Text
                    , \: /
tf/ Ш L*	M
'■■■;г''х)гд>и“.^-;--,я QVT	Jt-GT*	i'	V4~!.'-:-v^v-^'v


САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова, профессора М.В. Шестаковой Медицинское информационное агентство Москва 2011
УДК 616.379-008.64 ББК 54.15 С22 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / Под ред. С22 И.И. Дедова, М.В. ТПсстаковой. — М.: ООО «Иада їельство «Медицин¬ ское информационное агентство», 2011. — 480 с.: и.л. ISBN 978-5-9986-0067-8 В руководстве рассматриваются острые и хронические осможнении са¬ харного диабета, которыми определяются прогноз и качество жизни боль¬ ных. К остры.м осложнениям относятся кетоацидотичсская, гипог^інкс.миче- ская комы, лакта ї-ацидоз и гиперосмолярнос пшергликемичсское состояние, а к хроническим - диабетические мнкро- и макроаппюпатин (нефропатия, ретннопагня, синдром диабетической стоны, сердечно-сосуднстгш патоло- П1я), а также дистальная и автономная нейропап ня. Авторы анализируют факторы риска сосудисты.\ осложнений диабе¬ та — гиперглнкемию, дислипиде.мию, артериальную гиперпензню и др., дают рско.мен.тацин ио их .модмфпксщии с точки зрения доказан елыюй мсдидикы. Кроме того, (Х'всшаются актутыьные проблемы женского и мужского репро¬ дуктивного здоровья при сахарном диабеї е, особенности xnpypj ичсского лечения больных сахарным диабетом, фармакозкономнческие аспекты этой паюлопш. Для эндокринологов, лиабето.'югов, терапевтов, кардиологов, нсфро.чо- гов и урологов, офтальмологов, гинекологов, педиатров, хирургов, врачей обшей пракл икн, студентов и аспиран тов. УДК 616.379-008.64 ББК 54.15 ISBN 978-5-9986-0067-8 €■ Коллектив авторов. 2011 ® Оформление. ООО «Издательство «Медицинское информационное агенте ! во», 2011 Все врапа защищены. Ппклкаіі часть дан¬ ной КНІЇГИ не может быть посироизпеде- иа в какой-либі» форме без письменного разрешения владслі.иев авторских прав.
Дедов Иван Иванович Академик РАН и РАМН, директор ФГУ Эндокринологический научный центр, президент РАМН Шестакова Марина Владимировна Доктор медицинских наук, профессор, директор Института диабета ФГУ Эндокринологический научный центр
Авторский коллектив И.И. Дедов — академик РАН и РАМН, директор ФГУ «Эндокрипологиче- СКЇПІ наз-чный центр», главный спсциалист-уидокринолог Российской Фодс- рашш. MJB. Шестакова — д-р мед. паук, профессор, заместитель директора по iia- >-4uoft работе, директор Института диабета, ФГУ «Эндокринологический на¬ учный центр». Л А. Аіексапдров — д-р мед. наук, профессор, заведующий лечебно-диагно¬ стическим отдслсішем функциональной кардиологии, ФГУ «Эидокрннологи- ческїгії научный центр». Е.Н. Андреева — д-р мед. наук, профессор, заведующая лечебно-днагности- ческнм отделением эндокринной гинекологии, ФГУ «Эндокринологический на\'чный центр». с.в. Боголюбов — канд. мед. наук, врач андролог-уролог лечебно-диаіности- ческого отделения вспомогательных репродуктивных технологий, ФГУ «Эндо¬ кринологический научный центр». из. Бондаренко д-р мед. наук, їлавньїй научный сотрудник отделения интервенционной кардиологии, отдела кардиологии, ФГУ «Эндокринологичс- сиш научный центр». И.И. Витязева — канд. мед. паук, врач акушер-гинеколог, заведующая ле¬ чебно-диагностическим отделением вспо.могательпых репродуктивных техно- ЛОПІЙ, ФГУ «Эндокринолошческий научный центр». Г.Р. Галстян — д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением диабети¬ ческой стопы, Ф1’У «Эндокринологический Haj'MHbiH центр». С А. Грачева — научный сотрудник отделения дттабстичсской нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический научный центр». О.Р. Григорян — д-р мед, наук, главный научный сотрудник лечебно-диаг¬ ностического отделения эндокринной гинекологии, ФГУ «Эндокринологиче¬ ский научный центр», С.А. Дубовский - канд. мед. наук, врач-уролог лсчсбно-диагпостического отделения апдрологии и урологии, ФГУ «Эндокринологический научный центр». Н.В. Зайцева — канд. мед. паук, старший научный сотрудник отделения диабетшісской нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический на- ч-чный центр». В.Ю. Калашников — д-р мед. наук, заведующий отделом кардиологии, ФГУ «Эндокринологический научный центр». П.Р. Камчатное — д-р мед. наук, профессор кафедры неврологии и нейро¬ хирургии лечебного факультета Российского национального исследователь¬ ского МЄДИТ1ИНСК0Г0 университета им. II.И. Пирогова.
AB'J OpCKHii коллектив м.в. Кварцхелия — канд. мед, наук, врач-апестсзиолог отделения диабе¬ тической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринолопшеский научный центр». И.И. Клефортова — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделе¬ ния диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический научный центр». Д.Г. Курбатов — д-р мед. наук, профессор, заведующий лечебно-диагно¬ стическим отделением андрологии и урологии, ФГУ «Эндокринологический научный центр». С.С. Кухаренко — канд. мед. наук, ведущий на\'чиый сотрудник лечебно- диаіностическим отделением функциональной кардиологии, ФГУ «Эндокри¬ нологический нау^тый центр». А.Л. Ларина — научный сотрудник отделения терапии с группой ожирения, ФГУ «Эндокринологический научный центр». Ю.Г. Лейтес — врач-эндоскопист отделения хирургаи, ФГУ «Эндокрино¬ логический научный центр». А.Е. Лвпетухин — канд. мед. наук, вра'г-уролог лечебно-диагностического отделения андрологии и уро.логии, ФГУ «Эндокринологический научный центр». Д.В. Липатов — д-р мед. наук, заведующий лечебно-диагностическим от¬ делением диабетической ретинопатии и офталь.мохирургии, ФГУ «Эндокри¬ нологический научный центр». М.Ю. Мартынов — д-р мед. наук, профессор кафедры неврологии и нейро¬ хирургии Российского нациоііальноі'о исследовательского медицинского уни¬ верситета им. ІІ.И. Пирогова. С.Л. Мартынов — щшд. мед. наук, старший наушный сотрудник отделения диабетической нефропатии и гс.модиализа, ФГУ «Эндокрртнологический на¬ учный центр». Р.В. Роживанов - канд. мед. наук, старший научный сотрудник лечебно- диагностического отделения андрологии и уролоіии, ФГУ «Эндокринологи¬ ческий научный центр». А.С. Северина — канд. .мед. наук, старший научный сотрудник отделения диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический на¬ учный центр». И.И. Ситкин — канд. мед. наук, ведущий научтый сотрудник отделения рентгенодиагностики и рентгеновской компьютерной томографии, ФГУ «Эн- докринолопіческий научный центр». О.М. Смирнова - д-р viea. наук, профессор, главный научный сотрудник отделения программного обучения и лечения, ФГУ «Эндокринологический научный центр». Е.1\ Старостина — д-р мед. налнс, профессор кафедры эндокринологии фа¬ культета усовершенствования врачей, ГУ Московский областной научно-ис¬ следовательский клинический инстит\^т и.м. М.Ф. Владимирского.
.\вторскт!Й коллектив О.Ю. Сухарева — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудшік отделения диабетической нефропатии ті гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический на- \-чный центр». С.А. Терехин — канд. мед. паук, заведующий кабинетом рентгензндова- ску.тярной диагностики и лечения, ФГУ «Эндокринологический научный центр». А.Ю. Токмакова — д-р .мед. наук, главный научный сотрудник отделения диабетической стопы, ФГУ «Эндокрино.7тогичсский научный центр». И.И. Ульянова — канд. мед. наук, заведующая лечебно-диагностшісским от¬ делом, ФГУ «Эндокринологический научіньїй центр». А.В. Чугунов — канд. мед. наук, доцент кафедры неврологаи и нейрохи¬ рургии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пироюва. Л.А. Чугунова — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Зндокринолоіический на¬ учный центр». Е.Н. Шамавва — канд. мед. наук, научный сотрудник отделения диабе¬ тической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический наущиый центр». М.Ш. Шамхалова - д-р мед. наук, заведующая отделением диабетической нефропатии и гемодиализа, ФГУ «Эндокринологический нау^шый центр» М.Н. Ядрихинская — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лечебно- днагностіптеским отделением функциональной кардиологаи, ФГУ «Эндокри¬ нологический научный центр». И.Р. Ярек-Мартынова — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник от¬ деления диабетической нефропатии и гемодиа.яиза, ФГУ «Эндокринолоыпе- скнй на>^1ный центр». М.В. Ярославцева — канд. мед. наук, старший па>щный сотрудник отделе¬ ния диабетической стопы, ФГУ «Эндокринологический научный центр».
ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие 12 Список сокращений 14 Введение 18 Глава 1. Классификация осложнений сахарною диабета {М.В. Шестакова) 21 Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета (Е.Г. Старостина) 25 2.1. Диабетический кетоацилоз и кетоацидотическая кома 25 2.2. Гиперосмолярпое гипергликемітческос состояние 36 2.3. Молочнокислый ацидоз (лактат-ацидоз) 43 2.4. Гипогликемия и гшюгликемическая кома 46 Литература 53 Глава 3. Физиология и патофизиология базальной мембраны сосуда {М.В. Шестакова) 54 Литература 58 Глава 4. Гипергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета {М.В. Шестакова, А.С. Северина, И.И. Дедов) 59 4.1. Механизмы глюкозоксичности 59 4.2. Гемо динамические нарушения 63 4.3. Окислительный стресс 65
Оглашіение 4.4. Система іе.мостаза 68 4.5. Дисфункция эндотелия и его предшественников 71 4.6. Патология ангиогенеза 77 Литература 80 Глава 5. Артериальная гипертензия как фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета (М.В. Шестакова, И.РЇ. Дедов) 82 Литература 93 Глава 6. Тканевая репитт-аттгиотензиновая система в развитии сахарного диабета и его сосудистых осложнений (М.В. Шестакова) 94 Литература 105 Глава 1. Дислипидемия как фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета (С.А. Мартынов) 107 Литература 114 Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при сахарном диабете (Д.В. Липатов, О.М. Смирнова) 116 8.1. Диабетическая ретинопатия 116 8.2. Диабетнческрїс катаракта и глаукома 135 Литература 138 Глава 9. Сахарный диабет и хротгическая болезнь почек (М.В. Шестакова, М.Ш. Шамхалова, И.И. Клефортова, Н.В. Зайцева, С.А. Мартынов, Е.П. Шамаева, М.В. Квараирселия) 140 9.1. Диабетическая нефропатия 141 9.2. Сосудистые аспекты поражения почек (стеноз почечных артерий и ишемическая нефропатия) 156 9.3. Контраст-индуцированная нефропатия 162 9.4. Тубулоинтерстициалыюе повреждение почек у больных сахарным диабето.м 167 9.5. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом 170 9.6. Почечная анемия 179 9.7. Трансплантаци почки и особенности постграпсплаптациоппого периода 185 9.8. Трансплантация почки и поджелудочной железы 188 Литература 192
10 Оглавление Глава 10. Сахарный диабет и артериа^иытая гипертензия (М.В. Шестакова, И.И. Дедов) 201 10.1. Классификация артериальной гипертензии 201 10.2. Этиология и патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете 204 10.3. Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете 206 10.4. Целевые значения артсриіьіьного давления при сахарном диабете 208 10.5. Лечение артериальной гипертензии при сахарно.м диабете 209 10.5.1. 1 ісфармакологическис методы коррекции АД 209 10.5.2. Медикаментозная коррекция АД при СД 211 Литература 256 Глава И. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца (АЛ. Александров, С.С. Кухаренко, М.Н. Ядрихинская) 259 Литература 291 Глава 12. Интервенционное лечение ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом (В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.В. Кузнецов) 294 12.1. Интервенционное лечение острого коронарного синдрома при сахарном диабете 295 * 12.2. Интервенционное лечение стабильных форм иіисмическоіі болезни сердца при сахарном диабете 300 12.3. Факторы, влияющие на прогноз выживаемости пациентов с сахариы.м диабетом после эндоваскулярпых вмешательств 305 Литература 311 Глава 13. Нарушения мозгового кровообращения при сахарном диабете (И.Р. Ярек-Мартынова, Л.Л. Чугунова, А.В. Чугунов, П.Р. Камчатное, М.Ю. Мартынов) 316 Литература 326 Глава 14. Заболевания периферических артерий у пациентов с сахарным диабетом (Г.Р. Галстян, И.И. Ситкин) 328 Литерат>фа 336 Глава 15. Сочетанное поражение сосудов при сахарном диабете (И.И. Клефортова, С.А. Грачева, М.Ш. Шамхалова, М.В. Шестакова) 338 Литература 351 Глава 16. Диабетическая нейропатия (ГР./л,-7стян) 353 16.1. Классификация диабетической нолинейропатии 353
и Оглавление 16.2. Диагностика 357 16.3. Леченттс и профилаю'ика 361 Литература 365 Глава 17, Ситтдром диабетической стопы {Г.Р, Галстян, Л.Ю. Токмакова, И.И. Дедов) 367 Литература 378 Глава 18. Диабетическая остеоартроиатия {А.Ю. Токмакова, И.Н. Улгіяпова, М.В. Ярославцева) 380 Литература 403 Глава 19. Женское репродуктивное здоровье при сахарном диабете 405 19.1. IIарушспия менструальной и овариалыюй функций у девочек с сахарным диабетом (О.Р. Григорян, А.А. Ларина, Е.Н. Андреева) 405 19.2. Бесплодный брак и вспомогательные репродуктивные тсхнологаи при сахарном диабете {И.И. Витязева, С.В. Боголюбов) 410 19.3. Контрацепция у женщин с сахарным диабетом (О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева) 415 19.4. Менопаузальный синдром и заместительная гормональная терапия у женщин с сахарным диабетом (О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева) 423 Литература 428 Глава 20. Уролоїтіческие и андрологичсские заболевания при сахарном диабете {Д.Г. Курбатов, С.А. Дубский, Р.В. Роживанов, А.Е. Лепетушн) 432 Литература 445 Глава 21. Гастрозіїтерологїтческие осложнения сахарного диабета {Ю.Г. Лейтес, Г.Р. Галстян) 446 Литература 463 Глава 22. Особенности ведения больных сахарным диабетом в периоперационный период {А.Ю. Токмакова) 465 Литература 471 Глава 23. Экономические аспекты сахарного диабета и его осложнений {М.В. Шестакова, И.И. Юіефортова, М.Ш. Шам.халова) 472 Литература 477
\ \ ПРЕДИСЛОВИЕ ахарньпі диабет — это хроническое системное заболевание, которое і при отсутствии адекватного леченрія приволцт к нарутпснию функции практически всех органов и систем болеющего человека. Однако воз¬ можности современной медицины позволяют сделать все, чтобы не допустить развития тяжелых инвалидизпруютцих осложнений этотЧ болезни. Данное руководство подштовлено в рамках подпрограммы «Са.харный диа¬ бет» Федеральной пе.тевой ироіраммьі «Предупреждение и борьба ссоцпать- но-зпачимыми заболевания .ми 2007-2011 гг.», позволившей укрепіггь и повы¬ сить качество диабетологнческой службы в Российской Федерации. Основ¬ ным показателем эффективности работы диабстолопіческой службы является предупреждение развития острых осложнений СД (коматозных состояний) и сниженттс частоты хронических сосудистых осложнений, таких как рети¬ нопатия, нефропатия, нейропатия, атеросклеротическое поражение сосудов сердца, .мозга, периферических артерий. За годы реализации подпрограммы «(’ахарный диабет» многое удаюсь сделать: практически исчезла .іетальность вследствие диабетических ко.м. сущсствешю снизилась смертность от сосуди¬ стых осложнениіі СД. Однако еще многое предстоит сделать для осуществле¬ ния эффективной профилактики развития осложнений СД, предупреждения нпваїидизации и сохранения высокого качества жизни бо.тьных диабетом. В данной книге рассмаї риваются факторы риска механизмы развития, ал¬ горитмы ранней диагностики, профшіактики и лечения ос грых и хронических осложнений СД, основанные на совре.менных международных и нацнонаїьньїх стандартах, принятых Все.мирпой организацией здравоохранения (ВОЗ), Лмс- рикаиской диабетической ассоциацией (/\ДА), Международной диабеїнческой федерацией (МДФ), Российской ассоциацией эндокринологов (РАЭ), Всерос¬ сийским научным обществом кардиологов (ВНОК).
13 Предиоювис Книга адресована эндокринологам и диабетологам, терапевтам и кардиоло¬ гам, нефрологам и урологам, офтальмологам, гинекологам, педиатрам, хирур¬ гам. врачам общей практики, студентам и аспирантам, а также всем специали¬ стам, принимающим непосредственное участие в лечении больных СД. Авторы
список СОКРАЩЕНИЙ ■f * Ж АБ АГ АДГ ЛКТГ лкш .АРА АТ АЧТВ ББ БКК БМ вгд взомт ВИЧ воз ВРТ ггс глж гмс ГпРГ ГЭРБ ДАТТ ДЗН ли ДКА ДК адреноблокатор аргерітальная гипертензия антидиуретический гормон адрспокортикотроппый юрмон аортокоронарное шунтирование антагонист рецепторов ангиотензина анпютензин активированное частичное тромбопластиновос время Р-адреноблокатор блокатор кальциевых каналов базальная мембрана внутриглазное давление воспалительные заболевания органов малого таза вирус иммунодефицита человека Всемирная организация здравоохранения вспомогательные репродуктивные технологии гииеросмолярное гинергликсмическое состояние гипер'грофия левого желудочка голометаллический стент гонішотропин-рилизинг гормон гастроэзофагеальная рефлтокспая болезнь диабетическая автономная нейропатия диск зрительного нерва доверительный интервал диабетический кетоацидоз дибстическая кома
15 Список гократценіїй дн диабетическая нефропатия дпд — дезоксиииридиполин дпн — днабетичсскад по;шнейропатия ДР — диабетическая ретинопатия дц - диабетшіеская цистопатия ждл - железо дефицитная анемия жкт - желудочно-кишечный тракі- згм - задняя піішоидиая мембрана згт - заместительная іюрмональная терапия ЗПА — заболевания периферических артерий ЗПР - задержка полового развития ЗГ1Т - заместительная почечшія терапия иАПФ - инпїбитор ангиотензиинревращаюшего фермента ИБП - шісмическая болезнь почек ИБС — иитсмическая болезнь сердца пкл - инсулин короткого действия им ■- инфаркт миокарда ими - инфекция мочевых путей ипд — инсулин продленного действия ИРМА — интраретинальные микрососудистые аномалии КА — коронарные артерии КИН — контрасг-инду чшрованпая нефропатия кок — комбинированные оральные контрацептивы К1ІГ — конечные продукты гликозіь'іирования КРГ — кортикотронин-рилизинг-гормоп КС — климактерической синдром КЩС — кислотно-щелочное состояние КФК — креатинфосфокиназа ЛКЛ — левая коронарная артерия лп — лнпопрогеины лпвп — лииопротеииы высокой плотности лпнп — лппопротеипы низкой 1ЫОТНОСТИ лппп — липопротсииы промежуточной плотности ЛФК — лазерная фоюкоаіуляция сетчатки МАУ — .м икроальбуминурпя МКБ мочекаменная болезнь мкш - маммарокоронарное шунтирование мпнв - мелкие пемислинизироваиныс нервные волокна мпкт — минеральная плотность костной ткани МРА — магнитно-резонансная ангиография МРТ — магнитно-резонансная томография мскт — мультиспиратьная компьютерная томография нпвс — нестероидные протттвовоспа.'нггсльньтс средства
IG Список сокращений НС нестабильная стенокардия пид пирндинолин оке острый коронарный синдром оке СП ST острый коронарньгіі синдром с подъемом сегмента ST оке бп ST острый коронарный синдром без подъема сегмента ST онмк острое нарушение мозговою кровообращения опсс общее периферическое сопротивление сосудов ОР отношение рисков ОРИТ отделение реаннмашіи и интенсивной терапии оцк объем щфкулирующей крови ПИР прямой шігибитор ренина пнмк преходящее нарушение мозгового кровообращения пол перикисное окисление липидов птг паратиреоидный гормон птсл иосттрансплантационный сахарньїіі диабет пэк предшественники эндотелиальных клеток ПЭТ нозитронно-эмиссионная томография рдев респираторный дистресс-синдром взрослых РКП рандомизированное клиническое исследование РПД ретинальное нерфузионнос давление СВ сердечный выброс СД сахарный диабет ежк свободные жирные кислоты сит системная инсулинотерапия СКФ скорость клубочковой фильтрации слп стент с лекарственным покрытием см сульфонилмочевина снс симпатическая нервная система СПА стеноз почечных артерий спкя синдром поликистозных яичников СРВ скорость распросгранения возбуждения ссз ссрдечио-сосудистъте заболевания ст стекловадное тело стг соматотропный гормон сгресс-ЭхоКГ стресс-эхокардиография тг триглицериды тип тубулоинтерстициальный нефрит тпн терминальная почечная недостаточность ТРКФ тартратрсзистеитная кислая фосфатаза ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии ФАГ флюоресцентная ангиография ФВ фракция выброса ХБП хроническая болезнь почек
17 Список сокращений хвдп — хроническая воспалительная демиелииизуюіцая полиней¬ ропатия хгн — хронический гломерулонефрит хлпвп — холестерин липопроге>шов высокой плотности ХПр - хронический простатит хс - холестерин хэ - хлебная единица цвд - центральное венозное давление чкв — • чрескожное коронарное вметпательство эгг — алектрогастроірафіш ЭЛ — эректильная дисфункция ЭКГ — электрокардиограмма этю - эритропоэтии эс — экссудат сетчатки ЭхоКГ — эхокардиография ээг электроэнцефалохрамма эцм — экстрацеллюлярный матрикс ЮГА — юкстагломерулярньтй аппарат почек FGF — фактор роста фибробластов GLP-1 — глюкагоноподобный пептид-1 НЬА,,. — гликоз илированный гемоглоби н ICAM-1 — внутриклеточная молекула адгезии-1 NAD — окисленный никотинамидадениндинуклсотид NADPIT — восстанов:іенньій никотииамидадениндипуклеотидфосфат PDGF-a — шшцентарный фактор роста-а TGF-p - трансформирующий ростовой фактор-(3 TRAP - захват радикала антиоксидантом VCAM-1 — молекула адгезии сосудистых ісіеток-1 VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста
\ \ ВВЕДЕНИЕ f '"А ахарньїіі диабет (СД) — тяжелое инва.'іилнзирующее заболевание, прн- f водящее к стойкой утрате трудоспособности и смерттх вследствие разви- Ч^,^^"т11я тяжелых сосудистых осложнений. По данным статистики калсдые 10 с и мире умирає г 1 больной СД и вновь заболевают 2 человека; ежегодно — умирає 1 около 1 млн больных — это столько же, сколько от ВИЧ-инфекции и-вирусного гепатита. Каждый гол в мире; • более чем 1 млн больных ампутируют нижние конечности; • более 600 тыс. больных полностью теряют зрение; • около 500 тыс. пациентов начинают лечение гемодиадизом вслелствтте развития уремии. При анализе аналогичных показателей эпидемиологической ситуации в России усгаиовлеио, что ежегодно: • около 100 тыс. человек зііболевают СД: • более 270 гыс. человек переносят инфаркт миокарда (ИМ), связанный с диабето.м; • около 38 тыс. новых пациентов нуждаются в заместительной почечной терапии; • 22 тыс. человек проводится ампутация стоп или иижних конечностей в результате осложнений, вызванных СД. При этом около 5 млн человек не знают о то.м, что они больны СД и, соот¬ ветственно, ПС полущают лечения. До настоящего вре.мени, несмотря на высокое качество используемых при лечении СД препаратов, разработку новых технологий его лечения, создание эффективной системы диабетологическоГт службы, уровень инва.їїидизации и смертности больных существенно не снижается. Аналогичная ситуация наблюдается и в друч их сі ранах. В мировой практике эти вопросы рептаются
19 Введение путом создания специальных программ, которые предполагают изучение ре¬ альной ситуации и отношении СД, в час'тности, реальной распространенности осложнений СД как показателя эффективности и качества лечебно-профилак¬ тической помощи больным. В США такие исследования проводятся один раз в 5 лет Центром по контролю за заболеваемостью (CDC — Centers lor disease control and prevention), при этом, в обследование включают выборочно 5-6 штатов. Аналогичный проект разработан и реализован в России ФГУ «Эвдокри- но.'югический научный центр» Мипздравсоцразвития России; он проводился в рамках Федеральной целевой подирохраммы «Сахарный диабет». Основной задачей проекта является изучение фактической распространенности СД и его осложнений, а также оцеххка качества хюмощи больным в регионах Российской Фсдсрацин (РФ). Особенность этохо проекта заключается в том, что обследо¬ вание больных осуществ^хяется ва базе спетцха.дьно со.зданного и оснащенного совремешіохі диахностической технтхкой мобильного лсчсбно-диагпостического центра, который для краткости назван «Диамобиль». Такие .модуохи функцио¬ нирую] в каждом федератьном админнсгративпо.м округе России. Диамобттль оснащен современным оборудоваххххе.м д^'хя скрхшннга СД (опре¬ деления ПЬА^,., бхтохимичсских пара.метров крови), хсабиххегом офтальмолога с ххозможностью диагностики состояния органа зрения и ххроведения лазерной фотокоагу.гтяцтти сетчатки, кабинетом «диабетическая стопа», где возможна хирургическая обработка язв пижиих конечностей, кабинетом нефролога, где можно определить микроадьбуминурию, протеттнурию, расчитатъ фильтраци¬ онную функцию хючехс, а также выявить почечную анемию, кабиііето,\і карди¬ олога и др. За последние 5 ,'хет обследовано более 11 тыс. больных из 20 региоххов РФ (включая взрослых, детей и подростков). у\.налнз проведенных хсохзтро.'хьно- эпиде.миолох’ических скрининговых исследований показал, что реальна>х рас¬ пространенность ос-тожнсний СД существенно ххревышает официально заре¬ гистрированную. Ч’ак, обнаружено, что истинная расиространенностъ диабе¬ тической ретинопатии (ДР) составляет 38%, чхо в 1,5 раза вьтттте официально зарегистрированной, а реальная распространенность диабетической нефропа¬ тии (ДН) составляет 41%, что в Зраза выше официальных данных. Частота выявления артериальной гиххертевзии (АГ) при активном скрининге оказалась в 2 раза выше установленной ххри рутинном обследовании. Столь высокое расхождение данных активного скрининга и офххцтхальнох’о Регистра осложнений говорит о том, что НС во всех регионах пациенты обсле¬ дуются сох’ласно утвержденным стандартам оказания помощи бодьны.м СД, вхслючающххм обязательное посещение окуотиста с применением офхадьмоско- ххии хлазного дна, исследование мпкроальбуминурии д,;хя выявления ранней стадии поражения почек. Даже более простые .методы обследования, такие как измерение уровня АД, также ххе выполняются у больтттинства больных. Все эти факторы приводят к поздней диах ностике сосудистых осложнений и, соот¬
20 Введение ветственно, позднему назначению терапии. В результате 6о.тьшинство ослож¬ нений прогрессирует до необратимых стадий, что приводит к стойкой утрате трудоспособности или смерти больного. Принятие единых для всей страны стандартов оказания помощи больным СД позволит унифицировать тактику диагностики, лечения и профилактики СД и его сосудистых осложнений, снизить лстатыюсть и увеличить продолжи¬ тельность и качество жизни наших пациентов.
Глава і КЛАССИФИКАЦИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 / - / / ./ М.В. Шестаково сс ОСЛОЖНЄШ1Я С’Д делятся на 2 большие группы: 1) острые осложнения (комы); 2) хронические (поздние) осложнения. к острым осложнениям СД относятся коматозные состояния, вызванные декомпепсацискй заболевания (кетоацидотическая, гиперосмолярная комы), либо передозировкой сахароснижаюших препаратов (гипогликсмическая кома), либо избыточным образованием лактата (лактат-ацидоз). Подробно эти состояния рассмотрены в главе 2. Длительность и качество лсизни больных СД в настоящее время определя¬ ется развитием и проірессированием поздних осложнений этого заболевания, среди которых втлделяют 3 большие хруипы; 1. Микрососудисгпые осложмения: - диабстх^ческая ретинопатия; - - диабетическая нефропатия. 2. Макрососудистые осложнения: - ИБС; - ишсмххческая болезнь мозга; - хроххические облитерируюшие заболевания периферических арте¬ рий. 3. Диабетическая нейропатия: - периферическая (симметричная, ассхтметричная); - автономная (кардиоваскулярная, гастроинтсстициалыщя, урогени¬ тальная и др.). Микрососудистыс осложнения, или микроангиопатии, представляют со¬ бой поражение сосудов мелкого калибра — капилляров, артсриол хх вспул; ма¬ крососудистые осложнения, ШІИ макроангиоххаттш, — это порххжение сосудов среднего и крупного хсалибра.
99 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения Диабетическая ретинопатия (ДР) предстаиляет собой поражение каііи;і- ляров, артериол и венул сетчатки, что проявляется развитием микроановризм сгенок сосудов, кровоизлияниями, пролиферацией новообразованных сосу¬ дов. В конечном итоге, эти изменения приводят к частичной или лолпой по¬ тере зрения. Диабетическая нефропатия (ДТТ) — это поражение капил.пяров и арте- риол почечных клубочков, приводящее к окклюзии клубочков, замещению 1LX склеротическими массами. Вследствие этого почечные клубочки теряют спо¬ собность фильтровать мочу, что и приводит к развитию почечной недостаточ¬ ности и гибели больных от уремии. Микроангиопатии (ретино- и нефропатия) имеют специфическую клини¬ ческую и морфологическую картину, развиваются только при СД п не встре¬ чаются ни при одном другом заболевании. В отличии от них макроангиопатии не носят специфического для СД характера, т.с. являются следсівием атсро- склеротичоского поражения сосудов. Однако СД заметно ускоряет прогресси¬ рование атеросклероза, что и объясняет в 3-4 раза бо.тее частое развитие ИМ, инсульта, окклюзии периферических сосудов у лиц, страдающих СЛ. Несколько особняком в ряду поздних осложнений СД стоит диабетиче¬ ская полинейропатия (ДПИ)— поражение центральной и/или перифери¬ ческой нервной системы. Это осложнение лишь отчасти можно связать с раз¬ витием микроангиопаши и поражением .мелких сосудов, питающих нервные волокна {vasa пепюгит). Гепез этого специфического осложнения СД обуслов¬ лен биохттмическими нарушениями, связанными с длительным воздействием гипергликемии па нервные волокна и будет более подробно рассмотрен в со¬ ответствующей главе. Факторы риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений Суі можно подразделить па 2 группы; спсттифическис для СД и общие для всей популяции (табл. 1.1). Таблица 1.1 Факторы риска развития сосудистых осложнений СД Снсцифичсские для СД I Гішері .,іикемші (НЬА,^ > 7%) I Длите./! ьность СД і Гииериисулииемин (для СД 2) ■ ИР (ДЛЯСД2) Общие для поиуляцш I .Артериа.м1>ная гипертетг.чия (у\Д > 130/80 мм рг. тт.) : Дислипилсмия ! Во.чрнс г Курение Ожирение і Наследственная отягощен нс>сть Б результате проведения крупных клинических исследовапитх были раз¬ работаны специальные ка.ч.ъкуляторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений д-тя поп^отяции в целом и д.'1я больных СД в частности. 3 ак, наибо¬ лее популярными являются калькуляторы риска осложнений, базирутошиеся на данных Фрамипгсмското исследования и исследования UKPDS (табл. 1.2).
Глава 1. Классификация оаюжнсний сахарного диабета 23 Таблица 1.2 Факторы, учитываемые в калькуляторах риска Фрамингемское нгслелование Возраст Пат Курение ‘' Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) Систолическое АД Общий хатестерин ХЛПВП* Наличие диабета UKPDS Возраст Пол Курение Систолическое АД Общий холестерин ХЛПВП* НЬА„ Длительность СД Фибри.гтяцня предсердий Этническая фуппа * Хатестерин липопротсинов высокой атотности. В результате использования этих калькуляторов рассчитываются риски раз¬ вития сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет, среди которых различают низкий риск (до 15%), средний риск (от 15 до 30%) и высокий риск (более 30%). Всемирная организация злрав(юхранення (ВОЗ) в 2007 г. предложила оце¬ нивать риск ра:шнтия сердечно-сосудистых осложнений с использованием оце¬ ночных таблиц, учитывающих вшраст, уровень артериального дааіения (.АД), .холестерина крови, курение, наличие или отсутствие СД (рис. 1.1 и 1.2). В этих таблицах цвето.м зашифрован больший шти меньший риск развития сердечно¬ сосудистых осложнений в течение ближайших 10 лет. Отчетливо видно, что при равных факторах риска но возрасту, уровню АД, холестерина, а также ку¬ рению, больные СД имеют в 2-3 раза больший риск развития осложнений, чем лица без СД. Мужчины Не курящие Курящие ОХ/ХЛВП 45678 45678 180/105 160/95 140/85 120/75 180/105 160/95 140/85 120/75 180/105 160/95 140/85 120/75 Возраст 70 лет Возраст 60 лет Возраст 50 лет Женщины Не курящие Курящие ОХ/ХЛВП 45678 45678 |^а >20% 15-20% 10-15% 5-10% 2,5-5% <2.5% Рис. 1.1. Частота сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет для лиц без диабета (ВОЗ, 2007)
24 Сахарный диабет: острые н хронические осложнения Ж Мужчины Не курящие Курящие ОХ/ХСЛПВП 45678 45678 180/105 160/95 140/85 120/75 180/105 160/95 140/85 120/75 180/105 160/95 140/85 120/75 Возраст 70 лет Возраст 60 лет Возраст 50 лет Женщины Не курящие Курящие ОХ/ХС ЛПВП 45678 45678 >20% 15-20% 10-15% 5-10% 2,5-5% <2,5% Ґ \ ^ Рис. 1.2. Частота сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет для л иц с СД (ВОЗ, 2007) ’ Учитывая столь драматичную статистику, первоочередной задачей ученых всех стран мира, занимающихся проблемами СД, является раз{)аботка пре¬ вентивной тактики лечения, не допускающей развития инвалидизирующих осложнений СД. ЛИТЕРАТУРА Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабстологию: Руководство для врачей. — М.: Берег, 1998. - 200 с. World Health Organization. Prevention of cardiovascular disease: pocket guidelines for asses¬ sment and management of cardiovascular risk (WHO/ISH cardiovascular risk prediction charts). — Geneva, 2007. Fowler MJ. iMicrovascular and Macrovascular Complications of Diabetes // Clin. Diabetes — 2008. - Vol. 26. - № 2. - P. 77-82.
Глава і / ОСТРЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА Е.Г. Старостина у 2Л. ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ И КЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА Эпидемиология. Диабетический кетоацидоз (ДКА) -- острая диабетическая декомпенсация обмена веществ, характеризующаяся абсолютной или относи¬ тельной инсулиновой недостаточностью и проявляющаяся резким повыщени- ем уровня глюкозы (> 13,9 ммоль/л) П кетоновых тел в крови (> 5 MNfоль/л), появлением их в моче (ацетонурией > -ь-ь) и развитием метаболического аци¬ доза (pH < 7,3), с различной степенью нар>чиения сознания или без нес, требу¬ ющая .экстренной госпитализации больного. Частота ДКЛ в развитых странах составляет 0,000085-0,0046 случаев/ больного в год (без разделения на СД 1 и СД 2) и 0,01-0,05 случаев/больного в год при СД 1. Но нашим данным, в 1990- 2001 гг. у российских больных СД 1 частота ДКА составляла 0,2, при СД 2 — 0,07 случаев на больного в год, а у об¬ ученных больных СД 1, при условии использования интенсифицированной инсулинотерапни, самоконтроля обмена веществ и самостояте.'іьной адаптации дозы инсулина, этот показатель уменьшается практически до нуля. Таким об¬ разом, диабетические комы (ДК) отнюдь не являются неотъемлемым спутни¬ ком СД при надлежащем обучении больных. Средняя летальность при ДКА остается достаточно высокой: 2-5% в стра¬ нах Европы и в США и, но нсмногочисленны.м данным, 7-19% — в России. Риск летального исхода повышается в старческом возрасте, при наличии выраженной артериальной гипотонии, глубокого нарушения сознания, ре¬ спираторного дистресс-синдро.ма взрос.тых (РДСВ) и тяжелых заболеваний, способствовавших развитию ДКА. при исходно высоком уровне гликемии, мочевины и осмолярности, низком уровне бикарбоната и рП сыворотки. Показано, что в большинстве случаев ДКЛ с летальными исходами имели
26 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения место ошибочные действия пациентов, медицинского персонала первичного звена и стационара. Этиологая и патогенез, Пршішіа ДКА — абсолютная (СД 1) или выражен¬ ная относите.дьная (СД 2) инсулиновая недостаточность. Предрасполашюптими факторами являются состояния с резким повышением концентрации контрин- сулярных («стрессовых») гормонов — сопх'^тствующие и интеркуррентные забо¬ левания (особенно острые воспсшительные процессы и инфскциоіішзіе болезни), онератнш, травмы, применение нренаратов-апташнистов ішсуліша (глюкокорги- коидов, диуретиков, половых гормонов) и препаратов, провоцируютцнх шісули- норозистеитность (например, атипичных нейролептиков), бере.мениость, а также истощение секреции инсулина при длительно текутцсм СД 2 и панкреатэкто- мия у лиц, ранее не страдавших СД. Однако основной фактор, способствующий развитию ДКА, — нсправи.'іьное поведение больных: пропуск или самовольная отмена инъекций инсулина (примерно 30% больных СД 1, в том числе с суи- цидщ'іьньїми намеренияшт или при увлечении «пеградитнюнными» методами лечения СД), недостаточный самоконтроль, незнание или невыполнение правил самостоятельного повышения дозы инсулина при интеркуррептных заболевани¬ ях Ю1РТ приеме дополнительного количества углеводов, введение иросроченно- го или неправильно хранившегося ннсуліша, неправильная те.хника инъекций или недостаточный контроль за исправностью шприц-ручки. Особую группу составляют больные с повторными ДКА, которые вызваны именно пропуском инъекций: чаще это молодые пациентки с СД 1, имеющие серьезные психо.яоги- чсские иробле.мы или психические расстройства (подробнее см. гл. 17 «Сахар¬ ный диабет и психические расстройства» в кн.: С’ахариый диабет: диаі ностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 2011). Не .меньшее значение моїут иметь и врачебные отнибки, панример. несвоевременная диагностика впервые выявленного СД 1, про.медление с назначение.м инсулина при длительно текущем СД 2 и уменьшение его дозы или отмена при снижении у больного аппетита, возникновении тошноты и рвоты. Инсулиновая недостаточность в ряде случаев ДКЛ сочетается с инсулиио- резистснтпостью, которая возникает или усщ'іивается вследствие гнперпро- дукции коптринсулярных гормонов, стимулирующих катаболизм. Наиболее значи.мый вклад в развитие ДКЛ вносит глюкагон. У здорового человека без инсулиновой недостаточности процессы распада гликогена до глюкозы (глико- гсполиза) и синтеза глюкозы из предшественников (глюконеогспеза) в печени не превышают определенного фонового уровня, в условиях инсулиновой не¬ достаточности глюкагон стимулирует глпкогснолиз и 1 люконсогепез в печени и почках, а поглощение глюкозы печенью, мышцами и жировой тканью в от¬ сутствие инсулина резко снижается. Следствием всех этих процессов явля¬ ется выраженная гипергликемия (рис. 2.1), которая окончательно подавляет остаточную секрецию инсулина. Гипергликемия нарастает и из-за повышения сывороточных концентраций друптх контриисулярных гормонов — кортизола, адреналина и соматотропного гормона (СТГ), также усиливающих продукцию
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета 27 ГЛЮКОЗЫ печенью, в количественном отношении именно усиление продукции глюкозы печенью представляет собой основное звено патогенеза гинергликс- мии при ДКА. При недостатке инсулина усиливается катаболизм белков ор¬ ганизма: образующиеся аминокислоты вютючаются в глюконсогенез в печени, усиливая гипергликемию. Распад лігпидов в жировой ткани, таюке вызванный инсулиновой недостаточностью и действием контриисулярных гормонов, резко увеличивает концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в крови. СЖК используются клетками как энергетический субстрат вместо глюкозы, кото¬ рая при отсутствии инсулина в достаточном количество в клетки не попадает. Кроме того, происходит массивное поступление СЖК в печень и накопление побочных продуктов их распада — кетоновых тел (ацетона, ацетоуксусной и |3- оксимасляной кислот). Скорость их образования намного превышает скорость ути.тизацш1 и выведения с мочой, вследствие чего концентрация кетоновых тел в крови увеличивается. Лцетоуксусная и (3-оксимасляная кислоты диссо¬ циируют с образованием свободных ионов водорода; после истощения буфер¬ ного ]х;зерва кислотно-щелочное равновесие нарушается, возникает метаболи- ческиіі ацидоз. Таким образом, глюкопеоіенез (его следствие — гипергликемия) и кетоте- нез (его следствие — кетоацидоз) являются результатами действия глюкагона V. Рис. 2.1. Декомпенсация обмена веществ при абсолютной инсулиновой | недостаточности /
28 Сахартіьій диабет: острые и хронические осложнения В печени, которое разблокируется при инсулиновой недостаточности. Иными словами, исходной причиноіі образования кетоновых тел при ДКА служит не¬ достаток инсулина, ведущиіі к усиленному липоли.зу в собственных жировых депо. Жиры, получаемые с пищей, в усіі.»іенин кетогснсза не участвуют — етде один факт, указывающий на отсутствие связи ДКА с нарущеиие.м диегы. Избыток глюкозы, стимулируя осмотический диурез, вызывает опас¬ ную для жизни дегидратацию. Дефитіит воды может составлять от 5 до 12 л (всрсднс.м 100 мл/кг .массы тела, или до 20-25% общего количества воды в организме). Дегидратация ведет к гиповоле.мической недостаточности крово¬ обращения с коллапсом, гипоперфузией и гипоксией центральной нервной системы (ЦНС) и нериферігчегких тканей, в том числе почек. Возникающее в результате снижение клубочковой фильтрации еще больше увеличивает ги¬ пергликемию и концентрацию кетоновых тел, способствует повышению уров¬ ня креатннина и мочевины (пререна-чьная, или гипоперфузионная, почечная недостаточность). Гиповолемия и гипоксия усугубляются ацидозом, который оказывает отрицательное инотроііное действие на миокард, вызывает перифе¬ рическую вазодилатацию с усилением артерна.тыюй гиіюіензпн и повышает риск желудочковых аритмий. Для по,ддержання объема циркулирующей плаз¬ мы компенсаторно увеличивается секреция катехола.минов н альдостсрона, что ведет к задержке натрия и способствует выведению ка-тия с мочой. В конечном итоге недостаточность кровообращения приводит к peзкo^тy падению кровото¬ ка в почках, что сопровождается падением диуреза и терминальным бысгрым подъемом концентрации глюкозы и кетоновых тел в крови. Потеря сознания при ДКА обусловлена внлтриктеточпой леїидратацией. ацидозом и пнюкспеи головного мозга. Гнпокалиемня — важный компонент метаболшісскісх нарушений нрн ДКЛ. Помимо потери калия с .мочой (осмотггческнй диурез, выведение ка-1иевых со¬ лей кетокислот, вторичный 1 инеральдостсронизм), низкая концентрация калия в клетках при ДКА обусловлена ^еныпснисм активности КауК^-ЛТФазы в условиях дефицита инсулина, а также ацидозом, при котором ндет обмен ио¬ нов K' па вн\лрию1еточные ионы Н'. Если выведение К" с .мочой недостаточно (почечная недостаточность), может иметь место нормо- или гипоркалиемия. Иногда даже при отсутствии почечной недостаточности исходные уровни ка¬ лия .моїут быть повышенными вследствие выхода калия из клеток в условиях инсулиновой недостаточности, что не .мешает быстрому развитию гиіюісалие- мии на фоне введения инсулина. Дефицит калия может нар>чпать сердечную проводимость, вызывает слабость межреберных мышц с птпоксией и асфикси¬ ей. атонию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При ДК.А средний дефицит калия в органнз.мс составляет 3-5, натрия — 7-10, х.торидов — 3-5, каїьция — 1-2, (|юсфатов — 5-7, магния — 1-2 мэкв/кг массы тела. Клиническая картина. ДК.А развивается, как правіьто, в течение несколь¬ ких дней (реже — .менее че.м за cj'tkh), на протяжении которых нарастают симптомы инсулиновой недостаточности и дегидратации (полиурия, с>чсость
29 Глава 2. Острые осложнения сахарною диабета кожи и слизистых оболочек, жажда, снижение массы тела, слабость). Затем к ним присоединяются симптомы кетоза и ацидоза — появляются запах ацето¬ на изо рта, тошнота, рвота (нередко — тина кофейной п'щи из-за геморратче- скош гастрита), ип'мнос и глубокое ацидотпческое дыхание (Куссмауля). При фнзикальном обследовании выявляются признаки обезвоживания — сниже¬ ние т>фгора кожи и глазных яблок, а также снижение АД. Нередко отмечается так называемый дліабетический псевдоперитонит, симулирующий симптомы острого живота: боли в животе, напряжение и болезненность брюшной с генки, уменьшение периста-льтики. Эти симптомы вызваны в основном раздражаю¬ щим действием кетоновых тел па ЖКТ и дсгидратапией брюшины, отчасти и пщока-тис.мией. Угнетение ЦНС вначале проявляется раздражительностью и головной болью, зате.м возникает затор.моженность, вялость, сонливость, со¬ стояние огллшспности, которое постепенно нарастает до сопора (преко.мы) и комы. Диагностика. ДК.Л яв.іястся показанием к экстренной госпигапизании. На догоспитатьно.м этапе или в приемном отделении проводится экспресс-анатиз гликемии и опредслентіе кетоновых тел в моче ио тест-полоскам; при ан^фии для диагностики кетоза .можно использовать сыворотку; каплю неразведенпой сыворотки помещают на тест-полоску для определения ацетона в моче). В отделении реани.мации и интенсивной терапии (ОРПТ) лабораторный контроль и мониторинг жизненно важных показателей проводятся по схе.ме: 1) экспресс-анатнз глюкозы крови — 1 раз в час до снижения глике.мии до 13-11 м.моль/л, затем 1 раз в 3 ч; 2) анализ .мочи на ацетон (при возможно¬ сти — кетоновые тела в сыворотке, при налнчіти кето.метра — р-гидроксимас- ляпая кислота) — 2 раза в слп-ки в первые 2 сут, затем 1 раз в сутки; 3) общин ана^итз крови и мочи — исходно, затем 1 раз в 2--3 сут; 4) натрий, калий в плаз- .мс — 2 раза в сутки’; 5) фосфор — только у больных с недостаточностью пита¬ ния и страдающих хроническим алкоголизмом; 6) остаточный азот, мочевина, креатинші, хлориды сыворотки — исходно, затем 1 раз в 3 сут; 7) гематокрит, газоаиализ и pH крови — 1-2 раза в сутки до нормализации кислотно-щелоч¬ ного состояния (КЩС). Проводится обязательный почасовой контроль диуре¬ за (постоянньш мочевой катетер) до устранения дегидратации или до восста¬ новления сознания II произвольного мочеиспускания и контроль центрального венозного давления (ЦВД), мониторинг .АД, пульса и те.мпературы тела (или измерение не реже, чем каждые 2 ч), мониторинг ЭКГ (или регистрация ЭКГ не реже I раза в cv'tkm), при подозрении на инфекцию — соответствующие до¬ полнительные обследования. Лабораторные и клинические характеристики ДК.А и гииеросмолярного гипсргликемическою состояния (ГГС) приведены в табл. 2.1. ’ Для более точной оценки концентрации натрия при.чсияют расчет так называемого скорректированного уровня натрия: скорректированный Na" = измеренный + 1,6 (глю¬ коза — 5,5);5,j.
зо Сахарный диабет; острые и хронические осложнения Дифференциальный диаіноз ДКА проводится с ГГС, с «голодным» кетоуом (см. далее), с алкогольным кетоацидозом, а также с другими видами метаболи¬ ческого ацидоза с большой анионной разницей (лактат-ацидозом, отравлением салицилатамн, метаполом, .этиловы.м спиртом, пара,льдеіидом). Диагностические критерии ДКА и ГГС Таблица 2.1 Піжааатс,чи Гликемия, ммоль/л pH артериальной крови Бикарбонат гы воротки, мэкв/л Кетоновые тела в моче легкий > 13 умереимын тяжелый: 7,25-7,30 1.5 18 > 13 7,0-7,24 10-15 ++ > 13 <7.0 < 10 >30 >7,3 > 15 +++ ; Норма / слабо + Kinоновые тела в сыворотке Эффективная ос.молярностъ СІЛ воротки, мосмоль/л* Анионная разница** Нарутпение сознания тт tTt і Норма /слабо Т Вариабельна И) Огсутствует Вариабельна Вариабельна > 12 12 Отсугствуст I Ступор/кома >320 < 12 ИЛІЇ СОНЛИ¬ ВОСТІ. Ступор/кома * Расчет аффект и кной осмолярности 2 х (м;окв/л) + глютза (ммоль/л). Норма 285- 295 мосмоль/л. ** Расчет анионной разницы; (Na") — (С1‘) + (HCO, ), мэкв/л- При ДКу\ практически всегда наблюдается стрессовый ней грофильный лей¬ коцитоз, далеко не во всех слу^гаях свидетельствующий об инфекции, — о ней следует думать литтп> при лейкоцитозе более 15 X 10^/л. Напротив, температ\фа тела при ДКА, даже на фоне иііфскционно-восііа,тительного процесса, может быть норміїльиой или сниженной, что связано с ацидозом, периферической ва- зоди.татацией и артериальной гипотензией. Другие лабораторные нарушения при ДКЛ, важные в плане дифференци¬ альной диагностики, включают повышение креатинина и мочевой синдром (если они вызваны исключительно недостаточным почечным кровотоком вследствие дегидратации, то они довольно быстро, за 2-3 для, нормализуют¬ ся па фоне введения жидкости), транзиторпос повьгаїение печеночных транс- амипаз п креатинфосфокиназьт (КФК), вызванное распадом белков в условиях инсулиновой недостаточности, умеренное повышение а.милазы в отсутствие панкреатита. Все эти нарушения обратимы при проведении адкеватпой тера¬ пии ДКА. Лечение. 1 срапия ДКА складывается из пяти важнейших компонен¬ тов — инсулииотсрапии, реі идратации, коррекции электролитных нарушений, устранения ацидоза, а также лечения .заболеваний, которые могли спровошфо-
3) 1 лапа 2. Острые осложнения сахарного диабета вать ДКА. На догосииталыю.м этапе сразу же необходимо начать внутривенно (в/в) инфузию 0,9% NaCl со скоростью около 1 л/ч и внутримышечно (в/м) ввести 20 ЕД инсулина короткого действия (ИКД). Лечение ДКЛ проводит¬ ся в ОРИТ. Пациентов с начатьной стадией ДКЛ при сохраненном сознании, отсутствии тяжелой сопутствующей патологии или осложнений ДКА можно вести в эндокринологическом шш терапевтическом отделении, если персонал последнего владеет методами диагностики и лечения неотложных состояний при СД. Заместительная инсулинотерапия — единственный вид этиологического лечения ДКА, направ.'1енный на прерывание тяжелых катаболических процес¬ сов, вызванных инсулиновой недостаточностью. Чтобы достичь оптима/Зьно- го уровня инсулина в сыворотке (50-100 .мкНД/мл), требуется непрерывная инфузия ИКД 4 -ЮЕД/ч (в среднем 6 ЕД/ч). Инсулинотерапия сиснользо- вание.м таких дозировок называется релшмом «малых доз», она эффективно подавляет липолиз и кетогенсз, способствует синтезу г.ликогена и тормозит продукцию глюкозы печенью, тем ca.MbiiVf устраняя главные звенья патогенеза ДКА. Инсулинотерапия в режиме малых доз характеризуется значительно луч¬ шей управляемостью гликемии и меньшим риском осложнений, чем в режиме больших доз. в стационаре инсулинотерапия ДКЛ проводится в виде непрерывной в/в иифузии. Вначд'їе в/в болюсно (мед.-іенно) вводят ИКД в нагрузочной дозе 0,15 ЕД/кг, т.е. в среднем 10-12 ЕД, после чего переходят на введение мето¬ дом непрерывной инфузии с помощью перфузора (ипфузомата) со скоростью 5-8 ЕД/ч (или 0.1 ЕД/кг/ч). Для предотвращения адсорбции инсулина на пла¬ стике в раствор добавляют сывороточный альбумин человека. Инфузиоппую смесь готовят так; к 50 ЕД ИКД добавляют 2 м;і 20% альбумина или 1 мл крови пациента и доводят общий объе.м до 50 мл 0,9% NaCl. Если инфузомата пет, возможен второй вариант в/в инсулинотсрании. Иифузионную смесь готовят из расчета 100 ЕД ИКД/100 .мл 0,9% NaCl (рас¬ четная концентрация 1 ЕД/мл) и вводят с скоростью 0,1 мл/кг/ч. Однако при таком подходе точно учесть и корректировать дозу введенного ипсу.яипа невоз¬ можно из-за сорбции существенной его части (8-50% дозы). Если же готовить смесь с заведомо избыточным содержание.м инсулина, то в .яюбо.м случае про¬ цент сорбции в конкретном случае непредсказуем. Как уже отмечалось, для борьбы с сорбцией в инфузионпый раствор лучше добавить белок (4 мл 20% альбумина или 2 .мл крови пациента па каждые 100 мл) или предварительно пропустить через инфузиоппую систему 20 мл раствора с концентрацией инсу¬ лина 1 ЕД/мл, при этом сорбция минимизируется. Но это доказано только для указанной концентрации инсулина в смеси и только для ипфузиопных пакетов и систем из полипропилена, но не для стею'итнных флаконов. Если концен¬ трация инсулина в растворе составляет менее 0,1 ЕД/мл, то для промывания инфузионной системы необходимо пропускать более 50 мл раствора, причем эти данные пол\шспы также для пластиковых емкостей и систе.м, но не для сте-
32 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения клянньтх флаконов. В целом этот вариант в/в инсулииотсрапии имеет неудоб¬ ства; коррекция ма.’1ых доз ИКД по числу капель или миллилитров требует по¬ стоянного присутствия персонала и тщательного подсчета, мштые дозы трудно отмерить из-за слишком большой «цены деления» инфузионной емкости; без применения белка сорбция полностью не устраняется. В связи с эт им, при отсутствии инфз>'30мата мы предпочитаем третий ва¬ риант в/в инсулииотсрапии; ИКД вводим 1 раз в час в/в болюсно, очень мед¬ ленно, шприцем, в «резинку» инфузионной системы. Для удобства введения нужную разовую дозу ИКД (например, 6 ЕД) набирают в шприц на 2 мл и до¬ бирают до 2 мл 0,9% NaCl. При .этом объе.м вводимой смеси увеличивается, что позволяет ввести инсулин медленно — за 2-3 мин. Несмотря на короткий период полувыведеция ИКД, его сахароснижающес действие продолжается до 1 ч, что делает возможным болюсное введение 1 раз в час (более подробно см. Потемкин В.В., Старостина Е.Г. «Руководство по неотложной эндокрино¬ логии»). Некоторые авторы рекомендуют в/м введение ИКД в дозе 6 ЕД ежечасно; доказательств, что такой подход но эффективности равен в/в введению, нет. ДКА, как правило, сопровождается нарушением микроциркуляции, которая затрудняет всасывание внутримышечно (и тем более — подкожно [и/к]) вве¬ денного инсулина. Кроме того, сделать внлтримышечную инъекцию короткой иглой, встроенной в инсулиновый шпрцц, зачастую невозможно, не говоря о том, что 24 инъекцгш инсулина в сутки обременительны д,'ія пациента и пер- сона.та, поэтому при лечении ДКА мы рекомендуем в/в введение инсулина, а в/м или п/к применяем лишь при легкой стадии ДКА, когда пациент по тя¬ жести состояния не нуж,тается в пребывании в ОРИТ. Дозу ИКД корректируют в зависимости от актуальных значений глике¬ мии, которую необходимо измерять ежечасно. Если в первые 2-3 ч гликемия не снижается, а скорость реі'идрататіии вполне адекватна, то следующую до.зу инсулина удваивают. Гликемию нельзя снижать быстрее, чем на 5,5 мчоль/л/ч. Более быстрое сс снижение создает обратный ос.мотический фадиент между внутри- и внеклеточным пространством и приводит к развитию синдрома осмо¬ тического дисбаланса с отеками, в частности, с отеком мозга. По этой причи¬ не, если скорость снижения гликемии приблизилась к 5 ммоль/л, следующую дозу инсулина снижают вдвое. Если же темп снижения гликемии превысил .5 ммоль/л/ч, следующее введение инсулина пропускают, продолжая контро¬ лировать уровень глюкозы в крови. Если же гликемия снижается медленнее, чем па 3-4 м.\10,ть/л/ч, это может указывать на недостаточную гидратацию или недостаточную функцию почек, поэтому в таких случаях необходимо повторно оценить состояние гидратации/объема циркулирующей крови (ОЦК) и уро¬ вень креатинина. В 1 -е слпгки целесообразно сшгжать гликемию не более чем до 13 ммоль/л. После достижения этого уровня начинают иифузию 5-10% глюкозы, вводя по 3-4 ЕД ИКД в/в в «резинку» на каждые 20 г глюкозы (200 мл 10% или 400 мл
33 Глава 2. Острые осложнения сахарною диабета 5% глюкозы). Введение ишкозы не является методом лечения ДКА как тако- BOi'o. Его начинают в целях профилактики гипогликемии и для поддержания ос.молярностн, но только тогда, когда инсулиновая недостаточность практиче¬ ски устранена, а больной еще не может принимать пищу. После восстановления сознания не следует несколько дней продолжать в/в ннсулинотерапию. При улучшении состояния, стабилизации АД и поддержа¬ нии гликемии на уровне не более 11-12 ммоль/л и рП > 7,3 .можно перейти на п/к введение ИКД, вначіиіе дробно по 10-14 ЕД каждые 4 ч, корректируя лозу в зависимости от глике.мии. В/н введение ИКД продолжают еще 1-2 ч по¬ сле первой п/к инъекции, чтобы не допустить перерыва в действии инсулина. В первый же день подкожной терапии можно одновременно назначить инсу¬ лин продленного действия (ИПД), с начальной дозы 10-12 ЕД 2 раза в сутки. Небольшая ацетонурия может сохраняться еще 2-3 дня и при хороших пока¬ зателях углеводного обмена. Регидратация. Цель регидратации в первые сутки — восполнение не ме¬ нее половины дефицита жидкости. Кроме того, адекватная гидратация спо¬ собствует снижению глике.мии, так как восстанавливает почечный крово¬ ток и даст возможность более активного выведения глюкозы с мочой. При исходно нормальном уровне натрия в сыворотке крови (< 145 мэкв/л) для рсгидратацин применяется физиологический (0,9%) раствор NaCl, при ги- псрнатриемии (> 150 мэкв/л) - 0,45% раствор NaCl (гипотонический). Ско¬ рость регидратацни составляет 1 л в 1-й час, по 500 мл — во 2-й и 3-й час, по 250 -500 мл в последующие часы. Можно использовать более медленную скорость регидратации: 2 л в первые 4 ч, еще 2 л в следующие 8 ч, в даль¬ нейшем — по 1 .т за каждые 8 ч, что быстрее восстанавливает уровень би¬ карбоната и устраняет анионную разницу, меньше повышая концептраіщи натрия и хлора в плазме. В любом случае скорость регидратации коррек¬ тируется в зависимости от ЦВД: при ЦВД < 4 мм водн. ст. — 1 л/ч, от 5 до 12 мм води. ст. - 0,5 л/ч, выше 12 .мм води. ст. — 250-300 мл/ч. Объем инфу¬ зии за час при исходной резко выраженной дегидратации может превышать часовой диурез не более че.м на 500-1000 мл. Общее количество жртдкости, введенное впервые 12 ч терапии, не должно превышать 10% массы тела. Если контроль ЦВД не проводится, перегрузка жидкостью может привести к развитию отека легких. Если исполь.зустся гипотонический раствор (при гипсрпатрисмии), он вводится в меньшем объеме — примерно 4-14 мл/кт/ч. При гиповолеми- ческо.м шоке (систолическое АД стойко ниже 80 М.М рт. ст. или цвд менее 4 см водн. ст.), когда введение 0,9% NaCl недостаточно для нормализации .АД и восстановления тканевой перфузии, показано введение коллоидов (декстра- на, желатина). У детей и подростков, имеющих повышенный риск отека мозга в ходе лече¬ ния ДКА, регидратацию рекомендуется проводить со скоростью 10-20 м.т/кт в 1-й час и НС превышать 50 мл/кг в первые 4 ч терапии.
34 Сахаршіїй диабет: острые и хронические осложнения Коррекция электролитньа' нарушений. По морс введения инсулина, ]:)сги- дрататіии и снижения гликемии, кдтий в больших количествах будет поступать в клетку вместе с глюкозой и в обмен иа ионы водорода, а также продолжать выводиться с мочой. Суммарный дефицит калия в органи.змс может составлять от 25 до 75 т. Выраженного падения кгиня в ходе терапии (обычно через 3-4 ч после начала нормализации pH) можно ожидать даже в том случае, если он исходно бы.я в пределах нормы. Тенденіщя к гииокалисмии усилттваст иисули- порезистентность и гипергликемию. При пормокалисмии уже с самого начала иисулинотсрапии начинают непрерывную инфузию катия, стремясь к целевым значениям от 4 до 5 ммоль/л (табл. 2.2), но не более 15-20 т калия в сутки. При.мерно у 4-10% пациентов с ДКА исходно имеется гипокалиемия; в .этих случаях лечение начинают с введения калия, а ннсулинотерапию отюіадьтвают до повышения калия минимум до 3,3 .мэкв/л. Лабораторно подіверждсппая гипокалиемия является показанием к осторожному введению калия даже ирп натичии олиго- и анурии. Потребность в калии зависит от уровня pH. Если уровень К"" неизвестен, введение калия начинают не позднее, че.м через 2 ч по¬ сле начата инсулииотсрапии (или при инфузии 2-го литра жидкости), под кон¬ тролем ЭКГ и диуреза. Таблица 2.2 Скорость введения препаратов калия при диабетическом кетоацидозе ' К" плазмы, мзкв/л при pH < 7,1 Скоросіь введения при pH > 7,1 КСІ (г/ч)* 1 ‘ без учета рН,‘Округленно ! <3 3 1 2,5 1 3 3 ;Г9 2.5 1 2,0 Т 2 4-4,9 - ! 2,0 ; 1,2 1,5 1 5-5.9 ' 1 0.8 ^ 1.0 1 Преиарапл гсалпя не внолітть * В 100 м;і 4% раствора КСІ содержится 1 г хлорида качия. Введение фосфатов нецелесообразно, так как не улучшает результаты лече¬ ния ДКЛ. Фосфат калия в кошічествс 20-30 .мэкв/л инфузии назначают .лишь при резко выраженной гипофосфатсмии, анемии, выраженной сердечноіі или дыхательной недостаточностью; при введении фосфатов необходимо контро¬ лировать уровень кальция в крови (риск типокатьциемии). Коррекция уровня магния не входит в рекомендации по лечению ДКА. Устранение ацидоза. Метаболический ацидоз развивается из-за уси.лснного поступления кетоновых те.л в кровь вследствие инсулиновой недостаточности, поэтому этиологическим лечением данного вида ацидоза является .замести¬ тельная инсулинотерапия (вначале — без, а затем вместе с глюкозой). Адек¬ ватная инсулинотерапия подавляет кетогснез, поэтому в большинстве случа¬ ев устраняет ацидоз. Активная ретдратация также способствует коррекшпі
35 Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета метаоолического ацидоза благодаря нормализации системной и регионарной гемодинамики, и том числе почечного кровотока. Даже при наличии выраженного ацидоза крови в ЦНС длительное вре.мя сохраняется близкий к іюр.ма^іьному pH и концентрация бикарбоната, а уров¬ ни кетоновых тел и глюкозы в ликворе значительно ниже, чем в плазме. Вве¬ дение п(едочей может вызвать неблагоприятные эффекты в виде уст.лепия ги- покгьтиемии, нарастания внутриклеточного ацидоза (хотя pH крови при этом повышается), гипокальциемии, замедления купирования кетоза, нарушения кривой диссоциации окснгемоглобина с последующей гипоксией, артериаль¬ ной ГИПОТОІШИ (отрицательное инотропнос действие па миокард и снижение чувствительностії сосудов к катехоламинам), парадоксгиыюго ацидоза ликво- ра, который молсет способствовать отеку мозга. Парадоксальный ацидоз ликво- ра развивается вследствие того, что введение бикарбоната ведет к увеличению рСОз крови. СО, проникает через гематоэнцефаличсский барьер легче, чем би¬ карбонат, повышая концентрации fTjCOj в ликворе. Показано, что введение бикарбоната натрия не снижает смертность боль¬ ных ДКА. Вот почему показания к его применению при ДКА значительно сужены. Рутинное использование соды категорически не рекомендуется. Не можно вводить лишь под контролем газового состава крови, уровней калия и натрия и только при pH крови менее 7,0 рт/или уровне стандартного бикарбоната менее 5 ммоль/л, особенно если одновременно имеет место сосудистый коллапс или угрожающая жизни гиперкалиемия. При pH 6,9-7,0 вводится 4 г бикарбоната натрия (200 NLT 2% раствора в/в медленно за 1 ч), при более низком pH вво¬ дится 8 г бикарбоната (400 мл 2% раствора за 2 ч). При проведении терапии бикарбонатом уровень pH и калия следует определять каждые 2 ч, при необхо¬ димости (pH < 7,0) введение повторяют. Если уровень калия ниже 5,5 мэкв/л, го па каждые 4 г вводимого бикарбоната натрия следует дополнительно до¬ бавлять 0,75-1 г КСЛ. Докадательств клинической эффективности п целесообразности введения триса.міїна при ДКА пока не получено; бо.пьшинство современных авторов счи¬ тают, что применять его, как и бикарбонат, можно лишь при тяжелом ацидозе (рП <7,1). Если же определить показатели КГЦС не представляется возмож¬ ным, то риск введения любых тцелочей «вслепую» намного превышает потен¬ циальную пользу. Назначать больным раствор питьевой соды ни перорадыю, ни ректально также нецелесообразно; необходимости нить щелочную мине¬ ральную воду пет. Если нет показаний к парентеральному введению жидкости, то больной может пить обычную воду и несладкий чай. Неспецифические интенсивные мероприятия при ДКА вю'шчают: 1) обесие- ченис достаточной дыхательной функции; при рО, ниже 11 кПа (80 мм рт. ст.) - кислородотераиию; 2) при необходимости -- установку центрального венозного катетера; 3) при потере сознания — установку желудочного зонда для постоян¬ ной аспирации содержи.мого и катетера в мочевой пузырь лля точной почасовой
36 Сахарный диабет; острые и хроиичі'ские осложнения оценки водного баланса; 4) профилактику тромбоза хгалыми дозами гепарина (і лавньтм образом, у больных старческого возраста: при глубокой коме; при вы¬ раженной гипсросмолярпости — более 380 мосмоль/л); 5) сердечные средства, антибиотики. Эмпирическую антибиотикотерапию обязательно назначают при повышении температуры тела, даже если очаг инфекции не найден, так как га- псртсршія при ДКА всегда свидетельствует о натичии инфекции. Критерии разрешения ДКЛ включают гликемию ниже 11 ммоль/л и кор¬ рекцию кшс минимум двух из трех показателей КЩС — бикар5»тнат сыворотки ^ 18 мэкв/л, рП венозной крови ^ 7,3 и анионная разница < 14 .мэкв/л. По¬ сле восстановления сознания, способности глотать, при отсутствии тошно¬ ты и рвоты показано дробное щадящее пит ание с достаточным количеством углеводов и умеренным количеством белка (каши, картофельное пюре, х.де6, бульон, омлет, разведенные соки без сахара), с дополнительны.м и/к введени¬ ем ИКД по 4- 8 ЕД па прием нищи. Через 1-2 сут после начата приема пищи больной может быть переведен на обычное питание. Резкое ограничение или исключение жиров, а также гипокаторийнос питание нецелесообразно. 2,2. ГИПЕРОСМОЛЯРНОЕ ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Эпидемиология, ггс — это острая метаболическая декомпенсация СД, харак- териз>чощаяся отсутствием кетоза и ацидоза, резко выраженной і иперглттксми- ' ей (как правїшо, выше 35 ммоль/л, возможно до 55,5 ммоль/л и более), высокой ос.молярностью плазмы и резко вьіраженноіі дспідратацией. Оно встречается примерно в 6-10 раз реже, чем ДКА. Большинство больных с ГГС — старшего возраста, причем чаще всего с СД 2. При позднем начате терапии летатыюсть при ггс выше, чем при ДКА, и достигает 12-15%, при позднс^м начате лече¬ ния — до 58-60%. Этиология и патогенез. Основными факторами риска ГГС являются по¬ жилой возраст, женский пол, острые инфекционные заболевания и, примерно в 20-33?^, впервые выявленный СД. Пусковыми факторами служат состоя¬ ния, характеризующиеся обезвоживанием и инсулиновой недостаточностью: инфекционные, особенно с высокой лихорадкой, рвотой и диареей, такие, как ИМ, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), острый палтсреагит, ктттттечная непроходимость, мезеитериатьный тромбоз, инсульт, массивные кровотечения, обширные ожоги, почечная недостаточность, некоторые эпдокринонатгти (акро- мсгатня, тиреотоксикоз, гиперкортизолизм), а также перитонеальный диализ, хирургические в.меша гельства, травмы и физические воздействия — например, теїиювой удар или переохлаждение, а также прием больших доз р-адрснобло- каторов, блокаторов кальциевых каналов (БКК), диуретиков, диазоксида, им- му носу прессантов, фснитоина, аналогов соматосгатина (октреотнд), симпато- мнметиков и особенно стероидов. Немадое значение имеют неправильные .ме¬ дицинские рекомендации по ограничению потребления жидкости при жажде.
Глапа 2. Острые осложнения сахарного диабета Патогенез ГГС до конца неясен. Возможно, в условиях относительной ин¬ сулиновой недостаточности секреции инсу.дина еще хватает, чтобы подавить липолиз в жировой и мышечной ткани и, следовательно, образование кето¬ новых тел, но недостаточно, чтобы подавить нродуктцгю глюкозы печенью. По этой причине разблокированные глюконеотенез и гликоі енолиз приводят к выраженной гипергликемии без ацидоза и кетоза. Еще одно возможное объ¬ яснение сочетания высокой гликемии и гиперосмолярпости с отсутствием ке¬ тоза и ацидоза — іииеросмолярность и вызываемая cii дегидратация сами ио себе ингибируют липолиз и кетогенез. Согласно другой гипотезе, при ГГС эн¬ догенный ипсулитт в небольшом количестве попадает в печень, в то время как на периферии, в условиях более выраженной инсулиновой недостаточности, усиливается липолиз; образующиеся в результате СЖК поступают в печень, і де при наличии инсуліша они являются субстратом для глюконеогенеза, по не превращаются в кетоновые тела. Этой піпотезе нротітворсчит тот факт, что при ГГС концентрации СЖК в крови остаются гораздо болсс низкими, чем при ДКА. Возможны и другие объяснения отсутствию кетоза в условиях гипергли- ксмии, в частности, меньшие концентрации СТГ и кортизола, иные соотноше¬ ния инсулина и 1'люкагона, однако подтвержденным можно счтттать только бо¬ лсс низкий, чем при ДКА, уровень С1Т'. Физиологические дозы СТГ обладают липолитичсскнм действием и увеличивают конттснтрации СЖК и кетоновых тел в крови, следовательно, его бо.7тсо низкие концентрации при ГГС могут от¬ части объяснять отсутствие кетоза. Гипсросмолярность связана с присутствием в крови высоко осмотических соединений, самыми важными из них являются глюкоза и натрий. Они сла¬ бо диффундируют внутрь клеток, создавая осмотический градиент с выходом жидкости из клеток, что приводит к выраженной внутриклеточной дегидрата¬ ции. Другие вещества, влияющие иа величину осмолярности, например, моче¬ вина и этанол, легко проникают через клеточные мембраны, следовательно, не так повышают осмотический фадиент. Высокая осмо.іярность плазмы и дспідра гания нрн ГГС развиваются вслед¬ ствие действия указанных выше факторов, длительного осмотшіескоіо диуреза и недостаточноі’о приема жидкости пациентом: как правило, больные старче¬ ского возраста не замечают постепенно нарастающее обезвоживание, посколь¬ ку ощущение жажды у них снижено. В силу названных причин дефицит воды в организме при 11'С больше, чем при ДКЛ • 100-200 мл/кг; соответственно, чаще встречается гииоволемнческая недостаточность кровообращения с рез¬ ким снижением тканевого кровотока, в первую очередь почечного. Уменьше¬ ние почечной перфузии, вместе с нередко исходно имсющи.мся у этих больных нарушением фушіции почек, ведет к датьнейшему повышению гипсросмоляр- ности. Гипернатриемия при ГГС обусловлена компенсаторной гипсрпродукцией альдостсрона в ответ на деїтідратацию, при этом, в отличие от ДКА, натрий не выводится вместе с кетоновыми телами. Содержание натрия повышается
38 Сахарный диабет: острые и хронические оеложнсиия И в спинномозговой жидкости, которая должна находиться в осмотическом равновесии с плазмой в условиях гипсрі'ликсмии. Ионы натрия активно вы¬ ходят из клеток мозга в ликвор, в обратном направлении увеличивается поток ионов калия. Возникающее при этом нарушение мембранного потсшдиала ней¬ ронов и резкая внутриклеточная дегидратация вместе с гипоксией сонроволсда- ются развитием психоневрологической симптоматики. Несмотря па гипсрнатриемию, .массивное выведение натрия с .мочой ведет к дефициту натрия в организме в целом, который состав.тяст 5-13 мэкв/кг. Иногда при ГГС, чаще при сверхвысокой гликемии, исходное содержание на¬ трия в сыворотке молсет быть норма-тьным или дгіжс сниженным. Оста.льпые патофизиологические изменения аналогичны таковым при ДКА. Дефицит ка¬ лия при ГГС составляет 4 б, хлоридов - 5-15, кальция — 1-2, фосфатов — 3-7, магния — 1-2 мэкв/кг. Клиническая картина. ГГС развивается медленнее, чем ДКА, :іа несколь¬ ко дней ИД1И недель и характеризуется крайней степенью обезвоживания: вы- ралсенной сухостью кожи и слизистых оболочек (но если ГГС возникает на фоне сепсиса, кожа может быть теплой и влажной), снижением тургора кожи, .мні'костью глазных яблок при пальпации. Ранним признаком дегидратации является тахикардия, позднее — артериальная ппютензия, затем недостаточ¬ ность кровообращения нарастает вплотт) до гиповолемического шока, при этом снижение кровотока в почках ведет к развитию олиго- и анурии после периода массивной полиурии. Однако если анурия сохраняется, несмотря на адекват¬ ную терапевтическую регидратацию, следует предположить іішіичие почечной недостаточности иного генеза. 'Гак же, как и при ДКА, может иметься нормо- IIДІІЖЄ гипотермия, которые не исключают наличия инфекции. Кетоновые тела не образуются, поэтому нет таких клинических признаков, как рвота (если нет других причин для нее), дыхание Куссмауля и запах ацетона в выдыхаемом во.здухе. Особенность ГГС - частое наличие полиморфной неврологической симптоматики в виде судорог, речевых нарушений, нистагма, гемианопасии, парезов и параличей, других очаговых патологических симптомов и т.д. Эта симпто.матика не укладывается в какой-либо четкий синдром, пзмеїпіива и ис¬ чезает после выведения из гипсросмолярного состояния. Нарушение со.зпа- пия достигает степени ко.мьт примерно у 10% больных и зависит от величины пшеросмолярности пла:1мы и, соответственно, гипсрнатриемии ликвора. На¬ рушение сознания может проявляться не только в виде оглушенности, сопора и комы, но и в виде делирия с психомоторным возбуждением, остры.м бредом и истинными галлюцинациями. Наличие сопора или комы при отс\пгствии яв¬ ной гиперосмолярпости (т.с. < 320 мосмоль/л) должно насторожить в отно¬ шении на-личия внутричерепной катастрофы, например, кровоизлияния. Для ГГС более, чем для ДКА, характерны нарушения свертывае.мости с развитием ДБС-синдрома, тромбозов и тромбоэмболий. Диагностика и дифференциальная диагностика. Ввиду возможности сочетанного развития ДКА и ГГС, лабораторный контроль при обоих типах
39 Глапа 2. Ocipwe осложнешія сахарного диабета КОМ проводится практически одинаково, а расчет осмолярности плазмы осу¬ ществляется в каждом случае. Кроме того, оба эти состояния, особенно при выраженной гипотонии и ппюксии, моїут осложняться лактат-ацидо.зом, рез¬ ко ухудшающим прогноз, поэтому уровень лактата в крови желательно опреде¬ лять при любой острой диабетической декомпенсации. Особое внимание при сверхвысокой гликемии следует обраідать на расчет скорректированного на¬ трия (формула - см. раздел по диагностике ДКА), так как от пего .может за¬ висеть выбор жидкости для инфузии. В связи с тс.м, что при ггс чаще, чем при ДКА, развиваї'тся ДВС-синдром, целесообразно определять протромбиповос вре.мя и активированное частичное тромбопластиновое вре.мя (АЧ'ГВ). Больных с ГГС' с.'іедуег тщате.тьно обследовать на предмет очагов инфекции, включая ЦІ ТС. придаточные пазухи носа, полос:ть рта, органы ірудной клетки, брюшноіі полости, в том числе пря.мую кишку, ночки, а также проводить поиск лимфопролиферативных заболеваний (обязательна пальпация ли.мфоузлов) и сердечно-сосудистых катастроф. При наличии неврологической снмнтома- гики показания к проведению КТ головноі о мозга остаются дискутабельны.ми; в целом, она показана при отсутствии улучшения после нескольких часов те- рапшт. Ктпнико-лабораторные днаїностическис критерии ГГС представлены в табл. 2.1. Лечение проводится восновно.м по тем же прпнципа.м, что и при ДКА, со' следующими особенностями. При уровне Na" > 16.5 мэкв/л введение солевых растворов противопоказано, регидратацию начинают с 2% глюкозы. При уров¬ не Na" 145-165 мэкв/л регилрагацню проводят 0,45% (гипотоническим) рас- творо-м NaCl. При снижении уровня Na^ < 145 мэкв/л регилрагацню продолжа¬ ют 0,9% NaCl. Начальный объем регидратацни больше, чем при ДКА: в 1-й ч вводится 1-1.5 л жидкости, в 2-й и 3-й ч — по 0,5-1 .л, затем по 300- 500 мл/ч. Скорость рсгидратапии корректируют так же, как при ДКА. Гликемию ни в коем случае не с.ггсдует снижать быстрее 5,5 ммоль/л/ч. а ос.молярность сыворотки не должна уменьшаться быстрее 10 мосмоль/л/ч. Бо.тес резкое снижение категорически противопоказано (опасность отека лег¬ ких и отека мозга). Сама по себе адекватная рсгидратацня при ГГС ведет к яв- нот’ снижению глике.мии. В связи с этим, а также с учсто.м высокой чувстви¬ тельности к инсулину при данном виде комы, в начале инфузионноіі терапии инсулин совсем не вводят или вводят в ма.тых дозах (около 2 ЕД ИІСІ/ч). Еапт через 4-5 ч от начала инфузионной терапии, после частичной регидратацни и снижения уровня Na"^ сохраняется выраженная гипсрглике.мия, переходят иа рсжи.м дозирования инсулина, рекомендованный для лечения ДКЛ. Коррекция гипокалиемии обычно требует больших количеств калия, чем при ДК.А. Введение бикарбоната не показано, так как рП при ГГС, каюправило, превышает 7,3. Исключение составляют сочетанные состояния ГГС + ДКА или развитие іщидоза при присоединении гнойно-некротических процессов, одна¬ ко и в .этих случаях значение pH крайне редко бывает .менее 7,0. Остальные мероприятия при ГГС проводятся аналогично лечению ДКА.
40 Сахарный диабет; острые и хронические осложнсітя Ошибки в диагностике и лечении ДКА и ГГС. Нередко наблюдающи¬ еся при ДКА симптомы со стороны ЖКТ, напоминающие острый живот или пищсвзао токсикоиифектгию, иногда с одновременным повышением амилазы в сыворотке или лейкоцитозом, могут привести к ошибочной госпитализации пациента с ДКА в инфекционное или хирургическое отделение. Для преду¬ преждения этой ошибки всегда, когда у больного СД появляется тошнота, или рвота, или боли в животе, нужно сразу же определить гликемию и апстонурию. Однако и сам ДКА может развиваться на фоне острой катасфофы в брюшной полости или инфекции, поэтому необходима соответствующая насторожен¬ ность. /[КА как таковой не сопровождается повышением температуры, и при І1Ш1ИЧИИ лихорадки следуег тщательно обследовать пациента для исісіючспия инфекционного или воспалительного процесса. Предположение об инфекци¬ онном или воспалительном процессе подтверждается высоким уровнем С-ре- активпого белка, который в такой ситуации более значим диагностически, чем лейкоцитоз. Неиз.меренис гликемии любому больному, находящемуся в бессознатель¬ ном состоянии, является фубой ошибкой и нередко приводні- к постановке ошибочных диагнозов «острого нарушения мозгового кровообращения», «комы неясной этиологии», в го время как у пациента имеется ДКА или І'ГС. Из других лабораторных ошибок можно отметить ложно низкие уровни натрия при наличии іюзко выраженной ігптертриглицеридсмии и ложное по¬ вышение уровни креатинина при использовании метода его определения с пи- ' кратом или методом колориметрии. Концентрации электролитов и глюкозы в плазме могут быть ложно заниженными в случае резко выраженной гииер- липидсмии, которая часто имеет место при ДКА. Повышение концентрации калия в сыворотке крови у пациентов с ДКА дшіеко не всегда свидетельствует о почечной недостаточности (см. выше). Очень грубой ошибкой является отмена или иеназначсние инсулина при ДКА у больного, который не в состоянии принимать пищу (при анорексии, тошноте, рвоте). Инсулин требуется не только для усвоения уі.'іеводов пил [И, но и для регл^ляцигг метаболизма пргі оісутствии приема пищи. Он тем более необходим при ДКА, который всегда является следствием инсулиновой недо¬ статочности. Если состояние бо.льного позволяет оставить его на п/к инсулииотсрапии (с.м. выше), то нет необходимости переводить его на так называемое дробное (5-6 раз в сутки) введение только ИКД. Следует оставить ИПД — в той же или несколько большей дозе, и в дополнение к нему вводить ИКД 4-5 раз в сутки, увеличивая дозу последнего в зависимости от гликемии, особенно существен¬ но при инфекционных заболеваниях с лихорадкоіі. Существует эмпириче¬ ское правило, которое гласит: при повышении температуры тела на каждый градус свыше 37,5 °С суточная потребность в инсулине увеличивается на 25%. Как правило, при наличии кетоза назначают п/к интенсифицированную инсу- лннотерапию, с дополнительным введением ИК/1, в 23-24 ч (не болсс 4-6 ЕД )
41 Глава 2. Острые осложиеттия сахарного диабета И рано утром (5-6 утра). По морс улучшения гликемии и коррекции кетоза добавочные инъекции ИКД перед сном и в 6 утра отменяют. Ошибкой в про¬ ведении п/к гтнс.улинотсрапии при острой декомпенсации является назначение только ИКД дробно с такими интервалами, которые не позволяют постоянно иметь достаточную концентрацию инсулина в крови, а именно: 1. Введение «дробно» 4 раза в сутки (каждые 6 ч). Эффективная продол¬ жительность действия обычного РІКД равняется 4-5 ч (ультракоротких ана¬ логов — 4 ч), а к 6-му часу сахароснижаюшего действия ИКД, особенно при относительной инсулинорезистентности в условиях кетоза, как правило, уже недостаточно. 2. Введение 5 раз или болсс в сутки, однако преимущественно днем; ночью же интервал между инъекциями составляет до 11-12 ч (последняя вечер¬ няя инъекция — в 21 ч, первая >трснняя — в 8-9 ч). Это мотивируют тем, что ночью бо.яьной не ест, забывая при этом о потребности в бііза-тьном (фоновом) инсулине, при такой схеме в ночное вре.мя больной остается практггчески без инсулина. Вот почему не рекомендуется полностью отменять Т4ПД: он в любом слу»іас будет обеспечивать минимальную фоновую концентрацию инсулина в крови. Примером другой іфайности при п/к инсулииотсрапии служит назначение ИКД с интервалами 2-3 ч с целью «непрерывной инсулинизацші». Для этого проще опять-таки вводить ИКД каждые 4-5 ч в сочетании с 2-кратпым введе¬ нием ИПД. Если же гликемия не снижается даже после существенною повы¬ шения дозы, целесообразно перейти па в/в инфузию ИКД. Не следует применять для лечения ДКА режим больших доз инсулина (20 ЕД и более одномоментно), рекомендовавшийся более 30 лет назад. Боль¬ шие дозы могут слишком резко снизить уровень глюкозы в крови, что чревато гипогликемией и формированием обратного осмотгтческого градиента «плаз¬ ма - ткани» с развитие.м отека мозга и РДСВ. Резкое снижение гликемии со¬ провождается не менее быстрым падением уровня калия в сыворотке, поэтому при использовании больших доз инсулина резко увеличивается риск гииока- лиемии и ее осложнений (аритмий, паралича перистальтики). К сожалению, до сих пор можно встретить случаи одномоментного в/в введения ИКД в дозе 40 ЕД (1 мл), что недопустимо. Другая ошибка — попытки устранить кетоацидоз с помощью диетических мероприятий. Поскольку этиопатогенегическим средством лечения ДКЛ явля¬ ется только инсулин, рекомендации есть мед, лимоны или, например, овсяную кашу при кетозе необоснованны. Антикетогенное действие углеводов, которое упоминалось в ранних отечественных трудах по диабстологии, могло служить арг>^мептом в доинсулиновую эру, когда устранить дефицит инсулина в орга- низ.ме было нечем. По этой же причине введение глюкозы, часто практикуемое отечественными эндокринологами с самого ііача.ла терапии ДКА, не является средством лечения ДКА. Если больной при глике.мии менее 13-14 ммоль/л мо¬ жет принимать пищ\% введение глюкозы заменяют приемом углеводов внутрь.
42 Сахарный диабет; острые и хронические осдожнения Углеводы служат самостоятельным лечебным средством лишь при кетозе голодания, ILTU так называемом «голодном ацетоне». Он не входит и понятие ДКА и наблюдается при СД, если пациент, следуя нсверны.м рекомендациям, резко ограничивает прием любых углеводов, а у здоровых лиц -- при голо¬ дании для снижения массы тела. Поскольку организ.м недополучает углево¬ дов — основного источника энергии — начинается распад триглицеридов в соб¬ ственных жировых депо, в результате чего образуется другой энергетический субстрат - СЖК. Часть их в печени преобразуется в глюкозу, а часть в рсзу.ль- тате неполного окисления превращается в кетоновые тела. Апетонурия и не- значите.льная кетопемия при этом сочетаются с нормальными или низкими значениями глюкозы в крови и не представляют угрозы для жизни. В боль¬ шинстве случаев ацидоз компенсируется за счет усиления почечной экскре- НШ1 аммония, поэтому уровень бикарбоната в сыворотке крови при «голодном кетозе» редко бывает ниже 18 .мэкв/л. Инсулиновой недостаточности в этом случае нет. Для устранения «голодного кетоза» достаточно расширить питание за счет углеводов. И с .меньшее число ошибок встречается при проведении регидратации, наи¬ более частые из них — введение недостаточного объема жидкостей. Начальная активная регидратация абсолютно необходима для восстановления тканевого кровотока, уменьшения і-ипоксии тканей и связанного с ней риска лактаг-аци- доза. Одніїко нежелательна и избыточная регидратация, особенно при .лечении ДКА/v детей, а также взрослых с нарушением функции почек и пожилых паци¬ ентов с ранее не диагностированной сердечной недостаточностью. Абсолютно ошибочным является применение форсированного диуреза. Кетоновые тела не выводятся из организма с помощью обычного принципа детоксикации. Они имеют эндогенное происхождение и мотл'^т быть устранены только с по.мощью инсулинотераиии. Применение диуретиков одновременно с введением жидкостей только замедлит восстановление водного баланса. Во¬ обще, назначение диуретиков при ГГС категорически противонокіїзаио, так как оно усутл'^б^іяст основное звено ее патогенеза - - потерю жидкости. Неврологиче¬ ские симптомы при ГГС иногда ошибочно трактуют как признаки начинающе¬ гося отека мозга и вместо регидратацни начинают проводить форсированный диурез, что резко ухудвтает состояние больного. Пи в коем случае не следует вводить дисти.ллированную воду в желудок через зонд (вместо ГИПОТ'ОНИЧССКО- го раствора NaCl при ГГС) — это сопровождается опасностью аспирации. Воз¬ мещение жидкости при острой диабетической декомпенсіщии, если больной НС в состоянии MHOiX) пить, должно проводиться только внл'тривенно. Соблюдение правил рсгидратации, коррекции электролитного баланса и КПДС требует тщательного контроля соответствующих показателей и дина- МНЧИОІІ, дифференцированной коррекции скорости инфу.зпи растворов, содер¬ жащих различные компоненты (изо- и гипотонический раствор NaCi, глюкоза, редко — бикарбонат) в зависимости от лабораторных данных и клинических пара.метров. В связи с этим растворы с фиксированным соотношением элект¬
Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета 43 ролитов (раствор Рингсра, Ацссоль, Днсоль и друпіе) не имеют преимуществ в терапии метаболического ацидоза. Не следует применять и Гемодез, содержа¬ щий низко.молекх'лярпый поливиннлпнрролндон, запрещенный к применению нз-за специфичсч'кон фармаколопіческой активности и токсігчностн. Если введение 0,45% (гипотонического) NaCl ошибочно сочетают с вве¬ дением более высоких доз инсулина (6-8 и более ЕД/ч), возможно очень бы¬ строе снижение осмолярности с развитием отека мозга или РДСВ. Наиболее частые осложнения лечения ДКА н ГГС, которые развиваются, как правило, вследствие допущенных ошибок в ведении пациентов, представ¬ лены в табл. 2.3. Таблица 23 Осложнения, возникающие при ДКА и ГГС и в ходе их лечения Осложнение Причины, способствующие факторы или условия возникновения Гшшглнке.мия Ввслсние избыточной дозы инсулина, втом числе прнменснне рюжи.ма , «больших доз» Недостаточно часты|’| контроль гликемии Несоблюленис критериев нача.іа инфузии 5% глюкозы в ходе теранин Пшднсе нача.'1о перорального питания пациента, недостаточное количе¬ ство углеводов в пн те Гипока.1ие.мия Нача.10 инсулинотераиии при низко.м уровне ка.іня в сыворотке Недостаточный мониторинг уровня ка.іия Позднее иача.1о и несоблюдение скорости иифузии ка.тия при нор.мо- и піиоканіемии Коррекіїия ацидоза большими до:іами бикарбоната натрия иди трисамииа Отек легких. РДСВ Пеіхтрузка жидк(к’тьк) (избыточный объем ин(1>узии), сдишко.м быстрое снижение гликемии и осмолярности плазмы (введение избыточных даз инсулина 1ЫИ и.чбілточііого объема пиютоиического раствора натрия хло- ри.іа, недостаточно частое оиріеделеиие ос.моляриос-ти) Отек .мшга Во:іможен при иелечсииом кетоацидозе Слишком быстрое снижение глике.мии и/или осмолярности п.1а.змы (вве¬ дение и.збыточиых доз ИНСЛ'ДНИа или избыточного объема піпотоинчсского і раствора натрия .хлорида, недостаточно частое определение осмазярности) : ; И.збыточиое введение бикарбоната натрия j Гипер.хлоре.мнчс- I 1 ский ацилоз 1 Персфх'зка pacTBOjxj.M натрия х.юрида j Рабдомлолиз Возможно, катаболизм белка как с;ісдствие инсулиновой нсдіктаточиости Острые артери¬ альные и веноз¬ ные тр<1м6озы и тро.мбаэмГюлнн і Дегидратация, иовыишние вязюхтн крови н гематокрита, усиление свср- 1 тывасмостн, .характерные для нелеченного кетоацидаи н гииср(х-молярно- j го состояния ! 2.3. МОЛОЧНОКИСЛЫЙ АЦИДОЗ (ЛАКТАТ-АЦИДОЗ) Эпидемиология. Лактат-ацидоз — это метаболический ацидоз с большой ани¬ онной разницей (^ 10) и уровне.м .молочной кислоты в крови болсс 4 .ммоль/л (по некоторым определениям — более 2 ммоль/л). Ввиду того, что это состо¬
44 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения яние часто ост ается не диагностированным, точных данных о частоте его воз¬ никновения нет. Летальность при лактат-ацидозе очень высока — 80-90%. Этиодогия и патогенез. Молочнокислый ацидоз развивается в результате избыточного образования или замедленного выведения лактата из организма при следующих состояниях. 1. Связанных с гипоксией тканей {лактат-ацидоз типа Л); кардиогенный, ЭИДОТОКСИЧССКИЙ, гиповоле.мический шок; хроническая сердечная недостаточ¬ ность, асфиксия; отравление СХ). В условиях тканевой гиноксип анаэробный мегаболиз.м ведет к избыгочно.му образованию лактата, который не подверга¬ ется дальнейшему окислению. 2. Связанных с усиленньш образованием и снижением утилизации лакта¬ та: а) лактат-ацидоз типа ВТ. почечная или печеночная недостаточность, тя¬ желая железодефицитная ане.мня, острый мезентсриштьный тромбоз, алкоголь¬ ный кетоацидоз, онкологические заболевания и гемобластозы, тяжелые инфек¬ ции, декомпснсироваиный СД, судорожные синдромы, панкреатит, тепловой удар, феохромоцитома, авита.миноз Bj, синдромы .мальабсорбции углеводов; б) лактат-ацидоз типа В2: отравление анетамннофеном, сшніцилатами, мета¬ нолом, этанолом, этилснгликолем, проиилснгликолем, цианидами, нитропрус- сидом; применение бигуанидов, пуклеозидпых аналогов, р-адрсномиметиков, кокаина; некоторых средств для наркоза, изониазида, стрихтнга, сульфаса- лазина, вштьнроата. избыточное нарентера^тьнос введение фруктозы, ксіиіита или сорбита; в) лактат-ацидоз типа ВЗ: наследственные нарушения обмена веществ — тликогенозы 1 -го типа, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), или болезнь Гирке; метил малоновая ацидемия. Лактат — продукт метаболизма, непосредственно хшаствующий в обмене углеводов. С'амый важньнй орган, осущес твляющий клиренс лактата, — печень. В состоянии голодания (или натощак) пируват и, следовательно, лактат рас¬ ходуются на образование глюкозы в процессе і люконеогенеза, частично - за счет увеличения активности митохондриальной пируваткарбокснлазьт. После приема пищи основным путем элиминации лактата в печени становится окис¬ ление пирувата с образованием адеги.7т-коэизима А, зависятцсс от активности иируватдетидрогсназы, которая также локштизуется в митохондриях. У больных СД 2 чаще имеет место лактат-ацидоз смешанной этиологии (тип А тип В), в патогенезе которого одновременно участвуют несколько факторов. В прошло.м самой частой причиной лактат-ацидоза у больных С'Д был фенформии — первый препарат группы бигуанидов, что и послужило причиной его изъятия из обращения. Благодаря другим структурны.м и фар- макоюшетически.м особепностя.м, метформин не приводит к столь выражен¬ ному накоплению лактата. При лечении мстформином гииерлактатемия или отсутствует, или выражена очень с.табо и провоттируется дополнительными факторами, — усиленной физической нагрузкой, приемом алкоголя, глюко- кортикоидов и др. Во-первых, гииерлактатемия характерна для декомпен¬ сации СД. Во-вторых, накопление лактата провоцируется гипоксией, при
45 Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета которой тормозится аэробный и активируется анаэробный гликолиз. Тре¬ тьей важной причиной кумуляции лактата служит снижение его выведения через почки. Вот почему лактат-ацидоз у больных СД может развиваться без приема бигуанидов, обычно в пожилом возрасте па фоне довольно вы¬ раженной инсулиновой недостаточности и тяжелой сопутствуютцей пато¬ логии, которая сама но себе способна вызывать молочнокислый ацидоз: острой и хронической почечной недостаточности (80-90% случаев), пече¬ ночной и сердечной недостаточности, тяжелых инфекций, интоксикаций, в том числе алкогольной, анемий, дыхательной недостаточности, сердечной недостаточности, тяжелоіі ИБС и др. предрасполагающих факторов. Все эти состояния, следовательно, являются противопоказанием к назначению мет- формина (полный перечень противопоказаний см. в инструкции к примене¬ нию мстформипа). Клиническая картина и диагностика. Диагностическим критерие.м лак- тат-атшдоза является фовень молочной кислоты в сыворотке выше 5,0 мэкв/л. Диагноз лактат-апидоза весьма вероятен и при уровне лактата от 2,2 до 5 мэкв/Vi и pH артсршыьной крови менее 7,25 (норма 7,38-7,44). Таким об¬ разом, для верификации диапюза необходимо лабораторное определение лак¬ тата, в том чис.'іе при неотложных состояниях, что делается пока крайне редко. Для точного определения концентрации лактата анализ следует проводить не позднее, чем через 4 ч после взятия крови, храня и транспортируя пробы на холоде. Существуют портативные приборы для экспресс-определения уровня лактата — лактометры, работающие на тест-полосках. Диагноз лактат-анидоза подтверждается низким уровнем бикарбоната в сыворотке (^ 18 мэкв/л) в со¬ четании с анионной разницей ^15 мэкв/л. Диагностика лактат-ацидоза сложна в связи с тем, что клиническая карти¬ на сто неспецифпчна и вначале напоминает декомпенсацию СД шш усилив¬ шиеся побочные эффекты бигуанидов (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, слабость). Практически единственный симпто.м, который может насторожить врача, — боли в мышцах, вызванные накоплением молочной кислоты. Выра¬ женный ацидоз с жаждой, шпервеитиляцией (дыханием Куссмауля), спутан¬ ностью сознания и, в конечном итоге, комой .может развиться весьма быстро, за несколько часов. Гиперлактатемия и ацидоз отрицательно влияют на миокард, увеличивая вероятность развития острой сердечной недостаточности и тяже¬ лых аритмий, которые вместе с выраженной периферической вазодилатацией ведут к гипотонии и ко.тлапсу. В плане дифференциальной диагностики необходимо иск.тючить ДКА (пу¬ тем определения концентрации кетоновых тел в крови или моче) и уремнче- сктш ацидоз. Верифицировать диагноз на практике бывает сложно потому что, как уже отмечалось, лактат-ацидоз может быть следствием заболеваний почек и существовать одновременно с уремией. Более того, сам лактат-ацидоз может привести к почечной недостаточности либо присоединяться к уже имеющему¬ ся ДКА или ггс, значительно утяжеляя их течение и прогноз.
46 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения Лечение. Терапевтические мероприятия проводятся в ОРИТ и направле¬ ны па выведение из организма лактата и метформина (если пациенг его прини¬ мал), борьбу с втоком, гипоксией, ацидозом и электролитными нарушениями и лечение сопутствующих заболеваний, которые могли стать причиной лак¬ тат-ацидоза. Если лактат-ацидоз развивается вследствие острой передозировки метформина, показано применение аісшвированного ут.ля или другого сорбен¬ та. Борьба с тиоко.м, гипотензией, тканевой гипоксией проводрттся но общим для интенсивной терапии правилам. Устранению избытка СОз, вызванного ацидозом, способствует истаюствен- ная пшервентиляция (це.ть — снижение рСО, до 25-30 мм рт. ст.). Внутрикле¬ точный рП в генатоцитах и кардиомиоцитах при этом может восстановиться, что поможет снизить уровни лактата. Для повышения активности ферментов нируватдсгидрогеназы и гликотенсиитета.зы (это снизит образование лактата и усилит отложение і’ликогена) проводится в/в инфузия ИКД со скоростью 2-5 ЕД/ч (или 10-20 ЕД каждые 4 ч), в сочетании с в/в инфузией глюко.зы по 5-12,5 г/ч. Применение бикарбоната натрия при лактат-ацидозс может дать парадок¬ сальный эффект из-за нарастания внутриклеточного ацидоза, уменьшения серутечното выброса и усиления продукции лактата. Ес.ди бикарбонат наїрия все же применяется, то только в малых дозах и с крайней осторожностью: при pH < 7,0 — 100 мл 4% раствора однократно в/в капельно, очень медленно. После назначения бикарбоната натрия рекомендуется увеличить минутную всііти.'іяциіо легких, чтобы вывести образовавшийся избыток COj. Исследо¬ ваний по .эффективности и безопасности применения трисамииа при лактат- ацидозе недостаточно, поэтому применять его в этой 1СЛИНИЧЄСК0Й ситуаппи не стоит. Интенсивная терапия, направленная на борьбу с шоком, гипоксией и атщдо- зом (в том числе введение щелочей), а также в/в введение глюкозы и инсулина не приведут к успеху, если не будет выполнено единственное эффективное ме¬ роприятие по выведению избытка лактата (и метформина) из организма — ге¬ модиализ с использованием безлактатпого буфера. Гемодиализ позволяет со¬ хранить жизнь примерно 60% больных с .^іактат-ацидозом. Профилактика лактат-ацидоза у больных СД заключается в соблюдении противопоказаний к назначению метформина, периодическом контроле уровня лактата в крови у больных группы риска, адекватном лечении сопутствующшх заболеваний, сопровождающихся гипоксией, и достижении компенсации С'Д. 2.4. ГИПОГЛИКЕМИЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА Эпидемиология. Единого определения ГИІІ01ЛИКЄ.МИИ не существует, у чело¬ века без СД пшогликсмией называют снижение глюкозы крови до уровня ме¬ нее 2,8 ммо.ть/л, сопровождающееся определенной клинической симптомати¬ кой (см. далее), или до уровня менее 2,2 ммоль/л вне зависимости от наличия
47 Глапа 2. Острые осложлгеиия сахарного диабета или отсутствия симптохтатики. К больному СД такое определение применимо не всегда, так как некоторые пациенты (например, длительно находящиеся па близком к нормальному уровне гликемигт, или имеготтще вегетативную ней¬ ропатию) не ощущают снижение гликемии даже < 2 ммоль/л, в то время как другие (как правильно, длительно дскомпснсированныс) чувствуют симптомы гипогликемии при уровне ГЛЮКОЗЫ в крови >45 ммоль/л; причины этого бу¬ дут обсуждаться далее. При проведении любой медикаментозной сахаросни¬ жающей терапии пижпий целевой уровень гликемии соответствует таковому у здорового человека (3,3 ммоль/л). Гииоі'ликемии делят на легкие и тяжелые. Легкой, вне зависимости от сте¬ пени выраженности симптомов, называют гиноі'ликемию, при которой больно¬ му удается самостоятельно купировать ее приемом углеводов. Тяжелой называ¬ ют гипогликемию с раз.дичной степенью нарушения сознания, для выведения из которой потребовалась помощь другого лица (которая моїла выражаться не только в парентеральном введении глюкозы, но и в кормлении пациента, который не может принять углеводы самостоятельно из-за нарушения уровня сознания). Тяжелые гипогликемии являются причиной смерти 3 4% больных СД. Среди них собственно поражение головного мозга ведет к смерти довольно редко; обычно при этом имеются сопутствующие факторы, например, алко¬ гольная интоксикация, преднамеренная передозировка инсулина, вегетативная нейропатия с развитием леїш'іьннх нарушений сердечного ритма. Если пациент получает .медикаментозную сахароснижающую терапию, то при достижении ТТЄ.ЯЄВОГО уровня гликемии полностью избежать гипогликемий невозможно, у пациентов, находящихся на близком к нормальному уровне гликемии, легкие гипогликемии отмечаются 1-2 раза, в неделю. По данным за¬ рубежных авторов, частота тяжелых гипогликемий у больных СД 1 при уровне 1ТЬЛ,^ 7,5% составляет около 0,15 (диапазон от 0,05 до 0,54) случаев/больного в год (примерно у 10% больных будет хотя бы одна тяжелая гипогликемия за год). У пожилых больных СД 2, получающих инсулин, при уровне НЬА^,. 8,5% частота тяжелых гипогликемий, составляет в среднем 0,10 случаев/болыюго в год (около 5% больных переносят хотя бы одну тяжелую гипогликемию за год). По нашим данным, частота тяжелых гипогликемий при СД 1 колеблется от 0,08 (обученные пациенты, НЬА^^ 9,2%) до 0,14 случаев/больного в год (не¬ обученные пациенты, ТТЬА,^ 12,3%) (1990-1992 гг.), при СД 2 на нероральной терапии — 0,03, на инсулинотерапии — 0,11 сл}ша.ев/бо.7тьного в год (2000-20- 01 гг.) (в обеих подгруппах НЬА,^ ■ 9,2%). Этиология и патофизиология. Основная причина гипогликемии — это избыток инсулина в организме по отношению к поступлению углеводов из¬ вне (с пищей) или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью), а также при ускоренной утилизации углеводов (мышечная работа). Факторы, провоцирующие дисбаланс между количеством инсулина и глюкозы в крови, перечислены в табл. 2.4. Наиболее частыми являются 3 из них; несоответствие дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов иринято.му
48 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения количеству углеводов, физическая нагрузка выше обычного уровня и прием алкоголя. Таблица 2.4 Пусковые факторы развития гипогликемии .л. ІІгіїосрс.іетвеїіно скялаиные с мсликимемто.июй сахаросиижающей терапией 1. Передозировка инсу¬ лина, препаратов суль- фои1п.мочевины или глинидов* Ошибка больного (ошибка в дозе, слишком высокие до.<ы, отс\тствис j са.моконтроля и обучения) і Ошибка функции инсулиновой шприц-ручки Ошибка глюкометра (слишком высокие цифры) Ошибка врача (слишком низкий цатевой уровень гликемии, слишком высокие дозы) Намеренная передозировка с суицидальными или манипулятивными целями 2. Из.менение фар.ма- кокинетики инсулина или пероральных пре¬ паратов Смена прс'парата инсулина Замедленный клиренс (при почечной и печеночной недостаточности, при наличии антител к инсулину) Неправильная техника инъекций инсулина (изменение глубины или неправильная смена места инъекции, массаж места инъекции или воздействие Шіісокой температуры) Лекарственные взаимодействия препаратов сулы|)онилмочсвипы 3. Повышение чувстви¬ тельности к инсулину; Длительная физическая нагрузка Ранний послеродовой период Сопутствующая надпочечниковая или гипофизарная недостаточность Ь. Связанные с питанном 1. Пропуск своевременного ирие.ма пиши или недостаточное количество углеводов 2. Кратковре.менные незапланированные физические нагрузки (без приема углеводов до и после нагрузки) 3. Прием алкоголя 4. Предна-меренное снижение массы тела (без соответствующего уменьшения дозы сахаросни¬ жающих препаратов) »ыи голодание 5. За.медление опорожнения желудка (при автономной нейропатии) 6. Синдро.м мальабсорбции (например, при фер.ментативной панкреатической недостаточно¬ сти) 7. Бере.мениость (I три.местр) и кор.мление фудью • Другие пероральные препараты при моиотерапни, как правило, не вызывают тяжелой пшогликемни. Факторами риска тяжелой гипогликемии в первую очередь является от¬ сутствие у больного легкоусвояемых углеводов для неза.медлительного ку¬ пирования легкой гипогликемии, а также повторные тяжелые гипоглике.мии в анамнезе, полное отсутствие остаточной секреции инсулина, потеря своев¬ ременного ощущения симптомов гипоглике.мии и низкий социальный статус пациента. У здорового человека первые признаки реакции головного мозга регистри¬ руются с помощью электрофизиологических методов при снижении гликемии с 4,9 до 3,8 .ммоль/л, однако их еще нельзя считать проявлениями нейрогли-
49 Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета копении. При уровне около 3,8 ммоль/л начинает увеличиваться секреция коптринсулярных гормонов — глюкагона, адреналина, СТГ и кортизола. Ее достаточно, чтобы поддерживать уровень глюкозы в пределах нормы и не до¬ пустить появления признаков гипогликемии. Включение контринсулярной секреции происходит в следующем порядке: глюкагон, затем адреналин (при недостаточном эффекте глюкагона); СТГ и кортизол реагируют лишь на более длительную ГИПОІ7ІИКЄМИЮ. Значение усиления секреции норадреналина, пан¬ креатического полипептида и вазонрессина при гипогликемии неясно. Стиму¬ ляция вегетативной нервной системы при снижении глюкозы крови нри.мерпо до 3,3 ммоль/л проявляется так называемыми вегетативными симптомами (см. далее). При гликемии около 2,7 .ммоль/л, возникают симптомы недостаточного поступления глюкозы в мозг (нейрогликопсиии). При очень быстром иадсиии гликемии вегетативные и нейрогликопеиические симптомы появляются одно¬ временно. у больных с непродолжительным СД систе.ма противорегуляции при гипо¬ гликемии функционирует так же. как у здоровых лиц. С увеличением Д,7титель- пости СД может происходить ее дисфункция, в первую очередь >т;іеньшение секреции глюкагона, позднее — и адреналина, что повышает риск тяжелых ги¬ погликемий. Парушеннс системы противорегуляции происходит не только при автономной нейропатии; не всегда оно проявляется и снижением ощущения гипогликемии. Система противорегуляции не функционирует и на фоне высо¬ кой концентрации инсулина в крови. В силу этих причин больные СД никш да НС должны ждать самостоятельного прекращения гипогликемии и всегда при¬ нимать неотложные меры для ее котирования. Продукция контриисулярных гормонов ведет к относительно!! инсулин- резистентности после гипогликемии, причем в первые 2-4 ч она опосредуется глюкагоном п адрена.тином, а с 4-го по 6-й час — СТГ и кортизолом. Повы¬ шение гликемии в резо^тьтате постгипогликомической инсулинрсзистентно- сти носит название «феномена Сомоджи» (рис. 2.2). Клиническое значение феномена Сомоджи как причины утреннеіі гипергликемии явно переотіени- вается. На самом деле этот феномен выражен не слишком резко (в диапазо¬ не от 1,1 до 4,4 ммоль/л) и отмечается лишь при хорошо функционирующей контринсулярной системе, т.е. у компенсированных больных с небольшой дли¬ тельностью СД. При плохой компенсации и нарушенной противорегуляции феномен Сомоджи почти никогда не возникает. Чаще постгипогликемическая гипергликемия развивается в результате приема избытка углеводов во время гипогликемии, а не феномена Сомоджи. Ошибкой при этом является введение дополнительного количества инсулина, который может вызвать повторную ги¬ погликемию. Гораздо чаще утренняя гипергликемия возникает вследствие не¬ достаточного эффекта ИПД, введенного накануне вечером, поскольку потреб¬ ность в инсулине с 5 до 8 ч утра увеличивается («фено.мен \п-ренней зари»), что обусловлено физиологическим суточным ритмом секреции контриисулярных гормонов (см. рис. 2.2).
50 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения Гликемия, ммоль/л Рис. 2.2. Схематическое сравнение влияния феноменов Сомоджи и «утренней зари» на гликемию натощак (по Miihlhauser I., 2000): 7 — дефицит инсулина; 2 — «утренняя заря» (часто); 3 — избыток инсулина с эффектом Сомоджи (редко); 4 — избыток инсулина без эффекта Сомоджи (часто) Клиническая картина и диагностика. К вегетативным симитомам-прел- вестпикам относят сердцебиение, дрожь, бледность кожи, потливость, тошноту, сильный голод, беспокойство, агрессивность, мндрназ. Ранее симптомы этой группы называ'ш адренергическими, что не совсем верно, так как потливость и сильный голод — это следствия холинерттгчсской стимуляции, к нейроглико- пеническим си.мптомам относится слабость, нарушение концснтращш, голов¬ ная боль, головокружение, парестезии, чувство страха, дезориентация, речевые, зрительные, поведенческие нарушения, амнезия, нарушение координации дви¬ жений. стланность сознания, кома, судорога. Далеко не все симптомы возни¬ кают при каждой гипогликемии: ее картина может меняться у одного и того же пациента. К особенностям алкогольной ітніоі ликемии относятся трудность со распознавания пациентом и окружающими (сходство симптомов гипогликемии и опьянения), отсроченный характер возникновения, затяжное течение и воз¬ можность повторных гапогликемий. Три последних признака характерны и для гш1ог;шкемш1, вызванной нродо;іжительной физической нагрузкой. Чем быстрее снижается уровень глюкозы в крови, тем ярче обычно про¬ являются симптомы. Порог гликемии, при которой появляются вегетативные и ПСЙрОГЛИКОПСНИЧОСКИС симптомы, может меняться. Так, при Д.ТИТСЛЫЮЙ де- компснсацитт СД пациснтьт моглл чувствовать себя хорошо при высоком уров¬ не гликемии и ощущать гипогликемию при 5-7 ммолъ//т. После постепенного
51 Глава 2. Острые осложнения сахарного диабета улучшения компенсации порог ощущения гипогликемии у таких больных нор¬ мализуется. К снижению ощущения гипогликемии может приводить постоян¬ но слишком низкий уровень глюкозы, частые ГИП0ГЛИКСШП1, длительное тече¬ ние СД. в посдедттем случае снижение отпущения гипогликемии необратимо. в большинство случаев последствия недостаточного поступления г.,тюкозы в клетки коры 1 оловного мозга полностью обратимы; при гипоглике.мии отмеча¬ ется ко.хтснсагорное усшіенис мозгового кровотока в 2-3 раза. Однако тяжелая гипогликемия может повысттть вероятность сердечно-сосудистых катастроф, стойких нейропспхических последствий, травм и несчастных случаев и т.д. Поскольку клиническая картина гипогликемии песпецифична и вариабель¬ на. а ее симптомы мог^т имитировать почттт любое поражение Т1.НС, диагноз должен подтверждаться путе.м измерения гликемии, в силу описанных при¬ чин это в особенности касается ночной гипогликемии; основывать ее диагноз на косвенных признаках (потливость, тревожный сон, «пищевые» или устра¬ шающие сновидения) недостаточно. Подтверждение гипогликемии измерением уровня глюкозы в крови особенно важно еще и потому, что нередко пациенты с очень высокой гтгпсргликемисй, т.е. имеющие инсулиновую недостато^шость, ощущают сн.'іьяьііт го.тод (глюкоза не поступает в ктетки из-за дефицита ин¬ сулина). Без измерения гликемии чувство іо.їїода ошибочно трактуется как признак гипо17ШКсмии, с последующим уменьшентіем дозы инсулина вместо ее увеличения. Лабо]>агорное подтверждение обязательно для дифференциального диагно.за между тяжелой піпогликемисіі и наничсски.ми приступами (см. гл. 17. «Сахарный диабет и нсихтгіесіаіе расстройства» в кн.: Сахарный диабет: диагнос¬ тика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 2011), а также между гипогликемией с судорожны.м синдромом и эпилепсией (реко¬ мендуется п.таповая ЭЭГ). После затяжных тяжелых гипогликемий показано тщательное неврологическое обследование, вюіючая компьютерную или маг¬ нитно-резонансную томографию (КТ или МРТ) головного мозга. Лечение. Мероприятия по купированию гипогликемии у больных СД следует начинать при уровне глюкозы плаз.мы 3,3-3,9 .ммоль/л. Легкую гипо¬ гликемию купируют приемом простых углеводов в количестве 1,5-2 хлебных единицы (ХЕ): сахара (5-8 кусков, лучше растворить в воде или в чае), или меда, или варенья (1,5-2 столовых ложки), или 200 мл сладкого фруктового сока, или 100 мл лимонада (пепси-колы, фанты), и.аи 5 больших таблеток глю¬ козы (ііаи.'іучший вариант — упаковка из 10 таблеток по 3 г в виде «конфеты»). Больной, получающий инсулин, препараты сульфонилмочевины или хлиниды, должен постоянно иметь при себе легкоусвояемыс углеводы, в среднем каж¬ дая ХЕ повышает гликемию на 2 ммоль/л, поэтому при любом, даже само.м низком, значении глюкозы крови прием 2 ХЕ повысит гликемию до уровня не менее 5 ммоль/л, т.е. полной нормы. Пациенту важно знать это, чтобы не съесть больше необходимого количества ХЕ. Следует также предостеречь па¬ циентов от к>чпфования гликемии бутербродами с .маслом, сыром или колба¬ сой, так как жиры замедляют всасывание продуктов расщепления крахмала
52 Сахарный диабет: острые и хроніїческие осложнснин (глюкозы). В результате гипогликемия с ее неприятными для больного симп¬ томами дерлсится дольше, он успевает съесть намного больше 2 ХЕ, что в сово¬ купности с естественной контринсулярной реакцией, ведет в итоге к выражен¬ ной «рикошетной» гипергликемии. Больше углеводов (до 3-4 ХЕ) требуется после введения больших доз инсулина, а также в случае, если гипогликемия возникла утром натощак или после длительной физической нагрузки, т.е. при состояниях, сопровождающихся истощением запаса гликогена в печени. Если гипогликемия вызвана ИПД, особенно ночью, то после ее купирования допол¬ нительно нужно съесть еще 1 ХЕ медлепноусвояемых углеводов. При тяжелой гипогликемии потерявшего сознание пациента следует уло¬ жить на бок и освободить полость рта от остатков иищи; нельзя вливать в по¬ лость рта сладкие растворы (риск асфиксии). В/в струйно вводится 20-100 40% глюкозы, до полного восстановления сознания. .Альтернативой, особенно в доматтших условиях до приезда медицинскоіі бригауЧЫ, является п/к или в/м введение 1 мл глюкагона, который выпускается в виде готовых к употреблению шприц-тюбиков. Ввести препарат должны родственники И.'Ш близкие больно¬ го. Сознание обычно восстанавливается через 5-10 мин после введения глю¬ кагона; если этого не происходит, введение можно повторить. Глюкагон сти¬ мулирует эндогенную продукцию глюкозы печенью, поэтому для ei'O эффекта необходимо наличие запасов гликогена в нечепи. Следовательно, глюкагон не¬ эффективен при алкогольной гипогликемии и гипогликемии, вызванной мас¬ сивной (чаще всего преднамеренной) передозировкой инсулина или препара¬ тов сульфонилмочевины. в первом случае продхжция глюкозы печенью будет заблокирована этанолом, во втором — истощены запасы гликогена в печени. Если сознание не воссганавливается после в/в введения 60 мл 40% глюко¬ зы начинают в/в капельное введение 5-10% раствора глюкозы и транспорти¬ руют больного в стационар. В таких случаях необходимо исключать .массив¬ ную передозировку сахароснижающих препаратов и др}чпе причины потери сознания, которые могли быть спровоцированы гипогликемией, прежде всего сердечно-сосудистые, включая внутричерепное кровоизлияние, и черепно¬ мозговую травму. Если потеря сознания продолжается больше 4 ч, весьма ве¬ роятен отек мозга и последующий неблагоприятный исход. Если 1 ипогликемическая кома вызвана передозировкой ИПД и перораль¬ ных препаратов с большой продолжительностью действия, особенно у бо.тьных старческого возраста или при сопутствующем парутнении функции почек, в/в капельное введение 10% г.тюкозы следует продолжать столько, сколько необхо¬ димо для нормализации гликемии. Во избежание перегрузки жидкостью 10% глюкозу чередуют с 40%. Дополнительными мероприятиями являются промы¬ вание желудка и введение активированного угля при передозировке перораль¬ ных препаратов и хирургическое иссечение места инъекции при .массивной передозировке инсулина (если после нее прошло не более 3 ч). профилактика. Все больные, получающие медикаментозную сахаросни¬ жающую терапию, должны знать симптомы, причины, правила купирования и предотвращения гипогликемии (см. также раздел по инсулинотерапии в г.т, 9.
53 Глава 2. Острые ослижиения сахарного диабета «Лечение сахарноі’о диабета 1 типа» в кн.: Сахарньнй диабет: диапюстика, ле¬ чение, профи.тактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 2011). При первом назначении медикаментозной сахароснижающей терапии лче.лательно, чтобы пациент специально испытал первую гипогликемию в присутствии меди- цинскоі'о персонала. Для формирования и поддержания навыка, необходимого для профилактики тяжелых гипогликемий, рекомендуется, чтобы при каждом амбу.латорном визите врач просил пациента показать углеводы, который тот имеет при себе на случай гипогликемии. ЛИТЕРАТУРА Бергер М., Старостина Е., Йоргенс В., Дедов И. Практика инсулинотераиии. — Бсрлии-Гей- дельберг; Шпрингер. Германия, 1995. — 365 с. Потемки)1 В.В., Старостина Е.Г. Руководство по неотложной эи.докрштологии. - М.: Меди¬ цинское информационное агентство, 2008. - 393 с. Старостина Е.Г., Анциферов М.Б. и др. Эффективность программы лечения и обучения больных сахарным диабетом 1-го типа // Проблемы эндокринологии. — 1994. — № 3. — С. 15-19. Старостина Е.Г. Острая декомпенсация обмена пеществ при са.\арттом диабечс // Пробле¬ мы эндокринологии. - 1998. — № 6. — С. 32-39. Старостина Е.Г. Гиперосмоляриое гипергликемическос состояние/У В кн.: Эндокриноло¬ гия; Национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТЛР-Медиа. 2008. - С. 445 449. Старостина Е.Г. Лактат-ацидоз // В кн.; Эндокринология: Националыгое руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.Л. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 450-453. Старостина Е.Г. Диабетический кетоацидоз и кетоацидотическая ко.ма // В кн.: Эндокри¬ нология: Национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Мсдиа, 2008. - С. 454-462. Старостина Е.Г. Раздел 9. Осчрые осложнения сахарного диабета // В кн.: Алгоритмы специализированной .медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд. — М.. 2009. ,\DA Practice RecommendatioH.v'Position statement: Hyperglycemic crises in diabetes /7 Diabe¬ tes Care. - 2004. - Vol. 27. - .Nb l. - p. S94-Sioi Вещег М., Satdcki P.T. Coma diabericum // In: Berger M. Diabetes Mellitus. — 2 .Aufl. - Mimchen; lena: Urban ІГ lusher. 2000. - P. 387 -393. Berger Keller U. Treatment of diabetic ketoacidosis and non-ketotic hyperosmolar coma// Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. — Vol. 6. - P. 1-22. English P., Williams G. Hv perglycaemic crises and lactic acidosis in diabetes mellitus // Postgrad. Med. - 2006. - Vol. 80. - P. 253-261. Kitabchi A.E., Umpierrez G.E., Murphy M.B. et al. Management of hypcrglycaemic crises in pa¬ tients with diabetes/7 Diabetes Care. - 2001. — Vol. 24. - P. 31-53. Matz R. Diabetic acidosis: rationale for not using bicarbonate // N.-Y. State J. Med. - 1977. - Vol.76.-P. 1299 1303. Mixhlhauser I. Hypoglykamie// In: Berger M. Diabetes Mellitus. - 2 Aiifl. — Miinchcn; Jena; IJrban <Sr Fisher, 2000. - P. 370- 386. Ruder R.E.J. The danger of high dose sodium bicarbonate in biguanide-induced lactic acidosis; the theory, the practice and alternative therapies /7 Brit. J. Clin. Pract. — 1987. Vol. 41. — P. 730-737.
Глава І / ФИЗИОЛОГИЯ З / / і / У / У и ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ СОСУДА М.В. Шестаково I / иабетические микро- и макроангиопатии имеют сходную патофизио¬ логическую природу — прогрессирующее сужение просвета сосудов. ^приводящее к нарушению перфузии ортанов-.мишеней. В основе этого сужения лежат 3 взаимосвязанных процесса; 1) генерализованное уюлщсние базальных мембран микро- и макрососудов (сосудов сетчатки, каїнииіяров почечных клубочков, vasa пепюгит, ма- шстральных сосудов); 2) повышение проницаемости базальных мембран сосудов для белков и других компонентов плазмы; 3) дисфункция эндотелиальных, гладкомышечных клеток и интерстици¬ альных клеток сосудов. Патология база.:іьной мембраны (БМ) сосудистой сгенкн является морфо- ЛОПІЧСГКОЙ основой развития сосудистых ОС.'ЮЖПСНИЙ СД. Именно ноэто.му знания о строении и функции БМ сосудов необходимы для понимания меха¬ низмов разви тия диабетических ангионатий. Строение БМ сосудов. БМ сосудов представляет собой фибриллярную структуру, примыкающую непосредственно к слою эндотелиальных клеток, выстилающего ее поверхность с внутренней стороны капилляра. С внешней стороны к БМ примыкает слой эпителиальных к.теток. В норме БМ состоит нз 3 слоев; центрального плотноі о слоя (lamina densa), наружного гонкого (lamina rara externa) и внутреннего тонкого слоя (lamina rara interna) (рис. 3.1). Наружпяя светлая пластинка (lamina rara externa) и.мсст толщину 20- 30 им, при.тежнт к плазмолемме базальноіі поверхности эннтелиоцнтов. От по- лудесмосом эннтелиоцнтов вглубь этой пластинки, пересекая сс, направляются тонкие якорные филаменты. С'одержит протеины и протеогликаны.
Г)5 Глава 3. Физиология и патофизиология базальной мембраны сосуда Просвет капилляра Эндотелий Базальная мембрана капилляра Lamina гага interna Lamina densa Lamina rara externa Рис. 3.1. Строение БМ капилляров Срединная темная пластинка {lamina densa) — собственно БМ — имеет толщину 50-60 нм. В пластинку вплетаются якорные фибриллы, имеющие вид петель, в который продеты коллагеновые фибриллы подлежащей соедини¬ тельной ткани. Основной структурный компонент этой пластинки — коллаген IV типа. Внутренняя светлая пластинка (lamina rara interna) — самый ближний слой к просвету сосуда, со стороны которого (просвета) выстлан эндотелиаль¬ ными клетками. Содержит коллаген IV типа, гепарансульфат, ламинин. Таким образом, БМ сосудов представляет собой совокупность коллагено¬ вой и неколлагеновой составляющих. Коллагеновая часть БМ насыщена 3-ги- дроксипролином, 4-гндрокснпролином, гидроксилизином и дисахаридиыми соединениями, связанными с гидроксилизиновыми окончаниями. В совокуп¬ ности около 80% гидроксилизиновых окончаний БМ сосудов находятся в гли- козилированном состоянии (т.е. связанном с сахаридными соединениями). Эта биохимическая особенность отличает коллаген БМ сосудов от коллагена других тканей организма. Неколлагеновая составляющая БМ сосудов пред¬ ставляет собой комплекс аспарагинсвязанных гетерополисахаридов, включа¬ ющих в себя галактозу, маннозу, фруктозу, сиаловую кислоту и глюкозамин. Соотношение гликозилнрованных и негликозилированных окончаний в раз¬ личных фрагментах БМ сосудов составляет 10:1. Связующим звеном .между коллагеновой частью БМ сосудов и прилегающими клетками служит ламинин (иеколлагеновый компонент БМ). Структура БМ сосудов при СД. Наиболее интенсивно структура и функ¬ ция БМ сосудов при СД изучалась в 60-80-е гг. прошлого столетия. Основным структурным изменением БМ мелких сосудов и капилляров при СД является
56 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения ее утолщение за счет накопления в ее слоях фибрина л коллагена. При выяв¬ лении \толтценной БМ сосудов можно .заподозрить диагноз СД даже при его бессимптомном течении. Уто.?1щение БМ это достаточно медленный посте¬ пенный пронссс. в первые 2-3 года от начала диабета толщина БМ капилляров увеличивается приблизительно на 10- 15%, через 5 лет — на 25 30%, при более длительном течение диабета толщина БМ капилляров может превышать нор¬ му в 2 -2,5 раза. Утолщение БМ капилляров является универсальным процес¬ сом и затрагивает практически все сосуды: капилляры кожи, мышц, сетчатки, почечных іс'іубочков, легочной тіаши и др. Однако необходимо помнить, что БМ кашнъ'шров различных органов и тканей имеют различную толптпну. Если в норме толщина БМ капилляров почечных клубочков стабігтьтіа и составляет около 250-300 нм. то толщина БМ капилляров .мышц варьирует у разных ин¬ дивидуумов и зависит от возраста, тренированности мьпттп,, а также от их лока¬ лизации. Толщина БМ мышц увеличивается в направлении от шеи к нижним конечностям. Такая вариабельность толщины БМ капилляров мышц не по¬ зволяет использовать биопсию мышц для диагностики сосудистых изменений в труднодоступных органах (например в ночках). БМ ьфупных сосудов также \т'олщается за счет накопления в ней коллагена, ламипина и фибронектина. Отличительной чертой изменения стенки крупных сосудов при СД является линейное отложение кальцифнкатов в срединном слое сосуда, видимое при рентгенологическом обследовании. В ряде с.чучаев ка./!ьцификаты могут быть обнаружены в стенке крупного сосуда далее при не¬ поврежденной интиме эт01'0 сосуда. Таким образом утолщение БМ как мелких, так и крупных сосудов явля¬ ется процессом высокоспецифичным для диабетических микро- и макроан- гиопатий. Метаболизм БМ сосудов в норме и при СД. Утолщение БМ катштя- ров при СД является результатом изменений, затрагивающих метаболизм БМ. В норме в процессе формирования БМ сосудов коллагеновая пептидная цепь протериевает 2 важных преобразования: 1) гидроксилирование пролиновых и лизиновых окончаний под воздействием ферментов пролил- и лизилпідрок- силазы: 2) соединение с глюкозой гидроксилиповых окончаний при участии специфических трансфераз, активность которых проявляется в присутствии уридттн-дифосфорпых (УДФ) сахаров. УДФ-сахара хшаствуют также и в со¬ единении с глюкозой неколлагенового фраг.мента БМ, присоединяя сахара к аспарагиновым окончаниям. Воссоединение коллагеновой и нсколлагеновой составляющих завершает процесс формирования БМ сосудов. Разрушение БМ происходит под воздействием ферментов лизосо.м: N-ацс- тил-р-О-глюкозаминидазы, Р-глюкуронидазы, а также под влиянием протеаз. При изучении скорости метаболизма БМ сосудов (от синтеза до сс рас¬ пада) выявлено, что коллагеновая часть мембраны метаболизируется медлен¬ но (в течение 100 УІНОЙ), а неко.тлагеновая составляющая — быстро (в течение 30-40 дней).
57 Г;іава 3. Физиология и патофизиология бааалыюп мембраны сосуда При СД основным структлфпым изменением сосудов является \лолщение их БМ. Прсдно.лагают, что в основе такого из.менсиня мс.мбран сосудов в усло¬ виях гиперг.'шксмии лежит либо повышенный синтез ме.мбраны сосудов, либо ее сниженный катаболизм, либо сочетание обоих процессов. В экспериментах на животных бы.ю показано, что при СД резко повышается синтез коллаге¬ на IV типа, входящего в состав БМ сосудов, причем его синтез тем выше, чем выше уровень гликемии. Косвенным доказательством повышенного синтеза вещества БМ сосудов при СД служит активация ферментов, участвующих в синтезе мембраны: лизилгидроксилазы, галактозил- и глюкози.чтрансфера- зы, УДФ-сахаров. Коррекция шперглике.мин с помощью рано начатоіі ннсули- нотерапни тормозит повышенный гнп гез коллагена, нор.мализует активность ферментов синтеза БМ и предупреждает утолщение мембраны сосудов. Од¬ нако при позднем начале инсулинотерапии утолщенная БМ сосудов не воз- вращаегся к иервоначатьным размсра.м, нсс.мотря на нор.мапизацию гликемии и активности ферментов синтеза БМ, Часть исследователей выявила снижение катаболизма БМ сосудов при СД, что свя.зывают с нескольки.ми причинами: 1) со снижением активности лнзосо- матьных ферментов, участвующих в расщеплении белков БМ: 2) с процессом нсфермсптного гліткозилирования белков БМ, в ходе которого глюкоза связы¬ вается со свободными аминогруппами белков мембраны и образует связи по типу N-глюкоза и О-і люкоза. Именно связи N-глюкоза снижаюг катаболизм коллагеновой части БМ сосудов, что приводит к се утолщению. Функция БМ сосудов в норме и при СД. В 1980 г. возникла теория, со¬ гласно которой БМ сосудов представ.'іяст собой тиксотропный гидратирован¬ ный гель с непрочными свя.зя.ми между его белковыми и липидными ко.мно- пента.ми. При определенных физиологических условиях .этот гель стабилен и сохраняет свои фи.знческие свойства, являясь непроницаемым для крупно- молекулярных компонентов плазмы крови. Однако при критическом повы¬ шении впутрикаинллярного гидростатического давления этот гель становится жидким на участке максимального гидравлического пресса и проницаемым для .молекул альбумина. В норме поверхность БМ каїшлляров имеет отрицательный заряд. Эта за- ряженность обеспечивается сульфогруипами гликозамипогликанов (в частпо- cTti — гепарансульфата), входяшими в состав lamina rare inrema и lamina rare extema БМ. Отрицательная заряжсііиость БМ обеспечивает важную функцию мембраны — функцию зарядоселективіюсти. Особенно .это важно для БМ клубочков ночек. Поскольку молекулы а.’1ьбумина. циркулирующие в крови, также отрицательно заряжены, то при приближении к БМ капилляров почеч¬ ных клл'бочков они отта.їїкиваются от одноименно заряженной ме.мбраны, не проникая через ее поры. При СД содержание і епарансульфата в БМ сосудов (в частности, в почечных клубочках) уменьшается на 70% за счет снижения его синтеза. При этом у грашшается отрицательная заряженное гь БхМ. В результате потери отрицательной заряжсппости .мембраны почечных клубочков молекулы
58 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения альбумина начинают проникать через поры БМ, вследствие чего развивается альбуминурия. Структурная перестройка БМ сосудов при СД приводит к нарушению основной фупктхин мембраны — барьерной. Утолщаясь, мембрана становится рыхлой, порозной и пропинаемой для молекул белка и других компонентов плазмы крови. Подобные изменения БМ капилляров почечных ісіубочков при¬ водят к появлению микроальбуминурии, а затем протеинурии. Аналогичные изменения БМ сосудов сетчатки сопровождаются формированием .микроанев¬ ризм и их разрывом. Таким образом, основными факторами, влияюши.ми на барьерную функ¬ цию БМ сосудов, являются внутрикапн.тлярное гидростатическое давление и заряженноеть мембраны. Причинами структурной перестройки БМ сосудов при СД служат прежде всего те метабо;іические и гсмодинамические измене¬ ния, коїорьте сопровождают течение СД. ЛИТЕРАТУРА Behswenger P.J., Spiro R.G. Studies in the human glomerular basement membrane: Composition, nature of rhe carbohydrate units and chemical changes in diabetes mellitus// Diabetes. 1473, - V ol. 22. - P. 180-193. Brownlee M„ Spiro R.G. Biochemistry of basement membrane in diabete.s mellitus// .\dv. Bxp. Med. Biol. - 1979. - Vol. 124. - P. 141 156. Canivel J., Cruz Л., Moreau-Lnlnnde H. Biochemical abnormalities of the human diabetic glomer¬ ular basement membrane /7 Metabolism. — 1979. — Vol. 28. — P. 1206 1210. Cohen M.P. Glycosaminoglycans are integral constituents of renal glomerular basement mem¬ brane ,7 Biochem. Biophys. Res. Com. — 1980. — Vol. 92. — P. 343-.348. I’vx C.J., Darby S.C., IrelandJ.T., Sonksen P.ll. Blood glucose control and glomerular capillary' basement membrane thickening in experimental diabetes // Brit. Med.J. — 1977. — Vol. 2. — P. 605. Kefalides N.A. Biochemical properties of human glomcridar basement membrane in normal and diabetic kidneys //j, Clin. Invest — 1974. — Vol. 53. — P. 403-407. Lazarow A., Speidel E. The chemical composition of the glomerular basement membrane and its relationship to the production of diabetic complications/7 In: Small Blood Vessel Involve¬ ment in Diabetes Mellitus / Ed. by M.D. Sipcrsrein. .A.Jr. Colwell. — .Лшегісап Institute of Biological Sciences, 1964. — P. 127-159. Rhode H., Wick G.. Timpl R. Immunochemical characterization of the basement membrane glyco¬ protein laminin // Eur. J. Biochem. — 1979. Vol. 102. — P. 195-201. Spiro R.G. Search for a biochemical basis of diabetic microaiigiopatliy. Claude Bernard Lecture // Diabetologia. — 1976. — Vol. 12. — P. 1-14. Timple R., Rhode H., Robey P.G., Rennard St.L, FoidartJ.M., Martin G.R. Laminin-A glycoprotein from ba.sement membranes //J. Biol. Chcm. 1979. — Vol. 251. — P. 9933-9937. Weslberg C.W., Michael A.F. Human glomerular basement membrane: Chemical coniposilion in diabetes mellitus // Acta Med. Scand. — 1973. — Vol. 194. — P. 39-47.
\ \ Глава I / ГИПЕРГЛИКЕМИЯ КАК ФАКТОР А / / РИСКА СОСУДИСТЫХ ж ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА М.В. Шестакова, А.С. Северина, И.И. Ледов >1" етаболическим факторам, прежде всего гипергликемии, отводится ^ Ц ведущая (инициирующхія) роль в развитии микро- и макросоудистых L. осложнений СД. Доказательством то.му служат следующие факты; • диабетические ангиоиатии не развиваются при отсутствии гиперглике¬ мии: • тяжесть диабетических ангионатий прямо коррелирует с длительносттло СД и выражспиостью гипергликемии; • диабетические ангиопатии развиваются также и при вторичных формах СД, не обусловленных генетической предрасположенностью к этому за¬ болеванию (при стероидном диабете, гемохроматозе, панкреатитах, паи- креатэктомии и др.); • ДН НС ра;щивастся повторно в трансплантированной больному диабе¬ том почке в случае сочетанной трансплантации поджелудочной железы и восстановлении нормогликемии. Гипергликемия запускает целый каскад патологических изменений, влеку¬ щих за собой развитие микро- и макрососудистых осложнений СД (рис. 4.1). 4.1. МЕХАНИЗМЫ ГЛЮКОЗОКСИЧНОСТИ В первые дни и месяцы от дебюта СД биохимические изменения в тканях и клетках, вызываемые і ипергликемией, носят острый обратимый характер. Однако при увеличении длительности течения СД изменения клеточного метаболизма становятся необратимыми. Ниже перечислены обратимые и необратимые нарушения, вы.зываемые ги пергл иксми е й.
60 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения Острые обратимые метаболические изменения: • активация полиолового пути обмена глюкозы; • истощение запасов миоинозитола в клетках; • активация протеинкнназы С; • повышенное образование ранних продуктов гликозилирования и связан¬ ных с ними свободных радикалов. Длительные необратимые метаболические изменения: • образование конечных необратимых продуктов гликозилирования и их связывание с компонента.ми внеклеточного матрикса и нуклеиновыми кислотами ядер клеток; • изменение третичной структуры белков БМ; • нарушение связывающей способности белков матрикса; • повыщение частоты генетических .мутаций (у прокариотов). Впервые стройная теория единого механизма развития сосудистых ослож¬ нений диабета, связанного с токсическим действием гипергликемии па органы и ткани, была предложена и опубликована в журнале Nature в 2001 г. амери¬ канским диабетологом М. Brownlee. Согласно этой гипотезе гипергликемия запускает целый каскад биохимических преобразований, ведущих к поврежде¬ нию сосудистой стенки: активирует полиоловый путь преобразования глюкозы в сорбитол, запускает формирование конечных продуктов гликозилирования, активирует протеинкиназу С (рис. 4.2). Активация полиолового пути обмена глюкозы. Полиоловый путь об¬ мена глюкозы — это превращение глюкозы в сорбитол при участии фермента альдозредуктазы. Во многих тканях образовавшийся сорбитол окисляется до фруктозы при участии окисленного никотинамидадеииндинук.7іеотида (NAD)
Глава 4. Гиіісрі ликсміїя как фактор риока ічмгу.тчітнгх ft€\'t03KHfH4ti ,inafiemt 61 Полиоловый путь Т Глюкоза — 1 Т Глюкоза-6-фосфат Т Фрук70за-6-фосфат Т Глицеральдегид-З-фосфат NAD+ Ш liGAPDH « NADH ^ 1,3-дифосфоглицерат L. NADPH NADP+ NAD+ NADH Т Сорбитол —-—» Т Фруктоза Gin Glu Гексозаминовый путь Т Глюкозамин-б- f удф фосфат Активация протеинкиназы С ТОНАР \ Тог NADH NAD+ ^ о-Глицерол- ♦ ддр Протеин- фосфат киназа С Конечные продукты гликозилирования Т Метилглиоксал »- Т КПГ Рис. 4.2. Биохимические механизмы глюкозотоксичности (по Browntee М. // Nature, 2(Ю1) в качестве кофактора. При это.м истощаются запасы восстановленного нико- тниа.мидадениндинуклеотид фосфата (NADPH) для антиоксидантиой .защиты организма. Метаболизм глюкозы по полноловому пути происходит преи.мущественно в тех органах и тканях, которые не требуют нрис>тствия инсулина для про¬ никновения глюкозы в клетки, к таким тканям относятся нервные волокна, перициты сосудов сетчатки, хрусталик, эндотелий сосудов и клетки почечного интсрстицня. в результате в этих тканях накаплігвается сорбитол, являющиГіся осмотически активным вещсство.м. Подобные биохимические изменения при¬ водят к нарушению внутриклеточной осморегуляции, отеку ткани и развитию микрососудистых осложнений. Именно такой механизм во многом объясняет развитие диабетической катаракты, потерю перицитов сосудов сетчатки н раз¬ витие нейропатии. В почечной ткани фермент альдозредуктаза практически не определяется в корковом и внешнемозтовом слоях почек, но в изобилии присутствует во внутреннем .мозгово.м слое. Поэтому полиоловый путь об.мена глюкозы не ифает существенной рюли в развитии патолопіи почечных клу(Зоч- ков, которые в основном расположены в корково.м слое почек. Истощение внутриклеточного миоинозитола наблюдается втехткднях, где происходит активация сорбитолового пути обмена глюкозы (сетчатка, хру¬ сталик, нервные волокна). Миоинозитол структурно схож с молекулой глю¬ козы и в условиях гипергликемии уступает глюкозе в конкурентном захвате клетками. Сорбитол также нарушает клеточный захват миоинозитола. Ингиби-
62 Сахарный диабсі: острые и хронические осложнения горы а.аьдозредуктазы, блокирующие накопление сорбитола, восстанавливают нарутттенный обмен миоинозитола. Недостаток внутриклеточное миоинозито¬ ла играет ведущую ро./іь в развитии диабетической нейропатии, поскольку это соединение необходи.мо для обеспечения высокой проводимости по нервным волокнам. Активация фермента протеинкиназы С. Этот фермент в норме регули¬ рует сосудистую проницаемость, контракти.чыюсть, процессы пролиферации клеток, синтез вещества БМ сосудов, активность тканевых факторов роста. В условиях гипергликемии при СД происходит выраженная активация иро- теинкиназы С и, следовательно, активируются все контролируемые этим фер- менто.м процессы: повышается проницаемость сосудистых стенок, ускоряются процессы склерозирования тканей, наруптастея внутриорганная гемодинамика. Повышение активности этого фермента в условиях гиперг.ликемии сопровож¬ дается также активацией процессов перекиспого окисления липидов (ПОЛ), обладающих цитотоксическими эффектами. Неферментативное гликозилирование белков — это реакция между глюкозой и лизиновыми аминокислотными остатками циркулирующих или структурных белков, не требующая присутствия специфических ферментов. Имеется 2 класса гликозилированных белков в зависимости от периода по- .'іужизии белка: обратимые (продукты Л madori) и необратимые, так называе¬ мые конечные продукты гликозилирования (продукты Maillai'd). Наибольшее повреждающее действие оказывают необратимые конечные продукты глико¬ зилирования (КПГ), изменяющие структуру и метаболизм основных бе.тков организма (коадагена, миелина, кристаллина, /[НК). Первая реакция — образование обратимых продхжтов Amadori — проис¬ ходит в течение нескольких часов, достигая равновесия, пропортщона.пьно кон¬ центрации глюкозы в крови. Затем в течение нескольких недель .эти обратимые продукты гликозилирования преобразуются в более стоіікис биохишпсские соединения, к которым, в частности, относится гликозилированнын гемогло¬ бин (НЬА,^). Избыточное формирование продуктов гликозітінровапия в усло¬ виях гипергликемии приводит к некоторы.м обратимым функциональным на¬ рушениям — захвати'липопротеииов низкой плотности (ЛПНП), образованию свободных радикштов и др. По мерс нарастания гликемии и увеличения дли¬ тельности ее воздействия до нескольких месяцев процесс гликозилирования сдвигается в сторону образования необратимых конечных продуктов соедине¬ ния глюкозы с белками. Причиной образования необратимых КПГ является реакция ковадеитпого перекрестного связывания гликозилированных белков. В отличие от продуктов Amadori КПГ являются стабильными молекулами, пакапливаютпимися в тканях или стенках сосудов. Накопгтвшиеся в тканях в условиях стойкой гипергликемии КПГ не исчезают даже при поддержании стойкой нормогликемии. Спектр патологического воздействия КПГ чрезвычайно велик: 1. Воздействие ка БМ сосудов:
63 Глапа 4. Гипергликсмия как фактор pvfcica сосудистых осложнсиий диабета — КПГ нсобрагимо связываются с белками мембраны, изменяя их кон- фиг\фацию, вследствие чего повышается проницаемость БМ для бел¬ ков и других компонентов плазмы; — КПГ снижают активность ферментов метаболизма БМ сосудов, что приводит к накоплению вещества БМ и ее \толщению; — гликозилироваиные белки БМ утрачивают способность связывать протеогликаны, обеспечивающие отрицательный заряд мембраны, вследствие чего утрачивается зарадоселективпость БМ сосудов. 2. Воздействие на специфические рецепторы макрофагов и эндотелия со¬ судов; — повытиают синтез цигокинов (фактора некроза опухолей, IL-1, факто¬ ров роста), которые активируют процессы ііролиферіщин/гиперіьта- зии клеток (фибробластов. гладкомытпсчных, мезангиа.тьных, эндоте¬ лиальных и др.); — активируют агрегацию тромбоцитов и тромбообразование. 3. Воздействіїе на виутрик-теточные нуклеиновые кислоты; — изменяют экспрессию генов; — повышают частоту мутаций. Кроме того, циркулирующие в крови необратимые продукты гликозили- . ровання воздейс гвуют и на липидный обмен. С одной стороны они взаимо¬ действуют с атерогснпыми фракциями липидов вследствие процесса нсфер- мептного гликозилирования липопротсинов, гем самым снижая их клиренс из кровотока и повышая атерогепность сыворотки крови. С другой стороны — они аісгавируют процессы ПОЛ (в частности, ЛПНП). Оба эти процесса объясня¬ ют феномен ускоренного атерогенсза при СД даже при нормальном линидно.м спектре сыворотки крови. в последние годы установлено, что КПГ способствуют развитию и поддер¬ жанию высокого АД у больных (Ш, поскольку нарушают нормальную чувстви¬ тельность стенок сосудов к действию сосудорасширяющих веществ (напрртмер, к оксиду азота). Необратимость молекул КПГ объясняет продолжающееся проірессирова- ние микро- и макрососудистых осложнений даже при очень хорошей компен¬ сации диабета. 4.2. ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ Гемодипамичсские нарушения в микрососудистом русле органов и тканей всегда сои^п-ствуют стойкой гипергликемии и предшествуют развитшо микро¬ сосудистых осложнений СД. Ранние гемодинамическіїс нарушения развива¬ ются вследствие нарушения нормального физиологртчсского баланса между продукцией вазоконстрикторов (ангиотензина II) и вазодилататоров (оксида азота — NO), что приводит и.зпачально к гаиерперфузии органов и повыше¬ нию внутрикапиллярпою давления, а затем к структурным изменениям БМ
64 сосудов различных органов и систем (утолщению БМ, повышению их прони¬ цаемости, нарушению барьерных функций) (рис. 4.3). Указанные гсмодинамические изменения являются следствием хрониче¬ ской гипергликемии, поскольку развиваются иа фоне выраженной деком¬ пенсации углеводного об.мена. В дебюте СД эти изменения носят обратимый характер: органная гемодинамика нормшіизуется при достижении нормогли¬ кемии. Однако при увеличении длительности СД и плохом метаболическом контроле гемодинамические нарушения становятся необрати.мыми. Перво¬ начальная гипериерфузия органов и тканей сменяется гипонерфузией (сни¬ жением кровотока) вследствие структурных изменений сосудистого русла органов-.мишеней. Каким образом гинергликемия вызывает расширение капилляров и арте¬ риол изучено не до конца. Предполагают, что высокая концентрация глюкозы в плазме крови блокирует адренорецепторы сосудов, вследствие чего они теря¬ ют свою способность сокращаться в ответ на воздействие катехоламинов и дру¬ гих вазоконстрикторов. Расширение сосудов, в свою очередь, сопровождается увеличением притока крови, т.е. гипсрнерфузией органов. Нарушения внутрисосудистой гемодинамики при СД. Увеличение виутриорганного (внутритканевого) кровотока приводит к повышению виу- трикапиллярного гидравлического давления, которое изнутри давит на стенки сосуда. Прежде всего высокому внутрикапиллярному давлению подвергается эндотелий и БМ сосудов. Эндотелиальные ютетки в ответ на гидравлическое давление начинают активно синтезировать факторы релаксации сосудов (про- стациклин и эндотелиальный фактор релаксации, идентифицированный как молекула оксида азота), что поддерживает дилатацию сосудов. БМ сосудов вследствие воздействия гидравлического пресса и активации процессов гли-
65 Глава А. Гипергликемии как фактор риска сосудистых осложиеииіі диабета козилирования бе.іков подвергается структурноіі перестройке. Су.м.марнос воз¬ действие .метаболических и гемодинамических факторов приводит к утолще¬ нию БМ сосудов, се разрыхлению, повышению порозностн и проницаемости для .молекул белка и других ко.мионентов плазмы крови. В почках гемодинамические изменения проявляются стойким расшире¬ нием прииосящих (афферентных) артериол клубочков, которые со вре.меием теряют физиологическую способность к ауторегуляции почечного кровотока, т.е. способность сужаться в ответ на увеличение в них гидравлического дав¬ ления. Вследствие расширения прииосящих сосудов увеличивается почечный кровоток, повышается гидростатическое давление в капиллярах клубочков (развивается внутриклубочковая гипертензия) и, как следствие, повышается скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (гиперфильтрация). Гинерфиль- трация устанавливается с первых же дней/недель от дебюта СД и сохраняется вплоть до появления стойкой протеинурии. Длительное воздействие гидравли¬ ческого пресса (виутриклубочковой гипертензии) в конечном итоге приводит к структурным изменениям БМ капилляров клубочков, появлению вначале мпкроальбуминурии, а затем — нротеинурип, что завершается развитием гло- •мерулосклсроза. В сосудах сетчатки отмечаются изменения, сходные с гемо- динамическими изменениями в сосудах почечных клубочков: сосуды сетчатки расширяются, повышается ретинальный кровоток, увеличивается внутрисо- судистое давление, после чего начинается структурная перестройка сосудов сетчатки, которые становятся проницаемы для молекул белка. Ана.'югичиыс процессы происходят в капиллярах мышц, кожи и интиме крупных сосудов. При проведении корреляционных анализов у больных СД оказалось, что .микроальбумннурия, являющаяся ранним .маркером повреждения БМ почеч¬ ных клубочков, НС только указывает на скорое развитие ДН, но также досто¬ верно предвещает развитие пролиферативной стадии ДР и высокую с.мерт- ность от сердечно-сосудистых осложнений, особенно у больных СД 2. в связи с этн.м предположили, что .мнкроальбуминурия отражает генерализованное поражение сосудов (и почек, и сетчатки, и интимы крупных сосудов), являясь наиболее доступным маркером трансканиллярного просачивания альбумина через поврежденную БМ сосудов. 4.3. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС Гинергликемия са.ма по себе является мощным фактором, ннициирующи.м об¬ разование свободных радикалов различными путями. Один из путей — ауто¬ окисление глюкозы, подразумевающее способность глюкозы нрисоеднпять атом кислорода с образование.м кетоальдегида и реактивных соединений кис¬ лорода: супероксиданиона (О/), перекиси водорода (H.^Oj) и гидроксил-ради¬ кала (»ОН). В спою очередь реактивный суперокснданнон, связываясь с окси¬ дом азота (NO), образует сверхтоксичнын свободный радикал нерокспнитрит (OONO*) (рис. 4.4).
66 Сахарный диабет: острые н хрониче ские осложнения Окисление липидов фрагментация белков Мутации Рис. 4.4. Окислительный стресс Свободные радикалы, являясь высоко реактивными соединениями, способ¬ ны изменять структуру белков, вызывать ПОЛ, воздействовать на нуютенно- вые кислоты, провоцируя развитие мутаций. Второй путь — это аутоокислителыюе гликозилирование, или гликоок¬ сидация. в результате которого образуются лабильные продукты нефср.мента- тивного гликозилирования (основания Шиффа) и свободные ])адикалы. Нако¬ нец, третий путь — это полиоловый путь обмена глюкозы. При этом создается дисбаланс соотношения NADPH и NAD/ что запускает реакцию образования свободных радикалов. Стойкая гипергликемия не только активирует образование свободных ра- дика-тов, но и снижает активность факторов антноксидантіюіі защиты: супер- оксиддисмутазы, каталазы, глютатион пероксидазы, NADPH, вита.минов С (аскорбиновой кислоты) и Е (а-токофсрола). Однако это подтверждено не во всех исследованиях. Столь противоречивые данные могут бьіті> объяснены сле- дующи.ми факта.ми. В сыворотке кровп присутствуют 2 типа антиоксидантов: предупреждающие начало свободнорадикалыюй цепной реакции и блокиру¬ ющие саму окислительную реакцию. Первая группа антиоксидантов характе¬ ризуется их способностью блокировать аутооксидацию липидов в гомогенате мозговой ткани. Их эффективность во .многом зависит от метадлсвязывающей способности церулоплазмина, трансферрина и aj’ib6yMniia. Второй іруппе анти¬ оксидантов свойственна высокая активность захвата радикала аитиокисдантом (TRAP), обусловленная содержание.м в сыворотке аскорбиновой и мочевой кислот, сульфгидрильных групп белка и а-токоферола. Во многих исследова¬ ниях ограничивались определением только нескольких антиоксидантов, что не могло дать представления об общем антиоксидантном статусе сыворотки кро¬ ви (в большинстве исследований обнаруживают сниженную активность TRAP
Глапа 4. Гштері лнкемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета у больных СД 1 и СД 2, коррелирующую с плохим метаболическим контро¬ лем). Высокая активность окислительных реакций при СД напрямую коррели¬ рует с выраженностью сосудистых осложнений. Окислительный стресс про¬ воцирует развитие нескольких патологических реакций, ведущих к поврежде¬ нию эндотелиальных клеток, выстилающих сосудистое русло и, следовательно, к развитию диабетических ангионатий. К таким .мехапиз.мам относятся следу¬ ющие; 1. Снижение сосудорасширящсй способности эндотелия. (Суиероксид анион является физиологическим инактиватором оксида азота (N0) и, следовате.тьно, препятствует вазодилатацин. Кроме этого Of может слу¬ жить пря.мым вазоконстриктором.) 2. Нарушение реологических свойств крови с развитием тромбоза. 3. Активация экспрессии .молекулярных клеток адгезии, регулирующих взаимодействие между эндотелиальны.ми клетками и лейкоцитами. (Первым этапом на нутгі формирования атеромы является повышенная экспрессия молекул адгезии на поверхности клеток эндотелия. Среди из¬ вестных адгезивных белков наибольтпнй интерес представляет внутри¬ клеточная молекула адгезии-1 (ІСАМ-1). Растворимая форма ІСЛМ-1 накапливается в клетках и может быстро экспрессироваться после сти¬ муляции па поверхности клеток. Растворимая ІСАМ-1 считается марке¬ ром активации процесса атерогенеза. Предполагают, что гинергликемия у больных CJi является достаточным стимулом для повышения уровня циркулируютцей ICAM-1, активирующей процесс атерогенеза.) 4. Усиление ПОЛ (у больных диабетом отмечается повышение в мембра¬ нах эритроцитов малонового диалъдегида — маркера ПОЛ). Нспрямы.м доказательством того, что все эти процессы непосредственно связаны с высокой активностью окислительного стресса является эффектив¬ ное применение антиоксидантов с целью предотвращения повреждающего дей¬ ствия гипергликемии. Оптимизм, вызванный не так давно выявленной взаимосвязью .между окис¬ лительным стрессом и эндотслиштьной дисфункцией, разбивается об обосно¬ ванные наблюдения, указывающие на то, что у части больных, несмотря па не¬ устранимую гииергликемию, диабетические осложнения отсутствуют. Ответ иа этот вопрос можно найти при проведении генетических исследований. Ока¬ залось, что активность антиоксидаптной защиты может быть заранее предопре¬ делена па ГСІІЄ1ИЧССКОМ уровне. 'Гак, содержание разлштых фср.ментов антиок- смдантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы, глютатион пероксидазы) генетически предопределено. nooTOXw у разных больных может определяться различная чувствительность к гипергликемии и ее повреждающему воздей¬ ствию на сосуды. Панример, генетически опосредованный высокий уровень к.яеточной антиоксидаптной защиты может не допустить повреждения эндоте¬ лиальных клеток даже при условии хронической гипергликемии.
68 Сахарный диабет: острые п хронические осложнения Несмотря на то что теоретическая база о роли окислительного стресса в развитии диабетических осложнений достаточно обтиирна, проведенные рандомизированные істинические исследования не показали положительно¬ го влияния антиоксидантов па сердечно-сосудистую заболеваемость и смерт¬ ность у больных диабетом. В то же время результаты применения антиок¬ сидантов в непродолжительных клинических исследованиях, оценивающих суррогатные конечные точки (гликозилирование белков, метаболизм глюкозы и липидов, тромбозы, функцию эндотелия), достаточно обпадеживающи. Не¬ обходимо проведение длительных проспективных исследований д;ія оценки влияния антиоксидантов на профилактику и лечение иоздпих сосудистых осложнений СД. 4.4. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА Состояние нор.малыюго гемостаза требует сохранения интакгными 3 компо¬ нентов: тромбоцитов, факторов коагуляции и антіікоаг\7іяцни и целостности сосудистой стенки. Если хоть один из 3 компонентов нарушен, то активируется процесс, приводятиий к повышенному тромбообразованию. Многочисленные исследования доказали, что при СД обоих типов нарушены все 3 составляю¬ щих, необходимых для сохранения нормального свертывания крови. Тромбоциты при СД характеризуются высокой адгезивностью (способ¬ ностью прилипать к стенке сосуда) и склонностью к агрегации (склеиванию друг с др\том). Выраженность аїрегации и адгезии тромбоцитов регулируется производными арахидоновой кислоты: простациклииом (РСІД итромбокса- ІЮМ (TxAj). Иростатн1к..'1Ин сингезируется энлотс.лиальными к.тетками сосудов и является мощным вазодилататором и дезагрегаптом. 'Громбоксан образует¬ ся активированны.ми тромбоцитами, вызывает спазм сосудов и стимулирует агрегацию тро.мбоцитов, ГТсследоваиия последних 15 лет нока.зіУіи, что при СД отмечается повышение синтеза Tx-V и снижение продукции PGI2. Комбина¬ ция этих изменений .максима.7ьно выражена при тяжелых стадиях сосудистых осложнений СД. Поми.мо количественного снижения секреции Р(дІ2 ири СД обнаружена сниженная чувствительность тромбоцитов к воздействию этого фактора. В некоторых работах обнаружено нарушение биофизического состояния мембраны тромбоцитов, а именно, повышение экспрессии Р-селсктина, сниже¬ ние экспрессии GPlba, большая чувствительность кстиму.дам, повышающим мобилизацию ка.'іьпия и мсиьшая - к защитным эффектам веществ, снижа¬ ющих высвобождение кальция из внуїриклеточньїх депо. Все эти изменения способствуют развитию гиперфункции тромбоцитов при диабете. Также у боль¬ ных СД обнаружено снижение текучести ме.мбран и мепее выраженный ответ на действие фибриногена и продуктов деградации фибрина, способствующих увеличению теку^гссги. Гиперактивность тромбоцитов при СД помимо всею
69 Глава 4. Гинергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета прочего может быть ассоциирована с низкой биодоступностью NO. Снижен¬ ная продукция NO в сочетании с повышенной продукцией супероксида может усиливать ответ тромбоцитов на кальциевый сипіал при диабете и способство¬ вать их гиперактивации. Показано развитие гиперактивации тромбоцитов под воздействне.м нарушений липидною об.мена, возникающих вторично ири ДІТ. Также у больнььх СД от.мечена повышенная активность Na/H и Na/Са-помны в тромбоцитах, что вызывает повышение прокоагулянтной активности, способ¬ ствуя развитию сосудистоі’о поражения при диабете. Активность факторов коагуляции при СД существенно повышена. Ак¬ тивация каскада коаіуляции может происходить по внешнему или внутренне¬ му пути. При активации по внутреннему пути участвует фактор XII (фактор Хагсмана), фактор XI, IX, нрскадликрсин, кинииогеи и, наконец, фактор X. Пусковым .моментом внешнего пути коагуляции является высокая экспрессия тканевого факгора (ТФ). Например, было обнаружено повышение уровня 'ГФ в плазме и в водянистой жидкости камер глаза, ассоциированное со степенью ДР, т.е. уровень ТФ был выше у больных с пролиферативной ретинопатией, чем у больных с преиролиферативной и пепролиферативной ретинопатией. Также у больных СД было обнаружено стабильное повышение уровня факто¬ ра VT11. У больных СД2 с неудовлетворительным гликемическим контро.'іе.м при назначении инсулииотсрапии отмечалось снижение повышенного уровня фактора VIII, что мог.то вести к обрати.мому развитию состояния гинеркоагу- ляции при СД частично. Каскад фибринолиза состоит из це.того ряда факторов, регулирующих превращение н-тазмипогспа в н.тазмин, необходимого для лизиса фибрина. Превращение плаз.миногсна в н.таз.мин активируется тканевы.м активатором плазминогена (т.РА) иурокиназой (иРА). Им противодействует ингибитор ак¬ тиватора плазминогсиа-1 (РАІ-1), синтезируемый клетками эндотелия. При СД активность системы фибринолиза снижается, *по способствует развитию прокоагулянтного состояния из-за нарушения баланса свертывания — фибри¬ нолиза. В табл. 4.1 перечислены основные изменения, касающиеся активности коа- глоіятщонію-фибрннолитического звена системы гемостаза при СД. Таблица 4.1 Изменения факторов свертывания и при СД I РЛТ-1 ; Повышен, коррелирует с показателями ипсулипорезистен ГІЮСТИ : Фибриноген I Повышен, коррелирует с толщиной интима- медиа, показателями ' липидного обмена f Фактор VII Повышен, асчоц1ш}юван с ИР ІТФ 1 Повышен 1 Фаял ор VIII 1 П<ЮЫ7ПГ1{
70 Сахарный диабет: острые и хронические оеложнсиия Конечным звеном как внешнего, так и внутреннею п>'тн коаг\7чяции явля¬ ется актртвация фактора X, который в свою очередь катализирует превратцспие протромбина Б тромбин. Тромбин превращает фибриноген в растворимый фи¬ брин. Процессу коагуляции протрівостоит система антикоагуляции, включаю¬ щая протеины С и S, которые инактивирзчот факторы VIII и V свертывания крови. К антикоагулянтам также относят антитромбип III и тро.мбомодулин, блокирующие активность тромбина. У больных СД обнаружено повышение общего протеина S и достоверное снижение уровня протеина С при сравнении с контролем. После компенсании углеводного обмена у больных СД полной нормализации указанных показателей не происходило. При СД отмечает¬ ся сниженный ответ плазмы на ангикоагу.чянтный эффект тромбомодулина. Обнаружена корреляция уровня протеина С и экскреции альбумина с мочой, такая же корреляция обнаружена у больных СД 1 относительно протеина S и экскреции альб}чщша с мочой, что сшідетсльствз"ет о связи развития и про¬ грессирования ДН с нарутпсниями в системе ингибиторов коагуляции. При СД также отмечается нарушение активности антитромбина III при отсутствии из- менениіі его концентрации. Показано, что введение гепарина восстанавливает активность антитромбина III, не влияя на его концентрацию в плазме. Это обу¬ словлено, видимо, тем, что гепарин защищает антитромбин III от воздействия высокой концеитратцїи глюкозы, конкурируя, вероятно, с ней за связывание одного и того же зшастка антитромбина. Таким образом при СД наблюдаются следующие изменения в системе ин¬ гибиторов коагуляции (табл. 4.2). Таблица 4.2 Изменения ингибиторов свертывания при СД Фактор Изменения 1 Протеин С ! ! Снижен или снижена чукствительиость к нему I Протеин S Снижен или повытеп 1 Т ромбомодул нн Снижен отнет 1 Антитромбип III Нарушение акгивиости при отсутстнии изменений : ! концентрации \ В процессе исследований была установлена ассоциация многих из пере¬ численных факторов с развитием тромботических сосудистых осложнений при СД. В табл. 4.3 перечислены наиболее устойчивые ассоциативные связи некоторых факторов ге.мостаза с сердсч1ю-сос\щистыми заболеваниями при СД 2. Третий компонент гемостаза — целостность сосудистой стенки — так¬ же нарушен при СД. В результате длительного воздействия гиперглике.мии, гемодинамических фаюоров, окислительного стресса повреждается эндотсли- шіьная вьістшіка сосудов. Эндотелий начинает усиленно продутцтровать веще-
Глава А. і'ипергликсмия ісак фактор риска сосудистых осложнсиий диабета ства, стимулирз'ющие адгезию и агрегацию тромбоцитов (эндотелии-1, тром- боксан Ао, фактор Виллебранда — ФВ; ф. VTT1), процесс свертывания крови (тканевой тромбопластин), ингибиторов фибринолиза -- РЛІ-1 и др. Повышен¬ ное содержание в плазме ФВ, эндотелина-1, РАІ-1 рассматривается как маркер повреждения эндотелия. Таблица 4.3 Взаимосвязь некоторых факторов гемостаза с риском макрососудистых осложнений при СД 2 Факторы гслтостаза І tr Фиб| тиноген I fi Фактор Виллебранда (VIII) ' И Фактор VII [Траи_ Связь с осложнением ГІМ, инсульт, ОКК'ЦОЛИЯ периі^ерическиX сосудов им, инсульт, окклюзия периферических сосудов Фаттстьний им Атеросклероз коронарных сосудов, ИМ I її активность тромбоїрітарних реиепто- ‘ ИМ і ров (Ilb/llla) ! 71 Сочетанное повреждение всех трех компонентов системы ге.мостаза (сосу¬ дистой стсики, тромбоцитов, факторов коагуляции и фибринолиза) приводит к высокому рискл^ тромбообразования при СД. Тромботическая окклюзия со¬ судов играет важнейшую роль в прогрессировании как микро-, так и макросо- судистьтх осложнений С’Д. 4.5. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ и ЕГО ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ К.ЇЇЄТКИ эндотелия представляют собой самый первый барьер между цирку¬ лирующей кровью и тканями, регулирующий проникновение жидкости и рас¬ творенных в ней веществ, макромолекул, клеточных элементов и лекарств из крови в прилежащую ткань. Выстилая сосудистое русло изнутри, эндотели¬ альные клетки являются первичной мишенью д.ля воздействия гемодшіамііче- ских, биохимических и и.ммупных факторов циркулирующей крови, в услови¬ ях физиолопічсской нормы эндотелиальные клетки обеспечивают адаиташтю сосудов к перечисленным факторам. Однако при патологии (при активации ау- тои.ммуиной СИС'1'0МЫ, развитии АГ, дислипидсмии, і'ипергликемии) функция эндотелиальных клеток нарушается, приводя к прогрессированию сосудистой патологии. Перечень функций эндотелия и их нарушений в условиях воздействия па- толопіческих факторов перечислены в табл. 4.4. Из табл. 4.4 следует, что эндотелий сосудов выполняет не только барье]щую функцию, но также является гормонально активной тканью, вырабатывающей большое количество биологически аюгивиых веществ.
72 Сахарный даабет; острые и хронические осложнения Функции эндотелия в норме и при патологии Таблица 4.4 Функция Гормоны (факторы) зндотелия, эндотелия обесиечиоающие данную функцию Регуляция тонуса cocvvion h-— Регу.'іяц;ия проница¬ емое! и сосудов Сосудорасширяющие; - оксид аяота; - фактор I иперполяриаатцш (EDIIF); простацик/imi (PCI,); - брадикинин Сі^судосуживаюг [!ке: - андо гелин-1 (ЕТ-1); - АТ II; простаглапдипы L, л Gj Маркеры дисфунк- ; ции эндотелия Hapytiiernie ЭИД010- лнй-зак!!симой ре¬ лаксации сосудов Свободные радикалы: оксид азота (NO), анион супероксида (О./), анион пероксинитрита (OONO*) I Про! сиикиназа С Регуляция сверты- І ваемостн К1ЮВИ J ; Адгхгзия лейкоцитов 11ро- и анти г|юм6отичеч кие факторы: - I ромбомоду.'іии; - ФВ; - геїіарапсульфа і , протеогликагт; - активаторы н ингибиторы фибршіоли:!н; гкаие- вой активатор плазминогена (t-PA), РАІ-1 Ё-селектин, Р-селектин Мсжтслеточная молекула а,чгезии-1 (ІСАМ-1) Молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) : Повышшгие про¬ ницаемости сосудов: отек, альбумитфия, ^rarpaция літпопро- 1СИТІОВ под и нтиму сосуда Гипер коагуляция, тромбообразоваште I Повышстшая ад- ’ 1'СЗИВНОСТЬ клеток ШИ : Рсмоделированио сосудов Тромб!Л1Итарный фактор роста, иксулиноподоб- ный фак! ор роста, трансформирующий фактор роста-(5, 4'яктор роста фибробластов j Миі-рация и про- I ли<{)ераііия г.тадко- I МЬІШеЧНІїГХ ІС'іеТОК, ' накопление виеісле- точиого матрикса Функциональная перестройка .эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий: • 1 стадия — повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндоте.'шй работает как биосинтетическая кташина; • И стадия — нарушение сбалансированной секреции факторов, регу¬ лирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается сто проницаемость д.ля различных ко.м- понентов плаз.мы; • III стадия — истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток, их слутциванием и замедленными процессами регенерации энд()те.1ия. Маркеры дисфункции эндотелия. Нарушение функционального состо¬ яния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по
73 Глава 4, Гипергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета биохимическим и функциональным маркерам. К биохгшичесюш маркерам по- врелсденного эндотелия относятся иовьтигснис концентрации в крови большого количества био.догически активных ветдсств, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых па его поверхности. Наиболее значимыми из этих факторов являются: • фактор Виллебранда; • эндотелии-1; • молекулы адгезии (Н-селектин, Р-селектші, \^САМ-1 и др.); • тканевоіі активатор плазминогена (t-PA); • РАМ; • тромбомоду.лин; • фиброііеісптн. Фактор Виллебранда (ФВ) — это гликопротсин, синтс.зируемьтй эндо¬ телиальными клетками сосудов. Его концентраттиях в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. ФВ необходим для нормального функционирова¬ ния VIII фактора свертьтваннря кровн. Другой важной функцией VIII фак¬ тора является образование аїрегатов из тро.хібоцитов в местах поврежденно¬ го эндотелия. В этих случаях происходит связывание ФВ с субэпдотелием и обра;ювание мостика между поверхностью субэндотслия и тромбоцитами. Значение ФВ в регуляции системы гемостаза также подтверждается тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание ~ болезнь Виллебранда. В не¬ скольких проспективных исследованиях, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень ФВ улиц с сердечно-сосудистой патологией .может быть важным фактором прогноза при анализе вероятности развития ИМ и летального исхода. Наиболее распространенно .мнение о том, что уро¬ вень ФВ отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Boneu и соавт. первыми предложили измерять уровень ФВ в плазме для оценки степени по¬ вреждения сосудистого эндотелия. Вьідвинутіїя ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитсрирующим атеросклсрозо.м конечностей или с септицемией повышение уровня ФВ прямо отражало обширность сосуди¬ стого поражения. В последующем в исследованиях было показано повыше¬ ние уровня ФВ при разных клинических состояниях, характеризующихся повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэпдотелиалыюго слоя (например, при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДТІ и васкулитах). 1Та основании полученных данных было предположено, что при поражении эндотелиального слоя крупных и мелких сосудов про¬ исходит высвобождение ФВ из эндотелиоцитов с повышением его уровня в плаз.ме. Рсзулыатьт указанных выше исследований позволили считать воз¬ можной тслиническую оценку степени повреждения сосудистого .эндотелия на основании уровня ФВ в плазме. Данные, полученные в отделении нефропатии ФГУ ЭИЦ, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек про¬
74 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения исходит увеличение концентрации ФВ в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эдотелия. • Эндотелин-1. В 1988 г. М. Yanagisaw-a и соавт. охарактсризова.яи вазо- копстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 -го аминокислотного остатка, и назвади его эпдотелином (endorhelin — Е'Г). Да-іь- иейщие исследования показали, что существует семейство эндотелинов, кото¬ рое состоит по меньтттсй мере из четырех эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой, в настоящее вре.хія из>щена химическая структура ЕТ-1, -2 и-3. Большая часть ЕТ-1 (до 70-75%) сскретирустся эндотелиаль¬ ными клетками в направлении гладкомышсчиых клеток сосудистой стенки. Связывание ЕТ-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомы- шечнътх клеток приводит к их сокращению и в конечном счете к вазоконстрик- ции. в экспериментах на животных показано, что ш z>iro эндотелшш являются самыми мощными из известных в настоящее время вазокопстрикторных фак¬ торов. В исс.чсдовіїнии, проведенном в ФГУ ЭНЦ было показано, ^гго у больных СД коїшентраїтия ЕТ-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ. Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов яв.тяются растворимые формы адгезивных молекул, определяемые в сыворот¬ ки крови. 1Таи6ольш\чо диагностическую значимость имеют молекулы адгезші семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-сслектин, лтсжклеточные моле¬ кулы — 1САМ-1, 2-, 3- и поверхностная молекула адгезии — VCAM-1). Е-селектин, или ELAM-1 (от англ. Endothelial leucocyte adhesion molecu¬ le) — адгезивная молекула, выявляе.мая на эндотелиальных клетісах. Ири воз¬ действии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для развития после¬ дующей цени рецепторных взаи.модействий, реализующейся в адгезии лейко¬ цитов и тромбоцитов с развитием стаза кровп. ІСАМ-1 (от англ. Intercellular adhesion znolecule, CD54) — адгезивная мо¬ лекула, представленная как на іемопозтических, так и нсгемоноэтических клетках. Усиление экспрессии этой молекулы вызывается воздействием 1L-2, факгора некроза опутхолей. ІСЛМ-1 может существовать в мембраносвя.зап- Н0ІГ и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолила и слущивапия ІСЛМ-1 с мембраны ТСАМ-1-позитивных клеток. Колртчсство сывороточной siCAM-1 коррелирует с выраженностью клииріческпх проявлений заболевания и может служить при¬ знаком активности процессл. VCAM-1 (от англ. Vascular cellular adhesion molecule, CD106) молекула адгезии сосудистых ісіеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и др\чнх тинах клеток. Появление растворимой биологически ак¬ тивной формы sVCAM-l в сыворотке также может быть вызвана протеолизом и отражать активность нротщсса.
75 Глава 4. Гипергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, ТСЛМ-1 и VCAM-1) рас¬ сматриваются как возможные основные маркеры, офажаюинге наличие про¬ цесса активации эндотелиальных клеток и лсіікощітов. Нарастание выраженности микрососудистых осложнений н АГ ири СД со¬ провождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, что \жазывает иа тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия. Функциональпым маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелий-.зависимой вазодилататщи сосудов, сохранность которой обеспечи¬ вается секретхиой сосудорасширяюідей молекулы - NO. И.менно этой молекуле принадлежит роль модератора основных функций эндотелия, и именно это со¬ единение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывае! расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладко- мышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антнагре- гаптными СВОЙС1 вами. Таким образом, оксид азота представляет собой базовьііі фактор апгпиатерогеиеза. К сожалению, NO-продуцир^тощая функция эндотелия является наибо¬ лее уязвимой. I Іричипой этому служит высокая нестабильность молекулы NO, являющейся 110 природе своей свободиы.м радикалом. В результате благопри¬ ятное антиатсрогепиое действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндоте.лия. Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-син- тетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответов эндотелия на различные стимулы (в частно¬ сти, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диа.метра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешаюшей ультразву¬ ковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с по- мотиью пневматической манжеты. Расширение сосудов плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением оксида азота эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий бьт.яо получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора оксида азота L-NMMA, который снижал почти иа 70% наблюдаемый эффект расширения. В норме эпдотелий-зависимое расширение диаметра плечевой ар¬ терии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10%. Уменьшение этого 1юка.затсля свидетельсч вует о низкой продукции NO эндотелием сосудов. В исследовании, проведенном в ФГУ ЭНЦ, было убедительно продемон¬ стрировано, что по мерс нарастания тяжесіті АГ и ДН снижается эпдотелий- зависимая вазодидатация плечевой артерии, что свидетельствует о выражен¬ ном нарушении функции эндотелия у этих больных. Паталогия предшественников эндотелиальных клеток ири СД. По современным представлениям в процессах репарации поврежденного сосуди¬
76 Сахарный диабет: острые и хроігртческие осложнения стого эндотелия, а также в ііеоваскуляризащіи ишемизированных тканей важ¬ ную роль шрают циркулирующие предшественники зндотелиадьных клеток (ПЭК). В основном ПЭК происходят из популяции гсматопоэтических (CD- 34+) стволовых клеток. По-видттмому, костный мозг - основная структура, способная высвобождать клетки-предшественники, которые в послсдующе.м могут- дифференцироваться в ПЭК. Однако в нескольких исследованиях было отмечено, что значительная до.тя ПЭК в циркулирующей крови это предше¬ ственники не костномо.згового происхождения. Под воздействием цигокинов и факторов роста происходит мобилизация и высвобождение клеток-продшс- ствснников из депо, их направленная миграция и встраивание в зоны ишемии или сосудистого повреждения. Эти процессы объединили в понятие «хоумнпг» (от англ. homing). Предполагается, что хоуминг представляет собой последо¬ вательность хорошо скоординированных этапов привлечения ПЭК в повреж¬ денную сосудистую стенку и зоны ишемии, вк.їїючающих хе.мотаксис, адгезию и трансэндотслиальиую миграцию, после чего происходит- диффсреицировка ПЭК в зрелые эидотелиа.тьньтс клетки. Воздействие факторов риска (гипергликемии, дислипидсмии, АГ), при¬ водящих к дисфункции и апоптозу зрелого эндотелия, отрицательно влияет и на ПЭК. Небольшие клинические исс-тсдования показали, что количество и функциональные способности циркулирующих предшественников обратно коррелируют- с различными факторами риска. Так, длительная инкубация кле- ток-предшественников в среде с высокой концентрацией глюкозы прнводит к дозозависимому снижению количества и иро-тиферативпой активности ПЭК. ускорению старения, нарушению миграции и способности к образованию со¬ судистых трубочек. Негативное действие повышенной концентрации глюкозы на ПЭК связано с подавление.м синтеза NO; глюкоза снижает активность фер¬ мента eNOS и коиценгратнш NO в ПЭК. ТТе исключено, что исходно сниженное количество э-глх вазопротективньтх клеток в крови является нсзависимы.м фактором риска раннего развития ате¬ росклероза и его осложнений у бо.тьных СД. Восстішовленис эндотелиального слоя с помощью ПЭК может представлять новый подход к профилактике раз¬ вития сосудистых осложнений у больных СД. Резюмируя проведенные собственные исс.іедования и данные литературы, можно предположить, что в центре запуска патологических реакций, приво¬ дящих к развитию диабетических аигиопатий, находится поврежденная кле тка :шдотелия сосудов. Беснрепятствеппое ііроніїкновспие стюкозы в эндотели¬ альные клетки нарушает сбалансированную выработку эндотелием вазоак¬ тивных факторов, факторов свертнваютцсіі системы крови, а таже факторов роста и пролиферации. Б результате нарушается внутриорганная и тканевая гемодинамика, активируются процессы тромбообразования, пролиферации со¬ судов и гладкомышечных клеток. Восстановление нарушенной функции эндо¬
77 Глава 4. Гнпергликеліпя как фактор риска сосудистых осложнений диабета телиальных клеток возможно только при условии устранения патологического фактора, вызвавшего дисфункцию эндотелия. При СД единственным доказан¬ ным методом профилактики профессирования сосудистых осложнений явля¬ ется оптимальная коррекция метаболических нарушений. Факторы риска при СД: гипергликемия, дислипидемия, инсулинорезистентность \7 Дисфункция эндотелия и предшественников эндотелиальныл клеток Вазоконстрикция Iz iNO Т Экспрессия Т Фибриноген Т Эндотелин-1 молекул адгезии Т Фактор Виллебранда Т Ангиотензин II Т Активация NF-kB Т Тканевой активатор плазминогена 4 Простациклин t С-реактивный белок Т Ингибитор тканевого активатора Т Протеинкиназа С плазминогена (РА1-1) Iz Воспаление Т Проницаемость стенок сосудов Iz Т Коагуляция і Фибринолиз Iz Iz Iz Микро- и макроангиопатии Гипертония Т Цитокины Микроальбуминурия Тромбоз Рис. 4.5. Цепь событий от дисфункции эндотелия к сосудистым осложнениям СД На рнс. 4.5 представлена единая цепь событий, приводящих от дисфункции эндотелия к развитию микрососудистых осложнений, професснрованию ате¬ росклероза н возникновению сердечно-сосудистых событий. 4.6. ПАТОЛОГИЯ АНГИОГЕНЕЗА Ангиогенез представляет собой сложньїіі морфогенетический процесс, кото¬ рый играет ключевую роль в эмбриогенезе и является физиологическим про¬ цессом образования кровеносных капилляров из капиллярных отростков и их организацш! в сосудистую сеть. Процесс ангиогенеза можно разделить на 2 основные фазы — фазу актива¬ ции и фазу становления.
78 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения Фаза активации характеризуется инициированием роста капилляров в от¬ вет на ангиогенный стимул и состоит из следующих этапов: 1) стимулянт! факторам!! роста (ФР) эндотелиа.'1Ьных клеток, выстилаю¬ щих кровеносные сосуды; 2) дестабилизации существующих сосудов в результате ретракции клеток адвентиции и неритіитов; 3) локальной деградации БМ сосуда и близлежащего внеклеточного ма¬ трикса в результате секретит активированными эндотелиа-тьными к.тет- ками про геолитических ферментов; 4) миграции эндотелия в интерстициальное пространство и пролиферации эндотелия с формированием нового сосуда. Фаза становления представляет собой структурную организацию мигри¬ рующих эндотелиальных ютеток в капилляроподобные стрзжтуры, формирова¬ ние зрелых капилляров и инициацию кровеносного потока. Также в эту фазу происходит снижение миграции и пролиферативной активности эндотелия, а также восстановление БМ новообразованных кровеносных капилляров, что завершается интеграцией клеток соединительной ткани (перицитов, фибро¬ бластов и др.) в сосудистую стенку и организацией капилляров в сосудистую сеть. Во взрослом организме в физиологических условиях процесс ангиогенсза находится пол жестки.м контролем регуляторных систем организма, которые обеспечивают баланс между позитивными и негативными регуляторами аи- гиогепеза (табл. 4.5). Данный процесс в основном поддерживается на низком уровне или носит периодический и крагковрсмсппый характер. Таблица 4.5 Стимуляторы и ингибиторы апгиогснеза Сгиму.чяюры Ин1иби|оры 1,, ] 1 ипоксня ; Растворимые рецсігіорі.т факторов роста | Ишс'мия 1 1 1 Стероидные гормоны і ! Механнческк- воздействие и нтерфсроны а, у 1 .. ...... . 1 І Перегрузка объемом IL-12 ■ Хроническое воспаление Компонен 1 ііг внеіслеточїіого матрикса Факторы роста и питогашы Тироктпп j Основными регуляторами ангиогенсза являются ростовые факторы, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), факгор роста фибро¬ бластов (FGF), плацентарный фактор роста-а (PDGF-a), трансформирующий ростовой фактор-р (TGF-(3), ангиопоэгины и др., основные активаторы кото¬ рых — механические и метаболические факторы (растяжение или деформация, ПІПОКСИЯ и др.).
Глапа 4. Гинергликемия как фактор риска сосудистых осложнений диабета Одним из основных ФР. стимулїтруютцих ангиогенез, является VEGF. Это сиетщфический митогси для сосудистых эндотелиальных клеток артерий, вей и лимфатических сосудов, а также других клеток. Его действие заключается в стимуляции деградации внеклеточного матриксл, миграции клеток и образо¬ вания сосудистых структур, регуляции проницаемости сосудов, индукции экс¬ прессии сериновых протеаз — активаторов плазминогена урокиназноіо и тка¬ невого типа иРА1-1 иповыптении экспрессии металлопротеипазы — иптер- стицнальной коллагспазы. В исследованиях in vivo было показано, что V'EGF способствует выживанию сосудистых эндотелиальных клеток, индуцируя экспрессию антиапоитоидных белков Всі-2 и А1 в эндотелиа.дьных клетках. К другим его эффектам относятся способность стимулітровать экспрессию со¬ судистых молекул адгезии, реіулировать хемотаксис моноцитов, а также диф- ферспцировку гемангиоб.7астов, воздействовать на систему оксида азота и др. 'Гакже показана важная роль VEGF в патолоіическом ангиогепезе. В норме у взрослых эндотелий и гладкомытечные клетки сосудов митотически неак¬ тивны. Однако т[ри воздействии таких условий, как ишемия, гипоксия, воспа¬ ление и др., происходит активация ростовых факторов, что вызывает делен»!С и миграцию эндотелиальных клеток и способствует образованию новых сосу¬ дов. VEGF и ДР. VEGF представлен как пусковой фактор развития проли¬ феративной ДР, а его концентрация отчетливо коррелирует с выраженностью ДР. На экспериментальной модели СД показано повышение экспрессии VHGF и его репспторов в сетчатке в 2 раза по сравнению с контроле.м. В работе, проведенной в отделении диабетической ретинопатии ФГУ ЭНЦ, было показано, что пролиферативная ДР и неоваскулярная їлаукома ассоци¬ ированы с 1,5- и 70-кратным повынтсиием уровня VEGF в жидкости передней камеры глаза (соответственно). VEGF и ДН. В почках человека была показана экспрессия VEGF в подо- цитах, клетках дистальных канальцев и в меньшей степени в клетках прокси¬ мальных канальцев; основны.м же местом экспрессии рецепторов бы.ти клетки мезангия и эндотелия (как клубочки, так и канальтт;ы). В целом до настоящего момента четкие механизмы активации системы VEGF в иочкііх при СД оста¬ ются не до конца определенными. Среди них можно выделить гиперглнкемию, гипоксию, образование необратимых продуктов гликозилирования, повыше¬ ние ангиотензина II, TGF-j3 и др. В экспериментальных работах было показано повышение экспрессии как самого VE(JF, так и двух типов его рецепторов во всех отделах почек при СД, особенно на ранних стадиях формирования ДН, тогда как при прогрессировании склеротических процессов экспрессия VEGF заметно снижается. В клинических исследованиях было обнаружено, что па¬ циенты с СД 2 и ДН и.мели более высокую концентрацию VEGF в плазме, че.м пациенты без ДН. В эксперименте было установлено, что блокада системы VEGF у крыс с СД с помощью специфических антител сиособствовала снижению гиперфи.тьтра-
so Сахарный диабет; острые и хронические осложнения ции, сътьбуминурии и гипертрофии клеток, кроме того, эта блокада предотвра¬ щала активацию эндотелиальной NO-синтазы в клубочках, не влияя на СКФ и объем клубочков у контрольных животных. Таким образом, роль VEGF в развитии ДН не вызывает сомнения, хотя эти данные НС столь очевидны, как при ДР. VEGF и макроангиопатии. Данные, касающиеся роли VEGF в ріізвитии .макрососудистых осложнений СД, недостаточны и противоречивы. Так было показано, что у пациентов с заболеваниями периферических артерий и И ЕС уровень VEGF повьттттен. а уровень рецептора VEGF (Flt-1) снижен. Предпо¬ лагают, что недостаточное формирование сосудистых коллатера,яей при СД связано с резистентностью к действию VEGF. Таким образом, подытоживая результаты исследований, и.зложеппых в дан¬ ной главе, можно с уверенностью утверждать, что основной иннциирующий фактор в развитии сосудистых осложнений СД — хроническая гинергликс- мия и явления глюкозотоксичности. Глюкоза является активиы.м химическим соединением, вступающим в реакцию взаи.модействия практически со всеми компонентами циркулирующей крови, стенками сосудов, мембранами клеток. Высокие концентрации глюкозы крови (т.е. хроническая гинергликемия) вы¬ зывает целый каскад патологических изменений в организме, которые и при¬ водят к развитию сосудистых осложнений при СД. Поэтому основным прин¬ ципом профилактики любого сосудистого осложнения СД служит достижение и стойкое поддержание гликемии, близкой к нормальным значениям. ЛИТЕРАТУРА Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. и др. Изучение молегсуп адгезии зндотс- .'шальных клеток и лейкоцитов у больных с диабетической микроані иопатией // Моле¬ кулярная медицина. — 2004. — № 2. — С. 28-32. Руда М.М., Арефьева Т.И., Соколова Л.В, и др. Циркулирующие иредшсстветтики зндоте.'іи- альных клеток ири нарутпеииом углеводном обмене у больных ишемической болсзітью ссрдтщ // Сахарный диабеї. ■ 2010. — 1. - С. 13-20. Северина Л.С., Чиркова Л.Д., Шестакова М.В. Состояние про- и антикоагуляїгтітьтх систем при «предиабете» и сахартгом диабете 2 типа /'/ Сахарит,тй диабет. — 2006. — № 2. - С. 17-22. Северина А.С., Шестакова М.В. Система ангиогенсза в норме и при сахарном диабете// Сахарный диабет. — 2004. — № 4. - С. 38 -43. Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Горелышева В.А. и др. Роль молегсул адгезии (ІСАМ-1 и Е-селектпна) в развитии диабетических микроант'иоиатий // Тер. архив. — 2002. — М> 6. С. 24-27. Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.Р., Иванишина Н.С. и др. Кардиоренальный синд¬ ром пртт сахарном диабете 1-го типа; роль дисфункции зндотслия// Кардиология. — 2005.-№6. С. 35-41. Felmeden D.C., Btann A.D., Lip С.У.Я. Angiogenesi.s: ba.sic pathophysiology and implications for disease // Fiu". Heart J. — 2003. — Vol. 24. — № 7. P. 586-603.
81 1 лава 4. Гипергликехіия как фактор риска сосудистых осложнсиий диабета Boyle PJ. Diabetes mellitus аікі macrovascular disease; mechanisms and mediators // Amcr. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. S12-S17. Brownlee M. The patbobiology of diabetic complications. Unifying Mechanism// Diabetes.— 200.T - Vol. 54. - P. 16І5-162.Т Chen Y.-H., Lin S.-J., Lin F.-Y. et al. Higli glucose impairs early and late endothelial progenitor cells by modifying nitric oxide-related but not oxidative stress-mediated meclianisms // Dia¬ betes. — 2007. — Vol. 56. — P. 15.59-1568. DeanfieldJ.E., HalcoxJ.P., Rabelink T.J. Endothelial function and dysfunction: testing and clini¬ cal relevance// Circulation. — 2007. - Vol. 115. — P. 1285 -1295. Giacco F.. Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications // Circulation. — 2010. - Vol. 107.-P. 1058-1070. Reddy М.Л., Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic vascular complications// Cardio- vasc. Res. - 2011. - Vol. 10. - P. 1093-1102. Rosenzweig Л. Endothelial progenitor cells // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 581- .582. Tsai H/C.. Li Y.H., Huang F.F. et al. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension // Clin. Sci. — 2005. - Vol. 109, — P. 39-43. Urbich С., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular bio¬ logy /7 Uirc. Res. - 2004. - Vol. 95. P. 343-353. Wassmann S., Werner N., Czech Т., Nikening C. Improvement of endothelial function by systemic transfusion of vascular progenitor cells /7 Circulation. - 2006. - Vol. 99. — P. E74.
\ 5 Глава і / АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ КАК ФАКТОР РИСКА СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА М.В. Шестакова, И.И. Дедов мерикапскпе исследователи Evans и Rose 40 лет назад (в 1971 г.) онре- делили понятие «артериальной гипертензии» так; «Артериальная ги- X. Ж..псртензР!я (АГ) определяется таким уровнем АД, ири котором лечебные воздействия оказывают гораздо больше пользы, чем вреда». С тех пор экспер¬ ты многократно пересматривали и переоценивали тс предельные значения .АД, которые не наносят вреда, постепенно опуская их с уровня 160/95 мм рт, ст. до 140/90 мм рт. ст. Л1' является одним из са.мьтх опасных факторов риска развития и прогрес¬ сирования диабетических микро- и макроангиопатии. По данным эпидемиоло¬ гических исследований, ири сочетгшии СД и Л Г риск ра.звития фатальной ИБС возрастает в 3-5 раза, инсульта — в 3- 4 раза, полной потери зрения — в 10- 20 раз, уремии — в 20-25 раз, гангрены иижних конечностей — в 20 раз. При СД 1 появление АГ, как нравіиіо, свидетельствует о развитии ДН, и ее частота увеличивается по мере нарастания тяжести поражения ночек. При СД 2 ЛГ нередко предшествует нарушению углеводного обмена іі у 50% боль¬ ных обнаруживается уже в дебюте диабета. По данным российского Государственного регистра бо.льпых СД (далее - Регистр) от 2010 г. частота диагностирования АГ у больных СД существенно отстает от ее реальной распространенности, выявленной при активном скри¬ нинге; в 1,5 раза ниже при СД 1 и в 2 раза ниже при СД 2 (табл. 5.1). Столь неоправданно низкое выяв.ление АГ у больных СД вызывает серьез¬ ную обеспокоенность, поскольку невыявленная и, соответственно, нелеченая АГ приводит к развитию тяжелейших сосудистых осложнений, которых можно было бы избежать при своевременном назначении АГ-тсраиии. АГ как фактор риска ДН. Роль системной АГ является бесспорно лиди¬ рующей в развитии нефропатии любого генеза. При этом пет нринциниа-тыюй
Глава 5. Артериа.'іьтіая гнпертеїтлия как фактор риска сосудистых осложнений СД 83 разницы, является ли АГ самостоятельным заболеванием, сопутствуюіцим па¬ тологии почек, или же следствием развившейся нефропатии. Таблица 5.1 Распространенность АГ у больных СД 1 и 2 по данным Регистра и при активном скрининге Артериальная гйіергенаия 11риСД1 Распространенность, % Регистр Скрининг При СД 2 30,56 ± 0,09 39,21 ±0,06 45,62 ± О.Н 84,38 ± 0,09 Классическим доказательство.м роли АГ в развитии ДН явилось исследова¬ ние Н.Н. Par\4ng (1983), результаты которою были внесены практически во все монографии и учебные пособия, касающиеся механизмов развития ДІІ. В этом исследовании у больных СД 1, имевших незначительную нротсииурию и уме¬ ренное повышение АД (до 140/90 мм рт, ст.), оценивалась динамика ф>чікцио- налыюго состояния ночек в течение 2 jiex до назначении антигипертеизивной терапии (на фоне коррекции гипергликемии) и затем в течение 6 лет после на¬ чала активной антигипертеизивной терапин, в состав которой входили диуре¬ тик, Р-блокатор (ВБ) и резерпин. Результат превзошел все ожидания. До нача„'іа лечения в течение 2 лет протеинурия возросла в 2 раза, уровень АД Н0ВЫСШ1СЯ в среднем до 170/100 мм рт. ст., темн снижения СКФ составил 11,3 мл/мин в год, снизившись от 100 до 80 мл/мин. Такая скорость сниже¬ ния фильтрационной функции почек преднеща-та развития терминальной хро¬ нической почечной недостаточности (ХПП) через 5-7 лет. Однако сначадом гипотензивной терапии ситуация резко изменилась. Одновременно го стаби- .'іи.зацией ЛД иа уровне 130 140/85- 90 мм рт. ст. значимо уменьшилась iipo- тешіурия и существенно замед,'1ился темп снижения СКФ до 3,5 мл/мин в год в первые 3 года и до 1,2-1,3 .мл/мии в год в последующие 6 лет наблюдения. Вместо ожидаемого через 5-7 лет перевода больных на лечение гемодиализом, СКФ сохранялась на уровне 55-65 мл/мин даже через 9 лет наблюдения. Позже в кручтных рандомизттрованных исследованиях бьыа доказана четкая взаимосвязь между выраженностью АГ, длительностью сс существовангтя и от¬ носительным риском развития терминальной стадии ХИН, Так, исследование MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) убедїггельно продемонстриро¬ вало, что повышение уровня АД более 130/85 мм рт. ст. уже сопровождается увеличением относительного риска развития пато.погии почек в 2-3 раза. Не¬ контролируемая артериальная гипертензия (> 180/100 мм рт. ст.) повышает риск развития почечной недостаточности в 10-20 раз (рис. 5.1). АГ часто сопровождает развитие ДП как ири СД 1, так и при С'Д 2. В ФГУ ЭНЦ Б отделении «диабетической нефропатии» в течение многих лет ведется научно-исследовательская работа ио и.зу^іеиию роли АГ в развитии ДН. По дан-
84 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения 25 <120/80 >130/85 >140/90 > 160/100 >180/100 >209/120 >210/120 АД, мм рт. ст. Рис. 5.1. Риск развития терминальной ХПН в зависимости от уровня АД (исследование MRFIT) (Kleg et al. // N. Engl. J. Med 1996; 334:13-18) N iibi.vi этого отделения частота выявления АГ на стадии протеинурии достигает 70% при СД 1 и 80% при СД 2, а на стадии ХПН — 100% при обоих тинах СД. В ретроспективном анализе историй болезни 290 больных СД, наблюдавшихся в ФГУ ЭНЦ более 20 лет, было показано, что ЛГ представляет собой ключевой фактор, играющий роль как в развитии ДН, так и в прогрессировании патоло¬ гии почек от стадии мнкроальбу.минурии до стадии протеинурии и ХИН ири обоих типах СД (табл. 5.2). Таблица 5.2 Роль артериальной гипертензии в прогрессировании диабетической нефропатии при СД 1 и 2 Переход микроальбуминурин и протеинурию Переход протеинурии в ХПП 5.0 3,1 4,5 При проведении корре.дяционного апатиза было выявлено, что уровни си¬ столического и диастолического АД имеют прямую корреляционную зависи¬ мость с величиной экскреции альбумина с мочой и кониситраписй креатинина сыворотки крови и обратную зависимость с уровнем СКФ (табл. 5.3).
Глапа 5. Артериальная гиїтертенаия как факіор риска сосудистых осложпетгий СД Таблица 53 Корреляционные взаимосвязи систолического и диастолического АД и показателей функционального состояния почек у больных СД Экскрсния альбумитга с мочой, мг/сут І Концсіттращія креатинина сыворотки крови, I .\f мол ь/л I СКФ, мл/мин + 0,48 (/; < 0,001) + 0,68 (р< 0,01) 0.42 (/!< 0,001) -0,47 (р< 0,01) 0,66 (р < 0,02) -0,41 (р<0,02) Механизм повреждающего воздействия ЛГ па ткань почек связан с нару¬ шением процесса аугорег^'ляции почечного кровотока, в результате чего вы¬ сокое системное гидравлическое давление беспреиятствстю передается через зияющие афферентные артериолы на капиллярную сеть ючубочков, вызывая 01 іутприклубочковую гипертензию. Длительное существование внутриклубоч- ковой гипертензии приводит к повреждению всех структур клубочков (эндо¬ телия, БМ капилляров, почечного мезангия и др.), что в итоге завершается развитием гломерулосюїероза. При СД внутриклубочковая гемодинамика нарушена в большей степени, чем у лиц без СД, поскольку хроническая ги¬ пергликемия приводит к полной потере тонуса приносящей артериолы (она «зияет»), а гиперактивность ангиотензина II поддерживает спазм выносящей артериолы. В результате внутриклубочковая гипертензия при СД развивает¬ ся даже при отсутствии системной гипертензии, сопровождаясь развитием сначала мпкроальбуминурии, затем — протеинурии. При сочетании СД с АГ внутриклубочковая гипертензия достшает макси.мальных значений, что при¬ водит к стремительному развитию патологии почек. В этой связи становится очевидпы.м, что блокада локгільно-почечного ангиотензина П является реаль¬ ным средство.м для защиты почки и торможения процессов прогрессирования почечной недост аточности. На современном этапе в клинической практике используют 3 группы препаратов, блокирующих реиин-ангиотензиновую сргс- тему (РАС) и локально-почечную активность ангиотензина II (ЛТП): инги¬ биторы ангиотензиинревращаюшего фермента (иАПФ), антагонисты рецеп¬ торов ангиотензина типа 1 (АРА) и прямые иншбиторы ренина (ПИР) (см. главу 10 «Сахарный диабет и артериальная гипертензия). Нефропротективная активность этих препаратов неопровержимо доказана в многочисленных ран¬ домизированных клинических исследованиях (РКП): UKPDS с использова¬ нием каптопри.та, M1CRO-ITOPE с использованием ра.миприла, BENEDICT с использованием траидолаприла, IRMA-2 и IDNT с применением ирбссарта- на. RENAAL с применением лосартана, MARVAL с применспие.м валсартана, DETAIL с применением телмпсартана. Недавно завершилось исс.ясдование AVOID, доказавшее пефропротективные свойства расилеза — инновационного препарата, оказывающего прямое блокирующее действие па ренин (ключевой фермент РАС).
86 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения В настоящее время препараты из группы иАПФ и АРА вттессны во все меж¬ дународные и напиональпые алг оритмы и стандарты лечения диабетического поражения почек как препараты 1-го ряда. АГ как фактор риска развития ДР. Понимание роли АГ в развитии и прогрессировании ДР открывает для клиницистов новые воз.можности ока¬ зания лечебной и профилактической помощи больным СД, которым угрожает потеря зрения. Безусловно, пусковым .моментом в развитии ДР является ги¬ пергликсмия. Именно длительное токсическое воздействие глюкозы нарушает эндотелиальную выстилку капилляров сетчатки, что приводит к утолщению БМ капилляров, потере перицитов и нарщнснию плазмо-ретинального барье¬ ра. Кроме того, 1 ипергликсмия способствует нарушению ауторегуляции тонуса капилляров глазного дна, что прішодітт к повьппеиию перфузии (гпперперфу- зии) сетчатки. Ауторегуляция тонуса рстшпихьных капилляров необходима для поддержания в них стабильного кровотока при перепадах иерфузионного давления. В норме при повышении АД сосуды сетчатки спазмируются, а при снижении АД расслабляются, что сохраняет кровоток в самих капиллярах относительно стабильным. Длительное воздействие гипергликемии приводит к потере барорецепторной чувствительности сосудов к изменениям кровяною давления, в связи с чем повышенное АД беспрепятственно передастся па со¬ суды сетчатки, вызывая развитие в них гттпсрпсрфузии и высокого гидравли¬ ческого давления. Это «давление сдвига» оказывает механическое воздействие на степки сосудов, усиливая их повреждение. В то же время если повреждение Повреждение капилляров Тромбоз капилляров Нарушение ауторегуляции (шунтирование) і Г (— Ишемия сетчатки L ГИПЕРПЕРФУЗИЯ Рис. 5.2. Роль ретинальной гиперперфузии в развитии ДР (адаптировано из Gillow J.T. et al. // Br. J. Ophtalmol. — 1999)
87 Глава 5. Артериальная гипертензия как фактор рттгка сосудистых осложнений СД капилляров приводит к их тромоозу и развитию ишемии сетчатки, то соседніге капилляры компенсаторно расширяются, вновь способствуя поддержанию ги- пернерфузии сосудов глазною дна (рис. 5.2). В клинической практике ретинальное перфузионное давление (РИД) рас¬ считывается по формуле, включающей данные среднего АД в плечевой артерии (СіАД) и величину внутриглазного давления (ВГД), которое противодействует РИД: РПД = 2/3 (С.АД) - (ВГД). Зависимость РПД от САД не носит линейною характера. Так, увеличение САД на 25% приводит к увеличению РПД па 40%. Именно поэтому даже не¬ значительные изменения АД опасны в отношении риска развития ДР. В норме РПД не должно превышать 50 мм. Более высокие значения РПД сопровождаются 5-6-кратньтм увеличением риска развития пролиферативной ДР и отека макулы. Косвепны.м подтверждением пшерперфузионной пшотезы поражения со¬ судов сетчатки служит тот факт, что ДР прогрессирует меіщеннее при лтутсрен- ном стенозе сонных артерий, когда ретинальный кровоток снижен, а также при повышенном внутриглазном давлениии. Метаболические и гемодинамические факторы развития ДР тесно взаимос¬ вязаны. В эксперименте показано, что выраженная гинергликемия приводит к увеличению рсгипалыюю кровотока, в то время как компенсация углеводных нарушений способствует быстрой нор.мализапии кровотока в сосудах сетчатки. Ро.яь А1’ как фактора риска развития и ироірессирования ДР была установ¬ лена достаточно давно. М. А. Tc.sta и соавт. (1985) показали, что даже небольшое увеличение АД в пределах нормачывых значений (от 130/80 до 140/90 мм рт. ст.) ускоряет прогрессирование ДР у больных СД 1. При СД 1 развитие и прогрес- с!трование ДР в больтітеіі степени коррелирует с уровнем диастолического /\Д. Так, крупнейшее исследование WESDR показало, что при СД 1 высокое диа¬ столическое АД является таки.м же мощным факторо.м риска развития ДР, как и неудовлетворительная компенсация углеводного обмена. Наличие АГ в де¬ бюте заболевания сопровождалось увеличением риска развитгтя пролифера¬ тивной ДР на 91%. Наименьший риск развития ДР отмечается при диастоли¬ ческим АД ^75 .мм рт. ст. При СД 2 более тесные связи развития ДР установ¬ лены cvjioBiie.M систолического .АД. Детальный анализ исследования UKPDS показал, что риск развития ДР при уровне систолического АД ^ 140 .мм рт. ст. почти в 3 раза вьтттте, чем при уровне систолического АД < 125 мм рт. ст. В вы¬ шеупомянутом исследовании WESDR было установлено, что при СД 2 повы¬ шение диастолттчсского АД увеличивает риск развития отека макулы через 4 года от начата заболевания на 330% при дебюте СД в молодом возрасте, и на 210% — при дебюте СД в пожилом возрасте. В нашем исследовании, проведенным в ФГУ ЭНЦ, включавшем в ретро¬ спективный анализ около 300 больных СД 1 и 2, наблюдавшихся более 20 лет,
88 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения было показано, что не только уровень АЛ, но н длительность существования АГ повьппаст риск развтттия ДР. Так, в группе больных с длительностью АГ более 5 лет относительный риск развития пролиферативной стадии ДР был Б 1,5 раза выще но сравнению с пациентами, у которых длительность АГ ие превышала этого срока. Для получения наиболее убедительных доказательств роли ЛГ в развитии ДР необходи.мо было провести клинические исследования, в которых адекват¬ ный контроль АД смог бы повлиять на скорость проірессироваїїия ДР. И та¬ кие доказательства были пол\^ісііьі. К настоящему времени завершены 3 РКИ, в которых наряду с друї ими конечными точками анализировалась частота раз¬ вития и темпы прогрессирования ДР в зависимости от качества контроля АД. Исследование UKPDS 33 и 38 (1998) ставило целью определить, что эф¬ фективнее контроль гликемии шит контроль АД — в профилактике прогрес¬ сирования маіфо- и микрососудистых осложнений у больных СД 2, в том чис¬ ле и ДР. В качестве антигипертензивных средств применяли иАИФ каитоприл и Б Б атеполол. Через 7 лет наб.яюдспия было показано, что при спилсении Л/[ от исходного 160/94 мм рт. ст. до 144/82 мм рт. ст. число больных с проіресси- ровапием ДР лчисньшилось на 34%, а через 9 лет па 47%. Потребность в ла¬ зерной фотокоагуляции сосудов сетчатки снизилась на 35%, в основном за счет наиболее ощутимого снижения частоты развития отека макулы. Суммарно риск .микрососудистых осложнений СД (рстипо- и нефропатии) при снижении САД на К) мм рт. ст. и Д/\Д па 5 мм рт. ст. у.меиьшился на 37%, а ири снижении HbAj^. на 1 пункт (с 8 до 7%) — только на 30%. Следовательно, превентивная эффективность контроля АД была независима от эффективности контроля ГЛНКСМШІ. Таким образом, при СЛ 2 адекватная коррекция уровня АД способ¬ на остановить прогрессирование микрососудистых осложнений, включая ДР и сохранит ь зрение больным. Иссттедование ABCD также оценивало влияние интенсивного контроля ЛД па проірессировапие микрососудистых осложнений у больных СД 2. Сравни- вади 2 режима терапии; иАПФ эиалаирил (5-40 мг/сут) и антагонист кальция иисолдипин (10-60 мг/сут). В этих группах было достіггнут^о АД в среднем 132/78 мм рт. ст. В группе сравнения (где проводилась менее интенсивная аи- гигипсртепзивная терапия) уровень ЛД составлял в среднем 138/86 (при этом уровень диастолического АД не превышал 89 мм рт. ст.).Через 5 лет наблюде¬ ния риск прогрессїтроваїїия ДР не различался между группами ттнтепсивно- го и стаїщартного контроля АД, а также .между группами иа эналаприле и на нисолдипине. Различия в результатах, полученных в исследованиях UKPDS и ABCD в отношении прогрессирования микроангиопатий (в частности, ДР), объясняют несколькими причинами: • меньший срок наблюдения в исследовании ABCD (5 лет против 9 лет); • меньшее снижение уровня систолического АД в происссс лечения в ис¬ следовании ABCD (на 6 мм рт. ст. против 16 мм рт. ст.): • худтпий гликемический контроль в исследовании ABCD-
89 Глава 5. Лрчсриатытая гипертензия как фактор риска сосудистт.тх осложнений СД Предполагают, что при СД 2 существует порог чувствительности микро- циркуляторного русла к уровню АД, ниже которого исчезает превентивное воздействие антигипертеизивной терапии на прогрессирование микроані и- опатий. По-видимому, при СД 2 таким порогом является уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. В отличие от СД 2, при СД 1 такого порога не существует. Об этом убе¬ дительно свидетельствуют результаты исследования EUCLID (EUROD1AB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes iMellitus). Это ис¬ следование впервые ііост-ави.ло задачу оцепить возможности первичной и вто¬ ричной профилактики развития ДР с помощью препарата из группы иАПФ — лизипоприла — у нормотензивпых больных СД 1. Параллельно оценивалась нефропротективная активность препарата. Через 2 года наблюдения у бо.ть¬ ных, получавших лизиноприл, риск первичного развития ДР был па 50% ниже, а риск прогрессирования ДР — иа 82% ниже по сравнению с пациентами на плацебо. Одновременно отмечатось и снижение экскреции альбумина с мочой иа 46% в группе больных, имевших микроатьбумипурию. При этом качество контроля гликемии между группами на лизипопршге и гг.тацебо не различа¬ лось. Безусловно, защитный эффект иАПФ в даггном исследовании нельзя объяснить его антигипертензивньтм действием, поскольку между группами от¬ мечалась лишь незначительная разница в уровне диастолического АД, равная 3 мм рт. ст. В то же время профилактическое воздействие иЛПФ в отношении развития ДР и ДН, ггродемонстрировапиое в исследовании EUCLID, косвегпго подтверждает гигготезу о гипсрперфузионном механизме повреждения сосу¬ дов сетчатки гг ггочечных клубочкогз, ггоскольку именно эта гругггга ггреггаратов способна устранять гипсрпсрфузию тканей даже при нормальном уровне АД. В настоящее время пол\^існьі результаты широкомасштабного международно¬ го РКИ DIRECT (Diabetic Retinopathy Caiidesartan Trials). Целью исследова¬ ния являлось определить могут ли блокаторы ATj-рецеігторов (кандесартан) обесггечить первшшую профілактику развития ДР у нормогензивных больных СД 1 и профилактику ггрогрессирования ДР у больных с СД 1 и 2 вне зависи¬ мости от исходпого уровня АД (DIRECT Programme study group, 2002). Про¬ грамма включала более 5000 больных СД, из них более 2000 больных были рандомизироваггы в России. Наблюдение продолжа,-'гось более 3 лет, по истече¬ ние которых были получены следующие результаты: • риск первичного развития ДР у больных СД 1 снизился па 18% для 2-й стеггени ДР {р = 0,0508) и гга 35% для 3-й степени ДР по шгса^те ETDRS {р = 0,0034); • риск прогрессирования ДР у больных СД 2 снизился гга 13?^ (р = 0,2); • частота регрессии ДР у больных СЛ 2 достовергго снизилась на 34% ІР - 0.09). Несмотря па то, что не все ре.зультаты исследования достттгали статисти¬ ческой значимости, можно \пгвсрждать, что в целом исследование DIRECT, основанное гга ггри.менении кандссартапа, отгфывает новые перспективы в про¬
90 Сахарньїіі диабет; острые и хронические осложттспия филактике развития и прогрессирования ДР у больных СД 1 и 2 с помощью препаратов из группы АРА. АГ как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Вес без исключения исследования, ставившие целью определить роль АГ в раз¬ витии кардиа.тьной патологии, приходили к единому и бессиорно.му выводу о том, что длительно неконтролируемый высокий ^фовень АД вызывает как функциональные, так и структурные изменения .миокарда, коронарных сосу¬ дов и проводящей системы сердца. Клинико-лабораторными проявлениями этих нарушений являются ГЛЖ, ИБС, сердечная недостаточность, аритмии. Все вышеперечисленные состояния моїу'т быть объединены общим названи¬ ем — гииертепзиоппос поражение сердца. Каждое из описанных состояний ас¬ социируется с повышенной сердечно-сосудистой смертностью. Гипертрофия .иевого желудочка (ГЛЖ) развивается вначале как компенса¬ торная реакция на постоянное воздействие повышенного АД и некоторое вре.мя поддерживает адекватный сердечный выброс, однако, когда компенсаторные возможности миокарда исчерпываются, развивается диастолическая, а зате.м и систолическая дисфункция миокарда. Вьщеляюг несколько вариантов ГЛЖ: концентрическое ремоделирование ЛЖ, концентрическая ГЛЖ и эксцентриче¬ ская І71Ж. Концентрическая ГЛЖ характеризуется утолщением стенок и мас¬ сы ЛЖ. Концентрическая форма ГЛЖ, развивающіїяся в ответ на стойкую ЛГ, ассоциируется с болсс тяжелым сердечно-сосудистым прогнозом. Все вариан¬ ты ГЛЖ обнаруживается у 15-20% пациентов с АГ без СД и в 2-4 раза чаще у больнььх СД. По данным ФГУ ЭНЦ частота развития ГЛЖ ири СД 1 без АГ составляет 10%, а при налшгаи АГ и ДН— 30-40%; ири СД 2 частота ГЛЖ ко- леб.дется от 50 до 90% в зависимости от выраженности АГ и ДН. Ишемическая болезнь сердца наиболее частое ос.аожнение АГ. Предпо¬ лагают несколько механизмов поражения коронарных сосудов при АГ. Один из них заключается в том, что высокая постнагрузка на миокард, развиваю¬ щаяся вследствие АГ, приводит к увеличению напряжения стенок ЛЖ и со¬ ответственно трансмурального давления. Эго давление вызывает нарушение коронарного кровотока в диастолу. Помимо недостаточного кровоснабжения крупных коронарных артерий (КА), при АГ развивается также и дисфункция .микрососудов миокарда, что приводит к недостаточному притоку кислорода к миокарду в условиях повышенной нагрузки. Одновременно высокое АД ока¬ зывает механическое давление «сдвига» (shear stress) па клетки эндотелия ко¬ ронарных сосудов, нарушая основную их функцию — способность синтезиро¬ вать оксид азота (NO) - вазодилатирующий фактор. Сниженная секреция NO приводит к ускорению формирования атеросклеротических бляшек в просвете коронарных сосудов, что клинически сопровождается развитием стенокардии и/или ИМ. В исследовании UKPDS 38 (1998), вктючавшсм бо.чее 5000 больных СД 2, при среднем периоде наб.'шдения около 9 лет была выявлена четкая зависи¬ мость развития острого ИМ от уровня систолического АД и от уровня HbAj^,
Глава 5. Артериальная гипертензия как фактор риска сосудистых осложнений СД 91 50 40 -1 - і 0 о 2 П) 30 20 10 110 Инфаркт миокарда 1' ^ Микроангиопатии I 150 120 130 140 Среднее САД, мм рт. ст. П 160 170 80-І ^ 60- 5о 5-І 40- 20- т Т Инфаркт миокарда | / Л Л Микроангиопатии ~П ^ 1 1 Г~1 5 6 7 8 9 10 11 Средний HbAlc, % Рис. 5.3. Частота ИМ и микроангиопатий в зависимости от уровня АД и контроля гли¬ кемии (НЬА,^) однако зависимость частоты ИМ от ве.аичины систолического АД носила бо¬ лее выраженный линейный характер (рнс. 5.3). Аритмия у больных с АГ наиболее часто проявляется фибрилляцией пред¬ сердий, зкстрасис голисй и тахикардией. При это.м резко возрастает риск вне¬ запной смерти. Причинами развития аритмий при АГ слл-жат нарлтнспие струк¬ туры и метаболизма кардиомиоцитов, развитие ГЛЖ и фиброза миокарда, недостаточная перфузия миокарда. АГ является одной из наиболее частых причин развития фибрилляций предсердий. Около 50% больных с фибрил- .ляция.ми имеюг АГ. Фибрилляции предсердий опасны своими осложнениями, к которым относятся тром6оэмбо.яии, инсульты, внезапная смерть. Сердечная недостаточность (СН) является .завершающим этапом дис¬ функции миокарда. Нередко роль АГ в развитии СН недооценивают вслед¬ ствие того, что при СП уровень АД, как правило, низкий. Это связано с тем, что миокард гипертрофированного ЛЖ тсряеі способность преодолевать со¬ противление периферическтгх сосудов и обеспечивать высокий сердечный вы¬ брос (СВ), в результате полости сердца расширяются, прогрессируют диасто- ли^гсская и сис голичсская дисфункции, СВ снижается, вслед за ним снижается и уровень АД. При СД частота развития СН в 2-3 раза превышает таковую у лиц без СД. Наиболее долюсрочпым клиническим исследованием, проанализировавшем частоту сердечно-сосудистой смертности больных в зависимости от уровня АД при наблюдении в течение 18 лет, явилось исследование MRF1T. Оно вгстюча- ло более 347 тыс. пациентов с А Г, из которых более 5 тыс. составшіи больные
92 Сахарный диабет: острые и хроштческис осложнения СД. Исследование показало четкую взаимосвязь между уровнем систо.дическо- го АД и сердечно-сосудистой смертностью, при этом частота с.мертпостн боль¬ ных СД при каждом конкретном уровне АД в 2,0-2,5 раза превьттнала таковую у лиц без СД (рис. 5,4). Риск мозгового инсульта іакжс напрямую зависит от уровня АД. В ис¬ следовании MRFIT изучалась зависимость летальности or инсульта и уровня систолического и диастолического АД. В течение 11,6 лет наблюдения были зарегистрированы 733 с.мерти от инсульта в общей группе 350 тьтс. че.товек. U с: 62 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 О Лица безСД (0 = 342 815) Больные СД (л = 5163) щ <120 120-139 140-159 160-179 180-199 >200 Систолическое АД, мм рт. ст. Рис. 5.4. Уровень систолического АД и сердечно-сосудистая смертность в исследовании j MRFIT (Stamler J. et al. // Diabetes Care, 1993; 16:434-444) J Перцентили j (ниже 10%) САД, MM рт. ст. <112 112- ДАД, ммрт. ст. <71 71- 118- 76- 121- 79- 125- 81- 129- 84- 132- 86- 137- 89- (выше 10%) 142- >151 92- >98 : Рис. 5.5. Риск летального инсульта в зависимости от уровня АД (по данным исследования • MRFIT) (Не. J. et а1. // Amer. Heart J. 1999; 138; 211 -219)
93 Глава 5. Арчсриааытая гипертензия как фактор риска сосудігстьіх осложнений СД Относительный риск, смерти от инсульта был П0ВЫТТ1СН в 8 раз при уровне си¬ столического АД ^151 мм рт. ст. и в 4 раза при уровне диастолическоі’о АД ^ 98 мм рт, ст. (рис. 5.5). Таким образом, АГ в цело.м и при ОД в частности является крайне опас¬ ным фактором риска высокой смертности пациентов. Тиіательньїіі контроль ,АД и достижение целевых значений ЛД (< 130/80 м.м рт. ст.) необходим д.'ія профилактики сердечно-сосудистых оеложиеиий, увеличения продолжитель¬ ности и качества жизни больных. ЛИТЕРАТУРА Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: рстгптопатия, нефропатия. Библиотека ирактикутогцего врача. — М., 2001. С. 175. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гнпертеттзтія. — М.: ООО «Медицинское ииформанионное агентетио», 2006. — 341 с. Скворирва В.П., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология ипгулъта в Российской Фе¬ дерации // CoBsiiium Medicum. — 2005. № 1. — С. 10-12. Шестакова М.В.. Кошель Л.В., Миленькая Т.М., Александров А.А., Дедов И.Н. Факторы ри¬ ска развития міікро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета по даніїьім ре¬ троспективного анализа // Сахарный диабет. 2006. — № 2. — С. 43-48. BaLchelder Т., Barncks М. The Wisconsin Epidemiologic Sludy of Diabetic Retinopathy //' Arch. Ophtalniol. 1995.-Vol. 113.-P. 702-705. Chaturvedi N., Sjolie Л.К., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopa¬ thy in normorensive people with type 1 diabetes. The EUCLID study group. EURODIAB Controlled Trial of T.isinopril in Insulin Dependent Diabete.s Mellitus /7 Lancet. — 1998. — Vol. 351,- P. 28-31. Davey S.G., Bracha Y„ Svendsen K.H. el al. For the .Multiple Risk Factor Intervention Research Group. Incidence of type 2 diabetes in the randomized Multiple Risk Factor lutcrvcnrion Trial // .\im. Intern. Med. - 2005. - Vol. 142. - P. 313-322. Gillow J.T., Gibson J.М., Dodson P.M. Hypertension and diabetic retinopathy — what's the sto¬ ry? // Brir. J. Ophtalmology. - 1999. - Vol. 83. - P. 1083- 1087. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple Risk Factor Tnteiwention Trial: risk factor changes and mortality results //JAMA. - 1982. — Vol. 248. — P. 1465-1477. Sjolie A.K., Pono A/., Parving Н.П., Bilous R., Klein R. The Diabetic REtinopathy Candersaii- ran Trials (DIRECT) Programme: baseline characteristics //JRAAS. — 2005. Vol. 6. — №1. P. 25-32. UK Prospective Dialxitcs Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes; UKPDS 3H // Brit. M.J. — 1998. Vol. 317. P. 703-713.
6 Глава і / ТКАНЕВАЯ ренин- / / АНГИОТЕНЗИНОВАЯ Д СИСТЕМА В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАВЕТА И ЕГО СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ М.В. Шестакова спип-ангиотензиновая система (РЛС1) одна из основных систем орга- пизма человека, имеющая первостепенное значение в рсгуотяции боль- шинства физиологических и патофизиолоі ических состояний: тонуса сосудов и уровня АД, ремоделирования сосудистой стенки и сердечной мыш¬ цы, механизмов развития и прогрессирования атеросклероза, гломерулоскле- роза и других патологий. Основные компоненты классшіеской РАС и механизмы ее активапии были открыты в 50-х годах XX в. Ренин — ключевой фермент РАС — синтезируется в юкстагломсрулярном аппарате почек из своего предшественника проренина. Ренин запускает преобразование ангиотензиногена в неактивный ангиотен¬ зин 1 (АТ I), дадее ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) преобразо¬ вывает АТ I в адтивный сосудосуживающий ангиотензин II (АТ 11), который оказывает свое воздействие через связь с двуч^ія подтипами рецепторов: ATj и АТ^. Преимущественно АТ II связывается с АТ^-реценторами, что приводит к вазоконстрикторному, пролиферативному, провоспалительному эффектам II в целом к развитию склеротических изменений тканей и сосудов. Именно через активацию АТ^-редепторов АТ И стимулирует секрецию а-чьдостерона иадиочечниками. Стимуляция /М^-рсцепторов привОуДит прямо к противопо¬ ложному эффекту, однако их экспрессия у взрослого человека выражена мень¬ ше, чем экспрсссня ATj-рецепторов. В последние 2 десятилетия представления о структуре РАС существен¬ но дстализирова.'1ись. Были обнаружены ферменты, осуществ.чяютпис синтез АТ II из АТ I, минзш ,ЛПФ. Наиболее активный из них — фермент химаза, бо¬ лее всего представленный в сердце и сосудистой стенке. Помимо классической РАС, осуществляющей свое действие через активацию АТ II и его рецепторов, обнаружена альтернативная РАС, противостоящая атерогенному потенциалу
Глава 6. Тканевая ренин-ангиотензииовая система в развитии СД АТ II, включающая образование АТ-(1-7) при участии фермента АПФ2. АТ- (1-7), соединяясь с mas-рецепторами, оказывает сосудорасширяющее, аити- пролифератнвиое и антиатерогенное действие. АТ III п АТ IV также являются продуктами преобразования АТ II. Их роль до конца еще не установлена. Со¬ временное представление о структуре РАС представлено на рис. 6.1. Ангиотензиноген АТ-{1-9) С^ПФ-2^ АТ-(1-7) (^ПФ-^ mas- АТ,- АТ,- [ рецепторы рецепторы рецепторы [ АТг рецепторы Рис. 6.1. Современные представления о структуре РАС Долгое время РАС рассматривалась только как циркулирующая эндокрин¬ ная система. Основные компоненты этой систе.мы (ренин, проренин, АТ II, альдостерон) определялись в плазме крови, где оценивалась их концентрация и активность. С высокой или низкой активностью циркулирующей РАС связы¬ вают развитие МНОПЇХ синдромов и болезнен (табл. 6.1). Только в середине 1980-х гг. появились данные о существовании тканевых РЛС, т.е. о синтезе разных звеньев цепи РАС, начиная от ироренина и заканчи¬ вая а.’1ьдостероном, локально в тканях н органах. Подтверждением существова¬ ния локальных РАС послужили несколько фактов: • в 1985 г. D.J. Campbell опубликовал исследование, в котором показал, что концентрация АТ II в венозной крови, оттекающей от различных ор¬ ганов, значимо превышает ожидаемую прн клиренсных исследованиях. Это предполагало, что АТ II .может синтезироваться локально в орга¬ нах; • в клинических исследованиях было обращено внимание на тот факт, что некоторые заболевания, развитие и прогрессирование которых
96 Сахарньїіі диабет: острые и хронические осложнения непосредственно связаны с гиперактивностью РАС, протекают при низ¬ кой активности ренина плазмы: это хронические заболевания почек, диабетическая нефропатия, некоторые формы АГ. Указанные состояния долго считались «парадоксами», пока ие выяснилась их природа; в последние 2 десятилетия прогресс молекулярно-биологических техно¬ логий позволил определить гиперэкспресспю генов различных компо¬ нентов РАС непосредственно в органах и тканях, что окончательно под¬ твердило возможность лока.тьного синтеза АТ И н других компонентов РАС. Таблица 6.1 Синдромы, связанные с нарушениями циркулирующей РАС Таким образом, к началу XXI в. было достоверно установлено, что разные структурные звенья РАС вне зависимости от циркулирующей системы локаль¬ но синтезируются в ткани различных органов: почек, сердца, .мозга, сосудистой стенке, жировой ткани, поджелудочной железе. Именно это обстоятельство во .многом объясняет патогенетическую роль РАС в поражении органов-мишенсн даже при нормальной или низкой активности ренина плазмы. Наиболее де¬ монстративной .моделью, доказывающей эту гипотезу, является СД и его со¬ судистые осложнения. Роль почечной РАС в развитии ДН. Устаиовлено, что СД как 1, так н 2 ти¬ па наиболее часто характеризуется синдромом гипоренинемического гипоаль- достерониз.ма. В нескольких исследованиях было OT.vieneHO, что активность ре¬ нина плазмы обратно коррелирует с качество.м контрюля глике.мии, оцененным по уровню НЬА,^: чем хуже гликемической контроль диабета и выще НЬА,^, тем ниже активность ренина плазмы. В то же время уровень циркулирующего АТ II не коррелирует с НЬА,^ н остается стабильно высокн.м. Одним нз псточ-
97 Глава 6. Тканевая ренин-ангиотензиновая система в развитии СД ников высокой концентрации АТ II являются почки. Относительно недавно было доказано, что местом синтеза локально почечного АТ II являются собира¬ тельные трубки нефрона. Высокие концентрации циркулирующего АТ II сти¬ мулируют синтез (нро)ренина в собирательных трубках почек, который в свою очередь способствует высвобождению локального АТ II в интерстициальную ткань ночек и в неритубулярные капилляры. При СД активность локально-по¬ чечного (про)ренина н АТ II в собирательных трубках повышена в 3,5 раза при низкой активности ренина плазмы. Поскольку АТ II по механизму обратной связи служит ингибитором синтеза почечного ренина, то гипоренинсмическое состояние при СД можно объяснить высокой активностью АТ II. Эти.м н объ¬ ясняется «парадокс СД», описанный D.A. Price в 1999 г. В физиологических условиях активность локально-почечного АТ II опреде¬ ляет состояние виутриклубочковой гемодинамики, процессы фильтрации, рабо¬ ту почечных канальцев. В патофизиологических условиях активация почечного АТ II и его соединение с ATj-рецепторамн эфферентных артериол приводит к спазму этих сосудов, развитию внутриютубочковой гипертензии, которая при длительном воздействии на ткань клубочков приводит к их склерозированию. Соединение АТ II с АТ,-рецепторами в канальцах и интерстиции почек акти¬ вирует синтез провоспалительных медиаторов, цигокинов, хе.мокинов, факто¬ ров роста, которые в совокупности провоцируют развитие гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и как следствие ХПН (рис. 6.2). Ангиотензин I! АТ, АТ, в эфферентных в канальцах артериолах и интерстиции \ / ' Спазм артериол . Внутриклубочковая гипертензия Цитокины и факторы роста: . Гиперфильтрация TGF-|3l, TNF-a, PAF, FGF, PDGF, L-1 V / Гипертрофия и гиперплазия клеток, накопление внеклеточного матрикса, пролиферация фибробластов ТТ Склероз и фиброз ткани почек Хроническая почечная недостаточность Рис. 6.2. Роль РАС в формировании патологии почек
98 Сахарный диабет: острые и хроиич(;ские осложнения При СД активация локально-почечной РАС обнаруживается более чем у 80% больных, имеющих ДН В этой связи становится очевидным, что бло¬ када активности локально-почечного АТ II является реальным средством для защиты почки и торможения процессов прогрессирования почечной недоста¬ точности. Пефропротективные свойства блокаторов РАС — иАПФ и АРА — доказаны в нескольких десятках крупных проспективных рандомизирован¬ ных клинических исследованиях, как при диабетическом поражении почек (UKPDS, ADVANCE, MICRO-HOPE, RENAAL, IDNT, DETAIL, AMADEO, VIVALDI, INNOVATION и др.), так и при недиабетической нефропатии (AIPRI, REIN и др.). Применение этих препаратов позволяет уменьшить альбумин-/ протеинурию, замедлить темп снижения СКФ и отсрочить (или вовсе пред¬ упредить) развитие ХПН. Благодаря этим исследованиям и АПФ и АРА уже давно внесены во все международные рекомендации как препараты 1-го ряда в лечении диабетической и недиабетической нефропатии. иАПФ являются наиболее изученными и доступными препаратами в кли¬ нической практике, однако в последние годы стал хорошо известен факт, что приблизительно у 50% больных как с ДН, так и с недиабетической нефропати¬ ей при длительном применении и АПФ развивается «феномен ускользания», т.е. ослабление антигипертензивного и антипротеинурического действия этих препаратов. При этом наблюдается сохранение высокой концентрации АТ II и альдостероиа в плазме крови. Причиной развития этого феномена может являться активация химазы — альтернативного фермента образования АТ П, • не подавляемого при воздействии иАПФ. В этом случае преимущество имеют препараты из группы АРА, действие которых обусловлено блокадой связыва¬ ния АТ II со своим ATj-рецептором, а не количеством образованного АТ II. Но при использовании обеих групп препаратов (иАПФ и АРА) через не¬ которое время наблюдается возрастание активности ренина — ключевого фер¬ мента, запускающего весь каскад преобразований ангиотензинов. В этом случае для достижения более полной блокады РАС наиболее эффективной могла бы быть блокада ферментативной активности самого ренина. Через 30 лет упор¬ ных поисков удалось синтезировать прямой ингибитор ренина алискирен (ра- силез), который в настоящее время зарегистрирован во всех странах Европы, в США и с 2007 г. — в России. Высокая нефропротективная активность этого препарата уже доказана у больных ДН в исследовании AVOID. В ближайшее время ожидаются результаты масштабной программы рандомизированных клинических испытаний этого препарата — ASPIRE HIGHER — у пациентов с сердечно-сосудистой и почечной патологией. Роль окулярной РАС в развитии ДР. В 90-х гг. прошлого столетия ак¬ тивно заговорили о существовании локальной РАС в окулярной системе че¬ ловека. Так, J. Wagner и соавт. обнаружили экспрессию генов ренина, ангио¬ тензиногена и АПФ в пигментном эпителии сетчатки человека, что позволило им предположить возможность интраокулярного синтеза АТ II. В дальнейшем в сетчатке различных животных были обнаружены АТ,-рецепторы к АТ II.
Глава 6. Тканевая ренин-ангиотензіїновая система в развитии СД 99 Наиболее высокая экспрессия компонентов РАС в окулярной системе на¬ блюдается при С Д. Так, у больных СД с пролиферативной ДР, которым произ¬ водилась витрэктомия, было выявлено значимо большее содержание ренина, проренииа и АТ II в жидкости стекловидного тела, чем у лиц без СД и ДР. Бо¬ лее того, интраокулярная концентрация различных компонентов РАС корре¬ лирует с тяжестью ДР. Участие РАС в развитии ДР определяется несколькими механизмами: ге- модинамически.м и не гемодинамическим. Нарушения интраокулярной гемо¬ динамики проявляются ускорением ретинального кровотока, повышением давления в капиллярах сетчатки и повышением внутриглазного давления. Не- гемодинамический механизм связан в первую очередь с активацией мощного ростового фактора, определяющего процессы ангиогенеза, — VEGF. При СД экспрессия VEGF в сосудистой стенке резко повыщена. Стиму¬ лами к тому служат гипергликемия (конечные продукты гликозилирования) и гипоксия. Дополнительным мощным фактором стимуляции экспрессии VEGF является гииерактивация АТ II и его АТ,-рецепторов. Б сосудах сетчат¬ ки активированный VEGF, соединяясь со своими рецепторами (Е1к-1), стиму¬ лирует процессы неоваскуляризации ретинальных сосудов и их повышенную проницаемость. Кроме того, АТ II через АТ,-рецепторы индуцирует экспрес¬ сию рецепторов другого мощного пролиферативного фактора — ангиопоэти-' на 2, что является дополнительным фактором пролиферации сосудов глазного дна (рис. 6.3). Гипергликемия Гипоксия Пролиферация сосудов сетчатки Повышение проницаемости сосудов сетчатки Рис. 6.3. Роль АТ II в формировании патологии сосудов сетчатки при СД Экспериментальные исследования нашли свое клиническое подтверждение в работах Н. Funatsu и соавт., где концентрации АТ II и VEGF определялись в жидкости стекловидного тела больных СД. У больных с пролиферативной ДР содержание этих факторов было в 2 раза выше, чем у больных СД без ДР.
100 Сахарньїіі диабет: острые и хронические осложнения Важным доказательством роли РАС в развитии и прогрессировании ДР яв¬ ляются долгосрочные РКИ по применению блокаторов РАС у больных СД. В пилотном плацебоконтролируемо.м исследовании EUCLID у больных СД 1 применение и АПФ лизнноприла в дозе 10-20 мг в течение 2 лет привело к зна¬ чимому снижению прогрессирования ДР и даже к тенденции регресса ДР. Од¬ нако эти данные не были столь убедительными вследствие небольшого коли¬ чества включенных больных (175 и 179 человек в группах лизнноприла и пла¬ цебо соответственно), а также лучшего контроля глнкемин по уровню НЬА,^ в группе лизнноприла. Недавно завершилось одно нз крупнейших исследо¬ ваний — DIRECT — включавшее 3326 больных СД 1 и 1905 больных СД 2. Это исследование ставило задачей оценить возможности профилактики раз¬ вития и прогрессирования ДР на фоне лечения антагонистом АТ,-рецепторов АТ II кандесартаном в дозе 32 мг/сут более 4 лет. У больных СД 1 прием кан- десартана достоверно снизил частоту развития ДР с 31 до 25%, а также пони¬ зил тяжесть проявлений ДР на 3 ступени (по .международной шкале EDTRS). У больных СД 2 кандесартан не повлиял на прогрессирование ДР, но привел к значимому регрессу пепролиферативной ДР. На более тяжелых стадиях ДР клиническая картина на фоне лечения препаратом не изменилась. Получен¬ ные данные свидетельствуют о несомненной роли окулярной РАС в нницнацин патологии сосудов сетчатки, в то же время очевидно, что тяжелые стадии ДР требуют дополнительных вмешательств поми.мо блокады РАС. Роль кардиальной РАС в развитии сердечно-сосудистой патологии. Сердечная .мышца содержит практически все звенья РАС. Существование ло¬ кальной продукции АТ II в сердце известно уже более 20 лет. Аигиотензнно- ген экспресснреутся во всех отделах сердца. Ренин, обнаруживаемый в карди- омноцитах, не имеет кардиатьного происхождения и содержится в основпо.м в тучных к-тетках, инфильтрирующих сердце после им. АПФ продуцируется фибробласта.ми и эндотелиатьнымн клетками коронарных сосудов. АТ,-рецеп- торы к АТП обнаружены в кардиомиоцитах, фибробластах, сн.мпатическнх нервных окончаниях сердца. Кардномиоциты содержат рецепторы к аіьдосте- рону (MR) и сннтазу атьдостерона (CYP11В2), что свидетельствует о возмож¬ ности кардиатыюго синтеза атьдостерона н его локального действия. Механизм действия АТ II, опосредованный АТ,-рецепторами, в сердечной мышце схож с таковым в других тканях: стимуляция гипертрофии кардиоми¬ оцитов, пролиферация фибробластов, окислительного стресса, выброса но- радрсиатина из симпатических нервных окончаний. Все эти процессы ведут к развитию ГЛЖ и фиброзу сердечной мышцы. Стимулом к активации кардиатьной РАС служит .механическое растяжение .миокарда при АГ, увеличении ОЦК, СН. Крайне интересны клинические исследования, в которых отчетливо под¬ тверждается роль РАС при острой коронарной патологии. S. Hoshida и соавт. измеряли активность АПФ в стенке коронарных сосудов, полученной путе.м прямой коронарной атерэктомии у пациентов с ОКС и со стабильной ИБС.
Глава 6. Тканевая реиин-ангиотеїізиновая система в развитии СД 101 Оказатось, что активность АПФ в коронарных сосудах у больных ОКС в 2 раза превышата таковую у больных стабильной ИБС. При этом в сыворотке крови активность АПФ не отличалась от нормазьных значений как в группе боль¬ ных ИБС, так и у больных ОКС. Данное исследование подтверждает непо¬ средственную ро.іь локатьной, а не циркулирующей РАС в развитии острых коронарных событий. В эксперименте на крысах было показано, что максимальная экспрессия всех компонентов РАС (мРНК ренина, АПФ, АТ II него АТ,-рецепторов) определяется именно в зоне им (рнс. 6.4). Такая находка свидетельствует о том, что локально синтезируемый АТ II является аутокринным модулятором фибросклеротических изменений в зоне им. л.. Рис. 6.4. Миокард крысы через 4 нед. после инфаркта. Экспрессия мРНК ренина (а), АПФ (6) и АТ,-рецепторов (в) в зоне ИМ (Ml). Миофибробласты (MF) в зоне инфаркта (г) (по Sun Y., Weber К.Т., 2003) Роль кардиальной РАС в развитии сердечно-сосудистой патологии под¬ тверждается многочисленными рандомизированными клинически.ми исследо¬ ваниями, в которых были доказаны кардионротективные свойства основных
t02 Сахарный диабет: острые и хроншач'кие осложнения классов блокаторов РАС: и АПФ и АРА. Далеко неполный перечень этих ис¬ следований лредставлеп в табл. 6.2. Таблица в.2 Рандом[изированные клинические исследования, подтверждающие кардиопротективные свойства блокаторов РАС Сердечно-сосу¬ дистая ііатолоіня .Л Г t СД і IIАПФ !САРРР j UKPDS ПОРГ- STOP-2 і АРА ИБС. ГЛЖ 1 НІЛЮРА ! НОРК І PEACE ■ QUIET LIVE і AIRK і FAMIS I ISIS-4 SAVE TRACE I .ATLAS ! CONSENSUS SOLV’D ON'I ARGET, ’rRANSCHND ABCD 2V DETAIL SCOPE VALUE CATCH LIFE OPTIMAAL VALLIANT Val-PRE ELIT I ELIT II jsOLVD j Val-HeFT CHARM ONTARGET, TRANSCEND R этих исследованиях получены убедительные доказательства того, что блокаторы РАС независимо от их антигипертензивного действия способны предупреждать развитие ГЛЖ, ИБС, ИМ, ХСН. В эксиернментадъных иссле¬ дованиях на животных было показано, что иАПФ и АРА тормозят процесс фи- брозирования кардиомиоцитов после перенесенного ИМ, а при их назначении сразу после ИМ уменьшают размер очага некроза. В последние годы немало внимания уделяется альдостерону как медиа¬ тору сердечно-сосудистой патологии. Обнаруженные в ткани сердца синтаза альдостероиа и MR-рецепторы позволили предположить, что не только цир¬ кулирующий, но и локально образованный в сердце альдостерон оказывает самостоятельное патологическое действие на сердечную мьппцу. С альдосте¬ роном связывают развитие фиброза кардиохмиоцитов и формирование ГЛЖ. Б двух крупных рандомизированных клинических исследованиях (RALES и EPHESUS) было доказано, что блокаторы MR-рецеиторов (сиироналоктон и эплеренон) оказывают выраженное кардиопротективное действие. Оба ис¬ следования продсмоистрирова.ти снижение смертности больных с тяжелой СН (в тОхМ числе после перенесенного острого ИМ), пОх/іучавших дополнительно к стандартной терапии блокаторы MR-рецепторов. Таким образом, пол\пісньі убедительные свидетельства тою, что РАС мио¬ карда шрает непосредственную роль в развіггии сердечно-сосудистой патоло¬ гии. РОхїїь РАС в развитии СД. В 1999 г. М. Tahmascbi и соавт. впервые уста¬ новили существование локальной РАС в поджелудочной железе человека. Вначале различные компоненты РАС были обнаружены только в .экзокрин-
103 Глава G. Тканевая ііенин-ангиотеїгзиновая система в развитии СД ных протоках поджелудочной железы, что указывало па участие этой системы в регч'ляции внешнееекреторной функции железы, в 2002 г. в исследованиях Lain и Leung с исио.яъзованием иммуногистохимических методик была по¬ казана локализация компонентов РАС (ироренина, ангиотензиногена, хЛТІФ, АТ,- и АЗ/-рецситоров) непосредственно в (3-іслетках островков поджелудоч¬ ной железы человека. Наиболее мощными стимулами, вызывающими активацию звеньев РАС поджелудочной железы сл>скат хроническая гипоксия и гипергликсмия. Уста¬ новлено, что гииерактивация лока^іьной РАС играет роль в развитии различ¬ ных нарушений экзокринного н эндокринного аппарата поджелудочной желе¬ зы: панкреатита, кистозного фиброза, а также СД. Диабетогенная роль РАС определяется воздействием ЛТ II иа оба механиз¬ ма развития СД: секрецию инсулина и инсулинрезистеитность (ИР). Влияние АТ II на секрецию инсулина было доказано в эксперименте, р-клетки поджелудочной железы мыгаей инкубировали в гипергликемиче- ской среде (16,7 ммоль/л), в которую поэтапно добавляли АТ II в возрастаю¬ щей концентрации (от 0,1 до 100 пмоль/л). Но мере увеличения концентрации АТ II отмечалось подавление нормальноі'о инсулинового ответа на гинерглике- мию. При добавлении АТ П в дозе 100 пмоль/л секреция инсулина (3-клетками полностью прекращалась. Однако при добавлении в инкубанионную среду, со¬ держащую глюкозу и 100 нмоль/л АТП, блокатора ЛТ,-рецепторов лозарата- на, секреция инсулина полностью восстанавливалась. Полу^іенньтс данные убе¬ дительно свидетельствуют о том, что АТ П специфически блокирует секрецию инсулина р-клетками островков поджс.тудочіюй железы путем соединения с АТ,-рецепторами. Другими возможными механизмами угнетения секреции инсулина при воздействии АТ II являются снижение кровотока р-клеток и ак¬ тивация окис.'штельного стресса. Усиление инсулинрезистентности тканей при воздействии АТ П осущест¬ вляется вследствие того, что этот пептид блокирует ипсулипоносредовапный транспорт глюкозы в ткани и стимулирует митогенное и пролиферативное действие инсулина. Пол\'ченные данные, свидстельствуюгцие о существовании локшіьной РЛС поджелудочной железы, о негативном во.здействии ЛТ II на секрецию инсули¬ на и ИР периферических тканей, во многом объясняют результаты многоцен¬ тровых 1СІИІШЧЄСКИХ исследований, в которых зарегастрировано снижение ри¬ ска развития СЛ 2 больных АГ, получавших терапию иАПФ (НОРЕ, САРРР, ALLHAT, SOTWD) или АРА (LIFE, SCOPE, CHARM, VALUE, TRANSCEND) в среднем на 27-28%. Роль РАС в развитии метаболического синдрома и висцерального ожирения, в течение последних 20 лет в жировой ткани человека были посте¬ пенно открыты вес составляющие РАС: ангиотензиноген (1988), АПФ, АТ П и АТ,-рецепторы (1998), рецепторы (про)ренипа (2007), АПФ2 (2008). При этом .эксчгрсссия компонентов РАС более всего выражена в висцеральной, а не
104 Сахарный диабет: острые и хроиичссісие осложнения В ПОДКОЖНОЙ жировой ткани. Предполагают, что компоненты РАС/ образую¬ щиеся в жировой ткани, оказывают как системный эффект, попадая в кровоток и ПОПО.ЇЇНЯЯ ниркулирующую РАС, так и локальное действие непосредственно на жировую ткань. Системный вклад РЛС жировой ткани подтверждается обнаружением в 1,5-2 раза больших концентраций в плазме крови ренина, АПФ, АТ II и гьть- достерона у тучных людей ио сравнению с худыми, что отчасти определяет раз¬ витие так называемого кардиомстаболичсского синдрома, включающего ожи¬ рение, АГ и сердечно-сосудистую патологию. Лока.яыюе (иаракриинос и ауторсринное) действие жировой РАС заключа¬ ется в регулинии роста и диффсреннировки самих адипоцитов, развитии суб- клинпческого воспаления и активапии окислительного стресса в жировой тка¬ ни. Согласно гипотезе А.М. Shanna и соавт. (36). АТ П, секретируемый в круп¬ ных инсулинрезистентных адшюнитах, воздействует на свои АТ^-рсцепторы и препятствует созреванию преадиноцитов. Поскольку избыток липидов не может поступать в незрелые клетки, то они начинают отютадываться в мышцах и других тканях, усиливая ИР и приводя к развитртю висцерального ожирения (рис. 6.5). АТ II блокирует дифференцировку преадипоцитов человека. Избыток липидов инфильтрирует висцеральные ткани. N I і . I I ». ; Большие инсулинорезистентные адипоциты Т TNF-a, 4 адпипонектин el Снижение дифференцировки преадипоцитов Избыток липидов Поступление липидов в мышцы г V. Рис. 6.5. Роль РАС в развитии ожирения Блокада АТ,-рецепторов в жировой ткани, напротив, приводит к увеличе¬ нию количества небольших инсулинчувствительных адипоцитов, способных накапливать липиды, вследствие чего инфильтрация липидами висцеральных органов и мышечной ткани снижается. Эта гипотеза нашла подтверждение и в других исследованиях, в которых применение антагониста АТ,-рецепторов олмесартана способствовало уменьшению размера адипоцитов и снижению ии- сулинрезистентности.
105 Глава 6. Тканевая рспин-ангиотензиновая система в развитии СД Другой фаісюр РАС — а.яьдостерон - также непосредственно связан с раз¬ витием метаболического синдрома и инсулинрезистентности. А.іьдостсрон сам по себе НС синт езируется в жировой ткани, но экспрессия его MR-рсцент оров в этой ткани выражена достаточно сильно. Следовательно, альдостерон может оказывать воздействие на адипоциты, что и было доказано в исследования.ч. В культуре бурой жировой ткани альдостерон вызывал дозозависимое пода¬ вление захвата глюкозы (т.е. снижал чувствительность жировой ткани к инсу¬ лину), активировал синтез провоспалительных цитокииов и лептина. Экспери¬ ментальные данные нашли но/ттвержденис в клинических наблюдениях. Так, в одном из последних субанализов Фрамиигемского исследования выявлена достоверная корреляционная связь между концентрацией альдостсрона и ри- скОхМ развития .метаболического синдрома. Установлено, что причиной развития гиперальдостеропизма при ожирении является не только АТ II опосредованный механизм, но и прямое воздействие недавно открытого в жирової! ткани адииокина — CTRP-1 — который напря¬ мую стимулирует продукцию адьдостерона надпочечниками. Альдостерон уси¬ ливает ИР периферических т’кансй путем активации окислительного стрес¬ са, снижения аффинности инсулиновых рецепторов, подавления активност и транспортеров глюкозы. Будет ли оправданна блокада синтеза гыьдостерона в лечении пациентов с метаболическим синдромом с целью предупреждения СД пока не известно, но уже сейчас антагонисты альдостсрона успешно ис¬ пользуются для лечения АГ, связанной с ожирспие.м, сердечно-сосудистой и ПОЧЄЧНОІІ патологии. Представленные в г.павс данные свидетельствуют об унивсрса.'іьной роли РАС в развитии наиболее серьезных заболеваний человечества, принявших размах эпидемий: ожирения и метаболического синдро.ма, СД и его сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой патологии. Наибольшую роль в поражении органов-мишеней играет гиперактивность локальных (тканевых) РхА.С, ком¬ поненты которой синтезируются непосредственно в органах-мишенях: сердце, почках, глазах, жировой ткани, поджелудочной железе. Убедительным дока¬ зательством роли гиперактивной РАС в указанных заболеваниях является тот фаіст, что применение блокаторов РЛС (иАПФ, АРА, ПИР, антагонистов альдо- стерона) ПОЗВ0.7ТЯСТ предупредить развитие или остановить прогрессирование сосудистых осложнений диабета (нефропатии, ретинопатии), сердечно-сосуди¬ стой пато.'юпти, и даже самої о СД и хметаболнческого синдрома. ЛИТЕРАТУРА иіамхсиїова М.Ш., Трубицына И.П., Шестакова М.В. Феномен частичного ускользания бло¬ кады ангиотензина ТІ у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропа¬ тией /7 Тер. арх. - 2008. - № 1. С. 49-52.
106 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения Шестакова М.В. Современные возможности нефропротекцни при артериальной гиперто¬ нии и сахарном диабете // Сердце. - 2004. - № 1. — С. 23-28. Шестакова М.В., Шамаева Н.Н. Сравнение антагонистов ангиогспзиновых рецеагоров с ин¬ гибиторами АПФ у больных сахарным диабето.м 2 тина с пефропатиеіі (исследование DETAIL) // Сахарный диабет. — 2005. — № 1. - С. 6-9. Шестакова М.В. Блокада реиип-ангиогсизиновой системі.! в профилактике сахарного диа¬ бета 2-го типа// Consilium Medicum. — 2005. — № 9. — С. 743-746. Bader Л/. Tissue rennin-angiotensin-aldosterone systems: targets for pharmacological therapy// хАлп. Review Pharm. Toxicol. — 2010. — Vol. 50. — P. 439-465. Dihn D.T., Frauman A.G.Jonst.on C.I., Fahiani M.F. Angiotensin receptors: distribution, signaling and function // Clin. Sci. — 2001. — Vol. 100. - P. 481-492. Furuhashi M„ Ura N., Takizawa И., Yoshida D. et al. Blockade of the renin-angiotensin sys'tem decreases adipocvrie size with improvement in insulin sensitivity//J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22.-P. 1977-1982. Hoshida S., Kato J., Nishino M. et al. Increased Angiotensin-Converting Enzyme .A.ctivity in Co¬ ronary Artery Specimens From Patients With Acute Coronan,^ Syndrome // Circulation. — 2001Vol.” 10x3. - P. 6.30-638. KangJ.J., Toma I., Sipos A. et al. The collecting duct is the major source of prorcnin in diabetes // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. ■ P. 1597 -1604. Kraus D..Jdger J., Meier B. et al. Aldosterone Inhibits Uncoupling Protcin-1, Induces Insulin Resistance, and Stimulates Proinflammatory .Adipokincs in Adipocytes // Horm. Metab. Res. - 2005. - Vol. 37. - P. 455-459. Lam K.Y., Leung P.S. Regulation and expression of rennin-angiotensin system in human pancreas and pancreatic endocrine tumors // Eur. J. Endocrinol. - 2002. Vol. 146. — P. 567-572. Lastra-Lastra G„ SowersJ.R., Restrepo-Frazu C. et al. Role of Aldosrerone and angiotensin II in Insulin Resistance; xAii Update // Clin. Endocrinol. — 2009. - Vol. 71. — P. 1 G. Leung P.S. The physiology of a local renin-angiotensin .system in the pancreas//J. Physiol. — 2007. - Vol. 580. P. 31-37. Lindpaintner K.,Jin М., Wilhelm M.J. et al. Intracardiac generation of angiotensin and its physio¬ logic role// Circulation. — 1988. — Vol. 77 (suppl.l). — P. 18-23. Paul М., Mehr A.. Kreutz R. Physiologv' of Local Renin-Angiotensin Sy.stems // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 747-803. Price D.A., Poner L.E., Gordon M. The Paradox' of the Low-Rcnin Stale in Diabetic Nephropat¬ hy J. Am. xSoc. Nephrol. - 1999. - Vol. 10. - P. 2382 2391. Satoh М., Nakamura М., Saitoh H. et al. Aldosterone suuthase (CYP11B2) expression and myoc¬ ardial fibrosis in the failing human heart// Clin. Sci. — 2002. — Vol. 102. — P. 381-386. Sharma A.M.,JankeJ., Gorzelniak K. et al. Angiotensin Blockade Prevents Type 2 Diabetes by Formation of fat Cells /V Hypertension. - 2002. — Vol. 40. - P. 609- 612. Sjolie xA.K., Klein R., Porta М., Orchard T. et al. Effect of candcsartan on progression and regress¬ ion of retinopathy in type 2 diabetes (DTRECT-Protect 2): a randomised placebo controlled trial /7 Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1385-1393. Stain W.D., Chalureedi N. Review': the rennin-angiotensin-aldosterone system and the eye in diabetes//JRAAS. 2002.- Vol.3.- P. 243-246. Sun Y., Weber K.T. HAS and connective tissue in the heart // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2003. - Vol. ,3.5. - P. 919-931. Whaley-Connell A., Johnson M.S., SomersJ.R. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension // Prog. Cardiovasc Dis. — 2010. — Vol. 52. — P. 401-409. Wolf G„ Butzmarm IJ., Wenzel U.O. The renniii-angioteusin system and progression of renal disea¬ se: from hemodynamics to cell biology // Nephron Physiol. - 2003. — Vol. 93. - P. 3-13.
Глава і / ДИСЛИПИДЕМИЯ КАК ФАКТОР РИСКА 7 ж СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА СЛ. Мартынов ■*1 патогенезе развития сосудистых осложнении, являющихся основной с причиной инвалидизации и смертности больных СД, наряду с деком- ж пенсацисй углеводного обмена и АГ, дітслипидемия занимает особое место. Липиды (триглицериды (ТГ). холестериновые эфиры, свободный холе¬ стерин (ХС), фосфолипиды) являются высокогидрофобными и практически нерастворимыми в воде веществами. Переносчиками липидов в крови в виде растворимых белково-липидных комплексов служат липопротеины (ЛП) раз¬ личных классов — хиломикроны и их остатки, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП промежуточной п.тотности (ЛППП), ЛП низкой плотности (ЛПНП), ЛП высокой плотности (ЛПВП) трех типов и малои.зучснныс ЛИ (а). Структура ЛП имеет внутреннее ядро, состоящее из ТГ, холестериновых эфи¬ ров, и поверхностіто оболочку, состоящ\то из свободного хс, фосфолипидов и белков — аполипопротеинов (АЛП). Известны 12 А.ЙП, играющие ю'шчевую роль в активации/ингибировании различных ферментов и взаимодействии ре¬ цепторов. Дислипидемия характеризуется повышением уровня ТГ, ХС, ЛП одного или нескольких классов вследствие различных причин. У больных СД дис¬ липидемия классифицируется как вторичная, т.е. как связанная с изменением .метаболизма липидов на фоне основного заболевания, при отсутствии первич¬ ного генетического нарушения липидного обмена. При СД 1 деструкция р-клеток с фор.мированием абсолютной инсулиновой недостаточности сопровождается нарушением активности липопротеиповой лттпазы (ЛИЛ) и приводит к повышению содержания хиломикропов, и особен¬ но богатых ТГ Л ПОПП, в крови и снижению их катаболизма. При дефиците инсулина гакже тормозится .этсрпфикация жирных кислот л повышается вы-
108 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения свобожденис СЖК под действием гормончувствителыюй липазы с дальней¬ шим их поступлением в печень и синтезом тех же Л1ЮНП и тг. Кроме того, считается, что ирп СД 1 снижена стимуляция инсулшю.м деградации ЛПНП. 1'аки.\1 образом, главной причиной формирования дислипидемии у больных СД 1 ири отсутствии других причин нарушения липидного обмена считается нсудов.тстворительпый контро.ть гликемии. Основным фактором парутпсния метаболизма липидов при СД 2 являет¬ ся имеюшпеся изначально у большинства больных нарушенная толерантность к глюкозе и метаболический синдром, не позволяющие полностью корриг»!- ровать дислипидемпю даже при идеальной компенсации углеводного обме¬ на. В условиях иисулинрезистсптности развивается устойчивость ЛИЛ к дей¬ ствию инсулина, что приводит к повышению ЛПОНП. При этом низкіїя чув¬ ствительность к антили1Ю,7титическому действию инсулина периферических адипоцитов ведет к интенсивному высвобождению из них бо.'ШШОГО количе¬ ства СЖК, их посллчиїению в печень и усиление продукции тг и ЛПОНП, тем самым формируя порочный круг в липидном обмене. лп (а), функция, которых остается .малоизвестной, имеют схожую струк- с ЛННП. Они состоят из ;АЛП Апо-(а), связанного с Апо-ВЮО. Апо-(а), в свою очередь, высокогомологичеи (75- 90%) с плазминогеном и конкурирует за соединение сего рецепторами, фибриногеном и плазми ном. Считают, что ЛП (а) мог}^т \шаствовать в тромботическом компоненте атерогенеза. СД способствует нарушению баланса и со стороны ЛПВП. Снижение ЛТ1ВП при СД 2 сформированием атерогснпого липидного профиля связы¬ вают сповьтшением активности печеночной липопротеггнлипазы (ПЛПЛ) по мере нарастания инсулинрезистентности, а само гликирование ЛПВП снижает их антиатсроі енное свойство. В настоящее время наиболее атерогспными считаются ЛП, содержащие аполипопротеины, — Апо-ВЮО (ЛПОНП (прс-Р), ЛППП ((3) и ЛПНП (р) и Апо-В48 (остатки хиломикрона). Таким образом, дислипидемия при СД ха¬ рактеризуется повыиюнием уровня тг, всех ЛП, составляющих атерогеннос семейство, и снижением уровня лпвп. При этом уровень общего хс может быть в пределах нормы или умеренно повышенным. Роль дислипидсмии как ведущего фактора атсроскл('роза известна уже давно и доказана как в экспериментальных, так и в масштабных клинических исследованиях. Па совремспио.м .этапе особое значение придается роли нару¬ шения липидного обмена в ріізвитии и прогрессировании микрососудистых осложнений СД. Роль дислипидемии в прогрессировании нефропатии. В 1980-х годах ши¬ роко изучсуюсь влияние дислипидемии на развитие и прогрессирование хрони¬ ческой болезни почек (ХБП). Взаимосвязь дислипидемии и ХБП при СД имеет несколько сторон. Во первых - это повреждение интактиых почек при первич¬ ном НЛП вторичио.чт нарушении метаболизма липидов; во вторых — поражения почек па фоне гиперлипилемии, в частности гипертриглициридемии, которая
109 Глава 7. Дислипидемия как фактор риска сосудистых осложнений СД входит в диагиостическию тетраду (по определению National Cholesterol Edu¬ cation Program Adult Treatment Panel III — ATP III) метаболического сііндрома, предшествующему СД 2; n третьих — влияние уже имеющейся дислітпидсмии на прогрессирование ДН; в четвертых — формирование нарушения липидно¬ го обмена при нефротическом синдроме (НС), часто сопровождающего ДН. Предположение, что гипсрлииидемия может оказывать липотоксический эффект па почки с развитием гломерулосклероза также получило подтверж¬ дение на животных моделях с экзогенной (высоко-жировая диета) и эндоген¬ ной гиперлипидсмией. Большинство морфологических исследований почки у экспериментальных животных с гипсрлиппдемией показывает расширение клубочков, экспансию мезангия, гипсрклеточность с формированием фокаль- но-сег.ментарпого гломерулосклероза (ФСГС) и корреляцию уровня ХС сы¬ воротки с выраженностью поражения гломсрул и степенью а.'гьбуминурии. Основным механизмом повреж,дсния почек при дислипидемии, в частности, формирования ФСГС, считается накопление ЛПНП мезангиоцитами, схожи¬ ми по структуре с гладкомытттсчными клетками, их пролиферация в ответ на включение л пн 11; развитие и усугубление при гипсрлииидемии впутриклу- бочковой гипертсіїзші, особенно у бо.тьных с ожирением и АГ; адгезия макро¬ фагов, пенистых клеток на эндотелии клубочка. Обнаружено, что гипер.липи- демия самостоятельно вызывает повреждение подоцитов, болсс выраженное, чем при первичном ФСГС. Кро.ме того, выявлено, что циркулирующие лпнп, связываясь с гликозаминогликанами БМ юіубочков. увеличивают их проница¬ емость, а профильтрованные ЛПНП аккумулируются в мезангшиїьньтх клетках и стимулируют их пролиферацию. Применение у животных гиполипидемических средств (статины и препа¬ раты группы производных фиброевой кислоты) значительно уменьшало вы¬ раженность альбу.минурии и гломерулосклероза. Одним из первых II крупных клинических популяционных исследований, в котором из\шалась связь липидов плазмы с функцией почек, является Athe¬ rosclerosis Risk in Communities (ARIC), с участием 12,7 тыс. человек (бо.ттьные СД составили 10%). По.лучсіпше данные показали, что повышение уровня ТГ, ЛП (а) имело прямую связь с подъемо.м креатинина крови ^ 0,4 мг/дл в тече¬ ние 3 лет наблюдения, в то вре.мя как .значения ЛПВП, ЛПВ!^. ЛПВП3 п АЛП Апо-АІ имели обратную связь. Гипсркреатининемия не была ассоциирована с уровнем ХС, ЛППП и АЛП Апо-В. После корректировки результатов по расе, САД, схеме антигипсртензивной терапии, диабету, играющих роль в развитии и прогрессировании поражения почек, только высокие значения ТГ и сниже¬ ние ЛПВП, ЛПВІІ2 старти основными предикторами повышения >д)овия креа¬ тинина крови. Более того, уровень ТГ ^ 156 мг/дл увеличивал риск снижения фильтрационной функции почек на 65%. Результаты ARIC дополнили данные ранее проведенного исследования Helsinki Heart Study (HHS), включившего 2,7 тыс. человек без ИБС и почечной патологии, часть которых принимала гем- фиброзил для профилактики развития ИБС. Бъию показано, что низкое значе-
110 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения пие ЛПВП наряду с ЛГ служит предиктором повышения креатинина, а повы¬ шение соотношения ЛЛНИ/ЛПВП > 4,4 на 20% ускоржю снижение почечной функции, чем его значение менее 3,2. Роль дислипидемии в развитии ДН nav'HacTCH достаточно давно. В 1993 г. в ФГУ ЭНЦ совместно с клиникой нсфролоіии Первого МММ (ныне Первый МГМУ) им. И.М. Сеченова были проведены морфологические исследования ткани почек у больных СД 1 с различной выраженностью ДН У всех больных отмечалась дислипидемия, характеризовавшаяся гинерхолсстеринемисй и і и- пертриглицеридсмией. При электронно-микроскопическом исследовании по¬ чечных биоптатов было обнаружено наличие липидных включений в мезангии клубочков у больных как с МАУ, так и с нротсипурией. При этом у больных с МАУ и цротеинурией чаще выявлялись крупные липидные включения раз¬ личной локализации (в мезангии, подопитах, эндотелии). В интерстиции обна- руживщтись пенистые клетки. в 2006 г. было проведено исследование М.С. Thomas и соавт. среди боль¬ ных СД 1 по изучению влияния ЛШІИД0В на проірессирование ДН. Так, у боль¬ ных с норлгоальбуминурией независимыми предикторами формирования МАУ наряду с мужским полом, альбуминурией высокого нормального значения (10-20 мкг/мин) явилось и значение ЛПНП. В грзшпс пациентов с МАУ фак¬ торами прогрессирования оказались ЛПОНП и ЛППП. а при наличии протеи¬ нурии — размер ЛПНП. Уровень ЛПНП имел весомое значение в прогрессиро¬ вании нефропатии у больных с меньшей длительностью СД, а З'Г — с большей. Также ТГ стали предикторами прогрессирования ДП у женщин. Роль гипер- липиде.мии, как ведущего фактора ра.звития ДН, продемонстрировало иссле¬ дование The German Diabetes Documentation System (DVP), в котором были проанализированы частота осложнений у более 27 тыс. больных СД 1 (дети, подростки и взрослые). Так среди независимых факторов риска развития МАУ наряду с длительностью СД, НЬА^^. и АД были уровень ЛПНП и ТГ. Аналогич¬ ные данные были получены в исследовании Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Iiiterv'cntion and Complications (DCCT/EDIC) у больных СД 1 и в исследовании RENAAL у больных СД 2. Недавнее иссле¬ дование, проведенное в Швеции, целью которого было наблюдение в течение 5 лет у 3667 больных СД 2 развития поражения почек, выявило, что повыше¬ ние уровня ТГ явилось независимым фактором формирования альбуминурии и почечной недостаточности. Различные исследования показали, что коррекция дислипидемии на¬ значением различных гиполипидемических средств приводит к улучшению и торможению прогрессирования снижения функции почек. Снижение ри¬ ска развития нефропатии при ул>тшспии липидного профиля бьыо показано у больных СД 2, принимавших фенофибрат в исследовании Diabetes Atheros¬ clerosis Intervention Study (DATS) с участием 314 bOvibHHx. Было отмечено до¬ стоверное снижение степени экскреции альбумина по сравнению с плацебо —
Ill Глава 7. Дислипидемия как фактор риска сосудистых осложнений СД 18 VS Н%. Прогрессирование альбуминурии до МАУ регистрировалось у 3 из 101 больных иа фспофибрате но сравнению с 20 больными из ИЗ на плацебо (р < 0,001). Неоднозначную реакцию вызвали результаты анализа влияния терапии фспофибратом на маркеры повреждения почек (The FIELD Helsinki Substudy) у 170 больных, включенных в международное рандомизированного исследование Fenofibtrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIE¬ LD), с участием 9795 больных СД 2, принимающих фенофибрат (200 мг/сут) или плацебо. При очевидної!, выявленной исследователями, пользе приема препарата в снижении 5-летнего сердечно-сосудистого риска, было отмечено повытпенис уровня креатинина крови (р < 0,001), отразившееся на СКФ. При этом значения креатинина в .\іоче оставалось неизменным в обеих группах. Обсуждаются следующие версии подъема креатинина крови без усиления его фильтрации; фенофибрат, возможно, подавляет экскрецию креатинина поч¬ ками и усиливает образование креатинина из мышц, хотя уровень КФК был ниже, чем в группе плацебо. В дальпейше.м необходимо оценить прогностиче¬ ское значение повышение креатинина и цистатина С в крови на фоне приема феиофибрата в прогрессировании почечной недостаточности. Роль дислипидемии в прогрессировании ретинопатии. Еще в 1965 г. Ernt и соавт. было показано снижение экссудатов сетчатки (ЭС) у больньцх диабето.м на фоне диеты, с ограничением жиров в течение 2-3 лет. Одним из первых крупных исследований, выявивших связь повышенного уровня ХС сыворотки с тяжестью экссудатов сетчатки, явилось The Wisconsin Epidemio¬ logical Study of Diabetic Retinopathy (WESDR XIII). В 1996 г. были опубли¬ кованы результаты рандомизированного исследования Early Treatment Dia¬ betic Retinopathy Study (ETDRS Report 22), целью которого была оценка эффекта лечения аспирином (500 мг/сут) на частоту проведения лазерной фотокоагуляции сетчатки (ЛФК) у 2709 больных с пепролиферативной ДР II начальной пролиферативной ДР из 3711 больных, включенных в исследо¬ вание. Изменения со стороны сетчатки оценивались при помощи стереоско¬ пических цветных фотофафий в 7 полях, выполненных фундус-камерой. Так, у больных, с уровнем базального ХС > 6,21 ммоль/л и ЛПНП > 4,14 ммоль/.т, подверженность к развитию твердых ЭС была в 2 раза больше, че.м при зна¬ чении ХС <5,17 ммоль/л и ЛПНП < 3,36 ммоль/л. Дальнейшее повышение содержания ХС > 6,21 ммоль/л и ТГ > 4,5 ммоль/л на 50% ускоряло появле¬ ние твердых ЭС, чем при концстрации ХС < 5,17 м.мо.лъ/л, а ТГ < 2,3 ммоль/л. Такой же эффект имело и повышение концентрации ЛПНП. Годом ранее B.G. Krcmser и соавт. продемонстрировали более лучшие результаты после ЛФК у больных с высоким уровнем ЛПВП и нормішьньїм значением общего ХС. Исследование DCCT показа.то, что тяжесть ретинопатии тесно зависит от высокого значения ЛПНП и ТГ. Недавно японские ученые установшіи, что наиболее чувствительными предикторами прогрессирования ДР могут быть не традиционно измеряемые ЛП, а их АЛП - Апо-АІ, Аио-В и их соотношение.
112 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения Результаты E'l'DRS Report 22 подтолкнули исследователей к более широ¬ кому изучению влияния проводимой гиполипидсмической терапии на про¬ грессирование ДР. Один из предполагаемых путей поврсждаютцсго действия гиперлипидемии в патогенезе ДР - это «просачивание» ДП в эксграделлюляр- ное пространство сетчатки, формирование ЭС, прямой токсический эффект ЛПНП и его гликированных и окисленных форм па перициты. Первые исследования, оцениваюітпіе эффект статшюв на течение ДР при гиперлипидемии, хотя и включали малое количество больных и были не про¬ должительными, по уже показывали пользу статпнов в отношении снижения выраженности твердых ЭС и отека макулы. Некоторые работы выявили, что прием статинов может предотвращать развитие кровоизлияния в стекловидное тело. Возможными механизмами статинов в торможетш прогрессирования ДР, кроме их основного гинолипидемического эффекта, считают угкстепие адгезии лейкоцитов в эндотелий сосудов сетчатки со снижением их аккумуляции и бло¬ кирование действия AGEs и их рецепторов, задействованных в развитии ДР. Однако результаїьт исследования The Collaborative Atorvasiatin Diabetes Study (CARDS), включившее 2830 больных СД 2, выявили противоречивые данные - ие было отмечено снижение скорости прогрессирования ДР на фоне приема аторвастатина. Следует отмстить, что исследование имело некоторые недостатки — только у 65% больных в начале исследования было уточнено на¬ личие ретинопатии. Особый интерес привлекли опубликованные в 2007 г. результаты исследо¬ вания, проведенного в рамках международного раїщомизированного исследо¬ вания FIELD. В это полисследование было включено 1012 человек для оценки влияния лечения фепофибратом на прогрессирование ДР. Так, по данным авто¬ ров, необходимость в проведентга ЛФК сетчатки была выше в группе больных с неудовлетворительным контролем гликемии и гипертензией (независимо от группы), в группе лечения была достоверно ниже потребность в проведении первой ЛФК (164 больных z>s 238 больных, р ■■= 0,0002), а частота прогрессиро¬ вания ретинопатии на 2 степени по классификации ETRDS была достоверно ниже у бо.чьных с предшествующей ДР (4 бо.71ьньтх VS 14 больных, р = 0,004). Однако этот показатель значи.мо не различался в общем между і р\чшами (46 vs SI, /7 = 0,19) и у больных без предшествующей ретинопатии (43 vs AZ,p 0,87). Следовательно, в группе принимавших фенофибрат наблюдалось значитель¬ ное снижение числа больных, достигпгих конечной ко.мбинтірованпой точки наблюдения — потребность в ЛФК уменьшилась па 37%, развитие отека маку¬ лы иа 51% и прогрессирование ДР па 79% {р = 0,022). Предполагаемые механизмы ретинопротсктивного действия фенофиб- рата: • подавление экспрессии VEGF и его рецепторов (VEGF,); • торможение апоптоза эндотелиальных клеюк сетчатки; • угнетение продукции молекул адгезии в эндотелии, что является про¬ филактикой лсйкостаза;
113 Глава 7. Дислипидемия как фактор риска сисулистьіх осложнений СД • повышение образования антиоксидантных ферментов и их активация (супсроксиддисмутаза, глютатион пероксидаза); • снижение проницаемости в системе гематореттшалыюго барьера. В 2010 г. стали известны результаты исследования ACCORD-EYE с участи¬ ем 2856 человек из популяции больных СД 2, включенных в трайл The Aetion of Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) (10 251 чел ), ирове- денного для изучения эффекта различных стратегий коррекции гликемии (ACCORD Glycemia), гиперлипидемии (ACCORD Lipid) и АД (ACCORD Blood Pressure) на развитие сердечно-сосудистых событий. В исследовании ACCORD-EYE проірсссирование ДР оиенивалось по шкале ETDRS: от сс от¬ сутствия (10 шкала) до формирования высокого риска развития про/гифера- тивной ДР (71 шкала). Анализ полученных данных ііродемоіістрирова.т, что в группе .течения симвастатином и фепофибратом скорость прогрессирования ДР была достоверно ниже (6,5%) по сравнению с группой, где кстатипу до¬ бавлялось плацебо (10,2%) (j> = 0,006), при этом скорость снижения остроты зрения была одинакова - 23,7 против 24,59а’. Необходимо отметить, что у боль¬ ных с более интенсивным коитро.тем углеводного обмена (НЬЛ,^. = 6,4%) про¬ грессирование ДР наблюдалось у 7,3% в отличие от 10,4% (р =• 0,003) в группе стандартной терапии (НЬА,^ = 7,5%), хотя ACCORD Glycemia продемонстриро¬ вало нежелательные рсзу/іьтатьі со стороны сердечно-сосудистой системы при строгом контроле гликемии. Стратегия корректпш Аі'ие имела значения в тем¬ пах прогрессирования ДР -- у больных сбо.'іес жестким контролем АД (САД 117 .мм рт. ст.) и в труппе больных на стандартной терапии (САД 133 мм рт. ст.) частота прогрессирования ДР достоверно не ра.злича.лась (10,4 и 8,8% соот¬ ветственно), как и в исследовании Tlie Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Relea.se Controlled Evaluation (ADVANCE). Таким образом, исследование ACCOR-EYE подтвердило результаты FIELD Study и показало, что наряду с более жестким контроле.м глике.мии прием симвастатина с фспофибритом с гииолипидемической целью .может тормозить прогрессирование ДР при СД 2. Таким образо.м, дислипидемия у больных СД тесно связана с патогенезом 0С1ЮВН010 заболевания. Стремительный рост больных с метабол і шеским син¬ дромом и ожирением снособствует увеличению популяции людей с патологией липидного обмена. Ири развитии СД 2 усугубляется нарушение метаболиз¬ ма липидов и его осложнений, которые в большинстве случаев предшествуют диабету. Гилсрлипидемия, Ріграюшая ведущую роль в развитии сердечно-со¬ судистых заболеваний у больных СД, является одним из механиз.мов прогрес¬ сирования микрососудистых осложнений. Полуляциоиныс и клинические ис¬ следования, проводимые в рамках доказательной медицины, четко. пока.зали связь дислипидемии с выраженностью нефропатии и ретинопатии, а тажс про- тсктивпую роль гилолипидемической терапии наряду с кол-іпепсацией угле¬ водного обмена и АГ. Однако некоторые .механизмы эффективной коррекции дис.їїиниде.мии требуют дальнейшего обсуждения и изучения.
14 Сахарный диабет; острі.іе и хронические осложнения ЛИТЕРАТУРА Дедов И.М., Шестакова М.В. Сахарный диабет; Руководство для врачей. — М.; Униперсум Паблишинг, 2003. Шестакова М.В. Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. — М.; Меди¬ цинское информационное атентстно, 2009. Шестакова М.В., Дедов И.И., Неверов И.И., Севергииа Э.С. Гиперлипидемия как фактор развития и прогрессиропания диабетической нефропатии // Проблемы эндокриноло¬ гии. — 1993. — Хо 5. — С. 7-11. Кроненберг Г.М., Ме.чмед Ш., Пояонски К.С. и др. Эндокринология по Вильямсу. Ожире¬ ние и нарушения липидного обмена / Пер. с англ.; под редакцией акад. РАН it РАМН И.И. Дедова, чл.-кор. РАМН Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. Afghani Н., CederholmJ., Eliasson В. et al. Risk factors for the development of albuminuria and renal impairmeiii in type 2 diabetes — the Swedish National Diabetes Register (NDR) // Nephrology Dialysis Tran.splantation. — 2011. - Vol. 26. — P. 1236-1243 Ansquer J-C„ Foucher C., Rattier S. el al. Fenofibratc reduces progre.ssion to microalbuminu¬ ria over 3 years in placcbo-controUcd study in type 2 diabetes; results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DATS) // Amcr. J. of Kidney Dis. — 2005. — V'ol. 45. - P. 485-493. Appel G.B., Radhakrishnan J.. Avram M.M. et al. Analysis of metabolic parameters as predictor of risk in the RENAAL Study // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 1402-1407. Chew E.Y., Klein M.L., Ferris F.L. et al. Association of elevation serum lipid levels w'itli retinal hard exudates in diabetic retinopathy .// Archive of Ophthalmology. — 1996. — Vol. 114. — P. 1079- 1084. Chowdhury T.A., Hopkins D„ Dodson P.M. et al. The role of serum lipids in exudative diabet¬ ic maculopathy: is there a place for lipid lowering therapy? // Eye. — 2002, - Vol. 16. - P. 689-693. Colhoun H.M., Bettendge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular dis¬ ease with atoiA'astatin in type 2 diabetes in the Collaborative .Atorvastatin Diabetes Study (CARDS); multiceiitre randomized placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — V^'ol. 364. — P. 685 696. Forsblom C„ Huikka A., leinonen E.S. et al. Effect of long-term lenofibrate treatment on mark¬ ers of renal function in type 2 diabetes. The FIELD Helsinki substudy // Diabetes Care. - 2010.-Vol. 33,-P. 215 220. Gupta A., Gupta V„ ThaparS. et al. Lipid-lowering drug atorvastatin as a adjunct in the manage¬ ment of diabetic macular edema // Amer. J. of Ophthalmol. — 2004. — Vol. 137. — P. 675- 682. Jenkins A J., Lyons T.J., Zheng D. el al. Lipoproteins in the DCCT/FDIC cohort : Associations wulli diabetic nephropathy // Kidney International. — 2003. — Vol. 64. — P. 817-828. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC./BHF Heart Protection Study of choles¬ terol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes; randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 2005-2016. Keech Л.С., Mitchell P., Summanen P.A. Effect of lenofibrate on the need for la.ser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study); randomized controlled trial j/ Lancet. — 2007. — Vol. 370.-P. 1687-1697. Ките S., Uzu Т., Araki S. et al. Role of altered renal lipid metabolism in the development of renal injurv induced by high-fat diet //j. Amer. Soc. of Nephrol. — 2007. — Vol. 18. — P. 2715- 2723. Lennon R., Pons D., Sabin M.A. et al. Saturated fatty acids induce insulin resi.stancc in human podocytes; implication for diabetic nephropathy // Neplirology Dialysis Tran.splantation. — 2009. - Vol. 24. - P. 3288-3296.
15 Глапа 7. Дислипидемия как факюр риска сосудистых осложнений СД MoorheadJ.F., El-Nahas М., Chan М.К. et al. Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomer¬ ular and tubule-interstitial disease // Lancet. - 1982. — Vol. 320. — P. 1309-1311. Muriter P., CoreshJ., Smith J.C. et al. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction; 'I'he Atherosclerosis Risk in Coiiununities Study // Kidney international. — 2000. - Vol. 58. - P. 293-301. Sasongko M.B., Wong T.Y., Nguyen T.T. ei al Serum apolipoprotein Al and В are stronger biomar¬ kers of diabetic retinopathy than traditional lipids// Diabetes Care. — 2011. • Vol. 34. - P. 474-479. Tershakovec A.M., Keane U'., Zhang Z. et al. Effect of LDL chole.sterol and treatment with losartan on end-stage renal disease in the RENAAL Study // Diabetes Care. - 2008. — Vol. 31. — P. 445 447. The ACCORD Sludy Group and Accord Е\'е Study Group. Effect of medical therapies ou retin¬ opathy progression in type 2 diabetes/7 New Engl. J. Med. — 2010. - Vol. 3G3. ■ P. 233- 244. ” Thomas M.C., Rosengard-Barlund М., Mills V. et al. Scrum lipids and the progression of nepluopa- thy in type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2006. - Vol. 29. - P. 317-322. Zhang J., McGwin G. Association of statin use with the risk of developing diabetic retinopathy // Archive of Ophthalmology. - 2007. — Vol. 125. - P. 1096-1099.
\ Глава ! / диабетическая РЕТИНОПАТИЯ и ДРУГИЕ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 8 Ж Д.В. Липатов, О.М. Смирнова 8.1. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ Диабетическая ретинопатия (ДР) — микрососудистое осложнение СД с по¬ ражением сосудов сетчатки (развитие микроаневризм, кровоиз.тияний), про¬ являющееся экссудативными изменениями сетчатки, макулопатией и проли¬ феративным ростом новообразованных сосудов, который в конечном итоге приводит к частичной пли полной потере зрения. ДР является самой частой причиной слепоты у больных СД. Она наблюдается у 85% больных СД 1 с д.'іи- тельностью СД более 20 лет и в среднем диагностиру’ется у 40% всех больных СД 1. У наниенгов с СД 2 более чем в 50% случаев признаки ДР выявляются в дебюте заболевания. /[Р служит наиболее частой причиной новых случаев слепоты среди лиц в возрасте от 20 до 74 лет. В течение двух первых десялілетіїй течения заболе¬ вания почти у всех патщентов с С Д 1 и более чем у 60% с СД 2 диагностируется ДР. В эпидемиологическом исследовании ДР (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy — WESDR), у 3,6% пациентов с дебютом СД 1 в молодом возрасте и у 1,6% пациентов с СД 2 в дебюте была диагностирована слепота. У лиц с началом СД в молодо.м возрасте у 86% с.тепота явилась следствием ДР. В группе пациентов с дебютом СД во взросло.м возрасте, у которых имелись и другие заболевания глаз, типичные для данной возрастной группы, частота слепоты, обусловленной ДР, составила V3- Особенность развития ДР заключается в том, что поражение сосудов сет¬ чатки глаза долгое время остается незамеченным — пациенты не отмечают сни¬ жения зрения на ранних стадиях развития заболевания. И только при датьней- шем неблагоприятном развитии процесса, когда изменения распространяются на центральную область (макулярную и нарамакулярную зоны) у больных
117 Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа прения ари СД появляются жадобы на нечеткость зрения, искажение предметов, изменение остроты зрения в течение дня и т.п. Патогенез диабетической ретинопатии. Несмотря на то, что патогенез ДР достаточно хорошо изучен, единой общепризнанной теории так и не выра¬ ботано. Правильнее сказать, что патогенез ДР представляет собой взаимодей¬ ствие ряда патологических процессов. Установлены множественные факторы риска, ускоряющие прогрессирование ДР. К ним относятся: • степень компенсации углеводною обмена; • продолжительность СД; • возраст; . АГ; • курение; • заболевание почек; • беременность; • генетическая предрасположенность. ДР характеризуется наличием специфических ано.мадий в сосудах и ткани сетчатки. Выявляется изменение калибра и извитости ретинальных сосудов, появление микроаневриз.м, кровоизлияний, отека, твердых и мягких экссуда¬ тов, новообразованных сосудов. При изучении .морфологических изменений, хараістсрньїх для ДР, были установлены утолщение БМ, потеря капиллярных перицитов, вследствие этого — развитие аіщ.илюлярпости капилляров, что ве¬ дет к ухудшению перфузии кислорода через их стенку и возникновению полей ишемии (гипоксии) сетчатки. Все это в конечном итоіе приводігг к неоваскуля- ризатіии. Растущие новообразованные сосуды, в свою очередь, функционально неполноценны и становятся новым источником кровоизлияний. Сетчатка глаза особенно чувствительна к повреждению, поскольку имеет самую высокую скорость утилизации глюкозы п кислорода на единицу веса, че.м какая-либо другая ткань организма, и высокую активность гликолитиче- ского II аэробного патологического пути метаболизма глюкозы. Неоспоримым является факт, что главную роль в развитии ДР играет хроническая гилсргли- ксмия. Имеются данные, пол\^іенньіе в результате проведения миогоцентровых исс-тсдований, выполненных при СД 1 и 2, подтверждающие первостепенное значение компенсации углеводного обмена. Многолетние наблюдения за па- щіентамн сСД 1, у которых современными методами интенсифицированной инсулино гсралии, самоконтролем, обучением, удалось в течение щнітельпо- го времени поддерживать состояние компенсации углеводного об.мена, под¬ твердили значительное снижение риска прогрессирования микрососудистых осложнений. Биохимические процессы, приводящие к морфологическим изменениям в сетчатке, хороню изучены. Пусковым механизмом, бе.зусловно, является хро¬ ническая гипергликемия, которая приводит к активизации альдозорсдуктазной активности, повышению пефсрмсптативного гликирования белков, изменению миоинозитол фосфатидилинозитолового механизма, повышению активности
118 Сахарпт.тй дтіабет: острые и хронические осложнения протеинкиназы С, снижению і’епарин-сульфат иротеогликана, усішению само¬ окисления глюкозы, изменению активности и уровней вазоактивных субстан¬ ций, таких как эндотелии, простаноиды, оксид азота (NO), гистамин, разруше¬ нию ткансіі свободными радикалами и выделению ростовых факторов. Одна из гипотез предполагает, что активатщя альдозоредуктазы приво¬ дит к накоплению сорбитола и избирательной дспервации .муральных клеток в стенках капилляров сетчатки. Вторым механизмом влияния усиления ноли- олового иатологаческого mnni может быть утолщение БМ капилляров, кото¬ рое в свою очередь гипотетически приводит к закрытию капилляров сетчатки. Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы у больных СД 1 не под¬ твердило возможности предотвращения с нх помощью прогрессирования ДР. Взаимосвязь между пеэнзпматичоским или энзиматическим гликировапие.м белков и прогрессированием ДР доказана. Другой возможный механизм развития ДР связан с избыточной продукци¬ ей гормона роста и ростовых факторов. Гипергликемия, являющаяся следстви¬ ем недостатка инсулина, вызывает иовынтснщто выработку гормона роста. По- вытиснные уровни гормона роста в условиях гипоинсулинемии изменяют син¬ тез бс.дков генатоцитами, что приводит к диспротеинемни. Повышение уровня фибриногена и а,-глобулина усиливает агрегацию эритроцитов, а иовытнснис уровня гормона роста связано с повышспие.м иродуктщи ФВ эндотелиальны¬ ми клетками. Гипергликемия снижает продукцию простащнстина эндотели- а.’іьньї.ми клетками, что вызывает усиление агрегации тромбоцитов. Усиленная . агрегация эритроцитов и тромбоцитов вызывает нарушение ге.мореодппа.мики в системе микроцнркуляции, а \псудшепие кровотока в систе.ме микроцирклшя- цип ведет к гипоксии и ишемии сетчатки. Гипоксия (ише.мия) сетчатки вызывает избыточную продукцию ростовых факторов, ключевым из которых является сосудистый эндотелиальный фактор роста {vascular endothelial growth factor, VHGF). Этот фактор определяет сосу¬ дистую проницаемость и развитие неоваскуляризации на глазно.м дне. В ответ на гипоксическое повреждение именно клетки сетчатки (ретинальный пиг¬ ментный эпителий, перициты и астроциты) активно синтезируют VEGF, ко¬ торый в дальнейшс.м приводит к ее отеку и неоваскуляризации. Установлено, что в структурах глаза больных СД, и ДР повышено содержание VEGF, уровень которого снижается после проведения лазерной коагуляции сегчатки. В отделении «Диабетической ретинопатии и офтальмохирургии» ФГУ Э11Т[ было проведено изучение содержания VEGH в жидкости передней ка¬ меры глаза у больных СД, оперированных по поводу катарак гы и глаукомы. У все этих больных также определялась ДР различной степени выраженности. В ходе исследования оказалось, что концентрация VEGF была максима.'іьно повышена у паттиентов с про.аиферативной стадией ДР и неоваскулярной гла¬ укомой (т.е. при состояниях, связанных с наибольшей выраженностью нео¬ васкуляризации), что подтверждает гипотезу о ключевой роли этого фактора в развитии пролиферации сосудов на глазном дне (рис. 8.1).
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения оріапа зрения ири СД 19 (п = 27) (п=13) (л = 61) (п = 62) (л = 27) (п = 17) НПДР — непролиферативная диабетическая ретинопатия ППДР — перипролиферативная диабетическая ретинопатия ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия НГ — неоваскулярная глаукома Г І Рис. 8.1. Уровень VEGA-A в жидкости передней камеры глаза у больных с разными стадиями ДР К настоящему времени завершена II фаза многоцентровых іслиническнх исследований эффективности применения ингибиторов VEGF в лечении воз¬ растной макулярной дистрофии, показавшие хорошую эффективность и отно¬ сительную безопасность. Сейчас эти препараты проходят І1-ІЇІ фазу клиниче¬ ских испытаний у больных СД. Локальные отеки в сетчатке, сужение капи.дляров и расширение вен при¬ водит к появлению микроаневриз.м, точечных кровоизлияний и очагов роста новообразованных сосудов. Прогрессируя, процесс распространяется на при¬ лежащее стекловидное тело (СТ). Новообразованные сосуды сетчатки явля¬ ются источником кровоиз.тияний в ст, что приводит к его задней отслойке. Нарушение проницас.мости гематоофтальмичсского барьера приводит к мигра¬ ции в ст сосудистых факторов роста, которые запускают механизм клеточной пролиферации. Особенно активно рост пролиферативной ткани идет по задней гиа.тоидпой мембране (ЗГМ). В случаях, когда полная отслойка СТ не произо¬ шла и ЗГМ ио всей поверхности прилежит к сетчатке, пролиферация может развиваться между сетчаткой и ЗГМ, продвигаясь но ее поверхности. В этих случаях могут иметь место как преретипальные кровоизлияния, так и прорыв крови через згм в СТ с развитием в нем пролиферативных процессов. Даль¬ нейшее разрастание фиброзной ткани, конденсация и сократцение волокон СТ ведут к усилению тракций сетчатки и могут быть причиной массивных гемоф- тальмов, а иногда п отслойки сетчатки. Пролиферативные процессы в перед¬
120 Сахарный диабет: осірьіе и хронические осложнения ней камере глаза характеризуются ростом новообразованных сосудов в радуж¬ ной оболочке и измепепнем угла передней камеры, что приводит к развитию вторичной рубеозиой глаукомы. Классификация ДР и характеристика микрососудистых изменений. Диагностика ДР базируется иа основных офтальмологических методах иссле¬ дования: визометрии, периметрии, тонометрии, биомикроскопии переднего от¬ резка глаза, прямой или обратной офтачь.москопии глазного дна. К спсциачь- пым методам исследования относятся чотьтразвуковое исследование глазного яблока при помутнении хрустатика и СТ, флюоресцентная ангиография (ФАГ) и фотографирование глазного дна с помощью фундус-камеры д.чя архивации и создании базы данных. Следует отметить, что самым характерным офтальмоскопнчески.м проявле¬ нием ДР служат микроапевризмы - цилиндрические выпячивания н расшире¬ ния капи./1лярных стенок, расположенные проксиматьно в венозных посткапил¬ лярах сетчатки. Наряду с расширением капилляров и микроаневризмами при офтальмоскопии выявляется облитерация капилляров и различной величины кровоизлияния. Микроаневриз.мы могут наблюдаться и при гипертонической болезни или после тромбоэмболии сосудов сетчатой оболочки, по они в таких случаях располагаются, как правило, на периферии сетчатки, поражают пре- капилляры, бывают более массивными и регрессируют, чего не наблюдается при СД. В настоящее время в большинстве стран используется классификация ДР, предложенная Е. Kohner и М. Porta (1991) и рекомендованная R03 в соответ¬ ствии с которой различают пепролифсративную, прспролифсратпвную, проли¬ феративную и стадию конечных изменений в сетчатке (тракционная отслойка сетчатки и вторичная неоваскулярная глаукома). Иепролиферативиая стадия ДР характеризуется расширением вен и ка¬ пилляров, наличием микроаневрпз.м, множеством ретинальных кровоизлия¬ ний, эксудативных очагов, которые располагаются преимущественно в пара- •макулярпой зоне (рис. 8.2). Кровоизлияния имеют вид небольших точек или пятен округлой формы, темного цвета, локализуются н ценіральиоп зоне глаз¬ ного дна или по ходу крупных вен в глубоких слоях сетчатки. Также возника¬ ют кровоизлияния штрихообразного вида. Твердые экссудаты локааизуются в основном в центргичьной части глазного дна и и.мсют желтый или белый цвет, четкие или расплывчатые границы. Важным элементом нспролиферативной диабетической ретинопатии является отек сетчатки (рис. 8.3), локализующий¬ ся в центральной (макулярной) области или по ходу' крупных сосудов. Зрение, как правило, на этой стадии заболевания не наручцсно. Препролиферативная стадия ДР сопровождается болсс выраженными изменениями: множественными ретинальными кровоизлияниями, большим количеством твердых и мягких ватообразных экссудативных очагов в ише¬ мизированных зонах (рис. 8.4). Картину могут дополнять венозные аномалии (четкообразпость, извитость, петли, удвоение и/иди выраженные колебания
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД 121 Рис. 8.2. Непролиферативная стадия ДР калибра сосудов) и интраретинальные микрососудистыс аномалии (ИРМА). Изменения па сетчатке захватывают не только парамакулярную, но и макуляр¬ ную область, что сопровождается снижением остроты зрения. Пролиферативная стадия ДР характеризуется появлением новообразова- ных сосудов не только но всему полю сетчатки, но и в области диска зритель¬ ного нерва (ДЗН) с их интенсивным проникновением в СТ (рис. 8.5). Происхо¬ дит образование фиброзной ткани в области преретинальных кровоизлияний. Новообразованные сосуды весьма тонкие и хрупкие, поэтому часто возникают новые кровоизлияния. Стадия конечных изменений в сетчатке при благоприятном течении забо¬ левания характеризуется развитием массивного фиброза (в 15-20% случаев по данным различных авторов). Также отмечается остановка роста новообржюван- ных сосудов, процесс занустевания и фиброзирования сосудов после своевре¬ менно выполненной ЛФК по поводу пролиферативной ДР. При неблагоприят-
122 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения Рис. 8.4. Ишемизированные зоны сетчатки Рис. 8.5. Пролиферативная ДР ном течении заболевания повторные кровоизлияния в СТ с пролиферативным ростом новообразованных сосудов приводят к появлению витреоретинальных тяжей и тракциоиной отслойке сетчатки. При росте сосудов по радужной обо¬ лочке глаза возникает угроза развития вторичной рубеозной глаукомы из-за изменений в трабекулярной зоне угла передней камеры.
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СЛ 123 Скрининг ДР. Необходимо подчеркнуть, что ведущую роль в профилак¬ тике и лечении всех микрососудистых осложнений, втом числе нДР, играет строгий контроль гликемии и А г. Это доказано результатами международных многоцентровых ліноголстіїих исследований. Международные многоцентровые исследоиания, изу'чавшие влияние гликемического контроля на прогрессиро¬ вание ДР: • DCCT — Diabetes Control and Complication Trial (1993); • UKPDS — UK Prospective Diabetes Study (1998); • Kumamoto Study (2000); • FIELD — Feiiofibrate Intervention and Event Lovcring in Diabetes (2007); • DIRECT — The Diabetes Retinopathy Candesartan Trial (2008); • ADVANCE (AdRem) - AD Retinal Measurements study (2009). В основу оценки и объективизации данных но картине сетчатки во всех выполняемых международных многоцентровых исследованиях был 1Ю.7ТОЖЄН общенрипятын метод стереоскопического фотографирования с помощью фун¬ дус-камеры семи стандартных полей сетчатки. Данная методика оценки была разработана в исследовании Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). По полученным результатам создана шкала оценки прогрессирова¬ ния ДР. После проведения прямой офтальмоскопии с расширенным зрачком проводится фотографирование сетчатки (рис. 8.6) и ре.зультаты опениваются по шкале ETDRS. Правый глаз Левый глаз V Золотой стандарт оценки возникновения и прогрессирования ретинопатии. V Стереоскопические снимки глазного дна с 7 перекрывающихся стандартных полей. Г Рис. 8.6. Схема фотографирования глазного дна по методике ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) Проводится подсчет следующих патологических изменений в каждом из 7 полей в правом и левом глазу соответственно: микроаневризмы, геморрагии, твердые экссудаты, ватные мягкие экссудаты, аномалии калибра всп, иериве- нозные экссудаты, аномалии артсриол, ПРМА. артериовенозные перетяжки,
124 Сахарный диабет: острые и хронические осложітеттия фиброзная пролиферация, возвышение сетчатки, неоваскуляризация, прерс- типальные геморрагии, витреальные геморрагии, очаги лазерной коагуляции сетчатки, поля макулярного отека, уплотнение макулярного отека. Отдельно проводится оценка состояния сетчатки в области ДЗІІ и .маку¬ лярной области (иоле 1 и 2). Затем каждое из найденных изменений оценива¬ ется в бсшлах от О (нет изменений) до 8 (оценка невозмолніа). Затем по каж¬ дому глазу ба.чльт суммируются. Самая тяжелая степень поражения сетчатки соответствует 81 -85 баллам. Уровень от 10 до 21 балла считается нормальным. О прогрессировании ДР свидетельствует переход через 2 уровня (рис. 8.7). 10 20 35 43 47 53A-D61 65 53Е 71 75 81 85 Рис. 8.7. Шкала ETDRS по оценке тяжести ДР (NPDR — непролиферативная ДР, PDR — пролиферативная ДР) X Уровень ретинопатии Тяжесть ретинопатии 10 Нет 20 Только микроаневризмы І 35 Мягкая НПДР І ! 43 Умеренная НПДР 47 Умеренно тяжелая НПДР 53 А-D Тяжелая НПДР 1 53Е Очень тяжелая НПДР І 61 Мягкая ПДР І 65 Умеренная ПДР 71,75 Высокого риска ПДР 81,85 Прогрессирующая ПДР Нет Мягкая НПДР НПДР Мягкая Высокий Прогрес, средней тяжести ПДР риск ПДР ПДР Только Средняя Тяжелая/ Средняя Высокий Прогрес. І микроаневризмы НПДР очень тяжелая ПДР ПДР риск ПДР ПДР | Результаты многоцентрового международного исследования DCCT показа¬ ли, что поддержание удовлетворительного глшссмическоіо контроля в группе ЛИН с впервые вьтявленны.м СД 1 способствовало снижению риска развития сосудистых осложнений, в делом в когорте первичной профилактики на ин¬ тенсивной терапии от.мсчено су.ммарпос снижение всех микроангиопатий: • ДР — на 76%; • ДИН — на 60%; • МАУ-на 39%: • сшьбуминурии — на 54%.
125 Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД Протективный эффект гликемического контроля был также доказан у боль¬ ных СД 2. Многонснтровое исследование, выполненное у больных с выявлен¬ ным впервые СД 2 в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study - UKPDS) и его результаты были представлены в 1998 т. Оказалось, что и ири СД 2 нормсьтизация показателей углеводного обмена играет существен¬ ную роль как важнейший фактор снижения риска прогрессирования сосуди¬ стой патологии. Было установлено, что частота микрососудистых осложнений была ниже на 25% у литі, получавших интенсивное лечение. Эпидемиологиче¬ ский ашиїиз полученных данных показал, что существует четкая взаимосвязь .между риском .микрососудистых осложнений и Г.ЇЇИКСМИеЙ, а снижение ЗфОВИЯ гликированного гемоглобина на каждый 1% (например, с 8 до 7%) снижало риск микрососудистых осложнений на 35%. Основны.ми выводами UKPDS были следующие: достижение и поддержа¬ ние нормогликемии снижает: • все осложнения сахарного диабета — на 12%; • частоту ИМ — на 14%; • частоту микрососудистых осложнений - па 25%. Доказанным является также участие ЛГ в качестве важнейшего фактора риска в развитии и прогрессировании ДР. Результаты Wisconsin Epidemiologi¬ cal Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) показали, что повышение диасто¬ лического давления на каждые 10 мм рг'. ст. повышает рнск прогрессирования пролиферативной ДР на 50%. Имеются данные о взаимосвязи системной ги¬ пертензии с частотой развития экссудатов, кровоизлияний и других тяжелых повреждений сетчатки. ГТо данным UKPDS, контроль АД снижает частоту всех осложнений на 24%, с.мертность на 32%, инсультов на 44%, сердечной недоста¬ точности (СН) — на 56%, микрососудистых осложнений на 37%. Наличие дислипидемии также неблагоприятно сказывается на течении ДР. Опубликовано мііоіо клинических данных о тесной свя.зи между уровнем хо¬ лестерина н наличием твердых экссудатов в сетіатке. В исследовании WESDR показано, что повышение уровня холестерина на 50 мг% у пожилых пациентов с СД 1 вызывало увс.тичение частоты появления твердых экссудатов в сетчат¬ ке на 50%. Но данным группы ETDRS, опубликованных по.зже, установлена гесная взаимосвязь между повышенны.ми уровпя.ми холестерина, ЛПНП и ТГ и частотой ВЫЯВ.7ТСНИЯ твердых экссудатов в сетчатке. Це.тью исследования DIRECT (Diabetic REtinopathy Candesartan Trials Programme) было изучение возможности использования блокатора рецептора ангиотензина капдесартана для предотвращения развития и прогрессирования ДР ири СД 2. Программа исследования состояла из 3 рандо.мизироваиных, па- радлельпых плаиебокоптролируемых, двойных слепых групп исследований. Исследование по вторичной профилактике (DIRECT Protect 2) вкліоча.ло 1905 пациентов с СД 2 с уже имеющейся ДР. Всем пациентам назначали кандесар¬ тан в дозах 16-32 .мг в день или плацебо. Длительность наблюдения составила в среднем 4,7 года. Полученные результаты показа.ти, что кандесартан способ¬
126 Сахарный диабет: острые и хрошічсскгте осложнения ствует регрессии ДР на 34% (р = 0,009). Отмеченное улучшение картины глаз¬ ного дна не зависело от наличия гипертензивного стаг\юа в начале исследова¬ ния,. Регрессия ДР наблюдалась при уровне 35 баллов по шкале ETDRS, но отсутствовала при более тяжелых нарушениях. Другим важным исследованием явилось исследование Кумамото (Kum¬ amoto Study), целью которого также было изучение в.тияния интенсивного контроля гликемии на частоту развития и тяжесть микрососудистых ослож¬ нений при СД 2. При сравнительном анттизе в первичной профи.тактической когорте через 8 лет наблюдения на интенсивной инсулинотерапии (ИИТ, ба- зис-болюсная инсулинотерапия) отмечено более редкое прогрессирование ДР по сравнению со стандартной (1-2 инъекции ИПД) инсулннотерапией (15,4 против 47,9% соответственно). Во второй когорте (с исходной простом ДР) прогрессирование отмечено в 24% слутаев в группе ИИТ против 56% в группе стандартной инсулинотерапии (СИТ). Был сделан вывод, что интенсивный контроль гликемии с помощью ИИТ может задержать развитие и прогрессиро¬ вание ретннопатиіт, нефропатии и пейропататии (так же как при СД 1). Исследование ADV.ANCE (Action in Diabetes and Vascular disease, Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation study) было завершено в 2007 г. Его предварительные результаты были до.аожены в 2008 г. Т[елью исследования служило изучение эффективности режима интенсивного контроля гликемии, основанного на применении гликлазида модифиттированного высвобождения (Диабетона MB), а также эффективности антигипсртензивной терапии в сни¬ жении риска сердечно-сосудистых осложиениіі у пациентов с СД 2. В исследовании оценивались первичные и вторичные конечные точки. К нервичны.м конечным точкам были отнесены комбинации микро- и макросо¬ судистых осложнений. Из макрососудистых учитывали нефапиьный инсульт, нефатальный ИМ или смерть по причине сердечно-сосудистого осложнения (вк.яючая внезапную смерть); из микрососудистых — впервые возникшую или прогрессирующую нефропатию, диабетическое поражение глаз. При оценке вновь развившейся или прогрессирующей нефропатии анализировали разви¬ тие МАУ (соотношение альбумип/креатинин > 300 мкг/мг [33,9 мг/ммоль]), удвоение креатинина плазмы выше 200 мкмоль/л (2,3 мг%), возникновение необходимости почечно-заместительной терапии или смерть по причине пато¬ логии ночек, о прогрессировании ДР судили по развитию пролиферативной ретинопатии, .маку.иярного отека, слепоты по причине диабета или проведению паиретиишгьной лазерной фотокоагу'ляции (ДФК) сетчатки. Вторичными конечными точками в исследовании являлись: • все и основные случаи цереброваскулярных заболеваний; • все и основные слушан коронарной болезни сердца; • все случаи СН; • все слу'ши периферической сосудистой патолог ии; • все сердечно-сосудистые заболевания; • общая смертность;
127 Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа прения прн СД • госпитадизация; • МАУ; • нарушения зрения; • новая или прогрессирующая нейропатия; • когнитивная дисфункция и деменция. Исследование ADVANCE изначально было разработано таким образом, 'гтобы обеспечить статистическую мощность НС менее 90% для обнаружения снижения относительных рисков основных макрососудистых и микрососуди- стьтх событий иа 16%. Вычисленные размеры требуемой выборочной совокуп¬ ности и длительность наблюдения основывал if сь на предположениях о том, что общая частота макро- и микрососудистых событий составит около 3%, разли¬ чие 110 уровням АД между группами активной терапии и плацебо в ацтиги- псртензивной ветви исследования составит 6 .мм рт. ст., а различие но уровням гликированного гемоглобина между группами интенсивного и стандартного контроля превысит 1%. Однако в середине периода наблюдения (приблизи¬ тельно через 3 года) стало очевидным, что общая частота регистрируемых со¬ бытий значительно меньше, чем ожидалось. С целью повышения статистиче¬ ской мотцпости для достоверного выявления эффектов лечения было принято решение о продлении периода наблюдения пациентов в антигипертеизивной ветви исследования на 12 мес., а в сахароснижающей — на 18 мес. Важным фрагментом этого исследования явилось завершившееся в 2009 г. исследование AdRem Project в котором изучались эффект снижения АД и ин¬ тенсивного контроля глюкозы па возникновение и прогрессирование ретино¬ патии у пациентов с СД 2. Его целью было оценить эффект снижения АД (пе- рипдоприл + индапамид) и интенсивного котроля глюкозы (Гликлазид MB) на возникновение и прогрессирование ДР в субпопуляции пациентов исследо¬ вания ADVANCE. Для оценки ДР использовіши .методику ETDRS с оценкой фотографий по шкале. Первичными конечными точками считали прогресси¬ рование ретинопатии более двуог шагов ио классификации ETDRS. Вторичной конечной точкой было прогрессирование ДР > 1 и > 3 шагов. В результате обработки полученных данных было установлено, что наблю¬ дается четкая позитивная тенденция к снижению новых случаев и прогресси¬ рования ДР, не достигшая статистической достоверности: • в части интенсивного контроля АД — 22%; • в части интенсивного снижения гликемии -- 15%. Воз.хтожными причипа.мп не достижения статистической достоверности могли быть следующие: • число участников было ниже ожидаемого (в основной анализ включен 1241 папиент вместо ожидаемых 2000); • более низкая частота событий (новых случаев и прогрессирования ДР, в связи с хорошим исходным контролем гликемии и АГ); • недостаточное качество фотографий; • недостаточная длительность наблюдения.
128 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения В связи с этим было принято решение о продлении исследования. Таким обра.зом, интенсивный контроль гликемии и АГ во всех перечис¬ ленных выше международных многоцентровых исследованиях способствовал замедлению прогрессирования ДР. Все приведенные ре.зультаты убедительно доказывают, что главным направлением, которое реально может снизить риск возникновения и прогрессирования ДР является строгий контроль гликемии и АД. Эти результаты имеют чрезвьшайно важное практическое значение, по¬ скольку дают в руки врача-эндокринолога реальный инструмент для лечения и профилактики микрососудистых осложнений СД. Разработаны рекомендации но частоте обследования больных СД офталь¬ мологом. Первое обследование — для больных с СД 1 должно быть выполнено не позднее чем через 1,5-2 года от начала заболевания; для детеіі, заболевших до пубертата — с 8-Ю лет, для больных с СД 2 — при диагностике заболева¬ ния. При отсутствии ДР дальнейший контроль проводится не реже 1 раза в год. При наличии признаков ДР осмотр должен проводится 1-2 раза в год, а при необходимости и чаще. При сочетании ДР с беременностью, АГ, хронической почечной недостаточностью формируются группы риска, которым проводится индивидуальный контроль. При неожиданном ухудшении остроты зрения или появлении каких-либо других жалоб на зрение обследование бо.тыюго должно быть проведено немедленно. Лечение и профилактика ДР. Лечение ДР, как и других поздних ослож¬ нений СД, для каждого иатщента базируется па оптимально»! компенсации уровня глюкозы с одновременной нормализацией показателей жирового, бел¬ ковою и водно-солевою обмена. В настоящее время доказано, что консерватив¬ ная терапия с использованием апгиопротекторов (кавинтон, трентал, дипинон и др.) для лечения ДР является не только малоэффективной и бесполезной, но и опасной в плане возникающих нежелательных осложнений. Лазерная коаг\шяция является наиболее эффективным методом лечения ДР и предупреждения возникающей вследствие ее слепоты. Ее своевременное проведение в адекватном объеме позволяет стабилизировать процесс в 80-85% при пепролиферативной и преиролиферативной и в 50-55% случаев прн про¬ лиферативной стадии заболевания. Лазерное воздействие направлено на пре¬ кращение функционирования новообразованных сосудов, представляющих основную угрозу развития инвалидизирующих из.менений в органе зрения: гемофталь.ма, тракциоиной отслойки сетчатки, рубеоза радужки и вторігпюй глаукомы. Своевременно и квалифиіцірованно проведенная ЛФК позволяет сохранить зрение на поздних стадиях ДР у 60% больных в течение 10-12 лет. Этот показатель может быть и выше, если лечение было начато на более ран¬ них стадиях. Истюлызуют 3 основных метода проведения лазерной фотокоаг>'ляпии. 1. Фокальная .лазерная коатл'дяция, которая заіслючается в нанесении коа¬ гулятов в местах просвечивания флюоресцеина при проведении аш по-
129 Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД графии, на участках локализации микроаневризм, мелких кровоизлия¬ ний, экссудатов. 2. Барьерная лазерная коагуляция (рис. 8.8) заключается в нанесении мел¬ ких коапшятов парамакулярно в несколько рядов. Этот .метод применяет¬ ся при непролиферативной ДР в сочетании с отеком макулярной области. 3. При панретиналыюй лазерной коагуляции (рис. 8.9) коагуляты нано¬ сятся практически по всей площади сетчатки, исключая макулярную об¬ ласть. Данный .метод применяется в основном при преиролиферативной и пролиферативной стадиях ДР. ■НІІІІІІВ 'ф' * . .^4 . - ^ Рис. 8.9. Панретинальная ЛКС
130 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения Классические показания к ЛКС сформулированы в американских исследо¬ ваниях Diabetic Retinopathy Study и Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. В них описываются абсолютные, относительные и возможные показания к про¬ ведению панретинальной ЛКС при ДР. Абсолютнъши показаниями являются: 1. Новообразованные сосуды иа ДЗН, имеющие площадь не менее V4-V3 диаметра ДЗН, с или без витреальных и преретинальных кровоизлия¬ ний. 2. Витреальные или преретинальные кровоизлияния в сочетании с; — новообразованны.ми сосудами ДЗН (или находящиеся в перипапи- лярной зоне до 1 диаметра ДЗН), имеющими любые размеры; — новообразованными сосудами на сетчатке любой локализации площа¬ дью не менее V2 диаметра ДЗН. Относительными показаниями являются: 1. Неоваскуляризация угла передней камеры с или без сопутствующей пролиферативной ДР. 2. Неоваскуляризация радужки в сочетании с ретинальной неоваскуляри- зацией с или без витреальных и преретина-тьных кровоизлияний. Возможными показаниями являются: 1. Пролиферативная ДР средней степени тяжести: — новообразованные сосуды ДЗН (или препапилярной зоны до 1 диа¬ метра ДЗН), имеющие площадь не мепее ’Д-’/3 диаметра ДЗН; — новообразованные сосуды на сетчатке, занимающие площадь не менее 1 диаметра ДЗН, без витреальных или преретинальных кровоизлия¬ ний; — новообразованные сосуды па сетчатке, занимающие площадь менее 1 диаметра ДЗН, сочетающиеся с витреальными пли преретииальиы- ми кровоизлияниями. 2. Непролиферативная ДР тяжелой степени (препролиферативная). Методика панретинальной ЛКС как способа лечения пролифератив¬ ной ДР была разработана и предложена американскими офтальмологами в 1968 г. и в последствии неоднократно проверена исследованиями DRS и ETDRS. Основной целью этой методики является регресс новообразованных сосудов или, по меньшей мере, стабилизация пролиферативного процесса. Бо¬ лее чем 40-летний опыт применения ЛКС показал, что панретинальное воздей¬ ствие малых объемов (200-500 коагулятов) с использованием мелких коагу¬ лятов (50-100 мкм) не эффективно на пролиферативной стадии процесса. Эта «щадящая» методика не способна влиять па развитие процесса и в настоящее время не должна использоваться. Обычно панретинальпая ЛКС выполняется за 3-4 сеанса (проведение ее за один сеанс увеличивает вероятность возник¬ новения осложнений). Методика состоит в нанесении не менее 1500 лазерных коагулятов диаметром 250-500 мкм на расстоянии между коагулятами около 1,5 диаметра коагулята.
131 Г;шиа 8. Диабетическая ретитюпатия и другие поражения органа зрения при СД Более активная тактика и максимальные объемы показаны в случаях бы¬ стропрогрессирующей формы пролиферации при СД 1 типа, при наличии новообразованных сосудов ДЗН, при быстром прогрессировании процесса на другом глазу, при неоваскуляризации переднего отрезка і’лаза. В этих случаях возможно выполнение за первый сеанс не менее 800-1000 коагулятов, с по- следуюттіим добавлением того же количества за второй сеанс, проводимый, как правило, через педелю. В конце прошлого века офтальмологи во всем мире отказались от распро¬ страненной в 70-80 гг. XX века методики лока.чьной коат^стяции новообра¬ зованных сосудов как самостоятельного вида лечения пролиферативной ДР. В настоящее время рекомендуется проводить прямую лазеркоагуляцию ново¬ образованных сосудов на сетчатке, имеющих небольшие размеры (до 3 диа.ме- тров ДЗН), если в этой зоне нет отслойки ЗГМ стекловидного тела. Эта мето¬ дика применяется одновременно с панретиналыюй ЛКС и не рассматривается как альтернативный метод лечения пролиферативной ДР. Американские коллега рекомендуют основной объем лазерного воздей¬ ствия проводить па средней периферии сетчатки, оставляя свободной зону за¬ днего полюса глаза. Коагу'ляция области между темпоральными аркадами по¬ казана лишь в слушаях возішкіювения макулярного отека, развившегося после панретинальноі'і ЛКС, при наличии диабетической макулопатии еще до начала панретиналыюй ЛКС іши в ситуации, когда необходимо массивное дополни¬ тельное лазерное лечение ири резистентном или быстропрогрсссирующем те¬ чении пролиферативного процесса. Важную роль в лечении пролиферативной ДР играют последующие осмо¬ тры и ири необходимости дополнительные сеансы лазерного лечения. Как правило, первый осмотр после панретиналыюй ЛКС проводится через 1 мес. Далее частота осмотров определяется индивидуально, исходя из расчета 1 по¬ сещение в 1 -3 мес. в зависимости от тяжести пролиферативного процесса. Одним из самых частых осложнений пролиферативной ДР являются ре- тцідивирующие кровоизлияния в ст, которое при этом претерпевает грубые деструктивные и пролиферативные изменения. Наиболее радикальным и эф- фсктивпы.м методом лечения гемофтсьтьма при ДР является развивающаяся в последнее время трансцилиарная витреоретинадьная хирургия. Она показана при массивных, длительно нерассасьтвающихся гсмофтальмах, тракциоиной отслойке сетчатки. Кровоизлияние на единственно видящем глазу и двусто¬ ронний гемофтальм являются гакже показаниями к срочной витрэктомии. При тяжелой васкуляризации радужки, свежих кровоизлияниях в СТ и при общем тяжелом состоянии пациента от операции витрэктомии следует воз¬ держаться. Для решения вопроса о тактике лечения, возможности проведения и выборе анестезии необходима согласованная работа офтальмолога, эндо- крнно.10га п анестезиолога. Несмотря на очевидный прогресс в хирургии СТ остается актущіьньїм вопрос о пос.теонерационньтх осложнениях и способах их профшіаістігки. В настоящее время самой популярной мерой профіиіактикп
132 Сахарный диабет: ос грые и хроннч»?гкне ослодснения послеоперационных осложнений является иптраопсрационная (выполненная в ходе оиерапии) нанрстинадьная и огграничительная (вокруг дефектов сет¬ чатки) ЛКС. Таким образом, правильно выполненная на ранней стадии пролифератив¬ ного процесса панретипальная ЛКС является высоко эффективнът.м .методом лечения ДР. Выбор количества коагулятов, диаметра пятна и энергии воздей¬ ствия на сетчатку должен быть индивидуальным для каждого пациента, ио соответствовать рекомендациям DRS и ETDRS. В далеко зашедших случаях пролиферативной ДР показано хирургическое лечение (трансцилиарная витрэктомия). В литературе обсуждается вопрос о перспективности некоторых препаратов, в частности иЛПФ и гормональных антагонистов гормона роста, антагонистов вазоэпдогелиачьного фактора роста, глюкокортикоидов. Ингибиторы ЛИФ эффективны при другом позднем осложнении СД — ДН и будутцис исследова¬ ния докажут могут ли они снизить или предотвратить структурные измспенигг при др. Антагонисты гормона роста (например, аиачоги соматостатина), также рассматриваются в качестве персиектпвпого кащшлата на лечение ДР. Опубли¬ кован ряд работ по иснользованию октреотида (аналог соматостатина) и ин¬ гибиторов протеинкиназы С. Эти препараты снижают продукцию различных факторов роста, играющих решающую роль в развитии неоваскуляризации. Особый интерес представляет изучение эффеюгивности и безопасности новой группы препаратов ~ ингибиторов ангиогепного эффекта (антагонистов вазо- эндоте.тиального фактора роста). Одним из таких препаратов является рани- би.зумаб (Л\щсптис) — единственный препарат из группы антагонистов VEGF. зарегистрированный для применения при диабетическом макулярном отеке (ДМО). В последние 2 года опубликованы результаты 3 крупных многоцентро¬ вых исследований препарата Луцентис при ДМО. Исследование RESOLVE (многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролирусмое (в сравнении с имитацией инъекции) иссле¬ дование эффективности и безопасности ранибизу.маба в дозе 0,3 и 0,5 мг при снижении остроты зрения, связанным с ДМО fll фаза]). В исследовании участвовали пациенты в возрасте старше 18 лет с СД 1 или 2, с толщиной центральной области сетчаткіт (ТЦОС) ^ 300 мкм и остро¬ той зрения при .максимальной коррекции (03) 73 -39 букв по шкале ETDRS. По результату рандомизации пациенты получали либо интравитреальпые инъ¬ екции ранибизумаба (в дозе 0,3 или 0,5 мг; w = 51 для каждой дозы), либо ими¬ тацию инъекции (п = 49). Схема лечения вісіючала 3 инъекции с интервалом в один месяц, после которых лечение можно было прекратить/возобновить; в качестве метода экстренной помоіци (в соответствии с критериями, опреде¬ ленными в протоколе) допусксыось при.менять лазерную коаг уляцию. По про¬ шествии 1-го месяца дозу препарата разрешалось удвоить (в соответствии с критериями, определенными в протоколе), вводимый объем увеличивали с 0,05 до 0.1 мл, а зате.м не меняли. В исследовании RESOLVE препарат отме¬
133 1'лава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения opi аиа зрстгия при СД нялся только в случае, если значения остроты зрения (03) находились в уста¬ новленных рамках (в единицах Снеллсна приблизительно > 20/25), а сетчатка была ПЛОСКОІІ (ТЦОС < 225 мкм). В случае изменения 03 (потери стабильно¬ сти) лечение возобновляли. При необходимости возобновления лечения ранн- бизумабо.м проводилось не менее 2 последовательных еже.месячньтх инъекций препарата. В целом исследуемые группы существенно не различа-тись нн по демографическим показателям, пи по исходным характеристикам заболевания; также они практически не различались по числу пациентов в группе. В исследование участвовали 151 пациент. Лечение продолжилось 12 .мес. Через 12 мес. 03 в группе с ранибизумабом улучшилось относительно исходно¬ го значения на 10,3 б\жв, а в группе с имитацией инъекции уменьшилось на 1,4 букв (р < 0,0001). Среднее снижение ТЦОС в группе с ранибизумабом состави¬ ло 194,2 мгш, а в группе с имитацией инъекции - - 48,4 мкм (р < 0,0001). Доля ігациентов, у которых 03 увеличилась ие менее чем на 10 букв относительно исходного значения, в группе с ранибизумабом, составила 60,8%, а в группе с имитащгей инъекции — 18,4% (р < 0,0001). Безопасность. В исследовании в числе наиболее частых офтальмологиче¬ ских нежелательных явлений со стороны исследуемого г.'іаза, отмечавшихся на фоне лечения ранибизумабом, были субконъюнктивальные кровоизлияния {22.0% в группе ранибизумаба и 14,3% в группе имитации инъекции), боль в глазу (17,6 и 20,4% соответственно) и повышение ВГД (21 и 2% соответствен¬ но). Субконъюнктива.аьные кровоизлияния и боль в глазу - это явления, ко¬ торых следует ожидать в сттучае внутриг лазного введения препарата; обычно эти явления п}готска-ти в легкой форме и про.ходили сами по себе. Повышен¬ ное ВГД также относится к олчидаемым явлениям, в большинстве случаев было преходящим и не требовато д.тительного при.\гспения препаратов, снижающих ВГД. Случаев вновь диагностируемой глаукомы в исследовании от.мечеио не было. В числе других часто отмечавшихся явлений бььги помутнение СТ и уси¬ ленное слезоотделение. Таким образом, в исследовании было показано, что по эффективности, оце¬ ниваемой но функциональному и анатомическому показателям (03 и ТЦОС соответственно), ранибизумаб статистически значи.мо превосходит имитацию инъекции (в том числе с отсроченной лазерной коагуляцией в качестве неот¬ ложного вмешательства). Ранибизумаб также хорошо переносггтся пациентами с ДМО. Исследование RESTORE (многоцентровое рандомизированное двойное слепое активно-контролируемое (в сравнении с лазерной коагулятщей) иссле¬ дование эффективности и безопасности ранибизумаба в качестве адъювантной терапии или лгопотерапии у пациентов го снижением остроты зрения; связан¬ ным с ДМО [III фаза]). Б исследование были включены 345 пациентов в возрасте > 18 лет, с С'Д 1 или 2 типа и нарушениями зрения, вызванными ДМО. Пациенты были рандо.мизированы в одну из следующих групп: «рапибизу.маб + имитация
134 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения лазерной коагуляции» {п ^ 116), «ранибизумаб + лазерная коагуляция» (т7 = 118), «имитация инъекций + лазерная коагуляция» {п= 111). Инъекции ранибизу- .маба/нмитацпи инъекций применяли в течение 3 мес., а затем но мере необхо¬ димости. Согласно результатам исследования, ранибизумаб, применяемый в отдель¬ ности или в комбинацни с лазерной коаг\'ляцией, превосходил лазернхчо коа¬ гуляцию саму по себе по среднему изменению 03 относительно исходного зна¬ чения (за период с 1-го ио 12-й мес.) (+6,1 и +5,9 букв против +0,8; р < 0,0001 для обоих сравнений). Через 12 мес. доля пациентов, у которых показатель 03 увеличился не .менее чем на 15 букв, и доля пациентов, у которых 03 состави¬ ло > 73 букв в группах «ранибизумаб» и «ранибизумаб + лазерная коагуляция» были достоверно выше, чем в группе «лазерная коаг>'лятцгя в отдельности», а средняя толщина центральной зоны сетчатки — достоверно ниже. В 2010 г. опублигшваны результаты масштабного сравнительного исследо¬ вания DRcR.net (рандомизированное слеггое исследование jto изучению ра- нибизл'маба в сочетании с немедленной или отсроченной лазерной коагуля¬ цией или триамцинолона в сочетании с немедленной лазерной коагуляцией ири ДМО [П1 фаза]). В настоящее время представлены данные па 24-й месяц исследования (гьганируемая продолжпте.'гьность исследования 3 года). В исследовании пациенты с ДМО и исходной остротой зрения 78-24 буквы по таблицам ETDRS были рандомизированы в 4 группы; группа 1 (293 чел.): имитация инъекции интравитреалыю + ис.медленная лазеркоаіуляшія (ДК); группа 2 (187 чел.): ранибизумаб 0,5 мг интравитрсально + немедленная Л К; груггна 3 (188 чел.): ранибизумаб 0,5 мг интравггтреально + отсроченная ЛК; группа 4 (186 ЧС.7І.); триамцннолон 4 мг ттнтравитрсально ь немедленная ЛК. В целом группы в исследовании существенно не ра.зличались ни по де¬ мографическим показателям, ни ио исходным характеристикам заболевания; а также ио числу пациептов в группе. В исследование было включено 691 па¬ циент (854 глаза). К 24-му мес. участие в исследовании продолжили 87% па¬ циентов. Главным критерием эффективности являлось среднее изменение 03 относительно исходного значения к 12-\ту и 24-.му .месяцу. Исследова.'шсь офтальмологическая и системная безопасность, в том числе системные тромбо- эмболичсские осложнения, проводилось сравнение режима терапии «раниби- зулгаб + немедленная/отсроченная ЛК» с режимом леченггя «триамцинолоп + немедленная ЛК». Пациенты в течение 2 лет гю.тзшили в среднем 13 инъекций в фуппс «ранибизумаб + отсроченная ЛК»: 10 инъекций в первый год и 3 инъ¬ екции во второй год. Через 1 год средние изменения 03 в группах «раниби¬ зумаб + немедленная Л К» и «ранибизумаб + отсроченная Л К» составили +9 и +9 букв по таблицам ETDRS и статистически значимо превышали соответ¬ ствующий показатель в группе «и.митация инъекции + немед.тенная ЛК» (+ 3 б}псвы). В группе «триа.мцинолои + немедленная Л К» среднее из.менение 03 составило +4 буквы, что было статистически не значимо по сравнению с груп¬ пой «имитация инъекции + немедленная ЛК».
135 Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения оргатта зрения при СД В трех глазах (0,8%) из групп с ранибизумабом был отмечен эидофтальмит, связанный с инъекцией. В то же время в группе «триамцинолон + не.\гедлеиная ЛК» чаще имели место повышенное ВГД и помутнение хрусталика, требующее операционного вмешательства. Системных нежелательных явлений, связан¬ ных с исследуемым препарато.м, выявлено не было. В исследовании было установлено, что иш равитрештъные инъекции рани¬ бизумаба в комбгтнации с немедленпогг или отсроченной ЛК в качестве метода лечения ДМО, превосходят но .эффективноспт немедленную л К II гшмбина- иию ЛК с триамциналоном. Таким образом, ранибизумаб является первым и единственным зарегистри¬ рованным в России лекарственным препарато.м, позволяющим в корне изме¬ нить результаты лечения пациентов с ДМО, приводя к повышению остроты зрения, снижению толщины центральной зоны сетчатки и соответственно к значи.мо.му улучшению качества жнзнн. Эффект терапии ранибизумабом (Луцснтисом) сохраняется в течение длительного времени. 8.2. ДИАБЕТИЧЕСКИЕ КАТАРАКТА И ГЛАУКОМА Диабетическая ретинопатия является самым хрозным, но далеко не единствен¬ ным проявлением диабетической офгальмопатии. Диабетическая катаракта, вторичная рубеозная глаукома, заболевания век (хронический блефарит, ха- лязион, яч.мени и др.), нарушения функции глазодвигательных мышц и тран- зиторнос нарушение остроты зрения (при значительных колебаниях уровня гликемии) — все эти проблемы встречаются у пациентов с СД как отдельно, так и в сочетании с ДР. Современную хирургию катаракты уже невозможно представить без удаления ядра хрусталика с помощью ультразвука (УЗ) через небольшой само герметизирующийся разрез (не требующий наложения птвов). Однако только недавно стали использоваться возможности гидромониторной фако- эмульсификации у пациентов с СД. Дробление ядра хрусталика происходит направленным потоком сбалансированного раствора, что не вызывает отека роговины в ])аннсм ггослсоперационном периоде. Используемые для имплан¬ тации мягкие акріиговьтс интраокулярные линзы позволяют пациентам обхо¬ диться без дополнительной очковой коррекции как для работы на близком расстоянии, так и при зрении вдаль. Проведенные в отделении ФГУ ЭПЦ исследования показали, что исггользованис торсионного УЗ на современных факоэмульсификаторах даст почти 4-г<ратное уменьшение времени воздей¬ ствия на ткани глаза по сравнению с обычным УЗ. Роговица пациентов с СД очень чувствительна лаже к минима;гьному УЗ-влиянию н реашрует отеком различной степени выраженности и локализации. Интенсивность послеопе¬ рационного отека была достоверно меньше в групгге, где иснользовштся ком¬ бинированный метод (гидро.моніпорная и ультразвуковая системы) удаления помутневшего ядра хрусталика. Поэтому этот способ можно исію.7тьзовать
136 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения при удалении катаракты у пациентов с СД и рекомендовать для этой группы пациентов. При-диабетической катаракте (рис. 8.10) помутнения хрусталика чаще (по нашим данным до 55% случаев) локализуются ближе к задіїеіі капсуле (так называемая заднекаисулярная диабетическая катаракта), нередко бывают дву¬ сторонними и связаны с неудовлетворительной компенсацией С Д. Кроме того, встречается сочетание катаракты с различной степенью несостоятельности связочно-капсулярного аппарата хруста.тика (подвывих различной степени), который требует дополнительной шовной фиксации имплантируемой интра¬ окулярной линзы. Имплантация в этих случаях переднекамерных интраокуляр¬ ных линз и ирис-клипс линз с креплением к радужной оболочке нежелательна из-за возможного развития передней пролиферации сосудов и возникновения рубеоза радужной оболочки, который ведет к повышению ВГД и развитию вто¬ ричной неоваскулярной глаукомы. Рис. 8.10. Зрелая диабетическая катаракта Вторичная рубеозная (неоваскулярная) глаукома (рис. 8.11) встречается, 110 нашим данным, у 0,3% всех пациентов, обратившихся за консультацией но поводу глазных проявлений СД. Рост новообразованных сосудов по радужной оболочке (рубеоз радужки) ведет к бурному просачиванию плазмы крови из новообразованных сосудов, которая приводит к блокированию угла передней камеры, нарушению путей оттока внутриглазной жидкости, повышению ВГД (часто вместе с выраженным болевым синдромом) и развитию вторичной нео¬ васкулярной глаукомы. Лечение неоваскулярной глаукомы представляет большие сложности из-за неэффективности консервативного (медикаментозного) лечения, множествен-
Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД 137 Рис. 8.П. Вторичная рубеозная глаукома ных осложнений в операционном и послеоперационном периодах. У пациентов с СД вторичная ]іубеозпая глаукома часто сочетается с катарактой, тракциоп- ной отслойкой сетчатки и гемофтальмом. Новообразованные сосуды радужки характеризуются быстрым ростом, массивной транссудацией плазмы и повы¬ шенной ломкостью, которая приводит к возникновению кровоизлияний. в настоящее время «золотым стандартом» лечения вторичной неоваску¬ лярной (диабетической) глаукомы является дренажная хирургия (клапаны Ахмеда, Мольтепо и др.) с использованием современных, эффективных и без¬ опасных силиконовых дренажей. Проведенное в стенах нашего центра иссле¬ дование показало, что после дренирующей операции у всех пациентов был купирован болевой синдром и получено стойкое снижение ВГД, которое до¬ стоверно отличалось от такового при поступлении. Сравнивая с исходным ВГД (42,5 ± 3,4 мм рт. ст.), после оперативного вмешательства оно снизилось более чем в 2 раза и составило через неделю после операции 17,8 ± 2,1 мм рт. ст. Срок наблюдения за некоторыми пациентами превышает 4 года и гипотензивный эффект сохраняется все это время. Однако было бы неправильно говорить о том, что эти современные методы хирургия возможны без осложнений. Так в раннем послеоперационном периоде мы встретились со следующими осложнениями: гифема (кровь в передней ка¬ мере) наблюдалась в 40% случаев, помутнение хрусталика — 6,7%, уменьшение глубины передней камеры глаза — 4,4% из-за набухания хрусталика. В позднем послеоперационном периоде отмечены: «захват» радужки — 4,4% случаев, «об¬ нажение» дренажной трубки — 2,2% и по одному случаю сосудистого бельма роговицы (2,2%) и эпителиально-эндотелиальной дистрофии роговицы (2,2%). Два последних эпизода можно отнести не к осложнениям данного вида в.меша- тельства, а к особенностям развития ДР у этих пациентов.
і 38 Сахарный диабет: осгрт>те и хронические осложнения Послеоперационная острота зрения у этих пациентов напрямую зависит от функционального состояния се-піатки. В последнее время появились и акт ивно используются оптическая когерентная томография, современные ультразву¬ ковые аппараты с возможностью ЗВ-виазуализации, приборы определяющие элеютрофизиологичоское состояние сетчатки и др. Анализ отдгьтенных результатов офтальмохируртип у пациентов с глазны¬ ми нарушениями при СД показывает, что своевременное и правильное ттсполь- зованис лазерной коагуляции сетчатки, современной технологии факоэмульси- фпкяпии осложненной катаракты и дренажной хирургии некомпенсированной вторичной рубеозиой (диабетической) глаукомы дают высокие функциональ¬ ные результаты, помогают сохранить, а в некоторых случаях даже улучшить остроту зрения у этих пациентов. Ніиіичис современной высокотехнологичной диагностической аппаратуры еще больтие расиптряет возможности офтальмо¬ логов, позволяет на более ранних этапах поставить точный диагноз и, следова¬ тельно, своевре.менно провести необходимый комплекс лечебных и профилак¬ тических мероприятий. Все это снижает и достаточно высокую иіівшіидизацию по зрению у данной группы пациентов. Накопленный опыт лечения этих пациентов показывает, что эффектив¬ ность хирургического вмешательства у них прямо пропорционально зависит от степени компспсащш СД и должно осуществляться совместными усилиями офтальмолога, эндокринолога и анестезиолога. ЛИТЕРАТУРА Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003. - С. 231- 24.3. Кузьмин Л1\, Липатов Д.В. и др. Сосудистый .эндотелиальный фактор роста в жидкости исрслттей камеры глааа у больных с диабетической ретинопатией, катарактой и неова¬ скулярной гла>тсомой // Сахарный диабет. — 2010. - № 3. — С. 32-38. Липатов Д,В., Чистяков Т.А., Кузьмин Л.Г. и др. Диабетическая глаукома — пробле.мы диаг- ностикгг, лечения и профилактики / Науч. сб. «Глаукома: теории, тспденции, техноло¬ гии». - М., 2010 - С. 245-251. Липатов Д.В., Чистяков ТА., Кузьмин А.Г. Оптимизация хирурпічсского лечения катаракты у иациетттов с сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2010. — № 2. - С. 45- 48. Липатов Д.В., Чистяков ТА., Кузьмин Л.Г. Оцсттка эффективности дренажной хируріии вторичной рубеозной глауко.мы у пациентов с сахарным диабетом / Иачт. сб. «Глауко¬ ма: теории, тендсиціга, технологии». М., 2009. — С. 346 351. Смирнова О М. Диабетическая ретинопатия. Современные проблемы // Сахарный диа¬ бет. - 2008. Смирнова О.М. Цели и задачи исследования ADVANCE. Дизайн исследования. Обоснование применения Диабетона MB // Сахарный диабет. — 2009. - С. 6-10. Adamis Л.Р., Berman AJ. Immunological mechani.sms in the pathogenesis of diabetic reLino- palhy // Semin. Immunopathol. — 2008. Vol. 30. P. 65-84. Al-Kateh H„ Mirea L., Xie X. et al. DCCT/EDIC Research Group. Multiple variants in vas¬ cular endothelial growth factor (VEGFA) are risk factors for time to severe retinopathy in type 1 diabetes: the DCCT/EDIC genetics study// Diabetes. — 2007. - Vol. 56. — P. 2161-2168.
139 Глава 8. Диабетическая ретинопатия и другие поражения органа зрения при СД Chatiiwedi N.. Ропа М.. Klein R. et al. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevcnt 1) and progression (DTRECT-Prorect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomized, pla- ccbo-controllcd trials// Lancet. — 2008. - Vol.372. - P. 1394-1402. Giusti C.,Gargiulo P. Advances in biochemical mechani.sms of diabetic retinopathy // Enr. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2007. Vol. 11. - № 3. - P. 155-163. Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A. ei al FIELD study investigators. Effect of fenofibratc on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study); a randomised cont¬ rolled trial /7 Lancet. - 2007. — Vol. 370. — P. 1687-1697. Kern T.S. Contributions of inflammatory processes to the development of the early stages of dia¬ betic retinopathy// Exp. Diabetes Res. - 2007. — 2007. - P. 95-103. Lyon.s T.J., Jenkins A.J., Zheng D. el al. Diabetic retinopathy and serum lipoprotein subclasses in the DCCT/EDIC cohort // Inve.st. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol. 45. - P. 910-918. Mitamura У., liarada C., Harada T. Role of Cytokines and Trophic Factors in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy// Current Diabetes Reviews. — 2005. — Vol. 1. - P. 73-81. Moore T.C., MooreJ.F., Kaji Y. et al The role of advanced glycation end products in retina! micro- vascular leukostasi.s // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. — Vol. 44. — P. 4457-4464. Pfister F., Feng Y., vom Hagen F. et al Pericyte migration; a novel mechanism of pericyte loss in experimental diabetic retinopathy // Diabetes. — 2008. Vol. 57. - P. 2495-2502. .Shichiri М., Kishikaxea Я., Ohkubo У., Wake N. Long-term Results of Kumamoto Study on Op¬ timal Diabetes Control in Type 2 Diabetes Patients // Diabetes Care. - 2000. — Vol. 23. — Suppl. 2. P. B21-B29. Sjolie A.K., Klein K., Porta M. et al DIRECT Programme Study Group. Effect of Candesartan ou progression and regression retinopathy in type 2 dialx;tes (DIRECT- Protect 2): a ran¬ domised placebo-controlled trial // Тдшсеї. — 2008. — Vol. 372. — P. 1385-1393. Sjolie Л.К., Klein R., Porta M. et al Effect of candesartan on progrcsion and regrcsi6n of retin¬ opathy in type 2 diabetes (DIRECT - Protec 2): a randomised placebo-controlled trial // lancet. 2008. - Vol. 372. - P. 1385-1393. Stratton I.M.. Kohner E.M.. Aldington SJ. et al UKPDS 50: Risk factors for incidence and pro¬ gression of retinopathy in Type 2 diabetes over 6 years from diagnosis // Diabetologia. - 2001.-Vol. 44.-P. 156-163. Watanabe D.. Suiuma K., Matsui S. et al Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in prolifera¬ tive diabetic rerinopatliy //N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 782 792.
\ Глава ' / САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК М.В. Шестоксва, М.Ш. Шамхалова, И.И. Клефортова, Н.В. Зайцева, С.А. Мартынов, Е.Н. Шамаева, М.В. Квароцхелия оследние годы ознаменовались драматическим ростом в мире числа 6о;и>ных СД и ХБП Эти 2 большие медицинские проблемы тесно вза¬ имосвязаны, поскольку диабет занял лидир\чощис позиции среди при¬ чин развития почечной патологии. Варианты почечной патологии (собственно диабетический г.тюмерулосклероз, инфекция мочевых путеіі, хронический гло¬ мерулонефрит, лекарственный нефрит, стеросклеротичсский стеноз почечных артерий, тубулоинтерстициальный фиброз и др.), имея раз.ш'шыс механизмы развития, дииа.мику прогрессирования, методы лечения, представляют особую иробле.му для больных СД. поскольку их частое сочетание носит взаимно отя¬ гощающий характер. В настоящей главе наряду с ДН даны представления об особенностях недііабетичсских почечных повреждений, наиболее часто встре¬ чающихся ири диабете. Таблица 9.1 Критерии диагностики ХБП ,ії Критерий Признак Отологии ■ Поврс:ждение почек, длящееся 3 мес. и бітлее, : характеризующееся структурными или фуїтк- \ диопальными нарушениями почек со снижс- ' кием или б<м снижения с КФ 1 Цзменотшя в анализах мочи шти и.ч.мевепия, ! 1 нг.тявлсігиьге ирп визуатизирующих нсследо- 1 ; ваігиях почек і ; * і СКФ < 60 мл/\ган/1,73 « течение 3 мес. і и более с или без друїтіх призпакоь пато:к;пін ; почек Может- отсутст воватт> В связи С ростом числа иатиіентов с почечной недостаточностью, развив¬ шейся в результате различных нозологических фор.м, в 2002 г. Национальным почечным фондом США было предложено обьедииить заболевания почек с из¬
Глава 9. Сахарігьій диабет и хроническая болезнь почек 14 вестной причиной, а также патологией, сопровождающейся снижением СКФ менее 60 мл/мші/1,73 м^ в течение 3 мес. и более даже при отсутствии лабора¬ торно-инструментальных признаков поражения ночек независимо от диагноза, в термин «хроническая болезнь почек» (ХБП) (KDOQI-2002). Уровень СКФ менее 60 мл/мин/1,73 выбран поротовым, поскольку обозначает потерю 50% фильтрационной способности нормальной почки (табл. 9.1). Согласно рекомендациям HamioiiavTbHoro почечного фонда США, выделя¬ ют 5 стадий ХБП (табл. 9.2). Таблица 9.2 Стадии хронической болезни почек в зависимости от СКФ (K/DOQI, 2002) Стадии Определение ' Нормальный или высокий утктнеиь СКФ СКФ, мл/мин/1,73 1^90 j Легкое снижение уровня СКФ 60-89 3 j//меренное СКИЖСІГИЄ уровня СКФ 4 I Ві.фаікеннос снижение уровня СКФ о : Почечная недост-аточность 30 -59 !15-29 I < 15 или ,'іиа.чнз * При отсутствии признаков повреждения почек (изменения мочи и/или данные визуа-шли- рующих методов исследования) ста/тии 1-2 ие устанавливаются. Для ранних стадий ХБ11 (1-3) характерно бессимптомное течение, а уже явные изменения клинических и лабораторных показателей, как правило, ука¬ зывают на далеко зашедвтий происсс. В повседневной практике при отсутствии любых других признаков хронического повреждения почек СКФ и уровень альбуминурии являются единственными показателями, позволяющими ис¬ ключить или подтвердить наличие субклиничсского течения ХБП. Оценка этих двух показателей зани.маст центральное место в первичной диапюстикс реиальной патологии, и поэтому эти показатели используются для опреде.лс- ння прогноза, контроля течения и темпов прогрессирования на фоне прово¬ димой терапии. Новая классификация ХБП применяется по отношению ко всем пефроло- гическим нозологиям, в том числе и при патолопти почек у больных СД. 9.1. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ Эпидемиология диабетической нефропатии. ДН — специфінгсское пораже¬ ние иочок при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диф¬ фузного гломерулосклероза, приводятцсго к развитию терминальной почечной недостаточности (ТПН), требующей проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), таких как диализ или трансплантат(ия иочки. С увеличением продолжительности жизни больных диабетом ДН становится все болсс
142 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения актуальной проблемой в ряду поздних осложиениіі заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность. По потребности влечении гемодиали¬ зом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в развитых странах. R течение последнего десятилетия в СШх\ и ряде стран Азии ДН вышла па первое место по потребности в ЗПТ (40-50%), опередив при этом первично почечные заболевания, такие как гломсру.чонсфрит, пие¬ лонефрит, иоликистоз почек и др. в странах Европы «эпидемия» ДН носит менее угрожающий характер, но стойко удерживается на уровне 20-25%. Сло¬ жившаяся ситуация определяется общим росто.м числа больных СД и поздней диагностикой заболевания (прежде всего СД 2). неудовлетворительным кон¬ тролем г.чиксмии и АД. повышением выживаемости за счет улучшения сердеч¬ но-сосудистого прогноза. В рамках подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой про¬ граммы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социа.тьного характера» за период 2003- 2007 гг, проведен скрининг диабетическігх осложненіш в ре¬ гионах РФ. Распространенность ДН значительно варьировала, в среднем со¬ ставила 40% (20-50%) и в 2-4 раза превышала регистрируемую по данным лока;£ьных регистров больных СД. В России, по данным регистра Российского диш'шзного общества па 2007 г., больные СД обеспечены диа-тизпыми местами лишь па 9.5% (из них 65% — больные СД 1 и только 35% — больные СД 2), хотя решіьная потребность такая же, как в развитых странах. Час юта встречаемости ДН при СД 1 находится в тесной зависимости от ' длительности заболевания, варьируя в различных регионах. По данным иссле¬ дования EURODIAB, в котором изучшіась частота развития ДН в 26 центрах Европы, МАУ — ранняя стадия ДН — репістрировалась у 18% больных СД 1 при длительности заболевания менее 5 лет, у 6% — менее 3 лет. По данным кли¬ ники Steno (Дания) выявляемость ДН у больных С'Д 1 с длительностью забо¬ левания до 10 лет составляет 5-6%, до 20 лет — 25 30%, до 30 лет — 35-40%. При длительности заболевания более 30-35 лет вероятность возникновения ДН не превышает 1% новых с.тучаев в год. Максимальный пик развития ДН приходится на сроки от 15 до 20 лет течения СД. Развитие ДП при СД 1 зависит также и от возраста, в котором дебютирова¬ ло заболевание. Частота развития ДН максимальна улиц с развитие.м диабета в пубертатном возрасте (44-45%), она несколько снижается при дебюте после 20 лет (30 -35%), не превышает нескольких процентов при дебюте заболевания после 35 лет. Вероятно, это определяется проблемами компенсации .метаболи¬ ческих нарушений при патологическом воздействии па почки гормональной перестройки организма в пубертатный период. Малоиз>шс1шьтм вопросом диабетологии остается поражение почек у боль¬ ных СД 2 и факторы, определяющие темпы прогрессирования .т;аішого ослож¬ нения. Вызывает беспокойство, что распространенность почечной недоста¬ точности значительно возрастает за счет больных СД 2. По данным USRDS (US Renal Data System — Объединенной систєхМьі данных о донорских почках
143 і'лапа 9. Сахарнтлй диабет и хроническая болезнь иочек США) в 2008 г. количество пациентов (преимущественно с СД 2) с ТПП в этой стране достигло 153 на 1 мли лопуляции. Сопоставимые данные полу¬ чены в европейских странах. Здесь четко определено удвоение числа больных, страдающих СД с ТПН за 9-летний период наблюдения с 12,7 до 23,6 на 1 .мли популяции. Установлено, что у пациентов с впервые выявленным СД 2 МАУ обнаружи¬ вается в 15-40% С-тучаев, протеинурия — в 7-10% и ХПН — в 1%, что отражает трудности диагностики заболевания. При относительно точном определении времени дебюта СД 2 прослеживается такая же, как и при СД 1, зависимость частоты развития ДН от длительности заболевания: 7-10% при длительности диабета 5 лет, 20-35% — при длительности 20-25 лет, и 50-57% — ири более длительных сроках течения болезни. Классификация диабетической нефропатии. Формулировка диагноза. Впервые детальная классификация стадий ДН была разработана датским ис- с.псдоватслем С.Е. Mogensen в 1983 г., согласно которой выделяют 2 доклиниче¬ ские и 3 клинические стадии развития ДН. Доістинические стадии в развитии ДН характеризуются функциональными и структурньт.ми изменениями почек при отсутствии типичных признаков почечной патологии. К этим стадиям от¬ носятся сталия птперфильтрации (повышение СКФ более возрастной нормы) и стадия начальных структурных изменений ткани почек (утолщение БМ ка- шиыяров, расширение мезангашпьного матрикса). Эти из.менения можно обна¬ ружить в первые 5 лет от дебюта СД, однако в реа.'іьной клинической практике столь ранние и, как правило, обратимые нарушения ие являются значн.мыми для диагностики ДН. До после.тнего времени в РФ использовалась классификация ДН, утверж¬ денная М3 РФ в 2000 г., включающая с.тедующие формулировки: • ДН, стадия МАУ; • ДН, стадия протеинлфии с сохранной азотвыделительной функцией почек; • ДН, стадия ХПН. Введение понятия ХБП и принятие классификации стадий ХБП, харак¬ теризующих степень сохранности фильтрационной функции почек по СКФ, привела к необходимости уточнить формулировку диагноза ДН. Современная юіассификация стадиіі ДН выглядит слсду'ющи.м образом: • ДН, стадия МАУ, ХБП 1 (2, 3 или 4); • ДН, стадия протеинлфии, ХБП 2 (3 или 4); • при С'КФ < 60 мл/мин/1,73 м^ в отсутствие .микроальбуминурии или протеинурии — ХБП 3 или 4; • ДН, ХБП 5 (лечение ЗИТ). Активный скрининг больных СД 1 и СД 2 в регионах РФ выявил частоту ХБП только ио уровню СКФ < 60 мл/мші/Т,73 м“ без учета уровня альбуми¬ нурии в 11,6% случаев. Уровень СКФ в настоящее вре.мя признан лучшим методом оценки функ¬ ции иочек в целом, как у здоровых лиц, так и ири различных заболеваниях.
144 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения Нормальный уровень СКФ соотносится с возрастом, полом, поверхностью тела. В связи с этим принято приводить расчеты СКФ к стандартной поверх¬ ности тела, составляющей 1,73 с использованием специадьиых номограмм. Для онредслепия уровня СКФ используют расчетные .методы: для взрослых формулы Cockcroft -Cault и MDRD, для детей — фор.мулы Schwartz и С'оипа- Ьап. В норме значения СКФ у женщин на 8% ниже, чем у .мужчин во всех воз¬ растных группах. После 30 лет уровень СКФ снижается со средней скоростью около 1 мл/мин/1,73 м^ в год. До настоящего времени отсутствова.та единая морфологическая класси- фикатіия структурных изменений почечной ткани при СД. В 2010 г. Наушный комитет Общества почечной патологии (США) впервые разработал морфо¬ логическую классификацию патологии почек при СД. Авторы подразде¬ ляют изменения при дн на 4 класса гломерулярных повреждений с отдельной оттспкой вовлеченности интерстиции и сосудов (рис. 9-1). I класс включает утолщение БМ и неболыиие неспсцифичсские изменения ио данным световой микроскопии. При II классе определяют мезангиальную экспансию (умерен¬ ную — Па или выраженную — Т1б), но без узелкового склероза или гломеру¬ лярного склероза более 50% клубочков, ill класс морфологических изменений соотвествует картине узелкового склероза (изменения Ки.ммслстила -Вильсо¬ на). TV класс - картина далеко зашедшего диабетического гломерулосклероза (склероз болсс чем 50% клубочков). Класс I Класс НА Класс ИВ Класс III Класс IV Рис. 9.1. Морфологическая классификация ДН (2010)
145 І’лапа 9. Сахарный диабеї и хроническая болезнь ночек Патогенез диабетической нефропатии. Развитие ДН является результа¬ том совокупною воздействия метаболических и гемодинамических факторов, модулируемых генетическими факторами. Гипергликемии отводится ведущая роль в развитии микро- и макрососуди- стых осложнений. Она индуцирует нсфермеитное іликированис белков, окис¬ лительный стресс, активирует протеинкиназу С, митоген-активирующую про- теинкииазу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокииов, вы¬ зывающих повреждение иочек на уровне іслстіш. Это ведет к развитию почечной гипертрофии и аккумуляции экстрацсллюлярного матрикса, прсдшествуютцих таким необратимым изменениям, как іломерулосклероз и тубулоинтерстнци- а.тьный фиброз. Сегодня не вызывает сомнения необходимость достижения оптн.мального контроля глике.мии для профилактики развития и нарастания тяжести ДП. Наиболее крупным исследованием, подтвердившим возлюжиость предотвращения развития /Ш у больных СШ 1 при идеа.тьной компенсации углеводного обмена, явилось исследование DCCT (Diabetes Control and Com¬ plication Study). У хорошо ко.мпепсированных больных па интенсивной инсу¬ линотерапии риск развития МЛУ был иа 34%, а протеинурии на 43% ниже, че.м в группе больнідх на традиционной инсулинотсрании. По данным аналогично¬ го исследования среди больных СД 2 — 1JKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) — интенсивная тактика контроля гликемии у больных СД 2, позволившая снизить і ликированный гемоілобин до 7,0%, достоверно умень¬ шает частоту альбу.минурии на 33%. Исследование ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Contro¬ lled Evaluation), проводивяїсеся для оценки стратегии интенсивного гликеми¬ ческого контроля, иоказш'го, что снижение НЬЛ,^ до в,5% у пациентов с СД 2 приводило к уменьшению совокупной частоты возникновения основных ма¬ кро- и микрососудистых событий. Главным фактором, внесшим существенный вкла,т в снижение относительного риска достижения этой первичной конечной точки иа 10/6 в группе интенсивного контроля гликемии по сравнению с груп¬ пой стандартного котроля, явля.чось снижение на 21% относительного риска возникновения или прогрессирования нефропатии. Гиперлипидемия — другой .метаболический фактор прогрессирования ДН. Установлено существование полной аналогии между процессом формирования гло.мерулосклероза и механизмом развития атеросклероза сосудов. Этому спо¬ собствует структурное сходство мезангиа.чьпых клеток істубочков с гладкомы¬ шечными клетками артерий. Мсзангиа.'1ьные клетки, как и гладкомышечные клетки, имеют на своей поверхности рецепторы к ЛИНП и к окисленной (бо¬ лее токсичной) форме ЛИНП. Окисленные ЛПНП, ростовые факторы и ци¬ токины увеличивают синтез компонентов мезапі пального матрикса, ускоряя сіслсрозирование клубочков. Кроме того, липиды, профильтровавшиеся в пер¬ вичную мочу, могут повреждать и клетки почечных канштытсв. С другой сто¬ роны, почечная патолопія приводит к развитию гиперлипидемии. В последние годы роль гиперлипидемии в развиттпг и прогрессировании ДН четко установ-
46 Сахарный днабст: острые и хронические осложнения лена. Многочисленные исследования показали наличие взаимосвязи между гиперлипидсмией и появлением МАУ ири СД 1 и 2 типа, между птперхолесте- ринемией и прогрессированием ДН. Протеинурия чаще всего рассматривается в качестве важнейшего нсгемо- динампческого предиктора прогрессирования ДН. Ири нарушении структуры почечного фильтра крупномолекулярные белки приходят в соприкосновение с мсзангием и с клетками почечных канальцев. Это приводит к токсическому повреждению мезапгиальньтх клеток, ускоренно.му склерозированию клубоч¬ ков, развитию воспштительного процесса в пнтерстишиитыгой ткани. Результа¬ ты последних исследований позволяют рассматривать нарушение тубулярной реабсорбции как основной компонент прогрессирования альбуминурии. Исследование RENAAL (Reductions of Endpoints in NIDDM with the Angio¬ tensin II Antagonist Losartan study), включавшее пациентов с СД 2 и ДН на ста¬ дии начальной почечной недостаточности, показало п]Х)теинурию в качестве наиболее значимого фактора риска кардиоваскулярных событий и прогресси¬ рования ДН независимо от уровня АД. Другими факторами прогрессировапня ДН сре,ди анализируемых 23 пациентов оказались уровень креатинина сыво¬ ротки, гипоа..1ьбуминсмия, анемия. АГ играет к,'1ючевую роль в развитии и прогрессировании ДП, так же как и в развитии макроваскулярнорт патологии. Ио мере прогрессирования ДН роль меіаболических факторов сішжается, и возрастает роль гемодинамических (АГ, внутриклубочковая гипертензия). Прелупредитъ развитие и прогрессирование сосудистых осложнений (в том числе и ДН) возможно только при поддсржатш ' AJI на уровне ПС более 130/80 мм рт. ст. Более жесткий контроль АД у лиц с по¬ чечной иатологасй лгожет привести к шпоиерфузии других оргапов-мишеней. Анемия — даже сравнительно «мягкая» анемия (НЬ< 13,0 г/л) повышает риск прогрессирования ДН у больных СД. Анемия ведет к почечной гипоксии, усиливающей интерстициальный фиброз, тесно коррелирующей со снижени¬ ем почечной функции, с др>той CTopoimi, развитие выраженной ДН приводит к развитию анемии. Курение в качестве независимого фактора риска развития и прогрессирования ДН определяется во многих КЛННИЧЄС1ШХ исследованиях как при C/d 1, так и при C/d 2. Курение повышает риск развития МАУ, ускоряет темпы прогрессирования ДН до стадии протеинурии и ХПН. Хроническое воздействие никотина приво¬ дит кдисфушщии эндотелия, а также к гиперплазии клеток интн.мы сосудов. Механизмы развития ДН представлены иа рис. 9.2. «Прорывным» момен¬ том в пони.мапин патогенеза ДН явилось открытие В.М. Brenner феномена ги- перфильтрании и внутритсгубочковой гипертензии. Этот механизм активизи¬ руется хронической шпсргликемней, вызывая вначале функциональные, а за¬ тем структурные изменения в почках, протекающие безмолвно и приводящие к появлению МАУ. Длительное воздействие мощного гидравлическоіо пресса {shear stress) инициирует механическое раздражение прилежащих структур клубочка, что способствует птперпродукции коллагена и накоплению его в об¬
Глава 9, Сахарный диабет и хроническая болезнт, почек 147 ласти мсзангиума, начальным склеротическим процессам. Другим важным от¬ крытием было определение сверхвысокой активности локальной РАС ири СД. Установлено, что локальная почечная концентрация ключевого компонента системы — АТ 11 в 1000 раз превышает его содержание в плазме. Механизмы патогенного действия АТ И при СД обусловлены не только его .мошпым ва- зоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидаитной и про- тромбогенпой активностью. В почках ;\Т II вызывает внутриклубочковую ги¬ пертензию, способствует (опосредованно) склерозированию и фиброзирова- нию почечной ткани через выброс цитокииов и факторов роста. етаболические Гипергликемия Конечные продукты гликозилирования Полиоловый обмен Протеинкиназа С НЬА, >7% п ‘ Аклйвацйя РАС ' (АТП) Д Гломерулосклероз ж Нарушение структуры БМ капилляров Гемодинамические Внутриклубочковая гипертензия Системная гипертензия АД > 130/80 мм рт.ст. Рис. 9.2. Механизмы развития ДН Метаболические и гемодинамические факторы, совместно воздействуя на БхМ капшіляров, приводят к нарушению ее структуры и функции (см. главу 3). На ранних стадиях ДІТ .это проявляется нарушенным синтезом гликозамино- гликанов, входящих вструкту'ру БМ капилляров и придающих ей отрицатель¬ ный заряд. В результате теряется отрицательная заряженность БМ капилляров и через ее поры Б большом количестве начинают проникать огрицателыю за¬ ряженные мо/текулы альбттпіа, которые в норме отталкивались от однои.мен- но заряженной БМ капилляров. Так появляется микроадьбуминурия. Но мере прогресстфования ДН норы в БМ кішилляров увеличиваются и начинают про¬ пускать крупно.молекулярные белки. Длительное время велись дебаты о специфичности проявления ДЫ при С'Д 1 и 2. в настоящее время достаточно убсдиіельїіьі свидетельс іва, что базо¬ вые патофизиологические .механизмы, ведущие к развитию и прогрессирова¬ нию ДН, одинаковы при обоих типах диабета. Однако ири СД 2 имеют место дополнительные ранее существовавшие факторы повреадения почек, такие как
148 Сахарньїіі диабет: острые и хронические осложнения ожирение, гипсрурикемия, дислипидемия и др.. ответственные за комплекс¬ ную почечную патологию. Патофизиологические изменения до развития СД 2 классифицируемые как метаболический синдром, у лее моп'т создать условия для возникновения почечных повреждений независимо от гиперглике.мии. Диагностика и скрининг ДН. Наиболее рапни.м методом диагностики ДН признано определение МАУ, т.е. высокосслективной экскреции белка с мочой в количестве от 30 до 300 мг/сут или от 20 до 200 мкг/мин в ночной порции мочи. МАУ дртагностируют также и по соотношению альбумин/крсатпнин в \треиней моче, что исключает погрешности счточного сбора мочи (табл. 9.3). Таблица 93 Диагностические показатели альбуминурии А.'1ьбуми1|уркя . ^ Концснгоация і' / ‘ АаьОуминурия * Соотнбшсние альоумин/ в утренней порции ‘ альбумина I' , ' ^ , за сутки, мг ‘ , креатіфин .мочи, мг/моль мочи, .мкг/мин ‘ ui /;i > I I Іормоаль- j I бумиїїурия j < 21) Микроалг.- j і^буминурия ! I Макроалгь- Iбуминурия 20-199 ^200 за сутки, мг <30 в моче, .міул < 20 і < 2,5 (м\'Ж'шн і.і) І < 3,5 (женщины) 30-299 і 20-199 ’ 2,5 25,0 (мужчины) . 3,5-25,0 (женщины) ^300 ^200 >25 В настоящее время идет дискуссия о признании наличия повреждения ночек уже при выявлении МАУ более 15 .мг/сут. Роль «высоконормального» уровня а-іїь6\т^іипурии ранее было показано в исследовании, проведенном в Stc- по Memorial Hospital (Дания) в 1982-1988 гг. В нем было продемонстрировано наличие высокого риска формирования микроальбуминурической стадии ДН уже при значении альбуминурии 15-23 мг/сут. Ана.тиз рапдо.мизированных исследований (JTOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), LIFE (Losartan Intciwentioii For Endpoint reduction in hypertension), PREV'END (Prevention of Renal and Vascular END-slage Disease), Copenhagen C’ommunily Cohort, Copen¬ hagen City Heart Study, Framingham Heart Study Offspring, Nord-Trondelag He¬ alth Study) свидетельствует, что }фовень экскреции альбумина с мочой ниже диагностического порога (loz&-grade microalbuminuria) тесно связана с повы¬ шением риска развш'ия сердечно-сосудистых катастроф и смертности. Важно рассматривать МАУ как предвестник развития не только ДП, но и сердечно-сосудистых заболеваний. С этой точки зрения МЛУ — показание для скрининга возможной сердечно-сосудистых патологии и агрессивной те¬ рапии, направленно!! на редукцию факторов риска (расширение физической активносгн, отказ от курения, применение антигипертензивных и гиполипи¬ демических средств). Американская диабетическая ассоциация и Европейская группа по изучению СД рекомендует исследование МЛУ в перечне обязатель¬ ных методов обследования больных СД 1 и СД 2.
149 Глава 9. Сахарный диабет н хротгическая болезнь почек В определении молекулярных механизмов и ультраструктурных изменении, ведущих к МАУ, в последние годы достш'нуты заметные успехи, дополняющие предьідуиніе концеппии барьерной функции клубочков. Определена важная роль изменений (количественных и функциональных) подоцитов и .экспрес¬ сии нефрипа в формировании стрлтстуры щелевой диафрагмы — основного компонента почечного фильтра. Экспериментальные свидетельства роли АТ II в снижении экспрессии нсфрина объясняют АД'Независимый эффект блокады РАС' у больных СД 2 с МАУ. Результаты последних исследований позволяют рассматривать МАУ как следствие повреждения всего нефрона, а нарушение тубулярной реабсорбции как основной компонент нарастания адьбуминурни. Согласно современным представлениям МАУ — это проявление генерализо¬ ванной дисфункции эндотелия сосудов, что может объяснять не только по¬ чечную патологию, но и известную корреляцию между' МАУ и кардиоваску¬ лярными событиями. При СД 1 МАУ развивается обычно не ранее чем через 3-Л лет от нача¬ ла заболевания, при СД 2 — может быть выявлена при первом обращении больного к врачу. Ири длительном наб.дюдении за группой больных с МАУ было показано, что повышенная экскреция альбумина с мочой ассоциирует¬ ся с 20-кратным возрастанием риска прогрессирования поражения почек до стадии протеинурии. Б 4-м выпуске «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД» под ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой от 2009 г. предложена стратегая скрининга ДН при ХБИ, основанная на оярсделегши МАУ или про- тсинурии и СКФ (рис. 9.3). Таки.м образом, одновременная оценка основных показателей — СКФ и аль¬ буминурии — нсобходи.ма для первичной диагностики ренштьной дисфункции, а также для контроля терапии, скорости прогрессирования патологического процесса и определения прої ноза. Группы риска развития ДН. которым необходимо проводить ежегодное мо- ниторирование МАУ и СКФ, представлены в табл. 9.4. Таблица 9А Группы риска развития ДН, нуждающиеся в проведении ежегодного скрининга МАУ и СКФ Категории больных Начало скрицировэния ‘ Бо.іьііьіе ид 1, заболекшие в раннем детском воз- ■ Через 5 .іет от дебюта диабсіа, далее — j I pac j e и постпубсртатном возрасте I ежегодно ! ' Больнт.те СД 1, заболевшие в пубертатном возрасте Сразу гтри постановке диапюза, далее — , і ; ежегодно '■ I ! Боліітіьге СД 2 I Сразу при постаттовке .чиагнша, да.'іее — ' еже ( ОДНО ; Веремепные па фоле СД или | і раз н триместр больные гестаїріоннілм СД *
150 Сахарный диабет: острые и хронические осложиетіия Необходимо помнить, что преходящее повышение экскреции альбумина возможно при следующих заболеваниях и состояниях: декомпенсации угле¬ водного обмена: высокобелковой диете; после тяжелых физических наїрузок; на фоне лихорадки; прн мочевой инфекции; при сердечной недостаточности; при беременноспт. Протеинурия обычно выявляется через 15-20 лет от начада СД. При от¬ сутствии лечения после определения протеинурии у больных начинается не¬ уклонное снижение СКФ со скоростью от од до 2,4 лы/мин/мес. (в среднем 1 мл/мин/мсс.), что приводит к развитию тпн в среднем через 5-7 лет от по¬ явления протеинурии. Возможность обратного развития функциональных и структурных изме¬ нений почек на протеииурической стадии ДП долгое время отрицалась всеми исследователями, поскольку хорошо известно, что к началу протсииуфии уже 50% клубочков иочек склерозировано и не функционирует, в то же время от¬ носительно длительное наблюдение Р. Fiorctto (2008) за пациентами с ДН с изолированной траисплаитатцїсй поджелудочной железы, показало, чго через 10 лет стойкой нормогликемии наблюдается обратное развитие структурных изменений ткани почек. Хотя исследование было проведено на очень малом количестве пациентов (8 человек), имевших ДН на стадии начальной протеин-
151 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек урии, оно вселяет надсл<ду, что при длительном ноддерлсании нормогликемии возможно обратное развитие даже склеротических изменений почечной ткани. Терминальная стадия поражения почек характеризуется трудно контро¬ лируемым подъемо.м уровня АД, иногда приобретающим неуправляемый ха¬ рактер. Часто на этой стадии присоединяется выраженная задержка жидко¬ сти с разви тием отечного синдрома, даже при отсутствии гипоальбу-минемпи. К клиническим признакам почечной недостаточности мог\^ присоединиться симптомы сердечной недостаточности. Состояние может осложниться разви¬ тием отека легких. При снижении СКФ менее 10 мл/мин/1,73 развивают¬ ся уремическая интоксикация организ.ма азотистыми шлаками (зуд, тошнота, рвота) и явления метаболического ацидоза, вызывающие дыхание Кусс.мауля. Нередко определяется шум трения перикарда, называемый «похоронным зво¬ ном урсмика». Такое состояние требует немедленного перевода больного на экстракорпоральные методы лечения (гемодиалітз, перитонежтьиый дііализ) или проведение хирургическою лечения — трансплантации почки. Профилактика и лечение ДН Немедикаментозные методы лечения яв¬ ляются немаловажным компонентом нефропротсктивной терапии. Принципы диетотерапии-, ограничение соли, белка, жїшотньіх жиров, продуктов, содер¬ жащих избыточное количество ка,'1ия, фосфора, пуринов. Несмотря на огра- нїгченньїй нефронротективный потенциал низкобелковой диеты (0,7-0,8іукг массы тсла/сут), она имеет значение в усилении аптипротеинлфического эф¬ фекта и АПФ и АРА, снижении гсмодинамической нагрузки на ночки. Ограни¬ чение потребления соли и натрийсодержащих продуктов: согласно последним ЕвронейскиїМ рекомендациям, основанным на исследовании DASII (the Diet¬ ary Approaches to Stop Hypertension), при нормальных значеннях следует ограничивать употрсб;іеііие соли до 5-6 г/сут, при повышении АД (даже уме¬ ренном) - до 3 г/сут. Больны.хг с почечной недостаточностью и уровнем катия более 5 ммоль/л рекомендуется исключить из питания продукты с высоким содержанием ка¬ лия. Усугублять гиперкатемию могут инфекция, лихорадка, травма, операция, гемолиз, прием калийсберегающих диуретиков, ацидоз. Рекомендация но прекращению потребления никотина не должна носить формальный характер. Необходимо достичь понимания важности ее регуляр¬ ного выполнения больнымрт СД Д.ЇЇЯ ирофи.лактики развития и прогрессирова¬ ния почечной нато.логии. Интенсивный контроль гликемии является основой предупреждения раз¬ вития и торможения прогресспровання ДН. Снижение фильтрационной функции почек накладывает определенные ограничения на выбор наиболее безопасной сахароснижающей терапии у боль¬ ных СД. Препараты, основным путем элиминации которых является ЖКТ. а НС ночки, имеют существенные иреи.мущсства в назначении больным С'Д, по¬ скольку при этом отсутствует опасность кумуляции препарата и его токсиче¬ ского ДЄІІСТВИЯ.
152 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения Инсулин Репаглинид Глитазоны Гликлазид Глимепирид \ > Лираглутид Акарбоза Эксенатид Ситаглиптин Метформин СКФ Снижение дозы Снижение дозы Снижение дозы. Снижение дозы Снижение ДОЗЬ!^ Снижение дозы >60 30-60 <30 Диализ Рис. 9.4. Сахароснижающая терапия у больных с ХБП (Schernthaner G., et al., 2010) V 7 На рис. 9.4 обо.значено, какие препараты назіїачают при ХБП и при каком уровне СКФ требуется их коррекция. Метформин на 90% выводится почками в неизменном виде. Период по- лувыведеиия метформина составляет от 1,5 до 8,7 ч. До 90% дозы метформина выводится через 12-24 ч после приема. Выведение этого препарата резко сни¬ жается при развитии патологии иочек, что повышает опасность развития лак¬ тат-ацидоза. В связи с этим применение метформина противопоказано лицам со снижением СКФ менее 60 мл/мин. Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги). Наи¬ большим профилем безопасности в условиях сниженной фильтрационной функции почек обладают гликлазид, гликвидои, глимепирид и репаглинид: гликвидоп и репаглинид — в связи с низкой почечной экскрецией, глимепи¬ рид — в связи с двойным путем выведения в виде неактивных метаболитов, а гликлазид — в связи со специфическими почечными эффектами. Гликлазид и гликлазид MB (Диабетон MB) метаболизируется печенью и почками, при этом до 70% препарата выводится с мочой, но в виде неактивных метаболитов. При этом метаболиты этого препарата оказывают ангиопротективное действие за счет снижения тромбообразования и блокады перекиспого окисления. По¬ этому кумуляция этих метаболитов у больных с поражением почек не только безопасна, но и, по данным различных исследователей, может привести к анти- агрегационному эффекту и стабилизации функции почек.
153 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек Недавно завершившееся крупнейшее в диабетологии исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease — Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) однозначно подтвердило высокую эффективность и безопасность применения гликлазида MB даже у самой тяжелой категории больных СД 2 (пожилых, с множественными сердечно-сосудистыми ослож¬ нениями или высоким риском их развития). Данное исследование включало болсс и тыс. больных СД 2 старше 60 лет, из которых 10% больных уже име¬ ли микрососудистые, а 32% больных — макрососудистые осложнения. Из них 70% больных полхшали гликлазид MB в максимальной до.зс 120 мг/сут. ^Іероз 4 года наблюдения у лиц на терапии гликлазидом MB наблюдалось снижение риска развития; • микроальбуминурии на 9% (р = 0,018); • макроальбумннурии (протеинурии) иа 30% (р < 0,001); • новых случаев нефропатии и ее прогрессирования па 21% (р = О,ООО). Новые данные, представленные на конгрессе Европейской ассоциации эндокринологов в 2010 г., показывают, что интенсивный контроль гликемии позволяет замедлить прогрессирование почечной дисфункции от нормо- к микро-, от микро- к макро- и даже сразу от нормо- к макроальбуминурии., В группе интенсивного контроля глике.мии регрессия нефропатии отмечалась у Ь2% пациентов, и у большинства из них, примерно у 57% пациентов, уровень альбу.минурии вернулся к нор.мс. На основании этих данных для Диабстопа MB зарегистрировано новое по¬ казание к при.менению; профилактика осложнений СД, сішжение риска .ми¬ крососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (ітнфаркт мио¬ карда, инсульг) осложнений у пациентов СД 2 путем интенсивного контроля гликемии. Инсулин не имеет ограничений у больных с поражением почек. Необхо¬ димо помнить о том, что при прогрессирующем снижении СКФ потребность в инсулине может снижаться вследствие того, что замедляется почечный мета- болиз.м этого гормона. Поэтому для предупреждения гипогликемии необходи¬ мо снижать дозу инсулина у с ХБП 4-5 стадий. Блокада РАС является наиважнейшей в терапии почечной патологии у больных СД, обеспечивая основной рсно- и кардиопротсктивный эффект. иАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику Д.ЧЯ блокирования активности РАС с целью профилактики развития и прогрес¬ сирования ДП и недиабетических хронических заболеваний иочек. Мстаапсьчиз 12 плацебоконтролируемых исследований у нормотснзивных больных СД 1 с МАУ показал, что терапия иЛПФ иа 62% снижала риск прогрессирования МАУ в макроальбумипурию и на 300% повышала вероятность регрессии МАУ в нормоа.1ьбумипзфию. Более полную и селективную блокаду РАС могут обеспечить АРА. Три крупнейших исследования по применению этих препаратов у бо.чьных СД 2 на различных стадиях ДН (IRMA 2, TDNT, RENAAL) показали, что АРЛ спо-
154 Сахарный диабет: острг.іе и хронические осложтгения собны замедлять нрогрессігрование почечной патологии. Заслуживает особого внимания тот факт, что рснопротективный .эффект длите.тьной терапии АРА в отличие от и АПФ у больных СД не зависит от полиморфизма гена АПФ (DD или II). Сравнение антигапертензивной и нсфропротективной активности АРА (телмпсартана) и иЛПФ (эналанрила) у больных СД 2 в течение 5 лет наблю¬ дения в исследовании DETx\IL показало идентичность органопротективнътх эффектов исследуемых препаратов при лучшей переносимости .ЛРА. Почечная недостаточность не сл\'жит противопоказанием щія проведения терапии иАПФ и АРА. Следует помнить, что их нефропротективньте свойства находятся в прямой зависимости от длительности лечения, что снижает их эффективность при назначении иа поздних стадиях почечной недостаточно¬ сти и повышает риск побочных эффектов (нарастание гииеркреатинипемии и уровня калия). Целевой уровень АД - не более 130/80 мм рт. сг, — у большинства больных СД 2 ие удается достичь без антигипертензивных препаратов других групп. Как правило, это многокомпонентная терапия, основанная на иАПФ или .ЛРА с добавлением диуретиков, ББ, БКК. Комбинация и АПФ + АРА неоднознач¬ на, так как нередко сопровождается развитием гиперкалисмии и нарушением функции почек (ONTARGET). Коррекция дислипидемии способствует улучшению функции почек. Те¬ рапия статипами, наряду с профилактикой сердечно-сосудистой патологии, оказывает умеренный антипротеипурический эффект, подавляет выработку профиброгеппых факторов. Нефронротективный эффект статинов наиболее выражен в популяции больных с выраженной протеинурией. Коррекция проницаемости почечного фильтра. Как было указано выше, БМ капилляров в норме обладает зарядо- и размероселективностыо. Зарядо- селективность БМ капилляров обеспечивается наличием в сс составе отритщ- тельно заряженных молекул гликозаминогликанов. При СД их синтез нару¬ шен, а количество резко уменьшается, вследствие чего отрицательный заряд .мембраны исчезает. Основным гликозамиїюглиісаном в БМ капил;іяров явля¬ ется гепаран-сульфат. Д;ія восстановления зарядоселективіюсти БМ капил¬ ляров в настоящее время применяется препарат, содержащий гепаран-суль- фат — сулодексид («Вессел Дуэ Ф», xMfa Wassermann, Италик). К настоящему моменту проведено 12 исследований с использованием гликозаминогликанов для лечения дн, в которые включено около 613 пациентов с 1-м и 2-м типом СД. 8 из этих исследований были короткими (мснсе 2 мес.), 4 длились более 6 мсс. Гистологических исследований не проводилось ИИ в одном исследова¬ нии. Результаты этих исследований показали благоприятный э([)фскт лечения сулодексндом на стадии МАУ. Исследование Di.N.A.S. (Diabetic Nephropathy and Albuminuria Sulodexide) — мультицснтровое .международное рандомизиро¬ ванное исслсдованпе по тестированию .эффективности разлшшых доз сулодек- сида в комбинации с иАПФ у пациентов с СД и а^чьбуминурисй. Кроме того, использовались 3 различных дозировки сулодексида (50, 100 и 200 мг/сут)
135 Глава 9. Сахарный диабет и хротгическая болезнь почек В течение 4 мес. с последующим 4-мссячным наблюдением после отмены пре¬ парата. Исследование подтвердило значительный эффект сулодексида в дозе 200 мг/сут на снижение экскреции альбумина с мочой. После отмены сулодек¬ сида достишутый эффект сохранялся в течение 4 мес. Эффект снижения уров¬ ня альбуминурии при применении сулодексида в дозировке 200 мг/сут бъию особенно очевиден у пациентов с МАУ, у 60% из них отмечатось у.меньшспие экскреции адьбумина с .мочой па 50% и более. Этот эффект не зависел от типа диабета или выраженности базальной альбуминурии и имел место даже при отсутстнии каких-либо значительных воздействий иа метаболизм, АД или уро¬ вень креатинина плазмы. Анемия ■ - модифицируемый фактор риска прогрессирования ДН и сер¬ дечно-сосудистых заболеваний. Коррекцию почечной анемии следует про¬ водить средствами, стимулирующими эритропоэз в сочетании с препаратами железа на додиализном этапе с целью уменьшения сердечно-сосудитой смерт¬ ности, замсд.-іеііия прогрессирования ДН, повышения выживае.мости и каче¬ ства жизни. Дополнительно к основным нефроиротективным средствам при ведении больных СД с почечной патолоіисй применяют и антиагреганты, прежде всего с целью кардионротекции. Нефропротективный эффект (статистически значи-, мое снижение протеинурии) терапии аспирином и/или дипирндамолом был подтвержден у больных СД 2 с ДН, причем наиболее выраженный при комби¬ нации двух препаратов. Кро.ме того, определено, что нсселсктивиый иншбн- тор синтеза иростагландинов - аспирин — значимо снижает мезангиа.тьную экспансию, тогда как только селективный антагонист £Р, ингибирует гломе¬ рулярную гипертрофию и протеинурию. Это позволило предположить раз¬ личные механизмы развития указанных процессов и предложить селективную блокаду рецептора ЕР, простагландина Е в качестве дополняющего нефропро- тективпого средства. Выраженная пшсрка.диемия, помимо диетических ограничений, требует применения петлевых диуретиков, ионооб.менньтх смо.ч (полистиролсульфонат натрия внутрь 13 i' 4 раза в день). Фосфорно-кальциевые нар}.зііения требуют ограничения продуктов, богатых фосфором (рыба, твердые сыры, гре^ша), прие¬ ма фосфаг-байндеров (севеламср, карбоната кальция), метаболитов вита.ми- иа D (0,25-2 мкг внутрь 1 раз в день), кальтщймиметиков. Применение алюми¬ ниевых 1’елей, связывающих фосфат, должен быть ограничен ввиду высокого риска интоксикации. При тяжелом гииерпаратиреозс показано оперативное уда-’іение гипсрплазированиых нараицповидных желез. Показания к проведению экстракорпоральных методов лечения ТПІТ при ДН определяются раньше, чем у больных с иной почечной патологией, по¬ скольку при СД задержка жидкости, нарушение азотистого и электролитного батанса развивается при бо.тее высоких значеннях СКФ. При снижении СКФ менее 15 мл/мин, тяжелой гипсршдратации с риском развития отека .легких, нарастании белково-энергетической недостаточности необходимо оценить
156 СахарныГт диабет; острые и хронические осложнения показания и противопоказания к иримснспию методов заместительной тера¬ пии; 1’емодиализа, перитонеального диализа и трансплантации почки. Необходи.мо ориентировать пациентов на перспективу пересадки почки, рассматривая гемодиализ или перитонеальный диализ как временный этап при подготовке к трансплантации. Этот метод ЗПТ обеспечивает полное излечение от почечной недостаточности на период функционирования трансплантата, стабилизацию ретинопатии, лучшую реабилитацию и выживаемость. 9.2. СОСУДИСТЫЕ АСПЕКТЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК (СТЕНОЗ ПОЧЕЧНЫХ АРТЕРИЙ И ИШЕМИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ) Стеноз почечных артерий (СПЛ), развиваютцийся вследствие их атеросклеро¬ тического поражения, в настоящее время признается одной из частых причин развития почечной недостаточности и неконтролируемой АГ у пожилых боль¬ ных СД 2. Кроме того, СПА сопряжен с прогрессированием сердечно-сосуди¬ стой патологии и повышением смертности у этих больных. Раснространсппая трактовка термина «СПА» предполагает ухудшение почечной функции из-за значимой окклюзии ПА, при котором ведущим по- вреждающи.м механизмом выступает гипонерфузия почечной ткани. Следует обратить особое внимание иа то, что ухудшение почечной функции не обяза¬ тельно отражает истинную ишемию, так как объем кровотока с избытком обе¬ спечивает необходимую оксигенацию органа. Окклюзия, достигающая 70 -80% просвета ПА, определяется как «критическая» и ведет к выраженным измене¬ ниям кровотока. При мепее выраженном стенозе также выявлена возможность изменения внутрипочечноп гемодинамики. Термином «ишемическая болезнь почек» (ИБП) обозначают двусторонний атеросклеротический стеноз ПА. Не до конца решен вопрос о том. можно ли считать ИБП атеростс'іеротігіеский стеноз одной почечной артерии, а также атеросютеротгпгеское поражение ветвей почечных артерий при относительной интактности магистральных сосудов. Двустронний стеноз почечных артерий чрезвычайно опасен развитием ОПН. Неносредствсипы.ми провоцируютцими причинами развития ОПН у пациентов с ИБП являются следующие: • лечение иАПФ (57%): • тромбоз ПА (28%); • э.мболия кристаллами холестерина (5%); • аллергический интерстициальный нефрит (5%); • использование радиоконтрастпых препаратов (5%). СД увеличивает риск развития СПА. Согласно результатам выполненного Р.Т. Sawicki анализа более 5000 протоколов вскрытий лиц, умерших в период между 1980 и 1988 гг., в группе больных с прижизненной диагностикой СПА 73% страдали АГ, а 53% — СД исключительно 2-го типа. В общей группе часто¬ та стеноза составила 4,3%, из них в 93% случаев клинические проявления сте-
15' Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек поза отсутствовали. У больных СД 2 частота СПА была вдвое больше (8.3%), еще более значимой — у больных СД 2 с ЛГ (10,1%). Билатеральный стеноз также чаще выявлялся у больных СД 2 но сравнению с лицами без диабета (43 и 30% соответственно). В исследовании, проведенном в ФГ5^ ЭНЦ совместно с Научным центром сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, по данным у.ттьтра- звукового дуплексного сканирования (УЗДС) сосудов почек у больных СД 2 в возрасте старше 50 лет мополатсральный стеноз почечной артерии был обна¬ ружен у 30% больных, двусторонний — у 7/6 (рис. 9,5). 29,90% ^ Без изменений сосудов ^ Билатеральный стеноз ; Монолатеральный стеноз 63,10% I Рис. 9.5. Частота стеноза почечных артерий у больных СД 2 при УЗДС (п = 157) і (Шамхалова М.Ш., Клефортова И.И., Зайцева Н.В., Шестакова М.В., 2007) •ч Высокая распространенность СПЛ при СД 2 может рассматриваться как результат вовлеченности ПА в ускоренный генерализованный атеросклероз, в основе которого лежат метаболические, реологические и гемодинамические нарушения, во .многом спровоцированные гипергликемией. Так. по данным Alcazar и соавт. (2001), стеноз ПА, как нравіию, встречается у литт с проявлениями генерализованного атеросклероза (табл. 9,5). Значительную роль в формировании СПА играет длительно существую¬ щая АГ. При развитии СПА она становится резистентной даже к многоком¬ понентной аитигипертензивной терапии. Целенаправленный поиск выявляет поражение ПА у больных СД 2 с плохо контролируемой ЛГ. Особого внимания заслуживают пациенты с СД 2, получающие д^ія снижения 3 антигипертеп- зивных средства и более. У них значительно чаще диагностируется СПА. СПА — прогрессирующее заболевание. Прогрессирование процесса может вести НС только к полной окклюзии сосудов, но и к необратимым повреждени¬ ям почек. Риск прогрессирования во многом зависит от выраженности и рас¬ пространенности (одно- или двусторонний) стеноза, сохранности почечной функции к моменту диагностики. Факторы риска атеросклероза (АГ, избы¬ точная .масса тела, мужской пол, гиперфибриіюіенсмия, пожилой возраст, ку¬ рение, дислинопротеинемия, СД) поддерживают прогрессирование процесса. Поражение артерии одной почки является существенным фактором риска во¬ влечения сосудов и контралатеральной почки. Сердечно-сосудистые события
158 Сахарттьтй диабет: острые и хронические осложнения у больных с СПА определяют прогноз более значимо, чем ТПН. По данным исследователей, изучавших в течение 7,1 лет выживаемость пациентов с СПЛ (стеноз > 50%), относительный риск общей смертности составил 3,3, тогда как кардиоваску/іярной — 5,7. СПА рассматривается как фактор высокой смерт¬ ности независимо от того, проводилась реваскуляризапия или пет. Таблица 9.5 Внепочечные проявления атеросклероза у больных с доказанной ИБП (п = 156) (Alcazar J..М., Marin R., Gomez-Campeclra F. ct al., 2001) Атеросклероз артерий другой локализации Атеріхклероз ар і срий нижи их конечностей ИБС .Атеросклероз церебральных артерий РІБС I- атеросклероз артерий ннжннх конечное! ей і Осложненные формы атеросклероза !іеребра.чьнт,тх артерий + I артерий нижних конечностей Осложненные (|юрмы ИБС г церебра.1ьиый атсросістероз Ое,'!ОЖненные формы ИБС + церебральный атеросіслероз г ! атеросклероз артерий нижи их конечностей Встрфаемость, % 82.0_ 67.9 45,0 27,.3 21,6 9.6 1,? 11,5 В совместном исследовании ФГУ ЭНЦ и Научною центра сердечно-со¬ судистой хирургии им. А.Н. Бакулева анализ выживания спо.мошыо метода Каплана—Мейера, показал, что СПх\ у больных СД 2 значи.мо повышает риск достижения конечной ко.мбиниронанной точки по сравнению с группой без стеноза (р = 0,0001) (рис. 9.6). 1,00 0,75 S 0,50- I 0.25 0,00 Нет СПА Есть СПА 200 400 600 Дни 800 1000 Г” \ v... Рис. 9.6. Выживаемость больных СД 2 в зависимости от наличия СПА
Глава 9. Сахарный диабет pi хроническая болезнь почек 59 Атеросклеротический стеноз почечных сосудов поддерживает хроническую ишемизацию почек, придавая ей необратимый характер. Поэтому у больных СД 2 СПА является одним из важных факторов снижения почечной функтши, особенно прн сочетании с ДН. СПА у больных СД может быть заподозрен при наличии следующих кли¬ нических и аналтвстических факторов: • возраст старше 50 лет: • прогрессирующая почечная недостаточность при минимальных измене¬ ниях в .мочевом осадке и протеинурии < 1 г/сут; • тяжелая АГ (с острым началом, рефрактерная к терапии); • наличие сосудистой патолоіии (ИБС, болезни крупных сосудов, шумы в проекции почечных артерий); • повышение креатинина при лечении иАПФ; • дли тельный анамнез курения; • характерной офтальмоскопическая картина (бляитки Холлснхорста на сетчатке). В совместном исследование ФГУ ЭНЦ и Налшного центра сердечно-со¬ судистой хирургии им. А.Н. Бакулева у больных СД 2 с применением метода логистической регрессии наряду с общепризнанными факторами риска раз¬ вития СПА были выявлены и дополнительные лабораторные факторы риска (табл. 9.6). Таблица 9.6 Факторы, ассоциированные с СПА у больных СД 2 I Гемоглобин ^ 128 г,/л І Kyjieiuie І Фибриноген ^ .800 Mr.vu'i Атероск/героз брахиоцефал ьпых j артерий I Атеропсчероз коронарных артерий I Изолированная систолическая 1Iипертензия Диагностика СПА. Для выявления СПА необходимы различные визуали¬ зирующие .методы исследования. • УЗДС почечных артеритт признано методом скринингового обследова¬ ния пациентов групп риска, в том числе с СД. • Сс.чективпая ангиоірафия остается «золотым стандартом» для опреде¬ ления окклюзирующего поражения ПА, несмотря на риск развития тя¬ желых осложнений, к которым помимо сердечно-сосудистых, относится опасность нефротоксического действия применяемых контрастных ве¬ ществ.
160 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения • Магнитно-резонансная ангиография (МРЛ) эффективно и более без¬ опасно позволяет оценить СПА у больных СД. По.мимо высокой чувстви- тельности и специфичности в диагностике СПА, важным достоинством МРА является невысокая нефротоксичность иснолызуемых контрастных веществ (содержащих гадолиний), что особенно важно д.-ія больных СД. Этот метод может стать новым «золотым стандартом» визуализации ПЛ. в КТ не только виз\щлизирует атеросклеротические бляшки в ПА, но и может быть использована для определения у больных СД уменьшения толщины коркового вещества почек для диагностики ранних стадий их поражения. • Сцнитиграфия с каптонрилом также рассматривается как стандартная диагностическая процедура у больных СД, позволяющая подтвердить функциошиьно значимую окклюзию ПА и помочь в выборе лечебной тактики. • Позитроино-эмиссионная томография (ПЭТ), с помощью которой изме¬ ряют метаболическую активность, помогает оценить функционирующую паренхиму почек ( гак же как при ишемии миокарда). Современные .методы исследования позволяют предложить следх'ющий ал¬ горитм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 (рис. 9.7). Лечение СПА. Консервативное. Прогрессирование почечной дисфункции, несмотря на успешно проведенные реваскуляризацнонныс мероприятия, сви¬ детельствует о том, что СПА — многофакторный синдром и необходи.мы посто¬ янные комплексные усилия по воздействию на атсросісіеротический нропссс (отказ от клфсиия, норма.чизация массы тела при ожирении, а также уровня глюкозы в крови и АД, іиполипидемическая терапия статинами. назначение антикоагуляптов). Досттіжеиия антигилертснзивной терапии последних двух десятилетий связаны с широким применспие.м и АПФ и АРА. имеющих особое значение для больных СД с СПА. При монолатеральном стенозе прием этих препаратов необходим прежде всего для максимальной нсфропротекции коитралатерщ'іь- ной почки. Даже в случае поражения контралатеральной иочки без стеноза ПА (гипертонический нефросклероз) начальное снижение СКФ может стабилизи¬ роваться. При билатеральном стенозе прием блокаторов РАС является одним из основных факторов риска датьнейптого ухудтиспия функции почек. Среди причин ОПН при двустороннем атеросклерозе ПА препараты зтоіг группы за¬ нимают первое место, опережая тромбоз почечных аргериіі, холестериновую эмболию с остры.м тубулоинтсрстициалыгым нефритом (ТИН), введение рснт- гспоконтрастиых веществ. У пациентов с гемодинамичсски значимы.м стено¬ зом ПЛ уровень креатинина крови можеі повыситься па 20% через 2 нсд. от начата терапии иАПФ. Эффективная гинолипидемическая терапия статинами должна рассматри¬ ваться как важный компонент консервативной терапии, способствующий ре-
Глапа 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь ночек 161 Г Рис. 9.7. Алгоритм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 грессу процесса. Эта терапия позволяет достичь стабилизации атеросклероти¬ ческой блятчки в ИА. Атеросклеротическое поражение ПА служит показание.м для назначения аспирина. Тем не менее целесообразность и безопасность применения аспири¬ на, шізкомолекулярньїх гепариноБ и блокаторов г.тиконротеиновых рецепторов при СПА требует датьнейшего изучения, учитывая особенности атеросклеро¬ тических блянтск в почечных сосудах (быстрый рост, выраженное повреждение эндотелия, уязвнмость). Реваскуляризация. Американская кардиологическая ассоциания (АСС/ АИА, 2005) определила показания к проведению реваску.тяризации; • гсмодипамически значимый билатеральный или стеноз единственной функционируютцей почки; • неконтролируемая гипертония при гемодииамически значимом стенозе; • ХПН ири монолатера..1ьном стенозе; • рецидивирующий отек легких ири гемодинамически значимом стенозе; • нестабіїльная стенокардия при гемодинамически значимом стенозе.
162 Сахарный диабеї : острые и хронические осложнения Основные проблемы больных с ('ПА на сегодняшний день связаны со свое¬ временной идснетификацией патологии, се профилактикой и выбором опти¬ мального метода лечения. Последнее является предметом активного исследо¬ вания. Завершенные исследован!тя (EMMA, DRASTIC, Scottish & New'castle) не дали четкого ответа о прсимушсстве эндоваскулярной герапии дополнитель¬ но к консервативной в нропшстическом отнотпеиии. Решить этот вопрос при¬ званы крупные исследования (STAR, ASTRAL, 3R, NITER, COR.YL, RAVE), протоколы которых нредус.матрнвают сравнение основных показателей эф¬ фективности у пациентов с СД и без СД. Результаты исследований помогут клииицигта.м определить риск и преимущества вмешательства индивидуально для каж.дого пациента с этой патологией, что, несомненно, улучшит почечный и сердечно-сосудистый прогноз. 9.3. КОНТРАСТ-ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕФРОПАТИМ Почка - главный выделительный орган, участвующий в экскретнш веществ, нсиоль.зуемых для лечения и диапюстики. Список потенциально нефроток- сичнътх средств обширен и будет уве.личиваться по мере создания новых пре¬ паратов. Основными иефротокснчными препаратами яв.тяются: • антибиотики (аминогликознды, амфотерицин В); • тяжелые металлы (соли ртути, мышьяка, висмута, серебра, хрома, урана, циеплатин); • эндогенные токсины (миш’лобин, гемоглобин, .ттсгкие тщпи иммуногло¬ булинов); • нестероидпые противовосналите.тьные средства (НПВС), которые пред¬ ставляют для больных СД потенциальную опасность; • контрастные препараты. Нсснецифической реакцией на повреждающие факторы является острый некроз канальцев. В развитии острого некроза канальцев задействованы раз¬ личные иатофизиолоітгчсские механизмы, включая внутриканальцевую об¬ струкцию, обратную утечку гломерулярного фильтрата, вазокопстрикцию. Регенеративная способность выживших клеток почечного эпителия опреде¬ ляет иотспциатьпую обратимость экскреторной недостаточности, но иногда острый некроз каиггпьцев может приводить к необратимой почечной недоста¬ точности. Поэтому необходим тщательный выбор потенциально нефроток- сичиых средств, ограниченный только четко определенными клиническими показаниями к применению и иск.люченне факторов, увеличивающих риск осложнений. Среди токсических поражений почек особое место занимает контраст-ин¬ дуцированная нефропатия (КИН), выстречающаяся в клинической практи¬ ке все чаще в связи с широким распространением диагностических и лечебных процедур с использованием контрастных средств, ввиду основного пути их элиминации через почки.
163 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек КИН диагностируется при повышении уровня креатинина сыворотки на 44 мк\!Оль/л или па 25% от базового уровня в пределах 48 ч после проведения процедуры с контрастом в отсутствии альтернативных причин. КИН стала 3-й по частоте причиной ОПН у госпитадизнрованных паци¬ ентов. КИН обычно имеет преходящий характер: уровень креатинина повы¬ шается в течение 3 дней и возвращается к исходному уровню чере.з 10 дней. Значимая нефропатия маловероятна в случае повышения креатинина .менее чем на 44 мкмоль/л в течение 24 ч. Прогноз больных при проведении контраст¬ ных процедур во много.м определяется своевременной оценкой факторов риска КИН и проведением адекватных превентивных мер. Распространенность КИН в общей популяции не превышает 2%. В груп¬ пах высокого риска (пациенты с СД в пожилом возрасте, с предшествующей почечной патологией, сердечной недостаточностью, гипотензией, анемией, де¬ гидратацией, мисломной болезнью, при применении НПВС) распространсп- пость КИН достигает 20-30%. Систематический анализ публикаций но данной проблеме позволил определить факторы рнска, связанные с пациентом (хро¬ нические почечные заболевания, СД, сердечная недостаточность, пожилой возраст, анемия, дисфункция левого желудочка сердца), а таклсе не связанные с пациентом (применение вьтсокоос.моляриых, ионизированных контрастных препаратов, их вязкость и объем). Состояние почечной функции до введештя контраста — основная детерминанта развития КИН. СД — важиейштїй фактор риска КИН. Другие факторы риска вариационно с ним сочетаются, усугубляя ситуацию. При одинаковой выраженности прсд- существующей почечной патологии риск развития КИН выше у иациснтов с СД, чем у лиц без диабета. R. Mchran и соавт. разработали методику оценки риска ралвитіїя КИН по¬ сле коронарных интервенций но балльной системе и включили СД в список основных факторов риска (гипотензия, наличие острой и застойной сердечной недостаточности, уровень креатинина выше 1,5 мг/дл, возраст сларшс 75 лет, СД, анемия, объем введенного контраста). СД было присвоено 3 балла. Наи¬ более высок риск при су.мме баллов 16 и более. Несмотря на не очень высокую значимость СД как такового в этой системе, больные диабетом с соиутству- ющей патологией (в то.м числе отмеченной как независимые факторы риска КИН) находятся в наиболее опасной зоне. В последуюшс.м методика была мо¬ дифицирована В. Barrett и Р. Parfey (табл. 9.7). Клинические и экспериментальные исследования доказывают важную роль в патогенезе КИН вида контрастного препарата. Ра.зличают высоко-, низко- и изоосмолярные контрастные препараты. Осмолярность определяется соотно¬ шением между количеством атомов йода и количеством осмоляльно активных частиц. 'Bexf вьнне это соотношение, тем больше атомов йода доставляется рас- твори.мыми частицами. С 1980-х гг. идо настоящего времени широко исполь¬ зуются нсионные низкоосмолярные мономерные препараты с соотношением атомов йода и количеством осмолялыю активных частиц 3:1 и осмоляльнос-
164 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения гью в пределах от 500 до 1000 мОсм/кг (йогексол, йоверсол, йопарнидол). Эти контрастные препараты являются мономерными с одним бензольным коль¬ цом и тремя атомами йода. Димерные молекулы состоят из двух соединенных бензольных кольца, содержащих 6 атомов йода в молекуле. К ним относятся ионные низкоосмолярньтс контрастные препараты (йоксаглейт) и новейшие препараты — неионные изоосмолярные контрастные препараты (йодиксанол). Последние имеют осмолярность в диапазоне от 290 до 300 мОсм/кг, т.с. такую же, как и нормальная плазма, по повышенную вязкость. Таблица 9.7 Стратификация риска КИН после чрескожного коронарного вмешатель¬ ства (ЧКВ) (Barrett B.J. et al., 2006) Факторы риска Балл ^ .. .. 1 Систолическое іАД < 80 мм рт. ст. более 1 ч, иної ропння поддс]>жка и.'ги ; внутриаортальиая ко(ітрпу;іьсация п течение 24 ч после процедуры 1 ^ ! Применение внутриаорталъной контриульсации 5 І С'ердечя ая недостаточ ность (N УНЛ 111- IV), отек легкого в ана.м (гезе ил и и.х сочетание .5 Возраст > 7.5 лет 4 Ге.матокрит < 39% (мужчины) или < 36% (жеяпщны) 3 Сахарный диабет 3 Объем контрастного ггрепарата 1 на каждые 100 .мл Креатиннн сыворотки > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) или СКФ (по MDRD): 4 1 от 40 до < 60 мл/мин/1.73 2 - от 20 до 39 мл/мин/1,73 4 1 -< 20 мл/мин/1,73 м^ 6 1 I В зависимости от количества набранных баллов оценивается риск развития КИП (табл. 9.8). Таблица 9.8 Риск развития КИН при оценке по балльной шкале Категории риска Ьа/!л Риск кин. % Риск диализа, % Низкиіі ^5 7,5 0,04 [Умеруенный 6-10 14 1 0.12 Высокий 11-1.5 26.1 1,09 ”1 Очень высокий ^ 16 57,3 12,6 1 Клинические исследования четко продемонстрировали значимое снижение риска развития КИН при применении низкоосмолярных контрастных препа¬ ратов по сравнению с высокоосмоляриыми у лиц с изолированной почечной
165 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек патолопіей или в сочетании с СД. Для оценки роли осмолярности контраст¬ ного средства в нагогспезе КИН R. Solomon провел систематический обзор 17 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований (1356 пациентов с факторами риска развития КИН, в том числе и СД. которым про¬ водили ви.зуализацшо периферических и коронарных сосудов). Общая частота развития КИН составила 16,8%. Риск развития КИН был одинаков при приме¬ нении изоосмолярного контраста (йодиксанола) и пизкоосмолярного контра¬ ста (йоиамидола). Однако при применении другого низкоомсоляриого агента (йогексола) он оказался значимо выше. Было заключено, что и другие фак¬ торы, отличные от осмолярности контраста, могут играть значїттельную роль в патогенезе КИН, ио крайней мере, в случае применения препаратов с ос.мо¬ лярностью 800 мОст/кг и ниже. Помимо осмолярности в развитии КИИ имеет значение доза вводимого контраста, высокое содержание в нем ионов, высокая вязкость, интраартери- альное введение, менее чем 2-дневный перерыв между последовательными контрастными процедурами, срочное проведение контрастных интервенций по жизненным показаниям. Больные СД 2 часто получают терапию .метфор.мином для контроля гли¬ ке.мии. Почти 90% препарата выводится почками в течение 24 ч. Снижение почечной функции после введения контрастного препарата может замедлить іслиренс метформина и способствовать развитию лактат-ацидоза. В случае про¬ ведения контрастных интервенций больным СД 2, получающим .метформин, рекомендуется отмена препарата за 48 ч до проведения процедуры и возобнов¬ ление его нрие.ма не раннее 48 ч после процедуры при отсутствии признаков поражения почек. Согласно рекомендациям Комиссии но безопасности кон¬ трастных веществ Европейского общества урогенитальной радиологии (ESUR) при исходно нор.мальном уровне креатинина прием .метформина должен быть приостаіюв.лгон во время проведения исследования и возобновлен через 48 ч при нормалтлюй функции почек (нормальном уровне креатинина). При почеч¬ ной патологии прием метфор.мина отменяется за 48 ч до исследования и воз¬ обновляется через 48 4 после исследования, если уровень креатинина не из- лїєнился. Если необходимо провести контрастную интервенцию в неотложном порядке больнылз СД 2 прн повышенном или неизвестном уровне креатинина, метформин отменяется, проводится оптимальная гидратация, мониторируется уровень креатинина, мочевой кислоты сыворотки и pH кроврт. По данным ретроспективного исследования, проведенного на базе ФГУ ЭНЦ и Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Баку.тіева РАМН, частота развития КИН после проведения коронарной ангиографии у больных СД 2 (н = 151) была в 2,5 раза вьшіе, чем у контрольной группы лиц без СД {п ^ 50): 41 и 16% соответственно. Методом логистической регрессии были определены факторы риска развития КИН у больных СД 2 (табл. 9.9). Как следует из результатов нашего исследования причиной этому послу¬ жили сниженная фракцией выброса ЛЖ (< 40%), множественное поражение
1в6 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения коронарных сосудов, низкий уровень гемоглобина и гематокрита, прием диу¬ ретиков в перинроцедурньш период. Мнопіе пациенты продо.тжали принимать метформин в пред- и посленроцед\фный период, несмотря на высокий риск развития лактат-ацидоза на фоне введения контрастных веществ. Таблица 9.9 Факторы риска КИН у больных СД 2 I Показатель OR 95%|ДИ Р Гематокри1 0.31 0,11-0.84 \ 0.02 1 Гемоглобин 1 0,34 0,13 0,90 0.03 і Объем кон 1'раста 1,007 1 1,003- 1,011 1 0,0006 і Прием ди>фетиков вперипроцедхфный период 2.59 1,002 1,017 ! 0,01 1 фракция выброса ЛЖ (< 40%) 3,25 1.15-9.0.5 ^ 0,02.5 1 1 Множественное поражение коронарных сосудов 2,18 1 і 1,05-4,49 I I 0,04 ; 'lIK(KYHA III-IV) 4,680 1,691-12,952 ; 0,003 I Отмена метформина за 48 ч до процедуры является обязательпьш требо¬ ванием, введенныч Между на podnbLH обществом радиологов для минимизации риска развития КИН. Рис. 9,8. Алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2
167 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек Для профилактики КИН было предложено много средств — периироце- дурная гидратация, бикарбонат натрия, К-ацетш1Цисте»тн, теофи;ыин, диуре¬ тики, блокаторы кальциевых каналов, допамин, антагонисты опдотелина, пред¬ сердный натрийуретическнй пептид, фенолдопам, иАПФ, простагландин h',, аскорбиновая кислота, гемодиализ после введения контрастного препарата, гемофильтрация в течение и после контрастной процедуры. Перипроцсдурная гидратация рассматривается как первостепенная профилактическая мера раз¬ вития КИН, особенно в группах риска. Внутривенная нерипроцедурпая ги¬ дратация стала стандартной реко.мендаиией, особенно актуальной для груп¬ пы высокого риска развития КИН. В основном рекомендуется введение 0,9% раствора хлорида натрия в дозе 1 .мл/кг/ч в течение 24 ч, начгашя с 2-12 ч до введения конірастного препарата. На осиовапии международного и собственного опыта проведения рентге- нокоптрастных исследований больным СД для минимизации риска развития КИН предлагается следующий алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД (рис. 9.8). Этот атгоритм рекомендуется всем больным, которым предстоит процеду¬ ра рентгеноконтрастного исследования сосудов, необходимость которой ІОД от года возрастает в связи с бурным развитием интервенцнонноіт кардиологии; позволятопщй существенно продлить жизнь пациентам с середчно-сосудсигой патологией, в том числе — больным СД. 9.4. ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В настоятцсс время актуальным вопросом сдерживания эпидемии диабетиче¬ ской почечной недостаточности стало определение механизмов утраты функ¬ ционирующей почечной ткани и замещения ее соединительной тканью. Вместе с ростом чис.'іа больных с классическими проявлениями ДН (диффузный или узелковый г.'юмерулосклероз) у больных СД, в основном СД 2, все чаще вы¬ является почечная патология с преимущественным поражением интерстиция и канальцев почек; ищемическая нефропатия (ИИ), инфекции мочевых путей, интерстициальный нефри т и др. Тубулоинтсрстиниальньтс повреждения характеризуются прогрессирую¬ щим накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса (ЭДМ), таких как коллагены l-1'o и 4-го типа, фибронектин, ламшшиы в тубулоинтерстициаль- ном пространстве. Их развитие — результат активации мощных цитокиновых провоспалительных каскадов, инициируемых многочисленными повреждаю- шимн факторами (иммунными, ишемическими, токсическими, метаболически¬ ми, нарушением почечной гемодинамики, АГ и т.д.), а также функциональной перегрузкой почек. Показательно опережающее развитие гх'^булоннтерстини- альных повреждений при ИП с относительно сохранным клубочковым аппа¬ ратом, возникающей вследствие СПА (рис. 9.9).
168 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения Оксидативный стресс Т Активация Интраренальный АТ II \ ^ макрофагов Активация NF.KS'^ Вазоконстрикция/ - - хемокинез ^ ишемия ^ I • ' ; • - Ишемия/реперфузия Оксидативный стресс Т I Ишемия/реперфузия ^»^|Церосклеротический СПА у' Гипоксия I HIF-1 и AM активация Повреждение ияф Интерстициальное воспаление ; ту%^лоэпн»телиальных Провоспалительные факторы^^*^Про?^ция тканевы)^ Аккумуляция ЭЦМ и факторы роста ингибиторов (NF-KB.TGF-jiPDGR..) / метаплопротеинаэ V ✓ Аккумуляция ЭЦМ \ '"СКФІ> Утттф V СКФІ . ХПН Рис. 9.9. Патофизиологические механизмы тубулоинтерстициального повреждения при атеросклеротическом стенозе почечных артерий (СПА — стеноз почечных артерий, NF-kB — ядерный фактор кВ, HIF-1 — гипоксия-индуцированный фактор,TGF-j3 — транс¬ формирующий фактор роста, PDGF — тромбоцитарный фактор роста, ЭЦМ — зкстрацел- люлярный матрикс, АТ II — ангиотензин II) (по Meier Р. et al., 2007) ■"Ni Потенциальные механизмы тубулоинтерстициальпых повреждений при первичной гломерулярной патологии включают токсический эффект филь¬ трующихся белков плазмы, активацию эттгелиальных клеток канальцев цито- кинами, секретируемыми в клубочках, снижение перитубулярпого кровотока, приводящее к нарастающей ишемии тубулоиптерстиция, перегрузку функцио¬ нирующих канальцев. В свою очередь прогрессирующий интерстициальный фиброз может повышать резистентность пре- и постгломсрулярных артсриол, что усугубляет внутриклубочковую гииерфильтрацию. Прогрессирующий ка¬ нальцевый стеноз в рамках тубулоинтерстициального фиброза определяет по¬ вышение внутриканальцевого давления, что в конечном итоге приводит к сни¬ жению СКФ, а их обструкция — к снижению числа функционирующих иефро- нов. Немаловажно, что облитерация микрососудов может ин,дуцировать ИН. Спектр возможных факторов тубулоинтерстициального повреждения до¬ вольно широк: протеинурия, трансформирующий фактор роста-р, (TGF-P), АТ II, мопоцитарный хс.моаттрактантный протеин-1 (МСР-1), фактор ретлгтя- ции секреции и экспрессии нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), матрич¬ ные .металлопротеиназы (ММП), белки острой фазы (С-рсактивный белок), фибриноген, IL-6, факторы адгезии: молекулы адгезии сосудистых клеток (VTCAM), молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), эндотелиадьный со¬ судистый фактор роста (VEGF), асимметричный диметиларгинин (АDMA), гомоцистеин, PAI-1, фактор Виллебранда (FW) и др.
Глава 9. Сахарный диабет и х'роническая болезнь иочек 169 В исследовании, проведенном в ФГУ ЭПЦ, были определены профибро- генные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза у боль¬ ных СД и ХБП. У больных СД с ХБП при сравнении с лицами с СД 2 без по¬ чечной патологии и контрольной группой выявлен повышенный уровень про- фиброгенных цитокииов (МСР-1, TGF-pi и IL-6), а также фактора деградации внеклеточного матрикса (ММР-9) в крови независимо от типа диабета и при¬ чины нефропатии, что подтверждает участие этих молекулярных .чісдиаторов в уііивереа;іьном механизме тубу.їїоинтерстициа*іьного фиброза, как основы прогрессирования почечной недостаточности. При оценке маркеров активированного эндотелия исследование продемоп- стрирова.'Ю зиачи.мое повышение в группах с почечной пато.погией VCAM-1, sICAM-1, РАМ. FW, VEGF. В ходе проведенного анализа (логистическая регрессия) были выявлены факторы, вносящие наиболее весомый вклад в проі рсссирование ХБП, — сни¬ жение СКФ менее 60 мл/мии/1.73 м’ у больных СД (табл. 9.10). Таблица 9.10 Факторы, ассоциированные с прогрессированием ХБП у больных СД (логистическая регрессия) л Показатель OR 9.5% ЛИ Мочевая кис.'юта (> 420 мкмоль/л) 4,76 1 1,56-7.96 < 0,001 TGF-pl 1.33 0,81- 1,85 0,059 ADMA 2.70 ! 0,93-4,47 1 0,047 МСР-1 5,26 2,16-8,36 <0,001 Полученные данные свидетельствуют о значимой роли гиисрурикемии, TGF-pl, ADMA и МСР-1 в сштжении почечной функции. Результаты нашего исследования свидетельствуют о высоком риске снижения СКФ у пациентов с СД и ХБП при повышении TGF-pl, ADMA и МСР-1 в крови наряду с тради¬ ционными факторами риска. Оценка данных факторов у этой категории боль¬ ных может быть использована для определения репалыюго прогноза, а также служить основанием для применения средств, целенаправленно воздействую¬ щих на медиаторы воспаления и фиброза в комплексе мер вторичной профи¬ лактики почечной недостаточности. Это перспективное направление связано с активной разработкой и исследованием новых групп препаратов (противо- восиа-пительные агенты; рапамицин, ингибитор пуклеарного фактора NF-kB; антагонисты TGF-|3; фактор роста гепатонитов, костный .морфогенетический протсіш-7 (ВМР7), ингибитор АЕК5-оііосредованиого Smad3; ингибиторы впутриклегочных сигнальных путей -- ингибиторы протеинкиназы С, инги¬ биторы р38-митогенактивированной протеинкиназы; активаторы киииновых рецепторов, факторы деградации ЭЦМ, ингибиторы рецепторов коллагена DDR-1 и др.), направленных на регресс фиброзных изменений при ХБП.
170 Сахарный диабет: острые и хронические ос;южпения 9.5. ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ Одной из наиболее распространенных сопутствующих форм хронических про¬ грессирующих нефропатий у больных СД 2 остаются инфекции мочевых путей (ИМИ), нередко протекающие бессимптомно, что затрудняет свосвре.менную диагностику и повышает риск неблагонриятных исходов. Под термином ИМП понимают инфекции, возникающие иа любом участке мочевьтводящей системы (от перинефра.льной фасции до наружного отверстия мочеигпускате.тьного ка¬ нала) без специального указания на этиологию. Несмотря на недостаточную конкретность термина, именно он удобен в практическом применении, так как при локальном воспалении в инфекционный процесс в той или иной степени вовлекаются все структуры мочевых п>тей. ИМП занимают первое место в структуре почечной недостаточности упо- ЖИ.ТТЫХ лиц, епщ более значимы они как основной фактор танатогенеза у по¬ жилых пациентов с почечной недостаточностью различного происхождения. Это следует учитывать при сочетании СД с ИМП, являющимися одной из важнейших проблем наряду с ретино-, нефро- и нейропатиеіі. Такие серьез¬ ные осложнения ИМП, как бактериемия, абсцесс почки, папиллярный некроз, эмфизематозный пиелонефрит значительно чаще развиваются у бо,яьных СД, в связи с че.м необходима разработка диагностики начальных стадий заболева¬ ния и стандартов терапии. По данным Американского общества инфекционных боле;шей ИМП от¬ носятся к числу наиболее pacnpocipaHCHiibix заболеваний бактериальной этио- лої'ии. В США репістрируется более 8 млн амбулаторных обрашениіі ио пово¬ ду РТМП (в основном цистита) и более 100 тыс. госпитализаций (в основном острого иие.яонсфрита) в год. В нсопата.яьном периоде ИМП чаще страдают мальчики. В детском возрасте и на протяжении всей взрослой жизни женщины болсс подвержены риску ИМП, чем мужчины. Этому способствуют анатомо- фи.зиологичоские особенности женского организма; сравнительно короткая и широкая уретра, облегчающая развитие восходящей инфекции, близость прямой кишки, что нередко является ТІСТОЧИИКОМ бактериальїюіо обсемене¬ ния. ’Іастота ИПМ нарастает с каждым десятилетием жизни, достигая па деся¬ том десятилетии 45% у мужчин и 40% у женщин. Основной путь инфицирования — восходящий, с проникновением міткро- оріанизмов через уретру. Гематогенный путь инфицирования — более редкитт - характерен д.'ія лиц со значительным снижением иммунитета. Убедительных доказательств ли.мфоі'енного пу'і и инфицирования не имеется. Единой классификации ИМП не сутцсствует. В клинической практике ИМП разделяют ио типу возбудителя (бактериальная, і-рибковая, мнкобак- тсриальная), локализации (нижний и верхний отделы мочевого тракта) и но осложнениям. К неосложненным ИМП относятся инфекции у взрослых пебе- рсменньтх женщин при отсутствии морфологических изменений и нарушения
171 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. функтщи иочек. Осложненные ИМП — это инфекции, развивающиеся у детей, мужчин, берс.менных женщин, больных СД, лиц старческого возраста, а также сочетающиеся со структурными аномалиями мочевых путей или нарушением функции почек. По данны.м J.H. Patterson частота ИМП у больных СД почти в 5 раз выше, чем в общей популяции. В круппо.м исследовании у пациентов с бактериемией СД выявлялся в “/з случаев, при этом ИМП являлись наиболее частым источ¬ ником развития баїстериемли. По данным C.G. Zhanel частота бессимптомной бактериурии при СД у женщин варьирует в широких пределах (0-29%, в сред¬ нем 20%), что может быть связано с необъективностью выборки пациентов, отсутствием раздельной оценки для госпитализированных и амбулаторных больных, а также степени тяжести основною заболевания. При обследовании только амбулаторных пациенток с СД бессимптомная бактсриурия состави¬ ла 32%. При обследовании пеберсменных женщин с СД S.E. Ceerlings и соавт. было установлено, что частота бессимптомной бактериурии составляет 26% ио сравнению с 6% в контрольной группе {р < 0,001). У женщин с СД 2 бес- симпто.мная бактериурия выявлялась в 29% случаев, с СД 1 — в 21% случаев. У мужчин бессимптомная бактериурпя выявляется в 1-2% случаев без види¬ мых различий частоты у пациентов с СД и без него. Последствия бессимптб.м- ной бактериурии для женщин с СД весьма значимы. S.E. Ceerlings и соавт. было показано, что у 155 (26%) из 589 пациенток с СД при наблюдении в те¬ чение 8 мес. развились симптомы ИМП, требовавшие назначение антибиоти¬ ков. Наблюдение в течение последующих 18 мсс. определило бессимптомную бактериурию как значимый фактор риска развития ИМП у пациенток с СД 2 и у больных без диабета по сравнению с контрольной группой без бактериурии ІР = 0,005). У пациенток с СД 1 не было выявлено различий в частоте возник¬ новения ИМП при наличии или отс>пгствия бсссимптомноіі бактериурии в эти же сроки. Кроме тою, проіностическая значимость бессимптомной бактери¬ урии у больных СД заключается в том, что она определяет тенденцию к более быстрому развитию и прогрессированию наруитония функции почек. Высокая распространенность ИМП при СД может быть связана с .много¬ численное! ью факторов риска развития этой патологии у лиц с нарушенным углеводпылт об.меном. Это прежде всего нарушенный баланс между вирулент¬ ностью и количество.м инфиціїруїощих бактерий и иммунны.ми механизмами зашиты орі'аиизма. Дисфункция эндотелия, оксидативный стресс, увеличение уровня конечных продуктов необратимого гликирования могут играть роль в развитии диабетических осложнений и вносить свой вклад в развитие ин¬ фекций. Представляют интерес экспериментальные данные, демонстрирующие повышение адгезии бактерий к уроэпите.пию животных с СД. Это может быгь опосредовано двумя механизмами: снижением аптиадгезивной активности мочи и повышением аді езивпьіх свойств уроэпителиальных клеток. К извест¬ ным аптиадгезивным веществам мочи относятся олнгосахариды и гликоиро- теин, полу'^швший название белка Ташга—Horsfall (ТНР), которые покрывают
172 Сахарный диабет; острые и хронические осложнения уроэпитслий и секрстируются в мочу. У больных СД подавлена активность ТИР .за счет гликирования и снижена экскреция его несвязанной формы вне зависи.мости от нарушения функции почек, возраста и степени компенсации диабета. «Прилипание» микробных агентов к эпителиальной поверхности рассматривается как первая ступень в патогенезе ИМП. Этот процесс опо¬ средуется бактериальными структура.ми — факторами адгезии. Они класси¬ фицируются как маннозочувствнтельные и маннозорезнстентные. Выявлено повышение адгезии Е. coli 1-го типа к уроэпителию женщин с СД ио сравнению с контролем, связанное с концснтранией в моче TL-8. Колонизация бактериями активирует воспалительный и апоптозный каскад в эпите.дин, стимулирует от¬ слоение поверхностного слоя клеток эпителия, в последующем кластеры бак¬ терий, проникая в толщу клеток эпителия (прежде всего мочевого пузыря), образуют «ниши», длительно персистирующис без клинических си.митомов. Таким образом, поми.мо кишечника и влагалища — основных источников уро- натогспов, — мочевой пузырь сам становится источником иерсистируюіцих ин- фектцгй и бессимптомной бактериурии. Хроническая гинергликемия способствует развитию урогенитальной фор¬ мы автономной ДПП, одним из признаков которой является дисфункция мочевого пузыря. Нарушение моторики мочевого пузыря приводит к застою мочи, затруднению опорожнения мочевого пузыря, увеличению остаточного объема и развитию пузырно-мочеточникового рефлюкса. Ситуация усугубля¬ ется при появлении в моче глюкозы, способствующей усиленному росту бак- 'терий, однако очень высокие концентрации глюкозы (свыше 55 ммоль/л) по¬ давляют рост бактерий. В ранних работах не вьтяв.'іено связи развития ИМП с длительностью течения СД, его компенсатцтсй и наличие.м нейропатии, но определено значение ретинопатии, нефропатии. В бо.лсе позднем крупном ис¬ следовании S.E. Ceerlings и соавт. были установлены факторы риска развития бессимптомной бактеріщрии: налігчие ретинопатии, МАУ, длительное течение диабета, дефицит массы тела, наличие симптомов ИМП в течение предыду¬ щего 1'ода. Для больных СД 1 факторами риска являлись; длительное течение диабета, периферическая нейропатия, альбуминурия; д.'ія больных СД 2 — ио- жшюй во.зраст, МЛУ, дефиіцтт массы тела и на.7тичие эпизодов ИМП в течение предыдущего года. Частота бесси.мптомной бактериурии у пациенток с СД 2 составила 29%. В целом не было выявлено значимости компенсации диабета, объема остаточной мочи для развития бессимптомной бактериурии. Частота возникновения ИМП с возрасто.м повышается, носко.тьку увели¬ чивается вероятность развития таких заболеваний мочевых пу тей, как проста¬ тит, мочекаменная болезнь (МКБ), аденома предстательной железы у мужчин, показаний к проведению катетсрнзаиии мочевого пузыря. Урогенитальные расстройства постменопаузального периода у женщин включают комплекс осложнений, связанный с развитием атрофических процессов в эстрогенза- висимых тканях мочеполовой системы. Частота .этих расстройств в 55- 60 лет достигает 50%, с возрастом увеличивается и после 75 лет превышает 80%. Уфо-
173 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек динамические нарушения способствуют развитию восходящей инфекции. Все структуры и механизмы, участвующие в процессе удержания мочи, являются эстрогспзависимыми. Высокая чувствительность структур нижних отделов мо- чевыде;штельиой и половой систем к эстрогенным влияниям обуслов.дена их эмбриологической общностью — развитием из урогенитальное синуса. ^Іисло эстрогенных рецепторов в стопках уретры, соединительной ткани и в окрулса- ющих мышцах почти такое же, как и во в.лапшище. На фоне возрастного де¬ фицита эстрогенов развиваются атрофические изменения в эпителии уретры: снижается кровоснабжение, возникает фрагментация эластических волокон, снижается содержание гликогена в клетках эпителия и колонизация лакто¬ бацилл, повышается pH, активизируется рост кишечных бактерий, стрепто- и стафилококков, что предрасполагает к частым рецидивам восходящей бакте- риа.?1Ьной инфекции. В уролошчоской практике к процедурам с высоким риском инфицирова¬ ния, требующим антибактериального прикрытия, относятся трансуретральные эндоскопические операции с установкой постоянного уретрального катетера — наиболее важного фактора риска инфицирования больных. На катетерах и дре¬ нажах формируются «бтюфильмы», т.с. скопление адгезированных микроорга¬ низмов различных родов и семейств, покрытых полисахаридной пленкой, за¬ щищающей их от действия антибиотиков. Обтурация дренажей, промывание' их стерильными растворами, введение рентгеноконтрастных веществ чревато вымыванием адгезированных колоний, инфицированием мочевых путей. Пер- систенция микроорганизмов на дреналсах и катетерах молсет быть ликвидиро¬ вано только после их удаления. Факторы, предрасполагающие кра.эвитию ИМП в период беременности, включают в себя гормональные и анатомические изменения, приводящие к за¬ стою мочи в мочеточниках, затруднению опорожнения мочевого пузыря, уве¬ личению остаточной мочи, pH мочи. В этот период под влиянием протес і ерона, продуцируемого плацентой, происходит расслабление гладкой мускулатуры кишечника, мочевого пузыря и мочеточников, ведущее к запорам и замедле¬ нию пассажа мочи. Мочеточники расширяются, удлиняются, искривляются с псрептбами и петлеобразованием; увеличиваются полости лоханок, наруша¬ ется уродинамика верхних мочевых путей. Это со.здает б.тагонриятный фон для распространения инфекции восходящим путем по субэиителиальному слою ткани в почечные лоханки, замедлению эвакуации мочи. У беременных появление и обострение ИМП чаще происходит в 22-28 нед., когда резко воз¬ растают уровни половых и кортикостероидных гормонов. Неблагоприятное влияние ИМП на течение н исход бере.мепности связан с риском развития позднего гестоза, невьтнашиваемостью, перинатальной смертностью, послеро¬ довых гнойно-септических заболеваний. У лиц мужского пола ИМП в основном развивается в пожилом и старче¬ ском возрасте, когда высока вероятность развития инфравезикулярной об¬ струкции (рак или аденома предстательной железы), обструктивної! уронатии,
174 Сахарный диабет: острые и хроііичіткие осложнения пузьтрно-мочеточникового рефлюкса, поликистоза иочек, иммуподефицитных состояний. Хронический простатит (ХПр) относится к числу широко распро¬ страненных заболеваний, а ei o проявления отличаются разнообразием симп¬ томов. Распространенность ХПр в общей популяции составляет 9%, а влияние на качество жизни пациентов такое же, как ири стенокардии, болезни Крона или после перенесенного ИМ. Общепризнанных зпиде.миологических данных о раснространснносты ХПр в РФ не существует. На сегоднятгтний день диа¬ гностические методы и доказательства эффективности лечения ХПр ие вполне совертттенны. Мужчины с СД, па фоне спетшфической полинейропатии, могут иметь бессимптомное течение ХПр. Вследствие этого осмотр урологом необ¬ ходим ежегодно или в сл>щас необъяснимого ухудшения контроля гликемии, в то же время клиническое значение определения уровня лейкоцитов секрета простаты неоднозначно, так как их повышение часто встречается и у здоро¬ вых мужчин. По данным О.И. Аполихина (2000) значение уровня лейкоцитов в секрете предстательной железы является вторичным, так как не коррелирует ни с частотой, ни с выраженностью симптомов ХПр, ни с показателе.м каче¬ ства жизни пациентов. При на.7шчии увеличенного числа лейкоцитов в секрете предстательной железы у больных СД, даже прн отсутствии симптомов вос¬ паления, необходи.мо исследование стерильности секрета простаты и опреде¬ ление антибиотикочувствитслыюсти. Основным критерием диагностики и оценки результатов лечения больных ХИр должны быть динамика симптомов и лабораторных показателей, которые в свою очередь должны рассматриваться только через степень компенсации углеводного об.мена. Баланопосгпит — воспаление головки полового члена и крайней плоти. На фоне хронической гиперглике.мии риск развития ба-танопостига возрастает многократно. Терапия бсшаноностита проводится мсстно — с нртіменснием раз¬ личных антибактериальных, антимикотических, противовоспалительных пре¬ паратов. При рецидивирующем или хроническом балаиоиостито происходит рубцовая деформация крайней плоти полового члена, требуютцая хирургиче¬ ского вметпательства. Ведущие клинические проявления ИМП (лихорадка, озноб, боли в пояс¬ нице) у больных СД мотут отсутствовать. Часто имеет место малосимптом- ное, латентное течение, что затрудняет диагностику не только хронттчсского процесса, но подчас и острой формы. Это тем более опасно, что такие редкие заболевания, как абсцесс почки или околопочечной клетчатки, пионефроз, па¬ пиллярный некроз значительно чаще встречаются у больных СД, чем в общей популяции. Формирование абсцесса почки можно заподозрить у паттиентов при отсутстшнт положительной динамики после начала адекватной антибакте¬ риальной терапии в течение 72 ч. Для папиллярного некроза характерны боль в нояснттчной области, озноб, лихорадка и, что особенно важно, развитие почеч¬ ной недостаточности в 15% случаев. Эмфизематозный пиелонефрит встречает¬ ся исключительно у больных СД и вызывается в основном грамотрицательной, реже — смешанной флорой. Это заболевание сопровождается т гродукцией газа
І75 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек в почке и окружающих гкаиях; клинически проявляется лихорадкой, болью в области поясницы, бактериемией, обнаружением газа при ренгтенографии или КТ. ИМП у больных СД могут быть опасны еще и в связи с риском раз¬ вития диабетической комы — в 30% случаев ее причиной является именно инфекция. Трудность диагностики состоит и в том, что ИМП у больных СД может иметь различные клинические маски (ОРЗ, гинекологическая патоло¬ гия, люмбаго). В то же время не следует забывать, что характерные для ИМП симптомы (иисталгия, дизурия, наллакиурия) мог>т встречаться прн опуще¬ нии дна міьтого таза, перегибе уретры у полных женщин, при злоупотребле¬ нии острой пищей, при половых актах, при истерии. У детей ісіиническис про¬ явления И МП полиморфны и неспеиифичіші: нарушение сна, беспокойство, снижение аппетита, рвота, диспепсические расстройства. У пожилых пациен¬ тов обычно слабо выражена локальная симптоматика, отсутствует лихорадка, но наблюдается изменение психики, возникают расстройства ЖКТ. С wiexoM этих особенностей необходимо активно выявлять инфицирование мочевых путей у больных СД, особенно в следующих ситуациях; в случае неожидан¬ ного у.худшения гликемического коптро.чя, при кетоацидозе, ири появлении или быстром нарастании МАУ или протеинурии, при наличии лтинимальных признаков инфекции, у женщин старше 50 лет, у беременных, особенно в кри¬ тический период 22-28 пел. Лабораторная диагностика ИМП наиболее доступна. Общий анализ мочи весьма инфор.мативон, если соблюдены правила гигиены и условия сбора .мочи, исключена гинекологическая патология у женщин. Для ИМП характерно по¬ вышение количества лейкоцитов — более 4-6 в поле зрения. Лейкоцитурия является ответо.м уроте.лия на бактериа.ііьную. протозойную, грибковую, ви¬ русную инвазию. Бак териурия без лейкоцитурии свидетельствует о колони- затціи мочевых путей, по еще без инвазии уротелия. При лсйкоцитурии без бактериурии следует ттскать хламилийную, кандидозную, микобактсрнальную инфекцию, Эритроцитурня ПС очень характерна для ИМП. Она обычно разви¬ вается при остром цистите, сочетании ИМИ с уролитиазом, аденоме тьтп раке предстательной железы. Протеинурия при ИМП, как правило, минимальна ИЛТІ даже отсзт'ствует. Удельный вес мочи транзиторпо снижается в ос трой ста¬ дии, возвращаясь к норматтьны.м значениям после адекватной герапии. Показа¬ тели удельного веса -мочп менее 1,010 в сочетании сниктурией (не связанной с избыточным потребление.м жидкости на ночь) отражают снижение концен¬ трационной функцитт почек в силу поражения тубулостромалытых структур. В норме кислая реакция мочи при ИМП сдвигается в сторону щелочной из- за образования болыпого количества аммиака под действис.м бактериш'тьной уреазы, вырабатываемой трамотрицательнымн микроортанизма.ми (кишечная палочка, ттротсй, клебсиежта). Однако следует помнить о возможности ощела¬ чивания мочи при молочно-расттттсльной диете, бсре.менпости, урсмит! (вслед¬ ствие иаруїпентія способности почек к ацидификации). Посев мочи выявля¬ ет возбудтттеля заболевания и определяет выбор антпбактериальпьтх средств.
176 Сахаріті.тй диабет; острые и хронические осложнения «Золотой стандарт» диагностики ИМП - обнаружение в посеве мочи более 10° колониеобразующих единиц в 1 хт. У женщин с острыми симптомами для под¬ тверждения диагноза ИМП достаточно обнаружить 10^ колониеобразующих единиц в 1 мл. У мужчин для подтверлсдения диагноза ИМП достаточно обна¬ ружить 10'^ колонисообразующих единиц в 1 мл. В моче детей до 1 года, полу¬ ченной методом надлобковой пункции (как принято за рубежом), для диагноза ИМИ значим любой рост бактерий. Этиологическая структура ИМП у больных СД сущсствешю не отличается от структуры у больных без диабета. Внсгоспитальная инфекция, возникаю¬ щая, как правило, в иммунокомпстснтном оргаинз.ме, характеризуется прсд- сказуе.мым и ограниченньт.м спектром этиологических агентов, а также пред¬ сказуемым уровнем их антибактериальной резистентности. Это Е. соН (болсс 75%), Enterococcus faecalLs, Proteus. Госпитальная инфекция, развивающаяся, как правило, в иммунодсфицтном организме, характеризуется широким спек¬ тром этиологических агентов, высоки.м риском разнообразных механиз.мов антибактериальной резистентности. Положительный тест на лейкоцитартчо эстсразу имеет 75-90% чувстви¬ тельности и соответствует содержанию лейкоцитов в моче более 10-20 кле- ток/Атл. Однако этот аніьіиз неспецифпчон в отнощснии бактериіиіьной инфек¬ ции. Он .может использоваться как суррогатный маркер бактериурии. Анализ на присутствие нитритов в моче высокоспецифичен для бактерий, по имеет относительно Пїїзкую чувствительность. Кро.ме ГОТО важно, что пе вес уро- патогеньт вырабатывают фермент питратредуктазу, трансфор\тирующую ни¬ траты в нитриты. Тест в этом слу'чае окажется ложиоотрицательпым. Среди них Enterococcus, S. saprophyticus, Acinetobacter. Нецентрифугированная моча с окраской по Граму может использоваться для определения бактериурии, ио это делается нечасто, поскольку тест выполняется длительно и имеет низкую чувствительность. Ультразвуковое исследование у-больных с ИМП может выявить характер¬ ные структурные изменения; расширение почечной лоханки, огрубение кон¬ тура чашечек, неоднородность паренхимы почки с участками ее рубцевания (ири длительном процессе). Кроме того, УЗИ ценный метод диагностики со¬ стояний, являющихся причиной ими или поддерживающих их хроническое течение; гидронефроза, уролитиаза, полшсистоза ночек. «Зо.лотым стандартом» обследования больных при ИМП является комплекс радиоизотоппых методов исследования почек и мочевых путей, віс'іючающий дннамическучо и статиче¬ скую пефростнштиграфию и непрямую радионук.чидную цистографию. Эти исследования высокоинформативпы, ма.'ютравмагичны и отличаются мини¬ мальной лучевой нагрузкой. ИМП у пациентов с СД следует рассматривать как осложненные. Основой лечения является антибактериальная терапия. Нсспсцифическая терапия — питьевой режим, иогребление к.пюквенного сока, анальгетики, режи.м моче¬ испускания, диета, гигиенические мероприятгтя — имеет ограниченное зна¬
177 Глава 9. Сахарный диабет и хроническая болсзігь почек чение. Выбор антибактерїтального средства определяется чувствительностью возбудителя, тяжестью инфекции, состоянием иммунитета, функцией печени и почек больного, фармакокинетикой и стоимостью препарата. При петяжс- лом течении заболевания и отсутствии признаков обезвоживания и почечной недостаточности пациента не госпитализируют. При тяжелом течении заболе¬ вания показана госпитализация и внутривенное введение антибиотиков. По¬ ело нормализации температуры, купирования острых симптомов воспаления возможен перевод на псроральную терапию в амбулаторных условиях. Ми¬ нимальная длительность лечения 10-14 дней. По завершения курса .лечения необходим контрольный посев .мочи для определения эрадикации возбудителя инфекции. Препараты первого ряда выбора — фторхинолоны и цефалоспорины III поколения с \шстом прсвалируюш,его значения грамотритщтельных уропа- тогенов. Эмпирическая антибактериальная терапия основана на выборе сред¬ ства. максимально перекрывающем возможный спектр уропатогеиов. При этом необходимо помнить о возрастающей роли у больных отделений интенсивной герапии в развитии ИМП Pseudomonas aeniginosa и Enterococcus, не входящих в спектр действия цефалоспоринов. Больным СД необходимо избегать назначения нефротоксичных - антибиотиков, особенно при предсуществующей почечной патологии. С этой точки зрения наибольшую опаеиость представляют аминогли- козиды. Препараты этой группы, вызывая острый некроз канальцев, локали.зоваиных в проксимальном сегменте нефрона, ведут к развитию ОПН неолшурического типа При лечении ИМП у детей в качестве этиотропной терапии в настоящее время отдается предпочтение цефалоспорина.м. Иаибо.льшую трудность при лечении вторичной ИМП у детей представляет вопрос о выборе адекватной тактики коррекции наиболее распространенного нарушения уродинамики — пузырпо-.мочоточникового рефлюкса. Традіщионно существует 2 основных .\гс- тода антирефлюкспой терапии; консервативный и хируршческий. В настояітщс вре.мя широко применяется «.малая хирургия» или эндоскопическая коррекция рефлюкса с выбором материала для трансуретра.,тьного иодслизистого введе¬ ния на основе коллагена. ИМП у .мужчин всегда рассматриваются как осложненные. Продолжи¬ тельность лечения должна быть не менее 7 дней. Предпочтительны препараты группы фторхинолонов. Необходима визуализация .мочсвьшодящего тракта и полноценное урологическое обследование, учитывая частоту анато.мшческих аномалий и нарушения уродинамики у мужчин с бактериурией. Терапия ИМП у беременных должна проводиться не только при манифест¬ ных формах, по и при асимптоматической бактериурии. Давно известна аку¬ шерская аксиома; нет параллелизма между тяжестью инфекционного процесса у матери и плода. Этот феномен обусловлен тропизмом возбудителя (особенно
178 Сахарный диабет; осірьіс и хроничесгсие осложнения вирусного) к определенным эмбриональным тканям, а также тем, что клетки плода с их высочайшим уровнем метаболизма и энергетики являются идеаль¬ ной средой для размножения микроорганизмов. Наиболее безопасны для лече¬ ния ИМП у беременных (3-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапи- не.мы, монобактамы). При выраженных тслиничсскнх проявлениях необходима госпитализация и внутривенное введение антибиотиков. Продолжительность лечения — НС менее 14 дней с обязательны.м контрольным посевом мочи для оценки эрадикации возбудителя инфекции. Применение антибиотиков группы тстрациклипов, сульфаниламидов, триметанрима, амнногликозидов, фторхи¬ нолонов может повышать риск развития ядерной желтухи, гемолитической анемии, нарушать формирование костной ткани и суставного хряща, поражать \ПП пару черепно-мозговых нервов у плода. Открытым остается вопрос, следует ли лечить бессимптомную бактери¬ урию? Три группы пациентов без сомнения должны получать терапию. Это беременные, пациенты с трансплантированной почкой и напиенты, которым необходимо провести уроіенитальньтс процедуры и хирургическое лечение, в отношении 0СТа.ТЫ1ЫХ групп, прежде всего больных СД, необходимы круп¬ ные исследования по оценке влияния антибактериальной терапии при бес¬ симптомной бактериурии на развитие почечной недостаточности, нефропатии и симптоматических ИМП. Капдидурия является показанием для применения системных антимнкоти- ков (флуконазол, амфотерицин В) при наличии симптомов ИМП или высоком риске развития инвазивного кандидоза. Распространенной ошибкой в .лечении кандидоза мочевых путей является назначение ноабсорбируемых полиеиовых аити.микотнков нистатина и леворпна. которые практически не всасываются в ЖКТ и не попадают в мочу. Профилактика ИМП включает ряд мероприятий. Это употребление клюк¬ венного сока, учитывая его антисептические свойства, а также способность подавлять адгезию бактерий к урозпіттслию. Проантоцианидины клюквы из¬ бирательно действуют на .микрофлору мочевых путей, не оказывая влияния на биоценоз ротоглотки и кишечника. Сексуально активным жентцинам рекомен¬ дуется мочеиспускание сра.зу после полового акта, отказ от использования для контрацепции диафрагмы со спермицидами. посткоитальный прием антибио¬ тиков. Женщинам в постмеііопауза.тьном периоде с хронической ИМП назна¬ чают замещающую терапию эстрогенами (при отсутствии противопоказаний), улучшающ}то состав вагинальной и уретральной флоры. Антибактериальная профилактика по необходимости должна заранее обсуждаться с врачом и са¬ мостоятельно проводится обученны.ми пациентами в периоды высокого риска обострений. Снижение эффективности современной антибактериа.'1ьной терапии связа¬ но с увеличеиие.м резистентности микроорганизмов, в связи с важностью этой проблемы была принята Декларация по борьбе с антимикробной резистентнос¬ тью, а антибаюериа-тьным средствам был придан статус «социальнозначимых
179 Глава 9. Сахарный лиабет и хроническая болезнь ночек препаратов» на Всемирном дне резистентности. Кроме тою, ВОЗ опубликовала глобальную стратегию по сдсрлсиванию резистентности к противомикробным нрепаратал!. Последовательное осуществление этих мероприятий позволит приостановить эту опасную тенденцию и ул^шшить прогноз больных ИМП. 9.6. ПОЧЕЧНАЯ АНЕМИЯ хАнсмия является одним из основных НрОЯВЛСШН! снижения функции иочек при дн, частота и тяжесть которой нарастают по мере усиления выраженности поражения почек и прогрессирования почечной недостаточности. Популяци¬ онное исследование NHANES 111 выявило, что частота анемии убо.'іьньтх СД в 2 раза больше, чем в популяции населения без СД при сопоставимой азотовы- делителыюй функции ночек. Распространенность анемии у больных СЛ 1 и 2 зависит от наличия и выраженности поражения почек и уровня их фильтраци¬ онной функции. Организованное ФГУ ЭНЦ эпидемио.'югичсское исследова- Hife, направ.ленное на выявление анемии у больных СД (2015 человек, из них с СД 1 — 807, с СД 2 — 1208), иока.зало ее высокую распространенность у боль¬ ных ДН Так, анемия у больных СД 1 с ДН выявлялась 2,5 раза чаще, чем без поражения иочек (41,9 и 16,6% соответственно), а ири СД 2 — в 2,1 раза выиГе (25,7 и 12,0% соответственно). Оценка распространенности анемии у больных ДН в зависимости от стадии ХБ11 и выраженности почечного повреждения выявила, что частота анемии увеличивается пропорционшчьно по мере нарас¬ тания альбуминурии и снижения СКФ, достигая 89.5% на додиализной стадии ХБП у больных с протеинурией (рис. 9Л0). 60-89 30-59 мл/мин/],7з 15-29 Макроальбумин¬ урия (л = 323) Микроапьбумин- урия (л = 607) Нормоальбумйн- урия (п = 1035) Рис. 9.10. Распространенность анемии у больных СД 1-го и 2-го типа в зависимости от степени альбуминурии и скорости клубочковой фильтрации (2015 человек)
180 Сахарный диабет: острые и хронические осложнения В исследовании KEEP отмечено, что у больных ЛН с СКФ 30 59 мл/мин/ 1,73 м- распространенность анемии была в 3 раза выше, чем у больных ХБП другой этиологии с сопоставимой СКФ. Проведенный нами анализ распро¬ страненности анемии при СД 1 с ДН по сравнению с первичным хроническим гломерулонефритом (ХГН) выявил, что анемия на протеин^фической стадии ДН развивается достоверно чаще, чем при ХГН (57,6 н ЗЗ.ОЇЇо соответственно). Установлено, что при равной степени снижения СКФ анемия при ДН более тяжелая, чем при другой почечной патологин. Ведущим звеном в патогенезе анемии у больных ДН является неадекватная выработка гормона зритропоэ- тина (ЭПО) почками в ответ на анемию (гипоксию) — уровень ЭПО в крови остается в пределах нормальных значений, т.е. не соответствует понижспио- -му значению НЬ. Данный феномен называют функциональным, іади относи- тельны.м, дефицитом Э110. Физиологическая обратная зависимость ЭПО от уровня ПЬ крови была продемонстрирована у больных с анемией, не имеющих ХБП. Установлено, что ири прогрессирующих заболеваниях почек продукция ЭПО почками в ответ на анемию может быть сохраненной при уровне СКФ более 30-40 мл/мин/1,73 м/ Б исследовании, проведенном в ФГУ ЭНЦ, не были выявлены различия в уровне ЭПО у больных с анемией н без анемии и новьтшсние концентрации ЭПО в сыворотке при снижении уровня НЬ по .мере нарастания почечной недостаточности. Изучение физиологическоіі свя¬ зи уровня ПЬ и ЭПО показало ее отсутствие уже при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 (рис. 9.11). Это свидетельствует о том, что у больных ДІТ даже с умеренным сниже¬ нием СКФ (3-я стадия ХБП) нарушается продукция ЭПО в ответ на анемию. Другими основными причинами недостаточной продукции ЭПО почками у больных ДН считаются: • дисфункция фактора, индуцируемого шпоксией (HlF-la); • влияние гипергликемии па состояние реологии крови в сторону повы¬ шения ее вязкости; • автономная нейропатия, приводящая к нарушению .механизма обратной связи между оксигенацией ткани ночек и синтезом ЭПО; • системное воспаление и атеросклероз и связанное с ним образование провоспалительных цигокинов (TNF-a, IL-ta, IL-ip, TL-б. IFN-ундр.), имеющих различное влияние на эритропоэз, начиная от об.мена железа и заканчивая образованием ЭПО; • оксидативный стресс, при котором реактивные метаболиты кислорода .могут шщуцнровать деградацию HIF-la. Анемия при ДН, связанная с дефицитом продукции ЭПО (почечная ане¬ мия), характеризуется как гипонролиферагивная, иормоцитарная (ііор.ма.ль- ный средний объем эритроцитов — MCV) и нормохромная (среднее содержа¬ ние НЬ в эритроците (МСН) в норме) с ретикулоцнгопенней. При нарастании уремии присоединяется гемолитический компонент — сокращается время жиз¬ ни эритроцитов.
СКФ > бОмл/мин/1,73 м'' (л = 80) 80 л =-0,29; р< 0,05 0 1 о 00 о ^ о ^ qO с ^ с 0 о 0 о Оо'- 0 0 О 0 о г* - А о о ОС ° о о 0 г ^ о п о r> о 05 о 0 ОО Q CD о о о 0 100 120 140 НЬ,г/л 160 180 200 СКФ < бОмл/мин/1,73 (п = 51) 22 20 18 16 14 ^ 12 ш 8' 8 6 4 2 О -2 НД 0 " о 0 і о 0 0 о 0 0 0 о ( -2. ОО о осР о о оС " 0 о° 0 о 0 0 о о 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 НЬ, г/л V Рис. 9.11. Взаимосвязь между уровнем ЭПО и НЬ (по Spearman) у больных диабетиче- 1 ской нефропатией (л = 131) (Мартынов С.А., Шестакова М.В., Ильин А.В., Арбузова М.И.)
182 Сахарный диабе ї: острые н хронические осложнения Для диагностики анемии у больных ДН и уточнения сс тяжести прово¬ дится лабораторное обследование, включающее клинический анализ крови с определением концентрации НЬ (при возможности количества рстнкулоци- тов, уточнение процент