Серия: Ветеринарная медицина
Эдвард Фелдмен
Ричард Нелсон
Эндокринология и репродукция собак и кошек
THIRD EDITION
CANINE and FELINE ENDOCRINOLOGY and REPRODUCTION Medicine for Small Animals
EDWARD C. FELDMAN, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal Medicine
Professor, Department of Medicine and Epidemiology
School of Veterinary Medicine
University of California
Davis, California
RICHARD W. Nelson, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal Medicine
Professor, Department of Medicine and Epidemiology
School of Veterinary Medicine
University of California
Davis, California
With 850 illustrations
SAUNDERS
An Imprint of Elsevier
Эдвард Фелдмен, Ричард Нелсон
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ И РЕПРОДУКЦИЯ СОБАК И КОШЕК
Перевод с английского с 3-его издания
д-ра мед. наук В. И. Кандрора, канд. хим. наук Ю. М. Кеда, канд. биол. наук Ю. В. Морозова, д-ра мед. наук Л. А. Певницкого, канд. вет. наук Б. Ф. Шуляка
под редакцией
канд. вет. наук А. В. Ткачева-Кузьмина
канд. хим. наук Ю. М. Кеда
при участии канд. биол. наук М. Д. Гроздовой
Москва, «Софион», 2008
УДК 619:616.4:636
ББК 48.7
Ф37
Э. Фелдмен, Р. Нелсон
Ф37 Эндокринология и репродукция собак и кошек
Пер. с англ. - М.: Софион. 2008, 1256 с., 850 ил.
ISBN 5-9668-0014-6
Фундаментальное руководство по физиологии, патофизиологии и патологии эндокринной системы и репродуктивной функции у кошек
Книга открывается описанием функций гипофиза и таких заболеваний, как несахарный диабет и нарушение секреции гормона роста. Следующие главы посвящены обсуждению роли щитовидной железы и клинических состояний, связанных с ее дисфункцией: представлен подробнейший обзор по тиреотоксикозу у кошек; рассматриваются также гипотиреоидные состояния у собак и кошек, опухоли щитовидной железы и гипертиреоз у собак. Раздел «Кора надпочечников» включает описание гиперкортицизма (синдрома Кушинга), гипокортицизма (аддисоновой болезни), феохромоцитомы и множественной эндокринной неоплазии у мелких домашних животных, а также методов глюкокортикоидной терапии; здесь особый интерес представляет обзор быстро накапливающихся в последнее время данных о распространенности и клинических признаков гиперкортицизма у кошек. В разделе, посвященном эндокринной функции поджеледочной железы, дается описание патофизиологии, клинических признаков, диагностики и лечения сахарного диабета у собак, а также - впервые! - обобщены сведения об особенностях развития и протекания сахарного диабета у кошек. В этом же разделе рассматриваются диабетический кетоацидоз и опухоли поджелудочной железы. Далее обсуждаются нарушения функции паратиреоидных желез (первичный гипер- и гипопаратиреоз и, соответственно, гипер- и гипокальциемия) и роль почечных гормонов. Последние три раздела руководства содержат описание нормального репродуктивного цикла, эндокринологии беременности и родов, методов контроля размножения, причин бесплодия и заболеваний репродуктивных органов у сук; подробно рассмотрены патофизиология, диагностика и лечение репродуктивных нарушений у кобелей, а также получение спермы для искусственного осеменения и использование замороженной спермы. Завершает книгу глава по репродукции кошек.
Информативность данного руководства трудно переоценить. Оно послужит незаменимым справочным изданием для любого ветеринарного врача, сталкивающегося с проблемами эндокринной дисфункции у своего пациента.
Предназначено для ветеринарных врачей, студентов и преподавателей ветеринарных факультетов и академий, специалистов-эндокринологов, а также для врачей и студентов любой медицинской специальности.
ББК 48.7
Автор и издатели не несут ответственности за какой-либо вред или ущерб, возникший в результате использования идей, рекомендаций, лекарственных средств, упомянутых в книге.
Данный перевод публикуется по соглашению с Elsevier Inc., Нью-Йорк, США
ISBN 0-7216-9315-6 (англ.)
ISBN 5-9668-0014-6 (русск.)
Copyright © 2004 Elsevier Science, USA. All rights reserved © Перевод на русский язык «Софион», 2008 © Оформление, ООО «Софион», 2008
ПОСВЯЩЕНИЕ
Нашим коллегам и клиентам, которые много лет предоставляли нам животных и поддерживали нас в работе. С особой благодарностью - нашим врачам, помощникам и студентам, участвовавшим в проведении многих клинических исследований и не дававшим нам останавливаться в поисках решений
Э. Фелдмен и Р. Нелсон
Кей, Бет Анне и Кристоферу
Р. Нелсон
С признательностью за понимание того, что жизнь, как сознание бегуна-марафонца, заполнена «испытанием километрами и километрами испытаний».
Тяжелая борьба с километрами и испытаниями не прекращалась все первые годы после выхода предыдущего издания этой книги.
В такой обстановке поддержка и понимание являются истинным благодеянием. Я посвящаю этот труд моим весьма снисходительным дочерям, Ронде и Шайне, равно как и другим членам моей семьи: Берни, Джеку, Джуди, Карен, Ребекке и Митчелу, которые были рядом, когда я больше всего в них нуждался. Я также посвящаю его моим друзьям, помогавшим мне сгладить путь и переносить испытания: Стиву, Пату, Лори, Нанси, Джимми, Мэри, Питеру, Телме Ли, Дику, Кей, Дженнифе-ру, Стефану, Чаку, Терри, Эли, Мэг, Джэми, Марии и тете Анне...
Но прежде всего Шон Марии - с тобою дорога была короче и шла под уклон, а испытания казались не столь тяжкими. Спасибо за то, что вселяла в меня энергию для выполнения поставленной задачи; спасибо за то, что научила меня ценить красоту, искренность и сочувствие, которыми я так дорожу в тебе.
Э. Фелдмен
ПРЕДИСЛОВИЕ
Цель третьего издания нашего руководства по эндокринологии и репродукции собак и кошек та же самая, что и двух предшествовавших, а именно: дать ветеринарам краткий, но исчерпывающий источник данных по патофизиологии, клинике, диагностике и лечению эндокринных, обменных и репродуктивных расстройств у этих животных. Колоссальное увеличение объема информации об этих заболеваниях после выхода последнего издания книги не позволяет нам ограничиться «простым редактированием и небольшой правкой». Нынешнее, третье издание представляет собой полный пересмотр предыдущего. Мы сохранили формат двух первых изданий, но внесли существенные изменения и дополнения; мы рассчитываем, что это сделает книгу более полезной для практикующих ветеринаров.
Взглянув на оглавление, читатель сразу же заметит, что в учебнике отдельно рассматриваются эндокринные и репродуктивные расстройства. В эндокринный раздел введены две очень важные новые главы: «Гиперкор-тицизм у кошек» и «Сахарный диабет у кошек». Мы давно уже поняли, что кошки - это не маленькие собаки. По мере расширения наших знаний о кошках и их заболеваниях становится все более очевидной потребность в специальной информации по патофизиологии, клинике, диагностике и лечению болезней кошачьих.
В третьем издании мы снова пытаемся концентрировать внимание на клинически значимой информации. Фактически, все главы переписаны почти заново, их материалы приведены в соответствие с современными знаниями, составлены новые или пересмотрены старые таблицы, предложены новые или исправленные рисунки и алгоритмы, отражающие непрерывное углубление нашего понимания патологических процессов и подходов к их объяснению. Этот же принцип использован при изложении способов совершенствования диагностики, имеется в виду, прежде всего, удобство их практического применения, снижение затрат и клиническую целесообразность. Наконец, мы продолжаем показывать ветеринарным врачам, как лучше справляться с отдельными эндокринными или репродуктивными расстройствами, чтобы обеспечить долгую и здоровую жизнь кошкам и собакам, принадлежащим нашим клиентам. Рекомендации по лечению разрабатывались с учетом его практичности, стоимости и гуманного отношения к животным. Мы не устаем подчеркивать важность изучения анамнеза, физикального исследования и индивидуальной оценки клинического состояния каждой кошки или собаки.
VII
Мы рассчитываем, что данная книга окажется полезной для студентов, врачей и ординаторов, специализирующихся в области ветеринарии, а также для владельцев животных, специалистов по их разведению и для широкой публики. Работа над книгой ставила перед нами трудную и трудоемкую, но благородную задачу. Мы не думаем, что смогли дать окончательный ответ на все вопросы, но надеемся, что читатель получит полную, современную и полезную, практическую информацию по эндокринным и репродуктивным болезням собак и кошек. Мы не претендуем также на абсолютную объективность. Более того, наш большой клинический опыт предполагает пристрастное отношение, которое, как мы думаем, обеспечивает прочную основу предлагаемых рекомендаций по диагностике и лечению указанных заболеваний.
Книгу такого рода нельзя написать без всесторонней поддержки. Нашим семьям пришлось пережить еще один период ночных бдений, без выходных и свободного времени, чтобы осуществить мечту и создать полезное справочное пособие для людей, которых мы не знаем, но с которыми разделяем общую любовь к животным. Мы хотим искренне поблагодарить издательский и производственный персонал Saunders и Elsevier, а также Джоан Адамс, Аллана Рейнеро и других сотрудников Калифорнийского Университета (Дейвис), которые в той или иной мере старались облегчить нашу задачу и способствовали ее выполнению.
Эдвард Фелдмен
Ричард Нелсон
VIII
СОДЕРЖАНИЕ
Часть I ГИПОФИЗ................................................1
Глава 1 Водный обмен и несахарный диабет.......................2
Глава 2 Нарушение продукции гормона роста.....................51
Часть II ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА.....................................95
Глава 3 Гипотиреоз............................................96
Глава 4 Гипертиреоз (тиреотоксикоз) у кошек..................161
Глава 5 Опухоли щитовидной железы и гипертиреоз у собак......228
Часть III НАДПОЧЕЧНИКИ.........................................261
Глава 6 Гиперкортицизм (синдром Кушинга) у собак.............262
Глава 7 Гиперкортицизм (синдром Кушинга) у кошек.............376
Глава 8 Гипокортицизм (болезнь Аддисона).....................418
Глава 9 Феохромоцитома и множественная эндокринная неоплазия.472
Глава 10 Глюкокортикоидная терапия............................499
IX
Часть IV ЭНДОКРИННАЯ ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА.....................525
Глава 11 Сахарный диабет у собак..............................526
Глава 12 Сахарный диабет у кошек..............................588
Глава 13 Диабетический кетоацидоз.............................635
Глава 14 Опухоли бета-клеток: инсулинома......................677
Глава 15 Гастринома, глюкагонома и другие АПУДомы.............710
Часть V ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ................................727
Глава 16 Гиперкальциемия и первичный гиперпаратиреоз..........728
Глава 17 Гипокальциемия и первичный гипопаратиреоз............789
Часть VI
ПОЧЕЧНЫЕ ГОРМОНЫ И
НАТРИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН ПРЕДСЕРДИЯ....................821
Глава 18
Почечные гормоны и натриуретический гормон предсердия.822
Часть VII РЕПРОДУКЦИЯ СУК......................................831
Глава 19 Половой цикл и цитология влагалища...................832
Глава 20 Вязка беременность и роды............................859
Глава 21 Заболевания сук в послеродовой период................897
Глава 22 Индукция аборта, предупреждение и прерывание щенности, незапланированная вязка..............................930
Глава 23 Комплекс кистозная гиперплазия эндометрия / пиометра.948
Глава 24 Бесплодие, его связь с нарушениями в репродуктивной системе и пороки полового развития...........................965
X

Глава 25
Дефекты влагалища, вагинит и инфицирование влагалища.1000
Глава 26
Бруцеллез и трансмиссивная венерическая опухоль......1019
Часть VIII РЕПРОДУКЦИЯ КОБЕЛЕЙ.................................1031
Глава 27
Клиническая и диагностическая оценка состояния репродуктивной системы кобелей.....................................1032
Глава 28
Заболевания полового члена и препуция...............1059
Глава 29
Заболевания семенников и их придатков...............1068
Глава 30 Простатит...........................................1088
Глава 31
Бесплодие............................................1099
Глава 32
Искусственное осеменение свежей обогащенной спермой и замороженной спермой..............................1119
Часть IX
РЕПРОДУКЦИЯ КОШЕК...................................1129
Глава 33
Репродукция кошек...................................1130
Предметный указатель................................1165
XI
Часть I
ГИПОФИЗ
Глава 1
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ
ДИАБЕТ
ФИЗИОЛОГИЯ ВОДНОГО ОБМЕНА.....2
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ.......10
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИУРИИ и
ПОЛИДИПСИИ .................14
ЭТИОЛОГИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И
ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ .......17
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕСАХАРНОГО
ДИАБЕТА И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИИ ................21
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ...........24
МОДИФИЦИРОВАННАЯ ПРОБА С
ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ..........24
Принцип метода...............24
Противопоказания к проведению пробы........................24
Терминология, используемая в исследованиях водного баланса .24
Протокол (табл. 1-9)...........25
Ответ на модифицированную пробу с лишением жидкости..............29
Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия..33
Ошибки (неточности) диагностики при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости......36
Определение вазопрессина в плазме крови..........................37
Мероприятия при поступлении в клинику собак или кошек в состоянии дегидратации...................38
РАНДОМИЗИРОВАННАЯ ОЦЕНКА
ОСМОЛЯЛЬНОСТИ ПЛАЗМЫ КРОВИ КАК
ИНСТРУМЕНТ ДИАГНОСТИКИ......39
ПРОБА С ВВЕДЕНИЕМ ДЕСМОПРЕССИНА (ДДАВП) КАК АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МЕТОД.......40
ИССЛЕДОВАНИЕ С ИНФУЗИЕИ СОЛЕВОГО
РАСТВОРА (ПРОБА ХИКИ-ХАРЫ) .41
ОТНОШЕНИЕ ОСМОЛЯЛЬНОСТЕЙ МОЧИ И
ПЛАЗМЫ......................41
ЛЕЧЕНИЕ.....................41
ПРОГНОЗ.......................46
СИНДРОМ НАРУШЕННОЙ СЕКРЕЦИИ
ВАЗОПРЕССИНА: ИЗБЫТОК ВАЗОПРЕССИНА ...............47
ГИПОДИПСИЧЕСКАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ
(ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ) ............48
Список сокращений
АВП, АДГ - аргинин-вазопрессин, аитидиуретический гормон
AM — азот мочевины
цАМФ - циклический адеиозинмонофосфат
АТФ - аденозннтрифосфат
ВКЖ - внеклеточная жидкость ДДАВП- 1-дезамино(8-Ц-аргинин)-вазопрессин, десмопрессин
ННД - нефрогенный иесахарный диабет
НПП - натрийуретический пептид предсердия
ОАК - общий клинический анализ крови СМЖ - спинномозговая жидкость СНСАВП - синдром нарушения секреции АВП
ЦНД - центральный несахариый диабет ЦНС - центральная нервная система
Потребление воды и образование мочи контролируются в процессе сложного взаимодействия между осмоляльностью плазмы крови, объемом жидкости в сосудистой системе, питьевым центром, почками, гипофизом и гипоталамусом. Функциональное расстройство на любом из этих уровней приводит к клиническим проявлениям полиурии и полидипсии. Вазопрессин (аитидиуретический гормон, АДГ) играет ключевую роль в регуляции всасывания воды почками, образования и концентрации мочи, а также водного баланса. При наличии вазопрессина в условиях дегидратации средняя осмотическая концентрация мочи собак и кошек составляет 2300 мОсм/кг или выше. В отсутствие вазопрессина или его действия на почки концентрация мочи может понижаться до 20 мОсм/кг.
Несахарный диабет развивается при недостаточной секреции вазопрессина или его неспособности нормально взаимодействовать с рецепторами, локализованными в клетках дистальных и извитых почечных канальцев. При любом из этих расстройств нарушается способность удерживать воду и концентрировать мочу, что, в свою очередь, приводит к ее разведению и вызывает компенсаторную полидипсию. Полиурия и полидипсия явно выражены как
при сахарном, так и несахарном диабете, поэтому оба заболевания исторически определяются термином «диабет». Однако, в отличие от сахарного диабета, при котором моча имеет сладковатый вкус из-за присутствия сахара при несахарном диабете она безвкусна, так как полиурия не связана с индуцируемым глюкозой осмотическим диурезом.
ФИЗИОЛОГИЯ ВОДНОГО ОБМЕНА
Общая характеристика. Изменения осмоляльности плазмы крови и ее главной детерминанты - концентрации ионов натрия обычно происходят в очень узком диапазоне. Такое постоянство обусловлено, главным образом, поддержанием равновесия между общим содержанием воды в организме и концентрацией натрия в сыворотке крови. Водный баланс регулируется интегрированной системой, обеспечивающей точный контроль потребления воды и ее выведения; этот контроль осуществляется соответственно через питьевой центр и через стимуляцию секреции вазопрессина (рис. 1-1). Основное количество воды выводится из организма собак и кошек с мочой, калом и через дыхательные пути. У человека в условиях свободного потребления воды
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 3
Увеличение
Уменьшение объема
осмоляльности ВКЖ на 2%
циркулирующей крови на 10%
ПНП
Объем циркулирующей крови i|r Осмоляльность ВКЖ
ПНП
Рис. 1-1. Схема, иллюстрирующая первичные механизмы поддержания водного баланса. Жирные линии указывают осмотически индуцируемые пути, а пунктирные линии - пути, зависимые от объема. ПНП - предсердный натриуретичес-кий пептид, АДГ - антидиуретический гормон, ЦНС - центральная нервная система, ВКЖ - внеклеточная жидкость, ОФР - орофарингеальный рефлекс. Из: Reeves WB, Andreoli ТЕ: The Posterior Pituitary and Water Metabolism. In: Wilson JD, Foster DW (eds.) Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed., Philadelphia, W.B.Saunders, 1992, p 311.
ее общее содержание в организме редко изменяется более чем на 1-2% (Aron et al., 2001). Большая часть воды, необходимой для поддержания гомеостаза, поступает при питье и лишь относительно небольшое количество с пищей.
Важную роль в поддержании водного баланса играет способность почек продуцировать концентрированную мочу. Животные получают рацион, обеспечивающий образование осмотически активных продуктов, которые в конечном счете выводятся с мочой; для их экскреции необходима вода. Чем
выше концентрация мочи, образующейся в почках, тем меньше воды требуется для выведения указанных продуктов.
Механизмы концентрации мочи уменьшают, но не могут полностью предотвратить выведение воды. Даже в тех случаях, когда у животных образуется максимально концентрированная моча, неизбежны довольно значительные потери жидкости. Они еще более возрастают в условиях повышенной температуры окружающей среды, когда значительное количество жидкости теряется в процессе рассеяния тепла при учащенном дыхании. Содержание жидкости в организме восстанавливается только благодаря повышенному потреблению воды. Неудивительно поэтому, что механизмы контроля жажды питьевым центром и секреции вазопрессина имеют много общего.
Нейрогипофиз. Нейрогипофиз представляет собой совокупность следующих структур: гипоталамических ядер (супраоптического и паравентри-кулярного), обеспечивающих синтез окситоцина и вазопрессина; аксонов этих нейронов, которые образуют супраоптикогипофизарный тракт, и их нервных окончаний в задней доле гипофиза (рис. 1-2; Reeves et al, 1998). Нейросекреторные клетки паравентри-кулярного и супраоптического ядер выделяют вазопрессин и окситоцин в ответ на соответствующую стимуляцию. Они получают нейрогенные сигналы от разнообразных сенсорных элементов, к числу которых относятся барорецепторы низкого давления, имеющиеся в сердце и артериальных сосудах, и два околожелудочковых органа - субфорникальный орган и васкулезный орган терминальной пластинки. Эти органы лежат за пределами гематоэнцефалического барьера и могут принимать участие в осморецепции и взаимодействии с гормонами крови, в частности с ангиотензином II.
Вазопрессин: биосинтез, транспорт и обмен. Вазопрессин и окситоцин представляют собой нонапептиды, состоящие из шестичленного дисульфид-
Ножка гипофиза (pars tuberalis)
Сосцевидное тело
Зрительный перекрест
Нервные окончания на синусоидных капиллярах
Гипоталамо-нейрогипо-физарные пути
Супраоптическое	X
ядро	I
Паравентрикулярное ? Гипоталамус
ядро	J
Pars intermedia (пере- X дняя доля гипофиза) I Pars distalis (задняя \ Гипофиз доля гипофиза) I Нейрогипофиз J
Рис. 1-2. Схема, иллюстрирующая взаимосвязи между синтезирующими гормоны отделами гипоталамуса и гипофиза
4 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Положение
1
3
4
4
5
6
7
8
9
Окситоцин
NH2
Цистеин -
I
Тирозин
I
Изолейцин
I
Глютамин
I
Аспарагин
I
Цистеин —
Пролин
I
Лейцин
I
Глицинамид
Вазопрессин
NH2
Цистеин--------
I
Тирозин
I s
Фенилаланин
Глютамин
I S
Аспарагин
I
Цистеин--------
I
Пролин
I
Аргинин
I
Глицинамид
ДДАВП
Цистеин —
Тирозин
I
Фенилаланин
I
Глютамин
I
Аспарагин
I
Цистеин —
I
Пролин
D-аргинин
Глицинамид
Рис. 1-3. Структура окситоцина, вазопрессина и 1-дезамино (8-В-аргинин)-вазопрессина (ДДАВП)
него кольца и прямой трехчленной цепи с амидиро-ванной концевой карбоксильной группой (рис. 1-3). Аргинин-вазопрессин (АВП) - это антидиуретичес-кий гормон, имеющийся у всех млекопитающих, кроме свиней и других представителей подотряда Suina, которые синтезируют лизин-вазопрессин (Reeves et al, 1998). У большинства млекопитающих вазопрессин отличается от окситоцина только замещением изолейцина на фенилаланин в кольце и лейцина на аргинин в трехчленной цепи. Замена L-аргинина в положении 8 на D-аргинин значительно повышает отношение антидиуретической активности вазопрессина к его прессорной активности. Такая модификация, так же как удаление концевой аминогруппы из цистеинового остатка, приводит к образованию 1 -дезамино(8-О-аргинин)-вазопресси-на (ДДАВП), коммерческого синтетического препарата (см. рис. 1-3). ДДАВП является клинически эффективным аналогом вазопрессина с более высокой и пролонгированной антидиуретической активностью, применение которого не требует инъекций.
Образование вазопрессина и окситоцина сопряжено с синтезом специфических связывающих белков, называемых нейрофизинами. Одна молекула нейрофизина I, который стимулируется эстрогенами, связывает одну молекулу окситоцина, а каждая молекула нейрофизина II, который стимулируется никотином, связывает одну молекулу вазопрессина (Reeves et al., 1998). Комплекс гормона с нейрофи-зином нередко называют нейросекреторным материалом; он транспортируется по аксонам гипота-ламо-гипофизарного нервного тракта и запасается в составе гранул нервных окончаний в задней доле гипофиза (см. рис. 1-2). Вазопрессин высвобождается в кровяное русло при электростимуляции нейросекреторных клеток, содержащих АВП. Секреция осуществляется путем экзоцитоза и приводит к пос
туплению в кровь вазопрессина и нейрофизина II. В плазме крови комплекс вазопрессина и нейрофизина распадается с высвобождением свободного гормона. Практически весь вазопрессин присутствует в плазме в несвязанном виде; благодаря его относительно небольшой молекулярной массе он легко проникает через стенки периферических и клубочковых капилляров. Метаболическая деградация АВП, по-видимому, происходит в результате его связывания со специфическими рецепторами и последующего протеолитического расщепления гормона (Reeves et al, 1998). Другим механизмом выведения циркулирующего в крови вазопрессина служит почечная экскреция; этим путем осуществляется метаболический клиренс примерно четверти всего количества вазопрессина.
Действие вазопрессина. Действие на клетки. Действие АВП опосредуется через тканевые рецепторы, относящиеся к классу V) в гладкой мускулатуре и классу V2 в почечном эпителии (Reeves et al, 1998). Только последние активируют аденилатциклазу. Антидиуретическая активность АВП реализуется в процессе взаимодействия с V2-рецепторами, зависимыми от циклического АМФ, тогда как его сосудосуживающее действие опосредуется через рецепторы V), зависимые от фосфатидилинозитола. Вазопрессин стимулирует рецепторы классов V, и V2, а его аналог десмопрессин (ДДАВП), который обычно используется для лечения несахарного диабета центрального генеза, обладает высоким сродством только к У2-рецепто-рам, проявляя при этом минимальную прессорную (опосредуемую через Vj-рецепторы) активность.
Антидиуретическое действие АВП в основном направлено на повышение проницаемости концевых сегментов нефронов или собирательных трубочек.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 5
Барбитураты
Бета-адренергические средства
Карбамазепин
Холинергические препараты
Хлорпропамид
Клофибрат
Наркотические средства
Никотин
Окись азота
Трициклические антидепрессанты
Винкристин
Демеклоциклин Галотан
Литий
Метоксифлуран
Альфа-адренергические средства Эндотоксин E.coli Глюкокортикоиды Гиперкальциемия Гипокалиемия
Хлорпропамид
б'-АМФ
киназы
Нейрогипофиз
Этанол
Глюкокортикоиды
Фенитоин
Хлорпропамид
ФДЭ
Вазопрессин
АТФ
ПГЕ
Выстилка просвета
Нестероидные противовоспалительные средства
Клетки собирательной трубочки
АК
Н2О
базолатеральная мембрана
АК
ПГЕ
Интерстициальные клетки мозгового вещества почек
Рис. 1-4. Влияние отдельных лекарственных средств и электролитов на секрецию и действие вазопрессина. АК - арахидоновая кислота, АЦ - аденилатциклаза, ПГЕ - простагландин Е, АТФ - аденозинтрифосфат, цАМФ - циклический аденозинмонофосфат, ФДЭ - фосфодиэстераза, 5’-АМФ - 5’-аденозинмонофосфат. Из: DeBartola SP: Disorders of sodium and water: Hypernatremia and hyponatremia. In: DiBartola SP (ed.) Fluid Therapy in Small Animal Practice, 2nd ed., Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 52.
Эффекты АВП опосредуются преимущественно через внутриклеточный второй посредник цАМФ (рис. 1-4). АВП связывается с У2-рецепторами в чувствительных к нему эпителиальных клетках и активирует мембранную аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Зависимая от цАМФ активация протеинкиназной системы приводит к повышению проницаемости люминальных (обращенных в просвет канальца) оболочек эпителиальных клеток посредством внедрения в их апикальный отдел водных каналов, образуемых аквапорином-2. Трансмембранный транспорт воды осуществляется именно через эти каналы, а не путем ее диффузии через липидный бислой либо в участках межклеточных контактов (рис. 1-5; Каппо et al, 1995; Lee at al, 1997). В сущности, АВП, действуя через цАМФ и протеинкиназу, изменяет движение воды в чувствительном к нему эпителии; этот эффект, в реализации которого участвуют такие внутриклеточные структуры, как микротрубочки, достигается путем внедрения в верхушечный (апикальный) сегмент клеточной оболочки специализированных мембранных комплексов (водных каналов аквапорина-2). Повышение проницаемос
ти этих сегментов для воды приводит к усилению ее осмотического оттока из просвета почечных канальцев в гипертонический интерстиций мозгового вещества, что обеспечивает максимальную концентрацию мочи при антидиурезе (Reeves et al, 1998).
Внутриклеточная концентрация цАМФ, по-ви-димому, является главным фактором, регулирующим действие АВП на клетку, и она возрастает либо в результате повышения биосинтеза цАМФ (благодаря стимуляции аденилатциклазы после взаимодействия АВП с рецепторами), либо из-за снижения его катаболизма. Ферментом катаболизма служит цАМФ-фосфодиэстераза, которая катализирует распад цАМФ до 5’-АМФ. Ряд лекарственных препаратов и гормонов, а также некоторые заболевания изменяют ответ почечных канальцев на АВП за счет своего влияния на взаимодействие этого гормона с рецепторами, либо на активацию аденилатциклазы или расщепление цАМФ.
Моча из дистальных и прямых канальцев через собирательную трубочку поступает в почечную лоханку. По мере прохождения мочи по прямым канальцам, локализованным в мозговом веществе, ее осмотическая концентрация прогрессивно на
6 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
растает и на вершине почечного сосочка у собак достигает 2000-2500 мОсм/кг воды. В присутствии вазопрессина жидкость из собирательной трубочки поступает в эту гиперосмотическую среду и уравновешивается с ней до тех пор, пока осмотическая концентрация мочи не сравняется с осмоляльностью интерстициальной жидкости мозгового вещества. Всосавшаяся вода через прямые артериолы распределяется по системной циркуляции, что позволяет поддерживать гипертоничность медуллярного интерстиция. Вазопрессин усиливает также проницаемость для мочи эпителия сосочковых собирательных протоков. Таким образом, в присутствии вазопрессина образуется намного меньше мочи, чем в его отсутствие.
Клиническое действие. Основное действие АВП состоит в задержке жидкости за счет уменьшения объема мочи (табл. 1-1). Этот антидиурети-ческий эффект достигается путем усиления реабсорбции воды (без растворенных в ней соединений) в дистальных и/или извитых почечных канальцах. В отсутствие АВП выстилка просвета этого отдела нефрона служит надежным барьером, препятствующим диффузии воды и осмотически активных веществ. По этой причине гипотонический фильтрат, образующийся в более проксимальном отделе нефрона, не изменяется при прохождении через дистальный каналец и собирательную трубочку. В результате возникает так называемый водный диурез - состояние, для которого характерно выделение большого объема мочи с низкой осмоляльностью (см. рис. 1-5).
В присутствии АВП и при нормальной активности его почечных рецепторов возрастает гид-роосмотическая проницаемость дистальных и извитых канальцев, вследствие чего происходит обратная диффузия воды по осмотическому градиенту, который обычно существует между внут-риканальцевой жидкостью и изотонической либо гипертонической средой коркового и мозгового вещества почек. Поскольку вода реабсорбируется
ТАБЛИЦА 1-1. ЭФФЕКТЫ ВАЗОПРЕССИНА
Орган-мишень	Действие
Почки Собирательные протоки коркового и наружного мозгового слоя Сосочковые собирательные трубочки Толстый восходящий отдел петли Генле Юкстагломерулярные клетки Сердце Артериолы Мозг Печень Аденогипофиз (передняя доля гипофиза)	Усиливает проницаемость для воды Усиливает проницаемость для воды и мочевины Подавляет высвобождение ренина Брадикардия Сужение Усиливает пассивное избегание Усиливает гликогенолиз и синтез жирных кислот Усиливает секрецию АКТГ
без растворенных соединений, остающаяся в просвете нефрона моча становится более концентрированной и ее скорость протекания через канальцы уменьшается. Количество воды, реабсорбированной в дистальном нефроне, зависит от уровня АВП в плазме крови и наличия выраженного осмотического градиента в почечном интерстиции. Вазопрессин не вызывает активную (т.е. требующую затрат энергии) реабсорбцию воды, свободной от растворенных соединений. Он лишь «открывает водные каналы» в выстилке просвета, обеспечивая таким образом ток воды в направлении повышенной осмоляльности, т.е. по осмотическому градиенту. У здоровых животных фильтрат, поступающий в дистальные канальцы, имеет низкую осмоляльную концентрацию, а почечный интерстиций - высокую, что благоприятствует реабсорбции воды при открытых порах. Повышение осмоляльности интерстициальной ткани мозгового вещества усиливает способность реабсорбировать воду и концентрировать мочу. Так, пустынные грызуны, имеющие чрезвычайно высокую осмоляльность этой ткани, продуцируют более концентрированную, чем у собак, мочу, и за счет этого прекрасно сохраняют воду. Напротив, утрата гипертоничности мозгового вещества приводит к подавлению антидиуретичес-кой активности вазопрессина (см. рис. 1-5). Снижение медуллярной гипертоничности (или ее отсутствие) может быть следствием разнообразных причин, например хронического водного диуреза или уменьшения скорости кровотока в мозговом веществе. Тем не менее, основное количество жидкости, вытекающей из петли Генле, все еще может изотонически реабсорбироваться в дистальном извитом канальце и проксимальной собирательной трубочке. Поэтому исчезновение градиента концентрации в мозговом веществе почек само по себе редко приводит к выраженной полиурии (Robertson, 1981).
Следует отметить, что 85-95% жидкости, профильтровавшейся через почечный клубочек, реабсорбируется в проксимальном отделе нефрона вместе с осмотически эквивалентным объемом натрия и глюкозы. После этого из остающейся жидкости избирательно реабсорбируется натрий, поэтому в дистальный сегмент нефрона поступает гипотоническая жидкость. Еще 90% оставшейся жидкости может реабсорбироваться под воздействием АВП (Robertson, 1981). Однако при избыточном потреблении соли с пищей или при наличии в клубочковом фильтрате таких плохо реабсорбируемых веществ, как манни-тол, мочевина или глюкоза, всасывание жидкости из проксимальных канальцев уменьшается. В результате объем жидкости в дистальном отделе нефрона может превысить его ограниченную способность реабсорбировать воду. Следствием этого становится снижение осмоляльности и увеличение объема мочи даже в присутствии больших количеств вазопрессина. Такой тип полиурии называют солевым диурезом (салиурией), дабы отличить его от диуреза, обуслов-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
7
-АВП
+АВП
осмоляльность
(мОсм/кг)
Рис. 1-5. Схема действия вазопрессина на образование мочи в нефроне человека. Осмотическое давление ткани и канальцевой жидкости показано плотностью штриховки. Цифры в полости нефрона показывают типичные скорости тока жидкости в миллиметрах в минуту. Стрелки показывают активную (сплошные) и пассивную (пунктирные) реабсорбцию натрия (Na) или воды (Н20). Обратите внимание, что вазопрессин действует только на дистальный нефрон, где он усиливает гидроосмотическую проницаемость канальцевых мембран. Жидкость, поступающая в этот отдел нефрона, обычно составляет от 10 до 15% общего объема фильтрата и является гипотонической благодаря избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле. В отсутствие вазопрессина мембраны дистального нефрона остаются относительно слабо проницаемыми и для воды, и для растворенных в ней соединений, а выходящая из петли Генле жидкость экскретируется в совершенно неизмененном виде в качестве мочи. В условиях максимального действия вазопрессина вся содержащаяся в этой жидкости вода, за исключением 5-10%, пассивно реабсорбируется по существующему в норме нисходящему осмотическому градиенту с окружающей тканью. Следует иметь в виду, что у собак концентрация интерстициальной жидкости в мозговом веществе почек может превышать 2500 мОсм/кг. Из: Felig Р, et al (eds): Endocrinology and Metabolism, New York, McGraw Hill Book Co, 1981, p 258.
ленного недостаточностью действия вазопрессина (см. раздел «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости»). С другой стороны, при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность, в проксимальном нефроне реабсорбируется повышенное количество фильтрата, а из-за этого способность экскретировать воду без растворенных соединений значительно понижается даже в отсутствие вазопрессина.
Менее понятна физиологическая значимость других эффектов вазопрессина, перечисленных в табл. 1-1. Предполагается, что его прессорное действие способствует поддержанию кровяного давления в условиях гиповолемии. Кроме того, вазопрессин влияет на работу желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (ЦНС). Что касается нейрофизинов, то об их биологическом действии известно лишь то, что они образуют комплексы с окситоцином и вазопрессином в нейросекреторных гранулах нейрогипофиза.
Питьевой центр. Потребление воды для поддержания нормальной концентрации жидкостей в организме регулируется чувством жажды, которое, в свою очередь, зависит от тех же факторов, что и секреция АВП. Ощущение жажды определяется осморецепторами, которые находятся в непосредственной близости от гипоталамических клеток, синтезирующих АВП. Механизмы осморегуляции жажды и высвобождения АВП сходны (например, гипертонический раствор NaCl усиливает как жажду, так и секрецию АВП), тогда как гипертонические растворы мочевины или глюкозы не влияют ни на ту, ни на другую функции (Reeves et al, 1998). Несмотря на функциональное сходство механизмов осморегуляции жажды и секреции АВП, электрофизиологические исследования показали, что они опосредуются через разные, хотя и прилежащие друг к другу осморецепторы.
Регуляция жажды и секреции вазопрессина. Изменения осмоляльности плазмы и объема крови
8 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
служат основным механизмом контроля жажды и секреции вазопрессина.
Осмоляльность плазмы. В физиологических условиях изменение осмоляльности плазмы является главным стимулом, определяющим чувство жажды и высвобождение вазопрессина. При уменьшении осмоляльности до определенной минимальной, или пороговой величины (примерно 280 мОсм/кг) концентрация вазопрессина в плазме крови понижается вплоть до его практического исчезновения. При осмоляльности выше указанного уровня концентрация вазопрессина в плазме возрастает, а чувство жажды усиливается пропорционально увеличению осмоляльности (рис. 1-6). Взаимосвязь между чувством жажды, концентрацией АВП в плазме и ее осмоляльностью отличается большой сложностью. Повышение осмоляльности плазмы всего на 1% приводит к усилению потребления воды и секреции вазопрессина (Hammer et al, 1980).
Чувствительность осморецепторов к различным соединениям, растворенным в плазме крови, неодинакова. Наиболее мощными стимуляторами потребления воды и секреции вазопрессина являются натрий и его анионы, которые в норме обусловливают более 95% общего осмотического давления плазмы. Аналогичным действием при внутривенном введении обладают некоторые сахара, в частности, маннитол и сахароза. Напротив, при повышении осмоляльности плазмы, вызываемом мочевиной или глюкозой, секреция вазопрессина усиливается незначительно, либо вовсе не возрастает. До сих пор не вполне понятно, как и почему осморецепторы столь эффективно распознают разные типы растворенных в плазме соединений. Одна из гипотез предполагает, что растворенные вещества вызывают осмотическое уменьшение внутриклеточного содержания воды (т.е. обезвоживание осморецеп-торных клеток), однако возможность такого эффекта зависит от специфических характеристик проницаемости клеточной мембраны осморецептора. Если осмотически активное соединение не может проникнуть через клеточную мембрану, оно остается в омывающей клетки внеклеточной жидкости, повышая ее осмотическую концентрацию. В результате образуется осмотический градиент, и чтобы его уравновесить, из клеток выводится вода. Обезвоживание клеток, в свою очередь, служит сигналом для секреции вазопрессина и питья.
Проведенные исследования выявили также важную роль гематоэнцефалического барьера и уникальные характеристики его проницаемости. Осморецепторы, по-видимому, локализованы в одном из отделов мозга, который не защищен гематоэнцефалическим барьером, и, таким образом, в большей степени испытывает влияние состава плазмы, нежели спинномозговой жидкости (Aron et al, 2001). Так, за пределами гематоэнцефалического барьера лежат два околожелудочковых органа, субфорни-кальный орган и васкулезный орган терминальной пластинки; считается, что они играют важную роль
Осмоляльность плазмы крови (мОсм/кг)
Рис. 1-6. Взаимосвязь между осмоляльностью плазмы крови и концентрацией в ней вазопрессина. По: Robertson GL, Berl Т: Water metabolism. In: Brenner BM, Rector FC (eds) The Kidney, 3rd ed., Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 385.
в осморецепции, взаимодействии с гормонами крови (в частности, с ангиотензином II) и регуляции секреции АВП нейросекреторными клетками.
Объем и давление крови. Жажда и секреция АВП могут усиливаться при уменьшении объема внеклеточной жидкости, происходящем без изменения осмоляльности плазмы. Такая потеря внеклеточной жидкости возникает, например, при геморрагии и приводит к увеличению потребления воды и секреции вазопрессина. Небольшое уменьшение объема циркулирующей крови слабо влияет на секрецию АВП, однако потеря более 10% объема во всех случаях значительно повышает уровень этого гормона, что не только способствует сохранению воды, но также имеет важное значение для поддержания кровяного давления (Aron et al, 2001).
Зависящее от снижения объема крови высвобождение АВП может быть обусловлено сигналами, поступающими от «рецепторов объема» или барорецепторов.
Барорецепторы низкого давления расположены в венозном русле системной циркуляции, правой части сердца и левом предсердии, а барорецепторы высокого давления - в системных артериальных сосудах каротидного синуса и дуги аорты (Reeves et al, 1998). Электрическая активность барорецепторов зависит от степени растяжения сосудистой стенки. Рост кровяного давления и напряжения стенки вызывает возбуждение рецепторов, тогда как уменьшение кровяного давления и объема крови снижает их электрическую активность. Обратная зависимость существует между электрической активностью барорецепторов и секрецией АВП, а именно: уменьшение электрической активности барорецепторов стимулирует секрецию АВП. Афферентными путями для барорецепторов предсердия и каротидного синуса, по-видимому, служат соответственно блуждающий и языкоглоточный нервы.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 9
Электроактивация питьевого центра и содержащих АВП нейросекреторных клеток контролируется группой нейронов, которые находятся в переднем гипоталамусе вблизи, но не в составе супраоптического и паравентрикулярного ядер, и отличаются от них.
В регуляции высвобождения АВП также участвует ренин-ангиотензиновая система. У всех изученных видов животных ангиотензин является эффективным дипсогеном (агентом, провоцирующим жажду). Кроме того, ангиотензин может усиливать секрецию АВП, особенно при повышенной осмоляльности плазмы, воздействуя непосредственно на продуцирующие АВП нейроны и стимулируя афферентные проводящие пути из других отделов мозга. Гиповолемия усиливает секрецию ренина, что способствует образованию ангиотензина. Насколько велика роль прямого участия барорецепторов и как она соотносится с ангиотензин-зависимыми механизмами в возбуждении жажды в ответ на внеклеточную дегидратацию, остается пока неясным.
Взаимосвязь осмоляльности плазмы и объема крови. В нормальных условиях повседневная регуляция водного баланса предполагает взаимодействие между осмотическими стимулами и сигналами об изменении объема внеклеточной жидкости. Что касается высвобождения вазопрессина, то уменьшение объема циркулирующей крови повышает чувствительность его секреции к осмотической стимуляции. Иными словами, повышение уровня вазопрессина в плазме крови при данном увеличении осмоляльности будет более выраженным в условиях гиповолемии, чем в условиях нормоволемии.
В условиях дегидратации повышение осмоляльности плазмы приводит к потере внутриклеточной жидкости. При уменьшении общего содержания воды в организме ее внутри- и внеклеточное содержание падает в одинаковой степени. Увеличение осмоляльности и уменьшение объема внеклеточной жидкости синергично стимулируют секрецию вазопрессина. Однако при недостаточном потреблении соли концентрация вазопрессина в плазме остается на постоянном уровне или слегка возрастает несмотря на падение осмоляльности. В этой ситуации гиповолемия, возникающая как результат осмотического перемещения воды из внеклеточного во внутриклеточное пространство, по-видимому, оказывает сенсибилизирующее действие.
Регуляция потребления воды включают также и взаимосвязь между осмоляльностью и объемом внеклеточной жидкости. В периоды обезвоживания усиление чувства жажды примерно на 70% обусловлено повышением осмоляльности плазмы, тогда как остальные 30% объясняются гиповолемией. При недостатке соли ситуация не столь очевидна; по некоторым данным, нормальное или повышенное потребление воды у экспериментальных животных связано с возникающей гиповолемией (Ramsay, 1983).
ТАБЛИЦА 1-2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ ИЛИ ДЕЙСТВИЕ ВАЗОПРЕССИНА
ВЛИЯНИЕ НА СЕКРЕЦИЮ	
Стимулируют высвобождение АВП	Ингибируют высвобождение АВП
Ацетилхолин	а-Адренергические препараты
Анестетики	Предсердный натриуретичес-кий пептид
Ангиотензин II	Глюкокортикоиды
Апоморфин	Галоперидол
р-Адренергические пре-	Оксилорфан
параты Барбитураты	Фенитоин
Карбамазепин Клофибрат Циклофосфамид Гистамин	Прометазин
Инсулин Метоклопрамид Морфин и наркотические	
анальгетики	
Простагландин Е2 Винкристин	
ВЛИЯНИЕ НА ПОЧКИ
Усиливают действие АВП	Ингибируют действие АВП
Аспирин	а- Адренергические препараты
Карбамазепин	Натриуретический пептид предсердия
Хлорпропамид	Барбитураты
Нестероидные противовоспалительные средства	Демеклоциклин
Тиазиды	Глюкокортикоиды Гиперкальциемия Гипокалиемия Метоксифлуран Простагландин Е, Протеинкиназа С Тетрациклины Алкалоиды барвинка
Иные факторы. Секреция АВП в той или иной мере может возрастать под влиянием разнообразных неосмотических и негемодинамических факторов. К их числу относятся тошнота, гипогликемия, ренин-ангиотензиновая система и неспецифические стрес-сорные факторы, включая боль, эмоции и физические нагрузки. Многие лекарственные средства и гормоны тоже могут изменять секрецию вазопрессина. Перечень агентов, стимулирующих или подавляющих секрецию АВП, а также повышающих либо понижающих чувствительность почечных канальцев к АВП, приведен в табл. 1-2 и на рис. 1-4 (Reeves et al, 1998).
Утоление жажды. Обезвоженные животные обладают замечательной способностью компенсировать недостаток жидкости, потребляя соответствующее количество воды. Было показано, что собаки, оставленные без воды на разные периоды времени, выпивают в течение 5 минут ровно столько жидкости, сколько необходимо для устранения ее дефицита. Эта способность развита у всех животных, однако некоторые виды затрачивают больше времени, чтобы выпить требуемое количество воды. Для устранения
10
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-3. МЕТОДЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ
Расстройство
Сахарный диабет
Почечная глико-зурия
Хроническая по-
______Диагностические средства____
Определение глюкозы в крови натощак, анализ мочи
Определение глюкозы в крови натощак, анализ мочи
Определение AM, креатинина, Са:Р,
чечная недоста- анализ мочи
точность
Постобструкционный диурез
Пиометра
Escherichia coli и
септицемия
Г иперкальциемия
Недостаточность функции печени
Г иперкортицизм
Первичный гипе-
Бактериальный пиелонефрит
Гипокалиемия Гипонатриемия Гипокортицизм Гипертиреоз
Анализ анамнестических данных, мониторинг продукции мочи
Анализ анамнестических данных, ОАК, радиография и УЗИ брюшной полости
Посев проб крови
Определение кальция в сыворотке
Определение биохимического профиля крови и желчных кислот, тест толерантности к аммиаку, радиография и УЗИ брюшной полости
Проба с АКТГ, проба с дексаметазоном, определение соотношения кортизола и креатинина в моче
Определение натрия и калия в сыворот-
ральдостеронизм ке крови, измерение кровяного давле-
ния, УЗИ брюшной полости, проба с АКТГ (на альдостерон)
Посев мочи, УЗИ брюшной полости, экскреторная урография
Определение калия в сыворотке крови
Определение натрия в сыворотке крови Na:K, проба с АКТГ
Определение тироксина в сыворотке
крови
Несахарный диабет Модифицированная проба с лишением
жидкости
Психогенная поли- Модифицированная проба с лишением
дипсия Полицитемия Акромегалия
Паранеопласти чес-
жидкости
ОАК
Определение гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I, компьютерная томография
кие расстройства
Кишечная лейоми- УЗИ брюшной полости, биопсия осаркома
Ятрогенные рас- Анализ анамнестических данных стройства
Рацион с очень Анализ анамнестических данных низким содержанием белка
жажды у собак и кошек необходимо восстановить до нормальной величины как осмоляльность плазмы, так и объем крови, причем особенно важна коррекция осмоляльности. Если у собак с повышенной осмоляльностью крови и снижением ее объема нормализовали осмоляльность крови в сонных артериях без ее изменения вне ЦНС, то это уменьшало потребление воды животными на 70% (Reeves et al, 1998). С другой стороны, восстановление объема крови у тех же собак без одновременной коррекции гипертоничности плазмы уменьшало потребление воды только на 30%. Какую-то роль при этом могут играть дополнительные механизмы, в том числе растяжение желудка
и, возможно, рецепторы печени. Сходные с указанными воздействия подавляли не только жажду, но и секрецию вазопрессина. У обезвоженных животных после самостоятельной регидратации уровень вазопрессина в плазме крови нормализовался еще до того, как достигалось нормальное разведение жидкостей организма.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ
Патологическая жажда (полидипсия) и повышенное выделение мочи (полиурия) - весьма распространенные расстройства у мелких животных, с которыми приходится сталкиваться в ветеринарной практике. Суточное потребление воды собаками и кошками колеблется от 20 до 70 мл/кг (Barsanti et al, 2000). Диагноз полидипсии и полиурии у этих животных ставится соответственно при потреблении воды свыше 100 мл/кг/день и выделении мочи свыше 50 мл/кг/день. Однако встречаются собаки и кошки, у которых патологическая жажда и повышенное выделение мочи имеют место и при нормальных значениях этих показателей. Полидипсия и полиурия обычно развиваются одновременно, а выявление первичного компонента этого комплексного синдрома является одной из главных задач дифференциальной диагностики.
Полидипсия и полиурия вызываются разнообразными метаболическими расстройствами (таблица 1-3). На основании первичных патофизиологических нарушений последние можно классифицировать следующим образом: первичный гипофизарный и нефрогенный несахарный диабет; вторичный нефрогенный несахарный диабет, к причинам которого относятся нарушение нормального взаимодействия АВП с канальцевыми У2-рецепторами почек, снижение внутриклеточной продукции цАМФ или функции канальцевых клеток либо исчезновение градиента концентрации в интерстициальном мозговом веществе; осмотический диурез; нарушение гипоталамо-гипо-физарных механизмов секреции АВП.
Осмотический диурез
Сахарный диабет. Это одна из наиболее частых эндокринопатий у собак и кошек. В условиях относительной или абсолютной недостаточности инсулина утилизация глюкозы снижается и происходит ее накопление в крови. Когда уровень глюкозы возрастает настолько, что почечные канальцы не справляются с ее реабсорбцией, то глюкоза появляется в моче и действует в качестве осмотического диуретика, усиливая потерю воды с мочой. Такая потеря приводит к гиповолемии, которая, в свою очередь, стимулирует потребление воды. Скрининговое исследование с анализом мочи и определением концентрации глюкозы в крови обычно достаточно для диагностики сахарного диабета.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 11
Первичная почечная гликозурия. Эта редкая врожденная патология встречается преимущественно у басенджей и норвежских лаек (элкхаун-дов). В основе ее лежит неспособность нефрона реабсорбировать глюкозу из ультрафильтрата. У некоторых собак и кошек почечная гликозурия является компонентом синдрома, подобного синдрому Фанкони, при котором нарушается обратное всасывание фосфора, калия, мочевой кислоты, аминокислот, натрия и/или бикарбоната из ультрафильтрата. Как и при сахарном диабете, в моче появляется глюкоза, которая действует как осмотический диуретик; в результате развивается полиурия и затем полидипсия.
Хроническая почечная недостаточность. Это синдром, при котором количество функционирующих нефронов прогрессивно уменьшается вследствие нарушения структуры почек, как это имеет место при хроническом интерстициальном нефрите, медуллярном интерстициальном амилоидозе и хроническом пиелонефрите. При этом происходит компенсаторное увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в пересчете на сохранившиеся нефроны, однако одновременно возрастает количество жидкости, поступающей в дистальные почечные канальцы. Усиление тока внутриканаль-цевой жидкости сопровождается уменьшением реабсорбции мочевины, натрия и других соединений. В результате развивается осмотический диурез, осложняемый уменьшением градиента концентрации в мозговом веществе почек. Эти изменения способствуют развитию полиурии. Потеря воды приводит к гиповолемии, которая вызывает компенсаторную полидипсию. В крови животных повышаются концентрации азота мочевины (AM), креатинина и неорганического фосфора, развиваются нерегенеративная анемия и изостенурия (удельный вес мочи 1,008-1,015).
Постобструкционный диурез. Это заболевание может развиться у любого животного, однако чаще всего оно встречается после устранения закупорки мочеиспускательного канала у котов с заболеванием нижних мочевых путей (т.е. урологического синдрома кошачьих). У таких животных концентрация AM обычно сильно повышается в результате закупорки, а после устранения закупорки возникает выраженный осмотический диурез. Постобструкционный диурез является самокупи-рующимся расстройством. Тем не менее, ветеринар должен уметь распознать его и предупредить дегидратацию животного с помощью агрессивной инфузионной терапии. Интенсивность последней постепенно снижают на протяжении нескольких дней по мере уменьшения тяжести уремии и проявлений осмотического диуреза.
Недостаточность вазопрессина (антидиуретического гормона)
Частичное или полное прекращение продукции вазопрессина нейросекреторными клетками, ло
кализованными в супраоптическом и паравентри-кулярном ядрах, называют несахарным диабетом центрального генеза (ЦНД). Этот синдром рассматривается в последующих разделах.
Первичный нефрогенный несахарный диабет
Частичная или полная утрата чувствительности почечных канальцев к действию АВП называется нефрогенным несахарным диабетом (ННД). Причиной первичного ННД служит врожденный дефект клеточных механизмов, обеспечивающих «открытие водных каналов», через которые вода абсорбируется из внутриканальцевого ультрафильтрата. Этот синдром обсуждается в нижеследующих разделах.
Приобретенный (вторичный) нефрогенный несахарный диабет
Различные заболевания могут приводить к нарушению нормального взаимодействия АВП с рецепторами почечных канальцев, угнетать функцию канальцевых клеток и уменьшать объем гипертонического медуллярного интерстиция, обусловливая, таким образом, утрату нормального осмотического градиента. В результате развиваются полиурия и компенсаторная полидипсия, иногда в очень тяжелой форме. Это расстройство напоминает первичный ННД, но считается приобретенным или вторичным, поскольку сохраняются продукция АВП, его рецепторы и пострецепторные механизмы, обеспечивающие всасывание воды.
Пиометра. Бактериальные эндотоксины, особенно продуцируемые Escherichia coli, могут конкурировать с АВП за его связывающие места в стенках почечных канальцев и вызывать потенциально обратимую потерю чувствительности канальцев к АВП. При этом уменьшается способность почек концентрировать мочу и удерживать воду, развиваются полиурия и компенсаторная полидипсия. Пиометра является самым распространенным инфекционным заболеванием, обусловливающим развитие полиурии и полидипсии, хотя имеются данные и о ее связи с абсцессом простаты, пиелонефритом и септицемией (Barsanti et al, 2000). У самок собак и кошек с пиометрой концентрация мочи чрезвычайно низка, что приводит к значительной потере жидкости и компенсаторной полидипсии. Способность концентрировать мочу обычно нормализуется через несколько дней после успешного устранения пиометры. Во всех случаях пиометры с полиурией и полидипсией следует подозревать вторичный ННД.
Гиперкальциемия. Повышенная концентрация кальция в плазме крови может препятствовать связыванию АВП с его рецепторами, повреждать последние в почечных канальцах, инактивировать аденилатциклазу и нарушать действие АВП на уровне почечных канальцев (приобретенный ННД)
12 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
либо угнетать транспорт натрия и хлоридов в мозговое вещество почек. Полидипсия и полиурия являются частыми ранними проявлениями гиперкальциемии, которая легко диагностируется по результатам биохимического анализа крови. После выявления гиперкальциемии проводят тщательное диагностическое обследование для выяснения ее причины (см. гл. 16).
Недостаточность функции печени и порто-системные шунты. Недостаточность функции печени и портосистемные шунты могут быть причинами полиурии и полидипсии. Однако многие метаболические расстройства, вызывающие полиурию и полидипсию (в частности, сахарный диабет, гиперкортицизм или гиперкальциемия), воздействуют на функцию печени, что затрудняет выяснение ее роли в развитии полиурии и полидипсии. Точная причина полиурии не известна, однако ее возникновение может быть связано с утратой медуллярной гипертоничности вследствие уменьшения продукции азота мочевины или изменения скорости кровотока, с увеличением СКФ и объема почек, гипокалиемией, угнетением обмена кортизола или первичной полидипсией (Deppe et al, 1999). Азот мочевины играет ключевую роль в установлении и поддержании градиента концентрации в мозговом веществе почек. В отсутствие азота мочевины почки теряют способность концентрировать мочу, что приводит к полиурии и компенсаторной полидипсии. Подозрение на недостаточность функции печени и портосистемные шунты обычно возникает на основании результатов общего клинического анализа крови (ОАК), биохимического анализа сыворотки, анализа мочи и ультразвукового исследования брюшной полости. Для подтверждения диагноза используют функциональные пробы (например, определение желчных кислот до и после еды, тест на толерантность к аммиаку) и специализированое диагностическое сканирование (позитивную контрастную портографию, сканирование с применением технеция), а также гистологическое исследование биоптатов печеночной ткани.
Гиперкортицизм (Синдром Кушинга). Полиурия и полидипсия являются обычными клиническими признаками гиперкортицизма. Глюкокортикоиды подавляют высвобождение АВП, действуя непосредственно на гипоталамус и/или гипофиз (Papanek, Raff, 1994; Papanek et al, 1997). При этом одновременно повышается осмотический порог и уменьшается чувствительность ответа АВП на возрастающую осмоляльность (Biewenga et al, 1991). Гиперкортицизм вызывает также резистентность почек к АВП, возможно, в результате нарушения его действия на уровне прямых канальцев или непосредственного уменьшения проницаемости почечных канальцев для воды. В отдельных случаях недостаточность АВП может быть следствием прямого сдавливания нейросекреторных клеток разрастающейся опухолью гипофиза. Подозрение
на гиперкортицизм обычно возникает после тщательного изучения анамнеза, физикального исследования, ОАК, биохимического анализа сыворотки крови и мочи. Для подтверждения диагноза проводят гипофизарную и надпочечниковую функциональные пробы (см. гл. 6).
Первичный гиперальдостеронизм. Имеются сообщения о полиурии и полидипсии у собак и кошек с первичным гиперальдостеронизмом. Механизм возникновения полиурии и полидипсии не выяснен, однако у собаки с первичным гиперальдостеронизмом были выявлены индуцированная минералокортикоидами резистентность к действию АВП на почки и нарушение осмотической регуляции секреции АВП (Rijnberk et al, 2001). Такие же расстройства установлены у собак с избыточной продукцией глюкокортикоидов, что предполагает сходство механизмов возникновения полиурии и полидипсии при гиперальдостеронизме и гиперкортицизме. Характерными проявлениями первичного гиперальдостеронизма являются общая слабость, тяжелая гипокалиемия, гипернатриемия, системная гипертензия и адрено-мегалия, выявляемая при ультразвуковом исследовании брюшной полости. Концентрация альдостерона в плазме крови повышена как до, так и после введения АКТГ на фоне пониженной активности ренина в плазме (см. гл. 6).
Пиелонефрит. При инфекции и воспалении почечной лоханки возможно нарушение механизма противотока в мозговом веществе, ведущее к изос-тенурии, полиурии, полидипсии и, в конце концов, к почечной недостаточности. Бактериальные эндотоксины, особенно токсины Escherichia coli, могут конкурировать с АВП за связывающие места в выстилке почечных канальцев и, таким образом, вызывать потенциально обратимую потерю чувствительности канальцев к АВП. У собак и кошек с острым бактериальным пиелонефритом развиваются неспецифические системные признаки, такие как сонливость, анорексия и лихорадочное состояние, а ОАК выявляет нейтрофильный лейкоцитоз. При хроническом пиелонефрите такие системные признаки обычно отсутствуют. Подозрение на пиелонефрит возникает также при рецидивирующей инфекции мочевых путей. Диагноз подтверждается присутствием в моче лейкоцитов, кровяных цилиндров, бактерий и эритроцитов при наличии бактериального роста в посеве мочи, полученной с помощью надлобковой пункции мочевого пузыря. УЗИ брюшной полости и экскреторная урография также выявляют нарушения, свидетельствующие о пиелонефрите (например, расширение почечной лоханки).
Гипокалиемия. Считается, что гипокалиемия понижает чувствительность концевого отдела нефрона к АВП, вероятно, вследствие подавления продукции цАМФ в клетках почечных канальцев. Гипокалиемия влияет также на гипертонический градиент медуллярного интерстиция, изменяя на
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
13
копление растворенных веществ, и, кроме того, нарушает высвобождение АВП из гипофиза. Гипокалиемия не всегда сопровождается полиурией и полидипсией; к ее наиболее частым проявлениям относятся нейромышечная дисфункция скелетной, сердечной и гладкой мускулатуры, в частности, общая слабость и шейная вентрифлексия. Гипокалиемия обычно является следствием других расстройств (таблица 1-4), многие из которых также вызывают полиурию и полидипсию.
Гипокортицизм (Болезнь Аддисона). Недостаточность функции коры надпочечников нарушает способность концентрировать мочу (см. гл. 8). У многих собак с гипокортицизмом удельный вес мочи не превышает 1,030 несмотря на нормальную функцию почек и выраженную гиповолемию. Недостаточность минералокортикоидов приводит к хронической потере натрия, вымыванию растворимых веществ из мозгового вещества надпочечников и утрате гипертонического градиента медуллярного интерстиция. У адреналэктомированных крыс уменьшается стимулирующее действие АВП на аденилатциклазную активность в мозговом веществе почек, главным образом, из-за нарушения сопряжения АВП-рецепторных комплексов с адени-латциклазой. Этот дефект устраняется введением дексаметазона. В ряде случаев гипокортицизм сочетается с гиперкальциемией, которая может играть роль в возникновении полиурии и полидипсии.
Полиурия и полидипсия обычно развиваются на ранних стадиях заболевания и быстро оттесняются на задний план значительно более выраженными и вызывающими серьезное беспокойство явлениями, такими как рвота, диарея, анорексия, общая слабость и депрессия. Полиурию при гипокортицизме трудно дифференцировать от первичной почечной недостаточности без тестирования функции гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью специальных проб, например пробы с АКТГ. Подозрение на гипокортицизм обычно возникает при соответствующих результатах определения электролитов в сыворотке, хотя почечная недостаточность также может сопровождаться гиперкалиемией и гипонатриемией.
Гипертиреоз. Полиурия и полидипсия - частые явления у собак и кошек с гипертиреозом. Механизм их возникновения при этом расстройстве точно не известен. Усиление кровотока в мозговом веществе почек может вызывать снижение его гипертоничности и уменьшать всасывание воды из дистальных отделов нефрона. Известную роль в возникновении полиурии и полидипсии при гипертиреозе может играть вторичная психогенная полидипсия, а у некоторых животных и сопутствующая почечная недостаточность. Предварительный диагноз гипертиреоза обычно ставится на основании клинических признаков, обнаружения увеличенной доли или долей щитовидной железы при пальпации (т.е. зоба), определения концентрации тироксина (Т4) в сыворотке крови.
ТАБЛИЦА 1-4. ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Трансклеточные перемещения (из внеклеточной во внутриклеточную жидкость)
Метаболический алкалоз
Диабетический кетоацидоз* *
Гипокалиемический периодический паралич (бирманские кошки)
Усиленная потеря жидкости
Потеря жидкости через желудочно-кишечный тракт* Хроническая почечная недостаточность, особенно у кошек* Пищевая гипокалиемическая нефропатия у кошек Дистальный (1 типа) ацидоз почечных канальцев Проксимальный (2 типа) ацидоз почечных канальцев после лечения бикарбонатом натрия
Постобструкционный диурез
Первичный гиперальдостеронизм
Вторичный гиперальдостеронизм*
Недостаточность функции печени
Врожденный порок сердца
Нефротический синдром
Гипертиреоз
Г ипомагнезиемия
Ятрогенные причины*
Введение бескалиевой жидкости (например, 0,9% NaCl) Парентеральное введение пищевых растворов
Введение инсулина и жидкостей, содержащих глюкозу Терапия бикарбонатом натрия
«Петлевые» диуретики (например, фуросемид) и тиазиды Недостаточное питание
Псевдогипокалиемия
Гиперлипидемия (метод сухих реагентов, пламенная фотометрия)
Гиперпротеинемия (метод сухих реагентов, пламенная фотометрия)
Гипергликемия (метод сухих реагентов)
Азотемия (метод сухих реагентов)
По: DiBartola SP, De Morais НА. Disorders of potasssium: Hypokalemia and hyperkalemia In: DiBartola SP, (ed.): Fluid Therapy in Small Animal Practice, 2-nd ed, Philadelphia, 2000, WB Saunders, p 93.
* Распространенная причина.
Акромегалия. Избыточная секреция гормона роста (ГР) у взрослых собак и кошек приводит к акромегалии (см. гл. 2). При акромегалии нарушается толерантность к углеводам и развивается явный сахарный диабет. Предполагается, что у большинства собак и кошек с акромегалией полиурия является результатом осмотического диуреза, индуцированного гликозурией. Может играть роль и почечная недостаточность, развивающаяся вследствие диабетической или индуцированной ГР гломерулонефропатии (Peterson et al, 1990).
Полицитемия. Полиурия и полидипсия могут сопутствовать полицитемии. У двух собак с вторичной полицитемией был повышен осмотический порог секреции АВП, что приводило к задержке ответа АВП на повышение осмоляльности плазмы крови (van Vbnderen et al, 1997a). По мнению авторов, аномальный ответ АВП вызван увеличением объема и вязкости крови, что приводит к
14 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ГОРМОНЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ПОЛИУРИЮ И ПОЛИДИПСИЮ У СОБАК И
КОШЕК
Противосудорожные средства* Фенобарбитал
Примидон Дилантин Глюкокортикоиды* Диуретики* Маннитол
Добавки синтетических тиреоидных гормонов Амфотерицин В Литий
Метоксифлюран
Бикарбонат натрия Добавки соли* Витамин Д (токсичность)
* Распространенная причина.
стимуляции секреции натрийуретического пептида предсердия (НПП) и активации барорецепторов в предсердии и каротидном синусе. НПП, в свою очередь, ингибирует секрецию АВП из гипофиза и снижает чувствительность собирательных трубочек к действию АВП (Dillingham, Anderson, 1986; Leeetal, 1987).
Первичная и психогенная полидипсия
Первичной полидипсией называют чрезмерное потребление воды, значительно превышающее необходимость компенсировать избыточную потерю жидкости. У людей первичная полидипсия является следствием нарушения функции питьевого центра и может быть связана с психическим расстройством (Reeves et al, 1998). Первичная дисфункция питьевого центра, приводящая к компульсивному потреблению воды, у собак и кошек не описана, хотя у собак с подозрением на первичную полидипсию отмечали аномальный ответ вазопрессина на инфузию гипертонического солевого раствора (van Vonderen et al, 1999). Компульсивное потребление воды, имеющее психогенную и поведенческую основу, наблюдалось у собак, но неизвестно у кошек. Психогенная полидипсия может быть вызвана сопутствующим заболеванием (например, недостаточностью функции печени или гипертиреозом) либо является усвоенным поведением после изменения условий содержания животного. Возникающая при этом полиурия представляет собой компенсаторное явление, служащее для предотвращения избыточной гидратации. Психогенную полидипсию диагностируют методом исключения других причин полиурии и полидипсии, а также подтверждением способности лишенных воды собак или кошек концентрировать мочу до удельного веса выше 1,030. Более подробно этот синдром рассматривается в последующих разделах.
Ятрогенные (лекарственные) причины полиурии и полидипсии
Некоторые лекарственные средства могут вызывать полиурию и полидипсию (табл. 1-5). В ветеринарии мелких животных такими средствами чаще всего оказываются глюкокортикоиды, диуретики, противосудорожные препараты (например, фенобарбитал), синтетический левотироксин и солевые добавки. Диагностика ятрогенных полиурии и полидипсии обычно не вызывает затруднений, и они исчезают после отмены вызвавшего их препарата. Если этого не происходит, следует провести обследование на наличие сопутствующего заболевания либо оценить вероятность вымывания растворимых веществ из мозговой ткани почек.
Вымывание растворенных соединений из мозгового вещества почек
Потеря растворенных соединений, в первую очередь натрия и мочевины, из мозгового вещества почек приводит к исчезновению его гипертоничности и нарушает способность нефронов концентрировать ультрафильтрат. Вымывание растворенных соединений из мозгового вещества почек обычно обусловлно одним из описанных выше расстройств. Оно может быть вызвано хроническим приемом диуретиков или нарушениями циркуляции, в частности, при синдромах повышенной вязкости крови (полицитемия, гиперпротеинемия), непроходимости лимфатических протоков почек (лимфосаркома, лимфангиэктазия) или системном васкулите (септицемия, системная красная волчанка). Возможно, клинически наиболее важным последствием вымывания растворенных соединений из мозгового вещества почек является его влияние на результаты модифицированной пробы с лишением жидкости. Гипертоничность мозгового вещества почек обычно восстанавливается после устранения причины полиурии и полидипсии.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИУРИИ И полидипсии
В зависимости от причины полиурии и полидипсии обследование собак и кошек может требовать больших затрат времени и средств (например, при частичном ЦНД) либо быть быстрым и недорогим (например, при сахарном диабете). Поэтому подозрение на полидипсию и полиурию должно быть достаточно обоснованным как данными анамнеза, так и результатами повторных определений удельного веса мочи и, при необходимости, количественной оценкой потребления воды собакой или кошкой на протяжении нескольких дней в домашних условиях. Среднесуточное потребление воды собаками обычно не превышает 60 мл/кг веса тела при максимальном нормальном значении 100 мл/кг. Такие же показатели установлены для кошек, хотя, как
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 15
ТАБЛИЦА 1-6. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА МОЧИ У СОБАК С НЕКОТОРЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, ВЫЗЫВАЮЩИМИ ПОЛИУРИЮ И ПОЛИДИПСИЮ
УДЕЛЬНЫЙ ВЕС МОЧИ
Расстройство	Число собак	Среднее	Диапазон	Протеинурия	Лейкоциты (>5 в поле зрения)
Несахарный диабет цент-	20	1,005	1,001-1,012	5%	0%
рального генеза Психогенная полидипсия	18	1,011	1,003-1,023	0%	0%
Г иперкортицизм	20	1,012	1,001-1,027	48%	0%
Почечная недостаточ-	20	1,011	1,008-1,016	90%	25%
ность Пиелонефрит	20	1,019	1,007-1,045	70%	75%
правило, они пьют гораздо меньше. Если владелец знает, сколько воды выпивает его питомец в среднем за сутки, и если количество воды стало превышать предельную норму, то углубленная диагностика причины данного расстройства вполне оправдана. При ранее нормальном среднесуточном потреблении воды патологические полиурия и полидипсия мало вероятны и следует предполагать влияние иных факторов (например, жаркой погоды) либо неправильное толкование понятия полиурии (т.е. наличие дизурии, а не полиурии). Диагностика обоснована и в том случае, когда владелец уверен, что потребление воды и интенсивность мочеиспускания изменились, даже если потребление воды остается в нормальных пределах.
Для выявления полиурии и полидипсии полезно определение удельного веса мочи, которое может дать ключ к постановке диагноза, особенно если проводятся повторные анализы (табл. 1-6). У здоровых собак удельный вес мочи варьирует в весьма широком диапазоне, иногда от 1,006 до 1,040 в течение суток (van Vbnderen et al, 1997b). У здоровых кошек такие сильные колебания удельного веса мочи не зарегистрированы.
Мы рекомендуем владельцам животных собирать несколько проб мочи в разное время суток на протяжении 2-3 дней и хранить их в холодильнике до обращения в ветеринарную клинику для определения удельного веса. Если удельный вес множественных проб мочи значительно меньше 1,030 (особенно если он меньше 1,020), то вероятность полиурии и полидипсии весьма высока и необходимо выяснить причины расстройства. Если же удельный вес разовой или множественных проб превышает 1,030, значит, у животного сохраняются нормальная способность концентрировать мочу и нормальное взаимодействие гипофизарного вазопрессина с клетками почечных канальцев. Тем не менее, полиурия и полидипсия у собак и кошек бывают даже при нормальной концентрации мочи. В этих случаях необходима дифференциальная диагностика для исключения заболеваний, вызывающих осмотический диурез (например, сахарного диабета), психогенной полидипсии и нарушений регуляции секреции АВП (van Vbnderen et al, 1999).
Существует множество возможных причин полидипсии и полиурии у собак и кошек (см. табл. 1-3).
Одна из наиболее редких - несахарный диабет. Поэтому при наличии в анамнезе животного тяжелых полиурии и полидипсии, специфической диагностике несахарного диабета должен предшествовать тщательный анализ иных возможных причин (рис. 1-7). Современная система дифференциальной диагностики позволяет избежать поспешных выводов или необоснованной постановки диагноза и неправильного лечения. Необходимо создать достоверную базу данных. Используя исходную информацию, можно дифференцировать многие частые клинические расстройства, сопровождающиеся полиурией и полидипсией, от более редких, таких как ЦНД, ННД или психогенная полидипсия.
Наш подход к диагностике полиурии и полидипсии у животных (см. рис. 1-7) состоит в первоначальном исключении наиболее часто встречающихся заболеваний. Мы рекомендует сначала проводить ОАК, анализ мочи с ее посевом после взятия пробы методом надлобковой пункции мочевого пузыря для выявления бактериальной инфекции и оценку биохимического профиля крови с определением ферментов печени, AM, кальция, фосфора, натрия, калия, холестерина, глюкозы, общего белка и альбумина. У старых кошек необходимо также определение концентрации тироксина (Т4) в сыворотке крови. В зависимости от анамнеза и результатов физикального исследования может быть показано УЗИ брюшной полости для определения размеров печени, почек, надпочечников или матки, а также исследование на обызвествление надпочечников при подозрении на гиперкортицизм. Внимательная оценка анамнеза, результатов физикального исследования и исходной базы данных обычно позволяет сразу поставить диагноз (например, сахарный диабет или пиометра) либо сосредоточить внимание клинициста на других возможных причинах полидипсии и полиурии (увеличение активности сывороточной щелочной фосфатазы или повышение концентрации холестерина при гиперкортицизме).
Бывает, что у собак и кошек с полиурией и полидипсией ни физикальное исследование, ни анализ первичной базы данных не выявляют видимых нарушений. В этих случаях у животных возможно наличие несахарного диабета, психогенного увеличения потребления воды, нетипичного гиперкор-тицизма, почечной недостаточности в отсутствие
16
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
1-й этап
2-й этап
Предварительная оценка
а)	Потребление воды >100 мг/кг веса тела
б)	Продукция мочи >50 мл/кг веса тела
в)	Удельный вес рандомизированных проб мочи <1,012
I
Анамнез и Физикальное исследование
а) Интактная самка: Иск. пиометры
б) Лимфаденопатия: Иск. гиперкальциемии
в) Потеря веса, полифагия, беспокойное состояние, тахикардия:
Иск. гиперкортицизма Иск. сахарного диабета
г) Симметричная алопеция, вздутый живот, calcinosis cutis, истончение кожи, мышечная слабость, гепатомегалия и т.д.: Иск. гиперкортицизма
д) Лекарственные средства:
Иск. глюкокортикоидов
Иск. диуретиков
Иск. примидона
Иск. добавок соли
е) Норма
3-й этап
а) Гликозурия
Глюкоза крови
Эугликемия
Иск. первичной почечной гликозурии Глюкозурия
Гипергликемия (>200 мг/100 мл) Иск. сахарного диабета
4-й этап
а) Если УВ <1,006; возможны ЦНД, ННД, ПП, синдром Кушинга
5-й этап
Анализ мочи
б) Пиурия, бактериурия Иск. пиелонефрита Иск гиперкортицизма Иск пиометры
в) Выраженная протеинурия г) Норма
Иск дисфункции почек
Иск пиометры
Определение удельного веса (УВ) мочи б) Если УВ >1,030; полиурия и полидипсия отсутствуют,
Создание базы данных
в) ЕслиУВ 1,007-1,030
а) Гемограмма
Иск. пиелонефрита
Иск. пиометры
б) Биохимический профиль
Иск. почечной недостаточности
Иск. гиперкортицизма
Иск. гиперкальциемии
Иск недостаточности функции печени
в) Электролиты
Иск. гипокортицизма
Иск. гипокалиемии
г) Рентгенография/УЗИ брюшной полости
Иск. пиометры
Иск. гиперкортицизма
Иск. недостаточности функции печени
Иск хронической почечной недостаточности
6-й этап
а)	подозрение на синдром Кушинга
1.	Проба с АКТГ
2.	Проба с дексаметазоном
t
б)	Вероятность другого диагноза
в) Норма
7-й этап
Модифицированная проба с лишением жидкости
Иск. гипофизарного несахарного диабета
Иск. нефрогенного несахарного диабета
Иск первичной полидипсии
Рис. 1-7. Схема диагностического обследования собак и кошек с тяжелыми полиурией и полидипсией. Иск - исключение (диагноза), ЦНД - несахарный диабет центрального генеза, ННД - нефрогенный несахарный диабет, ПП - первичная (психогенная) полидипсия
азотемии или слабого нарушения функции печени. До проведения проб на несахарный диабет и психогенную полидипсию необходимо исключить гиперкортицизм и почечную недостаточность. К числу рекомендуемых тестов относятся оценка функции гипофизарно-надпочечниковой системы и печени (в частности, определение уровня желчных кислот до и после еды), проба на белок мочи, креатининовый индекс, контрастная рентгенография и, по показаниям, биопсия почки.
Ключ к диагностике причин полиурии и полидипсии может дать определение удельного веса мочи и содержания в ней белка (таблица 1-6). Например, если удельный вес мочи при повторных определе
ниях постоянно находится в изостенурическом диапазоне (от 1,008 до 1,015), то в качестве первичного дифференциального диагноза можно предположить недостаточность функции почек, особенно при наличии протеинурии и показателях AM и сывороточного креатинина на верхнем пределе нормы или выше (соответственно > 25 мг/100 мл и > 0,8 мг/100 мл). Изостенурия довольно обычна для собак с гиперкортицизмом, психогенно повышенным потреблением жидкости, недостаточностью функции печени, пиелонефритом и частичным несахарным диабетом центрального генеза с сопутствующим ограничением воды. Однако удельный вес мочи при этих расстройствах непостоянен и может периоди-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 17
Рис. 1-8. Средний удельный вес мочи до и через 3 месяца после гипофизэктомии у четырех собак, получавших полиионные жидкости во время операции (сплошная линия), и у четырех собак, получавших во время операции полиионные жидкости и дексаметазон (пунктирная линия). Из: Lantz GC et al: Am J Vet Res 49:1134, 1988.
чески превышать изостенурический диапазон (при гиперкортицизме, психогенной полидипсии, недостаточности функции печени и пиелонфрите) либо быть ниже его (при гиперкортицизме, психогенном увеличении потребления воды, частичном несахарном диабете центрального генеза). В то же время, если удельный вес мочи постоянно ниже 1,006, это позволяет исключить почечную недостаточность и пиелонефрит и сосредоточиться на диагностике несахарного диабета, психогенной полидипсии или гиперкортицизма.
Диагноз несахарного диабета и психогенного увеличения потребления воды должен основываться на результатах модифицированной пробы с лишением жидкости, оценки осмоляльности плазмы крови и реакции на терапию синтетическим вазопрессином (см. раздел «Подтверждение диагноза несахарный диабет»). Лучше всего до проведения проб на несахарный диабет и психогенную полидипсию (особенно модифицированной пробы с лишением жидкости) исключить все реальные случаи вторично приобретенного ННД. Рекомендуемые лабораторные исследования не только обеспечивают установление ветеринарным врачом правильного диагноза, но и ориентируют его на поиск возможных сопутствующих клинических расстройств. Такой логический, системный подход может показаться чересчур громоздким, однако он позволяет избежать диагностических ошибок. Еще важнее то обстоятельство, что он избавляет от необходимости подвергать животное ненужным, дорогостоящим и потенциально опасным процедурам в случае неправильно поставленного предварительного диагноза.
ЭТИОЛОГИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ
Недостаточность вазопрессина -несахарный диабет центрального генеза
Определение. ЦНД - это полиурический синдром, обусловленный недосточностью АВП и, как следствие, снижением способности почек концентрировать мочу для сохранения воды в организме. Недостаточность АВП может быть абсолютной или частичной. Абсолютная недостаточность приводит к устойчивой гипостенурии и патологическому диурезу. У собак и кошек с абсолютной недостаточностью АВП удельный вес мочи обычно остается на гипостенурическом уровне (1,006 или ниже) даже в условиях тяжелой дегидратации. Частичная недостаточность АВП, именуемая частичным ЦНД, тоже вызывает устойчивую гипостенурию и усиленный диурез у собак и кошек, имеющих неограниченный доступ к воде. Однако ограничение потребления воды у животных с ЦНД способствует повышению удельного веса их мочи до изостену-рических величин (от 1,008 до 1,015), хотя обычно не обеспечивает ее более значительную концентрацию (до 1,015-1,020) даже в случаях тяжелого обезвоживания. У всех собак и кошек с частичным ЦНД максимальная способность концентрировать мочу в условиях дегидратации обратно пропорциональна степени снижения секреции АВП. Иными словами, чем тяжелее недостаточность АВП, тем ниже концентрация и удельный вес мочи во время дегидратации.
Патофизиология. ЦНД является следствием поражения центров биосинтеза вазопрессина, т. е. супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, и/или утраты основных путей (аксонов), по которым АВП транспортируется в места его хранения и высвобождения в задней доле гипофиза (см. рис. 1-2). Персистирующий ЦНД развивается в тех случаях, когда поражены верхние сегменты нейрогипофизарного тракта и происходит двустороннее разрушение нейронов супраоптических и паравентрикулярных ядер. Показано, что перерезка гипоталамо-гипофизарного тракта ниже срединно
18 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
го возвышения гипоталамуса или удаление задней доли гипофиза вызывает лишь преходящие (хотя и тяжелые) ЦНД и полиурию, поскольку из волокон, оканчивающихся в срединном возвышении и ножке гипофиза, продолжает высвобождаться достаточное количество гормона, предотвращающего развитие стабильного несахарного диабета (рис. 1-8; Ramsay, 1983).
Хирургическое повреждение гипоталамуса у кошек вызывало трехфазный ответ, приводящий к развитию несахарного диабета. Сразу после повреждения возникали полиурия и полидипсия, которые обычно сохранялись на протяжении 4-5 дней. Затем наступал 6-дневный период интенсивного антидиуреза, сменявшийся, в свою очередь, стабильным несахарным диабетом. Как полагают, первая фаза была обусловлена острой травмой, которая нарушала способность высвобождать накопленный АВП. Антидиуретическая фаза была связана с дегенерацией ткани, содержащей гормон, и высвобождением в кровяное русло избыточного количества АВП. Это подтверждается отсутствием обычной диуретической реакции на нагрузку водой во второй фазе. Когда у животных одновременно с повреждением гипоталамуса удаляли заднюю долю гипофиза, антидиуретическая фаза отсутствовала. При слабом повреждении гипоталамуса стабильный ЦНД после второй фазы не развивался.
Этиология. ЦНД может возникнуть при любой форме поражения нейрогипофизарной системы. Известные причины ЦНД у собак и кошек перечислены в табл. 1-7. Наиболее часто встречается идиопатический ЦНД, возникающий в любом возрасте независимо от породы и пола животных. Посмер-
ТАБЛИЦА 1-7. ИЗВЕСТНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА ЦЕНТРАЛЬНОГО
ГЕНЕЗА У ЛЮДЕЙ, СОБАК И КОШЕК
Люди	Собаки и кошки
Приобретенные	Приобретенные
Идиопатические	Идиопатические
Травматические	Травматические
Неоплазия	Неоплазия
Краниофарингиома	Краниофарингиома
Герминома	Хромофобная аденома и аденокарцинома
Менингиома	Метастазы
Лимфома	Порок развития гипофиза
Аденома	Кисты
Метастазы Гранулемы Инфекции Вирусные Бактериальные Сосудистые расстройства Синдром Шихена Аневризмы Аутоиммунные расстройства	Воспаление
Семейные (аутосомнодоминантные)	Семейные?
твое вскрытие собак и кошек с идиопатическим ЦНД не позволяет установить причину недостаточности АВП.
В качестве возможной причины идиопатического ЦНД у человека рассматривалось аутоиммунное поражение гипоталамуса (Salvi et al, 1988). У некоторых людей с этим заболеванием были найдены в крови антитела к АВП, которые связывались с клеточными мембранами в препаратах гипоталамуса (Scherabum, 1987). Антитела к клеткам, содержащим АВП, обнаруживались еще до возникновения ЦНД, причем их титр снижался до отрицательных значений по мере увеличения продолжительности заболевания (Bhan, O’Brien, 1982; Scherbaum et al, 1986). У этих больных была также выявлена достоверная связь ЦНД с другими эндокринопатиями (в частности, с аутоиммунным тиреоидитом и болезнью Аддисона). Следовательно, по крайней мере, в отдельных случаях, полиэндокринные аутоиммунные процессы могут затрагивать и гипоталамус (см. гл. 3). У собак и кошек подобная связь между ЦНД и другими эндокринопатиями не установлена, и роль иммунных механизмов в возникновении ЦНД не исследована.
Наиболее частыми причинами ЦНД у собак и кошек являются травма головы (случайная или нейрохирургическая), неоплазия и пороки развития гипоталамуса или гипофиза (например, образование кистозных структур). Травма головы приводит к временному или персистирующему ЦНД в зависимости от жизнеспособности клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер. Травматический разрыв ножки гипофиза нередко вызывает преходящий ЦНД, чаще всего продолжительностью от 1 до 3 недель (см. рис. 1-8; Lantz et al, 1988; Authement et al, 1989). Длительность несахарного диабета зависит от расстояния от места перерезки ножки гипофиза до гипоталамуса. Перерезка на проксимальных уровнях, близко к срединному возвышению гипоталамуса, увеличивает время восстановления гипоталамических аксонов и секреции АДГ. Подозрение на травматическую этиологию ЦНД возникает, когда тяжелые полиурия и полидипсия развиваются в течение 48 часов после травмы головы, либо когда гипонатриемия, гипостенурия и гипертоническая дегидратация у травмированной собаки или кошки развиваются после внутривенного вливания жидкости, а не после неограниченного доступа к воде.
К числу первичных внутричерепных опухолей, сопровождающихся развитием несахарного диабета у собак и кошек, относятся краниофарингиома, хромофобная аденома гипофиза и гипофизарная хромофобная аденокарцинома (рис. 1-9; Neer, Reavis, 1983; Goossens et al, 1995; Harb et al, 1996). Метастазы опухолей в гипоталамусе и гипофизе также могут приводить к возникновению ЦНД. У человека такие метастазы обычно исходят из опухолей легкого или молочной железы (Reeves et al, 1998). Участие метастазирующих карциномы, лимфомы
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 19
Рис. 1-9. МР1-томограмма гипофизарной области 12-летнсго самца боксера с песахарным диабетом центрального генеза, гипотиреозом и неврологической симптоматикой (в поперечной (А) и сагиттальной (Б) плоскостях) Видно скопление ткани в области гипофиза, гипоталамуса и ростральной части дна свода черепа (показано стрелками)
и злокачественной меланомы молочной железы, а также карциномы поджелудочной железы в возникновении ЦНД подтверждено обнаружением метастазов в гипофизе и гипоталамусе собак с этими заболеваниями (Capen, Martin. 1983; Davenport et al, 1986). Данных о роли метастатической неоплазии в качестве причины ЦНД у кошек не имеется.
У людей известна редкая наследственная форма ЦНД. которая передается как аутосомный доминантный признак и с равной частотой встречается у мужчин и женщин; она передается от отца к сыну и проявляется с разной степенью выраженности у отдельных лиц (Baylis, Robertson, 1981). Считается, что это заболевание является следствием дегенеративного поражения нейросекреторных клеток (Kaplowitz et al. 1982). Несмотря на известные случаи ЦНД у котят и щенков, наследственная форма заболевания у них до сих пор не была документирована. В одном из сообщений было высказано предположение о наследственном ЦНД у двух щенков афганской борзой из одного помета, у которых несахарный диабет был диагностирован в возрасте до 4 месяцев. Мать этих собак «всю жизнь» страдала полиурией и полидипсией (Post et al. 1989). При вскрытии погибших щенков в нейрогипофизе и ги-поталамо-гипофизарном тракте на уровне серого бугра были обнаружены вакуолизированные зоны, свидетельствовавшие о гипомиелинизации или демиелинизации. Мы также диагностировали ЦНД в помете из пяти 8-недельных щенков немецкого короткошерстного пойнтера и у трех из пяти 7-недельных шнауцеров, что может говорить о семейной природе заболевания у этих собак.
Первичный (семейный) нефрогенный несахарный диабет
Определение. ННД - полиурическое расстройство, обусловленное пониженной чувствительностью нефронов к действию АВП. Концентрация АВП в плазме крови у животных при этом может быть нормальной или повышенной. Различают первичный (семейный) и вторичный (приобретенный) ННД. Вторичный, или приобретенный, ННД обычен у собак и кошек. Первичный, или семейный, ННД у этих животных - редкое врожденное заболевание, при котором полидипсия и полиурия обычно развиваются к 8-12-недельному возрасту.
Этиология. У человека известны два типа врожденного или семейного ННД. Сцепленный с X-хромосомой ННД является результатом мутаций в гене AVPR2, кодирующем антидиуретический (V,) рецептор АВП. Это редкое рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание, встречается преимущественно у мужчин (Fujiwara et al. 1995; van Lieburg et al. 1995). Аутосомно-рецессивный ННД является не сцепленной с Х-хромосомой формой ННД, которая возникает вследствие мутаций гена AQP2, кодирующего зависимые от АВ11 водные каналы; эти мутации приводят к нарушениям на пострецепторном (пост-цАМФ) уровне (van Lieburg et al, 1994; Deen et al, 1994). Сцепленный с Х-хромо-сомой ННД встречается чаще, чем аугосомно-ре-цессивная форма. Клинические проявления обоих заболеваний развиваются вскоре после рождения.
В ветеринарной литературе имеется лишь несколько сообщений о врожденном (первичном) ННД у собак (Breitschwerdt et al, 1981; Grunbaum et al, 1990; Grunbaum, Moritz, 1991). У кошек первичный ННД еще не диагностирован. Причина первичного ННД у животных не известна. Электронно-микроскопическое исследование мозгового вещества почек у карликового пуделя с первичным ННД выявило вакуолизацию клеток в петле Генле, кровеносных сосудах и интерстициальной ткани, однако значение этих изменений установить нс удалось. При вскрытии немецкой овчарки с первичным ННД никаких изменений в почках обнаружено не было.
Первичный ННД был выявлен у трех из четырех щенков-самцов эскимосской лайки, которая была носительницей гена ННД (Grunbaum et al, 1990). Во внутренних отделах мозгового вещества почек у щенков с ННД количество рецепторов V. было в норме, однако сродство рецепторов к АВП было в 10 раз меньше, чем у здоровых собак (Luzius et al 1992). Отмечалось также зависимое от дозы снижение стимулирующего действия АВП на активность аденилатциклазы. В то же время активация этого фермента химическими агентами, действующими независимо от АВП, была сопоставима с таковой у здоровых животных. Следовательно, у эскимосских лаек с семейным ННД сохраняется нормальная активность аденилатциклазы. Кроме того, у
20 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-8. ГИПОТОНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ У ЧЕЛОВЕКА
Избыточное потребление воды
Пониженное выделение воды
Сниженное поступление растворенных веществ в разбавляющие сегменты нефрона
Голодание
Пивная дипсомания
Избыток АВП
Синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона
Секреция АВП, индуцированная лекарственными средствами
Избыток АВП при сниженном поступлении растворенных соединений в дистальные отделы нефрона
Врожденный порок сердца
Цирроз печени
Нефротический синдром
Недостаточность кортизола
Гипотиреоз
Применение диуретиков
Почечная недостаточность
этих щенят сохранялся ответ на антидиуретическое действие высоких доз ДДАВП, что свидетельствовало о наличии у них рецепторов V2 с пониженной способностью к связыванию АВП.
Первичная или психогенная полидипсия
Первичная полидипсия (компульсивное потребление воды) - это синдром, который характеризуется потреблением воды в количествах, превышающих нормальную экскреторную способность почек. Первичная полидипсия у человека - одно из нескольких расстройств, объединяемых под названием гипотонические синдромы (табл. 1-8). Оно включает нарушение водного гомеостаза, при котором скорость экскреции свободной воды недостаточна для поддержания нормальной концентрации натрия в крови или нормальной осмоляльности жидкости в организме (Reeves et al, 1998). Гипонатриемия является наиболее показательным признаком гипотонических синдромов, хотя у людей с первичной полидипсией она обычно выражена довольно слабо; в большинстве случаев концентрация натрия в сыворотке крови составляет около 135 мЭкв/л.
Первичная полидипсия чаще всего встречается у пациентов с психическими расстройствами (Cronin, 1987; Victor et al, 1989) и иногда у лиц с повреждениями, затрагивающими питьевой центр. Причина полидипсии у больных с психическими расстройствами неизвестна, у многих из них, помимо полидипсии, имеются нарушения экскреции воды, связанные с избыточной секрецией АВП (Goldman et al, 1988).
У собак и кошек первичная полидипсия, вызванная поражением гипоталамуса, затрагивающим питьевой центр, не встречается. Компульсивное потребление воды, обусловленное психическим
расстройством, у собак бывает редко, а у кошек отсутствует. Обычно первичная полидипсия развивается у гиперактивных собак, содержащихся в условиях ограниченной подвижности. Некоторые из этих животных перенесли резкую смену условий содержания, что оказало на них мощное стрессор-ное воздействие. У отдельных собак компульсивное потребление воды является усвоенным поведением, направленным на привлечение внимания хозяина. В условиях ограничения питья собаки с психогенно-обусловленной полидипсией могут концентрировать мочу до удельного веса более 1,030, но на это уходит несколько часов, так как одновременно происходит вымывание растворенных веществ из мозгового вещества почек. Удельный вес мочи значительно варьирует во времени, поэтому при многократном анализе могут быть выявлены и концентрированные пробы. Наличие таких проб свидетельствует о продукции АВП в гипоталамусе и его секреции гипофизом, а также о чувствительности почечных канальцев к АВП.
Недавно у четырех собак с подозрением на первичную полидипсию была описана аномальная секреция АВП в ответ на стимуляцию гипертоническим солевым раствором (van Vbnderen et al, 1999). У всех этих животных имелись полиурия и полидипсия на фоне нормальных результатов рутинного лабораторного обследования, за исключением того, что были выявлены гипостенурия и концентрация мочи в пробе с лишением воды. При серийных измерениях осмоляльность мочи у двух собак спонтанно достигала высоких значений (т.е. превышала 1000 мОсм/кг). В модифицированной пробе с лишением воды концентрация АВП в крови всех собак оставалась на относительно низком уровне. У всех животных был нарушен ответ АВП на инфузию гипертонического солевого раствора, причем порог был повышен у трех особей, чувствительность была увеличена у двух собак, и у одной собаки наблюдался чрезмерно высокий ответ. Эти данные свидетельствуют о первичном нарушении регуляции секреции АВП, хотя ее снижение в условиях повышенного осмотического давления могло быть следствием хронического перенасыщения организма водой (Moses, Clayton, 1993). Пониженная секреция АВП в тестах с лишением жидкости и гипертонической стимуляцией была описана у людей с первичной полидипсией (Zerbe, Robertson, 1981); в последующем у них был диагностирован частичный несахарный диабет. Не вполне ясно, имелся ли у собак, описанных в приведенной выше работе (van Vbnderen et al, 1999), вариант или начальная стадия частичного несахарного диабета. Наличие у них первичной полидипсии было установлено на основании способности концентрировать мочу до удельного веса более 1,030, однако выявленные патологические изменения предполагают скорее расстройство секреции АВП, нежели нарушение функции питьевого центра как такового.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 21
Рис. 1-10. Распределение 41 собаки с диагнозом несахарный диабет центрального генеза по полу и возрасту.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИИ
Проявления
Несахарный диабет центрального генеза. Предрасположенность к ЦНД не связана ни с породой, ни с возрастом, ни с полом животного (рис. 1-10). В нашей клинике ЦНД был диагностирован у 41 собаки 23 различных пород. Чаще других болели боксеры (5 собак), немецкие овчарки (4 собаки) и лабрадоры-ретриверы (3 собаки). Возраст на момент постановки диагноза у всех этих собак колебался от 7 недель до 14 лет и в среднем составлял 5 лет. Большинство собак с ЦНД были моложе двух или старше шести лет.
В литературе описаны 7 случаев ЦНД у кошек (Bumie, Dunn, 1982; Winterbotham, Mason, 1983; Kraus, 1987; Brown et al, 1993; Pittari, 1996). Еще у 4 кошек ЦНД был диагностирован в нашей клинике.
-1 мес мес мес мес года
Длительность клинических проявлений
Рис. 1-11. Продолжительность полиурии и полидипсии у 20 собак с несахарным диабетом центрального генеза до обращения их владельцев в ветеринарную клинику.
Среди этих 11 животных имелись коротко- и длинношерстные кошки (8 особей), две персидские и одна абиссинская кошка. Шестеро были интактными или овариэктомированными самками, остальные - интактными или кастрированными самцами. Возраст на момент установления диагноза колебался от 8 недель до 6 лет (в среднем 1,5 года).
Первичный нефрогенный несахарный диабет. Первичный ННД редко встречается у собак и кошек. К настоящему времени он описан у 13-не-дельного кобеля немецкой овчарки, у 18-месячного кобеля карликового пуделя, у 18-месячного бостон-терьера и в одной семье лаек (хаски) (Breitschwerdt et al, 1981; Grunbaum et al, 1990). Кроме того, мы диагностировали ННД у 5-месячной норвежской лайки и у годовалого бостон-терьера. Обе последние собаки страдали полиурией и полидипсией со времени их приобретения хозяевами в возрасте 6-8 недель. У кошек первичный ННД не описан.
Психогенная полидипсия. Психогенная полидипсия встречается у собак самых разных пород независимо от пола и возраста. Среди 18 собак, у которых в нашей клинике обнаружили психогенную полидипсию, были представители 15 пород. Одиннадцать из них были интактные или овариэк-томированные суки в возрасте от 6 месяцев до 11 лет (средний и срединный возраст соответственно 4,5 и 4 года). Психогенная полидипсия у кошек не описана.
Клинические признаки
Наиболее характерными клиническими признаками несахарного диабета и психогенной полидипсии
22 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
являются полиурия и полидипсия. Как показывает пример двух поступивших к нам собак с ЦНД, которые пили воду даже во время мочеиспускания, клиническое течение полиурии и полидипсии может быть достаточно тяжелым. Обычно к моменту обращения за ветеринарной помощью собаки находятся в таком состоянии уже в течение 1-6 месяцев (рис. 1-11). Многие владельцы собак и кошек жалуются на недержание мочи у животных, проявляющееся в виде частого мочеиспускания и неспособности дождаться выгула, а отчасти неспособности, особенно во время сна, удерживать мочу из-за ее слишком большого объема. Хозяева кошек с несахарным диабетом нередко сетуют также на необходимость частой смены подстилки (ежедневно или два раза в день). Неутолимая жажда иногда приводит к тому, что животные пьют любую жидкость, в том числе снег, лед и мочу. Бывают случаи, когда жажда пересиливает нормальный аппетит, т.е. животные охотнее пьют, чем едят, и потому теряют в весе.
Характер других клинических проявлений определяется первичной причиной расстройства. В анамнезе больных собак и кошек с врожденной, идиопатической или травматической формами несахарного диабета, как правило, отсутствуют рвота, диарея и кашель. Такие животные обычно возбуждены, игривы и хорошо переносят нормальную физическую нагрузку. В то же время у собак с приобретенным ЦНД, обусловленным прогрессирующей гипофизарной или гипоталамической опухолью, могут развиться дополнительные нервные расстройства, включая ступор, нарушение ориентации, анорексию, атаксию, судороги и дрожь (Harb et al, 1996). Неврологические симптомы иногда присутствуют уже ко времени установления диагноза ЦНД, но чаще развиваются спустя несколько недель или месяцев. В одном из исследований они проявились у шести из 20 собак с ЦНД в период от 2 недель до 5 месяцев (в среднем 1 месяц) после постановки диагноза (Harb et al, 1996). У всех шести животных компьютерная томография или аутопсия выявили опухоль в области гипоталамуса и гипофиза. Неврологические признаки могут быть следствием гипертонической дегидратации или тяжелой гипернатриемии.
Физикальное исследование
Как и в случае анамнестического анализа, характер нарушений, выявляемых при физикальном исследовании собак и кошек, определяется исходной причиной заболевания. У большинства животных физикальное обследование не приводит к обнаружению серьезных аномалий, если не считать худобы отдельных особей. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем обычно отсутствуют. Животные с идиопатическим или врожденным несахарным диабетом подвижны и активны. При
свободном доступе к воде у них, как правило, сохраняются нормальные гидратация, окраска слизистых оболочек и время исчезновения белого пятна после надавливания на кожу. Неврологические расстройства различаются по своему характеру в зависимости от природы ЦНД - травматической или неопластической деструкции гипоталамуса и/ или гипофиза. У большинства этих животных обследование не выявляет явных неврологических симптомов. У некоторых имеются слабые или тяжелые неврологические проявления в форме ступора, слабости, атаксии, вертячки и проприоцептивных расстройств.
Клиническая патология
Общий клинический анализ крови. Клинический анализ крови у собак и кошек с ЦНД или ННД обычно не выявляет серьезных нарушений. Общее количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула у этих животных остаются нормальными, поскольку они мало чувствительны к инфекции. Количество эритроцитов тоже не изменено или несколько увеличено. Полицитемия обнаруживается редко и является результатом слабой, клинически не проявляющейся дегидратации. Несахарный диабет - это первичное полиурическое расстройство с компенсаторной полидипсией. Больные собаки и кошки испытывают хронический, хотя и слабо выраженный недостаток жидкости, компенсируемый усиленным потреблением воды для утоления жажды. Хозяева, уставшие от последствий полиурии и полидипсии у своих питомцев, ограничивают им доступ к воде, что еще больше усиливает дегидратацию. Потеря жидкости приводит к гемоконцентрации со слабым увеличением гематокрита, количества эритроцитов и концентрации общего белка в сыворотке крови. У собак с психогенной полидипсией результаты ОАК редко отклоняются от нормы.
Анализ мочи. Рандомизированный анализ мочи собак и кошек с ЦНД, ННД или психогенной полидипсией обычно дает показатели удельного веса менее 1,006, чаще всего 1,001 и 1,002 (рис. 1-12). Соответствующие величины осмоляльности мочи обычно не превышают 300 мОсм/кг. Удельный вес мочи в изостенурическом диапазоне (от 1,008 до 1,015) не исключает несахарный диабет (рис. 1-12) или психогенную полидипсию (см. таблицу 1-6), особенно если пробы мочи были получены после намеренного или неумышленного лишения животного воды (например, во время длительной поездки на автомашине или ожидания в ветеринарной клинике). Находясь в условиях дегидратации, собаки и кошки с частичным несахарным диабетом способны концентрировать мочу до изостенурического уровня. Остальные показатели мочи у этих животных обычно остаются в пределах нормы.
Животные с сильно разбавленной мочой редко встречаются в ветеринарной практике. Обычно такая моча бывает у животных с пост-обструкцион-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 23
ным диурезом, гиперкортицизмом, ЦНД, ННД или психогенной полидипсией, а также после внутривенного вливания избыточного количества жидкости или лечения диуретиками. Полиурия и полидипсия могут быть следствием самых разнообразных заболеваний, однако наш опыт показывает, что большинство из них не вызывает тяжелую полиурию с настолько выраженным снижением удельного веса мочи (< 1.006). Мы наблюдали животных с полиурией, обусловленной гиперкальциемией, гипокалиемией, пиометрой, пиелонефритом и другими заболеваниями, однако степень разбавления мочи была не слишком велика, и ее удельный вес оставался в пределах 1,008-1,020. Тем не менее, даже небольшое нарушение способности концентрировать мочу, приводившее к снижению ее удельного веса до 1,008-1,015, зачастую меняло поведение животного столь значительно, что хозяин не мог этого не заметить.
Биохимический анализ крови. У большинства собак и кошек с несахарным диабетом и психогенной полидипсией сохраняется нормальный биохимический профиль сыворотки. Тяжелый и хронический диурез при ЦНД, ННД и психогенной полидипсии сопровождается значительными потерями мочевины через почки и может в последующем приводить к уменьшению содержания AM до 5-10 мг/100 мл. У 40% из 20 собак с ЦНД, поступивших на первичное обследование в нашу клинику, содержание AM было ниже 10 мг/100 мл. Ограничение потребления воды может вызвать тяжелое обезвоживание и пре-ренальную азотемию с гипостенурией. Азотемия (AM >30 мг/100 мл) и гипернатриемия (> 158 мЭкв/ л) были обнаружены у 15% наших собак с ЦНД при первом поступлении в клинику. Эти клинико-пато-логические расстройства устранялись обеспечением собакам доступа к воде и терапией десмопрессином. Дополнительные нарушения, выявлявшиеся при биохимическом анализе сывороток кошек и собак с несахарным диабетом, включали слабое повышение
активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, а также концентраций креатинина, холестерина и общего белка.
Электролиты в сыворотке крови. У собак и кошек с несахарным диабетом и психогенной полидипсией обычно сохраняется нормальная концентрация электролитов в сыворотке крови. Слабые гипонатриемия (140-144 мЭкв/л) и гипокалиемия (3,8-4,0 мЭкв/л) были зарегистрированы у 20% обследованных нами собак с ЦНД и психогенной полидипсией. Гораздо большее значение имеет обнаружение тяжелых гипернатриемии (концентрация натрия в сыворотке от 159 до 165 мЭкв/л) и гиперкалиемии (5,4—5,9 мЭкв/л) у 15% собак с ЦНД из той же группы (оба эти состояния были, вероятно, обусловлены ограничением потребления воды и дегидратацией). Изредка у собак и кошек с несахарным диабетом, которые не могут пить (например, в результате травмы) или которым ограничивают потребление воды, развиваются гипертоническая дегидратация, тяжелая гипернатриемия и неврологическая симптоматика (Reidarson et al, 1990). Более подробные данные по этому вопросу приведены в разделе «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: Гипертоническая дегидратация и гипернатриемия» (стр. 33).
У большинства собак и кошек с интактной системой ренин-ангиотензин-альдостерон сохраняется нормальный гомеостаз электролитов, несмотря на значительную продукцию мочи, обусловленную ЦНД, ННД и психогенной полидипсией. Водный и электролитный баланс поддерживается центрами жажды и голода в гипоталамусе. Лишение доступа к воде уже через нескольких часов может вызвать тяжелое обезвоживание. Поскольку выведение свободной воды с мочой продолжается несмотря на снижение ее потребления, развивается сосудистая и системная гиперосмоляльность. Этому в значительной степени способствует увеличение концентрации натрия в крови. Тяжелая гипернатриемия сопровож
Рис. 1-12. Удельный вес мочи у 30 собак с несахарным диабетом центрального генеза при поступлении в ветеринарную клинику.
24 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
дается выраженными обменными расстройствами и с трудом поддается коррекции терапевтическими средствами. Проведение пробы с лишением жидкости для подтверждения диагноза несахарного диабета чревато осложнениями и требует тщательного наблюдения за состоянием животного во избежание опасного исхода (см. раздел «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия»),
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА НЕСАХАРНЫИ ДИАБЕТ
Для подтверждения наличия ЦНД, первичного ННД и первичной (психогенной) полидипсии используются разнообразные диагностические подходы. Наилучшим инструментом диагностики считается модифицированная проба с лишением жидкости (см. ниже), которая позволяет дифференцировать все три причины полиурии и полидипсии. Однако это дорогостоящий метод, требующий больших затрат труда и времени, особенно при одновременном измерении осмоляльности плазмы и мочи и концентрации АВП в крови. Результаты пробы, в частности при синдромах частичной недостаточности, неоднозначны. При всем том модифицированная проба с лишением жидкости служит прекрасным методом для оценки секреции АВП и реакции почечных канальцев на АВП, а также для диагностики психогенной полидипсии, так как позволяет определить способность животного концентрировать мочу до удельного веса более 1,030 в условиях лишения воды.
Более простой подход, особенно полезный в условиях большой загруженности работой, состоит в анализе осмоляльности рандомизированных (эпизодических) проб плазмы крови с целью диагностики психогенной полидипсии с последующей оценкой реакции животных на контрольное введение десмопрессина (ДДАВП) (см. стр. 39). При использовании этого метода необходимо сначала исключить все другие причины полиурии и полидипсии, кроме ЦНД, первичного ННД и психогенной полидипсии. Хотя рандомизированное измерение осмоляльности плазмы с последующим введением ДДАВП занимает не столь много времени, как модифицированная проба с лишением воды, затраты на проведение обоих тестов сопоставимы, отчасти из-за высокой стоимости ДДАВП. Кроме того, если более простая методика дает недостаточно четкие результаты, необходимо дополнительно проводить модифицированную пробу с лишением воды.
МОДИФИЦИРОВАННАЯ ПРОБА С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ
Принцип метода
Модифицированная проба с лишением жидкости предназначена для определения секреции эндогенного АВП в условиях дегидратации и ответа почек
на АВП. Правильно поставленная проба позволяет провести дифференциальную диагностику ЦНД, ННД и психогенной полидипсии. Иногда она помогает отличить эти три состояния от гиперкортицизма. Модифицированная проба с лишением жидкости не используется для диагностики других расстройств и не предназначена для оценки функции почек. В случаях, когда ветеринарному врачу удается исключить иные расстройства, кроме ЦНД, ННД и психогенной полидипсии, у собак и кошек с полиурией и полидипсией, данный тест помогает поставить окончательный диагноз. Для правильной интерпретации результатов следует предварительно исключить вторичный ННД, а также все другие причины полиурии и полидипсии. При изложении материала в следующих разделах подразумевается полная завершенность анализа анамнестических данных, результатов физикального обследования и предварительного скрининга в условиях стационара. Изложение сосредоточено на различиях между ЦНД, ННД и психогенной полидипсией. Дополнительно обсуждается гиперкортицизм у собак, поскольку тяжелые полиурия и полидипсия с разбавлением мочи нередки и при этой довольно распространенной эндокринопатии. Нужно отметить, что данные анамнеза, физикальное исследование и предварительное тестирование рутинными методами в условиях стационара обычно обеспечивают дифференциальную диагностику ЦНД, ННД и психогенной полидипсии.
Противопоказания к проведению пробы
Модифицированная проба с лишением воды предназначена для оценки реакции почечных канальцев на АВП и не используется при изучении функции других органов. Особенно противопоказано ее применение при подозреваемом или подтвержденном заболевании почек, при уремии вследствие пре-ренальных или первичных нарушений почечной функции и у животных с подозреваемой или явной дегидратацией.
Терминология, используемая в исследованиях водного баланса
Осмоляльность. Осмоляльность является ключевым показателем во всех случаях исследования полидипсии, полиурии, водного баланса и ограничения потребления воды. Осмоляльную концентрацию вещества в растворе определяют по степени снижения точки замерзания раствора: концентрация идеального растворенного соединения 1 моль/л понижает температуру замерзания на 1,86° С. Число миллиосмолей на литр раствора эквивалентно снижению точки замерзания, деленному на 0,00186. Такой показатель, как осмолярность выражают в осмолях на литр раствора, например плазмы крови. В отличие от этого осмоляльность - это число осмолей на килограмм растворителя. Следовательно,
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 25
осмолярность зависит от объема растворенных веществ в растворе и его температуры, тогда как осмоляльность от этого не зависит. Осмотически активные соединения в организме растворены в воде, плотность которой равна 1. Поэтому осмоляльные концентрации можно выражать в осмолях на килограмм воды. В данной работе рассматриваются осмоляльные (а не осмолярные) концентрации и осмоляльность дается в миллиосмолях на килограмм (мОсм/кг).
В норме осмоляльность плазмы крови находится в пределах 280-310 мОсм/кг.
Следует обратить внимание на относительный вклад отдельных компонентов плазмы в ее общую осмоляльную концентрацию. При среднем значении последней 290 мОсм/кг на долю натрия и сопутствующих анионов, в первую очередь хлорида и бикарбоната, приходится 270 мОсм/кг. Вклад других катионов и анионов значительно меньше. При нормальной концентрации глюкозы ее вклад в общую осмоляльность составляет примерно 5 мОсм/кг, потому что глюкоза не диссоциирует и имеет относительно большую молекулярную массу (180). Молекулярные массы белков плазмы еще больше. Поэтому их вклад в осмоляльность плазмы весьма невелик несмотря на высокое содержание. Осмоляльная концентрация белковых производных (отличных от электролитов) составляет лишь 0,33 таковой AM или примерно 6 мОсм/кг. Поскольку плазма не является идеальным раствором, ее осмоляльную концентрацию вычисляют по следующей формуле:
Осмоляльность _ 2(Na++ К+) 0,05 (глюкоза) 0,33 (AM) (мОсм/кг) — (мЭкв/л) + (мг/100 мл) (мг/100 мл)
Эту и подобные ей формулы можно использовать для характеристики нарушений обмена жидкости и электролитов, а также для оценки вклада индивидуальных компонентов нормальной плазмы в ее осмоляльность.
Осмотическое давление. Осмотическое давление зависит не от типа частиц, а от их количества в растворе. Объясняется это тем, что в растворе активность частиц растворенного вещества уменьшается. Активность вещества - это эффективная концентрация вещества, оцениваемая по его поведению в растворе. После растворения вещества активность его молекул падает. Гомогенный раствор какого-либо одного вещества обладает осмотическим давлением, однако оно проявляется только тогда, когда раствор отделен от более разбавленного раствора мембраной, проницаемой для растворителя, но не для растворенного вещества. В этих условиях молекулы вещества диффундируют из области, где их активность выше, а осмотическое давление ниже (разбавленный раствор), в область пониженной активности и более высокого осмотического давления (т.е. в более концентрированный раствор). Иными словами, если 10% раствор глюко
зы контактирует с водой через мембрану, проницаемую для воды, но не для глюкозы, объем раствора глюкозы возрастает, а концентрация глюкозы в нем уменьшается по мере того, как в него через мембрану поступают все новые молекулы воды.
Напряжение (тоничность) раствора. Все жидкости тела находятся в состоянии осмотического равновесия или близко к нему, за исключением тех случаев, когда равновесие не успело установиться после резкого изменения состава той или иной жидкости. Термин «напряжение раствора» используется для характеристики эффективного осмотического давления раствора относительно плазмы. Растворы, имеющие такое же осмотическое давление, как плазма крови, называются изотоническими. Растворы, имеющие более высокое или низкое осмотическое давление, чем плазма, называются соответственно гипертоническими и гипотоническими. Все изоосмотические плазме растворы являются также изотоническими, если только растворенные вещества не диффундируют в клетки или не метаболизируются. Таким образом, 0,9% солевой раствор является изотоническим, поскольку в нем отсутствует переход осмотически активных частиц в клетки и их метаболизм. В то же время мочевина быстро диффундирует в клетки; поэтому если клетки суспендировать в водном растворе, исходно содержавшем 290 мОсм/л мочевины, то эффективное осмотическое давление раствора будет падать. Точно так же внутривенно вводимый 5% раствор глюкозы сначала изотоничен, однако из-за процессов обмена глюкозы он, в конечном счете, действует как гипотонический раствор.
Удельный вес мочи. Поместить каплю мочи в рефрактометр гораздо проще, чем определять ее осмоляльность. Поэтому в клинике до сих пор судят о концентрации мочи по ее удельному весу. Удельный вес ультрафильтрата плазмы составляет 1,010, тогда как в пробах сильно концентрированной мочи он достигает 1,060. В то же время удельный вес того или иного раствора зависит как от природы, так и от количества содержащихся в нем частиц. Например, при экскреции рентгенографически контрастного материала удельный вес может составлять от 1,040 до 1,050 при относительно низкой осмоляльности. Осмотическая концентрация является более постоянным и точным показателем, чем удельный вес. Тем не менее, определение последнего в большинстве случаев клинически оправдано, технически несложно и недорого. Перед проведением модифицированной пробы с лишением воды клиницист должен проверить показания рефрактометра, используя для калибровки дистиллированную воду с удельным весом 1,000 (Barsanti et al, 2000).
Протокол (табл. 1-9)
Подготовка к проведению пробы (фаза 1). У животных с тяжелыми полиурией и полидипсией нелегко оценить интенсивность вымывания раство-
26
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-9. ПРОТОКОЛ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОБЫ С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ
Фаза I. Подготовка пробы
А.	Определение общего суточного потребления воды в условиях свободного доступа к воде
Б. Постепенное в течение 3-5 дней уменьшение общего суточного потребления воды до 100 мл/кг или до проявлений агрессивного поведения
В.	Прекращение кормления за 12 часов до начала пробы
Фаза II. Лишение воды
А.	Перед началом теста
1.	Отмена корма и воды
2.	Полное опорожнение мочевого пузыря
3.	Определение точного веса животного
4.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
5.	Определение осмоляльности сыворотки крови
6.	Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
7.	Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС
Б. Процедура тестирования
1.	Полное опорожнение мочевого пузыря каждые 60-120 минут
2.	Точное взвешивание животного каждые 60 минут
3.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи в каждом из интервалов
4.	Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС в каждом из интервалов
5.	Повторное определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
6.	Повторное определение осмоляльности сыворотки крови
В.	Прекращение фазы II
1.	Если удельный вес мочи превышает 1,030
2.	Если собака клинически обезвожена или появились признаки недомогания
3.	При снижении веса животного на 3-5%
а.	Получение сыворотки (плазмы) крови для определения концентрации вазопрессина
б.	Опорожнение мочевого пузыря
в.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
г.	Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
д.	Определение осмоляльности сыворотки крови
Фаза III. Ответ на экзогенный АВП
А.	Введение водного раствора вазопрессина (2-5 Е внутримышечно)
Б. Продолжение отмены корма и воды
В.	Мониторинг состояния животного
1.	Опорожнение мочевого пузыря каждые 30 мин в течение не более 1-2 часов
2.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
3.	Определение осмоляльности сыворотки крови
4.Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
5. Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС
Фаза IV. Завершение тестирования
А.	Предложение животному небольших порций воды (10-20 мл/кг) каждые 30 мин на протяжении 2 часов
Б. Мониторинг рвоты, уровня гидратации и состояния ЦНС
В.	При нормальном состоянии животного, демонстрируемом в течение 2 часов после окончания пробы, разрешить сво-бодный доступ к воде
ренных веществ из мозгового слоя почек. Теоретически, коррекция скорости вымывания улучшает способность почечных канальцев концентрировать мочу и повышает точность дифференциальной диагностики ЦНД, ННД и первичной полидипсии
пробы	Время (часы)
Рис. 1-13. Результаты модифицированной пробы с лишением жидкости у годовалой персидской кошки с врожденным несахарным диабетом центрального генеза. Сплошная линия - результаты обычной пробы с лишением воды. Точечная линия - результаты пробы с постепенным снижением потребления воды в течение 7 дней до начала тестирования. Пунктирная линия - результаты пробы с постепенным уменьшением потребления воды и инъекциями АВП дважды в день на протяжении 7 дней до начала тестирования. Инъекции АВП прекращали за 24 часа до полного прекращения питья. Стрелками показаны сроки потери 5% веса и введения водных растворов АВП.
с помощью модифицированной пробы с лишением жидкости. Тем не менее, у животных с ЦНД ограничение потребления воды само по себе не всегда нормализует вымывание растворенных веществ из мозгового слоя почек, и способность почечных канальцев концентрировать мочу может быть полностью оценена только после коррекции полиурии и полидипсии с помощью терапии вазопрессином в сочетании с ограничением потребления воды (рис. 1-13). Несмотря на это, мы пытались свести к минимуму влияние сильного вымывания на результаты модифицированной пробы с лишением жидкости, постепенно уменьшая потребление воды перед полным прекращением питья. Цель состояла в том, чтобы сначала уменьшить суточное потребление воды примерно до 100 мл/кг веса и только потом провести модифицированную пробу с лишением жидкости. Среднесуточное потребление воды животными определялось их владельцами в условиях свободного доступа к ней. После получения необходимых исходных данных начинали постепенно в течение 3-5 дней снижать количество предлагаемой животному воды, пока оно не достигало 100 мл/кг/24 часа или пока у животного не развивалось агрессивное поведение. Конечную суточную дозу воды разделяли на 6-8 порций, последнюю из которых давали перед сном. Животных не кормили в течение первых 12 часов от начала пробы или на протяжении всего теста.
Начало пробы (фаза ПА). Через катетер опоражнивают мочевой пузырь тестируемого животного, а непосредственно перед началом теста опре-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 27
ТАБЛИЦА 1-10. УКАЗАНИЯ ПО ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОБЫ С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ*
Удельный вес мочи				Время достижения 5% дегидратации 	(часы)	
Расстройство	Начальная величина	5%-ная дегидратация	После введения АВП	Среднее	Диапазон
ЦНД Полный	<1,006	<1.006	<1,010	4	3-7
Частичный	<1,006	1,008-1,020	<1,015	8	6-11
Первичный ННД	<1,006	<1,006	<1,006	5	3-9
Первичная полидипсия	1,002-1,020	1,030	НП	13	8-20
* По результатам тестирования 20 собак с несахарным диабетом центрального генеза, 5 собак с нефрогенным несахарным диабетом и 18 собак с первичной (психогенной) полидипсией
ЦНД - несахарный диабет центрального генеза
ННД - нефрогенный несахарный диабет
НП - не применяется
деляют точный вес тела. Начиная с 8-9 часов утра, животное полностью лишают воды. Предварительно определяют удельный вес и, по-возможности, осмоляльность мочи. Рекомендуется, хотя это и не строго обязательно, оценивать также осмоляльность плазмы, что помогает при интерпретации результатов пробы. Для своевременного выявления полиурии и полидипсии с самого начала теста периодически измеряют концентрации AM и натрия в сыворотке. Возникновение уремии или гипернатриемии служит критерием для прекращения тестирования.
Пробу с лишением воды всегда начинают с утра, поскольку тестируемое животное должно находиться под постоянным наблюдением. У большинства собак и кошек с ЦНД или ННД дегидратация и потеря 3-5% веса тела (к концу теста) происходят за 3-10 часов (табл. 1-10). Во время лишения воды животных с тяжелым несахарным диабетом нельзя оставлять без присмотра на несколько часов или на ночь, так как это может привести к тяжелым осложнениям и даже гибели (см. раздел. «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия». Регулярное наблюдение и адекватное использование методов позволяют избежать осложнений или тяжелого обезвоживания.
Процедура тестирования (фаза ПБ). Мочевой пузырь необходимо полностью опорожнять каждые 60-120 минут. Накануне проведения пробы в мочевой пузырь собак вживляют катетер Фолея либо проводят катетеризацию повторно, по мере необходимости. У некоторых собак мочеиспускание стимулируют кратковременным выгулом. Выбор метода зависит от размеров животного и простоты процедуры. Кошкам необходимо вживление катетера. Удельный вес мочи определяют в каждой пробе и оставляют аликвоты для определения осмоляльности (если таковое планируется). Важно взвешивать кошку или собаку, по меньшей мере, один раз в час. Фазу II прерывают после потери животным 3-5% веса тела или увеличения удельного веса мочи выше 1,030. Дополнительно проводят клиническое обследование с целью выявления признаков де
гидратации и изменений в поведении или психике животного. Периодически измеряют концентрации AM и натрия в сыворотке крови. Тестирование прекращают в случаях возникновения уремии, гипернатриемии или тяжелого обезвоживания либо при изменениях поведения или психики животного.
Окончание фазы II (фаза ПВ). Секреция АВП и концентрация мочи достигают максимальной величины, когда животное теряет 3-5% веса вследствие лишения жидкости и одновременной ее потери с мочой. Задача состоит в том, чтобы к моменту окончания фазы II потеря веса была близка к 5%. В это время мочевой пузырь должен быть совершенно пустым, а пробы мочи проанализированы для установления удельного веса и осмоляльности. Это позволяет приступить к фазе III пробы с лишением жидкости (см. таблицу 1-9). Для облегчения интерпретации результатов пробы в это же время следует определить концентрацию вазопрессина в плазме крови (см. раздел «Определение вазопрессина в плазме крови»).
Здоровым собакам для потери 3-5% веса обычно нужно более 24 часов лишения доступа к воде. В отличие от них животные с ЦНД или ННД при обезвоживании теряют 3-5% веса за 3-10 часов (см. табл. 1-10). Собакам и кошкам с частичным несахарным диабетом или психогенной полидипсией для такой потери веса требуется 10 часов. Нужно всегда быть готовым к тому, что пробу придется продолжать до позднего вечера. Если это невозможно, а вес животного к концу рабочего дня еще не уменьшился на 3-5% или удельный вес мочи не поднялся выше 1,030, животное следует перевести в ветеринарную клинику, чтобы обеспечить наблюдение в ночное время и не прерывать тест.
С другой стороны, можно прекратить тестирование и напоить животное, причем сначала небольшими порциями, чтобы избежать чрезмерного потребления воды. В этом случае модифицированную пробу с лишением жидкости повторяют спустя несколько дней, внеся в протокол следующие поправки: взвешивание животного проводят в полночь и тогда же начинают ограничивать потребление им воды; остаток ночи собака или кошка проводит в
28 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
клетке (или дома), в идеале с периодической визуальной оценкой ее состояния соответственно дежурным специалистом или владельцем; утром животному в первую очередь опоражнивают мочевой пузырь, определяют удельный вес и осмоляльность мочи, затем взвешивают и продолжают фазу II тестирования, как описано выше. При использовании такого протокола к началу рабочего дня фаза II продолжается уже 6-8 часов. В случае применения данной модификации пробы необходимо предварительно исключить полные ЦНД и ННД; иными словами, следует убедиться, что для снижения веса тела собаки или кошки на 3-5% после полного прекращения питья требуется не менее 10 часов. Ни в коем случае не следует использовать этот вариант модифицированной пробы с лишением жидкости при первичном тестировании собаки или кошки.
Повторное взвешивание животных - простой, доступный, недорогой и надежный способ определения времени окончания фазы II модифицированной пробы. При этом следует стремиться к тому, чтобы в результате лишения воды собака или кошка потеряла более 3% веса (желательно около 5%). Снижение веса на 1-2% вследствие дегидратации может оказаться недостаточным для максимальной стимуляции секреции АВП. При потере около 2% веса получали ложное плато осмоляльности и удельного веса мочи, что приводило к ошибкам при оценке результатов пробы.
Для определения максимальной концентрации мочи и времени ее достижения в условиях лишения жидкости используются и другие критерии. Один из способов состоит в выявлении «плато» или отсутствия повышения осмоляльности мочи после потери животным 3% веса тела. В основе этого критерия лежит тот факт, что после достижения максимальной реакции почек на лишение жидкости, осмоляльность мочи остается относительно постоянной. Плато концентрации мочи определяется как изменение ее осмоляльности менее чем на 5% или на 30 мОсм/кг в течение одночасовых промежутков между тремя последовательными взятиями проб. Мониторинг удельного веса мочи вместо осмоляльности дает менее достоверные результаты, чем мониторинг веса тела, поскольку ложное плато удельного веса зачастую отмечается даже когда животное теряет 3% своего веса. Несмотря на простоту определения удельного веса мочи, этот показатель не может служить достаточно точным критерием для завершения фазы II, если только он не превысил 1,030, что указывает на нормальную секрецию АВП и сохранение реактивности почек.
Упругость кожи и величина гематокрита оказались нестабильными и недостоверными показателями степени дегидратации. Более надежным может быть определение содержания общего белка в плазме крови, однако этот параметр не является столь же информативным и достоверным, как определение веса тела и клинические наблюдения. Важным подспорьем при проведении фазы II моди
фицированной пробы с лишением жидкости является периодическое измерение концентраций AM и натрия в сыворотке крови. Повышение концентрации AM выше 30 мг/100 мл свидетельствует о развитии азотемии и необходимости прекращения фазы II. При мониторинге описанными выше способами азотемия редко развивается у собак и кошек в условиях модифицированной пробы с лишением жидкости. С другой стороны, определение AM несложно и недорого. Поэтому в тех случаях, когда есть опасение, что азотемия может развиться как осложнение при лишении жидкости, следует либо проводить ее мониторинг, либо отложить тестирование. Мощными стимуляторами секреции АВП являются также гипернатриемия и повышенная осмоляльность плазмы крови; при их обнаружении следует прервать фазу II.
Реакция на экзогенный АВП (фаза III). В фазе II оценивают влияние обезвоживания на секрецию эндогенного АВП и его действие на почечные канальцы. В фазе III определяют, какое действие (если оно вообще имеет место) оказывает экзогенный АВП на способность почечных канальцев концентрировать мочу в условиях дегидратации. Эта фаза позволяет дифференцировать пониженную секрецию АВП и пониженную чувствительность к нему почечных канальцев.
После потери 3-5% веса в результате лишения жидкости животным внутримышечно (в/м) вводят водный раствор вазопрессина (Parke Davis, Morris Plains, NJ) в дозе 0,55 Ед/кг веса тела. Максимально допустимая доза для собак и кошек во всех случаях составляет 5 единиц. Затем продолжают тестирование, опоражнивая мочевой пузырь животного через 30, 60 и 120 мин после инъекции. Определяют удельный вес и/или осмоляльность полученных таким образом проб мочи. На этом тестирование заканчивается и на протяжении следующих 2 часов животное получает небольшие порции воды. Постепенно его переводят на нормальный питьевой режим. Однако вначале собаку или кошку следует поить небольшими дозами, дабы избежать чрезмерного потребления жидкости, которое может вызвать рвоту или водную интоксикацию.
Подкожное (П/К) и внутривенное (В/В) введение АВП. Способность концентрировать мочу после подкожного введения водного раствора вазопрессина весьма изменчива, поэтому оно не рекомендуется. Внутривенные инъекции АВП дают более достоверные результаты. Водный препарат АВП, предназначенный для внутривенного введения, разводят рингеровским раствором, содержащим лактат, или 5%-ным раствором декстрозы до концентрации АВП 1 миллиединица/мл. Полученную жидкость вводят в/в в количестве 10 мл на килограмм веса тела (10 мЕд АВП/кг). Инфузию проводят медленно, в течение 60 минут, а пробы мочи собирают непосредственно перед началом инфузии и через 15, 30, 45, 60, 75 и 90 мин после ее начала. Мы не сталкивались с трудностями при внутримы
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 29
шечных инъекциях АВП и предпочитаем этот путь введения водного раствора вазопрессина. Какой способ введения АВП не был бы выбран, он должен давать информацию, необходимую для дифференциальной диагностики ЦНД и ННД.
Введение десмопрессина ацетата (ДДАВП). Десмопрессин ацетат - это синтетический аналог вазопрессина, применяемый для лечения ЦНД у собак и кошек (см. стр.[37]). Сообщалось о его использовании вместо водного вазопрессина в фазе III модифицированной пробы с лишением жидкости, однако критическая оценка сроков получения проб мочи для определения ее осмоляльности и/ или удельного веса не проводилась. Максимальное действие ДДАВП независимо от пути его введения отмечается спустя 2-8 часов. Анализ проб мочи, получаемых с интервалом в 1-2 часа на протяжении 8 часов и, в случае необходимости, через 12 и 24 часа после внесения 4 капель интраназального препарата ДДАВП в конъюнктивальный мешок, может оказаться полезным для оценки реакции почек на вазопрессин в фазе III. По другой методике 10-20 мкг ДДАВП для парентерального или интраназального применения вводят внутривенно или подкожно, а затем определяют удельный вес мочи через каждые 1-2 часа на протяжении 8 часов и, в случае необходимости, спустя еще 12 и 24 часа (Barsanti et al, 2000). ДДАВП для интраназального применения не стерилен, поэтому перед введением животному раствор пропускают через бактериостатический фильтр. При обнаружении реакции на ДДАВП, появлении гипернатриемии или азотемии животному следует давать небольшие количества воды. То же относится к животным с изменениями гидратационного статуса или проявлениями беспокойства.
Ответ на модифицированную пробу с лишением жидкости
Здоровые собаки. Дегидратация у здоровых собак развивается очень медленно (рис. 1-14). Секреция АВП сопровождается у них задержкой большого количества жидкости на длительное время. Рандомизированные пробы мочи нормальных собак в условиях свободного доступа к воде имеют удельный вес от 1,006 до 1,040 и выше и осмотическую концентрацию от 160 до 2500 мОсм/кг и выше (van Vonderen et al, 1997b). В одном из исследований диапазон этих величин у лабораторных собак был не столь широк, а наибольшая концентрация мочи у 20 особей достигалась в среднем через 40 часов после лишения воды. Максимальная осмоляльность мочи колебалась от 1700 до 2700 мОсм/кг, а удельный вес от 1,050 до 1,075. После достижения максимальных показателей концентрации мочи (удельного веса и осмотической концентрации) плато отсутствовало. У большинства собак вслед за пиком концентрации мочи отмечались ее слабые колебания на менее высоком уровне в тече-
Рис. 1-14. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у здоровой собаки. Стрелкой показано время инъекции водного раствора вазопрессина, которая изменяла осмоляльность на 10% или менее.
ние всего периода лишения воды. Тестировавшиеся параметры не отличались у самцов и самок. Можно предположить, что аналогичная картина имеет место у кошек, хотя специальные исследования на этих животных не проводились.
Что происходит, если здоровым собакам и кошкам после достижения максимальной концентрации мочи в результате лишения воды ввести АВП? Как и следует ожидать, у таких животных секреция эндогенного АВП находится на максимальном уровне и дальнейшей концентрации мочи после введения экзогенного АВП не происходит. Таким образом, экзогенный АВП не оказывает существенного влияния на концентрацию их мочи. После обезвоживания она повышается не более чем на 10% исходной величины, причем это изменение статистически недостоверно. Такое отсутствие изменений характерно для собак и кошек, имеющих нормальные уровень секреции АВП и чувствительность почек к этому гормону (см. рис. 1-14).
При проведении модифицированной пробы с лишением жидкости в условиях клиники нормой является достоверно более высокая осмоляльность мочи по сравнению с осмоляльностью плазмы. У здоровых собак и кошек осмоляльность мочи после дегидратации обычно превышает 1100 мОсм/кг, а ее удельный вес выше 1,030. Если осмоляльность и удельный вес мочи превосходят эти величины, то секреция гипофизарного АВП и чувствительность к нему почек считаются нормальными и нет необходимости оценивать чувствительность почек к экзогенному АВП.
ЦНД. При тяжелом (полном) ЦНД собаки и кошки даже в случае сильного обезвоживания теряют способность концентрировать мочу в такой степени, чтобы ее осмоляльность превышала осмоляльность плазмы (280-310 мОсм/кг). Более того,
30 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Рис. 1-15. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с несахарным диабетом центрального генеза. Стрелкой показано время инъекции водного раствора АВП после потери 5% или больше веса тела; введение АВП изменяло осмоляльность более чем на 50%. Обратите внимание, как быстро вес этой собаки снизился на 5%.
на фоне продолжающейся дегидратации показатели концентрации мочи не изменяются или изменяются незначительно (рис. 1-15). В зависимости от тяжести ЦНД различают полную или частичную недостаточность АВП. Для дифференциальной диагностики легкой и тяжелой форм ЦНД используют модифицированную пробу с лишением жидкости. Как указывалось ранее, у нормальных животных состояние слабой дегидратации характеризуется потерей 1-2% веса тела при сохранении секреции АВП. После достижения максимальной концентрации мочи у этих особей ее дальнейшее увеличение в ответ на инъекцию водного раствора вазопрессина не превышает 10%. Если введение экзогенного АВП собаке или кошке в условиях дегидратации индуцирует достоверное увеличение концентрации мочи, это свидетельствует о снижении продукции и/или секреции эндогенного гормона. У животных с тяжелой недостаточностью АВП осмотическая концентрация мочи при дегидратации не поднимается выше 300 мОсм/кг. В то же время, после введения вазопрессина осмоляльность возрастает на 50-600% по сравнению с величиной, предшествовавшей инъекции (рис. 1-16 и 1-17).
Владельцы собак и кошек с тяжелым или частичным ЦНД обращаются в ветеринарную клинику с одинаковыми жалобами. Животные слишком много пьют и страдают полиурией, и хозяева считают, что у их питомцев недержание мочи. Некоторым владельцам приходится выгуливать собак по нескольку раз за ночь. Зачастую дифференцировать тяжелый и частичный ЦНД у собак и кошек удается только после завершения модифицированной пробы с лишением жидкости. Такая дифференцировка
700-1
600-
500-
5 400-2
S н
о 300-
с; к
2 200-О
о 0) S ф 100-т
m > 50-
40-
30-
20-
10-
0 J--------------
Полный несахарный диабет центрального генеза
Частичный несахарный диабет центрального генеза
Нефрогенный несахарный диабет
Рис. 1-16. Увеличение осмоляльности мочи в фазе III модифицированной пробы с лишением жидкости, т.е. после внутримышечного введения водного раствора вазопрессина, у 22 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза, 9 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза и 7 собак с первичным нефрогенным несахарным диабетом. Обратите внимание на значительное снижение осмоляльности мочи после введения вазопрессина при полном несахарном диабете центрального генеза по сравнению с частичным несахарным диабетом центрального генеза и первичным нефрогенным несахарным диабетом.
интересна как с теоретической, так и с клинической точки зрения, поскольку частичный ЦНД успешно лечится пероральными препаратами, тогда как при тяжелой форме ЦНД показано введение синтетического АВП.
ННД. У собак и, вероятно, у кошек с первичным ННД моча даже после сильного обезвоживания не концентрируется до уровня, превышающего осмоляльность плазмы (280-310 мОсм/кг). Как и в случае ЦНД, показатели осмоляльности мочи не изменяются или изменяются незначительно по мере увеличения продолжительности дегидратации (рис. 1-21; см. таблицу 1-10). Однако, в отличие от ЦНД, введение вазопрессина приводит к повышению осмоляльности и удельного веса мочи либо вызывает лишь слабое их увеличение (см. рис. 1-16).
У собак с ННД или с тяжелым ЦНД при лишении воды быстро развивается дегидратация (см. табл. 1-10). Эти заболевания отличаются лишь тем, что при ННД реакция на введение вазопрессина отсутствует, а у собак с ЦНД вазопрессин вызыва-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 31
1200-1
2 900-О О g s 7 О 2 £ 600-о о
J5 с а q О о 300-О
Гидратация
Дегидратация После 3-5% введения АВП
Рис. 1-18. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с частичным ЦНД или с гиперкортицизмом. Стрелкой показано время инъекции водного раствора АВП после снижения веса тела на 5% или более вследствие потери жидкости с мочой. Осмоляльность плазмы в ответ на дегидратацию повысилась, но относительно слабо. Вазопрессин вызвал дополнительное увеличение осмоляльности на 10-50%. Обратите внимание, что дегидратация собаки с частичным ЦНД происходила медленнее, чем в случае собаки с тяжелым ЦНД (см. рис. 1-15).
Рис. 1-17. Осмоляльность мочи у 10 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза (черные кружки) и 7 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза (светлые кружки) в начале (гидратация) и в конце (дегидратация 3-5%) фазы II, а также в конце фазы III (после введения АВП) модифицированной пробы с лишением жидкости. Обратите внимание на то, что у собак с полным несахарным диабетом центрального генеза осмоляльность мочи относительно слабо возрастала при дегидратации, но значительно увеличивалась после введения водного раствора АВП. У собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза наблюдалась обратная картина.
ет значительное увеличение концентрации мочи. Спонтанный тяжелый ННД, по-видимому, является врожденным расстройством, поскольку оно до сих пор описано только у молодых животных. Приобретенный ННД, напротив, развивается у взрослых кошек и собак, и ему сопутствует нарушение действия АВП на уровне почечных канальцев.
Приобретенный ННД обычно дифференцируется от ЦНД или спонтанного ННД на основании данных анамнеза, физикального исследования и обычных клинических признаков. Благодаря этому собак и кошек с пиометрой, пиелонефритом, гиперкалиемией, гипокалиемией, гиперкортициз-мом, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью или почечной гликозурией удается выявить при обычном скрининговом исследовании, не прибегая к модифицированной пробе с лишением жидкости. Животные с приобретенным ННД реагируют на ограниченное потребление воды и постдегидратационное введение АВП таким же образом, как особи с врожденным спонтанным ННД (Breitschwerdt, 1981). Поэтому модифицированная проба с лишением жидкости не позволяет отличить спонтанный/врожденный ННД от приобретенной/вторичной формы, точно также как не может использоваться для дифференциации врожденного и приобретенного ЦНД. Однако это обстоятельство не снижает ценности исследования; напротив, оно подтверждает необходимость
создания полной базы данных, с помощью которой возможна диагностика без применения модифицированной пробы с лишением жидкости.
Иногда предварительное тестирование собак или кошек с приобретенным ННД не позволяет выявить его причину и животным необоснованно назначают модифицированную пробу с лишением жидкости. Некоторые заболевания особенно трудно диагностировать. К их числу относятся пиелонефрит, единственным показателем которого служит спорадическая бактериурия, ранние стадии почечной недостаточности, когда концентрации AM и креатинина остаются на верхнем пределе нормы на фоне изостенурии, гиперкортицизм, единственными проявлениями которого являются полиурия и полидипсия в отсутствие других клинико-патологических нарушений при неопределенных результатах тестирования гипофизарно-надпочечниковой функции, пиометра у чистоплотных собак и кошек со слабыми влагалищными выделениями, небольшими размерами матки и нормальным количеством лейкоцитов в крови. Все эти клинические состояния встречаются нечасто, но могут служить косвенными указаниями на целесообразность проведения модифицированной пробы с лишением жидкости. Во всех случаях, когда ветеринар ставит диагноз ННД у взрослой собаки или кошки, следует предполагать возможность приобретенного заболевания.
32
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Гидратация Дегидрата- После введе-ция 5% ния АВП
Рис. 1-19. Удельный вес мочи у 1 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза (черные кружки) и 13 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза (светлые кружки) в начале (гидратация) и в конце (дегидратация 5%) фазы II, а также в конце фазы III (после введения АВП) модифицированной пробы с лишением жидкости. Обратите внимание на сходство изменений удельного веса и осмоляльности мочи (см. рис.1-17).
Нефрогенный несахарный диабет
1200
1000
800
600 -
400
200
Плазма крови
♦
о!_I_।-1_I_I-1_I_I_।—।
01 23456789 10
Часы
Рис. 1-21. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с первичным нефрогенным несахарным диабетом. Стрелкой показано время введения вазопрессина после потери 5% или больше веса тела (у этой собаки всего через 4 часа). Обратите внимание на быстрое уменьшение веса собаки и отсутствие какого-либо увеличения концентрации мочи после снижения веса на 5% или более. Введение вазопрессина не повысило осмоляльность мочи (изменение <10%).
Рис. 1-20. Та же собака, что на рис. 1-15. Сплошная линия -осмоляльность мочи. Пунктирная линия - увеличение осмоляльности плазмы, вызванное дегидратацией у собаки с ЦНД. Точечная линия - удельный вес мочи; видно, что этот параметр менее показателен при тяжелом ЦНД (см. рис. 1-15).
Гиперкортицизм у собак (Синдром Кушинга). Гиперкортицизм обычно приводит к тяжелым полиурии и полидипсии. У некоторых собак это заболевание не сопровождается другими клиническими проявлениями, а типичные отклонения данных лабораторных анализов отсутствуют. Результаты модифицированной пробы с лишением жидкости у собак с гиперкортицизмом сходны с таковыми у животных с частичным ЦНД (см. рис. 1-18) и иногда с психогенной полидипсией. При наличии гиперкортицизма у собак концентрация мочи после обезвоживания обычно превышает осмоляльность плазмы. Последующая инъекция водного раствора АВП может вызывать ее дополнительное увеличение на 10-50%, как и в случаях частичного ЦНД. Однако у некоторых животных с гиперкортицизмом реакция на такую инъекцию напоминает реакцию особей с психогенной полидипсией в том отношении, что введение водного препарата АВП не приводит к увеличению осмотической концентрации мочи. Поэтому приходится дифференцировать ННД, тяжелый ЦНД и гиперкортицизм с помощью модифицированной пробы с лишением жидкости. Однако и этот метод не всегда позволяет различить психогенную полидипсию, частичный ЦНД и гиперкортицизм. Вместе с тем, относительно высокая частота встречаемости синдрома Кушинга по сравнению с ЦНД, ННД и психогенной полидипсией является важным аргументом в поддержку целесообразности диагностики гиперкортицизма у всех животных с неопределенными результатами тестирования, особенно у старых собак.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 33
Психогенная
Рис. 1-22. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с психогенной полидипсией. Несмотря на нормальный гормональный статус у таких собак, хронический диурез может подавлять их способность концентрировать мочу. Стрелкой показано время введения вазопрессина после потери 5% или больше веса тела вследствие неослабевающего диуреза. Способность концентрировать мочу при дегидратации была низкой и введение вазопрессина повысило осмоляльность мочи менее чем на 10%.
Первичная, или психогенная, полидипсия. У собак, и, по-видимому, у кошек с первичной, или психогенной, полидипсией полностью сохранена способность системы гипоталамус-гипофиз-почки контролировать баланс жидкости и интенсивность вымывания растворенных веществ из мозгового слоя почек. Благодаря сохранению нормальной секреции гипофизарного АВП и чувствительности к нему почек такие животные концентрируют мочу до уровня, при котором ее осмоляльность в условиях полного обезвоживания превышает осмотическую концентрацию плазмы крови. Кроме того, при достаточно длительной дегидратации, удельный вес мочи может превысить 1,030. Для достижения такого уровня концентрации продолжительность дегидратации должна составлять от 12 до 24 часов в зависимости от интенсивности вымывания растворенных веществ из мозговой ткани почек. Ранее описанная процедура постепенного уменьшения потребления воды на протяжении 72 часов накануне проведения модифицированной пробы с лишением жидкости позволяет восстановить градиент концентрации в мозговом веществе этих собак и сокращает время концентрации мочи. Фаза III (реакция на инъекцию водного раствора АВП) редко необходима при тестировании собак с психогенной полидипсией. Если же она проводится, то введение АВП таким собакам в состоянии дегидратации вызывает лишь небольшое (10%) увеличение осмоляльности мочи (рис. 1-22). Отсутствие изменения отражает нормальный секреторный ответ заднего отдела гипофиза на обезвоживание и реакцию почечных канальцев на АВП.
Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия
Организм взрослой собаки или кошки на 60% состоит из воды. Две трети ее общего количества заключено в клетках различных тканей, а оставшаяся треть локализована во внеклеточном пространстве (рис. 1-23). Перемещение растворимых веществ, свободно диффундирующих через клеточные мембраны (например, мочевины) не сопровождается существенным перераспределением жидкости, поскольку эти вещества генерируют равные осмотические силы по обе стороны мембраны. Благодаря отсутствию перераспределения воды повышение концентрации растворенных веществ индуцирует гиперосмоляльность во всех содержащих жидкость пространствах.
Растворенные вещества с ограниченной способностью проникать через клеточную мембрану из-за большого размера молекул или электрического заряда, либо вследствие активной работы мембранных насосов создают эффективную осмотическую силу. К таким внутриклеточным молекулам относятся калий, фосфаты и белки. Во внеклеточном пространстве ту же роль играют натрий и его анионы. Повышенная концентрация этих веществ во внеклеточной жидкости приводит к гиперосмолярности и гипертоничности. При этом создается осмотический градиент, который обусловливает перемещение внутриклеточной жидкости во внеклеточную среду; таким образом, объем последней увеличивается за счет клеточной гидратации. Напротив, уменьшение концентрации внеклеточных
Внутриклеточная	Внеклеточная
жидкость	жидкость
Рис. 1-23. В состоянии гидратации осмотические силы, генерируемые растворимыми соединениями (нормальный диапазон 280-310 мОсм/кг, в среднем 295 мОсм/кг), поддерживают равномерное распределение общей воды организма (ОВО) между внутри- и внеклеточными отделами. Из: Edwards DF, et al: JAVMA 182:973, 1983.
34
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
растворенных веществ приводит к появлению ги-поосмотической, гипотонической внеклеточной жидкости и, как следствие, вызывает транспорт воды в клетки с последующей гиповолемией и избыточной гидратацией клеток (Edwards et al, 1983).
В ветеринарной практике приходится сталкиваться с тремя разными формами дегидратации (изотонической, гипотонической и гипертонической). Изотоническая дегидратация обусловлена пропорциональной потерей воды и электролитов (растворенных веществ) (рис. 1-24, А). Причинами изотонической дегидратации могут служить длительная рвота или диарея, при которых электролиты выводятся из внеклеточного пространства в окружающую среду. Концентрация натрия в сыворотке в этом случае обычно остается нормальной, а тяжесть клинических проявлений, таких как изменение упругости и эластичности кожи, пропорциональна степени гиповолемии.
При гипотонической дегидратации потеря электролитов превышает потерю воды, как это имеет место при гипокортицизме. В этом случае в мочу и желудочно-кишечный тракт поступает избыточное количество натрия, что обусловливает гипотоничность внеклеточной жидкости, из которой вода выводится как во внешнюю среду, так и во внутриклеточное пространство. Концентрация натрия
в сыворотке крови в этих условиях понижается, нередко развивается преренальная азотемия, а признаки гиповолемии выражены сильнее, чем при изотонической дегидратации (см. рис. 1-24, Б).
Гипертоническая дегидратация является следствием большей потери воды по сравнению с потерей электролитов. Это состояние чаще всего развивается после лишения воды собак и кошек с ЦНД, ННД или первичной полидипсией, а также у собак и кошек с ЦНД травматического происхождения, получающих недостаточное количество жидкости (см. рис. 1-24, В). Объем гипертонической внеклеточной среды сохраняется благодаря дегидратации внутриклеточного пространства. Общий дефицит воды затрагивает все содержащие жидкость отделы, при этом потеря воды пропорциональна ее количеству в отделах в условиях нормы (Edwards et al, 1983). Поэтому клетки, в которых заключено две трети всей воды организма, теряют гораздо больше жидкости, чем внеклеточная среда, а объем плазмы, на который приходится лишь 1/12 всей воды, относительно слабо изменяется в этих условиях. Таким образом, гипертоническая дегидратация сопровождается лишь частью ожидаемых признаков тяжелого дефицита жидкости. Тахикардия, утрата упругости и эластичности кожи, снижение пульсового давления и сосудистого объема отсутствуют до тех
ВнуКЖ
ВКЖ
I
I 295	<280 !-►
(мОсм/к)	(мОсм/к)
I
I
I
I
I
Рис. 1-24. А. Изотоническая дегидратация является следствием выведения воды и электролитов из внеклеточной жидкости ( ВКЖ ), изоосмотичной (295 мОсм/кг) по отношению к ОВО. Поскольку осмоляльность и напряженность раствора в отдельных средах не изменяются (295 мОсм/кг), существенного перемещения внутриклеточной жидкости (ВнуКЖ) не происходит. Б. Гипотоническая дегидратация является результатом выведения из ВКЖ воды и электролитов гиперосмотически (>310 мОсм/кг) по отношению к ОВО. ВКЖ становится гипоосмолярной и гипотоничной (< 280 мОсм/кг) по отношению к ВнуКЖ. Транспорт ВКЖ в клетки восстанавливает равновесие между обеими средами при меньшем осмотическом давлении (<295 мОсм/кг) и сводит к минимуму потерю воды внутриклеточной средой. В. Гипертоническая дегидратация возникает вследствие выведения воды и электролитов из ВКЖ гипоосмотической (<280 мОсм/кг) по отношению к ОВО. Если ВКЖ становится гиперосмолярной и гипертоничной (>310 мОсм/кг) и имеет большее осмотическое давление, чем ВнуКЖ, это сводит к минимуму потерю ею воды. Из: Edwards DF, et al: JAVMA 182:973,1983.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
35
пор, пока не разовьется выраженная дегидратация. Гораздо раньше уменьшается вес тела, что лишний раз подчеркивает необходимость его мониторинга при проведении модифицированной пробы с лишением жидкости.
Тяжелые гипернатриемия и гипостенурия являются классическими признаками гипертонической дегидратации у собак и кошек с ЦНД и ННД. Другие причины гипернатриемии обычно не ассоциируются с гипостенурией (таблица 1-11). Основные клинические проявления гипертонической дегидратации обусловлены нарушением функции ЦНС. К числу ранних критических признаков относятся раздражительность, общая слабость и атаксия. По мере усиления тяжести гипернатриемии ступор переходит в кому и судороги. Развитие и тяжесть этих симптомов зависят от скорости нарастания, продолжительности и тяжести гипернатриемии. Поступление натрия в клетки мозга ограничено и происходит недостаточно быстро, чтобы уравновесить его концентрацию с концентрацией в спинномозговой жидкости (СМЖ). Интенсивно развивающаяся тяжелая гипернатриемия сопровождается переходом воды из внутриклеточного во внеклеточное пространство и индуцирует уменьшение объема СМЖ по мере того, как содержащаяся в ней вода переходит в другую гиперосмотическую жидкость. В конечном счете, эти изменения приводят к уменьшению объема мозга и, как следствие, к разрыву венозных сосудов, субдуральным кровоизлияниям и тромбозу вен. Мозг синтезирует осмотически активные соединения (например, полиолы), которые локализуются в его клетках, компенсируя гиперосмолярность внеклеточной жидкости и сводя к минимуму переход воды во внеклеточное пространство. Продукция осмотически активных веществ в мозге начинается через 1 час после индукции устойчивой гиперосмоляльности внеклеточной среды (Pollock, Arieff, 1980).
ТАБЛИЦА 1-11. ПРИЧИНЫ ГИПЕРНАТРИЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Потеря воды, превышающая потерю электролитов Несахарный диабет центрального генеза Нефрогенный несахарный диабет
Потеря жидкости через желудочно-кишечный тракт Осмотический диурез
Почечная недостаточность
Сахарный диабет
Введение маннитола
Тепловой удар Жар Ожоги
Дисфункция гипоталамуса ( первичная адипсия ) Избыток натрия из-за замедленного его выведения Ятрогенные факторы
Повышенное потребление соли
Инфузионная терапия с введением солевого раствора Инфузионная терапия с использованием бикарбоната натрия
Первичный гиперальдостеронизм
Целью лечения гипернатриемической гипертонической дегидратации являются восстановление объема внеклеточной жидкости до нормального уровня и коррекция дефицита воды при скорости инфузии, исключающей развитие серьезных осложнений. Поскольку мозг адаптируется к условиям гипертоничности, повышая внутриклеточное содержание растворенных веществ путем накопления «идиогенных осмолей», слишком быстрая нормализация содержания воды в организме с разбавлением внеклеточной жидкости индуцирует поступление воды в клетки и может привести к отеку мозга (Edwards et al, 1983; Reeves et al, 1998). При медленной нормализации содержания воды клетки мозга теряют накопленные в них растворенные соединения, и осмотическое равновесие устанавливается без набухания клеток.
Прежде всего необходимо восстановить объем внеклеточной жидкости (ВКЖ) до нормальной величины. Выбор жидкости для инфузии определяется наличием или отсутствием сосудистой недостаточности, скоростью развития гипернатриемии и ее тяжестью. При умеренном уменьшении объема (в частности, при тахикардии, обезвоживании слизистых или медленном восстановлении упругости кожи) для коррекции дефицита жидкости следует использовать 0,45% солевой раствор, содержащий соответствующее количество калия. В случае тяжелой дегидратации для увеличения сосудистого объема производят вливание физиологического раствора или плазмы. Противопоказано слишком быстрое заместительное вливание жидкости для устранения ее дефицита, за исключением случаев, когда выражены признаки гиповолемии. Объем любой вводимой жидкости не должен превышать объема, необходимого для коррекции гиповолемии. Ухудшение неврологического статуса или внезапные судороги во время инфузионной терапии обычно свидетельствуют о развитии отека мозга и необходимости введения гипертонического солевого раствора либо терапии маннитолом.
После устранения дефицита ВКЖ и стабилизации внутрисосудистой среды повторно определяют концентрацию натрия в крови и, если сохраняется гипернатриемия, корректируют содержание воды. Для приблизительной оценки дефицита воды в литрах используют следующую формулу:
0,6 х вес тела (кг) х
[1 - (концентрация Na+ в сыворотке (желаемая) / концентрация Na+ в сыворотке (имеющаяся)]
Для коррекции дефицита воды рекомендуется пероральное введение жидкости, и только при невозможности оральной терапии следует прибегать к внутривенному вливанию. У животных с гипернатриемией недостаток воды компенсируют вливанием наполовину разбавленного физиологического раствора (0,45%), содержащего 2,5% декстрозы, или 5% водного раствора декстрозы (D5W). Пос
36 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ледний раствор можно использовать для восстановления нормального объема воды у животных с острым началом слабой гипернатриемии (продолжительностью менее 24 часов при концентрации натрия ниже 165 мЭкв/л) в отсутствие выраженной сосудистой недостаточности, однако скорость инфузии должна быть меньше скорости обмена глюкозы, чтобы избежать гликозурии и индуцируемого глюкозой осмотического диуреза. При тяжелой гипернатриемии (>170 мЭкв/л), особенно когда она развивалась постепенно на протяжении 24 часов, рекомендуется сначала использовать наполовину разбавленный физиологический раствор (0,45%), содержащий 2,5% декстрозы. Если же в течение 12-24 часов такой инфузионной терапии гипернатриемия не уменьшается, то разбавленный физиологический раствор с декстрозой заменяют раствором D5W. Дефицит воды следует восполнять медленно, вливая примерно 50% жидкости в первые 24 часа, а остальное ее количество в течение следующих 24 или 48 часов. Концентрация натрия в крови должна снижаться постепенно, желательно со скоростью менее 1 мЭкв/л в 1 час. Это позволяет уменьшить до минимума скорость перехода жидкости из внеклеточного во внутриклеточное пространство и, таким образом, в значительной степени предотвратить набухание нервных клеток, отек мозга и повышение внутричерепного давления. Ухудшение состояния ЦНС после начала инфузионной терапии указывает на развитие отека мозга и требует немедленного снижения скорости введения жидкости. Частое определение концентрации сывороточных электролитов наряду с правильным выбором жид
кости для инфузии и скорости инфузии определяет успех коррекции гипернатриемии. Гораздо проще избежать этих осложнений посредством тщательного мониторинга в условиях лишения воды.
Ошибки (неточности) диагностики при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости
Модифицированная проба с лишением жидкости является эффективным способом дифференциальной диагностики тяжелых ННД и ЦНД, однако она не всегда позволяет вполне четко отличить частичный ЦНД от первичной полидипсии (рис. 1-25). Трудность распознавания частичного ЦНД и первичной полидипсии объясняется двумя взаимосвязанными изменениями реакции почек на АВП. Первое из них состоит в уменьшении максимальной концентрирующей способности в результате самой хронической полиурии (т.е. вымывания растворенных соединений из мозгового вещества), и оно проявляется как пониженная концентрация мочи при избыточном содержании АВП в плазме крови. Второе изменение заключается в повышенном антидиуретическом ответе на низкую концентрацию АВП в плазме крови животных с ЦНД, т.е. такие животные гиперчувствительны к небольшим количествам эндогенного АВП (Block et al, 1981). Следствием повышенного антидиуретического эффекта является улучшение показателей мочи при частичной недостаточности АВП. Поэтому животные с частичным ЦНД и первичной полидипсией (не достигшие уменьшения веса тела на 3-5%) при лишении жидкости имеют
900 800 700
600 500
400 300
200
100
50 0
Тяжелый несахарный диабет (ошибка = 6%)
Частичный несахарный диабет (ошибка = 59%)
♦ °
------------
Нефрогенный несахарный диабет (ошибка = 0%)
° о\ □ А 8 А „О □ О
	» /	—~~~
Нормальная функция вазопрессина (ошибка = 35% )
Нормальная функция
(первичная полидипсия)
♦	= Диагноз с помощью пробы с вазопрессином а = Тяжелый НД
	= Частичный НД
•	= Нефрогенный НД
0	200	400	600	800 1000 1200
Максимальная осмоляльность мочи после обезвоживания
Рис. 1-25. Взаимосвязь между максимальной осмоляльностью мочи после обезвоживания и ее увеличением (в процентах) после введения вазопрессина у людей с центральным и нефрогенным несахарным диабетом (НД) и первичной полидипсией. Обратите внимание на перекрывание показателей у пациентов с частичным несахарным диабетом центрального генеза и у лиц с нормальной функцией вазопрессина (например, при первичной полидипсии) Из: Robertson GL: The Endocrine Society 41st Postgraduate Annual Assembly Syllabus, New Orleans, October, 1989, p 25.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 37
сходную концентрацию мочи, которая не поддается дальнейшему повышению при введении АВП (см. рис. 1-17 и 1-21). Иными словами, ни абсолютный уровень осмоляльности мочи после прекращения доступа к воде, ни относительное (в процентах) увеличение осмоляльности при введении экзогенного АВП не позволяют провести четкое различие между двумя указанными расстройствами (Zerbe, Robertson, 1981).
Модифицированная проба с лишением жидкости иногда приводит к ошибкам в диагностике ННД у людей. Это объясняется тем, что у некоторых пациентов имеется лишь частичная резистентность к антидиуретическому действию вазопрессина и сохраняется способность в той или иной мере концентрировать мочу при очень высоком содержании этого гормона в крови (Robertson, Scheidler, 1981). Поскольку стандартная диагностическая доза водного раствора АВП обычно вызывает выраженную гипервазопрессинемию, пациенты с частичной резистентностью к этому гормону реагируют в данной фазе модифицированной пробы с лишением жидкости так, как если бы у них имелся ЦНД (Zerbe, Robertson, 1981). Частичная резистентность к антидиуретическому действию вазопресина была продемонстрирована также у лаек с врожденным ННД (Luzius et al, 1992). Это свидетельствует о возможности, хотя и нечастой, ошибок при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости для диагностики ННД не только у людей, но и у животных.
Многим людям ошибочно ставился диагноз первичной (психогенной) полидипсии. Сначала диагноз базировался на результатах модифицированной пробы с лишением жидкости, как показано на рис. 1-22. Однако тщательные исследования показали, что у некоторых лиц такие результаты обусловлены обменными расстройствами. У этих пациентов нарушен «осмостат», т.е. аномально повышен порог чувствительности осморецепторов, участвующих в стимуляции высвобождения АВП. Поэтому при относительно высокой осмоляльности плазмы, которая должна была бы вызвать секрецию АВП, последний отсутствует на фоне полиурии
и, как ее следствия, полидипсии. Одновременно у этих пациентов может понижаться порог жажды. В этом случае ощущение жажды появляется при осмоляльности плазмы крови 290 мОсм/кг, тогда как в норме оно отсутствует, пока осмоляльность не возрастет до 295 или 300 мОсм/кг. Сходное явление описано у 4 собак с подозрением на первичную полидипсию. Эти особи характеризовались аномальной реакцией АВП на инфузию гипертонического солевого раствора, что свидетельствовало о первичном нарушении регуляции секреции АВП (van Vbnderen et al, 1999).
Случаи неправильной диагностики при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости не означают полной непригодности этой методики. Напротив, знание ее недостатков должно помочь ветеринарам более надежно интерпретировать получаемые результаты. Применение этого теста для обследования собак и кошек в нашей клинике подтвердило его диагностическую ценность. Дополнение методики определением концентрации вазопрессина в плазме крови, как описано в следующем разделе, повышает точность окончательного диагноза, что было показано в исследованиях на людях (таблица 1-12; Zerbe, Robertson, 1981).
Определение вазопрессина в плазме крови
Непосредственное определение АВП в плазме крови значительно повышает точность рутинных методов, используемых для диагностики полиурии у людей (Zerbe, Robertson, 1981). Сама по себе модифицированная проба с лишением жидкости достаточно надежна в качестве инструмента диагностики тяжелого ЦНД, и ее результаты не нуждаются в корректировке после дополнительного прямого измерения концентрации АВП у пациентов, утративших способность концентрировать мочу в условиях обезвоживания. Однако при использовании этого метода для дифференциальной диагностики частичного ЦНД от первичной полидипсии и ННД возможны ошибки. Дополнительное определение концентрации АВП в плазме крови повышает точность диагностики.
ТАБЛИЦА 1-12. РЕЗУЛЬТАТЫ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У СОБАК С ЦНД, ННД, И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИЕЙ
Тест	ЦНД	ННД	Психогенная полидипсия
Рандомизированная оценка осмоляльности плазмы	Норма или повышение	Норма или повышение	Норма или понижение
Рандомизированная оценка осмоляльности мочи	Понижение	Понижение	Понижение
Осмоляльность мочи после лишения воды (потеря >5% веса тела)	Без изменений	Без изменений	Повышение
Осмоляльность мочи во время инфузии гипертонического раствора	Без изменений	Без изменений	Повышение
Осмоляльность мочи после введения вазопрессина Концентрация вазопрессина в плазме	Повышение	Без изменений	Без изменений или слабое повышение
после лишения воды (потеря > 5% веса тела)	Низкая	Нормальная или высокая	Нормальная или высокая
38
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
200	290	300	310
Осмоляльность плазмы крови (мОсм/кг)
♦ = Тяжелый несахарный диабет д = Частичный несахарный диабет  = Нефрогенный несахарный диабет о = Первичная полидипсия
+ = Здоровые люди
Рис. 1-26. Взаимосвязь между концентрацией АВП в плазме крови и ее осмоляльностью после обезвоживания у людей с несахарным диабетом и первичной полидипсией. Обратите внимание, чю показатели у пациентов с нссахарным диабегом центрального генеза ниже нормальных величин (темная зона), а у лиц нефрогенным несахарным диабетом или первичной полидипсией почти всегда остаются в пределах нормы или превышают ее. Из: Robertson GL: Posterior hypophysis. In: Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. New York, McGraw Hill, 1987, p 338.
В ветеринарной литературе лишь изредка появляются сообщения о применении модифицированной пробы с лишением жидкости в сочетании с измерением концентрации АВП в плазме крови. Было, в частности, показано, что у двух собак с врожденным ЦНД уменьшение веса тела на 5% в результате лишения воды не сопровождалось повышением концентрации АВП (Poat et al, 1989). Концентрация АВП у этих двух собак составляла соответственно 3,3 и 3,7 пг/мл по сравнению с ее средним значением 31,3 пг/мл у трех лишенных воды здоровых живо гных. Аналогичная недостаточность АВП в условиях дегидратации была выявлена у кошки с ЦНД (концентрация АВП в плазме составляла 1,3 пг/мл по сравнению со средней величиной 84,6 пг/мл у восьми здоровых животных) (Brown et al, 1993). У четырех собак с подозрением на первичную полидипсию концентрация АВП после обезвоживания оставалась на базальном уровне или понижалась (т.е. была ниже 7 пг/мл). Позднее у этих животных было выявлено нарушение регуляции секреции АВП (van Vonderen et al, 1999).
При определении концентрации АВП в крови в условиях модифицированной пробы с лишением
жидкости образцы плазмы получают после потери животными 3-5% веса в результате дефицита воды, но до введения экзогенного АВП (т.е. в конце фазы 2). Можно, хотя и не обязательно, собирать плазму и накануне лишения животного воды. Во многих коммерческих ветеринарных эндокриноло! ичес-ких лабораториях не проводятся анализы на АВП, однако соответствующая методика имеется в ряде медицинских и некоторых ветеринарных учебных заведениях.
Данные определения концентрации АВП в плазме крови у людей интерпретируются с учетом результатов одновременного измерения осмотических концентраций плазмы крови и или мочи. При сопоставлении концентрации АВП и осмоляльности плазмы после дегидратации у лиц с тяжелым или частичным ЦНД соотношение этих показателей оказывается ниже нормальных величин, тогда как у пациентов с ИНД или первичной полидипсией оно почти всегда остается в пределах нормы или превышает ее (рис. 1-26; Robertson, 1988). Если после обезвоживания сопоставляют концентрацию АВП в плазме крови и осмоляльность мочи, то у людей с тяжелым или частичным ЦНД отношение осмоляльности мочи к уровню АВП в плазме крови почти всегда бывает нормальным или повышенным, а у пациентов с ННД неизменно ниже нормальной величины (рис. 1-27). У большинства лиц с первичной полидипсией эти параметры остаются нормальными, но у некоторых понижаются, предположительно вследствие вымывания растворенных соединений из мозгового вещества почек. Данных об аналогичных исследованиях на большой группе собак и кошек с первичной полиурией и полидипсией пока нет. До завершения более обширных исследований мы интерпретируем имеющиеся результаты определения концентрации АВП в плазме крови после дегидратации следующим образом: пациенты с тяжелым или частичным ЦНД должны испытывать недостаток АВП, а у лиц с ННД или первичной полидипсией в условиях обезвоживания концентрация АВП в крови должна оставаться нормальной или увеличиваться на фоне пониженной осмоляльности мочи (см. таблицу 1-12).
Мероприятия при поступлении в клинику собак или кошек в состоянии дегидратации
Иногда у животных с тяжелой полидипсией и полиурией выраженные клинические признаки дегидратации или гипернатриемии появляются еще до проведения модифицированной пробы с лишением жидкости. Наиболее вероятной причиной дегидратации в этих случаях является желание владельцев не допустить мочеиспускания в доме, что побуждает их ограничивать потребление воды собакой или кошкой Если у содержащихся в таких условиях животных появляются симптомы ЦНД, следует немедленно начать инфузионную терапию. Если же явные признаки недомогания отсутствуют, не-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
39
Дегидратация	Питрессин
1200
1000
800
600
400
200
0.5	1	5	10	50	>50
Концентрация вазопрессина в плазме крови (пг/мл)
♦ = Тяжелый несахарный диабет л = Частичный несахарный диабет + = Здоровые люди
 = Нефрогенный несахарный диабет о= Первичная полидипсия
Рис. 1-27. Взаимосвязь между осмоляльностью мочи и концентрацией вазопрессина в плазме крови у людей с несахарным диабетом и первичной полидипсией. Обратите внимание, что во время дегидратации показатели у пациентов с нефрогенным нссахарным диабетом ниже нормальных величин, а у лиц с несахарным диабетом центрального генеза почти всегда остаются в пределах нормы или превышают ее. У большинства пациентов с первичной полидипсией эти показатели остаются нормальными, но у некоторых могут быть ниже нормы, возможно, из-за падений градиента концентраций в мозговом веществе почек. Из: Robertson GL: Posterior hypophysis. In: Fclig P et al (eds): Endocrinology and Metabolism, 2nd cd. New York. McGraw Hili. 1987, p 338.
обходимо провести дренирование мочевого пузыря и измерить удельный вес и осмотическую концентрацию мочи. Одновременно определяют концентрации AM, натрия и вазопрессина в плазме крови, а также ее осмоляльность. После этого приступают к очередной фазе модифицированной пробы с лишением жидкости (фаза III, см. табл. 1-9), если удельный вес мочи в мочевом пузыре меньше 1,030 (осмоляльность <1100 мОсм/кг), а уремия или гипернатриемия отсутствуют. У животных с удельным весом мочи более 1,030 и осмоляльностью 1100 мОсм/кг, очевидно, сохраняется нормальная концентрирующая способность системы гипофиз-почечные канальцы. В случае истинной полиурии полидипсии вероятен диагноз первичная полидипсия и гиперкортицизм. У животных с разбавленной мочой установлению правильного диагноза способствует оценка ответа на введение экзогенного вазопрессина.
РАНДОМИЗИРОВАННАЯ ОЦЕНКА ОСМОЛЯЛЬНОСТИ ПЛАЗМЫ КРОВИ КАК ИНСТРУМЕНТ ДИАГНОСТИКИ
Для анализа патофизиологии ЦНД. ННД или психогенной полидипсии может оказаться полезной рандомизированная оценка осмотической концент
рации плазмы крови. У собак и кошек с ЦНД и ННД имеез место первичное полиурическое расстройство с вторичной компенсаторной полидипсией; иными словами, они очень много пью г, потому что часто мочатся. Стимулом усиленного потребления воды при ЦНД и ННД служит потеря свободной воды через почки, которая приводит к уменьшению объема крови и повышению осмотической концентрации сыворотки. Поэтому у этих животных осмоляльность плазмы должна быть на верхнем пределе нормы или выше (рис. 1-28). В отличие от них. у собак с первичной или психогенной полидипсией имеется первичное полидипсическое расстройство с вторичной компенсаторной полиурией; иными словами, они часто мочатся, потому что много пьют. У этих животных неконтролируемое потребление воды сопровождается увеличением объема крови и уменьшением осмотической концентрации плазмы, что, в свою очередь, приводит к снижению секреции АВП, падению градиента концентрации в мозговом веществе почек и, в конечном счете, к увеличению объемов мочи. Собаки с психогенной полидипсией теоретически должны иметь пониженную осмоляльность плазмы.
Следует отметить, что вышесказанное относится к «классической» ситуации. К сожалению, «классические» случаи встречаются редко. Это хорошо
40 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
иллюстрируется одним из исследований больных полиурией, у которых осмоляльность сыворотки колебалась от 281 до 298 мОсм/кг при ЦНД, от 285 до 292 при ННД и от 275 до 291 мОсм/кг при первичной полидипсии (Zerbe, Robertson, 1981). У собак, обследованных нами и другими авторами, осмоляльность плазмы составляла 281-339 мОсм/кг при ЦНД, 283-340 при ННД и 274—304 мОсм/кг при психогенной полидипсии (см. рис. 1-28). Наши эксперименты с оценкой осмоляльности произвольно взятых проб плазмы дали следующие результаты: у некоторых собак и кошек, имевших свободный доступ к воде, она была ниже 280 мОсм/кг, что свидетельствовало о первичной или психогенной полидипсии, тогда как у других особей осмоляльность была выше 280 мОсм/кг и могла соответствовать как ЦНД, ННД, так и психогенной полидипсии.
ПРОБА С ВВЕДЕНИЕМ ДЕСМОПРЕССИНА (ДДАВП) КАК АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МЕТОД
Существует способ диагностики ЦНД более простой, хотя и не столь совершенный, как модифицированная проба с лишением жидкости; он основан на оценке реакции собак и кошек на терапию ДД АВП. Этот метод следует применять только после исключения в процессе дифференциальной диагностики всех других расстройств, кроме ЦНД, ННД и пер-
350 -|
340-
330-
320-
310--
300
290
280
270
Полный	Частичный	Нефрогенный	Психогенная
несахарный	несахарный	несахарный	полидипсия
диабет	диабет	диабет
центрального центрального генеза	генеза
Рис. 1-28. Рандомизированная оценка осмоляльности плазмы крови у 19 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза, у 12 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза, у 9 собак с первичным нефрогенным несахарным диабетом и у 11 собак с первичной (психогенной) полидипсией. Обратите внимание на перекрывание показателей у животных отдельных групп. Пунктирные линии обозначают верхнюю и нижнюю границы нормальной осмоляльности плазмы крови.
вичной (психогенной) полидипсии. Предварительно владелец животного должен на протяжении 2-3 дней регистрировать суточное потребление им жидкости в условиях свободного доступа к воде. Кроме того, ежедневно и в определенное время нужно брать пробы мочи для последующего определения ее удельного веса и осмоляльности. По завершении этих процедур животному через каждые 8 часов начинают давать по половине таблетки, содержащей 0,1 или 0,2 мг ДДАВП, или с помощью пипетки вводить в конъюнктивальный мешок 1-4 капли ДДАВП для интраназального применения каждые 12 часов на протяжении 5-7 дней (см. стр. [37]). Ежедневно регистрируют количество потребляемой жидкости, на 5-7-ой день берут несколько проб мочи для измерения ее удельного веса и осмоляльности. Значительное уменьшение потребления воды и/или повышение концентрации мочи (более чем на 50%) служат достоверными показателями ЦНД (см. таблицу 1-12). Вымывание растворенных соединений из мозгового слоя почек зачастую препятствует образованию достаточно концентрированной мочи в ответ на одно- или двукратное введение ДДАВП у собак и кошек с частичным или тяжелым ЦНД. Однако в целом ДДАВП индуцирует четко различимые реакции. Слабый эффект ДДАВП исключает ЦНД. Умеренный эффект свидетельствует о частичном ЦНД или гиперкортицизме.
У собак с ННД терапия ДДАВП не дает желаемого результата, хотя очень высокие дозы препарата могут вызвать соответствующую реакцию (Luzius et al, 1992). У животных с первичной полидипсией возможно небольшое уменьшение продукции мочи и потребления воды, поскольку хронически низкая осмоляльность сыворотки подавляет синтез АВП. Иногда у собак с первичной полидипсией пониженное образование мочи отмечается на фоне потребления аномально большого количества воды. В этом случае вероятна водная интоксикация.
У собак с гиперкортицизмом возможно минимальное или умеренное увеличение концентрации мочи и снижение ее продукции после введения ДДАВП. Гиперкортицизм на ранних стадиях его развития у собак может быть ошибочно принят за ЦНД, если единственными клиническими признаками заболевания являются полиурия и полидипсия, типичные изменения исходного состава крови отсутствуют, а результаты тестирования функции гипофизарно-надпочечниковой си-темы неоднозначны. У таких животных введение ДДАВП сначала вызывает соответствующий ответ, по-видимому, потому, что при гиперкортицизме подавлена секреция гипофизарного вазопрессина. Однако по мере дальнейшего развития заболевания действие ДДАВП ослабевает. Повторные рутинные анализы крови и тестирование системы гипофиз-кора надпочечников обычно выявляют нарушения, характерные для гиперкортицизма, которые не были заметны при первичном обследовании животного ветеринаром.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 41
ИССЛЕДОВАНИЕ С ИНФУЗИЕЙ СОЛЕВОГО РАСТВОРА (ПРОБА ХИКИ-ХАРЫ)
Проба Хики-Хары служит для оценки способности системы гипофиз-почсчные канальцы уменьшать объем выделяемой мочи в ответ на увеличение осмотической концентрации плазмы крови, вызванное внутривенным введением гипертонического солевого раствора. Во время его инфузии животным нельзя пить. Скорость продукции мочи в минуту определяют, полностью опоражнивая мочевой пузырь через каждые 15 минут на протяжении инфузии гипертонического солевого раствора и в течение еще 15 мин после ее окончания. Существенное (>25%) уменьшение скорости тока мочи служит показателем нормальной концентрирующей способности системы гипофиз-почечные канальцы. У собак с психогенной полидипсией скорость образования мочи уменьшается, а у животных с ННД или ЦНД не изменяется.
Альтернативный и более привлекательный подход состоит в измерении осмоляльности плазмы крови и концентрации в ней АВП вместо измерения продукции мочи во время инфузии солевого раствора. Ответ АВП на увеличение осмотической концентрации плазмы оценивают посредством введения 20%-ного солевого раствора со скоростью 0,03 мл/кг вес тела в минуту на протяжении 2 часов (Biewenga et al, 1987). Пробы крови для определения концентрации АВП и осмоляльности плазмы берут с интервалами в 20 минут. Метод требует тщательного мониторинга состояния животного и осмотической концентрации плазмы, дабы избежать развития тяжелой гиперосмоляльности. У собак и кошек с нормально функционирующей системой гипоталамус-гипофиз-почки концентрация АВП в плазме крови нарастает по мере увеличения ее осмоляльности. У собак с ЦНД концентрация АВП ниже, чем у здоровых животных (рис. 1-29). Оценка изменений концентрации АВП в зависимости от изменений осмоляльности плазмы позволяет клиницисту, помимо прочего, идентифицировать нарушения регуляции секреции АВП (van Vbnderen et al, 1999).
ОТНОШЕНИЕ ОСМОЛЯЛЬНОСТЕЙ МОЧИ И ПЛАЗМЫ
Высказывалось предположение, что отношение осмоляльностей мочи и плазмы после дегидратации, вызванной лишением жидкости, можно использовать в качестве инструмента диагностики, поскольку величина этого отношения менее 1,84 предполагает наличие тяжелого ЦНД или ННД, 1,83-3,0 -частичный ЦНД, а более 3,0 - первичную полидипсию или нормальное состояние. В наших экспериментах отношение осмоляльностей мочи и плазмы изменялось бессистемно и не имело диагностической ценности у животных с подозрением на первичную полиурию или полидипсию.
Концентрация АВП в плазме
60 г крови (пмоль/л)
50
Осмоляльность плазмы крови (мОсм/кг)
Рис. 1-29. Взаимосвязь между осмоляльностью плазмы крови и концентрацией в ней вазопрессина (АВП) во время инфузии гипертонического раствора у двух собак с центральным несахарным диабетом, обусловленным опухолью гипофиза. Темная зона - соотношение у здоровых собак. Из: Rijnbcrk А: Diabetes insipidus. In: Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th ed. Philadelphia, WBSaundcrs, 2000, p!378.
280	300	320	340	360
ЛЕЧЕНИЕ
Варианты лечения полидипсии и полиурии у собак и кошек с ЦНД, ННД и первичным (психогенным) избыточным потреблением воды перечислены в таблице 1-13 и обсуждаются ниже. Оценка состояния гипоталамуса и гипофиза с помошью компьютерной и магнитно-резонансной томографии показана у собак и кошек с диагнозом приобретенный ЦНД или первичная полидипсия (см. рис. 1-9). В случае обнаружения контрастной массы ткани (т.е. опухоли-), особенно если размеры ее невелики, а животное с полиурией и полидипсией выглядит во всех других отношениях здоровым, назначают радиотерапию (см. гл. 6).
Аналоги вазопрессина (используемые при ЦНД и частичном ЦНД)
В прошлом в качестве стандартной терапии ЦНД применяли парентеральное введение частично очищенных экстрактов АДГ, получаемых из гипофизов свиней или крупного рогатого скота (масляную эмульсию питрессина танната производства Parke Davis, Morris Plains. NJ). Этот препарат утратил свое значение в конце 1980-ых годов после успешной разработки препаратов-аналогов вазопрессина в форме глазных капель и аэрозоля для интраназального введения людям. Производство водного препарата питрессина (Parke Davis, Morris Plains, NJ) еще
42 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-13. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ СОБАК С ПОЛИУРИЕЙ И ПОЛИДИПСИЕЙ ПРИ ЦНД, ННД ИЛИ ПЕРВИЧНОЙ (ПСИХОГЕННОЙ) ПОЛИДИПСИЕЙ
А. Несахарный диабет центрального генеза (тяжелый)
1.	ДДАВП (десмопрессина ацетат)
а.	Эффективный
б.	Дорогой
в.	В отсутствие эффекта при приеме внутрь может потребоваться введение в конъюнктивальный мешок
2.	ЛВП (липрессин [диапид])
а.	Короткая продолжительность действия, менее активен, чем ДДАВП
б.	Введение по каплям в нос или в конъюнктивальный мешок
3.	В отсутствие терапии необходим свободный доступ к воде
Б. Несахарный диабет центрального генеза (частичный)
1.	ДДАВП
2.	ЛВП
3.	Хлорпропамид
а.	Эффективность 30-70%
б.	Недорогой
в.	Выпускается в форме таблеток
г.	Терапевтический эффект через 1-2 недели после начала терапии
д.	Может вызывать гипогликемию
4.	Клофибрат (не испытывался в ветеринарной практике ) 5. Тиазиды
а.	Слабоэффективны
б.	Недороги
в.	Выпускаются в форме таблеток
г.	Применяются в сочетании с рационом с низким содержанием натрия
6.	Рацион с низким содержанием натрия
7.	В отсутствие терапии необходим свободный доступ к воде
В.	Нефрогенный несахарный диабет
1.	Тиазиды (см. выше)
2.	Рацион с низким содержанием натрия
3.	В отсутствие терапии необходим свободный доступ к воде
Г. Первичная (психогенная) полидипсия
1.	Периодическое лишение доступа к воде
2.	Ограничение потребления воды
3.	Модификация поведения
а.	Физические нагрузки
б.	Приобретение второго питомца
в.	Расширение жизненного пространства животного
продолжается, однако он непригоден для длительной терапии ЦНД. Продолжительность его действия не превышает нескольких часов, что требует повторных инъекций. Вместе с тем, он является идеальным средством для проведения модифицированной пробы с лишением жидкости.
ДДАВП (Десмопрессина Ацетат; Aventis Pharmaceuticals, США). Синтетический аналог вазопрессина (ДДАВП, десмопрессин, см. рис. 1-1) разрешен для медицинского применения и продается в формах для парентеральных инъекций (ампулы на 1 и 2 мл, содержащие 15 мкг ДДАВП/мл и ампулы на 1 и 10 мл, содержащие 4 мкг ДДАВП/мл), капель для введения в нос (флаконы на 2,5 и 5,0 мл, содержащие 100 мкг ДДАВП/ мл) и таблеток для перорального введения, содер
жащих по 0,1 и 0,2 мг ДДАВП. Препарат обладает сильным антидиуретическим действием, которое осуществляется через рецепторы V2, и минимальной вазопрессорной активностью, опосредуемой через рецепторы V, (Pliska, 1985). Описан также ряд внепочечных эффектов ДДАВП, в частности, высвобождение двух факторов свертываемости крови (фактора VIIIc и фактора Виллебранда; Richardson, Robinson, 1985), снижение кровяного давления и периферической резистентности и увеличение активности ренина плазмы (Schwartz et al, 1985; Williams et al, 1986).
Терапия ДДАВП имеет ряд преимуществ перед использованием масляной эмульсии питрессина танната. Замещения аминокислот в положениях 1 и 8 молекулы удваивают ее антидиуретическую активность, устраняют прессорное действие и повышают устойчивость к метаболической деградации. Кроме того, ДДАВП обладает более высоким сродством к почечным рецепторам АВП (V2), чем масляная эмульсия питрессина танната (Schwartz-Porsche, 1980). Пониженная скорость метаболического клиренса, всасывание через слизистые оболочки, стабильность в водной среде и отсутствие побочного действия делают ДДАВП отличным средством для лечения ЦНД.
Обмен ДДАВП в организме человека описывается биэкспоненциальной кривой с периодами полужизни в 1-й и 2-й фазах соответственно 7,8 и 75,5 минут. Аналогичные данные были получены в экспериментах на здоровых собаках (Feiring, 1985) и у животных со спонтанным ЦНД. Кроме того, изучение химического состава крови и вскрытие получавших ДДАВП собак (Ferring, 1985), а также опыт лечения собак и кошек с ЦНД (Kraus, 1987; Harb et al, 1996) свидетельствуют о безопасности применения препарата у этих животных. У большинства людей интраназальная инсуффляция ДДАВП дважды в день в дозах от 10 или 25 мкг (0,2 мл 0,01% раствора) полностью устраняет симптомы ЦНД. Для лечения ЦНД у собак и кошек чаще всего используют интраназальную лекарственную форму ДДАВП. Однако ее введение животным интраназально хотя и возможно, но не рекомендуется. Поэтому препарат переносят в стерильную глазную пипетку и по каплям вводят в конъюнктивальный мешок собаки или кошки. Хотя раствор препарата имеет кислый pH, он редко вызывает раздражение глаз. В одной капле ДДАВП содержится от 1,5 до 4,0 мкг активного вещества; его вводят в количестве 1 -4 капель один или два раза в день, что в большинстве случаев достаточно для устранения симптомов ЦНД.
Недавно мы применили таблетки ДДАВП для пероральной терапии ЦНД и получили хорошие результаты. Таблетки содержат по 0,1 или 0,2 мг ДДАВП. Биологическая доступность ДДАВП при пероральном введении составляет примерно 5-15% его интраназальной дозы для человека. Людям сначала назначают половину таблетки, содержащей 0,1 мг ДДАВП, дважды в день, а затем корректиру
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 43
ют дозу для достижения максимального клинического эффекта. Оптимальная терапевтическая доза ДДАВП для человека составляет от 0,1 до 0,8 мг; это количество делится на 2-3 приема в течение суток. Мы вводили ДДАВП собакам в исходной дозе 0,1 мг трижды в день. Если через 1 неделю после начала терапии сохранялся неприемлемо высокий уровень полиурии и полидипсии, дозу постепенно увеличивали до получения желаемого результата. В случае клинического улучшения частоту введения ДДАВП уменьшали до двух раз в день. По нашим данным для эффективного контроля полиурии и полидипсии собакам необходимо вводить по 0,1 или 0,2 мг ДДАВП два или три раза в день. У нас нет опыта лечения кошек препаратами ДДАВП для перорального введения.
Вместо глазных капель или таблеток ДДАВП можно использовать его форму для парентерального (подкожного) введения. Начальная доза ДДАВП для п/к инъекций составляет 0,5-2,0 мкг 1 или 2 раза в день. Учитывая разную стоимость препаратов ДДАВП для парентерального и интраназального применения, последний вводили собакам и кошкам путем подкожных инъекций, хотя он и не предназначен для такой цели; побочные эффекты отсутствовали (Nichols, 2000). Следует, однако, помнить, что интраназальная форма ДДАВП не стерильна, поэтому перед парентеральным введением препарат следует пропустить через бактериостатический фильтр.
Независимо от способа введения максимальное терапевтическое действие ДДАВП проявляется через 2-8 часов и продолжается 8-24 часа. Более высокие дозы усиливают антидиуретический эффект препарата и увеличивают продолжительность его действия. Однако применение таких доз лимитируется стоимостью препарата. ДДАВП можно вводить только на ночь в качестве профилактики ночной полиурии.
В идеале после получения каждой дозы ДДАВП собака или кошка не должна иметь немедленного свободного доступа к воде, особенно если у нее повторно развиваются тяжелые полиурия и полидипсия. В отсутствие такого ограничения животное может выпивать большое количество воды, которая не будет выводиться вследствие ятрогенного ан-тидиуретического действия ДДАВП на почечные канальцы. Физиологически, неспособность экскретировать свободную воду вызывает относительное снижение осмоляльности внеклеточной жидкости и последующую гипергидратацию клеток. Поступление воды в клетки, особенно в мозге, может сопровождаться выраженными расстройствами, включая депрессию, повышенное слюноотделение, рвоту, атаксию, мышечную дрожь, кому и судороги (Schwartz-Porsche, 1980). Тем не менее, многие владельцы игнорируют упомянутое ограничение без ущерба для состояния животных.
Мы получили прекрасные результаты, ежедневно вводя собакам и кошками ДДАВП на протяже
нии более 5 лет. По словам хозяев, животные с ЦНД привыкают к введению глазных капель, а раздражение глаз или конъюнктивы отмечаются редко. Если полиурия и полидипсия возобновляются несмотря на применение ДДАВП, следует проанализировать возможные причины рецидивов, в том числе несоблюдение хозяевами животных предписанного режима лечения, использование инактивированного ДДАВП или препарата с истекшим сроком действия, возникновение сопутствующего заболевания, вызывающего полиурию и полидипсию. Наиболее вероятной причиной рецидива полиурии и полидипсии у собак с ЦНД в условиях терапии ДДАВП может быть гиперкортицизм.
Терапия ДДАВП давала хороший эффект у щенков лаек (хаски) с семейным ННД, обусловленным нарушением связывания АВП с рецепторами V2 (Luzius et al, 1992). Однако для устранения полиурии и полидипсии требовались очень большие дозы ДДАВП (0,33 Ед/кг веса тела внутримышечно три раза в день) и большинство владельцев животных находили такое лечение слишком дорогостоящим. Поэтому с практической точки зрения терапия ННД с использованием ДДАВП представляется неэффективной.
ЛВП (лизин-8-вазопрессин). Диапид (аэрозоль для интраназального применения производства Novartis Pharmaceuticals, США) представляет собой еще один синтетический аналог вазопрессина. Людям его назначают только в качестве дополнения к другим лекарственным средствам, поскольку антидиуретический эффект этого препарата сохраняется на протяжении всего 2-6 часов. Кратковременное действие в сочетании со слабой антидиуретической активностью и высокой стоимостью, очевидно, не оправдывают применение диапида в качестве рутинного средства лечения ЦНД у собак и кошек.
Пероральные средства (применяемые при ЦНД, частичном ЦНД, ННД и первичной полидипсии)
Хлорпропамид. Хлорпропамид (диабинез; Pfizer Inc., New York, NY) представляет собой препарат сульфомочевины для приема внутрь и используется при лечении гипергликемии у человека (см. гл. 12). Совершенно случайно было установлено, что хлорпропамид оказывает терапевтическое действие и на больных с ЦНД и при частичном ЦНД снижает продукцию мочи на 30-70%. Такое снижение сопровождается пропорциональным увеличением осмотической концентрации мочи, коррекцией дегидратации и уменьшением потребности в воде, как это имеет место при лечении небольшими дозами вазопрессина (Robertson, 1981). Кроме того, препарат обладает антидиуретическим действием у здоровых людей и у пациентов с первичной полидипсией. В последнем случае его эффект, по неизвестным причинам, менее выражен, чем при ЦНД.
44 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Точный механизм усиления хлорпропамидом действия АВП в почках не известен. Хлорпропа-мид может усиливать стимуляцию АВП образования цАМФ в мозговом веществе почек, либо повышая чувствительность аденилатциклазы к АВП, либо подавляя фосфодиэстеразную активность (Reeves et al, 1998). Предполагается также, что одним из механизмов этого потенциирующего эффекта хлорпропамида является ингибирование синтеза простагландина Е2 - антагониста АВП. Наконец, терапия хлорпропамидом может усиливать зависимую от АВП абсорбцию ионов натрия и хлора в толстой восходящей петле Генле в мозговом веществе почек и, таким образом, увеличивать движущую силу всасывания воды в собирательных трубочках (Kusano et al, 1983). Подобно ДДАВП, хлорпропамид не годится для лечения ННД. Другие препараты сульфонилмочевины не обладают выраженным антидиуретическим действием при ЦНД, а у некоторых пациентов даже слегка усиливают мочеотделение.
Эффективность хлорпропамида в качестве средства лечения ЦНД у собак еще дебатируется в соответствующей литературе. Как и у людей, для проявления его действия необходимо сохранение, в той или иной мере, продукции эндогенного АВП. Некоторые ветеринарные врачи сообщают о неудачных или малоэффективных попытках лечения хлорпропамидом, приводивших к уменьшению объема мочи всего на 18% на протяжении 7 дней лечения (Schwartz-Porsche, 1980). По наблюдениям других авторов, объем мочи снижался на 50% после терапии в течение 5 дней. Столь же противоречивые данные были получены при использовании хлорпропамида для лечения ЦНД у кошек (Kraus, 1987).
Неоднозначные результаты лечения хлорпропамидом, по всей вероятности, обусловлены наличием обеих форм ЦНД, частичной и тяжелой, из которых первая отвечает, а вторая не отвечает на этот препарат. Кроме того, для проявления эффекта препарат необходимо вводить на протяжении нескольких последовательных дней. У людей максимальный терапевтический эффект хлорпропамида отмечался спустя 3-10 дней после начала лечения и зависел от дозы. Ежедневный прием препарата в дозах от 250 до 750 мг пациентами с частичным ЦНД уменьшал полиурию на 50-80% (Reeves et al, 1998). Эффективная доза для собак и кошек при лечении частичного ЦНД не установлена, однако некоторые авторы предлагают вводить препарат в количестве 10^40 мг/кг/день (Hardy, 1982). Применение хлорпропамида у собак в дозе 250 мг дважды в день не давало желаемого эффекта (Schwartz-Porsche, 1980); сообщалось также об отсутствии реакции у кошки при введении препарата в дозе около 30 мг/кг/день (Kraus, 1987). В сообщении об эффективности препарата при полиурии и полидипсии у собак доза хлорпропамида не указана, а у одной кошки составила около 10 мг/кг/день.
Главный побочный эффект хлорпропамида - гипогликемия, обусловленная его стимулирующим действием на секрецию инсулина. В случае возникновения гипогликемии необходимо упорядочить режим кормления животного. Мы не располагаем большим опытом применения хлорпропамида, так как получали прекрасные результаты с помощью ДДАВП, а обращавшиеся к нам владельцы животных находили приемлемой стоимость такого лечения и мирились с сопутствующими трудностями. Если клинические испытания хлорпропамида окажутся успешными, он может стать альтернативным средством терапии частичного ЦНД.
Клофибрат. Гиполипидемическое средство клофибрат уменьшает полиурию и полидипсию у людей с частичным ЦНД, но не дает эффекта при полном ЦНД и ННД. По-видимому, клофибрат действует путем прямой стимуляции высвобождения АВП из гипоталамуса. Полагают, что он менее эффективен, чем хлорпропамид. Сведения о его применении у собак и кошек отсутствуют.
Карбамазепин. Противосудорожное средство карбамазепин уменьшает полиурию и полидипсию у людей с частичным ЦНД. Подобно клофибрату карбамазепин не обладает терапевтическом действием при тяжелом ЦНД и ННД. Предполагаемый механизм действия карбамазепина состоит в прямой стимуляции высвобождения АВП из гипоталамуса и повышении чувствительности почек к АВП (Gold et al, 1983). Данные о его применении у собак и кошек не публиковались.
Тиазиды. Диуретики тиазидного ряда могут снижать полиурию и полидипсию у животных с несахарным диабетом (Breitschwerdt et al, 1981). Этот кажущийся парадоксальным эффект имеет место как при ННД, так и при ЦНД, что предполагает отличие механизма действия тиазидов от такового хлорпропамида и клофибрата. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле и, таким образом, уменьшают его общую концентрацию в организме; это, в свою очередь, приводит к сокращению объема внеклеточной жидкости и усилению реабсорбции соли и воды в проксимальных почечных канальцах. Как следствие, в дистальных канальцах снижаются концентрация натрия и осмотический эффект, необходимый для поддержания их объема. Конечным результатом этих изменений является уменьшение объема мочи. Иными словами, при несахарном диабете происходит слабое повышение осмоляльности мочи и пропорциональное уменьшение ее объема. В зависимости от потребления натрия у людей с ЦНД или ННД полиурия может уменьшаться на 30-50%. Существенные побочные эффекты отсутствуют, если не считать эпизодической гипокалиемии. Тиазиды понижают способность экскретировать избыток воды в условиях нагрузки ею, а у больных с первичной полидипсией могут усиливать водную интоксикацию (Robertson, 1981).
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
45
Хлоротиазиды назначают в дозах 20-40 мг/кг дважды в день в сочетании с ограничением содержания натрия в рационе. Для своевременного предупреждения ятрогенных осложнений рекомендуется периодически измерять концентрацию электролитов в сыворотке крови (каждые 2-3 месяца).
Ограничение хлорида натрия (соли). При использовании рациона с низким содержанием натрия как единственного средства терапии несахарного диабета продукция мочи уменьшается вследствие увеличения объема фильтрата, изоосмотически всасываемого в проксимальном отделе нефрона. Этот простой метод дает хороший эффект как при ЦНД, так и при ННД. Содержание соли в коммерческих кормах для собак и кошек сильно варьирует (от 0,14 до 3,27 г/1 ООО ккал метаболизируемого энергетического содержания корма у собак и от 0,3 до 4,0 г/1000 ккал у кошек). Корма собак и кошек, содержащие соответственно меньше 0,6 и 0,9 г натрия/1000 ккал, относятся к категории низкосолевых (таблица 1-14).
Отсутствие терапии
Терапия несахарного диабета (ЦНД и ННД) и первичной полидипсии необязательна, если собака или кошка имеет свободный доступ к воде и содержится в условиях, при которых полиурия не создает нежелательных проблем. В большинстве случаев такие животные находятся вне помещения. Некоторые из обращавшихся к нам владельцев собак и кошек отказывались от лечения после установления диагноза. Чаще хозяева животных прекращали введение ДДАВП спустя 1 или 2 месяца после его начала, главным образом, чтобы избежать расходов. Наконец, третьи вводили своим питомцам ДДАВП эпизодически, когда не хотели, чтобы у тех были заметны признаки тяжелых полиурии и полидипсии (например, когда в доме останавливались родственники). В тех случаях, когда владельцы собак или кошек отказываются от лечения, необходимо обеспечить животным свободный доступ к воде, поскольку ее отсутствие даже в течение относительно коротких периодов может иметь катастрофические
ТАБЛИЦА 1-14. ПРИМЕРЫ КОРМОВ ДЛЯ СОБАК И КОШЕК С ОГРАНИЧЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ НАТРИЯ (NACL <0,6 г/1000 ккал МЕТАБОЛИЗИРУЕМОЙ ЭНЕРГИИ) И С ПОНИЖЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ НАТРИЯ (NACL <0,9 г/1000 ккал МЕТАБОЛИЗИРУЕМОЙ ЭНЕРГИИ)
Корма с резко ограниченным содержанием натрия			
Корма для собак	Содержание соли (г/100 ккал метаболизируемой энергии	Корма для кошек	Содержание соли (г/100 ккал метаболизируемой энергии)
Хиллз (Hill’s h/d), увлажненный	0,14 г	Пурина НФ (Purina NF), увлаж-	
		ненный	0,30 г
Хиллз (Hill’s h/d), сухой	0,15 г	Уолтам (Waltham), с низким со-	
		держанием фосфора и белка	0,40 г
Пурина ЦВ (Purina CV)	0,20 г	Хиллз (Hill’s 1/d ), увлажненный	0,48 г
Пурина ГФ (Purina GF)	0,30 г	Пурина ЦВ (Purina CV), увлаж-	
		ненный	0,50 г
Хиллз (Hill’s k/d), увлажненный	0,38 г	Пурина НФ (Purina N/F), сухой	0.50 г
Уолтам (Waltham), с низким содержани-		Хиллз (Hill’s k/d), сухой	0,56 г
ем фосфора и белка	0,40 г		
Пурина НФ (Purina NF)	0,50 г	Пурина УР (Purina UR), сухой	0,60
Хиллз (Hill’s k/d), сухой Эукануба (Eukanuba), высококалорий-	0,52 г		
ный, увлажненный	0,55 г		
Эукануба (Eukanuba), низкокалорийный	0,55 г		
Корма с пониженным содержанием натрия			
Хиллз (Hill’s w/d), сухой	0,67 г	Хиллз (Hill’s k/d), увлажненный	0,64 г
Научно обоснованный рацион (Science		Пурина ЕН (Purina EN), увлаж-	
Diet Maintenance), сухой	0,70 г	ненный	0,70 г
Пурина ОМ (Purina ОМ), сухой	0,70 г	Эукануба-респонс ЛБ (Eukanuba	
		Response LB), увлажненный	0,76 г
Уолтам (Waltham), с высоким содержани-		Хиллз (Hill’s w/d), сухой	0,77 г
ем пищевой клетчатки Эукануба (Eukanuba), высококалорий-	0,80 г	Пурина ОМ (Purina ОМ), сухой	0,80 г
ный, сухой	0,84 г		
Пурина ЕН (Purina EN)	0,90	Пурина ДМ (Purina DM), увлажненный Эукануба (Eukanuba), низкокало-	0,80 г 0,82 г
		рийный, сухой	
46 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
последствия (см. «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия»).
Модификация поведения (при первичной полидипсии)
Ограничение потребления воды. У собак с психогенной полидипсией постепенное ограничение потребления воды в пределах верхней границы нормы (60-80 мл/кг/24 часа) уменьшает тяжесть полиурии и полидипсии и может привести к их полному устранению. У некоторых животных резкое уменьшение потребления воды вызывает необычное поведение, непрерывный лай, питье мочи и дегидратацию. Поэтому мы рекомендуем владельцам сначала приблизительно определить суточное потребление воды питомцем в условиях свободного доступа к ней. После этого количество воды еженедельно уменьшать на 10%, пока оно не понизится до 60-80 мл/кг/24 часа. Общий суточный объем потребляемой воды следует поделить на несколько порций, последнюю из которых давать перед сном. Кроме того, в течение 3-5 дней можно давать животным соль (1 г/30 кг дважды в день) и/или бикарбонат натрия (0,6 г/30 кг дважды в день), чтобы восстановить градиент концентрации в мозговом веществе почек. Мы получали очень хорошие результаты, постепенно ограничивая потребление воды, и не прибегали к регулярному использованию питьевой соды.
Изменение условий содержания. Большинство собак с психогенной полидипсией реагируют на ограничение потребления воды, как описано в предыдущем абзаце. Если такой реакции нет, можно попытаться использовать менее «научные» подходы, например: (1) ежедневные большие физические нагрузки (бег с хозяином или за велосипедом либо автомобилем); (2) приобретение второго животного; (3) нервно-психическая стимуляция (включение радио на время отсутствия хозяев); (4) помещение собаки в условия, обеспечивающие повышенный контакт с людьми. Если эти меры не приносят желаемого результата, следует подумать о передаче животного в другие руки.
ПРОГНОЗ
Адекватная терапия обычно купирует клиническую симптоматику идиопатического или врожденного ЦНД у собак и кошек и при соответствующем уходе увеличивает продолжительность жизни животных. К сожалению, из-за высокой стоимости ДДАВП, многие владельцы прекращают лечение своих питомцев через несколько месяцев после его начала или прибегают к эвтаназии. В отсутствие терапии такие животные обычно остаются жизнеспособными, если имеют постоянный доступ к воде и содержатся в условиях, при которых тяжелая полиурия не создает серьезных проблем для владельцев. Тем
не менее, всегда сохраняется опасность дегидратации, угрожающей жизни животного, когда оно на несколько часов лишается воды. Более того, даже легкое недомогание, сопровождающееся рвотой или уменьшением потребления воды, может перейти в состояние тяжелой дегидратации. По этой причине к прогнозу заболевания у нелеченных собак и кошек следует подходить с осторожностью.
Длительное наблюдение за 19 собаками с ЦНД, проводившееся в одном из исследований, показало, что 7 из них прожили в среднем 29 месяцев (медиана 30 месяцев) после установления диагноза (Harb et al, 1996). Возраст шести из этих 7 животных на момент постановки диагноза ЦНД составлял 3 года или меньше. Остальные двенадцать собак погибли в среднем в течение 6 месяцев (медиана 2 месяца) после выявления заболевания. Три собаки умерли вне связи с ЦНД или по неизвестной причине, две были умерщвлены вскоре после обнаружения ЦНД, а семь собак погибли или подверглись эвтаназии из-за появления неврологических симптомов. Последние развились через 2 месяца (медиана 1 месяц, диапазон 0,5-5 месяцев) после установления диагноза ЦНД, а смерть наступила спустя 3,3 месяца (медиана 1,5 месяца, диапазон 1-7 месяцев) (Harb et al, 1996). У всех 6 собак, обследованных с помощью компьютерной томографии или на вскрытии, выявлено опухолевидное образование в области гипофиза. Семь собак, у которых развилась неврологическая симптоматика, были старше 6 лет.
Естественно, у собак с таким серьезным расстройством на гипофизарном и гипоталамическом уровнях, как развитие опухоли, прогноз неблагоприятен. В этих случаях можно предпринять либо облучение гипофиза и гипоталамуса (см. гл. 6), либо химиотерапию (например, кармустином), хотя исход такого лечения непредсказуем. Нам пришлось лечить трех собак с ЦНД, обусловленным опухолью гипоталамуса или гипофиза. У двух из них во время радиотерапии появились неврологические симптомы и лечение не оказало видимого влияния на продолжительность их жизни. У третьей собаки признаки полиурии и полидипсии после радиотерапии исчезли, что позволило отменить ДДАВП; неврологических расстройств через 2 месяца после завершения радиотерапии не наблюдалось (см. рис. 1 -9), и собака прожила еще 2 года без клинических проявлений ЦНД. Имеющийся опыт лечения макроопухолей гипофиза показывает, что вероятность успеха радиотерапии повышается при небольших размерах новообразования и начале лечения до появления клинически выраженных неврологических симптомов. При диагностике ЦНД показаны компьютерная томография и визуализация гипоталамо-гипофизарной области методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), особенно когда идет речь о приобретенном ЦНД у старых собак и кошек.
Поскольку терапия ННД далеко не всегда бывает успешной, прогноз этого расстройства у собак также сомнителен или неблагоприятен. Риск се
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 47
рьезных осложнений при возникновении легкого заболевания у этих животных гораздо выше, чем у других особей. Их хозяева должны знать об опасности возникновения тяжелой дегидратации. Прогноз вторичного ННД зависит от прогноза первичного заболевания, обусловившего развитие ННД.
Прогноз психогенной полидипсии обычно благоприятный. Ограничение потребления воды и модификация отдельных элементов поведения приводят к исчезновению клинической симптоматики у этих животных, хотя не исключают рецидивы.
СИНДРОМ НАРУШЕННОЙ СЕКРЕЦИИ ВАЗОПРЕССИНА: ИЗБЫТОК ВАЗОПРЕССИНА
Первичный избыток АВП отмечается в двух клинических ситуациях:
при синдроме нарушенной секреции АВП (СНСАВП) и как следствие применения лекарственных средств, усиливающих высвобождение или действие АВП (см. таблицу 1-2). Постоянная секреция АВП при СНСАВП происходит в отсутствие осмотической или неосмотической стимуляции (Reeves et al, 1998). У людей СНСАВП отмечается при самых разных заболеваниях, особенно при легочной, краниальной и неопластической патологии (таблица 1-15). Опухоли продуцируют вазопрессин или пептид, обладающий подобной биологической активностью. У собак и кошек СНСАВП встречается редко. Он был описан у одной собаки с гельминтозом сердца, у одной с недифференцированной карциномой и у одной с опухолью в области гипоталамуса; у двух собак был идиопатический СНСАВП (Rijnberk et al, 1988; Houston et al, 1989).
Постоянная секреция АВП или подобных ему соединений способствует задержке воды и развитию гипонатриемии, умеренному увеличению объема жидкости в организме и повышению веса тела (Reeves et al, 1998). Увеличение объема жидкости сопровождается снижением скорости всасывания натрия в проксимальных канальцах, что приводит к натриурезу, который еще более усиливается вследствие повышения секреции натриуретического пептида предсердия. Таким образом, диагностические признаки СНСАВП включают гипонатриемию, увеличение объема жидкости в отсутствие отека, снижение осмоляльности плазмы крови, повышение осмоляльности мочи, непропорциональное снижению осмотической концентрации плазмы, и непрерывную экскрецию натрия с мочой на фоне гипонатриемии. Аналогичную клиническую картину можно получить экспериментально, вводя здоровым животным большие дозы АВП в условиях нормального или повышенного потребления жидкости. Ограничение потребления воды приводит к нормализации осмоляльности плазмы и концентрации натрия в сыворотке крови(Агоп et al, 2001).
У людей с СНСАВП описаны четыре типа секреции АВП, что предполагает четыре разных дефекта осморегуляции при этом синдроме. Чаще всего (в
ТАБЛИЦА 1-15. ЗАБОЛЕВАНИЯ, АССОЦИИРУЮЩИЕСЯ С СНСАВП У ЧЕЛОВЕКА*
Злокачественная неоплазия
Карцинома: бронхогенная, поджелудочной железы, простаты, мочевого пузыря
Лимфома и лейкемия
Тимома и мезотелиома
Заболевания центральной нервной системы
Травма
Инфекция
Опухоли
Порфирия
Легочные заболевания
Туберкулез
Пневмония
Индуцирующие СНСАВП лекарственные средства
Клофибрат
Хлорпропамид
Тиазиды
Винкристин
Циклофосфамид
Другие
Эндокринные заболевания
Надпочечниковая недоста-
точность
Гипотиреоз
Гипофизарная недостаточ-
ность
* Из: Ramsay DJ: Posterior pituitary gland. In: Greenspan FS. Fosham PH (eds): Basic and Clinical Endocrinology. Los Altos, CA, Lange Medical Publications, 1983, p 120.
40% случаев) имеют место значительные колебания концентрации АВП в плазме крови, которые не зависят от осмотической или неосмотической регуляции (Reeves et al, 1998). Такая неустойчивая и нерегулярная секреция АВП может быть обусловлена как злокачественным, так и доброкачественным заболеванием. Около трети лиц с СНСАВП имеют «перестраиваемый осмостат»; у них аномально низка пороговая чувствительность секреции АВП, однако при достаточно выраженной гипонатриемии эти пациенты продуцируют максимально разбавленную мочу. Примерно у 20% людей с СНСАВП имеет место «утечка АВП», т.е. постоянная продукция АВП при осмоляльности сыворотки ниже 278 мОсм/кг и сохранении нормального ответа АВП на осмотические стимулы. Реже всего встречаются пациенты с СНСАВП без каких-либо нарушений уровня АВП; по неизвестным пока причинам у них не происходит максимального разбавления мочи. Выявить корреляцию между характером нарушений секреции АВП и патогенезом СНСАВП не удается. Чувствительность секреции вазопрессина и ее пороговые значения оценивали посредством инфузии гипертонического солевого раствора двум собакам с идиопатическим СНСАВП (Rijnberk et al, 1988). У одной из них был выявлен перестраиваемый осмостат, у другой - секреция вазопрессина по типу утечки.
Клинические признаки СНСАВП являются следствием водной интоксикации, вызванной гипонатриемией и увеличением объема жидкости; они имеют преимущественно неврологическую природу, так как обусловлены отеком мозга. Тяжесть клинических проявлений определяется степенью и продолжительностью гипонатриемии. У людей они обычно появляются, когда концентрация натрия в
48 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
сыворотке крови падает ниже 120 мЭкв/л. Самыми ранними из них являются сонливость, отсутствие аппетита и общая слабость, которая по мере нарастания тяжести гипонатриемии приводит к мышечной фасцикуляции, судорогам и коме.
Диагноз СНСАВП ставят методом исключения других причин гипонатриемии (см. таблицу 8-11). Критериями служат наличие гипонатриемии на фоне гипоосмоляльности плазмы, аномально высокая осмоляльность мочи для данной осмотической концентрации плазмы, нормальная функция почек и надпочечников, наличие натриуреза несмотря на гипонатриемию, отсутствие гиповолемии, асцита или отечности, возможность коррекции гипонатриемии посредством ограничения потребления жидкости (Reeves et al, 1998).
Лечение СНСАВП направлено на уменьшение тяжести гипонатриемии и устранение первичного расстройства. Цель коррекции гипонатриемии состоит в нормализации осмоляльности воды в организме и восстановлении клеточного объема посредством увеличения отношения содержания натрия и воды во внеклеточной среде. Повышение осмоляльности внеклеточной жидкости приводит к выходу воды из клеток и, таким образом, уменьшает их объем. Выбор терапии зависит от тяжести гипонатриемии и наличия или отсутствия клинических проявлений расстройства. Для лечения острой, тяжелой гипонатриемии (при концентрации натрия в сыворотке менее 120 мЭкв/л) с неврологической симптоматикой используют инфузию нормального (0,9%) или гипертонического (3-5%) солевого раствора и фуросемид в дозах, обеспечивающих постепенное повышение концентрации натрия в сыворотке крови до 125 мЭкв/л или выше в течение 6-8 часов (Reeves et al, 1998). Диуретик вызывает выведение солей с мочой и уменьшает риск увеличения объема внеклеточной жидкости. Сочетание внутривенной инфузии нормального или гипертонического раствора и индуцируемого фуросемидом выделения мочи, разбавленной по сравнению с плазмой, является эффективным методом повышения концентрации натрия в сыворотке крови у лиц с увеличенным объемом жидкости при СНСАВП.
Быстрое повышение концентрации натрия в сыворотке до уровня выше 125 мЭкв/л потенциально опасно, поэтому его следует избегать. Выведение растворенных веществ из мозга служит одним из компенсаторных механизмов, направленных на сохранение объема мозговых клеток при гипонатриемии. Поэтому увеличение концентрации натрия в сыворотке крови до нормальной величины (выше 140 мЭкв/л) относительно гипертонично для клеток мозга, концентрация растворенных веществ в которых понижена в результате гипонатриемии (Stems et al, 1989; Stems et al, 1993). Следовательно, быстрое увеличение концентрации натрия выше 125 мЭкв/л может вызвать поражение ЦНС (Ayus et al, 1987; Stems et al, 1994). В настоящее время для коррекции тяжелой гипонатриемии у человека ре
комендуется медленно наращивать концентрацию натрия, со скоростью примерно 0,5 мЭкв/л в час, пока она не достигнет 125 мЭкв/л. После того как концентрация натрия превысит этот уровень, дальнейшая коррекция гипонатриемии осуществляется посредством ограничения потребления воды. Его снижение до уровня, при котором потери жидкости с мочой и менее явными путями приводят к отрицательному водному балансу, способствует нормализации объема жидкости в организме, уменьшению экскреции натрия с мочой и увеличению его концентрации в сыворотке.
Альтернативным способом терапии у людей является назначение демеклоциклина и нонапептид-ного антагониста АВП ОРС-31260. Демеклоцик-лин (декломицин; Ledeerle Pharmaceutical, США) является антибиотиком группы тетрациклинов. Он ингибирует действие АВП на почечные канальцы и угнетает способность концентрировать мочу у лиц с СНСАВП (Reeves et al, 1988). Сообщений о применении демеклоциклина при СНСАВП у собак и кошек нет. ОРС-31260 (Otsuka Pharmaceutical Со., Япония) - это избирательный нонапептидный антагонист V2 рецепторов АВП, усиливающий экскрецию свободной воды у крыс и людей при СНСАВП (Fujisawa et al, 1993; Ohnishi et al, 1993). Пероральное введение ОРС-31260 в дозе 3 мг/кг собакам через каждые 12 часов для лечения СНСАВП приводило к значительному увеличению экскреции свободной воды и заметному ослаблению клинических симптомов в отсутствие видимых побочных эффектов на протяжении более чем трехлетнего периода терапии (Fleeman et al, 2000).
ГИПОДИПСИЧЕСКАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ (ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ)
Гиподипсическая или эссенциальная гипернатриемия характеризуется хронической гипернатриемией на фоне эуволемии, нормальной функции почек, пониженного чувства жажды и нормальной реакции почек на экзогенный АВП (Reeves et al, 1998). Несмотря на повышение концентрации натрия в сыворотке крови и осмоляльности ВКЖ, имеют место гиподипсия и непропорциональное для данной осмоляльности плазмы разбавление мочи. Первичным расстройством у людей с эссенциальной гипернатриемией, по-видимому, является нечувствительность питьевого центра и осморецепторов к осмотическим стимулам. При этом сохраняется нормальный ответ АВП (оцениваемый либо по осмоляльности мочи, либо по увеличению концентрации АВП в плазме крови) на стимуляцию барорецепторов после уменьшения объема жидкости.
Поскольку имеется связь между пониженной чувствительностью к жажде и уменьшением ответа АВП на осмотическую стимуляцию, вполне вероятно, что эссенциальная гипернатриемия отражает более или мене специфическое угнетение функции гипоталамических осморецепторов. У детей эссен
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
49
циальная гипернатриемия считается врожденным заболеванием, а у взрослых она встречается в связи с гистоцитозом ЦНС, опухолью пинеальной железы, сосудистыми расстройствами, такими как ишемия и геморрагия, а также после травмы головы или хирургического удаления краниофарингиомы. Посмертное вскрытие пяти собак с эссенциальной гипернатриемией выявило дисплазию гипоталамуса у 4,5-месячного далматина (Bagley et al, 1993), гидроцефалию у взрослой беспородной собаки (DiBartola et al, 1994), астроглиоз и дегенерацию нейронов в области гипоталамуса и таламуса у 7-месячного цвергшнауцера (Crawford et al, 1984), тяжелый очаговый менингоэнцефалит гипоталамуса у 7-летнего доберман-пинчера (Mackay, Curtis, 1999) и отсутствие видимых изменений в переднем мозге, третьем желудочке, гипоталамусе и гипофизе у 5-месячного дога (Hawks et al, 1991). Эссенциальная гипернатриемия описана также у 14-месячного цвергшнауцера (Hoskins, Rothschmitt, 1984), причем собака была жива на момент публикации. Известен также случай эссенциальной гипернатриемии у 7-месячной беспородной короткошерстной кошки с гидроцефалией, выявленной с помощью компьютерной томографии (Dow et al, 1987).
Все шесть собак и кошка поступили в ветеринарные учреждения с клинически выраженными признаками гипернатриемии, включая сонливость, отсутствие аппетита, слабость и неврологические расстройства. Во всех случаях физикальное исследование и первичные лабораторные анализы выявляли обезвоживание, гипернатриемию, гиперхлоремию и преренальную азотемию при удельном весе мочи более 1,030. Концентрация натрия в сыворотке крови колебалась от 168 до 215 мЭкв/л, что обусловливало значительное увеличение осмоляльности плазмы. Собаки и кошка оставались в сознании на фоне адипсии или гиподипсии несмотря на тяжелую гипернатриемию и гиперосмоляльность. Это свидетельствовало о правильности диагноза гиподипсической или эссенциальной гипернатриемии. Диагноз у одной из собак подтверждался также отсутствием секреции эндогенного АВП в сочетании с усиливающейся гиперосмоляльностью, индуцированной инфузией гипертонического раствора, и значительным повышением секреции АВП при введении апоморфина в конъюнктивальный мешок (DiBartola et al, 1944).
Лечение направлено на снижение уровня гипернатриемии и, если возможно, устранение основного заболевания. Слишком быстрая коррекция концентрации натрия в крови посредством внутривенной инфузии гипотонической жидкости не рекомендуется, поскольку гипернатриемия обычно развивается на протяжении недели или более, а в нейронах в ответ на повышение осмотической концентрации внеклеточной жидкости продуцируются внутриклеточные осмотически активные соединения. Резкое снижение осмоляльности плазмы может вызвать быстрое поступление воды в нейроны
и, таким образом, привести к обострению неврологических симптомов (см. раздел «Гипертоническая дегидратация»). Людям в таких случаях рекомендуется много пить, однако это не всегда помогает снизить концентрацию натрия в крови. Добавление воды в корм в количествах, превышающих нормальную потребность, и/или ее принудительное пероральное введение дает хорошие результаты у большинства (хотя и не у всех) собак и кошек с эссенциальной гипернатриемией. Терапия хлорпропамидом - сульфонилмочевинным препаратом, усиливающим антидиуретический эффект низких концентраций АВП в крови (см. стр. 33), оказалась эффективным способом нормализации осмотического гомеостаза у людей с эссенциальной гипернатриемией (Reeves et al, 1998). Описана безуспешная попытка устранить гипернатриемию у собаки ежедневным введением хлорпропамида в дозе 33 мг/кг на протяжении 2 недель (Crawford et al., 1984). При наличии неврологических расстройств, вызванных тяжелой гипернатриемией, для ее коррекции может потребоваться интенсивная инфузионная терапия.
ЛИТЕРАТУРА
Aron DC, et al: Hypothalamus and pituitary. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology. New York, McGraw Hill Co, 2001, p 100.
Authement JM, et al: Transient, traumatically induced, central diabetes insipidus in a dog. JAVMA 194:683, 1989.
Ayus JC, et al: Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage: A prospective study. N Engl J Med 317:1190, 1987.
Bagley RS, et al: Hypernatremia, adipsia, and diabetes insipidus in a dog with hypothalamic dysplasia. JAAHA 29:267, 1993.
Barsanti JA, et al: Diagnostic approach to polyuria and polydipsia. In Bona-gura JD (ed): Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders Co, 2000, p 831.
Baylis PH, Robertson GL: Vasopressin function in familial cranial diabetes insipidus. Postgrad Med J 57:36, 1981.
Bhan GL, O’Brien TD: Autoimmune endocrinopathy associated with diabetes insipidus. Postgrad Med J 58:165, 1982.
Biewenga WJ, et al: Vasopressin in polyuric syndromes in the dog. Front Horm Res 17:139, 1987.
Biewenga WJ, et al: Osmoregulation of systemic vasopressin release during long-term glucocorticoid excess: A study in dogs with hyperadrenocorti-cism. Acta Endocrinol 124:583, 1991.
Block LH, et al: Changes in tissue sensitivity to vasopressin in hereditary hypothalamic diabetes insipidus. Klin Wochenschr 59:831, 1981.
Breitschwerdt EB: Clinical abnormalities of urine concentration and dilution. Compend Cont Ed 3:413, 1981.
Breitschwerdt EB, et al: Nephrogenic diabetes insipidus in three dogs. JAVMA 179:235, 1981.
Brown BA, et al: Evaluation of the plasma vasopressin, plasma sodium, and urine osmolality response to water restriction in normal cats and a cat with diabetes insipidus [abstract]. J Vet Intern Med 7:113, 1993.
Burnie AG, Dunn JK: A case of central diabetes insipidus in the cat: Diagnosis and treatment. J Small Anim Pract 23:237, 1982.
Capen CC, Martin SL: Diseases of the pituitary gland. In Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1983, p 1523.
Crawford MA, et al: Hypernatremia and adipsia in a dog. JAVMA 184:818, 1984.
Cronin RE: Psychogenic polydipsia with hyponatremia: Report of eleven cases. Am J Kidney Dis 4:410, 1987.
Davenport DJ, et al: Diabetes insipidus associated with metastatic pancreatic carcinoma in a dog. JAVMA 189:204, 1986.
Deen PMT, et al: Requirement of human renal water channel aquaporin-2 for vasopressin-dependent concentration of urine. Science 264:92, 1994.
Deppe TA, et al: Glomerular filtration rate and renal volume in dogs with congenital portosystemic vascular anomalies before and after surgical ligation. J Vet Int Med 13:465, 1999.
DiBartola SP, et al: Hypodipsic hypernatremia in a dog with defective osmoregulation of antidiuretic hormone. JAVMA 204:922, 1994.
Dillingham MA, Anderson RJ: Inhibition of vasopressin action by atrial natriuretic factor. Science 231:1572, 1986.
50
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Dow SW, et al: Hypodipsic hypernatremia and associated myopathy in a hydrocephalic cat with transient hypopituitarism. JAVMA 191:217, 1987.
Edwards DF, et al: Hypernatremic, hypertonic dehydration in the dog with diabetes insipidus and gastric dilatation volvulus. JAVMA 182:973, 1983.
Ferring AB: Product Information, DDAVP, Malmo, Sweden, 1985.
Fleeman LM, et al: Effects of an oral vasopressin receptor antagonist (OPC-31260) in a dog with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Aust Vet J 78:825, 2000.
Fujisawa G, et al: Therapeutic efficacy of non-peptide ADH antagonist OPC-31260 in SIADH rats. Kidney Int 46:237, 1993.
Fujiwara TM, et al: Molecular biology of diabetes insipidus. Annu Rev Med 46:331, 1995.
Gold PW, et al: Carbamazepine diminishes the sensitivity of the plasma arginine vasopressin response to osmotic stimulation. J Clin Endocrinol Metab 57:952, 1983.
Goldman MB, et al: Mechanisms of altered water metabolism in psychotic patients with polydipsia and hyponatremia. N Engl J Med 318:397, 1988.
Goossens MMC, et al: Central diabetes insipidus in a dog with a pro-opiomela-nocortin-producing pituitary tumor not causing hyperadreno-corticism. J Vet Int Med 9:361, 1995.
Grunbaum EG, Moritz A: Zur diagnostik des diabetes insipidus renalis beim hund. Tierarztliche Praxis 19:539, 1991.
Grunbaum EG, et al: Genetisch bedingter diabetes insipidus renalis beim hund. 35th Annual Meeting, Deutsche Veterinarmedizinische Gesellschaft DVG, Fachgeruppe Kleintierkrankheiten (ed. DVG), DVG, GieBen FRG, 1990, p 126.
Hammer M, et al: Relationship between plasma osmolality and plasma vasopressin in human subjects. Am J Physiol 238:E313, 1980.
Harb M, et al: Central diabetes insipidus: 20 dogs (1986-1995). J Am Vet Med Assoc 209:1884, 1996.
Hardy RM: Disorders of water metabolism. Vet Clin North Am [Small Anim Pract] 12:353, 1982.
Hawks D, et al: Essential hypernatremia in a young dog. J Small Anim Pract 32:420, 1991.
Hoskins JD, Rothschmitt J: Hypernatremic thirst deficiency in a dog. Vet Med 79:489, 1984.
Houston DM, et al: Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in a dog. Can Vet J 30:423, 1989.
Kanno K, et al: Urinary excretion of aquaporin-2 in patients with diabetes insipidus. N Engl J Med 332:1575, 1995.
Kaplowitz PB, et al: Radioimmunoassay of vasopressin in familial central diabetes insipidus. J Pediatr 100:76, 1982.
Kraus KH: The use of desmopressin in diagnosis and treatment of diabetes insipidus in cats. Compend Cont Educ Small Anim Pract 9:752, 1987.
Kusano E, et al: Chlorpropamide action on renal concentrating mechanism in rats with hypothalamic diabetes insipidus. J Clin Invest 72:1298, 1983.
Lantz GC, et al: Transsphenoidal hypophysectomy in the clinically normal dog. Am J Vet Res 49:1134, 1988.
Lee J, et al: Atrial natriuretic factor inhibits vasopressin secretion in conscious sheep. Proc Soc Exp Biol Med 185:272, 1987.
Lee MD, et al: The aquaporin family of water channel proteins in clinical medicine. Medicine 76:141, 1997.
Luzius H, et al: A low affinity vasopressin V2 receptor in inherited nephrogenic diabetes insipidus. J Receptor Res 12:351, 1992.
Mackay BM, Curtis N: Adipsia and hypernatremia in a dog with focal hypothalamic granulomatous meningoencephalitis. Aust Vet J 77:14, 1999.
Moses AM, Clayton B: Impairment of osmotically stimulated AVP release in patients with primary polydipsia. Am J Physiol 265: R1247, 1993.
Neer TM, Reavis DU: Craniopharyngioma and associated central diabetes insipidus and hypothyroidism in л dog. JAVMA 182:519, 1983.
Nichols R: Clinical use of the vasopressin analogue DDAVP for the diagnosis and treatment of diabetes insipidus. In Bonagura JD (ed): Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders Co, 2000, p 325.
Ohnishi A, et al: Potent aquaretic agent: A novel nonpeptide selective vasopressin 2 antagonist (OPC-31260) in men. J Clin Invest 92:2653, 1993.
Papanek PE and Raff H: Chronic physiological increases in Cortisol inhibit the vasopressin response to hypertonicity in conscious dogs. Am J Physiol 267: R1342, 1994.
Papanek PE, et al: Corticosterone inhibition of osmotically stimulated vasopressin from hypothalamic-neurohypophysial explants. Am J Physiol 272: R158, 1997.
Peterson ME, et al: Acromegaly in 14 cats. J Vet Intern Med 4:192, 1990.
Pittari JM: Central diabetes insipidus in a cat. Feline Pract 24:18, 1996.
Pliska V: Pharmacology of deamino-d-arginine vasopressin. In Czenichow P, Robinson AG (eds): Frontiers of Hormone Research. Vol 13. Diabetes Insipidus in Man. Basel, Switzerland, S. Karger, 1985, p 278.
Pollock AS, Arieff Al: Abnormalities of cell volume and their functional consequence. Am J Physiol 239:F195, 1980.
Post K, et al: Congenital central diabetes insipidus in two sibling Afghan Hound pups. JAVMA 194:1086, 1989.
Ramsay DJ: Posterior pituitary gland. In Greenspan FS, Forsham PH (eds): Basic and Clinical Endocrinology. Los Altos, CA, Lange Medical Publications, 1983, p 120.
Reeves WB, et al: The posterior pituitary and water metabolism. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p 341.
Reidarson TH, et al: Extreme hypernatremia in a dog with central diabetes insipidus: A case report. JAAHA 26:89, 1990.
Richardson DW, Robinson AG: Desmopressin. Ann Intern Med 103:228, 1985.
Rijnberk A, et al: Inappropriate vasopressin secretion in two dogs. Acta Endocrinol 117;59, 1988.
Rijnberk A, et al: Aldosteronoma in a dog with polyuria as the leading symptom. Domest Anim Endocrinol 20:227, 2001.
Robertson GL: Diseases of the posterior pituitary. In Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism. New York, McGraw Hill Book Co, 1981, p 251. Robertson GL: Differential diagnosis of polyuria. Ann Rev Med 39:425, 1988.
Robertson GL, Scheidler JA: A newly recognized variant of familial nephrogenic diabetes insipidus distinguished by partial resistance to vasopressin (type 2) [abstract]. Clin Res 29:555A, 1981.
Salvi M, et al: Role of autoantibodies in the pathogenesis and association of endocrine autoimmune disorders. Endocr Rev 9:450, 1988.
Scherbaum WA: Role of autoimmunity in hypothalamic disorders. Bailliere’s Clin Immunol 1:237, 1987.
Scherbaum WA, et al: Autoimmune cranial diabetes insipidus: Its association with other endocrine diseases and with histiocytosis X. Clin Endocrinol 25:411, 1986.
Schwartz J, et al: Hemodynamic effects of neurohypophyseal peptides with antidiuretic activity in dogs. Am J Physiol 249:H1001, 1985.
Schwartz Porsche D: Diabetes insipidus. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy VII. Philadelphia, WB Saunders Co, 1980, p 1005.
Sterns RH, et al: Brain dehydration and neurologic deterioration after rapid correction of hyponatremia. Kidney Int 35:69, 1989.
Sterns RH, et al: Organic osmolytes in acute hyponatremia. Am J Physiol 264: F833, 1993.
Sterns RH, et al: Neurologic sequelae after treatment of severe hyponatremia: a multicenter perspective. J Am Soc Nephrol 4:1522, 1994.
van Lieburg AF, et al: Patients with autosomal nephrogenic diabetes insipidus homozygous for mutations in the aquaporin 2 water-channel gene. Am J Hum Genet 55:648, 1994.
van Lieburg AF, et al: Clinical phenotype of nephrogenic diabetes insipidus in females heterozygous for a vasopressin type 2 receptor mutation. Hum Genet 96:70, 1995.
Van Vonderen IK, et al: Polyuria and polydipsia and disturbed vasopressin release in two dogs with secondary polycythemia. J Vet Int Med 11: 300, 1997a.
van Vonderen IK, et al: Intra- and interindividual variation in urine osmolality and urine specific gravity in healthy pet dogs of various ages. J Vet Int Med 11: 30, 1997b.
van Vonderen IK, et al: Disturbed vasopressin release in four dogs with so-called primary polydipsia. J Vet Int Med 13: 419, 1999.
Victor W, et al: Failure of antipsychotic drug dose to explain abnormal diurnal weight gain among 129 chronically psychotic inpatients. Prog Neuropsy-chopharmacol Biol Psychiatry 13:709, 1989.
Williams TDM, et al: Hormonal and cardiovascular responses to DDAVP in man. Clin Endocrinol (Oxf) 24:89, 1986.
Winterbotham J, Mason KV: Congenital diabetes insipidus in a kitten. J Small Anim Pract 24:569, 1983.
Zerbe RL, Robertson GL: A comparison of plasma vasopressin measurements with a standard indirect test in the differential diagnosis of polyuria. N Engl J Med 305:1539, 1981.
БИОСИНТЕЗ ГОРМОНА РОСТА
И ИФР-1 .....................51
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНА РОСТА НА ОБМЕН.. 52
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА..................53
Глава 2
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ
ГОРМОНА РОСТА
ВРОЖДЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА: ГИПОФИЗАРНАЯ КАРЛИКОВОСТЬ.................55
ПРИОБРЕТЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА................67
ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ К ГОРМОНУ РОСТА
ДЕРМАТОЗ ВЗРОСЛЫХ ЖИВОТНЫХ ... 68
АКРОМЕГАЛИЯ У КОШЕК...........78
АКРОМЕГАЛИЯ У СОБАК...........89
Список сокращений
АКТГ - адренокортикотропный гормон ГнРГ - гонадотропин рилизинг-гормон ГР - гормон роста
ГРРГ - гормон роста рилизинг-гормон ГРСБ - гормон роста-связывающий белок ИФР - инсулиноподобиый фактор роста
ИФРСБ - инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок
КРГ - кортикотропин рилизинг-гормон
КТ - компьютерная томография
ЛГ - лютеинизирующий гормон
МПА - медроксипрогестерон ацетат
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОАК - общий клинический анализ крови ТРГ - тиреотропин рилизинг-гормон ТТГ - тиреотропный гормон, тиреотропин ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЩФ - щелочная фосфатаза
БИОСИНТЕЗ ГОРМОНА РОСТА И ИФР-1
Гормон роста (ГР, соматотропин) представляет собой одноцепочечный полипептид с молекулярной массой около 22000 дальтон (Thomer et al, 1998). Установлена аминокислотная последовательность ГР собак, которая оказалась идентичной последовательности свиного ГР (Mol, Rijnberk, 1997; Secchi et al, 2001). Аминокислотная последовательность ГР гомологична последовательностям пролактина и плацентарного лактогена, что предполагает эволюцию этих гормонов из общего гена-предшественника. ГР синтезируется и секретируется соматотро-фами, локализованными в передней доле гипофиза. ГР образуется путем процессинга более крупного полипептида-предшественника (преГР), который также секретируется гипофизом, но его физиологическое значение неизвестно (Aron et al, 2001). Пульсирующая секреция ГР характеризуется выраженным суточным ритмом с интервалами в 4-6 часов между последовательными выбросами (French et al, 1987; Conzemius et al, 1998). У человека концентрация ГР в плазме крови начинает увеличиваться вскоре после рождения, достигает максимальной величины на исходе подросткового возраста и постепенно снижается у взрослых людей. В отличие от этого, как показано Nap и соавторами (1993), средняя концентрация ГР у щенков датского дога снижается с 13,7±2,2 до 0,7±0,4 мкг/л между 7 и 12 неделями жизни. Характер пульсирующей секреции ГР у здоровых взрослых сук изменяется в зависимости от фазы эстрального цикла. На стадиях с высокой концентрацией прогестерона в крови
базальная секреция ГР повышается, а амплитуда пульсов снижается (Kooistra et al, 2000а). Высота пиков секреции ГР у людей, крупного рогатого скота и домашней птицы уменьшается с возрастом; предполагается, что такое же снижение имеет место и у других животных, в том числе у собак и кошек (Mol, Rijnberk, 1997). В плазме крови человека присутствуют белки, с высоким сродством связывающие ГР (ГРСБ); сообщалось о наличии ГРСБ и у собак (Maxwell et al, 2000). Показано, что ГРСБ играют важную роль в модуляции активности гормона роста (Styne, 2000). Аминокислотная последовательность высокоаффинного ГРСБ идентична последовательности внеклеточного домена рецептора ГР (Thomer et al, 1998). Обмен ГР, связанного с белком, происходит иначе, чем обмен свободного гормона; связанный ГР дольше сохраняется в плазме крови и имеет меньший объем распределения по сравнению с мономерным ГР. Связывание с белком повышает биологическую активность ГР.
В конце 1950-ых годов исследователи обнаружили «фактор сульфирования», который усиливал рост и контролировался ГР, и фракцию сыворотки, обладавшую инсулиноподобной активностью, которая не устранялась антителами к инсулину. В 1970-ых годах эти факторы получили название соответственно соматомединов (поскольку они опосредуют действие соматотропина) и инсулиноподобных факторов роста (ИФР). В последующем было показано, что соматомедин С и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) представляют собой одну и ту же молекулу. Рост-стимулирующее действие ГР опосредуется, в основном, через ИФР-1, структура
52 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
которого примерно на 50% гомологична структуре проинсулина и инсулина. Рецептор ИФР-I, локализованный на клеточных мембранах, сходен по структуре с рецептором инсулина. Связываясь с рецепторами инсулина, ИФР-I способствует утилизации глюкозы, повышает чувствительность ткани к инсулину и снижает концентрацию глюкозы в крови. ИФР-I синтезируется во многих тканях и, по-видимому, экспортируется в соседние клетки, оказывая на них паракринное действие (Yakar et al, 1999; Styne, 2001). Поэтому концентрация ИФР-I в сыворотке крови сама по себе может не отражать его биологическую активность. Основным местом биосинтеза ИФР-I является печень, из которой в кровь поступает наибольшая часть этого фактора. У человека его концентрация в крови изменяется при поражении печени.
Секреция ИФР-I находится под прямым контролем ГР. Его концентрация в сыворотке незначительна при недостаточности ГР и возрастает при акромегалии. Биологическое действие циркулирующего ИФР-I модулируется несколькими различными связывающими белками (ИФРСБ), из которых ИФРСБ-3 присутствует у собак и кошек в наибольшем количестве (Maxwell et al, 1998; Lewitt et al, 2000). У собак ИФР-I связывается главным образом с ИФРСБ-3 и с лабильной в кислой среде субъединицей (КЛС), образуя трехкомпонентный комплекс, который не проникает через сосудистый эндотелий, увеличивает продолжительность полужизни ИФР-1 в плазме крови и служит хранилищем резервного ИФР-I (Maxwell et al, 2000). В одном из исследований было установлено, что у кошек концентрация КЛС в крови ниже, чем у других животных и соответственно ограничено образование трехкомпонентного комплекса ИФРСБ-3 (Lewitt et al, 2000). Интересно, что при диабете концентрация КЛС у кошек повышается, что может способствовать формированию трехкомпонентных комплексов и увеличению концентрации ИФР-I в сыворотке по сравнению с таковой у здоровых животных. Эти данные свидетельствуют о возможности использования определения концентрации ИФР-I для диагностики акромегалии у кошек.
ИФРСБ-1 является единственным быстрым регулятором биологической доступности ИФР-1 (Lee et al, 1997). Основная функция ИФРСБ-1 состоит в быстром связывании поступающего в кровь ИФР-1. Чем выше концентрация ИФРСБ-1, тем ниже концентрация свободного ИФР-I и наоборот. ГР понижает концентрацию ИФРСБ-1 в плазме крови. Исследования in vitro и in vivo показали, что ИФРСБ-1 ингибирует рост и дифференцировку под воздействием ИФР-I, а также противодействует инсулиноподобной гипогликемической активности ИФР-1 (Ferry et al, 1999). Присутствующий в крови ИФР-1 и его взаимодействие с ИФРСБ-1 являются, по-ви-димому, важными детерминантами гомеостаза глюкозы, обеспечивающими связь между питанием и ростом (Sandhu et al, 2002). Например, прием пищи
стимулирует секрецию грелина, который усиливает высвобождение ГР, а последний снижает уровень ИФРСБ-1 и повышает количество свободного ИФР-I, доступного для связывания с рецепторами инсулина и стимуляции утилизации глюкозы. Инсулин подавляет активность ИФРСБ-1. Показано, что у людей с ожирением и сахарным диабетом 2 типа концентрация ИФРСБ-1 в крови снижена, что предполагает целесообразность определения ИФРСБ-1 в качестве маркера резистентности к инсулину. Наконец, концентрация ИФРСБ-1 повышается при некоторых заболеваниях, что может снижать диагностическую ценность определения концентрации ИРФ-1 в сыворотке крови в качестве показателя избыточной секреции ГР. У человека почечная недостаточность и некоторые солидные опухоли сопровождаются увеличением концентрации ИФРСБ-1 в крови, что приводит к повышению концентрации общего ИФР-I на 30-50%.
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНА РОСТА НА ОБМЕН
По данным исследований in vitro на изолированных тканях и in vivo с введением фармакологических доз ГР, гормон обладает анаболическим, липолитическим и диабетогенным действием. Главная функция ГР состоит в стимуляции линейного роста (Conzemius et al, 1998). Рост-стимулирующая активность ГР в основном опосредуется через ИФР-1 (рис. 2-1). Предложена двойная эффекторная модель действия ГР, в соответствии с которой он сначала стимулирует дифференцировку прехондроцитов в ростовой пластинке эпифиза и экспрессию ИФР-1 в гепатоцитах и хондроцитах, а затем ИФР-I действует в качестве митогена, стимулируя клональный рост дифференцированных клеток (Isaksson et al, 1987; Scheven, Hamilton, 1991). Таким путем ИФР-I, локально синтезированный под контролем ГР, способствует проявлению стимулирующего действия гормона, в первую очередь усилению линейного роста.
Различия размеров тела у отдельных пород собак обусловлены разным характером секреции ГР в молодом возрасте, а не различиями концентрации ИФР-I в крови. В одном из исследований показано, что у молодых датских догов период повышенной секреции ГР был гораздо более продолжительным, чем у молодых коротконогих гончих (биглей) (Favier et al, 2001). При этом концентрация ИФР-I в крови собак обеих групп была одинаковой. По мнению авторов, более длительный период секреции ГР у датских догов обусловлен задержкой формирования механизмов ингибирующего действия соматостатина на высвобождение ГР. В отличие от этого, у взрослых собак разных пород концентрация ГР в крови существенно не различалась, несмотря на их разные размеры, тогда как концентрация ИФР-I отличалась весьма значительно и положительно коррелировала с размером тела (Eigenmann, 1987). В целом, у маленьких собак концентрация ИФР-1
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 53
Усиление хондрогенеза и роста скелета
Усиление биосинтеза белков и клеточной
Усиление Гипергликемия, липолиза	антиинсулиновое
действие
пролиферации
Рис. 2-1. Анаболическое и катаболическое действие гормона роста. По: Underwood LE, Van Wyk JJ. In: Wilson J, Foster D (eds): Williams Textobook of Endocrinology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1985, p 155.
ниже, чем у собак крупных пород. Так, было показано, что средняя концентрация ИФР-1 у кокер-спаниелей составляет 36±27 нг/мл, у коротконогих гончих 87±33 нг/мл, у кеесхондов 117±34 нг/мл, а у немецких овчарок 280±23 нг/мл (Eigenmann et al, 1984b). При сравнении концентрации ИФР-1 у собак разного размера, относящихся к одной породе (обыкновенный, карликовый или той-пудель) была установлена линейная корреляция между размерами тела и концентрацией ИФР-1 в крови (Eigenmann et al, 1984а). В условиях провокационной пробы все обследованные животные секретировали нормальные количества ГР.
Другим важным анаболическим действием ГР является стимуляция белкового синтеза, которая также опосредуется через ИФР-1 (рис. 2-1). ГР усиливает включение аминокислот в клетки, ускоряет транскрипцию и трансляцию мРНК и активирует ферментативные реакции, необходимые для биосинтеза белка (Daughaday, 1985). Синтез ДНК усиливается в различных типах клеток, включая фибробласты, хондроциты, мышечные, печеночные и кроветворные клетки (Van Wyk et al, 1981). Указанные эффекты ГР приводят к усилению клеточной пролиферации или к дифференцировке клеток в отсутствие сопутствующей пролиферации. Во всех чувствительных к ГР тканях усиливается образование клеточных продуктов, специфичных для данной ткани-мишени.
ГР снижает интенсивность катаболизма белков путем прямой стимуляции липолиза и превращения жирных кислот в ацетил-коэнзим А (ацетил-СоА), который служит источником энергии (см. рис. 2-1; Aron et al, 2001). Кроме того, ГР непосредственно влияет на углеводный обмен. При избытке ГР уменьшается утилизация углеводов и включение глюкозы в клетки. Индуцируемая ГР инсулинорезистентно сть, по-видимому, обусловлена нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне (Bratusch-Marrain et al, 1982; Rosenfeld et al, 1982). В результате усиливается
гипергликемия и нарушается толерантность к углеводам. При устойчиво повышенной концентрации ГР в крови развивается сахарный диабет, и животные быстро приобретают резистентность к действию инсулина.
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА
У многих домашних животных, ГР высвобождается из гипофиза в пульсирующем режиме вследствие двойной регуляции его секреции, осуществляемой, с одной стороны, гипоталамическим ГР рилизинг-гормоном (ГРРГ; соматокринином), а с другой стороны, соматостатином, ингибирующим высвобождение ГР (рис. 2-2). Согласованное действие обоих факторов обеспечивает строгий контроль секреции ГР, необходимый для поддержания гомеостаза в развивающемся организме со времени внутриутробной жизни до достижения половой зрелости. Взаимодействие положительного и отрицательного стимулов сохраняется и у взрослых особей.
Стресс
Ритмы сна
Гормон роста
Печень
Физическая нагрузка
/	р-адренергические (-)
^Нейромедиаторы-а-адренергические (+) хдофаминэргические (+)
Гипоталамус
ГРРГ | I Соматостатин
(+) || Н (
Гипофизарные соматотрофы
Грелин (+)
Инсулиноподобный фактор роста I
Рис. 2-2. Предполагаемые стимулирующие и ингибирующие воздействия, участвующие в регуляции секреции гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I. По: Reichlin S: In: Wilson J, Foster D (eds): Williams Textobook of Endocrinology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1985, p 155.
54 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
ГР Рилизинг-гормон (ГРРГ). ГРРГ стимулирует как синтез, так и секрецию ГР. Он вызывает требуемое повышение концентрации ГР в крови, которая затем быстро снижается до базального уровня (Thomer et al, 1983). Пульсирующее увеличение концентрации ГР отражает прежде всего прерывистое высвобождение ГРРГ из гипоталамуса (Thomer et al, 1998). Непрерывная, в течение нескольких часов инфузия ГРРГ сначала приводит к повышению концентрации ГР в плазме крови, а затем к ее прогрессивному снижению. Следовательно, физиологическое действие ГРРГ проявляется только в условиях его пульсирующей секреции (Reichlin, 1998). Действие ГРРГ направлено почти исключительно на ГР, хотя иногда он вызывает и минимальное увеличение секреции пролактина.
Соматостатин. Соматостатинами называют семейство пептидов, которое включает соматостатин-14 - циклический пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков, и соматостатин-28, имеющий удлиненную N-концевую последовательность и содержащий 28 аминокислотных остатков. Молекула соматостатина-14 идентична 14 С-концевым аминокислотам соматостатина-28. Соматостатин-14 локализован преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС), включая гипоталамус, а соматостатин-28 - главным образом в желудочно-кишечном тракте, в том числе в поджелудочной железе (Reichlin, 1998). В качестве регулятора гипофизарной функции соматостатин служит мощным ингибитором секреции ГР. Его секреция усиливается при повышении концентраций ГР и ИФР-1 в крови. Соматостатин определяет сроки и ампли-
ТАБЛИЦА 2-1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СОМАТОСТАТИНА ВНЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Подавление секреции гормонов	Подавление функций желудочно-кишечного тракта
Гипофиз	Секреция желудочной кис-
ТТГ, ГР	лоты
Желудочно-кишечный тракт	Опорожнение желудка
Гастрин	Секреция панкератического
Секретин	бикарбоната
Желудочно-кишечные	Секреция панкреатических
полипептиды	ферментов
Мотилин	Кишечное всасывание
Энтероглюкагон	Желудочно-кишечный кро-
ВАПК	воток
Поджелудочная железа	Транспорт воды, стимулируе-
Инсулин	мый АВП
Глюкагон	Ток желчи
Соматостатин	
Мочеполовой тракт	
Ренин	
По: Reichlin S: In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1998, p 191.
ТТГ - тиреотропин, ГР - гормон роста, АВП - аргинин-ва-зопрессин, ВАПК - вазоактивный пептид кишечника.
ТАБЛИЦА 2-2. ФАКТОРЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА У ПРИМАТОВ
Физиологические	Гормоны н нейромедиаторы
Эпизодические, спонтанные	Индуцируемая инсулином
Физическая нагрузка (не	гипогликемия
относится к собакам)	Инфузия аминокислот (у
Стресс	собак нерегулярно)
Сон	Пептидные гормоны
Постпрандиальные:	ГРРГ
Г ипераминоацидемия	Вазопрессин
Гипогликемия (относитель-	альфа-МСГ
ная)	АКТГ
Натощак (гипогликемия)	Глюкагон
Патологические	Низкие концентрации
Акромегалия	ИФР-1
Гипотиреоз (у собак, но не у	Моноаминэргическая стиму-
приматов)	ляция
Некомпенсированный сахар-	Альфа-адренергические
ный диабет	агонисты
Хроническая почечная недо-	Клонидин, адреналин
статочность	Бета-адренергические аго-
Цирроз печени	нисты
Голодание, недоедание	Пропранолол
Белковый дефицит	Агонисты дофамина
Эктопическая продукция	L-дофа, бромкриптин
ГРРГ	Предшественники серото-
Интерлейкины 1,2,6	нина
При акромегалии	Мелатонин
ТРГ	Агонисты ацетилхолина
ЛГРГ	Непептидные гормоны
Глюкоза	Эстрогены
Аргинин	Диэтилстильбестрол Прогестерон (у собак, но не у приматов) Инфузия калия
По: Reichlin S. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1998, p 210.
туду выбросов ГР, но не влияет на его биосинтез (Thomer et al, 1998). Кроме того, соматостатин подавляет секрецию тиреотропного гормона (ТТГ), а при определенных условиях - также секрецию пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Вне гипофиза соматостатин функционирует как нейромодулятор в центральной и периферической нервной системе и в качестве регуляторного пептида в кишечнике и поджелудочной железе (табл. 2-1; Reichlin, 1998). Соматостатин блокирует высвобождение гормонов из многих видов эндокринных опухолей, таких как инсулиномы, глюкагономы, опухоли, секретирующие вазоактивный кишечный полипептид (VIPomh), карциноидные опухоли и некоторые гастриномы (см. гл. 14 и 15). Длительно действующие аналоги соматостатина используются в терапевтических целях для коррекции избыточной продукции ГР и при наличии активных нейроэндокринных опухолей у людей (Reichlin, 1998).
Стимулы, влияющие на факторы, регулирующие секрецию ГР. Действие ГРРГ и соматостатина на секрецию ГР строго регулируется интегрированной системой нервных, метаболических и гормональных факторов, в том числе самим
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 55
ТАБЛИЦА 2-3. ФАКТОРЫ, ПОДАВЛЯЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА У ПРИМАТОВ
Физиологические
Гипергликемия после еды (у приматов, но не у собак)
Повышенная концентрация свободных жирных кислот
Антагонисты серотонина Повышенные концентрации
ГР и ИФР-1 Ципрогептадин Патологические Гипотиреоз (у приматов, но не у собак)
Гипертиреоз
Г иперкортицизм Ожирение При акромегалии
L-ДОФА
Апоморфин
Фентоламин
Бромокриптин
Гормоны и нейромедиаторы
Соматостатин
Глюкокортикоиды
Прогестерон (у приматов, но не у собак)
Повышенная концентрация ИФР-1
Мелатонин
Альфа-адренергические агонисты
Фентоламин
Бета-адренергические антагонисты
Изопротеренол
Антагонисты серотонина
Метизергид
Ципрогептадин
Антагонисты дофамина
Фенотиазины
Антагонисты ацетилхолина
Теофиллин
Морфин
По: Reichlin S. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1998, p 210.
ГР (табл. 2-2 и 2-3) (Buonomo, Baile, 1990). Большинство этих стимулов действует на высвобождение ГР, изменяя секрецию ГРРГ или соматостатина из гипоталамуса. Преобладает стимулирующее действие гипоталамуса на секрецию ГР, поскольку нарушение его связи с гипофизом приводит к блокаде как базального, так и индуцированного высвобождения ГР (Reichlin, 1998). Исключение составляет грелин -недавно открытый гормон, который синтезируется преимущественно в желудке и в меньших количествах в гипоталамусе. Грелин выделяется в ответ на прием пищи, а его первичное действие состоит в подавлении опорожнения желудка и создании чувства насыщения во время еды. Кроме того, грелин стимулирует секрецию ГР, что, в свою очередь, приводит к увеличению концентрации ИФР-I, который, действуя через рецепторы инсулина, усиливает утилизацию глюкозы в тканях. Одновременно ростовой гормон понижает концентрацию ИФРСБ-1 и тем самым повышает содержание свободного ИФР-I. Как указывалось ранее, главная роль ИФРСБ-1 состоит в связывании ИФР-I и уменьшении концентрации свободного ИФР-I в крови.
Создается впечатление, что некоторые стимулы по-разному действуют на секрецию ГР у людей и собак. В частности, умеренная физическая нагрузка усиливает секрецию ГР у человека, но, по-видимому, не влияет на нее у собак. Аргинин является мощным стимулятором секреции ГР у человека, но при введении собакам вызывает неоднозначный ответ. Секреция ГР в ответ на индуцированную инсулином гипогликемию также проявляется не у всех животных: одни авторы сообщают о ее выраженном
усилении, тогда как другие отмечают лишь слабое увеличение. Точно так же гипергликемия, развивающаяся при инфузии глюкозы, сопровождается подавлением секреции ГР у людей, но очень слабо влияет на нее у собак. Ввиду столь выраженных видовых различий приходится признать, что полученные на людях данные о воздействии различных факторов на секрецию ГР нельзя автоматически переносить на собак.
Более подробная информация о метаболических эффектах ГР и факторах, регулирующих его секрецию, содержится в первом издании книги «Эндокринология и репродукция собак и кошек».
ВРОЖДЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА: ГИПОФИЗАРНАЯ КАРЛИКОВОСТЬ
Этиология
Гипофизарная карликовость является следствием врожденной недостаточности ГР. Это расстройство встречается как в форме изолированного дефекта, так и в сочетании с недостаточностью других гормонов передней доли гипофиза, в том числе ТТГ, пролактина, АКТГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ)). У собак и, возможно, у кошек карликовость чаще всего обусловлена атрофией передней доли гипофиза вследствие ее сдавливания кистозным разрастанием остаточного краниофарингеального протока (так называемой щели Ратке) и гипоплазией гипофиза в результате первичного нарушения дифференцировки краниофарингеальной эктодермы кармана Ратке в нормальную переднюю долю.
Гипофизарная киста. Гипофизарная карликовость может быть следствием врожденного кистозного расширения или сохранения «внутрисе-дельной» части краниофарингеального протока (кармана Ратке). Внутриседельный сегмент заключен в турецком седле - области черепа, которая образует «чехол» гипофиза. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) формируется в процессе эмбрионального развития из кармана Ратке, который представляет собой выпячивание задней глоточной стенки. Та часть кармана, которая соприкасается с нейрогипофизом, претерпевает дифференцировку в промежуточную долю (pars intermedia) аденогипофиза, а передняя стенка кармана - в его заднюю часть (pars distalis). Ткани эмбрионального кармана пролиферируют в латеральном направлении вокруг инфундибулярного ствола, образуя ножку гипофиза (pars tuberalis). У собак и кошек задняя и промежуточная доли переднего гипофиза разделены остаточной гипофизарной щелью, которая представляет собой рудиментарную полость кармана Ратке. У эмбриона ножка кармана Ратке редуцируется в краниофарингеальный проток, который в последующем исчезает, хотя у собак обычно сохраняются остатки одного или обоих его концов. Особенно часто рудименты внутриседельных частей
56 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-3. Компьютерная томограмма гипофизарной области овариэктомированной низкорослой двухлетней суки датского дога, полученная при диагностике функции гипофиза. В гипофизарной области видна крупная рентгенопрозрачная киста (показана стрелкой).
протока имеются у собак брахицефалических пород. Характер рудиментов и их проявлений бывает разным. Они могут быть одно- и многокамерными или переходить в кисту, эпителиальная выстилка которой нередко выделяет муцин. Обычно кисты имеют микроскопические размеры и не вызывают клинически значимых последствий, однако иногда их объем превышает объем нормального гипофиза (рис. 2-3). Крупные кисты могут вызвать сдавливание и атрофию гипофизарных клеток.
Гипофизарные кисты довольно часто встречаются у собак, но редко приводят к гипофизарной карликовости. Последняя чаще всего диагностируется у немецких овчарок, причем ассоциируется с кистами очень небольшого размера. Это ставит под сомнение гипотезу о кистозном расширении кра-ниофарингеального протока как первопричине атрофии аденогипофиза. Согласно альтернативному предположению, первичным нарушением является отсутствие дифференцировки клеток аденогипофиза в нормальные секретирующие гормон клетки (Kooistra et al, 2000b).
Гипоплазия гипофиза. Формирование передней доли гипофиза сопровождается экспрессией целого ряда гомеодоменных факторов транскрипции, которые необходимы для нормального развития примордиального гипофиза (Treier et al, 1998; Watkins-Chow, Camper, 1998). В результате пролиферации в строго определенной последовательности образуются клетки разных фенотипов, отличающиеся высоко избирательной функцией и специфическим характером дифференцировки (Simmons et al, 1990; Voss, Rosenfeld, 1992). Первым четко разли
чимым типом клеток, которые дифференцируются из стволовых гипофизарных клеток, являются кортикотрофы, секретирующие АКТГ (Sheng et al, 1997). Окончательно сформировавшаяся передняя доля гипофиза содержит пять разных типов эндокринных клеток, которые легко отличить по гормонам, которые они секретируют. Любое нарушение органогенеза гипофиза может привести к изолированной или сочетанной гипофизарной недостаточности.
Гипофизарная карликовость чаще всего встречается как простое, аутосомно-рецессивное наследственное расстройство у немецких овчарок (Kooistra et al, 2000b). Наследственная гипофизарная карликовость может быть результатом изолированной недостаточности ГР или частью сочетанного синдрома недостаточности гормонов передней доли гипофиза. У немецких овчарок карликовость особенно часто сочетается с недостаточностью ТТГ и пролактина на фоне нормальной секреции АКТГ (рис. 2-4; Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000b). Kooistra с соавторами (2000b) выдвинули гипотезу, согласно которой карликовость немецких овчарок обусловлена мутацией фактора транскрипции, участвующего в онтогенезе, которая препятствует эффективному развитию стволовых клеток гипофиза после дифференцировки кортикотрофов. Мутации генов, кодирующих фактор транскрипции Pit-1 или его предшественник (Ргор-1), у человека и мышей приводят к сочетанной недостаточности гормонов передней доли гипофиза (Bouiller et al, 1996; Fofanova et al, 1998; Wu et al, 1998). К сожалению, мутации факторов Pit-1 и Prop-1 не идентифицированы при гипофизарной карликовости немецких овчарок; это указывает на поражение иного го-меодоменного гена у этих животных (Lantinga-van Leeuwen et al, 2000a, 2000b). По мнению Kooistra и его сотрудников (2000b), первичным дефектом может быть мутация, которая блокирует нормальное развитие стволовых клеток гипофиза. Поскольку сохраняется нормальная секреция АКТГ, комбинированная недостаточность продукции гормонов аденогипофиза у немецких овчарок-карликов скорее всего вызвана мутацией фактора транскрипции, препятствующей развитию стволовых клеток после дифференцировки кортикотрофов. Такой фактор, очевидно, аналогичен факторам транскрипции Pit-1 и Ргор-1, но должен действовать на более ранней стадии формирования гипофиза (Kooistra et al., 2000b).
Кистозные изменения, затрагивающие гипофиз у собак с врожденной недостаточностью 1 Р, являются скорее следствием первичного нарушения дифференцировки передней доли, а не причиной гормональной недостаточности. Недифференцированные клетки аденогипофиза, по-видимому, секретируют в краниофарингеальный проток осмотически активный белковоподобный материал (Eigenmann, 1983). При анализе кистозной жидкости у крыс был выявлен осмотически активный белковоподобный
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
57
АКТГ (нг/л)	ТТГ (мкг/л)	ГР (мкг/л)
Время (мин)
Рис. 2-4. Результаты комбинированного тестирования функции передней доли гипофиза (средние величины ± SEM) у восьми немецких овчарок с карликовостью (о) и восьми нормальных взрослых коротконогих гончих (•). Вертикальные линии, показывающие SEM у овчарок-карликов, приведены только в тех случаях, когда выходят за пределы размера кружка. Из: Kooistra HS et al: Dom Аппл Endocr, 19: 177, 2000.
58 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
материал, вызывающий приток воды и приводящий к кистозным изменениям, которые сопоставимы с наблюдаемым со временем увеличением размеров кисты (Benjamin, 1981; Kooistra et al, 1998).
Синдромы нечувствительности к ГР. Гипофизарная карликовость может быть следствием нечувствительности к ГР. Первым примером такой нечувствительности к ГР была карликовость Ларона у человека. У людей с этим синдромом повышена концентрация ГР в крови на фоне недостаточности ИФР-I. Данное состояние вызвано инактивирующей мутацией гена, кодирующего рецептор ГР; эта мутация обусловливает дефект рецептора или его полное отсутствие, т.е. соответственно частичную или полную нечувствительность к ГР (Rosenfeld et al, 1994; Goddard et al, 1995). Нечувствительность к ГР может быть также следствием нарушения структуры ГР (мутации в гене ГР) (Takahashi et al, 1996) или передачи его сигнала в клетки (дефект на пострецепторном уровне), первичных дефектов биосинтеза ИФР-I или отсутствия реакции тканей-мишеней на ИФР-I (Lanes et al, 1980; Takahashi et al, 1996; Reiter, Rosenfeld, 1998).
Пока нет убедительных данных о наличии аналогичных подтипов карликовости у собак и кошек. Во всех случаях, когда у собак с гипофизарной карликовостью определяли ГР или ИФР-I, концентрация последнего была низкой, а концентрация ГР - низкой или ниже определяемого уровня. У таких животных отсутствовал ответ ГР в провокационных пробах (Rijnberk et al, 1993). У двух немецких овчарок с низкой активностью ИФР-I гистологическая картина гипофиза была нормальной. Авторы предположили, что причиной карликовости у этих животных является вторичная недостаточность ГР (т.е. нарушение его структуры или чувствительности тканей-мишеней), поскольку считали, что концентрация ГР в крови оставалась в норме. К сожалению, это предположение не было подтверждено прямыми определениями уровня ГР в плазме крови. В другом исследовании были выдвинуты сходные аргументы в пользу вторичной недостаточности ГР как причины карликовости у немецкой овчарки (Muller-Peddinghaus et al, 1980). При этом оценивали не секреторную способность гипофиза, а базальную концентрацию ГР. Однако базальная концентрация ГР у нормальных и карликовых животных может быть одинаковой, что делает этот параметр непригодным для оценки способности гипофиза секретировать ГР (Eigenmann, Eigenmann, 1981а).
Представляет интерес сообщение о двух немецких овчарках с задержкой роста, которые сначала выглядели низкорослыми, но к концу первого года жизни достигли нормальных размеров (Randolph et al, 1990). У обеих собак сохранялась нормальная концентрация ГР и ИФР-I в сыворотке крови, нормальная секреторная активность гипофиза в пробе с ксилазином и нормальная функция надпочечников и щитовидной железы. По мнению авторов, задержка роста была вызвана слабым гипопитуитаризмом
или перемежающейся нейросекреторной дисфункцией. Логично предположить, что существует целый спектр форм гипопитуитаризма от слабого до тяжелого, и его симптоматика зависит от степени нарушения секреции ГР.
Патофизиология
Клинические проявления гипофизарной карликовости обусловлены недостаточностью ГР и, как следствие, уменьшением концентрации ИФР-I в крови (Eigenmann et al, 1984с). У неполовозрелых животных недостаточность ГР приводит к задержке линейного роста и, в конечном итоге, к аномально малым размерам тела. У собак с сочетанной недостаточностью гормонов передней доли гипофиза обычно понижается концентрация не только ГР, но и ТТГ и пролактина. Недостаток ТТГ также играет роль в нарушении роста тела (см. гл. 3). Нормальное физическое развитие зависит от концентрации в крови гормонов щитовидной железы, которые усиливают стимулирующее действие ГР и ИФР-1 на образование хондроцитов. Отсутствие секреции пролактина препятствует формированию молочных желез и послеродовой лактации у собак. У животных с сочетанной недостаточностью гормонов аденогипофиза может быть нарушена секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), что приводит к гипогонадизму и бесплодию. Показно, что у немецких овчарок при сочетанной недостаточности гормонов передней доли гипофиза сохраняются нормальные секреция АКТГ и функция кортикотрофов (Kooistra et al, 2000b). У большинства собак с комбинированной недостаточностью гипофизарных гормонов отсутствует вторичная надпочечниковая недостаточность. Кроме того, у гипофизарных карликов не наблюдаются клинические признаки дефицита нейрогипофизарных гормонов (вазопрессина и окситоцина). При повреждении нейрогипофиза вазопрессин продолжает выделяться непосредственно из гипоталамуса, что объясняет отсутствие несахарного диабета. Любая недостаточность окситоцина не имеет клинических проявлений вследствие сопутствующего гипогонадизма.
Встречаемость
Гипофизарная карликовость встречается главным образом у немецких овчарок, хотя описана и у других пород собак, таких как веймаранер, шпиц, той-пинчер и карельская медвежья собака. Это расстройство известно также у кошек. Установлено, что у немецких овчарок и карельских медвежьих собак оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При исследовании группы карликовых немецких овчарок и их нормальных родственников концентрация ИФР-1 в плазме крови последних была выше, чем у карликов, но ниже, чем у здоровых животных неродственной группы. Следовательно, имеет значение степень поражения на генном уров-
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
59
не (Willeberg et al, 1975). Такую картину следует ожидать, если родственники карликов, не имеющие клинических признаков заболевания, являются гетерозиготами, и у них имеет место экспрессия примерно 50% данного признака в отличие от его полной экспрессии у гомозиготных карликов. К сожалению, в данном исследовании не определяли базальную концентрацию ГР и не оценивали ответ соматотрофов в провокационных пробах.
Предрасположенность к развитию гипофизарной карликовости, по-видимому, не зависит от пола животных. У пораженных особей клинические признаки заболевания (т.е. задержка роста) впервые регистрируются на втором или третьем месяце жизни. Возраст животных, поступающих в ветеринарную клинику в связи с гипофизарнои карликовостью, значительно варьирует. Обычно животные впервые поступают для осмотра в связи с задержкой роста или дерматологическими нарушениями в возрасте до года.
Клинические признаки
Наиболее частыми клиническими проявлениями гипофизарной карликовости служат задержка роста (т.е. низкорослость», эндокринная алопеция и гиперпигментаиия кожи (табл. 2-4). Обычно животные нормально развиваются в первые один-два месяца жизни, а затем их рост замедляется по сравнению с другими особями того же помета. К 3-4 месяцам больные собаки и кошки выглядят «коротышками», а взрослея так и не достигают нормальных размеров (рис. 2-5 и 2-6). Первоначально нормальная скорость развития гипофизарных карликов объясняется тем, что у большинства животных и человека рост в течение определенного периода ранней постнатальной жизни происходит даже в отсутствие I Р.
ТАБЛИЦА 2-4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГИПОФИЗАРНОЙ КАРЛИКОВОСТИ
Мышсчно-ске.^сшыс
Низкорослость
Топкие кости, ювенильные черты морды
Квадратное, приземистое тело (у взрослых животных)
Деформация костей
Задерж ка закрытия зон роста
Задержка прорезывания зубов
Репрод)ктивные
Атрофия тестикул
Дряблый чехол полового члена
Отсутствие астрального цикла
Другие признаки
Эмоциональная тупость
Визгливый, «щенячий» лай
Признаки вторичного гипо-тироза
Признаки вторичной надпочечниковой недостаточности
Дерматологические
Мягкий, пушистый шерстяной покров
Сохранение подшерстка Отсутствие первичных волос Алопеция
Двусторонняя, симметричная
Па туловище, шее, прок-симатьной поверхности конечностей
Гиперпигментация кожи Тонкая, хрупкая кожа Кожные складки Шелушение
Комедоны
Папулы
Пиодерма
Себорея сухая
По мере взросления у карликов с изолированной недостаточностью ГР обычно сохраняются нормальные очертания и пропорции тела (пропорциональная карликовость). При сочетанной недостаточности гормонов аденогипофиза (особенно в отсутствие ТТГ) животные выглядят приземистыми, их тело приобретает характерную для врожденного гипотиреоза квадратную форму (непропорциональная карликовость) (см. рис. 2-6, а также гл. 3).
Рис. 2-5. А. Полуторогодовалая сука немецкой овчарки с гипофизарнои карликовостью. Размер тела такой же, как у 4-месячного щенка этой породы. Б. ll-месячная сука золотистого ретривера с гипофизарной карликовостью Размер тела такой же, как у 10-недельного щенка этой породы. Обратите внимание, что у обеих собак сохраняются нормальные контуры тела, общий вид напоминает таковой у щенков, сохраняется вторичная шерсть при одновременной утрате первичного шерстяного покрова.
60 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-6. А. Восьмимесячный кот короткошерстной породы с гипофизарной карликовостью. Размер тепа, как у 8-недельного котенка. Обратите внимание, что у животного сохраняются нормальные контуры тела, а общий вид напоминает таковой у котенка. Б. Годовалая длинношерстная кошка с гипофизарной карликовостью. Для иллюстрации се отставания в росте рядом показана нормальная кошка сопоставимого возраста. Обрат ите внимание на характерную квадратную форму головы карлика.
У гипофизарных карликов обычно задерживается закрытие эпифизарных зон роста, а роднички черепа могут оставаться открытыми. Прорезывание зубов также задерживается, но зубочелюстная система в целом развивается нормально.
Наиболее заметным дерматологическим признаком является сохранение лануго, животные-карлики выглядят мя1 кими и пушистыми. Пушковые волосы легко выпадают, что приводит к постепенному развитию симметричной двусторонней алопеции. В первую очередь оголяются участки тела, подвергающиеся повышенному трению: шея (из-за ошейника) и за ще-боковые поверхности бедер (на которых животное сидит). В конце концов, шерсть исчезает на туловище, шее и проксимальных поверхностях конечностей; первичный шерстяной покров сохраняется только на морде и дистальной поверхности ног.
Кожа животных-карликов сначала остается нормальной, но со временем подвергается гиперпигментации (из серой становится бурой или черной), истончается, сморщивается и шелушится. У взрослых особей нередко развиваются комедоны, папулы и вторичная пиодермия. Частыми и длительными осложнениями являются вторичные бактериальные инфекции кожи и дыхательных путей.
Возможно также развитие гипогонадизма, хотя у некоторых карликов сохраняется нормальная репродуктивная функция. У самцов обычно имеют место атрофия семенников, азооспермия и дряблость чехла полового члена. У самок в результате пониженной секреции гипофизарных гонадотропинов нарушается астральный цикл. У большинства собак при карликовости сохраняется визгливый «щенячий» лай (Campbell, 1988). В молодости карлики - живые. активные собаки, но по мере старения становятся все более вялыми, скучными, малоподвижными и теряют аппетит. Эти изменения поведения могут отражать разные эндокринные расстройства, связанные с прогрессивным разрастанием гипофизарной кисты или кист.
Клиническая патология
Общий клинический анализ крови (ОАК), биохимический анализ сыворотки и мочи у собак и кошек с гипофизарной карликовостью вследствие изолированной недостаточности ГР обычно дают нормальные результаты. Возможно небольшое вторичное увеличение параметров, характеризующих функцию почек (содержание азота мочевины и креатинина), вследствие недоразвития клубочков или снижения скорости клубочковой фильтрации (Feld. Hirschberg, 1996). Сообщалось также о появлении гипофосфатемии, гипоальбуминсмии и анемии (Eigenmann, 1983). При карликовости с комплексной недостаточностью гормонов передней доли гипофиза развиваются дополнительные клиникопатологические изменения, прежде всего из-за сопутствующего гипотиреоза (см. гл. 3).
Гистопатологическая картина кожи
Гистопатологические изменения в коже собак с недостаточностью ГР сходны с таковыми при других эндокринопатиях (табл. 2-5). К их числу относятся ортокератотический гиперкератоз, фолликулярный кератоз, расширение или атрофия фолликулов, телогенизация волосяных фолликулов, избыточная трихилемная кератинизация, атрофия сальных желез и эпидермиса, эпидермальный меланоз и истончение дермы разной степени тяжести (Scott et al, 2001). Весьма характерным проявлением недостаточности ГР является уменьшение количества и размера кожных эластиновых волокон. Эти волокна становятся меньше, чем у нормальных животных, число их снижается, и они претерпевают фрагментацию. У собак с сопутствующим вторичным гипотиреозом к этим гистопатологическим изменениям могут добавляться вакуолизация или гипертрофия мышц, поднимающих шерсть.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 61
ТАБЛИЦА 2-5.
ДЕРМАТОГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ АЛОПЕЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ЭНДОКРИНОПАТИЯМИ
Нарушение	Специфическое эндокринное расстройство
Неспецифические нарушения, подтверждающие наличие эндокринопатии Ортокератотический гиперкератоз Фолликулярный кератоз Расширение фолликулов Атрофия фолликулов Преобладание телогенных волосяных фолликулов Атрофия сальных желез Атрофия эпидермиса Эпидермальный меланоз Истончение кожи Атрофия коллагена кожи	-
Нарушения, свидетельствующие о специфическом эндокринном расстройстве	
Уменьшение количества и размера эластиновых волокон в дерме Чрезмерная трихилемная кератинизация (пламенные фолликулы) Вакуолизация или гипертрофия мышц, поднимающих шерсть Повышенное содержание муцина в дерме Утолщение дермиса Комедоны Кальциноз кожи Отсутствие мышц, поднимающих шерсть	Недостаточность ГР Дерматоз, чувствительный к ГР и кастрации Гипотиреоз Гипотиреоз Гипотиреоз Г иперкортицизм Г иперкортицизм Г иперкортицизм
Эндокринологическая оценка
Базальная концентрация ГР. В норме базальная концентрация ГР у собак колеблется от 1,5±1,2 до 4,3±1,1 нг/мл (Eigenmann, 1983), а у кошек от 1,2±1,0 до 3,2±0,7 нг/мл (Eigenmann et al, 1984d; Peterson et al, 1990). К сожалению, у собак и кошек с недостаточностью ГР (как врожденной, так и приобретенной) базальная концентрация ГР также может оставаться в этих пределах, что затрудняет выявление пониженной секреции ГР только на основании определения базального уровня гормона. Правда, у двух исследованных собак с врожденной недостаточностью ГР его уровень был ниже определяемого (Rijnberk et al, 1993). В настоящее время считается, что определение базальной концентрации ГР в рандомизированных пробах крови недостаточно для постановки диагноза недостаточности ГР. Для этой цели необходима дополнительная оценка секреторной способности гипофиза в условиях стимуляции соматотрофов.
Тесты со стимуляцией ГР. Предложено несколько провокационных проб для оценки способности гипофиза секретировать ГР. У собак чаще
всего используют пробы с клонидином, ксилазином и ГРРГ, а также комбинированный тест для оценки функции передней доли гипофиза с помощью четырех рилизинг-гормонов: ГРРГ, тиреотропин рилизинг-гормона (ТРГ), гонадотропин рилизинг-гормона (ГнРГ) и кортикторопин рилизинг-гормона (КРГ) (табл. 2-6). О применении этих тестов для характеристики секреции ГР у кошек данных нет.
Для интерпретации результатов перечисленных тестов необходимо иметь представление о факторах, которые влияют на чувствительность соматотрофов к различным воздействиям. Это особенно важно при диагностике частичной недостаточности ГР. У человека чувствительность соматотрофов к отдельным стимуляторам зависит от многих факторов (табл. 2-7) (Lazarus, 1984). У собак влияние этих факторов столь тщательно не изучалось, однако известно, что при гиперкортицизме, гипотиреозе и некоторых нарушениях соотношения половых гормонов концентрация ГР в крови обратимо понижается (Peterson, Altszuler, 1981; Lothrop, 1988; Regnier, Gamier, 1995). С другой стороны, бета-адренергические агонисты усиливают ответ ГР на ГРРГ (Regnier et al, 1992).
ТАБЛИЦА 2-6. ПРОТОКОЛЫ ТЕСТОВ СТИМУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Тест	Описание и результат
Проба с ксилазином*	
Протокол	100 мкг/кг, в/в; взятие проб крови до и через 15, 30, 45 и 60 мин после введения ксилазина**
Нормальные результаты	Концентрация ГР в плазме >10 нг/мл через 15-30 мин после введения ксилазина
Побочные реакции	Седативный эффект (обычен), брадикардия, гипотензия, коллапс, шок, судороги
Проба с клонидином	
Протокол	10 мкг/кг, в/в; взятие проб крови до и через 15, 30, 45 и 60 мин после введения клонидина**
Нормальные результаты	Концентрация ГР в плазме >10 нг/мл через 15-30 мин после введения клонидина
Побочные реакции	Седативный эффект (обычен), брадикардия, гипотензия, коллапс, агрессивное поведение
Проба с ГРРГ	
Протокол	1 мкг/кг, в/в; взятие проб крови до и через 15, 30,45 и 60 мин после введения ГРРГ
Нормальные результаты	Концентрация ГР в плазме >10 нг/мл через 15-30 мин после введения ГРРГ
Побочные реакции	Не зарегистрированы
* В настоящее время используется наиболее широко.
** Сокращенный протокол, при котором пробы крови берут до и через 20 и 30 мин после стимуляции.
ГР - гормон роста, ГРРГ - гормона роста рилизинг-гормон.
62 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
ТАБЛИЦА 2-7. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОТВЕТ СОМАТОТРОФОВ НА СТИМУЛЯЦИЮ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА У ЧЕЛОВЕКА
Пониженная чувствительность	Повышенная чувствительность
Старые люди Задержка пубертатного развития Ожирение Гипотиреоз Тиреотоксикоз Г иперкортицизм Стресс Г люкокортикои ды	Плохо компенсированный сахарный диабет Недостаточность или нарушение питания Почечная недостаточность Цирроз печени Метастазирующая карцинома Эстрогенотерапия
По: Lazarus L: In: Donald RA (ed): Endocrine Disorders: A Guide to Diagnosis. New York, Marcel Dekker, Inc., 1984, p 273.
Проба с клонидином. Клонидин - это альфа-адренергический агонист, стимулирующий секрецию ГРРГ, который, в свою очередь, стимулирует секрецию ГР. Введение клонидина собакам дозозависимо повышает концентрацию ГР и глюкозы в крови и снижает концентрацию инсулина (Hampshire, Altszuler, 1981). При использовании клонидина увеличение секреции ГР более выражено и результаты лучше воспроизводятся, чем при применении других стимулирующих агентов. В настоящее время для диагностики недостаточности ГР чаще всего используют пробы с клонидином или ГРРГ.
Дозы клонидина, применяемые в провокационных пробах, несколько отличаются в зависимости от протокола, принятого в той или иной лаборатории. Концентрация ГР может возрастать после внутривенного введения всего 3 мкг клонидина/кг веса тела (Hampshire, Altszuler, 1981), хотя использовались и более высокие дозы: 10 мкг/кг (Eigenmann, 1983), 16,5 мкг/кг (Roth et al, 1980) и даже 30 мкг/кг. Следует иметь в виду, что высокие дозы (т.е. 16,5 или 30 мкг/кг) вызывают более выраженную и продолжительную гипергликемию и чаще сопровождаются побочными эффектами в форме вялости, брадикардии, гипотензии, коллапса и агрессивного поведения (Lothrop, 1988; Eigenmann, Eigenmann, 1981а). Эти эффекты продолжаются от 15 до 60 минут. В случае необходимости для устранения брадикардии применяют атропин, а для предотвращения гипотензивного действия клонидина (и ксилазина) - а-адренергические агонисты: фентоламин или йохимбин. Пробы плазмы крови для определения ГР берут перед введением клонидина и через 15, 30, 45, 60 и 120 мин после инъекции. ГР относительно стабилен и долго сохраняется в замороженных пробах, хранящихся при -20 °C.
У здоровой собаки концентрация ГР в крови увеличивается сразу после введения клонидина и достигает максимальной величины через 15-30 мин после инъекции (рис. 2-7) (Hampshire, Altszuler, 1981, Eigenmann, 1983). Индуцированная концентрация ГР превышает 10 нг/мл, а затем быстро снижается
до базальной величины. При карликовости, а также при полной недостаточности ГР, развившейся в зрелом возрасте, ответ на клонидин отсутствует (рис. 2-7) и концентрация ГР после инъекции клонидина не увеличивается. Аномальные результаты пробы с клонидином во всех случаях служат основанием для подозрения на частичную недостаточность ГР (табл. 2-8) (Eigenmann, Peterson, 1984).
Для оценки соматотропной функции полезно определять концентрацию глюкозы в условиях индуцированной клонидином секреции ГР. У здоровых собак концентрация глюкозы в крови также возрастает пропорционально дозам клонидина (Hampshire, Altszuler, 1981). Ее максимальное повышение отмечается примерно через 90 мин после инъекции. Напротив, у гипофизэктомированных собак и у животных с недостаточностью ГР увеличения глюкозы не происходит (Eigenmann, 1981). Механизм индуцируемой гипергликемии точно не известен, хотя предполагается, что она обусловлена антиинсулиновым действием ГР и вызываемым им снижением поглощения глюкозы клетками.
Проба с ксилазином. Ксилазин - это седативный анальгетик, структурно родственный клониди-ну. Введение ксилазина вызывает повышение концентрации ГР в крови здоровых собак (Hampshire, Altszuler, 1981) и является эффективным методом диагностики недостаточности ГР. Пробы крови бе-
Время (мин)
Рис. 2-7. Результаты провокационной пробы с клонидином у нормальных собак и девяти немецких овчарок с гипофизарной карликовостью. Клонидин в дозе 10 мкг/кг вводили внутривенно в момент 0. (Из: Eigenmann JE, et al: Acta Endocrinol, 105: 289, 1984.)
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 63
ТАБЛИЦА 2-8. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОБЫ С КЛОНИДИНОМ У ДЕВЯТИ ВЗРОСЛЫХ СОБАК С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ГОРМОНА РОСТА
ГР (нг/мл)
Собака	0 мин	15 мин	30 мин	45 мин	60 мин	90 МИИ
1**	*	6,2	6,0	4,3	3,1	3,1
2**	♦	5,8	2,0	0,5	♦	♦
3	*	*	2,0	0,5	*	*
4	*	0,5	*	*	*	*
5	*	*	*	*	*	*
6	*	*	*	*	*	*
7	*	*	*	*	*	*
8	*	0,8	1,0	0,9	0,9	*
9	*	*	*	*	*	*
Норма	1,5	29,6	44,4	16,5	10,3	6,0
±SEM	±0,1	±9,6	±13,9	±4,9	±2,9	±2,7
Из: Eigenmann JE, Peterson DF: JAAHA, 20: 741, 1984.						
* Ниже чувствительности определения (0,39 нг/мл).						
** У собак 1 и 2 имелось подозрение на частичную недостаточность ГР, тогда как остальные 7 собак имели полную недостаточность ГР. Клонидин (10 мг/кг) вводили внутривенно в момент 0.
рут до внутривенной инъекции и спустя 15. 30, 45, 60 и 120 мин после нее. Ксилазин вводят в дозах от 100 до 300 мкг/кг. Обычно рекомендуют повышенные дозы, чтобы обеспечить максимальную стимуляцию секреции ГР, однако они могут вызывать такие нежелательные явления, как выраженный седативный эффект, гипотензию, шок и изредка судороги. Низкие дозы (порядка 100 мкг/кг) эффективно стимулируют секрецию ГР, но не повышают концентрацию глюкозы в крови (Hampshire, Altszuler, 1981). Частота побочных эффектов (вялость, брадикардия, гипотензия, коллапс) при низких дозах кси-лазина также уменьшается. Результаты этой пробы интерпретируют так же, как результаты пробы с клонидином. В одном из исследований максимальная концентрация ГР через 15 мин после введения ксилазина составляла в среднем 43,5±40,8 нг/мл (Schmeitzel, Lothrop, 1990).
Проба с гормон роста рилизинг-гормоном. Применение ГРРГ в диагностической пробе у собак с врожденной или приобретенной недостаточностью ГР исследовали Lothrop (1986), Rijnberk et al (1993) и Kooistre et al (2000b). Внутривенная инъекция ГРРГ (Peninsula Lab, США) в дозе 1 мкг/ кг вызывала быстрое увеличение концентрации ГР в плазме крови с максимумом через 10-30 мин после начала пробы (рис. 2-8) (Abribat et al, 1989; Meij et al, 1996). Средняя (±SE) концентрация ГР составляла 14,7±3,7 нг/мл через 10 мин после введения ГРРГ (Meij et al, 1996). У восьми немецких овчарок с гипофизарной карликовостью базальная концентрация ГР была низкой и не повышалась под действием ГРРГ (см. рис. 2-4; Kooistra et al, 2000b). У шести других собак с подозрением на приобретенную в зрелом возрасте недостаточность ГР его концентрация в крови была низкой либо нормальной, но также не увеличивалась под влиянием ГРРГ
(Rijnberk et al, 1993). Побочное действие ГРРГ отсутствовало. В тесте с ГРРГ пробы крови берут перед его инъекцией и через 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут после внутривенного введения 1 мкг ГРРГ/ кг веса тела. Существенными недостатками этого теста являются трудность приобретения ГРРГ и его высокая стоимость.
Комбинированный тест для оценки функции аденогипофиза. Этот тест применяют для характеристики секреторной способности гипофиза собак при подозрении на его дисфункцию или после ги-пофизэктомии по поводу болезни Кушинга (см. гл. 6). Процедура комбинированного теста включает 30-секундное внутривенное введение четырех гипоталамических рилизинг-гормонов в следующей последовательности: КРГ 1 мкг/кг, ГРРГ 1 мкг/кг, ГнРГ 10 мкг/кг и ТРГ 10 мкг/кг (Meij et al, 1996). Пробы крови берут перед началом теста и через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после инъекции последнего рилизинг-гормона. В пробах определяют концентрации ГР, АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ и пролактина. В одном из исследований при сочетанном введении четырех гипоталамических рилизинг-гормонов они не обладали взаимным ингибирующим или синергическим действием в отношении секреции ГР, АКТГ и ТТГ, однако, индуцированная секреция ЛГ была на 50% слабее, чем после введения одного ГнРГ (Meij et al, 1996). К числу побочных эффектов комбинированных инъекций относятся беспокой-
Время (мин)
Рис. 2-8. Изменения концентрации ГР в плазме крови у восьми кобелей коротконогой гончей после быстрой (30 секунд) внутривенной инъекции (стрелка) четырех гипоталамических рилизинг-гормонов (•) по сравнению со стимуляцией одним ГРРГ в дозе 1 мкг/кг (О). В комбинированном тесте гормоны вводились в следующей последовательности: 1 мкг КРГ/кг, 1 мкг ГРРГ/кг, 10 мкг ГнРГ/кг и 10 мкг ТРГ/кг. Площадь под кривой и прирост (максимальный выброс ГР сразу после инъекции) концентрации ГР в плазме достоверно не отличались при стимуляции его секреции комбинацией рилизинг-гормонов и одним ГРРГ. КРГ - кортикотропин рилизинг- гормон, ГРРГ - гормона роста рилизинг-гормон, ГнРГ - гонадотропин рилизинг- гормон, ТРГ - тиреотропин рилизинг- гормон. Из: Meij BP, et al.: Dorn. Anim. Endocr., 13: 161, 1996.
64 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
ное состояние и тошнота, которые исчезают вскоре после завершения тестирования. Комбинированный тест для оценки функции передней доли гипофиза использовали с целью подтверждения сочетанной недостаточности ГР, ТТГ и пролактина у 10 немецких овчарок с гипофизарной карликовостью (см. рис. 2-4; Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000b). Очевидными недостатками комбинированной пробы являются сложная процедура тестирования и его высокая стоимость.
Базальная концентрация ИФР-1. У собак с гипофизарной карликовостью концентрация ИФР-1 в крови ниже нормы. В исследовании, включавшем девять немецких овчарок, средняя концентрация ИФР-1 у здоровых взрослых животных составляла 280±23 нг/мл, у здоровых неполовозрелых особей 345±50 нг/мл, а у карликов 11±2 нг/мл (Eigenmann et al, 1984с). В трех других исследованиях на девяти собаках с гипофизарной карликовостью также была показана низкая концентрация ИФР-1 в крови (Rijnberk et al, 1993; Kooistra et al, 1998; Kooistra et al, 2000b). Эти данные подтверждают, что ГР контролирует концентрацию ИФР-1 в плазме крови и что ИФР-1 играет важную роль в регуляции роста (см. рис 2-2). Показана возможность использования коммерческих наборов для радиоиммунологичес-кого определения ИФР-1 у человека при обследовании собак (Randolph et al, 1990) и кошек (Church et al, 1994). При невозможности прямого определения ГР в крови, измерение уровня ИФР-1 в плазме крови радиоиммунологическим методом позволяет подтвердить, что причиной задержки роста у собак и кошек является недостаточность ГР. Однако при интерпретации данных, полученных этим методом, следует учитывать размеры животных, поскольку у собак небольших пород нормальная концентрация ИФР-1 в целом ниже, чем у нормальных крупных собак (Eigenmann et al, 1984b).
Функция щитовидной железы. Оценка функции щитовидной железы имеет первостепенное значение у любого животного с подозрением на недостаточность ГР, поскольку клинические признаки гипотиреоза и недостаточности ГР сходны и необходима дифференциальная диагностика этих заболеваний. Кроме того, недостаточность ТТГ является наиболее частым сопутствующим гормональным расстройством при гипофизарной карликовости вследствие гипоплазии гипофиза и сочетанной гормональной недостаточности. Теоретически, у гипофизарных карликов с сопутствующим гипотиреозом базальная концентрация ТТГ, общего и свободного тироксина в сыворотке крови должна быть низкой вплоть до неопределяемого уровня. К сожалению, даже видимое отсутствие эндогенного ТТГ не может служить доказательством нарушения его секреции, так как чувствительность имеющихся доступных наборов для определения ТТГ слишком мала для измерения его концентрации на нижнем пределе нормы. Кроме того, снижение концентраций общего и свободного тироксина может
быть вызвано не только гипофизарной недостаточностью ТТГ, но и другими факторами, влияющими на функцию щитовидной железы (например, при синдроме эутиреоидной патологии). Наконец, при гипофизарной карликовости с пониженной секрецией ТТГ может сохраняться нормальная концентрация тироксина в крови (Kooistra et al, 1998). Учитывая сказанное, функцию гипофиза и щитовидной железы рекомендуется оценивать в пробе с тиреотропин рилизинг-гормоном (ТРГ) (см. гл. 3). У собак и кошек с изолированной недостаточностью ГР эта проба должна давать нормальные показатели. При врожденном гипотиреозе или гипофизарной карликовости вследствие комбинированной недостаточности гормонов передней доли гипофиза, базальные концентрации ТТГ, общего и свободного тироксина должны быть низкими и лишь минимально увеличиваться или оставаться без изменения после введения ТРГ (см. рис. 2-4). Тестирование функции щитовидной железы более подробно описано в гл. 3.
Функция коры надпочечников. У собак с изолированной недостаточностью ГР или комбинированной недостаточностью гормонов аденогипофиза обычно сохраняется нормальная функция кортикотрофов (см. рис. 2-4). Оценка состояния системы гипофиз-кора надпочечников показана при гипофизарной карликовости с признаками недостаточности продукции кортизола (вялость, потеря аппетита, рвота, уменьшение веса). Для подтверждения вторичного гипокортицизма следует определить базальную концентрации эндогенного АКТГ и ответ надпочечников на стимуляцию экзогенным АКТГ или, что предпочтительнее, провести пробу со стимуляцией секреции АКТГ кортикотропин рилизинг-гормоном. Более подробные данные о вторичном гипокортицизме представлены в гл. 8.
Окончательный и дифференциальный диагноз
По внешнему виду и на основании анамнеза и результатов физикального исследования предполагаемым диагнозом при низкорослости является гипофизарная карликовость. Дополнительное подтверждение диагноза получают, исключая менее вероятные причины (табл. 2-9) после углубленного изучения анамнеза, данных физикального исследования и рутинных лабораторных анализов (в частности, ОАК, биохимического профиля крови, анализа мочи и кала), а также результатов визуализации органов (рис. 2-9). Наиболее трудную задачу при дифференциальной диагностике представляет исключение кретинизма, протоваскулярных анастомозов и микрососудистой дисплазии печени. Окончательный диагноз недостаточности ГР базируется на оценке ответа соматотрофов в провокационных пробах. У большинства гипофизарных карликов стимуляторы секреции ГР не вызывают повышения его концентрации в плазме крови. Любые аномаль-
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 65
ТАБЛИЦА 2-9. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НИЗКОРОСЛОСТИ У СОБАК И КОШЕК
Эндокринные	Неэндокринные
Недостаточность ГР	Недостаточное или непра-
Гипотиреоз	вильное питание
Г иперкортицизм	Желудочно-кишечные рас-
Гипокортицизм	стройства
Сахарный диабет	Нарушение пищеварения Экзокринная панкреатическая недостаточность Нарушение всасывания Тяжелая глистная инвазия Дисфункция печени Портосистемный сосудистый анастомоз Гликогеновая болезнь Заболевание почек Сердечно-сосудистое заболевание, аномалия Скелетная дисплазия, хондродистрофия Мукополисахаридоз Гидроцефалия
ные результаты тестирования дают основания для подозрения на частичную недостаточность ГР. У собак и кошек с гипофизарной карликовостью базальная концентрация ИФР-1 в плазме крови также понижена, либо он вообще не определяется существующими методами.
Лечение
Терапия гормоном роста. Лечение гипофизарной карликовости основано на введении ГР. К сожалению, для собак еще не создан соответствующий эффективный препарат. Рекомбинантный человеческий ГР дорог и не всегда доступен. Кроме того, он может индуцировать образование антител, которые снижают его эффективность у животных (Van Herpen et al, 1994). Рекомбинантный ГР крупного рогатого скота предназначен именно для этой группы животных и не пригоден для использования в концентрациях, рекомендуемых для собак. Свиной ГР иммунологически сходен с ГР собак, однако поставляется нерегулярно (Ascacio-Martinez et al, 1994). При наличии свиного ГР его рекомендуется вводить собакам подкожно три раза в неделю при исходной дозе 0,01 ME (0,05 мг). Последующую коррекцию дозы и частоты инъекций осуществляют, учитывая клиническую реакцию и концентрацию ИФР-1 в плазме крови (Mandel et al, 1995; Kooistra et al, 1998). Цель терапии - повысить уровень ИФР-1 до величины, нормальной для данной породы собак. При оценке и интерпретации результатов измерений ИФР-1 следует принимать во внимание размеры животных, так как нормальный диапазон его концентраций отличается у разных пород. Основными побочными эффектами терапии ГР являются аллергические реакции (включая ангионевротический отек), нарушение толерантности к углеводам и явный сахарный диабет. Важное значение имеет регулярный мониторинг уровня саха
ра в моче и крови для своевременного выявления гипергликемии (т.е. концентрации глюкозы в крови более 150 мг/100 мл). При возникновении указанных расстройств следует отменить ГР, в противном случае может развиться устойчивый инсулинозависимый сахарный диабет.
Поскольку ГР и тиреоидные гормоны обладают синергическим действием на процессы роста, при низкой концентрации тиреоидных гормонов ГР менее эффективен. В связи с этим при подозрении на сочетанную недостаточность гормонов аденогипофиза и вторичный гипотиреоз у собак или кошек необходима заместительная терапия тиреоидными гормонами, как описано в гл. 3. Ежедневное введение тиреоидных гормонов следует продолжать на протяжении всей жизни животного.
Лечение прогестинами. Продолжительная терапия прогестинами может вызвать у собаки или кошки избыточную секрецию ГР, которая, в свою очередь, приводит к изменениям, характерным для акромегалии, к нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету (Eigenmann et al, 1983а). Повышенная под воздействием прогестинов секреция ГР не претерпевает пульсирующих колебаний, не изменяется под действием ГРРГ или клонидина и не подавляется соматостатином (Watson et al, 1987; Selman etal, 1991). Индукция прогестинами концентрации ГР не сопровождается повышением уровня ИФР-1 в плазме крови (Selman et al, 1994а). Последующие исследования показали, что источником ГР, продукция которого стимулируется прогестинами, являются очаги гиперплазированного эпителия протоков молочных желез (Selman et al., 1994b). В тканях молочной железы собак экспрессируется ген, кодирующий ГР (Mol et al, 1995). Анализ последовательности нуклеотидов в молекуле этого гена выявил его идентичность гипофизарному гену ГР (Mol et al, 1996). Нет сомнения, что локальный синтез ГР и сопутствующая продукция ИФР-1 имеют значение для циклического развития молочных желез у собак.
Стимулирующее действие прогестинов на секрецию ГР и ИФР-1 предполагает интересную возможность их применения в терапии гипофизарной карликовости у собак. У кобеля и суки немецкой овчарки с этим заболеванием подкожные инъекции медроксипрогестерон ацетата (МПА) в дозах 2,5-5,0 мг/кг веса тела приводили к улучшению клинического состояния собак. МПА сначала вводили с трехнедельными, а потом с шестинедельными интервалами (Kooistra et al, 1998). Дозы и режим введения выбирали, исходя из наблюдавшихся изменений физического облика животных и концентраций ГР и ИФР-1 в крови. У обеих собак МПА вызывал увеличение размеров тела и полное восстановление шерстяного покрова. Одновременно у них развивался зудящий пиодерматоз. Кроме того, побочным эффектом терапии у суки была кистозная эндометриоидная гиперплазия и мукометра, а у кобеля появились признаки акромегалии. Посколь-
Рис. 2-9. Алгоритм диагностики при отсутствии роста у щенков и котят
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 67
ку индуцируемая прогестинами избыточная секреция ГР может стать причиной сахарного диабета, приходилось периодически измерять уровень сахара в крови и моче. Обе собаки оставались живыми и здоровыми через соответственно 3 и 4 года после начала терапии МПА. В другом исследовании подкожное введение полигестона в дозе 10 мг/кг веса тела с трехнедельными интервалами на протяжении 9 недель кобелю и суке немецкой овчарки с гипофизарной карликовостью приводило к повышению уровня ИФР-1 и веса тела, а также улучшало состояние шерстяного покрова (Herrtage, Evans, 1998).
Целесообразность применения прогестинов для терапии гипофизарной карликовости у кошек нуждается в дополнительном исследовании. Установлена экспрессия гена ГР в ткани молочных желез кошки, претерпевшей фиброаденоматозные изменения под воздействием прогестина (Mol et al, 1995). Это свидетельствует о способности молочной железы синтезировать ГР. Однако Peterson (1987) не обнаружил существенных изменений концентрации ГР в плазме крови кошек при терапии мегестрол ацетатом на протяжении 12 месяцев. Аналогично, по данным Church и соавторов (1994), полигестон или мегестрол ацетат не влияли на уровень ИФР-I в крови кошек и после их введения он оставался таким же, как у кошек, которым вводили физиологический раствор.
Реакция на терапию - прогноз
Благотворное действие заместительного введения ГР и тиреоидных гормонов на состояние кожи и шерсти обычно сказывается спустя 6-8 недель. Отрастает главным образом пушковая, или вторичная, шерсть, тогда как рост первичного шерстяного покрова вариабелен и происходит только на отдельных участках тела (Eigenmann et al, 1981). Характер линейного роста животного непредсказуем; отчасти он зависит от возраста и состояния эпифизарных пластинок в начале терапии ГР или прогестинами. Чем моложе животное, тем больше вероятность сохранения открытых зон роста и тем больше ожидаемое увеличение размеров тела. Эффект лечения будет незначительным или отсутствовать, если при первичном обследовании зоны роста закрыты или почти закрыты.
Долгосрочный прогноз гипофизарной карликовости требует осторожности. В целом, ожидаемая продолжительность жизни гипофизарных карликов меньше нормальной. В отсутствие лечения такие животные обычно погибают или подвергаются эвтаназии в молодом возрасте (как правило, моложе 5 лет). Непосредственной причиной смерти чаще всего является инфекция, дегенеративное заболевание или неврологическое расстройство, которые развиваются вследствие хронической недостаточности ГР, ИФР-1 и ТТГ, либо продолжающегося увеличения гипофизарной кисты или кист. Осторожный прогноз при терапии ГР или прогестинами
отчасти зависит от степени нормализации уровня ИФР-1 и отсутствия осложнений, сопутствующих хроническому введению больших доз ГР или прогестинов (например, сахарного диабета, пиометры и акромегалии).
ПРИОБРЕТЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА
Недостаточность ГР развивается у взрослых собак и реже у взрослых кошек в результате деструкции гипофиза при нарушениях воспалительного, травматического, сосудистого или неопластического происхождения, при подавлении функции соматот-рофов на фоне сопутствующего заболевания либо как идиопатическое расстройство (Eigenmann et al, 1983b). Клинические проявления приобретенной недостаточности ГР у собак сводятся к изменениям кожного покрова. Классические признаки включают симметричную эндокринную алопецию и гиперпигментацию. Этот синдром получил название чувствительного к ГР дерматоза взрослых особей. Данных о приобретенной недостаточности ГР у кошек в литературе нет.
В зависимости от этиологии и тяжести деструктивных изменений гипофиза возможно нарушение синтеза и секреции и других тропных гормонов. В конечном счете, может развиться пангипопитуитаризм, или недостаточность всех гипофизарных гормонов. Симптомы недостаточности ГР могут быть мало заметны, но могут и преобладать в общей картине пангипопитуитаризма. При этом хозяин животного легче распознает клинические признаки, обусловленные недостаточностью вазопрессина, АКТГ или ТТГ, чем связанные с недостаточностью ГР. Сопутствующие нарушения продукции пролактина и гонадотропинов клинически не выражены и, если не планируется вязка, могут остаться незамеченными. При определенной этиологии гипопитуитаризма не исключены клинические проявления, связанные с неврологической дисфункцией (см. гл. 6).
У человека секреция ГР уменьшается при самых разнообразных клинических состояниях, в том числе при ожирении, гипо- и гипертиреозе, спонтанном гиперкортицизме или введении экзогенных глюкокортикоидов (Lazarus, 1984). У собак, как и у людей, избыточная продукция эндогенных глюкокортикоидов (синдром Кушинга) является следствием зависимой от гипофиза двусторонней гиперплазии коры надпочечников или надпочечниковой неоплазии. В обоих случаях возможно угнетение секреции ГР, которое, однако, носит обратимый характер при условии успешного лечения основного заболевания (Peterson, Altszuller, 1981). Сопоставимое уменьшение секреции ГР происходит также при длительном лечении глюкокортикоидами или при применении высоких доз глюкокортикоидов. Предполагается, что аналогичное обратимое подавление секреции ГР имеет место у собак с гипотиреозом (Lothrop, 1988). Хотя признаки недостаточности ГР при этих расстройс
68 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
твах явно не проявляются, при интерпретации результатов тестирования секреции ГР следует учитывать возможное подавление функции соматотрофов.
ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ К ГОРМОНУ РОСТА ДЕРМАТОЗ ВЗРОСЛЫХ животных
Этиология
Чувствительный к ГР дерматоз - слабо изученное кожное заболевание взрослых собак. Оно является отражением исходно легкой (частичной?), но прогрессирующей формы врожденной недостаточности ГР, не настолько тяжелой, чтобы привести к карликовости, но которая со временем вызывает кожные заболевания у молодых взрослых собак. Приобретенная недостаточность ГР возникает у ранее нормально развивавшихся животных по неизвестным пока причинам. У таких собак базальная концентрация ГР в плазме крови понижена и не увеличивается в ответ на стимуляцию, что свидетельствует о нарушении функции соматотрофов.
Отсутствие данных аутопсии собак с чувствительным к ГР дерматозом до сих пор препятствует пониманию этого заболевания. Вскрытие трех собак с дерматозом, чувствительным к гормону роста, выявило умеренную атрофию гипофиза у двух и его нормальное состояние у одной особи (Scott, Walton, 1986; Schmeitzel, 1990). Неизвестно, чем вызвано это заболевание: дисфункцией гипофиза, гипоталамуса или иного органа. Несомненно, что в его возникновении участвуют генетические факторы, так как животные определенных пород имеют выраженную предрасположенность к нему. Имеет значение и пол животного, поскольку чувствительный к ГР дерматоз чаще встречается у кобелей, чем у сук. Ясно одно: это расстройство не является прогрессирующим и не связано с нарушением других эндокринных функций гипофиза. Сохранение нормальной реакции органов-мишеней в провокационных пробах с АКТГ и ТТГ свидетельствует о биосинтезе и функциональной активности этих тропных гормонов. Кроме того, чувствительный к ГР дерматоз имеет у собак благоприятный прогноз, что подтверждается отсутствием описаний посмертного вскрытия после постановки диагноза. Иными словами, у этих животных поражена только гипофизарная секреция ГР.
При обследовании 95 собак с чувствительным к ГР дерматозом у 32 был получен нормальный ответ ГР в провокационном тесте (Lothrop 1988; Lothrop, Schmeitzel, 1990). Двадцать две (69%) из этих 32 собак принадлежали к породам, предрасположенным к данному заболеванию (в частности, чау-чау и кеесхонды). Кроме того, у собак с нарушенным ответом ГР на стимуляцию его секреции уровень ИФР-1 в крови был в норме. Некоторые собаки с нормальным ответом ГР на стимуляцию отвечали на терапию этим гормоном. Следовательно, не у всех животных с синдромом чувствительного к
ГР дерматоза имела место истинная соматотропная недостаточность (особенно у таких пород, как чау-чау, кеесхонд, померанская и самоедская лайки). Эти данные свидетельствуют также о существовании малоизученных эндокринных дерматозов, имитирующих чувствительный к ГР дерматоз, и о возможности сохранения реакции на терапию ГР у собак без недостаточности ГР. Чувствительный к ГР дерматоз может возникать по разным причинам и, помимо ГР, имеются другие способы его лечения (например, кастрация или о,р’-ДДД).
Патофизиология
Теоретически, клинические симптомы дерматоза, чувствительного к ГР, обусловлены недостаточностью функции соматототрофов при сохранении нормальной активности других трофных клеток гипофиза. Когда недостаточность ГР развивается у взрослых животных, признаки замедления роста отсутствуют, и основными клиническими проявлениями являются изменения кожного покрова вследствие атрофии структур дермиса и эпидермиса и нарушения роста шерсти. Симптомы, имитирующие недостаточность ГР, могут быть следствием зависимого от надпочечников нарушения соотношения половых гормонов (Schmeitzel, Lothrop, 1990). У таких собак ответ ГР в провокационных тестах может быть в норме или нарушенным, а у некоторых из них синдром может сопровождаться недостаточностью ГР.
Встречаемость
Чувствительный к ГР дерматоз может развиться у любой собаки, но ряд пород явно предрасположены к нему. К таким породам относятся чау-чау, померанская лайка, карликовый и той-пудели, кеесхонд, американский водяной спаниель и самоедская лайка (Parker, Scott, 1980; Eigenmann, Peterson, 1984; Lothrop, 1988; Bell et al, 1993). Мы наблюдали это осложнение у нескольких тибетских терьеров. Поскольку среди собак с синдромом, подобным врожденной гиперплазии надпочечников, также преобладают чау-чау, кеесхонды, помераны и самоедские лайки, любое нарушение секреции ГР у этих пород может быть либо сопутствующим, либо вторичным расстройством. Как явствует из литературных и наших собственных данных, чувствительный к ГР дерматоз встречается преимущественно у кобелей, что предполагает существование половой предрасположенности к этому расстройству. Признаки заболевания обычно развиваются у молодых животных (в возрасте от 1 года до 4 лет), хотя известны случаи, когда в клинику приводили 11 -летних собак с подозрением на чувствительный к ГР дерматоз.
Клинические признаки
У половозрелых собак недостаточность ГР приводит прежде всего к нарушениям роста шерсти и
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 69
пигментации кожи (рис. 2-10). Клинические признаки обычно проявляются по достижении собаками возраста 1-3 лет. Заболевание характеризуется симметричной двусторонней алопецией туловища, шеи, ушей, хвоста и каудомедиальной поверхности бедер. В первую очередь поражаются места, чаще других подвергающиеся трению, в частности, шея под ошейником. На таких участках сначала постепенно выпадают покровные (первичные) волосы, вследствие чего шерсть становится похожей на шерсть щенка. Со временем пропадают и вторичные волосы (подшерсток). После этого постепенно исчезает первичный (а затем и вторичный) шерстяной покров на туловище. Полная алопеция туловища бывает редко. Конечности страдают в меньшей степени, а шерсть на голове сохраняется практически полностью. На пораженных участках она легко удаляется, а остающийся шерстяной покров обычно сухой и гусклый. Кожа в зонах алопеции под
вергается гиперпигментации. При хроническом заболевании она истончается и утрачивает тонус. Во всех других отношениях такие животные остаются нормальными, их активность и аппетит не изменяются. Владельцы могли бы считать их совершенно здоровыми, если бы не алопеция.
Клиническая патология
У взрослых собак с синдромом чувствительного к ГР дерматоза рутинные клинические исследования, включая ОАК, анализ биохимического профиля крови и мочи, обычно дают нормальные результаты. Это облегчает дифференциальнную диагностику данного расстройства от гипотиреоза и гиперкортицизма (подробное обсуждение аномальных результатов клинико-патологического исследования при гипотиреозе и гиперкортицизмс, приводится соответственно в гл. 3 и 6).
Рис. 2-10. A-В. Двухлетний самец чау-чау с приобретенным чувствительным к ГР дерматозом. Обратите внимание на симметричную алопецию и гиперпигментацию вокруг шеи, а также на оставшимся сухой, тусклый шерстяной покров. Хотя этого не видно на рисунках, алопеция распространилась и на туловище. Тяжесть алопеции в области шеи, возможно, связана с сильным выпадением шерсти, вызванным ошейником. I и Д. Пятилстний самец миниатюрного пуделя с приобретенным чувствительным к ГР дерматозом. Обратите внимание на симметричную алопецию и гиперпигментацию, захватившие голову и в меньшей степени ноги (А-В - фото D. Serra, Wyoming, RI).
70 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Гистопатологическая картина кожи
При гистологическом исследовании кожных био-птатов могут быть выявлены неспецифические, появляющиеся при эндокринных заболеваниях, изменения кожи (см. табл. 2-4), уменьшение количества и размеров ее эластиновых волокон и пламенные фолликулы (Gross et al, 1992; Scott et al, 2001). Пламенные фолликулы - это очень крупные ката-генные фолликулы, в которых кератин сливается в большие шипы, выступающие через наружное корневое влагалище в стекловидную оболочку. Пламенные фолликулы возникают при эндокринных расстройствах и нарушениях развития, особенно при чувствительных к ГР или кастрации дерматозах, постклиппинговой алопеции и фолликулярной дисплазии у сибирских лаек. Отдельные породы отличаются более выраженной по сравнению с другими предрасположенностью к образованию пламенных фолликулов. Они развиваются, в частности, у чау-чау и померанских лаек как результат других атрофических воздействий на волосяные фолликулы (например, при гиперэстрогенизме или гиперкортицизме). У собак с чувствительным к ГР дерматозом толщина эпидермиса и поверхностного фолликулярного эпителия нормальная, но кожа обычно гиперпигментирована. При остановке роста шерсти плотность волосяных фолликулов в коже уменьшается и большинство фолликулов находится в катагенной фазе.
Эндокринологическая оценка
Концентрация гормона роста. Базальная концентрация ГР у здоровых собак и животных с чувствительным к ГР дерматозом одинаковая. Это затрудняет выявление снижения секреции ГР на основании измерения только его базального уровня в крови. Для постановки диагноза рекомендуется оценивать секреторную способность гипофиза в тестах стимуляции сома-тотрофов клонидином, ГРРГ или ксилазином. У здоровой собаки концентрация ГР в плазме крови через 15-30 мин после стимуляции должна быть выше 10 нг/мл (обычно она превышает 30 нг/мл). У собак с чувствительным к ГР дерматозом, концентрация ГР в крови находится на уровне ниже определяемого на протяжении всего тестирования, а у животных с подозрением на частичную недостаточность ГР максимальное увеличение его концентрации не превышает 10 нг/мл (Bell et al, 1993). Секреция гипофизарного ГР подавляется при гипотиреозе, гиперкортицизме и нарушениях соотношений половых гормонов. Прежде чем приступать к интерпретации результатов пробы с ГР, следует исключить эти клинические состояния (Lothrop, 1988; Schmeitzel, Lothrop, 1990; Rijnberk et al, 1993). Для оценки соматотропной функции полезно измерять концентра
цию глюкозы в пробе с клонидином, особенно если недоступно определение самого ГР.
Проба с рилизинг-гормоном гормона роста. Применение этой пробы для выявления дерматоза, чувствительного к ГР, исследовалось Lothrop (1986) и Rijnberk et al (1993). Введение нормальным собакам человеческого ГРРГ в дозе 1 мкг/кг вызывало в течение 5 минут увеличение концентрации ГР в крови до 10—60 нг/мл (Abribat et al, 1989; Meij et al, 1996). У 6 собак с подозрением на приобретенную недостаточность ГР базальная концентрация ГР была понижена или оставалась в нормальных пределах и не изменялась во время провокационных проб с ГРРГ и ксилазином. Применение ГРРГ более подробно описано в разделе, посвященном диагностическим пробам со стимуляцией секреции ГР.
Базальная концентрация ИФР-1. В то время как у собак с гипофизарной карликовостью базальная концентрация ИФР-1 низкая, у некоторых особей чау-чау, померанов и пуделей с чувствительным к ГР дерматозом она оставалась в норме (Lothrop, 1988; Rijnberk et al, 1993). Причина сохранения нормальной концентрации ИФР-1 у этих животных неизвестна, и, возможно, что у них клинические признаки заболевания не связаны с недостаточностью ГР.
Функция щитовидной железы. Оценка функции щитовидной железы у собак рекомендуется во всех случаях подозрения на чувствительный к ГР дерматоз, поскольку гипотиреоз сопровождается обратимым подавлением секреции ГР в плазме крови и должен быть исключен посредством дифференциальной диагностики (Lothrop, 1988). Методы оценки функции щитовидной железы более подробно описана в гл. 3.
Функция коры надпочечников. Оценка функции коры надпочечников у собак показана во всех случаях подозрения на чувствительный к ГР дерматоз, поскольку в отсутствие других клинических признаков заболевания (полиурии, полидипсии, одышки, общей слабости) причиной алопеции может быть гиперкортицизм. Кроме того, гиперкортицизм и экзогенные глюкокортикоиды обратимо подавляют секрецию ГР (Peterson, Altszuler, 1981; Regnier, Gamier, 1995). Рекомендуемая проба с АКТГ позволяет идентифицировать как ятрогенный, так и спонтанный гиперкортицизм. Более подробные сведения о диагностических пробах для выявления гиперкортицизма приведены в гл. 6.
Методы диагностики эндокринной алопеции и установление диагноза чувствительного к ГР дерматоза
Эндокринная алопеция часто встречается у собак и реже у кошек. Обычно это двустороннее симметричное нарушение шерстяного покрова, поражаю
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 71
щее, в зависимости от причины, разные части тела. У животных выпадает шерсть, кожа истончается, теряет упругость и подвергается гиперпигментации. Другие дерматологические нарушения, в частности шелушение кожи, струпья и папулы, отсутствуют. При некоторых формах основного заболевания возможны себорея и пиодермия.
Возможные причины эндокринной алопеции перечислены в табл. 2-10. Они выявляются путем анамнестического анализа и физикального исследования животного, а для подтверждения диагноза используют функциональные пробы. Если данные анамнеза и физикального исследования не позволяют установить этиологию алопеции, необходимо последовательно исключить возможные причины, начиная с наиболее вероятной.
Самыми распространенными причинами эндокринной алопеции у собак являются гипотиреоз или избыток глюкокортикоидов (ятрогенный или идиопатический). Выявление причины алопеции начинают с ОАК, биохимического анализа крови и анализа мочи. Если полученные показатели не позволяют установить диагноз, (например, все по
казатели оказываются в норме), то следует одновременно провести диагностические тесты с целью выявления гипотиреоза (см. гл. 3) или гиперкорти-цизма (см. гл.6), поскольку избыток глюкокортикоидов подавляет базальную концентрацию тиреоидных гормонов в крови. При отсутствии гипотиреоза и гиперкортицизма дальнейшая диагностика усложняется. В таких случаях в качестве возможных причин алопеции остаются чувствительный к ГР дерматоз или нарушение соотношения стероидных гормонов половых желез и надпочечников. К сожалению, эти патологические состояния с трудом поддаются дифференцировке, отчасти из-за сходства клинических и гистологических характеристик кожи и отсутствия соответствующих методов дифференциальной диагностики. Следует учитывать также фолликулярную дисплазию, которая дает сходную клиническую картину.
Чувствительный к ГР дерматоз не выявляется на основании анамнеза и физикального исследования, и его клинические признаки сводятся к эндокринной алопеции и гиперпигментации. Заболевание диагностируется с помощью проб со стимуляцией
ТАБЛИЦА 2-10. РАССТРОЙСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ЭНДОКРИННУЮ АЛОПЕЦИЮ
Расстройство	Частые клинико-патологические нарушения	Диагностический тест
Гипотиреоз	Гиперхолестеринемия, слабая нерегенеративная анемия	Определение базального уровня общего и свободного Т4, ТТГ
Г иперкортицизм	Стрессовая лейкограмма, повышенная активность ЩФ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипостенурия, инфекция мочевых путей	Пробы с АКТГ и низкими дозами дексаметазона, определение отношения содержания кортизола и креатинина в моче
Недостаточность ГР - гипофизарная карликовость	Отсутствуют	Анализ предрасположенности, физикальное исследование, тест стимуляции ГР
Дерматоз, чувствительный к ГР, у взрослых собак	Отсутствуют	Тест стимуляции ГР, оценка реакции на заместительную терапию ГР
Дерматоз, чувствительный к кастрации	Отсутствуют	Оценка реакции на кастрацию
Избыток эстрогенов		
Функционально-активная опухоль	Отсутствуют (иногда подавле-	Физикальное и гистопатологическое исследо-
клеток Сертоли у кобелей	ние функции костного мозга)	вание, определение концентрации эстрогенов и ингибина в плазме крови
Гиперэстрогенизм у интактных самок	Отсутствуют (иногда подавление функции костного мозга)	УЗИ брюшной полости, определение концентрации эстрогенов в крови, оценка реакции на овариогистерэктомию
Недостаток эстрогенов (?)		
Дерматоз, чувствительный к эстроге-	Отсутствуют	Оценка реакции на эстрогенотерапию
нам, у овариэктомированных сук		
Эндокринная алопеция у кошек	См. ниже	См. ниже
Недостаток андрогенов (?)		
Дерматоз, чувствительный к тестос-	Отсутствуют	Оценка реакции на терапию тестостероном
терону, у кобелей		
Эндокринная алопеция у кошек	Отсутствуют	Оценка реакции на комбинированную терапию эстрогенами, тестостероном и прогестинами
Телогенная дефлюкция (выпадение шерсти)	Отсутствуют	Анамнестический анализ последней беременности или диэструса
Сахарный диабет	Гипергликемия, гликозурия	Определение глюкозы в крови и моче
Дерматоз, обусловленный нарушением продукции половых гормонов в	Отсутствуют	Определение половых гормонов и их предшественников до и после введения АКТГ
надпочечниках		
Прогестины	Отсутствуют	Определение концентрации прогестерона и 17-ОН-прогестерона в крови
Т - Тироксин, ТТГ - тиреотропный гормон, ЩФ - щелочная фосфатаза, АКТГ - адренокортикотропный гормон.
72 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
секреции ГР (см. табл. 2-6) и реакции собак на заместительную терапию ГР. Базальная концентрация ГР у животных с данной формой дерматоза остается такой же, как у здоровых собак. Для стимуляции секреции ГР чаще всего используется клонидин. Через 15-30 мин после его введения здоровым собакам концентрация ГР в крови поднимается выше 10 нг/мл, а у животных с подозрением на чувствительный к ГР дерматоз должна быть ниже 10 нг/мл или, что еще более показательно, ниже порога чувствительности метода определения. Гипотиреоз, гиперкортицизм и, возможно, нарушение соотношения половых гормонов сопровождаются уменьшением секреции гипофизарного ГР и должны быть исключены для правильной интерпретации результатов провокационных проб (Lothrop, 1988; Schmeitzel, Lothrop, 1990; Rijnberk et al, 1993). К сожалению, наборы для определения концентрации ГР у собак крайне ограничены. В связи с этим ставится предполагаемый диагноз, основанный на известной предрасположенности отдельных пород к данному заболеванию, анамнезе и результатах физикального обследования, отсутствии клинико-патологических изменений, обнаружении соответствующих нарушений гистологической картины кожных биоптатов и исключении более распространенных причин эндокринной алопеции. Если все полученные данные подтверждают наличие дерматоза, чувствительного к ГР, для постановки окончательного диагноза используют реакцию животного на заместительную терапию ГР.
Подозрение на нарушение соотношения стероидных гормонов, продуцируемых половыми железами или надпочечниками (см. следующий раздел), возникает в тех случаях, когда в течение 2 месяцев после начала терапии ГР у собаки не наблюдается улучшения клинического состояния (при условии исключения гипотиреоза и гиперкортицизма). С другой стороны, если результаты анамнестического анализа и физикального исследования предполагают нарушение соотношения половых гормонов, заместительной терапии ГР должны предшествовать соответствующие диагностические пробы и, по показаниям, иные способы лечения (кастрация, введение мелатонина).
Расстройства, сходные с чувствительным к ГР дерматозом
Гонадозависимый дисбаланс половых гормонов. Эндокринная алопеция может развиться вследствие избытка или недостатка одного из половых гормонов, особенно эстрогенов или андрогенов, либо в ответ на введение того или иного из этих гормонов (см. табл. 2-10). Клинические признаки при дерматозах, индуцированных половыми гормонами или чувствительных к половым гормонам, весьма похожи. К их числу относятся эндокринная алопеция (сначала в области гениталий, промежности
и вентральной части живота с последующим распространением на передние части тела); сухая, тусклая и легко выпадающая шерсть; отсутствие восстановления шерстяного покрова после клиппинга; разнообразные проявления себореи и гиперпигментации. В зависимости от этиологии могут появляться и другие клинические признаки. Так, например, у кобелей дополнительными признаками избытка эстрогенов служат гинекомастия, отвислый препуций, привлекательность для других кобелей, приседание при мочеиспускании и односторонняя тестикулярная атрофия (контрлатеральная тестикулярной опухоли). У сук дополнительные признаки включают увеличение наружных половых органов, непрерывный проэструс, эструс или анэструс. Кожные изменения при индуцируемом половыми гормонами или чувствительном к ним дерматозе напоминают изменения, характерные для дерматоза, чувствительного к ГР. Это значительно затрудняет диагностику, особенно когда алопеция имеет место у пород с известной предрасположенностью к чувствительному к ГР дерматозу (например, у собак померанской породы).
Диагностика индуцируемого половыми гормонами или чувствительного к ним дерматоза базируется на учете предрасположенности к нему, анализе анамнеза, результатов физикального исследования и гормональных проб, проводимых в целях исключения других причин эндокринной алопеции, а также реакции на терапию. Для выявления неспецифических гор-мон-зависимых изменений и подтверждения диагноза эндокринной алопеции проводят гистологическое исследование кожных биоптатов (см. табл. 2-5). При индуцируемом половыми гормонами или чувствительном к ним дерматозе отсутствуют патогномонические гистологические изменения. Обнаружение повышенной концентрации эстрогенов в плазме крови собак указывает на наличие функционально активной опухоли клеток Сертоли у кобелей и гиперэстрогенизма у сук (если во время обследования они не находятся в фазе проэструса или раннего эструса). УЗИ брюшной полости позволяет выявить яичниковые кисты или неоплазию у сук с гиперэстрогенизмом. Однако, в конечном счете, диагноз при большинстве этих расстройств зависит от реакции животного на терапию (табл. 2-11). Учитывая вероятность тяжелых побочных эффектов терапии, введению того или иного стероидного гормона (например, диэтилстильбэстрола или метил-тестостерона) всегда должно предшествовать исключение наиболее частых причин эндокринной алопеции. Улучшение состояния шерстяного покрова должно наступить в течение 3 месяцев после начала лечения. Если улучшения не произошло, следует пересмотреть диагноз.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 73
ТАБЛИЦА 2-11. ЛЕЧЕНИЕ ИНДУЦИРОВАННОЙ ПОЛОВЫМИ ГОРМОНАМИ ИЛИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ к ним эндокринной алопеции
Нарушение	Первичная терапия	Возможные побочные эффекты терапии
Неоплазия клеток Сертоли	Кастрация	Отсутствуют
Дерматоз, чувствительный к кастрации	Кастрация	Отсутствуют
Избыток эстрогенов у интактных сук	Овариогистерэктомия	Отсутствуют
Дерматоз, чувствительный к эстрогенам, у овариэктомированных сук	Диэтилстильбэстрол, 0,1—1,0 мг перорально 1 раз в стуки на протяжении 3 недель в месяц; при наличии реакции - 0,1-1,0 мг каждые 4-7 дней	Апластическая анемия
Эндокринная алопеция у кошек	Мегестрол ацетат, 1 мг/кг раз в 2 дня до возобновления роста шерсти, затем по 2,5-5,0 мг каждые 7-14 дней	Угнетение функции надпочечников, доброкачественная гипертрофия или неоплазия молочных желез, пиометра (у самок), бесплодие (у самцов), сахарный диабет
Дерматоз, чувствительный к тестосте-	Метилтестостерон, 1 мг/кг (макси-	Агрессивное поведение, заболевание
рону	мум 30 мг) перорально раз в 2 дня до возобновления роста шерсти, затем каждые 4-7 дней.	печени
Телогенная дефлюкция (выпадение шерсти)	Отсутствует	Отсутствуют
Нарушение продукции половых гормонов в надпочечниках	Гормон роста, кастрация, мелатонин, митотан	Сахарный диабет, гипокортицизм
Зависимое от надпочечников нарушение соотношения половых гормонов. Нарушение соотношения половых гормонов вследствие дисфункции коры надпочечников может быть первичным или обусловленным гиперкортицизмом. При зависимом от гипофиза гиперкортицизме у собак может быть увеличена продукция половых гормонов и их предшественников, однако преобладающие клинические признаки, такие как полиурия и полидипсия, связаны с избыточной продукцией кортизола (Frank et al, 2001). Концентрация половых гормонов может возрастать также при зависимом от надпочечников гиперкортицизме и влиять на дерматологические проявления этого заболевания (алопеция на боковых поверхностях тела, изменение окраски шерстяного покрова). У кошек описаны опухоли коры надпочечников, секретирующие прогестерон (Boord, Criffin, 1999; Rossmeisl et al, 2000). Клинические проявления этих опухолей были такими же, как при гиперкортицизме, возможно, потому что прогестерон действует как агонист глюкокортикоидов. У собак с признаками гиперкортицизма отмечали повышение базальной и индуцируемой введением АКТГ концентрации 17-гидроксипрогестерона при нормальной концентрации кортизола после инъекций АКТГ или дексаметазона (Ristic et al, 2001).
Синдром, подобный врожденной гиперплазии надпочечников, характеризуется клиническими признаками, сходными с таковыми при дерматозе, чувствительном к ГР. Этот синдром описан у собак различных пород, но особенно часто встречается у померанов, чау-чау, кеесхондов и самоедских лаек (Scott et al, 2001). Он может развиться у собак обоего пола, но особенно часто встречается у кобелей. Полагают, что частичная недостаточность кортизола и альдостерона у этих собак обусловлена дефицитом одного из ферментов надпочечников: 110-гидрок-силазы, 21-гидроксилазы или 30-гидроксистероид-
дегидрогеназы (рис. 2-11) (Schmeitzel et al, 1995). Недостаток кортизола и альдостерона, в свою очередь, стимулирует секрецию гипофизарного АКТГ, развитие гиперплазии надпочечников и накопление предшественников стероидных гормонов на стадиях, предшествующих блокированным этапам их биосинтеза. У собак с врожденной гиперплазией надпочечников обычно повышается концентрация прогестерона и его предшественников (в частности, 17-гидроксипрогестерона). Прогестерон обладает антиандрогенной активностью, и алопеция может быть следствием локального недостатка андрогенов (Scott et al, 2001). Терапия метилтестостероном способствует отрастанию шерсти у некоторых собак (Lothrop, Schmeitzel, 1990).
Стероиды-предшественники (например, 17-гидроксипрогестерон) могут вовлекаться в другие обменные процессы, особенно в биосинтез андрогенов, что в конечном итоге приводит к повышению концентрации дегидроэпиандростерона и андростендиона (Frank et al, 2001). В исследовании на группе померанских шпицев с подозрением на недостаточность 21-гидроксилазы средние концентрации 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона и андростендиона в сыворотке крови были значительно выше, чем у здоровых животных (табл. 2-12 и 2-13) (Schmeitzel, Lothrop, 1990). Интересно, что не все обследованные собаки имели клинические признаки заболевания. Авторы высказали предположение, что у больных животных имела место «поздняя» форма 21-гидроксилазной недостаточности, которая обусловила развитие клинических признаков в начале пубертатного периода. У кажущихся здоровыми шпицев была выявлена скрытая форма этой ферментативной недостаточности, которая сопровождалась сходными гормональными нарушениями, хотя клинические проявления отсутствовали. (Schmeitzel, Lothrop., 1990).
74
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Холестерин
Фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина |
Прогестерон
Андростендион
17-оксипрогестерон ________________________L 21-гидроксилаза
Дезоксикортикостерон | 11|3-гидроксилаза |
сн2он
Кортикостерон
Рис. 2-11. Пути биосинтеза стероидов в коре надпочечников. Показаны пути образования глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов надпочечников, а также химическая структура этих стероидов и их биосинтетических предшественников. Названия участвующих в биосинтезе ферментов помещены в рамку. По: Orth DN, Kovacs W: In: Wilson J, Foster D, Kronenberg H, Larsen P (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 523.
Альдостерон
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
75
ТАБЛИЦА 2-12. КОНЦЕНТРАЦИЯ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ ДО И ПОСЛЕ СТИМУЛЯЦИИ АДРЕНОКОРТИКОТРОПИНОМ (АКТГ) У ЗДОРОВЫХ СУК (КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА) И У ПОМЕРАНСКИХ ШПИЦЕВ С ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ К ГОРМОНУ РОСТА ДЕРМАТОЗОМ ИЛИ БЕЗ НЕГО
Половые гормоны	Введение АКТГ	Контроль (п = 9)	Померанский шпиц без дерматоза (н = 8)	Померанский шпиц с дерматозом (п = 3)
Прогестерон (нг/мл)	До	0,4 (±0,5)*	1,8 (±1,2)**’	0,8 (±0,5)***
	После	1,4 (±1,7)*	6,8 (±1,4)**а	у 6****
17-гидроксипрогестерон (нг/мл)	До	0,4 (±0,4)	1,3 (±1,1)а	1 4 (il 1)*****а
	После	1,9 (±1,1)	6,6 (±2,8)“	18,9 (±8,7)*****6
11-дезоксикортизол (нг/мл)	До	0,5 (±0,1)	1,2 (±0,6)а	2,0 (±0,6)*****а
	После	5,6 (±2,6)	7,0 (±2,0)	13 5 (±Ц}4)*****
ДГЭАС (нг/мл)	До	6,6 (±2,0)	14,8 (±7,8)а	15,8 (±6,1)*****“
	После	8,4 (±1,7)	20,4 (±11.3)“	26,8 (±14,8)*****“
Андростендион (нг/мл)	До	5,2 (±6,4)	2,8 (±1,4)	2,5 (±0,7)*****
	После	7,1 (±12,8))	9,2 (±5,1)	15 3 (±5 9)*****
Тестостерон (нг/мл)	До	0,1 (±0,0)	0,0 (±0,0)а	о,1 (±0,2)
	После	0,1 (±0,0)	0,0 (±0,0)а	0,0 (±0,0)*****
170-эстрадиол (пг/мл)	До	33,8 (±21,2)	29,6 (±19,8)	8,1 (±10,5)“
	После	29,9 (±16,1)	39,6 (±21,7)	5 0 (±7,1)*****
Из: Schmeitzel LP, Lothrop CD, Jr: Hormonal abnormalities in Pomeranians with growth hormone-responsive dermatosis. JAVMA, 197:1337, 1990.
*)	n = 8; 1 самка имела высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	) п = 5; 3 самки имели высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	*) п = 2; 1 самка имела высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	**) n = 1; у 1 самки определения не проводились; 1 самка имела высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	***) п = 2; у 1 самки определения не проводились.
(“) Р < 0,05 по сравнению с контрольными собаками
О р < 0,05 по сравнению с контрольными собаками и померанскими шпицами без дерматоза
ДГЭАС - дегидроэпиандростерон-сульфат.
Данные представлены как средние величины (±SD).
ТАБЛИЦА 2-13. КОНЦЕНТРАЦИИ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ ДО И ПОСЛЕ СТИМУЛЯЦИИ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫМ ГОРМОНОМ У ЗДОРОВЫХ КОБЕЛЕЙ (КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА) И КОБЕЛЕЙ ПОМЕРАНСКИХ ШПИЦЕВ С ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ К ГОРМОНУ РОСТА ДЕРМАТОЗОМ И БЕЗ НЕГО
Половые гормоны	Введение АКТГ	Контроль (п = 10)	Померанский шпиц без дерматоза (п = 4)	Померанский шпиц с дерматозом (п = 4)
Прогестерон (нг/мл)	До	0,4 (±0,5)*	1,8 (±1,7)**	0,4 (±0,2)
	После	1,1(±1,2)*	4,4(±1,1)*	2,7 (±0,9)*
17-гидроксипрогестерон (нг/мл)	До	0,3(±0,4)	1,2 (±0,6)*	0,5 (±0,2)
	После	1,4 (±0,9)	3,2 (±1,0)*	2,1 (±1,0)
11-дезоксикортизол (нг/мл)	До	0,9 (±1,0)	2,2 (±2,1)	1,0 (±0,3)
	После	4,7 (±1,5)	6,8 (±1,5)*	4,3 (±1,8)
ДГЭАС (нг/мл)	До	18,5 (±11,5)	53,9 (±34,0)*	33,3 (±17,8)
	После	20,8 (±10,9)	70,2 (±24,7)*	34,7 (±15,0)
Андростендион (нг/мл)	До	13,3(±10,1)	31,8 (±24,1)	36,6 (±30,0)*
	После	12,2 (±6,7)	29,9 (±18,4)*	33,0 (±13,7)*
Тестостерон (нг/мл)	До	3,1 (±4,2)	5,6 (±4,6)	2,3 (±3,6)
	После	2,6 (±4,1)	2,6 (±2,2)	1,0 (±1,0)
170-эстрадиол (пг/мл)	До	18,7 (±14,6)	4,6 (±5,3)	19,1 (±4,7)
	После	15,6 (±8,6)	9,4 (±8,3)	17,2 (±7,0)
Из: Chmeitzel LP, Lothrop CD, Jr: Hormonal abnormalities in Pomeranians with growth hormone-responsive dermatosis. JAVMA, 197, 1337, 1990.
*)	P < 0,05 по сравнению с контролем.
**	) P < 0,05 по сравнению с померанскими шпицами без дерматоза. Данные представлены как средние величины (±SD).
См. подписи к табл. 2-12.
76 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-12. А. Шестилетняя сука померанской породы с приобретенным дерматозом, чувствительным к ГР. Б. Та же собака через 3 месяца после начала заместительной терапии экзогенным свиным ГР. В. Трехлетняя овариэктомированиая сука тибетского терьера с чувствительным к ГР дерматозом. Г. Та же собака через 3 месяца после начала заместительной терапии экзогенным рекомбинантным человеческим ГР.
Рис. 2-13. А. Двухлетняя овариэктомированиая сука миниатюрного пуделя с подозрением на приобретенный чувствительный к ГР дерматоз. Б. Та же собака после двух серий из 10 инъекции рекомбинант-Hoi о человеческого гормона роста (фото T.Olivery, Raleigh, NC.)
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 77
Рис. 2-14. А. Двухлетняя овариэктомированная сука самоедской лайки с эндокринной алопецией неясного происхождения. Терапия тиреоидным гормоном, двумя сериями инъекций рекомбинантного человеческого ГР и половыми гормонами нс привела к улучшению. Б. Та же собака через 6 месяцев после полною прекращения дальнейших попыток лечения.
В кожных биоптатах собак с подозрением на синдром, подобный врожденной гиперплазии коры надпочечников, обнаружены характерные для эндокринной алопеции изменения (см. табл. 2-5), а также признаки фолликулярной дисплазии (Scott et al, 2001). При диагностике половые гормоны и их предшественники необходимо определять до и после введения АКТГ. Методы лечения синдрома, сходного с врожденной i иперплазией надпочечников, включают кастрацию, введение метил тестостерона (см. табл. 2-11), терапию ГР (см. ниже) или мелатонином (3-6 мг через каждые 12-24 часа на протяжении 6 недель) (Ashley et al, 1999; Paradis, 2000), а также терапию о,р’-ДДД (в начальной дозе 15-25 мг/кг ежедневно, пока концентрация кортизола в крови после введения АКТГ не будет возрастать до 2-5 мкг/мл, после чего назначают поддерживающую терапию) (см. гл. 6; Rosenkrantz, Griffin, 1992; Schmeitzel et al, 1995). В процессе лечения необходимо непрерывное наблюдение за состоянием животного. Терапия о.р'-ДДД считается наиболее эффективной при синдроме, подобном врожденной гиперплазии надпочечников, поскольку она вызывает некроз и атрофию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников (Schmeutzel ei al, 1995). У собак с этим синдромом отсутствуют иные клинические проявления, кроме алопеции, и многие владельцы воздерживаются от лечения из-за его высокой стоимости и или из-за боязни осложнений, связанных с применением метилтестостерона ГР или о,р’-ДДД.
Лечение дерматоза, чувствительного к ГР
Традиционно для лечения чувствительного к ГР дерматоза используют ГР. К сожалению, для собак еще не создан эффективный препарат этого гормона. Рекомбинантный человеческий ГР дорог и не всегда доступен. Кроме того, у собак он может вызывать образование антител, которые снижают эффектив
ность его действия. Рекомбинантный ГР крупного рогатого скота предназначен для введения именно этой группе животных и не пригоден для использования в концентрациях, рекомендуемых для собак. Свиной 1 Р иммунологически сходен с ГР собак, однако поставляется нерегулярно. Свиной ГР рекомендуется вводить собакам подкожно в дозе
0,01 ME (0.05 мг) трижды в неделю на протяжении 4-6 недель. Основными побочными эффектами терапии ГР являются аллергические реакции (включая ангионевротический отек), нарушение толерантности к углеводам и явный сахарный диабет. Важное значение имеет регулярный мониторинг уровня сахара в моче и крови для своевременного выявления гипергликемии (т.е. концентрации глюкозы в крови более 150 мг/100 мл). В случае развития гипергликемии следует отменить введение ГР. Эффективность терапии оценивают по возобновлению роста шерсти и увеличению толщины кожи. Состояние шерстяного покрова должно улучшаться в течение 4—6 недель после начала лечения (рис. 2-12). В первую очередь отрастает подшерсток или вторичные волосы, тогда как рост покровной (первичной) шерсти носит непостоянный характер. Продолжительность клиническом ремиссии у собак с чувствительным к ГР дерматозом, которые реагируют на лечение, различна; она может длиться до 3 лет после лечения. При рецидивах дерматологических расстройств назначают повторный 1-недельный курс терапии ГР.
Прогноз
Отдаленный прогноз благоприятен даже в отсутствие терапии ГР. Большинство животных в конечном итоге теряют основную часть шерстяного покрова на груди и животе (на голове и дистальной поверхности конечностей он нс страдает), а их кожа приобретает черную окраску. В других отношениях животные выглядят здоровыми.
78
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
АКРОМЕГАЛИЯ У КОШЕК
Этиология
Гипофизарная неоплазия. Постоянно избыточная секреция ГР у взрослых кошек приводит к акромегалии - хроническому заболеванию, при котором аномально усиливается рост соединительной ткани, костей и внутренних органов. Наиболее частой причиной акромегалии у кошек является функционально активная аденома соматотрофов передней доли гипофиза (рис. 2-15; Peterson et al, 1990). При диагностике гипофизарная опухоль у подавляющею большинства кошек легко визуализируется с помощью КТ или МРТ. Как правило, опухоль имеет диаметр более 1 см (макроаденома) и разрастается в дорсальном направлении, проникая в гипоталамус и таламус либо сдавливая их (рис. 2-16). На ранних стадиях заболевания опухоль гипофиза может не выявляться при КТ и МРТ, однако она обнаруживается со временем по мере ее роста (рис. 2-17). При наличии опухоли секреция I Р усиливается и, по-видимому, одновременно нарушается ее регуляция по механизму обратной связи. У человека сохраняется пульсирующий характер секреции, однако частота, продолжительность и амплитуда пульсов увеличиваются. Обычно они иере1 улярно повторяются в течение суток
Рис. 2-16. Компьютерная tomoi рамма гипофизарной области 8-летнего кастрированного кота с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалий. Стрелкой показана посторонняя масса в гипоталамо-гипофизарной области. Эта масса выявляется без использования контрастного материала.
(Thorner et al, 1998). Сохраняются также нормальные выбросы ГР в ночное время, но нарушается ответ в тестах стимуляции и подавления секреции. В частности, отсутствует подавление секреции ГР глюкозой, что можно использовать для диагностики акромегалии.
опухоль, секретирующая ГР
опухоль секретирующая ГРРГ
Нормальная гипофизарная функция
Повышенная Повышенная Нормальная
Повышенная Повышенная Нормальная
Повышенная
Повышенная
Повышенная
Концентрация ГР в	Повышенная (95%)
сыворотке крови натощак	Повышенная (95%)
(в пер. половине дня) < 5 мкг/л Нормальная
ИФР-1	< 2,5 Ед/мл
ГРРГ	<10 нг/л
Динамика ответа ГР
Глюкоза
< 2 мкг/л
Визуализация
Гипофиз
Отсутствие подавления (90%) Стимуляция (10%)
Аденома (95%) Пустое турецкое седло (5%)
Отсутствие подав-
Отсутствие подав-
ления
ления
Отсутствие подавления
Брюшная или грудная полость	Нормальная
Относительная частота
(95%)
Нормальный или уменьшенный
Посторонняя масса Очень редко
Опухоль гипоталамуса или увеличенный гипофиз
Нормальная Очень редко
Возможно увеличение турецкого седла
Посторонняя масса Редко
Рис. 2-15. Патогенез и диагностика четырех типов акромегалии, известных у человека. ГР - гормон роста, I РР1 - гормона роста рилизинг-гормон, ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста I, СТ - соматостатин, (+)- усиление секреции, (-) - подавление секреции. Из: Melmed S: N Engl J Med, 322: 966, 1990.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 79
Рис. 2-17. А. Компьютерная томограмма гипофизарной области 6-лстнего кастрированного кота длинношерстной породы с инсулинорезистеитпым сахарным диабетом и подозрением на акромегалию. Базальная концентрация ИФР - 24 нмоль/л при норме 5-75 нмоль/л. КТ выявила диффузное контрастное увеличение гипофиза в пределах его нормальных размеров (показано стрелкой). Б. Компьютерная томограмма гипофизарной области того же кота через 8 месяцев. Сохраняется инсулинорезистентный сахарный диабет, признаки акромегалии выражены сильнее, концентрация ИФР-1 в сыворо1ке крови увеличилась до 189 нмоль/л, гипофизарная масса распространилась за пределы турецкого седла (показана стрелкой). В. Компьютерная томограмма гипофизарной области гого же животного спустя 8 месяцев после завершения кобальтовой радиотерапии. Сохраняется инсулинорезистентный сахарный диабет, концентрация ИФР-1 в сыворотке крови увеличилась до 265 нмоль л, гипофизарная масса видна по-прежнему (показана стрелкой). Объем гипофизарной массы не изменился по сравнению с ее размерами до проведения радиотерапии. Кот был жив через 3,5 гола после завершения лечения при сохранении инсулинорезистентного сахарного диабета и повышенной концентрации ИФР-1 в сыворотке крови.
Проценты. В отличие от собак, у кошек не описана индукция акромегалии прогестероном. Была показана экспрессия гена ГР в ткани молочной железы кошек, подвергшейся фиброаденоматозным изменениям под воздействием прогестерона (Mol et al, 1995), что предполагает возможность биосинтеза ГР в молочной железе. В то же время Peterson (1987) не наблюдал существенного повышения концентрации ГР в плазме крови кошек в условиях терапии мегестрол ацетатом на протяжении 12 месяцев. Church и соавторы (1994) также не обнаружили различий в концентрации ИФР-1 у кошек, получавших мегестрол ацетат или пролигестон, и у животных, которым вводили физиологический раствор.
Иная этиология. У человека менее 1% случаев акромегалии связано с избыточной продукцией ГРРГ (Thomer et al, 1998). Усиленная продукция ГРРГ имеет место при функционально активных опухолях гипоталамуса, в том числе гамартомах, хористомах,
глиомах и ганглионейромах. а также при периферических опухолях (см. рис. 2-15; Melmed, 1990; Thomer et al, 1998; Aron et al, 2001). К числу эктопических опухолей, секретирующих ГРРГ, относятся карциноидные опухоли бронхов, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, опухоль панкреатических островковых клеток, мелкоклеточная карцинома, аденома надпочечников и феохромоцитома. Имеются также сообщения о случаях акромегалии у людей вследствие эктопической секреции ГР опухолями панкреатических островковых клеток (см. рис. 2-15; Melmed et al, 1985). У собак и кошек акромегалия, вызванная избыточной продукцией ГРРГ или эктопического ГР, не описана. Обнаружение биосинтеза ГР в эпителии протоков молочных желез предполагает возможность развития акромегалии вследствие эктопической продукции ГР аденокарциномой молочных желез у собак и, вероятно, у кошек (Selman et al, 1994b; Mol et al, 1995).
80
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Патофизиология
Хроническая гиперсекреция ГР сопровождается как катаболическими, так и анаболическими эффектами. Последние обусловлены повышением концентрации ИФР-I (Middleton et al, 1985; Abrams-Ogg et al, 1993). Рост-стимулирующее действие ИФР-I вызывает пролиферацию костной, хрящевой и мягких тканей, а также увеличение размера отдельных органов. Эти анаболические эффекты лежат в основе классических клинических проявлений акромегалии. Катаболические эффекты ГР являются прямым следствием его антиинсулиновой активности в тканях. При избыточной продукции ГР тормозит утилизацию углеводов и транспорт глюкозы в клетки. Индуцируемая ГР инсулинорезис-тентность, по-видимому, обусловлена нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне (Rosenfeld et al, 1982; Bratush-Marrain et al, 1982). В конечном счете развиваются непереносимость углеводов, гипергликемия и, при устойчиво высокой концентрации ГР в крови, сахарный диабет, который быстро становится резистентным к ин-сулинотерапии. Большинство кошек (но не все) с акромегалией, имеют сопутствующий сахарный диабет, и в последующем у них развивается тяжелая инсулинорезистентность. Так, 22 из 23 кошек, у которых в нашей клинике на протяжении последнего десятилетия была диагностирована акромегалия, одновременно имели инсулинорезистентный сахарный диабет.
Встречаем ость
Акромегалия чаще всего встречается у старых беспородных коротко- и длинношерстных котов (Peterson et al, 1990). Именно к таким кошкам относились 22 из 23 кошек, у которых в нашей клинике за последние 10 лет была диагностирована акромегалия; одна кошка была сиамской породы. Двадцать были кастрированными котами, а три - овариэкто-мированнымы самками. Возраст кошек на момент обнаружения акромегалии колебался от 4 до 17 лет (в среднем 10 лет, медиана 9 лет).
Клинические признаки
Результаты физикального исследования и клинические признаки заболевания зависят от катаболической, диабетогенной активности ГР, анаболического действия ИФР-I и роста гипофизарной макроаденомы (табл. 2-14). Наиболее ранние и типичные признаки включают полиурию (ПУ), полидипсию (ПД) и полифагию вследствие сопутствующего сахарного диабета (табл. 2-15). Полифагия, иногда весьма тяжелая, может также развиться независимо от сахарного диабета как непосредственный результат постоянно высокой секреции ГР. Вес тела при этом варьирует, отчасти в зависимости от соотношения анаболических эффектов ИФР-I и катаболических
ТАБЛИЦА 2-14. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ АКРОМЕГАЛИИ У СОБАК И КОШЕК
Анаболические, индуцируемые ИФР-1
Дыхательные расстройства Инспираторный стридор Преходящая одышка Нехватка воздуха Непереносимость физических нагрузок
Быстрая утомляемость
Дерматологические расстройства Микседема
Лишние кожные складки Гипертрихоз
Нарушение пропорций тела Увеличение размеров тела Увеличение объема мягких тканей ротоглотки и языка
Увеличение
живота
головы стоп внутренних органов
Широкая морда
Выдающиеся челюстные
кости
Prognathia inferior
Увеличение межзубного расстояния
Быстрый пост когтей
Дегенеративная полиартропатия
Катаболические, индуцируемые ГР
Полиурия, полидипсия
Полифагия
Ятрогенные
Прогестины
Узлы в молочных железах
Пиометра
Индуцируемые неоплазией
Сонливость, ступор
Адипсия
Нарушение терморегуляции
Папилледема
Вертячка
Судороги
Диисфункция гипофиза
Гипогонадизм
Гипотиреоз Гипокортицизм
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста I.
ТАБЛИЦА 2-15. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ФИЗИКАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ У 23 КОШЕК С АКРОМЕГАЛИЕЙ
Клинические признаки	Число кошек (%)
Плохо компенсированный сахарный	22 (96%)
диабет	
Полиурия и полидипсия	19 (83%)*
Полифагия	18 (78%)*
Увеличение веса тела	8 (35%)
Потеря веса	2 (9%)
Сонливость	8 (35%)*
Увеличение размеров тела	3 (13%)*
Перемежающаяся слабость (гипоглике-	2 (9%)
мия)	
Стридор и другие дыхательные рас-	1 (4%)
стройства	
Изменения поведения	1 (4%)
Результаты физикального	Число кошек (%)
исследования	
Крупная кошка с большой головой, жи-	19 (83%)
вотом и стопами	
Prognathia inferior	8 (35%)
Диабетическая нейропатия	6 (26%)
Гепатомегалия	6 (26%)
Реномегалия	5 (22%)
Неухоженная, свалявшаяся шерсть	5 (22%)
Сердечные шумы	4 (17%)
Стридор	2 (9%)
Эмоциональная тупость, ступор	2 (9%)
Увеличение объема мягких тканей в	1 (5%)
глоточной области	
Большой язык	1 (5%)
Увеличенное расстояние между зубами	1(5%)
Дегенеративная артропатия	1(5%)
*) Включая кошек с акромегалией без сопутствующего сахарного диабета
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 81
Рис. 2-18. А и Б. Тринадцатилетнии кастрированный кот с инсулинорезистентным сахарным шаботом и акромс! алией Владельцы заметили постепенное увеличение размеров головы и ног животного. Обратите внимание на широкую морду и слегка выступающую нижнюю челюсть (прогнатия нижней челюсти). В. То же животное в возрасте 6 пет до возникновения сахарного диабета и акромегалии.
последствий инсулинорезистентности и гипергликемии. Большинство кошек с акромегалией сначала худеют, но затем быстро наступает период стабилизации, за которым следует медленный прирост веса по мере преобладания в клинической картине анаболических эффектов ИФР-I (см. табл. 2-15). Увеличение веса происходит несмотря на тяжелую инсулинорезистентность. В большинстве случаев подозрение на акромегалию возникает только после того, как с помощью инсулинотерапии не удается достигнуть эффективного контроля гипергликемии. Дозы инсулина, вводимого кошкам с акромегалией, зачастую превышают 2 ЕД/кг дважды в день, однако не вызывают существенного снижения концентрации глюкозы в крови. У наших 22 кошек с акромегалией и инсулинорезистентным сахарным диабетом средняя доза инсулина на инъекцию составляла 2,2 ЕД/кг (медиана 2,0 ЕД/кг, диапазон 1,1-4,4 ЕД/кг).
Анаболические эффекты избыточной секреции ГР (см. табл. 2-14) могут быть выявлены на основании клинических симптомов и физикального исследования уже в процессе диагностики сахарного диабета. Однако чаще они выявляются по истечении нескольких месяцев, обычно в связи с
неэффективностью контроля гипергликемии с помощью экзогенного инсулина. Из-за бессимптомного начала и медленного развития к шнических проявлений анаболической активности владельцы кошек часто не замечают небольшие изменения во внешнем виде животных до появления более выраженной симптоматики. Наиболее частой аномалией, регистрируемой ветеринарами, являются крупные размеры животного, большие голова и живот (см. табл. 2-15. рис. 2-18). Двадцать три обследованные нами кошки с акромегалией весили от 4,9 до 9,0 кг (в среднем 6,5 кг). Прирост веса тела или неизменный вес у крупных кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом являются важным диагностическим признаком акромегалии. Другим таким признаком служит прогнатия нижней челюсти, отмеченная примерно у трети обследованных нами животных (рис. 2-19). Размеры органов, особенно сердца, почек, печени и надпочечников с течением времени увеличиваются. Реномегалия и гепатомегалия выявляются уже при физикальном исследовании. Диффузное утолщение мягких тканей ротоглотки может вызывать непроходимость экстраторакальных дыхательных путей, стридор и другие расстройства дыхания.
82 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-19. Восьмилетний кастрированный кот короткошерстной породы с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалией. Обратите внимание на выступающую нижнюю челюсть и смещение нижнего клыка. Компьютерная томограмма гипофизарной области этого животного приведена на рис. 2-16.
К числу сердечно-сосудистых расстройств относятся систолические шумы, галопирующий сердечный ритм, признаки кардиомегалии, выявляемые при рентгенографии, и жокардиографи-ческие проявления гипертрофированной кардиомиопатии (особенно гипертрофия перегородки и стенки левого желудочка). На более поздних стадиях заболевания появляются признаки застойной сердечной недостаточности (в частности, одышка, глухие тоны сердца и асцит) (Peterson et al, 1990). Возможна системная гипертензия, которая обычно бывает у кошек с акромегалией и сопутствующей недостаточностью функции почек. Гистологические изменения в миокарде включают гипертрофию мышечных волокон, многоочаговый миоцитолиз, интерстициальный фиброз и интрамуральный артериосклероз Причины сердечного заболевания неизвестны; оно может быть прямым следствием действия ГР на биосинтез белка или результатом системной гипертензии, при наличии таковой (van den Heuvel et al, 1984).
Дегенеративная артропатия была обнаружена у 43% обследованных кошек с акромегалией (Peterson et al, 1990), хотя явные симптомы заболевания суставов имелись только у половины этих животных. Поражались плечевые, локтевые, мсжзапястные, коленные, межфаланговые и межпозвонковые суставы. Рентгенологическое обследование выявляло у некоторых кошек вокругсуставную надкостничную реакцию, остеофиты, отек мягких тканей и уменьшение внутрисосудистого пространства. Другие патологические изменения включали эрозию и изъязвление суставного хряща, хондроидную гиперплазию и образование щелей. У обследованных нами кошек е акромегалией дегенеративная артропатия встречалась нечасто (см. табл. 2-15), возможно, вследствие выявления основного заболевания на ранних стадиях его развития благодаря улучшению наших диагностических возможностей. Патогенез артропатии при акромегалии окончательно не выяснен. Полагают, что она является следствием нсвоспалительного процесса, при котором гипертрофия и гиперплазия хрящевой ткани вызывают
нарушение геометрии сустава и обмена хондроцитов; в конечном счете, это приводит к дегенеративным изменениям в суставе (Johansen et al, 1983).
Рост гипофизарной опухоли, сопровождающийся се инвазией в гипоталамус и таламус либо их сдавливанием, может приводить к неврологическим расстройствам. Клинически они проявляются в форме ступора, сонливости, адипсии, анорексии, нарушения терморегуляции, вертячки, судорог и изменения поведения. Слепота развивается нечасто, поскольку зрительный перекрест находится кпереди от гипофиза. При офтальмологическом исследовании иногда выявляется папилледема. Вялость и сонливость могут быть следствием развития гипофизарной опухоли, но чаще они являются результатом плохо компенсированного сахарного диабета и устойчивой тяжелой гипергликемии. Другим следствием неудовлетворительной компенсации диабета является периферическая нейропатия, которая проявляется в форме общей слабости, атаксии, стопохождения и ухудшения состояния шерстяного покрова из-за ослабления ухода за ним со стороны самого животного. Реже встречаются другие эндокринные и обменные расстройства, обусловленные сдавливанием гипофиза опухолью. Более подробная информация о син (роме гипофизарнои макроопухоли представлена в гл.6.
Клиническая патология
Сопутствующий плохо компенсированный сахарный диабет является причиной многих нарушений, выявляемых с помощью ОАК и биохимического анализа сыворотки крови и мочи. Такие нарушения включают гипергликемию, гликозурию, гиперхолестеринемию и небольшое увеличение активности аланинтрансаминазы и щелочной фосфатазы. Кето-нурия встречается нечасто. Отмечались небольшой эритроцитоз, небольшая, но устойчивая гиперфосфатемия в отсутствие сопутствующей азотемии и устойчивая гиперглобулинемия (общая концентрация белков в сыворотке крови 8-10 мг/100 мл при сохранении их нормальной электрофоретической
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 83
подвижности) (Peterson et al, 1990). Считают, что устойчивая гиперфосфатемия без сопутствующей азотемии обусловлена задержкой фосфатов в почках под воздействием ГР. Слабый эритроцитоз у некоторых кошек связан с анаболическим действием ГР и ИФР-1 на костный мозг. Акромегалия может приводить к почечной не остаточности; при наличии последней развиваются также азотемия, изос-тенурия и протеинурия. Прогрессивная азотемия с клиническими признаками недостаточности функции почек была описана у 7 из 14 обследованных кошек с акромегалией (Peterson et al, 1990). Размер почек оставался нормальным или увеличивался, на вскрытии было выявлено утолщение мезангия почечных клубочков. Наиболее вероятной причиной почечной недостаточности у этих животных была гломерулонсфропатия, которая развилась вследствие неудовлетворительной компенсации сахарного диабета и/или хронического избытка ГР.
Диагностическая визуализация
Традиционная peirneiioi рафия. С помощью обычной рентгенографии у кошек с акромегалией были выявлены следующие изменения: диффузное увеличение объема мягких тканей в ротоглоточной области, дегенеративная артропатия плечевых, локтевых, коленных, межзапястных и/или межфаланговых суставов с признаками вокругсуставной надкостничной реакции, отека мягких тканей и уменьшения внутрисуставного пространства, спондилез позвоночного столба, увеличение нижней челюсти и гиперостоз костной ткани свода черепа (рис. 2-20; Peterson et al, 1990). Рентгенография грудной клетки позволяет идентифицировать слабую и тяжелую кардиомегалию, отек легких и плевральный выпот при наличии застойной сердечной недостаточности. Рентгенологическое исследование брюшной полости выявляет гепатомегалию и реномегалию. Наличие и тяжесть рентгенологических изменений зависят от продолжительности акромегалии.
ТАБЛИЦА 2-16. РЕЗУЛЬТАТЫ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ У 17 КОШЕК С АКРОМЕГАЛИЕЙ
Результаты ультразвукового несло ювания	Число кошек (°о)
Гепатомегалия	9 (53%)
Рсномегалия	5 (29° о)
Расширение почечной лоханки	2(12%)
Двустороннее увеличение	4 (24° ь)
надпочечников	
Увеличенная поджелудочная железа	3(18%)
Спленомегалия	1 (6%)
Размеры органов в норме	4 (24%)
Ультразвуковое исследование брюшной полости. У кошек с акромегалией УЗИ обычно выявляет мало изменений. Чаще всего это гепатомегалия, однако у многих животных она, по-видимому, является вторичным проявлением гепатолипидоза. обусловленного сахарным диабетом (табл. 2-16). При большой продолжительности акромегалии в дополнение к гепатомегалии, в конечном счете, развиваются реномагалия и адрсномегалия. Увеличение размеров надпочечников у кошек с тяжелым инсулинорезистентным сахарным диабетом предполагает, но не подтверждает наличие гиперкортицизма; одновременно возникает потозрение на акромегалию. К счастью, у этих животных остальные клинические симптомы и клинико-патологические изменения при акромегалии и гиперкортицизме различаются.
Компьютерная и магнитно-резонансная томография. КТ и МРТ являются важными инструментами диагностики акромегалии у кошек (см. раздел «Окончательный диагноз»). У большинства животных с подозрением на акромегалию КТ и МРТ выявляют гипофизарную опухоль (см. рис. 2-16). Наличие опухоли в сочетании с клинической симптоматикой и результатами определения концентрации ГР и ПФР-I в сыворотке крови позволяет уста-
Рис. 2-20. Л. Латеральная рентгенограмма черепа 13-летнсй кошки с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалией. Обратите внимание на гиперостоз костной ткани свода черепа. Б. Латеральная рентгенограмма черепа нормальной кошки.
84 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-21. А. Компьютерная томограмма гипофизарной области 13-летнего кастрировиниого кота с инсули-норезистентным сахарным диабетом и акромегалией (см. рис. 2-18). Концентрация ГР в крови составляла 54 нг/мл при норме менее 5 нг/мл. Стрелкой пока зана посторонняя масса в гипоталамо-гипофизарнои области, выявленная после внутривенной инъекции положительного контрастного вещества. Е. Компьютерная томограмм 1 гипофизарной области того же животного спустя 2 месяца после завершения кобальтовой радиотерапии. Базальная концентрация ГР в сыворотке крови к этому времени снизилась до 7 нг/мл. Контрастное вещество в гипоталамо-гипофизарнои области еще заметно (показано стрелкой), но объем массы уменьшился бо iee чем на 50° и.
новить окончательный диагноз. Для визуализации гипофизарной опухоли с помощью КТ или МРТ обычно требуется внутривенное введение контрастного материала (иодированного вещества при КТ и гадопентетата димеглумина при МРТ). Невыяв-ленис такой опухоли с помощью КТ и МРГ не исключает диагноза акромегалии, особенно на ранних стадиях заболевания (рис. 2-17). Определение размера и локализация опухоли посредством КТ или МРТ должно предшествовать радиотерапии; после ее начала сери шые КТ и МРТ томограммы позволяют оценить реакцию опухоли на облучение (рис. 2-2 Г).
Эндокринологическая оценка
Базальная концентрация ГР. Базальная концентрация ГР отчасти зависит от тяжести заболевания в момент ее определения. У большинства кошек с акромегалие: i и тяжелым инсулинозависимым диабетом на фоне видимых клинических расстройств, индуцируемых анаболическим действием ИФР-1, концентрация I Р в крови превышает 10 нг/мл и зачастую бывает выше 25 нг/мл при норме менее 5 нг/мл. Тем не менее, на ранних стадиях акромегалии (например, когда диабет еще отвечает на инсулинотерапию, а общее обследование выявляет лишь минимальные анаболические изменения) базальная концентрация ГР может оставаться на уровне 5-10 нг/мл. Она возрастает с течением времени, по мере того как снижается ответ на инсулин и становятся более заметными изменения, связанные с анаболическими эффектами.
У человека секреция ГР носит пульсирующий характер. В связи с этим случайное однокра! ное определение его концентрации в сыворотке дает мало
сведении для диагностики или исключения акромегалии. «Нормальная» концентрация может быть эквивалентна ее минимальной величине у больного акромегалией и, напротив, «высокая» концентрация может соответствовать пику секреции ГР у здорового человека (1 homer et al, 1998). Правильный диагноз позволяют поставить одновременное определение концентраций ГР и ИФР-1 (см. ниже) или динамика изменения уровня ГР в тесте толерантности к глюкозе.. В отсутствие акромегалии у людей концентрация ГР после нагрузки 50-100 г глюкозы снижается до уровня ниже 1 нг/мл (Stewart et al, 1989). У больных акромегалией концентрация ГР после введения глюкозы уменьшается, возрастает или не изменяется, однако не бывает ниже 1 нг, мл. Отсутствие более значительною подавления базальной секреции ГР подтверждает диагноз акромегалии. У собак с акромегалией внутривенные инъекции глюкозы также не вызывают существенного снижения базальной концентрации ГР (Eigenmann. Venker-van Haagen, 1981). Аналогичные исследования на кошках не проводились. Мы также не оценивали реакцию соматотрофов на введение глюкозы при диагностике акромегалии у кошек (см. раздел, посвященный диагностике).
Базальная концентрация ИФР-1. Измерение концентрации ИФР-I в сыворотке крови считается наилучшим способом скрининга на акромегалию у людей. Считается, что концентрация ИФР-1 в крови отражает общий уровень его секреции в течение предшествовавших суток 11оскольку концентрация 1 [ФР-I слабо изменяется на протяжении 24 часов и коррелирует с тяжестью клинических симптомов акромегалии, она может служить надежным показателем секреции ГР (Thomer et al, 1998). Концентрация ИФР-I повышена практически у всех людей с
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 85
Плохо компенсирован- Плохо компенсиро-ный диабет и акроме-	ванный диабет
галия (20 кошек)	(26 кошек).
Рис. 2-22. Распределение концентраций сывороточного инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1) у 20 кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом, вызванным сопутствующей акромегалией, и у 26 кошек с плохо компенсированным диабетом, вызванным иным расстройством. Вертикальные Т-образные линии представляю! основной набор данных, большинство которых сосредоточено в области, ограниченной прямоугольником. Каждая диаграмма представляет интерквартильный диапазон (от 25-н до 75-и перцентили). Горизонтальная линия внутри каждого прямоугольника - медиана, а темные кружки - показатели, отклоняющиеся от основной массы данных. По: Nelson RW. In: Nelson RW, Couto GC (eds): Small Animal Internal Medicine, 3rd ed. St.Louis Mosby, 2003. p 676.
акромегалис i. Ее увеличение отмечено также у кошек с акромегалией (Middleton et al, 1985; Abrams-Ogg et al, 1993), что свидетельствует о возможности использования определения ИФР-1 в качестве полезного диагностического теста. Следует, однако, отметить что в одном из исследовании значение этого метода для определения избыточной секреции ГР было поставлено под сомнение, поскольку уровень ИФР-1 в сыворотке восьми произвольно отобранных кошек с сахарным диабетом оказался в 4 раза выше, чем у восьми здоровых животных (Lewitt et al, 2000). Ни у одной из кошек с сахарным диабетом не возникло подозрения на акромегалию. В то же время наш опыт свидетельствует о целесообразности определения концентрации ИФР-1 при скрининговых исследованиях избыточной продукции ГР у кошек с инсулинорезистентным диабетом (рис. 2-22).
Существуют коммерческие наборы для определения ИФР-1 в сыворотке крови (например, Diagnostic Endocrinology Laboratory, College of Veterinary Medicine, Michigan State LTniversity, East Lansing, Mich.). При использовании указанного набора нормальная концентрация ИФР-1 в сыворотке крови находится в диапазоне от 5 до 70 нмоль/л. а у большинства кошек с акромегалией она превышает 100 нмоль/л (см. рис. 2-22). Показатели от 70 до 100 нмоль/л не имеют диагностической значимости. Дело в том, что у некоторых кошек с инсулинорезистентным диабетом в отсутствие акромегалии концентрация ИФР-1 находится в пределах этого
диапазона, а у кошек с диабетом и акромегалией на ранних стадиях заболевания она держится на верхнем пределе нормы (см. рис. 2-17). В случае дальнейшего развития акромегалии повторные измерения спустя 3-6 месяцев обычно выявляют увеличение концентрации ИФР-1, которое, как правило, совпадает с возникновением и развитием соматотропиномы. Поскольку коммерческие наборы для определения ГР не всегда доступны, мы при рутинном скрининге на акромегалию у кошек измеряем уровень ИФР-1. Получаемые при этом данные следует интерпретировать с учетом анамнеза, ре зульта-тов физикального исследования, анализов крови и мочи и оценки инсулинорезистентности. Если клиническая картина предполагает наличие акромегалии и концентрация ИФР-1 в сыворотке повышена, то для подтверждения гипофизарной макроопухоли рекомендуется использовать КТ и МРГ.
Функция панкреатических бета-клеток. Существует тесная связь между сахарным диабетом инсулинорезистентностью и акромегалией. Известно также, что лечение акромегалии способствует устранению инсулинозависимого сахарного диабета. Эти факты поднимают интересный вопрос о функции панкреатических бета-клеток у кошек с акромегалией. Базальная концентрация инсулина в сыворотке подвержена колебаниям и частично зависит от длительности и тяжести гипсрсекре-ции ГР, тяжести патологических изменений в панкреатических островках и токсичности глюкозы. Вначале 0-клетки усиливают секрецию инсулина в ответ на индуцируемое ГР нарушение толерантности к углеводам и антагонистическое действие ГР. Гиперинсулинемия является естественной физиологической реакцией направленной на регуляцию концентрации глюкозы в крови. На ранних стадиях развития гиперсекреции ГР высокие концентрации инсулина способны поддерживать концентрацию глюкозы в крови на нормальном или слегка повышенном уровне. При продолжительном воздействии высоких концентраций I Р резистентность к инсулину усиливается, развиваются гипергликемия и. в конце концов, явный сахарный диабет. Кроме того, у кошек гипергликемия подавляет функцию 0-клеток. Это явление получило название «токсичность глюкозы» (см. гл. 12). В конечном итоге описанные процессы приводят к акромегалии, инсулинорезистентному сахарному диабету и гипоин-сулинемии. Теоретически, у кошек на фоне высоких концентрации ГР базальная секреция инсулина может быть низкой, нормальной или повышенной в зависимости от того, на какой стадии заболевания проводится измерение. Однако на практике ко времени установления диагноза акромегалии она остается в пределах нормы, либо понижена до уровня <10 мкЕд/мл. Это предполаг ает гипоинсулинсмию, зачастую на фоне выраженной гипергликемии. В то же время низкая концентрация инсулина в крови у кошек с акромегалией не всегда точно отражает состояние 0-клеток и не во всех случаях является
86 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
надежным прогностическим показателем обратимости сахарного диабета в условиях успешного лечения акромегалии. При тяжелом поражении 0-клеток и значительном уменьшении их популяции инсулинозависимый сахарный диабет может перейти в перманентное состояние. Восстановление функции 0-клеток и исчезновение явного диабета возможно в тех случаях, когда островки поражены в минимальной степени, сохраняются в достаточном количестве, а подавление их активности в результате токсичности глюкозы прекращается благодаря эффективному лечению акромегалии.
Функция щитовидной железы. У людей увеличение размеров органов при акромегалии затрагивает также щитовидную железу и ее пальпируемые узлы (Thomer et al, 1998). Аденоматозная гиперплазия щитовидной железы на фоне нормальной концентрации тиреоидных гормонов в крови была описана у некоторых кошек с акромегалией (Peterson et al, 1990). Аналогичные данные для собак отсутствуют. В тех случаях, когда определяли тиреоидные гормоны, их концентрация в сыворотке крови обычно была в норме (Peterson et al, 1990). Низкий уровень этих гормонов означал бы наличие синдрома эутиреоидной патологии (см. гл. 3). Теоретически вторичный гипотиреоз может развиться на поздних стадиях акромегалии, вызванной неоплазией, после того как нормальная гипофизарная ткань сдавливается разрастающейся макроопухолью или разрушается под воздействием радиотерапии. Однако такие ситуации встречаются редко. Повышенная секреция тиреоидных гормонов предполагает сопутствующий гипертиреоз (см. гл. 4).
Функция коры надпочечников. При тяжелом инсулинорезистентном сахарном диабете у кошек следует прежде всего провести дифференциальную диагностику гиперкортицизма и акромегалии (см. ниже). Кошек с подтвержденным диагнозом акромегалии нередко обследуют с помощью соответствующих тестов для оценки функции коры надпочечников. У животных с акромегалией описана многоузловая гиперплазия коры надпочечников разной тяжести (Peterson et al, 1990). УЗИ брюшной полости выявляет слабое двустороннее увеличение надпочечников (максимальная ширина железы 0,5-1,0 см), которое может свидетельствовать о зависимом от гипофиза гиперкортицизме. Одновременно возрастает отношение концентраций кортизола и креатинина в моче, возможно, из-за влияния неудовлетворительно компенсированного сахарного диабета на базальную концентрацию кортизола. К счастью, у кошек с акромегалией и инсулинорезистентным сахарным диабетом кора надпочечников сохраняет нормальный секреторный ответ на стимуляцию АКТГ и подавление дексаметазоном.
Окончательный диагноз
Кошки с акромегалией обычно поступают на ветеринарное обследование в связи с нарушениями,
обусловленными плохо компенсированным сахарным диабетом. В начале заболевания изменения пропорций тела (см. табл. 2-15) мало заметны и нередко ускользают от внимания владельцев. Они выявляются ветеринаром при физикальном исследовании и в сочетании с определенными сопутствующими признаками служат характерными показателями акромегалии. Если типичных изменений нет, акромегалия менее вероятна. В этом случае диагностика должна быть направлена на исключение более частых причин нарушения контроля гликемии (см. гл. 12). До их исключения, а также в отсутствие прогрессирующего изменения пропорций тела подозрение на акромегалию нельзя считать подтвержденным.
Для постановки диагноза акромегалии необходимо подтвердить повышение базальной секреции ГР. У кошек с этим заболеванием базальная концентрация ГР в сыворотке крови обычно выше 10 нг/мл (при норме менее 5 нг/мл). К сожалению, коммерческие наборы для определения ГР у кошек еще не созданы, а при направлении проб крови для анализа в исследовательские лаборатории результат становится известным спустя месяцы. У большинства кошек акромегалия устанавливается на основании следующих показателей: 1) изменение физических параметров (увеличение размеров тела, большие голова и нижняя челюсть, увеличение размеров внутренних органов) у животных с инсулинорезистентным сахарным диабетом; 2) устойчивое повышение (а не понижение) веса тела у кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом; 3) повышенная концентрация ИФР-1 в сыворотке крови инсулинорезистентных кошек с характерными для акромегалии клиническими признаками и (4) наличие гипофизарной опухоли, подтвержденное с помощью КТ или МРТ (см. табл. 2-16). Кроме того, предварительному диагнозу акромегалии должно предшествовать исключение гиперкортицизма.
Акромегалия и гиперкортицизм. Акромегалия и гиперкортицизм иногда развиваются у старых кошек. Оба заболевания тесно связаны с сахарным диабетом, служат причиной тяжелой инсулиноре-зистентности и нередко индуцируют возникновение гипофизарных макропухолей (Elliot et al, 2000). У кошек акромегалия и гиперкортицизм сопровождаются клиническими проявлениями, характерными для плохо компенсированного сахарного диабета. В то же время дополнительные клинические признаки акромегалии и гиперкортицизма существенно отличаются, что создает основу для их дифференциальной диагностики. Гиперкортицизм - это изнуряющее расстройство, которое приводит к прогрессивной потере веса, кахексии, атрофии дермиса и эпидермиса; последняя, в свою очередь, служит причиной истончения кожи, ее повышенной хрупкости, частых разрывов и изъязвления (так называемый синдром хрупкой кожи кошачьих). В отличие от этого, в клинической картине акромегалии преобладают такие признаки, как изменение
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 87
физических параметров в результате анаболических эффектов хронического воздействия ИФР-1 (прежде всего, увеличение размеров тела и нижней челюсти, а также прирост веса несмотря на слабо компенсированный сахарный диабет). Синдром хрупкой кожи при акромегалии отсутствует. При обоих заболеваниях большинство нарушений, выявляемых с помощью рутинных анализов крови и мочи, обусловлено неудовлетворительной компенсацией сахарного диабета. Также в обоих случаях УЗИ брюшной полости выявляет слабое двустороннее увеличение надпочечников. Окончательный дифференциальный диагноз гиперкортицизма и акромегалии ставится на основании результатов тестирования системы гипофиз-кора надпочечников (см. гл. 7) и измерения концентраций I Р и или ИФР-1 в сыворотке крови.
Лечение
Цель лечения - уменьшить размер и эффекты гипофизарной макроопухоли, нормализовать секрецию ГР, устранить инсулинорезистентность и, по возможности, зависимость от инсулина при сахарном диабете, сохранив при этом другие функции гипофиза. У людей лечебные мероприятия включают
хирургическое вмешательство, облучение г ипофиза и медикаментозную терапию с использованием агонистов дофамина или аналогов соматостатина. Эти же методы применялись для лечения акромегалии у кошек, однако до сих пор не удавалось получить устойчивые положительные результаты.
Радиотерапия. В настоящее время радиотерапия считается наилучшим способом лечения акромегалии у кошек. При кобальтовой лучевой терапии облучение в общей дозе 45-48 Гр проводят ежедневно по 5 раз в неделю на протяжении 3-4 недель. Эффек! такого облучения непредсказуем: от полного отсутствия реакции до частичного уменьшения размеров гипофизарной опухоли и/ или концентрации ГР в сыворотке крови на фоне повышения чувствительности к инсулину либо до более значительного уменьшения опухоли, устранения гиперсекреции ГР и инсулинорезистептнос-ти и возвращения к состоянию субклинпческого диабета (Goossens et al. 1998) (см. рис. 2-17 и 2-23). Обычно после кобальтовог терапии уменьшаются объем опухоли и концентрации ГР и ПФР-1 в сыворотке крови, хотя улучшение может наступить только через 6 месяцев или более после облучения. У большинства кошек, состояние которых после радиотерапии улучшилось, спустя 12 -24 месяца
Рис. 2-23. А. МРТ гипофизарной области 4-лстнсго кастрированного кота с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалией. Базальная концентрация сывороточного ИФР-[ составляла 118 нмоль л при норме 5-75 нмоль/л. Выявлено диффузное контрастное увеличение гипофиза в пределах его нормальных размеров (показано стрелкой). Б. МРТ гипофизарной области того же животного спустя 3 месяца. Сохраняется инсулинорезистентный сахарный диабет и контрастное увеличение гипофиза (показано стрелкой), база ьная концентрация ИФР-I увеличилась до 153 нмоль/л. Гипофиз увеличился на 0,1- 0,2 см по сравнению с его размерами тремя месяцами ранее. В. Компьютерная томограмма гипофизарной области того же животного спустя 2,5 гола после завершения кобальтовой радиотерапии. Инсулинорезистентность отсутствует, потребность в инсулине на протяжении 2 лет изменялась, базальная концентрация ИФР-1 в сыворотке крови снизилась до 100 нмоль/л. Контрастное вещество в гинотала-мо-гипофизарной области еще заметно (показано стрелкой), но объем массы уменьшился примерно на 70* п.
88 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
после завершения лечения имеют место рецидивы сахарного диабета и/или инсулинорезистентности, хотя КТ и МРТ часто не выявляют увеличения опухолевой массы.
В нашей клинике в течение последнего десятилетия радиотерапия гипофизарных макроопухолей была проведена у 10 кошек с акромегалией. У трех особей в последующие 6 месяцев развилась гипогликемия, и одна из них погибла в результате тяжелых гипогликемических приступов через месяц после завершения облучения. Приступы гипогликемии были вызваны передозировкой инсулина, но не вследствие увеличения его дозы, а в результате значительного повышения чувствительности к нему тканей-мишеней. Инсулинозависимый сахарный диабет отсутствовал у пяти кошек спустя 6-9 месяцев после завершения радиотерапии. У одной из них на протяжении последующих двух лет имелся рецидивирующий транзиторный диабет, у двух рецидивирующий инсулинозависимый диабет через соответственно 1 и 3 года, а еще у двух эугликемия сохранялась более года после возвращения к состоянию инсулинонезависимого сахарного диабета.
К числу недостатков радиотерапии относятся ее ограниченная доступность, высокая стоимость, необходимость длительной госпитализации, частая анестезия и непредсказуемость исхода лечения. Наиболее распространенным осложнением у наших кошек была гипогликемия вследствие устранения инсулинорезистентности. У людей с акромегалией осложнения после радиотерапии включают вторичные гипотиреоз, гиперкортицизм и утрату зрения вследствие поражения зрительного нерва (Thomer et al, 1998). Сходные осложнения возможны и у кошек, хотя в нашей клинике мы не наблюдали их после радиационного лечения акромегалии. Более подробная информация о радиотерапии гипофизарных опухолей приводится в гл. 4.
Медикаментозная терапия. До сих пор не предложена эффективная медикаментозная терапия акромегалии у кошек. У 70% людей с акромегалией положительная динамика заболевания наблюдается при лечении дофаминовым агонистом бромокриптином, который также снижает концентрацию ГР в крови (Thomer et al, 1998). Применение агонистов дофмина для лечения акромегалии у кошек не описано. Использование дофмина в терапии гиперкортицизма у собак дало более чем скромные результаты (Drucker, Peterson, 1981) (см. гл. 6). Частые побочные реакции включали рвоту, анорексию, депрессию и изменение поведения.
Аналог соматостатина - октреотид (Novartis Pharmaceuticals, США) представляет собой циклический пептид, состоящий из 8 аминокислотных остатков. Его введение подавляет высвобождение ГР у здоровых людей и больных акромегалией в течение 8 часов (Plewe et al, 1984; Davies et al, 1986). Лечение октреотидом приводило к ослаблению клинических проявлений акромегалии и снижению концентраций ГР и ИФР-1 в крови почти у 90%
больных. Примерно у 30% уменьшался объем гипофизарной опухоли (Thomer et al, 1998). Реакция на терапию октреотидом положительно коррелирует с плотностью рецепторов соматостатина в ткани аденомы (Reubi, Landlot, 1989). К сожалению, у кошек с акромегалией октреотид не снижал концентрацию ГР в сыворотке крови и не повышал чувствительность к инсулину (Morrison et al, 1989; Peterson et al, 1990). Препарат вводили подкожно в дозах от 10 до 200 мкг два-три раза в день. Отсутствие эффекта у кошек до сих пор не получило объяснения, тем более что структура соматостатина высоко консервативна у разных видов животных. Среди возможных причин предполагаются отсутствие рецепторов соматостатина в секретирующих ГР соматотропных аденомах кошек, аномальное сродство их связывания с аналогами соматостатина, неправильный выбор режима терапии или ее недостаточно большая продолжительность, чтобы вызвать соответствующую реакцию.
Пегвисомант - это генноинженерный аналог человеческого гормона роста, который действует как антагонист рецепторов ГР (Fuh et al, 1992). В 12-не-дельном исследовании с двойным слепым контролем и использованием плацебо в качестве контроля пегвисомант значительно улучшал клинические и биохимические показатели у 112 человек с акромегалией (Trainer et al, 2000). Препарат хорошо переносился, повышение концентрации ГР было незначительным, в дальнейшем не возрастало и не было видимых признаков роста опухоли. Впоследствии было показано, что введение пегвисоманта в течение 1 года снижало концентрацию ИФР-1 в крови до нормы почти у 90% больных с акромегалией (van der Lely et al, 2001). Возможность применения пегвисоманта для лечения акромегалии у кошек требует исследования.
Хирургическое лечение. Транссфеноидальная селективная аденомэктомия, или гипофизэкто-мия, является методом выбора для лечения лиц с акромегалией. Исход операции зависит от размера опухоли и квалификации хирурга. Оперативное вмешательство показано в первую очередь при опухолях диаметром менее 1 см. При большем размере опухоли вероятность успешного исхода операции значительно понижается, особенно если опухоль распространяется на турецкое седло или в пещеристую пазуху (Thomer et al, 1998). Концентрация ГР в крови в послеоперационном периоде нормализуется примерно у 60% больных, причем чем меньше опухоль, тем лучше исход операции (Davis et al, 1993). Микрохирургическая транссфеноидальная гипофизэктомия оказалась эффективным способом лечения зависимого от гипофиза гиперкортицизма у кошек (см. гл. 7) (Meij et al, 2001), однако специальные хирургические методы для устранения акромегалии у этих животных не описаны. Сообщалось об успешном применении транссфеноидальной криотерапии у кошек с акромегалией (Abrams-Ogg et al, 1993). К сожалению,
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 89
в обозримом будущем применение хирургического лечения акромегалии у кошек будет по-прежнему ограничено из-за отсутствия соответствующего опыта и оборудования.
Прогноз
Краткосрочный и долгосрочный прогноз обусловленной опухолью гипофиза акромегалии у кошек должен быть осторожным. Продолжительность жизни колеблется от 4 до 60 месяцев (обычно 1,5-3 года) со времени установления диагноза. В большинстве случаев продуцирующие ГР опухоли гипофиза растут медленно, а неврологические расстройства, связанные с ростом опухоли, проявляются только на поздних стадиях заболевания. Сахарный диабет с трудом поддается контролю даже высокими дозами инсулина (20 ЕД и более на инъекцию при введении дважды в день), однако таких больших доз следует избегать. Тяжесть инсулинорезистентности у кошек с акромегалией претерпевает непредсказуемые изменения. Спустя месяцы после устойчивой инсулинорезистентности и концентрации глюкозы в крови выше 400 мг/100 мл возможен внезапный приступ угрожающей жизни гипогликемии. Две из поступивших к нам кошек с нелеченой акромегалией погибли через несколько месяцев после установления диагноза в результате гипогликемической комы, которая была вызвана неожиданным повышением чувствительности к инсулину, когда животные получали его в больших дозах (18 и 20 ЕД на инъекцию). Во избежание тяжелой гипогликемии содержание инсулина в одной инъекции не должно превышать 12-15 единиц. Большинство кошек с акромегалией, в конце концов, погибают или подвергаются эвтаназии из-за возникновения тяжелой застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, расстройства дыхания, неврологических нарушений, связанных с разрастанием гипофизарной опухоли, или острой гипогликемической комы.
АКРОМЕГАЛИЯ У СОБАК
Этиологий
Прогестерон. Индуцируемая прогестероном акромегалия - наиболее частый тип этого заболевания у собак. Акромегалия может возникнуть после длительного введения прогестинов, особенно МПА, или в фазе диэструса у интактных взрослых самок (Eigenmann, Rijnberk, 1981; Eigenmann et al, 1983 a). У щенных собак с повышенной продукцией прогестерона акромегалия развивается не часто. Стимулируемая прогестинами секреция ГР не имеет пульсирующего характера, не чувствительна к воздействию ГРРГ или клонидина и не подавляется соматостатином (Watson et al, 1987; Selman et al, 1991). Повышение концентрации ГР под влия
нием прогестинов не сопровождается увеличением концентрации ИФР-1 в плазме крови (Selman et al, 1994а). Последующие исследования выявили очаги гиперплазии в эпителии протоков молочных желез в местах индуцируемой прогестинами продукции ГР (Selman et al, 1994b). Установлена экспрессия гена, кодирующего ГР, в молочных железах собак, нуклеотидная последовательность которого идентична последовательности гипофизарного гена ГР (Mol et al, 1995). Стимулирующее действие экзогенных прогестинов на секрецию ГР, по-видимому, зависит от дозы: чем больше доза, тем выше базальная концентрация ГР (Scott, Concannon, 1983). Акромегалия развивалась после введения МПА в дозах от 10 мг/кг один раз в три недели до таких небольших как 50 мг/кг дважды в год (Eigenmann, Rijnberk, 1981; Eigenmann et al, 1983 a). Введение эстрогенов ова-риэктомированным собакам усиливало стимулирующее действие МПА на продукцию ГР (Eigenmann, Eigenmann, 1981b). Одновременно эстрогены повышали концентрацию рецепторов прогестерона в мозге, гипоталамусе и гипофизе.
Неоплазия гипофиза и гипоталамуса. У собак редко развивается акромегалия, обусловленная соматотропной аденомой гипофиза, секретирующей ГР. В литературе имеется единственное сообщение о 9-летнем кобеле добермана-пинчера с тяжелым инсулинорезистентным сахарным диабетом; физикальное исследование не выявило у него признаков акромегалии. Концентрацию ГР и ИФР-1 у этой собаки не определяли, но при вскрытии была обнаружена аденома гипофиза диаметром 0,5 см, а иммуногистохимическое исследование выявило большое количество иммунореактивного ГР в цитоплазме опухолевых клеток (van Keulen et al, 1996).
У одной молодой собаки избыток ГР в крови был обусловлен гипоталамической астроцитомой (Nelson et al, 1981). Избыточная секреция ГР предполагала нарушение высвобождения соматостатина или повышенную продукцию ГРРГ. Интересно, что хозяева этой собаки обратились за ветеринарной помощью по поводу симптоматики, напоминавшей диэнцефальный синдром у человека (тревожное состояние, полифагия, значительное снижение веса). Потенциально этот синдром может быть следствием воздействия избытка ГР в младенческом возрасте.
Патофизиологий
См. гл. 16.
Встречаемость
Предрасположенность отдельных пород или возрастных групп собак к акромагалии не выявлена. Почти все известные случаи спонтанного заболевания были обнаружены у интактных взрослых сук, что объясняется ролью прогестерона в стимуляции секреции ГР. В сообщении, в котором приводятся
90 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
данные обследования 7 собак с акромегалией, их возраст на момент поступления в ветеринарную клинику составлял 8-11 (в среднем 10) лет (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). В том же исследовании возраст 15 сук с индуцированной прогестином акромегалией был от 4 до 11 лет (в среднем 7,7). Эти собаки получали по 50 мг МПА дважды в год для подавления астрального цикла (продолжительность терапии не указана).
Клинические признаки
У собак с индуцированной прогестинами акромегалией обычно преобладают клинические симптомы, обусловленные анаболическим действием ИФР-1, хотя не исключено развитие гипергликемии и сахарного диабета (см. табл. 2-14). Промежуток времени между началом терапии прогестинами и появлением клинических признаков акромегалии может быть разным и отчасти зависит от дозы и частоты введения прогестина. Повышение концентрации ГР у собак наблюдали через 9 недель после начала терапии МПА в дозе 10 мг/кг один раз в 3 недели (Eigenmann, Rijnberk, 1981).
Наиболее частыми симптомами акромегалии являются стридор и другие расстройства дыхания вследствие увеличения массы мягких тканей ротоглотки, гортани и языка (Rijnberk, 2000). В результате собака быстро утомляется, трудно переносит физические нагрузки и задыхается. Акромегалия может приводить к кардиомиопатии, которая также сопровождается расстройствами дыхания.
Индуцируемая ИФР-1 пролиферация костных и особенно соединительных тканей приводит к увеличению размеров тела, чаще всего живота, головы, конечностей и стоп (Rijnberk, 2000). При этом у собак расширяется морда, резко выражены выступы челюстных костей, выдается вперед нижняя челюсть и увеличивается расстояние между зубами. В случае хронического заболевания развивается дегенеративная артропатия, а при пальпации живота выявляется увеличение органов брюшной полости.
Кожа становится утолщенной на ощупь, на ней появляются лишние складки, особенно в области головы, шеи и дистальной поверхности конечностей (Scott, Concannon, 1983). Эти изменения являются следствием пролиферации соединительной ткани и накопления межклеточного матрикса. Отложение в дерме гиалуронатов приводит к интерстициальному отеку (т.е. к микседеме), из-за которого кожа выглядит вздутой. Возможен также гипертрихоз, утолщение и отвердевание когтей (Scott et al., 2001).
Прогестины могут также вызывать образование узлов в молочных железах и влагалищные выделения вследствие развития пиометры открытого типа (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Возможны клинические проявления пиометры закрытого типа (см. гл. 23).
Клиническая патология
См. гл. 17.
Гистопатологическая картина кожи
Гистопатологические изменения кожи у собак с акромегалией включают ортокератотический гиперкератоз, гипергранулез, гиперплазию дермы и эпидермиса разной тяжести (Scott, Concannon, 1983). Особенно заметна и характерна гиперплазия дермы, при которой кожа становится плотной, твердой, ячеистой и зачастую утолщается вследствие повышенного содержание коллагена и увеличения количества фибробластов. Возможна диффузная мукоидная дегенерация (микседема).
При гистопатологических изменениях кожи у собак с акромегалией необходимо провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить гипотиреоз. Последний сопровождается дополнительными кожными нарушениями, включая атрофию сальных желез, фолликулярный кератоз и атрофию, преобладание телогенных волосяных фолликулов и гипертрофию/вакуолизацию мышц, поднимающих шерсть.
Диагностическая визуализация
См. гл. 17.
Эндокринологическое исследование
У собак с индуцированной прогестероном акромегалией обычно повышается уровень ГР и ИФР-1 в сыворотке крови. В одном из исследований, включавшем группу собак со спонтанной и индуцированной прогестинами акромегалией, концентрация ГР в крови колебалась от 11 до 1476 нг/мл при норме менее 5 нг/мл (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). В другом исследовании средняя (±SE) концентрация ИФР-1 у 20 собак с акромегалией и 13 здоровых немецких овчарок составляла соответственно 679±116 и 280±23 нг/мл (Eigenmann et al, 1984b). Показано также, что у собак с акромегалией отсутствует снижение концентрации ГР после внутривенного введения глюкозы, что служит дополнительным подтверждением данного заболевания (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Глюкозу (50% раствор) вводят внутривенно из расчета 1 г/кг и определяют концентрацию ГР в крови через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после инъекции. У собак с акромегалией концентрация ГР не снижается или снижается незначительно, тогда как у здоровых животных после введения глюкозы она достоверно уменьшается.
Явный сахарный диабет у собак с индуцированной прогестероном акромегалией встречается реже, чем у кошек с секретирующими ГР гипофизарными опухолями. Тем не менее, у таких собак тест на толерантность к глюкозе выявляет нарушение толе
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 91
рантности, гиперинсулинемию и аномальный ответ инсулина на нагрузку глюкозой (Eigenmann et al, 1983а). При исходно высоком уровне инсулина нагрузка глюкозой не вызывает его дальнейшего повышения, а при более умеренном базальном уровне инсулина его секреция либо возрастает, либо не изменяется после введения глюкозы. При постоянно высокой концентрации ГР в крови толерантность к глюкозе резко ухудшается. В исследовании, проведенном на 21 собаке с гиперсекрецией ГР, средний (±SE) показатель скорости исчезновения глюкозы (К) составил 0,9±0,1, тогда как у 20 здоровых собак он равнялся 3,9±0,2 (Eigenmann et aL, 1983а). Процедура теста толерантности к глюкозе более подробно описана в гл. 11.
Базальный уровень тиреоидных гормонов у собак с индуцированной прогестероном акромегалией обычно остается в норме, хотя у отдельных особей может быть понижен (Rijnberk et al, 1980; Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Снижение уровня тиреоидных гормонов является, вероятно, следствием синдрома эутиреоидной патологии (см. гл. 3), а не первичного гипотиреоза как такового. Поскольку экзогенные прогестины обладают глюкокортикоидной активностью, они могут подавлять секрецию АКТГ и тем самым вызывать вторичную надпочечниковую недостаточность. В результате у собак с акромегалией, индуцированной хроническим введением прогестинов, концентрация кортизола в плазме крови может быть низкой (Concannon et al., 1980).
Окончательный диагноз
Предварительный диагноз акромегалии у собак ставится на основании клинических признаков, выявляемых при физикальном исследовании взрослых интактных сук с нормальным эстральным циклом, или по результатам анамнестического анализа у животных, которым хронически вводились прогестины. Наиболее частыми клиническими проявлениями заболевания являются расстройства дыхания вследствие увеличения массы мягких тканей в ротоглоточной области, увеличение размеров тела (в первую очередь, черепа и стоп), увеличение нижней челюсти и межзубного расстояния, утолщение и микседематозные изменения кожи, появление лишних кожных складок. Для окончательного диагноза необходимо установить повышение концентраций ГР и ИФР-1 в крови. К сожалению, коммерческие наборы для определения ГР у собак отсутствуют. Поэтому диагноз обычно базируется на клинической симптоматике в сочетании с идентификацией диэструса у старых сук или с предыдущим хроническим введением прогестинов.
Лечение
Индуцированная прогестероном акромегалия. Лечение сук с индуцированной прогестеро
ном акромегалией состоит либо в отмене экзогенных прогестинов, либо им проводят овариэктомию. В одном из исследований хирургическое удаление яичников и матки у 12 собак с акромегалией приводило к нормализации концентрации ГР в крови, которая составляла 82,9 ±35,9 и 2,8 ±0,7 нг/мл соответственно до и после операции (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Клинические симптомы, вызванные анаболическим действием прогестинов (в частности, увеличение массы мягких ротоглоточных тканей), исчезают после коррекции продукции и секреции ГР. Возможность устранения катаболических нарушений, в первую очередь, непереносимости углеводов, зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы. Если ко времени удаления источника прогестерона (показателем которого служит гиперинсулинемия) сохранилось достаточное количество бета-клеток, то коррекция секреции ГР способствует нормализации толерантности к углеводам и концентрации глюкозы в крови. При значительном уменьшении популяции функционально активных бета-клеток следует ожидать развития устойчивого сахарного диабета.
Прогноз
Индуцируемая прогестероном акромегалия имеет благоприятный прогноз. Все клинические симптомы, за исключением гипоинсулинемического сахарного диабета, имеют потенциально обратимый характер и устраняются после отмены экзогенных прогестинов или овариогистерэктомии.
ЛИТЕРАТУРА
Abrams-Ogg ACG, et al: Acromegaly in the cat: Diagnosis with magnetic resonance imaging and treatment by cryohypophysectomy. Can Vet J 34:682, 1993.
Abribat T, et al: Growth hormone response induced by synthetic human growth hormone releasing factor (1-44) in healthy dogs. J Vet Med 36:367, 1989.
Aron DC, et al: Hypothalamus and Pituitary /n Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001, p 100.
Ascacio-Martinez JA, et al: A dog growth hormone: cDNA codes for a mature protein identical to pig growth hormone. Gene 143:277, 1994.
Ashley PF, et al: Effect of oral melatonin administration on sex hormone, prolactin, and thyroid hormone concentrations in adult dogs. J Am Vet Med Assoc 215:1111, 1999.
Bell AG, et al: Growth hormone responsive dermatosis in three dogs. NZ Vet J 41:195, 1993.
Benjamin M: Cysts (large follicles) and colloid in pituitary glands. Gen Comp Endocrinol 45:425, 1981.
Boord M, Griffin C: Progesterone secreting adrenal mass in a cat with clinical signs of hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 214:666, 1999.
Bratusch-Marrain PR, et al: The effect of growth hormone on glucose metabolism and insulin secretion in man. J Clin Endocrinol Metab 55:973, 1982.
Buonomo FC, Baile CA: The neurophysiological regulation of growth hormone secretion. DomAnim Endocr 7:435, 1990.
Campbell K: Growth hormone-related disorders in dogs. Compend Cont Ed Sm Anim Pract 10:477, 1988.
Church DB, et al: Effects of proligestone and megestrol on plasma adrenocorticotrophic hormone, insulin and insulin-like growth factor-l concentrations in cats. Res Vet Sci 56:175, 1994.
Concannon P, et al: Growth hormone, prolactin, and Cortisol in dogs developing mammary nodules and an acromegaly-like appearance during treatment with medroxyprogesterone acetate. Endocrinology 106:1173, 1980.
Conzemius MG, et al: Correlation between longitudinal bone growth, growth hormone, and insulin-like growth factor-l in prepubertal dogs. Am J Vet Res 59:1608, 1998.
92
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Daughaday WH: The anterior pituitary. In Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders, 1985, p 568.
Da vies RR, et al: Effects of somatostatin analogue SMS 201-995 in normal man. Clin Endocrinol (Oxf) 24:665, 1986.
Davis DH, et al: Results of surgical treatment for growth hormone-secreting pituitary adenomas. J Neurosurg 79:70, 1993.
Drucker WD, Peterson ME: Advances in the diagnosis and management of canine Cushing’s syndrome. Proceedings of the 31st Gaines Veterinary Symposium, Baton Rouge, La, 1981, p 17.
Eigenmann JE: Diagnosis and treatment of dwarfism in a German Shepherd dog. JAAHA 17:798, 1981.
Eigenmann JE: Diagnosis and treatment of pituitary dwarfism in dogs. Proceedings of the Sixth Kai Кад Symposium, Columbus, Ohio, 1983, p 107.
Eigenmann JE: Insulin-like growth factor-l in the dog. Front Horm Res 17:161, 1987.
Eigenmann JE, Eigenmann RY: Radioimmunoassay of canine growth hormone. Acta Endocrinol 98:514, 1981a.
Eigenmann JE, Eigenmann RY: Influence of medroxyprogesterone acetate (Provera) on plasma growth hormone levels and on carbohydrate metabolism. II. Studies in the ovariohysterectomized, oestradiol-primed bitch. Acta Endocrinol 98:603, 1981b.
Eigenmann JE, Patterson DF: Growth hormone deficiency in the mature dog. JAAHA 20:741, 1984.
Eigenmann JE, Rijnberk A: Influence of medroxyprogesterone acetate (Provera) on plasma growth hormone levels and on carbohydrate metabolism. I. Studies in the ovariohysterectomized bitch. Acta Endocrinol 98:599, 1981.
Eigenmann JE, Venker-van Haagen AJ: Progestagen-induced and spontaneous canine acromegaly due to reversible growth hormone overproduction: Clinical picture and pathogenesis. JAAHA 17:813, 1981.
Eigenmann JE, et al: Progesterone-controlled growth hormone overproduction and naturally occurring canine diabetes and acromegaly. Acta Endocrinol 104:167, 1983a.
Eigenmann JE, et al: Panhypopituitarism caused by a suprasellar tumor in a dog. JAAHA 19:377, 1983b.
Eigenmann JE, et al: Body size parallels insulin-like growth factor-l levels but not growth hormone secretory capacity Acta Endocrinol (Copenh) 106:448, 1984a.
Eigenmann JE, et al: Insulin-like growth factor-l in the dog: A study in different dog breeds and in dogs with growth hormone elevation. Acta Endocrinol (Copenh) 105:294, 1984b.
Eigenmann JE, et al: Growth hormone and insulin-like growth factor-l in German Shepherd dwarf dogs. Acta Endocrinol (Copenh) 105:289, 1984c.
Eigenmann JE, et al: Elevated growth hormone levels and diabetes mellitus in a cat with acromegalic features. J Am Anim Hosp Assoc 20:747, 1984d.
Elliott DA, et al: Prevalence of pituitary tumors among diabetic cats with insulin resistance. J Am Vet Med Assoc 216:1765, 2000.
Favier RP, et al: Large body size in the dog is associated with transient GH excess at a young age. J Endocrinol 170:479, 2001.
Feld S, Hirschberg R: Growth hormone, the insulin-like growth factor system, and the kidney. Endocr Rev 17:423, 1996.
Ferry RJ, et al: Insulin-like growth factor binding proteins: new proteins, new function. Horm Res 51:34, 1999.
Fofanova O, et al: Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 83:2601, 1998.
Frank LA, et al: Steroidogenic response of adrenal tissues after administration of ACTH to dogs with hypercortisolemia. J Am Vet Med Assoc 218:214, 2001.
French MB, et al: Secretory pattern of canine growth hormone. Am J Physiol 252:E268, 1987.
Fuh G, et al: Rational design of potent antagonists to the human growth hormone receptor. Science 256:1677, 1992.
Goddard AD, et al: Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. N Engl J Med 333:1093, 1995.
Goossens MMC, et al: Cobalt 60 irradiation of pituitary gland tumors in three cats with acromegaly. J Am Vet Med Assoc 213:374, 1998.
Gross TL, et al: Veterinary Dermatopathology: A Macroscopic and Microscopic Evaluation of Canine and Feline Skin Disease. St Louis, Mosby-Year Book, 1992.
Hamann F, et al: Pituitary function and morphology in two German Shepherd dogs with congenital dwarfism. Vet Rec 144:644, 1999.
Hampshire J, Altszuler N: Clonidine or xylazine as provocative tests for growth hormone secretion in the dog. Am J Vet Res 42:1073, 1981.
Herrtage ME, Evans H: The effect of progestogen administration on insulinlike growth factor concentrations in two pituitary dwarfs. J Vet Int Med 12:212, 1998 (abstract).
Isaksson OGP, et al: Mechanism of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal bone growth. Endocr Rev 8:426, 1987.
Johanson NA, et al: Acromegalic arthropathy of the hip. Clin Orthop 173:130, 1983.
Kooistra HS, et al: Progestin-induced growth hormone (GH) production in the treatment of dogs with congenital GH deficiency. Dorn Anim Endocr 15:93, 1998.
Kooistra HS, et al: Pulsatile secretion pattern of growth hormone during the luteal phase and mid-anoestrus in Beagle bitches. J Repro Fertil 199:217, 2000a.
Kooistra HS, et al: Confirmed pituitary hormone deficiency in German Shepherd dogs with dwarfism. Dorn Anim Endo 19:177, 2000b.
Lanes R, et al: Dwarfism associated with normal serum growth hormone and increased bioassayable, receptorassayable, and immunoassayable somatomedin. J Clin Endocrinol Metab 50:485, 1980.
Lantinga-van Leeuwen IS, et al: Cloning, characterization, and physical mapping of the canine Prop 1 gene: exclusion as a candidate gene for combined pituitary hormone deficiency in German Shepherd dogs. Cytogenet Cell Genet 88:140, 2000a.
Lantinga-van Leeuwen IS, et al: Cloning of the canine gene encoding transcription factor Pit-1 and its exclusion as candidate gene in a canine model of pituitary dwarfism. Mamm Genome 11:31, 2000b.
Lazarus L: Growth hormone. In Donald RA (ed): Endocrine Disorders: A Guide to Diagnosis. New York, Marcel Dekker, 1984, p 273.
Lee PD, et al: Insulin-like growth factor binding protein-1: Recent findings and new directions. Proc Soc Exp Biol Med 216:319, 1997.
Lewitt MS, et al: Regulation of insulin-like growth factor binding protein-3 ternary complex in feline diabetes mellitus. J Endocrinol 166:21, 2000.
Lothrop CD: Growth hormone response to growth hormone-releasing factor in normal and suspected growth hormone-deficient dogs. Proceedings of the Fourth Annual Veterinary Medical Forum, Washington, DC, 1986, p 14.
Lothrop CD: Pathophysiology of growth hormone-responsive dermatosis. Compend Cont Educ Pract Vet 10:1346, 1988.
Lothrop CD, Schmeitzel LP: Growth hormone-responsive alopecia in dogs. Vet Med Rep 2:82, 1990.
Mandel S, et al: Changes in insulin-like growth factor-1 (IGF-1), IGF-bind-ing protein-3, growth hormone (GH)-binding protein, erythrocyte IGF-1 receptors, and growth rate during GH treatment. J Clin Endocrinol Metab 80:190, 1995.
Maxwell A, et al: Nutritional modulation of canine insulin-like growth factors and their binding proteins. J Endocrinol 158:77, 1998.
Maxwell A, et al: Reduced serum insulin-like growth factor (IGF) and IGFbind-ing protein-3 concentrations in two Deerhounds with congenital portosystemic shunts. J Vet Intern Med 14:542, 2000.
Meij BP, et al: Assessment of a combined anterior pituitary function test in Beagle dogs: Rapid sequential intravenous administration of four hypothalamic releasing hormones. Dorn Anim Endocr 13:161, 1996.
Meij BP, et al: Transsphenoidal hypophysectomy for treatment of pituitarydependent hyperadrenocorticism in 7 cats. Vet Surg 30:72, 2001.
Melmed S: Acromegaly. N Engl J Med 322:966, 1990.
Melmed S, et al: Acromegaly due to secretion of growth hormone by.an ectopic pancreatic islet cell tumor. N Engl J Med 312:9, 1985.
Middleton DJ, et al: Growth hormone-producing pituitary adenoma, elevated serum somatomedin C concentration and diabetes mellitus in a cat. Can Vet J 26:169, 1985.
Mol JA, Rijnberk A: Pituitary function. In Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss Ml (eds): Clinical Biochemistry of Domestic Animals. San Diego, Academic Press, 1997, p 517.
Mol JA, et al: Growth hormone mRNA in mammary gland tumors of dogs and cats. J Clin Invest 95:2028, 1995.
Mol JA, et al: New insights in the molecular mechanism of progestin-induced proliferation of mammary epithelium: Induction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in the mammary gland of dogs, cats and humans. J Steroid Biochem Molec Biol 57:67, 1996.
Morrison SA, et al: Hypersomatotropism and insulin-resistant diabetes mellitus in a cat. JAVMA 194:91, 1989.
Muller-Peddinghaus R, et al: Hypophysarer zwergwuchs beim deutschen scha-ferhund. Vet Pathol 17:406, 1980.
Nap RC, et al: Age-related plasma concentrations of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF-I) in Great Dane pups fed different dietary levels of protein. Dorn Anim Endocr 10:237, 1993.
Nelson RW, et al: Diencephalic syndrome secondary to intracranial astrocytoma in a dog. JAVMA 179:1004, 1981.
Paradis M: Melatonin therapy for canine alopecia. In Bonagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 546.
Parker WM, Scott lAW: Growth hormone-responsive alopecia in the mature dog: A discussion of 13 cases. JAAFIA 16:824, 1980.
Pellegrini-Bouiller I, et al: A new mutation of the gene encoding the transcription factor Pit-1 is responsible for combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 81:2790, 1996.
Peterson ME: Effects of megestrol acetate on glucose tolerance and growth hormone secretion in the cat. Res Vet Sci 42:354, 1987.
Peterson ME, Altszuler N: Suppression of growth hormone secretion in spontaneous canine hyperadrenocorticism and its reversal after treatment. Am J Vet Res 42M881, 1981.
Peterson ME, et al: Acromegaly in 14 cats. J Vet Intern Med 4:192, 1990.
Plewe G, et al: Long-acting and selective suppression of growth hormone secretion by somatostatin analogue SMS 201-995 in acromegaly. Lancet 2:782, 1984.
Randolph JF, et al: Delayed growth in two German Shepherd dog littermates with normal serum concentrations of growth hormone, thyroxine, and Cortisol. JAVMA 196:77, 1990.
Regnier A, Garnier F: Growth hormone responses to growth hormonereleas-ing hormone and clonidine in dogs with Cushing’s syndrome. Res Vet Sci 58:169, 1995.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
93
Regnier A, et al: Effect of propranolol on growth hormone response to GH-releasing hormone (GHRH 1 -44) in the dog. Res Vet Sci 52:110, 1992.
Reichlin S: Neuroendocrinology. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 165.
Reiter EO, Rosenfeld RG: Normal and aberrant growth, /n Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 1427.
Reubi JC, Landolt AM: The growth hormone responses to octreotide in acromegaly correlate with adenoma somatostatin receptor status. J Clin Endocrinol Metab 68:844, 1989.
Rijnberk A: Acromegaly. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 1370.
Rijnberk A, et al: Acromegaly associated with transient overproduction of growth hormone in a dog. JAVMA 177:534, 1980.
Rijnberk A, et al: Disturbed release of growth hormone in mature dogs: A comparison with congenital growth hormone deficiency. Vet Rec 133:542, 1993.
Ristic JME, et al: Plasma 17-hydroxyprogesterone concentrations in the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. J Vet Int Med 15:298, 2001 (abstract).
Rosenfeld RG, et al: Both human pituitary growth hormone and recombinant DNA-derived human growth hormone cause insulin resistance at a postreceptor site. J Clin Endocrinol Metab 54:1033, 1982.
Rosenfeld RG, et al: Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency Endocr Rev 15:369, 1994.
Rosenkrantz WS, Griffin C: Lysodren therapy in suspect adrenal sex hormone dermatosis. Proceedings of the Second World Congress of Veterinary Dermatology, Montreal, Canada, May, 1992, p 121.
Rossmeisl JH, et al: Hyperadrenocorticism and hyperprogesteronemia in a cat with an adrenocortical adenocarcinoma. J Am Anim Hosp Assoc 36:512, 2000.
Roth JA, et al: Thymic abnormalities and growth hormone deficiency in dogs. Am J Vet Res 41:1256, 1980.
Sandhu MS, et al: Circulating concentrations of insulin-like growth factor-1 and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Uncet 359:1740, 2002.
Scheven BAA, Hamilton NJ: Longitudinal bone growth in vitro: effects of insulin-like growth factor-l and growth hormone. Acta Endocrinol (Copenh) 124:602, 1991.
Schmeitzel LP: Sex hormone-related and growth hormone-related alopecias. Vet Clin North Am 20:1579, 1990.
Schmeitzel LP, Lothrop CD: Hormonal abnormalities in Pomeranians with normal coat and in Pomeranians with growth hormone-responsive dermatosis. JAVMA 197:1333, 1990.
Schmeitzel LP, et al: Congenital adrenal hyperplasia-like syndrome, /n Bo-nagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XII. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p 600.
Scott DW, Concannon PW: Gross and microscopic changes in the skin of dogs with progestagen-induced acromegaly and elevated growth hormone levels. JAAHA 19:523, 1983.
Scott DW, Walton DK: Hyposomatotropism in the mature dog: A discussion of 22 cases. JAAHA 22:467, 1986.
Scott DW, Miller WH, Griffin CE (eds): Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, p 780.
Secchi C, et al: Amino acid modifications in canine, equine, and porcine pituitary growth hormones, identified by peptide-mass mapping. J Chromatography 757:237, 2001.
Selman PJ, et al: Progestins and growth hormone excess’ in the dog. Acta Endocrinol 125[suppl 1]:42, 1991.
Selman PJ, et al: Progestin treatment in the dog: I. Effects on growth hormone, IGF-1, and glucose homeostasis. Eur J Endocrinol 131:413, 1994a.
Selman PJ, et al: Progestin-induced growth hormone excess in the dog originates in the mammary gland. Endocrinology 134:287, 1994b.
Sheng HZ, et al: Multistep control of pituitary organogenesis. Science 278:1809, 1997.
Simmons DM, et al: Pituitary cell phenotypes involve cell-specific Pit-1 mRNA translation and synergistic interactions with other classes of transcription factors. Genes Dev 4:695, 1990.
Stewart PM, et al: Normal growth hormone response to the 75 g oral glucose tolerance test measured by immunoradiometric assay. Ann Clin Biochem 26:205, 1989.
Styne D: Growth. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 601 ed. New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001, pl63.
Takahashi Y, et al: Short stature caused by a mutant growth hormone. N Engl J Med 334:432, 1996.
Thorner MO, et al: Human pancreatic growth hormone-releasing factor selectively stimulates growth hormone secretion in man. Lancet 1:24, 1983.
Thorner MO, et al: The anterior pituitary. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 249.
Trainer PJ, et al: Treatment of acromegaly with the growth hormone receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 342:1171, 2000.
Treier M, et al: Multistep signaling requirements for pituitary organogenesis in vivo. Genes Dev 12:1691, 1998.
van den Heuvel PACMB, et al: Myocardial involvement in acromegaly. Int J Cardiol 6:550, 1984.
van der Lely AJ, et al: Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 358:1754, 2001.
Van Herpen H, et al: Production of antibodies to biosynthetic human growth hormone in the dog. Vet Rec 134:171, 1994.
van Keulen UM, et al: Diabetes mellitus in a dog with a growth hormone-producing acidophilic adenoma of the adenohypophysis. Vet Pathol 33:451, 1996.
Van Wyk JJ, et al: Role of somatomedin in cellular proliferation. In Ritzen ER (ed): Biology of Normal Human Growth. New York, Raven Press, 1981, p 223.
Voss JW, Rosenfeld MG: Anterior pituitary development: short tales from dwarf mice. Cell 70:527, 1992.
Watkins-Chow DE, Camper SA: How many homeobox genes does it take to make a pituitary gland? Trends in Genetics 14:284, 1998.
Watson ADJ, et al: Effect of somatostatin analogue SMS 201-995 and antiprogestin agent RU486 in canine acromegaly. Front Horm Res 17:193, 1987.
Willeberg P, et al: Pituitary dwarfism in German Shepherd dogs: Studies on somatomedin activity. Nord Vet Med 27:448, 1975.
Wu W, et al: Mutations in Prop-1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nature Genet 18:147, 1998.
Yakar S, et al: Normal growth and development in the absence of hepatic insulin-like growth factor-l. Proc Natl Acad Sci USA 96:7324, 1999.
Часть II
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
Глава 3 ГИПОТИРЕОЗ
ФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ . 96
ГИПОТИРЕОЗ У СОБАК КЛАССИФИКАЦИЯ.................99
ЭТИОЛОГИЯ.....................99
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО
ГИПОТИРЕОЗА У ВЗРОСЛЫХ СОБАК.. 107
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА: КРЕТИНИЗМ..................114
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА.....115
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ................115
ГИСТОЛОГИЯ КОЖИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ............118
ДАННЫЕ РЕНТГЕНОГРАФИИ, УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (УЗИ), МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ (МРТ) И КОМПЬЮТЕРНОЙ(КТ) ТОМОГРАФИИ....................118
ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ .........120
Базальная концентрация общего тироксина (Т4) в сыворотке крови... 122
Базальная концентрация общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови..........125
Базальная концентрация свободного тироксина (свТ4) в сыворотке крови 126
Базальная концентрация свободного трийодтиронина (свТ3) в сыворотке крови..........................127
Базальная концентрация реверсивного трийодтиронана (рТ3) в сыворотке крови..........................127
Базальная концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови ... 128
Поглощение Т3 смолой............130
Стимулирующая проба с ТТГ.......130
Стимулирующая проба с тиролиберином
(тиреотропин-рилизинг гормоном, ТРГ)................131
Показатель «К»..................133
ПОКАЗАТЕЛИ ЛИМФОЦИТАРНОГО ТИРЕОИДИТА.....................133
Аутоантитела к тиреоглобулину...134
Аутоантитела к тиреоидным гормонам 134
ФАКТОРЫ, ИЗМЕНЯЮЩИЕ ПОКАЗАТЕЛИ
ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ..135
Возраст.........................136
Порода/размеры тела.............136
Пол и фазы астрального цикла....137
Суточный ритм...................137
Случайные колебания.............137
Сопутствующие заболевания (синдром эутиреоидной патологии)........137
Температура тела и окружающей среды141 Ожирение......................141
Голодание и кахексия..........141
Физические нагрузки...........141
Лекарственные препараты.......141
Аутоантитела к тиреоидным гормонам 143 БИОПСИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.....143
ДИАГНОСТИКА...................144
ЛЕЧЕНИЕ.......................145
Начальная терапия натриевой солью
левотироксина (синтетическим Т4).. 145 Реакция на терапию левотироксином .147 Отсутствие эффекта левотироксина... 148 Контроль за ходом лечения......148
Тиреотоксикоз..................150
Пробная терапия натриевой солью
лиотиронина (синтетическим Т3) ....150 Комбинированные препараты Т4/Т3....151 Грубые гормональные препараты
животного происхождения......151
ПРОГНОЗ........................151
ГИПОТИРЕОЗ У КОШЕК ЭТИОЛОГИЯ.....................152
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ..........153
ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ...........153
ДИАГНОСТИКА...................156
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ.............157
Список сокращений
АКТГ - адренокортикотропный гормон ГР - гормон роста
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИФА - иммуноферментный анализ КТ - компьютерная томография ЛВП - липопротеины высокой плотности ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛНП - липопротеины низкой плотности
ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности
МРД - модифицированный метод равновесного диализа
МРТ - магнитно-ядерная томография ОЦК - объем циркулирующей крови РИА - радиоиммунологический анализ Т3 - трийодтиронин
Т4- тироксин
св Т„- свободный тироксин
ТРГ - тиреотропин рилизинг-гормон
ТТГ - тиреотропный гормон, тиреотропин ТСГ - тиреоидные гормоны-связывающий глобулин
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ЦИС - центральная нервная система
ЭКГ - электрокардиография
ЭМГ - электромиография
ЭхоКГ— эхокардиография
ФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Синтез тиреоидных гормонов. Основная функциональная единица щитовидной железы - это фолликул. Он представляет собой полый шар, стенки которого образованы одним слоем клеток (тиреоци-тов), окруженных базальной мембраной (рис. 3-1). В покое тиреоциты имеют кубовидную форму, но при активации приобретают цилиндрическую. Полость фолликула заполнена коллоидом (вязким гелем), где запасается вырабатываемый тиреоцитами тиреоглобулин. Тиреоглобулин - это крупный гли
копротеид-димер, содержащий йодтирозины, из которых образуются тиреоидные гормоны.
Синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе невозможен без достаточного поступления в нее йодида. Йодид путем активного транспорта поступает из внеклеточной жидкости в тиреоциты фолликула, где под действием тиреоидной пероксидазы быстро окисляется с образованием промежуточной реактивной формы, которая включается в тирозиновые остатки акцепторных белков, в основном, в тирозиновые остатки тиреоглобулина (Greenspan, 2001). Йодированные остатки тирозина в тиреог-
ГИПОТИРЕОЗ • 97
Рис. 3-1. А и Б - Гистологическим срез щитовидной железы здоровой собаки. Видны фолликулы разных размеров, выстланные фолликулярным эпителием и заполненные аморфным веществом (коллои юм) (Л - гематоксилин-эозин, х 40; Б - та же окраска, х 160).
лобулине (моноиодтирозин, МИГ, и дийодтирозин, ДИТ) объединяются друг с другом, образуя йодти-ронины - тироксин и грийодтиронин (рис. 3-2).
Тиреоглобулин запасается вне клеток (в просвете фолликулов), и секреция тиреоидных гормонов в кровь требует его возвращения в тиреоциты, где
происходит протеолиз этого белка. Поглощение тиреоглобулина клетками осуществляется микроворсинками (псевдоподиями) апикальной повср юности клеток, которые проникают в просвет фолликулов и путем эндоцитоза извлекают из него крупные капли коллоида (Greenspan, 2001). Каждая капля коллоида окружена мембраной, образующейся из апикальной поверхности тиреоцитов. Затем эти капли сливаются с электронно-плотными лизосомами, формируя фаголизосомы. Последние перемещаются к базальной мембране тиреоцитов, и в процессе этой миграции в них происхо ит протеолиз тиреоглобулина. Тироксин (Т ) и в гораздо меньшей степени грмйод-гиронин (Т^) высвобождаются из тиреоглобулина при его протеолизе и выделяются из фаголизосом в кровь, вероятно, путем простой диффузии. Основная часть йодтирозинов (МИТ и ДИТ) подвергается дейодированию, а высвобождающи лея при этом йодид повторно используется для йодирования тиреоглобулина или диффундирует в кровь. В кровь выделяется и небольшое количество тиреоглобулина, причем при повреждении щитови той железы (например, при лимфоцитарном тиреоидите) количество тиреоглобулина в крови возрастает.
Регуляция функции щитовидной железы. Синтез и секреция тиреоидных гормонов регулируются как извне гипофизарным тиреотропным гормоном (ТТГ), гак и изнутри (ауторегуляция). ТТГ - основной регулятор активности щитовидной железы, действие которого приводит к повышению секреции тиреоидных гормонов (рис. 3-3). Секреция ТТГ гипофизом в свою очередь регулируется тиреоидными гормонами по механизму отрицательной обратной связи. Секрецию ТТГ тормозит главным образом Т3 (3,5,31-трийодтиронин), который образуется в гипофизе в результате монодеиодирования Т4 (Greenspan. 2001). Чувствительность
3-монойодтирозин 3,5-дийодтирозин
3,5,31,51-тетрайод-к-тиронин (тироксин, Т4)
3,5,31-трийод-к-тиронин (Т3) З^^б-трийод-к-тиронин (реверсивный Т3)
Рис. 3-2. Структура тиреоидных гормонов и их предшественников
98 • ГИПОТИРЕОЗ
Центральная нервная система
Гипоталамус
ТРГ©
Тиреотропные клетки гипофиза
ТТГ©
Фолликулярные клетки щитовидной железы
т4 рт3 т3
Кровь
Рис. 3-3. Схема гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. ТРГ - тиретропин рилизинг-гормон, ТТГ - тиреотропный гормон, Т4 - тироксин, Т3 - ЗДЗ'-трийодтиронин, рТ3 - реверсивный 3,3',5-трийодтиронин; + - стимуляция, - - ингибирование.
гипофиза к действию тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, в свою очередь, находится под влиянием гипоталамического тиреотропин рилизинг-гормона (ТРГ). Образование и секреция ТРГ гипоталамусом находится под контролем недостаточно изученных нервных импульсов, исходящих из высших центров головного мозга.
Поглощение йодида и синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе могут регулироваться и внутренними (интратиреоидными) механизмами, независимыми от ТТГ. Примерами ауторегуляторных механизмов служат эффект Вольфа-Чайкова (снижение йодирования тиреоглобулина и синтеза тиреоидных гормонов при повышенном поглощении йодида щитовидной железой), изменение чувствительности щитовидной железы к стимулирующему действию ТТГ и возрастание отношения Т3/Т4 в секрете щитовидной железы при дефиците йодида.
Тиреоидные гормоны в плазме крови. Поступая в кровь, тиреоидные гормоны связываются с белками плазмы, главным образом с тироксин-связывающим глобулином (ТСГ), тироксин-связы-вающим преальбумином (транстиретином) и альбумином, а также с некоторыми липопротеинами. В свободном состоянии в крови остается менее 1 % Т4 и Т3. Свободные, или несвязанные, тиреоидные гормоны проникают в клетки, где оказывают свое биологическое действие и затем метаболизируются. Только свободные тиреоидные гормоны регулируют секрецию тиреотропина гипофизом по механизму обратной связи. Связанные гормоны медленно освобождаются из комплекса с белками, компенсируя расход свободных гормонов. Функция щитовидной железы регулируется таким образом, что секреция тиреоидных гормонов возрастает в точном соот
ветствии со скоростью их метаболизма.
Метаболизм тиреоидных гормонов. Основной путь метаболизма Т4 (главного секреторного продукта нормальной щитовидной железы) - последовательное дейодирование его молекулы. Дейодированию может подвергаться как наружное кольцо Т4 (и тогда образуется Т3), так и внутреннее его кольцо (и тогда образуется реверсивный Т3 (рТ3) (рис. 3-2). Поскольку превращение Т4 в Т3 приводит к повышению биологической активности гормона, а превращение в рТ3, наоборот, к ее снижению, то биологическая активность тиреоидных гормонов зависит от активности дейодиназ наружного и внутреннего кольца Т4. На долю Т3, секретируемого щитовидной железой, приходится менее 20% общего количества этого гормона; остальные 80-90% образуются в периферических тканях в результате монодейодирования наружного кольца Т . Наибольшее количество тиреоидных гормонов накапливается в печени, почках и мышцах (Greenspan, 2001). Второй важный путь метаболизма этих гормонов -конъюгация с растворимыми глюкуронидами и сульфатами и последующая экскреция с желчью и мочой.
Действие тиреоидных гормонов. Тиреоидные гормоны действуют на различные процессы обмена веществ, изменяют концентрацию и активность множества ферментов, влияют на обмен субстратов, витаминов и минеральных веществ, скорость секреции и распада практически всех других гормонов и ответ тканей-мишеней на них. Тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в развитии плода (особенно его нервной системы и скелета). Они стимулируют продукцию тепла в организме (кало-ригенез), синтез белков и ферментов и все стороны углеводного и липидного обмена, включая их синтез, мобилизацию и распад (Larsen et al, 1998). Кроме того, они оказывают выраженные хронотропное и инотропное действие на сердце, необходимы для стимуляции дыхательного центра в условиях гипоксии и гиперкапнии, усиливают эритропоэз и кругооборот костной ткани, ускоряя как образование, так и резорбцию костей (Greenspan, 2001). Фактически, нет ни одной ткани или органа, на состоянии которых не сказывался бы избыток или недостаток тиреоидных гормонов.
ГИПОТИРЕОЗ • 99
ГИПОТИРЕОЗ У СОБАК
КЛАССИФИКАЦИЯ
Структурные или функциональные нарушения щитовидной железы могут приводить к недостаточной продукции тиреоидных гормонов. Гипотиреоз обычно классифицируют в соответствии с локализацией повреждения в гипоталамо-гипо-физарно-тиреоидной системе (рис. 3-3). Наиболее распространенная форма этой патологии у собак - первичный гипотиреоз, при котором нарушение локализуется в самой щитовидной железе. Как правило, это связано с деструкцией щитовидной железы; случаи врожденного нарушения гормоногенеза в ней встречаются редко. Вторичный гипотиреоз обусловлен недостаточной секрецией ТТГ тиреотропными клетками гипофиза (тиреотрофами), и в этом случае имеет место «вторичное» нарушение синтеза тиреоидных гормонов. Причиной этого состояния, крайне редко наблюдающегося у собак, может быть разрушение гипофиза (например, опухолью) или подавление секреции ТТГ какими-либо лекарственными средствами (например, глюкокортикоидами). Выделяют также третичный гипотиреоз, связанный с недостаточной секрецией ТРГ пептидергическими нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Случаи третичного гипотиреоза у собак не описаны; следует полагать, что эта патология развивается крайне редко.
При вторичном или третичном гипотиреозе дефицит тиреоидных гормонов обусловлен атрофией щитовидной железы, а не патологическими процессами в ней самой. В таких случаях железа сохраняет способность отвечать на введение ТТГ или ТРГ, хотя ответ может быть ослабленным из-за длительного отсутствия стимулирующего воздействия ТТГ. В отличие от этого, у собак с первичным гипотиреозом обнаруживается прогрессирующая патология самой щитовидной железы. Ее чувствительность к вводимым ТТГ и ТРГ резко нарушается, и это издавна используется в диагностике.
ЭТИОЛОГИЯ
Первичный гипотиреоз
Первичный гипотиреоз - это самая частая причина недостаточности щитовидной железы у взрослых собак; на его долю приходится более 95% всех случаев гипотиреоза. Для собак характерны две гистологические формы первичного гипотиреоза: лимфоцитарный тиреоидит и идиопатический тиреоидит (табл. 3-1). Обе эти формы заканчиваются одним и тем же - прогрессирующей деструкцией щитовидной железы и падением уровня тиреоидных гормонов в крови.
ТАБЛИЦА 3-1. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ
___________ГИПОТИРЕОЗА У СОБАК____________________
Первичный гипотиреоз
Лимфоцитарный тиреоидит*
Идиопатическая атрофия щитовидной железы*
Гиперплазия фолликулярных клеток щитовидной железы
(нарушения гормоногенеза?)*
Разрушение щитовидной железы опухолями*
Ятрогенный*
Хирургическое удаление щитовидной железы
Антитиреоидные средства
Радиойодтерапия
Вторичный гипотиреоз
Дефект развития гипофиза*
Кисты гипофиза
Гипоплазия гипофиза
Деструкция гипофиза*
Опухоли
Угнетение активности тиреотропных клеток гипофиза*
Спонтанный гиперкортицизм
Синдром эутиреоидной патологии
Аномальная структура молекулы ТТГ
Нарушение взаимодействия ТТГ с рецепторами на фоллику-
лярных клетках щитовидной железы Ятрогенный*
Лекарственные вещества, особенно глюкокортикоиды
Лучевая терапия
Г ипофизэктомия
Третичный гипотиреоз
Врожденные дефекты развития гипоталамуса
Приобретенные дефекты гипоталамуса
Опухоли
Кровоизлияния
Абсцессы
Гранулемные болезни
Воспалительные процессы
Аномальная структура молекулы ТРГ
Нарушение взаимодействия ТРГ с рецепторами
Врожденный гипотиреоз
Дисгенезия щитовидной железы (аплазия, гипоплазия, эктопия)*
Нарушения гормоногенеза: дефект органификации йода*
Нарушения транспорта тиреоидных гормонов в крови
Потребление зобогенных веществ
Недостаточность йода в диете*_____________________
* Доказанные причины у собак
Лимфоцитарный тиреоидит. Гистологическим признаком лимфоцитарного тиреоидита является диффузная инфильтрация щитовидной железы лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, приводящая к разрушению фолликулов с развитием вторичного фиброза (Gosselin et al, 1981а, рис. 3-4). Нейтрофилов обычно мало, и они локализуются в основном в очагах некроза щитовидной железы. Клинические признаки гипотиреоза появляются лишь при разрушении более 75% ткани железы. Наблюдение за собаками, в крови которых присутствуют аутоантитела к тиреоглобулину, показывает, что клинические признаки заболевания, снижение уровня тиреоидных гормонов и повышение концентрации ТТГ в сыворотке кро-
100
ГИПОТИРЕОЗ
Рис. 3-4. А и Б - Гистологический срез щитовидной железы собаки с лимфоцитарным тиреоидитом и гипотиреозом. Обратите внимание на мононуклеарную инфильтрацию, нарушение строения и исчезновение содержащих коллоид фолликулов. (А, хбЗ; Б х250)
ви развиваются постепенно. Этот процесс может затягиваться на 1-3 года (Nachreiner et al, 2002). В развитии лимфоцитарного тиреоидита у собак различают несколько стадий. Начальная субклиническая стадия характеризуется появлением в крови аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам и минимальными признаками воспаления в щитовидной железе; затем процессы воспаления и деструкции железы нарастают, и все это заканчива
ется повышением концентрации ТТГ и снижением уровня тиреоидных гормонов в сыворотке (Graham et al, 2001а; табл. 3-2). На последних стадиях заболевания число фолликулов уменьшается, паренхима железы атрофируется и замещается жировой соединительной тканью. Среди инфильтратов, состоящих из лимфоцитов и плазматических клеток, сохраняются гнезда парафолликулярных клеток и немного мелких фолликулов, содержащих плохо
ТАБЛИЦА 3-2.ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ СТАДИИ ЛИМФОЦИТАРНОГО ТИРЕОИДИТА У СОБАК
Стадия тиреоидита	Клинические признаки шполиреоза	Уровень общего и свободного Т4 в сыворотке крови	Уровень I ГГ в сыворотке крови	Ау тоангителак тиреоглобулину в сыворотке крови
I - Субклинический тиреоидит	Нет	Нормальный	Нормальный	Есть
П — Субклинический гипотиреоз	Нет	Нормальный	Повышенный	Есть
III - Явный гипотиреоз	Присутствуют	Сниженный	Повышенный	Есть
IV - Невоспалительный Атрофический	Присутствуют	Сниженный	Повышенный	Нет
гипотиреоз				
По: Graham et al. Lymphocytic thyroiditis. Vet Clin North Am 31: 915, 2001.
T4- тироксин; ГТГ - тиреотропный гормон.
ГИПОТИРЕОЗ • 101
окрашивающийся коллоид, окруженный дегенерирующими тиреоцитами (Conaway et al, 1985b). Исследования (определение уровня антител к тиреоглобулину, Т4 и ТТГ) показывают также, что у собак разных пород скорость развития заболевания и сама вероятность его развития могут быть различными, но каждая из перечисленных стадий лимфоцитарного тиреоидита развивается обычно в течение одного-двух лет (Graham et al, 2001а).
Лимфоцитарный тиреоидит является результатом иммунной атаки на щитовидную железу. Роль гуморальных иммунологических механизмов в патогенезе этого заболевания подтверждается, во-первых, повышенной частотой обнаружения в крови аутоантител к тиреоидным антигенам (в том числе к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам), во-вторых, утолщением базальных мембран фолликулов, содержащих электронно-плотные включения (комплексы антиген-антитело), и, наконец, индукцией аналогичных изменений при введении в щитовидную железу собак антител к тиреоглобулину (Gosselin et al, 1980, 1981а, 1981b, 1981с; Gaschen et al, 1993). Считается, что взаимодействие антител с антигенами фолликулярных клеток, коллоида или тиреоглобулина активирует каскад реакций комплемента и/или антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность, что приводит к разрушению тиреоцитов. Антигены, с которыми реагируют антитиреоидные антитела, включают тиреоглобулин (основной антиген коллоида; антитела к нему наиболее характерны для лимфоцитарного тиреоидита), коллоидный антиген СА-2 (другой нейодированный белок), микросомальный, ядерный и мембранный антигены тиреоцитов (Gosselin et al, 1980; Vajner, 1997).
Важную (а возможно, главную) роль в развитии и прогрессировании лимфоцитарного тиреоидита играют клеточные иммунные реакции. Предполагается, что при этом заболевании имеет место нарушение функции супрессорных Т-лимфоцитов, что «позволяет» эффекторным Т-лимфоцитам атаковать фолликулярные клетки, а Т-хелперам - индуцировать дифференцировку плазматических клеток и продукцию ими антитиреоидных антител (Stra-kosch et al, 1982).
Пусковые факторы лимфоцитарного тиреоидита изучены недостаточно. Важнейшую роль, несомненно, играет генетика, поскольку это заболевание особенно часто встречается у собак определенных пород и линий. У выращенных в питомнике гончих (биглей) наблюдалась полигенная наследуемость лимфоцитарного тиреоидита, а в некоторых семействах русских борзых - аутосомно-рецессивный способ его наследования (Conaway et al, 1985а). Антитела к тиреоидным гормонам также чаще обнаруживаются в крови собак определенных пород (табл.3-3; Nachreiner et al, 2002). Факторы внешней среды, повышающие риск этого заболевания у собак, не выяснены. Предполагаемая роль инфекций (Penhale, Young, 1980) остается недоказанной. В
ТАБЛИЦА 3-3. ПОРОДЫ СОБАК С ПОВЫШЕННОЙ ЧАСТОТОЙ ВСТРЕЧАЕМОСТИ АУТОАНТИТЕЛ К ТИРЕОИДНЫМ ГОРМОНАМ
Порода	Превышение средней частоты встречаемости аутоантител к тиреоидным гормонам у собак
Пойнтер	3,61
Английский сеттер	3,44
Английский пойнтер	3,31
Скайтерьер	3,04
Немецкий дратхаар	2,72
Староанглийская овчарка	2,65
(бобтейл)	
Боксер	2,37
Мальтийская болонка	2,25
Кувас	2,18
Малый вандейский бассет-	2,16
гриффон	
Американский стаффордшир-	1,84
ский терьер	
Бигль	1,79
Американский питбуль-те-	1,78
рьер	
Далматин	1,74
Ризеншнауцер	1,72
Родезийский риджбек	1,72
Золотистый ретривер	1,70
Шетлендская овчарка (шелти)	1,69
Чесапик-бей ретривер	1,56
Сибирская хаски	1,45
Английский спаниель	1,42
Русская борзая	1,39
Австралийская овчарка	1,28
Доберман-пинчер	1,24
Маламут	1,22
Кокер-спаниель	1,17
Метисы	1,05
Из: Nachreiner RF et al, Prevalence of serum thyroid hormone autoantibodies in dogs with clinical signs of hypothyroidism. JAMA 220:466, 2002.
результате инфекционного поражения щитовидной железы тиреоидные антигены могли бы попадать в кровь и «представляться» иммунной системе; не исключается и возможность «молекулярной мимикрии», т.е. сходства вирусных или бактериальных антигенов с собственными тиреоидными антигенами. Провоцирующим фактором лимфоцитарного тиреоидита может быть и вакцинация животных (Smith, 1995; Allbritton, 1996). Как показали недавние исследования на биглях, повторные вакцинации, начиная с 8-недельного возраста, приводят к значительному возрастанию частоты обнаружения и титров антител к бычьему и собачьему тиреоглобулину в крови животных (Scott-Moncrieff et al, 2002). Увеличение титра антител к тиреоглобулину через 2 недели после вакцинации наблюдалось и у взрослых домашних собак. Клиническое значение этих данных и их связь с развитием лимфоцитарного тиреоидита остаются неясными. Неизвестно, как долго сохраняются антитела в крови, хотя их титры у большинства собак ко времени следующей вакцинации снижались до исходного уровня. Лишь у трех собак в этом исследовании развился тиреоидит, который мог быть спонтанным (не связанным с
102
ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-4. РАССТРОЙСТВА ПРИ АУТОИММУННЫХ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫХ СИНДРОМАХ ТИПА IИ II
Синдром типа I (% встре-
чаемости)
Надпочечниковая недостаточность (100%)
Гипопаратиреоз (76%)
Кандидоз кожи и слизистых (73%)
Недостаточность половых желез (17%)
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (11%) Инсулинозависимый сахарный диабет (4%)
Прочие заболевания
Алопеция (32%)
Нарушения всасывания
(22%)
Пернициозная анемия (13%)
Хронический активный
гепатит (13%)
Витилиго (8%)
Синдром типа II (% встре-
чаемости)
Надпочечниковая недостаточность (100%)
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (69%) Инсулинозависимый сахарный диабет (52%)
Недостаточность половых желез (4%)
Несахарный диабет (редко) Гипопитуитаризм (редко) Витилиго (5%) Пернициозная анемия (1%) Алопеция (1%)
Миастения
Коллагенозы
Целиакия
Из: Neufeld М et al: Two types of autoimmune Addison’s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 60:355, 1981.
ТАБЛИЦА 3-5. КОЛИЧЕСТВО СОБАК, ОБСЛЕДОВАННЫХ В НАШЕЙ КЛИНИКЕ С 1990 ПО 1994 гг, С ИЗОЛИРОВАННОЙ И КОМБИНИРОВАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ РАЗЛИЧНЫХ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ
Эндокринные нарушения	Число собак
Инсулинозависимый сахарный диабет	153
Первичный гипотиреоз	124
Первичная надпочечниковая недостаточ-	72
ность	
Первичный гипопаратиреоз	13
Сахарный диабет и гипотиреоз	13
Сахарный диабет и гипокортицизм	9
Гипокортицизм и гипотиреоз	3
Сахарный диабет, гипокортицизм и гипоти-	2
реоз Гипопаратиреоз и недостаточность других	0
эндокринных желез	
вакцинацией). У остальных до 4,5-летнего возраста не отмечалось каких-либо нарушений функции щитовидной железы. Авторы предполагают, что появление антител обусловлено загрязнением вакцины бычьим тиреоглобулином. Между тиреоглобулинами разных видов существует высокая степень гомологии, и антитела к белку одного из видов животных перекрестно реагируют с тиреоглобулином других видов (Tomer, 1997).
Лимфоцитарный тиреоидит и аутоиммунные полигландулярные синдромы. Поскольку аутоиммунные механизмы играют столь значительную
роль в патогенезе лимфоцитарного тиреоидита, неудивительно, что это заболевание встречается при других аутоиммунных синдромах эндокринной недостаточности. У человека известны два аутоиммунных полигландулярных синдрома: тип I и тип II (табл. 3-4). Последний (синдром Шмидта) является самой частой формой иммунопатологических эндокринных синдромов у человека и включает первичную надпочечниковую недостаточность в сочетании с аутоиммунным поражением щитовидной железы и/или инсулинозависимым сахарным диабетом (Neufeld et al, 1981). В редких случаях сочетание недостаточности ряда эндокринных желез (например, гипотиреоза и сахарного диабета, аддисоновой болезни и гипотиреоза) наблюдалось и у собак (Hargis et al, 1981; Haines, Penhale, 1985; Bowen et al, 1986; Ford et al, 1993; Kooistra et al, 1995; Greco, 2000) (табл. 3-5). По данным ретроспективного исследования 225 собак с недостаточностью коры надпочечников, у 4% из них имелся гипотиреоз, у 0,5% - сопутствующий сахарный диабет и у одной собаки - гипотиреоз, сахарный диабет и гипопаратиреоз (Peterson et al, 1996).
Последовательность и темпы развития нарушений при этих синдромах у собак неизвестны. Доказанная у человека генетическая предрасположенность к аутоиммунным полигландулярным синдромам (Eisenbarth, Jackson, 1992), возможно, играет роль и у собак. Наиболее частый у человека аутоиммунный полигландулярный синдром типа II наследуется как аутосомно-доминантный признак, ассоциированный с антигенами HLA (Verge, 1998). Пораженные эндокринные железы инфильтрированы лимфоцитами и плазматическими клетками, а в крови, как правило, присутствуют органоспецифические аутоантитела. Возникновение деструктивных процессов объясняют действием факторов окружающей среды на фоне сцепленной с HLA генетической предрасположенности. В развитии патологии тканей-мишеней принимают участие как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. Чаще всего обнаруживается функциональный дефект Т-супрессоров. У больных собак находили инфильтрацию эндокринных желез лимфоцитами и плазматическими клетками (например, лимфоцитарный тиреоидит, лимфоцитарный инсулит, лимфоцитарный адреналит) и органоспецифические аутоантитела (например, к тиреоглобулину, к островкам поджелудочной железы, к ткани надпочечников) в крови (Haines, Penhale, 1985; Kooistra et al, 1995), что свидетельствует о сходстве патогенетических механизмов этих синдромов у собак и человека.
Аутоиммунные полигландулярные синдромы следует подозревать при одновременной недостаточности у собак нескольких эндокринных желез. Наблюдалось сочетание недостаточности коры надпочечников с гипотиреозом и (реже) с сахарным диабетом, гипопаратиреозом или первичной недостаточностью половых желез. В таких случаях
ГИПОТИРЕОЗ
103
Рис. 3-5. А и Ь - Гистологический срез щитовидной железы собаки с идиопатической атрофией железы и гипотиреозом. Обратите внимание на малые размеры фолликулов (по сравнению с рис. В). (Гематоксилин-эозин; А. х 40; Б: х 250). В - Гистологический срез нормальной щитовидной железы при том же увеличении, что и на рис. I. Обратите внимание на большие размеры железы и фолликулов, а также большее содержание коллоида, чем на рис. А. (Гематоксилин-эозин, х 40).
сначала проявляется одно из эндокринных заболеваний, а другие развиваются спустя разное время (обычно от 3 до 18 месяцев). Заболевания диагностируют и лечат по мере их проявления, поскольку пока нет надежных методов их прогнозирования и профилактики. Следует также иметь в виду, что
одна эндокринная патология может изменять диагностические показатели другой (например, при нелеченном сахарном диабете снижается концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке крови), и лечение одной из них сказывается на течении другой (например, введение тиреоидных гормонов
104 • ГИПОТИРЕОЗ
может резко повышать чувствительность к инсулину при сахарном диабете). Применение иммунодепрессивных средств при сочетанных синдромах не показано, так как они могут утяжелять исходные заболевания. Так, например, большие дозы глюкокортикоидов увеличивают резистентность к инсулину и подавляют функцию щитовидной железы.
Идиопатическая атрофия щитовидной железы. При микроскопическом исследовании железы находят замещение ее паренхимы жировой тканью (рис. 3-5). Воспалительные инфильтраты отсутствуют даже в тех участках, где сохраняются мелкие фолликулы или их остатки (Graham et al, 1981b); отсутствуют и антитиреоидные антитела в крови. Паращитовидные железы и парафолликулярные клетки щитовидной железы обычно остаются интактными.
Причина идиопатической атрофии щитовидной железы неизвестна. Предполагают, что дистрофический процесс начинается с отдельных фолликулярных клеток (Graham et al, 1981b). Затем эти клетки слущиваются в коллоид или межфолликулярное пространство. Фолликулы становятся все меньше и меньше и замещаются жировой тканью. Эта атрофия отличается от наблюдаемой при дефиците ТТГ (т.е. вторичном гипотиреозе). В последнем случае фолликулярный эпителий становится более плоским, но признаки дегенерации клеток отсутствуют.
Атрофией щитовидной железы заканчивается и лимфоцитарный тиреоидит. Морфологические исследования щитовидных желез, проведенные у борзых с лимфоцитарным тиреоидитом в одном из питомников, обнаруживали начальные дистрофические изменения в паренхиме железы, которые быстро переходили в выраженное воспаление с последующим фиброзом. Гистологическая картина последней стадии заболевания напоминала идиопатическую атрофию фолликулов (Conaway et al, 1985b). Однако и на этой стадии все еще были видны остаточные признаки воспаления. Недавно показано, что у собак с идиопатической атрофией щитовидной железы гипотиреоз развивается в более позднем возрасте, чем у животных с лимфоцитарным тиреоидитом. Это подтверждает мнение об идиопатической атрофии как о конечной стадии лимфоцитарного тиреоидита (Graham et al, 2001а). В динамике последнего заболевания наблюдается постепенное снижение титров аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам, что указывает на исчезновение со временем соответствующих антигенов. Вместе с тем, отсутствие воспалительных инфильтратов в щитовидной железе при идиопатической атрофии, даже на той ее стадии, когда еще обнаруживаются фолликулы, говорит о том, что атрофия железы у собак может иметь разные причины. При идиопатической атрофии (в отличие от лимфоцитарного тиреоидита) в крови отсутствуют какие-либо маркеры заболевания, и поэтому диагноз устанавливают путем исключения. Иными словами, при наличии клинических признаков гипотиреоза идиопатическую атрофию щитовидной
железы диагностируют в случаях отсутствия антитиреоидных аутоантител в крови, характерных для лимфоцитарного тиреоидита. Утверждать существование связи между обоими заболеваниями можно будет лишь после того, как удастся проследить естественную динамику патологического процесса в щитовидной железе у собак с лимфоцитарным тиреоидитом (путем последовательных биопсий железы у одного и того же животного).
Гиперплазия фолликулярных клеток. При гистологическом исследовании щитовидной железы у некоторых собак с гипотиреозом обнаруживаются мелкие фолликулы, содержащие минимальные количества коллоида, на фоне гиперплазии фолликулярных клеток. Какие-либо признаки воспаления в железе отсутствуют, а у немногих обследованных собак в таких случаях не удавалось выявить и антител к тиреоглобулину в крови. Причина этих гистологических изменений неизвестна, хотя они сходны с таковыми при дефиците йода или нарушениях биосинтеза тиреоидных гормонов у молодых собак и кошек (Chastain et al, 1983; Arnold et al, 1984). Дефицит йода в данных случаях можно исключить, поскольку собаки получали сбалансированный корм (коммерческую диету). Возможным объяснением остается нарушение синтеза тиреоидных гормонов. Если допустить нарушение связывания ТТГ с его рецепторами, то возникающий дефицит тиреоидных гормонов должен был бы приводить к усилению секреции ТТГ и вторичной гиперплазии фолликулярных клеток. Интересно, что диета с избыточным содержанием йода может резко нарушать функцию щитовидной железы и вызывать гипотиреоз (Castillo et al, 2001). Избыточное потребление йода угнетает захват и органификацию йодида, а также секрецию тиреоидных гормонов фолликулярными клетками щитовидной железы, приводя к компенсаторному повышению уровня ТТГ в крови (Pisarev, Gartner, 2000).
Разрушение щитовидной железы опухолями. Клинические признаки гипотиреоза появляются при разрушении опухолями более 75% нормальной ткани щитовидной железы. Опухоли могут возникать в самой щитовидной железе или прорастать в нее из соседних тканей. Обширное разрушение щитовидной железы чаще всего наблюдается при раке этого органа или метастазировании в него плоскоклеточного рака.
Опухоли щитовидной железы у собак в большинстве случаев гормонально неактивны и не сопровождаются клиническими признаками гипертиреоза. По нашим данным, у 55-60% собак с опухолями щитовидной железы концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке крови оставалась нормальной, у 30-35% - была сниженной (при наличии клинических признаков гипотиреоза), и только примерно у 10% - повышенной и сопровождалась признаками гипертиреоза (см. гл. 5).
«Нефункционирующие» опухоли щитовидной железы на самом деле могут секретировать не
ГИПОТИРЕОЗ • 105
активные (измененные) формы тиреоидных гормонов, которые не вызывают тиреотоксикоза и не определяются стандартными радиоиммунологичес-кими методами. В то же время они могут сохранять способность подавлять секрецию ТТГ, приводя к атрофии сохранившихся участков нормальной тиреоидной ткани. По-видимому, именно так обстояло дело в случае гипотиреоза у собаки с фолликулярным раком одной из долей щитовидной железы (Branam et al, 1982).
Другие причины. Первичный гипотиреоз может быть следствием отравления токсическими веществами или антитиреоидными средствами (например, пропилтиоурацилом или тиамазолом), а также хирургического удаления опухоли щитовидной железы. У собак часто имеется дополнительная тиреоидная ткань (которая может находиться в корне языка и ниже, вплоть до основания сердца). Поэтому тиреоидэктомия редко приводит к постоянному гипотиреозу. Большие дозы радиоактивного йода (1311), применяемые для лечения гипертиреоза, могут разрушать тиреоидную ткань независимо от ее локализации (Meric et al, 1986).
Выводы. Хотя первичный гипотиреоз у собак может иметь различные причины (см. табл. 3-1), в большинстве случаев он обусловлен лимфоцитарным тиреоидитом и идиопатической атрофией щитовидной железы. Обе причины приводят к прогрессирующему снижению функции железы вследствие ее аутоиммунного поражения (лимфоцитарный тиреоидит) или развития в ней дегенеративных процессов (идиопатическая атрофия). В обоих случаях нарушение синтеза и секреции тиреоидных гормонов сопровождается клиническими признаками гипотиреоза.
Вторичный гипотиреоз
В основе вторичного гипотиреоза лежат либо пороки развития тиреотрофов гипофиза (первичная гипоплазия, сопровождающаяся гипофизарной карликовостью), либо нарушения их функции, приводящие к недостаточной продукции ТТГ и «вторичной» недостаточности синтеза и секреции тиреоидных гормонов. В отсутствие ТТГ фолликулярные клетки щитовидной железы постепенно атрофируются. При гистологическом исследовании обнаруживаются растянутые коллоидом фолликулы, выстланные низким кубовидным эпителием. Коллоид однородный, плотный; признаки его эндо-цитоза (например, вакуоли резорбции) выражены слабо. Отсутствуют также лимфоцитарная инфильтрация щитовидной железы и дегенеративные изменения ее эпителиальных клеток.
Возможные причины вторичного гипотиреоза включают врожденные пороки развития гипофиза, разрушение этого органа и подавление его функции. У собак вторичный гипотиреоз, связанный с приобретенными дефектами тиреотропных клеток гипофиза или их деструкцией (например, опухоля
ми гипофиза), встречается редко. Однако подавление тиреотропной функции гипофиза гормонами и другими веществами (например, экзогенными или эндогенными глюкокортикоидами) наблюдается достаточно часто. При вторичном гипотиреозе содержание ТТГ в сыворотке крови снижено или вообще не поддается определению. Современные методы определения ТТГ у собак, к сожалению, не позволяют разграничить нормальные и сниженные его уровни, что затрудняет диагностику вторичного гипотиреоза. Повышенные концентрации ТТГ в сыворотке крови свидетельствуют о первичном гипотиреозе, но неопределяемо низкий уровень ТТГ не может служить подтверждением диагноза вторичного гипотиреоза.
Пороки развития гипофиза. Врожденные аномалии гипофиза наблюдаются у собак многих пород, но чаще всего у немецких овчарок. Нарушением секреции ТТГ сопровождаются кисты кармана Ратке или гипоплазия передней дли гипофиза (Eigenmann, 1981; Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000a). Врожденные дефекты передней доли гипофиза сопровождаются недостаточностью и других гормонов, особенно гормона роста (ГР), что обычно проявляется карликовостью (см. гл. 2). При нарушении секреции только ТТГ и сохранении секреции ГР развивается кретинизм.
Деструкция гипофиза. В редких случаях вторичный гипотиреоз может быть следствием разрушения тиреотрофов разрастающимися опухолевыми массами. При опухолях гипофиза или соседних участков головного мозга развивается недостаточность не только щитовидной, но и других желез - гипокортицизм (вторичная надпочечниковая недостаточность), несахарный диабет, дисфункция половых желез (например, нерегулярность эс-тральных циклов, потеря либидо, атрофия яичек, азооспермия), а у неполовозрелых животных еще и гипофизарная карликовость. Владельцы собак обычно обращают внимание на признаки наиболее тяжелой эндокринной патологии. К нарушению функции щитовидной железы у собак чаще других приводят опухоли гипофиза, секретирующие избыточные количества адренокортикотропного гормона (АКТГ) и сопровождающиеся гиперкортицизмом. Вторичный гипотиреоз у таких собак обусловлен подавлением тиреотропной функции (т.е. угнетением секреции ТТГ), а не разру�