Text
                    КЛИНИЧЕСКАЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
РУКОВОДСТВО
Под редакцией
Н. Т. Старковой
3-е издание

пзаАтельскпп лом СЕЛИГЕР В СЕРИИ «СПУТНИК ВРАЧА» ИЗДАНЫ: Под ред. К. Иссельбахера, Е. Браунвальда, Дж. Вилсон и др. (пер. с англ, под ред. В. П. Медведева) Справочник Харрисона по внутренним болезням Под ред. С. Шварца, Дж. Шайерса, Ф. Спенсера (пер. с англ, под ред. И. А. Ерюхина) Справочник по хирургии Н. П. Блинов, Э. Г. Громова Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой А. Н. Родионов Справочник по кожным и венерическим заболеваниям А. Г. Рахманова, В. А. Неверов, В. К. Пригожина Инфекционные болезни: руководство для врачей общей практики Под ред. А. А. Курыгина, Ю. М. Стойко, С. Ф. Багненко Неотложная хирургическая гастроэнтерология: руководство для врачей
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ РУКОВОДСТВО Под редакцией заслуженного деятеля науки РФ, профессора Н. Т. Старковой Издание третье, переработанное и дополненное СОЛИТЕР' Санкт-Петербург Москва Харьков • Минск 2002 Фундаментальг".я E/'ibJiiiC1 |£КЛ ТашГосМИ 1
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ Руководство Под редакцией Н. Т. Старковой 3-е издание, переработанное и дополненное Серия «Спутник врача» Главный редактор Заведующий редакцией Редактор Художественные редакторы Корректоры Дизайн и верстка Е. В. Строганова П. В. Алесов Т. П. Ульянова К. Ф. Радзевич, В. Б. Шимкевич Т В. Дудова, А. В. Аверина М. И. Прохорцов Рецензент: А. С. Аметов, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндо- кринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного обра- зования. ББК 54.15я7 УДК 616(075) Р85 Клиническая эндокринология; руководство (3-е изд.) / Под ред. Н. Т. Старковой. — СПб: Питер, 2002. — 576 с. — (Серия «Спутник врача»), ISBN 5-272-00314-4 В третьем издании руководства (предыдущие вышли в 1991, 1996 гг.) отражены современные достижения практической и теоретической эндокринологии. Даны сведения об анатомии, физиологии желез внутренней секреции, биосинтезе, секреции гормонов, их регуляции и механизме действия. Подробно описана клиника эндокринных заболеваний, особенности их течения, осложнения, диагностика и лечение. Освещены вопросы диспансе- ризации больных. Для эндокринологов, врачей общей практики и студентов старших курсов медицин- ских вузов. © Коллектив авторов, 2002 © Издательский дом «Питер», 2002 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то нм было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав. ISBN 5-272-00314-4 ЗАО «Питер Бук». 196105, Санкт-Петербург, ул. Благодатная, 67. Лицензия ИД№ 01940 от 05.06.00. Налоговая льгота - общероссийский классификатор продукции ОК 005-93, том 2; 953000 - книги и брошюры. Подписано в печать 21.11.01. Формат 70х100’/|в. Усл. п. л. 46,44. Тираж4000 экз. Заказ№2185. Отпечатано с готовых диапозитивов в ФГУП «Печатный двор» им. А. М. Горького Министерства РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций. 197110, Санкт-Петербург» Чкаловский пр., 15.
ОГЛАВЛЕНИЕ Список авторов................................................... 7 Предисловие......................................................8 Глава I. Причины и механизмы развития эндокринных заболева- ний (Н. Т. Старкова, В. И. Кандрор) ...........................9 Первичное поражение функции желез внутренней секреции.........9 Расстройство регуляции секреции и метаболизма гормонов........ 11 Нарушения механизма действия гормонов .......................13 Глава II. Гипоталамо-гипофизарная система...................... 17 Анатомия и физиология гипофиза и гипоталамуса (В. Н. Бабичев). 17 Биосинтез, секреция, регуляция и механизм действия гормонов гипофи- за и гипоталамуса (В. Н. Бабичев)...........................25 Гипофизарный нанизм (Н. А. Зарубина) ........................30 Акромегалия и гигантизм (В. С. Пронин).......................46 Болезнь Иценко—Кушинга (Е. И. Марова).........................62 Синдром Нельсона (Е. И. Марова)..............................81 Синдром персистирующей галактореи-аменореи (Г. А. Мельниченко, Т. И. Романцова) ......... ........... ................88 Синдром неадекватной продукции вазопрессина (СНПВ) (Ф. М. Эгарт). 101 Несахарный диабет (Ф. М. Эгарт).............................103 Пангипопитуитаризм (Ф. М. Эгарт)............................111 Синдром «пустого турецкого седла» (Ф. М. Эгарт).............119 Глава III. Заболевания щитовидной железы (В. И. Кандрор).........122 Анатомия и физиология щитовидной железы (В. И. Кандрор).....122 Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов (В. И. Кандрор) .. 122 Физиологические эффекты тиреоидных гормонов и механизм их дейст- вия (В. И. Кандрор) .................................... 127 Диффузный токсический зоб (Г. А. Котова) 131 Гипотиреоз (Ф. М. Эгарт)....................................150 Тиреоидиты (Г. Ф. Александрова).............................165 Йоддефицитные заболевания (эндемический зоб) (Г. А. Котова)...176 Глава IV. Заболевания околощитовидных желез (Н. А. Зарубина) ... 182 Анатомия и физиология околощитовидных желез.................182 Гиперпаратиреоз........................................... 187 Гипопаратиреоз ................. ..... ........... .. 200 Глава V. Заболевания островкового аппарата поджелудочной железы.......................................................208 Анатомия и физиология островкового аппарата поджелудочной железы (Г. С. Зефирова)...........................................208 Сахарный диабет (Г. С. Зефирова)............................213 Островково-клеточные опухоли поджелудочной железы (А. В. Антонов). 289 Глава VI. Заболевания надпочечников............................306
6 ОГЛАВЛЕНИЕ Анатомия и физиология надпочечников (В. И. Канд pop)........306 Гормонально-активные опухоли коры надпочечников (Э. Н. Базарова) .. 325 Острая надпочечниковая недостаточность (Е. И. Марова).......335 Хроническая надпочечниковая недостаточность (Е. И. Марова) .343 Первичный гиперальдостеронизм (Ф. М. Эгарт).................354 Гипоальдостеронизм (Ф. М. Эгарт)............................364 Врожденная дисфункция коры надпочечников (Г. И. Козлов).....367 Хромаффинома (К. Н. Казеев, А. В. Антонов)..................376 Глава VII. Синдром эктопической продукции АКТГ (Е. И. Марова) .. 388 Глава VIII. Заболевания шишковидной железы (В. И. Кандрор).....399 Анатомия и физиология шишковидной железы ...................399 Клинические синдромы при патологии эпифиза..................404 Глава IX. Заболевания вилочковой железы (В. И. Кандрор)........406 Анатомия и физиология вилочковой железы ....................406 Клинические синдромы при патологии тимуса...................409 Глава X. Заболевания женских половых желез (А. А. Пищулин) . 411 Анатомия и физиология яичников (В. Н. Бабичев) ... .........411 Гипофункция яичников........................................416 Синдром Штейна—Левенталя (синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза)....................................423 Вирилизирующие опухоли яичников (синдром овариальной гиперандро- гении опухолевого генеза)................................441 Глава XI. Заболевания мужских половых желез (Г. И. Козлов).....448 Анатомия и физиология яичек (В. И. Кандрор).................448 Гипофункция мужских половых желез ..........................456 Крипторхизм.................................................467 Опухоли яичка...............................................471 Глава XII. Нарушения половой дифференцировки (Н. А. Зарубина, И. В. Голубева).............................................473 Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии по- лового развития..........................................477 Диагностика различных форм врожденной патологии полового развития . 489 Дифференциальная диагностика................................491 Лечение патологии полового развития.........................492 Глава XIII. Ожирение (С. А. Бутрова)...........................497 Глава XIV. Нервная анорексия (Т. Е. Чазова) ............ ... 511 Глава XV. Полиэндокринопатии (М. И. Бронштейн, Н. Т. Старкова) . 517 Множественные эндокринопатии аутоиммунной природы...........517 Синдром множественных эндокринных опухолей .................519 Глава XVI. Синдром генерализованной липодистрофии (Н. Т. Старкова, Е. К. Летова) .............................525 Глава XVII. Синдром первичной резистентности рецепторов к глю- кокортикоидам (Г. С. Зефирова, В. Н. Закутняя) ...... ..... 535 Библиографический список.......................................538
Список авторов Александрова Галина Федоровна, канд. мед. наук Антонов Александр Владимирович, канд. мед. наук Бабичев Василий Николаевич, доктор биол. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Базарова Эмилия Николаевна, канд. мед. наук Бронштейн Мария Ильинична, канд. биол. наук Бутрова Светлана Александровна, канд. мед. наук Голубева Ирина Вячеславовна, канд мед. наук Закутняя Валентина Николаевна, врач-эндокринолог Зарубина Надежда Абрамовна, канд. мед. наук Зефирова Галина Сергеевна, канд. мед. наук, доцент [Казеев Константин Николаевич, доктор мед. наук, профессор Кандрор Виллен Иосифович, доктор мед. наук, профессор Козлов Геннадий Ильич, доктор мед. наук, профессор Котова Галина Алексеевна, канд. мед. наук Лётова Екатерина Кимовна, канд. мед. наук Марова Евгения Ивановна, доктор мед. наук, профессор, лауреат Государственной премии СССР Мельниченко Галина Афанасьевна, доктор мед. наук, профессор Пищулин Александр Алексеевич, канд. мед. наук Пронин Вячеслав Сергеевич, канд. мед. наук Романцова Татьяна Ивановна, канд. мед. наук, доцент Спесивцева Вера Георгиевна, доктор мед. наук, профессор Старкова Нинелла Трофимовна, доктор мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Цициашвили Борис Шалвович, канд. мед. наук Чазова Татьяна Евгеньевна, канд. мед. наук, доцент Эгарт Фрида Марковна, канд. мед. наук Юденич Олег Николаевич, канд. мед. наук
ПРЕДИСЛОВИЕ Эндокринология — одна из наиболее молодых и бурно развивающихся отраслей медицины. По общебиологическому и общемедицинскому значению она занимает важное место среди других медицинских дисциплин. Эндокринология тесно связа- на с кардиологией, онкологией, офтальмологией, гастроэнтерологией, гинеколо- гией. Ее проблемы, особенно проблемы гормонотерапии, затрагивают в той или иной степени все области медицины. В экономически развитых странах постоянно увеличивается число эндокрин- ных больных главным образом за счет роста числа больных сахарным диабетом — этим массовым заболеванием, приводящим к тяжелым медико-социальным послед- ствиям, поэтому в системе здравоохранения эндокринологии уделяется особое внимание. В представленном руководстве по клинической эндокринологии подробно опи- сываются причины возникновения эндокринных заболеваний, их патогенез, рас- сматриваются их клинические проявления, методы диагностики и лечения. В последнее время в диагностике стали шире применяться функциональные тесты. В руководстве перечислены методы их проведения, даны рекомендации по исполнению полученных результатов для лечения эндокринных заболеваний, а также охарактеризованы применяемые лекарственные препараты. Все это помо- жет специалистам при постановке диагноза эндокринным больным и оценке роли эндокринной системы в возникновении заболеваний. При анализе клинической картины эндокринных заболеваний большое внима- ние уделено патогенезу симптомов, что позволит врачам выбирать методы лечения с учетом индивидуальных особенностей организма. Проблемы эндокринологии в настоящее время все больше привлекают внима- ние различных специалистов: терапевтов, кардиологов, ревматологов, онкологов, гинекологов в связи с тем, что гормональные препараты все шире стали использо- ваться в клинической практике, а также потому, что знание эндокринных механиз- мов метаболических нарушений, лежащих в основе патогенеза многих заболева- ний, может помочь в выборе более эффективного метода лечения. Только при широкой осведомленнности врачей любого профиля о симптомати- ке эндокринных заболеваний возможна ранняя диагностика эндокринных заболе- ваний и своевременное назначение необходимой терапии. В руководство включены все основные и редко описываемые эндокринные за- болевания. По сравнению с 2-м изданием многие разделы дополнены. Внесены новые данные по классификации эндокринных заболеваний, клинике, патогенезу и методам лечения. Н. Т. Старкова
Глава I ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ За последние годы современная эндокринология достигла значительных успехов в познании многообразных проявлений влияния гормонов на процессы жизнедея- тельности организма. Особая роль придается эндокринной системе в механизмах воспроизводства, обмена информации, иммунологического контроля. Структурно- организационный период организма также тесно связан с эндокринными фактора- ми. Например, недостаток андрогенов в период развития мозга у мужчин может быть причиной его женской организации, возникновения гомосексуализма. Избы- ток этих гормонов у женщин в фазе дифференциации мозга приводит к его муж- ской организации, что может вызвать ациклическую секрецию гонадотропинов, поведенческие особенности организма. Рамки клинической эндокринологии значительно расширились. Выявляются эндокринные заболевания, генез которых связан с нарушением функции или вза- имодействия различных систем и органов. Стал известен целый ряд эндокринных синдромов, при которых первичное звено патогенеза связано с поражением желу- дочно-кишечного тракта, нарушением функции печени или других внутренних ор- ганов. Известно, что раковые клетки при опухолях легких, печени и других органов могут секретировать адренокортикотропный гормон (АКГТ), p-эндорфины, гормон роста, вазопрессин и другие гормонально-активные соединения, что приводит к развитию эндокринных синдромов, близких по клиническим проявлениям с пато- логией функции желез внутренней секреции. В основе патогенеза эндокринных заболеваний лежат нарушения сложных вза- имодействий эндокринной, нервной и иммунологической систем на определенном генетическом фоне. Эндокринные заболевания могут возникать в результате пер- вичного поражения функции железы внутренней секреции, расстройства регуля- ции секреции и метаболизма гормонов, а также дефекта в механизме действия гормонов. Выявлены клинические формы эндокринных заболеваний, при которых нарушения гормонрецепторного взаимодействия являются причиной возникнове- ния патологии [1,4, 7]. ПЕРВИЧНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ Эндокринная система является химической системой, обеспечивающей регуля- цию активности отдельных клеток и органов. Выделяемые в кровь гормоны контак- тируют практически с любой клеткой организма, но действуют только на клетки- «мишени», обладающие генетически детерминированной способностью узнавания отдельных химических веществ с помощью соответствующих рецепторов. Нервная регуляция имеет особое значение при необходимости очень быстрого изменения физиологической функции, например, для начала и координации произвольных движений. Гормоны же, по-видимому, лучше отвечают потребности длительного приспособления к окружающим условиям, поддержания гомеостаза и реализации генетической программы различных клеток. Такое деление двух систем достаточ-
10 ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ но относительно, поскольку накапливается все больше данных об их взаимодейст- вии в регуляции отдельных физиологических процессов. Это предъявляет особые требования к определению понятия «гормон», которым в настоящее время объеди- няют вещества, выделяемые под влиянием специфических сигналов эндокринны- ми клетками и оказывающие, как правило, дистантное действие на функцию и обмен веществ других клеток. Характерным свойством гормонов является их вы- сокая биологическая активность. Физиологические концентрации большинства из них в крови колеблются в пределах 10-7-10~12М. Специфичность гормональных эффектов определяется присутствием в клетках белков-дискриминаторов, способ- ных узнавать и связывать только определенный гормон или близкие к нему веще- ства. Любая функция клеток и организма регулируется комплексом гормонов, хотя главная роль принадлежит одному из них [3]. Гормоны чаще всего классифицируют по химической структуре или по выраба- тывающим их железам (гипофизарные, кортикостероидные, половые и др.). Тре- тий подход к классификации гормонов базируется на их функции (гормоны, регу- лирующие водно-электролитный обмен, гликемию и т. д.). По этому принципу выделяют гормональные системы (или подсистемы), включающие соединения раз- ной химической природы. Эндокринные заболевания могут определяться дефицитом или избытком того или иного гормона. Гипосекреция гормонов может зависеть от генетических (врожденное отсутствие фермента, участвующего в синтезе данного гормона), ди- етических (например, гипотиреоз из-за недостатка йода в диете), токсических (не- кроз коры надпочечников под действием производных инсектицидов), иммуноло- гических (появление антител, разрушающих ту или иную железу). Так, при сахар- ном диабете I типа имеется нарушение клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета, проявлением которого является наличие иммунных комплексов в крови. Антигены HLA DR обнаружены на тиреоидных клетках больных диффуз- ным токсическим зобом и тиреоидитом Хашимото. Они отсутствуют в норме, их экспрессия индуцировалась лейцином и у-интерфероном. Антигены DR обнаруже- ны и на Р-клетках при сахарном диабете II типа. В некоторых случаях гипосекреция гормонов бывает ятрогенной, т. е. вызван- ной действиями врача (например, гипопаратиреоз вследствие тиреоидэктомии по поводу зоба). Наиболее общим принципом лечения гипосекреции гормонов явля- ется заместительная гормонотерапия (введение недостающего гормона извне). При этом важно учитывать видовую специфичность вводимого гормона. В опти- мальном варианте схема введения и дозы гормона должны имитировать его эндо- генную секрецию. Необходимо помнить, что введение гормона приводит к подав- лению остаточной эндогенной секреции собственного гормона, поэтому резкая отмена заместительной гормонотерапии полностью лишает организм данного гор- мона. Особый вид заместительной гормонотерапии заключается в пересадке желез внутренней секреции или их фрагментов. К снижению секреции гормонов могут приводить инфекции, опухоли, туберку- лез. Когда причина заболевания неясна, говорят об идиопатической форме эндо- кринного заболевания. Среди причин гиперсекреции гормонов первое место занимают гормонально- активные опухоли (акромегалия при опухоли гипофиза), а также аутоиммунные процессы (тиреостимулирующие аутоантитела при тиреотоксикозе). Клиничес-
РАССТРОЙСТВО РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА ГОРМОНОВ 11 кую картину гормональной гиперсекреции может обусловливать и прием гормонов с лечебной целью. Для лечения гиперсекреции используют хирургические методы, а также сред- ства, блокирующие синтез, секрецию или периферическое действие гормонов — антигормоны. Последние сами практически не обладают гормональной активнос- тью, но препятствуют связыванию гормона с рецептором, занимая его место (на- пример, адреноблокаторы). Антигормоны нельзя путать с гормонами-антагониста- ми. В первом случае речь идет обычно о синтетических препаратах, тогда как во втором имеют в виду природные вещества, обладающие собственной гормональ- ной активностью, но дающие противоположный эффект (например, инсулин и адреналин оказывают на липолиз противоположное действие). Будучи антагонис- тами в отношении одной функции, те же гормоны могут являться синергистами в отношении другой. РАССТРОЙСТВО РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА ГОРМОНОВ Гормоны филогенетически являются очень древней формой межклеточного взаи- модействия. Они могут вырабатываться в любом организме: многоклеточном и простейшем и даже клетками растений. В процессе эволюции появилась отчетливо выраженная клеточная дифференциация, сформировались железы внутренней секреции, возникла система гормональной регуляции, нарушение которой может быть одной из причин возникновения эндокринных заболеваний. Синтез и секреция гормонов регулируются нервной системой либо непосредст- венно, либо через выделение других гормонов или гуморальных факторов. Роль «эндокринного мозга», которую долгое время приписывали гипофизу с его тропны- ми гормонами, регулирующими деятельность периферических желез внутренней секреции, в наст оящее время отводят особой «гипофизиотропной» области гипота- ламуса. Именно здесь многочисленные и разнообразные нервные сигналы чаще всего трансформируются в гуморальные. В гипоталамусе концентрируются нейро- ны, выделяющие в ответ на приходящие извне импульсы или нейромедиаторы особые рилизинг-гормоны в кровь портальной системы гипофиза. Эти рилизинг- гормоны действуют на специфические клеточные популяции передней доли гипо- физа, стимулируя или тормозя выделение гипофизарных гормонов [6]. Под строгим контролем гипоталамуса функционируют гипофизарно-надпочеч- никовая, гипофизарно-тиреоидная и гипофизарно-гонадная системы. Роль гипота- ламических факторов не ограничивается только влиянием на функции перифери- ческих желез внутренней секреции. Известно, что кортикотропин-рилизинг-гор- мон в эксперименте активирует и координирует адаптивные метаболические и поведенческие реакции при стрессовых ситуациях, т. е. его активность имеет оп- ределенное значение в поведенческих реакциях. Нарушение секреции этого ней- ропептида отмечено при депрессии. Изменение секреции гипоталамусом нейропептидов в определенных условиях приводит к патологии функции гипофиза. При этом возможна секреция гипофи- зарных гормонов с пониженной биологической активностью. Особую роль в симп- томатике заболеваний играют и аномальные структуры гипофизарных гормонов. Известно, что, например, пептидные фрагменты соматотропина оказывают вполне определенное биологическое действие: фрагмент 31-44 обладает высокой жи- ромобилизующей активностью, 77-107 проявляет большую ростовую актив-
12 ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ность, 44-77 приводит к понижению толерантности к глюкозе, вызывает гипергли- кемию [2]. Важнейшую роль в регуляции гормональной секреции играет механизм обрат- ной связи, заключающийся в том, что при избыточном содержании данного гормо- на в крови тормозится секреция его физиологических стимуляторов, а при его недостатке она усиливается. Частным проявлением механизма обратной связи является регуляция выделения гормона изменением самого систематизируемого параметра. Например, повышение уровня сахара в крови усиливает секрецию ин- сулина, который снижает содержание сахара. Выделение многих гормонов подчи- няется определенным ритмам (суточным, сезонным, возрастным) или связано с некоторыми физиологическими состояниями (беременность, лактация, адаптация к новым условиям среды). Ряд желез внутренней секреции получает и прямую секреторную иннервацию (например, мозговой слой надпочечника, эпифиз). В других случаях (например, для щитовидной железы) такая иннервация играет второстепенную роль, посколь- ку основным регулятором активности железы оказывается тропный гормон гипо- физа (в данном случае тиреотропин). Сложной системе регуляции подчиняется секреция инсулина. Ее скорость, как и клеточный цикл Р-клеток, помимо глюкозы, регулируется и другими факторами: глюкагоном, соматостатином, панкреатическим полипептидом. Недавно изолиро- ван из поджелудочной железы новый нейропептид — галанин, который угнетает секрецию инсулина, ингибирует высвобождение соматостатина при одновремен- ном стимулировании секреции глюкагона. Его выделение происходит в нервных волокнах островков поджелудочной железы. Истощение секреции инсулина вслед- ствие периферической резистентности и длительной гиперинсулинемии может возникнуть только в островках, генетически предрасположенных к нарушению функции. На примере описания механизмов регуляции секреции инсулина можно про- следить сложный путь взаимодействия целого ряда факторов на уровне поджелу- дочной железы и их возможное участие в патогенезе нарушений [5]. Гуморальные факторы также являются важным звеном патогенеза многих эн- докринных заболеваний. Так, рост и развитие ребенка зависят не только от секре- ции гипофизом гормона роста, но и от состояния посреднических механизмов — в частности от уровня в крови инсулиноподобного фактора роста (соматомеди- на С). Соматомедины — биологически активные полипептиды, вырабатываемые в печени и почках в ответ на стимуляцию соматотропного гормона (СТГ) и обладаю- щие ростовым и инсулиноподобным действием. Они являются мощнейшими сти- муляторами хрящевого роста, активно реагируют с рецепторами и вытесняют инсулин с поверхности хрящевых клеток, по строению близки к проинсулину, качественно и количественно отличаются от действия инсулина. Содержание со- матомединов в плазме снижается в условиях голодания и при субкалорийной, бедной белками диете. В зависимости от своей гидро- или липофильности гормоны циркулируют в крови либо в свободном, либо в связанном со специфическими белками виде. Связь с белками замедляет метаболизм и инактивацию гормонов.
НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ 13 НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ Изменение реакций тканей на тот или иной гормон может быть связано с продук- цией аномальной гормональной молекулы, дефицитом рецепторов или ферментов, реагирующих на гормональную стимуляцию. Выявлены клинические формы эндо- кринных заболеваний, при которых сдвиги гормонрецепторного взаимодействия являются причиной возникновения патологии (липоатрофический диабет, некото- рые формы инсулинорезистентности, тестикулярная феминизация, нейрогенная форма несахарного диабета). Общими чертами действия любых гормонов являются каскадное усиление эф- фекта в клетке-«мишени»; регулирование скорости предсуществующих реакций, а не инициация новых; сравнительно длительное (от минуты до суток) сохранение эффекта нервной регуляции (быстрое — от миллисекунды до секунды). Для всех гормонов начальный этап действия заключается в связывании со специфическим клеточным рецептором, которое запускает каскад реакций, приво- дящих к изменению количества или активности ряда ферментов, что и формирует физиологический ответ клетки. Все гормональные рецепторы представляют собой белки, нековалентно связывающие гормоны. Поскольку любая попытка более или менее подробного изложения этой проблемы предполагает необходимость глубо- кого освещения фундаментальных вопросов биохимии и молекулярной биологии, здесь будет дано лишь краткое изложение соответствующих вопросов. Прежде всего необходимо отметить, что гормоны способны влиять на функцию отдельных групп клеток (тканей и органов) не только за счет специального дейст- вия на клеточную активность, но и более общим путем, стимулируя увеличение числа клеток (что часто называют трофическим эффектом), а также изменяя кро- воток через орган (адренокортикотропный гормон — АКГГ, например, не только стимулирует биосинтетическую и секреторную активность клеток коры надпочеч- ников, но и повышает кровоток в стероидпродуцирующих железах). На уровне отдельной клетки гормоны, как правило, контролируют один или несколько скоростьограничивающих этапов реакций клеточного метаболизма. Почти всегда такой контроль предполагает усиление синтеза или активацию спе- цифических белков-ферментов. Конкретный механизм этого влияния зависит от химической природы гормона (рис. 1). Рис. 1. Схема регуляции синтеза специфических белков и функций клетки: а — гормонами, являющимися производными аминов, и пептидными гормонами; б — стероидными и тиреоидными гормонами.
14 ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Считают, что гидрофильные гормоны (пептидные или амины) не проникают в клетку. Их контакт ограничивается рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточной мембраны. Хотя в последние годы получены убедительные доказательства «интернализации» пептидных гормонов (в частности, инсулина), связь этого процесса с индукцией гормонального эффекта остается неясной Свя- зывание гормона рецептором запускает серию внутримембранных процессов, при- водящих к отщеплению от расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны фермента аденилатциклазы активной каталитической единицы. В при- сутствии ионов магния активный фермент превращает аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Последний активи- рует одну или несколько присутствующих в цитозоле клетки цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые способствуют фосфорилированию ряда ферментов, что обусловливает их активацию или (иногда) инактивацию, а также может изменять конфигурацию и свойства других специфических белков (например, структурных и мембранных), вследствие чего усиливается белковый синтез на уровне рибосом, изменяются процессы трансмембранного переноса и т. д., т. е. проявляются кле- точные эффекты гормона. Ключевую роль в этом каскаде реакций играет цАМФ, уровень которого в клетке и определяет интенсивность развивающегося эффекта. Ферментом, разрушающим внутриклеточный цАМФ, т. е. переводящим его в не- активное соединение (5‘-АМФ), служит фосфодиэстераза. Приведенная схема и составляет суть так называемой концепции второго посредника, впервые предло- женной в 1961 г. Е. V. Sutherland и соавт. на основании анализа действия гормо- нов на распад гликогена в клетках печени. Первым посредником считается сам гормон, подходящий к клетке снаружи. Эффекты некоторых соединений могут быть связаны и со снижением уровня цАМФ в клетке (через торможение актив- ности аденилатциклазы или повышение активности фосфодиэстеразы). Необходи- мо подчеркнуть, что цАМФ не является единственным известным на сегодня вто- рым посредником. Эту роль могут выполнять также и другие циклические нукле- отиды, например циклический гуанозин монофосфат (цГМФ), ионы кальция, метаболиты фосфатидилинозитола и, возможно, простагландины, образующиеся в результате действия гормона на фосфолипиды клеточной мембраны. В любом случае важнейшим механизмом действия вторых посредников является фосфори- лирование внутриклеточных белков. Иной механизм постулируется в отношении действия липофильных гормонов (стероидных и тиреоидных), рецепторы которых локализованы не на клеточной поверхности, а внутри клеток. Хотя вопрос о способах проникновения этих гормо- нов в клетку в настоящее время остается дискуссионным, классическая схема строится на их свободном проникновении как липофильных соединений. Однако, попав в клетку, стероидные и тиреоидные гормоны поступают к объекту своего действия — клеточному ядру — по-разному. Первые взаимодействуют с цитозоль- ными белками (рецепторами), и образующийся комплекс — стероид-рецептор — транслоцируется в ядро, где он обратимо связывается с ДНК, выступая в роли активатора генов и меняя процессы транскрипции. В результате возникает специ- фическая мРНК, которая покидает ядро и обусловливает синтез специфических белков и ферментов на рибосомах (трансляция) По-другому ведут себя попавшие в клетку тиреоидные гормоны, непосредственно связывающиеся с хроматином клеточного ядра, тогда как цитозольное связывание не только не способствует, но даже препятствует ядерному взаимодействию этих гормонов. В последние годы появляются данные о принципиальном сходстве механизмов клеточного действия стероидных и тиреоидных гормонов и о том, что описанные расхождения между ними могут быть связаны с погрешностями методики исследования.
НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ 15 Особое внимание уделяется также возможной роли специфического кальций- связывающего белка (кальмодулин) в модуляции клеточного метаболизма после воздействия гормонов. Концентрация ионов кальция в клетке регулирует множе- ство клеточных функций, включая метаболизм самих циклических нуклеотидов, подвижность клетки и отдельных ее органелл, эндо- и экзоцитоз, аксональный ток и выделение нейромедиаторов. Присутствие в цитоплазме практически всех кле- ток кальмодулина позволяет предполагать его существенную роль в регуляции многих клеточных активностей. Имеющиеся данные указывают на то, что кальмо- дулин может играть роль рецептора ионов кальция, т. е. последние приобретают физиологическую активность только после связывания их кальмодулином (или аналогичными белками). Резистентность к гормону зависит от состояния сложного комплекса гор- мон—рецептор или от путей пострецепторного его действия. Клеточная резистент- ность к гормонам может быть обусловлена изменениями рецепторов клеточных мембран или нарушением соединения с внутриклеточными белками. Эти наруше- ния обусловлены образованием аномальных рецепторов и ферментов (чаще — врожденная патология). Приобретенная резистентность связана с возникновени- ем антител к рецепторам. Возможна селективная резистентность отдельных орга- нов по отношению к тиреоидным гормонам. При селективной резистентности ги- пофиза развиваются, например, гипертиреоз и зоб, рецидивирующий после хирур- гического лечения. Резистентность к кортизону впервые была описана А. С. М. Vingerhoeds и соавт. в 1976 г. Несмотря на повышение содержания кор- тизола в крови, симптомы болезни Иценко—Кушинга у больных отсутствовали, отмечались гипертония и гипокалиемия. К редким наследственным заболеваниям относят случаи псевдогипопаратирео- за, клинически проявляющегося признаками недостаточности околощитовидных желез (тетания, гипокальциемия, гиперфосфатемия) при повышенном или нор- мальном содержании в крови паратгормона. Инсулинорезистентность — одно из важных звеньев патогенеза сахарного диа- бета II типа. В основе этого процесса — нарушение связывания инсулина с рецеп- тором и передачи сигнала через мембрану в клетку. Существенная роль при этом отводится киназе инсулинового рецептора. В основе инсулинорезистентности лежит снижение усвоения глюкозы тканями и, следовательно, гипергликемия, которая приводит к гиперинсулинемии. Повы- шенное содержание инсулина усиливает усвоение глюкозы периферическими тка- нями, уменьшает образование глюкозы печенью, что может приводить и к нормаль- ному содержанию глюкозы в крови. При снижении функции 0-клеток поджелудоч- ной железы нарушается толерантность к глюкозе, развивается сахарный диабет. Как выяснилось в последние годы, инсулинорезистентность в сочетании с ги- перлипидемией, артериальной гипертензией является важным фактором патогене- за не только сахарного диабета, но и многих других заболеваний, таких как атеро- склероз, гипертоническая болезнь, ожирение. На это впервые указал Y. Reaven [Diabetes — 1988, 37-Р. 1595-1607] и назвал этот симптомокомплекс метаболи- ческим синдромом «X». Сложные эндокринно-метаболические расстройства в тканях могут зависеть от локальных процессов. Клеточные гормоны и нейротрансмиттеры выступали вначале в качестве тка- невых факторов, веществ, стимулирующих рост клеток, их перемещение в про-
16 ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ странстве, усиление или замедление определенных биохимических и физиологи- ческих процессов в организме. Только после формирования желез внутренней секреции возникла тонкая гормональная регуляция. Многие гормоны млекопита- ющих являются одновременно и тканевыми факторами. Так, инсулин и глюкагон действуют местно в качестве тканевых факторов на клетки внутри островков. Следовательно, система гормональной регуляции в определенных условиях играет ведущую роль в процессах жизнедеятельности для поддержания гомеостаза в ор- ганизме на нормальном уровне. В 1968 г. крупным английским патологом и гистохимиком Е. Пирсом была выдвинута теория о существовании в организме специализированной высокоорга- низованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим свойством которой является способность составляющих ее клеток к выработке биогенных аминов и полипептидных гормонов (APUD-системы). Входящие в APUD-систему клетки получили название апудоцитов. По характеру функции био- логически активные вещества системы можно разделить на две группы: соедине- ния, выполняющие строго определенные конкретные функции (инсулин, глюка- гон, АКТГ, СТГ, мелатонин и др.), и соединения с многообразными функциями (серотонин, катехоламины и др.). Эти вещества вырабатываются практически во всех органах. Апудоциты высту- пают на уровне тканей в роли регуляторов гомеостаза и контролируют метаболи- ческие процессы. Следовательно, при патологии (возникновении апудом в тех или иных органах) развивается симптоматика эндокринного заболевания, соответст- вующая профилю секретируемых гормонов. Диагностика апудом представляет значительные трудности и основывается в целом на определении содержания в крови гормонов. Измерение концентраций гормонов в крови и моче — важнейшее средство оценки эндокринных функций. Анализы мочи в ряде случаев более практичны, однако уровень гормонов в крови точнее отражает скорость их секреции. Сущест- вуют биологические, химические и сатурационные методы определения гормонов. Биологические методы, как правило, трудоемки и малоспецифичны. Эти же недо- статки присущи многим химическим методам. Наибольшее распространение полу- чили сатурационные методы, основанные на вытеснении меченого гормона из спе- цифической связи с белками-носителями, рецепторами или антителами природ- ным гормоном, содержащимся в анализируемой пробе. Однако такие определения отражают лишь физико-химические или антигенные свойства гормонов, а не их биологическую активность, что не всегда совпадает. В ряде случаев определения гормонов проводят в условиях специфических нагрузок, что позволяет оценить резервные возможности той или иной железы или сохранность механизмов обрат- ной связи. Обязательной предпосылкой исследования гормона должно быть зна- ние физиологических ритмов его секреции. Важным принципом оценки содержа- ния гормона является одновременное определение регулируемого параметра (на- пример, инсулина и гликемии). В других случаях уровень гормона сопоставляют с содержанием его физиологического регулятора (например, при определении ти- роксина и тиреотропного гормона — ТТГ). Это способствует дифференциальной диагностике близких патологических состояний (первичный и вторичный гипоти- реоз). Современные методы диагностики позволяют не только выявить эндокринное заболевание, но и определить первичное звено его патогенеза, а следовательно, и истоки формирования эндокринной патологии.
Глава II ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА Единство нервной и гормональной регуляции в организме обеспечивается тесной анатомической и функциональной связью гипофиза и гипоталамуса. Этот ком- плекс определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы (рис. 2). Главная железа внутренней секреции, вырабатывающая ряд пептидных гормо- нов, непосредственно регулирующих функцию периферических желез, — гипо- физ. Это красновато-серое образование бобовидной формы, покрытое фиброзной капсулой массой 0,5-0,6 г. Он незначительно меняется в зависимости от пола и возраста человека. Общепринятым остается деление гипофиза на две доли, раз- личные по развитию, строению и функциям: переднюю дистальную — аденогипо- физ и заднюю — нейрогипофиз. Первый составляет около 70 % от общей массы железы и условно делится на дистальную, воронковую и промежуточную части, второй — на заднюю часть, или долю, и гипофизарную ножку. Железа расположе- на в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости и через ножку связана с мозгом. Верхняя часть передней доли прикрыта зрительным перекрестом и зри- тельными трактами. Кровоснабжение гипофиза весьма обильно и осуществляется ветвями внутренней сонной артерии (верхней и нижней гипофизарными артерия- ми), а также ветвями артериального круга большого мозга. Верхние гипофизарные артерии участвуют в кровоснабжении аденогипофиза, а нижние — нейрогипофи- за, контактируя при этом с нейросекреторными окончаниями аксонов крупнокле- точных ядер гипоталамуса. Первые входят в срединное возвышение гипоталамуса, где рассыпаются в капиллярную сеть (первичное капиллярное сплетение). Эти капилляры (с которыми контактируют терминали аксонов мелких нейросекретор- ных клеток медиобазального гипоталамуса) собираются в портальные вены, спус- кающиеся вдоль гипофизарной ножки в паренхиму аденогипофиза, где вновь раз- деляются на сеть синусоидных капилляров (вторичное капиллярное сплетение). Так, кровь, предварительно пройдя через срединное возвышение гипоталамуса, где обогащается гипоталамическими аденогипофизотропными гормонами (рилизинг- гормонами), попадает к аденогипофизу. Отток крови, насыщенной аденогипофизарными гормонами, из многочислен- ных капилляров вторичного сплетения осуществляется по системе вен, которые в свою очередь впадают в венозные синусы твердой мозговой оболочки и далее в общий кровоток. Таким образом, портальная система гипофиза с нисходящим на- правлением тока крови от гипоталамуса является морфофункциональным компо- нентом сложного механизма нейрогуморального контроля тропных функций аде- ногипофиза. Иннервация гипофиза осуществляется симпатическими волокнами, следующи- ми по гипофизарным артериям. Начало им дают постганглионарные волокна, иду- щие через внутреннее сонное сплетение, связанное с верхними шейными узлами. Прямой иннервации аденогипофиза от гипоталамуса нет. В заднюю долю поступа- ют нервные волокна нейросекреторных ядер гипоталамуса.-’’" е --- bJiIufEKA51 ! ТашГосМИ-1
18 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ система Рис. 2. Схема гормональной регуляции в гипоталамо-гипофизарной системе.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА 19 Аденогипофиз по гистологической архитектонике представляет собой весьма сложное образование. В нем различают два вида железистых клеток — хромофоб- ные и хромофильные. Последние в свою очередь делятся на ацидофильные и базо- фильные (детальное гистологическое описание гипофиза дано в соответствующем разделе руководства). Однако следует отметить, что гормоны, продуцируемые же- лезистыми клетками, входящими в состав паренхимы аденогипофиза, из-за много- образия последних в какой-то степени различны по своей химической природе, а тонкая структура секретизирующих клеток должна соответствовать особенностям биосинтеза каждого из них. Но иногда в аденогипофизе можно наблюдать и пере- ходные формы железистых клеток, которые способны вырабатывать несколько гормонов. Имеются сведения о том, что разновидность железистых клеток адено- гипофиза не всегда определяется генетически. Под диафрагмой турецкого седла находится воронковая часть передней доли. Она охватывает ножку гипофиза, контактируя с серым бугром. Эта часть аденоги- пофиза характеризуется наличием в ней эпителиальных клеток и обильным кро- воснабжением. Она также гормонально-активна. Промежуточная (средняя) часть гипофиза состоит из нескольких слоев круп- ных секреторно-активных базофильных клеток. Гипофиз через свои гормоны осуществляет разнообразные функции. В его пе- редней доле вырабатываются адренокортикотропный (АКТГ), тиреотропный (ТТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), липотропные гормоны, а также гормон роста — соматотропный (СТГ) и пролактин. В промеж- уточной доле синтезируется меланоцитостимулирующий гормон (МСГ), а в задней накапливается вазопрессин и окситоцин. Гипофизарные гормоны представляют группу белковых и пептидных гормонов и гликопротеидов. Из гормонов передней доли гипофиза наиболее изучен АКТГ. Он вырабатывается базофильными клетками. Основная его физиологическая функция — стимуляция биосинтеза и секреция стероидных гормонов корой над- почечников. АКТГ также проявляет меланоцитостимулирующую и липотропную активность. В 1953 г. он был выделен в чистом виде. В дальнейшем была установ- лена его химическая структура, состоящая у человека и ряда млекопитающих из 39 аминокислотных остатков. АКТГ не обладает видовой специфичностью В на- стоящее время осуществлен химический синтез как самого гормона, так и различ- ных, более активных, чем природные гормоны, фрагментов его молекулы. В струк- туре гормона два участка пептидной цепи, один из которых обеспечивает обнару- жение и связывание АКТГ с рецептором, а другой — дает биологический эффект. С рецептором АКТГ, по-видимому, связывается за счет взаимодействия электри- ческих зарядов гормона и рецептора. Роль биологического эффектора АКТГ выпол- няет фрагмент молекулы 4-10 (Мет-Глу-Гис-Фен-Арг-Три-Три). Меланоцитостимулирующая активность АКТГ обусловлена присутствием в мо- лекуле N-концевого участка, состоящего из 13 аминокислотных остатков и повто- ряющего структуру а-меланоцитостимулирующего гормона. Этот же участок со- держит гептапептид, присутствующий в других гормонах гипофиза и обладающий некоторой адренокортикотропной, меланоцитостимулирующей и липотропной ак- тивностями. Ключевым моментом в действии АКТГ следует считать активацию фермента протеинкиназы в цитоплазме с участием цАМФ. Фосфорилированная протеинки- наза активирует фермент эстеразу, превращающий эфиры холестерина в свобод-
20 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ное вещество в жировых каплях. Белок, синтезированный в цитоплазме в резуль- тате фосфорилирования рибосом, стимулирует связывание свободного холестери- на с цитохромом Р-450 и перенос его из липидных капель в митохондрии, где присутствуют все ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в корти- костероиды. Тиреотропный гормон (ТТГ) — тиреотропин — основной регулятор развития и функционирования щитовидной железы, процессов синтеза и секреции тирео- идных гормонов. Этот сложный белок — гликопротеид — состоит из а- и [3-субъ- единиц. Структура первой субъединицы совпадает с а-субъединицей лютеинизи- рующего гормона. Более того, она в значительной степени совпадает у разных видов животных. Последовательность аминокислотных остатков в [3-субъединице ТТГ человека расшифрована и состоит из 119 аминокислотных остатков. Можно отметить, что [3-субъединицы ТТГ человека и крупного рогатого скота во многом сходны. Биологические свойства и характер биологической активности гликопро- теидных гормонов определяются [3-субъединицей. Она также обеспечивает взаи- модействие гормона с рецепторами в различных органах-«мишенях». Однако [3-субъединица у большинства животных проявляет специфическую активность только после соединения ее с а-субъединицей, выступающей в роли своеобразного активатора гормона. При этом последняя с одинаковой вероятностью индуцирует лютеинизирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активности, оп- ределяемые свойствами [3-субъединицы. Обнаруженное сходство позволяет сде- лать заключение о возникновении этих гормонов в процессе эволюции из одного общего предшественника. [3-субъединица обусловливает и иммунологические свойства гормонов. Есть предположение, что а-субъединица защищает [3-субъеди- ницу от действия протеолитических ферментов, а также облегчает транспортиров- ку ее из гипофиза к периферическим органам-«мишеням». Гонадотропные гормоны (гонадотропины) представлены в организме в виде ЛГ и ФСГ. Функциональное предназначение этих гормонов в целом сводится к обес- печению репродуктивных процессов у особей обоего пола. Они, как и ТТГ, явля- ются сложными белками — гликопротеидами. ФСГ индуцирует созревание фол- ликулов в яичниках у самок и стимулирует сперматогенез у самцов. ЛГ вызывает у самок разрыв фолликула с образованием желтого тела и стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона. У самцов этот же гормон ускоряет развитие интерсти- циальной ткани и секрецию андрогенов. Эффекты действия гонадотропинов зави- симы друг от друга и протекают синхронно. Динамика секреции гонадотропинов у женщин меняется в ходе менструального цикла и достаточно подробно изучена. В преовуляторную (фолликулярную) фазу цикла содержание ЛГ находится на довольно низком уровне, а ФСГ — увеличено. По мере созревания фолликула секреция эстрадиола повышается, что способству- ет повышению продуцирования гипофизом гонадотропинов и возникновению цик- лов как ЛГ, так и ФСГ, т. е. половые стероиды стимулируют секрецию гонадотро- пинов. В настоящее время структура ЛГ определена. Как и ТТГ, он состоит из 2 субъ- единиц: аир. Структура а-субъединицы ЛГ у разных видов животных в значи- тельной степени совпадает, она соответствует строению а-субъединицы ТТГ. Структура Р-субъединицы ЛГ заметно отличается от строения Р-субъедини- цы ТТГ, хотя имеет четыре одинаковых участка пептидной цепи, состоящих из
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА 21 4-5 аминокислотных остатков. В ТТГ они локализуются в положениях 27-31, 51-54, 65-68 и 78-83. Так как Р-субъединица ЛГ и ТТГ определяет специфиче- скую биологическую активность гормонов, то можно предположить, что гомоло- гичные участки в структуре ЛГ и ТТГ должны обеспечивать соединение Р-субъеди- ниц с ос-субъединицей, а разные по структуре участки — отвечать за специфич- ность биологической активности гормонов. Нативный ЛГ очень стабилен к действию протеолитических ферментов, однако Р-субъединица быстро расщепляется химотрипсином, а ос-субъединица трудно гид- ролизуется ферментом, т. е. она выполняет защитную роль, предотвращая доступ химотрипсина к пептидным связям. Что касается химической структуры ФСГ, то в настоящее время исследователи не получили окончательных результатов. Так же, как и ЛГ, ФСГ состоит из двух субъединиц, однако Р-субъединица ФСГ отличается от р-субъединицы ЛГ. В процессах репродукции активное участие принимает еще один гормон — пролактин (лактогенный гормон). Основные физиологические свойства пролакти- на у млекопитающих проявляются в виде стимуляции развития молочных желез и лактации, роста сальных желез и внутренних органов. Он способствует проявле- нию эффекта стероидов на вторичные половые признаки у самцов, стимулирует секреторную активность желтого тела у мышей и крыс и участвует в регуляции жирового обмена. Много внимания уделяется пролактину в последние годы как к регулятору материнского поведения, такая полифункциональность объясняется его эволюционным развитием. Он один из древних гипофизарных гормонов и об- наруживается даже у амфибий. В настоящее время полностью расшифрована структура пролактина некоторых видов млекопитающих. Однако до последнего времени ученые высказывали сомнения в существовании такого гормона у челове- ка. Многие считали, что его функцию выполняет гормон роста. Сейчас получены убедительные доказательства наличия пролактина у человека и частично расшиф- рована его структура. Рецепторы пролактина активно связывают гормон роста и плацентарный лактоген, что свидетельствует о едином механизме действия трех гормонов. Еще более широким спектром действия, чем пролактин, обладает гормон рос- та — соматотропин. Как и пролактин, он вырабатывается ацидофильными клетка- ми аденогипофиза. СТГ стимулирует рост скелета, активирует биосинтез белка, дает жиромобилизующий эффект, способствует увеличению размеров тела. Кроме того, он координирует обменные процессы. Участие гормона в последних подтверждается фактом резкого увеличения его секреции гипофизом, например, при снижении содержания сахара в крови. Химическая структура этого гормона человека в настоящее время полностью установлена — 191 аминокислотный остаток. Первичная структура его аналогич- на строению хорионического соматомаммотропина или плацентарного лактогена. Эти данные указывают на значительную эволюционную близость двух гормонов, хотя они проявляют различия в биологической активности. Необходимо подчеркнуть большую видовую специфичность рассматриваемого гормона — например, СТГ животного происхождения неактивен у человека. Это объясняется как реакцией между рецепторами СТГ человека и животных, так и строением самого гормона. В настоящее время ведутся исследования по выявле- нию активных центров в сложной структуре СТГ, проявляющих биологическую активность. Изучаются отдельные фрагменты молекулы, проявляющие иные свой-
22 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ства. Например, после гидролиза СТГ человека пепсином был выделен пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков и соответствующий участку молекулы 31-44. Он не обладал эффектом роста, но по липотропной активности значительно превосходил нативный гормон. Гормон роста человека, в отличие от аналогичного гормона животных, обладает значительной лактогенной активностью. В аденогипофизе синтезируется много как пептидных, так и белковых веществ, обладающих жиромобилизующим действием, а тропные гормоны гипофиза — АКТГ, СТГ, ТТГ и другие — оказывают липотропное действие. В последние годы особо выделены р- и у-липотропные гормоны (ЛПГ). Наиболее подробно изучены биологические свойства £-ЛПГ, который, помимо липотропной активности, оказы- вает также меланоцитостимулирующее, кортикотропинстимулирующее и гипо- кальциемическое действие, а также дает инсулиноподобный эффект. В настоящее время расшифрована первичная структура овечьего ЛПГ (90 ами- нокислотных остатков), липотропных гормонов свиньи и крупного рогатого скота. Этот гормон имеет видовую специфичность, хотя структура центрального участка Р-ЛПГ у разных видов одинакова. Она определяет биологические свойства гормо- на. Один из фрагментов этого участка обнаруживается в структуре ос-МСГ, Р-МСГ, АКТГ и Р-ЛПГ. Высказывается предположение, что эти гормоны в процессе эво- люции возникли из одного и того же предшественника. у-ЛПГ обладает более слабой липотропной активностью, чем Р-ЛПГ. Меланоцитостимулирующий гормон, синтезирующийся в промежуточной доле гипофиза, по своей биологической функции стимулирует биосинтез кожного пиг- мента меланина, способствует увеличению размеров и количества пигментных клеток меланоцитов в кожных покровах земноводных. Эти качества МСГ исполь- зуются при биологическом тестировании гормона. Различают два типа гормона: а- и р-МСГ. Показано, что ос-МСГ не обладает видовой специфичностью и имеет одинаковое химическое строение у всех млекопитающих. Молекула его представ- ляет собой пептидную цепь, состоящую из 13 аминокислотных остатков. Р-МСГ, напротив, обладает видовой специфичностью, и структура его различается у раз- ных животных. У большинства млекопитающих молекула Р-МСГ состоит из 18 аминокислотных остатков, и только у человека она удлинена с аминного конца на четыре аминокислотных остатка. Следует отметить, что ос-МСГ обладает некото- рой адренокортикотропной активностью, и в настоящее время доказано его влия- ние на поведение животных и человека. В задней доле гипофиза скапливаются вазопрессин и окситоцин, которые син- тезируются в гипоталамусе: вазопрессин — в нейронах супраоптического ядра, а окситоцин — паравентрикуляторного. Далее они переносятся в гипофиз. Следует подчеркнуть, что в гипоталамусе вначале синтезируется предшественник гормона вазопрессина. Одновременно там же продуцируется белок-нейрофизин 1-го и 2-го типов. Первый связывает окситоцин, а второй — вазопрессин. Эти комплексы мигрируют в виде нейросекреторных гранул в цитоплазме вдоль аксона и достига- ют задней доли гипофиза, где нервные волокна заканчиваются в стенке сосудов и содержимое гранул поступает в кровь. Вазопрессин и окситоцин — первые гипо- физарные гормоны с полностью установленной аминокислотной последователь- ностью. По своей химической структуре они представляют собой нонапептиды с одним дисульфидным мостиком.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА 23 Рассматриваемые гормоны дают разнообразные биологические эффекты: сти- мулируют транспорт воды и солей через мембраны, оказывают вазопрессорное действие, усиливают сокращения гладкой мускулатуры матки при родах, повыша- ют секрецию молочных желез. Следует отметить, что вазопрессин обладает более высокой, чем окситоцин, антидиуретической активностью, тогда как последний сильнее действует на матку и молочную железу. Основным регулятором секреции вазопрессина является потребление воды, в почечных канальцах он связывается с рецепторами в цитоплазматических мембранах с последующей активацией в них фермента аденилатциклазы. За связывание гормона с рецептором и за биологиче- ский эффект отвечают разные участки молекулы. Гипофиз, связанный через гипоталамус со всей НС, объединяет в функциональ- ное целое эндокринную систему, участвующую в обеспечении постоянства внут- ренней среды организма (гомеостаз). Внутри эндокринной системы гомеостати- ческая регуляция осуществляется на основе принципа обратной связи между передней долей гипофиза и железами-«мишенями» (щитовидная железа, кора над- почечников, гонады). Избыток гормона, вырабатываемого железой-«мишенью», тормозит, а его недостаток стимулирует секрецию и выделение соответствующего тропного гормона. В систему обратной связи включается гипоталамус. Именно в нем находятся чувствительные к гормонам желез-«мишеней» рецепторные зоны. Специфически связываясь с циркулирующими в крови гормонами и меняя ответ- ную реакцию в зависимости от концентрации гормонов, рецепторы гипоталамуса передают свой эффект в соответствующие гипоталамические центры, которые ко- ординируют работу аденогипофиза, выделяя гипоталамические аденогипофизо- тропные гормоны. Таким образом, гипоталамус следует рассматривать как нейро- эндокринный мозг. Гипоталамус определяется как подбугорье, которое занимает часть промеж- уточного мозга, расположенного книзу от таламуса под гипоталамической бороз- дой, и представляет собой скопление нервных клеток с многочисленными аффе- рентными и эфферентными связями. Гипоталамус — высший вегетативный центр, координирующий функции различных внутренних систем, адаптируя их к целост- ной деятельности организма. Он имеет существенное значение в поддержании оптимального уровня обмена веществ (белкового, углеводного, жирового, водного и минерального) и энергии, в регуляции температурного баланса организма, дея- тельности пищеварительной, сердечно-сосудистой, выделительной, дыхательной и эндокринной систем. Под контролем гипоталамуса находятся такие железы внут- ренней секреции, как гипофиз, щитовидная железа, половые железы, надпочечни- ки, поджелудочная железа. Регуляция тропных функций гипофиза осуществляется путем выделения гипо- таламических нейрогормонов, поступающих в железу через портальную систему сосудов. Между гипоталамусом и гипофизом существует обратная связь, с помо- щью которой регулируются их секреторные функции. Эту связь принято называть короткой в отличие от длинной, соединяющей железы-«мишени» и гипоталамус или гипофиз, и ультракороткой обратной связи, замыкающейся в той же струк- туре, в которой идет выделение гормона. Процесс секреции тропных гормонов гипофиза контролируется как со стороны периферических гормонов, так и гипота- ламических рилизинг-гормонов. В гипоталамусе обнаружено семь гипоталамиче- ских нейрогормонов, активирующих, и три — ингибирующих выделение тропных гормонов гипофиза. Классификация гипоталамических нейрогормонов основана на их способности стимулировать или угнетать выделение соответствующего гор-
24 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА мона гипофиза. К первой группе относятся кортиколиберин — рилизинг-гормон АКТГ, или кортикотропные (КРГ); тиреолиберин — тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ); люлиберин — рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ); фоллиберин — рилизинг-гормон фолликулостимулирующего гормона (ФСГ-РГ); соматолиберин — соматотропин-рилизинг-гормон (СРГ); пролактолиберин — пролактин-рилизинг-гормон (ПРГ); меланолиберин — рилизинг-гормон меланоци- тостимулирующего гормона (МРГ); ко второй — пролактостатин — пролактинин- гибирующий гормон (ПИФ); меланостатин — ингибирующий гормон меланоци- тостимулирующего гормона (МИФ); соматостатин — соматотропин-ингибирую- щий фактор (СИФ). К гипоталамическим нейрогормонам следует отнести также вазопрессин (ВП) и окситоцин, продуцируемые нервными клетками крупноклеточ- ных ядер гипоталамуса, которые транспортируются по собственным аксонам в заднюю долю гипофиза. Все гипоталамические нейрогормоны представляют собой вещества пептидной природы. Исследования химической структуры нейрогормо- нов, начатые более 25 лет назад, установили строение только пяти гормонов этой группы пептидов: ТРГ, ЛГ-РГ, СИФ, СРГ и КРГ. Эти соединения состоят соответ- ственно из 3, 10, 14, 44, 41 аминокислоты. Химическая природа остальных гипо- таламических рилизинг-гормонов полностью не установлена. Содержание нейро- гормонов в гипоталамусе очень незначительно и выражается в нанограммах. Син- тез пяти указанных нейропептидов в больших количествах позволил отработать радиоиммунологические методы их определения и уточнить их локализацию в гипоталамических ядрах. Данные последних лет свидетельствуют о широком рас- пространении нейрогормонов за пределами гипоталамуса, в других структурах центральной нервной системы, а также в желудочно-кишечном тракте. Есть все основания считать, что эти гипоталамические нейрогормоны выполняют эндо- кринную и нейромедиаторную или нейромодуляторную функции, являясь одним из компонентов физиологически активных веществ, определяющих ряд системных реакций, таких как сон, память, половое поведение и другие. Гипоталамические нейрогормоны синтезируются в перикарионах нейронов мелкоклеточных структур гипоталамуса, откуда они поступают по аксонам в нерв- ные окончания, где накапливаются в отдельных синаптических пузырьках. Пред- полагается, что в перикарионах хранится прогормон с большей относительной молекулярной массой, чем истинный гормон, выделяемый в синаптическую щель. Следует отметить некоторую дискретность локализации мест синтеза в гипотала- мусе люлиберина (передний гипоталамус) и диффузность тиролиберина и сомато- статина. Например, содержание тиреолиберина в гипоталамусе составляет только 25 % от общего содержания его в ЦНС. Дискретность локализации нейрогормонов определяет причастность той или иной области гипоталамуса к регуляции опреде- ленной тропной функции гипофиза. Полагают, что передняя область гипоталамуса принимает непосредственное участие в регуляции выделения гонадотропинов. Большинство исследователей считают центром регуляции тиреоидной функции гипофиза область, расположенную в переднебазальной части гипоталамуса, ниже околожелудочного ядра, простирающуюся от надзрительных ядер спереди до ар- куатных ядер кзади. Локализация областей, избирательно контролирующих адре- нокортикотропную функцию гипофиза, изучена недостаточно. Ряд ученых связы- вают регуляцию выделения АКТГ с задней областью гипоталамуса. Локализация областей гипоталамуса, участвующих в регуляции секреции остальных тропных гормонов гипофиза, остается неясной. Следует отметить, что максимальная кон- центрация всех известных гипоталамических нейрогормонов обнаруживается
БИОСИНТЕЗ. СЕКРЕЦИЯ. РЕГУЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА 25 в срединном возвышении, т. е. на конечном этапе поступления их в портальную систему. Функциональное обособление и разграничение гипоталамических зон по их участию в контролировании тропных функций гипофиза невозможно провести достаточно четко. Многочисленные исследования показали, что передняя область гипоталамуса оказывает стимулирующее влияние на половое развитие, а задняя область — тормозящее. У больных с патологией гипоталамической области на- блюдается нарушение функций половой системы — половая слабость, нарушение менструального цикла. Известно много случаев ускоренного полового созревания в результате чрезмерного раздражения опухолью области серого бугра. При ади- позогенитальном синдроме, связанном с поражением туберальной области гипота- ламуса, также наблюдаются нарушения половой функции. Снижение или даже полная потеря обоняния при гипогенитализме также сопряжены со снижением содержания люлиберина в обонятельных луковицах. Гипоталамус участвует в регуляции углеводного обмена — повреждение зад- них его отделов вызывает гипергликемию. В некоторых случаях при изменениях гипоталамуса наблюдают ожирение, кахексию. Она развивается обычно при пора- жении верхнемедиального ядра и серобугровой области гипоталамуса. Показана роль надзрительного и околожелудочкового ядер в механизме возникновения не- сахарного диабета. Тесные связи гипоталамуса с другими структурами ЦНС обусловливают его участие во многих других физиологических процессах жизнедеятельности орга- низма — терморегуляции, пищеварении и регуляции кровяного давления, чередо- вании сна и бодрствования. Ему принадлежит главная роль в формировании ос- новных влечений организма — мотиваций. В основе этого лежит способность ги- поталамических нейронов специфически реагировать на изменение pH крови, напряжение углекислоты и кислорода, содержание ионов, особенно калия и на- трия. Иначе говоря, клетки гипоталамуса выполняют функцию рецепторов, вос- принимающих изменение гомеостаза, и обладают способностью трансформиро- вать гуморальные изменения внутренней среды в нервный процесс. Возникающее в клетках гипоталамуса возбуждение распространяется на соседние структуры головного мозга. Это ведет к мотивационному возбуждению, сопровождающемуся качественным биологическим своеобразием поведения. Гипоталамические нейрогормоны являются высокоактивными физиологиче- скими соединениями, занимающими ведущее место в системе обратных связей между гипоталамусом, гипофизом и железами-«мишенями». Физиологическое действие нейрогормонов сводится к увеличению или снижению концентрации со- ответствующих тропных гормонов в крови. Следует обратить внимание на отсут- ствие видовой специфичности у гипоталамических нейрогормонов, что очень важ- но для медицинской практики. БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, РЕГУЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА Гормональная регуляция начинается с процесса синтеза и секреции гормонов в железах внутренней секреции. Они функционально взаимосвязаны и представля- ют единое целое. Процесс биосинтеза гормонов, осуществляемый в специализиро- ванных клетках, протекает спонтанно и закреплен генетически. Генетический кон- троль биосинтеза большинства белково-пептидных гормонов, в частности аденоги-
26 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА пофизотропных, осуществляется чаще всего непосредственно в полисомах гормо- нов-предшественников или на уровне образования мРНК самого гормона, тогда как биосинтез гормонов гипоталамуса осуществляется путем образования мРНК белков-ферментов, регулирующих различные этапы образования гормона, т. е. происходит внерибосомальный синтез. Формирование первичной структуры гор- монов белково-пептидной природы — результат прямой трансляции нуклеотид- ных последовательностей соответствующих мРНК, синтезируемых на активных участках генома гормонпродуцирующих клеток. Структура большинства белковых гормонов или их предшественников формируется в полисомах по общей схеме биосинтеза белка. Отметим, что возможность синтеза и трансляции мРНК данного гормона или его предшественников специфична для ядерного аппарата и полисом определенного типа клеток. Так, СТГ синтезируется в малых эозинофилах адено- гипофиза, пролактин — в больших эозинофильных, а гонадотропины — в особых базофильных клетках. Несколько иначе происходит биосинтез ТРГ и ЛГ-РГ в клет- ках гипоталамуса. Эти пептиды образуются не в полисомах на матрице мРНК, а в растворимой части цитоплазмы под влиянием соответствующих синтетазных систем. Прямая трансляция генетического материала в случаях выделения большинст- ва полипептидных гормонов часто приводит к образованию малоактивных предше- ственников — полипептидных препрогормонов (прегормонов). Биосинтез поли- пептидного гормона складывается из двух различных этапов: рибосомального син- теза неактивного предшественника на матрице мРНК и посттрансляционного образования активного гормона. Первый этап протекает обязательно в клетках аденогипофиза, второй же может осуществляться и вне его. Посттрансляционная активация гормональных предшественников возможна двумя способами: путем многоступенчатой ферментативной деградации молекул транслируемых крупномолекулярных предшественников с уменьшением размеров молекулы активируемого гормона и за счет неферментативной ассоциации про- гормональных субъединиц с укрупнением размеров молекулы активируемого гормона. В первом случае посттрансляционная активация характерна для АКТГ, Р-липо- тропина, а во втором — для гликопротеидных гормонов, в частности гонадотропи- нов и ТТГ. Последовательная активация белково-пептидных гормонов имеет прямой био- логический смысл. Во-первых, при этом ограничиваются гормональные эффекты в месте образования; во-вторых, обеспечиваются оптимальные условия для прояв- ления полифункциональных регуляторных эффектов при минимальном использо- вании генетического и строительного материала, а также облегчается клеточный транспорт гормонов. Выделение гормонов происходит, как правило, спонтанно, причем не непрерыв- но и равномерно, а импульсивно, отдельными дискретными порциями. Это обу- словлено, по-видимому, циклическим характером процессов биосинтеза, внутри- клеточного депонирования и транспорта гормонов. В условиях физиологической нормы секреторный процесс должен обеспечить определенный базальный уровень гормонов в циркулирующих жидкостях. Этот- процесс, как и биосинтез, находится под контролем специфических факторов. Секреция гипофизарных гормонов в пер- вую очередь определяется соответствующими рилизинг-гормонами гипоталамуса и уровнем циркулирующих гормонов в крови. Образование же самих гипоталами-
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, Pbi УЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА 27 ческих рилизинг-гормонов зависит от влияния нейромедиаторов адренергической или холинергической природы, а также концентрации гормонов желез-«мишеней» в крови. Биосинтез и секреция тесно взаимосвязаны. Химическая природа гормона и особенности механизмов его секреции обусловливают степень сопряженности этих процессов. Так, этот показатель максимален в случае секреции стероидных гормонов, которые относительно свободно диффундируют через клеточные мем- браны. Величина сопряженности биосинтеза и секреции белково-пептидных гор- монов и катехоламинов минимальна. Эти гормоны освобождаются из клеточных секреторных гранул. Промежуточное положение по этому показателю занимают тиреоидные гормоны, которые секретируются путем освобождения их из белково- связанной формы. Таким образом, следует подчеркнуть, что синтез и секреция гормонов гипофиза и гипоталамуса осуществляются в определенной степени раздельно. Главным структурно-функциональным элементом секреторного процесса бел- ково-пептидных гормонов являются секреторные гранулы или везикулы. Это осо- бые морфологические образования овоидной формы различного размера (100- 600 нм), окруженные тонкой липопротеидной мембраной. Секреторные гранулы гормонпродуцирующих клеток возникают из комплекса Гольджи. Его элементы окружают прогормон или гормон, постепенно формируя гранулы, которые выпол- няют ряд взаимосвязанных функций в системе процессов, обусловливающих сек- рецию гормонов. Они могут быть местом активации пептидных прогормонов. Вто- рая функция, которую выполняют гранулы, — хранение гормонов в клетке до момента воздействия специфического секреторного стимула. Мембрана гранул ограничивает выход гормонов в цитоплазму и защищает гормоны от действия ци- топлазматических ферментов, способных их инактивировать. Определенное зна- чение в механизмах депонирования имеют особые вещества и ионы, содержащиеся внутри гранул. К ним относятся белки, нуклеотиды, ионы, главное назначение которых — образование нековалентных комплексов с гормонами и предотвраще- ние проникновения их через мембрану. Секреторные гранулы обладают еще одним очень важным качеством — способностью перемещаться к периферии клетки и транспортировать депонированные в них гормоны к плазматическим мембранам. Движение гранул осуществляется внутри клеток при участии органелл клетки — микрофиламентов (их диаметр 5 нм), построенных из белка актина, и полых мик- ротрубок (диаметр 25 нм), состоящих из комплекса сократительных белков тубу- лина и динеина. В случае необходимости блокады секреторных процессов обычно применяют препараты, разрушающие микрофиламенты или диссоциацию микро- трубок (цитохалазин В, колхицин, винбластин). Внутриклеточный транспорт гра- нул требует затрат энергии и присутствия ионов кальция. Мембраны гранул и плазматические мембраны при участии кальция вступают между собой в контакт, и секрет выделяется во внеклеточное пространство через «поры», образующиеся в клеточной мембране. Этот процесс называется экзоцитозом. Опустошенные гра- нулы способны в некоторых случаях реконструироваться и возвращаться в цито- плазму. Пусковым моментом в процессе секреции белково-пептидных гормонов являет- ся повышенное образование АМФ (цАМФ) и увеличение внутриклеточной кон- центрации ионов кальция, которые проникают через плазматическую мембрану и стимулируют переход гормональных гранул к клеточной мембране. Описанные выше процессы регулируются как внутриклеточно, так и внеклеточно. Если внут-
28 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА риклеточная регуляция и саморегуляция гормонпродуцируюгцей функции клеток гипофиза и гипоталамуса в значительной степени ограничены, то системные меха- низмы контроля обеспечивают функциональную активность гипофиза и гипотала- муса в соответствии с физиологическим состоянием организма. Нарушение регу- ляторных процессов может привести к серьезной патологии функций желез и, следовательно, всего организма. Регуляторные влияния можно подразделить на стимулирующие и тормозящие. В основе всех регуляторных процессов лежит принцип обратных связей. Ведущее место в упорядочивании гормональных функций гипофиза принадлежит структу- рам ЦНС, и в первую очередь гипоталамусу. Таким образом, физиологические механизмы контроля деятельности гипофиза можно подразделить на нервные и гормональные. Рассматривая процессы регуляции синтеза и секреции гипофизарных гормо- нов, следует прежде всего указать на гипоталамус с его способностью синтези- ровать и секретировать нейрогормоны — рилизинг-гормоны. Как указывалось, регуляция аденогипофизарных гормонов осуществляется с помощью рилизинг-гор- монов, синтезируемых в определенных ядрах гипоталамуса. Мелкоклеточные эле- менты этих структур гипоталамуса имеют проводящие пути, контактирующие с сосудами первичной капиллярной сети, через которые и поступают рилизинг-гор- моны, достигая аденогипофизарных клеток. Рассматривая гипоталамус как нейроэндокринный центр, т. е. как место транс- формации нервного импульса в специфический гормональный сигнал, носителем которого являются рилизинг-гормоны, ученые исследуют возможность влияния различных медиаторных систем непосредственно на процессы синтеза и секреции аденогипофизарных гормонов. С помощью усовершенствованных методических приемов исследователи выявили, например, роль дофамина в регуляции секреции ряда тропных гормонов аденогипофиза. В данном случае дофамин выступает не только как нейромедиатор, упорядочивающий функцию гипоталамуса, но и в каче- стве рилизинг-гормона, принимающего участие в регуляции функции аденогипо- физа. Аналогичные данные получены и в отношении норадреналина, участвующе- го в.контроле секреции АКТГ. Факт двойного контроля синтеза и секреции адено- гипофизотропных гормонов в настоящее время установлен. Основной же точкой приложения различных нейромедиаторов в системе регуляции гипоталамических рилизинг-гормонов являются структуры гипоталамуса, в которых они синтезиру- ются. В настоящее время спектр физиологически активных веществ, причастных к регуляции гипоталамических нейрогормонов, достаточно широк. Это классиче- ские нейромедиаторы адренергической и холинергической природы, ряда амино- кислот, вещества с морфиноподобным действием — эндорфины и энкефалины. Эти вещества являются основным связующим звеном между ЦНС и эндокринной системой, что в конечном итоге обеспечивает их единство в организме. Функцио- нальная активность гипоталамических нейроэндокринных клеток может непосред- ственно контролироваться различными отделами головного мозга с помощью нерв- ных импульсов, поступающих по различным афферентным путям. В последнее время в нейроэндокринологии возникла еще одна проблема — изучение функциональной роли рилизинг-гормонов, локализованных в других структурах ЦНС, за пределами гипоталамуса и не имеющих прямого отношения к гормональной регуляции аденогипофизарных функций. Экспериментально под- тверждено, что они могут рассматриваться и как нейромедиаторы, и как нейромо- дуляторы ряда системных процессов.
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ. РЕГУЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА 29 В гипоталамусе рилизинг-гормоны локализованы в определенных областях или ядрах. Так, например, ЛГ-РГ локализован в переднем и медиобазальном гипотала- мусе, ТРГ — в области среднего гипоталамуса, КРГ — в основном в его задних отделах. Это не исключает также и диффузного распределения в железе нейрогор- монов. Основная функция аденогипофизарных гормонов сводится к активации ряда периферических эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы, гонад). Тропные гормоны гипофиза — АКТГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ, СТГ — вызывают специфические ответные реакции. Так, первый вызывает разрастание (гипертро- фию и гиперплазию) пучковой зоны адреналовой коры и усиление в ее клетках синтеза глюкокортикоидов; второй — главный регулятор морфогенеза фоллику- лярного аппарата щитовидной железы, различных стадий синтеза и секреции ти- реоидных гормонов; ЛГ — основной стимулятор овуляции и образования желтого тела в яичниках, роста интерстициальных клеток в семенниках, синтеза эстроге- нов, прогестинов и гонадальных андрогенов; ФСГ вызывает ускорение роста ова- риальных фолликулов, сенсибилизирует их к действию ЛГ, а также активирует сперматогенез; СТГ, действуя стимулирующим образом на выделение печенью соматомединов, определяет линейный рост организма и анаболических процессов; ЛТГ способствует проявлению действия гонадотропинов. Следует также отметить, что тропные гормоны гипофиза, проявляя свое дейст- вие как регуляторы функций периферических эндокринных желез, часто способны оказать прямой эффект. Так, например, АКТГ как главный регулятор синтеза глю- кокортикоидов дает ряд экстраадреналовых эффектов, в частности липолитиче- ский и меланоцитостимулирующий. Гормоны гипоталамо-гипофизарного происхождения, т. е. белково-пептидные, очень быстро исчезают из крови. Период их полураспада не превышает 20 мин и в большинстве случаев продолжается 1—3 мин. Белково-пептидные гормоны бы- стро накапливаются в печени, где происходит их интенсивная деградация и инак- тивация под действием специфических пептидаз. Этот процесс может наблюдаться и в других тканях, а также в крови. Метаболиты белково-пептидных гормонов выводятся, по-видимому, преимущественно в форме свободных аминокислот, их солей и небольших пептидов. Они экскретируются в первую очередь с мочой и желчью. Гормоны чаще всего обладают достаточно выраженной тропностью физиологи- ческого действия. Например, АКТГ действует на клетки коры надпочечников, жи- ровой ткани, нервной ткани; гонадотропины — на клетки гонад, гипоталамуса и ряд других структур, т е. на органы-, ткани-, клетки-«мишени». Гормоны гипофиза и гипоталамуса обладают широким спектром физиологического действия на клет- ки разного типа и на различные обменные реакции в одних и тех же клетках. Структуры организма по степени зависимости их функций от действия тех или иных гормонов подразделяются на гормонзависимые и гормончувствительные. Ес- ли первые полностью обусловлены наличием гормонов в процессе полноценной дифференцировки и функционирования, то гормончувствительные клетки отчет- ливо проявляют свои фенотипические признаки и без соответствующего гормона, степень проявления которых модулируется им в разном диапазоне и определяется за счет наличия особых рецепторов у клетки. Взаимодействие гормонов с соответствующими рецепторными белками сводит- ся к нековалентному, обратимому связыванию гормональных и рецепторных моле- кул, в результате чего образуются специфические белок-лигандные комплексы,
30 ГЛАВА II. ГИПОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА способные включать множественные гормональные эффекты в клетке. Если рецеп- торный белок в ней отсутствует, то она резистентна к действию физиологических концентраций гормона. Рецепторы являются необходимыми периферическими представителями соответствующей эндокринной функции, обусловливающими исходную физиологическую чувствительность реагирующей клетки к гормону, т. е. возможность и интенсивность приема, проведения и реализации гормональ- ного синтеза в клетке. Эффективность гормональной регуляции клеточного метаболизма определяет- ся как количеством активного гормона, поступающего в клетку-«мишень», так и уровнем содержания рецепторов в ней. ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ Термин «гипофизарный нанизм» (от греч. nanos — карлик; син.: карликовость, наносомия, микросомия) в абсолютном смысле означает заболевание, основным проявлением которого является резкое отставание в росте, связанное с нарушени- ем секреции гормона роста передней долей гипофиза. В более широком плане нанизм — это нарушение роста и физического разви- тия, возникновение которого может быть обусловлено не только абсолютным или относительным дефицитом СТГ в связи с патологией самого гипофиза, но и с нарушением гипоталамической (церебральной) регуляции его функций, дефекта- ми биосинтеза СТГ, нарушениями тканевой чувствительности к этому гормону. У большинства больных гипофизарным нанизмом изменения не ограничивают- ся только патологией секреции СТГ и чувствительности к нему, но распространя- ются на другие тропные гормоны гипофиза, что вызывает различные сочетания эндокринных и обменных нарушений. По данным разных авторов, нанизм встре- чается с частотой от 1:3000-5000 до 1:30000. Частота заболеваемости не зависит от пола. Этиология и патогенез. Большинство форм гипофизарного нанизма относит- ся к генетическим заболеваниям (табл. 1). Наиболее распространенной является пангипопитуитарная карликовость, которая наследуется преимущественно по ре- цессивному типу. Предполагают, что имеется 2 типа передачи этой формы патоло- гии — аутосомным путем и через Х-хромосому. При этой форме нанизма наряду с дефектом секреции СТГ чаще всего расстраивается секреция гонадотропинов и тиреотропного гормона. Секреция АКТГ нарушается реже и в меньшей степени. Функциональные исследования с рилизинг-гормонами, в том числе с синтетиче- ским соматотропин-рилизинг-гормоном (состоящим из 29, 40 и 44 аминокислот- ных остатков), подобным панкреатическому полипептиду, показали, что у боль- шинства таких больных имеется патология на уровне гипоталамуса, а недо- статочность передней доли гипофиза имеет вторичный характер [56, 66, 75, 76]. Первичная патология самого гипофиза бывает реже. Генетический нанизм с изолированной недостаточностью гормона роста, с на- рушением его биологической активности и чувствительности к нему в России и странах ближнего зарубежья встречается эпизодически Более распространен он на американском континенте, в странах Ближнего и Среднего Востока и в Африке. На основании результатов исследования содержания в крови СТГ и чувствитель- ности больных к экзогенному СТГ, уровня иммунореактивного инсулина (ПРИ), инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) I типа (соматомедин С) и II типа и
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 31 реакции ИРФ-I на лечение препаратами СТГ выделены различные варианты кли- нически однотипных видов нанизма. Таблица 1. Генетические формы нанизма Тип нанизма Дефект Наследование Содержание в крови Реак- ция на лече- ние СТГ СТГ ИРФ-1 до и пос- ле СТГ инсулина Изолированная недоста- точность I Делеция гена СТГ АР 0 Г/Н г + II На уровне гипотала- муса АР г Г/Н г + III На уровне гипофиза АД г г/н т + IV Пангипопитуитаризм Сцепленное с Х-хромосомой г г/н г + I На уровне гипотала- муса или гипофиза АР 1 1/н г + II ? Сцепленное с Х-хромосомой г г/н г + Биологическая неактив- ность СТГ Мутация гена СТГ ? н г/н г + Нанизм Ларона Дефицит ИРФ-I и II АР т г/г г - Африканские пигмеи Дефицит ИРФ-1 АД Н или Т г/г Н или Г — Резистентность к ИРФ-1 Дефект рецепторов к ИРФ-1 ? Н или Т т/т г — Примечание. АР — аутосомно-рецессивное; АД — аутосомно-доминантное; ИРФ — инсулино- подобный ростовой фактор; Н — нормальное; (Г) — снижено; (Т) — повышено; (+) — положительно; (—) — отрицательно. Недавно расшифрован патогенез нанизма Ларона, который обусловлен дефи- цитом ИРФ-I и ИРФ-И, а также патогенез карликовости у африканских пигмеев, связанный с недостаточностью первого. В 1984 г. описан новый вариант псевдогипофизарного нанизма с высоким уров- нем СТГ и ИРФ-I; генез нанизма объясняют дефектом рецепторов к нему, что доказано резким снижением связывания кожных фибробластов с ИРФ-1 [31]. Следует подчеркнуть, что в современных условиях при наличии малодетных семей многие единичные («идиопатические», спорадические) случаи заболевания тоже могут являться генетическими. При анализе 350 историй болезни этиология нанизма оказалась неясной у 228 больных (65,2 %) [11]. В эту группу вошли больные из 57 семей с повторной заболеваемостью нанизмом (по 2-4 случая в семье), которые составили 28 % из всех больных. В 77 % семей с этиологически неясными (в большинстве своем генетическими) формами нанизма установлена несомненная связь с наследовани- ем отсутствия резус-фактора. Распределение резус-фактора в семьях больных на- низмом отличается от наблюдаемого при резус-конфликте между матерью и пло- дом и, как правило, не сопровождается гемолитической болезнью новорожденных (резус-отрицательным может быть отец, а при гетерозиготности родителей по ре- зус-принадлежности — дети и т. д.). Можно предположить связь активности ге-
32 ГЛАВА II. ГИПОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА нов, ответственных за синтез СТГ (или соматотропин-рилизинг-гормона), и генов, определяющих резус-принадлежность, тем более, что большинство форм нанизма и отсутствие резус-фактора — аутосомно-рецессивные признаки. Это не объясня- ет относительную редкость заболеваемости нанизмом по сравнению с частотой резус-отрицательных лиц в популяции. Вероятно, имеют значение какие-то еще не известные дополнительные факторы, однако особенности распределения резус- фактора в семьях больных семейным и спорадическим нанизмом вряд ли являются случайными. Большую группу больных нанизмом (первично-церебральным, церебрально-ги- пофизарным) составляют больные с различными видами органической патологии ЦНС, возникшими внутриутробно или в раннем детском возрасте. Анатомическим субстратом, вызывающим эту патологию, могут являться недоразвитие или отсут- ствие гипофиза, его дистопия при патологии формирования турецкого седла, кис- тозная дегенерация гипофиза, его атрофия вследствие сдавливания опухолью (кра- ниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой). Нанизм может быть вызван травматическими повреждениями гипоталамо-гипофизарной области (внутриутробным, родовым или постнатальным), что часто возникает при много- плодной беременности, а также при родах в ягодичном, ножном предлежании или в поперечном положении с поворотом на ножку (таков механизм родов более чем у % больных нанизмом). Имеют значение инфекционные и токсические поврежде- ния (внутриутробные вирусные инфекции, туберкулез, сифилис, малярия, токсо- плазмоз; заболевания в раннем возрасте, сепсис новорожденных, менинго- и арах- ноэнцефалит и пр.). Эти процессы могут повреждать сам гипофиз, регулирующие его функцию гипоталамические центры, нарушать нормальные функциональные связи в ЦНС. Внутриутробные поражения плода могут привести к рождению больных с «на- низмом с рождения» при нормальной секреции гормона роста (церебральный при- мордиальный нанизм, микроцефалия, нанизм Сильвера—Рассела с гемиасиммет- рией тела и высоким уровнем гонадотропинов и др.). Дополнительными факторами, усугубляющими нарушение физического разви- тия при нанизме, могут быть неполноценное, несбалансированное по основным ингредиентам (белковая недостаточность) и микроэлементам (дефицит цинка) пи- тание и неблагоприятные условия внешней среды, а также различные хронические заболевания, например гломерулонефрит, при котором азотемия воздействует на активность рецепторов печени или прямо влияет на метаболизм печеночных кле- ток, вызывая снижение синтеза соматомедина или цирроз печени, когда нарушено образование соматомедина. Патанатомия. При изолированной недостаточности СТГ морфологические изменения в гипо- физе изучены мало. В исследованных случаях патологические нарушения найдены редко (кранио- фарингиома или гиперостоз костей черепа). При этом типе нанизма может наблюдаться врожденное недоразвитие пептидэргических клеток или дефект системы нейротрансмиттеров в гипоталамусе. В таких случаях возможно сочетание нанизма с дисплазией или гипоплазией зрительных нервов. К СТГ-недостаточности ведут интраселлярные кисты, опухоли гипофиза и гипоталамуса, вызываю- щие сдавление гипофизарной ткани, в частности соматотрофов. При карликовости отмечается истончение костей, главным образом за счет кортикального слоя, задержка дифференцировки и окостенения скелета. Внутренние органы гипопластичны, иногдг ат- рофичны, мышцы развиты слабо. Клиническая картина. Резкое отставание в росте и физическом развитии — это основные проявления гипофизарного нанизма. Больные рождаются с нормаль- ной массой и длиной тела и начинают отставать в росте с 2-4-летнего возраста.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 33 До появления средств активной терапии нанизма карликовым считали рост жен- щин менее 120 см и мужчин 130 см. В настоящее время рост карлика отличается не менее чем на 2-3 сигмальных отклонения от средней табличной нормы для данного пола, возраста, популяции. Существует также метод графической оценки роста на основании кривой распределения Гаусса. При этом карлики по росту попадают в группу, включающую минимальное число лиц соответствующей попу- ляции с наибольшим отставанием от средней нормы роста. Для гипофизарного нанизма характерны не только малые абсолютные размеры тела, но и малая годовая динамика роста и физического развития. Телосложение пропорциональное, но пропорции тела больных свойственны детскому возрасту (рис. 3). Кожа бледная, часто с желтоватым оттенком, сухая, что обусловлено абсолютной или относительной тиреоидной недостаточностью, иногда наблюдает- ся цианоз — «мраморность» кожи. У нелеченных больных рано появляется старо- образность и морщинистость кожи (геродерма). Это связано с недостаточностью анаболического действия СТГ и медленной сменой клеточных генераций. Рис. 3. Генетические формы нанизма: а — с пангипопитуитаризмом, сестры в возрасте 12 и 6 лет, брат — 10 лет; б — с высоким уровнем эндогенного СТГ и нечувствительностью тканей к нему, больной К. в возрасте 20 лет. Волосы на голове могут быть как нормальными, так и сухими, тонкими, ломки- ми; характерны длинные ресницы. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Раз- меры турецкого седла у большинства больных нанизмом (70-75 %) не изменены, но седло часто сохраняет детскую форму «стоячего овала», имеет широкую «юве- нильную» спинку, пазуха основной кости отстает в сроках пневматизации. Однако
34 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА встречаются больные с увеличением турецкого седла, что является признаком опухоли; с участками обызвествления на его фоне или в области входа (при кра- ниофарингиоме, остаточных явлениях нейроинфекции) или его уменьшением (признаки недоразвития, малые размеры гипофиза). Встречаются симптомы внут- ричерепной гипертензии: истончение костей свода черепа, усиление сосудистого рисунка, наличие пальцевых вдавлений и т. д. (рис. 4). Важнейшим признаком гипофизарного нанизма является задержка сроков дифференцировки и окостене- ния скелета (рис. 5). В тесной связи с дифференцировкой скелета находятся и Рис. 4. Рентгенограммы турецкого седла больных нанизмом: а — больной Г., 15 лет, диагноз: гипофизарный нанизм, краниофарингиома, турецкое седло резко увеличено с участком обызвествления на его фоне; б — больной А., 13 лет, диагноз тот же, но турецкое седло малых размеров, наблюдается отставание в сроках пневматизации пазухи основной кости.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 35 Рис. 4. Продолжение. в — больной X., 23 лет, с церебральным нанизмом; врожденный токсоплазмоз, множественные участки обызвествления твердой мозговой оболочки в лобно-теменном отделе и за спинкой турец- кого седла. Рис. 5. Рентгенограммы кистей больных гипофизарным нанизмом: а — больной А., 14 лет, дифференцировка скелета кисти соответствует 3,5 года; б — больной А., 14 лет, дифференцировка скелета кисти соответствует 7 годам.
36 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА особенности зубочелюстной системы: отмечается поздняя смена молочных зубов. Наибольшее отставание в развитии костной системы наблюдается у больных на- низмом с половой недостаточностью и гипотиреозом. Половые органы у большинства больных резко недоразвиты, хотя пороки раз- вития встречаются редко. Крипторхизм мы наблюдали у 5,8 % больных мужского пола. Половая недостаточность сопровождается недоразвитием вторичных поло- вых признаков и снижением полового влечения, отсутствием менструаций. Нор- мальное спонтанное половое развитие наблюдается только у больных с изолиро- ванной недостаточностью гормона роста и у части больных церебральным наниз- мом. Тиреоидная недостаточность — довольно частый признак нанизма. Следует отметить, что внешние проявления гипотиреоза не всегда отражают истинное функциональное состояние щитовидной железы. Это обусловлено относительным гипотиреозом из-за нарушения перехода тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) и образованием неактивного (реверсивного) Т3, что характерно для соматотропной недостаточности. Адренокортикотропная функция при гипо- физарном нанизме снижается реже и в мень- шей мере, чем половая и тиреотропная, и у большинства больных специальной коррекции не требует. В большинстве случаев интеллект не на- рушен. Встречаются эмоциональные измене- ния в форме психического инфантилизма; у больных старшего возраста без нарушения интеллекта иногда отмечаются реактивные неврозы. При органической церебральной патоло- гии, особенно опухолевого характера, нанизм может протекать с явлениями несахарного диабета, битемпоральной гемианопсией и с на- рушениями интеллекта (рис. 6). Исследование становления биоэлектриче- ской активности головного мозга у больных без органической симптоматики со стороны ЦНС показало, что ЭЭГ у них характеризуется чертами незрелости, длительным сохранени- ем высокого «детского» вольтажа ЭЭГ; нерав- номерностью ос-ритма по амплитуде и частоте; резким повышением содержания медленных 6- и 8-ритмов, особенно в лобных и централь- ных отведениях; четкой реакцией на гипер- вентиляцию; сдвигом диапазона следования ритмов ЭЭГ ритмам светового раздражения в сторону низких частот (свидетельство сниже- ния функциональной подвижности нервных структур головного мозга). Выявлено, что у больных старшего возраста незрелый ха- рактер электроактивности головного мозга Рис. 6. Церебральный нанизм. Больной С., 13 лет, состояние послеро- довой травмы, снижение интеллекта, косоглазие.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 37 обусловлен половым недоразвитием, а у больных всех возрастных групп — гипоти- реозом. Для углеводного обмена больных нанизмом характерна тенденция к снижению уровня глюкозы крови натощак, подъем его при физической нагрузке, недостаточ- ность эндогенного инсулина, повышенная чувствительность к экзогенному иксу лину с частым развитием гипогликемических состояний. Последнее объясняется преимущественно недостаточным содержанием в организме больных контринсу- лярных гормонов. Со стороны внутренних органов отмечается спланхномикрия — уменьшение их размеров. Специфических для нанизма функциональных изменений внутрек них органов не описано. Часто наблюдается артериальная гипотония со снижени- ем систолического и диастолического давления, уменьшением пульсовой амплиту- ды. Тоны сердца приглушены, выслушиваются функциональные шумы разной топики в связи с трофическими изменениями миокарда и вегетативными наруше- ниями. Для ЭКГ характерны низкий вольтаж (особенно при наличии гипотиреоза), синусовая брадикардия или брадиаритмия; для ФКГ — уменьшение амплитуды тонов, добавочные тоны, функциональные шумы. Данные оксигемометрии указы- вают на гипоксемию (исходную и при физической нагрузке), кислородную задол- женность. У больных старшего возраста иногда развивается гипертония. Диагноз и дифференциальный диагноз нанизма основывается на данных анамнеза и комплексного клинико-рентгенологического, лабораторного и гормо- нального обследования (табл. 2). Кроме абсолютных размеров тела, для оценки роста больных определяют дефицит роста — разницу между ростом больного и его средней нормой для соответствующего пола и возраста; ростовой возраст — соот- ветствие роста больного определенным нормативам; показатель нормированного м — м отклонения И =-----EL, где М — рост больного, Mq, — средний нормальный рост для данного пола и возраста, о — квадратичное отклонение от МсР; И менее 3 — характерно для нанизма, И более 3 — для гигантизма. Этот показатель можно использовать для оценки динамики развития. Рентгенологическое исследование больных нанизмом позволяет выявить нали- чие признаков внутричерепной гипертензии, остаточных явлений нейроинфекции, кальцинатов, краниостеноза. Изучение размеров, формы и структуры турецкого седла рассматривается как косвенный показатель, характеризующий размеры ги- пофиза. Одним из наиболее важных проявлений патологической задержки роста является нарушение дифференцировки скелета. Для оценки степени зрелости ске- лета определяют костный (рентгенологический) возраст, которому соответствует дифференцировка костной ткани; дефицит окостенения (оссификации) — степень отставания окостенения от нормы (в годах), коэффициент окостенения — частное от деления костного возраста на хронологический и другие параметры. Современная диагностика нанизма невозможна без изучения секреции СТГ, его базального уровня, циркадного ритма, выброса в условиях стимуляции. Для большинства больных гипофизарным нанизмом характерно сниженное содержа- ние СТГ в сыворотке крови. При определении радиоиммунологическим методом оно составляет (по данным разных авторов) от (0,87±0,09) до (1,50±0,64) нг/мл, при средней норме — (3,81±0,29) нг/мл. Исследование суточных (циркадных) ритмов секреции СТГ показало, что его уровень у здоровых людей максимален в
38 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Таблица 2. Дифференциально-диагностический анализ клинических данных Вид низкорослости Степень низко- рослости Турецкое седло Дифференци- ровка скелета Нарушения развития скелета Половое развитие Генетическая («идиопати- ческая») Гипофизарная: с явлениями пангипопи- туитаризма Резкая Нормальное или умень- шенное Значительно отстает Отсутствуют Резко отстает с изолированной недо- статочностью СТГ Нормальное Соответству- ет возрасту » Нормальное с биологической недо- статочностью » » То же » » С нечувствительностью тка- ней к СТГ («истинный» пре- морбидный нанизм, тип пигмеев, нанизм Ларона) » » » » Нормальное или несколь- ко отстает Церебральная (поражения головного мозга) Умеренная Нормальное или дефор- мированное Несколько от- стает Иногда встречаются Чаще отста- ет, иногда нормальное Примордиальная (тип Силь- вера—Рассела, микроцефа- лический нанизм) Крайне резкая Уменьшен- ное, дефор- мированное Соответству- ет возрасту Очень часто Нормальное, иногда раннее Синдром Шерешевского— Тернера Умеренная Чаще нор- мальное Отстает незна- чительно, с пубертатного возраста соот- ветствует ему » Резко отста- ет, часто име- ются дефек- ты развития гениталий Врожденный гипо- и атиреоз » Нормальное Резко отстает Встречаются Несколько от- стает Ферментативные дефекты биосинтеза тиреоидных гор- монов » » » » То же Функциональная задержка развития Слабая » Несколько от- стает Отсутствуют Позднее раз- витие Семейная низкорослость » » Соответству- ет возрасту » Нормальное течение первых 2 ч сна и в 4-6 ч. При нанизме и в эти часы содержание СТГ снижено. Для изучения резервов соматотропной функции используют различные стиму- ляторы, исследуя содержание СТГ до и после их введения. Кровь для исследования берут в течение 2-3 ч каждые 30 мин Нормальным считается выброс СТГ после стимуляции не менее чем до 7-10 нг/мл, иногда он достигает 20-40 нг/мл. При отсутствии реакции в одной из проб проводят повторные пробы с другими стиму- ляторами. Недостаточность СТГ считают доказанной при отсутствии выброса СТГ в 2-3 различных пробах.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 39 при различных видах нарушений роста Функция щито- видной железы СТГ в сыво- ротке крови Чувстви- тельность к препара- там СТГ Уровень АКТГ Содержание гонадотро- пинов Неса- харный диабет Интеллект Хромо- сомные наруше- ния Снижена Снижен Высокая Снижен Снижено Отсутст- вует Хороший, с яв- лениями эмо- ционального инфантилизма Нет Нормаль- ная Отсутству- ет или рез- ко снижен >> Нормаль- ный Нормальное То же Хороший » То же Нормаль- ный или по- вышенный » То же » >> » » >> Нормаль- ный Отсутст- вует » » » >> Бывает снижен- ной Снижен Высокая Снижен или нор- мальный Снижено или нормаль- ное Часто Часто снижен Нормаль- ная Нормаль- ный Отсутст- вует Нормаль- ный Нормальное или повы- шенное Отсутст- вует » Встре- чаются Нормаль- ная или повышен- ная Обычно нормальный Резко сни- жена Нормаль- ный Повышено То же Особенности психического развития Посто- янны Снижена Нормаль- ный или снижен Не изуче- на Не изучен Нормальное или несколь- ко снижено >> Резко отстает Нет » То же Тоже » Нормальное » » » Нормаль- ная » » Нормаль- ный Часто сни- жено » Хороший » То же Нормаль- ный » То же Нормальное >> » » Наиболее употребительны следующие стимулирующие пробы: при внутривенном введении 0,1 ЕД (0,75-1,5 ЕД) инсулина на 1 кг массы тела больного и достижении гипогликемии (снижении уровня глюкозы крови на 50 % к исходному уровню) определяют СТГ сыворотки по приведенной выше схеме. При развитии выраженной гипогликемии пробу прерывают, больному вводят глюкозу внутривенно. Это наиболее распространенный, классический метод диагностики [70]. ТРГ в дозе 200-500 мкг внутривенно. Эффективно выявляет резервы гормона, не дает осложне- ний. В комбинации с инсулиновым тестом позволяет судить об уровне поражения гипоталамо-гипо- физарной системы. Положительная реакция на ТРГ при ее отсутствии на инсулиновую гипоглике- мию свидетельствует об интактности гипофиза и поражении на гипоталамическом уровне, отрица- тельные реакции на ТРГ и гипогликемию — о поражении самого гипофиза. ТРГ, ЛГ-РГ в дозе 300 мкг внутривенно аналогична предыдущей.
40 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА СРГ человека — синтетический аналог биологически активного соединения, выделенного из опухоли поджелудочной железы. В настоящее время существуют 3 вида синтетического СРГ: с 29, 40 и 44 аминокислотными остатками. Применяют внутривенно в дозах от 1 до 3 мкг/кг массы тела больного. Выброс СТГ наблюдается через 15—20 мин после введения, проба эффективнее других выявляет резервы эндогенного гормона роста. Положительная реакция СТГ свидетельствует о гипо- таламическом уровне поражения соматотропной функции и об интактности гипофиза [75]; с амино- кислотами (L-аргинином-монохлоридом, орнитином, триптофаном, глицином, лейцином) внутривен- но в дозе 0,25-0,5 г на 1 кг массы тела больного. Эффективны для изучения резервов СТГ. Могут вызывать аллергические реакции. L-дофа перорально в дозе 250-500 мкг. Эффективна, хорошо переносится больными. Применяют также пробы с глюкагоном, бромэргокриптином (парлоделом), лизин-вазопресси- ном, клонидином, с дозированной велоэргометрической нагрузкой [67]. Изучение состояния соматотропной функции необходимо не только для диа- гностики нанизма, но и для обоснованного выбора метода терапии, поскольку лечение соматотропином рационально только при недостаточности эндогенного гормона роста [68]. Для диагностики формы нанизма очень важно изучение содержания инсулин- подобных ростовых факторов, или соматомединов (особенно ИРФ-I, или сомато- медина С) — посредников действия СТГ на тканевом уровне. Известно, что содер- жание соматомедина С при нанизме снижено, а при акромегалии — повышено по сравнению с нормой. Форма нанизма, описанная Лароном, — разновидность забо- левания с нормальной продукцией СТГ, но с нарушением образования ИРФ-I и ИРФ-П. Лечение таких больных соматотропином бесперспективно. Косвенными показателями соматотропной функции гипофиза являются актив- ность щелочной фосфатазы и содержание неорганического фосфора сыворотки. При гипосоматотропных состояниях эти показатели снижены. При пангипопитуи- тарной форме карликовости сокращена секреция гонадотропинов, часто ТТГ, что сопровождается соответствующим понижением функций половых желез (недоста- точность андрогенов или эстрогенов), щитовидной железы (падение уровней Т3, Т4, белковосвязанного йода — СБИ, накопления |311 щитовидной железой), надпо- чечников (уменьшение количества кортизола и 17-ОКС в плазме, экскреции 17-КС и 17-ОКС с мочой, лимфоцитоз). Для всех видов гипофизарного (гипоталамо-гипофизарного) генетическо- го нанизма характерно повторное заболевание детей в семье с наследованием по аутосомно-рецессивному (чаще) или аутосомно-доминантному типу, задержка роста и физического развития с 2-4 лет с отставанием не менее чем на 2-3 о от средних норм роста для данного пола, возраста, популяции, с низкой спонтанной годовой динамикой роста, задержкой окостенения. При низком уровне СТГ (в 2-3 стимулирующих тестах ниже 7 нг/мл) терапия СТГ высокоэффективна (дает уве- личение роста не менее 7 см в год). При нормальном или высоком уровне СТГ (при его биологической неактивности) чувствительность к гормону может быть сохра- нена. Изменений интеллекта не наблюдается При генетическом нанизме с нечувствительностью тканей к СТГ клини- ческая картина аналогична изолированной недостаточности гормона роста, но те- рапия соматотропином неэффективна. В этой группе по уровню ИРФ можно выде- лить следующие основные формы: с нормальным их содержанием (дефект рецеп- торов к ИРФ) и сниженным — нанизм типа Ларона (дефицит ИРФ-I и ИРФ-И) и тип, выявленный у африканских пигмеев (дефицит ИРФ-1). Для церебрального нанизма характерны единичные заболевания в семье, свя- занные с внутриутробными или постнатальными повреждениями ЦНС, с наличием
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 41 явных органических изменений ЦНС, нередко сочетающихся с патологией органа зрения, наличием несахарного диабета, сохранностью гонадотропных функций, изменениями интеллекта. Выраженной низкорослостью сопровождаются некоторые виды дисгенезий и агенезий гонад, в частности синдром Шерешевского—Тернера и «тернероидная» (мозаичная) форма синдрома дисгенезии тестикулов. В дифференциальной диа- гностике помогают цитогенетические исследования (половой хроматин, карио- тип), выявляющие хромосомные дефекты, а также характерные пороки соматиче- ского и полового развития, нормальный или повышенный уровень эндогенного СТГ и нечувствительность к лечению соматотропином. Среди эндокринных нарушений, протекающих с низкорослостью, следует вы- делить первичный гипотиреоз, обусловленный врожденной гипоплазией или ап- лазией щитовидной железы, ее дистопией, ферментными дефектами биосинтеза тиреоидных гормонов, ранним аутоиммунным поражением щитовидной железы. При всех этих состояниях доминируют признаки гипотиреоза с высоким уровнем ТТГ, снижением Т4 и Тз в сыворотке крови. При микседеме аутоиммунного генеза в крови обнаруживаются антитела к тиреоглобулину, микросомальной и ядерной фракциям ткани щитовидной железы, уровень СТГ нормальный или сниженный. Клинический эффект может быть достигнут компенсацией только гипотиреоза. Низкорослостью сопровождаются преждевременное половое развитие и ад- реногенитальный синдром в связи с ранним закрытием зон роста; болезнь Ицен- ко—Кушинга, возникшая в детском возрасте в связи с тормозящим действием глюкокортикоидов на секрецию СТГ и их катаболическим эффектом; синдром Мо- риака — низкорослость и инфантилизм больных с сахарным диабетом инсулино- зависимого типа тяжелой формы. Гипофизарный нанизм следует дифференцировать с соматогенной задержкой физического развития, обусловленной хроническими нарушениями обмена (при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта), хронической гипок- сией (при заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной систем, при анемиях); с системными заболеваниями опорно-двигательного аппарата (хондродистро- фией, несовершенным остеогенезом, экзостозной болезнью) и др. Функциональная (конституциональная) задержка роста иногда наблюда- ется при позднем наступлении пубертатного периода у практически здоровых под- ростков; нами установлено, что она связана в первую очередь с транзиторной недостаточностью гонадотропной активности. Секреция СТГ при этом обычно не нарушена или снижена незначительно. Стимуляцией гонадотропинов можно вы- звать ускорение и полового развития, и роста. Низкорослость семейного характера следует рассматривать как вариант фи- зиологического развития. Лечение карликовости —длительный процесс. Это заставляет врача распред- елять средства воздействия на рост во времени так, чтобы получить наибольший клинический эффект при соблюдении 2 основных принципов: — максимальное приближение индуцированного лечением развития к физио- логическим условиям; — щажение эпифизарных зон роста. Многолетний опыт лечения карликовости позволяет считать целесообразной следующую схему этапной терапии. Диагноз нанизма у взрослых больных обычно не вызывает сомнений. У маленьких детей при неясности клинической картины необходим диагностический период: 6-12 мес под наблюдением без гормонотера-
42 ГЛАВА II. ГИГ1ОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА пии. На это время назначаются комплексное общеукрепляющее лечение; полно- ценное питание с увеличением содержания животного белка, овощей и фруктов в рационе, витамины А и D, препараты кальция и фосфора. Отсутствие на этом фоне достаточных сдвигов в росте и физическом развитии и выявление эндокринных нарушений при обследовании — основание для начала гормонотерапии. Основным видом патогенетической терапии гипофизарного нанизма является применение гормона роста человека, поскольку несомненна зависимость возник- новения большинства случаев карликовости от той или иной формы его недоста- точности. В связи с присущей этому гормону видовой специфичностью активен для человека только соматотропин человека и приматов. Широко используют в клинике препарат, выделяемый из гипофиза людей, умерших от неинфекционных и неопухолевых заболеваний. Получен соматотропин человека путем бактериаль- ного синтеза с использованием Escherichia coli методом генной инженерии. Сома- тотропин человека синтезирован также химическим путем, но он чрезвычайно дорог и в клинике практически не используется Для лечения соматотропином подбирают больных с доказанной недостаточностью эндогенного гормона роста, с дифференцировкой скелета, не превышающей уровня, свойственного 13-14 го- дам. Возрастных ограничений для лечения не установлено. Минимальные эффективные дозы, которые можно использовать в первый пе- риод лечения, составляют 0,03-0,06 мг/кг массы тела. Наиболее эффективны дозы — 2-4 мг 3 раза в неделю. Увеличение разовой дозы до 10 мг не сопровож- далось адекватным нарастанием ростового эффекта, но вызывало быстрое образо- вание антител к соматотропину [66]. В нашей стране работа по изучению гормона роста человека проводится с 1960 г. [11, 12, 17]. Апробированы 2 схемы лечения: непрерывная и прерывистая с курсами по 2-3 мес и такими же интервалами между ними. Среднее увеличение роста больных за 1-й год лечения составило 9,52±0,39 см, увеличение массы те- ла — 4,4±0,14 кг. При длительном непрерывном лечении среднее увеличение рос- та — 0,82 см/мес, массы тела — 0,38 кг/мес; при прерывистом — 0,75 см/мес и 0,4 кг/мес соответственно. Непрерывное лечение давало более быстрое увеличе- ние роста с резким снижением эффекта через 1-1,5 года, при прерывистом лече- нии эффективность сохранялась в течение 3-4 лет, что позволяет считать курсо- вую схему лечения более целесообразной. Определение уровня ИРФ-1 (соматоме- дина С) может служить достоверным показателем чувствительности больного к лечению препаратами соматотропина. Повышение содержания ИРФ-1 после вве- дения СТГ позволяет прогнозировать положительный эффект терапии. Важным преимуществом лечения соматотропином является отсутствие на его фоне ускоре- ния окостенения скелета. Важнейшим средством терапии карликовости следует считать применение анаболических стероидов, которые стимулируют рост, усиливая синтез белка и повышая уровень эндогенного СТГ [11]. Лечение проводится в течение нескольких лет, с постепенной заменой одних препаратов другими, от менее активных к более активным соединениям. Смена анаболических препаратов показана при снижении ростового эффекта через 2-3 года, что приводит к дополнительному усилению роста. Лечение проводится курсами (период отдыха должен составлять половину срока лечения). При привыкании показаны и более длительные перерывы (до 4- 6 мес). Одномоментно назначают только один из анаболических стероидов. Ком- бинировать 2 и более препаратов нецелесообразно, так как это не усиливает их
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 43 обменного и ростового действия. Последнее зависит прежде всего от возраста больных и степени дифференцировки костей скелета к началу лечения. Лучший эффект наблюдается у больных до 16-18 лет при окостенении скелета, не превы- шающем уровня, свойственного 14-летнему возрасту. Целесообразно начинать лечение сразу по установлении диагноза, как правило, с 5-7 лет. До лечения следует избегать назначения гонадотропинов и половых гормонов, которые, сти- мулируя рост, одновременно ускоряют дифференцировку скелета. Принцип дози- рования анаболических стероидов — от минимальных эффективных доз к посте- пенно повышающимся. Рекомендуемые дозы наиболее распространенных препара- тов: неробола (метандростенол, дианабол) — 0,1-0,15 мг на 1 кг массы тела в сутки перорально; нероболила (дураболин) — 1 мг на 1 кг массы тела в месяц внутримышечно, месячная доза вводится за 2-3 приема, соответственно через 15 или 10 дней; ретаболила (дека-дураболин) — 1 мг на 1 кг массы тела 1 раз в месяц внутримышечно. Превышение указанных доз может привести к андрогенизации. В физиологических дозах эти соединения существенно не влияют на состояние половых органов и дифференцировку костей скелета, что позволяет применять их длительно больным обоего пола. Девочки должны находиться под наблюдением гинеколога, так как в случае передозировки или при повышенной индивидуальной чувствительности у отдельных больных могут появиться признаки вирилизации, которые при отмене лечения быстро регрессируют. Метилированные в этилиро- ванные в 17-м положении препараты перорального применения иногда могут вы- зывать холестатический эффект, поэтому при заболеваниях печени предпочтение следует отдавать анаболическим соединениям парентерального применения, или прием пероральных препаратов сочетать с желчегонными средствами. Крайне ред- ко лечение анаболическими стероидами может вызывать аллергические явления (зуд, сыпи). При отсутствии осложнений анаболические стероиды применяются до тех пор, пока наблюдается ростовой эффект (до 16-18 лет, а иногда и более длительно). Лечение проводится на фоне общеукрепляющей терапии. При наличии у больных признаков гипотиреоза одновременно назначают ти- реоидные препараты (тироксин, тиреоидин, тиреотом) в индивидуально подо- бранных дозах. При лечении мальчиков следующим этапом является назначение хориониче- ского гонадотропина. Этот препарат применяют не ранее 15-16 лет, а часто в еще более позднем возрасте с целью стимуляции клеток Лейдига, что ускоряет как половое развитие, так и рост (за счет анаболической активности собственных андрогенов). Применяют дозы от 1000 до 1500 ЕД 1-2 раза в неделю внутримы- шечно курсами по 2 мес не более 2~3 раз в год. При неполном эффекте лечение хорионическим гонадотропином у мальчиков в возрасте 16 лет и старше чередуют с назначением малых доз андрогенов (метилтестостерон в дозе 5-10 мг/сут суб- лингвально). Девочкам старше 16 лет можно начать лечение малыми дозами эстрогенов, при этом имитируется нормальный половой цикл. Лечение проводят в течение 3 нед каждого месяца с последующим перерывом. Во 2-ю фазу цикла с 3-й недели можно назначать хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 3-5 раз в неделю или препараты гестагенного действия (прегнин, прогестерон). Заключительным этапом лечения (после закрытия зон роста) является посто- янное назначение терапевтических доз половых гормонов, соответствующих полу больного, с целью полноценного развития половых органов, вторичных половых признаков, обеспечения либидо и половой потенции. Для лечения больных жен-
44 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ского пола удобны в применении комбинированные эстрогеногестагенные пре- параты (нон-овлон, бисекурин, инфекундин, ригевидон), для больных мужского пола — препараты андрогенов пролонгированного действия (тестэнат, сустанон- 250, омнадрен-250). Проводится общеукрепляющее лечение (режим, белково-овощная диета, вита- минотерапия, биостимуляторы). Показано использование препаратов цинка, в ме- ханизме действия которого главную роль играет повышение активности ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста I). При наличии органической патологии со стороны ЦНС проводят противовос- палительную, рассасывающую, дегидратационную терапию. Целенаправленная систематическая терапия дает обнадеживающий эффект. Из 175 больных наниз- мом обоего пола в результате длительного этапного лечения у 148 (80,4 %) уда- лось достигнуть роста более 130 см, у 92 (52,5 %) — более 140 см и у 32 (18,3 %) — 150-160 см и более. При этом на 30 см увеличился рост у 37 больных (21,2 %), на 31-50 см — у 107 (61,1 %), на 51—60 см и более — у 31 (17,7 %) (рис. 7). Рис. 7. Динамика развития больного В. с диагнозом гипофизарный нанизм: а — в возрасте 10 лет, до лечения, рост — 100 см, масса тела — 15,6 кг, костный возраст — 3,5-4 года; б — через 15 мес после начала лечения препаратом соматотропина человека.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 45 Прогноз, диспансерное наблюдение. Прогноз зависит от формы нанизма. При генетических видах карликовости прогноз для жизни благоприятный. При наличии опухоли гипофиза и органического поражения ЦНС он определяется ди- намикой развития основного патологического процесса. Современные методы те- рапии значительно повысили физические возможности и трудоспособность боль- ных, удлинили срок их жизни. В период активного лечения больные нуждаются в осмотре врача каждые 2-3 мес, при поддерживающей терапии — каждые 6- 12 мес. Соответствующее интеллектуальным и физическим возможностям трудоуст- ройство больных имеет первостепенное значение для их социальной адаптации. Целесообразен выбор профессий, не связанных с большими физическими на- грузками, но позволяющих проявить интеллектуальные способности, способности к точной работе, языкам. Рис. 7. Продолжение. в — через 2 года в возрасте 13 лет, на фоне лечения метиландростендиолом; г — в возрасте 20 лет, после длительного лечения анаболическими стероидами, рост — 146 см, масса тела — 40,4 кг, кост- ный возраст — 17-18 лет.
46 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ Акромегалия и гигантизм относятся к нейроэндокринным заболеваниям, в основе которых лежит патологическое повышение ростовой активности. Гигантизм (греч. gigantos — великан, гигант; син.: макросомия) — заболева- ние, возникающее у детей и подростков с незакончившимся физиологическим рос- том, характеризующееся превышающим физиологические границы сравнительно пропорциональным эпифизарным и периостальным увеличением костей, мягких тканей и органов. Патологическим считается рост выше 200 см у мужчин и 190 см у женщин. После окостенения эпифизарных хрящей гигантизм, как правило, пере- ходит в акромегалию. Ведущим признаком акромегалии (греч. akros — крайний, самый отдаленный, и megas, megalu — большой) также является ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину, что проявляется в диспропорциональном периос- тальном увеличении костей скелета и внутренних органов, которое сочетается с характерным нарушением обмена веществ. Заболевание, как правило, развивает- ся у взрослых. Впервые это заболевание было описано Р. Marie в 1886 г., а спустя год О. Min- kowski (1887) доказал, что в основе болезни Р. Marie лежит повышение гормональ- ной активности опухоли гипофиза, которая, как установил С. Benda (1903), пред- ставляет собой «конгломерат сильно размножившихся эозинофильных клеток передней доли придатка». В отечественной литературе первое сообщение об акро- мегалии сделал в 1889 г. Б. М. Шапошников. Этиология и патогенез. Подавляющее большинство случаев заболевания спорадично, однако описаны случаи семейной акромегалии. Еще в конце XIX века была выдвинута теория гипофизарного синдрома. В по- следующем преимущественно отечественными исследователями на большом кли- ническом материале была показана несостоятельность локалистических концеп- ций об исключительной роли гипофиза в патогенезе болезни. Было доказано, что существенную роль в ее развитии играют первичные патологические изменения в межуточном и других отделах мозга [12, 21, 39]. Характерным признаком акромегалии является повышенная секреция гормона роста. Однако не всегда прослеживается прямая зависимость между его содержа- нием в крови и клиническими признаками активности заболевания. Примерно в 5-8 % случаев, при небольшом или даже нормальном уровне СТГ в сыворотке крови, у больных наблюдается выраженная акромегалия, что объясняется либо относительным увеличением содержания особой формы гормона роста, обладаю- щей большой биологической активностью, либо изолированным повышением уровня ИРФ. Частичная, или парциальная акромегалия, проявляющаяся увеличением от- дельных частей скелета или органов, как правило, не связана с избытком секреции гормона роста и представляет собой врожденную локальную гиперчувствитель- ность тканей. В литературе описан широкий спектр патологических и физиологических со- стояний, имеющих прямое или косвенное отношение к развитию акромегалии. Сюда относятся психоэмоциональные нагрузки, частые беременности, роды, абор- ты, климактерический и посткастрационный синдромы, внегипофизарные опухоли головного мозга, травмы черепа с сотрясением мозга, влияние специфических и неспецифических инфекционных процессов на ЦНС.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 47 Таким образом, причинами возникновения акромегалии как синдрома могут быть первичная патология гипоталамуса или вышележащих отделов ЦНС, приво- дящая к стимуляции соматотропной функции и гиперплазии клеток гипофиза; пер- вичное развитие опухолевого процесса в гипофизе с автономной гиперсекрецией СТГ или его активных форм; увеличение в крови содержания или активности ИРФ, непосредственно влияющего на рост костно-суставного аппарата; повышение чув- ствительности к действию СТГ или ИРФ периферических тканей; опухоли, секре- тирующие СТГ или СТГ-рилизинг-фактор и эктопированные в другие органы и ткани организма — легкие, желудок, кишечник, яичники. Патанатомия. Основной причиной акромегалии и гигантизма являются аденомы гипофиза из соматотрофов и соматотропин- и пролактинсекретирующих клеток, соотношение которых варьирует от случая к случаю. Различают два типа аденом гипофиза, вырабатывающих СТГ: ацидофильно-кле- точные аденомы (обильно гранулированные и слабогранулированные) и хромофобные аденомы. Крайне редко соматотропиномы являются онкоцитарно-клеточными опухолями [71]. Ацидофильно-клеточная аденома — инкапсулированная или лишенная капсулы доброкачествен- ная опухоль, состоящая обычно из ацидофильных, реже — с примесью крупных хромофобных кле- ток или переходных форм. Опухолевые клетки формируют тяжи и поля, разделенные обильно вас- куляризированной стромой. Они идентифицируются на уровне световой микроскопии, ультраструк- турно и иммуноцитохимически как соматотрофы с многочисленными секреторными гранулами диаметром 300-400 нм. Часть клеток содержит крупные ядрышки, интенсивно развитый эндоплаз- матический ретикулум и небольшое число секреторных гранул, что отражает их высокую секретор- ную активность [14]. Хромофобные аденомы гипофиза обусловливают развитие акромегалии или гигантизма в сред- нем у 5 % больных. Они относятся к слабогранулированным опухолям. Формирующие их клетки меньше ацидофильных, цитоплазма скудная с небольшим количеством электронно-плотных гранул диаметром 80-200 нм с электронно-плотной оболочкой и перигранулярной ареолой. Клеточное ядро компактное, содержит ядрышки. Наиболее крупные клетки включают в себя большое количество секреторных гранул, хотя и меньше, чем в ацидофильных аденомах. Хромофобные аденомы солид- ного или трабекулярного строения занимают нижнелатеральную часть гипофиза. Описаны случаи, когда хромофобные аденомы с ультраструктурными особенностями ТТГ-продуцирующих клеток, но секретирующих и СТГ, лежат в основе развития акромегалии [42, 53]. У части больных с акромегалией и гигантизмом вследствие гиперсекреции СТГ-РГ гипоталаму- сом в гипофизе возникает диффузная или мультифокальная гиперплазия ацидофильных клеток. Акромегалия может развиться и у больных с апудомами различной локализации, с островковокле- точными опухолями, вырабатывающими либо СГГ, либо СТГ-РГ, который стимулирует соматотрофы аденогипофиза. Иногда он оказывает паракринный эффект, стимулируя образование СТГ самими опухолевыми клетками. СТГ-РГ продуцируется также ганглиоцитомами гипоталамуса, овсянокле- точными и плоскоклеточными раками легких, бронхиальным карциноидом. Около 50 % больных с акромегалией имеют увеличенную узловатую щитовидную железу, что может быть обусловлено гиперпродукцией ТТГ опухолевыми клетками. У больных акромегалией и гигантизмом обнаруживается спланхномегалия, обусловленная ги- пертрофией паренхиматозных структур и избыточным ростом фиброзной ткани. Гипертрофия над- почечников у ряда больных связана с гиперпродукцией АКТГ как опухолевыми клетками, так и парааденоматозной гипофизарной тканью. Рост костей и патологические изменения в них обуслов- лены высокой функциональной активностью остеобластов. В поздней стадии болезни они напоми- нают изменения при болезни Педжета. Больные акромегалией принадлежат к группе риска по полипам и раку кишечника. Они обнару- живаются более чем у 50 % больных и сочетаются с кожными стигмами (папилломатозом), являю- щимися внешними маркерами полипов толстой кишки. Клиническая картина. К характерным жалобам при акромегалии относятся головная боль, изменение внешности, увеличение в размерах кистей, стоп. Боль- ных беспокоят онемение в руках, слабость, сухость во рту, жажда, боли в суставах, ограничение и болезненность движений. В связи с прогрессирующим увеличением размеров тела больные вынуждены часто менять обувь, перчатки, головные уборы, белье и одежду. Почти у всех женщин нарушается менструальный цикл, у 30 % мужчин развивается половая слабость. Галакторея отмечается у 25 % женщин с
48 ГЛАВА II. ГИПОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА акромегалией. Эти отклонения обусловлены гиперсекрецией пролактина и/или выпадением гонадотропной функции гипофиза. Нередки жалобы на раздражитель- ность, нарушение сна, снижение работоспособности. Головная боль может быть различной по своему характеру, локализации и интенсивности. Изредка отмечаются упорные головные боли, сочетающиеся со слезотечением, доводящие больного до исступления. Генез головных болей связы- вают с повышением внутричерепного давления и/или компрессией диафрагмы турецкого седла растущей опухолью. Слабость (при отсутствии надпочечниковой недостаточности) объясняется развитием миопатии, а также периферической нейропатии, возникающей в резуль- тате отека мягких тканей и пери- или эндоневральной фиброзной пролиферации. Изменение внешности связано с огрубением черт лица, увеличением надбров- ных дуг, скуловых костей, нижней челюсти с нарушением прикуса (прогнатизм) и расширением межзубных промежутков (диастема). Отмечается укрупнение стоп и кистей (рис. 8), гипертрофия мягких тканей лица — носа, губ, ушей (рис. 9). Язык увеличен (макроглоссия), с отпечатками зубов. Рис. 8. Кисть больного акромегалией (а) и кисть здорового (б). При акромегалии нередко отмечается гиперпигментация кожных покровов, наиболее выраженная в области кожных складок и местах повышенного трения. Кожа влажная и жирная (что связано с повышением функции потовых и сальных желез, которые увеличены как в размерах, так и количестве), плотная, утолщен- ная, с глубокими складками, которые больше выражены на волосистой части го- ловы. Отмечается гипертрихоз. Кожные изменения при акромегалии являются результатом пролиферации соединительной ткани и накопления внутриклеточно- го матрикса. Увеличение содержания кислых мукополисахаридов приводит к ин- терстициальному отеку.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 49 Рис. 9. Больной акромегалией: а — до заболевания: б — на фоне заболевания. Увеличение объема мышечной ткани происходит не столько за счет гипертро- фии мышечных волокон, сколько благодаря разрастанию соединительнотканных образований. В начале заболевания значительно повышается физическая сила и работоспособность, но по мере его развития мышечные волокна склерозируются и дегенерируют, а данные электромиографии и биопсии указывают на прогрессиро- вание проксимальной миопатии. Развитие акромегалической артропатии является результатом гипертрофии хрящевой ткани. Пролиферация хрящей гортани способ- ствует формированию у больных низкого осиплого голоса. Функциональное состояние увеличенных внутренних органов на начальных этапах болезни практически не нарушено. Однако по мере прогрессирования за- болевания развиваются признаки сердечной, легочной и печеночной недостаточ- ности. У больных довольно рано развиваются атеросклеротические изменения в сосудах, повышается артериальное давление. Сердце при акромегалии увеличено за счет разрастания соединительной ткани и гипертрофии мышечных волокон, однако клапанный аппарат при этом не увеличивается, что способствует развитию недостаточности кровообращения. Развивается миокардиодистрофия, возможны нарушения сердечной проводимости. Наблюдаются выраженные морфологиче- ские изменения в органах дыхания, приводящие к респираторным нарушениям. Нередко у больных в активной фазе заболевания отмечается синдром остановки дыхания во время сна, что обусловлено нарушением проходимости дыхательных путей. У 30 % больных были замечены акропарестезии различной степени, возникаю- щие в результате сдавления нервов костными структурами или гипертрофирован- ными мягкими тканями. Наиболее распространен карпальный синдром — резуль- тат компрессии срединного нерва в карпальном туннеле и проявляющийся онеме- нием и потерей тактильной чувствительности пальцев рук [39].
50 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Нарушения обмена непосредственно связаны с патологическим влиянием ги- персекреции СТГ. Установлено, что соматотропный гормон обладает рядом основ- ных биологических свойств: анаболическим, липолитическим и антиинсулярным (диабетогенным), а также регулирует ростовые, анаболические и адаптивные про- цессы в организме. Влияние СТГ на белковый обмен первично проявляется в уси- лении синтеза белков, увеличении задержки азота путем повышения включения аминокислот в белки, ускорении синтеза всех видов РНК и активизации механиз- мов трансляции. При акромегалии отмечается активация процессов липолиза, уменьшение содержания депонируемых жиров в печени, увеличение их окисления в периферических тканях. Эти изменения проявляются повышением содержания в сыворотке крови неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), кетоновых тел, холестерина, лецитина, Р-липопротеидов, и чем активней протекает заболева- ние, тем выше уровень НЭЖК в крови. В среднем у 50-60 % больных наблюдается нарушение толерантности к глю- козе. Явный сахарный диабет встречается примерно в 20 % случаев. Диабетоген- ное влияние СТГ обусловлено его контринсулярным действием, которое заключа- ется в стимуляции гликогенолиза, торможении активности гексокиназы и утили- зации глюкозы мышечной тканью, повышении активности инсулиназы печени. Увеличение уровня свободных жирных кислот благодаря липолитическому дейст- вию гормона действует угнетающе на активность гликолитических ферментов в периферических тканях, препятствуя нормальной утилизации глюкозы. Островки Лангерганса увеличены в размерах и даже при выраженном сахарном диабете Р-клетки содержат гранулы инсулина. Нарушение со стороны инсулярного аппа- рата характеризуется двумя доминирующими влияниями гормона роста: резис- тентностью к гипогликемическому действию инсулина и ускорением инсулиновой секреции, уровень которой коррелирует с активностью заболевания. Явления диа- бетической ангиоретинопатии при акромегалии и сахарном диабете наблюдаются редко. Отмечаются нарушения и со стороны минерального обмена. СТГ непосредст- венно влияет на функцию почек, способствуя повышенной экскреции с мочой неорганического фосфора, натрия, калия, хлоридов. Характерным для акромега- лии является нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Повышение при этом уровня неорганического фосфора в крови и ускорение экскреции кальция с мочой являются показателями активности заболевания. Потеря кальция с мочой компен- сируется ускорением его всасывания через желудочно-кишечный тракт благодаря повышению активности паратгормона. Описано сочетание акромегалии с третич- ным гиперпаратиреозом и паратиреоидной аденомой. Со стороны функциональной активности периферических эндокринных желез при акромегалии отмечается двухфазная реакция, проявляющаяся в повышении и последующем снижении функциональной активности. Первая фаза непосредст- венно связана с анаболическим действием гормона роста, способствующего акти- визации гипертрофических и гиперпластических процессов в эндокринных орга- нах. Примерно в половине случаев при заболевании отмечается наличие диффуз- ного или узлового эутиреоидного зоба, одной из причин развития которого является повышение почечного клиренса для йода. В ряде случаев появление зоба обусловлено сочетанной гиперсекрецией опухолевыми клетками соматотропного и тиреотропного гормонов. Несмотря на повышение основного обмена, базальные
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 51 уровни тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови, как правило, в пределах нормы. При опухолевом генезе по мере роста опухоли за пределы турецкого седла к клинической картине заболевания присоединяются симптомы нарушения функ- ции черепно-мозговых нервов и межуточного мозга. Прогрессирующая компрессия опухолью перекреста зрительных нервов проявляется битемпоральной гемианоп- сией, снижением остроты и сужением полей зрения. Гемианопсия может быть преимущественно односторонней, причем наиболее ранним признаком является нарушение восприятия красного цвета. На глазном дне последовательно наблюда- ются отек, стаз и атрофия зрительных нервов. При отсутствии адекватного лече- ния эти нарушения неминуемо приводят к полной слепоте. При росте опухоли в сторону гипоталамуса у больных отмечаются сонливость, жажда, полиурия, рез- кие подъемы температуры; при фронтальном росте — эпилепсия, в случае пора- жения обонятельного тракта — аносмия; при височном росте — эпилептические припадки, гомонимная гемианопсия, гемипарез; при развитии опухоли в сторону кавернозных синусов поражаются III, IV, V, VI пары черепно-мозговых нервов. Это проявляется птозом, диплопией, офтальмоплегией, лицевой аналгезией, снижени- ем слуха. Развитие акромегалии включает в себя ряд стадий: преакромегалическую, ги- пертрофическую, опухолевую и кахектическую [19]. Первая стадия характеризу- ется наиболее ранними признаками заболевания, которые обычно трудно диагнос- тируются. Гипертрофическая стадия регистрируется при наличии у больных ха- рактерных для заболевания явлений гипертрофии и гиперплазии тканей и органов. При опухолевой стадии в клинической картине доминируют признаки, опосредо- ванные патологическим влиянием опухоли гипофиза на окружающие ткани (по- вышение внутричерепного давления, глазные и неврологические нарушения). Ка- хектическая стадия, вызванная, как правило, кровоизлиянием в опухоль гипофиза, является логическим исходом заболевания с развитием пангипопитуитаризма. По степени активности патологического процесса различают активную фазу заболевания и фазу ремиссии. Для активной фазы характерно прогрессирующее увеличение конечностей, ухудшение состояния глазного дна и сужение полей зре- ния, наличие выраженного цефалгического синдрома, нарушение углеводного об- мена, повышение содержания в крови СТГ, неорганического фосфора, НЭЖК, снижение уровня соматостатина, увеличение экскреции кальция с мочой, наличие парадоксальной чувствительности к острой гипер- и гипогликемии, действию цент- ральных дофаминергических препаратов (L-дофа, парлодел). По анатомо-физиологическому признаку центральные формы акромегалии ус- ловно разделяются на гипофизарную и гипоталамическую. Установлено, что пато- генез обеих форм связан с первичным поражением гипоталамуса и/или вышеле- жащих отделов ЦНС. Гипофизарную форму отличает нарушение гипоталамо-гипо- физарного взаимодействия, что приводит к высвобождению соматотрофов от тормозного влияния гипоталамуса и способствует их бесконтрольной гиперпла- зии. Гипофизарная форма характеризуется автономностью развития опухоли, при- знаками которой являются резистентность секреции СТГ к искусственным коле- баниям гликемии (гипер-, гипогликемии) и к влиянию препаратов, воздействую- щих на ЦНС (тиреолиберину, парлоделу), а также отсутствие повышения СТГ в начальной фазе сна. При данной форме заболевания в крови отмечается значитель- ное повышение уровня СТГ. Для гипоталамической формы акромегалии характер- ным является сохранение центральной регуляции соматотропной функции. Основ-
52 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ними критериями являются чувствительность СТГ на введение глюкозы, включая и парадоксальную реакцию, наличие реакции на стимулирующий тест с инсулино- вой гипогликемией, появление парадоксальной чувствительности к центрально действующим препаратам и нейропептидам (тиролиберину, люлиберину, парлоде- лу), сохранение ритмической секреции СТГ. Большинство авторов различают два варианта течения акромегалии: доброка- чественное и злокачественное. Первое чаще отмечается у больных старше 45 лет. Заболевание развивается медленно, без выраженных клинико-лабораторных при- знаков активности процесса (включая и уровень СТГ) и при сравнительно неболь- шом увеличении размеров турецкого седла. Без лечения эта форма акромегалии может продолжаться от 10 до 30 и более лет. При злокачественном течении акро- мегалии заболевание возникает в более молодом возрасте, характеризуется бы- стро прогрессирующим развитием клинических симптомов, значительной ригид- ностью процесса, более выраженным увеличением размеров опухоли гипофиза с выходом ее за пределы турецкого седла и нарушением зрения. При отсутствии своевременного и адекватного лечения продолжительность жизни больных состав- ляет 3-4 года. Возвращаясь к приведенной выше классификации форм акромега- лии, следует подчеркнуть, что первый, доброкачественный вариант течения более характерен для гипоталамической формы акромегалии, тогда как второй — для гипофизарной формы с быстрым автономным ростом опухоли гипофиза и более выраженной клинической картиной заболевания. Диагноз. При диагностировании акромегалии следует учитывать стадию забо- левания, фазу его активности, а также форму и особенности течения патологиче- ского процесса. Целесообразно использовать данные рентгенологического иссле- дования и методы функциональной диагностики. При рентгенографии костей скелета отмечаются явления периостального ги- перостоза с признаками остеопороза. Кости кистей и стоп утолщены, структура их обычно сохранена. Ногтевые фаланги пальцев пагодообразно утолщены, ногти имеют шероховатую, неровную поверхность. Из других костных изменений при акромегалии постоянным является разрастание «шпор» на пяточных костях, не- сколько реже на локтях. Рентгенография черепа выявляет истинный прогнатизм, расхождение зубов, увеличение затылочного бугра и утолщение свода черепа. Часто выявляется внут- ренний гиперостоз лобной кости. Отмечается кальцификация твердой мозговой оболочки. Придаточные полости носа, особенно лобные и клиновидные пазухи, сильно пневматизированы, что наблюдается также в решетчатых и височных кос- тях. Отмечается пролиферация воздушных ячеек сосцевидных отростков. В 70- 90 % случаев увеличиваются размеры турецкого седла (рис. 10). Величина опухо- ли гипофиза при акромегалии зависит не столько от продолжительности заболева- ния, сколько от характера и активности патологического процесса, а также возраста, в котором началось заболевание. Отмечается прямая корреляция между размерами турецкого седла и уровнем СТГ в крови и обратная — с возрастом пациентов. Вследствие роста опухоли отмечается разрушение стенок турецкого седла. Отсутствие рентгенологических и офтальмологических признаков опухоли гипофиза еще не исключает ее наличия при акромегалии и требует применения специальных томографических методов исследования (рис. 10.1). Грудная клетка деформирована, имеет бочкообразную форму с расширенными межреберными промежутками. Развивается кифосколиоз. Для позвоночника ха- рактерным является исчезновение «талии» в вентральных отделах грудных позвон-
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 53 ков, наблюдаются множественные контуры с напластованием вновь образованной кости на старую, клювовидные выступы и паравертебральные артрозы. Суставы нередко деформированы с ограничением их функции. Явления деформирующего артроза наиболее выражены в крупных суставах. Толщина мягких тканей на подошвенной поверхности стоп у больных превы- шает 22 мм и прямо коррелирует с уровнями СТГ и ИРФ-1. Этот тест может быть использован в целях определения активности акромегалии и динамической оценки адекватности проводимой терапии [6]. Рис. 10. Обзорная рентгенограмма черепа больного акромегалией. Интраселлярная опухоль гипофиза. Рис. 10.1. Томограммы больного акромегалией.
54 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Лабораторные методы исследования при акромегалии выявляют следующие изменения соматотропной функции: нарушение физиологической секреции СТГ, проявляющееся парадоксальным повышением содержания гормона роста в ответ на нагрузку глюкозой, внутривенное введение тиреолиберина, люлиберина, не отмечается повышения уровня СТГ во время сна; выявляется парадоксальное сни- жение уровня СТГ при проведении теста с инсулиновой гипогликемией, введении аргинина, L-дофа, дофамина, бромокриптина (парлодела), а также во время физи- ческой нагрузки. К наиболее распространенным тестам, позволяющим оценивать состояние гипоталамо-гипофи- зарной системы при акромегалии и сохранность механизмов обратной связи, относятся оральный глюкозо-толерантный и тест с инсулиновой гипогликемией. Если в норме прием 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела приводит к значительному снижению уровня СТГ в крови, то при акромегалии отмечается или отсутствие реакции/снижения СТГ ниже 2 нг/мл в течение 2—3 ч, или парадок- сальное повышение уровня гормона роста. Введение инсулина в дозе 0,25 ЕД на 1 кг массы тела в норме, приводя к гипогликемии, способ- ствует увеличению содержания гормона роста в сыворотке крови с максимумом на 30-60 мин. При акромегалии в зависимости от величины исходного уровня СТГ выявляются гипореактивная, ареак- тивная и парадоксальная реакции. Последняя проявляется снижением уровня СТГ в сыворотке крови. Наиболее характерные изменения, позволяющие использовать их с диагности- ческой целью, проявляются на гипофизарном уровне. Формирование аденомы ги- пофиза способствует образованию менее дифференцированных соматотрофов с измененным рецепторным аппаратом. В результате этого опухолевые клетки при- обретают способность реагировать повышением соматотропной секреции в ответ на воздействие неспецифических для данного вида клеток стимулов. Так, гипота- ламические рилизинг-факторы (люлиберин, тиреолиберин), не влияя в норме на продукцию СТГ, при акромегалии активизируют соматотропную секрецию пример- но у 20-60 % больных. Для установления этого феномена тиреолиберин вводится в/в в дозе 200 мкг с последующим забором крови через каждые 15 мин в течение 90-120 мин. Наличие измененной чувствительности к тиролиберину, определяемое при повышении уровня СТГ на 100 % и более от исходного, является признаком, указывающим на нарушение рецепторной активности соматотрофов и патогномоничным для опухоли гипофиза. Однако при окончательном установлении диагноза следует учесть, что сход- ное неспецифическое повышение уровня СТГ в ответ на введение тиролиберина может наблюдаться и при некоторых патологических состояниях (депрессивный синдром, нервная анорексия, первич- ный гипотиреоз, почечная недостаточность) При диагностике опухолевого процесса в гипофизе определенную ценность может иметь дополнительное исследование секреции пролактина и ТТГ в ответ на введение тиролиберина. Блокированная или отсроченная реакция этих гормонов косвенно может указывать на опухоль гипофиза. В клинической практике получила распространение функциональная проба с L-дофа, стимулято- ром дофаминергических рецепторов. Прием препарата в дозе 0,5 г перорально при активной фазе акромегалии приводит не к повышению, как это отмечается в норме, а к парадоксальной активности гипоталамо-гипофизарной системы. Нормализация этой реакции в процессе лечения является кри- терием рациональности проводимой терапии. Дифференциальный диагноз. Акромегалию следует дифференцировать с пахидермопериостозом, болезнью Педжета и синдромом Бамбергера—Мари (см. ниже). Лечение акромегалии должно быть комплексным и проводиться с учетом фор- мы, стадии и фазы активности заболевания. В первую очередь оно направлено на снижение уровня гормона роста в сыворотке крови путем подавления, деструкции или удаления активной СТГ-секретирующей опухоли, что достигается с помощью радиологических, хирургических, фармакологических методов лечения и их ком-
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 55 бинацией. Правильность выбора метода лечения и его адекватность являются про- филактикой развития последующих осложнений. При наличии осложнений, свя- занных с выпадением тропных функций гипофиза, нарушением функциональной активности различных органов и систем к лечению подключаются средства, кор- ригирующие неврологические, эндокринные и обменные нарушения. К наиболее распространенным методам лечения заболевания относятся раз- личные виды внешнего облучения (рентгенотерапия, теле-у-терапия межуточно- гипофизарной области, облучение гипофиза протонным пучком). Реже использу- ется имплантация в гипофиз радиоактивных изотопов — золота (|98Аи) и иттрия (9°[) — с целью разрушения опухолевых клеток, а также криодеструкция опухоли с помощью жидкого азота. Облучение гипофиза вызывает периваскулярный гиа- линоз, возникающий через 2 и более месяцев после облучения. Среди перечислен- ных методов наиболее перспективным является облучение гипофиза протоновым пучком (в дозе от 45 Гр до 150 Гр в зависимости от объема опухоли). Облучение показано при активной фазе акромегалии и отсутствии быстрого развития зритель- ных и неврологических нарушений, выраженного цефалгического синдрома, а так- же при неэффективности предшествующего оперативного лечения или противопо- казаниях к нему. Показания к хирургическому лечению в настоящее время значительно расши- рены. Если опухоль гипофиза небольшая и не выходит за пределы турецкого седла, то методом выбора является селективная трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия, при которой обеспечивается непосредственное воздействие на опухоль гипофиза с минимальной травматизацией окружающих тканей. Осложне- ния, связанные с операцией (ликворея, менингит, геморрагия), возникают редко (менее 1 % случаев). При значительных размерах опухоли гипофиза и экстрасел- лярном ее росте аденомэктомия проводится трансфронтальным доступом. Показа- нием к такой операции является прогрессирующее сужение полей зрения, невро- логические нарушения, упорные головные боли, а также подозрение на злокачест- венную опухоль. К ранним признакам клинической ремиссии относится исчезновение потливос- ти, уменьшение толщины кожной складки и размеров мягких тканей, снижение отечности, нормализация артериального давления и показателей углеводного об- мена. Объективным критерием адекватности проведенного лечения является сни- жение уровня СТГ в сыворотке крови, потеря изначальной парадоксальной чувст- вительности СТГ к тиреолиберину, L-дофа, парлоделу. Описанные методы являют- ся единственно адекватными для контроля соматотропной секреции у больных гипофизарной формой акромегалии. Положительный эффект облучения отмечает- ся в 60 % случаев. Снижение уровня гормона роста в крови и ремиссия заболе- вания обычно отмечаются спустя 1-2 года после облучения. В случае хирургиче- ского вмешательства положительный эффект выявляется гораздо раньше. Опти- мальным вариантом при этом является комбинация хирургического лечения с последующей лучевой терапией. Представление о центральном происхождении акромегалии способствовало внедрению в клиническую практику препаратов, избирательно влияющих на определенные моноаминергические системы мозга и корригирующих сомато- тропную секрецию. Описано положительное влияние при акромегалии а-адрено- блокаторов (фентоламин) и антисеротонинергических препаратов (ципрогепта- дин, метисергид).
56 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Доказано положительное влияние при заболевании стимуляторов дофами- нергических рецепторов (L-дофа, апоморфин, бромокриптин и его аналоги — абергин, перголид, норпролак). Наиболее перспективным из препаратов этого ряда является парлодел (2-бром-а-эргокриптин, бромокриптин) — полусинтетический алкалоид спорыньи, который обладает избирательным, продолжительным дейст- вием, блокирующим соматотропную секрецию. В норме препарат способствует повышению уровня гормона роста в крови, в то время как при акромегалии, по данным разных авторов, приблизительно в 40-60 % случаев отмечается парадок- сальная реакция на введение препарата, выражающаяся в значительном снижении уровня СТГ. Проявление указанного феномена связывают с изменением рецептор- ной активности аденоматозных клеток, что является характерным для гипотала- мической формы акромегалии. Применение парлодела способствует улучшению клинического состояния, восстановлению нарушенных функций и коррелирует с нормализацией биохимических и гормональных показателей. Под влиянием пар- лодела, вызывающего обратимую блокаду гиперсекреции СТГ, наблюдается уве- личение числа электронно-плотных гранул в цитоплазме опухолевых клеток и нарушение экзоцитоза, что свидетельствует об изменениях в секреции гормона, а не синтетических способностей опухолевых клеток. До начала лечения следует установить степень чувствительности к препарату путем однократ- ного введения 2,5 мг (1 таблетка) парлодела. Снижение уровня СТГ в сыворотке крови на 50 % и более от исходного в течение 4 ч после приема препарата является критерием его эффективности при последующем длительном применении Начальная доза препарата — 2,5 мг с постепенным уве- личением. Парлодел вводится через 6 ч (4 раза в день) после еды. Оптимальная терапевтическая доза составляет 20-30 мг препарата в сутки. На эффективность терапии не влияют исходный уро- вень СТГ, предварительное лечение, а также половые и возрастные различия. При длительном применении может отмечаться синдром «ускользания», т. е. потеря чувствительности к препарату, что требует увеличения дозы или смены метода лечения. Применение препарата при наличии к нему чувствительности показано в комбинации с рутин- ными методами лечения. Парлодел рекомендуется применять как средство предоперационной под- готовки, а также в период после завершения лучевого лечения до появления клинического эффекта облучения. В качестве монотерапии его можно использовать при неэффективности или противопо- казаниях к рутинным методам лечения акромегалии. В этом случае терапию парлоделом следует проводить пожизненно, поскольку даже при многолетнем применении препарата его отмена приво- дит к повторному повышению уровня СТГ и обострению заболевания. Перспективным средством, позволяющим контролировать соматотропную сек- рецию при акромегалии, является соматостатин, но непродолжительность его действия ограничивает широкое клиническое использование препарата. В настоя- щее время появились аналоги соматостатина с длительностью действия до 9 ч. Внедрение пролонгированных форм соматостатина позволит проводить эффектив- ную физиологическую коррекцию соматотропной функции при формах, связанных с гиперсекрецией гормона роста. В настоящее время используются следующие аналоги соматостатина: октреотид (200-300 мкг/сут), депо-октреотид — сандо- статин-LAR (3-30 мг в/м 1 раз в 28 дней), интраназальная форма октреотида (500 мкг/сут). Симптоматическая терапия при акромегалии связана в первую очередь с коррекцией имеющихся эндокринных и соматических нарушений. Поскольку са- харный диабет при акромегалии характеризуется выраженной инсулинрезистент- ностью, то предпочтительным является использование пероральных сахароснижа- ющих препаратов, преимущественно из группы бигуанидов. При наличии вторич- ной гипофункции щитовидной железы, надпочечников, половых желез проводится компенсаторная заместительная гормональная терапия.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 57 Прогноз, профилактика. Прогноз при акромегалии определяется в первую очередь выраженностью опухолевого синдрома и особенностью течения заболева- ния. При доброкачественном течении прогноз в отношении жизни и работоспособ- ности благоприятный. Адекватное лечение способствует длительной многолетней ремиссии. При злокачественном течении прогноз определяется своевременностью удаления опухоли. Летальный исход, как правило, является следствием сердечно- сосудистой и легочной недостаточности, а также церебральных нарушений и са- харного диабета. Трудоспособность больных зависит от стадии и течения заболе- вания. При доброкачественном течении акромегалии трудоспособность сохраня- ется длительное время. Стойкая утрата работоспособности связана с развитием пангипопитуитаризма, зрительных и неврологических нарушений, выраженных изменений костно-суставного аппарата, прогрессированием сердечно-легочной не- достаточности, тяжелым течением сахарного диабета. Больные акромегалией нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении у эндокринолога, невропатолога, окулиста. Относительно эффективности профилактики акромегалии четких данных нет. Появление преходящих акромегалоидных изменений у женщин в пубертатный период или во время беременности является относительным противопоказанием в отношении последующих беременностей. Таким больным следует воздерживаться от абортов, кастрации. С этих позиций правильное лечение гипергонадотропного гипогонадизма, климактерического синдрома является профилактикой акромега- лии. Предупреждение осложнений, связанных с заболеванием, сводится к свое- временной диагностике акромегалии и адекватности проводимого лечения. В пла- не дифференциальной диагностики с акромегалией даем краткую сводку о пахи- дермопериостозе (Б. Ш. Цициашвили) Пахидермопериостоз (греч. pachus — толстый, плотный; derma — кожа и periostosis — невоспалительное изменение надкостницы) — заболевание, веду- щим признаком которого является массивное утолщение кожи лица, черепа, кис- тей рук, стоп и дистальных отделов длинных трубчатых костей. В 1935 г. француз- ские врачи Н. Touraine, G. Solente и L. Gole [77] впервые выделили пахидермопе- риостоз в качестве самостоятельной нозологической единицы. Это заболевание встречается относительно редко. Его клиника, диагностика и лечение мало знакомы широкому кругу эндокринологов. Значительной части боль- ных пахидермопериостозом ошибочно ставят диагноз акромегалии, что приводит к применению неадекватных лечебных мероприятий [79]. В связи с этим целесо- образно представить клинику, современные методы диагностики и лечения пахи- дермопериостоза. Этиология и патогенез заболевания в настоящее время мало изучены. Из- вестно, что пахидермопериостоз — наследственное заболевание с аутосомнодоми- нантным типом наследования с вариабельной экспрессивностью, обычно прояв- ляющееся в постпубертатном периоде. Описаны и семейные формы. Соотношение больных среди мужчин и женщин составляет 8:1. Патанатомия. Морфологически заболевание характеризуется прежде всего массивным разрас- танием волокнистых структур дермы и подкожной клетчатки с выраженным врастанием фиброзной соединительной ткани в подлежащие, что и обусловливает интимную спаянность кожи с ними. Фиброзная гиперплазия имеет место и в стенке кровеносных и лимфатических сосудов дермы; просветы таких сосудов обычно «зияют»; часть из них тромбирована. Наблюдается значительное увеличение числа зрелых потовых и сальных желез, иногда гиперплазия и/или гипертрофия фор- мирующих их железистых клеток. В коже встречаются и хронические воспалительные инфильтраты,
58 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА наблюдаются также вторичный гиперкератоз, акантоз. Явления фиброза наблюдаются и в апонев- розе, и в фасциях. В костях скелета, особенно трубчатых, больших и малых, имеет место периостальное окостене- ние — диффузное наслоение остеоидной ткани на корковое вещество. Оно может достигать 2 см и более в толщину или ограничено в виде остеомы. Распространяется этот процесс как эндостально, так и периостально. Иногда наблюдается фиброзное утолщение надкостницы, нарушение архитек- тоники кости. Нередко обнаруживается незрелое костное вещество. Отмечается запустевание сосу- дов, питающих костную ткань. В суставах — гиперплазия покровных синовиальных клеток и выра- женное утолщение стенок мелких субсиновиальных кровеносных сосудов за счет фиброза. Фибро- зирование стенок сосудов, особенно кровеносных, может произойти и во внутренних органах. Клинические проявления. Клинические симптомы у женщин выражены значительно меньше, однако встречаются больные с полной формой и тяжелым течением пахидермопериостоза. Начало заболевания постепенное. Клиническая картина завершает свое развитие через 7-10 лет (активная стадия), после чего остается в стабильном состоянии (неактивная стадия). Характерными жалобами при пахидермопериостозе являются выраженное изменение внешности, повыше- ние сальности и потливости кожи, резкое утолщение дистальных отделов конеч- ностей, увеличение размеров пальцев кистей и стоп. Внешность меняется из-за уродливого утолщения и сморщивания кожи лица. Выраженные горизонтальные складки на лбу, глубокие борозды между ними, увеличение толщины век придают лицу «старческое выражение» (рис. 11). Характерна складчатая пахидермия воло- систой части головы с образованием в теменно-затылочной области умеренно бо- лезненных, грубых кожных складок, напоминающих мозговые извилины — cutis verticis gyrata. Кожа стоп и кистей рук также утолщена, грубая на ощупь, спаяна с подлежащими тканями, не поддается смещению и сдавлению. Продукция пота и кожного сала значительно повышается, особенно на лице, ладонях и подошвенной поверхности стоп. Она носит постоянный характер, что связано с увеличением числа потовых и сальных желез. При гистологическом исследовании кожи выявляется ее хроническая воспалительная инфильтрация. Рис. 11. Пахидермопериостоз: а — больной в возрасте 20 лет, до заболевания; б — тот же больной через 5 лет, длительность заболевания — 3 года.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 59 При пахидермопериостозе скелет изменен. Из-за наслоения остеоидной ткани на корковое вещество диафизов длинных трубчатых костей, особенно дистальных отделов, предплечья и голени больных увеличены в объеме и имеют цилиндриче- скую форму. Аналогичный симметричный гиперостоз в метакарпальной и метатар- зальной областях, фалангах пальцев рук и ног приводит к их росту, причем пальцы кистей и стоп булавовидно утолщены, деформированы по типу «барабанных пало- чек». Ногтевые пластинки имеют форму «часовых стекол». У значительной части больных отмечаются артралгии, оссалгии, тазобедрен- ные, коленные, реже голеностопные и лучезапястные артриты. Суставной синдром связан с умеренной гиперплазией покровных синовиальных клеток и сильным утолщением мелких субсиновиальных кровеносных сосудов и их фиброзом. Он не отличается тяжестью, редко прогрессирует и ограничивает трудоспособность больных только при выраженном суставном синдроме, что бывает нечасто. В 1971 г. J. В. Harbison и С. М. Nice [49] выделили 3 формы пахидермопериос- тоза: полную, неполную и усеченную. При полной форме выражены все основные признаки заболевания. У больных с неполной формой нет кожных проявлений, усеченной — симметричного периостального окостенения. Гротескный вид, постоянные потливость и сальность кожи отрицательно ска- зываются на психическом статусе больных. Они замкнуты, сосредоточены на сво- их ощущениях, уединяются от окружающих. Диагноз. При диагностике пахидермопериостоза необходимо учитывать фор- му и стадию патологического процесса. Наряду с характерными жалобами и внеш- ним видом больных наиболее информативным является рентгенологическое иссле- дование. На рентгенограммах диафизов и метафизов трубчатых костей выявляют- ся ассимилированные гиперостозы, достигающие 2 см и более (рис. 12). Наружная поверхность гиперостозов имеет бахромчатый или игольчатый характер. Структу- ра костей черепа не изменена. Турецкое седло не увеличено. Сцинтисканирование костей метилен-дифосфонатом 99Тс выявляет линейную перикортикальную концентрацию радионуклида вдоль больше- и малоберцовых, лучевых и локтевых костей, а также в метакарпальной и метатарзальной областях, фалангах пальцев кистей и стоп. Результаты термографии, плетизмографии и капилляроскопии свидетельству- ют об увеличении скорости кровотока и извилистости капиллярной сети, повыше- нии температуры в утолщенных концевых фалангах пальцев. Сходство клиниче- ских проявлений и анатомических находок при пахидермопериостозе и синдроме Бамбергера—Мари предполагает общий патогенетический механизм. В ранней (активной) стадии пахидермопериостоза васкуляризация и температура дисталь- ных отделов пальцев повышены, т. е. имеет место локальная активация метаболиз- ма [44]. Его аналогичное повышение отмечено при синдроме Бамбергера — Мари в тех областях, где происходит видимый глазом избыточный тканевой рост. В позд- ней (неактивной) стадии выявляются обструкция и недостаточность капиллярной сети, неравномерность контуров капиллярных петель, что приводит к снижению скорости кровотока в концевых фалангах пальцев и прекращению их дальнейшего увеличения. Сходные изменения происходят и в периосте: максимальная васку- ляризация в ранней стадии заболевания и относительная деваскуляризация — в поздней. Общие анализы крови, мочи, основные биохимические показатели у больных пахидермопериостозом в пределах нормы. Уровень тропных гормонов гипофиза, кортизола, тиреоидных и половых гормонов не изменен. Реакция соматотропного
60 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА гормона на нагрузку глюкозой и внутривенное введение тиролиберина отсутству- ют. В некоторых работах упоминается о повышении в моче больных содержания эстрогенов, что, по мнению авторов, связано с нарушением их метаболизма [35]. Дифференциальный диагноз. Пахидермопериостоз следует дифференциро- вать от акромегалии, синдрома Бамбергера—Мари и болезни Педжета. При бо- лезни Педжета (деформирующей остеодистрофии) избирательно утолщаются и деформируются проксимальные отделы трубчатых костей с грубой трабекулярной перестройкой кости. Для заболевания характерно уменьшение лицевого скелета и значительное увеличение лобных и теменных костей, формирующих «башенный» череп. Размеры турецкого седла не изменены, отсутствует разрастание и утолще- ние мягких тканей [10]. Наибольшую актуальность представляет дифференциальная диагностика пахи- дермопериостоза и акромегалии, поскольку при ошибочной постановке диагноза акромегалии облучение интактной межуточно-гипофизарной области приводит к выпадению ряда тропных функций аденогипофиза и еще более усугубляет течение пахидермопериостоза. Для исключения диагностических ошибок предлагается табл. 3. Рис. 12. Пахидермопериостоз. Ассимилированные гиперостозы диафизов и метафизов костей голени, наружная поверхность ги- перостозов бахромчатая.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ 61 Таблица 3. Дифференциальная диагностика пахидермопериостоза Нозологиче- ская форма Пахидермопериостоз (син, синдром Турена—Соланта— Голе и др.) Акромегалия Синдром Бамбергера—Ма ри (син.: гипертрофиче- ская пневматическая ос- теоартропатия и др.) Этиология и Достоверно не известны. Гиперсоматотропине- Наследственное заболева- патогенез Встречаются спорадические и семейные формы мия (чаще опухолевого генеза) ние. Разрешающие факто- ры; хронические нагноитель- ные заболевания легких, пе- чени и др. Распределе- ние больных пол, М;Ж 8:1 Чаще болеют женщины Чаще болеют мужчины начало за- болевания Постпубертатный период Преимущественно за- болевают в 30-40 лет Любой возраст Течение забо- левания Медленное: полное развитие симптомов через 7-10 лет, за- тем — плато Прогрессирующее Связано с тяжестью и дли- тельностью основного забо- левания Симптоматика Утолщение и сморщивание ко- жи лица, волосистой части го- ловы. Кожа спаяна с подлежа- щими тканями. Продукция по- та и кожного сала повышена. Объем конечностей увеличен, пальцы деформированы по ти- пу «барабанных палочек», ног- ти в виде «часовых стекол». У 70 % больных — оссалгии, артралгии, артриты средних и крупных суставов Черты лица укрупнены, выражен затылочный бугор, макроглоссия, прогнатизм, тембр го- лоса снижен, грудная клетка бочкообразная, поперечные размеры кистей и стоп увеличе- ны. У 50 % — наруше- ние углеводного обме- на, у 40 % — артрал- гии. Функция половых желез нарушена На фоне основного заболе- вания утолщение пальцев кистей, стоп в виде «бара- банных палочек», ногти по типу «часовых стекол». Умеренный отек кистей, предплечий, голеней. Ток- сическая артропатия мел- ких суставов. Нейровегета- тивные расстройства; ги- пертермия, гипергидроз и т. п. Методы иссле- дования рентгеноло- Выраженные ассимилирован- Нерезкое утолщение Неассимилированные ги- гические ные гиперостозы диафизов и метафизов трубчатых костей. Наружная поверхность гипер- остозов имеет бахромчатый или игольчатый контур кортикального слоя костей, экзостозы, ос- теосклероз, сочетаю- щийся с гипертрофи- ческим остеопорозом. Размеры турецкого сед- ла увеличены леростозы диафизов труб- чатых костей, имеющих вид «футляра». Демаркацион- ная линия между кортикаль- ным слоем кости и оссифи- цированными периосталь- ными наслоениями гормональ- Гормональные нарушения не Повышение базального Гормональные нарушения ные ВЫЯВЛЯЮТСЯ и стимулированного уровня СТГ. У 40 % больных — гиперпро- лактинемия не выявляются Лечение Этиопатогенетической тера- пии нет. Эффективны космети- ческие операции. В некоторых случаях успешно применяют кортикостероиды, улучшаю- щие трофику тканей андекалин и компламин, лазертерапию. При артритах эффективны бру- фен, индометацин. Лучевая те- рапия на область гипофиза противопоказана Оперативное удаление аденомы гипофиза, лу- чевая терапия на меж- уточногипофизарную область; препараты, об- ладающие дофаминер- гическим действием (парлодел, ДОФА, ли- сенил и др.) Лечение основного заболе- вания
62 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Лечение. Этиопатогенетическое лечение пахидермопериостоза не разработа- но. Косметические пластические операции позволяют заметно улучшить внешний вид больных и тем самым их психический статус. В некоторых случаях хороший эффект наблюдается при местном (фоно- или электрофорезе на поврежденную кожу) и парентеральном применении кортикостероидов. В комплексную терапию необходимо включать препараты, улучшающие трофику тканей (андекалин, ком- пламин). В последние годы для лечения успешно применяют лазертерапию. При наличии артритов высокоэффективны нестероидные противовоспалительные пре- параты: индометацин, бруфен, вольтарен. Лучевая терапия на межуточно-гипофи- зарную область больным пахидермопериостозом противопоказана. Прогноз, профилактика. Прогноз в отношении выздоровления больных пахидермопериостозом неблагоприятный. При рациональном лечении больные длительное время могут сохранять трудоспособность и дожить до старости. В не- которых случаях из-за тяжести суставного синдрома наступает стойкая утрата трудоспособности. Специальные методы профилактики пахидермопериостоза от- сутствуют. Их заменяет тщательное медико-генетическое консультирование се- мей больных. БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — одно из тяжелых нейроэндокринных заболе- ваний, в основе патогенеза которого лежит нарушение регуляторных механизмов, контролирующих гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Заболева- ние чаще развивается в возрасте от 20 до 40 лет, но встречается и у детей и людей старше 50 лет. Женщины болеют в 5 раз чаще мужчин. Название болезнь получила по фамилии ученых. В 1924 г. советский невропа- толог Н. М. Иценко из Воронежа сообщил о двух больных с поражением межуточ- но-гипофизарной области. Американский хирург Гарвей Кушинг в 1932 г. описал клинический синдром под названием «гипофизарный базофилизм». От болезни Иценко—Кушинга следует отличать синдром Иценко—Кушинга. Последний термин применяют в случаях опухоли надпочечника (доброкачествен- ной или злокачественной) или эктопированной опухоли различных органов (брон- хов, тимуса, поджелудочной железы, печени). Этиология и патогенез. Этиология болезни не установлена. У женщин бо- лезнь Иценко—Кушинга чаще возникает после родов. В анамнезе у больных обое- го пола встречаются ушибы головы, сотрясение мозга, травмы черепа, энцефали- ты, арахноидиты и другие поражения ЦНС. Патогенетической основой болезни Иценко—Кушинга является изменение в механизме контроля секреции АКТГ. Вследствие снижения дофаминовой актив- ности [55], ответственной за ингибирующее влияние на секрецию КРГ и АКГГ и повышение тонуса серотонинергической системы [54], нарушается механизм ре- гуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и суточный ритм секреции КРГ-АКГГ-кортизола; перестает действовать принцип «обратной связи» с одновременным повышением уровня АКГГ и кортизола; пропадает реак- ция на стресс — повышение кортизола под воздействием инсулиновой гипоглике- мии. В большинстве случаев обнаруживаются аденомы гипофиза. Макроаденомы встречаются у 10 % больных, у остальных — микроаденомы, которые не выявля-
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 63 ются с помощью обычной рентгенографии турецкого седла и могут быть диагнос- тированы только с помощью компьютерной томографии при хирургической диа- гностической аденомэктомии (у небольшой части больных опухолей не находят, а обнаруживают гиперплазию базофильных клеток гипофиза при гистологическом исследовании). Опухолевые клетки удаленных аденом гипофиза при болезни Иценко—Кушин- га дают положительную иммуноцитохимическую реакцию на АК IT, Р-липотропин, Р-эндорфин, ос-МСГ и мет-энкефалин. В настоящее время окончательно не доказано, являются ли опухоли гипофиза при болезни Иценко—Кушинга первичным поражением гипофиза или их развитие связано с нарушением в вышележащих отделах ЦНС. О вероятности центрального происхождения аденом говорит нарушение ритма секреции не только АКТГ и кор- тизола, но и СТГ и пролактина, резистентность к экзогенным кортикостероидам, а также отсутствие III и IV стадий в фазе медленного сна; против этого — восста- новление суточной секреции АКТГ и кортизола после удаления опухоли гипофиза у значительного числа больных. Большинство АКГГ-секретирующих аденом лока- лизуется в передней доле гипофиза (60 %), остальные — в задней и средней ее части. В основе патогенеза болезни Иценко—Кушинга лежит как повышение секре- ции АКТГ гипофизом, так и выделение кортизола, кортикостерона, альдостерона, андрогенов корой надпочечников. Хроническая длительная кортизолемия приво- дит к развитию симптомокомплекса гиперкортицизма — болезни Иценко—Ку- шинга. Нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений при болезни сочетаются с изменением секреции других тропных гормонов гипофиза. Значительно уменьшается секреция соматотропного гормона, снижается уровень гонадотропинов и ТТГ, а пролактина повышается. Атрофия мышечной ткани и появление красных полос на коже живота, бедер связаны с нарушением белкового обмена. Атрофические процессы затрагивают поперечнополосатую мускулатуру и особенно заметны в мышцах верхних и ниж- них конечностей. При исследовании мышечной ткани обнаруживается выражен- ное повреждение митохондрий. Характерные для болезни Иценко—Кушинга покраснение, мраморность, истончение и сухость кожных покровов связаны как с полицитемией, так и с атро- фией кожи, вызванной повышенным катаболизмом и снижением синтеза коллаге- на, что приводят к просвечиванию капилляров. Истончение кожи и быстрое отло- жение жира приводят к появлению полос растяжений (стрий). Они обнаружива- ются у 77 % больных и обычно возникают раньше или одновременно с другими симптомами и являются весьма характерными для этого заболевания. Их отсутст- вие не исключает болезни Иценко—Кушинга. Действие в организме избытка основного кортикостероида — кортизола — за- ключается в том, что с нарушением ферментных систем ускоряются процессы диссимиляции и дезаминирования аминокислот. Результатом этих процессов яв- ляются увеличение скорости распада белков и замедление их синтеза. Нарушение белкового обмена приводит к увеличению выделения азота с мочой, снижению уровня альбуминов. Характерным симптомом болезни является мышечная слабость, которая объ- ясняется дистрофическими изменениями мышц и гипокалиемией. Гипокалиемиче-
64 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ский алкалоз связан с действием глюкокортикоидов на электролитный обмен. Гор- моны способствуют задержке натрия в организме, что приводит к выведению солей калия. Содержание калия в плазме, эритроцитах, в мышечной ткани и мышце сердца значительно снижается. Патогенез артериальной гипертензии при болезни Иценко—Кушинга сложен и недостаточно изучен. Несомненную роль играют нарушения центральных меха- низмов регуляции сосудистого тонуса. Важное значение имеет также гиперсекре- ция глюкокортикоидов с выраженной минералокортикоидной активностью, в част- ности кортикостерона и альдостерона. Нарушение функции системы ренин—ан- гиотензин приводит к развитию стойкой гипертонии. Длительная гиперпродукция кортизола ведет к увеличению содержания ренина, участвующего в образовании ангиотензина I и вызывающего повышение артериального давления. Потеря калия мышечными клетками вызывает изменения сосудистой реактивности и повышение сосудистого тонуса. Определенную роль в патогенезе гипертонии играет также потенцирование глюкокортикоидами эффекта катехоламинов и биогенных ами- нов, в частности серотонина. В патогенезе остеопороза при болезни Иценко—Кушинга большое значение принадлежит катаболическому действию глюкокортикоидов на костную ткань. Масса собственно костной ткани, а также содержание в ней органического веще- ства и его компонентов (коллагена и мукополисахароидов) уменьшается, актив- ность щелочной фосфатазы падает. Вследствие сохранения массы и нарушения структуры белковой матрицы снижается способность костной ткани фиксировать кальций. Значительная роль в возникновении остеопороза принадлежит уменьше- нию абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте, что связано с торможени- ем процессов гидроксилирования кальциферола. Разрушение белковых компонен- тов кости и вторичная деминерализация приводят к остеопорозу. Выведение боль- шого количества кальция почками вызывает нефрокальциноз, образование камней в почках, вторичный пиелонефрит и почечную недостаточность. Нарушения угле- водного обмена при болезни Иценко—Кушинга сопровождаются повышением функций а-, р- и S-клеток поджелудочной железы. В патогенезе стероидного диа- бета большое значение имеет относительная недостаточность инсулина, инсулин- резистентность и повышение уровня контринсулярных гормонов. Патанатомия. При болезни Иценко—Кушинга нередко повреждения локализуются в паравент- рикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса и приводят к диффузной или фокальной гипер- плазии кортикотрофов (рис. 13) и/или их гиперфункции, о чем свидетельствует гипертрофия клеток и их органелл. Это более чем в 50 % случаев приводит к формированию микроаденом из АКТГ-про- дуцирующих клеток с полуавтономным характером функционирования. Часть из них — первичные аденомы гипофиза. У 5-15 % больных аденомы базофильно-клеточные и представляют собой ма- ленькие солитарные опухоли передней доли со специфическими нейросекреторными гранулами диа- метром 250-700 нм, располагающимися вдоль клеточной мембраны [53], и пучками микрофиламен- тов вокруг ядра. Основная масса аденом — смешанно-клеточные (из базофилов и хромофобов), реже — хромофобно-клеточные. Опухолевые хромофобы являются, очевидно, вариантом базофилов промежуточной доли гипофиза, специализирующейся на образовании АКТГ. Некоторые кортикотро- пиномы являются опухолями промежуточной доли [42]. Они зачастую множественные, содержат и нервную ткань. В ткани передней доли, окружающей опухоль, наблюдается гиалинизация базофи- лов, характерная для избытка кортикостероидов любого происхождения. Часть клеток парааденома- тозной ткани с дегенеративными изменениями, а строма нередко фиброзирована. Возможны злока- чественные варианты кортикотропином с агрессивным ростом.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 65 Рис. 13. Гиперплазия базофилов, один из них указан стрелкой. ШИК-реакция. х400. Рис. 14. Диффузная гиперплазия коры надпочечника (резкое ее утолщение преимущест- венно за счет элементов пучковой зоны). Окраска гематоксилином и эозином. х160.
ьь ГЛАВА II. гипоталамо-гипофизарная система Рис. 15. Узелковый пролиферат, формирующий грибовидный вырост на поверхности над- почечника. Реакция на НАДФ-тетразолий редуктазу. х80. Рис. 16. Узелок из псевдотубулярных структур. Окраска гематоксилином и эозином. х80.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 67 Гиперпродукция АКТГ вызывает увеличение массы адреналовой ткани и усиление функциональ- ной активности клеток за счет увеличения их числа (гиперплазии) и гипертрофии. Наиболее резко эти явления выражены при эктопическом АКТГ-синдроме. У детей преобладают признаки повыше- ния функциональной активности адреналовых клеток, у лиц старше 30 лет — гиперплазии и гипер- трофии органа. Надпочечники, удаляемые на II этапе хирургического лечения, всегда больше уда- ленных на I этапе. Масса надпочечника не зависит ни от возраста больных, ни от массы ранее удаленного. Микроскопически для них характерно утолщение пучковой и в меньшей степени сетча- той зон (рис. 14). Изменения в клубочковой зоне разнообразны: от атрофических до очаговых ги- перпластических. У 30 % больных гиперплазия носит диффузно-узелковый характер. Формируются узелки главным образом в пучковой зоне, нередко прорастают капсулу надпочечника и образуют грибовидные выросты на поверхности (рис. 15). Функциональная активность их сопоставима с ак- тивностью всей коры. У лиц старше 40 лет формируются узелки из псевдотубулярных структур с низкой функциональной активностью, клетки которых переполнены липидами (рис. 16). Диффузно- узелковая гиперплазия у */з больных развивается и в добавочной надпочечниковой ткани. При пубертатно-юношеской, нередко семейной форме БИК с пигментированной мультинодуляр- ной дисплазией коры надпочечников, последние нормальных размеров и массы. Они легко верифи- цируются по наличию на поверхности разреза многочисленных узелковых включений темно-корич- невого цвета (рис. 17); микроскопически характеризуются присутствием многочисленных узелко- вых образований, окруженных атрофированной корой и сформированных крупными клетками с гипертрофированными, нередко полиморфными ядрами, цитоплазма оксифильная, содержит бурый пигмент. Последние обладают необычайно высокой функциональной активностью. Строма узелков инфильтрирована лимфоидными элементами и жировыми клетками (рис. 18). Нарушения менструальной и детородной функций при болезни Иценко—Кушинга вызваны рано наступающими, но обратимыми атрофическими изменениями в эндометрии с истончением функци- онального слоя, уменьшением числа желез и кистозным перерождением сохранившихся. Изменения в яичниках наступают позднее. Сводятся они к атрофическим изменениям за счет гибели фоллику- лярного аппарата, нарушениям созревания сохранившихся фолликулов, к атрофии межуточной тка- ни, исчезновению хилюсных клеток и редукции элементов сети яичника. Атрофические изменения со снижением функциональной активности развиваются и в других эндокринных железах: яичках, околощитовидных железах и т. д. Клиническая картина. У больных кожа тонкая, сухая, на лице, в области груди и спины багрово-цианотичной окраски. Отчетливо вырисовывается веноз- ный рисунок на груди и конечностях. Наблюдается акроцианоз. На коже живота, внутренних поверхностях плеч, бедер, в области грудных желез появляются ши- рокие стрии красно-фиолетового цвета. Нередко отмечается гиперпигментация кожи, чаще в местах трения. На спине, груди и лице появляются гнойничковые высыпания, гипертрихоз. Волосы на голове часто выпадают, причем облысение у женщин отмечается по мужскому типу. Имеется повышенная наклонность к фу- рункулезу и развитию рожистого воспаления. Рис. 17. Узелковая дисплазия коры надпочечника. Нативный препарат. Поперечный срез надпочечника.
68 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Рис. 18. Реакция на НАДФ-тетразолий редуктазу при узелковой дисплазии коры надпо- чечников. х400. Рис. 19. Рентгенограмма остеопороза со снижением высоты тел позвонков
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 69 Отмечается избыточное отложение жира в области шеи, туловища, живота и лица, которое приобретает вид «полнолуния». В области верхних грудных позвон- ков имеются жировые отложения в виде горбика. Конечности тонкие, теряют свою нормальную форму. Ожирение различной степени при болезни Иценко—Кушинга наблюдается бо- лее чем в 92 % случаев. У больных с отсутствием ожирения выражено перерас- пределение подкожно-жировой клетчатки с преимущественным расположением в области груди и живота. Артериальная гипертензия является одним из ранних и постоянных симптомов при болезни Иценко—Кушинга. Повышается как систолическое, так и диастоли- ческое давление. Часто повышение артериального давления в течение длительного времени является единственным симптомом заболевания. Изменения сердечно-со- судистой системы нередко являются ведущими в клинике основного заболевания и являются причиной инвалидности и большинства летальных исходов. Нередко синдром артериальной гипертензии осложняется поражением сосудов сетчатки глаз, сердца, почек, как при гипертонической болезни. У больных с БИК, как правило, наблюдаются явления сердечно-сосудистой недостаточности с тахи- кардией, аритмией, одышкой, отеками, увеличением печени. Метаболические и электролитные сдвиги, преобладание в сердечной мышце процессов распада белка и гипокалиемия способствуют у больных с гипертензией быстрому развитию недо- статочности кровообращения. У большинства больных обнаруживаются различные ЭКГ-признаки метаболи- ческих нарушений в сердечной мышце, отмечается электролитно-стероидная кар- диопатия. Остеопоротическое поражение скелета встречается более чем у 80 % больных БИК и является одним из более поздних и тяжелых проявлений заболевания. Если болезнь начинается в детском возрасте, то отмечается отставание в росте, так как кортизол тормозит развитие эпифизарных хрящей. Степень развития остеопороза в ряде случаев определяет тяжесть состояния больных, а переломы костей и выра- женный болевой синдром нередко являются причиной мучительных страданий. Аналогичные изменения костной системы в ряде случаев возникают и как ослож- нение терапии глюкокортикоидами неэндокринных заболеваний. Чаще всего пора- жаются грудной и поясничный отделы позвоночника, ребра, грудина, кости чере- па. В более тяжелых случаях остеопороз развивается в плоских и трубчатых кос- тях. Выраженные остеопоротические изменения в позвоночнике сопровождаются снижением высоты позвонков и их компрессионными переломами (рис. 19), кото- рые могут возникать даже при незначительной физической нагрузке или травме и нередко без видимых причин. Образование трофических язв, гнойничковых поражений кожи, развитие хро- нического пиелонефрита, сепсиса происходит потому, что кортикостероиды подав- ляют специфический иммунитет. Это приводит к развитию вторичного иммуноде- фицита. При заболевании уменьшается общее количество лимфоцитов, снижается их интерфероновая активность, сокращается число Т- и В-клеток в крови и селе- зенке, наблюдается инволюция лимфоидной ткани. У больных нарушается углеводный обмен, часто проявляющийся понижением толерантности к глюкозе; отмечаются глюкозурия, гипергликемия и сахарный диа- бет. Диабетический тип кривой при пробе на толерантность к глюкозе выявляется у половины больных, а явный сахарный диабет — в 10-20 % от общего числа больных. Гипергликемия при болезни Иценко—Кушинга развивается на фоне по-
70 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА вишенного уровня кортизола, глюкагона, соматостатина и относительной недоста- точности инсулина [1]. Гликозилированный гемоглобин А как показатель наруше- ния углеводного обмена повышен у большинства больных с болезнью Иценко—Ку- шинга и является одним из самых ранних тестов в диагностике диабета. Стероид- ный диабет, вызванный избытком глюкокортикоидов, отличается от сахарного диабета резистентностью к инсулину, очень редким проявлением кетоацидоза и сравнительно легко регулируется диетой и назначением бигуанидов. Половые расстройства — один из ранних и постоянных симптомов БИК. Они связаны со снижением гонадотропной функции гипофиза и повышением секреции тестостерона надпочечниками. У женщин наблюдаются нарушения менструально- го цикла в виде опсоменореи и аменореи. Если начало заболевания относится к периоду полового созревания, то менструация либо не наступает, либо наступает позднее. Нередко возникает вторичное бесплодие. В то же время некоторые боль- ные имеют овуляторный менструальный цикл, может возникать беременность. К нарушениям половой функции часто присоединяются угревая сыпь, гирсутизм, выражающийся в росте волос на верхней губе, подбородке, груди, спине, конеч- ностях, по белой линии живота, иногда развивается вирильный тип телосложения. Сочетание беременности и БИК является нежелательным как для здоровья мате- ри, так и для плода. Часто возникают спонтанные прерывания беременности в ранние сроки и преждевременные роды. После исчезновения признаков гиперкор- тицизма беременность и роды протекают более благополучно. У больных с болез- нью Иценко—Кушинга, которым удалены надпочечники, при адекватной замести- тельной терапии беременность и роды не вызывают больших осложнений. Дети, наблюдаемые в течение двух десятилетий, не имеют каких-либо отклонений. Бе- ременность у больных, перенесших облучение гипофиза, рекомендуется не ранее чем спустя 2 года. Довольно часто после беременности, абортов и родов возникают рецидивы болезни. У мужчин нередко отмечаются импотенция и снижение поло- вого влечения. Гиперпигментация кожных покровов на шее, локтях, животе встре- чается при БИК в 10 % случаев. Избыточное отложение меланина в коже являет- ся клиническим показателем повышения секреции адренокортикотропного и ме- ланотропного гормона. Это заболевание часто сопровождается эмоциональными сдвигами и наруше- ниями психики. Они отличаются большим разнообразием — от нарушения настро- ения до выраженных психозов. Иногда острый психоз требует специального лече- ния в условиях психосоматических стационаров. Лечение основного заболевания обычно приводит к нормализации психической деятельности. Повышение секреции АКТГ и его фрагментов, уровня серотонина влияют на процесс запоминания, участвуют в патогенезе некоторых нарушений поведения, снижения познавательной функции. Были найдены корреляции между степенью выраженности психических расстройств и содержанием в крови АКТГ и кортизо- ла. Болезнь Иценко—Кушинга может быть легкой, средней тяжести и тяжелой. Легкая форма характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболева- ния. Некоторые симптомы (остеопороз, нарушение менструальной функции) мо- гут отсутствовать. Для заболевания средней тяжести характерна выраженность всех симптомов, но отсутствие осложнений. При тяжелой форме наряду с разви- тием всех симптомов заболевания наблюдаются различные осложнения: сердеч- но-легочная недостаточность, гипертоническая почка, патологические переломы костей, переход стероидного диабета в истинный, прогрессирующая мышечная
Ь< >ЛГЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 71 слабость, связанная с атрофией мышц, и гипокалиемией, тяжелые психические расстройства. Течение болезни Иценко—Кушинга может быть прогрессирующим и торпид- ным. Прогрессирующее течение характеризуется быстрым (в течение нескольких месяцев) развитием и дальнейшим нарастанием всех симптомов и их осложнений. Больные быстро теряют трудоспособность. При торпидном течении происходит постепенное развитие заболевания. Диагноз болезни Иценко—Кушинга ставится на основании клинических, рент- генологических и лабораторных данных. Рентгенологические методы исследования имеют большое значение в диа- гностике [5]. С их помощью выявляется остеопороз скелета различной степени выраженности (у 95 % больных). Размеры турецкого седла могут косвенно харак- теризовать морфологическое состояние гипофиза, его величину. При микроадено- мах гипофиза (около 10 % всех случаев) седло увеличивается в размерах. Микро- аденомы можно обнаружить при компьютерной (рис. 20) и магнитно-резонансной томографии (60 % случаев) и при хирургической аденомэктомии (90 % случаев). Рентгенологические исследования надпочечных желез производятся различ- ными методами: оксигеносупрарентгенография, ангиография, компьютерная и магнитно-резонансная томография. Супрарентгенография, проведенная в услови- ях пневмоперитонеума, является наиболее доступным способом визуализации надпочечников, однако нередко трудно судить об истинном их увеличении, так как они окружены плотным слоем жировой ткани. Ангиографическое исследование надпочечников с одновременным определением содержания гормонов в крови, взя- той из надпочечниковых вен, дает достоверные сведения о функциональном состо- янии этих желез. Но этот инвазивный метод не всегда безопасен для больных БИК. Рис. 20. Компьютерная томография микроаденомы гипофиза.
72 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Рис. 21. Компьютерная томография над- Рис. 22. Компьютерная томография надпо- почечников, указанных стрелками (при ги- чечников, указанных стрелками (при гипер- перплазии). плазии и вторичной аденоме). Рис. 23. Радиоизотопная визуализация надпочечников при болезни Иценко—Кушинга. Визуализация надпочечных желез с помощью компьютерной томографии (рис. 21) позволяет определить их форму, величину и структуру. Этот метод имеет большие возможности и может быть применен без риска у тяжелых больных и в тех случаях, когда другие методы противопоказаны При болезни Иценко—Кушин-
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 73 га гиперплазия надпочечников обнаруживается более чем в половине случаев. Компьютерная томография дает возможность выявить в толще или на периферии надпочечника одиночную или множественные аденомы (вторичный макроаденома- тоз) размерами 0,3-1 см (рис. 22). В случаях, когда надпочечники не увеличены, отмечается повышение плотности одного или обоих надпочечников. Ультразвуковая томография — несложное, неинвазивное исследование надпочечников, но достоверно обнаружить увеличение желез при их гиперфунк- ции этим методом не всегда представляется возможным. При радиоизотопной визуализации с целью получения радиоизотопного изоб- ражения надпочечников применяется метод с использованием внутривенного вве- дения 19-йод-холестерина, меченного |311. Радиоизотопная визуализация надпочеч- ников позволяет уточнить их двустороннюю гиперплазию в случае болезни Ицен- ко—Кушинга по повышенному накоплению ими изотопа (рис. 23). В случаях опухолей (глюкостером) получают изображение только той железы, где имеется опухоль, так как противоположный надпочечник атрофирован [58]. Для исследования функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе- мы используются радиоиммунные методы определения содержания гормонов в крови и моче. При болезни Иценко—Кушинга содержание кортизола и АКТГ в крови повышено и отмечается нарушение ритма их секреции (отсутствуют ноч- ные уровни снижения гормонов). Скорость продукции кортизола корой надпочеч- никовых желез у больных увеличивается в 4-5 раз по сравнению со здоровыми людьми [8]. Рис. 24. Содержание 17-ОКС в моче у больных с болезнью Иценко—Кушинга до (1) и после (2) приема метопирона: а — повышенный ответ; б — нормальный ответ; в — отсутствие ответа у 20 % из обследованных больных и у всех больных с синдромом Иценко—Кушинга (глюкостеромой).
74 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА АКТГ I I 40 ед 40 ед Рис. 25. Содержание 17-ОКС в моче до и после введения АКТГ у больных с болезнью (I) и с синдромом (И) Иценко—Кушинга. Наиболее широкое распространение в клинике получило определение суточ- ной экскреции с мочой 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) — кортизола, кор- тизона и их метаболитов и нейтральных 17-кетостероидов (17-КС) — дегидро- эпиандростерона, андростерона и этиохоланолона. Экскреция 17-ОКС с мочой при болезни Иценко—Кушинга всегда повышена. Определение фракций 17-ОКС у больных с БИК показало, что содержание свободного кортизола в моче значитель- но выше, чем у здоровых. Содержание 17-КС при гиперплазии коры надпочечников либо повышено, либо находится в пределах нормы, увеличивается уровень тесто- стерона у женщин.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 75 Рис. 26. Содержание 17-ОКС в моче у больных с болезнью и с синдромом Иценко—Ку- шинга до (1) и после (2) приема дексаметазона: а — снижение экскреции 17-ОКС более чем на 50 % от исходного уровня; б — снижение экскреции менее чем на 50 %; в — отсутствие снижения с синдромом и у 10 % больных с болезнью Иценко— Кушинга. Содержание 17-ОКС в моче определяют до и после введения в организм АКТГ, метопирона, дексаметазона и КРГ. У больных с болезнью Иценко—Кушинга вве- дение АКТГ, метопирона и КРГ увеличивает экскрецию 17-ОКС в 2-3 раза по сравнению с исходным уровнем в отличие от больных с опухолями коры надпочеч- ников (рис. 24-26). Проба с дексаметазоном основана на торможении секреции АКТГ высокими концентрациями кортикостероидов в крови по принципу механиз- ма обратной связи. Дексаметазон назначается по 2 мг каждые 6 ч в течение 2 сут. В случае болезни Иценко—Кушинга наблюдается снижение экскреции 17-ОКС более чем на 50 % и не изменяется при опухолях. Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз следует про- водить с синдромом Иценко—Кушинга, обусловленным опухолью коры надпочеч- ников (кортикостеромой), или опухолями, продуцирующими АКТГ-подобные ве- щества, либо дисплазией коры надпочечников, наблюдающейся в юношеском и молодом возрасте; с функциональным гиперкортицизмом при диспитуитаризме пубертатно-юношеского периода и с ожирением, протекающем с гипертонией, стриями, нарушением углеводного обмена, и у женщин — с нарушением менстру- ального цикла (табл. 4). Функциональный гиперкортицизм может наблюдаться при алкоголизме и при беременности. Синдром Иценко—Кушинга по клиническим проявлениям не отличается от болезни, поэтому в диагностике этих заболеваний большое значение имеют рент- генологические исследования и сканирование надпочечников, а также функцио- нальные пробы с АКТГ, КРГ, метопироном и дексаметазоном. Рентгенологические и радиоизотопные методы позволяют определить локализацию опухоли, что важно
76 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА для хирургического метода лечения. Пробы с АКТГ, метопироном, дексаметазоном и КРГ не приводят к изменению содержания 17-ОКС в моче, так как продукция гормонов опухолью не зависит от гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений. Наиболее трудной является диагностика синдрома, обусловленного опухолями вненадпочечниковой и вне гипофизарной локализации. Иногда рентгенологиче- ский метод позволяет выявить опухоль той или иной локализации, например сре- достения и легких. От болезни Иценко—Кушинга следует отличать гиперкортицизм, который наблюдается в молодом возрасте. Описаны так называемые семейные формы, ха- рактеризующиеся узелковой дисплазией надпочечников и снижением секреции АКТГ. К ведущим проявлениям заболевания следует отнести резко выраженный остеопороз, низкорослость, замедление полового развития, отставание костного возраста от фактического. При исследовании функции гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы выявляется высокий уровень кортизола в плазме в те- чение суток и сниженное содержание АКТГ, отсутствие реакции коры надпочеч- ников на введение АКТГ, метопирона и дексаметазона, указывающие на автоном- ность секреции гормонов корой надпочечников. Предполагают, что эта форма синдрома связана с врожденным дефектом. От болезни и синдрома Иценко—Кушинга также следует дифференцировать функциональный гиперкортицизм, который развивается у больных ожирением, юношеским диспитуитаризмом, у беременных женщин и у лиц, страдающих хро- ническим алкоголизмом. Таблица 4. Дифференциальная диагностика гиперкортицизма Показатели Болезнь Иценко—Кушинга Синдром Иценко—Кушинга Юноше- ский диспи- туитаризм Гипотала- мический синдром Скорость секреции кор- Т Т нт нт тизола Содержание в моче: 17-ОКС т Т нт н 17-КС НТ TH TH н Содержание в крови кортизола: утром TH Т НТ НТ ночью Т т НТ н АКТГ: утром TH Hi НТ н ночью т Hi НТ н Пробы с дексаметазоном: малая, 2 мг за 2 сут — — + + большая, 8 мг за 2 сут ± — + + Проба с АКТГ + - + + Сканирование надпочеч- Повышенное накоп- Повышенное накопление = = НИКОВ ление изотопа в двух изотопа в надпочечнике, надпочечниках пораженном опухолью Примечание. Н — норма; (Т) — повышение; (X) — понижение; (+) — положительная; (-) — отрицательная; (±) — сомнительная; (=) — нет накопления изотопа.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 77 От БИК отличается и пубертатно-юношеский диспитуитаризм, проявляю- щийся дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. Для него характерны рав- номерное ожирение, розовые, тонкие стрии, артериальная гипертензия, чаще все- го транзиторная. Стрии и гипертензия могут исчезать спонтанно или при похуда- нии. В отличие от болезни Иценко—Кушинга больные всегда нормального или высокого роста. При заболевании отсутствуют изменения костной структуры, диф- ференцировка и рост скелета ускорены. Все это говорит о преобладании анаболи- ческих процессов при диспитуитаризме, в то время как при болезни и синдроме Иценко—Кушинга, развившихся в пубертатном возрасте, преобладают катаболи- ческие процессы: задержка роста и развития скелета, замедление окостенения «зон роста», атрофия мышечного аппарата. При диспитуитаризме наблюдаются нормальная или незначительно повышенная скорость секреции кортизола, отсут- ствие повышения в моче содержания неизмененного кортизола и снижение 17-ОКС после введения малых доз дексаметазона (8 мг препарата в течение 2 сут). У взрослых от болезни Иценко—Кушинга необходимо дифференцировать симптомокомплекс, характеризующийся ожирением и стриями. В результате зна- чительного увеличения массы тела у больных нарушается углеводный обмен и развивается гипертензионный синдром. Необходимо подчеркнуть, что при данном заболевании в отличие от болезни Иценко—Кушинга никогда не обнаруживается остеопороз. В постановке диагноза решающее значение придается определению функции коры надпочечников. При ожирении у больных повышается суточная скорость секреции кортизола корой надпочечников в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми с нормальной массой тела людьми. Но отмечается нормальная реакция на малую пробу с дексаметазоном, что в совокупности с другими признаками исключает болезнь Иценко—Кушинга. Гиперкортицизм при ожирении называют еще реактивным, так как при снижении массы тела функция надпочечников нор- мализуется. При беременности обычно усиливается функция гипофизарно-надпочечнико- вой системы. Показано, что средняя доля гипофиза, малофункционирующая у взрослых, при беременности увеличивается в объеме, повышается секреция АКТГ. Симптомы гиперкортицизма у беременных не появляются, так как избыток корти- зола депонируется в результате увеличения секреции белка транскортина, связы- вающего глюкокортикоиды. Очень редко после родов можно наблюдать неполные проявления гиперкортицизма, которые, как правило, могут регрессировать само- стоятельно. При хроническом алкоголизме развивается так называемый ложный гипер- кортицизм с клиническими проявлениями болезни Иценко—Кушинга. Возникно- вение гиперкортицизма в этих случаях связывают с нарушением функции печени и извращенным метаболизмом гормонов. Кроме того, не исключено, что метаболи- ты алкоголя могут вызывать стимуляцию функции коры надпочечников и изменять концентрации биогенных аминов мозга, участвующих в регуляции секреции АКТГ гипофизом. Отказ от алкоголя иногда сопровождается уменьшением симптомов гиперкортицизма. Лечение. Для лечения болезни применяются методы патогенетические и симптоматические. Патогенетические методы направлены на нормализацию гипо- физарно-надпочечниковых взаимоотношений, симптоматические — на компенса- цию обменных нарушений. Нормализации продукции АКТГ и кортизола добиваются, применяя облучение гипофиза, хирургическую аденомэктомию или блокаторы гипоталамо-гипофизар-
78 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ной системы. Некоторым больным удаляют один или оба надпочечника, назначают ингибиторы биосинтеза гормонов в коре надпочечных желез. Выбор метода зави- сит от степени выраженности и тяжести клинических проявлений заболевания. В настоящее время во всем мире при лечении болезни Иценко—Кушинга пред- почтение отдается транссфеноидальной аденомэктомии с применением микрохи- рургической техники. Этот метод считается одним из основных методов патогене- тической терапии этого тяжелого заболевания, дает быстрый положительный кли- нический результат, приводит к полной ремиссии заболевания у 90 % больных с восстановлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых функций. При болезни легкой и средней тяжести применяется облучение межуточно- гипофизарной области — дистанционная лучевая терапия: гамма-терапия (доза 40-50 Гр) и протоновый пучок (доза 80-100 Гр на курс). Применение для облучения гипофиза тяжелых частиц протонов дает возмож- ность увеличить дозу, значительно снизить лучевую нагрузку на окружающие ткани и провести один сеанс вместо 20-30 при гамма-терапии. Преимуществом протонотерапии является более быстрое наступление ремиссии заболевания и большой процент выздоровления (90 %) (рис. 27). Облучение межуточно-гипофи- зарной области приводит либо к исчезновению большинства клинических прояв- лений заболевания, либо части симптомов. Эти изменения наступают через 6- 12 мес после окончания курса лечения. Оперативное удаление обоих надпочечников при тяжелой форме заболевания проводят в два этапа. После удаления одного надпочечника и заживания операци- онной раны приступают ко второму этапу — удалению второго надпочечника с аутотрансплантацией участков коры надпочечника в подкожную клетчатку. Ауто- трансплантация коры проводится в целях уменьшения дозы заместительной гор- мональной терапии, которая является пожизненной у больных после двусторонней тотальной адреналэктомии. Приблизительно у трети больных в разные сроки пос- ле удаления надпочечников развивается синдром Нельсона, который характеризу- ется ростом опухоли гипофиза, выраженной гиперпигментацией кожных покровов и лабильной формой надпочечниковой недостаточности (рис. 28). За последние годы в связи с разработкой новых методов лечения резко сократилось число боль- ных, которым производилось удаление надпочечников. В большинстве случаев при средней тяжести заболевания применяется комби- нированное лечение: оперативное удаление одного надпочечника и лучевая тера- пия межуточно-гипофизарной области (рис. 29). Медикаментозный метод лечения включает терапию, направленную на сни- жение функции гипофиза и надпочечников под воздействием препаратов, подав- ляющих секрецию АКТГ, и веществ, блокирующих биосинтез кортикостероидов в коре надпочечников. К первой группе относится резерпин, дифенин, ципрогепта- дин, бромокриптин (парлодел), ко второй — элиптен, хлодитан. Резерпин в дозе 1 мг/сут назначают в последующий период в течение 3-6 мес для нормализации артериального давления, снижения активности гипофиза. Ре- миссия заболевания при такой комбинированной терапии наступает в более ран- ние сроки. В дополнение к лучевой терапии применяют также ципрогептадин по 80-100 мг или парлодел — 5 мг/сут в течение 6-12 мес. Блокаторы гипоталамо- гипофизарной системы не рекомендуется назначать в виде монотерапии и перед облучением гипофиза, так как эти препараты далеко не всегда вызывают стойкое клиническое улучшение заболевания и снижают радиочувствительность аденом гипофиза.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА 79 Рис. 27. Больной с болезнью Иценко—Кушинга: а — в возрасте 15 лет до и б — в возрасте 17 лет после облучения гипофиза протонным пучком Рис. 28. Больная с синдромом Нельсона. Препараты, ингибирующие биосинтез гормонов в надпочечниках, элиптен и хлодитан, применяют в дополнение к другим видам лечения. При неполной ремис- сии после лучевой терапии или в сочетании ее с односторонней адреналэктомией хлодитан назначают в дозе 3-5 г/сут до нормализации функции коры надпочеч- ников, а затем оставляют поддерживающую дозу (1-2 г) на длительное время (6-12 мес). Элиптен и хлодитан применяются и для временной нормализации функции коры надпочечников при подготовке тяжелых больных к удалению одного или двух надпочечников. Элиптен назначают в дозе 1-1,5 г/сут.
80 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМОТИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Рис. 29. Больная до удаления правого надпочечника и облучения протонным пучком (а) и после операции и облучения (б). При болезни Иценко—Кушинга необходима и симптоматическая терапия, направленная на компенсацию и коррекцию белкового, электролитного и углевод- ного обмена, артериального давления и сердечно-сосудистой недостаточности. Не- обходимо проведение лечения остеопороза, гнойных осложнений, пиелонефрита и психических нарушений. Широко применяются анаболические стероиды, чаще используется ретаболил по 0,5 г в/м раз в 10-15 дней в зависимости от тяжести дистрофических нарушений. Для лечения гипокалиемического алкалоза целесооб- разно сочетать препараты калия и верошпирона. При стероидном диабете приме- няют бигуаниды, иногда в сочетании с сульфаниламидами. Инсулин назначают перед оперативными вмешательствами. Сердечно-сосудистая недостаточность требует парентеральной терапии сердечными гликозидами или препаратами диги- талиса. Применение мочегонных средств должно быть ограничено. При септиче- ских проявлениях назначают антибиотики широкого спектра действия с учетом чувствительности. Симптоматическое лечение остеопороза представляет собой очень важную проблему, так как изменения в костях поддаются обратному развитию медленно и не у всех больных, особенно в юношеском возрасте и после 50 лет. К лечению стероидного остеопороза необходимо подходить с трех позиций; добиться ускоре- ния процессов всасывания солей кальция из кишечника, способствовать фиксации их костной матрицей, а также восстановлению белкового компонента костной ткани. Повышение всасывания кальция достигается назначением производных ви- тамина D3, в частности оксидевита, или препарата альфа-П3-Тева. Для лечения стероидного остеопороза применяются препараты, снижающие костную резорбцию и стимулирующие костеобразование. К первой группе относятся препараты кальцитонина и бифосфанаты.
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 81 Кальцитонины, наряду с торможением костной резорбции, обладают также выраженным анальгетическим действием. В настоящее время наибольшее распро- странение получил препарат миакальцик, который применяется в двух лекарствен- ных формах: в ампулах для в/м и п/к инъекций по 100 ед и флаконах в виде назального спрея по 200 ед. Курсы лечения кальцитонинами проводят в течение 2-3 мес с такими же промежутками в лечении, затем вновь назначают препарат. В перерывах лечения препаратом кальцитонина применяют бифосфанаты, чаще отечественный кидофон, либо алендронат (фосамакс). Обязательно в том и другом виде лечения добавляют препараты кальция (500-1000 мг в сутки). К препаратам, стимулирующим костеобразование, относятся соединения, со- держащие соли фтора (оссин, тридин), анаболические стероиды. Одним из повреждающих механизмов действия избытка глюкокортикоидов на костную ткань является подавление функции остеобластов и снижение костеобра- зования. Применение фторидов, как и анаболических стероидов при стероидном остеопорозе, основано на их способности усиливать костеобразование. При иммунодефицитном состоянии, развившемся на фоне болезни Иценко— Кушинга, рекомендуется проводить лечение тималином или Т-активином, которые воздействуют на иммунитет, ускоряя дифференцировку и созревание Т-лимфоци- тов. Как биостимулятор тималин улучшает репаративные процессы, активирует кроветворение, усиливает выработку ос-интерферона сегментоядерными лейкоци- тами и у-интерферона Т-лимфоцитами. Лечение проводят курсами по 20 дней 2 ра- за в год. Прогноз зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больного. При небольшой длительности заболевания, легкой форме и возрасте до 30 лет прогноз благоприятный. После успешного лечения наблюдается выздоровление. В случаях среднетяжелых, с длительным течением после нормализации функ- ции коры надпочечников часто остаются необратимые нарушения со стороны сер- дечно-сосудистой системы, гипертензия, нарушение функции почек, сахарный диабет, остеопороз. Вследствие двусторонней адреналэктомии развивается хроническая надпочеч- никовая недостаточность, поэтому необходима постоянная заместительная тера- пия и динамическое наблюдение, профилактика развития синдрома Нельсона. При полном регрессе симптомов заболевания трудоспособность сохраняется. Больным рекомендуется избегать ночных смен и тяжелой физической работы. После адреналэктомии нередко трудоспособность утрачивается. Профилактика. Предупреждение гипофизарной формы болезни Иценко—Ку- шинга проблематично, так как окончательно не изучена ее причина. Предупреж- дение функционального гиперкортицизма при ожирении и алкоголизме состоит в профилактике основного заболевания. СИНДРОМ НЕЛЬСОНА Синдром Нельсона — заболевание, характеризующееся хронической надпочечни- ковой недостаточностью, гиперпигментацией кожных покровов, слизистых оболо- чек и наличием опухоли гипофиза. Оно возникает после удаления надпочечников при болезни Иценко—Кушинга. Заболевание названо по имени ученого Нельсона, который впервые в 1958 г. совместно с сотрудниками [62] описал больную, у которой через 3 года после
82 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Иценко—Кушинга развилась большая хромофобная аденома гипофиза. Этиология и патогенез. После удаления надпочечников выключение из па- тогенетической цепи функции коры надпочечников создает условия для более глу- боких нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе (суточного ритма секреции гормонов и механизма обратной связи), в результате чего при синдроме Нельсона уровень АКТГ всегда выше, чем у больных с болезнью Иценко—Кушинга, и носит монотонный характер в течение суток, введение больших доз дексаметазона не приводит к нормализации уровня АКТГ. Необходимо подчеркнуть, что развитие синдрома возникает лишь у части боль- ных, подвергнутых двусторонней тотальной адреналэктомии. Большинство исследователей считают, что при болезни Иценко—Кушинга и синдроме Нельсона существует единый патологический процесс в гипофизе, но с различными стадиями нарушения гипоталамо-гипофизарной системы. После дву- сторонней тотальной адреналэктомии прогрессивное увеличение секреции АКТГ свидетельствует о гиперпластическом процессе в гипофизе и о формировании мик- ро- и макрокортикотропином (или кортикомеланотропином). Показано, что рецеп- торы опухолей гипофиза теряют свою специфичность, их функции не автономны и зависят от гипоталамической или центральной регуляции. Это подтверждается тем, что в ответ на неспецифические стимуляторы, такие как тиролиберин и ме- токлопрамид, можно получить у больных с синдромом Нельсона гиперсекрецию АКТГ [30]. Специфические стимуляторы секреции АКТГ, инсулиновая гипоглике- мия и вазопрессин при синдроме Нельсона значительно увеличивают уровень АКТГ, причем гипогликемия выявляет значительные резервы АКТГ — выше, чем при болезни Иценко—Кушинга. Показано, что рецепторы, не функционирующие в ткани нормального гипофиза, присутствуют в его АКТГ-продуцирующих опухо- лях, и вследствие этого соматостатин, не влияющий на секрецию АКТГ у здорового человека, уменьшает его секрецию у больных с синдромом Нельсона. Патогенез синдрома непосредственно связан с повышением продукции АКТГ гипофизом, его вненадпочечниковым действием на меланоциты, метаболизм кор- тикостероидов и др. Например, при синдроме Нельсона АКТГ оказывает влияние на пигментацию кожи и слизистых оболочек. Действие на меланоциты объясняет- ся наличием в молекуле АКТГ аминокислотных остатков, последовательность ко- торых является общей как для молекулы АКТГ, так и для молекулы ос-МСГ. Не- маловажная роль в развитии гиперпигментации и распространении влияния на меланоциты при синдроме Нельсона принадлежит также [3-липотропину и ос-МСГ. Кроме способности влиять на пигментацию, АКТГ, как показано в эксперимен- те, обладает липолитической активностью, гипогликемическим эффектом вследст- вие повышения секреции инсулина. В экспериментальных работах также проде- монстрировано, что от АКТГ или его фрагментов зависят память, поведение, про- цессы выработки условных рефлексов и обучение экспериментальных животных. К вненадпочечниковым действиям АКТГ относится и влияние его на перифери- ческий обмен кортикостероидов. Назначение АКТГ здоровым людям сопровожда- ется увеличением скорости метаболизма кортизола, альдостерона, дезоксикор- тикостерона. У больных с синдромом Нельсона АКТГ уменьшает связывание кор- тизола и его метаболитов, ускоряет период полураспада кортикостероидов и участвует в перераспределении стероидов в организме. Под влиянием АКТГ сни- жается скорость образования соединений метаболитов с глюкуроновой кислотой
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 83 и увеличивается с серной. Повышается также скорость превращения кортизола в 6-|3-оксикортизол и уменьшается время полураспада кортизола. Таким образом, вненадпочечниковый эффект АКТГ, вызывающий ускоренный метаболизм глюко- кортикоидных и минералокортикоидных гормонов, объясняет повышенную по- требность у больных с синдромом Нельсона в синтетических аналогах гормонов для компенсации надпочечниковой недостаточности. Образование тестикулярных, паратестикулярных и параовариальных опухолей также непосредственно связано с вненадпочечниковым действием АКТГ при син- дроме Нельсона. Развитие неопластического процесса происходит в результате длительной стимуляции АКТГ на стероидосекретирующие клетки половых желез. В паратестикулярной опухоли была обнаружена секреция кортизола, которая кон- тролировалась АКТ1. Снижение его уровня ципрогиптацином приводило к сокра- щению продукции кортизола. Параовариальная опухоль вызывала у больной вири- альный синдром за счет синтезирования андрогенов, в основном тестостерона Уровень тестостерона зависел от степени секреции АКТГ: при назначении декса- метазона он снижался и увеличивался при экзогенном введении гормона. Опухоли половых желез, яичек и яичников при синдроме Нельсона сходны по клиническим проявлениям и синтезу гормонов с опухолями половых желез у больных с врож- денной дисфункцией коры надпочечников вследствие длительной гиперсекреции АКТГ. Накопленные в настоящее время данные по воздействию различных веществ на кортикотропные клетки говорят о том, что функциональная активность опухо- лей гипофиза у больных с синдромом Нельсона обусловливается гипоталамически- ми и центральными влияниями. Патанатомия. При синдроме Нельсона у 90 % больных обнаруживают хромофобную аденому гипофиза, которая почти не отличается по своему строению от опухолей, встречающихся при болез- ни Иценко—Кушинга. Единственным различием является отсутствие в аденогипофизе круковских клеток, характерных для гиперкортицизма. Описаны также недифференцированные аденомы с му- коидными клетками. Использование современных методов — электронной микроскопии и иммуно- гистохимии — показало, что оба типа опухолей состоят из кортикотропных клеток. При световой микроскопии обнаруживаются в основном звездообразные клетки; их ядра хорошо выражены. Клет- ки формируют тяжи, окруженные капиллярами. При электронной микроскопии обнаруживаются в основном опухолевые кортикотрофы с ярко выраженным аппаратом Гольджи, многочисленными маленькими митохондриями, чаще неправильной формы. Лизосомы определяются во многих клет- ках. При синдроме Нельсона большинство кортикотропином доброкачественные, злокачественные встречаются редко. Клинические проявления синдрома Нельсона складываются из следующих симптомов: прогрессирующей гиперпигментации кожных покровов, хронической надпочечниковой недостаточности, АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза — кортикотропиномы, офтальмологических и неврологических нарушений. Синдром развивается у больных с БИК через разные промежутки времени после двусторон- ней тотальной адреналэктомии, от нескольких месяцев до 20 лет. Как правило, синдром возникает в молодом возрасте в течение 6 лет после операции. Гиперпигментация кожных покровов является патогномоничным симптомом синдрома Нельсона. Чаще всего это первый признак заболевания, и иногда он долго остается единственным проявлением болезни (при медленно растущих мик- роаденомах гипофиза). Распределение отложения пигмента в коже происходит так же, как и при болезни Аддисона. Значительно окрашиваются кожные покровы в цвет загара на открытых частях тела и местах трения: лице, шее, кистях рук, на поясе, в подмышечных областях. Характерно окрашивание слизистых оболочек
84 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА полости рта и анального отверстия в виде пятен. Выраженная пигментация отме- чается в послеоперационных швах. Развитие меланодермии при синдроме Нельсо- на зависит от секреции АКТГ и £-липотропина. Существует корреляция между степенью меланодермии и содержанием АКТГ в плазме. У больных с черным от- тенком кожи и темно-фиолетовой окраской слизистых оболочек содержание АКТГ составляло более 1000 нг/мл. Гиперпигментация, выраженная только в местах трения и послеоперационных швах, сопровождается увеличением АКТГ до 300 мг/мл. Меланодермия при синдроме Нельсона может значительно умень- шаться на фоне адекватной заместительной терапии кортикостероидами и усили- ваться на фоне декомпенсации. Без лечения, направленного на снижение секре- торной активности гипофиза и нормализации выделения им АКТГ, гиперпигмента- ция не устраняется. Надпочечниковая недостаточность при синдроме Нельсона отмечается лабиль- ным течением. Больные нуждаются в больших дозах препаратов глюко- и минера- локортикоидного действия. Потребность в больших дозах гормонов для компенса- ции обменных процессов связана с повышенной деградацией введенных синтети- ческих гормонов под влиянием гиперсекреции АКТГ кортикотропиномой. Надпочечниковая недостаточность при синдроме Нельсона значительно чаще де- компенсируется без видимых причин и сопровождается развитием малых и боль- ших кризов. При малых кризах у больных отмечаются слабость, ухудшение аппе- тита, боли в суставах, снижение артериального давления. Большие кризы могут возникать внезапно: появляются тошнота, рвота, жидкий стул, боли в животе, выраженная адинамия, усиливаются боли в мышцах, суставах. Артериальное дав- ление снижается, температура тела иногда повышается до 39 °C, возникает тахи- кардия. При кризе надпочечниковой недостаточности у больных с синдромом Нельсона артериальное давление может не снижаться, а повышаться. Если во время криза преобладают абдоминальные симптомы, они могут быть расценены как развитие «острого живота». Это приводит к диагностическим ошибкам и неправильной так- тике лечения. Повышенное или нормальное артериальное давление, обнаружен- ное во время криза у больных с синдромом Нельсона, также иногда приводит к диагностической ошибке и неправильной врачебной тактике. Парентеральная за- местительная терапия гидрокортизоном и дезоксикортикостероном ацетатом (ДОКСА) быстро устраняет симптомы «острого живота», приводит к нормализа- ции артериального давления и помогает избежать неоправданных оперативных вмешательств. При синдроме Нельсона наблюдаются нейроофтальмологические симптомы, характерные для больных, у которых кортикотропинома обладает прогрессирую- щим ростом и выходит за пределы турецкого седла. Наиболее характерным явля- ется хиазмальный синдром. При этом развивается биотемпоральная гемианопсия и первичная атрофия зрительных нервов разной степени выраженности. В некото- рых случаях битемпоральная гемианопсия возникает и при эндоселлярных адено- мах вследствие нарушения кровоснабжения в хиазме. Позднее развиваются изме- нения на глазном дне, которые выражаются в виде атрофии сосков зрительных нервов. В результате снижается острота зрения, а иногда наблюдается полная его потеря. Психоневрологические изменения, характерные для синдрома Нельсона, свя- заны как с состоянием компенсации надпочечниковой недостаточности, так и
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 85 с величиной и локализацией опухоли гипофиза и повышенным уровнем АКТГ. Результаты неврологического обследования 25 больных с синдромом Нельсона в клинике Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов (ИИЭиХГ) РАМН доктором мед. наук В. М. Прихожаном позволили отметить ряд клинических особенностей. В психоневрологическом статусе у больных с синдро- мом Нельсона в отличие от контрольной группы больных после двусторонней то- тальной адреналэктомии было обнаружено нарастание астенофобического и асте- нодепрессивного синдромов, а также появление невротического синдрома. У мно- гих больных на фоне синдрома Нельсона возникала выраженная эмоциональная неустойчивость, снижение фона настроения, тревожность, мнительность. При кортикотропиноме, вызывающей синдром Нельсона, возможны спонтан- ные кровоизлияния в опухоль. В результате инфаркта опухоли обнаруживается снижение или нормализация секреции АКТГ. Нарушений со стороны секреции других тропных гормонов при этом не обнаруживалось [45]. При кровоизлиянии в опухоль гипофиза у больных возникла неврологическая симптоматика по типу офтальмоплегии (односторонний паралич глазодвигательного нерва) и тяжелая форма надпочечниковой недостаточности. Увеличение дозы гидрокортизона и ДОКСА приводило к нормализации функции глазодвигательного нерва, исчезно- вению птоза и уменьшению меланодермии. Когда опухоль достигает больших размеров, у больных отмечаются неврологи- ческие симптомы заболевания, зависящие от направления роста опухоли. При антеселлярном распространении выявляются нарушения обоняния и психические расстройства, при параселлярном возникают поражения III, IV, V и VI пар череп- но-мозговых нервов. При росте опухоли вверх, в полость III желудочка, появляют- ся общемозговые симптомы. Изучение электрической активности головного мозга у больных с синдромом Нельсона проводилось в клинике ИЭЭиХГ РАМН старшим научным сотрудником Г. М. Френкель. Динамику электроэнцефалограмм наблюдали в течение 6—10 лет у 14 больных с болезнью Иценко—Кушинга до и после возникновения у них син- дрома Нельсона. Опухоль гипофиза выявлялась у 11 больных. Синдром Нельсона был диагностирован через 2-9 лет после удаления надпочечников. До операции и через 0,5~2 года спустя на ЭЭГ наблюдалась выраженная ос-активность со сла- бой реакцией на световые и звуковые раздражители. Прослеживание динамики электроэнцефалограмм на протяжении 9 лет обнаружило, что у большинства боль- ных с послеоперационным синдромом Нельсона на ЭЭГ появляются черты, свиде- тельствующие о повышении активности гипоталамуса, до того, как рентгенологи- чески выявляется опухоль гипофиза. В записи в этот период регистрируются вы- сокоамплитудный ос-ритм, иррадиирующий по всем отведениям, иногда в виде разрядов. При увеличении опухоли в размерах появляются специфические записи в виде разрядов 6-волн, более выраженные в передних отведениях. Полученные данные по повышению электроактивности головного мозга у больных с синдромом Нельсона подтверждают тот факт, что прерывание «обратной связи», возникаю- щее при удалении надпочечников у больных болезнью Иценко—Кушинга, приво- дит к неконтролируемому повышению активности гипоталамо-гипофизарной сис- темы. Диагноз синдрома Нельсона ставится на основании появления у больных после двусторонней тотальной адреналэктомии гиперпигментации кожных покро- вов, лабильного течения надпочечниковой недостаточности, изменения структуры турецкого седла и обнаружения высокого содержания АКТГ в плазме крови. Дис-
86 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА пансерное динамическое наблюдение больных с болезнью Иценко—Кушинга, перенесших удаление надпочечников, позволяет раньше распознавать синдром Нельсона. Ранним признаком меланодермии может быть усиление пигментации на шее в виде «ожерелья» и симптом «грязных локтей», отложение пигмента в послеопера- ционные швы. Лабильное течение надпочечниковой недостаточности характерно для боль- шинства больных с синдромом Нельсона. Требуются большие дозы глюко- и мине- ралокортикоидов для компенсации обменных процессов. Период выздоровления от разных интеркуррентных заболеваний протекает длительнее и тяжелее, чем у больных после удаления надпочечников без синдрома Нельсона. Наличие труднос- тей в компенсации надпочечниковой недостаточности, повышенная потребность в минералокортикоидных гормонах также бывают признаками развития синдрома Нельсона у больных после адреналэктомии по поводу болезни Иценко—Кушинга. Важным критерием в диагностике синдрома Нельсона является определение содержания АКТГ в плазме. Повышение его уровня утром и ночью выше чем на 200 пг/мл характерно для развития кортикотропиномы [27]. Диагностика опухоли гипофиза при синдроме Нельсона затруднена. Кортико- тропиномы являются часто микроаденомами и длительное время, располагаясь внутри турецкого седла, не нарушают его структуры [13]. При небольших аденомах гипофиза при синдроме Нельсона турецкое седло по размерам находится на верх- ней границе нормы или незначительно увеличивается. В этих случаях его деталь- ное изучение на боковых краниограммах и рентгенограммах с прямым увеличени- ем, а также томографическое исследование позволяют распознать ранние симпто- мы развития опухоли гипофиза. Диагностика развившейся и большой аденомы гипофиза не представляет сложности. Развившаяся аденома гипофиза обычно ха- рактеризуется увеличением размеров турецкого седла, выпрямлением, истончени- ем или разрушением стенок. Разрушение клиновидных отростков, углубление дна седла свидетельствуют о растущей опухоли гипофиза. При большой опухоли на- блюдается расширение входа в турецкое седло, укорочение клиновидных отрост- ков, т. е. появляются симптомы, характерные для супра-, анте-, ретро- и интросел- лярного расположения опухоли. При применении дополнительных методов иссле- дования (томографии при пневмоэнцефалографии, флебографии кавернозного синуса и компьютерной томографии) можно получить более точные данные о со- стоянии турецкого седла и расположении опухоли гипофиза за его пределами. В диагностике синдрома Нельсона большое значение имеет офтальмологиче- ское, нейрофизиологическое и неврологическое исследования больных. Измене- ние глазногодна, нарушение бокового зрения, снижение остроты вплоть до полной потери, птоз верхнего века являются характерными для больных с синдромом Нельсона. Степень нарушения органа зрения является важным фактором для вы- бора адекватной терапии. Электроэнцефалографические исследования могут в не- которых случаях помочь ранней диагностике синдрома Нельсона. Дифференциальный диагноз. При синдроме Нельсона следует проводить диагноз с синдромом Иценко—Кушинга, вызванным эктопированной опухолью, секретирующей АКТГ. Эти опухоли, как неэндокринной системы, так и эндокрин- ных желез, продуцируют АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и развитию синдрома Иценко—Кушинга. Часто эктопированные опухоли малы по размерам, и их месторасположения трудно диагностировать. Синдром Иценко— Кушинга при эктопированной опухоли сопровождается гиперпигментацией кож-
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 87 ных покровов и протекает с тяжелой клиникой гиперкортицизма. Состояние боль- ных после удаления надпочечников улучшается. Но рост опухоли, эктопированной в каком-либо органе, прогрессирует, содержание АКТГ увеличивается, и гиперпиг- ментация нарастает. Особенно труден дифференциальный диагноз между синдромом Нельсона и эктопированной опухолью после двусторонней адреналэктомии, если нет доста- точных доказательств наличия опухоли гипофиза. В этих случаях должно быть предпринято тщательное клиническое и компьютерное обследование, направлен- ное на поиски расположения эктопированной опухоли. Наиболее часто эти опухо- ли встречаются в бронхах, средостении (тимомы, хемодектомы), поджелудочной и щитовидной железах. Содержание АКТГ в плазме при эктопированных опухолях, возникающих при синдроме Иценко—Кушинга, увеличено до таких же пределов, как и при синдроме Нельсона. Лечение синдрома Нельсона направлено на компенсацию хронической надпо- чечниковой недостаточности и воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему. Для лечения синдрома применяются различные методы, подавляющие секрецию АКТГ и предотвращающие рост и развитие кортикотропиномы. Используются ме- дикаментозное лечение, лучевое воздействие на гипофиз и хирургическое удале- ние опухоли. Из препаратов, применяемых при медикаментозном лечении, подавляющее действие оказывают на секрецию АКТГ серотониновый блокатор — ципрогента- дин, стимулятор дофаминовой секреции — бромокриптин, а также конвулекс (вальпроат натрия), подавляющий продукцию АКТГ путем усиления синтеза гам- ма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в гипоталамусе. Из лучевых методов лечения в настоящее время используются как различные виды дистанционного облучения, так и интерстициальные. К первым относится облучение гамма-лучами, протонным пучком. Интерстициальным методом дости- гают частичное разрушение гипофиза, для чего применяют различные радиоактив- ные источники,90!! или 198Аи, которые вводят непосредственно в ткань гипофиза. Медикаментозная и лучевая терапия используется при лечении больных с опу- холью гипофиза, не выходящей за пределы турецкого седла, и не применяются при более обширных опухолях. Кроме того, показанием к медикаментозной и лучевой терапии являются рецидивы или частичный терапевтический эффект от хирурги- ческого метода лечения. Проведение облучения протонным пучком приводило к снижению пигментации и уменьшению секреции АКТГ [51]. Введение 9(it или 198Ап в полость турецкого седла дало положительные результаты у всех больных кон- трольной группы, состоящей из 8 человек [38]. В клинике ИЭЭиХГ РАМН 29 больным с синдромом Нельсона проводилось облучение гамма-лучами в дозе 45-50 Гр Через 4-8 мес после этого у 23 из них обнаружено снижение гиперпигментации кожных покровов, у 3 меланодермия полностью исчезла. Важным отражением положительного эффекта от облучения было устранение тяжелого лабильного течения надпочечниковой недостаточнос- ти, характерной для нелеченного синдрома Нельсона. У остальных трех больных при отсутствии эффекта от лечения наблюдался дальнейший прогрессирующий рост опухоли гипофиза. Оперативный метод удаления кортикотропином применяется как при микро- аденомах, так и при больших опухолях. За последнее время широкое распростра- нение получил метод микрохирургического вмешательства с транссфеноидальным
88 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА доступом. Этот метод применяется при опухолях, растущих вниз. При больших, инвазивных, растущих вверх опухолях гипофиза у больных с синдромом Нельсона используют трансфронтальный доступ. Результаты хирургического лечения при небольших опухолях лучше, чем при аденомах с распространенным ростом. Не- смотря на то, что микрохирургическая техника обеспечивает в большинстве слу- чаев полное удаление патологической ткани, после применения оперативного ме- тода имеются рецидивы заболевания. Нередко при лечении синдрома Нельсона приходится прибегать к комбиниро- ванной терапии. При отсутствии ремиссии заболевания после лучевого лечения назначают ципрогептадин, парлодел, конвулекс. При невозможности полностью удалить опухоль хирургическим путем применяют облучение гипофиза или пре- параты, подавляющие секрецию АКТГ. Прогноз заболевания зависит от динамики развития аденомы гипофиза и сте- пени компенсации надпочечниковой недостаточности. При медленном развитии опухолевого процесса и компенсации надпочечниковой недостаточности состоя ние больных длительное время может оставаться удовлетворительным. Трудоспособность почти у всех ограничена. Необходимо диспансерное наблю- дение эндокринолога, невропатолога и окулиста. Профилактика. Большинство авторов признают, что предупредить развитие синдрома и больших опухолей легче, чем лечить синдром Нельсона с распростра- ненными процессами за пределами турецкого седла. Предварительная лучевая терапия на область гипофиза больных болезнью Иценко—Кушинга, по данным большинства авторов, не предотвращает развитие синдрома. В целях профилакти- ки независимо от предварительного облучения гипофиза при болезни Иценко—Ку- шинга после двусторонней тотальной адреналэктомии необходимо ежегодно про- водить рентгенографическое исследование турецкого седла, полей зрения и содер- жания АКТГ в плазме крови. СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ Синдром персистирующей галактореи-аменореи (СПГА) — характерный клиниче- ский симптомокомплекс, развивающийся у женщин вследствие длительного по- вышения секреции пролактина. В редких случаях аналогичный симптомокомплекс развивается при нормальном сывороточном уровне пролактина, обладающего чрезмерно высокой биологической активностью. У мужчин хроническая гиперсе- креция пролактина встречается значительно реже, чем у женщин, и сопровожда- ется развитием бесплодия, импотенции, гинекомастии, иногда с лактореей. СПГА длительное время считался крайне редким заболеванием. Выделение различных форм синдрома в зависимости от наличия или отсутствия рентгеноло- гически обнаруживаемой аденомы или же от предшествующей беременности и родов (синдромы Форбса—Олбрайта, Хиари—Фроммеля, Аюмады—Аргонса— дель Кастильо) усугубляло ошибочное предположение о его редкости. В начале 70-х годов, благодаря разработке радиоиммунного метода определе- ния пролактина, а также внедрению политомографии турецкого седла, выясни- лось, что хроническая гиперпродукция гипофизарного пролактина сопровождает каждый третий случай женского бесплодия и может быть как основным патогене- тическим звеном самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ 89 следствием ряда эндокринных и неэндокринных заболеваний с вторичным вовле- чением в процесс гипоталамуса и гипофиза. Термин СПГА нельзя считать полностью отражающим суть заболевания Ста- тистические данные о реальной частоте гиперпролактинемического синдрома и его конкретной формы — СПГА — отсутствуют. В последнее двадцатилетие число диагностированных случаев значительно возросло. Предпринятый в 1986 г. К. Miyai и соавт. массовый скрининг (обследовано 10550 жителей Японии, не предъявляющих никаких жалоб) позволил выявить 5 больных с пролактиномой, 13 человек с медикаментозной гиперпролактинемией и 1 больного с синдромом «пустого» турецкого седла. Можно предполагать, что частота пролактином, по крайней мере, в японской популяции, превышает 1:2800 у мужчин и 1:1050 у женщин [59]. Данные аутопсий выявляют еще большую частоту бессимптомных пролактином, однако неясно, имеют ли эти образования какое-либо клиническое значение [25]. СПГА — болезнь молодых женщин, крайне редко встречается в детском и пожилом возрасте. Средний возраст больных 27-28 лет. Значительно реже забо- левание диагностируется у мужчин, как правило, в возрасте 25—40 лет, хотя опи- саны случаи гиперпролактинемии у подростков и у стариков. Этиология. Патогенез. Генез патологической гиперпролактинемии неодно- роден. Предполагается, что в основе СПГА, обусловленного первичным поражени- ем гипоталамо-гипофизарной системы, лежит нарушение тонического дофаминер- гического ингибирующего контроля секреции пролактина. Концепция первично-гипоталамического генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина приводит сначала к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию про- лактином гипофиза. Допускается возможность персистенции гиперплазии или микропролактиномы, не трансформирующихся в последующую стадию заболева- ния (т. е. в макропролактиному — опухоль, выходящую за пределы турецкого сед- ла) [29]. В настоящее время доминирует гипотеза первично гипофизарного орга- нического поражения (аденомы), не выявляемого на ранних стадиях обычными методами. Эта аденома моноклональна и является результатом спонтанной либо индуцированной мутации, в качестве промоторов опухолевого роста могут высту- пать рилизинг-гормоны, многочисленные ростовые факторы (трансформирующий ростовой фактор-альфа, ростовой фактор фибробластов и др.) нарушения баланса между регуляторными влияниями. При этом избыток пролактина влечет за собой продукцию излишков дофамина нейронами туберо-инфундибулярной системы. Поскольку СПГА нередко развивается на фоне хронической внутричерепной гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, нельзя исклю- чить роль нейроинфекции или травмы черепа, в том числе в перинатальном перио- де, как причины неполноценности гипоталамических структур. Изучается роль эмоциональных факторов в формировании СПГА. Возможно, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, могут стать причи- ной стрессорной гиперпролактинемии и ановуляции. Хотя описаны единичные случаи развития галактореи у сестер, нет убедитель- ных данных в пользу существования наследственной предрасположенности. Помимо СПГА как самостоятельного заболевания, гиперпролактинемия может развиваться вторично при различных эндокринных и неэндокринных заболевани- ях, а гипогонадизм при этом носит смешанный характер и обусловлен не только гиперпролактинемией, но и сопутствующим заболеванием. Органические пораже-
90 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ния гипоталамуса (ксантоматоз, саркоидоз, гистиоцитоз X, гормонально-неактив- ные опухоли и т. д.) могут быть причиной нарушения синтеза или выделения до- фамина из тубероинфундибулярных нейронов. Любой процесс, нарушающий транспорт дофамина по аксонам к портальным сосудам или прерывающий его транспорт по капиллярам, приводит к гиперпролактинемии. Сдавление ножки ги- пофиза опухолью, воспалительный процесс в этой области, перерезка ее и т. д. являются этиологическими факторами развития гиперпролактинемии. У некоторых больных выявляется синдром «пустого турецкого седла» или киста в его области. Возможно сосуществование синдрома «пустого» турецкого седла и микроаденомы гипофиза. Вторичные симптоматические формы гиперпролактинемии наблюдаются при состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией половых стероидов (син- дром Штейна—Левенталя, врожденная дисфункция коры надпочечников), пер- вичном гипотиреозе, приеме различных медикаментов, рефлекторных влияниях (наличие внутриматочного контрацептива, ожоги и травмы грудной клетки), при хронической почечной и печеночной недостаточности. До недавнего времени пред- полагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе. Однако им- муногистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие про- лактина в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эн- дометрии, децидуальной оболочке, клетках гранулезы, проксимальных канальцах почек, простате, надпочечниках (рис. 29.1). Предположительно, внегипофизар- ный пролактин может действовать как цитокин, и его паракринное и аутокринное действие не менее важно для обеспечения жизнедеятельности организма, чем хорошо изученные эндокринные эффекты. Установлено, что децидуальные клетки эндометрия продуцируют пролактин, который по своим химическим, иммунологическим и биологическим свойствам идентичен гипофизарному. Такой локальный синтез пролактина определяется с инициации процесса децидуализации, нарастает после имплантации оплодотво- ренной яйцеклетки, достигает пика к 20-25 нед беременности и снижается непо- средственно перед родами. Главным стимулирующим фактором децидуальной сек- реции является прогестерон, классические регуляторы гипофизарного пролакти- на — дофамин, ВИП, тиролиберин — в данном случае реального влияния не оказывают. Практически все молекулярные формы пролактина обнаруживаются в амнио- тической жидкости, источником его синтеза является децидуальная ткань. Гипо- тетически, децидуальный пролактин предотвращает отторжение бластоцисты при имплантации, подавляет сократительную активность матки во время беременнос- ти, способствует развитию иммунной системы и образованию сурфактанта у пло- да, участвует в осморегуляции. Значение продукции пролактина клетками миометрия остается не ясным. Осо- бый интерес вызывает тот факт, что прогестерон оказывает ингибирующий эффект на пролактин-секретирующую активность клеток мышечного слоя. Пролактин обнаружен в грудном молоке человека и ряда млекопитающих жи- вотных. Накопление гормона в секрете грудных желез обусловлено как транспор- том его из окружающих альвеолярные клетки капилляров, так и локальным син- тезом. В настоящее время убедительной корреляции между уровнем циркулирую- щего пролактина и заболеваемостью раком грудных желез не выявлено, однако наличие местной продукции гормона не позволяет полностью исключить его роль в развитии либо, напротив, торможении развития этих опухолей.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАГАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ 91 Ткань/тип клеток Биолог нчески е жидкости Головной мозг!нейрон СМЖ Гикофиз/лактотро ф слезы Тимус/тимоцит • Лимфоузл ы/эпителш^ молоко Миометрий/миоцим Децидуал ьная обопочка/строма Потовая железа!_ эпителий Молочная железа!_ эпителий Селезенка!пим фоцип) Кожа/ф иброблас т моча сыворотка фолликулярная жидкость Слезная желеэа!эпителий амниотическая жидкость Костный мозг/ лимфоидная кие Рис. 29.1. Источники внегипофизарной продукции пролактина (по Ben-Jonathan et al., 1996). Наличие пролактина определяется в ликворе даже после гипофизактомии, что указывает на возможность продукции пролактина нейронами головного мозга. Предполагается, что в головном мозге гормон может выполнять множество функ- ций, включая обеспечение постоянства состава ликвора, митогенное воздействие на астроциты, контроль за выработкой различных рилизинговых и ингибирующих факторов, регуляцию смены циклов сна и бодрствования, модификацию пищевого поведения. Пролактин продуцируется кожей и связанными с ней экзокринными железами; потенциальным источником местного синтеза являются фибробласты соедини- тельной ткани. В данном случае исследователи полагают, что пролактин может регулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос. Установлено, что тимоциты и лимфоциты человека синтезируют и секретируют пролактин Практически все иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецеп- торы пролактина. Гиперпролактинемией нередко сопровождаются такие аутоим- мунные заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, ауто- иммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, рассеянный склероз. Уровень гормона превышает норму и у большинства больных с острым миелолейкозом. Эти данные позволяют предполагать, что пролактин играет роль иммуномодулятора.
92 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Гиперпролактинемия, вероятно, внегипофизарного генеза, часто присутствует при ряде онкологических заболеваний, в том числе, раке прямой кишки, языка, шейки матки, легких. Хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение гонадо- тропинов, уменьшает частоту и амплитуду «пиков» секреции ЛГ, ингибирует дей- ствие гонадотропинов на половые железы, что приводит к формированию синдро- ма гипогонадизма. Галакторея является частым, но не обязательным симптомом. Патанатомия. Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о широком распро- странении микроаденом в рентгенологически интактном или имеющем минимальные, не поддающие- ся однозначной трактовке, изменения в турецком седле, ряд исследователей допускают возможность существования так называемых идиопатических, функциональных форм гиперпролактинемии, обу- словленных гиперплазией пролактотрофов вследствие гипоталамической стимуляции. Гиперплазию пролактотрофов без образования микроаденом часто наблюдали в удаленных аденогипофизах боль- ных СПГА. Известны случаи послеродовой лимфоцитарной инфильтрации аденогипофиза, приводя- щей к возникновению СПГА. Вероятно, возможны различные по механизму варианты развития этого синдрома. По данным световой микроскопии большинство пролактином состоит из однотипных овальных или полигональных клеток с большим овальным ядром и выпуклым ядрышком. При обычных методах окрашивания, в том числе гематоксилином и эозином, пролактиномы часто выглядят хромофобны- ми. При иммуногистохимическом исследовании отмечается положительная реакция на наличие пролактина. В ряде случаев клетки опухоли позитивны для СТГ-, АКГГ- и ЛГ-антисывороток (при нормальном уровне указанных гормонов в сыворотке крови). На основании электронно-микроско- пических исследований выделяют два подтипа пролактином: наиболее характерные редко — грану- лированные с диаметром гранул от 100 до 300 нм и плотно-гранулированные, содержащие гранулы размерами до 600 нм. Эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи хорошо развиты. Нали- чие кальциевых включений — микрокальциферитов — нередко позволяет уточнить диагноз, по- скольку в других видах аденом эти компоненты встречаются чрезвычайно редко. Истинные хромофобные аденомы (гормонально-неактивные опухоли гипофиза) могут сопровож- даться СПГА вследствие гиперсекреции пролактина окружающими аденому пролактотрофами. Иногда гиперпролактинемия наблюдается при гипоталамо- и гипофизарных заболеваниях, в част- ности при акромегалии, болезни Иценко—Кушинга. При этом выявляются либо состоящие из двух типов клеток, либо плюрипотентные аденомы, способные секретировать несколько гормонов. Реже обнаруживается сосуществование двух и более аденом из клеток разного типа, или же источником избыточной секреции пролактина является ткань, окружающая аденогипофиз. Клиническая картина. Наиболее частой причиной обращения женщин с СПГА к врачу является нарушение менструального цикла и/или бесплодие. Пер- вое варьирует от опсо-олигоменореи до аменореи, чаще всего вторичной. Полиме- норея нехарактерна для гиперпролактинемического синдрома, за исключением его симптоматических форм, связанных с первичным гипотиреозом. Примерно каждая пятая больная сообщает, что менструации были нерегулярные с момента гпепаг- che, время наступления которого у многих больных несколько запаздывает. В даль- нейшем особенно отчетливо нарушения менструального цикла выявляются в пе- риод хронических стрессовых ситуаций (экзаменационная сессия, длительные заболевания, конфликтные ситуации). Развитие аменореи часто совпадает по вре- мени с началом половой жизни, отменой ранее использовавшихся пероральных контрацептивов, прерыванием беременности, родами, введением внутриматочных контрацептивов или оперативным вмешательством [9, 16]. Как правило, больных СПГА больше беспокоят нарушения менструального цикла и/или бесплодие. Галакторея редко бывает первым симптомом СПГА (не более чем у 20 % боль- ных) и еще реже — основной жалобой. Иногда даже при значительно увеличенном уровне пролактина она отсутствует. Ее степень варьирует от обильной, спонтанной, до единичных капель при силь- ном надавливании. В последнем случае больные сами, как правило, галактореи не
СИНДРОМ ПЕ ’СИСТИРУКУ И ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ 93 отмечают, ее обнаруживает врач при целенаправленном осмотре. По мере увели- чения длительности заболевания галакторея, как правило, уменьшается. Выра- женность галактореи обычно оценивают по следующей шкале: непостоянная га- лакторея — (±), лакторея (+) — единичные капли при сильном надавливании, лакторея (++) — струйно или обильные капли при несильном надавливании, лак- торея (+++) — спонтанное отделение молока. Бесплодие, как первичное, так и вторичное, является одной из основных жалоб при СПГА. Устранение бесплодия для многих женщин с СПГА является основной целью лечения. Иногда в анамнезе у больных с СПГА выкидыши на ранних сроках беременности (8-10 нед). Однако мертворожденность и преждевременные роды нетипичны. У большинства больных снижено либидо, отсутствует оргазм, наблю- дается фригидность, возможны явления диспареунии, но эти жалобы больные ак- тивно не предъявляют, и необходимость коррекции этих расстройств для большин- ства больных как бы отступает на задний план по сравнению с нарушением мен- струального цикла и бесплодием. Некоторые женщины отмечают отчетливую связь сексуальных расстройств с развитием заболевания. Если классическое описание Chiari подчеркивало истощение больных СПГА на фоне обильной галактореи («молочная сухотка»), то в современных условиях, на- против, примерно у 60 % больных выявляется умеренное ожирение. Достаточно часто женщин беспокоит избыточный рост волос на лице, вокруг сосков и по белой линии живота. Головные боли, в том числе по типу мигрени, головокружение возможны и при отсутствии аденомы. Нейрохирурги, обладающие большим опытом наблюдения за больными с макро- и микроаденомами, считают, что примерно половина женщин, имеющих аденомы из пролактотрофов, жалуются на головные боли [43,46,48, 57]. Субъективные признаки нарушения функции зрительных нервов у женщин с про- лактиномами достаточно редки. У некоторых больных отмечаются эмоционально-личностные расстройства, склонность к депрессивным состояниям. Эти изменения во многих случаях можно считать ситуационно обусловленными (бесплодие и связанные с ним семейные конфликты). Однако у больных, считающих основной целью лечения восстановле- ние фертильности, указанные эмоционально-личностные расстройства наблюда- ются реже. В то же время незамужние и нежелающие беременеть женщины, стре- мящиеся быть «абсолютно здоровыми» и связывающие с галактореей все измене- ния самочувствия, иногда представляют для врача серьезную проблему, так как методы лечения эмоционально-личностных расстройств у этого контингента недо- статочно разработаны. Различные неспецифические жалобы — повышенная утомляемость, слабость, тянущие боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации, также нередки среди больных СПГА, в основном среди лиц с эмоциональными расстрой- ствами. Ранее считавшееся характерным ощущение «шевеление плода» и боли в пояснице в настоящее время почти не наблюдаются. Небольшая пастозность век, лица, нижних конечностей нередко бывает при СПГА и может быть одной из жалоб, с которой больные приходят к врачу. Мужчины с гиперпролактинемией обращаются к врачу, как правило, в связи с импотенцией и снижением либидо. Гинекомастия и галакторея встречаются отно- сительно редко. Основной причиной гиперпролактинемии у мужчин являются мак- роаденомы гипофиза, вследствие чего в клинической картине заболевания преоб-
94 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ладают симптомы выпадения тропных гормонов гипофиза и роста внутричерепной опухоли: головные боли встречаются у 68 % мужчин с пролактиномами, наруше- ния зрительных функций — у 65 % [34]. Клинические проявления гиперпролактинемии медикаментозного генеза ва- рьируют от минимальной галактореи и/или нарушения менструального цикла до типичного СПГА. Медикаментозная гиперпролактинемия длительное время про- текает бессимптомно. При первичном гипотиреозе клинические проявления ги- перпролактинемии могут быть различными в зависимости от времени возникнове- ния гипотиреоза. Если первичный гипотиреоз развивается в допубертатный пери- од, то у девочек развивается так называемый синдром Ван-Вика—Грамбаха (преждевременное половое созревание, галакторея, менометроррагия). Первич- ный гипотиреоз в зрелом возрасте влечет за собой нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, реже — полименорею. Даже субклинический первич- ный гипотиреоз может быть причиной СПГА [22]. Гиперпролактинемия обнаруживается у 30-60 % больных с синдромом поли- и склерокистозных яичников, при этом галакторея может отсутствовать. У боль- ных с дисфункцией коры надпочечников галакторея наблюдается редко, обычно выявляют лишь транзиторную гиперпролактинемию. У лиц с соматической патологией, в частности с почечной и печеночной недо- статочностью, клинические проявления гиперпролактинемии варьируют в значи- тельной степени и не имеют прямой связи с уровнем пролактина в крови. Важно, что у некоторых больных с соматической патологией именно дисфункция гонад может явиться причиной обращения к врачу. При объективном обследовании больных с эссенциальным СПГА можно под- разделить на 4 группы: 1-я — практически здоровые («чистый» СПГА); 2-я — СПГА с ожирением и гипоталамическими стигмами («грязными» локтями и шеей, «перламутровыми» стриями), с нарушением водно-электролитного обмена; 3-я — СПГА сочетается с симптомами гиперандрогении (у женщин) — гипертрихозом, акне, сиалореей, себореей волосистой части головы, поредением волос на голове; 4-я — имеющие комбинацию симптомов. Очень редко, несмотря на лабораторно определяемый нормальный уровень СТГ, встречаются больные с СПГА и легкими акромегалоидными стигмами. При обследовании сердечно-сосудистой системы при СПГА нередко регистри- руется брадикардия и склонность к гипотонии. Все эти симптомы заставляют тща- тельно обследовать больных для исключения у них гипотиреоза. Генез этих «гипо- тиреоидных» симптомов остается неясным. Некоторые из них, например брадикар- дию, пытались объяснить периферической дофаминергической недостаточностью. При обследовании дыхательной системы, органов пищеварения, мочевыдели- тельной системы каких-либо специфических для СПГА признаков выявить не уда- ется, за исключением тех случаев, когда СПГА носит симптоматический характер и связан с соматическими заболеваниями. Функциональное состояние щитовидной железы при СПГА особенно привле- кает внимание клиницистов, так как прежде всего аутоиммунный тиреоидит после- родового периода нередко сопровождается СПГА, да и другие формы гипотиреоза также могут приводить к гиперпролактинемии. Кроме того, диффузный токсиче- ский зоб и связанная с ним мастопатия могут сопровождаться галактореей. Нако- нец, известно, что в эксперименте на животных выявлено влияние пролактина на обмен гормонов щитовидной железы. Достаточно часто у больных СПГА имеется
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛ АКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ 95 гиперплазия этой железы I-П степени, но убедительных доказательств того, что она встречается чаще, чем в среднем в популяции, нет. Изменение оволосения при СПГА наблюдается нередко и, как показано в на- стоящее время, обусловлено гиперпродукцией надпочечниками дегидроэпиандро- стерона сульфата под влиянием избытка пролактина. Молочные железы имеют мягкую консистенцию, нередко с несоответствующи- ми возрасту инволютивными изменениями и признаками фиброзно-кистозной мас- топатии. Рак молочной железы встречается при СПГА не чаще, чем в среднем в популяции. Гигантомастия и макромастия крайне редки. Несмотря на галакторею, маститоподобные изменения и воспалительные изменения околососковой области встречаются редко, в основном у длительно (десятилетиями) болеющих. При пер- вичной аменорее или раннем начале СПГА молочная железа ювенильного типа, с бледными плоскими или втянутыми сосками. Очень важны для диагностики СПГА данные гинекологического осмотра: вы- явление гипоплазии матки, отсутствие симптомов «зрачка» и «натяжения» слизи. Однако необходимо отметить, что в настоящее время при ранней диагностике встречаются больные с СПГА без выраженной гипоплазии внутренних половых органов, более того, у некоторых больных отмечают даже некоторое увеличение размеров яичников. Диагноз и дифференциальный диагноз. Если диагностика типичных форм СПГА на сегодняшний день представляется довольно простой, то дифференциаль- ная диагностика «стертых», «неполных» форм от симптоматических форм СПГА, а также от различных нечетко очерченных и малоизученных клинических синдро- мов, при которых галакторея развивается на фоне нормального сывороточного уровня пролактина и ее коррекция не изменяет течение основного заболевания и не облегчает состояния больной, очень сложна. Лабораторно-инструментальное обследование, необходимое для подтвержде- ния наличия СПГА, состоит из 4 этапов: 1) подтверждения наличия гиперпролак- тинемии путем определения сывороточного уровня пролактина; 2) исключение симптоматических форм СПГА (определение функционального состояния щито- видной железы, исключение синдрома Штейна—Левенталя, печеночной и почеч- ной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний и др.); 3) уточнение состояния аденогипофиза и гипоталамуса (рентгенография черепа, компьютерная или магнитно-резонансная томография головы, при необходимости с дополнительным контрастированием), каротидная ангиография; 4) уточнение со- стояния различных органов и систем на фоне хронической гиперпролактинемии (определение уровня гонадотропинов, эстрогенов, ДЭА-сульфата, изучение состо- яния углеводного и жирового обмена, костной системы и др.). При оценке содержания пролактина в случае небольших отклонений от нормы целесообразно проведение трех-пятикратных исследований во избежание ошибоч- ных заключений, поскольку уже сама манипуляция по забору крови достаточно часто является причиной умеренной гиперпролактинемии. В особую группу необходимо выделить больных с галактореей на фоне нормаль- ного овуляторного и менструального цикла, имеющих клинические проявления астеноневротического синдрома, иногда с элементами канцерофобии, постоянно проверяющих наличие отделяемого из грудных желез и этой самопальпацией реф- лекторно поддерживающих галакторею. У этих больных, в отличие от больных СПГА с высоким уровнем пролактина, галакторея — основная жалоба, настойчиво предъявляемая врачу в сочетании с другими жалобами неврастенического харак-
96 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА тера. Прекращение самопальпации у многих из этих больных способствует ликви- дации галактореи. Определение сывороточного уровня пролактина имеет не только диагностиче- ское, но и дифференциально-диагностическое значение. Умеренное повышение ча- ще встречается при «идиопатических» формах, значительно увеличен уровень гор- мона при пролактиномах. Принято считать, что пролактинемия более 200 мкг/л достоверно указывает на наличие пролактиномы даже при рентгенологически ин- тактном турецком седле. Для выявления «скрытой», «транзиторной», гиперпролак- тинемии используют динамическое определение пролактина в течение суток и в различные фазы менструального цикла. Типичен «утрированный», гиперергиче- ский ночной подъем уровня пролактина, превышающий нормальный максимум, а также периовуляторная гиперпролактинемия. До недавнего времени у специалистов вызывало недоумение наблюдающееся у ряда больных несоответствие между достаточно высокими показателями пролак- тина в сыворотке крови и крайне скудно представленной клинической симптома- тикой ГГ, в сочетании с резистентностью к проводимой терапии агонистами дофа- мина. Работы последних лет, направленные на изучение изоформ пролактина, позволили найти ответ на этот вопрос. Как выяснилось, общий пул иммунореак- тивного пролактина включает в себя формы с различной молекулярной массой. У больных с классической симптоматикой ГГ при исследовании сыворотки крови с помощью гель-фильтрации обнаруживается пролактин с молекулярной массой 23 кДа, в то время как у женщин без типичного симптомокомплекса персистирую- щей галактореи-аменореи преобладающей формой (80-90 % от общего пула) яв- ляется пролактин с молекулярной массой более 100 кДа (big-big-пролактин), ко- торый обладает низкой биологической активностью (феномен макропролактине- мии). Предполагается, что происхождение высокомолекулярного пролактина гетерогенно. Такая форма гормона может являться результатом агрегации моно- мерного пролактина либо связи его с другими белками, например, иммуноглобу- лином. Не исключено, что big-big-пролактин может непосредственно представлять собой специфический иммуноглобулин, проявляющий в иммунохимических систе- мах анализа способность имитировать присутствие пролактина. Макропролакти- немия составляет до 20 % всех случаев гиперпролактинемии. Предложен ряд тестов, позволяющих изучать секрецию пролактина в условиях стимуляции (с тиреолиберином, хлорпромазином, инсулином, сульпиридом, церу- калом, циметидином, домперидоном). Для микро- и макропролактином типично снижение реакции на стимулирующие воздействия, прямо коррелирующие у боль- шинства больных с размерами аденомы. Однако вероятность ложноположительно- го или ложноотрицательного заключения о форме заболевания на основании ре- зультатов стимуляционных проб у каждой отдельной пациентки составляет до 20 %. Уровень других гормонов при СПГА достаточно типичен: неизмененный или сниженный уровень ЛГ и ФСГ с хорошей реакцией на люлиберин, уменьшение уровня эстрогенов и прогестерона, увеличение уровня дегидроэпиандростерона (ДЭА) сульфата. Специфичных для СПГА биохимических изменений, несмотря на многочислен- ные экспериментальные сведения о влиянии пролактина на различные виды обме- на веществ, не выявлено. Нередко имеются лишь признаки нарушения жирового обмена, повышения уровня НЭЖК и триглицеридов.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ 97 Уровень электролитов в сыворотке крови обычно нормален. На ЭКГ могут на- блюдаться признаки миокардиодистрофии: отрицательный или двухфазный зубец Т в грудных отведениях. Пробы с гипервентиляцией, ортостатическая и с нагруз- кой калием или обзиданом выявляют некоронарогенный характер этих наруше- ний. Хроническая некорригируемая гиперпролактинемия приводит к развитию ос- теопороза. Ведущая роль в патогенезе остеопороза при СПГА принадлежит замед- лению костеобразования, что подтверждается снижением уровня остеокальцина в крови. У больных с этим синдромом обнаруживают увеличенное содержание инсули- на в сыворотке крови. С учетом нормального уровня глюкозы принято считать, что у них имеется некоторая инсулинорезистентность. Лечение. Медикаментозная терапия занимает основное место в лечении всех форм СПГА гипоталамо-гипофизарного генеза [46, 47]. При аденомах она допол- няется или конкурирует с нейрохирургическим вмешательством или с дистанци- онной лучевой терапией. До 70-х годов СПГА считали неизлечимым. Однако это представление изменилось после внедрения в медицинскую практику полусинте- тического алкалоида спорыньи парлодела (бромокриптина), обладающего свойст- вами гипоталамического и гипофизарного агониста дофамина (ДА-миметика), а также способного у некоторых больных тормозить рост пролактином путем воз- действия на генетический аппарат пролактотрофов. Последовательность применения различных методов лечения и их выбор в каж- дом конкретном случае до настоящего времени дискуссионны. При «идиопатической» форме СПГА показано лечение парлоделом для восста- новления фертильности, нормализации менструального цикла, устранения связан- ных с гиперпролактинемией сексуальных, эндокринно-обменных и эмоционально- личностных нарушений. Если верна концепция единого генеза заболевания с пере- ходом «идиопатических» форм в микроаденому, применение парлодела может иметь профилактическое значение. Парлодел применяют по схеме, начиная с 1,25 мг (0,5 таблетки) препарата 1-3 раза в день во время еды с дальнейшим увеличением до 2,5 мг (1 таблетка) 2-4 раза в день. У рефрактерных больных допустимы и значительно большие дозы. Однократная доза парлодела ингибирует секрецию пролактина в среднем на 12 ч. Препарат снижает уровень пролактина до нормальной величины, уменьшает лак- торею, восстанавливает двухфазный менструальный цикл. Овуляция наступает на 4-8-й неделе лечения. В тех случаях, когда бесплодие вызвано только гиперпро- лактинемией, восстановление фертильности возможно в 75-90 % случаев [4, 9]. На фоне лечения у большинства больных уменьшается масса тела, реже беспокоит головная боль; некоторые отмечают уменьшение сексуальных расстройств, улуч- шение эмоционального фона, снижение акне, сиалореи, нормализацию роста волос. Переносимость препарата сравнительно хорошая, возможны побочные яв- ления: тошнота, запоры, ощущение заложенности носа, головокружение. Они уменьшаются или прекращаются по мере лечения, иногда требуется временно уменьшить дозу препарата. У больных с аденомами парлодел вызывает прежде всего нарушение секреции пролактина и уменьшение размеров опухолевых кле- ток, реже — дистрофические и дегенеративные изменения в опухолевых клетках, вплоть до их некроза, и в конечном счете — инволюцию клеток и уменьшение размеров, а иногда — полное исчезновение опухоли (рис. 30). Эффект от лечения зависит от степени дифференцировки опухоли — чем она более дифференцирован- ная, тем сильнее. Рефрактерность к препарату (т. е. отсутствие снижения уровня
у8 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА пролактина даже при увеличении дозы препарата до 25 мг/сут, 10 таблеток в день) редка. В том случае, если лечение парлоделом, нормализуя уровень пролак- тина, не сопровождается овуляцией, используют комбинированное лечение этим препаратом в сочетании с гонадотропинами или кломифеном. Отклонения в развитии у детей, рожденных от получавших парлодел матерей, встречаются не чаще, чем в среднем в популяции. Абортивным действием препа- рат не обладает. Некоторые исследователи отмечают преобладание мальчиков и относительно ускоренное психическое развитие в группе «parlodel-ЬаЬу». Единого мнения о продолжительности непрерывного использования парлодела у нежелаю- щих беременеть женщин нет. Наиболее серьезным осложнением, связанным с длительным приемом препарата, считается развитие альвеолярного фиброза, что реально встречается чрезвычайно редко. Имеющиеся также экспериментальные данные об активации пролиферативных процессов в эндометрии крыс при длитель- ном приеме препарата хотя и не могут быть некритично перенесены в клиническую практику (длительность и доза применения парлодела в эксперименте несопоста- вимы с клиническими условиями), все же диктуют необходимость соблюдения осторожности и периодических (на 3-4 мес, после 12-16 мес лечения) перерывов в приеме парлодела с контролем за уровнем пролактина. При отсутствии эндо- кринно-обменных расстройств и сексуальных нарушений у нежелающих береме- неть больных с СПГА, вероятно, можно ограничиться наблюдением без лечения парлоделом, поскольку существует возможность спонтанных ремиссий. Рис. 30. МР — томограммы (сагиттальная и фронтальная проекции). Макропролактино- ма с супра- и параселлярным ростом. А, С — до лечения, В, D — после лечения агонистами дофамина; с — хиазма, s — воронка гипофиза, ss — пазуха основной кости, t — опухоль.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ 99 Микропролактиномы можно лечить как медикаментозным методом, так и пу- тем щадящего оперативного вмешательства — трансфеноидальной микрохирурги- ческой резекции или криодеструкции. Некоторые исследователи отдают предпо- чтение нейрохирургическому вмешательству, другие, учитывая крайнюю редкость прогрессирующего роста микроаденом в период беременности и антипролифера- тивное влияние парлодела, а также не исключая при оперативном лечении воз- можность гипофизарной недостаточности, считают, что желающих забеременеть женщин с микропролактиномами следует лечить парлоделом до возникновения беременности и в период беременности при появлении признаков прогрессирую- щего роста опухоли. При макроаденомах с тенденцией к быстрому росту предпочтение отдают ней- рохирургическому вмешательству. При этом предоперативное лечение парлоде- лом в случаях инвазивного роста неоперабельной опухоли может уменьшить ин- вазию и сделать опухоль операбельной. Как правило, даже после оперативного вмешательства больной с макроаденомой требуется длительная терапия парлоде- лом. Высокая антимитотическая активность препарата при этих опухолях обеспе- чивает замедление роста, уменьшение клеточного объема и фиброз пролактином. При симптоматических формах СПГА парлодел применяют реже лишь при недостаточной эффективности патогенетической терапии и в комбинации с пос- ледней (тиреоидные гормоны при первичном гипотиреозе, кломифен при синдроме Штейна—Левенталя). Показания к лечению препаратом симптоматического СПГА на фоне соматических заболеваний не разработаны, однако его применение допускается при недостаточности печени и почек, в частности для коррекции ме- нометроррагий. Из препаратов отечественного производства для лечения больных с СПГА ус- пешно применяется абергин (2-бром-а-Р-эргокриптина мезилат) в средней суточ- ной дозе 4-16 мг. К новым препаратам для лечения гиперпролактинемических состояний отно- сятся длительно действующие агонисты дофамина — квинаголид и каберголин. Квинаголид (норпролак) — не эрготсодержащий дофаминомиметик, относя- щийся к классу октабензохинолинов. Селективность препарата в отношении Д2- рецепторов обусловлена наличием дофаминомиментического фармакофора пир- ролэтиламина. С другими типами рецепторов ЦНС и сосудов (Д1-дофаминовыми, серотониновыми и al-адренергическими) квинаголид практически не взаимодей- ствует, благодаря чему частота и выраженность побочных эффектов при его ис- пользовании заметно ниже, чем при лечении бромокриптином. Биологическая ак- тивность квинаголида приблизительно в 35 раз превышает таковую бромокрипти- на, он эффективен примерно у 50 % больных, резистентных к ранее проводимой терапии. Средняя терапевтическая доза препарата в зависимости от индивидуаль- ной чувствительности составляет от 50 до 150 мкг в день и назначается однократ- но, преимущественно в вечернее время суток. Каберголин (достинекс) — дериват эрголина, характеризующийся высокой аф- финностью и селективностью в отношении Д2-рецепторов дофамина. После одно- кратного приема пролактин-подавляющее действие сохраняется в течение 21 дня, что позволяет назначать препарат 1-2 раза в неделю в дозе 0,25-2 мг, в сред- нем — 1 мг, в редких случаях до 4,5 мг. По переносимости и эффективности ка- берголин значительно превосходит бромокриптин, а в ряде случаев и квинаголид. Каберголин и квинаголид, как и бромокриптин, вызывают регресс (вплоть до пол-
100 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ного исчезновения) пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Предваритель- ные результаты, полученные при оценке состояния детей, рожденных благодаря применению селективных дофаминомиметиков, показали, что эти препараты не обладают тератогенным эффектом (рис. 30.1). Тем не менее, для лечения беспло- дия, обусловленного гиперпролактинемией, в связи с дефицитом сведений о вли- янии длительно действующих агонистов дофамина на плод, в настоящее время предпочтение отдают бромокриптину. Рис. 30.1. Здоровые дети пациентки С. с макропролактиномой, родившиеся благодаря терапии парлоделом (девочка) и каберголином (мальчик). Прогноз. Диспансерное наблюдение. При современных методах лечения прогноз для жизни и сохранения фертильности благоприятный. Больные СПГА должны постоянно находиться под наблюдением эндокринолога; при пролактино- мах показано также наблюдение нейрохирурга. В зависимости от состояния гипо- физа проводятся динамическая МР — томография (предпочтительно), либо ком- пьютерная томография (через 1-3 года), определение уровня пролактина (1~2 раза в год), 1 раз в полгода осмотр окулиста и гинеколога. Профилактика. Поскольку этиология и патогенез различных форм СПГА не- достаточно изучены, до последнего времени профилактика этого заболевания не
СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ ВАЗОПРЕССИНА (СНПВ) 101 разрабатывалась. Когда стало известно о ведущей роли гиперпролактинемии в генезе заболевания, в качестве профилактической меры стали рекомендовать от- каз от приема препаратов, увеличивающих продукцию гипофизарного пролактина у больных с нарушениями менструального цикла. Достаточная заместительная или корригирующая терапия эндокринных и неэндокринных заболеваний, на фоне которых может развиться гиперпролактинемия, также является профилактикой СПГА. СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ ВАЗОПРЕССИНА (СНПВ) Избыточная продукция вазопрессина (ВП) может быть адекватной, т. е. возникать в результате физиологической реакции задней доли гипофиза в ответ на соответ- ствующие стимулы (кровопотеря, прием диуретиков, гиповолемия, гипотензия и др.), и неадекватной. Адекватная гиперсекреция вазопрессина самостоятельного клинического зна- чения не имеет и направлена на сохранение водно-солевого гомеостаза при его нарушениях. Неадекватная, независимая от факторов физиологической регуляции, гиперсе- креция вазопрессина как первопричина самостоятельного клинического синдрома, имеющего ряд специфических черт, описана W. В. Schwartz и F. Bartter в 1967 г. [72]. Однако еще в 1933 г. Пархон сообщил о редком клиническом синдроме, по симптоматике противоположном несахарному диабету («несахарный антидиабет», «гипергидропексический синдром»), и связал его с первичным избытком антидиу- ретического гормона (АДГ). В описании Пархона заболевание характеризовалось олигурией, отсутствием жажды и появлением отеков. В результате сопоставления клинической симптоматики синдрома Пархона и синдрома неадекватной продук- ции вазопрессина (СНПВ) выявляется частое (но не абсолютное) совпадение по двум симптомам: задержке мочеотделения и отсутствию жажды. Этиология и патогенез. СНПВ может быть обусловлен патологией нейроги- пофиза или быть эктопическим. Причина вазопрессорной гиперактивности самого гипофиза во многом неясна. Она наблюдается при легочных заболеваниях, в том числе и туберкулезе, при разнообразных поражениях ЦНС, травмах, в частности головы, острой перемежающейся порфирии, психозах. СНПВ вызывает ряд лекар- ственных и токсических веществ: винкристин, дихлофос, хлорпропамид, никотин, тегретол и др. СНПВ может осложнять течение микседемы, хронической надпо- чечниковой недостаточности, пангипопитуитаризма. Эктопированная неадекват- ная продукция вазопрессина связана с онкологическими заболеваниями, главным образом с мелкоклеточными бронхогенными карциномами, и значительно реже с туберкулезом. В практических целях можно условно выделить и идиопатическую НПВ, исходящую из гипофиза, которая, очевидно, и определяет патологическую основу синдрома Пархона. Заболеванию могут предшествовать грипп, нейроин- фекции, беременность, роды, аборт, перегревание на солнце, различные психо- травматические ситуации и др. Гиперпродукция вазопрессина ведет к задержке воды, снижению осмолярности плазмы, почечной потере натрия и гипонатриемии. Однако низкий уровень натрия в плазме и гиперволемия не вызывают компенсаторного, адекватного снижения ВП. Гиперволемия подавляет продукцию альдостерона, усугубляя тем самым по- терю натрия. Возможно, что натрийурез усиливается также активацией в услови-
102 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ях гиперволемии предсердного натрийуретического фактора. Таким образом, па- тофизиологическую основу СНПВ составляют: потеря натрия с мочой; гипонат- риемия, подавляющая центр жажды; гиперволемия, ведущая к водной интоксика- ции. Патанатомия. Морфологические изменения в гипоталамусе и нейрогипофизе изучены крайне мало. В исследованных случаях изменения обнаруживаются редко, главным образом на уровне субклеточных структур, свидетельствующих о повышении функциональной активности нейронов супраоптического и паравентрикулярных ядер. В питуицитах задней доли гипофиза наблюдаются признаки депонирования гормонов, например гипертрофия клеток. Клиническая картина. Основные жалобы больных — на недостаточное мо- чеотделение (олигурия) и нарастание массы тела. Периферические отеки могут быть не выражены из-за потери натрия, а положительный водный баланс вызывает гиперволемию и синдромы водной интоксикации: головные боли, головокружения, анорексию, тошноту, рвоту, нарушения сна. Симптомы водной интоксикации по- являются после снижения уровня натрия в плазме ниже 120 ммоль/л. При выра- женной гипонатриемии (100-110 ммоль/л) на первый план выходят симптомы поражения ЦНС — дезориентация, судороги, аритмия и коматозное состояние. Идиопатическая НПВ {синдром Пархона) может протекать с постоянной олигурией или с пароксизмальной, периодической. Периоды задержки жидкости (количество мочи 100-300 мл/сут) длительностью в 5-10 дней сменяются спон- танным диурезом, иногда до 10 л/сут. Во время олигурии иногда появляются по- носы, несколько уменьшающие накопление жидкости в организме. В период поли- урии — резкая общая слабость, тошнота, рвота, озноб, судороги, гипотония, арит- мия, т. е. симптомы дегидратации. Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз не сложен при наличии конкретной причины (см. этиологию) НПВ и основывается на данных анамнеза, клинических симптомов и лабораторного обследования — гипонатриемия, на- трийурия, гиперволемия, гипоальдостеронемия. Первичная дифференциация базируется на исключении патологии печени, по- чек, сердца, недостаточности надпочечников, гипотиреоза. Сложность дифферен- циальной диагностики заключается в том, что такие основные кардинальные при- знаки, как гипонатриемия и низкий уровень альдостерона, могут быть не выраже- ны из-за бесконтрольного приема больными диуретических средств, вызывающих вторичный альдостеронизм, нивелирующий потерю натрия и устраняющий гипо- волемию. Этот же механизм ведет к развитию жажды. Для гипотиреоза (который сам по себе может индуцировать НПВ) характерно снижение в плазме крови уровней Тз, Т4 и повышение ТТГ, а при невозможности их быстрого определения решающим в дифференциальной диагностике может быть отсутствие эффекта от терапии тиреоидными препаратами. Наибольшие трудности дифференциальной диагностики возникают в связи с синдромом идиопатических отеков — заболеванием, имеющим много клинически сходных симптомов, но иную патофизиологическую природу [24]. Синдром идио- патических отеков возникает преимущественно у женщин 20-50 лет. Его патоге- нез связан с рядом нейрогенных, гемодинамических и гормональных нарушений, ведущих к дисрегуляции водно-солевого гомеостаза. Этот синдром характеризует- ся развитием периферических и повсеместных отеков, в легких случаях отмечают- ся лишь небольшие локальные отеки, часто лица. Нередко наблюдаются лишь предменструальные циклические отеки. У многих больных отмечен их ортостати- ческий характер, четкая связь с эмоциональным стрессом («эмоциональные»,
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 103 «психические отеки»). Та или иная степень эмоционально-личностных рас- стройств наблюдается у всех больных, в отдельных случаях отмечаются ипохонд- рические и астенические проявления, шизоидные и психастенические черты. Ха- рактерны такие истерические симптомы, как «ком в горле», преходящие потери голоса и зрения. Ряд вегетативных изменений: нарушение терморегуляции, ла- бильность пульса и артериального давления, онемение конечностей, мигрени, об- мороки, иногда повышение аппетита и склонность к ожирению. Жажда — частый симптом при идиопатических отеках. У женщин нередко выявляются ановулятор- ные нарушения менструального цикла. ВП повышен у всех больных с СНПВ, в том числе и при синдроме Пархона, но далеко не всегда при идиопатических отеках. Альдостерон снижен при СНПВ и повышен у значительного большинства больных с идиопатическими отеками. Именно поэтому такого рода отеки часто рассматриваются как вариант вторично- го, часто ортостатического, альдостеронизма и вазопрессинизма [64]. Гипонатрие- мия и гиперволемия, характерные для НПВ, никогда не наблюдаются при идиопа- тических отеках. Лечение. Индуцированная НПВ корригируется лечением основного заболева- ния. По аналогии с тем, что возмещение водных потерь является первым звеном лечения несахарного диабета, при синдроме НПВ независимо от ее этиологии лечение начинается с уменьшения приема жидкости в пределах 800-1000 мл/сут. Ограниченный питьевой режим ведет к устранению гиперволемии, к снижению натрийуреза и повышению концентрации натрия в крови. При НПВ в отличие от синдрома идиопатических отеков не следует ограничивать потребление соли. Идиопатическая форма НПВ трудна для терапии, так как в настоящее время отсутствуют специфические средства, блокирующие синтез ВП в гипофизе. Име- ются единичные наблюдения о благоприятном влиянии парлодела и при НПВ, и при синдроме идиопатических отеков. Механизм диуретического эффекта этого препарата предположительно связывается с усилением активности дофамина, по- вышающего почечную гемодинамику и / или уменьшающего потенцирующее вли- яние пролактина на АДГ. В зарубежной литературе сообщается о препарате де- меклоциклине, блокирующем влияние вазопрессина на почки и вызывающим неф- рогенный диабет. Прогноз. В целом благоприятный, но зависит от характера основного заболе- вания и причины, вызвавшей СНПВ. Тяжелые формы идиопатической НПВ могут приводить к летальному исходу в результате тяжелой водной интоксикации. Профилактика. Полиэтиологичность синдрома затрудняет его профилакти- ку, однако низкое потребление жидкости является общим фактором, тормозящим появление клинической симптоматики. НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ Несахарный диабет (НСД) — заболевание, характеризующееся мочеизнурением, повышением осмолярности плазмы, возбуждающим механизм жажды, и компен- саторным потреблением большого количества жидкости. Этиология и патогенез. Заболевание вызывается недостаточностью вазо- прессина (ВП), контролирующего реабсорбцию воды в дистальных канальцах по- чечного нефрона, где в физиологических условиях обеспечивается отрицательный
104 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА клиренс «свободной» воды в масштабах, необходимых для гомеостаза, и заверша- ется концентрация мочи. Существует ряд этиологических классификаций несахарного диабета. Чаще других используют разделение на центральный (нейрогенный, гипоталамический) несахарный диабет с недостаточной продукцией вазопрессина (полной или частич- ной) и периферической. К центральным формам относят истинный, симптоматиче- ский и идиопатический (семейный или приобретенный) несахарный диабет. При периферическом несахарном диабете сохраняется нормальная продукция ВП, но снижена или отсутствует чувствительность к гормону рецепторов почечных ка- нальцев (нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет) или вазо- прессин усиленно инактивируется в печени, почках, плаценте. Причиной центральных форм несахарного диабета могут быть воспалительные, дегенеративные, травматические, опухолевые и др. поражения различных участ- ков гипоталамо-нейрогипофизарной системы (передние ядра гипоталамуса, супра- оптикогипофизарный тракт, задняя доля гипофиза). Конкретные причины заболе- вания весьма разнообразны. Истинному несахарному диабету предшествует ряд острых и хронических инфекций и заболеваний: грипп, менингоэнцефалит (диэн- цефалит), ангина, скарлатина, коклюш, все виды тифов, септические состояния, туберкулез, сифилис, малярия, бруцеллез, ревматизм. Грипп с его нейротропным влиянием встречается чаще других инфекций. По мере снижения общей заболева- емости туберкулезом, сифилисом и другими хроническими инфекциями их при- чинная роль в возникновении несахарного диабета значительно уменьшилась. За- болевание может возникать после черепно-мозговой (случайной или хирургиче- ской), психической травм, поражения электрическим током, переохлаждения, во время беременности, вскоре после родов, аборта. Причиной несахарного диабета у детей может быть родовая травма. Симптоматический несахарный диабет вызы- вается первичной и метастатической опухолью гипоталамуса и гипофиза, адено- мой, тератомой, глиомой и особенно часто краниофарингиомой, саркоидозом. Ме- тастазирует в гипофиз чаще рак молочной и щитовидной желез, бронхов. Известен также ряд гемобластозов — лейкоз, эритромиелоз, лимфогранулематоз, при кото- рых инфильтрация патологическими элементами крови гипоталамуса или гипофи- за вызывала несахарный диабет. Несахарный диабет сопровождает генерализован- ный ксантоматоз (болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена) и может быть одним из симптомов эндокринных заболеваний или врожденных синдромов с нарушением гипоталамо-гипофизарных функций: синдромов Симмондса, Шиена и Лоуренса— Муна—Бидля, гипофизарного нанизма, акромегалии, гигантизма, адипозогени- тальной дистрофии. Вместе с тем у значительного числа больных (у 60-70 %) этиология заболе- вания остается неизвестной — идиопатический несахарный диабет. Среди идио- патических форм следует выделить генетические, наследственные, наблюдаемые иногда в трех, пяти и даже семи последующих поколениях. Тип наследования как аутосомно-доминантный, так и рецессивный. Сочетание сахарного и несахарного диабета также встречается чаще среди семейных форм. В настоящее время предполагают, что у части больных с идио- патическим несахарным диабетом возможна аутоиммунная природа заболевания с поражением ядер гипоталамуса подобно деструкции других эндокринных орга- нов при аутоиммунных синдромах. Нефрогенный несахарный диабет чаще наблю- дается у детей и обусловлен либо анатомической неполноценностью почечного нефрона (врожденные уродства, кистозно-дегенеративные и инфекционно-дистро-
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 105 фические процессы): амилоидоз, саркоидоз, отравления метоксифлюраном, ли- тием, либо функциональным ферментативным дефектом: нарушением продукции цАМФ в клетках почечных канальцев или снижением чувствительности к его эффектам [63]. Гипоталамо-гипофизарные формы несахарного диабета с недостаточностью секреции вазопрессина могут быть связаны с поражением любого отдела гипота- ламо-нейрогипофизарной системы. Парность нейросекреторных ядер гипоталаму- са и тот факт, что для клинической манифестации должно быть поражено не менее 80 % клеток, секретирующих ВП, обеспечивают большие возможности внутрен- ней компенсации. Наибольшая вероятность возникновения несахарного диабе- та — при поражениях в области воронки гипофиза, где соединяются нейросекре- торные пути, идущие от ядер гипоталамуса. Недостаточность ВП снижает реабсорбцию жидкости в дистальном отделе по- чечного нефрона и способствует выделению большого количества гипоосмолярной неконцентрированной мочи. Первично возникающая полиурия влечет за собой общую дегидратацию с потерей внутриклеточной и внутрисосудистой жидкости с гиперосмолярностью (выше 290 мосм/кг) плазмы и жаждой, свидетельствующей о нарушении водного гомеостаза. В настоящее время установлено, что ВП вызы- вает не только антидиурез, но и натрийурез. При недостаточности гормона, осо- бенно в период обезвоженности, когда стимулируется также натрийзадерживаю- щий эффект альдостерона, натрий задерживается в организме, вызывая гипернат- риемию и гипертоническую (гиперосмолярную) дегидратацию. Усиленная ферментативная инактивация ВП в печени, почках, плаценте (во время беременности) вызывает относительную недостаточность гормона. Неса- харный диабет при беременности (транзиторный или в дальнейшем стабильный) может быть также связан со снижением осмолярного порога жажды, что усилива- ет потребление воды, «разводит» плазму и снижает уровень ВП. Беременность нередко ухудшает течение ранее существовавшего несахарного диабета и увели- чивает потребность в лечебных препаратах. Врожденная или приобретенная реф- рактерность почек к эндогенному и экзогенному ВП также создает относительную недостаточность гормона в организме. Патанатомия. Истинный несахарный диабет развивается вследствие повреждения гипоталаму- са и/или нейрогипофиза, при этом деструкции любой части нейросекреторной системы, образован- ной супраоптическим и паравентрикулярным ядрами гипоталамуса, волокнистым трактом ножки и задней долей гипофиза, сопутствует атрофия остальных ее частей, а также повреждение воронки. В ядрах гипоталамуса, главным образом в супраоптическом, наблюдается уменьшение числа круп- ноклеточных нейронов и тяжелый глиоз. Первичные опухоли нейросекреторной системы обуслов- ливают до 29 % случаев несахарного диабета, сифилис — до 6 %, а травмы черепа и метастазы в различные звенья нейросекреторной системы — до 2-4 %. Опухоли передней доли гипофиза, осо- бенно крупные, способствуют возникновению отеков в воронке и задней доле гипофиза, которые в свою очередь приводят к развитию несахарного диабета. Причиной этого заболевания после опера- тивного вмешательства в супраселлярной области является повреждение ножки гипофиза и его сосудов с последующей атрофией и исчезновением больших нервных клеток в супраоптическом и/или паравентрикулярном ядрах и атрофией задней доли. Эти явления в ряде случаев обратимы. Послеродовые повреждения аденогипофиза (синдром Шиена) из-за тромбоза и кровоизлияния в ножке гипофиза и прерывания вследствие этого нейросекреторного пути также ведут к несахарному диабету. Среди наследственных вариантов НСД имеются случаи с редукцией нервных клеток в супраоп- тическом и реже в паравентрикулярном ядрах. Аналогичные изменения наблюдаются и в семейных случаях заболевания. Редко обнаруживаются дефекты синтеза вазопрессина в паравентрикулярном ядре [Nagai J. et al., 1984]. Приобретенный нефрогенный НСД может сочетаться с нефросклерозом, поликистозом почек и врожденным гидронефрозом. При этом в гипоталамусе отмечается гипертрофия ядер и всех отделов
106 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА гипофиза, а в коре надпочечников — гиперплазия клубочковой зоны. При нефрогенном вазопрес- синрезистентном НСД почки редко изменены. Иногда отмечается расширение почечных лоханок или дилатация собирательных трубочек. Супраоптические ядра либо не изменены, либо несколько гипертрофированы. Редким осложнением заболевания является массивная внутричерепная кальци- фикация белого вещества коры мозга от лобных до затылочных долей [Kanzaki S. et al., 1985]. По данным последних лет, идиопатический несахарный диабет часто связан с аутоиммунными заболеваниями и органоспецифическими антителами к вазопрессинсекретирующим и реже оксито- цинсекретирующим клеткам. В соответствующих структурах нейросекреторной системы при этом обнаруживается лимфоидная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов и иногда значительным замещением паренхимы этих структур лимфоидной тканью. Клиническая картина. Частота несахарного диабета не уточнена. Л. В. Ни- колайчук и соавт. [20] указывают на 0,5-0,7 % от общего числа больных с эндо- кринной патологией. Заболевание возникает в равной мере у лиц обоего пола в любом возрасте, но чаще в 20-40 лет. Врожденные формы могут быть у детей с первых месяцев жизни, но иногда выявляются значительно позже. Начало заболевания обычно острое, внезапное, реже симптомы появляются постепенно и нарастают по интенсивности. Течение — хроническое. Тяжесть заболевания, т. е. выраженность полиурии и полидипсии, зависит от степени нейросекреторной недостаточности. При неполном дефиците ВП клини- ческая симптоматика может быть не столь отчетлива, и именно эти формы требуют тщательной диагностики. Количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 15 л, но иногда мучительная жажда, не отпускающая больных ни днем, ни ночью, требует для насыщения 20-40 и более литров воды. У детей учащенное ночное мочеиспускание (никтурия) может быть начальным признаком болезни. Выделяе- мая моча обесцвечена, не содержит никаких патологических элементов, относи- тельная плотность всех порций очень низкая — 1000-1005. Полиурии и полидипсии сопутствует физическая и психическая астенизация. Аппетит обычно снижен, и больные теряют в массе тела, иногда при первично-ги- поталамических нарушениях, наоборот, развивается ожирение. Недостаток ВП и полиурия влияют на желудочную секрецию, желчеобразова- ние и моторику желудочно-кишечного тракта и обусловливают появление запоров, хронического и гипацидного гастрита, колита. В связи с постоянной перегрузкой желудок нередко растягивается и опускается. Отмечается сухость кожи и слизис- тых оболочек, уменьшение слюно- и потоотделения. У женщин возможны наруше- ния менструальной и детородной функции, у мужчин — снижение либидо и потен- ции. Дети нередко отстают в росте, физическом и половом созревании. Сердечно-сосудистая система, легкие, печень обычно не страдают. При тяже- лых формах истинного несахарного диабета (наследственных, постинфекционных, идиопатических) при полиурии, достигающей 40-50 и более литров, почки в ре- зультате перенапряжения становятся нечувствительными к вводимому извне ВП и полностью теряют способность концентрировать мочу. Так, к первично-гипота- ламическому несахарному диабету присоединяется нефрогенный. Характерны психические и эмоциональные нарушения — головные боли, бес- сонница, эмоциональная неуравновешенность вплоть до психозов, снижение ум- ственной активности. У детей — раздражительность, плаксивость. В случаях когда теряемая с мочой жидкость не восполняется (снижение чувст- вительности центра «жажды», отсутствие воды, проведение дегидратационного теста с «сухоядением»), возникают симптомы обезвоживания: резкая общая сла- бость, головные боли, тошнота, рвота (усугубляющая дегидратацию), лихорадка, сгущение крови (с повышением уровня натрия, эритроцитов, гемоглобина, оста-
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 107 точного азота), судороги, психомоторное возбуждение, тахикардия, гипотония, коллапс. Указанные симптомы гиперосмолярной дегидратации особенно характер- ны для врожденного нефрогенного несахарного диабета у детей. Наряду с этим при нефрогенном НСД может быть частично сохранена чувствительность к вазопрес- сину. Во время дегидратации, несмотря на уменьшение объема циркулирующей кро- ви и снижение клубочковой фильтрации, полиурия сохраняется, концентрация мочи и ее осмолярность почти не возрастают (относительная плотность 1000- 1010). Несахарный диабет после хирургического вмешательства на гипофизе или ги- поталамусе может быть транзиторным или постоянным. После случайной травмы течение заболевания непредсказуемо, так как спонтанные выздоровления наблю- даются и через несколько (до 10) лет после травмы. Несахарный диабет у некоторых больных сочетается с сахарным. Это объясня- ется соседней локализацией центров гипоталамуса, регулирующих водный и угле- водный объемы, и структурно-функциональной близостью нейронов гипоталами- ческих ядер, продуцирующих ВП и В-клетки поджелудочной железы. Диагноз и дифференциальный диагноз. В типичных случаях диагноз не представляет трудности и основывается на выявлении полиурии, полидипсии, гиперосмолярности плазмы (больше 290 моем/кг), гипернатриемии (больше 155 мэкв/л), гипоосмолярности мочи (100-200 моем/кг) с низкой относительной плотностью. Одновременное определение осмолярности плазмы и мочи дает на- дежную информацию о нарушении водного гомеостаза. Для выяснения природы заболевания тщательно анализируют анамнез и результаты рентгенологического, офтальмологического и неврологического обследований. При необходимости при- бегают к компьютерной томографии. Решающее значение в диагностике могло бы иметь определение базального и стимулируемого уровня ВП в плазме, однако это исследование малодоступно клинической практике. Несахарный диабет дифференцируют с рядом заболеваний, протекающих с полиурией и полидипсией: сахарным диабетом, психогенной полидипсией, ком- пенсаторной полиурией в азотемической стадии хронического гломерулонефрита и нефросклероза (табл. 5). Нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет (врожденный и приобретенный) дифференцируют с полиурией, возникающей при первичном аль- достеронизме, гиперпаратиреозе с нефрокальцинозом, синдроме нарушенной ад- сорбции в кишечнике. Психогенная полидипсия — идиопатическая или в связи с психическим за- болеванием — характеризуется первичной жаждой. Она обусловлена функцио- нальным или органическими нарушениями в центре жажды, приводящими к бес- контрольному приему большого количества жидкости. Увеличение объема цир- кулирующей жидкости уменьшает ее осмотическое давление и через систему осморегулирующих рецепторов снижает уровень ВП. Так (вторично) возникает полиурия с низкой относительной плотностью мочи. Осмолярность плазмы и уро- вень натрия в ней нормальные или несколько снижены. Ограничение приема жид- кости и дегидратация, стимулирующая эндогенный ВП у больных с психогенной полидипсией, в отличие от больных с несахарным диабетом, не нарушают общего состояния, количество выделяемой мочи соответственно уменьшается, а ее осмо- лярность и относительная плотность нормализуются. Однако при длительной по- лиурии почки постепенно утрачивают способность реагировать на ВП максималь-
108 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ним повышением осмолярности мочи (до 900-1200 моем/кг), и даже при пер- вичной полидипсии нормализация относительной плотности может не произойти. У больных несахарным диабетом при уменьшении количества принимаемой жид- кости ухудшается общее состояние, жажда становится мучительной, развивается обезвоживание, а количество выделяемой мочи, ее осмолярность и относительная плотность существенно не меняются. В этой связи дегидратационный дифферен- циально-диагностический тест с сухоядением следует проводить в условиях стаци- онара, и его продолжительность не должна превышать 6-8 ч. Максимальная дли- тельность пробы при хорошей переносимости — 14 ч. При проведении теста мочу собирают каждый час. Ее относительную плотность и объем измеряют в каждой часовой порции, а массу тела — после каждого литра выделенной мочи. Отсутст- вие существенной динамики относительной плотности в двух последующих пор- циях при потере 2 % массы тела свидетельствует об отсутствии стимуляции эндо- генного ВП [69]. С целью дифференциальной диагностики с психогенной полидипсией иногда используют пробу с внутривенным введением 2,5 % раствора натрия хлорида (вво- дится 50 мл в течение 45 мин). У больных с психогенной полидипсией повышение осмотической концентрации в плазме быстро стимулирует выброс эндогенного ВП, количество выделяемой мочи уменьшается, а относительная плотность ее повышается. При несахарном диабете объем и концентрация мочи существенно не меняются. Следует отметить, что дети очень тяжело переносят пробу с солевой нагрузкой. Таблица 5. Некоторые дифференциально-диагностические критерии у больных с выраженной и длительной полиурией Показатели Психогенная полидипсия Формы несахарного диабета центральная нефрогенная Анамнез Постепенное на- Острое начало. Опера- Семейный; гипокалиемия, Физикальные чало после стрес- са ция на мозге, опухоль и другая патология гипо- физа или гипоталамуса Лризнаки дегидра гиперкальциемия, прием карбоната лития, демекло- циклина, метоксифлюрана та ци и Лабораторные Нет I Могут быть | Могут быть Величины осмолярности исходные, моем/кг плазмы 270-290 (J.N) 285-320 (N или ?N) 285-320 (N или TN) мочи <200 (4) <200 (4N) <200 (4) Через 6 ч после исключе- ния жидкости: плазмы Без динамики Т Т мочи При введении 5 ЕД ВП в/в или в/м осмолярность: плазмы Плохое самочув- ствие Без динамики Т Незначительно, меньше, чем при введе- нии экзогенного ВП Самочувствие улучша- ется 4 Без динамики Без динамики мочи Т Т » Примечание^ — норма; (Т) — повышение; (4) — понижение.
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 109 Введение препаратов ВП при истинном несахарном диабете уменьшает поли- урию и соответственно полидипсию; при этом при психогенной полидипсии в связи с введением ВП могут появиться головные боли и симптомы водной интоксикации. При нефрогенном несахарном диабете введение препаратов ВП неэффективно. В настоящее время с диагностической целью используют подавляющее влияние син- тетического аналога ВП на фактор VIII свертывания крови. У больных со скрытыми формами нефрогенного несахарного диабета и в семьях с риском заболевания эффект подавления отсутствует [52]. При сахарном диабете полиурия не столь велика, как при несахарном, а мо- ча — гипертоническая. В крови — гипергликемия. При сочетании сахарного и несахарного диабета глюкозурия увеличивает концентрацию мочи, но даже при большом содержании в ней сахара относительная ее плотность снижена (1012— 1020). При компенсаторной азотемической полиурии диурез не превышает 3-4 л. На- блюдается гипоизостенурия с колебаниями относительной плотности 1005-1012. В крови повышен уровень креатинина, мочевины и остаточного азота, в моче — эритроциты, белок, цилиндры. Ряд заболеваний с дистрофическими изменениями в почках и вазопрессинрезистентной полиурией и полидипсией (первичный аль- достеронизм, гиперпаратиреоз, синдром нарушенной адсорбции в кишечнике, неф- ронофтиз Фанкони, тубулопатия) следует дифференцировать с нефрогенным не- сахарным диабетом. При первичном альдостеронизме отмечаются гипокалиемия, вызывающая дис- трофию эпителия почечных канальцев, полиурия (2-4 л), гипоизостенурия. Гиперпаратиреоз с гиперкальциемией и нефрокальцинозом, ингибирующий связывание ВП рецепторами канальцев, вызывает умеренную полиурию и гипо- изостенурию. При синдроме нарушенной адсорбции в кишечнике («синдром мальабсорб- ции») — истощающие поносы, нарушение всасывания в кишечнике электролитов, белка, витаминов, гипоизостенурия, умеренная полиурия. Нефронофтиз Фанкони — врожденное заболевание у детей — на ранних ста- диях характеризуется только полиурией и полидипсией, в дальнейшем присоеди- няются снижение уровня кальция и повышение фосфора в крови, анемия, остео- патия, протеинурия и почечная недостаточность. Лечение несахарного диабета прежде всего этиологическое. Симптоматиче- ские формы требуют устранения основного заболевания. При опухолях гипофиза или гипоталамуса — хирургическое вмешательство или лучевая терапия, введение радиоактивного иттрия, криодеструкция. При вос- палительной природе заболевания — антибиотики, специфические противовоспа- лительные средства, дегидратация. При гемобластозах — терапия цитостатиче- скими средствами. Вне зависимости от природы первичного процесса при всех формах заболева- ния с недостаточностью продукции вазопрессина необходима заместительная те- рапия. До недавнего времени наиболее распространенным препаратом был поро- шок адиурекрина для интраназального применения, содержащий вазопрессорную активность экстракта задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней. Вдыхание 0,03-0,05 г адиурекрина через 15-20 мин дает антидиуретический эф- фект, который продолжается 6-8 ч. При хорошей чувствительности и переноси- мости препарата 2-3-кратное вдыхание в течение суток уменьшает количество мочи до 1,5-3 л и устраняет жажду. Детям препарат вводят в виде мази, однако
110 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА эффективность ее низкая. При воспалительных процессах в слизистой оболочке носа нарушается всасывание адиурекрина, и эффективность препарата резко сни- жается. Подкожное введение питуитрина (водорастворимый экстракт задней доли ги- пофиза убойного скота, содержащий вазопрессин и окситоцин) тяжелее перено- сится больными, требует систематических инъекций (2-3 раза в сутки по 1 мл — 5 ЕД), чаще вызывает аллергические реакции и симптомы передозировки. При избыточном поступлении в организм и адиурекрина, и питуитрина появляются симптомы водной интоксикации: головные- боли, боли в животе, понос, задержка жидкости. Последние годы вместо адиурекрина чаще используется синтетический аналог вазопрессина — адиуретин, препарат с выраженным антидиуретическим действи- ем и полностью лишенный вазопрессорных свойств. По клинической переносимос- ти и эффективности он значительно превосходит адиурекрин. Его вводят интрана- зально — по 1-4 капли в каждую ноздрю 2-3 раза в день. Рекомендуется исполь- зование минимально эффективных доз, так как передозировка вызывает задержку жидкости и гипонатриемию, т. е. имитирует синдром неадекватной продукции ва- зопрессина. За рубежом с успехом используют интраназальный синтетический аналог ВП (1-дезамино-8Д-аргининвазопрессин —ДДАВП). Однако имеются единичные со- общения о возможности аллергических реакций при приеме ДДАПВ. Сообщается об эффективном введении этого препарата или гидрохлортиазида в сочетании с индометацином, блокирующим синтез простагландинов у детей с нефрогенным несахарным диабетом [60]. Синтетические аналоги вазопрессина могут улучшать состояние больных с нефрогенным диабетом, у которых частично сохранена чув- ствительность к вазопрессину. Парадоксальный симптоматический эффект при несахарном диабете, гипота- ламическом и нефрогенном, дают мочегонные препараты тиазидной группы (на- пример, гипотиазид — 100 мг в день), снижающие клубочковую фильтрацию и экскрецию натрия с уменьшением количества выделяемой мочи на 50-60 %. При этом экскреция калия усиливается, в связи с чем нужно постоянно контролировать его уровень в крови. Эффект тиазидных препаратов наблюдается не у всех больных и со временем ослабевает. Пероральный сахароснижающий препарат хлорпропамид также оказывается эффективным у ряда больных с несахарным диабетом, особенно при сочетании его с сахарным диабетом, в суточной дозе 250 мг 2-3 раза в день. Механизм его антидиуретического действия полностью не выяснен. Предполагается, что хлор- пропамид действует только при наличии в организме хотя бы минимального ко- личества собственного вазопрессина, эффект которого он потенцирует. Не исклю- чается стимуляция синтеза эндогенного вазопрессина и повышение чувствитель- ности почечных канальцев к нему. Терапевтический эффект проявляется после 3-4-го дня лечения. Во избежание гипогликемии и гипонатриемии во время при- менения хлорпропамида необходимо контролировать уровень глюкозы и натрия в крови. Прогноз. Трудоспособность больных несахарным диабетом зависит от степени компенсации нарушенного водного обмена, а при симптоматических формах — от характера и течения основного заболевания. Использование адиуретина позволяет у многих больных полностью восстановить водный гомеостаз и работоспособность.
ПАНГИПОПИТУИГАРИЗМ 111 В настоящее время неизвестно, как проводить профилактику «идиопатическо- го» несахарного диабета. Профилактика симптоматических его форм основывает- ся на своевременной диагностике и лечении острых и хронических инфекций, черепно-мозговых травм, в том числе родовых и внутриутробных, опухолей мозга и гипофиза (см. этиологию). ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ В это понятие входят гипоталамо-гипофизарная недостаточность, послеродовой гипопитуитаризм — синдром Шиена, гипофизарная кахексия — болезнь Сим- мондса. В 1974 г. М. Симмондс описал послеродовый, септико-эмболический некроз передней доли гипофиза с летальным исходом в состоянии тяжелейшей кахексии и катастрофически развившейся старческой инволюции органов и тканей. Заболе- вание получило название гипофизарной кахексии или синдрома Симмондса. Од- нако дальнейшие наблюдения показали, что крайняя степень истощения не обяза- тельна для гипопитуитаризма, вызываемого частичным или полным некрозом пе- редней доли гипофиза, а снижение продукции тропных гормонов наблюдается при различных патологических состояниях и гипофиза, и ядер гипоталамуса, что не- редко определяется как гипоталамо-гипофизарная недостаточность. В 1973 г Н. Л. Шиен отметил своеобразие патогенеза и клиники послеродово- го гипопитуитаризма в результате массивной кровопотери и коллапса. В этой свя- зи синдром Шиена — наиболее распространенный вариант заболевания — обо- соблен в самостоятельную клиническую форму. Этиология и патогенез. Гормональная недостаточность гипоталамо-аденоги- пофизарной системы развивается на почве инфекционных, токсических, сосудис- тых (например, при системных коллагеновых болезнях), травматических, опухо- левых и аллергических (аутоиммунных) поражений передней доли гипофиза и/или гипоталамуса. Аналогичный клинический синдром возникает также в результате лучевой и хирургической гипофизэктомии. Любая инфекция и интоксикация может привес- ти к нарушению функции гипоталамо-аденогипофизарной системы. Туберкулез, малярия, сифилис в недалеком прошлом нередко вызывали деструктивные процес- сы в гипоталамусе и гипофизе с последующим развитием синдрома Симмондса. Снижение общей заболеваемости этими хроническими инфекциями снизило их роль в возникновении гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Заболеванию могут предшествовать грипп, энцефалит, тифы, дизентерия, гной- ные процессы в различных органах и тканях с тромбоэмболическими осложнения- ми и некрозом гипофиза, черепно-мозговые травмы, сопровождающиеся внутри- мозговыми кровоизлияниями в гипоталамус или гипофиз с образованием кист в результате рассасывания гематомы. В основе развития гипопитуитаризма могут быть грибковые поражения, гемохроматоз, саркоидоз, первичные и метастатиче- ские опухоли. Одной из наиболее частых причин заболевания у женщин являются аборт и особенно роды, осложнившиеся эклампсией последних месяцев беременности, сепсисом, тромбоэмболией, массивными (700-1000 мл) кровопотерями, которые ведут к нарушению циркуляции в гипофизе, ангиоспазмам, гипоксии и некрозу. Повторные и частые беременности и роды, как факторы функционального напря-
112 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА жения гипофиза, могут способствовать развитию гипопитуитаризма. В последние годы гипоталамо-гипофизарная недостаточность у женщин с тяжелым токсикозом второй половины беременности в ряде случаев связывается с развитием аутоим- мунных процессов (аутоагрессии). Доказательством тому служит обнаружение аутоантител к экстракту передней доли гипофиза. Ишемические изменения в нем хотя и редко, но могут возникать и у мужчин после желудочно-кишечных, носовых кровотечений и в результате систематиче- ского, многолетнего донорства. У ряда больных причины гипопитуитаризма обнаружить не удается (идиопати- ческий гипопитуитаризм). Вне зависимости от природы повреждающего фактора и характера деструктив- ного процесса, приводящего в конечном итоге к атрофии, сморщиванию и склеро- зированию гипофиза, патогенетической основой заболевания при всех клиниче- ских вариантах гипоталамо-гипофизарной недостаточности является уменьшение или полное подавление продукции аденогипофизарных тропных гормонов. В ре- зультате наступает вторичная гипофункция надпочечников, щитовидной и поло- вых желез. В редких случаях одновременного вовлечения в патологический про- цесс задней доли или ножки гипофиза возможно снижение уровня вазопрессина с развитием несахарного диабета. Следует учитывать, что одновременное снижение АКТГ и кортикостероидов, антагонистичных вазопрессину в отношении водного обмена, может нивелировать и смягчать клинические проявления недостаточнос- ти ВП. Однако снижение его активности в ответ на осмолярную нагрузку отмеча- ется у больных с синдромом Шиена и при отсутствии клинических признаков несахарного диабета [28]. На фоне заместительной терапии кортикостероидами вероятна манифестация несахарного диабета [73]. В зависимости от локализации, обширности и интенсивности деструктивного процесса возможно равномерное, полное (пангипопитуитаризм) или частичное, когда сохраняется продукция одного или нескольких гормонов, выпадение или снижение гормонообразования в гипо- физе. Очень редко, в частности при синдроме пустого турецкого седла, может быть изолированная гипофункция одного из тропных гормонов. Снижение продукции гормона роста, а следовательно, его универсального вли- яния на белковый синтез, приводит к прогрессирующей атрофии гладкой и скелет- ной мускулатуры и внутренних органов (спланхномикрия). Существует представ- ление, что именно вовлечение в патологический процесс ядер гипоталамуса опре- деляет быстроту развития и выраженность истощения. Дефект синтеза пролактина приводит к агалактии. Наряду с этим посттравма- тический гипоталамический пангипопитуитаризм с выпадением пролактинингиби- рующего фактора может сочетаться с высоким уровнем пролактина. Гиперпролак- тинемия и гипопитуитаризм отмечаются при злокачественных пролактиномах. Преходящий или стойкий гипопитуитаризм, частичный или полный, может осложнять оперативное или лучевое лечение опухолей гипофиза и гипоталамуса. Операция гипофизэктомии предпринимается также иногда с целью подавления контринсулярных гормонов у больных с тяжелой, прогрессирующей диабетиче- ской ретинопатией при угрозе потери зрения. Патанатомия. Пангипопитуитаризм развивается при повреждении не менее 90-95 % гипофи- зарной ткани. Редко его причиной является аплазия гипофиза из-за врожденного отсутствия органа или дефекта формирования кармана Ратке. Иногда нет только передней доли железы. Врожденная ее атрофия чаще всего возникает на почве сдавления гипофиза кистой из кармана Ратке.
ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ 113 Острое воспаление гипофиза (гнойный гипофизит) как причина пангипопитуитаризма возникает вследствие септицемии или проникновения инфекции из соседних областей. В этих случаях могут начаться абсцессы, разрушающие гипофиз. Одна из редких причин пангипопитуитаризма — лимфо- идный гипофизит с массивной лимфоидной инфильтрацией железы и замещением гипофизарной ткани лимфоидной, который может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями других эндокрин- ных органов. Гранулематозные поражения гипофиза различной этиологии нередко сопровождаются гипопиту- итаризмом из-за разрушения гипофизарной ткани. Туберкулез этого эндокринного органа возникает при диссеминации процесса, а патологические изменения в нем типичны для туберкулеза любой локализации. Сифилис гипофиза развивается либо как процесс диффузного рубцевания, либо как гуммозный процесс, разрушающий железистую ткань. Гипоталамическая недостаточность вследствие сифилитического его повреждения, саркоидоза, гигантоклеточных гранулем, супраселлярных метастазов (пинеальной герминомы и других опухо- лей) — возможные причины пангипопитуитаризма. При генерализованном гемохроматозе и гемосидерозе происходит отложение железа в паренхи- матозные клетки гипоталамуса и гипофиза с последующим разрушением этих клеток и развитием фиброза чаше всего в передней доле гипофиза. При гистиоцитозе Х-ксантомные отложения и гисти- оцитарно-клеточные инфильтраты часто обнаруживаются в обеих долях гипофиза. Они вызывают деструкцию железистых клеток. Хроническая гипофизарная недостаточность может быть обусловлена функционально-неактив- ной хромофобной аденомой гипофиза, интраселлярными и экстраселлярными кистами, опухолями: краниофарингиомой, глиомой гипоталамуса или зрительного перекрестка, супраселлярной менин- гиомой, ангиомой ножки гипофиза и др. Во всех этих случаях тромбоз портальных сосудов может быть основной причиной уничтожения гипофизарной ткани. Разрушение воронки ведет к полному отмиранию передней доли гипофиза. Причиной некроза аденогипофиза при синдроме Шиена явля- ется окклюзивный спазм артериол в месте вхождения их в переднюю долю; длится он 2-3 ч, в течение которых наступает некроз гипофиза. Возобновление кровотока через сосуды воронки не восстанавливает циркуляцию через пострадавшие от ишемии портальные сосуды. Часто сопровож- дающий послеродовые кровотечения синдром внутрисосудистого свертывания ведет к тромбозу пассивно растянутых сосудов и к некрозу значительной части гипофиза, главным образом централь- ной [Prech G. et al., 1985]. На этом месте возникает рубец, кальцифицирующийся и даже оссифици- рующийся. Синдром семейного гипопитуитаризма, сочетающийся с увеличенным турецким седлом и синдро- мом «пустого турецкого седла», возникает вследствие имевшейся в детском возрасте опухоли гипо- физа, подвергшейся со временем спонтанно обратному развитию, но вызвавшей необратимое сдав- ливание и атрофию аденогипофиза [78]. У людей, умерших от гипофизарной недостаточности, обнаруживается от 1-2 до 10-12 % со- хранной гипофизарной ткани. В нейрогипофизе отмечаются выраженная субкапсулярная атрофия и рубцовые изменения. В гипоталамусе (в заднем, супраоптическом и паравентрикулярном ядрах) со временем развиваются атрофические изменения, а в субвентрикулярных ядрах — гипертрофия нейронов. Во внутренних органах (в сердце, печени, селезенке, почках, щитовидной железе, гонадах и надпочечниках) происходят атрофические изменения, иногда с выраженным фиброзом. Клиника. Клиническая симптоматика заболевания очень вариабельна и сла- гается из специфических симптомов гормональной недостаточности и полиморф- ных нейровегетативных проявлений. Пангипопитуитаризм бывает значительно чаше у женщин молодого и среднего возраста (20-40 лет), но известны отдельные случаи заболевания и в более ран- нем, и в пожилом возрасте. Описано развитие синдрома Шиена у девочки 12 лет после ювенильного маточного кровотечения [15]. При синдроме Симмондса в клинической картине доминирует неуклонно на- растающая потеря массы тела, в среднем составляющая 2-6 кг в месяц, но при тяжелом, галопирующем течении болезни достигающая 25-30 кг. В связи с ано- рексией объем потребляемой пищи значительно снижается, однако степень и ин- тенсивность потери массы тела в этих случаях не адекватны измененным условиям питания и определяются первичными нарушениями гипоталамической регуляции жирового обмена и снижением уровня СТГ в организме.
114 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА В редких случаях наряду с кахексией наблюдается не снижение аппетита, а его патологическое повышение (булимия). Истощение обычно равномерное, так как подкожно-жировой слой исчезает повсеместно, мышцы атрофируются, внутрен- ние органы уменьшаются в объеме. Отеков, как правило, не бывает. Характерны изменения кожных покровов: сухость, сморщивание, шелушение в сочетании с бледно-желтушной, восковидной окраской. Иногда на фоне общей бледности появляются участки грязно-землистой пигментации на лице и в естест- венных складках кожи. Нередко наблюдается акроцианоз. Нарушения трофических процессов приводят к ломкости и выпадению волос, их раннему поседению, к атрофическим процессам в костной ткани с декальцина- цией костей и развитием остеопороза. Атрофируется нижняя челюсть, разруша- ются и выпадают зубы. Быстро нарастают явления маразма, старческой инфолю- ции. Развивается резчайшая общая слабость, апатия, адинамия вплоть до полной обездвиженности; гипотермия. Больные отмечают головокружения и частые обмо- рочные состояния. Характерны ортостатические коллапсы и коматозные состоя- ния, без специфической терапии приводящие к гибели. Одно из ведущих мест в клинической симптоматике занимают половые рас- стройства, вызываемые снижением или полным выпадением гонадотропной регу- ляции половых желез. Эти нарушения нередко предшествуют появлению всех других симптомов. Утрачивается половое влечение, снижается потенция, выпада- ют волосы на лобке и в подмышечных впадинах. Наружные и внутренние половые органы постепенно атрофируются. У женщин рано и быстро исчезают менструа- ции, молочные железы уменьшаются в объеме, ареолы сосков депигментируются. При развитии заболевания после родов лактация отсутствует, а менструации не возобновляются. В редких случаях затяжного и стертого течения болезни менстру- альный цикл хотя и нарушается, но возможна беременность. У мужчин исчезают вторичные половые признаки (лобковое, подмышечное оволосение, усы, борода), атрофируются яички, предстательная железа, семенные пузырьки, половой член. Возникает олигоазооспермия. В редких случаях алопеция может быть универсаль- ной, т. е. выпадают волосы на голове, брови, ресницы. Уменьшение продукции тиреотропного гормона ведет к быстрому или посте- пенному развитию гипотиреоза. Возникает сонливость, вялость, адинамия, снижа- ется умственная и физическая активность. Тиреоидная гипофункция приводит к •нарушению метаболических процессов в миокарде. Замедляются сокращения сер- дечной мышцы, тоны сердца становятся глухими, артериальное давление снижа- ется. Развиваются атония желудочно-кишечного тракта и запоры. Нарушение водовыделительной функции, свойственное гипотиреозу, у боль- ных с межуточно-гипофизарной недостаточностью проявляется по-разному. При выраженном истощении отеков обычно нет, а у больных с синдромом Шиена и преобладанием симптомов гипогонадизма и гипотиреоза большой потери массы тела, как правило, не бывает, а задержка жидкости значительная. Лицо становит- ся одутловатым, язык утолщается, на его боковых поверхностях образуются вмя- тины от зубов, может быть осиплость и снижение голоса (отек голосовых связок). Речь замедлена, дизартрична. Тяжесть заболевания и характер его течения (быстрое или постепенное) в значительной мере определяются степенью снижения функции надпочечников. Тяжелый гипокортицизм снижает сопротивляемость больных к интеркуррентным инфекциям и к различным стрессорным ситуациям. Гипокортицизм усугубляет общую слабость, адинамию, гипотонию и способствует развитию гипогликемии.
ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ 115 Последняя возникает в связи с уменьшением уровня и центральных, контринсу- лярных гормонов (АКТГ, СТГ) и биосинтеза глюкокортикоидов в коре надпочечни- ков. Снижение процессов глюконеогенеза, опосредованное глюкокортикоидами, ведет к падению уровня сахара в крови до 1-2 ммоль/лик развитию относитель- ного гиперинсулинизма, резко повышающего чувствительность больных к вводи- мому извне инсулину. В некоторых случаях инъекции 4-5 ЕД препарата приводи- ли к тяжелым гипогликемическим и даже коматозным состояниям. Патогенез гипофизарной комы в финале кахексии Симмондса или тяжелого пангипопитуитаризма другой этиологии определяется преимущественно прогрес- сирующим гипокортицизмом и гипотиреозом. Коматозное состояние развивается, как правило, постепенно, с нарастанием адинамии, переходящей в ступор, гипо- натриемии, гипогликемии, судорог и гипотермии. Гипокортицизм обусловливает также тяжелые диспепсические расстройства: снижение аппетита, доходящее до полной анорексии, упорную тошноту и рвоту после приема пищи или вне связи с пищеварением, абдоминальные боли в резуль- тате спазма гладкой мускулатуры кишечника. Характерны и атрофические процес- сы в слизистой оболочке с уменьшением желудочно-кишечной и панкреатической секреции. Гипоталамический компонент в клинической симптоматике может проявлять- ся нарушением терморегуляции чаще с гипотермией, но иногда и с субфебрилите- том и вегетативными кризами с гипогликемией, ознобом, тетаническим синдромом и полиурией. Нередко развивается декальцинация костей, остеопороз, нарушения перифери- ческой нервной системы с полиневритами, полирадикулоневритами и выражен- ным болевым синдромом. Психические нарушения наблюдаются при всех вариантах гипоталамо-гипофи- зарной недостаточности. Характерно снижение эмоциональной активности, без- участность к окружающему, депрессия и другие психические отклонения вплоть до шизофреноподобного галлюцинаторно-параноидного психоза. Гипоталамо-ги- пофизарная недостаточность, обусловленная опухолью гипофиза или гипоталаму- са, сочетается с рядом симптомов повышения внутричерепного давления: офталь- мологических, рентгенологических и неврологических (головные боли, снижение остроты и ограничение полей зрения). Течение заболевания может быть различным. У больных с кахексией и преоб- ладанием симптомов гипокортицизма наблюдается прогрессирование всех симп- томов, приводящее в короткий срок к летальному исходу. При синдроме Шиена, наоборот, заболевание развивается исподволь, постепенно, иногда оставаясь не диагностированным в течение многих лет. Диагноз и дифференциальный диагноз. В типичных случаях диагностика проста. Появление после осложненных родов или в связи с другой причиной ком- плекса симптомов гипокортицизма, гипотиреоза и гипогонадизма свидетельствует в пользу гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Своевременная диагностика задерживается у больных с вялотекущим синдромом Шиена, хотя отсутствие лак- тации после родов, сопровождающихся геморрагией, длительное снижение трудо- способности и нарушения менструальной функции должны наводить на мысль о гипопитуитаризме. Диагностическое значение имеет ряд лабораторных показателей. Может отме- чаться гипохромная и нормохромная анемия, особенно при выраженном гипоти- реозе, иногда лейкопения с эозинофилией и лимфоцитозом. При сочетании с неса-
116 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА харным диабетом гипопитуитаризм сопровождается низкой относительной плот- ностью мочи. Уровень глюкозы в крови низкий, а гликемическая кривая с нагруз- кой глюкозой уплощена (гиперинсулинизм). Содержание холестерина в крови по- вышено. Доля аденогипофизарных гормонов (АКТГ, ТТГ, СТГ, ЛГ и ФСГ) умень- шается в крови и моче. При отсутствии возможности прямых определений гормонов можно пользо- ваться косвенными тестами. Так, резерв АКТГ в гипофизе оценивается по пробе с метопироном (Su=4885), блокирующим биосинтез кортизола в коре надпочечни- ков, и по механизму отрицательной обратной связи, вызывающей повышение уров- ня АКТГ в крови. В конечном итоге увеличивается продукция кортикостероидов, предшественников кортизола, в основном 17-окси- и 11-дезоксикортизола. В моче соответственно резко возрастает содержание 17-ОКС. При гипопитуитаризме су- щественной реакции на введение метопирона не наступает. Проба производится следующим образом: 750 мг препарата в гранулах вводится перорально через каж- дые 6 ч в течение 2 дней. Содержание 17-ОКС в суточной моче исследуется до пробы и на второй день приема метопирона. Исходный уровень кортикостероидов в крови и в моче обычно снижен. При введении АКТГ содержание кортикостероидов возрастает в отличие от больных с болезнью Аддисона, т. е. первичным гипокортицизмом. Однако при большой дли- тельности заболевания реактивность надпочечников на введение АКТГ постепен- но снижается. О наличии гипогонадизма у женщин свидетельствует снижение уровня эстрогенов, а у мужчин — тестостерона в крови и моче. Низкий основной обмен, уменьшение содержания в крови йода, связанного с белком, или бутанолэкстрагируемого йода, свободного тироксина, трийодтирони- на, тиреотропного гормона и поглощения 1311 щитовидной железой указывают на снижение ее функциональной активности. Вторичный характер гипотиреоза под- тверждается повышением накопления 1311 в щитовидной железе и уровня тиреоид- ных гормонов в крови после введения тиреотропного гормона. Дифференциальный диагноз не всегда прост. Целый ряд заболеваний, приво- дящих к похуданию (злокачественные опухоли, туберкулез, энтероколиты, спру и спруподобные синдромы, порфирия), необходимо дифференцировать от гипота- ламо-гипофизарной недостаточности. Однако истощение при указанных выше за- болеваниях в отличие от гипоталамо-гипофизарного развивается постепенно, яв- ляется исходом болезни, а не ее доминирующим проявлением; только при на- рушенной абсорбции в кишечнике (спру, энтероколиты и др.) истощение может сопровождаться вторичной эндокринной недостаточностью. Выраженность анемии иногда дает основание для дифференциальной диагнос- тики с заболеваниями крови, а тяжелые гипогликемии могут стимулировать опу- холи поджелудочной железы — инсулиномы. Первичный гипотиреоз исключается низким уровнем тиреотропного гормона в крови и повышением функциональной активности щитовидной железы при введе- нии экзогенного тиреотропного гормона. Дифференциальная диагностика особенно трудна в тех случаях, когда первич- ный гипотиреоз осложняется нарушениями в половой сфере и при перифериче- ской полиэндокринной недостаточности (синдроме Шмидта), включающей пер- вичное аутоиммунное поражение надпочечников, щитовидной железы и нередко гонад. В клинической практике наиболее актуальна дифференциация гипофизарной кахексии от истощения в результате психогенной анорексии, возникающей у мо-
ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ 117 лодых девушек и очень редко у юношей в связи с психотравматической конфликт- ной ситуацией или с активным стремлением к похуданию и насильственным отка- зом от пищи. Снижение аппетита вплоть до полного отвращения к еде сопровож- дается при психогенной анорексии нарушением или исчезновением менструаций еще до развития выраженного истощения. Постепенно атрофируется половой ап- парат, возникают функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и множественные симптомы эндокринной недостаточности. Решающим в дифференциальной диагностике является анамнез, сохранение физической, ин- теллектуальной и иногда даже творческой активности при крайней степени исто- щения, сохранность вторичных половых признаков в сочетании с глубокой атро- фией половых органов. Лечение гипоталамо-гипофизарной недостаточности должно быть направлено на возмещение гормональной недостаточности, а там, где это возможно, на устра- нение причины заболевания. В клинической практике используют преимущест- венно гормональные препараты периферических эндокринных желез и в меньшей степени недостающих тропных гормонов аденогипофиза (из-за отсутствия или не- достаточности и дороговизны чистых препаратов человеческих гормонов). Значи- тельным тормозом к использованию препаратов гипофизарных гормонов является быстрое развитие рефрактерности к ним в связи с повышением уровня антител. При заболевании с первичной деструкцией гипофиза и быстропрогрессирую- щим исхуданием (гипофизарная кахексия Симмондса) терапия практически без- успешна. Значительно эффективнее своевременное лечение послеродового гипо- питуитаризма (синдром Шиена). Вне зависимости от природы заболевания при всех формах органического гипопитуитаризма лечение должно быть упорным, сис- тематическим и проводиться почти всегда в течение всей жизни. Опухоль или киста, вызывающая деструкцию в гипофизе или гипоталамусе, подлежат радикальному лечению (хирургическое, лучевое, введение радиоактив- ного иттрия, криодеструкция). Формы заболевания, вызываемые острой или хронической инфекцией, лечатся специальными или противовоспалительными средствами. Заместительная гормональная терапия начинается обычно с препаратов коры надпочечников, половых и в последнюю очередь — тиреоидных. Для устранения гипокортицизма используют лекарственные вещества перорального введения, но в тяжелых случаях лечение начинают с парентерально вводимых средств. Назна- чаются глюкокортикоиды: гидрокортизон (50-200 мг ежедневно), а при уменьше- нии симптомов гипокортицизма переходят на преднизолон (5-15 мг) или кортизон (25~75 мг/сут). Минералокортикоидная недостаточность устраняется 0,5 % дез- оксикортикостероном ацетатом (ДОКСА) — по 0,5-1 мл внутримышечно еже- дневно, через день или 1 -2 раза в неделю, в дальнейшем переходя на сублингваль- ные таблетки по 5 мг 1-2 раза в день. Используется также 2,5 % суспензия дез- оксикортикостерона триметилацетата двухнедельной пролонгации. При тяжелой гипотонии эффективна подкожная имплантация кристалла ДОКСА, содержащего 100 мг гормона, продолжительностью действия 4-6 мес. На фоне заместительной терапии кортикостероидами (через 10-15 дней от ее начала) добавляют АКТГ (кортикотропин) короткого или (лучше) пролонгирован- ного (24-30 ч) действия. Лечение начинают с малых доз — 0,3-0,5 мл в день (7-10 ЕД), постепенно увеличивая дозу до 20 ЕД ежедневно. На курсы, повторяю- щиеся через 6-12 мес, — 400-1000 ЕД. Большая эфективность и лучшая перено- симость наблюдаются при использовании синтетического кортикотропина с уко-
118 ГЛАВА 11. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА роченной полипептидной цепью — «синактен-депо» для парентерального введения (1 мл —100 ЕД — 1-3 раза в неделю). Недостаточность половых желез компенсируется у женщин с помощью эстро- генов и прогестинов, а у мужчин — препаратов андрогенного действия. Лечение половыми гормонами сочетают с введением гонадотропинов. Заместительной те- рапией у женщин искусственно воссоздается менструальный цикл. 15-20 дней вводят эстрогены (например, микрофоллин по 0,05 мг в день) и в последующие 6 дней — гестагены (прегнин — по 10 мг 3 раза в день или 1-2,5 % прогестерон по 1 мл ежедневно; туринал — по 1 таблетке 3 раза в день). После предваритель- ного лечения половыми гормонами и уменьшения атрофических процессов в поло- вых органах назначают гонадотропины, также желательно циклично первые 2 нед применять фолликулостимулирующий менопаузальный гонадотропин по 300- 400 ЕД через день, а в последующие 2 нед лютеинизирующий (хорионический) — по 1000-1500 ЕД. Для стимуляции гонадотропной функции при ее частичной или функциональной недостаточности используют клостилбегит по 50 100 мг в тече- ние 5-9 или 5-11 дней цикла. Иногда хорионический гонадотропин добавляют к эстрогенам на 12-й, 14-й и 16-й день цикла, т. е. в период предполагаемой ову- ляции. При синдроме Шиена с большой давностью заболевания, когда уже не приходится рассчитывать на стимулирующий эффект от введения гонадотропинов, используют с заместительной целью синтетические комбинированные прогестино- эстрогенные препараты (инфекундин, бисекурин, нон-овлон, ригевидон, тризис- тон). Помимо специфического влияния на половой аппарат, соответствующие гор- моны оказывают положительное трофическое и анаболическое действие. У мужчин с заместительной целью применяют метилтестостерон по 5 мг 3 раза в день под язык, тестостерон-пропионат — по 25 мг 2-3 раза в неделю внутримы- шечно или препараты пролонгированного действия: 10 % раствор тестената по 1 мл каждые 10-15 дней, сустанон-250 по 1 мл 1 раз в 3-4 нед. Заместительная терапия андрогенами в молодом возрасте чередуется с введением хорионического гонадотропина по 500-1500 ЕД 2-3 раза в неделю повторными курсами по 3- 4 нед. При олигоспермии различной степени используют клостилбегит по 50- 100 мг курсами по 30 дней. Тиреоидная недостаточность устраняется тиреоидными гормонами, вводимы- ми одновременно с кортикостероидными препаратами, поскольку усиление обмен- ных процессов усугубляет гипокортицизм. Лечение начинается с тиреоидина по 0,025-0,05 мг и трийодтиронина по 3-5 мкг ежедневно с очень медленным по- вышением дозы до 0,1-0,2 мг и 20-50 мкг соответственно под контролем частоты сердечных сокращений и ЭКГ. В последние годы используют преимущественно синтетические комбинированные препараты, содержащие тироксин и трийодтиро- нин (тиреокомб, тиреотом). Осторожность при введении тиреоидных препаратов определяется не только гипокортицизмом, но и повышенной чувствительностью к ним миокарда больных гипотиреозом и с необходимостью в связи с этим постепен- ной адаптации. Лечение гипопитуитарной комы включает большие дозы кортикостероидов па- рентерального действия, капельное внутривенное или подкожное введение 5 % глюкозы (500-1000 мл/сут), сосудистые и сердечные средства. Больным пангипопитуитаризмом необходимы витамины, анаболические гормо- ны, высококалорийное, богатое белком питание. Целенаправленная гормональная терапия — циклами или постоянно — проводится в течение всей жизни. Трудо- способность больных, как правило, снижена.
СИНДРОМ «ПУСТОГО ТУРЕЦКОГО СЕДЛА. 119 СИНДРОМ «ПУСТОГО ТУРЕЦКОГО СЕДЛА» Словосочетание «пустое турецкое седло» (ПТС) вошло в медицинскую практику в 1951 г. После анатомической работы его предложил С, Busch, изучивший ауто- псийный материал 788 умерших от заболеваний, не связанных с патологией гипо- физа. В 40 случаях (34 женщины) была обнаружена комбинация почти полного отсутствия диафрагмы турецкого седла с распластыванием гипофиза в виде тонко- го слоя ткани на его дне. При этом седло оказалось пустым. Сходная патология описывалась ранее другими анатомами, однако Busch был первым, кто связал час- тично пустое турецкое седло с недостаточностью диафрагмы. Его наблюдения бы- ли подтверждены и более поздними исследованиями. В литературе этим словосо- четанием обозначаются различные нозологические формы, общим признаком ко- торых является расширение субарахноидального пространства в интраселлярную область. Турецкое седло при этом, как правило, увеличено. Этиология и патогенез до конца неясны. ПТС, развивающееся после лучево- го или хирургического лечения, является вторичным, а возникающее без предва- рительного вмешательства в области гипофиза — первичным. Клинические про- явления вторичного ПТС обусловлены основным заболеванием и осложнениями применявшейся терапии. Данная глава посвящена проблеме первичного ПТС. По- лагают, что для развития «пустого турецкого седла» необходима недостаточность его диафрагмы, т. е. утолщенного выпячивания твердой мозговой оболочки, обра- зующего крышу турецкого седла и закрывающего выход из него. Диафрагма отде- ляет полость седла от субарахноидального пространства, исключая лишь отверс- тие, через которое проходит ножка гипофиза. Прикрепление диафрагмы, ее тол- щина и характер отверстия в ней подвержены значительным анатомическим вариациям. Линия ее крепления к спинке седла и его бугорку, возможно, снижена, общая поверхность равномерно истончена, а отверстие расширено из-за почти полной редукции диафрагмы, сохраняющейся в виде тонкого (2 мм) ободка по периферии. Возникающая при этом ее недостаточность приводит к распространению субарах- ноидального пространства в интраселлярную область и к возникновению способ- ности ликворной пульсации влиять непосредственно на гипофиз, что может при- вести к уменьшению его объема. Все варианты врожденной патологии строения диафрагмы обусловливают ее абсолютную или относительную недостаточность, что и является необходимой предпосылкой развития синдрома ПТС. Остальные факторы лишь предрасполага- ют к следующим изменениям: 1) повышению давления в супраселлярном субарах- ноидальном пространстве, которое через неполноценную диафрагму усиливает воздействие на гипофиз (при внутричерепной гипертензии, гипертонической бо- лезни, гидроцефалии, внутричерепных опухолях); 2) уменьшению размеров гипо- физа и нарушению объемных соотношений между ним и турецким седлом, при нарушении кровоснабжения и инфаркте гипофиза или аденоме (при сахарном диа- бете, травмах головы, менингите, синустромбозе) в результате физиологической инволюции гипофиза (при беременности — в этот период объем гипофиза может удваиваться, причем у многорожавших женщин он становится еще больших раз- меров, так как после родов не возвращается к исходному объему вслед за наступ- лением менопаузы, когда объем гипофиза уменьшается, — подобная инволюция может наблюдаться у больных с первичной гипофункцией периферических эндо- кринных желез, при которой происходит повышение секреции тропных гормонов
120 ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА и гиперплазия гипофиза, а начало заместительной терапии приводит к инволюции гипофиза и развитию ПТС; аналогичный механизм описан и после приема перо- ральных контрацептивов); 3) к одному из редких вариантов развития ПТС — раз- рыву внутриселлярной цистерны, содержащей жидкость. Таким образом, ПТС — это полиэтиологический синдром, основной причиной развития которого является неполноценная диафрагма турецкого седла. Клиническая картина. ПТС нередко протекает бессимптомно и случайно выявляется при рентгенологическом обследовании. «Пустое турецкое седло» на- ходят преимущественно у женщин (80 %), чаще после 40 лет, многорожавших. Около 75 % больных страдают ожирением. Клинические признаки разнообразны. Головная боль бывает у 70 % больных, что является поводом для первоначальной рентгенографии черепа, которая в 39 % случаев демонстрирует измененное турец- кое седло и ведет к дальнейшему более детальному обследованию. Головная боль широко варьирует по локализации и степени — от легкой, периодической, до не- стерпимой, почти постоянной. Возможны снижение остроты зрения, генерализованное сужение его перифе- рических полей, битемпоральная гемианопсия. Отек соска зрительного нерва на- блюдается редко, однако его описания в литературе встречаются. Ринорея является редким осложнением, связанным с разрывом дна турецкого седла под воздействием пульсации спинномозговой жидкости. Возникающая связь между супраселлярным субарахноидальным пространством и сфеноидальным си- нусом повышает риск развития менингита. Появление ринореи требует хирурги- ческого вмешательства, например тампонады турецкого седла мышцей. Эндокринные нарушения при ПТС проявляются в изменении тропных функций гипофиза. Исследования с использованием чувствительных радиоиммунных мето- дов и стимуляционных проб выявили высокий процент нарушения секреции гор- монов (субклинические формы). Так, К. Brismer и соавт. [36] обнаружили, что у 8 из 13 пациентов снижен ответ секреции СТГ на стимуляцию инсулиновой гипогли- кемией, а при исследовании оси гипофиз—кора надпочечников секреция кортизо- ла после внутривенного введения у 2 из 16 пациентов АКТГ изменилась неадекват- но; реакция на метирапон оказалась нормальной у всех обследованных. В отличие от этих данных Faglia и соавт. (1973) наблюдали неадекватный выброс кортико- тропина на различные стимулы (гипогликемия, лизин-вазопрессин) у всех обсле- дованных пациентов. Изучали также резервы ТТГ и ГТ с помощью ТРГ и РГ соот- ветственно. Пробы показали ряд изменений. Природа этих нарушений еще неясна. Все больше появляется работ, описывающих гиперсекрецию тропных гормонов в сочетании с ПТС. Первой из них была информация о пациенте с акромегалией и повышенным уровнем СТГ. J. N. Dominique и соавт. [41] сообщили о ПТС у 10 % больных с акромегалией. Обычно эти пациенты имеют и аденому гипофиза. Пер- вичное ПТС развивается в результате некроза и инволюции аденом, а аденоматоз- ные остатки продолжают гиперсекретировать СТГ. Наиболее часто при синдроме «пустого турецкого седла» отмечается повыше- ние пролактина. Сообщается о его росте у 12-17 % больных [36, 37, 41]. Как и в случаях с СТГ-гиперсекрецией, гиперпролактинемия и ПТС часто связаны с нали- чием аденом. Анализ наблюдений показывает, что у 73 % пациентов с ПТС и гиперпролактинемией на операции найдены аденомы. Имеется описание первичного «пустого турецкого седла» и у больных с гипер- секрецией АКТГ. Чаще это случаи болезни Иценко—Кушинга с микроаденомой гипофиза. Однако известно о пациенте с болезнью Аддисона, у которого длитель-
СИНДРОМ «ПУСТОГО ТУРЕЦКОГО СЕДЛА» 121 ная стимуляция кортикотрофов из-за недостаточности надпочечников привела к АКТГ-секретирующей аденоме и ПТС. Представляет интерес описание 2 больных с ПТС и гиперсекрецией АКТГ при нормальном уровне кортизола. Авторы выдви- гают предположение о продукции АКТГ-пептида с низкой биологической активнос- тью и последующем инфаркте гиперплазированных кортикотрофов с образовани- ем ПТС [74]. Ряд авторов [61, 74] приводят примеры изолированной недостаточ- ности АКТГ и ПТС, сочетания ПТС и карциномы надпочечников. Таким образом, нарушения эндокринной функции при синдроме ПТС крайне разнообразны. Встречаются как гипер-, так и гипосекреция тропных гормонов. Нарушения лежат в диапазоне от субклинических форм, выявляемых с помощью стимуляционных проб, до выраженного пангипопитуитаризма. Вариабельность из- менений эндокринной функции соответствует широте этиологических факторов и патогенеза образования первичного ПТС. Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз синдрома ПТС устанав- ливается обычно в процессе обследования на предмет выявления опухоли гипо- физа. Следует подчеркнуть, что наличие нейрорентгенологических данных, сви- детельствующих об увеличении и деструкции турецкого седла, необязательно ука- зывает на опухоль гипофиза. Частота первичных интраселлярных опухолей гипофиза и синдрома ПТС была в этих случаях одинаковой, 36 и 33 % соответст- венно. Наиболее надежными для диагностики ПТС являются пневмоэнцефалография и компьютерная томография, особенно в сочетании с введением контрастных ве- ществ внутривенно или непосредственно в спинномозговую жидкость. Однако уже на обычных рентгене- и томограммах можно выявить признаки, характерные для синдрома ПТС. Это локализация изменений ниже диафрагмы турецкого седла, симметричное расположение его дна во фронтальной проекции, «замкнутая» фор- ма седла, увеличение преимущественно в вертикальном размере, отсутствие при- знаков истончения и эрозий кортикального слоя, двухконтурное дно на сагитталь- ном снимке, причем нижняя из линий толстая и четкая, а верхняя — смазана [32]. Таким образом, наличие «пустого турецкого седла» с его характерным увели- чением следует предполагать у больных при минимальной клинической симптома- тике и неизмененной эндокринной функции. В этих случаях нет необходимости в проведении пневмоэнцефалографии, за больным следует просто наблюдать. Сле- дует подчеркнуть, что ПТС, сопровождаясь увеличением его размеров, нередко наблюдается при ошибочном диагнозе аденомы гипофиза. Однако наличие «пусто- го турецкого седла» не исключает опухоли гипофиза. При этом дифференциальная диагностика направлена на определение гиперпродукции гормонов. Из рентгенологических методов для установления диагноза наиболее информа- тивно сочетание пневмоэнцефалографии и политомографических исследований. Лечение. Специальной терапии по поводу ПТС не проводится. Хотя сочетание с ПТС не влияет на план лечения опухоли, нейрохирургу важно знать о его сосу- ществовании, так как в этих случаях возрастает риск развития послеоперацион- ных менингитов. Профилактика ПТС включает предупреждение травм, воспалительных заболе- ваний, в том числе и внутриутробных, а также тромбозов и опухолей мозга и гипофиза Прогноз зависит от характера и течения сопутствующих заболеваний мозга и гипофиза.
Глава 111 ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Щитовидная железа состоит из двух долей, располагающихся по обеим сторонам трахеи. Доли связаны между собой тонким перешейком, лежащим на передней поверхности трахеи под cartilage cricoidea. Иногда из перешейка исходит дополни- тельная пирамидальная доля. Масса железы составляет в среднем 15-20 г и ва- рьирует в зависимости от района проживания человека. У зародыша щитовидная железа представляет собой выпячивание дна глоточ- ного кармана. Удлиняясь книзу, она образует ductus thyreoglossus, преобретая двудольную структуру. В редких случаях одна или обе доли щитовидной железы не развиваются. При остановке миграции эмбриональной ткани возможно образо- вание так называемой язычной щитовидной железы. Известны случаи, когда участки тиреоидной ткани локализуются и в других местах по ходу трахеи. Иногда они инфицируются или подвергаются злокачественному перерождению. Зароды- шевая тиреоидная ткань обладает свойством перемещаться вслед за вилочковой железой в грудную клетку, где спустя десятилетия способна дать начало загрудин- ному зобу со сдавлением трахеи или возвратного гортанного нерва. Микроскопически ткань щитовидной железы состоит преимущественно из сферических тиреоидных фолликулов. В норме каждый фолликул представляет собой один слой кубовидных клеток, окружающих полость, заполненную вязкой гомогенной массой — коллоидом. В состоянии повышенной функции фолликуляр- ные клетки приобретают цилиндрическую форму, а в условиях гипофункции упло- щаются. Между фолликулами располагаются кровеносные капилляры и нервные окончания, непосредственно контактирующие с наружной поверхностью фоллику- лов. Апикальная (обращенная к заполненной коллоидом полости) поверхность каждой фолликулярной клетки (тиреоцита) снабжена микроворсинками, проника- ющими в коллоид. Щитовидная железа взрослого человека содержит и парафолликулярные или К-клетки в межфолликулярной соединительной ткани, которые вырабатывают пептидный гормон — кальцитонин. Они отличаются от фолликулярного эпителия большим числом митохондрий и присутствием электронно-плотных гранул. СИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ На рис. 31 показана химическая структура тиреоидных гормонов — тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), а также ряда их основных метаболитов. Предшествен- ником Т4 и Т3 является аминокислота L-тирозин. Присоединение йода к фенольно- му кольцу тирозина обеспечивает образование моно- или дийодтирозинов. Если к тирозину с помощью эфирной связи присоединяется второе фенольное кольцо, то образуется тиронин. К каждому из двух или сразу к обоим фенольным кольцам тиронина может примкнуть один или два атома йода в метаположении по отноше- нию к аминокислотному остатку. Т4 представляет собой 3,5,3’,5’-тетрайодтиронин,
синтез, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ 123 а Т3 — 3,5,3’-трийодтиронин, т. е. содержит меньше на один атом йода в «наруж- ном» (лишенном аминокислотной группировки) кольце. При удалении атома йода из «внутреннего» кольца Т4 превращается в 3,3’,5’-трийодтиронин или в обратный (реверсивный) Т3 (рТ3). Дийодтиронин может существовать в трех формах (3’,5’-Т2, 3,5-Т2 или 3,3’-Т2). При отщеплении от Т4 или Т3 аминогруппы образуются соответственно тетрайод- и трийодтироуксусные кислоты. Значительная гибкость пространственной структуры молекулы тиреоидных гормонов, определяемой пово- ротом обоих колец тиронина по отношению к аланиновой части, играет существен- ную роль во взаимодействии этих гормонов со связывающими белками плазмы крови и клеточными рецепторами. Основным природным источником йода служат морские продукты. Минималь- ная суточная потребность в йоде (в пересчете на йодид) для человека — около 80 мкг, но в отдельных местностях, где с профилактической целью применяется йодированная соль, потребление йодида может достигать 500 мкг/сут. Содержа- ние йодида определяется не только тем его количеством, которое поступает из желудочно-кишечного тракта, но и «утечкой» из щитовидной железы (в норме около 100 мкг/сут), а также периферическим дейодированием йодтиронинов. 3,5,3',5'-тироксин 3,5-дийодтиронин (3,5-Т2) (обратный реверсивный Т3,рТ3 ) 3,5,3', 5' -тетрайодтироуксусная кислота Рис. 31. Химическая структура тиреоидных гормонов. I I но^~~^—о—сн2- соон I7 3,5,3' -три йодти роуксусная кислота
124 ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Щитовидная железа обладает способностью концентрировать йодид из плазмы крови. Аналогичной способностью обладают и другие ткани, например, слизистая оболочка желудка и слюнные железы. Процесс переноса йодида в фолликулярный эпителий энергозависим, насыщаем и осуществляется сопряженно с обратной транспортировкой натрия мембранной натрий-калий-аденозинтрифосфатазой (АТФазой). Система перемещения йодида не строго специфична и обусловливает доставку в клетку ряда других анионов (перхлорат, пертехнетат и тиоцианат), которые являются конкурентными ингибиторами процесса накопления йодида в щитовидной железе. Как уже отмечалось, помимо йода составной частью тиреоидных гормонов яв- ляется тиронин, образующийся в недрах молекулы белка — тиреоглобулина. Его синтез происходит в тиреоцитах. На долю тиреоглобулина приходится 75 % всего содержащегося и 50 % синтезирующегося в каждый данный момент белка в щи- товидной железе. Йодид, попавший внутрь клетки, окисляется и ковалентно присоединяется к остаткам тирозина в молекуле тиреоглобулина. Как окисление, так и йодирование тирозильных остатков катализируются присутствующей в клетке пероксидазой. Хотя активная форма йода, йодирующая белок, точно неизвестна, но, прежде чем произойдет такое йодирование (т. е. процесс органификации йода), должна обра- зоваться перекись водорода. По всей вероятности, она продуцируется НАДН-ци- тохромом В- или НАДФ-Н-цитохром С-редуктазой. Йодированию подвергаются как тирозильные, так и монойодтирозильные остатки в молекуле тиреоглобулина. На этот процесс влияет природа рядом расположенных аминокислот, а также тре- тичная конформация тиреоглобулина. Пероксидаза представляет собой мембран- но-связанный ферментный комплекс, простетическую группу которого образует гем. Гематиновая группировка абсолютно необходима для проявления активности фермента. Йодирование аминокислот предшествует их конденсации, т. е. образованию тирониновых структур. Последняя реакция требует присутствия кислорода и мо- жет осуществляться через промежуточное образование активного метаболита йодтирозина, например пировиноградной кислоты, которая затем присоединяется к йодтирозильному остатку в составе тиреоглобулина. Независимо от того, какой именно механизм конденсации существует, эта реакция также катализируется тиреоидной пероксидазой. Молекулярная масса зрелого тиреоглобулина 660000 дальтон (коэффициент седиментации — 19). Он обладает, по-видимому, уникальной третичной структу- рой, способствующей конденсации йодтирозильных остатков. Действительно, со- держание тирозина в этом белке мало отличается от такового в других белках, причем йодирование тирозильных остатков может происходить в любом из них. Однако реакция конденсации осуществляется с достаточно высокой эффективнос- тью, вероятно, только в тиреоглобулине. Содержание йодаминокислот в нативном тиреоглобулине зависит от доступ- ности йода. В норме тиреоглобулин содержит 0,5 % йода в составе 6 остатков монойодтирозина (МИТ), 4 — дийодтирозина (ДИТ), 2 — Т4 и 0,2 — Тз на моле- кулу белка. Обратный Т3 и дийодтиронины присутствуют в очень малых количест- вах. Однако в условиях дефицита йода эти соотношения нарушаются: возрастают отношения МЙТ/ДИТ и Т3/Т4, что рассматривают как активное приспособление гормогенеза в щитовидной железе к дефициту йода, поскольку Т3 обладает боль- шей метаболической активностью по сравнению с Т4.
СИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ 125 Структура Апикальная мембрана---- Пузырьки экзоцитоза — Пластинчатый комплекс — Шероховатая эндоплаз- матическая сеть Базальная мембрана Рис. 32. Последовательность синтеза тиреоглобулина в щитовидной железе (схема) Рис. 33. Схема образования свободных тиреоидных гормонов. На рис. 32 схематически изображена последовательность синтеза тиреоглобу- лина в фолликулярной клетке щитовидной железы. Весь процесс направлен в одну сторону: от базальной мембраны к апикальной и далее — в коллоидное простран- ство. Образование свободных тиреоидных гормонов и поступление их в кровь предполагает существование и обратного процесса (рис. 33). Последний склады- вается из ряда этапов. Вначале содержащийся в коллоиде тиреоглобулин захваты- вается отростками микроворсинок апикальной мембраны, образующими пузырьки пиноцитоза. Они перемещаются в цитоплазму фолликулярной клетки, где их на- зывают коллоидными каплями. В свою очередь они сплавляются с микросомами, образуя фаголизосомы, и в их составе мигрируют к базальной клеточной мембра- не. В ходе этого процесса происходит протеолиз тиреоглобулина, во время которо- го образуются Т4 и Т3. Последние диффундируют из фолликулярной клетки в кровь. В самой клетке происходит также частичное дейодирование Т4 с образова-
126 ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ нием Тз. В кровь попадает и некоторая часть йодтирозинов, йода и небольшое количество тиреоглобулина. Последнее обстоятельство имеет существенное зна- чение для осмысливания патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной же- лезы, для которых характерно присутствие в крови антител к тиреоглобулину. В отличие от прежних представлений, согласно которым образование таких ауто- антител связывали с повреждением тиреоидной ткани и попаданием тиреоглобу- лина в кровь, в настоящее время доказано, что тиреоглобулин поступает туда и в норме. В процессе внутриклеточного протеолиза тиреоглобулина в цитоплазму фолли- кулярной клетки проникают не только йодтиронины, но и содержащиеся в белке в большом количестве йодтирозины. Однако, в отличие от Т4 и Т3, они быстро дейодируются ферментом, присутствующим в микросомной фракции, с образова- нием йодида. Большая часть последнего подвергается в щитовидной железе реути- лизации, но некоторое его количество все же выходит из клетки в кровь. Дейоди- рование йодтирозинов обеспечивает в 2~3 раза больше йодида для нового синтеза тиреоидных гормонов, чем транспортировка этого аниона из плазмы крови в щи- товидную железу, и поэтому играет основную роль в поддержании синтеза йодт- иронинов. За сутки щитовидная железа продуцирует примерно 80-100 мкг Т4. Период полужизни этого соединения в крови составляет 6~7 дней. Ежесуточно в организ- ме распадается около 10 % секретируемого Т4. Скорость его деградации, как и Т3, зависит от их связывания с белками сыворотки и тканей. В нормальных условиях более 99,95 % присутствующего в крови Т4 и более 99,5 % Тз связано с белками плазмы. Последние выступают в роли буфера уровня свободных тиреоидных гор- монов и одновременно служат как бы местом их хранения. На распределение Т4 и Тз среди различных связывающих белков влияют pH и ионный состав плазмы. В плазме примерно 80 % Т4 скомплексировано с тироксинсвязывающим глобули- ном (ТСГ), 15 % — с тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА), а остальная часть — с альбумином сыворотки. ТСГ связывает и 90 % Тз, а ТСПА — 5 % этого гормона. Принято считать, что метаболически активной является только та ни- чтожная доля тиреоидных гормонов, которая не присоединена к белкам и способна к диффузии через клеточную мембрану. В абсолютных цифрах количество свобод- ного Т4 в сыворотке составляет около 2 нг%, а Тз — 0,2 нг%. Однако в последнее время получен ряд данных о возможной метаболической активности и той части тиреоидных гормонов, которая связана с ТСПА. Не исключено, что ТСПА является необходимым посредником в передаче гормонального сигнала из крови в клетки. ТСГ имеет молекулярную массу 63 000 дальтон и представляет собой гликопро- теин, синтезируемый в печени. Его сродство к Т4 примерно в 10 раз выше, чем к Т3. Углеводный компонент ТСГ представлен сиаловой кислотой и играет сущест- венную роль в комплексировании гормонов. Печеночная продукция ТСГ стимули- руется эстрогенами и тормозится андрогенами и большими дозами глюкокортико- идов. Кроме того, существуют врожденные аномалии продукции этого белка, ко- торые могут сказаться на общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Молекулярная масса ТСПА 55000 дальтон. В настоящее время установлена полная первичная структура этого белка. Его пространственная конфигурация определяет существование проходящего через центр молекулы канала, в котором расположены два одинаковых связывающих места. Комплексирование Т4 с одним из них резко снижает сродство второго к гормону. Подобно ТСГ, ТСПА обладает
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ 127 гораздо большим сродством к Т4, чем к Т3. Интересно, что другие участки ТСПА способны связывать небольшой по размеру (21 000) белок, специфически взаимо- действующий с витамином А. Присоединение этого белка стабилизирует комплекс ТСПА с Т4. Важно отметить, что тяжелые нетиреоидные заболевания, а также голодание сопровождаются быстрым и значительным падением уровня ТСПА в сыворотке. Сывороточный альбумин имеет наименьшее из перечисленных белков сродство к тиреоидным гормонам. Поскольку в норме с альбумином связано не более 5 % общего количества присутствующих в сыворотке тиреоидных гормонов, измене- ние его уровня лишь очень слабо влияет на концентрацию последних. Как уже отмечалось, соединение гормонов с белками сыворотки крови не толь- ко предотвращает биологические эффекты Т3 и Т4, но и в значительной степени замедляет скорость их деградации. До 80 % Т4 метаболизируется путем моноде- йодирования. В случае отщепления атома йода в 5’-м положении образуется Т3, обладающий гораздо большей биологической активностью; при отщеплении йода в положении 5 образуется рТ3, биологическая активность которого крайне незна- чительна. Монодейодирование Т4 в том или ином положении является не случай- ным процессом, а регулируется рядом факторов. Однако в норме дейодирование в обоих положениях протекает обычно с равной скоростью. Небольшие количества Т4 подвергаются дезаминированию и декарбоксилированию с образованием тет- райодтироуксусной кислоты, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (в печени) с последующей экскрецией конъюгатов с желчью. Монодейодирование Т4 вне щитовидной железы служит основным источником Т3 в организме. Этот процесс обеспечивает почти 80 % из 20-30 мкг Т3, образую- щегося за сутки. Таким образом на долю секреции Т3 щитовидной железой прихо- дится не более 20 % его суточной потребности. Внетиреоидное образование Т3 из Т4 катализируется Тгб’-дейодиназой. Фермент локализуется в клеточных микро- сомах и требует в качестве кофактора восстановленных сульфгидрильных групп. Считают, что основное превращение Т4 в Т3 происходит в тканях печени и почек. Т3 слабее, чем Т4, связан с белками сыворотки, поэтому подвергается более бы- строй деградации. Период его полужизни в крови составляет около 30 ч. Он пре- вращается преимущественно в 3,3’-Т2 и 3,5-Т2; образуются и небольшие количест- ва трийодтироуксусной и трийодтиропропионовой кислот, а также конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами. Все эти соединения практически лишены био- логической активности. Различные дийодтиронины превращаются затем в моной- одтиронины и, наконец, в свободный тиронин, который обнаруживается в моче. Концентрация различных йодтиронинов в сыворотке здорового человека со- ставляет, мкг%: Т4 — 5-11; нг%: Т3 — 75-200, тетрайодтироуксусная кислота — 100-150, рТ3 — 20-60, 3,3’-Т2 — 4-20, 3,5-Т2 — 2-10, трийодтироуксусная кис- лота — 5-15, 3’,5’-Т2 — 2-10, 3-Ti — 2,5. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ Тиреоидные гормоны обладают широким спектром действия, но больше всего их влияние сказывается на клеточном ядре. Они могут непосредственно воздейство- вать и на процессы, протекающие в митохондриях, а также в клеточной мембране.
128 ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У млекопитающих и человека тиреоидные гормоны особенно важны для развития ЦНС и для роста организма в целом. Давно известно стимулирующее действие этих гормонов на скорость потребле- ния кислорода (калоригенный эффект) всем организмом, а также отдельными тка- нями и субклеточными фракциями. Существенную роль в механизме физиологи- ческого калоригенного эффекта Т4 и Т3 может играть стимуляция синтеза таких ферментных белков, которые в процессе своего функционирования используют энергию аденозинтрифосфата (АТФ), например, чувствительной к оубаину мем- бранной натрий-калий-АТФазы, препятствующей внутриклеточному накоплению ионов натрия. Тиреоидные гормоны в сочетании с адреналином и инсулином спо- собны непосредственно повышать захват кальция клетками и увеличивать кон- центрацию в них циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ), а также транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану. Особую роль играют тиреоидные гормоны в регуляции функции сердечно-сосу- дистой системы. Тахикардия при тиреотоксикозе и брадикардия при гипотирео- зе — характерные признаки нарушения тиреоидного статуса. Эти (равно как и многие другие) проявления заболеваний щитовидной железы долгое время отно- сили за счет повышения симпатического тонуса под действием тиреоидных гормо- нов. Однако в настоящее время доказано, что избыточное содержание последних в организме приводит к снижению синтеза адреналина и норадреналина в надпо- чечниках и уменьшению концентрации катехоламинов в крови. При гипотиреозе концентрация катехоламинов возрастает. Не получили подтверждения и данные о замедлении деградации катехоламинов в условиях избыточного содержания ти- реоидных гормонов в организме. Вероятнее всего, что за счет непосредственного (без участия адренергических механизмов) действия тиреоидных гормонов на тка- ни меняется чувствительность последних к катехоламинам и медиаторам парасим- патических влияний. Действительно, при гипотиреозе описано увеличение числа Р-адренорецепторов в ряде тканей (в том числе в сердце). Механизмы проникновения тиреоидных гормонов в клетки изучены недоста- точно. Независимо от того, имеет ли здесь место пассивная диффузия или актив- ный транспорт, эти гормоны проникают в клетки-«мишени» достаточно быстро. Связывающие места для Т3 и Т4 обнаружены не только в цитоплазме, митохондри- ях и ядре, но и на клеточной мембране, однако именно в ядерном хроматине клеток содержатся участки, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям гормо- нальных рецепторов. Сродство соответствующих белков к различным аналогам Т4 обычно пропорционально биологической активности последних. Степень занятос- ти таких участков в ряде случаев пропорциональна и величине клеточной реакции на гормон. Связывание тиреоидных гормонов (преимущественно Т3) в ядре осу- ществляется негистоновыми белками хроматина, молекулярная масса которых после солюбилизации примерно 50000 дальтон. Для ядерного действия тиреоид- ных гормонов, по всей вероятности, не требуется предварительного взаимодейст- вия с белками цитозоля, как это описано для стероидных гормонов. Концентрация ядерных рецепторов обычно особенно велика в тканях, известных своей чувстви- тельностью к тиреоидным гормонам (передняя доля гипофиза, печень), и очень низка в селезенке и семенниках, которые, по имеющимся данным, не реагируют на Т4 и Т3. После взаимодействия тиреоидных гормонов с рецепторами хроматина доста- точно быстро возрастает активность РНК-полимеразы и увеличивается образова-
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ 129 ние высокомолекулярной РНК. Показано, что, помимо генерализованного влияния на геном, Тз может избирательно стимулировать синтез РНК, кодирующих обра- зование специфических белков, например, «2-макроглобулина в печени, гормона роста в питуицитах и, возможно, митохондриального фермента а-глицерофосфат- дегидрогеназы и цитоплазматического малик-фермента. При физиологической концентрации гормонов ядерные рецепторы более чем на 90 % связаны с Т3, тогда как Т4 присутствует в комплексе с рецепторами в очень небольшом количестве. Это оправдывает мнение о Т4 как прогормоне и о Т3 как об истинном тиреоидном гормоне. Регуляция секреции. Т4 и Т3 может зависеть не только от ТТГ гипофиза, но и от других факторов, в частности концентрации йодида. Однако главным регуля- тором активности щитовидной железы служит все-таки ТТГ, секреция которого находится под двойным контролем: со стороны гипоталамического ТРГ и перифе- рических тиреоидных гормонов. В случае повышения концентрации последних реакция ТТГ на ТРГ подавляется. Секреция ТТГ тормозится не только Т3 и Т4, но и гипоталамическими факторами — соматостатином и дофамином. Взаимодейст- вие всех этих факторов и определяет весьма тонкую физиологическую регуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющимися потребностями организма. ТТГ представляет собой гликопептид с молекулярной массой 28 000 дальтон. Он состоит из 2 пептидных цепей (субъединиц), связанных нековалентными сила- ми, и содержит 15 % углеводов; а-субъединица ТТГ не отличается от таковой в других полипептидных гормонах (ЛГ, ФСГ, хорионический гонадотропин). Биоло- гическая активность и специфичность ТТГ обусловливается его Р-субъединицей, которая отдельно синтезируется тиреотрофами гипофиза и впоследствии присо- единяется к а-субъединице. Это взаимодействие происходит достаточно быстро после синтеза, так как секреторные гранулы в тиреотрофах содержат в основном готовый гормон. Однако небольшое количество отдельных субъединиц может вы- деляться под действием ТРГ в неравновесном соотношении. Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к изменениям концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации даже на 15-20 % приводит к реципрокным сдвигам в секреции ТТГ и его реакции на экзо- генный ТРГ. Активность Т4-5-дейодиназы в гипофизе особенно высока, поэтому сывороточный Т4 в нем превращается в Т3 более активно, чем в других органах. Вероятно, именно поэтому снижение уровня Т3 (при сохранении нормальной кон- центрации Т4 в сыворотке), регистрируемое при тяжелых нетиреоидных заболева- ниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Тиреоидные гормоны снижают число рецепторов ТРГ в гипофизе, причем их тормозящее влияние на секрецию ТТГ лишь частично блокируется ингибиторами белкового синтеза. Максимальное торможение секреции ТТГ возникает спустя длительное время после достижения максимальной концентрации Т4 и Т3 в сыворотке. И наоборот, резкое падение уровня тиреоидных гормонов после удаления щитовидной железы приводит к вос- становлению базальной секреции ТТГ и его реакции на ТРГ лишь через несколько месяцев или даже позднее. Это необходимо принимать во внимание при оценке состояния гипофизарно-тиреоидной оси у больных, подвергающихся лечению по поводу заболеваний щитовидной железы. Гипоталамический стимулятор секреции ТТГ — тиреолиберин (трипептид пи- роглютамилгистидилпролинамид) — в наибольшей концентрации присутствует в срединном возвышении и аркуатном ядре. Однако он обнаруживается и в других
130 ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ участках мозга, а также в желудочно-кишечном тракте и панкреатических остров- ках, где его функция мало изучена. Подобно другим пептидным гормонам ТРГ взаимодействует с мембранными рецепторами питуицитов. Их число уменьшается не только под действием тиреоидных гормонов, но и при повышении уровня самого ТРГ («снижающая регуляция»). Экзогенный ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина, а у некоторых больных акромегалией и хроническими нару- шениями функций печени и почек — и образование гормона роста. Однако роль ТРГ в физиологической регуляции секреции этих гормонов не установлена. Время полужизни экзогенного ТРГ в сыворотке человека весьма невелико — 4-5 мин Тиреоидные гормоны, вероятно, не влияют на его секрецию, но проблема регуля- ции последней остается практически неизученной. Помимо упоминавшегося тормозного влияния соматостатина и дофамина на секрецию ТТГ, она модулируется рядом стероидных гормонов. Так, эстрогены и оральные контрацептивы увеличивают реакцию ТТГ на ТРГ (возможно, за счет повышения числа рецепторов ТРГ на мембране клеток передней доли гипофиза), ограничивают тормозное действие дофаминергических средств и тиреоидных гор- монов. Фармакологические дозы глюкокортикоидов снижают базальную секрецию ТТГ, его реакцию на ТРГ и подъем его уровня в вечерние часы суток. Однако физиологическое значение всех этих модуляторов секреции ТТГ неизвестно. Таким образом, в системе регуляции функции щитовидной железы централь- ное место занимают тиреотрофы передней доли гипофиза, секретирующие ТТГ. Последний контролирует большинство метаболических процессов в тиреоидной паренхиме. Его основной острый эффект сводится к стимуляции продукции и сек- реции тиреоидных гормонов, а хронический — к гипертрофии и гиперплазии щи- товидной железы. На поверхности мембраны тиреоцитов присутствуют специфичные для а-субъ- единицы ТТГ рецепторы. После взаимодействия гормона с ними разворачивается более или менее стандартная для полипептидных гормонов последовательность реакций. Гормон-рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, располо- женную на внутренней поверхности клеточной мембраны. Белок, связывающий гуаниловые нуклеотиды, по всей вероятности, играет сопрягающую роль во взаи- модействии гормонрецепторного комплекса и фермента. Фактором, определяю- щим стимулирующее влияние рецептора на циклазу, может явиться Р-субъедини- ца гормона. Многие эффекты ТТГ, по-видимому, опосредуются образованием цАМФ из АТФ под действием аденилатциклазы. Хотя повторно введенный ТТГ продолжает связываться с рецепторами тиреоцитов, щитовидная железа в течение определенного периода оказывается рефрактерной к повторным введениям гормо- на. Механизм этой ауторегуляции реакции цАМФ на ТТГ неизвестен. Образующийся под действием ТТГ цАМФ взаимодействует в цитозоле с цАМФ-связывающими субъединицами протеинкиназ, приводя к их отделению от каталитических субъединиц и активации последних, т. е. к фосфорилированию ряда белковых субстратов, что меняет их активность и тем самым метаболизм всей клетки. В щитовидной железе присутствуют и фосфатазы фосфопротеинов, вос- станавливающие состояние соответствующих белков. Хроническое действие ТТГ приводит к увеличению объема и высоты тиреоидного эпителия; затем возрастает и число фолликулярных клеток, что обусловливает их выпячивание в коллоидное пространство. В культуре тиреоцитов ТТГ способствует формированию микрофол- ликулярных структур.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 131 ТТГ вначале снижает йодидконцентрирующую способность щитовидной желе- зы, вероятно, за счет опосредованного цАМФ увеличения мембранной проницае- мости, сопровождающего деполяризацию мембраны. Однако хроническое дейст- вие ТТГ резко повышает поглощение йодида, на что, по-видимому, косвенно влияет усиление синтеза молекул переносчика. Большие дозы йодида не только сами по себе ингибируют транспорт и органификацию последнего, но и снижают реакцию цАМФ на ТТГ, хотя и не меняют его действия на синтез белка в щитовидной железе. ТТГ непосредственно стимулирует синтез и йодирование тиреоглобулина. Под действием ТТГ быстро и резко возрастает потребление кислорода щитовидной железой, что, вероятно, связано не столько с повышением активности окислитель- ных ферментов, сколько с увеличением доступности адениндифосфорной кисло- ты — АДФ. ТТГ увеличивает общий уровень пиридиннуклеотидов в ткани щито- видной железы, ускоряет кругооборот и синтез фосфолипидов в ней, повышает активность фосфолипазы Аг, что сказывается на количестве предшественника про- стагландинов — арахидоновой кислоты. Катехоламины стимулируют активность тиреоидных аденилатциклазы и проте- инкиназ, но их специфические эффекты (стимуляция образования коллоидных капель и секреции Т4 и Тз) наглядно проявляются лишь на фоне сниженного содер- жания ТТГ. Помимо действия на тиреоциты, катехоламины влияют на кровоток в щитовидной железе и изменяют обмен тиреоидных гормонов на периферии, что в свою очерёдь может сказываться на ее секреторной функции. ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ Диффузный токсический зоб (ДТЗ, базедова болезнь, базедов зоб, болезнь Грейв- са) — наиболее распространенное заболевание щитовидной железы, возникаю- щее вследствие повышенной продукции тиреоидных гормонов. При этом, как пра- вило, отмечается диффузное увеличение ее размеров Заболевание чаще встреча- ется среди городского населения в возрасте от 20 до 50 лет, в основном у женщин. Этиология и патогенез. В настоящее время диффузный токсический зоб (ДТЗ) рассматривается как органоспецифическое аутоиммунное заболевание. Его наследственный характер подтверждается тем, что наблюдаются семейные случаи зоба, выявляются тиреоидные антитела в крови родственников больных, отмеча- ются высокая частота других аутоиммунных заболеваний среди членов семьи (са- харный диабет I типа, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, myastenia gravis) и наличие специфических HLA-антигенов (HLA В8, DR3) [42]. Развитие заболева- ния нередко провоцирует и эмоциональное напряжение. Патогенез ДТЗ обусловлен наследственным дефектом, по-видимому, дефици- том супрессоров Т-лимфоцитов, что ведет к мутации запрещенных клонов хелпе- ров Т-лимфоцитов. Иммунокомпетентные Т-лимфоциты, реагируя с аутоантигена- ми щитовидной железы, стимулируют образование аутоантител [47]. Особенность иммунных процессов при диффузном токсическом зобе состоит в том, что аутоан- титела оказывают стимулирующее действие на клетки, ведут к гиперфункции и гипертрофии железы, тогда как при других аутоиммунных заболеваниях аутоан- титела оказывают блокирующее действие, либо связывают антиген [54]. Сенсибилизированные В-лимфоциты под действием соответствующих антиге- нов образуют специфические иммуноглобулины, стимулирующие щитовидную же-
132 ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ лезу и имитирующие действие ТТГ. Они объединены под общим названием TSI. Предполагаемой причиной секреции иммуноглобулинов является дефицит или снижение функциональной активности Т-супрессоров. TSI не являются строго спе- цифичным признаком диффузного токсического зоба. Эти антитела обнаружены у больных подострым тиреоидитом, тиреоидитом Хашимото. Наряду с TSI-антителами к рецептору цитоплазматических мембран тиреоци- тов (возможно, рецептору ТТГ) у больных диффузным токсическим зобом часто обнаруживают антитела к другим тиреоидным антигенам (к тиреоглобулину, вто- рому коллоидному компоненту, микросомальной фракции, нуклеарному компонен- ту). Более высокая частота выявления антител к микросомальной фракции наблю- дается у больных, получавших препараты йода. Учитывая тот факт, что именно они оказывают повреждающее действие на фолликулярный эпителий щитовидной железы, можно объяснить развитие синдрома Jod-Basedow (йодбазедов) при дли- тельном применении йодистых препаратов у больных диффузным токсическим зобом или эндемическим зобом. Повреждение фолликулярного эпителия ведет к массивному поступлению в кровеносное русло тиреоидных гормонов и выявлению клинической картины тиреотоксикоза или его обострения после предшествующей ремиссии на фоне приема йодистых препаратов. Йодный базедовизм по клиничес- кой картине не отличается от настоящей базедовой болезни. Отличительным при- знаком гипертиреоза, обусловленного приемом йода, является отсутствие или низ- кое поглощение изотопов йода щитовидной железой. Ранее считали, что гипертиреоз развивается при повышении продукции тирео- тропного гормона. Оказалось, что уровень ТТГ при этом заболевании не изменен или чаще снижен вследствие подавления функции гипофиза высокими концентра- циями тиреоидных гормонов. В редких случаях встречаются больные с ТТГ-проду- цирующей аденомой гипофиза, при этом содержание ТТГ в плазме значительно повышено, не отмечается реакции ТТГ на ТРГ. При некоторых формах заболевания одновременно обнаруживается повышенное содержание в крови ТТГ и тиреоид- ных гормонов. Полагают, что имеется частичная резистентность тиреотрофов к тиреоидным гормонам, в результате чего развивается симптоматика тиреотокси- коза. Патанатомия. Диффузный токсический зоб классифицируется как первичная тиреоидная ги- перплазия и гипертрофия. Поверхность железы гладкая, на разрезе ее вещество плотное, однород- ного строения, серовато-розового цвета, иногда блестящее или коллоидного вида. Могут встречаться мелкоточечные белесоватые включения (лимфоидные инфильтраты), очаги или прослойки фиброз- ной ткани. Гистологически мы различаем три основных варианта ДТЗ: 1 — гиперпластические изменения в сочетании с лимфоидной инфильтрацией; 2 — без лимфоидной инфильтрации; 3 — коллоидный пролиферирующий зоб с морфологическими признаками повышения функции тиреоид- ного эпителия. Первый вариант — классический (рис. 34). Для него характерна усиленная пролиферация ти- реоидного эпителия с образованием сосочковых выростов в фолликуле, что придает им звездчатый вид. Фолликулярный эпителий обычно низкий, цилиндрический или кубический. Лимфоидная ин- фильтрация стромы выражена в различной степени, носит очаговый характер. При ее слабой выра- женности очажки лимфоидных клеток локализуются преимущественно под капсулой. Существует прямая связь между степенью проявления лимфоидной инфильтрации и титром антитиреоидных антител, а также выраженностью онкоцитарно-клеточной реакции. В таких железах иногда отмеча- ется развитие фокального аутоиммунного тиреоидита. В ряде случаев наблюдается исход ДТЗ в аутоиммунный тиреоидит.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 133 Рис. 34. Классический вариант ДТЗ, микроскопическая картина. Окраска гематоксилином и эозином. х80. Второй вариант болезни встречается преимущественно у лиц молодого возраста. Гиперплазия тиреоидного эпителия выражена особенно сильно. Пролиферация тиреоидного эпителия сопровож- дается новообразованием мелких фолликулов, выстланных цилиндрическим и реже кубическим эпителием. Основная масса таких фолликулов содержит небольшие количества жидкого интенсивно резорбирующегося коллоида или лишена его. Располагаются фолликулы вплотную друг к другу. Это так называемый паренхиматозный тип строения желе