармакотерапии СД 2 у детей. Наконец, новые препараты, такие как аналоги
глюкагопоподобиого пептида-1 - ГПП-1 (экзенатид) и ингибиторы ДПП-4,
которые только появляются в практическом здравоохранении и могут в буду-
щем быть использованы в лечении СД 2 у подростков, хотя в настоящее время
пег сообщений об исследованиях по использованию этих препаратов в педиа-
трической практике.
Метформин. В то время как метформин в настоящее время является наи-
более широко рекомендуемым пероральиым сахароснижающим препаратом
для взрослых и молодежи, исследования его в педиатрической практике огра-
ничены. В 16-нсдельном рандомизированном мультицентровом плацебокон-
тролируемом исследовании K.L.Jones исоавт. (2002) сообщили о безопас-
ности и эффективности применения метформина для лечения СД 2 у детей
и подростков. В этом исследовании 82 подростка с СД 2 в возрасте 10- 16 лет
были пролечены метформином в дозе 1000 мг дважды в день. Применение мет-
формина значительно улучшило уровень глюкозы в плазме натощак и HbAu.
(в сравнении с плацебо 7,5 против 8,6% соответственно). Кроме того, среднее
содержание общего холестерина в сыворотке снизилось по сравнению с исхо-
дным в группе, получающей метформин. по сравнению с небольшим увеличе-
нием в группе плацебо. Кроме того, средняя масса тела снизилась в большей
степени в группе, получавшей метформин (-1,5 кг против - 0.9 кг в группе пла-
цебо). Как и у взрослых пациентов, среди наиболее частых неблагоприятных

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
событий сообщалось о болях в области желудка (25 против 12% на плацебо),
диарее, тошноте/рвоте (17 против 10% на плацебо) и головной боли. Не было
о г.мечено случаев клинической гипогликемии, лактат-ацидоза или клинически
значимых изменений физического состояния.
В долгосрочном (5-летнем) ретроспективном анализе 89 афроамериканеких
и карибско-испанских молодых пациентов с СД 2, 45% поддерживали уровень
НЬА1с ниже 7% путем применения пероральных сахароснижающих препара-
тов (метформин и/или глипизид), 18% потребовался инсулин (0,4 ЕД/кг/сут)
в дополнение к оральным препаратам, а у 37% не требовалось никакого лече-
ния [Grinstein С, 2003].
Лечение метформином также может нормализовать нерегулярный мен-
струальный цикл у девочек с синдромом поликистоза яичников и увеличивать
риск незапланированной беременности. Планирование беременности и реко-
мендация беременности также должны быть частью лечения девочек и женщин
детородного возраста с СД 2.
Из-за возможности развития лактат-ацидоза метформин противопоказан
лицам с нарушением функции почек. При применении метформина противо-
показано использование радиоконтрастных препаратов. Метформин не должен
использоваться у пациентов с известной болезнью печени, в состояниях гипо-
ксии и при злоупотреблении алкоголем.
В случаях когда монотерапия метформином безуспешна в течение некото-
рого периода времени (З-б мес), могут рассматриваться несколько альтерна-
тив. В одних случаях добавляются сульфоиилмочевинпые препараты, в дру-
гих — инсулин. Назначение секретагогов приемлемо так же, как и ингибиторов
глюкозидазы, однако последние используются реже в детской практике. У па-
циентов с очень высоким уровнем гликемии или выраженной клинической
симптоматикой стартовое лечение инсулином, назначаемым в разных схемах
введения, может наиболее эффективно помочь компенсировать диабет. После
достижения компенсации углеводного обмена добавляется метформин. В даль-
нейшем при уменьшении дозы инсулина — терапевтический выбор. Значитель-
ной части больных СД 2 после 7-10-летнего стажа заболевания требуется до-
бавление инсулина.
Результаты собственных исследований. Приведенные выше данные иллю-
стрируются собственными наблюдениями. Нами обследовано 36 детей и под-
ростков с клинически диагностированным СД 2. Диагноз был верифицирован
на основании доказанной инсулинорсзистентности как минимум по одному из
трех изучаемых индексов (НОМА, Каго, Matsuda). У больных, получающих
инсулин, этот диагноз предполагался на основании высокого уровня С-пепти-
да в условиях нагрузки углеводистым завтраком и в дальнейшем подтверждал-
ся эффективным переводом на ПССП.
Возраст диагноза СД 2 составлял 10-17 лет, в среднем 14,5 лет, стаж забо-
левания — от 2 до 12 лет. Распределение по полу —11 мужчин и 25 женшин, со-

18.2. Особенности СД 2 у детей и подростков
отношение полов м:ж = 1:2,3. Из 36 больных 35 (97,2%) имели ожирение (SDS
ИМТ > 2), пациентка без ожирения — кореянка по национальности, склонность
к избытку массы тела (ИМТ — 24,0). Acanthosis nigricans наблюдался у 8 чело-
век (22,2%), поликистоз яичников — у 16% девочек. В 80,5% случаев диагнос-
тика СД была случайной при диспансеризации или при обследовании групп
повышенного риска. Наследственность: СД 2 у одного из родителей наблю-
дался в 11,1%, у родственников 2-3-й степени родства — в 83,3%, отсутствие
семейного анамнеза по СД 2 — в 5,6%. Уровень HbAlr колебался от 6,1 до 15%
(в среднем 13,1%). Один из видов аутоантител (ICA, IAA, GADA) выявлялся
в 45%, в титре, незначительно превышавшем норму. Средний уровень базаль-
ного С-иептида составлял 3.05 нг/мл (колебания 1,3-8,6). ИРИ — 24.7 мкЕД/
мл (колебания 6,6-92 при норме 2,3-26,4). У всех больных были положитель-
ны от 1 до 3 индексов инсулинорезистентности. Адекватная терапия ПССП по-
зволяла добиваться стойкой компенсации углеводного обмена. В большинстве
своем полученные данные близки к данным других исследований, полученных
в разных странах.
Острая манифестация диабета скетозом наблюдалась у 4 больных (11,1%)
с ожирением в возрасте 12-17 лет. Более низкий процент диагностики СД 2
в состоянии кетоацидоза (11% против 30-40% за рубежом) позволяет предпола-
гать, что часть детей с ожирением и острой манифестацией СД диагностирова-
ны как СД 1 и получают инсулинотерапию. Уровень НЬА1с в группе составлял
11,2-15,0%, доза инсулина— от 0,17 до 1,0 ЕД/кг, С-пептид базальный от 2,2
до 4,3 нг/мл (норма 1,1-4,4), индексы инсулинорезистентности положитель-
ные, 1С А 1:40 ЕД/'мл — в 1 случае. Перевод на бигуаниды (монотерапия) либо
в комплексе с сульфонилмочевшшыми препаратами был более успешным, чем
предшествовавшая инсулинотералия — достижение нормогликемии.
Профилактика. СД 2 относится к тем заболеваниям, при которых профи-
лактические мероприятия могут проводиться наиболее успешно. Если посмо-
треть на факторы риска его развития, становится очевидным, что борьба с ожи-
рением может явиться тем основным мероприятием, которое затормозит рост
распространенности этого заболевания или позволит даже уменьшить этот по-
казатель. Япония оказалась, пожалуй, пока единственной страной, где удалось
добиться снижения заболеваемости СД 2. И касается это детского населения.
В эпидемиологических исследованиях было зафиксировано падение уровня за-
болеваемости СД 2 среди детей средней школы приблизительно с 7 па 100 тыс.
между 1979 и 1994 гг. до 3.7 на 1 млн между 2000 и 2004 гг. Исследователи свя-
зывают это снижение с доказанным падением распространенности ожирения,
усовершенствованием диеты и увеличением физической активности.
В настоящее время обсуждается также возможность профилактики СД 2
у лиц с ожирением с помощью назначения бигуанидов, снижающих инсулино-
резистентность, однако строгих подтверждений этого из области доказатель-
ной медицины пока нет.

1 лава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
ЛИТЕРАТУРА
К подразд. 18.1
Алгоритмы специализированной мсдиципской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой. - 4-е изд., доп. — М., 2009. — Вып. 4. — 101 с.
Дедов И.И., Емельянов АО., Пстеркова ВА., Кураева ТЛ. Инсулиновая помпа влечении
сахарною диабета у детей и подростков. — М., 2008. — 39 с.
Дедов И.И.. Кураева Т.Л., Петперхова В А. Сахарный диабет у детей и подростков: Руковод-
ство для врачей. - М.: ГЭОТЛР-Медиа. 2007. - 247 с.
Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Инсулинотсрапия сахарного диабета 1 типа у де-
тей и подростков: Пособие для врачей. - М., 2003. 87 с.
Дедов И.И., Цетеркова В.А., Кураева ТЛ. Российский консенсус по терапии сахарною диа-
бета у детей и подростков // Сах. диабет: Снсцвьш. — 2010. — С. 1-8.
Касаткина Э.П. Профилактика, скрининг и лечение поздних диабетических осложнений
у детей и подростков: Актуал. вопр. дет. и подрост, эндокринол. — М., 1999. — С. 9 18.
Пстеркова В.А., Кураева ТЛ.. Андрианова ЕА., Емельянов А.О. Инсулинопые аналоги в ле-
чении сахарного диабета 1 типа у детей и подростков: Пособие для врачей / Под ред.
И.И. Ледова. - М., 2010. - 48 с. '
Пшеркова В.А., Кураева Т.Л., Андрианова ЕА. и др. Опыт применения аналога человече-
ского инсулина ультракороткою действия НовоРаиид (Аспарт) у детей // Сах. диа-
бет. - 2003. - №4 (21). - С.22-27.
ADA Clinical Practice Recommendations 2006 // Diab. Care. - 2000. - Vol. 29 (Suppl. 1).
Brand C.L. eX al. EASD// Diabetologia. - 2000. - Vol. 49 (Suppl. 1). - P. 1013.
Chiarelli F.. Casani A., Veirolti A. Diabetic nephropathy in children and adolescents: a critical re-
view with particular reference to angiotensin-converting enzyme inlubitors /7 Acta Pediatr.
Suppl. - 1998. - Vol. 425. - P. 42-5.
DCCT Research Group. Epidemiology of severe hypoglycemia in the DCCT// Amer. J. Med. —
1991. -Vol.90.- P. 450-459.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes treat-
ment on the development and progression of long-term complications in adolescents with
insulin dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial// J. Pedi-
atr. - 1994. - Vol. 125. - P. 177-88.
Iusuline Therapy / Ed. J.L. Leahy. W.T. Cefalu. - New York. Basel 2002. - 270 p.
ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium //* Pediatr. Diab. — 2009.
Vol. 10 (Suppl. 12).-210 p.
Kernel A.. Dedorsson I., Johansson B. el al. Prevalence of diabetic retinopathy in children and
adolescen with IDDM. A population — based multicentre study // Diabetologia. — 1997. —
Vol. 40(3).-P. 307-310.
King A. Expert. Rev. // Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 4 (1). - P. 15-23.
Rosenbloom A.L. Limited joint mobility in insuLm dependent childhood diabetes// Europ. J.
Pediatr. - 1990. - Vol. 149 (2). - P. 380-388.
Rudberg S., Osterby R. Diabetic glomerulopathy in young IDDM patients // Horm. Res. -
1998. Vol. 50 (Suppl. 1). - P. 17-22.
Said C, Coulon-Goea U„ Slama C. Severe carly-jnset polynturopathy in insulin dependent dia-
betes mellitus. A clinical and pathologicfl study /7 New Eng. J. Med. - 1992. — Vol. 326. —
P. 1257-1263.
Schemer A., Boyer В A. Diabetes Research and Clinical Practice // Diabetologia. - 2005. —
Vol. 69(1)! -P. 14-21.
Verruti A., Chiarelli F. Limited joint mobility in children with I type diabetes mellitus. Critical
Review //J. Pediatr. Lndocrin. - 1996. • Vol. 9 (1). - P. 3-8.

665
Литература
Young R. et al. Nerve function and metabolic control in teenage diabetics // Diabetes. — 1983. —
Vol. 32. - P. 142-47.
К иодразд. 18.2
Дедов И.И., Кураева ТЛ., Петеркова В.А. и др. Медико-генетическое консультирование п се-
мьях больных сахарным диабетом 1 типа: Метод, ретсомсид. МЗ РФ. — М.. 2000.
35 с.
Дубинина И.А.. Кураева ТЛ.. Петеркова В.А. Характеристика детей и подростков с сахар-
ным диабетом, не имеющих потребности в инсулине / Матер. Вссрос. конф. «Задачи
детской эндокринологии в реализации национального проекта "Здоровье"». — Уфа,
2008. - С. 34-36.
Петеркова В.А. Глюкофаж в лечении сахарного диабета типа 2 у детей и подростков //' Фар-
матска. - 2008. - № 17 (171). - С. 61-63.
Петеркова В.А.. Кураева Т.Л., Ремизов О.В., Щербачева Л.Н. Изучение фактороп риска, раз-
работка методов диагностики и лечения сахарного диабета 2 типа у детей и подростков
московской популяции: Метод, рекоменд. (№ 45). — М., 2004. — 12 с.
Петеркова В.А., Кураева ТЛ., Ремизов О.В. и др. Сахарный диабет 2 типа у детей и подрост-
ков: Метод, рекоменд. (№ 41). — М., 2005.
Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как
метод оценки качества лечебной помощи больным. — М, 2008. — 80 с.
American Diabetes Association. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus // Diab.
Care. - 2001. - .\e 24. - P. 1988 -1996.
American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children end adolescents// Diab. Care. —
2000. Vol. 23. - P. 381 389.
Arslanian S., Suprasongsin C. Differences "in the in vivo insulin secretion and sensitivity of healthy
black versus whir с adolescents // J. Pediatr. - 1996. - Vol. 129. - P. 440- 413.
Bloomgarden Z.T. Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic // Diab. Care. — 2004. —
Vol. 27. -P. 998 -1010.
Brooks-Worrell B.M.. Greenbaum С J., Palmer J.P. et al Autoimmunity to islet proteins in chil-
dren diagnosed with new-onset diabetes/7 J. Clin. Endocr. Metab. — 2004. - Vol. 89. —
P. 2222-2227
Dunstan D.W.. Zimmel P.Z., Welborn T.A. et al. The rising prevalence of diabetes and impaired
glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study // Diab. Care. —
2002. - Vol. 25. - P. 829-834.
Ehtisliam S„ Barrett T.G. The emergence of type 2 diabetes in childhood // Ann. Clin. Biochem. —
2004. - Vol. 41. P 10-16.
Ehtisham S., Hallersley A.T.. Dunger D.B., Валей T.G. First UK survey of paediatric type 2 dia-
betes and MODY // Arch. Dis. Child. - 2004. Vol. 89. - P. 526 529.
Fagor-Campanga A., Pettitl D.J., Engelgau MM. et al. Type 2 diabetes among North American
children and adolescents: an epidemiological review and public, health perspective//J. Pedi-
atr. - 2000. - Vol. 136. - P. 664-672. '
Gill-Carey O., llattersley A.T. Genetics and type 2 diabetes in youth // Pediatr. Diab. — 2007. -
Vol.8 (Suppl. 9). - P. 42-47.
Glaser N.S.Jones K.L. Noninsulin-dependent diabetes mellitus in Mexican-American children //'
West J. Med. - 1998. - Vol. 168. - P. 11.
Hathuut E.H., Thomas IV.. El-shahawy M. et al. Diabetic autoimmune markers in children and
adolescents with type 2 diabetes// Pediatrics. — 2001. - Vol. 107. - P. E102.
HaUemley AT., BruiningJ., Shield J. et al. 1SPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-
2007. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children // Pediatr. Diab.
2006. - Vol. 7. - P. 352 360.

Глава 18. Особенности сахарного диабета 1 и 2 типа в детском и подростковом возрасте
ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007. Type 2 diabetes mellitus in the child
and adolescent // Pediatr. Diab. - 2008. - Vol. 9. - P. 512-526.
Landin-OIsson M. Latent autoimmune diabetes in adults // Ann New York Acad. Sci. - 2002.
Vol. 958.-P. 112-116.
Miller J., SilversteinJ.H., Rosenbioom A±. Type 2 diabetes in ahd adolescent. In: Lifshits F., Ed.
Pediatric Endocrinology. - New York: Marcel Dekkcr, 2007. - P. 169-188.
Mohan V.,Jaydip R. Type 2 diabetes in Asian Indian youth // Pediatr. Diab. - 2007. — Vol. 8
(Suppl. 9). - P. 28-34.
MokdadA.H., Ford E.S., Bowman ЕЛ. et al. Diabetes trends in U.S.: 1990-1998 // Diab. Care. -
2000. - Vol. 23. - P. 1278- 1283.
Morales A.E.. Rosenbioom A.L. Death caused by hyperglycemic hyperosmolar state at the onset of
type 2 diabetes// J. Pediatr. - 2004. - Vol. 144. - P. 270-273.
Peetigrew D.C. Index of suspicion. Case 2. Diagnosis: hyperglycemic nonketotic hypertonicity
(HNK1I) // Pediatr. Rev. - 2001. - Vol. 22. - P. 169-173.
Pinhas-Hamiel O., Dolan L.M., Zeitler P. Diabetic ketoacidosis among obese African-American
adolescents with NIDDM // Diab. Care. - 1997. - Vol. 20. - P. 484-486.
Pinhas-Hamiel 0., Zeitler P. Clinical prescntacion and treatment of type 2 diabetes in children //
Pediatric Diab. -- 2007. - Vol. 8 (Suppl. 9). - P. 16-27.
Pinhas-Hamiel O., Zeitler P. The global spread of type 2 diabetes in children and adolescent* //
J. Pediatr. - 2005. - Vol. 146. - P. 693-700."
Reinehr T. Clinical presentation of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents // Int. J.
Ones. (Lond.). - 2005. - Vol. 29 (Suppl. 2). - P. S105-S110.
Reinehr Т., SchoberE., WiegandS. el al. Beta-cell autoantibodies in children with type 2 diabetes
mellitus: subgroup or misclassification? // Arch. Dis. Child. — 2006. — Vol. 91. -- P. 473 -
477.
Rowley M.J.. Mackay I.R., Chen Q.-Y. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase discrimi-
nate major types of diabetes mellitus // Diab. - 1992. - Vol. 41. — P. 548-551.
Sayeed MA., llunsain M.Z., Banu A. et al. Prevalence of diabetes in a suburban population of
Bangladesh// Diab. Res. Clin. Pract. - 1997. - Vol.34. - P. 149-155.
Service FJ„ Rizza R.A., Zimmerman B.R. el al. The classification of diabetes by clinical and
С-peptide criteria. A prospective population based study // Diab. Care. - 1997. — Vol. 20.
P. 198-201.
Turner R., Stratton 1., Morton V. et al. For the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
UKPDS 25: autoantibodies to islet cell cytoplasma and glutamic acid decarboxylase for pre-
diction of insulin requirement in type 2 diabetes// Lancet. — 1997. — Vol. 350. - P. 1288-
1293.
Umpaichiira V., Banerji M.A., Castells S.A. Autoantibodies in children with type 2 diabetes mel-
litus//J. Pediatr. Endicrinol. Metab. - 2002. - Vol. 15. - P. 525-530.
Umpierrez G.E., Cash M.M., Gebhart S.P. et al. Diabetic ketoacidosis in obese African Ameri-
cans // Diab. - 1995. - Vol. 44. - P. 790-795.
Weintrob N., Stern E., Klipper-Aurhach Y. et id. Childhood obesity complicating the differential
diagnosis of maturity-onset diabetes of the young and type 2 diabetes// Pediatr. Diab. -
2008. -Vol. 9. -P. 60-64.
Wilkin T.J. Diabetes: 1 and 2, or one and the same? Progress with the accelerator hypothesis //
Pediatric Diab. - 2008. - Part II. - P. 23-32.
Zachrisson Т., Tibell C, Bang P., Ortqvist E. Prevalebce of type 2 diabetes among known cases of
diabetes aged 0-18 years in Sweden // Diabetologia. — Vol. 46. - P. A25.
Zimmel P., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic //Na-
ture. - 2001. - Vol. 414. - P. 782-787.

МОНОГЕННЫЕ ФОРМЫ
САХАРНОГО ДИАБЕТА
У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
В.А. Петеркова, ТА. Кураева,
Л.И. Зильберман, АО. Емельянов
19.1. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ С АУТОСОМНО-
ДОМИНАНТНЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ (MODY)
Термин MODY — акроним названия Maturity-Onset Diabetes of the Young (диа-
бет взрослого типа у молодых лиц)., впервые введен R.B. Tattersall. MODY объ-
единяет гетерогенную группу заболеваний с аутосомно-доминантным типом
наследования. Мутации в различных генах приводят к дисфункции [3-клсток,
что приводит к формированию нарушений углеводного обмена. Первый ген
MODY-2 (мутация гена глюкокиназы) был идентифицирован в 1992 г. В на-
стоящее время описано уже более 8 генов, дефекты в которых приводят к раз-
витию определенного типа MODY.
В доинсулиновую эру в немецкой литературе сообщалось о случаях мягко-
го течения диабета у детей, обозначенных как «невинный» диабет в молодом
возрасте. В джослиновском учебнике 1924 г. были описаны четыре пациента со
строго семейным анамнезом сахарного диабета, который был диагностирован
до 20-летнего возраста, причем пациенты обходились только диетотерапией на
протяжении 9-21 года. В 1928 г. P.J. Cammidge было высказано предположение
о доминантном наследовании мягкой формы диабета. В 1974 г. R.B. Tattersall
представил родословную семейной формы диабета, в которой прослеживался
аутосомно-доминантный тип передачи заболевания. В следующей публикации
R.B. Tattersall и S.S. Fajans ввели абревиатуру MODY' (1975).
Заподозрить MODY можно, если дебют заболевания произошел в моло-
дом возрасте (до 25 лет), у пациента отсутствует ожирение и в наследствен-
ности прослеживается заболеваемость СД в двух поколениях и более. Частота
MODY в Великобритании составляет до 10% всего «диабета не 1 типа». Можно
предполагать, что истинная распространенность MODY окажется значительно
выше.
Глава
19

Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у детей и подросткоп
Эпидемиология. Истинная распространенность MODY к силу редкости
данного заболевания и сложности диагностики неизвестна. В литературе име-
ются сообщения, что частота MODY составляет от 0,15 до 17,4% случаев диабета
(в среднем 2-5%). Скрининг больных СД в Германии показал, что 1,8% удовлет-
воряют критериям этого типа диабета. Наименее изученным и дискутабельным
является вопрос о распространенности отдельных подтипов синдрома.
Патогенез. В патогенезе метаболических нарушений при MODY ведущая
роль принадлежит первичному нарушению секреции инсулина. В настоящее
время открыты мутации в 5 различных генетических локусах, приводящих
к развитию данного синдрома. Предполагается, что часть локусов еще неиз-
вестна. Один из пяти вариантов мутаций поражает глнколитнческнй энзим
глюкокиназы (GCK), остальные четыре— гены, кодирующие факторы транс-
крипции, такие как ядерные факторы гелатонитов HNF-1a (ECF1), 4а (РТЛ4а),
/|3 (TCF2) иинсулиновый иромоторный фактор 1 (1PF1) (табл. 19.1).
Таблица 19.1
Генетическая характеристика MODY
Подтип MODY
Генный продукт Хромосомная локализация
MODY-l
: Н\Т-4а
20q
MODY-2
! MODY-3
\GCK
\HNF-1a
Д7р__
•• MOpY-£
» MODY-5
\IPF1
jtfWMp
{ 13g
117ч"
! MODY-6
NeuroDI или ВКТЛ 2
! Неизвестна
Примечание: GCK- глюкокиназа; HNF (hepatocyte nuclear factor)— печеночный ядерный
фактор: IPF (insulin promoter factor) — пне-улм новый иромоторный фактор: Neurol) 1 (neurogenic
differential ion factor 1) — фактор нейрогенной дифференциации.
Установление точного диагноза MODY важно как для выбора метода те-
рапии и прогноза для здоровья, так и для генетического консультирования
в семьях. Однако без молскулярно-генетического исследования установление
этого диагноза во многих случаях затруднительно. С одной стороны, возможна
большая концентрация среди родственников полигенпо наследующегося СД 2
в силу его высокой распространенности в популяции. С другой стороны, при
«скудных», малочисленных родословных трудно установить факт доминантно-
го наследования, это тем более справедливо в отношении спорадических слу-
чаев MODY — при мутации de novo.
Молекулярная эпидемиология и клиническая картина. Хотя в целом
для MODY характерны достаточно раннее начало, мягкая манифестация и дли-
тельное отсутствие инсулинозависимости, молекулярно-генетическая диагнос-
тика позволила выявить некоторые клинические особенности различных под-
типов синдрома.

19. J. Сахарный диабет с аутосомно-доминантным типом наследования (MODY)
MOD Y-2, являющийся результатом мутации гена глюкокиназы, имеет наи-
большую распространенность в Италии и Франции (до 56%). В других странах
частота его среди всех форм MODY составляет 15- 18%. Описано уже более
230 различных мутаций гена глюкокиназы.
Глюкокипаза относится к ферментам семейства гексокиназ. Она является
катализатором процесса фосфорилирования глюкозо-6-фосфата, т.е. активи-
зирует метаболизм глюкозы на первом этапе, конечным продуктом реакции
является высвобождение АТФ в результате процессов гликолиза. Ген глюко-
киназы, расположенный на коротком плече хромосомы 7, включает 12 экзонов.
Большинство описанных при MODY мутаций обнаружены в 7-м и 8-м экзонах.
Ген глюкокиназы экспрсссируется в гепатоцитах, (3-клетках и костной ткани.
Патогенез гипергликемии при MODY-2 обусловлен как сниженной секрецией
инсулина вследствие снижения чувствительности к глюкозе, так и нарушением
метаболизма глюкозы в печени. Снижение активности измененной глюкоки-
назы приводит к нарушению чувствительности (3-клеток к стимулирующему
действию глюкозы вследствие повышения порога концентрации глюкозы, сти-
мулирующей секрецию инсулина. В зависимости от вида мутации, снижение
скорости секреции инсулина может достигать G096. У больных с мутациями
глюкокиназы нарушены также процессы накопления гликогена в печени и по-
вышена скорость глюконсогенсза, при этом наблюдается нарушение подавле-
ния продукции глюкозы печенью при физиологических концентрациях инсу-
лина, что еще больше усугубляет гипергликемию натошак.
MODY-2 имеет наиболее легкое течение сахарного диабета — отмечается
умеренная гипергликемия натощак (5,5-8 ммоль/л), которая обычно не про-
грессирует. Развитие кетоацидоза не характерно. Секреция инсулина может
достигать некоторого максимума, однако инсулиноиый ответ не соответству-
ет данному уровню гликемии. Симптомы заболевания обычно отсутствуют,
диагноз может быть установлен в любом возрасте при проведении рутинного
обследования по поводу другого заболевания. Клинические проявления обна-
руживаются обычно лишь в пожилом возрасте. Нередка также манифестация
у женщин в период беременности, при этом несмотря на наличие сахарною диа-
бета у матери макросомия не характерна, очевидно, в связи с низкими резерв-
ными возможностями р-клеток у пораженных плодов и ответ на пшергликемию
у матери. Изредка нарушения углеводного обмена могут выявляться уже к году
жизни и у большинства — к окончанию периода полового созревания. Явная
форма сахарного диабета развивается примерно у 50% носителей мутаций.
Уровень ПЬА,С — около или немного выше верхнего предела нормальных
значений. Иногда у детей с MODY ошибочно диагностируется сахарный диа-
бет 1типа и назначается ннсулинотсрапия. Обычно у детей с MODY наблю-
дается чрезвычайно хорошая, не составляющая большого труда, компенсация
углеводного обмена, включая показатели НЬА1с, мониторинг уровня гликемии,
при небольшой потребности в инсулине до 0,5 ЕД/кг/сут вне периода «медо-
вого месяца», без тенденции к кстозу с гипергликемией.

Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у детей и лодросткоп
MODY-3 наиболее часто регистрируется r Англии, Норвегии и Германии,
а также в Азии, частота его составляет до 70% от всех форм MODY. В осно-
ве его развития лежит мутация в гене ядерного фактора гепатоцитов 1а. Ген
FWF- 1о. является фактором транскрипции и участвует в экспрессии несколь-
ких генов печени, а также слабым трансактиватором гена инсулина. Для данной
мутации характерно снижение секреции инсулина в ответ на введение глюкозы
или лейцина при отсутствии инсулинорезистентности.
Для MODY-3, развивающегося вследствие мутации гена HNF-la, харак-
терно относительно более позднее начало (в основновном после 10 лет), но
быстрое прогресенрование от нарушенной толерантности к глюкозе до явной
формы сахарного диабета. Течение заболевания более тяжелое, чем MODY-2,
с возможным развитием ретинопатии, которое определяется не столько дли-
тельностью заболевания, ско.чько степенью нарушения углеводного обмена.
ТТснетрантность мутантных генов существенно выше, чем MODY-2, у основ-
ной массы пораженных родственников развивается явная форма СД.
Пациенты с мутацией HNF- /а обычно имеют нормогликемию до подрост-
кового возраста. Начальным нарушением является появление постпрандиаль-
ной гипергликемии в результате недостаточного повышения инсулина в ответ
на стимуляцию глюкозой. При проведении ПГТТ уровень глюкозы через 2 ч
может быть 12,0 ммоль/л и выше, даже если уровень глюкозы натощак был
в пределах нормы.
Эти пациенты могут первоначально хорошо компенсироваться диетой; низ-
кая доза сульфоиилмочевинных препаратов присоединяется при стабильном
повышении НЬА1с. Пациенты особенно чувствительны к сульфонилмочевин-
ным препаратам, реакция на которые в 4 раза выше, чем при СД 2 [Delepine М.
ct al., 2000]. В 25-35% случаев пациентам в конечном счете потребуется лече-
ния инсулином, поскольку недостаточность секреции инсулина прогрессиру-
ет. Причины этого прогрессирующего ухудшения функции р-клеток еще не
поняты.
Ген, кодирующий ядерный фактор гепатоцитов 4а, мутация которого ассо-
циирована с развитием MODY-1, является регулятором экспрессии HNF-la.
По-видимому, он оказывает опосредованное влияние на функцию Р-клеток
через HNF-la. Экспрессируется в печени, почках, поджелудочной железе
и кишечнике. Распространенность MODY-1 не превышает 1% от всех форм
MODY.
Клиническом картина у пациентов с MODY-.1 характеризуется выражен-
ной вариабельностью проявлений. Нарушения углеводного обмена чаще ре-
гистрируются в возрасте 9-13 лет, чаще асимлтоматичеекие, у одних больных
они длительно носят преходящий характер, у других быстро прогрессируют до
клинической формы сахарного диабета с возможным развитием кетоацидоза,
который чаще развивается у лиц с избыточной массой тела. По тяжести тече-
ния и частоте развития осложнений этот подтип близок к MODY-3, но имеет
более низкую пеиетраптность.

19.1. Сахарный диабет г аутосомно-доминаптным типом наследования (MODY)
MODY-4 (мутация 1PF-1) — наименее изученная форма вследствие ее
редкости, манифестирует обычно в более позднем возрасте — от 17 до 60 лет
и старше 1Дедов И.И. и др., 2002].
Ген фактора 1 регуляции гена промотора инсулина, мутации которого при-
водят к развитию MODY-4. также является фактором транскрипции, контро-
лирующим развитие поджелудочной железы и экспрессию ключевых генов,
контролирующих работу р-клеток, включая ген инсулина. Генетический де-
фект приводит к нарушению развития р-клеток и экспрессии переносчиков
глюкозы. При гомозиготных мутациях IPF-1 наблюдается врожденная форма
диабета с агенезией поджелудочной железы и резко выраженными проявлени-
ями синдрома мальабсорбции. Возможно развитие микро- и макроваскуляр-
ных сосудистых осложнений.
Пациенты с мутациями гена HNF-lp (MODY-5) имеют сопутствующий по-
ликистоз почек, который может проявляться клинически от небольших почеч-
ных нарушений до тяжелой урогениталъной патологии, что делает эту форму
заболевания наиболее тяжелой. Ген, кодирующий HNF-ip. является фактором
транскрипции и экспрессируется в поджелудочной железе и почках. Заболева-
ние почек нередко предшествует развитию диабета. Среди родственников без
нарушения углеводного обмена также описывается высокий процент почечной
патологии, поликистоз почек, протеинурия, возможно развитие почечной не-
достаточности с летальным исходом от уремии. Другие экстрапанкреатические
проявления включают аномалии строения матки и половых органов, патологи-
ческие печеночные тесты, подахру, повышенное выделение солей мочевой кис-
лоты, желудочно-кишечные нарушения типа пилореетеноза. Сахарный диабет
при MODY-5 редко возникает до 10-летнего возраста и характеризуется мягким
течением с хорошей компенсаций на диете или небольших дозах инсулина. Од-
нако раннее появление нефропатии, которое может предшествовать нарушениям
углеводного обмена, заставляет отнести этот подтип в разряд наиболее тяжелых.
Механизм развития диабета — комбинация печеночной инсулинорсзистентности
и дисфункции р-клеток. Ухудшение функции р-клеток прогрессирует быстрее,
чем при диабете, вызванном мутациями HNF-tou может встречаться диабетиче-
ский кстоацидоз, пациенты не чувствительны к сульфонилмочевинпым препара-
там. Многие пациенты в конечном счете нуждаются в лечении инсулином.
Для больных диабетом и далее их родственников без нарушения углеводно-
го обмена характерны также различные урогенитальные нарушения.
Лечение. В первые годы, а иногда и десятилетия заболевания, углеводный
обмен больных с MODY удается компенсировать либо только диетой, либо
в сочетании с пероральными сахаросиижающими препаратами (обычно про-
изводными сульфоиилмочевины). В некоторых случаях при острой манифе-
стации диабета, спровоцированной каким-либо фактором, больным временно
приходится назначать инсулинотерапию, с тем чтобы снять глюкозотоксич-
ность. Такие же эпизоды временной инсулинопотребности могут появляться
на протяжении жизни, как правило, при наличии стрессовых ситуаций.

Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у летен и подроем ков
При MODY-3 по мере прогрессирования (Э-клеточной дисфункции требует-
ся нарастание с возрастом терапевтической активности. У детей и подростков
в большинстве случаев достаточно бывает только диеты. Однако как только
клеточная дисфункция становится клинически очевидной, предпочтительнее
назначение вначале оральных сахароснижаюших препаратов, а позже инсули-
на. Когда следует начинать лекарственную терапию? В этом вопросе пока нет
единого мнения и единого подхода. P.R. Njolstad и соавт. (2005) предлагают
переходить на медикаментозную терапию при уровне гликемии натощак выше
8ммоль/л, а через 2ч— выше 12ммоль/л или в случае наличия глюкозурии
у пациента.
Уже давно известно, что толбутамид улучшает толерантность к глюкозе
у молодых пациентов с «мягким» диабетом. Помощь может быть очевидной
в случае, когда пациентам с MODY удается избегать гипогликемии, поскольку
эти пациенты имеют более высокую чувствительность к сульфонилмочевип-
иым препаратам, чем здоровые лица. Тем не менее небольшие дозы сульфо-
пилмочевииных препаратов должны явиться в первую очередь препаратами
выбора у пациентов с MODY-3. Отдельным пациентам с MODY-3 требуется
инсулинотерапия уже в подростковом возрасте.
MODY-2 обычно хорошо контролируется физическими нагрузками и уме-
ренным ограничением легкоусвояемых углеводов. Предполагается, что если
у такого больного появляется потребность в инсулине, то у него имеется со-
четание с другим типом диабета.
Осложнения. Вопрос о частоте осложнений у больных MODY изучен
слабо. Так, J.M. Steel и соавт. (1976) сообщил о 4 молодых пациентах с про-
лиферативиой ретинопатией, развившейся спустя 1-7 лет после диагностики
инсулиннезависимого диабета. Однако в норвежских семьях с MODY наблю-
дения поражения органов зрения редки. В целом считается., что среди больных
MODY-3 специфические диабетические осложнения встречаются реже, чем
при СД 1. Пациенты cMODY-2 могут быть успокоены очень низким риском
развития каких-либо диабетических осложнений.
Когда следует заподозрить MODY? В настоящее время чрезвычайно
важна информированность врача о наличии нового типа СД. Любое, даже не-
значительное повышение гликемии у ребенка должно быть самым тщатель-
ным образом изучено. То же самое касается и диагностируемой нарушенной
толерантности. Большую помощь может оказать семейный анамнез, поскольку
данный синдром имеет аутосомно-домииантное наследование. У ближайших
родственников нередко выявляется гестационный диабет. Пенетрантиость для
MOUY-3 составляет более 90%. В то же время когда у пациента диагности-
рован MODY-2, пораженные родители могут быть даже не диагностированы,
поскольку заболевание часто имеет неуловимую симптоматику и диагностиру-
ется спустя много лет. Ожирение, которое характерно для СД 2, не характерно
для MODY. Однако драматическое увеличение распространенности ожирения
в детской и юношеской популяции приведет в ближайшее время к тому, что

19.2. Неонатальный сахарный диабет
часть пациентов с MODY будут иметь ожирение. Однако осповновным кли-
ническим признаком у этих пациентов сохранится отсутствие инсулинорези-
стентности и наличие р-клеточной дисфункции. Одним из диагностических
признаков MODY может быть наличие длительной ремиссии и даже парадок-
сальное снижение уровня i ликированного гемоглобина.
Генотинирование в большинстве случаев позволяет подтвердить диагности-
ческий поиск, однако очевидно, что для ряда подтипов MODY мутации в генах
еще не найдены. Учитывая высокую стоимость молекулярно-генетического ис-
следования, генотипирование следует проводить у лиц, имеющих значимые
клинические проявления MODY.
19.2. НЕОНАТАЛЬНЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Сахарный диабет, развивающийся в первые 6 мес. жизни, является редким, но
потенциально разрушительным заболеванием. Он встречается с частотой от
1:300 000 до 1:500 000 новорожденных. J.С. Kitselle в 1852 г. представил первое
описание сахарною диабета, который развился у его сына вскоре после рож-
дения: появились симптомы сахарного диабета, сопровождаемые истощением
и закончившиеся смертью спустя несколько месяцев. Эту форму заболевания
назвали врожденный сахарный диабет, хотя клинические симптомы заболева-
ния не всегда проявляются сразу после рождения. В дальнейшем данную фор-
му заболевания стали называть неонатальным сахарным диабетом (НСД).
Hutchinson и соавт. впервые выделили перманентную и транзиторную фор-
мы врожденного или неонатального СД (ПНСД и ТНСД). Эти две основные
группы характеризуются главным образом клиническими различиями по про-
должительности иисулинозависимости после манифестации. При ТНСД иису-
линотерапия требуется в течение первых нескольких месяцев жизни, но менее
чем через 18 мес. наступает ремиссия заболевания с последующим рецидивом
через несколько лет. При ПНСД ремиссии заболевания не наблюдается. По
объединенным литературным данным, ТНСД встречается несколько чаще, чем
ПНСД (57% против 43%).
Кроме того, выделяют сиидромальные формы НСД (рис. 19.1).
Причинами развития заболевания являются нарушение развития или пол-
ное отсутствие поджелудочной железы или островковых клеток, что приводит
к нарушению адекватной секреции инсулина.
Транзиторный неонатальный сахарный диабет. ТНСД является резуль-
татом нарушения продукции инсулина, развивающейся после рождения. На
долю ТНСД приходится 50-60% случаев неонатального диабета. Обычно на-
блюдается внутриутробное замедление физического развития: дети рождаются
с малой массой тела по отношению к гестационному возрасту (ниже 2-й пер-
цептили). Высокая степень внутриутробной задержки роста в значительной
степени связана с определяющей ролью инсулина в эмбриональном росте, осо-
бенно в течение последнего триместра беременности.

674
Глава 19. Моногспные формы сахарного диабета у детей и подростков
Неонатальный диабет
Транзиторный
неонатальный
диабет (45%)
Перманентный
неонатальный
диабет (45%)
—•*
6qZAC
71%
Kir6.2
11%
5UR1
11%
INS
16%
Kir6.2
29%
SUR1
12%
GCK
3%
Т
Синдромы
и панкреатическая
аплазия (10%)
v
FOXP3
HNF-1&
IPF1
(45%)
Рис. 19.1. Формы неонатального сахарного диабета: 6qZAC— фактор транскрипции,
расположенный на б-й хромосоме; Kin5.2, SUR1 — субъединицы АТФ-зависимых калиевых
каналов; INS— ген инсулина; GCK— ген глюкокиназы; FOXP3— ген регулятора транс-
крипции; HNF-lfi— ген ядерного фактора гепатоцитов 1J5
Предполагается, что инсулин у плода действует как ростовой фактор, а по-
сле рождения в основном как регулятор метаболизма энергии. Похожий «до-
гоняющий рост» был отмечен у падиентов с внутриутробной задержкой роста,
и во множестве исследований отмечена связь между скоростью раннего ро-
ста и предрасположенностью к развитию СД 2 и метаболического синдрома.
Молекулярные механизмы, лежащие в основе этой предрасположенности, не
ясны, но развитие инсулинорезистеитности, возможно, связано со сниженным
уровнем адипонектипа. Предполагается, что повышенная активность калиевых
каналов, связанная с мутациями гена KCNJ11, может лежать в основе наруше-
ния чувствительности к инсулину и приводить к развитию диабета.
Гииергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появ-
ляются после рождения. Иногда отмечается обменный ацидоз и очень редко
кетоиурия и кетонемия. Степень гипергликемии различна и может достигать
уровня 70- 100 ммоль/л. Коматозные состояния для новорожденных не ха-
рактерны. Инсулинотерапия требуется всем больным на протяжении не ме-
нее чем 15-18 мес. На фоне терапии инсулином состояние ребенка быстро
улучшается, купируется обезвоживание, снижается гликемия., увеличивается
масса тела.

19.2. Неонатальный сахарный диабет
6
Антитела к островковым клеткам при этом не определяются, а ассоциация
с гаплотипами генов HLA класса II, характерными для диабета типа 1. отсут-
ствует. Высказывается предположение, что в развитии ТНСД может быть по-
винен дефект в созревании р-клеток. Возврат заболевания наблюдается чаше
в подростковом возрасте или во взрослом состоянии. Хотя этот возврат болез-
ни обычно является неаутоиммунным типом диабета, связан ли он с дефици-
том инсулина и/или с инсулинорсзистентностью, остается неясным. Например,
постоянная гилергликсмия требовала терапии инсулином у 5 из 7 пациентов
с ТНСД в возрасте старше 8 лет во французской когорте. В другом большом
исследовании ТНСД сахарный диабет возвращался у 11 из 18 пациентов стар-
ше 4-летнего возраста. Таким образом, «траизиторная» форма заболевания
является, вероятно, результатом постоянного дефекта Р-клеток с различной
экспрессией на протяжении роста ребенка и его развития. Главным фактором
в повторной манифестации диабета является, вероятно, половое созревание,
сопровождающееся существенной ицеулшюрезистентпостыо.
Первый случай ТНСД описан в нашей стране в 2002 г. И.И. Дедовым и со-
авт., были представлены также результаты молекулярно-генетического иссле-
дования — обнаружена дупликация локуса 6q24.2.
Генетика ТНСД. ТНСД возникает обычно спорадически, но передача от
родителей была зарегистрирована приблизительно у '/3 пациентов, некоторые
из них имели отцов без диабета.
Изосомия хромосомы 6, переданная от родителей, была обнаружена у не-
скольких не связанных между собой пациентов с ТНСД.
Эти наблюдения позволяют предположить, что ТНСД может быть резуль-
татом импритинга гена, расположенного на хромосоме 6q24 и представленного
экспрессируютимся геном от родителей.
Ядерный фактор гепатоцитов 1f3 (HNF-1fi). Мутации в гене HNF-1fi, так-
же называемом фактором транскрипции 2, ответственны за развитие двух син-
дромальных форм СД — MODY-5 и ТНСД. У этих пациентов гипергликемия
сочетается с почечной патологией и нарушениями строения половых органов,
включая вагинальную аплазию и аплазию мюллеровых протоков. Хотя этот
ген кодирует печеночный фактор транскрипции, он экспрессируется и в ряде
других тканей: почки, легкие, мочеполовые пути, тимус.
Перманентный неонатальный сахарный диабет. ПНСД встречается не-
сколько реже, чем траизиторная форма заболевания. По определению, диабет
развивается в неонаталъном периоде и никогда не проходит стадии инсулино-
пезависимости. Таким образом, в отличие от новорожденных с транзиторным
диабетом, при ПНСД секреция инсулина поджелудочной железой никогда не
восстанавливается, и больные остаются инсулинозависимыми всю жизнь. Раз-
личить эти две формы заболевания в период манифестации сложно, поскольку
никаких клинических особенностей, которые могли бы предсказывать, будет
ли больной в конечном счете иметь перманентную или транзиторную форму,

Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у детей н подростков
мет. Однако случаи с перманентной формой не всегда имеют внутриутробную
задержку роста, как это наблюдается при ТНСД.
В то же время, по данным М. Polak и соавт. (2004), для ПНСД в большин-
стве случаев характерна внутриутробная задержка роста.
Среди ряда генов, дгуташш в которых вызывают развитие ПНСД, большой
интерес представляет ген глюкокнназы, гетерозиготные мутации в котором вы-
зывают развитие MODY-2. развивающегося у детей более старшего возраста
и характеризующегося легким, ннсулпннезависнмым течением. В то же время
гомозиготные или комлаундные гетерозиготные мутации в этом гене вызыва-
ют ПЫСД. Одной из причин развития ПНСД, как было установлено, являются
мутации в гене инсулина (/N5) и его предшественников. Обнаружено 10 ре-
цессивных мутаций, приводящих к нарушению образования инсулина из его
предшественников.
К' KCNJ11
Рис* 19,2. Схема, иллюстрирующая роль глюкокиназы и АТФ-зависимых\калиевых
каналов в (З^клетке:
АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; Г-б-Ф — глюкозо-6-фосфат
В ряде работ представлены случаи ТНСД и ПНСД. связанного с мутацией
в гене KCNJ11, и, в частности, показана эффективность лечения данного типа
сахарного диабета с помощью сульфонилмочевинных препаратов.
Вход глюкозы (Г) в клетку обеспечивается глюкозным транспортером
(Glut); далее глюкоза под влиянием глюкокнназы превращается в глюкозо-б-
фосфат (Г-б-Ф). В процессе гликолиза Г-б-Ф превращается в пируват, который
поступает в митохондрии. Лнруват метаболизнруется до СО, и Н20; образую-
щаяся при этом энергия используется для превращения АДФ в АТФ. Увели-

19.2. Неонатальный сахарный диабет
чеиие соотношения АТФ/ЛДФ закрывает ЛТФ-зависимые калиевые каналы,
происходит деполяризация мембраны и активация кальциевых каналов. В ре-
зультате кальций входит в клетку, что активирует секрецию инсулина.
Обнаружены три мутации (Q52R, V59G и I296L), вызывающие наиболее
тяжелую форму заболевания, включающего, кроме НСД, задержку интеллек-
туального развития, эпилепсию, ассоциированную с гипогликсмиями, и дис-
морфические особенности [Polak М., 2004]. Этот симптомокомплекс получил
в дальнейшем наименование UEND-синдрома (Delay, Epilepsy, Neonatal Dia-
betes). Пациенты без судорог были определены как имеющие iDEND-синдром
(intermediate — средней тяжести).
В дальнейшем мутации в гене KCNJ11 были идентифицированы и у боль-
ных с ТНСД.
Кроме этого, мутации в гене АВСС8, кодирующем субъединицу SUR1, ко-
торая содержит рецептор сульфопилмочевипы, также ассоциированы с разви-
тием как ПНСД, так и ТНСД.
Синдромалъные формы НСД. Кроме основных двух форм ИСД, было
идентифицировано множество клинических синдромов, связанных с ПНСД.
Ген, кодирующий ин с у липовый про моторный фактор 1 (IPF-1).
Впервые был описан у ребенка с агенезией поджелудочной железы и призна-
ками эндокринной и экзокрииной недостаточности. Инсулиновьтй промотор-
ный фактор 1, казалось, был хорошим кандидатом для исследования роли экс-
прессии этого гена в развитии агенезии поджелудочной железы и регуляции
ее экзокрииной и эндокринной функции, а позже — как регулятора экспрессии
гена инсулина и соматостатина. Ребенок был гомозиготным по отдельной ну-
клеотидной дслеции в пределах колона 63 и IPF-1 (Pro63fsdelC).
IPEX-симдром (FOXP3) — иммунная диерегуляция, полиэндокрино-
патия, энтеропатия, Х-сцеплениые. Изначально был описан Powell и со-
автм а позднее Bennett и соавт., которые описывали этот синдром как редкую
гетерогенную группу нарушений с фатальным исходом. При данном синдроме
наблюдается повреждение многих органов и тканей, с развитием НСД, колита
с тяжелой хронической диареей с атрофией реснитчатого эпителия, аутоим-
мунным тиреоидитом с гипотиреозом, экземы, гемолитической анемии, тром-
боцитопении и частыми инфекциями. Большинство детей умирает на первом
году жизни от сепсиса. В некоторых случаях была описана агенезия островков
Лаигерганса.
Синдром Уолкотт—Роллисопа (EIF2AK3). В начале 1970-х годов Wol-
coLt и Rallison описали новое рецессивное заболевания у трех сибсов с разви-
тием перманентного врожденного или манифестировавшего в младенчестве
сахарного диабета, множественной эпифезиальной дисплазии и задержки ро-
ста. При аутопсии обнаружены множественные поражения разных органов:
тяжелая гипоплазия поджелудочной железы с дезорганизацией архитектуры
островков, с небольшим количеством инсулин-положительных и преоблада-
нием глюкагоп-положительных клеток, гистологические изменения костной

Глава 19. Моиогенные формы сахарного диабета у детей и подростков
ткани, кардиомегалия, дисплазия коры мозжечка. Клинически определялись
НСД, задержка интеллектуального развития, почечная и печеночная дисфунк-
ция. При таких множественных поражениях у пациента была обнаружена лишь
одна мутация — мозаичная делеция части хромосомы 15 (15qll-12) в 65% ис-
следованного кариотипа. В 2000 г. Dclepine и соавт. использовали два близко-
родственных семейства, чтобы исследовать локус 2р12. В пределах этого локу-
са находится ген EIF2AK3, который активно экспрессируется в островковых
клетках, действуя в качестве регулятора синтеза белка. Анализ родственных
семей с синдромом Уолкотт-Роллисопа подтвердил наличие мутации в виде
замены аминокислоты, встречающиеся вЕ1Р2ЛКЗ; связанных с заболеванием
в каждой семье.
Терапия НСД. До недавнего времени терапия инсулином являлась един-
ственным методом лечения нсонатального СД и представляла в большинстве
случаев значительные трудности в связи с малым возрастом ребенка. Исполь-
зовались различные схемы инсулинотерапии: традиционная, интенсифици-
рованная, применение только пролонгированного инсулина. Потребность
в инсулине у каждого ребенка индивидуальна и может колебаться от 0,1 до
1,0 ЕД/кг/сут и более. В некоторых центрах использовали непрерывное под-
кожное введение инсулина с помощью инсулиновых помп.
Обнаруженные мутации в гене KCNJ11 открыли большие перспективы
в совершенствовании терапии НСД применением препаратов сульфанилмоче-
вины. Данная терапия оказалась успешной у 90% больных с мутациями в дан-
ном гене, причем независимо от длительности инсулинотерапии, в том числе
и через много лет после манифестации НСД,
Что интересно, у пациентов с НСД в сочетании с синдромом DEND, имею-
щих мутации V59M, R201C в гене KCNJ11, назначение препаратов сульфанил-
мочевины приводило к улучшению неврологической симптоматики. A. Hatter-
sley продемонстрировал 4 клинических случая DEND синдрома у детей пер-
вых лет жизни, перевод которых с инсулина на препараты сульфанилмочевины
приват к значительному улучшению интеллектуального и моторного развитая.
Эти препараты могут проникать через гематоэнцефалический барьер, связы-
ваясь с АТФ-зависимыми К1-каналами мозговой ткани, улучшая когнитивные
и двигательные функции.
Установление мутаций в гене KCNJ11 и связь данной мутации с эффектив-
ной терапией сульфанилмочевинными препаратами при НСД поистине уди-
вительна, поскольку впервые была продемонстрирована возможность терапии
наиболее тяжелой формы сахарного диабета — НСД пероралъными препарата-
ми с эффективностью, превосходящей эффективность инсулинотерапии.
Все пациенты с манифестацией сахарного диабета в возрасте до 6 мес. нуж-
даются в молекулярно-генетическом исследовании генов KCNJ11, АВСС8, не-
зависимо от настоящего возраста. В случае обнаружения мутации в данных ге-
нах необходима попытка перевода на препараты сульфанилмочевины как один
из наиболее эффективных методов лечения.

19.3. Синдром Вольфрама
19.3. СИНДРОМ ВОЛЬФРАМА
Синдром Вольфрама, включающий в себя четыре составляющих: нсаутоим-
мунный инсулинозависимый сахарный диабет, несахарный диабет цеитраль-
ного гепеза, атрофию зрительных нервов (АЗН) и двустороннюю сенсонев-
ральную тугоухость, является редким наследственным заболеванием с ауто-
сомно-рецессивным типом наследования. Впервые этот синдром был описан
в 1938 г. американскими врачами Вольфрамом и Вагенером на примере семей-
ного случая сочетания атрофии зрительного нерва и сахарного диабета. Вто-
рое название этого синдрома — DIDMOAD. акроним основных составляющих
синдрома (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy and Deafness).
Распространенность DlDMOAD-синдрома составляет 1 па 770 тыс. населения
в Великобритании и 1 на 100 тыс. населения в США.
Клиническая картина синдрома довольно вариабельна, выделяют «полную
форму», включающую все четыре составляющих, и «неполную форму», харак-
теризующуюся различными сочетаниями СД с другими составляющими, Не-
обходимым и достаточным клиническим критерием для постановки диагноза
синдрома Вольфрама считается сочетание СД и АЗН, развившихся до 16-лст-
нсго возраста.
T.G. Barrett и соавт. в 2007 г. на основании анализа 45 больных с DIDMОАО-
синдромом выделили хронологические стадии появления компонентов син-
дрома (табл. 19.2).
Таблица 19.2
Сроки проявления основных составляющих
Составляющие синдрома
Сроки появлений
Сахарный диабет
Атрофия лиска зрительного нерва
-с десятилетие
11-е десятилетие
Несахарный диабет
Нсйросепсорная тугоухость
! 2-е десятилетие
2-е десятилетие
Дилатация моченыдслительной системы
Поражение ЦНС
13-е десятилетие
i4-е десятилетие
Нссахарный диабет не всегда диагностируется на начальной стадии его
развития, так как его проявления часто интерпретируются как декомпенсация
сахарного диабета. Проведение магнитно-резонансной томографии головного
мозга довольно важно в диагностике центрального иесахарного диабета. В нор-
ме пейрогипофиз представляет собой область яркого свечения на Т1-взвешен-
ных снимках. Яркое пятно может отсутствовать или слабо прослеживаться при
центральной форме иесахарного диабета, главным образом вследствие снижен-
ного синтеза вазопрессина при центральной форме заболевания. Положитель-
ный эффект на адиуретин и минирин не служит диагностическим критерием
иесахарного диабета. Сенсоневральная тугоухость длительно протекает латент-

Глапа 19. Моногенпые формы сахарного диабета у детей и подростков
но и выявляется па ранних стадиях только при аудиографическом исследова-
нии преимущественно в диапазоне высоких частот. Необязательный, но часто
встречаемый и довольно тяжелый компонент DIDMOAD-синдрома — атония
мочевыводящих путей, которая развивается, как правило, в более поздние сро-
ки заболевания (2 3-е десятилетие) и нередко осложняет прогноз для жизни
больного.
После 30 лет развиваются более редкие проявления синдрома: неврологи-
ческие и психические нарушения, изменения моторики желудочно-кишечного
тракта. Описаны случаи первичной атрофии гонад у мужчин.
Прогноз при DIDMOAD-синдроме неблагоприятный: слепота, тугоухость,
тяжелые почечные и неврологические нарушения. Большинство больных поги-
бает в возрасте 30-40 лет вследствие хронической почечной недостаточности,
уросепсиса, нарушения дыхания центрального генеза или пневмоний. Доволь-
но частой причиной являются суициды.
В последнее десятилетие за рубежом и в нашей стране активно начато
изучение молекулярно-геиетических аспектов данного синдрома. В 1998 г.
Т.М. Strom и соавт. был открыт ген вольфрамииа 1 (Wfs1), картированный на
хромосоме 4р. 16.1, и описаны его мутации. К настоящему времени обнаружено
уже более 160 мутаций. В 95% случаев это миссенс- и нонсенс-мутации, а также
делении в 8-м экзоне гена. Горячих точек и частых мутаций на данный момент
в гене пе выявлено. Продуктом экспрессии гена W/s1 является трансмембран-
ный гидрофобный гликопротеин - Wolframin, который встроен в мембрану
эндоплазма гического ретикулума и относится к группе транспортных белков.
Предполагается., что он играет роль в регуляции внутриклеточного кальцие-
вого обмена в клетках поджелудочной железы и л ямбической системы, чем,
возможно, и обусловлена клиническая картина синдрома (сахарный диабет,
поражение Ц.НС), Гепофенотииические корреляции для синдрома Вольфрама
в настоящее время мало изучены.
Диагноз DIDMOAD-синдрома вначале заболевания может представлять
определенные сложности, поскольку несахарный диабет, тугоухость, а особен-
но, нарушения мочевого тракта и неврологические расстройства появляются
позже сахарного диабета и атрофии диска зрительного нерва. Поэтому при
диагностике оптической атрофии у больных СД необходимо исклю-
чить другие возможные причины атрофии: синдром врожденной красну-
хи, постгипогликемическую атрофию, атрофию травматического, воспалитель-
ного, онкологического или сердечно-сосудистого происхождения.
19.4. МИТОХОНДРИАЛЬНЫЙ ДИАБЕТ
Факторы, которые наводят на мысль о наличии митохоидриалыюго диабета, —
материнское наследование (поскольку митохондриальные заболевания насле-
дуются исключительно по материнской линии) и сопутствующие тугоухость,
миопагии или неврологические нарушения.

19.5. Атаксия Фридрсйха
Причина митохондриальных форм диабета — в точечной мутации в паре
нуклеотида 3243. Диабет, вызванный мутацией в паре нуклеотидов 3243, обыч-
но диагностируется в 3-5-м десятилетиях жизни, по может манифестировать
от конца юношеского возраста до середины 80-летнего возраста. Гиперглике-
мия в момент диагностики обычно умеренная, легко компенсируется диетой,
но в дальнейшем имеет тенденцию к прогрессированию. В основе патогенеза,
как представляется, лежит недостаточность (З-клегок с очевидной сниженной
секрецией инсулина при нормальной чувствительности к инсулину. Та же са-
мая митохондриальная мутация может привести к менее частой, но серьезной
митохопдриальной энцефалопатии с лактат-ацидозом и инсультоподобными
эпизодами (MELAS). MELAS, развивающийся в детстве, начинается с появле-
ния двусторонней тугоухости с раннего возраста и затем манифестацией диа-
бета; приступы в виде ипсультоподобпых эпизодов и энцефалопатия наблюда-
ются в 3-м или 4-м десятилетии. Специфического лечения митохондриального
диабета не существует, пациенты обычно нуждаются в инсулинотераими с мо-
мента установления диагноза.
19.5. АТАКСИЯ ФРИДРЕЙХА
Атаксия Фридрейха (АФ) является вторым но распространенности генетиче-
ским синдромом, ассоциирующим с инсулинозависимым СД. Тяжесть состо-
яния больных больше определяется неврологическими проявлениями, и они
чаще оказываются в поле зрения невропатологов, чем эндокринологов.
Атаксия Фридрсйха — наиболее изученное заболевание из группы наслед-
ственных атаксий. Она описана еще и 1860-70-х годах немецким терапевтом
N. Friedreich. АФ встречается повсеместно, в большинстве регионов распро-
страненность составляет 0,5-3,0:100 000 человек, в некоторых небольших ин-
бредных популяциях — выше, в других (в частности, в Японии) — ниже. На-
следование аутосомно-рецсссивное. Основное проявление заболевания — спи-
ноцеребелляриая атаксия, но ею клиническая картина не исчерпывается,
имеются другие неврологические, а также разнообразные экстраневральные
проявления, поэтому было предложено заменить название АФ на более общее
«болезнь Фридрейха» (в литературе встречаются оба названия).
Типичным является начало на 1-2-м десятилетиях жизни, причем отме-
чают два пика возраста манифестации: в 6-9 и 12-15 лет. До недавнею вре-
мени верхней границей возраста начала считали 20 лет, сейчас эта граница
сдвинулась к гораздо более позднему возрасту, но случаи с поздним начатом
составляют небольшую долю. Первые проявления — неустойчивость походки
(особенно в темноте), пошатывание, вскоре появляются расстройства коор-
динации в руках, меняется речь (становится дизартричной). Заболевание не-
уклонно прогрессирует и неизбежно приводит к глубокой инвалидизации, но
темпы прогрессирования различны: иногда больные в течение нескольких лет
перестают ходить, в других случаях сохраняют возможность передвижения

682
Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у детей и подростков
и самообслуживания достаточно долго. Нарушение функции тазовых органов
появляются у части больных с длительно текущим заболеванием. Интеллект
в большинстве случаев не страдает.
Широк спектр зкетранеиралъных симптомов АФ. Самым типичным из них
(имеется У2/3-э/4 больных) является характерная деформация стоны («стопа
Фридрейха», «полая стопа»): высокий вогнутый свод с переразгибанием паль-
цев в основных фалангах и сгибанием в концевых фалангах. Характерен также
кифосколиоз позвоночника. У подавляющего большинства больных имеется
прогрессирующая кардиомиопатия (чаще гипертрофическая, реже дилатаци-
онная), именно она часто является причиной смерти больных. В части случаев
выявляется атрофия зрительных нервов, изредка катаракта. Из эндокринных
расстройств встречаются гипогонадизм, половой инфантилизм, гипотиреоз, но
ведущим по частоте и клинической значимости является СД.
Впервые сочетание АФ и СД описано еще в конце XIX в. Частота СД при
АФ, по данным разных авторов, колеблется от 5 до 32%. Различия отчасти
обусловлены разными критериями СД, а также характером выборки больных:
если в ней преобладают больные с небольшим «стажем» АФ (дети, подрост-
ки), доля случаев СД меньше. При более тяжелых формах АФ возрастает и ча-
стота СД.
В отличие от кардиомиопатии и скелетных деформаций, которые могут
опережать неврологическую симптоматику, СД манифестирует обычно на
фоне уже длительно текущей АФ (10 лет и более). В то же время еще до мани-
фестации СД у больных АФ имеется инсулинорезиетентноегь.
В большинстве случаев СД при АФ является инсулипзависимым и протека-
ет достаточно тяжело. Потребность в инсулине в среднем 1 ЕД/кг массы тела.
Отсутствуют типичные для СД 1 гаплотипы HLA, серологические доказатель-
ства аутоиммунной деструкции островковых клеток, не характерна ремиссия
СД. Таким образом, особенностью СД при АФ является потеря островковых
клеток, как при СД 1, но без HLA-ассоциации и без аутоиммунной деструкции
р-клеток. Обследование семей, отягощенных по АФ, свидетельствует о тесной
связи АФ с. инсулинорезистсишостыо, которая, в свою очередь, связана с на-
личием мембранных аномалий, приводящих к рецепторным. В 1988 г. карти-
рован ген АФ {л 9ql3-q22, с этим локусом связаны все случаи заболевания),
и стала возможной косвенная дородовая и доклиническая ДНК-диагностика.
Ген АФ, обозначаемый как ген Х25, экспрессирустся не только в ЦНС (пре-
имущественно в спинном мозге, меньше — в мозжечке), но также в сердце (где
его экспрессия максимальна), в поджелудочной железе и других энергоемких
органах и тканях (скелетные мышцы, печень), что обусловливает множествен-
ность клинических проявлений.
Ген АФ кодирует белок фратаксин, находящийся на внутренней мембра-
не митохондрий, который участвует в обеспечении функций митохондрий, т.е.
в энергетическом метаболизме клетки. Тем самым АФ сближается с митохон-
дриальными болезнями. В частности, СД встречается при многих митохондри-

19.6. Генетические синдромы, ассоциированные с инсултшорезистенгностью
альных заболеваниях. Вместе с тем для многих митохондриальных болезней
характерна атаксия — основное проявление АФ. Взгляд на АФ как на мито-
хондриальную болезнь может открыть новые подходы к терапии этого пока
неизлечимого заболевания.
19.6. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ
С ИНСУАИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ
Некоторые генетические синдромы, ассоциированные с выраженной инсули-
норезистенгностью, различаются по своим клиническим, лабораторным и па-
тогенетическим характеристикам (табл. 19.3),
Таблица 193
Характеристика синдромов тяжелой инсулинорезистентности,
встречающихся в детском возрасте
Характеристика
Кл инические проявления:
- Возраст начала (годы)
Тип А Лепречауниз.м
10-20
0-1
Синдром
Рабсона-
Мекделхола
Детский
Генерализо-
ванная липо-
: атрофия
10-20
- Ожирение
- Гирсутизм (СПКЯ*)
- Гепатомегалия
Лабораторные данные:
+/-
+++
- Ги перандрогенсмия
- Антитела к рецепторам
инсулина
- Гиперлкпидемия
- Гипогликемия натощак
- Ипсулинорезистент-
ность в культур!-: клеток
Патогенез
+
-
-
+++
Мутация
инсулииового
рецептора
4
-
+
+
+ Ц-
Мутация
инсулииового
рецептора
(+ асесоции-
рующие дефек-
ты?)
+
-
'?
+++
Мутация
инсулииового
рецептора
(+ гиперплазия
шишковидной
желсзы7)
+
t ++
-
+
I кнзвестен
(дефект пост-
инсулинового
связывания?)
Синдром поли кис толпых яичников.
Инсулинорезистентность типа А. Встречается только у лиц женского
пола. В допубертатном возрасте единственным клиническим симптомом явля-
ется наличие acantosis nigricans, хотя инсулинорезистентность носит врожден-

Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у детей и подростков
ный характер. В период полового созревания появляются умеренно выражен-
ные признаки гиперандрогении (гирсутизм, акне), ановуляторный менстру-
альный цикл, олигоменорея, вплоть до аменореи. Изменения в содержании
половых и гонадотропных гормонов близки к таковым при синдроме полики-
стозных яичников, являющихся фактором риска развития СД 2.
В крови у больных определяется гиперинсулипемия различной степени
выраженности. Нарушение углеводного обмена у большинства подростков от-
сутствует, в некоторых случаях возможно нарушение толерантности к глюкозе.
Предполагается как аутосомно-домипантпое, так и аутосомио-рецессивное на-
следование с различной степенью псиетрантности.
Причиной развития синдрома ипсулинорезистентности типа А являются
обнаруженные мутации в гене рецептора инсулина, приводящие к нарушению
функциональной активности рецептора, имеются также сообщения о наличии
дефектов пострецепторного механизма, участвующего в передаче биологиче-
ского сигнала действия инсулина.
Представляет интерес клинический варинт инсулинорезистентности
типа Аг сочетающейся с явлениями акромегалии: ускорение роста в сочетании
с акромегалоидными чертами лица., макроглоссией, увеличением ушных рако-
вин, акральной гипертрофией. Предполагается., что причиной такой симптома-
тики является так называемая селективная инсулиповая резистентность. При
этом часть тканей в организме имеют нормальные инсулиновыс рецепторы,
а пшеринсулинизм, вызванный рецепторными нарушениями в других тканях,
приводит к анаболическому эффекту, вплоть до развития акромегалоидного
фенотипа в тканях с нормально фуикинонирущими рецепторами.
Леиречаунизм. Редкий врожденный синдром с характерным феноти-
пом - эльфоподобпое лицо (шаровидные глаза, большие уши, микрогнатия),
внутриутробная или поетнаталытя задержка роста, отсутствие подкожно-жи-
ровой клетчатки, гирсутизм, гиперплазия полового члена у мальчиков, кли-
тора — у девочек, кистозное увеличение яичников у девочек. Возможны на-
рушения развития внутренних органов — легких, почек, выпадение прямой
кишки. Впервые описан в 1954 г. у двух сестер. Наследование — аутосомно-
рецессивное.
Характерны эпизоды гипогликемии натощак и выраженная посталимен-
тарная гипергликемия. В крови гиперинсулипемия, достигающая очень высо-
ких цифр (600 -1000 мкЕД/л). Для компенсации сахарного диабета требуются
огромные дозы экзогенного инсулина. Причиной гипериисулинизма являются
различные мутации гена-рецептора к инсулину, которые приводят к умень-
шению их количества, уменьшению взаимодействия инсулина с рецептором,
скорости транспорта рецептора к мембране, диссоциации инсулина от рецеп-
тора и т.д. Задержка роста больных связана с уменьшением биологического
действия инсулина на синтез белка, в том числе и на синтез ДНК.
Синдром Рабсона—Менделхола. Редкий, малоизученный генетический
синдром, впервые описанный в 1950-56 гг. Развивается в детском возрасте.

19.6. Генетические синдромы, ассоциированные с инсулинорезистентностью
При этом имеется сахарный диабет, требующий для своей компенсации боль-
ших доз инсулина, ускоренный рост, признаки ложного преждевременного по-
лового созреиания, acanthosis nigricans, густые медленно растущие волосы на
голове и утолщенные ногти. Нередко выявляется гиперплазия шишковидной
железы, причина которой не установлена, с возможным повышением ее мела-
тонинобразующей функции. Течение диабета лабильное, плохо поддающееся
компенсации., характерны микрососудистые осложнения. Причиной инсули-
новой резистентности является мутация гена рецептора к инсулину (замеще-
ние Asndl5 в 15-м положении на Lis), что приводит к снижению аффинности
и комплексирования инсулина с рецептором.
Липоатрофический диабет. Для большого спектра синдрома липодистро-
фнй характерна резистентность к инсулину. Различают несколько форм забо-
левания (табл. 19.4).
Таблица 19.4
Различные формы синдрома липодистрофий
Генерализованная линодистрофия
(липоатрофический диабет)
Врожденная геперали- ] Приобретенная
зонам пая липодистро- потальная липоди-
фия (синдром Норар- | строфия (синдром
дннелли -Шейпа) iJloypenca)
Синдром частичной ли полис грофни
Синдром врожденной i Линодистрофия верх-
часгнчной линоди- I пей половины тулоии-
строфии (синдром | ща (че|юппо-грудная
! Кобберлпнга—Дании- ; линодистрофия)
Iгана)
Для детской диабетологни наибольшее значение имеет врожденная гене-
рализованная линодистрофия, имеющая весьма характерную клиническую
картину. С рождения у ребенка определяется полное отсутствие жировой тка-
ни — не только в подкожной клетчатке, но и висцеральной; гепатомегалия, при
пункционной биопсии печени обнаруживается избыточное отложение глико-
гена и жира, очаги некроза в гепатоцитах с разрастанием фиброзной ткани.
В биохимическом анализе крови выявляется гиперлипидемия (повышение
уровня триглнцеридов, хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот-
ности). Возможно развитие острого панкреатита вследствие гиперлнпидемии.
После ускоренного роста в первые годы жизни, в дальнейшем нередко проис-
ходит задержка физического, а иногда и интелектуального развития. Наследо-
ва нттс аутосомно-рецессивиое,
Сахарный диабет, как правило, развивается во втором десятилетии жиз-
ни, характеризуется тяжелым течением с кетозом и повышением содержания
НЭЖК, плохо снижающихся несмотря на виедение экзогенного инсулина. Не-
редко заболевание осложняется развитием цирроза печени, портальной гнпер-
тензией. Описаны случаи развития у таких больных акромегалии, гигантизма.
Возможно раннее развитие вторичных половых органов и гиперплазии клито-
ра у девочек, acantosis nigricans.

Глава 19. Моногенные формы сахарного диабета у детей и подростков
Выраженная резистентность к инсулину при данном синдроме связана
с различными мутациями гена рецептора инсулина. Предполагается также на-
личие дефектов в лострсцепториом механизме действия инсулина. Причина
развития врожденной генерализованной липодистрофии до настоящего време-
ни неизвестна. Предполагается, что для развития полной картины заболевания
требуется взаимодействие гена рецептора к инсулину с другими генами, регу-
лирующими количество адипонитов. Существует две гипотезы, объясняющих
повышенный уровень липидов в крови. Согласно одной из них, гиперлипиде-
мия является следствием повышенного липолиза из-за отсутствия функцио-
нирующих адипоцитов. С другой стороны, гиперлииидемия может быть след-
ствием внутрисосудистого гидролиза триглицеридов.
ЛИТЕРАТУРА
Ледов ИМ., Кураева Т.Л., Ремизов О.В. и др. Генетика сахарного диабета у детей и подрост-
ков: Пособие для врачей. — М.г 2003. -- С. 28-38.
Дедов И.И.. Петеркооа В.А., Ремизов О.В. и др. «Транзиторный» неонатальный диабет вслед-
ствие дупликации в 6-й хромосоме [dup{6)(q24.2q24.2) dc novo] I/ Сахарный диабет. —
2002. -№ 2. - С. 24-27.
Дедов ИМ., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и иод-
ростков. — М.: Универсум Наблишипт, 2002. — 391 с.
Aguilar-Bryart L., Bryan]. Neonatal diabetes Mellitus// Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29 (3). -
P. 265-291.
Babenko A.P., Polak M., Cave II. et al. Activating mutations in the ABCC-8 gene in neonatal dia-
betes mellitus // New Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 456-466.
Diabetes in Childhood end Adolescence / Ed. F. Chiarelli, K. DahJ-Jorgensen, K.W. Karger. -
Basel. Freiburg. Paris. London. New York, Bangalore, Bangkok, Singapore. Tokyo, Sydney,
2005. - 381 p.
Fagerberg В., Bondjers L. Nilsson P. Low birth weight in combination with catch-up growth
predicts the occurrence of the metabolic syndrome in men at late middle age: the Athero-
sclerosis and Insulin Resistance study // J. Intern. Med. -■ 2004. - Vol. 256. -- P. 254-259.
Hattersley A.. BnuningJ.. Shield J. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-
2007. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children // Pediatr Diab. —
2006. - Vol. 7. - P. 352-360.
Hattersley А.Т., Ashcroft F.M. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical
syndromes, new scientific insights, and new therapy // Diab. - 2005. •- Vol. 54. — P. 2503-
2513.
Hattersley A.T. et al. Switching from Insulin to Oral Sulfonylureas in Patients with diabetes Due
to Kir6.2 Mutations // N.EJ.M. - 2006. - Vol. 355. - P. 467-477.
ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007 // Pediatric. Diab. - 2006. - Vol. 7. -
P. 352-360.
Kamoda Т., Nozue H., MarsuiA. Scrum levels of adiponectin and IGFBP-1 in short children born
small for gestational age// Clin. Endocrinol (Oxr). - 2007. - Vol. 66. - P. 290-294.
KitselleJ.F, Shield J.P. Neonatal diabetes // Horm. Res. - 2007. - - Vol. 68 (Suppl. 5). - P. 32-36.
KosierJ.C, Cadario F., Peruzzi С et al. The G53D mutation in Kir6.2 (KCNJ11) is associated
with neonatal diabetes and motor dysfunction in adulthood that is unproved with sulfonyl-
urea therapy// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol.93. - P. 1054-1061.

Литература
Njolstad P.R., Molven A., Soznk 0. // In: Diabetes in Childhood and Adolescence / Ed. i\ Chi-
arelli, K. Dahl-Jogcnsen, K.W. Karger. - 2005. P. 86-93.
Огщ K.K., Dunger D.B. Birth weight, infant growth and insulin resistance// Europ. J. Endocri-
nol. - 2004. - Vol. 151 (Suppl. 3). P. U131-U139.
Polak M.. ShieldJ. Neonatal and very-early-onset diabetes raellitus // SeminNconatol. — 2004. —
Vol. 9. - P. 59 -65.
Sevee V., Vattem K.M., Delepine M. et al. Wolcott-Kallison syndrome: clinical, genetic, and
functional study of EIF2AK3 mutations and suggestion of genetic heterogeneity// Diab.
2004. - Vol. 53'- P. 1876-1883.
SkupienJ., Malecki M.T., Mlynarski W. el al. Assessment of insulin sensitivity in adults with per-
manent neonatal diabetes mellilus due to mutations in the KCNJ11 gene encoding Kir6.2 //'
Rev. Diabei Stud. - 2006. - Vol. 3. - P. 17 20.

ЛАТЕНТНЫЙ
АУТОИММУННЫЙ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ВЗРОСЛЫХ
СМ. Смирнова, И. В. Кононенко
В типичных случаях диагностика СД 1 и 2 не представляет трудностей.
Однако в последние годы было показано, что в некоторых возрастных
группах встречаются формы заболевания, которые по клиническим при-
знакам сложно классифицировать. Так, в возрасте после 35 лет наряду с СД 2
часто встречается и СД 1. характеризующийся очень .медленным прогрессиро-
ваиием. Этот особый тип СД был назван типом 1,5, а позднее - LADA (Latent
autoimmune diabetes mellitus in adults) — латентный аутоиммунный сахарный
диабет взрослых, или ADA (Autoimmune diabetes in adults). В классификации
ВОЗ данный подтип диабета рассматривается как вариант течения СД 1.
Указания на существование этой особой формы аутоиммунного СД по-
явились вначале 1980-х годов, когда впервые были выявлены аутоаптите-
ла к р-клетке (1СА) у пациентов с СД 2 [Groop L.C., 1986]. Одновременное
определение у них 1С А, аутоантител к глютаматдекарбоксилазе и сниженного
уровня С-пепгида, как базального, так и стимулированного (после внутри-
веного введения глюкагона), показало более высокую частоту встречаемо-
сти аутоантител к GAD в группе больных с дефицитом инсулина (75%), чем
у больных с нормальными показателями секреции инсулина (12%). Помимо
этого у больных СД 2, имеющих маркеры аутоиммунного поражения р-клеток
и дефицит инсулина, были обнаружены HLA-аллели. характерные для СД 1.
Следовательно, выделенная группа состояла из больных с особым вариантом
течения СД 1.
Согласно данным L.C. Groop (1998), в странах Европы LADA составляет
около 10% от общего количества больных сахарным диабетом (рис. 20.1).
Клиническая картина дебюта заболевания у больных с LADA типична для
СД 2, и в течение 1 - 4 лет (минимум в течение 6 мсс.) компенсация углеводно-
го обмена достигается применением диеты и пероральных сахароснижающих
Глава
20

Глава 20. Латентным аутоиммунный сахарный диабет взрослых
СД 2 (ожирение,
инсулинорезистентность,
гипертензия)« 50%
Дефект инсулиновых
рецепторов < 1%
Преобладающий
дефект 3-клеток
(подобный типу СД 1) = 18%
MIDD, 1%
MODY, 5%
Рис. ДР!,1"»Тетерргеннраь>са)гариогадйа6ета;в Европе
препаратов. Затем развивается илсулииозависимость. У этих больных часто
выявляются генетические и иммунологические маркеры, характерные для
СД 1. По мнению P. Zimmet, для LADA характерны следующие признаки:
1. Возраст дебюта обычно старше 35 лет.
2. Клиническая картина СД 2 без ожирения.
3. В начале — удовлетворительный метаболический контроль днетой/пер-
оральными сахароспижающими препаратами.
4. Развитие инсулипозависимости через 1-3 года.
5. Наличие маркеров СД 1:
— низкий уровень С-пептида;
— наличие аутоантител к Р-клетке (JCA и/или GAD).
Основные диагностические критерии LAD А, которые позволяют рассма-
тривать данный подтип как вариант течения СД 1, следующие:
• низкий уровень базального и стимулированного С-пептида;
• наличие аутоантител: к ICA, GAD, инсулину (IAA), тирозпнфосфа-
тазе;
• HLA-аллели, характерные для СД 1.
По данным зарубежных авторов, частота выявления аутоантител у боль-
ных с «классическим» СД 1 составляет: ICA — 60-90%, IAA — 16-69%, GAD —
22-81%. В последние годы опубликованы работы, в которых показано, что для
больных LADA наиболее информативными являются аутоантитела к GAD.
По данным UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), часто-
та выявления аутоантител к разным структурам (3-клетки улиц с впервые вы-
явленным СД 2 колеблется от 6 до 12%. Так, у обследованных 3672 больных
с впервые выявленным СД 2 были обнаружены следующие типы аутоантител:

Глава 20. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
1)1СА«+»-5,8%;
2) Anti-GAD«+» - 9,8%;
3) ICA + Anti-GAD«+» - 3,9%;
4) или ICA, или Anti-GAD«+» - 12%;
Частота встречаемости разных типов аутоантител к антигенам (3-клетки
в зависимости от возраста у больных СД2 в исследовании UKPDS представ-
лена в табл. 20.1.
Таблица 20.1
Частота встречаемости антител к GAD и ICA у больных СД 2 и их
прогностическое значение для развития инсулинолотребности
(данные исследования UKPDS)
Возраст, лет
25-34
55-65
Антитела
GAD
ICA
«-»
GAD
ICA
«-»
Частота
встречаемости
антител, %
34
21
7
4
Доля больных
на инсулине
через 6 лет, %
84
94
14
34
44
5
ИМТ, кг/м2
24,9
31.7
27,2
28,6
В приводимом исследовании частота выявления аутоантител зависела от
возраста начала заболевания. Однако в яопуляционных исследованиях эти
цифры оказались ниже. Среди 4134 больных с впервые выявленным СД 2
в исследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) частота соот-
ветствовала таковой в Северной Америке и составила 3,7%. Имеются отличия
и между странами Южной и Северной Европы. В Азии и странах бассейна Ти-
хого океана LAD А выявляется еще реже. Тем не менее отмечена высокая часто-
та данного подтипа СД в Китае. В большом японском исследовании, основан-
ном на обследовании в клинике 4980 больных с СД в возрасте начала болезни
старше 20 лет, антитела выявлены в 3,8% случаев. Таким образом, частота вы-
явления LADA колеблется от 3,8 до 10—15% в различных этнических группах.
Согласно результатам поиуляционпого исследования, проведенного в западной
Финляндии (Botnia study), аутоантитела к GAD встречались у 9,3% среди 1122
больных с СД 2, у 3,6% среди пациентов с нарушенной толерантностью к глю-
козе и у 4,4% обследуемых контрольной группы (383 человека).
Важным является тот факт, что этот диабет в некоторых регионах
мира встречается чаще, чем классический СД 1 [Tuomi Т., 2005J.
Частота распространения LADA:
1. Скандинавия -4,2-13,2%.
2. США (афроамерикаицы) — 10,2%.

Глава 20. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
3. Япония- 1%.
L Италия - 2%.
В Скандинавии у лиц, заболевших СД в возрасте около 35 лет и более, ча-
стота выявления LAD Л составляет 25% [Stenstrom G., 2005].
Популяционные исследования показали, что наличие антител к GAD у здо-
ровых взрослых увеличивает риск развития СД в 4,9 раза (95% ДИ 2,8-8,5),
факт появления положительных антител к GAD (сероконверсия) повышает
этот риск до 6,5 (ДИ 2,8-15.2).
Наличие аутоантител к антигенам 0-клеткам у больных с клинической кар-
тиной СД 2 имеет большое прогностическое значение. Результаты многочис-
ленных исследований указывают на раннюю неэффективность пероральных
сахароснижающих препаратов и развитие потребности в инсулине у данных
больных. Как правило, потребность в инсулине развивается спустя 0,5-6 лет
от .момента постановки диагноза, в среднем через 3-4 года.
В исследовании UKPDS 84% GAD-позитивпых пациентов были переве-
дены на инсулин в течение 6 лет. Наличие аутоантител четко коррелирует со
снижением функции р-клеток уже в первые годы заболевания. Так, у больных
с СД 2 при наличии аутоантител к GAD отмечалось снижение функции Р-кле-
ток в ответ на внутривенное введение глюкозы и аргинина уже в первые годы
заболевания. В развитии потребности в инсулине именно аутоантитела, а не
фенотипические черты имеют основное прогностическое значение. Результаты
12-летнего наблюдения за больными СД 2 с положительными и отрицательны-
ми антителами к различным антигенам р-клетки (GAD, 1С А. тирозинфосфота-
зе) показали, что абсолютный дефицит инсулина (С-пептид ниже определяе-
мых значений) через 12 лет наблюдался только у больных с положительными
антителами в дебюте заболевания. При этом 1Д больных с отрицательными
аутоантитслами также к этому времени была переведена на инсулин, но это
не было связано с полной недостаточностью Р-клеток (базальньтй С-пентид
остался неизмененным). У пациентов с комбинацией аутоантител темпы сни-
жения функции р-клеток были выше, чем при наличии одного вида антител
(к GAD), уровень С-пеитида ниже определяемых значений регистрировался
у 74% — через 5 лет и у 80% через 12 лет от начата заболевания. Среди паци-
ентов, имевших только антитела к GAD при постановке диагноза, абсолютный
дефицит инсулина через 5 лет развился только у 17% больных, но через 12 лет
уже у 80% больных (как и в случае комбинации аутоантител). Большинство
GAD«+» больных остались таковыми и через 12 лет (81%). Появление новых
аутоантител после дебюта заболевания наблюдалось редко, наиболее значи-
мыми из них были антитела к 1С А. В целом уровень антител через 12 лет был
значительно ниже, чем в дебюте заболевания.
Аутоиммунный процесс при LADA имеет ряд особенностей. Основные вилы
аутоантител у больных с LADA — это антитела к GAD и к ТСА, причем анти-
тела к GAD определяются гораздо чаще. Наличие же остальных видов антител
(к тирозинфосфатазе, IAA) коррелирует с наличием и тигром антител к GAD.

Глава 20. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
Комбинации аутоантител встречаются редко. Исследование антител к GAD
используется в качестве основного маркера при скринипговых исследовани-
ях. В сравнении с СД 1 при LAD А в большинстве случаев определяется более
низкий титр аутоантитсл к GAD и к тирозинфосфатазс. Однако даже при оди-
наковом титре аутоантител уровень О пептида у больных с LADA-диабстом
выше, чем у больных с СД 1. Комбинация аутоантител или наличие высокого
титра аутоантител к GAD четко коррелирует с более низким уровнем С-пеп-
тида и с ранним развитием потребности в инсулине. В то время как пациенты
с низким уровнем аутоантитсл к GAD имели такие же показатели базального
С-пептида, как и пациенты, не имеющие антител к GAD. Темпы снижении се-
креторной функции fj-клеток при LAD А медленнее, чем при СД 1, остаточная
секреция сохраняется долгие годы. В зависимости от эпитопной специфично-
сти, титра антител к GAD, наличия сопутствующих антител к ICA выделяют
два клинических подтипа LAD А, с различным риском развития потребности
в инсулине. Пациенты с высоким титром антител к GAD моложе, имеют нор-
мальную или сниженную массу тела, у них реже наблюдаются компоненты ме-
таболического синдрома. При у том наблюдаются признаки дефицита инсули-
на (низкий уровень С-пептида, выраженная декомпенсация СД). У них чаще
определяются другие аутоантитела: к 1С А, тирозинфосфатазс, а также иммуно-
логические маркеры других аутоиммунных заболеваний. В целом при наличии
высокого титра антител к GAD или комбинации аутоантител пациенты фено-
типически более близки к больным СД 1 и, как правило, в более ранние сроки
от дебюта заболевания нуждаются в назначении инсулина для компенсации
углеводного обмена. Пациенты с низким уровнем аутоантител к GAD имеют
много общего с пациентами СД 2: у них выше ИМТ, чаще наблюдаются про-
явления метаболического синдрома, выитс уровень С-пептида. Риск развития
потребности в инсулине у них ниже.
По сравнению с пациентами с СД 2 больные с LAD А имеют меньшую массу
тела, менее выраженное абдоминальное ожирение., меньше проявлений мета-
болического синдрома. У них выявляется более выраженное снижение секре-
торной способности (3-клеток, часть из них имеют инсулинорсзистентпость.
Кроме этого, у данных пациентов реже наблюдается развитие макрососуди-
стых осложнений и имеется большая склонность к прогрессированию микро-
сосудистых осложнений. Гипергликемия является более серьезным фактором
риска макрососудистых заболеваний при LADA, чем при СД 2.
Остается неясным, почему развитие аутоиммунной деструкции при LADA
происходит более медленно по сравнению с классическим СД 1. В некоторых
исследованиях было показано, что, возможно, одновременное присутствие ал-
лелей высокого риска развития СД 1 (HLA DQ В1*0201/(Ш2, 0302/Х) и за-
щитных (DQ В1*0602) у больных с LADA может оказывать влияние на благо-
приятный характер течения начала заболевания. Наблюдали меньшую частоту
выявления при LADA HLA DQ В1 *0201/0302 по сравнению с СД 1 и большую
частоту протективных DQ В 1*0602 или 0603 генотипов. Однако кажущееся

Глава 20. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
снижение частоты выявления гетерозиготьт 0201/0302 с возрастом, в то время
как определяется HLA DQ В 1*0302, представляет сходный риск для развития
аутоиммунных заболеваний в течение всей жизни.
В ряде исследований помимо HLA-антигенов установлена взаимосвязь
между аллелями 1-го класса главного комплекса гистосовместимости, располо-
женными центромерно по отношению к HLA-B гену, и латентным аутоиммун-
ным СД. Аллель MICA 5.1 ассоциируется как с LADA, так и с СД 1 у взрослых
пациентов Италии, Латвии.
Показана ассоциация полиморфизма Ala17Thr гена сериновой зстеразы ци-
тотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4) с LAD А.
При LADA часто выявляются другие аутоиммунные заболевания. Так, хро-
нический аутоиммунный тиреоидит встречался у 4% больных СД 1 и у 25%
больных с LADA. Целиакия выявляется у 10?-о пациентов с СД 1 и у 19%
с LADA. Подтверждением аутоиммунного характера LADA яиляется более
высокий риск развития другой аутоиммунной эндокринной патологии у этих
больных. Так, аутоантнтела к тирозинпероксидазе у больных СД 2 с аутоанти-
телами к GAD встречались в 24% случаев, в то время как у GAD-огрицатсль-
ных лишь в 5%. Аутоаптитела к21-гидроксилазе были обнаружены только
у GAD-положительных больных. У больных с аутоиммунным тиреоидитом, не
страдающих СД, при наличии антител к GAD отмечалось снижение секретор-
ной активности р-клеток при стимуляции глюкозой и аргинином. Высказыва-
ется предположение, что эта форма диабета может быть частью аутоиммунного
эндокринного синдрома.
В клинике ФГУ Э1ТЦ в течение ряда лет проводилось изучение клиниче-
ских, иммунологических, генетических особенностей LADA.
Основываясь на полученных данных, мы пришли к следующим выводам:
1) аутоантнтела к GAD, 1С A, IAA были выявлены у 46 % больных с клини-
ческой картиной СД 2, обратившихся в клинику в связи с декомпенсаци-
ей углеводного обмена;
2) из них у 46% отсутствовала стимулированная секреция инсулина;
3) 53,7% пациентов, которым был поставлен диагноз LADA, имели инсули-
норезистентность;
4) у 30,7% больных LADA наблюдалось сочетание инсулипорезистентио-
сти и аутоиммунного повреждения Р-клеток с развитием дефицита ин-
сулина.
Наиболее часто определялись антитела к GAD — у 33,3%, несколько реже
к ICA - 12,85%. Комбинации антител встречались у 3,2% обследованных нами
больных.
Базальныс показатели инсулина и С-пептида у больных LADA были до-
стоверно ниже, чем при СД 2. но уровень С-пептила был выше, чем при СД 1
(2,1 ± 1,3 и 0.87 ± 0,7 нг/мл, р < 0,05). Общая функциональная активность р-кле-
ток и инсулииорезистентность в группе больных LADA была достоверно ниже,
чем при СД 2.

Глава 20. Лагсктный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
Результаты орального глюкозотолерантного теста показали наличие гете-
рогенности инсулинового ответа у больных LADA. Было выявлено три типа
ннсулинового ответа: гиперсекреторный., умеренно выраженный и гипосекре-
торный (рис. 20.2).
Умеренно выраженный
Гиперсекреторный
Гипосекреторный
Норма
60 90
Время, мин
Рис. 20.2. Типы секреторного ответа у больных LADA в зависимости от показателей
инсулина при ППТ (М ± гл)
Генетические особенности LADA. Аутоиммунный характер LADA под-
тверждается высокой частотой встречаемости у этих больных генов, относя-
щихся kHLA И класса и являющихся генами высокого риска развития СД 1.
Еще в 1988 г. L. Groop и соавт. опубликовали результаты популяционного ис-
следования, проведенного в Финляндии, где показали наличие генов ITLA-DR 3
и DR4 у больных с СД 2, имеющих аутоантитела к GAD и/или 1С А. Было
установлено, что риск развития LADA, подобно СД 1, возрастает улиц, име-
ющих следующие галлотипы: HLA-DR B1*03-DQA1*0501-DQB1*0201 и/или
IILA-DR Bt*04-DQA1*0301-DQB 1*0302. Однако для этих больных характер-
но не наличие классических гаплотипов высокого риска СД 1, а отдельных
аллелей: DQ А1 0501/0301; DQ В1 0201/0301. Исследования, проведенные
в Швейцарии, охватившие более 2 тыс. человек, показали, что при LADA опре-
деляются гены высокого риска DR3/DQ*0201, DR4/DQ*0302, но частота их
встречаемости заметно ниже, чем при ювсиилыюм СД 1. В сравнении с кон-
трольной группой пациенты, с антителами к GAD, имели повышенную частоту
встречаемости HLA-DQBl*020J/0302 и других генотипов, содержащих аллель
0302. Однако частота встречаемости данных генотипов высокого риска была

Глава 20. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
при LAD А значительно ниже, чем при СД 1 у детей и взрослых (0201/0302
или 0302/х: 36% при LADA, 66 и 64% при СД 1). У больных LAD А частота
встречаемости аллелей генов высокого риска 1-го типа СД возрастала в зави-
симости от уровня титра антител к GAD (15% при отсутствии антител, 29%
при низком титре антител и 47% у пациентов с высоким титром аутоаптител).
При определении протективпых аллелей DQB 1*0602 или *0603 больные СД 2
с положительными антителами к GAD не отличались от контрольной группы.
Таким образом, при LAD А имеются генетические отличия как от СД 1, так
и от СД 2.
Ряд ученых полагают, что наличие HLA DR3, а не DR4, более характерно
для LADA.
Интересны данные, указывающие на снижение первой фазы секреторного
ответа у потомков больных с LADA, что позволяет предположить наличие осо-
бых генетических дефектов именно секреции инсулина в патогенезе заболева-
ния.
Для анализа распространенности и характера осложнений при LADA был
проведен сравнительный анализ микро- и макрососудистых осложнений в груп-
пах больных с LADA и СД 1 и 2 с длительностью заболевания более 10 лет. Не-
смотря на более низкие значения ИМТ, соотношения обхвата талии/обхвата
бедер и базального уровня С-пептида, больные с LADA имели незначительные
отличия в развитии осложнений в сравнении с пациентами с СД 2. В группе
больных с LADA наблюдалась такая же частота развития диабетической ре-
тинопатии, нейропатии, микроальбуминурии, как и у больных с СД 2. Однако
в группе больных с LADA, имеющих комбинацию аутоаптител или высокий
титр антител, нейропатия встречалась реже. Артериальная гипертензия при
LADA наблюдалась гораздо реже, чем при СД 2 (58 и 75%). Интересны дан-
ные, указывающие, что распространенность ИБС существенно не отличалась
в группе больных LADA и СД 2 в возрасте моложе 60 лет и была значительно
выше, чем в группе контроля (без СД) того же возраста. Тем не менее имелась
тенденция к более низкой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний
у больных с LADA в сравнении со 2-м типом СД (7,4 и 12%). При использова-
нии регрессионного анализа уровень гликемии являлся значимым фактором
риска в отношении сердечно-сосудистых заболеваний у LADA-пациентов, в то
время как пол и возраст являлись таковыми при СД 2.
Лечение LADA. Как правильно лечить пациентов с LADA ? К сожалению,
существует всего несколько исследований по этому вопросу. В японском ис-
следовании сравнили эффект инсулина и производных сульфопилмочевины
у 51 больных СД с выявленными аутоаптител ами к |3-клетке (LADA) на про-
i рессирование потребности в инсулине. Ответ С-пептида на оральную глюкозу
снизился при лечении ПСМ и остался неизменным при назначении инсулина.
Вместе с тем было отмечено прогрессирующее нарастание потребности в инсу-
лине при лечении ПСМ (30%) по сравнению с 8,3% при исходном назначении
инсулина. Поскольку группы были небольшие, разница оказалась статистиче-

Глава 20. Латентным аутоиммунный сахарный диабет взрослых
ски не достоверной. Достоверность наблюдалась только улиц с высокими ис-
ходными титрами аутоантител к GAD. Для предотвращения прогрессироваиия
илсулиновой недостаточности альтернатавой в данном случае может быть те-
рапия, осгГованная на вакцинации, например рекомбипантпой глютаматдекар-
боксилазной вакциной. Такие исследования начаты у больных с LADA.
^ ^
Рис. 20.3. Алгоритм диагностики и лечения сахарного диабета у взрослых

Глава 20. Латентный аутоиктмунный сахарный диабет взрослых
Главная тактика лечения больных с LADA должна быть направле-
на на сохранение собственной секреции инсулина. Для этого необходимо
своевременное назначение инсулинотерапии. Терапия инсулином не только
приводит к нормализации углеводного обмена, но и оказывает иротектшшое
действие на р-клетки, что позволяет сохранить функцию последних в течение
длительного времени. Назначение инсулина приводит не только к уменьше-
нию нагрузки на Р-клетки, но и снижает уровень экспрессии аутоантигенов на
ее поверхности, что ослабляет процессы аутоиммунной деструкции. Даже при
невысоких показателях гликемии целесообразно назначение инсулина прод-
ленного действия. Обсуждается вопрос о возможности использования препа-
ратов периферического действия — бигуапидов и глитазопов, которые не вы-
зывают истощения Р-клеток, однако их эффективность пока не установлена.
Назначение любых секретогенов противопоказано.
Важность проблемы своевременной диагностики сахарною диабета LADA
у взрослых заключается r том, что сходная клиническая картина заболевания,
«маскирующегося» под СД 2. приводит к ошибочной диагностике и назначе-
нию иероральных сахароснижающих препаратов. Знание особенностей дебюта
С Л 1 в различных возрастных группах позволяет сделать заключение о необхо-
димости использования при диагностике иммуногенетических и гормональных
исследований, С целью уточнения диагноза и начала патогенетического лече-
ния нами разработан следующий алгоритм диагностики и лечения сахарного
диабета (рис. 20.3).
Последовательность диагностического поиска:
1. Верификация сахарного диабета. Диагноз сахарного диабета в типичных
случаях ставится по клиническим признакам (жажда, полиурия, реци-
дивирующие инфекции, потеря массы тела, в тяжелых случаях — кома).
Диагноз сахарного диабета подтверждается определением гиперглике-
мии и глюкозурии.
2. При затяжном дебюте диабета в возрасте старше 30 лет и отсутствии
ожирения определить:
- иммунологические маркеры (ICA, 1АА, GAD);
— уровень базалыюго и стимулированного С-псптида;
— генетические маркеры (HLA DR 3,47 DQ А1, В1).
3. Обнаружение перечисленных иммунологических маркеров позволит
дифференцировать СД 1 и LADA от СД 2.
ЛИТЕРАТУРА
Коноиенко И.В. Функциональное состояние Р-клеток, периферическая чувстпительность
к инсулину, метаболизм глюкозы у больных с поздним аутоиммунным началом сахар-
ною диабета в дебюте заболевания: Дне.... канд. мед. наук. М., 2003. — 140 с.
Дебют сахарного диабета у взрослых: Пособие для врачей / Пол ред. академика РАН и РАМН,
профессора И.И. Дедова. — М., 2004.

Глава 20. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых
Кононенко И.В., Прокофьев СЛ., Смирнова ОМ. Функциональное состояние (3-клеток, им-
мунологические и клинико-биохимические характеристики больных с медленно про-
грессирующим аутоиммунным диабетом взрослых // Проблемы эндокринологии. -
2004. - Т. 50. - № 1. ~ С. 18-22.
Коионепко И.В., Смирнова ОМ., Носиков В.В. Генетические аспекгы инсулинорезистент-
ности у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых
(LADA): Тезисы III конференции молодых ученых России с международным участием
«Фундаментальные науки и npoipecc клинической медицины». - - М, 2004.
Смирнова О.М.. Коионепко И.В., Дедов И.И. Аутоиммунный латентный сахарный диабет
у взрослых (LADA). Проблема диагностики. Тактика лечения // Проблемы эндокрино-
логии. - 2008. - № 2. - С. 18- 21.
Groop L, Landgren V.. Lyssenko V. et al The Botnia Study Group: Gada positivity in relatives of
type 2 diabetes or LADA // Diabetes. - 2005. - Vol. 54 (Siippl. 2). - P. 160.
Tuomi T. Type I and type 2 diabetes: what do they have in common? // Diabetes. — 2005. —
Vol. 54. - P. 40- 45.
Stenstrom G., Gotisater A., Bakhtadze E. et al. Latente autoimmune diabetes in adult: definition,
prevalence, p-cell function, and treatment // Diabetes. - 2005. — Vol. 54. P. 68-72.
Groop L.C., Botazzo G.F., Doniac D. Islet cell antibodies identify latent type 1 diabetes in patients
aged 35-75 years at diagnosis// Diabetes. - 1986. - Vol. 35. - P. 237-241.
Sanjeevi СВ., Gambelugfie G., Falorni A. ei al. Genetics of latent autoimmune diabetes mellitus
' in adults // Ann. New York Acad. Sci. - 2002. - Vol. 958. - • P. 107-111.
Ostrov D., Shi W., Schwartz J. etal. Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T-cell
responsiveness // Science. - 2000. -• Vol. 290.- P. 816-819.
Palmer].?., Натре C.S., Chiu H. et. al. Is latent autoimmune diabetes in adults distinct from type
1 diabetes or just type 1 diabetes at an older age? // Diabetes. - Vol. 54. — P. 62 -67.
Kobayashi Т.. Nakanishi K., Murase Т.. Kosaka K. Small dose of subcutaneous insulin as strategy
for preventing slowly progressive p-cell failure in islet cell antibody-positive patients with
clinical features of NIDDM // Diabetes. -- 1996. - Vol. 15. - P. 622-626.

Глава сахарный диабет
2^ в ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
М.В. Шестакова, И.И. Дедов
21.1. ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ТЕНДЕНЦИИ
СОВРЕМЕННОГО ОБЩЕСТВА
За последние десятилетия возрастной состав населения планеты существенно
изменился. Основные демографические перемены в мировом сообществе за-
ключаются в росте доли пожилого населения стран мира вследствие увеличе-
ния средней продолжительности жизни.
Прежде чем приступать к изложению основной темы данной книги, хоте-
лось бы четко определиться, кто же относится к категории пожилых людей?
Вопрос «есть ли утвержденные критерии возрастных градаций населения?»
пока остается без ответа. Ни ВОЗ, ни ООН не утвердили никаких документов,
закрепляющих четкую классификацию по «отрезным» возрастным точкам, де-
лящую людей на молодых, пожилых, престарелых и долгожителей. Основной
причиной такой «неопределенности» является колоссальная разница между
средней продолжительностью жизни в развитых и развивающихся странах.
Традиционно в каждой стране мира стартовой точкой для присвоения человеку
статуса «пожилого» является достижение им пенсионного возраста, который
может существенно различаться в отдельных странах. В большинстве разви-
тых стран мира и Европы таким возрастом (в среднем) является 65 лет. В этих
же странах дополнительно уточняются два понятия: ранний пожилой возраст
(65-75 лет) и поздний пожилой возраст (старше 75 лет).
Прекращение глобальных войн, победа над особо опасными инфекциями,
улучшение качества жизни людей привели к увеличению максимальной про-
должительности жизни (до 110-120 лег). К примеру, в Японии насчитывается
более 32 тыс. жителей в возрасте более 100 лет, их число выросло более чем
на треть за последние четыре года. Что интересно, не у всех известных долго-

700
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
жителей есть доказательства своего почетного статуса — его необходимо ве-
рифицировать. Верифицированным считается долгожитель, возраст которого
подтверждается достоверно проверенными фактами или документами, под-
тверждающими дату рождения долгожителя (свидетельство о рождении). Са-
мым старым полностью верифицированным долгожителем в истории явля-
ется француженка Жанна-Луиза Кальман, прожившая 122 года (21.02.1875-
'1.08.1997). Среди старейших верифицированных мужчин-долгожителей пла-
неты за всю историю лидером стал уроженец Японии, прожил он 120 лет
и 237 дней. Одним из самых долгоживущнх врачей был наш соотечествен-
ник эндокринолог, долгое время работавший в Институте экспериментальной
эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (ныне ФГУ Эндокринологи-
ческий научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации) — про-
фессор Хавип Исаак Борисович, умерший на 104-м году жизни (10.03.1885 —
22.11.1988).
В 2002 г. в Мадриде состоялась Всемирная ассамблея ООН по проблемам
старения населения, которая ставила целью выработку стратегии решения
проблем, обусловленных социальными, культурными, экономическими и демо-
графическими реалиями XXI в. По разным регионам мира были представлены
демографические данные, охватывающие период с 1950 г. и прогноз до 2050 г.
(рис. 21.1).
В докладе были сделаны четыре вывода:
1. Темпы роста старения населения являются беспрецедентными. Увели-
чение доли людей в возрасте старше 60 лет сопровождается умеиыиени-
Численность популяции в возрасте 60 лет Процент населения в возрасте 60 лет
и старше: все страны мира и регионы и старше: все страны мира и регионы
на разных этапах развития, 1950-2050 гг. на разных этапах развития, 1950-2050 гг.
Млн
2000
1600
1200
800
400
%
1950 1975 2000 2025 2050
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Все страны
мира
Более развитые
регионы
■ Менее
развитые
регионы
1950 1975 2000 2025 2050
Адаптировано из: «Старение мирового населения: 1950-2050»
Департамент экономических и социальных проблем
Организации Объединённых Наций, Отдел народонаселения
http:/www.un.org/esa/population/publications/worldageingl9502050/
Рис. 21.1. Увеличение численности (в млн) и доли (в %) пожилого населения в мире

21.2. Эпидемиология и патофизиология СД 2 в пожилом возрасте
ем доли молодежи в возрасте до 15 лет. К 2050 г. число пожилых люден
впервые в истории превысит общую численность молодежи.
2. Промесс старения населения является глобальным явлением, затрагива-
ющим все страны мира.
3. Процесс старения населения оказывает серьезное воздействие на все
стороны жизни человечества: экономическую, социальную, здоровье
людей и системы здравоохранения стран мира.
4. Процесс старения населения носит долговременный характер, и доля
пожилых люден достигнет к 2050 г. в среднем 21%, а в развитых странах
мира превысит 30%.
21.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СД 2
В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
Эпидемиология. Наибольший прирост численности больных СД происходит
именно за счет доли пожилого населения страны. Так, по данным регистра
США. частота развития СД 2 в возрасте 60-70 лет составляет 10-11%, а в воз-
расте старше 80 лет — более 20% (рис. 21.2).
Аналогичные тенденции наблюдаются и в России. По данным эпидемио-
логических исследований ФГУ ЭНЦ, распространенность СД 2 прогрессивно
нарастает с возрастом, достигая почти 8% у лиц старше 60 лет (рис. 21.3).
25
20
15
10
□ Женщины
□ Мужчины
8,6%
У
3,9%
1
23,7%
20,7%
21,8%
11,2% ,плп/
^10,4%
13,7%
50-59
60-69 70-79
Возраст, лет
>80
п
Рис. 21.2. Рост распространенности СД 2 с возрастом (%)

Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
D Регистрируемая
■ Фактическая
60-69 лет
х2.5
Государственный регистр больных СД, 2007
Рис. 21.3. Регистрируемая и фактическая распространенность СД 2 по возрастным груп-
пам (данные контрольно-эпидемиологических исследований 2001-2007 гг.)
Патофизиология. Известно, что старение организма сопровождается ря-
дом физиологических перестроек в организме и не обходит стороной ни один
орган. С возрастом неизбежно возникают проблемы в работе сердца, легких,
нервной системы. Начиная с 50-60 лет у некоторых лиц происходит необрати-
мый процесс снижения толерантности к глюкозе, что является основным пато-
генетическим механизмом развития СД 2.
Возрастные изменения толерантности к глюкозе характеризуются следую-
щими тенденциями. После 50 лет за каждые последующие 10 лег:
1) гликемия натощак увеличивается на 0,055 ммоль/л (1-мг%);
2) гликемия через 2 ч после еды увеличивается на 0,5 ммоль/л (10 мг%).
Как следует из обозначенных тенденций, наибольшие изменение претерпе-
вает постлрандиальная глнкешщ, в то время как гликемия натощак изменяется
незначительно. Что же лежит в основе возрастных нарушений толерантности
к глюкозе?
Для ответа на этот вопрос необходимо проследить, как изменяются с воз-
растом основные механизмы, отвечающие за метаболизм, глюкозы:
1) чувствительность тканей к инсулину;
2) секреция инсулина поджелудочной железой в ответ на пищевую на-
грузку;

21.2. Эпидемиология и патофизиология СД 2 в пожилом возрасте
3) секреция инкретинов (гормонов желудочно-кишечного тракта) с инсу-
лннстимулнрующим действием;
4) продукция глюкозы печенью.
Возрастное снижение чувствительности тканей к инсулину. Сниже-
ние чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезнстентность) является
основным механизмом, приводящим к нарушениям углеводного обмена у лю-
ден с избыточной массой тела. У лиц пожилого возраста с помощью гипергли-
кемнческого клэмпа выявлено снижение чувствительности периферических
тканей к инсулину и, соответственно, снижение захвата глюкозы перифериче-
скими тканями. Этот дефект: в основном выявляется у пожилых лиц с избыточ-
ной массой тела (рис. 21.4).
Исследования с использованием молекулярно-биологнческих технологий
показали, что цнсулинорезнстентность в пожилом возрасте не связана с па-
тологией рецепторов к инсулину или их аффинности. Эти параметры не от-
личаются от нормальных показателей. В то же время с возрастом обнаружено
выраженное снижение активности тирозннкнназы рецепторов инсулина в мы-
шечной ткани. Однако остается неясным, является ли это причиной или след-
ствием нарастающей ннсулннорезнстентности в пожилом возрасте.
До настоящего момента нет четкого понимания, является ли инсулинорезн-
стентность обычным процессом старения организма или возникает вследствие
изменения образа жизни в старшем возрасте, т.е. изменения характера питания,
снижения физической активности, развития абдоминального ожирения.
Безусловно, лица старшего возраста в силу различных причин (в том числе,
социально-экономических) предпочитают дешевую калорийную пищу, имею-
I
£
*
5
о
9
5
у
£
н-
<и
5
14 л
12 -
ю -
8 -
6 -
4 -
? -
0 -
10 20 30 40 50 60 70- 80 лет
вывод: чувствительность периферических тканей к инсулину
с возрастом снижается.
Рис. 21.4. Возрастные изменения метаболизма глюкозы у здоровых людей
(гипергликемический клэмп) (по A.L Peters, 1997)
г = -0,665
(р< 0,001)

704
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
щую избыток насыщенных жиров и легкоусваивасмых Сахаров и обедненную
сложными углеводами с низким индексом всасывания. Многие пожилые люди
имеют сопутствующие заболевания, и принимают множество препаратов, кото-
рые могут оказывать негативное влияние на углеводный обмен (например, ти-
азидиые диуретики, неселективные (З-блокаторы, стероидные препараты, пси-
хотропные средства и др.). Нередко сопутствующие заболевания (патология
сердца, легких, опорно-двигательно аппарата и др.) ограничивают физическую
активность пожилых люден, что сопровождается низкой двигательной актив-
ностью этих лиц. В результате с возрастом растет число лиц с метаболическим
синдромом и абдоминальным ожирением. Ожирение нарастает к возрасту
70 лет, а затем, как правило, снижается. Для описания пожилых люден нередко
используют термин «саркопепическое ожирение», которое характеризует лиц
с избыточной массой тела, нарушением толерантности к глюкозе или диабе-
том, имеющих существенное снижение мышечной силы и мышечной массы.
Механизм развития «саркопенического ожирения» связан с замещением
мышечной ткани жировыми клетками. Снижение мышечной массы — это одна
из весомых причин развития инсулинорезистентности в пожилом возрасте, по-
скольку мышечная ткань является той периферической тканью, которая в нор-
ме захватывает глюкозу из кровотока, тем самым снижая гликемию. Трудно
перечислить все причины снижения мышечной массы у пожилых:
• низкая физическая активность и детренированность;
• гормональный дисбаланс (снижение активности эндогенных половых
стероидов, обеспечивающих анаболические процессы в организме);
• активация субклинического воспаления, истощающего и разрушающего
мышечные волокна;
• процессы гликозилирования белков, входящих в состав мышечных во-
локон;
• снижение запаса витаминов и развитие анемии (в частности, дефицит
эритропоэтниа).
Уменьшение Низкая физическая
мышечной массы *" *" ~ активность - - ^
Дешевое Снижение
калорийное "* Т инсулинорезистентности активности
транспортеров
питание
глюкозы
Абдоминальное Т свободных
ожирение жирных кислот
Рис. 21.5. Причины повышения инсулинорезистентности у пожилых больных

21.2. Эпидемиология и патофизиология СД 2 и пожилом возрасте
Обобщенно причины усиления пнсулинорезистентности у пожилых людей
представлены на рис. 21.5.
Возрастное снижение секреции инсулина. Снижение секреции инсули-
на является основным дефектом, лежащим в основе развития СД 2 улиц без
ожирения. Как известно, секреция инсулина в ответ на внутривенное введение
глюкозы происходит в два этапа (две фазы): первая фаза — быстрая интенсив-
ная секреция инсулина, длящаяся первые 10 мин; вторая фаза — более долгая
(до 60-120 мин) и менее выраженная. Первая фаза секреции инсулина необхо-
дима для эффективного контроля постпрандиальной гликемии.
Абсолютное большинство исследователей выявили существенное сниже-
ние первой фазы секреции инсулина улиц пожилого возраста без избыточной
массы тела (рис. 21.6).
100 г глюкозы
120
о
9- ЮО
80-
60-
40-
20-
19-24 лет
30-45 лет
70-83 лет
—1 1 1 ! i ! 1 1 1 1 1 1
30 60 90 120 150 180
Время, мин
Рис. 21.6. Возрастные различия секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку
глюкозой (по A.L. Peters, М.В. Davidson, 1997)
Возможно, именно с этим связано столь выраженное повышение постпран-
диалыюн гликемии (на 0.5 ммоль/л) каждое десятилетие после 50-летнего
возраста. Молекулярно-биологические исследования показали, что у пожилых
лиц с нормальной массой тела снижена активность гена глюкокпназы, обеспе-
чивающего чувствительность (3-клеток поджелудочной железы к стимулирую-
щему действию глюкозы. Дефект этого гена может объяснить недостаточную
секрецию инсулина в ответ на введение глюкозы.
Возрастные изменения секреции и действия иикретинов. Инкрети-
ны — это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на
прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. До недавнего
премени их роль в регуляции секреции инсулина была мало изучена. Пик

706
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
изучения секреции инкретииов и их роли в развитии СД пришелся на начало
XXI в.
Оказалось» что в норме при пероральной нагрузке глюкозой инсулин се-
кретируется в гораздо большем количестве, чем в ответ на внутривенное вве-
дение глюкозы, несмотря на достижение одинакового уровня гликемии. Раз-
ница в секреции инсулина в ответ на пероралъную и внутривенную нагрузки
глюкозой называют «инкретиновым эффектом». Это означает, что в ответ на
пероральный прием пищи в желудочно-кишечном тракте секретируютея не-
кие вещества (гормоны), которые оказывают воздействие на поджелудочную
железу, стимулируя секрецию инсулина. Структура этих гормонов была из-
учена, и они получили названия глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозоза-
висимый инсулинотропный полипептид. Впоследствии, при сравнении био-
логической активности ГПП-1 и ГИП обнаружилось, что ГПП-1 имеет боль-
шее воздействие на поджелудочную железу, чем ГИП, не только стимулируя
секрецию инсулина, но и блокируя секрецию контринсулинового гормона —
глюкагона.
У пожилых лиц секреция ГПП-1 и ГИП остается в пределах нормальных
значений и сопоставима с уровнем их секреции у молодых лиц. Однако уста-
новлено, что с возрастом отмечается существенное снижение чувствительно-
сти |3-клеток поджелудочной железы к воздействию инкретииов, т.е. при доста-
точном уровне секреции иикретинов их способность стимулировать секрецию
инсулина снижается. Этот факт был подтвержден при проведении гиперглике-
мического клэмпа вместе с пероральной нагрузкой глюкозой.
При развитии СД 2 инкретиновый ответ на нагрузку глюкозой еще больше
снижается, что влечет за собой нарушение инсулинового ответа на прием угле-
водов и, соответственно, увеличение уровня глюкозы в крови (см. рис. 12.10).
Продукция глюкозы печенью в пожилом возрасте. В многочисленных
исследованиях, проведенных в 1980-1990-х годах, показано, что продукция
глюкозы печенью существенно не меняется с возрастом. Также не снижается
и блокирующее влияние инсулина на продукцию глюкозы печенью. Следова-
тельно, изменения метаболизма глюкозы в печени не могут лежать в основе
выраженных возрастных изменений толерантности к глюкозе. Косвенным сви-
детельством, указывающим на нормальную продукцию глюкозы печенью у по-
жилых лиц, является тот факт, что гликемия натощак (во многом зависящая
от выброса глюкозы печенью в ночные часы) с возрастом изменяется крайне
мало.
Таким образом, в пожилом возрасте основными механизмами, определяю-
щими возрастное нарушение толерантности к углеводам и развитие сахарного
диабета, являются:
1) усиление иисулинорезиетентности периферических тканей;
2) снижение секреции инсулина (особенно ранней фазы) в ответ на пище-
вую нагрузку;

21.3. Риск развития СД 2 в пожилом возрасте и критерии его диагностики
3) снижение чувствительности поджелудочной железы кинсулнн-стиму-
лпрующему действию инкретинов.
Знание основных механизмов развития СД 2 необходимо для дифференци-
рованного алгоритма назначения терапии у пожилых больных.
21.3. РИСК РАЗВИТИЯ СД 2 В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
И КРИТЕРИИ ЕГО ДИАГНОСТИКИ
Нарушения основных механизмов регуляции обмена углеводов, нарастающие
с возрастом, делают очевидной тенденцию к увеличению риска развития СД 2
у пожилых людей. Не случайно в рекомендациях Американской диабетической
ассоциации от 2010 г. указывается на необходимость проведения обязательно-
го скрининга на выявление СД у лиц в возрасте старше 45 лет, даже еелл у них
пет никаких других (кроме возраста) факторов риска развития этой болезни.
Далее подчеркивается, что в случае получения нормальных результатов обсле-
дования скрининг необходимо повторять 1 раз в 3 года.
В 2005 г. ADA разработала тест-вопросник для выявления степени риска
развития СД 2 (ADA Diabetes Risk test доступен на сайте http://w\vw.caldia-
betes.org). Тест содержит семь вопросов, положительный ответ на каждый из
вопросов оценивается в баллах (табл. 21.1).
Таблица 21.1
Тест Американской диабетической ассоциации для выявления степени
риска развития СД 2
Вопрос Баллы
Я женщина, родившая ребенка массой > 4,5 кг
У меня сестра/брат болен СД 2
У одного из моих родителей СД 2
Моя масса тела превышает допустимую (по таблице)
Мне менее 65 лет и я имею мало физической нагрузки в течение дня
Мой возраст между 45 и 64 годами
Мой возраст 65 или более лет
1
1
1
5
5
5
9
Риск развития СД на данный период времени:
• менее 3 баллов — «низкий»
• 3-9 баллов — «умеренный*
• 10 баллов и более — «высокий»
Из данного вопросника следует, что человек в возрасте старше 65 лет ав-
томатически попадает в группу «умеренного» риска развития СД 2, если он не
имеет других факторов риска, или в группу «высокого» риска СД 2, если у него
есть хотя бы один из перечисленных факторов.

Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
Выявление высокого риска развитая СД 2 требует обязательного прове-
дения скришшговых тестов для диагностики возможного СД. До сих пор нет
единого «нения, какой из тестов наиболее пригоден для скрининга СД 2: гли-
кемия натощак? гликемия после еды? тест толерантности к глюкозе? уровень
HbAIr? Каждый из методов имеет свои достоинства и свои недостатки.
Уровень гликемии натощак не всегда сможет выявить больных с нарушени-
ями углеводного обмена, поскольку нормальный уровень глюкозы крови нато-
щак не гарантирует отсутствия постпрандиальиой гипергликемии. В последние
годы накоплено много информации о доминирующей роли постпрандиальиой
гликемии в развитии макрососудистых осложнений СД. Широкомасштабное
исследование DECODE (1999) показало, что именно гипергликемия через 2 ч
после еды (даже при нормальных показателях гликемии натощак) в 2 раза по-
вышает смертность больных СД 2 от сердечно-сосудистых осложнений. По-
этому, на наш взгляд, использовать в качестве скринингового теста для раннего
выявления СД 2 только уровень гликемии натощак явно не достаточно. Этот
тест необходимо дополнить обязательным исследованием уровня гликемии че-
рез 2 ч после еды.
Тест толерантности к глюкозе, безусловно, наиболее информативен, но
достаточно трудоемок для клинической практики и нефизиологичен. Одна-
ко он по-прежнему остается «золотым стандартом» в диагностике нарушений
углеводного обмена.
Уровень НЬАи может быть использован для скрининга нарушенного угле-
водного обмена. Использование этого показателя с целью диагностики СД
впервые было внесено в рекомендации ADA в январе 2010 г. Согласно этим
рекомендациям, диагностическим уровнем НЬА1с, указывающим на наличие
СД, является 6,5% и выше (измерение необходимо подтвердить дважды).
Диапазон HbAu. от 5,7 до 6,5% соответствует высокому риску развития СД 2,
уровень менее 5,7% соответствует норме. Среди преимуществ этого теста для
скрининга СД отмечается его удобство для пациента (независимость от приема
пищи, времени суток, простота выполнения), низкая вариабельность значений
и высокая воспроизводимость данных. В январе 2011 г. ВОЗ утвердила уро-
вень HbAu. > 6,5% в качестве диагностического критерия СД. В РФ с 2011 г.,
согласно новой редакции «Алгоритмов специализированной-Медицинской по-
мощи больным сахарным диабетом» (5-й выпуск), уровень HbAIf > 6,5% также
признан диагностическим критерием СД.
Диагностические критерии СД в пожилом возрасте не отличаются от при-
нятых ВОЗ (1999) для всей популяции в целом:
1) глюкоза плазмы натощак > 7,0 ммоль/л (126 мт%);
2) глюкоза капиллярной крови натощак > 6,1 ммоль/л (110 мг%);
3) глюкоза плазмы (капиллярной крови) через 2 ч после еды (или нагрузки
75 г глюкозы) > 11,1 ммоль/л (200 мг%).
Диагноз сахарного диабета выставляется при двукратном подтверждении
указанных значений.

21.4. Особенности СД 2 в пожилом возрасте
При выявлении глюкозы плазмы натощак между 6Д и 6,9 ммоль/л диагно-
стируют «пснергликемжю натощак*. При выявлении гликемии через 2 ч после
нагрузки глюкозой между 7,8 и 11,1 ммоль/л диагностируют нарушенную то-
лерантность к глюкозе.
21.4. ОСОБЕННОСТИ СД 2 В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
СД 2 у лиц пожилого возраста имеет свои клинические, лабораторные и психо-
социальные особенности, определяющие специфику лечебного подхода к зтой
категории больных.
Клинические особенности. Наибольшие сложности в своевременной
диагностике СД 2 у пожилых больных возникают вследствие бессимптомного
(«немого») течения этого заболевания — отсутствуют жалобы на жажду, моче-
изнурение, зуд, потерю массы тела. Отсутствие жажды в старческом возрасте
связывают с деструкцией центра жажды головного мозга. В ряде случаев вы-
раженная дегидратация организма пожилого человека при отсутствии жажды
и, следовательно, при недостаточном восполнении жидкости приводит к дебю-
ту диабета сразу с невотонемической пшеросмолярной комы.
Особенностью СД 2 в пожилом возрасте является также преобладание не-
специфических жалоб на слабость, утомляемость, головокружение, нарушение
памяти и другие когнитивные дисфункции, которые уводят врача от возмож-
ности сразу заподозрить наличие СД. Нередко СД 2 выявляется случайно
при обследовании по поводу другого сопутствующего заболевания. Скрытое,
клинически ревмражеяное течение СД у пожилых лиц приводит к тому, что
диагноз СД 2 выставляется одновременно с выявлением поздних сосудистых
осложнений этого заболевания. По данным эпидемиологических исследований,
установлено, что в момент регистрации диагноза СД 2 уже более 50% больных
имеют микро- или макрососуд истые осложнения:
• ишеммческая болезнь сердца выявляется у 30%;
• поражение сосудов нижних конечностей — у 30%;
• поражение сосудов глаз (ретинопатия) — у 15%;
• поражение нервной системы (иейропатия) — у 15%;
• микроальбуминурня — у 30%;
• протеинурия — у 5-10%;
• хроническая почечная недостаточность — у 1%.
Течение СД у пожилых лиц осложняется обилием сочетанной полшрган-
ной патологии. У 50-80% пожилых больных СД 2 имеются артериальная ги-
пертензия и дислипидемия, которые требуют обязательной медикаментозной
коррекции. Назначаемые препараты сами по себе могут нарушать углеводный
и липидный обмен, что затрудняет коррекцию метаболических нарушений
у больных СД.
Важной клинической особенностью СД 2 в пожилом возрасте является на-
рушенное распознавание гипогликемических состояний, что может приводить

710
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
к тяжелым гипоглнкемнческим комам (рис. 21.7). Более всего у этой катего-
рии больных нарушена интенсивность автономных симптомов гипогликемии
(сердцебиение, дрожь, чувство голода), что обусловлено сниженной активаци-
ей контррегуляторных гормонов. Обычно более выражены нейрогликопенн-
ческпе симптомы гипогликемии — слабость, вялость, спутанность сознания.
Однако и эти симптомы при оценке их интенсивности по 7-баллы-юй шкале не
превышают 3 баллов.
ш 25
s
| 20
о
5 15
^ 10
5
0
17-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90
Возраст, лет
Рис. 21.7. Развитие гипогликемической комы, индуцированной медикаментозными
препаратами, в зависимости от возраста. Ретроспективная оценка пациентов, умерших
от гипогликемической комы или у которых кома развилась во время госпитализации
(Ben-Ami Н. et al. // Arch. Intern. Med. — 1999. — Vol. 159. — P. 281-284)
Лабораторные особенности. Диагностика СД 2 у пожилых лиц затруд-
нена не только в силу стертой клинической картины заболевания, но и вслед-
ствие нетипичных особенностей лабораторной диагностики. К ним относятся:
1) отсутствие гип ер гликемии натощак у 60% больных;
2) преобладание изолированной постпрандиальной гнпергликемни у 50-
70% больных;
3) повышение почечного порога для глюкозы с возрастом.
Отсутствие гипергликемии натощак и преобладание гнпергликемни после
еды лишний раз указывает на то, что в пожилом возрасте при активном обсле-
довании больных для выявления СД 2 нельзя офаиичиваТься эпизодическими
измерениями уровня глюкозы плазмы (или капиллярной крови) только на-
тощак. Их обязательно необходимо дополнять определением гликемии через
2 ч после еды.
В пожилом возрасте при диагностике СД или при опенке его компенсации
также нельзя ориентироваться и на уровень глюкозурни. Если у молодых лю-
дей почечный порог для глюкозы (т.е. уровень гликемии, при котором глюкоза
появляется в моче) составляет около 10 ммоль/л, то после 65-70 лет этот по-

21.5. Риск и последствия гипогликемии в пожилом возрасте
рог смещается к 12-13 ммоль/л. Следовательно, даже очень плохая компенса-
ция СД не всегда будет сопровождаться появлением глхжозурии.
Психосоциальные особенности. Больные старческого возраста неред-
ко обречены на одиночество, социальную изоляцию, беспомощность, ижщету.
Эти факторы часто приводят к развитию психоэмоциональных нарушений,
глубоких депрессий, анорексии. Депрессия позднего периода жизни встреча-
ется и у лиц без диабета. У пациентов с СД депрессия приводит к нарушению
режима приема препаратов и плохому контролю гликемии.
Течение СД в старшем возрасте, как правило, осложняется присоединени-
ем когнитивных дисфункций (нарушением памяти, внимания, обучаемости).
Повышается риск развития болезни Альцгеймера. В описательном Роттер-
дамском исследовании частота развития сосудистой или дегенеративной де-
менции улиц с СД встречалась в 2 раза чаще. Среди компонентов метаболи-
ческого синдрома именно гипергликемия являлась предиктором ухудшения
когнитивных функций.
Для больных престарелого и старческого возраста нередко на первый план
выходит задача не оптимальной компенсации сахарного диабета, а обеспечение
их необходимым уходом и общемедицинской помощью.
21.5. РИСК И ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
Наиболее подробно в данной книге хотелось бы остановиться на риске разви-
тия тпоглжкемических состояний у пожилых больных и их последствиях. Не-
редко именно гипогликемия является тем провоцирующим фактором, который
приводит к летальному исходу, расцененному как смерть от острого сердечно-
сосудистого события.
У пожилых лиц проявления гипогликемии имеют ряд особенностей и от-
личаются от классических симптомов, наблюдаемых у молодых:
1) гипогликемия у пожилых нередко «маскируется» под проявление друго-
го заболевания, в связи с чем остается не диагностированной;
2) симптомы гипогликемии у пожилых людей, как правило, стерты и невы-
ражены;
3) отсутствуют классические проявления гипогликемии, связанные с ак-
тивацией выброса адреналина и кортизола (сердцебиение, дрожь, пот-
ливость). На первый план выходят лишь проявления когнитивной дис-
функции (слабость, сонливость, амнезия), завершающиеся спутаннос-
тью сознания;
4) нарушены механизмы выхода из состояния гипогликемии (т.е. актива-
ция контррегуляторных систем), в связи с чем гипогликемия может при-
нять затяжной характер.
Эффективный контроль гликемии у пациентов с СД позволяет предотвра-
тить развитие сосудистых осложнений, но неизбежно приводит к возрастанию

Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
числа гипогликемии при использовании инсулина и препаратов сульфонилмо-
чевины. В исследовании UKPDS за 10 лет наблюдении тяжелые гипогликемии
наблюдались у 2,3% пациентов с СД 2, получающих инсулииотерапию. В США
проводилось ретроспективное исследование с участием 20 тыс. пожилых па-
циентов, получавших препараты сульфонилмочевины или ипсулпнотераппю.
Частота тяжелых гипогликемии в данном исследовании составила приблизи-
тельно 2 на 100 человека-лет. Пациенты, получавшие инсулин, чаще страдали
от тяжелых гипогликемии, чем больные на препаратах сульфонилмочевины
(3 па 100 человеко-лет против 1 па 100 человеко-лет).
В исследовании D. Miller и соавт. (2001) показано, что при достижении
уровня ЫЬА1с < 7% частота гипогликемии на препаратах сульфонилмочевины
достигала 20%, а на инсулине — 40% (рис. 21.8).
11
2 х
<7,0
40 л
35-
30-
25-
20-
15-
ю-
5-
0-
А
^ч.
^*ч А
-
1—1 1 1
Инсулин
ПССП
1
7,0-7,9 8,0-8,9 S 9,0
НЬА.^%
Рис. 21.8. Взаимосвязь между развитием гипогликемии и НЬА,С (по D. Miller et al., 2001)
Чем же так опасна гипогликемия, когда речь идет о пациентах старшей воз-
растной группы? Основные негативные воздействия гипогликемии обусловле-
ны повышением уровня катехоламинов в крови и непосредственно дефицитом
«глюкозы» — основного источника энергии головного мозга.
Острая гипогликемия за счет активации снмпатоадреналовой системы
вызывает существенные гемодипамнческие изменения, которые выражаются
в увеличении ударного выброса и избыточной нагрузке на сердце. Гипогли-
ксмические состояния могут спровоцировать спазм сосудов, тромбоэмболи-
ческие и аритмические осложнения. Если такие нарушения редко становят-
ся проблемой для молодых, то улиц старшего возраста, имеющих сосудистые
осложнения СД, расстройства гемодинамики могут привести кочень серьез-
ным и даже смертельным последствиям. Несмотря на то что периферическое

713
21.5. Риск и последствия гипогликемии в пожилом возрасте
сопротивление сосудов возрастает, центральное давление падает, снижается
перфузия по коронарным артериям и возникает ишемия миокарда, особенно
критичная для пациентов с длительным анамнезом СД. В 2003 г. исследование,
проведенное Dezousa и соавт., продемонстрировало, что риск развития.ишемии
мнокардааюзрастает в условиях гипогликемии, а также резкого перс л ада уров-
ня гликемии (табл. 21.2).
Таблица 21.2
Частота развития ишемии миокарда на фоне гипогликемии
Патологическое изменение показателя постоянного моннторировання гликемии
(CGMS) и суточного моннторировання ЭКГ (холтер)
„. „ Эпизодов Эпизодов
Критерий Всего эпизодов „ U.*r.
v ' со стенокардией с нарушениями ЭКГ
Пормогликемия бел резких
колсбаниП
Гипогликемия:
- с симптоматикой;
- бессимптомная
Гписргликемия
Резкое изменение уровня
глюкозы
Нет данных
54
26
28
59
50
0
10*
10*
-
1
9*
0
4*
6*
2
0
2
* р < 0,01 по сравнению с пшерглнкемпен и пормоглнкемисн.
Потенциальные последствия острой гипогликемии со стороны сердца,
нервной системы и системы свертывания представлены в табл. 21.3.
Таблица 21.3
Патофизиологические последствия гипогликемии в пожилом возрасте
- .
Гемодинамические
Спазм сосудов
Повышение ЛД
Повышение частоты сердечных сокращении
Повышение пульсового давления
Аритмия
Немая ишемия миокарда
\ кчтабильная стенокардия
Инфаркт миокарда
Внезапная смерть
Гемирсологичсские
Снижение капиллярного кровотока
Активация факторов коагуляции
Повышение вязкости крови
Тромбоз
Тромбоэмболия
Инсульт
Нейрологические
Гемипарез
Атаксия
Эпилепсия
Острый психоз
Усиление когнитивных дпефуш
тип)

Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
Как следует из данных таблицы, гипогликемия опасна не только сердечно-
сосудистыми осложнениями, что доказано в исследовании ACCORD, но и уси-
лением неврологического дефицита у пациентов с СД. Чаще среди больных СД
наблюдаются транзиторные ишемпческие атаки и транзпторная гемиплегия,
которые могут быть последствием нейрогликопеиии. Постоянный неврологи-
ческий дефицит при СД встречается редко; в ретроспективном исследовании
778 случаев лекарственно-вызванной гипогликемии он был диагностирован
у 5% пациентов.
Частое и непредсказуемое развитие гипогликемии у пожилых людей при-
водит к нередким падениям, сопровождающимся переломами длинных костей,
вывихами суставов, повреждением мягких тканей. Увеличение риска перело-
мов у пациентов с СД было показано в большом наблюдательном исследова-
нии: риск переломов шейки бедра был достоверно выше у больных с частыми
гниогликемиями, что скорее всего являлось следствием падений на фоне воз-
растного остеопороза.
Факторы риска гипогликемии в пожилом возрасте. Основные факторы ри-
ска развития гипогликемии у пожилых лиц с СД 2 .перечислены ниже:
1) введение инсулина;
2) длительность СД более 10 лет с нарушением механизмов контррегуля-
ции гликемии;
3) лекарственные взаимодействия;
4) нарушение функции почек, печени;
5) нарушенное распознавание гипогликемии;
G) острые заболевания;
7) отсутствие знаний о гипогликемии (необученность больного);
8) плохое питание или голодание;
9) прием алкоголя;
10) прием препаратов сульфонилмочевины (особенно I поколения);
11) старший возраст.
Можно наблюдать частую ошибку среди пожилых пациентов, когда на фоне
сопутствующих заболеваний снижается частота приема пищи, а доза препара-
тов сульфонилмочевины остается прежней, что может привести к достаточ-
но серьезной гипогликемии. Часто гипогликемия развивается после госпита-
лизации, где доза препаратов сульфонилмочевины подбиралась очень точно.
В когортном исследовании 20 тыс. пожилых американцев одним из важней-
ших факторов гипогликемии была госпитализация в предшествующие 30 дней;
у пациентов старше 80 лет тяжелая гипогликемия часто возникала в течение
месяца после выписки.
Нередко гипогликемия у пожилых лиц может возникать вследствие мно-
жественных лекарственных назначений и взаимодействия лекарств различных
групп. Одни лекарства могут потенцировать действие препаратов сульфонил-
мочевины; другие — стимулируют секрецию инсулина или снижают инсулнно-
резистентность; третьи — блокируют ощущения гипогликемии. Всевозможные

21.6. Цели лечения больных СД 2 в пожилом возрасте
лекарственные взаимодействия необходимо учитывать при терапии пожилого
человека. В табл. 21.4 представлены некоторые из возможных лекарственных
взаимодействии, способных спровоцировать состояние гипогликемии.
Таблица 21.4
Препараты, имеющие потенциальную возможность спровоцировать
пшогликемическое состояние
Препараты Механизм развития гипогликемии
Аспирин, другие нестероидные
противовоспалительные препараты
Аллопурннол
Варфарив
р-Блокаторы
Ингибиторы АПФ. антагонисты
рецепторов кангиотен.чину II
Алкоголь
Вытеснение препаратов СМ из связи с альбумином.
Снижение инсулипорелистентпости периферических
тканей
Снижение почечной экскреции препаратов СМ
Снижение печеночного метаболизма СМ
Вытеснение СМ из связи с альбумином
Блокада ощущения гипогликемии
Снижение ннсулииорезпетептностн периферических
тканей
Повышение секреции инсулина
У г 11 стен 11 е гл юко 11 со ген сза
21.6. ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СД 2
В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
Два крупнейших много центровых рандомизированных исследования XX в. —
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial, 1993) и UKPDS (United
Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998), убедительно доказали преимуще-
ства жесткого контроля углеводного обмена в предупреждении развития и про-
грессирования микрососудистых и, возможно, макрососудпетых осложнений
сахарного диабета у больных СД 1 и 2. Однако в эти исследования не были
включены больные престарелого и старческого возраста. Поэтому вопрос о не-
обходимости и, главное, безопасности достижения идеального метаболическо-
го контроля диабета у этой категории больных остается открытым.
Уже достаточно давно ученые пришли к заключению о необходимости пер-
сон ифицированцого подхода к определению терапевтических целен, особенно
если это касается пожилых больных СД 2. Первоначально цели определялись
в основном в зависимости от ожидаемой продолжительности жизни пациента.
В 1995 г. было завершено крупное исследование (The Verona Diabetes
Study), в котором было оценено, насколько в среднем укорачивается жизнь
больного СД 2 в зависимости от того, в каком возрасте он заболел диабетом
(табл. 21.5).
Из представленных данных следует, что если СД 2 дебютирует в молодом
и зрелом возрасте, то ожидаемая продолжительность жизни сокращается зна-
чительно (в 1,5-2 раза). Однако если СД 2 впервые развивается в возрасте

716
Глава 21. Сахарным диабет в пожилом возрасте
старше 65-75 лет, то ожидаемая продолжительность жизни изменяется крайне
мало (в 1,1-1,3 раза). Вероятно, это связано с тем, что за относительно корот-
кий срок поздние микро- и макрососудистые осложнения СД не успевают раз-
виться или достичь терминальных стадий. На ожидаемую продолжительность
жизни также оказывают влияние сопутствующие заболевания (сердечно-со-
судистые, онкологические и др.).
Таблица 21.5
Укорочение ожидаемой продолжительности жизни при СД 2 в зависи-
мости от возраста дебюта СД (по данным Verona Diabetes Study, 1995)
Возраст дебюта СД 2, годы
30-15
45-64
65-71
Более 75
Укорочение ожидаемой продолжительно-
сти жизни (ОПЖ)
В 2 раза
В 1,5 рала
В КЗ рала
В 1,1 раза
Американское гериатрическое общество (AGS) в -2003 г. предложило ин-
дивидуализацию критерия оптимального контроля гликемии улиц пожилого
возраста на основании средней ожидаемой продолжительности жизни. Соглас-
но рекомендациям AGS, при средней ожидаемой продолжительности жизни
более 10-15 лет целью является достижение HbAk. < 7%, при ОПЖ менее 5 лет
-НЬА|С<8%.
Недавно завершенные исследования ACCORD, ADVANCE и VADT, про-
веденные именно у лиц старше 60 лет, подтвердили необходимость индивиду-
ального подхода в выборе целей терапии у этой категории больных и добави-
ли несколько дополнительных факторов, которые необходимо учитывать при
определении целей глнкемнческого контроля у пожилых больных.
Все три исследования были проведены по схожему дизайну: больные были
рандомизироваиы в две группы— стандартной) контроля гликемии (цель:
ЫЬА1с 7,5%) и интенсивного контроля гликемии (цель: НЬА1с < 6,0% в исследо-
ваниях ACCORD и VADT, цель НЬА1с < 6,5% в исследовании ADVANCE).
Общая характеристика включенных больных представлена в табл. 21.6.
Все включенные пациенты имели возраст в среднем 60-66 лет, длительность
СД — в среднем от 8 до 11,5 лет, анамнез сердечно-сосудистых осложнений
(у 32-40% больных).
В исследованиях ACCORD и VADT около 70-90% больных в группе интен-
сивной терапии одномоментно получали 4-компонентную терапию, состояв-
шую из препаратов метформнна, глитазонов, сульфонплмочевины и инсулина.
Через 3,5 года отиачала исследования мировая общественность была потрясена
сообщением о преждевременном прекращении лечения в группе интенсивного
контроля в исследовании ACCORD. Причиной тому послужил тот факт, что
несмотря на быстрое достижение компенсации диабета (через 6 мес. уровень
НЬА1(. снизился от 8,1 до 6,7%, а через 3 года — до 6,4%) число летальных ис-

717
21.6. Цели лечения больных СД 2 в пожилом возрасте
ходов в группе интенсивного контроля на 22?^ превысило смертность в группе
стандартного контроля гликемии, где уровень.HbAtc постепенно снижался до
7,5%. После детального анализа всех причин, которые могли способствовать
более высокой смертности в группе интенсивного контроля, эксперты пришли
к выводу, что основной причиной этому послужила высокая частота тяжелых
гипогликемии, которых было зарегистрировано в 2 раза больше именно в груп-
пе интенсивного лечения. Аналогичные результаты были получены в исследо-
вании VADT, где смертность в группе интенсивного контроля также превыша-
ла таковую в группе стандартного контроля (хотя и не достоверно), а частота
тяжелых гипогликемии в 3 раза превышала таковую в группе стандартного
контроля (см. рис. 13.2).
Таблица 21.6
Сравнительная характеристика пациентов СД 2, включенных
в исследования VADT, ACCORD, ADVANCE
Напротив, в исследовании ADVANCE, где была выбрана тактика менее
агрессивного снижения гликемии (уровень HbAtc постепенно за 5 лет снизился
от 7,5 до 6,5%), число тяжелых гипогликемии в группе интенсивного контроля
почти не отличалось от такового в стандартной группе. При этом смертность
у больных с интенсивным контролем не только не увеличилась, по имела от-
четливую тенденцию к снижению (однако не достигшую достоверности).
Детальный анализ рассмотренных ранее исследований был проведен Аме-
риканской диабетической ассоциацией совместно с Американским колледжем
кардиологов (АСС) и Американской ассоциацией сердца (AHA), и их согла-
сованное мнение опубликовано в американском журнале «Колледж кардио-
логов» (J. Amer. Col. Cardiol.) в 2009 г. (т. 53, с. 206-304).*Основным выводом
этого анализа является:
1) необходимость индивидуализации целей гликемическою контроля
у каждого конкретного больного в зависимости от возраста, ожидаемой
продолжительности жизни, длительности СД, риска развития гипогли-
кемнческнх состоянии, наличия сердечно-сосудистой патологии;

718
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
2) достижение уровня НЬА,С < 7% — цель лечения при небольшой длитель-
ности СД, высокой ожидаемой продолжительности жизни и отсутствии
выраженной сердечно-сосудистой патологии;
3) достижение уровня НЬА]Г > 7% — цель лечения при длительном тече-
нии СД, низкой ожидаемой продолжительности жизни, наличии микро-
и макрососудистьтх осложнений и склонности к гипогликемиям.
При определении целей оптимального метаболическою контроля СД у лиц
пожилого возраста обязательно необходимо учитывать и состояние когнитив-
ных функций - памяти, обучаемости, адекватности восприятия рекомендаций,
способности проводить регулярный самоконтроль гликемии.
Учитывая результаты последних исследований (ACCORD, ADVANCE,
VADT), а также ранее проведенных исследований UKPDS и STENO-2.
включая продленный период наблюдения за пациентами в исследованиях
UKPDS и STENO-2 (Follow-up period) комитет укспертов Российской ассо-
циации эндокринологов в январе 2011 г. опубликовал в журнале «Сахарный
диабет» (Л« 1, с. 95-105) проект консенсуса но оптимизации сахароснижаю-
щей терапии больных СД 2 и предложил индивидуальные целевые значения
контроля гликемии в зависимости от возраста (ожидаемой продолжительно-
сти жизни, наличия сосудистых осложнений, риска развития гипогликемии)
(см. рис. 13.3).
Как следует из этого алгоритма, у больных пожилого возраста цели гли-
кемического контроля moivt колебаться от 7,5 до 8.0%. Безусловно, эти реко-
мендации являются обобщенными и ориентировочными и должны быть ин-
дивидуализированы для каждого конкретного больного в зависимости от его
физического и ментального статуса.
Помимо контроля показателей углеводного обмена у каждого больного
СД 2 должны быть оценены биохимические маркеры нарушений лмпидного
обмена (табл. 21.7). При отклонениях утих показателей от нормы назначается
соответствующее лечение (диета, статииы, фибраты).
Таблица 21.7
Показатели контроля липидного обмена
(по данным Алгоритмов спец. мед. помощи больным СД, 2009)
Показатель
Целевые значения, ммоль/л (мг/дл)
мужчины
женщины
Общий холестерин ! < 4.5 (< 17Л)
Холгх-терин Л ПИ П
Холестерин ЛПВП
Триглицериды
< 2,6 (< 100)*
>1?0(>35) j >1,2(>46)
< 1,7 (< 150)
* < 1,8 (< 70) для лик с сердечно-сосудистыми заболенаннями.

21.7. Сахароснижающая. терапия больных СД 2 в пожилом возрасте
Обязательным в лечении, больных СД 2 является контроль уровня артери-
ального давления. Целевые значения уровня АД для больных СД представлены
в табл. 21.8. Превышение целевых значений уровня АД требует немедленного
назначения антигипертензивной терапии.
Таблица 21.8
Показатели контроля артериального давления
(согласно Алгоритмов спец. мед. помощи больным СД, 2009)
Показатель
Систолическое АД
Диастолическое АД
Целевые значения, мм рт..ст.
< 130
<80
Стабильное поддержание всех рассмотренных ранее параметров в преде-
лах нормальных значений является залогом успешной профилактики развития
микро- и макрососудистых осложнений СД.
21.7. САХАРОСНИЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ СД2
В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
Лечение пожилых больных СД 2 нередко представляет собой чрезвычайно
сложную задачу, поскольку осложнено обилием сопутствующих заболеваний,
необходимостью назначения множества лекарственных препаратов (полипраг-
мазия), социальными факторами (одиночество, беспомощность, бедность), ког-
нитивными дисфункциями, низкой обучаемостью и отсутствием привержен-
ности к лечению (низкий комплаенс).
Современные принципы в лечении СД 2 в пожилом возрасте несколько
расширились с появлением препаратов из группы инкретинов. 13 настоящий
момент в арсенале врачей имеются следующие возможности лечения пациен-
тов с СД 2;
1) немедикаментозная терапия (диета + физическая активность);
2) медикаментозная сахароснижающая терапия, направленная на коррек-
цию основных патогенетических механизмов развития СД 2:
— снижение инсулинорезистеитиости;
— стимуляцию секреции инсулина (особенно ранней фазы);
— восстановление недостатка инкретинов или их стимулирующего дей-
ствия на поджелудочную железу.
21.7.1. Немедикаментозная терапия
Особенности диетотерапии у пожилых. Основные принципы питания боль-
ных СД 2 в пожилом возрасте имеют ряд особенностей. У каждого пациента
следует оценить необходимость снижения массы тела и его возможную поль-

720
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
зу для повседневной активности и риска сердечно-сосудистых осложнений
в будущем. Диетические ограничения, в том числе, для снижения массы тела,
следует использовать только в том случае если они приводят к клинически
значимому улучшению показателей углеводною и линилного обмена, уровня
АД или других важных показателей состояния здоровья. Поэтому если боль-
ной в силу возрастных или социальных особенностей (перечисленных выше)
не в состоянии соблюдать диетические рекомендации, то не следует на этом
настаивать. Желательно, чтобы в диете пожилого человека было достаточно
микроэлементов (магния, цинка), а также витаминов С и Е. Эти пищевые до-
бавки могут в некоторой степени повысить чувствительность тканей к инсу-
лину, активировать иммунную систему, снизить выраженность окислитель-
ного стресса.
Необходимо помнить, что с возрастом суточная потребность в энергии
постепенно снижается. Пет необходимости рассчитывать суточную кало-
рийность или рекомендовать строго определенное количество ХЕ (хлебных
единиц) пожилым больным с нормальной массой тела или небольшим ее из-
бытком.
Особенности физической активности у пожилых. Физические нагруз-
ки являются обязательной составляющей в лечении больных СД 2, поскольку
повышают чувствительность периферических тканей к инсулину, снижают ип-
сулинорезистентноеть, уменьшают атсрогенноеть сыворотки крови, снижают
АД. Оказалось, что пожилые люди более чувствительны к физическим нагруз-
кам, чем молодые. Так, в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program),
проведенном в США и включавшем пациентов с предиабстом (нарушенной
толерантностью к глюкозе), ставили цель предупредить развитие СД 2 либо
с помощью изменения образа жизни (физические нагрузки и диета), либо пу-
тем назначения метформина. Через 5 лет наблюдения исследование показало,
что в целом изменение образа жизни оказывает большее профилактическое
воздействие, чем мстформип (риск снижался на 58 и 31% соответственно). Но
наиболее впечатляющие результаты были получены именно у пожилых лиц
(в возрасте старше 60 лет), у которых образ жизни предупреждал развитие диа-
бета в 71% случаев против 11% па метформине.
У больных с уже развившимся СД режим физических нагрузок подбира-
ется для каждого больного индивидуально с учетом его сопутствующих забо-
леваний и выраженности осложнений СД. Наиболее общими рекомендациями
являются прогулки по 30-60 мин ежедневно или через день. Более длительные
нагрузки не рекомендуются вследствие опасности ухудшения сердечно-сосу-
дистых заболеваний или провокации гипогликемии. Необходимо помнить, что
в пожилом возрасте больные особенно чувствительны к гипогликемизирую-
щему действию физических нагрузок. Физические нагрузки противопоказаны
больным с неудовлетворительной компенсацией СД или в состоянии кетоаци-
доза, с нестабильной стенокардией, пролиферативной стадией ретинопатии,
тяжелой хронической почечной недостаточностью.

21.7. Сахароснижающая терапия больных СД 2 в пожилом возрасте
21.7.2. Медикаментозная сахароснижающая терапия
Препараты, устраняющие инсулинорезистентность. Бигуаниды начали
использоваться для лечения СД 2 в 1970-е годы. Механизм действия связан со
снижением повышенной продукции глюкозы печенью, вследствие подавления
процессов глюконеогенеза из лактата и окисления свободных жирных кислот
и липидов. Второй механизм действия этой группы препаратов повышенно
чувствительности периферических тканей к инсулину па 20-40% за счет ак-
тивации переносч_иков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4), в результате чего глю-
коза более легко транспортируется в мышечную и жировую ткань. Наконец.,
метформия в определенной степени снижает всасывание углеводов в тонкой
кишке. В настоящее время из всех препаратов группы биту анидов использу-
ют лишь один — метформин — как наименее опасный с точки зрения раз-
вития лактат-ацидоза. Метформин аффективно контролирует гипергликемию
натощак. Монотерапия метформипом приводит к снижению уровня HbAu на
1-2%. Согласно последним рекомендациям Американского и Европейского со-
обществ по исследованию СД (ADA/EASD. 2008-2009), метформин обозначен
как препарат первого ряда выбора в дебюте заболевания. Преимуществами на-
значения метформина являются низкий риск гипогликемии и отсутствие при-
бавки массы тела, поскольку этот препарат не стимулирует секрецию инсулина
р-клетками. Применение метформина в исследовании UKPDS (продленном
наблюдении) продемонстрировало его высокую кардиоттротсктивную эффек-
тивность: снижение риска инфаркта миокарда, общей и сердечно-сосудистой
смертности.
Метформин вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишеч-
ного тракта (метеоризм, дискомфорт), которые имеют транзиторный харак-
тер. Настороженность при назначении метформина связана с риском развития
лактат-ацидоза у лиц, имеющих повышенную продукцию лактата вследствие
состояния гипоксии (сердечная, дыхательная недостаточность, анемия), улиц
с нарушенной функцией почек и печени, злоупотребляющих алкоголем. По-
этому лицам с выраженной гипоксией и со снижением скорости клубочковой
фильтрации менее 60 мл/мин метформин противопоказан.
У пожилых больных с отсутствием сопутствующих заболеваний, несущих
риск развития гипоксии, а также при сохранной фильтрационной функции по-
чек, (скорости клубочковой фильтрации более 60 мл/мип) метформин может
рассматриваться как препарат первого ряда выбора. Однако назначение этого
препарата без предварительного обследования пожилого пациента и оценки
состояния сердечно-сосудистой системы и фильтрационной функции почек не
допустимо.
Тиазолидиндионы (глитазоны) появились в клинической практике диа-
бетологов около 10 лет назад. Препараты этой группы повышают чувствитель-
ность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, понижают
синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Тиазолидиндионы являются

Глава 21. Сахарный диабет п пожилом возрасте
селективными агонистами ядерных рецепторов PPARy (peroxisome prolifcra-
tor-activar.ed receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основ-
ных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной
мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARy регулируют транскрипцию
генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией
глюкозы периферическими тканями. Для того чтобы тиазолидиндионы ока-
зывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Поэтому у больных
СД 2 с длительным течением заболевания и истощенным инсулин-секретор-
ным аппаратом поджелудочной железы, которым показан перевод на инсу-
лилотсрапию, лечение глитазонами не показано. I литазоны не стимулируют
секрецию инсулина, поэтому не вызывают гипогликемии. При монотерапии
этими препаратами наблюдается снижение уровня НЬЛ1с на 0,5 1,4%.
В настоящее время зарегистрировано два препарата из группы глитазонов:
пиоглитазон и росиглитазон. Однако в сентябре 2010 г. решением Европейско-
го медицинского агентства препарат росиглитазон был отозван с рынка в свя-
зи с высоким риском развития инфаркта миокарда на фоне применения этого
препарата. Препарат пиоглитазон, напротив, в крупном рандомизированном
исследовании PROaclive снижал риск повторного инфаркта миокарда, повтор-
ного инсульта, общей смертности.
Побочным действием глитазонов является задержка жидкости, прибавка
массы тала, ирогрсссироваиис сердечной недостаточности. Поэтому эти препа-
раты противопоказаны при сердечной недостаточности любого функциональ-
ного класса, а также при отечном синдроме.
Применение глитазонов у пожилых лиц затруднено по нескольким при-
чинам:
1. Лица пожилого возраста часто имеют сердечную недостаточность разной
степени выраженности вследствие перенесенных сердечно-сосудистых
событий, что является противопоказанием для применения этой группы
препаратов.
2. Препараты из группы глитазонов способствуют прогрессированию остео-
пороза и несут в себе в 2 раза больший риск развития переломов у по-
жилых больных, чем другие сахароснижающие средства. Риск возрастает
у женщин в постменопаузе.
Таким образом, глитазоны, несмотря на ряд существенных преимуществ,
включая отсутствие риска гипогликемических состояний, не являются препа-
ратами первого ряда выбора у лиц пожилого возраста.
Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги)
Производные сулъфонилмочевины применяются с 50-х годов прошло-
го столетия. Стимулируют секрецию инсулина путем взаимодействия со
специфическими рецепторами на поверхности р-клеток (SUR. 1), блокируют
ЛТФ-зависимые калиевые каналы и открывают кальциевые каналы, индуци-
руя тем самым выброс инсулина в р-клетках. Эффективны до тех пор, пока не
истощены резервы инсулин-синтетической функции поджелудочной железы.

21.7. Сахароснижающая терапия больных СД 2 в пожилом возрасте
К современным препаратам СМ относятся глибенкламид (микронизнро-
ванпый и нсмикронизиро ванный), гликлазид с модифицированным высвобож-
дением, глимепирид, гликвидон, глипизид и глипизид GITS.
Препараты СМ очень эффективно и быстро снижают уровень НЬА1с (на
1-2%), однако они наиболее часто вызывают развитие гипогликсмических со-
стояний, а также неизбежно приводят к прибавке массы тела. Наиболее опас-
ными препаратами, с точки зрения риска гипогликемии, являются препараты
СМ первого поколения - глибенкламид и хлорпропамид (в России не заре-
гистрирован). Эти препараты стимулируют выброс инсулина поджелудочной
железой вне зависимости от уровня гликемии у пациента и достаточно быстро
вызывают истощение инсулинсекреторной способности поджелудочной желе-
зы. Клинически это проявляется «феноменом ускользания» от действия этих
препаратов, т.е. потерей их сахароснижающей активности и развитием так на-
зываемой вторичной резистентности. В результате следующим тагом после
терапии этими препаратами, как правило, является назначение заместитель-
ной инсулинотерапии. Кроме того, глибенкламид, выводясь на 50% почками
в виде активных метаболитов, имеет свойство кумулировать при нарушении
фильтрационной функции почек. В связи с этим его назначение пациентам со
скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин приводит к высокому
риску развития гипогликемии.
В исследовании UKPDS применение глибенкламида в целом за 11 лет на-
блюдения снизило частоту развития микроангиопатий, но не повлияло на об-
щую смертность и развитие макрососудистых осложнений.
Учитывая высокий гиногликемический потенциал глибенкламида, его при-
менение у пожилых больных не рекомендуется.
Позже были синтезированы препараты СМ II иТП поколения. Наиболь-
шую доказательную базу в отношении эффективности и безопасности исполь-
зования у больных СД 2 имеет препарат гликлазид MB (модифицированного
высвобождения). Имея тс же фармакокинстическис характеристики, как и о-
бычный гликлазид (период полувыведения, особенности метаболизма), гли-
клазид MB, благодаря специфическому гидрофильному наполнению оболоч-
ки препарата, медленно высвобождается и всасывается в кровоток в течение
24 ч, тем самым поддерживая постоянную концентрацию препарата в крови
в течение суток. Поэтому такой препарат можно принимать только 1 раз в сут-
ки, не ожидая при этом высокого риска развития гипогликсмических реакций.
Однократное применение препарата в течение суток повышает привержен-
ность (комплаенс) пожилых больных СД 2 к лечению.
Недавно завершенное исследование ADVANCE (включавшее более 11 тыс.
больных СД 2 пожилого возраста (в среднем 66 лет) с длительностью заболе-
вания в среднем 8 лет, и имевших в анамнезе сердечно-сосудистые события)
было основано на преимущественном назначении препарата гликлазид MB
с постепенной титрацией дозы до 120 мг (4 таб./сут) в группе интенсивной
терапии. Для достижения поставленной цели контроля гликемии к терапии

Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
гликлазидом MB добавлялись препараты с другим механизмом действия (мет-
формин, глитазоны, инсулин). Группа стандартного контроля получала любые
препараты, кроме гликлазида MB (табл. 21.9).
Таблица 21.9
Сахароснижаюшие препараты к концу исследования
(по данным ADVANCE, 2008)
Ilpiiiiipai
Ра и ло.мн л и рока иная тсрап ия
интенсивная (и = 4828), % стандартная (я » 4741),
] Гликлазид М Н
; Другие ПСМ
| Метфориин
Тиазолидиндиопы
! Акарбша
1Глиниды
j Инсулин (бааальпый)
90
2 1
74
17
19
1
41
—.
2
57
67
11
13
3
24
Через 5 лет наблюдения в группе интенсивного контроля гликемии наблю-
далось снижение общей смертности на 7% и сердечно-сосудистой смертности на
12% (не достоверно) и снижение частоты развития иефропатии на 21% (высоко-
достоверно). При этом частота развития гипогликемических состояний в груп-
пе интенсивного контроля гликемии была крайне мала и лишь незначительно
превышала таковую в группе стандартного контроля (0,7 против 0,4 случаев па
100 пациентов/лет).
Исследование ADVANCE позволило отнести препарат гликлазид MB к ка-
тегории безопасных и эффективных средств для контроля гликемии у пожи-
лых больных СД 2, в том числе с доказанным нефропротективным действием.
Другие препараты СМ (глимепирид, глипнзид. гликвидои) применяют-
ся у пожилых пациентов в составе комбинированной терапии, как правило,
с мстформином, по имеют существенно меньшую доказательную базу, где бы
их эффективность и безопасность была доказана в крупных многоцептровых
рандомизированных исследованиях.
Меглитиниды (глиниды) применяются с конца 1990-х годов, не относят-
ся к группе производных СМ, по, как и препараты СМ, блокируют АТФ-зави-
симые калиевые каналы (связываются с другим участком рецептора) и откры-
вают кальциевые каналы, индуцируя тем самым выброс инсулина в |3-клстках.
В отличие от препаратов СМ, глиниды действуют очень быстро и коротко, вы-
свобождаясь из связи с рецептором Р-клетки через несколько минут (секунд).
Основными фармакокинетическими характеристиками этих препаратов явля-
ются чрезвычайно быстрое начало их действия (в течение первых минут после
приема), короткий период полувыведения (30-60 мин) и короткая длигель-

21.7. Сахароснижающаи терапия больных СД 2 а пожилом возрасте
ность действия (до 1,5 ч). Такое быстрое действие этих препаратов приводит
к восстановлению 1-й фазы секреции инсулина, необходимой для утилизации
глюкозы после еды. Именно поэтому препараты этой группы также называют
«ирандиальиыми регуляторами».
В настоящее время зарегистрированы два препарата из группы глинидов:
репаглинид и натеглинид.
Глиниды применяются преимущественно при нарушенном контроле пост-
прандиалыюй гликемии. Они менее эффективны, чем препараты СМ. Приво-
дят к снижению уровня НЬА1с на 0,5-1,5%. Фармакокииетические особенности
этой группы препаратов обосновывают их назначение перед каждым приемом
пищи. Как и у препаратов СМ, основной побочный эффект — гипогликемия.
Для уменьшения риска гипогликемии пациент, пропускающий прием пищи,
должен также пропустить очередной прием лекарственного препарата. Как
и препараты СМ, глиниды также способствуют прибавке массы тела.
У пожилых больных 3-кратный прием препаратов (перед каждым приемом
пищи) нередко вызывает трудности. Поэтому больной, получающий терапию
этими препаратами, должен быть хорошо обучен и иметь сохранные когнитив-
ные функции, что позволит избежать ему ошибок в их применении.
Препараты, восполняющие недостаточное действие инкретинов. Учи-
тывая более благоприятный спектр действия инкретинового гормона ГПП-1
по сравнению с ГИП и ею экономный инсулинотропный эффект у больных
СД 2, фармацевтические компании направили свои усилия на создание пре-
паратов, поддерживающих или имитирующих действие именно ГПП-1 с целью
оказания безопасною сахаросиижаюшего эффекта. В настоящее время в мире
зарегистрировано 2 группы таких препаратов: ингибиторы ДПП-4 (глиитины)
и аюнисты ГПП-1.
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины). Препараты из груп-
пы ингибиторов ДПП-4, препятствуя разрушению эндогенною ГПП-1, способ-
ствуют увеличению его концентрации до физиологического уровня или в 1,5-
2 раза выше физиологического. Эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредуются
только в условиях гипергликемии. При снижении уровня гликемии до нормы
(4,5 ммоль/л) инсулипстимулирующий эффект препаратов снижается. Одно-
временно ингибиторы ДПП-4 в условиях птпергликемии блокируют секрецию
глкжаюна, а при достижении нормогликемии их блокирующие действие на се-
крецию глюкагона снижается. Такой механизм действия является i-арантией
низкого риска развития гипогликемии на фоне приема препаратов этой группы.
Вторым существенным преимуществом этой группы препаратов является их
нейтральность по отношению к массе тела: поскольку терапия ингибиторами
ДПП-4 не приводит к гиперписулинсмии, то и масса тела не нарастает.
В настоящий момент в Российской Федерации (как и в мире) зарегистри-
ровано три препарата из 1руппьт ингибиторов ДПП-4 — вилдаглиптин (Галвус),
ситаглинтин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Побочные действия глиити-
нов по частоте не отличаются от плацебо: наиболее частые из них — инфекции

Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
верхнего дыхательного тракта (до 7%). назофарингит (до 5%), головная боль
(до 4%), диарея (до 3%).
Ингибиторы ДПП-4 назначаются перорально 1 -2 раза в сутки и на 80-85%
выводятся с почками в виде неактивных метаболитов, поэтому коррекция их
дозы требуется в случае снижения скорости клубочковой фильтрации ниже
50 мл/мин.
Ингибиторы ДПГТ-4 могут успешно применяться у пожилых пациентов бла-
годаря благоприятному профилю безопасности: низкому риску гипогликемии
и других побочных явлений. Удобство их также заключается в возможности
комбинирования с другими классами ТТССП без риска увеличения побочных
эффектов. Наличие комбинированной формы килдаглиптина с метформином
(ГалвусМет) позволяет снизить количество принимаемых препаратов и до-
стичь лучшей приверженности терапии, что особенно важно среди пациентов
старшей возрастной группы.
В октябре 2010 г. в американском журнале «Гериатрическая фармаколо-
гия» (The Amer. J. of Geriatr. Pharmacol.) S.L. Schwartz опубликовал детальный
анализ 18 клинических исследований и трех презентаций, посвященных оценке
эффективности и безопасности применения ингибиторов ДПП-4 (иилдаглин-
тина, ситаглиптина, саксаглиитина и алоглинтина) у пожилых больных СД 2
как в монотерапии, так и в комбинации с метформином, глитазонами, препа-
ратами СМ или инсулином. Анализ представленных публикаций показал, что
у лиц в возрасте старше 65 лет лечение ингибиторами ДПП-4 сопровождается
значимым снижением уровня НЬА1г (от 0,7 до 1.2%) при минимальном риске
гипогликемии (от 0 до 6% против плацебо от 0 до 10%) и отсутствием при-
бавки массы тела (динамика массы тела < 0,9 кг). Длительность исследования
составляла 24-30 нед. при лечении ситаглиптином и саксаглиптииом и от 24
до 52 нед. при лечении вилдаглиптшюм.
Наиболее впечатляющие результаты получены в исследовании Е. Fcrranni-
ni и соавт. (2009), в котором в течение 52 нед. (1 года) пожилые пациенты стар-
ше 65 лет рандомизированно получали одну из перечисленных комбинаций:
1) метформин + препарат СМ (глимепирид < 6 мг/сут);
2) метформин + вилдаглиптин (100 мг/сут).
В результате на традиционной терапии метформином и глимениридом
было зарегистрировано 16,4% гипогликемии, а на терапии метформином и вил-
даглинтином только 1,7% гипогликемии при равном снижении уровня НЬА1с.
Иными словами, при равной сахароснижающей эффективности число гипо-
гликемии на комбинации метформина с ингибитором ДПП-4 было в 10 раз
меньше, чем на комбинации с препаратом СМ!
Миметики и аналоги ГПП-1. Механизм действия мимстиков и аналогов
П1П-1 также основан на инкрегиновом эффекте. Эта группа сахароснижающих
средств представлена двумя препаратами: миметиком ГПП-1 эксеиатидом (Ба-
ета) и аналогом ГПП-1 человека лираглутидом (Вшстоза). Препараты вводятся
подкожно, обладают глюкозозависимым механизмом действия, следовательно,

21.7. Сахароснижающая терапия больных СД 2 п пожилом возрасте
обладают крайне низким риском развития гипогликпемии, способствуют сни-
жению массы тела.
В целом группа миметиков/анаяогов ГПП-1 может применяться у пожи-
лых пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии и ожирением
(ИМТ > 30 кг/м2), готовых к назначению инъекционной формы препарата.
Использование данной группы препаратов также может проводиться как этап
перед назначением инсулинотерапии.
Препараты, блокирующие всасывание глюкозы. Ингибиторы а-глюко-
зидазы (акарбоза) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая
образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым
развитие постпрандиальной гинергликсмии.
Применение акарбозы сопровождается нарушением переваривания и вса-
сывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образо-
ванием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении
этого препарата необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содер-
жанием сложных углеводов. Препарат не влияет на массу тела и не вызывает
гипогликемических состояний.
Инсулинотерапия. При неэффективности терапии пероральными саха-
роспижающими препаратами возникает необходимость в назначении инсули-
на — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с таблетированными
препаратами.
Схемы инсулинотерапии могут быть различными:
1) однократная инъекция инсулина средней продолжительности действия
или суточного беспикового действия перед сном — при выраженной ги-
пергликемии натощак;
2) двукратные инъекции инсулина средней продолжительности действия —
перед завтраком и перед сном;
3) двукратные инъекции смешанных инсулинов, содержащих фиксирован-
ные смеси инсулина короткого действия и средней продолжительности
действия в соотношениях 30:70 или 50:50;
4) режим многократных инъекций инсулина короткого действия перед
основными приемами пищи и инсулина средней продолжительности
действия или суточного беспикового действия перед сном.
Последний режим допустим только при сохранении когнитивных функ-
ций пожилого пациента, после обучения основным правилам инсулинотерапии
и самоконтроля уровня гликемии.
У пожилых больных с сохранной остаточной секрецией эндогенного ин-
сулина (С-пеитид в норме), но неэффективности монотераиии или комбини-
рованной терапии таблетированными препаратами, целесообразно назначить
комбинацию инсулина с пероральными сахароснижающими средствами. Ком-
бинированная схема лечения включает инъекцию инсулина средней продолжи-
тельности действия перед сном и назначение препаратов сульфопилмочевины
в дневное время. При этом потребность в инсулине, как правило, не превышает

Глапа 21. Сахарный диабет п пожилом тюзрасгс
0,3-0,5 ЕД/кг массы тела. У больного с избыточной массой тела возможно со-
четание инсулинотерапии с метформнном, ингибитором ДПП-4 вилдаглип-
тином, что позволяет достичь компенсации диабета с меньшим риском разви-
тия гипогликемии и меньшей прибавкой массы тела. Однако при такой схеме
должны быть учтены все противопоказания для лечения мстформином.
Назначение инсулинотерапии психологически всегда воспринимается
крайне тяжело, особенно если речь идет о пожилом больном. Тем не менее
если показания для инсулинотерапии обоснованы, врач должен мягко насто-
ять на попытке «временного» назначения инсулина, хотя бы на первые 3 мес,
с обещанием позже вновь вернуться к таблетированиым препаратам. Практика
показывает, что пожилые больные начинают себя чувствовать гораздо лучше
уже спустя 2-3 дня после начала инсулинотерапии. Возможно, это связано не
только с лучшей компенсацией диабета, но и с прямым действием инсулина на
головной мозг, с анаболическим действием инсулина и другими эффектами.
Поэтому вопрос о возвращении на таблетированные препараты отпадает сам
собой.
21.8. ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ В ПОЖИЛОМ
ВОЗРАСТЕ
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности
пожилых больных СД 2. Опасность в пожилом возрасте представляют «немые»
(безболсвые) формы ИБС и инфаркта миокарда, сопровождающиеся высокой
смертностью. Клиническими эквивалентами безболевош инфаркта миокарда
могут служить внезапная слабость, потливость, одышка. Пожилые больные
в обязательном порядке ежегодно должны проходить кардиологическое обсле-
дование: ЭКГ в покое и при нагрузочных пробах. Факторами риска быстрого
развития и прогрессироваиия атеросклероза у больных СД является не только
гипергликемия, но в большей степени артериальная гипертензия и дислипи-
демми. которые выявляются у 50% больных уже в дебюте СД 2. Поэтому кор-
рекция АД илипидного спектра сыворотки крови становятся обязательными
компонентами в лечении больных СД 2.
Антигипертензивная терапия. Прежде чем начинать аптигипертензив-
ную терапию у пожилого больного, необходимо определить целевой уроверть
АД, к которому необходимо стремиться. Согласно последним рекомендациям,
целевой уровень АД для больных СД составляет 130/85 мм рт. ст. При стойкой
коррекции АД на гаком уровне микро- и макрососудистыс осложнения СД не
прогрессируют. Эти целевые значения являются едиными для больных СД вне
зависимости от возраста, массы тела и других особенностей. Одпако для пожи-
лых больных достижение такого уровня представляет собой непростую задачу,
которая усложняется также вследствие целого ряда особенностей, присущих
пожилым людям:

21.8. Факторы риска ССЗ и их коррекция в пожилом возрасте
• преобладание изолированной систолической гипертензии с высокими
значениями АД систолического и нормальными или низкими значения-
ми АЛ диастоличсского;
• сниженная растяжимость и эластичность стенок сосудов, что приводит
к нарушению ауторегуляции кровотока в бассейнах жизненно важных
органов (головной мозг, почки);
• сниженная барорефлекторная активность, приводящая к развитию орто-
статической гипотонии.
Вследствие этих особенностей у больных, адаптированных к высоким зна-
чениям АД, резкое снижение уровня АД может привести к нарушению крово-
снабжения головного мозга, почек, выраженному ухудшению общего самочув-
ствия (слабость, головокружение, ортостатизм и др.). Поэтому при назначении
аптигипертензивной терапии пожилым людям необходимо соблюдать следую-
щие правила:
• подбор терапии вести с учетом значений АД в положениях стоя, сидя
и лежа;
• начинать терапию с малых доз;
« увеличивать дозы препаратов постепенно с большими интервалами;
• достигать целевого уровня АД крайне постепенно (от нескольких меся-
цев — до года).
Препаратами первого ряда выбора у лиц пожилого возраста являются ти-
азидпые диуретики, доказавшие свою эффективность но снижению сердечно-
сосудистой смертности в крупных клинических исследованиях (SHEP, STOP).
Тиазиды (пгаотиазид) назначают в низких дозах (12,5-25 мг/сут). Такие дозы
препарата не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и ли-
пидный обмен. Тиазиды, а также тиазидоподобиый диуретик индапамид-ретард
(1,5 мг/сут) являются препаратами выбора в лечении изолированной систоли-
ческой гипертонии у пожилых больных СД 2, поскольку снижают преимуще-
ственно систолическое АД и не оказывают неблагоприятных метаболических
эффектов.
Показаниями для назначения $-блока?поров больным с СД 2 является ИВС,
перенесенный инфаркт миокарда. Осторожность в применении этих препара-
тов требуется у больных с брадикардией, нарушениями проводящей системы
сердца, периферическими заболеваниями сосудов, сердечной недостаточнос-
тью, обструктивными заболеваниями легких.
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда продленного действия
в последние годы выэвали более всего споров о безопасности их применения
у больных сахарным диабетом, вследствие получения результатов исследова-
ний MIDAS (1997), FACET (1998) и ABCD (1998). Во всех этих исследова-
ниях сравнивали эффективность дигидропиридиновых антагонистов кальция
(амлодипина, иерадипииа и нисолдипина) против ингибиторов АПФ у боль-
пых СД 2. Несмотря на равную антигипертензивную активность сравнивае-
мых препаратов, группы больных, получавших антагонисты кальция, имели

730
Глава 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
значимо большую сердечно-сосудистую смертность, чем больные, получавшие
ингибиторы АПФ. Результаты этих исследований говорят о меньшей кардио-
протективной активности антагонистов Са группы дш идроттиридииа но срав-
нению с ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотснзшювых рецепторов
(БРА).
Ингибиторы АПФ и БРА у больных СД помимо выраженной кардиопро-
тективной активности оказывают мощное нефропротективное действие, не
превзойденное другими группами препаратов. Этот эффект ингибиторов АПФ
и БРА не зависит от их гипотензивного действия и носит специфический ха-
рактер. Поэтому эти препараты являются средствами первого ряда выбора у по-
жилых больных с патологией почек. Препараты хорошо переносятся в пожилом
возрасте. Однако осторожность в их назначении требуется при подозрении на
двусторонний стеноз почечных артерий, тяжелой стадии почечной недостаточ-
ности, гиперкалиемии. Эти препараты нельзя назначать в комбинации с нссте-
роидпыми противовоспалительными средствами.
Гиполипидемическая терапия. Как правило, у каждого второго пожилого
больного СД 2 выявляется смешанная или изолированная дислипидемия (по-
вышение уровня триглицеридов и/или холестерина сыворотки крови). Прежде
всего у этой категории больных необходимо оцепить и скорректировать состав
их диеты (ограничить жирную пищу, богатую холестерином и насыщенными
жирными кислотами), а также исключить наиболее распространенные другие
причины дислипидемии (например, гипофункция щитовидной железы).
Одновременно назначают медикаментозную терапию. Выбор препарата
зависит от характера дислипидемии: при преобладающем повышении уровня
триглицеридов сыворотки крови препаратами выбора являются фибраты (фе-
нофибрат, гемфиброзил), при выраженном повышении уровня холестерина (за
счет фракции ЛПНП) — назначают статипы (ловастатин, правастатин, сим-
вастатин, розувастатин). При смешанной дислипидемии возможно назначение
аторвастатина.
Целевые значения липидов сыворотки крови:
• холестерин ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг%) при отсутствии признаков
ИБС, < 1,8 ммоль/л (70 мг%) при наличии ИБС;
• триглицериды < 1,7 ммоль/л (150 мг%).
Терапия перечисленными препаратами требует ежегодного мониторинга
функции печени (печеночных трансаминаз), но в целом хорошо переносится
пожилыми больными. Необходимо помнить, что лечение гиполипидемически-
ми препаратами должно быть постоянным. Наиболее очевидный эффект по
предупреждению сердечно-сосудистой смертности проявляется через 2-3 года
постоянной терапии. Нерегулярный прием данных препаратов порой приводит
к обратному эффекту — более высоким показателям липидного спектра крови
после отмены лечения, чем до его начала. К сожалению, лечение указанными
препаратами достаточно дорогостоящее и не всегда доступно пожилым боль-

Литература
ным. Поэтому решение о назначении такой терапии принимается индивиду-
ально для каждого больного.
Антитромботическая терапия. Для профилактики тромбозов и тромбо-
эмболии пожилым больным, имеющим факторы риска сердечно-сосудистых
заболеваний, рекомендуют постоянный прием небольших доз аспирина. При
непереносимости или неэффективности аспирина назначают тиклонидин, кло-
пидогрел или курантил.
Больные СД 2 пожилого возраста — это абсолютное большинство больных,
с которым приходится встречаться практикующему диабстологу. Знание осо-
бенностей клиники, диагностики и лечения этой категории пациентов необ-
ходимо для оказания грамотной медицинской помощи этим больным, число
которых растет год от года. Изучая проблемы пожилого населения, врач-диа-
бетолог становится специалистом широчайшего профиля, поскольку одновре-
менно с коррекцией метаболических нарушений познает проблемы кардиоло-
гии, неврологии, нефрологии и других медицинских направлений. К сожале-
нию, и сейчас остается еще много пробелов в понимании патофизиологических
особенностей стареющего организма, знание которых помогло бы более эффек-
тивно оказывать медицинскую помощь пожилым больным, побеждать возраст-
ные изменения и продлевать жизнь людей.
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. —
2009. Вып. А.
Дедов И.И., Шестакова MB. Сахарный диабет в пожилом возрасте: клиника, диагностика,
.течение. - М.: Дипак, 2011. - С. 89.
Chang A.M., HalterJ.B. Aging and insulin secretion// Aincr. J. Physiol. Endocrinol. Metab. —
2003. - Vol. 284. - P. E7-E12.
ADVANCE Collaborative Croup // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
ACCORD Study Group // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
American Clinical Practice Guideline: Diabetes Mellitus in Older Persons //J.A.G.S. — 2003. —
Vol.51.-P.S265-S280.
Dawson KG. Diabetes in the eldery: specific needs and guidelines for management// Medico-
graphia. - 1999. Vol. 4. - R 324- 328.
fetrannini £., Fonseca V., Zimman B. et al. Fifty-two week efficacy and safety of vildagliptin vs
glimcpiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin mono-
therapy // Diab. Obes. Clin. Metab. 2009. - Vol. 11. - P. 157-166.
lonitouia I.C., May C, Goldberg Л.Р. Cardiovascular manifestations of type 2 diabetes in the
eldery // Clinical. Geriatrics. - 2001. - Vol. 9. - P. 41 -51.
Meneilly G.S., TessierD. diabetes in the Eldery/in Endocrinology of aging / Ed. byJ.E. Мог ley
& L. van den Berg. — Totowa. New Jersey: Humana Press, 2000.
Peters A.L., Davidson M.B. Aging and diabetes / In International Textbook of diabetes Mellitus /
Ed. by K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet, R.A. DeFronzo, H. Keen. - 2nd cd. - J. Willey & Sons
Ltd., 1997.

1 лапа 21. Сахарный диабет в пожилом возрасте
Fratlcy R.F., RosertsiockJ. Management of Type 2 diabetes in Treatment Naive Elderly Patients.
Benefits and risks of vildagliptin monotherapy//' Diab. Care. - 2007. - Vol. 30 (12). -
P. 3017-3022.
Singh R., Wiegers S.E., Goldstein B.J. The impact of gender on diabetes mcllitus and its associated
cardiovascular risk factors // Clinical. Geriatrics. - 2001. — Vol. 9. — P. 63-72.
Schwartz S.L. Treatment of eldery patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review of
the benefits and risks of dipetidyl peptidase-4 inhibitors// Amer. J. Geriatric. Pbarmaco-
thcr. - 2010. - Vol. 8. - P. 405-418.

Глава САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
И БЕРЕМЕННОСТЬ
22
О.Р Григорян, Е.Н. Андреева
этой главе будет рассмотрена проблема, связанная с наступлением бе-
ременности у женщин, болеющих СД 1 или СД 2. Эта проблема требует
особого внимания к мониторированшо состояния женщины, поскольку
существует повышенный риск неблагоприятного исхода беременности как для
женщины, так и для плода.
Наличие СД 1 или СД 2 не является противопоказанием к беременности,
однако требует очень внимательного наблюдения за женщиной и развитием ее
плода для избежания неблагоприятных последствий. В связи с этим беремен-
ность у женщин, страдающих СД, обязательно должна быть заранее сплани-
рована. При планировании беременности у женщины с сахарным диабетом
следует учитывать два вопроса. Во-первых, как диабет повлияет на беремен-
ность и здоровье ребенка? Во-вторых, как беременность повлияет на течение
диабета? Кроме того, женщина захочет узнать о возможностях улучшения ис-
хода беременности. Цель этой главы -- помочь клиницисту в подготовке паци-
ентки с диабетом к беременности. Данная глава посвящена следующим вопро-
сам: оценке состояния пациентки; обсуждению с. ней предполагаемого течения
беременности и ее исходов и влияния беременности на диабет; возможностям
оптимизации подготовки пациентки к беременности.
22.1. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ЖЕНЩИНЫ,
ПЛАНИРУЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТЬ
Планирование беременности включает оценку состояния женщины и се репро-
дуктивной системы. Особое внимание уделяют СД и его осложнениям.

734
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
В ретроспективных исследованиях был выявлен ряд патологий репро-
дуктивной системы у женщин с диабетом. К ним относятся позднее менархе
и ранняя менопауза, задержка овуляции и большая частота нарушений мен-
струального цикла. В одном из ретроспективных анализов была отмечена по-
ложительная корреляция между длительностью диабета и поздним началом
менархе, даже при учете менархе матерей обследуемых. При наблюдении за
группой женщин репродуктивного возраста с диабетом было установлено,
что примерно 20% не смогли забеременеть в течение 2 лет. Неспособность
самостоятельного зачатия ассоциировалась с более ранним началом диабета
и более высокими дозами ежедневно вводимого инсулина.
Механизмы, определяющие низкую фертильность женщин с диабетом, не
до конца понятны. Они могут быть связаны с нарушением функций гипогала-
мо-гипофизарной системы: снижением выброса лютеинизируюшего гормона
(Л Г) в ответ на гонадотропин-рилизинг гормон, снижением базальных концен-
траций ЛГ и фолликулостимулирующего гормона, снижением концентрации
тиреотропина, что приводит к снижению концентрации тироксина и наруше-
нию синтеза или выброса пролактина и др. Диабет также может повлиять на
репродуктивную систему за счет влияния на инсулинозависимые процессы
в клетках яичников. Действительно, у крыс с диабетом, вызванным аллокса-
ном, масса яичников снижена. Вероятно, это является результатом снижения
влияния гонадотропинов на яичники. Также было обнаружено, что в зернистых
клетках, взятых у женщин с диабетом, значительно снижен уровень синтеза
прогестерона при стимуляции инсулином даже при условии хорошего контро-
ля гликемии.
Таким образом, гипергликемия при диабете, по-видимому, влияет на раз-
личные отделы репродуктивной системы. Следовательно, улучшение контроля
гликемии теоретически должно увеличить фертильность лих женщин. Анализ
таблиц продолжительности жизни выявляет, что в группе женщин с диабетом
общая частота беременностей в каждой контрольной временной точке в тече-
ние 24 мсс. была ниже, чем у женщин без диабета. Кроме того, частота зачатий
была выше у женщин с хорошим контролем гликемии (по уровню НЬЛ!с).
Некоторые пациентки высокомотивированы: они в соответствии с расписа-
нием посещают врача, регулярно и часто используют глюкометры, поддержи-
вают хороший контроль гликемии,, придерживаются предписанной диеты и ре-
комендаций по соблюдению физической активности. К сожалению, большая
часть пациенток к ним не относится. Более того, значительная часть пациенток
имеет невыявленное нарушение толерантности к глюкозе и даже манифести-
ровавший СД 2, недиагностированный и нелеченый в течение нескольких лет.
Поэтому оценка состояния пациентки и рисков в отношении развития ослож-
нений диабета должна включать следующие компоненты:
1. Оценка контроля гликемии, включая определение концентрации глики-
рованного гемоглобина, и проверка ежедневного контроля пациенткой

6
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
Таблица 22.1
Классификация беременности при сахарном диабете (по P. White, 1965)
Класс
Возраст дебюта Длительность СД.
СД, лет лет
Осложнения Инеулинотеран
А
В
С
D
F
Н
RF
Любой
20
10-20
<10
Любой
Любой
Любой
Беременность
<10
10-19
20
Любая
Любая
Любая
Нет
Нет
Нет
Ретинопатия
ДРЗ, ДН
F + ИБС
ХПН
Нет
j +
+
i
! +
1
! +
!
i +
Примечание: ДР — диабетическая ретинопатия; ДП - .диабетическая нефроиатия;
ИБС — ишеммчес.кая болезнь сердца; ХПН — хроническая почечная недостаточность.
22.2. РИСКИ, СВЯЗАННЫЕ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ
У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
В табл. 22.2 перечислены риски, которые угрожают матери и плоду во время
беременности у женщин, страдающих СД.
Таблица 22.2
Влияние сахарного диабета на исходы беременности: риски для матери
и плода
Риск для матери v СД
• Высокая частота самопроизвольных абор-
тов
• Более частое развитие гипогликемии,
кстоапидоза
• npoi рсч-.сироианне сосудистых осложне-
ний (ретинопатии, нефропатии, нейропа-
; тки. ИБС)
j • Более частые осложнения беременности
(поздний гестоз, инфекция, многоводне.)
Риск для плода/ребенка
• Макросомня
• Высокая перинатальная смертность
• Врожденные пороки раппития
• ТТеопатальные осложнения
• Риск ралпития СД 1 в течение жизни:
- около 1-1,5% при СД 1 у матери;
- около 5-6% — мри СД 1 у отца;
- более 30% — при СД 1 у обоих родителей
Риск самопроизвольных абортов. Возможность увеличения риска спон-
танного аборта (СА) у женщин с диабетом является предметом научных дис-
куссий по настоящее время. По данным обзора 58 исследований, охватывающих
37 лет (1940-1988). общая частота СА составляет 10% и соответствует таковой
в общей популяции. Однако большая часть этих исследований имела методо-
логические погрешности, которые затрудняют интерпретацию результатов. Но
данным проспективных, тщательно спланированных исследований, частота СА
в течение беременности у женщин с СД 1 составляет 15-30%. Недавно опубли-
кованное обширное ретроспективное исследование из Дании выявило, что ча-

22.2. Риски, связанные с беременностью у женщин с сахарным диабетом
стота СА у женщин с СД 1 составляет 17.5%. в отличие от популяции здоровых
женщин, где частота СА равна 10-12%. Некоторые исследователи установили
связь между СА и плохим контролем гликемии в Т триместре беременности,
который проявлялся более высоким уровнем гликированного гемоглобина.
Кроме того, возникновение СА определялось качеством контроля гликемии
в период, близкий к зачатию, а не в период, предшествующий выкидышу.
Увеличение риска СА во время беременности при диабете наиболее веро-
ятно связано с токсическим воздействием на развивающийся эмбрион. Это
может привести к дегенерации эмбриона и появлению пустого плодного яйца
(анэмбрионии) или с пороками развития, несовместимыми с виутриматочной
жизнью. Другие вероятные причины СА при плохом контроле гликемии — это
аномальная плацентация и васкуляриаация и, вероятно, более высокая частота
хромосомных аномалий. До сих пор обсуждается вопрос о существовании по-
рога гликемии, над которым повышается риск СА у женщин с диабетом. В ис-
следовании «Диабет на ранних этапах беременности» (DIEP) было обнаружено
влияние гипергликемии на риск СА: чем болътпе был уровень НЪА1г в I триме-
стре беременности, тем больше был риск возникновения СА. Подобная зависи-
мость по типу «доза-эффект» между неадекватным контролем гликемии и СА
была продемонстрирована Nielsen и соавт. Таким образом очевидно, что улуч-
шение контроля гликемии до зачатия уменьшает риск СА.
Гипогликемия матери. При СД 1, как правило, имеется нарушение регу-
ляции концентрации глюкозы крови и снижение чувствительности к гипогли-
кемии. Обычно в течение 5 лет от манифестации диабета начинает нарушаться
секреция глюкагона в сс-клетках островков поджелудочной железы. У пациен-
тов с длительностью СД 10 лет и более выявляется нарушение компенсаторно-
го выброса адреналина при гипогликемии. Как правило, у пациентов с диабе-
том секреция адреналина отсрочена (происходит при более низких концентра-
циях глюкозы) и снижена (более низкая пиковая концентрация адреналина)
по сравнению со здоровыми людьми. Нарушение выброса адреналина в ответ
на гипогликемию у этих пациентов происходит из-за снижения чувствитель-
ности к гипогликемии, отсутствия ощутимых реакций вегетативной нервной
системы на гликемию — тахикардии, тремора и выраженного потоотделения.
Нарушение компенсаторных реакций происходит вследствие естественного
течения заболевания. Кроме того, интенсивная инсулинотерания сама по себе
может негативно повлиять на способность организма реагировать на гипогли-
кемию. Действительно, пациенты с хорошим контролем диабета часто перено-
сят снижение концентрации глюкозы плазмы до субнормальных значений без
появления симптомов гипогликемии. У таких пациентов для возникновения
симптомов гипогликемии и запуска компенсаторных реакций требуются более
низкие концентрации глюкозы но сравнению с пациентами с менее строгим
контролем. Таким образом замыкается порочный круг ятрогенной гипогли-
кемии у пациентов, получающих интенсифицированную инсулинотерапию.
Строгий контроль концентрации глюкозы в крови предрасполагает к гипогли-

738
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
кемии, которая наиболее выражена у пациентов с нарушением ответных реак-
ций и снижением чувствительности к гипогликемии. Интенсифицированная
инсулинотерапия етце больше компрометирует систему компенсаторных реак-
ций и увеличивает риск гипогликемии. Возникающие вследствие этого повтор-
ные эпизоды гипогликемии в свою очередь нарушают компенсаторные реакции.
Кроме описанных выше механизмов, беременность сама по себе способствует
угнетению компенсаторных реакций. По данным D.R. Coustan и соавт. (1986),
среди 22 женщин с СД 1, распределенных в группы интенсивной и помповой
инсулинотерапии методом случайной выборки, частота умеренной и выражен-
ной гипогликемии составляет 72 и 46% соответственно. И vers и соавт. проана-
лизировали когорту 278 беременных женщин с СД 1 и выявили, что до бере-
менности тяжелая гипогликемия встречалась с частотой 25%, а в I триместре
беременности — с частотой 41%. В работе Kitzmiller и соавт. среди 84 женщин,
которые до беременности посещали специализированный медицинский центр,
5896 переживали от 1 до 17 эпизодов гипогликемии за неделю в течение первых
7 нед. беременности. Rayburn и соавт. установили, что 36% беременных жен-
щин с СД 1 испытывали эпизоды тяжелой симптоматической гипогликемии во
время беременности, причем чаще всего эти эпизоды возникали во время сна
между полуночью и 8:00 утра. Подобные результаты были получены группами
исследователей Steel и Е. Hellmuth (2000). которые в течение ночи каждый час
определяли концентрацию глюкозы в крови у 43 женщин в течение I триме-
стра беременности и установили, что 37% испытывали ночную гипогликемию.
У всех беременных, кроме одной женщины, гипогликемия носила бессимптом-
ный характер. По данным Kim merle и соавт., частота тяжелой гликемии соста-
вила 41% среди 77 женщин с СД 1, причем большая часть эпизодов приходи-
лась на первую половину беременности. В исследовании 84 беременных с СД 1
Rosenn и соавт. установили, что значительная гипогликемия, требующая по-
стороннего вмешательства, встречалась в 71% случаев, с наибольшей частотой
между 10-й и 15-й неделей беременности. 34% пациенток имели хотя бы один
эпизод тяжелой гипогликемии, которая приводила к судорожным приступам,
потере сознания, травме и требовала экстренного назначения глюкагопа или
внутривенного введения глюкозы. В работе S.G. Gabbe и соавт. (2000) в не-
большой группе женщин, получавших помповую инсулинотсрапию во время
беременности, не было отмечено эпизодов тяжелой гипогликемии. У тех же
беременных, которые были переведены на такую терапию, отмечалось значи-
тельное уменьшение частоты эпизодов тяжелой гипогликемии. Таким образом,
лечение с помощью помповой инсулинотерапии во время беременности может
предотвратить колебания концентрации глюкозы, от которых, по-видимому,
зависит частота и тяжесть гипогликемии.
Хотя опасения в отношении гипогликемии в первую очередь касаются бе-
ременной с диабетом, следует рассмотреть потенциальные эффекты материн-
ской гипогликемии на развивающийся плод. Исследования in vivo и in vitro на

22.2. Риски, связанные с беременностью у женщин с сахарным диабетом
эмбрионах крыс и мышей выявили зависимость между короткой и продолжи-
тельной гипогликемией и увеличением частоты врожденных пороков плода.
Однако влияние материнской гипогликемии на развитие человеческого плода
и исход беременности в настоящее время в достаточной мере не изучено. Ни
одно исследование беременных с СД 1 не выявило зависимости между мате-
ринской гипогликемией и неблагоприятны м исходом для плода. В двух от-
дельных работах гипогликемия в III триместре у женщин с СД 1 ассоциирова-
лась с патологическими изменениями базовой частоты сердечных сокращений
плода и вариабельности сердечного ритма. В клинических исследованиях уме-
ренной гипогликемии у беременных женщин с СД 1 не было обнаружено пато-
логических изменений в частоте сердечных сокращений или поведении плода.
Rather, Bjorklund и соавт. выявили увеличение двигательной активности плода
и реактивности сердечного ритма, а также отсутствие патологических изме-
нений формы волны скорости кровотока в пупочной артерии во время уме-
ренной гипогликемии. Lapidot и соавт. исследовали энергопотребление в мозге
плодов кроликов в условиях материнской гипогликемии и предположили, что
в условиях гипогликемии мозг плода способен использовать лактат в качестве
источника энергии, защищая плод от материнской гипогликемии.
Диабетическая нефропатня. Диабетическая нефропатия — это прогрес-
сирующее заболевание, которое поражает от 30 до 40% пациентов с диабетом,
а также наиболее частая причина возникновения такого состояния, как терми-
нальная почечная недостаточность.
Как минимум четыре фактора, связанные с беременностью, гипотетически
могут увеличить риск развития нефропатии:
1. Во время нормальной беременности уровень клубочковой фильтрации
увеличивается на 40-60%. В связи с тем что диабетическая нефропатня
является следствием клубочковой гиперфильтрации, это может спрово-
цировать развитие и прогрессирование нефропатии.
2. Артериальная гипертензия и преэклампсия, возникающие на фоне бере-
менности, встречаются у 15- 20% женщин с диабетом и даже у большего
числа беременных с нефропатией. Системная артериальная гипертензия
играет важную роль в прогрессировании нефропатии, поэтому гипертен-
зивные расстройства при беременности могут оказать негативное влия-
ние на функцию почек.
3. Диета с большим содержанием белка может привести к увеличению клу-
бочковой фильтрации. Таким образом, большее содержание белка в ни-
ще, которое необходимо беременным, может потенцировать клубочко-
вую гиперфильтрацию и ускорить естественное течение диабетической
нефропатии.
4. Гак как ингибиторы АПФ неблагоприятно влияют на беременность, эти
препараты, замедляющие прогрессирование нефропатии, отменяют во
время беременности.

о
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
Строгий контроль гликемии, рекомендуемый во время беременности, мо-
жет оказать благоприятное воздействие на нсфроиатию. По этой причине
очень сложно предсказать общий эффект беременности на диабетическую пе-
фропатию. Па данный момент проведено лишь несколько исследований ран-
них и поздних эффектов беременности на функцию почек. Эти исследования
включали относительно небольшое число беременных женщин, а в большей
части исследований отсутствовала контрольная группа.
Беременность у женщин с микроальбуминурией или манифестной нефро-
патией часто приводит к значительному увеличению протсииурии. Чаще всего
это явление острое и транзиторное. а массивная протеинурия, развившаяся во
время беременности, регрессирует после родов до прежнего уровня. Гораздо
больтттс пациентов беспокоят потенциальные отсроченные эффекты беремен-
ности на течение пефропатии.
Диабетическая нефропатия оказывает значительное влияние на исход бе-
ременности по трем следующим причинам:
1. Беременная женщина с диабетической нефропатией имеет повышенный
риск развития гипертензионных осложнений. Многие из этих женщин
страдали артериальной гнпертензией еше до беременности. Но даже при
отсутствии исходной артериальной гипертсизии преэклампсия является
частым осложнением таких беременностей.
2. У женщин с нефропатией увеличен риск преждевременных родов из-за
ухудшения состояния женщины или угрозы ребенку. Примерно в 25-
30% таких беременностей роды происходят до 34-й нед., а примерно 50%
родов происходит до 37-й нед. гестации.
3. В 20% беременностей на фоне нефропатии наблюдается истощение или
недоразвитие плода.
Наихудший перинатальный исход отмечается у женщин, имеющих явное
нарушение почечной функции со снижением клиренса креатинина и увеличе-
нием концентрации креатинина в плазме. Хороший контроль артериального
давления имеет первостепенную важность для оптимизации исхода беремен-
ности. В случае беременности выбор антигипертензивных препаратов несколь-
ко ограничен: использование ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов
к ангиотензину (сартанов) во время беременности противопоказано из-за их
потенциального токсического действия на плод. Наиболее часто используются
мстилдола. нифедипин, а-адреноблокаторы. Целевое АД у таких пациенток —
130/80 мм рт. ст.
В течение двух прошедших десятилетий выживаемость детей, рожденных
матерями с диабетической нефропатией, стабильно держалась около 100%. Од-
нако большая часть новорожденных родились раньше срока. Это обусловливает
более высокий риск отдаленной детской заболеваемости. Женщина с диабетиче-
ской нефропатией вполне может ожидать рождения жизнеспособного ребенка,
однако эти женщины, скорее всего, будут иметь осложненное течение беремен-
ности, которое потребует наблюдения специалистов и интенсивного лечения.

22.2. Риски, связанные г беременностью у женщин с сахарным диабетом
Диабетическая ретинопатия. Как правило, начинается с фоновой рети-
нопатии с развитием капиллярных микроаневризм, избыточной сосудистой
проницаемостью и формированием окклюзии сосудов. Далее заболевание пе-
реходит в фазу пролифератнвной ретинопатии с пролиферацией кровеносных
сосудов и формированием фиброзной ткани, сокращением фиброзной ткани
и стекловидного тела, кровоизлияниями, что в конце концов приводит к сле-
поте. Через 20 лет от начала диабета практически у 100% пациентов с мани-
фестацией СД до 30-летнею возраста развивается ДР. Примерно 50% из них
имеют пролиферативную ретинопатию. Поэтому большая часть беременных
женщин с ранним началом СД 1 к моменту наступления беременности уже
имеют определенную степень ДР. В некоторых случаях к началу беременности
ретинопатия уже прогрессировала до пролиферативной фазы.
Риск прогрессирования непролиферагивиой ДР в пролиферативную (у нс-
беремпнных женщин) прямо зависит от степени ретинопатии на момент осмо-
тра. Поэтому очень важным является проведение регулярного исследования
глазного дна у пациентов с СД и своевременное проведение лазерной фото-
коагуляции. Часто лазерная фотокоагуляция позволяет предотвратить даль-
нейшее прогрессирование заболевания, что значительно улучшает прогноз для
пациентов с ДР. Можно выделить несколько факторов, влияющих на прогрес-
сирование ДР во время беременности:
1. Прогрессирование ретинопатии зависит от исходной стадии заболевания.
При отсутствии ретинопатии или при легкой степени выраженности про-
грессирование происходит реже, чем при более выраженной ретинопатии.
Тем не менее примерно у 5-10% женщин, у которых исходно ретинопа-
тии не было или была фоновая ретинопатия, процесс переходит в проли-
феративную фазу. Вероятно, это прогрессирование является следствием
сегествешюго течения заболевания и произошло бы и при отсутствии бе-
ременности. Ответить на данный вопрос достаточно трудно.
2. В послеродовом периоде может произойти peipecc изменений сетчатки,
а кратковременные наблюдения во время беременности не отражают об-
щей картины и не учитывают отсроченною влияния беременности на Д Р
3. Качество контроля гликемии во время зачатия и степень изменения
контроля гликемии во время беременности, отражающаяся в снижении
концентрации гликированного гемоглобина, прямо связаны с прогрес-
сироваиием ретинопатии. Очевидно, что эти два фактора тесно связаны,
поэтому невозможно выделить действие каждого из них на прогрессиро-
вание ретинопатии. Предполагается, что постепенное введение адекват-
ного контроля гликемии при планировании беременности предотвратит
прогрессирование ретинопатии.
4. Прогрессирование ретинопатии чаше развивается у женщин с артери-
альной гипертепзией. По данным исследований последних лет, у 50 60%
женщин с исходной артериальной гипертензией во время беременности
происходит прогрессирование ретинопатии.

Глава 22. Сахарный диабет и беременность
В отличие от ясфропатии, наличие ретинопатии само по себе не оказыва-
ет неблагоприятных эффектов на исход беременности. Некоторые женщины
имеют сочетание ретинопатии и нефропатии, но, по-видимому, в этой группе
пациенток повышенный риск неблагоприятного исхода беременности в боль-
шей степени связан с нефропатией, а не с ретинопатией.
Артериальная гипертензия. Клинические проявления и течение артери-
альной гипертензии различны у пациентов с СД 1 и СД 2. На момент выявле-
ния СД 1 артериальное давление обычно нормальное, и, как правило, остает-
ся таковым вплоть до появления альбуминурии. В этом случае артериальная
гипертензия является следствием развития диабетической нефропатии. При
СД 2 артериальная гипертензия может присутствовать уже на момент поста-
новки диагноза или даже до развития пшергликемии за счет независимых
дополнительных факторов риска, таких как ожирение, пожилой возраст, ате-
росклероз сосудов. У женщин с артериальной пшертензией нреэклампсия раз-
вивается чаще (20%), чем у женщин, имевших исходное нормальное давление
(7%). Кроме того, материнская заболеваемость и смертность выше, если нреэ-
клампсия развивается на фоне артериальной гипертензии, и ниже при целевых
уровнях артериального давления. Более того, перинатальная заболеваемость
и смертность значительно выше среди детей, рожденных женщинами с артери-
альной пшертензией и, особенно, с прогеинурией.
У беременных женщин с артериальной пшертензией, которые принима-
ли антипшертензивные препараты, артериальное давление поддерживают на
уровне не ниже 140/90 мм рт. ст. с целью поддержания адекватной плацентар-
ной перфузии и предотвращения задержи роста плода. Для уменьшения риска
развития отсроченных микро- и макроангиопатий у женщин СД и сочетании
с артериальной гштертензией интенсивное лечение следует начинать еще до за-
чатия, поддерживая артериальное давление на уровне не выше 130/80 мм рт. ст.
Необходимость продолжения такого агрессивного лечения во время беремен-
ности до сих пор остается предметом дискуссий и требует дальнейших иссле-
дований.
Поражение коронарных артерий. У женщин с диабетом риск атероскле-
роза и фатального инфаркта миокарда повышен в 3 раза. У женщин с исходным
заболеванием коронарных артерий сердечно-сосудистые изменения, связанные
с беременностью и родами, могут привести к неадекватной перфузии миокарда,
инфаркту миокарда и сердечной недостаточности. Увеличение сердечного вы-
броса, уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, синдром
«обкрадывания» коронарных артерий, увеличение потребления кислорода во
время физической активности, увеличение венозного возврата во время сокра-
щений матки и острая потеря крови во время родов — все эти факторы могут
привести к абсолютной или относительной недостаточности коронарного кро-
вотока. Кроме того, в ранний послеродовый период эти женщины подвержены
поражению миокарда и отеку легких в гораздо большей степени. После родов
через естественные родовые пути происходит немедленное увеличение сердеч-

22.2. Риски, связанные с беременностью у женщин с сахарным диабетом
ного выброса на 60-80%: устранение сдавления полой вены, аутотрансфузия
маточно-плацентарной крови и быстрая мобилизация внесосудистой жидко-
сти — все это увеличивает венозный возврат и ударный объем. При этом рас-
смотренные ранее изменения менее значимы при родоразрешепии посредством
кесарева сечения на фоне контролируемой апалгезии.
Отдельного внимания заслуживают последствия гипогликемии у таких па-
циентов. Как упоминалось ранее, ведение строгого контроля гликемии у бе-
ременных женщин с СД 1 ассоциировано с высоким риском гипогликемии,
преимущественно во время I триместра беременности. Реакция компенсации
гипогликемии включает в себя выброс катехоламинов, которые вызывают та-
хикардию, могут вызвать аритмию и увеличить метаболические потребности
миокарда. Эти изменения особенно опасны у пациенток с исходным пораже-
нием коронарных артерий, так как они могут привести к острому инфаркту
миокарда.
По данным литературы периода 1953-1998 гг., описано 20 клинических на-
блюдений, когда ишемия или ИМ произошли до, в течение или вскоре после
беременности у больных с СД. Среди 13 женщин, у которых ишемия миокарда
произошла во время беременности или в послеродовом периоде, 7 матерей
и 7 детей погибли. Среди 7 случаев ИМ до беременности смертельных исходов
не было. Примечательно, что до 1980 г. общая материнская смертность состав-
ляла 70% (7 из 10), а после 1980 г. смертность снизилась до 0% (0 из 10), что,
вероятно, было связано с улучшением качества медицинской помощи, насторо-
женности при ведении данной категории больных, патронированием и монито-
рингом женщин с заболеваниями коронарных артерий или же наличием систе-
матических ошибок, связанных с публикацией неожиданно успешных исходов
беременностей при поражении коронарных артерий.
Диабетическая нейропа гия. Имеется очень мало данных о взаимном вли-
янии диабетической иейропатии и беременности. В некоторых исследованиях
на фоне беременности было отмечено кратковременное увеличение частоты
нейропатии. Однако при долговременном наблюдении беременность не увели-
чивала распространенность данного осложнения.
Особое значение при беременности имеет нейропатическое поражение ав-
тономной нервной системы с парезом желудка, так как при наличии гипере-
мезиса происходит усиление тошноты и рвоты. Это может привести к наруше-
нию абсорбции питательных веществ, неадекватному питанию и нарушению
контроля гликемии. Усиление автономной нейропатии во время беременности
было отмечено многими исследователями. При этом некоторые из них отмеча-
ют лишь транзиторное улучшение симптомов иейропатии во время беремен-
ности. По-видимому, беременность не влияет на естественное течение диабети-
ческой автономной иейропатии.
Сахарный диабет и акушерские осложнения. Длительное время диа-
бет считали фактором риска развития цреэклампсии. Частота преэклампсии
у женщин с диабетом выше, чем таковая в общей популяции (5-7%). Cousins

744
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
и соавт. провели обзор британской научной литературы в период с 1965 по
1985 г. и сделали вывод, что между частотой преэклампсии и высоким классом
по классификации P. White (1965) существует сильная корреляция: средняя
частота преэклампсии в классах от В до RF составила 15,7%. Подобная кор-
реляция преэклампсии с классами по White была обнаружена Jervell и соавт.,
а также Diamond и соавт. Hiilesmaa и соавт. проследили 683 беременных жен-
щин с СД 1 и обнаружили, что у них нреэклампсия развивается в 12,8% случа-
ев (исключая случаи нефропатии). В контрольной группе из 854 женщин без
СД частота преэклампсии составила 2,7%. Неадекватный контроль гликемии,
отсутствие беременности в анамнезе, ретинопатия и большая длительность за-
болевания являются независимыми предикторами преэклампсии. В проспек-
тивном исследовании, включавшем 491 женщину с СД 1. Hanson и Persson
установили, что риск развития преэклампсии или гнпертензии. индуцирован-
ной беременностью (ГИБ), составляет 21%, что в 4 раза выше, чем в общей по-
пуляции в Швеции. Частота преэклампсии или ГИБ возрастала соответственно
классам по D. White. 11о данным Reece и соавт., острые гипертензивпые ослож-
нения встречаются у 51,6% беременных женщин с диабетической микроапгио-
патией и у 32,9% женщин без поражения микрососудов. Но особенно часто эти
осложнения встречаются у женщин с диабетической нефропатией. По данным
большей части авторов, частота преэклампсии/ГИБ или нал сжившейся пре-
эклампсии превышает 30%.
Связь между преэклампсией и недостаточным контролем гликемии была
отмечена многими авторами: Sibai и соавт. обнаружили, что в группе 462 бе-
ременных женщин с исходным диабетом частота преэклампсии составила 20%
и гораздо чаще данное осложнение встречалось при наличии микроапгиопа-
тии. Но данным Hsu и соавт., в группе 123 беременных жеишин с СД 1 частота
преэклампсии составила 32,5% и коррелировала с высокими уровнями НЬА,(
во время беременности. Уменьшение уровня HbA]t путем улучшения контроля
гликемии как до, так и во время беременности, значительно уменьшало частоту
преэклампсии. В более поздних публикациях те же авторы пишут, что у женщин
с высоким уровнем НЬА,С (выше 8%) преэклампсии развивается с частотой 15%,
в то время как у женщин с нормальными уровнями НЬА1е частота преэклампсии
составляет лишь 24%. При этом особая зависимость между высоким уровнем
HbA]c и преэклампсией отмечается между 16-й и 29-й неделей беременности.
Siddiqi и соавт. установили, что частота ГИБ в группе 175 женщин с СД 1
составила 15,4% и имела сильную связь с отсутствием беременности r анамне-
зе, неадекватным контролем гликемии в 1 и II триместрах и с высоким классом
по While. Аналогично, по данным ITanson и соавт., частота ГИБ/преэкламп-
сии в группе 491 женщин с СД 1 составила 20,6% при сравнении с 5% в общей
популяции. При этом возникновение ГИБ/иреэклампсии сильно зависело от
длительности диабета, высоких уровней НЬА1с во время беременности и на-
личия микроангионатии.

22.2. Риски, связанные с. беременностью у женщин с сахарным диабетом
745
Лишь в нескольких работах исследовали связь микроальбуминурии и нре-
экламттсии. Combs и соавт. отметили увеличение риска преэклампсии при ми-
кроальбуминурии более 190 мг за сутки. Аналогично группа Ekbom и соавт.
установила, что микроальбуминурия до беременности является сильным пре-
диктором преэклампсии у женщин с СД 1.
Неясно, почему диабет увеличивает риск преэклампсии. Хотя этиология
преэклампсии нуждается в дальнейшем изучении, она, по-видимому, связана
с нарушением адаптации материнской сосудистой системы к беременности.
Неадекватный контроль гликемии во время беременности может ограничи-
вать физиологические изменения сосудистой системы и, следовательно, спо-
собствовать развитию преэклампсии. Связь преэклампсии и высоких классов
по P. White может быть обусловлена микроангиопатиями. Этот процесс может
вовлекать механизмы саморегуляции и адаптации материнской сосудистой
системы к беременности, предрасполагая организм женщины к возникновению
преэклампсии
Преждевременные роды. Преждевременные роды, которые ведут к рож-
дению недоношенного ребенка с низкой массой тела, являются одной из самых
главных акушерских проблем в мире, В США преждевременные роды проис-
ходят в 10-11% беременностей, определяя более чем 75/6 всей перинатальной
заболеваемости и смертности. Имеются противоречивые данные в отношении
частоты спонтанных преждевременных родов на фоне диабета. Нще в 1970-х
годах у женщин с СД было рекомендовано проведение преждевременных ро-
дов на сроке не позднее 37-й нед. беременности из-за высокого риска антена-
тальной гибели плода. Совершенствование методик по сохранению плода до
родов, а также тщательный контроль гликемии снизили риск антенатальной
гибели плода, в связи с чем частота ятрогепиых преждевременных родов при
беременностях на фоне диабета также уменьшилась.
По данным Greene и соавт., роды ранее полных 37 нед. беременности на-
блюдались у 26,2% жеишин с СД 1 и у 9,7% женщин без диабета. Преэкламп-
сия является наиболее значимым фактором риска преждевременных родов.
При сравнении с обшей популяции повышенный риск преждевременных родов
отмечается у матерей с диабетом при наличии артериальной гииертензии или
высокого класса по White. Этиология преждевременных родов до сих нор не
установлена. Вероятно, различные патофизиологические процессы вносят не-
зависимый вклад в один механизм, такой как локальное высвобождение про-
стагландинов из мышц матки, что и приводит к преждевременным родам. Про-
дукция простаглаидинов увеличена в тромбоцитах пациентов с диабетом, одна-
ко данных, которые подтверждают усиление синтеза простаглаидинов в матке
и амнионе при беременности на фоне диабета, пока получить не удалось. Более
того, нельзя исключить возможность того, что пациенты с неадекватным кон-
тролем гликемии одновременно имеют определенные поведенческие и другие
особенности, которые увеличивают риск преждевременных родов.

6
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
Полигидрамннон. Полигидрамнион (многоводие, или увеличение объема
амниотической жидкости) считается частым осложнением беременности при
диабете. По данным Cousins исоавт., общая частота нолигидрамниопа соста-
вила 17.6% у пациентов, относящихся к классам В и С, и 18,6% — у пациентов
из классов D, R и F по классификации White. Также высокая частота нолиги-
драмниопа зафиксирована в работах Lufkin исоавт. (29% против 0,9% в кон-
трольной группе) и Kitzmiller исоавт. (31% «основной группе). По данным
результатов исследования Roscnn и соавт., частота полигидрамниона составила
26,4% у женщин с СД 1 при 0,6% в контрольной группе. Полигидрамнион свя-
зан с недостаточным контролем гликемии на протяжении всей беременности,
особенно в первые два триместра. Так, по данным исследований Reecc и соавт.,
полигидрамнион выявлялся у 17% женщин с неудовлетворительным контро-
лем гликемии на протяжении III триместра беременности в сравнении с 1%
у жеишин с удовлетворительным контролем углеводного обмена.
И хотя диагноз полигидрамниона зависит от квалификации специалиста
функциональной диагностики, использование индекса амниотической жидко-
сти при ультразвуковом исследовании способствует объективизации данных по
объему амниотической жидкости у беременных как с СД, так и без нарушений
углеводного обмена. При этом рассмотренные ранее частоты полигидрамниона
в контрольных группах могут быть занижены, так как женщины с неосложнен-
ными беременностями обычно не проходят ультразвуковые обследования так
часто, как беременные женщины с диабетом. Неясно, почему полигидрамнион
чаще возникает у женщин с диабетом и почему он связан с неадекватным кон-
тролем гликемии. Вероятно, полигидрамнион в этом случае связан с высокой
концентрацией глюкозы в амниотической жидкости, что создает повышенное
осмотическое давление, которое приводит к увеличению ее объема. Кроме того,
если материнская гипергликемия приводит к гипергликемии плода, это может
вызывать нолиурию плода и, следовательно, полигидрамнион. Данные предпо-
ложения нуждаются в подтверждении.
22.3. РИСКИ ДЛЯ ПЛОДА
Врожденные пороки развития (ВПР) - это единственная наиболее важная
причина перинатальной смертности среди детей, рожденных от матерей с диа-
бетом. У детей, рожденных от матерей с диабетом, па ВПР приходится 50%
всей перинатальной смертности, в то время как у детей, рожденных от здоро-
вых матерей, эта величина составляет 20-30%. Женщины с диабетом, суще-
ствовавшим до беременности, имеют повышенный риск развития пороков раз-
вития у плода. Даже если гипергликемия натощак выявлена впервые во время
беременности и с большой долей вероятности раньше женщина не имела диа-
бета, имеется повышенный риск возникновения врожденных пороков развития
у потомства, что подтверждает способность гипергликсмии увеличивать часто-
ту вышеуказанной патологии.

22.3. Риски для плода
В нескольких исследованиях была установлена взаимосвязь между ВНР
и плохим контролем гликемии у женщин с диабетом: более высокая концен-
трация HbAu. в течение 1 триместра беременности определяла повышенный
риск развития ВПР.
В трех исследованиях был обнаружен пороговый эффект гликемии в отно-
шении повышенного риска ВПР; ариек возникновения ВПР повышается ври
наличии диабетической ангиопатии у матери.
В последние годы в центрах, специализирующихся на интенсивном лече-
нии беременных с диабетом, отметили снижение частоты ВПР по сравнению
с началом 1980-х годов. Однако общая частота ВПР, по данным опубликован-
ных обзоров на период 2008 г., остается на уровне 4,2-9.4%, что в несколько раз
выше, чем в основной популяции. Таким образом, для предотвращения серьез-
ных ВПР при беременностях у женщин с диабетом следует концентрировать
усилия на кош-роле гликемии в периконпепционком периоде. Очевидно, что
при неадекватном контроле гликемии и аномально высоких значениях НЬА1г
риск развития ВПР у плода повышается (рис. 22.1).
Несмотря на несомненные успехи в достижении адекватного контроля гли-
кемии при подготовке к беременности, до сих пор большая часть женщин бе-
ременеет до установления строгого контроля гликемии. Специализированные
центры прилагают большие усилия и ресурсы для изменения этой ситуации.
Кроме очевидного преимущества данного подхода в отношении клинического
исхода, адекватная подготовка к беременности более выгодна по соотношению
затрат, чем проведение последующего лечения во время беременности.
Целевые уровни гликемии для женщин с диабетом в периконцепционпом
периде в настоящее время еще не определены. Несмотря на то что в проспек-
тивных, рандомизированных клинических исследованиях не было определено
<6.0 6,1-7,0 7,1-9.9 10-14 >14
НЬА„,%
Рис. 22.1. Частота развития врожденных пороков при СД1

748
Глава 22. Сахарный диабет и беременность
четких целей контроля гликемии, большая часть специалистов рекомендует
строгий контроль гликемии у данной категории больных. Строгий контроль
гликемии способствует благоприятному исходу беременности., однако эти
успехи следует соотносить с потенциальным увеличением заболеваемости,
связанной с гипогликемией у женщин с СД 1.
Пренатальная диагностика ВПР. Главной задачей является диагностика
ВПР у плода. СД не ассоциирован с увеличением числа хромосомных ано-
малий, поэтому инвазивные процедуры, такие как амниоцентез и биопсия
хориопических ворсинок (chorionic villus), не показаны без наличия других
факторов риска, таких как возраст пациентки, отягощенный семейный анам-
нез и т.д. /Диагностическая ценность определения B-HCG и а-фетопротенна
в плазме беременной женщины с СД меньше, чем у беременных женщин без
СД. Уровень ot-фстонротеина (указывающего на дефект развития нервной
трубки) в материнской плазме ниже обычного требует коррекции, и ценность
этого исследования остается спорной. Уровень IICG также снижен, но незна-
чительно и требует коррекции. Лучшим методом скрининга ВПР во время
беременности при СД является УЗИ на 20-й неделе беременности. Выявле-
ние дефектов развития нервной трубки происходит с высокой точностью и до-
стигает 100%. Иначе обстоит дело в случае пороков сердца. Тяжелые пороки
в основном выявляются во II триместре беременности, а пороки средней тяже-
сти остаются незамеченными.
22.4. ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ
При помощи мультидистщплинариого подхода, который включает специальное
обучение медицинских сестер, участие диетолога и терапевта в работе диабето-
лога, эндокринолога и акушера-гинеколога, следует добиваться контроля гли-
кемии. Соответствующая диета, самостоятельное моииторирование глюкозы
крови (натощак до и после приема пищи и во время сна) с помощью глюкоме-
тров с модулем памяти, самостоятельное введение и последующая коррекция
инсулина, программа регулярной физической активности — вот средства для
достижения оптимального контроля гликемии.
При СД 1 может понадобиться более частое измерение концентрации глю-
козы крови, в том числе в 02.00 и 03.00 ночи, для исключения эпизодов гипо-
гликемии. Улучшение контроля гликемии должно происходить постепенно, что
минимизирует риск гипогликемии и прогрессировала ретинопатии. Женщины
с СД 2, принимающие пероральные гипогликемнческие препараты, оказываются
перед выбором: хотя не было установлено, что данные препараты увеличивают
риск врожденных пороков развития, подтверждена безопасность их применения
только в I триместре беременности. Поэтому большая часть врачей переводит
таких пациенток с пероральных гипогликемических препаратов на инсулипоте-
рапию. Во время этого этапа пациентки должны применять эффективный метод
контрацепции, чтобы предотвратить незапланированную беременность.

22.4. Подютопка к беременности
Для достижения целевых значений гликемии должна быть введена иису-
линотерапия, что обычно подразумевает 3-4 инъекции инсулина в день, со-
ставленные из различных комбинаций ипсулинов ультракороткого, короткого
и промежуточного действия.
Врачебный контроль пациента должен происходить регулярно и часто,
отчет о гликемии пациентка должна предоставлять каждые 1 -• 2 иед. Оценка
обшего контроля гликемии может осуществляться при помощи измерения
НЬА1с. Как только большая часть измерений концентрации глюкозы уклады-
вается в желаемый интервал, а концентрация UbAk. уменьшается до уровня
< 6,0%, пациентке разрешается приступить к зачатию. При отсутствии бере-
менности в течение 6 мес. следует направить пациентку к эндокринологу-ре-
продуктологу для исключения или подтверждения бесплодия.
Женщинам, получающим ингибиторы АПФ, разрешают принимать пре-
параты до подтверждения беременности. При этом все усилия должны быть
направлены на максимально раннее выявление беременности, чтобы вовремя
отменить данные препараты.
Основные моменты по подготовке к беременности:
• Обучение в «школе диабета».
• Информирование пациентки с СД о возможном риске для матери и плода.
• Достижение идеальной компенсации за 3-4 мес. до зачатия:
глюкоза плазмы иагощак/перед сдой — до 6,1 ммоль/л;
— глюкоза плазмы через 2 ч после еды — до 7.8 ммоль/л;
- ПЬА1с<6,0%.
• Измерение АД.
• Определение уровня ТТГ и свободного Т4 у пациенток с СД 1 (повышен-
ный риск заболевании щитовидной железы).
• Фолиевая кислота — 500 мкг/сут; йодид калия - 150 мкг/сут — при от-
сутствия противопоказаний.
• Использование препаратов инсулина человека короткой и средней про-
должительности действия, аналогов инсулина ультракороткого дей-
ствия.
• Лечение ретинопатии.
• Контроль АД, при АГ — антш ипертепзивная терапия (отмена ингибито-
ров АПФ до прекращения применения контрацепции).
• Отказ от курения.
Зачатие нежелательно при следующих показателях:
• уровне ЫЬА1с > 7%;
• тяжелой нсфропатии с уровнем креатшшна сыворотки > 120 мкмоль/л.
ОКФ менее 50 мл/мин, иротсипурией > 2,0 г/сут. неконтролируемой ар-
териальной гипертензией (> 130/80 мм рт. ст. на фоне антигипертензив-
пой терапии);
• пролиферативиой ретинопатии и макулопатии до проведения лазеро-
коагуляции сетчатки;

750
Глапа 22. Сахарный диабет и беременность
» ИБС. нестабильной стенокардии;
* наличии острых и обострении хронических инфскнионно-воспалитель-
ных заболеваний (туберкулез, пиелонефрит и т.д.).
22.5. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Еще в 1928 г. доктор P. White констатировала, что для здоровья плода необхо-
дим строгий контроль гликемии, и высказала предположение, что гипергли-
кемия в плацентарной крови связана с избыточным ростом плода. В 1972 г.
Karlsson и Kjellmer продемонстрировали связь между уровнем глюкозы в ма-
теринской крови и перинатальной смертностью. В 1980 г. Jovanovic и Peterson
представили обзор литературы, который показывал прямую связь между эти-
ми двумя показателями.
Уровень глюкозы меняется на протяжении беременности, что связано с про-
грессивным увеличением контринсулярных гормонов. Поэтому ежедневное
измерение гликемии является необходимым. Измерение гликировапных про-
теинов (гемоглобина, фруктозамина, альбумина и т.д.) важно для установле-
ния средних показателей уровня глюкозы в крови на протяжении предыдущих
недель, pi в этом плане они являются основными показателями компенсации.
Но данным путем врач получает информацию поздно, и клинические решения,
естественно, не могут основываться на них.
Число измерений глюкозы в капиллярной крови и время, когда эти изме-
рения должны проводиться, варьирует в зависимости от клинического опыта
врача, хотя в основном рекомендуется проводить измерения до 7 раз в день.
Тогда как при СД вне беременности показатели прспрандиального уровня глю-
козы в крови являются основными при подборе необходимых доз инсулина, во
время беременности при СД важнее измерять постпрандиальный уровень глю-
козы, так как он больше влияет на формирование макросомии. Определение
кетонурии, особенно в утренние часы, также важно, так как ночью есть боль-
шая вероятность развития гипогликемии (тощаковой) у беременной женщины.
Диета. Вопросы соблюдения диетических рекомендаций у беременных
с СД по настоящее время остаются предметом периодической дискуссии. По-
сле многих лет использования низкокалорийной диеты, в 1979 г. American
Diabetic Association предложила нормокалорийную диету, состоящую из 20%
белков, менее 30% жиров и 50-60% углеводов, с ограничением холестерина, на-
сыщенных жирных кислот и богатую волокнами. В самых последних рекомен-
дациях содержание 10-20% белков остается неизменным, а оставшаяся часть
распределяется между жирами и углеводами так, что менее 10% составляют
насыщенные жирные кислоты и не более 10% полинспасыщенные жирные
кислоты, 60-70% калорий приходится на мононасыщенные жирные кислоты
и углеводы. Прием пищи в течение дня должен быть распределен таким обра-
зом, чтобы не было гипергликемических пиков и эпизодов долгого голодания.
Диета предлагает 6 приемов пищи в день, 3 из которых являются основными

22.3. Тактика ведения беременности
и 3 дополнительными — утром, и полдень и перед сном для предотвращения
ночной гипогликемии.
Диета у беременных женщин с СД и ожирением также является предметом
спора. Не рекомендуется очень строгая диета, так как она может стать при-
чиной возникновения кстопурии. А кетонурия (но данным некоторых иссле-
дователей) ассоциирована со снижением интеллектуального коэффициента
у будущего потомства. Peterson njovanovic предлагают следующую диету для
беременных с СД: 30 ккал/кг фактической массы тела для беременных женщин
с нормальной массой тела; 35--40 ккал/кг— для женщин с дефицитом массы
тела; 24 ккал/кг — для женщин с умеренно выраженным ожирением (120-150%
идеальной массы тела) и 12 ккал/кг для женщин с сильно выраженным ожи-
рением (больше 150% идеальной массы тела). Предложенная диета состоит из
20% белков, 40% жиров и 40% углеводов, в связи с тем что постнрандиалъный
ник глюкозы зависит от содержания в пище углеводов.
При использовании диеты, богатой пищевыми волокнами, Ney наблюдал
снижение потребности в инсулине, по постпрандиальный уровень глюкозы не
снижался. В рандомизированном исследовании Reece сравнивал диету, богатую
пищевыми волокнами, с диетой, предложенной ADA, и не смог продемонстри-
ровать существенной разницы между ними, хотя у женщин, получавших диету,
богатую пищевыми волокнами, эпизоды гипогликемии встречались реже и ко-
лебание уровня глюкозы было меньше выражено.
Инсулин. Во время беременности инсулины применяются как при СД 1,
так и при СД 2 и гестационном сахарном диабете, когда не удается достичь
компенсации посредством диеты или диеты и физических упражнений. В тече-
ние беременности потребность в инсулине быстро меняется. Схемы инеулино-
терапии и дозы также меняются в зависимости от типа СД и индивидуальных
потребностей пациентки. При СД 1 чаще используется интенсифицирован-
ная схема инсулинотерапии, включающая одну или две инъекции инсулина
средней длительности действия для достижения адекватного прспрандиаль-
ного уровня глюкозы в крови и инъекции инсулина короткого действия перед
каждым основным приемом пищи, для предотвращения постпрандиальной
гипергликсмин. Средняя потребность составляет 0,6-0,7 ЕД/кг в I триместре
беременности; 1.2 БД/кг — во 11 триместре, 1,6 ЕД/кг — в III и резко снижается
после родов (рис. 22.2).
Продолжительное подкожное введение инсулина с помощью инфузионной
помпы имеет преимущества по сравнению с многоразовым ведением доз, так
как лучше стимулирует физиологическую секрецию (рис. 22.3).
Основные правила ведения беременности у больных СД:
1. Соблюдение адекватной диеты: питание с достаточным количеством
углеводов для предупреждения «голодного» кетоза.
2. Использование препаратов инсулина человека короткой и средней про-
должительности действия, аналогов инсулина ультракороткого действия
(лизпро, аспарт, глюлизин).

Глава 22. Сахарным диабет и беременность
0,6-0.7 ЕД/кг
12
На 75%
24
Недели
0,2-0,4 ЕД/кг
40
Рис. 22.2. Потребность в инсулине на различных сроках беременности
Инсулинотерапия с помощью
шприц-ручек
Инсулинотерапия с помощью
инсулиновой помпы
Baseline 3 (И 4М 5М 6М 7М
Месяцы беременности
Рис. 22.3. Контроль НЬА1с во время беременности с помощью шприц-ручек или
помповой инсулинотерапии
3. Введение дозы инсулина, необходимой для достижения пормоглнкемин:
суточная потребность в инсулине во второй половине беременности мо-
жет резко увеличиваться, вплоть до 2-3 раз, в сравнении с исходной по-
требностью до беременности.
4. Ежедневный самоконтроль гликемии: не менее 7 раз в сутки (перед и по-
сле приемов пищи, на ночь, при необходимости — в 03.00 и 06.00).

753
22.5. Тактика ведения беременности
5. Цели лечения по гликемии:
— глюкоза плазмы натощак/перед едой — до fi,l ммолъ/л;
— глюкоза плазмы через 2 ч после еды — до 7,8 ммоль/л;
— HbAU:<6,0%.
fi. Контроль ацетонурии, особенно при раннем гестозе и после 28- 30 нсд.
беременности (повышение потребности в инсулине и риска диабетиче-
ского кетоацидоза).
7. Контроль НЬА1с не реже 1 раза в триместр.
8. Фолиеиая кислота 500 мкг/сут до 12 пед.; йодид калия 250 мкг/сут —
при отсутствии противопоказаний,
9. Осмотр офтальмолога (глазное дно с расширением зрачка) — 1 раз в три-
местр, при развитии ттролиферативной ДР или выраженном ухудшении
прспролиферативпой ДР - безотлагательная лазеркоагуляция сетчатки.
10. Наблюдение акушера-гинеколога, эндокринолога или диабстолога (из-
мерение массы тела, АД, общий анализ мочи):
— до 34 нед. беременности — каждые 2 нед.;
после 34 нед. — еженедельно.
11. Аптибиотикотсрапия при выявлении инфекции мочевыводятцих путей
(пенициллииы в I триместре, пенициллины или цефалоспорины — во II
или III триместрах).
12. Антенатальная опенка состояния плода (УЗИ, КТТ но назначению аку-
шера-гинеколога).
Во время беременности противопоказаны:
1) любые таблстированные сахароснижаюшие препараты;
2) ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ашиотензипа;
3) ганглиоблокаторы;
4) антибиотики (аминогликозиды, тстрациклины, макролилы и др.);
5) етатины.
Наблюдение за ростом плода. Макросомия является самым очевидным
проявлением диабетической фетопатии.
Целесообразно проведение динамического ультразвукового сканирования,
хотя и высока вероятность диагностической ошибки.
Макросомальные лети от матерей с СД имеют диспропорциональный рост
с высоким коэффициентом масса тела/рост. Окружность головы нормальная,
но увеличены плечи и туловище по отношению к голове. В литературе пред-
ставлено много вариантов оценки предсказательных способностей ультразву-
ковых параметров, но, вероятнее всего, самыми надежными показателями для
выявления макросомии являются абдоминальные, измерения. Используя толь-
ко измерение окружности живота и проводя УЗИ за 7 дней до родов, Талшга
выявил позитивную предсказательную ценность (PV+) в 78% и отри натель-
ную ценность (PV-) в 81%, если окружность живота была больше 90-го пер-
центиля. В том случае если окружность живота более 36 см и интервал между
УЗИ и родами 2 дня, PV+ выявляется в 80%, a PV- выявляется в 91% (по дан-

Глава 22. Сахарный диабет и беременность
ным Pedersen). Проведение динамического УЗ-скаиирования может выявить
начало акселерации роста. При этом окружность живота является самым чув-
ствительным биометрическим параметром, но в 30% случаев его увеличение
вызвано легким увеличением околоплодных вод.
С целью увеличения предсказательной способности УЗ-сканирования
было разработано большое количество математических формул, предназна-
ченных для подсчета массы тела плода. По мнению некоторых авторов, уста-
новление массы тела плода является более чувствительным методом по срав-
нению с биометрическими показателями при выявлении макросомии. Кроме
того, ложнололожительпые результаты УЗ-сканироваиия влияют на акушер-
скую тактику, так как пациентки, у которых диагностируется макросомия пло-
да в связи с осложнениями во время родов, подвергаются кесареву сечению,
а может оказаться, что масса тела плода была нормальной.
В этом смысле правильнее было бы оценивать «степень фетопатин», опре-
деляемую уровнем фсталыюй гиперинсулинемии, которая является причиной
проблемы, а не уровнем макросомии, который является лишь одним из ее про-
явлений. Данная теория дала старт попыткам определения уровней инсулина
или С-пентида в амниотической жидкости как маркеров фсталыюй гиперин-
сулинемии.
Наблюдение за состоянием плода. Благодаря проведению лечебных
и профилактических мероприятий смертность и заболеваемость плода во вре-
мя беременности при СД значительно снизились. Но возросла потребность
в использовании методов, с помощью которых возможно определить состояние
плода и потенциальный риск ухудшения его состояния.
Не существует единогласного мнения о том, какие именно тесты стоит про-
водить, с какой частотой и на каком сроке беременности, также пет четких кри-
териев. Биохимические методы, столь популярные в 1970-х годах, теперь уже
не применяются. Мониторинг матерью движений плода является простейшим
и древнейшим методом определения состояния плода, хотя имеет высокий
процент ошибок. Ложноотрицательный результат (ложное определение дви-
жений плода) встречается крайне редко (менее 1%), но ложногюложителъный
результат может встречаться в 60% случаев. Фактически, только треть дви-
жений плода чувствуется матерью в III триместре беременности. Подтверж-
дено, что когда снижается число движений, плод находится в плохом состоя-
нии, поэтому снижение активности плода может предвещать внутриутробную
смерть. Mulder изучал движения тела зрелого плода матерей с СД и не выявил
существенных различий в изучаемых параметрах по сравнению с нормальной
популяцией. Sadovsky предоставил аналогичные результаты, хотя между 25-й
и 32-й пед. беременности исследователь отметил меньшую подвижность плода
по сравнению со здоровой популяцией. Гипогликемия обычно приводит к сни-
жению активности плода, хотя может наблюдаться и повышенная активность
со стороны его деятельности.

22.5. Тактика педения беременности
Динамическая регистрация сердечного ритма плода перед родами является
преимущественным методом контроля самочувствия плода. После внедрения
данною метода в клиническую практику другие методы переместились на вто-
рое место. На основании многократных исследований возможно установить
связь между изменениями сердечного ритма плода и его состоянием. Эта связь,
хотя и является четкой, но нежелательно се использовать для опенки уровня
здоровья плода и длительного прогноза. Нестрессовый тест широко использу-
ется благодаря неинвазивности, простоте, быстроте, легкости интерпретации
и низкой цене. Но вопрос о критериях его интерпретации, чувствительности,
специфичности, воспроизводимости, предсказательной способности и прогно-
стической ценности атипичных случаев остается спорным. Нет также едино-
душия во мнении о критериях использования и предсказательной способно-
сти исследования сердечного ритма плода во время беременности у женщин
с СД. Возникновение непредвиденных ситуаций, таких как гипогликемия,
кетоз и др., снижает прогностическую ценность. В группе из 426 беременных
с СД, которым нестрессовый тест проводился каждую педелю, Barret выявил
шесть внутриутробных (antepartum) смертей, что гораздо выше, чем при дру-
гих ассоциированных с аналогичным риском ситуациях. Miller выявил три
внутриутробные смерти при исследовании 48 беременных женщин с СД 1
между 4-м и 7-м днем после проведения иестрессового теста. Dicker предполо-
жил, что изменения в проявлениях активности, характерные для нормального
плода, не происходят на том же сроке беременности у женщин с СД, что может
быть связано с недостаточным созреванием головного мозга плода, осложняю-
щим интерпретацию нестрессового теста. Также нет единого мнения о времени
проведения и оценке стрессового теста, хотя прогностическая способность не-
гативного теста высока. В разных исследованиях, включающих в общем 493
пациентки с СД 1, не было выявлено ни одного случая смерти плода у метабо-
лически стабильных пациенток в течение недели после проведения негативно-
го теста.
Определение зрелости легких у плода. Встречаемость дефектов гиа-
линовых мембран у плодов от женщин с СД в настоящее время значительно
снизилась во многом благодаря тому, что удовлетворительный метаболиче-
ский контроль снизил неблагоприятное действие инсулина на легкие плода,
а также за счет снижения количества преждевременных родов. В последнее
время теряет актуальность метод определения фосфолипидов в амниональной
жидкости с целью определения зрелости легких плода. Элективная индукция
перед родами становится все более неприемлемой и вероятность получения
незрелых легких значительно снизилась. Также ставится вопрос о нецелесо-
образности определения соотношения лецитин/сфингомиелии у беременных
с СД и предложено считать нормальными более высокие цифры, чем получен-
ные в здоровой популяции. Во многих исследованиях при соотношении боль-
ше двух наблюдалось незначительное количество случаев дистресс-синдрома

Глава 22. Сахарный диабет и беременность
у плодов от женщин с СД. Cabero исследовал уровень пальмитиновой кислоты
и соотношение пальмитина/стеарина у пациенток с СД и не нашел различия
с контрольной группой. Исходя из данного исследования был сделан вывод,
что способность пальмитиновой кислоты в определении зрелости легких оди-
накова как в группах женщин с СД, так и в здоровой популяции.
22.6. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ РОДОВ
И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА
В настоящее время считается, что роды у беременной женщины с СД долж-
ны начаться спонтанно, а женщины с прегестацнонным СД должны дойти как
можно ближе до срока наступления физиологических родов, при условии, что
состояние плода и матери является стабильным. Вероятно, подход к беремен-
ной женщине с СД является самым спорным вопросом. С одной стороны, по
мнению ряда авторов, в случае макросомалыюго плода целесообразно проведе-
ние своевременного индуцирования родовой деятельности. С другой стороны,
в большинстве случаев в популяции встречается нормальная масса тела ново-
рожденного от женщины с СД, а процент макросомии низок как в здоровой
популяции (3,7%), так и в случае гестационного (4,6%) и прегестациопного
диабета (12,1%). Масса тела, равная или выше 4500 г, составляет только 0,5%.
Кроме того, в некоторых ситуациях неспонтанные роды или роды раньше сро-
ка (preterm) являются единственным выходом для получения положительного
результата.
Решение о завершении беременности может быть принято r следующих си-
туациях:
1) когда есть острая причина и серьезная ситуация, в которой невозможно
отложить извлечение плода из-за риска его смерти или серьезных на-
рушений у матери (подозрение на дистресс-синдром плода, эклампсия
и др.);
2) как профилактическая мера — с целью избежать возникновения пробле-
мы в случае неблагоприятного пролонгирования беременности (неудо-
влетворительный метаболический контроль матери, прогрессирующая
макросомия, умеренная преэклампсия, задержка роста плода и др.);
3) из-за ситуаций, не касающихся данного процесса (предыдущее кесарево
сечение, психологический стресс матери, связанный с неблагоприятным
исходом предыдущих беременностей).
Ведение родов. С точки зрения акушерства, роды у женщин с СД не
должны отличаться от родов у беременных без метаболических нарушений.
Выбранный путь ведения родов, метод созревания (открытия) шейки или ин-
дукции должны быть одними и теми же в обоих случаях. Процент кесарева
сечения все-таки выше у пациенток с прегестацнонным СД — 50- 75% (по дан-
ным различных исследований). Причиной этого является высокий процент
показаний со стороны плода (несоответствие размеров плод/таз, риск вывиха

22.С. Тактика веления родов и послеродового периода
плеча в случае макросомии, дистресс-синдром) и матери (слабая индукция, тя-
желые осложнения беременности). Снижение числа кесарева сечения является
всеобщей целью, по решение данного вопроса проблема сложная. Задержка
в индукции у пациенток с СД 1 может не только не снизить вероятность кеса-
рева сечения, но и увеличить процент макросомии и вывиха плеча у новорож-
денного. В настоящее время в мире процент кесарева сечения составляет 15,2%
в здоровой популяции и 20% у пациенток с СД, данный показатель увеличива-
ется до 36% у беременных с прегестационным СД.
Метаболический контроль имеет большое значение для матери с СД I.
Развитие неонаталыюй гипогликемии связано с высокими цифрами гликемии
у матери во время родов. Требуется тщательное наблюдение за состоянием пло-
да с. динамической регистрацией сердечного ритма с целью выявления ранних
признаков дистресс-синдрома. Введение больших доз глюкозы во время родов
может вызвать ацидоз плода у беременных как с СД, так и без нарушений угле-
водного обмена. Важно нахождение матери в состоянии нормогликемии, что
возможно достигнуть внутривенным введением глюкозы и низких доз инсули-
на или путем регуляции постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью
помпы.
Во время родов необходимо контролировать уровень глюкозы в капилляр-
ной крови 1 раз в час, для тою чтобы убедиться, что гликемия матери находит-
ся на стабильном уровне с тщательным подбором необходимых доз препаратов
инсулина. Если по выбору пациентки проводится кесарево сечение, оно долж-
но планироваться в первые часы утра, так как к этому времени все еше будет
продолжаться действие введенной ночью дозы инсулина средней длительности
действия и не будет обязательным введение глюкозы или инсулина до извле-
чения плода.
Ведение послеродового периода. После родов, вместе с рождением пла-
центы и снижением уровня контринсулярных гормонов, потребность в инсу-
лине резко падает. В то же время возрастает чувствительность к инсулину,
в связи с чем появляется тенденция к повторным эпизодам гипогликемии.
Однако больше нет острой необходимости также строго контролировать уро-
вень глюкозы, и потому дозы и схема инсулинотерапин могут быть упрошены.
В настоящее время предложено непрерывное внутривенное введение и много-
кратное подкожное введение инсулина в послеродовом периоде. Применение
различных методов, таких как снижение доз инсулина на 50% в случае родов
через естественные родовые пути и на треть в случае кесарева сечения, помо-
гает подобрать адекватные дозы инсулина с. последующим постепенным воз-
вращением к исходным дозам до беременности.
Несколько лет назад возможность кормления грудью для пациенток с СД
ставилась под вопросом. Высокий процент преждевременных родов, осложне-
ния во время родов, проблемы неонатального развития и тяжелые метаболи-
ческие нарушения мешали данному физиологическому процессу. В настоящее
время, если была достигнута метаболическая компенсация и роды были прове-

Глава 22. Сахарный диабет и беременность
деиы в срок, нет причин женщине, желающей кормить своего ребенка грудью,
отказываться от этого. Эпизоды гипогликемии, которые часто возникают у па-
циенток с СД, особенно в первую неделю после родов и сразу же после кормле-
ния грудью, могут оказывать нежелательное действие. Гипогликемия снижает
приток крови к железе и секрецию лактозы. У пациенток с адекватным метабо-
лическим контролем не наблюдается существенных изменений в составе моло-
ка, кроме высокого содержания глюкозы. Кормление грудью должно пропаган-
дироваться у пациенток с СД не только из-за преимуществ в смысле его состава,
передачи иммуноглобулинов и др., но и потому, что оно имеет защитное дей-
ствие против дебюта СД 2. Кроме того, раннее начало материнской лактации
снижает частоту неонаталыюй гипогликемии, которая имеет место менее чем
в 15?о случаев, у прегестационных и менее чем в 4% у гестационных пациенток.
Для пациенток, как с прегестационным, так и гестационным диабетом, по-
слеродовый период является подходящим временем для планирования буду-
щих стратегий. В случае пациенток с прегестационным СД следует принять
во внимание строгость назначаемой схемы и оценить цену/выгоду назначения
более или менее интенсивных схем лечения на долгий или средний период.
Желание партнера иметь детей также должно быть учтено. Следует поставить
супружескую пару в известность, что целесообразно провести планирование
беременности на самый подходящий период и подобрать самый подходящий
контрацептивный метод в каждом случае индивидуально. Пациентки с геста-
ционным СД должны пройти 2-часовой пероральный глюкозотолерантный
тест — ШТТ (взятие крови на 0-й и 120-й минуте) с 75 г глюкозы для того,
чтобы быть заново классифицированными. Гликемический профиль (кривая
глюкозы в крови) должен быть установлен при первом же визите в послеродо-
вом периоде, или через 6 нед. после родов, или же после снижения лактации,
когда исчезают все гормональные стимулы. У пациенток с гестационным СД
имеется повышенный риск развития нарушений во время последующих бере-
менностей и СД в будущем. Так, по данным зарубежных исследований, было
выявлено 4% случаев диабета при первом же после родов ШТТ и 26% ано-
мальных кривых при наблюдении через год.
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова. М.В. Шестаковой. - 4-е изд. - М, 2009. - С. 70-73.
Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет и беременность // Фарматека. — 2000. № 5. — С. 30-36.
Арбатская И.Ю., Демидова И.Ю. Планирование беректенносш у женщин, страдающих са-
харным диабетом // Лсч. нрач. — 2004. - .№ 6. — С. 20-27.
Aberg A., Rydkslroem И.. Fricl A. Impaired glucose tolerance associated with adverse pregnan-
cy outcome: a population-based study m southern Sweden// Amcr. J. Obstet. Gynecol. —
2001. - Vol. 184 (1). - P. 77-83.
Bolli C, DeFeo P., Compagnucci P. ecal. Abnormal glucose counterrcgulation in insulin-depend-
ent diabetes mellitus: interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagon and epine-
phrine secretion // Diab. - 1983. Vol. 32. - P. 134-141.

Литература
Couaian D.R., Recce E.A., Sherrmn RS. et al. A randomized clinical trial of the insulin pump vs
intensive conventional therapy in diabetic pregnancies // JAM.A. — 1986. — Vol. 255. —
P. 631.
Crowe S.M., Ma$hobattistaJ.M., Monga M. Oral glucose tolerance test and the preparatory diet //
Am. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182 (5). - P. 1052-1054.
Damm P., Moisted-Pedersen L Significant decrease in congenital malformations in newborn in-
fants of an unselected population of diabetic women // Amer. Obstet. Gynecol. — 1989. -
Vol. 161 (5).-1\ 1163-1167.
DCCT Research Group. Effects of pregnancy on microvascular complications in the Diabetic
Control and Complications Trial // Diab. Care. - 2000. - Vol. 23. - P. 1084-1100.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Pregnancy outcomes in the dia-
betes control and complications trial// Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1996. - Vol. 174. —
P. 1343-53.
Gabbe S.G., Holing E., Temple P. ei al. Benefits, risks, costs, and patients satisfaction associated
with insulin pump cherapy for the pregnancy complicated by type 1 diabetes mellitus//
Amer. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 1283.
Hod M., Merlob P., Friedman S. et al. Prevalence of minor congenital anomalies in newborns of
diabetic mothers // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1992. - Vol. 44. - P. 111.
Herman W.H.,Janz N.K.. Becker MP. et al. Diabetes and pregnancy: preconception care, preg-
nancy outcomes, resource utilization and costs // Reprod. Med. — 1999. — Vol. 44. — P. 33.
Hellmuih £., Damm P., Molsred-Pedersen L. et al. Prevalence of nocturnal hypoglycemia in first
trimester of pregnancy in patients with insulin treated diabetes mellilus// Acta Obstet.
Gynecol. Scand. - 2000. - Vol. 79. - P 958.
Holing E.V., Beyer C.S.. Brown 7.A., Connell F.A. Why don't women with diabetes plan their
pregnancies? // Diab. Care 1998. - Vol. 21 (6). - P. 889-895.
Jmpastaio D.J., Gabriel A.R., Lardaro ii.H. Electric and insulin shock therapy during pregnan-
cy // Dis. Nervous System. - 1964. - Vol. 25. - P. 542.
Lemen P.M., Wigton Т.Н., Miller-McCarthey A.J., Cmiftshank D.P. Screening for gestational
diabetes in adolescent pregnancies// Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1998. Vol. 178 (6). -
P. 1251-1256.
Miodozmik M., Rosetm В., Siddiqi T. el al. Increased rale of congenital malformations (CM) and
perinatal mortality (PM) in infants of mothers with insulin dependent diabetes (IDDM):
myth or reality? // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 178. P. S52 (abst).

ГЕСТАЦИОННЫЙ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева,
М.В. Шестакова
1~"^естационный сахарный диабет (ГСД) это сахарный диабет любой этио-
логии или нарушение толерантности к глюкозе, впервые возникшее или
- выявленное во время беременности. Состояние пшергликемии натощак,
впервые возникшее во время беременности., не входит в понятие ГСД.
Гестациониый диабет возникает, как правило, во вторую половину беремен-
ности. Особенность гестационпого диабета заключается в том, что после родов
он в большинстве случаев проходит, хотя у части женщин не исключен его от-
сроченный переход в СД 2 и, крайне редко, в СД 1.
Распространенность ГСД. ГСД — частое осложнение беременности. Рас-
пространенность ГСД зависит от этнического состава населения и от возмож-
ностей используемых на современном этапе диагностических гестов.
Распространенность ГСД в США в 1988 г. была выявлена на уровне 3,5%
(95% доверительный интервал: 2,9-4,0). В Северной Америке распространен-
ность ГСД значительно выше в областях, население которого преимуществен-
но представлено латиноамериканцами и/или коренным населением. В Север-
ной Америке, Великобритании и Австралии ГСД также намного чаще встре-
чается у выходцев из Азии (Индийский субконтитент, Китай, Юго-Восточная
Азия). Распространенность ГСД в популяциях выходцев из Африки выше, чем
у представителей европеоидной расы. В других странах распространенность
ГСД несколько ниже, чем в Северно!? Америке, например 2% и этнически одно-
родной Корее.
При распространенности 2,0-3,5% ГСД является одним из наиболее ча-
стых осложнений беременности наряду с артериальной гипертензией (10% или
более), преждевременными родами (около 7%) и внутриутробной задержкой
развития плода.
Патофизиология ГСД. Во время любой беременности (как физиологи-
ческой, так и патологической) создаются условия повышенной функциональ-
Глава
23

Г лапа 23. Ге<л ациоштый сахарный диабет
ной нагрузки на вес органы и системы организма женщины: на сердечно-со-
судистую систему, почки, печень и, безусловно, поджелудочную железу. При
физиологической беременности метаболизм глюкозы в организме матери пре-
терпевает несколько изменений, которые приводят к развитию следующих
физиологических состояний:
• феномену «ускоренного голодания» с. развитием гипогликемии натощак;
• развитию «кстоза голодания»;
• развитию гипергликемии после еды вследствие нарастающей инсулино-
резис гентности.
Феномен «ускоренного голодания» развивается вследствие беспрепят-
ственного транспорта глюкозы через плаценту к плоду. Трансплацентарный
транспорт глюкозы осуществляется транспортерами глюкозы (GLUT), глав-
ным образом CI.UT-1 и GLUT-3. Из-за повышенной утилизации глюкозы пло-
дом и плацентой у беременной женщины уровень глюкозы крови снижается
быстрее, чем у нсбеременных женщин.
Феномен «кетоза голодания» также обусловлен тем, что потеря глюкозы
сопровождается активным распадом собственных жиров организма матери для
восполнения энергозатрат. В результате в организме матери происходит акти-
вация процессов липолиза и кетогенеза.
Наконец, важным физиологическим изменением в организме матери явля-
ется нарастание ипсулинорсзистентности, начиная со II триместра беременно-
сти. Причинами нарастающей инсулинорезистенгности могут быть снижение
активности транспортеров глюкозы, действие плацентарных коптринсули-
новых гормонов (плацентарного лактогена, эстрогенов, прогестерона), повы-
шение образования кортизола корой надпочечников, увеличение массы тела
матери. Развивающаяся инсулинорезистентиость проявляется в снижении
чувствительности скелетной мускулатуры и жировой ткани к действию инсу-
лина, в результате чего снижается темп утилизации глюкозы мышцами и ади-
поцитами, а также исчезает ингибирующее влияние инсулина па продукцию
эндогенной глюкозы печенью. Изменения, рассмотренные ранее, происходят
как у женщин с нормальной массой тела, так и у беременных пациенток с ожи-
рением. В результате этих процессов развивается состояние гилергликсмии по-
сле пищевой нагрузки (постпрандиальная гипергликемия).
Инсулинорезистентиость способствует компенсаторной стимуляции секре-
ции инсулина Р-клетками поджелудочной железы, поэтому во время беремен-
ности наблюдается повышение уровня инсулина натощак (базального).
При этом секреция инсулина в ответ на глюкозу или еду является неадек-
ватной по сравнению со степенью инсулинорезистентности: особенно недо-
статочна 1-я фаза секреции при проведении ПГТТ или ВГТТ при сравнении
с нормальной беременностью. Недостаточность секреторного ответного выбро-
са инсулина более отчетлива у женщин с ГСД и нормальной массой чела или ее
дефицитом. Вторая же фаза секреторного ответа инсулина не снижена, а даже
может быть и выше. Кроме того, ГСД характеризуется увеличенной концентра-
цией проинсулина, демонстрируя ухудшение функции (3-клеток.

Глава 23. Гестационный сахарный диабет
В некоторых случаях именно во время беременности проявляются генети-
ческие мутации, ответственные за развитие редких форм моногенного диабета.
Например, описано развитие MODY-2 диабета у женщин с ГСД, причиной ко-
торого является мутация гена глкжокиназы. Мутации глюкокиназы, как по-
лагают многие зарубежные исследователи, составляют 3-6% всех случаев ГСД
и влияют на массу тела новорожденного. У женщин с ГСД также встречаются
и другие «пострецепторные» аномалии (т.е. возникающие после связывания
инсулина с его рецептором). Так. например, у 50% женщин с ГСД была выяв-
лена аномальная активность тирозинкиназы в скелетных мышцах и истощение
резервов GLUT-4 (инсулинзависимый транспортер глюкозы) в адитюцитах.
Однако аутоантитела к инсулину, островковым клеткам, глутаматдекарбокси-
лазе и/или тирозипфосфатазе были выявлены у 10% женщин с ГСД, а анти-
тела к поверхности островковых клеток были обнаружены у 31% пациенток
с ГСД. Именно присутствие аутоантител (особенно множественных аутоанти-
тел) определяет ГСД как группу высокого риска для последующего развития
СД 1.
Факторы риска ГСД. В настоящее время существуют предгестационпые
и гестационные факторы риска ГСД. В исследовании Nurses Health Study Co-
hort (USA), включающем 14 613 женщин, были выявлены несколько предге-
стационных факторов риска, ассоциирующихся с высокой распространен-
ностью ГСД:
• избыточная масса тела или ожирение;
• значительная прибавка массы тела после 18 лет;
• возраст более 30 лет;
• семейный анамнез по сахарному диабету;
• анамнез рождения крупного плода, глюкозурии или ГСД при предыду-
щей беременности;
• поликистоз яичников.
К факторам, которые как минимум в 2 раза увеличивают относительный
риск развития ГСД, относятся; избыточная масса тела (ИМТ = 25-29,9 кг/м2)
и ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) по сравнению с худыми женщинами
(ИМТ < 20 кг/м2); прибавка массы тела > 10 кг после 18 лет по сравнению
с прибавкой массы тела < 5 кг или ее снижением; возраст женщины 40 лет
и старше по сравнению с 25-29 годами; монголоидная раса по сравнению
с европеоидной расой.
Фактор избыточной массы тела имеет разное значение в разных этниче-
ских группах; избыточная масса тела имеет большее значение для развития
ГСД у коренных жителей Северной Америки, у скандинавской популяции
с умеренным ожирением.
Избыточная жировая ткань у женщин с ГСД прежде всего локализуется
в области живота («андроидиый» тип ожирения), что подтверждается увеличе-
нием соотношения показателя окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ).
Низкорослость также является фактором риска развития ГСД приблизительно

Глава 23. Гестациоппый сахарный диабет
у 20% женщин. И наконец. СПКЯ, а также артериальная гипертензия. несо-
мненно, связаны с повышенным риском развития ГСД.
По-видимому, рассмотренные ранее предгестационныс факторы риска ГСД
непосредственно связаны с инсулинорезистен тностыо: абдоминальное ожире-
ние, низкорослоеть, этническая принадлежность, СПКЯ, артериальная гипер-
тензия. Таким образом, ГСД может быть рассмотрен, как клиническое прояв-
ление инсулииорезистентности, так как в его патогенезе участвуют многие из
метаболических составляющих данного понятия.
Существуют факторы риска развития ГСД, связанные с беременностью
(т.е. гестационные факторы риска). Наиболее важный фактор риска
ГСД — это многоплодная беременность: беременность двойней повышает риск
ГСД в 2 раза, а тройней — в 4-5 раз. Также есть работы, подтверждающие ас-
социацию между ГСД и гипертензией во время беременности. В проспектив-
ном исследовании, где было обследовано около 3700 здоровых нерожавших
женщин, относительный риск развития гипертензиии беременных (гестоз
и преэкламисия) у женщин с ГСД был выше и составил 1,54 (95% довери-
тельный интервал, 1,28-2,11) по сравнению с женщинами, у которых не был
верифицирован ГСД. Лечение преждевременных родов р-адрсноблокаторами
и/или кортикостсроидами повышало риск развития ГСД на 15-20%; а женщи-
ны, получающие длительную терапию стероидами, имели еще более высокий
риск развития ГСД.
Диагностика ГСД. Диагностические критерии ГСД неоднократно пере-
сматривались и изменялись. До настоящего времени отсутствует единодушие
в диагностических критериях ГСД между ВОЗ и ADA. Согласно рекоменда-
циям ВОЗ. процедура скрининга ГСД основана на ПГТТ с 75 г глюкозы и ис-
пользовании тех же нормальных значений гликемии, что и для небеременных.
При этом к ГСД относят как сахарный диабет, так и НТГ (но не нарушенную
гликемию натощак), возникшие при беременности. Критериями диагностики
ГСД являются:
• гликемия (цельной капиллярной крови) натощак > 6,1 ммоль/л, через
2 ч > 7,8 ммоль/л
или
• гликемия плазмы венозной крови > 7,0 ммоль/л и через 2 ч > 7,8 ммоль/л.
До 2011 г. ADA настаивала на проведении теста с 50 и 100 г глюкозы и из-
мерении гликемии последовательно натощак, через 1, 2 и 3 ч после теста.
В 2011 г. в последнем пересмотре критериев диагностики ГСД ADA также
утвердило проведение теста с нагрузкой 75 г глюкозы.
Согласно новым критериям диагностики ГСД, предложенным ADA в 2011 г.,
выделяют следующие этапы диагностического поиска:
1) у женщин с низким риском ГСД (возраст менее 25 лет, нормальная масса
тела до беременности, без отягощенного анамнеза) ПГТТ может не про-
водиться;

Глаьа 23. Гесташюнньтй сахарный диабет
2) у женщин, имеющих риск развития ГСД, необходимо проводить тести-
рование иа СД во время планирования беременности; если тесты ука-
зывают на наличие СД, го выставляют диагноз СД того или иного типа,
и этот диабет не является гестационным;
3) если все тесты в норме, то между 24-й и 28-й нсд. беременности необхо-
димо произвести ПГТТ с 75 г глюкозы с измерением глюкозы плазмы
крови натощак, через 1 и 2 ч. после нагрузки глюкозой (табл. 23.1). Тест
проводится после ночного голодания в течение не менее 8 ч.
Таблица 23.1
Интерпретация ПГТТ с 75 г глюкозы для диагностики ГСД
., Нормальные значения глюкозы плазмы
Время измерения гликемии в ходе теета г
r * крови, ммоль/л
Натощак
1ч
2ч
<5,1
< 10.0
<8,5
Диагноз ГСД выставляется, если хотя бы один из указанных параметров
превышает нормальные значения.
В Российской Федерации критерии диагностики ГСД соответствуют кри-
териям ВОЗ.
Риск ГСД для плода. Необходимость диагностики ГСД диктовалась
многие годы только лишь с позиций того вреда, который наносят транзитор-
ные нарушения угеводного обмена во время беременности организму матери
и с позиций потенциального риска развития у матери в послеродовом периоду
СД 2.
Вопрос о том, какой урон наносит ГСД плоду, был до сих пор не ясен. Мне-
ния экспертов по поводу скрининга ГСД разделились: в то время как неко-
торые считают, что небольшая гнпергликсмия повышает риск, угрожающий
здоровью ребенка, другие уверены, что такие небольшие повышения уровня
глюкозы крови не оказывают негативных влияний, поэтому систематические
попытки диагностировать гептационный диабет следует прекратить.
В связи с этим в 2002 г. было начато крупнейшее исследование НАРО (The
I Iypcrglycaemia and Adverse Pregnancy Outcome), которое должно было дать
ответ на вопрос: связан ли риск нарушений развития ребенка с гипергликеми-
ей у матери, степень которой ниже минимально приемлемого для диагностики
СД. Более 23 тыс. женщин приняли участие в исследовании. Первоначальные
результаты обследования участниц были изложены иа научной сессии ADA
в 2007 г., где было доложено, что показатель общей смертности плодов и ново-
рожденных был низким (5.6 па 1 тыс. новорожденных) и не был связан с уров-
нем глюкозы крови матери. Была обнаружена тесная линейная связь между по-
вышенным уровнем глюкозы плазмы у матери и большими размерами ребенка
(макросомия), которая в значительной мере сохранилась после учета индекса

Глава 23. Гестациотгимй сахарный диабет
массы тела матери, роста и возраста. Риск рождения ребенка с макросомией
был до б раз выше у женщин с ГС Д.
Лечение ГСД. После установления диагноза ГСД на нервом этапе назна-
чается диетотерапия, умеренная физическая активность и мониторирование
уровня гликемии.
Основы диетотерапии хорошо известны. Режим питания состоит нз трех
основных приемов пищи и из трех перекусов. Из них 10-20% составляют
белки, менее 10% — насыщенные жиры, а остальное — ненасыщенные жиры
и углеводы. В последнее время обнаружено, что низкоуглеводная диета (ме-
нее 45%) приводит к лучшему контролю гликемии и перинатальному исходу,
чем диета с содержанием углеводов 45-50%. Необходимая калорийность су-
точного рациона рассчитывается по массе тела до беременности или по ИМТ
до беременности. С одной стороны, уменьшение суточной калорийности до
1600-1800 ккал/сут уменьшает гипергликемию, не вызывая кстонурию у жен-
щин с ожирением. С другой стороны, значительное снижение калорийности
должно избегаться: суточная калорийность 1200 ккал/сут приводит к значи-
тельной кетонемии у женщин с ГСД. А появление ксгонурии свидетельствует
о недостатке калорий и углеводов в диете.
Интересно отметить тот факт, что, по данным некоторых исследователей,
одинаковая еда, которая дается женщинам с ГСД, приводит к более высокому
уровню гликемии через 1 ч утром (07.00), чем вечером (21.00). Через 2 ч по-
казатели утром и вечером становятся практически одинаковыми, в то время
как 3-9-часовыс показатели после еды были выше вечером. Данная закономер-
ность, где 1-й часовой уровень глюкозы был утром выше, вероятно, связана
с физиологическим повышенным уровнем кортизола в 06.00-08.00 утра.
Женщины с ГСД должны быть мотивированы на выполнение умеренных
физических нагрузок. Включение в программу физических нагрузок (но 20 мин
3 раза в неделю) в дополнение к диетотерапии приводит к лучшему результату
контроля гликемии, чем использование только диетотерапии.
Добавление инсулина в лечение должно быть осуществлено, когда вы-
являются уровни гликемии выше рекомендуемых показателей при соблю-
дении диеты и физической нагрузки. В табл. 23.2 приведены значения гли-
кемии, которые рекомендуется поддерживать в течение всего периода бере-
менности.
Начало инсулинотерапии: при уровне гликемии натощак выше 5,3 ммоль/л
и через 2 ч после еды более 6,7 ммоль/л на фоне соблюдения диеты! Таблети-
рованные сахароснижающие препараты ПРОТИВОПОКАЗАНЫ! Дальней-
шее ведение и лечение беременных с ГСД — как и при манифестном СД.
Несмотря на то что в США практикуется назначение метформина и гли-
бсикламида для лечения ГСД, эти рекомендации не закреплены решением
FDA — ведущего органа по контролю за качеством лечения в США.
В одном зарубежном исследовании было показано, что женщины с уров-
нем гликемии натощак выше 95 мг/дл (5,3 ммоль/л) для удовлетворительной
компенсации СД с большей вероятностью будут нуждаться в инсулинотера-

Глава 23. Гестационный сахарный диабет
пии. De Vcciana и соавт. предположили, что контроль за лечением на основании
уровня глюкозы через 1 ч после еды, нежели по уровню глюкозы до еды, при-
водит к большему увеличению необходимости терапии инсулином и улучшает
контроль гликемии и исход беременности. По данным других исследователей,
добавление контроля глюкозы плазмы через 2 ч после еды в дополнение к из-
мерению глюкозы натощак незначительно отражается на исходе беременности.
Выявление макросомии плода методом трансабдо.чпшальной ультрасонографни
или определение фетальной гиперинсулинсмии на основании уровня инсулина
в амниотической жидкости в начале III триместра может являться дополни-
тельным показанием к добавлению инсулина в лечение женщин, у которых нет
гипергликемии натощак. Однако необходимо избегать активного/агрессивного
назначения иисулинотсрапии, так как это может увеличивать риск развития
детей с низкой массой тела и ростом относительно гестационного срока («swa/Z-
for-gesiational-age babies»).
Таблица 23.2
Значения адекватного контроля гликемии у женщин с ГСД
Контроль гликемии
Натощак
Значения, ммоль/л
3,3-5,3
До еды
1 ч после еды
2 ч после еды
3,3-5,5
" <7,7~
<6.6
Перед сном
02:00 -06:00
НЬА1с(%)
<6,6
3,3-6,6
< 6Г0
В зависимости от выраженности гипергликемии может быть использован
инсулин средней продолжительной длительности (J-2раза вдень) или ком-
бинация инсулина короткой и средней продолжительности действия (до еды
и перед сном), или аналоги инсулинов ультракороткого и длительного беспи-
кового действия.
Согласно принятой FDA классификации разрешенных при беременно-
сти лекарственных средств, инсулины относятся к категории В (разрешенные
практически без ограничений) и С (нет достаточного количества исследова-
ний) (табл. 23.3).
Тактика после родов. Нормальная беременность всегда сопровождает-
ся усилением инсулинорезистентности. Если у женщины секреция инсулина
адекватно увеличивалась в соответствии с нарастающей инсулинорезистент-
постыо и диабет не развился, значит, инсулинсекреторные ресурсы поджелу-
дочной железы сохранены. Если же у женщины во время беременности развил-
ся СД, значит, секреция инсулина недостаточна и существует риск развития
СД 2 (в очень редких случаях СД 1). Поэтому эксперты рекомендуют про-

Глава 23. Гестациоппый сахарный диабет
должить наблюдение за женщиной, перенесшей ГСД в послеродовом перио-
де. После родов рекомендуется повторное тестирование па СД через 6-12 нед.
В случае нормальных показателей углеводного обмена в послеродовом периоде
рекомендуются повторные тестирования каждые 3 года.
Таблица 233
Разрешенные инсулины и уровень доказательности
Геино-инжеиеркые инсулины человека Генно-инженерные аналоги инсулина человека
! Короткого действия
h
(Средней длительности
! Смешанные
В
Аспарт (ПовоРапид*)
В
Лилпро (Хумалог*)
| Глюлнлин (Алидра*)
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под
ред. И.И. Дедова, М.В. Шестакопой. - 4-е изд. - М, 2009. - С. 70-73.
Арбатская НЮ. Сахарный диабет и беременность// Фарматека. — 2000. — № 5. С. 30-
36.
ADA Executive Summary: Standards of Medical Care in diabetes// Diab. Care. 2011.—
Vol. 34 (Siippl. 1).
Bellamy L, CasasJ.P., Rin&oram A.D. etal. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes:
a systematic review and meta-analysis// Lancet. - 2009. — Vol. 373. - P. 1773-1779.
Bennett W.L., Bolen S.. Wilson L.M. etal. Performance characteristics of postpartum screening te-
sts for type 2 diabetes mellitus in women with a history of gestational diabetes mellitus: a sy-
stematic review// J. Womens Health (Larchiut). - 2009. - Vol. 18. - P. 979-9S7.
Jovunovk L., Pettitt D.J. Gestational diabetes mellitus // J.A.M.A. 2001. - Vol. 286. -
P.2516 2518.
HAPO Study Cooperative Research Group / B.E. Metzgcr, L.P. Lowe, A.R. Dyer ct al. Hyper-
glycemia and adverse pregnancy outcomes// New Engl. J. Med. - 2008. — Vol. 358. —
P." 1991-2002.
Kim C, Berger D.K., Chamany S. Recurrence of gestational diabetes mellitus: a systematic revi-
ew // Diab. Care, 2007. - Vol. 30. - P. 1314-1319.
Nicholson W.. Bolen S., Witkop CT. et al. Benefits and risks of oral diabetes agents compared
with insulin in women with gestational diabetes: a systematic, review // Obstet Gynecol. —
2009. - Vol. 113. - P. 193-205.
Rowan J.A., Hague W.M., Gao W. et al Metformin versus insulin for the treatment of gestational
diabetes// New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2003-2015.

Глава МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ
24 синдром
О.Ю. Сухарева
етаболичсский синдром (МС) является кластером факторов риска
развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний
(ССЗ). МС является комплексной многофакторной проблемой, его
распространенность почти в 2 раза превышает распространенность СД и ста-
вит человечество перед фактом очередной пандемии XXI в.
Сахарный диабет и ССЗ наряду с онкологическими и легочными заболева-
ниями составляют группу «главных убийц» в современном мире, так как яв-
ляются причинами большинства смертей в мире, 80% которых приходится па
страны с низким и средним уровнем экономического развития.
Совокупность метаболических факторов риска СД и ССЗ выявлена уже
более 80 лет. На сочетание ожирения, артериальной i ипертензии и СД 2 об-
ращали внимание еще выдающиеся отечественные клиницисты Г.Ф. Ланг
и А.Л. Мясников. В 1947 г. J. Vague описал два типа отложения жира - андро-
идиый и гипоидный — указав, что андроидное ожирение чаше, чем гипоидное,
сочетается с СД, ИБС, подагрой. Впоследствии многими исследователями
было показано наличие ассоциации между абдоминальным типом ожирения
и метаболическими нарушениями, что увеличивало риск развития артери-
альной пшертспзии, СД 2, сердечно-сосудистых заболеваний. Выявленные
сочетания описывались под различными названиями — метаболический три-
синдром, полиметаболический синдром, синдром «изобилия», «смертельный
квартет» и т.д. Все авторы предполагали наличие взаимосвязей между описы-
ваемыми ими нарушениями и неизменно указывали на их роль в ускорении
развития ИБС и других атеросклеротических заболеваний. Но современная
эра МС началась в 1988 г., когда G. Reaven, выступая на Бантинговской лек-
ции, предложил единую патофизиологическую конструкцию, обозначив ее

24.1. Эволюция диагностических критериев
как «синдром X». G. Rcavcn сформулировал предположение, что ннсулино-
резистентность и компенсаторная гиперипсулинемия предрасполагают к раз-
витию артериальной гипертензии, гиперлинидемии и диабета., и, таким об-
разом, являются основой сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя ожирение
не было включено G. Reaven в первичный список нарушений, вызываемых
инсулииорезистснтностыо, но он уточнил, что ожирение коррелирует с ИР
и гиперинсулинсмией, а также что необходимым лечением для синдрома X
является поддержание массы тела (или ее снижение) и достаточная физиче-
ская активность.
Патофизиологическая концепция G. Reaven исходно не предназначалась
для клинического и эпидемиологического использования. Впоследствии для
этих целей появились различные дефиниции МС.
24.1. ЭВОЛЮЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ
Различными экспертными группами предлагались различные диагностические
критерии МС. Наиболее, широко используемыми являются следующие.
Критерии ВОЗ (1999). В этих рекомендациях подчеркивалась важность
ИР как основы МС, а целью являлось выявление лиц с максимальным кардио-
васкулярньтм риском.
По критериям ВОЗ (1999), для подтверждения МС обязательным крите-
рием является наличие ИР (оцененной гиперинсулинемическим эугликеми-
ческим клэмп-методом) или нарушенной гликемии натощак, НТГ СД 2 в со-
четании с любыми двумя следующими критериями:
• индекс массы тела > 30 кг/м- и/или соотношение окружности талии
к окружности бедер (ОТ/ОБ) > 0,9 для мужчин и > 0,85 для женщин;
• триглицериды в плазме крови > 1,7 ммоль/л;
» Л ПВП < 0,9 ммоль/л у мужчин и < 1,0 ммоль/л у женщин;
• АД > 140/90 мм рт. ст. или наличие гипотензивной терапии;
» микроальбуминурия (экскреция альбумина с мочой > 20 мкг/мин или
соотношение альбумии/креатинин > 30 мг/г).
Критерии Европейской группы по изучению инсулинорезистентно-
сти (EGIR, 1999). В этой дефиниции также подчеркивается важность ИР как
основной причины синдрома (термин синдром инсулинорезистентности), что
обусловило необходимость наличия ИР* в качестве обязательного критерия для
установления диагноза в сочетании с любыми двумя следующими факторами:
» окружность талии > 94 см у мужчин, > 80 см для женщин;
• триглицериды в плазме крови > 1,7 ммоль/л и/или Л ПВП < 1,0 ммоль/л;
• АД > 140/90 мм рт. ст. или наличие гипотензивной терапии;
• глюкозы плазмы натощак > 6,1 ммоль/л или НТГ (но не СД).
* ИР определилась по наличию гинернпг.ултшемии натощак (перхний квартиль значе-
ний в недиабетической популяции).

о
Глава 24. Метаболический синдром
Критерии Национальной образовательной программы США но холе-
стерину третьего пересмотра (NCEP АТРШ, 2001). В этом определении
используется термин «метаболический синдром», а главной целью является
выявление лиц с высоким риском ССЗ. Определение АТРШ является удобным
в практическом применении диагностическим инструментом. Подтверждения
ИР для установления диагноза не требуется, а абдоминальное ожирение стоит
на 1-м месте среди критериев, так как лучше коррелирует с метаболическими
факторами риска, чем ИМТ (не являясь, однако, обязательным компонентом).
Для установления диагноза необходимо присутствие трех из 5 факторов:
1) абдоминальное ожирение (ОТ > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин);
2) гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л);
3) снижение уровня ЛПВП (у мужчин менее 1,0 ммоль/л; у женщин менее
1,3 ммоль/л);
4) артериальная гипергензия (АД > 130/85 мм рт. ст.);
5) шпергликемия натощак (> 6,1 ммоль/л).
Критерии Международной диабетической федерации (IDF, 2005).
Создание критериев IDF было продиктовано необходимостью достижения
унификации, так как существование различных дефиниций приводило, в том
числе, к затруднению прямых сравнений между данными исследований. Экс-
перты IDF ставили целью создать универсальное и удобное в использовании
определение, подходящее для использования как в научных, так и в эпидемио-
логических и клинических целях.
Отличием от предыдущих дефиниций МС стал выбор абдоминального
ожирения в качестве обязательного диагностического критерия* с ужесточе-
нием показателей окружности талии: ОТ у мужчин > 94 см (для европеоидной
расы), а у женщин > 80 см при условии сочетания как минимум с двумя из сле-
дующих факторов:
• уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дис-
липидемии;
• снижение ЛПВП < 1,03 ммоль/л у мужчин и < 1,29 ммоль/л у женщин
или специфическое лечение дислипидемии;
• повышение систолического АД > 130 мм рт. ст. и диастолического АД
> 85 мм рт. ст. или наличие гипотензивной терапии;
• повышение глюкозы плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или ранее установ-
ленный СД 2.
Принятие абдоминального ожирения в качестве обязательного компонента
было обусловлено тем, что оно наряду с ИР рассматривается как наиболее ве-
роятный базис развития МС. Абдоминальное ожирение независимо ассоции-
ровано с каждым из остальных компонентов синдрома, а также с ИР (которую
трудно оценить в рутинной практике, в отличие от измерения ОТ).
* В данном определении IDF оговарипается, что если ИМТ > 30 кг/м2, го можно пред-
полагать наличие центрального ожирения и измерение ОТ не требуется.

24.1. Эволюция диагностических критериев
Также в лих рекомендациях подчеркивается важность этнических разли-
чий: ОТ для южноазиатской популяции, например, у мужчин > 90 см и у жен-
щин > 80 см. Помимо этих групп определены значения ОТ для китайцев, япон-
цев, центрально- и южноамериканцев, жителей тропической Африки, арабов
и жителей восточною Средиземноморья.
Примечательно, что ни рекомендации ATP 111. пи IDF не исключают гииер-
гликемию в пределах диабетических значений из критериев МС.
Критерии Американской ассоциации сердца и Национального инсти-
тута сердца, легких и крови США (AHA/NLBI, 2005). Это определение
несколько модифицировало критерии АТРП1 (изменение пороговых значений
гликемии натощак). В отличие от критериев IDF, вышедших в том же 2005 г.,
американские эксперты не включили абдоминальное ожирение в качестве обя-
зательного компонента МС, более того, определение абдоминального ожире-
ния также отличается от определения IDF. Остальные же критерии практиче-
ски идентичны.
Для установления диагноза необходимо присутствие трех из пяти факто-
ров:
1) абдоминальное ожирение (ОТ > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин);
2) гипертриглицеридсмия (уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л) или ме-
дикаментозное лечение для снижения повышенного уровня триглице-
ридов;
3) снижение уровня ЛПВП (у мужчин < 1,0 ммоль/л; у женщин менее
1,3 ммоль/л) или медикаментозное лечение;
4) артериальная гипертензия (САД > 130 мм рт. ст. или ДАД > 85 мм рт.
ст.) или наличие антигипертспзивной терапии;
5) гипергликемия натощак {> 5,6 ммоль/л) или медикаментозное лечение.
Примерно в то же время, в 2005 г., Американская диабетическая ассоциа-
ция и Бвропейская ассоциация по исследованию сахарного диабета вы-
ступили с совместным заявлением о необходимости критического пересмотра
различных аспектов МС. Основными вопросами, обсуждавшимися в этом до-
кументе, были следующие:
• диагностические критерии МС остаются неясными либо неполными;
• обоснованность включения СД в определение МС является весьма спорной;
• роль ИР как унифицирующего этиологического фактора не доказана;
• нет четких основ включения/исключения других кардиоваскулярных
факторов риска;
• сердечно-сосудистый риск при МС варьирует и зависит от присутствия
специфических факторов риска;
• сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с «синдромом» является
не большим, чем просто суммированием рисков его компонентов;
• лечение «синдрома» в целом не отличается от лечения его составных
компонентов;
• ценность диагноза МС для клинической практики остается неясной.

Гл ana 24. Метаболический синдром
В итоге ADA/EASD сформулировали следующие рекомендации для прак-
тических врачей:
• у пациентов с любым «большим» кардиоваскулярным фактором риска
в обязательном порядке должны оцениваться и другие факторы риска;
• пациенты с параметрами сердечно-сосудистого риска, превышающими
нормальные значения, должны получать рекомендации по модифика-
ции образа жизни, а в случае если выявляются явно патологические
значения (например, АД > 140/90 мм рт. ст., глюкоза плазмы натощак
> 7,0 ммоль/л), лечение должно проводиться согласно соответствую-
щим рекомендациям и стандартам;
• все сердечно-сосудистые факторы риска подлежат индивидуальному ак-
тивному лечению;
• в отсутствие завершенных рандомизированных контролируемых испы-
таний нет убедительных данных о соответствующем фармакологическом
лечении МС; также не следует считать доказанным, что медикаментоз-
ное лечение, направленное па снижение ИР, принесет явную пользу па-
циентам с МС.
В рекомендациях экспертов Всероссийского научного общества кар-
диологов (ВНОК) но диагностике и лечению метаболического синдрома
(пересмотр 2009 г.) МС характеризуется увеличением массы висцерального
жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и ги-
перинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, ли-
нидного, иуринового обмена и артериальной гипертензии.
Критерии диагностики. Основной признак: центральный (абдоминальный)
тип ожирения — ОТ > 80 см у женщин и > 94 см у мужчин. Для установления
диагноза необходимо наличие двух дополнительных критериев:
• артериальная гипертензия (АД > 130/85 мм рт. ст.);
• повышение уровня триглицеридов (> 1,7 ммоль/л);
• снижение уровня ХС ЛПВП (< 1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л
у женщин);
• повышение уровня ХС ЛПНГТ > 3,0 ммоль /л;
• гипергликемия натощак > 6,1 ммоль/л;
• нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч
после нагрузки > 7,8 и < 11.1 ммоль/л).
Рекомендации ВНОК используют абдоминальное ожирение как обязатель-
ный компонент МС. Также вводится использование ЛПНП как одного из диа-
гностических признаков. Диагностированный СД не входит в перечень компо-
нентов МС (так как является самостоятельным тяжелым заболеванием).
В 2009 г. IDF, Национальный институт сердца, легких и крови США
(NHLBI), ВОЗ, Международное общество атеросклероза (IAS) и Меж-
дународная ассоциация по изучению ожирения (IASO) опубликовали со-
вместное предварительное утверждение по «Согласованию определения
метаболического синдрома».

24.1. Эволюция диагностических критериев
Причиной создания этих согласительных рекомендаций стали сохраняющие-
ся противоречия в определениях МС различных международных профессио-
нальных сообществ. В этом определении наличие абдоминального ожирения
перестало быть обязательным условием МС, а сохранилось лишь в качестве
одного из пяти критериев. Во многом это определение стало компромиссом
между критериями IDF и АНЛ/NLBI 2005 г.
Диагностические критерии (наличие трех из пяти устанавливает диагноз
МС):
1) увеличение окружности талии: специфичные по полу, стране и этниче-
ской группе (для европеоидов > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин. Уде-
ляется особое внимание разработке дополнительных пороговых значений
ОТ в зависимости от принадлежности к различным популяциям);
2) уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дис-
липидемии;
3) снижение ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин или
специфическое лечение дислипидемии;
А) повышение систолического АД > 130 мм рт. ст. и/или диастолического
АД > 85 мм рт. ст. или наличие гипотензивной терапии;
5) повышенная гликемия натощак > 5,6 ммоль/л (или наличие сахаросни-
жающей терапии).
В Российской Федерации специалисты, работающие в области изучения
МС, па настоящий момент не поддерживают исключения абдоминального
ожирения из обязательных составляющих МС, считая его приоритетом
в диагностике синдрома и опубликовав соответствующий документ в 2010 г. —
«Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома
в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, профи-
лактика и лечение». В нем подчеркивается первичная роль абдоминальною
ожирения в формировании компонентов МС (ИР, гиперинсулинемии, арте-
риальной гипертензии и др.) и тесная ассоциация с такими хроническими за-
болеваниями, как СД 2, ИБС, АГ. Консенсус российских экспертов предлагает
пользоваться средними значениями ОТ для европеоидной расы до тех пор,
пока не будут установлены нормативы этого показателя для жителей России.
Российские рекомендации по диагностике и лечению МС (ВНОК, 2009) опре-
делены как важный инструмент для врачей первичного звена здравоохранения,
позволяющий своевременно выявлять МС и принимать все необходимые меры
лечения и профилактики. Также российскими экспертами не поддерживается
включение СД 2 в компоненты МС, так как СД 2 является самостоятельным
серьезным заболеванием и не может быть частью «совокупности симптомов
с общим патогенезом».
Таким образом, в течение последних 10 лет продолжается активная дис-
куссия, посвященная как собственно уточнению природы МС как таковой, так
и разногласиям в вопросах диагностики, в частности первичности абдоминаль-
ного ожирения как обязательного признака МС и непосредственно его сур-

774
Глава 24. Метаболический синдром
рогатного маркера — значения окружности талии, используемого в качестве
диагностического критерия. Диагностические критерии МС на протяжении
последних 10 лет регулярно пересматривались различными профессиональны-
ми сообществами, одним из последствий этого являются затруднения р. интер-
претации данных различных эпидемиологических исследований и экстраполя-
ции полученных в них данных на другие популяции.
Одним из последних, в апреле 2010 г. был опубликован отчет Экспертного
совещания ВОЗ. рассматривавший различные аспекты концепции МС и его
применения в клинической практике, основные положения которого приведе-
ны ниже. Экспертами ВОЗ подчеркивается, что гипотеза G. Reaven, в которой
ИР представляла собой основной механизм, объединяющий нарушения ли-
пидного и углеводного обмена и артериальную гипертензию, исходно не была
предназначена для клинического применения, а многочисленные диагностиче-
ские дефиниции были предложены позднее.
Обоснованием использования концепции МС является следующее.
МС предоставляет основу для исследований, изучающих возможную еди-
ную патофизиологическую базу для кластера факторов риска сердечно-сосуди-
стых заболеваний и СД; МС позволяет количественно определять риск хрони-
ческих заболеваний внутри популяций и проводить международные сравнения;
МС может характеризовать относительный риск заболевания и способствовать
принятию решений по клиническому ведению; МС предоставляет информа-
цию о необходимости оценивать ассоциированные факторы риска в том слу-
чае, когда определен какой-либо один фактор.
Напротив, критика концепции МС основана на том. что, несмотря на ла-
винообразное увеличение числа исследований по этой проблеме, до сих пор
нет единого мнения о базовом патофизиологическом механизме, так же как об
эквивалентности отдельных факторов риска и «пороговых» диагностических
значениях в разных популяциях. Критерии диагностики имеют значительные
ограничения, такие как включение пациентов с манифестным СД и ССЗ и т.д.
Наиболее важными, по мнению экспертов ВОЗ. являются следующие
аспекты МС: патофизиология, эпидемиология, использование в клинической
практике, вопросы общественного здоровья.
Патофизиология: патогенетическая основа факторов риска, входящих
в состав МС, остается неуточиенной (хотя по-прежнему наиболее вероятны
ИР и центральное ожирение). Среди других возможных пен тральных или спо-
собствующих механизмов: хроническая активация иммунной системы, дис-
функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, хронический стресс,
влияние гормонов и цитокинов жировой ткани, влияние перинатальных фак-
торов. Выявленные ассоциации МС с жировой болезнью печени, синдромом
обструктивного апноэ во сне и онкопатологией требуют дальнейших исследо-
ваний и подтверждают, что патогенез МС еще недостаточно изучен.
Эпидемиология МС изучалась очень активно и продемонстрировала боль-
шую вариабельность в различных популяциях. Однако существование различ-

24.1. Эполюция диагностических критериев
ных критериев диагностики внесло затруднения в проведение сравнений дан-
ных различных исследований. Несмотря на то что достигнуто соглашение по
основным четырем компонентам МС, до сих пор остаются расхождения в отно-
шении использования пороговых критериев в различных этнических lpynnax
для окружности талии (маркера абдоминального ожирения). Несомненно, что
использование единой дефиниции МС сделало бы глобальную оценку метабо-
лических рисков гораздо более значимой.
Использование в клинической практике. Понятие МС исходно было
предложено, чтобы выявлять лиц с повышенным риском ССЗ и СД. Показано,
что МС является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смерт-
ности, смертности от СД 2 и смертности от всех причин. Тем не менее установ-
лено, что критерии МС уступают традиционным алгоритмам оценки сердечно-
сосудистого риска (например, Фрамингсмскому и SCORE) и не вносят допол-
нительного вклада при оценке риска. Также МС отражает повышенный риск
СД. но не более чем отдельные из его компонентов: уровень глюкозы плазмы
натощак является более точным маркером риска заболеваемости диабетом, чем
МС. С учетом этого критики МС указывают, что МС не предлагает больше,
чем простое суммирование его составляющих в отношении диагноза и лечения.
При этом МС не учитывает такие важные для ССЗ и СД факторы риска, как
возраст, пол, наследственность, этническую принадлежность, предшествующие
кардиоваскулярные события, уровень ХС ЛПНП, а также курение и физиче-
скую активность.
Кроме того, на сегодняшний день существующий принцип диагностики
МС создает большую гетерогенность среди лиц, отвечающих соответствую-
щим критериям. Так, подсчитано, что существует 16 вариантов комбинаций
отдельных компонентов при диагностике МС на основании критериев АТРШ
и 11 вариантов при использовании критериев IDF. Таким образом, на осно-
вании различных комбинаций факторов риска формируется большое число
существенно различающихся «популяций риска».
Очень важно, что до сих пор не существует специфического лечения МС,
кроме модификации образа жизни. Никакой другой вид терапии не может вли-
ять на все составляющие МС, в то же время каждый индивидуальный фактор
риска требует отдельного лечения.
Заключение экспертов ВОЗ (2010). На сегодняшний день МС фокуси-
рует внимание на сложной многофакторной проблеме здравоохранения. Одна-
ко МС, являясь полезной концепцией, имеет несколько ограниченное исполь-
зование в качестве диагностического или терапевтического инструмента. МС
следует рассматривать как прсморбидное состояние и поэтому он не должен
включать лиц с подтвержденным СД и ССЗ. МС не должен использоваться
в качестве клинического диагноза (в Международной классификации болез-
ней X пересмотра диагноз МС отсутствует).
Таким образом, концепция МС в последнее время переживает период
критического переосмысления и различные профессиональные сообщества

6
Глава 24. Метаболический синдром
имеют разные взгляды на диагностические критерии этого состояния. Рос-
сийские эксперты не признали на настоящий момент лишения абдоминаль-
ного ожирения статуса обязательного компонента синдрома и считают край-
не важным понимание того, что МС отражает совокупность высокого риска
развития С/1 и кардиоваскулярных событий и является простым и удобным
инструментом в широкой клинической практике для выявления лиц с вы-
соким риском и проведения своевременных лечебных и профилактических
мероприятий.
24.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Эпидемиология. С учетом вышеописанных различий диагностических кри-
териев проведение прямых сравнений эпидемиологических исследований
в случае МС затруднено. Однако независимо от использовавшихся критериев
распространенность МС в мире достаточно высока для того, чтобы начать счи-
тать его новой неинфекционной пандемией XXI в. По данным различных эпи-
демиологических исследований, распространенность МС составляет 20-40%.
МС значительно повышает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность,
увеличивая риск развития ССЗ в 2 раза, а СД в 5 раз. Детерминантами образа
жизни, оказывающими влияние на распространенность МС, могут быть соци-
ально-экономический статус и культурные традиции.
Метаболический синдром исе чаще встречается в разных популяциях,
особенно в развивающихся странах, и имеет изменяющийся фенотип, с уве-
личением распространенности во все более молодом возрасте. По данным
R.B. Ervin (2009), в США анализ данных Национального обзора здоровья
и питания (NHANES) 2003-2006 тт. показал, что критериям МС соответствуют
34% взрослого населения по критериям АТР III. У мужчин и женщин в возрасте
10-59 лет вероятность иметь МС примерно в 3 раза выше, чем у 20-39-летних.
Мужчины и возрасте 60 лет и старше более чем в 4 раза, а женщины этого воз-
раста в 6 раз чаще соответствуют критериям МС, чем более молодая возраст-
ная группа. При наличии избыточной массы тела у мужчин МС встречается
в 6 раз чаще, а у женщин в 5 раз чаще по сравнению с нормальной массой тела.
При ожирении у мужчин МС встречается в 32 раза чаще, а у женщин в 17 раз
чаще, чем у лиц с нормальной массой тела.
Патофизиология МС. Патогенез кластера факторов риска, определяемых
как МС, остается неясным. До сих пор не определено единого базового пато-
физиологического механизма, хотя абсолютное большинство исследователей
наиболее важными предполагают ипсулинорсзистентность и висцеральное
ожирение.
Другими центральными или вносящими свой вклад механизмами могут
являться:
• хроническая активация иммунной системы;
• нарушения гипоталамо-гипофизарно-падиочечниковой оси;

24.2. Эпидемиология и патофизиология
» измененное действие глюкокортнкоидов;
• хронический стресс;
• цитокины, гормоны и другие вещества, производимые жировой тканью;
• пренатальные воздействия и влияния раннего периода жизни;
• различные комбинации генов (что, возможно, объясняет, почему насто-
ящие дефиниции МС охватывают гетерогенные фенотипы в разных эт-
нических группах).
Нет сомнений, что ИР, как предполагаемая основа МС, имеет мощную гене-
тическую основу, что подтверждается ее крайне высокой распространенностью
в популяциях индейцев Пима в Аризоне и жителей острова Науру в Тихоокеан-
ском регионе. Присоединение к генетическим факторам влияния окружающей
среды приводит к метаболическим аномалиям, характеризующим МС и увели-
чивающим риск ССЗ. Примером может являться резкий рост ожирения и СД 2
в изолированных популяциях, у которых произошла быстрая «вестерпизапия»
образа жизни. Нельзя не упомянуть в этой связи теорию «экономного геноти-
па» V. Neel (1962) об эволюционном закреплении генов, обеспечивавших нали-
чие ИР и накопление запасов энергии (в виде жира они позволяли выживать
в периоды длительною голодания). Расплатой за закрепленную в генотипе ИР,
ранее бывшую механизмом выживания, стало чрезмерное накопление жиро-
вой ткани в современных условиях легкой доступности чрезмерно калорийной
пищи и значительного снижения расходования энергии по причине малопод-
вижного образа жизни. Накоплено большое количество данных эпидемиологи-
ческих исследований, изучавших семейные связи (в том числе исследования,
проведенные с участием близнецов, усыновленных лиц. родственников в се-
мьях), которые показали, что вклад наследственного компонента в развитие
МС составляет 30-70%. Вклад воздействия факторов окружающей среды на
развитие МС — приблизительно 50%.
Эксперты расходятся во мнении — является ли один из двух ведущих фак-
торов (ожирение и ИР) более важным, чем второй в патогенезе МС. Этот во-
прос также осложняется тем, что ИР и ожирение очень тесно взаимосвязаны
между собой. Наряду с ожирением и ИР практически каждый компонент МС
является субъектом регуляции как генетических, так и приобретенных фак-
торов, что приводит к их различной экспрессии. Например, метаболизм ли-
попротеинов в огромной степени зависит от генетических факторов, поэтому
выраженность дислипидемми при изучении ассоциации с ИР или ожирением
может значительно различаться.
Инсулинорезистентность. ИР без сомнения играет важнейшую роль в па-
тогенезе МС, а многие исследователи настаивают на том, что именно ИР лежит
в основе всей совокупности кардиоваскулярных факторов риска, определяю-
щих МС. Наличие ИР является предиктором атеросклероза и сердечно-сосу-
дистых событий независимо от других факторов риска (включая повышение
глюкозы натощак и уровень линидов). К сожалению, подтверждение главен-
ствующей роли ИР значительно осложняется тем фактом, что ИР очень часто

77b'
Гдапа 24. Метаболический синдром
ассоциирована с ожирением, что не позволяет точно разделить влияния этих
факторов и придти к консенсусу относительно их роли в формировании МС.
Инсулинорезистентность имеется у большинства пациентов с МС (по не-
которым данным, до 95% в зависимости от дефиниции МС). Однако у 25%
здоровых лиц имеется инсулинорезистентность, сопоставимая с лицами с НТГ
и СД 2. Известно, что распространенность кардиоваскулярных факторов ри-
ска увеличивается по мере распространенности гиперинсулинемии. ИР может
быть генетической или вторичной по отношению к ожирению, особенно висце-
ральному. При развитии ИР наступает нечувствительность к метаболическим
эффектам инсулина (подавлению эндогенной продукции глюкозы, перифери-
ческой утилизации глюкозы и синтезу гликогена, ингибиторному эффекту па
липолиз в жировой ткани), что сопровождается развитием компенсаторной
гиперинсулинемии.
Ожирение. Современная концепция рассматривает жировую ткань как
орган, помимо обменных процессов, секретирующий гормоны и участвующий
в иммуной регуляции. При ожирении увеличивается масса жировых клеток,
преимущественно за счет увеличения их размера. Адилоциты в норме явля-
ются высокочувствительными к действию инсулина, который обеспечивает
накопление в адипоцитах триглицеридов (ТГ) посредством различных меха-
низмов. В частности, инсулин участвует в дифференцировке преадипошттов
в адипоцит и в зрелых адипоцитах стимулирует транспорт глюкозы и синтез
ТГ (липогенез), а также ингибирует липолиз. Адипоциты по сути являются
эндокринными клетками, которые синтезируют гормоны, цитокины. вазоак-
тивные субстанции и другие пептиды. ИР при ожирении и СД 2 проявляется
снижением инсулин-стимулированного транспорта глюкозы в адипоцитах
и скелетных мышцах и нарушением подавления продукции глюкозы пече-
нью.
Ожирение в зависимости от локализации делится на «верхний» и «ниж-
ний» тины, которые метаболически принципиально различны. «Верхний» тип
(андроидный, мужской, центральный, висцеральный) развивается вследствие
избыточного накопления жира в абдоминальной области. Использование визу-
ализирующих методов — компьютерной и магнитно-резонансной томографии
сделало возможным изучение топографических характеристик жировой ткани
в абдоминальной области. Выло принято распределение ее на висцеральную
(интраабдоминальную) и подкожную. Увеличение висцеральной жировой тка-
ни имеет очень строгую корреляцию с инсулииорезистентиостьто. У мужчин
висцеральный жир составляет примерно 20% общей жировой массы по срав-
нению с 6% у женщин. Известно, что висцеральной жировой ткани, имеющей
площадь 130 см2 в возрасте до 40 лет, соответствует окружность талии 100 см,
а в возрасте 40-00 лет — 90 см. Сопоставление антропометрических данных
с результатами КТ и магнитно-резонансной томографии, являющихся высоко-
затратными методами, показало, что ОТ является лучшим суррогатным марке-
ром для центрального ожирения, чем отношение ОТ/О В.

24.2. Эпидемиология и патофизиология
У лиц без СД показана очень высокая корреляция висцерального ожире-
ния и инсулинорезистентности, а также гиперинсулипемии и дислипидемии.
Висцеральные адипоциты более чувствительны к липолитическому дей-
ствию катехоламинов и, напротив, менее чувствительны к антилиполмтическо-
му действию инсулина и его влиянию на нереэтерификацию, что приводит
к повышению содержания свободных жирных кислот у лиц, предрасполо-
женных к накоплению висцерального жира. Эти особенности обусловлены
тем, что в отличие от подкожной висцеральная жировая ткань очень обиль-
но иннервирована, пронизана более густой сетью капилляров и напрямую
кровоснабжастся из портальной вены. Отличительной особенностью висце-
ральных адипоцитов является высокая плотность (3-адренорецепторов (осо-
бенно Р3-адрспорецспторов) и рецепторов к андрогенам и кортикостероидам.
Напротив, количество рецепторов к инсулину в висцеральных аднпоцитах
снижено, так же как и а-адренорецепторов. Следствием этого является по-
вышенная чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическим
воздействиям катехоламинов.
Лимбико-гипоталамическо-гипофизарно-надпочечниковая ось у пациентов
с висцеральным ожирением ги перчу вствительна. Возможно, что висцеральное
ожирение может быть результатом нарушенной регуляции кортизола с уси-
ленным ответом па стресс. Повышенная секреция кортизола играет свою роль
в центральном ожирении и ИР, Предполагается, что центральное ожирение
может быть следствием повышенной экспрессии 1 ф-гидроксистероиддегидро-
геназы 1-го типа (11-(3HSD-1) в жировой ткани, запускающей превратцение
кортизона вкортизол. При повышенной активности H-pHSD-1 у животных
развиваются основные составляющие компоненты МС (ИР, дислинидсмия,
артериальная гмпертензия, стеатоз печени).
В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндокринный ор-
ган, продуцирующий огромное количество активных веществ (гормонов, цито-
кииов, вазоактивных субстанций и пептидов): адипонектин, лептин, резистин,
апелин, адипсин, эстрогены и стероиды, ингибитор активатора плазмииогена-1
(PAI-1), моноцитарный хемоаттрактаптньтй протеин-1 (МС-Р-1), транскрип-
ционный ядерный фактор кВ (NF-кВ), ASP (протеин, стимулирующий анкети-
рование), ангиотензиноген, эйкозаноиды, мшюбутирин, JL-6, TNF-a, оментин,
висфатин и др. Большинство адипокинов запускают механизмы, способствую-
щие развитию нровосиалительного и иротромботического состояния, что будет
рассмотрено далее.
Наиболее изучены следующие вещества, синтезируемые жировой тканью:
• TNF-a (индуцирует ИР, активирует провоспалительные патогенетиче-
ские механизмы, включая фактор NF-kB);
• лептин (влияет на чувство насыщения и участвует в регуляции массы
тела);
• IL-6 (стимулирует продукцию С-реактивного белка печенью, является
промотором воспалительных процессов);

780
1 лапа 24. Метаболический синдром
• PAI-1 (мощный ингибитор фибринолиза):
• адипоисктин (повышает чувствительность к инсулину);
• адипсип (активирует систему комплемента);
• ангиотензиноген (предшественник мощного вазоконстриктора и провос-
палительного медиатора);
• ASP (аутокринньтй фактор адипоцитов).
Самой распространенной гипотезой развития МС является следую-
щая. В условиях высокой чувствительности к катехоламинам и низкой к ин-
сулину активизируются процессы липолиза и из триглидеридов в адипоцитах
высвобождается большое количество свободных жирных кислот. При абдо-
минальном ожирении СЖК из висцеральной жировой ткани через порталь-
ную вену поступают в печень и там влияют на синтез липилов, продукцию
глюкозы и секрецию протромботических протеинов (фибриногена и РАМ).
В печени СЖК окисляются до Ацетил-коз нзима А, далее стимулируется пи-
ру ваткарбоксилаза и увеличивается продукция глюкозы (глюкопеогенез).
Поступающее в печень большое количество СЖК препятствует связыва-
нию инсулина с его рецепторами и одновременно уменьшает их количество,
что вызывает ИР печеночной ткани и компенсаторную гиперинсулинемию.
а впоследствии периферическую ИР. Периферическая ИР также усиливает-
ся вследствие того, что большое количество СЖК способствует нарушению
нормальных процессов поглощения глюкозы мышечной тканью и утилизации
в цикле Рэндла. Кроме того, повышенное количество СЖК вызывает увеличе-
ние синтеза ЛПОИГ1, содержащих большое количество ТГ. ТГ в свою очередь
уменьшают количество ЛПВП и на фоне нарастающей гнперлшшдсмии еще
более усугубляется ИР.
Повышение уровня глюкозы (и возможно повышенный уровень СЖК) на-
чинает стимулировать секрецию инсулина и приводит к развитию гииерин-
сулинемии. Гипсринсулипемия повышает реабсорбцию натрия и увеличива-
ет активность симпатической нервной системы., что еще более активизирует
процессы липолиза. В результате образующиеся жирные кислоты, источни-
ками которых являются ТГ, приводят к эктопическому накоплению липидов
в тканях (мышцы, печень), вызывая ИР этих органов. Также нарастание ИР
и липолиз запасов триглидеридов в жировой ткани вызывают провоспалитель-
ные цитокины, экспрессирусмые в жировой ткани. Благодаря ее паракринным
и эндокринным эффектам, приводящим к провосиалительному состоянию,
происходит повышение в плазме TNF-a, IL-6 и других цитокииов, которые
увеличивают продукцию глюкозы печенью и повышают продукцию ЛПОНП
в печени и ИР в мышцах. Повышенный уровень цитокииов и СЖК ведет к ги-
перпродукции фибриногена печенью и PAI-1 в жировой ткани, в результате
формируется протромботический статус.
Помимо этого известно, что СЖК, источником которых служит жировая
ткань, оказывают липотоксическое воздействие на (3-клетки поджелудочной
железы, приводя к снижению их секреторной активности.

24.2. Эпидемиология и патофизиология
Таким образом, ИР, компенсаторная гипериисулинемия и повышенное со-
держание СЖК тесно связаны именно с висцеральной жировой тканью и ле-
жат в основе развития важных компонентов МС.
Другие компоненты МС
Артериальная гипертензия. У лиц с ожирением отмечается прямая
связь между артериальной гинертензией и наличием инсулинорсзистеитности
и пшеринсулинемии. Развитие гиперипсулинемии характеризуется задержкой
натрия в организме (этот показатель прямо коррелирует с показателем уров-
ня инсулина натощак). Антинатрийуретический эффект инсулина в сочетании
с активацией симпатической нервной системы при ИР и развитием нарушений
сосудистой регуляции способствует развитию АГ. Кроме того, гинерпликсмия
и ИР активируют ренин-ангиотеизшювую систему (РААС) посредством повы-
шения антиотензипогена, ангиотензина II, что способствует повышению АД
у пациентов с ИР. Также гипериисулинемия непосредственно суживает про-
свет сосудов и повышает общее периферическое сопротивление посредством
пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.
Кроме того, определенная роль в генезе А Г при МС отводится дисфунк-
ции эндотелия. Известно, что эндотелий синтезирует большое количество ва-
зоактивиых соединений (эндотелии, тромбоксан, ангиотензин, простациклин,
оксид азота N0). У больных с МС вследствие ИР и компенсаторной гиперин-
сулинсмии имеет место нарушение эндотелийзависимой вазодила i ации. Также
в условиях ИР имеется пролиферация гладкомышечных сосудистых клеток,
что способствует сужению сосудов и, кроме того, СЖК сами по себе способны
вызывать вазоконстрикцию.
Дислипидемия. Атерогснная дислипидемия, являющаяся составным ком-
понентом МС, наиболее часто характеризуется повышенным уровнем ТГ, низ-
ким уровнем ЛПВП, увеличением ремпантных липопротеинов. повышением
АпоВ, повышением ЛПН.П и ЛГТОНП. Считается, что причиной гииертригли-
церидемии при МС является большое количество СЖК, поступающих в печень
в условиях ИР. На этом фоне возрастает синтез триглицеридов в печени, а так-
же секреция богатых триглицеридами ЛПОНП и продукция АпоВ. ТГ в свою
очередь уменьшают количество Л НВП и на фоне нарастающей пшерлипидемии
еще более усугубляется ИР. В результате снижения активности липопротеинли-
пазы на фоне ИР элиминация ЛПОНП и ЛПНП снижена. На фоне повышения
активности печеночной липазы из богатых триглицеридами ЛПВП и ЛПНП
образуются матые плотные частицы ЛПНП и снижается уровень кардиопро-
тсктивных фракций. В результате в условиях ИР и гиперипсулинемии в плазме
повышается концентрация липопротеинов, обогащенных триглицеридами, осо-
бенно в постпрапдиалъный период, что способствует снижению ЛПВП через
катаболизм АпоА1. Наиболее часто при МС встречается сочетание повышения
ТГ, низких значений ЛПВП и увеличения атерогепиых ЛПНП.
Протромботическое и провоспалительное состояние. Хроническое
субклиническое воспаление является частью метаболического синдрома. Имеет-

Глава 24. Метаболический синдром
ся тесная ассоциация между ожирением и хроническим восп&пенисм. Жировая
ткань экспрессируст большое число провоснали тельных медиаторов, например
TNF-a и IL-6. Также показано, что и инсулинорезистентность характеризуется
повышением TNF-a, IL-6, С-реактивиого белка. Инсулин как таковой облада-
ет противовоспалительным действием и снижает концентрацию TNF-a, 1L-6
и молекул адгезии ICAM и VCAM, однако в условиях ИР это г механизм бло-
кируется и цитокины начинают участвовать в атерогенезе.
У лиц с МС часто повышен такой воспалительный маркер, как С-реактив-
ный белок. СРБ синтезируется в печени в ответ на стимуляцию воспалитель-
ными цитокинами IL-6, TNF-a. IL-1 и является строгим предиктором «боль-
ших» сердечно-сосудистых событий - инфаркта миокарда и инсульта, а также
прямым медиатором эндотелиалыюй дисфункции. Также СРБ является про-
мотором высвобождения мощного вазоконстриктора эндотелина-1 и участвует
в высвобождении МСР-1.
TNF-a продуцируется тканевыми макрофагами жировой ткани. При ожи-
рении происходит избыточная экспрессия TNF-a (коррелирующая с массой
жировых депо), который влияет на развитие ИР посредством различных ме-
ханизмов. Во-нервых, TNF-a увеличивает активность гормон-чувствительной
липазы, что приводит к увеличению высвобождения СЖК из печени и жиро-
вой ткани. Также нарушается утилизация глюкозы в адипоцитах посредством
изменений в глюкозном транспортере GLUT-4. TNF-a индуцирует сериновое
фосфорилнрование IRS-1, что препятствует нормальному фосфорилированию
тирозина и передаче ипсулинового сигнала. Кроме того, снижается активация
протеина, участвующего в транслокации GLUT-4 на плазменную мембрану.
TNF-a обладает катаболическими эффектами в отношении жировой ткани,
стимулируя липолиз и подавляя активность липогеиного энзима LPL. TNF-a
является цитокином, активирующим многие воспалительные 1гути, в частности
NF-kB.
Лептин является протеином, секретируемым жировой тканью, и играет
важную роль в ее метаболизме. Нарушения в действии лептина Moiyr способ-
ствовать развитию ИР при МС. Лептин контролирует аппетит и участвует
в регуляции массы тела, так как его рецепторы имеются в головном мозге. Тем
не менее возможно, что основным механизмом действия является не регуля-
ция потребления нищи, а регулирование внутриклеточного гомеостаза жир-
ных кислот, предупреждающее эктопическое отложение жира в тканях. При
резистентности к действию лептина развиваются липотоксические нарушения,
в исходе приводящие к развитию компонентов МС: ИР, дислипидемии, гнпер-
гликемии и т.д. Тем не менее гиперлептипемия также может способствовать
провоспалительному состоянию при ожирении. Есть предположения, что леп-
тин, будучи цитокином, наряду с СРБ, IL-6 и IL-1 может индуцировать остро-
фазовые воспалительные реакции.
Адипонектип является протеином жировой ткани, улучшающим чувстви-
тельность к инсулину и ингибирующим многие этапы воспалительного пронес-

24.2. Эпидемиология и патофизиология
са. Его уровень снижается при увеличении массы тела и ожирении и обратно
коррелирует с выраженностью ИР. Адинонсктин стимулирует окисление жир-
ных кислот, снижает уровень фиглицеридов в плазме и улучшает метаболизм
глюкозы посредством повышения чувствительности к инсулину. Адинонсктин
подавляет воспаление посредством снижения NF-кВ-активности. Секреция
адипонектшш ингибирустся при гинериисулинсмии и повышении экспрессии
TNF-a, что часто имеет место при ожирении. Сниженный уровень адипонек-
тина при висцеральном ожирении способствует эндотслиатьной дисфункции,
а также прогрессированию проатерогенпых процессов.
МСР-1 ассоциирован с инфильтрацией макрофагами жировой ткани по-
вышенным высвобождением провоспалительных цитокинов (IL-1,1L-6). Экс-
прессируемый и жировой ткани МСР-1 может иметь ауто- и паракринную
функцию. В жировой ткани МСР-1 может индуцировать ИР посредством на-
рушения тирозин-фосфорилирования инсулинового рецептора.
Таким образом, не вызывает сомнений, что ожирение, ИР ипровоспали-
тсльпый статус тесно связаны между собой. Ожирение связано с хроническим
воспалением посредством гиперпродукции цитокинов и активации провоспа-
лительных сигнальных путей. Хроническое субклиническое воспаление может
индуцировать ИР двумя способами: во-первых, сершювым фосфорилирова-
нием IRS-1; во-вторых, посредством изменения метаболизма липидов вади-
поцитах (например, TNF-a, обусловленный липолиз) и изменения продукции
цитокинов жировой тканью
В свою очередь хроническое воспаление тесно связано с процессами атеро-
склероза и сердечно-сосудистыми осложнениями.
Протромботический статус у пациентов с МС характеризуется повыше-
нием PAI-1, фибриногена, фактора Виллсбранда. При МС активация ядерного
транскрипционного фактора NF-кВ способствует синтезу РЛ1-1 (естествен-
ного ингибитора тканевого активатора плазмипогена) и приводит к наруше-
нию процессов фибринолиза. Уровень РА1-1 коррелирует с уровнем инсулина
в плазме и инсулинорсзистентностью и, по некоторым данным, может быть
предиктором СД 2.
Увеличение концентрат™ фибриногена в плазме также прямо коррелирует
с инсулинорсзистентностью. Кроме того, повышенный уровень фибриногена
ассоциирован с острофазовыми протеинами, включая СРВ. Воспалительный
цитокин TL-6 может стимулировать продукцию острофазовых белков, включая
СРВ, фибриноген и фактор Виллебранда.
Более того, в условиях ИР тромбоциты становятся нечувствительными
к действию инсулина и N0. Предполагается, что активация тромбоцитов при
МС и СД отражает повышение уровня в плазме (З-тромбоглобипа и тромбоци-
тарного фактора. В совокупности это способствует повышенному атеротромбо-
тическому риску, ассоциированному с МС.
Нарушения метаболизма глюкозы. Имеются данные, что около 75% па-
циентов с предиабетом имеют МС. На настоящий момент принято считать, что

4
Глава 24. Метаболический синдром
у лиц с изолированной нарушенной толерантностью к глюкозе в основе лежит
инсулинорезистеитность мышечной ткани, а лица с нарушенной гликемией на-
тощак исходно имеют инсулинорсзистентность преимущественно печеночной
ткани. Компенсаторная гиперинсулипемия является следствием поддержания
эугликемического состояния, в то же время повышение уровня СЖК, характе-
ризующее ИР, постепенно ухудшает секреторную функцию р-клеток посред-
ством липотоксичности. По мерс истощения компенсаторных свойств р-клеток
у генетически предрасположенных лип развивается предлабет, а в дальнейшем
и явный СД. Кроме того, р-клетки особо чувствительны к активным формам
кислорода, и оксидативный стресс, характерный для МС, снижает инсулино-
вую секрецию посредством влияния на митохондрии.
Хроническая болезнь почек {микроальбуминурия). Микроальбумину-
рия является фактором риска макрососудистых заболеваний как у диабетиков,
так и в недиабстической популяции. Связь между ИР и риском развития ХБП
показана в нескольких исследованиях. Наличие одновременно трех компонен-
тов МС (А Г, гипергликсмия натощак, высокий уровень инсулина натощак., вы-
сокие показатели ТГ и низкие ЛПВП) повышают риск развития микроальбу-
минурии в 2,3 раза. Микроапьбуминурия также ассоциирована с наличием ИР
в недиабетической популяции. Существует несколько гипотез, объясняющих
механизм повреждения почек при ожирении: ауто- и паракришюе воздействие
гормонов и цитокинов жировой ткани; роль относительной олигонефронии
с формированием виутриклубочковой гипертензии; нарушение системной ге-
модинамики, влияние инсулинорезистентности и дислитгидемии.
Гиперурикемия. Повышение содержания мочевой кислоты в плазме очень
часто встречается в ассоциации с нарушением метаболизма глюкозы, дислипи-
дсмией, артериальной гипертензией. Гиперурикемия является одной из состав-
ляющих частей кластера метаболического синдрома. Гиперурикемия строго
коррелирует с ИР и гиперинсулинемией. Показано, что лица с бессимптомной
гиперурикемией имеют относительно более высокий инсулиновый ответ на
нагрузку глюкозой, более высокий уровень ТГ в плазме и более низкий ЛПВП,
а также более высокие показатели артериального давления по сравнению со
здоровым контролем.
Оксидативный стресс. Оксидативный стресс является состоянием, при
котором продукция свободных радикалов превышает способность организма
их ииактивировать. Дисбаланс между активными формами кислорода и ан-
тиоксидантной защитной системой в данном случае может быть результатом
нарушенной регуляции обмена глюкозы. Предполагается, что оксидативный
стресс может играть значительную роль в хроническом воспалении, что спо-
собствует развитию атеросклероза, когда инвазия воспалительных медиато-
ров (моноцитов и макрофагов) в бляшки является важнейшим компонентом.
Окисление Л ПНИ является ключевым шагом в развитии атеросклероза.
Эндотелиальная дисфункция. Эндотелий играет важнейшую роль в ре-
гуляции сосудистого тонуса, иигибироваиии адгезии лейкоцитов и агрегании

24.2. Эпидемиология и патофизиология
тромбоцитов, посредством высвобождения таких медиаторов, как N0 и про-
стациклии. Вазодилатация, которую обусловливает N0, приводит к улучше-
нию циркуляции в соответствующих органах. ИР может прямо способствовать
развитию дисфункции эндотелия. ИР предшествует атеросклеротическим про-
цессам с нарушением барьерной функции, повышением экспрессии молекул
адгезии, нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации и фибринолиза, по-
вышая склонность к тромбообразованию.
Инсулинорезистептность вызывает снижение продукции N0 посредством
нарушений в активации PI3K, которая играет важную роль в продукции ок-
сида азота эндотслиальными клетками. Это приводит к запуску митогенного
пути с увеличением роста гладкомышечных сосудистых клеток. Повышенный
в условиях ИР уровень СЖК также снижает эндотелий-зависимую продук-
цию N0 и вазодилатацию. Кроме того, развитию дисфункции эндотелия может
способствовать и артериальная гипертепзия, часто ассоциированная с ИР, по-
средством как прямого механического повреждения, так показывая провос-
палительнос влияние на гладкомышечные сосудистые клетки. Гипергликемия,
являющаяся составной частью МС, может в этом случае воздействовать путем
повышения активности альдозоредуктазы, путем увеличения конечных про-
дуктов гликирования, а также повышая синтез триацилглицерола и протеинки-
назы С. Все эти процессы способствуют повышенной продукции суиероксида,
что уменьшает доступность NO. Помимо снижения секреции NO при эндоте-
лиальной дисфункции происходит повышение секреции ангиотензина II и эн-
дотелина, которые способствуют вазоконстрикции, активации тромбоцитов
и тромбозу. С учетом их провосиалителыюго действия в условиях сниженного
синтеза N0 индуцируется рост гладкомышечных сосудистых клеток и стиму-
лируются молекулы адгезии ICAM и VCAM.
Факторы риска развития МС
Возраст. Риск развития МС увеличивается с возрастом, поражая менее чем
10% людей в возрасте около 20 лет и уже 40% лиц после 60 лет. Однако все
большую обеспокоенность вызывает омоложение МС. Имеются данные, что
как минимум один школьник из 8 имеет три из пяти компонентов МС. Име-
ются данные, что определена связь между наличием МС в детском возрасте
и развитием ССЗ во взрослой жизни.
Расовая принадлежность. В США не менее 47 млн взрослых (почти 25%)
имеют МС. МС чаще встречается у афроамериканцев и американцев мексикан-
ского происхождения (в обоих случаях у женщин чаще, чем у мужчин). Так-
же риск МС выше у выходцев из Южной Азии. У кавказоидов встречаемость
у мужчин и женщин приблизительно одинакова.
Ожирение. ИМТ > 25 кг/м2 значительно увеличивает риск развития МС.
Анамнез СД. Наличие семейного отягощенного анамнеза по СД или геста-
ционный СД в анамнезе значительно повышают риск развития МС.
Другая патология. Риск МС повышается при жировой болезни печени,
желчнокаменной болезни, синдроме ночного апноэ и СПКЯ.

Глава 24. Метаболический синдром
24.3. ЛЕЧЕНИЕ
Лечение пациентов с МС имеет целью максимальное снижение риска ССЗ,
при этом лечение ожирения является основой терапии МС.
Диагностика ожирения. В диагностике ожирения используется расчет-
ный показатель ИМ Т.
ИМТ в пределах 18,5 24,9 соответствует нормальному диапазону массы
тела. ИМТ в пределах 25,0 29,9 свидетельствует об избыточной массе тела
и повышенном риске сопутствующих заболеваний. Данный риск увеличивает-
ся с возрастанием степени ожирения (табл. 24.1).
Таблица 24.1
Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997)
Степень ожирения
Ожирение 1 степени
ИМТ, кг/т! , Риск сопутствующих заболеваний
Ожирение II степени
Ожирение 111 степени
30-34,9
Высоким
35-39,9
•' Очень высокий
£40
I Чрезвычайно высокий
Окружность талии измеряется на середине расстояния от нижнего края
грудной клетки до гребня подвздошной кости по средне-подмышечной линии
(не по максимальном)' размеру и не па уровне пупка) и позволяет выявить аб-
доминальный тип ожирения. ОТ > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин являет-
ся диагностическим критерием абдоминальною ожирения (TDF, 2005).
Типы ожирения:
• Экзогенно-конституциональнос (первичное).
• Симптоматическое (вторичное) ожирение:
— с установленным генетическим дефектом;
— церебральное;
— эндокринное;
— ятрогенное.
Согласно Рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по
диагностике и лечению ожирения у взрослых (2010), основные принципы
терапии ожирения и мероприятия по немедикаментозному и медикаментозно-
му лечению должны быть следующими (далее цитируются).
Основные цели лечения ожирения включают снижение массы тела, пред-
упреждение ее увеличения, коррекцию факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний и СД 2. Лечение должно быть комплексным и включать гипока-
лорийнос питание, повышение физической активности и поведенческую тера-
пию.
Готовность пациента к лечению. Пациента необходимо мотивировать
па длительную, пожизненную терапию.

24.3. Лечение
Для этого важно, чтобы больные:
• имели исходную мотивацию на снижение массы тела и были готовы
к изменению своих пищевых привычек и образа жизни в течение дли-
тельного времени;
• осознавали, что ожирение — это болезнь и были информированы о том,
фактором риска каких заболеваний (с учетом наследственности) для них
является ожирение;
• согласились с тактикой поэтапного снижения массы тела;
• реально оценивали перспективы индивидуального снижения массы
тела;
• не имели физических и змоциональных препятствий к проведению ле-
чения.
При определении тактики лечения пациента необходимо учитывать:
длительность избыточной массы тела или ожирения; степень и тип ожирения;
наличие сопутствующих нарушений или заболеваний; предшествующий опыт
лечения ожирения, динамику массы тела в течение последних 2-3 лет; пи-
щевые привычки, особенности нарушения пищевого поведения, образ жизни
в целом; возраст.
Клинически значимым является снижение массы тела па 10% от исходной
за 6 мое. лечения (по 0,5-1,0 кг в неделю) с последующим поддержанием на
достигнутом уровне.
После стабилизации массы тела в течение 6 мес. рассматривается вопрос
о необходимости дальнейшего снижения массы тела. Необходимо мотиви-
ровать пациента на отказ от курения, от избыточного потребления алкоголя,
а также па контроль за показателями артериального давления и уровнем ли-
пидов, глюкозы.
Основой лечения является всестороннее изменение образа жизни, включая
методики коррекции поведения, двигательной активизации и консультирова-
ния по питанию. Для всех лиц с избыточной массой тела и ожирением необ-
ходимо гштокалорийное питание и регулярная физическая активность, в том
числе при наличии факторов риска СД и ИБС.
Важной составляющей лечения является мотивационное обучение пациен-
тов. Лицам, желающим участвовать в программах контроля массы тела, целе-
сообразно предоставлять возможность соответствующего обучения методике
поведенческой терапии. Успешному снижению массы тела и поддержанию ее
на новом уровне способствуют более частые контакты пациента с медицин-
ским персоналом.
Снижение массы тела оказывает благоприятное воздействие на литтидный
спектр у лиц с ожирением и дислипидемией и ЛД у лиц с ожирением и артери-
альной гипертензией, а также на показатели гликемического контроля у боль-
ных с СД 2.
Особые группы больных. Осторожность требуется у лиц пожилого возраста,
у которых должна быть выполнена оценка ожидаемых преимуществ от сни-

Глава Ъ\. Метаболический синдром
жсния массы тела для прогноза и качества жизни и возможности неблагопри-
ятного воздействия на состояние костной ткани и другие аспекты состояния
здоровья. Особую осторожность следует соблюдать пожилым людям с сердеч-
ной недостаточностью.
Курение. Прекращение курения ассоциировано с прибавкой массы тела,
что является распространенным психологическим препятствием, однако
риски для здоровья и жизни при продолжении курения намного перевеши-
вают последствия возможной прибавки массы тела. Всем пациентам должны
быть даны рекомендации по отказу от курения. Если пациент не в силах са-
мостоятельно отказаться от курения, то в таких случаях необходимо предо-
ставить ему возможность консультирования по лечению никотиновой за-
висимости.
Немедикаментозное лечение ожирения. Рекомендуется использовать сба-
лансированную по пищевым ингредиентам гипокалорийную диету для сни-
жения массы тела и эукалорийпую для поддержания достигнутой массы тела
в сочетании с другими поддерживающими мероприятиями.
План питания и консультирование по питанию, направленное на коррек-
цию массы тела, должны составляться квалифицированным медицинским спе-
циалистом (предпочтительно диетологом) совместно с пациентом.
Уменьшения потребления жиров без снижения общей калорийности недо-
статочно для снижения массы тела; гииокалорийного питания можно добиться
при одновременном уменьшении потребления жиров и углеводов.
Коррекция питания производится на основании анализа дневника пита-
ния пациента и индивидуального подсчета калорийности суточного рациона
с учетом массы тела, пола, возраста и физической активности. Для снижения
массы тела калорийность суточного рациона уменьшается на 500-1000 ккал
от физиологической потребности организма, что ведет к снижению массы тела
в среднем па 0,5-1,0 кг в неделю. При исходной высокой суточной калорий-
ности рациона она уменьшается постепенно (на 500 ккал каждые 2-3 нсд.) до
рекомендуемого показателя.
Минимальная суточная калорийность рациона для мужчин не должна быть
менее 1500 ккал, для женщин — 1200 ккал.
Баланс основных макронутриеитов распределяется следующим образом:
потребление жиров до 25-30% от нормы суточной калорийности (насыщенные
жиры составляют менее 10%), холестерина — до 250-300 мг/сут, белков — до
15%; углеводов — до 60%.
Необходим дробный прием пищи (не менее 4 раз в день, ужин не позднее
чем за 3-4 ч до сна); употребление свежих овощей (не менее 400 г) и фруктов;
продуктов, содержащих большое количество балластных веществ (клетчат-
ки); ограничение продуктов, содержащих быстроусвояемые углеводы, явные
и скрытые жиры.
Новые навыки правильного питания должны вводиться постепенно, чтобы
избежать декомпенсации в психической сфере.

24.3. Лечение
Физическая активность. Всем лицам с избыточной массой тела и ожире-
нием целесообразна долгосрочная регулярная физическая активность, направ-
ленная па снижение массы тела или се поддержание. Физические нагрузки
также способствуют снижению массы атерогенного висцерального жира, по-
вышают тренированность сердечно-сосудистой системы, помогают удерживать
достигнутую массу тела.
Всем больным следует рекомендовать аэробные физические упражнения не
менее 30 мин в день, в некоторых случаях до 60 мин, предпочтительно ежеднев-
но. На этапе стабилизации массы тела рекомендуется увеличить продолжи-
тельность физических нагрузок до 60-90 мин. Физическая активность должна
хорошо переноситься пациентом, и выбирается индивидуально с постепенным
увеличением длительности.
Медикаментозные методы лечения ожирения. Назначение медикаментоз-
ных препаратов целесообразно тем пациентам с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2),
которые не могут достичь или удержать клинически значимую степень сни-
жения массы тела при использовании только диеты или физических нагрузок,
включая пациентов с факторами риска СД 2 для улучшения контроля глике-
мии и снижения риска СД 2. Также медикаментозная терапия показана паци-
ентам с ИМТ > 27 кг/м2 с висцеральным типом ожирения при наличии факто-
ров риска или заболеваний, связанных с ожирением.
Данные об эффективности и безопасности использования в лечении ожи-
рения растительных препаратов, пищевых и биологически активных добавок
отсутствуют, поэтому их применение не рекомендуется.
Орлистат. Механизм действия периферический, вследствие подавления
активности желудочно-кишечных липаз, происходит уменьшение всасывания
жира в кишечнике. Орлистат принимают 3 раза в день по 120 мг во время еды
или в течение 1 ч после еды. Прием препарата следует пропустить, если пиша
не содержит жира. Наиболее распространенным побочным эффектом являет-
ся частый жидкий маслянистый стул, что обусловлено основным механизмом
действия препарата. Прием орлистата в сочетании с гинокалорийной диетой
вызывает значимое снижение массы тела.
Сибутрамин. Сибутрамин широко применялся для лечения ожирения. Ме-
ханизм действия центральный, основан на подавлении обратного захвата се-
ротонипа и норадреналина в синапсах ЦНС, что приводит к повышению чув-
ства насыщения, а также усилению термогенеза. Доза составляет 10-15 мг/сут
(однократно утром). Нежелательные побочные эффекты включают умеренное
повышение АД и увеличение частоты сердечных сокращений. Сибутрамин не
рекомендовалось принимать больным с высоким и неконтролируемым АД,
ИБС, застойной сердечной недостаточностью, аритмией, инсультом в анам-
незе, глаукомой, а также в комбинации с психотропными препаратами со сти-
мулирующим эффектом. Однако в январе 2010 г. после обзора Европейского
медицинского агентства, посчитавшего, что кардиоваскулярные риски сибу-
трамина преобладают над его потенциальными преимуществами, применение

790
Глава 24. Метаболический синдром
препарата в Европе было приостановлено. В частности, было показано уве-
личение риска нефаталыюго инфаркта миокарда и инсульта на фоне приема
сибутрамина.
Лечение морбидного ожирения. По определению ВОЗ, ИМТ>40кг/м2
характеризует морбидное ожирение. При морбидиом ожирении можно рас-
смотреть мероприятия по изменению образа жизни, медикаментозное лечение,
хирургические вмешательства. В последнее десятилетие стремительное раз-
витие получило такое направление, как бариатрическая хирургия — хирургия
ожирения (от слова «baros» — вес, тяжесть).
Существует три основных вида таких хирургических вмешательств
(табл' 24.2):
1. Рестриктивные (ограничивают объем желудка и соответственно умень-
шается потребление пищи).
2. Мальабсорбтивные (более сложные вмешательства, снижающие всасы-
вание питательных веществ в желудочно-кишечном тракте, съеденная
пища «отводится» в более дистальные отделы ЖКТ).
3. Комбинированные (сочетаются оба принципа).
Мальабсорбтивные и комбинированные операции приводят к более выра-
женной потере массы тела по сравнению с операциями бандажирования же-
лудка (табл. 24.3).
Таблица 24.2
Хирургические методы лечения ожирения
Тип операции
' Эндоскопическая установка
! внутрижелудочных баллонов
Оснокнон механизм действия
Рестриктивный
I Гастрошунтирование (в ком-
| бипагпш с вертикальной
J гастроиластикон или без
! нее)
Комбинированный: рестриктивный
(формирование малой части желудка
в субкардиальном отделе) и мальаб-
сорбтивиый (гастроеюноанастомол)
Регулируемое бандажирова-
нпе желудка
Функциональная
обратимость операции
Имеется
В функциональном
отношении — имеется
Рестриктивиый: разделение желудка Имеется
на две части при помощи специальных |
манжет, с формированием малой верх-!
I ней части желудка объемом 10-15 мл
Вертикальная гастропла-
стика
Рестриктивный: формирование верх- j Имеется
ней малой части желудка с сообщением j
с остальной частью желудка через узкое!
отверстие ;
Билиопанкреатическое
шунтирование
Рестриктивный ■»■ мальабсорбтивный:\ В отношении тонкой
j резекция желудка + гасгроилеостомия j кишки — имеется,
j (либо дуоденоилеостомия). Тонкая в отношении желудка
| кишка разделяется на 3 сегмента (али- отсутствует
j ментарную, билиопанкреатическую
j и общую петли) I

24.3. Лечение
Таблица 243
Эффективность и безопасность бариатрическнх операций
[Операция
: Потеря
избыточной
массы тела.
Частота
лсриоие-
Операщюн-
раинонных пая легаль-
осложне- ность*, %
НИИ*, %
Бандажи- ! 50
рованме '
желудка i
i
0,1
Вертикаль-
ная гастро-
; пластика
50-60
■(—т
0,1
! Гастрошуи-'
тирование .
Билиопан- i 70-75
креатиче- j
скос шун-
Пфованис !
10
1,1
Основные осложнения
Отдаленные — пролапс желудка,
обструкция соустья, дилатация пи-
щенода или малого желудочка, эро-
зивно-нзпенние изменения желудка,
гехяспенньк: ".сложнения, связанные
с применением имплантата
Обструкция соустья, рнота, рекана-
лизация скрепочного шва, рецидив
ожирения в отделенные сроки
Острые - • ТЭЛА, несостоятельность
; анастомоза, раневая инфекция, кро-
i истечение; отдаленные - демпинг-
; синдром, стеноз желудка, язвы, вну-
тренние грыжи
Острые — как при гастрошунтиро-
вании, отдаленные - диарея, метео-
ризм, витаминная, минеральная
{и белковая недостаточность
* При выполнении операции опытным хирургом.
Тем не менее бариатрическая хирургия имеет серьезные недостатки:
• необходимость высококвалифицированного хирурга и оборудования вы-
сокого класса, что существенно увеличивает стоимость;
• летальность в периоперационном периоде составляет 0,1—1,1 %;
• относительная необратимость лечения (особенно для мальабсорбтивных
и комбинированных вмешательств);
• после бариатрическнх операций требуется пожизненное наблюдение
врача.
Согласно Рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диаг-
ностике и лечению ожирения у взрослых (2010), хирургическое лечение может
проводиться при морбидном ожирении и при неэффективности ранее про-
водимых консервативных мероприятий у тщательно отобранных пациентов,
имеющих высокий риск осложнений и смертности, связанных с ожирением,
у которых:
• ИМТ > 40 кг/м: (независимо от наличия сопутствующих заболеваний);
• ИМТ > 35 кг/м2 и наличие тяжелых ассоциированных заболеваний, на
течение которых можно воздействовать путем снижения массы тела.

792
Глава 24. Метаболический синдром
Противопоказаниями к хирургическому лечению ожирения являются:
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• беременность и кормление грудью;
• онкологические заболевания;
• психические расстройства: тяжелые депрессии, психозы (в том числе,
хронические), злоупотребление психоактивными веществами (алкого-
лем, наркотическими и иными психотропными), некоторые виды рас-
стройств личности (психопатий);
• тяжелые соматические заболевания, резко повышающие риск оператив-
ного вмешательства (сердечная недостаточность III-IV функционально-
го класса, цирроз печени, печеночная, почечная недостаточность и др.)
После бариатрических операций необходимо пожизненное врачебное на-
блюдение. После гастрошунтирования и билиопанкреатического шунтирова-
ния необходим пожизненный прием витаминов (группы В, включая В12, фо-
лиевой кислоты), препаратов железа, кальция и др. для предотвращения по-
следствий дефицита соответствующих микронутриентов (анемии, остеолороза
и др.) и контроль соответствующих биохимических, инструментальных и кли-
нических показателей.
Лбдоминопластика и липосактшя не являются методами лечения морбид-
ного ожирения, но могут проводиться на заключительном этапе хирургическо-
го лечения, по мере снижения и стабилизации массы тела.
Наряду со значительным снижением массы тела и вытекающими из этого
преимуществами, улучшение течения СД 2 отмечается у абсолютного боль-
шинства лиц, подвергшихся бариатрическим вмешательствам.
По мере накопления числа наблюдений за прооперированными больными
стало очевидно, что снижение гипергликемии происходит уже через несколь-
ко дней после операции (ранее, чем происходит значимое снижение массы
тела) и может сохраняться более 10 лет. Кроме того, улучшение контроля диа-
бета зависит от типа выполненной операции (мальабсорбтивные и комбини-
рованные вмешательства приводят к достижению компенсации углеводного
обмена у более чем 80% пациентов (при гастропластикс — 79%, при гастро-
шунтировании — 80%, при билиопапкреатическом шунтировании — 95%) по
сравнению с 57% при выполнении рсстриктивных операций). Более того, по
данным Ю.И. Яшкова, после билиопанкреатического шунтирования вероят-
ность достижения длительной устойчивой компенсации диабета без каких-
либо сахароснижающих препаратов составляет более 95%.
Эти факты являются свидетельством того, что снижение массы тела не яв-
ляется единственной причиной улучшения гликемического контроля после
выполнения бариатрических операций. Точно так же и мальабсорбция не мо-
жет служить единственным объяснением улучшения гликемического контроля
в этой ситуации.
На настоящий момент существует гипотеза, что улучшения углеводного
обмена в этом случае обусловлены изменениями, происходящими в секреции
гормонов ЖКТ, происходящими после хирургического вмешательства.

24.3. Лечение
G. Tharacan и соавт., суммировав влияния, которые могут оказывать бари-
атрическис операции на секрецию гормонов ЖКТ, проанализировали предпо-
лагаемые маханизмы (табл. 24.4, рис. 24.1, 24.2).
Таблица 24.4
Эффекты бариатрических онераций на гормоны, вырабатываемые
в ЖКТ
; Бариатрическое
вмешательство
Бандажирование желудка
Вертикальная гастропла-
стика
Рукавная гастропластика
Билиопанкреатическое
птуптированис
Бм.'шоианкреатичсское
шунтирование duodenal
Switch
Гастрошунтирование
Грелип
т
т
1
V-
1
?
ПНИ
—
Т
ТТ
тт
тт
Пептид YY
т
тт
тт
тт
Оксинто-
модулин
-
—
_
тт
ТТ
ТТ
1 гш*
! i
! — i
1 - !
! !
! Т i
1 !
i
! * i
Примечание: ГПП-1 — глюкагононодобный пептид 1; ГИП — глюкоэозависимый иисулитю-
тропный полипептид; <-Т» — повышение; «I» — снижение; «ТТ» — значительное повышение.
Механизмы действия желудочно-кишечных гормонов, выработка ко-
торых изменяется после проведения бариатрических операций (Thara-
can G. etal., 2011).
Гяюкагоноподобный пептид 1 секретируется в L-клетках толстого кишеч-
ника. ГГТГТ-1 высвобождается в кровь после еды и имеет различные эффекты;
увеличивает секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона, подавляет ап-
петит и замедляет опорожнение желудка. ГПП-1 значительно улучшает глике-
мический контроль при подкожном введении пациентам с СД 2. Главным огра-
ничением введения нативного ГПП-1 является короткий период полужизни
вследствие быстрой деградации ферментом дипептидилпептидазой-4. В лече-
нии СД 2 используются агонисты рецепторов ГПП-1, которые помимо мощно-
го сахароснижающего действия обладают способностью влиять на снижение
массы тела.
Оксинтомодулин является альтернативным продуктом расщепления про-
глюкагона и, также как ГПП-1, секретируется в L-клетках толстого кишечника.
Оксинтомодулин действует как двойной агонист рецепторов ГПП-1 и рецепто-
ров глюкагона. Оксинтомодулин может действовать на снижение массы тела
более эффективно, чем агонисты рецепторов ГПП-1. Объясняется зто следую-
щими механизмами: ГПП-1 и глюкагон уменьшают потребление пищи, однако
глюкагон при этом может новышать расход энергии. Сочетание сниженного
поступления пиши и увеличенного расхода энергии позволяет ожидать боль-

>AJ
Бандажиревание
желудка
Вертикальная
гастропластика
Рукавная
гастропластика
Билиопанкреатическое Билиопанкреатическое Гастрошунтирование
шунтирование шунтирование
duodenal Switch
Рис. 24.2. Виды бариатрических операций
Желудок
Грелии ч
Обестатин
К-4ШвШВ1
гип
L-kjmtmm кишечника
тп-1
Пептид YY
Оксинтомодулин
Рис. 24.1. Локализация выработки основных гормонов ЖКТ, на выработку которых
оказывают влияние бариатрические вмешательства (по G.Tharacan et al., 2011)

24.3. Лечение
шего снижения массы тела по сравнению с влиянием только ГПП-1. Актива-
ция рецепторов 1'лгокагона традиционно ассоциируется с повышением уровня
глюкозы., что нежелательно у пациентов с СД 2. Однако предполагается, что
одновременный агопизм оксинтомодулина с рецепторами ГПП-1 нивелирует
этот эффект.
Грелин является пептидным гормоном, вырабатываемым в желудке
Х/А-подобпыми клетками. Вызывает чувство голода и активирует рецеп-
тор секретогена гормона роста GHSRla. Образуется из iipenpoiрелина при
посттрансляционном процессинге. В отличие от других гормонов ЖКТ явля-
ется орексигеном (стимулирует аппетит). Уровень грелина, циркулирующего
в крови, повышается в состоянии натощак и снижается после приема пищи.
Обладает лродиабетогенным действием, снижая секрецию инсулина, стиму-
лируя высвобождение контррегуляторных гормонов и ухудшая чувствитель-
ность к инсулину. Данные об изменениях содержания грелина при бариатри-
ческих операциях различаются. У пациентов, подвергшихся желудочному
шунтированию, уровень грелина снижается. В то же время есть сообщения
и о повышении уровня грелина после хирургических операций. Некоторые
исследователи объясняют это различиями в хирургических техниках (в част-
ности, степенью вовлеченности вагуса или формированием желудочного кар-
мана), так как наибольшая концентрация Х/А-подобпых клеток отмечается
в дне желудка.
Интересным является описание пептида обестатина, который обнаруживает-
ся в тех же нейроэндокринных клетках, что и грелин, и является альтернативным
продуктом .посттрансляционного процессинга препрогрелипа. Обсстатин явля-
ется анорексигеном, сохраняется после желудочного шунтирования, а изменен-
ное соотношение грелин/обестатин после операции отражает смещение баланса
в пользу анорексигенного фактора и способствует снижению массы тела.
Пептид YY высвобождается в L-клетках толстого кишечника после еды
и подвергается воздействию циркулирующей ДПП-4, после чего образуется
активный пептид PYYV3b. PYY3.3C в свою очередь снижает аппетит по принципу
отрицательной обратной связи. Снижение аппетита происходит при этом как
у худых, так и у тучных пациентов. Уровень циркулирующего PYY3.36 увеличи-
вается после бариатрических операций. В опытах на животных он предупреж-
дает повышение НЬА1с, есть данные, что он играет активную роль в метаболиз-
ме глюкозы, повышая инсулин-опосредованную утилизацию глюкозы. Однако
у людей его роль еще предстоит выяснять, так как есть данные, что у здоровых
добровольцев его высокие дозы могут оказывать негативное влияние па угле-
водный обмен.
Глюкозозависимый инсулшютропный полипептид секретируется в клетках
тонкого кишечника после еды. Вместе с ГПП-1 ГИП является инкретииом
и стимулирует высвобождение инсулина. При СД 2 секреция ГИП снижена.
Важно, что ГИП оказывает прямой анаболический эффект па жировую ткань,
включая синтез СЖК, липогенсз, ингибировапие липолиза.

796
Глапа 24. Метаболический синдром
Таким образом, после бариатрических операций изменяется секреция
основных гормонов ЖКТ. Значительно увеличивается секреция пептидов, об-
ладающих анорексигепиым действием, снижающих уровень гликемии и повы-
шающих расход энергии. Суммапия этих влияний приводит к улучшению кон-
троля СД, и более того, поддержание нормоглнкемии становится возможным
без дополнительных сахароснижающих препаратов у большинства пациентов.
Заглядывая вперед, можно предположить, что перспективы изучения гор-
монов ЖКТ уникальны по масштабам открывающихся возможностей. Науч-
ные разработки многих компаний направлены на то, чтобы осуществить раз-
работку фармакологических средств, которые могли бы влиять на гормоны,
вырабатываемые в ЖКТ, аналогично эффектам бариатрических операций. Это
открывает новые перспективы в лечении СД. Так, начаты разработки препара-
тов иероральной версии агониста ГПП-l, исследования по разработке аналогов
оксинтомодулина, устойчивых к деградации; молекулы-антагониста грелина;
антагониста и агониста ГИП.
И если знаковым событием последних лет в лечении СД 2 явилось внедре-
ние в клиническую практику инновационных препаратов инкретинового ряда,
особенно агоиистов рецепторов ГПИ-1, то вполне возможно, что следующим
прорывным шагом в лечении диабета и ожирения станут новые препараты, яв-
ляющиеся агонистами и антагонистами других гормонов ЖКТ.
Лечение отдельных компонентов метаболического синдрома. С уче-
том мнения ведущих мировых экспертов на настоящий момент нет универсаль-
ного медикаментозного средства для лечения МС, однако каждый компонент
МС должен активно лечиться в соответствии с имеющимися рекомендациями
и стандартами.
Цитируя с сокращениями Рекомендации экспертов Всероссийского научно-
го общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома
(пересмотр 2009 г.), можно заключить, что основными принципами коррекции
факторов риска, составляющих кластер МС, являются следующие.
Гиполипидемическая терапия. К назначению гииолипидемической
терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом
не только уровней холестерина и ТГ, но и наличия или отсутствия ИБС или
других основных ее факторов риска. У пациентов с ИР нредпочтитаььнсе ис-
пользовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза.
У больных с МС и гилерлипидемией необходимо проводить стратификацию
риска сердечно-сосудистых осложнений но системе SCORE. При риске более
5% рекомендовано более интенсивное вмешательство с назначением статинов,
фибратов для достижения строгих целевых уровней показателей липидного
обмена. Больным с МС в связи с высоким риском возникновения ИБС необ-
ходимо такое же снижение уровня ХС ЛГШП, как и больным с установленным
диагнозом ИБС.
Статины. Широкое применение статинов при лечении дислипидемии
больных с МС обусловлено мощным гипохолсстеринсмическим действием

24.3. Лечение
(снижение общего ХС, ХС ЛПНП, повышение ЛПВП), уменьшением заболе-
ваемости и смертности, связанной с ИБС, и общей смертности у больных СД 2.
На фоне терапии статинами достоверно снижается число сердечно-сосудистых
событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации
сердца, особенно у больных с наличием инсулинорезистентности. Статины не
влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипоглике-
мическими препаратами. Лечение статинами назначают с небольших доз., по-
степенно титруя дозу до достижения целевых уровней показателей липидно-
го обмена. В 0,5-1,5% случаев отмечается повышение печеночных ферментов
в крови. Превышение уровня верхней границы нормы в 3 раза хотя бы одного
из печеночных ферментов является основанием для прекращения лечения.
Через некоторое время, когда ферменты снизятся до нормальных значений,
лечение можно возобновить, применяя меньшие дозы, либо назначить другой
статин. В 0,1-0,5% случаев на фоне терапии статинами наблюдаются миопатии
и миалгии. При подозрении на развитие рабдомиолиза применение статинов
следует немедленно прекратить.
Фибраты. Применение фибратов снижает содержание общего холестерина
на 20-25%, ТГ - на 40-50% и повышает ХС ЛПВП на 10-15%, что значитель-
но снижает риск инфарктов, инсультов и смерти, связанной с ИБС, В исследо-
вании FIELD (9795 больных с СД 2) с использованием фенофибрата в течение
5 лет было продемонстрировано достоверное снижение не только макрососу-
дистых, но и микрососудистых осложнений. При лечении фенофибратом было
продемонстрировано достоверное снижение количества ампутаций на 47%,
лазерного лечения диабетической ретинопатии — на 30%, микроальбумшгу-
рии — на 15%, случаев иролиферативной ретинопатии — на 30%, макулопатии
сетчатки— на 31%, частоты прогрессировать существующей ретинопатии
и необходимости первой лазерной терапии — на 79%, а также частоты возник-
новения новых случаев ретинопатии. Фибраты хорошо переносятся, однако
в 5-1 О/о случаев могут возникать диспепсические расстройства в виде запоров,
диареи, метеоризма. Не рекомендуется принимать фибраты при желчнокамен-
ной болезни.
Антигипертензивная терапия. АГ при МС является важнейшим состав-
ляющим компонентом. Целевыми значениями АД должны быть показатели не
более 130/80 мм рт, ст., так как лица с МС относятся к группе высокого и очень
высокого риска.
Мочегонные препараты. С одной стороны, назначение средств этой группы
весьма оправданно с учетом того, что одним из ведущих механизмов развития
ЛГ при МС является повышенная реабсорбпия натрия и воды в проксималь-
ных отделах почечных канальцев на фоне ИР и гиперинсулинемии. Однако
преимущества этих средств сопровождаются и нежелательными явлениями,
особенно в больших дозах: гииокалиемия, нарушение углеводного, липидного
и пуринового обменов, снижение потенции. Тиазидные диуретики в той или
иной мере ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах. Началь-

798
Глава 24. Метаболический синдром
иые изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении
гидрохлортиазида в дозе 25 мг/сут. Помимо этого тиазидные диуретики могут
оказывать и негативное действие на липидиый обмен. Петлевые диуретики
также могут вызывать нарушение углеводного обмена, а калийсберегающие
диуретики, несмотря на отсутствие убедительных сведений об их неблагопри-
ятном метаболическом действии, ограничены для применения у больных СД
из-за высокого риска развития гиперкалисмии. Тиазидоподобный препарат
иидапамид-ретард проявил себя как препарат, способный не только эффек-
тивно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного,
липидпого и пуринового обмена. Для устранения негативных метаболических
эффектов рекомендуется комбинировать их с ингибиторами АПФ и БРА.
$-Блокаторы. Так как при МС в патогенезе АГ существенную роль игра-
ет повышение активности симпатической нервной системы, то применение
Р-блокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов является обосно-
ванным. Неселективные Р-блокаторы неблагоприятно влияют на углеводный
и липидный обмен, а многие селективные (3,-блокаторы утрачивают свою се-
лективность в больптих дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении
Р2-адренорецепторов. Клинически это проявляется в способности удлинять
гипогликемияеские состояния и маскировать симптомы гипогликемии. Влия-
ние на липидный обмен неселсктивных (3-блокаторов может приводить к повы-
шению атерогенности. Высокосслективные (5,-блокаторы практически лишены
этих неблагоприятных побочных эффектов, которые ограничивали широкое
применение данного класса препаратов у пациентов с нарушением углеводного
и липидного обмена. Особое место среди р-блокаторов занимают препараты
с вазодилатирующим эффектом. Их важной особенностью является не только
высокая (3]-селективность, но и влияние на продукцию оксида азота — одного
из основных эндогенных вазодилагаторов (нсбиволол). Это приводит к вазо-
дилатирующему эффекту и снижению общего периферического сосудистого
свертывания и, таким образом, к улучшению чувствительности репепторов
периферических тканей к инсулину. Кроме того, карведилол — р-блокатор,
обладающий также и ос-адреиоблокирующим действием посредством комби-
нированной Р- и а-блокады, — снижает общее и периферическое сосудистое
сопротивление. Это приводит к усилению периферического кровотока, повы-
шению скорости клубочковой фильтрации, повышению чувствительности пе-
риферических тканей к инсулину.
Влокаторы кальциевых каналов (БКК). Для лечения АГ у больных с МС
предпочтением пользуются недигидропнридиновые БКК (верапамил, дилти-
азем) и дигидропиридиновые, не оказывающие влияние на активность СЫС
и автоматизм синусового узла. С гипотензивной целью широко используются
БКК с пролонгированным действием. В многочисленных исследованиях про-
демонстрировано положительное влияние БКК на смертность, риск развития
сердечно-сосудистых осложнений. БКК также обладают способностью умснь-

24.3. Лечение
птать гипертрофию левого желудочка (TOHMS), а также оказывают антискле-
ротические эффект (VHAS).
Ингибиторы ЛПФ и БРА. Препаратами выбора для лечения АГ у больных
с МС являются ингибиторы ангиотензшшреиращающего фермента (ингибито-
ры АПФ) с доказанным метаболически нейтральным и органопротсктивным
действием. Преимуществом шшгибиторов ЛПФ является их нейтральное дей-
ствие на углеводный и липидный обмены. Имеются данные о снижении заболе-
ваемости СД у больных, получавших ИА11Ф. Механизм антигипертензивыого
действия блокаторов рецепторов ангиотензина П 1-го типа (БРА) заключается
в селективной блокаде рецепторов ангиотензина II 1-го типа. Считается, что
именно такое воздействие на РЛЛС позволяет достигнуть наиболее специфич-
ной и поэтому полной блокады этой системы. Одно из отличий БРА от инги-
биторов АПФ состоит втом. что они не влияют на брадикинииовую систему,
поэтому для них нехарактерны такие побочные эффекты, как сухой кашель
и ашионевротический отек, встречающиеся при применении ингибиторов
АПФ. Действие данного класса препаратов связано с подавлением активности
РЛЛС', так же как и у ингибиторов АПФ, показания и противопоказания к их
назначению одинаковы. БРА обладают выраженным нефропротективньтм эф-
фектом. У больных СД 2 БРА улучшают функцию почек, снижая нротеинурию
и улучшая почечную гемодинамику. В отношении липидного обмена БРА ней-
тральны. Некоторые липофильные БРА обладают дополнительным свойством
улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмен
за счет агонизма к PPAR-гамма рецепторам, В некоторых исследованиях назна-
чение БРА достоверно уменьшало риск развития СД 2.
Агонисты имидазолиновых рецепторов. Эта группа препаратов может при-
меняться улиц с метаболическими нарушениями; обладают свойством улуч-
шать чувствительность тканей к инсулину. Кроме того, они обладают кардио-
протективным действием, способностью уменьшать гипертрофию левого же-
лудочка.
Ачьфа-адреноблокаторы. Альфа-адрсноблокаторы имеют ряд преимуществ
для лечения АГ у больных с МС, так как обладают способностью снижать ИР,
улучшать углеводный и липидный обмен. Однако требуют осторожности в свя-
зи со способностью вызывать постуральпую гмпотензию.
Антиагрегантная терапия. При МС снижается активность фибрино-
литической системы, что связано с повышением концентрации и активности
ингибитора тканевого активатора плазмипогена 1. Пациентам с МС и контро-
лируемой Л Г может быть назначена антиагрегантная терапия (аспирин в низ-
ких дозах 75-100 мг).
Сахароспижающая терапия. У пациентов с подтвержденным СД саха-
роснижающая терапия должна проводиться d соответствии с индивидуальны-
ми нелевыми значениями гликемии согласно принятым алгоритмам лечения
заболевания.

800
Глапа 24. Метаболический синдром
Вопросы назначения медикаментозного лечения у лиц с ттредиабетом рас-
смотрены в гл. 14 «Профилактика сахарного диабета типа 2».
ЛИТЕРАТУРА
Бутрова С.А. Метаболический синдром. Ожирение: этнология, патогенез, клинические
аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М., 2006. С. 44-78.
Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской
Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лече-
ние // Consilium Medicum. — 2010. — № 12 (5). С. 5-11.
Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов но диагностике
и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. М., 2009.
Рекомендации Российской ассоциации эндокринологов / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко,
С.Л. Бутрова и др. Диагностика и лечение ожирения у взрослых. — М.? 2010.
Шестакова М.В., Бутрова С.А., Сухарева О.Ю. Метаболический синдром как предвестник
развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний // Тер. арх. —
2007.-№10.-С. 5-8.
Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. Harmonizing theMetabolic Syndrome. A Joint In-
terim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and
Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World
Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for
the Study of Obesity // Circulation. - 2009. - Vol. 120. P. 1640-1645.
Balkau В., Charles MA. Comment on the provisional report from the ВОЗ consultation. Europe-
an Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) // Diabef. Med. - 1999. Vol. 16. -
P. 442-443.
Cameron A.J., Magliano D.J., Zimmet P.Z. et al. The metabolic syndrome as a tool for predicting
future diabetes: the AusDiab study//J. Intern. Med. - 2008. - Vol. 26-4. - P. 177-186.
Carr D.B., Utzschneider K.M., Hull R.L. et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ш criteria for the meta-
bolic syndrome// Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2087-2094.
Conroy R.M., Pyoraia K., Fitzgerald A.P. Estimation of 10-year risk of fatal cardiovascular disease
in Europe: the SCORE project// Europ. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 987-1003.
Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome// Lancet. - 2005. - Vol. 365.
P 1415-1428.
Eddy DM., Schlessinger L., Heikes K. The metabolic syndrome and cardiovascular risk: implica-
tions for clinical practice // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32 (Suppl. 2). - P. 5-10.
Ervin R.B. Prevalence of Metabolic Syndrome Among Adults 20 Years of Age and Over, by Sex,
Age, Race and Ethnicity, and Body Mass Index: United States, 2003-2006. US Department
of Health and Human Services. National Health Statistic Report 2009; Number 13.
Executive summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults
(Adult Treatment Panel III) //J.A.M.A. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2489.
Festa A., D'Agostino R.Jr., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the in-
sulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)// Circula-
tion. - 2000. - Vol. 102. - P. 42-47.
Ford E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the
metabolic syndrome: a summary of the evidence // Diab. Care. 2005. - Vol. 28. — P. 1769-
1778.

Литература
Tharakun С, Tan Т., Bloom S. Emerging therapies in the treatment of ;diabesity": beyond GT.P-1.
trends in Pharmacological Sciences. - 2011. - Vol. 32. — P. 8-15.
Gupta A., Gupta V. Metabolic syndrome: What are the risk for humans? // Biosciencc Trends.
2010.-Vol.A(5). -P.204 212.
Kahn /?.. DuseJ., Ferrarmim E. et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint
statement from the American Diabetes Association and the European Association for the
Study of diabetes// Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 1684-1699.
Kohii P., Greenland P. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart dis-
ease // J.A.M.A. - 2006. - Vol. 295. - P. 819-821.
Mittal S. The metabolic syndrome in clinical practice. — Springer, 2008. - P. 259.
NeelJ.V. Diabetes mcllitus: a «thrifty» genotype rendered detrimental by «progress»? // Amer. J.
of Hum. Gen. Vol. 14. - P. 353-362.'
Reaven CM. Bauting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease/7 Diab. -
1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.
Reaven CM. Role of insulin resistance in human disease // Diab. — 1988. - Vol. 37. — P. 1595 -
1607.
SattarN., McConnachie A.. ShaperA.G. et al. Can metabolic syndrome usefully predict cardiovas-
cular disease and diabetes? Outcome data from two prospective studies // Lancet. - 2008. -
Vol.371.-P. 1927-1935.
Simmons R.K., Albetii K.G.M.M., Gale E. el al The metabolic syndrome: useful concept or clini-
cal tool? Report of а ВОЗ expert Consultation. Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. - P. 600-
605.
World Health Organization (2008). 2008 -2013 Action plan for the global strategy for the preven-
tion and control of noneommunicable diseases.
World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mcllitus and its
complications. Report of a WHO consultation, 1999.