Серия: Ветеринарная медицина
Эдвард Фелдмен
Ричард Нелсон
Эндокринология и репродукция собак и кошек
THIRD EDITION
CANINE and FELINE ENDOCRINOLOGY and REPRODUCTION Medicine for Small Animals
EDWARD C. FELDMAN, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal Medicine
Professor, Department of Medicine and Epidemiology
School of Veterinary Medicine
University of California
Davis, California
RICHARD W. Nelson, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal Medicine
Professor, Department of Medicine and Epidemiology
School of Veterinary Medicine
University of California
Davis, California
With 850 illustrations
SAUNDERS
An Imprint of Elsevier
Эдвард Фелдмен, Ричард Нелсон
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ И РЕПРОДУКЦИЯ СОБАК И КОШЕК
Перевод с английского с 3-его издания
д-ра мед. наук В. И. Кандрора, канд. хим. наук Ю. М. Кеда, канд. биол. наук Ю. В. Морозова, д-ра мед. наук Л. А. Певницкого, канд. вет. наук Б. Ф. Шуляка
под редакцией
канд. вет. наук А. В. Ткачева-Кузьмина
канд. хим. наук Ю. М. Кеда
при участии канд. биол. наук М. Д. Гроздовой
Москва, «Софион», 2008
УДК 619:616.4:636
ББК 48.7
Ф37
Э. Фелдмен, Р. Нелсон
Ф37 Эндокринология и репродукция собак и кошек
Пер. с англ. - М.: Софион. 2008, 1256 с., 850 ил.
ISBN 5-9668-0014-6
Фундаментальное руководство по физиологии, патофизиологии и патологии эндокринной системы и репродуктивной функции у кошек
Книга открывается описанием функций гипофиза и таких заболеваний, как несахарный диабет и нарушение секреции гормона роста. Следующие главы посвящены обсуждению роли щитовидной железы и клинических состояний, связанных с ее дисфункцией: представлен подробнейший обзор по тиреотоксикозу у кошек; рассматриваются также гипотиреоидные состояния у собак и кошек, опухоли щитовидной железы и гипертиреоз у собак. Раздел «Кора надпочечников» включает описание гиперкортицизма (синдрома Кушинга), гипокортицизма (аддисоновой болезни), феохромоцитомы и множественной эндокринной неоплазии у мелких домашних животных, а также методов глюкокортикоидной терапии; здесь особый интерес представляет обзор быстро накапливающихся в последнее время данных о распространенности и клинических признаков гиперкортицизма у кошек. В разделе, посвященном эндокринной функции поджеледочной железы, дается описание патофизиологии, клинических признаков, диагностики и лечения сахарного диабета у собак, а также - впервые! - обобщены сведения об особенностях развития и протекания сахарного диабета у кошек. В этом же разделе рассматриваются диабетический кетоацидоз и опухоли поджелудочной железы. Далее обсуждаются нарушения функции паратиреоидных желез (первичный гипер- и гипопаратиреоз и, соответственно, гипер- и гипокальциемия) и роль почечных гормонов. Последние три раздела руководства содержат описание нормального репродуктивного цикла, эндокринологии беременности и родов, методов контроля размножения, причин бесплодия и заболеваний репродуктивных органов у сук; подробно рассмотрены патофизиология, диагностика и лечение репродуктивных нарушений у кобелей, а также получение спермы для искусственного осеменения и использование замороженной спермы. Завершает книгу глава по репродукции кошек.
Информативность данного руководства трудно переоценить. Оно послужит незаменимым справочным изданием для любого ветеринарного врача, сталкивающегося с проблемами эндокринной дисфункции у своего пациента.
Предназначено для ветеринарных врачей, студентов и преподавателей ветеринарных факультетов и академий, специалистов-эндокринологов, а также для врачей и студентов любой медицинской специальности.
ББК 48.7
Автор и издатели не несут ответственности за какой-либо вред или ущерб, возникший в результате использования идей, рекомендаций, лекарственных средств, упомянутых в книге.
Данный перевод публикуется по соглашению с Elsevier Inc., Нью-Йорк, США
ISBN 0-7216-9315-6 (англ.)
ISBN 5-9668-0014-6 (русск.)
Copyright © 2004 Elsevier Science, USA. All rights reserved © Перевод на русский язык «Софион», 2008 © Оформление, ООО «Софион», 2008
ПОСВЯЩЕНИЕ
Нашим коллегам и клиентам, которые много лет предоставляли нам животных и поддерживали нас в работе. С особой благодарностью - нашим врачам, помощникам и студентам, участвовавшим в проведении многих клинических исследований и не дававшим нам останавливаться в поисках решений
Э. Фелдмен и Р. Нелсон
Кей, Бет Анне и Кристоферу
Р. Нелсон
С признательностью за понимание того, что жизнь, как сознание бегуна-марафонца, заполнена «испытанием километрами и километрами испытаний».
Тяжелая борьба с километрами и испытаниями не прекращалась все первые годы после выхода предыдущего издания этой книги.
В такой обстановке поддержка и понимание являются истинным благодеянием. Я посвящаю этот труд моим весьма снисходительным дочерям, Ронде и Шайне, равно как и другим членам моей семьи: Берни, Джеку, Джуди, Карен, Ребекке и Митчелу, которые были рядом, когда я больше всего в них нуждался. Я также посвящаю его моим друзьям, помогавшим мне сгладить путь и переносить испытания: Стиву, Пату, Лори, Нанси, Джимми, Мэри, Питеру, Телме Ли, Дику, Кей, Дженнифе-ру, Стефану, Чаку, Терри, Эли, Мэг, Джэми, Марии и тете Анне...
Но прежде всего Шон Марии - с тобою дорога была короче и шла под уклон, а испытания казались не столь тяжкими. Спасибо за то, что вселяла в меня энергию для выполнения поставленной задачи; спасибо за то, что научила меня ценить красоту, искренность и сочувствие, которыми я так дорожу в тебе.
Э. Фелдмен
ПРЕДИСЛОВИЕ
Цель третьего издания нашего руководства по эндокринологии и репродукции собак и кошек та же самая, что и двух предшествовавших, а именно: дать ветеринарам краткий, но исчерпывающий источник данных по патофизиологии, клинике, диагностике и лечению эндокринных, обменных и репродуктивных расстройств у этих животных. Колоссальное увеличение объема информации об этих заболеваниях после выхода последнего издания книги не позволяет нам ограничиться «простым редактированием и небольшой правкой». Нынешнее, третье издание представляет собой полный пересмотр предыдущего. Мы сохранили формат двух первых изданий, но внесли существенные изменения и дополнения; мы рассчитываем, что это сделает книгу более полезной для практикующих ветеринаров.
Взглянув на оглавление, читатель сразу же заметит, что в учебнике отдельно рассматриваются эндокринные и репродуктивные расстройства. В эндокринный раздел введены две очень важные новые главы: «Гиперкор-тицизм у кошек» и «Сахарный диабет у кошек». Мы давно уже поняли, что кошки - это не маленькие собаки. По мере расширения наших знаний о кошках и их заболеваниях становится все более очевидной потребность в специальной информации по патофизиологии, клинике, диагностике и лечению болезней кошачьих.
В третьем издании мы снова пытаемся концентрировать внимание на клинически значимой информации. Фактически, все главы переписаны почти заново, их материалы приведены в соответствие с современными знаниями, составлены новые или пересмотрены старые таблицы, предложены новые или исправленные рисунки и алгоритмы, отражающие непрерывное углубление нашего понимания патологических процессов и подходов к их объяснению. Этот же принцип использован при изложении способов совершенствования диагностики, имеется в виду, прежде всего, удобство их практического применения, снижение затрат и клиническую целесообразность. Наконец, мы продолжаем показывать ветеринарным врачам, как лучше справляться с отдельными эндокринными или репродуктивными расстройствами, чтобы обеспечить долгую и здоровую жизнь кошкам и собакам, принадлежащим нашим клиентам. Рекомендации по лечению разрабатывались с учетом его практичности, стоимости и гуманного отношения к животным. Мы не устаем подчеркивать важность изучения анамнеза, физикального исследования и индивидуальной оценки клинического состояния каждой кошки или собаки.
VII
Мы рассчитываем, что данная книга окажется полезной для студентов, врачей и ординаторов, специализирующихся в области ветеринарии, а также для владельцев животных, специалистов по их разведению и для широкой публики. Работа над книгой ставила перед нами трудную и трудоемкую, но благородную задачу. Мы не думаем, что смогли дать окончательный ответ на все вопросы, но надеемся, что читатель получит полную, современную и полезную, практическую информацию по эндокринным и репродуктивным болезням собак и кошек. Мы не претендуем также на абсолютную объективность. Более того, наш большой клинический опыт предполагает пристрастное отношение, которое, как мы думаем, обеспечивает прочную основу предлагаемых рекомендаций по диагностике и лечению указанных заболеваний.
Книгу такого рода нельзя написать без всесторонней поддержки. Нашим семьям пришлось пережить еще один период ночных бдений, без выходных и свободного времени, чтобы осуществить мечту и создать полезное справочное пособие для людей, которых мы не знаем, но с которыми разделяем общую любовь к животным. Мы хотим искренне поблагодарить издательский и производственный персонал Saunders и Elsevier, а также Джоан Адамс, Аллана Рейнеро и других сотрудников Калифорнийского Университета (Дейвис), которые в той или иной мере старались облегчить нашу задачу и способствовали ее выполнению.
Эдвард Фелдмен
Ричард Нелсон
VIII
СОДЕРЖАНИЕ
Часть I ГИПОФИЗ................................................1
Глава 1 Водный обмен и несахарный диабет.......................2
Глава 2 Нарушение продукции гормона роста.....................51
Часть II ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА.....................................95
Глава 3 Гипотиреоз............................................96
Глава 4 Гипертиреоз (тиреотоксикоз) у кошек..................161
Глава 5 Опухоли щитовидной железы и гипертиреоз у собак......228
Часть III НАДПОЧЕЧНИКИ.........................................261
Глава 6 Гиперкортицизм (синдром Кушинга) у собак.............262
Глава 7 Гиперкортицизм (синдром Кушинга) у кошек.............376
Глава 8 Гипокортицизм (болезнь Аддисона).....................418
Глава 9 Феохромоцитома и множественная эндокринная неоплазия.472
Глава 10 Глюкокортикоидная терапия............................499
IX
Часть IV ЭНДОКРИННАЯ ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА.....................525
Глава 11 Сахарный диабет у собак..............................526
Глава 12 Сахарный диабет у кошек..............................588
Глава 13 Диабетический кетоацидоз.............................635
Глава 14 Опухоли бета-клеток: инсулинома......................677
Глава 15 Гастринома, глюкагонома и другие АПУДомы.............710
Часть V ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ................................727
Глава 16 Гиперкальциемия и первичный гиперпаратиреоз..........728
Глава 17 Гипокальциемия и первичный гипопаратиреоз............789
Часть VI
ПОЧЕЧНЫЕ ГОРМОНЫ И
НАТРИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН ПРЕДСЕРДИЯ....................821
Глава 18
Почечные гормоны и натриуретический гормон предсердия.822
Часть VII РЕПРОДУКЦИЯ СУК......................................831
Глава 19 Половой цикл и цитология влагалища...................832
Глава 20 Вязка беременность и роды............................859
Глава 21 Заболевания сук в послеродовой период................897
Глава 22 Индукция аборта, предупреждение и прерывание щенности, незапланированная вязка..............................930
Глава 23 Комплекс кистозная гиперплазия эндометрия / пиометра.948
Глава 24 Бесплодие, его связь с нарушениями в репродуктивной системе и пороки полового развития...........................965
X

Глава 25
Дефекты влагалища, вагинит и инфицирование влагалища.1000
Глава 26
Бруцеллез и трансмиссивная венерическая опухоль......1019
Часть VIII РЕПРОДУКЦИЯ КОБЕЛЕЙ.................................1031
Глава 27
Клиническая и диагностическая оценка состояния репродуктивной системы кобелей.....................................1032
Глава 28
Заболевания полового члена и препуция...............1059
Глава 29
Заболевания семенников и их придатков...............1068
Глава 30 Простатит...........................................1088
Глава 31
Бесплодие............................................1099
Глава 32
Искусственное осеменение свежей обогащенной спермой и замороженной спермой..............................1119
Часть IX
РЕПРОДУКЦИЯ КОШЕК...................................1129
Глава 33
Репродукция кошек...................................1130
Предметный указатель................................1165
XI
Часть I
ГИПОФИЗ
Глава 1
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ
ДИАБЕТ
ФИЗИОЛОГИЯ ВОДНОГО ОБМЕНА.....2
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ.......10
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИУРИИ и
ПОЛИДИПСИИ .................14
ЭТИОЛОГИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И
ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ .......17
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕСАХАРНОГО
ДИАБЕТА И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИИ ................21
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ...........24
МОДИФИЦИРОВАННАЯ ПРОБА С
ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ..........24
Принцип метода...............24
Противопоказания к проведению пробы........................24
Терминология, используемая в исследованиях водного баланса .24
Протокол (табл. 1-9)...........25
Ответ на модифицированную пробу с лишением жидкости..............29
Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия..33
Ошибки (неточности) диагностики при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости......36
Определение вазопрессина в плазме крови..........................37
Мероприятия при поступлении в клинику собак или кошек в состоянии дегидратации...................38
РАНДОМИЗИРОВАННАЯ ОЦЕНКА
ОСМОЛЯЛЬНОСТИ ПЛАЗМЫ КРОВИ КАК
ИНСТРУМЕНТ ДИАГНОСТИКИ......39
ПРОБА С ВВЕДЕНИЕМ ДЕСМОПРЕССИНА (ДДАВП) КАК АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МЕТОД.......40
ИССЛЕДОВАНИЕ С ИНФУЗИЕИ СОЛЕВОГО
РАСТВОРА (ПРОБА ХИКИ-ХАРЫ) .41
ОТНОШЕНИЕ ОСМОЛЯЛЬНОСТЕЙ МОЧИ И
ПЛАЗМЫ......................41
ЛЕЧЕНИЕ.....................41
ПРОГНОЗ.......................46
СИНДРОМ НАРУШЕННОЙ СЕКРЕЦИИ
ВАЗОПРЕССИНА: ИЗБЫТОК ВАЗОПРЕССИНА ...............47
ГИПОДИПСИЧЕСКАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ
(ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ) ............48
Список сокращений
АВП, АДГ - аргинин-вазопрессин, аитидиуретический гормон
AM — азот мочевины
цАМФ - циклический адеиозинмонофосфат
АТФ - аденозннтрифосфат
ВКЖ - внеклеточная жидкость ДДАВП- 1-дезамино(8-Ц-аргинин)-вазопрессин, десмопрессин
ННД - нефрогенный иесахарный диабет
НПП - натрийуретический пептид предсердия
ОАК - общий клинический анализ крови СМЖ - спинномозговая жидкость СНСАВП - синдром нарушения секреции АВП
ЦНД - центральный несахариый диабет ЦНС - центральная нервная система
Потребление воды и образование мочи контролируются в процессе сложного взаимодействия между осмоляльностью плазмы крови, объемом жидкости в сосудистой системе, питьевым центром, почками, гипофизом и гипоталамусом. Функциональное расстройство на любом из этих уровней приводит к клиническим проявлениям полиурии и полидипсии. Вазопрессин (аитидиуретический гормон, АДГ) играет ключевую роль в регуляции всасывания воды почками, образования и концентрации мочи, а также водного баланса. При наличии вазопрессина в условиях дегидратации средняя осмотическая концентрация мочи собак и кошек составляет 2300 мОсм/кг или выше. В отсутствие вазопрессина или его действия на почки концентрация мочи может понижаться до 20 мОсм/кг.
Несахарный диабет развивается при недостаточной секреции вазопрессина или его неспособности нормально взаимодействовать с рецепторами, локализованными в клетках дистальных и извитых почечных канальцев. При любом из этих расстройств нарушается способность удерживать воду и концентрировать мочу, что, в свою очередь, приводит к ее разведению и вызывает компенсаторную полидипсию. Полиурия и полидипсия явно выражены как
при сахарном, так и несахарном диабете, поэтому оба заболевания исторически определяются термином «диабет». Однако, в отличие от сахарного диабета, при котором моча имеет сладковатый вкус из-за присутствия сахара при несахарном диабете она безвкусна, так как полиурия не связана с индуцируемым глюкозой осмотическим диурезом.
ФИЗИОЛОГИЯ ВОДНОГО ОБМЕНА
Общая характеристика. Изменения осмоляльности плазмы крови и ее главной детерминанты - концентрации ионов натрия обычно происходят в очень узком диапазоне. Такое постоянство обусловлено, главным образом, поддержанием равновесия между общим содержанием воды в организме и концентрацией натрия в сыворотке крови. Водный баланс регулируется интегрированной системой, обеспечивающей точный контроль потребления воды и ее выведения; этот контроль осуществляется соответственно через питьевой центр и через стимуляцию секреции вазопрессина (рис. 1-1). Основное количество воды выводится из организма собак и кошек с мочой, калом и через дыхательные пути. У человека в условиях свободного потребления воды
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 3
Увеличение
Уменьшение объема
осмоляльности ВКЖ на 2%
циркулирующей крови на 10%
ПНП
Объем циркулирующей крови i|r Осмоляльность ВКЖ
ПНП
Рис. 1-1. Схема, иллюстрирующая первичные механизмы поддержания водного баланса. Жирные линии указывают осмотически индуцируемые пути, а пунктирные линии - пути, зависимые от объема. ПНП - предсердный натриуретичес-кий пептид, АДГ - антидиуретический гормон, ЦНС - центральная нервная система, ВКЖ - внеклеточная жидкость, ОФР - орофарингеальный рефлекс. Из: Reeves WB, Andreoli ТЕ: The Posterior Pituitary and Water Metabolism. In: Wilson JD, Foster DW (eds.) Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed., Philadelphia, W.B.Saunders, 1992, p 311.
ее общее содержание в организме редко изменяется более чем на 1-2% (Aron et al., 2001). Большая часть воды, необходимой для поддержания гомеостаза, поступает при питье и лишь относительно небольшое количество с пищей.
Важную роль в поддержании водного баланса играет способность почек продуцировать концентрированную мочу. Животные получают рацион, обеспечивающий образование осмотически активных продуктов, которые в конечном счете выводятся с мочой; для их экскреции необходима вода. Чем
выше концентрация мочи, образующейся в почках, тем меньше воды требуется для выведения указанных продуктов.
Механизмы концентрации мочи уменьшают, но не могут полностью предотвратить выведение воды. Даже в тех случаях, когда у животных образуется максимально концентрированная моча, неизбежны довольно значительные потери жидкости. Они еще более возрастают в условиях повышенной температуры окружающей среды, когда значительное количество жидкости теряется в процессе рассеяния тепла при учащенном дыхании. Содержание жидкости в организме восстанавливается только благодаря повышенному потреблению воды. Неудивительно поэтому, что механизмы контроля жажды питьевым центром и секреции вазопрессина имеют много общего.
Нейрогипофиз. Нейрогипофиз представляет собой совокупность следующих структур: гипоталамических ядер (супраоптического и паравентри-кулярного), обеспечивающих синтез окситоцина и вазопрессина; аксонов этих нейронов, которые образуют супраоптикогипофизарный тракт, и их нервных окончаний в задней доле гипофиза (рис. 1-2; Reeves et al, 1998). Нейросекреторные клетки паравентри-кулярного и супраоптического ядер выделяют вазопрессин и окситоцин в ответ на соответствующую стимуляцию. Они получают нейрогенные сигналы от разнообразных сенсорных элементов, к числу которых относятся барорецепторы низкого давления, имеющиеся в сердце и артериальных сосудах, и два околожелудочковых органа - субфорникальный орган и васкулезный орган терминальной пластинки. Эти органы лежат за пределами гематоэнцефалического барьера и могут принимать участие в осморецепции и взаимодействии с гормонами крови, в частности с ангиотензином II.
Вазопрессин: биосинтез, транспорт и обмен. Вазопрессин и окситоцин представляют собой нонапептиды, состоящие из шестичленного дисульфид-
Ножка гипофиза (pars tuberalis)
Сосцевидное тело
Зрительный перекрест
Нервные окончания на синусоидных капиллярах
Гипоталамо-нейрогипо-физарные пути
Супраоптическое	X
ядро	I
Паравентрикулярное ? Гипоталамус
ядро	J
Pars intermedia (пере- X дняя доля гипофиза) I Pars distalis (задняя \ Гипофиз доля гипофиза) I Нейрогипофиз J
Рис. 1-2. Схема, иллюстрирующая взаимосвязи между синтезирующими гормоны отделами гипоталамуса и гипофиза
4 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Положение
1
3
4
4
5
6
7
8
9
Окситоцин
NH2
Цистеин -
I
Тирозин
I
Изолейцин
I
Глютамин
I
Аспарагин
I
Цистеин —
Пролин
I
Лейцин
I
Глицинамид
Вазопрессин
NH2
Цистеин--------
I
Тирозин
I s
Фенилаланин
Глютамин
I S
Аспарагин
I
Цистеин--------
I
Пролин
I
Аргинин
I
Глицинамид
ДДАВП
Цистеин —
Тирозин
I
Фенилаланин
I
Глютамин
I
Аспарагин
I
Цистеин —
I
Пролин
D-аргинин
Глицинамид
Рис. 1-3. Структура окситоцина, вазопрессина и 1-дезамино (8-В-аргинин)-вазопрессина (ДДАВП)
него кольца и прямой трехчленной цепи с амидиро-ванной концевой карбоксильной группой (рис. 1-3). Аргинин-вазопрессин (АВП) - это антидиуретичес-кий гормон, имеющийся у всех млекопитающих, кроме свиней и других представителей подотряда Suina, которые синтезируют лизин-вазопрессин (Reeves et al, 1998). У большинства млекопитающих вазопрессин отличается от окситоцина только замещением изолейцина на фенилаланин в кольце и лейцина на аргинин в трехчленной цепи. Замена L-аргинина в положении 8 на D-аргинин значительно повышает отношение антидиуретической активности вазопрессина к его прессорной активности. Такая модификация, так же как удаление концевой аминогруппы из цистеинового остатка, приводит к образованию 1 -дезамино(8-О-аргинин)-вазопресси-на (ДДАВП), коммерческого синтетического препарата (см. рис. 1-3). ДДАВП является клинически эффективным аналогом вазопрессина с более высокой и пролонгированной антидиуретической активностью, применение которого не требует инъекций.
Образование вазопрессина и окситоцина сопряжено с синтезом специфических связывающих белков, называемых нейрофизинами. Одна молекула нейрофизина I, который стимулируется эстрогенами, связывает одну молекулу окситоцина, а каждая молекула нейрофизина II, который стимулируется никотином, связывает одну молекулу вазопрессина (Reeves et al., 1998). Комплекс гормона с нейрофи-зином нередко называют нейросекреторным материалом; он транспортируется по аксонам гипота-ламо-гипофизарного нервного тракта и запасается в составе гранул нервных окончаний в задней доле гипофиза (см. рис. 1-2). Вазопрессин высвобождается в кровяное русло при электростимуляции нейросекреторных клеток, содержащих АВП. Секреция осуществляется путем экзоцитоза и приводит к пос
туплению в кровь вазопрессина и нейрофизина II. В плазме крови комплекс вазопрессина и нейрофизина распадается с высвобождением свободного гормона. Практически весь вазопрессин присутствует в плазме в несвязанном виде; благодаря его относительно небольшой молекулярной массе он легко проникает через стенки периферических и клубочковых капилляров. Метаболическая деградация АВП, по-видимому, происходит в результате его связывания со специфическими рецепторами и последующего протеолитического расщепления гормона (Reeves et al, 1998). Другим механизмом выведения циркулирующего в крови вазопрессина служит почечная экскреция; этим путем осуществляется метаболический клиренс примерно четверти всего количества вазопрессина.
Действие вазопрессина. Действие на клетки. Действие АВП опосредуется через тканевые рецепторы, относящиеся к классу V) в гладкой мускулатуре и классу V2 в почечном эпителии (Reeves et al, 1998). Только последние активируют аденилатциклазу. Антидиуретическая активность АВП реализуется в процессе взаимодействия с V2-рецепторами, зависимыми от циклического АМФ, тогда как его сосудосуживающее действие опосредуется через рецепторы V), зависимые от фосфатидилинозитола. Вазопрессин стимулирует рецепторы классов V, и V2, а его аналог десмопрессин (ДДАВП), который обычно используется для лечения несахарного диабета центрального генеза, обладает высоким сродством только к У2-рецепто-рам, проявляя при этом минимальную прессорную (опосредуемую через Vj-рецепторы) активность.
Антидиуретическое действие АВП в основном направлено на повышение проницаемости концевых сегментов нефронов или собирательных трубочек.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 5
Барбитураты
Бета-адренергические средства
Карбамазепин
Холинергические препараты
Хлорпропамид
Клофибрат
Наркотические средства
Никотин
Окись азота
Трициклические антидепрессанты
Винкристин
Демеклоциклин Галотан
Литий
Метоксифлуран
Альфа-адренергические средства Эндотоксин E.coli Глюкокортикоиды Гиперкальциемия Гипокалиемия
Хлорпропамид
б'-АМФ
киназы
Нейрогипофиз
Этанол
Глюкокортикоиды
Фенитоин
Хлорпропамид
ФДЭ
Вазопрессин
АТФ
ПГЕ
Выстилка просвета
Нестероидные противовоспалительные средства
Клетки собирательной трубочки
АК
Н2О
базолатеральная мембрана
АК
ПГЕ
Интерстициальные клетки мозгового вещества почек
Рис. 1-4. Влияние отдельных лекарственных средств и электролитов на секрецию и действие вазопрессина. АК - арахидоновая кислота, АЦ - аденилатциклаза, ПГЕ - простагландин Е, АТФ - аденозинтрифосфат, цАМФ - циклический аденозинмонофосфат, ФДЭ - фосфодиэстераза, 5’-АМФ - 5’-аденозинмонофосфат. Из: DeBartola SP: Disorders of sodium and water: Hypernatremia and hyponatremia. In: DiBartola SP (ed.) Fluid Therapy in Small Animal Practice, 2nd ed., Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 52.
Эффекты АВП опосредуются преимущественно через внутриклеточный второй посредник цАМФ (рис. 1-4). АВП связывается с У2-рецепторами в чувствительных к нему эпителиальных клетках и активирует мембранную аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Зависимая от цАМФ активация протеинкиназной системы приводит к повышению проницаемости люминальных (обращенных в просвет канальца) оболочек эпителиальных клеток посредством внедрения в их апикальный отдел водных каналов, образуемых аквапорином-2. Трансмембранный транспорт воды осуществляется именно через эти каналы, а не путем ее диффузии через липидный бислой либо в участках межклеточных контактов (рис. 1-5; Каппо et al, 1995; Lee at al, 1997). В сущности, АВП, действуя через цАМФ и протеинкиназу, изменяет движение воды в чувствительном к нему эпителии; этот эффект, в реализации которого участвуют такие внутриклеточные структуры, как микротрубочки, достигается путем внедрения в верхушечный (апикальный) сегмент клеточной оболочки специализированных мембранных комплексов (водных каналов аквапорина-2). Повышение проницаемос
ти этих сегментов для воды приводит к усилению ее осмотического оттока из просвета почечных канальцев в гипертонический интерстиций мозгового вещества, что обеспечивает максимальную концентрацию мочи при антидиурезе (Reeves et al, 1998).
Внутриклеточная концентрация цАМФ, по-ви-димому, является главным фактором, регулирующим действие АВП на клетку, и она возрастает либо в результате повышения биосинтеза цАМФ (благодаря стимуляции аденилатциклазы после взаимодействия АВП с рецепторами), либо из-за снижения его катаболизма. Ферментом катаболизма служит цАМФ-фосфодиэстераза, которая катализирует распад цАМФ до 5’-АМФ. Ряд лекарственных препаратов и гормонов, а также некоторые заболевания изменяют ответ почечных канальцев на АВП за счет своего влияния на взаимодействие этого гормона с рецепторами, либо на активацию аденилатциклазы или расщепление цАМФ.
Моча из дистальных и прямых канальцев через собирательную трубочку поступает в почечную лоханку. По мере прохождения мочи по прямым канальцам, локализованным в мозговом веществе, ее осмотическая концентрация прогрессивно на
6 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
растает и на вершине почечного сосочка у собак достигает 2000-2500 мОсм/кг воды. В присутствии вазопрессина жидкость из собирательной трубочки поступает в эту гиперосмотическую среду и уравновешивается с ней до тех пор, пока осмотическая концентрация мочи не сравняется с осмоляльностью интерстициальной жидкости мозгового вещества. Всосавшаяся вода через прямые артериолы распределяется по системной циркуляции, что позволяет поддерживать гипертоничность медуллярного интерстиция. Вазопрессин усиливает также проницаемость для мочи эпителия сосочковых собирательных протоков. Таким образом, в присутствии вазопрессина образуется намного меньше мочи, чем в его отсутствие.
Клиническое действие. Основное действие АВП состоит в задержке жидкости за счет уменьшения объема мочи (табл. 1-1). Этот антидиурети-ческий эффект достигается путем усиления реабсорбции воды (без растворенных в ней соединений) в дистальных и/или извитых почечных канальцах. В отсутствие АВП выстилка просвета этого отдела нефрона служит надежным барьером, препятствующим диффузии воды и осмотически активных веществ. По этой причине гипотонический фильтрат, образующийся в более проксимальном отделе нефрона, не изменяется при прохождении через дистальный каналец и собирательную трубочку. В результате возникает так называемый водный диурез - состояние, для которого характерно выделение большого объема мочи с низкой осмоляльностью (см. рис. 1-5).
В присутствии АВП и при нормальной активности его почечных рецепторов возрастает гид-роосмотическая проницаемость дистальных и извитых канальцев, вследствие чего происходит обратная диффузия воды по осмотическому градиенту, который обычно существует между внут-риканальцевой жидкостью и изотонической либо гипертонической средой коркового и мозгового вещества почек. Поскольку вода реабсорбируется
ТАБЛИЦА 1-1. ЭФФЕКТЫ ВАЗОПРЕССИНА
Орган-мишень	Действие
Почки Собирательные протоки коркового и наружного мозгового слоя Сосочковые собирательные трубочки Толстый восходящий отдел петли Генле Юкстагломерулярные клетки Сердце Артериолы Мозг Печень Аденогипофиз (передняя доля гипофиза)	Усиливает проницаемость для воды Усиливает проницаемость для воды и мочевины Подавляет высвобождение ренина Брадикардия Сужение Усиливает пассивное избегание Усиливает гликогенолиз и синтез жирных кислот Усиливает секрецию АКТГ
без растворенных соединений, остающаяся в просвете нефрона моча становится более концентрированной и ее скорость протекания через канальцы уменьшается. Количество воды, реабсорбированной в дистальном нефроне, зависит от уровня АВП в плазме крови и наличия выраженного осмотического градиента в почечном интерстиции. Вазопрессин не вызывает активную (т.е. требующую затрат энергии) реабсорбцию воды, свободной от растворенных соединений. Он лишь «открывает водные каналы» в выстилке просвета, обеспечивая таким образом ток воды в направлении повышенной осмоляльности, т.е. по осмотическому градиенту. У здоровых животных фильтрат, поступающий в дистальные канальцы, имеет низкую осмоляльную концентрацию, а почечный интерстиций - высокую, что благоприятствует реабсорбции воды при открытых порах. Повышение осмоляльности интерстициальной ткани мозгового вещества усиливает способность реабсорбировать воду и концентрировать мочу. Так, пустынные грызуны, имеющие чрезвычайно высокую осмоляльность этой ткани, продуцируют более концентрированную, чем у собак, мочу, и за счет этого прекрасно сохраняют воду. Напротив, утрата гипертоничности мозгового вещества приводит к подавлению антидиуретичес-кой активности вазопрессина (см. рис. 1-5). Снижение медуллярной гипертоничности (или ее отсутствие) может быть следствием разнообразных причин, например хронического водного диуреза или уменьшения скорости кровотока в мозговом веществе. Тем не менее, основное количество жидкости, вытекающей из петли Генле, все еще может изотонически реабсорбироваться в дистальном извитом канальце и проксимальной собирательной трубочке. Поэтому исчезновение градиента концентрации в мозговом веществе почек само по себе редко приводит к выраженной полиурии (Robertson, 1981).
Следует отметить, что 85-95% жидкости, профильтровавшейся через почечный клубочек, реабсорбируется в проксимальном отделе нефрона вместе с осмотически эквивалентным объемом натрия и глюкозы. После этого из остающейся жидкости избирательно реабсорбируется натрий, поэтому в дистальный сегмент нефрона поступает гипотоническая жидкость. Еще 90% оставшейся жидкости может реабсорбироваться под воздействием АВП (Robertson, 1981). Однако при избыточном потреблении соли с пищей или при наличии в клубочковом фильтрате таких плохо реабсорбируемых веществ, как манни-тол, мочевина или глюкоза, всасывание жидкости из проксимальных канальцев уменьшается. В результате объем жидкости в дистальном отделе нефрона может превысить его ограниченную способность реабсорбировать воду. Следствием этого становится снижение осмоляльности и увеличение объема мочи даже в присутствии больших количеств вазопрессина. Такой тип полиурии называют солевым диурезом (салиурией), дабы отличить его от диуреза, обуслов-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
7
-АВП
+АВП
осмоляльность
(мОсм/кг)
Рис. 1-5. Схема действия вазопрессина на образование мочи в нефроне человека. Осмотическое давление ткани и канальцевой жидкости показано плотностью штриховки. Цифры в полости нефрона показывают типичные скорости тока жидкости в миллиметрах в минуту. Стрелки показывают активную (сплошные) и пассивную (пунктирные) реабсорбцию натрия (Na) или воды (Н20). Обратите внимание, что вазопрессин действует только на дистальный нефрон, где он усиливает гидроосмотическую проницаемость канальцевых мембран. Жидкость, поступающая в этот отдел нефрона, обычно составляет от 10 до 15% общего объема фильтрата и является гипотонической благодаря избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле. В отсутствие вазопрессина мембраны дистального нефрона остаются относительно слабо проницаемыми и для воды, и для растворенных в ней соединений, а выходящая из петли Генле жидкость экскретируется в совершенно неизмененном виде в качестве мочи. В условиях максимального действия вазопрессина вся содержащаяся в этой жидкости вода, за исключением 5-10%, пассивно реабсорбируется по существующему в норме нисходящему осмотическому градиенту с окружающей тканью. Следует иметь в виду, что у собак концентрация интерстициальной жидкости в мозговом веществе почек может превышать 2500 мОсм/кг. Из: Felig Р, et al (eds): Endocrinology and Metabolism, New York, McGraw Hill Book Co, 1981, p 258.
ленного недостаточностью действия вазопрессина (см. раздел «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости»). С другой стороны, при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность, в проксимальном нефроне реабсорбируется повышенное количество фильтрата, а из-за этого способность экскретировать воду без растворенных соединений значительно понижается даже в отсутствие вазопрессина.
Менее понятна физиологическая значимость других эффектов вазопрессина, перечисленных в табл. 1-1. Предполагается, что его прессорное действие способствует поддержанию кровяного давления в условиях гиповолемии. Кроме того, вазопрессин влияет на работу желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (ЦНС). Что касается нейрофизинов, то об их биологическом действии известно лишь то, что они образуют комплексы с окситоцином и вазопрессином в нейросекреторных гранулах нейрогипофиза.
Питьевой центр. Потребление воды для поддержания нормальной концентрации жидкостей в организме регулируется чувством жажды, которое, в свою очередь, зависит от тех же факторов, что и секреция АВП. Ощущение жажды определяется осморецепторами, которые находятся в непосредственной близости от гипоталамических клеток, синтезирующих АВП. Механизмы осморегуляции жажды и высвобождения АВП сходны (например, гипертонический раствор NaCl усиливает как жажду, так и секрецию АВП), тогда как гипертонические растворы мочевины или глюкозы не влияют ни на ту, ни на другую функции (Reeves et al, 1998). Несмотря на функциональное сходство механизмов осморегуляции жажды и секреции АВП, электрофизиологические исследования показали, что они опосредуются через разные, хотя и прилежащие друг к другу осморецепторы.
Регуляция жажды и секреции вазопрессина. Изменения осмоляльности плазмы и объема крови
8 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
служат основным механизмом контроля жажды и секреции вазопрессина.
Осмоляльность плазмы. В физиологических условиях изменение осмоляльности плазмы является главным стимулом, определяющим чувство жажды и высвобождение вазопрессина. При уменьшении осмоляльности до определенной минимальной, или пороговой величины (примерно 280 мОсм/кг) концентрация вазопрессина в плазме крови понижается вплоть до его практического исчезновения. При осмоляльности выше указанного уровня концентрация вазопрессина в плазме возрастает, а чувство жажды усиливается пропорционально увеличению осмоляльности (рис. 1-6). Взаимосвязь между чувством жажды, концентрацией АВП в плазме и ее осмоляльностью отличается большой сложностью. Повышение осмоляльности плазмы всего на 1% приводит к усилению потребления воды и секреции вазопрессина (Hammer et al, 1980).
Чувствительность осморецепторов к различным соединениям, растворенным в плазме крови, неодинакова. Наиболее мощными стимуляторами потребления воды и секреции вазопрессина являются натрий и его анионы, которые в норме обусловливают более 95% общего осмотического давления плазмы. Аналогичным действием при внутривенном введении обладают некоторые сахара, в частности, маннитол и сахароза. Напротив, при повышении осмоляльности плазмы, вызываемом мочевиной или глюкозой, секреция вазопрессина усиливается незначительно, либо вовсе не возрастает. До сих пор не вполне понятно, как и почему осморецепторы столь эффективно распознают разные типы растворенных в плазме соединений. Одна из гипотез предполагает, что растворенные вещества вызывают осмотическое уменьшение внутриклеточного содержания воды (т.е. обезвоживание осморецеп-торных клеток), однако возможность такого эффекта зависит от специфических характеристик проницаемости клеточной мембраны осморецептора. Если осмотически активное соединение не может проникнуть через клеточную мембрану, оно остается в омывающей клетки внеклеточной жидкости, повышая ее осмотическую концентрацию. В результате образуется осмотический градиент, и чтобы его уравновесить, из клеток выводится вода. Обезвоживание клеток, в свою очередь, служит сигналом для секреции вазопрессина и питья.
Проведенные исследования выявили также важную роль гематоэнцефалического барьера и уникальные характеристики его проницаемости. Осморецепторы, по-видимому, локализованы в одном из отделов мозга, который не защищен гематоэнцефалическим барьером, и, таким образом, в большей степени испытывает влияние состава плазмы, нежели спинномозговой жидкости (Aron et al, 2001). Так, за пределами гематоэнцефалического барьера лежат два околожелудочковых органа, субфорни-кальный орган и васкулезный орган терминальной пластинки; считается, что они играют важную роль
Осмоляльность плазмы крови (мОсм/кг)
Рис. 1-6. Взаимосвязь между осмоляльностью плазмы крови и концентрацией в ней вазопрессина. По: Robertson GL, Berl Т: Water metabolism. In: Brenner BM, Rector FC (eds) The Kidney, 3rd ed., Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 385.
в осморецепции, взаимодействии с гормонами крови (в частности, с ангиотензином II) и регуляции секреции АВП нейросекреторными клетками.
Объем и давление крови. Жажда и секреция АВП могут усиливаться при уменьшении объема внеклеточной жидкости, происходящем без изменения осмоляльности плазмы. Такая потеря внеклеточной жидкости возникает, например, при геморрагии и приводит к увеличению потребления воды и секреции вазопрессина. Небольшое уменьшение объема циркулирующей крови слабо влияет на секрецию АВП, однако потеря более 10% объема во всех случаях значительно повышает уровень этого гормона, что не только способствует сохранению воды, но также имеет важное значение для поддержания кровяного давления (Aron et al, 2001).
Зависящее от снижения объема крови высвобождение АВП может быть обусловлено сигналами, поступающими от «рецепторов объема» или барорецепторов.
Барорецепторы низкого давления расположены в венозном русле системной циркуляции, правой части сердца и левом предсердии, а барорецепторы высокого давления - в системных артериальных сосудах каротидного синуса и дуги аорты (Reeves et al, 1998). Электрическая активность барорецепторов зависит от степени растяжения сосудистой стенки. Рост кровяного давления и напряжения стенки вызывает возбуждение рецепторов, тогда как уменьшение кровяного давления и объема крови снижает их электрическую активность. Обратная зависимость существует между электрической активностью барорецепторов и секрецией АВП, а именно: уменьшение электрической активности барорецепторов стимулирует секрецию АВП. Афферентными путями для барорецепторов предсердия и каротидного синуса, по-видимому, служат соответственно блуждающий и языкоглоточный нервы.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 9
Электроактивация питьевого центра и содержащих АВП нейросекреторных клеток контролируется группой нейронов, которые находятся в переднем гипоталамусе вблизи, но не в составе супраоптического и паравентрикулярного ядер, и отличаются от них.
В регуляции высвобождения АВП также участвует ренин-ангиотензиновая система. У всех изученных видов животных ангиотензин является эффективным дипсогеном (агентом, провоцирующим жажду). Кроме того, ангиотензин может усиливать секрецию АВП, особенно при повышенной осмоляльности плазмы, воздействуя непосредственно на продуцирующие АВП нейроны и стимулируя афферентные проводящие пути из других отделов мозга. Гиповолемия усиливает секрецию ренина, что способствует образованию ангиотензина. Насколько велика роль прямого участия барорецепторов и как она соотносится с ангиотензин-зависимыми механизмами в возбуждении жажды в ответ на внеклеточную дегидратацию, остается пока неясным.
Взаимосвязь осмоляльности плазмы и объема крови. В нормальных условиях повседневная регуляция водного баланса предполагает взаимодействие между осмотическими стимулами и сигналами об изменении объема внеклеточной жидкости. Что касается высвобождения вазопрессина, то уменьшение объема циркулирующей крови повышает чувствительность его секреции к осмотической стимуляции. Иными словами, повышение уровня вазопрессина в плазме крови при данном увеличении осмоляльности будет более выраженным в условиях гиповолемии, чем в условиях нормоволемии.
В условиях дегидратации повышение осмоляльности плазмы приводит к потере внутриклеточной жидкости. При уменьшении общего содержания воды в организме ее внутри- и внеклеточное содержание падает в одинаковой степени. Увеличение осмоляльности и уменьшение объема внеклеточной жидкости синергично стимулируют секрецию вазопрессина. Однако при недостаточном потреблении соли концентрация вазопрессина в плазме остается на постоянном уровне или слегка возрастает несмотря на падение осмоляльности. В этой ситуации гиповолемия, возникающая как результат осмотического перемещения воды из внеклеточного во внутриклеточное пространство, по-видимому, оказывает сенсибилизирующее действие.
Регуляция потребления воды включают также и взаимосвязь между осмоляльностью и объемом внеклеточной жидкости. В периоды обезвоживания усиление чувства жажды примерно на 70% обусловлено повышением осмоляльности плазмы, тогда как остальные 30% объясняются гиповолемией. При недостатке соли ситуация не столь очевидна; по некоторым данным, нормальное или повышенное потребление воды у экспериментальных животных связано с возникающей гиповолемией (Ramsay, 1983).
ТАБЛИЦА 1-2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ ИЛИ ДЕЙСТВИЕ ВАЗОПРЕССИНА
ВЛИЯНИЕ НА СЕКРЕЦИЮ	
Стимулируют высвобождение АВП	Ингибируют высвобождение АВП
Ацетилхолин	а-Адренергические препараты
Анестетики	Предсердный натриуретичес-кий пептид
Ангиотензин II	Глюкокортикоиды
Апоморфин	Галоперидол
р-Адренергические пре-	Оксилорфан
параты Барбитураты	Фенитоин
Карбамазепин Клофибрат Циклофосфамид Гистамин	Прометазин
Инсулин Метоклопрамид Морфин и наркотические	
анальгетики	
Простагландин Е2 Винкристин	
ВЛИЯНИЕ НА ПОЧКИ
Усиливают действие АВП	Ингибируют действие АВП
Аспирин	а- Адренергические препараты
Карбамазепин	Натриуретический пептид предсердия
Хлорпропамид	Барбитураты
Нестероидные противовоспалительные средства	Демеклоциклин
Тиазиды	Глюкокортикоиды Гиперкальциемия Гипокалиемия Метоксифлуран Простагландин Е, Протеинкиназа С Тетрациклины Алкалоиды барвинка
Иные факторы. Секреция АВП в той или иной мере может возрастать под влиянием разнообразных неосмотических и негемодинамических факторов. К их числу относятся тошнота, гипогликемия, ренин-ангиотензиновая система и неспецифические стрес-сорные факторы, включая боль, эмоции и физические нагрузки. Многие лекарственные средства и гормоны тоже могут изменять секрецию вазопрессина. Перечень агентов, стимулирующих или подавляющих секрецию АВП, а также повышающих либо понижающих чувствительность почечных канальцев к АВП, приведен в табл. 1-2 и на рис. 1-4 (Reeves et al, 1998).
Утоление жажды. Обезвоженные животные обладают замечательной способностью компенсировать недостаток жидкости, потребляя соответствующее количество воды. Было показано, что собаки, оставленные без воды на разные периоды времени, выпивают в течение 5 минут ровно столько жидкости, сколько необходимо для устранения ее дефицита. Эта способность развита у всех животных, однако некоторые виды затрачивают больше времени, чтобы выпить требуемое количество воды. Для устранения
10
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-3. МЕТОДЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ
Расстройство
Сахарный диабет
Почечная глико-зурия
Хроническая по-
______Диагностические средства____
Определение глюкозы в крови натощак, анализ мочи
Определение глюкозы в крови натощак, анализ мочи
Определение AM, креатинина, Са:Р,
чечная недоста- анализ мочи
точность
Постобструкционный диурез
Пиометра
Escherichia coli и
септицемия
Г иперкальциемия
Недостаточность функции печени
Г иперкортицизм
Первичный гипе-
Бактериальный пиелонефрит
Гипокалиемия Гипонатриемия Гипокортицизм Гипертиреоз
Анализ анамнестических данных, мониторинг продукции мочи
Анализ анамнестических данных, ОАК, радиография и УЗИ брюшной полости
Посев проб крови
Определение кальция в сыворотке
Определение биохимического профиля крови и желчных кислот, тест толерантности к аммиаку, радиография и УЗИ брюшной полости
Проба с АКТГ, проба с дексаметазоном, определение соотношения кортизола и креатинина в моче
Определение натрия и калия в сыворот-
ральдостеронизм ке крови, измерение кровяного давле-
ния, УЗИ брюшной полости, проба с АКТГ (на альдостерон)
Посев мочи, УЗИ брюшной полости, экскреторная урография
Определение калия в сыворотке крови
Определение натрия в сыворотке крови Na:K, проба с АКТГ
Определение тироксина в сыворотке
крови
Несахарный диабет Модифицированная проба с лишением
жидкости
Психогенная поли- Модифицированная проба с лишением
дипсия Полицитемия Акромегалия
Паранеопласти чес-
жидкости
ОАК
Определение гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I, компьютерная томография
кие расстройства
Кишечная лейоми- УЗИ брюшной полости, биопсия осаркома
Ятрогенные рас- Анализ анамнестических данных стройства
Рацион с очень Анализ анамнестических данных низким содержанием белка
жажды у собак и кошек необходимо восстановить до нормальной величины как осмоляльность плазмы, так и объем крови, причем особенно важна коррекция осмоляльности. Если у собак с повышенной осмоляльностью крови и снижением ее объема нормализовали осмоляльность крови в сонных артериях без ее изменения вне ЦНС, то это уменьшало потребление воды животными на 70% (Reeves et al, 1998). С другой стороны, восстановление объема крови у тех же собак без одновременной коррекции гипертоничности плазмы уменьшало потребление воды только на 30%. Какую-то роль при этом могут играть дополнительные механизмы, в том числе растяжение желудка
и, возможно, рецепторы печени. Сходные с указанными воздействия подавляли не только жажду, но и секрецию вазопрессина. У обезвоженных животных после самостоятельной регидратации уровень вазопрессина в плазме крови нормализовался еще до того, как достигалось нормальное разведение жидкостей организма.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ
Патологическая жажда (полидипсия) и повышенное выделение мочи (полиурия) - весьма распространенные расстройства у мелких животных, с которыми приходится сталкиваться в ветеринарной практике. Суточное потребление воды собаками и кошками колеблется от 20 до 70 мл/кг (Barsanti et al, 2000). Диагноз полидипсии и полиурии у этих животных ставится соответственно при потреблении воды свыше 100 мл/кг/день и выделении мочи свыше 50 мл/кг/день. Однако встречаются собаки и кошки, у которых патологическая жажда и повышенное выделение мочи имеют место и при нормальных значениях этих показателей. Полидипсия и полиурия обычно развиваются одновременно, а выявление первичного компонента этого комплексного синдрома является одной из главных задач дифференциальной диагностики.
Полидипсия и полиурия вызываются разнообразными метаболическими расстройствами (таблица 1-3). На основании первичных патофизиологических нарушений последние можно классифицировать следующим образом: первичный гипофизарный и нефрогенный несахарный диабет; вторичный нефрогенный несахарный диабет, к причинам которого относятся нарушение нормального взаимодействия АВП с канальцевыми У2-рецепторами почек, снижение внутриклеточной продукции цАМФ или функции канальцевых клеток либо исчезновение градиента концентрации в интерстициальном мозговом веществе; осмотический диурез; нарушение гипоталамо-гипо-физарных механизмов секреции АВП.
Осмотический диурез
Сахарный диабет. Это одна из наиболее частых эндокринопатий у собак и кошек. В условиях относительной или абсолютной недостаточности инсулина утилизация глюкозы снижается и происходит ее накопление в крови. Когда уровень глюкозы возрастает настолько, что почечные канальцы не справляются с ее реабсорбцией, то глюкоза появляется в моче и действует в качестве осмотического диуретика, усиливая потерю воды с мочой. Такая потеря приводит к гиповолемии, которая, в свою очередь, стимулирует потребление воды. Скрининговое исследование с анализом мочи и определением концентрации глюкозы в крови обычно достаточно для диагностики сахарного диабета.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 11
Первичная почечная гликозурия. Эта редкая врожденная патология встречается преимущественно у басенджей и норвежских лаек (элкхаун-дов). В основе ее лежит неспособность нефрона реабсорбировать глюкозу из ультрафильтрата. У некоторых собак и кошек почечная гликозурия является компонентом синдрома, подобного синдрому Фанкони, при котором нарушается обратное всасывание фосфора, калия, мочевой кислоты, аминокислот, натрия и/или бикарбоната из ультрафильтрата. Как и при сахарном диабете, в моче появляется глюкоза, которая действует как осмотический диуретик; в результате развивается полиурия и затем полидипсия.
Хроническая почечная недостаточность. Это синдром, при котором количество функционирующих нефронов прогрессивно уменьшается вследствие нарушения структуры почек, как это имеет место при хроническом интерстициальном нефрите, медуллярном интерстициальном амилоидозе и хроническом пиелонефрите. При этом происходит компенсаторное увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в пересчете на сохранившиеся нефроны, однако одновременно возрастает количество жидкости, поступающей в дистальные почечные канальцы. Усиление тока внутриканаль-цевой жидкости сопровождается уменьшением реабсорбции мочевины, натрия и других соединений. В результате развивается осмотический диурез, осложняемый уменьшением градиента концентрации в мозговом веществе почек. Эти изменения способствуют развитию полиурии. Потеря воды приводит к гиповолемии, которая вызывает компенсаторную полидипсию. В крови животных повышаются концентрации азота мочевины (AM), креатинина и неорганического фосфора, развиваются нерегенеративная анемия и изостенурия (удельный вес мочи 1,008-1,015).
Постобструкционный диурез. Это заболевание может развиться у любого животного, однако чаще всего оно встречается после устранения закупорки мочеиспускательного канала у котов с заболеванием нижних мочевых путей (т.е. урологического синдрома кошачьих). У таких животных концентрация AM обычно сильно повышается в результате закупорки, а после устранения закупорки возникает выраженный осмотический диурез. Постобструкционный диурез является самокупи-рующимся расстройством. Тем не менее, ветеринар должен уметь распознать его и предупредить дегидратацию животного с помощью агрессивной инфузионной терапии. Интенсивность последней постепенно снижают на протяжении нескольких дней по мере уменьшения тяжести уремии и проявлений осмотического диуреза.
Недостаточность вазопрессина (антидиуретического гормона)
Частичное или полное прекращение продукции вазопрессина нейросекреторными клетками, ло
кализованными в супраоптическом и паравентри-кулярном ядрах, называют несахарным диабетом центрального генеза (ЦНД). Этот синдром рассматривается в последующих разделах.
Первичный нефрогенный несахарный диабет
Частичная или полная утрата чувствительности почечных канальцев к действию АВП называется нефрогенным несахарным диабетом (ННД). Причиной первичного ННД служит врожденный дефект клеточных механизмов, обеспечивающих «открытие водных каналов», через которые вода абсорбируется из внутриканальцевого ультрафильтрата. Этот синдром обсуждается в нижеследующих разделах.
Приобретенный (вторичный) нефрогенный несахарный диабет
Различные заболевания могут приводить к нарушению нормального взаимодействия АВП с рецепторами почечных канальцев, угнетать функцию канальцевых клеток и уменьшать объем гипертонического медуллярного интерстиция, обусловливая, таким образом, утрату нормального осмотического градиента. В результате развиваются полиурия и компенсаторная полидипсия, иногда в очень тяжелой форме. Это расстройство напоминает первичный ННД, но считается приобретенным или вторичным, поскольку сохраняются продукция АВП, его рецепторы и пострецепторные механизмы, обеспечивающие всасывание воды.
Пиометра. Бактериальные эндотоксины, особенно продуцируемые Escherichia coli, могут конкурировать с АВП за его связывающие места в стенках почечных канальцев и вызывать потенциально обратимую потерю чувствительности канальцев к АВП. При этом уменьшается способность почек концентрировать мочу и удерживать воду, развиваются полиурия и компенсаторная полидипсия. Пиометра является самым распространенным инфекционным заболеванием, обусловливающим развитие полиурии и полидипсии, хотя имеются данные и о ее связи с абсцессом простаты, пиелонефритом и септицемией (Barsanti et al, 2000). У самок собак и кошек с пиометрой концентрация мочи чрезвычайно низка, что приводит к значительной потере жидкости и компенсаторной полидипсии. Способность концентрировать мочу обычно нормализуется через несколько дней после успешного устранения пиометры. Во всех случаях пиометры с полиурией и полидипсией следует подозревать вторичный ННД.
Гиперкальциемия. Повышенная концентрация кальция в плазме крови может препятствовать связыванию АВП с его рецепторами, повреждать последние в почечных канальцах, инактивировать аденилатциклазу и нарушать действие АВП на уровне почечных канальцев (приобретенный ННД)
12 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
либо угнетать транспорт натрия и хлоридов в мозговое вещество почек. Полидипсия и полиурия являются частыми ранними проявлениями гиперкальциемии, которая легко диагностируется по результатам биохимического анализа крови. После выявления гиперкальциемии проводят тщательное диагностическое обследование для выяснения ее причины (см. гл. 16).
Недостаточность функции печени и порто-системные шунты. Недостаточность функции печени и портосистемные шунты могут быть причинами полиурии и полидипсии. Однако многие метаболические расстройства, вызывающие полиурию и полидипсию (в частности, сахарный диабет, гиперкортицизм или гиперкальциемия), воздействуют на функцию печени, что затрудняет выяснение ее роли в развитии полиурии и полидипсии. Точная причина полиурии не известна, однако ее возникновение может быть связано с утратой медуллярной гипертоничности вследствие уменьшения продукции азота мочевины или изменения скорости кровотока, с увеличением СКФ и объема почек, гипокалиемией, угнетением обмена кортизола или первичной полидипсией (Deppe et al, 1999). Азот мочевины играет ключевую роль в установлении и поддержании градиента концентрации в мозговом веществе почек. В отсутствие азота мочевины почки теряют способность концентрировать мочу, что приводит к полиурии и компенсаторной полидипсии. Подозрение на недостаточность функции печени и портосистемные шунты обычно возникает на основании результатов общего клинического анализа крови (ОАК), биохимического анализа сыворотки, анализа мочи и ультразвукового исследования брюшной полости. Для подтверждения диагноза используют функциональные пробы (например, определение желчных кислот до и после еды, тест на толерантность к аммиаку) и специализированое диагностическое сканирование (позитивную контрастную портографию, сканирование с применением технеция), а также гистологическое исследование биоптатов печеночной ткани.
Гиперкортицизм (Синдром Кушинга). Полиурия и полидипсия являются обычными клиническими признаками гиперкортицизма. Глюкокортикоиды подавляют высвобождение АВП, действуя непосредственно на гипоталамус и/или гипофиз (Papanek, Raff, 1994; Papanek et al, 1997). При этом одновременно повышается осмотический порог и уменьшается чувствительность ответа АВП на возрастающую осмоляльность (Biewenga et al, 1991). Гиперкортицизм вызывает также резистентность почек к АВП, возможно, в результате нарушения его действия на уровне прямых канальцев или непосредственного уменьшения проницаемости почечных канальцев для воды. В отдельных случаях недостаточность АВП может быть следствием прямого сдавливания нейросекреторных клеток разрастающейся опухолью гипофиза. Подозрение
на гиперкортицизм обычно возникает после тщательного изучения анамнеза, физикального исследования, ОАК, биохимического анализа сыворотки крови и мочи. Для подтверждения диагноза проводят гипофизарную и надпочечниковую функциональные пробы (см. гл. 6).
Первичный гиперальдостеронизм. Имеются сообщения о полиурии и полидипсии у собак и кошек с первичным гиперальдостеронизмом. Механизм возникновения полиурии и полидипсии не выяснен, однако у собаки с первичным гиперальдостеронизмом были выявлены индуцированная минералокортикоидами резистентность к действию АВП на почки и нарушение осмотической регуляции секреции АВП (Rijnberk et al, 2001). Такие же расстройства установлены у собак с избыточной продукцией глюкокортикоидов, что предполагает сходство механизмов возникновения полиурии и полидипсии при гиперальдостеронизме и гиперкортицизме. Характерными проявлениями первичного гиперальдостеронизма являются общая слабость, тяжелая гипокалиемия, гипернатриемия, системная гипертензия и адрено-мегалия, выявляемая при ультразвуковом исследовании брюшной полости. Концентрация альдостерона в плазме крови повышена как до, так и после введения АКТГ на фоне пониженной активности ренина в плазме (см. гл. 6).
Пиелонефрит. При инфекции и воспалении почечной лоханки возможно нарушение механизма противотока в мозговом веществе, ведущее к изос-тенурии, полиурии, полидипсии и, в конце концов, к почечной недостаточности. Бактериальные эндотоксины, особенно токсины Escherichia coli, могут конкурировать с АВП за связывающие места в выстилке почечных канальцев и, таким образом, вызывать потенциально обратимую потерю чувствительности канальцев к АВП. У собак и кошек с острым бактериальным пиелонефритом развиваются неспецифические системные признаки, такие как сонливость, анорексия и лихорадочное состояние, а ОАК выявляет нейтрофильный лейкоцитоз. При хроническом пиелонефрите такие системные признаки обычно отсутствуют. Подозрение на пиелонефрит возникает также при рецидивирующей инфекции мочевых путей. Диагноз подтверждается присутствием в моче лейкоцитов, кровяных цилиндров, бактерий и эритроцитов при наличии бактериального роста в посеве мочи, полученной с помощью надлобковой пункции мочевого пузыря. УЗИ брюшной полости и экскреторная урография также выявляют нарушения, свидетельствующие о пиелонефрите (например, расширение почечной лоханки).
Гипокалиемия. Считается, что гипокалиемия понижает чувствительность концевого отдела нефрона к АВП, вероятно, вследствие подавления продукции цАМФ в клетках почечных канальцев. Гипокалиемия влияет также на гипертонический градиент медуллярного интерстиция, изменяя на
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
13
копление растворенных веществ, и, кроме того, нарушает высвобождение АВП из гипофиза. Гипокалиемия не всегда сопровождается полиурией и полидипсией; к ее наиболее частым проявлениям относятся нейромышечная дисфункция скелетной, сердечной и гладкой мускулатуры, в частности, общая слабость и шейная вентрифлексия. Гипокалиемия обычно является следствием других расстройств (таблица 1-4), многие из которых также вызывают полиурию и полидипсию.
Гипокортицизм (Болезнь Аддисона). Недостаточность функции коры надпочечников нарушает способность концентрировать мочу (см. гл. 8). У многих собак с гипокортицизмом удельный вес мочи не превышает 1,030 несмотря на нормальную функцию почек и выраженную гиповолемию. Недостаточность минералокортикоидов приводит к хронической потере натрия, вымыванию растворимых веществ из мозгового вещества надпочечников и утрате гипертонического градиента медуллярного интерстиция. У адреналэктомированных крыс уменьшается стимулирующее действие АВП на аденилатциклазную активность в мозговом веществе почек, главным образом, из-за нарушения сопряжения АВП-рецепторных комплексов с адени-латциклазой. Этот дефект устраняется введением дексаметазона. В ряде случаев гипокортицизм сочетается с гиперкальциемией, которая может играть роль в возникновении полиурии и полидипсии.
Полиурия и полидипсия обычно развиваются на ранних стадиях заболевания и быстро оттесняются на задний план значительно более выраженными и вызывающими серьезное беспокойство явлениями, такими как рвота, диарея, анорексия, общая слабость и депрессия. Полиурию при гипокортицизме трудно дифференцировать от первичной почечной недостаточности без тестирования функции гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью специальных проб, например пробы с АКТГ. Подозрение на гипокортицизм обычно возникает при соответствующих результатах определения электролитов в сыворотке, хотя почечная недостаточность также может сопровождаться гиперкалиемией и гипонатриемией.
Гипертиреоз. Полиурия и полидипсия - частые явления у собак и кошек с гипертиреозом. Механизм их возникновения при этом расстройстве точно не известен. Усиление кровотока в мозговом веществе почек может вызывать снижение его гипертоничности и уменьшать всасывание воды из дистальных отделов нефрона. Известную роль в возникновении полиурии и полидипсии при гипертиреозе может играть вторичная психогенная полидипсия, а у некоторых животных и сопутствующая почечная недостаточность. Предварительный диагноз гипертиреоза обычно ставится на основании клинических признаков, обнаружения увеличенной доли или долей щитовидной железы при пальпации (т.е. зоба), определения концентрации тироксина (Т4) в сыворотке крови.
ТАБЛИЦА 1-4. ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Трансклеточные перемещения (из внеклеточной во внутриклеточную жидкость)
Метаболический алкалоз
Диабетический кетоацидоз* *
Гипокалиемический периодический паралич (бирманские кошки)
Усиленная потеря жидкости
Потеря жидкости через желудочно-кишечный тракт* Хроническая почечная недостаточность, особенно у кошек* Пищевая гипокалиемическая нефропатия у кошек Дистальный (1 типа) ацидоз почечных канальцев Проксимальный (2 типа) ацидоз почечных канальцев после лечения бикарбонатом натрия
Постобструкционный диурез
Первичный гиперальдостеронизм
Вторичный гиперальдостеронизм*
Недостаточность функции печени
Врожденный порок сердца
Нефротический синдром
Гипертиреоз
Г ипомагнезиемия
Ятрогенные причины*
Введение бескалиевой жидкости (например, 0,9% NaCl) Парентеральное введение пищевых растворов
Введение инсулина и жидкостей, содержащих глюкозу Терапия бикарбонатом натрия
«Петлевые» диуретики (например, фуросемид) и тиазиды Недостаточное питание
Псевдогипокалиемия
Гиперлипидемия (метод сухих реагентов, пламенная фотометрия)
Гиперпротеинемия (метод сухих реагентов, пламенная фотометрия)
Гипергликемия (метод сухих реагентов)
Азотемия (метод сухих реагентов)
По: DiBartola SP, De Morais НА. Disorders of potasssium: Hypokalemia and hyperkalemia In: DiBartola SP, (ed.): Fluid Therapy in Small Animal Practice, 2-nd ed, Philadelphia, 2000, WB Saunders, p 93.
* Распространенная причина.
Акромегалия. Избыточная секреция гормона роста (ГР) у взрослых собак и кошек приводит к акромегалии (см. гл. 2). При акромегалии нарушается толерантность к углеводам и развивается явный сахарный диабет. Предполагается, что у большинства собак и кошек с акромегалией полиурия является результатом осмотического диуреза, индуцированного гликозурией. Может играть роль и почечная недостаточность, развивающаяся вследствие диабетической или индуцированной ГР гломерулонефропатии (Peterson et al, 1990).
Полицитемия. Полиурия и полидипсия могут сопутствовать полицитемии. У двух собак с вторичной полицитемией был повышен осмотический порог секреции АВП, что приводило к задержке ответа АВП на повышение осмоляльности плазмы крови (van Vbnderen et al, 1997a). По мнению авторов, аномальный ответ АВП вызван увеличением объема и вязкости крови, что приводит к
14 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ГОРМОНЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ПОЛИУРИЮ И ПОЛИДИПСИЮ У СОБАК И
КОШЕК
Противосудорожные средства* Фенобарбитал
Примидон Дилантин Глюкокортикоиды* Диуретики* Маннитол
Добавки синтетических тиреоидных гормонов Амфотерицин В Литий
Метоксифлюран
Бикарбонат натрия Добавки соли* Витамин Д (токсичность)
* Распространенная причина.
стимуляции секреции натрийуретического пептида предсердия (НПП) и активации барорецепторов в предсердии и каротидном синусе. НПП, в свою очередь, ингибирует секрецию АВП из гипофиза и снижает чувствительность собирательных трубочек к действию АВП (Dillingham, Anderson, 1986; Leeetal, 1987).
Первичная и психогенная полидипсия
Первичной полидипсией называют чрезмерное потребление воды, значительно превышающее необходимость компенсировать избыточную потерю жидкости. У людей первичная полидипсия является следствием нарушения функции питьевого центра и может быть связана с психическим расстройством (Reeves et al, 1998). Первичная дисфункция питьевого центра, приводящая к компульсивному потреблению воды, у собак и кошек не описана, хотя у собак с подозрением на первичную полидипсию отмечали аномальный ответ вазопрессина на инфузию гипертонического солевого раствора (van Vonderen et al, 1999). Компульсивное потребление воды, имеющее психогенную и поведенческую основу, наблюдалось у собак, но неизвестно у кошек. Психогенная полидипсия может быть вызвана сопутствующим заболеванием (например, недостаточностью функции печени или гипертиреозом) либо является усвоенным поведением после изменения условий содержания животного. Возникающая при этом полиурия представляет собой компенсаторное явление, служащее для предотвращения избыточной гидратации. Психогенную полидипсию диагностируют методом исключения других причин полиурии и полидипсии, а также подтверждением способности лишенных воды собак или кошек концентрировать мочу до удельного веса выше 1,030. Более подробно этот синдром рассматривается в последующих разделах.
Ятрогенные (лекарственные) причины полиурии и полидипсии
Некоторые лекарственные средства могут вызывать полиурию и полидипсию (табл. 1-5). В ветеринарии мелких животных такими средствами чаще всего оказываются глюкокортикоиды, диуретики, противосудорожные препараты (например, фенобарбитал), синтетический левотироксин и солевые добавки. Диагностика ятрогенных полиурии и полидипсии обычно не вызывает затруднений, и они исчезают после отмены вызвавшего их препарата. Если этого не происходит, следует провести обследование на наличие сопутствующего заболевания либо оценить вероятность вымывания растворимых веществ из мозговой ткани почек.
Вымывание растворенных соединений из мозгового вещества почек
Потеря растворенных соединений, в первую очередь натрия и мочевины, из мозгового вещества почек приводит к исчезновению его гипертоничности и нарушает способность нефронов концентрировать ультрафильтрат. Вымывание растворенных соединений из мозгового вещества почек обычно обусловлно одним из описанных выше расстройств. Оно может быть вызвано хроническим приемом диуретиков или нарушениями циркуляции, в частности, при синдромах повышенной вязкости крови (полицитемия, гиперпротеинемия), непроходимости лимфатических протоков почек (лимфосаркома, лимфангиэктазия) или системном васкулите (септицемия, системная красная волчанка). Возможно, клинически наиболее важным последствием вымывания растворенных соединений из мозгового вещества почек является его влияние на результаты модифицированной пробы с лишением жидкости. Гипертоничность мозгового вещества почек обычно восстанавливается после устранения причины полиурии и полидипсии.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИУРИИ И полидипсии
В зависимости от причины полиурии и полидипсии обследование собак и кошек может требовать больших затрат времени и средств (например, при частичном ЦНД) либо быть быстрым и недорогим (например, при сахарном диабете). Поэтому подозрение на полидипсию и полиурию должно быть достаточно обоснованным как данными анамнеза, так и результатами повторных определений удельного веса мочи и, при необходимости, количественной оценкой потребления воды собакой или кошкой на протяжении нескольких дней в домашних условиях. Среднесуточное потребление воды собаками обычно не превышает 60 мл/кг веса тела при максимальном нормальном значении 100 мл/кг. Такие же показатели установлены для кошек, хотя, как
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 15
ТАБЛИЦА 1-6. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА МОЧИ У СОБАК С НЕКОТОРЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, ВЫЗЫВАЮЩИМИ ПОЛИУРИЮ И ПОЛИДИПСИЮ
УДЕЛЬНЫЙ ВЕС МОЧИ
Расстройство	Число собак	Среднее	Диапазон	Протеинурия	Лейкоциты (>5 в поле зрения)
Несахарный диабет цент-	20	1,005	1,001-1,012	5%	0%
рального генеза Психогенная полидипсия	18	1,011	1,003-1,023	0%	0%
Г иперкортицизм	20	1,012	1,001-1,027	48%	0%
Почечная недостаточ-	20	1,011	1,008-1,016	90%	25%
ность Пиелонефрит	20	1,019	1,007-1,045	70%	75%
правило, они пьют гораздо меньше. Если владелец знает, сколько воды выпивает его питомец в среднем за сутки, и если количество воды стало превышать предельную норму, то углубленная диагностика причины данного расстройства вполне оправдана. При ранее нормальном среднесуточном потреблении воды патологические полиурия и полидипсия мало вероятны и следует предполагать влияние иных факторов (например, жаркой погоды) либо неправильное толкование понятия полиурии (т.е. наличие дизурии, а не полиурии). Диагностика обоснована и в том случае, когда владелец уверен, что потребление воды и интенсивность мочеиспускания изменились, даже если потребление воды остается в нормальных пределах.
Для выявления полиурии и полидипсии полезно определение удельного веса мочи, которое может дать ключ к постановке диагноза, особенно если проводятся повторные анализы (табл. 1-6). У здоровых собак удельный вес мочи варьирует в весьма широком диапазоне, иногда от 1,006 до 1,040 в течение суток (van Vbnderen et al, 1997b). У здоровых кошек такие сильные колебания удельного веса мочи не зарегистрированы.
Мы рекомендуем владельцам животных собирать несколько проб мочи в разное время суток на протяжении 2-3 дней и хранить их в холодильнике до обращения в ветеринарную клинику для определения удельного веса. Если удельный вес множественных проб мочи значительно меньше 1,030 (особенно если он меньше 1,020), то вероятность полиурии и полидипсии весьма высока и необходимо выяснить причины расстройства. Если же удельный вес разовой или множественных проб превышает 1,030, значит, у животного сохраняются нормальная способность концентрировать мочу и нормальное взаимодействие гипофизарного вазопрессина с клетками почечных канальцев. Тем не менее, полиурия и полидипсия у собак и кошек бывают даже при нормальной концентрации мочи. В этих случаях необходима дифференциальная диагностика для исключения заболеваний, вызывающих осмотический диурез (например, сахарного диабета), психогенной полидипсии и нарушений регуляции секреции АВП (van Vbnderen et al, 1999).
Существует множество возможных причин полидипсии и полиурии у собак и кошек (см. табл. 1-3).
Одна из наиболее редких - несахарный диабет. Поэтому при наличии в анамнезе животного тяжелых полиурии и полидипсии, специфической диагностике несахарного диабета должен предшествовать тщательный анализ иных возможных причин (рис. 1-7). Современная система дифференциальной диагностики позволяет избежать поспешных выводов или необоснованной постановки диагноза и неправильного лечения. Необходимо создать достоверную базу данных. Используя исходную информацию, можно дифференцировать многие частые клинические расстройства, сопровождающиеся полиурией и полидипсией, от более редких, таких как ЦНД, ННД или психогенная полидипсия.
Наш подход к диагностике полиурии и полидипсии у животных (см. рис. 1-7) состоит в первоначальном исключении наиболее часто встречающихся заболеваний. Мы рекомендует сначала проводить ОАК, анализ мочи с ее посевом после взятия пробы методом надлобковой пункции мочевого пузыря для выявления бактериальной инфекции и оценку биохимического профиля крови с определением ферментов печени, AM, кальция, фосфора, натрия, калия, холестерина, глюкозы, общего белка и альбумина. У старых кошек необходимо также определение концентрации тироксина (Т4) в сыворотке крови. В зависимости от анамнеза и результатов физикального исследования может быть показано УЗИ брюшной полости для определения размеров печени, почек, надпочечников или матки, а также исследование на обызвествление надпочечников при подозрении на гиперкортицизм. Внимательная оценка анамнеза, результатов физикального исследования и исходной базы данных обычно позволяет сразу поставить диагноз (например, сахарный диабет или пиометра) либо сосредоточить внимание клинициста на других возможных причинах полидипсии и полиурии (увеличение активности сывороточной щелочной фосфатазы или повышение концентрации холестерина при гиперкортицизме).
Бывает, что у собак и кошек с полиурией и полидипсией ни физикальное исследование, ни анализ первичной базы данных не выявляют видимых нарушений. В этих случаях у животных возможно наличие несахарного диабета, психогенного увеличения потребления воды, нетипичного гиперкор-тицизма, почечной недостаточности в отсутствие
16
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
1-й этап
2-й этап
Предварительная оценка
а)	Потребление воды >100 мг/кг веса тела
б)	Продукция мочи >50 мл/кг веса тела
в)	Удельный вес рандомизированных проб мочи <1,012
I
Анамнез и Физикальное исследование
а) Интактная самка: Иск. пиометры
б) Лимфаденопатия: Иск. гиперкальциемии
в) Потеря веса, полифагия, беспокойное состояние, тахикардия:
Иск. гиперкортицизма Иск. сахарного диабета
г) Симметричная алопеция, вздутый живот, calcinosis cutis, истончение кожи, мышечная слабость, гепатомегалия и т.д.: Иск. гиперкортицизма
д) Лекарственные средства:
Иск. глюкокортикоидов
Иск. диуретиков
Иск. примидона
Иск. добавок соли
е) Норма
3-й этап
а) Гликозурия
Глюкоза крови
Эугликемия
Иск. первичной почечной гликозурии Глюкозурия
Гипергликемия (>200 мг/100 мл) Иск. сахарного диабета
4-й этап
а) Если УВ <1,006; возможны ЦНД, ННД, ПП, синдром Кушинга
5-й этап
Анализ мочи
б) Пиурия, бактериурия Иск. пиелонефрита Иск гиперкортицизма Иск пиометры
в) Выраженная протеинурия г) Норма
Иск дисфункции почек
Иск пиометры
Определение удельного веса (УВ) мочи б) Если УВ >1,030; полиурия и полидипсия отсутствуют,
Создание базы данных
в) ЕслиУВ 1,007-1,030
а) Гемограмма
Иск. пиелонефрита
Иск. пиометры
б) Биохимический профиль
Иск. почечной недостаточности
Иск. гиперкортицизма
Иск. гиперкальциемии
Иск недостаточности функции печени
в) Электролиты
Иск. гипокортицизма
Иск. гипокалиемии
г) Рентгенография/УЗИ брюшной полости
Иск. пиометры
Иск. гиперкортицизма
Иск. недостаточности функции печени
Иск хронической почечной недостаточности
6-й этап
а)	подозрение на синдром Кушинга
1.	Проба с АКТГ
2.	Проба с дексаметазоном
t
б)	Вероятность другого диагноза
в) Норма
7-й этап
Модифицированная проба с лишением жидкости
Иск. гипофизарного несахарного диабета
Иск. нефрогенного несахарного диабета
Иск первичной полидипсии
Рис. 1-7. Схема диагностического обследования собак и кошек с тяжелыми полиурией и полидипсией. Иск - исключение (диагноза), ЦНД - несахарный диабет центрального генеза, ННД - нефрогенный несахарный диабет, ПП - первичная (психогенная) полидипсия
азотемии или слабого нарушения функции печени. До проведения проб на несахарный диабет и психогенную полидипсию необходимо исключить гиперкортицизм и почечную недостаточность. К числу рекомендуемых тестов относятся оценка функции гипофизарно-надпочечниковой системы и печени (в частности, определение уровня желчных кислот до и после еды), проба на белок мочи, креатининовый индекс, контрастная рентгенография и, по показаниям, биопсия почки.
Ключ к диагностике причин полиурии и полидипсии может дать определение удельного веса мочи и содержания в ней белка (таблица 1-6). Например, если удельный вес мочи при повторных определе
ниях постоянно находится в изостенурическом диапазоне (от 1,008 до 1,015), то в качестве первичного дифференциального диагноза можно предположить недостаточность функции почек, особенно при наличии протеинурии и показателях AM и сывороточного креатинина на верхнем пределе нормы или выше (соответственно > 25 мг/100 мл и > 0,8 мг/100 мл). Изостенурия довольно обычна для собак с гиперкортицизмом, психогенно повышенным потреблением жидкости, недостаточностью функции печени, пиелонефритом и частичным несахарным диабетом центрального генеза с сопутствующим ограничением воды. Однако удельный вес мочи при этих расстройствах непостоянен и может периоди-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 17
Рис. 1-8. Средний удельный вес мочи до и через 3 месяца после гипофизэктомии у четырех собак, получавших полиионные жидкости во время операции (сплошная линия), и у четырех собак, получавших во время операции полиионные жидкости и дексаметазон (пунктирная линия). Из: Lantz GC et al: Am J Vet Res 49:1134, 1988.
чески превышать изостенурический диапазон (при гиперкортицизме, психогенной полидипсии, недостаточности функции печени и пиелонфрите) либо быть ниже его (при гиперкортицизме, психогенном увеличении потребления воды, частичном несахарном диабете центрального генеза). В то же время, если удельный вес мочи постоянно ниже 1,006, это позволяет исключить почечную недостаточность и пиелонефрит и сосредоточиться на диагностике несахарного диабета, психогенной полидипсии или гиперкортицизма.
Диагноз несахарного диабета и психогенного увеличения потребления воды должен основываться на результатах модифицированной пробы с лишением жидкости, оценки осмоляльности плазмы крови и реакции на терапию синтетическим вазопрессином (см. раздел «Подтверждение диагноза несахарный диабет»). Лучше всего до проведения проб на несахарный диабет и психогенную полидипсию (особенно модифицированной пробы с лишением жидкости) исключить все реальные случаи вторично приобретенного ННД. Рекомендуемые лабораторные исследования не только обеспечивают установление ветеринарным врачом правильного диагноза, но и ориентируют его на поиск возможных сопутствующих клинических расстройств. Такой логический, системный подход может показаться чересчур громоздким, однако он позволяет избежать диагностических ошибок. Еще важнее то обстоятельство, что он избавляет от необходимости подвергать животное ненужным, дорогостоящим и потенциально опасным процедурам в случае неправильно поставленного предварительного диагноза.
ЭТИОЛОГИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ
Недостаточность вазопрессина -несахарный диабет центрального генеза
Определение. ЦНД - это полиурический синдром, обусловленный недосточностью АВП и, как следствие, снижением способности почек концентрировать мочу для сохранения воды в организме. Недостаточность АВП может быть абсолютной или частичной. Абсолютная недостаточность приводит к устойчивой гипостенурии и патологическому диурезу. У собак и кошек с абсолютной недостаточностью АВП удельный вес мочи обычно остается на гипостенурическом уровне (1,006 или ниже) даже в условиях тяжелой дегидратации. Частичная недостаточность АВП, именуемая частичным ЦНД, тоже вызывает устойчивую гипостенурию и усиленный диурез у собак и кошек, имеющих неограниченный доступ к воде. Однако ограничение потребления воды у животных с ЦНД способствует повышению удельного веса их мочи до изостену-рических величин (от 1,008 до 1,015), хотя обычно не обеспечивает ее более значительную концентрацию (до 1,015-1,020) даже в случаях тяжелого обезвоживания. У всех собак и кошек с частичным ЦНД максимальная способность концентрировать мочу в условиях дегидратации обратно пропорциональна степени снижения секреции АВП. Иными словами, чем тяжелее недостаточность АВП, тем ниже концентрация и удельный вес мочи во время дегидратации.
Патофизиология. ЦНД является следствием поражения центров биосинтеза вазопрессина, т. е. супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, и/или утраты основных путей (аксонов), по которым АВП транспортируется в места его хранения и высвобождения в задней доле гипофиза (см. рис. 1-2). Персистирующий ЦНД развивается в тех случаях, когда поражены верхние сегменты нейрогипофизарного тракта и происходит двустороннее разрушение нейронов супраоптических и паравентрикулярных ядер. Показано, что перерезка гипоталамо-гипофизарного тракта ниже срединно
18 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
го возвышения гипоталамуса или удаление задней доли гипофиза вызывает лишь преходящие (хотя и тяжелые) ЦНД и полиурию, поскольку из волокон, оканчивающихся в срединном возвышении и ножке гипофиза, продолжает высвобождаться достаточное количество гормона, предотвращающего развитие стабильного несахарного диабета (рис. 1-8; Ramsay, 1983).
Хирургическое повреждение гипоталамуса у кошек вызывало трехфазный ответ, приводящий к развитию несахарного диабета. Сразу после повреждения возникали полиурия и полидипсия, которые обычно сохранялись на протяжении 4-5 дней. Затем наступал 6-дневный период интенсивного антидиуреза, сменявшийся, в свою очередь, стабильным несахарным диабетом. Как полагают, первая фаза была обусловлена острой травмой, которая нарушала способность высвобождать накопленный АВП. Антидиуретическая фаза была связана с дегенерацией ткани, содержащей гормон, и высвобождением в кровяное русло избыточного количества АВП. Это подтверждается отсутствием обычной диуретической реакции на нагрузку водой во второй фазе. Когда у животных одновременно с повреждением гипоталамуса удаляли заднюю долю гипофиза, антидиуретическая фаза отсутствовала. При слабом повреждении гипоталамуса стабильный ЦНД после второй фазы не развивался.
Этиология. ЦНД может возникнуть при любой форме поражения нейрогипофизарной системы. Известные причины ЦНД у собак и кошек перечислены в табл. 1-7. Наиболее часто встречается идиопатический ЦНД, возникающий в любом возрасте независимо от породы и пола животных. Посмер-
ТАБЛИЦА 1-7. ИЗВЕСТНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА ЦЕНТРАЛЬНОГО
ГЕНЕЗА У ЛЮДЕЙ, СОБАК И КОШЕК
Люди	Собаки и кошки
Приобретенные	Приобретенные
Идиопатические	Идиопатические
Травматические	Травматические
Неоплазия	Неоплазия
Краниофарингиома	Краниофарингиома
Герминома	Хромофобная аденома и аденокарцинома
Менингиома	Метастазы
Лимфома	Порок развития гипофиза
Аденома	Кисты
Метастазы Гранулемы Инфекции Вирусные Бактериальные Сосудистые расстройства Синдром Шихена Аневризмы Аутоиммунные расстройства	Воспаление
Семейные (аутосомнодоминантные)	Семейные?
твое вскрытие собак и кошек с идиопатическим ЦНД не позволяет установить причину недостаточности АВП.
В качестве возможной причины идиопатического ЦНД у человека рассматривалось аутоиммунное поражение гипоталамуса (Salvi et al, 1988). У некоторых людей с этим заболеванием были найдены в крови антитела к АВП, которые связывались с клеточными мембранами в препаратах гипоталамуса (Scherabum, 1987). Антитела к клеткам, содержащим АВП, обнаруживались еще до возникновения ЦНД, причем их титр снижался до отрицательных значений по мере увеличения продолжительности заболевания (Bhan, O’Brien, 1982; Scherbaum et al, 1986). У этих больных была также выявлена достоверная связь ЦНД с другими эндокринопатиями (в частности, с аутоиммунным тиреоидитом и болезнью Аддисона). Следовательно, по крайней мере, в отдельных случаях, полиэндокринные аутоиммунные процессы могут затрагивать и гипоталамус (см. гл. 3). У собак и кошек подобная связь между ЦНД и другими эндокринопатиями не установлена, и роль иммунных механизмов в возникновении ЦНД не исследована.
Наиболее частыми причинами ЦНД у собак и кошек являются травма головы (случайная или нейрохирургическая), неоплазия и пороки развития гипоталамуса или гипофиза (например, образование кистозных структур). Травма головы приводит к временному или персистирующему ЦНД в зависимости от жизнеспособности клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер. Травматический разрыв ножки гипофиза нередко вызывает преходящий ЦНД, чаще всего продолжительностью от 1 до 3 недель (см. рис. 1-8; Lantz et al, 1988; Authement et al, 1989). Длительность несахарного диабета зависит от расстояния от места перерезки ножки гипофиза до гипоталамуса. Перерезка на проксимальных уровнях, близко к срединному возвышению гипоталамуса, увеличивает время восстановления гипоталамических аксонов и секреции АДГ. Подозрение на травматическую этиологию ЦНД возникает, когда тяжелые полиурия и полидипсия развиваются в течение 48 часов после травмы головы, либо когда гипонатриемия, гипостенурия и гипертоническая дегидратация у травмированной собаки или кошки развиваются после внутривенного вливания жидкости, а не после неограниченного доступа к воде.
К числу первичных внутричерепных опухолей, сопровождающихся развитием несахарного диабета у собак и кошек, относятся краниофарингиома, хромофобная аденома гипофиза и гипофизарная хромофобная аденокарцинома (рис. 1-9; Neer, Reavis, 1983; Goossens et al, 1995; Harb et al, 1996). Метастазы опухолей в гипоталамусе и гипофизе также могут приводить к возникновению ЦНД. У человека такие метастазы обычно исходят из опухолей легкого или молочной железы (Reeves et al, 1998). Участие метастазирующих карциномы, лимфомы
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 19
Рис. 1-9. МР1-томограмма гипофизарной области 12-летнсго самца боксера с песахарным диабетом центрального генеза, гипотиреозом и неврологической симптоматикой (в поперечной (А) и сагиттальной (Б) плоскостях) Видно скопление ткани в области гипофиза, гипоталамуса и ростральной части дна свода черепа (показано стрелками)
и злокачественной меланомы молочной железы, а также карциномы поджелудочной железы в возникновении ЦНД подтверждено обнаружением метастазов в гипофизе и гипоталамусе собак с этими заболеваниями (Capen, Martin. 1983; Davenport et al, 1986). Данных о роли метастатической неоплазии в качестве причины ЦНД у кошек не имеется.
У людей известна редкая наследственная форма ЦНД. которая передается как аутосомный доминантный признак и с равной частотой встречается у мужчин и женщин; она передается от отца к сыну и проявляется с разной степенью выраженности у отдельных лиц (Baylis, Robertson, 1981). Считается, что это заболевание является следствием дегенеративного поражения нейросекреторных клеток (Kaplowitz et al. 1982). Несмотря на известные случаи ЦНД у котят и щенков, наследственная форма заболевания у них до сих пор не была документирована. В одном из сообщений было высказано предположение о наследственном ЦНД у двух щенков афганской борзой из одного помета, у которых несахарный диабет был диагностирован в возрасте до 4 месяцев. Мать этих собак «всю жизнь» страдала полиурией и полидипсией (Post et al. 1989). При вскрытии погибших щенков в нейрогипофизе и ги-поталамо-гипофизарном тракте на уровне серого бугра были обнаружены вакуолизированные зоны, свидетельствовавшие о гипомиелинизации или демиелинизации. Мы также диагностировали ЦНД в помете из пяти 8-недельных щенков немецкого короткошерстного пойнтера и у трех из пяти 7-недельных шнауцеров, что может говорить о семейной природе заболевания у этих собак.
Первичный (семейный) нефрогенный несахарный диабет
Определение. ННД - полиурическое расстройство, обусловленное пониженной чувствительностью нефронов к действию АВП. Концентрация АВП в плазме крови у животных при этом может быть нормальной или повышенной. Различают первичный (семейный) и вторичный (приобретенный) ННД. Вторичный, или приобретенный, ННД обычен у собак и кошек. Первичный, или семейный, ННД у этих животных - редкое врожденное заболевание, при котором полидипсия и полиурия обычно развиваются к 8-12-недельному возрасту.
Этиология. У человека известны два типа врожденного или семейного ННД. Сцепленный с X-хромосомой ННД является результатом мутаций в гене AVPR2, кодирующем антидиуретический (V,) рецептор АВП. Это редкое рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание, встречается преимущественно у мужчин (Fujiwara et al. 1995; van Lieburg et al. 1995). Аутосомно-рецессивный ННД является не сцепленной с Х-хромосомой формой ННД, которая возникает вследствие мутаций гена AQP2, кодирующего зависимые от АВ11 водные каналы; эти мутации приводят к нарушениям на пострецепторном (пост-цАМФ) уровне (van Lieburg et al, 1994; Deen et al, 1994). Сцепленный с Х-хромо-сомой ННД встречается чаще, чем аугосомно-ре-цессивная форма. Клинические проявления обоих заболеваний развиваются вскоре после рождения.
В ветеринарной литературе имеется лишь несколько сообщений о врожденном (первичном) ННД у собак (Breitschwerdt et al, 1981; Grunbaum et al, 1990; Grunbaum, Moritz, 1991). У кошек первичный ННД еще не диагностирован. Причина первичного ННД у животных не известна. Электронно-микроскопическое исследование мозгового вещества почек у карликового пуделя с первичным ННД выявило вакуолизацию клеток в петле Генле, кровеносных сосудах и интерстициальной ткани, однако значение этих изменений установить нс удалось. При вскрытии немецкой овчарки с первичным ННД никаких изменений в почках обнаружено не было.
Первичный ННД был выявлен у трех из четырех щенков-самцов эскимосской лайки, которая была носительницей гена ННД (Grunbaum et al, 1990). Во внутренних отделах мозгового вещества почек у щенков с ННД количество рецепторов V. было в норме, однако сродство рецепторов к АВП было в 10 раз меньше, чем у здоровых собак (Luzius et al 1992). Отмечалось также зависимое от дозы снижение стимулирующего действия АВП на активность аденилатциклазы. В то же время активация этого фермента химическими агентами, действующими независимо от АВП, была сопоставима с таковой у здоровых животных. Следовательно, у эскимосских лаек с семейным ННД сохраняется нормальная активность аденилатциклазы. Кроме того, у
20 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-8. ГИПОТОНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ У ЧЕЛОВЕКА
Избыточное потребление воды
Пониженное выделение воды
Сниженное поступление растворенных веществ в разбавляющие сегменты нефрона
Голодание
Пивная дипсомания
Избыток АВП
Синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона
Секреция АВП, индуцированная лекарственными средствами
Избыток АВП при сниженном поступлении растворенных соединений в дистальные отделы нефрона
Врожденный порок сердца
Цирроз печени
Нефротический синдром
Недостаточность кортизола
Гипотиреоз
Применение диуретиков
Почечная недостаточность
этих щенят сохранялся ответ на антидиуретическое действие высоких доз ДДАВП, что свидетельствовало о наличии у них рецепторов V2 с пониженной способностью к связыванию АВП.
Первичная или психогенная полидипсия
Первичная полидипсия (компульсивное потребление воды) - это синдром, который характеризуется потреблением воды в количествах, превышающих нормальную экскреторную способность почек. Первичная полидипсия у человека - одно из нескольких расстройств, объединяемых под названием гипотонические синдромы (табл. 1-8). Оно включает нарушение водного гомеостаза, при котором скорость экскреции свободной воды недостаточна для поддержания нормальной концентрации натрия в крови или нормальной осмоляльности жидкости в организме (Reeves et al, 1998). Гипонатриемия является наиболее показательным признаком гипотонических синдромов, хотя у людей с первичной полидипсией она обычно выражена довольно слабо; в большинстве случаев концентрация натрия в сыворотке крови составляет около 135 мЭкв/л.
Первичная полидипсия чаще всего встречается у пациентов с психическими расстройствами (Cronin, 1987; Victor et al, 1989) и иногда у лиц с повреждениями, затрагивающими питьевой центр. Причина полидипсии у больных с психическими расстройствами неизвестна, у многих из них, помимо полидипсии, имеются нарушения экскреции воды, связанные с избыточной секрецией АВП (Goldman et al, 1988).
У собак и кошек первичная полидипсия, вызванная поражением гипоталамуса, затрагивающим питьевой центр, не встречается. Компульсивное потребление воды, обусловленное психическим
расстройством, у собак бывает редко, а у кошек отсутствует. Обычно первичная полидипсия развивается у гиперактивных собак, содержащихся в условиях ограниченной подвижности. Некоторые из этих животных перенесли резкую смену условий содержания, что оказало на них мощное стрессор-ное воздействие. У отдельных собак компульсивное потребление воды является усвоенным поведением, направленным на привлечение внимания хозяина. В условиях ограничения питья собаки с психогенно-обусловленной полидипсией могут концентрировать мочу до удельного веса более 1,030, но на это уходит несколько часов, так как одновременно происходит вымывание растворенных веществ из мозгового вещества почек. Удельный вес мочи значительно варьирует во времени, поэтому при многократном анализе могут быть выявлены и концентрированные пробы. Наличие таких проб свидетельствует о продукции АВП в гипоталамусе и его секреции гипофизом, а также о чувствительности почечных канальцев к АВП.
Недавно у четырех собак с подозрением на первичную полидипсию была описана аномальная секреция АВП в ответ на стимуляцию гипертоническим солевым раствором (van Vbnderen et al, 1999). У всех этих животных имелись полиурия и полидипсия на фоне нормальных результатов рутинного лабораторного обследования, за исключением того, что были выявлены гипостенурия и концентрация мочи в пробе с лишением воды. При серийных измерениях осмоляльность мочи у двух собак спонтанно достигала высоких значений (т.е. превышала 1000 мОсм/кг). В модифицированной пробе с лишением воды концентрация АВП в крови всех собак оставалась на относительно низком уровне. У всех животных был нарушен ответ АВП на инфузию гипертонического солевого раствора, причем порог был повышен у трех особей, чувствительность была увеличена у двух собак, и у одной собаки наблюдался чрезмерно высокий ответ. Эти данные свидетельствуют о первичном нарушении регуляции секреции АВП, хотя ее снижение в условиях повышенного осмотического давления могло быть следствием хронического перенасыщения организма водой (Moses, Clayton, 1993). Пониженная секреция АВП в тестах с лишением жидкости и гипертонической стимуляцией была описана у людей с первичной полидипсией (Zerbe, Robertson, 1981); в последующем у них был диагностирован частичный несахарный диабет. Не вполне ясно, имелся ли у собак, описанных в приведенной выше работе (van Vbnderen et al, 1999), вариант или начальная стадия частичного несахарного диабета. Наличие у них первичной полидипсии было установлено на основании способности концентрировать мочу до удельного веса более 1,030, однако выявленные патологические изменения предполагают скорее расстройство секреции АВП, нежели нарушение функции питьевого центра как такового.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 21
Рис. 1-10. Распределение 41 собаки с диагнозом несахарный диабет центрального генеза по полу и возрасту.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИИ
Проявления
Несахарный диабет центрального генеза. Предрасположенность к ЦНД не связана ни с породой, ни с возрастом, ни с полом животного (рис. 1-10). В нашей клинике ЦНД был диагностирован у 41 собаки 23 различных пород. Чаще других болели боксеры (5 собак), немецкие овчарки (4 собаки) и лабрадоры-ретриверы (3 собаки). Возраст на момент постановки диагноза у всех этих собак колебался от 7 недель до 14 лет и в среднем составлял 5 лет. Большинство собак с ЦНД были моложе двух или старше шести лет.
В литературе описаны 7 случаев ЦНД у кошек (Bumie, Dunn, 1982; Winterbotham, Mason, 1983; Kraus, 1987; Brown et al, 1993; Pittari, 1996). Еще у 4 кошек ЦНД был диагностирован в нашей клинике.
-1 мес мес мес мес года
Длительность клинических проявлений
Рис. 1-11. Продолжительность полиурии и полидипсии у 20 собак с несахарным диабетом центрального генеза до обращения их владельцев в ветеринарную клинику.
Среди этих 11 животных имелись коротко- и длинношерстные кошки (8 особей), две персидские и одна абиссинская кошка. Шестеро были интактными или овариэктомированными самками, остальные - интактными или кастрированными самцами. Возраст на момент установления диагноза колебался от 8 недель до 6 лет (в среднем 1,5 года).
Первичный нефрогенный несахарный диабет. Первичный ННД редко встречается у собак и кошек. К настоящему времени он описан у 13-не-дельного кобеля немецкой овчарки, у 18-месячного кобеля карликового пуделя, у 18-месячного бостон-терьера и в одной семье лаек (хаски) (Breitschwerdt et al, 1981; Grunbaum et al, 1990). Кроме того, мы диагностировали ННД у 5-месячной норвежской лайки и у годовалого бостон-терьера. Обе последние собаки страдали полиурией и полидипсией со времени их приобретения хозяевами в возрасте 6-8 недель. У кошек первичный ННД не описан.
Психогенная полидипсия. Психогенная полидипсия встречается у собак самых разных пород независимо от пола и возраста. Среди 18 собак, у которых в нашей клинике обнаружили психогенную полидипсию, были представители 15 пород. Одиннадцать из них были интактные или овариэк-томированные суки в возрасте от 6 месяцев до 11 лет (средний и срединный возраст соответственно 4,5 и 4 года). Психогенная полидипсия у кошек не описана.
Клинические признаки
Наиболее характерными клиническими признаками несахарного диабета и психогенной полидипсии
22 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
являются полиурия и полидипсия. Как показывает пример двух поступивших к нам собак с ЦНД, которые пили воду даже во время мочеиспускания, клиническое течение полиурии и полидипсии может быть достаточно тяжелым. Обычно к моменту обращения за ветеринарной помощью собаки находятся в таком состоянии уже в течение 1-6 месяцев (рис. 1-11). Многие владельцы собак и кошек жалуются на недержание мочи у животных, проявляющееся в виде частого мочеиспускания и неспособности дождаться выгула, а отчасти неспособности, особенно во время сна, удерживать мочу из-за ее слишком большого объема. Хозяева кошек с несахарным диабетом нередко сетуют также на необходимость частой смены подстилки (ежедневно или два раза в день). Неутолимая жажда иногда приводит к тому, что животные пьют любую жидкость, в том числе снег, лед и мочу. Бывают случаи, когда жажда пересиливает нормальный аппетит, т.е. животные охотнее пьют, чем едят, и потому теряют в весе.
Характер других клинических проявлений определяется первичной причиной расстройства. В анамнезе больных собак и кошек с врожденной, идиопатической или травматической формами несахарного диабета, как правило, отсутствуют рвота, диарея и кашель. Такие животные обычно возбуждены, игривы и хорошо переносят нормальную физическую нагрузку. В то же время у собак с приобретенным ЦНД, обусловленным прогрессирующей гипофизарной или гипоталамической опухолью, могут развиться дополнительные нервные расстройства, включая ступор, нарушение ориентации, анорексию, атаксию, судороги и дрожь (Harb et al, 1996). Неврологические симптомы иногда присутствуют уже ко времени установления диагноза ЦНД, но чаще развиваются спустя несколько недель или месяцев. В одном из исследований они проявились у шести из 20 собак с ЦНД в период от 2 недель до 5 месяцев (в среднем 1 месяц) после постановки диагноза (Harb et al, 1996). У всех шести животных компьютерная томография или аутопсия выявили опухоль в области гипоталамуса и гипофиза. Неврологические признаки могут быть следствием гипертонической дегидратации или тяжелой гипернатриемии.
Физикальное исследование
Как и в случае анамнестического анализа, характер нарушений, выявляемых при физикальном исследовании собак и кошек, определяется исходной причиной заболевания. У большинства животных физикальное обследование не приводит к обнаружению серьезных аномалий, если не считать худобы отдельных особей. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем обычно отсутствуют. Животные с идиопатическим или врожденным несахарным диабетом подвижны и активны. При
свободном доступе к воде у них, как правило, сохраняются нормальные гидратация, окраска слизистых оболочек и время исчезновения белого пятна после надавливания на кожу. Неврологические расстройства различаются по своему характеру в зависимости от природы ЦНД - травматической или неопластической деструкции гипоталамуса и/ или гипофиза. У большинства этих животных обследование не выявляет явных неврологических симптомов. У некоторых имеются слабые или тяжелые неврологические проявления в форме ступора, слабости, атаксии, вертячки и проприоцептивных расстройств.
Клиническая патология
Общий клинический анализ крови. Клинический анализ крови у собак и кошек с ЦНД или ННД обычно не выявляет серьезных нарушений. Общее количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула у этих животных остаются нормальными, поскольку они мало чувствительны к инфекции. Количество эритроцитов тоже не изменено или несколько увеличено. Полицитемия обнаруживается редко и является результатом слабой, клинически не проявляющейся дегидратации. Несахарный диабет - это первичное полиурическое расстройство с компенсаторной полидипсией. Больные собаки и кошки испытывают хронический, хотя и слабо выраженный недостаток жидкости, компенсируемый усиленным потреблением воды для утоления жажды. Хозяева, уставшие от последствий полиурии и полидипсии у своих питомцев, ограничивают им доступ к воде, что еще больше усиливает дегидратацию. Потеря жидкости приводит к гемоконцентрации со слабым увеличением гематокрита, количества эритроцитов и концентрации общего белка в сыворотке крови. У собак с психогенной полидипсией результаты ОАК редко отклоняются от нормы.
Анализ мочи. Рандомизированный анализ мочи собак и кошек с ЦНД, ННД или психогенной полидипсией обычно дает показатели удельного веса менее 1,006, чаще всего 1,001 и 1,002 (рис. 1-12). Соответствующие величины осмоляльности мочи обычно не превышают 300 мОсм/кг. Удельный вес мочи в изостенурическом диапазоне (от 1,008 до 1,015) не исключает несахарный диабет (рис. 1-12) или психогенную полидипсию (см. таблицу 1-6), особенно если пробы мочи были получены после намеренного или неумышленного лишения животного воды (например, во время длительной поездки на автомашине или ожидания в ветеринарной клинике). Находясь в условиях дегидратации, собаки и кошки с частичным несахарным диабетом способны концентрировать мочу до изостенурического уровня. Остальные показатели мочи у этих животных обычно остаются в пределах нормы.
Животные с сильно разбавленной мочой редко встречаются в ветеринарной практике. Обычно такая моча бывает у животных с пост-обструкцион-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 23
ным диурезом, гиперкортицизмом, ЦНД, ННД или психогенной полидипсией, а также после внутривенного вливания избыточного количества жидкости или лечения диуретиками. Полиурия и полидипсия могут быть следствием самых разнообразных заболеваний, однако наш опыт показывает, что большинство из них не вызывает тяжелую полиурию с настолько выраженным снижением удельного веса мочи (< 1.006). Мы наблюдали животных с полиурией, обусловленной гиперкальциемией, гипокалиемией, пиометрой, пиелонефритом и другими заболеваниями, однако степень разбавления мочи была не слишком велика, и ее удельный вес оставался в пределах 1,008-1,020. Тем не менее, даже небольшое нарушение способности концентрировать мочу, приводившее к снижению ее удельного веса до 1,008-1,015, зачастую меняло поведение животного столь значительно, что хозяин не мог этого не заметить.
Биохимический анализ крови. У большинства собак и кошек с несахарным диабетом и психогенной полидипсией сохраняется нормальный биохимический профиль сыворотки. Тяжелый и хронический диурез при ЦНД, ННД и психогенной полидипсии сопровождается значительными потерями мочевины через почки и может в последующем приводить к уменьшению содержания AM до 5-10 мг/100 мл. У 40% из 20 собак с ЦНД, поступивших на первичное обследование в нашу клинику, содержание AM было ниже 10 мг/100 мл. Ограничение потребления воды может вызвать тяжелое обезвоживание и пре-ренальную азотемию с гипостенурией. Азотемия (AM >30 мг/100 мл) и гипернатриемия (> 158 мЭкв/ л) были обнаружены у 15% наших собак с ЦНД при первом поступлении в клинику. Эти клинико-пато-логические расстройства устранялись обеспечением собакам доступа к воде и терапией десмопрессином. Дополнительные нарушения, выявлявшиеся при биохимическом анализе сывороток кошек и собак с несахарным диабетом, включали слабое повышение
активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, а также концентраций креатинина, холестерина и общего белка.
Электролиты в сыворотке крови. У собак и кошек с несахарным диабетом и психогенной полидипсией обычно сохраняется нормальная концентрация электролитов в сыворотке крови. Слабые гипонатриемия (140-144 мЭкв/л) и гипокалиемия (3,8-4,0 мЭкв/л) были зарегистрированы у 20% обследованных нами собак с ЦНД и психогенной полидипсией. Гораздо большее значение имеет обнаружение тяжелых гипернатриемии (концентрация натрия в сыворотке от 159 до 165 мЭкв/л) и гиперкалиемии (5,4—5,9 мЭкв/л) у 15% собак с ЦНД из той же группы (оба эти состояния были, вероятно, обусловлены ограничением потребления воды и дегидратацией). Изредка у собак и кошек с несахарным диабетом, которые не могут пить (например, в результате травмы) или которым ограничивают потребление воды, развиваются гипертоническая дегидратация, тяжелая гипернатриемия и неврологическая симптоматика (Reidarson et al, 1990). Более подробные данные по этому вопросу приведены в разделе «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: Гипертоническая дегидратация и гипернатриемия» (стр. 33).
У большинства собак и кошек с интактной системой ренин-ангиотензин-альдостерон сохраняется нормальный гомеостаз электролитов, несмотря на значительную продукцию мочи, обусловленную ЦНД, ННД и психогенной полидипсией. Водный и электролитный баланс поддерживается центрами жажды и голода в гипоталамусе. Лишение доступа к воде уже через нескольких часов может вызвать тяжелое обезвоживание. Поскольку выведение свободной воды с мочой продолжается несмотря на снижение ее потребления, развивается сосудистая и системная гиперосмоляльность. Этому в значительной степени способствует увеличение концентрации натрия в крови. Тяжелая гипернатриемия сопровож
Рис. 1-12. Удельный вес мочи у 30 собак с несахарным диабетом центрального генеза при поступлении в ветеринарную клинику.
24 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
дается выраженными обменными расстройствами и с трудом поддается коррекции терапевтическими средствами. Проведение пробы с лишением жидкости для подтверждения диагноза несахарного диабета чревато осложнениями и требует тщательного наблюдения за состоянием животного во избежание опасного исхода (см. раздел «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия»),
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА НЕСАХАРНЫИ ДИАБЕТ
Для подтверждения наличия ЦНД, первичного ННД и первичной (психогенной) полидипсии используются разнообразные диагностические подходы. Наилучшим инструментом диагностики считается модифицированная проба с лишением жидкости (см. ниже), которая позволяет дифференцировать все три причины полиурии и полидипсии. Однако это дорогостоящий метод, требующий больших затрат труда и времени, особенно при одновременном измерении осмоляльности плазмы и мочи и концентрации АВП в крови. Результаты пробы, в частности при синдромах частичной недостаточности, неоднозначны. При всем том модифицированная проба с лишением жидкости служит прекрасным методом для оценки секреции АВП и реакции почечных канальцев на АВП, а также для диагностики психогенной полидипсии, так как позволяет определить способность животного концентрировать мочу до удельного веса более 1,030 в условиях лишения воды.
Более простой подход, особенно полезный в условиях большой загруженности работой, состоит в анализе осмоляльности рандомизированных (эпизодических) проб плазмы крови с целью диагностики психогенной полидипсии с последующей оценкой реакции животных на контрольное введение десмопрессина (ДДАВП) (см. стр. 39). При использовании этого метода необходимо сначала исключить все другие причины полиурии и полидипсии, кроме ЦНД, первичного ННД и психогенной полидипсии. Хотя рандомизированное измерение осмоляльности плазмы с последующим введением ДДАВП занимает не столь много времени, как модифицированная проба с лишением воды, затраты на проведение обоих тестов сопоставимы, отчасти из-за высокой стоимости ДДАВП. Кроме того, если более простая методика дает недостаточно четкие результаты, необходимо дополнительно проводить модифицированную пробу с лишением воды.
МОДИФИЦИРОВАННАЯ ПРОБА С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ
Принцип метода
Модифицированная проба с лишением жидкости предназначена для определения секреции эндогенного АВП в условиях дегидратации и ответа почек
на АВП. Правильно поставленная проба позволяет провести дифференциальную диагностику ЦНД, ННД и психогенной полидипсии. Иногда она помогает отличить эти три состояния от гиперкортицизма. Модифицированная проба с лишением жидкости не используется для диагностики других расстройств и не предназначена для оценки функции почек. В случаях, когда ветеринарному врачу удается исключить иные расстройства, кроме ЦНД, ННД и психогенной полидипсии, у собак и кошек с полиурией и полидипсией, данный тест помогает поставить окончательный диагноз. Для правильной интерпретации результатов следует предварительно исключить вторичный ННД, а также все другие причины полиурии и полидипсии. При изложении материала в следующих разделах подразумевается полная завершенность анализа анамнестических данных, результатов физикального обследования и предварительного скрининга в условиях стационара. Изложение сосредоточено на различиях между ЦНД, ННД и психогенной полидипсией. Дополнительно обсуждается гиперкортицизм у собак, поскольку тяжелые полиурия и полидипсия с разбавлением мочи нередки и при этой довольно распространенной эндокринопатии. Нужно отметить, что данные анамнеза, физикальное исследование и предварительное тестирование рутинными методами в условиях стационара обычно обеспечивают дифференциальную диагностику ЦНД, ННД и психогенной полидипсии.
Противопоказания к проведению пробы
Модифицированная проба с лишением воды предназначена для оценки реакции почечных канальцев на АВП и не используется при изучении функции других органов. Особенно противопоказано ее применение при подозреваемом или подтвержденном заболевании почек, при уремии вследствие пре-ренальных или первичных нарушений почечной функции и у животных с подозреваемой или явной дегидратацией.
Терминология, используемая в исследованиях водного баланса
Осмоляльность. Осмоляльность является ключевым показателем во всех случаях исследования полидипсии, полиурии, водного баланса и ограничения потребления воды. Осмоляльную концентрацию вещества в растворе определяют по степени снижения точки замерзания раствора: концентрация идеального растворенного соединения 1 моль/л понижает температуру замерзания на 1,86° С. Число миллиосмолей на литр раствора эквивалентно снижению точки замерзания, деленному на 0,00186. Такой показатель, как осмолярность выражают в осмолях на литр раствора, например плазмы крови. В отличие от этого осмоляльность - это число осмолей на килограмм растворителя. Следовательно,
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 25
осмолярность зависит от объема растворенных веществ в растворе и его температуры, тогда как осмоляльность от этого не зависит. Осмотически активные соединения в организме растворены в воде, плотность которой равна 1. Поэтому осмоляльные концентрации можно выражать в осмолях на килограмм воды. В данной работе рассматриваются осмоляльные (а не осмолярные) концентрации и осмоляльность дается в миллиосмолях на килограмм (мОсм/кг).
В норме осмоляльность плазмы крови находится в пределах 280-310 мОсм/кг.
Следует обратить внимание на относительный вклад отдельных компонентов плазмы в ее общую осмоляльную концентрацию. При среднем значении последней 290 мОсм/кг на долю натрия и сопутствующих анионов, в первую очередь хлорида и бикарбоната, приходится 270 мОсм/кг. Вклад других катионов и анионов значительно меньше. При нормальной концентрации глюкозы ее вклад в общую осмоляльность составляет примерно 5 мОсм/кг, потому что глюкоза не диссоциирует и имеет относительно большую молекулярную массу (180). Молекулярные массы белков плазмы еще больше. Поэтому их вклад в осмоляльность плазмы весьма невелик несмотря на высокое содержание. Осмоляльная концентрация белковых производных (отличных от электролитов) составляет лишь 0,33 таковой AM или примерно 6 мОсм/кг. Поскольку плазма не является идеальным раствором, ее осмоляльную концентрацию вычисляют по следующей формуле:
Осмоляльность _ 2(Na++ К+) 0,05 (глюкоза) 0,33 (AM) (мОсм/кг) — (мЭкв/л) + (мг/100 мл) (мг/100 мл)
Эту и подобные ей формулы можно использовать для характеристики нарушений обмена жидкости и электролитов, а также для оценки вклада индивидуальных компонентов нормальной плазмы в ее осмоляльность.
Осмотическое давление. Осмотическое давление зависит не от типа частиц, а от их количества в растворе. Объясняется это тем, что в растворе активность частиц растворенного вещества уменьшается. Активность вещества - это эффективная концентрация вещества, оцениваемая по его поведению в растворе. После растворения вещества активность его молекул падает. Гомогенный раствор какого-либо одного вещества обладает осмотическим давлением, однако оно проявляется только тогда, когда раствор отделен от более разбавленного раствора мембраной, проницаемой для растворителя, но не для растворенного вещества. В этих условиях молекулы вещества диффундируют из области, где их активность выше, а осмотическое давление ниже (разбавленный раствор), в область пониженной активности и более высокого осмотического давления (т.е. в более концентрированный раствор). Иными словами, если 10% раствор глюко
зы контактирует с водой через мембрану, проницаемую для воды, но не для глюкозы, объем раствора глюкозы возрастает, а концентрация глюкозы в нем уменьшается по мере того, как в него через мембрану поступают все новые молекулы воды.
Напряжение (тоничность) раствора. Все жидкости тела находятся в состоянии осмотического равновесия или близко к нему, за исключением тех случаев, когда равновесие не успело установиться после резкого изменения состава той или иной жидкости. Термин «напряжение раствора» используется для характеристики эффективного осмотического давления раствора относительно плазмы. Растворы, имеющие такое же осмотическое давление, как плазма крови, называются изотоническими. Растворы, имеющие более высокое или низкое осмотическое давление, чем плазма, называются соответственно гипертоническими и гипотоническими. Все изоосмотические плазме растворы являются также изотоническими, если только растворенные вещества не диффундируют в клетки или не метаболизируются. Таким образом, 0,9% солевой раствор является изотоническим, поскольку в нем отсутствует переход осмотически активных частиц в клетки и их метаболизм. В то же время мочевина быстро диффундирует в клетки; поэтому если клетки суспендировать в водном растворе, исходно содержавшем 290 мОсм/л мочевины, то эффективное осмотическое давление раствора будет падать. Точно так же внутривенно вводимый 5% раствор глюкозы сначала изотоничен, однако из-за процессов обмена глюкозы он, в конечном счете, действует как гипотонический раствор.
Удельный вес мочи. Поместить каплю мочи в рефрактометр гораздо проще, чем определять ее осмоляльность. Поэтому в клинике до сих пор судят о концентрации мочи по ее удельному весу. Удельный вес ультрафильтрата плазмы составляет 1,010, тогда как в пробах сильно концентрированной мочи он достигает 1,060. В то же время удельный вес того или иного раствора зависит как от природы, так и от количества содержащихся в нем частиц. Например, при экскреции рентгенографически контрастного материала удельный вес может составлять от 1,040 до 1,050 при относительно низкой осмоляльности. Осмотическая концентрация является более постоянным и точным показателем, чем удельный вес. Тем не менее, определение последнего в большинстве случаев клинически оправдано, технически несложно и недорого. Перед проведением модифицированной пробы с лишением воды клиницист должен проверить показания рефрактометра, используя для калибровки дистиллированную воду с удельным весом 1,000 (Barsanti et al, 2000).
Протокол (табл. 1-9)
Подготовка к проведению пробы (фаза 1). У животных с тяжелыми полиурией и полидипсией нелегко оценить интенсивность вымывания раство-
26
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-9. ПРОТОКОЛ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОБЫ С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ
Фаза I. Подготовка пробы
А.	Определение общего суточного потребления воды в условиях свободного доступа к воде
Б. Постепенное в течение 3-5 дней уменьшение общего суточного потребления воды до 100 мл/кг или до проявлений агрессивного поведения
В.	Прекращение кормления за 12 часов до начала пробы
Фаза II. Лишение воды
А.	Перед началом теста
1.	Отмена корма и воды
2.	Полное опорожнение мочевого пузыря
3.	Определение точного веса животного
4.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
5.	Определение осмоляльности сыворотки крови
6.	Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
7.	Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС
Б. Процедура тестирования
1.	Полное опорожнение мочевого пузыря каждые 60-120 минут
2.	Точное взвешивание животного каждые 60 минут
3.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи в каждом из интервалов
4.	Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС в каждом из интервалов
5.	Повторное определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
6.	Повторное определение осмоляльности сыворотки крови
В.	Прекращение фазы II
1.	Если удельный вес мочи превышает 1,030
2.	Если собака клинически обезвожена или появились признаки недомогания
3.	При снижении веса животного на 3-5%
а.	Получение сыворотки (плазмы) крови для определения концентрации вазопрессина
б.	Опорожнение мочевого пузыря
в.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
г.	Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
д.	Определение осмоляльности сыворотки крови
Фаза III. Ответ на экзогенный АВП
А.	Введение водного раствора вазопрессина (2-5 Е внутримышечно)
Б. Продолжение отмены корма и воды
В.	Мониторинг состояния животного
1.	Опорожнение мочевого пузыря каждые 30 мин в течение не более 1-2 часов
2.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
3.	Определение осмоляльности сыворотки крови
4.Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
5. Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС
Фаза IV. Завершение тестирования
А.	Предложение животному небольших порций воды (10-20 мл/кг) каждые 30 мин на протяжении 2 часов
Б. Мониторинг рвоты, уровня гидратации и состояния ЦНС
В.	При нормальном состоянии животного, демонстрируемом в течение 2 часов после окончания пробы, разрешить сво-бодный доступ к воде
ренных веществ из мозгового слоя почек. Теоретически, коррекция скорости вымывания улучшает способность почечных канальцев концентрировать мочу и повышает точность дифференциальной диагностики ЦНД, ННД и первичной полидипсии
пробы	Время (часы)
Рис. 1-13. Результаты модифицированной пробы с лишением жидкости у годовалой персидской кошки с врожденным несахарным диабетом центрального генеза. Сплошная линия - результаты обычной пробы с лишением воды. Точечная линия - результаты пробы с постепенным снижением потребления воды в течение 7 дней до начала тестирования. Пунктирная линия - результаты пробы с постепенным уменьшением потребления воды и инъекциями АВП дважды в день на протяжении 7 дней до начала тестирования. Инъекции АВП прекращали за 24 часа до полного прекращения питья. Стрелками показаны сроки потери 5% веса и введения водных растворов АВП.
с помощью модифицированной пробы с лишением жидкости. Тем не менее, у животных с ЦНД ограничение потребления воды само по себе не всегда нормализует вымывание растворенных веществ из мозгового слоя почек, и способность почечных канальцев концентрировать мочу может быть полностью оценена только после коррекции полиурии и полидипсии с помощью терапии вазопрессином в сочетании с ограничением потребления воды (рис. 1-13). Несмотря на это, мы пытались свести к минимуму влияние сильного вымывания на результаты модифицированной пробы с лишением жидкости, постепенно уменьшая потребление воды перед полным прекращением питья. Цель состояла в том, чтобы сначала уменьшить суточное потребление воды примерно до 100 мл/кг веса и только потом провести модифицированную пробу с лишением жидкости. Среднесуточное потребление воды животными определялось их владельцами в условиях свободного доступа к ней. После получения необходимых исходных данных начинали постепенно в течение 3-5 дней снижать количество предлагаемой животному воды, пока оно не достигало 100 мл/кг/24 часа или пока у животного не развивалось агрессивное поведение. Конечную суточную дозу воды разделяли на 6-8 порций, последнюю из которых давали перед сном. Животных не кормили в течение первых 12 часов от начала пробы или на протяжении всего теста.
Начало пробы (фаза ПА). Через катетер опоражнивают мочевой пузырь тестируемого животного, а непосредственно перед началом теста опре-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 27
ТАБЛИЦА 1-10. УКАЗАНИЯ ПО ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОБЫ С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ*
Удельный вес мочи				Время достижения 5% дегидратации 	(часы)	
Расстройство	Начальная величина	5%-ная дегидратация	После введения АВП	Среднее	Диапазон
ЦНД Полный	<1,006	<1.006	<1,010	4	3-7
Частичный	<1,006	1,008-1,020	<1,015	8	6-11
Первичный ННД	<1,006	<1,006	<1,006	5	3-9
Первичная полидипсия	1,002-1,020	1,030	НП	13	8-20
* По результатам тестирования 20 собак с несахарным диабетом центрального генеза, 5 собак с нефрогенным несахарным диабетом и 18 собак с первичной (психогенной) полидипсией
ЦНД - несахарный диабет центрального генеза
ННД - нефрогенный несахарный диабет
НП - не применяется
деляют точный вес тела. Начиная с 8-9 часов утра, животное полностью лишают воды. Предварительно определяют удельный вес и, по-возможности, осмоляльность мочи. Рекомендуется, хотя это и не строго обязательно, оценивать также осмоляльность плазмы, что помогает при интерпретации результатов пробы. Для своевременного выявления полиурии и полидипсии с самого начала теста периодически измеряют концентрации AM и натрия в сыворотке. Возникновение уремии или гипернатриемии служит критерием для прекращения тестирования.
Пробу с лишением воды всегда начинают с утра, поскольку тестируемое животное должно находиться под постоянным наблюдением. У большинства собак и кошек с ЦНД или ННД дегидратация и потеря 3-5% веса тела (к концу теста) происходят за 3-10 часов (табл. 1-10). Во время лишения воды животных с тяжелым несахарным диабетом нельзя оставлять без присмотра на несколько часов или на ночь, так как это может привести к тяжелым осложнениям и даже гибели (см. раздел. «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия». Регулярное наблюдение и адекватное использование методов позволяют избежать осложнений или тяжелого обезвоживания.
Процедура тестирования (фаза ПБ). Мочевой пузырь необходимо полностью опорожнять каждые 60-120 минут. Накануне проведения пробы в мочевой пузырь собак вживляют катетер Фолея либо проводят катетеризацию повторно, по мере необходимости. У некоторых собак мочеиспускание стимулируют кратковременным выгулом. Выбор метода зависит от размеров животного и простоты процедуры. Кошкам необходимо вживление катетера. Удельный вес мочи определяют в каждой пробе и оставляют аликвоты для определения осмоляльности (если таковое планируется). Важно взвешивать кошку или собаку, по меньшей мере, один раз в час. Фазу II прерывают после потери животным 3-5% веса тела или увеличения удельного веса мочи выше 1,030. Дополнительно проводят клиническое обследование с целью выявления признаков де
гидратации и изменений в поведении или психике животного. Периодически измеряют концентрации AM и натрия в сыворотке крови. Тестирование прекращают в случаях возникновения уремии, гипернатриемии или тяжелого обезвоживания либо при изменениях поведения или психики животного.
Окончание фазы II (фаза ПВ). Секреция АВП и концентрация мочи достигают максимальной величины, когда животное теряет 3-5% веса вследствие лишения жидкости и одновременной ее потери с мочой. Задача состоит в том, чтобы к моменту окончания фазы II потеря веса была близка к 5%. В это время мочевой пузырь должен быть совершенно пустым, а пробы мочи проанализированы для установления удельного веса и осмоляльности. Это позволяет приступить к фазе III пробы с лишением жидкости (см. таблицу 1-9). Для облегчения интерпретации результатов пробы в это же время следует определить концентрацию вазопрессина в плазме крови (см. раздел «Определение вазопрессина в плазме крови»).
Здоровым собакам для потери 3-5% веса обычно нужно более 24 часов лишения доступа к воде. В отличие от них животные с ЦНД или ННД при обезвоживании теряют 3-5% веса за 3-10 часов (см. табл. 1-10). Собакам и кошкам с частичным несахарным диабетом или психогенной полидипсией для такой потери веса требуется 10 часов. Нужно всегда быть готовым к тому, что пробу придется продолжать до позднего вечера. Если это невозможно, а вес животного к концу рабочего дня еще не уменьшился на 3-5% или удельный вес мочи не поднялся выше 1,030, животное следует перевести в ветеринарную клинику, чтобы обеспечить наблюдение в ночное время и не прерывать тест.
С другой стороны, можно прекратить тестирование и напоить животное, причем сначала небольшими порциями, чтобы избежать чрезмерного потребления воды. В этом случае модифицированную пробу с лишением жидкости повторяют спустя несколько дней, внеся в протокол следующие поправки: взвешивание животного проводят в полночь и тогда же начинают ограничивать потребление им воды; остаток ночи собака или кошка проводит в
28 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
клетке (или дома), в идеале с периодической визуальной оценкой ее состояния соответственно дежурным специалистом или владельцем; утром животному в первую очередь опоражнивают мочевой пузырь, определяют удельный вес и осмоляльность мочи, затем взвешивают и продолжают фазу II тестирования, как описано выше. При использовании такого протокола к началу рабочего дня фаза II продолжается уже 6-8 часов. В случае применения данной модификации пробы необходимо предварительно исключить полные ЦНД и ННД; иными словами, следует убедиться, что для снижения веса тела собаки или кошки на 3-5% после полного прекращения питья требуется не менее 10 часов. Ни в коем случае не следует использовать этот вариант модифицированной пробы с лишением жидкости при первичном тестировании собаки или кошки.
Повторное взвешивание животных - простой, доступный, недорогой и надежный способ определения времени окончания фазы II модифицированной пробы. При этом следует стремиться к тому, чтобы в результате лишения воды собака или кошка потеряла более 3% веса (желательно около 5%). Снижение веса на 1-2% вследствие дегидратации может оказаться недостаточным для максимальной стимуляции секреции АВП. При потере около 2% веса получали ложное плато осмоляльности и удельного веса мочи, что приводило к ошибкам при оценке результатов пробы.
Для определения максимальной концентрации мочи и времени ее достижения в условиях лишения жидкости используются и другие критерии. Один из способов состоит в выявлении «плато» или отсутствия повышения осмоляльности мочи после потери животным 3% веса тела. В основе этого критерия лежит тот факт, что после достижения максимальной реакции почек на лишение жидкости, осмоляльность мочи остается относительно постоянной. Плато концентрации мочи определяется как изменение ее осмоляльности менее чем на 5% или на 30 мОсм/кг в течение одночасовых промежутков между тремя последовательными взятиями проб. Мониторинг удельного веса мочи вместо осмоляльности дает менее достоверные результаты, чем мониторинг веса тела, поскольку ложное плато удельного веса зачастую отмечается даже когда животное теряет 3% своего веса. Несмотря на простоту определения удельного веса мочи, этот показатель не может служить достаточно точным критерием для завершения фазы II, если только он не превысил 1,030, что указывает на нормальную секрецию АВП и сохранение реактивности почек.
Упругость кожи и величина гематокрита оказались нестабильными и недостоверными показателями степени дегидратации. Более надежным может быть определение содержания общего белка в плазме крови, однако этот параметр не является столь же информативным и достоверным, как определение веса тела и клинические наблюдения. Важным подспорьем при проведении фазы II моди
фицированной пробы с лишением жидкости является периодическое измерение концентраций AM и натрия в сыворотке крови. Повышение концентрации AM выше 30 мг/100 мл свидетельствует о развитии азотемии и необходимости прекращения фазы II. При мониторинге описанными выше способами азотемия редко развивается у собак и кошек в условиях модифицированной пробы с лишением жидкости. С другой стороны, определение AM несложно и недорого. Поэтому в тех случаях, когда есть опасение, что азотемия может развиться как осложнение при лишении жидкости, следует либо проводить ее мониторинг, либо отложить тестирование. Мощными стимуляторами секреции АВП являются также гипернатриемия и повышенная осмоляльность плазмы крови; при их обнаружении следует прервать фазу II.
Реакция на экзогенный АВП (фаза III). В фазе II оценивают влияние обезвоживания на секрецию эндогенного АВП и его действие на почечные канальцы. В фазе III определяют, какое действие (если оно вообще имеет место) оказывает экзогенный АВП на способность почечных канальцев концентрировать мочу в условиях дегидратации. Эта фаза позволяет дифференцировать пониженную секрецию АВП и пониженную чувствительность к нему почечных канальцев.
После потери 3-5% веса в результате лишения жидкости животным внутримышечно (в/м) вводят водный раствор вазопрессина (Parke Davis, Morris Plains, NJ) в дозе 0,55 Ед/кг веса тела. Максимально допустимая доза для собак и кошек во всех случаях составляет 5 единиц. Затем продолжают тестирование, опоражнивая мочевой пузырь животного через 30, 60 и 120 мин после инъекции. Определяют удельный вес и/или осмоляльность полученных таким образом проб мочи. На этом тестирование заканчивается и на протяжении следующих 2 часов животное получает небольшие порции воды. Постепенно его переводят на нормальный питьевой режим. Однако вначале собаку или кошку следует поить небольшими дозами, дабы избежать чрезмерного потребления жидкости, которое может вызвать рвоту или водную интоксикацию.
Подкожное (П/К) и внутривенное (В/В) введение АВП. Способность концентрировать мочу после подкожного введения водного раствора вазопрессина весьма изменчива, поэтому оно не рекомендуется. Внутривенные инъекции АВП дают более достоверные результаты. Водный препарат АВП, предназначенный для внутривенного введения, разводят рингеровским раствором, содержащим лактат, или 5%-ным раствором декстрозы до концентрации АВП 1 миллиединица/мл. Полученную жидкость вводят в/в в количестве 10 мл на килограмм веса тела (10 мЕд АВП/кг). Инфузию проводят медленно, в течение 60 минут, а пробы мочи собирают непосредственно перед началом инфузии и через 15, 30, 45, 60, 75 и 90 мин после ее начала. Мы не сталкивались с трудностями при внутримы
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 29
шечных инъекциях АВП и предпочитаем этот путь введения водного раствора вазопрессина. Какой способ введения АВП не был бы выбран, он должен давать информацию, необходимую для дифференциальной диагностики ЦНД и ННД.
Введение десмопрессина ацетата (ДДАВП). Десмопрессин ацетат - это синтетический аналог вазопрессина, применяемый для лечения ЦНД у собак и кошек (см. стр.[37]). Сообщалось о его использовании вместо водного вазопрессина в фазе III модифицированной пробы с лишением жидкости, однако критическая оценка сроков получения проб мочи для определения ее осмоляльности и/ или удельного веса не проводилась. Максимальное действие ДДАВП независимо от пути его введения отмечается спустя 2-8 часов. Анализ проб мочи, получаемых с интервалом в 1-2 часа на протяжении 8 часов и, в случае необходимости, через 12 и 24 часа после внесения 4 капель интраназального препарата ДДАВП в конъюнктивальный мешок, может оказаться полезным для оценки реакции почек на вазопрессин в фазе III. По другой методике 10-20 мкг ДДАВП для парентерального или интраназального применения вводят внутривенно или подкожно, а затем определяют удельный вес мочи через каждые 1-2 часа на протяжении 8 часов и, в случае необходимости, спустя еще 12 и 24 часа (Barsanti et al, 2000). ДДАВП для интраназального применения не стерилен, поэтому перед введением животному раствор пропускают через бактериостатический фильтр. При обнаружении реакции на ДДАВП, появлении гипернатриемии или азотемии животному следует давать небольшие количества воды. То же относится к животным с изменениями гидратационного статуса или проявлениями беспокойства.
Ответ на модифицированную пробу с лишением жидкости
Здоровые собаки. Дегидратация у здоровых собак развивается очень медленно (рис. 1-14). Секреция АВП сопровождается у них задержкой большого количества жидкости на длительное время. Рандомизированные пробы мочи нормальных собак в условиях свободного доступа к воде имеют удельный вес от 1,006 до 1,040 и выше и осмотическую концентрацию от 160 до 2500 мОсм/кг и выше (van Vonderen et al, 1997b). В одном из исследований диапазон этих величин у лабораторных собак был не столь широк, а наибольшая концентрация мочи у 20 особей достигалась в среднем через 40 часов после лишения воды. Максимальная осмоляльность мочи колебалась от 1700 до 2700 мОсм/кг, а удельный вес от 1,050 до 1,075. После достижения максимальных показателей концентрации мочи (удельного веса и осмотической концентрации) плато отсутствовало. У большинства собак вслед за пиком концентрации мочи отмечались ее слабые колебания на менее высоком уровне в тече-
Рис. 1-14. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у здоровой собаки. Стрелкой показано время инъекции водного раствора вазопрессина, которая изменяла осмоляльность на 10% или менее.
ние всего периода лишения воды. Тестировавшиеся параметры не отличались у самцов и самок. Можно предположить, что аналогичная картина имеет место у кошек, хотя специальные исследования на этих животных не проводились.
Что происходит, если здоровым собакам и кошкам после достижения максимальной концентрации мочи в результате лишения воды ввести АВП? Как и следует ожидать, у таких животных секреция эндогенного АВП находится на максимальном уровне и дальнейшей концентрации мочи после введения экзогенного АВП не происходит. Таким образом, экзогенный АВП не оказывает существенного влияния на концентрацию их мочи. После обезвоживания она повышается не более чем на 10% исходной величины, причем это изменение статистически недостоверно. Такое отсутствие изменений характерно для собак и кошек, имеющих нормальные уровень секреции АВП и чувствительность почек к этому гормону (см. рис. 1-14).
При проведении модифицированной пробы с лишением жидкости в условиях клиники нормой является достоверно более высокая осмоляльность мочи по сравнению с осмоляльностью плазмы. У здоровых собак и кошек осмоляльность мочи после дегидратации обычно превышает 1100 мОсм/кг, а ее удельный вес выше 1,030. Если осмоляльность и удельный вес мочи превосходят эти величины, то секреция гипофизарного АВП и чувствительность к нему почек считаются нормальными и нет необходимости оценивать чувствительность почек к экзогенному АВП.
ЦНД. При тяжелом (полном) ЦНД собаки и кошки даже в случае сильного обезвоживания теряют способность концентрировать мочу в такой степени, чтобы ее осмоляльность превышала осмоляльность плазмы (280-310 мОсм/кг). Более того,
30 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Рис. 1-15. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с несахарным диабетом центрального генеза. Стрелкой показано время инъекции водного раствора АВП после потери 5% или больше веса тела; введение АВП изменяло осмоляльность более чем на 50%. Обратите внимание, как быстро вес этой собаки снизился на 5%.
на фоне продолжающейся дегидратации показатели концентрации мочи не изменяются или изменяются незначительно (рис. 1-15). В зависимости от тяжести ЦНД различают полную или частичную недостаточность АВП. Для дифференциальной диагностики легкой и тяжелой форм ЦНД используют модифицированную пробу с лишением жидкости. Как указывалось ранее, у нормальных животных состояние слабой дегидратации характеризуется потерей 1-2% веса тела при сохранении секреции АВП. После достижения максимальной концентрации мочи у этих особей ее дальнейшее увеличение в ответ на инъекцию водного раствора вазопрессина не превышает 10%. Если введение экзогенного АВП собаке или кошке в условиях дегидратации индуцирует достоверное увеличение концентрации мочи, это свидетельствует о снижении продукции и/или секреции эндогенного гормона. У животных с тяжелой недостаточностью АВП осмотическая концентрация мочи при дегидратации не поднимается выше 300 мОсм/кг. В то же время, после введения вазопрессина осмоляльность возрастает на 50-600% по сравнению с величиной, предшествовавшей инъекции (рис. 1-16 и 1-17).
Владельцы собак и кошек с тяжелым или частичным ЦНД обращаются в ветеринарную клинику с одинаковыми жалобами. Животные слишком много пьют и страдают полиурией, и хозяева считают, что у их питомцев недержание мочи. Некоторым владельцам приходится выгуливать собак по нескольку раз за ночь. Зачастую дифференцировать тяжелый и частичный ЦНД у собак и кошек удается только после завершения модифицированной пробы с лишением жидкости. Такая дифференцировка
700-1
600-
500-
5 400-2
S н
о 300-
с; к
2 200-О
о 0) S ф 100-т
m > 50-
40-
30-
20-
10-
0 J--------------
Полный несахарный диабет центрального генеза
Частичный несахарный диабет центрального генеза
Нефрогенный несахарный диабет
Рис. 1-16. Увеличение осмоляльности мочи в фазе III модифицированной пробы с лишением жидкости, т.е. после внутримышечного введения водного раствора вазопрессина, у 22 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза, 9 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза и 7 собак с первичным нефрогенным несахарным диабетом. Обратите внимание на значительное снижение осмоляльности мочи после введения вазопрессина при полном несахарном диабете центрального генеза по сравнению с частичным несахарным диабетом центрального генеза и первичным нефрогенным несахарным диабетом.
интересна как с теоретической, так и с клинической точки зрения, поскольку частичный ЦНД успешно лечится пероральными препаратами, тогда как при тяжелой форме ЦНД показано введение синтетического АВП.
ННД. У собак и, вероятно, у кошек с первичным ННД моча даже после сильного обезвоживания не концентрируется до уровня, превышающего осмоляльность плазмы (280-310 мОсм/кг). Как и в случае ЦНД, показатели осмоляльности мочи не изменяются или изменяются незначительно по мере увеличения продолжительности дегидратации (рис. 1-21; см. таблицу 1-10). Однако, в отличие от ЦНД, введение вазопрессина приводит к повышению осмоляльности и удельного веса мочи либо вызывает лишь слабое их увеличение (см. рис. 1-16).
У собак с ННД или с тяжелым ЦНД при лишении воды быстро развивается дегидратация (см. табл. 1-10). Эти заболевания отличаются лишь тем, что при ННД реакция на введение вазопрессина отсутствует, а у собак с ЦНД вазопрессин вызыва-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 31
1200-1
2 900-О О g s 7 О 2 £ 600-о о
J5 с а q О о 300-О
Гидратация
Дегидратация После 3-5% введения АВП
Рис. 1-18. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с частичным ЦНД или с гиперкортицизмом. Стрелкой показано время инъекции водного раствора АВП после снижения веса тела на 5% или более вследствие потери жидкости с мочой. Осмоляльность плазмы в ответ на дегидратацию повысилась, но относительно слабо. Вазопрессин вызвал дополнительное увеличение осмоляльности на 10-50%. Обратите внимание, что дегидратация собаки с частичным ЦНД происходила медленнее, чем в случае собаки с тяжелым ЦНД (см. рис. 1-15).
Рис. 1-17. Осмоляльность мочи у 10 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза (черные кружки) и 7 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза (светлые кружки) в начале (гидратация) и в конце (дегидратация 3-5%) фазы II, а также в конце фазы III (после введения АВП) модифицированной пробы с лишением жидкости. Обратите внимание на то, что у собак с полным несахарным диабетом центрального генеза осмоляльность мочи относительно слабо возрастала при дегидратации, но значительно увеличивалась после введения водного раствора АВП. У собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза наблюдалась обратная картина.
ет значительное увеличение концентрации мочи. Спонтанный тяжелый ННД, по-видимому, является врожденным расстройством, поскольку оно до сих пор описано только у молодых животных. Приобретенный ННД, напротив, развивается у взрослых кошек и собак, и ему сопутствует нарушение действия АВП на уровне почечных канальцев.
Приобретенный ННД обычно дифференцируется от ЦНД или спонтанного ННД на основании данных анамнеза, физикального исследования и обычных клинических признаков. Благодаря этому собак и кошек с пиометрой, пиелонефритом, гиперкалиемией, гипокалиемией, гиперкортициз-мом, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью или почечной гликозурией удается выявить при обычном скрининговом исследовании, не прибегая к модифицированной пробе с лишением жидкости. Животные с приобретенным ННД реагируют на ограниченное потребление воды и постдегидратационное введение АВП таким же образом, как особи с врожденным спонтанным ННД (Breitschwerdt, 1981). Поэтому модифицированная проба с лишением жидкости не позволяет отличить спонтанный/врожденный ННД от приобретенной/вторичной формы, точно также как не может использоваться для дифференциации врожденного и приобретенного ЦНД. Однако это обстоятельство не снижает ценности исследования; напротив, оно подтверждает необходимость
создания полной базы данных, с помощью которой возможна диагностика без применения модифицированной пробы с лишением жидкости.
Иногда предварительное тестирование собак или кошек с приобретенным ННД не позволяет выявить его причину и животным необоснованно назначают модифицированную пробу с лишением жидкости. Некоторые заболевания особенно трудно диагностировать. К их числу относятся пиелонефрит, единственным показателем которого служит спорадическая бактериурия, ранние стадии почечной недостаточности, когда концентрации AM и креатинина остаются на верхнем пределе нормы на фоне изостенурии, гиперкортицизм, единственными проявлениями которого являются полиурия и полидипсия в отсутствие других клинико-патологических нарушений при неопределенных результатах тестирования гипофизарно-надпочечниковой функции, пиометра у чистоплотных собак и кошек со слабыми влагалищными выделениями, небольшими размерами матки и нормальным количеством лейкоцитов в крови. Все эти клинические состояния встречаются нечасто, но могут служить косвенными указаниями на целесообразность проведения модифицированной пробы с лишением жидкости. Во всех случаях, когда ветеринар ставит диагноз ННД у взрослой собаки или кошки, следует предполагать возможность приобретенного заболевания.
32
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Гидратация Дегидрата- После введе-ция 5% ния АВП
Рис. 1-19. Удельный вес мочи у 1 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза (черные кружки) и 13 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза (светлые кружки) в начале (гидратация) и в конце (дегидратация 5%) фазы II, а также в конце фазы III (после введения АВП) модифицированной пробы с лишением жидкости. Обратите внимание на сходство изменений удельного веса и осмоляльности мочи (см. рис.1-17).
Нефрогенный несахарный диабет
1200
1000
800
600 -
400
200
Плазма крови
♦
о!_I_।-1_I_I-1_I_I_।—।
01 23456789 10
Часы
Рис. 1-21. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с первичным нефрогенным несахарным диабетом. Стрелкой показано время введения вазопрессина после потери 5% или больше веса тела (у этой собаки всего через 4 часа). Обратите внимание на быстрое уменьшение веса собаки и отсутствие какого-либо увеличения концентрации мочи после снижения веса на 5% или более. Введение вазопрессина не повысило осмоляльность мочи (изменение <10%).
Рис. 1-20. Та же собака, что на рис. 1-15. Сплошная линия -осмоляльность мочи. Пунктирная линия - увеличение осмоляльности плазмы, вызванное дегидратацией у собаки с ЦНД. Точечная линия - удельный вес мочи; видно, что этот параметр менее показателен при тяжелом ЦНД (см. рис. 1-15).
Гиперкортицизм у собак (Синдром Кушинга). Гиперкортицизм обычно приводит к тяжелым полиурии и полидипсии. У некоторых собак это заболевание не сопровождается другими клиническими проявлениями, а типичные отклонения данных лабораторных анализов отсутствуют. Результаты модифицированной пробы с лишением жидкости у собак с гиперкортицизмом сходны с таковыми у животных с частичным ЦНД (см. рис. 1-18) и иногда с психогенной полидипсией. При наличии гиперкортицизма у собак концентрация мочи после обезвоживания обычно превышает осмоляльность плазмы. Последующая инъекция водного раствора АВП может вызывать ее дополнительное увеличение на 10-50%, как и в случаях частичного ЦНД. Однако у некоторых животных с гиперкортицизмом реакция на такую инъекцию напоминает реакцию особей с психогенной полидипсией в том отношении, что введение водного препарата АВП не приводит к увеличению осмотической концентрации мочи. Поэтому приходится дифференцировать ННД, тяжелый ЦНД и гиперкортицизм с помощью модифицированной пробы с лишением жидкости. Однако и этот метод не всегда позволяет различить психогенную полидипсию, частичный ЦНД и гиперкортицизм. Вместе с тем, относительно высокая частота встречаемости синдрома Кушинга по сравнению с ЦНД, ННД и психогенной полидипсией является важным аргументом в поддержку целесообразности диагностики гиперкортицизма у всех животных с неопределенными результатами тестирования, особенно у старых собак.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 33
Психогенная
Рис. 1-22. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с психогенной полидипсией. Несмотря на нормальный гормональный статус у таких собак, хронический диурез может подавлять их способность концентрировать мочу. Стрелкой показано время введения вазопрессина после потери 5% или больше веса тела вследствие неослабевающего диуреза. Способность концентрировать мочу при дегидратации была низкой и введение вазопрессина повысило осмоляльность мочи менее чем на 10%.
Первичная, или психогенная, полидипсия. У собак, и, по-видимому, у кошек с первичной, или психогенной, полидипсией полностью сохранена способность системы гипоталамус-гипофиз-почки контролировать баланс жидкости и интенсивность вымывания растворенных веществ из мозгового слоя почек. Благодаря сохранению нормальной секреции гипофизарного АВП и чувствительности к нему почек такие животные концентрируют мочу до уровня, при котором ее осмоляльность в условиях полного обезвоживания превышает осмотическую концентрацию плазмы крови. Кроме того, при достаточно длительной дегидратации, удельный вес мочи может превысить 1,030. Для достижения такого уровня концентрации продолжительность дегидратации должна составлять от 12 до 24 часов в зависимости от интенсивности вымывания растворенных веществ из мозговой ткани почек. Ранее описанная процедура постепенного уменьшения потребления воды на протяжении 72 часов накануне проведения модифицированной пробы с лишением жидкости позволяет восстановить градиент концентрации в мозговом веществе этих собак и сокращает время концентрации мочи. Фаза III (реакция на инъекцию водного раствора АВП) редко необходима при тестировании собак с психогенной полидипсией. Если же она проводится, то введение АВП таким собакам в состоянии дегидратации вызывает лишь небольшое (10%) увеличение осмоляльности мочи (рис. 1-22). Отсутствие изменения отражает нормальный секреторный ответ заднего отдела гипофиза на обезвоживание и реакцию почечных канальцев на АВП.
Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия
Организм взрослой собаки или кошки на 60% состоит из воды. Две трети ее общего количества заключено в клетках различных тканей, а оставшаяся треть локализована во внеклеточном пространстве (рис. 1-23). Перемещение растворимых веществ, свободно диффундирующих через клеточные мембраны (например, мочевины) не сопровождается существенным перераспределением жидкости, поскольку эти вещества генерируют равные осмотические силы по обе стороны мембраны. Благодаря отсутствию перераспределения воды повышение концентрации растворенных веществ индуцирует гиперосмоляльность во всех содержащих жидкость пространствах.
Растворенные вещества с ограниченной способностью проникать через клеточную мембрану из-за большого размера молекул или электрического заряда, либо вследствие активной работы мембранных насосов создают эффективную осмотическую силу. К таким внутриклеточным молекулам относятся калий, фосфаты и белки. Во внеклеточном пространстве ту же роль играют натрий и его анионы. Повышенная концентрация этих веществ во внеклеточной жидкости приводит к гиперосмолярности и гипертоничности. При этом создается осмотический градиент, который обусловливает перемещение внутриклеточной жидкости во внеклеточную среду; таким образом, объем последней увеличивается за счет клеточной гидратации. Напротив, уменьшение концентрации внеклеточных
Внутриклеточная	Внеклеточная
жидкость	жидкость
Рис. 1-23. В состоянии гидратации осмотические силы, генерируемые растворимыми соединениями (нормальный диапазон 280-310 мОсм/кг, в среднем 295 мОсм/кг), поддерживают равномерное распределение общей воды организма (ОВО) между внутри- и внеклеточными отделами. Из: Edwards DF, et al: JAVMA 182:973, 1983.
34
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
растворенных веществ приводит к появлению ги-поосмотической, гипотонической внеклеточной жидкости и, как следствие, вызывает транспорт воды в клетки с последующей гиповолемией и избыточной гидратацией клеток (Edwards et al, 1983).
В ветеринарной практике приходится сталкиваться с тремя разными формами дегидратации (изотонической, гипотонической и гипертонической). Изотоническая дегидратация обусловлена пропорциональной потерей воды и электролитов (растворенных веществ) (рис. 1-24, А). Причинами изотонической дегидратации могут служить длительная рвота или диарея, при которых электролиты выводятся из внеклеточного пространства в окружающую среду. Концентрация натрия в сыворотке в этом случае обычно остается нормальной, а тяжесть клинических проявлений, таких как изменение упругости и эластичности кожи, пропорциональна степени гиповолемии.
При гипотонической дегидратации потеря электролитов превышает потерю воды, как это имеет место при гипокортицизме. В этом случае в мочу и желудочно-кишечный тракт поступает избыточное количество натрия, что обусловливает гипотоничность внеклеточной жидкости, из которой вода выводится как во внешнюю среду, так и во внутриклеточное пространство. Концентрация натрия
в сыворотке крови в этих условиях понижается, нередко развивается преренальная азотемия, а признаки гиповолемии выражены сильнее, чем при изотонической дегидратации (см. рис. 1-24, Б).
Гипертоническая дегидратация является следствием большей потери воды по сравнению с потерей электролитов. Это состояние чаще всего развивается после лишения воды собак и кошек с ЦНД, ННД или первичной полидипсией, а также у собак и кошек с ЦНД травматического происхождения, получающих недостаточное количество жидкости (см. рис. 1-24, В). Объем гипертонической внеклеточной среды сохраняется благодаря дегидратации внутриклеточного пространства. Общий дефицит воды затрагивает все содержащие жидкость отделы, при этом потеря воды пропорциональна ее количеству в отделах в условиях нормы (Edwards et al, 1983). Поэтому клетки, в которых заключено две трети всей воды организма, теряют гораздо больше жидкости, чем внеклеточная среда, а объем плазмы, на который приходится лишь 1/12 всей воды, относительно слабо изменяется в этих условиях. Таким образом, гипертоническая дегидратация сопровождается лишь частью ожидаемых признаков тяжелого дефицита жидкости. Тахикардия, утрата упругости и эластичности кожи, снижение пульсового давления и сосудистого объема отсутствуют до тех
ВнуКЖ
ВКЖ
I
I 295	<280 !-►
(мОсм/к)	(мОсм/к)
I
I
I
I
I
Рис. 1-24. А. Изотоническая дегидратация является следствием выведения воды и электролитов из внеклеточной жидкости ( ВКЖ ), изоосмотичной (295 мОсм/кг) по отношению к ОВО. Поскольку осмоляльность и напряженность раствора в отдельных средах не изменяются (295 мОсм/кг), существенного перемещения внутриклеточной жидкости (ВнуКЖ) не происходит. Б. Гипотоническая дегидратация является результатом выведения из ВКЖ воды и электролитов гиперосмотически (>310 мОсм/кг) по отношению к ОВО. ВКЖ становится гипоосмолярной и гипотоничной (< 280 мОсм/кг) по отношению к ВнуКЖ. Транспорт ВКЖ в клетки восстанавливает равновесие между обеими средами при меньшем осмотическом давлении (<295 мОсм/кг) и сводит к минимуму потерю воды внутриклеточной средой. В. Гипертоническая дегидратация возникает вследствие выведения воды и электролитов из ВКЖ гипоосмотической (<280 мОсм/кг) по отношению к ОВО. Если ВКЖ становится гиперосмолярной и гипертоничной (>310 мОсм/кг) и имеет большее осмотическое давление, чем ВнуКЖ, это сводит к минимуму потерю ею воды. Из: Edwards DF, et al: JAVMA 182:973,1983.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
35
пор, пока не разовьется выраженная дегидратация. Гораздо раньше уменьшается вес тела, что лишний раз подчеркивает необходимость его мониторинга при проведении модифицированной пробы с лишением жидкости.
Тяжелые гипернатриемия и гипостенурия являются классическими признаками гипертонической дегидратации у собак и кошек с ЦНД и ННД. Другие причины гипернатриемии обычно не ассоциируются с гипостенурией (таблица 1-11). Основные клинические проявления гипертонической дегидратации обусловлены нарушением функции ЦНС. К числу ранних критических признаков относятся раздражительность, общая слабость и атаксия. По мере усиления тяжести гипернатриемии ступор переходит в кому и судороги. Развитие и тяжесть этих симптомов зависят от скорости нарастания, продолжительности и тяжести гипернатриемии. Поступление натрия в клетки мозга ограничено и происходит недостаточно быстро, чтобы уравновесить его концентрацию с концентрацией в спинномозговой жидкости (СМЖ). Интенсивно развивающаяся тяжелая гипернатриемия сопровождается переходом воды из внутриклеточного во внеклеточное пространство и индуцирует уменьшение объема СМЖ по мере того, как содержащаяся в ней вода переходит в другую гиперосмотическую жидкость. В конечном счете, эти изменения приводят к уменьшению объема мозга и, как следствие, к разрыву венозных сосудов, субдуральным кровоизлияниям и тромбозу вен. Мозг синтезирует осмотически активные соединения (например, полиолы), которые локализуются в его клетках, компенсируя гиперосмолярность внеклеточной жидкости и сводя к минимуму переход воды во внеклеточное пространство. Продукция осмотически активных веществ в мозге начинается через 1 час после индукции устойчивой гиперосмоляльности внеклеточной среды (Pollock, Arieff, 1980).
ТАБЛИЦА 1-11. ПРИЧИНЫ ГИПЕРНАТРИЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Потеря воды, превышающая потерю электролитов Несахарный диабет центрального генеза Нефрогенный несахарный диабет
Потеря жидкости через желудочно-кишечный тракт Осмотический диурез
Почечная недостаточность
Сахарный диабет
Введение маннитола
Тепловой удар Жар Ожоги
Дисфункция гипоталамуса ( первичная адипсия ) Избыток натрия из-за замедленного его выведения Ятрогенные факторы
Повышенное потребление соли
Инфузионная терапия с введением солевого раствора Инфузионная терапия с использованием бикарбоната натрия
Первичный гиперальдостеронизм
Целью лечения гипернатриемической гипертонической дегидратации являются восстановление объема внеклеточной жидкости до нормального уровня и коррекция дефицита воды при скорости инфузии, исключающей развитие серьезных осложнений. Поскольку мозг адаптируется к условиям гипертоничности, повышая внутриклеточное содержание растворенных веществ путем накопления «идиогенных осмолей», слишком быстрая нормализация содержания воды в организме с разбавлением внеклеточной жидкости индуцирует поступление воды в клетки и может привести к отеку мозга (Edwards et al, 1983; Reeves et al, 1998). При медленной нормализации содержания воды клетки мозга теряют накопленные в них растворенные соединения, и осмотическое равновесие устанавливается без набухания клеток.
Прежде всего необходимо восстановить объем внеклеточной жидкости (ВКЖ) до нормальной величины. Выбор жидкости для инфузии определяется наличием или отсутствием сосудистой недостаточности, скоростью развития гипернатриемии и ее тяжестью. При умеренном уменьшении объема (в частности, при тахикардии, обезвоживании слизистых или медленном восстановлении упругости кожи) для коррекции дефицита жидкости следует использовать 0,45% солевой раствор, содержащий соответствующее количество калия. В случае тяжелой дегидратации для увеличения сосудистого объема производят вливание физиологического раствора или плазмы. Противопоказано слишком быстрое заместительное вливание жидкости для устранения ее дефицита, за исключением случаев, когда выражены признаки гиповолемии. Объем любой вводимой жидкости не должен превышать объема, необходимого для коррекции гиповолемии. Ухудшение неврологического статуса или внезапные судороги во время инфузионной терапии обычно свидетельствуют о развитии отека мозга и необходимости введения гипертонического солевого раствора либо терапии маннитолом.
После устранения дефицита ВКЖ и стабилизации внутрисосудистой среды повторно определяют концентрацию натрия в крови и, если сохраняется гипернатриемия, корректируют содержание воды. Для приблизительной оценки дефицита воды в литрах используют следующую формулу:
0,6 х вес тела (кг) х
[1 - (концентрация Na+ в сыворотке (желаемая) / концентрация Na+ в сыворотке (имеющаяся)]
Для коррекции дефицита воды рекомендуется пероральное введение жидкости, и только при невозможности оральной терапии следует прибегать к внутривенному вливанию. У животных с гипернатриемией недостаток воды компенсируют вливанием наполовину разбавленного физиологического раствора (0,45%), содержащего 2,5% декстрозы, или 5% водного раствора декстрозы (D5W). Пос
36 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ледний раствор можно использовать для восстановления нормального объема воды у животных с острым началом слабой гипернатриемии (продолжительностью менее 24 часов при концентрации натрия ниже 165 мЭкв/л) в отсутствие выраженной сосудистой недостаточности, однако скорость инфузии должна быть меньше скорости обмена глюкозы, чтобы избежать гликозурии и индуцируемого глюкозой осмотического диуреза. При тяжелой гипернатриемии (>170 мЭкв/л), особенно когда она развивалась постепенно на протяжении 24 часов, рекомендуется сначала использовать наполовину разбавленный физиологический раствор (0,45%), содержащий 2,5% декстрозы. Если же в течение 12-24 часов такой инфузионной терапии гипернатриемия не уменьшается, то разбавленный физиологический раствор с декстрозой заменяют раствором D5W. Дефицит воды следует восполнять медленно,