Text
                    основы
КЛИНИЧЕСКОЙ
ГЕМАТОЛОГИИ
Справочное пособие
Под редакцией
профессора В. Г. Радченко
Kt)
QO
Санкт-Петербург
2003

УДК 616.15 ББК 54.11 075 Основы клинической гематологии: Справочное пособие/ 075 Ермолов С. Ю., Курдыбайло Ф. В., Радченко В. Г., Рукавицын О. А., Шилова Е. Р.; под ред. Радченко В. Г,— СПб.: “Издательство “Ди- алект”, 2003.— 304 с. В справочном пособии изложены современные представления об этиологии, патогенезе, клинике и терапии основных болезней системы кроветворения. Большое внимание уделено алгоритмам обследования больного с различными нозологическими формами заболевания. Приложения включают тестовые задания, диагностические задачи, а также перечень лекарственных препаратов, наиболее широко используемых в гематологии. Предлагаемая читателю книга окажет практическую помощь не только студентам старших курсов медицинских вузов, но и терапевтам-гематологам, а также врачам других специальностей. Все права защищены. Никакая часть этой книги не может быть воспроизве- дена в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотографирование, магнитную запись или иные средства копирования или сохранения информации, без письменного разрешения издательства. I5BN 5-98230-001-2 © Ермолов С. Ю., Курдыбайло Ф. В., Радченко В. Г., Рукавицин О. А., Шилова Е. Р., 2003 © “Издательство “Диалект", 2003
ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений........................................ Введение................................................ Глава I. КОСТНОМОЗГОВОЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ.................9 Глава II. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ.........................................23 Глава III. АНЕМИИ....................................28 1. Железодефицитная анемия .......................29 2. В12-дефицитная анемия..........................51 3. Фолиеводефицитная анемия.......................59 4. Апластические анемии...........................61 5. Гемолитические анемии..........................72 6. Алгоритм основных этапов обследования при анемиях.... 85 Глава IV. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕЙКОЗОГЕНЕЗЕ. ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. ПОНЯТИЕ ОБ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ЛЕЙКОЗАХ......................................89 Глава V. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ..............................92 1. Острые лимфобластные лейкозы...................94 2. Острые нелимфобластные (миелоидные) лейкозы....95 Глава VI. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ.......................107 1. Хронические лейкозы миелоидной и моноцитарной природы..........................................107 Хронический миелолейкоз......................107 Сублейкемический миелоз......................120 Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза).. 125 Истинная тромбоцитемия.......................128 Хронический моноцитарный (миеломоноцитарный) лейкоз ..................................... 129 2. Лимфопролиферативные заболевания (лимфоидные неоплазии) .................................... 131 Хронические лейкозы лимфоидной природы......133 Множественная миелома (миеломная болезнь, плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера).....138
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, злокачест- венная ходжкинская лимфома)'..................148 Неходжкинские лимфомы (злокачественные лимфомы, лимфосаркомы).................................155 Глава VII. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА..........................160 1. Геморрагические диатезы........................172 Гемофилия А...................................175 Гемофилия В...................................176 Гемофилия С...................................176 Гипопроконвертинемия..........................178 Дефицит фибринстабилизирующего фактора........179 2. Тромбоцитопении.................................179 Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопения (болезнь Верльгофа) ..........................180 Тромбастения Гланцмана........................182 Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна- Геноха).......................................182 Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром, тромбогеморра- гический синдром) ............................ 185 Болезнь Виллебранда...........................189 3. Основные этапы обследования при геморрагических диатезах...........................................191 ПРИЛОЖЕНИЯ............................................195 Приложение 1. Изменения в гемограммах при заболеваниях системы крови (примеры клинических анализов крови)................................................197 Приложение 2. Тесты...................................206 Приложение 3. Лекарственные препараты, наиболее широко применяемые в гематологии ............................226 Рекомендуемая литература .............................282 Предметный указатель..................................288
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АА — апластическая анемия ААФТ — адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов АДФ — аденозиндифосфат АИТП — аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура АЛГ — антилимфоцитарный глобулин амп. — ампулы АТ — антитела АТГ — антитимоцитарный глобулин АТФ — аденозинтрифосфат в/в — внутривенно в/м — внутримышечно ГА — гемолитическая анемия Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор гран. — гранулы Г-6-ФДГ — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание д/ин. — для инъекций д/инф. — для инфузий д/нар. прим. — для наружного применения д/р-а — для приготовления раствора ЖДА — железодефицитная анемия ИК — иммунные комплексы ИП — истинная полицитемия ИТ — истинная тромбоцитемия ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура капе. — капсулы ЛДГ — лактатдегидрогеназа ЛЖСС — латентная железосвязывающая способность МДС — миелодиспластический синдром МКА — моноклональные антитела ММ — множественная миелома МНО — международного нормализованное отношение НАА — нетяжелая апластическая анемия ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки ОЛ — острый лейкоз ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз ОМЛ — острый миелобластный лейкоз ОНЛЛ — острый нелимфобластный лейкоз ОПЦ — острая почечная недостаточность орал. — оральный ПЖ — препараты железа
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ пк — подкожно ИНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия пор, — порошок пор. лиоф. — порошок лиофилизированный СЛЛ — сублейкемический лейкоз СТАЛ — сверхтяжелая апластическая анемия ТАА — тяжелая апластическая анемия табл. — таблетки табл. п. о. — таблетки, покрытые оболочкой ТалКМ - трансплантация аллогенного костного мозга ТКМ — трансплантация костного мозга фВ — фактор Виллебранда флак. — флаконы ХЛЛ — хронический лимфолейкоз ХМЛ — хронический миелолейкоз ХММЛ — хронический моноцитарный миелолейкоз ХПН — хроническая почечная недостаточность ЦА — циклоспорин А Эпо — эритропоэтин ЭЭГ — электроэнцефалография АСОР — адриабластин, циклофосфан, онковин (= винкристин), пред- низолон (схема терапии) BJ — белок Бенс-Джонса CD — кластер дифференцировки CHOP — циклофосфан, адриабластин, онковин (= винкристин), пред- низолон (схема терапии) CMVP — циклофосфан, мелфалан, винкристин, преднизолон (схема терапии) СОР — циклофосфан, онковин (=винкристин), преднизолон (схема терапии) СОРР — циклофосфан, винкристин, натулан, преднизолон (схема тера- пии) DAT — даунорубицин, цитозин-арабинозид (= цитозар = цитарабин), тиогуанин (схема терапии) Gj — постмитотическая фаза G — премитотическая фаза HLA — антигены лейкоцитов человека Ig — иммуноглобулин М — митоз МР — мелфалан (= сарколизин), преднизолон MVPP (МОРР) — циклофосфан, винбластин, натулан, преднизолон (схе- ма терапии) Ph-хромосома — филадельфийская хромосома S — фаза синтеза 7КР — винкристин, рубомицин, преднизолон (схема терапии)
Введение Распознавание характера заболеваний кроветворной системы основы- вается не только на знании конкретных нозологических форм пораже- ния этой системы, но и глубоком понимании патофизиологических механизмов заболеваний внутренних органов. Особенно это важно на раннем этапе диагностики для определения объема необходимых ис- следований и определения тактики лечения. Не так уж много симптомов, характерных для заболеваний крове- творной системы. Это, в первую очередь, малокровие, повышенная кро- воточивость, увеличение лимфатических узлов, селезенки, а иногда и печени. Решающими в диагностике все же являются изменения, вы- являемые при исследовании периферической крови и костного мозга. Каждый симптом подлежит тщательному анализу. Малокровие может быть проявлением не только поражения кост- ного мозга, но и целого ряда заболеваний внутренних органов. При- чиной малокровия могут быть кровотечения, злокачественные ново- образования, хронические заболевания почек, сопровождающиеся нарушением выработки эритропоэтина, хронические инфекции, голо- дание. Кровотечениями осложняются такие заболевания, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертрофический га- стрит Менетрие, неспецифический язвенный колит, геморрой, злока- чественные заболевания желудочно-кишечного тракта. Частой причи- ной анемии являются маточные кровотечения. Только полноценный анализ состояния больного малокровием позволит установить истин- ную причину этого состояния. Нередко первичным признаком развивающегося заболевания бы- вает повышенная кровоточивость, которая может являться следствием поражения костного мозга с нарушением функции его мегакариоци- тарного ростка, что имеет место при лейкозах, апластической анемии, лучевой болезни, аутоиммунных процессах. В других случаях кровото- чивость обусловлена поражением сосудистой системы (геморрагичес- кий васкулит, болезнь Рандю-Ослера) или же нарушением процесса свертывания крови, что характерно для гемофилии и диссеминирован- ного внутрисосудистого свертывания. Лимфатические узлы увеличиваются не только при хроническом лимфолейкозе и лимфогранулематозе, но и при туберкулезе, метаста- зах злокачественной опухоли желудка, легких, при саркоидозе Бека, лимфомах. Решающим в распознавании сущности поражения лимфа- тических узлов является их биопсия. Увеличение селезенки характерно как для лейкозов, так и для пор- тальной гипертонии, малярии, септических состояний.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Распознавание характера поражения кроветворной системы значи- тельно облегчается при анализе изменений, выявляемых при исследо- вании периферической крови и костного мозга. Следует обращать вни- мание не только на количественное изменение этих показателей, что само по себе очень важно, но и на качественные изменения формен- ных элементов крови. При оценке состояния эритропоэза важен не только сам факт на- личия малокровия, но и изменения цветового показателя, величины и формы эритроцитов. Так, гипохромия характерна для железодефи- цитных состояний, а макро- и мегалоцитоз — для дефицита витамина В12, микросфероцитоз — для гемолитической анемии, серповидные эритроциты — для гемоглобинозов. Появление в периферической крови незрелых форм гранулоцитар- ного ряда (метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов) или даже бла- стных форм свойственно лейкозам. Диагностическое значение имеет также абсолютное преобладание лимфоидных элементов или же появ- ление атипичных форм. При анализе миелограммы оценивается общее количество миело- кариоцитов и мегакариоцитов, а также соотношение между клетками миелоидного и эритроидного рядов, количество лимфоидных элемен- тов. Производится оценка созревания клеток миелоидного и эритроид- ного рядов. Детали этих изменений будут приведены при описании нозологических форм. В справочном пособии изложены клиника, диа- гностика и принципы лечения наиболее часто встречающихся заболе- ваний крови в соответствии с программой обучения в высших меди- цинских учебных заведениях.
Глава I Костномозговое КРОВЕТВОРЕНИЕ Начиная с 20-й недели гестации, единственным кроветворным органом человека является костный мозг. Кроветворный красный костный мозг располагается в губчатых костях скелета и в эпифизах трубчатых костей у взрослого человека. Он отличается обильной вас- куляризацией, его сосудистая сеть образуется двумя источниками: цен- тральной питательной артерией кости и множественными кортикаль- ными артериями, пронизывающими наружную пластинку кости. Концевые капилляры этих двух сосудистых систем, соединяясь, обра- зуют костномозговые синусы. Кроветворение происходит на костно- мозговых балках вне сосудистых синусов и обеспечивается так назы- ваемым стромальным микроокружением кроветворного костного мозга. В морфологическом плане стромой костного мозга является выстилка костномозговых балок, на которой и располагаются остров- ки кроветворных клеток. Состоит строма из клеток (фибробласты, жировые клетки, макрофаги и эндотелиальные клетки) и экстрацел- люлярного матрикса — продуктов экскреции клеток стромы (фибро- нектин, коллаген, тромбоспондин, витронектин, ламинин и гликоза- миногликаны). Экстрацеллюлярный матрикс обеспечивает прилипание кроветвор- ных клеток и является средой их обитания. Стромальные клетки вы- деляют большое количество специфических регулирующих факторов, без которых невозможны пролиферация стволовых клеток, дальней- шая пролиферация, дифференцировка и функционирование их потом- ков (рис. I цветной вклейки). В настоящее время известно, что в ин- дукции эритропоэза большое значение имеют макрофаги, а для гранулоцитопоэза важен непосредственный контакт гранулоцитопоэ- тических клеток с фибробластами и их производными — жировыми клетками. Кроветворение в костном мозге происходит островками, состоящими из клеток определенного вида. Пролиферация и созрева- ние, или дифференцировка, клеток крови происходят параллельно.
10 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Пролиферация осуществляется митотическим путем: в процессе деле- ння (митоза) происходит равномерное распределение генетического вещества между дочерними генерациями. Для подготовки этого собы- тия необходимо удвоение ДНК, т. е. клетка^ подошедшая к стадии митоза, должна содержать тетраплоидный набор хромосом. Созревание клетки — синтез белков, обладающих специфической рецепторной или ферментативной активностью и определяющих ее уро- вень дифференцировки, происходит в клетке между митозами. При этом замедляется синтез ДНК вплоть до его прекращения, что делает клетку не способной к делению. Важное место в данных процессах играют цитокины (табл. 1). Таблица 1 Клинически важные цитокины человека Цитокин Сокра- щенное название Источник Биологическое значение I. ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА Гранулоци- тарно-ма- крофагаль- ный коло- ниестиму- лирующий фактор GM-CSF, ГМ-КСФ Т-лимфоциты, моноциты, фибробласты, клетки эндотелия Способствует росту и диффе- ренцировке полипотентных гемопоэтических клеток- предшественников; стимулирует физиологи- ческую активность ней- трофилов, эозинофилов моноцитов и макрофагов Гранулоци- тарный колоние- стимули- рующий фактор G-CSF, Г-КСФ Моноциты, фибробласты, клетки эндотелия Увеличивает продукцию нейтрофилов; ускоряет созревание и дифференциров- ку предшественников нейтро- филов; усиливает физиологи- ческую активацию зрелых нейтрофилов Макрофа- > гальный | холоиие- ! СТИМуЛИ- : РУЮЩИЙ ! фактор M-CSF, М-КСФ Моноциты, фибробласты, клетки эндотелия Модулирует физиологическую активность макрофагов; стимулирует моноцитопоэз
Глава I. Костномозговое кроветворение И Продолжение табл. 1 Цитокин Сокра- щенное название Источник Биологическое значение Фактор стволовых клеток CSF, ФСК Клетки стромы костного мозга, клетки эндотелия, фибробласты Взаимодействуя с другими гемопоэтическими ростовы- ми факторами, стимулирует миелоидные, лимфоидные и эритроидные клетки-пред- шественники Эритро- поэтин БРО, Эцо Перитубулярные клетки почек, клетки Купфера Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритро- идных клеток-предшествен- ников II. ИНТЕРФЕРОНЫ Интерфе- рон-a IJPN-a, ИФН-a В-лимфоциты, естественные киллеры (NK-клетки), моноци- ты и макрофаги Антивирусная активность; повышает поверхностную экспрессию антигенов I клас- са главного комплекса гисто- совместимости (МНС) на клетках различных типов; противоопухолевая актив- ность; стимулирует иммун- ную цитотоксичность Интерфе- рон-p IFN-P, ИФН-Р Фибробласты, эпителиальные клетки, макрофаги То же Интерфе- рону IFN-y, ИФН-у Т-лимфоциты, NK- клетки, лимфоциты Повышает поверхностную экспрессию антигенов I клас- са МНС на клетках различ- ных типов; повышает поверх- ностную экспрессию антиге- нов II класса МНС на анти- генпрезентирующих клетках; индуцирует de novo экспрес- сию антигенов II класса МНС на клетках различных типов; противоопухолевая актив- ность; активирует макрофаги; стимулирует иммунную цитотоксичность; увеличива- ет макрофагальный киллинг интраделлюлярных патоге- нов; антивирусная активность
12 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Продолжение табл. 1 Цитокин Сокра- щенное название Источник Биологическое значение III. ЛИМФОКИНЫ Интерлей- кин-2 IL-2, ИЛ-2 Т-лимфоциты Стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов; повышает цитолитическую активность NK-клеток; спо- собствует развитию лимфокинак- тивированных клеток-киллеров (ТАК), стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и секрецию иммуноглобулинов Интерлей- кин-3 IL-3, ИЛ-3 Т-лимфоциты, эпителиальные клетки тимуса, тучные клетки Стимулирует ранние стадии дифференцировки гемопоэтичес- ких клеток; способствует пролифе- рации полипотентных клеток- предшественников Интерлей- кин-4 IL-4, ИЛ-4 Т-лимфоциты, макрофаги, туч- ные клетки, базофилы, В-лимфоциты, костный мозг, стромальные клетки Инициирует дифференцировку CD4 Т-лимфоцитов в ТЬ2-клетки (Т-хелперы второго типа) и подавляет развитие Иц (Т-хел- перов первого типа); стимулирует пролиферацию и дифференциров- ку В-лимфоцитов; способствует продукции IgE В-лимфоцитами; различные эффекты на другие типы клеток, включая макрофаги и гранулоциты Интерлей- кин-5 IL-5, ИЛ-5 . Т-лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы Стимулирует рост и дифференци- ровку эозинофилов; активирует функцию эозинофилов; стимулиру- ет хемотаксис эозинофилов; стиму- лирует дифференцировку В-клеток Интерлей- кин-6 IL-6, ИЛ-6 Т-лимфоциты, моноциты, ма- крофаги, фиб- робласты, клет- ки эндотелия, тучные клетки, гепатоциты, нейроны, астро- циты Индуцирует дифференцировку гемопоэтических клеток-предше- ственников; стимулирует созрева- ние мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов; способствует росту и дифференцировке Т- и В-лнмфо- цитов; стимулирует продукцию острофазных белков гепатоцита- ми; эндогенный пироген
Глава I. Коетммбзговое кроветворение 13 Продолжение табл. 1 Цитокин Сокра- щенное название Источник Биологическое значение Интерлей- кин-9 IL-9, ИЛ-9 Т-лимфоциты Повышает активность Т-лимфо- цитов и стволовых клеток; спо- собствует эритропоэзу, взаимо- действуя с эритропоэтином Интерлей- кин-10 11-10, ИЛ-10 Т-лимфоциты, макрофаги, кератиноцйты, В-лимфоциты Подавляет функциональную ак- тивность макрофагов; ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов моноцитами и макро- фагами; повышает пролиферацию В-лимфоцитов и секрецию имму- ноглобулинов Интерлей- кин-13 11-13, ИЛ-13 Т-лимфоциты Стимулирует рост и дифференци- ровку В-лимфоцитов; индуцирует синтез IgE В-лимфоцитами; угне- тает продукцию провоспалитель- ных цитокинов моноцитами и ма- крофагами Интерлей- кин-14 11-14, ИЛ-14 Т-лимфоцнты Стимулирует пролиферацию только активированных В-лим- фоцитов; ингибирует секрецию иммуноглобулинов митогенакти- вированными В-лимфоцитами Лимфоток- син 1Т, TNF-p Т-лимфоциты, В-лимфоциты, астроциты Множественное действие на раз- ные типы клеток благодаря моду- ляции экспрессии генов ростовых факторов, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов клеточ- ной поверхности и острофазных белков; важная роль в защите против инфекции и опухолевого роста; ключевая роль в развитии лимфатического узла; эндогенный пироген; стимулирует катаболизм Низкомо- лекуляр- ный фак- тор роста В-клеток 1MW- BCGF Т-лимфоциты Стимулирует рост активирован- ных В-лимфоцитов
14 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Продолжение табл. 1 Цитокин Сокра- щенное название Источник Биологическое значение Онкоста- тин М OSM Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги Ингибирует пролиферацию некоторых солидных опухо- лей; стимулирует рост нор- мальных фибробластов и клеток СПИД-ассоциирован- ной саркомы Капоши IV, МОНОКИНЫ Антагонист рецептора интерлей- кина-1 - Моноциты, макрофа- ги, кератиноциты, другие типы клеток Подавление биологической активности IL-la и IL-lh пу- тем связывания с рецептором kIL-1 Гепарин- связанный эпидер- мальный ростовой фактор HB-EGF Макрофаги Стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов Интерлей- кин-la IL-la, ИЛ-1а Моноциты, макрофа- ги, нейтрофилы, клет- ки глии, эндотелия, гладкомышечные клетки, фибробласты, кератиноциты, Т- и В-лимфоциты, NK- клетки Способствует проиферации Т- н В-клеток; увеличивает экспрессию рецепторов к IL-2; индуцирует экспрессию генов лимфокинов; активирует клетки эндотелия; индуцирует экспрессию генов циклоокси- геназы и липоксигеназы; вызывает острофазный ответ; эндогенный пироген; разнооб- разные эффекты на централь- ную нервную и эндокринную системы Интерлей- кин- 1(3 IL-lp ИЛ-1₽ Тоже То же Интерлей- кин-12 i U IL-12, ИЛ-12 Макрофаги, В-лимфоциты Увеличивает цитолитическую активность цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), есте- ственных киллеров (NK),
Глава I. Костномозговое кроветворение 15 Продолжение табл. 1 Цитокив Сокра- щенное название Источник Биологическое значение лимфокинактивированиых киллеров (LAK) и макрофагов; повышает пролиферацию NK- клеток и Т-лимфоцитов; индуцирует продукцию IFN-y Т-лимфоцитами; действуя с другими ростовыми факто- рами, усиливает пролифера- цию гемопоэтических стволо- вых клеток; стимулирует дифференцировку CD-4 Т- лимфоцитов в Th, (Т-хелперы I типа); подавляет секрецию Ig Е В-лимфоцитами Интерлей- кин-15 IL-15, ИЛ-15 Моноциты, Т- лимфоциты, стро- мальные клетки костного мозга Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов; способствует развитию LAK-клеток; биологическая активность сходна с действием IL-2 Трансфор- мирую- щий фактор роста TGF-a Макрофаги, керати- ноциты, клетки мозга Стимулирует пролиферацию фибробластов; индуцирует развитие эпителия; содейству- ет ангиогенезу Фактор некроза опухоли TNF-a, ФИО Макрофаги, моноци- ты, кератиноциты, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NK- клетки, нейтрофилы, астроциты, клетки эндотелия Действие идентично эффектам TNF-p Фактор роста гепатоци- тов HGF Тромбоциты, фибро- бласты, макрофаги, клетки эндотелия, гладкомышечные клетки Стимулирует рост различных клеток, включая гепатоциты, клетки эпителия и клетки- предшественники кроветворе- ния; повышает мобильность и миграцию различных клеток эпителия и эндотелия
16 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Продолжение табл. 1 Цитокин Сокра- щенное название Источник Биологическое значение 1 V. ХЕМОКИНЫ Интерлей- кин-8 IL-8, ИЛ-8 Моноциты, макрофа- ги, Т-лимфоциты, нейтрофилы, фиб- робласты, кератино- циты, гепатоциты, клетки эндотелия, клетки эпителия, хондроциты Стимулирует хемотаксис ней- ; трофилов, субпопуляций ! Т-лимфоцитов и базофилов; активирует нейтрофилы к вы- бросу ферментов лизосом, «ды- хательному взрыву» и дегра- нуляции; повышает сродство нейтрофилов к эндотелиаль- ным клеткам; индуцирует выход LTB4 из нейтрофилов; повышает сродство моноцитов к клеткам эндотелия Интерфе- ронпроду- цируемый протеин-10 IP-10 Т-лимфоциты, моноциты, клетки эндотелия, кератино- циты Хемоаттрактант для моноци- тов и Т-лимфоцитов; повыша- ет сродство Т-лимфоцитов к эндотелиальным клеткам Лимфотак- тин - Т-лимфоциты Стимулятор хемотаксиса Т-лимфоцитов Макрофа- гальный воспалитель- ный проте- ин-la MIP-la Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, стволовые клетки, фибробласты Стимулятор хемотаксиса моноцитов, Т-лимфоцитов и эозинофилов; подавляет пролиферацию ранних гемопоэтических стволовых клеток, эндогенный пироген Макрофа- гальный воспалитель- ный проте- ин-1₽ М1Р-1₽ Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, стволовые клетки, фибробласты Стимулятор хемотаксиса моноцитов и Т-лимфоцитов; стимулирует сродство Т-лимфоцитов к клеткам эндотелия Моноцитар- ный хемо- таксический протеин-1/ моноцитар- ный хемо- таксический । и активиру- । ющий фактор i _ МСР-1/ MCAF Моноциты, макрофа- ги, фибробласты, В-лимфоциты, эндотелиальные клетки, кератиноци- ты, гладкомышечные клетки Стимулятор хемотаксиса моноцитов; стимулирует высвобождение гистамина из базофилов; регулирует продукцию цитокинов моноцитами
Глава I.Костножжовое кроветворение 17 Продолжение табл. 1 Цитокин Сокра- щенное название : Источник Биологическое значение РАНТЕС (RANTES) — Т-лимфоциты, тромбоциты Стимулятор хемотаксиса моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов и базофилов; стимулирует высвобождение гистамина из базофилов Фактор роста меланомы GROa/ MGSA Фибробласты, хонд- роциты, эпителиаль- ные клетки, моноци- ты, макрофаги, ней- трофилы, тромбоциты Стимулятор хемотаксиса нейтрофилов, активирует нейтрофилы; стимулирует пролиферацию клеток мелано- мы VI. ДРУГИЕ ЦИТОКИНЫ Интерлей- кин-7 IL-7, ИЛ-8 Клетки стромы костного мозга Стимулирует пролиферацию предшественников В-лимфоци- тов; стимулирует пролифера- цию Т-лимфоцитов и их предшественников; стимулиру- ет пролиферацию и дифферен- цировку цитотоксических Т- клеток и лимфокинактивиро- ванных киллерных клеток (LAK); стимулирует противо- опухолевую активность моноцитов и макрофагов Интерлей- кин-11 IL-11, ИЛ-11 Клетки стромы костного мозга Синергическая активность с IL-3 в стимуляции роста и развития мегакариоцитов; вместе с IL-3 и IL-4 усиливает пролиферацию и дифференци- ровку гемопоэтических клеток- предшественников; стимулиру- ет продукцию острофазных белков Лейкоз- ингибиру- ющий фактор LXF Клетки стромы костного мозга, фибробласты, Т-лимфоциты, моноциты, макрофа- ги, астроциты Подавляет дифференцировку плюрипотентных гемопоэти- ческих стволовых клеток; способствует IL-3-зависимой пролиферации гемопоэтичес- ких клеток-предшественников; стимулирует продукцию острофазных белков
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Оконтание табл. 1 Цитокин Сокра- щенное название Источник Биологическое значение Тромбоци- тарный фактор роста PDGF Тромбоциты, моноциты, макрофа- ги, клетки эндотелия, гладкомышечные клетки, фибробласты Мощный митоген фиброблас- тов, глиальных клеток, гладко- мышечных клеток, клеток эпителия и эндотелия; стиму- лятор хемотаксиса фиброблас- тов, гладкомышечных клеток, нейтрофилов и моноцитов; ингибирует активность естественных киллеров: стимулирует дегрануляцию нейтрофилов и моноцитов; стимулирует синтез коллагена Трансфор- мирую- щий фактор роста- |j TGF-P Хондроциты, остеобласты, остео- класты, тромбоциты, фибробласты, моноциты, субпопу- ляцин Т-лнмфоцитов Стимулирует остеобласты; ингибирует остеокласты; стимулирует формирование внеклеточного матрикса; подавляет активность есте- ственных киллеров; снижает пролиферацию Т- и В-лимфо- цитов; подавляет пролифера- цию многих типов клеток; повышает продукцию IgA В-лимфоцитами; ингибирует макрофагальный киллинг внутриклеточных паразитов Цитокины — это продуцируемые активированными клетками низ- комолекулярные белковые вещества, осуществляющие эндогенную ре- гуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной систе- мы, гемопоэза, воспаления и межсистемных взаимодействий. Цитокины определяют выживаемость, стимуляцию роста, дифференцировку, функ- циональную активацию и апоптоз клеток. Способность регулировать перечисленные функции обусловлена тем, что после взаимодействия цитокинов с комплементарными рецепторами на поверхности клеток сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции передается в ядро, где активируются соответствующие гены. Белки, продукты активиро- ванных цитокинами генов, продуцируются клетками и регулируют пе- речисленные выше процессы.
Глава I. Костномозговое кроветворение 19 Все цитокины обладают следующими общими свойствами: — синтезируются в процессе реализации механизмов естественно- го или специфического иммунитета; — проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 1011 моль/л); - служат медиаторами иммунных и воспалительных реакций и обладают ауто-, пара- и эндокринной активностью; — действуют как факторы роста и факторы дифференцировки кле- ток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточ- ные реакции, требующие синтеза новых белков); — образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием; — обладают плейотропной (полифункциональной) активностью. В зависимости от того, какие клетки преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лим- фокины. В настоящее время 16 интерлейкинов имеют цифровые обо- значения (IL-1-IL-16), остальные цитокины — буквенные: CSF (коло- ниестимулирующие факторы), OSM (онкостатин М), LTF (фактор, ингибирующий лейкозные клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), TNF (фактор некроза опухо- ли и др.). Свойствами цитокинов обладают также интерфероны (ИФН). По биологической активности все цитокины можно разделить на 3 группы; 1. Регуляторы воспалительных процессов. К ним относятся IL-8, PF-4 (тромбоцитарный фактор), MIP-lcc (макрофагальный бе- лок воспаления), МСР-1 (макрофагальный хемотаксический фактор), PDGF (тромбоцитарный ростовой фактор), IL-1, IL-lra (реактивный аналог IL-1), IL-6, TNF-cc, CSF, TGF-[3 (трансфор- мирующий ростовой фактор (3). 2. Регуляторы «клеточного» антиген специфического иммунного ответа: IL-1, IL-2, ИФН-у, IL-12, TGF-|3, IL-10. 3. Регуляторы «гуморального» антигенспецифического иммунного ответа: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-14, ИФН-у, TGF-₽. Действие цитокинов тесно связано с физиологическими и патофизио- логическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одной из важнейших функций системы цитокинов является обес- печение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в ответ на стресс. Следует помнить, что только молодые клетки костного мозга, спо- собные к делению, составляют так называемый пролиферативный пул костного мозга (см. рис. I цветной вклейки).
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Б гранулоцитарном ростке способностью к делению обладают мие- лобласты, промиелоциты и часть миелоцитов (более крупные, мате- ринские). В процессе созревания миелобласта в миелоцит клетка про- ходит 4-6 митотических циклов, образуя 16-64 миелоцита. Резервом «пролиферативной мощности» обладает миелоцит. Материнский мие- лоцит — последняя клетка в гранулоцитарном ростке, способная к делению; дальнейшую дифференцировку (метамиелоциты, палочко- и сегментоядерные) гранулоциты проходят без деления, в составе не- пролиферативного пула костного мозга. При обычном запросе на гранулоциты миелоцит до выхода из про- лиферативного пула проходит два митотических цикла, но при повы- шенных требованиях (например, при инфекции) число митотических циклов в этой стадии дифференцировки может увеличиться до четы- рех, что и создает дополнительную продукцию гранулоцитов. Такой механизм временного покоя клеток — одна из возможностей быстрого увеличения пролиферативного потенциала в ответ на повы- шенный запрос — широко используется и в других клеточных систе- мах. Непролиферативный пул имеет свои кинетические особенности. Пре- вратившись в палочко- и сегментоядерные элементы, эти клетки не спешат покинуть костный мозг, задерживаясь в нем еще на 5-7 дней. Зрелые гранулоциты костного мозга составляют так называемый «ко- стномозговой гранулоцитарный резерв», их число довольно значитель- но (в 2-3 раза) превышает число молодых клеток и почти в 30 раз — число циркулирующих. Этот резерв самый мощный и лабильный в орга- низме. Поэтому если у пациента отмечают нарастание сдвига формулы ней- трофилов периферической крови влево в сочетании с лейкопенией, это свидетельствует об истощении самого мощного резерва. ЭРИТРОПОЭЗ Главным моментом в эритропоэзе является синтез гемоглобина, кото- рый начинается уже на стадии базофильного нормоцита. Синтез гемоглобина контролирует синтез ДНК: чем больше гемоглобина в ци- топлазме нормоцита, тем медленнее происходит синтез ДНК (прекра- щается при содержании гемоглобина 13,5 пг в расчете на диплоидную клетку и 27 пг — на тетраплоидную). При нормобластическом эритро- поэзе содержание гемоглобина достигает 13,5 пг обычно на стадии ок- сифильного нормоцита, синтез ДНК прекращается, ядро становится маленьким, пикнотическим, выталкивается из клетки, после чего клет- ка переходит в следующую стадию — костномозговой ретикулоцит.
Глава I. Костномозговое кроветворение 21 Следовательно, полихроматофильные нормоциты — последняя гене- рация в эритропоэтическом ростке, способная к делению. Следует от- метить, что около 5 % клеток при нормальном эритропоэзе имеют другой механизм, при котором нарушается синхронизм в синтезе ге- моглобина и ДНК. Синтез ДНК происходит медленно, в результате чего клетка подходит к митозу с содержанием НЬ, равным 27 пг, что блоки- рует митоз. Эти клетки не способны к дальнейшему нормальному раз- витию, обречены на гибель или образуют мегалоциты — гигантские эритроциты с резко укороченной длительностью жизни. Это явление в гематологии получило название неэффективного эритропоэза, фи- зиологическое значение его до конца неясно. Однако при дефиците ви- тамина В12 и/или фолиевой кислоты удельный вес неэффективного эритропоэза резко увеличивается, красный росток становится мегало- бластическим. ТРОМБОЦИТОИОЭЗ Образование тромбоцитов отличается от образования других элемен- тов крови. Это обусловлено тем, что тромбоциты являются частицами цитоплазмы гигантской костномозговой клетки — мегакариоцита. Ме- гакариоцит — уникальная клетка, развивающаяся по эндомитотичес- кому пути, когда деление ядра не сопровождается разделением цито- плазмы. В результате образуются мегакариоциты с количеством ядер, достигающим 128 к моменту созревания в их цитоплазме тромбоцитов (основная часть мегакариоцитов содержит 8-16 ядер). Созрев в костном мозге, клетки крови должны проникнуть в крово- ток, а процесс кроветворения происходит вне костномозговых сину- сов. Поэтому чтобы проникнуть внутрь синусов, клетки крови должны преодолеть барьер в виде стенки сосудистого синуса. Эта преграда со- стоит из трех слоев с внутренней стороны синуса — базальная мембра- на, затем слой эндотелиальных клеток, к которым снаружи вплотную примыкают адвентициальные клетки, и мегакариоциты. Под давлени- ем растущих островков кроветворной ткани в эндотелиальных клетках временно образуются так называемые «миграционные поры» — узкие отверстия диаметром 1-1,2 мм, через которые зрелые клетки прони- кают внутрь синусов. Для прохождения через такие узкие отверстия клетки должны обладать эластичной мембраной, способностью к де- формации без повреждения и быстрому восстановлению формы. По-видимому, наличие этих свойств определяет зрелость клеток и их избирательную способность к выходу из костного мозга. На пути к эндотелиальной стенке клеткам крови приходится проходить иногда и сквозь другие клеточные элементы, например мегакариоциты. Такое прохождение одних клеточных элементов сквозь другие получило на-
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ звание «эмпириополизис». По всей видимости, в процессе эмпириоио- -изиса клетки обмениваются некими сигналами, необходимыми для их метаболизма. Особое значение этот процесс имеет для эритропоэза: зафиксировано, что в ряде случаев именно во время эмпириополизиса оксифильных нормоцитов через мегакариоциты и эндотелиальные клетки нормоциты теряют ядра. Из костномозговых синусов клетки крови как бы «выдвигаются» за счет сокращения гладкомышечных стенок синусоидальных венул в об- щий кровоток. При попадании в периферическую кровь эритроциты осуществля- ют свои функции в системе циркуляции и заканчивают жизнь спустя 100-120 дней в ретикулогистиоцитарной системе, преимущественно се- лезенки, подвергаясь фагоцитозу. Тромбоциты также живут и работа- ют в кровеносном русле. Судьба же гранулоцитов и моноцитов связана с пребыванием их в тканях и фагоцитозом. Нахождение их в кровото- ке краткосрочно (от нескольких часов до 2-3 суток), а выход из кро- веносного русла случаен. Таким образом, образуясь в костном мозге, клетки крови имеют разную кинетику и различную длительность жизни. Систему крови в целом характеризует большая лабильность при со- хранении постоянства количественного и качественного состава ее от- дельных звеньев. Это осуществляется путем четкой регуляции, осно- ванной на принципах обратной связи: увеличение количества клеток в одном из звеньев гемопоэза приводит к адекватному сокращению их числа на предыдущем этапе. Регуляция пролиферации клеток в кост- ном мозге, их пребывание в костномозговом хранилище, выход в кро- воток, а оттуда в ткани происходят гуморальным путем. В эритропоэзе универсальный регулятор — эритропоэтин, выделя- емый почечной тканью; усиление его образования вызывается ткане- вой гипоксией. В тромбоцитопоэзе таким фактором является тромбо- поэтин. В гранулоцитопоэзе регуляция изучена лучше, известны как стимуляторы пролиферации и активности функционирования лейко- цитов (колониестимулирующие факторы), так и ингибиторы их образо- вания, выделение которых контролируется числом клеток в кровотоке. Динамическое равновесие, характеризующее систему крови в це- лом, позволяет судить о ее состоянии по количественному и качествен- ному составу одного из звеньев. Наиболее доступным и простым для изучения является состав периферической крови. Без анализа крови не обходится ни одно обследование больного, не ставится ни один диа- гноз, это первый и необходимый шаг для оценки состояния кроветво- рения. При обнаружении каких-либо изменений в составе перифери- ческой крови, наводящих на мысль о нарушении кроветворения, необходимо исследовать пунктат костного мозга.
Глава II Методы ИССЛЕДОВАНИЯ в КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Современная гематология использует весь арсенал средств диагности- ки и лечения, применяемых в клинической медицине. Тем не менее за основу диагностического процесса приняты методы исследования, апро- бированные в 1-й половине XX века. Для диагностики абсолютного большинства заболеваний системы крови достаточно выполнить 3 ис- следования: клинический анализ крови, подсчет миелограммы и гис- тологический анализ трепанобиоптата костного мозга. Клинический анализ крови (табл. 2) должен включать в себя по- мимо общеизвестных параметров (концентрация гемоглобина, число эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ, лейкоцитарная формула и др.) подсчет количества ретикулоцитов и тромбоцитов, поскольку это дает инфор- мацию о состоянии эритроидного и мегакариоцитарного ростков кост- ного мозга. Корректно подсчитанная лейкоцитарная формула является результатом анализа йе менее 200 клеток. Следует подчеркнуть, что выполнение так называемой «тройки» (эритроциты, лейкоциты, СОЭ) крайне неинформативно и в виде исключения может назначаться лишь здоровым лицам при профилактических осмотрах. Для подсчета миелограммы (табл. 3), который, как и анализ кро- ви, выполняется в клинико-диагностической лаборатории, необходи- мо получить так называемую «жидкую часть» костного мозга. Для этого специальной иглой с упором (игла Кассирского) пунктируют рукоятку грудины или подвздошную кость (обычно в области задневерхней ости или, реже, передневерхней ости). Биопсийный материал забирают по- средством создания вакуума в шприце, и лаборант приготавливает мазки аналогично мазкам, предназначенным для подсчета лейкоци- тарной формулы. Аналогично выполняется окраска мазков (наилуч- шей является окраска по методу Паппенгейма красителем Романовско- го-Гимзы). Анализ материала производит опытный врач-лаборант; применяется иммерсионный микроскоп, клетки распознаются при уве- личении х 900. Для качественной оценки полученного материала не-
24 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ обходима идентификация не менее 500 клеток. Косвенным подтверж- дением полноценности взятого материала служит наличие эритроид- ных клеток-предшественников, которые почти не встречаются в пери- ферической крови. Следует подчеркнуть, что подсчет миелограммы является цитологическим анализом, при выполнении которого оцени- ваются количество и морфологические особенности отдельных клеточ- ных типов, но не ткани в целом. Для того чтобы оценить состояние костномозговой ткани, произ- водится трепанобиопсия костного мозга. Костный фрагмент забирают в области задневерхней или, реже, передневерхней подвздошной ости. После фиксации и декальцинации приготовливают микротомные сре- зы и производят окраску азур-эозином. Анализ трепанобиоптата под- вздошной кости (табл. 4) позволяет получить информацию не только о клеточном составе костномозговых лакун, но и о расположении кле- Таблица 2 Нормальные показатели гемограммы (периферическая кровь здоровых люден) (по Соколову В. В., Грибовой И. А., 1972) Показатель Пределы нормальных колебаний Эритроциты мужчины женщины Гемоглобин мужчины женщины Цветовой показатель Ретикулоциты СОЭ мужчины женщины Тромбоциты Лейкоциты Палочкоядерные нейтрофилы Сегментоядерные нейтрофилы Базофилы Эозинофилы Лимфоциты Моноциты 4,0-5,1 х 10*7л 3,7-4,7 х 1012/л 132-164 г/л 115-145 г/л 0,82-1,5 0,2-1,2 % 1-10 мм/ч 2-15 мм/ч 180-320 х Ю’/л 4,0-8,8 х 109/л 1-6 % 45-70 % 0-1 % 0-5 % 18-40 % 2-9 %
Глава В. Методы исждаеания в клши&еской гематологии 25 ток относительно элементов, стромы костного мозга (стенок лакун, синусоидальных сосудов) и относительно друг друга. Кроме того, имеется возможность комплексной оценки стромального компонента и, в частности, наличия и выраженности фиброза костного мозга (миелофиброза) и состояния жировой ткани, что имеет важное диа- гностическое значение (рис. II, III, XIV цветной вклейки). Анализ тре- ианобиоптата костного мозга производится в гистологической (пато- логоанатомической) лаборатории. Таблица 3 Нормальные показатели миелограммы (пунктат костного мозга) здорового человека (по Соколову В. В., Грибовой И. А., 1972) Показатель Пределы нормальных колебаний Содержание клеток в пунктате (клеточ- ность костного мозга, число ядерных клеток) Процентное содержание клеток эритро- бластического (эритроидного) ряда Процентное содержание миелоидных клеток (клеток нейтрофильного ряда) Миелобласты Промиелоциты Миелоциты Метамиелоциты Палочкоядерные нейтрофилы Эозинофилы Базофилы Лимфоциты Плазматические клетки Моноциты Лейко-эритробластическое соотношение 25,8-166,8 х Ю’/л 15,1-27,1 % 54,8-68,9 % 0,1-0,9 % 0,3-3,5 % 7,8-13,5 % 8,7-13,9 % 14,7-24.3 % 0,7- 6,1 % 0-0,7 % 2,5-12,7 % 0,4-2,1 % 0,8-3.3 % 1,95-4,55 Наряду с указанными методами исследований в диагностике, диф,- ференциальной диагностике и классификации гемобластозов (опухо- левых заболеваний кроветворной системы) должное место отводится цитохимическим исследованиям и методам иммунофенотипирования (табл. 5).
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Таблица 4 Нормальные показатели гистоморфометрии трепаиобиоптатов подвздошной кости (по Абдулкадырову К. М. и соавт., 1993) Показатель Относительная площадь (%) Гемопоэтическая ткань Костная ткань Жировая ткань 44,8 ± 3,3 25,3 ± 0,5 29,9 ± 1,0 Цитохимические методы диагностики предполагают проведение спе- цифических реакций на активность тех или иных клеточных фермен- тов (пероксидаза, щелочная и кислая фосфатазы и др.), обнаружение липидов, гликогена и др. метаболитов с использованием определен- ных реактивов и красителей. В качестве материала (рис. XVIII, XIX цветной вклейки) для исследований служат фиксированные мазки кро- ви и костного мозга. Использование этих методов особенно важно при определении принадлежности незрелых (бластных) клеток к той или иной клеточной линии, когда морфологическая идентификация клеток затруднена. В табл. 5 приведены реакции, наиболее характерные для клеток отдельных клеточных рядов. Таблица 5 Цитохимические методы исследования в гематологии Ряд кроветворения Характерные реакции Миелоидный Реакция на пероксидазу (миелопероксидазу) PAS (ШИК)-реакция в виде слабого диффузного окрашивания Реакция на липиды (с Суданом черным) Лимфоидный PAS-реакция в виде крупных гранул Отрицательные реакции на пероксидазу и липиды Моноцитарный Реакция на неспецифическую эстеразу с а-наф- тилацетатом Под иммунофенотипированием подразумевается определение диф- ференцировочных антигенов — CD-антигенов (от cluster differentiation— кластер дифференцировки) на поверхности и в цитоплазме опухоле- вых клеток с помощью моноклональных антител (МКА). Экспрессиру-
Глава И. Методы исследования в клинической гематологии 27 емые на различных клетках кроветворной системы маркеры характе- ризуют направление дифференцировки (относящееся к миелоидной, лимфоидной линии), а также стадию дифференцировки и степень зре- лости клетки. Исследования важны для определения или уточнения варианта лей- коза, дифференцировки Т- и В-клеточных вариантов лимфопролифе- ративных заболеваний, выявления остаточных опухолевых клеток и т. д. Для проведения исследований с МКА используются клетки кро- ви, аспирата костного мозга, а также трепанобиоптаты (иммуногисто- химические методы). Некоторые определяемые иммунофенотипическими маркерами ан- тигены и группы клеток, для которых свойственна экспрессия данных антигенов, приведены в табл. 6. Таблица 6 Клетки и экспрессия генов Клетки Антигенные маркеры Стволовые клетки CD34; TdT (терминальная дезокси- нуклеотидиитрансфераза) Клетки миелоидной линии CD13; CD14; CD33 Клетки мегакариоцитарной линии CD42; CD61 В-клеточноЙ линии DR (наиболее ранние); CD10, CD19, CD14 (ранние преВ); CD20; CD21, CD22 Т-клеточной линии CD1 (кортикальные тимоциты); CD5, CD7 (может быть и на мие- лоидных клетках); CD2, CD3 (маркер зрелых Т-лф); CD4 (Т-хел- перы), CD8 (Т-супрессоры)
глава III || Анемии Дословный перевод термина «анемия» означает «бескровие». В дей- ствительности же речь идет о малокровии — состоянии, характеризу- ющемся снижением уровня гемоглобина и уменьшением количества эритроцитов. При выявлении у больного анемии необходимо, в пер- вую очередь, решить следующие вопросы: 1. Какова причина развившегося малокровия? Является ли оно са- мостоятельным заболеванием или же следствием поражения внутренних органов или кроветворной системы? 2. Каков минимум диагностических мероприятий, необходимых для выяснения причины малокровия? 3. Какова тактика первоочередных диагностических и лечебных ме- роприятий? По своей сущности анемия является симптомом многих состояний. Но ввиду важности этого симптома и значительного его распространения анемия фактически имеет нозологическую самостоятельность. Суще- ствуют различные подходы к ее изучению и классификации. Так, ане- мия может оцениваться по степени выраженности. Различают легкую, средней тяжести и тяжелую форму малокровия. Снижение гемоглоби- на от 119 до 90 г/л рассматривается как легкая степень малокровия, от 89 до 70 г/л — малокровие средней тяжести, ниже 70 г/л — тяжелая форма малокровия. Возможно разделение анемий по цветовому показателю: норме-, гипо- и гиперхромная (рис. IV, V, VI цветной вклейки). Однако такое деление не затрагивает ее патогенеза и не может считаться исчерпыва- ющим. Для прогноза малокровия существенное значение имеет оценка состояния костномозгового кроветворения. Различают регенераторные, гипо- и арегенераторные анемии. Регенераторные виды малокровия компенсируются за счет собственных возможностей организма. Если же полная компенсация достигается в результате лечения, то исходное состояние эритропоэза рассматривается как гипорегенераторное. Под
Глава Ш. Анемии 29 арегенераторным эритропоэзом понимают такое состояние, когда и в результате лечения невозможно достичь полной компенсации. Существует несколько классификаций анемических состояний. На наш взгляд, для понимания сущности процесса развития малокровия в практическом плане может быть использована классификация, пред- ложенная М. П. Кончаловским (1915). В соответствии с ней разли- чают: • Анемии постгеморрагические. • Анемии вследствие нарушения кровообразования: — железодефицитные; — витамин В12- и фолиеводефицитные; — миелотоксические (при нефритах, инфекционных болезнях, алиментарных токсикозах, свинцовых и других интоксика- циях); — гипо- и апластические; — метапластические (при лейкозах, миеломатозе, метастазах опухоли в костный мозг). • Анемии гемолитические. Миелотоксические и миелопластические анемии являются сугубо сим- птоматическими и рассматриваются при изучении соответствующих заболеваний. Эта классификация не является совершенной, так как хроническая постгеморрагическая анемия может быть отнесена и к постгеморраги- ческим анемиям, и к анемиям вследствие нарушения кроветворения. Однако оценка анемии с точки зрения выяснения механизма ее разви- тия является решающей не только в понимании сущности патологи- ческого процесса, но и в построении плана ее лечения. 1. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Хорошо известно, что железо входит в состав гемоглобина. При его недостатке нарушается синтез гемоглобина, развивается малокровие, получившее название «железодефицитного». Этот вид малокровия впервые был описан Lange в 1954 г. Железодефицитная анемия (ЖДА) — патологическое состояние, характеризующееся нарушением синтеза гемоглобина в результате де- фицита железа, развивающееся на фоне разлитых патологических (фи- зиологических) процессов и проявляющееся признаками анемии и сидеро- пении. По данным ВОЗ, скрытым дефицитом железа или клинически вы- раженной ЖДА страдает около 2 млрд человек. Важность проведения рациональной и эффективной терапии ЖДА обусловлена высокой распространенностью данного состояния среди населения, особенно
30 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ женщин детородного возраста (основная группа риска). Из доклада совместного комитета ЮНЕСКО и ВОЗ по политике в области здраво- охранения (январь 1995 г.) следует, что в среднем около 40% жен- щин репродуктивного возраста страдает железодефицитной анемией. По многочисленным данным, ЖДА составляет 75-95% всех анемий беременных. Это обусловлено тем, что запасов железа в организме женщин в 3 раза меньше, чем у мужчин, а потребление железа у деву- шек и фертильных женщин в развитых странах (США) составляет 55- 60 % от должного. В России около 12% женщин детородного возраста страдает ЖДА, а латентный дефицит железа в некоторых регионах России достигает 50 %. В Ленинграде (1974 г.) В. Н. Петровым дефи- цит железа выявлен у 22 %, ЖДА — у 11 % обследованных женщин. Этиология и патогенез Прежде чем выяснить причины и механизм развития ЖДА, остано- вимся на некоторых общих вопросах обмена железа. Общее количе- ство железа в организме человека составляет 4,0-5,0 г, в том числе железо гемоглобина — 2,6 г, железо миоглобина — 0,4 и железо тка- ней — 1,5 г. Таким образом, основной фонд железа приходится на эрит- роциты периферической крови и эритроидные клетки костного мозга. Это так называемое гемовое железо, т. е. входящее в состав гема. Кро- ме того, различают транспортные формы железа, запасное и клеточное (или тканевое) железо. Транспортное железо — это железо плазмы, связанное с белками. Его количество определяется интенсивностью распада эритроцитов, уровнем запасного железа, а также эффективностью его всасыва- ния в желудочно-кишечном тракте. Основным железосвязывающим белком является трансферрин. В норме он связан с железом на 1/3, а 2/3 молекул трансферрина остаются свободными. Нормальное содер- жание железа сыворотки крови — 12,5-30,4 мкмоль/л. Запасные формы железа существуют в виде ферритина и гемоси- дерина, содержатся в печени и клетках ретикулоэндотелиальной сис- темы. Гемосидерин, производное ферритина, не растворяется в воде; же- лезо из него освобождается труднее, чем из ферритина. Клеточное или тканевое железо — это железо миоглобина и желе- зосодержащих ферментов: цитохромов, сукцинатдегидрогеназы и др. Кроме того, имеются данные, что железо является кофактором фер- ментативных процессов, связанных с биосинтезом коллагена (рис. 1). Физиологические потери железа из организма с потом, при слущи- вании эпителия кожи, слизистой оболочки кишечника составляют у мужчин 0,6 мг в сутки, у женщин, с учетом циклических менструаль-
Глава III. Анемии 31 Рис. 1. Распределение железа в организме ных кровопотерь, примерно 12 мг в день. У женщин при каждой бе- ременности, родах и кормлении теряется не менее 700-800 мг (Идель- сон Л. И., 1985). Обычно мужчины получают с пищей около 18 мг железа, из кото- рых всасывается 1,0-1,5 мг; женщины — 12-15 мг, из которых всасы- вается 1,0-1,5 мг. При повышенной потребности организма в железе из пищи может всосаться максимум 2,5 мг. Следовательно, дефицит железа развивается тогда, когда потери его составляют более 2,0 мг в сутки. Физиологическая потребность железа у мужчин не превышает 1 мг, поэтому при нормальном питании дефицит железа у них не раз- вивается. Резорбция железа — это комплексный процесс, еше не изученный во всех деталях. Всасывание происходит в основном в двенадцатипер- стной кишке и верхних отделах тонкой кишки. При этом различают механизмы резорбции для железа, связанного с гемоглобином и не связанного с ним. До 20 % железа гема поглощается в неизмененном виде мукоидной клеткой кишечного эпителия. В ней происходит рас- пад гема и высвобождение железа. Всасывание негемового железа осу- ществляется в несколько этапов: — захват железа мембраной эпителиальных клеток; — связывание железа с внутриклеточным переносчиком; — перенос через серозную поверхность клеток; — связывание с трансферрином, который осуществляет транспорт железа в организме. Трансферрин переносит железо из желудочно-кишечного тракта к эритрокариоцитам костного мозга, в тканевые депо. Он же осуществ-
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ляет обратный транспорт железа в костный мозг из тканевых депо и из макрофагов, где и происходит реутилизация железа из естественно раз- рушающихся эритроцитов. Железо, доставленное трансферрином в ко- стный мозг, поступает в митохондрии нормобластов. Там железо вза- имодействует с протопорфирином с образованием гема. Синтез гемоглобина в нормобластах представляет собой соединение гема с по- липептидными цепями глобина. В развитии ЖДА различают несколько этапов. На первом происхо- дит мобилизация железа из мест хранения. В результате запасы железа расходуются, но эритропоэз поддерживается на нормальном уровне. При истощении депо наступает этап железодефицитного эритропоэза со снижением уровня железа в сыворотке крови, повышением в эрит- робластах внутриклеточного уровня свободного протопорфирина, раз- витием гипохромии и микроцитоза, снижением концентрации гемо- глобина. При этом тяжелая степень анемии встречается реже, чем легкая и средняя. Основной причиной развития ЖДА является несоответствие между поступлением железа и его расходом (потерями), в результате чего про- исходит постепенное истощение запасов железа в организме, а в даль- нейшем и снижение содержания тканевого и других форм железа. Сре- ди наиболее частых причин значение имеют: — хронические кровопотери разной локализации (желудочно-ки- шечные, маточные, носовые, почечные) вследствие различных заболеваний; — нарушение всасывания поступающего с пищей железа в кишеч- нике (энтериты, резекция тонкого кишечника, синдром недоста- точного всасывания, синдром «слепой петли»); — повышенная потребность в железе (беременность, лактация, ин- тенсивный рост и др. ); - алиментарная недостаточность железа (недостаточное питание, анорексии различного происхождения, вегетарианство и др.). Клиника В развитии данной патологии можно выделить закономерный первый этап — латентный дефицит железа, характеризующийся сохранностью гемоглобинового и тканевого фондов железа при снижении его запа- сов. Соответственно, на этом этапе уровень гемоглобина не изменен, а клинические проявления заболевания отсутствуют. Данное состоя- ние может быть выявлено только с помощью исследований, отра- жающих состояние депо железа в организме: по уровню ферритина сыворотки, содержанию железа в тканях (костном мозге, печени), спе- циальным тестам. На следующих этапах при нарастании дисбаланса
Глава III. Анемии 33 появляются признаки дефицита тканевого и гемоглобинового фонда железа, что сопровождается характерной клинической картиной и раз- витием железодефицитной анемии. В клинической картине ЖДА различают следующие клинические формы: — постгеморрагическая железодефицитная анемия; — агастральная или анэнтеральная железодефицитная анемия; - железодефицитная анемия беременных; — ранний хлороз; — поздний хлороз. Клиническая картина железодефицитной анемии складывается из при- знаков, характерных для многих анемий, симптомов тканевого де- фицита железа (гипосидероза) и нарушения желудочной секреции. Больные жалуются на слабость (иногда очень резкую, несмотря на не- большую выраженность анемии), частые головокружения, головную боль, ощущение мушек перед глазами. В ряде случаев возникают об- мороки и одышка при небольшой физической нагрузке, тахикардия. При постепенном развитии анемии больные почти не предъявляют жалоб и очень хорошо компенсированы, несмотря на её выраженность. Для дефицита железа типичны жалобы на трофические расстройства, связанные с недостатком ферментов, содержащих железо, объединяе- мые термином «сидеропенический синдром». У больных секутся, вы- падают и седеют волосы. Имеют место сухость кожи и снижение ее тургора, повышенная ломкость ногтей. В наиболее тяжелых случаях же- лезодефицитной анемии наблюдаются искривление ногтей, их выражен- ная поперечная исчерченность, воспаление околоногтевого валика, иногда появляется вогнутость, вплоть до ложкообразных ногтей — так называемые «койлонихии». У многих больных отмечены наклонность к кариесу зубов, извращение вкуса: тяга к мелу, зубному порошку, ста- рательной резинке. Больные едят глину, землю, сырое мясо, тесто, лед. Их привлекают запахи сырости, известки, керосина, ацетона, гуталина. Комплекс симптомов, связанных с нарушением обоняния и вкуса, получил название pica chlorotica. Причина перечисленных выше симп- томов в настоящее время точно не выяснена. Появление наряду с общеанемическими и сидеропеническими признаками pica chlorotica является одним из характерных симптомов раннего хлороза. Ранний хлороз развивается у девочек в период появления первых месячных. Развитие у них малокровия обусловлено не только кровопотерей, но, вероятно, и врожденным недостатком железа в организме. У девушек при выраженном дефиците железа возможно ночное недержание мочи и появление императивных позывов на мочеиспускание, а также не- способность удерживать мочу при смехе или кашле. Помимо этого, могут выявляться и другие дефекты развития: инфантильность, капель- 2 Зак. 4361
34 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ное сердце, недоразвитие матки. В фертильном периоде у женщин с дефицитом железа нередко наблюдаются отягощенное течение бере- менности и родов, повышается частота послеродовых осложнений. Поздний хлороз может появиться в период полового увядания. Прово- цировать поздний хлороз могут обильные месячные. Внешний вид больных ЖДА достаточно характерен: бледность без признаков иктеричности. Иногда отмечается субфебрильная темпера- тура, исчезающая после лечения препаратами железа. Наблюдается не- большое смещение границ относительной тупости сердца влево; над верхушкой и в области проекции легочной артерии выслушивается систолический шум. Размеры селезенки у подавляющего большинства больных остаются нормальными. При железодефицитной анемии нередко наблюдаются атрофия сли- зистой оболочки языка, заеды, ангулярный стоматит. Описаны случаи сидеропенического глоссита (Лаврова О. П., 1964). Иногда больные жалуются на затрудненное глотание сухой пищи. Исследование слизистой оболочки пищевода выявляет участки оро- говения, атрофические изменения в слизистой оболочке и в мышечной оболочке пищевода. У большинства больных при длительном дефици- те железа развивается атрофия слизистой оболочки желудка с ахили- ей, которая нарушает всасывание железа, т. е. может усиливать его дефицит. Таким образом, при развитии дефицита железа в организме нару- шается целый ряд процессов. Основные проявления манифестных де- компенсированных форм дефицита железа: — гипохромная анемия, обусловленная нарушением синтеза гемо- глобина; - - снижение активности железосодержащих ферментов, что ведет к изменению клеточного метаболизма, усугубляя дистрофичес- кие изменения в органах и тканях; — нарушение синтеза миоглобина приводит к миастении; — за счет нарушения синтеза коллагена с преобладанием процессов катабализма могут отмечаться формирование и прогрессирова- ние атрофических процессов в слизистой пищевода и желудка. Лабораторные признаки ЖДА Наиболее характерным признаком ЖДА является гипохромная ане- мия, при которой неравномерно снижаются уровень гемоглобина и количество эритроцитов. Отмечается более выраженное снижение содержания гемоглобина, вследствие чего уменьшается цветовой пока- затель (менее 0,7). При микроскопии мазка крови обращают на себя внимание гипохромия эритроцитов, анизоцитоз (эритроциты неоди-
Глава Ill. Анемии 35 наковой величины со склонностью к микроцитозу), пойкилоцитоз (раз- личные по форме эритроциты) (рис. V цветной вклейки). Количество ретикулоцитов может быть слегка повышено. Клеточность костного мозга не изменена. В костном мозге определяется умеренное преобла- дание эритроидного ростка с задержкой созревания эритроидных кле- ток на уровне полихроматофильного нормобласта. При исследовании трепаната соотношение кроветворного костного мозга стромальных эле- ментов и жира не изменено. При окрашивании препаратов костного мозга на железо выявляется снижение количества клеток, содержащих гранулы железа,— сидороцитов и сидеробластов. Уровень железа сы- воротки крови снижен. Общая железосвязывающая способность сыво- ротки крови (ОЖСС) и латентная железосвязывающая способность (ЛЖСС) повышены. Насыщенность трансферрина железом понижена. Сывороточное железо, ОЖСС, ЛЖСС и расчетный показатель — коэф- фициент насыщения трасферрина — являются показателями транспорт- ного фонда железа и могут меняться в зависимости от поступления железа с пищей, приема железосодержащих препаратов непосредственно перед проведением исследования и других факторов. Более достовер- ными показателями считаются показатели, отражающие состояние за- пасов железа в организме и, в первую очередь, концентрация феррити- на, снижающаяся при дефиците железа. Таким образом, о наличии ЖДА можно говорить в случаях гипохромной анемии, сопровождающейся снижением содержания сывороточного железа, повышением ОЖСС, снижением концентрации ферритина. При проведении вышеперечис- ленных исследований учитывают три стадии насыщения организма железом: 1. Снижение уровня сывороточного железа ниже 30 нг/мл и повы- шение концентрации циркулирующего трансферрина. 2. Снижение уровня сывороточного железа, снижение коэффици- ента насыщения трансферрина и повышение общей железосвя- зывающей способности. 3. Развитие железодефицитной анемии, повышение процента ги- похромных эритроцитов и эффект от применения препаратов железа (Демихов В. Г., 2001). Для определения дефицита железа используется формула: ДЖ = М х ПГн - 0,24 х ПГб, где: ДЖ - общий дефицит железа в организме в мг; М - масса тела больного; ПГн - нормальный показатель гемоглобина; ПГб - показатель гемоглобина больного; 0,24 - стандартный расчетный коэффициент. Из этого уровня вычитается уровень запасного железа. В норме он равен 500 мг. Перечисленные выше клинические признаки и результа-
36 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ты лабораторного исследования являются достаточными для диагноза железодефицитной анемии. Во избежание ошибок при трактовке результатов определения со- держания железа в сыворотке необходимо учитывать следующие пра- вила и рекомендации: • Исследование должно проводиться до начала лечения препара- тами железа. В противном случае, даже при приеме препаратов в течение короткого промежутка времени полученные показате- ли не отражают истинного содержания железа в сыворотке. Если препараты железа были назначены, то исследование может проводиться не ранее чем через 7 дней после их отмены. • Трансфузии эритроцитов, нередко проводимые до уточнения природы анемии (выраженное снижение уровня гемоглобина, признаки сердечной недостаточности и т. д.), также искажают оценку истинного содержания железа в сыворотке. • Для исследования сыворотки на содержание железа должны ис- пользоваться специально обработанные пробирки, дважды про- мытые дистиллированной водой. Использование для мытья во- допроводной воды, содержащей незначительные количества железа, влияет на результаты исследования. Для высушивания пробирок не следует использовать сушильные шкафы, потому что с их стенок при нагревании в посуду попадает некоторое ко- личество железа. • В настоящее время для исследования железа принято использо- вать в качестве реактива батофенантралин, образующий с иона- ми железа цветной комплекс со стойкой окраской и высоким молярным коэффициентом экстинкции. • Кровь для анализа следует брать в утренние часы, так как имеют место суточные колебания концентрации железа в сыворотке (в утренние часы уровень железа выше). • На показатели содержания железа в сыворотке оказывают вли- яние фаза менструального цикла (непосредственно перед менст- руацией и во время нее уровень сывороточного железа выше), беременность (повышение содержания железа в первые недели беременности), прием оральных контрацептивов (повышение), острые гепатиты и циррозы печени (повышение). Могут наблю- даться случайные вариации исследуемых показателей. Дифференциальный диагноз Диагноз ЖДА, как правило, не вызывает затруднений. Следует подчер- кнуть, что достоверность диагноза определяется и результатами лече- ния. Если причина анемии установлена правильно, то прием препара-
Глава Ш. Анемии 37 тов железа приводит к её устранению. Трудности в распознавании же- лезодефицитной анемии нередко связаны с установлением источника кровотечения. Наиболее характерным признаком ЖДА является ги- похромия. Однако не все гипохромные анемии являются железодефи- цитными. В связи с этим на данном этапе диагностического поиска необходимо проведение дифференциальной диагностики между ЖДА и так называемыми сидероахрестическими (ахресия — неиспользова- ние) анемиями. При сидероахрестических анемиях (групповое поня- тие), обозначаемых также как железонасыщенные анемии, содержание железа в организме находится в пределах нормы или даже имеется его избыток. Однако в силу различных причин железо не используется для построения гема в молекуле гемоглобина, что в итоге ведет к образо- ванию гипохромии эритроцитов с низким содержанием гемоглобина. Неиспользованное железо поступает в депо, откладывается в органах и тканях (печень, поджелудочная железа, кожа, макрофагальная сис- тема и др.), приводя к развитию гемосидероза. Правильно распозна- вать ЖДА и отличить ее от сидероахрестических анемий чрезвычайно важно, так как ошибочный диагноз ЖДА у больных железонасыщен- ными анемиями может повлечь за собой неоправданное назначение препаратов железа, что в данной ситуации приведет к еще большей перегрузке органов и тканей железом. При этом лечебный эффект от такой терапии будет отсутствовать. Основными гипохромными анемиями, с которыми следует прово- дить дифференциальный диагноз ЖДА, являются: • Анемии, связанные с нарушением синтеза гема, возникающие в результате угнетения активности некоторых ферментов (гем- синтетаза), обеспечивающих включение железа в молекулу гема. Этот ферментный дефект может иметь наследственную природу (наследственные сидероахрестические анемии) или возникать в результате приема некоторых медикаментов (изониазид, ПАСК и др.), хронической алкогольной интоксикации, контакта со свин- цом и др. • Талассемия, относящаяся к группе наследственных гемолитичес- ких анемий, связанных с нарушением синтеза глобина - белко- вой части гемоглобина. Заболевание имеет несколько вариантов и характеризуется признаками гемолиза (ретикулоцитоз, повы- шение уровня непрямого билирубина, увеличение селезенки), высоким содержанием железа в сыворотке и в депо, гипохром- ной анемией. Фактически при талассемии речь также идет о сидероахрезии, т. е. о неиспользовании железа, но не в резуль- тате дефектов ферментов, участвующих в синтезе гема, а вслед- ствие нарушения процесса построения молекулы гемоглобина в целом из-за патологии его глобиновой части.
3S ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ • Анемии, связанные с хроническими заболеваниями. Этим тер- мином принято обозначать группу анемий, возникающих у боль- ных на фоне различных заболеваний, чаще всего воспалитель- ного характера (инфекционных и неинфекционных). Примером могут служить анемии при нагноительных заболеваниях различ- ной локализации (легкие, брюшная полость, остеомиелит), сеп- сисе, туберкулезе, инфекционном эндокардите, ревматоидном артрите, злокачественных опухолях при отсутствии хроничес- ких кровопотерь. При всем многообразии патогенетических механизмов анемии в данных ситуациях одним из основных счи- тается перераспределение железа в клетки макрофагальной си- стемы, активирующейся при воспалительных и опухолевых процессах. Поскольку истинного дефицита железа при этих ане- миях не наблюдается, правильнее говорить не о ЖДА, а о желе- зоперераспределительных анемиях. Последние носят, как пра- вило, умеренно гипохромный характер, содержание железа в сыворотке может быть незначительно снижено, ОЖСС обычно в пределах нормы или умеренно снижена, что отличает этот ва- риант анемий от ЖДА. Характерно повышение уровня феррити- на в крови. Понимание и правильная трактовка патогенетических механизмов развития анемий при вышеуказанных заболеваниях позволяют врачу воздерживаться от назначения этим больным препаратов железа, которые обычно в данном случае малоэф- фективны. Выявление причины ЖДА После подтверждения железодефицитного характера анемии, т. е. ве- рификации синдрома ЖДА, не менее важной задачей является уста- новление причины данного анемического синдрома. Распознавание при- чины развития ЖДА в каждом конкретном случае является конечным этапом диагностического поиска. Ориентация на нозологическую диагностику очень важна, так как в большинстве случаев при лечении анемии целесообразно воздействовать на основной патологический про- цесс. Лечение железодефицитной анемии Лечение больного ЖДА складывается из трех компонентов. Пер- вым и основным действием врача должно быть выявление, а затем, по возможности, и устранение причины развившегося малокровия. Второй этап лечебного процесса — организация адекватного пита- ния. В пищевом рационе больного ЖДА должно быть повышено со-
Глава Ш. Анемии 39 держание белка до 140-150 г в сутки, в основном за счет животных продуктов, а содержание жира снижено до 70-80 г. Нецелесообразно использование маргаринов, сала, жирных сортов мяса. Особое внима- ние обращают на насыщенность пищи витаминами. Количество угле- водов в пределах нормы. Однако следует обратить внимание на то, что рациональная диета, способствуя выздоровлению и профилактике ре- цидивов заболевания, сама по себе не может компенсировать уже раз- вившийся дефицит железа с клиническими проявлениями. Третий этап — заместительная терапия препаратами железа. В от- ношении этих препаратов следует подчеркнуть, что дозы железа в них явно завышены. Хорошо известно, что суточная потребность составля- ет 10-30 мг, из них на долю всасывающегося в кишечнике железа приходится 1,3-2,5 мг. Слизистая Кишечника является барьером для всасывания железа. Поэтому применение завышенных доз преследует цель повышения ин- тенсивности всасывания железа и покрытия его дефицита. Для улуч- шения всасывания железа нередко рекомендуют принимать его вместе с аскорбиновой, фолиевой или никотиновой кислотами или же раз- личные готовые комбинации железа с витаминами. Существуют препараты железа для перорального и парентерально- го применения. Предпочтение должно быть отдано пероральным пре- паратам. При их неэффективности или при нарушении всасывания железа используют парентеральные средства. Препараты железа Пероральные Препараты солей железа Сульфат Фумарат Глюконат Парыггеральные^^^| Препараты железосодержащих комплексов Железо-полимальтозный комплекс Железо-сорбитоловый комплекс Натрий-сахаратный комплекс Хлорид Рис. 2. Лекарственные препараты железа для лечения железодефицитных анемий
40 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Лекарственные препараты железа (ПЖ) являются средством выбо- ра для коррекции дефицита железа. В настоящее время в распоряже- нии врача имеется большой арсенал ПЖ, характеризующихся различ- ным составом и свойствами, количеством содержащегося в них железа, наличием дополнительных компонентов, влияющих на фармакокине- тику препарата, лекарственной формой. В клинической практике ПЖ применяются внутрь или парентерально (рис. 2). Путь введения препарата у больных ЖДА определяется конкретной клинической ситуацией. Все железосодержащие препараты могут быть разделены на две группы — препараты солей железа и препараты в виде железосодержащих комплексов, имеющие некоторые отличи- тельные свойства (состав, фармакокинетика, переносимость и другие их характеристики представлены в табл. 7). Таблица 7 Основные характеристики лекарственных препаратов железа Основные характеристики Препараты солей железа железосодержащих комплексов Путь введения Пероральный Пероральный, парентеральный Форма железа Двухвалентное Трехвалентное Механизм всасывания Пассивная диффузия Активная абсорбция Влияние пищи и меди- каментов на всасывание Влияет Не влияет Скорость всасывания Быстрая Медленная Элиминация из сыво- ротки в запасы Медленная Быстрая Оксидативный стресс Имеется Отсутствует Прирост уровня гемо- глобина 3-4 недели 3-4 недели Побочные эффекты со стороны ЖКТ Сравнительно часто Сравнительно редко
Глава Ш. Анемии 41 Принятие решения о назначении препаратов железа 1. Путь введения препаратов железа В подавляющем большинстве случаев препараты железа следует на- значать внутрь. Парентерально препараты железа могут применяться при следую- щих клинических ситуациях: — нарушение всасывания при патологии кишечника (энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкого кишеч- ника, резекция желудка по Бильрот II с выключением двенадца- типерстной кишки); — обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки; — непереносимость ПЖ для приема внутрь, не позволяющая про- должать лечение; — необходимость более быстрого насыщения организма железом, например, у больных ЖДА, которым предстоят оперативные вме- шательства (миома матки, геморрой и др.). 2. При выборе железосодержащего препарата для приема внутрь угиты- вают: — количество двухвалентного железа; — наличие в препарате веществ, улучшающих всасывание железа (рис. 3); — переносимость препарата. Вещества, влияющие на всасывание препаратов железа~| Усиливающие Уменьшающие Аскорбиновая кислота Янтарная кислота Цистеин Никотинамид Фруктоза Танин Соли кальция Фосфаты Фитин Антациды Тетрациклины Фторхинолоны Рис. 3. Вещества, влияющие на всасывание препаратов железа
42 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ При выборе конкретного препарата и оптимального режима дози- рования необходимо иметь в виду, что адекватный прирост содержа- ния гемоглобина при наличии ЖДА может быть обеспечен поступле- нием в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25-30 % (при нормальных запасах железа — всего 3-7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, по- скольку всасывание железа при этом не увеличивается. Таким обра- зом, эффективная минимальная доза составляет 100 мг, максималь- ная — 300 мг двухвалентного железа в сутки. Индивидуальные колебания в количестве необходимого железа обусловлены степенью дефицита железа в организме, истощения запасов, скоростью эритро- поэза, всасываемостью, переносимостью и некоторыми другими фак- торами. С учетом этого при выборе лекарственного ПЖ следует ориентироваться не только на содержание в нем общего количества, но главным образом на количество двухвалентного железа, которое всасывается в кишечнике. Более того, необходимо учитывать наличие в ЖКТ веществ, влияющих на всасывание препаратов железа. Железо лучше всасывается при приеме перед едой. Однако при на- личии диспептических явлений ПЖ следует принимать во время еды. Предпочтительнее использовать препараты, содержащие витамины. Не рекомендуется запивать ПЖ чаем, так как танин образует с же- лезом плохо растворимые комплексы. Не следует одновременно с ПЖ принимать препараты кальция, тетрациклиновые и фторхинолоновые антибиотики. 3. Оценка эффективности назначенного препарата При назначении ПЖ в достаточной дозе на 7-10-й день от начала лечения наблюдается повышение количества ретикулоцитов. Норма- лизация уровня гемоглобина отмечается в большинстве случаев через 3-4 недели лечения, но иногда эти сроки затягиваются до 6-8 недель и может наблюдаться резкое, скачкообразное повышение содержания гемоглобина. Эти индивидуальные проявления и особенности могут быть обусловлены выраженностью ЖДА, степенью истощения запасов железа, а также не полностью устраненной причиной (хронические кро- вопотери и др.). Для оценки эффективности назначенного препарата определяют: — количество ретикулоцитов через 7-10 дней после назначения препарата; — величину и темпы прироста гемоглобина каждую неделю. 4. Оценка переносимости препарата при назначении внутрь Среди побочных проявлений на фоне применения ПЖ внутрь наибо- лее часто возникают тошнота, анорексия, металлический вкус во рту,
Глава III. Анемии 43 запоры, реже поносы. Развитие запоров обусловлено связыванием в кишечнике сероводорода, являющегося одним из стимулов кишеч- ной перистальтики. В большинстве случаев современные ПЖ вызыва- ют незначительные побочные явления, не требующие их отмены и пе- рехода на парентеральный путь введения. Диспептические расстройства могут ослабляться при приеме препаратов после еды или снижении дозы. В настоящее время по современным технологиям выпускают ПЖ с замедленным высвобождением железа (Сорбифер Дурулес) благода- ря наличию инертных субстанций, из которых железо поступает посте- пенно через мелкие поры. Это обеспечивает пролонгированный эффект всасывания и сокращает частоту нарушений со стороны желу- дочно-кишечного тракта. 5. Длительность насыщающей терапии определяют: — темпы прироста уровня гемоглобина; — сроки нормализации уровня гемоглобина; — клиническая ситуация. Продолжительность так называемой насыщающей терапии препарата- ми железа определяется темпами прироста гемоглобина, а следователь- но, и сроками нормализации уровня гемоглобина. Это, в свою очередь, может зависеть от активности препарата железа и от степени истоще- ния запасов железа в организме. Наиболее высокий темп прироста уровня гемоглобина наблюдается на фоне лечения препаратом Сор- бифер Дурулес: средняя величина прироста в сутки составляет около 2 г/л, что позволяет завершить курс насыщающей терапии за 2- 3 недели. Необходимость поддерживающей терапии возникает при беремен- ности, неустранимых меноррагиях, носовых кровотечениях и др. Для коррекции дефицита железа при отсутствии специальных показаний ПЖ следует назначать внутрь. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке имеется большое количество препаратов железа для приема внутрь как в виде различных солей железа, так и в виде железосодержащих комплексов. Препараты различаются количеством содержащихся в них солей железа, в том числе двух- основных, наличием дополнительных компонентов (аскороиновая и янтарная кислоты, витамины, фруктоза и др.), лекарственными фор- мами (таблетки, драже, сиропы, растворы) и стоимостью. Основные железосодержащие препараты содержат сульфат, глюконат, хлорид, фумарат, глицинсульфат железа, причем наиоолыией степенью абсорб- ции обладают препараты сульфата железа, а наименьшей — глицин- сульфата. Причины неэффективности терапии пероральными препа- ратами железа и соответствующие способы коррекции приведены в табл. 8.
44 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Таблица 8 Причины неэффективности терапии препаратами железа внутрь и способы коррекции Причина неэффективности Способы коррекции Отсутствие дефицита железа Уточнить характер анемии Недостаточная дозировка пре- парата Увеличить дозу препарата Нарушение всасывания в ки- шечнике Назначение препаратов железа па- рентерально Недостаточная длительность лечения Коррекция продолжительности лечения Сочетание ЖДА с другими ане- мическими синдромами Соответствующая коррекция Наличие скрытой кровопотери из ЖКТ Соответствующее обследование В табл. 9 представлены основные зарегистрированные в России ПЖ для приема внутрь. 1 Таблица 9 Основные лекарственные препараты железа для приема внутрь Препарат Дополнительные компоненты Лекарствен- ная форма Количество двухвалент- ного железа, мг Апоферро- глюконат Фолиевая кислота, цианоко- баламин Раствор, таблетки 33 Актиферрин D.L-серин Капсулы 34,8 Гемофер пролонгатум Драже 105 Сорбифер Дурулес Аскорбиновая кислота Таблетки 100 ! Хеферол Фумаровая кислота Капсулы 100
Глава III. Анемии 45 Продолжение табл. 9 Препарат Дополнительные компоненты Лекарствен- ная форма Количество двухвалентно- го железа, мг Иррадиан Аскорбиновая кислота, фоли- евая кислота, циавокобаламии, цистеин, фруктоза, дрожжи Драже 100 Ировит Фолиевая кислота, аскорби- новая кислота, цианокобала- мин, лизина моногидрохлорид Капсулы 100 Ферронат Фумаровая кислота Суспензия 10 (в 1 мл) Ферлатум Протеин сукцинат Суспензия 2,6 (в 1 мл) Фефол Фолиевая кислота Капсулы 47 Ферроград Аскорбиновая кислота Таблетки 105 Ферретаб Фолиевая кислота Капсулы 50 Ферроплекс Аскорбиновая кислота Драже 10 Фенюльс Аскорбиновая кислота, нико- тинамид, витамины группы В Капсулы 45 Тардиферон Мукопротеаза Таблетки 80 Гинкотар- диферон Мукопротеаза, аскорбиновая кислота Таблетки 80 Ферро- Пластическая матрица-гра- Таблетки 105 Градумет думент Сироп 34,5 Мальтофер Натрия метилгидроксибензоат, натрия ггроггилгидроксибензо- ат, сахароза Раствор 50 мл* Мальто- ферфол Фолиевая кислота Жевательные таблетки 100* Тотема Марганец, медь, сахароза, натрия цитрат и бензоат Раствор 10 мг Феррум Лек комплекс Вщроксидполимальтозный Сироп, жевательные таблетки 50 мг/5 мл 100 мг * Железо (трехвалентное) находится в форме сложного комплекса (как в ферритине), не обладающего прооксвдаатными свойствами.
4е ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Лечение препаратами железа для парентерального введения В отличие от ПЖ для приема внутрь в инъекционных препаратах же- лезо всегда находится в трехвалентной форме. На фоне парентераль- ного лечения ПЖ, особенно при внутривенном применении, нередко возникают аллергические реакции в виде крапивницы, лихорадки, анафилактического шока. Кроме того, при внутримышечном введении ПЖ могут возникать потемнение кожи в местах инъекций, инфильтра- ты, абсцессы. При внутривенном введении возможно развитие флеби- тов. Если ПЖ для парентерального введения назначают больным ги- похромной анемией, не связанной с дефицитом железа, имеется риск возникновения тяжелых нарушений из-за «перегрузки» железом различных органов и тканей (печень, поджелудочная железа и др.) с развитием гемосидероза. В табл. 10 представлены ПЖ, использующиеся для парентерально- го введения. Таблица 10 Железосодержащие комплексы для парентерального введения Препарат Состав Путь введения Объем ампулы, мл Количество железа в ампуле, мг Феррум Лек Полиизомальтоза Внутримы- шечно 2 100 Феррум Лек Натрий-сахаратный комплекс Внутривенно 5 100 Венофер Сахарат железа Внутривенно 5 100 Тактика лечения ЖДА при различных клинических ситуациях Лечение больных ЖДА имеет свои особенности в зависимости от кон- кретной клинической ситуации с учетом многих факторов, в том чис- ле характера основного заболевания и сопутствующей патологии, возраста (дети, пожилые больные), выраженности анемического синд- рома, дефицита железа, переносимости ПЖ и др. Ниже приведены
Глава Ш. Анемии 47 наиболее часто встречающиеся в клинической практике ситуации и некоторые особенности лечения больных ЖДА. • ЖДА у девушек-подростков чаще всего является следствием не- достаточных запасов железа в результате его дефицита у матери во время беременности. При этом имеющийся у девушек отно- сительный дефицит железа в период интенсивного роста с появ- лением менструальных кровопотерь может приводить к разви- тию клинико-гематологических признаков ЖДА. Таким больным показана терапия пероральными ПЖ. Целесообразно использо- вание препаратов сульфата железа, содержащих различные ви- тамины, так как в период интенсивного роста повышается по- требность в витаминах А, С и группы В. После восстановления уровня гемоглобина до нормальных значений следует рекомен- довать повторные курсы лечения, особенно если устанавливают- ся обильные месячные или имеются другие кровопотери (носо- вые, десневые). • При беременности потребность в железе возрастает в 10 раз. По- следствия дефицита железа в период беременности и во время лактации представлены в табл. 11. ЖДА у беременных является самым частым патогенетическим вариантом анемий. Чаще всего ЖДА диагностируется во П-Ш триместре и требует коррекции лекарственными ПЖ. Целесообразно назначать препараты суль- фата железа, содержащие аскорбиновую кислоту'. Содержание аскорбиновой кислоты должно в 2-5 раз превышать количество железа в препарате. Суточные дозы двухвалентного железа у бе- ременных с нетяжелыми формами ЖДА могут не превышать 100 мг, так как при более высоких дозах вероятно возникнове- ние различных диспепсических расстройств, к которым и без того склонны беременные. Существует мнение, что комбинирование ПЖ с витамином В и фолиевой кислотой, а также прием ПЖ, содержащих фолиевую кислоту, не оправданы, так как фолиево- дефицитная анемия у беременных возникает редко и имеет спе- цифические клинико-лабораторные признаки. Однако проведен- ные в последние годы в США исследования свидетельствуют о том, что профилактический прием фолиевой кислоты значи- тельно снижает риск врожденных дефектов центральной нервной системы1. С этой точки зрения целесообразно использование комплексных препаратов, содержащих фолиевую кислоту (Фер- 1 1 American Journal Obstetrics and Gynecology, 2002, Vol. 184, № 4, p. 964 967.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ретаб, Фефол). Парентеральный путь введения ПЖ у большин- ства беременных без специальных показаний следует считать нецелесообразным. Лечение ПЖ при верификации ЖДА у бере- менных должно проводиться до конца беременности. Это имеет принципиально важное значение не только для коррекции ане- мии у беременной, но главным образом для профилактики де- фицита железа у плода. По рекомендации ВОЗ все беременные на протяжении II—III триместров беременности и в первые 6 мес лактации должны получать ПЖ. Таблица 11 Последствия дефицита железа в период беременности и лактации Мать Ребенок Анемия Утомляемость Снижение сопротивляемости инфекциям Слабость родовой деятельности Патология беременности Недоношенность Неонатальная смертность Нарушение умственного развития • ЖДА у женщин, страдающих меноррагиями. Независимо от причины меноррагий (миома, эндометриоз, дисфункция яични- ков, тромбоцитопатии и др.) и необходимости воздействия на со- ответствующий фактор нужна длительная терапия пероральны- ми ПЖ. Доза, режим дозирования и конкретный ПЖ подбираются индивидуально с учетом содержания железа в препарате, его пе- реносимости и т. д. При выраженной анемии с клиническими признаками гипосидероза целесообразно назначение препаратов с высоким содержанием двухвалентного железа (100 мг), что позволяет, с одной стороны, осуществлять адекватную компен- сацию дефицита железа, а с другой — облегчает и делает более удобным прием железосодержащих препаратов (1-2 раза в сут- ки). После нормализации уровня гемоглобина необходимо про- водить поддерживающую терапию ПЖ в течение 5-7 дней после окончания менструации. При удовлетворительном состоянии и стабильных показателях гемоглобина возможны перерывы в ле- чении, которые, однако, не должны быть длительными, так как продолжающиеся у женщин меноррагии быстро истощают запа- сы железа с риском рецидива ЖДА.
Гла&а III. Анемии 49 • ЖДА у больных с нарушением всасывания (энтериты, резекция тонкого кишечника, синдром «слепой петли») требует назначе- ния ПЖ для парентерального введения наряду с лечением ос- новного заболевания. Назначают ПЖ в виде железо-полималь- тозного комплекса для внутримышечного или для внутривенного введения. Не следует принимать более 100 мг железа в сутки (содержание 1 ампулы препарата). Необходимо помнить о воз- можности развития побочных явлений при парентеральном вве- дении ПЖ (флебиты инфильтраты, потемнение кожи в местах инъекций, аллергические реакции). • ЖДА у лиц пожилого и старческого возраста может иметь поли- этиологический характер. Так, например, причинами развития ЖДА у данного возрастного контингента могут быть хрони- ческие кровопотери на фоне опухолевого процесса в желудке, толстом кишечнике (трудно выявляемая локализация опухоли у пожилых пациентов), нарушение всасывания, алиментарная не- достаточность железа и белка. Возможны случаи сочетания ЖДА и В12-дефицитной анемии. Кроме того, признаки ЖДА могут по- являться у больных Ви-дефицитной анемией (наиболее частый анемический синдром в позднем возрасте) на фоне лечения ви- тамином В12. Возникающая при этом активация нормобласти- ческого кроветворения требует повышенного расхода железа, запасы которого у стариков по различным причинам могут быть ограничены. Если по объективным причинам не представляется возможным верифицировать ЖДА у пожилых больных (тяжесть состояния, декомпенсация сопутствующей патологии, отказ от обследования и т. д.), правомочно назначение пробного лече- ния ПЖ в виде солей железа (сульфат железа, фумарат железа) или в виде железо-полимальтозного комплекса внутрь (при от- сутствии признаков нарушения всасывания) с высоким содержа- нием железа. Критерием эффективности проводимой терапии ПЖ явля-~ ется повышение количества ретикулоцитов спустя 7 -10 дней после начала лечения по сравнению с исходным. Важным ориен- тиром эффективности проводимого лечения является уменьше- ние числа микроцитов с тенденцией к повышению среднего диа- метра эритроцитов. Тактика лечения ЖДА у различных групп больных представлена в табл. 12.
50 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Таблица 12 Тактика лечения ЖДА у различных групп больных Группы больных Причины ЖДА Путь введения препарата Тактика лечения Суточ- ная доза, мг Дети Дефицит железа у матери Внутрь в жидкой форме. Препара- ты железа, содер- жащие витамины Насыщающая те- рапия с последу- ющим контролем До 50 Женщи- ны с ме- норраги- ями Хронические кровопотери Внутрь. При под- готовке к опера- ции в/м или в/в Насыщающая и поддерживающая терапия 100-200 Беремен- ные, кор- мящие Повышенная потребность в железе Внутрь. При ди- спептических нарушениях в/м или в/в Насыщающая и поддерживающая терапия до родов 50-100 Патоло- гия ки- шечника Нарушение вса- сывания железа Парентерально Повторные кур- сы. Лечение ос- новного заболе- вания 100 Пожилые и старые больные Кровопотери (опухоли, эро- зии ЖКТ), али- ментарный фактор Внутрь. При на- рушении всасы- вания в/м Алиментарная коррекция, ле- чение основного заболевания 100-200 Алимен- тарная недоста- точность Алиментарный дефицит белка, железа Внутрь. Препа- раты железа с витаминами Насыщающая терапия, алимен- тарная коррек- ция 100-200 Прогноз Прогноз при железодефицитной анемии зависит от причины ее разви- тия. Если причина устранена, прогноз вполне благоприятный. В про- тивном случае прогноз определяется течением основного заболевания. Оптимальное содержание железа в крови поддерживается периодичес- кими приемами препаратов железа.
Глава III. Анемии 51 Профилактика Первичная профилактика ЖДА сводится к своевременной диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся кровопотерями. Это та- кие заболевания, как геморрой, язвенная болезнь, эрозивный гастрит, неспецифический язвенный колит, фиброматоз матки, грыжа пищевод- ного отверстия диафрагмы, опухоли кишечника. Вторичная профилактика дефицита железа показана тем больным, у которых причина, приведшая к дефициту железа, неустранима. Боль- ным с анэнтеральной железодефицитной анемией следует рекомендо- вать прием препаратов железа в течение 7-10 дней каждого месяца. При обильных менструациях препараты железа необходимо применять ежемесячно в течение такого же срока. Начало их применения нужно приурочивать к появлению месячных. Профилактическое применение препаратов железа необходимо до- норам, постоянно сдающим кровь, беременным женщинам в тех случа- ях, когда беременности предшествовали обильные менструации или же когда беременности следуют одна за другой. 2. в12-дефицитная анемия В12-дефицитные и фолиеводефицитные анемии объединяют схожесть патогенеза и одинаковый характер эритропоэза. Названия этих заболе- ваний отражают причину развития малокровия: в первом случае это недостаточность витамина В12, во втором — фолиевой кислоты. Не- смотря на определенное сходство, это разные заболевания, и они ред- ко встречаются у одного и того же человека одновременно, поэтому рассматривать мы их будем раздельно. Анемии, обусловленные дефицитом витамина В12, независимо от его причин, характеризуются появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрока- риоцитов, гиперхромией, тромбоцитопенией и нейтропенией, атрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-ки- шечного тракта, изменениями нервной системы в виде фунику- лярного миелоза. Этот вид анемии известен с прошлого века. В литературе она име- новалась как прогрессирующая злокачественная анемия или по имени авторов — анемия Аддисона-Бирмера (впервые описана Аддисоном [1849] и Бирмером [1872]). В начале XX века пернициозная анемия, или анемия Аддисона-Бирмера, была одним из наиболее частых забо- леваний крови, не поддающихся терапии. Известно было, что она про- текает на фоне хронического атрофического гастрита, а в костном мозге выявляются мегалобласты. Изучение этого вида малокровия является
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ яркой страницей в истории медицины, так как способы его лечения были найдены еще до раскрытия механизма развития патологического процесса. В 1926 г. J. Minet и Murphy впервые применили сырую пе- чень для лечения пернициозной анемии. Эффект превзошел все ожи- дания — был найден способ лечения подобных больных. И только в 1929 г. Кастл раскрыл патогенез этого вида малокровия. Он показал, что если больных пернициозной анемией кормить мясом, обработан- ным свиным желудочным соком, то наступает нормализация крове- творения. Автор предположил, что в мясе имеется какой-то внешний фактор, а в желудочном соке — внутренний, которые соединяются и откладываются в печени в виде антианемического фактора, что и объясняет эффективность лечения больных печенью. Гипотеза Каст- ла просуществовала до открытия витамина В12 (1948 г.). Далее было выявлено, что он и является внешним фактором. Внутренним факто- ром оказался белок гастромукопротеин, вырабатываемый париеталь- ными клетками желудка. Витамин В12, поступая с пищей в организм человека, в желудке соединяется с белком, называемым R-протеином, и поступает в двенадцатиперстную кишку. Туда же поступает и гастро- мукопротеин. В двенадцатиперстной кишке под воздействием трипси- на R-протеин отделяется от витамина В12 и соединяется с гастромуко- протеином. Благодаря этому происходит всасывание витамина В12, так как в кишечнике имеются рецепторы только для гастромукопротеина. Всасывание происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей киш- ках. В крови витамин В 2 соединяется с транспортным белком транско- баламином и поступает в ткани и органы. Суточная потребность в витамине В12 составляет 3,5 мкг, тогда как его запасы в печени могут достигать 3,5 мг. Этиология Дефицит витамина В12 в организме может наступить в результате: — недостаточного поступления его с пищей, что возможно в тех случаях, когда человек отказывается от приема пищи животного происхождения, в том числе молочных продуктов; — нарушения всасывания витамина В12 из-за угнетения или отсут- ствия секреции внутреннего фактора1: 1) вследствие атрофического гастрита (гастрит А) в результате образования антител к париетальным клеткам желудка и од- новременно к гастромукопротеину; - Для определения всасывания витамина В12 используют радиоизотопные методы ис- с-едоваиия (витамин В12, меченный кобальтом). Всасывание изучают либо по выделе- нию радиоактивности с калом после приема витамина, либо по включению меченого юггамииа в печень, либо по суммарному счету радиоактивности тела.
Глава Ш. Анемии 53 2) после резекции желудка - отсутствие выработки гастрому- копротеина; 3) при наследственном варианте В]2-дефицитной анемии, когда внутренний фактор вообще не вырабатывается1; 4) вследствие токсического воздействия на слизистую оболоч- ку желудка высоких доз алкогольных напитков, особенно при употреблении неразведенного спирта; — нарушения проникновения витамина В12 через просвет кишки: 1) при тропическом спру, целиакии; 2) регионарном илеите; 3) заболеваниях поджелудочной железы (в двенадцатиперстную кишку поступает недостаточное количество трипсина, не про- исходит отщепления R-протеина от витамина В12, становится невозможным его всасывание); — конкурентного поглощения большого количества витамина в ки- шечнике: 1) при инвазии широким лентецом; 2) множественном дивертикулезе тонкой кишки (нарушение пассажа химуса ведет к развитию дисбактериоза и к активи- зации размножения кишечной микрофлоры, поглощающей витамин В12); 3) синдроме слепой петли (последствия операций на тонкой кишке и наложения анастомозов те же, что и при множе- ственном дивертикулезе). Патогенез Патогенез развития В12-дефицитной анемии обусловлен физиологичес- кой ролью его коферментных форм. Различают две коферментные формы витамина В12; метил- и дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму — 5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту. Эта фор- ма участвует в образовании тимидина, необходимого для синтеза ДНК, из уридинмонофосфата. Хорошо известно, что деление клетки проис- ходит при удвоении числа хромосом, для синтеза которых требуется ДНК. При ее недостатке нарушается процесс деления клетки. Клетки увеличиваются в своем размере, а разделиться не могут. Этот процесс наиболее заметен в клетках костного мозга, особенно в эритроидном ростке. Клетки эритроидного ряда оказываются большего размера, нити 1 1 Синдром Иммерслувда-Грэсбека - аутосомно-рецессивное заболевание, сопровожда- ющееся нарушенным всасыванием витамина В,, (анемия) с поражением эпителия по- чечных канальцев (постоянная протеинурия) и эпителия кожи.
54 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ хроматина набухают, становятся более грубыми. Эти клетки получили название «мегалобласты». Поскольку речь идет не о полном отсутствии витамина В12 а только о его дефиците, то сохраняются и нормальные эритроидные клетки. По той же причине страдают миелопоэз и мега- кариопоэз. При введении витамина В12 кроветворение у больного нор- мализуется в короткие сроки. Дезоксиаденозилкобаламин участвует в синтезе и распаде жир- ных кислот. При нарушении распада жирных кислот образуются ток- сичные для нервной системы пропионовая и метилмалоновая кисло- ты. что приводит к поражению боковых и задних столбов спинного мозга. Нарушение же синтеза жирных кислот обусловливает дефекты при образовании миелина и в конечном итоге —повреждение аксонов. Клиника Независимо от причин, которые приводят к развитию дефицита вита- мина В12, клиническая картина синдрома характеризуется поражением кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. С клинической точки зрения следует различать: — классическую форму В12-дефицитной анемии; — симптоматические формы В12-дефицитной анемии (ботриоце- фальная, В12-дефицитная анемия беременных и анемия, разви- вающаяся после резекции желудка или части кишки). Из жалоб больных в первую очередь обращают на себя внимание об- щеанемические: слабость, одышка и тахикардия при небольшой физи- ческой нагрузке, мелькание темных пятен перед глазами. Часто боль- ные ощущают чувство жжения и боли в языке, особенно при приеме острой и соленой пищи, отрыжку, чувство тяжести в эпигастрии. В далеко зашедших случаях при выраженном малокровии появляются ощущения ползания мурашек и покалывания в нижних конечностях, отсутствия чувства опоры в ногах («ватные ноги»), неуверенность по- ходки. Эти проявления получили название «фуникулярного миелоза», они отражают потерю проприоцептивной чувствительности. Нередко наблюдаются признаки выраженной мышечной слабости, мышечные атрофии. Вначале могут обнаруживаться явления полиневрита, но за- тем присоединяется поражение спинного мозга. Прежде всего поража- ются нижние конечности. Это поражение чаще всего симметричное. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувстви- тельность, способность отличать холодное от горячего, снижается бо- левая чувствительность. У некоторых больных теряются обоняние, слух, нарушаются вкусовые ощущения. Описаны расстройства функций та- зовых органов. Иногда у больных появляются психические наруше- ния, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, эпилептические при-
Глава III. Анемии 55 ступы. В самых тяжелых случаях наблюдаются кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей. При объективном обследовании обнаруживаются бледные кожные покровы, иногда с нерезко выраженной желтушностью. Масса тела, как правило, избыточна. Слизистая языка розовая, сосочки сглажены, язык полированный. Такая картина языка впервые описана Гунтером’ У ряда больных отмечается небольшое увеличение селезенки, иногда и печени. Для В12-дефицитной анемии характерна умеренная гиперби- лирубинемия за счет увеличения уровня непрямого билирубина (до 1,5-2,5 мг%)’. Содержание железа в сыворотке обычно нормальное или несколько повышено до начала лечения. Из методических при- емов, позволяющих выявить дефицит витамина В12, используют мик- робиологические методы определения содержания этого витамина в сыворотке. В норме оно составляет 200-1000 пг/мл, а при его дефи- ците снижается до 10-150 пг/мл. При проведении инструментальных исследований можно выявить снижение желудочной секреции. В тех случаях, когда причиной дефи- цита витамина является приобретенное нарушение секреции внутрен- него фактора, наблюдается гистаминоупорная ахолия, отсутствует пепсин. Если причиной дефицита витамина Выявляется нарушение вса- сывания в кишечнике или инвазия широким лентецом, секреция хло- ристоводородной кислоты, как правило, снижается. При рентгено- скопии желудка или фиброгастродуоденоскопии обнаруживаются нарушения эвакуаторной деятельности желудка, уплощенные и сгла- женные складки, атрофия слизистой оболочки желудка, которая под- тверждается гистологическими данными. Картина крови Патогномоничные признаки этого вида малокровия выявляются при исследовании периферической крови и костного мозга. В первую оче- редь обращает на себя внимание неравномерное снижение уровня ге- моглобина и количества эритроцитов. Количество эритроцитов умень- шается быстрее, чем уровень гемоглобина, поэтому цветовой показатель превышает единицу. Гиперхромия отражает большее, чем в норме, на- сыщение эритроцитов гемоглобином. Встречаются эритроциты увели- ченного размера (больше 7—8 мкм), нередко слегка овальной формы, во многих из них обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, коль- ца Кебота). Их называют макроцитами, если диаметр клеток превыша- 1 Прежде всего это связано с вщггрикоспюнозговым распадом эритрокариоцитов, - держащих гемоглобин, и с небольшим укорочением продолжительности жизни п р ферических эритроцитов.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ет 8,5 мкм, а средний объем эритроцитов (MCV) более 100-110 фл), и мегалоцитами (большие эритроциты без просветления в центре, сред- ний диаметр которых превышает 11-12 мкм). Количество ретикулоци- тов. как правило, снижено. Обращают на себя внимание лейкопения и тромбоцитопения. Встречаются полисегментированные нейтрофилы, что отражает нарушение процесса деления клеток не только эритроид- ного, но и нейтрофильного ряда (рис. VI цветной вклейки). Костный мозг богат клеточными элементами. Количество миело- и мегакариоцитов заметно не изменено. Характерным является пре- обладание клеток эритроидного ряда. Общее их количество может до- стигать 50-60 %. Поскольку преобладают базофильные элементы эрит- роидных клеток, то костный мозг получил название «синий костный мозг». При изучении ростка костного мозга наряду с нормальными эритроидными клетками обнаруживаются клетки большего размера с рыхлым хроматином. Это и есть мегалобласты. Их наличие отражает нарушение эритропоэза, характерное для дефицита витамина В12. Отмечается задержка созревания эритроидных элементов на стадии ба- зофильно- и полихроматофильноокрашенных клеток (рис. VII цвет- ной вклейки). Таким образом, наличие в периферической крови ги- перхромной анемии, макро- и мегалоцитоза, а также извращение эрит- ропоэза по мегалобластическому типу являются основанием для по- становки диагноза В12-дефицитной анемии. При этом необходимо учи- тывать: — наличие поражений нервной системы и желудочно-кишечного тракта свидетельствуют о классической клинической форме за- болевания; — при В12- дефицитной анемии беременных желудочно-кишечный тракт и нервная система не поражаются, признаки анемии у бе- ременных исчезают после родов; — при ботриоцефальной анемии также поражается только крове- творная система, изгнание широкого лентеца является этиотроп- ным лечением данного состояния; — развитие В12-дефицитной анемии после резекции желудка, как правило, наступает через несколько лет после операции, при этом у больных нет общей атрофии желез желудочно-кишечно- го тракта. Дифференциальный диагноз Трудности в распознавании В12-дефицитной анемии могут возникнуть только на первых этапах обследования больного, до исследования ко- стного мозга. Как уже указывалось выше, в периферической крови,
Глава Ш, Анемии 57 кроме анемии, выявляются лейко- и тромбоцитопения. Количество ре- тикулоцитов снижено. В таких случаях возникает необходимость ис- ключить апластическую анемию. В то же время для апластической анемии не характерно поражение нервной системы и желудочно-ки- шечного тракта. При наличии сомнений решающей является картина костномозго- вого кроветворения. В отличие от В12-дефицитной анемии, при апла- зии костного мозга резко уменьшено количество мегало- и мегакари- оцитов. Нет признаков мегалобластического эритропоэза. При трепано-биопсии наблюдается преобладание жирового костного мозга над активностью миелопоэза. Обследование больного В12-дефицитной анемией обязательно включает поиск причины ее развития. Поэтому необходимо исследование желудочно-кишечного тракта для исключе- ния опухоли желудка, состояния желудочной секреции. Следует про- водить повторные исследования кала на наличие яиц глистов. В12-дефицитную анемию необходимо дифференцировать с фолие- водефицитной анемией, для которой также характерно нарушение эрит- ропоэза по мегалобластическому типу. Выше уже указывалось на роль фолиевой кислоты в эритропоэзе, что и определяет наличие общих механизмов нарушения кроветворения при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты. В отличие от В12-дефицитной анемии, для фолиеводефицитной не характерно наличие ахлоргидрии (нет признаков фуникулярного мие- лоза). Для дифференциальной диагностики между дефицитом витамина В12 и дефицитом фолиевой кислоты производят окраску костного моз- га ализарином красным. Он окрашивает только мегалобласты, связан- ные с дефицитом витамина Вр, и не окрашиваются мегалобласты, свя- занные с дефицитом фолиевой кислоты. Из других лабораторных тестов, при необходимости, можно использовать тест с нагрузкой гис- тидином (15 г). При фолиеводефицитной анемии в моче определяется формиминглутаминовая кислота, для В12-дефицитной характерно по- вышение содержания метилмалоновой кислоты. Лечение В12-дефицитной анемии В12-дефицитная анемия хорошо поддается лечению. Основной прин- цип лечения — заместительная терапия витамином В,,. В настоящее время существует три разновидности препаратов витамина В12. Циано- кобаламин (100, 200 и 500 мкг/мл) вводится ежедневно. Оксикобала- мин более прочно связан с белком, в связи с чем может вводиться через день. Аденозилкобаламин (100, 500 и 1000 мкг/мл) наиболее
58 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ активно влияет на проявления фуникулярного миелоза и не влияет на эритропоэз. Гемотрансфузии применяются лишь по жизненным пока- заниям — в тех случаях, когда больные находятся в коматозном состо- янии или при резком нарушении гемодинамики. Уже после нескольких инъекций препарата В12 наступает улучшение общего состояния, постепенно нормализуются показатели перифери- ческой крови, а в костном мозге исчезают мегалобласты. Хорошим кон- тролем правильной диагностики и адекватного лечения является рез- кое повышение содержания ретикулоцитов на 5-6-й день после начала введения препарата. Такое повышение названо ретикулоцитарным кри- зом. Процесс полного восстановления кроветворения длительный и про- должается не менее 4-5 недель. Средняя доза витамина — 200 мкг в сутки. При наличии фуникулярного миелоза ее повышают до 500- 1000 мкг в сутки. Во всех случаях дефицита витамина В12 использова- ние препарата должно привести к стойкой ремиссии. Отсутствие эф- фекта говорит о том, что диагноз неверен. После курса лечения необходим курс закрепляющей терапии. В те- чение двух месяцев цианкобаламин вводят еженедельно, а затем в те- чение полугода 2 раза в месяц по 400-500 мкг. После этого рекомен- дуются ежегодные профилактические курсы по 400 мкг через день в течение 3 нед. Оксикобаламин можно вводить реже: вначале — в течение полугода 1 раз в неделю, а затем в течение полугода 1 раз в месяц; затем рекомендуются ежегодные профилактические курсы ви- тамина по 1 инъекции в неделю в течение 2 мес. При нарушении ки- шечного всасывания или гастрэктомии лечение проводят таким же образом. Прогноз Прогноз при В12-дефицитной анемии в случае своевременной диагно- стики и адекватного лечения благоприятный. Профилактика Первичная профилактика может касаться только ботриоцефальной В12-дефицитной анемии. Она заключается в профилактическом об- следовании лиц, предпочитающих употреблять в пищу термически необработанную рыбу, на глистоносительство и, в частности, на зара- женность широким лентецом. При необходимости проводится дегель- минтизация. Во всех случаях развития В12-дефицитной анемии проводится вто- ричная профилактика, т. е. заместительная терапия витамином Bi2- Так- тика ее применения указана в разделе, посвященном лечению.
Глава Ш. Анемии 59 3. ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Анемии, обусловленные дефицитом фолиевой кислоты, характеризу- ются появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозго- вым разрушением эритроцитов, психическими расстройствами. Фолиеводефицитные анемии встречаются значительно реже В12-дефицитных,так как фолаты широко распространены в различных пищевых продуктах (в значительном количестве содержатся в печени, дрожжах, шпинате, мясе). Фолиевая (птероилглутаминовая) кислота состоит из трех компонентов: птеридинового кольца, парааминобен- зойной и глутаминовой кислот. У человека оиа содержится в различ- ных формах в количестве 5-10 мг. Кислота всасывается в верхнем отделе тонкой кишки, при этом всасывающая способность кишечника превышает суточную потребность в этом витамине (табл. 13). Общее количество фолиевой кислоты в диете при полноценном питании со- ставляет 400-600 мкг в сутки. Таблица 13 Суточная потребность человека в фолиевой кислоте Дети до 6 месяцев 40-50 мкг Дети 7-12 месяцев 120 мкг Дети 1-12 лет 200 мкг Дети старше 12 лет 400 мкг Взрослые 400 мкг Беременные женщины 800 мкг Кормящие женщины 600 мкг Этиопатогенез Нарушение всасывания фолиевой кислоты наблюдается у лиц, перенес- ших резекцию части тощей кишки, при тропической спру и целиакии, при синдроме слепой петли, а также после длительного приема проти- восудорожных препаратов типа дифенилгидантоина (дифенин) и фе- нобарбитала. Значительное нарушение всасывания фолиевой кислоты может наблюдаться у людей, страдающих алкоголизмом. Клиническая картина Дефицит фолиевой кислоты чаще встречается у молодых женщин. Больные жалуются на общую слабость, головокружение, изредка — на боли в языке. Склеры глаз чаще всего иктеричны. Для таких боль- ных не характерен атрофический гастрит, хотя часто бывает понижена желудочная секреция. У лиц, страдающих эпилепсией, дефицит фоли- евой кислоты приводит к учащению и утяжелению приступов. Для де-
60 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ фицита этого витамина характерны появление в периферической кро- ви макроцитоза, гиперхромной анемии с анизоцитозом, пониженное количество ретикулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. В костном мозге обнаруживаются мегалобласты. Диагностика анемии основана на оп- ределении содержания фолиевой кислоты в сыворотке и в эритроци- тах микробиологическим методом. В норме оно колеблется от 3 до 25 нг/мл в сыворотке и от 100 до 425 нг/мл в эритроцитах, а при дефиците снижается и в сыворотке, и в эритроцитах. Для диагностики дефицита фолиевой кислоты применяют также метод нагрузки гисти- дином: исследуемому дают 15 г гистидина, после чего определяют в моче содержание формиминглутаминовой кислоты, промежуточного продукта в синтезе глутаминовой кислоты из гистидина. В норме ос- новная часть гистидина образует глутаминовую кислоту, с мочой вы- водится 1-18 мг формиминглутаминовой кислоты. При дефиците фо- лиевой кислоты за 8 ч после ее приема выделяется от 20 до 1500 мг формиминглутаминовой кислоты с мочой. Лечение Доза фолиевой кислоты 5-15 мг в сутки оказывается достаточной даже в случае нарушения ее всасывания. Обычно не приходится прибегать к парентеральному введению препарата. При выявлении дефицита фо- лиевой кислоты во время беременности или в период грудного вскар- мливания следует назначать ту же дозу препарата, а после нормализа- ции эритропоэза ее можно уменьшить до 1 мг в сутки на весь период беременности или грудного вскармливания ребенка. Профилактика Профилактика фолиеводефицитной анемии должна проводиться у беременных, так как в период беременности (и лактации) потреб- ность в фолиевой кислоте возрастает в 6 раз (табл. 14). Профилактика необходима также страдающим наследственными и приобретенными формами гемолитической анемии, талассемии. При этом доза фолие- вой кислоты не должна превышать 5 мг в сутки. Таблица 14 Последствия дефицита фолиевой кислоты в период беременности и лактации Мать Ребенок Кровотечения, выкидыши, послеродовые депрессии Гипотрофия, неврологические нарушения — дефекты развития невральной трубки
Глава Ш. Анемии 61 Прогноз заболевания благоприятный. Рецидивы не наступают, если в период ремиссии проводят профилактику. 4. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Под апластической анемией (АА) понимают такое состояние, при ко- тором резко угнетено кроветворение, т. е. имеет место аплазия (гипо- плазия) костного мозга, следствием чего является развитие анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Апластическая анемия впервые опи- сана П. Эрлихом в 1888 г. Это редкое заболевание: частота встречаемо- сти составляет в среднем 2-3 случая на 1 млн населения в год. Этиопатогенез Причины угнетения кроветворения окончательно не установлены. В одних случаях АА генетически обусловлена и связана с дефектами развития столовой клетки, в других аплазия кроветворения возникает вследствие воздействия внешних факторов. В качестве возможных причин могут быть названы следующие: воздействие ионизирующего излучения, миелотоксические яды (в частности, бензол и его произ- водные), некоторые лекарственные препараты (левомицетин, сульфа- миды, мерказолил, цитостатики и др,), вирусная инфекция (вирусы гепатита, Эпштейна-Барр и др.). Почти в половине случаев этиологи- ческий фактор выявить не удается (идиопатические формы). Из перечисления этиологических факторов явствует, что АА пред- ставляет собой гетерогенную группу заболеваний. Л. И. Идельсон пред- лагает рассматривать ее как синдром (1985). Тем не менее, несмотря на гетерогенность и отсутствие полной ясности по многим аспектам раз- вития заболевания, его выделяют в самостоятельную форму, исходя из ряда морфологичеких и патогенетических особенностей. Возможные механизмы развития гипоплазии миелопоэза следующие: уменьшение количества стволовых клеток или их внутренний дефект (в том числе ряд нарушений в системе регуляции апоптоза), приводящие к активи- зации процесса гибели кроветворных клеток-предшественников; нару- шение микроокружения или аутоиммунные реакции, вызывающие изменения нормальных функций стволовых клеток. Не исключается сочетание различных механизмов патогенеза в развитии болезни^По характеру возникновения АА может быть врожденной или приооре- тенной. Отдельно рассматривается анемия Фанкони - аутосомно-ре- цессивное заболевание с гиперчувствительностью к ДНК-повреждаю щим воздействиям, прогрессирующим поражением костного мозга и повышенной склонностью к развитию опухолевых заболевании.
t»2 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Функциональная неполноценность кроветворения может проявлять- ся на уровне как стволовой, так и комитированной клетки, что под- тверждается существованием парциальной (красноклеточной) гипо- плазии кроветворения. Клиническая картина Клиническое течение АА может быть острым, подострым и хроничес- ким. У большинства больных наблюдается медленное нарастание сим- птомов заболевания. Можно предположить, что клинически заболевание проявляется тог- да, когда изменения в системе кроветворения уже достаточно выраже- ны. Чаще всего такие больные жалуются на слабость, головокружение, иногда на мелькание темных мушек перед глазами, одышку и тахикар- дию при небольшой физической нагрузке. Эти жалобы отражают раз- вившееся малокровие. Одновременно с общеанемическими симптомами или без них забо- левание может проявиться повышенной кровоточивостью или интер- куррентной инфекцией. Чаще заболевают люди молодого и среднего возраста. Объективная картина болезни может быть весьма скудна, ведущую роль играют обычно проявления анемического и геморрагического син- дромов. Масса тела нормальная или избыточная. Температура, как пра- вило, не повышена. Пульс учащен. Выявляется небольшое увеличение сердца влево, тоны его ослаблены. Над проекциями всех клапанов мо- жет прослушиваться систолический шум. Каких-либо характерных из- менений органов дыхания, пищеварения и брюшной полости не выяв- ляется. Острое начало, наблюдающееся у 10-15 % больных, может сопро- вождаться лихорадкой, некротической ангиной и другими инфекцион- но-воспалительными осложнениями, выраженными носовыми, десне- выми, маточными и другими кровотечениями, множественными геморрагиями на коже и слизистых. Нередко имеют место кровоизли- яния в глазное дно и сетчатку глаза, что сопровождается снижением остроты зрения. Такое начало более свойственно лицам молодого воз- раста и при тяжелой аплазии кроветворения. Основные изменения, позволяющие распознать АА, могут быть по- лучены при исследовании периферической крови и костного мозга. В первую очередь обращает на себя внимание наличие анемии. Она в большинстве случаев нормохромная, но может быть и нерезко выра- женная гиперхромия. Количество ретикулоцитов снижено. СОЭ увели- чена. Характерной особенностью заболевания является то, что даже при глубокой анемии и после массивных кровотечений наряду с от-
Глава Ш. Анемии 63 сутствием ретикулоцитоза не имеется и других регенеративных при- знаков: полихромазии эритроцитов, нормобластоза. Кроме анемии для АА характерны лейкопения, преимущественно за счет уменьшения числа гранулоцитов, и тромбоцитопения. Наблюдается также относи- тельный лимфоцитоз. Нарушены морфологическая структура тромбо- цитов и их функции. Так как процесс угнетения кроветворения необязательно имеет диф- фузный характер, картина костномозгового пунктата не всегда может быть достаточно информативной. Если пункционная игла попада- ет в очаг неугнетенного кроветворения, то иунктат может быть богат клеточными элементами с признаками раздражения эритропоэза. Но в большинстве случаев пунктат грудины отражает сущность пато- логического процесса. Он беден клеточными элементами, снижено про- центное содержание клеток гранулоцитарного ряда, особенно моло- дых его форм. Нарушены процессы пролиферации и созревания. Процентное содержание лимфоцитов повышено. Аналогичные изме- нения выявляются и при изучении эритропоэза. Более полное представление о характере нарушения костномозго- вого кроветворения можно получить при изучении трепаната костной ткани. Характерным является уменьшение участков активного миело- поэза и замещение их жировой тканью. Мегакариоциты отсутствуют или их количество резко уменьшено (рис. III цветной вклейки). Обращает на себя внимание повышение содержания железа в сыво- ротке крови. В клетках костного мозга, печени и селезенке выявляется железосодержащий пигмент, что отражает наличие гемосидероза. Диагностика Диагностика АА обычно не вызывает затруднений. Однако существует ряд заболеваний и патологических состояний, протекающих под мас- кой АА, включая вторигные гипоплазии кроветворения с цитопенией в крови и гипопластическим состоянием костного мозга. Причиной их могут быть эндогенные факторы: гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, циррозы печени, остеопороз и др., метастазы опухо- лей различной локализации в костный мозг, ряд инфекций, включая СПИД. В этих случаях в дифференциальной диагностике поможет выявление признаков «фонового*» заболевания и несвойственных АА изменений (спленомегалии, ретикулоцитоза, фиброза костного мозга, по данным гистологических препаратов трепанобиоптатов, нахожде- ние атипичных клеток при метастатических поражениях), а также со- ответствующее дообследование (серологические и инструментальные исследования и пр.).
о4 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ При парциальной гипоплазии кроветворения может возникнуть не- обходимость дифференциальной диагностики с так называемой реф- рактерной анемией (РА) и лейкопениями. Термин «рефрактерная анемия» носит, по существу, клинический характер и отражает неэффективность проводимой терапии. Это в пол- ной мере относится и к АА. Однако в настоящее время этот термин принят для характеристики глубокой перестройки кроветворения, именуемой миелодисплазией, и рассматривается как вариант миело- диспластигеского синдрома (МДС). Причем эта перестройка часто при- нимает характер, близкий по своей сущности к лейкозному, и характе- ризуется признаками не только неэффективного, но и диспластического гемопоэза, примером которого могут быть изменения при рефрактер- ной анемии с избытком бластов (РАИБ). Повышенное содержание бластных клеток при этом выявляется и при исследовании костного мозга, что не характерно для АА. Клональные аномалии помогают выявить цитогенетические исследования. Так, аномалии кариотипа при РА выявляются с частотой до 30 %, при варианте РАИБ с трансформа- цией в лейкоз (РАИБ-Т) — около 60 %. При АА кариотип клеток обычно нормальный. Исключение составляет упоминавшаяся выше анемия Фанкони у детей, при которой имеется генетическая нестабильность клеток, проявляющаяся в изменении кариотипа стимулированных ми- тогенами лимфоцитов крови. При проведении дифференциального диагноза следует иметь в виду и последствия отравления свинцом, при котором малокровие трудно поддается лечению. В этом случае причиной развития анемии являет- ся дефект синтеза порфиринов, а также гемолиз в связи с нарушением мембраны эритроцитов. Анемия, как правило, гипохромная и сопро- вождается увеличением количества ретикулоцитов. Уровень железа сы- воротки крови повышен. При изучении миелограммы выявляются раз- дражение эритроидного ростка и наличие сидеробластов. Однако при отравлении свинцом поражается не только кроветворная, но и нервная система, а также желудочно-кишечный тракт. Развивается астения, на- блюдаются головная боль, головокружение, снижение памяти. Нару- шается сон. Тяжелые отравления вызывают тетрапарезы, свинцовые колики, запоры. Лейкопения и агранулоцитоз отличаются от АА угнетением только лейкопоэза, которое может иметь самостоятельный характер. Разли- чают экзогенные и эндогенные причины лейкопении. К экзогенным относятся токсические вещества (бензол, соли серебра, ртути и др.), ионизирующее излучение, некоторые лекарственные препараты (те же, что и при апластической анемии), инфекции (тиф, малярия и др.), дли- тельное голодание. В качестве эндогенных могут выступать аутоим- мунные изменения, метастазы опухоли в костный мозг, хронические
Глава III. Анемии воспалительные процессы в желчном пузыре и желудке, цирроз пече- ни, гипотиреоз. При лейкопениях, как правило, снижается количество нейтрофи- лов, вплоть до агранулоцитоза; отмечается относительный лимфоци- тоз. Показатели содержания гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов не изменены. Анемия сходного с АА характера наблюдается при парциальной крас- ноклеточной аплазии (ПККА). Но в этом случае имеет место изолиро- ванная аплазия эритроидного ростка, нередко выявляются антитела к миелокариоцитам (клеткам костного мозга). Диагноз АА считается достоверным при наличии двух из трех ука- занных критериев: — содержание гемоглобина менее 100 г/л (или гематокрит менее 0,3); — содержание лейкоцитов менее 3,5 х 10’/л (с числом гранулоци- тов менее 1,5 х 109/л); — содержание тромбоцитов менее 50 х 109/л в сочетании с гипо- клеточным костным мозгом при отсутствии признаков клональ- ного гемопоэза. Степень тяжести АА определяется критериями, разработанными Меж- дународной группой по изучению АА (Camitta В. М., 1979, 1989), на основании которых выделяют две основные группы: — тяжелая апластическая анемия (ТАА); — нетяжелая апластическая анемия (НАА), или АА умеренной сте- пени тяжести. ТАА диагностируется при наличии двух из указанных ниже крите- риев: — число гранулоцитов менее 0,5 х Ю’/л; — тромбоцитов менее 20 х Ю’/л; - ретикулоцитов менее 1 % с коррекцией по гематокриту' (коррек- ция проводится путем умножения числа ретикулоцитов в % на показатель гематокрита и деления на нормальный гематокрит, равный 45) в сочетании с тяжелой аплазией костного мозга, по данным трепанобиоптатов. В рамках ТАА выделяют сверхтяжелую апластическую анемию (СТАА), которая соответствует основным критериям ТАА, но уровень грануло- цитов при этом менее 0,2 х 109/л. Критериями НАА являются: — количество гранулоцитов более 0,5 х 109/л; — тромбоцитов — 20-50 х 109/л; — ретикулоцитов более 1 %; - аплазия костного мозга обнаруживается наряду с участками по- ниженной клеточности костного мозга. 3 Зак. 4361
ы> ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Оценка степени тяжести заболевания важна для выбора программы терапии и определения неотложности проведения терапевтических ме- роприятий. Лечение Основными направлениями лечения АА являются восстановление де- фицита стволовых гемопоэтических клеток и супрессия деструктивных иммунных процессов с помощью иммуносупрессивной (ИС) терапии. Следует отметить, что наиболее полное восстановление костномозго- вого кроветворения у больных АА может быть достигнуто только при помощи трансплантации стволовых кроветворных клеток (ТСКК).1 Основным же методом лечения для больных НАА и ТАА при отсут- ствии HLA-совместимых доноров или наличии противопоказаний к применению ТСКК является иммуносупрессивная терапия. Она бо- лее доступна, при этом риск тяжелых осложнений существенно ниже. При анемии Фанкони и депрессии кроветворения, индуцированной хи- миотерапией, иммуносупрессия малоэффективна. Таким образом, большинство больных АА лечат методами иммуно- супрессивной и симптоматической терапии (гемокомпоненты, сосудо- укрепляющие, гемостатические средства и пр.), а также используя до- полнительные методы. К средствам иммуносупрессии АА относят: — антитимоцитарный (антилимфоцитарный) иммуноглобулин; — циклоспорин А (сандиммун); — глюкокортикоидные гормоны (метилпреднизолон); — спленэктомию; — цитостатические препараты (циклофосфан). Противопоказаниями к использованию иммуносупрессии являются инфекционно-воспалительные заболевания, сопутствующая тя- желая патология сердечно-сосудистой системы, печени, почек, психи- 1 Трансплантация костного мозга (ТКМ), периферических стволовых клеток (ТПСК) от родственных (предпочтительно) или неродственных доноров является методом выбора в лечении больных тяжелой формой АА. Однако применение этого метода ограничива- ется возрастными рамками (ТКМ подлежат пациенты в возрасте до 45 лет), сложнос- тью подбора гистосовместимых доноров, поскольку HLA-совместимые и MLC-негатив- ные доноры находятся не более чем у 15-25 % больных. Метод требует значительных материальных затрат, наличия соответствующего оборудования и специально обучен- ного персонала. Важным также является гемотрансфузионный анамнез, поскольку у пациентов с многократными трансфузиями резко возрастает число осложнений и ухудшаются результаты лечения. В связи с этим у значительной части больных ТАА, а также у больных НАА в настоящее время основным методом лечения, сравнимым по эффективности с ТКМ и не имеющим возрастных ограничений, является иммуносуп- рессивная терапия.
Глава Ш. Анемии 67 ческие заболевания, выраженный геморрагический синдром, не купи- руемый трансфузиями тромбоцитоконцентратов. Ведущая роль в программах ИС-терапии больных АА отводится в настоящее время антитимоцитарному (антилимфоцитарному) имму- ноглобулину (АТГ, АЛГ), циклоспорину А (ЦА), которые могут приме- няться как самостоятельно, так и в сочетании друг с другом. АТГ (АЛГ) — препарат, получаемый при иммунизации животных тимоцитами (лимфоцитами) человека. Основанием для использова- ния таких средств иммуносупрессивной терапии, как АТГ, являются данные об иммуном ингибировании стволовых клеток при АА и спо- собность препаратов этой группы избирательно элиминировать зре- лые Т-лимфоциты, подавлять продукцию супрессивных лимфоцитов, активировать синтез гранулоцитарно-макрофагального колониестиму- лирующего фактора (ГМ-КСФ), а также ряд других эффектов. Не ис- ключается непосредственное влияние АТГ на стволовые гемопоэти- ческие клетки. Противопоказанием к ИС-терапии является повышенная чувстви- тельность к белковым препаратам. При наличии геморрагических и инфекционных осложнений лечение больного следует начинать со вспомогательной терапии, которая может быть продолжена и в пе- риод терапии АТГ. АТГ (АЛГ) применяется в виде внутривенных капельных инфузий, как правило, в дозе 10-20 мг/кг массы тела в 500-1000 мл изотони- ческого раствора натрия хлорида в течение 3-18 ч на протяжении 5 суток. У больных с НАА в отдельных случаях при невысокой актив- ности иммунокомпетентных клеток крови и костного мозга возможно применение АТГ в дозах 5-10 мг/кг. Но, учитывая возможность транс- формации НАА в ТАА, более целесообразно применение стандартных доз препарата. Перед первым введением АТГ (АЛГ) больным проводят внутрикож- ную пробу на индивидуальную чувствительность больного к белку. Од- новременно обычно назначают метилпреднизолон в дозе 5 мг/кг в день внутривенно капельно в изотоническом растворе натрия хлорида в те- чение 8-12 ч с постепенным снижением дозы препарата по окончании курса АТГ-терапии до полной отмены. Вместо метилпреднизолона можно использовать преднизолон в дозе 60-90 мг в день (внутривенно в 2 приема). Дополнительно для профи- лактики аллергических реакций применяют антигистаминные пре- параты внутривенно или перорально. Во время введения АТГ (АЛГ) другие белковые растворы, компоненты крови и ее дериваты без не- отложных показаний не вводят. Лечение должно осуществляться под строгим медицинским контро- лем за состоянием пациента. При развитии тяжелых аллергических ре-
frS ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ акций инфузии прекращают. Возможны отсроченные аллергические ре- акции — через 2-3 дня после курса терапии. В процессе терапии АТГ (АЛГ) возможно усиление геморрагических проявлений, в связи с чем необходим строгий контроль за свертыванием крови. Если после первого курса терапии не получено ремиссии, эффект неполный или нестойкий (около х/3 больных), возможно проведение повторного курса через 3-6 мес после первого. При оценке результатов лечения используются понятия полной и неполной (частичной) ремиссии. Под неполной ремиссией понимают такое улучшение состояния костномозгового кроветворения, которое позволяет больному не зависеть от гемотрансфузий и устраняет риск тяжелых инфекционных осложнений (т. е. число гранулоцитов в крови более 0,5 х 109/л). Критерии полной ремиссии — это отсутствие кли- нических проявлений заболевания, нормализация уровня гемоглобина и увеличение числа гранулоцитов свыше 1 х 109/л, тромбоцитов — свыше 100 х 109/л. В терапии больных АА применяют Циклоспорин А (ЦА). Это цик- лический полипептид, обладающий мощным иммуносупрессивным действием. Препарат избирательно и обратимо изменяет функцию лимфоцитов, подавляя продукцию и фиксацию лимфокинов на специ- фических рецепторах; ограничивает синтез интерлейкина-2 (ИЛ-2) Т-клетками, что приводит к угнетению дифференцировки и пролифе- рации цитотоксических Т-клеток, а также других цитокинов — интер- лейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-3 (ИЛ-3), интерферона и др. Цикло- спорин не изменяет способность нейтрофилов к фагоцитозу, не приводит к миелодепрессии. Возникающие в процессе лечения осложнения но- сят обратимый характер. Показания для лечения циклоспорином А (Сандиммун-неорал, Паниммун-биорал) — такие же, как и для других иммуносупрессивных препаратов, а также отсутствие эффекта от тера- пии АТГ (АЛГ). Препарат можно использовать как самостоятельное средство терапии или в сочетании с АТГ (АЛГ). Длительность лечения составляет в среднем 6-12 месяцев, доза — 6-10 мг/кг в сутки в первые месяцы с переходом на поддерживающие дозы, 3-5 мг/кг в сутки, в последующем. Препарат используют перо- рально в капсулах по 25, 50 или 100 мг и в растворе. Для поддержания постоянной концентрации в крови в течение дня принимают в 2 при- ема равными дозами. Раствор ЦА для перорального применения перед употреблением готовится согласно инструкции. Существует форма ЦА и для внутривенного введения, доза в которой соотносится с дозой в препарате для приема per os как 1:3. Внутривенно препарат вводят в течение 2-6 ч во избежание анафилактических реакций. Учитывая выраженный нефротоксический эффект, предпочтение следует отдавать пероральной форме ЦА.
Глава III. Анемии 69 Противопоказания для применения терапии ЦА - индивидуальная чувствительность больного к препарату, нарушения функции почек и печени. В динамике лечения ЦА необходимы контроль за общим анализом крови, оценка миелограммы 1 раз в 3 месяца, определение концентра- ции препарата в сыворотке крови (нетоксичный уровень, обеспечива- ющий терапевтический эффект находится в пределах 200-400 нг/мл), проведение биохимических анализов (уровень билирубина и актив- ность трансаминаз, электролиты крови, креатинин в сыворотке крови и в моче). К возможным осложнениям терапии ЦА относятся: гиперплазия де- сен, гепатотоксичность, нефротоксичность (повышение уровня креа- тинина в сыворотке крови, появление отеков, развитие олигурии), ар- териальная гипертензия, гиперкалиемия, тошнота, диарея, изредка возможны головные боли, кожные аллергические высыпания, паресте- зии, явления энцефалопатии. Имеются сведения о вероятности разви- тия «циклоспориновой зависимости» у части больных — состояния, при котором попытки снижения дозы или отмены препарата приводят к ухудшению гематологических показателей. В случае отсутствия эффекта в течение 10-12 недель дозу ЦА посте- пенно сокращают до отмены и решают вопрос о смене метода лечения — назначении повторных курсов АТГ (АЛГ), выполнении спленэктомии. При положительном эффекте лечения — повышении уровня гемогло- бина, лейкоцитов, тромбоцитов — терапию продолжают. Снижение дозы ЦА производится из расчета по 5 % от исходной дозы в неделю, вплоть до полной отмены препарата. Эффективность монотерапии ЦА сравнима с эффективностью АТГ- терапии. Наиболее результативным считается сочетанное применение препаратов. Ст.етанная программа терапии (АТГ+ЦА) показана боль- ным ТАА при общих показаниях к иммуносупрессивной терапии и боль- ным СТАА, а также пациентам с НАА при рефрактерное™ к монотера- пии. Схема сочетанной терапии больных АА предусматривает: — ежедневные введения АТГ (АЛГ) в дозе 10—20 мг/кг массы тела внутривенно капельно в течение 5 дней; — метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг ежедневно; — ЦА в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 3-4 мес с последующей отменой или продолжением приема в зависимости от полу- ченного эффекта. Комбинирование ЦА и АТГ позволяет увеличить число ремиссий и их полноту, а также снизить уровень ранней смертности для больных АА. Спленэктомия. Удаление патологически измененной селезенки при- водит к снятию ее тормозящего воздействия на кроветворение и устра- нению основного плацдарма иммуногенеза, что способствует сниже-
70 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ нию иммунореактивности организма. Как основной метод терапии в настоящее время используется редко, но как вспомогательный метод спленэтомия в ряде случаев вполне оправдана. Показанием к спленэк- томии является, в первую очередь, частичное восстановление гемопо- эза после иммуносупрессии без стойкой ремиссии. Дополнительное показание — наличие аутоантител к клеткам крови. К моменту спле- нэктомии дозу преднизолона максимально снижают или отменяют пре- парат совсем. Операцию проводят в специализированных хирургичес- ких отделениях. Кортикостероидные гормональные препараты в современных усло- виях как самостоятельный метод лечения больных ТАА не рассматри- ваются. Как дополнительное средство терапии их целесообразно при- менять в период лечения АТГ и ЦА для усиления иммуносупрессивного действия и в качестве десенсибилизирующей терапии. Положительный эффект может дать терапия глюкокортикостероидами при НАА, одна- ко имеется риск развития соответствующих осложнений и стероидной зависимости. Цитостатигеские препараты. Использование циклофосфана (цик- лофосфамида) у больных АА в дозе 200-400 мг (6-8 г на курс лече- ния) может дать определенный положительный эффект, однако он не- достаточен для получения стойких ремиссий. Результаты улучшаются при применении высоких (40-45 мг/кг/день в дни 1-4) доз препарата. Однако токсичность цитостатиков (в ряде случаев необратимая), недо- статочная избирательность их действия, значительное подавление антимикробного и противовирусного иммунитета, способствующее воз- никновению тяжелых инфекционных осложнений, ограничивают ис- пользование таких высоких доз. Как дополнительный метод терапии используется лимфоцитоплаз- маферез. В качестве самостоятельного метода лечения больных АА он не эффективен. Однако при наличии аллергических реакций, сенсиби- лизации к белковым препаратам, проведении повторных курсов АТГ- терапии, постоянном присутствии в циркулирующей крови аутоанти- тел к форменным элементам крови применение этого метода оправдано. В комплексной терапии больных АА (ТАА, СТАА) могут быть ис- пользованы ростовые факторы, гранулоцитарный колониестимулиру- ющий фактор (Г-КСФ) и гранулоцитарно-моноцитарный КСФ (ГМ- КСФ). Цель терапии — поддержание уровня нейтрофилов не ниже 1-1,5 х 109/л. Препараты Г-КСФ больным с глубокой гранулоцитопе- нией или тяжелыми инфекциями назначают, как правило, короткими курсами (5-7 дней) в дозе 5 мкг (0,5 млн ЕД)/кг в сутки. Возможно длительное использование этих средств параллельно с иммуносупрес- сивной терапией или сразу после курсов АТГ до восстановления числа гранулоцитов.
Глава Ш. Анемии 71 При сохранении трансфузионной зависимости в связи с рециди- вирующей анемией можно применять эритропоэтин (Эпо), до 200- 400 ЕД/кг на введение, для снижения потребности в трансфузиях эри- троцитов или поддержания уровня гемоглобина около 100 г/л без ге- мотрансфузий. Сопроводительная терапия включает в себя использование компо- нентов крови, борьбу с инфекционными, геморрагическими, аллерги- ческими и другими осложнениями. Принципы проведения гемокомпонентной терапии — это использо- вание строго по показаниям, в эффективных дозах, при максимальном соблюдении иммуносовместимости донора и реципиента. Для лечения больных АА используются эритроцитарная масса (предпочтительно обедненная лейкоцитами и тромбоцитами, отмытые эритроциты), тром- боконцентраты, свежезамороженная плазма. • Показанием для трансфузий эритроцитов является содержание гемоглобина ниже 90 г/л и гематокритного числа ниже 0,30. Повышение уровня гемоглобина до 90 г/л достаточно, чтобы устранить гипоксию тканей. Многократные переливания увели- чивают риск развития сенсибилизации, появления гемолитичес- ких реакций, что предупреждается подбором доноров по эрит- роцитарным антигенам. • Показаниями для трансфузий тромбоконцентратов служат тром- боцитопенические кровотечения, тромбоцитопения менее 10,0 х 109/л, тромбоцитопения в пределах 10,0-20,0 х 109/л даже при минимальных геморрагических проявлениях, особенно при на- личии гипертермии 38 °C и выше. Прогноз Прогноз при АА зависит от глубины угнетения кроветворения. При резкой аплазии он неблагоприятный. Если же активное кроветворе- ние сохранено в достаточной мере, становится возможным поддер- жать жизнь больного с помощью перечисленных методов лечения. Причем, чем раньше начато полноценное лечение, тем лучше резуль- таты, больше шансов на восстановление кроветворения. Среди больных ТАА при отсутствии адекватной терапии высока ранняя смерт- ность: без лечения до 50 % больных погибает в первые 6 мес от тяже лых геморрагических инфекционных осложнений. При современных методах терапии выживаемость в течение года составляет в среднем около 80 %. , Следует помнить, что возможны как рецидивы заболевания, так и поздние клональные осложнения в виде трансформации в МДС или в пароксизмальную ночную гемоглобинурию.
’2 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Профилактика Первичная профилактика АА должна включать в себя мероприятия по предупреждению воздействия на организм внешних факторов. Это прежде всего соблюдение техники безопасности при работе с источни- ками ионизирующего излучения, бензолом и другими красителями, контроль при применении лекарственных препаратов, обладающих ми- елотоксическим действием, лечение заболеваний внутренних органов, при которых возможно угнетение кроветворения (циррозы печени, ги- потиреоз, хронические холециститы, заболевания почек). Вторичная профилактика включает длительное диспансерное на- блюдение за больными, в том числе с полной ремиссией заболевания, контроль за показателями крови. При необходимости используется поддерживающая терапия: вливание эритроцитарной взвеси, приме- нение стимуляторов лейкопоэза (лейкогена, нуклеиновокислого на- трия) и др. 5. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Гемолитические анемии составляют обширную группу анемических состояний различной этиологии, общим признаком которых является преобладание кроверазрушения над кровообразованием. Гемолитичес- кой анемии свойственно укорочение продолжительности жизни эрит- роцитов. Гемолиз может происходить внутриклеточно или внутри со- судов. Усиленный гемолиз, независимо от его причины, характеризуется рядом общих признаков, основными из которых являются: — развитие малокровия — для гемолитической анемии характерен регенераторный тип эритропоэза, что проявляется увеличением количества эритроидных клеток в костном мозге и повышением количества ретикулоцитов в периферической крови; — желтуха за счет повышения уровня свободного билирубина в сыворотке крови; — повышение концентрации билирубина в желчи как следствие избыточного поступления свободного билирубина в печень; — гиперхолия кала и наличие уробилина в моче как результат по- вышенного поступления уробилиногена в кишечник; — появление гемосидерина или же неизмененного гемоглобина в моче при внутрисосудистом гемолизе. Различают врожденные (наследственные) и приобретенные гемолити- ческие анемии. Врожденные гемолитические анемии — следствие раз- личных генетических дефектов в эритроцитах, которые в результате становятся нестабильными и функционально неполноценными.
Глава in. Анемии 73 Классификация гемолитических анемий (Идельсон Л. И., 1974) Наследственные гемолитигеские анемии: 1. Связанные с нарушением мембраны эритроцитов (микросферо- цитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз). 2. Связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируваткиназа, глутатионре- дуктаза и др.). 3. Связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (талассемия, серповидно-клеточная анемия, носительство ано- мального гемоглобина). Приобретенные гемолитигеские анемии, связанные с воздействием раз- лигных факторов, способствующих разрушению эритроцитов: 1. Связанные с воздействием антител к эритроцитам и эритроид- ным клеткам костного мозга. 2. Связанные с изменением структуры мембраны эритроцитов (бо- лезнь Маркиафавы-Микели). 3. Связанные с повреждением оболочки эритроцитов (протезы клапанов сердца). 4. Обусловленные хроническим повреждением эритроцитов (гемо- литические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кисло- ты). 5. Связанные с недостатком витамина Е. 6. Связанные с воздействием паразитов (малярия). 7. По характеру патологии, являющейся причиной гемолиза,— микросфероцитарная, овалосфероцитарная анемия и т. д. 8. Ферментопатии. СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ (ГЕМОГЛОБИНОЗ S) Это форма гемоглобиноза, характерной особенностью которого явля- ется наличие валина в шестом положении [3-цепи глобина вместо глу- таминовой кислоты (HbS). Возникновение серповидных эритроцитов является следствием нарушения структуры гемоглобина, отдавшего кис- лород. Установлено, что растворимость HbS при отдаче кислорода уменьшается в 100 раз, что приводит к образованию геля, а эритроци- ты принимают форму серпа или молодого месяца. Деформированные и удлиненные эритроциты ригидны, их мембрана повреждается. Сер- повидные эритроциты подвергаются фагоцитозу клетками ретикуло гистиоцитарной системы и разрушению (гемолизу). Вследствие того, что деформированные эритроциты не обладают нормальной пластич- ностью, они закупоривают мелкие кровеносные сосуды, что создает
74 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ условия для развития ишемии и некрозов. Наибольшая вероятность закупорки мелких сосудов возникает в тех случаях, когда условия кро- вотока и низкое напряжение кислорода способствуют образованию серповидных эритроцитов. Такими местами чаще всего являются селе- зенка и костный мозг. Не исключено поражение любого участка сосу- дистой системы. Гемолитическая анемия развивается у лиц, гомозигот- ных по HbS (S-S). Этот вид малокровия чаще встречается в странах малярийного по- яса (Центральная Африка). Заболевание проявляется через несколько месяцев после рождения. Первые признаки гемолитической анемии пе- реносятся обычно легко. Течение болезни хроническое и характеризу- ется повторными гемолитическими кризами, определяющими ее тя- жесть и особенности. По классификации ВОЗ (1974), различают следующие виды кризов: болевые, гипергемолитические, апластичес- кие и секвестрационные. Возникновение криза чаще всего обусловле- но инфекцией или переохлаждением. Провоцирующим моментом мо- жет быть кислородное голодание. Причиной возникновения боли при гемолитическом кризе является закупорка мелких сосудов серповид- но-клеточными эритроцитами. Боли могут возникать в позвоночнике, конечностях, животе, других участках тела. Описаны случаи асепти- ческого некроза головки бедренной кости. Резко выраженный гемолиз в период криза может стать причиной развития апластического состояния кроветворения. Иногда криз при этом виде малокровия сопровождается значительным депонировани- ем эритроцитов во внутренних органах без их разрушения, что сопро- вождается коллапсом. Этот вид криза получил название секвестраци- онного. При обследовании таких больных, кроме гематологических изме- нений, обращает на себя внимание высокий непропорциональный рост: короткий торс и удлиненные конечности; башенный череп, изменен- ные зубы, инфантилизм. Для этого вида малокровия характерны так- же трофические язвы голеней как следствие закупорки мелких сосудов нижних конечностей, желчнокаменная болезнь, фиброзные изменения в печени, селезенке, миокарде. Большинство больных серповидно-клеточной анемией умирает в детском возрасте. Гетерозиготные формы клинически почти не про- являются. Симптомы болезни обнаруживаются при выраженной ги- поксии (тяжелая пневмония, полеты на негерметизированных самоле- тах, подводное плавание). Лечение больных серповидно-клеточной анемией по своей сути носит симптоматический характер и в период обострения направлено на уменьшение проявлений криза, тромбоза. Кроме обезболивающих препаратов важное значение приобретает адекватное обеспечение боль-
Глава III. Анемии 75 ного жидкостью. Установлено, что гемодилюция уменьшает возмож- ность образования серповидных эритроцитов. Используют внутривен- ное введение изотонического раствора натрия хлорида, 5 % раствора глюкозы, низкомолекулярного декстрана. Показаны вливание взвеси эритроцитов, оксигенотерапия, а при наличии инфекции — антибиоти- ки. Могут быть рекомендованы частичные заменные переливания кро- ви, особенно при подготовке к оперативным вмешательствам. В период ремиссии больные нуждаются в приеме фолиевой кисло- ты, так как хронический гемолиз повышает потребность в ней, важна также профилактика различных инфекций. ТАЛАССЕМИЯ Слово «талассемия» дословно означает «анемия морского побережья», так как распространена она в основном в странах побережья Среди- земного и Черного морей. Различают а- и 3-талассемию, а также та- лассемию, обусловленную структурными нарушениями гемоглобина (Токарев Ю. Н., 1985). В норме синтез цепей глобина сбалансирован. Количество а- и не а-цепей одинаково. Нарушение синтеза одной из них приводит к нарушению баланса. Цепь глобина, которая избыточно продуцируется, откладывается в эритроцитах, что ведет к поврежде- нию мембраны и ускоренному их разрушению. Гомозиготная форма 3-талассемии (большая талассемия, бо- лезнь Кули, мишеневидно-клеточная, или дрепаноцитарная, анемия) описана в 1925 г. Кули и Ли. При этой форме аномалии p-цепь глобина вообще не производится. Повышается уровень HbF. Заболевание про- является уже в первый год жизни ребенка. Клинические проявления талассемии весьма характерны. Обычно дети отстают в физическом развитии. Кожа бледная с выраженным желтушным окрашиванием. Характерны гепато- и спленомегалия, вы- раженная гипохромная анемия. Среди эритроцитов преобладают мик- росфероциты с повышенной осмотической резистентностью. Отмеча- ется раздражение эритроидного ростка костного мозга. При этой форме гемолитической анемии отмечаются аномалии в развитии скелета, мон- голоидные черты лица, башенный череп; утолщение губчатого слоя ко- стей свода черепа, поперечная исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей. Продолжительность жизни таких больных составляет обычно э 8 лет. Диагноз гомозиготной формы 3-талассемии подтверждается вы- явлением повышенного содержания фетального гемоглобина. Проявления гемолитической анемии при гетерозиготной 3-талассе- мии чаще всего выражены не столь резко. Диагноз ее подтверждается повышенным содержанием НЬА2.
76 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ а-Талассемия. Синтез a-цепи глобина контролируется двумя парами генов, поэтому возможны различные варианты этой формы гемолитической анемии. Гомозиготная форма а-талассемии характе- ризуются полным отсутствием a-цепи. У плода не синтезируется фе- тальный гемоглобин, он погибает внутриутробно при явлениях водян- ки. Клинические проявления гетерозиготной формы а-талассемии сходны с таковыми при гетерозиготной форме (5-талассемии. Отмеча- ется умеренное малокровие с мишеневидными эритроцитами и базо- фильной пунктацией. Однако при а-талассемии не увеличивается со- держание ни фетального, ни А2-гемоглобина. Обычно по этим критериям и диагностируется а-талассемия. Одним из вариантов а-талассемии является гемоглобиноз Н. НЬН состоит из 4 p-цепей. Он нестоек, что приводит к развитию выражен- ной гемолитической анемии. Эритроциты мишеневидные с базофиль- ной пунктацией (рис. IX цветной вклейки). В отличие от других форм талассемии, при гемоглобинозе Н в эритроцитах при инкубации с кре- зиловым ярким голубым выявляются мелкие включения, представля- ющие собой выпавший в осадок НЬН. Лечение. Главной опасностью для больных талассемией являют- ся инфекция и малокровие. Такие дети нуждаются в полноценном пита- нии, назначении фолиевой кислоты. По показаниям (НЬ ниже 70 г/л) назначают вливание взвеси эритроцитов. Следует избегать дополни- тельных назначений железа. При явлениях гиперспленизма положи- тельный результат может дать спленэктомия. При гемоглобинозе Н не следует назначать сульфаниламиды, так как они вызывают осажде- ние НЬН. МИКРОСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ (БОЛЕЗНЬ МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА) Микроцитарная гемолитическая анемия относится к наследственным заболеваниям. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Сущность патологического процесса заключается в дефекте структуры мембраны эритроцитов. В эксперименте на мышах показано, что при наследствен- ном микросфероцитозе отсутствует белок мембраны эритроцитов спек- трин. Костный мозг при этом продуцирует неполноценные эритроци- ты, отличающиеся от нормальных тем, что они меньшего диаметра и имеют форму не двояковогнутой, а двояковыпуклой линзы, вслед- ствие чего и названы микросфероцитами. При этом объем эритроци- тов остается в пределах нормальных колебаний, и анемия, являясь по существу сфероцитарной, микроцитарной не является. Название же «микросфероцитарная» отражает тот факт, что за счет изменения фор- мы и уменьшения диаметра эритроцитов в мазке крови они выглядят
Глава III Анемии 77 аналогично микроцитам. Аппаратный же анализ показывает нормаль- ные параметры красных клеток крови. Мембрана таких эритроцитов обладает повышенной проницае- мостью для ионов натрия. Это приводит к их набуханию. Сферическая форма и особенности структуры белка мембраны эритроцитов нару- шают их способность проходить узкие места кровотока без поврежде- ний и разрушения. Основным местом гемолиза является селезенка. Исследования показали, что продолжительность жизни эритроци- тов у таких больных составляет 8-15 дней вместо 90-120 у здоровых людей. Первые признаки заболевания могут проявиться в детском возрас- те, но чаще — в юношеском и зрелом. В течение длительного времени единственным признаком болезни является желтушное окрашивание склер и кожи. Течение волнообразное. Причиной усиления гемолиза и, соответственно, ухудшения состояния чаще всего являются инфек- ция, переохлаждение, беременность. Развивается слабость, появляются одышка и учащенное сердцебиение при физической нагрузке. Степень интенсивности желтухи может быть различной: от незначительной до резко выраженной. С каждым обострением желтушность усиливается. На фоне хронической интоксикации и гипоксии тканей могут наблю- даться отставание в росте и физическом развитии, снижение толерант- ности к физическим нагрузкам. У больных возможны скелетные ано- малии в виде высоко стоящего твердого нёба («готическое небо») и др. Следует иметь в виду, что течение этого вида гемолитической анемии может осложняться желчнокаменной болезнью вследствие об- разования желчных камней. В таких случаях возможно появление бо- левых приступов в правом подреберье. Интенсивность желтухи усили- вается за счет присоединения обтурационного механизма. Характерным признаком заболевания является увеличение селезенки, а в дальней- шем и печени. Селезенка может увеличиваться до значительных раз- меров, что обусловлено усиленным гемолизом в ней эритроцитов. В период обострения в моче повышается содержание уробилина, а в кале - стеркобилина. Содержание эритроцитов и уровень гемогло- бина в период ремиссии может быть в норме, а в период усиления гемолиза развивается малокровие. Обращает на себя внимание нали- чие в периферической крови эритроцитов меньшего диаметра при со- хранении или даже увеличении их объема (рис. VIII цветной вклейки). Сфероциты интенсивно окрашены и не имеют просветления в центре. Такие эритроциты обладают пониженной осмотической стойкостью. Гемолиз их может начинаться при концентрации натрия хлорида 0,60 0,70 % вместо 0,44-0,46 % в норме. Понижена и их резистентность. Как и для любой другой формы гемолитической анемии, характерно повышение количества ретикулоцитов, что свидетельствует о уско
7S ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ценном их вымывании из костного мозга. Количество лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, не изменяется. В костном мозге наблюда- ется выраженная гиперплазия эритроидных клеток. Их количество может повышаться до 30-50 % вместо 15-25 % в норме. Лечение. При стабильном течении, когда заболевание проявля- ется слабо выраженной желтушной окраской кожи, при хорошем самочувствии и отсутствии признаков анемии каких-либо особых мето- дов лечения не требуется. При частых гемолитических кризах, сопро- вождающихся развитием анемии и осложнениями (желчнокаменная бо- лезнь, инфаркт селезенки), показана спленэктомия. После спленэктомии исчезает желтуха, нормализуются уровень гемоглобина и количество эритроцитов, снижается количество ретикулоцитов, улучшается функ- ция печени, содержание билирубина в сыворотке крови снижается до нормальных показателей. Однако характер эритропоэза не изменяет- ся. Остаются микросфероцитоз и пониженная осмотическая стойкость эритроцитов. Улучшение состояния достигается лишь за счет удаления органа, где совершается наиболее интенсивный гемолиз эритроцитов, что приводит к увеличению продолжительности их жизни. ФЕРМЕНТОПАТИИ Одной из наиболее распространенных форм ферментопатии эритроци- тов является наследственная гемолитическая анемия, развивающаяся вследствие дефицита активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Это заболевание встречается у жителей побережья Среди- земного моря, в Азербайджане, Дагестане и Средней Азии. Наследова- ние дефицита этого активного в эритроцитах фермента сцеплено с X- хромосомой. В большинстве случаев дефицит активности Г-6-ФДГ без про- вокации ничем не проявляется. Гемолитический криз может возник- нуть при приеме некоторых лекарств. Их насчитывается около 40. Это сульфаниламиды, противомалярийные препараты, нитрофураны, туба- зид, фтивазид, ПАСК, левомицетин. У некоторых лиц гемолитический криз возникает после приема в пищу конских бобов (yiciafava), в связи с чем это заболевание известно под названием «фавизм». Причиной гемолитического действия перечисленных препаратов является нарушение процесса восстановления глутатиона. Предполага- ется, что общим для этих лекарственных препаратов может быть на- личие фенольной группы, обладающей высокой окислительной спо- собностью. Гемолитический криз возникает тогда, когда система восстановления глутатиона не в состоянии нейтрализовать избыток об- разовавшихся комплексов и окисленного глутатиона. При дефиците активности Г-6-ФДГ нарушается процесс восстановления глутатиона,
Глава III, Анемии 79 что обусловливает окисление гемоглобина и приводит к потере гема из молекулы гемоглобина, выпадению в осадок цепей глобина. Клинические проявления болезни возникают на 2-3-и сутки после приема лекарств или применения в пищу конских бобов. Степень гемолиза зависит от принятой дозы лекарства и продолжи- тельности его применения. Начальные проявления гемолиза могут быть нерезко выраженными и проявляться легкой желтухой и темной мо- чой. В тяжелых случаях развивается выраженный гемолитический криз: развивается малокровие, может повышаться температура тела, возни- кает одышка, снижается артериальное давление. Диагностика заболе- вания основывается на определении активности Г-6-ФДГ. Лечение дефицита Г-6-ФДГ зависит от признаков гемолиза. При нерезкой их выраженности целесообразно назначение рибофлавина по 0,015 г 2-3 раза в день, ксилита по 5-10 г 3 раза в день, так как они способствуют увеличению концентрации восстановленного глутатиона в эритроцитах (Идельсон Й. Л., 1985). При резко выраженном гемоли- тическом кризе проводятся мероприятия для профилактики острой почечной недостаточности (ОПН): введение растворов натрия гидро- карбоната, эуфиллина, глюкозы, мочегонных средств. При нарастании почечной недостаточности показан гемодиализ. Прогноз при гемоли- тическом кризе зависит от быстроты отмены лекарственных препара- тов, послуживших причиной развития криза. Гемолитическая болезнь новорожденных, или эритробластоз пло- да, развивается вследствие несовместимости крови матери и плода по резус-фактору. Подобная несовместимость возникает в тех случаях, когда у резус-отрицательной матери плод резус-положительный. Че- рез плаценту Rh-фактор плода проникает в организм матери, у кото- рой в результате образуются резус-АТ. Антитела, попадая в кровоток плода, обусловливают развитие гемолиза. Во время родов, когда на- рушается целостность плацентарного барьера, в кровь ребенка посту- пает значительное количество резус-АТ, что ведет к усилению гемо- лиза. Различают три клинические формы гемолитической болезни ново- рожденных: анемическая, желтушная и отечная. При анемической фор- ме желтуха едва заметна. Выявляются малокровие, ретикулоцитоз. Вто- рая форма характеризуется не только наличием малокровия, но и выраженной желтухой, которая на 4-6-й день может усиливаться. Развиваются симптомы билирубиновой интоксикации: ригидность за- тылочных мышц, судороги. Наиболее тяжело протекает отечная фор- ма. Беременность в таких случаях заканчивается преждевременно; плод, как правило, нежизнеспособен. Лечение гемолитической анемии новорожденных является слож- ной задачей. Основной метод лечения - заменное переливание крови.
80 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Так как эта процедура сопряжена с возможностью ряда осложнений, то к ней прибегают в случаях резкого повышения уровня непрямого билирубина (по данным Л. И. Идельсона, до 250-300 мкмоль/л). При нетяжелых формах гемолитической болезни рекомендуется прием фе- нобарбитала в дозе 4 мг/кг в сутки, который активизирует фермент глюкуронилтрансферазу. Для профилактики резус-иммунизации используют антире- зусный иммуноглобулин. Следует помнить, zmo единственно возможным радикальным способом терапии наследственных гемолитических анемий яв- ляется трансплантация костного мозга. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Аутоиммунные гемолитические анемии по своей природе могут быть идиопатическими, т. е. с невыясненной этиологией, и симптома- тическими. К заболеваниям, при которых чаще всего развивается этот вид малокровия, в первую очередь, относятся те, течение которых со- провождается поражением лимфоидной ткани: хронический лимфо- лейкоз, лимфогранулематоз, острый лейкоз, миеломная болезнь, бо- лезнь Вальденстрема, а также системные поражения соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), хроничес- кие инфекции, злокачественные новообразования. Развитие аутоим- мунной гемолитической анемии обусловлено исходным нарушением иммунного статуса, детерминации антигенных структур. При этих со- стояниях в организме больного синтезируются антитела против соб- ственных, в сущности, неизмененных эритроцитов. На основании серологических исследований различают 5 видов ауто- иммунных гемолитических анемий: — аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования тепловых агглютининов; — аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизина- ми; — аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами; — аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными гемоли- зинами; — аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами. Аутоиммунные гемолитические анемии могут начинаться как посте- пенно, так и с выраженных проявлений гемолиза. Больные жалуются на различной выраженности слабость и желтуху, одышку и сердцеби-
Глава III, Анемии 81 ение при физической нагрузке. Из объективных данных обращает на себя внимание наличие увеличенной селезенки. Диагностика этого вида анемии подтверждается выявлением непол- ных тепловых агглютининов с помощью пробы Кумбса. Антисыворот- ка, полученная путем иммунизации кроликов у-глобулином сыворотки человека, вызывает агглютинацию эритроцитов, содержащих на своей поверхности неполные АТ. Фиксированные на эритроцитах неполные АТ определяют прямой антиглобулиновой пробой. Следует отметить, что в некоторых случаях отрицательная проба Кумбса не исключает наличия аутоиммунной гемолитической анемии. Это возможно при низком титре АТ или же на высоте гемолиза, когда преобладающее количество эритроцитов, содержащих агглютинины, разрушено. В боль- шинстве случаев антитела относятся к классу IgG. Основным методом лечения этого вида гемолитической анемии является применение стероидных гормонов надпочечников. Начальная доза преднизолона 40-60 мг. Сроки снижения дозы гормо- на определяются временем повышения или нормализации показателей эритроцитов и гемоглобина. При неэффективности лечения стероида- ми можно использовать препараты иммуносупрессивного действия: имуран или циклофосфан. Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами также может начинаться остро или постепенно. Уровень гемоглобина снижается до 40-60 г/л. Характерной особенностью гемолизиновой формы гемолитической анемии является выделение черной мочи, в ко- торой обнаруживается большое количество белка. У некоторых боль- ных в моче выявляется гемосидерин. Обращает на себя внимание на- личие лейкоцитоза со сдвигом в формуле влево. Этот вид гемолитической анемии необходимо дифференцировать от пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Для гемолизино- вой анемии характерно выявление гемолизинов. Имеет также значе- ние реакция на применение стероидных гормонов. При этой форме анемии преднизолон обычно дает хороший эффект, тогда как при ПНГ его применение неэффективно. Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми аг- глютининами развивается вследствие повышения титра холодовых АТ. Течение заболевания хроническое. Проявляется чаще в зимние меся- цы Больные плохо переносят холод. Как правило, после переохлажде- ния появляются слабость, умеренная желтуха за счет непрямого били- рубина, а также умеренная анемия. У таких больных часто выявляется синдром Рейно. Характерным признаком этого вида малокровия явля- ется агглютинация эритроцитов при взятии крови на исследование. Диагноз подтверждается обнаружением высокого титра полных холо- довых антител, которые относятся к IgM.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Для лечения используют глюкокортикоиды, иммунодепрессанты. Спленэктомия неэффективна. Положительные результаты наблюдают- ся при применении плазмафереза. Следует помнить, что извлеченную кровь необходимо подогревать, чтобы избежать гемагглютинации. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия развивается вследствие образования в крови двухфазных гемолизинов. Чаще развивается у лиц, страдающих сифилисом или вирусной инфекцией. Встречается относи- тельно редко. Вскоре после охлаждения появляются боли в спине, ногах, головная боль, озноб, повышается температура тела, может воз- никать тошнота и рвота. В дальнейшем развиваются желтуха и мало- кровие, которое при частых кризах может быть значительным. Моча темного цвета, содержит белок, пробана скрытую кровь положительна (Идельсон Л. И., 1985). Диагноз подтверждается обнаружением двух- фазных гемолизинов. Они относятся к классу IgG. В терапии определяющее значение имеет лечение основного забо- левания. ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ (БОЛЕЗНЬ МАРКИАФАВЫ-МИКЕЛИ) Болезнь Маркиафавы-Микели — относительно редкая форма приоб- ретенной гемолитической анемии. Этиология. Клональное заболевание, причиной которого явля- ется мутация в гене PIG, располагающемся на Х-хромосоме. В резуль- тате мутации у больных теряется способность продуцировать глико- зилфосфатидилинозитольный якорь на мембране клеток и снижается экс-прессия GPI-связанных инактивирующих комплемент белков, вследствие чего увеличивается чувствительность клеток к комплемен- ту. Характерной особенностью таких эритроцитов является повышен- ная чувствительность к изменению pH среды в кислую сторону, проко- агулянтам, пропердину и комплементу. Указанные особенности обус- ловлены, очевидно, нарушением структуры мембраны эритроцита. Про- цесс гемолиза приобретает постоянный характер, но особенно активи- зируется в ночные часы, для которых свойственна и активация проко- агулянтов, и сдвиг pH в кислую сторону. Этим и объясняется ночная гемоглобинурия. Исследования показали, что дефект в строении мем- браны имеет место не только у эритроцитов, но и у лейкоцитов и тром- боцитов, что и обусловливает снижение их количества. Несмотря на пониженное количество тромбоцитов, течение заболевания может ос- ложняться тромбозами. Состояние гиперкоагуляции определяется эрит- роцитарным тромбопластином, попадающим в ток крови при массив- ном разрушении эритроцитов. Гемолизу подвергаются в основном ретикулоциты, богатые прокоагулянтами.
Глава III. Анемии 83 Клиническая картина. Заболевание начинается постепен- но. Появляются слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, головные боли. Эти жалобы отражают наличие анемии. Ане- мические жалобы сочетаются с появлением желтухи. Течение заболе- вания хроническое. Более демонстративными являются гемолитичес- кие кризы. В период криза ухудшается общее состояние, в основном за счет нарастания малокровия. Уровень гемоглобина может снижаться до 30-50 г/л. Анемия нормохромная. Криз может сопровождаться болями в животе, тошнотой и рвотой. Боли в животе, по-видимому, обусловлены тромбозом мелких мезентериальных сосудов. Характер- ны также повышение температуры тела, выделение темной мочи, осо- бенно по утрам. В моче определяются гемосидерин и свободный гемог- лобин. На высоте криза выявляются протеинурия, положительная реакция Грегерсена, кровяной детрит. Протеинурия обусловлена гемог- лобинурией. Могут быть боли в пояснице вследствие закупорки почеч- ных канальцев. При нерезко выраженном гемолизе гемоглобинурия не развивается. Количество лейкоцитов и тромбоцитов снижено. При ис- следовании костного мозга обращает на себя внимание раздражение эритроидного ростка. Значительного повышения количества ретику- лоцитов не наблюдается. Гемоглобинурийные кризы сменяются относительно спокойным со- стоянием, при котором уменьшается степень гемолиза. Однако полно- го восстановления картины периферической крови, как правило, не происходит. Уровень гемоглобина у таких больных, даже в период ре- миссии, редко превышает 100 г/л. Низкое содержание гемоглобина в сочетании с гипербилирубинемией за счет свободного билирубина подтверждает постоянный характер разрушения патологического кло- на эритроцитов. С течением времени увеличиваются печень и селезен- ка. Возможны осложнения в виде желчнокаменной болезни и трофичес- ких язв голени. Диагностика болезни Маркиафава-Микели основывается на наличии характерной клинической картины заболевания и результа- тах тестов на повышенную чувствительность эритроцитов к компле- менту в оптимальных для активизации последнего условиях. Это тест Хема (сыворотка донора как источник комплемента + эритроциты больного при pH 6,4), сахарозная проба (с добавлением сахарозы). Более точным анализом является исследование с моноклональными антителами к GPI-якорным белкам на поверхности клеток крови. Лечение. Патогенетического метода лечения ИНГ нет. В основе лечения лежит вливание отмытых эритроцитов. Вливанием свежей кро- ви или концентрированных эритроцитов можно спровоцировать гемо- литический криз, причиной которого является высокая чувствитель- ность эритроцитов больного к белку пропердину. Вливание взвеси
4.1 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ эритроцитов, хранившейся более 7 дней, т. е. с разрушенным пропер- дином. уступает по эффективности применению отмытых эритроци- тов. Для профилактики тромбозов используют непрямые антикоагу- лянты. Применение стероидов не влияет на течение заболевания. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ВЛИВАНИЕМ НЕСОВМЕСТИМОЙ ПО ГРУППЕ ИЛИ Rh-ФАКТОРУ КРОВИ При вливании крови, несовместимой по группе или резус-фактору, клинические проявления развиваются либо сразу после введения не- больших количеств несовместимой крови, либо в ближайшее время после окончания процедуры. В клинической картине можно выделить 4 периода: — гемотрансфузионный шок; — период олиго- или анурии, т. е. острая почечная недостаточность (ОПН); — период восстановления диуреза; — период выздоровления. Гемотрансфузионный шок характеризуется появлением болей в пояс- нице, падением артериального давления, тахикардией, нарушением дыхания. При отсутствии адекватного лечения заканчивается гибелью пострадавшего. При аутопсии выявляется скопление гемолизирован- ных эритроцитов и свободного гемоглобина в просветах сосудов пече- ни, легких, сердца и почечных канальцах в виде аморфных и зернис- тых масс. Второй период проявляется резким уменьшением или полным от- сутствием выделяемой мочи, нарастанием азотемии, резким ухудше- нием общего состояния. Неотложные мероприятия и последующее лечение должны начи- наться как можно раньше. На первых этапах это массивное заменное переливание одногрупповой совместимой крови и противошоковые ме- роприятия с присоединением в дальнейшем гемодиализа. ТОКСИЧЕСКАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ К гемолитическим ядам относятся мышьяковистый водород, сапо- нины, свинец, фенилгидразин, змеиный и пчелиный яды, амилнитрит и т. д. Механизмы гемолиза различны. При отравлении финилгидрази- иом, мышьяковистым водородом, змеиным ядом происходит в основ- ном внутрисосудистый гемолиз, в то время как при отравлении солями свинца — преимущественно внутриклеточный гемолиз. Клиническая картина отравления обусловлена характером гемолитического яда. Об- щим для всех отравлений данного вида является поражение почек:
Глава Ш. Анемии 85 развитие олигурии, анурии, азотемии, т. е. картины острой почечной недостаточности. Степень ее тяжести определяется количеством при- нятого яда. Первая помощь при отравлении гемолитическими ядами зависит от характера отравления. При укусе змеи — это введение специфических противозмеиных сывороток, при отравлении гидразинами — введение пиридоксина, при отравлении мышьяком — специфического антидота. Мероприятия по облегчению ОПН аналогичны тем, что перечисле- ны при вливании крови, несовместимой по группе или резус-фактору. 6. АЛГОРИТМ ОСНОВНЫХ ЭТАПОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ПРИ АНЕМИЯХ Этап обследования Выявляемые нарушения, особенности. Наиболее вероятный тип патологии ОПРОС: Начало заболе- вания ~ постепенное — острое — с детского возраста Чаще при нарушении про- дукции Эр (ЖДА, Д-МБА, АА) Чаще при повышенном разрушении Эр (ГА) Наследственное заболева- ние (гемоглобинопатии, МСфА) Характер пита- ния — строгое вегетарианство — злоупотребление алко- голем ЖДА, Д-МБА Фолиеводефицитная анемия Состояние ЖКТ — наличие гастроэнтероко- литов; резекция желудка, кишечника в анамнезе Д-МБА, ЖДА Прием медика- ментов — провоцирующие разви- тие анемии препараты Ферментопатии (ДГ-6-ФДГ) и другие ГА фолиеводефицитная ане- мия (прием антагонистов фолатов) Характерные жалобы — ломкость волос и ногтей, извращение вкуса, дис- ЖДА — чувство «ватных» ног и др. проявления фуни- кулярного миелоза — потемнение мочи, лихо- радка и пр. В -дефицитная анемия ГА
S6 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Этап обследования Выявляемые нарушения, особенности Наиболее вероятный тип патологии ОСМОТР: Характер блед- ности Специфические признаки — «фарфоровая», с зелено- ватым оттенком, симп- том «синих склер» — «восковая» с одутлова- тостью — с иктеричным оттенком — гепато-, спленомегалия — сухость кожи, ангуляр- ный стоматит, койлони- хии, тусклые волосы — глоссит, нарушения пери- ферической чувствитель- ности — костные деформации ЖДА Д-МБА ГА, МА ГА, анемии ври гемоблас- тозах (+ лимфаденопа- тия, признаки интокси- кации и др.), иногда — Д-МБА ЖДА Д-МБА (В12-дефицитная анемия при наличии неврологической симпто- матики) ТЕ (внекостномозговые очаги кроветворения — «талассемическое лицо» и пр.), иногда МСфА («готическое нёбо») КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ: Размеры эритро- цитов Насыщенность гемоглобином — микроциты (MCD < 7,2 мкм; MCV < 80 мкм3) — нормоциты (MCD = 7,2- 7,5 мкм; MCV = 80- 100 мкм3) — макроциты (MCD > 7,5 мкм; MCV > 100 мкм3) — гипохромные Эр — нормохромные Эр — гиперхромные Эр Нарушение синтеза гема; дефицит Fe; отравление свинцом; анемия при хро- нических заболеваниях Иммунные ГА; АА; фер- ментопатии МБА; АА ЖДА, гемоглобинопатии (талассемия), сидероах- рестические анемии ЛИГА МА
Глава HI, Анемии 87 Этап обследования Выявляемые нарушения, особенности Наиболее вероятный тип патологии Число ретикуло- цитов (отраже- ние сохранности продукции эрит- роцитов) Морфология эритроцитов Сочетание с дру- гими изменени- ями - снижено (гипорегене- раторная анемия) — нормально (нормореге- нераторная анемия) — повышено (регенератор- ная и гиперрегенератор- ная анемия) — сфероцитоз — серповидность — мишеневидность н др. — полисегментация нейтро- филов — лейко-, тромбоцитопения — лейкоцитоз и изменения в лейкоцитарной форму- ле, тромбоцитопения или тромбоцитоз, повы- шение MCV Анемии с нарушением продукции Эр, деления клеток (АА, ПККА, Д-МБА) ЖДА Анемии со сниженной длительностью жизни Эр, повышенным расходом клеток (ГА) МСфА, СКА, ТЕ и др. Д-МБА АА (до глубокой цитопе- нии), иногда МА (уме- ренно выраженные) Гемобластозы и др. опу- холевые заболевания ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ И СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Показатели обмена железа Уровень били- рубина, фракции Тест Кумбса — снижение уровня сыво- роточного железа, повы- шение ОЖСС, снижение уровня сывороточного ферритина, десферало- выи тест — повышение уровня сыво- роточного железа и пока- зателей депонирования железа — повышение за счет не- прямого билирубина — положительный ЖДА Анемии с нарушением кроветворения (АА, ПККА) ГА ЛИГА
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Этап обследования Выявляемые нарушения, особенности Наиболее вероятный тип патологии ; Показатели ; ВНУТрИСОСуДИС- ! того гемолиза — снижение уровня гапто- глобина сыворотки, кро- вяной детрит в моче ПНГ, гемолизиновые фор- мы АИГА j Показатели об- | мена В12 § — снижение уровня коба- ламина сыворотки, по- вышение содержания ме- тилмалоновой кислоты в моче, положительный тест Шиллинга В12-дефицитная анемия Электрофорез гемоглобина — выявление высокого со- держания фракций гемо- глобина F, S и др. Гемоглобинопатии (талас- семия, СКА и др.) КАРТИНА КОСТНОГО МОЗГА: Исследование пунктата костно- го мозга (под- . счет миелограм- мы); дополни- тельно: исследо- вание трепано- биоптата — мегалобластический тип кроветворения — усиление эритроидного ростка при относитель- ной сохранности осталь- ных — сужение эритроидного ростка изолированное или в сочетании с гипо- плазией др. ростков кроветворения МА ГА АА, ПККА, гемобластозы и др. опухолевые заболе- вания (+ наличие незре- лых гемопоэтических кле- ток, атипичных клеток) Сокращения: АА — апластическая анемия; АИГА — аутоиммунная гемо- литическая анемия; ГА — гемолитическая анемия; ЖДА — железодефицитная анемия; ДГ-6-ФДГ — дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; Д-МБА — дефицитные (В12-фолиеводефицитные) мегалобластные анемии; МА — мега- лобластные анемии; МсфА - микросфероцитарная анемия; ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки; ПККА — парциальная красно- клеточная аплазия; ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия; СКА — серповидно-клеточная анемия; ТЕ — талассемия; Эр — эритроциты; MCD — средний диаметр эритроцитов; MCV — средний объем эритроцитов.
Глава IV Общие представления О Л ЕЙ КОЗОГЕН ЕЗЕ. этиология лейкозов. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. ПОНЯТИЕ ОБ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ЛЕЙКОЗАХ По современным представлениям, к лейкозам относится группа забо- леваний, для которых характерны диффузная инфильтрация костного мозга опухолевыми (лейкозными) клетками и выход этих клеток в периферическую кровь. Термин «лейкоз» введен вместо устаревшего термина «лейкемия» (белокровие), поскольку избыточное количество лейкоцитов в крови (собственно белокровие) характерно далеко не для всех форм лейкоза. Лейкозы — достаточно редкие заболевания. По данным ВОЗ, они регистрируются во всех странах мира и являются причиной смерти менее чем в 1 % случаев. При этом в общей структуре смертности от злокачественных новообразований доля лейкозов составляет от 4 до 10 %. В настоящее время заболеваемость различными формами лейко- зов составляет 22,6 на 100 000 населения у мужчин и 15,2 на 100 000 населения у женщин. При этом у мужчин злокачественные опухоли гематологической природы (лейкозы) занимают 4-е место по распро- страненности после злокачественных опухолей легких, предстатель- ной железы и колоректального отдела желудочно-кишечного тракта, а у женщин — 3-е место после опухолей грудной железы и колорек- тального отдела желудочно-кишечного тракта. Этиологические факторы, приводящие к лейкозам, в настоящее вре- мя изучены недостаточно. Известно, что возникновение лейкоза мо- жет быть связано с воздействием ионизирующего излучения, некото- рых химических веществ (производные фенола, бензола и т. д.). Активно изучается роль РНК-содержащих вирусов в возникновении лейкозов. Однако у абсолютного большинства пациентов не удается выявить связи между развитием заболевания и каким-либо воздей- ствием на организм. Достаточно типичной является ситуация, когда лейкоз обнаруживается среди полного здоровья без видимых причин. Лейкозы, как и абсолютное большинство опухолей, развиваются из одной малигнизировавшейся (ставшей злокачественной) клетки,
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ т. е. имеют клональную природу. В общих чертах современные пред- ставления о патогенезе лейкозов сводятся к следующему. Возникшая в результате мутации патологическая кроветворная клетка обладает признаками злокачественной, т. е. способностью к интенсивному раз- множению при отсутствии контроля со стороны иммунной системы организма. Способность к апоптозу (запрограммированная на генети- ческом уровне естественная гибель) у клеток злокачественного клона (клон — потомство одной клетки) значительно снижена. Это означает, что злокачественные (в частности, лейкозные) клетки становятся дол- гожителями и имеют ряд преимуществ перед нормальными кроветвор- ными клетками. Поэтому нормальный гемопоэз нарушается, и клетки злокачественного клона «захватывают» костный мозг. Помимо про- стого вытеснения нормальных кроветворных клеток, лейкозные клет- ки способны к выработке ряда биологически активных веществ, также угнетающих гемопоэз. Результатом этих процессов является колониза- ция клетками злокачественного клона всей кроветворной системы, что неизбежно влечет за собой нарушение функций, в реализации которых принимают участие кровь и система гемопоэза, а именно: оксигенации и питания органов и тканей, защиты с помощью иммунных механиз- мов и поддержания гомеостаза внутренней среды организма. Кроме того, для лейкозов как злокачественных опухолей (все лейкозы — это злокачественные новообразования системы крови) является неизбеж- ным нарастание признаков опухолевой прогрессии: с течением заболе- вания появляются новые клоны клеток, происходит омоложение кле- точных элементов и увеличение их способности проникать в органы и ткани. В зависимости от нозологической формы и особенностей те- чения заболевания темпы развития этих процессов могут быть различ- ными. С начала XIX века общепринятым является разделение лейкозов на острые и хронические. Основой для такого деления явились наблюде- ния за больными лейкемией: было установлено, что у некоторых из них заболевание протекает остро и быстро приводит к гибели, у дру- гих, напротив, доброкачественная фаза болезни длится достаточно долго (годами и даже десятилетиями). В дальнейшем оказалось, что при острых лейкозах в крови и костном мозге преобладают бластные fнезрелые) клетки, при хронических же — морфологически зрелые элементы. В настоящее время разделение лейкозов на острые и хрони- ческие осуществляется не на основании клинических данных, а исклю- чительно на основании морфологической характеристики клеточных элементов. Субстратом острых лейкозов являются незрелые клетки ("бласты), а хронических лейкозов — зрелые и созревающие клеточные элементы. На рис. 4 схематично представлена классификация опухоле- гих заболеваний системы крови.
Глава IV Общие представления о лейкозогеяезе 91 ГЕМОБЛАСТОЗЫ sW, >•_ ' »’ « ЛЕЙКОЗЫ \ ; с / \ /•' \ - КОСТНО- МОЗГОВОГО ПРОИС- ХОЖДЕНИЯ \ 1 ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ОСТРЫЕ \/ ГЕМОБЛАСТОЗЫ ’ — ОЛЛ \ — множественная миелома . — ОНЛЛ (ОМЛ)|\ (миеломная болезнь) / \ — болезнь Вальдеистрема "/\ \ ХРОНИЧЕСКИЕ \ . — хронический миелолейкоз* / . — идиопатические миелофиброз ’ (сублейкемический миелоз)* ' - эритремия (полицитемия)* \ •; • : •— хронгические лимфолейкоз* \ ВНЕ к/м ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ** НЕХОДЖКИНСКИЕ (болезнь Ходжкина, лимфома ЛИМФОМЫ” Ходжкина) * — миелопролиферативные заболевания; ” — лимфопролиферативные заболевания; к/м — костный мозг; ОЛЛ — острые лимфобластные лейкозы; ОНЛЛ (ОМЛ) - острые нелимфобластные (миелобластные) лейкозы. Рис. 4. Классификация опухолевых заболеваний системы крови (гемобластозов)
Глава V Острые лейкозы Определение: острый лейкоз — это заболевание из группы гемобласто- зов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из кос- тного мозга, патоморфологическим субстратов которой являются лей- козные бластные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения. Эпидемиология Острые лейкозы (ОЛ) занимают ведущее место в структуре заболева- емости гемобластозами, составляя приблизительно 1/3 от их общего числа. Мужчины болеют чаще, чем женщины. При этом все исследова- тели отмечают 2 пика заболеваемости: в возрасте 3-4 и 60-69 лет. Этиология Следует подчеркнуть, что в настоящее время постулируется полиэтио- логическая природа ОЛ. Данные эпидемиологических исследований позволяют утверждать, что в семьях больных ОЛ риск заболеваемости повышается в 3-4 раза. Об определенном значении генетических фак- торов свидетельствует увеличение заболеваемости при некоторых ге- нетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, синд- ром Клайнфельтера и др.). При наличии ОЛ у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%. Считает- ся, что роль генетических факторов ограничивается формированием предрасположенности к лейкозу, которая затем реализуется под воз- действием улчевых или химических факторов. Повышение мутабель- ности может быть вызвано наследственной нестабильностью генети- ческого аппарата под воздействием онкогенных факторов. В качестве возможной причины мутаций кроветворной клетки рас- смативается воздействие ионизирующей радиации. Например, доказа-
Глава IV. Острые лейкозы 93 но увеличе числа ОЛ после атомного взрыва в Японии, причем частота острого лимфобластного лейкоза среди лиц, находившихся на рассто- янии до 1,5 км от эпицентра взрыва, почти в 45 раз больше, чем среди тех, кто находился за пределами этой зоны. Не вызывает сомнения развитие так называемых вторичных лейкозов после лучевой терапии. Признание ятрогенных онкогенных факторов привело к разумному ограничению рентгенодиагностических процедур, изъятию из употреб- леня радиоактивного фосфора, ограничению применения лучевой те- рапии у неонкологических больных. Ряд авторов указывает на прича- стность к развитию ОЛ некоторых лекарственных средств (бутадион, левомицетин, цитостатические препараты), а также контактов с опре- деленными химическими веществами: лаками, красками, пестицида- ми, бензолом. Широко обсуждается вирусная теория. У некоторых животных были выделены вирусы (вирус Гросса у мышей, вирус Рауса у кур), которые способны вызвать опухолевый процесс не только у их носителей, но и у обезьян, а также трансформировать в культуре ткани гемопоэти- ческие клетки человека. В 1982 г. был выделен ретровирус от больного Т-клеточным лейкозом — человеческий Т-клеточный вирус I-HTLV-I. Как и другие ретровирусы (HTLV-2 — волосатоклеточный лейкоз, HTLV-3 — ВИЧ), он с помощью реверсивной транскриптазы способ- ствует внедрению вирусного генома в ДНК клетки-хозяина, в резуль- тате чего клетка получает новую генетическую информацию и непре- рывно пролиферирует без дифференцировки (мутация). У большинства больных ОЛ при цитогенетических исследованиях выявляют измене- ния состояния хромосомного аппарата, заключающиеся не только в изменении количества хромосом, но и в различных нарушениях их целостности. Таким образом, один из лейкозогенных агентов (вирус, ионизиру- ющая радиация, химическое вещество), возможно, при условии наслед- ственной нестабильности генетического аппарата, вызывает мутацию гемопоэтической клетки 1-го, 2-го или 3-го класса, которая становится родоначальницей опухолевого клона. Цитопатогенез острых лейкозов По законам моноклонального роста одна мутировавшая гемопоэтичес- кая клетка дает начало опухолевому клону в костном мозге. Лейкоз- ные опухолевые клетки обнаруживают характерные свойства: сниже- ние колониеобразующей способности, асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки (чаще блокада дифференцировки). Одна мутировавшая клетка дает после деления огромное количество клеток (за 3 месяца 1018 клеток общей массой 1 кг), и начинаются кли-
<Ц ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ нические проявления. Процесс этот сложен, в основе его лежат кон- курентные взаимоотношения нормальных и опухолевых клеток. Зло- качест-венные клетки избирательно угнетают нормальные, более ак- тивно отвечая на ростовые факторы. При такой ситуации фракция пролиферирующих нормальных клеток-предшественников постепен- но истощается. По мере развития ОЛ клетки обретают способность расти вне органов кроветворения: в коже, почках, мозговых оболоч- ках и т. п. Классификация В 1975 г. гематологами Франции, США и Великобритании была созда- на FAB-классификация острых лейкозов. 1. ОСТРЫЕ ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Согласно FAB-классификации, в группе острых лимфобластных лейко- зов (ОЛЛ) выделяют три подварианта: LI, L2, L3. L1 — микролимфобластный вариант, характеризующийся малень- ким размером лимфобластов; чаще правильной формой ядра (иногда оно может быть расщеплено) с мелкими, плохо визуализируемыми нук- леолами или без них вообще; высоким ядерно-цитоплазматическим со- отношением. На его долю приходится не более 20-25 % ОЛ. L2 наиболее вариабелен. Чаще лимфобласты имеют большой диа- метр; их ядро неправильной формы (может быть расщеплено); нук- леолы (как правило, более одной) хорошо видны в световом микро- скопе; цитоплазма бледной окраски, в умеренном количестве. Этот вариант наиболее часто встречается у взрослых (около 70 % случаев среди всех форм ОЛЛ). L3 — достаточно редкий по своей частоте вариант ОЛЛ (менее 5 % случаев). Лимфобласты крупные, напоминают таковые при лимфоме Беркитта; их ядра правильной формы (в виде круга или овала); боль- шая отчетливая нуклеола (одна или более); выражены базофилия и вакуолизация цитоплазмы, достаточной по количеству. Самым благоприятным в прогностическом отношении явля- ется Ll-ОЛЛ (наиболее высокие показатели частоты получае- мых ремиссий и длительной безрецидивной выживаемости). Цитохимически при всех вариантах ОЛЛ обнаруживается негатив- ная реакция на миелопероксидазу, Судан черный (окраска на липиды), хлорацетатэстеразу и а-нафтилэстеразу. Наиболее характерной явля- ется выраженная реакция на гликоген в виде концентрических скопле- ний грубых гранул вокруг ядра лимфобласта (PAS-реакция в глыбчатой
Глава V. Острые лейкозы или гранулярной форме) (рис. XIX цветной вклейки). Положительная реакция на кислую фосфатазу при возможной отрицательной реакции на гликоген отличает Т-клеточный ОЛЛ. В настоящее время требования клиницистов больше удовлетворяет иммунологическая классификация, согласно которой все ОЛЛ делят: — на ОЛЛ В-клеточной линии (или ни-Т-ОЛЛ); - ОЛЛ Т-клеточной линии (или Т-ОЛЛ); - недифференцируемый ОЛЛ (или ни-Т, ни-В-ОЛЛ). В свою очередь, ни-Т-ОЛЛ и Т-ОЛЛ подразделяются на ряд иммуно- фенотипических подвариантов внутри обеих групп в зависимости от того или иного набора антигенов, экспрессируемых подавляющим боль- шинством опухолевых клеток внутри цитоплазмы или на ее поверхно- сти и определяющих возможный конечный уровень дифференцировки опухолевого клона. Недифференцируемый ОЛЛ представляет собой гетерогенную груп- пу ОЛЛ. При данном варианте бластные клетки не дают положитель- ных цитохимических реакций, характерных для лимфоидных или мие- лоидных ОЛ. Они не реагируют со специфическими моноклональными антителами, определяющими принадлежность к той или иной линии дифференцировки, могут быть TdT-позитивными и TdT-негативными, не экспрессируют цитоплазматический иммуноглобулин (1g). Благодаря внедрению сложных в методологическом отношении ис- следований (электронная микроскопия, кариологический анализ, иммунологическое изучение этапов реаранжировки генов 1g и Т-кле- точных рецепторов клеток лейкемического клона), процент недиффе- ренцированных ОЛЛ снизился с 20 до 5 % и менее. 2. ОСТРЫЕ НЕЛИМФОБЛАСТНЫЕ (МИЕЛОИДНЫЕ) ЛЕЙКОЗЫ В группе острых нелимфобластных (миелоидных) лейкозов (ОНЛЛ, ОМЛ), согласно FAB-классификации, в настоящее время выделяют не- сколько вариантов. МО — острый миелобластный недифференцированный лейкоз Подавляющее большинство бластных клеток не может быть оп- ределено как миелобласты обычными морфологическими и цитохи- мическими методами, но при ультраструктурном исследовании в них обнаруживаются пероксидазоположительные гранулы, а при имму- нофенотипировании они экспрессируют хотя бы один маркер миело- идной направленности (CD33, CD13, CD14). Лимфоидная дифферен- цировка при этом должна быть исключена.
% ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Ml — острый миелобластный лейкоз без созревания: — в бластных клетках одна и более четкая нуклеола; — отсутствие зернистости или наличие малого числа азурофиль* ных гранул, палочек Ауэра; — наличие 3 % и менее промиелоцитов. М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием Бластные клетки обычно богаты нуклеолами, содержат много азу- рофильных гранул и палочек Ауэра. Характерно наличие более 3% промиелоцитов и более 10% клеток гранулоцитарного ряда с призна- ками созревания. Предшественников моноцитов — менее 20%. Миело- циты, метамиелоциты и гранулоциты костного мозга часто с морфоло- гическими признаками аномального созревания, В небольшом числе случаев определяется высокое содержание базофилов. В этих ситуаци- ях вариант определяется как М2 баз. М3 — острый промиелоцитарный лейкоз Классигеский вариант М3: — большинство клеток представлено аномальными промиелоцита- ми (более 30 %); — характерным признаком является обильная зернистость цито- плазмы; — ядро может быть различного размера и формы, часто двух- лопастное; — практически всегда присутствуют палочки Ауэра, располагаю- щиеся пучками (fagots)-, — часто выявляется много разрушенных клеток с лежащими вок- руг многочисленными гранулами и палочками Ауэра. Гипогранулярный вариант М3: — бластные клетки имеют моноцитоподобный вид с бобовидным ядром; — в цитоплазме зернистость либо отсутствует, либо является пыле- видной азурофильной. М4 — острый миеломонобластный лейкоз-. — характерны признаки, свойственные М2-варианту но в костном мозге обнаруживается более 20 % промоноцитов й моноцитов; — количество миелобластов и промиелоцитов всегда более 20 %; — может отмечаться увеличение числа промоноцитов и моноцитов в периферической крови; — иногда в костном мозге определяется более 5 % аномальных предшественников эозинофилов (самих эозинофилов может и не быть). В этих случаях вариант определяется как М4 э. М5 — острый монобластный лейкоз Более 80 % неэритроидных ядросодержащих клеток представлены моноцитоидными клетками. М5 имеет 2 подварианта:
Глава V. Острые лейкозы 97 М5а — острый монобластный лейкоз без созревания: — в костном мозге более 80% монобластов и менее 3% клеток с признаками дифференцировки; — бласты больших размеров (до 30 мкм в диаметре) с нежным ядерным хроматином, с четкой нуклеолой, широкой базофиль- ной, нередко с псевдоподиями, цитоплазмой, в которой либо нет зернистости, либо редко выявляются азурофильные гранулы. М5Ь — острый монобластный лейкоз с созреванием: — в костном мозге более 80% промоноцитов; — ядра клеток складчатые, могут выявляться нуклеолы, серо-голу- бая цитоплазма с азурофильными гранулами; — процент моноцитов в периферической крови выше, чем в кост- ном мозге. Мб — острый эритробластный лейкоз (эритромиелоз) В костном мозге преобладают анаплазированные эритробласты и одновременно увеличивается процент миелобластов. При диагности- ке необходимо ориентироваться на процент ядросодержащих клеток красного ряда: — если он больше или равен 50 и процент миелобластов больше или равен 30, то устанавливается диагноз Мб; — если процент ядросодержащих клеток красного ряда не превы- шает 50, а процент миелобластов не превышает 30, то процент- ное содержание последних высчитывается без учета ядросо- держащих клеток красного ряда; — в том случае, если процент миелобластов при повторном подсче- те окажется более 30, то также устанавливается диагноз Мб; — этот же диагноз устанавливается, если в периферической крови более 30% бластов, а в костном мозге менее 30%. Остальные случаи классифицируются в рамках миелодиспластического син- дрома (МД С). М7 — острый мегакарциобластный лейкоз: — по аналогии с МО выявляется скорее с помощью электронной микроскопии (идентификация тромбоцитарной пероксидазы) и иммунологических методов (наличие тромбоцитарного глико- протеина 1b или 11Ь/П1а внутри бластных клеток и поверхност- ных клеточных маркеров CD41 и CD42b); — в костном мозге более 30 % мегакариобластов; — бластные клетки обычно с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением (напоминают в световом микроскопе L1- или Е2-бласты), признаками дисплазии; их цитоплазма гипограну- лярна, в ней могут быть видны вакуоли; иногда по периферии бластов визуализируются тромбоциты; — в периферической крови могут встречаться осколки ядер мега- кариоцитов; циркулирующих бластов при этом мало; 4 Зак. 4361
98 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ — в трепанобиоптате обнаруживается миелофиброз (пункция кост- ного мозга технически трудновыполнима); — иммунофенотипирование бластных клеток при ОНЛЛ выполня- ется при наличии возможности и/или необходимости. Для преодоления сложностей в диагностике таких вариантов, как МО, Ml, Мб и М7, рекомендуется определение на поверхности бластных клеток следующих антигенов: 1. CD33, CD13, CD14 — маркеры миелоидной и моноцитарной линий. 2. CD41, CD42b — тромбоцитарные маркеры. 3. Гликофорина А — эритроидный маркер. Клиника Клиническая симптоматика развернутой стадии ОЛ складывается из пяти основных синдромов: 1) гиперпластического; 2) геморрагического; 3) анемического; 4) интоксикационного; 5) инфекционных осложнений. Гиперпластический синдром проявляется умеренным и безболезнен- ным увеличением лимфоузлов, печени, селезенки (30-50%), у У4 боль- ных наблюдается увеличение миндалин, лимфоузлов средостения с симп- томами сдавления. Появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек. Лейкозная гипер- плазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормаль- ного кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбо- цитопения. Тяжелая анемия (содержание гемоглобина ниже 60 г/л, эритроцитов менее 1,0-1,2 х 1012) отмечается у 20% больных. Глубокая тромбоцитопения (ниже 90 х 109/л) служит основной при- чиной одного из самых коварных клинических синдромов — геморра- гического, который наблюдается у 50-60% больных. Геморрагические проявления весьма вариабельны: от мелкоточечных и мелкопятнис- тых одиночных высыпаний на коже и слизистых оболочках до обшир- ных кровоизлияний и профузных кровотечений — носовых, маточ- ных, желудочно-кишечных, почечных и др. Кровоизлияния очень часто сопровождаются неврологическими нарушениями, острыми расстрой- ствами мозгового кровообращения. ’ Инфекционные процессы, наблюдаемые у 80-85% больных ОЛ, являются грозным, трудно купируемым осложнением. Наиболее мно- гочисленна группа инфекционных осложнений бактериального проис- хождения (70-80%), включающая пневмонии, сепсис, гнойные про-
Глава V’. Острые лейкозы 99 цессы. Тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза наблюдаются реже: соответственно у 4-12 и 18-20 % больных. В последнее время уменьшилась роль стафилококковой инфекции и возросло значение грамотрицательной флоры. Количество грибко- вых инфекций обнаруживает тенденцию к увеличению до 20 %. Вирус- ные инфекции стали протекать тяжелее, участились случаи цитомега- ловирусной инфекции, герпеса. Клиническим проявлением локализации лейкозного процесса в обо- лочках и веществе головного мозга является синдром нейролейкоза. Нейролейкоз чаще развивается постепенно и характеризуется по- вышением внутричерепного давления и локальной симптоматикой: менингоэнцефалитическим и псевдотуморозным синдромами, расстрой- ствами функции черепно-мозговых нервов, поражениями перифери- ческих нервов. Картина крови развернутой стадии ОЛ весьма характерна. Помимо анемии и тромбоцитопении отмечается изменение числа лейкоцитов в довольно широких пределах: от 1 до 100 х 109/л с преобладанием форм с нормальным и лейкопеническим (38 %) или сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18 % больных количество лейкоци- тов превышает 50 х Ю’/л. У 20% больных бластные клетки в гемо- грамме отсутствуют. У большинства пациентов количество бластных форм составляет от нескольких процентов до 80-90%. Клеточный со- став гемограммы часто бывает мономорфным, представлен в основном бластными клетками (рис. X цветной вклейки). Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментоядерных ней- трофилов. Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении — лей- кемическое зияние (hiatus teukemicus). При нелимфобластных ОЛ в ге- мограмме могут обнаруживаться незрелые гранулоциты: промиелоци- ты, миелоциты, однако их количество невелико (не более 10%). Основное диагностическое значение имеет исследование костного мозга. Основу диагностики ОЛ составляет обнаружение в пунктате костного мозга более 30 % бластных клеток. В отличие от четких кри- териев ОЛ в миелограмме изменения в анализах периферической кро- ви (наличие бластных клеток, лейкоцитоз или лейкопения, анемия, тромбоцитопения) являются частой, но не абсолютно обязательной и в разной степени выраженной лабораторной находкой. Стадии острого лейкоза Первая атака заболевания - это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов, установления диагноза, начала лечения до по-
100 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ лучения эффекта от лечения. Начальная стадия при ОЛ не очерчена. Небольшие симптомы интоксикации — повышенная утомляемость, сла- бость — неопределенны, наблюдаются не у всех больных. Под влияни- ем терапии может развиться полная или неполная ремиссия. Полной клинико-гематологигеской ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптомати- ки (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5 % бластных клеток и не более 30 % лимфо- цитов. При этом могут наблюдаться незначительная анемия (не ниже 100 г/л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100 х 109/л). Неполная клинико-гематологигескаяремиссия — это состояние, при котором нормализуются клинические показатели и гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20 % бластных клеток. Вслед за ремиссией следует рецидив заболевания. Рецидив заболевания обусловлен реверсией лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной кле- точной популяции из-под контролирующего действия цитостатической терапии. Клиника более выражена, чем в 1-й стадии, и труднее подда- ется терапии. В костном мозге нарастает бластоз, в периферической крови — цитопения. В соответствии с числом ремиссий может быть несколько рециди- вов. Полные клинико-гематологические ремиссии более 5 лет (4-я ста- дия) многие авторы расценивают как выздоровление. Однако рециди- вы лейкоза отмечены и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии. Терминальная стадия лейкоза выделяется как завершающий этап опу- холевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворе- ния и резистентности к цитостатической терапии. Лечение острых лейкозов Основой лечения ОЛ является цитостатическая терапия, направленная на максимальное уничтожение опухолевых клеток. Современный этап химиотерапии отличается применением программ, составленных в за- висимости от патоморфологических форм и особенностей течения за- болевания. Эти программы позволили добиться ремиссии у 80-95% детей и у 60-80% взрослых. Разработка программ цитостатической терапии согласуется с дан- ными клеточной кинетики при ОЛ. Известно, что пролиферирующие клетки проходят следующие фазы митотического цикла: фаза митоза (М), самая короткая, характеризующаяся образованием двух дочерних клеток; постмитотическая фаза (G.), отражающая период стабилизации, «отдыха»; фаза синтеза (S), во время которой происходит удвоение ДНК; премитотическая фаза (G,), когда клетка готова к последующему деле- нию.
Глава V. Острые лейкозы 101 С позиций клеточной кинетики все препараты делятся на 2 группы. Первая Группа - это химические агенты, специфически действующие на клеточный цикл. Вторая группа — вещества, действие которых про- является независимо от цикла (циклонеспецифичные). При проведении терапии необходимо учитывать следующие прин- ципиальные положения: - сочетание цитостатических препаратов оказывает большее ци- тостатическое действие, причем надо комбинировать препараты различной фазово- и циклоспецифичности с нециклоспецифи- ческими средствами, чтобы охватить большее количество лей- козных клеток; — необходимо соблюдать цикличность и прерывистость в приме- нении терапии; — требуется длительная, упорная и достаточно активная терапия. В комбинированной цитостатической терапии различают следующие этапы: — индукция ремиссии; — консолидация ремиссии; — профилактика нейролейкемии; — лечение в ремиссии; — постиндукционная терапия. Индукция ремиссии заключается в проведении курсовой цитостати- ческой терапии по эффективным программам. При условии развития ремиссии следующим этапом является ее консолидация (закрепление). Допустимо повторение индукционной терапии или проведение более агрессивных схем. Задачей лечения в период ремиссии является даль- нейшая максимальная редукция бластных клеток. В этот период осу- ществляют непрерывную низкодозную поддерживающую терапию или периодические курсы реиндукции. ЛЕЧЕНИЕ НЕЛИМФОБЛАСТНЫХ (ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ) ЛЕЙКОЗОВ Своевременное лечение острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) включа- ет как химиотерапию, так и трансплантацию костного мозга. Первичное лечение называется индукционной химиотерапией. Наи- более эффективными препаратами являются цитарабин (ара-С) и ант- рациклины (даунорубицин). Базисная программа «7+3» заключается в использовании ара-С в дозе 100 мг/м2 в сутки в течение 7 дней и даунорубицина (рубомицина) в дозе 45 мг/м2 в сутки в течение 3 дней в виде непрерывной инфузии. В последние 15 лет с целью повышения эффективности производи- лись многочисленные попытки модификации основной программы те-
102 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ рапии острых нелимфобластных лейкозов. Однако увеличение доз, про- должительности курса, добавление препаратов других групп не приве- ли к существенному улучшению результатов индукционной терапии. В основе терапии может лежать использование и других схем (про- грамм) лечения: «5+2» — цитозар 100 мг/м2 5 дней, рубомицин 60 мг/м2 2 дня (или даунорубинин, идарубицин и другие препараты данного ряда в соответствующих дозах) — дает на 10 % ремиссий мень- ше; «7+3» + Vpl6 — «7+3» с добавлением вепезида (этопозида) 120 мг/м2 в/в на 17-й и 21-й день; ДАТ — схема «7+3» + тиогуанин в дозе 100 мг/м2 внутрь ежедневно и другие. Сразу после констатации полной ремиссии проводят несколько кур- сов консолидации (обычно 3) по программе индукции или близкой к ней. Но наиболее современным подходом к проблеме постиндукци- онной терапии является проведение нескольких курсов терапии, ин- тенсивность которых превышает индукционную. Для этой цели исполь- зуются, в частности, программы, включающие так называемые высокие дозы цитозара (до 3 г/м2 каждые 12 ч). При сохранении полной ремиссии переходят к следующему этапу — поддерживающей терапии в ремиссии: курсы «5 + 2» проводятся с ин- тервалом 2,5-3 недели в течение 5 лет. Другой вариант терапии в ре- миссию — ежемесячные введения ара-С в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами: в пер- вый месяц — 6-меркаптопурин по 75 мг/м2 каждые 12 Ч 5-дневным курсом, второй месяц — циклофосфан по 1000 мг/м2 1 день, третий месяц — белустин (CCNU) по 75 мг/м21 день, 4 месяц — рубомицин по 45 мг/м2 в течение 1-2 дней, пятый месяц — винкристин по 2 мг 1 день. Затем препараты меняются в отраженном порядке. По данным многих авторов, риск рецидива после химиотерапии колеблется от 60 до 90 %; а пятилетняя выживаемость после химиоте- рапии — от 10 до 50% больных ОНЛЛ. Для лечения острого промие- лоцитарного лейкоза используется ретиноевая кислота. Проведение трасплантации костного мозга (ТКМ), особенно молодым больным (мо- ложе 20 лет), дает пятилетнюю выживаемость у 70% больных. Для пациентов в возрасте 20-30 лет длительная выживаемость достигается в 30-40% случаев после ТКМ и в 20-40% случаев после химиотера- пии. Для подготовки больных к ТКМ применяют высокие дозы цикло- фосфана или цитозара и тотальное терапевтическое облучение тела. Нормальные костномозговые клетки должны быть получены от HLA- идентичного донора-сиблинга. При проведении ТКМ требуется несколь- ко игл большого диаметра для аспирации костного мозга. Донору дают общий наркоз и помещают в положение на животе. Из обеих задних подвздошных остей делают примерно 200 аспираций. Набирают при- близительно 1 л костного мозга, который затем фильтруют и вводят
Глава V. Острые лейкозы 103 внутривенно реципиенту. Инфузированные клетки попадают в кост- ный мозг и в течение трех-четырех недель восстанавливают кроветво- рение. После трансплантации костного мозга рецидивы наступают у немногих больных, а основной причиной смерти являются осложне- ния самой процедуры: отторжение трансплантата, реакция «трансплан- тат против хозяина», иммунодефицит. ХИМИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ Прогресс в развитии противолейкозной терапии особенно демонстра- тивен при острых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ). Количество пол- ных ремиссий достигает 90% у детей и 70-80% у взрослых больных. Для лечения ОЛЛ используются различные схемы полихимиотера- пии. В качестве примера одной из них может быть предложена схема лечения ОЛЛ, сущность которой заключается в применении в период индукции ремиссии 5 цитостатиков, глюкокортикостероидов, профи- лактике нейролейкемии, высокодозной и длительной поддерживаю- щей терапии. Для индукции ремиссии используются следующие программы: VRP: винкристин 1,5 мг/м2, 1-й и 3-й дни: рубомицин 60 мг/м2, 3, 4, 5-й дни; преднизолон 40 мг/м2, ежедневно в течение 8 дней. VRP с аспарагиназой: VRP + L-аспарагиназа 15 000 ед/м/ в 1-5, 8-12, 15-19 и 22-26-й дни. CHOP: адриабластин 50 мг/м2, 1-й день; циклофосфан 750 мг/м2. 1-й день; онковин (винкристин) 2 мг, 1-й день; преднизолон 100 мг/м2, 1-5-й дни. Этап консолидации ремиссии осуществляется повторением индукци- онных программ (CHOP, POMP, СОАР) или их интенсификацией: СОАР: циклофосфан 50 мг/м2, каждые 8 ч 4 дня; (онковин) винкристин 2 мг, 1 день в/в; цитозар (ара-С) 50 мг/м2, каждые 8 ч; преднизолон 60 мг/м3 внутрь, каждые 4 дня. Поддерживающая терапия в ремиссии ОЛЛ — признанный и необхо- димый этап лечения (начинается через 7-10 дней после консолида- ции): 6-меркаптопурин 75 мг/м2 внутрь, ежедневно 5 дней в неделю; метотрексат 20 мг/м2, 1 раз в неделю на 6-й день; циклофосфан 200 мг/м2, 1 раз в неделю на 7-й день. Каждые 2-3 месяца проводят курсы усиления (СОАР, POMP, CHOP).
104 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ (ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ) ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Вспомогательная терапия включает трансфузионную заместительную терапию, дезинтоксикационное лечение, иммунотерапию, лечение ин- фекционных осложнений, профилактику и лечение нейролейкемии. Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение вли- ванием недостающих компонентов крови: при прогрессирующем сни- жении содержания гемоглобина (80 г/л и менее) показаны перелива- ния эритроцитарной массы; при снижении количества тромбоцитов ниже 30 х 109/л или при развитии геморрагического синдрома — транс- фузии концентрата тромбоцитов. В борьбе с геморрагическим синдро- мом используют е-аминокапроновую кислоту, дицинон, андроксон, плазму. Причиной геморрагического синдрома может быть не только тромбоцитопения, но и ДВС-синдром, который чаще развивается при остром промиелоцитарном лейкозе (М3). В этом случае причиной ДВС- синдрома, клинически выражающегося в тяжелой кровоточивости, является наличие в клетках большого количества гранул, содержащих кислые мукополисахариды. До разработки современных методов лече- ния М3 основной причиной смерти таких больных были кровоизлия- ния в мозг. В настоящее время для купирования геморрагических ос- ложнений при М3 одновременно с химиотерапией применяют гепарин в дозе 1,5-3,0 мг/кг в сутки, большие дозы тромбоцитов (1-2 ЕД/10 кг) и свежезамороженную плазму. Наиболее эффективными дезинтоксикационными средствами явля- ются гемодез, растворы альбумина, реополиглюкин, солевые раство- ры, 20 % раствор сорбита или 15 % раствор маннита. Управляемая гемодилюция снижает концентрацию токсических ве- ществ в плазме, а последующий форсированный диурез обеспечивает их удаление из организма. Эффективны экстракорпоральные методы: гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, бластаферез. Цель иммунотерапии — снятие иммунологической противоопухо- левой толерантности, организация активного иммунного ответа. Раз- деляют активную и пассивную иммунотерапию, а также адаптивную (иммуномодулирующую) терапию. Активная иммунотерапия может быть специфической и неспецифической. Специфическая заключается в иммунизации аутологичными или аллогенным клетками другого боль- ного с аналогичным заболеванием. Для неспецифической активной им- мунотерапии применяют вакцину БЦЖ, Corynebacterium parvum и др. Пассивная иммунотерапия состоит во введении сывороток, иммуно- глобулинов. Иммуномодулирующая терапия включает препараты интерферона: лейкоцитарный интерферон и рекомбинантный роферон-А. Оба они
Глава V. Острые лейкозы 105 характеризуются большим диапазоном терапевтического действия. На фоне введения роферона-А уменьшаются симптомы интоксикации, сокращаются размеры лимфоузлов, печени и селезенки, снижается количество лейкозных клеток в крови. Наиболее перспективным направлением иммунотерапии можно счи- тать использование моноклональных антител (МА), соответствующих фенотипу различных форм ОЛ. Основным методом лечения инфекционных осложнений является своевременная и адекватная антибактериальная терапия. Необходимо применять антибиотики широкого спектра действия. Целесообразнее комбинировать антибиотики различных классов: пенициллин, амино- гликозиды, цефалоспорины (с учетом чувствительности микрофлоры). В тех случаях, когда лихорадка продолжается более 48 ч, схему анти- биотикотерапии меняют. Для восстановления иммунной защиты при- меняются стимуляторы естественного иммунитета: продигиозан, у-гло- булин, лизоцим, интерферон. В результате появления антибиотиков нового поколения из группы пенициллинов, аминогликозидов и цефалоспоринов, а также новых Р-лактамных антибиотиков эффективность лечения бактериальных ин- фекций заметно повысилась. Лечение вирусных осложнений соответствует общим принципам ле- чения инфекций. Существенной антивирусной активностью, особенно в отношении вируса герпеса, обладают ацикловир (зовиракс) и вида- рабин. Грибковые поражения слизистых оболочек поддаются лечению ни- статином и леворином. Противогрибковым действием обладает и 5-НОК. При тяжелых грибковых генерализованных процессах с развитием сеп- сиса показано лечение амфотерицином. При глубокой миелодепрессии со снижением числа гранулоцитов ниже 0,2 х 10’/л, когда резко возра- стает опасность инфицирования, целесообразна изоляция или полу- изоляция больного в стерильном блоке, асептической палате. С целью профилактики эндогенного инфицирования применяется стерилизация кишечника (антибиотиками, бактериофагами). Профилактика нейролейкоза должна начинаться рано, во время ин- дукционной терапии. Многие зарубежные гематологи предпочитают комбинированный метод, включающий облучение головы в суммар- ной дозе 18-24 Гр и эндолюмбальное введение метотрексата в дозе 12,5 мг/м2 4-6 раз с интервалом 3-5 дней. Можно использовать соче- тание метотрексата и цитозара (30 мг/м2). Подтверждают диагноз ней- ролейкемии исследования спинномозговой жидкости, глазного дна, ЭЭГ. При присоединении неврологической симптоматики наиболее уни- версальным средством лечения является интратекальное введение ме- тотрексата в дозе 12,5 мг/м2 каждые 5 дней.
106 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Помимо метотрексата, можно вводить и другие цитостатические пре- параты: цитозар (30 мг/м2), циклофосфан (80-100 мг/м2). В случае недостаточного эффекта целесообразно использовать лучевую терапию, в частности, дистанционную гамма-терапию в локальной разовой дозе 50-200 рад через 1-2 дня (курс продолжают до получения клиничес- кого эффекта). Лечение нейролейкоза следует продолжать до полной санации ликвора. Прогноз заболевания Одним из самых главных прогностических критериев является воз- раст больного. У взрослых больных ОЛЛ критический возраст — 30 лет. У 80-90 % больных моложе 30 лет удается индуцировать ре- миссию. Критический возраст для прогноза ОМЛ — 30-60 лет. Значи- мость пола для прогноза меньшая, чем возраста. Однако у женщин ремиссии индуцируются достоверно чаще, чем у мужчин. Неблагопри- ятными прогностическими факторами являются: высокая лихорадка, инфекции, кровотечения, большие экстрамедуллярные разрастания, нейролейкоз. Наличие многих неблагоприятных факторов обусловли- вает резистентность к проводимой цитостатической терапии. По последним данным, безрецидивные ремиссии более 5 лет на- блюдаются у 30-40 % больных с ОЛЛ и у 15-20 % больных с ОМЛ. Говоря о перспективах научных исследований в области лечения острых лейкозов, следует назвать такие основные проблемы, как со- здание и изучение новых противолейкозных препаратов, в частности, обладающих дифференциальным действием, и совершенствование ме- тодов трансплантации костного мозга.
Глава VI Хронические лейкозы Хронические лейкозы можно классифицировать следующим обра- зом: 1. Хронические лейкозы миелоидной и моноцитарной природы: — хронический миелолейкоз; — сублейкемический миелоз; — эссенциальная полицитемия; — эссенциальная тромбоцитемия; — хронический моноцитарный (миеломоноцитарный) лейкоз. 2. Хронические лейкозы лимфоидной природы: — хронический лимфолейкоз. 1. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ МИЕЛОИДНОЙ И МОНОЦИТАРНОЙ ПРИРОДЫ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное забо- левание, характеризующееся клональным распространением патоло- гических полипотентных стволовых клеток, которые имеют специфи- ческую хромосомную аномалию. Это реципрокная (взаимная) транс- локация 9; 22, которая приводит к образованию так называемой филадельфийской (Ph) хромосомы. Суть данной транслокации состо- ит в том, что часть длинного плеча хромосомы 22 перемещается на хромосому 9, а часть хромосомы 9 — на хромосому 22. Данное пе- ремещение обозначается в цитогенетике как t (9; 22). Вследствие этих перемещений хромосома 22 значительно уменьшается в размерах и выглядит атипично. Эта хромосома и была описана как филадель- фийская. Результатом транслокации является образование химерного гена Ьсг-аЫ, который кодирует специфический белок р210, обладающий ти-
108 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ розинкиназной активностью. Химерным данный ген назван потому, что состоит из генетического материала сразу двух хромосом, 9 и 22. Считается, что химерный ген bcr-abl и кодируемый им белок играют основную роль в патогенезе ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ остается достаточно постоянной на протяже- нии последних десятилетий: ежегодно заболевает 1 из 100 000 человек. По данным Американского общества по борьбе с лейкемией, в США ежегодно регистрируется около 30 000 новых пациентов с лейкемией, из которых на долю ХМЛ приходится около 4300. В целом количество больных ХМЛ составляет от 15 до 20 % от общего числа больных лей- козами. В Санкт-Петербурге в 1999 г. зарегистрировано 58 новых па- циентов, заболевших ХМЛ, в то же время их общее число составило 301. ХМЛ — злокачественное заболевание гемопоэтической ткани, при котором, как уже упоминалось, неопластическая трансформация свя- зана с поражением полипотентной стволовой клетки. В системе гемо- поэза у больных ХМЛ происходит чрезмерное неконтролируемое нарастание количества миелоидных клеток-предшественников, проте- кающее с вовлечением клеток миелоидного, эритроидного, мегака- риоцитарного и В-лимфоидного рядов. Клональная природа ХМЛ доказана на основании результатов цитогенетических (обнаружение Ph- хромосомы), молекулярно-генетических (выявление химерного гена bcr-abl) и биохимических (моноклональный тип экспрессии глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы) исследований. Общепризнанным является выделение фаз ХМЛ: различают хрони- ческую, прогрессирующую (accelerated) и бластную фазы заболевания. Каждая фаза, идентифицируемая клинически, представляет собой этап в развитии лейкозного процесса. Определение терапевтической такти- ки происходит в зависимости от фазы заболевания. Жалобы больных ХМЛ в хронической фазе, как правило, ограни- чиваются общей слабостью, потливостью, потерей массы тела и, реже, субфебрильной лихорадкой. Нередко присутствует тяжесть в левом под- реберье, вызванная спленомегалией. Иногда встречаются боли в кос- тях и диспептические явления. При физикальном осмотре может быть обнаружена гепатоспленомегалия. Однако нередко встречаются ситуа- ции, когда заболевание выявляется случайно, например, при проведе- нии профилактического осмотра. Такие пациенты не предъявляют жалоб, у них не обнаруживается и гепатоспленомегалия. Для клинического анализа крови характерны лейкоцитоз со сдви- гом влево до бластных форм и наличием переходных форм клеток (метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов), тромбоцитоз, иногда умеренная анемия и незначительное увеличение СОЭ (рис. XI цветной вклейки). Нейтрофильный лейкоцитоз является одним из важнейших
Глава VI. Хронические лейкозы 109 лабораторных признаков заболевания, однако степень его выраженно- сти сильно варьирует. Основанием для углубленного клинико-гематологического обсле- дования пациентов, которым ранее не ставился диагноз заболе- вания системы крови, является увеличение числа лейкоцитов до 20 х 109/л и выше, подтвержденное не менее чем в двух анализах кро- ви. Существует точка зрения, согласно которой нейтрофильный лейко- цитоз свыше 100 х 109/л со сдвигом в лейкоцитарной формуле влево, несомненно, свидетельствует о наличии ХМЛ. В целом это можно счи- тать общим правилом, из которого существуют лишь немногочислен- ные исключения. Авторы, изучавшие естественное течение лейкозного процесса, отмечают, что у большинства пациентов количество лейко- цитов, достигнув уровня 100-150-200 х 109/л, в дальнейшем не повы- шается, а колеблется в указанных пределах. Вместе с тем встречаются больные с лейкоцитозом 500-600 х 109/л и более, в частности, мы на- блюдали пациента с диагнозом ХМЛ и лейкоцитозом 1500 х 109/л. Следует отметить, что общий пул гранулоцитов у больных ХМЛ пре- вышает норму в 10-150 раз. В лейкоцитарной формуле появляются молодые клетки нейтрофильного ряда: метамиелоциты, миелоциты, а также промиелоциты и миелобласты. Количество последних в хро- нической фазе процесса, как правило, не превышает 5%. Может на- блюдаться увеличение количества эозинофильных и базофильных гра- нулоцитов («эозинофильно-базофильная ассоциация»). Если имеет место тромбоцитоз, его выраженность колеблется от умеренного (350- 500 х 109/л) до резко выраженного (1000 х 109/л и более). В миело- грамме наблюдается усиление гранулоцитарного ростка с некоторым увеличением количества молодых клеток. При этом соотношение лей- коцитарных и эритроидных элементов достигает 10 : 1 и даже 20 : 1. При проведении цитохимических исследований обнаруживается зна- чительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови — важный признак ХМЛ. Как правило, сово- купность перечисленных факторов и является основанием для диагнос- тирования ХМЛ. Дальнейшее углубленное гематологическое обследова- ние может выявить гиперплазию гемопоэтической ткани с вытеснением жировой ткани в трепанобиоптате костного мозга. Окончательное под- тверждение диагноз ХМЛ получает после обнаружения Ph-хромосомы при цитогенетическом исследовании костного мозга. Данная цитогене- тическая аномалия обнаруживается более чем у 95 % больных ХМЛ. Однако отсутствие Ph-хромосомы может не противоречить диагнозу ХМЛ, потому что образование химерного гена bcr-abl изредка (менее чем у 5 % пациентов) происходит не вследствие обычной реципрокной транслокации 9; 22, которая приводит к образованию Ph-хромосомы, а является результатом иных, комплексных перемещений генетическо-
110 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ го материала. Пациентам, у которых не обнаруживается ни Ph-хромо- сома, ни химерный ген Ьсг-аЫ, диагноз ХМЛ не ставят. Для определения прогноза заболевания у пациентов, которым уже поставлен диагноз ХМЛ, используют модель Н. Kantarjian (1990), в соответствии с которой пациенты подразделяются по трем группам риска (имеется в виду риск трансформации заболевания в прогресси- рующую и бластную фазы). При этом 1-я группа соответствует низко- му риску, 2-я — среднему (промежуточному) и 3-я — высокому риску. Группа риска определяется по наличию 0-1 (1-я группа), двух (2-я группа), трех и более (3-я группа) из следующих неблагоприятных прогностических признаков: — возраст 60 лет и старше; — бластоз в периферической крови 3 % и более или в костном мозге 5% и более; — базофилы в периферической крови 7 % и более или в костном мозге 3% и более; — тромбоцитоз 700 х109/л и более; — спленомегалия — селезенка выступает на 10 см и более из-под края реберной дуги. Группа риска учитывается при определении терапевтической тактики: высокий риск указывает на необходимость скорейшего выполнения трансплантации аллогенного костного мозга или периферических ство- ловых клеток и на необходимость более активной терапии в хроничес- кой фазе. Стадийность течения, присущая природе ХМЛ, давно сделала не- обходимым выделение фаз заболевания. Выделяемая в последние десятилетия прогрессирующая фаза ХМЛ является клиническим отра- жением перехода заболевания из доброкачественно текущей моно- клоновой в агрессивную поликлоновую стадию. Это обстоятельство требует кардинальной смены врачебной тактики: резко сужаются по- казания к трансплантации костного мозга, лечению интерфероном-а, монотерапии миелосаном и гидроксимочевиной и расширяются пока- зания к полихимиотерапии. Переход заболевания в фазу бластного криза знаменует собой дальнейшее озлокачествление опухолевого про- цесса и резко ограничивает возможности медикаментозного влияния на течение ХМЛ. Выделение гематологами хронической, прогрессиру- ющей и бластной фаз ХМЛ на основе общепринятых критериев спо- собствует стандартизации данных научных исследований этой нозоло- гической формы и делает возможным применение унифицированных лечебных подходов. В настоящее время общепринятыми являются следующие крите- рии прогрессирующей и бластной фаз ХМЛ (Guilhot F., 1999).
Глава VI. Хронические лейкозы 111 Прогрессирующая фаза: • Персистирующая или прогрессирующая спленомегалия. • Резистентное к терапии увеличение числа лейкоцитов. • Усиление костномозгового фиброза. • Дополнительные цитогенетические аномалии. • Анемия или тромбоцитопения < 100 х 109/л, не связанные с те- рапией. ♦ Выраженный тромбоцитоз. • Персистирующая лихорадка. • Базофилы в периферической крови > 20 %. • Бласты + промиелоциты периферической крови > 30 %. • Бласты периферической крови > 15 %. Бластная фаза (бластный криз): ♦ Бласты периферической крови > 20 %. • Бласты в костном мозге > 30%. • Экстрамедуллярные инфильтраты, состоящие из бластных кле- ток. Лечение больных хроническим миелолейкозом Определение терапевтической тактики происходит в зависимости от фазы заболевания. Несмотря на глубоко изученный патогенез ХМЛ, успехи в лечении этого страдания являются менее впечатляющими. Трансплантация аллогенного костного мозга (ТалКМ) в настоящее время является единственным методом, способным излечить больного ХМЛ. Суть данной операции состоит в том, что пациенту' подбирается совместимый по системе HLA (антигены лейкоцитов человека) донор. Как правило, это донор-родственник (чаще всего брат или сестра), однако все большее распространение получают трансплантации, вы- полняемые от неродственного донора. Методика выполнения транс- плантаций такова. У донора забирается костный мозг или выделяются периферические стволовые клетки. Пациенту в условиях асептическо- го бокса проводится кондиционирование (подготовка), включающее в себя введение цитостатических препаратов в сублетальных дозах, иногда в сочетании с облучением. Цель кондиционирования — эради- кация (уничтожение) патологического клона лейкозных клеток. После чего производится трансплантация, которая внешне выглядит как внут- ривенная инфузия донорской (в случае аллогенной трансплантации) крови. Следует подчеркнуть, что сравнительно небольшому количеству па- циентов можно провести ТалКМ. Препятствовать выполнению опера- ции могут такие достаточно часто встречающиеся обстоятельства, как
112 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ возраст больных старше 50 лет, наличие сопутствующей патологии, от- сутствие гистосовместимого донора. Это существенно сужает круг боль- ных, которым выполняется ТалКМ (до 20-25 % от общего количества). Пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 50-60% при трансплантации от HLA-идентичного родственного донора, выполнен- ной в хронической фазе заболевания. Однако трансплантация сопро- вождается высокой смертностью, связанной с лечением, которая равна примерно 20-30 %. Несмотря на это, возможность выполнения ТалКМ должна обсуж- даться у всех впервые выявленных больных ХМЛ. По мнению боль- шинства исследователей, ТалКМ желательно проводить в ранней хро- нической фазе: в срок до 12 мес от момента установления диагноза, поскольку: — трансплантации, выполняемые позднее, дают худшие резуль- таты; — течение ХМЛ зачастую непредсказуемо — возможно внезапное развитие бластного криза; — отсутствует единое мнение о влиянии предшествующей терапии препаратами интерферона-а на результаты ТалКМ. Прогноз су- щественно ухудшается, если ТалКМ производится через 3 года или позднее от момента установления диагноза. Препараты интерферона-а (ИФН-а) стали в настоящее время стан- дартной терапией для большинства пациентов, страдающих ХМЛ. Торговые названия этих препаратов: «Роферон А», «Реаферон», «Ин- трон-А», «Веллферон». РОФЕРОН A (ROFERON А) получают по рекомбинантной ДНК-тех- нологии с использованием бактериальных штаммов Е. coli, содержа- щих встроенный генноинженерным путем ген, кодирующий этот чело- веческий белок. Активное вещество препарата — высокоочищенный человеческий рекомбинантный ИФН-а2а — имеет молекулярную массу около 19 кДа, он стабилизирован человеческим сывороточным альбу- мином. Противопоказания. Повышенная чувствительность к интерферону, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, выраженное на- рушение функции печени или почек, эпилепсия. Особые указания. Примерно у 20 % больных, получающих роферон-А, появляются нейтрализующие препарат антитела. Они могут возникать и спонтанно при ряде заболеваний (рак у больных, не получавших ранее экзогенного ИФН). Форма выпуска. Флаконы-ампулы с порошком, содержащие по 3 х 106, 9 х 106 и 18 х 106 ME. В упаковке 5 флаконов-ампул с препара- том и 5 ампул воды для инъекций (по 1 мл) для приготовления инъ- екционного раствора.
Глава VI. Хронигеские лейкозы ИЗ РЕАФЕРОН (REAPERON) - еще один человеческий рекомбинант- ный ИФН-ге. Его получают при культивировании бактериального штамма Pseudomonas spp., содержащего в своем генетическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена ИФН-а^ человека. В ка- честве стабилизатора препарат содержит человеческий донорский аль- бумин в конечной концентрации 5 мг/мл. Реаферон представляет со- бой аморфный порошок белого цвета, из которого перед применением готовят прозрачный, не опалесцирующий раствор с pH 7,3 + 0,2. Пре- парат предназначен для внутримышечного и субконъюнктивального введения. Раствор необходимо использовать немедленно после приго- товления. Противопоказания. Повышенная чувствительность к ИФН, выра- женные нарушения функции печени или почек, тяжелые сердечно- сосудистые заболевания, тяжелые формы аллергических заболеваний, беременность. Форма выпуска. Лиофилизированный порошок в ампулах по 1 х 10й ME. ИНТРОН-А (INTRON-Л) представляет собой препарат, полученный по рекомбинантной ДНК-технологии с использованием бактериальных штаммов E.coli, содержащих встроенный генноинженерным путем ген, кодирующий человеческий ИФН-а,ь. Активное вещество препарата имеет степень очистки 99% и молекулярную массу 19 271 Да. Специфическая активность интрона-А равна 2х 10й МЕ/мг белка. Для внутримышечного и подкожного введения препарата содержи- мое флакона растворяют в 1 мл воды, хранящейся в отдельной ампуле. Готовый раствор стабилен при температуре от + 2 "С до +30 "С в тече- ние 24 ч. Раствор для внутривенного вливания готовят непосредствен- но перед применением, для чего необходимое количество препарата разводят в 50 мл изотонического раствора. Готовый раствор сохраняет стабильность при комнатной температуре в течение 6 ч. Противопоказания. Повышенная чувствительность к интерферону. Особые указания. Препарат предназначен для внутримышечного и подкожного (на воде для инъекций), а также для внутривенно- го, внутритканевого, внутрипузырного (на изотоническом растворе) введения. Форма выпуска. Флаконы с порошком, содержащие по 1 х 10й ME, 3 х 106 ME, 5 х 106 ME и 10 х 10й ME. В упаковке находятся флаконы с интроном-А и ампулы с водой для инъекций (по 1 мл) для приготов- ления инъекционного раствора. ВЭЛЛФЕРОН (WELLFERON) содержит в качестве активного веще- ства лимфобластный интерферон-алГ Препарат получен при индукции вирусом Сендай суспензионной культуры лимфобластных клеток чело- века Namalwa и представляет собой сумму подтипов ИФН-ct человека.
114 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ стабилизированных человеческим альбумином плазмы (1,5 мг/мл) в трис-глициновом буфере. Очистка активного компонента произво- дится на колонках с иммобилизованными антителами к ИФН. Препа- рат стабилен в диапазоне pH 6,9-7,3. Фармакологигеское действие. Иммуномодулятор. Обладает проти- воопухолевой, противоинфекционной, в частности, противовирусной активностью. Противопоказания. Повышенная чувствительность к интерферо- ну-ап1 или к другим компонентам препарата, психические нарушения, беременность, лактация, тяжелые заболевания сердца, выраженные на- рушения функции печени и/или почек, хронический гепатит и/или цирроз печени в стадии декомпенсации, хронические гепатиты у боль- ных во время или после лечения иммуносупрессорами, за исключени- ем короткого периода синдрома «отмены» стероидов, эпилепсия и/или нарушения функции ЦНС. Особые указания. Следует строго определить необходимость на- значения препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями почек, печени, сердечно-сосудистой системы, ЦНС, а также пациентам с ум- ственными расстройствами в анамнезе. Необходима осторожность при использовании у больных с бронхиальной астмой, так как введение препарата может вызывать обострение этого заболевания. Если до лечения имеет место выраженная или опасная для жизни нейтропе- ния или тромбоцитопения, то в начале лечения рекомендуется при- менять более низкие дозы вэллферона (особенно это касается паци- ентов, которые ранее не получали лечения). У пожилых больных побочные эффекты могут быть выражены сильнее, что в определен- ной степени обусловлено кумуляцией препарата. Поскольку ИФН-а может влиять на функции ЦНС, пациентам не следует водить и об- служивать транспортные средства и механизмы, а также выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания, вплоть до периода стабилизации действия препарата. Препарат может нару- шать метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, теофиллина, диазепама, пропранолола. Форма выпуска. Флаконы, ампулы, содержащие 3 х 10б ME или 10 х 106 ME очищенного человеческого лимфобластного ИФН-ап1. Предназначен для внутривенного и внутримышечного введения. Механизм действия препаратов ИФН-а при опухолевых заболева- ниях в настоящее время окончательно не изучен, их клинический эф- фект связывают: 1) с прямым антипролиферативным действием на опухолевые клет- ки вследствие ингибирования экспрессии онкогенов, усиления экспрессии мембранных антигенов опухолевых клеток и рецеп- торов к гормонам;
Глава VL Хронические лейкозы 115 2) активированием макрофагов, природных киллеров и цитотокси- ческих эффекторных клеток; 3) усилением регуляторного воздействия костномозгового микро- окружения: ИФН-а восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предше- ственников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам; 4) индукцией дифференцировки гемопоэтических клеток. ИФН способен вызывать не только клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссию заболевания. При длительном исполь- зовании препаратов ИФН-а для лечения больных в хронической фазе ХМЛ у 46-81 % пациентов наблюдается полная клинико-гематологи- ческая ремиссия, у 18-56 % больных регистрируется цитогенетический ответ, причем у 10-44% — большой цитогенетический ответ. Международные рандомизированные исследования продемонстри- ровали увеличение продолжительности жизни больных, леченных пре- паратами ИФН-а, по сравнению с пациентами, получавшими традици- онную химиотерапию. Медиана выживаемости пациентов, в лечении которых использовались препараты ИФН-а, по данным различных ис- следователей, составляет 61-89 мес, а больных, получавших традици- онную химиотерапию,— 41-56 мес. Важнейшим критерием эффективности лечения ИФН-а является до- стижение большого (полного) цитогенетического ответа, поскольку по- казано, что выживаемость этих больных выше. Полный гематологи- ческий ответ на терапию тоже ассоциирован с большей выживаемостью пациентов. Достижение полного гематологического и цитогенетичес- кого ответов является очень важным, так как отражает наличие мини- мальной опухолевой массы у больного. Чем меньше опухолевая масса, тем меньше клеток находится в митотическом цикле и тем меньше риск мутации и появления новых опухолевых клонов, то есть перехода бо- лезни в прогрессирующую фазу. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется цитогенетический ответ или полный гематоло- гический ответ. Препараты ИФН-а более эффективны в ранней хронической фазе ХМЛ. Большинство врачей назначает дозу 5 млн МЕ/м2 (или макси- мально переносимую) ежедневно или 5 дней в неделю. Суточная доза, как правило, не превышает 9 млн ME. Однако у 45-75% пациентов в ответ на введение ИФН-а в такой дозе развиваются токсические эф- фекты разной степени выраженности как со стороны гемопоэза (лей- ко- и нейтропения, анемия, тромбоцитопения), так и со стороны дру- гих органов и систем (гриппоподобный синдром, лихорадка, слабость, потеря массы тела, депрессия, нейро- и гепатотоксическое действие, иммунный гемолиз, гипотиреоз, патологические изменения соедини-
116 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ тельной ткани, полиартриты, повреждения сердечно-сосудистой, мо- чевыделительной систем и т. д.). Для пациентов, не переносящих лечение препаратами ИФН-а в пол- ных дозах (5 млн МЕ/м2), альтернативой является терапия в снижен- ных дозах. Можно применять режим малых доз (10-15 млн ME в не- делю). Показано, что они весьма эффективны при небольшой частоте тяжелых токсических реакций и могут с успехом использоваться в ам- булаторных условиях. Следует подчеркнуть, что ИФН-а относятся к препаратам первого выбора: лишь при невозможности их использо- вания проводится химиотерапия. Химиотерапия традиционно продолжает занимать одно из важных мест в лечении ХМЛ. При этом, как правило, используются два препа- рата — гидроксимочевина (гидреа, гидроксикарбамид) и миелосан (бу- сульфан, милеран). Эти препараты эффективны у абсолютного боль- шинства пациентов, не дороги и обеспечивают высокое качество жизни на этапе терапии в хронической фазе. Препаратом выбора следует считать гидроксимочевину, поскольку в ряде рандомизированных исследований было доказано ее преимуще- ство над миелосаном (бусульфаном): показатель выживаемости ока- зался выше у больных, принимавших в хронической фазе ХМЛ гидро- ксимочевину. Средняя продолжительность их жизни составила 58 мес, тогда как этот показатель для пациентов, получавших миелосан, соста- вил 45 мес. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) — противоопухо- левый препарат алкилирующего действия. Его цитостатический эффект обеспечивается за счет торможения синтеза ДНК, при этом синтез бел- ка и РНК не изменяется. Препарат применяют в дозе 2-3 г в сутки (40-50 мг/кг) в период индукции клинико-гематологической ремис- сии и в дальнейшем в дозе, достаточной для поддержания ремиссии (как правило, 0,5-2 г в сутки или 10-20 мг/кг). Возможно применение препарата в режиме пульс-терапии (2500-3200 мг/м2 1 раз в 3 дня). Для оценки эффективности гидроксимочевины достаточным считается срок в 1,5 месяца. Дополнительно применяется аллопуринол с целью элиминации продуктов распада лейкозных клеток. Лечение прово- дится неограниченное время под контролем состава периферической крови. Несмотря на очевидные преимущества гидроксимочевины над мие- лосаном (бусульфаном), последний сохраняет свое место в ряду цито- статических средств, предназначенных для лечения ХМЛ. Миелосан относится к производным дисульфоновых кислот (1,4-бис-метилсуль- фоновый эфир бутандиола) и действует на ранние пролиферирующие предшественники гемопоэза (преимущественно на гемопоэтические стволовые клетки) в S-фазе (фазе синтеза ДНК). Назначение миелоса- яа оправдано у пациентов, которым невозможно провести лечение
Глава VI. Хроиигеские лейкозы jjy ИФН-а или гидроксимочевиной вследствие выраженных побочных эффектов или по другим причинам. Доза миелосана определяется ко- личеством лейкоцитов: при лейкоцитозе 100-150 х 109/л назначают 8 мг миелосана, при 90-100 х109/л - 6-8 мг, при 60-80 х109/л - 6 мг, при 30—50 х 109/л — 4 мг, при 15-20 х 109/л — 2 мг (приведены суточные дозы). При уровне лейкоцитов ниже 15 х 109/л препарат на- значают по 2 мг 2-3 раза в неделю. После достижения ремиссии может проводиться поддерживающее лечение - прием препарата по 2-4 мг 1-3 раза в 7-10 дней. Курсовая доза обычно составляет 250-300 мг. Поддерживающее лечение, как правило, обеспечивает длительное со- хранение клинико-гематологической ремиссии (в среднем до 3 лет). В случае увеличения числа лейкоцитов до 50 х 10 9/л возобновляется курсовое лечение. Оно позволяет сохранять работоспособность паци- ента без клинико-лабораторных признаков прогрессирования заболе- вания в среднем 33 мес, а у отдельных пациентов — 10 и более лет. Следует учитывать тот факт, что миелосан действует на уровне ран- них клеток-предшественников гемопоэза, поэтому эффект препарата является отсроченным и в полной мере наблюдается лишь через 3- 4 недели от начала терапии. Достаточно типичен подъем количества лейкоцитов через 10-12 дней после начала применения миелосана с последующим падением их числа. При передозировке миелосана воз- можны аплазии кроветворения, иногда необратимого характера, по- этому необходимо соблюдение особой осторожности при его назначе- нии. К побочным эффектам, возникающим вследствие применения миелосана, относятся аменорея, наступающая из-за угнетения эндо- кринной функции яичников, пневмофиброз, причиной которого яв- ляется повреждение альвеолярного эпителия, а также гиперпигмен- тация кожных покровов — возможное следствие гипокортицизма. Кроме того, нецелесообразно применять миелосан у пациентов, кото- рым планируется ТалКМ, так как это ухудшает отдаленные результаты операции. Подчеркнем, что монохимиотерапия в хронической фазе ХМЛ до- статочно быстро приводит к клинико-гематологической ремиссии за- болевания и эффективно поддерживает ее. Однако она не дает цитоге- нетического ответа на лечение (он регистрируется максимум у 2-5 % больных) и не излечивает заболевание. В настоящее время не реко- мендуется назначать другие (кроме перечисленных) цитостатические средства больным ХМЛ в хронической фазе. Появление резистентно- сти к миелосану или гидроксимочевине следует рассматривать как один из признаков прогрессирования лейкозного процесса и сигнал к изме- нению терапевтического подхода. Лечение больных, не чувствительных к препаратам ИФН-а и гид- роксимочевине, является весьма сложной задачей. В поздней хрони-
US ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ческой фазе (более 12 мес от момента установления диагноза) у паци- ентов зачастую развивается резистентность к указанным препаратам, что может рассматриваться как один из признаков прогрессирования заболевания. Стандартная химиотерапия малоэффективна в прогрес- сирующей фазе, а программная полихимиотерапия сопряжена с боль- шим числом осложнений, особенно у больных пожилого возраста с большой давностью заболевания. Поэтому представляет интерес ис- пользование малых доз цитозин-арабинозида (ара-С) как резервного метода лечения пациентов в хронической фазе ХМЛ, резистентных к терапии ИФН-а и гидроксимочевиной (как в качестве средства мо- нотерапии, так и в сочетании с этими препаратами), а также у тех боль- ных в прогрессирующей фазе заболевания, у которых невозможно или нецелесообразно проведение полихимиотерапии. Ара-С вводят в дозе 10-15 мг/м2 2 раза в сутки подкожно в течение 10 дней ежемесячно на протяжение 4-6 мес или же в течение 20 дней (как правило, 2 курса с 20-дневным перерывом; в дальнейшем 20-днев- ные курсы повторяются по показаниям). При отсутствии полного эф- фекта, но хорошей переносимости лечения введение ара-С может быть продлено до 40-60 дней. Терапия ара-С у больных в хронической фазе прекращается при достижении стабильного клинико-гематологического ответа. В прогрессирующей фазе ХМЛ терапию малыми дозами ара-С продолжают до тех пор, пока она позволяет сдерживать дальнейшее прогрессирование лейкозного процесса. При наступлении бластного криза ХМЛ терапевтическую тактику вырабатывают после определения его иммуноцитохимического вари- анта. Актуальным остается положение о том, что лечение бластного криза ХМЛ проводится по программам, применяемым при лечении острых лейкозов. Однако при определении интенсивности цитостати- ческого лечения необходимо учитывать анамнестические данные (дли- тельность заболевания, объем'и тип предшествующей химиотерапии), а также физикальный статус больного. В программы полихимиотерапии часто включают противоопухоле- вые антибиотики из группы антрациклинов. Данные препараты (рубо- мицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин; торговые названия: «Доксолем», «Фарморубицин», «Заведос» и др.) взаимозаменяемы, и выбор конкретного лекарственного средства зависит от состояния сердечно-сосудистой системы больного, суммарной дозы антраци- клиновых антибиотиков, общего плана лечения данного больного и других факторов. Кроме того, почти во все программы включен ци- тозин-арабинозид, который в настоящее время присутствует на фарма- цевтическом рынке в виде двух равноценных препаратов (цитозар и а лексан). Наиболее часто используются традиционные комбинации знтрациклиновых антибиотиков и цитозин-арабинозида, такие как
Глава VI. Хронические лейкозы 119 «5 + 2». Эта программа включает в себя рубомицин в дозе 50 мг/м2 в первые два дня лечения и цитозин-арабинозид в дозе 150 мг/м2 дваж- ды в день в течение пяти дней. При недостаточной эффективности этой схемы можно назначить комбинацию «7 + 3», аналогичную предыду- щей по набору препаратов и дозам, но с увеличенным сроком введения: антрациклиновые антибиотики вводятся 3, а цитозин-арабинозид - 7 дней. Если удается определить иммунологический или цитохимичес- кий фенотип бластных элементов (что не всегда возможно в прогрес- сирующей фазе из-за небольшого количества бластных клеток) и вы- является лимфоидная их направленность, оптимальными являются комбинации препаратов, содержащие винкристин и преднизолон, та- кие как восьмидневный курс VRP: 2 мг винкристина в 1-й и 8-й дни, 30 мг/м2 доксорубицина (или другого препарата из группы антрацик- линов в соответствующей дозе) в 3-5-й день, по 60 мг/м2 преднизоло- на перорально ежедневно в течение 8 дней. Эффективность программы можно повысить удлинением ее до 2-х недель, т. е. после 8-го дня про- должается прием преднизолона и в 14-й день винкристин вводится третий раз. Антрациклины на второй неделе курса не применяют. У пациентов молодого возраста с коротким анамнезом и отсутстви- ем тяжелой сопутствующей патологии возможно применение более ин- тенсивных программ, таких как цитозин-арабинозид в больших дозах при миелоидных и недифференцированных вариантах бластного криза и высокодозных комбинаций винкристина с кортикосгероидами и анти- биотиками антрациклинового ряда при лимфобластных вариантах. Напротив, у пожилых больных с длительным анамнезом при нали- чии сопутствующих заболеваний более обосновано применение таких программ, как «7 + 3» и ей подобных при миелобластных и ВРП (вклю- чая варианты) при лимфобластных типах бластного криза. Интервал между курсами полихимиотерапии, как правило, составляет 2 недели и зависит от скорости восстановления после неизбежного периода постцитостатической цитопении. Уменьшение интервалов между кур- сами повышает вероятность достижения второй хронической фазы ХМЛ. К сожалению, это происходит достаточно редко и, даже если вторая хроническая фаза достигнута, ее продолжительность обычно невелика. Поэтому проведение полихимиотерапии зачастую преследу- ет цель сдерживания прогрессирования лейкозного процесса. В целом переход заболевания в фазу бластного криза сочетается с крайне низкими показателями выживаемости, обычно не превышаю- щими 6 мес у больных с миелоидными и недифференцированными ва- риантами и 1 года у пациентов с лимфоидными вариантами криза. В настоящее время разрабатываются и проходят клинические ис- пытания новые лекарственные препараты для лечения ХМЛ. Создана модифицированная форма ИФН-а,а - пегилированный ИФН (к ис-
120 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ходному соединению ковалентно присоединена разветвленная меток- сиполиэтиленгликольная группа). ПЕГИНТРОН (PEGINTRON) — человеческий рекомбинантный ИФН-а,ь, конъюгированный с полиэтиленгликолем. Пегилирование интрона А обеспечивает увеличение длительности его действия за счет замедления почечного клиренса. Противопоказания. Повышенная чувствительность к интерферону. Особые указания. Препарат вводят в дозе 0,5; 1,0 или 1,5 мкг/кг. Форма выпуска. Флаконы по 2 мл готового раствора с содержанием 50, 80, 100, 120 или 150 мкг активного вещества. ПЕГАСИС (PEGASIS) — пегилированный ИФН-а2а (40 кДа). При- меняется подкожно 1 раз в неделю (180 мкг) в течение 48 недель. Форма выпуска. Флаконы с разовой дозой 135 или 180 мкг в 1 мл готового раствора; по 1 флакону в упаковке. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, полученные на животных (крысы и обезьяны), а также в 1-й фазе клинических исследований на здоровых добровольцах, показы- вают, что введение 1 раз в неделю пегилированного интерферона (ПЕГ-ИФН) потенциально более эффективно, чем более частое вве- дение немодифицированного интерферона. При этом побочные эф- фекты являются незначительными. Предполагается, что применение ПЕГ-ИФН значительно улучшит результаты лечения ХМЛ, но вряд ли можно надеяться на выздоровление этой категории пациентов с его помощью. Такие надежды возлагаются на применение принципиально нового класса лекарственных препаратов — ингибиторов тирозинкиназы. Ключевая роль в патогенезе ХМЛ отводится, как уже упоминалось, протеину р210 — продукту химерного онкогена bcr-abl, обладающему повышенной тирозинкиназной активностью. В настоящее время син- тезировано соединение, именуемое STI-571, которое способно бло- кировать данный тип тирозинкиназы. Проведенные клинические испытания показали высокую эффектвность препарата при ХМЛ и воз- можность получения полного цитогенетического ответа или уменьше- ния количества Ph-позитивных клеток. Препарат не имеет серьез- ных побочных эффектов и применяется в таблетированной форме. В настоящее время данный препарат под названием «Гливен» активно входит в практику лечения больных ХМЛ. СУБЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОЗ Хронические лейкозы, в основе которых лежит клональная эволюция ранних гемопоэтических предшественников, сохраняющих способность к созреванию, сопровождающаяся накоплением в крови и костном
Глава VI. Хронические лейкозы 121 мозге зрелых и созревающих клеток миелоидного ряда (лейкоцитов, эритроцитов или тромбоцитов), принято называть хроническими миелопролиферативными заболеваниями. При этом необходимо пол- ностью исключить хронический миелолейкоз, который является от- дельной нозологической формой. В группу хронических миелопроли- феративных заболеваний входят три нозологические формы: суб- лейкемический миелоз (синонимы: миелофиброз с миелоидной мета- плазией, миелоидная спленомегалия, идиопатический [первичный] миелофиброз), истинная полицитемия и истинная тромбоцитемия. Патогенетические механизмы этих заболеваний весьма сходны между собой, основанием для постановки диагноза обычно служит преобла- дание в клинико-гематологических проявлениях избыточного количе- ства клеток одного из миелоидных рядов. При доминирующем лейко- цитозе, как правило, ставится диагноз сублейкемического миелоза, при эритроцитозе — истинной полицитемии, при тромбоцитозе — истин- ной тромбоцитемии. Однако следует учитывать два обстоятельства. Во-первых, другие миелоидные ряды, кроме преобладающего, так- же вовлекаются в опухолевый процесс (например, у больных сублей- кемическим миелозом наряду с лейкоцитозом часто присутствуют тромбоцитоз и эритроцитоз). Во-вторых, у больных хроническими мие- лопролиферативными заболеваниями может происходить смена пре- обладающего ростка (например, преобладание эритроцитоза над ме- нее выраженными лейко- и тромбоцитозом может прекратиться). Поэтому у ряда пациентов с течением времени возможна смена диа- гноза в рамках хронических миелопролиферативных заболеваний (на- пример, достаточно типичен исход истинной полицитемии в миело- фиброз). Основой патогенеза сублейкемитеского миелоза (СМ) является фиброзирование костного мозга (собственно миелофиброз), которое наблюдается вслед за патологической пролиферацией миелоидной тка- ни (как правило, затрагиваются все три ростка миелопоэза - грануло- цита-, эритроцито- и тромбоцитопоэз). По современным представлениям, первичной является избыточная пролиферация миелоидной (гемопоэтической) ткани, которая приво- дит к выделению большого количества гуморальных факторов, стиму- лирующих выработку коллагена клетками стромы костного мозга (фиб- робластами). В качестве стимуляторов выработки коллагена описаны следующие гуморальные факторы: фактор роста, выделяемый тромбо- цитами (platelet derived growth factor — PDGF), 4-й тромбоцитарный фак- тор (platelet factor-4 - PF-4), трансформирующий фактор-0 и [5-тром- боглобулин. Действие этих факторов на фибробласты костного мозга приводит к отложению в костномозговых лакунах коллагена I, III, V и VI типов, а также фибронектина и витронектина. Таким образом, рас-
122 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ширение плацдарма гемопоэза в пролиферативную фазу СМ законо- мерно сменяется его сужением, что в значительной степени определяет динамику клинико-гематологических показателей в процессе заболева- ния. Исходя из этого, можно выделить три фазы СМ: первую — проли- феративную, вторую — склеротическую и третью — фазу бластного криза заболевания. В первую фазу в гематологической картине заболе- вания преобладают проявления миелопролиферации: в анализе крови обнаруживается лейкоцитоз, часто в сочетании с тромбо- и эритроци- тозом. Вторая фаза характеризуется панцитопенией, возникающей вследствие истощения плацдарма костномозгового кроветворения и нарастающих явлений гиперспленизма. В этой фазе погибает абсолют- ное большинство больных СМ, и лишь у немногих (около 10%) забо- левание переходит в фазу бластного криза. Жалобы пациентов с впервые выявленным СМ (пролиферативная фаза) не являются характерными. Как правило, отсутствуют или слабо выражены признаки, указывающие на существование опухоли: субфеб- рилитет, потливость, похудание, однако эти жалобы достаточно ти- пичны у пациентов с длительным анамнезом болезни. То же относится и к жалобам на слабость, которая присутствует у пациентов с анемией, т. е. в далеко зашедших стадиях заболевания, когда костномозговой фиброз резко выражен (склеротическая фаза). Достаточно характер- ной жалобой являются боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанные с увеличенной селезенкой. У пациентов, заболевших недавно, при физикальном осмотре уда- ется обнаружить лишь спленомегалию разной степени выраженности. С течением заболевания изменяется цвет кожных покровов (появляет- ся бледность с иктеричным оттенком), больные выглядят истощенны- ми, нередко увеличенная селезенка не только пальпируется, но и видна при осмотре пациента. Увеличивается печень. Патогенетические механизмы увеличения селезенки у больных СМ связаны с возникновением типичного для всех миелопролифератив- ных заболеваний кроветворения в селезенке вследствие экспансии зло- качественного клона, компенсаторным появлением внекостномозговых очагов кроветворения на фоне недостаточности костного мозга, появ- ляющейся вследствие фиброза. Возникающий на фоне значительной спленомегалии синдром гиперспленизма типичен для больных СМ. Он заключается в том, что происходит внутриселезеночная гибель фор- менных элементов крови, в первую очередь, эритроцитов. Следова- тельно, у этих пациентов могут встречаться клинике-гематологичес- кие признаки гемолиза (желтушность кожных покровов и видимых слизистых, темный цвет мочи, ретикулоцитоз и появление нормобла- стов в периферической крови, увеличение количества эритроидных элементов в костном мозге, гипербилирубинемия за счет непрямой
Глава VI. Хронические лейкозы 123 фракции билирубина). Таким образом, в отношении анемического синд- рома замыкается порочный круг: уменьшение эритропоэза в костном мозге вследствие фиброза компенсаторно приводит к спленомегалии, которая, в свою очередь, усугубляет анемию за счет гемолиза, являю- щегося одним из основных компонентов синдрома гиперспленизма. Однако для начальной стадии СМ анемия не характерна. Напротив, нередко обнаруживается эритроцитоз разной степени выраженности' Это является следствием вовлечения в патологический (опухолевый) процесс эритроидного ростка костного мозга. С течением заболевания эритроцитоз сменяется анемией. Достаточно типичен тромбоцитоз, до- стигающий порой высоких значений, - 1000-1500 х Ю’/л и более. Ха- рактерен лейкоцитоз, выраженность которого не бывает чрезмерной. Наиболее часто встречаются показатели в пределах 15-30 х 1О’/л, од- нако у некоторых больных наблюдается н более выраженный лейко- цитоз (50 х 10‘7л и выше). Не исключается лейкопения. В лейкоцитар- ной формуле наблюдается сдвиг влево до миелоцитов, промиелоцитов или даже бластов (редко) с наличием переходных форм клеток. Часто имеет место увеличение количества эозинофилов и/или базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация). Характерно наличие нор- мобластов П-Ш порядка и анизопойкилоцитоза эритроцитов. При ис- следовании активности щелочной фосфатазы нейтрофилов перифери- ческой крови наблюдается резко выраженное увеличение этого показателя, что является важным дифференциально-диагностическим признаком (у больных ХМЛ активность щелочной фосфатазы нейтро- филов периферической крови значительно снижена). При исследовании костномозгового кроветворения обнаруживают- ся существенные различия между «ранним» и «поздним» СМ, т. е. до и после развития резко выраженного фиброза костного мозга. В ран- них стадиях заболевания в миелограмме наблюдается увеличение ко- личества клеток-предшественников гранулоцитопоэза и омоложение гранулоцитарного ростка костного мозга. В трепанобиоптате костного мозга отмечается увеличение количества гемопоэтической ткани за счет элементов гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. Наблюдается вытеснение жировой ткани (рис. XIV цветной вклейки). Наряду с увеличением количества мегакариоцитов выявля- ются их диспластические признаки: наличие гигантских и микроформ, голых ядер, клеток неправильной конфигурации и т. д. Развитие забо- левания приводит к прогрессирующему фиброзированию костного моз- га, поэтому полноценный аспират для подсчета миелограммы удается получить достаточно редко. У этих пациентов наблюдается дальней- шее омоложение гранулоцитарного ростка костного мозга, вплоть до значительного бластоза (20-30 % и более) при развитии бластного криза заболевания. В трепанобиоптате костного мозга выявляется рез-
124 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ко выраженный миелофиброз, вытесняющий гемопоэтическую и жи- ровую ткани. Количество костной ткани также увеличено. Присутству- ющий гемопоэз представлен островками, окруженными фиброзной тка- нью. При прогрессировании заболевания в фазу бластного криза эти островки могут быть представлены бластными клетками. При цитоге- нетическом исследовании костного мозга не обнаруживается специфи- ческих аномалий; филадельфийская (Ph) хромосома, характерная для ХМЛ, не выявляется никогда. Лечение СМ Тактика лечения зависит от фазы заболевания. В пролиферативную фазу пациентам показана цитостатическая терапия, целью которой яв- ляется нормализация показателей крови, уменьшение размеров селе- зенки (что в совокупности приводит к снижению опухолевой массы) и сдерживание прогрессирования лейкозного процесса. Из цитостати- ческих препаратов чаще всего используют гидроксимочевину и миело- сан, применяющиеся для лечения ХМЛ, однако в данном случае дозы препаратов существенно меньше и находятся в прямой зависимости от числа лейкоцитов, сдвига лейкоцитарной формулы влево и разме- ров селезенки. Так, доза миелосана в среднем составляет 1-2 мг в сут- ки в период индукции ремиссии и 2-6 мг в неделю в период поддержи- вающей терапии. Для гидроксимочевины средняя индукционная доза составляет 0,5-1 г в сутки, при достижении ремиссии препарат приме- няют в дозе 1-3 г в неделю. Признаками ремиссии является нормали- зация показателей крови и уменьшение размеров селезенки. В последнее время для лечения СМ широко используют препараты ИФН-сс (названия препаратов см. в разделе, посвященном ХМЛ). Их можно назначать изолированно и в сочетании с перечисленными ци- тостатическими средствами. Доза препаратов ИФН-а колеблется в пре- делах от 3 до 15 млн ME в неделю; в период индукции ремиссии при- меняют большие дозы. Особенно эффективно лечение этими препаратами пациентов с резко выраженным тромбоцитозом. Как средства вспомогательной терапии в пролиферативную фазу СМ используются: эритроцитоферез (или кровопускания) при повышении показателей красной крови (концентрации гемоглобина и числа эрит- роцитов) и тромбоцитоферез (тромбаферез) при эксцессивном тром- боцитозе. Иногда, при резко выраженной спленомегалии, проводится облучение селезенки. В склеротическую фазу СМ, в первую очередь, необходимо компен- сировать анемический синдром, неизбежно возникающий вследствие фиброзирования костного мозга. Поэтому показаны переливания от- мытых эритроцитов, эритроцитарной массы. При назначении перели- ваний необходимо учитывать склонность этой категории пациентов
Глава VI. Хроиигеские лейкозы 125 к иммунным осложнениям, предваряя трансфузии введением антигис- таминных препаратов, кортикостероидов. При наличии аутоиммунно- го компонента в патогенезе анемии (появление темной мочи, желтуха гипербилирубинемия за счет непрямой фракции билирубина, ретику- лоцитов) необходима системная терапия кортикостероидами. Как пра- вило, назначают преднизолон в суточной дозе от 20 до 50 мг. Цито- статическая терапия показана только тем немногочисленным пациентам, у которых имеются признаки прогрессирования основного заболева- ния — лихорадка, рост селезенки, увеличение количества бластных кле- ток в периферической крови. Обычно применяют те же препараты, что и в пролиферативной фазе СМ, но наиболее часто — гидроксимочеви- ну. Возможно назначение 6-меркаптопурина и метотрексата в индиви- дуальных дозах. Бластный криз у больных СМ возникает сравнительно редко. Как правило, от начала заболевания до развития бластного криза проходит 10 лет и более. Лечение этого тяжелого осложнения является непрос- той задачей, поскольку ее приходится решать на фоне резко выражен- ной недостаточности костномозгового кроветворения, обусловленной основным заболеванием (ведущую роль играет миелофиброз, прису- щий СМ) и предшествующей цитостатической терапией. Поэтому пол- ноценные курсы полихимиотерапии (подобные применяемым для ле- чения бластного криза ХМЛ) проводятся лишь единичным больным. Большинство пациентов получает специальную паллиативную терапию, состоящую из одного или двух цитостатических препаратов (наиболее часто применяют 6-меркаптопурин, метотрексат, 6-тиогуанин, гидро- ксимочевину) в сочетании с кортикостероидами. Большую роль играет вспомогательная гемокомпонентная терапия для компенсации анемии и тромбоцитопении. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ (ЭРИТРЕМИЯ, БОЛЕЗНЬ ВАКЕЗА) Истинная (первичная) полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) пред- ставляет собой хронический лейкоз миелоидной природы, при ко- тором субстратом опухоли являются зрелые эритроциты. При этом не исключается наличие пролиферации элементов не только эритро- идного, но и гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков костно- го мозга. Это значит, что эритроцитоз, характерный для истинной по- лицитемии, может сопровождаться лейко- и тромбоцитозом. Патогенетические механизмы при истинной полицитемии (ИЛ) весь- ма сходны с таковыми при СМ. Заболевание носит клональный харак- тер (доказано моноклональным типом экспрессии глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы), при этом специфических хромосомных аномалий не существует. В костном мозге имеет место увеличение объема гемо-
126 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ поэтической ткани в основном за счет усиленной пролиферации эрит- роидных клеток (предшественников эритроцитов). Жалобы пациентов с ИП в основном являются следствием наруше- ний микроциркуляции. Больных беспокоят головные боли, тяжесть в голове, снижение трудоспособности, кожный зуд, который может уси- ливаться после горячего душа. Иногда появляется чувство тяжести в левом подреберье у пациентов с увеличенной селезенкой. При физикальном осмотре отмечается гиперемия кожи лица, иног- да с цианотичным оттенком. Может обнаруживаться увеличение пече- ни и/или селезенки. Часто имеет место повышение артериального дав- ления. В периферической крови выявляется повышение уровня гемогло- бина и числа эритроцитов разной степени выраженности (от незна- чительного до существенного — концентрация гемоглобина достигает 250 г/л, число эритроцитов — 10 х 10 12/л и более). Может отмечаться умеренный тромбо- и лейкоцитоз. В лейкоцитарной формуле регист- рируется сдвиг влево до метамиелоцитов и миелоцитов (крайне редко до промиелоцитов и бластов). Количество ретикулоцитов увеличено. Активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови повышена. Кроме того, отмечается увеличение эритроцитарной массы более чем 36 мл/кг у мужчин и 32 мл/кг у женщин (приведены нор- мальные показатели). Вязкость крови повышена, резко увеличен гема- токрит. В костном мозге при подсчете миелограммы отмечается увеличение количества эритроидных элементов, за счет чего число клеточных эле- ментов других ростков уменьшено. В трепанобиоптате костного мозга (при гистологическом исследовании) заметно возрастание объема ге- мопоэтической ткани с уменьшением количества жировой. Гемопоэти- ческая ткань состоит из элементов 3-х ростков миелопоэза (грану- лоцтарно-моноцитарного, мегакариоцитарного и эритроидного) с пре- обладанием элементов эритроидного ростка. Некоторые авторы (N. Berlin) предлагают использовать для диа- гностики ИП так называемые «большие» и «малые» критерии. К боль- шим критериям относят увеличение массы эритроцитов, спленомега- лию и нормальные параметры насыщения крови кислородом. Малыми критериями считаются: тромбоцитоз более 400 х 109/л, лейкоцитоз бо- лее 12 х Ю’/л, повышение активности щелочной фосфатазы нейтро- филов периферической крови, повышение уровня витамина В12 или В12-связывающего белка в крови. Диагноз истинной полицитемии пред- лагается ставить при наличии всех трех больших критериев или двух больших и двух малых. Дифференциальная диагностика ИП требует исключения вторич- ной полицитемии и псевдополицитемии. К вторичной полицитемии
Глава VI. Хронигеские лейкозы 127 относятся все патологические состояния, при которых главным пато- генетическим механизмом, приводящим к увеличению числа эрит- роцитов, является уменьшение парциального давления кислорода в кро- ви (гипоксия). Это может быть следствием заболеваний сердца с явле- ниями недостаточности кровообращения (пороки сердца, атероскле- ротический и постинфарктный кардиосклероз), а также заболеваний легких (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, бронхоэктатическая болезнь, пневмофиброз и т. д.). Аналогичный механизм увеличения числа эритроцитов имеет место у пациентов с синдромом ночного апноэ. Кроме того, увеличение показателей крас- ной крови является закономерным следствием пребывания в условиях высокогорья. Вторичной полицитемией также считается симптомати- ческое увеличение числа эритроцитов у больных с заболеваниями по- чек (поликистоз почек, почечно-клеточный рак, хроническая ишемия почек вследствие атеросклероза ренальных артерий). Повышение чис- ла эритроцитов у таких пациентов связано с увеличением выработ- ки эритропоэтинов. Рост показателей красной крови наблюдается и у больных с первичным раком печени. Псевдополицитемией считается ложное увеличение количества эрит- роцитов из-за уменьшения объема плазмы (гемоконцентрация). Ти- пичными примерами являются псевдополицитемия, возникшая из-за передозировки мочегонных средств, и псевдополицитемия при диарее. Лечение истинной полицитемии Лечение ИП складывается из механического удаления избыточного количества эритроцитов (кровопускание и эритроцитоферез) и приме- нения цитостатических средств для уменьшения резко увеличенной вы- работки эритроцитов. Кровопускания являются достаточно эффективным способом сни- жения патологически высокого общего объема эритроцитов. Критери- ем эффективности данного метода лечения является поддержание ге- матокрита в диапазоне 0,40-0,45. Как правило, для этого достаточно удаления 400 мл крови 1-2 раза в месяц. Можно использовать эритро- цитоферез — удаление эритроцитов путем центрифугирования с воз- вращением плазмы пациенту. Эритроцитоферез применяется в том случае, если нежелательно удалять белки и микроэлементы плазмы крови, что происходит при кровопускании. Дефицит железа, неизбеж- но возникающий в результате регулярного удаления эритроцитов, не подлежит коррекции, поскольку назначение препаратов железа акти вирует и без того аномально увеличенный эритропоэз. Из цитостатических препаратов наиболее часто используют гидро- ксимочевину (в дозе 0,5-1 г 2—3 раза в неделю) и миелосан (в дозе
128 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ 2 мг 2-3 раза в неделю). Применяют также имифос в дозе 50 мг внут- ривенно через день, 10-15 инъекций на курс. Можно использовать ИФН-а в дозе 1-3 млн ME 2-3 раза в неделю (внутримышечно или подкожно). Обязательным компонентом лечения является назначение дезагре- гирующих средств (курантил, трентал, аспирин) с целью профилакти- ки тромботических осложнений, к которым у данной категории боль- ных из-за высокого эритро- и тромбоцитоза наблюдается резко выраженная склонность. Прогноз у больных ИП достаточно благоприятный: при адекватном лечении выживаемость колеблется в пределах от 10 до 20 лет (в сред- нем 13,5 лет), превышая зачастую двадцатилетний рубеж. Однако весь- ма высокой остается смертность на этапе, предшествующем установле- нию диагноза,— основной причиной гибели пациентов являются тромботические осложнения (инсульты, инфаркты и т. д.). При большой давности заболевания (10 лет и более) у больных ИП начинаются процессы «угасания» костномозгового кроветворения вследствие прогрессирующего миелофиброза, поэтому на смену поли- цитемии закономерно приходит анемия. Это требует коррекции лечеб- ных подходов: цитостатическая терапия, как правило, не применяется, а проводится гемокомпонентная терапия (переливание отмытых эрит- роцитов, эритроцитарной массы). У небольшого числа пациентов (1-3 %) заболевание заканчивается острым миелобластным лейкозом, резистентным к лечению. ИСТИННАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ Истинная (эссенциальная) тромбоцитемия (ИТ) — редко встречающая- ся разновидность хронического лейкоза. У больных ИТ в костном мозге происходит выработка избыточного количества тромбоцитов. Специфических жалоб больные ИТ не предъявляют. Заболевание может дебютировать внезапным тромбозом или кровоизлиянием. В анализе крови отмечается очень большое количество тромбоцитов (как правило, более 1000 х Ю’/л). Наряду с этим может наблюдаться небольшой лейкоцитоз — до 10-15 х 109/л без изменений в лейкоци- тарной формуле. Показатели красной крови (число эритроцитов и кон- центрация гемоглобина) не изменены. Вязкость крови увеличена. В костном мозге отмечается умеренно выраженная гиперплазия ге- мопоэтической ткани (наиболее информативно гистологическое иссле- дование — анализ трепанобиоптата) за счет зрелых мегакариоцитов и их предшественников. При этом характерны диспластические изме- нения со стороны элементов мегакариоцитарного ростка: наличие микроформ, гигантских форм, «голых» ядер, клеток неправильной кон-
Глава И. Хронические лейкозы 129 фигурации. Количественные и качественные изменения других рост- ков костного мозга обычно не определяются. Лечение ИТ Для лечения ИТ применяют специальную терапию, препятствующую образованию в костном мозге избыточного количества мегакариоци- тов. С этой целью используют гидроксимочевину (в дозе 0,5-1 г 3 раза в неделю или ежедневно) или ИФН-а в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю или ежедневно. Важное место в лечении ИТ занимают вспомогательные методы, к которым относятся тромбоцитоферез и применение дезагрегантов. Тромбоцитоферез — механическое удаление тромбоцитов из организ- ма больного путем центрифугирования цельной крови с возвратом других клеточных элементов и плазмы — дает возможность быстро уменьшить число тромбоцитов в крови и, следовательно, снизить риск тромбогеморрагических осложнений. С этой же целью (уменьшение риска тромбогеморрагических осложнений) назначают антиагрегант- ную терапию курантилом, аспирином или тренталом. Прогноз у больных ИТ благоприятный. Если проводимое лечение адекватно, выживаемость этих пациентов остается достаточно высо- кой при удовлетворительном качестве жизни. Однако, как и у больных истинной полицитемией, высокой остается смертность от тромбогемор- рагических осложнений на этапе, предшествующем установлению диа- гноза. ХРОНИЧЕСКИЙ МОНОЦИТАРНЫЙ (МИЕЛОМОНОЦИТАРНЫЙ) ЛЕЙКОЗ Хронический моноцитарный (миеломоноцитарный) лейкоз (ХММЛ) — это редкая и специфическая разновидность лейкоза, не входящая в группу хронических миелопролиферативных заболеваний. Хрони- ческий моноцитарный лейкоз характеризуется увеличением количе- ства зрелых моноцитов в крови и костном мозге. Если наряду с моно- цитозом наблюдается увеличение количества клеток миелоидного ряда (как правило, гранулоцитов и их предшественников), ставится диагноз хронического миеломоноцитарного лейкоза. В норме на моноциты приходится от 2 до 10% циркулирующих лейкоцитов. Если число моноцитов в крови превышает 1000 в 1 мкл (1х109/л), говорят о наличии моноцитоза. Моноцитоз является ос- новным гематологическим признаком ХММЛ. Согласно действующим классификациям (в отношении которых в настоящее время предпринимаются попытки пересмотра), в гемато- 5 Зак. 4361
130 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ логин выделяется группа заболеваний, обозначаемая термином «гемо- поэтические дисплазии» (синоним — миелодиспластический синдром). Это клональные расстройства кроветворения, часто предшествующие развитию острого лейкоза. К ним относятся: 1. Рефрактерная анемия. 2. Рефрактерная анемия с избытком бластов. 3. Рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформа- ции в острый лейкоз. 4. Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов. 5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз. Включение ХММЛ в группу гемопоэтических дисплазий говорит о том, что данную нозологическую форму необходимо рассматривать не толь- ко как самостоятельное заболевание системы крови, но и как «пред- лейкоз», т. е. состояние, при котором велик риск развития острого лей- коза. Жалобы больных ХММЛ не носят специфического характера. Мо- жет наблюдаться общая слабость; лишь немногочисленные пациенты жалуются на повышение температуры и боли в костях. При физикаль- ном осмотре может выявляться гепато- и/или спленомегалия. Лимфа- тические узлы обычно не увеличены. В периферической крови наблю- дается моноцитоз (необходимо учитывать абсолютное число моноцитов наряду с их процентным содержанием). В костном мозге также обна- руживается большое количество моноцитов, может присутствовать незначительное число их предшественников (промоноцитов и мо- нобластов суммарно — менее 5 %). Другие ростки костного мозга, как правило, незначительно угнетены. Наличие в трепанобиоптате костно- го мозга очагов бластных клеток, расположенных в центральных отде- лах костномозговых полостей (а не около костных балок), говорит о высоком риске развития острого лейкоза. При биохимическом иссле- довании крови и мочи обнаруживается высокое содержание лизоцима. Дифференциальная диагностика ХММЛ проводится с реактивными моноцитозами, которые могут наблюдаться при злокачественных но- вообразованиях, туберкулезе, хронических заболеваниях кишечника и аутоиммунных процессах. На реактивный (вторичный) моноцитоз может указывать высокая активность основного патологического про- цесса и небольшая выраженность моноцитоза. Лечение больных ХММЛ Лечение зависит от активности лейкозного процесса. Персистирующий длительное время небольшой моноцитоз у больного ХММЛ не нужда- ется в специальной терапии, если отсутствуют признаки прогресси- рования заболевания. Пациентам с выраженным моноцитозом, уве-ли- чением количества гранулоцитов, увеличенной селезенкой можно
Глава VI. Хронические лейкозы 131 назначить препараты ИФН-а в индивидуальных дозах в сочетании с гидроксимочевиной или без нее. Дальнейшее прогрессирование при- знаков болезни является основанием для лечения малыми дозами ци- тозин-арабинозида (цитозара). Препарат вводят подкожно в дозе 10- 20 мг/м2 2 раза в сутки в течение 10-20 дней, в дальнейшем курсы повторяют. При сохраняющемся моноцитозе, дальнейшем увеличе- нии размеров селезенки, появлением в крови и костном мозге кле- ток-предшественников моноцитопоэза (промоноцитов и монобластов) показан курс полихимиотерапии в условиях гематологического стацио- нара. Обычно проводится программа «7+3», включающая в себя вве- дение цитозара (150 мг/м2 внутривенно два раза в день с интервалом между введениями 12 ч в течение 7 дней) и рубомицина (50-60 мг/м2 один раз в день в первые три дня введения цитозара). При проведении данной программы требуется дополнительный комплекс лечебных ме- роприятий (терапия поддержки), куда входят инфузионно-дезинток- сикационная терапия, гемокомпонентная терапия, антибактериальное, противогрибковое и противовирусное лечение, а также введение ко- лониестимулирующих факторов (факторов роста гемопоэтических клеток). 2. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЛИМФОИДНЫЕ НЕОПЛАЗИИ) К данной группе заболеваний относятся хронические лейкозы лимфо- идной природы и опухоли лимфоидной природы внекостномозгового происхождения. ВОЗ-классификация лимфоидных неоплазий выглядит следующим образом: В-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ Из предшественников В-клеток: — В-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток пред шественников). Из периферических (зрелых) клеток: — B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; — В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз: — лимфоплазмоцитарная лимфома; — плазмоклеточная миелома/плазмоцитома, — волосатоклеточный лейкоз.
132 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ В-клеточные лимфомы маргинальной зоны: — мукозоассоциированная В-клеточная лимфома маргинальной зоны — MAL; — нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- мо- ноцитоидные В-клетки); — селезеночная В-клеточная лимфома маргинальной зоны. Фолликулярная лимфома: — степень 1; — степень 2; — степень 3. Лимфома из клеток мантийной зоны. Диффузная В-крупноклеточная лимфома: — медиастинальная В-крупноклеточная лимфома; — лимфома с первичным поражением серозных оболочек (primary effusion lymphoma). Лимфома Беркитта/лейкемия из клеток Беркитта. Т- И НК-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ Из предшественников Т-клеток: — Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (острый лимфобластный лейкоз из Т-клеток предшественников). Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток: — Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; — Т-клеточный лейкоз из лимфоцитов с гранулами; — агрессивный НК-клеточный лейкоз; — Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV1 +); — экстранодальная НКД-клеточная лимфома, назальный тип; — Т-клеточная лимфома с энтеропатией; — гамма-дельта-Т-клеточная лимфома с поражением печени и се- лезенки; — Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клет- чатки; — грибовидный микоз/синдром Сезари; — анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/ноль-клеточная, с первичным поражением кожи — периферическая Т-клеточная лимфома без дополнительных ха- рактеристик (not otherwise charact)', — ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома; — анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/ноль-клеточная, первично-генерализованный тип.
Глава VI. Хронические лейкозы 133 Лимфома Ходжкина/болезнь Ходжкина Классические варианты болезни Ходжкина: - модулярный склероз (типы 1 и 2); — классическая болезнь Ходжкина, богатый лимфоцитами вариант; — смешанноклеточный вариант, — лимфоидное истощение. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ ЛИМФОИДНОЙ ПРИРОДЫ Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое забо- левание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоци- тами. По современным представлениям, ХЛЛ рассматривается как раз- новидность неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественно- сти с поражением костного мозга (лимфома из малых лимфоцитов). ХЛЛ встречается преимущественно у людей пожилого и среднего воз- раста, чаще у мужчин, чем у женщин. Описана наследственная пред- расположенность к возникновению ХЛЛ; достаточно часто заболева- ние встречается у евреев. Поскольку у больных ХЛЛ поражается лимфатическая система, играющая важную роль в иммунных реакци- ях организма, для этого заболевания характерны нарушения иммуни- тета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекци- онной природы (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии) и в предрасположенности к аутоиммунным осложнениям, самыми ча- стыми из которых являются аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения. Кроме того, у этих пациентов не- редко обнаруживается «вторая опухоль», т. е. возникающие на фоне ХЛЛ злокачественные новообразования (как правило, рак желудка, ки- шечника, легких). Это происходит вследствие снижения противоопу- холевого иммунитета. ХЛЛ является клональным заболеванием системы крови. Этиоло- гические и патогенетические аспекты ХЛЛ в основных чертах не от- личаются от таковых при других лейкозах. Имеются лишь незначи- тельные особенности: заболевание достаточно часто встречается у шоферов-профессионалов, что заставляет предположить этиологи- ческую роль производных нефти; кроме того, высокая заболеваемость ХЛЛ лиц пожилого возраста связывается с генетически обусловленной ненадежностью механизмов регуляции дифференцировки лимфоцитов (в пожилом возрасте происходит срыв адаптационных возможностей иммунной системы). Клинические и лабораторные признаки ХЛЛ зависят от стадии за- болевания и особенностей клинического течения. Существует следую- щая классификация стадий ХЛЛ (Rai, 1975):
134 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ • 0 — только лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге (более 15 х 109/л); • I — лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов; • II — лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезен- ки (увеличение размеров лимфоузлов может отсутствовать); • III — лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге и анемия (уровень гемоглобина менее 100 г/л); • IV — лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 х 109/л). Кроме того, ХЛЛ может быть разделен по особенностям клинического течения на следующие формы: • с преобладающим поражением костного мозга; • преобладающим поражением лимфатических узлов; • преобладающим поражением селезенки; • выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбо- цитопения). Жалобы пациентов в начальных (0, I) стадиях ХЛЛ могут ограничи- ваться повышенной слабостью, иногда — потливостью, а у большин- ства вообще отсутствуют и больные в течение длительного времени (часто несколько лет) чувствуют себя хорошо. В дальнейшем появля- ются жалобы на боли и тяжесть в левом подреберье (это связано с ростом селезенки), и пациент может самостоятельно заметить рост лимфоузлов. Прогрессирование заболевания связывается с возник- новением и усилением общих симптомов (слабость, потливость, по- худание, повышение температуры). В дальнейшем возможно возник- новение желтухи (иногда в сочетании с появлением темной мочи и болей в пояснице) и высыпаний на коже геморрагического харак- тера (иногда появляются кровотечения различной локализации). Эти симптомы связаны с развитием гемолитической анемии и тромбоци- топении. При осмотре может быть обнаружена бледность кожных покровов и видимых слизистых, иногда имеется легкая иктеричность. Может от- мечаться увеличение периферических лимфатических узлов всех групп (поражаются подмышечные, паховые, подчелюстные, шейные и др.) разной степени выраженности — от незначительного (около 1 см в диаметре) до возникновения крупных конгломератов (5-10 см в диаметре). Консистенция лимфоузлов мягко-эластическая, они под- вижны. Как правило, выявляется увеличение селезенки и/или печени. Однако следует отметить, что в стадии 0 не обнаруживается никаких клинических признаков заболевания. При анализе периферической крови обнаруживается лейкоцитоз раз- ной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным лим-
Глава VI. Хронические лейкозы 135 фоцитозом. Число лейкоцитов колеблется от 10-15 до 600х109/л и более, При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лим- фоциты (как правило, 80-95 %). Иногда присутствуют единичные мо- лодые клетки лимфоидного ряда — лимфобласты и пролимфоциты. Число гранулоцитов резко снижено. Могут отмечаться нормохромная анемия и тромбоцитопения, у таких пациентов обычно увеличено чис- ло ретикулоцитов, поскольку анемия чаще всего является гемолити- ческой (рис. XII цветной вклейки). В миелограмме также регистрируется значительное увеличение ко- личества элементов лимфоидного ряда, в основном за счет зрелых лим- фоцитов. Количество молодых форм невелико. Другие ростки костно- го мозга (гранулоцитарный, эритроидный), как правило, сужены, за исключением формы ХЛЛ с гемолитическими осложнениями, при которой количество эритроидных клеток-предшественников также уве- личивается. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтра- ция (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой — уменьшен. Значитель- ных скоплений бластных клеток не обнаруживается. Может выявлять- ся умеренный миелофиброз. Для верификации диагноза любого лимфопролиферативного за- болевния (ХЛЛ, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз) обя- зательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологи- ческим исследованием. У больных ХЛЛ обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоузла зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт (нет четких границ между фолликулами и синусами). Дальнейшее обследование призвано уточнить объем опухолевого поражения. Показано рентгеновское исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и ком- пьютерная томография для выявления гиперплазии лимфоидной тка- ни средостения и брюшной полости. Поскольку ХЛЛ является опухолью иммунокомпетентных клеток, важное значение имеют иммунологические методы исследования. Аб- солютное большинство (до 95 %) пациентов страдает В-клеточным ХЛЛ, то есть лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD20, CD23). На клеточной мембране содержится очень небольшое количество иммуноглобулинов. Лишь у небольшого числа больных ХЛЛ (около 5 %) лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых Т-клеток (CD3, CD4. CD8). Т-клеточный ХЛЛ имеет ярко выраженные клинико-гематологические особенности: быструю опухолевую прогрессию, частые и выраженные аутоиммунные осложне- ния и резистентность к проводимой терапии.
13b ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Лечение ХЛЛ Лечение проводится в зависимости от фазы заболевания. В стадии О значительное число больных не получает специального лечения; про- водится лишь постоянное гематологическое наблюдение. Зачастую больные осматриваются гематологом лишь 2-4 раза в год. Прогресси- рование заболевания (рост лейкоцитоза, увеличение лимфатических узлов и селезенки) требует применения цитостатических препаратов. Чаще всего используют хлорбутин (хлорамбуцил), относящийся к ал- килирующим агентам, которые блокируют синтез ДНК в опухолевых клетках. Препарат обладает избирательным действием на лимфоид- ную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лече- ние можно сочетать с назначением глюкокортикостероидов (предни- золона). Препарат применяется 4-6 недель, при этом курсовая доза колеблется от 80 до 600 мг в зависимости от исходных клинико-гема- тологических показателей (выраженности лейкоцитоза, размеров лим- фоузлов и селезенки) и выраженности положительной динамики на фоне терапии. После проведения курса лечения и достижения ремис- сии заболевания (уменьшение числа лейкоцитов, размеров лимфоид- ных органов) осуществляется переход на поддерживающую терапию хлорбутином в дозе 2-6 мг в неделю. Прогрессирование заболевания на фоне лечения хлорбутином (слабость, похудание, потливость, суб- фебрилитет, рост лимфоузлов и селезенки, рост числа лейкоцитов) является показанием к проведению курсов полихимиотерапии. Наибо- лее часто проводится лечение по программе СОР — введение цикло- фосфана (400 мг/м21-5 дни), винкристина (2 мг в первый день одно- кратно) и преднизолона (60 мг/м2 внутрь 1-5-й дни). Проведение такого лечения, как и любой программы полихимиотерапии, требует выполнения комплекса мероприятий сопроводительной терапии (ин- фузионной гемокомпонентной и антибактериальной) при наличии по- казаний. Программа СОР повторяется каждые 3 недели, всего прово- дится 6-8 циклов. При неэффективности такого лечения и наличии признаков прогрессирования заболевания, описанных выше, проводит- ся лечение по программе CHOP — введение циклофосфана (750 мг/м2 в 1-й день), винкристина (2 мг в 1-й день однократно), преднизолона (60 мг/м2 внутрь в 1-5-й дни) и адриабластина (50 мг/м2 в 1-й день). Назначают 6-8 циклов лечения с интервалом 3 недели. Дальнейшее прогрессирование лейкозного процесса требует проведения сложных многокомпонентных программ полихимиотерапии. В качестве вспомогательной терапии в последнее время применяют препараты ИФН-сс. Как правило, их назначают в интервалах между курсами полихимиотерапии. Обычной является доза 3 млн ME 3- 4 рала в неделю, иногда ежедневно.
Глава VI. Хрокигеские лейкозы 137 В последнее время для лечения злокачественно протекающих форм ХЛЛ используют флударабин (флудара) — цитостатический препарат из группы пуриновых аналогов. Его вводят в дозе 25 мг/м2 3 дня под- ряд. Интервалы между курсами составляют 1 мес. Кроме того, для ле- чения вариантов ХЛЛ, при которых лимфоциты экспрессируют антиге- ны CD20, может применяться принципиально новый лекарственный препарат ритуксимаб (мабтера). Это первый в мире препарат, представ- ляющий собой моноклональные антитела, обладающие способностью специфически связываться с трансмембранным антигеном CD20 и ин- дуцировать антителозависимую цитотоксичность. Препарат относится к средствам иммунотерапии и применяется в дозе 375 мг/м2 раз в три недели. Может использоваться в качестве монотерапии и в комбина- ции (путем чередования) с программой CHOP. В гематологической практике встречаются редкие и атипигные формы ХЛЛ. К ним относятся: волосатоклеточный лейкоз, болезнь Сезари, «пролимфоцитарный» ХЛЛ и некоторые другие. Волосатоклеточный лейкоз может иметь В- и Т-происхождение. Ха- рактеризуется увеличением размеров селезенки; печень и лимфоузлы увеличиваются реже. В крови обнаруживается панцитопения (анемия, лейко- и тромбоцитопения) разной степени выраженности. При ана- лизе морфологических свойств лимфоцитов находят выросты цито- плазмы («волосатые» клетки). В трепанобиоптате костного мозга об- наруживаются разрастания фиброзной ткани, уменьшение объема гемопоэтической ткани. В лечении ведущее место занимают препараты ИФН-ct (средняя доза — 3 млн ME ежедневно). Болезнь Сезари представляет собой Т-клеточную форму ХЛЛ, про- текающую в основном с поражением кожи, однако в настоящее время это заболевание может рассматриваться как кожная форма (или кож- ные проявления) зрелоклеточной неходжкинской лимфомы. В основе поражения лежит прогрессирующая лимфатическая инфильтрация кожи, проявляющаяся эритемой, зудом, повышенной десквамацией эпи- дермиса и опухолевидными разрастаниями. В диагностике ведущее место занимает биопсия кожи: под эпидермисом диффузно располага- ется лимфатическая инфильтрация вне связи с сосудами, часто образуя сплошной пласт клеток в верхних слоях дермы. Наилучший лечебный эффект дает лучевая терапия, направленная на место поражения. Так- же применяются цитозин-арабинозид (цитозар) в малых дозах (10- 20 мг/м2 в течение 2-3 недель) и различные программы полихимиоте- рапии. «Пролимфоцитарная» форма ХЛЛ характеризуется тем, что в кро- ви и костном мозге присутствуют лимфоциты с чертами незрелости (в частности, может наблюдаться крупная нуклеола), однако иммуно- логические маркеры соответствуют зрелым лимфоцитам. Течение за-
138 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ болевания характеризуется высокой агрессивностью и быстрым тем- пом опухолевой прогрессии- Для лечения применяют программы по- лихимиотерапии (в частности, СОР и CHOP, а также более интенсив- ные). МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА (МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ, ПЛАЗМОЦИТОМА, БОЛЕЗНЬ РУСТИЦКОГО-КАЛЕРА) Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустиц- кого-Калера) представляет собою опухоль, возникающую на уровне самых ранних предшественников В-лимфоцитов. Моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, сек- ретирующих иммуноглобулины (1g). Первые сообщения об этом заболевании принадлежат Далримпу (1846) и Бенс-Джонсу (1848). Подробное описание сущности заболе- вания приведено в работах Рустицкого (1873) и Калера (1887). Основ- ной морфологический субстрат множественной миеломы (ММ) пред- ставлен плазмоцитами той или иной степени зрелости, часто с чертами атипии, хотя в состав опухолевого пула входят и моноклональные лимфоциты-предшественники в периферической крови и костном моз- ге. Характерными чертами ММ являются поражение костного мозга (диффузное, диффузно-очаговое, реже — очаговое), сопровождающееся костно-деструктивными изменениями (остеопороз, остеолиз), и раз- витие моноклональной иммуноглобулинопатии (сывороточный М-ком- понент и/или белок Бенс-Джонса [BJ] в моче). Максимум заболевае- мости приходится на пятое-шестое десятилетие жизни, у детей миелома неизвестна, в молодом возрасте (до 40 лет) встречается редко. Частота ее, по данным 3. Ф. Требковой, составляет 1:100 000 населения в год. Этиопатогенез Заболевание, очевидно, является следствием мутации В-лимфоцитов. В основе процесса лежит диффузное или очаговое разрастание патоло- гических плазматических клеток, продуцирующих парапротеины. Про- лиферация плазматических клеток в костном мозге приводит в боль- шинстве случаев к разрушению костного вещества, так как миеломные клетки продуцируют остеокластактивирующий фактор. В первую оче- редь, деструкции подвергаются плоские кости, позвонки, проксималь- ные отделы трубчатых костей. При диффузном распространении про- цесса развивается остеопороз. Результатом поражения костей является развитие гиперкальциемии и гиперкальциурии. В крови повышается содержание неорганического фосфора и активность щелочной фосфа-
Глава VI. Хронические лейкозы ^39 тазы. Эти изменения могут быть причиной образования камней в почках. Второе проявление ММ - продукция парапротеинов, кото- рые оказывают влияние на организм заболевшего человека. Развива- ется гиперпротеинемия за счет парапротеинов. В зависимости от их характера различают следующие формы миеломной болезни: G-мие- лома (55-65%), А-миелома (20-25%), D-миелома (2-6%), миелома типа Бенс-Джонса (болезнь легких цепей, 12-20%). Несекретирующая форма миеломы встречается в 1-4% случаев. Надо подчеркнуть, что строгой зависимости между характером парапротеинов и клинически- ми проявлениями болезни не установлено. Гиперпарапротеинемия при- водит к поражению почек. Выпадение в канальцах микромолекуляр- ного парапротеина является причиной внутрипочечного нефрогидроза, амилоидоза стромы, восходящей инфекции мочевыводящих путей. Развивается восходящий нефросклероз, что вызывает в конечном ито- ге почечную недостаточность. Прогрессирующий опухолевый процесс в костном мозге обусловливает нарушение кроветворения: нарастают малокровие метапластического характера, лейко- и тромбоцитопения. Клиническая картина Клиническая симптоматика ММ определяется, с одной стороны, по- ражением костного мозга и костей (миелодепрессия, боли, патологичес- кие переломы, костные опухоли, гиперкальциемия), с другой — наличи- ем моноклональной Ig-патии (нефропатия, амилоидоз, полинейропатия, синдром повышенной вязкости, нарушения гемостаза) и вторичным гуморальным иммунодефицитом за счет снижения уровней нормаль- ных 1g (рецидивирующие бактериальные инфекции, синдром недоста- точности антител). Висцеральные поражения редки. Длительное время самочувствие больных может быть удовлетвори- тельным. В начальном периоде болезни нет патогномонных жалоб. Появляются общая слабость, снижение работоспособности, повышен- ная утомляемость, что может быть обусловлено интоксикацией суще- ствующего уже опухолевого процесса. Один из симптомов, который позволяет врачу заподозрить ММ,— упорные нарастающие боли в пояснице или других костях. Понятно, что этот симптом нельзя от- нести к ранним проявлениям болезни. При объективном исследовании на ранних этапах также не удается выявить каких-либо достоверных признаков болезни. Сочетание астенических проявлений с болями в костях должно послужить поводом для клинического обследования больного на предмет исключения или подтверждения ММ. Уже при исследовании периферической крови обращает на себя внимание резкое увеличение СОЭ как следствие развившейся диспротеинемии. Остальные показатели периферической крови в начальной стадии бо-
140 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ лезнн могут колебаться в пределах нормальных значений. С течением времени прогрессирование патологического процесса проявляется ма- локровием, лейко- и тромбоцитопенией. При болезни Бенс-Джонса СОЭ может быть нормальной. У больных выявляется протеинурия, более выраженная при миеломе типа Бенс-Джонса. В дальнейшем появляются признаки почечной недостаточности. У 15 % больных обнаруживаются признаки параамилоидоза, в первую очередь страдают органы, богатые коллагеном: адвентиция сосудов, мышцы, кожа, сухожилия и суставы. Этим можно объяснить пораже- ние сердечной мышцы, разнообразные дерматозы, боли в суставах и их деформацию, дистрофию роговицы. Дополнительную роль в рас- познавании болезни играет рентгенологический метод, позволяющий выявить остеодеструкции. Поражаются преимущественно плоские ко- сти: образуются овальные или круглые дефекты костной ткани, соот- ветствующие форме опухолевых узлов, без реактивных изменений. Миеломные дефекты не замещаются новообразованным костным ве- ществом. Сдавливаемые позвонки могут напоминать по форме рыбьи. Часты переломы ребер, бедра. Выявляемые при рентгенографичес- ком исследовании дефекты костной ткани, деформация позвонков, переломы ребер и других костей хотя и являются признаками ММ, но не патогномоничными для нее. Следует помнить, гто не существует специфигеских изменений скелета, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза. Решающим в диагностике ММ является исследование костного мозга и характера протеинограммы. Для ММ характерно увеличение коли- чества опухолевых клеток в костномозговом пунктате — их числен- ность должна быть не ниже 10-15 %. Плазматические клетки могут быть одно- и многоядерными, различной степени зрелости (рис. XIII цветной вклейки). По мере прогрессирования болезни их количество увеличивается и, соответственно, страдает нормальное кроветворение. Иногда при множественно-очаговых формах иглой можно попасть в очаг ненарушенного кроветворения. В таких случаях необходимо про- извести повторную пункцию в другом месте. Подтверждением диагно- за ММ является также высокая парапротеинемия или наличие в моче белка Бенс-Джонса (концентрация выше 50 мг/л). Клинико-анатомическая классификация ММ основана на данных рентгенологического исследования скелета и морфологическом анали- зе пунктатов и трепанатов костей. Согласно ей выделяют диффуз- но-очаговую форму (около 60% наблюдений), диффузную (24%), мно- жественно-очаговую (15%) и редкие формы (склерозирующая, пре- имущественно висцеральная — 1%) (Андреева Н. Е., 1998). Различают следующие стадии развития ММ:
Глава VI. Хронические лейкозы • На первой стадии заболевания уровень гемоглобина более 100 г/л, нормальный уровень кальция сыворотки, отсутствует остеолиз или имеется солитарный костный очаг, низкий уровень М-компонента: IgG менее 50 г/л, IgA - менее 30 г/л, белка Бенс- Джонса — менее 4 г/л. Прогрессирование патологического процесса выражается в росте опухоли, усилении остеолиза и на- растании уровня парапротеинов. Масса миеломных клеток в орга- низме менее 0,6 х 1012/м2 (низкая), • Показатели, характерные для второй стадии заболевания, явля- ются промежуточными между показателями 1-й и 3-й стадий. Масса опухолевых клеток в организме составляет 0,6-1,2 х 1012 (средняя). • В третьей стадии болезни уровень гемоглобина может быть ниже 85 г/л. Для нее характерны выраженный остеодеструктивный процесс, высокий уровень М-протеинов: IgG более 70 г/л, IgA более 50 г/л и белка Бенс-Джонса более 12 г/л. Масса миелом- ных клеток в организме превышает 1,2 х 1012 (высокая). В зависимости от наличия или отсутствия признаков хронической почечной недостаточности каждая стадия подразделяется на подста- дии А и В. Иногда в конечной стадии болезни обнаруживается лейке- мизация процесса, которая проявляется выходом плазматических кле- ток в сосудистое русло, — развивается плазмоклеточный лейкоз. Практически важным является определение фазы заболевания: хро- нической (развернутой) или острой (терминальной). Последняя харак- теризуется рефрактерностью к ранее эффективной терапии (вторичная резистентность), нарастающей миелодепрессией, прорастанием опухо- ли в мягкие ткани, внекостномозговыми метастазами, развитием плаз- моклеточной лейкемии, иногда периферическим эритрокариоцитозо.м или миелемией. Диагноз ММ основывается на следующих критериях: • Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (плазмоцитов > 10%). • Моноклональная Ig-патия (сывороточный М-компонент и/или белок BJ в моче), доказанная методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых 1g. • Рентгенологические признаки поражения костей (диффузный остеопороз, деструктивные очаги). Только сочетание не менее двух из указанных признаков делает диа гноз заболевания неоспоримым. При множественно-очаговых формах, когда нет диффузного пораже- ния костного мозга, миелограмма может оставаться нормально и. В этой ситуации при наличии подозрений на плазмоцитому (остеол и i ические
142 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ очаги, моноклональная Ig-патия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать подвздошную кость, проводить пункции в местах остеолитических де- фектов или костных опухолей, наконец, резецировать доступный по- раженный участок кости (ребро, лопатку и др.). Однако в редчайших случаях, несмотря на все эти приемы, получить морфологическое под- тверждение предполагаемого диагноза все же не удается. У таких боль- ных диагноз плазмоцитомы является высоковероятным лишь при на- личии хотя бы одного из следующих симптомов: — М-компонент > 30 г/л; — М-компонент < 30 г/л + выраженное снижение содержания нор- мальных иммуноглобулинов (Nig); — протеинурия BJ (> 50 мг/л). Несекретирующие варианты миеломы не сопровождаются парапроте- инемией, обнаруживаюся моноклоны нормальных иммуноглобулинов. Лечение При ранней диагностике (I, частично II стадия заболевания), отсут- ствии клинической симптоматики, нормальных показателях крови (СОЭ в расчет не принимается) и функции почек оправдана выжида- тельная тактика с ежемесячным контролем показателей крови, мочи и уровней моноклональной секреции 1g. У части таких больных имеет место «тлеющая» ММ, которая в течение нескольких (иногда многих) лет не прогрессирует и не нуждается в назначении противоопухолевой терапии. При появлении признаков нарастания опухолевой массы (па- дение показателей красной крови, повышение концентрации сыворо- точного и/или мочевого парапротеина, развитие болевого синдрома) откладывать лечение нельзя. Основные принципы проведения цитостатической химиотерапии: — подбор цитостатического препарата (или комплекса средств) с учетом стадии болезни (опухолевой массы) и критериев риска; — оценка эффективности лечения по объективным критериям (см. ниже); — непрерывное применение эффективной программы с соблюде- нием доз и интервалов в течение минимум 2 лет. Современная терапия ММ включает цитостатические средства (химио- препараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормоны, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вто- ричного иммунодефицита. Выделяют следующие этапы лечения ММ:
Глава VI. Хронические лейкозы 143 1. Индукция ремиссии. 2. Период консолидации. 3. Поддерживающее лечение. 4. Терапия в период рецидива. 5. Терапия резистентных и быстро прогрессирующих форм. Широкое применение в лечении ММ получили алкилирующие препа- раты: сарколизин (алкеран, мелфалан), циклофосфан и производные нитрозомочевины (BCNU, CCNU), действующие независимо от фазы клеточного деления. Используется также преднизолон в комбинации с цитостатиками. В данном случае рассчитывают на блокирующее дей- ствие преднизолона в отношении остеолиза, а также на его положи- тельное влияние при гиперкальциемии. В дальнейшем в схемы лечения включаются циклоактивные препа- раты — винкристин и др. Выбор цитостатика и схема применения определяется особенностя- ми клинического течения, возрастом больных и стадией процесса. В настоящее время в лечении больных ММ наиболее широко используются следующие программы (схемы) терапии: CMVP — циклофосфан по 5 мг/кг в/в в течение 10 дней, мелфалан (= сарколизин) перорально по 0,15 мг/кг ежедневно первые 5 дней, винкристин по 1,5 мг в/в в 1-й и 8-й дни, преднизолон по 0,8 мг/кг перорально в течение 10 дней; МР — мелфалан перорально по 9-12 мг/м2 в течение 4 дней, преднизолон перорально по 60 мг/м2 4 дня (применяется при наличии у больных сопутствующей патологии сердца, легких и пр.); Ага-СОР — цитозин-арабинозид (= цитозар) в/в по 150 мг/м2 в течение 8 дней, циклофосфан в/в по 600 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, онковин (= винкристин) в/в по 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, преднизолон перорально по 30 мг/м2 ежедневно в течение 8 дней (применяется при резистентных формах). ИФН-ct не имеет самостоятельного значения в терапии ММ, его при- менение рационально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами. Есть данные о положительном влиянии ИФН-о. на процент ответов и сроки поддержания ремиссии при ММ А и BJ. Пре- параты интерферона назначают в дозе 10 х 106 ME подкожно или внут- римышечно в 1-7-й дни, далее делают 2~недельный перерыв, потом вводят по 3 х 106 МБ через день постоянно, до развития рефрактерно- сти или непереносимости препарата. В последние годы в лечении ММ используют циклоплатам (по 60 мг/м2). Для относительно компенсированных больных в начальных стадиях болезни предпочтение отдается химиотерапии.
144 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Критерии эффективности цитостатигеской терапии ММ Объективное улучшение регистрируется при наличии одного из сле- дующих показателей, сохраняющихся в течение 2 месяцев и более: • Полную клиника-гематологигескую ремиссию регистрируют при снижении концентрации парапротеина в сыворотке крови и/или моче более чем на 50% от исходной (снижение экскреции — менее 1 г сутки). Уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 50% и более. Появление рентгенологических признаков заживления костных деструкций. При снижении концентрации парапротеина в сыво- ротке крови и/или моче более чем на 75% ответ считается от- личным. • Частичную клинико-гематологигескую ремиссию регистрируют при снижении концентрации парапротеина в сыворотке крови и/или моче не менее чем на 25%. • О стабилизации процесса можно говорить при постоянном уров- не патологического белка на фоне не менее 3-х циклов химиоте- рапии (полихимиотерапии). Рецидив — это быстрое увеличение концентрации парапротеина на 25% и более в течение 1 мес после начала лечения. Локальная лучевая терапия Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патологи- ческих переломов в опорных частях скелета (позвоночник, крестцово- подвздошная область, лонные, седалищные кости, тело подвздошной кости над вертлужной впадиной, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома. Локальное облучение используется при наличии ограниченных опу- холевых узлов в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связан- ных со сдавливанием корешков спинного мозга опухолью или ком- прессированными телами позвонков, на начальных этапах сдавливания спинного мозга. Генерализация процесса не должна служить аргумен- том против применения локального облучения. В стадии терминаль- ной резистентности к химиотерапии и у некоторых первично резис- тентных больных локальная лучевая терапия является единственным средством реальной помощи. Дозы облучения отдельных опухолевых очагов должны превышать 50 Гр, что обеспечивает более низкую час- тоту (< 8 %) рецидивов в участках облучения по сравнению с резуль- татами, полученными при облучении в дозе < 50 Гр (37 %). Малые дозы облучения «с целью обезболивания» применяться не должны. Сочетать химио- и лучевую терапию не рекомендуется. После курса химиотерапии до начала облучения требуется перерыв 3-4 недели, при-
Глава VI. Хронигеские лейкозы 145 мерно такой же фок необходим после лучевого лечения до начала хи- миотерапии. Лечение и профилактика осложнений Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам — подбор препарата осуществляют под контролем посевов крови, мочи, мокроты. Очень опасно применение при ММ антибактериальных средств, об- ладающих нефротоксичностью (аминоглюкозиды, стрептомицин, кана- мицин, тетрациклиновые препараты с просроченными сроками исполь- зования и др.). Применяются высокие лечебные дозы иммуноглобулина (7-10 доз внутримышечно ежедневно или через день до ликвидации процесса). Любая инфекция у больных миеломой может привести к развитию острой почечной недостаточности, поэтому в комплекс лечения входит вливание жидкости (изотонического раствора NaCI) и гемодеза, обиль- ное питье. Необходимо следить за артериальным давлением и суточ- ным диурезом. Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничени- ем белков до 0,5-1 г/кг в сутки, обильное питье, при задержке жидко- сти — применение диуретиков, ощелачивание, противоазотемические препараты (гемодез, кофитол, леспенефрил), анаболики, энтеросорбен- ты. Показаны повторные процедуры плазмафереза с удалением 1- 1,5 л плазмы 2-3 раза в неделю, гемосорбция, в тяжелых случаях — гемодиализ. Бессолевая диета не рекомендуется. Синдром повышенной вязкости, а также кровоточивость при высо- кой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов успешно лечат плазмаферезом. Абсолютным показанием для использования мас- сивных плазмаферезов является парапротеинемическая кома. Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной цитос- татической и кортикостероидной терапии; дополнительную роль играет гидратация больных: рекомендуются капельное вливание больших ко- личеств изотонического раствора NaCI (до 3-4 л) и форсированный диурез внутривенным введением фуросемида по 20-40 мг 3 раза в день. Важнейшие средства предупреждения гиперкальциемии — режим мак- симальной физической активности и лечебная физкультура. Имеются данные о положительном действии бифосфонатов для предупреждения гиперкальциемии и усиления репарации костных деструкций (отечествен- ный препарат ксидифон и зарегистрированные в России бонефос, аре дия, фасомакс, бандронат), а также эффективности кальцитонина (пре- парат миокальцик — синтетический кальцитонин лосося п/к или интраназально). Бифосфонаты и кальцитонин сочетают с периодичес- ким использованием активных метаболитов витамина D3 (отечествен-
146 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ный препарат оксидевит в таблетках или каплях или израильский препарат альфа-ОЗ-Тева в капсулах) и витамина Е в качестве антиокси- данта. Терапия бифосфонатами, кальцитонином, витаминами D3 и Е тре- бует постоянного контроля за уровнем кальция в сыворотке крови и функцией почек. Лечение остеопороза и остеолиза указанными сред- ствами оправдано только после получения стойкого ответа на цитоста- тическую терапию. Эффективность этого лечения еще подлежит уточ- нению. Для устранения осложнений, связанных с гиперурикемией, используют милурит в дозе 300-400 мг в сутки и обильное питье ще- лочных растворов. Лечение патологических переломов при миеломе не должно отличаться от лечения переломов костей у здоровых людей. Главное — хорошая репозиция и фиксация обломков. Сроки консоли- дации при правильном лечении в большинстве случаев приближаются к нормальным. При переломах в местах крупных опухолевых узлов с большим диастазом отломков применяют хирургический остеосин- тез. Большие опухоли верхней трети бедра, плеча, ключицы при сохранности скелета в целом успешно удаляют оперативно с после- дующим эндопротезированием. Больным с компрессионными пере- ломами позвонков и радикуляторным синдромом наряду с основным цитостатическим лечением показаны вытяжение на лямках на щите (угол наклона 30 градусов), ходьба на костылях. При синдроме сдав- ления спинного мозга с развитием парапареза или параплегии необ- ходимо повторное рентгенологическое исследование позвоночника для исключения компрессии спинного мозга опухолью, исходящей из разрушенных позвонков, или соскальзывания тел позвонков (спон- дилолистез). Уровень миелопатии подлежит обязательному уточне- нию при помощи ЯМР позвоночника и миелографии, при проведе- нии которой делаются ликвординамические пробы и анализы ликвора. Следует помнить, что компрессионный синдром может быть обуслов- лен мягкотканной эпидуральной миеломой, которая не связана с опухолью в позвонках. При отсутствии рентгенологических признаков поражения позво- ночника опухолевая природа миелопатии не исключается. Если дока- зана опухолевая причина компрессии спинного мозга, необходимо ин- тенсифицировать полихимиотерапию, а затем попытаться использовать локальное облучение. При отсутствии эффекта показана хирургичес- кая декомпрессивная ламинэктомия в сочетании с пластическими приемами, обеспечивающими фиксацию позвоночника (спондилодез). Если признаков опухолевой компрессии спинного мозга нет (отсут- ствует блок при миелографии, нормальная картина спинномозгового канала и спинного мозга при ЯМР-исследовании), оперативное лече-
Глава VI. Хронигеские лейкозы 147 ние не показано. Параплегия или парапарез в этих случаях обычно имеют сосудистый генез и, как правило, необратимы. Всем больным, в том числе находящимся на постельном режиме, постоянно проводят легебную физкультуру, обеспечивающую нагрузку на опорные части скелета. Постельный режим нежелателен, его назначают только при острых болях в связи со свежими переломами костей. В после- операционном периоде больным с декомпрессивной ламинэктомией показано использование корсетов. Показания к использованию плазмафереза при ММ: ~ синдром высокой вязкости; — кровоточивость при гиперпротеинемии выше 130-140 г/л; — не купируемая в течение 2-3 недель почечная недостаточность. Прогноз Применяемая терапия способствует продлению жизни больных ММ. Средняя продолжительность болезни при адекватном лечении состав- ляет 50 мес. После длительной химиотерапии у больных ММ отмечено учащение острых лейкозов (частота этого осложнения составляет око- ло 2%). К факторам высокого риска относятся следующие клиничес- кие и лабораторные показатели перед началом лечения: выраженная миелодепрессия, быстрый (в течение недель) рост опухоли, определя- емый при динамическом рентгенологическом исследовании костных деструкции или (реже) визуально и пальпаторно, стремительное нара- стание уровней сывороточного и/или мочевого парапротеина, наличие мягкотканных метастазов, ранняя лейкемизация миеломы, миеле- мия (резкий сдвиг влево в лейкоцитарной формуле, эритрокариоци- тоз), высокие уровни ИЛ-6 и рецепторов ИЛ-6, низкий уровень ИЛ-2 (< 10 ед/л), гиподиплоидия плазматических клеток > 10 %, индекс РНК < 4, миеломоноцитарный фенотип плазматических клеток (2 и более миелоидных маркера). Меньшее значение имеет исходная масса опухоли. Почечная недо- статочность резко ухудшает прогноз только в том случае, если ее не удается преодолеть в течение 1—2 мес обычными консервативными мерами. Затрудняют проведение адекватной терапии преклонный воз- раст больных и такие сопутствующие заболевания, как гепатит, диабет, язва желудка или двенадцатиперстной кишки. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА, ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА) Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, злокачественная ходжкин- ская лимфома) — злокачественное заболевание лимфатической систе- мы, проявляющееся обычно в виде лимфаденопатии различной лока-
145 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ лизании, часто сопровождающееся поражением селезенки и других органов. Заболевание впервые описано английским врачом Ходжки- ным (1832). Подробно клиническую картину лимфогранулематоза и гистологическое строение лимфатического узла при этом заболева- нии описали С. Я. Березовский (1890) и К. Штернберг (1898). Заболеваемость лимфогранулематозом (ЛГМ) в настоящее время имеет тенденцию к увеличению. ЛГМ чаще встречается у мужчин, чем v женщин: 3,3 и 2,2 на 100 000 мужчин (женщин) соответственно, при этом пики заболеваемости приходятся на возраст 30 и 60 лет. Патологическая анатомия В развитии опухолевого процесса в лимфоидной ткани можно выде- лить три стадии: 1-я стадия — диффузная гиперплазия клеток лимфатического узла. Рисунок узла стерт, в краевых и межуточных синусах накапли- вается большое количество клеток, свойственных лимфатичес- кому узлу. 2-я стадия — стадия формирования полиморфноклеточной грану- лемы. Кроме лимфоидных клеток, в лимфатическом узле появляются сегментоядерные нейтрофилы, эозинофилы, плаз- матические клетки, а также ретикулярные клетки различной ве- личины. Обращает на себя внимание наличие больших много- ядерных клеток, патогномоничных для данного процесса. Они получили название клеток Березовского-Штернберга (рис. XV цветной вклейки). 3-я стадия — стадия фиброза. Разрастающаяся соединительная ткань как бы замуровывает клеточные группы. Узел сморщивается и становится плотным. В ткани, пораженной лимфогранулематозом, можно обнаружить мел- кие очаги некроза, причиной возникновения которых, по мнению боль- шинства исследователей, является закупорка мелких сосудов. Некро- тические участки замещаются рубцовой соединительной тканью. По классификации Luces различают следующие цитологические варианты лимфогранулематоза: лимфогистиоцитарный (лимфоидное преобладание), нодулярный склероз, смешанноклеточный и лимфоид- ное истощение. Первые два варианта являются более благоприятны- ми, чем последние. Лимфогистиоцитарный цитологический вариант характеризуется преобладанием в лимфограммах лимфоидных элементов и наличием неизмененных и анаплазированных ретикулярных и гистиоцитарных элементов. Иногда встречаются единичные одноядерные клетки Бере- зовского-Штернберга. Средняя S-летняя выживаемость больных с этой формой заболевания около 90 %.
Глава VI. Хронические лейкозы При нодулярном склерозе образуются тяжи коллагена, делящие опу- холевую ткань на участки округлой формы. Сама опухолевая ткань состоит из зрелых лимфоцитов, среди которых располагаются клетки Березовского-Штернберга. По выживаемости больных этот гистоло- гический вариант близок к предыдущему. Смешанноклеточный цитологический вариант отличается полиморф- ностью клеточного состава. На лимфоидном фоне видны эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки, гистиоциты и фибробласты, а также одно- и многоядерные клетки Березовского-Штернберга. Гистологический вариант с лимфоидным истощением неоднороден. В одних случаях он характеризуется преобладанием больших одно- ядерных клеток, близких по своему строению к молодым клеткам Бе- резовского-Штернберга. Лимфоидные клетки вытеснены этими клет- ками. Этот гистологический вариант назван ретикулярным. В других случаях лимфоидное истощение проявляется диффузным склерозом и скудным клеточным составом. Среди небольшого количества кле- точных форм могут быть обнаружены единичные клетки Березовско- го-Штернберга. В прогностическом отношении вариант с лимфоид- ным истощением является наиболее неблагоприятным. Клиническая картина Дебют заболевания может быть различным. В одних случаях оно начинается на фоне полного благополучия, и больной «случайно» об- наруживает у себя увеличенный лимфатический узел (наиболее час- той локализацией первичного поражения лимфогранулематозом являются шейные, надключичные и подмышечные лимфатические узлы — 65 %). Лишь через некоторое время, продолжительность которого может достигать нескольких месяцев, появляется общая сла- бость, быстрая утомляемость. Повышается температура тела. У дру- гих больных температура тела повышается одновременно с появле- нием увеличенных лимфатических узлов. Иногда начало заболевания напоминает картину катара верхних дыхательных путей. При тща- тельном обследовании у таких больных находили увеличенные лим- фатические узлы. Очень редко заболевание начинается с сильного кожного зуда. Течение заболевания может быть быстро- и медленнопрогрессирую- щим. При быстропрогрессирующем варианте заболевание начинается с поражения одной или нескольких групп лимфатических узлов. Тем- пература тела с самого начала принимает неправильный характер. Свет- лые промежутки почти отсутствуют. Характерно наличие кожного зуда, увеличение лимфатических узлов, причем, как правило, незначитель- ное. При исследовании крови обнаруживаются небольшой лейкоци- тоз, лимфопения, моноцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево.
150 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Анемия при этой форме лимфогранулематоза, как правило, не на- блюдается, так как просто не успевает развиться из-за быстрого тече- ния заболевания. Больные погибают от присоединившейся вторичной инфекции или кахексии. При медленном течении ЛГМ, независимо от местоположения оча- га первичного поражения, процесс длительное время остается локали- зованным. Заболевание может начаться с поражения любой группы лимфатических узлов: шейных, надключичных, подмышечных, паховых, медиастинальных, мезентериальных или забрюшинных. До тех пор пока процесс локализуется в одной или максимум в двух группах лимфати- ческих узлов, резкого нарушения общего состояния не происходит. В зависимости от того, какие лимфатические узлы поражаются пер- воначально, различают шейную, надключичную, паховую, медиасти- нальную и мезентериальную формы ЛГМ. В дальнейшем наступает генерализация процесса, скорость развития которой определяет дли- тельность жизни. На генерализацию процесса указывает распростране- ние патологии на другие группы лимфатических узлов. Проявляются признаки нарушения общего состояния — высокая лихорадка в период обострения, иногда анемия, некоторое исхудание. Следует остановиться на отдельных клинических проявлениях ЛГМ. Одним из ранних и основных симптомов данного заболевания являет- ся температурная реакция. Нет ни одного длительного заболевания, при котором температура была бы такой изменчивой, капризной, да- вала бы такое разнообразие кривых, как при ЛГМ. Но наиболее ха- рактерен перемежающийся, волнообразный тип лихорадки, причем при прогрессировании заболевания периоды лихорадки все время уве- личиваются, а периоды апирексии сокращаются. Повышение темпе- ратуры тела нередко сопровождается ознобами, а ее падение — про- ливными изнуряющими потами. Нередко колебание температуры принимает извращенный характер: утренняя температура становится выше вечерней. Изменения периферической крови. Наряду с другими системами и органами у больных ЛГМ существенному изменению подвергаются кровь и костный мозг. Хотя эти изменения не носят строго специфи- ческого характера, однако они могут служить значительным подспорь- ем при постановке диагноза, особенно при различных висцеральных формах ЛГМ, когда для уточнения диагноза невозможно привлечь ни биопсию, ни пункцию лимфатических узлов. Состояние крови име- ет первостепенное значение в выборе метода лечения. Параллельно с заболеванием развивается анемия. В некоторых случаях малокровие можег быть резко выраженным. Большинство исследователей указывают на то, что ЛГМ свойстве- нен лейкоцитоз. По наши данным, повышение количества лейкоцитов
Глава VI. Хронические лейкозы 151 наблюдалось у 43%. В течение заболевания количество лейкоцитов значительно колеблется, с течением времени оно может снизиться ниже д°Р^ы’ Лейкопения особенно характерна для мезентериальной формы Лейкоцитарная формула характеризуется нейтрофилезом со сдви- гом влево и лимфопенией. Нейтрофилез со сдвигом влево является наиболее постоянным признаком изменения крови при ЛГМ. При обо- стрении процесса сдвиг в формуле влево увеличивается, что может служить критерием наступления обострения, в то время как уменьше- ние сдвига влево свидетельствует о наступлении ремиссии. Постоянный признак ЛГМ — лимфопения. Количество лимфоци- тов у некоторых больных может снижаться до очень низкого показа- теля (2-5% при норме 25-30%). Повышение количества эозинофи- лов и моноцитов также свойственно ЛГМ, хотя эти изменения встречаются далеко не у всех больных. Эозинофилия наблюдалась нами в 21% случаев, а моноцитоз — у 25% заболевших. Следует обратить внимание на то, что лейкопения при ЛГМ может возникать из-за появления в организме аутоантител против собствен- ных лейкоцитов. Это тяжелое осложнение, значительно ухудшающее дальнейшее течение заболевания. Поражение легких и лимфатических узлов средостения. Поражение легких при лимфогранулематозе чаще всего начинается с узлов средо- стения или корня легкого и оттуда распространяется на паренхиму. Согласно современной международной клинической классификации (Энн-Арбор, США, 1971 г.) различают 4 стадии ЛГМ: 1 стадия — поражение лимфатических узлов одной области или од- ного органа. 2 стадия — поражение лимфатических узлов двух или более обла- стей. 3 стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диаф- рагмы, которое может сочетаться с локальным вовлечением в процесс лимфатического или экстранодулярного органа. 4 стадия — диффузное или диссеминированное поражение лимфа- тических узлов или лимфоидного органа. Любое поражение печени или костного мозга дает основание устано- вить 4-ю стадию болезни. Стадия дополняется буквенным обозначе- нием, соответствующим пораженному органу или ткани. Экстраноду- лярное поражение обозначается символом «Е». В зависимости от наличия или отсутствия интоксикации (лихорад- ка неясного генеза выше 38 °C длительностью не менее 3 дней, профузный ночной пот, похудание на 10 % от массы тела и более за по- следние 6 месяцев) стадия болезни подразделяется на «А» (при отсут- ствии вышеперечисленных симптомов) и «Б*- (при их наличии). Ста-
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ дню болезни определяют при первичном установлении диагноза после проведения всех диагностических процедур Дифференциальная диагностика должна проводиться между туберкулезным лимфаденитом, злокачественной опухолью, не- ходжкинскими лимфомами (лимфосаркомой), кистой средостения. Для правильной постановки диагноза должны всесторонне учитываться кли- нические проявления лимфогранулематоза: температурная кривая, картина крови, данные рентгенологического исследования. При тубер- кулезном бронхоадените рентгенологически отмечается меньшее вов- лечение в процесс корня легкого, чаще поражается какая-нибудь одна группа узлов. Следует также учитывать картину крови. Для тубер- кулезного процесса характерен больше лимфоцитоз, тогда как для лимфогранулематоза, наоборот, лимфопения. Реакция Манту при ту- беркулезе будет положительной, а при лимфогранулематозе — отрица- тельной. Для дерматоидных кист характерно наличие обызвествлен- ной капсулы. Поражение узлов средостения злокачественной опухолью, как пра- вило, затрагивает соседние ткани и бронхи. Вследствие этого нет чет- кой разницы между пораженной и здоровой тканью. При неходжкинской лимфоме процесс может быть как одно-, так и, чаще, двусторонний. Рост опухоли быстро прогрессирует, сопровож- дается сдавливанием системы верхней полой вены. Основой диагнос- тики является гистологическое исследование пораженного лимфоузла. Ценным подспорьем в диагностике может оказаться пробное облуче- ние рентгеновыми лучами. Лимфосаркома очень чувствительна к лу- чевому воздействию. Поражение желудогно-кишетного тракта. В настоящее время накоп- лен большой клинический материал о поражении ЛГМ различных отделов желудочно-кишечного тракта. Особый интерес представляют первичные поражения различных органов пищеварения, их диагнос- тика и методы терапии. Большинство исследователей указывает на зна- чительные трудности в диагностике этих первичных форм. Нередко такие больные подвергаются оперативному вмешательству с подозре- нием на опухоль желудка или кишечника. Только гистологическое ис- следование удаленного участка раскрывает сущность заболевания. Поражение пегени при ЛГМ может проявляться не только в ви- де образования специфических узлов или разрастания грануляций, но и в виде паренхиматозного гепатита. Поражение костей чаще всего бывает вторичным. По частоте на пер- вом месте стоят поражения позвоночника. Характер деструкции кос- тей при ЛГМ на рентгеновском изображении мало чем отличается от такового при других злокачественных опухолях.
Глава VI. Хронические лейкозы 153 Лечение ЛГМ строится по принципу максимально возможного подавления опухолевого роста. Для этого используется лучевая тера- пия и химиотерапия. В настоящее время наибольшее распространение получил метод по- следовательного многопольного облучения. Суммарная доза на очаги поражения составляет 4000-4500 рад в течение 4-6 нед, а в зонах про- филактического облучения - 3500-4000 рад в течение 3-4 нед (Ка- верзнева М. М„ 1985). Наряду с этим существует метод последователь- ного облучения относительно больших полей, включающих зону поражения лимфатических узлов и область субклинического распро- странения процесса. При этом пораженные и субклинические области облучаются одновременно. Следует помнить о возможности возникно- вения осложнения лучевой терапии, выражающегося не только в угне- тении кроветворения, но и в развитии пульмонита, перикардита, фиб- роза подкожной клетчатки, поражения нервной системы. Как самостоятельный метод лечения лучевая терапия используется на 1-й и 2-А стадиях заболевания. На стадиях 2-Б и 3-А лучевую тера- пию можно сочетать с химиотерапией; на стадиях 3-Б и 4 предпочте- ние отдают химиотерапии (Гершанович М. Л., 1978). Как и при лече- нии лейкозов, в лечении ЛГМ применяется принцип полихимиотерапии с использованием наиболее эффективных цитостатиков с различными механизмами противоопухолевого действия. Назначают эмбихин и нов- эмбихин, циклофосфан, винбластин и винкристин, натулан, нитрозо- метилмочевина и глюкокортикоидные гормоны. Эмбихин (мустарген) относится к алкилирующим препаратам. Вво- дится внутривенно по 5-6 мг 3 раза в неделю. Курсовая доза составля- ет 40-120 мг. Обладает выраженным миелотоксическим действием, вы- зывает тошноту и рвоту. Новэмбихин близок по действию к эмбихину, но менее токсичен. Вводится также внутривенно, по 6-8 мг 3 раза в неделю. Циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан) тоже оказывает угнета- ющее действие на лимфоидную ткань, но менее эффективен, чем нов- эмбихин. Разовая доза обычно равна 400 мг (внутривенно или внутри- мышечно). При курсовом лечении суммарная доза — 6-10 г. Винбластин и винкристин являются алкалоидами из растения бар- винок розовый; занимают ведущее место в лечении ЛГМ. Винбластин (вельбан, винкалейкобластин) вводят внутривенно по 10 мг, обычно 1 раз в неделю. Эффективен при устойчивости к алкилирующим препаратам. Винкристин (онковин) оказывает менее выраженное по сравнению с винбластином миелодепрессивное действие, но нейроток- сичен (периферические невриты, полиневриты, атония кишечника). Вводится только внутривенно один раз в неделю в количестве 1,5- 2 мг.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Натулан (прокарбазин) относится к группе метилгидразинов, обла- дает выраженным противоопухолевым действием. Применяется внутрь по 50 мг 3-4 раза в день. Суммарная доза при монотерапии составляет 5-7 г. Эффективен при резистентности к другим цитостатикам. Миело- депрессивное действие незначительное. Несовместим с производными фенотиазина, транквилизаторами, сульфаниламидами и даже неболь- шими дозами алкоголя. Нитрозометилмочевина (НММ) применяется внутривенно по 300- 400 мг 2 раза в неделю. Суммарная доза - 2400-4000 мг. Вызывает тошноту и рвоту. Глюкокортикоидные гормоны и их аналоги в лечении ЛГМ играют вспомогательную роль. Они способствуют уменьшению интоксикации, снижают миелодепрессивноое воздействие цитостатиков, незаменимы при развитии аутоиммунной гемолитической анемии. Следует помнить о том, что кортикостероиды снижают и без того подавленный иммуни- тет к бактериальной и грибковой инфекции. Ниже приведены наиболее эффективные схемы полихимиотерапии ЛГМ. Схема МОРР включает применение эмбихина, винкристина, нату- лана (прокарбазина) и преднизолона. Цикл рассчитан на 14 дней. Новэмбихин вводят внутривенно по 6 мг/м2 1 раз в неделю (всего 2 инъекции), делают также 2 инъекции по 1,4 мг/м2 винкристина с интервалом в 7 дней, натулан назначают по 100 мг/м2 внутрь ежед- невно в течение 14 дней, а преднизолон — по 40 мг/м2, также в течение 14 дней. Преднизолон отменяется сразу после окончания цикла или же постепенно, по 5 мг ежедневно. Далее следует перерыв на 14 дней. В последующем проводится еще 5 подобных циклов. Преднизолон применяют только в 1-м и 4-м циклах. Частота ремиссии при использовании этой схемы, по данным М. Л. Гершановича, у первичных больных генерализованной формой заболевания составляет 92-95 %, В схеме СОРР, в отличие от первой схемы, вместо эмбихина ис- пользуется циклофосфан в дозе 600 мг/м2 внутривенно, дважды в тече- ние цикла. Остальные препараты вводятся так же, как и в первой схеме. В схеме MVPP вместо винкристина используется винбластин по 10 мг внутривенно, также дважды в течение цикла. Приведенные схемы не исчерпывают всех возможностей комбини- рования химиопрепаратов, а также рационального сочетания лучевой и химиотерапии. Прогноз при ЛГМ определяется гистологическим вариантом па- тологического процесса, сроками диагностики и начала целенаправ-
Глава VL Хронические лейкозы 155 ленной терапии. Чем раньше начато лечение, тем больше возможности для продления жизни таких больных. Специфической профилактики ЛГМ нет. Профилактические мероприятия в данном случае - общие для предупреждения онкологических заболеваний любой природы. НЕХОДЖКИНСКЖ ЛИМФОМЫ (ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ, ЛИМФОСАРКОМЫ) К неходжкинским лимфомам (НХЛ) относится гетерогенная группа злокачественных заболеваний, характеризующихся неопластической трансформацией нормальных лимфоидных клеток, преимущественно в лимфоидных тканях. НХЛ составляют около 2% всех злокачественных опухолей челове- ка и 7-8% всех опухолевых заболеваний у детей. В последние годы во всех регионах отмечается тенденция к росту заболеваемости НХЛ до 3-4% в год. Чаще поражаются лица старше 50 лет. Этиология Существенное значение придается нарушению клеточного и гумораль- ного иммунитета. Отмечается повышенная частота развития лимфом у людей с иммунодефицитными состояниями различной природы. Эпи- демиологические исследования позволили предположить возможность вирусной природы различных форм НХЛ. Доказана связь между виру- сом Эпштейна-Барр (EBV) и развитием лимфомы Беркитта, эндемич- ной для Центральной Африки. Имеются данные об этиологической роли ряда ретровирусов, вируса HTLV-1. Патогенез Под воздействием вирусов или других этиологических факторов про- исходит опухолевая трансформация клеток лимфатического ряда. В на- стоящее время описан ряд кариологических нарушений, типичных для того или иного варианта НХЛ. Так, для В-клеточных лимфом харак- терной считается транслокация t (8; 14). при Т-клеточной лимфоме описаны транслокации t (10; 14) и t (11; 14) По частоте встречаемости В-клеточные варианты составляют 60-80%. Развитие заболевания чаще медленное, на первых этапах скрытое и малосимптомное. Реже наблюдается быстрое развитие болезни (лим- фома Беркитта). Отмечается злокачественный рост лимфатических узлов (чаще пахово-бедренных, подвздошных, шейных, области но- соглотки), селезенки. Почти в половине случаев опухоль первично возникает в лимфоузлах брюшной полости и средостения. Тип пора- жения лимфатических узлов может быть «конгломератный» и диф-
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ фузный. Нередко вовлекаются экстранодальные ткани: лимфоидная ткань ЖКТ, костный мозг (около 25-45 % больных, а по данным аутоп- сии,- до 60%), ЦНС с развитием менингитов, арахноидитов, парезов ^около 10%), печень, мягкие ткани, молочные железы, яички. Клиническая картина Клиническая картина зависит от локализации первичного очага, рас- пространенности опухоли и выраженности симптомов интоксикации. В частности, поражение глоточного (Вальдейерова) кольца сопровож- дается чувством заложенности носа, глухостью или осиплостью голо- са, нарушением дыхания. При поражении абдоминальных лимфоуз- лов. кишечника (чаще илеоцекального угла) в клинической картине заболевания будут отмечаться вздутие живота, задержка стула, иногда боли в животе и т. д. При поражениях кожи могут наблюдаться раз- личного вида высыпания, эритема, поражения в виде зудящего дерма- тоза, что особенно характерно для синдрома Сезари (так называемый «грибовидный микоз»). ЦНС может поражаться при любой первичной локализации НХЛ и протекать в виде инфильтрации мозговых оболо- чек, черепномозговых нервов или в виде внутричерепной опухоли с соответствующей симптоматикой. Возможно поражение костной тка- ни, что сопровождается оссалгиями, выявлением участков разрежения костной структуры. Диагностика и дифференциальная диагностика Диагноз ставится на основании биопсии (реже пункции) пораженного лимфоузла или опухолевого образования с проведением комплексных морфологических исследований и иммунологического типирования (рис. XVI, XVII цветной вклейки). В комплексное обследование входит также ряд исследований для оценки степени распространенности про- цесса и уточнения стадии заболевания: рентгенологические исследова- ния, компьютерная томография, стернальная пункция при наличии из- менений в гемограммах и др. Признаками биологической активности процесса считаются такие показатели, как повышение активности ЛДГ (свыше 500 ЕД/л), содержания церуллоплазмина в сыворотке (более 200 ЕД/л), а также высокий уровень ₽2-микроглобулина. При вовлече- нии в патологический процесс костного мозга (лейкемизация процес- са; опухолевые клетки выявляются в аспиратах и гистологических пре- паратах трепанобиоптатов костного мозга. В анализах крови отмечаются лейкоцитоз с лимфоцитозом (лимфоциты различной сте- пени зрелости и анаплазия в зависимости от варианта заболевания), .прогрессирующие анемия и тромбоцитопения. Варианты НХЛ разли-
Глава VL Хронигеские лейкозы 157 чаются по клиническим, морфологическим, цитогенетическим, биохи- мическим и иммунологическим признакам. Дифференциальная диагностика проводится с различными воспа- лительными и инфекционными заболеваниями (мононуклеоз, тубер- кулез, токсоплазмоз и др.), сопровождающимися симптоматическими (реактивными) лимфаденопатиями. Кроме того, дифференциальный диагноз необходим для исключения саркоидоза, ЛГМ и других злока- чественных опухолей. При поражении кроветворной ткани картина заболевания может быть сходна с картиной лейкоза (хронического лимфолейкоза). В сложных случаях в дифференциальной диагностике помогают гистологическое и иммуногистохимическое исследования иссеченного лимфатического узла. Классификация Существует около 10 классификаций НХЛ, изучение которых активно продолжается и в настоящее время. Классификации постоянно уточ- няются и дополняются на основе современных цитогенетических и иммунологических исследований. Выделение основных форм лим- фом проводится на основании гистологических и морфологических ха- рактеристик опухоли (особенности инфильтративного роста, способ- ность к формированию фолликулов и пр., степень анаплазии клеток) и иммунологических признаков (исследования с моноклональными ан- тителами). В качестве примера приводятся основы одной из наиболее часто используемых классификаций, так называемой REAL-классифи- кации (The Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms, 1994): В-клетогные опухоли: 1. Лимфома из предшественников В-клеток: В-лимфобластная лим- фома/лейкоз из клеток-предшественников. 2. В-клеточные опухоли из клеток с «периферическим» фенотипом (В-ХЛЛ, иммуноцитома, фолликулярная лимфома, лимфома Бер- китта и др.). Т-клетотные и НК-клетолные (предположительно) опухоли: 1. Лимфома из предшественников Т-клеток: Т-лимфооластная лим- фома/лейкоз из клеток-предшественников. 2. Т-клеточные лимфомы из клеток с «периферическим» феноти- пом и НК-клеточные опухоли (Т-ХЛЛ, кожная Т-клеточная лим- фома = грибовидный микоз = синдром Сезари, кишечная Т-кле- точная лимфома, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома и др.). Иногда лимфомы группируют по степени злокачественности: высокой (ВСЗ), промежуточной (ПСЗ) и низкой (НСЗ). Так, к лимфомам НСЗ
J5S ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ относят лимфоцитарные (зрелоклеточные), центроцитарные, центро- бластно -центроцитарные, лимфоплазмоцитарные лимфомы, лимфомы из мелких клеток. Лимфомы ВСЗ - это центробластные, иммунобласт- ные, лимфомы из крупных клеток. Выделение стадий заболевания (I. II и III; подстадии А и В) проводится по принципам, сходным с разделением по стадиям при лимфоме Ходжкина (ЛГМ). Лечение В лечении НХЛ на I стадии при изолированном поражении одного узла или одной группы лимфатических узлов может использоваться только лучевая терапия или хирургическое лечение в сочетании с облучением. При большей распространенности процесса, особенно при вовлечении костного мозга, применяется цитостатическая химиотерапия с этапами индукции, консолидации ремиссии и поддерживающей терапии (не- редко в сочетании с облучением пораженных областей). Современные программы лечения НХЛ учитывают морфологические и клинические варианты заболевания. Из химиопрепаратов наиболее часто назнача- ют винкаалкалоиды (винкристин, винбластин), доксо-рубицин и дру- гие антрациклиновые антибиотики, L-аспарагиназу, циклофосфан, ци- тарабин, вепезид (этопазид). Основой противоопухолевой химиотерапии в большинстве случаев являются программы, используемые в лечении ХЛЛ,— CHOP (наиболее популярная программа), СОР, программы с флударабином. При В-клеточных лимфомах НСЗ реже использует- ся монотерапия ритуксимабом (мабтера — препарат, содержащий мо- ноклональные антитела к В-клеточной линии). В комбинированной терапии широко применяют протоколы CHOP + мабтера. Более интенсивные программы лечения назначают при НХЛ высо- кой степени злокачественности, резистентных формах и рецидивах за- болевания. Могут применяться программа CHOP + Bleo с дополни- тельными введениями блеомицина по 15 мг/м2 в 1-й и 5-й дни курса, программы с сочетанием флударабина, циклофосфана, митоксантрона и дексаметазона и др. Наряду с цитостатиками в терапии НХЛ используются и интерфе- роны (ИФН): роферон-А (рекомбинантный человеческий ИФН-а2з), интрон-А (рекомбинантный ИФН-аа), реаферон. Препараты ИФН-а применяются как на этапе индукционной терапии в комбинации с химиотерапией (для повышения эффективности лечения), так и в качестве поддерживающей терапии при достижении ремиссии (в средних дозах 3-5 млн ME подкожно или внутримышечно 3 раза а неделю). В ряде исследований показано, что такое комбинированное лечение позволяет существенно снизить число рецидивов и повысить выживаемость больных.
Глава И, Хронические лейкозы 259 Прогноз Прогноз различен в зависимости от варианта и стадии заболевания. В 70-80% случаев возможна полная ремиссия. Пятилетняя выживае- мость при отсутствии лейкемизации составляет в настоящее время в среднем 65-80 %, при вариантах с лейкемизацией — около 40 % (при лимфомах НСЗ — до 80%).
Глава VII Система гемостаза Биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохране- ние жидкого состояния крови, а с другой — предупреждение и останов- ку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования послед- них, обозначается как система гемостаза. Поддержание гемостаза ре- ализуется в основном за счет взаимодействия друг с другом функцио- нально-структурных компонентов. К компонентам системы гемостаза относят: 1. Плазменные факторы с прокоагулянтными (плазменные факто- ры свертывания крови) и антикоагулянтными (физиологичес- кие антикоагулянты) свойствами. 2. Фибринолитическая система крови с проферментами, фермента- ми и их ингибиторами, клеточные факторы свертывания крови и фибринолиза форменных элементов крови (тромбоцитов, эрит- роцитов и лейкоцитов). 3. Факторы свертывания крови и фибринолиза сосудистой стенки и тканей. Свертывание крови — сложный ферментативный процесс, основы по- нимания которого были заложены А. А. Шмидтом (1861,1895) и разви- ты в работах отечественных и зарубежных исследователей (Johnson J„ 1956; Мачабели М. С., 1961; Грицюк А. И., 1973; Davidson S., 1977; Баркаган 3. С., 1980; Дранник Г. Н„ 1987 и др.) Согласно современным представлениям, эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, обладает высокой тром- борезистентностью и играет важную роль в сохранении жидкого со- стояния циркулирующей крови. Это свойство эндотелия связано со сле- дующими его особенностями: I) способностью образовывать и выделять в кровь мощный инги- битор агрегации тромбоцитов — простациклин (метаболит ара- хи/доновой кислоты, относящийся к простагландинам); 2; продукцией тканевого активатора фибринолиза;
Глава VII. Система гемостаза 161 3) неспособностью к контактной активации системы свертывания крови; 4) созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь- ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-анти- тромбин Ш; 5) способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови. Стенки сосудов вследствие своих анатомо-физиологических особенно- стей - ригидности, эластичности, пластичности и др,- могут противо- стоять не только давлению крови, но и умеренным внешним травми- рующим воздействиям, препятствуя возникновению геморрагии. Способность противостоять выходу эритроцитов из капилляров диа- педезным путем, т. е, через механически неповрежденную стенку, зави- сит от полноценности эндотелия и особенностей строения субэндоте- лиального слоя. Микрососуды отвечают на повреждение выраженным локальным спазмом — рефлекторным и связанным с освобождением из стенок сосу- дов и тромбоцитов адреналина, норадреналина, серотонина и других биологически активных веществ. Повреждение стенок сосудов и, в ча- стности, оголение субэндотелия способствуют активации свертывания крови и тромбоцитарного гемостаза следующими путями: 1) выделением в кровь тканевого тромбопластина (фактора III, апопротеина Ш) и других активаторов свертывания, а также сти- муляторов тромбоцитов — адреналина, норадреналина, АДФ и др.; 2) контактной активацией коллагеном и другими компонентами субэндотелия как тромбоцитов (адгезия), так и свертывания кро- ви (активация фактора XII); 3) продукцией плазменных кофакторов адгезии и агрегации тром- боцитов — фактора Виллебранда и др. Роль тромбоцитов в гемостазе определяется в основном следующими их функциями: 1) ангиотрофической — способностью поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреж- дающим воздействиям, непроницаемость по отношению к эрит- роцитам; 2) способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции (реакции высвобождения) вазоактивных веществ — ад- реналина, норадреналина, серотонина и др.; 3) способностью закупоривать поврежденные сосуды путем обра- зования первичной тромбоцитарной пробки (тромба) — процесс, зависящий от приклеивания тромбоцитов к субэндотелию (адге- зивная функция), способности склеиваться друг с другом и обра- 6 Зак. 4361
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ зовывать комья из набухших тромбоцитов (агрегационная фун- кция), а также образовывать, накапливать и секретировать при активации вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию; 4) участием в свертывании крови за счет содержащихся в кровя- ных пластинках биологически активных веществ. Свертывание крови — сложный многоэтапный ферментативный про- цесс (рис. XX цветной вклейки), в котором задействовано большое ко- личество биологически активных веществ, рассмотренных ниже. Плазменные факторы свертывания крови Плазменные факторы свертывания крови — это прокоагулянты, акти- вация и взаимодействие которых приводят к образованию сгустка фибрина. Плазменные факторы свертывания крови: 1. I — фибриноген. 2. II — протромбин. III — тканевый тромбопластин (в плазменные факторы не входит). 3. IV — ионы кальция. 4. V — проакцелерин (AC-глобулин, лабильный фактор). VI — акцелерин (исклюген из номенклатуры). 5. VII — проконвертин, стабильный фактор, сывороточный уско- ритель превращения протромбина. 6. VIII — антигемофильный глобулин (АНС) антигемофильный фактор А. 7. IX — фактор Кристмаса, плазменный тромбопластиновый ком- понент (РСТ), антигемофильный фактор В. 8. X — фактор Стюарта-Прауэр. 9. XI — плазменный предшественник тромбопластина (РТА), анти- гемофильный фактор С. 10. XII — фактор Хагемана, фактор контакта. 11. XIII — фибринстабилизирующий фактор, фактор фибринолиза, плазменная трансглутаминаза. Дополнительные факторы: • фактор Виллебранда — фВ; • фактор Фитцджеральда — кининоген; • фактор Флетгера — прекалликреин. 1 фактор — фибриноген — белок, синтезирующийся в печени и кост- ном мозге. Его содержание в плазме крови составляет 2-4 г/л, период полураспада равен 72-120 ч. Под влиянием тромбина фибриноген пре-
Глава УП. Система гемостаза 163 вращается в фибрин (сетчатая основа тромба, закупоривающего по- врежденный сосуд). В легких под влиянием фибриногеназы или фиб- ринодеструктазы присходит разрушение фибриногена. Снижение его содержания в плазме наблюдается при остром синдроме ДВС, при на- следственных гипофибриногенемиях. При многих острых и хроничес- ких воспалительных процессах уровень фибриногена повышается. Фактор принимает участие в завершающей фазе свертывания крови, когда происходит ферментативное отщепление от него фибринопепти- дов и превращение в фибрин (рис. 5). II фактор — протромбин — образуется в микросомальной систе- ме печеночных клеток при участии витамина К. Содержание протром- бина в плазме — 0,07 г/л, период полураспада — 48-96 ч. В клинике протромбин определяют с помощью высокочувствительного теста, в процентах. Скорость свертывания крови нарушается при концентра- ции протромбина ниже 40 %. В процессе свертывания крови протром- бин превращается в тромбин. Этот процесс сложен: во время реакций образуется ряд дериватов протромбина, аутопротромбина и несколько типов тромбина. III фактор — тканевый тромбопластин — термостабильный липопротеин, который при взаимодействии с факторами IV и VII спо- собен активизировать фактор X. IV фактор — ионы кальция — принимает участие во всех трех фазах свертывания крови. В норме содержание ионов кальция в плаз- ме колеблется в пределах 0,09-0,10 г/л. В процессе свертывания фак- тор IV не расходуется. При недостатке ионов кальция нарушается агре- гация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз. V фактор — проакцелерин, AC-глобулин, лабильный фактор — образуется в печени. Его содержание равно 12-17 ед/мл, а период по- лураспада — 15-18 ч. В процессе свертывания крови проакцелерин превращается в активную форму — акцелерин, который катализирует реакцию превращения протромбина в тромбин. Фибринопептиды Тромбин Фибри- ▼ ноген Спонтанная Фибринстабили- полимеризация зирующий фактор д + „ 1 1 Активированный ▼ ▼ „ фибриноген >* Фибрин «5» —* Фибрин «Is- Рис. 5. Схема процесса фибринообразования
lt>4 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ VI фактор - акцелерин, сыворотохный АС-глобулин — актив- ная форма фактора V (ф. Va). V фактор при появлении следов тромби- на переходит в активную форму. VII фактор — проконвертин-конвертин. Проконвертин — не- активная форма, находится в плазме, вырабатывается в печени. Кон- вертин - активная форма, играет основную роль в образовании ткане- вой протромбиназы и в превращении протромбина в тромбин. Содержание фактора V в плазме - 0,05 г/л, период полураспада - 4- 6 ч. VIII фактор — антигемофильныйглобулин (АНС), антигемо- фильный фактор А — циркулирует в крови в виде комплекса из 3 субъединиц, обозначаемых как VIIIk (коагулирующая единица); VIII-АГ (основной антигенный маркер); У1П-фВ-(фактор Виллебран- да. связанный с УШ-АГ). Синтезируется в печени при участии витами- на К. Антигемофильный глобулин принимает участие в образовании тромбопластина. Содержание фактора VIII в плазме равно 0,03- 0,05 г/л, период полураспада — 7-8 ч. При его дефиците развивается гемофилия А. IX фактор — фактор Кристмаса, плазменный тромбопласти- новый компонент (РСТ), антигемофильный фактор В — выпол- няет те же функции, что и фактор VIII. Образуется в печени, витамин К-зависим, термолабилен, длительно сохраняется в плазме и сыворотке крови. Период полураспада — 7-8 ч. X фактор — фактор Стюарта-Прауэр — участвует в образова- нии протромбиназы. В современной схеме свертывания крови актив- ный фактор X (Ха) является центральным фактором протромбиназы, превращающим протромбин в тромбин. В активную форму фактор X превращается под действием факторов III и VII (внешний, тканевый, путь) или при участии 1Ха и VII (внутренний, кровяной, путь) при участии ионов кальция и фосфолипидов. Для обеспечения гемостаза достаточно 10 % фактора X от нормального уровня. XI фактор — плазменный предшественник тромбопластина (РТА), антигемофильный фактор С, антигемофильный глобу- лин С. Активная форма этого фактора (Х1а) образуется при участии факторов ХПа, Флетчера и Фитцджеральда. Фактор Х1а активизирует фактор IX, который превращается в фактор IXa. XII фактор — фактор Хагемана, фактор контакта. Выраба- тывается в неактивном состоянии, место синтеза не установлено. Ини- циатор внутрисосудистого свертывания. Период полураспада состав- ляет 50-70 ч. XIII фактор — фибринстабилизирующий фактор — участвует в формировании плотного сгустка. Оказывает влияние на адгезивность
Глава VII. Система гемостаза 165 и агрегацию тромбоцитов (повышает при увеличении содержания и снижает при его уменьшении). 0 плазме содержится 0,019 г/л пери- од полураспада - 72 ч. Фактор Флетгера - плазменный прекалликреин, участвующий в реакции свертывания крови в контактной фазе, активизирует факто- ры VII и IX, связывая внешнюю и внутреннюю системы активации фактора X. Фактор Фитцджеральда — плазменный кининоген, который активируется калликреином и участвует в активации фактора XI, уско- ряя действие последнего на фактор ХПа. Фактор Виллебранда (фВ; фон Виллебранда - vWF) - гетеро- генная популяция из гликопротеиновых мультимеров, молекулярная масса которых колеблется от 800 до 20 000 кДа. Обеспечивает нор- мальное прилипание тромбоцитов друг к другу и к стенке поврежден- ного сосуда, является белком-носителем фактора VIII, образуя комп- лекс фактор VIII-фВ. Защищает фактор VIII от протеолиза. Белок фактора Виллебранда кодируется геном, находящимся на хромосоме 12. Фактор содержится в плазме крови, мегакариоцитах костного моз- га, тромбоцитах, эндотелиальных клетках. Атикоагулянты Жидкое состояние крови и регуляция скорости взаимодействия в раз- личные фазы свертывания крови определяются системой антикоагу- лянтов. Все атикоагулянты можно разделить на первичные и вто- ричные. Первичные самостоятельно синтезируются в организме, а вто- ричные образуются в процессе активации других систем. К группе пер- вичных антикоагулянтов относятся антитромбин III и его кофактор гепарин, на долю которых приходится 75-90 % физиологической ан- тикоагулянтной активности, протеины С и S, а также а,-макроглобу- лин, на долю которых приходится 25-10 % антикоагулянтной актив- ности дефибринизированной плазмы. Фибринолитическая система крови Фибринолитическая (плазминовая) система крови обеспечивает лизис фибрина в кровяном русле. К данной системе относятся плазминоген, плазмин, активаторы плазминогена (тканевые киназы, или фибрино- киназы, лизокиназы, или фибринолизокиназы, сосудистый активатор), активаторы форменных элементов крови, активатор плазмы (плазмен- ная киназа) и др. На рис. 6 представлена общая схема фибринолити- ческой системы.
166 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Плазминоген Тканевые киназы, (профибринолизин) Проактиваторы ◄— бактериальные киназы (стрептокиназа и др.), активированный фактор у Хагемана 4-----Активаторы Активаторы------► *------Прямые активаторы (плазменные, трипсин, , , урокиназа, лейкоцитарные и др.) Антиплазмин Плазмин (фибринолизин) Фибрин--------------------►Продукты деградации фибрина Рис. 6. Общая схема фибринолитической системы у человека (по S. Davidson, 1977) Система ингибиторов фибринолиза К данной системе относятся антиплазмины, ингибиторы активации, антиактиваторы. На рис. 7 представлены известные в настоящее время ингибиторы плазмина, его активаторы и проактиваторы. Эритроцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза К эритроцитарным факторам свертывания крови относят эритроци- тин, антигепариновый фактор эритроцитов, AC-глобулин эритро- цитов, тромбиноподобный фактор эритроцитов, фибриноген эритро- цитов, фибринстабилизирующий фактор эритроцитов, антитромбо- пластический фактор эритроцитов, антитромбины эритроцитов, фак- торы фибринолиза эритроцитов. Схема процесса свертывания крови с участием эритроцитов представлена на рис. 8. Лейкоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза Лейкоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза значитель- но менее изучены, чем тромбо- и эритроцитарные. Лейкоциты, как и другие элементы крови, содержат вещества, участвующие в процес- сах ее свертывания и фибринолиза. К ним относят тромбопластичес- кий фактор лейкоцитов, антигепариновый фактор, антигемофильный глобулин лейкоцитов и т. д. Антикоагулянтная активность базофиль-
Глава VII. Система гемостаза 167 Плазменный активатор Тканевый активатор Высокомолекулярный ингибитор активатора плазминогена Активатор сосудистого Быстродействующий антиплазмин Интер-а-аититрипсин -антитрипсин с^-макроглобулин Антитромбин Ш С1-инактиватор Ингибитор активации Плазмин Кислотолабильный ингибитор фибринолиза Ф ибрин Рис. 7. Ингибиторы плазмина, его активаторы и проактиваторы (по А. И. Грицюк и соавт., 1994) ных лейкоцитов обусловлена наличием в них гепарина. Фибринолити- ческая активность лейкоцитов связана с литическими ферментами (ка- тепсины), превращающими плазминоген в плазмин и осуществляющи- ми химический тромболизис. Кроме того, она может быть опосредована способностью кислой и щелочной фосфатаз катализировать расщепле- ние плазминогена до плазмина. Эти вещества содержаться в моноци- тах, эозинофилах, нейтрофилах и лимфоцитах. Особенно большое влияние на систему гемостаза оказывают лейкоциты при заболевани- ях, сопровождающихся увеличением их числа.
16S ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Повреждение стенки сосуда. Освобождение тканевого тромбопластина Активация протромбина плазмы тромбин Переход АТФ эритроцитов в АДФ Гемолиз эритроцитов Эритроцитин Протромбин 3-15 с Тромбин I________________ 15 с — образова- ние фибрина: ♦ Освобождение фактора 3 тромбоцитов. Незначительная тромбоцитарная агрегация 30 с 1 мин ________________I_____________________________ 3 мин Прогрессирование тромбоцитарной дезинтеграции Вовлечение эритроцитов в фибриновую сеть Рис. 8. Схема процесса свертывания крови с участием эритроцитов (по J. Johnson, 1956)
Глава VII. Система гемостаза 169 Тромбопластический фактор сосудистой с т енки В результате многочисленных исследовании в сосудистой стенке была обнаружена довольно активная тромбопластическая субстанция. Ее со- ставляют тромбопластин, антигепариновый фактор, фибринстабилизи- рующий фактор, антитромбопластический фактор, антитромбины и др. Тромбоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза Тромбоциты принимают участие во всех фазах гемостатического про- цесса. В последние годы появилась возможность выявить отдельные тромбоцитарные факторы, четко различающиеся по функциям. Фактор 1 тромбоцитов ускоряет образование тромбина из про- тромбина (подобно плазменному фактору V). Отличается от плазмен- ного фактора большей стабильностью. Находится в неактивном состо- янии, для активации необходимы следы тромбина. Фактор 2 тромбоцитов — акцелератор тромбина — ускоряет превращение фибриногена в фибрин. Фактор 3 тромбоцитов {тромбоцитарный тромбоплас- тин) — липопротеин, содержащий фосфолипид. Необходим для эндо- генного образования протромбиназы, способствующей превращению протромбина в тромбин. Фактор 3 выделяется при агрегации тромбо- цитов. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый — обладает выра- женной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина (его влияние на образование протромбиназы). Физиологическая роль фак- тора 4 тромбоцитов до конца еще не ясна. Высказывается предположе- ние, что нейтрализация гепарина фактором 4 способствует пуску цеп- ной реакции свертывания. Фактор 5тромбоцитов — агглютинабелъный, или свертыва- ющий фактор, — по своим свойствам сходен с фибриногеном плазмы, однако фактор 5 хуже полимеризуется, чем фибрин плазмы. Фактор 6 тромбоцитов - антифибринолитигеский фактор В составе тромбоцитов имеется как адсорбированный, так и собствен- ный (эндогенный) антиплазмин. Фактор 7 тромбоцитов — антитромбопластический фактор. Это соединение препятствует образованию активной протромбиназы, а также замедляет превращение протромбина в тромбин. В присутствии гепарина его антикоагулянтное действие усиливается. Фактор 8 тромбоцитов - ретрактозим, благодаря которому вслед за остановкой кровотечения происходит стягивание краев раны за счет особого контрактильного белка тромбоцитов — тромбостенина.
170 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Фактор 9 тромбоцитов — сосудосуживающий фактор тром- боцитов, или серотонин. Тромбоциты обогащаются серотонином при прохождении крови через печень. Серотонин выделяется из тромбоци- тов во время их агрегации, вызванной АДФ, адреналином, коллагеном. Фактор 10 тромбоцитов — пластиногный кофактор, ко- тромбопластин, активатор тромбопластина — способен уско- рять переход протромбина в тромбин. 0 полной мере физиологическая роль данного фактора не ясна. Фактор 11 тромбоцитов — фибринстабилизирующий фак- тор — вещество, аналогичное фактору XIII плазмы. Участвует в обра- зовании плотного сгустка. Фактор 12 тромбоцитов — АДФ, (аденозиндифосфат) — фак- тор агрегации тромбоцитов. Усиливает адгезию тромбоцитов и способ- ствует склеиванию тромбоцитов между собой. Кроме вышеперечисленных существуют и другие факторы тромбо- цитов, однако для выяснения их природы необходимы дальнейшие исследования. Первичный гемостаз (сосудисто-тромбоцитарный) Первичный гемостаз в микрососудах осуществляется в основном тром- боцитами. Ведущая роль в его реализации принадлежит адгезивно-аг- регационной функции тромбоцитов (ААФТ). При повреждении стенок кровеносных сосудов тромбоциты вступа- ют в контакт с субэндотелием, в частности, с главным стимулятором адгезии — коллагеном, набухают, образуют отростки и приклеиваются (адгезируют) на этих участках. Важнейшими плазменными кофакто- рами этого процесса являются ионы кальция и синтезируемый в эндо- телии белок — фактор Виллебранда (ф. VIII—фВ), а в тромбоцитах — взаимодействующий с фактором Виллебранда мембранный гликопро- теин 1b. Параллельно адгезии протекает процесс агрегации тромбоцитов — набухание и склеивание их между собой с образованием отростков и наложением агрегатов на участок повреждения сосуда, вследствие чего гемостатическая пробка (тромб) быстро растет. Первичный сти- мул к агрегации дают коллаген, АДФ, катехоламины и серотонин, вы- деляющиеся из сосудистой стенки, из гемолизирующихся в зоне по- вреждения эритроцитов и первично адгезировавших тромбоцитов. Из тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, активно сек- ретируются гранулы, содержащие вещества, усиливающие процесс агрегации и формирующие ее вторую волну. К ним относятся небелко- вые гранулы высокой электронно-оптической плотности, содержащие
Глава VII. Система гемостаза 171 в большом количестве АДФ, адреналин, норадреналин и серотонин, а также а-гранулы, содержащие белки, - антигепариновый фактор 4, р-тромбоглобулин, тромбоцитарный стимулятор роста (митогенный фактор) и др. Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосо- мальные ферменты (реакция высвобождения 2-го порядка). В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных фак- торов в зоне гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого рез- Повреждение ткани (механическое, иммуноаллер- гическое, токсическое, бактериальное и др.) Начальный спазм сосудов Коллаген, соединитель- Цитолиз (разрушение нотканные структуры----- эритроцитов, тромбоци- тов, клеток ткани) v | АДФ Тканевый тромбопластин (III) Фактор Виллебранда •| Тромбоциты ~|| Ускорение плаз- менного сверты- вания J ь VII Адгезий' ^Агрегация (начальная) Са2’ Реакция высвобождения 1-го порядка | АДФ, адреналин, серотонин, ф. 4 II -►Па-Ц Са2+, Mg2+, фибриноген, факторы плазмы Усиление сосудистого V спазма Агрегация обратимая |<------ Агрегация необратимая I Реакция высвобождения 2-го порядка!---- ~ J____________________________________ Вязкий метаморфоз, ретракция и окончательное формирование белого тромбоцитарного тромоа Рис. 9. Схема участия тромбоцитов в коагуляции крови (по Б. И, Кузнику и В. П. Скипетрову, 1974) X 3 - Ха + V +
Фазы свертывания Содержание фазы Внутренняя (кровяная) система Активная смачиваемая поверхность, катехоламины, коллаген, повреждение сосуда 1 Прекалликреин ▼ (ф. Флетчера) XII + Калликреин ХПа | | Кининоген (ф. Фитц- 4 Джеральда) XI 3 тф ф Кинин Х1а IX ф ф. Виллебранда IXa + VIII + 3 тф + Са2, Внешняя (тканевая) система Тканевый тромбопластин III 4- “►VII Vila 4- Са2+ >Х* Г Ха + V + 3 тф + Са2* | Протромбиназа — Протромбин Тромбин (II)—► XIII—> ХШа ф Va + Vila + Ха + Са2+ Фибриноген--------- — Фибрин-мономер + фибринопептиды А и В + комплексы S-<— Х(Па Первичный (красный) сгусток Фибрин Форменные элементы /----—Сыворотка — А А — Спонтанный фибринолиз I Ретракция --------ш ''----►Ш Третья фракция Окончательный Сыворотка тромб (сгусток) Рис. 10. Схема свертывания крови (по А. И. Грицюк и соавт., 1994)
Длительность фазы 4 мин 50 с — 6 мин 50 с Тесты, характеризующие активность фазы Время свертывания но Ли-Уайту в несиликонированиых и силиконированных пробирках Аутокоагулограмма Каолин-кефалииовое время Тест генерации тромбопластина (ПТ) Потребление протромбина Время рекальцификации Толерантность плазмы к гепарину Протромбиновое время (протромбиновый индекс) Определение актвности факторов II, V, VII, X 5-7 мин 2-5 с 2-5 с Тромбиновое время Антитромбин III Фибриноген А 60-90 мин Фибриноген В Этаноловая и протаминовая пробы о^-Макроглобулин Спонтанный фибринолиз Эуглобулиновый фибринолиз Фибриназа Ретракция Гемостатические свойства тромба (сгустка) Сплошные стрелки — активизирующее действие Пунктирные стрелки — превращение факторов в активную форму
174 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ко усиливают и завершают процесс агрегации и одновременно иници- ируют свертывание крови, вследствие чего тромбоцитарный сгусток армируется фибрином, приобретает большую плотность, подвергается ретракции. Участие тромбоцитов на различных этапах свертывания крови пред- ставлено в виде схемы на рис. 9. Различают два механизма активации свертывания крови — «вне- шний» и «внутренний» (рис. 10). Таковы основные звенья сложной системы гемостаза в организме человека. Нарушения в любом из этих звеньев, недостаточное количе- ство или качественные изменения каждого из участвующих в них ком- понентов могут вести к появлению геморрагического диатеза. 1. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ Геморрагический диатез — состояние повышенной кровоточивос- ти — объединяет группу заболеваний по их ведущему симптому. Ос- новными причинами повышенной кровоточивости являются: наруше- ния в системе свертывания крови, снижение количества или нарушение функции тромбоцитов, повреждение сосудистой стенки и сочетание пе- речисленных факторов. Классификация Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением плаз- менного звена гомеостаза Нарушение образования тромбопластина: 1) гемофилия А; 2) гемофилия В; 3) гемофилия С. Нарушение образования тромбина: 1) гипоконвертинемия; 2) недостаток фактора X; 3) нарушение образования фибрина; 4) недостаток фактора XIII. Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением мегака- риоцитарно-тромбоцитарной системы: 1) аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура; 2) тромбастения;
Глава VII. Система гемостаза 175 3) гипо- и апластическая анемия; 4) дополнительно: тромбоцитопения при лучевой болезни тром- боцитопения при лейкозах. Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением сосуди- стой системы: 1) геморрагический васкулит; 2) болезнь Рандю-Ослера; 3) скорбут; 4) геморрагическая лихорадка; 5) геморрагический васкулит при инфекционном эндокардите, ти- фах и др. Геморрагические диатезы, обусловленные сочетанными нару- шениями: ангиогемофилия (болезнь Виллебранда). Тип и тяжесть кровоточивости Тип и тяжесть кровоточивости, установленные во время обследования, существенно облегчают диагностический поиск. Различать пять типов кровоточивости: 1) гематомный с болезненными напряженными кровоизлияния- ми как в мягкие ткани, так и в суставы, с выраженной патологией опорно-двигательного аппарата; типичен для гемофилии А и В; 2) петехиально-пятнистый (симячковый) характерен для тром- боцитопений, тромбоцитопатий и некоторых нарушений свер- тываемости крови (исключительно редких) — гипо- и дисфиб- риногенемий, наследственного дефицита факторов X и II, иногда VII; 3) смешанный синячково-гематомный характеризуется сочета- нием петехиально-пятнистой кровоточивости с появлением от- дельных больших гематом (забрюшинных, в стенке кишечника и т. д.) при отсутствии поражении суставов и костей (в отличие от гематомного типа) либо с единичными геморрагиями в суста- вы: синяки могут быть обширными и болезненными. Такой тип кровоточивости наблюдается при тяжелом дефиците факторов протромбинового комплекса и фактора XIII, болезни Виллеб- ранда, ДВС-синдроме, передозировке антикоагулянтов и тром- болитиков, при появлении в крови иммунных ингибиторов фак- торов VIII или IX; 4) васкулитно-пурпурный тип характеризуется геморрагиями в виде сыпи или эритемы (на воспалительной основе), возмож- но присоединение нефрита и кишечных кровотечений; наблюда-
1/6 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ется при инфекционных и иммунных васкулитах, легко транс- формируется в ДВС-синдром (разграничение представляет боль- шие трудности); 5) ангиоматозный тип наблюдается при телеангиэктазах, ангио- мах, артериовенозных шунтах; характеризуется упорными стро- го локализованными и привязанными к локальной сосудистой патологии геморрагиями. При диагностике геморрагий и тромбогеморрагий следует исходить из того, что одни виды патологии встречаются часто, другие — крайне редко. Следовательно, диагностический поиск, в первую очередь, дол- жен быть направлен на выявление часто встречающихся форм. Из наследственных нарушений гемостаза наиболее распространены тромбоцитопатии (в совокупности), гемофилия А, болезнь Виллебран- да, гемофилия В, а из сосудистых форм — телеангиэктазия. На долю этих форм патологии приходится более 99 % всех генетически обус- ловленных форм кровоточивости. Среди приобретенных форм преобладают вторичные (симптомати- ческие) тромбоцитопении, тромбоцитопатии, ДВС-синдром, дефицит и ингибирование факторов протромбинового комплекса (патология пе- чени, механическая желтуха, передозировка непрямых антикоагулян- тов) и геморрагический васкулит, а также нарушения гемостаза, связанные с приемом лекарств, влияющих на агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови (антикоагулянты). Среди тромбофилий чаще всего встречаются формы, связанные с патологией сосудов, гиперагрегацией тромбоцитов, с первичным или вторичным дефицитом антитромбина III, нарушениями фибринолиза. Не всегда указанная патология характеризуется гиперкоагуляцией: ряд тромбофилий (вследствие дисфибриногенемии, дефицита фактора XII, прекалликреина, Ц-эстеразного ингибитора), рикошетные тромбозы (вследствие антикоагулянтной и тромболитической терапии и др.) про- текают на фоне гипокоагуляции. К этой же подгруппе относятся тром- бофилии при полицитемии и других гемобластозах, а также симптома- тических эритроцитозах. Следует помнить, что методы объективной оценки являются пред- варительными и наибольшее диагностическое значение имеют лабора- торные методы исследования сосудисто-тромбоцитарного гомеостаза. ГЕМОФИЛИЯ А Гемофилия — врожденная коагулопатия, характеризующаяся дефици- том факторов VIII (гемофилия А), IX (гемофилия В, болезнь Кристма- са) или XI (гемофилия С). Частота гемофилии составляет 1 случай на 50 060 новорожденных. Гемофилия А — наиболее часто встречающая-
Глава VII. Система гемостаза 177 ся форма наследственной коагулопатии. Из всех форм гемофилий она встречается в 80 %, гемофилия В - в 19 % и гемофилия С - в 1 % случаев. Этиопатогенез. Причиной развития гемофилии А является де- фицит фактора VIII. Он содержится в плазме крови или фиксирован на тромбоцитах. Ген гемофилии А локализован на Х-хромосоме, по- этому от больного мужчины он передается всем его дочерям. У жен- щин-носителей дефектного гена половина сыновей может страдать ге- мофилией. Наследственный генез при гемофилии А установлен в 70- 75% случаев. Клиническая картина. Повышенная кровоточивость появ- ляется уже с первых месяцев жизни ребенка. Это могут быть подкож- ные кровоподтеки, обусловленные ушибами, порезами, различными вмешательствами. Могут возникать глубокие кровоизлияния, крово- течения при выпадении молочных зубов. Ведущими в клинической картине являются кровоизлияния в крупные суставы, обильные кро- вотечения при травмах. За гемартрозами следуют вторичные воспали- тельные изменения в суставах, возникают контрактуры и анкилозы. Наиболее часто поражаются коленные и голеностопные суставы. Опас- ны массивные межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гемато- мы, гематурия. Выраженность кровоточивости зависит от степени дефицита факто- ра VIII. В норме его содержание составляет от 50 до 200 %. При сниже- нии показателя до 20-50 % наблюдается только тенденция к повышен- ной кровоточивости при крупных травмах. При уровне фактора от 5 до 20 % возникают тяжелые кровотечения при травмах и оперативных вмешательствах, если же он колеблется в предачах от 1 до 5 %, возника- ют спонтанные кровоизлияния, в том числе в суставы. При полном от- сутствии фактора VIII развивается тяжелая форма гемофилии, проявля- ющаяся массивными кровотечениями, развитием гемартрозов. ГЕМОФИЛИЯ В (БОЛЕЗНЬ КРИСТМАСА) Этиопатогенез. Гемофилия В (болезнь Кристмаса) обусловлена де- фицитом плазменного компонента тромбопластина - фактора IX. Как и гемофилия А, гемофилия В наследуется по рецессивному типу, сцеп- лена с полом (ген локализован на Х-хромосоме). Клиническая картина. По своим клиническим проявлени- ям этот вид гемофилии не отличим от гемофилии А. ГЕМОФИЛИЯ С Этиопатогенез. Гемофилия С развивается при дефиците фактора XI — плазменного предшественника тромбопластина. Наследуется ауто- сомно, поэтому лица обоего пола болеют с одинаковой частотой.
I~S ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Клиническая картина. Различают латентную и выраженную формы проявления дефицита фактора XI. При латентной форме кро- воточивость проявляется при травмах и хирургических вмешательствах. При выраженных формах болезни могут наблюдаться умеренная спон- танная кровоточивость, легкое появление синяков, носовые кровоте- чения и обильные кровотечения при травмах и хирургических вмеша- тельствах, изредка — подкожные и мышечные гематомы. Диагностика гемофилий Используют тесты: — иммунологический (обнаружение антигена фактора с помощью гомологичныха нтител- ингибитор ов); — функциональный (по формированию нитей фибрина). Лечение гемофилий: 1. Заместительная терапия — адекватное замещение недостающего фактора свертывания в целях профилактики или купирования крово- течений. При кровотечениях главным принципом является раннее на- чало трансфузионной терапии. К средствам заместительной терапии относятся: • Свежезамороженная плазма (СЗП), содержащая факторы VIII и IX (250 ед в 250 мл). Минус — нагрузка дополнительным внут- рисосудистым объемом. • Криопреципитат (около 100 ед в 1 порции). • Концентрат геловегеских факторов УШ и IX, получаемый из пула плазмы (порции от большого количества доноров) — основное средство терапии. Недостатки — высокая реактогенность, риск переноса инфекций. • Концентрат свиного фактора VIII (или коровьего), получаемый из молока трансгенных животных, используется для лечения больных, у которых в крови обнаруживается ингибитор челове- ческого фактора. • Концентрат протромбинового комплекса (содержит фактор X и протромбин) используется при гемофилии В, наличии ингиби- тора фактора VIII. Недостаток — тромботические осложнения. • Концентрат фактора VII может применяться при ингибитор- ных формах заболевания, корригирует нарушения, включая об- ходные механизмы гемостаза («bypass»). 2. Местная терапия направлена на минимизацию повреждения / боли, обеспечение заживления. При наружных кровотечениях вслед- '.. йие разрезов, эрозий и повреждений кожи и слизистых эффектив-
Глава VIl, Система гемостаза ным может быть мягкое давление (без давящих циркульных повязок!) и лед, наложения швов. Необходимо осторожное удаление сгустков, шатающихся молочных зубов, которые нарушают заживление. В лечении гемартрозов, внутримышечных гематом большое значе- ние принадлежит иммобилизации, показаны лед, приподнятое поло- жение пораженной конечности. Кровотечения желудочно-кишечного тракта редко бывают спонтан- ными и являются показанием к дополнительному обследованию для выявления источника кровотечения. Обезболивание проводится лекарственными препаратами, не содер- жащими аспирин (парацетамол, ацетаминофен). 3. Возможности генной терапии гемофилии (векторная технология переноса генов) продемонстрированы на модели дефицита фактора VIII у экспериментальных животных. 4. Контроль уровня НЬ — своевременное лечение анемии (постге- моррагической). Профилактика Планирование семьи — определение носительства мутантного гена (фенотипически — по уровню фактора VIII в крови; генотипически — выявление дефектного гена в молекулярно-генетических лаборатори- ях). Пренатальная диагностика - биопсия ворсинок хориона на 8-й неделе беременности или проба амниотической жидкости для анализа ДНК; редко — аспирация крови плода на 18-20-й неделе. ГИПОПРОКОНВЕРТИНЕМИЯ Этиопатогенез. Гипопроконвертинемия (дефицит фактора VII) встречается редко (от 0,2 до 1 % от всех наследственных коагулопа- тий). В изолированном виде наблюдается при системном амилоидозе. Клиника. Клинические проявления заболевания обусловлены сте- пенью снижения уровня проконвертина. Легкие проявления кровото- чивости наступают при снижении уровня фактора до 5-15%, а тяже- лые — ниже 2%. При тяжелых формах кровоточивость проявляется уже в первые недели после рождения или сразу при рождении (гематомы, пупочные и желудочно-кишечные кровотечения). Кровотечения усиливаются при травмах и оперативных вмешательствах. Могут развиваться гемарт- розы. Диагностика. Для гипоконвертинемии характерно увеличение протромбинового времени при нормальных показателях общих коагу ляционных тестов.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Лечение. Кровотечение останавливают введением нативной плаз- мы либо концентрата протромбинового комплекса. ДЕФИЦИТ ФИБРИНСТАБИЛИЗИРУЮЩЕГО ФАКТОРА Э т и о п а т о г е н е з. Дефицит фибринстабилизирующего (ХШ) факто- ра. Болезнь наследуется аутосомно по неполному рецессивному типу. К л и ника. Выраженные кровотечения наблюдаются у гомозигот. Характерно медленное заживление пупочной ранки, внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия. Диагностика. Общие коагуляционные тесты при этом остаются в пределах нормы. Длительное кровотечение при порезах, травмах, уда- ление зубов. Диагноз подтверждается определением уровня фактора XIII. Лечение носит заместительный характер. Кровотечения купиру- ют струйными введениями плазмы в объеме 10-15 мл/кг, при необхо- димости их повторяют каждые 4-5 дней. Много фактора XIII в крио- преципитате. Показано введение е-аминокапроновой кислоты. 2. ТРОМБОЦИТОПЕНИИ Классификация тромбоцитопений представлена на рис. 11. ТРОМБОЦИТОПЕНИИ ИТП, АИТП Вторичные (симптоматические) । при заболеваниях печени, системных заболеваниях соединительной ткани, СПИД, сепсисе и др. Тромботическая тромбоцитопе- ническая пурпура (острая неиммунная тромбоцитопения потребления) Заболевания системы крови — АА, гемобластозы Медикаментозные (за счет миелотоксического или иммунного механизма) Рис. 11. Классификация тромбоцитопений в зависимости от этиопатогенетических факторов
Глава VII. Система гемостаза 181 ИДИОПАТИЧЕСКАЯ АУТОИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ (БОЛЕЗНЬ ВЕРЛЬГОФА) Этиопатогенез. Основной причиной кровоточивости при этом виде геморрагического диатеза является тромбоцитопения. Ранее существо- вало две гипотезы, пытавшиеся объяснить причину снижения количе- ства тромбоцитов. Согласно гипотезе Франка (1915), тромбоцитопе- ния — это следствие угнетающего действия селезенки на образование тромбоцитов. Подтверждением этого предположения считалось обна- ружение в пунктате грудины недеятельных мегакариоцитов. Кацнель- сон (1916) связывал тромбоцитопению с ускоренным разрушением тромбоцитов в селезенке. Как показали исследования, причинами повышенного разрушения тромбоцитов при наследственных тромбоцитопениях могут быть де- фекты структуры их мембраны или нарушение в них энергетических процессов, а при аутоиммунных — образование антитромбоцитарных АТ, относящихся к классу IgG. Развитию заболевания способствуют вирусные инфекции, прием лекарственных препаратов (сульфанил- амиды, бутадион, хинин, допегит и др). Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена до нескольких часов вместо 7-10 дней. Функ- ция мегакариоцитарной системы усиливается, что обусловливает бо- лее интенсивное тромбоцитообразование. Клиническая картина. Клиническая картина заболевания проявляется при уровне тромбоцитов ниже 50 х 109/л. Течение заболе- вания хроническое, рецидивирующее, но может быть и острым. Первые проявления, как правило, не связаны с каким-либо предшествующим заболеванием. Появляются подкожные кровоизлияния, кровотечения из слизистых оболочек. Редко наблюдаются желудочно-кишечные крово- течения, гематурия, кровохарканье. Возможны петехиальные высыпа- ния, У некоторых больных увеличивается селезенка. Выделяют гетероиммунную (гаптеновую) тромбоцитопению. При этой форме заболевания вирусная инфекция или отдельные лекарствен- ные вещества играют роль гаптена, связанного с тромбоцитом. Обра- зующиеся АТ обусловливают разрушение тромбоцитов и возникнове- ние повышенной кровоточивости. Клинические проявления следуют за перенесенной вирусной инфекцией или повторным применением ле- карств. Течение заболевания волнообразное, острое течение может привести к развитию малокровия. Дифференциальная диагностика проводится с симптоматическими тромбоцитопениями, которые чаще встречаются при хроническом ге- патите, системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА), апластической анемии, В12-дефицитной анемии, остром и хроническом лейкозе, лимфоме, миеломной болезни и пр.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Диагностика. При исследовании крови обращает на себя вни- мание резкое снижение количества тромбоцитов — менее 50 х 10’/л. Могут обнаруживаться морфологические изменения в тромбоцитах: увеличение их размеров, появление малозернистых «голубых» клеток, Б тромбоцитах и мегакариоцитах снижено содержание гликогена, уменьшена активность ЛДГ, повышена активность кислой фосфатазы. Количество мегакариоцитов в костном мозге увеличено. Диагноз под- тверждается выявлением антитромбоцитарных антител (проба Диксо- на). Уровень гемоглобина и количества эритроцитов определяется раз- мером кровопотери. При выраженной кровоточивости развивается малокровие. Количество лейкоцитов обычно не изменяется. Лечение. В лечении аутоммунной тромбоцитопенической пур- пуры используют лекарственные препараты и приемы, направленные на подавление антителообразования: стероидные гормоны надпочеч- ников, спленэктомию и иммунодепрессанты. Начинать лечение сле- дует с назначения стероидных гормонов. Начальная суточная доза преднизолона должна составлять 40-60 мг. Продолжительность при- менения стероидов определяется их эффективностью. При достиже- нии положительного эффекта дозу гормонов снижают вплоть до пол- ной отмены. Следует иметь в виду, что у некоторых больных стероиды оказываются неэффективными, тогда назначают метипред, спленэк- томию. Одним из показаний для удаления селезенки является нара- стающая анемия вследствие продолжающегося кровотечения и неэф- фективность стероидов. При невозможности спленэктомии показан винкристин в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю. Обычно удаление селезенки приводит к увеличению количества тромбоцитов и прекращению кро- воточивости. Поскольку спленэктомию производят после испытания эффективности стероидов, то само оперативное вмешательство про- изводится на фоне их применения, причем дозы стероидов при па- рентеральном введении должны быть в 2-3 раза выше, чем при энте- ральном применении. Несколько дней спустя после спленэктомии дозу стероидов снижают или отменяют их вовсе. Цитостатики (имуран или циклофосфан) могут быть использованы в лечении аутоиммун- ной тромбоцитопении при неэффективности и стероидов, и спленэк- томии. Для уменьшения степени развившегося малокровия показано вливание отмытых эритроцитов. По данным 3. С. Баркагана (1985), при всех разновидностях аутоиммунной тромбоцитопении вливание тромбоцитов не показано, так как возможно усугубление тромбоци- то.тиза. При носовых кровотечениях используются андроксон, е-ами- иот-апроновая кислота, местно — гемостатическая губка. Прогноз у большинства больных идиопатической аутоиммун- ной тромбоцитопенией благоприятный.
Глава VII. Система гемостаза 183 ТРОМБАСТЕНИЯ ГЛАНЦМАНА Это заболевание относится к наследственным дизагрегационным тром- боцитопатиям, описано в 1918 г. Этиопатогенез. При этом состоянии выявлен дефицит глико- протеинов ПЬ/Ша на мембранах кровяных пластинок, что и является причиной нарушения их взаимодействия с агрегирующими агентами. Содержание фибриногена в тромбоцитах может быть нормальным или сниженным. Клиническая картина. Кровоточивость более выражена в детском и юношеском возрасте, а также у женщин. Особенно силь- ными могут быть маточные кровотечения. Описаны формы тромбоци- топатии с преимущественным нарушением адгезии тромбоцитов к кол- лагену и стеклу, с дефицитом или снижением доступности фактора 3 тромбоцитов, аномалиями и дисфункцией тромбоцитов. Диагностика. Диагноз этого вида тромбоцитопатии ставят при отсутствии агрегации тромбоцитов под воздействием коллагена, адре- налина, АДФ и тромбина. В лечении тромбоцитопатий используют е-аминокапроновую кислоту (6-12 г в сутки для взрослого). Применяется она в большин- стве случаев энтерально. Суточная доза делится на 6-8 приемов. Ами- нокапроновая кислота оказывает действие на функцию тромбоцитов, фибринолиз, свертывающую систему крови. Повышению адгезивно- агрегационной функции тромбоцитов способствуют гормональные про- тивозачаточные препараты: инфекундин, местранол, андроксон и др. Их используют при лечении мено- и метроррагий. Они вызывают та- кую же перестройку эндометрия, как и беременность. Следует также помнить и об их негативных эффектах — способности повышать веро- ятность тромбозов, провоцировать ДВС. Применение АТФ при тром- бастении Гланцмана малоэффективно. При опасных для жизни крово- течениях, оперативных вмешательствах, родах показано введение взвеси тромбоцитов. Больные тромбоцитопатиями должны находить- ся на диспансерном учете у гематолога. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (БОЛЕЗНЬ ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА) Заболевание впервые описано Шенлейном Дж. Л. в 1837 г. и Гено- хомЭ. Г. в 1868 г. Поражение почек при этом заболевании описано Джонсоном в 1852 г. Этиопатогенез. Сущность патологического процесса — множе- ственный микротромбоваскулит, поражающий сосуды кожи и внутрен- них органов. Заболевание чаще встречается в детском и юношеском
1S4 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ зсзрасте. По своей природе оно относится к иммунокомплексным болезням, так как обусловлено повреждающим действием низкомолеку- лярных иммунных комплексов (ИК). При их образовании наблюдается преобладание антигена. Низкомолекулярные комплексы и активируе- мый ими комплемент вызывают микротромбоваскулиты с фибриноид- ным некрозом, периваскулярным отеком, блокадой микроциркуляции, геморрагиями и глубокими дистрофическими изменениями. Непосред- ственной причиной накопления ИК и развития повреждающего дей- ствия может быть перенесенная вирусная или бактериальная инфек- ция, прививки, некоторые медикаментозные препараты, паразитарные инвазии и даже холод. Клиническая картина. По клиническому течению различа- ют: — кожную или простую форму — purpura simplex', — суставную форму — purpura reumatica', — абдоминальную форму — purpura abdominalis', — почечную форму — purpura renalis, — быстротекущую форму — purpura fulminans. Возможны сочетания различных форм. Дебют воспаления и его обострение часто сопровождаются крапив- ницей, другими аллергическими реакциями. При рецидивирующем те- чении заболевание каждый раз может проявляться одни и тем же либо разными синдромами. Различают острые (с молниеносным вариантом), хронические и ре- цидивирующие формы с более или менее продолжительными ремисси- ями. Поражение кожи характеризуется мелкоклеточными симметрично расположенными петехиями, преимущественно на нижних конечнос- тях, ягодицах. Возникает папулезно-геморрагическая сыпь, иногда с уртикарным элементами. Высыпания мономорфны, сначала имеют отчетливую воспалительную основу, в тяжелых случаях осложняются центральными некрозами, которые затем покрываются корочками, на- долго оставляя пигментацию. Чаще всего интенсивная сыпь держится 4-5 дней, потом постепенно стихает и исчезает вовсе, после чего может оставаться небольшая пигментация. Таких высыпаний может быть несколько. Как правило, кожная форма заканчивается полным выздо- ровлением. Поражение суставов проявляется резкой болезненностью, припухлостью, нарушением их функции. Местом поражения суставов является синовиальная оболочка. Поражения суставов полностью об- ратимы. Абдоминальная форма васкулита проявляется кровоизлияниями в слизистую оболочку желудка, кишки, брыжейку. При этой форме воз- никают сильные боли в животе, иногда симулирующие картину остро-
Глава VII. Система гемостаза 185 го живота. Может повышаться температура тела, иногда появляется рвота. В кале определяется кровь. В большинстве случаев абдоминаль- ные проявления кратковременны и проходят в течение 2-3 дней. Воз- можны рецидивы. При сочетании абдоминальных симптомов с кож- ными петехиальными высыпаниями диагностика не представляет большой сложности. При отсутствии кожных проявлений болезни диа- гностика затруднена. Следует учитывать перенесенную вирусную ин- фекцию, наличие высыпаний на коже, предшествовавших появлению болей в животе. Используются тесты на стойкость капилляров (пробы Нестерова и Кончаловского). Все же нередко, особенно у детей, подоб- ная симптоматика являлась причиной для лапаротомии по поводу по- дозрения на наличие картины острого живота (аппендицит, острая ки- шечная непроходимость, перекрут кисты яичника). Наибольшего внимания заслуживает почечная форма, протекающая по типу острого или хронического нефрита, которая принимает иногда затяжное течение с развитием в последующем хронической почечной недостаточности (ХПН). Артериальная гипертония при этой форме встречается не часто. Возможен нефротический синдром. Поражение почек, как правило, возникает не сразу, а через 1-4 недели после на- чала заболевания. Это потенциально опасное проявление геморраги- ческого васкулита, поэтому на протяжении всего периода заболева- ния целесообразно следить за показателями состава мочи и функции почек. Быстротекущая (церебральная) форма развивается при кровоиз- лиянии в оболочки головного мозга или жизненно важные области. Диагностика геморрагического васкулита основывается, кро- ме клинических проявлений, на регистрации повышения уровня фак- тора Виллебранда (антигенный компонент фактора VIII), гиперфибри- ногенемии, увеличения содержания ИК, криоглобулинов, аг- и у-глобулинов, о^-кислого гликопротеина, определении антитромбина III и гепаринорезистентности плазмы. Для определения продуктов де- градации фибрина, паракоагуляции и фибрин-мономерных комплек- сов, содержания в плазме свободных тромбоцитарных факторов 3 и 4 целесообразно проведение аутокоагуляционного теста, а также других проб — для диагностики диссеминированного внутрисосудистого свер- тывания. Лечение. Отменяют препараты, с использованием которых мо жет быть связано возникновение заболевания. Основным методом лечения геморрагического васкулита является введение гепарина подкожно или внутривенно. Суточная доза может составлять от 7500 до 15 000 ЕД. Введение гепарина проводится под контролем свертывания крови.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Среди новых лекарственных препаратов, применяемых в терапии васкулитов, выделяют гепариноиды1. К данной группе препаратов при- надлежит сулодексид (Вессел Дуэ Ф) и ломапаран (Оргаран). По дан- ным 3. С. Баркагана, эти препараты оказывают комплексное воздей- ствие, которое качественно и количественно отличается от эффектов обычного и низкомолекулярного гепаринов, на стенки кровеносных сосудов, на вязкость, сосудистую проницаемость, а также на различ- ные звенья системы гемостаза — свертываемость крови, адгезию и агрегацию тромбоцитов, фибринолиз. Важной особенностью Вессел Дуэ Ф является то, что он не вызывает гепариновой тромботической тромбоцитопении, т. е. его можно включать в терапию больных, у которых возникает это грозное осложнение гепаринотерапии. Назна- чают Вессел Дуэ Ф вначале внутримышечно по 300 ЛЕ2 2 раза в день или 600 ЛЕ однократно в течение 10-20 дней, а затем внутрь по две капсулы в день в течение 30-70 и более дней. Наилучшие эффект б терапии данных состояний был получен при сочетанном использова- нии данного препарата с этапным плазмаферезом. При неэффективно- сти терапии показаны стероидные гормоны. При выявлении криогло- булинемии рекомендуется проведение криоплазмафереза. В острый период лечение должно проводиться в стационаре с соблюдением по- стельного режима. Прогноз при простой, суставной и абдоминальной формах бла- гоприятный. При почечной форме заболевание отягощается пораже- нием почек по типу хронического нефрита с развитием в последующем ХПН. Профилактика геморрагического васкулита сложна и сводит- ся в основном к своевременной диагностике и лечению вирусной ин- фекции, десенсибилизирующей терапии, предупреждению переохлаж- дения, стрессовых ситуаций. Противопоказаны прививки, пробы с бактериальным антигеном, алкоголь. СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ (ДВС-СИНДРОМ, ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ) Этиопатогенез. ДВС-синдром является тяжелым осложнением це- лого ряда заболеваний. Сущность его заключается в развитии диссе- минированного внутрисосудистого свертывания крови с образованием множества микросгустков в сосудистом русле и в нарушении крово- • Гепариноиды — сульфатированные мукополисахариды, родственные гепаринам по структуре, ио не идентичные им по механизмам действия. ; ЛЕ — липопротеинлипазовысвобождающие (липосемические) единицы.
Глава VII. Система гемостаза 187 снабжения органов и тканей. Вслед за фазой свертывания развивается состояние гипокоагуляции, тромбоцитопении и неконтролируемого кровотечения. Развитие ДВС может быть как молниеносным, так и постепенным. Причины ДВС-синдрома: септическое состояние, в том числе при абортах, в родах, при длительной катетеризации сосудов; все виды шока, травматичные хирургические вмешательства; острый внутрисосудис- тый гемолиз, в частности при вливании несовместимой по группе кро- ви; акушерская патология, — преждевременная отслойка плаценты, внут- риутробная смерть плода, эмболия околоплодными водами; лейкозы с полиглобулией и гипертромбоцитозом; термические и химические ожоги; обильные кровотечения; отравление гемокоагулирующими зме- иными ядами; массивные гемотрансфузии; неадекватное применение фибринолитиков и антикоагулянтов в дозах, вызывающих истощение резерва антитромбина 3 и фибринолитической системы, терминаль- ные состояния и др. По данным 3. С. Баркагана, наиболее частыми причинами ДВС-син- дрома являются генерализованная инфекция и септицемия. Происхо- дит повреждение эндотелия инфекционными агентами, ПК Продукты распада тканей, лейкоцитарные протеазы обусловливают активизацию тканевого тромбопластина. В комплексе с VII фактором он активирует X фактор. Создаются условия для попадания тканевого тромбопласти- на в кровеносное русло. При гемодиализе, искусственных клапанах серд- ца, экстракорпоральном кровообращении пусковым механизмом к свертыванию крови может быть не активация тканевого тромбопла- стина, а контактная активация процесса свертывания. Основным в патогенезе ДВС-синдрома являются образование в со- судистом русле тромбина и истощение механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов. Тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а также способствует агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Однако этим процесс не заканчивается. Происходит активация фибринолитической, калликреин-кининовой систем и комплемента, что дает основание квалифицировать развива- ющийся процесс как своеобразный «протеазный взрыв». Многие из образующихся продуктов токсичны, дезорганизуют сосудистую стен- ку, усугубляют нарушение микроциркуляции, вторично усиливают про- цесс свертывания крови или же ингибируют его. В процессе внутрисосудистого свертывания образуются два вида фибрина: растворимый и коагулирующий. От их соотношения зависит выраженность блокады микроциркуляции. Истощение факторов свертывания крови, тромбоцитопения — при чины последующей повышенной кровоточивости. Тяжесть ДВС-синд- рома зависит от степени нарушения микроциркуляции, поэтому час-
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ тыми и требующими дополнительной неотложной терапии компонен- той! тяжелого ДВС-синдрома являются шоковое легкое, острая по- чечная недостаточность (ОПН). Клиническая картина ДВС-синдрома слагается из прояв- лений основного заболевания, послужившего причиной развития синд- рома, а также признаков ДВС-тромбозов и геморрагий, гиповолемии I’ анемии, дистрофических изменений в органах и метаболических на- рушений. Течение может быть острым, подострым, рецидивирующим, затяжным и латентным. Выделяют 3 стадии ДВС-синдрома: 1-я стадия — состояние гиперкоагуляции и внутрисосудистой агре- гации клеток крови, активация калликреин-кининовой системы и ком- племента. Формирование блокады микроциркуляции в легких, почках, печени. 2-я стадия — истощение механизма свертывания крови и противо- свертывающей системы, развитие неконтролируемой кровоточивости. 3-я стадия - исход. Дистрофические изменения в органах. Выздо- ровление или развитие подострой почечной или печеночной недоста- точности. Гемокоагуляционный шок обусловлен нарушением микроциркуля- ции в органах и тканях, их гипоксией, поступлением в кровь токсичес- ких продуктов протеолиза. Повышенная кровоточивость развивается чаще при остром развитии синдрома. Она может быть причиной ост- рой постгеморрагической анемии. Нарушение микроциркуляции в легких проявляется одышкой, циа- нозом. Развивается застой в малом круге кровообращения, может наблюдаться картина отека легких. Развитие анурии, повышение уровня креатинина и мочевины в кро- ви, а также появление патологического осадка в моче указывают на развитие ОПН. Головная боль, головокружения могут быть следствием нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга. В дальнейшем может на- ступить спутанность сознания, развиться картина геморрагического ин- сульта. Поражение надпочечников и гипофиза может привести к ОПН. Диагностика ДВС-синдрома основывается на клинических прояв- лениях и лабораторных данных: определении общего времени сверты- вания крови, протромбинового и тромбинового времени с оценкой гачества образующегося сгустка; изменении формы и параметров тром- боэластограммы, показаний паракоагуляционных тестов (этаноловый и .’’ротеинсульфатный); динамике количества тромбоцитов в крови. 3 дальнейшем целесообразны определение активированного частич- но-а тромбопластинового времени (АЧТВ), деградации фибриногена, '.•остановка аутокоагуляционного теста и др.
Глава VII. Система гемостаза 189 Лечение ДВС-синдрома - сложная задача. Летальность при ос- трой форме синдрома, по данным 3. С. Баркагана, составляет от 30 до 60 %, В первую очередь необходимо своевременное и адекватное лечение заболеваний, которые могут осложниться внутрисосудистым сверты- ванием крови. Особое внимание должно быть уделено лечению септи- ческих состояний. Существенное значение должны иметь мероприятия, направленные на борьбу с шоком. Устранение проявлений шока может предотвратить дальнейшее развитие синдрома. Для этого используют внутривенные вливания солевых растворов, нативной или свежезамороженной плаз- мы, реополиглюкина, кортикостероидов. К каждой дозе вводимой плаз- мы следует добавлять 5000 ЕД гепарина (Баркаган 3. С., 1985). а;-Адреноблокаторы (триоперазин, дибенамин, мажептил, фенто- ламин) улучшают микроциркуляцию в органах, препятствуют тромби- рованию сосудов, ослабляют агрегацию тромбоцитов. Их целесо- образно использовать на ранних стадиях развития синдрома. с^-Адре- ноблокаторы вводят внутривенно в виде 1 % раствора по 5 мг. С этой же целью можно внутривенно вводить трентал или курантил по 100- 200 мг. К высокоактивным агрегантам относится тиклопидин, назна- чаемый внутрь по 250 мг 3-4 раза в день. В фазе гиперкоагуляции, если синдром не вызван профузными кро- вотечениями, целесообразно введение гепарина капельно внутривен- но, не менее 5000 ЕД через каждые 4 ч или подкожно 3 раза в день. Первоначальная доза гепарина может равняться 10 000 ЕД. Нужно учитывать его нежелательные эффекты, в частности, снижение уровня антитромбина 3, который при этом состоянии и так понижен. Подоб- ное обстоятельство создает предпосылки для повторного («рикошет- ного») тромбообразования. В стадии гипокоагуляции и кровотечений гепарин, как правило, не вводят. В небольших дозах (2500 ЕД) он может вводиться непосредственно перед вливанием крови для «прикрытия» трансфузионной терапии. При глубокой гипокоагуляции показано введение ингибиторов про- теаз (контрикал по 50 000-100 000 ЕД капельно внутривенно). Боль- шое значение придается инфузионной терапии, в частности, введению свежезамороженной плазмы, содержащей все компоненты системы свертывания. Перед введением ее нагревают до 37 °C. Первоначальная доза - 600-800 мл, затем вводят по 300-400 мл через каждые 3-6 ч. Для возмещения объема циркулирующей крови используют солевые растворы, растворы альбумина, полиглюкин. При анемии показано вливание эритроцитарной взвеси. При затяж- ных формах синдрома, связанных с почечной или печеночной недоста- точностью, целесообразно проведение плазма- и цитафереза. Больные с ДВС-синдромом нуждаются в круглосуточном наблюдении.
]0Q ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Профилактика. В основе профилактики ДВС-сивдрома долж- но лежать устранение причин, вызывающих это тяжелое осложнение. По 3. С. Баркагану (1980), это борьба с начавшимся шоком и рас- стройствами микроциркуляции, менее травматичное проведение хирур- гических вмешательств, лечение основного заболевания, осложнением которого может быть ДВС-синдром. Нельзя производить необоснован- ных переливаний крови, особенно от разных доноров. Для профи- лактики послеоперационных тромбозов может быть использована ме- тодика введения минимальных доз гепарина. Тромбозы при ДВС-син- дроме можно предупредить приемом тиклопидина по 200 мг 1 раз в сутки внутрь, ранним введением гепарина с глюкокортикостероидами. БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Этиопатогенез. Данные из разных источников о частоте этого за- болевания варьируются: 1 случай на 1-7 тысяч населения. Возможно, это связано со значительной долей недиагностируемых и скрыто про- текающих вариантов болезни. Тем не менее считается, что болезнь Вил- лебранда является наиболее часто встречающимся геморраги- ческим диатезом. Частота встречаемости среди женщин и мужчин при- мерно одинакова. Заболевание обусловлено качественным или коли- чественным недостатком фактора Виллебранда (фВ) с аутосомно-до- минантным, реже — рецессивным (при 3-ем типе заболевания) характером наследования. Учитывая участие фактора как в сосудисто- тромбоцитарном, так и в плазменном звене гемостаза и нарушения в обоих звеньях при его дефиците, болезнь Виллебранда называют так- же «ангиогемофилией». Варианты (типы) заболевания: • Тип 1 — неполный дефицит с количественным нарушением (при- сутствует весь набор мультимеров) — составляет от 70 до 90 % всех случаев заболевания. • Тип 2 — гетерогенный, с сочетанием количественных и качествен- ных нарушений, с подтипами, зависящими от варианта наруше- ний в мультимерной структуре (отсутствие высокомолекулярных мультимеров, ослабление связывания отдельных гликопротеи- нов с мультимерами, пониженное сродство к фактору VIII). • Тип 3 — тяжелая форма с практически полным отсутствием фВ в плазме крови и значительным снижением концентрации фак- тора VIII. Клиническая картина. Кровоточивость синячкового типа, от сравнительно легкой и латентной до тяжелой и даже фатальной. Ука- занные различия не коррелируют с наличием или отсутствием тромбо- цитопении, но зависят от содержания аномальных (гигантских) кро-
Глава VIL Система гемостаза 191 вяных пластинок. С увеличением их размера геморрагический диатез протекает более тяжело. Клиническая картина зависит от варианта за- болевания. При легких формах с умеренно сниженным уровнем фак- тора и отсутствии его качественных дефектов заболевание может про- текать в скрытой форме. В случае тяжелой формы типа 1 или при болезни Виллебранда типа 3 геморрагические проявления наблюдают- ся уже в первые годы жизни. Для клинически манифестных форм ха- рактерны кровотечения из слизистых, провоцируемые ушибами, инва- зивными процедурами. Могут отмечаться носовые кровотечения, кровотечения из порезов кожи, слизистой рта различной степени вы- раженности (от скудных до профузных), избыточные кровотечения при менструациях, тяжелые кровотечения после родов и абортов, удаления зубов и хирургических вмешательств. Нередко периоды кровоточиво- сти чередуются с периодами полного отсутствия геморрагий. При типе 3 наблюдаются кровоизлияния в мышцы и суставы, обиль- ные меноррагии. Диагностика нередко затруднена. Основывается на характер- ной клинической картине заболевания, семейном анамнезе и лабора- торных тестах, свидетельствующих о сочетанных нарушениях в свер- тывающей системе. Диагноз подтверждается по наличию в крови метатромбоцитов, резко сниженной активности тромбоцитов по от- ношению к стеклу и соединительной ткани. При этом сохраняются нормальные показатели АДФ-, адреналин-, коллаген- и тромбин-агре- гации и «нормальная реакция освобождения» внутрипластинчатых факторов на фоне отсутствия или резкого ослабления ристоцитин (ри- стомицин)-агрегации кровяных пластинок, не устраняющегося добав- лением нормальной плазмы или концентратов фактора VIII. Имеет место резкое нарушение агрегации тромбоцитов под влиянием факто- ра VIII или содержащего этот фактор бычьего фибриногена. Поскольку клинические проявления и нарушения со стороны ряда лабораторных тестов сходны с нарушениями, наблюдающимися при гемофилии, необходимо проведение дифференциальной диагностики данных видов коагулопатий. Для болезни Виллебранда характерно уд- линение времени кровотечения, что отражает нарушение первичного гемостаза, и увеличение АЧТВ. Как правило, наблюдаются и измене ния активности фактора VIII, зависящие от дефицита фВ. Уровень и функциональная активность фВ определяются в тестах со специфи- ческими антителами по ристоцетин-кофакторному тесту. Тип болезни Виллебранда (1,2 или 3) уточняется при анализе мульти.мерных струк- турных детерминант фактора. Лечение В терапии заболевания применяют дериваты плазмы с концентратом фактора VIII и фВ (криопреципитат и др.), антифибри- нолитические средства (с-аминокапроновая кислота). При проведении
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ плановой предоперационной подготовки таким больным, в отличие от пациентов с гемофилией, препараты можно вводить не непосред- ственно перед операцией, а накануне, в пределах суток, поскольку фВ более стабилен. В случаях умеренно выраженной кровоточивости при заболевании легкой и средней степени тяжести предлагается использовать DDAVP (1-деамино-8В-аргинин-вазопрессин) — препарат, разработанный на основе антидиуретического гормона, способствующий выходу фВ из эндотелиальных клеток. Используется внутривенно или в виде ин- траназального спрея. Применение препарата ограничивают его невы- сокая эффективность при тяжелых формах заболевания и возможность истощения депо фВ при длительном использовании. 3. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ДИАТЕЗАХ Дифференциально- диагностические признаки Выявляемые нару- шения, особенности Наиболее вероятный вид патологии Пол пациента Мужской Женский Гемофилии АИТП Первые проявле- ния заболевания: С раннего детского возраста С детского или юно- шеского возраста В молодом возрасте В среднем и пожилом возрасте Гемофилии тяжелой и средней степени тяжести Гемофилии средней и легкой степени тяжести АИТП, ИТП, тромбоцитопа- тии Вторичные (симптоматиче- ские тромбоцитопении, опу- холи (включая гемобластозы) Семейный анам- нез: Сведения о кровоточи- вости у родственников Наследственная патология: гемофилии (Х-сцепленное наследование), болезнь Вил- лебранда, тромбоцитопатии и др. Тип кровоточи- вости: Петехиальный Тромбоцитопении и тромбо- цитопатии Гематомный Гемофилии и другие коагуло- патии Васкулитно-пурпурный Ангиоматозиый Геморрагический васкулит Болезнь Рандю-Ослера
Глава VII. Система гемостаза 193 Дифференциально- диагностические признаки Выявляемые нару- шения, особенности Наиболее вероятный вид патологии Условия появле- ния кровотечений и кровоизлияний Спонтанные Тромбоцитопении, в том чис- ле АИТП (локализация - кожа, слизистые), гемофилии (гемартрозы, кровоизлияния в мышцы, почечные кровоте- чения), болезнь Рандю-Осле- ра (слизистые оболочки - ре- цидивирующие кровотечения той же локализации) После травм, хирурги- ческих вмешательств В зависимости от времени возникновения — см. ниже После приёма лекарст- венных препаратов Индуцированные лекарствами тромбоцитопении, тромбоци- топатии, ряд коагулопатий Сроки возникно- вения геморраги- ческих проявле- Непосредственно после травм, повреждений тканей Патология сосудисто-тромбо- цитарного гемостаза НИЙ Отсроченные по отно- шению к повреждаю- щему воздействию Гемофилии КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ: Количество тром- боцитов* Изолированная тром- боцитопения ИТП, АИТП Тромбоцитопения в сочетании с анемией, лейкопенией АА, гемобластозы (лейкозы, МД С), вторичные панцитопе- нии Нормальное количе- ство тромбоцитов Мегалобластные анемии; АА Длительность кровотечения* Увеличена Патология сосудисто-тромбо- цитарного звена: 1) при нормальном числе тромбоцитов 1) геморрагический васкулит, тромбоцитопатии, болезнь Виллебранда * Основные скрининговые тесты. 7 Зак. 4361
194 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Дифференциал ьно- диагностическ ие признаки Выявляемые нару- шения, особенности Наиболее вероятный вид патологии 2) при тромбоцито- пении В норме 2) заболевания и патологиче- ские состояния, сопровождаю- щиеся тромбоцитопенией Нарушения в плазменном зве- не гемостаза (коагулопатии) ОСНОВНЫЕ КОАГУЛЯЦИОННЫЕ ТЕСТЫ: Время свертыва- ния (ретракция сгустка) Увеличено Тромбоцитопатии, гемофилии и дефицит других плазмен- ных факторов АЧТВ* Удлинение Дефицит плазменных факто- ров свертывания по внутрен- нему и общему пути — гемо- филии и др., болезнь Виллеб- ранда Изолированное уве- личение АЧТВ Дефицит факторов VIII, IX, XI или наличие их ингибито- ров, болезнь Виллебранда ПВ* Повышение Недостаток факторов II, V, VII (при неизмененном АЧТВ), X, витамина К (заболевания пе- чени, наследственная патоло- гия), прием антикоагулянтов Удлинение ТВ, ПВ Сепсис, ДВС, гепаринотерапия Коррекционные тесты Определение дефицит- ного плазменного фактора Гемофилии и др. коагулопатии Концентрация фибриногена Снижение уровня Ф Наследственная афибриноге- немия, заболевания печени, две Увеличение концент- рации ПДФ ДВС-синдром, тяжелые забо- левания печени Основные скрининговые тесты.
Глава VII. Система гемостаза 195 Дифференциально- диагностические признаки Выявляемые нару- шения, особенности Наиболее вероятный вид патологии СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Выявление ауто- антител, ингиби- торов К тромбоцитам К плазменным фак- торам АИТП Ингибиторные формы гемо- филии, СКВ (волчаночный антикоагулянт) Определение уров- ня фактора VIII Снижение Гемофилия А Определение ак- тивности фВ (ри- стоцетии-кофак- торный тест), ан- тигена фВ Снижение Болезнь Виллебранда Определение функциональной активности тром- боцитов Выявление тромбоцитопатий Исследование костного мозга — миелограмма, трепанобиоптат Нормальная общая клеточность, число МГКЦ нормально или повышено с увеличе- нием % более моло- дых форм ИТП, АИТП Общая клеточность снижена, уменьшено число МГКЦ АА, вторичные гипоплазии кроветворения, опухолевые заболевания (метастазы опу- холей различной локализа- ции, гемобластозы) Общая клеточность повышена или нор- мальна, число МГКЦ снижено Гемобластозы — при наличии повышенного числа молодых клеток и др. признаков АА - апластическая анемия- АИТП - аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура: АЧТВ ак- тированное частичное тромбопластиновое время,- ДВС - свертывание; МГКЦ - мегакариоциты; МДС - миелодиспластический синдром, ПИ новый индекс ПВ - протромбиновое время; ПДФ - продукты деградации фибрина СКВ систем иая воячак«;ТВ - тромбиновое время; Ф - фибриноген; фВ - фактор Виллебранда.
Х 1 / /л 4- ‘ - - - Ч , - - V . <, • ; :’ 1- ‘ , ,• ‘ *,’ I ’ .• ? .................... - ... . . J Ч : . . ’’
г ъ ?у: ’ N чГ ПРИЛОЖЕНИЯ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ИЗМЕНЕНИЯ В ГЕМОГРАММАХ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ (ПРИМЕРЫ КЛИНИЧЕСКИХ АНАЛИЗОВ КРОВИ) Жирным шрифтом выделены наиболее характерные для данной патологии отклонения. Обозначения: MCV — средний объем эритроцитов. МСН — среднее содержание гемоглобина в эритроцитах. МСНС — средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Больная; П-ва Возраст; 47 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП Ретикулоциты (%) MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Гематокрит (%) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%); нейтрофилы палочкоядерные сегм ентоядерные эозинофилы базофилы 78 3,87 0,6 2 76,0 20,2 26,5 29,4 5,9 8 57 4 2 Ж 115-145 М135-164 Ж 3,9-4,7 М 4,0-5,5 0,82-1,05 0,5-2 80-94 27-31 32-36 35-50 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5
Приложение 1 199 Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания лимфоциты 26 14-40 МОНОЦИТЫ 3 2-9 Тромбоциты (х Ю’/л) 250 200-400 СОЭ (мм/ч) 5 Ж 2-15 М 1-10 Примечание: умеренный анизоцитоз эритроцитов, наклонность к микроцитозу, гипохромии. В,..-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Больная: К-на Возраст: 51 год Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 10й/л) ЦП Ретикулоциты (%) MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Гематокрит (%) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы палочкоядерные сегментоядерные эозинофилы лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 109 /л) СОЭ (мм/ч) 78 1,79 1,4 12 126,6 45,1 35,6 21,9 3,9 4 59 1 25 11 190 16 Ж115-145; М135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,52-1,05 0,5-2 80-94 27-31 32-36 35-50 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10 Примечание: анизо-, пойкилоцитоз эритроцитов, полихромазия, макро- циты. Встречаются полисегментированные нейтрофилы.
200 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ВРОЖДЕННАЯ СФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Больная: Б-ва Возраст: 15 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП Ретикулоциты (%) MCV (фл) МСН (пг) мене (г/дл) Гематокрит (%) Лейкоциты (х 109 /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы палочкоядерные сегментоядерные эозинофилы лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 10’ /л) СОЭ (мм/ч) 98 3,1 0,96 19 90,5 32,4 35,8 31,0 10,2 7 41 1 36 15 412 5 Ж 115-145; М135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1,05 0,5-2 80-94 27-31 32-36 35-50 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10 Примечание: эритроциты с наклонностью к микроцитозу (микросферо- циты). АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Больная: Ш-ва Возраст: 45 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП Ретикулоциты (%) MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Гематокрит (%) Лейкоциты (х 109 /л) 78 2,59 0,8 20 105,0 30,1 28,5 27,4 12,4 Ж115-145; М135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1,05 0,5-2 80-94 27-31 32-36 . 35-50 4,0-8,8
- Приложение I 201 Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы метамиелоциты (юные) 1 палочкоядерные 14 1-6 сегментоядерные 58 45-70 эозинофилы 2 0-5 лимфоциты 20 14-40 моноциты 5 2-9 Тромбоциты (х 10’ /л) 220 200-400 СОЭ (мм/ч) 22 Ж 2-15; И1-10 Примечание: анизо-, пойкилоцитоз эритроцитов, полихромазия, тельца Жолли. Нормобласты (эритрокариоциты) 2 :100 эритроцитов. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Больная: Ф-ва Возраст: 48 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП Ретикулоциты (%) MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Гематокрит (Het- %) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы палочкоядерные сегментоядериые эозинофилы лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 105 /л) СОЭ (мм/ч) 69 2,09 0.99 ОД 101 33 31,8 21,7 2Д 3 25 2 62 8 15 40 Ж 115-145; М 135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1.05 0.5-2 80-94 27-31 32-36 35-50 4.0-8.8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10 Примечание: умеренный анизоцитоз эритроцитов, наклонность к ма^ кроцитозу, небольшой пойкилоцитоз.
202 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Больной: Л-ев Возраст: 43 года Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): бласты нейтрофилы промиелоциты палочкоядерные сегментоядерные эозинофилы лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 109 /л) СОЭ (мм/ч) 83 2,2 1,1 7,4 62 1 2 6 23 5 80 62 Ж 115-145; М135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0.82-1,05 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10 Примечание: умеренный анизоцитоз эритроцитов. ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Больной: М-ов Возраст: 16 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х1012/л) ЦП MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): бласты нейтрофилы палочкоядерные сегментоядерные 131 4,44 0,87 91,4 29,1 32,5 123,9 72 4 4 Ж115-145; М 135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1,05 80-94 27-31 32-36 4,0-8,8 1-6 45-70
Приложение 1 203 Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания эозинофилы 1 0-5 лимфоциты 15 14-40 МОНОЦИТЫ 4 2-9 Тромбоциты (х 10’ /л) 45 200-400 СОЭ (мм/ч) 10 Ж 2-15; М1-10 Примечание: умеренный анизоцитоз эритроцитов, лизированные клетки - 1-5-6 в поле зрения. ОСТРЫЙ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ЛЕЙКОЗ Больная: С-ва Возраст: 27 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): бласты нейтрофилы палочкоядериые сегментоядерные эозинофилы лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 10’ /л) СОЭ (мм/ч) 103 3.35 0,91 21,5 58 8 13 15 4 20 42 Ж115-145; М135-164 Ж 3,9-4,7; И 4.0-55 0,82-1,05 80-94 27-31 32-36 4,0-8.8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-Ю
204 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ Больная: Р-ва Возраст: 64 года Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы палочкоядерные сегментоядерные эозинофилы пролимфоциты лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 10’ /л) СОЭ (мм/ч) 66 2,19 0,9 100,9 30,1 29,9 45,0 0,5 2,5 5 92 5 80 40 Ж 115-145; М 135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1,05 80-94 27-31 32-36 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10 Примечание: умеренный анизоцитоз эритроцитов, тени Гумпрехта — 2-4 в поле зрения. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ (хроническая стадия) Больная: Т-на Возраст: 52 года Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) 142 Ж 115-145; М 135-164 Эритроциты (х 1012/л) 4,28 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 ЦП 0,99 0,82-1,05 Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы 41.4 4,0-8,8 миелобласты 2 — промиелоциты 1 — миелоциты 12 — метамиелоциты (юные) 6 — палочкоядерные 13 1-6 сегментоядерные 38 45-70
Приложение 1 205 Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания эозинофилы 5 0-5 базофилы 13 0-1 лимфоциты 8 14-40 моноциты 2 2-9 Тромбоциты (х 10’ /л) 698 200-400 СОЭ (мм/ч) 18 Ж 2-15; М1-10 ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ (ЭРИТРЕМИЯ, БОЛЕЗНЬ ВАКЕЗА) Больной: М-ин Возраст: 53 года Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012/л) ЦП MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы палочкоядерные сегмеитоядерные эозинофилы базофилы лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 109 /л) СОЭ (мм/ч) 189 7,79 0,72 80 24,3 24,3 20,3 13 68 8 2 3 7 450 1 Ж 115-145; М135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1,05 80-94 27-31 32-36 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5 0-2 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10 Примечание: умеренный анизоцитоз эритроцитов, анизохромия.
206 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА (МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ) Бальная: Н-ва Возраст: 68 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 1012 /л) ЦП MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы палочкоядериые сегментоядерные эозинофилы лимфоциты моиоциты Тромбоциты (х 10’ /л) СОЭ (мм/ч) 105 331 0,93 103,3 31,7 30,7 4,4 6 52 1 34 7 135 45 Ж 115-145; М 135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1,05 80-94 27-31 32-36 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10 НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА С ПОРАЖЕИЕМ КОСТНОГО МОЗГА (М+) Больной: Л-ов Возраст: 57 лет Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) 130 Ж115-145; М 135-164 Эритроциты (х 1012/л) 3,98 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 ЦП 0.98 0,82-1,05 MCV (фл) 99,2 80-94 МСН (г/дл) 32,7 27-31 МСНС (пг) 32,9 32-36 Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы 36,0 4,0-8,8 палочкоядерные 0,5 1-6 сегментоядерные 3,5 45-70
Приложение 1 207 Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания лимфобласты S , пролимфоциты 18 0-5 лимфоциты 71 14-40 МОНОЦИТЫ 2 2-9 Тромбоциты (х 10’ /л) 141 200-400 СОЭ (мм/ч) 21 Ж 2-15; М1-10 Примечание: большое количество лимфоцитов с расщепленным ядром. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА Больной: 3-ев Возраст: 24 года Показатель (ед. измерения) Значение Нормальные колебания Гемоглобин (г/л) Эритроциты (х 101а/л) ЦП MCV (фл) МСН (пг) МСНС (г/дл) Лейкоциты (х 10’ /л) Лейкоцитарная формула (%): нейтрофилы палочкоядерные сегментоядерные эозинофилы лимфоциты моноциты Тромбоциты (х 10’ /л) СОЭ (мм/ч) 111 3,99 0,83 89,7 27.8 31,0 5,7 5 59 6 24 6 40 9 Ж 115-145; М135-164 Ж 3,9-4,7; М 4,0-5,5 0,82-1,05 80-94 27-31 32-36 4,0-8,8 1-6 45-70 0-5 14-40 2-9 200-400 Ж 2-15; М1-10
ПРИЛОЖЕНИЕ 3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, НАИБОЛЕЕ ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ГЕМАТОЛОГИИ 1. ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Включают ряд средств общего и локального кровоостанавливающего действия: синтетические и биологические препараты, получаемые из крови или тканей человека и животных, а также их производные, получаемые методами генной инженерии. По механизму действия раз- личают препараты, восполняющие дефицит компонентов системы ге- мостаза, и средства корригирующего действия. При сложных наруше- ниях системы гемостаза применяют различные комбинации этих средств. Различают: • Антиферментные средства. • Витамины группы К и их производные; аналогии вазопрессина. • Компоненты и препараты крови гемостатического действия. • Другие препараты с гемостатическими свойствами. 1.1. Антиферментные средства АМИНОКАПРОНОВАЯ КИСЛОТА (AMINOCAPROIC ACID) Показания. Профилактика и лечение кровотечений, связанных с дефек- тами тромбоцитов: паренхиматозных и из слизистых оболочек, менор- рагий, из эрозий и язв желудка и кишечника, при операциях на печени, легких, поджелудочной железе. Эффективна при различных видах ги- перфибринолиза, в том числе связанных с применением тромболити- ческих средств, с использованием аппаратов искусственного кровооб- ращения, аортокавальным шунтированием и др. Быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, оказывает действие при приеме внутрь, в/в ведении, локальном орошении кровоточащей поверхности. Местно можно применять совместно с фибринными пленками, тромбином и другими гемостатиками. При меноррагиях ре- комендуется принимать внутрь с первого до последнего дня месяч- ных.
Приложение 3 229 Противопоказания. Склонность к тромбозам, наследственные и вто- ричные тромбофилии, ДВС-синдром, макрогематурия, нарушения моз- гового кровообращения (НМК), тяжелые нарушения функции почек, гиперчувствительность. Побогные эффекты. Редки и наблюдаются в основном при в/в вве- дении: гипотензия, головокружение, тошнота, понос, почечная колика и ОПН (при макрогематурии), усугубление ДВС-синдрома. Препараты более безопасны при наружном или пероральном применении. Способ применения и дозы. Внутрь 8-24 г/сут в 3-6 приемов. В/в 4- 5 г в виде 20% р-pa (на 0,9 % р-ре NaCl), капельно в течение первого часа, затем по 1 г/ч (в виде 5% р-ра). Местно: орошение кровоточа- щей поверхности охлажденным 5% р-ром (по 50-200 мл). Средняя суточная доза — 10-18 г, максимальная — не более 24 г. Форма выпуска. Р-р д/ин. 5%; р-р д/инф. (флак.) 5 %, 100 мл; гран, д/р-ра орал, детск,, банки — 60 г, пакеты — 1,5 г. АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА (AMINOMETHYLBENZOIC ACID) Показания, противопоказания, побочные эффекты — см. «Аминокап- роновая кислота». Способ применения и дозы. Внутрь по 250 мг 3-4 раза/сут, в/в 50- 100 мг/ч капельно (разводят на 0,9% р-ре NaCl), при необходимости назначают повторно 3-4 раза/сут. Форма выпуска. Амбен — р-р д/ин. (амп.) 1 %, 5 мл. ТРАНЕКСАМОВАЯ КИСЛОТА (TRANEXAMIC ACID) Показания, противопоказания, побочные эффекты - см. «Аминокап- роновая кислота». Способ применения и дозы. Внутрь по 250-500 мг 3-4 раза/сут. Мак- симальная суточная доза — 2 г. Длительность приема может варьиро- ваться от нескольких дней до 2-3 нед. В/в медленно в 0,9 % р-ре NaCl по 250-500 мг 1-2 раза/сут. Форма выпуска. Цикло-Ф — табл. п. о. 500 мг. АПРОТИНИН (APROTININ) Ингибитор протеолитических ферментов, в том числе плазмина, кал- ликреина и др. Показания. Кровотечения, связанные с гиперфибринолизом, в том числе вследствие тромболитической терапии, при операциях на откры-
230 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ том сердце, легких и при онкологических операциях, в терминальной (гипокоагуляционной) фазе острого ДВС-синдрома в комплексе с транс- фузиями свежезамороженной плазмы (СЗП) и концентрата тромбо- цитов. Противопоказания. Тромбозы, тромбоэмболии, тромбофилические состояния, гиперфибринолиз, гиперкоагуляционная фаза ДВС-синдро- ма, I и III триместры беременности, гиперчувствительность. Побогные эффекты. При быстром в/в введении: артериальная гипо- тензия, тахикардия, тошнота, рвота. Возможны постинъекционные тромбозы, аллергические реакции. Способ применения и дозы. Для устранения гиперплазминемии, обус- ловленной применением плазминогена или активаторов фибринолиза, вводят в/в медленно 100 000-250 000 ЕД в первые 5 мин, затем при необходимости по 200 000 ЕД каждые 1-2 ч до остановки кровотече- ния. Форма выпуска. Ингипрол — р-р д/инф. (амп.), 10 000 КИЕ/мл, 2, 5 и 10 мл; Ингитрил — пор. лиоф. д/р-ра в/в (амп. и флак.), 15 ЕД, 5 мл; Гордокс — р-р д/ин. (амп.), 100 000 КИЕ, 10 мл; Контрикал 10 000 — пор. д/р-ра д/ин. (флак.) 10 000 АТрЕ; Трасилол 500 000 — р-р д/инф. (флак.) 500 000 КИЕ, 50 мл. ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ (PROTAMINE SULPHATE) Образует комплексное соединение с гепарином и низкомолекулярны- ми гепаринами (НМГ) и инактивирует их. Показания. Необходимость быстрого устранения действия гепари- нов и купирования вызванных последними кровотечений. Противопоказания, предостережения. Аллергические реакции на протамин. При передозировке вызывает гиперкоагуляцию вплоть до развития ДВС. Рекомендуется дробное введение препарата. Побогные эффекты. Аллергические реакции, гиперемия кожи, арте- риальная гипотензия, брадикардия, затруднение дыхания. Способ применения и дозы. В/в медленно в течение 10 мин. 1 мг протамина нейтрализует 100 ЕД гепарина и около 50 анти-Ха ЕД НМГ. Вводят дробно с учетом динамики активировонного частичного тром- бопластинового времени (АЧТВ). Разовые дозы свыше 50 мг нежела- тельны. Форма выпуска. Р-р д/ин. (амп.) 1 %, 2 и 5 мл, (флак.) 5 мл.
Приложение 3 231 1.2. Витамины группы К и их производные; аналоги вазопрессина МЕНАДИОНА НАТРИЯ БИСУЛЬФИТ (MENADIONE SODIUM BISULFITE) Показания. Геморрагические синдромы, обусловленные дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови (ФСК), наруше- ниями всасывания в кишечнике витамина К (механическая обтураци- онная желтуха, мальабсорбция, тяжелый кишечный дисбактериоз); геморрагическая болезнь новорожденных; передозировка антикоагу- лянтов непрямого действия (при снижении протромбинового отноше- ния и повышении международного нормализованного отношения [МНО] в протромбиновом тесте более 4,5). При парентеральном вве- дении препаратов витамина К значительное улучшение протромбино- вого отношения наступает не сразу, а на 2-4-й день, поэтому для более быстрой остановки кровотечений лечение витамином К сочетают с в/в введениями концентратов витамин К-зависимых ФСК или све- жезамороженной плазмы крови (СЗП). Противопоказания и огранигения. Тромбозы сосудов, ТЭЛА, ише- мия органов, тромбофилические состояния, ДВС-синдром. Препараты неэффективны при всех видах кровоточивости, обусловленной наслед- ственным дефицитом ФСК, действием гепарина и его производных, при геморрагиях, обусловленных гиперфибринолизом, дефицитом и дисфункцией тромбоцитов. Побогные эффекты. Усиление гемолиза у новорожденных, аллерги- ческие реакции. Способ применения и дозы. Внутрь взрослым по 15-30 мг/сут, мак- симально 60 мг/сут; в/м 10-30 мг/сут, новорожденным — 15 мг/сут; в/в: 5-15 мг/сут в 5% р-ре глюкозы или 0,9% р-ра NaCl. Форма выпуска. Викасол — табл. 15 мг; р-р д/ин. для в/м введения (амп.) 1 %, 1 и 2 мл. ДЕСМОПРЕССИН (DESMOPRESSIN) Синтетический аналог вазопрессина. Показания. Болезнь Виллебранда 1-го и 3-го типа, легкая форма гемофилии А. Способ применения и дозы. Интраназально 1-3 капли/сут; в/в 0,3 мкг/кг длительной инфузией.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ 1.3. Компоненты и препараты крови гемостатического действия СВЕЖЕЗАМОРОЖЕННАЯ ПЛАЗМА (КОМПОНЕНТ КРОВИ) Источник всех ФСК, физиологических антикоагулянтов и компонен- тов фибринолитической системы. Показания. ДВС-синдром, дефицит ФСК и физиологических анти- коагулянтов (при отсутствии высокоактивных их компонентов), кро- вотечения и снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), геморра- гическая болезнь и злокачественная пурпура новорожденных. Противопоказания. Непереносимость. Способ применения и дозы. В/в инфузии: взрослым — от 1 до 6 л/сут, новорожденным — до 10-15 мл/кг — 1-3 раза/сут, детям от 1 до 3 лет — до 20-30 мл/кг/сут. Вводят струйно, быстро; капельное введение неэффективно. ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ VIII (СОА GULA TION FACTOR VIII) Показания. Геморрагии, обусловленные дефицитом ф. VIII (гемофи- лия А) или ф. Виллебранда. Профилактически вводят больным гемо- филией А и болезнью Виллебранда перед любыми хирургическими вмешательствами и в первые 5-10 дней после операции. Противопоказания. Непереносимость. Способ применения и дозы. Нативный препарат перед употреблени- ем размораживают при 37-45 °C в воде, после оттаивания и доведения температуры препарата до 36 °C его вводят в/в струйно или капельно. Расчет начальной дозы производят по формуле: необходимое колиге- ство ЕД масса тела (кг) к желаемое повышение уровня ф. VIII в плазме х 1,3. В 1 дозе нативного препарата (100 мл) содержится около 100 ЕД ф. VIII. При больших кровотечениях, травмах, хирургических вмеша- тельствах уровень ф. VIII следует поддерживать выше 40 % (40-60 ЕД в 100 мл плазмы). Вслед за первой полной дозой препарата повторяют его введение в той же или половинной дозе через 8-12 ч (под контро- лем концентрации ф. VIII в плазме больного). Профилактические вве- дения повторяют каждые 3-6 дней. Форма выпуска. Криопреципитат-р-р д/инф. замороженный (ком- попласты 300 мл и мешки пластиковые), 100 ЕД, 15 мл; криопреципи- тат сухой — пор. д/р-ра д/инф., флак. 100 мл — 100 ЕД (1 доза), флак. 250 мл — 200 ЕД (2 дозы).
Приложение 3 233 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ Ф. СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ VIII Получают из плазмы крови человека или методом генной инженерии. Полученные из крови содержат ф. Виллебранда, рекомбинантные - нет. Значительно более активны, чем криопреципитат. Показания. Гемофилия А, в том числе с иммунным ингибитором ф. VIII, неконтролируемые кровотечения при болезни Виллебранда, приобретенный геморрагический синдром, связанный с антителами к ф. VIII. Побогные эффекты. Аллергические реакции, озноб, повышение тем- пературы тела. Способ применения и дозы. В/в вводят болюсно 2 раза/сут или ин- фузией по 2-4 мл/мин. Дозу рассчитывают с учетом уровня ф. VIII в плазме больного и того, что доза 1 МЕ/кг повышает концентрацию в плазме ф. VIII на 1-2 % (формулу см. в инструкции к препарату). При тяжелой гемофилии А с целью постоянной профилактики крово- течений препарат вводят в/в по 15-30 МЕ/кг каждые 3 дня. При лече- нии больных гемофилией А с высоким титром антител к ф. VIII в кро- ви больного в комплексную терапию включают сверхвысокие дозы кон- центрата ф. VIII (до 100-200 МЕ/кг в сутки). Форма выпуска. Гемофил М —пор. лиоф. д/р-ра в/в (флак.), 200- 300, 400-600 и 800-1200 ME; Коэйт-ДВИ —пор. лиоф. д/р-ра в/в (флак.), 200-300, 400-600 и 800-1300 ME; Октанат - концентрат фактора VIII. Концентрат ф. VIII и Виллебранда. В/в 250 ME, 5 мл; 500 ME, 5 мл; 1000 ME, 10 мл. 1 МЕ/кг повышает концентра- цию ф. VIII на 2 %; Фактор VIII Y (БПЛ) — пор. д/р-ра в/в (амп.), 250 МЕ/10 мл и 500 МЕ/20 мл; Сухой концентрат ф. VIII и ф. Вилле- бранда. Дозы: при малых геморрагиях 7-13 МЕ/кг, больших — 9-25 МЕ/кг, инфузии по 25 ME (3 мл)/мин; Октави — лиофилизиро- ванный человеческий фактор УШ (флак.) 250, 500, 1000 ME. ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ IX (COAGULATION FACTOR IX) Показания. Лечение и профилактика геморрагий при гемофилии В (врожденная недостаточность ф. IX). Противопоказания. Острая тромбоэмболия, ишемия органов, ДВС- синдром. Побогные эффекты. Аллергические реакции, ознобы, лихорадка, острый гемолиз. Предостережения. Повышает риск развития тромбозов и ДВС-синд- рома. Способ применения и дозы. В/в медленно из расчета, что 1 МЕ/кг повышает уровень ф. IX в плазме на 0,5-1%, а повторные введения
234 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ (1 раз/сут) — на 1-1,5%- Доза при малых кровотечениях и операциях (удаление зубов и др.) должна поддерживать концентрацию ф. IX в плазме не ниже 25%, тогда как при больших кровотечениях, опера- циях и травмах — на уровне 50-60%. Для постоянной профилак- тики геморрагий доза составляет 20-30 МЕ/кг 1 раз в нед, в/в по 2- 3 мл/мин. Форма выпуска. Агемфил В пор. д/р-ра в/в (флак.), 250 ЕД, 50 мл; Иммунин —пор. лиоф. д/р-ра в/в (флак.), 200, 600 и 1200 ME. (Расчет дозы: масса тела (кг) х на желаемое повышение ф. IX (%) х 1,2.) Реп- линин —пор. лиоф. д/р-ра в/в (флак.), 500 ME, 10 мл. Дозы при малых геморрагиях — 8-16 мл/мин. При длительном применении контроли- ровать количество тромбоцитов в крови (возможность гепариновой тромбоцитопении). НОВОСЕВЕН - РЕКОМБИНАНТНЫЙ АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР Vila Показания. Лечение и профилактика кровотечений у больных гемофи- лией при наличии ингибиторов к фактору VII или IX. Противопоказания. Не следует использовать при гиперчувствитель- ности к белкам коров, мышей и хомячков. Способ применения и дозы. После разведения вводится в/в, болюсом в дозе 3-6 тыс ME (60-120 мкг) на 1 кг массы тела. Интервал между введениями и длительность лечения зависят от тяжести заболевания и выраженности кровоточивости. Форма выпуска. Пор. д/ин., 60 тыс. ME (1,2 мг) во флаконе. ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ II, VII, IX И X В КОМБИНАЦИИ (COAGULATION FACTORS II, VII, IX AND X IN COMBINATION) Показания. Комплексная терапия больных с ингибиторной формой гемофилии и с кровоточивостью, связанной с появлением в крови антител к ф.УШ и другим ФСК, а также для купирования кровотече- ний при геморрагической болезни новорожденных и кровотечениях, связанных со всеми видами К-витаминной недостаточности. Противопоказания. ДВС-синдром, тромбоэмболии, склонность к тромбозам, ИБС, ишемии мозга. Предостережения. При беременности и после приема аминокапро- новой кислоты и других ингибиторов фибринолиза повышает риск тромбозов. Побогные эффекты. ДВС-синдром, тромбозы, аллергические реак- ции.
Приложение 3 235 Способ применения и дозы. В/в 75-100 МЕ/кг, но не более 200 МЕ/кг за 12 ч медленной инфузии. Дозировка не должна зависеть от титра ингибитора ф. VIII или ф. IX в плазме больного. Лечение проводят только до момента остановки кровотечения. Инфузию прекращают в случае появления симптомов ДВС-синдрома, острой коронарной ише- мии и падения АД. Форма выпуска. Фейба Тим 4 Иммуно — пор. лиоф. д/р-ра в/в. (флак.), 500 и 1000 ME. В 1 ME препарата содержится 1-1,8 ME ф. II, 1 ME ф. VII, 1-1,7 ME ф. IX, 0,8-1 ME ф. X; Конайн 80 —пор. лиоф. (флак.), 500 и 1000 ME. 1.4. Другие препараты с гемостатическими свойствами ЭТАМЗИЛАТ (ETAMSYLATE) Уменьшает выраженность капиллярных и паренхиматозных кровоте- чений сосудистого генеза, не влияет на функцию тромбоцитов и на свертывание крови, не компенсирует тромбоцитопении. Показания. Кровотечения микроциркуляторного типа сосудистого генеза (петехии, синячковость, носовые кровотечения и др.), диабети- ческая микроангиопатия. Противопоказания. Гиперчувствительность, склонность к тромбозам, порфирия. Способ применения и дозы. Внутрь по 500 мг 4 раза в день. В/в или в/м по 500 мг 4 раза в день. Форма выпуска. Табл. 0,25 и 0,05 г (для детей); р-р д/ин. (амп.), 12,5%, 2 мл и 5%, 1 мл (для детей); Дицинон — табл. 250 и 500 мг; р-р д/ин. (амп.), 250 мг, 2 мл. 2. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Все средства, используемые для профилактики и лечения тромбоэмбо- лий (ТЭ) и ишемии органов и тканей, подразделяют на следующие основные группы: • Антикоагулянты (прямого и непрямого действия). • Антиагреганты. • Тромболитики. • Средства, корригирующие метаболические нарушения, способ- ствующие повышению тромборезистентности сосудистой стенки (эндотелия) и препятствующие атеротромбозу.
-.'О ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ • Средства замещающего действия, устраняющие дефицит физио- логических антикоагулянтов и компонентов системы фибрино- лиза. • Средства комплексного воздействия на факторы тромбогенного риска и гемореологию. Часто практикуется комбинированное применение средств с учетом их побочного действия и возможного усиления основного эффекта. Например, применение тромболитиков сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, поэтому во время фибринолитической тера- пии назначают антиагреганты. 2.1. Антикоагулянты прямого действия К этой группе относят нефракционированные гепарины (НГ), низко- молекулярные гепарины (НМГ), препараты гепарина для наружного применения и синтетические пентасахариды, которым принадлежит ведущая роль в профилактике и терапии венозных тромбозов и ТЭЛА. Этими препаратами и антиагрегантами дополняется тромболитичес- кая терапия венозных и артериальных тромбозов, в том числе при ИМ и окклюзионных заболеваниях артерий нижних конечностей. НМГ состоят преимущественно из низкомолекулярных сульфати- рованных мукополисахаридов. С этим связана их значительно более высокая анти-Ха-активность по отношению к анти-Па-активности (при- мерно 3,7-4,1 : 1,0 у надропарина и эноксапарина и 1,7-2,1 : 1,0 у далтепарина). НМГ по сравнению с НГ имеют существенно больший период полувыведения (t1/2), они меньше связываются с белками кро- ви и с мембранами клеток, благодаря чему пролонгируются их пребы- вание в циркулирующей крови и антитромботический эффект. Приме- нение НМГ в профилактических дозах не требует контроля за парамет- рами коагулограммы (АЧТВ и др.). Гепарины способны повышать уровень в крови ингибитора внешне- го механизма свертывания крови (TFPI), который инактивирует ком- плекс «тканевый ф. + ф. Vila» и тем самым потенцирует их антитром- ботический эффект. Антикоагулянтное и антитромботическое действие гепаринов реализуются при соединении с плазменным антитромбином III (AT III). Поэтому при глубоком дефиците AT III эффект указанных препаратов резко снижается. Это снижение эффективности гепаринов может быть временно устранено трансфузиями СЗП, которая содержит AT III, либо в/в введением концентрата AT III. НГ и НМГ образуют комплексное соединение с антигепариновым фактором тромбоцитов, что у части больных вызывает развитие им- мунной гепариновой тромботической тромбоцитопении (ГТТ), Она
Приложение 3 237 возникает через 6-14 дней после начала инъекций гепаринов, а в слу- чае продолжения введения этих препаратов приводит к развитию ри- кошетных тромботических осложнений с летальностью около 20- 30 %. Поэтому в процессе применения НГ и НМГ необходим контроль за содержанием тромбоцитов в крови на 6-7-й и 12-14-й дни терапии этими препаратами. Развитие или углубление тромбоцитопении слу- жит сигналом к немедленному прекращению введения гепаринов с переходом при необходимости на введение других антитромботичес- ких средств, в частности сулодексида. 2.1.1. Нефракционированные гепарины НГ — смесь сульфатированных мукополисахаридов, получаемая из сли- зистой оболочки кишечника животных. НГ разных производителей могут существенно отличаться друг от друга по своему составу и некоторым фармакотерапевтическим свойствам. Отношение актив- ности анти-Па/анти-Ха у большинства НГ составляет около 1 : 1. Показания. Профилактика и терапия тромбозов вен и ТЭЛА. С ле- чебной целью применяют в комплексной терапии нестабильной стено- кардии, острого ИМ, ряда тромбофилий, при операциях на сердце, гемодиализе, ДВС-синдроме (вместе с СЗП или AT III), тромбозах ар- терий (вместе с антиагрегантами), системных микротромбоваскулитах (в комплексной терапии). Лабораторный контроль и мониторинг. Определение АЧТВ или ак- тивированного времени свертывания (АВС), в некоторых случаях (по показаниям) проведение тромбинового теста, в котором учитывается лишь антитромбиновый эффект препарата. При п/к введении профи- лактических доз гепарина достаточным является удлинение АЧТВ в 1,2-1,5 раза, при лечебном применении — в 1,5-2,5 раза. При неко- торых ситуациях (операции на сердце, гемодиализ и др.) допускается кратковременное удлинение АЧТВ/АВС в 3,5-4 раза. О степени эф- фективности лечения НГ судят по устранению тромбинемии — норма- лизации содержания в плазме растворимого фибрина (ортофенантро- линовый тест), фрагментов 1+2 протромбина, D-димера и др. Противопоказания. Геморрагические диатезы, не связанные с ДВС- синдромом; язвы желудка и кишечника; недавно перенесенные (дав- ность до 6 мес) геморрагические инсульты; непереносимость; развитие гтт. Побогные эффекты. Локальные и общие геморрагии, ГТТ, остеопо- роз при длительном применении, некроз кожи в местах инъекций или на животе, ягодицах, в области молочных желез, на ушах, кончиках пальцев и др.
23S ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Предостережения. Больным преклонного возраста и с высоким АД назначают с большой осторожностью либо не назначают вовсе. Осто- рожно при печеночной недостаточности, особенно сопровождающейся дефицитом витамин К-зависимых ФСК и гипокоагуляцией в протром- биновом тесте. НГ не проникают трансплацентарно в кровь плода, но при беременности предпочтение следует отдавать НМГ. На фоне при- менения НГ необходимо исключить в/м инъекции других препаратов из-за опасности гематом. Соблюдать осторожность при эпидуральной анестезии и назначении НПВС, кроме малых доз (80-160 мг/сут) аспи- рина при коронарной недостаточности и ИМ. Нельзя вводить НГ в/м из-за опасности образования гематом. Способ применения и дозы. С целью профилактики венозных тром- бозов и ТЭЛА п/к в область боковой поверхности нижней половины живота вводят 5000 ME за 2-4 ч до хирургического вмешательства, затем — по 5000 ME 2 или 3 раза в сутки до выписки из больницы (под контролем АЧТВ). Если угроза тромбоза за это время не была устране- на (признаки тромбинемии см. выше), то в последующем больной может быть переведен на прием внутрь антикоагулянтов непрямого действия или сулодексида. С лечебной целью вводят в/в вначале 5000-7500 ME, затем дли- тельная инфузия 800-1000 МЕ/ч под контролем АЧТВ или АВС в те- чение 2-7 сут. При удлинении показателей тестов более чем в 3 раза и/или возникновении геморрагических осложнений дозу снижают, а в критических случаях глубокую гипокоагуляцию устраняют дроб- ным в/в введением протамина сульфата. При крупноочаговом ИМ на начальном этапе вслед за приемом аспирина (250-325 мг) и раннего (в первые часы) проведения тромбо- литической терапии НГ вводят вначале 5000 ЕД в/в болюсно, затем п/к по 7500-10 000, реже 12 500 ЕД, каждые 12 ч в течение 8-10 дней. Этот режим изменяют в зависимости от степени угрозы развития внут- рисердечного тромбоза и тромбоза магистральных вен. Важен конт- роль за АЧТВ и выраженностью тромбинемии (см. выше). 2.1.2. Низкомолекулярные гепарины В рандомизированных исследованиях показано, что НМГ в 3-4 раза более эффективно и при меньшем числе осложнений предупреждают венозные тромбозы и ТЭЛА, чем НГ. Дозируют НМГ в единицах анти- Ха, а не в анти-Па, причем между этими единицами нет никакого со- ответствия и их нельзя переводить друг в друга. НМГ вызывают на- много меньшую гипокоагуляцию, чем НГ, НМГ легче применять в амбулаторных условиях, они в значительно меньшей степени вызы-
Приложение 3 239 вают остеопороз, что особенно важно при проведении антикоагулянт- ной терапии во время беременности, у пожилых больных и пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Разные НМГ не идентичны друг другу. Так, надропарин - един- ственный НМГ, связанный с кальцием, тогда как все остальные пред- ставлены натриевыми солями. Благодаря этому инъекции надропари- на менее болезненны и вызывают меньшие геморрагии в местах инъ- екций, чем другие НМГ. Надропарин также крайне редко провоцирует ГТТ. Вместе с тем в комплексной терапии нестабильной стенокардии и ИМ предпочтительнее назначать далте- или эноксапарин. Чем выше отношение анти-Ха/анти-Па, тем в большей степени антитромботическое действие препарата преобладает над антикоагу- лянтным. НМГ не усиливают, а даже несколько ослабляют агрегацию тромбоцитов, но так же, как и НГ, потенцируют фибринолиз и повы- шают уровень TFPI в крови. Показания. Профилактика и терапия тромбозов вен и ТЭЛА, тром- бофилии, антифосфолипидный синдром (в том числе у беременных), тромбозы при онкологических заболеваниях и др.; включают в комп- лексную терапию коронарной болезни сердца, острого ИМ; применя- ют для проведения гемодиализа и гемосорбции. Противопоказания. Непереносимость. Побогные эффекты. Кровоточивость, возможна ГТТ. Способ применения и дозы. Профилактически применяют п/к (в область живота): 4500-6000 ME в сутки в двух (через 12 ч) или в одной инъекции. Перед операцией такую дозу вводят за 8-12 ч до ее начала. Суточные дозы надропарина (фраксипарина) должны быть не менее 5700 ME, эноксапарина (клексана) и фрагмина — 4000-6000 ME. Лечебные дозы в зависимости от тяжести ТЭ составляют у разных НМГ 80-120 МЕ/кг в сутки. Введение НМГ лишь в первые 7-10 дней после хирургических вме- шательств и травм часто не обеспечивает стабильной ликвидации тром- бинемии и опасности развития, прогрессирования или рецидивирова- ния ТЭ. Это привело к переходу на более пролонгированное (от 25 до 40 дней) применение НМГ либо к переводу больных с НМГ на прием других, преимущественно принимаемых внутрь, антикоагулянтов — кумаринов, пентасахаридов и др. Особенно показано пролонгирование антикоагулянтной профилактики и терапии ортопедическим и онколо- гическим больным. ДАЛТЕПАРИН НАТРИЯ (DALTEPARIN SODIUM) Форма выпуска. Фрагмин — р-р д/ин. (шприцы одноразовые), 2500 МЕ/0,2 мл; 5000 МЕ/0,2 мл.
240 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ НАДРОПАРИН КАЛЬЦИЯ (NADROPARIN CALCIUM) Форма выпуска. Фраксипарин — р-р д/ин. (шприцы одноразовые), 2850 МЕ/0,3 мл, 3800 МЕ/0,4 мл, 5700 МЕ/0,6 мл, 7600 МЕ/0,8 мл, 9500 МЕ/1 мл. ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ (ENOXAPARIN SODIUM) Форма выпуска. Клексан — р-р д/ин. (шприцы), 20 мг/0,2 мл, 40 мг/0,4 мл, 60 мг/0,6 мл, 80 мг/0,8 мл, 100 мг/1 мл. 2.1.3. Препараты гепарина для наружного применения Показания. Тромбофлебит, отеки нижних конечностей. Эффективность в контролируемых исследованиях не доказана. Противопоказания. Гиперчувствительность. Предостережения. Не наносить на открытые раны, язвы, слизистые оболочки. При использовании высоких доз препаратов может наблю- даться слабый общий резорбтивный эффект — удлинение АЧТВ (толь- ко при использовании геля, содержащего 1000 ME в 1 г). Способ применения и дозы. Легко втирают в кожу пораженной обла- сти 1-3 раза в сутки. Форма выпуска. Гепариновая мазь — мазь д/нар. прим, (тубы), 10 и 25 г (1 г мази содержит гепарина 100 ЕД, бензокаина 40 мг, бензони- котиновой кислоты 0,8 мг). Лиотон-1000 — гель д/нар. прим, (тубы), 1000 ЕД/г, 30 и 50 г. 2.2. Антикоагулянты непрямого действия В эту группу входят препараты, ингибирующие конечный этап синтеза витамин К-зависимых ФСК (ф. VII, X, IX и II), а также протеинов С и S. По химической структуре антикоагулянты непрямого действия (АНД) подразделяют на две группы — кумарины (синкумар, пелентан) и индандионы (фенилин). Последние из-за высокой токсичности в большинстве стран уже не применяют. Сроки достижения полного эффекта у разных кумаринов варьируются от 2-3 до 5-8 дней. Нара- щивание начальных доз препаратов приводит к ускорению их действия, но при этом возрастает угроза развития геморрагических осложнений. Последовательность снижения содержания различных факторов про- тромбинового комплекса в плазме крови под влиянием АНД неодина- кова: первым (на 2-й день) снижается уровень ф. VII, затем (через 36-
Приложение 3 241 48 ч) — ф. X и IX и лишь через 3-4 сут — ф. И. Восстановление содер- жания в плазме этих ФСК после отмены АНД происходит в той же последовательности. Эффективность и безопасность применения АНД контролируют по показаниям стандартизированного протромбинового теста, выполняе- мого с расчетом МНО, которым руководствуются для подбора нужных доз препарата. МНО рассчитывают по следующей формуле: МНО = ПВ плазмы больного/ ПВ контрольной (нормальной) плазмы, где ПВ — протромбиновое время. С целью профилактики тромбозов МНО под- держивают на уровне 2,0-3,0, с лечебной целью - на уровне 2,5-3,5, а в некоторых случаях доводят его до 4,5. По мере повышения МНО возрастают угроза и тяжесть геморрагических осложнений. При чрез- мерном повышении МНО (даже при отсутствии геморрагий) дозу АНД снижают или на 1-3 дня отменяют прием этих препаратов. Также по- ступают при явном нарастании кровоточивости, несмотря на то, что МНО находится еще на допустимом уровне. Это могут быть геморра- гии в местах наложения манжеты для измерения АД и вокруг мест инъекций, небольшие носовые кровотечения, микрогематурия, крово- излияния в конъюнктиву или в сетчатку глаза и т. д. Контроль за уровнем МНО в начале приема АНД осуществляют ежедневно или через день, затем 1-3 раза в неделю до стабилизации МНО на должном уровне, а после этого 1 раз в 10-14 дней. В первые дни после выписки из стационара учащают эти определения в связи с нередким увеличением в этом периоде сдвигов МНО в ту или иную сторону. При хорошей стабилизации МНО и отсутствии каких-либо проявлений кровоточивости в дальнейшем можно ограничиться опре- делением MHO 1 раз в месяц. Показания. АНД назначают при необходимости длительного (в те- чение многих недель, месяцев или лет) поддержания гипокоагуляции крови. В профилактике и терапии венозных тромбозов они уступили место гепаринам и НМГ, но часто назначаются вслед за ними при не- обходимости пролонгировать антитромботическое воздействие с 10- 15 дней до нескольких месяцев. АНД применяют в течение многих месяцев или лет при тромбофилиях (кроме форм, обусловленных де- фицитом белков С и S), пароксизмальной и постоянной мерцательной аритмии, особенно при отсутствии митрального стеноза и после ко- миссуротомии с целью предотвращения эмболий артерий мозга и дру- гих органов, после имплантации искусственных клапанов сердца, для предотвращения тромбирования сосудистых шунтов, профилактики и терапии внутрисердечных тромбозов у больных, перенесших ИМ, при дилатационной миокардиопатии, аневризмах сердца. Противопоказания. Геморрагические диатезы, острый и подострый ДВС-синдром, сепсис, период новорожденное™, тромбофилии, обус- 9 Зак. 4361
242 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ловленные дефицитом протеинов С и S или резистентностью к белку С, ф. V; болезни печени и портальная гипертензия, тяжелая сердечная недостаточность, деструктивные заболевания и туберкулез легких, язвы желудка и кишечника, недавно перенесенный (до 6 мес) геморрагичес- кий инсульт, бактериальный эндокардит, болезни почек с их недоста- точностью; возраст больных старше 75 лет; беременность. Побогные эффекты. Кровотечения; гематурия с почечной коликой; некроз кожи из-за ингибирования протеинов С и S, особенно при на- личии нераспознанных тромбофилий, связанных с дефицитом этих антикоагулянтов, ДВС-синдромом, а также при злокачественной пур- пуре новорожденных. Взаимодействие. Алкоголь, НПВС, антиагреганты, амиодарон, ци- метидин, тироксин, метилдопа, пентоксифиллин, фенилбутазон, сим- вастин могут усиливать эффект АНД. Избыток в пище витамина К, антигистаминные средства, антациды, ГК, барбитураты, гормональные контрацептивы ослабляют эффект АНД. Способ применения и дозы. Дозы разных АНД значительно отличают- ся друг от друга: суточная доза для пелентана составляет 150-500 мг, для синкумара — 1-8 мг. Дозы, назначаемые в 1-е сутки, могут в 2 раза превышать используемые на 2-е сутки и в последующие дни. Так, пе- лентан можно назначать в 1-й день по 500 мг в сутки, а затем, по 150- 300 мг в сутки. Для индивидуального подбора доз и предупреждения осложнений необходимо определение МНО. Форма выпуска. Пелентан — табл. 300 мг. Синкумар — табл. 2 мг. 2.3. Антитромботические препараты из плазмы крови СВЕЖЕЗАМОРОЖЕННАЯ ПЛАЗМА (См. разд. 1.3.) АНТИТРОМБИН III (ANTITHROMBIN III) Показания. Тромбофилия, обусловленая дефицитом и аномалиями AT III; ДВС-синдром; истощение резерва AT III длительным примене- нием гепарина. Противопоказания. Гиперчувствительность. Побогные эффекты. Температурная реакция, головокружение, боль в грудной клетке, тошнота. Предостережения. Не применять без достаточного обоснования. Необходим контроль за уровнем AT III в плазме. Способ применения и дозы. В/в по 1000-2000 ME в сутки, в тяжелых случаях — до 3000-4000 МБ в сутки. Форма выпуска. Тромбэйт III —пор. лиоф. д/ р-ра д/ин. (флак.), 500 и 1000 ME.
Приложение 3 243 2.4. Антиагреганты Угнетают агрегацию и некоторые другие функции тромбоцитов. Ис- пользуют в профилактике и терапии тромбозов и ишемии органов как самостоятельно, так и в комплексе с антикоагулянтами и тромболити- ками. Различные антиагреганты отличаются друг от друга по химичес- кой структуре и механизму действия, особенностям влияния на те или иные функции тромбоцитов, скорости наступления эффекта после пер- вого введения, продолжительности последействия, а также по эффек- тивности и выраженности побочных эффектов. Из-за различий в ме- ханизме действия практикуют совместное или последовательное на- значение антиагрегантов. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ACETYLSALICYLIC ACID) Быстро (в течение первых 30 мин после приема внутрь) и необратимо ингибирует в тромбоцитах циклооксигеназу (ЦОГ), вследствие чего прекращается образование тромбоксана А,, слабо влияет на рецепторы мембран тромбоцитов Ilb/IIIa, не ингибирует агрегации под действием тромбина и некоторых других функций этих клеток. Восстановление функции тромбоцитов наступает через 7-8 дней после прекращения приема препарата за счет поступления из костного мозга новых тром- боцитов. Наиболее чувствительна к аспирину агрегация, стимулируемая ад- реналином, что используют для оценки его действия. Необходимость такого контроля определяется тем, что около 1/4 больных частично или полностью резистентны к аспирину. Другое важное свойство аце- тилсалициловой кислоты заключается в том, что в обычных терапев- тических дозах (1-4 г в сутки) она подавляет образование в эндотелии мощного антиагреганта и вазодилататора — ПГЕ, (простациклина). По- этому в качестве антиагреганта ее применяют только в малых дозах — 90-160 мг в сутки (реже — в дозе 325 мг в сутки, которую многие считают завышенной). При использовании аспирина в качестве анти- агреганта следует учитывать, что при всасывании из средних и нижних отделов тонкой кишки (формы препарата в медленно растворяющихся оболочках) происходит деацетилирование значительной части субстан- ции в печени, вследствие чего ослабляется ее действие на тромбоциты. Показания. Полиглобулии и гипертромбоцитозы, протекающие с ишемическими проявлениями и тромбозами, синдром вязких (лип- ких) тромбоцитов; все виды тромбофилий, протекающих с гилерагре- гацией тромбоцитов; первичная и вторичная профилактика и лечение в комплексе с другими препаратами нестабильной стенокардии, ИМ, антифосфолипидного синдрома и связанного с этим синдромом невы-
244 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ нашивания беременности; некоторые виды фетоплацентарной недоста- точности; вторичная профилактика ишемического инсульта, предуп- реждение и терапия облитерирующего атеросклероза нижних конеч- ностей с судорогами и перемежающейся хромотой (совместно с други- ми препаратами); системные микротромбоваскулиты. Противопоказания. Гйперчувствительность, бронхоспазмы, эрозив- ный гастрит, желудочно-кишечные кровотечения и другие геморраги- ческие проявления; гемофилия и другие геморрагические диатезы. Предостережения. Следует соблюдать осторожность при БА, недав- но перенесенном геморрагическом инсульте, приеме других НПВС и ГК, кормлении грудью. Взаимодействие. При одновременном приеме других НПВС и ГК усиливаются антиагрегантный, геморрагический и ульцерогенный эф- фекты. Ослабляет действие урикозурических средств и спиронолак- тона. Способ применения и дозы. Внутрь 75-160 мг 1 раз в сутки (в от- дельных случаях до 325 мг в сутки). Разжевывание первой таблетки (0,3 г) позволяет ускорить наступление эффекта. Действенность препа- рата определяют по ингибированию адреналинстимулируемой агрега- ции тромбоцитов. Форма выпуска. Ацетилсалициловая кислота — табл. 100, 250 и 500 мг; Аспирин, Аспирин-директ, Аспирин кардио, Колфарит. ДИПИРИДАМОЛ (DIPYRIDAMOLE) Повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и цГМФ в эндотелиаль- ных клетках, с чем связано его умеренное ингибирующее действие на агрегацию и адгезию тромбоцитов и антиспастическое влияние на коронарные и периферические артериолы. Показания. Вторичная профилактика и лечение ишемического ин- сульта. Эффективность доказана в контролируемых многоцентровых исследованиях. Противопоказания. Гйперчувствительность, острый ИМ, нестабиль- ная стенокардия. Побогные эффекты. Тошнота, головокружение, головная боль, ми- алгии, снижение АД, редко — усиление стенокардии и мигрени. Аллер- гические реакции. Предостережения. Не рекомендуется детям до 12 лет. Осторожно при стенокардии и недавно перенесенном ИМ (синдром обкрадыва- ния), аортальном стенозе, сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, беременности, одновременном применении антиаритми- ческих и антигипертензивных препаратов. Избегать совместного вве-
Приложение 3 245 дения с антацидами и использования метилксантинов, в частности кофе и чая. Взаимодействие. Усиливает эффекты АНД, гипотензивных препара- тов, побочное действие антиаритмических средств. Способ применения и дозы. Внутрь по 25-75-100 мг 3-4 раза в сут- ки. Суточная доза - до 250 мг. Форма выпуска. Апо-дипиридамол - табл. п. о. 25, 50 и 75 мг; Ку- рантил —драже 25 и 75 мг. ТИКЛОПИДИН (TICLOPIDINE) Угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибируя АДФ-индуци- руемую активацию гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, нару- шая взаимодействие их с АДФ, фибриногеном, пластиночноактивиру- ющим фактором лейкоцитов и др. Ингибирующее действие оказывает не сам препарат, а его активные метаболиты. Действие на тромбоциты проявляется лишь на 3-5-й день приема препарата и сохраняется в течение 6-10 дней после его отмены. Тиклопидин снижает уровень фиб- риногена в крови и ее вязкость, улучшает способность эритроцитов к деформации и капиллярный кровоток, блокирует образование тром- боцитарных тромбов, повышает проходимость артерий при их заболе- ваниях. Показания. Профилактика тромбозов при тромбофилиях, облите- рирующих заболеваниях артерий, вторичная профилактика у лиц, пе- ренесших НМК и ишемический инсульт, альтернатива аспирину при его непереносимости. Лечение и профилактику часто начинают с на- значения аспирина в первые 3-4 дня, а продолжают тиклопидином. Эффективность доказана в многоцентровых исследованиях. Противопоказания. Геморрагические диатезы, риск желудочно-ки- шечных кровотечений, развития геморрагического инсульта или про- фузных легочных кровотечений, тромбоцитопения, лейкопения и аг- ранулоцитоз, тяжелые заболевания печени, беременность, кормление грудью. При развитии лейкопении препарат нужно отменить. Побогные эффекты. Лейкопения и агранулоцитоз, реже панцитопе- ния вплоть до аплазии костного мозга. Тошнота, диарея, повышение активности трансаминаз, редко — иктеричность; повышение содержа- ния холестерина и триглицеридов в крови; аллергические реакции. Предостережения. Необходим контроль за количеством лейкоци- тов, нейтрофилов, тромбоцитов 1 раз в 10-14 дней. Не применять совместно с цитостатиками, при серьезных поражениях печени и по- чек. Не назначать перед хирургическими вмешательствами. Взаимодействие. При недостаточном антиагрегантном эффекте тик- лопидин можно сочетать с аспирином в малых дозах (до 160 мг в сут-
246 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ки), при этом увеличивается риск развития геморрагических осложне- ний и развития агранулоцитоза. Антациды ослабляют всасывание тик- лопидина. Способ применения и дозы. Внутрь 250 мг 2 раза в сутки (желательно с 5-го дня приема определять АДФ-агрегацию тромбоцитов). В отдель- ных случаях поддерживать сниженную агрегацию тромбоцитов удает- ся последующим однократным приемом 250 мг в сутки (при строгом лабораторном контроле!). Форма выпуска. Аклотин — табл. п. о. 250 мг; Тиклид — табл. 250 мг. КЛОПИДОГРЕЛ (CLOPIDOGREL) Принцип действия на функцию тромбоцитов и гемореологию тот же, что и у тиклопидина; эффект достигается значительно меньшими доза- ми, быстрее (на 2-3-и сутки) и сохраняется около 4 дней после отме- ны препарата. Риск развития серьезных побочных явлений намного меньше. Показания. См. «Тиклопидин». Профилактика при ангиопластике и аортокоронарном шунтировании. Эффективность доказана в много- центровых исследованиях. Противопоказания. Геморрагические диатезы, кровотечения, корм- ление грудью. Побогные эффекты. Те же, что и при приеме тиклопидина, но на- много более редки (угнетение кроветворения в 20 раз реже и сопоста- вимо с риском агранулоцитоза при приеме аспирина). Предостережения. Осторожно использовать у больных с повышен- ным риском кровотечений и с нарушениями функции печени и почек. Прекращать прием за 1 нед до планового хирургического вмешатель- ства, если антиагрегационный эффект не желателен. Взаимодействие. См. «Тиклопидин». Способ применения и дозы. Внутрь по 1 табл. (75 мг) в сутки. При необходимости получения более быстрого эффекта в первые двое су- ток можно принимать по 2 табл. Контролировать эффект, определяя АДФ-агрегацию тромбоцитов, при этом можно длительно поддержи- вать гипоагрегацию тромбоцитов половинными дозами (37 мг в сут- ки). В редких случаях, когда эффективность клопидогрела недостаточ- на, его можно сочетать с аспирином в малых дозах (80-160 мг в сутки). Форма выпуска. Плавике — табл. п. о. 75 мг. АБЦИКСИМАБ (ABCIXIMAB) Моноклональные антитела, необратимо блокирующие рецепторы ИЪ/Ша мембран тромбоцитов, подавляя взаимодействие этих рецеп-
Приложение 3 247 торов с агонистами агрегации и фибриногеном. Эффект сохраняется в течение 10 суток. Показания. Нестабильная стенокардия, при чрескожной реваскуля- ризации миокарда, ослабление тромбообразования в других магист- ральных артериях по ургентным показаниям. Препарат оказывает не- медленное ингибирующее действие. Часто применяют в комплексе с аспирином и НГ или НМГ (в/в) под контролем тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Эффективность доказана в многоцент- ровых исследованиях. Противопоказания. Геморрагические диатезы и риск кровотечений, внутричерепные и спинальные операции, перенесенные в недавнем прошлом (2-3 мес), геморрагический инсульт, артериовенозные цереб- ральные шунты и аневризмы сосудов, тяжелая АГ, тяжелые поражения печени и/или почек, ДВС-синдром, респираторный дистресс-синдром взрослых, тромбоцитопения, кормление грудью. Побогные эффекты. Кровотечения, тошнота, рвота, гипотензия, боль в груди и спине, головная боль, брадикардия, затруднение дыхания, аллергические реакции. Предостережения. Исходно следует определить количество тромбо- цитов в крови, их агрегацию, АЧТВ, протромбиновое время, уровень растворимого фибрина в плазме (орто-фенантролиновый тест), НЬ. В процессе лечения контролировать агрегацию тромбоцитов и их ко- личество в крови. В случае возникновения кровотечений и при необ- ходимости выполнения хирургических вмешательств введение препа- рата отменяют. Способ применения и дозы. В/в вначале 0,25 мг/кг в течение 1 мин, затем по 0,125 мкг/кг в мин (максимум 10 мкг/мин). При экстренной чрескожной ангиопластике начинать введение за 10-60 мин до опера- ции, при стабильной стенокардии — за 24 ч; продолжать инфузию в течение 12 ч после вмешательства. Позитивные результаты сохраня- ются после применения в течение 30-40 дней. Форма выпуска. Реопро — р-р д/ин. (флак.), 10 мг/5 мл, 40 мг/20 мл. ТИРОФИБАН (TIROFIBAN) Блокатор рецепторов ПЬ/Ша тромбоцитов. Блокада наступает через 5 мин после инъекции. Показания. Нестабильная стенокардия, острый ИМ без зубца Q с последним болевым приступом в предыдущие 12 ч. Угроза тромбоза артерий. Применяют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и гликозаминогликанами, а также НГ или НМГ. Эффективность дока- зана в многоцентровых исследованиях.
248 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Противопоказания. См. «Абциксимаб». Введение препарата должно быть прекращено перед хирургическим вмешательством. Побогные эффекты. Кровотечения, преходящая тромбоцитопения. Предостережения. Проявлять осторожность при реанимации, био- псии органов, литотрипсии, после недавних операций и травм, при наличии язв и эрозий в желудке и кишечнике, остром перикардите, расслаивающей аневризме аорты, кардиогенном шоке, тяжелой сер- дечной недостаточности, тромболитической терапии в предшествую- щие 48 ч, беременности. До начала лечения и в процессе его проведе- ния необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом тромбо- цитов, исследовать гемостаз (см. «Абциксимаб»). Способ применения и дозы. В/в инфузия: первоначально 0,4 мкг/кг в мин в течение 30 мин, затем по 0,1 мкг/кг в мин не менее 48 ч, в том числе 12-24 ч после чрескожных вмешательств на коронарных сосу- дах. Максимальная продолжительность инфузии —108 ч. Форма выпуска. Аграстат — р-р д/инф. концентрированный (флак.), 0,25 мг/мл, 50 мл. 2.5. Тромболитические (фибринолитические) средства Тромболизис — метод ранней ликвидации или уменьшения размеров свежих тромбов и эмболов, реваскуляризации тромбированных сосу- дов. Обычно используют в сочетании с малыми дозами аспирина или с другими антиагрегантами и НГ либо НМГ, что важно, в частности, и для предупреждения побочных эффектов тромболитиков (усиление агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляция). При системном тромболизисе препарат вводят в общий кровоток, при локальном — непосредственно в затромбированный сосуд. Тром- болизис применяют в первые часы развития острого ИМ, а также при острых тромбозах периферических и органных магистральных арте- рий и вен, ТЭЛА. Вопрос о применении тромболитиков при тромбо- тических инсультах остается открытым, так как они могут способ- ствовать трансформации заболевания в тяжелую геморрагическую форму. 2.5.1. Тромболитики экзогенного происхождения (бактериальные и др.) СТРЕПТОКИНАЗА (STREPTOKINASE) Препарат, полученный из гемолитического стрептококка группы С, образует комплексное соединение с плазминогеном и переводит послед-
Приложение 3 249 ний в активный фермент — плазмин. Комплекс медленно инактивиру- ется в плазме а2-антиплазмином, в связи с чем при введении стрепто- киназы активируется не только фибринолиз, но и фибриногенолиз. Применяют препарат обычно с аспирином (по 160-325 мг в сутки) или с другими антиагрегантами; он совместим с НГ или НМГ, Вслед за начальным болюсным введением первой дозы стрептокиназы (чаще 500 000 ME) приступают к быстрой в/в инфузии полной дозы. Эффек- тивность стрептокиназы и развитие побочных реакций могут существен- но варьироваться в зависимости от наличия в крови больного анти- стрептококковых антител. Терапия стрептокиназой значительно менее затратна, чем лечение другими тромболитиками. Показания. Острый ИМ, острые тромбозы крупных магистральных, проксимальных и некоторых органных артерий и вен, в том числе сет- чатки глаза, ТЭЛА. Противопоказания. Геморрагические диатезы и любые кровотече- ния в ближайшем анамнезе, недавно перенесенные хирургические вме- шательства, геморрагические инсульты давностью менее 12 мес, язва и эрозии желудка, острый панкреатит, болезни печени, варикоз пище- водных вен, деструктивные заболевания легких и активные формы туберкулеза легких, аллергия к стрептокиназе. Побогные эффекты и предостережения. Геморрагические осложне- ния, артериальная гипотензия, боли в спине, тошнота, рвота, аллерги- ческие реакции. При растворении свежих тромбов (в сосудах и внутри- сердечных), особенно у больных с мерцательной аритмией и аневриз- мами, возможно развитие ТЭЛА или эмболизации мозговых и перифе- рических артерий, требующих пролонгирования тромболитической и антикоагулянтной терапии. После реперфузии коронарных артерий возможно возникновение реперфузионной аритмии, которую необхо- димо лечить (см. гл. 2). При одновременно проводимых других инва- зивных вмешательствах значительно повышается риск развития ло- кальных кровотечений. В связи с выработкой в организме больного в процессе лечения антистрептокиназных антител повторные курсы та- кой терапии становятся существенно менее эффективными, повышает- ся опасность аллергических реакций. При необходимости повторного тромболизиса следует применять другие препараты. Взаимодействие. При комплексном использовании с антиагреганта- ми и антикоагулянтами нарастают частота и выраженность геморраги- ческих осложнений. Применение больших доз тромболитика может истощать резерв плазминогена в плазме крови пациента, восполнение достигается трансфузиями СЗП. Лабораторный и инструментальный контроль. В процессе лечения осуществляют контроль за АЧТВ, уровнем фибриногена и продуктов фибринолиза в крови (растворимый фибрин, D-димер и др.), количе-
250 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ством тромбоцитов в крови и их агрегацией, восстановлением крово- тока в затромбированном сосуде. Способы применения и дозы. Начинать терапию следует как можно раньше: при ИМ и ТЭЛА в первые часы после появления признаков болезни, при флеботромбозах и других тромботических процессах — не позднее 5-6 сут от момента появления тромба. При ИМ вслед за приемом аспирина (160-325 мг в сутки) или кло- пидогрела (75 мг в сутки) немедленно и возможно более рано (жела- тельно в первые 2 ч) начинают в/в инфузию и/или внутрикоронарное ведение стрептокиназы при одновременном болюсном в/в введении 5000 ME гепарина или 5000 ME НМГ (фрагмина или эноксапарина); 1 500 000 ME стрептокиназы должны быть введены в/в за 30-90 мин (скорость введения примерно 2000-4000 МЕ/мин). Внутрикоронарно вводят вначале 20 000 ME болюсно, а затем инфузией остальную дозу, доводя ее до 1 500 000 ME. Убедительных преимуществ внутрикоро- нарного введения по сравнению с в/в не установленно. При тромбозе глубоких вен, ТЭЛА и других видах тромбозов на- значают в/в инфузию 250 000 ME в течение первых 30 мин, затем по 100 000 МЕ/ч в течение 12-72 ч под контролем восстановления крово- тока в затромбированном сосуде, уровня фибриногена в плазме (сни- жать не ниже 1 г/л) и динамики тромбинемии (D-димер и др.). При высокой угрозе ТЭЛА целесообразно предварительно в нижнюю по- лую вену имплантировать временный кавальный фильтр. Развитие ТЭЛА требует продолжения и интенсификации, а не приостановки этого лечения. Форма выпуска. Целиаза —пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (амп.), 100 000, 250 000 и 500 000 ME; стрептокиназа —пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (флак.), 100 000, 250 000, 750 000 и 1 500 000 ME; Авелизин браун; Кабикина- за; Стрептаза. 2.5.2. Тромболитики, входящие в состав фибринолититеской системы В эту группу входят тканевый активатор плазминогена (ТПА) и ряд его производных. АЛТЕПЛАЗА (ALTEPLASE) Препарат ТПА, преимущественно активирующий плазминоген, связан- ный с фибрином, вследствие чего его высокая тромболитическая ак- тивность сочетается с существенно ослабленным фибриногенолитичес- ким действием.
Приложение 3 251 Показания, противопоказания. См. «Стрептокиназа». Побогные эффекты. Геморрагические инсульты почти также часты, как и при лечении стрептокиназой. Значительно реже вызывает аллер- гические реакции. Геморрагии, артериальная гипотензия. Способ применения и дозы. Острый ИМ: в/в вначале 10-15 мг бо- люсно, затем по 0,75 мг/кг (или 50 мг) в течение 60 мин и еще 40 мг в последующие 60-120 мин (общая доза — до 100 мг). ТЭЛА: в/в 10 мг в течение 1-2 мин болюсно, затем инфузия 90 мг/кг в течение 2 ч при массе тела менее 65 кг, максимальная доза - 1,5 мг/кг при каждой иифузии. Форма выпуска. Актилизе -пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (флак.), 50 мг. 2.6. Средства комплексного воздействия на факторы тромбогенного риска и гемореологию В эту группу включают разнородные средства, повышающие тромбо- резистентность сосудистой стенки (эндотелия); препятствующие мета- болическим нарушениям, которые провоцируют облитерацию и тром- бирование сосудов, в первую очередь — атеросклерозу; улучшающие макро- и микроциркуляцию крови; способствующие ликвидации ги- поксии тканей и заживлению ангиогенных трофических язв. 2.6.1. Средства, повышающие тромборезистентность эндотелия и препятствующие облитерации сосудов ПРЕПАРАТЫ, УСТРАНЯЮЩИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЮ Витамин В6 и фолиевую кислоту (в комплексе) используют для актива- ции ферментов, устраняющих гипергомоцистеинемию — фактор риска тромбообразования и облитерации артерий и прогрессирования ате- росклероза. Прием этих витаминов способствует снижению уровня гомоцистеина в крови, улучшению функции и тромборезистентности эндотелия, замедляет прогрессирование атеросклероза артерий. Показания. Все виды облитерирующих заболеваний сосудов и тром- бозов у больных с повышенным содержанием гомоцистеина в крови (более 10 мкмоль/л). Противопоказания. Гйперчувствительность, злокачественные ново- образования. Способ применения и дозы. Внутрь: 0,004 г витамина В6, 0,0005 мг фолиевой кислоты, 0,00006 г витамина В12в сутки в комплексе. Контроль. Динамическое исследование содержания гомоцистеина в крови или активности метаболизирующих его ферментов.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Форма выпуска. Пиридоксина гидрохлорид — табл. 2, 5, 10 мг; Фолиевая кислота — табл. 0,001 г; Цианокобаламина и фолиевой кислоты табл. п. о. (цианокобаламина — 50 мкг, фолиевой кислоты — S00 мкг). АЛПРОСТАДИЛ (ALPROSTADIL) ПГЕГ Мощный антиагрегант, повышает тромборезистентность эндоте- лия, снижает вязкость крови и плазмы, улучшает их микроциркуля- цию, препятствует тромбированию и стенозированию артерий, улуч- шает оксигенацию и метаболизм ишемизированных тканей, способ- ствует заживлению ангиогенных трофических язв. Введение больным с тяжелой артериальной недостаточностью позволяет в большой части случаев предотвратить развитие гангрены и избежать ампутации ко- нечности. Большинство описанных выше клинических эффектов изу- чено на примере вазапростана и не описано для других препаратов алпростадила (например, алпростан). Показания. Облитерирующие заболевания периферических артерий атеросклеротического, диабетического и воспалительного генеза при наличии перемежающейся хромоты, гипоксических судорог и других проявлений выраженной артериальной недостаточности; трофические язвы ангиогенного генеза. Противопоказания. Геморрагические диатезы, аритмии, глубокая артериальная гипотензия, ОНМК, беременность, кормление грудью. Побогные эффекты. Головная боль, боль в грудной клетке, тахикар- дия, одышка, повышение активности трансаминаз, лейкопения или лейкоцитоз; возможны боль, отек и покраснение в месте введения (ред- ко при применении вазапростана; применение алпростана сопровож- дается тромбофлебитом в месте введения в 40 % случаев). Взаимодействие. Возможно взаимное потенцирование действия с другими антиагрегантами, усиление действия антикоагулянтов и ги- потензивных средств. Способ применения и дозы. Для вазапростана — в/в медленная ин- фузия 60 мкг 1 раз в сутки или по 40 мкг 2 раза в сутки в разведении 100-400 мл в 0,9 % р-ре NaCl. Время введения — 2-3 ч. Продолжи- тельность курса — 2-4 нед. Для препарата характерно последействие, при этом нарастание лечебного эффекта может продолжаться 1-2 нед после его отмены, эффект прослежен в течение года. Форма выпуска. Вазапростан — сухое вещество д/р-ра д/инф. (амп.), 20 мкг; Алпростан — конц. д/инф. (амп.), 0,1 мг/0,2 мл. Частота выра- женных побочных эффектов достигает 40 %.
Приложение 3 253 ПЕНТОКСИФИЛЛИН (PENTOXIFYLLINE) Спазмолитическое средство из группы пуринов. Показания. Умеренные нарушения периферического кровообраще- ния при сахарном диабете, облитерирующем атеросклерозе и эндарте- риите, диабетическая ангионейропатия, трофические нарушения, дис- циркуляторная энцефалопатия, нарушения функции внутреннего уха сосудистого генеза. Противопоказания. Гиперчувствительность, кровотечения, острый ИМ, стенокардия, кровоизлияния в мозг, тяжелая экстрасистолия, дет- ский возраст, беременность, кормление грудью, язва желудка и двенад- цатиперстной кишки. Побогные эффекты. Тошнота, рвота, боли в животе, головная боль, головокружение, тахикардия, артериальная гипотензия, крапивница, геморрагии, импотенция. Предостережения. С осторожностью применять при выраженном атеросклерозе и в старческом возрасте, при нарушениях функции по- чек, склонности к геморрагиям. Взаимодействие. Усиливает действие гипотензивных и гипоглике- мических средств, теофиллина, гепарина, фибринолитиков. Способ применения и дозы. Внутрь по 400 мг 2-3 раза в сутки; в/в капельно 100-200 мг в течение 1,5-3 ч. Форма выпуска. Пентоксифиллин — табл. п. о. 0,1 г; табл., п. кишеч- норастворимой о. 0,1 г; р-р д/ин. (амп.) 2 %, 5 мл; Агапурин — драже 100 мг; р-р д/ин. (амп.) 20 мг/мл, 5 мл; Агапурин ретард, агапурин 600 ретард — табл. п. о. 400 и 600 мг; Пентомер - табл, ретард п. о. 400 мг; р-р д/ин. (амп.) 100 мг/5 мл. СУЛОДЕКСИД (SULODEXIDE) Смесь гликозаминогликанов, полученная из слизистой оболочки тон- кой кишки свиньи, оказывающая комплексное антитромботическое воздействие на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, геморе- ологию (снижение вязкости крови и уровня фибриногена, повышение деформабельности эритроцитов), микроциркуляцию и оксигенацию ишемизированных тканей. Способствует улучшению их трофики, за- медляет склерозирование артерий, оказывает слабое антикоагулянт- ное и антиагрегантное действие. Показания. Умеренная ишемизация конечностей, связанная со сте- нозированием артерий П-Ш ст. атеросклеротического и диабетическо- го генеза, диабетическая нефропатия; тромбофилические состояния, антифосфолипидный синдром (назначают одновременно с аспирином, а также вслед за НМГ); флебопатии, используют для продолжения
254 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ лечения при развитии ГГТ (не вызывает и не усугубляет последней); применяют при ИБС, после перенесенного ИМ и при НМК. Противопоказания. Непереносимость, аллергические реакции, гемор- рагические диатезы, склонность к кровоточивости. Побогные эффекты. Тошнота, рвота, боли в эпигастрии. Способ применения и дозы. Дозируют в липопротеинлипидновысво- бождающих единицах (ЛЕ); вводят в/м по 300 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 10-24 дней; затем назначают внутрь в течение 30-70 дней по 250 ЛЕ 2 раза в сутки. Форма выпуска. Вессел Дуе Ф — р-р д/ин. (амп.), 600 ЛЕ, 2 мл; капе., 250 ЛЕ. 2.7. Средства, применяемые при варикозной болезни вен, венозной и лимфатической недостаточности Помимо антикоагулянтов и антиагрегантов, а также большого числа средств механического воздействия (пульсирующий и плантарный массаж, компрессионные чулки и повязки и т. д.), в терапии венозной и лимфатической недостаточности широко используют медикаментоз- ные средства общего и местного действия. АКТОВЕГИН (ACTOVEGIN) Препарат из сыворотки телячьей крови, улучшает метаболизм дистро- фически измененной сосудистой стенки. В настоящее время во многих странах не применяют из-за риска заражения больных губчатым энце- фалитом коров и некоторыми другими инфекциями и отсутствия убе- дительных доказательств эффективности. Показания. Трофические нарушения, обусловленные варикозом вен, венозными отеками и лимфостазом, а также при пролежнях и ожогах, в том числе при повреждениях и ожогах роговицы. Противопоказания. Гйперчувствительность, аллергические реакции, синдром Лайла. Предостережения. Рекомендуют введение пробной дозы в условиях ОИТ с целью оказания экстренной помощи в случае развития АШ. При парентеральном введении возможно повышение АД. Способ применения и дозы. Внутрь по 1-2 драже 3 раза в сутки. Парентерально при НМК: 10, 20 или 50 мл ампульного р-ра разводят в 200-500 мл 5 % р-ра глюкозы или 0,9 % р-ра NaCl, вводят в/в ка- пельно 1 раз в сутки в течение 10-14 дней, а затем по 250 мл 2-3 раза в неделю в течение 2-3 недель.
Приложение 3 255 Форма выпуска. Актовегин — драже форте; р-р д/инф. с глюкозой (флак.) 10 %, 250 мл; р-р д/инф. с натрия хлоридом (флак.) 10 %, 20 %, 250 мл; р-р д/ин. (амп.) 80 мг/2 мл, 200 мг/5 мл, 400 мг/10 мл; гель глазной (тубы) 20 %, 5 и 20 г; крем (тубы) 5 %, 20 г, мазь (тубы) 5 %, 20 г. ГИНКГО БИЛОБА (GINKGO BILOBA) Показания. Хроническая венозная недостаточность (ХВН). Убедитель- ных доказательств эффективности препаратов гинкго билоба нет. Противопоказания. Гиперчувствительность, гипертиреоз. Предостережения. Несовместим с ингибиторами МАО. Способ применения и дозы. Танакан: внутрь по 40 мг (1 табл, или 1 мл р-ра) 3 раза в сутки в течение 3 мес; Гинкор форт; внутрь по 2 капсулы в сутки в течение 3 месяцев. Форма выпуска. Танакан — табл. п. о. 40 мг; р-р для приема внутрь (флак.), 40 мг/мл, 30 мл; Гинкор форт — комбинированный препарат, капе. (1 капе, содержит экстракта гинкго билоба 14 мг). ДЕТРАЛЕКС (DETRALEX) Показания. ХВН, острый геморрой. Эффективность при геморрое и ХВН доказана, имеются сообщения об эффективности и при лимфатичес- кой недостаточности. Противопоказания, предостережения. Гйперчувствительность; с осто- рожностью применять при кормлении грудью. Побогные эффекты. Диспепсия, нейровегетативные нарушения. Способ применения и дозы. Внутрь при ХВН по 2 табл, в сутки до выраженного эффекта, поддерживающая терапия непрерывно или кур- сами (индивидуально). При остром геморрое назначают по 6 табл, в первые 4 дня, по 4 табл, в последующие 3 дня и далее по 2 табл, в сутки. Форма выпуска. Детралекс — табл. п. о. 500 мг; 1 табл, содержит 450 мг диосмина, 50 мг гесперидина. РУТОЗИД (RUTOSIDE) Показания. ХВН. Эффективность в контролируемых исследованиях не доказана. Противопоказания. Гиперчувствительность, I триместр беремен- ности. Побогные эффекты. Диспепсия, головная боль, аллергическая сыпь.
256 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Способ применения и дозы. Внутрь по 2-3 капе, в сутки в течение 2- 4 нед; наружно гель наносят на кожу и осторожно втирают 2-3 раза в сутки. Форма выпуска. Венорутон — капе. 300 мг; гель (тубы) 2 %, 40 г. ТРОКСЕРУТИН (TROXERUTIN) Полусинтетическое производное рутина (группа флавоноидов). Показания. ХВН. Эффективность в контролируемых исследованиях не доказана. Противопоказания. Гйперчувствительность, выраженные нарушения функции почек, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, Побогные эффекты. Аллергические реакции, развитие эрозий ЖКТ. Способ применения и дозы. Внутрь 1-2 капе, в сутки в течение 2- 4 нед. В/в или в/м 10% р-р по 5 мл через день. Наружно 2% гель наносят на пораженный участок кожи и слегка втирают 2-3 раза в сутки. Форма выпуска. Троксерутин ленива — капе. 300 мг; Троксевазин — капе. 300 мг; гель д/нар. прим.(тубы) 2 %, 40 г. ФЛОГЭНЗИМ (PHLOGENZYM) Комбинированный препарат протеолитического и противовоспалитель- ного действия, включающий трипсин, бромелин и рутозид. Эффектив- ность в контролируемых исследованиях не доказана. Показания. ХВН. Острые тромбофлебиты, лимфостаз, иммунный микротромбоваскулит (кожная форма). Противопоказания. Врожденные и приобретенные нарушения свер- тывания крови. Побогные эффекты. Аллергические реакции, диспепсические явле- ния. Взаимодействие. Повышает переносимость и эффективность анти- биотиков. Способ применения и дозы. Внутрь по 2 табл. 3 раза в сутки за 30 мин до еды, запивать 100-200 мл воды. Форма выпуска. Флогэнзим — табл. п. о. ЭСЦИН (ESCIN) Показания. ХВН в начальной стадии. Эффективность в контролируе- мых исследованиях не доказана. Противопоказания и предостережения. Гиперчувствительность, по- чечная недостаточность, I триместр беременности, кормление грудью. Взаимодействие. Усиливает действие антикоагулянтов.
Приложение 3 257 Способ применения и дозы. Внутрь по 20-40 мг 2-3 раза в сутки; курс 1-2 мес. Наружно гель наносят на пораженную область несколько раз в сутки. Форма выпуска. Аэсцин - табл. п. о. 20 мг; Венитан - гель д/нар. прим, (тубы) 1 %, 50 г. 3. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Опухолевые заболевания лечат с помощью хирургического вмешатель- ства, радиотерапии и лекарственных средств. Не все опухоли чувстви- тельны к цитостатикам, эндокринным препаратам и цитокинам. Нео- боснованное введение лекарственного препарата может лишь ухудшить состояние больного и качество его жизни. Цели применения противоопухолевых средств: а) излечение (лей- козы, лимфомы, герминогенные опухоли, хорионкарцинома матки, некоторые опухоли детского возраста); б) продление жизни больных в IV стадии заболевания (рак молочной железы, рак яичников, коло- ректальный рак, рак простаты и др.); в) профилактика рецидивирова- ния и метастазирования после хирургического лечения (остеогенные саркомы, рак толстой кишки, молочной железы и др.); г) уменьшение объема хирургических вмешательств, органосохраняющее лечение (рак молочной железы в комбинации с лучевой терапией, рак гортани, мочевого пузыря и др.); д) улучшение качества жизни пациентов (рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого и др.). 3.1. Цитотоксические средства Цитотоксические средства разделяют на несколько групп, каждая из которых характеризуется специфической противоопухолевой активно- стью, местом действия и профилем токсичности. Знание метаболизма и путей экскреции цитостатиков очень важно, так как при онкологи- ческом заболевании может нарушаться их фармакокинетика и увели- чиваться токсичность. 3.1.1. Алкилирующие средства Их наиболее широко используют для лечения опухолей. Они наруша- ют структуру ДНК и тем самым подавляют деление клеток. АРАН ОЗ A (ARANOZA) Алкилирует ДНК и ингибирует ее синтез. Показания. Диссеминированная меланома, мелкоклеточный рак легкого (в составе комбинированной терапии).
25S ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Противопоказания. Миелосупрессия. Побогные эффекты. Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения. Дозы и применение. В/в 550-800 мг/м2 в р-ре глюкозы в течение 3 дней подряд каждые 4 нед. Форма выпуска. Араноза - пор. лиоф. д/ин. (флак.) 0,5 г, 50 мл. БУСУЛЬФАН (BUSULPHAN) Бифункциональный алкилирующий препарат. Показания. Хронический миелолейкоз у взрослых и детей (при на- личии филадельфийской хромосомы), истинная полицитемия, эссен- циальная тромбоцитопения, миелофиброз. Противопоказания. Беременность, кормление грудью, недавнее про- ведение лучевой терапии. Побогные эффекты. Тромбоцитопения, реже лейкопения, тошнота, рвота, одышка, сухой кашель, гиперпигментация кожи, крапивница, многоформная эритема, обратимая алопеция, сухость кожи, наруше- ние функции печени, изменения прозрачности хрусталика (редко), цистит, при длительной терапии возможно поражение легких (прогрес- сирующий фиброз). Предостережения. Не следует назначать больным молодого возрас- та с полицитемией и при отсутствии клинических проявлений. Препа- рат нельзя назначать совместно с лучевой терапией. Взаимодействие. Комбинация с тиогуанином может привести к ги- перплазии лимфатических узлов, портальной гипертензии. Способ применения и дозы. При хроническом миелолейкозе бусуль- фан назначают в 1-й день внутрь в дозе 0,06 мг/кг. Затем доза может быть увеличена (но не более 4 мг в сутки). Продолжительность лече- ния составляет 12-20 нед. При полицитемии дозы составляют обычно 4-6 мг в сутки, терапию продолжают в течение 4-6 нед. Форма выпуска. Миелосан — табл. 2 мг. ДАКАРБАЗИН (DACARBAZINE) Метилирует ДНК, взаимодействует с сульфгидрильными группами и нарушает пуриновый обмен. Показания. Меланома (1-я линия терапии), саркомы (2-я линия терапии), лимфогранулематоз (3-я линия терапии). Противопоказания. Гйперчувствительность, беременность, наруше- ния функций печени и/или почек, ветряная оспа, опоясывающий ли- шай, распространенная инфекция.
Приложение 3 259 Побогные эффекты. Тошнота, рвота, анорексия, диарея, гриппопо- добный синдром, онемение лица, эритема, сыпи, флебиты, миелосу- прессия, гепатотоксичность. Предостережения. У детей клинического опыта применения препа- рата нет. Взаимодействие. Усиливает эффекты противоподагрических средств. Способ применения и дозы. Препарат назначают только в/в с приме- нением альтернативных режимов лечения: или 250мг/м2 в течение 5 дней, или 3,5-4 мг/кг через день в течение 10 дней, или 1-1,5 г/м2 в течение 8 ч. При всех режимах лечения необходимо повторение кур- са через 1 мес. Форма выпуска. Дакарбазин Лахема — пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (флак.) 100 и 200 мг. ИФОСФАМИД (IFOSFAMIDE) Вызывает разрывы ДНК и РНК. По механизму действия сходен с цик- лофосфамидом. Показания. Саркомы мягких тканей, рак легкого, саркома Юинга, лимфомы, лимфогранулематоз, рак молочной железы, шейки матки, яичников, опухоли яичка, острый лимфобластный лейкоз, хроничес- кий лимфолейкоз, опухоли у детей (саркомы, опухоль Вильмса, ней- робластома, герминогенные опухоли, злокачественные лимфомы). Противопоказания. Гиперчувствительность, миелосупрессия, инфек- ции мочевых путей, нарушение функции почек, двустороннее наруше- ние оттока мочи, гипопротеинемия, беременность, кормление грудью. Побогныеэффекты. Нефротоксичность, геморрагические, химичес- кие циститы, тошнота, рвота, стоматит, сонливость, нейротоксичность, печеночная недостаточность (редко), аллергия, алопеция, умеренная лейкопения. Предостережения. Не следует назначать ифосфамид при количестве лейкоцитов в крови менее 2 х 109/л и тромбоцитов менее 50 х 109/л. Обязательно совместно с ифосфамидом нужно назначать уропротек- тор месну. С осторожностью следует использовать у больных с опухо- лью единственной почки. Лицам обоего пола необходима эффектив- ная контрацепция на время применения препарата и в течение 3 мес после его отмены. Взаимодействие. Нежелательно одновременное использование бар- битуратов и ацетилсалициловой кислоты. Способ применения и дозы. Препарат назначают только в/в: или 3,5- 5 г/м2 1 раз в 2 нед, или 1,2-2 г/м2 в течение 3-5 дней каждые 3 нед, или 10 г/м21 раз в 3-4 нед. Форма выпуска. Холоксан - пор. д/р-ра д/ин. (флак.) 0,2,0,5,1 и 2 г.
2о0 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ аАРБОШШИН (CARBOPLATIN) Производное платины, действует сходным с цисплатином образом (обусловливает сшивание соседних пар оснований ДНК). Показания. Миелома. Противопоказания. Миелосупрессия в связи с предыдущим лече- нием или почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), повышенная чувствительность, в том числе и к другим платиносодержащим препаратам, беременность. Побогные эффекты. Миелосупрессия, нефротоксическое действие (.менее характерно, чем при использовании цисплатина), тошнота, рво- та, аллергические реакции, ото- и нейротоксичность, повышение ак- тивности трансаминаз в крови, снижение содержания в крови кальция, магния и калия. Взаимодействие. Крайне осторожно нужно применять в сочетании с другими нейро- и нефротоксичными препаратами (усиливает нефро- токсичность пропранолола, аминогликозидов, диазоксида). Несовмес- тим с солями алюминия. Способ применения и дозы. Вводят в/в капельно (в течение 15- 60 мин): 250-400 мг/м2 1 раз в 4 нед или 100 мг/м2 в течение 5 дней каждые 4 нед. Форма выпуска. Карбоплатин-ЛЭНС — р-р д/ин. 1 % (флак.), 15 и 45 мл; Карбоплатин — пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (флак.) 50,150 и 450 мг. КАРМУСТИН (CARMVST1NE) Производное нитрозомочевины; алкилирует макромолекулы (ДНК, РНК, белки), по активности и токсичности сходно с ломустином. Показания. Миеломная болезнь, лимфогранулематоз, лимфомы, меланома. Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность и корм- ление грудью. Побогные эффекты. Отсроченная миелосупрессия, пульмониты (проявление кумулятивного токсического действия при дозе более 1000 мг/м2), гепато- и нефротоксическое действие (редко), тошнота и рвота через 2 ч после введения. Предостережения. В связи с явлением отсроченной токсичности интервалы между циклами введения препарата должны быть не менее 6-8 нед. Кармустин необходимо вводить в перчатках, следует избегать попадания препарата на кожу. При попадании кармустина в околосо- судистое пространство образуются некрозы. Способ применения и дозы. Препарат вводят строго в/в: не лечен- ным ранее противоопухолевыми препаратами 200 мг/м2 однократно
Приложение 3 261 или 75-100 мг/м2 2 дня подряд каждые 6 нед. Препарат растворяют в 3 мл прилагающегося растворителя, а затем в 27 мл стерильной воды д/ин. Форма выпуска. БиКНУ — пор. лиоф. д/р-ра для инф. (флак.) 100 мг, в комплекте с 3 мл растворителя (флак.). ЛОМУСТИН (LOMUSTINE) = БЕЛУСТИН (BELUSTINE) = CCNU Липидорастворимое производное нитрозомочевины; алкилирует фос- фатные, аминные, гидроксильные, сульфгидрильные и карбоксильные группы макромолекул. Показания. Лимфогранулематоз, лимфомы, меланома, миеломная болезнь, лимфосаркома, Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормле- ние грудью, миелосупрессия, кахексия, выраженные нарушения функ- ций печени и/или почек. Препарат не следует назначать при неэффек- тивности других производных нитрозомочевины. Побогные эффекты. Отсроченная гематотоксичность, рвота через 4- 5 ч, анорексия в течение 2-3 дней, редко стоматиты, сонливость, ди- зартрия, временное повышение активности трансаминаз в крови. Предостережения. Повторный прием возможен при количестве лейко- цитов в крови более 4 х 109/л, а тромбоцитов — более 100 х 1О’/л. Способ применения и дозы. Назначают внутрь 75-130 мг/м2 1 раз в 6 нед. Форма выпуска. CCNU — капе. 10, 40 и 100 мг. МЕЛФАЛАН (MELPHALAN) Фенилаланиновое производное хлорэтиламина (L-изомер), взаимодей- ствует с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нукле- иновых кислот и белков, в частности, вызывая сшивки и разрывы ДНК опухолевых клеток. Показания. Множественная миелома, истинная полицитемия, мела- нома. Противопоказания. Миелосупрессия, беременность, кормление гру- дью. Побогные эффекты. Миелотоксическое действие, проявляющееся на 2-3-й неделе лечения, тошнота, рвота, стоматит, эзофагит, диарея, аллергические реакции, редко фиброз легкого и интерстициальная пневмония, кашель, протеинурия, васкулиты, алопеция. Предостережения. Необходимо регулярно контролировать массу тела и осматривать слизистую оболочку полости рта.
2t>2 основы клинической гематологии Способ применения и дозы. Препарат назначают внутрь натощак и в/в. Внутрь: 6 мг через день под контролем показателей кроветворе- ния (при миеломной болезни). В/в: 10 мг в сутки в течение 7-10 дней, затем 2 мг в сутки в качестве поддерживающей терапии (при количе- стве лейкоцитов крови более 4 х 109/л, тромбоцитов более 100 х 10’/л), Также используют высокодозную терапию: 30-40 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед или 140-200 мг/м2 в/в (одна доза) с последующей трансплан- тацией костного мозга или стимулированных кроветворных клеток. Форма выпуска. Алкеран — пор. лиоф. д/р-ра д/ин, (флак.) 50 мг, в комплекте с растворителем; табл. п. о. 2 и 5 мг. САРКОЛИЗИН (SARCOLYSINUM) Мелфалан — L-изомер сарколизина (рацемат). Показания. Миеломная болезнь. Противопоказания. Терминальные стадии заболеваний, кахексия, выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелые пораже- ния печени, почек и ССС. Побогные эффекты. Угнетение кроветворения с уменьшением коли- чества лейкоцитов, особенно нейтрофилов. Боль, тошнота и рвота, которые обычно проходят самостоятельно. Способ применения и дозы. Препарат назначают внутрь, в/в, в/а и в серозные полости. Внутрь: 40-50 мг; в/в: 1 раз в неделю 3-4 дозы; в серозные полости вводят 50-60 мг. Форма выпуска. Сарколизин — пор. д/р-ра д/ин. 20 и 40 мг; табл. 10 мг. НИМУСТИН (NIMUSTINE) Производное нитрозомочевины. Показания. Меланома, злокачественная лимфома, хронический лей- коз. Противопоказания. Миелосупрессия, гиперчувствительность, бере- менность, кормление грудью. Побогные эффекты. Тошнота, угнетение кроветворения, интерсти- циальная пневмония (очень редко), повышение содержания креатини- на в крови, протеинурия, гипопротеинемия, кратковременное повыше- ние активности трансаминаз в крови. Предостережения. Следует проявлять осторожность при комбини- ровании с другими цитостатиками в связи с суммацией миелотоксичес- ких эффектов. Попадание препарата в околососудистое пространство приводит к некрозам. Нужно с осторожностью применять при крово- точивости, острых инфекционных заболеваниях, нарушениях функций
Приложение 3 263 печени и почек, у детей. Лицам обоего пола на период терапии ниму- стином и в течение некоторого времени после его отмены необходима эффективная контрацепция. Способ применения и дозы. Препарат вводят только в/в или в/а: 2 мг/кг 1 раз в 5-6 нед или 1 мг/кг в 1-й и 8-й дни каждые 5-6 нед. Форма выпуска. Нидран - пор. д/р-ра д/ин. (флак.) 50 мг. ПРОКАРБАЗИН (PROCARBAZINE) Производное метилгидразина, неклассическое алкилирующее средство, тормозящее синтез ДНК, РНК и белков. Способствует также накопле- нию продуктов ПОЛ, повреждающих макромолекулы. Показания. Лимфогранулематоз, лимфомы, истинная полицитемия. Противопоказания. Предшествующая лейкопения или тромбоцито- пения, а также выраженная печеночная и/или почечная недостаточ- ность, гйперчувствительность, алкоголизм, аритмии, сердечная недо- статочность, ИБС, гипертиреоз, сахарный диабет, эпилепсия, паркин- сонизм, хронические вирусные заболевания, системные инфекции, бе- ременность, кормление грудью. Побогные эффекты. Миелосупрессия (лейкопения, анемия, тромбо- цитопения), панцитопения в тяжелых случаях (редко), тошнота, рвота, диарея или запор, боли в животе, печеночная недостаточность и холе- статическая желтуха, судороги, головная боль, парестезии, атаксия (редко), ортостатическая гипотензия, тахикардия, гипертензивный криз, периферическая нейропатия, пневмониты, плевриты, кашель (ред- ко), дерматиты, зуд, алопеция, уртикарная сыпь, диплопия, тремор, ослабление слуха, никтурия, стоматит, поражение ЦНС, аменорея, азо- оспермия, иммуносупрессия, суперинфекция. Предостережения. Перед началом лечения количество лейкоцитов в крови должно быть не менее 3 х 10’/л, тромбоцитов — 80 х 109/л. Больным следует воздержаться от приема алкоголя. Взаимодействие. См. Приложение 3. Совместное применение снот- ворных средств и нейролептиков усиливает нейротоксические реакции. Способ применения и дозы. Внутрь взрослым 100 мг/м2 ежедневно (в 2 приема) в течение 2-3 нед, детям 50 мг/м2 через день в течение 1 нед, затем по 100 мг/м2 через день. Поддерживающая доза - 1 мг/кг в день ежедневно. Форма выпуска. Натулан - капе. 50 мг. ХЛОРАМБУЦИЛ (CHLORAMBUCIL) Бифункциональный алкилирующий препарат. Показания. Хронический лимфолейкоз (1-я линия терапии), лим- фомы, лимфогранулематоз, гистиоцитоз, волосатоклеточный лейкоз,
264 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ миеломная болезнь, грибовидный микоз, макроглобулинемия Вальден- стрема, полицитемия. Противопоказания. Миелосупрессия, беременность, кормление грудью. Побогные эффекты. Дозозависимые лейкопения и тромбоцитопе- ния, тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, повышение ак- тивности трансаминаз в крови, редко желтуха, интерстициальная пнев- мония, тремор, атаксия, возбуждение, галлюцинации, периферическая нейропатия, цистит, гиперурикемия, нефропатия, лихорадка (редко). Предостережения. Лечение хлорамбуцилом начинают спустя 3-4 нед после лучевой терапии. Взаимодействие. Одновременный прием барбитуратов усиливает токсическое действие хлорамбуцила. Способ применения и дозы. Внутрь 0,1-0,2 мг/кг (4-10 мг) ежеднев- но на протяжении от 3 до 6 нед. Поддерживающая доза — 2-4 мг ежед- невно. Форма выпуска. Хлорбутин — табл. 2 и 5 мг. ЦИКЛОФОСФАМВД (СУС1ОРНОЗРНААШ)Е) Дихлорэтиламиновое производное фосфорной кислоты. Само вещество (пролекарство) нецитотоксично. В процессе метаболизма в печени и опухолях образуются цитотоксические метаболиты, оказывающие ал- килирующее действие, нарушающее синтез и функции ДНК. Показания. Лимфогранулематоз, лимфомы, миеломная болезнь, острый лимфобластный лейкоз. Противопоказания. Циститы, гиперчувствительность, выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кахексия, тяжелые соматичес- кие заболевания. Побогные эффекты. Тошнота, рвота, лейкопения (дозозависимая, вплоть до агранулоцитоза), тромбоцитопения (редко), циститы, выз- ванные метаболитом циклофосфамида — акролеином, обратимая ало- пеция, повышение активности трансаминаз в крови, кардиотоксичность, редко аменорея и аспермия, ухудшение зрения. Акролеин, выделяе- мый с мочой, может вызывать геморрагический цистит. Предостережения. Для профилактики геморрагического цистита целесообразно применять месну. Лечение нужно прекратить, если ко- личество лейкоцитов в крови менее 2,5 х 109/л и тромбоцитов менее 100 х 109/л. Способ применения и дозы. Препарат назначают внутрь, в/в и в/м, Внутрь: 50-200 мг ежедневно в течение 2-3 нед. В/м: 200-400 мг 2- 3 раза в неделю в течение 3-4 нед. В/в: 600 мг/м21 раз в 2 нед, 3 дозы
Приложение 3 265 на курс, 200 300 мг 2-3 раза в неделю в течение 3-4 нед, 1,5-2 г/м2 1 раз в 3-4 нед. Форма выпуска. Циклофосфан - пор. д/р-ра д/ин. (флак.) 100 и 200 мг, табл. п. о, 50 мг; Эндоксан — драже 50 мг; пор. д/р-ра д/ин (флак.) 200, 500 и 1000 мг. Н Н ' 3.1.2. Противоопухолевые антибиотики и другие интеркаляторы ДНК Даунорубицин, доксорубицин и идарубицин - антрациклиновые анти- биотики. Митоксантрон и эпирубицин — синтетические производные анграциклина. Блеомицин относят к группе флеомицинов, дактиноми- цин — к группе актиномицинов. БЛЕОМИЦИН (BLEOMYCIN) Вызывает повреждение ДНК (разрывы) в предмитотический период. Показания. Плоскоклеточный лимфогранулематоз, лимфомы, сар- кома Капоши. Противопоказания. Заболевания легких (острые инфекции, фиброз, дыхательная недостаточность), гиперчувствительность, заболевания сердца, возраст старше 80 лет. Побогные эффекты. Аллергические реакции, гиперпигментация кожи, ломкость ногтей, гиперкератоз, алопеция. Наиболее серьезное осложнение — фиброз легкого. Реакция гиперчувствительности, выра- жающаяся в виде лихорадки, обычно развивается в течение несколь- ких часов после введения препарата (ее можно предотвратить с помо- щью одновременного введения ГК). Предостережения. Следует применять с осторожностью у больных в возрасте старше 60 лет. Нельзя смешивать блеомицин с р-рами ами- нокислот, рибофлавина, аскорбиновой кислоты, ГК. Следует избегать попадания блеомицина на кожу. При почечной недостаточности дозы необходимо уменьшать. Риск развития фиброза легких возрастает при использовании высоких доз блеомицина. Дозы и применение. Препарат вводят в/в, в/м, п/к и в полости, пред- варительно растворив в 0,9 % р-ре NaCl (5-10 мл). Основные режимы дозирования: 15 мг ежедневно в течение 5 дней; 30 мг через день, 3- 4 дозы на цикл; 30 мг в день в/в капельно в течение 120 ч; 30 мг 1 раз в неделю в течение 12 нед; 60 мг в полости после эвакуации экссудата. Суммарная доза — до 300 мг. Форма выпуска. Блеомицетина гидрохлорид - пор. д/р-ра д/ин. (амп. и флак.) 5 мг; Блеоцин - пор. д/р-а д/ин. (амп.) 15 мг.
266 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ ДАУНОРУБИЦИН (DAUNORIJBICIN) Угнетает процессы репликации ДНК. Показания. Острый нелимфобластный и лимфобластный лейкозы (1-я линия терапии) у детей и взрослых. Противопоказания. Миелосупрессия. Побогные эффекты. Лейкопения, тромбоцитопения, анемия (зави- сит от кумулятивной дозы), обратимая алопеция, умеренная кардио- токсичность, тошнота и рвота, некрозы при попадании препарата под кожу, флебиты. Предостережения. Суммарная доза не должна превышать 550 мг/м2 в связи с риском кардиотоксичности. На следующие сутки после введе- ния даунорубицина моча окрашивается в красный цвет. Способ применения и дозы. Препарат вводят только в/в: 50-100 мг/м2 1 раз в 3 нед; 30-60 мг/м2 ежедневно в течение 3-5 дней; интервалы между циклами 7-15 дней. Прерывисто: 30-60 мг/м21 раз в 5-7 дней; курсовая доза — 500 мг. Дробно-протяженный режим: 10 мг/м2 ежед- невно до достижения суммарной дозы 500 мг. Режим высоких доз: 180 мг/м2 1 раз в месяц. Суммарная доза — до 550 мг/м2. Форма выпуска. Рубомицина гидрохлорид — пор. д/р-ра д/ин. (флак.) 20 и 40 мг, 10 и 20 мл; Даунозом — р-р д/инф. концентриро- ванный (флак.) 50 мг, 25 мл. ДОКСОРУБИЦИН (DOXORUBICIN) Нарушает синтез нуклеиновых кислот вследствие интеркаляции между соседними парами оснований ДНК. Один из наиболее широко приме- няемых противоопухолевых препаратов. Показания. Острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, лимфогранулематоз, лимфомы. Противопоказания. Миелосупрессия, сердечная недостаточность, беременность, тяжелые нарушения функций печени и/или почек, ост- рый гепатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, туберкулез. Применение препарата не показано в течение 1 мес после окончания химиотерапии другим препаратом. Побогные эффекты. Миелосупрессия, тошнота, рвота, мукозиты, диарея, кардиотоксические эффекты (кардиомиопатии, сердечная не- достаточность), повышение содержания в крови мочевой кислоты, сыпи, потемнение кожи кистей и ногтей, алопеция, аллергические ре- акции, флебиты. При попадании в подкожную жировую клетчатку возникает некроз. Предостережения. Препарат в основном выделяется с желчью. По- вышение концентрации билирубина свидетельствует о необходимости
Приложение 3 267 снижения дозы. У больных с предшествующими заболеваниями сердца и у пожилых людей лечение следует проводить с осторожностью и контролировать функцию сердца. Не рекомендуется назначение док- сорубицина больным с органическими поражениями сердечной мыш- цы. Риск развития сердечной недостаточности при суммарной дозе до 550 мг/м2 составляет 1 %, при превышении дозы он резко возрастает. Нельзя смешивать доксорубицин ни с какими лекарственными сред- ствами в одном шприце. Способ применения и дозы. Препарат вводят в/в, в/a, в мочевой пузырь. В/в: 60-75 мг/м2 однократно каждые 3 нед или 25-30 мг/м2 1 раз в неделю 3 дозы с 4-недельным интервалом между циклами. В мочевой пузырь: 50 мг в 50 мл дистиллированной воды на 1 ч ежед- невно в течение 10 дней. Форма выпуска. Доксорубицина гидрохлорид — пор. д/р-ра д/ин. (флак.) 10 мг; Доксорубицин —пор. лиоф. д/ин. 10 и 50 мг. ИДАРУБИЦИН (IDARUBICIN) Стереоизомер даунорубицина. Показания. Острый миелобластный лейкоз (3-я линия терапии), лимфомы. Противопоказания. Нарушения функций печени и/или почек, ин- фекционные заболевания, беременность, кормление грудью. Побогные эффекты. Гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, сердечная недостаточность, аритмии, тошнота, рвота, мукозиты, повы- шение уровня билирубина и активности трансаминаз в крови, аллерги- ческие реакции, склерозирование вен после в/в вливаний, алопеция, кардиотоксические эффекты. Предостережения. Необходимо постоянно контролировать сердеч- ную деятельность. Острые проявления поражения сердца возникают через 24 ч после введения (редко), глубокая миелосупрессия — в тече- ние 1-2 нед. Взаимодействие. Следует с осторожностью комбинировать с други- ми миелотоксическими средствами в связи с опасностью аддитивного эффекта. Способ применения и дозы. Препарат применяют в/в и внутрь. В/в: взрослым 12 мг/м2 ежедневно в течение 3 дней, детям 10 мг/м2 ежед- невно в течение 3 дней каждые 3-4 нед. Внутрь: 30 мг/м2 в течение 3 дней каждые Знед (в режиме монотерапии) и 15 мг/м2 в течение 3 дней каждые 3 нед (при комбинировании с другими противоопухо- левыми препаратами). Форма выпуска. Заведос —пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (флак.) 5 мг; капе. 5, 10 и 25 мг.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ МИТОКСАНТРОН (MITOXANTRONE) Синтетическое производное антрациклина, по механизму действия близок к доксорубицину, интеркалятор ДНК, Показания. Острый миелобластный лейкоз, острый промиелоцитар- ный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, лимфомы. Противопоказания. Гйперчувствительность, беременность, кормле- ние грудью. Побогные эффекты. Аллергические реакции, некроз подкожной жировой клетчатки при попадании препарата в околососудистое про- странство, флебиты, боли в желудке, мукозиты, тошнота, рвота, диа- рея, нарушения функций печени, редко кардиотоксичность (измене- ния ЭКГ), алопеция, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, одышка, аменорея, лихорадочные реакции. Предостережения. Введение под мозговые оболочки недопустимо. После применения препарата моча окрашивается в синий цвет. Способ применения и дозы. Препарат вводят в/в, в/a, в/б. 12 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед; 3 мг/м2 в течение 1-5 дней каждые 4 нед; 8 мг/м2 в 3 нед в комбинациях. Форма выпуска. Митоксантрон АВД — р-р д/ин. (флак.) 2 мг/мл, 5, 10, 12,5 и 15 мл. ЭПИРУБИЦИН (EPIRUBICIN) Синтетическое производное антрациклина. Механизм действия: интер- каляция и ковалентное связывание ДНК, ингибирование топо-изоме- разы II, образование свободных радикалов. Показания. Неходжкинские лимфомы, саркома, Противопоказания. Миелодепрессия, тяжелые заболевания ССС, ранее проводимая терапия доксорубицином и даунорубицином в мак- симальных дозах, беременность, гиперчувствительность. Побогные эффекты. Миелодепрессия, токсическая кардиомиопатия, ЗСН (выражена слабее, чем от применения доксорубицина), артери- альная гипертензия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, алопеция, му- козиты. Предостережения, взаимодействие. С осторожностью применяют при нарушениях функции печени (в этом случае дозу следует уменьшить). Эпирубицин фармацевтически несовместим с гепарином. В процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, функ- ций печени, сердца, концентрации мочевой кислоты в плазме. Риск рззЕИтия кардиотоксических эффектов увеличивается, если курсовая .:оза элирубицина превышает 900 мг/м2. Сердечная недостаточность, снята иная с кардиотоксическим действием эпирубицина, может возни-
Приложение 3 269 кать через несколько недель после прекращения терапии. В случае экстравазации возможно развитие некроза тканей. Способ применения и дозы. При монотерапии 30 мг/м2 1-3 дня с интервалом 3 нед или 100 мг/м21 раз в 3 нед. Максимальная доза: общая курсовая доза — 1 г/м2. Форма выпуска. Фарморубицин быстрорастворимый — пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (флак.) 10 и 50 мг. 3.1.3. Антиметаболиты Антиметаболиты включаются во вновь синтезируемые нуклеиновые кислоты в ядре или необратимо взаимодействуют с жизненно важны- ми ферментами клеток, нарушая нормальное деление клеток. ГИДРОКСИКАРБАМИД (HYDROXYCARBAM?O£; Цитотоксическое действие реализуется за счет ингибирования рибо- нуклеотидредуктазы. Показания. Хронический миелолейкоз, рак яичников, меланома, затяжные миелопролиферативные синдромы (миелоз, эритремия, тромбоцитемия, остеомиелофиброз), опухоли мозга. Противопоказания. Миелосупрессия, беременность, кормление гру- дью, гиперчувствительность, острая почечная и/или печеночная недо- статочность. Побогные эффекты. Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, анорек- сия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, сыпь, пигментация и изменения ногтей, мукозиты, лихорадка, нарушения функции почек, головные боли, головокружение, заторможенность, увеличение содер- жания в крови мочевой кислоты и активности печеночных ферментов. Предостережения. Если количество тромбоцитов менее 100 х 109/л, терапию гидроксикарбамидом нужно прекратить. Избегать пребыва- ния на солнце. Взаимодействие. Токсичность может усиливаться при комбинации с лучевой терапией, цитарабином, фторурацилом и метотрексатом. Не следует одновременно принимать ацетилсалициловую кислоту. Способ применения и дозы. Внутрь 2000-3200 мг/м2 1 раз в 3 дня (6-7 доз) или ежедневно 20-30 мг/кг в течение 3 нед. Форма выпуска. Гидреа — капе. 500 мг. МЕРКАПТОПУРИН (MERCAPTOPURINE) Тиоаналог естественного гипоксантина — предшественника аденина и гуанина. Нарушает синтез нуклеотидов (антагонист пурина); активен в S-фазе митотического цикла.
270 ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Показания. Острый лейкоз, индукция ремиссии при остром лимфоб- ластном и миелобластном лейкозах, хронический миелолейкоз, Противопоказания. Беременность, кормление грудью. Побогные эффекты. Миелосупрессия, тошнота, редко мукозиты, лихорадка, сыпи. Предостережения, взаимодействие. При уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов необходимо приостановить лечение, так как и после отмены препарата снижение будет продолжаться. Нежелатель- но одновременно принимать ацетилсалициловую кислоту. При сочета- нии с аллопуринолом повышается токсичность меркаптопурина, по- этому дозу последнего необходимо уменьшить на 50 %. Ежедневно следует проводить общий анализ крови, функциональные пробы пече- ни, определять содержание мочевины в крови и моче. Способ применения и дозы. Внутрь 50-75 мг/м2 ежедневно до появ- ления признаков миелосупрессии. Форма выпуска. Меркаптопурин — табл. 50 мг. МЕТОТРЕКСАТ (METHOTREXATE) Ингибитор дигидрофолатредуктазы — ключевого фермента синтеза пуринов и пиримидинов; нарушает образование пуринов, синтез ДНК и РНК. Показания. Острый лимфобластный лейкоз, лимфомы. Применяют для поддерживающей терапии у детей с острой лимфобластной лейке- мией. Противопоказания. Беременность, почечная и/или печеночная не- достаточность, лейкопении, тромбоцитопения. Метотрексат не следует применять при значительном плевральном выпоте или асците, посколь- ку у него есть тенденция к аккумуляции в полостных жидкостях, а последующее возвращение препарата в кровеносное русло приводит к миелосупрессии. Побогные эффекты. Нейтропения, тромбоцитопения, анемия (дозо- зависимые осложнения), анорексия, рвота, диарея (слабовыраженная), стоматит, эзофагит и другие мукозиты (дозозависимые осложнения), холестатическая желтуха (редко), сыпи, гиперпигментация, лихорад- ка, панкреатит (редко), гематурия (при высоких дозах), аменорея, азо- оспермия. Предостережения. Высокие дозы метотрексата применяют только в условиях стационара в сочетании с фолиевой кислотой и средствами, способствующими ощелачиванию мочи. Обязательно до назначения метотрексата следует оценить функцию почек. При развитии мукози- тов и миелосупрессии лечение прекращают до их разрешения. При передозировке антидотом является фолиевая кислота.
Приложение 3 271 Способ применения и дозы. Препарат вводят в/в, в/м, внутрь, интра- текально. Внутрь; 2,5-5 мг ежедневно до развития признаков дозоза- висимой токсичности, 15-20 мг ежедневно в течение 4 дней (дозу не делить) или 25-30 мг внутрь через день 4 раза. В/в или в/м: 0,4 мг/кг ежедневно в течение 4 дней, 0,4 мг/кг 1 раз в 5 дней в течение 4 нед или 30-40 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в комбинированных режимах. Интра- текально обычно вводят 12 мг. Форма выпуска. Метотрексат - табл. п. о. 2,5 мг; пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (амп. и флак.) 5, 50 и 100 мг; Метотрексат — р-р д/ин. (амп.) 2,5 и 25 мг/мл, 2 мл; (флак.) 25 мг/мл, 2, 4 и 20 мл; (флак.) 100 мг/мл, 10 мл; пор. лиоф, д/р-ра д/ин. (флак.) 50 мг. ТИОГУАНИН (THIOGUANINE) Антиметаболит пуринов, нарушает синтез ДНК. По структуре и меха- низму действия близок к меркаптопурину. Показания. Острый нелимфобластный лейкоз, бластная фаза мие- лобластного лейкоза, хронический миелолейкоз. Противопоказания. Лейкопения менее 3 х 109/л и тромбоцитопения менее 100 х Ю’/л, беременность, кормление грудью, недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Побогные эффекты. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия (дозо- зависимые осложнения), анорексия, рвота, мукозиты, диарея, холеста- тическая желтуха, интестинальный некроз (редко), сыпи, гиперпигмен- тация кожи, гиперурикемия (редко). Предостережения. При печеночной и почечной недостаточности следует назначать с осторожностью. Взаимодействие. Не рекомендовано применять одновременно с аце- тилсалициловой кислотой. Способ применения и дозы. Внутрь 75-200 мг/м2 в сутки в течение 5-7 дней (в 2 приема). Форма выпуска. Тиогуанин — табл. 40 мг. ФЛУДАРАБИН (FLUDARABINE) Антагонист пиримидина, тормозит синтез ДНК. Показания. Хронический В-клеточный лимфолейкоз, неходжкин- ская лимфома низкой степени злокачественности. Противопоказания. Почечная недостаточность (клиренс креатини- на менее 30 мл/мин), гиперчувствительность, беременность, кормле- ние грудью.
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Побогные эффекты. Нейтропения, тромбоцитопения, анемия (дозо- зависимые осложнения); в редких случаях анорексия, тошнота, диа- рея, желудочные кровотечения, периферическая нейропатия; крайне редко коматозные состояния, сыпь, одышка, кашель, пневмонии, ги- пертермия, геморрагические циститы, развитие инфекций, гемолити- ческая анемия. Предостережения. С осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на почечную недостаточность, а также больным в воз- расте старше 70 лет. На период терапии флударабином и в течение 6 мес после ее окончания нужно рекомендовать эффективную контра- цепцию. Взаимодействие. Недопустимо одновременное применение пенто- статина в связи с суммацией токсических эффектов; дипиридамол сни- жает эффективность препарата. Способ применения и дозы. Вводят в/в капельно за 30 мин 25 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней каждые 4 нед. Форма выпуска. Флудара — пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (флак.) 50 мг. ТЕГАФУР (TEGAFUR) Антагонист пиримидина, транспортная форма фторурацила (пролекар- ство). Угнетает синтез ДНК. Показания. Лимфома кожи. Противопоказания. Гиперчувствительность, лейкопения менее 3 х 109/л, тромбоцитопения менее 100 х 109/л, уровень НЬ ниже 30 г/л, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, беремен- ность, кормление грудью. Побогные эффекты. Головная боль, головокружение во время струй- ного в/в введения, стоматит и диарея (дозозависимые), умеренные лейко- и тромбоцитопения, обратимая алопеция, тошнота, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гепато-, нефро- и кардиоток- сичность. Предостережения. Вводить необходимо в/в медленно (20-30 мин) в положении пациента лежа. Способ применения и дозы. Препарат применяют внутрь, в/в и рек- тально (в суппозиториях). Внутрь: 800-1200 мг ежедневно в течение 3 нед с интервалами между курсами 2 нед. В/в: 30 мг/кг ежедневно до достижения курсовой дозы 30-40 г или 1-2 г/м2 капельно в течение 3-5 дней каждые 2 нед. Ректально: 1000 мг ежедневно или через день (5-10 доз) в течение 5-10 дней. Форма выпуска. Фторафур — капе. 400 мг; мазь (тубы) 5 %, 35 г; р-р д/ин. 4 %, 10 мл.
ЦИТАРАБИН (CYTARABINE) Антагонист пиримидина, ингибирует ДНК-полимеразу. Показа