1 Общие аспекты патофизиологии обмена веществ и регуляции метаболизма
2 Энергетический метаболизм и его нарушения
Термодинамические и биохимические основы биоэнергетики
Условия измерения основного обмена
Методы определения основного обмена и их принципы. Калориметрия
Калорический эквивалент кислорода
Дыхательный коэффициент и коэффициент Рубнера, их изменения при патологии.
Значение термодинамики в медицине
3 Голодание
Причины голодания
Классификация голодания
Продолжительность жизни при голодании
Перераспределение ресурсов при голодании
Периоды голодания и их эндокринно-метаболическая характеристика
Квашиоркор и алиментарный маразм.
Нейрогенные анорексия и булимия
Откармливание после голодания.
Лечебное голодание
Цикл голодание-насыщение
4 Анабиоз и зимняя спячка
5 Патофизиология белкового обмена
Нарушения количественного поступления белка в организм .
Нарушения качественного состава белков.
Нарушения переваривания белков. Кишечная аутоинтоксикация
Нарушения чрезмембранного транспорта аминокислот
Аминоацидурия
Пути метаболизма аминокислот
Гормональная регуляция белкового обмена и его нарушения при эндокринопатиях
Нарушения межуточного обмена аминокислот и их производных
Нарушения композиции белков плазмы
Нарушения конечных этапов обмена белка
Диспротеинозы
6 Патофизиология нуклеинового обмена
Пути обмена пуринов.
Нарушения пуринового обмена
Этиология подагры
Патогенез подагры
Другие нарушения пуринового обмена.
Нарушения обмена пиримидиновых оснований.
Кристаллические артриты
7 Нарушения липидного обмена
Липиды организма и пищи. Алиментарная липидная недостаточность
Нарушения переваривания и всасывания липидов
Транспорт липидов в организме и его нарушения
Гиперлипопротеидемии и другие дислипопротеидемии
Атеросклероз
Нарушения процессов накопления и мобилизации липидов
Липостат и патофизиология первичного ожирения
Истощение и кахексия
Лизосомальные болезни накопления липидов
Кетоз и стеатоз печени
8 Патофизиология углеводного обмена
Переваривание и всасывание углеводов. Поступление глюкозы в клетку
Нарушения всасывания и первичного преобразования углеводов
Катаболизм углеводов и его нарушения
Анаболизм углеводов и его нарушения.
Особенности обмена углеводов в различных тканях
Гликогенозы и агликогеноз
Гликозаминогликаны и мукополисахаридозы
9 Патофизиология сахарного диабета
Определение и классификация
Инсулинзависимый сахарный диабет
10 Патофизиология водно-электролитного обмена
Патофизиология кислотно-основного равновесия
11 Патофизиология витаминного обмена
Нарушения обмена энзимовитаминов
Нарушения обмена редокс-витаминов
Нарушения обмена гормоновитаминов
Заключение
12 Патофизиология обмена микроэлементов
Патофизиология метаболизма железа
Патофизиология обмена других микроэлементов-металлов
Патофизиология обмена важнейших микроэлементов-неметаллов
13 Нарушения эндокринной регуляции
Метаболизм гормонов и общие механизмы эндокринных нарушений
Патология гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата
Патофизиология шишковидной железы
Патофизиология аденогипофиза
Нарушения эндокринных функций тимуса.
Патофизиология околощитовидных желёз и кальций-фосфорно-магниевого метаболизма
Нарушения регуляции кальций-фосфорно-магниевого обмена
Остеопороз и метаболические заболевания костей
Заключение
14 Понятие о метаболическом синдроме
Эпидемиология МС
Критерии МС.
Этиология МС.
Патогенез МС.
Послесловие
Список основной литературы
Предметный указатель
Список используемых сокращений
Resume
Содержание
Text
                    Блестящему ученому
и прекрасному человеку—
нашему учителю Л. Р. Перельману
посвящаем эту книгу
А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
ФИЗИОЛОГИЯ
Том 2
ПАТОХИМИЯ
(эндокринно-метаболические нарушения)
Рекомендовано Главным управлением учебных заведений
Министерства здравоохранения РФ
в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
Учебник одобрен Межвузовским редакционно-издательским экспертным
советом по медицинской литературе Санкт-Петербурга и допущен для
преподавания патофизиологии и биохимии в медицинских высших учебных заведениях
Издание 3-е (дополненное и исправленное)
«ЭЛБИ-СПб»
Санкт-Петербург
2007


ББК55.4 319 Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Учебник для студентов медицинских вузов. Изд. 3-е, дополненное и исправленное. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007.-768 с, илл. ISBN 978-5-93979-032-1 Учебник принадлежит к трехтомнику «Патофизиология» и представляет собой курс патофизиологии эндокринной регуляции и метаболизма. Отдельные главы посвящены патофизиологии энергетического, белкового, нуклеинового, углеводного, липидного, водно-минерального обменов, метаболизма витаминов и микроэлементов, механизмам голодания и анабиоза. Детально описываются патофизиологические основы эндокринологии включая как общую патофизиологию эндокринной системы, так и механизмы конкретных эндокринопатий. В ходе изложения анализируется широкий круг наследственных и приобретённых метаболических заболеваний, как распространенных, так и редких. Представлены отдельные разделы, посвященные атеросклерозу, ожирению, подагре, расстройствам питания, тезаурисмозам, метаболическому синдрому, остеопорозу и т.д. Книга включает специальную главу о патофизиологии сахарного диабета. Изложение носит междисциплинарный характер. Обильно представлен материал, позволяющий читателю повторить аспекты биохимии, существенные для усвоения курса патофизиологии обмена веществ. Широко затрагиваются смежные проблемы гигиены, диететики, витаминологии, иммунологии, экологии человека и медицинской географии. Описание метаболических и эндокринных расстройств отвечает целям и задачам клинической патофизиологии и перекликается с соответствующими разделами пропедевтики внутренних болезней. Учебник содержит не только сводку классических фактов и теорий, но и новейшие патофизиологические данные по всем затронутым аспектам. Впервые в учебном пособии подобного типа дается детальная характеристика проблем, связанных с пищевыми антиоксидантами. Учебник написан в соответствии с требованиями программы по патофизиологии в медвузах, но не ограничен этими требованиями. Он рекомендован для преподавания как патофизиологии, так и биохимии студентам-медикам и может представлять большой интерес для последипломного образования врачей и системы усовершенствования преподавателей медвузов. Книга не только полностью освещает вопросы, преподаваемые на лечебных факультетах, но и включает дополнительно обширный материал, касающийся педиатрических и профилактических аспектов данного раздела патофизиологии. Учебник иллюстрируют 49 таблиц и более 130 рисунков, приложение содержит справочные материалы по нормальным биохимическим и эндокринологическим показателям, используемым в клинической практике и по истории биохимии, имеются обширная библиография (более 800 источников) и краткий предметный указатель. Авторы выражают благодарность рецензенту данной книги зав. кафедрой физиологии и патологии Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии проф. В.В. Давыдову. ББК55.4 © ООО «ЭЛБИ-СПб», 2007 3 19 ISBN 978-5-93979-032-1 © А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов, 2007 Оригинал-макет Н.Г. Философов ООО «Медкнига "ЭЛБИ-СПб"». 194100, СПб., ул. Новолитовская, д. 5, литер А. (812) 322-92-57; 322-92-58. Подписано в печать 03.07.07. Формат 70X100 1/16. Печать офсетная. Гарнитура Петербург. Объем 48 п. л. Тираж 2000 экз. Заказ №1621. Отпечатано по технологии CtP в ОАО «Печатный двор» им. А. М. Горького. 197110, Санкт-Петербург, Чкаловский пр., 15.
ПАТОХИМИЯ (эндокринно-метаболические нарушения) «Жизнь — это постоянная борьба против тенденции к возрастанию энтропии. Синтез больших, богатых информацией макромолекул, образование клеток с их сложной структурой, развитие организации — всё это мощные антиэнтропийные факторы. Но поскольку, согласно второму закону термодинамики, справедливому для всех явлений природы, избежать возрастания энтропии нельзя, живые организмы избрали наименьшее зло—они существуют в стационарных состояниях, для которых характерна минимальная скорость возрастания энтропии» Арон Качальский «Неравновесная термодинамика в биофизике» «Мы пленники звёздных туманов — В нас тот же горит водород...» [Илья Зыков! «Мы»
Предисловие к 3-му изданию Студент медицинского факультета изучает такое великое множество разных «химий», что студентам-химикам остаётся лишь удивляться. Здесь и неорганическая химия, и биоорганическая, физическая и коллоидная, аналитическая, биологическая и элементы судебной. В начале века студентам-медикам преподавали даже кристаллографию. Мы уже не говорим о токсикологии и фармакологии, которые стоят очень близко к химической проблематике, об иммунохимии, без знакомства с которой неполноценен курс иммунологии. Спрашивается, зачем же нужна еще какая-то «патохимия»? Р^зве условия патологии отменяют в организме действие химических принципов, и, выражаясь словами Клода Бернара, дом горит не по тем же самым химическим и физическим законам, по которым он строился? Выбирая заглавие для второго тома руководства по патофизиологии (см. первый том серии — «Общая патофизиология», СПб.: ЭЛБИ-СПб. - 2005. - 656 с), авторы руководствовались советом известного американского биохимика Мюррея Саффрана. В бытность деканом факультета в Университете Огайо М. Саффран написал проблемную статью о том, как преподавать биохимию студентам-медикам и высказал убеждение, что наиболее важна для медиков не формально-статическая сторона биохимии, а биохимическая логика патологических процессов. Данное издание не подменяет и не дублирует курс биохимии и не является пособием по клинической биохимии, оставляя эту важнейшую задачу курсу лабораторной диагностики. Предмет книги — химические механизмы патологических процессов. В зарубежной литературе существует опыт создания подобных руководств (см., например, «Биохимия патологических процессов» Я.Мусила, «Очерки по патологической биохимии» Р.Хашена и Д.М. Шейха и «Молекулярные основы патологии» А. Хорста). В традиции российской высшей медицинской школы до середины тридцатых
Предисловие 5 годов входило преподавание отдельного от биохимии университетского курса физиологической химии. За рубежом курс «Болезни обмена веществ и питания» также представляет собой самостоятельное по отношению как к биохимии, так и к патофизиологии, звено учебного плана. Данный учебник освещает проблемы патологической физиологии метаболизма, включая типовые нарушения обмена белков, нуклеиновых кислот, липидов, углеводов, воды и минеральных веществ. Отдельные разделы посвящаются патофизиологии энергетического обмена, витаминологии, патофизиологическим аспектам обмена микроэлементов. Поскольку основные регуляторные механизмы обмена веществ связаны с гормонами, обсуждение патофизиологии метаболизма сопровождается детализированным очерком патофизиологии эндокринной системы. Во всех разделах руководства анализируются как типовые синдромы, обусловленные нарушениями обмена веществ (например, гипергликемия, дегидратация, дислипо- протеинемии, диспротеинозы и т.д.), так и этиология и патогенез отдельных, наиболее клинически и дидактически значимых приобретённых и наследственных метаболических заболеваний. Авторы не сочли возможным возвращаться в данном томе к патохимии некробиоза, гипоксии, свободнорадикальных процессов, апоптоза, воспаления, лихорадки, ответа острой фазы и стресса, к общим вопросам механизмов наследственных заболеваний. Все эти аспекты составляют основное содержание учебника «Общая патофизиология». Там же читатель найдет и некоторые общие сведения по иммунохимии, а также по патофизиологии гипоталамо-гипофи- зарно-надпочечниковой системы, которые в настоящем издании лишь дополнены частными аспектами. Вопросы патохимии онкологических и гематологических заболеваний рассмотрены в т. III. Клинико-пато- физиологические аспекты метаболических расстройств и основы экспериментальных методов их моделирования и изучения изложены в практикуме «Введение в экспериментальную патологию» (в дальнейшем — Практикум). Перекрестные ссылки на тт. I и III данного учебника даются по их последним изданиям 2005 г. В последние годы широко обсуждается вопрос об интеграции преподавания патофизиологии и патологической анатомии. Патология как наука и учебный предмет не может быть сведена к патоморфологии или даже представлена как двуединство патофизиологии и патологической анатомии. Полноправной составляющей современной патологии является бурно прогрессирующая патохимия. Ряд зарубежных авторов современную патофизиологию рассматривают еще шире — как патобиологию (3. Ковач, 2005). Основоположником патохимии в отечественной медицине был Виктор Васильевич Пашутин (1845-1901), изучивший химические изменения в клетках при гипоксии и голодании, предсказавший существование витаминов и создавший первый в мире прибор для экспериментального исследования энергетического метаболизма. Его ученик Петр Михайлович Альбицкий (1853-1922) развил патохимическое направление. В замечательной работе «О значении продуктов обмена веществ» (1919) он предвосхитил современное понимание сигнально-регуляторной роли метаболитов, обосновал опередившую свое время идею об отсутствии бесполезных «шлаков» в метаболической системе организма. Другой питомец Пашутина — Александр Васильевич Репрев (1853-1930) — может считаться основоположником изучения патофизиологии эндокринной регуляции. Классик отечественной медицины Ефим Семенович Лондон (1868/69-1939) основал как кафедру биохимии (в ЛГУ), так и кафедру патофизиологии (в ЛПМИ) и заложил традицию приоритетного изучения вопросов эндокринно-метаболической патологии, которой мы следовали, создавая данный учебник. Для врача организм — «черный ящик» (И.Уилкинсон,1998). Научная медицина
6 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) шаг за шагом раскрывала, что и как происходит внутри, откуда берутся энергия и продукты выделения. История патохимии восходит, вероятно, еще к Гиппократу с его концепцией дискразий как основы болезней. Но медицина не сразу осознала, что « Человек — группа атомов, вполне зависимая в своих движениях от всех сил, делений и изменений целого...» (Ф. Ницше). Ведь живые системы сложны и обладают своей природной информатикой. В них огромную роль играют не только элементы, но и связи между ними. Интуитивно мыслители ощущали, что кроме физики и химии в живых телах есть что-то еще, но понятийного аппарата кибернетики и информатики, позволяющего материалистически описать информационно-вещественный дуализм живых клеток (см. т. I, гл. 2), не существовало, а мысль Г. Гегеля «Живое не дает причине дойти до её действия» долгое время истолковывалась медиками виталистически. Со времён трактата «Ней-цзин» (V—III век до нашей эры), вплоть до Ганса Дриша (1867-1941), считалось, что жизнь создается прибавлением к физико-химическим процессам отдельного от вещества упорядочивающего, целепо- лагающего начала (энтелехии, жизненной силы, энергии цы, бессмертной души — в зависимости от авторской культурно-этнической традиции). Знаковым событием в истории патохимии послужил первый в истории лабораторный синтез природного метаболита из неорганических компонентов. Ф. Вёлер перебросил этим мост между организмом и лабораторией и взволнованно сообщил: «Ямогу производить мочевину без помощи почек и животных\» (1831). Именно он создал теорию радикалов, углубившую понимание животной химии, вместе с Ю. Либихом, автором первого учебника патохимии «Животная или органическая химия в применении к физиологии и патологии» (1841). Параллельно работами К. Бернара (1853) были установлены закономерности переваривания и всасывания липидов, роль ЦНС и печени в поддержании уровня глюкозы в крови, что привело к идее о постоянстве внутренней химической среды как основе здоровья (см. гл. 6-9). Пионер клинической биохимии — Анри Бенс-Джонс (1813-1873) — установил связь между рядом нарушений состава биологических жидкостей и болезнями. Развитие медицинской химии в дальнейшем всё ускорялось благодаря новым методам, что мы наблюдаем и поныне. Современному врачу доступно гораздо больше информации о химических параметрах организма. Многие методы автоматизировались, ультрамикромалые количества тех или иных веществ определяются поточно, без больших временных затрат или уникального личного мастерства. Но при интеграции медицинского знания, создании целостного представления о болезни и больном машина не может заменить профессиональный интеллект врача. Все чаще мы сталкиваемся с тем, что уровень интеграции сведений о больном отстает от достигнутой точности и производительности анализаторов. Часто анализы оценивают формально, вне связи с индивидуализированными физикальными и анамнестическими данными. Чем сильнее методически становится клиническая биохимия, тем больше значение патохимии как части патофизиологии: только владея ее принципами, врач может мыслить целостно. Переиздание вызвано не только востребованностью книги у читателей. За последние годы накоплен опыт преподавания студентам медицинского факультета СПбГУ специального предмета «Введение в эндокринно-обменную патологию», а также последипломного преподавания аспектов патохимии в Институте эндокринологии СПбМАПО. Авторы благодарят коллег и всех читателей книги за высказанные пожелания и замечания, которые, по возможности, были учтены при переиздании. Посылайте свои отзывы, пожелания и комментарии Л.П. Чурилову на сайт Интернет-группы: http://tech.groups. yahoo.com/group/pathophysio/. Постараемся их учесть при подготовке последующих изданий.
Глава 1 ОБЩИЕ АСПЕКТЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА « Человек может жить, работать и сохранять здоровье, как на большем, так и на меньшем уровне азота или энергии. Важнейший вопрос заключается в том, какой уровень наиболее благоприятен» У. Этуотер, Ф. Бенедикт (1902) Обмен веществ — сложная система химических реакций, связанных между собой через пластические компоненты, энергетическое обеспечение и общие регуляторы. Целями этих реакций являются извлечение энергии, получение структурных блоков и синтез полимеров, строение которых соответствует индивидуальной генетической программе организма, создание и инактивация сигнальных молекул и разрушение полимерных соединений, сконструированных согласно чужим программам. Биохимическая схема обмена веществ включает цепи, каскады и циклы химических превращений, связанные метаболическими путями. Как противоречивая равновесная система разнонаправленных процессов, обмен веществ не может быть весь изменен в каком-то одном направлении, поэтому выражения типа «обмен веществ усилился», «болезнь привела к снижению обмена веществ» хотя и присутствуют в профессиональном жаргоне медицинских работников, являются неточными и неверными. При любой форме патологии различные химические реакции изменяются разнонаправленно: так при инсулинзависимом сахарном диабете усиливаются глюконеоге- нез и распад гликогена, но тормозятся цикл Кребса и пентозный путь. При фенилкето- нурии тормозится образование меланина, но усиливается продукция фенилэтиламина и т.д. Для регуляции обмена веществ эволю- ционно сформировались различные механизмы, влияющие на инструменты метаболизма — то есть на каталитическую активность энзимов и аффинитет распознающих белков. Эти формы контроля основаны на химической сигнализации субстратами, ионами, гормонами, нейротрансмиттерами, аутакои- дами и антителами. Элементарные способы химического контроля метаболизма предусматривают внутреннюю и наружную ау- токринную, юкстакринную и панокринную регуляцию. У многоклеточных на этой основе формируются паракринный и специализированный паракринный тип хи-
8 АЖ Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) мической сигнализации (см. т. I данного руководства, с. 62). Их дальнейшее развитие приводит к появлению эндокринных, нейромедиаторных и нейроэндокринных регуляторов, взаимодействующих между собой. Регуляторные сигналы и антисигналы образуют информационные сети, такие как идиотип-антиидиотипическая сеть иммунологических взаимодействий. При осуществлении сигнальной регуляции метаболизма активация и инактивация ферментов может происходить на посттрансляционном уровне, причем аллостерическими регуляторами выступают разные химические сигналы: ионы, гормоны, аутакоиды и сами субстраты. Большое ре- гуляторное значение может иметь адресное закрепление ферментов в тех или иных отсеках клетки и на соответствующих биомембранах. Известную роль играет возможность изменения с помощью гормонов проницаемости клеточных мембран, что позволяет варьировать условия протекания метаболических процессов и доступность метаболитов в различных частях клетки. Играя первую скрипку в метаболической регуляции одноклеточных, подобные механизмы не исчезают, а сохраняют свою актуальность и у высших организмов. Так, например, именно аллостерическим посттрансляционным путём кортикостероиды активируют у человека триптофаноксиге- назу. Регуляторные сигнальные химические воздействия могут непосредственно или через посредников обращаться и к геному клеток, изменяя репертуар и скорость транскрипции генов. При этом происходит комплементарное взаимодействие химического регулятора с элементами генетического аппарата, воспринимающими и расшифровывающими сигнал. Сигнал способен вызвать изменение транскрипции матриц, обеспечивающих биосинтез ферментов или рецепторов, которые используются в ходе метаболического процесса. Кроме того, можгут модулироваться скорость и характер посттранскрипционной обработки матриц и судьба долгоживущих РНК. Наконец, химические биорегуляторы способны вмешиваться и в процесс трансляции, влияя на его инициацию и эффективность. Регуляторные механизмы обмена веществ таковы, что при обеспечении поддержания динамической оптимальности внутренней среды (гомеореза) они могут минимальными информационными воздействиями обеспечивать осуществление целого ансамбля запрограммированных материально-энергетических сдвигов. Это позволяет метаболизму быть гибким и достигать технологических целей в разных условиях и при различном сырье, при максимуме кпд и минимуме побочных продуктов. Интегральным результатом этого является удивительное свойство организма, сформулированное Гераклитом так: «Человек подобен фонтану. Всё та же форма — но всегда новая вода». Регуляторные стереотипы метаболизма сложились эволюционно. В связи с быстрыми изменениями характера питания и образа жизни современного человека несоответствие между данными стереотипами и требованиями, предъявляемыми к метаболизму, способствует развитию эндокринно-мета- болических заболеваний, превратившихся в актуальную проблему медицины XXI века. Их этиологии и патогенезу и посвящен данный учебник. В самом начале знакомства с патофизиологией обмена веществ, уже в следующем разделе книги, мы рассмотрим наиболее общие показатели метаболизма, которые характеризуют обмен веществ в целом и претерпевают типовые изменения при самых разных формах патологии.
Глава 2 энергетический метаболизм и его нарушения «Жизнь - слабый огонь, горящий без пламени» Ж. Фернель «О естественных составляющих медицины» (1542) • Основной обмен: Исторические аспекты • Термодинамические и биохимические основы биоэнергетики • Условия измерения основного обмена • Методы определения основного обмена и их принципы. Калориметрия • Калорический эквивалент кислорода • Дыхательный коэффициент и коэффициент Рубнера, их изменения при патологии ОСНОВНОЙ ОБМЕН: ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Поскольку все компоненты обмена веществ сопровождаются тепловыми эффектами той или иной направленности, наиболее общие характеристики уровня обмена будут энергетически значимыми. Биотермодинамические показатели функционирования, здорового и больного организма издавна привлекали внимание патологов, поскольку естественные науки традиционно рассматривали теплоту как производную движения молекул и трактовали тепловые характеристики самых разных процессов как наиболее фундаментальные и интегративные. Еще Гиппократ писал об избыточной теплоте, зарождающейся в теле при болезни и сжигающей болезнетворные начала. Главная общая энергетическая характеристика жизнедеятельности организма — основной обмен (в зарубежной литературе — BMR — basal metabolic rate или чаще RMR — resting metabolic rate — уровень метаболизма в покое). Подчеркнем, что основной обмен — не какой-то отдельный вид обмена веществ наряду с липидным, белковым, нуклеиновым, углеводным и водно-солевым. Это всего лишь лабораторный показатель, характеризующий сумму энерготрат организма в определенных стандартных условиях, приближенных к наиболее экономичному режиму жизнедеятельности. Данное понятие введено в медицину в прошлом веке А. Магнус-Леви (1895) в результате обстоятельных исследований потребления кислорода и энергозатрат при болезнях щитовидной железы. Этому более двух столетий предшествовали этапы эмпирического изучения «животной теплоты». Почти сразу вслед за открытием У. Пристли (1774) кислорода А. Лавуазье (1777) постулировал, что источником энергии в организме являются, исключительно, процессы кислородного окисления пищевых веществ. Он же отметил параллелизм изменений потребления кислорода и теплопродукции
10 А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) после приёма пищи. Особенно важным наблюдением А.Лавуазье и А. Сегена (1789-1790) было отсутствие зависимости между интенсивностью доставки кислорода к тканям (или составом газовой смеси) и теплопродукцией. Создавалось впечатление, что наибольшую роль для определения скорости производства тепла играют внутренние параметры организма: «Вто время как горение мёртвого органического вещества протекает ceteris paribus тем живее, чем чище воздух, в котором оно происходит, количество витального воздуха, поглощаемого животным, помимо очень маленьких колебаний, всегда одно и то же, дышат ли они в чистом воздухе или в смеси его с большим или меньшим количеством азота». Авторы предполагали, что горение субстратов и тепловыделение происходят, в основном, прямо в лёгких. Но, вопреки этому, ещё в конце XVI-ro века А. Борелли, измерив температуру крови в различных внутренних органах загнанного им на охоте оленя, доказал, что тепло образуется повсюду, хотя, не обладая знаниями об окислении, он полагал его источником механическое трение. Ю.Либих (1803-1873) в 40-х годах XIX века предложил классификацию питательных веществ и предположил, что обмен веществ регулируется процессом дыхания. В том же столетии основоположники научной диететики К. Фойт (1831-1908), У.Этуотер (1844-1907) и Ф. Бенедикт (1841-1902) ставят вопрос об оптимальном для здоровья должном потреблении энергии и основных пищевых веществ человеком и определяют связь антропометрических и энергетических показателей организма. Становится ясно, что не дыхание управляет метаболизмом, а наоборот — обмен веществ определяет потребность в кислороде. В1881-1886гг.В.В.Пашутини П.М.Аль- бицкий конструируют первый в мире прямой калориметр для непосредственного определения изменений теплосодержания в организме человека и животных. Сопоставление данных прямых измерений и непрямых расчётов теплообразования по потреблению кислорода привело развивавшего идеи Лавуазье М. Рубнера (1854-1932) к принципу пропорциональной зависимости потребления кислорода и теплопродукции (1894). В дальнейшем Э. Бюхнером (1907) и О. Мейергофом (1923) было установлено существование анаэробных путей энергетического метаболизма (гликолиза и пентозного пути), и стало ясно, что зависимость потребления кислорода и теплопродукции носит более сложный характер, а энергопроизводство, в большей мере, определяется характером используемых субстратов. ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БИОЭНЕРГЕТИКИ Для оценки и истолкования результатов биотермодинамических измерений необходимо использовать понятия изменения энтальпии (АН), изменения энтропии (AS), а также изменения свободной энергии Гиббса (AG). Подробный теоретический анализ этих термодинамических величин содержится в ряде руководств (см., например, Э.Кальве, У. Прат, 1963), и тем не менее мы считаем своим долгом для удобства читателей перечислить основные термодинамические характеристики, использующиеся при анализе результатов биоэнергетических исследований. Изменение энтальпии (АН) определяется как: AE+PdV+VdP, где АЕ — изменение полной внутренней энергии системы, dV и dP — приращение соответственно объема системы при постоянном давлении и давления при постоянном объеме. Объем камеры для измерений основного обмена и давление внутри нее постоянны, поэтому АН=АЕ. При всяком самопроизвольном процессе происходит перенос энергии в системе таким образом, что ее способность
Энергетический метаболизм и его нарушения 11 к дальнейшему превращению (совершению работы) стремится к минимуму, т.е. система стремится к состоянию равновесия. Мерой приближения системы к равновесному состоянию служит энтропия — S. Это совокупность всех тепловых потерь системы в данном температурном интервале в расчете на градус температуры (7): Д5= AQ/T (кал-град-1). Произведение TAS имеет размерность энергии и сопоставимое АН и АЕ. Все системы стремятся к минимальному теплосодержанию, поэтому состояние системы тем устойчивее, чем более экзотер- мична реакция. С другой стороны, все системы стремятся к максимуму энтропии, т. е. наиболее вероятному состоянию, соответствующему минимальной упорядоченности. Общий критерий самопроизвольности процесса требует соединения АН и TAS. Таким критерием в термохимии служит функция Tn66ca(G). При постоянных давлении и объеме: AG = AE-TAS, AG — это та часть внутренней энергии системы, которая не «энтропизована», т.е. годна для совершения полезной работы. В условиях калориметра приближение к равновесию означает, что система стремится к состоянию, исключающему обмен свободной энергией (G стремится к нулю). Тогда AG<0. При этом реакция течет самопроизвольно. Самопроизвольно идут экзотермические (АН< 0) и эндотермические (А#>0) реакции, но последние лишь при условии: TAS>AH>0. Живые организмы существуют в стационарных, удалённых от термодинамического равновесия динамических состояниях, за счёт постоянной утилизации химической энергии пищевых субстратов для совершения полезной работы. Они поддерживают минимальную скорость нарастания собственной энтропии (И.Р. Пригожий). Тем не менее, организм не стоит за рамками закона сохранения энергии, а его работа имеет коэффициент полезного действия, далёкий от 100%. Следовательно, интегральную характеристику энергетического метаболизма — основной обмен — можно рассматривать с точки зрения вышеизложенных термодинамических закономерностей. Для понимания того, как формируются энергозатраты основного обмена, необходимо вспомнить ряд положений физиологической химии и биоэнергетики (рис. 1). Организм получает энергию в результате катаболизма пищевых веществ, в нормальных условиях — в основном углеводов и липидов. И те, и другие могут запасаться, служить для энергетической подпитки между приемами пищи и свободно переходить друг в друга, причем липиды запасаются долговременно. В обычных условиях 99 % потребляемых углеводов расходуется на производство свободной энергии (А.Гайтон, 1989). Белки не могут быть синтезированы только исходя из липидов и углеводов, так как содержат азот и незаменимые, то есть не вырабатываемые заново аминокислоты. Кроме того, нет специального резервного пула белков, предназначенных для энергетических целей. Поэтому, хотя отдельные глюкогенные и кетогенные аминокислоты могут после поступления в организм превращаться в компоненты углеводов и липидов при равновесном процессе дезаминирования, за исключением этой части циркулирующего пула аминокислот, белок и его компоненты не используются нормальным организмом в качестве топлива, а идут на обеспечение синтеза азотсодержащих продуктов. Массированное использование белка в энергетических целях возможно лишь в крайне вынужденных ситуациях (например, при стрессе (см. т. 1) и голодании — см. ниже). Это заставляет вспомнить известную фразу Д. И. Менделеева, сказанную касательно утилизации нефти как топлива: «Кто же топит печку ассигнациями!» Катаболизм — трехэтапный процесс, каждый из этапов приводит к освобождению
12 АЖ Зайчик, ЛЛ. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) I этап (в ЖКТ или в лизосомах) гидролитический II этап бескислородный (в цитозоле) III этап аэробный (митохондрии) I углеводы I т | липиды | | белки | т лактат глицерин хиерт жирные кислоты аминокислоты __ аланин „ - лейцин глутамат тирозин освобождаемая энергия <> Рис. 7. Основные этапы катаболизма и их сравнительная энергетическая эффективность. Сокрашения: Q^ — первично и вторично рассеянное тепло, А — полезная работа, КоА — коэнзим А определенной энергии, которая частично рассеивается в виде тепла сразу, не участвуя в совершении работы. Данная компонента носит название первично рассеянного тепла и непосредственно идет на нагрев тела, а, следовательно, сразу входит в тепловые потери организма, в том числе и при определении основного обмена. Первый гидролитический этап катаболизма проходит в ЖКТ и лизосомах без участия кислорода и освобождает до 1 % всей энергии субстратов. Эта энергия полностью входит в первично рассеянное тепло и не запасается. Второй этап — бескислородного цитоплазматического расщепления — представлен в клетках гликолизом и аналогичными процессами распада липидов, приводящими к получению универсального катаболита — активного двухуглеродного фрагмента ацетил-коэнзима А (Ф.А. Лип- ман, 1953). Это приводит к освобождению не менее 30 % всего теплосодержания субстратов, при этом запасается около 43%, а остальная часть тоже первично рассеивается (56 000 калорий содержится в моле глюкозы и 2 моля АТФ прибавляется при ее распаде до пирувата, что соответствует 24000 калорий). В анаэробных условиях практически единственным источником энергии для организма служат углеводы, тогда как в аэробных — спектр субстратов расширяется. Все клетки организма, за исключением эмбриональных и злокачественных, а также эритроцитов, в которых почти нет митохондрий, в той или иной мере проявляют способность подавлять анаэробный распад глюкозы и активировать аэробное митохондриальное окисление в условиях доступности кислорода при исправных митохондриях (эффект Л.Пастера). Продукты второго этапа катаболизма, вовлекаясь в митохондриальное окисление, освобождают до 70 % всей своей химической энергии
Энергетический метаболизм и его нарушения 13 и распадаются до конечных метаболитов — для углеводов и простых липидов это будут С02 и Н20 (Х.А. Кребс, 1937). Закономерности окислительного этапа катаболизма были раскрыты благодаря изучению О. Варбургом (1931) и А. Сент-Дьердьи (1937) ансамбля дыхательных ферментов и описанию А. Клодом и А. Ленинджером (1948) строения и функции митохондрий. Наконец, решающую роль сыграло обнаружение АТФ, окислительного фосфорили- рования (В.А. Белицер, В.А. Энгельгардт, 1930-1939) и хемиосмотического механизма последнего процесса (П.Д. Митчелл, 1961-1966, В.П. Скулачёв, Е.С. Либерман, 1962-1975). Аэробный, наиболее эффективный этап катаболизма, может, в зависимости от регулируемой степени сопряжения окисления и фосфорилирования, приводить к запасанию в виде макроэргических соединений значительной части энергии — до 66 % (686 000 калорий энергии, освобождаемых при полном окислении 1 моля глюкозы дают возможность синтезировать до 38 молей АТФ, что соответствует 456 000 калорий), однако и здесь значительная часть энергии сразу рассеивается, прямо определяя уровень основного обмена. Отметим, что срочная мобилизация теплоты, сопровождаемая повышением интенсивности свободного окисления, может сильно увеличить эту долю, что используется при адаптации к гипотермии, пробуждении от зимней спячки и т.д. и контролируется гормонами щитовидной железы и, отчасти, надпочечников. Напротив, инсулин и эндогенные опиаты, в частности динорфин при зимней спячке и р-эндорфин — при выходе из стресса, способствуют уменьшению первичного рассеивания тепла и максимально эффективному фосфорили- рованию. Механизмы работы митохондрий кратко рассмотрены в первом томе данного руководства (т. I, с. 168-172), и нет необходимости описывать их повторно. Подчеркнём лишь, что часть энергии катаболизма резервируется клетками в двух взаимо- превращаемых формах — разности потенциалов (например, протонового потенциала внутренней митохондриальной мембраны) и макроэргических фосфатных связей. Две формы энергетической валюты организма свободно конвертируются. Митохондрия превращает протоновую разность потенциалов в АТФ, а калий-натриевый насос, например, осуществляет обратную конвертацию АТФ в разность ионных потенциалов. Энергия может передаваться, в частности, при фосфорилирующей активации тех или иных белков — участников метаболизма, или же — при распространении потенциалов вдоль проводящих структур. Здесь большую роль играет промежуточный характер АТФ, которая является «единым, но не единственным» макроэргическим носителем. Стандартная свободная энергия гидролиза АТФ имеет среднее значение (-7ккал/М1). В то же время, уфосфокре- атина, например, она равна 10,5ккал/М, а у гексозофосфатов от -5 до 3,3 ккал/М. Именно это делает АТФ центральным звеном передачи энергии (а значит — способности к работе) от высокоэнергетических соединений к фосфорилируемым «рабочим молекулам» (А. Ленинджер, 1965). Фосфо- рилирование белков на этом энергетическом эскалаторе выступает как способ их функциональной активации, ибо при этом растёт активность каталитических и аффинность распознающих молекул (Я. Квятковска, 1982). Поскольку нельзя расщепить менее 1 молекулы АТФ, значительная часть энергии её гидролиза будет неизбежно теряться в виде тепла при любой работе, так как большинство сопряжённых реакций, требующих затрат АТФ, используют на моль продукта гораздо меньше того количества энергии, которое даёт гидролиз 1 моля этого топлива. Наиболее высокоэнергетические начальные участники энергоконвейера, такие, как креатин-фосфат, присутствуют в организме в количествах на порядок больших, чем АТФ, концентрация которой 1 В физиологических условиях — энергия гидролиза АТФ несколько выше — 12 ккал/М.
14 АЖ Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) строго постоянна, поскольку сильно влияет на ход всех равновесных процессов. В.А. Энгельгардт считал, что координация функций многоклеточного организма соответствует фундаментальному принципу, согласно которому клетки производят АТФ каждая, исключительно для себя. Клетки не обмениваются готовыми макро- эргическими фосфатами. Малые молекулы утрачивают способность свободно выходить из клетки, как только приобретают макро- эргическую фосфатную связь, и остаются внутри до их использования (Л. Певзнер, 1976). Внеклеточная АТФ служит хемоат- трактантом лейкоцитов и воспринимается как сигнал бедствия. Чтобы захватить одну молекулу АТФ извне, клетка должна была бы истратить 2 молекулы этого макроэрга. Подобный разумный эгоизм предупреждает паразитические взаимоотношения между клетками организма и делает единственно возможной формой энергетической кооперации компонентов нашего тела обмен полезной работой, а не экспорт и импорт готовой АТФ. Именно поэтому экзогенная АТФ не оказывает прямого замещающего эффекта при энергодефиците. Первооткрыватель АТФ в одной из своих публичных лекций даже Ql — первично рассеянная теплота основной обмен Q2 — вторично- рассеянная теплота Рис 2. Превращения энергии в организме. Сокращения: 5—субстраты, Р—продукты, Е—химическая энергия, 0—теплота, Д<р— разность потенциалов, R-Ф—фосфатное макроэргическое соединение употребил резкую фразу: «30 лет твержу врачам — не колите АТФ, это бесполезно! Колют». Впрочем, вполне реальная эффективность курса инъекций АТФ в m. gluteus maximus при гипоксии сердечной мышцы присутствует, и определяется она, конечно же, не прямым замещением, а превращением макроэрга в пурины, попадающие в системный и коронарный кровоток, активирующие продукцию моноксида азота и расширяющие венечные сосуды. Затраты энергии необходимы организму для поддержания жизнедеятельности, то есть, по Э. Шредингеру (1972), для мини- мализации темпов прироста собственной энтропии и выполнения всех видов полезной работы, а именно: >• механической — как это происходит при сокращении мышц или цитоскелета; >- осмотической, для создания и поддержания градиентов ионов, скажем: избытка кальция в митохондриях; >• электрической — как это достигается при генерации потенциалов действия (рис. 2). Практически, все органы и системы живого организма, совершающие работу, можно представить как преобразователи энергии, в которых осуществляются взаимосвязанные стационарные процессы, в конечном итоге, приводящие к возрастанию энтропии. Так, преобразование химической энергии в механическую происходит в мышце, в электрическую — в нервной ткани, в осмотическую — в почке или на любой плазматической мембране, в световую — в люминесцентном органе светляка. Пластиды преобразуют световую энергию в химическую, сетчат- П~Ф м—■ механическая [ осмотическая ^\ \(градиент-создающая) J с электрическая f„работа роста" Л
Энергетический метаболизм и его нарушения 15 ка — световую в электрическую, в ухе происходит трансформация механической энергии в электрическую и т. д. (Т. Беннет, Э. Фриден, 1967). Несмотря на относительно высокую эффективность биосистем (так, кпд здорового сердца приближается к 43 % по сравнению с 3-6 % у паровой машины), организм подчиняется второму началу термодинамики и не создает негэнтропию ни из чего. Во всех преобразователях энергии, функционирующих в организме, входные мощности не меньше выходных. В необратимых процессах входная мощность преобразователя превышает выходную, в обратимых процессах они равны. В итоге оказывается справедливым уравнение Л. Онзагер (1932): где: Ф — диссипативная функция; Т — изменение абсолютной температуры; S — энтропия; XJi и XJ2 — входная и выходная мощность энергопреобразователя. Поэтому при любом виде работы существенная часть освобождаемой в организме энергии рассеивается и превращается во вторично рассеянную теплоту. Это дает еще одну важную составляющую тепловых потерь организма. Поддерживать минимальную скорость прироста собственной энтропии организм может лишь за счёт увеличения энтропии окружающей среды, расщепляя пищевые биополимеры. В состоянии здоровья эффективность функционирования органов и систем максимальна. Это означает, что практически любое нарушение будет снижать кпд вовлеченных в него органов (например, кпд гипертрофированного миокарда меньше, чем в норме). Следовательно, при всех болезнях уровень тепловых потерь на единицу достигнутого полезного эффекта будет, вообще говоря, больше, чем при идеальном здоровье. Поэтому в области патологии питания существует понятие о калорических затратах, связанных с заболеванием, и априорно предполагается, что если болезнь не ломает сами механизмы энергетического обмена, то она вызывает определенную прибавку к уровню энергозатрат. Так, при ревматоидном артрите средней тяжести такая прибавка на болезнь оценивается по данным И.Х. Розенберга (1994) в 10% от величины основного обмена индивида. Высокая физическая активность способна увеличить энергозатраты организма на 30-50 % (см. ниже). Это, однако, относится, в основном, к физическому труду. При крайнем физическом напряжении уровень энергозатрат на короткое время увеличивается в 8 раз. И даже столь осмысленное и общественно полезное деяние, как жевание резинки, по данным Л.Р. Перель- мана (1937), способно дать 17 % прибавки к базовым энергозатратам. Интересно, что калорические затраты при физическом труде не коррелируют со степенью утомления. Многие виды работы вызывают сильное утомление (например, прополка и другие садово-огородные работы), но калорий требуют мало. Высокие калорические затраты характерны для любого физического труда, связанного с поднятием тела и прямым противодействием силе тяжести (бег, пог- рузочно-разгрузочные работы). В то же время в кажущемся противоречии с известным принципом, рождённым во время Египетского похода Наполеоном («Ослов и ученых — в середину!»), мозг, даже в период напряженнейшей творческой работы, стабильно окисляет 5-6 г глюкозы в час, как и в покое или во время сна. Из этого, однако, не следует, что ученых, в отличие от шахтеров и футболистов, можно не кормить. Просто, интенсивность и эффект информационных процессов не может меряться «дровяным» энергетическим эквивалентом. Достаточно большое количество энергии тратится просто, чтобы держать мембраны нервных клеток под электрическим напряжением потенциала покоя, что эквивалентно простому поддержанию сознания. При нехватке энергии в мозге происходит деполяризация нейрональных мембран и утрата их возбудимости. Этот
16 АЖ Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) полиэтиологический синдром энергодефицита и глубокой тканевой гипоксии ЦНС проявляется утратой сознания и в клинике носит название «кома». Очень многие метаболические расстройства заканчиваются комой. Они рассмотрены в соответствующих разделах книги ниже. Кроме того, эмоциональные эквиваленты умственной деятельности способны, даже без единого шевеления пальцем, вызвать стресс, который приведет к значительному увеличению энергозатрат и теплопродукции вне мозга. Помимо работы энергия требуется для обеспечения анаболических процессов и биосинтеза («энергия роста»). При этом надо иметь в виду не только энергию, непосредственно консервируемую в форме химической связи между мономерами, скажем, в пептидной связи двух аминокислот. Если бы энергетический эффект анаболизма исчерпывался этим, то результирующая анаболизма была бы эндотермической. На деле для того, чтобы выработать какое-либо вещество, нужное клетке, метаболический путь должен быть, по существу, необратимым1, т.е. помимо формирования химических связей сопровождаться значительным выделением свободной энергии. Поэтому, даже включая различные обратимые2 реакции, процессы анаболизма нуждаются в необратимых и пусковых стадиях, которые экзотермичны (рис.3). Из-за этого, например, соединение пары аминокислот в пептид требует расхода минимум четырёх макроэргических связей. На синтез одного моля пептидов, в зависимости от их аминокислотного состава, тратится от 0,5 до 4 ккал энергии. Поэтому усвоение аминокислот и синтез из них белка требуют 1 Под необратимостью мы понимаем невозможность вернуть систему в начальное состояние, совершив то же количество работы, какое было получено при прямом направлении процесса. 2 Те, которые при совершении точно такого же количества работы, что было получено при прямом направлении протекания реакции, возвращают систему в исходное состояние. расхода энергии углеводов и липидов (калорические затраты на утилизацию белка). Ведь клеточный аппарат анаболизма не будет работать без энергозатрат, например, инициация трансляции в рибосоме требует распада ГТФ. Вследствие этого, анаболизм не вычитает из основного обмена, а прибавляет к нему. Так, у детей в период интенсивного роста требуется 5 ккал энергии из небелковых источников на создание 1 г человеческой ткани. У взрослых, в силу меньшей интенсивности белкового анаболизма, этот коэффициент меньше — около 4 ккал/г ткани. Резкое ограничение потребления энергии нарушает усвоение белка. Затраты АТФ требуются и для синтеза липидов, и при глюко- неогенезе, и даже для выработки мочевины, хотя она и выводится из организма. Итак, энергозатраты организма определяются суммой первично рассеянной энергии (более 50 % всей свободной энергии пищи), вторично рассеянного тепла и калорических затрат на анаболизм. При этом не более 25% свободной энергии пищи проходит фазу превращения в полезную работу, но и эта энергия, в конечном итоге, становится теплом за исключением того, что овеществляется в собственных биополимерах или переходит в потенциальную и кинетичес- Система сопряжения D Ведомая эндотермическая реакция анаболизма Ведущая экзотермическая каталитическая IJ реакция +AGa С -AGk>+AGa Рис. 3. Роль сопряженных реакций в энергетическом обеспечении анаболизма и природа «работы роста». Сокращения: G — стандартная свободная энергия Гиббса
Энергетический метаболизм и его нарушения 17 кую энергии перемещенных индивидом внешних объектов (перевезённой ослом клади или стяга, водружённого альпинистом на Эльбрусе). Поэтому скорость тепловых потерь является вполне адекватным показателем общего уровня метаболизма. УСЛОВИЯ ИЗМЕРЕНИЯ ОСНОВНОГО ОБМЕНА Если измерять тепловые потери организма в период, когда не происходит массированное усвоение новых пищевых субстратов, и свести к минимуму рассеяние тепла, связанное со всеми видами работы, то в этих контролируемых условиях теплопродукция становится основным путем потери энергии телом, а главным источником этого тепла может быть ранее запасенная энергия (А. Уайт и соавт., 1981). В этих условиях, измерение тепловых потерь организма даёт относительно точное представление об энергетических потребностях тех процессов, которые связаны с постоянными базовыми проявлениями жизнедеятельности. По определению основного обмена, данному комитетом экспертов ФАО-ВОЗ, основной обмен (00) — это лабораторный показатель, отражающий «энергетические затраты человека, который находится в расслабленном и комфортном состоянии по утрам вскоре после пробуждения и спустя 14 часов после последнего приёма пищи». При реальных клинических определениях 00 условия могут варьировать, но должны соответствовать стандартным, которые предусматривают его измерение: > в состоянии полного мышечного и психического покоя, > натощак, т.е. через 12-18 ч после последнего приема пищи, > в горизонтальном положении, > при температуре комфорта, что для одетого человека составит 18-21 °С, >- результаты должны экстраполироваться на сутки по данным, полученным не менее чем за 15 мин, а лучше — за 1 час. Только, если эти условия обеспечены, полученную величину можно трактовать как 00. Поэтому вопросы типа: «Как изменяется основной обмен во время бега?» изначально некорректны. В подобных случаях речь идёт об энергозатратах, а не об ОО. Средняя величина 00 у взрослого здорового 45-летнего мужчины, вес которого 70 килограмм (при идеальном весо-ростовом соотношении), составит примерно 1785 ккал тепла за сутки на все тело. Для женщины того же возраста и веса должный средний ОО — около 1679 ккал на всё тело за сутки (Ф.Б.Тэлбот, 1938). Уместен вопрос: велика ли эта цифра? Скажем прямо — это немало! Если 1 кал достаточна, чтобы нагреть при нормальных условиях 1 г воды от 15 до 16 °С, значит, даже ничего не делая, мы выделяем за сутки энергию, способную вскипятить более 20 литров воды. Таким образом, даже в состоянии откровенной обломовщины каждый из нас остаётся мощным потребителем энергии. С точки зрения биоэнергетики, жить — уже значит работать] Вот почему философичному И.И. Обломову кушать хотелось не меньше, чем деятельному А.И. Штольцу. Следует помнить об этом, чтобы защищаться от психологической агрессии некоторых рекламных утверждений. Например, если сторонники спецдиет и сжигателей жира утверждают, что, съев порцию мороженого, Вы обязаны, дабы истратить содержащуюся в ней энергию, полтора часа стирать или 2 часа гладить (Д.Г. Кули, 1963), — в этом имеется передергивание: человек — не калориметрическая бомба, и окисление, например, грамма белков в живом теле дает почти на 25 % меньше свободной энергии, чем предсказывает теория (4,1 вместо 5,3 ккал). Воспринимая такие шокирующие подсчеты, надо помнить, что кроме внешней работы (которая действительно по калорическим затратам при двухчасовом глажении белья эквивалентна теплоте сгорания порции мороженого) во
18 АЖ Зайчик, ЛЛ. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) время стирки, пилки, рубки, танцев в теле человека продолжаются и все процессы, составляющие основной метаболизм. Поэтому реальные затраты энергии за 2 часа жизни и работы гораздо выше. 00 — показатель, отражающий тот уровень энергозатрат, который для данного индивида в бодрствующем состоянии минимально возможен. 00 — не абсолютный минимум потерь тепла. При глубоком естественном сне энерготраты падают еще на 10-15%. В то же время, уже при малой физической активности, например, у постельного больного, суточная прибавка на работу по самообслуживанию составляет 400 ккал. При обычном образе жизни и умеренной физической нагрузке общая рабочая прибавка может приблизиться к величине основного обмена. Но даже в этих условиях ОО составляет не менее 1/2 суточных энергозатрат! Некоторые эргономические расчеты небезынтересны1. При экстремальной физической нагрузке скорость энерготрат может на секунды превысить уровень 00 в 200 раз, но лишь тренированные атлеты могут удерживать уровень энерготрат в 50 раз больше 00 на протяжении нескольких минут. Так или иначе, изучение некоторых данных эргономики говорит о том, что процессы, ответственные за 00, составляют всегда львиную долю от энерготрат организма. 1 Приводим характерные примеры (по Дж. Дьюрнин, Р.Пэссмодру, 1967): — набор текста на компьютере — 1,6 ккал/мин; — игра на рояле —1,5 ккал/мин; — починка и чистка обмундирование военнослужащими —2,7 ккал/мин; —«марш в джунглях — 6,5 ккал/мин; — жатва серпом —4,5 ккал/мин; — ковка молотом —6,9 ккал/мин; — футбольный матч — > 7,5 ккал/мин; Таким образом, некоторые виды активного отдыха чрезвычайно энергоёмки, но рекордно велики энергозатраты при глубокой ручной вспашке — до 15,2 ккал/мин, в зависимости от типа почвы. Традиционно считается, что 00 обеспечивает уровень максимально экономичного функционирования организма при сохранении базовых анаболических процессов и функциональной готовности. Вклад в 00 вносят сердечная деятельность, перистальтика кишечника, работа системы дыхания, поддержание всех электрических процессов в клетках, терморегуляция, энергорассеяние, сопровождающее анаболизм и т.п. Но основной вклад в 00, как это установлено в 80-е годы XX века, вносит деятельность градиентсоздающих систем клеток — электрохимическая работа. Каждая клетка имеет плазматическую мембрану и пока она жива, даже при глубоком покое, на мембране поддерживается калий-натриевый градиент, потенциал покоя, а в ряде постоянно функционирующих клеток — генерируются потенциалы действия. Работа только одного фермента — натрий- калиевой АТФ-азы, присутствующей во всех клетках, отвечает за 30% энергозатрат организма при полном покое. Если с работой натрий-калиевого насоса связана такая значительная составляющая 00, то, вполне понятно, что те регуляторы, которые сильно влияют на активность данного энзима, и будут наиболее мощно изменять основной обмен. В этой связи надо сразу же опровергнуть, как архаичное имеющееся во многих руководствах представление о том, что драматические изменения величины О О при гипертирозе и гипотирозе вызваны будто бы разобщающим действием гормонов щитовидной железы на окисление и фосфорилирование (детальнее см. ниже в разделе «Патофизиология эндокринной регуляции»). Разобщающий эффект действительно возможен, но лишь под влиянием фармакологических доз этих гормонов, которые на порядки превышают не только их нормальный уровень, но и количество, присутствующее в крови при самом тяжелом тиротоксикозе. Именно токсическая доза яда динит- рофенола разобщает окисление и фосфорилирование и вызывает усиление
Энергетический метаболизм и его нарушения 19 теплопродукции, вплоть до эндогенного перегревания. In vivo драматическое увеличение 00 при развитии гипертироза и его понижение при компенсации гиперфункции щитовидной железы, как и снижение 00 при гипотирозе, связаны с тем, что тироидные гормоны — самые сильные из всех известных активаторов работы калий-натриевой Ат-Фазы, практически во всех тканях, особенно — в печени, скелетных мышцах, почках, жировой ткани. Именно этот механизм составляет основу несократительного термогенеза у теплокровных, как впервые доказали Ф. Исмаил-Бейги и А.С. Эй- делмэн (1970). При гипертирозе основной обмен остается повышенным и во сне, и даже после приема морфия. При полном атирозе степень падения 00 не превышает 35-40 процентов. Вероятно, этой величиной и измеряется тироидзависимый вклад в общую величину минимальных энергозатрат организма. Условия определения ОО требуют ряда комментариев. Конечно же, температура комфорта существенна, так как и охлаждение, и перегревание организма требуют расхода энергии на температурную адаптацию и представляют стресс, а стрессор- ные гормоны энерготраты увеличивают. Любопытно, что у северян стандартные величины 00 выше, чем у южан, вероятно, из-за действия стереотипов хронической холодовой адаптации. Отдельных пояснений требует натощако- вый принцип определения 00. По-видимому, уже А. Лавуазье отметил, что прием пищи вызывает увеличение термогенеза организма. Оно начинается примерно через 15-30 мин., достигает максимума через 3-6 ч. и продолжается около 12 ч. Этот феномен ранее называли СДД — специфическое динамическое действие пищи, а теперь чаще именуют ТИД, теплопродукция, индуцированная диетой. По современным представлениям, его механизм — комплексный. Оно включает облигатный компонент, примерно одинаковый для всех пищевых веществ и обусловленный активацией деятельности ЖКТ и энергозатратами на абсорбцию пищи. Однако, у него есть также факультативный, переменный компонент, связанный с природой пищевых веществ и обусловленный их действием как сигналов и их ролью как субстратов. М. Рубнер (1902) установил, что наивысшее СДД присуще белкам. При их употреблении энергозатраты возрастают на 30-40 % против величины ОО, тогда как для углеводов СДД составляет 5-6% 00 (для крахмала — 9 %), а для жиров — 2-2,5 % 00. A.M. Уголев в отдельных случаях регистрировал нулевое СДД для жиров или даже указывал на отрицательное изменение 00 после их приема (1991). По мнению М.Рубнера и Г. Леска (1931), это связано, прежде всего, с деза- минированием глюкогенных аминокислот (наиболее калоригенными оказались глицин и аланин) и активацией энергообразования, наступающей вследствие этого. Белок не запасается, избыток аминокислот переаминируется, а безазотистые остатки идут на образование энергии, что может вносить вклад в облигатное термогенное действие белка. Кроме того, некоторые этапы интермедиарного обмена самих аминокислот требуют значительного распада АТФ (А.Е.Браунштейн, 1957). Показано, что ТИД, в основном, генерирует энергию в печени и скелетных мышцах. Биофизиками было предложено несколько объяснений механизмов ТИД включая и довольно общие соображения, в частности о его связи с нарастанием энтропии системы при переваривании биополимеров. Однако, еще О. Кестнер и Р. Плаут (1924) указывали, что удаление двенадцатиперстной кишки снижает ТИД и приближает ТИД белков к таковому липидов и углеводов. Н.В. Рязанцев в 1892 г. обнаружил, что ТИД сохраняется при мнимом кормлении, когда пища не попадает в ЖКТ собаки, выходя через фистулу пищевода. И.П.Павловым и Н.В.Рязанцевым был
20 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) сделан далеко опередивший время вывод о том, что механизм ТИД — рефлекторный, а не резорбционно-химический. В связи с этим A.M. Уголев (1991) предположил, что факультативный компонент ТИД может рассматриваться как элемент комплексной реакции организма на прием пищи наряду с пищевым лейкоцитозом, подавлением аппетита и другими явлениями, управляемыми гормонами энтериновой системы и гипоталамусом. ТИД исчезал при удалении двенадцатиперстной кишки. В то же время, при сохранной кишке даже простое орошение её слизистой кислым раствором (не содержащим пищевых субстратов) вызывало прирост основного обмена. A.M. Уголеву удалось показать, что ТИД во многом зависит от совместного действия на терморегуляторные центры гипоталамуса пептидов энтериновой системы (в частности, секретина и холецистокинина), которые он объединил под условным названием «динэнтерин». ТИД может рассматриваться как элемент адаптации к пищевой нагрузке, он снижен улице гипоталамическими дуоденальным ожирением и стимулируется лептином (см. гл. 7), уменьшен у детей, предрасположенных к первичному ожирению (А.И. Клио- рин, 1976) и составляет около 5 % калорийности смешанной диеты, присутствуя, частично, и при парэнтеральном кормлении. Максимум увеличения теплопродукции при приеме углеводов падает на момент высшей точки алиментарной гипергликемии, а при приеме белков — на периоды максимального выведения мочевого азота. Наличие высокого ТИД у белков позволяет лицам с хорошей толерантностью печени и почек к азотистой нагрузке применять для контроля веса и похудения высокобелковые диеты (например, такие диеты разработаны для участников некоторых программ НАСА). Данное обстоятельство также убеждает, что алиментарно-конституциональное ожирение — не просто проблема баланса калорий. Большое значение для его развития имеет инадаптация гипоталамуса к пищевой нагрузке, а в ряде случаев — и нехватка полноценного белка по отношению к избытку углеводов в диете (см. ниже «Патология липидного обмена»). Сбалансированная диета дает 6-10 % прироста энергозатрат по отношению к 00 за счет ТИД. Расчет 00 осуществляется на кг массы тела или на м2 поверхности тела. Последнее предпочтительнее, так как по правилу М. Рубнера, чем больше отношение поверхности тела к массе, или, чем для млекопитающих меньше размер тела особи, тем выше основной обмен, так как тем более интенсивно тепловое рассеяние, требующее гомойотермной компенсации. Подтверждая это, М. Рубнер сопоставил ОО у двух собак, вес которых отличался в 10 раз. Теплообразование на кг веса разнилось в 2,5 раза (и было больше у маленькой собаки). Но, приведённые к 1 м2 величины были очень близки (разброс порядка 14 %). В связи с этим, видовые величины 00 в расчете на кг веса варьируют очень значительно (так, у воробья они почти в 14 раз выше, чем у индюка), а в расчёте на м2 — намного более постоянны (от 900 до 1240 ккал в сутки у любых теплокровных животных). Ряд авторов, в первую очередь — Ф.Боненкамп, подчёркивали, что поскольку потери тепла сильно зависят от температуры кожи, а она находится под влиянием выраженности термоизолирующей жировой прослойки, величина ОО в расчёте на кг будет очень значительно колебаться именно в зависимости от того, какую долю массы тела составляет жир. Дополнительным соображением в пользу ключевой роли этого показателя считалась относительно малая окислительная активность адипоцитов. Опыты отечественного гигиениста М.Н. Шатерникова показали, что после удаления курдюка потребление кислорода у барана по абсолютной величине, практически, не меняется. Сторонники данного подхода объясняли разным содержанием жира все различия О О включая половые,
Энергетический метаболизм и его нарушения 21 конституциональные и даже патологические (например, его снижение при гипотиро- зе и ожирении). Однако, в жировой ткани идут активные анаэробные метаболические процессы и совершается хемиосмотическая работа. Кроме того, тепловые потери сильно зависят и от сосудов кожи, а жировая ткань, по современным данным, источник лептина, кахексина, эстрогенов — то есть важных регуляторов аппетита, метаболизма и усвоения пищи, поэтому трактовка её влияния на 00 не должна сводиться только к термоизолирующему эффекту (см. ниже «Устройство липостата»). У взрослого человека 00 на м кв. составляет в сутки порядка 900 ккал. (около 37ккал/м2в час). Среди факторов, влияющих на основной обмен, — возраст, пол, конституция, состояние здоровья. Влияние возраста, конечно, требует учесть вышеописанный эффект «энергии роста» и повышенные в раннем возрасте затраты на терморегуляцию. По классическим данным, ОО новорожденных несколько ниже, чем взрослых — в первые дни после рождения 27ккал/м2в час, к бмес. он достигает уровня взрослых, а в период 1-3года— абсолютного онтогенетического максимума (60-65 ккал/м2 в час, что выше уровня взрослых почти в 2 раза), затем до возраста 12-15 лет идет медленное снижение, некоторый пубертатный прирост и дальнейшее установление взрослого уровня к 20 годам, что не случайно совпадает с прекращением роста тела в длину. До старости 00 у здорового индивида относительно постоянен и у здоровых престарелых людей, особенно женщин, может несколько понижаться, конечно, если это не маскируется патологическими прибавками энергозатрат. Влияние пола выражается в том, что 00 у женщин во всех возрастах, начиная с 1 дня жизни, при прочих равных условиях, на 6- 10 % ниже, чем у мужчин. Беременность прогрессивно увеличивает 00, кастрация самцов и самок его понижает, в связи с этим, нет основании думать, что половые отличия 00 — просто прямой результат действия половых гормонов на метаболизм. Как сказано выше, считалось, что исключительное значение имеет разный удельный вес мышечной и жировой ткани у лиц разного пола, но у новорожденных он одинаков, а 00 разный (150 и 136ккал/кг у мальчиков и девочек, соответственно). В.А.Геодакян указывает, что более низкий 00 у женщин свидетельствует о том, что реактивность женского организма позволяет ему достигать при одинаковых условиях более экономичных режимов функционирования и связывает это с наличием более широкого выбора адаптационных программ в женских клетках, по сравнению с геми- зиготными по Х-хромосоме мужскими (см. том1 настоящего руководства, стр. 8-70). Таким образом, с биоэнергетической точки зрения один из полов призван развивать большую форсированную мощность, а другой — реализовать более эффективные способы утилизации энергии! Авторам нравится это объяснение, подчеркивающее большее энергетическое совершенство женщин, тем более, что ряд важных для энергетического обмена ферментов кодируется именно в Х-хромосоме. Очевидно, что 00 зависит от состояния здоровья. Общая закономерность состоит в том, что при подавляющем большинстве болезней ОО возрастает. Особенно сильно он растет при гипертирозе и существенно увеличен при гиперкортицизме. Вместе с тем, в отдельных ситуациях, при нарушении самих механизмов энергообразования и термогенеза возможно и понижение ОО. 00 снижается при гипотирозе и гипокор- тицизме из-за инактивации калий-натриевых АТФаз. 00 повышен в 1-й и понижен во 2-й период при голодании, снова возрастает в заключительном периоде голодания, снижен при неосложненном соматической патологией первичном ожирении и у лиц, искусственно сбросивших вес, при дости-
22 АЖ Зайчик, Л.П. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) жении номинальной массы тела не нормализуется. Токсические дозы инсулина понижают сократительный термогенез и увеличивают долю запасаемой энергии, снижая ОО. При зимней спячке ОО сильно снижается, что вероятно связано с действием эндогенных опиоидов, например, дерморфина, выделяемых зимнеспящими животными (см. ниже «Анабиоз и зимняя спячка»). Нейропептид соматостатин сильно снижает многие обменные процессы и тормозит широкий спектр физиологических функций, уменьшая ОО, что дает право некоторым авторам называть его «пангибином» и увязывать с механизмами анабиоза. Напротив, при акромегалии ОО повышен (см. «Патофизиология эндокринной регуляции» ниже). К сильному увеличению энерготрат ведет активация несократительного термогенеза, достигаемая под влиянием избытка катехола- минов симпатоадреналовой системы, в том числе — при лихорадке (механизмы этих изменений излагаются в т. 1 с. 371-372). По правилу P.M. Рассела (1987), основной обмен возрастает на 13% при повышении температуры тела на 1 °С. Вообще, ОО принципиально возрастает при любых серьёзных расстройствах здоровья, если они не повлекли за собой потом самих механизмов регуляции энерготрат. Поэтому роль определения ОО в клинике— не диагностическая. Например, верификация диагноза гипертироза осуществляется по концентрациям гормонов щитовидной железы, а не с помощью контроля уровня основного обмена. Однако, ОО сохраняет практическую прогностическую ценность (см. ниже). МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСНОВНОГО ОБМЕНА И ИХ ПРИНЦИПЫ. КАЛОРИМЕТРИЯ Должный основной обмен может быть оценен по таблицам Харриса и Бенедикта, учитывающим пол, вес, рост и возраст испытуемого. Для арифметического расчёта должного ОО существуют формулы: ООмужчин = 66+(13,7№)+ +5Я-6,8Д ОО женщин = 655+9,5 W+ + 1,8#-4,7Д где W — вес в кг, А возраст в годах, Н — рост в см. По формуле Дрейера: ОО = ОДЗЗЗл/W / К х А, где W— вес в г, А — возраст, К — половой коэффициент, равный у мужчин 0,1015, у женщин — 0,1129. Истинный ОО отличается от должного и часто именно это отличие имеет диагностическое или прогностическое значение. Поэтому оценка должного О О не заменяет определения фактического ОО. Определение ОО называется калориметрией (что не следует путать с колориметрией — термин, относящийся к определению концентрации вещества по цветности его раствора). Существуют 2 метода калориметрии — прямщй и непрямщй. Их принципы ясны из рис. 4. При прямой калориметрии происходит непосредственное измерение изменений теплосодержания организма (энтальпии -АН). Для этого используется калориметр. Объект, находящийся в калориметре, выделяет тепло. Создается тепловой поток, направленный наружу. Если термостати- ровать и изолировать камеру и направить тепловой поток на нагревание циркулирующего вокруг теплоносителя, то разность температур теплоносителя будет отражать теплопродукцию объекта. Наиболее совершенные макрокалориметры, сконструированные в XIX-M веке, использовали воду как теплообменник и позволяли определять ОО у человека, целиком помещенного в калориметрическую камеру (калориметр В.В.Пашутина). Достоинством прямой калориметрии является ее точность. Именно прямая ка-
Энергетический метаболизм и его нарушения 23 прямая калориметрия AUB ► АНкДж непрямая калориметрия [02]хКЭ ►AKQ прямой микрокалориметр непрямой калориметр (метаболятор) Рис. 4. Принципы калориметрии и устройство прямого (слева) и непрямого (справа) калориметров. Пояснения в тексте. U—напряжение, Н — энтальпия, Q — теплота, КЗ — калорический эквивалент,ЦК— дыхательный коэффициент лориметрия мышц позволила А.В. Хиллу провести увенчанные Нобелевской премией исследования энергетики мышечного сокращения, а Дж. Гиббсу — определить КПД изолированного сердца млекопитающих. Однако, макрокалориметр — громоздкое и неудобное сооружение. Во второй половине XX столетия метод прямой калориметрии был модифицирован и послужил основой для создания такого многообещающего медико-биологического инструмента, каким является реакционная микрокалориметрия (РМ). Она предназначена для исследования изменений энтальпии различных молекулярных и клеточных систем при взаимодействии их компонентов. Метод может быть применен в адиабатических условиях, но в большинстве случаев исследование ведется в изотермических и близких к изотермическим условиях, практически без изменения температуры образцов. РМ оперирует количествами тепла порядка микрокалорий. Но слово «микро» подразумевает не просто микрочувствительность. Высокочувствительные калориметры были и прежде, но эта чувствительность достигалась за счет большого объема реакционного сосуда (~ 1 л) и большого расхода реагентов. Современная РМ имеет дело с микромолярными количествами вещества и малыми объемами (до 10 мл). В этой разновидности прямого калориметрического анализа используется не целостный организм, а его отдельные клетки — кровь, эритроциты, лейкоциты, биоптаты жировой и других тканей. Микрокалориметрическая ячейка термостатирована и окружена высокотеплопроводными термопарами — спаями разнородных металлов (рис. 4). Тепловой поток, создаваемый жизнедеятельностью помещенных в нее клеток, идет через термопары наружу и нагревает эти спаи, что приводит к эффекту Ж.-Ш. Пельтье — генерации разности потенциалов, пропорциональной разности температур. Эта ЭДС может быть зарегистрирована чувствительным вольтметром и записана в виде пика магнитным самописцем, причем ее знак и величина будут соответствовать изменению теплосодержания системы. Основные достоинства РМ — возможность исследования интактных биосистем, прямой анализ биоматериала без его осо-
24 АЖ Зайчик, ЛЛ. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) бой подготовки, получение интегральной характеристики жизнедеятельности клеток или фундаментального показателя всякой биохимической реакции — динамики изменений энтальпии. Проблемы РМ — неспецифический характер выходного параметра, что требует многочисленных контролей; а также большая длительность опытов: порой 12 ч уходит на достижение температурного равновесия микрокалориметрической ячейки. В современных коммерческих приборах источники артефактов сведены к минимуму. Микрокалориметрия подтверждает данные макроизмерений, в частности применяется для отслеживания динамики 00 у больных с гипертирозом при лечении по удельной теплопродукции эритроцитов (К. Левин, 1974). В силу различий в интенсивности гликолиза, а значит — и теплопродукции у молодых и старых клеток, она может использоваться клинически в решении множества оригинальных задач — например, в дифференциальной диагностике анемий и даже для регистрации бактериурии по тепловому эффекту жизнедеятельности бактерий в моче. Очень перспективным направлением прямой реакционной микрокалориметрии является изучение тепловых эффектов высокоаффинных комплементарных взаимодействий, например таких, как связывание антигенов и антител, субстратов и ферментов, биорегуляторов и их рецепторов (А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов; 1982, 1998). В проточной модификации микрокалориметрического метода взаимодействующие агенты смешиваются в калориметрической камере, а сопутствующие этому тепловые эффекты сопоставляются с контрольными теплотами разведения и записываются. РМ может предоставлять информацию для несерологической оценки активности антисывороток и цитотоксических эффектов (В.М. Пур, А.Э. Бизер, 1982). В наше время прямая калориметрия разветвилась на множество областей применения и модификаций Расширяющееся поле применения биокалориметрии отражено на рис. 5. По традиции в клинике ОО измеряют чаще методом непрямой калориметрии. До недавнего времени существовал лишь один метод непрямой калориметрии по Крогу-Дугласу — на основе измерения данных газообмена и их перерасчета в теплопродукцию. Этот метод основан на предположении Лавуазье-Рубнера о пропорциональной зависимости теплопродукции и поглощения кислорода. Однако, многие экзотермические процессы не являются кислородзависимы- ми. Таков, например, гликолиз. При фагоцитозе теплопродукция лейкоцита растет более чем в 4 раза, а поглощение 02 увеличивается ненамного — так как этот цитофизиологи- ческий процесс обеспечивается, в основном, анаэробно. Фагоцитоз не блокируется цианидами. В связи с подобными фактами, еще П.М.Альбицкийи П.П. Авроров указывали на принципиальную погрешимость непрямой калориметрии. На деле график зависимости энерготрат и поглощения кислорода представляет собой не прямую, а гиперболу — следовательно, чем выше истинный 00, тем в большей степени непрямая газовая калориметрия занижает 00. Парадокс заключается в том, что в клинике тест на ОО наиболее часто применялся именно для исследования тех больных, у которых ОО высок, а следовательно, как раз тогда, когда непрямой метод дает наименее точные результаты (болезнь фон Базедова). Все это позволяет подтвердить вывод о малом диагностическом значении ОО — даже при патологии щитовидной железы измерение уровня ее гормонов характеризует функцию намного точнее и адекватнее. В клинике тест на ОО применяется, в основном, не с диагностической, а с контрольно-прогностической целью — при всей неточности его непрямого определения, если доктор дважды в ходе лечения определил в стандартных условиях одним и тем же прибором ОО у одного пациента — это, конечно же, позволяет путем сравнения данных судить о направлении развития болезни и эффекте лечения. В настоящее время, с развитием изотопной диагностики, поя-
Энергетический метаболизм и его нарушения 25 Рис. 5. Современные области медико-биологического применения прямой калориметрии вился принципиально иной метод непрямой калориметрии — по распределению двойной радиоактивной метки воды (радиоактивный изотоп кислорода 180 и дейтерий) в С02 и Н20 организма. К сожалению, данный метод, хотя и точнее, но существенно вреднее газового. Для непрямой газовой калориметрии по-прежнему повсеместно применяют прибор-метаболятор, блок-схема которого показана выше на рис.4. КАЛОРИЧЕСКИЙ ЭКВИВАЛЕНТ КИСЛОРОДА Для непрямой газовой калориметрии требуется определить суточное поглощение 02 и суточное выделение кислорода в составе С02 при дыхании. И та, и другая величина могут быть выражены в литрах (л). Использование 1 л кислорода целиком для
26 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) окисления пищевых субстратов дает разный калорический эффект, в зависимости от того, в какой пропорции утилизируются клетками липиды, углеводы и аминокислоты. Поскольку в углеводах присутствует сравнительно много кислорода и соотношение О и Н соответствует продукту их полного окисления — воде, кислород при горении углеводов расходуется только на окисление углерода. В типичной молекуле липидов — соотношения иные и собственного кислорода гораздо меньше. Экзогенный кислород будет тратиться и на окисление углерода, и на окисление водорода жиров до воды. При сжигании избытка любых субстратов в литре 02 время горения и тепловой эффект будут лимитироваться кислородом. В этих условиях литр кислорода при горении углеводов даст наибольший калорический эффект — 5,047 ккал/л (5,01 для глюкозы и 5,06 — для крахмала), а при горении избытка липидов —наименьший —4,68 ккал/л. При горении избытка белков потребление 1 л 02 даст 4,82 ккал (4,6 ккал/л с учётом реальной усвояемости белков в катаболических процессах). При смешанной сбалансированной диете у здоровых испытуемых данный показатель приближается к 4,825 ккал/л. Экспериментальные данные подтверждает и теоретический расчет, исходя из молекулярного веса глюкозы и количества энергии, выделяемой при ее окислении на литр 02. Тепловой эффект, полученный при использовании 1 л 02 на окисление избытка того или иного пищевого субстрата, называется калорическим эквивалентом 02 для углеводов, липидов или белков (КЭ). Калорический эквивалент 02 у конкретного испытуемого, полученный при непрямой газовой калориметрии, помножается на суточное поглощение 02 в литрах и дает основной обмен в тепловых единицах. Нельзя не отметить, что КЭ варьирует у здорового человека при резкой перемене состава пищи в довольно узких пределах — порядка 4 % в обе стороны от средней величины, типичной для сбалансированной диеты (Л.Р. Перельман, 1937). Калорический эквивалент не следует путать с применяемым в диететике калорийным (калорическим) коэффициентом белков, жиров и углеводов. Последний представляет собой теплотворную способность этих субстратов и рассчитывается в ккал/г субстрата при калориметрии сжигания в полностью противоположной ситуации — при избытке 02 и наличии ровно 1 г того или иного субстрата. По сути дела это — теплота сгорания пищевых веществ. Поскольку в кислороде горят Си Н, то имеющие наивысший молярный процент этих атомов липиды дадут и самое большое количество теплоты на грамм — 9,3 ккал против 4,1 у углеводов и белков. Расчетное значение калорического коэффициента белков -5,3, но так как белок в организме участвует в анаболических процессах, фактическое значение меньше. Теоретический подсчет должного количества усвоенных за день белков, жиров и углеводов по номинальному меню бесполезен — это не дает информации о том, в какой пропорции все горит! Не говоря уже о несоответствии между теоретическим и фактическим составом конкретных блюд (а эти показатели, как известно не только медикам, но и юристам, порой сильно расходятся), мы не знаем, насколько полно субстраты всасываются и как они распределяются между катаболизмом и анаболическими нуждами, окисляются ли они до конца. Достаточно посмотреть на такой педиатрический объект, как младенец, слюнявчик и щеки которого густо измазаны манной кашей, чтобы понять, что принятые в диететике расчёты, основанные на должном составе продуктов питания, весьма условны, а калорическую стоимость литра кислорода сегодня и у данного индивида можно определить только путем практического измерения. Но что измерять? Параметр, измеряемый непосредственно по данным газообмена и используемый для выбора реального калорического эквивалента, соответствую-
Энергетический метаболизм и его нарушения 27 щего данному индивидуальному паттерну использования пищевых веществ, — это дыхательный коэффициент (ДК). Каждому ДК соответствует по номограмме определенное значение КЭ, что и используют при непрямой газовой калориметрии. ДЫХАТЕЛЬНЫЙ КОЭФФИЦИЕНТ И КОЭФФИЦИЕНТ РУБНЕРА, ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАТОЛОГИИ Согласно Л.Р. Перельману, Д К есть отношение веса кислорода, выделенного организмом в составе выдыхаемой углекислоты, к весу поглощенного кислорода. По определению это безразмерная величина, выраженная в долях единицы. ДК = С[02]/[02]. При чисто углеводном окислении конечные продукты — только вода и двуокись углерода. Для окисления углеводов на каждый атом углерода требуется одна молекула 02 и получается одна же молекула С02, причем 02 требуется только для окисления С, следовательно, по правилу Авогадро, объемы газов в числителе и знаменателе формулы ДК будут равны и при полном окислении чистых углеводов ДК=1. Из расчета элементарной формулы жиров средний ДК для них получается 0,707 (К.Цунц, Ф. Меринг, 1883). Это меньше 1 так как известная часть кислорода при окислении до конца жира израсходована на образование воды путем окисления Н, а кислород в составе данного продукта распада не учтен в выдохнутом С02. Поэтому на 100 молекул окисленного жира углекислого газа образуется только 70 молекул. Наконец, окисление белков идет с образованием мочевины: C=0(NH2)2. Карбамид содержит О, полученный при дыхании и учтенный в знаменателе формулы ДК, но не выделяется лёгкими в виде С02, а экскретируется почками и в малой степени — потовыми железами. Нуклеиновые кислоты метаболизируются с выделением в составе мочи тригидрок- сипуринового производного — мочевой кислоты, представляющей у человека конечный продукт их обмена. Наконец, при окислении белков и нуклеиновых кислот большая доля кислорода тратится на окисление водорода, которого в этих субстратах относительно больше, чем в углеводах. По этим причинам ДК при белковой и нук- леопротеидной диете не может быть равен единице и составляет около 0,809. Таким образом, практически определив газообмен и рассчитав конкретный ДК для данного индивида на реальной смешанной диете, мы можем выбрать адекватный КЭ и получить ОО по данным поглощения кислорода. Поскольку, как уже сказано выше, в норме значение белков как энергосырья минимально (и может быть оценено отдельно по показателям азотистого баланса), колебания ДК между 1 и 0,7 будут отражать соотношение углеводов и жиров в окислительном катаболизме здорового индивида. Так, сразу по насыщении любой пищей он приближается к 1, так как немедленно утилизуирются, исключительно, углеводы. Через 10-12 ч голодания он понижается вследствие перехода на утилизацию жира из депо. Значение ДК не исчерпывается его служебной ролью при проведении непрямой калориметрии. Он позволяет судить и о некоторых типовых расстройствах интер- медиарного обмена. А. Биккель и О. Кауфман-Косла (1926) ввели понятие дизоксидативной карбону- рии — состояния, при котором часть углерода не доокисляется до С02, а выходит из организма с мочой в виде промежуточных углеродокислородсодержащих продуктов. Для полноты характеристики дизокси- дативных состояний ДК сопоставляется с другим показателем: коэффициентом
28 АЖ Зайчик, Я/7. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Рубнера, или карбонурическим показателем, равным соотношению общего углерода и общего азота мочи: >сРубнера ^мочи /N мочи* Хотя основными формами экскреции конечных продуктов белкового и нуклеинового обмена у человека служат мочевина (на 80%) и мочевая кислота, коэффициент Рубнера в моче, в норме, выше, чем соотношение углерода и азота в чистых мочевине (0,43) и даже мочевой кислоте, так как с мочой теряются более углеродистые аминокислоты (физиологический дизоксидабеильный белковый углерод), составляющие 3-5% азота мочи в норме, а также креатинин и порфирины. При смешанной диете данный коэффициент укладывается в пределы 0,6-0,7. Усиленное белковое питание, выраженный катаболизм белков, например при состояниях с отрицательным азотистым балансом (см. ниже — «Патофизиология белкового обмена»), таких как тяжелый стресс, последние дни голодания — могут привести к снижению этого коэффициента, а углеводистая диета, обусловливающая усиление выведения гликргенных аминокислот, а также состояния, сопровождаемые гипераминоацидурией и выведением избытка немочевинного азота (например, печеночная недостаточность, голодание, сахарный диабет, тяжелая мышечная работа) — к его повышению. При голодании (см. ниже) лишь в третий период из-за усиления распада белков коэффициент Рубнера снижается. В первый период он стабилен, во второй идет его повышение. Классическая форма дизоксидативной карбонурии обуславливает при явном сахарном диабете понижение, на фоне неизмененной диеты ДК, при повышении коэффициента Рубнера. Интересно, что данное нарушение общих обменных характеристик может быть зарегистрировано даже до появления выраженной глюкозурии и кетонурии, безусловно, повышающих карбонурический коэффициент. Большое значение имеет то, что С. Джослин называл «голоданием среди изобилия» — невозможность адекватной утилизации углеводов при диабете ведет к использованию жиров (см. ниже «Патофизиология сахарного диабета»). По-видимому, не только глюкозурия и кетонурия, но и сильно выраженная амино- ацидурия могут вызывать явление дизоксидативной карбонурии. Липогенная дизоксидативная карбонурия сопровождает метаболическую ситуацию 2-го периода голодания с его кетоацидозом на почве усиленного липолиза и подавления использования ацетил-коэнзима А в цикле Кребса из-за расхода кетокислот в процессах глюконеогенеза, стимулированных глюкагоном. При этом Д К достигает 1 в первые дни голодания и падает до 0,7 при переходе на липидные эндогенные субстраты во 2 периоде голодания. Л.Р. Перельман указывал, что дизоксидативная карбонурия сопровождает и гипови- таминозы по витаминам группы В. Лихорадка характеризуется подъемом ДК до 1 в фазу подъема температуры. При длительных истощающих инфекциях с продукцией большого количества ци- токинов — ИЛ-1 и ФНОа, подавляющих анаболические процессы в соматическом белковом отсеке — скелетных мышцах и других инсулинзависимых тканях. ДК может упасть до 0,7, отражая усиление катаболизма жиров и белков. В фазу падения температуры ДК нормализуется. В разгар лихорадки это сопровождается негативным азотистым балансом и понижением коэффициента Рубнера (см. т. I, гл. 13). Особый интерес представляет позитивная карбонурия — повышение коэффициента Рубнера за счет ретенции азота и уменьшения знаменателя при отсутствии дизокси- дации углеводов и неизменном числителе. Это бывает при выраженном положительном азотистом балансе — беременности, в период быстрого роста у детей, при акромегалии и формирующемся гигантизме, в фазу восстановления и усиленной регенерации после тяжелых инфекций, стрессов и травм.
Энергетический метаболизм и его нарушения 29 При развитии алиментарного ожирения и паратрофии детей ДК может парадоксально повышаться и составлять больше 1, сигнализируя о массированном переходе углеводов в жиры. При этом из 100 г углеводов формируется 42 г жиров, имеющих меньшее содержание О. Этот процесс освобождает 45 г С02, поэтому часть С02при выдохе содержит эндогенный кислород из состава субстратов, который человек выдохнул, но не вдыхал. Классический эксперимент М. Блейб- трея (1901) по откорму рождественского гуся позволил форсировать липогенез и получить у птицы ДК=1,33. Известно, что ДК= 1,01-1,08 — не редкость при ожирении, паратрофии и откармливании после голодания. Рекордно низкие значения ДК отмечены при зимней спячке — до 0,46, что свидетельствует о задержке в организме или выделении с калом кислородосодержащих веществ и представляет уникальную особенность анабиотического обмена веществ в присутствии высоких уровней эндогенных опиатов и соматостатина (см. ниже). ЗНАЧЕНИЕ ТЕРМОДИНАМИКИ В МЕДИЦИНЕ Таким образом, биомедицинская термодинамика прошла солидный путь и обогатила практическое здравоохранение ценными методами исследования больного и важными теоретическими концепциями. Как получается, что «черный ящик» с неизвестным устройством (см. «Предисловие» выше), потребляя пищу, воду и воздух, производит тепло, выполняет работу, поддерживает и восстанавливает упорядоченность своей индивидуальной структуры? Уже в первой половине XVI столетия Рене Декарт (1596-1650) сформулировал идею о том, что в организме нет процессов вне рамок физических и химических взаимодействий, но всего 200 с небольшим лет назад даже ведущие авторитеты медико-биологических наук еще полагали, что воздух нужен, исключительно, для охлаждения органов, которые разогреваются виталистической внутренней жизненной силой, а процессы, происходящие в живом теле, принципиально невоспроизводимы вне его (М.Ф.К. Биша, 1802). Однако, А. Лавуазье и П.С.Лаплас сравнили теплопродукцию при горении свечи и пребывании морской свинки в ледяном калориметре и пришли к выводу об аналогии между процессами метаболизма и медленным горением (1780). Затем А.Лавуазье и А. Сеген (1789) обнаружили в опытах на себе, что чем выше физическая активность, тем больше организм выделяет С02, постулировав окислительную природу животной теплоты. Но что горит и служит ли энергетическим сырьем главный компонент организма — белок? Спор об этом не утихал более века, с тех пор как К. Бертолле (1785) удалось установить, что при гниении животных тканей выделяется аммиак, а А.Ф. де Фуркруа (1799) — выделить из мочи ее «эссенциальную соль» — мочевину. Голландец Г. Мюлдер (1839) на основе идей Ф. Вёлера и Ю. Либиха об органических радикалах (см. выше «Предисловие») пришел к выводу о существовании азотсодержащих радикалов, из комбинации которых состоят животные белки и предложил сам термин «протеин». Но основатели концепции азотистого баланса Ж.-Б. Буссиньоль и Ж.-Б. Дюма (1839,1841), открыв усвоение атмосферного азота у бобовых растений и азотистое равновесие у животных (см. ниже гл. 5), полагали, что животные и человек лишь окисляют сложные вещества, синтезированные растениями, добывая для себя энергию. Им, однако, возразил Ю. Либих (1841), который привлек прозаические данные из сельскохозяйственной практики: свиньи, вскармливаемые растительными углеводами, жиреют, хотя для этого углеводы надо не окислять, а восстанавливать. Значит, метаболизм животных включает и процессы редукции субстратов. В первом руководстве по биохимии и патохимии, справедливо подчеркивая роль белкового
30 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) метаболизма в норме и при патологии, барон фон Либих вновь возвращается к старой идее, что дыхание лишь охлаждает органы, которые черпают энергию благодаря распаду белка до мочевины, поскольку белки в его понимании — и инструмент, и топливо организма, а нехватка белка в питании и изнашивание протеиновых машин — причина многих болезней. Замечательно, что не отрицая данных А. Лавуазье о потреблении кислорода и выделении углекислого газа при работе тела, немецкий ученый объясняет их тем, что при воздушном охлаждении белковой машины в нее попадает опасный кислород, способный вызвать «коррозию» белков, поэтому жиры и углеводы требуются, чтобы нейтрализовать этот эффект и сохранить белки! Эта парадоксальная мысль через 100 с лишним лет возродится при рассмотрении свободно-радикального повреждения тканей и примет форму теории «окислительного стресса». Однако, шотландский врач Э. Смит (1862) исследовал выделение мочевины в покое и после тяжелого физического труда и не нашел разницы, чем поколебал белковую теорию энергетического обмена. На базе этих данных немецкий глазной врач и создатель закона сохранения энергии Г. Гельмгольц (1861) рассчитал коэффициент полезного действия организма человека как тепловой машины и оценил эту величину в 25 %. Это побудило искать аналогии между организмом и паровой машиной, вследствие чего швейцарцы А. Фик, С. Вислиценус и Э.Франкланд (1866) опровергли теорию Ю. Либиха с позиций биотермодинамики, в опытах на себе показав, что энергия, которую тратит человек с определённой массой тела при подъеме на альпийскую вершину известной высоты намного больше, чем могут дать реально превращенные при этом в мочевину белки, даже если бы кпд этого процесса был бы равен 100%. Вывод тривиален для современного читателя, но революционен для медицины той эпохи: «Машина топится углем, а не сама собою» — то есть, организм, хотя и изнашивается при работе, но функционирует не за счет самосожжения структурных компонентов, а потребляя топливо, отличное от его белков, именно: углеводы и липиды. Огромную роль сыграло создание У.О; Этуотером и Ф.Дж. Бенедиктом в США непрямого дыхательного калориметра, а В.В. Пашутиным в России — прямого калориметра для человека. Наконец, в 1894 г. М.Рубнер доказал что выделяемая организмом собаки теплота эквивалентна теплоте сжигания всех потребленных ею продуктов по данным газообмена и зыде- ления мочевины. В 1902 г. в созданном ими комбинированном калориметре У.О. Этуо- тер и Ф.Дж. Бенедикт показали с высокой точностью равенство теплоты, образуемой в организме человека и при сжигании потребленной им пищи. Кстати, попутно ими была установлена калорическая значимость алкоголя, а затем — и эквивалентность липидов и углеводов в качестве топлива. А. Магнус- Леви (1895), введя понятие основного обмена, дал врачам мощный критерий для интегральной оценки скорости метаболизма в целом и, одновременно, начал объективно оценивать функции щитовидной железы еще до открытия ее гормонов. Во второй половине XX века большим прорывом было создание прямой микрокалориметрии. Врач XXI столетия знает о методологических ограничениях калориметрии, тем не менее, она остается в арсенале клинической патофизиологии. Термодинамические категории используются общей нозологией в учении о здоровье и болезни (см. т. I). Понятие кпд является центральным для понимания патогенеза таких синдромов, как сердечная и дыхательная недостаточность. Знакомство с патофизиологией энергетического обмена, помимо теоретической и практической ценности, важно для формирования профессиональной психологии врача. Оно дает медику иммунитет по отношению к псевдонаучным спекуляциям на темы биоэнергетики, которые имеют широкое хождение в современной информационной среде, особенно в текстах рекламно-коммерческого содержания, и основываются на некорректном использовании понятий биотермодинамики.
Глава 3 ГОЛОДАНИЕ «Я определённо заметил, что стоит мне поголодать несколько дней подряд, как мой мозг начинает словно бы вытекать и голова пустеет. Она становится лёгкой и бесплотной, я больше не чувствую её у себя на плечах, и мне кажется, что, когда я на кого-нибудь гляжу, глаза мои раскрываются до невероятности широко». К. Гамсун «Голод» • История изучения голодания • Этиология субстратно-энергетической недостаточности • Классификация голодания • Продолжительность жизни при голодании • Периоды голодания и их эндокринно-метаболическая характеристика • Квашиоркори алиментарный маразм • Нейрогенные анорексия и булимия • Откармливание после голодания • Лечебное голодание • Цикл голодание-насыщение Голодание — патологический процесс, обусловленный адаптацией к дефициту калорий, пищевых субстратов и незаменимых компонентов пищи. Голодание (субстратно-энергетическая недостаточность) может быть результатом неадекватного питания, либо тех психических, онкологических, гастроэнтерологических, эндокринных заболеваний, которые делают приём и усвоение пищи невозможным. При голодании происходит, по выражению И.В. Давыдовского (1969), атрофия тела. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ ГОЛОДАНИЯ Первое научное описание голодания как патологического процесса в медицинской литературе дал английский автор Дж. Прингль (1742) на материале массового голода во время войны в Голландии. Прингль считал патологические изменения, зарегистрированные им у пациентов, особой «отёчной болезнью». В XIX столетии классические описания массового голодания в колониальной Индии оставили английские врачи Мак-Лид, Лоуэлл и Дэвидсон, считавшие отёчную болезнь эпидемической. В России основы патофизиологии голодания в экспериментах на животных заложил В.А. Манассеин (1869), которому принадлежит классическая книга «Материалы для вопроса о голодании». Закономерности, касающиеся регуляции функций организма при голодании, изучил П.М. Альбицкий (1918). Этому автору принадлежит важнейшая глобальная для всей патохимии идея, что субстраты обмена веществ выполняют не только роль материально-энергетического сырья, но и роль информационно-сигнальных регуляторов. Соответственно, по Альбицкому, голодание — не просто дефицит субстратов, но и определенный дефект регуляции. Развивая это положение, авторы школы П.М. Альбицкого—В.В. Пашутина подчёркивали определение голодания, как алиментарной дистрофии, указывая, что это — «не чистая атрофия, но атрофия с из-
32 АЖ Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) менением качества тканевого субстрата, что и является дистрофическим изменением» (Н.А. Краевский, 1943). В годы блокады Ленинграда (1941 -1943 гг.) массовая алиментарная дистрофия подверглась изучению патологоанатомов и патофизиологов. Значительный вклад в понимание механизмов нарушения обмена веществ при голодании внесли Л.Р.Перельман, ставивший опыты по изучению патофизиологии голодания на самом себе, и В.А. Свечников, обобщивший огромное количество клинических и патологоанатомических описаний алиментарной дистрофии в монографии «Болезнь голодания» (1947). Эпикризы, написанные в те годы, поражают трагическими, типичными для блокадных ленинградских условий примерами: «Больная Г-ва, 42 лет, бухгалтер, находилась в железнодорожной больнице по поводу заболевания алиментарной дистрофией II степени и пеллагрой. Начало своего заболевания больная связывает с тем, что она недостаточно питалась и всю зиму, из-за прекращения трамвайного движения, делала ежедневно переходы в 12 километров. Повторно ухудшение болезни наступило в ноябре 1942 г., когда она работала на лесозаготовках, и весной 1943 г., после того, как она получила многочисленные ранения осколками от попавшего в комнату артиллерийского снаряда. Эта больная как бы сконцентрировала в себе влияние многих вредностей — недостаточного питания, физического перенапряжения, переживаний военного времени и травмы» (В.А. Свечников). Во второй половине XX века исследования патогенеза голодания вышли на новый уровень в связи с раскрытием гормональных, цитокиновых и нейропептидных механизмов регуляции аппетита и насыщения. Большой интерес в связи с развитием космической медицины вызвала проблема анабиоза (см. ниже), что привело к углублению исследований гормонально-метаболических особенностей эндогенного голодания при зимней спячке животных. Проблема голодания и доныне остаётся комплексной, социально-медицинской. Голод был постоянным спутником различных бедствий и мощным фактором естественной истории человека как вида, а также социальной истории человечества. Насколько эта проблема стара, настолько же она актуальна для современного человечества: обладая технологиями, позволяющими накормить каждого жителя Земли, цивилизация не внедряет социальных механизмов решения этой задачи. Характерно, что в 1998 г. Нобелевская премия по экономике присуждена именно исследователю проблемы голода — индийскому учёному Амартья Кумар Сену за работу «Нищета и голод: эссе о наделении правами и их лишении», в которой автор убедительно показывает, что причиной голода в современном мире служит не абсолютный дефицит продуктов питания, а социальные факторы. Так, в период засухи 1979-1984 гг. в Африке производство продуктов питания в демократической Зимбабве упало на 38%, но голода в этой стране не было, а в то же время в олигархических Эфиопии и Судане при сокращении сельскохозяйственного производства всего на 11% с небольшим, разразился страшный голодомор. В Эфиопии, например, детская смертность достигла чудовищного показателя-247 на 1000. В данном учебнике мы рассматриваем голодание как медицинскую проблему, хотя необходимо с самого начала подчеркнуть, что пациент, не получающий адекватного питания, очень часто представляет и проблему социальную. ПРИЧИНЫ ГОЛОДАНИЯ Наиболее часто к субстратно-энергетической недостаточности приводят (или ее ускоренному развитию при недостаточном питании способствуют) следующие заболевания: >- нарушения переваривания и/или всасывания пищевых ингредиентов (синдромы мальабсорбции и мальдигестии); >* хронические и рецидивирующие процессы, стимулирующие ответ острой
Голодание 33 фазы (преиммунный ответ — см. I том данного руководства, гл. 13) включая инфекции, лихорадку, онкологические заболевания, некоторые аутоиммунные болезни. При этих состояниях освобождаются цитокины, придающие катабо- лическую направленность метаболизму (например, кахексии); >- расстройства, связанные с потерей белка и других нутриентов (нефротический синдром, хронические обструктивные болезни лёгких, кишечные свищи, плаз- морея при ожоговой болезни, экссуда- тивная энтеропатия, десквамативные дерматиты и т.д.); >* эндокринные болезни с нарушением анаболизма и усиленным катаболизмом (гипертироз, сахарный диабет); >* психонейроэндокринные расстройства с подавлением аппетита и извращением пищевого поведения (anorexia nervosa — см. ниже, психозы); >* состояния повышенных нутритивных потребностей (беременность, лактация, детский и подростковый возраст, период реконвалесценции от травм и острых инфекционных болезней, послеоперационный период); >- алкоголизм, отравления антагонистами витаминов и лекарствами; >* продлённое парентеральное питание. Голодание наблюдается при лечении ограничением потребления калорий, а также в режиме эндогенного голодания — при спячке животных. Оно может быть следствием ошибок в назначении и выполнении парентерального питания. Однако в громадном большинстве случаев как в прошлом, так и в современной истории голодание имеет экзогенный характер и социальную подоплёку. Сюда относятся протестные формы голодания, экстремальные условия, а также все те случаи, когда индивиды вынуждены голодать по социально-экономическим причинам. Голоданию по самым скромным оценкам ФАО-ВОЗ в конце XX столетия подвержены на планете не менее 400 млн детей и почти полмиллиарда взрослых. Их количество за 15 лет возросло на четверть, а доля детей с недостаточным питанием в мире в целом (и в нашей стране, в частности) в конце 90-х годов XX века стала выше, чем в конце 60-х — вот факт, о котором должны помнить все, кто считает, что в истории существует категория общественного прогресса! По данным В.В. Коренной (1998), потребление рыбы в России за период с 1987 по 1998 снизилось на 2/3; мяса, птицы и сахара — на 50%; колбас, маргарина и масла — на треть. При этом, душевое потребление мяса в России в 1997 г. не превысило и половины от соответствующих показателей, характерных для питания населения США, Германии и Франции. Выборочные исследования питания населения России показали, что около 25 % обследованных недоедают, а распространённость гиповитаминозов и дефицита микроэлементов приближается к 80%. Всё это, к сожалению, не уменьшает актуальности темы субстратно-энергетической недостаточности для отечественных врачей. От четверти до трети школьников Санкт- Петербурга и Москвы имеют дефицит массы тела (СВ. Мальцев, 1998, Ю.И.Строев и соавт., 2005). КЛАССИФИКАЦИЯ ГОЛОДАНИЯ Традиционно принято выделять виды и формы голодания. По форме голодание бывает с водой и абсолютное (т.е. без воды). По виду выделяются полное, неполное и частичное голодание. При полном голодании поступление в организм пищевых веществ полностью прекращается. Вся поставка энергии и нутриентов идёт из внутренних источников. Е.С. Лондон называл полное голодание «эндогенным питанием». Подобные ситуации возникают в эксперименте, при эндогенном голодании зимнеспящих животных, при категорическом отказе от еды, при ряде заболеваний,
34 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) делающих невозможным приём пищи, и по социальным причинам. При неполном голодании (недоедании) основные пищевые вещества поступают в организм. Их поступление характеризуется калорически и пластически недостаточным количеством. В эксперименте может быть обеспечено «идеальное» неполное голодание — с качественно правильным соотношением макроингредиентов диеты и с достаточной поставкой её микроингредиентов. Но в реальности при неполном голодании имеется, как правило, не только калорическая, но и белково-витаминная недостаточность. Основные причины такого голодания — социальные. Существует и медицинское неполное голодание — при лечении и в результате заболеваний, понижающих аппетит либо нарушающих усвоение пищевых ингредиентов. Неполное голодание — самая распространённая и значимая в медико-социальном отношении форма субстратно-энергетической недостаточности. Если распределить все случаи белково- энергетической недостаточности в виде спектра, то на одном полюсе окажутся наблюдения, когда имеется выраженный дефицит основного незаменимого компонента пищи — белка, а калорический дефицит хотя и присутствует, но не столь значителен. На другом полюсе будут расстройства, возникающие при полной калорической депри- вации. В случае полной калорической де- привации голодание чаще всего развивается таким образом, что имеется длительная фаза компенсации, когда эндокринно-метаболические механизмы обеспечивают защиту висцерального пула белка и мобилизуют для энергетических нужд жиры и белки соматического пула (кожи, жировой ткани и скелетных мышц). Это проявляется в виде безотёчной или марантической формы голодания (алиментарный маразм). При алиментарном маразме только в деком- пенсированной фазе голодания страдает висцеральный белковый пул. Если же белковая недостаточность развивается опережающими темпами, на фоне обеспечения калорийности неполноценного питания с помощью углеводов, то компенсация может с самого начала оказаться недостаточной в отношении щажения висцерального белка. Тогда клиническая картина голодания приближается к отёчной (квашиоркорной) форме. Декомпенсация наступает раньше, и общая тяжесть процесса обусловливает при отёчном голодании меньшую выживаемость. Реальные вынужденные случаи неполного голодания могут протекать согласно промежуточному образцу, вначале больше напоминая марантичес- кую форму, а при декомпенсации — кваши- оркорную. Вариант протекания процесса зависит не только от того, насколько и чем покрываются калорические нужды, но и от сочетанного действия нескольких гормонов и аутокоидов в организме индивидов с различной реактивностью (см. ниже «Ква- шиоркор и алиментарный маразм»). И полное, и неполное голодание Л.Р. Пе- рельман объединял как голодание количественное, в противоположность качественному или частичному голоданию. Частичное голодание, фактически, представляет собой несбалансированное питание с дефицитом или полным исключением из диеты того или иного ингредиента (углеводов, белков, жиров, конкретных микроэлементов или витаминов, воды), в то время как остальные нутриенты присутствуют в диете в достаточном количестве, а калорические нужды организма, в целом, покрываются. По социальным и медицинским причинам частичное голодание — это крайне распространённое явление, особенно, если учесть, что формально именно к данной категории относятся разнообразные авитаминозы и гиповитаминозы (см. ниже). Можно говорить о голодании патологическом (связанном с болезнями и вредными экзогенными факторами), лечебном (применённом в искусственных условиях, под контролем медиков с терапевтическими целями), а также о голодании физиологическом (связанном с жизненными природными циклами животных — у некоторых насекомых
Голодание 35 в стадии имаго, при зимней спячке у рыб, земноводных, пресмыкающихся и некоторых млекопитающих; у рыб на нересте; при летней спячке у двоякодышащих рыб в сухой сезон и т.д.). Наконец, если потребление энергии повышено (например, при стрессе и тяжёлой физической нагрузке), а поступление калорий недостаточно то такое голодание иногда называют ускоренным (В.Ю. Шанин, 1996). При этом гормоны стресса активируют убиквитин-зависимый протеасомный нели- зосомальный путь протеолиза в мышцах, что способствует ускоренной потере белка мышцами и глюконеогенезу в печени (П. Кумар, М. Кларк, 2004). ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ПРИ ГОЛОДАНИИ Несмотря на легенды о йогах, питающихся флюидами Вселенной, все эксперименты на животных и трагические наблюдения за жертвами голодовок однозначно показывают, что полное голодание раньше или позже обязательно ведёт к необратимым изменениям в органах и заканчивается смертельно. Считается, что необратимые нарушения наступают, и угроза гибели становится неизбежной при потере примерно 50 % белка тела, если нет сопутствующих голоданию или спровоцированных им заболеваний (А. Гайтон, 1989). При их наличии смерть от инфекций и авитаминозов может наступить и намного раньше. На протяжении значительного срока голодание обратимо. В истории зафиксировано весьма продолжительное полное голодание добровольцев без тяжёлых последствий. Профессиональный добровольный голодалыцик Дж. Суччи на 24-й день полного голодания фехтовал, а на 50-й день совершал верховые прогулки (1889). Предельная продолжительность жизни у здорового человека среднего возраста и упитанности при полном голодании с водой, по-видимому, не превышает 80 дней (по Л.Р. Перельману, исходя из среднесуточной потери в весе около 0,5%). На 79-й день протестного голодания умер один из узников североирландской тюрьмы Лонг Кеш в семидесятых годах. По данным литературы, наиболее длительное полное экспериментальное голодание человека средней упитанности, завершившееся restitutio ad integrum, продолжалось 50 дней (Дж. Тэннер). В то же время, имеются документальные свидетельства полного лечебного голодания при крайне тяжёлом ожирении, продолжавшегося более 200 дней. Так как основной обмен связан с поверхностью тела, а размеры тела — с количеством жира, то мелкие животные при голодании гибнут быстрее крупных (по данным В.В. Пашутина: кролик — живёт до 4 недель, собака — до 60 дней, куры — 34 дня, голуби — 13 дней, верблюд — много месяцев). Холоднокровные животные, не тратя энергии на поддержание температуры тела и имея меньшую скорость метаболизма, способны жить при эндогенном питании много дольше гомойотермных (паук — 1 год, улитка — 2 года, лягушки — 18 месяцев, личинки паукообразных — до 5 лет — А. А. Журавель, 1955). Продолжительность голодания связана с объёмом жировых запасов и конституцией организма. Упитанные животные переносят его дольше и с меньшими последствиями, чем изначально истощенные (П.П. Авроров). Гиперстеничные индивиды более резистентны к голоданию, чем астеники (М.В. Черноруцкий). По данным большинства авторов, смерть наступает при дефиците массы тела не менее 45-50% от нормальной. Но имеются случаи выживания после голодания с дефицитом массы от 50 до 60 % у животных и человека (В.А. Бал- ковский, 1943). Так, В.В.Воронин (1948) описывает собаку, успешно откормленную после полного голодания с потерей 63 % веса. Общепризнанным является факт большей устойчивости к голоданию у женщин, по сравнению с мужчинами того же возраста и упитанности, а также у взрослых — по сравнению с детьми и подростками. Классические эксперименты Фалька показали, что новорожденные щенята при
36 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) полном голодании имеют троекратно большую суточную потерю веса и живут в 7 раз меньше, чем годовалые собаки. В то же время, старые собаки теряют ежесуточно в весе вполовину меньше молодых и переживают их в 2,5 раза. В 1941 -1942 гг. в блокадном Ленинграде О.Д. Иссерсон (1944) установил, что наибольшая летальность наблюдалась в группе молодёжи до 20 лет, а также у мужчин трудоспособного возраста. Крайне тяжело переносят голодание маленькие дети. А.Б. Воловик в Педиатрическом институте, ставшем в блокадные годы центром реабилитации голодающих детей (и занумерованном на фашистских картах как особая «цель»!), отметил, что до 21,5% детей с III степенью дистрофии умирали в первые сутки после госпитализации, при этом у детей младших возрастных групп алиментарная дистрофия уже при средней степени тяжести давала уровень смертности, близкий к тому, который характерен для старших детей лишь при тяжёлой дистрофии. Голодание приводит к смерти теплокровных животных тем быстрее, чем дальше температура окружающей среды от зоны комфорта. Дополнительный стресс и физическая нагрузка отягощают течение голодания. Голодание без воды протекает тяжелее, чем с водой, и приводит человека к гибели от гиперосмолярной дегидратации за 4-7 дней. Л.Р. Перельман указывает, что при этом суточная потеря воды парадоксально велика и превышает уровень, характерный для голодания с водой. По его мнению, здесь большую роль играет более энергичный катаболизм жиров, необходимый, чтобы мобилизовать эндогенную воду. В то же время, создаётся порочный круг, так как продукты катаболизма требуют воды для своего выведения. Таким образом, вода при голодании оказывает «как бы сберегающее действие на запасы организма», что особенно характерно для голодания травоядных и всеядных животных. Точка необратимости при голодании знаменуется резким увеличением выведения продуктов азотистого распада, и даже белка — с мочой. Согласно классической концепции, это происходит в результате полного истощения других энергетических ресурсов (предсмертный или необратимый распад белка — по Фрерихсу, 1848). С современных позиций, кажется вероятным, что усиление выведения немочевинного азота в последние дни смертельного голодания отражает распад нуклеиновых кислот клеточных ядер при некрозе и апоптозе. Это сопровождается продукцией мочевой кислоты и свободных кислородных радикалов (В.С.Новиков и соавт., 1995). Имеются наблюдения о возможности откармливания животных, начатого даже позже терминального скачка кривой мочевого азота вверх (П.П. Авроров, 1900). Следовательно, граница между обратимой и необратимой стадиями голодания относительна и индивидуальна. ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕ РЕСУРСОВ ПРИ ГОЛОДАНИИ Голодание требует от организма общей экономии энергетического и пластического материала. Но, как и при инсулин- зависимом сахарном диабете, при полном голодании создаётся метаболическая ситуация перераспределения ресурсов в пользу инсулиннезависимых органов и тканей. Инсулинзависимые структуры находятся в положении наиболее обделённых. Хотя продукция инсулина понижается, она не прекращается. Однако, гормонально-метаболическая картина голодания формируется под знаком резкого преобладания действия комплекса контринсулярных регуляторов. Подобно ответу острой фазы при травмах и воспалениях (см. т. I гл. 13), в условиях голодания происходит мобилизация энергоресурсов соматического компонента тела — скелетных мышц и жировой ткани. Аминокислоты и продукты липолиза используются печенью для ресинтеза глюко-
Голодание 37 зы и образования кетоновых тел с целью экономии белка висцеральных органов и обеспечения энергетических потребностей мозга. Это ярко проявляется при голодании в неравномерности весовой потери отдельных органов, которая отмечена еще классиками науки о питании. Особенно много теряют в весе производные мезодермы (С.М.Лукьянов, 1890), а также органы и ткани, представляющие депо углеводов и липидов. При среднем дефиците веса на момент гибели 50-55 %, наибольшие потери наблюдаются в жировой ткани, редуцированной у погибших голодной смертью почти на 99%. Наблюдается даже исчезновение жира в липомах (А.Ф. Ефимова, Е.З. Эльперин, 1944) и обратное развитие липидных отложений в крупных артериях (Д.М. Гротэль, 1944). Сальник и брыжейка становятся тонкими соединительно-тканными плёнками. Лишаются жира эпикард и жёлтый костный мозг, что придаёт им студенистый или слизистый вид. Скелетные мышцы, которые также инсулинозависимы, редуцируют свою массу на 70%. Очень велики атрофические изменения в лимфо- идных органах — вес селезёнки снижается на 72 %. Во всех атрофированных органах отмечается отложение липохрома, а в селезёнке — гемосидероз (В.Г. Гаршин, 1944). Печень теряет в весе 50-60%, слюнные железы — 65 %, другие пищеварительные органы, по данным разных авторов, — от 30 до 70 %, с наиболее выраженной атрофией слизистой желудка и железистого аппарата pancreas. В костях наблюдается дистрофическая остеопатия, с остеопорозом и суб- периостальными переломами. Потеря в весе, приходящаяся на кровь и кожу, примерно соответствует относительной общей потере массы тела, при этом происходит атрофия желёз — производных кожи, истончение эпидермиса и утрата сосочков кожи. В то же время, атрофия жизненно важных инсулиннезависимых органов бывает выражена в гораздо меньшей степени. Мозг, надпочечники (особенно, их мозговое вещество), глаз — по одним данным (В.А. Свечников) — вообще не теряют в весе (а в ряде случаев даже прибавляют), по другим (А.А. Журавель , Ф.Г. Биддер и А.А. Шмидт, 1852) — их весовые потери минимальны (от 3 до 10%). При этом спинной мозг теряет в весе больше, чем головной, и проявляет больше признаков дегенеративно-дистрофических изменений (Л.Р. Перельман). Весовые потери почек составляют 6-25 %, что менее среднего в 2-9 раз. По данным В.Д. Цинзерлинга, на почки умерших от голода атрофические процессы вообще не распространяются (1943). Легкие теряют 18-20 % веса (Б.И. Кадыков, 1966). Нет единого мнения по поводу весовых потерь сердца и гонад. Одни авторы, главным образом, на основании опытов на животных, подчёркивают относительную сохранность веса сердца (потери от 3,6 % по А.А. Журавелю до 30 % — по В.А. Манас- сеину). Другие отметили существенное уменьшение веса этого органа и признаки миокардиодистрофии у погибших от голода людей (так, Н.А. Краевский (1943) находил у жертв ленинградской блокады вес сердца менее 130 г, что соответствует потере более чем 50 % должной массы органа). Среди желёз внутренней секреции особенно сильно атрофируется щитовидная (В.А. Свечников, 1947). Гонады в некоторых опытах почти не теряют своего веса, причём сексуальная способность голодающих животных, особенно самцов, сохраняется долго (Ф.Г. Биддер и А.А.Шмидт). Однако, другие авторы (Манассеин, Краевский, Адо) свидетельствуют о существенной атрофии гонад (до 40%) и о нарушении, особенно у голодающих людей половых отправлений. Так, у голодающих женщин отмечают аменорею, у мужчин — асперма- тогенез. К счастью, имеются свидетельства, что голод не оказывает необратимо стерилизующего эффекта. Так, израильский врач М. Дворецкий сообщил о крайне высокой плодовитости в семьях, образованных лицами, перенесшими алиментарную дистрофию во время заключения в нацистских концлагерях (1957).
38 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия(з Фактом является привилегированное положение плода при голодании по отношению к материнскому организму. Хотя недоедание приводит у беременных к рождению детей с внутриутробной гипотрофией, но весовые потери материнского организма, относительно намного более значительны, чем у плода (Рудольский, Дьяченко). Недоедание ведет к сокращению и прекращению лактации и снижению белковой и жировой полноценности грудного молока у кормящих женщин (Дж.Б. Мэйсон, И.Х.Розенберг, 1994). ПЕРИОДЫ ГОЛОДАНИЯ И ИХЭНДОКРИННО- МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Полное голодание делят по особенностям обмена веществ и энергии на несколько периодов. Это перекликается с клинической классификацией на три степени тяжести (соответствующие идущим друг за другом периодам). В классический период развития учения о голодании патофизиологи основывали свои заключения на наиболее общих макропоказателях хода обменных процессов. П.П. Авроров по удельной теплопродукции выделял начальный период голодания, характеризующийся ограничением окислений и повышением дыхательного коэффициента (ДК), наиболее длительный период стабилизации удельной теплопродукции на субнормальных уровнях при сниженном ДК и непродолжительный терминальный период активизации окислений с повышением ДК. При этом, кривая выведения мочевого азота была, до известной степени, параллельна колебаниям удельной теплопродукции. Полного параллелизма, однако, не наблюдалось. Известно, что у здорового человека 1-1,3 мг азота мочи приходится на каждые 1000 калорий основного обмена. Однако, при голодании происходит пере- аминирование и окислительное дезами- Эокринно-метаболические нарушения) нирование аминокислот скелетных мышц, позволяющее сберечь белок висцерального пула. Резкое повышение выведения азота запаздывает по отношению к кратковременному начальному приросту Д К и относится не к 1-му, а к 3-5 дням полного голодания. Начиная со 2-й и примерно до 8-й недели голодания, у человека выведение азота значительно снижается и стабилизируется. Затем следует терминальный скачок выведения азота, о котором шла речь выше. Клиницисты еще в XVIII веке выявили сухую и отёчную формы голодания (см. ниже «Квашиоркор и алиментарный маразм»), но, несмотря на явные отличия их симптомов, отметили их единое стадийное течение. В настоящее время ясно, что компенсация при голодании обеспечивается использованием жира и аминокислот соматического пула (жировой ткани, скелетных мышц), а декомпенсации соответствует начало интенсивного использования белков висцеральных органов на энергетические нужды. Сухая форма голодания характеризуется относительно длительным компенсированным периодом, а отёчная — более коротким. С учётом этих данных, может по-прежнему быть полезна старая клиническая классификация голодания по Л.И. Виленскому (1943), Г.Ф. Лангу (1943), А.Л. Мясникову (1945), которая подразумевает: >- лёгкую или амбулаторную стадию, соответствующую эндогенному питанию за счёт углеводов и, главным образом, жиров. При данной стадии имеется общая слабость, угнетение психики, понижение физических и умственных способностей, сухость и бледность кожи, дефицит массы до 20 %, могут быть эпизодические преходящие отёки, но нет выраженных симптомов гиповитаминозов. Сохраняется чувство голода и нормальное пищевое поведение, при откармливании пища усваивается. >■ сред нетяжёлую или стационарную стадию, когда больной начинает использовать белки крови и мышц. Дефицит веса 20-40%, при протекании белково-энер-
Голодание 39 гетическои недостаточности по квашиор- корному типу (см. ниже) характерны выраженные отёки. Могут быть адинамия, эпизодически — поносы, присутствуют симптомы полигиповитаминоза, пищевое поведение может быть изменено до апатии, чувство голода притуплено. При откармливании усвояемость пищи понижена и требуются специальные режимы питания. >- тяжёлую, необратимую стадию — с дефицитом массы более 40%, угрожающими жизни авитаминозами, вторичными инфекциями, анасаркой, диареей, далеко зашедшими дегенеративно-дистрофическими изменениями внутренних органов, полной неусвояемостью пищи при попытках откармливания. Данные современной патохимии позволяют раскрыть механизмы эндокринно-ме- таболической адаптации, лежащие в основе периодизации голодания. Процессы, которые происходят в организме взрослого человека, если его внезапно лишить пищи, характеризуются этапнос- тью. При голодании можно выделить период экстренной адаптации, период долговременной стабильной адаптации и период декомпенсации, каждый из которых имеет свои особенные черты. Рассмотрим вначале период экстренной адаптации (рис. 6). Первое, что произойдет при прекращении поступления пищи,— снизится уровень глюкозы в крови, а это приведёт к снижению секреции инсулина и повышению выработки глюкагона клетками островков Лангерганса. При выраженном стрессе и при ускоренном голодании секреция инсулина может оставаться высокой, однако превалирует действие контринсулярных гормонов. Повышение уровня глюкагона обусловит стимуляцию киназы фосфорилазы в ге- патоцитах, что, в свою очередь, приведет к активации фосфорилазы и стимуляции гликогенолиза. Не следует также забывать и о таких эффектах глюкагона, как торможение синтеза белков на рибосомах. Дыхательный коэффициент в первые часы голодания стремится к единице, кар- бонурический, как правило, не изменяется. Если пища не поступает, то запасы гликогена в основном истощаются через 12-24 часа и далее должны включиться иные механизмы обеспечения потребностей в энергии. Главный среди них — глюконеогенез. Стимуляция этого процесса связана с голодным стрессом. Голодание приводит к возбуждению центра аппетита в вентролатеральном гипоталамусе из-за гипогликемии, а также, в меньшей степени, в силу снижения притока аминокислот в кровь. Играет роль и отсутствие нервных импульсов от растянутых пищеварительных органов, а также понижение панкреатической секреции инсулина и дуоденальной продукции холецистокинина, стимулирующих в норме вентромедиальный гипоталамический центр насыщения. При | торможение1 синтеза белка \ глюконеогенез ДК\ Нмочи\ c/N\)*+ транспорт аминокислот в висцеральный отсек из соматического Рис. 6. Эндокринно-метаболические изменения в период экстренной адаптации при голодании. Сокращения:ЦК—дыхательный коэффициент, А/мочи — общий азот мочи, GW—карбонурический коэффициент
40 А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) голодании энтериновая система активизирует выработку нейропептида Y, галанина и мотилина, стимулирующих центр голода. В дальнейшем высокая активность центра голода и низкая — центра насыщения поддерживается из-за снижения массы жировой ткани и пониженной продукции адипоцитами голодающего организма ано- рексигенного гормона кахексина, а также стимулятора чувства насыщения лептина (см. также «Устройство липостата» ниже). Таким образом, при голодании чувство голода достигает мучительной интенсивности и сохраняется в течение значительной части компенсированного периода голодания (пищевая доминанта — по А.А. Богомольцу). Затем его интенсивность ослабевает, вероятно, вследствие утомления центра (Л.Р. Перельман) или же в силу продукции при осложненном инфекциями голодании анорексигенных цитокинов. Длительное возбуждение центра голода, как источник отрицательных эмоций, ведет к активации амигдало-лимбических образований, запускающих стресс (см. том I настоящего руководства, гл. 18). Гормоны стресса, вызванного голодом как стрессором,— прежде всего, АКТГ, катехоламины, глюкокортикоиды и вазопрессин — довершают стимуляцию гликогенолиза и активизируют глюконеогенез в печени. Помимо того, что продолжающаяся секреция глюкагона стимулирует гормон- чувствительную липазу в гепатоцитах, что per se способствует возрастанию уровня окисляемых в гепатоцитах жирных кислот, липаза, расщепляющая триацилглицериды в липоцитах, активируется катехоламинами и глюкокортикоидами, а ключевые ферменты глюконеогенеза — глюкокортикоидами и глюкагоном. АКТГ при стрессе действует системно и способствует липолизу в соматическом жире, а также тормозит синтез мочевины печенью, что влияет на усиление использования аминокислот, как энергетического материала. Под влиянием АКТГ в голодающем организме растёт продукция СТГ, оказывающего вместе с глюкокортикоидами, катехоламинами, вазопрессином и глюкагоном выраженный антиинсулиновый эффект. СТГ опосредует свои анаболические эффекты через систему соматомединов, вырабатываемых печенью и другими тканями и органами. Но при голодании производство соматомединов (особенно, соматоме- дина С) резко снижается. Липолитический эффект СТГ, напротив, не связан с сомато- мединовым посредником. Все это обеспечивает катаболическое использование жиров и аминокислот из соматического пула и приоритетную поставку энергии в органы, располагающие инсулиннезависимыми транспортёрами глюкозы. Глюкокортикоиды активизируют превращение глюкогенных аминокислот в глюкозу. Они тормозят синтез белка в скелетных мышцах, соединительной ткани, лимфоид- ных органах, коже и жировой ткани. Активизируется под влиянием кортикостероидов и транспорт аминокислот, прежде всего, аланина, из мышц в гепатоциты,в противоположность торможению их захвата в тканях соматического отсека (см. т. I данного руководства, стр. 554-556). Вазопрессину, особенно важному регулятору первого периода голодания, принадлежит и еще одна способность — активизировать липолиз и захват жирных кислот печенью. Вместе с тем, считается, что этот нонапептид тормозит синтез кетоновых тел и противостоит непосредственному кето- генному эффекту такого гормона голодного организма, как глюкагон. Характерно, что кетоз при голодании развивается не в первые дни, а отсроченно, когда продукция вазопрессина падает (о чём можно судить по возрастающему в ходе голодания диурезу), а уровень глюкагона остается высоким. Таким образом, во 2-7 день голодания доминирует стимуляция липолиза и глюконеогенеза. Мозг в этот период по-прежнему, как и до голодания, способен использовать для энергетических нужд лишь глюкозу или глюкогенные аминокислоты. На церебральные энергетические нужды, в основном, и направляются эквиваленты, полученные от усиления глюконеогенеза. Чтобы
Голодание 41 обеспечить мозг энергией, органы и ткани, способные использовать, непосредственно, жирные кислоты и кетоновые тела в качестве топлива (сердце, скелетные мышцы, кора почек), переключаются на эти продукты липолиза и конверсии кетогенных аминокислот. Мозговое вещество почек, лим- фоидные органы, периферические нервы и другие органы, перешедшие на гликолиз, поставляют пируват и лактатв гепатоциты, которые, за счёт энергии утилизации жиров, превращают эти метаболиты в реакциях цикла Кори в глюкозу, питающую мозг. Итак, начальный период экстренной адаптации при голодании состоит в активации гликогенолиза, полном использовании запасов углеводов и стимуляции глюконеоге- неза при переброске энергетических эквивалентов из соматического отсека (жировая, соединительная ткань и скелетные мышцы) в висцеральный. Этот период нельзя упрощенно характеризовать, как существование за счет углеводов или углеводов и жиров, так как в глюконеогенезе утилизируются и аминокислоты соматического отсека и крови. По данным Т. Аддиса и соавт. (1940), мобилизация белка из печени, крови и органов ЖКТ в первую неделю голодания даже более активна, чем из скелетных мышц. Процент калорий, получаемых из белка, на 2-7 день голодания, согласно классическим наблюдениям Рубнера, возрастает (до 11-8% против 5% —в 1-й день). Именно вследствие вышеописанных гормонально- метаболических сдвигов в первый период голодания, основной обмен в начале этого периода повышается, а затем прогрессивно снижается. Биосинтез мочевины уменьшается, доля немочевинного азота в моче растёт. Начинается возрастание карбону- рического показателя Рубнера. Продукция мочевой кислоты в тканях понижается. Существенного накопления кетоновых тел в первые дни голодания еще не происходит. Ежесуточные весовые потери в первый период голодания максимальны. Если нормальный взрослый мужчина теряет в день с мочой до 3,1 г азота (с фекалиями — до 2,5 и через кожу до 0,5 г), то при голодании в первый период потери азота достигают 12 г/сутки, а затем понижаются примерно вдвое и стабилизируются на этом уровне. Снижение интенсивности процессов де- заминирования и переаминирования аминокислот, а также изменения в энергетике мозга знаменуют переход ко второму периоду — стабильной долговременной адаптации при голодании (рис. 7). Второй период голодания наиболее длителен и определяет всю его возможную продолжительность. Он начинается со 2-й недели голодания. Главное, чем знаменуется его начало — уменьшение использования аминокислот с целью глюконеогенеза, нарастание продукции и концентрации кетоновых тел и начало прямого преимущественного использования мозгом кетонов, в частности, р-оксибутирата в качестве топлива. Кетоновые тела при этом почти на 70 % покрывают энергетические нужды мозга. Скорость глюконеогенеза падает в 3-5 раз, суточные потери белка стабилизируются, утилизация жира продолжается высокими темпами. Гормональные изменения, свойственные данному периоду голодания, включают понижение продукции стрессорных гормонов, при сохранении высокого глю- кагон-инсулинового соотношения. Важной особенностью эндокринно-метаболической адаптации является изменение тироидной секреции. При голодании продукция тироксина и конверсия тироксина в высокоактивный трийодтиронин снижаются. Возрастает превращение тироксина в реверсированную форму трийодтиронина. Как указано ниже в разделе «Патофизиология эндокринной системы», в тканях, чувствительных к Т4, в основном, печени и почках, возможны различные варианты дейодирования тироксина: >- дейодирование наружного кольца, которое приводит к образованию активного трийодтиронина (Тз), то есть 3,5,3'-три йод-Ь-тиронина. Т3 в 4 раза активнее Т4 в метаболическом отношении; >- дейодирование внутреннего кольца (ведущее к образованию реверсивного Тз или рТ3, то есть 3,3',5'-трийод-Ь-тиронина).
42 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) глюконеогенез АК0А V^ дефицит кетокислот блокада утилизации АК0А f глюкокортикоидов 4 конверсии Т4 в pTj Рис 7. Эндокринно-метаболические изменения в период долговременной адаптации при голодании. Сокращения—согласно списку сокращений Реверсивный рТз либо не обладает кало- ригенным и метаболическим действием, либо слабо противодействует влиянию Тз, а потому уменьшает периферические эффекты тироидных гормонов. В норме примерно по 40 % дневной продукции Т4 конверсирует в 2 эти формы Т3. Но это возможно только при высокой активности дейодиназы. Ее подавление гормонами стресса при голодании ведет к снижению образования активного Т3 и смещению равновесия в сторону продукции реверсивного рТ3. В результате происходит существенное понижение интенсивности работы калий-натриевых АТФаз всех клеток тела, что выражается в значительном (не менее 10%) уменьшении основного обмена на единицу массы тела —в течение большей части данного периода голодания. Мозг, гипофиз и плацента оказываются и здесь в привилегированном положении, ибо в них имеется изофер- мент дейодиназы, малочувствительный к такому ингибированию. Очевидна адаптивная роль этих изменений при голодании. Поскольку деиодирование наружного кольца требует участия восстановленной формы НАДФ, именно наличие этого кофактора может определять скорость реакции, а так как НАДФН образуется в ходе пентозного цикла из глюкозы, активность дейодирования Т4 в Т3 может понижаться при голодании. Конечно, снижение активности калий-натриевой АТФазы не проходит бесследно для организма. В сердце оно обусловливает понижение лабильности проводящей системы и тенденцию к брадикардии. В почках снижается натриевый градиент и падает способность концентрировать мочу (Р.Б. Бэроун, 1987), что приводит, даже при отсутствии в них дегенеративных изменений, к полиурии и поллакиурии, типичной для голодания (В.А. Свечников, 1947). В ЖКТ это отчасти определяет понижение перистальтики, которая в начале голодания стимулировалась мотилином и была очень активна. Данное нарушение служит одним из механизмов голодных запоров. Общее поведение голодающего животного или человека меняется в сторону меньшей спонтанной активности, развиваются сонливость, апатия и понижение умственных способностей, памяти C/Nk оо\ Nmohu ♦ ЛПОНП{ XHk
Голодание 43 и внимания. Понижается частота дыхания. Экономия ресурсов во второй период голодания выражается в уменьшении рассеяния тепла, развивается относительная ишемия кожи и падает ее температура, появляется зябкость, снижается до нижней границы нормы температура тела. По И.М. Флекелю, у 41 % голодающих пациентов температура тела была ниже 35 °С (1942). До известной степени всё это напоминает соответствующие изменения при гипотирозе, но на фоне исхудания. Значительный кетоацидоз ведет к ке- тонурии и повышению карбонурического коэффициента при понижении дыхательного до 0,7 (а при окислении более насыщенных жирных кислот — и ниже), что соответствует метаболической ситуации превалирующего окисления липидов. Считается, что, как и при сахарном диабете, большое значение для развития кетоза имеет невозможность или ограниченность иных путей утилизации ацетил-коэнзима А, полученного в результате глюконеогенеза и распада жирных кислот. Цикл трикарбоновых кислот не справляется с его утилизацией, так как низкие уровни оксалоацетата не позволяют вовлечь в превращения достаточные количества данного метаболита. Щавелево-уксусная кислота использована в реакциях глюконеогенеза, а её регенерация невозможна в результате ослабления анаплеротического превращения пирувата при угнетенном гликолизе. Имеет значение и низкий уровень активности ключевых ферментов цикла Кребса в условиях гипоинсулинемии. В конечном счете, и сердце, и мозг приспосабливаются к удовлетворению значительной доли своих энергопотребностей за счет окисления кетоновых тел. Однако, ацидоз не остаётся без последствий. Одновременно с продолжающимся уменьшением синтеза мочевины, увеличивается выведение аммиака для нейтрализации кислых продуктов кетоацидоза, истощаются щелочные резервы организма. Атрофия органов ведет к прогрессирующей потере внутриклеточных калия, кальция и фосфора с нарастанием их количества в моче. Содержание хлоридов в моче, напротив, падает. Продукция и выведение мочевой кислоты, по сравнению с первым периодом, нарастают. Некоторое количество ацетилкоэнзима, пока доступен НАДФН, может переключаться на образование оксиметилглутарил- коэнзима А и способствовать накоплению холестерина. В результате, у многих голодающих долго поддерживается гиперхолесте- ринемия, которую А.Д. Адо (1994) считает важным фактором в патогенезе голодной гипертензии в период, предшествующий глубокой алиментарной дистрофии. Скорее всего, гиперхолестеринемия зависит и от повышенной экскреции липопроте- индов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью, которая получает в этот период голодания большую липидную нагрузку и, по мере возможности, сохраняя баланс, секретирует ЛПОНП, избегая стеатоза. Не исключено, что при нефротическом синдроме, когда белковая недостаточность и гиперхолестеринемия также сочетаются, могут действовать сходные патогенетические механизмы. Глубокая эндокринно-метаболическая перестройка, связанная с режимом экономии, затрагивает работу всех органов и систем, обусловливая клиническую симптоматику данного периода голодания. Наблюдения за пациентами из блокадного Ленинграда и 32 добровольцами, находившимися в режиме неполного голодания в течение 6 месяцев в так называемом миннесотском эксперименте, показали, что на протяжении второго периода голодания происходит ряд закономерных изменений в деятельности органов и систем: >• Сократительная способность миокарда понижается, имеется тенденция к ги- потензии и резко возрастает риск возникновения коллаптоидных состояний. По данным Э.М. Гельштейна (1943), в состоянии крайнего истощения учащается внезапная сердечная смерть по механизму острой аритмии. >• Уменьшаются дыхательные объемы, и формируется рестриктивный вариант
44 АЖ Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) дыхательной недостаточности, снижается вентиляционный ответ на гипоксию. По данным Э.Н. Клёнова (1943), ЖЁЛ в терминальной стадии алиментарной дистрофии не превышала 1/3 нормы. Угнетается работа мукоцилиарного аппарата, что способствует респираторным инфекциям. >* В первом и самом начале второго периода голодания отмечается активизация секреции пищеварительных желёз и слизистых желёз ЖКТ. Белки самих пищеварительных соков при этом перевариваются и аминокислоты всасываются, участвуя в глюконеогенезе. Возможно даже выделение в полость ЖКТ липидов и углеводов, используемых при этом своеобразном «самокормлении» для перераспределения ресурсов в пользу жизненно важных органов (И.П. Ра- зенков, 1949; Б.И. Кадыков, 1966). Этот процесс, однако, ускоряет атрофию органов ЖКТ. В дальнейшем снижается секреция желез желудочно-кишечного тракта, кислотность желудка и переваривающая способность пищеварительных соков. Отмечается атрофия ворсин тонкого кишечника с лимфоцитарной инфильтрацией его слизистой оболочки и понижением скорости всасывания аминокислот и других субстратов. Страдает мембранное пищеварение. Даже в отсутствие характерных для далеко зашедшей алиментарной дистрофии инфекционных поражений кишечника у больных могут развиваться мальаб- сорбция и дистрофическая диарея, еще больше усугубляя дефицит белка и незаменимых компонентов пищи. Присутствуют стеаторея, мальабсорбция углеводов и дисбактериоз. Все это создает большие сложности при осуществлении откармливания голодающих. >* Почки при голодании, если нет сопутствующей патологии, например, гломеру- лонефритов, относительно хорошо сохраняют свою гистологическую структуру и функции. Однако, описанные выше особенности натриевого градиента приводят к полиурии и поллакиурии. Весьма характерна никтурия. Некоторые авторы указывают на связь этих явлений с поведением голодающих, которые зачастую употребляют повышенные количества воды. В конце второго периода голодания диурез значительно уменьшается. >* Мобилизация энергетических ресурсов, происходящая за счёт соматического отсека организма в пользу отсека висцерального, сопровождается характерными мышечными и костно-суставными болями. Эти субъективные проявления ярко описываются больными и накладывают отпечаток на их поведение: «Вот уже много недель я недоедал, и теперь наступил ощутимый упадок сил. Когда мне, так или иначе, удавалось раздобыть 5 крон, их хватало ненадолго, и поэтому я не успевал оправиться до новой голодовки. Хуже всего мне повиновались спина и плечи; боль в груди была не слишком сильна, и я мог унять её, хорошенько прокашлявшись или подавшись всем телом вперёд; а вот спина и плечи были для меня сущим наказанием. Отчего судьба так жестока?» (К. Гамсун). >* Иммунная система поражается при голодании особенно тяжело — как вследствие пищевого дефицита, так и под влиянием голодного стресса (см. том I данного руководства, стр. 515). Следует учесть, что вторичный иммунодефицит, связанный с голоданием, приобретает особую остроту по мере расходования белков висцерального отсека организма. Поэтому он в наибольшей мере характерен для квашиоркорной формы белково-энерге- тической недостаточности. Абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови ниже 1200 на микролитр считается характерным для голодания и используется как индекс, свидетельствующий о степени истощения висцерального пула белка (P.M. Расселл, 1987). При марантической форме голодания также имеются нарушения иммунитета, особенно значительные
Голодание 45 в конце второго периода и в терминальном периоде голодания. У голодающих детей атрофируется вилочковая железа. Имеется глубокий дефект Т-клеточных функций, вплоть до анергии при кожных пробах ГЗТ. Не удивительно, что опыт медиков блокадного Ленинграда продемонстрировал, что у голодающих очень часто активизируется и диссеминирует латентная туберкулёзная инфекция (Г.С. Япольский, 1944). В-клеточные функции, включая синтез антител, также страдают, но в различной степени, пропорционально потерям висцерального белка. При марантических (компенсированных) формах голодания синтез иммуноглобулинов сохранён в большей мере, чем при квашиоркорных (декомпенси- рованных). Кратковременное голодание подавляет аутоаллергию, как полагают, в связи со снижением продукции лептина (Дж. Матарезе и соавт., 2002). Голодание сопровождается нейтропенией и снижением подвижности фагоцитов, но фагоцитоз осуществляется без значительных нарушений. Имеется снижение сывороточных концентраций многих факторов комплемента и неспецифических защитных белков, например, лизоци- маи интерферонов. Атрофия и сухость кожи, дегенерация слизистых оболочек, иммунодепрессивные последствия нехватки цинка и железа — дополняют картину вторичного иммунодефицита. При тяжелой алиментарной дистрофии замедляется заживление ран. Инфекции протекают без типичной температурной реакции, гиперергические ответы иммунной системы становятся невозможны. Полиинфекционный синдром при голодании включает бактериальные и вирусные бронхиты, пневмонии, энтероколиты (В.Д. Цинзерлинг, 1943). По данным В.А. Свечникова, не менее 80 % умерших от голода в годы блокады страдали инфекционными поносами, в частности, исключительное распространение приобрела в блокадном Ленинграде дизентерия. В то же время, практически не наблюдались обострения бронхиальной астмы, резко уменьшились проявления атопических заболеваний (А.Д. Адо, 1994). Характерно, что в условиях голодания сывороточная концентрация глобулинов острой фазы повышена, особенно, при квашиоркоре. Это свидетельствует об участии цитокинов-индук- торов преиммунного ответа в патогенезе перераспределения энергоресурсов при голодании, особенно, осложнённом инфекциями. >■ Со стороны красной крови при голодании наблюдается полидефицитарная * анемия, как правило, гипорегенератор- ного характера, гипохромная или, реже, нормохромная. Если резервы витамина В12в организме голодающего были незначительны, то возможно и развитие гиперхромной анемии, но без типичного значительного количества мегалобластов (В.А. Свечников, 1947). >* Функции печени при голодании изменяются по-разному, в зависимости от преобладания белковой либо калорической недостаточности (см. ниже «Ква- шиоркор и алиментарный маразм»). По свидетельству А.А. Покровского и Л.П. Крыстева (1977), при голодании в печёночных клетках усиливаются явления лизосомальной аутофагии, редуцируются гладкий и шероховатый эндо- плазматический ретикулюм, появляются, в результате слияния митохондрий, их гигантские формы. При квашиоркорной форме голодания действие цитокинов ведёт к раннему ограничению синтеза альбумина, транстиретина, апопротеи- нов и других печёночных белков. В то же время, в печень приходит значительное количество жирных кислот из жировой ткани. Экскреция липидов с жёлчью ограничена, так как ее продукция при голодании падает. Выделение липидов в кровь в форме ЛПОНП возможно только при интенсивной продукции апопротеинов липопротеидов и при достаточном количестве метильных донаторов (холина, бетаина, витамина
46 АЖ Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (ai В12). Так как эти условия не могут быть выполнены, развивается дисбаланс между поступлением и экскрецией ли- пидов в печени, и может формироваться стеатоз печени, рассматриваемый многими авторами, как «мягкая» подострая форма некробиоза гепатоцитов (см. том I данного руководства, стр. 184). При марантической форме голодания синтез белка в печени страдает в меньшей степени. Изменения в органе соответствуют картине простой атрофии. Терминальный период декомпенсации при голодании наступает при потере 40-50 % массы тела с утратой 100 % запасного жира и почти 97 % жира внутренних органов. Он характеризуется усилением распада белков висцерального отсека организма. Увеличивается выделение мочевого азота, как за счёт немочевинных фракций, так и за счёт мочевины. Отмечается возрастающая потеря с мочой аминокислот, пептидов, калия, фосфора. Гиперурикемия и уратурия свидетельствуют об активном распаде нуклеоп- ротеидов. Несколько повышается, в расчёте на килограмм массы тела, основной обмен. Дыхательный коэффициент приближается к 0,8. Координирующая функция нервной системы нарушается, следуют парезы и параличи, в возникновении которых определённую роль играют и гиповитаминозы. КВАШИОРКОР И АЛИМЕНТАРНЫЙ МАРАЗМ Белково-калорическая недостаточность известна в двух крайних формах, между которыми существует значительное количество промежуточных смешанных случаев. Эти два вида — квашиоркор и алиментарный маразм. Первый еще именуют несбалансированной, а второй — сбалансированной формой белково-энергетического дефицита. Слово «квашиоркор» происходит из языка западно-африканского народа га, проживающего на территории современной Ганы. Оно означает «болезнь первенца после рождения ю-метаболические нарушения) младшего». После отнятия от груди первенец лишается источника полноценного белка и его питание, субдостаточное в калорическом отношении, становится, преимущественно, углеводистым. Это приводит к развитию характерной отёчной формы белково-энергетической недостаточности, сопровождаемой ранней потерей протеинов из висцерального пула организма. Алиментарный маразм (мумифицированная или сухая форма алиментарной дистрофии) характеризуется длительным компенсированным течением, когда нутри- енты мобилизуются из соматического отсека тела, а висцеральный пул белка дольше сохраняется. При этом значительной степени достигает атрофия мышц и жировой клетчатки, но долго не возникает заметных отёков. У взрослых при полном голодании, не осложнённом инфекциями, процесс развивается, чаще всего, именно по этому типу. Ещё раз подчеркнём, что квашиоркор и маразм не являются «чистыми» формами белкового и энергетического дефицита; в реальности их симптоматика может смешиваться у одного индивида на разных стадиях голодания. Гормональные различия, диктующие особенности этих двух форм, по-видимому, включают значительный избыток глюкокортикоидов при маразме и отсутствие такого избытка с выраженным вторичным гиперальдостеронизмом, а также системными эффектами цитокинов, — при квашиоркоре. Квашиоркор, в силу относительной сохранности углеводистого питания, отличается более высоким содержанием инсулина, при этой форме голодания отмечают также прооксидантные сдвиги в редокс-состоянии клеток, способствующие отекам. Было бы ошибочно, полагать, что квашиоркор и маразм — это чисто эндемические формы голодания. Их, в принципе, можно встретить в любых районах мира при наличии, преимущественно, белковой или, преимущественно, калорической недостаточности. Однако, имеется и известная природно-географическая приуроченность этих форм голодания: так в Африке ма-
Голодание 47 рантическая форма характерна для стран Сахеля и бассейна среднего и нижнего Нила, а квашиоркор типичен для тропической части континента. В отличие от маразма, квашиоркор в чистой форме редко встречается вне своего основного ареала, охватывающего беднейшее население стран тропической Африки, Мадагаскара, Центральной и Южной Америки, Филиппин, Индии и Бирмы. При обеих формах голодания отмечаются общие признаки, например, полидефицитар- ная анемия и гиповитаминозы. В таблице 1 приведены суммирующие отличительные черты этих форм голодания. Для оценки степени белково-энергети- ческой недостаточности и относительной потери белка из соматического и висцерального пулов предложены определённые клинико-лабораторные критерии. Таблица 7 Формы белково-энергетической недостаточности Форма Дефицит Водно-солевой обмен Пищевое поведение Печень Белки крови Внешний вид Кожа и ее производные Иммунная система Гормональный фон [жкт 1 Экскреция креатинина Прогноз Квашиоркор В основном, белковый Отеки, асцит, задержка натрия, гипокали- емия, гипофосфатемия, гипомагнезиемия Апатия, отсутствие аппетита Увеличена, болезненна, выражен её стеатоз, изредка возможен цирроз. Выраженная гипоальбуминемия, снижены транстиретин,трансферрин и ретинолсвязы- вающий белок, повышены глобулины острой фазы. Снижены ЛПОНП и ЛПНП Лунообразное лицо, вздутый живот. ППСМСП не понижена Пятна нарушения пигментации и гиперкератоза, «эмалевый или чешуйчатый дерматоз», у белых—эритема. Полоски обесцвечивания на волосах (симптом флага), ногтях. Волосы светлеют и приобретают рыжеватый оттенок, становятся ломкими и легко выпадают Выраженный Т- и В-клеточный иммунодефицит Гиперальдостеронизм, высокий уровень кахектизирующих цитокинов, относительно меньше глюкокортикоидов Выраженная атрофия тонкого кишечника, паразитарные и микробные инфекции Умеренно повышена Более пессимистический, откармливание затруднено, риск инфекционных осложнений выше. Алиментарный маразм И калорический, и белковый Без отёков, в финальной стадии — гиперкалиемия Активное. Аппетит присутствует | Умеренная атрофия На нижней границе нормы. ЛПОНП могут повышаться Атрофия лицевых мышц, ввалившиеся щёки и височные ямки. Стеблевидные конечности, резкое снижение ППСМСП, атрофия подкожного жира и скелетных мышц («кожа — да кости»). Задержка роста. Живот втянут Сухая, морщинистая, с признаками полигиповитаминозов, пониженным тургором. Тусклые, сухие, тонкие волосы Преимущественно, нарушены Т-клеточные функции Крайне высокий уровень глюкокортикоидов, глюкагона и сома- тостатина Атрофические изменения менее выражены Сильно повышена Лучше, чем при квашиоркоре
48 АЖ Зайчик, Л.П. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) На дефицит жира в организме указывает толщина жировой складки над трёхглавой мышцей плеча менее 5 мм у мужчин и менее 11 мм — у женщин. Дефицит белка в соматическом отсеке организма проявляется понижением площади поперечного сечения мышц середины плеча (ППСМСП в мм2). Данный индекс вычисляют по формуле Мэйсона-Розенберга: ППСМСП=(С-яТ)2/4я, где С — окружность середины плеча, мм, Т— кожная складка над трицепсом, мм. Существуют специальные таблицы, по которым ППСМСП ниже 10 перцентилей от половозрастной нормы указывает на мышечную атрофию. Суточная экскреция креатинина с мочой у мужчин среднего роста колеблется в районе 1,4-1,6 г, у женщин — между 0,8 и 1,0 г. Её повышение свидетельствует о потере белка соматического пула. Динамометрия мышц кисти дает при этом пониженные результаты, хорошо коррелирующие со степенью атрофии мышц. Состояние висцерального пула белка оценивается по лабораторным показателям крови: при его истощении уровень альбумина падает ниже 35 г/л (латентный период изменений — 20 дней); уровень трансфер- рина — ниже 2,0 г/л (латентный период — 8-9 дней); уровень транстиретина — ниже 0,2 г/л (с латентным периодом — 2-3 дня); ретинолсвязывающего белка — ниже 0,03 г/л (латентный период — менее суток). Косвенно, об истощении пула висцерального белка свидетельствуют также лимфопения и анергия при кожных аллергопробах. НЕЙРОГЕННЫЕ АНОРЕКСИЯ И БУЛИМИЯ «Не делайте из еды культа». И.А. Ильф, Е.П. Петров «Золотой телёнок» Одно из самых загадочных заболеваний, провоцирующих эндогенное голодание, — нейрогенная (психогенная) анорексия (НА). Нейрогенная анорексия - гипоталамическое расстройство, ведущее к нарушению пищевого гомеостаза, патологическому пищевому поведению, к отказу от пищи и к уменьшению веса тела до состояния кахексии. Случаи НА всегда привлекали не только медицинское, но и повышенное общественное внимание. Несомненно, описанные в истории голодовки духовных подвижниц, аскетов и столпников, отказывавшихся от приема пищи, в ряде случаев представляли собой патологическое пищевое поведение больных НА. Научное описание НА у 18-летней пациентки дал впервые английский врач XVII века Р. Мортон (1689). Много позже, У. Галл (1874) предложил термин anorexia nervosa. Фотография истощённой больной с нейрогенной анорексией, впервые опубликованная в 1913 г. М. Симмондсом, стала одной из самых часто воспроизводимых медицинских иллюстраций. НА — болезнь юных девушек и молодых женщин. 95 % больных женского пола и у 80% болезнь наступает в первые 7 лет после прихода месячных. Болеют, как правило, представительницы образованных слоев населения — в колледжах США частота недуга достигает 1 %, тогда как средне-популяционная встречаемость не превышает 3,27 на 100000. Подростковые психологи отмечают тревожную тенденцию учащения НА по мере торжества в mass media нового идеала женской красоты и социальности, близкого к «типу будущего» по П. Матесу (см. т. I данного руководства, стр. 95-96) — в 80-х годах XX века за 10 лет частота НА выросла в 6,5 раз! К НА существует полигенная наследственная предрасположенность (среди однояйцевых близнецов индекс конкордан- тности в 5 раз выше). Определённый модус воспитания, вырабатывающий повышенное чувство долга, ориентирующий, скорее, на соответствие определённому внешнему стандарту или примеру, чем на самоактуализацию, способствует проявлению НА. Фактором риска является и психоэмоциональный стресс, в частности, порождённый
Голодание 49 исходно повышенной массой тела и подростковым кризисом самооценки. Основными диагностическими признаками НА служат: > Дизморфофобия, при которой больная воспринимает собственный вес как повышенный, собственные формы — как неизящные и испытывает навязчивое стремление похудеть. Ощущение избыточной массы тела не проходит, а стремление похудеть не исчезает несмотря на истощение. > Аменорея (первичная или вторичная). Эндокринной основой этого симптома при НА является понижение продукции гонадотропинов гипофиза и инфантильная неотвечаемость аденогипофиза на гипоталамический люлиберин. > Несмотря на то, что больные хотят есть, они отрицают или преуменьшают такие интерорецептивные ощущения, как голод, утомление, депрессию. Нередко это сопровождается ритуализованными упражнениями «for fitness». Характерной психологической особенностью жертв НА является большая зависимость от мнений и оценок окружающих, отсутствие уверенности в себе. > Внешний вид больных нередко включает проявления каротинемической ложной желтухи. На теле имеются пушковые волосы («лануго»). > Из других нейроэндокринных нарушений при НА типичны гиперпродукция атриопептинов, гипофункция ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, артериальная гипотензия и гипокаль- циемия вплоть до тетании. Отмечаемая эффективность блокаторов обратного захвата серотонина в лечении НА наводит на мысль о нарушении серотонинового опосредования эффектов лептина на продукцию стимулятора пищевого поведения нейропептида Y у таких больных. В основе патогенеза НА лежат нейроэн- докринные нарушения. Столь самоуничтожающая страсть к похуданию не может возникнуть без участия гипоталамических механизмов, ведь подбугорье — это отдел мозга, порождающий страсти (см. т. I, стр. 530-531). Известно участие гипоталамуса, амигдалы и лимбических структур в формировании пищевого поведения. Так, при разрушении амигдалы возникает исчезновение пищевых предпочтений, то есть еда теряет положительные эмоциональные корреляты (А. Гайтон, 1989). В.Ю. Шанин (1996) считает, что НА связана с застойным возбуждением, охватывающим вентромедиальное ядро гипоталамуса. Д.А. Дроуссмэн (1987) указывает на изменение метаболизма андрогенов при НА с избыточной продукцией этиохолонало- на вместо тестостерона. Этиохолоналон известен как активатор катаболических процессов, ответа острой фазы и метаболической мобилизации при лихорадке (см. т. I, с. 550). При НА снижена продукция эстрогенов, что вызывает остеопороз. Многие черты эндокринно-метаболической картины НА совпадают с типовыми изменениями, наблюдаемыми и при других формах голодания (в частности, нарушения тироидной и сомато- тропиновой регуляции). Однако, продукция вазопрессина понижена, а не увеличена как при многих других формах голодания. Наиболее интересной особенностью гормональной регуляции при НА считается обнаруженная у значительного числа пациенток с этим диагнозом аномально высокая концентрация кахексина в крови. Считается, что кахексии может вырабатываться мононук- леарами, адипоцитами и, возможно, опухолями глиального происхождения. В спинномозговой жидкости больных НА отмечается повышенная концентрация аппетит-подавляющего гормона холецистокинина (см. т. I, стр. 537). Так или иначе, но история изучения патогенеза НА показывает, что за психическими симптомами стоят вполне материальные патохимические механизмы, преимущественно связанные с патологией гипоталамуса (см. ниже)... Так, Ю.И. Строев и Е.Б. Карповская (1998) сообщили о наличии микроаденом гипофиза и пустого турецкого седла в типичных случаях НА.
50 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Несмотря на лечение, болезнь рецидивирует всю жизнь и может вызвать гибель больных (больничная летальность до 6%)— от истощения и сопутствующей гипокалиемии, вызывающей аритмии. Как пример эндогенного голодания приводим классическое фото больной с тяжелой формой кахексии на почве гипоталамических нарушений, наблюдавшейся Г. Цондеком (рис.8). Более мягкой формой того же расстройства, что и НА, считается нейрогенная булимия. При булимии попытки сбросить вес не характеризуются той степенью самоотре- Рис 8. Эндогенное голодание. Кахексия у больной вследствие гипоталамических нарушений, (по Г. Цондеку, 1932). чения и фанатизма, как при НА. Поэтому через некоторое время соблюдения диеты следует эпизод «запойной еды», когда больная поглощает огромное количество пищи, причём совсем не относящейся к деликатесам. Рекордный уровень ежедневного потребления энергии при этом превышает 50000ккал/сутки! После такого пароксизма наступают раскаяние и попытки «очиститься», в том числе — с помощью индукции рвоты и применения слабительных. Нейрогенная булимия была известна еще древнеримским авторам, оставившим нам описания симпосиев, на которых их соплеменники после переедания вызывали у себя рвоту, щекоча глотку птичьими перьями. Среди современных завсегдатаев фуршетов и презентаций описан профессиональный синдром «социального едока», напоминающий мягкую форму булимии. В отличие от НА, при нейрогенной булимии вес держится в норме или понижен слегка. В отличие от других форм булимии, приступы повышенного аппетита чередуются с периодами отказа от еды и попытками «чисток». Нейрогенная булимия встречается в несколько раз чаще, чем НА. В развитых странах не менее 10% населения испытывали хотя бы лёгкие формы нейрогенной булимии. Ее развитию способствуют наследственная предрасположенность и особенности семейного воспитания. В семьях, где существовал культ здоровой еды, а праздники содержали обильное застолье в качестве центрального момента, формируется отношение к еде, как к источнику большого биологического и психического удовлетворения, как к чему-то выходящему за рамки обычного насыщения. Статистика указывает на повышение частоты булимии при таком семейном анамнезе. Нейрогенная булимия связана с особенностями продукции эндогенных опиатов после акта еды. Указывалось также на дефицит аппетит-подавляющих регуляторов се- ротонина и холецистокинина в спинномозговой жидкости пациенток на высоте булимического приступа. При нейрогенной
Голодание 51 булимии, в отличие от НА, продукция ЛГ в ответ на люлиберини секреция пролак- тина повышены, половая функция более чем у половины больных сохранна. Наиболее интересной особенностью гормональной регуляции при нейрогенной булимии может оказаться гиперпродукция нейропептида Y, регулятора пищевого поведения (Д.У. Фос- тер, 1994). В целом, эта форма расстройства пищевого поведения протекает более благоприятно, чем НА. Вместе с тем, эпизоды рвоты приводят к эзофагиту, фарингиту, аспирационным бронхолёгочным нарушениям и даже синдрому Маллори-Вейсса и аритмиям, которые могут вызвать смертельный исход. С течением времени у больных прогрессирует депрессия, при тяжелой булимии не менее 5-6% из них предпринимают суицидные попытки. Интересно, что при НА процент суицидальных попыток ниже (до 1%). По-видимому, при НА пациентка следует избранной программе поведения, находясь в относительной гармонии с собой, а при нейрогенной булимии налицо конфликт поведенческих программ, порождающий психопатогенные последствия. Оба расстройства протекают у мужчин тяжелее, чем у женщин, что установил еще в 1694 г. Р. Мортон. ОТКАРМЛИВАНИЕ ПОСЛЕ ГОЛОДАНИЯ Откармливание при голодании проходит успешно при дефиците массы до 45-50%, а в условиях применения парентерального питания — и при более значительных дефицитах (55-60%). Основной сложностью является резкое снижение толерантности атрофичных пищеварительных органов к пище. При квашиоркорной форме голодания, к тому же, часто отсутствует аппетит, и имеется апатия. Обмен веществ при откармливании имеет свои особенности. Прибавка в весе при откармливании идёт быстрее, чем вес терялся в ходе предшествующего голодания. Имеется положительный азотистый баланс, а дыхательный коэффициент возрастает выше единицы из-за перехода углеводов в жиры (см. раздел «Дыхательный коэффициент» выше). Так как для осуществления анаболических процессов в организме требуется дополнительная энергия роста (см. выше, рис. 3), уровень энергозатрат и скорость теплового рассеяния при откармливании резко возрастают и превышают норму. Может даже повыситься температура тела. По-видимому, быстрый рост объёма жировой ткани ведет к гиперпродукции адипоцитами лептина, который известен, как гипоталамический стимулятор несократительного термогенеза, основного обмена и теплового рассеяния. Увеличено при откармливании и специфическое динамическое действие пищи. Кроме азота, в организме при откармливании задерживается фосфор, что связано с восполнением запаса макроэргов и нуклеопротеидов (Н.Н.Аничков, 1937). Некоторые авторы сообщают также о задержке серы и хлоридов. При первых нескольких повторных голоданиях после откармливания вес теряется медленнее, чем при начальном голодании. Однако, ускорения откармливания не наблюдается. Подобные проявления тренировки не означают, что «искусство голодать» может беспредельно повышать резистентность организма к белково-энер- гетической недостаточности. Установлено, что при многократных циклах «голодание- откармливание» у человека и ряда животных (собаки, кролики, грызуны, птицы) происходит накопление дегенеративно-дистрофических изменений в висцеральных органах, несмотря на то, что жировые запасы откладываются эффективно. При повторных откармливаниях процесс идет не столь быстро. После определенного количества циклов голодания-откармливания способность выходить из состояния истощения резко ограничивается, и животное гибнет несмотря на попытки восстановить его вес. Следовательно, глубокие многократные повторные голодания переносятся организмом плохо.
52 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия ЛЕЧЕБНОЕ ГОЛОДАНИЕ Попытки лечебного ограничения питания предпринимались еще врачами древности—в античной Греции, Тибете и Индии. Пифагор был энтузиастом этого метода, что не помешало ему стать олимпийским чемпионом по кулачному бою. У Авиценны мы находим указания на возможность лечения голодом при «сухих лихорадках». В XVIII веке сторонниками гипокалорийных лечебных диет, в частности, при лихорадочных заболеваниях, были Дж. Броун и Ф. Бруссе, которым приписывают авторство афоризма: «Morbum nutris, non aegrotum» — «Болезнь кормишь, но не больного». Им возражал Р.Дж. Грейвс: «Вы уморите Ваших больных голодом!» В XIX веке Л. Лучано создал для объяснения лечебного эффекта голодания «теорию регуляции», истолковывавшую саногенное действие голода как результат перехода на более экономичные механизмы обмена. В.В. Пашутин считал, что лечебное голодание способствует мобилизации механизмов «активной и пассивной защиты». Ветеринар Г. Зееланд показал, что при повторных кратковременных голоданиях, когда процесс ограничивается самой начальной стадией, сельскохозяйственные животные проявляют лучшую упитанность (высший процент содержания плотных компонентов в теле) по сравнению с получающими постоянно-равномерное питание. Во второй половине XX столетия, когда в развитых странах возникла проблема гиподинамии и переедания, и от 20% до 40% населения во многих регионах оказались носителями избыточного веса и связанных с ним болезней, интерес к лечебному голоданию обострился (П. Брэгг). Авторы признают эффективность лечебного голодания при многих заболеваниях. В поддержку этого метода сошлёмся на классическое положение Н.Н.Аничкова: «В общем, следует считать, что при каждом голодании подвергаются распаду, в первую очередь, различные наименее деятельные составные части клеток и тканей, вследствие чего в некоторых случаях путём голодания Эокринно-метаболические нарушения) организму даётся возможность избавиться от ненужных ему, частью уже отживших элементов тканей. После голодания наступает регенерация погибших клеток, и их функциональные отправления происходят особенно энергично. С этой точки зрения не слишком продолжительные периоды неполного голодания приносят известную пользу организму» (1937). По Ю.С. Николаеву, лечебное действие голодания, во многом, связано с индукцией метаболического ацидоза и адаптацией к нему (1978). Голодание с целью лечения применяется, прежде всего, при алиментарно-конституциональном первичном ожирении. При этом следует учесть, что при прекращении голодания, достигнув формально нормативного веса, пациент не становится здоровым. Так как механизмы первичного ожирения связаны с изменением установочной точки массы тела гипоталамусом, при отклонении от неё организм стремится вернуться к прежней массе. Искусственное похудение сопровождается гипотирозом, нарушением температурной адаптации, депрессией, снижением иммунитета (см. раздел «Ожирение»). Лечебный эффект от более или менее продолжительного медицинского голодания может быть достигнут при аллергических атопических заболеваниях, ряде иммунопатологических кожных болезней, некоторых нервно-психических расстройствах (в частности, по данным Ю.С. Николаева — при шизофрении и астено-невротических синдромах), при гиперинсулинемическом сахарном диабете, эссенциальной гипертен- зии, подагре, ревматоидном полиартрите, болезнях системы пищеварения (Ю.М. Гу- бачёв, И.Г.Ефимова, 1994). Вместе с тем, следует отметить нестойкость лечебных эффектов голодания и необходимость медицинского контроля этой процедуры. Лечебное голодание необходимо осуществлять таким образом, чтобы избегать гиповита- минозов. Оно противопоказано при многих заболеваниях и состояниях (беременность, инсулинзависимый сахарный диабет, надпо- чечниковая недостаточность, тиротоксикоз, болезни печени, хронические инфекции
Голодание 53 и гельминтозы, злокачественные новообразования, сердечная недостаточность, обострение язвенной болезни, активный ревматизм и аутоиммунные заболевания соединительной ткани). Лечебное голодание не должно превращаться в стрессорное голодание (В.Ю. Шанин, 1996), имеющее, во многом, иной гормональный фон. Поэтому его рекомендуемая продолжительность не превышает 15 дней включая начальный период, период разгрузки и период восстановления. Важной задачей при выходе из лечебного голодания является постепенное восстановление нормального питания, учитывая неподготовленность ЖКТ после голодания к использованию больших количеств пищи. В любом случае, голодание не может быть рекомендовано как панацея (Г.П. Малахов, 1997) и не должно применяться в режиме самолечения. ЦИКЛ ГОЛОДАНИЕ- НАСЫЩЕНИЕ Сложные информационные взаимодействия с участием ЖКТ, островков Лангерганса, иммунонейроэндокринной системы, жировых клеток и, в первую очередь, гипоталамуса контролируют аппетит и чувство насыщения, предупреждают переедание, приспосабливают организм к эндогенному питанию и сопрягают обмен веществ, пищевое поведение и другие функции тела. Более подробную характеристику этих механизмов читатель найдет в главах 6,9 и 14 ниже. Но именно сейчас, в заключение раздела, посвященного голоданию, будет уместен их краткий очерк. При голодании выделяется гормон дисперсных эндокриноцитов ЖКТ грелин, который усиливает аппетит, действуя на ги- поталамические структуры, производящие нейропептид У и белок, связанный с агути. Пища, особенно, углеводистая (глюкоза— сильнее фруктозы) и белковая (и в гораздо меньшей степени — жирная), а также растяжение желудка — подавляют продукцию грелина. В то же время, метаболические последствия насыщения (поступление в кровь и цереброспинальную жидкость глюкозы и рада аминокислот, переход адипоцитов в «сытое» состояние) вызывают продукцию инсулина в В-клетках островкового аппарата поджелудочной железы и лептина в жировой ткани. Инсулин и лептин сдерживают выработку грелина и, на уровне гипоталамуса, стимулируя выделение нейронами насыщения некоторых нейропептидов, а нейроглией — и цитокинов {кокаин-амфетамин зависимый полипептид, а-меланоцитостимулирутощий гормон, кислый фактор роста фибробластов). При синергич- ном действии на гипоталамические нейроны непептидных регуляторов (2-бутен-4-олид и 3,4-дигидроксибутаноил-у-лактон) - эти эффекты подавляют пищевое поведение, индуцируют чувство сытости, стимулируют норадренергические механизмы, обеспечивающие усиление траты калорий, динамическое действие пищи, тироидную функцию, ускорение катаболизма. В слаженном оркестре массостата (липостата) свои партии исполняют цитокины иммунной системы и липоцитов - кахексии, ослабляющий эффекты инсулина, но способствующий катаболизму и понижению аппетита, а также адипонектин, частичный антагонист кахексина (по противовоспалительному, вазопротекторному и инсулин-сенсибилизирующему эффектам), который, впрочем, синергичен с кахексином и лептином в снижении потребления пищи. Гормон наполненного желудка оксинтомо- дулин и пептид YY3_36, сокращенно — PYY, производимый в тонком кишечнике, — усиливают грелин-подавляющее действие инсулина и лептина. Насыщению способствует также гомолог PYY — панкреатический полипептид островков Лангерганса, хоть он и не влияет на продукцию грелина. К тому же, различные гипоталамически контролируемые функции (поддержание температуры тела, цикл сон- бодрствование, эмоциональные реакции, стресс, преиммунный и иммунный ответы) тесно связаны с этими регуляторными изменениями и накладывают на них свой отпечаток. Так, недосыпание сдвигает грелин-леп- тиновое равновесие в «грелиновую» сторону,
54 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) затрудняя насыщение, преиммунныи ответ подавляет аппетит (см. т. I, гл. 13,18). Стоит представить себе всю многокон- турность и неоднозначность этих связей, чтобы понять, почему метаболизм здорового человека так устойчив при экстремальных колебаниях объема и радикальных изменениях характера поступающей пищи. Выше шла речь о мощных механизмах адаптации к голоданию. Основу дневного рациона эскимоса может составлять тюлений жир, у охотника банту — это кровь животных, а в бассейне озера Танганьика традиционный продукт — пирожки с прессованными печеными москитами, коренные бутанцы на высотах Гималаев поддерживают себя чаем с ячьим маслом. И в любом случае, даже на фоне экстремальных климатических условий, такие разные виды питания позволяют человеку сохранять здоровье, бодрость и работоспособность. Оборотной стороной медали является большая устойчивость генетически обусловленных нарушений в системе массостата к лечению: если его общая установочная точка сдвинута, как при нервной анорексии и первичном ожирении, то многоконтурная защита превращается в фактор, затрудняющий коррекцию таких состояний. Так, например, у многих лиц с нервной анорексией концентрации грелина крайне высоки, но PYY и панкреатического полипептида — также повышены, парадоксально низкий уровень грелина и PYY и высокий лептина — сопровождает многие случаи первичного ожирения. При лечении гиперлипопротеидемий и ожирения методом экстракорпорального липидафереза получен парадоксальный эффект — булимия, связанная со снижением уровня лептина (Г.К. Ляйтнер и соавт., 2000). Резистентность тех или иных центральных и периферических структур к этим сигналам может извратить работу всей этой мощной системы. Поэтому терапия заболеваний с недостаточной, либо избыточной массой тела, включая голодание, нервную анорексию-булимию и ожирение, должна быть комплексной, поэтапной и осторожной.
Глава 4 АНАБИОЗ И ЗИМНЯЯ СПЯЧКА «Но не тем, холодным сном могилы... Я б желал навеки так уснуть... Чтоб в груди дремали жизни силы, Чтоб дыша, вздымалась тихо грудь.» М.Ю. Лермонтов, 1841 Анабиоз (В. Прейер, 1873) — состояние организма, характеризующееся почти полным, но обратимым прекращением всех проявлений жизнедеятельности и, в том числе, абсолютным эндогенным голоданием. Анабиоз у тихоходок и коловраток открыл еще А. ван Левенгук в конце XVII века. Первым анабиоз, как общебиологическое явление, описал русский учёный П.И.Бахметьев (1900). Данное явление широко наблюдается у семян растений. Имеются случаи успешного проращивания семян, пребывавших в анабиозе в китайских гробницах в течение более чем 20 веков. Среди животных истинный анабиоз описан только у холоднокровных. Анабиоз вызывается крайне неблагоприятными условиями жизни (высыханием, гипоксией и, особенно часто, гипотермией). При анабиозе не только тормозится обмен веществ, но происходит накопление эндогенных антифризов — глицерина, других многоатомных спиртов и особых гликопротеидов. Главная цель подобной адаптации — избежать внутриклеточной кристаллизации воды, которая, безусловно, смертельна. Арктическая жужелица Pterostihus brevicornis переносит замерзание при -35 °С, повышая концентрацию глицерина в своём теле до 22 %. Ното- тениевые рыбы полярных вод располагают специальными, гликопротеидами и липоп- ротеидами криопротекторного действия, сверхобогащёнными сульфгидрильными группами. Эти вещества химически содействуют таянию льда. Моллюски-мидии могут удерживать внутриклеточную воду с помощью неизвестных осмотически сверхактивных молекул, препятствуя внутриклеточной дегидратации при высушивании и замерзании (П. Хочачка, Дж. Семеро, 1977). Теплокровные не располагают такими механизмами, и, вопреки идее Дж. Хантера, высказанной в конце XVIII века, и мечте фантастов, предсказывавших межгалактические перелёты в состоянии анабиоза, этот способ самоконсервации у высших гомойотермных существ до сих пор не получен.
56 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Своеобразным состоянием гипобиоза или выраженного обратимого снижения интенсивности жизненных процессов является спячка холоднокровных и теплокровных животных (гибернация). Это менее глубокое торможение жизнедеятельности, чем истинный анабиоз (Н.И. Калабухов, 1974). Она не предусматривает столь резкого изменения композиции цитоплазмы и накопления криопротекторов, как при анабиозе. Температура тела животного в спячке не такая низкая, как при анабиозе. Однако, спячка сопровождается, как и анабиоз, абсолютным эндогенным голоданием. Животные, создающие обильные запасы еды на зиму (пчёлы, совы и многие грызуны), в спячку не впадают. Спячка бывает зимней (с осени до начала весны) или летней (в жаркий сухой сезон). В любом случае, это приспособление к переживанию сезонной бескормицы и экстремальных климатических факторов. Зимняя спячка — яркое проявление особенностей видовой реактивности и всегда вызывала большой научный интерес у целых поколений патофизиологов. В состоянии зимней спячки, при сочетанном действии гипотермии, гиперкапнии и гипоксемии, резистентность животного по отношению ко многим неблагоприятным воздействиям резко повышается, хотя внешние проявления реактивности заметно ослабевают (см. т. I, с. 50-51). Этот парадокс, столь явно демонстрируемый при гибернации, имеет фундаментальное значение для всего учения о реактивности (Н.Н. Сиротинин, 1981). Зимняя спячка свойственна многим видам беспозвоночных, принадлежащим к различным таксонам (червям, моллюскам, членистоногим). Среди позвоночных гибернация наблюдается у многих пойкилотермных (рыб, земноводных, пресмыкающихся). Для млекопитающих и птиц спячка означает временный переход к пойкилотермии. Гибернации подвержены однопроходные (утконос, ехидна), а также плацентарные млекопитающие из отрядов грызунов и насекомоядных. Среди высших млекопитающих зимнеспящими являются: суслики, сурки, байбаки, ящуры, бурундуки, тушканчики, сони, хомяки, ежи, барсуки и летучие мыши. Среди птиц сюда относятся стрижи и козодои. Классические источники не причисляют к зимнеспящим медведя и не признают его воспетый в фольклоре берложный сон гибернацией, поскольку температура тела у Топтыгина во время физиологического зимнего сна, практически, не падает (Л.Р. Перельман, 1937). Однако, в более поздней литературе и медведь причислен к зимнеспящим (Н.И. Калабухов, 1974). Продолжительность зимней спячки бывает различной — от 6 недель до 10 месяцев. Раз в несколько недель животное пробуждается для выведения экскрементов, а барсук встаёт для зимней охоты. Гибернация начинается с падения аппетита и уменьшения температуры тела. При этом существенное снижение внешней температуры вовсе необязательно: в эксперименте не удаётся вызвать спячку «не в сезон» простым понижением температуры в помещении, и, напротив, «в сезон» спячка начинается и в помещении с комнатной температурой. Резко повысив температуру в помещении, где содержится засыпающее животное, можно нарушить ход спячки, но не удаётся снять явления гипобиоза совсем. Более того, многие зимнеспящие впадают в гибернацию и летом: сурки, например, в жаркий сухой сезон понижают температуру тела до 15-16 градусов и впадают в оцепенение. Гибернация, скорее, является результатом генетически закреплённых сезонных ритмов, возможно, связанных с фотопериодизмом или зависящих от сезонной доступности тех или иных видов корма, нежели прямым следствием понижения окружающей температуры. У млекопитающих температура в норе во время зимней спячки удерживается около 8°С, причём, в холодном климате для этого приходится рыть в 3-4 раза более глубокие норы, чем в умеренном. Примерно 8-9 градусов составляет и температура тела животного в зимней спячке. Зафиксированы и меньшие температуры, равные окружающей (до +2°С — у сусликов). Од-
Анабиоз и зимняя спячка 57 нако, при падении температуры тела даже на короткое время ниже 0°С наступает пробуждение и активизация обмена веществ. В этом отличие гибернации теплокровных от гипобиоза и анабиоза холоднокровных животных. Гибернация отличается от экзогенного полного голодания по многим параметрам. Ежесуточные потери массы тела, благодаря крайнему торможению жизнедеятельности, столь малы, что продолжительность обратимого голодания в спячке может быть в несколько раз дольше, чем при бодрствовании. Основной обмен в спячке падает значительно ниже, чем при экзогенном голодании. Относительная потеря в весе различных органов не вполне совпадает с распределением потерь при экзогенном голодании. Опыты Валантена показали, что, как и в других случаях полного голодания, больше всего теряет жировая ткань (свыше 99 % веса при средней потере общей массы тела — 35%). Значительно теряют в весе печень и органы ЖКТ (от 47 до 58%). Весовые потери кожи находятся на уровне средних. Однако, в отличие от экзогенного голодания, значительна атрофия легких диафрагмы (44-45%) и надпочечников (45%). В то же время, скелетные мышцы (30%), селезёнка (11%) и скелет (12%) теряют относительно меньше, чем при экзогенном голодании. Весовые потери сердца и мозга, как и при экзогенном голодании, ниже средних. Эти данные говорят о том, что гибернация также является примером эндогенного питания за счёт жировых и гликогеновых запасов. Однако, при ней белки — и внутренних органов, и соматического отсека —используются в гораздо меньшей степени, чем при голодании экзогенном. По-видимому, имеет значение тот факт, что при спячке отсутствует стресс. Недаром надпочечники зимнеспя- щих атрофируются. Глюкокортикоиды, обеспечивающие при экзогенном голодании использование аминокислот соматического пула в глюконеогенезе, не обладают столь большим метаболическим действием в организме зимнеспящих. Понятно, что и степень атрофии тимико-лимфатического аппарата, и сопутствующие нарушения иммунитета при гибернации, по сравнению с экзогенным голоданием, не столь значительны. Отчасти, при оценке относительных весовых потерь органов имеет значение и менее интенсивное функционирование лёгких и сердца при спячке (так, у спящего сурка частота пульса 2-20 уд./мин, дыхания — 1-8 дых./мин), что обусловливает в этих органах более значительные атрофические изменения, чем при экзогенном голодании. Так как зимняя спячка — голодание без воды, при ней происходит относительная дегидратация большинства органов за исключением мозга. При гибернации, несмотря на сгущение крови, её свёртываемость и скорость тромбообразования понижены. Важной гормональной особенностью зимнеспящих, по Адлеру-Гудернатчу, считается глубокое угнетение функций и атрофия щитовидной железы. Степень гипотироза, достигаемая при гибернации, гораздо глубже, нежели при других формах голодания. Это сопровождается гипопара- тирозом и гипокальциемией. При зимней спячке, по некоторым данным, не снижено, а нормально или повышено выделение инсулина. Вместе с тем, поджелудочная железа зимнеспящих выделяет, как и при других формах голодания, избыток глюкагона. Весьма важной для механизмов гибернации и анабиоза является, по всей вероятности, способность соматостатина тормозить потребление глюкозы, основной обмен, функцию щитовидной железы, ростовые и анаболические процессы, электрофизиологическую активность, функцию тромбоцитов и многие другие проявления жизнедеятельности. Поистине, этот регулятор, продукция которого при спячке в островках Лангерганса и в других клетках диффузной эндокринной системы возрастает, выступает как «пангибин», обеспечивающий глубокое всестороннее ограничение интенсивности жизнедеятельности (см. т. I, с. 534).
58 А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) В последнее время установлено, что зимняя спячка сопровождается значительным увеличением продукции эндогенных опиатов, в частности, эндорфинов и дерморфина. Более того, инъекции дерморфина способны вызвать спячку у животных, которые в нее, обычно, не впадают (т. I, с. 563). Опиаты при гибернации обеспечивают торможение активности систем дыхания и кровообращения, увеличение эффективности фосфорили- рования, частично — снижение аппетита и температуры тела. Предполагается, что механизмы, обеспечивающие повышение резистентности организма в состоянии зимней спячки и делающие ее протекание относительно благоприятным, по сравнению с иными формами абсолютного голодания, во многом являются опиа- тергическими. В.В. Пашутин усматривал аналогию между зимней спячкой и некоторыми состояниями у человека, например, голоданием индийских факиров, летаргией и кататоническим ступором. Уместно напомнить, что, по крайней мере, последнее состояние сопровождается выраженной гиперпродукцией эндогенных опиатов. Эндокринные механизмы пробуждения от зимней спячки включают активизацию работы гипофиза, щитовидной железы и мозгового вещества надпочечников. Под влиянием их гормональных регуляторов происходит активация калий-натриевых АТФ-аз, а также экстренный распад бурого жира в так называемой «сонной железе», скоплении бурой жировой клетчатки, образуемом зимнеспящими в сезон бодрствования. Резкое увеличение несократительного термогенеза ведет к подъему температуры тела и интенсификации метаболизма (см. также т. I, стр. 384,572 — о буром жире и его роли в температурной адаптации). Зимняя спячка — фактор, влияющий на сезонность некоторых зоонозов и антропозоо- нозов. Её медицинское значение определяется ещё и тем, что в хирургической практике состояние, подобное зимней спячке, — искусственная гибернация — воспроизводится у человека для повышения резистентности к хирургической травме методом нейролепт- анальгезии с гипотермией.
Глава 5 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА «Жизнь - есть способ существования белковых тел...» Ф. Энгельс «Диалектика природы» • Общие аспекты патологии белкового обмена • Нарушения количественного поступления белка в организм • Нарушения качественного состава белков • Нарушения переваривания белков. Кишечная аутоинтоксикация • Нарушения чрезмембранного транспорта аминокислот • Аминоацидурия • Общий обзор путей метаболизма аминокислот • Гормональная регуляция белкового обмена и его нарушения при эндокринопатиях • Нарушения межуточного обмена аминокислот и их производных • Нарушения композиции белков плазмы • Нарушения конечных этапов обмена белка • Диспротеинозы ОБЩИЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА Белок — важнейший пластический компонент диеты, незаменимый источник биогенного азота, необходимый для роста и регенерации. В пересчёте на сухой вес белки составляют 44 % массы тела. На долю протеинов приходится более половины его органических соединений (О.Эдхольм, А.Бахаранч, 1965). В соматическом отсеке тела (скелет, скелетные мышцы, кожа) находится около 63 % белка тела, остальные 37% — в висцеральном отсеке. Важность белка как пластического компонента доказывается тем, что при хронической белковой недостаточности в питании населения ряда тропических регионов рост и развитие целых народов могут замедляться. Известно, что представители многих низкорослых этносов тропической Африки, Азии, Латинской Америки, переселяясь в раннем детстве в развитые страны и следуя диете с достаточной в качественном и количественном отношении поставкой белка, приобретают антропометрические показатели, сходные с таковыми у коренного населения развитых стран (Ж. де Кастро, 1950; Р. Котран и соавт., 1997). Белки — носители чужеродной антигенной информации и должны расщепляться при переваривании, утрачивая антиген- ность, иначе их неполное расщепление приведет к чрезкишечной сенсибилизации и пищевой аллергии, либо аутоаллергическим эксцессам (например, при спру, или при провокации молочным альбумином и казеином сахарного диабета у предрасположенных индивидов— см. ниже «Патофизиология сахарного диабета»). Белки — рабочие инструменты, исполняющие генетические программы организма. Кажущееся разнообразие метаболических функций белка иногда характеризуют в учебной литературе целым букетом эпитетов (ферментативная, гормональная, защитная, антитоксическая, сократительная, дыхательная, ростовая, транспортная, структурная
60 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия(: и т.д.). На деле фундаментальной является способность белков к комплементарному взаимодействию — то есть способность распознавать и распознаваться. По классическому расчёту Э. Абдергальдена из 20 аминокислот возможно получение 2 432 902 008 176640 000 уникальных полипептидов! На основе распознающей способности сформирована другая важнейшая функция белка — каталитическая. Строго говоря, любому белку присуща рецепторно-сигнальная или энзиматическая роль (а иногда — обе). Все остальные функции являются производными или представляют собой дидактические переименования этих двух (см. т. I данного руководства, стр. 139). Именно белки, выполняя каталитические и распознающие функции, реализуют в виде обмена веществ индивидуальные генетические программы, поэтому, строго говоря, практически, любое наследственное моногенное заболевание опосредуется нарушением структуры и функции какого-то ферментативного, либо распознающего белка, что и лежит, по А.Э. Гарроду (1909), в основе любого метаболического блока, даже при наследственных нарушениях, касающихся небелкового метаболизма — например, обмена липидов или углеводов (см. т. I данного руководства, стр. 137-141, а также соответствующие разделы ниже). Собственно нарушения обмена белков включают: >* нарушения количественного поступления белка в организм (белковый перекорм и белково-энергетическая недостаточность как форма частичного голодания); >* нарушения качественного состава белков (дефицит и избыток отдельных аминокислот, причём последний может приводить как к их антагонизму, так и прямой токсичности); >* нарушения переваривания белков в ЖКТ; >* нарушения чрезмембранного транспорта аминокислот (расстройства кишечного всасывания и аминокислот- Эокринно-метаболические нарушения) ные тубулопатии, синдром аминоациду- рии); >* нарушения промежуточного обмена аминокислот (расстройства дезаминиро- вания; взаимопревращения, то есть пере- аминирования; декарбоксилирования); >- нарушения композиции белков плазмы (гипопротеинемии и диспротеинемии); >* нарушения конечных этапов обмена белка (аномалии и недостаточность цикла мочевины). НАРУШЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ПОСТУПЛЕНИЯ БЕЛКА В ОРГАНИЗМ Как впервые показано русским учёным Б.А. Словцовым (1898), белки не депонируются в организме, то есть не имеют лишённого специальных функций резервного пула. При дефиците белка в диете организм вынужден вовлекать в энергетический метаболизм функциональные протеины, а при избытке пищевого белка дополнительные аминокислоты подвергаются энергетической утилизации. Азот теряется с мочой (60 %) и фекалиями, а также через кожу. Взрослый мужчина весом 70 кг в день лишается не менее 4,5 г азота, что эквивалентно потере 0,4 г/кг белка. Следует учесть, что не менее 1 г/кг белка в сутки подвергается самообновлению (ресинтезу). Факториальный метод рекомендует принимать за обязательную потерю белка ее уровень, достигаемый после 6-10 дней безбелковой диеты, адекватной в энергетическом отношении, когда происходит перегиб кривой суточных потерь азота и её выход на плато (см. раздел «Голодание»). В этот момент средние потери азота с мочой у мужчин составляют 2 мг/ккал основного обмена или примерно 46 мг азота на кг массы тела (Н.С.Скримшоу и соавт., 1972). В этих же условиях средние потери азота с
калом составляют 12 мг/кг, через кожу — 3 мг/кг, а потеря азота другими путями (семяизвержение, отхаркивание, сплёвывание, кровотечения и выдыхание аммиака) — приравниваются к 2 мг/кг. По данным комитета экспертов ФАО-ВОЗ (1974), для взрослых минимальный балансовый уровень приема азота с пищей, с учётом различной усвояемости растительных и животных белков, составляет не менее 77 мг/кг массы тела в сутки — при смешанной и 93 мг/кг массы тела в сутки — при вегетарианской диете. Азот пересчитывается в белок при среднем коэффициенте умножения 6,25 (для различных видов пищи коэффициент варьирует от 5,18 — для миндаля, до 6,38 — для твердых сыров). Основатель научной диетологии К. Фойт щедро рекомендовал суточную норму в 105 г усвояемого (118 г реального) белка (1881). Характерно, что этот автор ориентировался на исследования диеты немецких семей средней зажиточности. Его более «скаредные» последователи обнаружили, что можно установить азотистое равновесие в организме и на брюквенно-картофельном питании, при существенно меньшем потреблении белка (67 г/сутки — по Р. Читтендену, 1909; и даже 26 г/сутки — согласно адептам вегетарианства, М. Хиндхеде и соавторам, 1913). Но методической ошибкой этих выкладок было принятие азотистого равновесия за эквивалент здоровья, что неверно. Следует учесть, что простое восполнение ежесуточной убыли белка — это лишь физиологический минимум, но не гигиенический оптимум потребности в нём. Так как существуют незаменимые аминокислоты, то, оценивая общую потребность в белке, необходимо следовать принципу лимитирующего минимума (Л.Б. Мендель, 1915) — только количество белка, существенно превосходящее физиологический минимум, может гарантировать покрытие потребности в той из незаменимых аминокислот, которой в реальной диете меньше всего. В связи с этим, рекомендуемый минимальный прием белка взрослыми должен быть между 1 и 1,5 г/кг в день, прием в те- Патофизиология белкового обмена 61 чение нескольких дней менее 0,6 г/кг белка уже вызывает белковую недостаточность. Для лиц, занятых тяжёлым физическим трудом, потребление рекомендуется увеличить до 2 г/кг (X. Йошимура, 1961). У грудных детей и в период полового созревания потребность в белке наивысшая и покрывается при приеме не менее 1,5, а лучше — 2 г/кг веса белков. Потребность в белке растет при лактации, беременности и интенсивной регенерации и повышена при наличии в организме быстро пролифериру- ющих, например, лейкозных клонов клеток. Установлено, что физический труд, акклиматизация, стресс — повышают у здорового человека потребность в белке. По мнению Р. Пэссмора (1974), не менее 10 % калорийного содержания диеты здорового человека должно обеспечиваться белками. Нормы питания, принятые в СССР, устанавливали рекомендуемый уровень потребления белка для мужчин 75-111 г/сутки, для женщин — 62-96 г/сутки при покрытии 12-14 % суточной калорийности питания за счёт белков (П.Е.Калмыков, М.Н. Логаткин, 1974). Менее полноценный по аминокислотам растительный и более трудно усвояемый грибной белок могут удовлетворить количественные потребности лишь при больших дозах по сравнению с животным белком. Еще М. Рубнеру принадлежит категорическое мнение, что «Белки разного происхождения имеют разную питательную ценность, поэтому имеется столько минимумов белка, сколько белков» (1902). Экспериментально это впервые доказал К. Томас, продемонстрировавший, что кукурузного белка для установления азотистого равновесия потребно в 3 раза больше, чем мясного (1909). Считается, что в оптимальной диете от 50 до 60 % суточного потребления белков должно быть представлено животными протеинами. Интегральным показателем общего белкового метаболизма служит косвенно уже упоминавшийся (см. раздел «Патофизиология энергетического метаболизма» выше) азотистый баланс (Ж.-Б.Буссиньоль, 1839). Это разница между суточным количеством поступающего с пищей азота и количеством
62 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) азота, выделенного за тот же период в составе азотсодержащих компонентов мочи и кала (мочевина, мочевая кислота, аминокислоты, креатинин, соли аммония). У здорового взрослого человека, вне состояний, упомянутых выше, азотистый баланс нулевой. Для его клинической оценки служит формула М. Денке-Дж. Уилсона (1998): Азотистый баланс (г) = Потребление белка (г) / 6,25 - Азот мочевины мочи (г) + 2,5 г (эквивалент немочевинного азота и потерь азота помимо мочи). Положительный азотистый баланс может быть не только в норме (при росте, интенсивной регенерации, лактации и беременности), но и при патологии — полицитемии, крупных доброкачественных опухолях и некоторых злокачественных клональных процессах (если они не сопровождаются значительным синтезом цитокинов-блокаторов анаболизма), а также при гиперсекреции гормона роста (см. ниже: «Гормон роста и патофизиология ростовых и анаболических процессов»). Отрицательный азотистый баланс сопровождает состояния с активированным глю- конеогенезом (голодание, белково-энергети- ческая недостаточность, инсулинзависимый сахарный диабет, гиперкортицизм, стресс). Особый типовой ответ представляет собой переброска аминокислот из соматического отсека (скелетные мышцы) в висцеральный (печень и инсулиннезависимые ткани). Этот адаптивный ответ сопровождает тяжелые стрессы, например, экстремальные состояния, и опосредуется гдюкокортикоидами, адреналином и, частично, глюкагоном (см. т. I, стр. 371-376). Такие цитокины, как кахексии (ФНОа), ИЛ-6 и ИЛ-1, при системных воспалительных и септических процессах, инфекциях и тяжелых злокачественных новообразованиях, в ходе ответа острой фазы или преиммун- ного ответа (см. т. I данного руководства, гл. 13) вызывают сходную переброску аминокислот и отрицательный азотистый баланс на фоне торможения синтеза ряда белков, подавления аппетита и при наличии антиин- сулинового действия. При этом, продукция положительных глобулинов острой фазы печенью и макрофагами нарастает. Интересно, что кахексии — физиологический продукт жировых клеток (см. ниже раздел «Устройство липостата»). Все состояния, сопровождаемые ответом острой фазы, требуют увеличения суточного потребления белка для сохранения азотистого баланса. При этих состояниях альбумин-глобулиновый коэффициент плазмы крови уменьшается и становится, как правило, ниже нижней границы нормы — 1,1. Нехватка любой незаменимой аминокислоты также вызывает отрицательный азотистый баланс по причинам, рассмотренным ниже. Избыточное поступление белков в организм возможно при переедании, несбалансированной диете, сахарном диабете, некоторых поражениях гипоталамуса. Общий перекорм белками в ветеринарной и педиатрической практике ассоциируется с ускорением темпов индивидуального развития и психомоторного созревания (И.М. Воронцов, 1994). Имеются экспериментальные данные на животных (Дж.Р. Слонакер, 1931), свидетельствующие о том, что избыточный приём белков приводит к ускоренному росту и созреванию, но также коррелирует с укорочением общей продолжительности жизни в последующем. Некоторый недостаток белка тормозил развитие подопытных крыс, но удлинял продолжительность их жизни (Р. Росс, 1961). Такое впечатление, что преимущественное кормление белками может ускорять ход биологических часов, определяющих протекание онтогенеза. Избыточное потребление белков вызывает положительный азотистый баланс. Часть принятого избыточного белка расходуется в реакциях глюконеогенеза, увеличивая теплопродукцию, часть задерживается в виде циркулирующих аминокислот. Перекорм белками не ведёт к развитию ожирения. Субъективно при перекорме белками возникает отвращение к белковой пище. При значительном избытке пищевого белка
Патофизиология белкового обмена 63 создаётся повышенная функциональная нагрузка на печень и почки, так как имеется необходимость в нейтрализации дополнительного аммиака и выведении мочевины. Однако, старые данные Э. Ньюбурга и соавт. (1925) об индукции гломерулонефри- та у животных высокобелковой диетой были опровергнуты (В.В. Воронин, 1948). Считается, что длительное поступление избытка белков в организм может приводить к гипертрофии эпителия нефронов, а если ЖКТ не справится с избытком белка — возможно развитие гнилостной диспепсии, дисбактериоза и аутоинтоксикации ароматическими аминами, образуемыми в результате бактериального кишечного расщепления белков. Но, по-видимому, некрозы гепатоцитов, ожирение печени и снижение активности ряда печёночных и почечных ферментов могут быть отмечены в эксперименте лишь при очень высоком потреблении белка (выше 70% от общей калорийности — Ю.Н. Кремер, 1965). Эскимосы и масаи, употребляя более 0,5 кг мяса в день, не испытывают от этого каких-либо специфических проблем со здоровьем, ведя традиционный образ жизни. Избыток отдельных аминокислот, впрочем, патогенен (см. раздел «Нарушения качественного состава белков»). Белково-калорическая недостаточность, как форма частичного голодания, известна в двух крайних видах, между которыми Рис. 9. Голодание у девочки полуторагодовалого возраста (Верхняя Вольта) существует значительное количество промежуточных смешанных случаев (рис.9). Эти два вида — квашиоркор и алиментарный маразм. Первый еще именуют несбалансированной, а второй — сбалансированной формой белково-энергетического дефицита. Квашиоркор, характеризующийся высоким инсулино-кортизоловым соотношением и отсутствием сберегания висцерального пула белков, протекает острее, алиментарный маразм имеет тенденцию к более длительному течению. Подробная характеристика этих нарушений, связанных с дефицитом пищевого белка, дана выше в разделе «Голодание». Дополнительно отметим здесь только две детали, вместе представляющие особенно разительный контраст. Стоимость производства всех аминокислот, эквивалентных суточной потребности взрослого человека в белке, составляет не более 60 американских центов. В то же время, преквашиоркор или состояние пограничного белкового дефицита, встречается в 100 раз чаще, чем клинический квашиоркор и охватывает более миллиарда людей (П.Е.Калмыков, М.Н. Логаткин, 1974). НАРУШЕНИЯ КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА БЕЛКОВ Из более чем 80 природных аминокислот только 22 встречаются в пищевых белках. Из них 12 (заменимые) — могут синтезироваться в организме в достаточном количестве, как у взрослых, так и у детей. Однако, при их нехватке повышается энергетическая стоимость белкового синтеза и снижается эффективность метаболизма, а также растет расход незаменимых компонентов белка. 8 аминокислот у человека: метионин, лизин, триптофан, фенилаланин, лейцин, изолейцин, треонин, валин — безусловно, не могут быть синтезированы в достаточном количестве и являются незаменимыми (У. Роуз и соавт., 1948). В сущности, для получения любой из них, кроме лизина и
64 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) треонина, необходимо поступление соответствующего кетоскелета. Поэтому кето- аналоги, при наличии достаточного количества азота и нормального переаминирования, могут превращаться в эти аминокислоты. Таким образом, в 6 случаях незаменим (то есть, не синтезируется в организме) именно а-кетокислотный аналог, а не сама аминокислота. Тирозин понижает потребность в фени- лаланине, а цистин — в другой серосодержащей аминокислоте — метионине. С другой стороны, тирозин в организме получается только из фенилаланина, а цистин с цисте- ином получают серу только из метионина. Поэтому при учете поступления незаменимых аминокислот цистин и метионин, а также фенилаланин и тирозин попарно суммируются. У грудного ребенка не синтезируется в достаточном количестве ещё и гистидин (Л.Э. Хольт и соавт. 1960), а у многих животных, например, крыс и кур — кроме гистидина также и аргинин. Есть сведения о недостаточности собственного синтеза аргинина и у новорожденных детей (И.Б. Збар- ский, 1974) Таким образом, в педиатрии выделяют 10 эссенциальных аминокислот. При парентеральном питании принято нормировать еще и «полузаменимые» аланин и пролин. В культурах in vitro человеческие клетки нуждаются в 12 аминокислотах (10 «педиатрических» плюс цистин и тирозин). Общая схема метаболизма аминокислот в клетке представлена на рис. 10. Потребность в незаменимых ингредиентах белковой диеты, согласно рекомендациям Комитета экспертов ФАО-ВОЗ, представлена в нижеследующей таблице 2. Обращает на себя внимание значительно большая потребность растущего организма в незаменимых аминокислотах. Следовательно, дефицит любой из них способен замедлить рост, не говоря уже о специфических метаболических нарушениях, провоцируемых их нехваткой. Недостаток любой незаменимой аминокислоты, помимо отрицательного азотистого баланса, связанного с извлечением дефицитного нутриента путём усиления катаболизма тканевых белков, задержки роста и падения веса, проявляется уменьшением утилизации пищевого белка и потребления пищи. Белки, дефицитные по незаменимым аминокислотам, например кукурузный протеин — цеин, не поддерживают азотистое равновесие. В случае некоторых незаменимых аминокислот действуют дополнительные специальные факторы угнетения ростовых и анаболических процессов. Так, известно, Таблица 2 Потребность в незаменимых аминокислотах Аминокислота Гистидин Изолейцин Лейцин Лизин Метионин (с цистином) Фенилаланин (с тирозином) Треонин Триптофан Валин Суточная потребность взрослых (мг/1 г потребляемого белка) 0 18 25 22 24 25 13 6,5 18 Суточная потребность грудных детей (мг/1 г потребляемого белка) 14 35 80 52 29 63 44 8,5 47
оксалоацетат кинуренин jf NADPH+H триптофан NADP+ 3-оксикинуренин NAD+ мочевина Рис. 10. Общая схема метаболизма аминокислот в клетке (по Я. Мусилу и соавт.,1981). Пояснения в тексте. что у эукариот синтез любого пептида начинается с метионина. Кроме того, метионин и лизин — ключевые предшественники главных стимуляторов регенерации и роста тканей — полиаминов (табл. 3). Ряд синтезируемых в организме аминокислот служит сырьем для производства важных, в том числе — небелковых веществ: так, глицин входит в состав гема, вместе с глютаминовой и аспарагиновой кислотами используется для Патофизиология белкового обмена 65 синтеза азотистых оснований, в комбинации с цистеином и глютамином дает глютатион, тирозин входит в состав меланина и тироид-, ных гормонов и т.д. Избыток той или иной аминокислоты также патогенен. Накопление аминокислот, не используемых для синтеза белка, подавляет аппетит. Повышение концентрации одной аминокислоты может повысить потреб-
66 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Таблица 3 Проявления дефицита незаменимых аминокислот Аминокислота Гистидин Изолейцин Лейцин Лизин Метионин (сцистином) Фенилаланин (с тирозином) Аргинин Триптофан Валин Треонин Симптомы недостаточности Дерматит, анемия, снижение продукции гистамина, ухудшение умственной деятельности Поражение почек и щитовидной железы, анемия, гипопротеине- мия Поражение почек и щитовидной железы, гипопротеинемия Анемия, миодистрофия, остеопо- роз, поражение печени и лёгких, головная боль, повышенная чувствительность к шуму, анэструс у крыс | Ожирение и некрозы печени, ускорение атеросклероза, надпо- чечниковая недостаточность, геморрагическое поражение почек, дефицит холина и адреналина, облысение Нарушения тироидной функции и недостаточность мозгового вещества надпочечников Нарушение сперматогенеза и цикла мочевины Пеллагра, катаракта, помутнение роговицы, анемия, облысение, гипопротеинемия, атрофия семенников, рассасывание плода, гиперплазия слизистой желудка Расстройство координации движений, гиперестезии Отёки, падение веса ность в других. Одна аминокислота, будучи в избытке, может конкурентно подавлять утилизацию других структурно сходных (например, лейцин — изолейцина и валина). Наконец, возможны и прямые токсические эффекты избытка аминокислот. Например, доказано стимулирующее действие гипер- метионинемии и гипертирозинемии на функции надпочечников. Избыток метионина ведёт к нарастанию концентрации гомоцистеина, что, в свою очередь, может обусловить гемолитическую анемию, гепатонекрозы, отставание в росте и миокардиодистрофию. Избыток триптофана в организме может переходить в эндогенный канцероген — 3-ок- сиантраниловую кислоту, повышающую риск развития рака мочевого пузыря, а также в серотонин, небезразличный для ЦНС. Кроме того, возникает миокардио- дистрофия. Избыток гистидина может вызвать задержку умственного и, особенно, речевого развития. При добавке избытка лейцина и лизина к диете крыс-самок у них учащаются выкидыши и внутриутробная гипотрофия плодов. О пагубных последствиях избытка фе- нилаланина при беременности говорится ниже (см. раздел «Нарушения межуточного обмена аминокислот»). Потребность в отдельных аминокислотах меняется при различных болезнях. Так, при карциноиде резко повышено потребление триптофана, превращаемого опухолью в серотонин; при меланоме имеется усиленное превращение тирозина в меланин и т.д (Н.Н.Лаптева, 1970). НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ БЕЛКОВ. КИШЕЧНАЯ АУТОИНТОКСИКАЦИЯ Начальные этапы переваривания белков пептид-гидролазами происходят в рамках полостного пищеварения и включают гидролиз пептидных связей между ароматическими и дикарбоновыми аминокислотами (при участии пепсина и гастриксина желудочного сока). В створаживании молока у маленьких детей принимает участие ещё одна желудочная протеаза — химозин (он же реннин). При гипоацидных состояниях, если рН желудочного содержимого не достигает хотя бы 5, а лучше — 3 (и тем более — при полной ахилии или тотальной резекции желудка,
Патофизиология белкового обмена 67 когда отсутствуют и соляная кислота, и пепсин) желудочный этап переваривания белка сильно замедляется. Без кислоты нарушается набухание белков, активация пепсиногена и снижается ферментативная активность пепсина. Из-за множественности протеолитических ферментов, даже при полном отсутствии желудочного пищеварения, не отмечается прекращения переваривания белка, если нет сопутствующей панкреатической недостаточности. Однако, как указывал С.Я. Капланский (1966), при этом сильно изменяется скорость протеолиза и запаздывает появление в свободном виде ряда аминокислот. При выраженной недостаточности желудочного пищеварения понижается скорость освобождения и всасывания такой незаменимой аминокислоты, как триптофан, а также метаболически близкого к нему тирозина, в норме освобождаемых, в основном, уже в желудке. Аминокислотная смесь в начальных отделах тонкого кишечника обедняется триптофаном и тирозином. При этом ухудшаются условия усвоения аминокислот печенью, так как замедление поступления триптофана лимитирует скорость синтеза белка в гепатоцитах (С.Инуцука, 1956). Доказано, что после резекции желудка замедляется печёночное поглощение аминокислот и повышается их концентрация в крови (аминоацидемпя). Более того, отмечается даже увеличенная потеря аминокислот с мочой (аминоацидурия). Пепсин желудочного сока — наиболее сильная коллагеназа системы пищеварения (А. Гайтон, 1989). Если его действие нарушено, может происходить недоперева- ривание коллагеновых составляющих мяса и мясопродуктов, соединительно-тканные прослойки экранируют мышечные волокна мяса, которые также недостаточно перевариваются, что проявляется изменениями стула, описанными ниже. В тонком кишечнике действует панкреатический сок, содержащий проферменты: трипсиноген, химотрипсиногены, прокар- боксипептидазы А и В, проэластазу. Они каскадно активируются, начиная с действия кишечной энтерокиназы на трипсиноген, причём получаемый трипсин активирует остальные проэнзимы. Здесь происходит расщепление пептидных связей с участием аргинина и лизина, а также других основных аминокислот (действует трипсин). Химотрипсины разрушают пептидные связи с участием тирозина, триптофана и фенилаланина и, менее активно метионина и лейцина. Эластаза расщепляет пептидные связи нейтральных аминокислот, наиболее активно — в эластине. На последующем этапе экзопептидазы щёточной каймы и гликокаликса энтеро- цитов расщепляют до аминокислот короткие пептиды, уже в рамках пристеночного пищеварения. Это — адсорбированные панкреатические карбоксипептидазы А и В, действующие на С-концевые аминокислотные остатки с алифатическими и ароматическими боковыми цепями (А) или на аргинин и лизин (В), а также кишечные аминопептидазы (М и N), действующие на N-концевые аминокислотные остатки. Энтероциты содержат также дипептидазы, довершающие дезинтеграцию пептидов, уже в режиме внутриклеточного пищеварения (A.M. Уголев, 1987). Значительное торможение полостного кишечного этапа переваривания белка не компенсируется и даёт симптомы креатореи. В норме в фекалиях имеются лишь переваренные остатки мышечных волокон, имеющие вид единичных желтоватых глыбок. При креа- торее в кале присутствуют непереваренные (цилиндрические, с прямыми углами) или полупереваренные (цилиндрические, с закруглёнными углами) мышечные волокна. В большей или меньшей степени, они сохраняют поперечную исчерченность. Наиболее частые причины выраженной креатореи — первичная или вторичная панкреатическая недостаточность (при панкреатитах, муковисцидозе и т.д.), закупорка вир- сунгова протока при холелитиазе, а также инактивация кишечного содержимого при синдроме Цоллингера-Эллисона (из-за быстрой эвакуации гиперацидного желудочного секрета). К сожалению, одной из причин
68 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) угнетения продукции желудочных и кишечных пептид-гидролаз является безбелковая диета. В связи с этим, при квашиоркоре (см. выше) переваривание белков быстро угнетается, что препятствует эффективной коррекции питания, замыкая своего рода порочный круг. Креаторея может возникать и при тотальной резекции желудка у лиц, не придерживающихся специальной дробной диеты, так как непереваренные белки попадают в кишечник слишком обильной порцией. Резкое ускорение моторики кишечника также препятствует нормальному перевариванию белка. Поэтому, некоторая креаторея всегда наблюдается при ускоренной кишечной перистальтике. При панкреатической креаторее преобладают непереваренные, желудочной — полупереваренные, а при кишечной — переваренные мышечные волокна (Л.В. Козловская, М.А. Мартынова, 1975). Более экзотической причиной нарушения гидролиза белка в кишечнике служат ингибиторы пептид-гидролаз. Соя и другие бобовые содержат их в большом количестве и могут тормозить переваривание белка. При очень выраженной недостаточности желудочного и панкреатического пищеварения креаторея сменяется лиентореей — когда в фекалиях имеются крупные комки непереваренной пищи. Пристеночный этап переваривания белков нарушается при дипептидазной недостаточности. При этом затрагивается не только мембранное пищеварение, но и всасывание аминокислот. Характерное нарушение переваривания и всасывания определённых пептидов свойственно нетропической форме спру или целиакии (глютеновой энтеропатии). Данное заболевание встречается с частотой 1/2000-1/3000, главным образом, у европеоидов и негроидов. В некоторых странах частота целиакии в несколько раз выше (Италия). В основе болезни лежит иммунопатологический энтерит, обусловливающий лим- фоидную инфильтрацию слизистой тонкого кишечника, атрофию его ворсин и снижение поверхности мембранного пищеварения и всасывания. Этиологический агент болезни — глиадин, нерастворимый в воде компонент глютена и авенина, белков пшеницы и других злаков (овёс, рожь, ячмень). Однако, для развития целиакии необходимы особенности реактивности: 90 % больных имеют ген ГКГС DR3 или DR7,80 % - В8. Наиболее тесно связано с целиакией носительство ал- леля ГКГС DQw2. Предполагается, что при наличии этих аллелей ГКГС презентация пептидов глиадина кишечным лимфоцитам может происходить особенным образом, облегчая гиперергическую реакцию. Кроме того, имеются данные о наличии у пациентов изначальной недостаточности конечных ферментов переваривания пептидов из состава глиадина (Л.Н. Валенкевич, 1984). Не разрушаясь до конца, эти пептиды захватываются антигенпредставляющими элементами и презентуются лимфоцитам, что ведет к сенсибилизации. Надо учесть и лек- тиноподобные потенции злаковых белков как поликлональных иммуностимуляторов, которые, подобно фитогемагглютининам, могут стимулировать сразу многие клоны лимфоидных клеток, в том числе аутореак- тивные (см. т. I данного руководства, с. 501). Определённую провоцирующую роль может играть аденовирусная инфекция, поскольку 12-й серотип аденовируса располагает пептидом Elb, перекрёстно реагирующим с пептидом глиадина. Существуют тропические формы спру, при которых, как раз, постулируется провоцирующая роль инфекционных агентов. При распространённом поражении слизистой тонкого кишечника заболевание характеризуется очень тяжёлым синдромом мальабсорбции, в том числе нарушением переваривания белков и всасывания аминокислот. Это может повлечь за собой истощение и гипопротеинемические отёки. При целиакии повышен и риск возникновения кишечных лимфом. Данная форма патологии иллюстрирует, насколько важным для эффективного и безопасного усвоения белков является взаимодействие конвейерного принципа (полостное — пристеночное — внутриклеточное пищеварение — всасывание) и
Патофизиология белкового обмена 69 эндоэкологического принципа (барьерная роль ЖКТ и взаимоотношения его клеток с микрофлорой). Более подробное изложение роли этих принципов в деятельности ЖКТ содержится в III томе данного руководства. Здесь целиакия рассматривается с общих позиций — лишь как пример нарушения переваривания и всасывания белка. При наследственном дефекте энтеро- киназы каскадная активация трипсина и других пептид-гидролаз полостного пищеварения в тонком кишечнике нарушается. Протеолитическая активность кишечного содержимого резко падает. В результате развивается эндогенное патологическое белковое голодание организма, гипоста- тура, гипотрофия, гипопротеинемия и безбелковые отёки. Присутствуют анемия и вторичный иммунодефицит (Л.Н. Ва- ленкевич, 1984). A.M. Уголев и соавт. (1991) установили, что такой распространенный процесс, как стресс — сопровождается выраженным угнетением терминального, пристеночного этапа переваривания дипептидов и всасывания аминокислот. Угнетение мембранного пищеварения, в том числе, в отношении пептидов отмечено и при лихорадке. Цитокины, играющие роль эндогенных пирогенов, способны нарушать конечные этапы переваривания и всасывания белков и других нутриентов при иммунном ответе на антигены и суперантигены, попадающие в кишечник. Все эти состояния сопровождаются синдромом мальдигестии-мальабсорбции. Объективный метод регистрации степени нарушения переваривания и всасывания белков — определение общего азота кала по Моделю. Здоровый взрослый усваивает при физиологическом потреблении белка более 90 % его количества. Поэтому суточное выделение азота с фекалиями не превышает 2,5 г. При нарушении усвоения белка регистрируется азоторея с выделением более 3 г фекального азота в сутки. При панкреатической недостаточности, спру и, особенно, язвенном колите, болезни Крона, кишечном дивертикулёзе азоторея может превышать 5 г/сутки. Как и иные формы мальабсорбции, нарушение переваривания и всасывания белков осложняется осмотической диареей, дисбак- териозом (по типу гнилостной диспепсии) и аутоинтоксикацией продуктами бактериального разрушения аминокислот. Это, прежде всего, различные токсичные амины. Понятие «каловая аутоинтоксикация» существует в клинической медицине давно и применяется для обозначения нарушений самочувствия и функций внутренних органов у пациентов с запорами и гнилостной диспепсией. В классических трудах В.В. Подвысоцкого содержится представление о птомаинах, образуемых при гниении белковой пищи (1905). Известны опыты М. Ненцкого и И.П. Павлова (1892) с «мясным отравлением» у собак с нарушенным портальным кровообращением, которым наложена фистула Н.Н. Экка (см. ниже раздел «Нарушения конечных этапов белкового обмена»). Именно наличие кишечных токсинов имеется в виду в известном афоризме И.И.Мечникова: «Чем длиннее толстые кишки, тем жизнь короче!» (1908). В настоящее время можно считать доказанной роль кишечной микрофлоры в продукции целого ряда токсических метаболитов белкового происхождения. Здесь и модифицированные нутриенты, и продукты собственной жизнедеятельности микробов. Эти токсины нейтрализуются печенью. При нарушении переваривания белков и всасывания аминокислот их продукция в кишечнике может резко возрастать. Среди моноаминов и полиаминов, вырабатываемых кишечными бактериями и всасывающихся в кровь, кадаверин, гистамин, октопамин, тирамин, пирролидин, пиперидин, диметиламин, серотонин, путресцин и многие другие. Из триптофана, прямо под влиянием триптофа- назы Е. Coli, а также через индолуксусную кислоту, образуются циклическое иминосо- единение индол, и его производные: скатол (метилиндол), скатоксил (метоксииндол), индоксил (гидроксииндол). Деградация тирозина и тирамина кишечной микрофлорой даёт фенол и крезол. Эти соединения токсичны, обладают неприятным фекаль-
70 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) ным запахом и, по некоторым данным, не лишены канцерогенной активности. При работе триптофаназы расщепляются также и другие аминокислоты (серии, цистеин). В ходе всех этих процессов выделяются ядовитые сероводород, метилмеркаптан и аммиак. Часть аминов превращается в альдегиды на месте, с участием аминооксидаз кишечной стенки. Однако, при этом также освобождается аммиак. Поступая в систему v. porta, производные фенола и индола обезвреживаются здоровой печенью с образованием парных соединений, образующиеся эфиры сульфатов и глюкозидуронаты экскретиру- ются с мочой. Показателем интенсивности формирования некоторых вышеназванных продуктов в кишечнике служат концентрация пиперидина в крови (амины) и уровень индоксил сульфата в моче (индолпроизвод- ные), оцениваемый по содержанию его калиевой соли — индикана. Что касается аммиака, то его обезвреживание с образованием карбамида — тоже важнейшая функция печени, куда аммиак переносится, в основном, в составе аминокислот и их амидов будучи связан кетокислотами (см. ниже). Из сказанного ясно, что бактериальное расщепление непереваренных и невсосав- шихся белковых продуктов в кишечнике создает поток сигналов в виде биологически активных веществ, устремляющихся по портальному руслу. В результате эволюционно сложившегося симбиоза с кишечной микрофлорой, организм толерантен к малым концентрациям этих метаболитов и, более того, многие из них включены в нормальные регуляторные процессы в ЖКТ и за его пределами. Так, пиперидин подавляет жизнедеятельность некоторых гельминтов, фенол бактерициден, путресцин служит противовоспалительным агентом, гистамин вовлечён в самые разные механизмы, от желудочной секреции до регуляции микроциркуляции и функций гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного комплекса, серотонин участвует в регуляции стресса, мозгового кровообращения, бодрствования и сна (см. т. I данного руководства, с. 348,585) и т.д. Увеличение поступления кишечных аминов, аммиака и производных индола, по мере исчерпания дезинтоксикационных возможностей клеток самой кишечной стенки и печени, может приводить к патологическим последствиям. Такие последствия наступают не только при мальабсорбции и мальдигестии белков, но также и при упорных запорах, и низкой кишечной непроходимости, дисбактериозах. Достоверно показано, что при нарушении переваривания белков, например, при це- лиакии, концентрация аминов в портальной крови возрастает в несколько раз. При кишечной аутоинтоксикации продуктами гниения белков наступают колебания артериального давления, иногда с пульсирующей головной болью, понижение болевой чувствительности, анемия, миокардиодист- рофия, понижение аппетита, нарушение желудочной секреции, а в тяжёлых случаях возможны угнетение дыхания, сердечной деятельности и кома. Установлена корреляция между накоплением отдельных токсических продуктов бактериального расщепления аминокислот и конкретными симптомами каловой аутоинтоксикации. Так, октопамин является ложным ней- ротрансмиттером в ЦНС и, при экспериментальном введении животным, вызывает у них симптомы, весьма напоминающие некоторые черты печёночных прекомы и комы (извращение сна, хлопающий тремор, характерные изменения ЭЭГ). Тирамин вмешивается в регуляцию кровяного давления и способен провоцировать гипертен- зию. Серотонин известен своим влиянием на мозговое кровообращение и связью с патогенезом мигрени (см. т. I данного руководства, стр. 585). Характерно, что головные боли при упорных запорах сохраняются даже при пересечённом спинном мозге. Гистамин понижает порог резистентности к анафилаксии, вызывает лейкотаксис и имеет отношение к пищевому лейкоцитозу, кроме того, по мнению А.М.Уголева, кишечный гистамин способен оказывать влияние на желудочную секрецию. Ряд аминов угнетает
Патофизиология белкового обмена 71 красное кроветворение. Пирролидин вызывает депрессию. Таким образом, протеин-мальдигестия (и протеин-мальабсорбция) патогенны не только в силу того, что они полностью или частично лишают организм необходимых нутриентов и калорий. Большое значение имеет и информационная сторона развивающихся нарушений: ложные сигналы, поступающие из ЖКТ, отсутствие физиологических сигналов (например, аминостати- ческого действия продуктов переваривания белков на аппетит) и, наконец энтеральная антигенная и суперантигенная стимуляция иммунной системы. Групповая ксантопро- теиновая реакция Бехера с сывороткой крови позволяет оценить степень аутоинтоксикации продуктами кишечного гниения белка. В нормальных условиях ее показатель не превышает 20-30 ксантопротеиновых единиц. При каловой аутоинтоксикации, печёночной недостаточности и, особенно, уремии он может значительно возрастать (более 100 единиц). НАРУШЕНИЯ ЧРЕЗМЕМБРАННОГО ТРАНСПОРТА АМИНОКИСЛОТ Трансмембранный перенос аминокислот определяет эффективность их всасывания в кишечнике, захвата печенью, реабсорб- ции почками. Он имеет место в желчном пузыре, мозге, скелете и мышцах, а также в эритроцитах. Системы, участвующие в этом транспорте, аналогичны в различных органах. Они обеспечивают энергозависимый транспорт аминокислот с участием HOHaNa+, движущегося по градиенту концентраций, без прямой затраты АТФ (A.M. Уголев, 1987). Аминокислотный транспортёр на апикальной мембране энтероцитов работает сопряженно с натриевым насосом базола- теральной мембраны, создавая транзитный перенос при сохранении натриевого градиента. Независимый от Na+ транспорт аминокислот также представлен в энтероцитах и других клетках, но имеет второстепенное значение. Механизмы транспорта аминокислот в клетку множественны. По крайней мере, для части из них, исключая транспортёры пролина, большое значение имеет так называемый у-глутамильный цикл (А. Уайт исоавт., 1981). В данном цикле аминокислоты переносятся в клетку путём обратимого формирования комплекса с трипептидом глу- татионом за счёт гидролиза пептидной связи последнего. После внутриклеточного отщепления от комплекса аминокислоты глутатион регенерирует с затратой АТФ в трех последовательных реакциях. Всего в данном цикле участвуют 6 ферментов, и большую роль играет параллельный транспорт натрия. При нарушениях трансмембранного переноса аминокислот механизмы и проявления могут быть связаны с их кишечной абсорбцией, обменом между кровью и печенью и почечной реабсорбцией. Нарушения транспорта аминокислот охватывают селективные и групповые расстройства их кишечного всасывания, равно как и тубулопатии с нарушением реабсорбции ряда аминокислот почечным канальцевым эпителием. Эффективность всасывания аминокислот при адекватном переваривании белков превышает 98%. Меченые аминокислоты появляются в крови уже через 10 минут после приёма белка, а через 50 минут их всасывание выходит на максимальную скорость. У взрослых всасываются только аминокислоты. У новорожденных и грудных детей первых 2-3 месяцев жизни, в особенности, недоношенных — возможно и всасывание коротких пептидов, в том числе — антигенных. Некоторые белки, в частности, иммуноглобулины в этом периоде онтогенеза форсируют кишечный барьер. Именно этим путём антитела материнского молозива попадают в кровь новорожденных, поддерживая пассивный иммунитет (Р. Воллер- тюн, У.Мюллер, 1980). Характерно, что молозиво содержит ингибитор трипсина,
72 АЖ Зайчик, ЛЛ. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) предохраняющий иммуноглобулины от быстрого гидролиза. При искусственном вскармливании эти адаптивные особенности могут оборачиваться против новорожденного. Интактные пептиды коровьего молока и яиц способны всосаться через кишечный барьер и обеспечить энтеральную сенсибилизацию. При раннем переходе на смешанное и искусственное вскармливание перекрёстная иммунная реактивность пептидов из состава альбумина коровьего молока и человеческого инсулина может спровоцировать у носителей антигенов ГКГС D3/D4 аутоиммунный ответ против собственных В-клеток, что приводит к инсулинзависи- мому сахарному диабету (см. т. I данного руководства, стр.502, а также ниже раздел «Патофизиология сахарного диабета»). Во всасывании аминокислот кишечником (равно как и в их чрезмембранном переносе другими клетками организма) участвуют пермеазные системы, которые не абсолютно индивидуализированы по отношению к каждой аминокислоте. Насчитывают 5 таких систем, работающих с группами химически близких аминокислот. >- Первая обеспечивает транспорт относительно крупных нейтральных моноамино- монокарбоновых аминокислот, к которым относятся, по меньшей мере, 15 из числа тех, что встречаются в пищевых белках. >• Вторая специализируется на транспорте двухосновных аминокислот (орнитин, аргинин, лизин) и цистина. >* Третья предназначена для перемещения через биомембраны кислых дикарбо- новых аминокислот (аспарагиновой, глутаминовой). >* Четвёртая занимается транспортом наиболее малых по размеру молекул глицина, оксипролина и пролина. >* Существуют данные в пользу наличия для циклической аминокислоты пролина ещё одной, особой пермеазы. Помимо группоспецифических пермеаз- ных систем признают наличие индивидуальных переносчиков для многих из аминокислот. Кроме того, существует и система внутриклеточного переноса коротких пептидов, с их последующим внутриклеточным гидролизом, дополняющая аминокислотный транспорт. Доказано, что аминокислоты могут конкурировать за одну и ту же транспортную систему. Нарушения транспорта и интермедиарно- го обмена аминокислот совокупно называются аминоацидопатиями. Нарушения обмена каждой отдельной аминокислоты редки (частота фенилкето- нурии — 1/10000 считается в этой группе сравнительно большой), но поскольку их много, суммарная частота аминоацидопатий доходит до 0,5 % популяции. Всего описано 10 различных транспортных аминоацидопатий (см. также т. I данного руководства, стр. 141-142). Из них 5 вызваны аномалиями группоспецифических транспортных рецепторов (по традиционной терминологии — пермеаз) и вовлекают каждая несколько близких по строению аминокислот. Цистинурия, болезнь Хартнупа и двухосновная аминоацидурия имеют клинически значимые провления, а дикарбоксила- миноацидурия и иминоглицинурия — бессимптомны. Другие 5 транспортных аминоацидопатий (гиперцистинурия, гистидинурия, лизину- рия, мальабсорбции триптофана и метиони- на) являются субстрат-специфичными. Все эти состояния аутосомно-рецессивные моногенные наследственные болезни. Наиболее часто встречается и наиболее важна в клиническом отношении цистинурия (частота 1/15000). Дело в том, что цистин малорастворим (при концентрациях свыше 400 мг/л выпадает в осадок). При данном заболевании он формирует камни почек, мочевого пузыря и уретры. Болезнь имеет 3 генокопии. При I типе нет выраженной гипераминоацидурии, при II типе, в дополнение к мочевым симптомам, снижено кишечное всасывание и увеличена почечная экскреция орнитина, лизина и аргинина, а не только цистина. III тип характеризуется нарушенной почечной, но почти интактной
кишечной абсорбцией аминокислот. Интересно, что пищевая нагрузка цистином при цистинурии не ведёт к ухудшению мочевых симптомов, так как эта аминокислота плохо всасывается в кишечнике больных. Но при поступлении цистеина он всасывается, метаболизируется в цистин, который не ре- абсорбируется почками, и это провоцирует обострение мочевого синдрома. Описана также особая наследственная ги- перцистеинурия, при которой изолированно нарушен транспорт цистеина. Цистинурию дифференцируют от цисти- ноза - другого нарушения транспорта аминокислот, при котором понижена реабсорб- ция сразу 16 аминокислот, принадлежащих ко всем четырём транспортным группам. Не страдает только транспорт пролина, окси- пролина, фенилаланина, триптофана и тирозина. При цистинозе мочевые цистиновые камни являются, как раз, редкостью. Считается, что присутствие других аминокислот в моче солюбилизирует цистин. В тканях же, особенно, в селезёнке, соединительной ткани, печени, роговице — цистин может откладываться. Описаны случаи, когда цистиновые кристаллы формировали в селезёнке островки весом более 1/12 общей массы органа. В целом, при цистинозе сильнее нарушен синтез белка и имеется более глубокое отставание в физическом развитии, чем при цистинурии. Считается, что при цистинозе первичный дефект — системное лизосомальное нарушение (дефект транспортного белка лизосомальных мембран цистинозина не дает эвакуировать цистин из лизосом). Таким образом, это, своего рода, первичный тезаурисмоз. Нарушение реаб- сорбции аминокислот, неаминокислотных компонентов первичной мочи и даже воды развивается вторично, в силу расстройства общих механизмов энергообеспечения транспортных процессов в почках. Цистиноз наблюдается изолированно и в структуре синдрома Фанкони (см. т. III данного руководства, раздел «Патофизиология почек», а также данный раздел ниже). При детской и подростковой форме течение болезни благоприятнее, при поздней форме взрослых Патофизиология белкового обмена 73 имеется прогрессирующая нефропатия с исходом в нефросклероз. Болезнь Хартнупа названа так по фамилии семейства, где были больны четверо из восьми детей. При данном заболевании (частота 1/24 000) нарушено всасывание и увеличена экскреция крупномолекулярных нейтральных аминокислот, вторично, вследствие нехватки триптофана, развиваются нарушение синтеза НАД и картина пеллагры (см. «Патофизиология витаминного обмена» ниже). В частности, пеллагроидные симптомы представлены дерматитом, фотосенсибилизацией, деменцией. Имеется мозжечковая атаксия. В кишечнике увеличена продукция индол- производных, что ведёт к индиканурии и интоксикационным симптомам, описанным в предыдущем разделе. Помимо полностью манифестной генокопии (тип I) имеются частично манифестная форма без кишечных симптомов (тип И), а также латентное носи- тельство (тип III). При двухосновной аминоацидурии (частота встречаемости 1/60000, повышена среди финнов и франко-канадцев) не реабсор- бируются аргинин, орнитин и лизин, но не цистин. Камнеобразование нехарактерно. Однако, развивается нарушение цикла мочевины, гипераммониемия, задержка роста. Имеются два подтипа заболевания, 1-й может быть аутосомно-доминантным, связан с дефектом транспорта на апикальной мембране энтероцитов и сопровождается, в дополнение к упомянутым симптомам, ещё и умственным отставанием. При 2-м дефект касается базолатеральной мембраны энтероцитов и фибробластов. Больные не переносят фенотиазиды и белковую нагрузку. Мальабсорбция триптофана, как и болезнь Хартнупа, ведёт к усиленному образованию в кишечнике производных индола. Наступает индиканурия и индолфекалия, при которой испражнения и моча могут приобретать голубоватый оттенок. Индо- лопроизводные нарушают кроветворение и вызывают поражение нервной системы. Нередко отмечается кальциноз почек. Метиониновая мальабсорбция характеризуется умственным отставанием, задержкой
74 А.Ш. Зайчик, ЛЛ.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) роста, гипопротеинемическими отеками — вследствие дефицита этой незаменимой аминокислоты и угнетения скорости белкового синтеза. Больные имеют нарушения образования меланина и, как правило, это светлоглазые блондины. Они могут страдать приступами одышки и судорогами. Лизинурия сопровождается судорогами и нарушением психомоторного развития. При гистидинурии нарушаются синтез гемоглобина и функции ЦНС. Аутосомно-рецессивное изолированное наследственное нарушение транспортной системы дикарбоновых аминокислот (ас- парагиновой и глутаминовой) протекает доброкачественно и затрагивает как почки, так и кишечник. Наследственные нарушения могут касаться вспомогательных ферментов, регенерирующих глутатион в вышеупомянутом универсальном звене транспорта многих аминокислот — у-глутамильном цикле. Такова, например, оксипролинурия, при которой не расщепляется пирролидонкар- боновая кислота, являющаяся побочным продуктом при отщеплении аминокислот, переносимых в клетки, от глутатионового транспортера. Помимо самой этой кислоты, в моче и фекалиях оказываются и многие другие, чьё всасывание нарушено. Не исключено, что и при цистинозе (см. выше) действует сходный патогенетический принцип, обусловливающий нарушение транспорта многих аминокислот разных групп. В транспорте ряда аминокислот участвует фосфопиридоксалевая форма витамина В6, в связи с чем их всасывание нарушается при соответствующем гиповитаминозе. Возможен конкурентный механизм нарушения транспорта аминокислот, когда из-за значительного избытка одной из них и перегрузки транспортной системы страдает реабсорбция (кишечная абсорбция) других, переносимых той же пермеазой. Подобным образом объясняют, например, нарушение транспорта глицина и оксипролина при пролинемии. При таких ситуациях первопричиной, обычно, является повышение концентрации одной или нескольких аминокислот в крови в результате аномалии их промежуточного метаболизма. Кишечный транспорт, в отличие от почечного, чаще всего не страдает. Своеобразным нарушением транспорта аминокислот, сопровождаемым вторичной аминоацидурией, является синдром Лоу (окуло-церебро-интестино-ренальный синдром). Это рецессивное наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Нарушения состоят в генерализованном дефекте транспорта аминокислот, по всей вероятности, касающемся у-глутамильного цикла. Имеется нарушение обмена внутриклеточного посредника инозитолтрифосфа- та. Кроме почечной реабсорбции нарушен аммониогенез и, как следствие, имеется ацидоз. Развивается выраженная задержка физического и психомоторного развития, двусторонняя врожденная катаракта и глаукома, ведущие к слепоте. Отмечаются гипотонус мышц и черепно-лицевая диз- морфия. При синдроме Фанкони (синонимы: ами- нодиабет, синдром де Тони-Дебре-Фанко- ни) имеется возрастание количества амино- азота мочи в 30-40 раз (при отсутствии ги- пераминоацидемии). Усиленное выведение, практически, всех аминокислот с мочой и полиурия сочетаются с почечным канальце- вым ацидозом, гиперфосфатурией и псевдорахитической остеомаляцией, а также с почечной глюкозурией (при нормогликемии). Предполагается, что в основе первичного наследственного синдрома Фанкони могут лежать дефекты тесных клеточных контактов и апикальных мембран в канальцах неф- рона и (или) расстройства энергетического обеспечения реабсорбции. Синдром бывает как аутосомно-рецессивным, так и ауто- сомно-доминантным. Дифференцируются взрослая и младенческая формы. Вторичный полный и неполный синдром Фанкони воспроизводится при галактозе- мии, фруктозурии, цистинозе, тирозинемии и болезни Коновалова-Вильсона. При некоторых наследственных гипера- миноацидуриях точная природа первичного дефекта неизвестна. Так, аминоацидурия без
Патофизиология белкового обмена 75 поражения кишечной абсорбции аминокислот характерна для аутосомно-доминантного синдрома Людера-Шелдона и сопровождается фосфатурией. При тяжёлой аутосомно-рецессивной аномалии — синдроме Роули-Розенберга, сопровождаемой задержкой физического развития, гипоплазией мышц, поражением лёгких и правожелудочковой сердечной недостаточностью, имеется дефект почечной реабсорбции всех аминокислот. Приобретённые нарушения транспорта аминокислот характерны для отравления тяжёлыми металлами (медью, ртутью, свинцом, ураном, кадмием). Эндогенное отравление медью при болезни Коновалова-Вильсона (см. т. I, стр. 143, 161) также сопровождается подобным нарушением и выраженной аминоацидурией, как полагают, вследствие вторичного угнетения почечной цитохром-оксидазы (см. ниже «Патофизиология обмена микроэлементов»). Глюкоза и другие гексозы ингибируют в высокой концентрации всасывание аминокислот и способствуют как их задержке в кишечнике, так и аминоацидурии (в том числе, это происходит при сахарном диабете, а также наследственных галактоземии и фруктозурии). Потеря кальция с мочой при выраженном рахите и при наследственных нарушениях активации и рецепции витамина D, имитирующих рахит, тоже сопровождается нарушением реабсорбции ряда аминокислот, по-видимому, вследствие ингибирующего действия парат-гормона на этот процесс при вторичном гиперпаратирозе (см. ниже «Патофизиология витаминного обмена»). Почечный транспорт аминокислот нарушен и при токсической нефропатии, вызванной органическими ядами (щавелевой кислотой, лизолом, фосфорными соединениями). До трёхмесячного возраста, система трансмембранного переноса аминокислот остается недостаточно мощной, что вызывает физиологическую преходящую аминоаци- дурию новорожденных. Практически у всех грудных детей примерно до трёхмесячного возраста существует преходящая имино- урия, а до 6-месячного возраста — глици- нурия. У некоторых новорожденных это дополняется на первом месяце внеутробной жизни недостаточностью реабсорбции двухосновных аминокислот (лизин, аргинин, орнитин) и цистина. В заключение данного раздела отметим, что аминоацидурия — синдром, который может иметь различную этиологию — заслуживает отдельного рассмотрения. АМИНОАЦИДУРИЯ Аминокислоты должны реабсорбировать- ся тубулярным аппаратом почек на 99%, главным образом, в начальном отделе проксимальных извитых канальцев, причём экскреция аминоазота в моче здоровых индивидов старше года не превышает 2 мг/кг. И. Тодоров (1961) указывает, что больше всего в моче заменимых аминокислот и их амидов — глицина, глютамина, аланина. В то же время, реабсорбция многих незаменимых аминокислот (аргинина, изолейцина, лейцина) является стопроцентной. Избыточное выведение с мочой аминокислот и промежуточных продуктов их обмена, в том числе и нефизиологических, называется гипераминоацидурией (аминоацидурией). Не только первичные нарушения системного, либо почечного транспорта аминокислот, рассмотренные выше, могут приводить к аминоацидурии. Аминокислоты могут появляться в моче в избытке (составляя более 3 % азота мочи) вследствие приобретенных (например, печеночная недостаточность) и наследственных (например, тирозинемия) нарушений их интермедиарного обмена. Основные механизмы аминоацидурии можно подразделить на 3 группы (Ч.Р. Скрай- вер, 1987): >* повышение концентрации аминокислоты) в крови выше максимальных возможностей почечной реасорбции (предпочечная аминоацидурия). Сюда от-
76 А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) носятся случаи перегрузочной аминоаци- дурии при перекорме белками. Некоторые перегрузочные приобретенные аминаци- дурии могут быть следствием перекорма белком при относительной недостаточности витаминов (например, транзиторная гиперфенилаланинтирозинемия новорожденных, которая снимается уменьшением дозы белка и применением фолиевой и аскорбиновой кислоты). В этой же группе аминоацидурия при наследственном (фенилкетонурия) или приобретённом (гиповитаминоз В6) нарушении процессов дезаминирования и переаминирования в печени (см. следующий раздел). Вообще, основная предпочечная причина аминоа- цидурии — печеночная недостаточность. Нарушения дезаминирующего окисления аминокислот и/или переаминирования возможны также при белковых дефицитах и голодании (из-за нехватки В6-зависимых апоферментов), и при гаповитаминозах В1? В2 и В5. Инсулинорезистентное ожирение сопровождается избытком в крови и моче ряда аминокислот (фенилаланин, лейцин, изолейцин), внутриклеточное проникновение которых в норме стимулируется инсулином; >■ конкурентное ингибирование одной аминокислотой реабсорбции и метаболизма других (смешанная аминоацидурия). Примером может служить наступающая при дефекте фермента аргининосукци- нат-синтетазы цитру ллинемия, когда выводится не только сам цитруллин, концентрации которого в крови чрезмерны, но и еще 5 аминокислот, имеющих нормальные концентрации; >• дефект транспортера или сопряженного с ним энергетического процесса в самих почечных канальцах (ренальная аминоацидурия). Данное состояние может развиваться при модификации транспортных рецепторов или нарушении энергообеспечения транспортных систем, описанных в предыдущем разделе; >* дефект апикальной мембраны клеток почечного эпителия, приводящий к утечке аминокислот из эпителиоцитов в просвет канальца (СИ. Рябов, Ю.В. Наточин, 1997). Аминоацидурия часто сопровождается гипераминоацидемией и нарушением всасывания аминокислот в кишечнике. ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ При изучении данного и последующих разделов книги, для облегчения восприятия биохимических аспектов темы, рекомендуется не только пользоваться иллюстрациями в тексте, но и обращаться к известной схеме «Метаболические пути» Д. Николсона (http://iubmb.nicholson.org/). В норме концентрация свободных аминокислот в плазме крови невысока — 4- 8 мг/дл. Почти половина аминоазота крови приходится на аланин. Приём аминокислот в пищу и их внутривенное введение, при здоровой печени, на удивление мало влияют на этот показатель. В течение 5 минут почти 100% дозы оказывается в тканях. Главный поглотитель аминокислот — печень, менее активны почки. Классические данные М. Фишлера показали, что для захвата печенью всосанных в кишечнике аминокислот не является принципиально важным, как именно они попадут в печень — по v. porta или по a. hepatica. После наложения экков- ской фистулы аминоазот плазмы растёт незначительно и ненадолго. Мозг поглощает аминокислоты быстро, но избирательно, предпочитая гистидин, глицин, аргинин, метионин, глутамин, глутаминовую кислоту и тирозин. В эритроцитах аминокислот в 2 раза больше, чем в плазме. Гиперамино- ацидемия является показателем сниженной утилизации аминокислот, прежде всего, печёночной. Печень, как главный орган белкового метаболизма, выполняет ряд важных функций (рис. 11). Среди них: >* Переаминирование аминокислот, то есть обратимый перенос их аминогруппы на
Патофизиология белкового обмена 11 а-кетокислоты без освобождения аммиака. Этот процесс, открытый отечественными биохимиками А.Е. Браунштейном и М.Г. Крицман (1937), обеспечивает образование структурно новых заменимых аминокислот. В нём непосредственно могут принимать участие все аминокис- аминокислоты периферическая кровь 1. RCHCOOH- - RCH2 + С02 I NH2 RCHCOOH- I NH2 NH2 RCCOOH II NH декарбоксилирование HOH R-CCOOH+ NH3 -CCOOH + О окислительное дезаминирование 3. RiCHCOOH + R2CCOOH I NH2 О CH2OH RiCCOOH + R2CHCOOH NH2 переаминирование CH I соон NH2 I CH I COOH NH2 модификация боковой цепи н2о RiCHCOOH + R2CHCOOH I I NH2 NH2 O P RiCHC-NH NH2 -CHCOOH I R2 полимеризация Puc.11. Основные реакции с участием аминокислот (По Я. Мусилу и соавт., 1981). Пояснения в тексте. лоты, кроме треонина, а также их амиды. Центральную роль играет кофермент трансаминаз — витамин В6 и, во многих случаях, посредником служит глутамино- вая кислота, которая, наряду со своим ке- тоаналогом, а-кетоглутаровой кислотой, используется для переноса аминогруппы между различными кетоскеле- тами. Благодаря переамини- рованию печень обеспечивает перераспределение аминного азота и доводит пищевую смесь до балансового оптимума, так как этот процесс даёт возможность понизить до требуемого уровня концентрации любых аминокислот, кроме треонина, и повысить содержание любых заменимых аминокислот, если их не хватает. Оптимальная смесь, благодаря этому, переносится кровью во все органы. Переаминирование — ключевое звено взаимосвязи белкового метаболизма с жировым и углеводным. Кетокислоты могут возникать из небелковых предшественников. Аминокислоты через переаминирование могут терять аминный азот и превращаться в кетокислоты, после чего их углеродные фрагменты могут входить в состав глюкозы и гликогена, а перед этим обнаруживаться в пирувате, оксалате или а-кетоглутарате (гликогенные аминокислоты — например, аланин, валин и еще 14 наименований). Фрагменты других аминокислот появляются в ацетоацетате и ацетилкоэнзиме А (кетогенная аминокислота лейцин) или же как в гликогенных, так и в кетогенных предшественниках (изолейцин, фенилаланин, тирозин, лизин). После переами- нирования создаётся возможность использовать продукты
78 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия & дезаминирования в глюконеогенезе и для образования кетоновых тел и липи- дов включая стероиды. >• С переаминированием тесно связан процесс окислительного дезаминирования, осуществляемый аминооксидазами печени. При этом аминокислоты расщепляются до аммиака, воды и кетокислоты. Как правило, сначала идёт В6-зависимое переаминирование аминокислоты с образованием глутаминовой кислоты, которая и подвергается затем окислительному дезаминированию. Равновесно сопряженный с данным процессом путь восстановительного аминирования ведет к нейтрализации аммиака и превращению кетокислоты в аминокислоту с присоединением водорода, донором которого выступают витамин В2-зависимые флавиновые ферменты. Для аминирования необходима доступность кислот цикла Кребса. Глутамат, образуемый при переаминировании, в печёночных митохондриях может либо окисляться через дезаминирование, либо переаминируется с оксалоацетатом, давая аспарагиновую кислоту — донора аминного азота для производства мочевины (см. ниже раздел «Нарушения конечных этапов метаболизма белка»). Направление равновесных процессов переаминирования и аминирования-дезами- нирования во многом зависит от наличия и концентраций аминокислот и а-кетокислот. При избытке аминного азота усиливается превращение аминокислот в кетоаналоги, с их последующей энергетической или пластической утилизацией. Во многих метаболических ситуациях дикарбоновые кетокислоты становятся малодоступны. Это бывает при нарушениях цикла Кребса, гиповитаминозе Bt, тканевой гипоксии, инсулиновой недостаточности, а также, в особенности, при отравлении аммиаком и печёночной недостаточности, когда замедляется образование мочевины, и аммиак в тканях связывает дикарбоновые кетокислоты. Подобные изменения ю-метаболические нарушения) могут увеличить содержание свободных аминокислот в крови, затормозить переаминирование, направить ацетилкоэнзим А, не утилизируемый циклом Кребса, на синтез кетоновых тел, способствовать развитию ацидоза (Н.Н.Лаптева, 1970). С другой стороны, усиленное переаминирование в клетках мозга при печёночной недостаточности тормозит осуществление самого цикла Кребса и вызывает тканевую гипоксию нейронов, дефицит АТФ, нарушение работы ионных насосов и, как следствие, деполяризацию и невозбудимость нервных клеток, что проявляется картиной печёночной комы. Ком а как синдром глубокого угнетения ЦНС вследствие тканевой гипоксии потому и универсальна по своей симптоматике, несмотря на разные причины, что из-за взаимосвязи цикла Кребса, переаминирования и цикла мочевины, для клеток, в частности нервных, любая глубокая тканевая гипоксия оборачивается нарушением переаминирования и первичной нейтрализации аммиака, а нарушение нейтрализации аммиака печенью, наоборот, истощает пул дикарбоновых кислот и вторично затрагивает цикл Кребса в ЦНС (подробнее см. ниже раздел «Нарушения конечных этапов метаболизма белка»). Эти взаимоотношения подробно будут рассмотрены при изложении основ патологии печени в т. III данного руководства. Но уже здесь авторам кажется уместным привести рис. 12, отражающий взаимодействие двух циклов — мочевины и Кребса — как двух колёс одного велосипеда, из которых ни одно не способно «вращаться» без исправного вращения второго! >- Печень направляет аминокислоты на синтез собственных белков, белков плазмы крови и в другие органы (см. рис. 11, вверху). Новые белки не встраивают пептиды старых, а синтезируются всегда заново. Очень быстрый ресинтез белка из аминокислот постоянно происходит в нервной и мышечной ткани, в железах внутренней секреции, поставляющих пептидные и аминокислотные гормоны, а также во всех быстропролифе-
Патофизиология белкового обмена 79 карбамоилфосфат АТФ acnapmam фумарагп сукцинт АКоА цитрат мочевина Рис. 72. Взаимозависимость цикла Кребса и цикла мочевины рирующих клетках. Экспортируемые клеткой белки обмениваются быстрее собственных. В то же время, скорость обновления аминокислот в ряде белков опорно-двигательного аппарата, например, коллагене — минимальна. Печень синтезирует с участием аминокислот небелковые расходуемые азотсодержащие соединения — пурины, пиримидины, мочевую кислоту, креатин и никотиновую кислоту (последнюю у человека — в недостаточных количествах). Продукты метаболизма этих соединений или их избыток выводятся почками, как и мочевина. В печени, мозге, хромаффинной ткани надпочечников, параганглиях, диффузных нейроэндокриноцитах и многих других тканях происходит декарбок- силирование некоторых аминокислот (гистидин, тирозин, триптофан, глу- таминовая кислота и др.) с образованием аминов (гистамина, тирамина, окситирамина, триптамина, серотонина, у-аминомасляной кислоты и т.д.). В свою очередь, амины окисляются моноами- ноксидазами тканей. Из-за нейротран- смиттерной и гормональной роли этих соединений, а также освобождения активных кислородных радикалов при их метаболизме данный путь обмена аминокислот имеет большое значение для регуляции гомеостаза (см. также разделы «Нарушения переваривания белков...», «Патофизиология эндокринной регуляции»). ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА И ЕГО НАРУШЕНИЯ ПРИ ЭНДОКРИНОПАТИЯХ В данном разделе даётся краткая характеристика эндокринной регуляции белкового обмена, многие аспекты которой будут существенно дополнены ниже, в разделе «Патофизиология эндокринной регуляции».
80 А.Ш. Зайчик, ЛЛ. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Основные гормоны, регулирующие белковый обмен, — это СТГ, соматомедины, глюко- кортикоиды, половые стероиды, тироидные гормоны и пептидные гормоны островков Лангерганса. При эндокринных нарушениях с участием названных гормонов системный белковый метаболизм закономерно и значительно изменяется. Ниже приводится очерк, обрисовывающий взаимодействие основных гормональных регуляторов белкового метаболизма. Попутно характеризуются важнейшие нарушения обмена белков при эндокринных заболеваниях (см. также разделы, посвященные патологии отдельных эндокринных желёз). >* СТГ — способствует ускорению синтеза белка, как в висцеральном отсеке тела (печень, внутренние органы), так и в соматическом (скелетные мышцы, кости, хрящи). Усиливается включение аминокислот и в белки лимфоидных органов (у экспериментальных животных инъекции СТГ даже способствуют развитию лимфосарком!) Все это приводит при акромегалии и гипофизарном гигантизме к положительному азотистому балансу. При гипофизэктомии и гипофизарном нанизме азотистый баланс — отрицательный. СТГ прямо увеличивает захват аминокислот клетками, в частности, мышечными волокнами. Продукция мочевины в печени под влиянием СТГ несколько понижается (Н.И. Лаптева, 1970). В то же время, гормон роста повышает продукцию инсулиновых рецепторов, а также освобождение инсулина и глюкагона из островков Лангерганса. По отношению к инсулину действие СТГ, в целом, контринсулярное, однако эти гормоны разделяют анаболический эффект на белковый метаболизм. Гормон роста обеспечивает свой анаболический эффект на белковый обмен за счёт активации катаболизма липидов, при торможении использования глюкозы, а инсулин — за счёт активации использования экзогенной глюкозы. Во многих случаях нехватка инсулина тормозит эффективность СТГ в отношении анаболизма белка. Тироидные гормоны, инсулин и, особенно, андрогены пер- миссивно способствуют эффектам СТГ на метаболизм протеинов. В отсутствие СТГ анаболический эффект андрогенов минимален. СТГ опосредует своё тканевое действие через семейство тканевых соматомединов. Соматомедины и их рецепторы имеют высокое сходство и перекрёстную активность с инсулином, (см. ниже раздел «Гормон роста и патофизиология ростовых и анаболических процессов»). >■ Инсулин — анаболический гормон белкового обмена, снижающий деградацию и стимулирующий синтез белков как во внутренних органах (печень, почки, миокард), так и в соматическом отсеке (скелетные мышцы, костный мозг). Его секреция стимулируется белковой пищей, особенно аргинином и кетогенной аминокислотой лейцином. Механизмы анаболизирующего действия инсулина * на обмен белка включают: >* Прямую стимуляцию сборки рибосом и трансляции (по типу инициирующего фактора). >* Усиление активного транспорта аминокислот в клетки (особенно, валина, лейцина, изолейцина). >• Торможение глюконеогенеза из аминокислот в печени. >- Ингибирование освобождения аминокислот из клеток, особенно мышечных. >* Трофические долговременные эффекты, связанные с усилением синтеза ДНК, РНК и митотической активности инсу- линзависимых тканей. Эффект инсулина на рост и белковый синтез синергичен с соматотропным гормоном. При сахарном диабете, особенно ин- сулинопеническом, происходит угнетение синтеза белка и усиление его катаболизма, что ведет к таким симптомам, как гипер- аминоацидемия, отрицательный азотистый баланс, усиление экскреции мочевины. Отчасти это обусловливает иммунодефицит
Патофизиология белкового обмена 81 при диабете, который, конечно же, связан и с другими факторами (см. также т. I, стр. 515 и ниже в т. II раздел «Патофизиология сахарного диабета»). Усиление распада белков в инсулинчувствительных тканях при диабете особенно характерно для скелетной мускулатуры и сопровождается симптомами мышечной слабости. Тироидные гормоны стимулируют выработку инсулина, а глюкокортикоиды -тормозят, но и те и другие являются антагонистами многих его эффектов (У.А. Содеман, Т.М. Содеман, 1985). > Глюкагон, секреция которого в островках Лангерганса стимулируется аргинином и аланином, является антагонистом инсулина по действию на белковый обмен и вызывает понижение поглощения и увеличение освобождения аминокислот мышцами. В печени он стимулирует глю- конеогенез и кетогенез, в том числе, из аминокислот. Под влиянием глюкагона в печени увеличивается образование мочевины, синтез белка замедляется на стадиях элонгации и терминации полипептидных цепей, а скорость про- теолиза растёт. Глюкагон тормозит анаболические эффекты СТГ и, будучи антагонистом инсулина, увеличивает его освобождение из островков Лангерганса. В условиях гиперглюкагонемии, свойственной голоданию, многим формам ин- сулинонезависимого сахарного диабета, а также наблюдающейся при глюкаго- номах — анаболизм белка тормозится, а аминокислоты используются в энергетических целях и для образования кетонов (Л.К. Старосельцева, 1976). Бывают гипоаминоацидемия и гипопротеине- мия. Тироидные, глюкокортикоидные гормоны и СТГ стимулируют продукцию глюкагона у человека. > Соматостатин — вырабатывается под влиянием всех стимулов, увеличивающих продукцию инсулина (в том числе, аминокислот, особенно, лейцина и аргинина). Он ингибирует эффекты и продукцию инсулина, глюкагона и СТГ, пролонгирует усвоение нутриентов, в том числе аминокислот — тканями. Соматостатин тормозит синтез белка, но не стимулирует его распад. Он считается одним из главных участников метаболической перестройки при такой белок-сберегающей форме эндогенного голодания, как зимняя спячка (см. выше). СТГ, тироидные гормоны и глюкагон стимулируют его выделение, а глюкокортикоиды, предположительно, тормозят. >- Глюкокортикоиды стимулируют превращение аминокислот в предшественники глюконеогенеза, тормозят синтез белка и ускоряют его деградацию в лимфоидной ткани и соматическом отсеке организма, но не в печени, где биосинтез многих глобулинов и трансаминаз, наоборот, усиливается. В этом качестве они принимают участие в переброске аминокислот из соматического отсека — в висцеральный при стрессе, травмах, ответе острой фазы, голодании (см. выше раздел «Голодание» и в т. I — стр. 371-373). Так как возрастание синтеза ряда печеночных белков не уравновешивает усиления их распада в соматическом отсеке, при гиперкорти- цизме имеется гипераминоацидемия, аминоацидурия, отрицательный азотистый баланс, усиление биосинтеза мочевины. Болезнь и синдром Ицен- ко-Кушинга характеризуются всеми этими проявлениями, что сопровождается атрофией мышц, истончением кожи, гипоплазией тимико-лимфатического аппарата и остеопорозом. При раннем дебюте заболевания даже рост больных тормозится. При гиперкортицизме замедлено заживление ран (см. ниже «Патофизиология эндокринной регуляции»). Действие глюкокортикоидов антагонистическое по отношению к СТГ и инсулину. В ситуации ответа острой фазы они синергично взаимодействуют при перераспределении энергетических эквивалентов с глюкагоном, секрецию которого увеличивают. >■ Лндрогены проявляют СТГ-зависимый анаболизирующий эффект на синтез белка, особенно в мышцах, скелете, мужских половых органах, коже и её производных,
А.Ш. Зайчик, ЛЛ. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) в меньшей степени — в почках и мозге. Эстрогены — не менее активные стимуляторы белкового синтеза в костях, но в целом, их анаболическое действие более прицельно и сконцентрировано на женских половых органах и молочных железах. При совместном действии с андрогенами они взаимно антагонистичны по своему действию на половые органы. По некоторым данным, стимуляция синтеза белка в соматическом отсеке организма и половых органах при действии анаболических стероидов не сопровождается адекватным увеличением синтеза белка в печени. Ряд авторов при больших дозах анаболических стероидов сообщали даже о снижении синтеза в печени альбумина (Н.Х. Аб- дуллаев, 1966). К тому же, андрогенные стероиды вызывают холестаз и могут в фармакологических дозах способствовать развитию гепатопатии, нивелирующей их анаболическое действие на белковый обмен в печени (В.В. Закусов, 1978). Все эти особенности действия половых стероидов на белковый обмен должны учитываться при их применении в качестве анаболи- зантов (см. также ниже «Патофизиология эндокринной регуляции»). >• Тироидные гормоны — обладают уникальной способностью ускорять обновление белков крови и внутренних органов, а также соматического отсека тела. Это достигается, по мнению Н.Н. Лаптевой (1970), путём активации как использования избытка свободных аминокислот, так и катаболизма белков. Преобладающее направление действия тироидных гормонов на белковый метаболизм зависит от «контекста», определяемого пермис- сивным эффектом других эндокринных регуляторов и доступностью различных субстратов окисления, а также от количества самих тироидных гормонов. Анаболические функции преобладают в условиях возбуждённого белкового синтеза, в молодых растущих тканях и при ограниченности поступления белка. Катаболизм белка особенно активируется при достаточном белковом питании, при значительном повышении уровня тироидных гормонов, а также при ответе острой фазы. По современным данным, тироидные гормоны располагают ядерным, митохондриальным и цитозольным рецепторами. Взаимодействие этих регуляторов с ядерными рецепторами ведёт к усилению транскрипции многих генов и, в принципе, активирует синтез множества функциональных белков, практически, во всех органах и тканях, способствуя их росту, а в ряде случаев — дифференцировке. In vitro эти гормоны способны активировать синтез белка в бесклеточной системе на уровне трансляции. Считается, что этот их эффект зависит от ускорения связывания аминоацил-тРНК с полисомами и in vivo играет большую роль в активации синтеза быстро метаболизируемых белков ряда органов, в первую очередь, мозга. В печени тироидные гормоны значительно активируют ферменты цикла мочевины и увеличивают её продукцию. Митохонд- риальный рецептор тироидных гормонов опосредует стимуляцию ими синтеза ряда функциональных белков этих органоидов. Тироидные гормоны стимулируют захват аминокислот многими клетками. В то же время, цитозольное действие этих гормонов, особенно, Т3, способствует активации калий-натриевой АТФазы и расходу энергии (см. выше раздел «Патофизиология энергетического обмена»). В силу этого, калорические потребности повышаются, и активируется использование энергетических субстратов, не исключая и свободные аминокислоты. Однако стимуляции глюконеогенеза из аминокислот под влиянием тироидных гормонов не отмечается. Тироидные гормоны стимулируют выброс всех вышеназванных панкреатических регуляторов белкового обмена, но тормозят продукцию глюкокортикоидов. Они синергичны в анаболическом действии с СТГ и способствуют периферическому метаболизму половых стероидов. В связи с амбивалентностью действия тироидных гормонов на белковый обмен при гипотирозе развивается положительный
Патофизиология белкового обмена 83 азотистый баланс, увеличивается концентрация белков (особенно, глобулинов) в крови и их процентное содержание в ряде органов. В интерстициальной жидкости накапливается альбумин. Особенно выражено накопление слизистых протеогликанов в сердце, серозных оболочках и, прежде всего, во всех слоях кожи. Это приводит к изменению гидрофильных свойств кожи и проявляется в виде её утолщения и слизистого отека — микседемы (В.М. Орд, 1878), характерной для выраженного гипотироза. Интересно, что замедляется и использование свободных аминокислот, вследствие чего бывает гипераминоацидемия. При врождённых формах гипотироза (синдром Фаггё) развивается задержка роста, психического и физического развития и формируется одна из форм нанизма. Замедление кругооборота быстро метаболизируемых белков мозга при микседеме и гипотироид- ном кретинизме может являться важным механизмом, ответственным за ослабление памяти, нарушение обучаемости и снижение интеллекта у гипотироидных больных. Гипертироз, особенно его крайний вариант — тиротоксикоз (болезнь фон Базедова- Грейвса) — напротив, сопровождается ускорением самообновления белков организма. При этом аминокислоты, по-видимому, используются и в пластических, и в энергетических целях. Возникает отрицательный азотистый баланс, ускоряется катаболизм мышечных протеинов, что проявляется характерной креатинурией. Растет активность тканевых и кровяных протеаз. В то же время, есть данные о снижении продукции трансаминаз печени при токсических дозах тироидных гормонов (см. ниже «Ти- ротропный гормон и нарушения тироидной функции»). На обмен некоторых аминокислот и белков, в тех или иных тканях и органах, оказывают специфическое влияние и другие гормональные регуляторы. Так, МСГ способствует, а мелатонин препятствует активности тирозиназы и синтезу из тирозина меланина. При повышении образования проопиомеланокортина (ПОМК), что наблюдается при первичной недостаточности функций коркового вещества надпочечников или болезни Аддисона, возможно усиление пигментации кожи, т.к. ПОМК содержит и освобождает при процес- синге полную последовательность а-МСГ и Р-МСГ (бронзовая болезнь). Вместе с тем, при вторичной недостаточности функций коры надпочечников, связанной с первичной гипопродукцией ПОМК в аденогипофизе, возможна депигментация кожи («белый аддисонизм»). Детальнее эти вопросы описаны в разделе «Основные синдромы, связанные с дисфункцией надпочечников» ниже). Паратгормон в больших концентрациях активирует катаболизм белка в костной ткани, в малых дозах — стимулирует продукцию белковой матрицы кости, а кальци- тонин, наоборот, уменьшает рассасывание костной ткани (см. раздел «Патофизиология паращитовидных желёз...» ниже). Гормоны тимуса увеличивают анаболическое использование аминокислот лимфо- идными клетками. Катехоламины способствуют мобилизации аминокислот соматического отсека организма и использованию их печенью. Гонадотропные гормоны активируют образование трансаминаз печени и т.д. Большое значение в патологии белкового обмена придают наследственным и приобретенным нарушениям обмена различных аминокислот и их производных. Этиология и патогенез наиболее важных подобных расстройств рассматриваются в следующем разделе. НАРУШЕНИЯ МЕЖУТОЧНОГО ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Существуют наследственные и приобретённые нарушения интермедиарного обмена аминокислот. Вначале — об аномалиях, вызванных мутациями.
84 АЖ Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Рассматривая нарушения взаимопревращения аминокислот, отметим, что скорость их обмена в норме наиболее высока в нервной ткани. Поэтому разнообразные наследственные аминоацидопатии в психоневрологической практике известны, как одна из основных причин слабоумия. В первую очередь, выделим наиболее частую и хорошо изученную мозаичную наследственную аминоацидопатию, имеющую несколько генокопий и частоту встречаемости 1/10000 (при частоте носи- тельства — до 1/50 среди белых) — фенил- пировиноградную олигофрению (см. также т.1 данного руководства, стр. 138). Данное расстройство аминокислотного обмена открыто в 1934 г. А. Феллингом, аутосом- но-рецессивно и чаще всего встречается в скандинаво-балтийском регионе, а реже всего поражает негров и евреев. Большинство случаев фенилкетонурии сопровождается дефицитом печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. В полном соответствии с концепцией А. Гар- рода это ведет к резкому увеличению концентрации фенилаланина в крови. Недостаток превращения фенилаланина в тирозин и подавление избытком фенилаланина активности тирозиназы поведет, в конечном итоге, к дефициту тирозиновых и триптофановых производных, включая пигмент меланин (что делает кожу, глаза и волосы больных светлыми), а также катехоламины (что проявляется гипотензией) и серотонин (что имеет отношение к развитию эпилептифор- мных «салаамовых судорог» и тремора). Избыток фенилаланина метаболизирует- ся обходными путями (рис. 13, отражающий основные пути метаболизма фенилаланина и тирозина), повышается концентрация его альтернативных продуктов метаболизма, избыток которых выводится с мочой. В крови и моче появляются в существенных количествах фенилпировиноградная и фенилмолочная кислоты, фенилацети- лглутамин. Скрининг-тест на гиперфени- лаланинемию — реакция Феллинга (проба с полуторахлористым железом, дающая при положительном результате зеленое окрашивание) — выявляет в моче фенилпируват и широко внедрена в практику неонатоло- гии во многих странах. Для диагностики используют и микробиологический тест Гатри, при котором кровь больного с ги- перфенилаланинемией поддерживает рост ауксотрофного фенилаланинзависимого штамма бактерий (Л.Г. Смит, 1987). При фенилкетонурии активируются минорные побочные пути метаболизма фенилаланина, при этом образуются метаболиты, практически отсутствующие в норме (фенилэтиламин, ортофенилуксусная кислота или фенилацетат — см. рис. 13). Эти соединения рассматриваются как нейро- токсины и способны нарушать метаболизм липидов в мозге. В сочетании с дефицитом некоторых нейромедиаторов (например, серотонина) этот механизм считают ответственным за прогрессирующее снижение интеллекта у больных, выявляющееся через несколько месяцев после рождения. Более 30 % из них имеют столь глубокую задержку психомоторного развития, что не ходят, а около 2/3 — не говорят. Слабоумие лишь у 4-5 % этих пациентов остаётся на уровне дебильности. У остальных коэффициент интеллекта не достигает 60 и регистрируется имбецильность или даже идиотизм (Дж. Джервис, 1954). Фенилкетонурия — одна из важнейших причин слабоумия у человека. Для больных характерны также наклонность к экземе и своеобразный мышиный запах мочи и пота, обусловленный фенилацетатом. При классической форме уровень фенилаланина в крови больше 16 мг/дл (1 мМ/л). Основной метод лечения — ограничение потребления фенилаланина с целью снизить его концентрации в крови до уровня 3-12 мг/дл. Такое ограничение практикуется до полового созревания. Взрослые могут следовать менее строгой диете и потреблять фенилаланин. Однако, в настоящее время доказано, что избыток фенилаланина и его минорные метаболиты тератогенны. Поэтому, если избыток фенилаланина не подвергается эффективному метаболизму, то у женщин, страдающих фенилкетонури-
тгп NADPH+H+ ДГП NADP+ NH, I CHCOOH o2 1 фенилаланингидро- лаза, дигидроптерин- редуктаза CO, фенилаланин ОН (! т-снхоон \ / фенилпируват- ЮН гомогентизиновая I кислота o2-J \оксидаза HOOCC = СССНХСНХООН - н ни 2|| ° ° 4-малеилацетоуксусная кислота J~\. ' NH I снсоон переаминирование с а-кетоглутаровой О кислотой тирозинамино- траисфераза ХА ссоон ■II о снхснхоон 3|| 2 о ацетоуксусная кислота п-оксифеиилпируват г Н -► ноосс =ссснхснхоо Н II 2|| 2 о о 4-фумарилацетоуксусная кислота НООСС = ССООН Н фумарилацетоацетаза фенилацетилглутамин тирозинемия недоношенных, хоукинсурия фумаровая кислота хоризмовая кислота шикимовая кислота п-оксифениллактат А охронозный пигмент п-оксифенилпируват \ тирозиноз \ витамин С J гомогентизат — """"^ ЯШ алкаптонурия фумарилацетоацетат й тирозинемия I ацетоацетат 4-диоксифениланин тирозин) I ^альбинизм ■ I ^ антранилат ^^ w Ч 3,4 наследственный ± тирамин \ гипотироз Т л моноиодтирозин фенол меланин I дииодтирозин , пируват тироксин * NH3 3,4-диоксифенилэтиламин эритрозо- 4-фосфат трииодтиронин Р-енолпируват ^эпинефрин ^ норэпинефрин 1 - метаболиты, накапливаемые при ФКУ - метаболиты, дефицитные при ФКУ - места метаболического блока при различных энзимопатиях Рис. 13. Метаболизм тирозина и фенилаланина и его нарушения. ФКУ-фенилкетонурия
86 АЖ Зайчик, ЛЛ. Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) ей, он может оказывать пагубное действие на плод, вызывая множественные пороки развития. При беременности больные фе- нилкетонурией вынуждены возвращаться к бесфенилаланиновой диете (В. Кумар и соавт., 1997). Болезнь вызвана генной мутацией в 12-й хромосоме и имеет несколько генокопий. Они связаны с различными мутантными аллелями фенилаланингидроксилазы, а также с дефектом другого фермента гид- роксилирующей системы фенилаланина — дигидроптеридинредуктазы, необходимой для регенерации тетрагидроптерина, донора электронов для фенилаланин-4-гидрокси- лазной реакции. Некоторые из мутантных аллелей фенил- аланин-4-гидроксилазы обладают пониженной, но выраженной активностью, и поэтому в их присутствии болезнь протекает как доброкачественная гиперфенилаланинемия — с небольшим повышением уровня фенилаланина в крови и без развития слабоумия. Форма, обусловленная дефектом дигидро- птеринредуктазы, охватывает от 5 до 10% случаев болезни и, в отличие от классической, не лечится ограничением употребления фенилаланина. Она, таким образом, имеет худший прогноз (злокачественная гиперфенилаланинемия) и выявляется по снижению уровня фенилаланина крови после пищевой нагрузки тетрагидробиоптерином. Алкаптонурия — аутосомно-рецессивная болезнь, на примере которой сэр Арчибальд Гаррод (1909) создал концепцию метаболического блока. Причина заболевания — дефект оксидазы промежуточного продукта распада фенилаланина и тирозина — гомогентизиновой кислоты. При крайне незначительной частоте (не более 1/1000 000) болезнь наиболее часто наблюдается в Северной Ирландии (1/200000). Алкаптонурия — яркая иллюстрация того, что генные мутации постоянно воспроизводят в человеческих популяциях дефектные аллели, несмотря на отбор, который, к тому же, не слишком эффективен в отношении болезней с таким поздним проявлением (после 30 лет). Болезнь описана еще у египетской мумии 3 500-летней давности (Дж. Б. Вайнгарден, 1987). В норме фермент пара-оксифенилпируватдезоксигеназа, в присутствии витамина С, превращает в гомогентизиновую кислоту полученный из тирозина пара-оксифенилпируват. Затем, гомогентизиновая кислота должна в почках окислиться в присутствии Fe+2 и глутатиона до 4-малеилацетоуксусной кислоты. Если этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты ведет к ее превращению полифенолоксидазой в хиноновые полифенолы, составляющие так называемый «охронозный пигмент», выводимый почками (рис. 13). Это обусловливает потемнение мочи больных на воздухе и при подщелачи- вании. Хлорное железо при добавлении к моче больных окрашивается в голубой цвет. Пациенты, в буквальном смысле, выделяют с мочой... фотопроявитель. При попадании на фотобумагу подщелоченная моча больного вызывает ее почернение! Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, участвующий в синтезе коллагена, а охронозный пигмент {алкай- тон) не полностью экскретируется с мочой, откладывается в основном веществе хрящей и других соединительно-тканных образований и делает их хрупкими, что со временем вызывает кальцификацию и дегенеративный артрит позвоночника, а также крупных суставов конечностей. Первыми проявлениями болезни могут быть пигментация склер и хрящей ушных раковин (С.Я. Капланский, 1966). На вскрытии хрящи скелета, гортани, трахеи и другие соединительно-тканные образования у больных бывают тёмными и даже угольно-чёрными. Радикально болезнь не лечится. Степень остеохондропатии можно уменьшить, защищая активность лизилгид- роксилазы большими дозами аскорбиновой кислоты. При лейцинозе (синоним: разветвлённо- цепочечная кетонурия) нарушено окисление разветвленных кетокислот, производимых путем дезаминирования лейцина, изолейцина и валина. В Северной Америке
Патофизиология белкового обмена 87 и Новой Зеландии, где традиционным лакомством является кленовый сироп, его запах знаком всем с детства. Поэтому там эту болезнь аппетитно именуют: «maple syrup urine disease». Поскольку в нашей стране кленовый сироп непопулярен, вероятно, можно рекомендовать пользоваться рациональными названиями. Механизмы данного и близких к нему заболеваний и пути обмена лейцина представлены на рис. 14. При данном аутосомно-рецессивном заболевании, встречающемся с частотой 1/120 000-1/290 000, нарушено окислительное декарбоксилирование вышеназванных кетокислот. В результате накапливаются и они, и их «материнские» аминокислоты. Особенно патогенно накопление лейцина. Дело в том, что данная аминокислота — единственная чисто «кетогенная», то есть в норме окисляемая до ацетоацетата и ацетилкоэнзима А. Из-за большой роли кетоновых тел в энергообеспечении мозга, особенно при гипогликемии (см. выше раздел «Голодание»), нарушения в окислении лейцинопроизводных чреваты развитием умственной отсталости, судорог, мышечной ригидности. Отмечаются гипогликемия и гипотония. Больные могут впадать в летаргию. Имеются кетоацидоз, рвота, может быть гемоцитопения (см. также раздел «Нарушения промежуточного липидного обмена» ниже). Сходную с лейцинозом картину имеет и связанное с дефектом изовалерил-ко- фермент А-дегидрогеназы изолированное нарушение обмена лейцина — изовалерата- цидемия. При обеих болезнях нарушается превращение кетокислот в липиды, что вызывает нарушение продукции миелина, а также страдает энергетика мозга. Обнаружено понижение активности глутамат-дека- рбоксилазы и образования у-аминомасляной кислоты в мозге больных под влиянием повышенных количеств разветвлённых кетокислот. У некоторых больных лейцинозом дефектный фермент отвечает повышением активности на сверхвысокие дозы витамина В1# В большинстве случаев лечение сводится к специальной диете с ограничением потребления алифатических разветвлённых аминокислот. К этому же семейству ами- ноацидопатий относят гипервалинемию, имеющую сходные проявления. Однако, она вызвана дефектом валин-трансаминазы. При всех указанных нарушениях обмена разветвлённых аминокислот без лечения смерть наступает за несколько месяцев. Гомоцистинурия, прежде считавшаяся отдельным наследственным заболеванием (дефектом сериндегидратазы, то есть циста- тионин-р-синтетазы), на деле оказалась синдромом, имеющим у разных больных неодинаковую этиологию (С.Х. Мадд, 1987). Его частота оценивается в 1/200000. В большинстве случаев, в дефекте повинен, действительно, вышеназванный фермент. При этом гомоцистеин и серии (рис. 15) не могут с должной скоростью образовывать цистатионин. Гомоцистеин переходит в гомоцистин, они накапливаются в крови, и оба выделяются с мочой. Повышается и концентрация в крови и моче метионина, поскольку в норме часть его переходит в гомоцистеин. Заболевание чувствительно к терапии витамином В6, который активирует метаболизм гомоцистеина. К накоплению в крови и выделению с мочой гомоцистина могут приводить, помимо вышеописанного дефекта, также и любые нарушения в протекании №-метилтетра- гидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфе- разной реакции (А.Уайт и соавт., 1981). Среди них: >- дефект синтеза апофермента; >• дефицит метилированной формы витамина В12, являющегося коэнзимом данной ферментативной системы. Это состояние, в свою очередь, может иметь двоякую причину и быть следствием нарушения биосинтеза метилкобаламина или его транспорта в лизосомах; >• Недостаточная активность №10-метилен- етрагидрофолат-редуктазы, поставляющей в реакцию метильные группы. Соответственно этому разнообразию, часть больных с гомоцистинурией имеет бо-
СНз I СН3СНСН2СНСООН ■ траисаминаза лейцин I NH2 СНз I -► СН3СНСН2ССООН II О 2-кетоизокапроновая кислота CoASH NAD+ N FADH2 СНз I CH3C=CHC-S-CoA О 2-метилкротонил-СоА изовалерил-СоА дегидрогеназа СНз I CH3CHCH2C-S-CoA О изоеалерил-СоА ^- АТР, С02 «^ ADP + Р, СНз I HOOCCH2C-CHC-S-CoA II О 3-метилглутарил-СоА н2о CH3C-S-CoA -<- О ацетил-СоА СНз -► HOOCCH2CCH2C-S-CoA I II НО О 3-окси-З-метилглутарил-СоА J \ СН3ССН2СООН о ацетоуксусная кислота холестерин каротины кофермент Q пируват белки изопреноидные соединения 2-кетоизовалерат ацетил-СоА 2-кетоизокапроновая \ кислота 3-окси-З-метилглутарил-СоА \ блок при лейцинозе изовалерил-СоА \ ацетил-СоА\ блок при изовале- ратацидемии ацетоацетат ■ -►- жирные кислоты Рис. 14. Метаболизм аминокислоте разветвлённой цепью и его нарушения (По Я. Мусилу и соавт., 1981) Здесь и далее СоА — Коэнзим А
NH2 ch3-s-ch2<!:h2Chcooh трансметилаза ► метионин NH2 HOCH2CH2CHCOOH гомосерин tcmeu, транссульфураза NH2 HSCH2CH2CHCOOH NH2 SCH2CH2CHCOOH трансаминаза CoA-SH NAD+ NADH+H+ co2 CH2CH2CCOOH — fl О а-кетомасляная кислота ^-Z CH2CHCOOH NH2 цистатионин -► CH3CH2C-S-CoA О пропионил-СоА C02, ATP ADP, Pi N карбоксилаза HOOCCH2CH2C-S-CoA -* H о сукцинил-СоА HOOCCH-S-CoA метилмалонилмутаза \ CH2 метилмалонил-СоА цистатионин- синтетаза „активный метил** S-аденозилметионин I серии I цистатионин а-кето-у-метилтио- масляная кислота | цистеин \ а-кето-у-оксимасляная кислота глюкоза пируват | -метаболический блок при гомоцистинурии || -метаболический блок при метилкобалами- новой недостаточночти HI -метаболический блок при цистатионинурии Рис. 15. Метаболизм серосодержащих аминокислот и его нарушения (По Я. Мусилу и соавт., 1981)
90 А.Ш. Зайчик, Л.П.Чурилов Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) лее тяжёлую клиническую картину, резистентную к терапии витамином В6. В отличие от классической формы у них не отмечается и сопутствующей гиперметионинемии. Напротив, содержание метионина в сыворотке понижается. Характерной особенностью больных, у которых гомоцистинурию вызывает нарушение обмена метилкобаламина, является метилмалонилацидурия, как и при гиповитаминозах по фолиевой кислоте (см. ниже раздел «Патофизиология витаминного метаболизма»). Данная наследственная аминоацидопатия характеризуется развитием умственной отсталости, эктопии хрусталиков, остеопатии, остеопороза, особенно выраженного в позвоночнике и длинных трубчатых костях. Обычно наблюдается сколиоз, часто — патологические переломы. Может развиваться марфаноидность, так как нарушается регуляция освобождения цитокина ТФР(3. Очень своеобразной и, часто, решающей для судьбы больных особенностью клинической картины является тромбоэмболичес- кий синдром. Отмечаются тромбозы крупных и мелких артерий и вен. До 30-летнего возраста не доживают около 5 % больных с В6-зависимой формой и 22 % пациентов с В6-резистентной гомоцистинурией. При этом, типичные причины смерти — тромбоэмболия лёгочной артерии и ишемический инсульт. Недавние исследования кровеносных сосудов больных с гомоцистинурией выявили у них резкое ускорение развития атеросклероза. Гомоцистинурия внесена в список «мягких» факторов риска атеросклероза. Считается, что при гомоцистинурии действуют несколько факторов, ускоряющих атерогенез, в том числе, повышенная продукция тромбоцитарных факторов роста гладкомышечных клеток сосудов и нарушение взаимодействия атерогенных липопротеидов с апо-В-чувствительными рецепторами клеток сосудистой стенки (см. ниже «Атеросклероз»). Существует гипотеза о значительной роли латентных нарушений обмена гомоцистеина в патогенезе атеросклероза. Возможо, они распространены намного шире, чем клинически выявляемая гомоцистинурия. Дефицит метилированной формы витамина В12, нарушающий обмен гомоцистеина и гомоцистина, способствует и развитию атеросклероза. Нарушение обмена серосодержащих аминокислот характерно и для цистатионинурии, когда поражается фермент гомосеринде- гидратаза (она же — цистатионин-у-лиаза), расщепляющая цистатионин до цистина, а-кетобутирата и аммиака. При этом ткани, кровь и моча насыщаются цистатиони- ном. Заболевание протекает с развитием некоторого умственного отставания, но не ограничивает продолжительность жизни больных так существенно, как гомоцистинурия. Кроме того, витамин В6 в значительных дозах оказывает при цистатионинурии положительный эффект. Интересно, что приобретённая форма цистатионинурии часто сопутствует нейробластомам (С.Я. Каплан- ский, 1966). Многообразные наследственные заболевания касаются обмена тирозина. Возможно, самое известное из них — альбинизм, описанный еще античными авторами. Причиной этой болезни служат нарушения образования пигмента меланина из тирозина (см. рис. 13). Наиболее распространённая аутосомно-рецессивная форма (средняя частота заболевания 1/20 000, чаще всего встречается в Центральной Америке — 1/150, средня частота носительства 1/70) основывается на дефекте медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, которая должна превращать тирозин в 3,4-диоксифе- нилаланин. Носитель полного альбинизма (альбинос или лейкопат) имеет белую кожу и волосы, розово-красные глаза. Вследствие депигментации сетчатки альбиносы, родопсин которых распадается ускоренно, плохо видят днём (дневная слепота) и им присуща фотофобия. Даже малые дозы солнечного света могут вызывать у них фотодерматит. Альбинизм поражает представителей всех рас. Генокопиями альбинизма являются его аутосомно-доминантная и сцепленая с полом формы. Аутосомно-доминантная форма
Патофизиология белкового обмена 91 проявляется чаще всего в виде частичного альбинизма. Некоторые наследственные нарушения тирозинового обмена вызывают гибель ге- патоцитов, приводящую к врождённому и раннему неонатальному циррозу. Тирозиноз Медеса — заболевание, при котором нарушена активность пара-окси- фенилпируватдезоксигеназы. По другим данным, вовлекается дефицит митохонд- риальной печёночной тирозинаминотран- сферазы. В отличие от алкаптонурии, при данной патологии происходит прямо противоположное — гомогентизиновая кислота в печени вообще не образуется. Это оборачивается значительно более тяжёлым метаболическим расстройством, нежели её избыток. Развиваются печёночная недостаточность и нефропатия. В оригинальном описании Дж. Медеса и соавторов (1932) больной страдал также тяжёлой миастенией, но нет достаточных оснований считать эту аутоиммунную патологию закономерным следствием тирозиноза. Гипергпирозинемия I типа — заболевание, вызванное дефектом фумарилацетоацетат- гидролазы. В крови накапливаются тирозин и метионин. Больные гибнут во младенчестве от печёночной недостаточности и не- фропатии. Аутопсия обнаруживает цирроз печени и тубулонекроз. Гипергпирозинемия II типа возникает вследствие дефицита цитоплазматической тирозинаминотран- сферазы печени. Она протекает не столь фатально, но обусловливает выраженную задержку психомоторного развития. Хоукинсурия — нарушение активности 4-гидроксифенилпируватдезоксигеназы. Она также сопровождается тирозинемией, но, в отличие от всех вышеназванных амино- ацидопатий, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Болезнь характеризуется задержкой психомоторного развития (ЗПМР), степень которой варьирует в зависимости от глубины нарушения обмена глутатиона и формирования эпоксидных метаболитов ароматических аминокислот. Преходящая тирозинемия с тирозину- рией развивается у недоношеных из-за незрелости вышеназванного печеночного медьсодержащего фермента. Так как аскорбиновая кислота повышает активность 4-гидроксифенилпируватдезоксигеназы, терапия витамином С способствует быстрейшей коррекции обмена. Из-за того, что тирозин — сырьё для продукции тироидных гормонов, при некоторых тирозинопатиях формируется наследственный первичный гипотироз. В этом отношении заслуживает упоминания дефект йодтирозиндейодиназы. При данном аутосомно-рецессивном заболевании моно- и дийодтирозин не дейодируются и йод секвестрируется в этих гормонально неактивных метаболитах тирозина. Развивается нехватка тироидных гормонов (рис. 13) и компенсаторная гиперплазия щитовидной железы до статуса зоба. В силу врождённого характера гипотироза нарушается развитие мозга и обучаемость, так как тироидные гормоны — стимуляторы аминоацил-т-РНК-синтетаз — существенны для