РЕВМАТИЧЕСКИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯПод редакцией
Джона X. Клиппела,
Джона X. Стоуна,
Лесли Дж. Кроффорд,
Пейшенс X. УайтІеревод с английского под редакцией
акад. РАМН Е.Л. Насонова,
акад. РАМН В.А. Насоновой,
д-ра мед. наук Ю.А. Олюнинатоми ЗАБОЛЕВАНИЯ
КОСТЕЙ
И'1 СУСТАВОВ
PRIMER
ON THE RHEUMATIC DISEASESThirteenth editionEdited by
John H. Klippel, MD
John H. Stone, MD, MPH
Leslie J. Crofford, MD
Patience H. White, MD, MASpringer
РЕВМАТИЧЕСКИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯВ трех томахПод редакцией
Джона X. Клиппела,Джона X. Стоуна,Аесли Дж. Кроффорд,Пейшенс X. УайтПеревод с английского под редакцией
акад. РАМН Е.А. Насонова,
акад. РАМН В.А. Насоновой,
д-ра мед. наук Ю.А. ОлюнинаТом IIЗАБОЛЕВАНИЯ
КОСТЕЙ И СУСТАВОВМоскваИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»2012
УДК 616.72-002.77(035.3)
ББК 55.5я81
Р32Р32 Ревматические заболевания. В 3 т. Т. И. Заболевания костей и суставов: [руковод¬
ство] / под ред. Джона X. Клиппела, Джона X. Стоуна» Лесли Дж. Кроффорд, Пейшенс
X. Уайт ; пер. с англ. под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой, Ю.А. Олюнина. —
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 520 с.: ил.ISBN 978-5-9704-1850-5 (т. II)ISBN 978-5-9704-1706-5 (общ.)Настоящая книга представляет собой перевод последнего издания всемирно известного
практического руководства по ревматическим заболеваниям и является стандартом обучения
ревматологов во всем мире. Изложение материала в «Ревматических заболеваниях» основано
на связи патогенеза с клинической медициной. Это особенно важно не только для студентов, но
и для более опытных читателей, которым нужно быстро освежить в памяти ранее изученный
материал.В руководстве подробно описаны современные подходы к диагностике и лечению как широ¬
ко распространенных, так и редких ревматических синдромов и заболеваний. Отдельно описаны
последние достижения в терапии, в том числе опыт использования биологических препаратов.Российское издание разделено на три тематических тома. Предлагаемый вашем)' вниманию
II том «Заболевания костей и суставов» содержит сведения о ревматоидном и псориатическом
артрите, ювенильном идиоматическом артрите, серонегативных спондилоартропатиях, остео¬
артрите, подагре, остсопорозе, опухолях костей и суставов, а также об относительно малорас¬
пространенных состояниях, которые, тем не менее, входят в широкий круг дифференциального
диагноза суставного синдрома.Руководство предназначено для врачей-ревматологов, терапевтов, семейных врачей, будет
полезно а л л е р голої 'а м-иммунолога м, педиатрам, а также клиническим ординаторам и интер¬
нам.УДК 616.72-002.77(035.3)
ББК 55.5я81Translation from the English language edition: Primer on the Rheumatic Diseases edited by
John H. Klippel, John H. Stone, Leslie J. Crofford, Patience H. WhiteДанное издание «Ревматигеские заболевания» под редакцией Джона X. Клиппела,
Джона X. Стоуна, Лесли Дж. Кроффорд, Пейшенс X. Уайт опубликовано по согласованию
с Springer Science+Business Media, II С.© Springer Science+Business Media, LLC, 2008.
All Rights ReservedISBN 978-5-9704-1850-5 (т. II, , ®ISBN 978-5-9704-1706-5 (общ.)	перевод на русскии язык. 1Ш1
Предисловие к изданию на русском языке	7Предисловие	8От авторов	9Авторы	11Список сокращений			18Глава 1. Ревматоидный артрит	21A.	Клинические и лабораторные проявления	21Б. Эпидемиология, патологическая анатомия и патогенез		36B.	Лечение и оценка	53Глава 2. Ювенильный идиопатический артрит	68A.	Клинические признаки	68Б. Патологическая анатомия и патогенез			81B.	Лечение и оценка	89Г. Особенности	105Глава 3. Псориатический артрит	117A.	Клинические признаки	117Б, Патологическая анатомия и патогенез	130B.	Лечение и оценка	140Глава 4. Анкилозирующий спондилит	152A.	Клинические признаки	152Б. Патологическая анатомия и патогенез	163B.	Лечение и оценка	177Глава 5. Реактивный энтеропатический артрит	189Глава 6. Остеоартроз	201A.	Клинические признаки	201Б. Патологическая анатомия и патогенез	210B.	Лечение	220Глава 7. Подагра	229A.	Клинические признаки	229Б. Эпидемиология, патологическая анатомия и патогенез 	244B,	Лечение 	257Глава 8. Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатитаи других соединений			265Глава 9. Инфекционные заболевания	279A.	Инфекционный артрит	279Б. Вирусный артрит 	289B.	Болезнь Лайма 	297Г. Микобактериальный, грибковый и паразитарный артрит	311Д. Ревматическая лихорадка	322Глава 10. Болезнь Стилла взрослых	331
6 • ОглавлениеГлава 11. Редкие артропатии	339A.	Гематологические заболевания и злокачественные новообразования	339Б. Ревматические болезни и эндокринопатии 	354B.	Гиперлипопротеинемия и артрит	363Г. Нейропатическая артропатия	368Д. Кожные заболевания	375Е. Гипертрофическая остеоартропатия	396Глава 12. Болезни накопления и отложения	403Глава 13. Амилоидозы	420Глава 14. Новообразования сустава	438Глава 15. Костные и суставные дисплазии	.	...448Глава 16. Остеонекроз	459Глава 17. Болезнь Педжета	472Глава 18. Остеопороз	477A.	Эпидемиология и клиническая оценка	477Б. Патологическая анатомия и патофизиология 	489B.	Лечение постменопаузального остеопороза 	502Предметный указатель	514
Болезни опорно-двигательного аппарата являются одной из основных причин ивалиди-
зации в развитых странах и тяжелым бременем ложатся на экономику и здравоохранение.
В силу особенностей общественного развития их удельный вес в структуре заболеваемости
постоянно растет, что определяет высокую значимость данной проблемы и служит мощ¬
ным стимулом для проведения научных исследований.Серьезные успехи медицинской науки последнего времени во многом изменили под¬
ходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний. Вместе с тем систематическое
изучение и критическая оценка возрастающего потока информации по данной проблеме
являются сложной задачей как для ученых, так и для практикующих врачей. Поэтому
обобщение накопленного опыта в рамках специальных руководств представляет несо¬
мненный интерес как для ревматологов, так и для врачей смежных специальностей.Данное руководство подготовлено международным авторским коллективом, в который
вошли главным образом специалисты из США и Канады. Объединение усилий многих уче¬
ных позволило в должной мере осветить современное состояние и основные направления
развития ревматологии. Систематическое изложение материала обеспечивает возмож¬
ность его эффективного самостоятельного изучения как опытными специалистами, так и
начинающими.Первый том, «Основы ревматологии», представляет собой вводный курс, в котором
разбираются общие принципы обследования больных ревматологического профиля,
дается характеристика современных лабораторных и инструментальных методов диагно¬
стики. Описаны наиболее распространенные клинические проявления костно-мышечных
болезней и подходы к дифференциальной диагностике. Отдельные главы посвящены роли
иммунной системы и генетических факторов в развитии ревматических заболеваний.
Изложены общие вопросы лечения боли и воспаления. Обсуждаются возможности хирур¬
гической коррекции стойких дефектов опорно-двигательного аппарата.Второй том, «Заболевания костей и суставов», содержит сведения о ревматоидном
артрите, ювенильном идиопатическом артрите, серонегативных спондилоартропатиях,
подагре, об остеоартрите, остеопорозе, опухолях костей и суставов, а также об относи¬
тельно мало распространенных состояниях, которые, тем не менее, входят в широкий круг
дифференциального диагноза суставного синдрома.В третьем томе, «Заболевания мягких тканей», описаны, в первую очередь, диффузные
заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, системная склеродермия,
идиопатические воспалительные миопатии, а также системные васкулиты. Помимо этого,
освещены и более редкие и междисциплинарные проблемы: рецидивирующий полихон-
дрит, периодические синдромы, комплексный регионарный болевой синдром и саркоидоз.
Самостоятельная глава посвящена наследственным заболеваниям соединительной ткани.Настоящее издание позволяет российскому читателю ознакомиться с научными взгля¬
дами и особенностями повседневной клинической практики современной ревматологиче¬
ской школы. Оно является прекрасным дополнением к недавно опубликованным отече¬
ственным рекомендациям и руководствам по ревматологии.Д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, директор
учреждения РАМН Научно-исследовательского
института ревматологии РАМНЕ.Л. НасоновД-р мед. наук, проф., акад. РАМНВ.А. НасоноваД-р мед. наук, заведующий лабораторией
стандартизации терапии ревматических
заболеваний НИИ ревматологии РАМНЮ.А. Олюнин
Тринадцатое издание руководства по ревматическим заболеваниям является заме¬
чательным справочником, необходимым в клинической практике. Данное руководство
послужит полезным учебным пособием для интернов и ординаторов, усовершенствует
знания состоявшихся клиницистов, а также поможет врачам разных специальностей ока¬
зывать качественную медицинскую помощь пациентам с артритом и другими ревматиче¬
скими заболеваниями.Данное руководство издается уже более 70 лет и все эти годы служит основным учебным
пособием для студентов медицинских вузов, семейных врачей, стипендиатов, занимаю¬
щихся исследовательской работой, и врачей смежных специальностей. Начиная с 1934 г.
руководство рекомендовано к использованию Американским комитетом по контролю
ревматизма. Бывшее когда-то маленькой брошюрой в 52 листа, руководство переросло в
комплексный справочник, включающий 90 глав и 4 приложения.Его цель — предоставление современной информации об основных клинических
синдромах, с которыми встречаются врачи первичного звена, ревматологи, хирурги-
ортопеды, фельдшеры, медицинские сестры, физиотерапевты, а также врачи смежных
специальностей, участвующие в ведении пациентов. Особое внимание руководство уделяет
осмотру пациента, физикальному обследованию, включая костно-мышечные симптомы,
лабораторному и инструментальному исследованиям, а также новым терапевтическим
подходам. Артрит и другие ревматические заболевания, поражающие более 46 млн аме¬
риканцев (включая 300 ООО детей), остаются лидирующей причиной инвалидности и наи¬
более частыми хроническими заболеваниями в США.Поздравляю авторов этого великолепного издания, а также людей, внесших вклад в
создание данного руководства, многие из которых являются членами Американского
колледжа ревматологии. Ревматология никогда еще не была такой захватывающей, как
сегодня, что, без сомнения, отражает 13-е издание руководства. Я присоединяюсь как к
клиницистам, так и к пациентам и выражаю благодарность Фонду артрита, продолжающе¬
му совершенствование этой книги.Михаэль Е. Вейнблатт, МА,
профессор медицины,
Гарвардская медицинская школа.
Женская больница Бригама,
Бостон, США
Студенты, интерны, ординаторы и врачи, интересующиеся изучением ревмати¬
ческих заболеваний, сталкиваются с трудностью совмещения клинических знаний с
постоянно растущей научной информацией.Вышесказанное объясняет главную причину основных изменений 13-го издания
руководства по ревматологическим болезням. Хотя в первой части всех предыдущих
изданий руководства кратко освещена физиология тканей и клеток, вызывающих
воспаление и костно-мышечную патологию, в процессе подготовки нового издания
были выявлены две основные проблемы, связанные с этим подходом. Для читателей,
желающих изучить молекулярные основы ревматических заболеваний настолько
глубоко, чтобы усовершенствовать лабораторную диагностику и ведение пациентов,
начальные главы были малоинформативны. В то же время желающие получить новые
данные в клинической области ревматической патологии не интересовались данны¬
ми, не имевшими никакого отношения к заболеваниям, так подробно описанным в
последующих частях книги. Таким образом, в нашу эру интеграции фундаментальных
и клинических наук начальные главы предшествующих руководств зачастую просто
быстро пролистывались, чтобы добраться до более важной информации.Тринадцатое издание руководства усовершенствовано включением клинически
связанных, базовых научных данных в тех же разделах. Таким образом, дня каждого
основного ревматического заболевания, например ревматоидного артрита, остеоар¬
трита, системной красной волчанки и идиопатических воспалительных миопатий,
описание клинической картины и эпидемиологии сочетается с информацией по пато¬
логии и патогенезу. Вторая глава включает соответствующие (и обновленные) элемен¬
ты глав предшествующих руководств, озаглавленные как «Синовиальная оболочка»,
«Суставной хрящ», «Система комплемента» и «Мышцы», что сегодня чрезвычайно
важно для понимания природы отдельных заболеваний.Более того, совершенствование 13-го издания руководства не ограничилось содер¬
жанием. Другие изменения включают:т новые главы «Клиническая иммунология» и «Прикладная генетика», отражаю¬
щие современные, актуальные темы;
ш цветные иллюстрации, особенно важные для отражения кожных проявлений и
гистопатологии;*	расширенную главу по кожным проявлениям заболевания, включающую типы
патологии, которые ревматологи часто встречают на практике;
щ отдельный раздел посвящен ювенильному воспалительному артриту с главами
«Клинические проявления», «Патология и патогенез», «Лечение и оценка» и
«Специальные разборы»;
ш появились главы, рассказывающие об анкилозирующем спондилите, реактив¬
ных и энтеропатических артропатиях, которые в предыдущих изданиях были
объединены (вместе с псориатическим артритом) в группу серонегативных
спондилоартропатий;
т раздел, представляющий псориатический артрит, увеличен в 3 раза в связи со
значительными достижениями в лечении данной патологии;№ индивидуальные главы (и удвоенный объем текста) посвящены метаболическим
и воспалительным миопатиям, которые раньше освещались в одной главе;
ш раздел по васкулитам также претерпел изменения, добавлена глава «ANCA-
ассоциированный васкулит», посвященная гранулематозу Вегенера, микро¬
скопическому полиангииту и синдрому Чарджа-Стросса, во многом сходным
патологиям, имеющим тем не менее важные отличия.
• От авторовСейчас, вступая в свое восьмое десятилетие, руководство отвергает девиз «не
нужно исправлять, пока не сломалось». Недавние значительные достижения
в понимании и лечении ревматологических заболеваний показывают, как сту¬
дентам, научным работникам и практикующим специалистам необходим стан¬
дартный справочник, который изменяется со временем, отражая новые научные
достижения. Данное руководство продолжает удовлетворять этому требованию.
Читайте, учитесь и наслаждайтесь.Джон X. Клиппел, MD,
Джон X. Стоун, MD, МРН,
Лесли Дж. Кроффорд, MD,
Пейшенс X. Уайт, MD, МА
Рой Д. Альтман (Roy D. Altman, MD)
Professor, Deparment of Medicine/
Rheumatology and Immunology, University
of California, Los Angeles, CA, USAЭрин Л. Арнольд (Erin L. Arnold, MD)
Partner/Rheumatologist, Illinois Bone and
Joint Institute, The Center for Arthritis and
Osteoporosis, Morton Grove, IL, USAУильям Дж. Арнольд (William J. Arnold, MD)
Partner/Rheumatologist, Illinois Bone and
Joint Institute, The Center for Arthritis and
Osteoporosis, Morton Grove, IL, USAАлан H. Баэр (Alan N. Baer, MD)Associate Professor, Department of Medicine,
Chief, Section of Rheumatology, University
at Buffalo, State University of New York,
Buffalo, NY, USAУ. Тимоти Баллард (W. Timothy Ballard, MD)
Director, Joint Replacement Center,
Department of Orthopaedics, Memorial
Hospital, Chattanooga, TN, USAДжон М. Бэтон (Joan M. Bathon, MD)
Professor, Department of Medicine, Director,
Johns Hopkins Arthritis Center, Johns
Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, MD, LISAТомас Д. Бирдмор (Thomas D. Beardmore,
MD, FACP, FACR)Chief, Department of Rheumatology, Rancho
Los Amigos National Rehabilitation Center,
Downey. CA; Professor, Department of
Medicine, Keck School of Medicine, The
University of Southern California, Los
Angeles, CA, USAФранц Беренбаум (Francis Berenbaum, MD,
PhD)Professor, Department of Rheumatology,
Saint-Antoine Hospital; University Pierre &
Marie Curie, Paris, FranceДжозеф Дж. Бьюндо-мл. (Joseph J. Biundo,
Jr., MD)Clinical Professor, Department of Medicine,
Tulane University School of Medicine,
Kenner, LA, USAЛинда К. Бокенштедт (Linda К. Bockenstedt,
MD)Professor, Department of Internal Medicine,
Yale University School of Medicine, New
Haven, CT, USAДэвид Боренштейн (David Borenstein, MD)
Clinical Professor of Medicine, The George
Washington University Medical Center;
Arthritis and Rheumatism
Associates, Washington, DC, USAТереза Дж. Брэйди (Teresa J. Brady, PhD)
Senior Behavioral Scientist, Arthritis
Program, Centers for Disease Control and
Prevention, Atlanta, GA, USAЮрген Браун (Juergen Braun, MD)
Professor, Department of Rheumatology,
Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne,GermanyМайя X. Буч (Maya H. Buch, MBchB, MRCP)
Clinical Lecturer and Research Fellow,
University of Michigan Sclcroderma Program,
University of Michigan Health System, Ann
Arhor, MI, USA; Academic Unit of Muscu¬
loskeletal Disease, University of Leeds, UK
Джозеф А. Буквольтер (Joseph A. Buckwalter,
MS, MD)Professor and Head, Orthopedic Surgery,
Department of Orthopaedics and
Rehabilitation, University of Iowa, Iowa City,
IA, USAГерд-Рюдигер Бурместер (Gerd-Riidiger
Burmester, MD)Professor, Department of Rheumatology
and Clinical Immunology, Charite University
Hospital, Berlin, Germany
Франк Баттгерейт (Frank Buttgereit, MD)
Professor, Department of Rheumatology
and Clinical Immunology, Charite University
Hospital, Berlin, GermanyДжилл П. Байон (Jill P, Buyon, MD)
Professor, Department of Medicine, Division
of Rheumatology, New York University
School of Medicine, New York, NY; Director,
Lupus Clinic, New York University Hospital
for Joint Diseases, New York, NY, USA
12* АвторыЛеонард X. Калабрезе (Leonard Н.
Calabrese, DO)Professor, Department of Rheumatic and
Immunologic Diseases, Cleveland Clinic
Lerner College of Medicine of Case Western
Reserve University, Cleveland Clinic
Foundation, Cleveland, OH, USAКеннет Т. Каламиа (Kenneth T. Calamia, MD)
Associate Professor, Department of Medicine,
Division of Rheumatology, Mayo Clinic
College of Medicine, Jacksonville, FL, USAДжеффри П. Колен (Jeffrey P. Callen, MD)
Professor, Department of Medicine
(Dermatology); Chief, Division of
Dermatology, University of Louisville School
of Medicine, Louisville, KY, USAХуан Дж. Каносо (Juan J. Canoso. MD,
FACP, MACR)Attending, American British Cowdray
Medical Center, Mexico City, Mexico
Роуланд В. Чанг (Rowland W. Chang, MD,
MPH)Professor of Preventive Medicine, Medicine,
and Physical Medicine and Rehabilitation;
Director, Program in Public Health,
Northwestern University, Feinberg School of
Medicine, Chicago, IL, USAЭдвард С. Чен (Edward S. Chen, MD)
Assistant Professor, Department of Medicine,
Division of Pulmonary and Critical Care
Medicine, Johns Hopkins University School
of Medicine, Baltimore, MD, USA
Лан К. Чен (Lan X. Chen, MD, PhD)Clinical Assistant Professor, Department
of Medicine/Rheumatology, University of
Pennsylvania, Philadelphia, PA, USAХион К. Чой (Hyon К. Choi, MD, MPH,
DrPH, FRCPC)Associate Professor of Medicine and
Mary Pack Arthritis Society Chair in
Rheumatology, Department of Medicine,
Division of Rheumatology, The University
of British Columbia, Vancouver, British
Columbia, CanadaДэниел Дж. Клоу (Daniel J. Clauw, MD)
Professor, Department of Internal Medicine,
Division of Rheumatology, University of
Michigan, Ann Arbor, MI, USAЭндрю Дж. Купер (Andrew J. Cooper, MD)
Resident, Department of Orthopaedic Surgery,
University of Miami, Miami, FL, USAЛесли Дж. Кроффорд (Leslie J. Crofford, MD)
Gloria W. Singletary Professor of Internal
Medicine, Chief, Division of Rheumatology
& Women’s Health, University of Kentucky,
Lexington, KY, USAДина Дэдабой (Dina Dadabhoy, MD)Clinical Lecturer, Department of Internal
Medicine, Division of Rheumatology,
University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
Трой Дениелс (Іїоу Daniels, DDS, MS)
Professor, Schools of Dentistry and Medicine,
University of California. San Francisco, San
Francisco, CA, USAДжон К. Девис-мл. (John С. Davis, Jr., MD,
MPH)Associate Professor, Department of Medicine,
Division of Rheumatology, University of
California, San Francisco, San Francisco, CA,
USAУильям Дж. Диди (William J. Didie, MD)
Fellow, Musculoskeletal Imaging, Department
of Radiology, Johns Hopkins University,
Baltimore, MD, USA
Рауль Диппе (Paul Dieppe, MD)Professor, Department of Social Medicine,
University of Bristol, Bristol, UKH.	Лоуренс Эдвардс (N. Lawrence Edwards,
MD)Professor and Vice Chairman, Department of
Medicine, University of Florida, Gainesville,
FL, USAХани С. Эл-Габалави (Hani S. El-Gabalawy,
MD, FRCPC)Professor, Department of Medicine, Arthritis
Centre, Universityof Manitoba, Winnipeg, Manitoba, CanadaКевин Элиас (Kevin Elias, MD)Howard Hughes Medical Institute-National
Institute of Health Research Scholar,
Lymphocyte Cell Biology Section,National Institute of Arthritis,
Musculoskeletal, and Skin Diseases,Bethesda, MD, USA
Авторы • 13Джон М. Эсдейл (John М. Esdaile, MD, MPH)
Scientifi с Director, Arthritis Research Centre
of Canada; Professor, University of British
Columbia, Vancouver, British Columbia,
CanadaАдель Г. Фам [Adel G. Fam, MD, FRCP(C),
FACP]Emeritus Professor of Medicine, Department
of Medicine, Division of Rheumatology,
Sunnybrook & Women’s College
Health Sciences Centre, University of
Toronto, Toronto, Ontario, CanadaJIaypa M, Файад (Laura M. Fayad, MD)
Assistant Professor, The Russell H. Morgan
Department of Radiolog}7 and Radiological
Science, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, MD, USA
Гари С. Файрстейн (Gary S. Firestein, MD)
Professor, Department of Medicine, Chief,
Division of Rheumatology, Allergy and
Immunology, University of California San
Diego, School of Medicine, La Jolla, CA, USAКеннет X. Фай (Kenneth H. Fye, MD)
Clinical Professor, Department of Medicine,
University of California, San Francisco, San
Francisco, CA, USAДафна Д, Ггсэдмэн (Dafna D. Gladman, MD,
FRCPC)Professor, Department of Medicine/
Rheumatology, University of Toronto; Senior
Scientist, Toronto Western Research Institute;
Director, Psoriatic Arthritis Program,
University Health Network, Toronto, Canada
Дункан А, Гордон (Duncan A. Gordon, MD,
FRCPC, MACR)Professor, Department of Medicine,
University of Toronto; Rheumatologist,
University Health Network, Toronto Western
Hospital, Toronto, Ontario, CanadaЙорг Дж. Горонзи 0org J. Goronzy, MD)
Co-Director, Department of Medicine,
Kathleen B. and Mason I. Lowance Center
for Human Immunology, Emory University
School of Medicine, Atlanta, GA, USA
Филипп Дж. Хашкес (Philip J. Hashkes,MD, MSc)Head, Section of Pediatric Rheumatology,
Department of Rheumatic Diseases,Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH,
USAГеорг Xo (George Ho, Jr., MD)Professor, Department of Internal Medicine,
Division of Rheumatology, Brody School
of Medicine at East Carolina University,
Greenville, NC, USAУильям А. Хортон (William A. Horton, MD)
Director, Research Center/Molecular and
Medical Genetics, Shriners Hospital for
Children; Professor, Oregon Health and
Science University, Portland, OR, USAРоберт Д. Инман (Robert D. Inman, MD)
Professor, Department of Medicine, Division
of Rheumatology, University of Toronto,
Toronto Western Hospital, Toronto, Ontario,
CanadaПрити Джагги (Preeti Jaggi, MD)Assistant Professor, Department of Infectious
Diseases, Department of Pediatrics, Ohio
State University, Columbus, OH, USAЭми X. Kao (Amy H. Kao, MD, MPH)
Assistant Professor, Department of Medicine,
Division of Rheumatology and Clinical
Immunology, University of Pittsburgh School
of Medicine, Pittsburgh, PA, USAДэниел Л. Кастнер (Daniel L. Kastner, MD,
PhD)Chief, Genetics and Genomics Branch;Clinical Director and Director of
Translational Research, National Institute
of Arthritis and Musculoskeletal and Skin
Diseases, Bethesda, MD, USAДжонатан Кэй 0onathan Kay, MD)Associate Clinical Professor, Department of
Medicine, Harvard Medical School; Director
of Clinical Trials, Rheumatology Unit,
Massachusetts General Hospital, Boston, MA,
USAДжеймс Келли (James Kelley, PhD)
Postdoctoral Fellow, Department of Medicine,
Division of Clinical Immunology and
Rheumatology, University of Alabama at
Birmingham, Birmingham, AL, USA
Роберт П. Кимберли (Robert P. Kimberly,
MD)Howard L. Holley Professor of Medicine and
Director, Division of Clinical Immunology
and Rheumatology, Senior Associate Dean
for Research, Department of Medicine,
University of Alabama at Birmingham,
Birmingham, AL, USA
14 • АвторыДжон X. Клиппел (John H. Klippel, MD)
President and CEO, Arthritis Foundation,
Atlanta, GA,USAДэнис Крушевски (Denise Kruszewski, MS)
Graduate Student/Research Assistant,
Department of Psychology, Arizona State
University, Tempe, AZ, USAРоналд М. Лаксер (Ronald M. Laxer, MD,
FRCPC)Vice President, Education and Quality,The Hospital for Sick Children; Professor,
Department of Pediatrics and Medicine, The
University of Toronto, Toronto, Ontario,
CanadaКароль Б. Линдслей (Carol Б. Lindsley, MD)
Professor, Department of Pediatrics, Director
of Pediatric Rheumatology, University of
Kansas Medical Center, Kansas City, KS, USA
Джеффри Литтлджон [Geoffrey Littlejohn,
MD, MPH, MBBS(Hon), FRACP, FRCP(Edin)]
Director of Rheumatology and Associate
Professor of Medicine, Department of
Medicine, Monash University at
Monash Medical Centre, Melbourne, AustraliaДаниэль Дж. Ловелл (Daniel J. Lovell, MD,
MPH)Joseph Levinson Professor of Pediatrics,
Division of Rheumatology, Cincinnati
Children’s Hospital Medical Center,
Cincinnati, OH, USAХарвиндер С. Лютра (Harvinder S. Luthra,
MD)John Finn Professor of Medicine, Department
of Rheumatology, Mayo Clinic College of
Medicine, Rochester, MN, USA
Сьюзан Манзи (Susan Manzi, MD, MPH)
Associate Professor, Department of Medicine,
Division of Rheumatology and Clinical
Immunology, University of Pittsburgh School
of Medicine, University of Pittsburgh
Graduate School of Public Health, Pittsburgh,
PA, USAДевид Маркер (David Marker, BS)Medical Student, Rubin Institute for
Advanced Orthopedics, Sinai Hospital of
Baltimore, Baltimore, MD, USAМануэль Мартинес-Левин (Manuel
Martinez-Lavin, MD)Chief, Department of Rheumatology,National Institute of Cardiology, Mexico, DF,
MexicoМорин Д. Мейес (Maureen D. Mayes, MD,
MPH)Professor, Department of Internal
Medicine, Division of Rheumatology and
Immunogenetics, University of Texas-
Houston Medical School, Houston, TX, USAГеральдина МакКарти (Geraldine
McCarthy, MD, FRCPI)Associate Professor/Consultant
Rheumatologist, Division of
Rheumatology, Department of Medicine,
University College Dublin, Dublin/Mater
Misericordiae University Hospital, Dublin,
IrelandФилип Дж. Миз (Philip J. Mease, MD)Head, Seattle Rheumatology Associates;Chief, Division of Rheumatology Research,
Swedish Medical Center; Clinical Professor,
University of Washington School of Medicine,
Seattle, WA, USAПитер А. Меркел (Peter A. Merkel, MD,
MPH)Associate Professor, Department of Medicine,
Section of Rheumatology, Boston University
School of Medicine, Boston, MA, USA
Фредерик В. Миллер (Frederick W. Miller,
MD, PhD)Chief, Environmental Autoimmunity Group,
Office of Clinical Research, National Institute
of Environmental Health Sciences, National
Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Михаэль А. Монт (Michael A. Mont, MD)
Director, Rubin Institute for Advanced
Orthopedics, Sinai Hospital of Baltimore,
Baltimore, MD, USAКерстин Морхэд (Kerstin Morehead, MD)
Assistant Clinical Professor, Department
of Medicine, Division of Rheumatology,
University of California, San Francisco, San
Francisco, CA, USAБарри Л. Майонс (Barry L. Myones, MD)
Associate Professor, Pediatric Rheumatology
Center, Baylor College of Medicine/Texas
Children’s Hospital, Houston, TX, USA
Авторы • 15Честер В, Оддис (Chester V. Oddis, MD)
Professor, Department of Medicine, Division
of Rheumatology and Clinical Immunology,
University of Pittsburgh School of Medicine,
Pittsburgh, PA, USA
Элис М. Оливер (Alyce M. Oliver, MD,PhD)Fellow in Rheumatology, Department of
Medicine, Division of Rheumatology and
Immunology, Duke University Medical
Center, Durham, NC, USAДжон Дж. О’Ши (John J. O’Shea, MD)
Scientifi с Director, National Institute of
Arthritis and Musculoskeletal and Skin
Diseases; Chief, Molecular Immunology and
Infl ammation Branch; Chief, Lymphocyte
Cell Biology Section, National Institutes of
Health, Bethesda, MD, USAМишель Петри (Michelle Petri, MD, MPH)
Professor, Department of Medicine, Johns
Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, MD, USAДэвид С. Писецки (David S. Pisetsky, MD,
PhD)Chief, Department of Medicine, Division
of Rheumatology and Immunology, Duke
University School of Medicine, Durham, NC,
USAРид Эдвин Пайритц (Reed Edwin Pyeritz,
MD, PhD)Professor, Department of Medicine and
Genetics, Hospital of the University of
Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Джеймс Д. Ривс (James D. Reeves, MD)
Resident, Department of Orthopaedic
Surgery, University of Miami, Miami, FL,USAЛиза Дж. Ридер (Lisa G. Rider, MD)Deputy Chief, Environmental Autoimmunity
Group, Office of Clinical Research, National
Institute of Environmental Health Sciences,
National Institutes of Health, Clinical
Research Center, Bethesda, MD, USAКристофер Ритчлин (Christopher Ritchlin,
MD)Associate Professor, Department of Medicine,
Division of Allergy, Immunology and
Rheumatology, University of Rochester
Medical Center, Rochester, NY, USAДэвид Б. Робинсон (David В. Robinson,MD, MSc, FRCPC)Associate Professor, Department of Medicine,
Arthritis Centre, University of Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Canada
Энн К. Розенталь (Ann К. Rosenthal, MD)
Professor, Department of Medicine, Division
of Rheumatology, Medical College of
Wisconsin/Zablocki VA Medical
Center, Milwaukee, WI, USAКейт T. Pott (Keith T. Rott, MD, PhD)
Assistant Professor, Department of Medicine,
Division of Rheumatology, Emory University
School of Medicine, Atlanta, GA, USA
Джон Дж. Райан (John G. Ryan, MB, MRCPI)
Clinical Fellow, Genetics and Genomics
Branch, National Institute of Arthritis and
Musculoskeletal and Skin Diseases, National
Institutes of Health, Bethesda, MD, USAКеннет Дж. Caar (Kenneth G. Saag, MD, MSc)
Associate Professor, Director, Center for
Education and Research on Therapeutics
of Musculoskeletal Disorders, Division of
Clinical Immunology and Rheumatology,
University of Alabama at Birmingham,
Birmingham, AL, USAКарло Сальварани (Carlo Salvarani, MD)
Director, Division of Rheumatology, Hospital
S. Maria Nuova, Reggio Emilia, Italy
Филипп Сэмбрук (Philip Sambrook, MD,
FRACP)Professor, Department of Rheumatology,
University of Sydney, Sydney, NSW AustraliaПаша Сарраф (Pasha Sarraf, MD, PhD)
Fellow, Department of Medicine, Division
of Rheumatology, Allergy and Immunology,
Massachusetts General Hospital, Boston, MA,
USAX. Ральф Шумахер (H. Ralph Schumacher,
MD)Professor, Department of Medicine/
Rheumatology, University of Pennsylvania;VA Medical Center, Philadelphia, PA, USAУильям В. Скотт-мл. (William W. Scott, Jr.,
MD)Associate Professor, The Russell H. Morgan
Department of Radiology and Radiological
Science, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, MD, USA
16 • АвторыШон П. Скалли (Sean P. Scully, MD, PhD)
Professor, Department of Orthopaedics,
Miller School of Medicine, University of
Miami, Miami, FL, USAДжеймс P. Сейболд (James R. Seibold, MD)
Professor, Department of Internal Medicine/
Rheumatology, Director, University of
Michigan Scleroderma Program, University
of Michigan Health System, Ann Arbor, MI,
USAФилип Ceo (Philip Seo, MD, MHS)
Co-Director, Johns Hopkins Vasculitis Center,
Division of Rheumatology, Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore,
MD, USAТорстен М. Сейлор (Thorsten M. Seyler,
MD)Center for Joint Preservation and
Reconstruction, Rubin Institute for Advanced
Orthopedics, Sinai Hospital of Baltimore,
Baltimore, MD, USAЛина Шарма (Leena Sharma, MD)Professor, Department of Internal Medicine,
Division of Rheumatology, Feinberg School
of Medicine at Northwestern University,
Chicago, IL, USAСтенфорд Шульман (Stanford Shulman,
MD)Chief, Department of Infectious Diseases;
Professor, Department of Pediatrics,
Northwestern University Feinberg School of
Medicine/The Children’s Memorial Hospital,
Chicago, IL, USAРичард Сигел (Richard Siegel, MD, PhD)
Principal Investigator, Immunoregulation
Group, National Institute of Arthritis and
Musculoskeletal and Skin Diseases,National Institutes of Health, Bethesda, MD,
USAРоберт Ф. Спира (Robert F. Spiera, MD)
Adjunct Clinical Instructor, Department of
Medicine/Rheumatology, Mount Sinai School
of Medicine, New York, NY, USAE. Уильям Клэр (E. William St. Clair, MD)
Professor, Department of Medicine, Division
of Rheumatology and Immunology, Duke
University Medical Center, Durham, NC,USAДжон X. Стоун (John H. Stone, MD, MPH)
Associate Physician, Massachusetts General
Hospital; Deputy Editor for Rheumatology,
UpToDate, Boston, MA, USA
Кристофер В. Телириан (Christopher V.
Tehlirian, MD)Post-Doctoral Fellow, Department of
Medicine, Division of Clinical and Molecular
Rheumatology, Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Роберт Теркелтауб (Robert A. Terkeltaub,
MD)Chief, Rheumatology Section, Department
of Medicine, Veterans Affairs Medical
Center San Diego; Professor, Department of
Medicine, University of California San Diego
School of Medicine, San Diego, CA, USAДезире ван дер Хайде (Desiree Van der
Heijde, MD, PhD)Professor, Department of Rheumatology,
University Hospital Maastricht,The NetherlandsДжон Варга (John Varga, MD)Gallagher Professor of Medicine, Department
of Medicine, Division of Rheumatology,
Northwestern University Feinberg School of
Medicine, Chicago, IL, USAЖан-Марк Вальдбургер (Jean-Marc
Waldburger, MD, PhD)Post-Doctoral Scholar, Department of
Medicine, Division of Rheumatology, Allergy,
and Immunology, University of California San
Diego School of Medicine, La Jolla, CA, USAНельсон Уотс (Nelson В. Watts, MD)
Professor, Department of Internal Medicine,
University of Cincinnati College of Medicine,
Cincinnati, OH, USA
Стерлинг Уест (Sterling West, MD)Professor, Department of Rheumatology,University of Colorado Health SciencesCenter, Denver, CO, USAКорнелия М. Уэйанд (Cornelia M. Weyand,MD)Co-Director, Kathleen B. and Mason I.
Lowance Center for Human Immunology,
Department of Medicine, Emory
University School of Medicine, Atlanta, GA,
USA
Авторы * 17Пэйшенс X. Уайт (Patience Н. White, MD,
МА)Chief Public Health Offi cer, Arthritis
Foundation, Atlanta, GA, USAДжон Уинфилд (John В. Winfield, MD)
Smith Distinguished Professor of Medicine
Emeritus, Department of Medicine,
University of North Carolina, Chapel Hill,
NC, USAПатриция By (Patricia Woo, BSc, MBBS,
PhD, MRCP, FRCP, CBE)Professor, Department of Immunology and
Molecular Pathology, University College
London, London, UKРоберт JI. Уортманн (Robert L. Wortmann,
MD, FACP, FACR) Professor, Chair of
Medicine, Department of Internal Medicine,
The University of Oklahoma College of
Medicine, Tulsa, OK, USAСтивен P. Иттерберг (Steven R. Ytterberg, MD)
Associate Professor, Department of Medicine,
Division of Rheumatology, Mayo Clinic
College of Medicine, Rochester, MN, USA
Алекс Заутра (Alex Zautra, PhD)Foundation Professor, Department of
Psychology7, Arizona State University, Tempe,
AZ, USA
* — обозначение торговых наименований
лекарственных средств
— обозначение не зарегистрированных в
РФ лекарственных средств
® — лекарственное средство в Российской
Федерации аннулировано, т.е. исключе¬
но из Государственного реестра лекар¬
ственных средств
АС — анкилозирующий спондилит
АКТГ — адренокортикотропный гормон
АМФ — аденозимонофосфорная кислота
АНФ - антинуклеарный фактор
ACJIO - антистрептолизин О
АТФ — аденозинтрифосфорная кислота
АУТСК - аутологичная трансплантация
стволовых клеток
АЦЦП — антитела к циклическому цитрул-
линированному пептиду
АФК — активные формы кислорода
БПВП — базисные противовоспалительные
препараты
БТШ — белки теплового шока
БЦЖ — бацилла Кальмегга-Герена
ВБК - воспалительная болезнь кишечника
ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВОЗ — Всемирная организация здравоох¬
раненияГОА — гипертрофическая остеоартропатия
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагаль-
ный колониестимулирующий фактор
ДИГС — диффузный идиопатический гипе-
ростоз скелета
ДМФ — дистальный межфаланговый
суставДНК -- дезоксирибонуклеиновая кислота
ДПК — дегидрат пирофосфата кальция
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
иПД — ион пирофосфата дигидрата
ИЛ - интерлейкин
у-ИФН — гамма-интерферон
ИФА — иммуноферментный анализ
ККТ — количественная компьютерная
томография
КОЕ — колониеобразующие единицы.КТ — компьютерная томография
КФК — креатинфосфокиназаЛПВП — липопротеиды высокой плотно¬
стиЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ЛПС — липополисахариды
МПКТ — минеральная плотность костной
тканиМРТ — магнитно-резонансная томография
МЭ — мигрирующая эритема
НЛ — ногтевое ложеНПВП — нестероидные противовоспали¬
тельные препараты
ОА — остеоартрозОРЛ — острая ревматическая лихорадка
ОФК кристаллы — кристаллы основного
фосфата кальция
ПВС - пигментный виллезонодулярный
синовитПМФ — проксимальный межфаланговый
(сустав)ПСРА — постстрептококковый реактивный
артритПФ — пястно-фаланговый (сустав)СПИД — синдром приобретенного имму¬
нодефицита
ПА — псориатический артрит
ПГ — пиодермия гангренозная
ПНФ — плюснефаланговый (сустав)ПУГ — конечные продукты усиленного гли-
козилирования
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ПЭГ -полиэтиленгликоль
ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты
(нейтрофилы)РА — ревматоидный артрит
РеА — реактивный артрит
РПУГ — рецептор для конечных продуктов
усиленного гликозилирования
РФ — ревматоидный фактор
Синдром POEMS — полинейропатия, орга-
номегалия, эндокринопатия, М-белок и
кожные изменения
СА — спондилоартрит
нСА - недифференцированный спондило¬
артритСГА — стрептококки группы А
СКВ - системная красная волчанка
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
Список сокращений • 19СРБ — С-реактивный белок
СЖ — синовиальная жидкость
ТТР — транстиретинТФР-р — трансформирующий фактор
роста-бета
УЗИ — ультразвуковое исследование
УФ — ультрафиолетФНО-а — фактор некроза опухолей альфа
СЭФР - сосудистый эндотелиальный фак¬
тор роста
СЭФР-Р1 —рецептор СЭФР типа 1
ЦНС — центральная нервная система
ЦОГ — циклооксигеназа
чГР — гормон роста человека
ЭА — энтеропатический артрит
ЮИА - ювенильный идиопатический арт¬
ритнЮИА — неклассифицированный ювениль¬
ный идиопатический артрит
оЮИА — олигоартикулярный ювенильный
идиопатический артрит
опЮИА - олигоартикулярный персисти-
рующий ювенильный идиопатический
артриторЮИА — олигоартикулярный распростра¬
нившийся ювенильный идиопатическийартритпЮИА - псориатический ювенильный
идиопатический артрит
поЮИА — полиартикулярный ювенильный
идиопатический артрит
сЮИА — системный ювенильный идиопа¬
тический артрит
эЮИА — ювенильный идиопатический арт¬
рит, сочетающийся с энтезитом
ЮРА — ювенильный ревматоидный артрит
y-PPAR - - у-рецептор активатора пролифе¬
рации пероксисом
ICAM1— молекула межклеточной адгезии1АНА — Американская ассоциация сердца
ANCA — антинейтрофильный цитоплазма¬
тический фактор
5-ASA — 5-аминосалициловая кислота
ACR — Американская коллегия ревмато¬
логовAITL — ангиоиммунобластная Т-клеточная
лимфомаAL— амилоид из моноклональных легких
цепейASAS — рабочая группа по оценке анкило-
зируюицего спондилита
ASMP — программа самостоятельного лече¬
ния артрита
BASDAI - индекс активности анкилози-
рующего спондилита
BMP — костный морфогенетический белок
BMU — единица ремоделирования кости
DAS — индекс активности болезни
CASPAR — группа по классификации псо-
риатического артрита
CDP — точечная хондродисплазия
CINCA (NOMID) — хронический младенче¬
ский неврологический кожно-суставной
синдромcALLA — острый лимфобластный лейкеми-
ческий антиген
ELISA — твердофазный иммунофермент-
ный анализ
FDA — Управление по контролю за пище¬
выми продуктами и лекарственными
препаратами США
FDC — фолликулярные дендритные клетки
FLS — фибробластоподобные синовиоциты
FMF — семейные средиземноморские лихо¬
радкиF/U — последнее амбулаторное посещение
по данным опубликованных исследо¬
ванийHAART — высокоактивная антиретрови¬
русная терапия
HAQ-DI - индекс инвалидизации опросни¬
ка оценки здоровья
HBV — вирус гепатита В
Hb SS — гомозиготная серповидноклеточ¬
ная анемия
HCV — вирус гепатита С
HLA — человеческий лейкоцитарный анти¬
генГСЕ — интерлейкин-1 преобразующий фер¬
ментIGF — инсулин-подобный фактор роста
ILAR — Международная антиревматиче-
ская лига
JNK - c-Jun N-терминальная киназа
IDC - интердигитирующие дендритные
клеткиKIR — киллерные иммуноглобулин-
подобные рецепторы
LIGHT - лиганд рецептора лимфотоксина
бета
20 • Список сокращенийN HANES - Национальный сервис по оцен¬
ке здоровья и питания
МАРК — митоген-активированные проте-
инкиназыMAS - синдром активации макрофагов
MED — множественная эпифизарная дис¬
плазияMCD — метафизарные хондродисплазии
МСР — нейтрофильный хемоаттрактант-
ный белокMIF — фактор ингибирования миграции
макрофагов
МІР-l альфа — макрофаг-ингибирующий
белок-1 альфа
МНС — главный комплекс гистосовмести¬
мостиММР — матриксные металлопротеиназы
MWS — синдром Макла-Уэллса
KS - кератансульфат
NK-клетки — естественные киллеры
NYHA — Нью-Йорская кардиологическая
ассоциация
OPG - остеопротегерин
PAS (Periodic Acid-Schiff reaction) - Шифф-
иодная кислота (ШИК); тест, позволяю¬
щий выявить наличие в тканях глико¬
протеинов, полисахаридов, некоторых
мукополисахаридов, гликолипидов и
ряда жирных кислот
PTPN22 — тирозин-фосфатаза N22RANK — рецептор-активатор ядерного фак¬
тора кВRANKL — лиганд рецептора-активатора
ядерного фактора кВ
S-С — С-гемоглобинопатия
S-D — D-гемоглобинопатия
SAA — сывороточный амилоидный белок
SEA — синдром серонегативной энтезопа-
тии и артропатии
SED — спондилоэпифизарная дисплазия
SIR — метод косвенной стандартизации
STAT — переносчики сигнала и активаторы
транскрипции
STIR — метод инверсионного восстановле¬
ния с коротким временем инверсии
TIMP — тканевый ингибитор металлопро-
теиназTREM-1 — триггерный рецептор миелоид-
ных клеток
TRAPS — синдром периодической лихо¬
радки, связанный с рецептором некроза
опухоли
TCR — рецептор Т-клеток
Th - Т-хелперTIMP — тканевые ингибиторы металлопро-
теиназTLR — То11-подобные рецепторы
VCAM-1 —молекула внутриклеточной адге¬
зии 1
Ревматоидный артрита	и плвормшны^ тс тії.Кристофер В. Техлириан (Christopher V. Tehlirian)Джоан М. Бэтон (Joan М. Bathon)% Ревматоидный артрит (РА) встречается во всех этнических группах, жен¬
щины болеют в 2,5 раза чаще, чем мужчины, общая распространенность в
популяции варьирует в пределах 1-2%.? Чаще всего болезнь начинается с повышенной утомляемости, утренней ско¬
ванности и боли в суставах, а также припухлости мелких периферических
суставов (запястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых,
плюснефаланговых). Характерно симметричное поражение суставов.г В большинстве случаев РА — хроническое прогрессирующее заболевание,
которое без соответствующего лечения может привести к деструктивным
изменениям суставов и инвалидизации. К факторам, указывающим на воз¬
можность неблагоприятного исхода, относят тяжесть заболевания, обна¬
ружение повышенной концентрации ревматоидного фактора (РФ), низкий
социально-экономический и образовательный статус, а также плохое функ¬
циональное состояние.?: При клиническом осмотре отмечают припухлость суставов, деформации,
боли или ограничение подвижности суставов. Внесусгавные проявления
поражения развиваются у серопозитивных пациентов; к ним относят ревма¬
тоидные узелки, синдром Шегрена, интерстициальное поражение легких и
васкулит.К лабораторным тестам, подтверждающим диагноз РА, относят повышение
скорости оседания эритроцитов и концентрации С-реактивного белка, поло¬
жительный тест на РФ, присутствие антител к циклическому цитруллини-
рованному пептиду (АЦЦП). О хроническом воспалении свидетельствуют
также анемия и гипоальбуминемия. При рентгенологическом исследова¬
нии обнаруживают околосуставной остеопороз, сужение суставных щелей,
эрозии и деформации. В ранних стадиях болезни большей чувствительно¬
стью обладают магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое
исследование (УЗИ).РА — хроническое системное аутоиммунное воспалительное заболевание,
которое встречается во всех этнических группах по всему миру. Женщины болеют
в 2,5 раза чаще, чем мужчины. Болезнь может возникнуть в любом возрасте, но
22 * Глава 1пик заболеваемости наблюдается в возрасте 40-50 лет. Средняя заболеваемость в
США составляет 0,5 на 1000 человек в год. Общая распространенность варьирует
в пределах 1-2%, при этом она устойчиво увеличивается до 5% у женщин в воз¬
расте 70 лет. Однако в этнических группах наблюдаются различия в распростра¬
ненности: 0,1% у сельских жителей Африки и до 5% у индейцев племени пима
или чиппева. В следующей главе рассмотрены факторы риска, способствующие
развитию РА.Детальный анамнез симптомов со стороны суставов крайне важен, особое
внимание следует уделить характеру возникновения заболевания (постепенно
нарастающий или острый), а также тому, какие суставы поражены, и любым
изменениям симптомов в течение дня. Важно помнить, что РА — системное забо¬
левание, поэтому у больных могут наблюдаться лихорадка, потеря массы тела и
утомляемость; однако проявления суставного синдрома наиболее значимы.Обычно боль и припухлость суставов развиваются постепенно в течение
нескольких недель или месяцев. Однако у небольшой части пациентов может
наблюдаться острое начало полиартрита. У других пациентов отмечают прехо¬
дящие самокупирующиеся эпизоды моно- или полиартрита, длящиеся несколько
дней или недель. Эти клинические признаки известны как палиндромный ревма¬
тизм. Примерно у 50% больных палиндромным ревматизмом в последующем
развивается РА, а у 15% через 5 лет даже не наблюдается симптомов этой болезни.
Иногда заболевание протекает как моноартрит; однако, если воспаление затра¬
гивает один сустав, сначала необходимо исключить инфекционную этиологию и
отложение кристаллов.РА — самый частый из всех артритов, при нем поражаются «синовиальные
суставы», которые имеют синовиальную выстилку. В ранних стадиях заболевания
в процесс активно вовлечены лучезапястные, пястно-фаланговые суставы, прок¬
симальные межфаланговые суставы пальцев, межфаланговые суставы больших
пальцев кистей и плюснефаланговые суставы. По мере прогрессирования болезни
часто поражаются крупные суставы (голеностопные, коленные, локтевые, пле¬
чевые). Напротив, поражение нижнечелюстного, грудино-ключичного суставов
и шейного отдела позвоночника наблюдается относительно редко, дистальные
межфаланговые суставы и пояснично-грудной отдел позвоночника почти всегда
остаются интактными.Поражение суставов обычно симметрично, при этом отличительным симпто¬
мом ревматоидного артрита выступает утренняя скованность, длящаяся более
часа. Часто пациенты с недавно диагностированным заболеванием просыпаются
на 1-2 ч раньше, чем обычно, чтобы «размяться», им необходим теплый душ
или теплая вода для рук, чтобы побыстрее улучшить движения в суставах. Из-за
боли и припухлости лучезапястных суставов и мелких суставов рук пациенты
жалуются на боль при вращении дверных ручек, открытии фляг и застегивании
рубашек. Часто пациенты жалуются на боль при подъеме свода стопы (метатар-
залгия) после вставания с кровати, а отек передней части стопы (причина его —
воспаление плюснефаланговых суставов) вынуждает увеличивать размер обуви.
Боль в шее и скованность обычно наблюдаются в более поздних стадиях раз¬
Ревматоидный артрит * 23вития болезни и указывают на теносиновит поперечной связки С,, которая ста¬
билизирует зубовидный отросток С,. Симметричность поражения, двусторонний
характер и склонность к поражению мелких суставов (особенно в ранних стадиях
болезни) включены в пересмотренные в 1987 г. классификационные критерии РА
Американской ассоциации (сейчас коллегии) ревматологов (табл. 1А-1).Примечание научного редактора*Данный набор признаков долгое время служил общепринятым инструментом для
диагностики РА, однако он не соответствовал в должной мере потребностям ранней
диагностики заболевания. Поэтому специалистами EULAR и ACR были совместно раз¬
работаны новые классификационные критерии РА, которые были опубликованы в 2010 г.
Они ориентированы в первую очередь на раннюю диагностику РА. Приоритетной задачей
для авторов являлось выявление больных, нуждающихся в назначении БПВП. Поэтому
в качестве признаков для обоснования диагноза выбирались прежде всего показатели,
позволяющие зафиксировать наличие активного воспаления (припухлость и болезнен¬
ность суставов, повышение СОЭ и СРБ), а также неблагоприятные прогностические
факторы (РФ, АЦЦП). Для того чтобы поставить диагноз РА по новым критериям, врач
должен выполнить три условия. Во-первых, необходимо найти у больного хотя бы один
припухший сустав. Во-вторых, следует исключить другие заболевания, которые могут
сопровождаться воспалительными изменениями суставов, и в-третьих, нужно набрать,
как минимум, 6 баллов из десяти возможных по четырем разделам, описывающим особен¬
ности картины болезни у данного пациента (табл. 1А-1а).?'	1 Л- V Классификационные диагностические критерии РА ACR/EULAR 2010 г.Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективномисследовании) 0-5 баллов-	1 крупный сустав - 0-	2-10 крупных суставов - 1-	1-3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) - 2-	4-10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) - 3-	>10 суставов (как минимум, 1 мелкий сустав) - 5Тесты па РФ и АЦЦП 0-3 балла-	Отрицательны - 0-	Слабопозитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем
в 3 раза) - 2-	Высокопозитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу
нормы) - 3Острофазовые показатели 0-1 баллНормальные значения СОЭ и СРБ - 0Повышение СОЭ или СРБ - 1Длительность синовита 0-1 балл
<6 нед - 0
>6 нед - 1* Aletaha D., Neogi Т., Silman A.J., Funovits J., Felson D.T., Bingham C.O., 3rd, Birnbaum N.S.,
Burmester G.R., Bykerk V.P., Cohen M.D., Combe В., Costenbader K.H., Dougados М., Emery P., Ferraccioli G.,
Hazes J.M., Hobbs K., Huizinga T.W., Kavanaugh A., Kay J., Kvien T.K„ Laing T„ Mease P,, Menard H.A.,
Moreland L.W., Naden R.L., Pineus Т., Smolen J.S., Stanislawska-Biemat E., Symmons D., Tak P.P.,
Upchurch K.S., Vencovsky J„ Wolfe F., Hawker G. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an
American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative //
Arthritis Rheum. — 2010, Sep. - N 62(9). — P. 2569-2581.
24 • Глава 1Основное место среди них занимает характеристика суставного статуса. Она основана
на определении числа воспаленных суставов. При этом в отличие от диагностических кри¬
териев ACR 1987 г. в качестве признаков, позволяющих зафиксировать наличие синовита,
учитывается не только припухлость сустава, но и его болезненность при объективном
исследовании. Оценка статуса больного в рамках новых критериев основана на выделении
четырех категорий суставов (табл. 1А-16).Категории суставовСуставы исключенияНе учитываются изменения дистальных межфаланговых суставов, первых запястно-пястных
суставов и первых плюснефаланговых суставовКрупные суставы
Плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопныеМелкие суставыПястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, 2-5 плюснефаланговых, межфаланговых
суставов больших пальцев кистей, лучезапястные суставыДругие суставыСуставы, которые могут быть поражены при РА, но не включены ни в одну из перечислен¬
ных выше групп (например, височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудино¬
ключичный и др.)Прежде всего это суставы исключения (дистальные межфаланговые суставы, пер¬
вые запястно-пястные суставы и первые плюснефаланговые суставы). Их изменения не
принимаются во внимание, так как они характерны для остеоартроза. Вторая катего¬
рия — крупные суставы (плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные),
третья — мелкие суставы (пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, 2-5 плюс¬
нефаланговых, межфаланговых суставов больших пальцев кистей, лучезапястное суста¬
вы), Наконец, четвертая категория — другие суставы. Это суставы, которые могут быть
поражены при РА, но не включены ни в одну из перечисленных выше групп (например,
височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудино-ключичный и др.).Если у больного не более 10 воспаленных суставов и нет изменений мелких суставов, то
учитываются только изменения крупных суставов. Если обнаружено не более 10 воспален¬
ных суставов и есть изменения мелких суставов, то учитываются только изменения мелких
суставов. Если поражено более 10 суставов и есть изменения хотя бы одного мелкого суста¬
ва, то учитывается поражение и крупных, и мелких, и других суставов.Второе место по значимости занимают результаты тестов на РФ и АЦЦП. Учитываются
наибольшие значения одного из этих показателей. Тест считается негативным, если его
результат не превышает верхнюю границу нормы. Если результат превышает верхнюю
границу нормы не более чем в 3 раза, он считается слабоположительным и оценивается2	баллами. Если результат превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, он счи¬
тается высокопозитивным и оценивается 3 баллами. Если у больного повышена СОЭ или
СРБ (или оба этих показателя), то к общей сумме можно добавить 1 балл. Определение
длительности симптоматики проводится со слов больного. При этом учитывается про¬
должительность болей, припухлости и болезненности суставов, изменения которых обна¬
ружены при объективном исследовании. Если симптоматика сохраняется не менее 6 нед,
сумма баллов увеличивается на 1.Особо выделяются три категории больных, которые не соответствуют критериям на
момент осмотра, но у которых, тем не менее, может быть установлен достоверный диаг¬
ноз РА.1.	Больные, у которых имеются типичные для РА эрозии на рентгенограммах.2.	Больные со значительной давностью РА, которые ранее соответствовали диагности¬
ческим критериям.
Ревматоидный артрит • 253.	Больные с ранней стадией РА, которые не соответствуют критериям на момент
исходного осмотра, но начинают соответствовать им по мере развития заболевания в ходе
последующего наблюдения.В дополнение к суставным признакам у пациентов с РА в ранних стадиях часто
присутствуют общие симптомы, связанные с системным воспалением (субфе-
брильная температура, утомляемость, общее недомогание, миалгии, сниженный
аппетит и потеря массы тела). У некоторых больных системные симптомы даже
перекрывают суставные признаки. Внесуставные проявления обычно возникают
при длительнотекущей болезни и включают твердые безболезненные бугорки
(ревматоидные узелки) на локтевых суставах, ахилловых сухожилиях и пальцах;
из-за плевролегочного поражения наблюдается одышка или боли в груди; из-за
склерита — покраснение глаз и боль; из-за вторичного синдрома Шегрена —
сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит) и сухость во рту (ксеростомия).
Внесуставные симптомы наблюдаются приблизительно у 40% больных с РА.
Другие вовлеченные системы органов будут описаны ниже.В большинстве случаев РА — хроническое прогрессирующее заболевание,
которое при отсутствии или неадекватном лечении приводит к выраженному
повреждению суставов, сопровождающемуся хронической болью. Выявлено мно¬
жество прогностически неблагоприятных факторов; женский пол; отягощенный
семейный анамнез, гены предрасположенности HLA-DR4 кластера (так называе¬
мые общие эпитоны); большое количество припухших и болезненных суставов,
выраженные функциональные нарушения (по опроснику HAQ); наличие эрозий
на рентгенологических снимках суставов; высокий титр РФ; высокий титр АЦЦП;
низкий социально-экономический и образовательный статус; психосоциальные
проблемы. Показано, что самым надежным предиктором инвалидизации спустя
5 лет после постановки диагноза служит высокий показатель HAQ через 1 год
после постановки диагноза. К прогностическим факторам, указывающим на
неблагоприятный исход, дополнительно относят повышенную скорость оседания
эритроцитов (СОЭ) и концентрацию С-реактивного белка (СРБ), стойкоповы¬
шенное значение HAQ и постоянную боль.I, СМОТРДля оценки степени поражения суставов и вовлечения других органов и систем
пациентам с подозрением на ревматоидный артрит или при его подтверждении
необходимо провести полный осмотр. Для контроля активности болезни и ответа
на лечение пациентов необходимо осматривать каждые 2-4 мес, при этом частота
осмотров зависит от тяжести заболевания и режима лечения.*)СМОТР СУСТАВОВНеудивительно, что при осмотре чаще всего выявляют суставные проявления.
Характерны симметричная припухлость и болезненность. Тщательная паль¬
пация сустава необходима, чтобы почувствовать отек и мягкую консистенцию
синовиальной оболочки, что позволяет отличить артрит от увеличения сустава
вследствие костной гипертрофии (остеофиты) при первичном или вторичном
остеоартрозе. Иногда в ранних стадиях трудно определить синовит, но по мере
26 • Глава 1развития болезни локальное повышение температуры, умеренная эритема и при¬
пухлость суставов становятся более выраженными. Припухлость обычно лока¬
лизуется в проекции капсулы сустава (в отличие, например, от подагры, которая
также может вызвать значительный околосуставной отек). При первоначальном
осмотре важно описать локализацию, симметрию и выраженность припухлости
каждого сустава, для оценки эффективности лечения такой осмотр необходимо
повторять при последующих посещениях. Врач также должен выявить суставы,
болезненные при активных и/или пассивных движениях, объем движений каж¬
дого и любые их деформации. Наличие припухлости сустава — показатель актив¬
ного синовита, тогда как деформация сустава, уменьшение объема движений,
изменение оси или явный вывих свидетельствуют о повреждении сустава.Одним из самых ранних признаков выступает веретеновидный отек прокси¬
мальных межфаланговых суставов (рис. 1А-1), тогда как деформация суставов
кистей возникает в более поздних стадиях и включает ульнарную девиацию паль¬
цев, дорсальный подвывих пястно-фаланговых суставов и переразгибание (по
типу «шеи лебедя») или излишнее сгибание (деформация по типу бутоньерки) в
проксимальных межфаланговых суставах (рис. 1А-2). Часто встречаются и легко
пальпируются отеки запястий и локтевых суставов, поскольку оба поверхност-Рис. 1А-1. Припухлость прок¬
симальных межфаланговых
суставов у пациентов с ран¬
ним ревматоидным артритом.
[Коллекция слайдов ACR по
ревматическим заболевани¬
ям, 3-є издание, 17-й слайд
(№ 9105020), с разрешения
Американской коллегии рев¬
матологов.]Рис. 1А-2. Ульнарная де¬
виация и подвывих пястно-
фаланговых суставов левой
кисти. Также видна атрофия
дорсальной мускулатуры обе¬
их кистей. [Коллекция слай¬
дов ACR по ревматическим
заболеваниям, 3-є издание,
19-й слайд (№ 9105030),
с разрешения Американской
коллегии ревматологов.]
Ревматоидный артрит • 27ные. Потеря способности разгибания локтевых суставов и запястий может быть
следствием активного синовита или потери хрящевой ткани; лечение восстанав¬
ливает разгибание в первом, но не в последнем случае. Компрессионная нейро¬
патия локтевого нерва развивается как осложнение синовита локтевого сустава,
тогда как компрессионная нейропатия срединного нерва (синдром карпального
канала) возникает вследствие синовита лучезапястных суставов. Таким образом,
тщательный неврологический осмотр важен, если при сборе анамнеза были обна¬
ружены сенсорно-двигательные симптомы.Синовит плечевого сустава более сложно выявить при осмотре, посколь¬
ку сустав расположен глубоко и синовиальная сумка плохо растяжима. При
полном разрыве вращательной манжетки выпот из плечелопаточного сустава
может попадать в субакромиальное пространство и становится более заметным.
Болезненный синовит плечевого сустава может довольно быстро привести к огра¬
ничению подвижности из-за фиброзных изменений его капсулы, поэтому он тре¬
бует своевременного агрессивного лечения. Поражение тазобедренного сустава
при ревматоидном артрите отмечается только у 20% пациентов. Этот сустав, как
и плечевой, расположен глубоко, поэтому его трудно пальпировать или визуа¬
лизировать при клиническом осмотре. Вот почему особенно важно уточнить
жалобы. Синовит в тазобедренном суставе обычно вызывает боль в паху, бедре,
ягодицах, нижней части спины или отраженные боли в противоположном колен¬
ном суставе, при этом раннее поражение бедра может протекать бессимптомно.
Поражение коленного сустава встречается часто, при осмотре легко выявляется
скопление экссудата. Большие скопления жидкости обусловливают выпячивание
капсулы кзади с формированием кисты в надколенной области (киста Бейкера),
которая может прорываться на голень, вызывая боль в голени, припухлость, отек
и образование синяков в области голеностопного сустава (так называемый сим¬
птом полумесяца). Такие симптомы напоминают признаки тромбоза глубоких
вен голени, но эти изменения можно дифференцировать с помощью ультрасо-
нографии. Припухлость в области голеностопного сустава может быть связана с
воспалением самого этого сустава, опосредующего сгибание и разгибание стопы,
или суставов задней части стопы (которые ответственны за боковые движения).
В ранних стадиях развития болезни объем движения голеностопного сустава
обычно хорошо сохраняется, а способность к боковым движениям часто умень¬
шается. Синовиальная гипертрофия в голеностопном суставе вызывает сдавление
тарзального канала, что приводит к компрессионной нейропатии. У пациентов с
РА нередко встречается теносиновит и явный разрыв сухожилия задней больше¬
берцовой мышцы (ниже и медиальнее от внутренней ложыжки), что приводит
к инвалидизирующей вальгусной деформации пятки и хронической боли. При
исследовании плюснефаланговых суставов в ранней стадии болезни выявляют¬
ся болезненность, припухлость переднего отдела стопы, часто вывих пальцев.
Позднее наблюдается дорсальный подвывих плюснефаланговых суставов, что
приводит к молоткообразной деформации пальцев ног и вальгусной деформации
I пальца стопы.Ранние признаки поражения шейного отдела позвоночника прежде всего
выражаются в скованности шейного отдела позвоночника вследствие теноси-
новита поперечной связки С1, которая стабилизирует зубовидный отросток С2.
При постоянном воспалении развиваются эрозии зубовидного отростка и/или
28 * Глава 1травматизация и разрыв поперечной связки, что приводит к миелопатии шейного
отдела позвоночника. Выраженность болей в шее не коррелирует с тяжестью мие¬
лопатии. Именно поэтому для ее определения требуется тщательный неврологи¬
ческий осмотр, поскольку повреждения суставов шейного отдела позвоночника
невидимы и не пальпируются.Поскольку практически у половины больных с РА в определенный момент раз¬
вития заболевания выявляют внесуставные проявления (табл. 1А-2), необходимо
периодически, а также при появлении новых симптомов проводить органоспе¬
цифическое обследование. Самое частое внесуставное проявление — синдром
Шегрена, для которого характерны сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит) и
сухость во рту (ксеростомия); наблюдается у 35% пациентов. Также с частотой
около 25% отмечают ревматоидные узелки, развивающиеся на участках тела,
подвергающихся давлению, например на локтевых суставах, ахилловых сухожи¬
лиях, пальцах, черепе и седалищном бугре (см. рис. 1А-3). Узелки плотные, без¬
болезненные, часто плотно связаны с надкостницей. Обычно они присутствуют у
серопозитивных по ревматоидному фактору больных. У 50% пациентов с РА при
аутопсии обнаруживают плевральное утолщение, но оно обычно не вызывает
развития каких-либо симптомов. Плевральный выпот и плеврит в 25% могут‘ ;::! Н г.- ц:.: j й i' Системы органов, поражаемые при ревматоидном артритеКожа	Ревматоидные узелки (25-50%)Кровь	Нормоцитарная нормохромная анемия (25-30%), тромбоцитоз,тромбоцитопения3, лимфаденопатия"Синдром Фелти Снленомегалия с нейтропенией, большие гранулярные лимфоциты,
тромбоцитопения®Печень	Неспецифическое повышение концентрации трансаминазЛегкие	Утолщение плевры, плевральный выпот, легочные узелки, диффузнаяинтерстициальная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит с
организующейся пневмонией, синдром Каплана, артрит перстнечерпало¬
видного сустава, легочный артериит, легочная гипертензия, сморщенное
легкое3Сердце	Перикардит, ускоренное развитие атеросклеротических поражений,вальвулитГлаза	Сухой кератоконъюнктивит (10-15%), эписклерит, склерит, увеита,язвенный кератитНервы	Периферическая компрессионная нейропатия, шейная миелопатия из-заподвывиха шейного отдела позвоночникаМышцы	Мышечная атрофия, миозитПочки	Слабовыраженная гломерулярная нефропатия, амилоидозСосуды	Васкулит мелких сосудов, системный васкулита Менее 5%.В скобках представлена частота этих изменений у больных ревматоидным артритом,
Ревматоидный артрит • 29Большой подкож¬
ный узелок, расположенный
на разгибательной поверхно¬
сти предплечья около локтево¬
го сустава [коллекция слайдов
ACR по ревматическим забо¬
леваниям, 3-є издание, 37-й
слайд (№ 9105190), с разре¬
шения Американской колле¬
гии ревматологов].быть двусторонними. Плевральная жидкость обычно содержит небольшое коли¬
чество лейкоцитов, для нее характерны низкая концентрация глюкозы, высокая
концентрация лактатдегидрогеназы и белка. У 30% больных развивается пора¬
жение паренхимы легких, включая легочные узелки (обычно бессимптомные),
и/или диффузное интерстициальное заболевание легких, которое напоминает
идиопатический фиброз легких, облитерирующий бронхиолит, бронхоэктазы
или облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией. Со стороны
сердечно-сосудистой системы самым частым проявлением РА выступает пери¬
кардит, который, как и плеврит, не сопровождается никакими симптомами и
обнаруживается при аутопсии. У пациентов с РА (в сравнении с общей популяци¬
ей) более высокая частота смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых
заболеваний (инфаркт миокарда и инсульт), по-видимому, вследствие ускоренно¬
го атеросклероза из-за хронического системного и/или сосудистого воспаления.
Кроме того, большинство таких больных страдают от анемии, чаще это связанная
с воспалением анемия хронических заболеваний; отмечают и случаи железоде¬
фицитной анемии вследствие потери крови в желудочно-кишечном тракте из-за
приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Редко диагностируют
васкулит мелких сосудов, который обычно ограничивается пальцами и областью
ногтевых пластинок, но может также вызывать периферическую нейропатию и/
или множественный мононеврит с формированием свисающей стопы или кисти.ОРЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯСтандартные лабораторные исследования на начальном этапе важны для
оценки выраженности системного воспаления и исключения сопуствующих
состояний. Результаты рутинного обследования определяют также выбор пре¬
паратов, при этом принимается во внимание спектр их побочных эффектов.
Проводят биохимический и общий анализ крови, определяя маркеры воспаления
(СОЭ и/или С-реактивный белок). Обычно у пациентов с РА электролитные
показатели в норме, функция печени и почек не нарушена. Нарушение функции
печени свидетельствует о наличии сопутствующего заболевания, которое может
ограничить применение лекарств, выводимых через печень, таких как мето-
ЗО • Глава 1трексат или лефлуномид. Почечная недостаточность препятствует назначению
нестероидных противовоспалительных препаратов. У некоторых пациентов
системное воспаление связано с подавлением печеночного синтеза альбумина
(гипоальбуминемией) и увеличением выработки гамма-глобулина В-клетками
(гипергаммаглобулинемия), что приводит к повышению концентрации неаль¬
буминового белка. В этих случаях важно исключить моноклональную гаммапа¬
тию. При ревматоидном артрите электрофорез сывороточных белков чаще всего
показывает поликлональное увеличение гамма-глобулинов. Приблизительно
у 25% пациентов в результате хронического воспаления развивается нормоцитар-
ная нормохромная анемия. При выявлении железодефицитной анемии необхо¬
димы дальнейшие исследования для оценки желудочно-кишечной потери крови,
особенно если пациент постоянно использует нестероидные противовоспали¬
тельные препараты. Редко у больных с РА выявляется лейкопения или тромбоци-
топения, которые могут развиться вследствие синдрома Фелти (спленомегалия
и нейтропения, связанные с длительнотекущим тяжелым РА) или из-за приема
лекарственных препаратов.Обычно в клинической практике в качестве маркеров воспаления выступают
СОЭ и С-реактивный белок, которые в активной стадии болезни обычно, но не
всегда увеличены, а во время лечения — снижаются. Таким образом, для длитель¬
ного контроля активности болезни наряду с жалобами пациентов и осмотром
суставов можно определять концентрацию этих маркеров. Высокие показатели
СОЭ и СРБ в начале болезни указывают на более агрессивное заболевание и
потенциально худший прогноз.В дополнение к стандартным анализам крови, которые обсуждены выше, у
пациентов с подозрением на РА необходимо оценить концентрации двух аутоан¬
тител — АЦЦП и РФ.РФ — антитела к Fc-фрагменту IgG и могут быть представлены любым под¬
классом иммуноглобулинов (IgA, IgG, и IgM), но обычно IgM. Верхняя граница
нормы варьирует в зависимости от методики, используемой в конкретной лабо¬
ратории, но часто в качестве пограничного значения рассматривается 45 МЕ/мл
при использовании твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) или
лазерной нефелометрии, либо титр 1:80, выявленный при латекс-агглютинации.
Аналогично пограничное значение АЦЦП варьирует в зависимости от метода
анализа, чаще всего принимают концентрации, большие или равные 80 МЕ/мл.Увеличение концентрации РФ обнаруживают у 75-85% больных с ревмато¬
идным артритом. Приблизительно 50% позитивны в первые 6 мес болезни, 85%
становятся позитивными в течение первых 2 лет болезни. Низкий титр РФ также
отмечают при многих других хронических воспалительных инфекционных и
неинфекционных заболеваниях (например, при бактериальном эндокардите,
гепатите С с криоглобулинемией, при старении, первичном биллиарном цирро¬
зе), тогда как высокий титр РФ более вероятно указывает на РА. Он ассоциирован
с внесуставными проявлениями (например, ревматоидными узелками и пораже¬
нием легких) и является предиктором более агрессивного эрозивного поражения
суставов и более тяжелой функциональной недостаточности. Чувствительность
и специфичность РФ как диагностического признака составляют 66 и 82% соот¬
ветственно.В сыворотке многих больных ревматоидным артритом также выявляют АЦЦП.
Цитруллин — аминокислота, не встречающаяся в природе; она образуется при
Ревматоидный артрит ♦ 31деиминации остатков аргинина в белках с помощью ферментов, называемых
пептидиларгининдеиминазы. Особенно удобным субстратом для определения
этих аутоантител является деиминированный рекомбинантный белок филлагрин
в циклической форме. Чувствительность метода определения концентрации
АЦЦП при РА сравнима с таковой для РФ (70%), но его специфичность выше
(95%). Кроме того, 35% серонегативных по РФ пациентов дают положительный
результат при анализе на АЦЦП. Таким образом, одновременное определение РФ
и АЦЦП у пациента с подозрением на РА увеличивает диагностическую ценность.
Как и в случае с РФ, чем выше титр АЦЦП, тем больше вероятность формирова¬
ния эрозий сустава, функциональной недостаточности и развития внесуставных
нарушений.Следует отметить, что у некоторых больных с РА повышение концентрации
АЦЦП и РФ отмечали за 10 лет до проявления симптомов со стороны суставов.
Показано также, что увеличение титра АЦЦП наступает раньше, чем титра РФ
(рис. 1А-4). Это наблюдение важно для скрининга пациентов группы риска, а
также для проведения профилактического лечения в преклинической стадии
болезни. В настоящее время эти типы инновационных подходов обсуждаются в
академических центрах.Небольшая часть больных с ревматоидным артритом остаются полностью
серонегативными во время болезни. Антинуклеарный фактор (АНФ) присутству¬
ет у 20-30% больных, чаще встречается при высоком титре ревматоидного фак¬
тора и наличии внесуставных проявлений заболевания. В отличие от системной
красной волчанки, при которой активность комплемента низкая, при ревматоид¬
ном артрите его активность обычно в пределах нормы или увеличена, поскольку
комплемент является показателем острой фазы.■ИдМ-РФ или АЦЦП
Ш АЦЦП
□ ІдМ-РФ15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Время до начала появления симптомов, летРу- ‘А-4, Суммарная доля пациентов (в процентах) с одним или несколькими положитель¬
ными результатами анализов на IgM РФ, АЦЦП и IgM-РФ и/или АЦЦП перед появлением
симптомов РА (по Nielen М., van Schaardenburg D., Reesink H. et al. Arthritis Rheum. — 2004. ~
Vol. 50. — P. 380-386, с разрешения Arthritis and Rheumaf/sm).
32 • Глава 1При подозрении на РА информативным может быть исследование синови¬
альной жидкости, несмотря на отсутствие патогномоничных данных (анализ
необходим для исключения инфекционных процессов и отложения кристаллов).
При развитии РА увеличивается риск инфекционного поражения суставов (чаще
стрептококковой и стафилококковой этиологии), что диагностируется при окра¬
ске по Граму и по результатам посева синовиальной жидкости. При воспалитель¬
ном процессе общее количество лейкоцитов в синовиальной жидкости превышает
2000 клеток/мм3 (в русскоязычной литературе более принято выражать концен¬
трацию клеток следующим образом: 2х103/мкл. — Примег. ред.), концентрация
лейкоцитов более 50 ООО клеток/мм3 (5х104/мкл. — Примег. ред.) позволяет
заподозрить инфекционный процесс. Подсчет лейкоцитарной формулы в суставе
(инфицированном или нет) при РА обычно выявляет доминирование нейтрофи-
лов. Присутствие кристаллов или бактерий в синовиальной жидкости указывает
на альтернативный диагноз. При стандартной диагностике не рекомендуется про¬
ведение биопсии синовиальной оболочки, кроме случаев подозрения на хрониче¬
ский инфекционный процесс, например туберкулез.Для диагностики и лечения РА необходимо провести рентгенологическое
исследование. Самое раннее рентгенологическое изменение мелких суставов
рук и ног — периартикулярный остеопороз; однако эта патология непостоян¬
на, неспецифична и не указывает на конкретный диагноз. Наиболее типичные
изменения при РА — околосуставные костные эрозии и симметричное сужение
суставной щели. Эти изменения выявляются в первые 6-12 мес, а при отсутствии
эффективного контроля активности болезни накапливаются в течение длитель¬
ного времени. Эрозии обычно появляются на краях обеих костей суставов, как
медиальных, так и латеральных. В поздних стадиях болезни при рентгенологиче¬
ском исследовании обнаруживают подвывихи суставов и нарушение соответствия
суставных поверхностей. Это обусловлено не только разрушением костной и хря¬
щевой тканей, но и вовлечением в патологический процесс связок и сухожилий,
расположенных рядом с суставом. При прогрессии заболевания также выявляют
дегенеративные изменения, например остеофиты. Кроме того, хотя эрозии, сим¬
метричное сужение суставной щели и/или подвывих не специфичны для ревма¬
тоидного артрита, они указывают на артрит, требующий срочного обследования
и лечения. При подозрении на РА (при первичной диагностике) следует провести
рентгенологическое исследование суставов кистей, лучезапястных суставов и
стоп и повторять его периодически для контроля отсутствия дополнительного
повреждения, несмотря на очевидно эффективное лечение. Из-за доступности
множества суставов для исследования рентгенограммы суставов кистей, стоп и
лучезапястных суставов более информативны для выявления прогрессирования
болезни, чем рентгенограммы крупных суставов; кроме того, поскольку кость в
этих суставах тоньше, эрозии диагностируются раньше и легче, чем в крупных
суставах, например в коленных.МРТ и УЗИ суставов обладают большей чувствительностью в отношении
раннего обнаружения эрозий; помимо этого, благодаря визуализации мягких
тканей, они позволяют оценить наличие воспаления (теносиновит) и целостности
Ревматоидный артрит * 33(разрыв) сухожий, а МРТ дает возможность рассчитать объем хрящевой ткани.
У пациентов с подозрением на раннюю стадию РА, когда трудно оценить состояние
сустава (например, у тучного человека), МРТ позволяет выявлять синовиальный
выпот и гипертрофию. МРТ и УЗИ в значительной степени заменили артрографию,
особенно при подтверждении разорванных кист в подколенной области.и ИФФ№£НЦИ АЯЬНАЯ ДИАГНОСТИКАВ дифференциальной диагностике и последующих лабораторных и рентгено¬
логических исследованиях помогает всесторонняя начальная оценка состояния
пациента, включая тщательный клинический осмотр, анализ суставных и вне¬
суставных жалоб и демографических показателей. Самыми частыми причинами
симметричного воспалительного полиартрита, который можно принять за РА,
выступают другие системные заболевания соединительной ткани — псориатиче-
ский артрит и вирус-индуцированный артрит (в частности, артрит, ассоциирован¬
ный с парвовирусом В19 и гепатитом С).Полиартрит, при котором страдают те же суставы, что и при РА, может разви¬
ваться и при других системных заболеваниях соединительной ткани: системной
красной волчанке, системной склеродермии, смешанном заболевании соедини¬
тельной ткани и болезни Шегрена. В большинстве случаев развитие внесуставных
нарушений, таких как синдром Рейно и сыпь, серонегативность по АЦЦП и при¬
сутствие АНФ (и других антител), помогает провести дифференциальную диагно¬
стику этих заболеваний и РА. Нужно отметить, что увеличение концентрации РФ
выявляют при большинстве заболеваний соединительной ткани и особенно часто
при синдроме Шегрена. При развитии эрозий суставов у больного с системным
заболеванием соединительной ткани следует принимать во внимание возмож¬
ность так называемого «перекрестного» синдрома (например, перекреста между
РА и системной красной волчанкой).Полиартрит, ассоциированный с гепатитом С с криоглобулинемией, пред¬
ставляет большую диагностическую дилемму, поскольку криоглобулины часто
обладают реактивностью в тестах на РФ. Именно поэтому у пациентов с артри¬
том, напоминающим ревматоидный, и наличием повышенной концентрации РФ
необходимо уточнять наличие факторов риска инфицирования вирусом гепа¬
тита С. Поражение суставов у пациентов с полиартритом, ассоциированным с
парвовирусом В19, очень напоминает РА, но интенсивность воспаления при этой
патологии значительно ниже; кроме того, у большинства больных такой артрит
самопроизвольно стихает в течение нескольких недель или месяцев. Диагноз под¬
тверждает присутствие IgM-специфичных антител к парвовирусу В19.На псориатический артрит указывает появление псориатических бляшек на
коже до дебюта артрита. Кроме того, в отличие от ревматоидного артрита, для
псориатического артрита характерно воспаление дистальных межфаланговых
суставов и менее симметричная локализация изменений. К другим причинам
менее симметричного, олиго- или моноартрита относят кристаллические артро-
патии (подагру и псевдоподагру), инфекционный артрит и спондилоартропатии,
ассоциированные с HLA-B27. У больных с моноартритом следует подозревать
инфицирование сустава, пока не доказано его отсутствие. Необходимо провести
аспирацию суставов, а суставную жидкость исследовать по Граму, выполнить посев
34 • Глава 1и определение кристаллов. Обычно у пациентов с бактериальным инфекционным
артритом наблюдается септическое состояние, а на рентгенограммах в зависимо¬
сти от продолжительности инфекционного процесса в суставе выявляются эро¬
зии. Хронический моноартрит, который сопровождается рентгенологическими
изменениями, может быть связан с микобактериальной или грибковой инфекци¬
ей; в этом случае потребуется бактериологическое исследование биоптата сино¬
виальной оболочки для выявления этиологического агента. У молодых пациен¬
тов следует подозревать артрит, вызванный Neisseria gonorrhea; на данный диагноз
указывают изменения кожи (прыщи, волдыри, сосудистые нарушения), а также
наличие выделений из влагалища. При подозрении на эту патологию проводят
посев мазков из влагалища и ротовой полости, а также синовиальной жидкости. У
пациентов с олигоартритом необходимо исключить спондилоартропатии. К ним
относят анкилозирующий спондилит, псориатический артрит (см. выше), реак¬
тивный артрит и артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника.
Для этих болезней характерно наличие сакроилеита, асимметричное поражение
периферических суставов, увеит и тендинит ахиллова сухожилия. Артрит, ассо¬
циированный с болезнью Лайма, также является реактивным артритом, который
наблюдается после острой инфекции. Болезнь Лайма чаще поражает коленный
и/или голеностопный суставы и проявляется поли- или олигоартритом. При
подозрении на эту патологию пациента необходимо расспросить, не подвергался
ли он укусам насекомых, а также провести анализ на выявление специфических
антител. Подагра и псевдоподагра обычно вызывают интенсивное воспаление и
подкожный отек, которые можно принять за целлюлит. При неадекватном лече¬
нии подагра может перейти в фазу хронического подагрического полиартрита,
который также напоминает РА.От РА следует отличать невоспалительные болезненные состояния (фиброми¬
алгию, синдромы, связанные с перегрузкой, и осгеоартроз). Для них не харак¬
терна утренняя скованность, а припухлость суставов присутствует относительно
редко. В отличие от РА, при остеоартрозе обычно поражаются дистальные меж¬
фаланговые суставы кистей, наблюдается костная гипертрофия (узлы Гебердена
и Бушара), но не припухлость мягких тканей. При фибромиалгии присутствует
диффузная скелетно-мышечная боль, и при исследовании суставов измене¬
ния не выявляются. Злокачественные новообразования иногда проявляются
в виде полиартралгии, но при этом обычно не выявляется истинный синовит.
Например, рак легкого вызывает гипертрофическую остеоартропатию. К тому же
при значительном повышении уровня гаммаглобулинов необходимо исключить
моноклональную гаммопатию с помощью электрофореза сывороточных белков.
Полиартралгии вызывают определенные метаболические нарушения (гипо- или
гипертиреоз). Кроме того, гиперпаратиреоз и другие причины гиперкальциемии
предрасполагают к развитию псевдоподагры.Диагностика РА на ранних этапах развития болезни необходима для своевре¬
менного начала эффективного лечения, основными целями которого выступают
уменьшение боли и воспаления, а также предотвращение стойкой функциональ¬
ной недостаточности, внесуставных проявлений и смертности.
Ревматоидный артрит * 35Drosos A. Epidemiology of rheumatoid arthritis I j Autoimmun Rev. — 2004. — N 3 (Suppl 1). —
P. 20-22.Symmons D„ Barrett E., Bankhead C. et al. The occurrence of rheumatoid arthritis in the United
Kingdom: results from the Norfolk Arthritis Register j j Br. J. Rheumatol. — 1994. — N 33. — P. 735-
739.Hochberg М., Spector T. Epidemiology of rheumatoid arthritis: update // Epidemiol Rev. -
1990. - N 12. - P. 247-252.Jacoby R.. Cosh J., Jayson M. Onset, early stages, and prognosis of rheumatoid arthritis: a clinical
study with 100 patients with 11 years of follow-up // Br, Med. J. — 1973. — N 2. — P. 96-100.Turesson C., O’Fallon W„ Crowson C. et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid
arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years // Ann. Rheum. Dis, — 2003. — N 62. -
P. 722-727.Schellekens G„ Visser H„ de Jong B. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibod¬
ies recognizing a cyclic citrullinated peptide // Arthritis Rheum. — 2000. - N 43, — P. 155-163.Nielen М., van Schaardenburg D., Reesink H. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of
rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors // Arthritis Rheum. — 2004. —
N 50. - P. 380-386.
Джин-Марк Вальдбургер (JEAN-MARC WALDBURGER), MD,
Гари С. Фирштейн (GARY S. FIRESTEIN), MDш К развитию РА могут предрасполагать генетические факторы, включая
перекрестнореагирующие эпитопы HLA, гормональные факторы и факторы
окружающей среды (табачный дым или инфекционные агенты).ш При РА в первую очередь поражается синовиальная оболочка. При этом
наблюдаются увеличенная насыщенность ее клетками, повышенная васку-
ляризация и инфильтрация иммунными воспалительными клетками.*	При РА отмечают повышение титров ряда аутоантител: РФ и АЦЦП.
Важность гуморального иммунитета подтверждена эффективностью анти-
В-лимфоцитарных стратегий лечения.я? Участие Т-клеток в патогенезе ревматоидного артрита подтверждается их
присутствием в синовиальной оболочке, ассоциацией с HLA, выявлением
Т-клеточных цитокинов, а также эффективностью стратегии лечения пре¬
паратами против Т-лимфоцитов.® Важную роль в патогенезе РА играют цитокины. В качестве мишеней для
лечения важны такие провоспалительные цитокины, как фактор некроза
опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-6), хотя многие другие
также могут оказывать существенное влияние.*	Механизмы, вызывающие разрушение хрящевой и костной ткани, приводят
к деформациям и инвалидизации.РА — одно из самых частых воспалительных заболеваний суставов. Он вызы¬
вает хронические боли и нарушение функции суставов, а также сокращает про¬
должительность жизни больных. Поражаются прежде всего мелкие суставы
кистей и стой, хотя могут быть вовлечены крупные (несущие массу тела) суставы.
Внесуставные проявления и системные признаки встречаются у небольшой части
больных. РА — гетерогенная болезнь с различной степенью тяжести и непред¬
сказуемым ответом на лечение. В этиологии и патогенезе этого заболевания уча¬
ствуют генетические факторы и факторы окружающей среды. В целом лечение РА
до сих пор представляет серьезную проблему, хотя постоянно продолжающиеся
исследования помогли разработать новые виды (направленной) терапии.ЭПИДЕЛ ИОЛ4ГИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
И ФАКТОРЫ; Г ИСКАРаспространенность РА в европейской и североамериканской популяциях
варьирует в пределах 0,5-1,0%. Болезнь широко распространена в мире, но иссле¬
дования, проведенные в Азии, включая Китай и Японию, выявили, что в этих
регионах она встречается реже (0,2-0,3%). Заболевание широко распространено
в некоторых коренных американских популяциях (более 5%), что, вероятно, свя¬
зано с пока еще плохо определенными генетическими факторами.
Ревматоидный артрит • 37Восприимчивости к РА способствует генетический фон, a риск развития болезни
у родственников первой линии родства пациента с РА в 1,5 раза выше по сравнению
с общей популяцией. Критическое влияние генов наряду с влиянием окружающей
среды подтверждает заметно больший уровень конкордантности среди монозигот-
ных близнецов по сравнению с дизиготными близнецами (12-15 против 3,5% соот¬
ветственно). Суммарная наследуемость РА у близнецов достигает 50-60%.Роль HLA-DR и гипотеза общего эпитопаНаибольшая предрасположенность к развитию РА передается определенны¬
ми аллелями главного комплекса гистосовместимости (МНС или HLA в случае
лейкоцитарного антигена человека), В ранних исследованиях связи МНС про¬
водилось лишь серологическое или клеточное типирование HLA, это выявляло
фракцию аллельной изменчивости. Распространенность РА выше при наличии
HLA DR4 аллелей (для жителей большинства стран Западной Европы) или HLA
DR1 аллелей (для жителей Испании, евреев). Современное типирование HLA
может выявить различие аллельных вариантов на уровне нуклеотида и выявляет
устойчивую аминокислотную последовательность у больных данной группы. Эта
последовательность локализуется в третьей гипервариабельной области (3-цепей
DR от 70 до 74 аминокислоты. Общим эпитопом является глутамин-лейцин-
аргинин-аланин-аланин (QKRAA), его присутствие связано с повышенной чув¬
ствительностью к РА и его тяжестью.Для объяснения роли общего эпитопа предложены различные модели.
Предрасполагающие аллели могут эффективно связывать артритогенные пеп¬
тиды, например собственные антигены или микробные патогены; приводить к
положительной или отрицательной селекции аутоиммунных Т-клеток в тимусе;
способствовать образованию неадекватного количества регулирующих Т-клеток;
становиться мишенью Т-клеток из-за молекулярной мимикрии между QKRAA и
патогенами, которые могут участвовать в развитии РА, например DnaJ Escherichia
coli или пептидами вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ).Недавно была предложена альтернативная гипотеза, согласно которой развитие
ревматоидного артрита не обязательно ассоциируется с самим общим эпитопом,
но возможна ассоциация между общим эпитопом и выработкой определенных
аутоантител, особенно АЦЦП (модель подразумевает, что за генетическую связь
ответственны именно АЦЦП, а не общий эпитоп). Еще одно возможное объяс¬
нение состоит в том, что общий эпитоп придает положительный заряд участку,
связывающему пептид на МНС класса II, что предотвращает связывание пепти¬
дов, содержащих аргинин. Пептидиларгинин-деиминаза преобразует аргинин в
незаряженный цитруллин, что позволяет антигену присоединяться к МНС и быть
представленным аутореактивными Т-клеткам. Учитывая эту функциональную
роль, интересен тог факт, что в патогенезе РА участвует одна из четырех изоформ,
РАД 14, хотя такая ассоциация обнаружена в основном в азиатских популяциях, а
не среди жителей западноевропейских стран.Другие генетические факторы рискаВ меньшей степени, чем МНС, риск развития РА повышают полиморфизмы
других генов (цитокинов, хемокинов и их рецепторов). В этих процессах участву¬
ют многие гены, хотя данные о них значительно варьируют.
38 • Глава 1Недавно был проведен анализ (методом геномного сканирования) генетиче¬
ской предрасположенности к РА. Был описан ген восприимчивости — функцио¬
нальный вариант (R620W) внутриклеточной тирозин-фосфатазы N22 (PTPN22).
У гетерозиготных по этому гену пациентов риск развития РА выше примерно
в два раза, а у гомозиготных — в четыре раза. Вариант PTPN22 также связан
с другими аутоиммунными заболеваниями, включая сахарный диабет I типа и
системную красную волчанку. Продукт этого гена — внутриклеточная тирозин -
фосфатаза, негативно регулирующая активность Т-клеток. Аллель R620W улуч¬
шает ферментативную функцию, которая изменяет порог чувствительности для
передачи сигналов рецептором Т-клеток (TCR).Предполагают, что дефект в передаче сигналов TCR, вызванный R620W,
вызывает общую аутоиммунность, модулируя негативную селекцию в тимусе.
Поскольку PTPN22 экспрессируется в миелоидных и В-клетках, он также оказы¬
вает влияние на другие типы клеток.Влияние полаУ женщин вероятность развития РА в два-три раза выше, чем у мужчин.
Частично такой эффект объясняют гормональные факторы, например эстроген
и прогестерон. Эстроген способен снижать апоптоз В-клеток и поддерживать
селекцию аутореактивных клонов. Гормоны обладают комплексным влиянием на
баланс подтипов Т-клеток с определенными профилями цитокинов. Например,
введение эстрогенов животным в зависимости от выбора времени и дозы
увеличивает или подавляет Т-хелпер-(ге)1-опосредованный иммунитет. При
коллаген-индуцированном артрите у мышей экзогенное введение эстрогена ока¬
зывает защитный эффект, прежде всего благодаря подавлению TR1 иммунитета.
Однако причина большей распространенности заболевания среди женщин и роль
гормонов в его патогенезе пока точно не определены.Ситуация во время беременности служит примером сложного влияния пола на
развитие РА. Около 75% больных беременных испытывают спонтанную ремис¬
сию, хотя болезнь обычно обостряется в течение нескольких недель после родов.
Этому эффекту могут способствовать растворимые медиаторы, секретируемые
плацентой, например трансформирующий фактор роста-fJ (ТФР-[3), ИЛ-10 или
сх-фетопротеин. С другой стороны, иммунная система беременных имеет Th2
сдвиг, который может подавлять характерный Thl-профиль ревматоидного
артрита (см. ниже подтипы Т-клеток).В изменении иммунитета во время беременности участвуют эмбриональные
клетки в материнском кровообращении, которые содержат потенциально аллоре-
активные отцовские молекулы HLA. Изменить течение болезни может выработ¬
ка аллоантител к МНС или конкуренция за связывание с МНС эмбриональных
пептидов с материнскими аутоантигенами. В одном исследовании у большинства
беременных с ремиссией РА был показан дисбаланс молекул HLA класса II матери
и плода, тогда как у беременных без изменения активности РА несоответствие
HLA было менее распространено. В другом исследовании такой связи не было
выявлено, таким образом, иммунологическое действие несоответствия HLA мате¬
ри и плода до сих пор полностью не установлено.
Ревматоидный артрит • 39ТабакокурениеРиск развития РА увеличивают различные факторы окружающей среды, в част¬
ности сигаретный дым. Курение также увеличивает риск развития заболевания
у серопозитивных по АЦЦП пациентов с общим эпитопом. Механизм синтеза
АЦЦП, индуцированный вдыханием дыма, вероятно, связан с воспалением и акти¬
вацией врожденного иммунитета в воздухоносных путях, которые затем запускают
цитруллинирование пептидов. Например, у восприимчивого носителя общего эпи¬
топа с генетически определенной иммунной гиперреактивностью подобные повтор¬
ные воздействия, сопровождаемые хроническим влиянием цитруллинированных
пептидов, приводят к выработке АЦЦП и других антител, таких как РФ. Хотя
связь между синтезом аутоантител и началом РА не всегда ясна, эта ситуация уве¬
личивает воспалительный ответ синовиальной оболочки при активации неспеци¬
фическими стимулами врожденного иммунитета в суставе.Бактерии и продукты их метаболизмаИнфекционные агенты долго считались главными кандидатами на роль ини¬
циирующих факторов при РА, хотя поиск специфического этиологического аген¬
та не принес результата. Бактериальную ДНК выделяли из синовиальной ткани
с помощью чувствительного метода — полимеразной цепной реакции (ПЦР),
однако идентифицированные штаммы бактерий не уникальны, поскольку были
выявлены и при многих других заболеваниях суставов. Б отсутствие активного
инфекционного процесса в пораженных суставах также обнаруживают другие
микробные компоненты, например пептидогликаны. Бактериальные пептидогли-
каны, как и прокариотическая ДНК, могут активировать То11-подобные рецепто¬
ры (TLR) и стимулировать врожденные иммунные ответы со стороны синовиаль¬
ной ткани. Даже неспецифические бактериальные продукты могут участвовать
в развитии синовита аналогичным образом, активируя цитокиновые сети или
усиливая адаптивные аутоиммунные ответы. Такие явления хорошо описаны на
моделях животных, где артрит вызывается и/или усиливается с помощью вве¬
дения очищенных бактериальных продуктов, в частности липополисахаридов
(ЛПС) или экстракта, полученного из клеток микобактерий. Важно, что ЛПС
имеет общий сигнальный путь с ИЛ-1 и может заменять этот цитокин в антитело¬
опосредованном артрите, что показано в опытах на мышах.ВирусыВ качестве возможных этиологических факторов РА рассматривались несколько
вирусов. Было выдвинуто предположение о связи заболевания и ВЭБ, предполага¬
лось, что вирус — поликлональный активатор В-лимфоцитов, который увеличивает
выработку РФ. У больных с РА увеличена вирусная нагрузка, а в их синовиальной
оболочке экспрессируется вирусная РНК. Вирусный белок gpllO — один из многих
ксенопротеинов, которые содержат последовательность QKRAA, также обнару¬
женную в общем эпитопе. Такие белки вызывают аутоиммунный ответ с помощью
молекулярной мимикрии, что приводит к несоответствующему иммунному ответу,
направленному против подобного эндогенного белка. В качестве этиологического
агента при данном заболевании также рассматривают парвовирус В19. Его ДНК
чаще обнаруживают в суставах, пораженных при РА, чем в контрольных здоровых
суставах, хотя приблизительно у 5% больных с недавно диагностированным РА
обнаруживают свидетельства недавней парвовирусной инфекции.
40 • Глава 1Основной механизм синовита, связанного с вирусом В19, заключается в повы¬
шении инвазивных свойств фибробластоподобных синовиоцитов, инфицирован¬
ных вирусом.На основании современных данных можно утверждать, что бактериальные
продукты или вирусные нуклеиновые кислоты, обнаруженные в суставах, пора¬
женных РА, вряд ли являются частью активного инфекционного процесса. Такие
продукты косвенно участвуют в развитии артрита у генетически восприимчивых
людей, стимулируя механизмы врожденного иммунитета, усиливая приобретен¬
ный иммунитет.па тол< ■ т*л -'иновидльной оголочкиСиновиальная оболочка — участок первичного воспаления при РА.
Морфологические и функциональные исследования этой ткани-мишени с помо¬
щью систематического сравнения образцов, полученных от больных с РА,
пациентов с другими заболеваниями суставов и нормальной тканью, привели к
лучшему пониманию данного заболевания. В клинических исследованиях все
больше анализируют материалы последовательных биопсий, что обеспечивает
понимание патогенных механизмов на молекулярном уровне.Состоит из внутреннего покровного слоя, обычно прерывистого, представлен¬
ного одним-двумя слоями клеток без базальной мембраны. Расположенный под
ним подпокровный слой содержит кровеносные и лимфатические сосуды, нервы
и адипоциты, расположенные в фиброзном матриксе. Покровный слой содержит
примерно равные пропорции клеток двух различных типов: макрофагоподобных
синовиоцитов, или синовиоцитов типа А, и фибробластоподобных синовиоци¬
тов, или синовиоцитов типа В. Последние ответственны за синтез внеклеточных
матриксных белков, включая коллаген, фибронектин, гиалуроновую кислоту и
другие молекулы, которые облегчают смазывание и скольжение поверхностей
хряща. Клетки типа А обладают функцией фагоцитов и экспрессируют множество
маркеров моноцито-макрофагального происхождения.\Ж	; Ь ' О Ш поч КА	a Tv ї'$.н ОМ * - " Vі "ПСложная гистологическая архитектура синовиальной ткани при РА — резуль¬
тат динамического процесса, вовлекающего скоординированные молекулярные
сигналы (хемокины, молекулы адгезии, цитокины и факторы роста) и клеточ¬
ные события (апоптоз, пролиферацию, клеточную миграцию и выживание).
Повышение количества синовиоцитов типов А и В увеличивает толщину покров¬
ного слоя, иногда до 10 клеточных слоев, а мононуклеарные клетки инфильтри¬
руют подпокровный слой (рис. 1Б-1). Покровный слой участвует в разрушении
сустава наряду с активированными хондроцитами и остеокластами, посколь¬
ку является первичным источником воспалительных цитокинов и протеаз.
Ворсинчатые выросты выступают в полость сустава, вторгаясь в хрящ и кость,
такую пролиферирующую ткань называют паннусом. К заметному увеличению
объема ткани приводят отек, пролиферация кровеносных сосудов и клеточная
инфильтрация подпокровного слоя синовиальной оболочки.
Ревматоидный артрит • 41Внутрисуставное пространствоэис. 1Б-1. Синовиальная оболочка при РА. Видна небольшая гиперплазия покровного слоя
синовиальной оболочки, хотя в подпокровном слое наблюдается инфильтрация мононукпеар-
ными клетками, лимфоидные агрегаты и пролиферация сосудов.Т- и В-лимфоциты, плазмоциты, интердигитирующие и фолликулярные ден¬
дритные клетки, а также естественные киллеры (NK-клетки) накапливаются в
пораженной синовиальной оболочке, диффузно распределяясь в подпокровном
слое, или организуются в лимфоидные агрегаты. Преобладающие клетки (CD4+
Т-клетки) в основном представлены клетками памяти CD45RO+ и обладающи¬
ми хемокиновыми рецепторами CXCR3 и CCR5, характерными для Thl клеток.
В таких агрегатах преимущественно представлены CD4+ Т-клетки, тогда как
CD8+ Т-клетки присутствуют по периферии агрегатов или распределены по
всему подпокровному слою. Приблизительно у 15-20% пациентов выявляются
структуры, типичные для вторичных лимфоидных фолликулов. Т- и В-клеточные
инфильтраты не специфичны для РА и встречаются при многих хронических вос¬
палительных заболеваниях суставов.СИНОВИАЛЬНАЯ ЖИДКОСТЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕЗдоровые суставы содержат небольшое количество синовиальной жидкости для
смазывания суставных поверхностей. При ревматоидном артрите из-за увеличен¬
ного поступления жидкости из микроциркуляторного русла синовиальной оболоч¬
ки объем синовиальной жидкости может резко возрасти. Преобладающим типом
клеток являются нейтрофилы (полиморфноядерные лейкоциты), хотя также
присутствуют лимфоциты, макрофаги, NK-клетки и фибробласты. Нейтрофилы
мигрируют в полость сустава по градиенту хемокинов и других хемотаксических
факторов (таких, как С5а и лейкотриен В4). Большое количество нейтрофилов
в суставных выпотах частично выступает следствием низкой по сравнению с
мононуклеарными клетками экспрессии на них молекул адгезии, которые могли
бы способствовать их депонированию в синовиальной ткани. Первые могут
мигрировать из ткани, в то время как последние сохраняются в ней. В синови¬
альной жидкости нейтрофилы активируются различными факторами, например
42 * Глава 1иммунными комплексами и продуктами разрушения клеток. Они дегранулируют,
образуют продукты аэробного метаболизма, расщепляют арахидоновую кислоту
и секретируют протеиназы и цитокины. Популяция лимфоцитов в синовиальных
выпотах отличается большим количеством CD8+ Т-клеток, в то время как в сино¬
виальной оболочке преобладают CD4+ Т-клетки.ДУ OIU Шгі 1ТІТ И Л¥ТОЛИ?#Т£ЯА
ИР- * р-w 'ИДНОМПредположение о роли аутоиммунного ответа в патогенезе РА впервые было
выдвинуто после обнаружения в сыворотке пациентов аутоантител, таких как
РФ, что предполагало образование аутореактивных В-клеток. О патогенной роли
приобретенного иммунитета свидетельствует также повышение риска, связанное
с общим эпитопом. Убедительное доказательство вовлечения в патологический
процесс адаптивных иммунных процессов было получено после появления лече¬
ния, направленного на В- и Т-клетки.V И'	-чш ■!	И -^ТОАМТМВ крови больных с РА часто обнаруживают антитела к суставо-специфичным
и системным аутоантигенам. Аутоантитела также обнаружены в отложениях
иммунных комплексов в пораженных суставах, возможно, что за счет активации
комплемента они способствуют развитию местного воспаления. В моделях артри¬
та на мышах синовит развивался после введения антител, направленных против
белков, специфичных для суставов (например, к коллагену II типа), или против
обычных белков, которые могут фиксироваться в суставе за счет неспецифиче¬
ского взаимодействия с хрящом. Хотя антитела могут вызывать артрит, такая
патология, вызванная введением антител, носит в основном временный характер,
тогда как для активной выработки аутоантител и хронического течения болезни
требуется участие Т-клеток. Концепция патогенной роли аутоантител и иммун¬
ных комплексов при РА послужила толчком для разработки лечения, направлен¬
ного на истощение пула В-клеток.Ревматоидные факторыРевматоидные факторы (РФ) — аутоантитела к Fc-фрагменту IgG. Впервые
они были обнаружены в сыворотках пациентов в 1940 г., это подтвердило идею
о том, что гуморальный аутоиммунитет участвует в развитии РА. К IgG и IgM РФ
выявляются у 90% больных с данным заболеванием. Чувствительность выяв¬
ления IgM-РФ для диагностики РА составляет 70%, а специфичность — 80%.
Однако эти аутоантитела также могут синтезироваться при хронических инфек¬
циях, развитии злокачественных опухолей, а также при различных воспалитель¬
ных и аутоиммунных синдромах. РФ также обнаружены у 1-4% здоровых людей
в возрасте до 60 лет и у 25% здоровых людей старше 60 лет. Они выявляются за
10 лет до начала заболевания, при этом увеличение концентрации происходит
в период, непосредственно предшествующий развитию клинических симптомов
(гл. 1А). Поэтому само по себе присутствие РФ еще недостаточно для возникно¬
вения симптомов артрита. Однако наличие РФ имеет прогностическое значение.
У серопозитивных пациентов наблюдается более агрессивное течение болезни, в
Ревматоидный артрит • 43то время как у серонегативных артрит протекает легче, с меньшим количеством
костных эрозий.В-клетки, выделенные из синовиальной оболочки больных с РА, могут
секретировать РФ, что указывает на локальный синтез аутоантител в суставе.
Вариабельные домены легкой цепи РФ, выделенного от больных, содержат сома¬
тические мутации, которые кодируют высокоаффинные антитела, являющиеся
признаком антигенной селекции В-клеток. Напротив, РФ, синтезируемые у здо¬
ровых людей, обладают сродством к Fc-фрагменту IgG на несколько порядков
ниже и содержат в основном последовательности, характерные для эмбриона.Антитела к циклическому цитруллинированному пептидуАнтитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) — другая
ключевая система аутоантител при ревматоидном артрите. Чувствительность
этого признака для диагностики РА достигает 80-90%, а специфичность — 90%,
при одновременном выявлении IgM-РФ последняя превосходит 95%. АЦЦП син¬
тезируются и при других воспалительных заболеваниях, например при псориазе,
аутоиммунном гепатите и туберкулезе легких. Подобно РФ АЦЦП синтезируются
в ранних стадиях заболевания и выаупают фактором риска более агрессивного
течения болезни.Процесс цитруллинирования подразумевает преобразование аргинина в
цитруллин с помощью пептидиларгинин-деиминазы. Из четырех изоформ этого
фермента в воспаленной синовиальной оболочке доминируют вторая и четвертая.
При РА цитруллинирование происходит в воспаленной синовиальной оболочке, а
антитела синтезируются резидентными В-клетками. В пораженном суставе при¬
сутствует множество цитруллинированных белков, включая фибриноген, колла¬
ген и фибронектин. Точная патогенная роль аутоантител при РА изучена плохо.
Однако у мышей с коллаген-индуцированным артритом АЦЦП связываются с
внутрисуставными антигенами и могут способствовать усилению повреждения
сустава.В сыворотках больных с РА выявляются и другие аутоантитела, что указывает
на то, что аберрантные иммунные ответы направлены против широкого диапазо¬
на аутоантигенов. Особый интерес к антителам против коллагена II типа связан
с тем, что именно они играют ключевую роль в патогенезе артрита в моделях
на мышах. При РА синовиальные В-клетки синтезируют антитела к коллагену,
которые связывают комплемент. Однако их повышенные сывороточные титры
обнаружены только у небольшого числа больных.Т-клеточный аутоиммунитетТ-клетки участвуют в развитии РА, поскольку они ассоциированы с МНС II клас¬
са и присутствуют в синовиальной оболочке. Синовиальные клетки пациентов с
артритом активируются после взаимодействия с белками, специфичными для
хрящей, а также с некоторыми распространенными белками, например белка¬
ми теплового шока. На животных показано, что Т-клетки способствуют разви¬
тию и прогрессированию экспериментального артрита на различных уровнях.
Несколько моделей основаны на активной иммунизации против суставных анти¬
генов (например, коллагена II типа), что требует участия Т-клеток. На модели на
44 * Глава 1мышах показано, что мутации в белке передачи сигнала (связанном с передачей
сигнала через TCR) вызывают артрит посредством аномальной селекции артри¬
тогенных Т-клеток в тимусе. Несмотря на доказательство участия в патогенезе
РА Т-клеток, результаты ранней направленной терапии были неутешительны.
Однако в недавних исследованиях показана эффективность биологического
агента, блокирующего Т-клеточную ко-стимуляцию (CTLA4-Ig; абатацепт), что
возобновило интерес к использованию Т-клеток в качестве мишеней для лечения
ревматоидного артрита (гл. 1C).Субпопуляции Т-клетокНаивные CD4+ Т-клетки подразделяются на эффекторные типы, включая
фенотипы Thl и Th2. На экспериментальных системах показано, что в зависи¬
мости от природы антигена, особенностей антиген-презентирующих клеток и
цитокинового окружения клетки-предшественники относятся к одному из этих
фенотипов. Клетки ТЫ участвуют в защите против внутриклеточных патогено¬
типов и во многих аутоиммунных заболеваниях. Клетки Th2 участвуют в защи¬
те от гельминтов и способствуют развитию аллергии и астмы. Каждый субтип
индуцируется цитокинами (главным образом, ИЛ-12 для Thl-клеток, ИЛ-4
для Th2-клеток) и секретирует характерные эффекторные цитокины (у-ИФН и
ИЛ-2 — Thl-клетки, ИЛ-4 и ИЛ-10 — клетки Th2). ИЛ-4 и ИЛ-10 ингибируют
Thl-клетки, в то время как ИФН-у подавляет функцию Th2.После того как клетки-предшественники подвергаются воздействию ИЛ-6 и
ТФР-р или ИЛ-23, выявляются дополнительные субпопуляции, включая Th3-
клетки, которые синтезируют ТФР-р, и ТЬ17-клетки, синтезирующие ИЛ-17.
На экспериментальных моделях показано, что существуют также регуляторные
Т-клетки (Treg), которые подавляют артрит. Они ко-экспрессируют поверх¬
ностные маркеры CD25 и CD4 и ингибируют ответы Т-клеток с помощью пока
плохо изученных механизмов клеточных контактов. CD4+CD25+ регуляторные
Т-клетки при РА могут быть функционально неполноценными, и антагонисты,
ФНО-а, по-видимому, способны устранять этот дефект.Т-клеточные цитокиныCD4+ Т-клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку, имеют в основ¬
ном Thl фенотип. Тем не менее уровень Thl цитокинов в синовиальной оболочке
при РА удивительно низок. У большинства пациентов выявляют -у-ИФН, но его
концентрация намного ниже, чем при других Thl-опосредованных болезнях.
Концентрация другого Thl цитокина ИЛ-2 при РА также не высока. Однако в
пораженном суставе могут быть обнаружены цитокины, которые усиливают диф-
ференцировку Thl, например ИЛ-12.Среди Т-клеточных цитокинов, участвующих в патогенезе РА, особенно важен
ИЛ-17. Он действует in vitro совместно с ИЛ-1 и ФНО-а, вызывая синтез воспа¬
лительных цитокинов фибробластами и макрофагами и увеличивая активацию
остеокластов. Б эксперименте показано, что недостаток ИЛ-17 или его блокада
заметно уменьшали клинические проявления артрита и разрушение внеклеточ¬
ного матрикса. Этот цитокин обнаружен в синовиальной оболочке больных с РА,
однако его функциональная роль in vivo пока не выяснена.При РА изучалось также содержание Th2 цитокинов, таких как ИЛ-4 и ИЛ-10,
поскольку они являются антагонистами Thl и эффективно подавляют артрит в
Ревматоидный артрит • 45эксперименте. В основном при РА концентрации Th2 цитокинов очень низки,
что, возможно, отражает Thl сдвиг синовиальной оболочки. Из Th2 факторов
наиболее часто выявляется ИЛ-10; однако введение ИЛ-10 при РА не привело к
значительному улучшению.ЦИТОКИНЫ МАКРОФАГОВ Vі. ФИЄРОБ їй§ i'” Iri РI. il i. s	Оf¥» M PTїг IrJ 11;f V і, Л i; J S: fi <f ■■■/ i ft V £ Л Г;. її і '/Ч	і *■ "Л У і • 'І KS ЬМакрофаги и фибробласты являются основными источниками цитокинов
в ревматической синовиальной оболочке при РА. Синовиальные макрофаги
и фибробласты синтезируют в суставе множество провоспалительных факто¬
ров, вовлеченных в цитокиновые сети (рис. 1Б-2), включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,
ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-32, ФНО-а, гранулоцитарно-макрофагальныйIL-15GM-CSFM-CSFTNF-aі-—0#
OParfIL-6RANKLIL-1TNF-aM-CSFM-CSF‘iJ%LfРш:, 1S-5. Цитокиновые сети. Синовиальные макрофаги (МФ), фибробластоподобные сино-
виоциты (FLS) и Т-клетки синтезируют провоспалительные цитокины (обозначенные «+»}, ко¬
торые активируют либо самих себя {аутокринные петли, синие стрелки), либо смежные клетки
сустава (паракринные петли, оранжевые стрелки). Они также секретируют ингибиторные ци¬
токины (обозначенные «-»}, которые только частично подавляют воспаление. Цитокины сти¬
мулируют остеокласты — главные клетки, ответственные за разрушение костной ткани. Синте¬
зируемые FLS и Т-клетками лиганды рецептора-активатора ядерного фактора кВ (RANKL, на
рисунке не показано) активируют остеокласты в суставе при РА.
46 • Глава 1колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и множество хемокинов. Эти цито¬
кины участвуют в паракринной и а)токринной регуляции, в результате которой
усиливается и поддерживается воспаление синовиальной оболочки. Например,
макрофаги и фибробласты покровного слоя активируют смежные клетки,
которые, в свою очередь, синтезируют медиаторы, стимулирующие их «сосе¬
дей». Понятие цитокиновых сетей, в которых основная функция принадлежит
синовиальным клеткам, сыграло главную роль в появлении антицитокинового
лечения при РА.Хотя провоспалительные цитокины могут быть уравновешены супресси-
рующими цитокинами (ИЛ-10, ТФР-р), растворимыми рецепторами (ФНО-а),
связывающими белками (ИЛ-18) и естественными антагонистами рецептора
(ИЛ-lRa), которые синтезируются макрофагами и фибробластами в синовиаль¬
ной оболочке, их концентрации ниже требуемых для подавления воспаления.
Несмотря на то что цитокиновая сеть крайне избыточна, контроль болезни у
многих пациентов достигается путем ингибирования единичного цитокина.
Самый яркий пример — антагонисты ФНО-а; при блокаде этого цитокина у 30-
50% пациентов наблюдается выраженное клиническое улучшение (гл. 1C).Некоторые ключевые цитокины, синтезируемые макрофагами и фибробласта¬
ми при РА, обсуждены ниже. Это неполный список, с каждым годом сеть все более
усложняется. В некоторых случаях вклад недавно описанных провоспалительных
цитокинов не был определен.СУС	ФАКТОРА НёКРОВ& ОПУХОЛИФактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) — провоспалительный цитокин,
который синтезируется как связанный с мембраной белок и высвобождается
после протеолитического расщепления ФНО-конвертазой. Его именем также
обозначают группу родственных цитокинов, известных как суперсемейство ФНО,
многие из которых также синтезируются в пораженном суставе. Некоторые
члены семейства регулируют микроструктуру субсиновиального слоя (лимфо-
токсины и лиганд рецептора лимфотоксина р, или LIGHT), в то время как другие
участвуют в апоптозе (TRAIL, лиганд Fas) или активации остеокластов (RANKL,
лиганд рецептора активатора NF-кВ). При РА ФНО-а в основном синтезируется
синовиальными макрофагами. Активирующие сигналы четко не определены, но
могут вовлекать TLR-семейство рецепторов, которые распознают специфические
молекулы и активируют врожденный иммунитет и другае цитокины, например
ИЛ-15. ФНО-а связывается с двумя повсеместно экспрессированными рецепто¬
рами (ФНО-RI и ФНО-RII), таким образом, вызывая секрецию фибробластами
других цитокинов и металлопротеаз, уменьшая синтез протеогликанов хондро-
цитами и способствуя дифференцировке моноцитов в остеокласты в присутствии
RANKL. Ингибиторы ФНО-а подавляют симптомы РА, а также уменьшают про¬
грессирование костных эрозий из-за действия на другие цитокины и остеокласты.
Кроме участия в патогенезе данного заболевания, ФНО-а участвует также в отве¬
те макроорганизма на определенные инфекционные агенты. Ингибиторы ФНО-а
могут способствовать развитию инфекций, вызываемых условно-патогенными
возбудителями, инфицировать реактивации латентного туберкулеза и подавлять
противоопухолевый иммунитет.
Ревматоидный артрит • 47I* МіИі/iv>H JfcW*ІИкйНй<■ I
Интерлейкин-1Интерлейкин-1 (ИЛ-1) активирует воспалительный процесс посредством
различных механизмов, в том числе за счет повышения синтеза ИЛ-6, хемоки¬
нов, ГМ-КСФА, простагландина и коллагеназы. Ему также принадлежит важ¬
ная роль в развитии артрита на многих экспериментальных моделях. Из двух
форм ИЛ-1 ИЛ-1-p секретируется, тогда как ИЛ-1-a экспрессируется в клетках
и связан с клеточными мембранами. Биологически активная форма ИЛ-1-^
образуется из белка-предшественника после его расщепления цистеиновой про-
теазой каспазой-1 (известной также как ИЛ-1 конвертирующий фермент — ICE).
Действие ИЛ-1 опосредовано рецепторами ИЛ-1 I типа (ИЛ-IRI), тогда как
ИЛ-1И2 — рецептор-ловушка, не передающий внутриклеточный сигнал. Главный
источник ИЛ-1 в синовиальной оболочке при РА — макрофаги. Синтез ИЛ-1
индуцируют различные воспалительные факторы, включая ФНО-a, ГМ-КСФ,
Fc-фрагменты иммуноглобулинов, фрагменты коллагена и в меньшей степени
иммунные комплексы.Интерлейкин-18Интерлейкин-18 (ИЛ-18) — провоспалительный представитель семейства
ИЛ-1, который индуцирует синтез синовиальными макрофагами у-ИФН, ИЛ-8,
ГМ-КСФ и ФНО-a. ИЛ-18 также смещает иммунные ответы Т-клеток к Thl
фенотипу. Он экспрессируется главным образом синовиальными фибробластами
и макрофагами в ответ на стимуляцию ФНО-a и ИЛ-1. Ингибирование ИЛ-18
значительно снижает коллаген-индуцированный артрит у мышей. Человеческий
белок, связывающий ИЛ-18 in vitro, блокирует активность ИЛ-18 и является
потенциальным терапевтическим агентом.Белок — антагонист рецептора интерлейкина-1При РА в суставах обнаруживают естественный ингибитор ИЛ-1 — антагонист
рецептора ИЛ-1, однако его концентрация слишком мала для подавления актив¬
ности ИЛ-1. Введение экзогенного белка-антагониста рецептора ИЛ-1 очень
эффективно при ИЛ-1-зависимых заболеваниях, таких как системный по началу
ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых или семейный
холодовый аутовоспалительный синдром. Антагонист рецептора ИЛ-1 наряду
с другими ИЛ-1-направленными факторами (ингибиторами каспазы-1 и ИЛ-1-
связывающими белками) малоэффективен при РА (гл. 1C). Суммируя эти данные,
можно предположить, что ИЛ-1 не является центральным цитокином, регули¬
рующим воспаление синовиальной оболочки при данном заболевании.СЕМЕЙСТВО ИНТЕРЛЕЙКИНА-6Интерлейкин-6 оказывает плейотропное действие и запускает системное вос¬
паление, влияя на гемопоэз и многие типы клеток иммунной системы. Возможно,
ИЛ-6 является главным фактором, индуцирующим синтез белков острой фазы,
например синтез СРБ печенью. В синовиальной жидкости больных с РА обна¬
ружены очень высокие концентрации ИЛ-6, при этом их главным источником
являются синовиоциты типа В. ИЛ-6 также вовлечен в активацию эндотелия и
способствует развитию костных эрозий путем стимуляции созревания остеокла¬
48 • Глава 1стов. При РА после лечения ингибиторами ФИО уровни ИЛ-6 резко снижаются.
Клинические испытания ингибиторов ИЛ-6 показали, что они сопоставимы по
эффективности с антагонистами ФНО-а (гл. 1C).i'm сш К ЮНЫ: ЫЕ цитокиныКоличество дополнительных цитокинов и факторов роста, синтезируемых
макрофагами и фибробластами при РА, велико, и их полное описание не входит
в задачи этой главы. Например, синовиальная оболочка синтезирует множество
С-С и С-Х-С хемокинов, которые привлекают в сустав мононуклеарные клетки
и нейтрофилы. ИЛ-15 — макрофагальный цитокин, активирующий Т-клетки
и увеличивающий эндогенный синтез ФНО-а. Определенные продукты макро¬
фагов, такие как ИЛ-12, влияют на дифференцировку Т-клеток и смещают
клетки к фенотипу Thl. Колониестимулирующие факторы (макрофагальный и
гранулоцито-макрофагальный) синтезируются в синовиальной оболочке как
макрофагами, так и фибробластами и увеличивают дифференцировку остеокла¬
стов и активацию макрофагов соответственно.мі. кті т і €сті*укции суставовah? тт и И * НЕТОЧНАЯ МИГРАЦИЯДля обеспечения питательными веществами пролиферирующей синовиальной
оболочки необходимо образование новых кровеносных сосудов, которое отме¬
чается уже в ранней стадии развития синовита. При РА пролиферация опережает
ангиогенез; для синовиальной жидкости характерны пониженное содержание
кислорода, низкий pH и высокие концентрации лактата. Гипоксия —мощный сти¬
мул для ангиогенеза в синовиальной оболочке, поэтому при РА экспрессируются
факторы, способствующие росту кровеносных сосудов, например сосудистый
эндотелиальный фактор роста (СЭФР), ИЛ-8, ангиопоэтин-1 и многие другие. Б
эксперименте подавление ангиогенеза снижает активность артрита. Например,
клинические и гистологические проявления болезни уменьшаются при подавле¬
нии интегрина-а-у-р-З, который экспрессируется развивающимися кровеносны¬
ми сосудами в синовиальной оболочке, и при использовании антител к рецептору
СЭФР типа 1 (ФРЭС-Р1).Провоспалительные цитокины вызывают экспрессию особых рецепторов на
капиллярах и посткапиллярных венулах, которые регулируют миграцию вос¬
палительных клеток в синовиальную оболочку. При РА на воспаленном сино¬
виальном эндотелии выявлены различные молекулы адгезии: Е- и Р-селектины,
которые опосредуют круговорот лейкоцитов, сосудистая молекула клеточной
адгезии 1 (VCAM-1) и межклеточной адгезии 1 (1-IAM), которые контролируют
иммобилизацию и проникновение клеток в ткань. После миграции лейкоцитов в
ткань происходит их прикрепление к матриксу с помощью поверхностных рецеп¬
торов, выживание и пролиферация стимулируется цитокиновым окружением.РОЛЬ ФИЬРОБГіАСТОПОДОБНЫХ СИНОЗИОИКТОВАктивированные синовиоциты типа В являются главным источником вос¬
палительных медиаторов и металлопротеиназ при РА. Синовиоциты можно
Ревматоидный артрит * 49культивировать in vitro для изучения систем трансдукции сигнала, которые
передают информацию из окружающей среды в ядро и активируют экспрессию
генов. Некоторые внутриклеточные сигнальные пути имеют разные, но пересе¬
кающиеся функции, включая NF-кВ, митоген-активированные протеинкиназы
(МАРК), переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Например,
р38-МАРК регулирует выработку ИЛ-6 синовиоцитами, в то время как c-Jun-N-
терминальная киназа (JNK), являясь критической МАРК, индуцирует экспрессию
коллагеназы и регулирует разрушение сустава при экспериментальном артрите.
Эти исследования внесли вклад в понятие о том, что направленные сигнальные
молекулы, регулирующие активацию синовиоцитов и макрофагов, могут быть
использованы в качестве терапевтических агентов при ревматоидном артрите.Фибробластоподобные клетки, полученные из синовиальной оболочки данной
группы больных, обладают уникальными агрессивными свойствами. В отличие
от синовиальных фибробластов, выделенных от здоровых или больных с остео-
артрозом доноров, эти синовиоциты, пересаженные мышам с тяжелым комбини¬
рованным иммунодефицитом, вторгаются и разрушают человеческие экспланты
хрящевой ткани. Недостаточный апоптоз синовиоцитов при РА, вероятно, спо¬
собствует гиперплазии покровного слоя синовиальной оболочки посредством
нескольких механизмов, включая низкую экспрессию анти-апоптотических
генов и нарушение функции генов опухолевых супрессоров, например р53.
Синовиоциты при РА также экспрессируют различные онкогены и проявляют
признаки дедифференцировки, что подтверждается экспрессией эмбриональных
генов семейства want.Деструкция хрящевой тканиДеструкцию хрящевой ткани при РА опосредуют прежде всего агрессивные
синовиоциты на участках быстрого роста паннуса, активированные цитокинами
хондроциты и нейтрофилы. В ответ на ИЛ-1, ФНО-ос, ИЛ-17 и иммунные ком¬
плексы они секретируют деструктивные ферменты. Разрушение хряща усиливает¬
ся под влиянием механической нагрузки. В разрушении внеклеточного матрикса
участвуют различные ферменты, например матриксные металлопротеиназы
(ММР); коллагеназы, желатиназы и стромелизин; сериновые протеазы (трипсин,
химотрипсин) и катепсины. Обратимая потеря протеогликанов происходит рано,
наиболее вероятно из-за катаболического действия цитокинов и продукции стро-
мелизинов и аггреканаз. Расщепление нативного коллагена II типа с помощью
коллагеназ — необратимый этап повреждения хрящевой ткани.В пораженном суставе также присутствуют ингибиторы протеаз; подобно эндо¬
генным антагонистам цитокинов они подавляются массивным синтезом дегра¬
дирующих ферментов. Помимо защиты межклеточного матрикса, ингибиторы
протеаз также блокируют активацию матриксных металлопротеиназ посредством
их частичного протеолитического расщепления. Тканевые ингибиторы металло¬
протеиназ (ТІМР) экспрессируются выстилающей интимой и располагающимися
ниже синовиальными клетками; они подавляют активные формы матриксных
металлопротеиназ. Относительный баланс между ММР и ТІМР при РА наруша¬
ется (по сравнению, например, с остеоартрозом) и более стабилен у пациентов
после постоянного лечения низкими дозами метотрексата.
50 • Глава 1Разрушение костной тканиХарактерный признак РА — костные эрозии, которые могут возникать в ран¬
них стадиях болезни и могут вызывать серьезные нарушения из-за повреждения
субхондральной и кортикальной костной ткани. РА также связан с околосустав¬
ной потерей костной массы в смежных с воспаленными суставами участках и
генерализованным остеопорозом, что приводит к повышенному риску переломов
как периферического, так и осевого скелета.В основе разрушения хрящевой ткани и формирования костных эрозий лежат
различные клеточные и молекулярные механизмы. Главными эффекторами
деструкции хряща, вероятно, служат синовиоциты, хондроциты и нейтрофилы.
Костные эрозии в основном вызваны действием остеокластов, предшественника¬
ми которых выступают макрофаги. Они накапливаются в зоне контакта паннуса
и кости и в субхондральном костном мозге.Рецептор активатор NF-кВ (RANK) и его лиганд (RANKL) формируют самую
важную пару рецептор-лиганд, которая модулирует резорбцию кости при РА.
RANK экспрессируется остеокластами и стимулирует их созревание и активацию.
Экспрессия RANKL на Т-клетках и фибробластоподобных синовиоцитах инду¬
цируется цитокинами, такими как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-17. Антагонистом систе¬
мы RANK-RANKL является растворимый рецептор-ловушка остеопротегерин
(OPG), который связывает RANKL. На животных показано, что инъекция OPG
или делеция гена RANKL сдерживает деструкцию костной ткани, но не подавляет
воспаление. Ингибиторы ФНО-а замедляют скорость прогрессии костных эрозий
при РА, даже у больных без клинического улучшения. Поэтому механизмы вос¬
паления и разрушения при РА могут различаться.Патогенез РА очень сложен и включает взаимосвязанные клеточные и молеку¬
лярные механизмы, которые в конечном счете вызывают воспаление и деструк¬
тивные изменения в суставе. Взаимодействие компонентов врожденного и
приобретенного иммунитета объясняет многие аспекты развития заболевания
(рис. 1Б-3). В научных и клинических исследованиях не установлена четкая
иерархия различных путей патогенеза, поскольку методы лечения, которые
направлены против цитокинов, Т- или В-клеток, обладают сходной эффективно¬
стью. Самоподдерживающие механизмы при РА устойчивы к современным мето¬
дам лечения: после прекращения лечения обычно происходит рецидив болезни,
даже при достижении полной ремиссии. Мы надеемся, что лучшее понимание
этих нерешенных проблем приведет к развитию диагностики и профилактики,
что необходимо для достижения раннего контроля над РА до развития необрати¬
мого повреждения сустава.
Ревматоидный артрит • 51Факторы окружающей среды,
генетическая предрасположенностьАктивация врожденного
иммунитета
Антигенная нагрузкаПривлечение
воспалительных клетокМиграция к центральным
лимфоидным органамПрезентация антигена
Цитокиновые сети
Аутоантитела
Активация остеокластов
Иммунные комплексы
Активация врожденного
иммунитетаСиновиальная оболочкаЦентральные
лимфоидные органыМиграция в суставПрезентация антигенаАктивация Т-клеток
Участие В-клеток
Образование аутоантителРоль компонентов врожденного и приобретенного иммунитета в патогенезе рев¬
матоидного артрита. Генетическая предрасположенность повышает риск возникновения РА за
счет нарушения селекции Т-клеток, например увеличения синтеза цитокинов или повышенной
склонности к цитруллинированию белков. Случайные события (факторы окружающей среды)
увеличивают иммунную реактивность и способствуют нарушению толерантности. Неспецифи¬
ческое воспаление из-за воздействия окружающей среды или эндогенных лигандов, таких
как стимуляция TLR, также может индуцировать синтез цитокинов, активировать синовиоци¬
ты и макрофаги, которые секретируют хемокины и привлекают лимфоциты, отвечающие на
местные антигены. Аутоантигены воспаленной ткани процессируются тканевыми дендритными
клетками, которые мигрируют к центральным лимфоидным органами активируют Т-клетки, В- и
Т-клетки, активированные в центральных тканях, могут впоследствии мигрировать назад в су¬
став. В более поздних стадиях локальные цитокиновые сети усиливают и поддерживают само-
поддерживающуюся воспалительную петлю в суставах и, возможно, приводят к местной пре¬
зентации антигена и формированию вторичных лимфоидных агрегатов. Активация ферментов,
которые разрушают матрикс и остеокласты, вызывает необратимую деструкцию сустава.
52 • Глава 1Gregersen Р.К., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope hypothesis. An approach to under¬
standing the molecular genctics of susceptibility to rheumatoid arthritis j j Arthritis Rheum. — 19S7. —
N 30. - P. 1205-1213.Gregersen P.K. Pathways to gene identifi cation in rheumatoid arthritis: PTPN22 and beyond //
Immunol Rev. - 2005. — N 204. — P. 74 86.Klareskog L., Stolt P., Lundberg K. et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smok¬
ing may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modifi ed by
citrullination j j Arthritis Rheum. — 2006. — N 54. — P. 38-46.Cambridge G.. Edwards J.C. В-cell targeting in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases //
Nat. Rev. Immunol. — 2006. N 6. — P. 394-403.Dorner T., Egerer К., Feist E., Burmester G.R. Rheumatoid factor revisited // Curr. Opin.
Rheumatol. - 2004. - N 16. - P. 246-253.Kremer J.M. Selective costimulation modulators: a novel approach for the treatment of rheumatoid
arthritis j/]. Clin. Rheumatol. — 2005. — N ll(Suppl). — P. 55-S62.Arend W.P. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis //Arthritis Rheum. — 2001, —
N45. - P. 101-106.Walsh N.C., Crotti T.N., Goldring S.R., Gravallese E.M. Rheumatic diseases: the effects of
inflammation on bone // Immunol. Rev. — 2005. — N 208. - P. 228-251.Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis // Nature. - 2003. — N 423. — P. 356-
361.
Ревматоидный артрит • 53Эллис М. Оливер IALYCE М OLIVER), MD, PhD
Е. Вильям Ст. Клаир (Е. WILLIAM ST. CLAIR), MDВ настоящее время оценка РА включает анализ состояния суставов (болез¬
ненность и припухлость), лабораторных показателей воспалительного про¬
цесса (СОЭ и СРБ), субъективного восприятия боли пациентом и общей
активности болезни, функциональные ограничения и рентгенологическое
исследование.Цель лечения РА — ранний и эффективный контроль степени синовита для
предупреждения развития деструктивных изменений сустава, инвалидиза-
ции и вторичных последствий хронического воспаления, например развития
сердечно-сосудистого заболевания.Симптоматическое облегчение боли и припухлости достигается при исполь¬
зовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глю-
кокортикоидов.Применение болезнь-модифицирующих препаратов, таких как метотрексат,
необходимо начать в первые 3-6 мес течения болезни, в большинстве слу¬
чаев для достижения эффективного контроля активности болезни требуется
несколько препаратов.Если невозможно контролировать развитие заболевания одним или несколь¬
кими традиционными препаратами, необходимо использовать биологиче¬
ские препараты, например ингибиторы ФНО-а.Для эффективного ведения больных необходимо учитывать токсичность
препарата и проводить необходимый мониторинг.Оценка состояния больных РА предусматривает анализ различных факторов,
включая клинические, функциональные, биохимические показатели, а также
результаты визуализирующих исследований. Очень важно собрать анамнез и
провести клинический осмотр.В анамнезе необходимо отразить расположение пораженных суставов, при¬
сутствие боли и припухлости суставов. Важный признак, который необходимо
зарегистрировать, — утренняя скованность. Хотя при РА в основном поражены
суставы, отмечают также системные проявления, включая повышенную утомляе¬
мость, синдром Рейно, сухость глаз и рта (синдром Шегрена), интерстициальную
болезнь легких, плеврит, перикардит, поражение периферической нервной систе¬
мы и васкулит. Поэтому для выявления возможных внесуставных проявлений
болезни необходимо собрать полный анамнез. Кроме того, анамнез позволяет
оценить степень функциональных нарушений, включая влияние болезни на еже¬
дневную активность, семейную жизнь, отдых и работу.Во время осмотра каждый сустав тщательно пальпируют, определяют болез¬
ненность, наличие припухлости и объем движений. Воспаление суставов сопро¬
вождается болезненностью, припухлостью и накоплением экссудата. Синовит
54 • Глава 1также может проявляться ограничением подвижности или болезненностью при
движениях сустава. Необходимо отмечать и другие изменения, например под¬
кожные ревматоидные узелки на разгибательных поверхностях, ассоциирован¬
ные с серопозитивностью по ревматоидному фактору и АЦЦП.Для определения активности заболевания в клинической практике применя¬
ют несколько показателей, которые оценивает больной. У больных с активным
синовитом продолжительность утренней скованности часто превышает 1 ч и
коррелирует с выраженностью воспаления. Боль, на которую жалуется пациент,
выражается количественно с использованием визуальной аналоговой шкалы.
Функциональная активность пациента оценивается по индексу инвалидизации
(HAQ-DI), который подсчитывается на основе ответов на вопросы о различных
видах активности и полезен при контроле течения болезни и оценке эффектив¬
ности лечения.После того как диагноз установлен, нет необходимости определять РФ и АЦЦП
для оценки активности. Признаками системного воспаления служат такие показа¬
тели, как СОЭ и СРБ. Увеличение значений этих величин указывает на активное
развитие заболевания, а при неоднократном повышении в течение болезни — на
больший риск прогрессирования заболевания.Для контроля прогрессирования заболевания и эффективности лечения исполь¬
зуются последовательные рентгенограммы суставов кистей и стоп. Накопление
эрозий или сужение суставных щелей свидетельствуют о неадекватном ответе на
базисные («медленнодействующие») противовоспалительные препараты (БПВП)
или биологические препараты и требует изменения в схеме лечения.Для количественного определения степени деструкционных изменений суста¬
вов разработаны системы оценки рентгенологических изменений при клини¬
ческих исследованиях БПВП и биологических препаратов. Больным с ранними
стадиями ревматоидного артрита все чаще проводят МРТ и УЗИ, поскольку эти
методы выявляют эрозии с большей чувствительностью, нежели рентгенография,
и визуализируют синовиальную оболочку и смежные структуры мягких тканей.
Однако в основном они используются в качестве исследовательских инструмен¬
тов и пока не валидированы для стандартного применения.Оценка активности болезни при РА проводится на основе результатов кли¬
нических, лабораторных и рентгенологических исследований. В клинической
практике число болезненных и припухших суставов — основные признаки, кото¬
рые учитываются при оценке активности болезни. Однако конкретное лечение
назначается не только на основе количества пораженных суставов, учитываются
также и другие факторы. Например, крупные суставы с синовитом более важны
для выбора дальнейшего метода лечения из-за их непропорционально большего
влияния на функциональный статус. Для достижения приемлемого баланса риска
и выгоды во внимание часто принимаются отдельные факторы, такие как воз¬
раст и профессия пациента. При анализе активности болезни также учитывают
Ревматоидный артрит • 55общую оценку боли в суставах самим пациентом, функциональные нарушения,
сывороточные концентрации белков острой фазы и рентгенологическое прогрес¬
сирование заболевания. Для определения индекса активности болезни (DAS 28)
разработана формула, объединяющая отдельные клинические и лабораторные
данные, она рассчитывается на основе количества болезненных и припухших
суставов (индекс 28 суставов), самостоятельной оценки пациентом активности
болезни (визуальная аналоговая шкала) и СОЭ или сывороточной концентрации
СРБ. Эта формула применяется в клинической практике для мониторинга актив¬
ности болезни, определения тактики дальнейшего лечения и все больше исполь¬
зуется при оценке результатов клинических испытаний.Поскольку деструктивные изменения суставов и, как следствие, функциональ¬
ные нарушения быстро развиваются в течение первых лет болезни, в настоящее
время все большее внимание уделяется диагностике и лечению ревматоидного
артрита на ранних стадиях. Такой активный подход стал возможным благодаря
увеличению терапевтического арсенала за прошедшее десятилетие.Для лечения ревматоидного артрита применяют следующие классы препара¬
тов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и селективные
ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), базисные противовоспалительные пре¬
параты (БПВП), биологические препараты и глюкокортикоиды.НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 назначают прежде всего как симптоматическое
лечение для облегчения боли и как сопутствующую терапию из-за противовос¬
палительного и болеутоляющего действия. БПВП — группа терапевтических
агентов, которые уменьшают признаки и симптомы ревматоидного артрита, а
также замедляют прогрессирование деструктивных изменений суставов. Это
основной класс препаратов для лечения РА, они необходимы практически всем
пациентам. Препарат относят к БПВП, если он способен замедлить прогресси¬
рование болезни.Биологические препараты — структурные аналоги естественных молекул
(например, моноклональных антител), направленные на специфические пато¬
генные медиаторы воспаления и повреждения суставов. По результатам крупных
клинических испытаний было показано значительное подавление прогресси¬
рования деструктивных изменений суставов при назначении этих препаратов,
поэтому их также относят к БПВП.Глюкокортикоиды — универсальные агенты с мощным противовоспалитель¬
ным действием, которые представляют еще один класс лекарственных препаратов.
Их рекомендуют в различных клинических ситуациях для контроля активности
болезни, но применение ограничено выраженной токсичностью при длительном
использовании. Для оптимального подавления активности болезни у отдельного
пациента описанные различные классы препаратов часто объединяются в схеме
комбинированного лечения.При проведении лечения РА следуют нескольким принципам. Наиболее важно,
чтобы принятые решения о назначении препаратов основывались на точной
оценке активности болезни. Нет никаких особых стандартов оптимального лече¬
56 • Глава 1ния данного заболевания, но основой для определения необходимости изменения
режима лечения или для оценки достижения адекватного ответа на терапию у кон¬
кретного пациента служат результаты измерений, описанных выше. Заключения
о назначении лечения формулируются опытным врачом-клиницистом с учетом
улучшения состояния больного и риска токсичности препарата. Цели тера¬
пии заключаются в уменьшении или устранении боли и припухлости суставов,
предотвращении их деструктивных изменений, минимизации функциональных
нарушений и поддержании возможности полноценного функционирования. В
настоящее время решения о схеме лечения в значительной степени принимаются
эмпирически из-за отсутствия надежных биомаркеров, на основании которых
можно было бы подбирать индивидуальный план лечения каждому пациенту.
Именно поэтому обычно для лечения всех пациентов с РА назначают одни и те
же препараты.В настоящее время стандартом лечения ревматоидного артрита признано
назначение БПВП в первые 3-6 мес начала болезни, при этом чаще всего назна¬
чают метотрексат (из-за его доказанной клинической пользы, хорошо понятной
долгосрочной эффективности и профиля токсичности). Кроме того, он эффектив¬
но комбинируется с большинством других БПВП. С другой стороны, для лечения
больных с менее тяжелыми формами данного заболевания применяют сульфа-
салазин и гидроксихлорохин. В ранних стадиях болезни для быстрого контроля
признаков и симптомов РА и в качестве связующего звена между7 началом лечения
БПВП и началом их действия (которое часто задерживается на несколько меся¬
цев) назначают глюкокортикоиды.Несмотря на то что ремиссия является основной целью терапии, при исполь¬
зовании стандартной монотерапии БПВП она обычно недостижима. В связи с
этим рекомендовано проведение более эффективного комбинированного лече¬
ния, например одновременное назначение метотрексата, гидроксихлорохина и
сульфасалазина. Метотрексат также часто рекомендуют с блокаторами ФНО-а,
такими как этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб. Другие различные ком¬
бинации БПВП с метотрексатом (в качестве основного препарата) также более
эффективны, чем прием одного метотрексата. Следует отметить, что полная
ремиссия часто недостижима, несмотря на применение оптимального режима
лечения, полученного опытным путем. Эмпирическим подходом в лечении РА
служит так называемый метод постепенного увеличения дозы, при котором кон¬
центрации БПВП постепенно увеличивают до достижения адекватного контроля
симптомов РА (рис. 1В-1). Поскольку метотрексат — часто первый препарат дан¬
ной группы, назначаемый для лечения РА, лечение им обычно продолжают, когда
другой БПВП или биологический препарат добавляется для повышения эффек¬
тивности. В некоторых случаях, если у пациента не отмечено даже частичного
клинического ответа или при выявлении побочных эффектов, метотрексат отме¬
няют. С другой стороны, может быть использован метод поэтапного уменьшения
числа препаратов, при котором в начале болезни для достижения максимального
клинического эффекта одновременно начинается комбинированный прием двух-
Ревматоидный артрит • 57Алгоритм лечения активного РА. Обычно пациентам с умеренными и тяжелыми
формами РА первоначально назначают метотрексат (МТ). При более легких формах забо¬
левания можно использовать гидроксихлорохин (ГХН) или сульфасалазин (ССН), а в случае
необходимости, в зависимости от клинического ответа и прогрессирования болезни, перейти
к терапии метотрексатом. При хорошей переносимости метотрексата для обеспечения опти¬
мального контроля над активностью болезни его доза может быть увеличена с 1 0 до 25 мг/нед.
Комбинированная терапия БПВП используется у пациентов с неадекватным ответом на моно¬
терапию метотрексатом. Если метотрексат не дает должного результата, назначают другой
БПВП, например лефлуномид или ингибитор ФНО-а (на рисунке не показан).1 При неадекватном ответе на еженедельное лечение метотрексатом при приеме внутрь следу¬
ет перейти на парентеральное введение для улучшения его биодоступности.
58 • Глава 1трех БПВП. Неудобство этого подхода заключается в том, что некоторых пациен¬
тов с благоприятным прогнозом можно «перелечить» и подвергнуть воздействию
нежелательных побочных эффектов. Следуя этой парадигме, пациентам, достиг¬
шим стойкого клинического улучшения, отменяют некоторые препараты, пере¬
водя на менее интенсивный режим, который еще обеспечивает контроль болезни.
Этот подход также обозначается как индукционная терапия и основывается на
идее, согласно которой интенсивное лечение в ранних стадиях развития болезни
может изменить ее течение, что является привлекательной особенностью этой
стратегии. На это указывают результаты 52-недельного исследования, в котором
применялась комбинация сульфасалазина (2 г/сут), преднизолона (60 мг/'сут)
и метотрексата (7,5 мг/нед) у больных с ранней стадией РА. Отмечено, что на
фоне комбинированной терапии деструктивные изменения суставов через 52 нед
были значительно менее выражены, чем у тех, кто получал только сульфасалазин.
Интересно, что эти различия сохранялись и через 5 лет. В настоящее время про¬
должается анализ клинической эффективности и безопасности индукционных
режимов лечения.Успешное лечение больных с РА зависит от детального знания действия раз¬
личных препаратов, включая их фармакокинетику, взаимодействия с другими
препаратами, побочные эффекты и мониторинг (табл. 1В-1 и 1В-2). Детальное
обсуждение этой темы не входит в задачи данной главы, но ниже описаны наи¬
более значимые характеристики отдельных БПВП и биологических препаратов.
В клинических испытаниях ответ на лечение обычно определяют по критериям
улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR), которые основаны на
определении количества болезненных и припухших суставов, оценке боли самим
пациентом, общей оценке активности болезни по мнению врача и пациента, оцен¬
ке функциональных нарушений и острофазовых показателей (СОЭ или СБР).
Ответ ACR20 определяют как уменьшение количества болезненных и припухших
суставов на 20% плюс улучшение, по крайней мере, трех из пяти других показа¬
телей болезни на 20% (пограничное минимальное значение для описания улуч¬
шения состояния, описывающее эффективность препарата, а не эффект плацебо).
Ответы ACR50 и ACR70 соответствуют улучшению тех же самых показателей
болезни на 50 и 70% соответственно (лучшие прогностические признаки, имею¬
щие большее клиническое значение).Базисные противовоспалительные препараты для лечения ревматоидного ар¬
трита: побочные эффекты, мониторинг и другая информацияПрепаратыМетотрексатКлинически важные
побочные эффектыТошнота, диарея, сто¬
матит, утомляемость,
алопеция, повышенная
концентрация печеноч¬
ных ферментов, миело-
супрессия, пневмонит,
повышенный риск
инфекцииПоказатели для
скрининга / кон¬
троляОбщий анализ
крови, функция
почек, печеночные
ферменты каждые
8-12 недДругие предостережения и
показанияСкрининг на вирусные
гепатиты В и С; противо¬
показан при заболевании
почек (креатинин >2 мг/дл),
тератогенный эффект
Ревматоидный артрит • 59ПрепаратыЛефлуномидГидроксихлорохинСульфасалазинПрепараты золотаАуранофин для
приема внутрь*Миноциклин®ЦиклоспоринКлинически важные
побочные эффектыТошнота, диарея, сыпь,
алопеция, повышенная
концентрация печеноч¬
ных ферментовТошнота, сыпь, гипер-
пигментация кожи,
ретинопатия (редко)Тошнота, вздутие
живота, сыпь, грануло-
цитопенияПоказатели для
скрининга / кон¬
троляОбший анализ
крови, функция
почек, печеночные
ферменты каждые
8-12 недЕжегодный осмотр
офтальмолога3Общий анализ
крови, печеночные
ферменты каждые
8-12 недСтоматит, дротеину-
рия, миелосупрессияДисфункция пищева¬
рительной системы,
стоматит, протеинурия,
миелосупрессияГиперпигментация
кожи, сыпь, тошота,
лекарственная вол¬
чанкаТошнота, боль в живо¬
те, нефротоксичность,
гипертензия, гипер¬
трихоз, парестезии,
тремор, гиперплазия
десен, повышенный
риск инфекцииОбщий анализ
крови,анализ
мочи перед введе¬
нием каждой дозыОбщий анализ
крови,анализ
мочи каждые
8-12 недОбщий анализ
крови, функции
почекДругие предостережения и
показанияСкрининг на вирусные
гепатиты В и С; тератоген¬
ный эффектАдекватная дозировка при
почечной недостаточностиСкрининг на недостаточ¬
ность глюкозо-6-фосфат-
дегидрогеназы; снижение
дозы при почечной или
печеночной недостаточ¬
ностиИзбегать воздействия сол¬
нечных лучейКонцентрация циклоспо¬
рина увеличивается при
совместном назначении
кетоконазола,антагонистов
кальция и Н,.-блокаторов;
концентрация понижается
при применении противо-
судорожных препаратов и
рифампицина; противопо¬
казан при почечной недо¬
статочностиs Американская академия офтальмологии рекомендует ежегодный осмотр глаз для пациентов старше
50 лет.
60 • Глава 1Биологические препараты для лечения ревматоидного артрита: побочные
эффекты, мониторинг и другая информацияБиопрепаратКлинически важные
побочные эффектыМониторингДругие предостереженияАнтагонисты
ФНО-а (этанер-
цепт, инфлик-
симаб, адалиму-
маб)КинеретАбатацептРитуксимабКожные реакции в
местах инъекций,
инфузионные реакции,
реактивация латентного
туберкулеза, повышение
предрасположенности к
бактериальным (в том
числе оппортунисти¬
ческим) инфекциям,
реже увеличение риска
развития лимфомы,
редко демиелинизация
и волчаночноподобный
синдромКожные реакции в
местах инъекций, ней-
тропения, повышенный
риск тяжелой бактери¬
альной инфекцииКожные реакции в
местах инъекций, повы¬
шенный риск тяжелой
бактериальной инфек¬
цииПериодически
общий анализ кровиПредварительный скри¬
нинг на туберкулез (в том
числе реакция Манту);
избегать при сердечной
недостаточности класса
III—IV согласно рекомен¬
дациям Нью-Йоркской
кардиологической ассо¬
циации (NYHA)Скрининг туберкулеза
(реакция Манту)Скрининг туберкулеза
(реакция Манту-): осто¬
рожно применять при
хронической обструк-
тивной болезни легких,
поскольку в этой группе
повышен риск побочных
эффектов и серьезных
инфекций: избегать при¬
менения живых вакцинКожные реакции в	Периодический Анализ на вирусный гепа-местах инъекций, повы- общий анализ крови тит В
шенный риск инфекцииКак заказывалось выше, центральное место среди БПВП занимает метотрексат.
Он ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, необходимый для синтеза
ДНК. Ранее считалось, что терапевтическое действие метотрексата основано на
подавлении пролиферации лимфоцитов. На сегодняшний день принято считать,
что механизм действия метотрексата наиболее вероятно обусловлен его противо¬
воспалительной активностью, хотя остаются неясными специфические этапы этого
процесса. Внутри клеток метотрексат преобразуется в полиглутаматную форму;
которая ингибирует фермент 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид-
трансформилазу. Этот ферментативный блок приводит к внутриклеточному
накоплению данного фермента и к внеклеточной секреции аденозина. Аденозин
связывается со специфическими рецепторами на поверхности лимфоцитов, моно¬
Ревматоидный артрит • 61цитов и нейтрофилов и подавляет воспалительные процессы. Метотрексат также
ингибирует неоваскуляризацию, активность и адгезию нейтрофилов, синтез ИЛ-1
и ИЛ-8 стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови и
выработку ФНО-а стимулированными периферическими Т-клетками.Метотрексат принимают внутрь (наиболее удобный вариант) или в виде под¬
кожных инъекций (для уменьшения токсических реакций со стороны желудочно-
кишечного тракта и увеличения биодоступности препарата). Начальные дозы
метотрексата варьируют от 7,5 до 15 мг еженедельно, для лучшего контроля
динамики болезни они могут быть увеличены до максимальной дозы 25 мг еже¬
недельно. В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано,
что еженедельная терапия метотрексатом уменьшает признаки и симптомы РА и
замедляет скорость его прогрессирования, фиксируемого при рентгенологиче¬
ском исследовании. При монотерапии метотрексатом ACR20 ответ наблюдается в
60% случаев, что сравнимо с другими самыми эффективными БПВП. Вследствие
известного тератогенного влияния метотрексата женщины детородного возраста
во время лечения должны применять соответствующие контрацептивные пре¬
параты. Поскольку метотрексат частично выводится через почки, его обычно не
назначают пациентам с концентрацией креатинина сыворотки выше 2,0 мг/дл.
Часто при наличии почечной недостаточности происходит подавление функций
костного мозга. Кроме того, метотрексат вызывает увеличение концентрации
трансаминаз сыворотки и в редких случаях приводит к фиброзу печени. Всем
пациентам, принимающим метотрексат, рекомендуется периодический лабора¬
торный контроль перечисленных показателей крови и ферментов печени.Лефлуномид (препарат для приема внутрь, альтернативный метотрексату)
был одобрен для лечения ревматоидного артрита в 1997 г. Он ингибирует деги¬
дрогеназу оротовой кислоты — фермент, вовлеченный в синтез пиримидина.
Лефлуномид принимают 1 раз в день по 10-20 мг. Отличительная особенность
его фармококинетики — продолжительный период полувыведения активного
метаболита, который варьирует от 15 до 18 дней. По результатам двойного слепо¬
го рандомизированного исследования было показано, что лефлуномид по актив¬
ности достоверно превосходил плацебо (частота ACR20 ответа сходна с метотрек¬
сатом или сульфасалазином), кроме того, он достоверно уменьшал структурные
повреждения суставов. Его применение до некоторой степени ограничено побоч¬
ными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и тератогенным
потенциалом. Подобно метотрексату лечение лефлуномидом может приводить
к увеличению концентрации сывороточных трансаминаз, поэтому необходимо
проводить регулярное тестирование активности ферментов печени.Как показано в клинических испытаниях, эти препараты уменьшают признаки
и симптомы РА. Обычно их назначают для лечения умеренных форм ревматоид¬
ного артрита и в комбинации с другим БПВП. Механизм действия гидроксихло-
рохина полностью не выяснен, но частично его действие обусловлено концентра¬
62 • Глава 1цией внутри клеток, преимущественно в кислых цитоплазматических пузырьках.
Накопление гидроксихлорохина в лизосомах увеличивает pH внутри пузырька и,
таким образом, влияет на процессы аутоантигенных белков. Клиническая эффек¬
тивность гидроксихлорохина показана в рандомизированном контролируемом
исследовании пациентов с относительно умеренной формой болезни продол¬
жительностью менее 5 лет. До настоящего времени ни в одном исследовании не
подтверждено снижение скорости структурного повреждения при РА при моно¬
терапии гидроксихлорохином.Поскольку в течение многих десятилетий господствовало мнение об инфекци¬
онной природе РА, первоначально сульфасалазин был разработан как препарат,
объединяющий свойства антибиотика сульфапиридина и противовоспалитель¬
ного агента 5-аминосалициловой кислоты (5-AS А). Приблизительно 30% суль-
фасалазина абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, остаток деградирует
в кишечнике до сульфапиридина и 5-ASA. Большая часть сульфапиридина
абсорбируется в кишечнике, в то время как 5-ASA выделяется с экскрементами.
Сульфасалазин подавляет различные функции лимфоцитов и лейкоцитов и, как
метотрексат, ингибирует трансформилазу, что приводит к внеклеточной секреции
аденозина. Б рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом
исследовании после 24 нед лечения ACR20 ответ был достигнут у 56% пациентов,
получавших сульфасалазин, и у 29% пациентов, получавших плацебо. Показано
также, что сульфасалазин уменьшает развитие деструкции суставов.• 'АГ • -й	;По результатам нескольких клинических испытаний была показана клиниче¬
ская эффективность миноциклина^ (изъят из оборота в России в связи с тем, гто
имеет более сильные побогные эффекты, гем другие тетрациклины. — Примег. ред.)
и доксициклина для лечения умеренных форм РА. Однако крупные испытания
этих препаратов не проводились и они не разрешены для использования при РА.
Механизмы, с помощью которых тетрациклины улучшают состояние, неизвест¬
ны, но, как показано in vitro, они ингибируют активность коллагеназы и синтез
оксида азота. Кроме того/миноциклин® активирует синтез противовоспалитель¬
ного цитокина ИЛ-10. Миноциклин® и доксициклин подавляют симптомы РА, но
их действие на рентгенологическое прогрессирование остается неясным.Препараты золота (для парентерального введения — ау рома лат натрияр и
миокризин^, для приема внутрь - ауранофин^) в настоящее время применя¬
ются редко из-за их высокой токсичности и существования других лекарствен¬
ных средств с лучшей переносимостью. Лечение метотрексатом и препаратами
золота вызывает сравнимое по частоте улучшение в клинических испытаниях,
но из-за токсичности последних их прием прекращают. Ауранофин^ реже вызы¬
вает побочные эффекты, чем инъекционные препараты золота, но его назначают
также довольно редко из-за медленного начала действия, отсутствия стойкой
клинической эффективности и плохой переносимости со стороны желудочно-
кишечного тракта.Б клинических испытаниях циклоспорин подавляет симптомы РА, а также
замедляет развитие эрозий; в комбинации с метотрексатом обладает более высо¬
кой клинической эффективностью. Микроэмульсионный препарат циклоспорина
Ревматоидный артрит • 63(неорал*) обладает более высокой биодоступностью при приеме внутрь и боль¬
шей степенью всасывания, чем стандартная форма. Эффективность циклоспори¬
на обусловлена ингибированием синтеза ИЛ-2 и пролиферацией активированных
Т-клеток. Главный ограничивающий фактор длительных курсов этого препара¬
та — побочное влияние на почки.•••••’	•’	U|'iЭтанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб — ингибиторы ФНО-а, одобренные
для лечения РА; они ослабляют его проявления, а также способны значительно
задерживать рентгенологическое прогрессирование. Препараты созданы для
специфического подавления ФНО-а — медиатора, играющего критическую роль
в развитии воспаления. Показано, что ФНО-а служит основным провоспали-
тельным цитокином, регулирующим синтез других провоспалительных веществ,
таких как ИЛ-1 и ИЛ-6. ФНО-а также активирует эндотелий, повышает экс¬
прессию молекул адгезии, способствует секреции матриксных металлопротеиназ
и стимулирует остеокластогенез. Полагают, что в патогенезе РА важны все эти
пути.Этанерцепт — это растворимые рецепторы, которые связываются с раствори¬
мым ФНО-а, нейтрализуя его биологическую активность. Инфликсимаб — химер¬
ные моноклональные антитела, которые связываются как с растворимым, так и с
мембраносвязанным ФНО-а; адалимумаб — человеческие моноклональные анти¬
тела, связывающие свойства которого подобны свойствам инфликсимаба.Этанерцепт и адалимумаб вводят подкожно, инфликсимаб — внутривенно.
Клинические испытания указывают на то, что при добавлении к метотрексату
этих ингибиторов ФНО-а ACR20 ответ отличается приблизительно в 50-70%.
При применении таких препаратов в комбинации с метотрексатом у больных с
ранними стадиями РА показано увеличение ответа ACR50 ответ был получен в
40 -50%. Хотя этанерцепт и адалимумаб применяют и в виде монотерапии, все же
самым эффективным режимом для предупреждения рентгенологического про¬
грессирования болезни считают сочетание метотрексата и антагониста ФНО-а.Несмотря на то что ингибиторы ФНО-а клинически эффективны, их при¬
менение ассоциируется с побочными эффектами, некоторые из которых имеют
серьезные последствия. Этанерцепт и адалимумаб вызывают кожные реакции в
местах инъекций, но они редко приводят к необходимости отмены препарата.
Инфликсимаб может вызывать инфузионные реакции, которые варьируют от
сыпи до крапивницы и лихорадки, а иногда возникает анафилактический шок.
Подавлению эффективности препарата и развитию инфузионных реакций могут
способствовать нейтрализующие антитела, которые вырабатываются у больных,
получающих инфликсимаб. Существует также повышенный риск развития тяже¬
лых бактериальных и оппортунистических инфекций, особенно реактивации
латентного туберкулеза. В ходе долгосрочного исследования результатов лечения
этанерцептом при РА было показано, что частота возникновения тяжелых форм
инфекционных заболеваний составляет 4,2 на 100 000 пациенто-лет, это значе¬
ние относительно стабильно. По данным Немецкого регистра по использованию
биологических препаратов, риск развития тяжелых инфекций у больных, полу¬
чающих инфликсимаб, повышен в 3 раза. При недавно проведенном метаанализе
64 • Глава 1Застановлено, что у больных с РА, получающих антитела к ФНО-а, в 2 раза уве¬
личен риск развития тяжелых инфекций. По данным Управления по контролю за
пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) за 2001 г., в
США выявлено 8,2 случая туберкулеза на каждые 100 ООО пациенто-лет терапии
этанерцептом или инфликсимабом, хотя чаще всего о случаях реактивированного
туберкулеза сообщалось при лечении инфликсимабом. Выявлены также случаи
развития туберкулеза при применении адалимумаба. Из-за повышенного риска
реактивации его латентной формы в настоящее время в качестве стандартной
процедуры рекомендованы скрининг пациентов на туберкулез и выполнение
кожной пробы до начала лечения антагонистами ФНО-а, благодаря чему удается
добиться снижения частоты возникновения данного заболевания.Применение антагонистов ФНО может также способствовать повышению
риска развития лимфопролиферативных заболеваний (лимфом). Степень такою
влияния остается неизвестной, поскольку сам РА связан с увеличенным риском
развития лимфом, при этом величина этого риска прямо пропорциональна тяже¬
сти болезни. Пациенты с РА находятся в группе повышенного риска развития
лимфом, что соответствует значению стандартизованного отношения частоты
(SIR) 1,9.При использовании инфликсимаба и этанерцепта SIR увеличивается до 2,6
и 3,8 соответственно. Метаанализ показал, что при лечении инфликсимабом и
адалимумабом обобщенное отношение шансов развития злокачественных забо¬
леваний, включая немеланомные виды рака кожи, составляет 3,3, что предпола¬
гает наличие связи между ингибиторами ФНО и увеличенным риском развития
солидных опухолей,К другим редким побочным эффектам, вызванным данными препаратами,
относят демиелинизирующие расстройства и лекарственную системную красную
волчанку. Согласно информации NYHA, антагонисты ФНО не должны назна¬
чаться пациентам с сердечной недостаточностью III—V степени, поскольку могут
усилить эту патологию.Д?Это антагонист человеского рекомбинантного рецептора ИЛ-1, который одо¬
брен для лечения РА (ежедневно в виде подкожных инъекций в дозе 100 мг).
Однако в рандомизированном контролируемом исследовании ACR20 ответ при
применении этого препарата наблюдался только в 38% случаев, отмечено также
небольшое уменьшение рентгенологического прогрессирования заболевания
суставов по сравнению с контролем. В целом клиническая эффективность ана-
кинры^ меньше, чем у ингибиторов ФНО. По этой причине назначать анакинру*7
целесообразно лишь избранным пациентам с рефрактерным течением РА.А? .АТА ІІПТ А РУТИКСИМАВБиологические препараты, относительно недавно рекомендованные для лече¬
ния пациентов с умеренной и тяжелой формами РА. В настоящее время рекомен¬
дованы для больных с активной формой РА и неадекватным ответом на другие
БПВП (или невосприимчивостью к ингибиторам ФНО).
Ревматоидный артрит • 65Абатацепт (CTLA-4Ig) — рекомбинантный гибридный белок, который состоит
из внеклеточного домена человеческого CTLA-4 и Fc фрагмента IgGl человека.
Абатацепт связывается с CD80/CD86 на поверхности антигенпрезентирующих
клеток и таким образом предотвращает их связывание с CD28 на Т-клетках.
Нарушение связывания с CD28 предотвращает так называемый второй сигнал
активации Т-клеток. По результатам рандомизированного двойного плацебо-
контролируемого исследования показано, что лечение абатацептом вызывает
ACR20 ответ у 50% пациентов с активной формой заболевания, при неэффектив¬
ности ингибитора ФНО, по сравнению с ответом на плацебо у 19%. Также пока¬
зано, что абатацепт эффективен у пациентов с неадекватным ответом на лечение
метотрексатом. Кроме того, у пациентов, получавших комбинированное лечение
абатацептом и метотрексатом, рентгенографическое прогрессирование уменьша¬
лось по сравнению с контролем.Первоначально одобренный в 1997 г. для лечения неходжкинской лимфомы
ритуксимаб (химерное моноклональное антитело к CD20) в настоящее время
рекомендован для лечения пациентов со средней и с тяжелой формами РА.
Ритуксимаб вызывает деплецию В-клеток, имеющих на своей поверхности CD20.
Механизм его действия полностью не выяснен, но предполагают, что происходит
подавление активации Т-клеток посредством сокращения представления анти¬
гена В-клетками или снижение концентрации В-клеточных цитокинов. Несмотря
на деплецию уничтожение периферических В-клеток более чем на 97%, концен¬
трации иммуноглобулина обычно остаются в пределах нормального диапазона.
Концентрация ревматоидного фактора может снизиться; однако клиническое
улучшение часто начинается до уменьшения его титра. Ритуксимаб вводят в дозе
1000 мг, инфузию повторяют через 2 нед.Первые исследования эффективности ритуксимаба были выполнены на паци¬
ентах, не отвечающих на лечение метотрексатом. В одном из них больные в
течение 24 нед получали только метотрексат, только ритуксимаб, метотрексат и
ритуксимаб, ритуксимаб и циклофосфамид; при этом ACR20 ответ был достигнут
у 38, 65, 73 и 76% соответственно. Чтобы уменьшить вероятность инфузионных
реакций, внутривенно вводили метилпреднизолон, одновременно снижая дозы
преднизолона для приема внутрь. В других исследованиях показано, что такая
глюкокортикоидная терапия никак не влияет на эффективность лечения, но
метилпреднизолон, получаемый во время инфузии, снижает тяжесть и частоту
инфузионных реакций. У больных, получающих ритуксимаб, В-клетки исчезают
минимум на 3 мес. Восстановление популяции В-клеток за счет наивных В-клеток
происходит в среднем за 8 мес. Повторное применение ритуксимаба позволяет
эффективно контролировать болезнь. Лечение ритуксимабом обычно хорошо
переносится, за исключением инфузионных реакций, однако об отдаленных
рисках повторного использования ритуксимаба известно немного.Остеопороз считают значительным сопутствующим заболеванием при РА;
он возникает вследствие самой болезни и применения глюкокортикоидов.
Большинству пациентов для предупреждения остеопороза обычно советуют при¬
нимать препараты кальция и витамин D. У пациентов с повышенным риском
66 * Глава 1развития остеопороза необходимо проводить денситометрию, чтобы оценить
необходимость назначения бисфосфонатов или селективного блокатора рецеп¬
тора эстрогена.Сердечно-сосудистые заболевания — основная причина смертности у больных
с РА. Следует отметить, что сам РА способствует развитию сердечно-сосудистых
заболеваний. Неясно пока, влияет ли интенсивное лечение РА на этот риск, хотя
известно, что метотрексат и антагонисты ФНО уменьшают частоту развития
сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам старше 50 лет для профилактики
следует назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Следует регулярно
проверять концентрацию холестерина и при необходимости выписывать понижа¬
ющие его препараты. Другие кардиоваскулярные факторы риска, такие как гипер¬
тензия, сахарный диабет и ожирение, следует лечить по стандартным схемам.Оценка состояния больного РА требует тщательного сбора анамнеза и обследо¬
вания с детальным подсчетом количества пораженных суставов. Необходимость
лечения в значительной мере определяется уровнем клинической активности
болезни. Основными препаратами для контроля активности заболевания служат
БПВП. Доступность растущего многообразия БПВП и биологических препаратов
создает новые возможности эффективного воздействия на эту патологию. Кроме
того, непрерывно совершенствуются стандарты лечения больных с РА; по мере
появления все большего числа свидетельств того, что постоянное воспаление
сустава приводит к его необратимым деструктивным изменениям и инвалидиза-
ции. В результате этого в настоящее время для достижения оптимального контро¬
ля заболевания и предупреждения деструктивных изменений сустава применяют
комбинированные схемы лечения БПВП.O'Dell J., Haire С.Е., Erikson N. et al. Treatment of rheumatoid arhtritis with methotrexate alone,
sulfasalazine and hydroxychloroquinne, or a combination of all three medications // N. Engl. J. Med. -
1996. - N 334. - P. 1287-1291.Boers М., Verhoeven A.C., Markusse H.M. et al. Randomised comparison of combined step-down
prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulfasalzine alone in early rheumatoid arthritis //
Lancet. - 1997. - N 350. - P. 309-338.Landewe R.B., Boers М., Verhoeven A.C. et al. СОВА combination therapy in patients with early
rheumatoid arthritis: long-term structural benefi ts of a brief intervention // Arthritis Rheum. -
2002. - N 46. - P. 347-356.Andersen P.A., West S.G., O'Dell J.R. et al. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis.
Clinical and immunologic effects in a randomized, double-blind study // Ann Intern Med. — 1985. —
N 103. - P. 489-496.Weinblatt M.E., Polisson R., Blotner S.D. et al. The effects of drug therapy on radiographic pro¬
gression of rheumatoid arthritis. Results of a 36-week randomized trial comparing methotrexate and
auranofin // Arthritis Rheum. - 1993. - N 36. - P. 613-619.Bathon J.M., Martin R.W„ Fleischmann R.M, et al. A comparison of etanercpl and methotrexate in
patients with early rheumatoid arthritis // N. Engl. J, Med, 2000. N 343. P. 1586 -1593.Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with lufl unomide com¬
pared with placebo and methotrexate // Arch Intern Med. - 1999. - N 159. - P. 2542-2550.
Ревматоидный артрит • 67Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Effi cacy and safety of lefl unoraide compared with placebo
and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial //
Lancet, - 1999. - N 353. - P. 259-266.Fox R.I. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug // Semin Arthritis
Rheum. - 1993. - N 23. - P, 82-91.Clark P., Casas E., Tugwell P. et al. Hydroxychloroquinne compared with placebo in rheumatoid
arhtritis. A randomized controlled trial j j Ann Intern Med. — 1993. — N 119. - P. 1067-1071.Gadangi P., Langaker М., Naime D. et al. The anti-infl amatory mechanism of sulfasalazine is related
to adenosine release at inflamed sites //J. Immunol. — 1996. - N 156. — P. 1937-1941.Alarcon G.S. Minocycline for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheum Dis. Clin. North
Am. - 1998. - N 24. - P. 489-499.Lehman A.J., Esdaile J.M., Klinkhoff A.V. et al. A 48-week, randomized, double-blind, double¬
observer, placebocontrolled multicenter trial of combination methotrexate and intramuscular gold
therapy in rheumatoid arthritis: results of the METGO study // Arthritis Rheum. 2005. — N 53. -
P. 1360-1370.Marchesoni A., Battafarano N.. Arreghini M. et al. Radiographic progression in early rheumatoid
arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporin and
methotrexate with methotrexate alone //' Rheumatology. - 2003. — N 42. - P. 1545-1549.Gerards A.H., Landewe R.B., Prins A.P. et al. Cyclosporin A monotherapy versus cyclosporin A
and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind ran¬
domised placebo controlled trial // Ann Rheum Dis. — 2003. — N 62. - P. 291-296.Moreland L.W., Weinblatt M.E., Keystone E.C. et al. Etanercept treatment in adults with established
rheumatoid arthritis: 7 years of clinical experience //J. Rheumatol 2006. — N 33. — P. 854-861.Listing J., Strangfeld A., Kary S. et al. Infections in patients with rheumatoid arhtritis treated with
biologic agents // Arthritis Rheum. — 2005. — N 52. — P. 3403-3412.Bongartz Т., Sutton A.J., Sweeting M J. et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and
the risk of serious infections and malignancies //JAMA. — 2005. — N 295. — P. 2275-2285.Wolf F,, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor
necrosis factor therapy in 18,572 patients // Arthritis Rheum. — 2004. - N 50. — P. 1740-1751.Cohen S.B., Moreland L.W., Cush J.J. et al. A multicentre, double blind, randomised, placebo con¬
trolled trial of anakinra (Kineret), a recombinant interleukin 1 receptor antagonist, in patients with
rheumatoid arthritis treated with background methotrexate // Ann Rheum Dis. 2004. — N 63. —
P. 1062-1068.Bresnihan B., Newmark R„ Robbins S, et al. Effects of anakinra monotherapy on joint damage in
patients with rheumatoid arthritis. Extension of a 24-week randomized, placebo-controlled trial,// J.
Rheumatol. - 2004. - N 31. - P. 1103-1111.Genovese M.C., Becker J.C., Schiff M. et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor
necrosis factor alpha inhibition j j N. Engl. J. Med. — 2005. — N 353. — P. 1114-1123.Edwards J.C., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Efficacy of В-cell targeted therapy with rituximab in
patients with rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2004. - N 350. - P. 2572—2581.Emery P., Fleischmann R„ Filipowicz-Sosnowska A. et al. The efficacy and safety of rituximab
in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase lib
randomized, double-blind, placebocontrolled. dose-ranging trial // Arthritis Rheum. — 2006. -
N 54. - P. 1390-1400.Leandro M.J., Cambridge G., Ehrenstein M.R. et al. Reconstitution of peripheral blood В cells after
depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis,// Arthritis Rheum. — 2006. - N 54. —
P. 613-620.
Ювенильный идиопатический
артритд'- Я' м и: -і г •- ■' •: i? rs ^ 4 * а ;-3 V' />■■
j?» т # £ & * О ' 5 К Ч- '. *: ?; 5- ■ Г * f >,£ S ■* ї ■":. ;ї *Даниель Дж. Ловелл (DANIEL J. LOVELL), MD, MPH*	Ювенильный идиопатический артрит — самая распространенная форма дет¬
ского артрита и одно из частых хронических детских заболеваний.*	Ювенильный идиопатический артрит — обобщающее понятие, описываю¬
щее группу заболеваний, для которых характерен хронический артрит.» Постановка диагноза требует объединения данных анамнеза, клинического
осмотра и лабораторных анализов.т Для большинства больных с ювенильным идиопатическим артритом имму-
ногенетические ассоциации, клиническое течение и функциональный резуль¬
тат весьма отличаются от ревматоидного артрита взрослых.Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — самая распространенная
форма детского артрита неустановленной этиологии и одно из самых частых
детских хронических заболеваний. Фактически ЮИА — обобщающее понятие,
объединяющее группу болезней, для каждой из которых характерен хронический
артрит. Постановка диагноза требует объединения данных анамнеза, клиниче¬
ского осмотра и лабораторных анализов. У большинства пациентов с ЮИА имму-
ногенетические ассоциации, клиническое течение и функциональные нарушения
весьма отличаются от РА взрослых. Однако около 5-10% больных с ЮИА (у
которых диагностирован пол партикулярный серопозитивный по ревматоидному
фактору идиопатический артрит) имеют заболевание в большей степени похожее
на РА взрослых, чем другие типы ЮИА. Термин ЮИА в большинстве случаев
заменил более старое название хронического идиопатического артрита у детей —
ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). Различия и общие черты двух клас¬
сификаций обсуждены ниже. Фактически, это первое издание, в котором термин
ювенильный идиопатигеский артрит используется в Угебнике по ревматигеским
болезням.По оценкам популяционных исследований, распространенность ЮИА варьи¬
рует в пределах 57-220 на 100 ООО детей младше 16 лет. В метаанализе, вклю¬
Ювенильный идиопатический артрит * 69чающем исследования пациентов поликлиник и больниц, распространенность
этой патологии оценивалась как 132 на 100 ООО (при 95% доверительном интер¬
вале). В популяционном исследовании населения Швеции было показано, что
у 50% больных ЮИА протекает в активной форме, которая сохраняется и у
взрослых. Во многих опубликованных исследованиях распространенности этой
патологии не были учтены пациенты с ЮИА взрослого возраста, что привело к
недооценке. Среди населения США и Северной Европы заболеваемость варьиру-
ет от 7 до 21 на 100 000 человек.Все оценки заболеваемости и распространенности имеют широкие доверитель¬
ные интервалы из-за относительной редкости ЮИА и небольшого количества
фактических случаев, обнаруженных даже в самых крупных исследованиях. Это
приводит к огромным различиям между низкими и высокими оценками фак¬
тической заболеваемости ЮИА. Обычно цитируемые данные — 70 больных на
100 000 случаев (активного и неактивного) ЮИА у населения США в возрасте до
16 лет. Учитывая приведенные выше данные по частоте заболевания у взрослых
можно предположить, что в США активной формой ЮИА больны около 35 000-
50 000 человек старше 16 лет.По сравнению с РА взрослых ЮИА поражает намного меньшую часть аме¬
риканского населения. Однако по сравнению с другим хроническими детскими
заболеваниями ЮИА относительно распространен и затрагивает приблизительно
такое же количество детей, что и ювенильный диабет; по крайней мере, в 4 раза
больше детей по сравнению с серповидноклеточной анемией или муковисци-
дозом и в 10 раз больше больных по сравнению с гемофилией, острой лимфо¬
цитарной лейкемией, хронической почечной недостаточностью или мышечной
дистрофией.к л и и ич т: нм в п ртилн иКритериями ЮИА принято считать начало в возрасте до 16 лет, стойкий артрит
в одном или нескольких суставах в течение, по крайней мере, 6 нед. Необходимо
исключить другие причины детского артрита. Диагностические ошибки часто
бывают связаны с недооценкой одного или нескольких из следующих четырех
ключевых факторов:т объективные проявления артрита (припухлость, экссудат или наличие не
менее двух из следующих признаков — ограничение движения, болезнен¬
ность, боль при движении или гипертермия суставов; одной только артрал-
гии недостаточно);
а продолжительность артрита — как минимум 6 нед;xs необходимо исключить более 100 других причин хронического артрита у
детей;й; никакой специфический лабораторный или другой анализ не позволяет
поставить диагноз ЮИА, т.е. это диагноз исключения.Ювенильный идиопатический артрит подразделяют на семь категорий:
ч системный;л? полиартрит позитивный по ревматоидному фактору;« полиартрит негативный по ревматоидному фактору;
70 * Глава 2олигоартрит (персистирующий и распространившийся);
псориатический артрит;
артрит, сочетающийся с энтезитом;
недифференцированный артрит (табл. 2А-1).Классификационные критерии ювенильного идиопатического артрита
КлассификацияСистемныйОлигоартрит перси¬
стирующийОлигоартрит распро¬
странившийсяПолиартрит (негатив¬
ный по ревматоидно¬
му фактору)Полиартрит(позитив¬
ный по ревматоидно¬
му фактору)ОписаниеАртрит, который сопровождается или которому
предшествует ежедневная лихорадка, длящаяся,
как минимум, 2 нед, которая документировалась
ежедневно в течение минимум 3 дней, сопрово¬
ждающаяся одним из следующих симптомов: рев¬
матоидная сыпь, генерализованная лимфаденопа-
тия, гепато- или спленомегалия и серозит,
Исключения: а, б, в, гПоражение четырех или менее суставов в любой
стадии заболевания (в начале или в течение
болезни).Исключения: а, б, в, г, дПоражение четырех или менее суставов в первые
6 мес болезни; поражение пяти или более суставов
после 6 мес.Исключения: а, б, в, г, дАртрит поражает пять или более суставов в тече¬
ние первых 6 мес болезни, при этом больные
серонегативны по ревматоидному фактору.
Исключения: а, б, в, г, дВ течение первых 6 мес поражено пять или более
суставов, больные серопозитивны по ревматоид¬
ному фактору, что выявляется, по крайней мере,
дважды с интервалом 3 мес.Исключения: а, б, в, гРаспространен¬
ность, %Артрит, сочетающийся Артрит и энтезит или артрит либо энтезит плюсс энтезитомлюбой из следующих симптомов: болезненность
крестцово-подвздошного сочленения и/или вос¬
палительная боль в пояснично-крестцовом отделе
позвоночника;
положительный HLA-B27;
диагностированная врачом HLA-B27-
ассоциированная болезнь у родственников первой
или второй степени родства;
симптоматический передний рейт;
дебют артрита или энтезита у мальчиков в возрас¬
те старше б лет.Исключения: а, г, д2-1712-2912-2910-282-103-11
Ювенильный идиопатический артрит • 71КлассификацияОписаниеРаспространен¬
ность, %ПсориатическийартритАртрит или псориаз или артрит и, по крайней
мере, два симптома из следующих:
диагностированный врачом псориаз у родствен¬
ников первой степени родства;
дактилит;поражение ногтей (наперстковидный псориаз или
онихолизис).Исключения: 6. в, г, д2-11Недифференцирован¬ныйАртрит, полностью несоответствующий любой из
вышеописанных категорий или подходящий под
описание нескольких категорий.Исключения: не применимы2-23ИСТОЧНИК: Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. ct al. // J. Rheumatol. — 2004. N 31. — P. 390-392.
Критерии исключения(а)	Псориаз или псориаз в анамнезе у пациента или родственников первой степени родстка.(б)	Артрит у НЬА-В27-мозитивного мальчика, начавшийся после 6 лет.(в)	Аикилозирующий спондилит, артрит, сочетающийся с энтезитом, сакроилеит с воспалительным
заболеванием кишечника, синдром Рейтера либо острый передний увеит, либо присутствие одного из
этих заболеваний в анамнезе родственников первой степени родства.(г)	Два положительных результата теста на IgM ревматоидный фактор с интервалом 3 мес.(д)	Наличие у пациента системи ого ЮИА.Эти подтипы имеют уникальные клинические проявления, иммуногенетиче-
ские ассоциации и клиническое течение (табл. 2А-2). Категории ЮИА взаимои¬
сключающие, поэтому критерии включения для одного варианта болезни также
используются как критерии исключения для других категорий. Пациентам, соот¬
ветствующим критериям нескольких категорий или не соответствующим крите¬
риям ни одного из подтипов, ставят диагноз «недифференцированный артрит».
Как более старые критерии ЮРА, так и критерии ЮИА (в большей степени)
классифицируют различные формы хронического артрита в пределах одного
обобщающего понятия. Классификация ЮИА подразумевает постоянное под¬
тверждение оценки однородности и стабильности диагностических категорий как
клиническими, так и иммуногенетическими методами и в случае необходимости
изменение категорий на основе опубликованных данных.Ниже в дополнение к критериям включения в каждую из категорий ЮИА
даны критерии исклюгения, обозначенные буквами, которые использовались
в таблице:(а)	псориаз у пациента или родственников первой степени родства;(б)	артрит у мужчины, позитивного по HLA-B27, начавшийся после 6-летнего(в)	аикилозирующий спондилит, артрит, сочетающийся с энтезитом, сакрои¬
леит с воспалительным заболеванием кишечника, реактивный артрит или
острый передний увеит у родственников первой степени родства;(г)	присутствие IgM ревматоидного фактора, по крайней мере, в двух анализах,
сделанных с интервалом более чем 3 мес;(д)	наличие у пациента системного ЮИА.возраста;
Характеристики категорий ювенильного идиопатического артритапоЮИА поЮИАмХарактеристикасЮИАКоличество воспаленных щтавов Различное >5
в начале заболеванияСоотношение полов (Ж:М)	1:1Частота увеита (% больных в кон- 0-2
кретной категории ЮИА)Частота РФ+, по крайней мере, в	0двух тестах в первые 6 мес болезни
(% больных в конкретной катего¬
рии ЮИА)Частота поражения 5 или более	50суставов в течение болезни (%
больных в конкретной категории
ЮИА)% случаев клинической ремиссии 33-80
при F/U% случаев III или IV функциональ- 0-65
ного класса по Штейнброкеру при
F/U% случаев деструктивных измене- 14 -75
ний сустава на рентгенограммах
при F/UРФ+3:13-101001000-155-3875-77>5РФ-3:13-10о10023-463-4140-43оЮИА,персисти-рующий>44:130-50043-730-75-27оЮИА,распростра¬нившийся>54:115-20010012-3536-4325-33пЮИАэЮИАнЮИАРазличное Различное Различное1:15-2006-551:7<25(острый)1:13-550СОКРАЩЕНИЯ: ЮИА — ювенильный идиопатический артрит; эЮИА — ЮИА, сочетающийся с энтезитом; F/U — последнее амбулаторное посещение по
данным опубликованных исследований; оЮИА - ЮИА олигоартрит; пЮИА — псориатический ЮИА; поЮИА — ЮИА полиартрит; РФ — ревматоидный
фактор; сЮИА - системный ЮИА; нЮИА — недифференцированный ЮИА.^Данные взяты из метаанализа результатов исследований на ЮИА и ЮРА.Глава 2
Ювенильный идиопатический артрит • 73К 4'1 С-1 ***te»fjіИІД i ИІ із» $І ^ ’■ _І*С. /Ій
/ РТРИІСистемный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА) диагностируют
приблизительно у 2-17% детей с ЮИА на основании имеющейся у ребенка еже¬
дневной лихорадки продолжительностью, по крайней мере, 2 нед, при этом она
должна быть документирована ежедневно в течение минимум 3 дней (ежедневное
рецидивирующее повышение температуры до >39 °С один раз в день и понижение
до 37 9 С или ниже между пиками лихорадки) в сочетании не менее чем с одним
признаком из следующих:(а)	кратковременная, нестойкая эритематозная сыпь;(б)	генерализованная лимфаденопатия;(в)	гепатомегалия и/или спленомегалия;(г)	серозит (перикардит, плеврит или перитонит).Системный ЮИА исключен, если присутствуют критерии а, б, в или г из переч¬
ня критериев исключения.Для данного заболевания характерна сыпь — бледно-розовая, бледнеющая,
нестойкая, т.е. длящаяся несколько минут или несколько часов, в 95% случаев
незудящая, пятнистая или пятнисто-папуллезная. У детей с сЮИА часто наблю¬
даются задержка роста, остеопения, диффузная лимфаденопатия, гепатосплено-
мегалия, перикардит, плеврит, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз и повышение
острофазовых показателей. Редко встречается ревматоидный фактор и увеит.
Внесуставные проявления обычно легкие или умеренно выраженные; они практи¬
чески всегда проходят самостоятельно. Большинство системных проявлений про¬
ходит после прекращения лихорадки; однако у больных с сЮИА могут развиться
тампонада сердца, тяжелый васкулит с вторичной коагулопатией потребления и
синдром активации макрофагов; каждое из этих состояний требует интенсивного
гормонального лечения.Отдаленный прогноз для сЮИА определяют исходя из степени тяжести артри¬
та, который обычно развивается одновременно с лихорадкой и системными про¬
явлениями, но у некоторых пациентов не наблюдается в течение многих недель
или даже месяцев после начала лихорадки. Заболевание возникает у детей в воз¬
расте до 16 лет (чаще от 1 года до 6 лет), частота возникновения у мальчиков и
девочек одинакова.^отАУттпшРиый ювтшлытг.АРТРИТ, ГіШШШ; ^ Ш-
■л нР гдт'ИРН^ій HO & ЕЕ M Д ТО И1 ДНОМ ;.;'>ДЧДля постановки диагноза «полпартикулярный ювенильный идиопатический
артрит (поЮИА)» у ребенка должны быть затронуты пять или более суставов в
течение первых 6 мес болезни, при этом должны отсутствовать критерии исклю¬
чения а, б, в и г. Если у пациента, по крайней мере, дважды с интервалом 3 мес (но
не позднее 6 мес с начала болезни) были получены положительные результаты
теста на РФ, можно говорить о поЮИА РФ+ (около 2-10% детей с ЮИА), в про¬
тивном случае говорят о поЮИА РФ- (10-28% детей с ЮИА).
74 • Глава 2Пациенты с поЮИА РФ+ практически всегда девочки с более поздним началом
болезни (по меньшей мере, с 8 лет), обычно позитивные по HLA-DR4, кроме того,
у них отмечают симметричный артрит мелких суставов, а также большую степень
риска развития эрозий, узелков (как правило, в этих случаях прогноз тяжелее,
чем у пациентов с РФ-). Данный подтип ЮИА ближе всего к РА взрослых, чем
любой другой.Клинические проявления и исход обоих субтипов поЮИА значительно варьи¬
руют, но практически всегда отмечаются утомляемость, анорексия, белковая и
энергетическая недостаточность, анемия, задержка роста и полового созревания,
остеопороз. Заболевание развивается у пациентов в возрасте до 16 лет, у девочек
чаще, чем у мальчиков (в соотношении 3:1).Диагноз «олигоартикулярный ювенильный идиопатический артрит» (оЮИА)
ставят на основании следующих клинических признаков. Во время первых
6 мес болезни у ребенка наблюдают артрит не более чем четырех суставов.
Соответствующие критерии исключения — а, б, в, г и д. Различают персистирую-
щий и распространившийся подтипы оЮИА.У пациентов с персистирующим оЮИА, начиная с дебюта и на протяжении
всего периода заболевания, отмечают поражение не более четырех суставов, у
больных с распространившейся формой оЮИА после первых 6 мес болезни пора¬
жены 5 и более суставов.Следует отметить, что оЮИА — наиболее частая форма ЮИА (на ее долю
приходится 24-58% всех случаев ЮИА). Показано, что у пациентов с персисти¬
рующим оЮИА долгосрочный прогноз состояния суставов среди всех катего¬
рий ЮИА наилучший. Почти у половины пациентов с данной формой артрита
поражен только один коленный сустав, при этом степень тяжести поражения
суставов обычно невелика, они обладают нормальной или почти нормальной
физической активностью, даже несмотря на то, что у них развиваются припух¬
лость сустава и ограничения подвижности. До 50% случаев оЮИА переходит в
распространившуюся форму, причем у 30% из них такое развитие происходит в
течение 2 лет после начала болезни. Факторами риска более обширного и тяже¬
лого поражения суставов в первые 6 мес болезни являются артрит лучезапяст¬
ного сустава, суставов кисти или голеностопного сустава; симметричный артрит,
артрит более чем в одном суставе; увеличенная СОЭ и положительный результат
теста на АН А. Пациенты с оЮИА обычно младше (начало болезни в 1-5 лет),
чаще болеют девочки (в соотношении 4:1), как правило, они серопозитивны по
АНА. Отмечают, что данная группа пациентов имеет самый большой риск хрони¬
ческого воспаления глаз (оно отмечается у 30-50% больных с оЮИА), Сначала
воспалительный процесс возникает в передней камере глаза и связан с минималь¬
ными, если таковые вообще имеются, жалобами у более 80% пораженных детей.
Поскольку возможно развитие тяжелых и необратимых изменений (потемнение
роговицы, катаракта, глаукома, частичная или полная потеря зрения), пациентам
следует регулярно наблюдаться у опытных окулистов (табл. 2А-3).
Ювенильный идиопатический артрит • 75Рекомендации Американской академии педиатрии по проведению офталь¬
мологического осмотра при ювенильном идиопатическом артритеЗаболеваниеЛюбая категория ЮИА, исключая сЮИА,
начало заболевания раньше 6 лет, АНА-гЛюбая категория ЮИА, исключая сЮИА,
начало заболевания раньше 6 лет, АНА-Любая категория ЮИА, исключая сЮИА,
начало заболевания раньше 7 лет, АНА+/-сЮИАЧастота осмотраКаждые 3-4 мес в течение 4 лет, затем каж¬
дые 6 мес в течение 3 лет, затем ежегодноКаждые 6 мес в течение 4 лет, затем ежегодно
Каждые 6 мес в течение 4 лет, затем ежегодно
ЕжегодноИсточник; Cassidy J., Kivlin J., Lindsley С., Nocton J. Pediatrics, — 2006. — Vol. 117. - P. 1843-1845,
с разрешения Pediatrics.Риск стойкого поражения суставов значительно различается для двух вари¬
антов оЮИА. Было показано, что 75% пациентов с персистирующим оЮИА
достигают ремиссии к началу взрослой жизни по сравнению с 12% больных с
распространившимся оЮИА.В отличие от критериев ЮРА артрит, ассоциированный с псориазом, включен
в классификацию ЮИА. Пациентам, у которых наблюдают хронический артрит,
ассоциированный с псориазом, начавшийся до 16 лет, ставят диагноз «псориа-
тический ювенильный идиопатический артрит» (пЮИА). Однако классическая
псориатическая сыпь может не появляться даже в течение многих лет после
начала артрита. В опубликованных исследованиях у 33-62% пациентов ни до
возникновения артрита, ни во время его развития кожные проявления не выяв¬
ляют. Только у 10% детей сыпь и артрит возникают одновременно. У остальной
части пациентов (33-67%) сыпь появляется раньше. Критерии ЮИА позволяют
диагностировать у детей псориатический артрит, если они имеют артрит и, по
крайней мере, два из следующих трех критериев: дактилит, наперстковидный
псориаз или онихолизис и псориаз у родственников первой степени родства,
установленные врачом. Соответствующие критерии исключения — б, в, г и д. В
критериях ЮИА дактилит определяется как припухлость одного или нескольких
пальцев, обычно имеющая асимметричную локализацию, которая распростра¬
няется за границу сустава, а поражение ногтевой пластинки — как минимум, два
углубления на одном или нескольких ногтях в любое время. В критериях ЮИА
онихолизис специфично не определяется, но он диагностируется при частичном
или полном отделении ногтя от ногтевого ложа. Следует отметить, что пЮИА
составляет 2-11% всех случаев ЮИА.В большинстве случаев пЮИА выявляют периферический асимметричный
артрит, часто поражающий коленные, голеностопные суставы и мелкие суставы
кистей и стоп. При дактилите наблюдают сосискообразные изменения пальцев;
76 • Глава 2при этом в воспалительный процесс вовлечены не только мелкие суставы пальцев
ног или рук, но и влагалища сухожилий. Несмотря на очевидную припухлость
и ограничение подвижности пальцев, дактилит часто протекает удивительно
бессимптомно. В начале заболевания у 70% больных пЮИА выявляют артрит
четырех или более суставов. В динамических исследованиях в течение болезни
в среднем у 40% (разброс в пределах 11-100%) пациентов с пЮИА обнаружено
поражение крестцово-подвздошного сочленения.Бессимптомный хронический увеит передней камеры глаза у 20% таких паци¬
ентов клинически неотличим от патологии, характерной для оЮИА. При пЮИА
необходимо соблюдать стандартные рекомендации по обследованию при помо¬
щи щелевой лампы, которые представлены в табл. 2А-3.О	' 'M НДНОП*ТИЧ£СКИГі API г ы.•а -ой- :-жп сэнтоитсшВ основе данного подтипа заболевания лежит тот факт, что у детей со спонди-
лоартропатией признаки поражения позвоночника могут не проявляться в тече¬
ние многих лет. Диагноз «ювенильный идиопатический артрит, сочетающийся с
энтезитом» (эЮИА) ставят при наличии у пациента артрита и энтезита или при
наличии артрита или энтезита с любыми двумя из пяти следующих проявлений:
(1) болезненность в крестцово-подвздошных сочленениях и/или воспалитель¬
ные боли в пояснично-крестцовом отделе; (2) положительный тест на HLA-B27;
(3) начало артрита у мальчиков 6 лет и старше; (4) острый (симптоматический)
передний увеит и (5) наличие у родственников первой степени родства анкило-
зирующего спондилита, артрита, сочетающегося с энтезитом, воспалительного
заболевания кишечника с сакроилеитом, реактивного артрита или острого перед¬
него увеита, Соответствующие критерии исключения — а, г и д. Приблизительно
10% всех случаев ЮИА классифицируют как эЮИА.Энтезит — воспаление в области прикрепления сухожилия, связки, суставной
капсулы или фасции к кости. Самые частые проявления — боль и болезненность
в энтезисе, на месте воспаления наблюдается припухлость. Энтезит не специфи¬
чен для пЮИА и иногда выявляется при других категориях ЮИА, системной
красной волчанке (СКВ) и даже у здоровых активных детей. К наиболее часто
поражаемым энтезитом участкам относят верхний изгиб надколенника, инфра-
пателлярную бугристость большеберцовой кости, место прикрепления ахиллова
сухожилия, заднюю часть стопы (прикрепление подошвенной фасции к пяточной
кости) и подошвы в области головок плюсневых костей.В отличие от ЮРА состояние пациентов с артритом, ассоциированным с вос¬
палительным заболеванием кишечника, если они соответствуют критериям
включения и исключения, можно классифицировать как эЮИА. У пациентов
с воспалительным заболеванием кишечника суставное поражение может пред¬
шествовать желудочно-кишечному воспалению и выявляться за несколько меся¬
цев или даже лет. К признакам вовлечения ЖКТ относят утомляемость, потерю
массы тела, нарушение роста, ночное опорожнение кишечника, язвы слизистой
оболочки рта, узловатую эритему, гангренозную пиодермию и анемию (более
тяжелая форма, чем проявляется обычно при артрите).
Ювенильный идиопатический артрит • 77У пациентов с эЮИА выявляют также и другие изменения. Острый увеит
характеризуется интермиттирующим покраснением, светобоязнью; болезненное
воспаление глаз (обычно одностороннее) наблюдается у 25% больных с эЮИА.
У детей с эЮИА иногда выявляется поражение аорты с недостаточностью клапа¬
на аорты.В начале болезни поражение суставов в виде периферического артрита наблю¬
дается у 80% больных с эЮИА и только у 25% присутствуют симптомы или
клинические признаки вовлечения крестцово-подвздошного сочленения или
поясничного отдела позвоночника. Приблизительно у 85% пациентов артрит
поражает не менее четырех суставов. Поскольку критерии эЮИА относительно
новые, а изменения позвоночника развиваются очень медленно, нет никаких
опубликованных данных динамических исследований по эЮИА. Для понимания
риска поражения позвоночника в течение длительного времени используют дан¬
ные по более старым родственным диагностическим категориям. У 65% детей,
которым поставлен диагноз «синдром серонегативной энтезопатии и артропа-
тии» (синдром SEA), после 11-летнего периода наблюдения отмечается пораже¬
ние позвоночника. У пациентов с выявленным ювенильным анкилозирующим
спондилитом в 90% случаев отмечают поражение поясничного отдела позвоноч¬
ника и/или крестцово-подвздошных суставов.При эЮИА тесты на АНА и РФ отрицательны, а рентгенологическое иссле¬
дование часто не выявляет характерных изменений в крестцово-подвздошных
суставах или пояснично-крестцовом отделе позвоночника в течение многих
лет. Сцинтиграфия костей скелета малоинформативна, поскольку у всех детей в
крестцово-подвздошных суставах и поясничном отделе позвоночника из-за роста
скелета поглощение радиоизотопов обычно увеличено. Если интерпретирую¬
щий рентгенолог знаком с осевой визуализацией у детей, ему следует помнить
об информативных методах исследования — компьютерной (КТ) и магнитно-
резонансной томографии (МРТ). При этой патологии не существует патогномо-
ничных лабораторных тестов.■	■ ■:*' к Гг .< 'V	Г/ г; 'L+ * і- 'ч ї^:. э t'* К -ҐЇ	. :■ >"*; :■	АгПациентам ставится диагноз «недифференцированный ювенильный идио¬
патический артрит» (нЮИА), если проявления болезни не полностью соот¬
ветствуют критериям исключения для любой категории либо если состояние
пациентов подпадает под критерии нескольких категорий. В опубликованных
данных показано, что 2-23% случаев ЮИА классифицируют как нЮИА. У около
60% пациентов с диагнозом нЮИА не проявляются характерные особенности
какой-либо категории, а у 40% — критерии соответствуют нескольким категори¬
ям ЮИА одновременно. У последней группы пациентов в основном наблюдается
совпадение критериев поЮИА РФ — и либо эЮИА, либо пЮИА. У некоторых
детей одновременно обнаруживают критерии оЮИА и либо эЮИА, либо пЮИА.
Для уточнения диагноза у пациентов с нЮИА необходимо проводить динамиче¬
ские исследования, чтобы увидеть, какому числу пациентов ставят диагноз нЮИА
и сколько больных соответствуют критериям для одной из категорий ЮИА или
других болезней.
78 * Глава 2Уникальным проявлением ЮИА является хронический увеит. Метаанализ
21 опубликованного исследования увеита у детей с ЮИА объединил 4598 боль¬
ных. Полученные данные указывают на то, что заболеваемость увеитом у боль¬
ных с ЮИА варьирует в зависимости от географического региона. В исследовани¬
ях среди населения Скандинавских стран выявлено 18,5% пациентов с увеитом,
в США — 14,5%, а в Восточной Азии — только 4,5%. Частота увеита варьирует
в зависимости от подтипа ЮИА: хронический увеит развивается у 12% детей с
оЮИА; у 4,3% с сЮИА и 1,8% больных с поЮИА. В других исследованиях пока¬
зано, что почти у 20% детей с пЮИА развивается хронический увеит, по проявле¬
ниям, хроническому течению и исходу заболевания напоминающий хронический
увеит, ассоциированный с оЮИА.Отделами офтальмологии и ревматологии Американской академии педиатрии
разработаны и недавно обновлены (2006) единые методические руководства для
раннего и стандартного скрининга детей с ЮРА (см. табл. 2А-3). Рекомендации
основаны на известных факторах, ассоциированных с повышенной частотой
развития увеита у детей с ЮРА: суставных признаках, возрасте начала артрита,
продолжительности болезни и обнаружения АНА. Некоторые из этих факторов
связаны с риском развития увеита у разных категорий ЮИА, их применение опи¬
сано в табл. 2А-3. Несмотря на всеобщий стандартный скрининг увеита и быстрое
лечение, хронический увеит у детей с ЮИА до сих пор связан с неприемлемо
высокой частотой тяжелых осложнений. В упомянутом метаанализе у больных
с ЮИА с увеитом в 20% случаев развивалась катаракта, в 19% — глаукома, в
16% — лентовидная кератопатия. В связи с этим очень важно назначать такие
методы лечения увеита, ассоциированного с ЮИА, которые позволяют избегать
или минимизировать повреждения глаз (связанные с длительным гормональным
лечением и хроническим воспалением глаз); на сегодняшний день эта проблема
остается нерешенной.В недавнем метаанализе исхода хронического идиопатического артрита у
детей выяснилось, что только в 2 из 21 исследования использовались классифи¬
кационные критерии ЮИА. Было показано, что значительные функциональные
ограничения через 10 лет наблюдения выявлены более чем у 30% людей с идио-
патическим хроническим артритом, начавшимся в детском возрасте (которым
чаше всего был поставлен диагноз одного из подтипов ЮИА), Через 3-7 лет
после начала болезни 12% из них относились к III классу по классификации
Штейнброкера (ограничение самообслуживания) или IV классу (лежачие боль¬
ные или прикованные к инвалидному креслу), хотя 48% были отнесены к III илиIV	классу спустя 16 или более лет после начала болезни. Активный синовит был
обнаружен у 30-55% пациентов через 10 лет после начала болезни. В динами¬
ческом исследовании больных ЮРА, начавших лечение у детского ревматолога
в первые 6 мес после дебюта болезни, у 28% пациентов с пЮРА, 54% с поЮРА и
45% с сЮРА были выявлены эрозии либо сужение суставной щели (с помощью
Ювенильный идиопатический артрит * 79стандартного рентгенологического исследования). В анализе исследований исхо¬
да заболевания, опубликованных после 1994 г. (которые, как считается, отража¬
ют положительное влияние некоторых из недавних терапевтических достиже¬
ний), только у 40-60% больных с ЮИА выявили либо неактивную болезнь, либо
ремиссию, и в среднем у 10% — тяжелое функциональное ограничение (III илиIV	класс по Штейнброкеру).Смертность при данном заболевании колеблется от 0,29 до 1,10 на 100 паци¬
ентов. По этим оценкам, смертность от этой патологии в 3-14 раз превышает
таковую среди населения США того же возраста.За прошедшие несколько десятилетий прогноз для больных с ЮРА с увеи¬
том значительно улучшился, но все еще связан с неприемлемо высокой часто¬
той осложнений со стороны глаз. В недавнем исследовании прогноза развития
осложнений со стороны глаз (при средней продолжительности поражения глаз —
9,4 года после ее начала) у 85% пациентов была выявлена нормальная острота
зрения, но у 15% отмечалась значительная потеря зрения, включая 10% тех, кто
ослеп, по крайней мере, на один глаз.Ювенильный идиопатический артрит является самым частым вариантом хро¬
нического артрита и наиболее распространенным ревматическим заболеванием у
детей. Он до сих пор остается причиной значительных нарушений самочувствия
и повышенной смертности. Каждая из категорий ЮИА имеет характерные про¬
явления, осложнения и прогнозы. Знание различных типов ЮИА облегчает более
раннюю диагностику, понимание потенциальных проблем и способствует назна¬
чению соответствующего лечения.Singsen Б.Н. Rheumatic diseases of childhood // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1990. — N 16. —
P. 581-599.Towner S.R., Michet C.J.J., O’Fallen W.M., Nelson A.M. The epidemiology' of juvenile arthritis in
Rochester, Minnesota //Arthritis. Rheum. - 1983. — N 26. — P. 1208-1213.Hochherg M.C., Linet M.S., Sills E.M. The prevalence and incidence of juvenile rheumatoid arthritis
in an urban black population // Am. J. Public. Health. — 1983. — N 73. — P. 1202-1203.Andersson-Gare B.A., Fasth A. Epidemiology of juvenile chronic arthritis in Southwestern Sweden—5-year prospective population study // Pediatrics. — 1992. — N 90. — P. 950-958.Andersson-Gare B.A., Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based
cohort study. II. Outcome //J. Rheumatol. — 1995. — N 22. — P. 308-319.Gortmaker S. Chronic childhood disorders. Prevalence and impact // Pediatr Clin North Am. —
1984. - N31. - P. 3-18.Cassidy J.Т., Petty R.E., Laxer R.M., Lindsley C.B. Textbook of pediatric rheumatology. — 5th ed. -
Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005.Borchers A.T., Seemi С., Chema G., Keen C.L., Sheonfeld Y., Gershwin M.E. Juvenile idiopathic
arthritis // Autoimmune Rev. — 2006. — N 5. — P. 279-298.Oen K.G., Cheang M. Epidemiology of chronic arthritis in childhood // Semin. Arthritis. Rheum. —
1996. - N 26. - P. 575-591.Berntson L., Andersson-Gare B., Fasth A. et al. Incidence of juvenile idiopathic arthritis in Nordic
countries. A population based study with special reference to the validity of ILAR and EULAR criteria //
J. Rheumatol. - 2003. - N 30. - P. 2275-2282.
80 • Глава 2Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. International League of Associations for Rheumatology
dassifi cation of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 // J. Rheumatol. —
2004, - N 31. - P. 390-392.Hofer M„ Southwood T.R. Classifi cation of childhood arthritis // Best. Pract. Res. Clin.
Rheumatol. - 2002. - N 16. - P. 379-396.Weiss J.E., Ilowite N.T. juvenile idiopathic arthritis // Pediatr. Clin. N. Am. — 2005. — N 52. —
P. 413-442.Cassidy J„ KivlinJ., Lindsley C., Nocton J. Ophthalmologic examination in children with juvenile
rheumatoid arthritis // Pediatrics. — 2006. — N 117. — P. 1843-1845.Adib N.. Silman A., Thomson W. Outcome following onset of juvenile idiopathic infl ammatory
arthritis: I. Frequency of different outcomes // Rheumatology. — 2005. - N 44. — P. 995-1001.Levinson J.E., Wallace C.A. Dismantling the pyramid j j J. Rheumatol. — 1992. — N 19. -■
P. 6-10.Ravelli A. Toward an understanding of the long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis / / Clin.
Exp. Rheum. - 2004. - N 22. - P. 271 -275.
Ювенильный идиопатический артрит * 81В- ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ И ПАТОГЕН* 3Патриция By (PATRICIA WOO), BSc, MBBS, PhD, MRCP, FRCP, CBEi Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — общее название гетероген¬
ной группы воспалительных заболеваний суставов, возникающих в детском
возрасте.й Профиль Т-клеток и цитокинов варьирует в зависимости от подтипа ЮИА.а Генетические изменения в области лейкоцитарного антигена человека (HLA)
хромосомы 6 связаны с различными типами подтипов ЮИА, за исключени¬
ем ЮИА с системным началом.Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — общее название гетерогенной
группы артритов у детей, продолжающихся более 6 нед. Клинические разли¬
чия между группами описаны в применяемой в настоящее время международ¬
ной классификации, предложенной Международной антиревматической лигой
(ILAR). Однако продолжительность болезни и ее тяжесть также варьируют в
пределах каждой группы. Часть характерных признаков определяется с помощью
генетических маркеров/генов восприимчивости. Цель данной главы заключается
в описании общих и отличительных особенностей групп с точки зрения патоло¬
гической анатомии и генетики.С ЛИГОАРТИКУЛЯРНЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ
ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТУ детей с олигоартикулярным ЮИА в начале заболевания отмечают поражение
не более четырех суставов. Клинически различают два подтипа заболевания с
различным течением болезни: олигоартикулярный иерсистируюіций (опЮИА) и
олигоартикулярный распространившийся (орЮИА). Как правило, диагностиру¬
ют заболевание средней степени тяжести, у многих пациентов наблюдают спон¬
танную ремиссию. Кроме того, практически у всех из них выявляют передний
увеит.СИНОВИАЛЬНАЯ ОБОЛОЧКА И СИНОВИАЛЬНАЯ ЖИДКОСТЬВ воспаленных суставах наблюдают инфильтрацию синовиальной оболочки
лимфоцитами, моноцитами и нейтрофилами. при этом не выявлено никаких
различий в гистологической картине при возникновении болезни во взрослом
возрасте и в детстве. Однако для разных подтипов ЮИА характерны различные
типы Т-клеток и цитокинов.В ходе иммуногистохимического анализа синовиальных мембран смешанной
группы больных с ЮИА, проведенного с целью изучения синтеза цитокинов
Т-клетками, обнаружено развитие иммунного ответа 1-го типа. Кроме того,
анализ Т-клеточных маркеров синовиальной жидкости показал, что различие
между Т-клетками при опЮИА и орЮИА заключается в присутствии популяции
регуляторных Т-клеток при опЮИА средней степени тяжести. Это согласуется с
современной гипотезой, согласно которой при более легких формах заболевания
дисбаланс в иммунной системе менее выражен.
82 • Глава 2У больных с моноартритом и умеренной формой опЮИА зачастую не выяв¬
ляют признаки острофазового ответа в сыворотке (увеличенной СОЭ или повы¬
шенной концентрации СРБ). В более тяжелых случаях и у больных с орЮИА
значения этих показателей повышены. Такие больные часто серонегативны по
ревматоидному фактору и имеют низкий титр АНФ, других аутоантител нет.Передний увеит у больных с ЮИА (особенно безболезненный) в основном
поражает передний увеальный тракт; при осмотре с помощью щелевой лампы
в передней камере глаза видны клетки. Патогенез этого процесса неясен, суще¬
ствуют различия между клинической природой воспаления в данном и других
типах увеита, например при саркоидном увейте, болезни Бехчета и инфекци¬
онном увейте. Исследования показали, что серопозитивность по АНФ является
фактором риска, но при использовании в анализе Нер2 клеток корреляция менее
выражена.П •••*•. Р> »-4 ^	: " *a- i ) fjz-if	!<■* f» ptMf ?! ІГ-. •*?	> ty b.Количество различных воспалительных и противовоспалительных цитокинов
в сыворотке и синовиальной жидкости у больных с олигоартикулярным ЮИА
измерялось во многих исследованиях, но эти исследования часто ограничивались
техническими проблемами сбора образцов и их анализа. Например, ИЛ-1 и ФНО
легко деградируют ex vivo, а уровни ИЛ-6 и ФНО часто увеличены во время свер¬
тывания крови. Однако имеются и некоторые согласующиеся данные, В синови¬
альной жидкости обычно обнаруживаются ФНО и его естественные ингибиторы,
растворимые рецепторы ФНО наряду с ИЛ-6, ИЛ-18 и многими хемотаксически-
ми факторами, такими как макрофаг-ингибирующий белок-1-альфа (МІР-1-а).
Каждый из них привлекает к синовиальной оболочке лимфоциты, моноциты и
нейтрофилы. Повреждение сустава реже обнаруживается при опЮИА, чем при
полиартикулярном ЮИА. Существует гипотеза о том, что недостаточное инги¬
бирование провоспалительных цитокинов может продлить болезнь, приводя к
большему повреждению, Показано, что более высокое соотношение раствори¬
мого рецептора ФНО и самого ФНО (первый — естественный ингибитор ФНО)
наблюдается в синовиальной жидкости больных с опЮИА по сравнению с паци¬
ентами, страдающими от полиартикулярного ЮИА.При ЮИА выявляют повреждение хряща и костные эрозии; с помощью
рентгенологических исследований показано, что при опЮИА частота и степень
деструктивных повреждений меньше. В воспаленных участках часто наблюда¬
ется неравномерное ускорение роста эпифизов, что приводит к формированию
деформаций.тт тиче? -едя предрасположенностьДостоверно показано, что развитие олигоартикулярного ЮИА связано с гене¬
тической предрасположенностью. По данным крупнейшей базы данных паци¬
ентов с ювенильным ревматоидным артритом, у большинства родных братьев
отмечается одинаковый тип дебюта болезни (у 53% родных братьев с ЮИА имел
место олигоартикулярный тип).
Ювенильный идиопатический артрит ♦ 83При семейном анамнезе стоит учитывать и аутоиммунные причины заболева¬
ния. Приблизительно 17% случаев ЮИА у родных братьев объясняются влия¬
нием области 6 хромосомы (6р), где обнаружен кластер HLA. У них же аллели
HLA-DR обусловливают тип дебюта и течение болезни в олигоартикулярной
группе. Считается, что с аутоиммунными заболеваниями связаны гены HLA, при
этом аналогичная ассоциация в различных популяциях указывает на то, что эти
гены, вероятно, способствуют развитию патологии, изменяя адаптивные иммун¬
ные ответы. Последние предусматривают презентацию с помощью молекул HLA
фрагментов белка эффекторной части иммунной системы (Т- и В-лимфоцитам),
активацию лимфоцитов (способствуя их делению), увеличение количества и
дифференцировку в следующие подтипы. Дальнейшие исследования подтверди¬
ли влияние генов этой области хромосомы, а также многих других возможных
областей.К генетическим полиморфизмам нечеловеческого лейкоцитарного антиге¬
на, связанным с олигоартикулярным ЮИА, относят белковую тирозиновую
фосфатазу N22 (PTPN22), галлотип ФНО SLC11A1 и генетический вариант
макрофаг-ингибирующего фактора (MIF), который определяет уровни синтеза
MIF. ИЛ-10 — цитокин, подавляющий экспрессию провоспалительных цитоки¬
нов, его выработка генетически определена специфическим генетическим вариан¬
том ИЛ-10. Было показано, что этот генетический вариант ИЛ-10 ассоциирован с
более тяжелым подтипом роЮИА и что низкий уровень синтеза ИЛ-10 у больных
с роЮИА наследуется от родителей. Таким образом, выясняется сложный прин¬
цип наследования генов, обусловливающих различные уровни риска у ребенка и
приводящих к различному течению болезни и ее тяжести.1РИЧИНA -S О ПІ13ИДоминирующая в настоящее время гипотеза предусматривает, что болезнь
вызывают специфический аутоиммунный генетический фон и разнообразные
стимулы. Действительно, у многих пациентов с ЮИА в анамнезе присутствуют
инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, иногда началу артрита
предшествуют прививки. Тяжесть артрита определяет сложный генетический фон
человека. Конкретное участие различных областей генома до сих пор исследует¬
ся. Не выявлены также и микроорганизмы, которые могли бы быть причиной
олигоартикулярного ЮИА.СИСТЕМНЫЙ Ю£ЬН§№ЬНЫЙ ИДИОПА . ГІЧІ* КИЙартритБольные с таким диагнозом составляют около 10% всех случаев ЮИА среди
европейского населения. Этот показатель больше в других этнических группах,
например у японцев и китайцев. Болезнь существенно варьирует по тяжести про¬
явлений.*тяьыт лаборагорных исследованийБ настоящее время нет никаких специфических лабораторных тестов для
выявления системного ЮИА (сЮИА), но выявлены характерные отклонения
84 • Глава 2лабораторных тестов от нормы. Обычно выявляют очень высокую концентрацию
СРБ, повышенную СОЭ, нейтрофилию, тромбоцитоз и гипохромную микроци-
тарную анемию. В более тяжелых случаях и при синдроме активации макрофа¬
гов (MAS) — осложнении, часто наблюдаемом при тяжелом сЮИА, отмечают
изменение уровня печеночных ферментов и компонентов системы коагуляции.
Выявлены факторы, которые высокоспецифичны для MAS и позволяют отличить
его от обострения сЮИА: сниженное количество тромбоцитов, фибриногена,
высокие концентрации ферритина, печеночных ферментов и сниженное количе¬
ство лейкоцитов. Диагноз подтверждают при помощи трепанобиопсии или стер¬
нальной пункции. В сыворотке больных с ЮИА не выявляются ни аутоантитела,
ни ревматоидный фактор; концентрации комплемента в норме или повышенные.
К иммунологическим отклонениям относят поликлональную гипергаммаглобу-
линемию, увеличенные концентрации в сыворотке или плазме провоспалитель-
ных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО, а также хемокинов, напри¬
мер ИЛ-8 (CXCL8). Иногда молниеносное развитие сЮИА может принять форму
MAS и полиартрита с аневризмами артерий среднего калибра (выявляемыми с
помощью ангиографии).Кроме деструктивных изменений суставов у больных с более тяжелой формой
болезни, к вторичным осложнениям относят синдром активации макрофагов,
генерализованный остеопороз, задержку/нарушение роста и амилоидоз. Все эти
особенности связаны с развитием генерализованного и системного воспаления,
затрагивающего все части тела, а не только суставы.П.А/0ГЕННЧасто в качестве причины возникновения заболевания называют инфекци¬
онных агентов, но до настоящего времени не выявлено агента, которого можно
было бы считать возбудителем, на основании данных микробиологического или
вирусологического анализа. Фактически же сЮИА не является инфекционным
заболеванием, поскольку для его диагностики требуются отрицательные резуль¬
таты тестов на патогенные микроорганизмы. Ассоциация синдрома активации
макрофагов с тяжелым сЮИА встречается редко; пока результаты исследований
указывают на обратимые дефекты в активности естественных киллеров и на
обратимую экспрессию гена перфорина на этих клетках. Эти нарушения являют¬
ся частью патологии сЮИА, а индуцирование обострений болезни инфекционны¬
ми агентами обозначало бы, что механизмы избавления ребенка от этих агентов
(один из них — активность естественных киллеров) являются неполноценными.Существуют доказательства, что частично сЮИА обз^словлен генетической
предрасположенностью, В большой группе сиблингов из Северной Америки
выявлено очень мало больных с этим типом ЮИА. Несмотря на то что ранее
появлялись сообщения о связи с различными аллелями HLA в небольших груп¬
пах, в других исследованиях типа «случай-контроль» эти результаты не воспро¬
изводятся. Кроме того, нет никакой ассоциации между HLA и сЮИА в большой
группе жителей Великобритании, что резко отличает эту форму патологии от
других типов ЮИА, где многократно показана связь болезни с HLA.С другой стороны, показано, что с ЮИА в целом связаны не-HLA гены, напри¬
мер ген, кодирующий фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF),
обнаружен вариант MIF, отличающийся по одному нуклеотиду, связанный с
Ювенильный идиопатический артрит * 85сЮИА, присутствие которого коррелировало с более высокими концентрациями
MIF в сыворотке и синовиальной жидкости. Другой не-HLA генетический вари¬
ант, 174G—allele ИЛ-6, который коррелировал со значительно более высокими
сывороточными концентрациями ИЛ-6, и данные семейных исследований под¬
тверждают, что он является геном чувствительности к сЮИА. Эти гены кодируют
белки, которые обладают провоспалительной активностью. Считается, что такие
генетические варианты предрасполагают к более энергичному, чем обычно, вос¬
палительному ответу на стимулы, например инфекционные агенты. У больных с
сЮИА также обнаружен высокий уровень секреции ИЛ-1-p — другого главного
провоспалительного цитокина. Обнадеживающие результаты были получены
в неконтролируемых предварительных исследованиях биологических агентов,
блокирующих передачу сигналов ИЛ-1 и ИЛ-6. Такой предполагаемый генети¬
ческий дисбаланс подтверждается недавним открытием генетических дефектов
во врожденном иммунитете и в противовоспалительных путях при аутовоспа¬
лительных синдромах, примерами которых могут быть семейные средиземно-
морские лихорадки (CCJI), гипер-IgD или семейные голландские лихорадки,
синдром Макла-Уэлса (MWS), хронический младенческий неврологический
кожно-артикулярный синдром (CINCA, также известный как NOMID) и семей¬
ная ирландская лихорадка или синдром периодической лихорадки, связанный с
рецептором некроза опухоли (TRAPS). сЮИА может также рассматриваться как
аутовоспалительный синдром из-за клинической картины генерализованного
воспаления, а также из-за его ассоциации с основными про- и антивоспалитель-
ными вариантами генов.ПОЛИАРТИКУЛЯРНЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ
ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТПолиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (поЮИА) — хро¬
ническое тяжело протекающее заболевание, требующее применения базисных
противовоспалительных препаратов. В классификации 1LAR выделяются два
варианта этой болезни: РФ-негативный и РФ-позитивный.Полиартикулярный ЮИА (РФ+) напоминает ревматоидный артрит (РА)
взрослых с тяжелым распространенным эрозивным поражением су ставов. Общие
черты ювенильного РА и РА, начавшегося во взрослом возрасте, состоят в обна¬
ружении ревматоидного фактора, а также других более специализированных
антител, например, к циклическим цитруллинированным пептидам (АЦЦП) и
анти-Вір, а также в ассоциации с определенными генами HLA. Следует проявлять
осторожность в постановке диагноза у детей, поскольку РФ может временно
увеличиваться из-за инфекции. Согласно рекомендациям ILAR диагноз ставят,
только если получены, по крайней мере, два позитивных результата тестов с
интервалом не менее 3 мес.Полиартикулярный ЮИА (РФ-) — самое распространенное и очень гетероген¬
ное (с точки зрения возраста пациента и течения) заболевание. У многих моло¬
дых пациентов (подобно больным с олигоартикулярным ЮИА) отмечают перед¬
ний увеит, и точно так же эта форма часто ассоциирована с серопозитивностью
по АНА. Гистологическая картина синовиальной оболочки подобна той, которая
86 • Глава 2наблюдается при олигоартрите, но все-таки встречаются небольшие различия в
соотношении подтипов Т-клеток и синтезе цитокинов.Инфекции могут служить триггерными факторами для поЮИА, но чаще не
выявляется никакого внешнего пускового механизма. Таким образом, для этой
группы также характерна генетическая предрасположенность. Вариант гена HLA-
DRB1*0801, который связан с олигоартритом, также ассоциирован с поЮИА, но
в полногеномном анализе групп сцепления, выполненном в североамериканской
когорте пораженных пародных братьев (ASP), выявлены связи и с другими гена¬
ми. Данные предварительные, их необходимо уточнить, поэтому для решения
этих вопросов предполагается международное сотрудничество групп, изучающих
генетику ЮИА.Г-	Ъ гї	'v	-i'S.	•»., •’:*** і. ‘<1 % ,.Ду	.3 *•. *’• "jТакие артриты классифицируют по клиническим критериям, но пока еще мало
известно о патогенезе этих болезней. При артрите, сочетающемся с энтезитом, у
некоторых пациентов в конце подросткового периода или во взрослом возрасте
развиваются сакроилеит и спондилит. Многие из них позитивны по HLA-B27,
который связан с анкилозирующим спондилитом взрослых. В настоящее время
принята гипотеза, согласно которой патогенез артрита, сочетающегося с энтези¬
том, обусловлен нарушением в презентации микроорганизмов кишечника моле¬
кулой HLA-B27 иммунной системе. Другие не-HLA гены, включая кластер генов
ИЛ-1, изменяют клиническую картину болезни.Патогенез псориатического артрита неизвестен. Генетический компонент, как
показано, аналогичен тому, который наблюдается при псориазе, т.е., HLA-Cw6
(30), но, почему лишь малое количество больных псориазом имеют артрит и что
определяет возраст дебюта этой болезни, в настоящее время неясно.-/	; -?U :Подобно другим аутоиммунным заболеваниям, с ЮИА (исключая сЮИА)
связаны генетические изменения области HLA хромосомы 6. Вероятно, генные
варианты различаются в каждом клиническом подтипе, что и составляет причину
различий в клинической картине этих вариантов. Модифицирующие влияния
не-HLA генов также способствуют такому разнообразию.сЮИА — системное воспалительное заболевание; проведенные патологические
и генетические исследования предполагают, что оно более соответствует аутово¬
спалительному синдрому с изменениями в генах, чьи продукты участвуют в вое-
палительных сетях, провоцирующих у пациента развитие провоспалительного
состояния.СПИСОК/ ПРч УРыPetty R.E. Growing pains: the ILAR classifi cation of juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatol. —
2001. - N 28. • P. 927-928.Murray K.J., Grom A.A., Thompson S.D., Lieuwen D., Passo M.H., Glass D.N. Contrasting cytokine
profi les in the synovium of different forms of juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondyloar¬
Ювенильный идиопатический артрит * 87thropathy: prominence of interleukin 4 in restricted disease I j J. Rheumatol — 1998. — N 25. —
P. 1388-1398.de Kleer I.M., Wedderburn L.R., Taams L.S. et al. CD4(+)CD25(bright) regulatory T cells
actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopathic
arthritis // J. Immunol. — 2004. - N 172. - P. 6435-6443.Rooney М., Varsani H., Martin K. et al. Tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors in
juvenile chronic arthritis j j Rheumatology (Oxford). — 2000. — N 39. — P. 432-438.Glass D.N., Giannini E.H. Juvenile rheumatoid arthritis as a complex genetic trait // Arthritis
Rheum. - 1999. - N 42. - P. 2261-2268.Prahalad S., Ryan M.H., Shear E.S., Thompson S.D., Giannini E.H., Glass D.N. Juvenile rheumatoid
arthritis: linkage to HLA demonstrated by allele sharing in affected sibpairs // Arthritis. Rheum. —
2000. - N 43. - P. 2335-2338.Thompson S.D., Moroldo M.B., Guyer L. et al. A genomewide scan for juvenile rheumatoid arthri¬
tis in affected sibpair families provides evidence of linkage // Arthritis Rheum. — 2004. — N 50. -
P. 2920-2930.Hinks A., Barton A., John S, et al. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis
and juvenile idiopathic arthritis in a UK population: further support that PTPN22 is an autoimmunity
gene j j Arthritis. Rheum. — 2005. — N 52. — P. 1694-1699.Zeggini E., Thomson W., Kwiatkowski D., Richardson A., Oilier W„ Donn R. Linkage and associa¬
tion studies of single-nucleotide polymorphism-tagged tumor necrosis factor haplotypes in juvenile
oligoarthritis j j Arthritis. Rheum. — 2002. — N 46. — P. 3304-3311.Runstadler J.A., Saila H., Savolainen A. et al. Association of SLC11A1 (NRAMP1) with persistent
oligoarticular and polyarticular rheumatoid factor-negative juvenile idiopathic arthritis in Finnish
patients: haplotype analysis in Finnish families // Arthritis. Rheum. — 2005. — N 52. — P.247-256.Donn R., Alourfi Z., Zeggini E. et al. A functional promoter haplotype of macrophage migration
inhibitory factor is linked and associated with juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. —2004.	- N 50. - P. 1604-1610.Crawley E., Kay R., Silliboume J., Patel P., Hutchinson I., Woo P. Polymorphic haplotypes of the
interleukin-10 5’flanking region determine variable interleukin-10 transcription and are associated
with particular phenotypes of juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum, — 1999. — N 42. —
P. 1101-1108.Crawley E., Kon S., Woo P. Hereditary predisposition to low interleukin-10 production in children
with extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2001. —
N 40. - P. 574-578.Ravelli A., Magni-Manzoni S.. Pistorio A. et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage
activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis // J. Pediatr. — 2005. —
N 146. - P. 598-604.de Jager W., Wedderburn L.R., Rijkers G.T., Kuis W., Prakken B.J. Simultaneous detection of 30
soluble mediators in plasma and synovial fl uid of patients with JIA // Clin. Exp. Rheumatol. — 2004. —
N 22. - P. 538.Mangge H,, Gallistl S., Schauenstein K, Long-term t'ollowup of cytokines and soluble cytokine
receptors in peripheral blood of patients with juvenile rheumatoid arthritis //J. Interferon. Cytokine.
Res. - J 999. -N 19. - P. 1005-1010.Woo P. Cytokines and juvenile idiopathic arthritis // Curr. Rheumatol. Rep. - 2002. — N 4. —
P. 452-457. 'Wulffraat N.M., Rijkers G.T., Elst E., Brooimans R.. Kuis W. Reduced perforin expression in sys¬
temic juvenile idiopathic arthritis is restored by autologous stem-cell transplantation // Rheumatology
(Oxford). - 2003. -N 42. - P. 375-379.Grom A.A.. Villanueva J., Lee S., Goldmuntz E.A., Passo M.H., Filipovich A. Natural killer cell
dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation
syndrome //J. Pediatr. — 2003. — N 142. — P. 292-296.Thomson W., Barrett J.H., Donn R. et al. Juvenile idiopathic arthritis classifi ed by the ILAR criteria:
HLA associations in UK patients // Rheumatology (Oxford). — 2002. — N 41. - P. 1183-1189.De Benedetti F., Meazza C„ Vivarelli M. et al. Functional and prognostic relevance of the -173
polymorphism of the macrophage migration inhibitory factor gene in systemiconset juvenile idiopathic
arthritis //Arthritis. Rheum. — 2003. — N 48. — P. 1398-1407.
88 • Глава 2Fishman D.. Faulds G., Jeffery R. et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6
(IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juve¬
nile chronic arthritis //J. Clin. Invest. - 1998. — N 102. - P. 1369 1376.Ogilvie E.M., Fife M.S., Thompson S.D. et al. The -174Gallcle of the interleukin-6 gene confers
susceptibility to systemic arthritis in children: a multicenter study using simplex and multiplex juvenile
idiopathic arthritis families // Arthritis. Rheum. — 2003. — N 48. — P. 3202-3206.Pascual V., Allantaz F., Arce E., Punaro М., BanchereauJ. Role of interleukin-1 (IL-1) in the patho¬
genesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade j j J. Exp.
Med. - 2005. - N 201. - P. 1479-1486.Woo P., Wilkinson N„ Prieur A.M. et al. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA
in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the effi
cacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improve¬
ment /У Arthritis. Res. Ther. - 2005. - N 7. - P. 1281-1288.Yokota S., Miyamae Т., lmagawa T. et al. Therapeutic effi cacy of humanized recombinant anti-inter -
leukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis // Arthritis.
Rheum. - 2005. - N 52. - P. 818-825.Colbert R.A. The immunobiology of HLA-B27: variations on a theme // Curr. Мої. Med. — 2004. -
N4.-P. 21-30.Brown M.A., Brophy S., Bradbury L, et al. Identifi cation of major loci controlling clinical manifesta¬
tions of ankylosing spondylitis // Arthritis. Rheum. — 2003. — N 48. — P. 2234-2239.Timms A.E., Crane A.M., Sims A.M. et al. The interleukin 1 gene cluster contains a major suscepti¬
bility locus for ankylosing spondylitis //Am. J, Hum. Genet. — 2004. — N 75. — P. 587-595.Korendowych E„ McHugh N. Genetic factors in psoriatic arthritis // Curr. Rheumatol. Rep. —2005.	- N 7. - P. 306 - 312.
Ювенильный идиопатический артрит • 89В, ЛЕЧЕНИЕ И ОЦЕНКАФилипп Дж. Хасхкес (PHILIP J. HASHKES), MD
Рональд М. Лаксер (RONALD М. LAXER), MD№ Большинство пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА)
не достигают ремиссии и нуждаются в длительном лечении.
ш Разработка и использование новых методов лечения (метотрексат и биоло¬
гические препараты) позволили улучшить прогноз ЮИА.
к Для лечения некоторых подтипов ЮИА существуют рекомендации, осно¬
ванные на доказательствах.
ж Инструменты оценки улучшили регистрацию данных при индивидуальном
исследовании пациента и в ходе клинических испытаний.ОБОСНОВАНИЕ СОВРЕМЕННОГО ПОДХОДА
К ЛЕЧЕНИЮСхемы лечения ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) резко измени¬
лись за последние 15 лет. Это связано с получением новых данных, согласно кото¬
рым большинство детей никогда не достигает длительной ремиссии, и поэтому
для пациента, семьи и, в конечном счете, для общества бремя болезни огромно.
До 1990 г. лечение было основано на принципе пирамиды: оно начиналось с раз¬
личных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокор-
тикоидов, к которым постепенно добавлялись другие лекарственные препараты.
Исследования, проведенные в конце 1980-х гг., опровергли предположения о
течении и исходе ЮИА. Рентгенологические изменения суставов, считавшиеся
ранее поздним проявлением болезни, возникают в течение 2 лет у большинства
пациентов с системной и полиартикулярной формой болезни и в течение 5 лет —
при олигоартикулярной патологии, С помощью МРТ показано, что деструктив¬
ные изменения хрящевой ткани происходят раньше, часто в первый год болезни.Ошибочным оказалось и предположение о том, что больные с ЮИА будет
излечиваться во взрослой жизни. Исследования показали, что 50-70% пациен¬
тов с поли- или системным артритом и 40-50% пациентов с олигоартритом и во
взрослой жизни страдают от активного заболевания. Лишь немногие пациенты
достигают длительной безмедикаментозной ремиссии. 30-40% пациентов имеют
стойкую функциональную недостаточность, ведущую к потере работы, а 25-50%
нуждаются в хирургическом вмешательстве, включая эндопротезирование.Смертность при ювенильном идиопатическом артрите колеблется от 0,4 до 2%,
что приблизительно в 3 раза выше среднестатистического показателя смертности
среди населения США. Большинство смертельных случаев наблюдается среди
пациентов с системным артритом, амилоидозом (почти исключительно в Европе)
и синдромом активации макрофагов.Прогноз увеита значительно улучшился за последнее время, но до сих пор
высока частота осложнений и потери зрения. От 5 до 16% пациентов имеют зна¬
чительное нарушение зрения, вплоть до слепоты, у 16-26% развивается катарак¬
та, у 14-24% — глаукома, а у 11-22% — лентовидная кератопатия.
90 • Глава 2Помочь в выявлении пациентов, которым требуется ранняя агрессивная
терапия, могут несколько показателей. Плохой прогноз у пациентов с полиар¬
тритом, серопозитивным по ревматоидному фактору, антителам к циклическим
цитруллинированным пептидам, с присутствием лейкоцитарного антигена чело¬
века (HLA)-DR4, узелков и с ранним началом симметричного поражения мелких
суставов. Худший прогноз наблюдается у больных с системным артритом, кото¬
рые для контроля системных признаков принимают глюкокортикоиды и после
6 мес болезни имеют >600 ООО тромбоцитов.Приблизительно 25-33% больных с ЮИА, в основном те, кто страдает от
олигоартикулярной формы, хорошо отвечают на прием нестероидных противо¬
воспалительных препаратов (НПВП). Для оценки эффективности данной схемы
лечения у конкретного больного требуется от 4 до 6 нед. Поскольку НПВП не
меняют течение болезни и не предупреждают развитие деструктивных измене¬
ний сустава, в большей степени их назначают для лечения боли, скованности и
лихорадки, связанных с системным артритом. В лечении артрита при приеме
какого-либо конкретного НПВП не выявлено четкого преимущества перед дру¬
гими препаратами. Некоторые пациенты, не отвечающие на один препарат, могут
быть чувствительны к другому (табл. 2В-1 и 2В-2).К нестероидным противовоспалительным препаратам, одобренным для ЮИА
Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препа¬
ратами США (FDA) и доступным в настоящее время на рынке в США, относят
напроксен, ибупрофен, мелоксикам и толметин натрия^. У первых трех пре¬
паратов есть жидкие формы. Для более точного соблюдения режима лечения
предпочтительно использовать НПВП, которые больной принимает 1-2 раза в
день. Поскольку аспирин нужно принимать трижды в день, чтобы обеспечить
остаточный уровень препарата в сыворотке и он также ассоциируется с развитием
синдрома Рейе, этот препарат в лечении ЮИА был заменен на другие лекарства.Тяжелые желудочно-кишечные осложнения наблюдаются редко, хотя многие
дети жалуются на дискомфорт со стороны ЖКТ. Чтобы его предотвратить, необ¬
ходимо принимать НПВП одновременно с пищей. Побочные эффекты со сторо¬
ны ЖКТ уменьшаются при смене препарата или при назначении Н,-6локаторов
или ингибиторов протонной помпы. Нередко наблюдают небольшое увеличение
активности печеночных ферментов. К другим нежелательным явлениям относят
псевдопорфирию, чаще всего связанную с приемом напроксена у светловоло¬
сых европеоидов, а также влияние на центральную нервную систему, включая
головные боли и дезориентацию (особенно при приеме индометацина). У детей
редко отмечают отрицательное влияние на почки, чаще оно проявляется во время
параллельного приема нескольких НПВП. Проблема отрицательных воздействий
на сердечно-сосуд истую систему формально не изучалась, но у детей с ЮИА,
которые принимали НПВП, не выявлено случаев такой патологии.
Ювенильный идиопатический артрит • 91,«t ч- / Основные препараты и показания для лечения ювенильного идиопатического
артритаПрепарат	Подтип артрита	ПоказаниеНестероидные противовоспа¬
лительные препаратыГлюкокортикоиды внутрису-ставноСистемные глюкокортикоидыМетотрексатСульфасалазинЛефлуномидЦиклоспорин АТалидомид^Анти-ФНО (этанерцепт,
инфликсимаб, адалимумаб)Анти-ИЛ-1 (анакинра*)Анти-ИЛ-6 (тоцилизумаб)Внутривенный иммуногло¬
булинВсе типыВсе типы, в основном олиго¬
артикулярныйСистемный, полиартикуляр¬
ныйВсе типы, менее эффективен
при системномОлигоартикулярный, полиар¬
тикулярный, артрит, сочетаю¬
щийся с энтезитомПолиартикулярныйСистемныйСистемныйПолиартикулярный, артрит,
сочетающийся с энтезитом
(менее эффективный при
системном)СистемныйСистемныйСистемныйСимптоматические: боль, ско¬
ванностьВведение в небольшое коли¬
чество припухших суставовЛихорадка, серозит, проме¬
жуточный препарат, синдром
активации макрофаговБазисный препарат, замедляет
прогрессирование поражения
суставовБазисный противовоспали¬
тельный препарат, замедляет
прогрессирование поражения
суставовБазисный противовоспали¬
тельный препарат, замедляет
прогрессирование поражения
суставовСиндром активации макрофа¬
гов, позволяет снизить дози¬
ровку глюкокортикоидовВозможно, анти-ФНО. Биологический препарат,. замедляет прогрессирование
: поражения суставовБиологический препарат,
замедляет прогрессирование
поражения суставовБиологический препарат,
замедляет прогрессирование
поражения суставовПозволяет снизить дозировку
глюкокортикоидовГидроксихлорохин, препараты золота и пеницилламин неэфективны при ЮИА, Абатацепт, ритукси¬
маб и миноциклин® не изучены при ЮИА.
92 • Глава 2То 6 л к и с 2'B-j- Дозы и побочные реакции основных препаратов, используемых для лечения
ювенильного идиопатического артритаПрепаратНестероидные противовос¬
палительные препаратыНапроксенИбупрофенМелоксикамМетотрексатСульфасалазинЛефлуномидЭтанерцептАдалимумабДозаОсновные побочные реакцииИнфликсимабАнакинра*Триамцинолона гексаце-
: ТОНИДРеакции со стороны ЖКТ, нару¬
шение активности печеночных
: ферментов, головные боли,
интерстициальный нефрит7,5-10 мг/кг (максимально : Как описано выше, также псевдо-
500 мг) дважды в день , порфирия10-15 мг/кг (максимально
800 мг) 3-4 раза в день1 0,25-0,375 мг/кг (макси¬
мально 15 мг) 1 раз в день10-15 мг/м2 в неделю
! (парентерально, если
; >12,5 мг/м2)і 15-25 мг/кг (максимально
; 150 мг) 2 раза в день<20 кг: 10 мг через день:
20-40 кг: 10 мг/день;: >40 кг: 20 мг/день= 0,4 мг/кг (максимально
і 25 мг) подкожно два раза в
I неделю24 мг/м2 (максимально
40 мг) подкожно, повторное
введение через неделю3-6 мг/кг внутривенно на 0,
2-й и 6-й нед, затем каждые6-8 неді Как описано вышеКак описано вышеI Реакции со стороны ЖКТ, язвоч-
: ки во рту, нарушение активности
печеночных ферментов, цитопе-
' ния1-2 мг/кг в день (макси¬
мально 100 мг), подкожноРеакции со стороны ЖКТ, сыпь,
цитопенияРеакции со стороны ЖКТ, нару¬
шение активности печеночных
ферментовИнфузионные реакции, симптомы
поражения верхних дыхательных
путей, склонность к развитию
инфекционных заболеванийИнфузионные реакции, симптомы
поражения верхних дыхательных
путей, склонность к развитию
инфекционных заболеванийИнфузионные реакции (аллерги¬
ческие), склонность к развитию
инфекционных заболеванийИнфузионные реакции, симптомы
поражения верхних дыхательных
путей, склонность к развитию
инфекционных заболеванийj Для лечения крупных суста- ! Подкожная атрофия
і bob: 1 мг/кг (максимально
40 мг), внутрисуставные
инъекции
Ювенильный идиопатический артрит • 93ГЛЮКОКОРТИКОИДЫИз-за большого количества побочных эффектов, особенно на костную систему
и рост, применение системной терапии глюкокортикоидами при ЮИА должно
быть минимизировано. Основные показания к системному применению глю¬
кокортикоидов — неконтролируемая лихорадка, серозит и синдром активации
макрофагов при системном артрите. Также эти препараты используются в
качестве так называемой «bridged-терапии, пока не начнут действовать другие
лекарственные средства. У некоторых пациентов периодические внутривенные
инъекции глюкокортикоидов (30 мг/кг на одно введение, максимально 1 г)
используют вместо назначения высоких доз препаратов внутрь; однако нет дан¬
ных о проведенных контролируемых исследованиях, указывающих на меньшие
отрицательные воздействия этого способа лечения у детей.Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов эффективны у пациентов с
олигоартритом. В нескольких исследованиях показано, что у 70% больных с
олигоартритом после введения препарата в сустав не наблюдается рецидива
синовита в течение, по крайней мере, 1 года, а у 40% — более 2 лет. При про¬
ведении МРТ отмечено значительное снижение объема синовиальной жидкости
после инъекции, при этом не выявлено вредного влияния на хрящевую ткань. В
одном исследовании сообщалось о значительно меньшем количестве пациентов с
разной длиной ног после раннего назначения внутрисуставных инъекций глюко¬
кортикоидов. Эффективность этого лечения меньше при других подтипах ЮИА,
особенно при системном артрите.Следует отметить, что для данной схемы лечения характерно небольшое
количество побочных эффектов. Иногда отмечают околосуставную подкожную
атрофию. Последней можно избежать, вводя небольшое количество физиоло¬
гического раствора, после чего иглу вытягивают и на место укола надавливают.
Показано, что повторные инъекции в один и тот же сустав не вызывают деструк¬
тивных изменений хрящевой ткани или сустава.В нескольких контролируемых исследованиях, включая исследование одно¬
временных инъекций при двусторонних воспаленных суставах у отдельных
пациентов большую эффективность и более продолжительный эффект показал
длительнодействующий триамцинолона гексацетонид длительного действия по
сравнению с другими препаратами вводимых глюкокортикоидов. У детей при
необходимости выполнения нескольких внутрисуставных инъекций обычно
используются седативные средства.МЕТОТРЕКСАТЭтот препарат — краеугольный камень схемы ведения большинства паци¬
ентов с ЮИА и полиартритом (начальная доза 10 мг/м2 в неделю внутрь или
парентерально). Если препарат в этой дозе неэффективен, ее следует увеличить
до 15 мг/м2 в неделю парентерально. Дальнейшее увеличение дозы не приводит к
повышению эффективности.Эффективность метотрексата различна в зависимости от подтипа ЮИА, наибо¬
лее эффективен препарат при лечении пациентов с распространившимся олиго-
артикулярным вариантом, наименее - при системном артрите. Показано также,
что метотрексат может замедлить скорость прогрессирования деструктивных
изменений.
94 * Глава 2Поскольку пища уменьшает биодоступность метотрексата, его рекомендуется
принимать натощак. Метотрексат в дозе более 12 мг/'м2 нужно назначать паренте¬
рально из-за плохого усвоения в таких дозах при приеме внутрь. Для уменьшения
побочного действия (тошнота, язвочки в ротовой полости, изменение активности
печеночных ферментов) препарат следует вводить с фолиевой (1 мг/день) или
фолиновой кислотой в концентрации, равной 25-50% дозы метотрексата, через
24 ч после его введения.Часто пациенты жалуются на тошноту и другие симптомы со стороны ЖКТ.
Для уменьшения тяжести этих проявлений метотрексат принимают перед сном,
изменяют способ введения (с перорального на парентеральный) и назначают
противорвотные средства. У некоторых детей развивается психологическое
отвращение к метотрексату, которое можно облегчить обучающим расслаблени¬
ем или методами самогипноза.Совокупный длительный опыт применения метотрексата при ЮИА показывает
его исключительную безопасность. Каждые 3 мес рекомендовано оценивать ток¬
сичность препарата, проводить общий анализ крови, оценивать активность пече¬
ночных ферментов и функцию почек. Хотя во время курса лечения часто наблю¬
дается небольшое увеличение активности печеночных ферментов, при ЮИА не
отмечено тяжелых случаев необратимого фиброза печени. Именно поэтому нет
необходимости в назначении биопсии печени. Очень редко у детей наблюдаются
легочная токсичность и тяжелые инфекции. Во время применения метотрексата
можно проводить вакцинацию детей (лучше инактивированными вакцинами);
рекомендовано проведение сезонной вакцинации от гриппа. Если возможно,
до начала лечения метотрексатом детям необходимо провести вакцинацию от
ветряной оспы. Во время острой фазы инфекции прием препарата следует оста¬
новить, особенно при заболеваниях, вызванных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ;
см. ниже). Хотя в редких случаях развивается лимфома, современные данные не
предполагают, что при приеме метотрексата скорость возникновения злокаче¬
ственных новообразований выше, чем в общей детской популяции. Некоторые
лимфомы развиваются в ассоциации с инфекцией ВЭБ.ти, г. УЛ!Г:, ^ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ иm -aykq /пр: сорные препаратыАльтернативой метотрексату служат сульфасалазин и лефлуномид. В контро¬
лируемом исследовании показано, что сульфасалазин эффективен при лечении
олиго- и полиартикулярного вариантов ЮИА; эффект сохраняется в течение
многих лет после отмены препарата. Сульфасалазин также замедляет прогрес¬
сирование повреждений, регистрируемых рентгенологически. Оказывается, что
сульфасалазин, будучи наиболее эффективным препаратом для лечения пожилых
мужчин с олигоартритом, имеет подобную эффективность и у детей с артритом и
энтезитом. Часто сообщалось о побочных реакциях, особенно сыпи, симптомах
со стороны ЖКТ и лейкопении, что требовало прекращения приема сульфасала-
зина. Отрицательные воздействия особенно тяжело проявляются у пациентов с
системным артритом. Показано, что лефлуномид эффективен при полиартику-
лярных вариантах ЮИА, однако в контролируемом исследовании значительно
большее количество больных, ответивших на лечение, было среди получающих
метотрексат.
Ювенильный идиопатический артрит * 95Циклоспорин А более эффективен для подавления лихорадки и при сниже¬
нии дозы глюкокортикоидов, чем для лечения артрита у пациентов с системным
артритом, он особенно эффективен у больных с синдромом активации макро¬
фагов. Талидомид*’ может быть эффективен при лечении невосприимчивого к
другим препаратам системного артрита. Кроме контроля тератогенного действия
препарата, необходимо тщательное наблюдение за развитием периферической
нефропатии.У детей при лечении ЮИА такие препараты, как гидроксихлорохин. произво¬
дные золота, пеницилламин или азатиоприн, были неэффективными. При ЮИА
не проводилось никаких контролируемых исследований по использованию мино-
циклина® или комбинированной терапии базисными противовоспалительными
препаратами с метотрексатом или без него.у-Ш О Н О * '£ С К И fe ПР If 11А Р Д Т ь|Ингибиторы фактора некроза опухолиНедавние исследования показали, что эти лекарства очень эффективны у паци¬
ентов с полиартикулярным вариантом ЮИА, включая больных, резистентных к
метотрексату. Существует три ингибитора ФНО: этанерцепт (растворимые рецеп¬
торы ФНО) и антитела к ФНО — инфликсимаб (на основе белков мыши) и ада¬
лимумаб (на основе человеческого белка). Испытания всех трех препаратов пока¬
зали их схожесть по эффективности; однако в настоящее время единственным
лекарственным средством, одобренным FDA, является этанерцепт. Все три пре¬
парата более чем у 50% пациентов обеспечивают улучшение, которое превышает
70% ответ по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов
(ACR). Ингибиторы ФНО также очень эффективны при артрите, сочетающемся с
энтезитом (ювенильной спондилоартропатией), но значительно менее эффектив¬
ны при системном артрите. Инфликсимаб более эффективен, чем этанерцепт, при
ЮИА-связанном увейте. Все еще не ясно, существует ли преимущество в эффек¬
тивности комбинации ингибиторов ФНО и метотрексата по сравнению с моноте¬
рапией, но исходные данные подтверждают целесообразность комбинированной
терапии. Ингибиторы ФНО могут замедлять прогрессирование деструктивных
изменений и увеличивать плотность кости.Побочные эффекты этих препаратов в целом умеренно выражены, главным
образом это кожные реакции в местах инъекций (для этанерцепта и адалиму-
маба) и инфузионные аллергические реакции (для инфликсимаба). Для предот¬
вращения или уменьшения аллергических реакций инфликсимаба необходимо
предварительное назначение парацетамола, дифенгидрамина и иногда гидро¬
кортизона. К другим умеренным нежелательным явлениям относят инфекции
верхних дыхательных путей и головные боли. Однако у некоторых пациентов
развиваются тяжелые побочные эффекты, включая неврологические (демие-
линизация), психические, тяжелые инфекции (особенно связанные с ветряной
оспой), кожный васкулит, панцитопению и развитие других аутоиммунных забо¬
леваний. Сообщалось об одном случае туберкулеза и гистоплазмоза при исполь¬
зовании ингибиторов ФНО для лечения ЮИА. Ни о каких случаях развития
злокачественных опухолей у детей не сообщалось. В педиатрической практике
приняты рекомендации по скринингу туберкулеза у взрослых с применением как
минимум реакции Манту до назначения ингибиторов ФНО.
96 • Глава 2другие т тоїу веские препаратыАнтагонисты рецептора интерлейкина-1Исходные многообещающие результаты с использованием анакинры^ — анта¬
гониста рецептора ИЛ-1 — для лечения системного артрита были подтверждены
как для системных, так и для суставных компонентов, включая пациентов, рези¬
стентных к ингибиторам ФНО. ИЛ-1, вероятно, является главным медиатором
воспаления при системном артрите. Анакинрар менее эффективна при полиарти-
кулярном варианте ЮИА, чем ингибиторы ФНО.Антитела к рецептору интерлейкина-6ИЛ-6 также является важным цитокином в патогенезе системного артри¬
та. В двух открытых сериях из 29 пациентов с системным артритом, которым
внутривенно вводился тоцилизумаб (антитела к рецептору ИЛ-6), показано
значительное улучшение у большинства сразу же после второй дозы препарата.
Эффективность тоцилизумаба до сих пор исследуется.Внутривенный иммуноглобулинВ двух контролируемых исследованиях не выявлена эффективность внутри¬
венного иммуноглобулина при лечении артрита при системном и полиартику-
лярном ЮИА; он более эффективен в лечении системных проявлений системного
артрита.Другие препаратыНет никаких публикаций и исследований, касающихся новых эффективных
препаратов при ревматоидном артрите, включая ритуксимаб (антитела к CD20
В-лимфоцитов) или абатацепт (антитела к CD28 Т-лимфоцитов, блокирующие
ко-стимуляцию этих клеток).АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ KJ1STOKУ пациентов с длительным и резистентным к лечению системным и поли-
артикулярным ЮИА определенную роль играет аутологичная трансплантация
стволовых клеток (АУТСК). Однако с АУТСК связана значительная частота смер¬
тельных случаев (15%), таким образом, пока АУТСК следует расценивать как
экспериментальную процедуру при ЮИА.ОСНОВАННЫ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОДТИПОВ
ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТАПредложенные рекомендации по лечению были разработаны на основе систе¬
матического обзора данных 36 контролируемых исследований ЮИА, 30 из них
были проведены двойным слепым методом. Далее представлено резюме рекомен¬
даций, которое подчеркивает необходимость индивидуализации плана лечения
на основе подтипа артрита.
Ювенильный идиопатический артрит • 97ЛИГОАИ>И1Лишь небольшое количество пациентов полностью отвечают на НПВП. Для
большинства резистентных больных или пациентов со сгибательными контракту¬
рами эффективны внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов (особенно триам-
цинолона гексацетонида). Пациентов, не отвечающих на инъекции глюкокортико¬
идов или с распространившимся олигоартикулярным вариантом либо небольшими
повреждениями сустава, следует лечить как больных с полиартритом.НПВП в основном неэффективны (в отличие от базисных противовоспали¬
тельных препаратов) и чаще используются для симптоматического лечения.
Метотрексат парентерально следует назначать как можно раньше в начальной
дозе 10 мг/м2 в неделю, при отсутствии эффекта следует увеличить ее до 15 мг/м2
в неделю. Альтернативными препаратами являются сульфасалазин и лефлуно¬
мид. Если неэффективны и они, тогда следует использовать ингибиторы ФНО.ФИТИНУОтмечается существенная нехватка информации по лечению системного артри¬
та. Для облегчения симптомов (лихорадка, серозит) часто требуются НПВП и
системное лечение глюкокортикоидами. Внутрисуставные инъекции глюкокор¬
тикоидов, метотрексат и ингибиторы ФНО, вероятно, менее эффективны (как для
системных проявлений, так и для артрита), чем при других подтипах ЮИА. Среди
имеющихся в настоящее время лекарств в качестве препарата выбора лучше
использовать анакинру'3, которая позволяет снизить дозу глюкокортикоидов.
Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) положительно влияет на системный ком¬
понент, позволяя снизить дозу глюкокортикоидов. Лечение синдрома активации
макрофагов включает внутривенную пульс-терапию глюкокортикоидами, при
отсутствии быстрого ответа следует добавить циклоспорин. Многообещающим
препаратом является тоцилизумаб, до сих пор использующийся только в иссле¬
дованиях.■	е:: ч'Гдющийа? с оьпптстПри этой патологии успешно применяется сульфасалазин, в частности у юно¬
шей с периферическим артритом. Также высокоэффективны ингибиторы ФНО.■	:Cw^.7r;	ДГГГИТДо сих пор нет исследований по лечению псориатического артрита у детей.
Псориатический артрит может проявляться в виде олиго-, полиартикулярного
варианта и артрита, сочетающегося с энтезитом. Лечить эту патологию следует
как параллельный подтип ЮИА.Схема лечения увеита должна быть назначена офтальмологом с опытом
лечения этой патологии под руководством ревматолога-педиатра, опытного в
применении иммунодепрессивных и биологических препаратов. Обычно началь¬
ное лечение предусматривает локальное применение глюкокортикоидов в виде
капель. Успешны также субтеноновые инъекции глюкокортикоидов.
98 • Глава 2Больным с тяжелым увеитом или пациентам с зависимостью от глюкокор¬
тикоидов следует как можно раньше назначить иммуносупрессивное лечение.
Наиболее часто применяется метотрексат, при резистентности к нему эффективен
инфликсимаб, но не этанерцепт.друтт і '.'нр ты тчттш ювенильного-?*чг	АРТРИТ АЛекарственное лечение ЮИА — это хотя и наиболее важный, но не единствен¬
ный компонент комплексной терапии. В лечении больных с ЮИА участвует мно¬
годисциплинарная команда, включающая ревматолога-педиатра, офтальмологов,
хирургов-ортопедов, стоматологов, физиотерапевтов, врачей-трудотерапевтов,
врачей-диетологов, социальных работников, психологов и специалистов по обра¬
зовательным и профессиональным вопросам.Несмотря на адекватный контроль болезни с помощью современных препа¬
ратов, у многих пациентов сохраняется боль, которая зачастую лечится недо¬
статочно. Пациенты должны получать обезболивающие препараты, в том числе
(в случае необходимости) наркотики. Следует рассмотреть также другие методы
борьбы с болью, включая физиотерапию, физические способы, например высо¬
кую температуру или холод, использование ортезов, иглоукалывание и массаж, а
также различные поведенческие методы и уменьшение стресса.Важная роль в лечении отводится физиотерапии. Главные задачи ее заклю¬
чаются в поддержании достаточного объема движений пораженных суставов,
увеличении мышечной силы, предотвращении деформаций, коррекции дефектов
и функциональных нарушений. С этой целью используются контролируемые и
самостоятельные занятия дома для восстановления подвижности, силовые упраж¬
нения, ортезы и различные методы уменьшения боли. Водные упражнения боль¬
ные переносят лучше, чем занятия на земле, особенно при наличии выраженного
артрита нижних конечностей. Наложение шины используется при сгибательных
контрактурах коленного сустава. У некоторых пациентов со стойкими контракту¬
рами коленного сустава благоприятный эффект отмечается при последователь¬
ной смене лонгет. Ортезы часто используются при артрите голеностопных или
подтаранных суставов, а также при деформациях стопы для снижения боли при
ходьбе, для улучшения походки, для поддержки свода стопы при плоскостопии и
для минимизации давления на плюсневые головки, что предотвращает образова¬
ние костной мозоли или подвывихов пальцев ног. Пациентам с разной длиной ног
иногда требуется специальная ортопедическая обувь.Трудотерапия должна поддержать и улучшить нормальные жизненные функ¬
ции. Рекомендуемые методы предусматривают упражнения для рук; наложение
шины на запястье, кисть и пальцы; обучение методам защиты суставов и исполь¬
зование различных приспособлений при повседневных действиях. Последние
зависят от особенностей проявления болезни и включают приспособления для
письма, надевания одежды и обуви, выполнения действий на кухне, в ванной,
при работе с домашним оборудованием, при передвижении, если это необходи¬
мо (палочки, ходунки, инвалидные кресла). Уменьшить утреннюю скованность
помогают теплые подушки или бутылки, купание и парафиновые ванны.
Ювенильный идиопатический артрит • 99Поскольку многие пациенты с выраженным артритом страдают от анорексии
и задержки роста из-за ряда факторов, включая активное заболевание — артрит
височно-нижнечелюстного сустава и прием различных лекарств (НПВП, мето¬
трексат), требуется консультация диетолога. Составление плана питания также
важно для пациентов, получающих глюкокортикоиды для предупреждения
чрезмерного увеличения массы тела, гипертензии и потери костной массы; кроме
того, пациенту следует рекомендовать потребление адекватного количества каль¬
ция и витамина D.Поощряется физическая активность, но при этом необходимо учитывать сте¬
пень артрита и деструктивных изменений суставов. Дети могут установить свои
собственные пределы, но не должны упорствовать в активности, которая причи¬
няет боль в пораженном артритом суставе. Предпочтительна активность, которая
дает меньшую нагрузку на конечности, например плавание и езда на велосипеде,
но допускаются большинство спортивных увлечений, которые не предусматрива¬
ют значительный контакт, имеющий место во время занятий (футболом, хоккеем,
борьбой, боксом). Пациенты с артритом шейного отдела позвоночника должны
ограничить действия, которые могут привести к повреждению этой области (под¬
водное плавание, прыжки).Важно обсудить школьные проблемы с пациентами, семьей и, если нужно,
представителями школы. В целом больные с ЮИА достигают таких же успехов
в школе, что и здоровые дети. Однако пациенты с ЮИА часто отсутствуют на
уроках из-за внезапного обострения болезни, инфекций, визитов к врачам. Из-за
утренней скованности пациенты могут опаздывать в школу. Болезнь влияет на
возможности участвовать в занятиях физкультурой, переход из класса в класс и
письмо. Дети с увеитом нуждаются в различных приспособлениях из-за трудно¬
стей со зрением. Обычно таким детям в школе разрешается пользоваться лифтом
и компьютерами, проводить растяжки в классе, предоставляется большее время
для перехода из класса в класс и для написания тестов, им требуется второй набор
книг и изменение нагр}7зки на уроке физкультуры. В Законе о защите прав нетру¬
доспособных граждан США записано, что каждый ребенок может получить обра¬
зование в среде с наименее ограниченными возможностями. В более тяжелых
случаях используется формальный индивидуальный образовательный план.Таким людям часто требуется психологическая поддержка, как и при любой хро¬
нической болезни, особенно при постоянном приеме лекарственных препаратов.
Пациента и его семью следует поддерживать, предупреждая наступление кризи¬
са. Эта помощь необходима, например, при изменении внешнего вида тела из-за
приема кортикостероидов, возникновении тошноты от метотрексата или проблем,
связанных с соблюдением режима лечения. Социальные работники могут помочь с
финансовыми проблемами, вызванными болезнью и стоимостью лекарств.Важная проблема пациента — переход к взрослой жизни, включая переход при
медицинском обслуживании к взрослому ревматологу, образование и планиро¬
вание дальнейшей профессии. Эти проблемы необходимо начинать обсуждать и
планировать до совершеннолетия. Имеющиеся данные указывают на то, что пере¬
ход во взрослую поликлинику приводит к лучшим результатам, если он заплани¬
рован, при этом течение болезни контролируется во время передачи взрослому
ревматологу. Политика перехода принята основными группами врачей первого
звена (Американской академии педиатрии, Американской академии семейных
100 • Глава 2врачей и Американской коллегии врачей), при этом особое внимание уделяют
проблемам со здоровьем у молодых пациентов, выросших с ЮИА.Поддержку оказывают также адвокатские группы защиты интересов паци¬
ентов, такие как Союз ювенильного артрита, спонсируемый Фондом артрита.
Фонд артрита поддерживает региональные и национальные встречи, лагеря
артрита, выпуск образовательных материалов, информационных бюллетеней и
форумы обсуждения по проблеме ЮИА (http://vvww.arthritis.org). Другие важные
источники обучающего материала по ЮИА предоставляют Американская колле¬
гия ревматологов (http://www.rheiimatology.org) и Международная организация
исследования педиатрической ревматологии (PRINTO; http://www.printo.it), на
сайте последней информация по ЮИА представлена более чем на 30 языках.:тру.Для наблюдения за пациентами, а также для клинических исследований и
изучения исходов разработано несколько способов оценки различных аспектов
ЮИА (табл. 2Б-3). До сих пор не разработан всесторонний метод определения
общей активности заболевания. Обычно используемые способы определения
активности болезни включают подсчет количества суставов, вовлеченных в
воспалительный процесс (припухшие суставы или болезненность суставов при
пальпации/движениях, ограничение подвижности), СОЭ и СРБ. Важно отметить,
что у многих пациентов с активным артритом острофазовые показатели в норме.
К субъективным, но хорошо валидированным инструментам оценки относят
визуальные аналоговые шкалы, используемые врачами и родителями.1 s.'-;’і i - 7н- Оценка активности и исходов ювенильного идиопатического артритаАспектАктивность заболеванияОбщая оценка
Функциональная оценкаОценка качества жизниПовреждения, отмечаемые рентгенологи¬
ческиСвязанные с болезнью необратимые
деструктивные измененияИнструменты оценкиКоличество вовлеченных суставов, острофазо¬
вые показателиВизуальная аналоговая шкала пациента и врачаДетский опросник оценки здоровья (CHAQ),
функциональная оценка ювенильного артрита
(JAFAR), индекс функционального статуса юве¬
нильного артрита (JASI)Детский опросник здоровья (CHQ), педиатри¬
ческий опросник качества жизни (Q0L) — рев¬
матологический раздел, болевая визуальная
аналоговая шкалаШкалы Познански (Poznanski), Дийкстры
(Dijkstra)Индекс повреждения при ювенильном артрите
(JADI)Показатели результатов клинических испы- Педиатрические критерии Американской кол-
таний	легии ревматологов для неактивного заболева¬ния или клинической ремиссии
Ювенильный идиопатический артрит • 101Разработано несколько инструментов оценки функциональных нарушений:
детский опросник оценки здоровья (CHAQ), функциональная оценка ювениль¬
ного артрита (JAFAR) и индекс самостоятельной оценки ювенильного артрита
(JASI). Все эти инструменты валидированы и надежны, чувствительны к измене¬
ниям статуса; кроме того, включают пункты, применимые ко всем детям с ЮИА в
любом возрасте и удобные в использовании и подсчете (кроме индекса самостоя¬
тельной оценки, который применяется только для детей старше 8 лет и является
очень трудоемким). Большинство этих тестов выполняется родителями и/или
пациентами. С помощью анкетных опросов проводится полная функциональная
оценка в зависимости от суммы баллов, а также определяются специфические
функциональные недостатки. Чаще всего используется CHAQ, который пере¬
веден и валидирован более чем на 30 языках. В ряде проведенных исследований
не было выявлено значительных различий результатов при использовании опи¬
санных опросников, таким образом, все они валидированы для использования в
клинической практике и исследованиях. Существует несколько проблем, связан¬
ных с функциональными инструментами оценки, особенно это касается «эффекта
потолка» у пациентов с умеренной формой олигоартрита и минимальными функ¬
циональными проблемами.Большинство функциональных инструментов не обращается к проблемам
общего качества жизни, особенно общего здоровья и психосоциальных проблем,
связанных с ЮИА. Чаще всего у больных с ЮИА они оцениваются при помощи
опросника качества жизни при ювенильном артрите (JAQ.Q) и детского опросника
здоровья (CHQ). Последний позволяет сравнивать различные болезни в иссле¬
довательских целях. Он был переведен и валидирован более чем на 30 языках и
является наиболее используемым инструментом оценки. В США также широко
распространено использование педиатрического генерического опросника каче¬
ства жизни и ревматологического модуля (PedsQL-RM).До недавнего времени единственным рентгенологическим инструментом оцен¬
ки была шкала Познански (Poznanski), которая позволяла характеризовать
деструктивные изменения запястья, сравнивая соотношение длины костей запя¬
стья к длине II пястной кости. Голландской группой по изучению ЮИА была
разработана и одобрена более обширная шкала. Суммарный индекс Дийкстры
(Dijkstra) основан на анализе воспаления (припухлость, остеопения), деструк¬
тивных изменений (сужение суставной щели, кисты, эрозии) и нарушений роста
19 суставов или суставных групп.В последних клинических испытаниях ЮИА в качестве инструмента для
первичного измерения чувствительности использовали педиатрическую шкалу,
утвержденную Американской коллегией ревматологов (ACR). Эта шкала, разра¬
ботанная в 1997 г., позволяет разделить пациентов на ответчиков и неответчиков.
Она была модифицирована для определения обострений воспалительного про¬
цесса, что требовалось для некоторых клинических испытаний биологических
препаратов быстрого действия, в которых использовался дизайн отмены, т.е.
пациенты, определявшиеся в открытой фазе исследования как ответчики, рандо¬
мизировались для дальнейшего продолжения лечения или получения плацебо.
Из-за появления мощных биологических препаратов ревматологи стремятся к
достижению ремиссии, а не только к улучшению состояния. Предварительные
критерии клинической ремиссии у всех подтипов ЮИА при приеме лекарств или
102 • Глава 2отказе от них были определены и валидированы на большом количестве пациен¬
тов.Недавно разработан и утвержден глобальный инструмент оценки поврежде¬
ния — индекс повреждения при ювенильном артрите (JADI), который включает
два компонента. Первый позволяет оценить деструктивные повреждения суста¬
вов, основываясь на данных о суставных контрактурах, деформациях или ради¬
кальной хирургии в 36 суставах или суставных группах, в течение, по крайней
мере, 6 мес, не связанных с активным артритом. Второй помогает проанализи¬
ровать внесуставные повреждения (глаз, кожи, скелетно-мышечной системы вне
суставов, эндокринной системы) и вторичный амилоидоз.ЗАКЛІ ЗЧЕ- Ж И ДАЛЬНЕЙШЕЕ ЫССттни.НШРазработка новых методов лечения заметно улучшила эффективное лечение
детей с ЮИА. Действительно, существуют данные о том, что при агрессивном
раннем лечении болезни с помощью метотрексата и/или биологических пре¬
паратов улучшение возникает быстрее, чем у пациентов, получающих лечение в
более поздних стадиях болезни. Однако в недавних исследованиях показано, что
пока не удается достичь долгосрочной безмедикаментозной ремиссии у большин¬
ства больных. Недостаточно и препаратов с подтвержденной эффективностью
при лечении некоторых подтипов ЮИА. Необходимо проведение контролируе¬
мых исследований новых лекарств для системного артрита, включая антитела к
рецептору ИЛ-6, новые антагонисты ИЛ-1, талидомид^ или других комбинаций.
Действие новых препаратов, эффективных в лечении ревматоидного артрита
(например, абатацепта и ритуксимаба), следует изучить при полиартрите.В первую очередь необходимо исследовать влияние ранней агрессивной
терапии на течение болезни, включая использование лечения, вызывающего
ремиссию, на основе различных комбинированных методов с использованием
глюкокортикоидов, метотрексата и биологических препаратов с последующей
поэтапной отменой как при полиартикулярном варианте, так и при системном
артрите. Хотя эти протоколы и интуитивно логичные, в ближайшей перспек¬
тиве они должны быть валидированы для долгосрочного лечения, а также для
корректировки схемы лечения при развитии побочных эффектов. Результаты
этих исследований заполнят пробелы в рекомендациях, основанных на доказа¬
тельствах, гарантирующих качественный уход за детьми с артритом. Разработка
новых, более эффективных инструментов позволит изучить долгосрочное влия¬
ние метотрексата и биологических препаратов на частоту ремиссии, рентгеноло¬
гические изменения, функциональный статус и предупреждение необратимого
суставного и внесуставного повреждения.СПИСОК ЛИП*АТУРЫWallace С.A., Levinson J.E. Juvenile rheumatoid arthritis; outcome and treatment for the 1990s //
Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1991. — N 17. — P. 891-905.Oen K., Malleson P.N., Cabral D.A. et al. Disease course and outcome of juvenile rheumatoid arthri¬
tis in a multicenter cohort //J. Rheumatol. — 2002. — N 29. - P. 1989-1999.Wallace C.A., Huang B., Bandeira M. et al. Patterns of clinical remission in select categories of juve¬
nile idiopathic arthritis // Arthritis. Rheum. — 2005. — N 52. — P. 3554-3562.
Ювенильный идиопатический артрит * 103Carvounis Р.Е., Herman D.C., Cha S. et al. Incidence and outcomes of uveitis in juvenile rheumatoid
arthritis, a synthesis of the literature // Graefes, Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 2006. — N 244. —
P. 281-290.Giannini E.H., Cawkwell G.D. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid arthritis //
Pediatr. Clin. North. Am. - 1995. — N 42. — P. 1099-1125.Padeh S., Passwell J.H. Intraarticular corticosteroid injections in the management of children with
chronic arthritis //'Arthritis. Rheum. — 1998. — N 41. — P. 1210-1214.Sherry D.D., Stein L.D., Reed A.M. et al. Prevention of leg length discrepancy in young children
with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis by treatment with intraarticular steroids // Arthritis.
Rheum. - 1999. - N 42. - P. 2330-2334.Zulian F., Martini G„ Gobber D. et al. Triamcinolone acetonide and hexacetonide intra-articular
treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a doubleblind trial // Rheumatology. —
2004. - N 43. - P. 1288-1291.Giannini E.A., Brewer E.J., Kuzmina N. et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis:
results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial // N. Engl. J. Med. — 1992. —
N 326. - P. 1043-1049.Ruperto N.. Murray K.J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate compar¬
ing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to
respond to standard doses of methotrexate // Arthritis. Rheum. — 2004. — N 50. — P. 2191-2201.Woo P., Southwood T.R., Prieur A.M. et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of
low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis // Arthritis.
Rheum. - 2000. - N 43. - P. 1849-1857.Passo M.H., Hashkes P.J, Use of methotrexate in children // Bull. Rheum. Dis. — 1998. — N 47. —
P. 1-5.Ortiz-Alvarez O., Morishita K., Avery G. et al. Guidelines for blood test monitoring of methotrexate
toxicity in juvenile idiopathic arthritis //J. Rheumatol. — 2004. — N 31. — P. 2501-2506.van Rossum M.A., Fiselier T.J., Franssen M.J. et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic
arthritis: a randomized double-blind placebo-controlled, multicenter study // Arthritis Rheum. -
1998. - N 41. - P. 808-816.van Rossum M.A., Boers М., Zwinderman A.H. et al. Development of a standardized method of
assessment of radiographs and radiographic changes in juvenile idiopathic arthritis: introduction of the
Dijkstra composite score // Arthritis. Rheum. — 2005. — N 52. — P. 2865-2872.Silverman E„ Mouy R., Spiegel L. et al. Lefl unomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthri¬
tis // N. Engl. J. Med. - 2005. - N 352. - P. 1655-1666.Lehman T.J., Schechter S.J., Sundel R.P. et al. Thalidomide for severe systemic onset juvenile rheu¬
matoid arthritis //J. Pediatr. — 2004. — N 145. — P. 856-857.Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheuma¬
toid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2000. — N 342. — P. 763-769.Quartier P., Taupin P., Bourdeaut F. et al. Effi cacy of etanercept for the treatment of juvenile idio¬
pathic arthritis according to the onset type // Arthritis. Rheum. — 2003. — N 48. — P. 1093-1101.Smith J.A., Thompson D.J., Whitcup S.M. et al. A randomized, placebo-controlled double-masked
clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis //
Arthritis Rheum. — 2005. — N 53. — P. 18-23.Saurenmann R.K., Levin A.N., Rose J.B. et al. Tumor necrosis factor inhibitors in the treatment of
childhood uveitis // Rheumatology. — 2006. — N 45, — P. 982-989.Pascual V., Allantaz F., Arce E. et al. Role of interleukin-1 in the pathogenesis of systemic onset
juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade //J. Exp. Med. — 2005. — N 201. —
P. 1479-1486.Woo P., Wilkinson N.. Prieur A.M. et al. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA
in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the effi
cacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improve¬
ment //Arthritis. Res. Ther. — 2005. — N 7. - P. 1281-1288.De Kleer I.M., Brinkman D.M., Ferster A. et al. Autologous stem cell transplantation for refractory
juvenile idiopathic arthritis: analysis of clinical effects, mortality, and transplant related morbidity //
Ann. Rheum. Dis. - 2004. - N 63. - P. 1318 1326.Hashkes P.J., Laxer R.M. Medical treatment of iuvenile idiopathic arthritis //JAMA, — 2005. —
N294. - P. 1671-1684.
104 • Глава 2Foeldvari I., Wierk A. Methotrexate is an effective treatment for chronic uveitis associated with
juvenile idiopathic arthritis //J. Rheumatol. - 2005. - N 32, - P. 362-365.McDonough J.E., Southwood T.R., Shaw K.L. The impact of a coordinated transitional care
programme on adolescents with juvenile idiopathic arthritis j j Rheumatology. — 2006. — N 46. —
P. 161-168.American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Physicians, American College of
Physicians-American Society of Internal Medicine. A consensus statement on health care transitions for
young adults with special health care needs // Pediatrics. — 2002. N 110. P. 1304 1306.Duffy C.M. Measurement of health status, functional status, and quality of life in children with
juvenile idiopathic arthritis: clinical science for the pediatrician // Pediatr. Clin. North. Am. — 2005. —
N 52. - P. 359-372,Giannini E.H., Ruperto N., Ravelli A. et al. Preliminary defi nition of improvement in juvenile arthri¬
tis // Arthritis Rheum. — 1997. — N 40. — P. 1202-1209.Wallace C.A., Ruperto N„ Giannini E. et al. Preliminary criteria for clinical remission for select cat¬
egories of juvenile idiopathic arthritis //J. Rheumatol — 2004. — N 31. - P. 2290-2294.Viola S., Felici E., Magni-Manzoni S. et al. Development and validation of a clinical index for
assessment of longterm damage in juvenile idiopathic arthritis // Arthritis. Rheum. — 2005. —
N 52. - P. 2092-2102.
Ювенильный идиопатический артрит • 105Г, ОСОБЕННОСТИКарол Б. Линдсли (CAROL В. LINDSLEY), MDт Ювенильный идиопатический артрит в молодом возрасте требует особо¬
го внимания к лечению нарушений роста (как локальных, так и общих) и
остеопении.ш Режим приема лекарственных препаратов часто нарушается пациентом,
соблюдение его можно контролировать, уделяя особое внимание образова¬
тельным, организационным и поведенческим вопросам.ш При лечении молодых людей с ЮИА для достижения максимального
результата следует учитывать психологические аспекты, сложности, связан¬
ные с образованием и переходом во взрослую жизнь.Многие ревматические заболевания, встречающиеся у взрослых, несколько
реже отмечаются и у детей. Некоторые состояния, например с системным нача¬
лом или олигоартикулярным ювенильным ревматоидным артритом, в основном
встречаются у детей. При всех этих заболеваниях клинические проявления часто
влияют на рост и развитие ребенка.ІКМОТРУ болеющего или испытывающего боль ребенка сложно провести правиль¬
ный и полный осмотр. Тем не менее, если необходимо поставить точный диа¬
гноз, требуется точное обследование. Дети разного возраста и уровня развития
по-разному реагируют на осмотр. Проявления ревматического заболевания с
возрастом также изменяются. Вероятно, полезно помнить определенные руково¬
дящие принципы. Рост и массу тела необходимо измерять при каждом посеще¬
нии и на основании этих данных составлять соответствующую диаграмму роста.
Неадекватно контролируемая болезнь или побочные эффекты лечения могут
нарушить нормальный рост.Особенно важно наблюдать за младенцами и малышами. Патологию можно
выявить до обследования пациента, определяя движения, которые вызывают
боль или раздражительность, а также обнаруживая неполное движение любо¬
го сустава. Игрушки, разговор и сохранение зрительного контакта с ребенком
уменьшают его страх. Когда ребенок сидит на коленях у родителя и даже само
присутствие матери или отца, помогающего при осмотре, позволяет провести эту
процедуру более детально. У полного ребенка припухлость суставов может быть
незначительной, поэтому особое внимание следует уделить объему движений.
Единственным признаком артрита может быть один припухший палец.Большинству детей школьного возраста нравится активно участвовать в обсле¬
довании, особенно если они одеты в удобную одежду, например в футболку и
шорты. Любую болезненную область лучше обследовать последней после завер¬
шения общего осмотра исследования других участков и скелетно-мышечного
аппарата. При осмотре суставов особое внимание следует уделить походке, длине
ног и силе мышц. Выявить мышечную слабость помогает выполнение ребенком
приседания или поднимание на несколько ступеней.У подростков сам осмотр нетруден, но он может быть осложнен реакцией паци¬
ента. Еще раз необходимо подчеркнуть, что для установления связи с подростком,
106 • Глава 2a не только с родителем пациент должен чувствовать себя максимально комфор¬
тно. Если родитель продолжает доминировать, стоит попросить его удалиться
и продолжить работу с одним подростком. Скелетно-мышечное обследование
должно включать скрининг на сколиоз.Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — хроническая болезнь; давно
известно, что она влияет на рост ребенка. Этот клинический эффект был впервые
отмечен Стиллом в 1897 г., позже в 1932 г. его описан Кунс.Причина данной патологии многофакторна и включает не только непосред¬
ственно болезнь, но и побочные эффекты лечения, питание и механические про¬
блемы, Было также установлено участие в патогенезе гормона роста и инсулино¬
подобных факторов роста (см. ниже).овит пс • ложі »іияОчевидно, что для анализа состояния и прогнозирования развития ЮРА важен
подтип его дебюта, общая задержка роста незначительна или отсутствует при
олигоартрите. Однако у больных в этой группе на участках воспаления наблюда¬
ются серьезные локальные нарушения роста, особенно несоответствие длины ног
и нижнечелюстная асимметрия.Пациенты с полиартикулярным и системным вариантом, которые никогда не
получали глюкокортикоиды, имеют общее замедление роста, связанное с тяже¬
стью и продолжительностью болезни. В одном исследовании за 14-летний период
наблюдения четверть больных из обеих групп потеряла более единицы роста,
согласно критерию Z.Критерий Z = (XI - Х2) / SD,где XI — значение показателя конкретного больного; Х2 - среднее значение в
популяции, соответствующей по возрасту и полу; SD — стандартное отклонение
для референсной популяции.Наблюдаемое ухудшение роста было нетяжелым, за исключением небольшого
количества пациентов с системным вариантом. Особенно уязвима скорость роста
во время полового созревания. Степень задержки роста непредсказуема.В другом исследовании 64 детей предпубертатного возраста, главным образом
с умеренным олигоартикулярным и полиартикулярным ЮРА, скорость роста сни¬
зилась в первый год после постановки диагноза и затем увеличилась до нормаль¬
ного уровня после лечения и 4-летнего наблюдения. Самое большое влияние на
скорость было отмечено у детей с более тяжелой формой полиартрита. В исследо¬
вании принимали участие только два пациента с системной формой заболевания.
Изучение отдаленных результатов у взрослых с диагнозом ЮРА, получавших
глюкокортикоиды, показало более низкий конечный рост и длину рук.ЛОКАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯЛокальное нарушение роста происходит в результате воспаления и сопут¬
ствующего увеличения васкуляризации, что может привести либо к чрезмерно
Ювенильный идиопатический артрит * 107быстрому росту, либо к недостатку роста пораженной кости. Примеры локальных
нарушений роста следующие.ш Тазобедренный сустав — часто поражаемый сустав при ЮРА, иногда
заболевание приводит к развитию маленькой головки бедренной кости в
пределах большей вертлужной впадины. Такая патология была отмечена у
пяти пациентов, которым проводилась артропластика тазобедренного суста¬
ва. Небольшой размер считался вторичным по отношению к деструктивным
изменениям хрящевой ткани сустава. Следует отметить, что у всех пациентов
болезнь началась до 3 лет.
т Коленный сустав — наиболее часто поражаемый сустав при ЮРА и пер-
систирующем синовите, особенно асимметричном, что приводит к значи¬
тельной разнице в длине ног. Дистальные бедренные эпифизы обусловли¬
вают приблизительно 70% роста бедренной кости, поэтому их постоянное
воспаление приводит к чрезмерно быстрому росту на пораженной стороне
у ребенка, эпифизы которого еще не закрылись. Часто преобладает проме¬
жуточная ситуация, что приводит к дополнительному развитию вальгусной
деформации коленного сустава. Применение внутрисуставных инъекций
глюкокортикоидов уменьшает риск развития такой патологии, при этом
наблюдается небольшое количество побочных эффектов,
ак Известными частыми осложнениями ЮРА являются микрогнатия и
неправильный прикус. Одностороннее поражение приводит к отклоне¬
нию подбородка. У 69% молодых людей с полиартикулярной и системной
формой наблюдаются изменения челюсти. У пациентов с полиартритом
часто маленькие, короткие лица со слаборазвитыми нижними челюстями.
Такие последствия артрита височно-нижнечелюстного сустава трудно под¬
даются лечению. Ранние изменения обнаруживают при МРТ. Рекомендуется
консультация челюстно-лицевого хирурга. Отдельным пациентам помогают
инъекции глюкокортикоидов, а у тяжелобольных используется пересадка
реберно-хрящевой ткани.
ш К другим часто поражаемым участкам относят лучезапястный сустав (с
неполным ростом головки локтевой кости) и позвоночник (с недоразвити¬
ем шейного отдела позвоночника).остеоления и остеопороэОстеопения — патология, характеризующаяся низкой костной массой в кон¬
кретном возрасте, ребенок с ЮРА находится в группе большого риска недостиже¬
ния адекватной костной массы в постпубертатный период. Введение двухэнерге¬
тической рентгеновской абсорбциометрии позволило оценить степень остеопении
у таких детей и привело к осознанию масштаба проблемы. При этой патологии
поражаются как периферический скелет, так и губчатая кость Ьозвоночника, но
первый в большей степени. Остеопения коррелирует с активностью болезни и ее
тяжестью. Другими сопутствующими факторами служат сниженная физическая
активность, неподвижность, уменьшенное воздействие солнца и пониженное
потребление кальция и витамина D с пищей. Известно, что пиковая костная масса
обычно достигается в подростковом возрасте, что важно для минимизации риска
развития остеопороза и переломов в будущем. Часто при ЮРА плотность кости в
пубертатный период не достигает ожидаемого увеличения. У пациентов с поли¬
108 * Глава 2артритом обнаружена выраженная осевая остеопения поясничного отдела позво¬
ночника и шейки бедра. Б двухлетнем проспективном контролируемом иссле¬
довании раннего ювенильного идиопатического артрита, включающего ЮРА,
псориатический артрит и аикилозирующий спондилит, наблюдалось небольшое
сокращение увеличения костной массы, ремоделирования кости и общей безжи¬
ровой массы.Терапия включает укрепляющие упражнения, правильное питание, прием
препаратов кальция и витамина D, а также, и это имеет ключевое значение,
достаточное подавление активности болезни (системного воспаления). В ран¬
них работах была продемонстрирована эффективность бисфосфонатов, хотя их
использование и имело нежелательные эффекты. Для увеличения потребления
кальция с пищей может быть рекомендовано активное обучение. Помимо общей
остеопении, в пораженных суставах уже в ранних стадиях болезни определяются
участки субхондральной деминерализации. Для регулярного мониторинга реко¬
мендована денситометрия.ЭНДЭ&РИ! .'НЫЕОАКТ0РЫ
ОстеокальцинУ детей с активным воспалением обнаружены низкие концентрации остео¬
кальцина наряд)'' с пониженным содержанием минералов в костной ткани, при
этом у детей с неактивной формой заболевания оба параметра были в норме.
Концентрации остеокальцина у пациентов ростом меньше 3-го перцентиля были
ниже нормы, что предполагает сниженную активность остеобластов. Б этом иссле¬
довании показано, что концентрации остеокальцина коррелировали со сниженным
уровнем инсулиноподобного фактора роста 1. Однако эти пациенты также получа¬
ли глюкокортикоиды, которые могли снизить уровни остеокальцина.Инсулиноподобный фактор роста 1Это белок, синтезируемый в печени и являющийся главным периферическим
медиатором гормона роста. Он способствует образованию коллагена. Снижение
его сывороточной концентрации выявлено в большинстве исследований, посвя¬
щенных ЮРА, особенно при системной форме заболевания. Концентрации кор¬
релируют со степенью воспаления, оцениваемой с помощью острофазных пока¬
зателей. В одном исследовании после лечения рекомбинантным гормоном роста
концентрации возвращались к нормальным.Интерлейкин 6 (ИЛ-6)Этот цитокин заметно увеличен при системной форме и коррелирует со степе¬
нью воспаления. Исследования, проведенные на трансгенных мышах, показали,
что ИЛ-6 опосредует уменьшение синтеза IGF-1, что может объяснять механизм
влияния хронического воспаления на рост.Фактор роста эндотелия сосудовЭтот фактор является митогеном для эндотелиальных клеток сосудов и медиа¬
тором сосудистой проходимости. Его сывороточные концентрации коррелируют
с активностью болезни при полиартикулярном ЮРА, также этот фактор участвует
в воспалении, что отражается на росте.
Ювенильный идиопатический артрит * 109Гормон ростаУстановлено, что у детей с ЮРА и маленьким ростом секреция человеческого
гормона роста (чГР) снижена, при этом некоторые из них имеют неадекватный
ответ на введение экзогенного чГР или его отсутствие, что предполагает дополни¬
тельный дефект в пути ответа или нечувствительность к гормону роста. В других
исследованиях показано, что его концентрации у больных детей незначительно
отличаются от контрольных.В исследовании 14 детей с ЮРА, получавших лечение глюкокортикоидами,
среди тех, кто получал 1,4 ME чГР/кг в неделю, наблюдался частичный ответ
на терапию. При этом средняя скорость роста увеличилась с 1,9 до 5,4 см в
год, что сопровождалось 12% увеличением безжировой массы тела. Однако в
конце 1-го года скорость роста снизилась до уровней, которые наблюдались до
лечения. В другом исследовании прием чГР увеличил скорость роста в течение
года лечения (в среднем до 3,1 см в год), но остался неизвестным долгосрочный
эффект. Поскольку не наблюдалось никакой корреляции между секрецией гор¬
мона роста и ответом на терапию чГР, возникает сомнение в наличии дефекта в
клетках-мишенях или периферического дефекта на уровне медиаторов гормона
роста. Около 50% детей в этом исследовании получали питание, калорийность
которого была на нижней границе нормы и даже ниже. Лечение гормоном роста
эффективно у некоторых пациентов, но ответ на него непредсказуем. В 4-летнем
исследовании лечения гормоном роста детей с полиартикулярным или систем¬
ным вариантом болезни, получающих глюкокортикоиды, отмечено улучшение
на одно стандартное отклонение в минеральном составе костей по сравнению с
контролем.Эндокринное заболевание затрагивает как симптомы, так и рост. У детей с ЮИА
Стаги с коллегами обнаружили увеличенную распространенность аутоиммунного
тиреоидита, субклинического гипотиреоза и глютеиновой болезни. В отдельном
исследовании у детей с артритом, особенно с олигоартикулярным вариантом, по
сравнению с общей популяцией, чаще обнаруживались антитела к щитовидной
железе. Эти данные предполагают, что детям, страдающим от артрита, показан
тщательный мониторинг функции щитовидной железы.Для оптимизации роста детям с ЮРА важно адекватное питание (как по кало¬
рийности, так и по содержанию белка). У 30% больных ЮРА детей выявляются
некоторые нарушения роста. Данные антропометрических измерений свидетель¬
ствуют о том, что практически 40% пациентов недостаточно питаются, при этом
часто снижена мышечная масса. Выявлено сниженное содержание белковых
отложений, а также специфических питательных веществ, таких как железо,
селен, витамин С и цинк. В недавнем исследовании недостаточное питание выяв¬
лено у 16% детей с артритом, включая тех, кто имел олигоартикулярную форму.
Воспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО), вероятно, модулируют некото¬
рые нарушения пищеварения. Кроме того, часть пациентов имеют механические
110 • Глава 2проблемы с питанием, связанные с жеванием или болезнью верхних конечностей.
Агрессивная ранняя терапия и использование более новых биологических аген¬
тов (например, ингибиторов ФНО) могут резко улучшить пищевой статус отдель¬
ного пациента и его рост. Однако пока отсутствуют результаты долгосрочных
исследований.При каждом посещении врача необходимо проводить взвешивание. Для ребен¬
ка с длительным плохим набором массы тела требуется регистрация питания, его
анализ и консультация с врачом-диетологом. В такой ситуации помогают введе¬
ние пищевых добавок и поведенческая терапия.ПО :*АЖ H£lf- '11 АЗВоспалительное поражение глаз, особенно увеит, чаще наблюдается у детей
с артритом. Опубликованные данные о заболеваемости варьируют от 5 до 50%,
но в недавних исследованиях показана частота в пределах 12-25%. К известным
факторам риска относят возраст начала болезни (младше 6 лет), олигоартику¬
лярный тип болезни и серопозитивность по антинуклеарному фактору (АНФ).
Разработаны современные рекомендации частоты офтальмологических осмо¬
тров. Поскольку увеит может развиться после начала артрита, важен постоянный
мониторинг. Долгосрочный прогноз для взрослых пациентов с началом увеита в
детском возрасте все еще негативный, ослабление остроты зрения наблюдается
у 40%, резкое снижение у 20%, потеря зрения у 10%. При увейте эффективны
терапевтические режимы лечения текущего артрита, особенно применение мето¬
трексата и ингибиторов ФНО. Именно поэтому прогноз увеита, начавшегося в
последние 5-10 лет, вероятно, будет намного лучше, чем в настоящее время.СО ШШ 4Ш/:-;'; f КАЗАНИМОптимальное лечение детской ревматической болезни часто требует сложных
терапевтических стратегий, которые могут быть и запутывающими, и трудоем¬
кими для пациентов и их семей. Стратегии лечения часто включают скоордини¬
рованный список действий, например регулярное лечение, комплексные режимы
физической активности, изменение диеты, регулярные посещения клиники и
проведение лабораторных анализов для мониторинга активности болезни, а
некоторым детям необходимо ношение ортезов. Все это осложняется частой
задержкой соблюдения указаний по лечению. Легко понять, почему соблюдение
этих режимов нередко ставится под угрозу. Фактически только 50-54% пациен¬
тов с хронической детской болезнью придерживаются рекомендуемой терапии.
Показано, что при ЮРА соблюдение рекомендаций по лечению наблюдалось со
сходной частотой в пределах 38-59%. В исследовании результатов применения
преднизона у детей с системной красной волчанкой или дерматомиозитом пока¬
зано, что указания соблюдали 33-78% пациентов, что сходно с показанной часто¬
той для детей, больных раком. Как это ни удивительно, в исследовании лечения
преднизоном две трети пациентов принимали повышенные дозы, возможно,
когда они чувствовали себя плохо. Выполнение физических упражнений, вероят¬
но, ниже, чем соблюдение указаний по лечению (47-67% по словам родителей).
Следует также разделять полное и периодическое несоблюдение рекомендаций.
Ювенильный идиопатический артрит • 111Последствия несоблюдения рекомендаций по лечению многогранны не только
для пациента, но и для системы здравоохранения. У пациентов при нарушении
режима лечения увеличен риск развития осложнений болезни и отдаленных
последствий. Плохая или некачественная связь между пациентом и врачом или
работником здравоохранения также усложняет отношения и вызывает бесполез¬
ные изменения режима лечения или проведение ненужных анализов. Все это
неэффективно и приводит к увеличенным затратам здравоохранения.фактори. здгодги.зающйе соблюдшие ?!. тт* т.ч&тСоблюдению указаний могут препятствовать многие факторы, которые можно
сгруппировать в три категории: (1) факторы, связанные с болезнью; (2) факторы,
связанные с пациентом и семьей; и (3) связанные с режимом непосредственно.
Не выявлены портрет типичного непослушного пациента и последовательные
корреляции с очевидными демографическими факторами. Однако сообщалось об
определенных состояниях, которые приводят к несоблюдению режима, которые
описаны в табл. 2Г-1 и 2Г-2.ма(*гтц« її ■, Соблюдение режима: факторы, связанные с пациентом/семьей1.	Негативные реакции ребенка, включая жалобы, отказ, дискомфорт, затруднение или
более обычное оппозиционное поведение2.	Недостаточное понимание болезни и лечения, особенно у маленьких детей3.	Неправильное понимание болезни и лечения4.	Нехватка самостоятельности и чувства собственного достоинства у пациента5.	Неудовлетворенность врачом или терапевтическим вмешательством6.	Неадекватные семейные ресурсы7.	Языковые барьеры8.	Нестабильность и разногласия в семье9.	Другие семейные сложности, например болезнь родителей10.	Негодование или гнев родителей из-за болезни11.	Способность справляться с трудными ситуациями и стратегии семьи2Г- 2. Соблюдение режима: факторы, связанные с заболеванием1.	Продолжительность, часто продлеваемая непредсказуемыми обострениями, — соблюде¬
ние режима со временем ухудшается2.	Возраст пациента при начале болезни — более молодые пациенты менее послушны3.	Бессимптомные периоды. При наступлении бессимптомного периода или в период
ремиссии часто присутствует искушение прекратить лечение, поскольку больной чувству¬
ет себя хорошо. Обычно это желание усиливается задержкой терапевтического ответав течение нескольких дней или недель, а также задержкой в появлении отрицательных
эффектов (рецидив симптомов) при отсутствии лечения4.	Тяжесть заболевания — четко не выяснена корреляция с соблюдением режима лечения
112 • Глава 2ФА К ' > 9ы В$ЗАННЫ£ С Р t Ж И М О М Л f Ч 5НИЯРаботник здравоохранения может увеличить вероятность тщательного соблю¬
дения указаний, назначая максимально простой режим лечения и опережая
некоторые из известных негативных факторов, включая неприятные на вкус
лекарства, частое дозирование, забывчивость (упражнения против препаратов),
высокую стоимость, сложность, задержку терапевтического ответа и проблемы
транспортировки. Особенно проблематичны режимы физической активности,
при этом ребенок может испытать дискомфорт и выразить гнев или негодование
по отношению к родителю.Детям с хронической болезнью рекомендуют изменить их образ жизни, огра¬
ничивая спортивные интересы или социальную активность с ровесниками, либо
сократить время досуга. Такие изменения особенно трудны для активных детей
и подростков. Для поддержки детей важны наблюдение и участие родителей.
Плохим функциональным результатам также способствуют задержка или недо¬
статочный особый уход и невыполнение соответствующих терапевтических
режимов.Может быть прямой или косвенной. Косвенные методы включают родитель¬
ское наблюдение, жалобы ребенка, ведение дневника лечения, предписанные
изменения и присутствие предсказуемых побочных эффектов. К прямым спо¬
собам оценки относят подсчет количества таблеток, измерение лабораторных
параметров, таких как уровни препарата, доступны также электронные устрой¬
ства, которые записывают, хранят время и дату, когда открывался контейнер с
таблетками.Обычно используемые стратегии для улучшения соблюдения режима лечения
могут быть подразделены на три типа: образовательные, организационные и
поведенческие. Они могут использоваться отдельно или в комбинации.Образовательные стратегии предусматривают предоставление информации,
помощь в выявлении приоритетов, перевоспитание, письменные рекламные
проспекты, системы напоминания, общественные и национальные ресурсы,
положительную обратную связь и соответствующие дисциплинарные методики.
Информация должна соответствовать возрасту, культуре и языку, при этом стоит
учитывать познавательные способности ребенка. Важно не перегружать семью на
раннем этапе процесса.Организационные стратегии включают консультирование, усиленное наблюде¬
ние, снижение сложности, уменьшение затрат и улучшение вкуса лекарственных
препаратов. Режимы должны в максимально возможной степени подходить под
семейный распорядок дня. Терапевтические упражнения и игры часто способ¬
ствуют объединению членов семьи.Поведенческие стратегии предусматривают обучение самоконтролю для повы¬
шения чувства собственного достоинства, обучение родителей, как себя вести при
противостоянии ребенка, контроль соблюдения и использование закрепления
или системы наград при хорошем соблюдении режима. Реабилитационные про¬
граммы требуют времени и обучения родителей, но в значительной степени улуч-
Ювенильный идиопатический артрит * 113шают соблюдение режима лечения. Успешны также системы наград, где символы
заменены на привилегии. По мере того как ребенок становится старше, его ответ¬
ственность за соблюдение режима лечения должна увеличиться, но родители не
должны полностью прекращать свое наблюдение.Для перевоспитания и укрепления стратегии строгого соблюдения лечения, а
также для адаптации лечения важно регулярное посещение клиники. Это также
помогает построить и поддержать взаимодействие и доверительные отношения
между врачом и пациентом. Приемы у врача предоставляют достаточно времени
для обсуждения строгого соблюдения и закрепления. Также важно тщательное
документирование для облегчения контроля строгого соблюдения лечения.
Врачу необходимо установить связь с ребенком, который должен быть активным
партнером в своей программе лечения. Поверхностные отношения только вредят.
Оптимальной является многодисциплинарная команда. Требуются дальнейшие
исследования для выявления детей и семей, входящих в группу высокого риска
по несоблюдению режима, определения успешных механизмов психологической
адаптации семьи, а также для оценки стратегий улучшения соблюдения режима
лечения.ЧИ- Г-	г Л ЫХроническое заболевание оказывает значительное влияние на развитие и еже¬
дневную активность ребенка, а также всей семьи. К сожалению, существует мало
исследований (часто они противоречивые) о природе влияния и способствую¬
щих факторов. Исходя из разных методов оценки, размера популяции и смеси
подтипов болезни, особенно в случае с ЮРА, делают различные заключения.
Некоторые эпидемиологические исследования указывают на больший риск раз¬
вития психосоциальных проблем у больных с ЮРА, другие — на меньший. Для
изучения состояния детей (возраст 7-11 лет) и подростков (возраст 12-16 лет) с
артритом в контролируемом исследовании используют анкетные опросы, объе¬
диненные с интервью. Чувство собственного достоинства, осознание собственных
способностей и внешний вид тела были схожи с таковыми, наблюдающимися
в контрольной группе здоровых детей. У больных с артритом, действительно,
было меньше энергии для участия в социальной жизни, подростки получали
большую эмоциональную поддержку от семьи, сверстников и профессионалов.
Уровень полученной поддержки положительно коррелировал с тяжестью болез¬
ни. В других исследованиях показано, что у детей с хроническим заболеванием
не наблюдается более высокого уровня психических отклонений, при этом нет
никакой корреляции между данными психологического теста и функциональны¬
ми показателями болезни.Долгосрочный психосоциальный прогноз в целом благоприятен. Хронические
семейные трудности являлись предикторами психосоциального функциониро¬
вания в 9-летнем исследовании пациентов с ЮРА, в котором не было выявлено
корреляции с активностью болезни. Самым частым психическим отклонением
114 • Глава 2при длительном наблюдении была тревожность. Депрессивных расстройств
выявлено не было, а у 15% больных наблюдали слабое или умеренное ухудшение
психосоциальной активности.Положительные семейные факторы играют важную роль в способности ребен¬
ка справиться с хронической болезнью. В одном исследовании доверитель¬
ные отношения внутри семьи коррелировали с высоким уровнем социальной
адаптации у детей с ЮРА. Оптимальной является окружающая среда с гибкой
индивидуальной свободой и акцентом на самообладании. Семье, столкнувшейся
с трудной ситуацией, можно рекомендовать образовательные программы, напри¬
мер спонсируемые Фондом артрита, и тренинги или семинары, проводимые про¬
фессионалами. Все эти программы уменьшают семейное напряжение и улучшают
отношения родителей с детьми.Значению боли у детей с артритом часто уделяют недостаточное внимание.
Маленькие дети обычно не выражают словами дискомфорт или боль, и даже
более взрослый ребенок, возможно, привык или терпит определенный уровень
боли. В настоящее время доступны инструменты, помогающие врачу устано¬
вить восприимчивость ребенка к боли, они применяются в последовательных
измерениях. Опросник преодоления боли валидирован для детей и подростков,
он удобен для оценки стратегии преодоления боли у ребенка, он прост и приме¬
ним в широком возрастном диапазоне. Меньшая переносимость боли связана с
ее более высокими уровнями. Опросник с визуальной аналоговой шкалой дет¬
ской боли также простой инструмент для использования во время посещений
клиники для контроля уровня боли у пациентов в группе риска. Более низкий
болевой порог коррелирует с повышенной частотой симптомов депрессии и
страха.шк тьтлх и о :,?азовательные достиженияМножество факторов влияет на способность посещать школьные занятия,
но чаще всего.это касается исключительно тяжелобольных пациентов. В одном
исследовании отсутствие в школе было связано с неполным соблюдением курса
физиотерапии и наличием психологических проблем, но не с возрастом или про¬
должительностью болезни. Среди школьных проблем детей с артритом выделяют
трудности с письмом, открыванием дверей, опоздание на уроки, непосещение уро¬
ков физкультуры, переноску книг, усталость, отсутствие в школе и неадекватное
понимание учителями и сверстниками. Школьный успех важен для нормального
развития ребенка, при посещениях клиники необходимо регулярно оценивать
школьный статус и образовательный прогресс. В контролируемом исследовании
44 взрослых с ЮРА, обследованных спустя 25 лет после начала болезни, были
выявлены эквивалентные уровни образования, дохода и страхового обеспече¬
ния, но более низкие частоты занятости, ежедневные энергетические уровни и
толерантность к физическим упражнениям. В течение прошлого десятилетия
постоянно улучшался общий прогноз для детей с ревматическим заболеванием.
Однако для оптимального лечения и внимания к результату необходимо обеспе¬
чить особые потребности.
Ювенильный идиопатический артрит • 115СI % И С О Н й *1ТI AJ ? ¥' Р b IPolito С., Strano C.G., Olivieri A.N. et al. Growth retardation in non-steroid treated juvenile rheu¬
matoid arthritis j j Scand. J. Rheumatol. — 1997. — N 26. — P. 99-103.Saha M.T., Verronen P., Liappala P., Lenko H.L. Growth of prepubertal children with juvenile
chronic arthritis // Acta. Paediatr. — 1999. — N 88. — P. 724-728.Zak M„ Muller J., Karup-Pedersen F. Final height, armspan, subischial leg length and body pro¬
portions in juvenile chronic arthritis. A long-term follow-up studv // Horm. Res. — 1999. — N 52. -
P. 80-85.Hastings D.E., Orsini E„ Myers P., Sullivan J. An unusual pattern of growth disturbance of the hip
in juvenile rheumatoid arthritis //J. Rheumatol. — 1994. — N 21.— P. 744-747.Sherry D.D., Stein L.D., Reed A.M., Schanberg L.E., Kredich D.W, Prevention of leg length discrep¬
ancy in young children with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis by treatment with intraarticu¬
lar steroids j j Arthritis. Rheum. — 1999. — N 42. — P. 2330-2334.Ronchezel M.V., Hilario M.O., Goldenberg J. et al. Temporomandibular joint and mandibular
growth alterations in patients with juvenile rheumatoid arthritis //J. Rheumatol. — 1995. — N 22. —
P. 1956-1961.Cassidy J.T. Osteopenia and osteoporosis in children // Clin. Exp. Rheumatol. — 1999. — N 17. —
P. 245-250.Kotaniemi A. Growth retardation and bone loss as determinants of axial osteopenia in juvenile
chronic arthritis // Scand. J. Rheumatol. — 1997. — N 26. — P. 14-18.Lien G., Selvaag A.M., Flato B. et al. A two-year prospective controlled study of bone mass and
bone turnover in children with early juvenile idiopathic arthritis // Arthritis. Rheum. — 2005. —
N 52. - P. 833-840.Cimaz R. Osteoporosis in childhood rheumatic diseases: prevention and therapy /'/ Best. Pract. Res.
Clin. Rheumatol. - 2005. - N 16. - P. 397-340.Stark L.J., Janicke D.M., McGrath A.M., Mackner L.M., Hommel K.A., Lovell D. Prevention of
osteoporosis: a randomized clinical trial to increase calcium intake in children with juvenile rheumatoid
arthritis j j J. Pediatr. Psychol. — 2005. — N 30. — P. 377-386.Reed A., Haugen М., Pachman L.M. Abnormalities in serum osteocalcin values in children with
chronic rheumatic diseases j j J. Pediatr. — 1990. — N 116. — P. 574-580.Davies U.M., Jones J., Reeve J. et al. Juvenile rheumatoid arthritis. Effects of disease activity and
recombinant human growth hormone on insulin-like growth factor 1, insulin-like growth factor bind¬
ing proteins 1 and 3. and osteocalcin // Arthritis. Rheum. — 1997. — N 40. — P. 332-340.Cimaz R., Rusconi R., Cesana B. et al. A multicenter study on insulin-like growth factor-I serum
levels in children with chronic infl ammatory diseases // Clin. £xp. Rheum. — 1997. - N 15. —
P. 691-696.DeBenedetti F.. Alonzi Т., Moretta A. et al. Interleukin 6 causes growth impairment in transgenic
mice through a decrease in insulin-like growth factor-I. A model for stunted growth in children with
chronic infl animation //J. Clin. Invest. — 1997. — N 99. — P. 643-650.Maeno N., Takei S.f Imanaka H. et al. Increased circulating vascular endothelial growth factor is cor¬
related with disease activity in polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 1999. -
N 26. - P. 2244-2248.Hopp R.J., Degan J., Corley K., Lindsley C.B., Cassidy J.T. Evaluation of growth hormone secretion
in children with juvenile rheumatoid arthritis and short stature // Nebr. Med. J. — 1995. - N 80. —
P. 52-57.Simon D„ Touati G., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czemichow P. Growth hormone treatment of short
stature and metabolic dysfunction in juvenile chronic arthritis // Acta. Paediatr. Suppl. — 1999. —
N88. - P. 100-105.Bechtold S., Ripperger P., Hafner R„ Said E., Schwarz H.P. Growth hormone improves height in
patients with juvenile idiopathic arthritis: 4-year data of a controlled study // J. Pediatr. — 2003. —
N 143. - P. 512-519.Stagi S., Giani Т., Simonini G., Falcini F. Thyroid function, autoimmune thyroiditis and celiac dis¬
ease in juvenile idiopathic arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2005. — N 44. — P. 517-520.Apigiani M.G., Cerboni M„ Bertini I. et al. Endocrine autoimmunity in young patients with juvenile
chronic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2002. — N 20. — P. 565-568.
116 • Глава 2Henderson С.Т., Lovell D.J. Assessment of protein energy malnutrition in children and adolescents
with JRA //Arthritis. Care Res. - 1989. — N 2. — P. 108-113.Bacon M.C., White P.H., Raith D.J. et al. Nutritional status and growth in JRA // Semin. Arthritis
Rheum. - 1990. - N 20. - P. 97-106.Cleary A.G., Lancaster G.A., Annan F., Sills J.A., Davidson J.E. Nutritional impairment in juvenile
idiopathic arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2004. — N 43. — P. 1569-1573.Berk A. Т., Kocak N„ Unsal E. Uveitis in juvenile arthritis // Ocul. Immunol. Infl. amra. — 2001. —
N9. - P. 243-251.Kodsi S.R., Rubin S.E., Milojevic D., Ilowite N., Gottlieb B. Time of onset of uveitis in children with
juvenile rheumatoid arthritis //J. AAPOS. — 2002. — N 6. — P. 373-376.Cassidy J., Kivlin J., Lindsley C„ Nocton J. Section of Rheumatology, Section of Opthalmology.
Opthalmologic examinations in children with juvenile rheumatoid arthritis // Pediatrics. - 2006.N 117. - P. 1843-1845.Ozdal P.C., Vianna R.N., Desehenes J. Visual outcome of juvenile rheumatoid arthritis-associated
uveitis in adults // Ocul. Immunol. Infl. amm. — 2005. — N 13. — P. 33-38.Paroli M.P., Speranza S., Marino М.. Pirragtia M.P., Pivetti-Pezzi P. Prognosis of juvenile rheuma¬
toid arthritisassociated uveitis //Eur. J. Ophthalmol. — 2003. — N 13. — P. 616-621.Rapoff M.A., Belmont J., Lindsley C., Olson N., Morris J., Padur J. Prevention of nonadherence
to nonsteroidal antiinflammatory medications for newly diagnosed patients with juvenile rheumatoid
arthritis // Health. Psychol. - 2002. - N 21. - P. 620-623.Rapoff M.A, Compliance with treatment regimens for pediatric rheumatic diseases // Arthritis. Care
Res. - 1989. N 2(Suppl). - P. 40-47.Pieper K.B., Rapoff M.A., Purviance M.R., Lindsley C.B. Improving compliance with prednisone
therapy in pediatric patients with rheumatic disease // Arthritis. Care Res. — 1989. — N 2. — P. 132-
135.Rapoff M.A. Adherence to pediatric medical regimens. — New York: Kluwer Academic/Plenum
Publishers, 1999.Rapoff M.A., Belmont J.M., Lindsley C.B., Olson N.Y. Electronically monitored adherence to medi¬
cations by newly diagnosed patients with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2005. -
N 53. - P. 905-910.Gortmaker S.L., Walker D.K., Weitzman М., Sobol A.M. Chronic conditions, socio-economic risks
and behavioral problems in children and adolescents // Pediatrics. — 1990. — N 85. — P. 267-276.Vaudvik l.H. Mental health and psychosocial functioning in children with recent onset of rheumatic
disease //J. Child. Psychol. Psychiatry. — 1990. — N 31. P. 961-971.Huygen A.C.J., Kuis W., Sinnema G. Psychological, behavioural, and social adjustment in children
and adolescents with juvenile chronic arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2000. — N 59. — P. 276-282.Frank R.G., Hagglund K.J., Schopp L.H. et al. Disease and family contributors to adaptation in
juvenile rheumatoid arthritis and juvenile diabetes // Arthritis. Care Res. — 1998. — N 11. — P. 166-
176.Aasland A., Flato B.. Vandvik l.H. Psychosocial outcome in juvenile chronic arthritis: a nine-year
follow-up // Clin. Exp. Rheumatol. — 1997. — N 15. — P. 561-568.Hagglund K.J., Doyle N.M., Clay D.L., Frank R.G,, Johnson J.C., Pres sly T.A. A family retreat as
a comprehensive intervention for children with arthritis and their families j j Arthritis. Care Res. —
1996. -N9.-P. 35-41.Reid G.J., Gilbert C.A., McGrath P.J. The pain coping questionnaire: preliminary validation //
Pain. - 1998. - N 76. - P. 83-96.Varni J.W., Rapoff M.A., Waldron S.A,, Gragg R.A., Bernstein B.H., Lindsley C.B. Chronic pain
and emotional distress in children and adolescents // T. Dev. Behav. Pediatr, — 1996. — N 17. —
P. 154-161.Sturge C., Garralda M.E., Boissin M„ Dore C.J., Woo P. School attendance and juvenile chronic
arthritis // Br. J. Rheumatol. - 1997. - N 36 - P. 1218-1223.Peterson L.S., Mason Т., Nelson A.M.. O’Fallon W.M., Gabriel S.E. Psychosocial outcomes and
health status of adults who have had juvenile rheumatoid arthritis: a controlled, population-based
study // Arthritis Rheum. - 1997. - N 40. - P. 2235-2240.
Псориатический артритДафна Д. Гладман (DAFNA D. GLADMANJ, MD, FRCPCх Псориатический артрит наблюдается у 26% больных псориазом, при этом
распространенность в популяции варьирует от 0,3 до 1%.Псориатический артрит подразделяется на множество клинических подти¬
пов, отражающих различные варианты клинической картины: болезнь дис¬
тальных суставов, мутилирующий артрит, олигоартрит (при поражении не
более четырех суставов), полиартрит, напоминающий ревматоидный артрит
и спондилит.V	К другим скелетно-мышечным особенностям относят дактилит (сосискоо¬
бразная форма пальцев), теносиновит и энтезит.У	пациентов с псориатическим артритом также могут отмечаться воспа¬
ление радужной оболочки, уретрит, неспецифический колит и сердечно¬
сосудистые проявления.' У пациентов с псориазом, имеющих изменения на коже, голове или ногтях,
диагноз ставят на основании клинических проявлений. При этом больной
должен быть серонегативным по ревматоидному фактору.Псориатический артрит (ПА) — воспалительное заболевание суставов, ассо¬
циированное с псориазом.Псориаз — воспалительное заболевание кожи, которое проявляется в виде
красной чешуйчатой сыпи на разгибательных поверхностях, но может также
поражать волосистую часть головы и сгибательные области, а также ладони и
подошвы. Часто отмечают поражение ногтей (наперстковидный псориаз или они¬
холизис). Практически у одной трети пациентов с псориазом развивается артрит,
вызывающий боли и скованность в пораженных суставах. Как псориаз, так и ПА в
одинаковой степени поражают мужчин и женщин. В середине прошлого столетия
с открытием ревматоидного фактора ПА был отделен от ревматоидного артрита
(РА). В то время как 85% больных РА серопозитивны по РФ, пациенты с псориа¬
тическим артритом обычно серонегативны по РФ. В более ранних исследованиях
(с использованием реакции латекс-агглютинации) было выдвинуто предполо¬
жение, что серопозитивность среди пациентов с ПА достигает 15%, но недавние
исследования с помощью нефелометрии или твердофазного иммуноферментного
анализа (ELISA) выявили распространенность серопозитивности только на уров¬
не 4-5%.
118 • Глава ЗПА от РА отличают и несколько других особенностей, включая равную частоту’
у мужчин и женщин, тип поражения суставов, поражение позвоночника и специ¬
фические рентгенологические особенности. Из-за серонегативности по РФ пора¬
жения позвоночника и внесуставных проявлений, отмеченных среди пациентов с
ПА, а также из-за ассоциации с лейкоцитарным антигеном человека (HLA)-B27
ПА был включен в группу серонегативных спондилоартропатий..-■Л: г-ог.	'7 :— -гТочная распространенность ПА неизвестна. Данные варьируют от 0,1% до
более чем 1% населения. Эти вариации могут быть связаны с тем фактом, что
для болезни до сих пор не выработано никаких валидных диагностических кри¬
териев, поэтому в различных исследованиях использовались различные ситуа¬
ционные определения. Кроме того, в некоторых исследованиях применялись
административные базы данных: в одних — популяционные обзоры, а в других —
клинические наблюдения посетителей клиник или больниц. Заболеваемость ПА
также изменяется, и ее истинное значение остается неизвестным.Распространенность ПА среди пациентов с псориазом варьирует при сравнении
отдельных клиник от 6 до 30% (табл. ЗА-1).V і>- '-тч:? Xі 1 Частота псориатического артрита среди больных псориазомАвтор (год)Центр(страна/город)КоличествообследованныхпациентовПроцент пациентов
с псориатическим
артритомLeczinsky (] 948)Щвеция5347Vilanova (1951)Барселона21425Little (1975)Торонто10032Leonard (1978)Рочестер7739Green (1981)Кейптаун6142Scarpa (1984)Неаполь18034Stem (1985)Бостон128520Zanelli (1992)Винстон-Салем45917Falk (1993)Каутокейно3517Barisic-Drusko (1994)Регион Осиек55310Salavarani (1995), Регтио-Эмгошя20536Shbeeb (2000)Клиника Мейо10566,25Brockbank (2001)Торонто12631Alenius (2002)Швеция27648Zacbariae (2003)Дания579530Gelfand (2005)США60111
Псориатический артрит • 119Нужно отметить, что исследование клиники Мейо было основано на адми¬
нистративной базе данных и уже поставленном диагнозе псориаза, тогда как
в европейском обзоре обследовались члены Ассоциации псориаза. Недавний
обзор, выполненный через Национальный фонд псориаза в США, выявил 11%
общую распространенность ПА среди пациентов с псориазом, но это значе¬
ние увеличивалось до 56%, когда степень проявления псориаза превышала
10 бляшек. Итальянское исследование, которое проводилось на базе клиники, где
дерматологи и ревматологи обследуют пациентов вместе, выявило 33% больных
с псориазом. Как отмечено в табл. ЗА-1, оценки частоты ПА среди больных псо¬
риазом в среднем достигают 26%. Если распространенность псориаза отмечают у
1-3% населения, более вероятно, что истинная распространенность ПА варьиру¬
ет между 0,3 и 1%. Для выявления определенного типа заболеваемости требуются
валидированные диагностические критерии для данной болезни.Для ПА предложено несколько наборов классификационных критериев, из
них только один был получен на основе клинических данных. Тайлор (Taylor)
с коллегами сравнили несколько наборов классификационных критериев для
ПА. Большинство из них были очень чувствительны и специфичны, но критерии
Форни (Fournie) требуют типирования HLA, и поэтому с помощью этих критери¬
ев не поддается классификации состояние 24% пациентов.CASPAR — Международная группа по классификации псориатического
артрита, созданная для разработки классификационных критериев ПА, недавно
закончила свой анализ. Был предложен новый набор критериев для классифи¬
кации ПА, специфичность которых достигает 99%, а чувствительность — 92%
(табл. ЗА-2).Таблице; ЗА-' - Критерии, предложенные Группой по классификации псориатического артритаВоспалительное заболевание суставов (сустава, позвоночника или энтезисов) с тремя
или более из перечисленных ниже показателей1.	Признаки наличия псо- (а) Псориаз3, выявленный ’ Псориатические высыпания кожи
риаза (один из а, б, в)	при осмотре	или волосистой части головы,установленные ревматологом или
дерматологом(б) Псориаз в анамнезе
больногоПсориаз в анамнезе, со слов паци¬
ента, по данным семейного врача,. дерматолога, ревматолога илидругих квалифицированных меди¬
цинских работников(в) Семейный анамнез псо- Псориаз в анамнезе у родственни-риазаков первой или второй линии род¬
ства, о чем сообщает сам пациент; 2. Псориатическая дистро¬
фия ногтейТипичная псориатическая дистро¬
фия ногтей, включая онихолизис,•	кератоз, наблюдаемые при теку-
; щем клиническом осмотренаперстковидный псориаз и гипер-
1 20 • Глава З3.	Серонегативность no
ревматоидному факторуС помощью любого метода,исключая латексный, но предпо¬
чтительно ELISA или нефеломе¬
трией в соответствии с референс-
ными значениями конкретнойлаборатории4.	Дактилит (один из а, б) (а) На момент осмотра Припухлость всего пальца(б) В анамнезеДактилит в анамнезе, зафиксиро¬
ванный ревматологом5.	Рентгенологические
признаки околосуставной
оссификацииОссификация вблизи краев суста¬
вов (исключая образование остео¬
фита), выявленная с помощьюрентгеновского снимка кистей или
стопThe CASPAR Study Group //Arthritis Rheum. 2006. — Vol. 54. — P. 2665-2673, с разрешения Arthritis
and Rheumatism.Специфичность — 98,7%; чувствительность -91,4%.а Псориаз на момент осмотра — показатель 2, в то время как все остальные пункты — с показателем 1.у ■ -л > 5'? - i-. К. ■■ % sf	i V'-if i-'t 8^* ""'i V •'• ■ *m 3	І'-ї' --і'М-- ..Чй-	Аг ;'И-i'j£Псориатический артрит поражает как периферические суставы, так и осевой ске¬
лет. Райт и Молл (Wright, Moll) описали клинические варианты ПА. К ним относят:(1)	преимущественное поражение дистальных суставов, которое они наблюдали у
5% больных и которое по-разному определялось другими группами исследоватей;(2)	мутилирующий артрит — очень разрушительная форма артрита, выявленный
также у 5% пациентов, но этот вариант может встречаться и чаще; (3) олигоартрит,
поражающий не более четырех суставов, часто асимметрично, наблюдавшийся у
70% больных; (4) полиартрит, неотличимый от РА, обнаруженный у 15% пациен¬
тов; (5) спондилоартрит, который приблизительно у 5% пациентов бывает изоли¬
рованным, а у 40% больных может сочетаться с одной из других форм. В настоя¬
щее время признано, что, хотя эти варианты полезны при характеристике начала
патологии, они не сохраняются в течение болезни. Кроме того, в настоящее время
признано, что симметрия является функцией количества пораженных суставов.
Действительно, у большинства пациентов с развернутой стадией ПА развивается
полиартрит.Авторы этой главы выделяют дистальную патологию, олигоартрит, полиар¬
трит отдельно или в комбинации с заболеванием позвоночника, а также изолиро¬
ванное поражение позвоночника. Поскольку мутилирующий артрит наблюдается
в пределах любой из этих групп, он не классифицирован как отдельная группа.
Показано, что эта классификация имеет 97% чувствительность и 99% специфич¬
ность для ПА. Анализ состояния 705 пациентов, наблюдающихся в клинике
ПА университета Торонто, показал, что на момент обращения у 3,7% из них в
Псориатический артрит * 121основном поражены дистальные суставы, а у более чем 50% пациентов выявляют
поражение дистальных суставов в ассоциации с другим типами. Мутилирующий
артрит (определяемый при хотя бы одном полностью разрушенном суставе) был
обнаружен у 19,5% пациентов, тогда как у 8,2% выявлено пять и более полностью
разрушенных суставов (табл. ЗА-З).Типы псориатического артрита®Количество пациентов705Возраст при первичном кожном проявлении. Средняя (SD), лет28,8 (14,4)Возраст при первичном поражении суставов, лет36,1 (13,2)Пол57% мужчин, 43% женщинВозраст первого обращения к врачу, лет43,7 (13,3)Количество воспаленных суставов10,2 (9,6)Количество поврежденных суставов:-	клиническое проявление-	рентгенологические признаки3,2 (7,5)
4,8 (8Д)Тип На момент обращения, %Последний визит, %Дистальный3,71,6Олигоартрит14,78,5Полиартрит39,330.6Только позвоночник2,41,4Позвоночник + дистальный2,61,1Позвоночник + олигоартрит7,410,1Позвоночник т полиартрит29,945,7Ремиссия01,1Мутилирующий артрит
>1 сустава с 4 рентгенологической
стадией>5 суставов с 4 рентгенологиче¬
ской стадией19,58,236,418,2ngm* и и гіиі o.O'KOfvtV " -С- f ‘ :••• . -5VПсориатический артрит по своейприроде — воспалительное заболевание,вызывающее боль, припухлость и скованность в пораженных суставах, при этом
может быть затронут любой сустав. В ранних стадиях болезни артрит чаще прояв¬
ляется в виде олигоартикулярной патологии, но может стать полиартикулярным,
поскольку в течение времени поражается все больше суставов. Независимо от
122 • Глава Зклинического типа выявлено несколько клинических особенностей перифериче¬
ского артрита при ПА. Пациенты с ПА испытывают меньшую боль, чем больные
с РА. Это имеет практическое значение как в сроках выявления артрита больны¬
ми и врачами, так и в способности диагностировать данное состояние и с точки
зрения определения необходимости лечения. У многих пациентов развиваются
деформация и деструктивные изменения сустава, при этом они не чувствуют
никакой боли во время воспалительной фазы болезни. Для серонегативного
заболевания, включая ПА, характерно синюшное окрашивание воспаленного
сустава, это помогает дифференцировать ПА от РА даже в отсутствие очевидного
псориаза. Распределение пораженных суставов является другой типичной осо¬
бенностью ПА. Принимая во внимание, что РА в основном проявляется в виде
симметричного поражения суставов на одном уровне (все пястно-фаланговые
суставы и проксимальные межфаланговые суставы), ПА затрагивает все суставы
одного пальца, при этом рентгенологическое исследование выявит асимметрич¬
ное распределение, типичное для болезни. Таким образом, главные особенности
ПА — воспаление дистальных суставов, а также характерная рентгенологическая
картина (рис. ЗА-1).Рис. ЗА-1. Осевое распределение изменений при периферическом артрите. Видно пораже¬
ние суставов II, III и V пальцев левой руки, хотя III правый палец полностью здоров.ПСОРИАТИЧЕСКИЙ СПОНДИЛОАРТРИТПоражение позвоночника при ПА проявляется в виде воспаления крестцово-
подвздошных суставов и дугоотростчатых суставов позвоночника. Распределение
ПА обычно асимметрично, с поражением только одного крестцово-подвздошного
сочленения или с различной степенью поражения, отмеченной на рентгенограм¬
мах крестцово-подвздошных суставов. Аналогично вовлечение позвоночника
обычно асимметрично с сегментарным поражением (рис. ЗА-2). Тем не менее
заболевание затрагивает все отделы позвоночника. Распространенность пора¬
жения позвоночника при ПА варьирует, частично из-за определения, которое
используют исследователи. Если у каждого пациента проводится рентгенологи-
Псориатический артрит • 123Рис. ЗА-2. Асимметричный сакроилеит, синдесмофиты.ческое исследование, часто выявляется сакроилеит (в некоторых исследованиях
до 78% пациентов). После 10 лет наблюдения приблизительно у 50% пациентов
клиники университета Торонто выявлены доказательства поражения позвоноч¬
ника (присутствие сакроилеита и/или синдесмофитов). Однако только часть этих
больных жалуются на боль или утреннюю скованность. Действительно, пациенты
с псориатическим спондилитом не жалуются на такую выраженную боль, у них не
обнаруживается настолько обширное ограничение подвижности позвоночника,
как у пациентов с идиопатическим анкилозирующим спондилитом. Это может
быть результатом генерализованного более слабого болевого порога, отмечен¬
ного среди таких пациентов, а также из-за того, что сама болезнь, возможно, не
столь тяжела, потому что сакроилеит 4-й степени выявляется у меньшей части
больных с псориатическим спондилоартритом, к тому же они имеют менее выра¬
женные синдесмофиты, чем пациенты с анкилозирующим спондилитом.ДРУГИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО
АППАРАТА ПРИ ПСОРИАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕДАКТИЛИТВторое название — сосискообразная форма пальцев, это типичная особенность
ПА (воспаление всего пальца). Вероятно, патология возникает как из-за синовита
в суставах пальца, так и вследствие теносиновита, особенно в сухожилиях мышцы-
сгибателя. Дактилит обычно поражает пальцы ног, но также могут вовлекаться и
пальцы рук. В суставах пальцев с острым дактилитом более вероятно развитие
эрозий, чем в пальцах, не пораженных дактилитом, это позволяет предположить,
что присутствие дактилита — прогностический фактор прогрессирования болез¬
ни. Нужно отметить, что дактилит может перейти в хроническую форму, при этом
он не вызывает боль или покраснение, но сохраняется постоянно раздутый палец,
который не отвечает на терапевтическое вмешательство. Хелливелл (Helliwell) с
коллегами предложили метод оценки дактилита, который полезен в клинических
испытаниях и в обсервационных исследованиях. Недавно припухлость конеч¬
ности была признана особенностью ПА. Точный механизм возникновения такого
периферического отека неясен, но в его развитии могут участвовать и лимфедема,
и теносиновит.
124 • Глава ЗСреди пациентов с ПА часто наблюдаются тендинит или теносиновит.
Воспаление затрагивает сухожилия сгибателей пальцев, а также локтевой раз¬
гибатель запястья — участки, которые обычно поражаются при РА. Тендинит
ахиллова сухожилия часто проявляется в виде подошвенного фасциита. Эти
изменения влияют на функциональный статус и приводят к нетрудоспособности.
При ПА тендинит ассоциирован с образованием узелков на сухожилиях и выра¬
женными функциональными ограничениями.Другой типичной особенностью ПА является воспаление энтезиса — участка
прикрепления сухожилия к кости. Энтезит возникает на любом участке при¬
крепления мышц к сухожилиям, но обычно затрагивает подошвенную фасцию,
места прикрепления ахиллова сухожилия, прикрепления сухожилий в области
коленного и плечевого суставов, а также к тазовым костям. Предполагается, что
наличие энтезита в присутствии псориаза достаточно для постановки диагноза
ПА. Действительно, согласно критериям CASPAR, для диагностирования у паци¬
ента ПА требуется присутствие любых воспалительных скелетно-мышечных осо¬
бенностей, включая энтезит, наряду с тремя другими признаками.Лй- ■ ■■ ?:.Кожный псориаз является предпосылкой для диагностики псориатического
артрита. Выявлены несколько клинических проявлений псориаза. Чешуйчатый
псориаз — наиболее распространенный и чаще всего связанный с псориатическим
артритом тип. Он поражает разгибательные поверхности, особенно локтевых
и коленных суставов. Чешуйчатый псориаз может также затронуть волосистую
часть головы, ягодичные складки, а также анальную область. Прежде всего псо¬
риаз обнаруживается на изгибах тела, в этом случае он выявляется после опроса
пациентов или при осмотре полностью раздетого больного. С псориатическим
артритом также связан пятнистый псориаз, но он менее распространен, чем
чешуйчатый. Самая тяжелая форма псориаза — эритродермический тип.Соотношение между поражением кожи и суставов варьирует. У пациентов с
одновременным началом кожных и суставных проявлений наблюдается более
сильная ассоциация. В клинических испытаниях показано, что при ПА степень
повреждения кожи меньше, чем при псориазе. Изменения ногтей чаще наблюда¬
лись у пациентов с ПА по сравнению с больными, страдающими от неосложнен¬
ного псориаза. Это может быть связано с поражением дистального межфаланго-
вого сустава.Для всех спондилоартропатий характерен ирит, который часто проявляется у
пациентов с ПА. Ирит присутствует приблизительно у 7% пациентов с ПА, но он
выявляется и у больных псориазом без артрита.
Псориатический артрит • 125Уретрит характерен для серонегативных артритов. Он менее распространен
при ПА, чем среди других членов группы спондилоартритов.У пациентов с ПА встречается поражение кишечника, которое обычно прояв¬
ляется в виде неспецифического колита.Также выявлялись нарушения сердечной деятельности, включая расширение
основания дуги аорты, которое наблюдается при анкилозирующем спондилите.
Позже было признано, что пациенты с ПА находятся в группе риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний. Это связано с метаболическими отклонения¬
ми (гиперлипидемией, гиперурикемией) и факторами образа жизни (ожирением
и курением), ассоциированными с ПА.У любого пациента с артритом в присутствии псориаза можно думать о нали¬
чии ПА. Однако ПА присутствует не у всех пациентов с псориазом, страдающих
от артрита. ПА необходимо отличать от РА. Поскольку псориаз наблюдается у1-3% населения, а РА возникает приблизительно у 1%, вероятность проявления
псориаза у пациента с РА составляет 1:10 ООО. Если у больного псориазом и артри¬
том обнаружены ревматоидные узелки, это с большой вероятностью указывает
на сочетание РА с псориазом. С другой стороны, если у серонегативных по РФ
пациентов присутствуют деструктивные изменения дистальных межфаланговых
суставов и ногтей, вероятнее всего, у них имеется ПА, даже при наличии симме¬
тричного полиартрита. Поражение позвоночника также склоняет чашу весов к
ПА. Из-за поражения дистальных суставов ПА необходимо отличать от остео-
артроза. Остеоартроз прежде всего является невоспалительным заболеванием.
Именно поэтому если дистальные межфаланговые суставы воспалены, покрас¬
нели и припухли, особенно при наличии изменений ногтей, у пациента более
вероятно имеется ПА. У пациентов с моно- или олигоартикулярным ПА следует
исключать подагру. Поскольку у пациентов с ПА может быть увеличена сыворо¬
точная концентрация мочевой кислоты, важно провести анализ синовиальной
жидкости на наличие кристаллов, чтобы определить основную причину воспа¬
ления. У пациентов ПА и воспалительное поражение позвоночника необходимо
дифференцировать от других спондилоартропатий.Поскольку псориаз может сочетаться и с болезнью Крона, ассоциированной со
спондилитом, их может быть трудно дифференцировать. Однако, как отмечено
выше, поражение позвоночника при ПА обычно асимметрично, тогда как при
анкилозирующем спондилите и воспалительной болезни кишечника оно бывает
симметричным. Наличие повреждения ногтей предполагает диагноз ПА.Ранее считалось, что у пациентов с ПА проявляется более умеренная форма
болезни, чем у больных с ревматоидным артритом. Однако за прошедшие 20 лет
стало ясно, что болезнь более серьезна, чем ранее считалось. Исследование
220 пациентов с ПА показало, что у 67% больных на момент обращения выявля¬
лись эрозии, а у 20% пациентов — очень тяжелая форма артрита, подобная той,
которая характерна для РА. Позже было показано, что эрозии выявлялись ко
126 • Глава З2-му году у 47% пациентов с ПА, поступивших под наблюдение в течение 5 мес
после начала болезни. У больных с ПА болезнь постепенно прогрессирует, при
этом у большого количества пациентов развивается полиартрит и увеличиваются
деструктивные изменения суставов, выявляемые как клинически, так и с помо¬
щью рентгенологических исследований. Хотя сначала прогрессирование опреде¬
ляется с помощью рентгенограмм, повреждение может выявляться клинически
при каждом посещении клиники и его необходимо регистрировать,ГРОГ И '-О'И ' ТКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГГСССИГОВАК-;:;К ним относят полиартикулярное поражение и активное лечение пациента.
Число активно воспаленных суставов при каждом посещении является преди¬
ктором на прогрессирование клинического повреждения при последующих посе¬
щениях. Маркеры HLA влияют на результат и положительно, и отрицательно.
Однако у 17,6% пациентов с ПА наблюдается ремиссия, которая определяется как
отсутствие воспаленных суставов в течение, по крайней мере, 1 года. Ремиссия в
среднем длится 2,6 года и ассоциирована с мужским полом и менее активной и
тяжелой болезнью в анамнезе.? АЧЕС то ж ПРИ ПСОРИАТИЧ.ІСК.0М артрит?.У пациентов с ПА снижены качество жизни и функциональная активность по
сравнению с общей популяцией. Действительно, качество жизни среди пациентов
с ПА аналогично тому, которое наблюдается у пациентов с РА. У больных с ПА
выявлена большая выживаемость, но они испытывают больше физической боли
по сравнению с больными с РА. Хотя за 10-летний период наблюдения у 28%
пациентов не было выявлено признаков инвалидизации, показано, что женский
пол и пожилой возраст в большей степени связаны с инвалидизацией, при этом
более длительное течение болезни не ассоциировалось с отсутствием динамики
по функциональному статусу.ШЕРТІ ОСТЬ : ІРИ ЛСОРИАШЧЕСКОМ АРТРИТЕПациенты с ПА находятся в группе повышенного риска смертности по срав¬
нению с общей популяцией. Хотя причины смерти сходны с теми, которые
наблюдаются в общей популяции, активность болезни и ее тяжесть при первом
осмотре являются прогностическими признаками ранней смертности у больных с
ПА. За последние 30 лет показатель выживаемости при ПА улучшился, при этом
последнее стандартизированное соотношение смертности сократилось с 1,62 до
1,36. Возможно, к этому привели более агрессивные терапевтические подходы.
Недавнее исследование продемонстрировало, что среди пациентов с ПА, наблю¬
даемых более 25 лет, не выявляется увеличенного риска развития злокачествен¬
ных заболеваний.ЗАКЛЮЧЕНИЕПсориатический артрит — воспалительное заболевание суставов, связанное с
псориазом, обычно серонегативное по РФ. Оно имеет множество клинических
проявлений. ПА может привести к тяжелой инвалидизации и связан с повышен¬
Псориатический артрит • 127ным риском смертности. Для предупреждения развития таких неблагоприятных
результатов пациентам с ПА необходимо ставить диагноз на ранних этапах, при
этом они должны получить незамедлительное и активное лечение.СПИСОК 5Ш 2PATV ШWright V., Moll J.M.H. Psoriatic arthritis. In: Seronegative polyarthritis. — Amsterdam: North
Holland Publishing, 1976. — P. 169-223.Langley R.G.B., Krueger G.G., Griffi ths C.E.M. Psoriasis: epidemiology, clinical features and quality
of life // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64. - P. 18-23.Gladman D.D., Shuckett R., Russell M.L. et al. Psoriatic arthritis (PSA)—an analysis of220 patients //
Q. J. Med. - 1987. - N 62. - P. 127-141.Taylor W., Gladman D., Helliwell P., Marchesoni A., Mease P., Mielants H. CASPAR Study Group.
Classifi cation criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international
study // Arthritis Rheum. — 2006. — N 54. — P, 2665-2673.Gladman D.D. Epidemiology. Psoriatic arthritis. In: Gordon G.B., Ruderman E., eds. Psoriasis and
psoriatic arthritis: an integrated approach. — Heidelberg: Springer-Verlag, 2005. — P. 57-65.Madland T.M., Apalset E.M., Johannessen A.E., Rossebo B., Brun J.G. Prevalence, disease manifes¬
tations, and treatment of psoriatic arthritis in Western Norway // J. Rheumatol. — 2005, — N 32. —
P. 1918-1922.Shbeeb М., Uramoto K.M., Gibson L.E. et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted
County, Minnesota, USA, 1982-1991 //J. Rheumatol. - 2000. - N 27. - P. 1247 -1250.Zachariae H. Prevalence of joint disease in patients with psoriasis: implications for therapy // Am.
J. Clin. Dermatol. — 2003. — N 4. — P. 441-447.Gelfand J.M., Gladman D.D., Mease P.J. et al. Epidemiology of psoriatic arthritis in the United States
population //J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — N 53. — P. 573-577.Scarpa R„ Oriente P., Pulino A. et al. Psoriatic arthritis in psoriatic patients // Br. J. Rheumatol.—1984.	— N 23. — P. 246'250.Fournie B., Crognier L„ Arnaud C. et al. Proposed classification criteria of psoriatic arthritis.
A preliminary study in 260 patients // Rev. Rheum. Engl. Ed. — 1999. — N 66. — P. 446-456.Taylor W.J., Marchesoni A., Arreghini M. et al. A comparison of the performance characteristics
of classification criteria for the diagnosis of psoriatic arthritis j j Semin. Arthritis, Rheum. — 2004. —
N 34. - P. 575-584,Kammer G.M., Soter N.A., Gibson D.J. et al. Psoriatic arthritis: clinical, immunologic and HLA
study of 100 patients // Semin. Arthritis. Rheum. — 1979. — N 9. — P. 75-97.Helliwell P., Marchesoni A„ Peters M. et al. A reevaluation of the osteoarticular manifestations of
psoriasis // Br. J. Rheumatol. — 199.1. — N 30. — P. 339-345.Torre Alonso J.C., Perez A.R., Castrillo J.M.A. et al. Psoriatic arthritis (PA): a clinical, immunologi¬
cal and radiological study of 180 patients // Br. J. Rheumatol. — 1991. — N 30. — P. 245-250.Veale D., Rogers S., Fitzgerald O. Classification of clinical subsets in psoriatic arthritis // Br. J.
Rheumatol. - 1994. - N 33. - P. 133-138.Jones S.M., Armas J.B., Cohen M.G. et al. Psoriatic arthritis: outcome of disease subsets and rela¬
tionship of joint disease to nail and skin disease // Br. J. Rheumatol. — 1994. — N 33. — P. 834-839.Salvarani C., Macchioni P.L., Zizzi F. Clinical subgroups and HLA antigens in Italian patients with
psoriatic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 1989. — N 7,— P. 391-396.Scarpa R., Biondi O.C., Oriente P. The classifi cation of psoriatic arthritis: what will happen in the
future? //J. Am. Acad. Dermatol. — 1997. — N 36. — P. 78-83.Marsal S., Armadans-Gil L., Martinez М., Gallardo D., Ribera A., Lienee E. Clinical, radiographic
and HLA associations as markers for different patterns of psoriatic arthritis // Rheumatology
(Oxford). - 1999. - N 38. - P. 332-337.Kane D., Stafford L., Bresnihan B., FitzGerald O. A classification study of clinical subsets in an
inception cohort of early psoriatic peripheral arthritis—«DIP or not DIP revisited»- // Rheumatology
(Oxford). - 2003. - N 42. - P. 1469-1476.Khan М., Schentag C., Gladman D. Clinical and radiological changes during psoriatic arthritis
disease progression: working toward classifi cation criteria I j J. Rheumatol. — 2003. — N 30. —
P. 1022-1026.McHugh N.J., Balachrishnan C., Jones S.M. Progression of peripheral joint disease in psoriatic
arthritis: a 5-yr prospective study // Rheumatology (Oxford). — 2003. — N 42. — P. 778-783.
128 • Глава ЗHelliwell P.S., Hetthen J., Sokoll K. et al. Joint symmetry in early and late rheumatoid and psoriatic
arthritis: comparison with a mathematical model j j Arthritis Rheum. - 2000.— N 43. — P. 865-871.Buskila D.. Langevitz P., Gladman D.D. et al. Patients with rheumatoid arthritis are more tender
than those with psoriatic arthritis //J. Rheumatol. — 1992. — N 19. — P. 1115-1119.Jajic 1. Blue coloured skin in psoriatic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol.— 2001.— N 19. — P. 478.Lambert J.B., Wright V. Psoriatic spondylitis: a clinical and radiological description of the spine in
psoriatic arthritis // Q. J. Med. — 1977.— N 46. — P. 411-425.Hanly J., Russell M.L., Gladman D.D. Psoriatic spondyloarthropathy: a long term prospective stu¬
dy//Ann. Rheum. Dis. - 1988. - N47,-P. 386-393.'Salvarani C., Macchioni P., Cromones T. et al. The cervical spine in patients with psoriatic arthritis:
a clinical, radiological and immunogenetic study // Ann. Rheum. Dis. - 1992.— N 51. — P. 73-77.Ballistone M.J., Manaster B.J., Reda D.J. et al. The prevlance of sacroiliitis in psoriatic arthritis: new
perspectives from a large, multicenter cohort // Skeletal Radiol. — 1999. — N 28. — P. 196-201.Gladman D.D., Brubacher B„ Buskila D. et al. Differences in the expression of spondyloarthropathy:
a comparison between ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Genetic and gender effects // Clin.
Invest. Med. — 1993. - N 16. — P, 1 -7.Kane D., Gearney T., Bresnihan B., Gibney R., Fitzgerald O. Ultrasonography in the diagnosis and
management of psoriatic dactylitis //J. Rheumatol. — 1999. — N 25. — 1746-1751.Olivieri I., Barozzi L., Favaro L. et al. Dactylitis in patients with seronegative spondyloarthropa¬
thy I j Arthritis Rheum. — 1996. - N 39. — P. 1524-1528.Brockbank J., Stein М., Schentag C.T. et al. Characteristics of dactylitis in psoriatic arthritis (PsA) //
Ann. Rheum. Dis. - 2005. - N 62. - P. 188-190.Helliwell P.S., Firth J., Ibrahim G.H. ct al. Development of an assessment tool for dactylitis in
patients with psoriatic arthritis j j J. Rheumatol. — 2005. — N 32. — P. 1745-1750.Cantini F., Salvarani C„ Olivieri I. et al. Distal extremity swelling with pitting edema in psoriatic
arthritis: a casecontrol study // Clin. Exp. Rheumatol. — 2001.— N 19. — P. 291-296.Salvarani C., Cantini F., Olivieri I. et al. Distal extremity swelling with pitting edema in psoriatic
arthritis: evidence of 2 pathological mechanisms //J. Rheumatol. — 1999. — N 26. — P. 1831-1834.Salvarani C., Cantini F., Olivieri I. et al. Isolated peripheral enthesitis and/or dactylitis: a subset of
psoriatic arthritis //J. Rheumatol. — 1997. - N 24. — P. 1106-1110.Cohen M.R., Reda D.J., Clegg D.O. Baseline relationships between psoriasis and psoriatic arthritis:
analysis of 221 patients with active psoriatic arthritis //J. Rheumatol. — 1999. — N 26. —P. 1752-
1756.Elkayam О., Ophir J., Yaron M„ Caspi D. Psoriatic arthritis: interrelationships between skin and
joint manifestations related to onset, course and distribution // Clin. Rheumatol. — 2000. — N 19. —
P. 301-305.Gladman D.D., Anhorn K.B., Schachter R.K. et al. HLA antigens in psoriatic arthritis //
J. Rheumatol. - 1986. - N 13. - P. 586-592.Williamson L., Dockerty J.L., Dalbeth N. et al. Gastrointestinal disease and psoriatic arthritis //
J. Rheumatol. - 2004. - N 31. - P. 1469-1470.Scarpa R., Manguso F„ D’Arienzo A. ct al. Microscopic inflammatory changes in colon of patients
with both active psoriasis and psoriatic arthritis without bowel symptoms //J. Rheumatol. - 2000. —
N27. - P. 1241-1246.Peters M.J., van der Horst-Bruinsma I.E., Dijkmans B.A. et al. Cardiovascular risk profi le of patients
with spondylarthropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis // Semin Arthritis
Rheum. - 2004. - N 34. - P. 585-592.Bruce I.N., Schentag C., Gladman D.D. Hyperuricemia in psoriatic arthritis (PsA) does not refl ect
the extent of skin involvement //J. Clin. Rheumatol. — 2000. — N 6. — P. 6-9.Gladman D.D. Clinical aspects of spondyloarthropathies // Am. J. Med. Sci. — 1998. — N 316,—
P. 234-238.Coulton B.L., Thomson K., Symmons D.P.M. et al. Outcome in patients hospitalised for psoriatic
arthritis // Clin. Rheumatol- — 1989. — N 2. — P. 261-265.Kane D., Stafford L., Bresniham B. et al. A prospective, clinical and radiological study of early psori¬
atic arthritis: an early synovitis clinic experience // Rheumatology. — 2003, — N42. — P. 1460-1468.Gladman D.D., Stafford-Brady F., Chang C.H. et al. Longitudinal study of clinical and radiological
progression in psoriatic arthritis //J. Rheumatol. — 1990. — N 17. — P. 809-812.
Псориатический артрит • 129Siannis F., Farewell V.T., Cook R.J. et al. Clinical and radiological damage in psoriatic arthritis //
Ann. Rheum. Dis. — 2006. — N 65. — P, 478-481.Gladman D.D., Farewell V.T., Nadeau C. Clinical indicators of progression in psoriatic arthritis
(PSA): multivariate relative risk model //J. Rheumatol. — 1995. — N 22. — P. 675-679.Queiro-Silva R., Torre - Alonso J.C., Tinture-Eguren T. et al. A polyarticular onset predicts erosive
and deforming disease in psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — N 62. — P. 68-70.Gladman D.D., Farewell V.T. Progression in psoriatic arthritis: role of time varying clinical indica¬
tors //J. Rheumatol. - 1999. - N 26. - P. 2409-2213.Gladman D.D., Ng Tung Hing E., Schentag C.T. et al. Remission in psoriatic arthritis //
J. Rheumatol. - 2001. - N 28. - P. 1045-1048.Blackmore M„ Gladman D.D., Husted J. et al. Measuring health status in psoriatic arthritis: the Health
Assessment Questionnaire and its modifi cation //J. Rheumatol. — 1995. — N 22. — P. 886-893.Husted J., Gladman D.DM Long J.A., Farewell V.T., Cook R. Validating the СЖ-36 health question¬
naire in patients with psoriatic arthritis //J. Rheumatol. — 1997. — N 24. — P. 511-517.Sokoll K.B., Helliwell P.S. Comparison of disability and quality of life in rheumatoid and psoriatic
arthritis j j J. Rheumatol. — 2001. — N 28. — P. 1842-1846.Husted J.A., Gladman D.D., Farewell V.T. et al. Healthrelated quality of life of patients with psori¬
atic arthritis: a comparison with patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res. — 2001. —
N 45.- P. 151-158.Husted J.A., Brian T„ Farewell V.T. et al. Description and prediction of physical functional dis-
ability in psoriatic arthritis (psa): a longitudinal analysis using a Markov model approach // Arthritis
Rheum. - 2005. - N 53. - P. 404-409.Wong K., Gladman D.D., Husted J. et al. Mortality studies in psoriatic arthritis. Results from a single
centre. 1. Risk and Causes of Death // Arthritis Rheum. — 1997. — N 40. — P. 1868-1872.Gladman D.D., Farewell V.T., Husted J. et al. Mortality studies in psoriatic arthritis. Results from a
single centre. II. Prognostic indicators for mortality //Arthritis Rheum.— 1998. — N 41. — P. ПОЗ-
ШО.Ali Y., Tom B., Schentag C. et al. Did mortality rate improve in psoriatic arthritis (PsA) patients in
the last decade? //J. Rheumatol. — 2006. - N 33. — P. 386.Chandran V., Schentag C.T., Gladman D. A Reappraisal of the effectiveness of methotrexate (MTX)
in psoriatic arthritis (PsA): a clinic experience // Arthritis Rheum. — 2005. — N 52 (Suppl. 9). -
P. 638.Leczinsky C.G. The incidence of arthropathy in a ten-year series of psoriasis cases // Acta Derm
Venereol. — 1948. - N 28. - P. 483-487.Vilanova X., Pinol J. Psoriasis arthropathica j j Rheumatism. — 1951. — N 7. — P. 197-208.Little H., Harvie J.N., Lester R.S. Psoriatic arthritis in severe psoriasis // Can. Med. Assoc. J. —
1975. - N 112. - P. 317-319.Leonard D.G., O’DuffyJ.D., Rogers R.S. Prospective analysis of psoriatic arthritis in patients hospi¬
talized for psoriasis // Mayo Clin. Proc. — 1978. — N 53. — P. 511-518.Green L., Meyers O.L., Gordon W., Briggs B. Arthritis in psoriasis // Ann. Rheum. Dis. — 1981.—
N 40. - P. 366-369.Stern R.S.. The epidemiology of joint complaints in patients with psoriasis j j J. Rheumatol.—1985.	- N 12. - P. 315-320.Zanelli M.D., Wilde J.S. Joint complaints in psoriasis patients j j Int. J. Dermatol. — 1992, —
N31. - P. 488-491.Falk E.S., Vandbakk O. Prevalence of psoriasis in a Norwegian Lapp population j j Acta Derm
Venereol (Stockh), - 1993. - N 182. - P. 6-9.Barisic-DruSko V., Dobric I., Pasic A. et al. Frequency of psoriatic arthritis in general population
and among psoriatics in department of dermatology // Acta Derm Venerol (Stockh). — 1994. —
N 74 (Suppl. 186). - P. 107-108.Salvarani C., Socco G.L., Macchioni P. et al. Prevalence of psoriatic arthritis in Italian patients with
psoriasis //J. Rheumatol. — 1995. — N 22. — P. 1499-1503.Brockbank J.E., Schentag C., Rosen C. et al. Psoriatic arthritis (PsA) is common among patients
with psoriasis and family medical clinic attendees // Arthritis Rheum. - 2001. - N 44 (Suppl. 9). —
P. 94.Alenius G.M., Stenberg B., Stenlund H. et al. Infl amatory joint manifestations are prevalent in pso¬
riasis: prevalence study of joint and axial involvement in psoriatic patients, and evaluation of a psoriatic
and arthritic questionnaire //J. Rheumatol. — 2002. — N 29. — P. 2577-2582.
1 ЗО • Глава Зг ато., ^сги -?*ская анатомия и оаїогш^зКристофер Ритчлин (CHRISTOPHER RITCHLIN), MDн Гистопатологическая картина псориатического артрита отличается от тако¬
вой при ревматоидном артрите, главное различие заключается в особенно¬
стях синовиальной сосудистой сети.£ Псориатический артрит вызван взаимодействием генетических причин и
факторов окружающей среды с инициирующими событиями, наблюдающи¬
мися в коже и/или кишечнике.
m Важными медиаторами являются клеточный иммунитет и цитокины, вклю¬
чая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а),5? Остеокласты — важные медиаторы нарушенного ремоделирования костей
при псориатическом артрите.Псориатический артрит (ПА) — разновидность артрита, ассоциированного с
псориазом, при этом пациенты обычно серонегативны по ревматоидному фак¬
тору. Воспаление затрагивает различные скелетно-мышечные структуры, вклю¬
чая осевой скелет, периферические суставы, участки присоединения к костям
связок, сухожилий или суставных сумок (энтезисы) и влагалища сухожилий. У
одних пациентов суставные проявления локализованы и умеренно выражены,
в то время как у других наблюдаются широко распространенное воспаление и
деструктивные изменения, которые приводят к инвалидизации. Кроме того, как
обсуждалось в предыдущей главе, описано несколько клинических подтипов
(симметричный полиартрит, асимметричный олигоартрит, спондилит, мутили¬
рующий артрит и преобладающее поражение дистальных межфаланговых суста¬
вов). В настоящее время неизвестно, обусловлены ли эти различные клинические
варианты одними и теми же механизмами болезни. Дисфункция суставов воз¬
никает не только в результате резорбции кости и деградации хрящевой ткани, но
и вследствие диффузного воспаления мягких тканей (дактилит) и формирования
новой кости в виде анкилоза или периостита.ПА ■ ОЖ tfCASI АНАТОМИЯПри ПА гистологические изменения в периферических суставах напоминают
те, которые наблюдаются при ревматоидном артрите (РА), но при этом выявле¬
ны важные различия. Одна из наиболее ярких черт — поразительное увеличение
синовиальной васкуляризации, характеризующееся на макроскопическом уровне
присутствием расширенных и извилистых кровеносных сосудов, которые резко
контрастируют с линейной картиной, наблюдаемой при РА. На гистологическом
и ультраструктурном уровне изменения в синовиальной сосудистой сети про¬
являются в виде отека эндотелиальных клеток, инфильтрации воспалительными
клетками и значительного утолщения стенок сосудов. Моноцитоидные клетки
инфильтрируют субсиновиальный слой, но при ПА их количество меньше, чем
при РА. К иммунопатологическим особенностям, чаще наблюдаемым при ПА по
сравнению с РА, относят увеличенную васкуляризацию, выраженную инфиль¬
трацию нейтрофилами и повышенную экспрессию маркера зрелых моноцитов
CD 163 моноцитами субсиновиального слоя. В синовиальной ткани преобладают
Псориатический артрит • 131инфильтрующие CD4+ лимфоциты, тогда как в синовиальной жидкости присут¬
ствуют CD8+ Т-клетки. Эктопические лимфоидные агрегаты отмечены в синови¬
альной оболочке больного псориазом. Между олиго- и полиартикулярным ПА не
обнаружено значительных морфологических отличий, а гистология синовиаль¬
ной оболочки больного псориазом в большей степени напоминает другие формы
спондилоартропатий, чем РА.Воспаленная синовиальная мембрана образует паннус, состоящий из фибро-
бластоидных клеток и активированных макрофагов и опосредующий деструк¬
цию. Фибробластоидные клетки секретируют металлопротеиназы (ММР)-1, 2 и
3, разрушающие хрящевую ткань, в то время как ММР-9 локализована в стенках
сосудов. Остеокласты находятся в глубоких резорбционных ямках в зоне кон¬
такта кость-паннус. При биопсии воспалительных участков энтезисов выявлены
CD8+ Т-клетки в расположенной ниже субхондральной кости и инфильтрирую¬
щие сухожилие макрофаги. Исследования кости и синовиальной оболочки паци¬
ентов с осевым ПА не выполнялись, но изучение результатов визуализации пока¬
зывает наличие патологии энтезисов с выраженным остеитом в смежной кости
(рис. ЗБ-1). Дактилит, по-видимому, представляет собой форму теносиновита
сгибателя, хотя до сих пор нет опубликованных результатов морфологического
исследования пораженных пальцев.Рис. ЗБ-1. Магнитно-резонансная томография в Т2-взвешенном режиме с подавлением сиг¬
нала от жировой ткани при псориатическом и ревматоидном артрите. На левом снимке ко¬
ленный сустав больного ПА. Виден обширный отек костного мозга в нескольких областях:
переднем отделе надколенника (прямая стрелка), верхней части участка прикрепления задней
крестообразной связки (S), и обширный подхрящевой отек костного мозга большеберцовой
кости, особенно в месте прикрепления сухожилия надколенника (изогнутая стрелка) и нижнем
участке прикрепления задней крестообразной связки (*). На правом снимке виден экссудат в
коленном суставе больного РА (Е) и более сильный сигнал в центре, ограниченный сосудами
за бедренной костью. (McGonagle D. et al. Arthritis Rheum. — 1 998. — Vol. 41. — P. 694-700,
с изменениями, с разрешения Arthritis and Rheumatism and Wiley Periodicals, Inc.]ПАТОГЕНЕЗВ настоящее время считается, что ПА вызван сложным взаимодействием гене¬
тических причин с факторами окружающей среды. Учитывая временную связь с
псориазом, вероятно, в инициирующие события у чувствительных людей вовле¬
чены и врожденные, и приобретенные иммунные реакции, возникающие в коже
132 * Глава Зи распространяющиеся к суставу. Недавние исследования подчеркнули основную
роль воспалительных цитокинов в развитии воспаления и деструктивных изме¬
нений сустава. Терапевтическое воздействие, направленное на эти молекулы,
обеспечило эффективные варианты лечения и выявление новых механизмов
болезни.При изучении генетической основы псориатического артрита было показано,
что у 5,5% родственников первой степени родства пробандов с ПА развивался
артрит, наследственный риск которого у них больше, чем наблюдается при псо¬
риазе. Б развитии предрасположенности к псориазу и ПА участвует несколько
генетических Лоисов, но самое сильное влияние связано с аллелями главно¬
го комплекса гистосовмесгимости (МНС). Более ранние исследования ПА в
дополнение к HLA-B13 и -В17 были сконцентрированы на HLACw6 (В57). Эти
ассоциации отражают сильное неравновесное сцепление между HLA-Cw6 и HLA-
В57, HLA-Cw6 и HLA-B13, которое распространяется на область МНС класса II.
У пациентов с ПА ассоциация с HLA-Cw6 слабее, чем при псориазе. В меньшем
количестве случаев выявлена ассоциация с HLA-B27 в основном у больных с
доминирующим поражением позвоночника. HLA-B27 в присутствии HLA-DR7 и
HLA-DQw3 и в отсутствии HLA-DR7 является предиктором прогрессирования, в
то время как HLAB22 имеет протективное значение. В других публикациях отме¬
чается неравновесное сцепление с HLA-B38 и -В39, а также с другими аллелями.
Присутствие общего эпитопа HLA-DR*04 связано с худшим прогнозом рентгено¬
логических деструктивных изменений.Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I способствуют раз¬
витию ПА, презентируя артритогенные пептиды CD8+ лимфоцитам или с помо¬
щью селекции популяции Т-клеток, которые являются аутореактивными в коже
и суставах. Другой недавно описанный механизм указывает на то, что клеточная
активность естественных киллеров (NK) регулируется посредством взаимодей¬
ствия киллерных иммуноглобулин-подобных рецепторов (KIR) с генами МНС
класса I, особенно Cw6. Генетический профиль аллелей KIR у больных с ПА спо¬
собствует снижению порога активаций NK, В двух недавних публикациях также
обнаружена связь ПА с аллелями ИЛ-1 и ФНО.Необходимо подчеркнуть, что большинство этих исследований выполнено у
больных или в семьях с установленным диагнозом псориаза. Таким образом, для
анализа специфических для артрита связей должны быть охарактеризованы и
генотипированы две отдельные когорты больных псориазом (с артритом и без
него). Кроме того, встречаемость соответствующих аллелей МНС HLA класса I у
менее 50% больных ПА может отражать причастность к этой палогии генов, не
относящихся к HLA.Убедительные данные показывают, что в этиологии ПА играют роль травми¬
рование и инфицирование. У 24-52% больных псориазом наблюдается феномен
Кебнера, описанный как псориатические повреждения, возникающие в травми¬
рованных участках. О развитии ПА после повреждения сустава (глубокий феномен
Псориатический артрит • 1 33Кебнера) также сообщалось в динамическом исследовании когортьі из Торонто, в
котором у 50 из 203 пациентов (24,6%) было выявлена травма, предшествующая
диагнозу ПА. Субклиническая травма также способствует развитию артрита дис¬
тальных межфаланговых суставов, дактилита и энтезита, хотя эта связь не была
полностью изучена. Важно отметить, что травма в анамнезе обнаруживается
лишь у небольшого числа пациентов с ПА.Некоторые исследования предполагают участие бактериальных агентов в раз¬
витии псориаза и, возможно, ПА. У детей наблюдается поразительно высокая
ассоциация между каплевидным псориазом и предшествующим стрептококко¬
вым фарингитом и тонзиллитом. Основываясь на высоких концентрациях цир¬
кулирующих антител к микробным пептидогликанам и 16S РНК стрептококков
группы А в периферической крови больных с ПА, высказано мнение о наличии
связи между инфекцией, вызванной грамположительной микрофлорой, и ПА.
Как стрептококковые, так и стафилококковые суперантигены вызывают воспа¬
ление и активируют ФНО кератиноцитов в непораженных участках кожи, но они
не вызывают другие воспалительные дерматозы, что объясняет потенциальную
важность этого нового иммунного пути при псориазе.ьттчтя активация и цитокиновые пути
cm псоридтическом артритеНедавно полученные доказательства указывают на то, что механизмы врож¬
денного иммунитета могут запускать псориатическое воспаление сустава.
Эффекторными клетками врожденного ответа являются керагиноциты, дендрит¬
ные клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги и NK. На модели мышинного ПА
показано, что направленное удаление в кератиноцитах JunB и c-Jun (компонентов
транскрипционного фактора АР-1, который участвует в клеточной дифференци-
ровке и пролиферации) привело к псориазоподобным изменениям кожи и после¬
дующему развитию артрита с признаками разрушения сустава и новообразования
костей. Эта модель продемонстрировала, что нарушение функции кератиноцитов
способствует развитию воспалительного ответа в коже, распространяющегося к
суставу через механизмы с участием Т-клеток и сигнальных путей ФНО. В дерме
псориазных бляшек обнаружены активированные плазмоцитоидные и моноцито-
идные дендритные клетки, они же были изолированы из суставной жидкости при
ПА. Как уже упоминалось выше, в коже и синовиальной оболочке больного псо¬
риазом выявляются значительные инфильтраты нейтрофилов и моноцитов. Роль
NK-клеток при ПА до сих пор не объяснена, но существуют данные о том, что
специфические аллели, связанные с рецепторами этих клеток, ассоциированы с
предрасположенностью к псориазу и ПА, поэтому предполагается, что они могут
способствовать патогенезу этой патологии. Кроме того, в синовиальной оболочке
при псориазе обнаружены цитокины, участвующие во врожденном иммунном
ответе, включая ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-15 и ФНО-а.Показано, что при псориатическом воспалении сустава основным цитокином
является ФНО-а. Во-первых, повышенные концентрации ФНО-а обнаружены в
суставной жидкости и псориатических синовиальных супернатантах. Во-вторых,
иммуногистохимические исследования показали активацию ФНО-а в синови¬
альной мембране и коже больных ПА. В-третьих, гистопатологический анализ
134 • Глава Зобразцов синовиальной оболочки больных с ПА, которых лечили анти-ФНО
агентами, выявил сниженные васкуляризацию, толщину синовиальной выстил¬
ки и инфильтрацию мононуклеарными клетками после лечения (рис. ЗБ-2).
В-четвертых, клинические испытания показали, что ингибиторы ФНО значи¬
тельно уменьшают воспаление в псориатической бляшке, энтезах, сухожилиях
сгибателей и осевом скелете.Роль приобретенного иммунного ответа при псориатическом поражении
суставов полностью не выяснена, но значительная ассоциация псориатиче-
ского артрита с молекулами МНС класса I предполагает, что в патогенезе
основную роль могут играть CD8+ Т-лимфоциты. Однако иммуногистологи-
ческие исследования синовиальных мембран при ПА выявили доминирование
CD45RO+ Т-клеток памяти в мононуклеарном инфильтрате синовиальной
оболочки. Напротив, CD8+ Т-клетки являются основными лимфоцитами в
синовиальной жидкости, у части из них наблюдается олигоклональная экс¬
пансия В-цепей Т-клеточного рецептора (TCR), что предполагает присутствие
антиген-контролируемого ответа. Дополнительное доказательство участия
Т-лимфоцитов получено в исследованиях эксплантов синовиальной оболочки
больных ПА, которые синтезируют более высокие уровни цитокинов ИЛ-2 и
у-ИФН Thl, чем экспланты, полученные от больных с остеоартрозом и ревмато¬
идным артритом. Напротив, в эксплантах при ПА не обнаружены ИЛ-4 и ИЛ-5.
Этот профиль Thl наблюдался и при псориазе, и при РА. Сходный профиль
синтеза цитокинов в синовиальной оболочке при ПА был обнаружен иммуно-
гистохимическими методами.Рис- 2S”2» Схематическое изображение иммуногистохимического окрашивания CD3+ и
CD68+ и анализа TUNEL в синовиальной оболочке при ПА в начале исследования и спустя 48 ч
после начала лечения инфликсимабом. Видно значительное снижение инфильтрации CD3 +
Т-клетками и CD68+ макрофагами. С помощью анализа TUNEL показано отсутствие усиления
апоптоза при лечении. (Goedkoop AY et al. Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — P. 769-773,
с разрешения Anna/s оftbe Rheumatic Diseases.)
Псориатический артрит • 135ДИСРЕГУЛЯЦИЯ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ
ПРИ ПСОРИАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕПри биопсии пораженного сустава выявляют большие многоядерные остеокла¬
сты в глубоких ямках резорбции в соединении кость-паннус. Остеокластогенез
(дифференцировка остеокластов) зависит от контактного взаимодействия кле¬
ток и регулируется остеобластами и стромальными клетками в костном мозге
(рис. ЗБ-З). Эти клетки секретируют два различных сигнала, необходимых для
дифференцировки предшественника остеокласта (ОСР), образуемого из популя¬
ции моноцитов CD 14+, в остеокласт. Первый — макрофагальный колониестиму¬
лирующий фактор (М-КСФ) и второй — лиганд рецепторного активатора NF-kBДо	ПослеCD68TUNELРис. ЗБ-З. Дифференцировка остеокластов. RANKL экспрессируется остеокластами и стро¬
мальными клетками в ответ на различные стимулы. В воспаленном суставе RANKL экспресси¬
руется фибробластоидными клетками покровного слоя и инфильтрирующими Т-лимфоцитами.
RANKL связывается с рецептором RANK, экспрессированном на ОСР и ОС. В присутствии
М-КСФ и RANKL ОСР созревают в ОС, которые способны к резорбции кости. ОПГ (физиологи¬
ческая молекула-ловушка) связывается с RANKL и ингибирует дифференцировку и активацию
ОС. Сокращения: RANKL — лиганд рецепторного активатора NF-kB; ОСР — предшественник
остеокласта; М-КСФ — колониестимулирующий фактор моноцитов; ОПГ — остеопротегерин.
136* Глава З(RANKL), член суперсемейства ФНО, связывается с RANK на поверхности ОСР и
остеокластов. Такое взаимодействие лиганд-рецептор стимулирует пролифера¬
цию и дифференцировку ОСР и активацию остеокластов. Поскольку допустимые
количества ГМ-КСФ постоянно экспрессируются в костном микроокружении,
было выдвинуто предложение о том, что относительная экспрессия RANKL и его
естественного антагониста остеопротегерина (ОПГ), в конечном счете, контро¬
лирует остеокластогенез. Интересно, что RANKL также экспрессируется инфиль¬
трирующими Т-клетками и синовиальными фибробластоидными клетками в
синовиальной оболочке воспаленных суставов.В синовиальной оболочке при ПА отмечена значительная активация белка
RANKL и низкая экспрессия ОПГ. Остеокласты выявляются в биоптатах, пересе¬
кающих субхондральную кость, что указывает на двунаправленную атаку на кость
в суставах при ПА. Кроме того, по сравнению со здоровыми людьми из контроль¬
ной группы, количество ОСР, полученных из циркулирующих CD 14+ моноцитов,
заметно увеличено в периферической крови больных с ПА. Лечение пациентов с
ПА ингибиторами ФНО значительно снизило уровень циркулирующих ОСР, что
доказывает центральную роль ФНО-а в происхождении этой популяции предше¬
ственников. Пока плохо понятны механизмы, ответственные за новообразование
костей в суставе при ПА. Основную роль в этом процессе могут играть ТФР-р и
сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), поскольку экспрессия ТФР-а
увеличена в синовиальной оболочке, полученной от пациентов с анкилози¬
рующим спондилитом, при этом данный фактор действует синергично с СЭФР,
индуцируя развитие костеобразования на моделях животных. У самцов мышей
DBA/І, содержавшихся в клетке вместе, развивается аикилозирующий энтезит,
очень напоминающий изменения при ПА, к тому же в областях патологического
новообразования кости активируются костные морфогенетические белки 2 и 7.
Кроме того, экспрессия фосфорилированных Smad 1 и Smad 5 (важных сигналь¬
ных молекул заключительных этапов сигнального пути BMP) заметно увеличена
в участках новообразования кости, взятых из пяточной кости пациента с тенди-
нитом ахиллова сухожилия и периоститом.mmm imu /ставныхпроявленийпсориатического
АРТРИТАУ части больных с ПА поражаются кишечник и глаза. С помощью илеоколоно-
скопии у 16% из 64 больных с ПА выявлено субклиническое воспаление кишеч¬
ника, эти изменения наблюдались у пациентов с олигоартритом или поражени¬
ем позвоночника, но не с полиартритом. Кроме того, больные с ПА находятся
в группе повышенного риска развития воспалительной болезни кишечника по
сравнению с контрольной группой. У больных с ПА (особенно при поражении
позвоночника) наблюдается увеит, как одно-, так и двусторонний. Кроме того,
и увеит, и воспаление кишечника часто отвечают на лечение ингибиторами
ФНО, Эти клинические наблюдения предполагают связь между воспалением
кишечника, спондилитом и заболеванием глаз у некоторых больных с ПА, что
частично может быть опосредовано влиянием ФНО. Альтернативное мнение
выдвинуто на основе понятия псориатической болезни, в котором псориаз рас¬
сматривается как системная болезнь, поражающая различные анатомические
области пациента.
Псориатический артрит * 137В совокупности эти данные показывают, что травмирование или инфицирова¬
ние у генетически восприимчивого человека вызывает ПА, при этом инициирую¬
щее событие, вероятно, происходит в коже и приводит к активации моноцитов и
Т-клеток (рис. ЗБ-4). В группе больных спондилитом начальные события могут
произойти в кишечнике. У некоторых пациентов с псориазом локальные события
в суставе способствуют ангиогенезу, сопровождающемуся активацией мононукле-
арных клеток, которая в свою очередь сопровождается повышенной экспрессией
ФНО-а и RANKL. Циркулирующие ОСР входят в сустав после связывания с акти¬
вированными эндотелиальными клетками, проходят процесс остеокластогенеза
и опосредуют резорбцию кости. Увеличенный синтез BMP и СЭФР способствует1-й этапГенетическиефакторы•CW6 (другие МНС
и не МНС-аллели?)Факторыокружающей средыТравма, инфекцияСосудистые
факторыАктивация ЕС (ФНО)
Сосудистая перестройка
(ММР-9, VEGF, апд-2]
Активированные Т-клетки,
PMN, Мф связываются с ЕСГенетическиефакторыВ17, В38, 39, Cw6
Аллели KIR, ИЛ-1,
аллели ФНОЙж. 3S-4. Модель патогенеза псориатического артрита, Главные события при ПА начинаются
в коже (1-й этап} и распространяются к суставу (2-й этап). Генетические факторы, приводящие
к поражению кожи или суставов, вероятно, неодинаковы. На 1 -м этапе ДК, инициированные
инфекцией или другими сигналами, активируют Т-клетки. Активированные Т-клетки способ¬
ствуют миграции моноцитов в кожу и секреции ФНО и других цитокинов, которые приводят
к гиперплазии кератиноцитов и инфильтрации нейтрофилами. На 2-м этапе активированные
моноциты и Т-клетки выходят из кожи, попадают в сустав, который был травмирован или ин¬
фицирован после связывания с активированными ЕС. Сосудистая перестройка контролируется
СЭФР, ММР-9 и апд-2. ФНО и другие цитокины, секретируемые этими инфильтрирующими
клетками, приводят к гиперплазии синовиальных клеток. Покровные клетки способствуют
остеокластогенезу и последующей резорбции кости посредством экспрессии RANKL, к тому
же они секретируют ММР, которые опосредуют деградацию хрящевой ткани. Воспалительные
события в субхондральной кости способствуют развитию энтезита и остеита. Активация BMP
приводит к новообразованию кости. Сокращения: ЕС — эндотелиальная клетка; Мф — моно¬
цит/макрофаг; МНС — главный комплекс гистосовместимости; ММР — металлопротеиназа;
апд-2 — ангиопротеин 2; СЭФР — сосудистый эндотелиальный фактор роста; BMP — костный
морфогенетический белок; KIR — киллерный иммуноглобулин-подобный рецептор.
138 • Глава Зновому костеобразованию, в то время как ММР, секретируемые синовиальными
покровными клетками, разрушают хрящ и участвуют в ремоделировании крове¬
носных сосудов. По-видимому, постоянная секреция провоспалительных цитоки¬
нов, особенно ФНО, приводит к развитию персистирующего синовита, энтезита
и прогрессивной деградации матрикса. События, которые вызывают постоянную
миграцию мононуклеарных клеток в сустав и длительную секрецию провоспали¬
тельных цитокинов, до сих пор не ясны.С її і :СОІО -4Ш І -'WhiReece R.J., Canete J.D., Parsons W.J., Emery P., Veale D.J. Distinct vascular patterns of early
synovitis in psoriatic, reactive, and rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. — 1999. — N 42.P. 1481-1484.Espinoza L.R., Vasey F.B., Espinoza C.G., Bocanegra T.S., Germain B.F. Vascular changes in
psoriatic synovium. A light and electron microscopic study // Arthritis. Rheum. — 1982, - N 25. —
P. 677-684.Bacten D., Kruithof E., De Rycke L. et al. Iufi Itration of the synovial membrane with macrophage
subsets and polymorphonuclear cells refl ects global disease activity in spondyloarthropathy //
Arthritis. Res. Ther. - 2005. — N 7. — P. 359-369.Smith M.D., O’Donnell J., Highton J., Palmer D.G., Rozenbilds М., Roberts-Thomson P.J.
Immunohistochemical analysis of synovial membranes from infl ammatory and non-inflammatory
arthritides: scarcity of CD5 positive В cells and IL2 receptor bearing T cells // Pathology. - 1992, —
N24. -P. 19-26.Costello P.J., Winchester R.J., Curran S. A. et al. Psoriatic arthritis joint fl uids are characterized by
CD8 and CD4 T cell clonal expansions appear antigen driven //J. Immunol. - 2001. — N 166. --
P. 2878-2886.Kruithof E., Baeten D., De Rycke L. et al. Synovial histopathology of psoriatic arthritis, both oligo-
and polyarticular, resembles spondyloarthropathy more than it does rheumatoid arthritis [see com¬
ment] /j Arthritis. Res. Ther. - 2005. - N 7. - P. 569-580.Kane D.. Jensen L.E., Grehan S., Whitehead A.S., Bresnihan B., Fitzgerald O. Quantitation of metal-
loproteinase gene expression in rheumatoid and psoriatic arthritis synovial tissue distal and proximal to
the cartilage-pannus junction //J. Rheumatol. — 1974. — N 31. - P. 1274-1280.Laloux L., Voisin M.C., Aliain J. et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropa¬
thies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2001. - N 60. —
P. 316-321.McGonagle D.. Marzo-Ortega H„ O’Connor P. et al. Histological assessment of the early enthesitis
lesion in spondyloarthropathy // Ann. Rheum. Dis. - 2002. — N 61. —P, 534-537.McGonagle D., Gibbon W., O’Connor P., Green M„ Pease C., Emery P. Characteristic magnetic
resonance imaging entheseal changes of knee synovitis in spondyloarthropathy //' Arthritis Rheum. —
1998. N41. - P. 694-700.Moll J.M. Psoriatic spondylitis: clinical radiological and familial aspects // Proc. Roy Soc. Med. —
1974. - N 67. - P. 46-50.Gladman D.D., Farewell V.T., Kopciuk K. et al. HLA markers and progression in psoriatic arthritis //
J. Rheumatol. - 1998. N 25 - P. 730-733.KorendowychE., DixeyJ., Cox B.,Jones S., McHugh N. The Influence oftheHLA-DRBl rheumatoid
arthritis shared epitope on the clinical characteristics and radiological outcome of psoriatic arthritis //
J. Rheumatol. - 2003. - N 30. - P. 96-101.Martin M.P., Nelson G., Lee J.H, et al. Cutting edge: susceptibility to psoriatic arthritis: influence
of activating killer lg-like receptor genes in the absence of specifi cHLA-C alleles // J. Immunol. —2002.	- N 169. - P. 2818-2822.Rahman P., Sun S., Peddle L. et al. Association between the interleukin-1 family gene cluster and
psoriatic arthritis // Arthritis Rheum. — 2006.— N 54. ■ P. 2321-2325.Rahman P., Siannis F., Butt C. et al. TNFalpha polymorphisms and risk of psoriatic arthritis // Ann.
Rheum. Dis. - 2006. - N 65. - P. 919-923.Stankler L. An experimental investigation on the site of skin damage inducing the Koebner reaction
in psoriasis // Br. J. Dermatol. — 1969,— N 8. — P. 534-535.
Псориатический артрит • 139Langevitz P., Buskila D.. Gladman D.D. Psoriatic arthritis precipitated by physical trauma //
j. Rheumatol. - 1990. - N 17. - P. 695-697.Rasmussen J.E. The relationship between infection with group A beta hemolytic streptococci and the
development of psoriasis // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2000. — N 19. — P. 153-154.Wang Q., Vasey F.B., Mahfood J.P. et al. V2 regions of 16S ribosomal RNA used as a molecular
marker for the species identifi cation of streptococci in peripheral blood and synovial fl uid from
patients with psoriatic arthritis j j Arthritis Rheum. — 1999. — N 42. — P. 2055-2059.Travers J.B., Hamid Q.A., Norris D.A. et a!. Epidermal HLA-DR and the enhancement of cutane¬
ous reactivity to superantigenic toxins in psoriasis [comment] //J. Clin. Invest. - 1999. — N 104. --
P. 1181-1189.Zenz R., Eferl R„ Kenner L. et al. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epider¬
mal deletion of Jun proteins // Nature. — 2005. — N 437. — P. 369-375.Jongbloed S., Lebre М., Fraser A. et al. Enumeration and phenotypical analysis of distinct dendritic cell
subsets in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis //'Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 8. - P. 14.Ritchlin C., Haas-Smith S.A., Hicks D., Cappuccio J., Osterland C.K., Looney R.J. Patterns of
cytokine production in psoriatic synovium //J. Rheumatol. — 199S. — N 25. - P. 1544-1552.Canning C.L., Illei G.G., Hitchon C., Greer M.R., Boumpas D.T., Mclnnes I.B. Macrophage-derived
cytokine and nuclear factor kappaB p65 expression in synovial membrane and skin of patients with
psoriatic arthritis // Arthritis Rheum. — 2000. — N 43. — P. 1244-1256.Austin L.M., Ozawa М., Kikuchi Т., Walters I.B., Krueger J.G. The majority of epidermal T cells in
psoriasis vulgaris lesions can produce type 1 cytokines, interferon-gamma, interleukin-2, and tumor
necrosis factor-alpha, defining TCI (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type1	differentiation bias is also measured in circulating blood T cells in psoriatic patients // J. Invest.
Dermatol. - 1999. - N 113. - P. 752-759.Canete J.D., Pablos J., Sanmarti R. et al. Antiangiogenic effects of anti-tumor necrosis factor therapy
with infl iximab in psoriatic arthritis // Arthritis Rheum. — 2004. — N 50. — P. 1636-1641.Goedkoop A.Y., Kraan M.C., Teunissen M.B. et al. Early effects of tumour necrosis factor alpha
blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis // Ann.
Rheum. Dis. - 2004. - N 63. - P. 769-773.Mease P.J., Antoni C.E. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifi ers // Ann Rheum
Dis. - 2005. - N64(Suppl 2). - P. 78-82.Costello P., Bresnihan B., O’Farrelly C., Fitzgerald O. Predominance of CD84 T lymphocytes in
psoriatic arthritis //J. Rheumatol. — 1999. — N 26. — P. 1117-1124.Ritchlin C.T., Haas-Smith S.A., Li P., Hicks D.G., Schwarz E.M. Mechanisms of TNF-alpha- and
RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis // j. Clin. Invest. —
2003.-N 111. - P. 821-831.Gravallese E.M. Bone destruction in arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — N 61 (Suppl. 2). -
P. 84-86.Braun J., Bollow М., Neure L. et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques
in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis j j
Arthritis Rheum. — 1995. — N 38. — P. 499-505.Peng H,, Wright V„ Usas A. et al. Synergistic enhancement of bone formation and healing by
stem cell-expressed VEGF and bone morphogenetic protein-4 // J. Clin. Invest. — 2002. — N 110. —
P. 751-759.Lories R.J., Derese I., Luyten F.P. Modulation of bone morphogenetic protein signaling inhibits the
onset and progression of ankylosing enthesitis //J. Clin. Invest. - 2005. - N 115. - P. 1571-1579.Schatteman L., Mielants H., Veys E.M. et al. Gut infl animation in psoriatic arthritis: a prospective
ileocolonoscopic study //J. Rheumatol. — 1995, — N 22. — P. 680-683.Scarpa R„ Ayala F., Caporaso N„ Olivieri I. Psoriasis, psoriatic arthritis, or psoriatic disease? I j
J. Rheumatology'. - 2006. - N 33. - P. 210-212.
140 • Главо Зі■*„	Л ГЩиНКДФилипп Дж. Мис (PHILIP J. MEASE), MD*	В настоящее время доступно множество инструментов для оценки состояния
кожи, суставов и качества жизни при псориазе и псориатическом артрите.$ Благоприятный результат при лечении повреждений кожи и артрита часто
достигается сходными агентами.^ Деструктивный артрит необходимо лечить с помощью традиционных базис¬
ных противовоспалительных или биологических препаратов.До настоящего времени наибольшую эффективность при лечении псориати-
ческого артрита показали ингибиторы фактора некроза опухоли.Принцип лечения псориатического артрита (ПА) основан на надлежащей
диагностике и оценке тяжести степени поражения областей, вовлеченных в про¬
цесс (периферический артрит, энтезит, дактилит, воспаление позвоночника, а
также повреждения кожи и ногтей). Эти факторы влияют на качество жизни,
функциональную активность и продолжительность жизни, при этом важны и вто¬
ростепенные контекстные факторы (возраст, пол, психологические и социально-
экономические факторы, сопутствующие заболевания).Как правило, пациент знает о наличии псориаза кожи до развития ассо¬
циированною артрита. Только у 15-25% пациентов проявления артрита раз¬
виваются одновременно или чуть позже. Таким образом, многие пациенты уже
наблюдаются у дерматолога или участкового терапевта и из-за этого находятся
в лучшем положении, поскольку есть возможность снимать вопросы, связанные
со скелетно-мышечной болью и скованностью. В зависимости от метода диагно¬
стики и тяжести псориаза ПА отмечают примерно у 30% пациентов с псориазом.
Поскольку у больного псориазом могут наблюдаться другие формы артрита,
например ревматоидный артрит (РА), другие спондилоартриты и подагра, дерма¬
тологу или участковому терапевту лучше проконсультироваться у ревматолога,
чтобы выяснить, какой из типов артрита присутствует у больного, и получить
дополнительные рекомендации для пациента и его семьи, а также выработать
стратегию лечения, основанную на диагнозе и тяжести заболевания.Хотя этот обзор сфокусирован на медикаментозном лечении ПА, необходимо
признать, что оптимальная терапия также подразумевает немедикаментозное
лечение, включая объяснение пациенту и его семье деталей болезни, обсуждение
особенностей терапии, упражнений, питания, психологические рекомендации,
физио- и трудотерапию, а также необходимость ортопедической коррекции. К
настоящему моменту опубликовано мало исследований, непосредственно касаю¬
щихся этих методов в лечении ПА. Однако было проведено обширное исследова¬
ние ценности и полезности таких способов лечения при ведении артрита вообще
и РА в частности, из которого возможно экстраполировать данные относительно
их ценности и полезности при ПА. Ключевая роль ревматолога и специалистов
отделения ревматологии — определять необходимость назначения подобной
вспомогательной терапии.
Псориатический артрит * 141/>«	-Д* Ш&Нї;КУ*ії £0 Ш т №} .•■ т. iffОпределение тяжести болезни и эффективности методов лечения в клиниче¬
ских испытаниях и на практике требует инструментов оценки, которые в основ¬
ном адаптированы из схемы работы с РА и псориазом (табл. ЗВ-1). Они были
применены в клинических испытаниях и в клинических регистрах больных с ПА.
Эти показатели позволяют эффективно оценивать симптомы со стороны пери¬
ферических суставов и кожи, а также функциональный статус, качество жизни
и утомляемость, при этом отличают эффект, связанный с лечением, от эффекта
плацебо. В настоящее время разрабатываются подходы к оценке энтезита, дак¬
тилита и поражения позвоночника. Недавно в клинических испытаниях были
адаптированы методологии РА для оценки деструктивных изменений на рентге¬
нограммах при ПА, что указывает на возможность применения таких подходов
при ПА, несмотря на его отличия от РА. В нескольких исследованиях показана
эффективность УЗИ и МРТ в обнаружении воспаления в суставах и энтезисах у
больных с спондилоартропатией, а также при определении степени структурного
повреждения.Показатели, позволяющие оценить результат лечения больного с псориатиче¬
ским артритом, используемые в клинических исследованияхВлияние на артрит-	Критерии ответа Американской коллегии ревматологов (включая DIP и СМС суставы)-	Критерии ответа псориатического артрита (PsARC)-	Индекс активности болезни (DAS, DAS 44, DAS 28)Рентгенологическая оценка-	Модифицированный (для ПА) метод Шарпу (Sharp)-	Модифицированный (для ПА) метод по Ван дер Хейду/Шарпу (Van der Heijde/Sharp)
Влияние на кожу-	Область псориаза и индекс тяжести болезни (PASI)-	Счет целевого повреждения-	Общая оценка псориаза врачом (PGA)Качество жизни/улучшение функций-	Краткая форма 36 Обзора здоровья (SF-36)-	Опросник оценки состояния здоровья (HAQ) — индекс нетрудоспособности-	Дерматологический индекс качества жизни (DLQI)-	Функциональная оценка терапии хронического заболевания (FACIT)Сокращения: СМС - пястно-запястный; DIP —дистальный межфаланговый.Лечение псориаза до развития ПА зависит от тяжести повреждения кожи.
Например, при легком характере течения болезни, вовлекающей менее
5% площади поверхности тела, проявляется менее тяжелая индурация и мень¬
ший масштаб поражения, при этом не затрагиваются важные функциональные
или косметические области, такие как руки, волосистая часть головы или другие
видимые области, поэтому такую форму болезни можно лечить местными глюко¬
кортикоидами и/или аналогами витаминов D или А, а также терапией ультрафио¬
142 • Глава Злетом. Пациентов со среднетяжелой формой кожного заболевания лечат систем¬
ными агентами (метотрексат, циклоспорин и ацитретин), а также УФ-терапией,
для достижения максимального терапевтического эффекта часто используют
циклический способ приема препаратов, который позволяет минимизировать
побочные эффекты лечения. После полного излечения псориаза не остается
остаточного повреждения, поэтому дерматологи обычно проводят лечение до
восстановления чистой кожи* после чего отменяют терапию до появления новых
бляшек. Разработано множество стратегий интермиттирующей и комбиниро¬
ванной терапии, которые основаны на оценке тяжести повреждения кожи для
достижения оптимальных результатов. Рассматривая варианты лечения артрита,
когда он развивается, важно учитывать раннюю переносимость и эффективность
системных препаратов, используемых при псориазе.В последние годы накапливается все больше данных о биологическом ответе на
парентерально вводимые модифицированные препараты при псориазе, примене¬
ние которых основано на успешных клинических испытаниях агентов, направлен¬
ных против фактора некроза опухоли (анти-ФНО) — этанерцепта, инфликсимаба
и адалимумаба и агентов, модулирующих активность Т-клеток — алефацепта^ и
эфализумаба!\ Этанерцепт, инфликсимаб и эфализумаб*9 одобрены для лечения
псориаза в США и Европе, а алефацепт^ был одобрен для использования только
в США. Клинические исследования и опыт, включая безопасность и проблемы
с переносимостью этих агентов при псориазе, широко обсуждаются в других
источниках. Первыми биологическими веществами, одобренными в США, были
Т-клеточные модулирующие агенты — алефацепт*7 и эфализумаб**, чье действие
основано на ключевой роли, выполняемой Т-лимфоцитами при патогенезе псо¬
риаза. Оба препарата блокируют активацию Т-клеток; алефацепт^ способствует
апоптозу Т-клеток памяти, а эфализумаб^ ингибирует миграцию лимфоцитов к
месту воспаления. Оба препарата показали клинически значимое уменьшение
повреждения кожи и улучшение качества жизни. Обычно при использовании
ингибиторов ФНО наблюдается большая и более быстрая положительная дина¬
мика псориаза, что коррелирует со снижением утомляемости, повышением каче¬
ства жизни и возвращением к нормальной работе и общественной жизни. Эти
лекарственные препараты являются альтернативой другим системным методам
лечения (УФ или местным методам лечения), отнимающим много времени.тп,т\ - п - ?риатнчккого артрита?ir ті : ІД і *-х.СНОМ At* ГРИ 1 nПрием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в виде
монотерапии при легком характере течения болезни или в комбинации с другими
методами лечения является краеугольным камнем лечения большинства боль¬
ных ПА со скелетно-мышечной болью. Обычно пациент уже попробовал некото¬
рые препараты, например ибупрофен и напрозин*7, и оценил их относительную
эффективность и хорошую переносимость. Для достижения максимального
удобства, эффективности и лучшей переносимости может потребоваться переход
на другой препарат из класса НПВП. Эффективность приема НПВП при ПА пока-
Псориатический артрит * 143зана в немногочисленных исследованиях, поэтому подтверждение использования
таких препаратов получено прежде всего на основе исследований ревматоидного
артрита (РА) и остеоартроза (ОА), а также из клинического опыта. Описаны еди¬
ничные случаи усиления псориаза, связанного с использованием НПВП, но это не
имело значительных последствий.Показано, что нестероидные противовоспалительные препараты эффективны
в лечении боли в позвоночнике при анкилозирующем спондилите, на основании
этих данных можно предположить, что эти агенты будут эффективны при веде¬
нии больных со спондилитом при ПА.; П&КОКОРТНКОИДЬ! Ж И Ж®т>\тЧШІО№ Р: ■ і РИ'їЭпизодические внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов могут быть
полезны для лечения симптомов, особенно у пациентов с моно-, олигоартикуляр-
ным ПА или в ситуации, когда у больного с полиартикулярной формой болезни
имеется один или небольшое количество суставов, неадекватно контролируемых
с помощью системной терапии. При энтезите и тендините также может помочь
инъекция глюкокортикоида. Результаты обычно кратковременные, поэтому при¬
менение таких препаратов ограничено при длительном воспалении в одном участ¬
ке. Однако если воспаление временное, локальная инъекция может быть весьма
полезной. Из-за вероятности тяжелого воспаления псориатических повреждений
кожи после отмены лечения при ПА системные глюкокортикоиды необходимо
использовать более аккуратно, чем при других артритах.ГйДДИШчОЬНЫЕ БАЗИСНЫЕ П^ОТЙ&ОВОСПАЛ .--й ЕЛь
П’^ШАРа.*Ы ПСО^ИА*ЙНССЯОМ АРІРИі ЕИспользование системных базисных препаратов при ПА было разрешено после
их использования при псориазе и РА. К традиционным препаратам относят такие
пероральные агенты, как метотрексат, сульфасалазин и циклоспорин. В данной
группе также могли бы рассматриваться вводимые с помощью инъекций и перо¬
рально препараты золота и азатиоприн, но они использовались редко и вообще
не приносили пользы (в случае инъекций препаратов золота).Наряду с этой группой агентов обычно рассматривается лефлуномид (антаго¬
нист пиримидина, одобренный для лечения РА).МетотрексатЭто один из наиболее часто назначаемых системных пррепаратов при ПА,
хотя данных контролируемого исследования его эффективности недостаточно. В
1984 г. были опубликованы данные небольшого контролируемого исследования
по применению препаратов в дозах, соответствующих схеме лечения артрита (7,5
и 15 мг/нед). В этом исследовании лишь общая оценка артрита врачом показала
статистически значимое улучшение, но не количество болезненных и припухших
суставов. Улучшение со стороны кожи было незначительным. Однако эффектив¬
ность приема препарата у многих пациентов показана в клиническом опыте со
стандартными дозами в диапазоне 15-20 мг/нед, поэтому он остается одним
из наиболее часто используемых базисных противовоспалительных препаратов
(БПВП).
144 • Глава ЗВ настоящее время считается, что метотрексат лишь частично ингибирует про¬
грессирование структурного повреждения при РА. Этот факт не оценивался в про¬
спективных исследованиях ПА, но двухлетний ретроспективный анализ сходных
больных с ПА (принимающих и не принимающих метотрексат) не показал раз-
личий рентгенографического прогрессирования в этих двух группах. Пациентам,
получающим постоянное лечение метотрексатом, необходимо регулярно прово¬
дить анализы крови (общие, тесты функции печени и концентрации креатинина).
При значительном повышении показателей функциональных тестов или сниже¬
нии показателей крови необходима корректировка дозы или отмена терапии.
Основываясь на более ранних исследованиях биопсии печени, было выдвинуто
предположение о том, что у больных псориазом, в отличие от пациентов с РА,
наблюдается большая склонность к развитию гепатотоксичности при приеме
метотрексата. Таким образом, часто дерматологи предпочитают ограничивать
полное использование метотрексата, а если оно продолжено, то рекомендуют
проводить мониторинг гепатотоксичности с помощью периодического анали¬
за биопсии печени. Хотя в ревматологии метотрексат назначают непрерывно
и часто в комбинации с другими лекарствами, периодически проводятся тесты
функции печени, но биопсия печени не исследуется. Однако по мере накопления
данных необходимость в стандартной биопсии печени в зависимости от дозы
метотрексата была подвергнута сомнению.Хотя показано, что при РА комбинация метотрексата и ингибиторов ФНО
обладает большей эффективностью по всем клиническим параметрам, включая
ингибирование структурного повреждения, эффективность такой комбинирован¬
ной терапии не оценивалась при ПА. Таким образом, при лечении ПА в клиниче¬
ской практике метотрексат иногда отменяют после начала терапии биологически¬
ми препаратами, а при неадекватном ответе назначают повторно. Ответ суставов
позвоночника при ПА не оценивался. Прием метотрексата при анкилозирующем
спондилите не приводил к улучшению симптомов со стороны позвоночника.СульфасалазинСамое большое количество контролируемых исследований традиционной тера¬
пии БПВП было проведено по сульфасалазину, В наибольшем из них 221 больной
с ПА принимал сульфасалазин в дозе 2 г/сут в течение 36 нед. Несмотря на досто¬
верную положительную динамику суммарного показателя активности, в группе,
получающей препарат, при этом единственным улучшавшимся индивидуальным
показателем в составе индекса была глобальная оценка пациента, что указывает
на слабую выраженность эффекта. Не наблюдалось улучшения состояния кожи,
также была проблема с желудочно-кишечной непереносимостью. Как и в случае с
метотрексатом, ответ со стороны позвоночника не оценивался, а контролируемые
исследования этого агента при анкилозирующем спондилите не показали улучше¬
ния со стороны позвоночника.ЦиклоспоринХотя с помощью циклоспорина можно достичь быстрого заживления повреж¬
дений кожи при псориазе, его эффективность при ПА изучена минимально, кроме
случаев выявления некоторой эффективности в открытых испытаниях. Его поль¬
за ограничена отрицательным влиянием при гипертензии и почечной недостаточ¬
ности. Исследование комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом
Псориатический артрит * 145проведено на 72 пациентах с неполным ответом на метотрексат, которые были
рандомизированы к плацебо или дополнительному приему циклоспорина. За
48 нед в группе, получающей комбинированную терапию, наблюдались умень¬
шение количества болезненных и припухших суставов, концентрации СРБ,
уменьшение кожных проявлений, снижение индекса тяжести (PASI) и ультразву¬
ковых признаков синовита, но статистическое отличие между комбинированным
лечением и приемом только метотрексата наблюдалось лишь в отношении PASI и
данных ультразвукового исследования.ЛефлуномидЭто антагонист пиримидина, одобренный для лечения РА в дозе 20 мг/сут,
который был оценен у 188 пациентов с ПА. Критериям ответа псориатического
артрита — первичной конечной точке — соответствовали 59% больных, прини¬
мающих лефлуномид, по сравнению с 29,7% пациентов, принимающих плацебо
(р <0,0001). ACR 20 ответ (Американской коллегии ревматологов) был достигнут
у 36,3 и 20% соответственно (^=0,0138), а ответ PASI 75 — у 17,4 и 7,8% соот¬
ветственно (р=0,048). Как и в случае с метотрексатом, при приеме лефлуномида
могут выявляться нарушения функции печени, поэтому оценку необходимо про¬
водить регулярно. Препарат не вызывает зшучшения со стороны позвоночника
при анкилозирующем спондилите.zlHi frlirav.; ч*нК * Qr- А	ОПУАСЬш їу- кИнгибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) — этанерцепт, инфлик¬
симаб и адалимумаб — одобрены для использования при ПА, а также при кожном
псориазе.ЭтанерцептЯвляется растворимым рецептором ФНО, вводимым подкожно при ПА в
дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю, одобренным в настоящее
время для лечения РА, ПА, псориаза и анкилозирующего спондилита. В плацебо-
контро лируемой части III фазы испытания этанерцепта для лечения ПА (п=205)
подкожно вводили 25 мг препарата 2 раза в неделю, ответ ACR20 был достигнут
у 59% принимающих этанерцепт пациентов против 15% в группе плацебо (42 и
41% на фоне метотрексата соответственно, р <0,0001). Кожный ответ измерялся
с помощью шкалы PASI и у пациентов с поражением >3% площади поверхности
тела, при этом наблюдалось 75% улучшение 23% и 3% соответственно, за 24 нед
(р=0,001). В группе, получавшей этанерцепт, наблюдалось изменение HAQ на
0,51 балла, что подразумевает статистически и клинически значимое улучшение
функции. Также в группе, получающей лечение, показано улучшение качества
жизни, которое измерялось с помощью опросника SF-36. Выявлено ингибиро¬
вание прогрессирования сужения суставной щели и эрозий, при этом в группе,
получавшей плацебо, наблюдалось прогрессирование в 1 единицу по модифи¬
цированному методу Шарпа (mTSS), а в группе, получавшей этанерцепт, такая
динамика отсутствовала (-0,03 единицы) (р=0,001). В открытом продолжении
этого исследования за 2 года со стороны суставов сохранялся, состояние кожи
улучшилось до 38% частоты ответа PASI 75. Пациенты, первоначально получав¬
шие плацебо, достигли сходной степени эффективности лечения по суставам и
146 • Глава Зкоже, a также ингибированию дальнейшего структурного повреждения. Препарат
хорошо переносился, и не возникло никаких проблем с безопасностью его приме¬
нения, кроме отмеченных в клиническом испытании и общем клиническом опыте
приема этанерцепта при РА.Инфликсимаб,, Это химерные моноклональные антитела к ФНО, в настоящее время одобрен-
ные для лечения РА, болезни Крона, ПА, псориаза и анкилозирующего спонди-
лита. Исследование III фазы инфликсимаба у 200 пациентов с ПА (IMPACT II)
щ -	выявило значительную положительную динамику. Основные демографическиехарактеристики и особенности активности болезни были схожи с таковыми в
III фазе исследования этанерцепта. За неделю 14,58% пациентов, принимающих
инфликсимаб, и 11% пациентов, принимающих плацебо, достигли ответа ACR20
(р <0,001). Присутствие дактилита и энтезита, которое оценивалось с помощью
пальпации участка прикрепления ахиллова сухожилия и подошвенной фасции,
значительно снизилось в группе пациентов, получающих инфликсимаб. При
оценке кожи за 24 нед PASI 75 ответ был достигнут у 64% пациентов, получавших
лечение, и у 2% пациентов, получавших плацебо (р <0,001). Используя метод
Ван дер Хейде-Шарпа (оценка суставов рук и ног), модифицированный для ПА,
у больных, принимающих инфликсимаб, выявили подавление рентгенологиче¬
ского прогрессирования болезни за 24 нед, хотя в исследованиях других ингиби¬
торов ФНО-а специфичные для ПА рентгенологические изменения (деформации
по типу «карандаша в колпачке» и значительный остеолиз) не отличались между
группами, что, по-видимому, обусловлено более фиксированной природой этих
изменений. Значения HAQ улучшились для 59% больных, получавших инфлик¬
симаб, по сравнению с 19% пациентов, получающих плацебо, при этом для паци¬
ентов, принимающих инфликсимаб, улучшились и физические, и ментальные
компоненты SF-36. Улучшение поддерживалось в течение 1 года.АдалимумабЭто человеческие моноклональные антитела к ФНО-а, вводимые подкожно в
дозе 40 мг раз в 2 недели или еженедельно и одобренные для лечения РА и ПА.
Препарат был изучен в исследовании III фазы (п=313) испытания эффективно¬
сти адалимумаба при псориатическом артрите (ADEPT). За 12 нед ответа ACR20
достигли 58% пациентов, получающих адалимумаб в дозе 40 мг раз в 2 недели,
по сравнению с 14% пациентов, получающих плацебо (р <0,001). Частота ответа
не отличалась между пациентами, получающими адалимумаб в комбинации с
метотрексатом (50% пациентов), и теми, кто получал только адалимумаб, что
сходно с наблюдениями, сделанными при изучении эффективности этанерцепта
и инфликсимаба. Среднее улучшение энтезита и дактилита было выше у пациен¬
тов, получающих адалимумаб, но различия были статистически недостоверны.
PASI 75 был достигнут у 59% пациентов, принимающих адалимумаб, и у 1% в
группе, получающей плацебо (р <0,001), среди тех, кто оценивался по шкале
PASI. При оценке рентгенограмм суставов кистей и стоп с использованием моди¬
фицированного метода Шарпа выявлено подавление рентгенологического про¬
грессирования болезни при назначении адалимумаба. Средние изменения TSS и
HAQ. составляли -0,2 и -0,4 (для пациентов, получающих адалимумаб) и 1,0 и
-0,1 (для пациентов, получающих плацебо) соответственно (р <0,001). Среднее
Псориатический артрит * 147изменение физического компонента SF-36 было равно 9,3 для группы лечения и
1,4 для группы плацебо (р <0,001).Из-за изменчивости проявления патологии позвоночника в этой группе
пациентов в данных исследованиях она не оценивалась. Однако значительная
эффективность анти-ФНО терапии по отношению к симптомам и признакам со
стороны осевого скелета была показана на примере близкородственной болез¬
ни — анкилозирующего спондилита. При анкилозирующем спондилите отмечена
относительная неэффективность метотрексата, сульфасалазина и лефлуномида,
что предполагает предпочтительное применение при этой патологии ингибито¬
ров ФНО. Неизвестно, верно ли то же самое при ПА, но, вероятно, экстраполяция
этого опыта на ПА разумна.Таким образом, на сегодняшний день ингибиторы ФНО-а показали самую
большую эффективность в лечении различных клинических аспектов ПА. Их
эффективность примерно одинакова при оценке активности артрита, степени
подавления структурного повреждения, а также при анализе функционального
статуса и качества жизни. Может наблюдаться некоторое отличие эффективности
по отношению к коже и энтезисам, но все препараты оказывают превосходный
эффект при таких изменениях. Эти агенты в основном хорошо переносятся, и
пациенты приспосабливаются к их парентеральному введению, особенно когда
они видят значительную эффективность такого лечения. Выявлены проблемы в
безопасности применения препаратов (например, риск развития инфекции), но в
популяции ПА по сравнению с более широко изученным опытом пациентов с РА
не возникло никаких новых проблем. В недавних исследованиях также показана
экономическая выгода ингибиторов ФНО-а при ПА. В настоящее время активно
разрабатываются новые ингибиторы ФНО-а для назначения при ПА, включая
симзию*а и голимумаб^, преимуществами которых является нечастое подкожное
введение. Опыт ведения больных РА с помощью доступных в настоящее время
ингибиторов ФНО предполагает, что при переходе от одного из этих агентов на
другой (если первый не имел или снизил свою эффективность либо вызвал раз¬
витие побочных эффектов) существенный процент пациентов отвечает на другой
препарат этого класса. Следует упомянуть, что подобный опыт был отмечен и при
ведении больных с ПА.Алефацепт^Человеческий гибридный белок, который блокирует взаимодействие LFA-3 на
антиген-презентирующей клетке с CD2 на Т-клетке или путем привлечения есте¬
ственных киллерных лимфоцитов для взаимодействия с CD2, что вызывает апоп-
тоз специфических клонов Т-клеток. Этот препарат одобрен для лечения псориа¬
за и вводится еженедельно в виде внутримышечной инъекции (15 мг), чередуя
режим 12 нед лечения и 12 нед отдыха, предоставляя время для восстановления
исчерпанных CD4 клеток в период отдыха. Во II фазе контролируемого иссле¬
дования алефацепта^ при ПА (л=185) показано, что ответ ACR20 наблюдался у
54% пациентов, принимающих одновременно алефацепт*' и метотрексат в тече¬
ние 24 нед, по сравнению с 23% в группе пациентов, принимающих только мето¬
трексат (р <0,001). Результаты PASI 75 составляли 28 и 24% соответственно.
148 • Глава ЗЭфализумабЭто человеческие моноклональные антитела к субъединице CD11 LFA-1
на Т-клетках, которые нарушают их объединение с ІСАМ-1 на антиген-
презентирующих и эндотелиальных клетках. Этот агент препятствует активации
Т-лимфоцитов и миграции клеток к участку воспаления.Введение эфализумаба*7 подкожно раз в неделю одобрено для использования
при псориазе. В 12-недельном исследовании эфализумаба^ на больных с ПА
ответа ACR20 достигли 28% пациентов против 19% в группе принимающих пла¬
цебо (р=0,2717). Поскольку ответ не был статистически значимым, этот препарат
не рекомендован для лечения артрита.Абатацепт*’CTLA4-Ig — рекомбинантные человеческие гибридные белки, которые свя¬
зываются с рецептором CD80/86 на антиген-презентирующей клетке, таким
образом, блокируя вторую сигнальную активацию рецептора CD28 на Т-клетке.
Препарат вводится внутривенно один раз в месяц и одобрен для использования
яри РА. Проведено исследование II фазы относительно его использования при
псориазе. Ожидается, что этот препарат будет оценен при ПА.В экспериментальном исследовании препарата анти-ИЛ-15 показана его
эффективность при ПА, Антагонист ИЛ-1 (анакинра*3) не вызвал выраженно¬
го эффекта. Моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6 (MRА) находятся на
этапе разработки III фазы для лечения РА и, вероятно, будут проверены при ПА.
Хороший результат достигнут при оценке нескольких ингибиторов ИЛ-12 при
псориазе, вероятно, их действие будет оценено и при ПА.. л -л..§ if и j* • г,. ■Прием многих системных препаратов для лечения ПА (например, ингибиторов
ФНО-а) показал значительное улучшение во всех проявлениях болезни, включая
воспаление суставов, энтезисах и коже, ингибирование деструктивных измене¬
ний суставов (оценивалось с помощью оценки рентгенологического прогресси¬
рования), улучшение качества жизни и функционального состояния пациентов.
Традиционные иммуномодулирующие препараты также успешно влияют на
многие из этих проявлений. Агенты, которые блокируют взаимодействие клеток
между собой, необходимое для активации Т-клеток, эффективны при кожных
проявлениях и могут успешно применяться при артрите. Наблюдение за эффек¬
тивностью этих препаратов помогло объяснить патогенез ПА и псориаза, что, в
свою очередь, может привести к разработке новых более эффективных мєтодое
лечения. Умеренную форму поражения суставов и кожи можно лечить с помощью
противовоспалительных и локальных препаратов.Развитие целевых методов лечения также увеличило интерес к точной диагно¬
стике и оценке ПА, которые облегчают своевременное определение необходимо¬
го лечения. Поскольку у большинства пациентов кожные проявления псориаза
развиваются до проявления признаков артрита, дерматолог или участковый тера¬
певт могут обучить больного псориазом и провести скрининг на наличие артрита,
Псориатический артрит • 149установить диагноз в ранних стадиях. Более того, участковый врач с помощью
соответствующего лечения и скоординированного с ревматологом наблюдения
может помочь предотвратить прогрессирование заболевания. В настоящее время
прилагаются большие усилия для проведения исследований, которые определя¬
ют точные механизмы естественного течения ПА и демонстрируют влияние все
более эффективных новых методов лечения на функциональный статус пациен¬
тов и качество их жизни.Gladman D., Antoni С., Mease P., Clegg D.O., Nash P. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical
features, course, and outcome // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64 (Suppl. 2). — P. 14-17.Mease P.T., Goffe B.S. Diagnosis and treatment of psoriatic arthritis /j J. Am. Acad. Dermatol. —
2005. — N 52. — P. 1-19.Gordon K.B., Ruderman E.M. The treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: an interdisciplinary
approach //J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. — N 54 (Suppl. 2). — P. 85-91.Gladman D.D., Helliwell P., Mease P.J., Nash P., Ritchlin C„ Taylor W. Assessment of patients with
psoriatic arthritis: a review of currently available measures // Arthritis Rheum. — 2004. — N 50. —
P. 24-35.Mease P., Antoni C„ Gladman D.D., Taylor W. Psoriatic arthritis assessment tools in clinical trials //
Ann. Rheum. Dis. — 2005. - N 64 (Suppl. 2). — P. 49-54.Feldman S.R., Krueger G. Psoriasis assessment tools in clinical trials // Ann. Rheum. Dis. —
2005. - N 64 (Suppl. 2). - P. 65-68.van der Heijde D., Sharp J., Wassenberg S. et al. Psoriatic arthritis imaging: a review of scoring
methods // Ann. Rheum. Dis. — 2005. - N 64 (Suppl. 2). — P. 61-64.Mease P., van der Heidje D. Joint damage in psoriatic arthritis: how is it assessed and can it be pre¬
vented? // Int. J. Adv. Rheumatol. — 2006. - N 4. — P. 38-48.Mease P.J., Menter M.A. Quality-of-life issues in psoriasis and psoriatic arthritis: outcome mea¬
sures and therapies from a dermatological perspective //J. Am. Acad. Dermatol. — 2006. — N 54. —
P. 685-704.Lebwohl M. A clinician’s paradigm in the treatment of psoriasis j j J. Am. Acad. Dermatol. —
2005. - N 53 (Suppl. 1). - P. 59-69.Lebwohl M„ Ting P., Koo T- Psoriasis treatment: traditional therapy // Ann. Rheum. Dis. — 2005. —
N 64 (Suppl. 64). - P. 83-86.Koo J.Y. New developments in topical sequential therapy for psoriasis // Skin. Therapy Lett. —
2005. - N 10. - P. 1-4.Fairhuxst. D.A., Ashcroft D.M., Griffi ths C.E. Optimal management of severe plaque form of psoria¬
sis//Am. J. Clin. Dermatol. — 2005. — N 6. — P. 283-294.Naidi L., Griffi ths C.E. Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic
plaque psoriasis: an assessment of the benefi ts and risks // Br. J. Dermatol. — 2005. — N 152. —
P. 597-615.Norris D.A. Mechanisms of action of topical therapies and the rationale for combination therapy //
J. Am. Acad. Dermatol, — 2005. — N 53 (Suppl. ]). — P. 17-25.Krueger G., Ellis C.N. Psoriasis-recent advances in understanding its pathogenesis and treatment //
J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — N 53 (Suppl. 1). — P. 94-100.Feldman S.R., Koo J.Y., Menter A., Bagel J. Decision points for the initiation of systemic treatment
for psoriasis j j J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — N 53, — P. 101-107.Leonardi C.L,, Powers J.L., Matheson R.T. et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoria¬
sis j j N. Engl. J. Med. - 2003. - N 349. - P. 2014-2022.Reich K„ Nestle F.O., Papp K. et al. Infl iximab induction and maintenance therapy for moderate-to-
severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial // Lancet. - • 2005. — N 366. — P. 1367-
1374.Langley R., Leonardi C.L., Hoffman R. Long-term safety and effi cacy of Adalimumab in the treat¬
ment of moderate to severe chronic plaque psoriasis // Paper presented at: American Academy of
Dermatology Annual Meeting. — February' N 18-20. — 2005. — New Orleans, LA.
150 • Глава ЗKrueger G.G., Papp К.A., Sough D.B. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase
Til study evaluating efficacy and tolerability of 2 courses of alefacept in patients with chronic plaque
psoriasis //J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — N 47. — P. 821-S33.Lebwohl М.. Tyring S.K., Hamilton Т.К. et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for
plaque psoriasis // N. Engl. J. Med. — 2003. — N 349. - P. 2004-2013.Fiorentino D., Mease P. The skin in psoriatic arthritis // Int. J. Adv. Rheumatol. — 2005. — N 3. —
P. 110-117.Winterfi eld L„ Menter A., Gordon K.B., Gottlieb A. Psoriasis treatment: current and emerging
directed therapies // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64 (Suppl. 64). — P. 87-90.Krueger G., Ellis C.N. Psoriasis-recent advances in understanding its pathogenesis and treatment //'
J. Am. Acad. Dermatol. — 2005,- N 53 (Suppl. 1). — P. 94-100.Krueger J.G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents /,/
J. Am. Acad. Dermatol — 2002. — N 46. — P. 1-23 (quiz 6).Nash P., Clegg D.O. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs // Ann. Rheum.
Dis. - 2005. - N 64 (Suppl. 2). - P. 74-77.Braun J., Baraliakos X., Godolias G„ Bohm H. Therapy of ankylosing spondylitis-a review. Part
I: Conventional medical treatment and surgical therapy j j Scand. J. Rheumatol. — 2005. — N 34. -
P. 97-108.Willkens R.F., Williams H.J., Ward J.R. et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of
low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis // Arthritis Rheum. - 1984. — N 27. — P. 376-381.van der Heijde D., Klareskog L., Rodriguez-Valverde V. et al. Comparison of etanercept and metho¬
trexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-year clinical and radiograph¬
ic results from the TEMPO stud)', a double-blind, randomized trial j j Arthritis Rheum. — 2006. —
N54.-P. 1063 1074.Abu-Shakra М., Gladman D.D., Thome J.C., Long JA., Gough J., Farewell V.T. Long-term metho¬
trexate therapy in psoriatic arthritis: clinical and radiological outcome // J. Rheumatol. — 1995. -
N22. - P. 241-245.Wbiting-О’Keefe Q.E.. Fye K.H., Sack K.D. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a
meta-analysis // Am. J. Med. — 1991. — N 90. — P. 711-716.Roenigk H.H. Jr, Auerbach R., Maibach H., Weinstein G., Lebwohl M. Methotrexate in psoriasis:
consensus conference //J. Am. Acad. Dermatol. — 1998. — N 38. — P. 478-485.Kremer J.M., Alarcon G.S., Lightfoot R.W. Jr. et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested
guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology j j Arthritis Rheum. -
1994. N37. - P. 316-328.Thomas J.A., Aithal G.P. Monitoring liver function during methotrexate therapy for psoriasis: are
routine biopsies really necessary? // Am. J. Clin. Dermatol. — 2005.— N 6. — P. 357-363.Braun J., Baraliakos X., Brandt J., Sieper J. Therapy of ankylosing spondylitis. Part II: biological
therapies in the spondyloarthritides // Scand. J. Rheumatol. — 2005. — N 34. — P. 178-190.Clegg D.O., Reda D.J., Mejias E. et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of
psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study // Arthritis Rheum. — 1996. -
N 39. - P. 2013-2020.Fraser A.D., van Kuijk A.W., Westhovens R. et al. A randomised, double blind, placebo controlled,
multicentre trial of combination therapy with methotrexate plus cyclosporin in patients with active
psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64. — P. 859-864.Kaltwasser J.P., Nash P., Gladman D. et al. Efficacy and safety of lefl unomide in the treatment of
psoriatic arthritis and psoriasis // Arthritis Rheum. - 2004. — N 50. —P. 1939-1950.Enbrel® (etanercept) prescribing information. Thousand Oaks, CA: Immunex Corporation. -
2003.Remicade (infl iximab) prescribing information. Malvern, PA: Centocor Inc. - 2003.HumiraT.M. (adalimumab) prescribing information. North Chicago, IL: Abbott Laboratories. —2003.Mease P., Kivitz A., Burch F. et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and
effect on disease progression j j Arthritis Rheum. - 2004. — N 50. - P. 2264-2272.Mease P., Ganguly L., Wanke E., Yu E., Singh A. How much improvement in functional status is
considered important by patients with active psoriatic arthritis: applying the outcome measures in
rheumatoid arthritis clinical trials (OMERACT) group guidelines // Ann Rheum Dis. — 2004. -
N 63 (Suppl. 1). - P. 391.
Псориатический артрит * 151Mease P.J., Kivitz A J., Burch F.X. et al. Continued inhibition of radiographic' progression in patients
with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept // J. Rheumatol. — 2006. —
N 33. - P. 712-721.Antoni C., Krueger G.G., de Vlam K. et al. Infl iximab improves signs and symptoms of psoriatic
arthritis: results of the IMPACT 2 trial // Arm. Rheum. Dis. — 2005. — N 64. — P. 1150-1157.van der Heijde D., Kavanaugh A., Beutler A. et al. Infliximab inhibits progression of radiographic
damage in patients with active psoriatic damage in patients with arthritis: results from IMPACT 2
trial j j Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64 (Suppl. 3). — P. 109.Mease P., Gladman D., Ritchlin C. Adalimurnab in the treatment of patients with moderately to
severely active psoriatic arthritis: results of ADEPT // Arthritis Rheum. — 2005. — N 58. - P. 3279-
3289.Zochling J., van der Heijde D., Dougados М., Braun J. Current evidence for the management of
ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the asas/eular management recommendations
in ankylosing spondylitis j j Ann. Rheum. Dis. — 2006. — N 65. - P. 423 -432.Bansback N.. Barkham N,, Ara R. et al. The economic implications of TNF-inhibitors in the treat¬
ment of psoriatic arthritis // Arthritis Rheum. — 2004. — N 50 (Suppl. 9). — P. 509.Guh D„ Bansback N.. Nosyk B., Melilli L., Anis A. Improvement in health utility in patients with
psoriatic arthritis treated with adalimurnab (Humira) // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64 (Suppl. 3). —
P. 401.Marra C.A. Valuing health states and preferences of patients // Ann..Rheum. Dis. — 2005. — N 64
(Suppl. 3). - P. 36.Kraan M.C., van Kuijk A.W., Dinant H.J. et al. Alefacept treatment in psoriatic arthritis: reduction
of the effector T cell population in peripheral blood and synovial tissue is associated with improvement
of clinical signs of arthritis // Arthritis Rheum. - 2002. — N 46. — P. 2776-2784.Lebwohl М., Christophers E., Langley R., Ortonne J.P., Roberts J., Griffi ths C.E. An international,
randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial of intramuscular alefacept in patients with
chronic plaque psoriasis j j Arch. Dermatol. - 2003. - N 139. — P, 719-727.Mease P.J.. Gladman D.D., Keystone E.C. Alefacept in combination with methotrexate for the treat¬
ment of psoriatic arthritis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study //Arthritis
Rheum. - 2006. — N 54. — P. 1638-1645.Papp K.A., Caro I., Leung H.M., Garovoy М., Mease P.J. Efalizumab for the treatment of psoriatic
arthritis //J. Cutan. Med. Surg. — 2007.— N 11. — P. 57-66.Kremer J.M., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition
of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. — 2003. — N 349. - - P. 1907-
1915.Abrams J.R., Lebwohl М., Guzzo C. CTLA4Ig-mediated blockade of T cell co-stimulation in patients
with psoriasis vulgaris //]. Clin. Invest. — 1999. — N 103. — P. 1243-1252.Mclnnes I.B., Grade J.A. Interleukin-15: a new cytokine target for the treatment of inflammatory
diseases I j Curr. Opin, Pharmacol. — 2004. — N 4. — 392-397.Gibbs A., Gogarty М., Veale D., Bresnihan B., Fitzgerald O. Efficacy of anakinara (Kineret) in psoriatic
arthritis, a clinical and immunohistological studv // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — N 65 (Suppl. 2). —
P. 216.Nishimoto N,, Yoshizaki K., Miyasaka N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized
antiinterleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis
Rheum. - 2004. - N 50. - P. 1761-1769.Krueger C., Langley R., Leonardi C., Lebwohl M. Results of a phase II study of CNTO 1275 in the
treatment of psoriasis //J. Am. Acad. Dermatol. — 2006. — N 54. — P. 10.
Аикилозирующий спондилит■ Р £•/•■?: ’-4 'Щ V «?? їй * ;; f
Дезире ван дер Хейде (DESfREE VAN DER HEUDE), MD, PhDа Аикилозирующий спондилит (AC) служит прототипной формой серонега¬
тивных спондилоартропатий, для которых характерно хроническое воспа¬
ление крестцово-подвздошных суставов и позвоночника, а также поражение
глаз, кишечника и сердца.й В различных популяциях распространенность АС варьирует от 0,1 до 6,0%,
при этом в большинстве популяций наблюдаются значения, более близкие к
нижней границы этого диапазона.» Лейкоцитарный антиген человека HLA-B27 — важный генетический фактор
риска развития АС. Однако этот ген не является необходимым и достаточ¬
ным для того, чтобы вызвать болезнь.? К основным скелетно-мышечным нарушениям, связанным с АС, относят
сакроилеит, синовит и энтезит (воспаление участка соединения сухожилия
с костью).$ Сакроилеит, самая частая первичная характерная особенность этой патоло¬
гии, сопровождается болью в ягодицах, обычно неодинаковой между левой
и правой стороной.^ Синовит чаще всего возникает в тазобедренных, коленных, голеностопных и
плюснефаланговых суставах.ж Типичным поражением глаз является острый передний увеит, обычно одно¬
сторонний. У пациентов отмечают покраснение и болезненность глаз, они
страдают от светобоязни.ч Меньшая часть (10-15%) пациентов с АС имеют выраженную воспалитель¬
ную болезнь кишечника.*	Самым полезным диагностическим тестом считают рентгенологическое
исследование крестцово-подвздошных сочленений. При диагностике на
ранних этапах течения болезни полезны данные магнитно-резонансной
томографии.Аикилозирующий спондилит (АС) — хроническое воспалительное заболева¬
ние крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника, которое ассоцииро¬
вано с поражением глаз, кишечника и сердца. АС обычно дебютирует в юности.
Развитие болезни сопровождается прогрессирующей скованностью позвоноч¬
ника, анкилозом нескольких или всех суставов позвоночника, наблюдающимся
Аикилозирующий спондилит • 153приблизительно у двух третей пациентов через несколько лет течения болезни.
Больные с длительной тяжелой болезнью находятся в группе повышенного риска
преждевременной смерти, но обычно продолжительность жизни таких пациен¬
тов близка к норме. При АС присутствуют многие особенности, характерные для
артритов, связанных с псориазом, воспалительным заболеванием кишечника и
реактивным артритом. Вместе эти болезни относят в группу спондилоартритов
и иногда называют серонегативными спондилоартропатиями («серонегативны¬
ми» - потому что они не ассоциированы с ревматоидным фактором). Типичный
спондилит может присутствовать при любом спондилоартрите.■■■ I !	V»,; «S І і:> £ 1 УІРаспространенность АС в различных популяциях варьирует от 0,1% (в некото¬
рых африканских и эскимосских популяциях), 0,5-1,0% (среди представителей
белой расы в Великобритании и США) и до 6% (у коренных американцев хайда
в Северной Канаде). Распространенность в основном, но не исключительно
отражает распространенность лейкоцитарного антигена человека (HLA)-B27 в
различных популяциях. Поскольку опубликовано мало популяционных обзоров,
большая часть доступных данных была получена из отдельных обзоров больниц,
а также исследований по другим родственным спондилоартритам.Аикилозирующий спондилит в большей степени распространен среди муж¬
чин, соотношение мужчины/женщины составляет приблизительно 2:1. Картина
болезни у мужчин и женщин несколько различается, но в более ранних публика¬
циях это неравенство было преувеличено, вплоть до недооценки состояния жен¬
щин с АС, у многих из них диагностика была запоздалой. Некоторые исследова¬
тели предположили, что, если основываться на популяционных данных, истинное
соотношение полов приближается к единице.зтоіюгшНесмотря на значительные достижения в последние годы, этиология АС оста¬
ется неясной. Очевидно участие сильного мультигенного наследственного ком¬
понента, хотя почти во всех популяциях чаще всего эта патология ассоциирована
с HLA-B27, Проведенные исследования показали, что сама молекула HLA-B27
играет ключевую роль, при этом центральным в механизме патогенеза является
участие в презентации микробных пептидов антигенов главного комплекса гисто-
совместимости (МНС) класса I.Существует также предположение об участии инфекционных механизмов раз¬
вития АС. Однако, кроме возникновения спондилита у некоторых пациентов с
другой формой спондилоартропатии — реактивным артритом, не получено ника¬
ких доказательств участия инфекции в этиологии АС. На основе молекулярной
мимикрии с HLA-B27 в клинических исследованиях показано, что в этот про¬
цесс вовлечена Klebsiella aeruginosa, хотя ее истинное значение остается неясным.
Субклиническое воспаление слизистой оболочки толстого и тонкого кишечника,
несомненно, присутствует у многих пациентов с АС, что позволяет думать об
участии иммунного или инфекционного механизма в возникновении изменений
позвоночника.
154 * Глава 4К основным скелетно-мышечным нарушениям, ассоциированным с АС, отно¬
сят энтезит и синовит, сакроилеит также поражает область смежной кости.
Воспалительные изменения глаз, поражение миокарда, слизистой оболочки
кишечника и кожи являются непоследовательными, но характерными проявле¬
ниями АС.Поражение позвоночника при АС редко появляется до 16-18 лет. До этого воз¬
раста у детей и подростков может развиться олигоартрит (обычно припухлость
коленного или плюснефалангового сустава), который иногда связан с иритом и/
или энтезитом. Ювенильный АС отличается тем, что он не поражает позвоноч¬
ник. У многих больных симптомы проявляются в начале третьего десятилетия
жизни; средний возраст начала заболевания составляет 26 лет. Хотя болезнь
редко начинается после 40 лет, диагностика нередко бывает запоздалой и диагноз
нередко устанавливается в более старшем возрасте. Ранние проявления болезни
часто слабые, они игнорируются или никак не связываются с АС.Первым проявлением болезни обычно бывает воспалительная боль в спине,
которая начинается исподволь, сохраняется более 3 мес, усиливается после
отдыха и ослабевает после физической активности. Характерна вечерняя боль.
При развитии сакроилеита, наиболее характерного начального признака этой
болезни, возникает боль в ягодицах, которая различается по интенсивности
между правой и левой сторонами. Эта боль иногда иррадиирует вниз по бедру,
но никогда не распространяется ниже коленного сустава. Хотя клинический
осмотр как средство диагностики сакроилеита ненадежен, у некоторых пациен¬
тов может быть выявлена боль в ягодицах при твердом нажатии обеими руками
на крестец в положении больного лежа на животе. У меньшей части пациен¬
тов АС начинается с олигоартрита или энтезита, часто поражающего пятку
или с болью в тазобедренном суставе, связанной с агрессивным синовитом.
Утомляемость, частый и неприятный симптом, может быть вызвана нарушени¬
ем сна из-за боли и скованности. К другим общим проявлениям относят потерю
массы тела и лихорадку. Плохому самочувствию также способствует явная или
субклиническая депрессия, сопровождаемая потерей либидо и сниженной рабо¬
тоспособностью.Типично восходящее распространение дискомфорта и скованности в течение
нескольких лет, что вызывает прогрессивную боль и ограничение движений в
позвоночнике. Один из первых клинических признаков — исчезновение пояс¬
ничного лордоза. Прогрессирование изменений позвоночника сопровождается
вовлечением позвоночно-реберных суставов (снижая объем движений грудной
клетки при дыхании) и шейного отдела позвоночника (с ограничением подвиж¬
ности шеи). Вовлечение грудного отдела позвоночника может ассоциироваться
с болями в переднем отделе грудной клетки и болезненностью хряща грудины и
ребер, что особенно беспокоит пациентов. Поздний остеопороз приводит к пере¬
ломам позвоночника и других костей, но его развитие можно предотвратить соот¬
ветствующим лечением. Переломы позвоночника чаще возникают у больных,
Аикилозирующий спондилит • 155имеющих тяжелую форму ригидности. Асептический спондилодисцит может воз¬
никать у пациентов с АС, особенно в грудном отделе позвоночника.Центральным признаком АС является воспаление энтезисов — участков при¬
крепления сухожилий и связок к кости. Такие воспалительные изменения перво¬
начально приводят к появлению остеопении или литических повреждений на
рентгенограммах, но впоследствии кость формирует новый, более поверхностный
энтезис, который развивается в выявляемый с помощью рентгенологического
исследования костный нарост или шпору. В позвоночнике энтезит возникает в
местах прикрепления капсул и связок, в области межпозвоночных и реберно¬
позвоночных суставов, также поражая участки прикрепления межостистых и
паравертебральных связок.Энтезит является основной причиной боли, скованности и ограничений в
крестцово-подвздошных суставах и других суставах позвоночника. Эта патология
также наблюдается на других участках, вызывая потенциально неприятные сим¬
птомы. Такие изменения чаще всего затрагивают подошвенную фасцию и участки
прикрепления ахиллова сухожилия к пяточной кости, что вызывает боль в пятке,
приводящую к инвалидизации. Подошвенный фасциит обычно вызывает фор¬
мирование рыхлой пяточной шпоры, которая видна на рентгенограммах пятки
через 6-12 мес. Подобные повреждения могут возникнуть вокруг таза, реберно-
хрящевых сочленений, бугристости большеберцовой кости и в других участках,
вызывая выраженную локальную боль. Более широко распространенные диф¬
фузные повреждения приводят к скрытой скованности и генерализованному
дискомфорту. Грудная и реберно-хрящевая боль также отражает комбинацию
локального энтезита и иррадиирующую боль от грудного отдела позвоночника.
Это часто вызывает боль в груди, которую необходимо отличать от ишемии мио¬
карда.Воспаление крестцово-подвздошных суставов чаще развивается в позднем
подростковом возрасте или на третьем десятилетии жизни, вызывая двусторон¬
нюю или иногда одностороннюю боль в ягодицах, усиливающуюся после отды¬
ха и иногда при ношении тяжестей. Изменения преимущественно затрагивают
нижнюю переднюю (синовиальную) часть крестцово-подвздошных суставов и
связаны с околосуставной остеопенией и остеитом. Эти нарушения приводят
к появлению на рентгенограмме расширения крестцово-подвздошного сочле¬
нения. Энхондральное окостенение как следствие остеита вызывает появление
при рентгенологическом исследовании эрозий вдоль нижней части крестцово-
подвздошных суставов. Остеит проявляется в виде увеличенного содержания
воды в смежной кости, что видно при проведении магнитно-резонансной томо¬
графии (МРТ). МРТ — ценный метод визуализации для оценки воспаления как
в крестцово-подвздошных суставах, так и в позвоночнике. Часто такое иссле¬
дование может помочь при постановке диагноза в ранней стадии. Капсульная
энтезопатия, наблюдающаяся на переднем и заднем участке сустава по его длине,
приводит к оссификации слоев, которые в конечном счете полностью затеняют
156 • Глава 4сустав на стандартных рентгенограммах, проявляясь в виде анкилоза крестцово-
подвздошного сочленения.СИНОВИТПериферический синовит при АС отличается распределением пораженных
суставов, а не различиями в гистологических изменениях. Гистологически и
иммуногистохимически синовит неотличим от воспаления синовиальной обо¬
лочки при ревматоидном артрите. Синовит периферических суставов может
предшествовать, сопровождать или возникать после появления симптомов со
стороны позвоночника. Обычно поражаются тазобедренные, коленные, плюсне-
фаланговые и голеностопные суставы. За исключением плечевых, суставы верх¬
них конечностей почти никогда не поражаются при АС, особенно при отсутствии
псориаза. В отличие от ревматоидного артрита синовит периферических суставов
обычно олигоартикулярный, часто асимметричный и часто скорее эпизодиче¬
ский, чем персистирующий. Эрозии, особенно плюснефаланговых суставов, при¬
водят к подвывихам и деформации. Вовлечение периферических суставов сходно
с таковым при других спондилоартритах.Поражение височно-нижнечелюстных суставов приводит к ограничению спо¬
собности открывать рот и дискомфорту при жевании. Дактилит вызывает боль в
одном или нескольких пальцах ноги, длящуюся в течение многих месяцев.ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗОстрый передний увеит (ирит) развивается приблизительно у одной трети
пациентов с АС, может быть рецидивирующим (рис. 4А-1). Типичная карти¬
на — перемежающееся одностороннее воспаление глаза, характеризующееся
болью, покраснением, слезотечением, светобоязнью и затуманенностью зрения.
Возникновение увеита обычно не совпадает с обострениями артрита. Нелеченное
или неадекватно пролеченное воспаление радужной оболочки быстро приводит к
формированию рубцовых изменений, деформации зрачка и ухудшению зрения.
Красные, воспаленные, сухие глаза или расплывчатое зрение у больного АС тре¬
буют срочного осмотра офтальмологом.Рис. 4А-1. Острый передний увеит при АС, типичный односторонний, связанный с покрасне¬
нием, болью и светобоязнью.
Аикилозирующий спондилит * 157Сакроилеит наблюдается у 6-25% людей с болезнью Крона или язвенным
колитом. Пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом часто имеют одно¬
сторонний сакроилеит и также могут страдать от периферического артрита и энте¬
зита. Аналогично воспалительное заболевание кишечника может присутствовать
или развиться у больных АС. Действительно, приблизительно у 60% пациентов
с АС присутствуют субклинические изменения в тонком или толстом кишечнике.
Существует предположение, что эти изменения могут быть связаны с патоге¬
незом АС, но их истинное значение неизвестно. Даже при том, что некоторые
изменения при АС очень напоминают таковые при болезни Крона, значительное
большинство нарушений никогда не вызывают никаких симптомов. Только у 10-
15% больных АС присутствует язвенный колит или болезнь Крона. Связь между
АС и воспалительным заболеванием кишечника косвенная, поскольку изменения
при воспалительной активности каждой болезни происходят независимо. Однако
при изменениях со стороны кишечника (диарея и абдоминальный дискомфорт,
с кровью или без либо при наличии слизи) необходимо дополнительно обследо¬
вать больного с АС.У небольшой части пациентов с колитом и периферическим артритом после
проведения процедуры общей колэктомии существенно уменьшаются изменения
периферических суставов. Однако многие жалуются на нарушение, напоминаю¬
щее фибромиалгию, которое вызывает умеренный, но широко распространенный
дискомфорт после колэктомии. Активное воспалительное заболевание кишечни¬
ка увеличивает риск развития и степень тяжести остеопороза. Болезнь Крона с
обширным поражением тонкой кишки также приводит к нарушению всасывания
витамина D и остеомаляции, вызывая слабовыраженную скелетно-мышечную
боль и трудности при ходьбе.У небольшого числа больных с АС были зарегистрированы отклонения сердеч¬
ной проводимости и миокардиальная дисфункция. Аортит с расширением кольца
аортального клапана и аортальной регургитацией выявлен приблизительно у
1% пациентов. Риск возникновения аортальной недостаточности и нарушений
сердечной проводимости возрастает с увеличением возраста, продолжительности
болезни, при наличии HLA-B27 и поражения периферических суставов.ПО й.Ж ;1 Н Ц t II£ Г К И КПриблизительно у 1% пациентов развивается прогрессивный фиброз верхней
доли легких. Из-за ригидности грудной клетки больной неспособен полностью
расправить грудь, что вызывает небольшое нарушение функции легких, но редко
приводит к недостаточности вентиляции из-за компенсации благодаря большему
участию диафрагмы./:'i =;{U -г л\: •• \ $ С К ШI: г * А 1'5УШЁНИ *ЛЧаще всего связаны с повреждениями спинного мозга или корешков после
перелома позвоночника. Корешковые боли могут возникать в шейном отделе
позвоночника, особенно при наличии выраженной сгибательной деформации.
Перелом позвоночника со смещением после относительно незначительной трав-
158 • Глава 4мы приводит к возникновению неврологической симптоматики, включая квадри-
плегию, которая отмечается также при спонтанном подвывихе атланто-осевого
сустава. Подвывих также приводит к тяжелой головной боли в области затылка.
Слабость в ногах иногда возникает в связи с синдромом конского хвоста, который
обычно связан с развитием дуральной эктазии, выявляемой с помощью МРТ.ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ
В различных исследованиях у 10-25% пациентов наблюдаются псориатиче-
ские изменения, сопутствующие типичному АС.ИЗМЕНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ПОЧЕК
Подробно описан вторичный амилоидоз, вызванный длительным течением
АС, хотя на сегодняшний день он редко встречается.ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯКлючевой особенностью пациентов с АС является поражение позвоночника и
осевых суставов, видимое на рентгенограммах. По определению, все пациенты,
соответствующие модифицированным нью-йоркским критериям, имеют при¬
знаки сакроилеита на рентгенограммах. Однако приблизительно у 30% больных
не развивается рентгенологически выявляемое повреждение позвоночника. Если
после продолжительной болезни (приблизительно 10 лет) у пациентов не раз¬
виваются изменения позвоночника, маловероятно, что они появятся вообще.
С другой стороны, пациенты с поражением позвоночника склонны к развитию
более выраженных изменений.Наиболее широко применяемая техника визуализации — рентгенография.
Однако все чаще назначают также МРТ и УЗИ. Характерными особенностями
крестцово-подвздошных суставов на рентгенограммах являются псевдорасши-
ренные суставные щели, склероз, эрозии и анкилоз (рис. 4А-2). В поздних стадиях
присутствует полный анкилоз сустава. У крестцово-подвздошного сочленения слож¬
ная, нерегулярная анатомия; компьютерная томография (КТ) позволяет послойноРис. 4А-І Переднезадние рентгенограммы таза, демонстрирующие полный анкилоз обоих
крестцово-подвздошных суставов и образование синдесмофитов в нижнем поясничном отделе
позвоночника.
Аикилозирующий спондилит • 159Рис. 4А-3. Боковая рентге¬
нограмма шейного отдела
позвоночника, показываю¬
щая образование синдесмо-
фитов, которые распростра¬
няются почти на весь шейный
отдел.Рис. 4А-4. Боковая рентгенограмма пояс¬
ничного отдела позвоночника, в квадрате по¬
казан П и образование синдесмофитов от L3
до L5.Рис. 4А-5. Инверсионное восстановление с
коротким временем инверсии (STIR), изобра¬
жение крестцово-подвздошного сочленения,
выявляющее обширное воспаление (белое),
вовлекающее как крестцовую, так и под¬
вздошную области суставов с двух сторон.
160 • Глава 4исследовать сустав, что может быть полезно, когда возникают сомнения в при¬
сутствии сакроилеита. В позвоночнике обнаруживаются многие АС-связанные
изменения: квадратизация позвонков, склероз, эрозии, синдесмофиты, костное
соединение и спондилодисцит (рис. 4А-3 и 4А-4). Синдесмофиты характеризу¬
ются осевым ростом, который может привести к образованию «мостиков» между
позвонками. Для постановки диагноза методом выбора до сих пор остается рент¬
генография. Однако, если при серьезном подозрении на присутствие болезни с
помощью рентгенологического исследования не удается подтвердить диагноз,
дополнительную информацию дает МРТ крестцово-подвздошных суставов и
позвоночника. В отличие от обычных рентгенограмм МРТ способна выявить
воспаление, а не просто результат его действия на кости. Среди методик МРТ для
определения воспаления, предпочтителен метод инверсионного восстановления с
коротким временем инверсии — STIR (рис. 4А-5). МРТ также полезна в визуали¬
зации энтезита, например пятки или места прикрепления ахиллова сухожилия.-	• V' fКак и при многих других болезнях, при которых этиология определена не ясно
(например, с помощью выявления специфического патогена), диагноз АС дол¬
жен опираться на комбинацию клинических особенностей, рентгенологических
данных и результатов лабораторных исследований. Для АС нет никаких установ¬
ленных диагностических критериев. С другой стороны, доступны классифика¬
ционные критерии, используемые в научных исследованиях. Наиболее широко
используются модифицированные нью-йоркские критерии (табл. 4А-1), но хотя
они полезны в развернутой стадии, в значительной степени зависят от наличия
признаков сакроилеита, выявляемых с помощью рентгенологического исследо¬
вания, что снижает их информативность на ранних этапах болезни.UiG	Модифицированные нью-йорские критерии анкилозирующего спондилитаКритерии1.	Боль в нижней части спины в течение 3 мес, уменьшающаяся после физических упражне¬
ний и не стихающая в покое2.	Ограничение движения в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронталь¬
ной плоскости3.	Уменьшение дыхательных экскурсий грудной клетки относительно нормальных объемов
для данного возраста и пола4а. Односторонний сакроилеит, 3-4 стадия
46. Двусторонний сакроилеит, 2-4 стадияАикилозирующий спондилит определяется при наличии критериев 4а или 46 и любого изі	клинических критериев 1-3.Источник: Van der Linden et al. Arthritis Rheum. — 1984. — Vol. 27. - P. 361-368, с разрешения Arthritis
and Rheumatism.Классификационные критерии для спондилоартрите хотя и не предназначены
для диагностических целей, но все же часто приводятся в клинических практи¬
ческих пособиях для идентификации нетипичных или недифференцированных
случаев. Также часто используются критерии Амора (табл. 4А-2) и критерии
Аикилозирующий спондилит • 161Европейской группы по изучению спондилоартропатии (табл. 4А-3). В настоящее
время продолжаются исследования по оценке использования классификацион¬
ных критериев для диагностики АС в ранних стадиях болезни.їг:€	Классификационные критерии Амора для спондилоартритаА	Клинические симптомы или анамнез	Баллы1	Боль в пояснице или спине по ночам или утренняя скованность поясним-	1
ной области или боль в спине2	Асимметричный олигоартрит	23	Боль в ягодицах	1, (перемежающаяся боль в ягодицах)	(2)4	Сосискообразная форма пальцев ног или рук	25	Боль в пятке или другая четко выраженная энтезопатия	26	Воспаление радужной оболочки	17	Негонококковый уретрит или цервицит за 1 мес до начала артрита	18	Острая диарея за 1 мес до начала артрита	19	Псориаз, баланит или воспалительная болезнь кишечника (язвенный	2
колит или болезнь Крона)Б Рентгенологические данные10	Сакроилеит (двусторонний 2-я стадия или односторонний 3-я стадия)	3
В 1 Генетический фон11	Присутствие HLA-B27 и/или наличие в семейном анамнезе анкилозирую- 2
і щего спондилита, реактивного артрита, увеита, псориаза или воспалитель¬
ной болезни кишечникаГ Ответ на лечение12	Четкое улучшение в течение 48 ч после приема НПВП или быстрый реци- 2
див боли после прекращения их приемаИсточник: Ашог В. et al. Rev. Rheum. Mai. Osteoart. — 1990. — Vol. 57. — P. 85-89, с разрешения Revue
du rheumatisme et des maladies oste'o-articulaires.Сокращения: НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.Пациенту ставится диагноз спондилоартропатии, если общая сумма баллов >6.Роль HLA-B27 в постановке диагноза АС в настоящее время изучается. В тече¬
ние многих лет HLA-B27 не рекомендовали в качестве диагностического теста.
Однако в определенных клинических ситуациях, когда существует значительное
подозрение на спондилоартрит, исследование HLA-B27 может играть важную
роль. В настоящее время в различные наборы критериев включен только сакрои¬
леит, выявляемый с помощью рентгенологического исследования. Однако МРТ-
исследования подтверждают присутствие воспаления даже до возникновения
рентгенологического доказательства деструктивных изменений сустава и помо¬
гают установить диагноз в ранних стадиях.
1 62 • Глава 4■«■5,3 '4M Критерии Европейской группы по изучению спондилоартропатииВоспалительная боль в позвоночникеИЛИСиновит (асимметричный, в основном в нижних конечностях)И один или более из перечисленных ниже факторов:•	семейный анамнез (родственники первой или второй степени родства, страдающие анкило-
зирутощим спондилитом, псориазом, острым притом, реактивным артритом или воспали¬
тельным заболеванием кишечника);•	эпизоды псориаза в прошлом или настоящем, диагностируемого врачом;•	эпизоды язвенного колита или заболевания Крона в прошлом или настоящем, диагности¬
руемые врачом и подтвержденные рентгенографически или эндоскопически;•	эпизоды боли, поочередно в каждой из ягодиц, в прошлом или настоящем;•	эпизоды спонтанной боли или чувствительности при обследовании участка прикрепления
ахиллова сухожилия или подошвенной фасции (энтезит) в прошлом или настоящем;•	эпизоды диареи, наблюдающиеся в течение 1 мес до возникновения артрита;•	негонококковый уретрит или цервицит, наблюдающиеся в течение 1 мес до возникновения
артрита;•	двусторонний сакроилеит 2-4-й стадии или односторонний 3-й стадии (стадия 0 соответ¬
ствует норме, 1 — возможному сакроилеиту, 2 — легкой степени, 3 — умеренному, 4 — пол¬
ному анкилозу крестцово-подвздошных суставов)Источник: no Dougados М. et al. Arthritis. Rheum. — 1991. - Vol. 34. — P. 1218-1230, с любезного раз¬
решения журнала Arthritis and Rheumatism и издательства Wiley Periodicals, Inc.Khan M.A. An overview of clinical spectrum and heterogeneity of spondyloarthropathies // Rheum.
Dis. Clin. N. Am. - 1992. - N 18. - P. 1-10.Kidd B., Mullee М., Frank A. et al. Disease expression of ankylosing spondylitis in males and
females //J. Rheumatol. — 1988. — N 15. — P. 1407-1409.Wordsworth P. Genes in the spondyloarthropathies j j Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1998, —
N 24. - P. 845-863.Gonzalez S., Martina-Barra J., Lopez-Larrea C. lmnumogenetics. HLA-B27 and spondyloarthropa¬
thies//Curr. Opin. Rheumatol. - 1999. - Nil. - P. 257-264.Burgos-Vargas R., Vasquez-Mellado J. The early recognition of juvuenile onset ankylosing spon¬
dylitis and its differentiation from juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. — 1995. —
N 38. - P. 835-844,Will R.., Palmer R., Bballa A. et al. Osteoporosis in early ankylosing spondylitis: a primary pathologi¬
cal event? j j Lancet. — 1989. — N 2. - P. 1483- 1485.Vernon-Roberts B. Ankylosing spondylitis; pathology. In: Klippel J.H., Dieppe P.A., eds.
Rheumatology. — 2nd ed. — London: Mosby, 1998. — P. 6.18.1-6.18.6.Leirisalo-Repo М., Repo H. Gut and spondyloarthro pathies // Rheum. Dis. Clin. North. Am. —
1992. - N 18. - P. 23-35.O’Neill T.W., Bresnihan B. The heart in ankylosing spondylitis j j Ann. Rheum. Dis. — 1992. —
N 51. - P. 705-706.Rosenow E., Strimlan C.V., Muhm J,R. et al. Pleuropulmonary manifestations of ankylosing spon¬
dylitis // Mayo Clin. Proc. — 1977. — N 52. — P. 641-649.Van der Linden S.M., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing
spondylitis: a proposal for modifi cation of the New York criteria // Arthritis. Rheum. — 1984. -
N27. - P. 361-368.Amor B., Dougados М., Mijiyawa M. Criteres de classification des spondylarthropathies // Rev.
Rhum. Mai. Osteoart. - 1990. - N 57. - P. 85-89.Dougados М., Van der Linden S., Juhlin R. et al. The European Spondylarthropathy Study Group
preliminary criteria for the classifi cation of spondyloarthropathy // Arthritis. Rheum. — 1991. —
N34. - P. 1218-1230.Rudwaleit М., Van der Heijde D., Kahn A. et al. How to diagnose axial spondyloarthritis early? //
Ann. Rheum. Dis. - 2004. - N 63. - P. 535 -543.
Аикилозирующий спондилит * 163Юрген Браун (JUERGEN BRAUN), MDЧеловеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-B27 выступает главным гене¬
тическим фактором риска развития анкилозирующего спондилита (АС),
реактивного артрита, псориатического артрита, спондилоартропатии, ассо¬
циированной с воспалительной болезнью кишечника, и изолированного
острого переднего увеита.Эти болезни часто сопровождаются воспалением энтезисов (участков соеди¬
нения с костями сухожилий и связок) и осевого скелета, а также микро- или
макроскопическими признаками воспаления кишечника, даже у пациентов
без явных симпотомов со стороны желудочно-кишечного тракта.У крыс, трансгенных по HLA-B27, развивается спондилоартропатия.
HLA-B27 присутствует у более 90% пациентов с АС, а также у 50-
75% пациентов с другими формами спондилоартритов. Напротив, только
5-15% людей в общей популяции позитивны по HLA-B27.HLA-B27 обусловливает 30% восприимчивости к АС.- У менее 5% НЬА-В27-позитивных людей развивается аикилозирующий
спондилит.Среди молекул класса HLA-В, которые определяют место связывания анти¬
гена, у HLA-B27 есть уникальный карман В, который, вероятно, влияет на
выбор пептидов.Подтипы HLA-B27, которых более 30, частично различаются только отдель¬
ными аминокислотами. Лишь немногие подтипы HLA-B27 связаны с АС.
Внутриклеточное нарушение фолдинга HLA-B27 может приводить к абер¬
рантной экспрессии гомодимеров В27 на поверхности клетки, что, вероятно,
влияет на презентацию антигена.Аикилозирующий спондилит (АС) и другие спондилоартриты (СА) характе¬
ризуются воспалением и новообразованием кости в осевом скелете и энтезисах.
Поражаются также периферические суставы и другие органы, например глаза,
кожа, сердце и кишечник. Детали патогенеза этих заболеваний остаются невы¬
ясненными, но многое было изучено за три десятилетия после открытия HLA-
В27 — аллеля главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I, который
является главным генетическим фактором при этих взаимосвязанных болезнях.
HLA-B27 присутствует не только у большинства пациентов с АС, но и у многих
больных с другими формами спондилоартритов: реактивным артритом, псориа¬
тическим артритом, воспалительным заболеванием кишечника, ассоциирован¬
ным с С А, и изолированным острым передним увеитом.Клинические наблюдения позволяют сформулировать некоторые важные сооб¬
ражения, связанные с происхождением АС и родственных болезней. Во-первых,
энтезисы и осевой скелет поражаются намного чаще у пациентов со спондилоар¬
тритами, чем с другими ревматическими заболеваниями. Во-вторых, микро- и
макроскопическое воспаление кишечника чаще наблюдается среди пациентов с
СА, чем с другими ревматическими заболеваниями. Одной из причин развития
этих болезней может быть иммунный ответ со стороны ЖКТ на патогенные
микроорганизмы и даже на нормальную микрофлору.
164 • Глава 4Несколько интересных особенностей самой молекулы HLA-B27 могут спо¬
собствовать патогенезу СА. В данной главе далее будут рассмотрены следующие
положения:& среди молекул HLA класса В, которые определяют место связывания анти¬
гена, у HLA-B27 есть уникальный карман В, который, вероятно, влияет на
выбор пептидов;$ существует более 30 подтипов HLA-B27, которые отличаются лишь отдель¬
ными аминокислотами; только несколько подтипов HLA-B27 связаны с АС;
внутриклеточное нарушение фолдинга HLA-B27 приводит к аномальной
экспрессии гомодимеров В27 на поверхности клетки, что может влиять на
презентацию антигена;■ сам HLA-B27 может быть презентирован молекулами HLA класса II как
аутоантиген и может распознаваться CD4+ Т-клетками;
у крыс, трансгенных по HLA-B27, развивается СА-подобное заболевание;■ft предполагают, что в HLA-B27 трансфецированных клеточных линиях вну¬
триклеточное удерживание микроорганизмов изменено.Развитию АС способствуют как генетические, так и негенетические факторы.
В дополнение к HLA-B27 и другим МНС-связанным генетическим факторам,
согласно современным представлениям, участвуют как врожденные, так и при¬
обретенные механизмы иммунного ответа. Показано, что Chlamydia, Yersinia,
Salmonella, а также другие виды бактерий могут выступать в роли этиологических
агентов реактивного артрита. Кроме того, отмечают связь аутоантигенов с АС
(например, G1 домен аггрекана).чьпош Ш * ІЗДКОЦИТАРНЬгй vь < иОткрытие связи между HLA-B27 и АС было крупным вкладом в понимание
патогенеза этой болезни. HLA-B27 присутствует у >90% больных АС, а также
у 50-75% пациентов с другими формами спондилоартритов. Напротив, только
5-15% людей в общей популяции позитивны по HLA-B27, различия же связаны
с родословной конкретного носителя. Полный вклад HLA-B27 в восприимчи¬
вость к АС составляет 30%, но ген не является ни необходимым, ни достаточным
для того, чтобы вызвать болезнь. СА развивается менее чем у 5% HLA-B27-
позитивных людей, но при положительном семейном анамнезе по СА индивиду¬
альный риск выше (рис. 4Б-1). Доминирующее влияние HLA-B27 при АС делает
эту болезнь уникальной среди ревматических заболеваний. Однако ясно, что
другие гены также способствуют развитию АС.Человеческий лейкоцитарный антиген-В27 — молекула МНС класса I, уча¬
ствующая в презентации антигена. HLA-B27 связывает дополнительную молеку¬
лу— p-2-микроглобулин, что помогает тяжелой цепи поддержать соответствую¬
щую структуру. Генетические данные от людей и данные, полученные на моделях
животных, позволяют предположить, что HLA-B27 имеет одну или несколько
уникальных особенностей, которые могут способствовать развитию воспаления.
Среди носителей HLA-B27 белок экспрессируется повсеместно, но в большинстве
на антиген-презентирующих клетках, например макрофагах и дендритных клет¬
ках. Экспрессия HLA-B27 повышается при воспалительных стимулах. Пептиды,
представленные HLA-B27 и связанными молекулами МНС класса I, обычно обра-
Аикилозирующий спондилит • 165CD8,(- Т-лимфоцкгРис.	Уникальные внутриклеточные и внеклеточные функции HLA-B27, которые могутвлиять на восприимчивость к спондилоартриту. Тяжелая цепь HLA-B27 транскрибируется с ри¬
босом в макрофагах и за счет молекулярного шаперона калнексина и ERp57 закрепляется в
эндоплазматическом ретикулуме (а). ERp57 — дисульфидизомераза, которая редуцирует и
окисляет дисульфидные связи. После этого HLA-B27 сворачивается в третичную структуру и
связывается с P-2-микроглобулином. Калнексин секретирует комплекс, который связывается
с калретикулумом, который, в свою очередь, способствует погрузке пептида на комплекс тя¬
желой цепи, (3-2-микроглобулина и антигенного пептида через белки ТАР и тапазин. Отсюда
тримолекулярный пептидный комплекс (тяжелая цепь HLA-B27, P-2-микроглобулин и пептид)
переносится на поверхность клетки, где антигенный пептид презентируется либо CD8+ Т лим¬
фоцитам, либо естественным киллерам (NK). При нарушении фолдинга тяжелой цепи HLA-B27
в эндоплазматическом ретикулуме образуются гомодимеры и другие формы белка, подверг¬
шиеся неправильному фолдингу, где они либо (61) накапливаются, вызывая провоспалитель-
ный стрессовый ответ эндопл а змати ческой сети; либо (62) мигрируют на поверхность клетки,
где непосредственно становятся антигенными или презентируют пептид рецепторам на другой
воспалительной клетке (б). Внутриклеточное нарушение процессинга или погрузки на HLA-B27
вирусами или внутриклеточными бактериями вызывает избирательное ослабление иммунного
ответа (в). Либо тримолекулярные комплексы представляют процессированный пептид CD4+
Т-лимфоцитам, либо свободные тяжелые цепи HLA-B27, либо гомодимеры HLA-B27 узнаются
рецептором Т-клетки как антигенные, либо процессированные фрагменты HLA-B27 презенти-
руются Т-клеточным рецепторам С04-позитивных Т лимфоцитов (г).зуются из собственных белков, но когда клетки заражены патогенами, например
вирусами или другими внутриклеточными болезнетворными микроорганизмами,
презентируются чужеродные пептиды.Загруженные пептидом молекулы МНС класса I распознаются рецепторами
на нескольких различных типах иммунных клеток. Рецепторы Т-клеток (TCR)
на цитостатических CD8+ Т-клетках распознают комплексы МНС класса I.
Способность TCR на CD8+ Т-клетках распознавать молекулы МНС класса I и
отличать различные аллели или различные пептиды, представленные той же
самой аллелью (например, вирусный против собственного пептида), играет кри¬
тическую роль в приобретенном иммунном ответе на вирусы.
166 • Глава 4Гипотезы о роли HLA-B27 при АС можно рассмотреть с точки зрения двух
различных парадигм: одна ссылается на иммунологическое распознавание HLA-
В27, экспрессирующегося на поверхности клетки, или в качестве классических
тримолекулярних комплексов тяжелая цепь/пептид/|3-2 микроглобулин, или
свободных форм тяжелой цепи (3-2-микроглобулина, которые существуют в виде
димеров или, возможно, мономеров. Другая парадигма утверждает, что внутри¬
клеточное действие HLA-B27 модифицирует уничтожение бактерий вледствие
нарушения фолдинга HLA-B27 или некоторых других пока еще не выявлен¬
ных последних этапов его экспрессии (табл. 4Б-1). Из-за нарушения фолдинга
наблюдаются нагрузка на эндоплазматический ретикулум и активация ответа
развернутого белка, в то время как повышенное выживание бактерий может при¬
вести к персистирующей инфекции. Эти концепции также отличаются по вопро¬
су, является ли основополагающая патология одной из реакций приобретенного
(артритогенные пептиды) или врожденного иммунитета (иммунное узнавание
рецептора, нарушение фолдинга, измененное выживание бактерий).■ и	Краткий обзор четырех основных теорий патогенеза спондилоартритов, свя¬занных с HLA-B27•	Гипотеза артритогенного пептидаHLA-B27 связывается с уникальным набором антигенных пептидов, бактериальных
или собственных, которые вызывают НЬА-В27-ограниченный цитотоксический ответ
Т-клеток на эти пептиды, которые презентируются болезнь-ассоциированными подтипа¬
ми HLA-B27, но не другими молекулам HLA I класса•	Самоассоциация молекулы HLA-B27Уникальное свойство HLA-B27 заключается в том, что ее тяжелые цепи могут образовы¬
вать гомодимеры in vitro, что зависит от дисульфидного связывания через остатки цистеи-
на-67 в домене а-1. Эти гомодимеры возникают как результат нарушения фолдинга В27 в
эндоплазматическом ретикулуме. Накопление неправильно свернутых белков может при¬
вести к провоспалительному внутриклеточному стрессовому ответу'. В противном случае
гомодимеры В27 могут мигрировать к клеточной поверхности, где они сами становятся
антигенными или презентируют пептиды другим воспалительным клеткам•	Изменение внутриклеточного удерживания мироорганизмов из-за HLA-B27HLA-B27, наряду с активированным синтезом цитокинов, приводит к менее эффективно¬
му устранению микроорганизмов, например сальмонелл•	Распознавание HLA-B27 в качестве аутоантигенаHLA-B27 может распознаваться в качестве аутоантигена CD4+ Т-клетками, когда пре-
зентируетсн гетеродимерами HLA класса II (DR, DQ.H DP). Это также является частью
классической гипотезы молекулярной мимикрии, согласно которой существует гомология
пептидов молекулы HLA-B27 с последовательностями этих пептидов у бактерийAPT'-ИТОГ ННкП пептидыОсновой этой концепции является молекулярная мимикрия: аутопептиды,
представленные комплексами тяжелая цепь свернутого HLAB27/(3-2 микро¬
глобулин, являются мишенью для аутореактивных CD8+ Т-клеток, поскольку
напоминают белки микроорганизмов. В этой модели главными причинами хро¬
нического воспаления являются цитостатические Т-клетки и уникальный пептид,
связывающий специфические HLA-B27. В синовиальной жидкости и в перифе¬
рической крови пациентов с реактивным артритом и АС обнаружены HLA-B27
рестриктные CD8+ клоны Т-клеток со специфичностью к бактериям или, воз¬
Аикилозирующий спондилит * 167можно, собственным пептидам. В синовиальной жидкости больных с реактивным
артритом были идентифицированы несколько НЬА-В27-связывающих пептидов
Yersinia и Chlamydia, что может объяснить ответ CD8+ Т-клеток. Являются ли эти
иммунные ответы полезными или вредными для пациента, остается неясным.
Аутореактивные собственные пептиды, которые могли бы быть мишенями для
этих Т-клеток, не были определены.Косвенное доказательство того, что антигены могли бы способствовать вос¬
палению, получено из анализов TCR [5-цепи (TCRB) с использованием TCRB
СИНЗ-спектротипирования. HLA-B27+ двойные пары, которые соответствовали
АС, показали повышенную олигоклональность Т-клеток как в CD8+, так и в CD4+
подгруппе Т-клеток, что предполагает участие обычных антигенов Т-клеток в
патогенезе АС. Хотя при АС бактериальные агенты-мишени пока не были иден¬
тифицированы, изучены несколько возможных НЬА-В27-связывающих пепти¬
дов. Пептид LRRYLENGK, например, известный как часть тяжелой цепи HLA-
В27 и белков энтеробактерий, чаще узнавался НЬА-В27-рестриктными CD8+
Т-клетками больных с АС по сравнению с контролем.аберрантные ТЯЖЕЛЫЕ ЦШИ КЛЕТОЧНОЙ ПО >€ТИТяжелые цепи человеческого лейкоцитарного антигена-В27 на поверхности
клетки существуют в аберрантных формах. Очищенные молекулы HLA-B27 могут
повторно сворачиваться in vitro в отсутствие р-2-микроглобулина, для которого
необходимо формирование дисульфидносвязанных димеров через единичный
остаток Cys 67 (Cys67). Такие димеры формируются, когда тяжелые цепи поверх¬
ности клетки теряют (3-2-микроглобулин и подвергаются рециркуляции в эндо-
сомах. Кроме того, на поверхности клетки существуют относительно устойчивые
мономерные тяжелые цепи HLA-B27. Таким образом, рецепторы МНС класса I на
лейкоцитах могли бы особым образом узнавать аберрантные формы HLA-B27,
вызывая модификацию функции лейкоцитов. Степень формирования димеров на
клеточной поверхности другими аллелями ясна меньше.ПОВЫШЕННАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БАКТЕРИЙВзаимосвязь HLA-B27 и реактивного артрита приводит к вопросу о том,
может ли HLA-B27 влиять на проникновение и внутриклеточную модификацию
бактерий. Сообщалось о повышенном выживании Salmonella sp. в моноцитах
и фибробластах, которые после трансфекции ДНК экспрессируют HLA-B27.
Действие HLA-B27, вероятно, зависит от остатка Glu45, который, возможно,
является главной детерминантой нарушения фолдинга HLA-B27. Однако данные
по этому вопросу неокончательны, согласно другим экспериментам, не удалось
продемонстрировать действие экспрессии HLA-B27 в синовиоцигах на устране¬
ние Salmonella sp.НАРУШЕНИЕ ФОЛДИНГА БЕЛКА И НАГРУЗКА
НА ЭНДОППАЗМАТИЧЕСКИЙ РЕТИКУЛУМВпервые данные о нарушениях фолдинга HLA-B27 появились несколько лет
назад. Показано, что тяжелые цепи HLA-B27, даже те, которые экспрессируются
при нормальных физиологических условиях, подвергаются деградации, ассоции¬
рованной с эндоплазматическим ретикулумом вскоре после синтеза. Отмечают,
168 • Глава 4что это путь качественного контроля, используемого клетками для избавления
от белков с измененной структурой. В эндоплазматическом ретикулуме были
найдены неправильно свернутые комплексы HLA-B27 с аберрантными меж- и
внутриспиральными дисульфидными связями.В нормальных клетках димеры молекул, которые формируются в эндо¬
плазматическом ретикулуме, не способствуют популяции поверхности клетки.
Приблизительно 25% вновь синтезированных тяжелых цепей HLA-B27 фор¬
мируют дисульфидносвязанные комплексы в эндоплазматическом ретикулуме,
тогда как только приблизительно 6% образуют дисульфидные связи на поверхно¬
сти клетки. Другая критическая особенность нарушения фолдинга заключается в
длительном связывании тяжелой цепи с шапероном ВІР. Нарушение фолдинга не
наблюдается в других аллелях МНС класса I. Нарушение сворачивания HLA-B27
и димеризация на поверхности клетки — различные процессы.Тенденция HLA-B27 к нарушению фолдинга объясняется влиянием аминокис¬
лотных остатков, которые находятся в кармане В-пептид-связывающего углубле¬
ния. Карман В делает HLA-B27 неэффективным при связывании пептидов из-за
пептид-индуцированного конформационного изменения, которое способствует
сворачиванию молекулы. Длительное сохранение тяжелой цепи HLA-B27 в
эндоплазматическом ретикулуме в развернутом виде приводит к образованию
аберрантной дисульфидной связи с возможным вовлечением непарного цистеина
в 67 положении (Cys67). Образование аберрантной дисульфидной связи может
способствовать накоплению тяжелых цепей, связанных с ВІР. Аминокислотным
остатком в HLA-B27, оказывающим наибольшее негативное влияние на свора¬
чивание, как ни удивительно, является Glu45 в кармане В. Некоторые белки с
нарушенным сворачиванием неэффективно подвергаются деградации, что может
привести к нагрузке на эндоплазматический ретикулум, активизируя процесс,
известный как ответ на развернутый белок.Щ ЗОВЕ1-£СКИ І ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ АНТИГЕИ-В27:
314ОЛ0 ИЧЕО ИЙ ФАКТОР БОЛЕЗНИ НА МОДЕЛЯХ ЖИВОТНЫ*Иммунологическая функция HLA-B27 заключается в связывании пептидов,
полученных из белков, деградированных в цитозоли, и размещении на поверх¬
ности клетки, где их могут распознавать CD8+ Т-клетки. В трансгенных моделях
мышей экспрессия HLA-B27 и человеческого {3-2-микроглобулина не вызывала
воспалительную болезнь суставов. На других моделях мышей, трансгенных по
HLA-B27, показана более высокая частота анкилозируюшей энтезопатии, но этот
фенотип также наблюдался и у мышей дикого типа.Самые достоверные экспериментальные данные о том, что HLA-B27 напря¬
мую влияет на патофизиологию болезни, получают на трансгенных крысах,
где гиперэкспрессия HLA-B27 и человеческого (3-2-микроглобулина приводит
к самопроизвольному воспалению в желудочно-кишечном тракте и суставах.
Повреждения кожи и ногтей на такой трансгенной модели крыс напоминают те,
которые отмечены при псориазе у НЬА-В27-крыс, трансгенных по человеческо¬
му p-2-микроглобулину (B27-Tg), у которых первоначально развивается колит,
а впоследствии проявляется воспаление в других участках. Проявление болезни
зависит от специфического генетического фона крысы. Когда крысы B27-Tg
росли в абсолютно стерильных условиях, болезнь у них не развивалась. Однако
Аикилозирующий спондилит • 1 69для развития инфекции необходима колонизация желудочно-кишечного трак¬
та нормальной кишечной флорой (например, Bacteroides sp.). У крыс B27-Tg не
развивается точная фенокопия человеческого АС, поскольку у них нет анкилоза
осевого скелета. Кроме того, колит у крыс B27-Tg более выражен, чем у больных
АС людей.FOJiis* И Kf О f* $	їСИїШ ni1Ab \Показано, что у людей в качестве факторов, инициирующих развитие HLA-
В27-ассоциированного реактивного артрита, могут действовать несколько пато¬
генных бактерий, поражающих пищеварительную или мочеполовую системы,
включая Campylobacter, Chlamydia, Salmonella и Shigella. ДНК этих микроорга¬
низмов может быть обнаружена в образцах синовиальной жидкости с помощью
полимеразной цепной реакции (ПЦР), также могут быть найдены липополисаха-
риды (ЛПС) Salmonella, Yersinia и Shigella. Присутствие бактериальных продуктов
в суставах указывает на потенциальную связь между инфекцией кишечника и вос¬
палением суставов при реактивном артрите. Более чем у двух третей пациентов с
С А присутствуют микроскопические повреждения кишки: полиморфноядерная
инфильтрация подвздошных ворсинок и углублений гранулоцитами, лимфоцита¬
ми и плазматическими клетками в собственной пластинке. Пациенты, у которых
развилась выраженная воспалительная болезнь кишечника, более вероятно,
будут иметь симптомы активного АС, а больные со спондилоартритами с воспа¬
лением кишечника находятся в группе более высокого риска развития АС.У подростков с АС без симптомов со стороны ЖКТ леченные радионуклеидами
лимфоциты накапливаются в кишечнике почти в 50% случаев. Положительные
результаты сканирования у пациентов с активной болезнью суставов коррелиру¬
ют с неспецифическими воспалительными изменениями слизистой оболочки на
биопсии. Таким образом, субклиническое воспаление кишечника может играть
важную роль в патогенезе болезни. В этой связи CD163+ макрофаги гиперпред-
ставлены в слизистой оболочке кишечника пациентов с СА и болезнью Крона, но
не язвенным колитом. Эти данные подчеркнули тесную связь между воспалением
кишечника и артритом при спондилоартропатиях.ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ ЛИТИГЕН-ШТ,
ПОДТИПЫЧеловеческий лейкоцитарный антиген-В27 представляет собой самый серьез¬
ный из известных фактор риска для АС. Однако HLA-B27 — не одна молекула: в
настоящее время описано свыше 30 различных подтипов (http://www.ebi.ac.uk/
imgt/hla/). Большинство этих подтипов отличается лишь несколькими амино¬
кислотами, но эти различия достаточны для изменения пептид-связывающих
свойств молекулы.Человегеский лейкоцитрный антиген-В *2705, обнаруженный во всех популяци¬
ях, вероятно, является первоначальной или родительской молекулой HLA-B27.
Большинство других подтипов, которые развились тремя путями, определяются
аминокислотными заменами в первом (al) и втором (ос2) доменах (рис. 4Б-2 и
170 • Глава Л4Б-3). Данные о специфических подтипах HLA-B27 в популяциях в значитель¬
ной степени зависят от географического фактора. Самые частые подтипы — HLA-
В*2705, -В*2702, -В*2704, -В*2707 — четко ассоциированы со спондилоартритами.В27 SPECIFICPhi с. 4 'i~2. Кристаллизованная молекула HLA-B27, указаны положения аминокислотных за¬
мен в отдельных подтипах HLA-B27.Н1А-В*27050-1 «2 ГруппоВ*2703
В*2717
В*2701В*2702
В * 271 6
6*2708
В*2726
В*2712
В*2723АфриканцыНеизвестныйЕвропейцы/африканцыЕвропейцыЕвропейцыЕвропейцыАфриканцыЕвропейцы33
А477 0 Европейцыа! га2 Группа ^В*2704 1 1 Азиаты
В*2715 1 2 АзиатыВ*2706 1
В*2725 1
В*2721 1
В*27П 1
В*2720 1АзиатыАзисхтыНеизвестныйАзиатыАзиатыВ*2724 1 7 Азисттыа! «2 ГруппаВ*2713 0 0 Европейцыа! 0-2 Группа
В*2718 9 0 Азиатыgl а2 ГруппаВ *2709 О I Европейцы
В*2710 0 1 Европейцы
В*2728 0 2 Неизвестный
В*2727 О 3 Неизвестный
В*2714 0 3 Европейцы
В*2719 О Э Жители Ближ¬
него Востока
В*2707 0 5 ЖителиЮжной АзииРис. 4Б-3. Возможное эволюционное развитие подтипов HLA-B27 от родительского HLA-
В*2705. По отношению к родительскому подтипу HLAB* 2705 выявлено три главных семейства
подтипов HLA-B27 (HLA-B*2713 и В *2718, как предполагается, развились отдельно). Показа¬
но количество аминокислотных замен в В*2705 в первом (а1) и втором (а2) доменах, а также
преобладающая этническая группа, в которой описан этот подтип. Например, HLAB*2704 от¬
личается от HLA-B27 одной аминокислотной заменой ва1 и одной заменой аминокислоты в
а2 домене. Следует отметить, что за время написания этой главы авторами не были найдены
последовательности четырех подтипов HLA-B27, которые были описаны только за последние
несколько месяцев (В*2729-В*2732).
Аикилозирующий спондилит • 171Подтипы HLA-B27 распределены неравномерно во всем мире. Показано,
что HLA-B*2709 прежде всего обнаружен в Сардинии и областях материковой
Италии, В*2706 распространен среди коренных индонезийцев. Хотя ни В*2709,
ни В*2706 не ассоциированы с АС, В*2709 был обнаружен у пациентов с недиф¬
ференцированными формами спондилоартропатии (нСА).Изменения в клиническом фенотипе, связанные с подтипами HLA-B27,
вероятно, определяются аминокислотными различиями в кармане В-антиген-
связывающего сайта, которые могут изменить природу пептидов, презенти-
рующихся этими подтипами HLA-B27. Единственное различие между этими
подтипами и главными AC-ассоциированными подтипами заключается в замене
остатка аспартата в 116 положении на гистидин. Положение 116, расположенное
в пептид-связывающем углублении на дне кармана F, играет основную роль в
заякоривании С-терминального пептидного остатка. Другие подтипы HLA-B27
встречаются слишком редко, чтобы установить их клинические ассоциации, но
случаи АС наблюдаются у носителей В*2701, *2703, *2704, *2707, *2708, *2710,
*2714, *2715 и *2719.До недавнего времени единственными известными различиями между этими
подтипами была их пептид-связывающая специфичность, которая использова¬
лась для подтверждения понятия о том, что патогенез болезни связан с разли¬
чиями в составе белков. Для пептида VIP1R400-40S это абсолютно не подходит,
поскольку он презентируется и В *2705, и В*2709. Однако существуют интересные
различия между В*2706 и другими болезнь-ассоциированными аллелями. Среди
подтипов В*2704, В*2705, В*2706 и В*2709, В*2706 — единственный подтип,
который не взаимодействует с комплексом погрузки пептида. Тяжелая цепь
В*2706 также сворачивается быстрее, чем у других подтипов. Это увеличивает
возможность того, что тяжелая цепь В*2706 могла быть менее подвергнута нару¬
шению фолдинга и обусловить нагрузку на эндоплазматический ретикулум, пото¬
му что мутации, которые увеличивают скорость сворачивания В*2705, снижают
нарушения фолдинга. Если бы это происходило из-за отсутствия ассоциации с
болезнью, то для В*2709 было бы необходимо другое объяснение.другие лемы главного ноттм^ *Й W %. %» k Ъм W5 £ & & %* k W a k 1* 4;^ i i & $ >%£ %*? ‘br- Ё ksi' Ы І S * " a 'Ii $ Л" 'W ї§€	ІДШУ СТШНДШМ' WЧеловеческий лейкоцитарный антиген-В27 обусловливает лишь часть общего
риска развития спондилоартритов. Последние развиваются у менее 5% HLA-B27-
позитивных пациентов в общей популяции. Напротив, почти у 20% родственни¬
ков НЬА-В27-позитивных больных АС со временем разовьются спондилоартро¬
патии, Исследования семей показали, что HLA-B27 обусловливает менее 40%
общего генетического риска спондилоартропатии. С другой стороны, весь эффект
МНС объясняет приблизительно 50% случаев.Идентификация других генов МНС, которые могут быть вовлечены в воспри¬
имчивость к АС, осложнена из-за выраженного неравновесного сцепления, обна¬
руженного в МНС. Однако существуют некоторые данные исследований отдель¬
ных генов МНС, свидетельствующие о том, что у пациентов с АС наблюдаются
1 72 • Глава Лдругие генетические эффекты МНС, не связанные с В27. Эти гены перечислены в
табл. 4Б-2.f ' • w™ V Гены, вероятно, участвующие в патогенезе анкилозирующего спондилита•	Главный комплекс гистосовместимости (МНС)HLA-B27HLA-B60HLA-B38.-B39MICAАллели МНС класса II, включая HLA-DRB1*01 и DRB1*04
Аллели ТАРПротеосомы с небольшой молекулярной массой (LMP) -2 и -7
1 Фактор некроза опухоли (ФНО) а (полиморфизм ФНО-308)•	Гены, не относящиеся к главному комплексу гистосовместимостиКомплекс интерлейкина 1
Интерлейкин 6
Интерлейкин 10Трансформирующий фактор роста-ji
i а/p рецептор Т-клеток (TCR)Цитохром Р450 ген дебризохин 4-гидроксилазы (CYP2D6)CARD 15: Полиморфизм сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР)
TLR4, CD14, NFKB1, ММРЗ, PTPN22, а-1-антитрипсин
Секреторный статус и аллотипы иммуноглобулина
Ank (внеклеточные неорганические пирофосфаты)гены, і* з относящиеся к генам главногоКГМПХ ІКСД ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ,и пот иимчивость к анкилозирующему
спондлпт*Степень ассоциации с Б27 и связи с МНС при АС в течение многих десяти¬
летий заслоняет роль других генетических факторов. Уровень совпадения для
В27-позитивных дизиготных близнецов (23%), который значительно ниже, чем
для монозиготных близнецов (63%), четко указывает на присутствие факторов
восприимчивости, не связанных с В27.Общее количество генов, вовлеченных в восприимчивость к АС, неизвестно,
но моделирование риска повторения заболевания в семье предполагает, что их
количество ограничено. Уменьшение конкордантности по болезни у далеких
родственников пациентов определяется количеством и взаимодействиями вовле¬
ченных генов. При АС, вероятно, работает олигогенетическая модель с множе¬
ственными взаимодействиями локусов.Генетические эффекты, не связанные с главным комплексом гистосовместимо¬
сти, также значительно влияют на тяжесть заболевания, что показано с помощью
комплексного исследования сегрегации. Для активности болезни и нарушения
функции наблюдалась высокая степень семейности, при этом доля наследуемости
составляла 51 и 68% соответственно. Показано большое влияние наследственно¬
сти на рентгенологическую тяжесть болезни, что было обусловлено факторами,
не относящимися к В27, поскольку все пациенты в исследовании были HLA-B27
позитивными.
Аикилозирующий спондилит • 173Анализ групп сцепления всего генома при АС и спондилоартритах выявил
вероятность влияния отдельных участков хромосомы 16q. Другие сцепленные
регионы выявлены на 3,10 и 19 хромосомах. На 3 хромосоме максимальное сце¬
пление было отмечено в 202 сМ, а на хромосоме 10 — в 127 сМ. В проведенном
метаанализе в локусах, ранее связанных с АС на хромосоме 2q (генный кластер
ИЛ-1) и 22q (CYP2D6), наблюдалось номинальное сцепление, что статистически
подтверждает их участие в восприимчивости к АС.В исследовании всего генома 151 семьи, имеющей больных родных брата или
сестру, связь с активностью болезни наблюдалась в хромосомах llq, 16р, 18р и
20q, с возрастом появления признаков — на хромосоме llq, а изменения функ¬
ции были связаны с хромосомой 2q. Пять областей на хромосомах Зр, 11р и llq,
16р и 18р были связаны с более чем одним изученным фенотипом, что снижает
достоверность таких данных. Гены МНС сцеплены с восприимчивостью к спонди¬
лоартритам, но не с тяжестью болезни или возрастом ее дебюта.Исследования ассоциации в различных популяциях показали, что измене¬
ния членов семейства генов ИЛ-1 связаны с восприимчивостью к АС. Комплекс
интерлейкина 1 на хромосоме 2 включает гены, кодирующие ИЛ- 1а, ИЛ-1{3 и их
естественный ингибитор, антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-IRA), наряду с шестью
другими гомологичными генами, которые обозначают как IL-1F5-10. Полагают,
что эти цитокины (расположенные ниже пика 2q) причастны к воспалительным
заболеваниям, что обнаружено в исследованиях связи с АС. В некоторых крупных
исследованиях было показано вовлечение в этиологию АС вариантов IL-1A/B,
но до сих пор не выявлены ключевые варианты. Противоречивые данные были
получены в исследованиях ингибирования ИЛ-1 анакинрой на пациентах с АС.
Однако, учитывая результаты генетических исследований, активное изучение
этого варианта лечения АС представляется оправданным.ьтмптш сн \тК самым частым участкам воспаления при АС относят крестцово-подвздошные
суставы, энтезисы, тела позвонков в зонах, смежных с межпозвонковыми диска¬
ми, периферические суставы, желудочно-кишечный тракт и глаза. Многие из этих
повреждений труднодоступны, поэтому информация относительно их гистопато¬
логии ограничена. В иммуногистологических исследованиях раннего сакроилеи¬
та при спондилоартритах были описаны синовит с миксоидоподобным костным
мозгом, формирование паннуса и грануляционная ткань. Пролиферацию фибро-
бластов и неоваскуляризацию сопровождают CD4+ и CD8+ Т-клетки и CD68+
макрофаги. При этом обнаружена гиперэкспрессия фактора некроза опухоли
альфа (ФНО-а) и экспрессия мРНК ТФР-(3. Разрушенная кость частично заменя¬
ется, а эндохондральная оссификация приводит к костному анкилозу.В исследованиях периферического синовита (куда включались не только
пациенты с АС) наблюдались увеличенная васкуляризация, активация эндо¬
телиальных клеток, экспрессия молекул адгезии и хемотаксических факторов.
Инфильтрирующие клетки включают активированные Т-лимфоциты (CD4+),
часто преобладающие над CD8, естественные киллеры (НК), В-лимфоциты и
CD68+ макрофаги. Хотя общее количество CD68+ макрофагов сходно с таковым
174 • Глава 4при спондилоартритах, количество макрофагов, экспрессирующих рецептор ути¬
лизации гемоглобина CD163, увеличено и в синовиальных тканях, и в слизистой
оболочке толстого кишечника пациентов со спондилоартритами. Экспрессия
CD163 на клеточной поверхности определяет клеточную популяцию, которая
синтезирует больше ФНО-а и меньше ИЛ-10, что указывает на Т-хелперный
ответ (Thl).Энтезит как признак С А характеризуется эрозивными воспалительными изме¬
нениями, сопровождающимися накоплением остеокластов и инфильтрацией
костного мозга. В развернутую фазу болезни выявляется лимфоцитарная инфиль¬
трация CD8+ и CD4+ Т-клетками. Б ранних стадиях энтезита преобладают CD6S+
макрофаги,Что же касается воспаления сустава, то между спондилоартритами и другими
формами артрита выявлено больше общих черт, чем различий. Макрофаги, веро¬
ятно, играют важную роль на ранних этапах развития болезни, но в этом процессе
участвуют Т-клетки. В развитии спондилоартритов могут участвовать как врож¬
денные, так и приобретенные иммунные реакции. Обнаружение гиперэкспрессии
ФНО-а в крестцово-подвздошных суставах позволило объяснить эффективность
лечения спондилоартритов ингибиторами ФНО.Воспаление, связанное с АС и спондилоартритами, также было исследовано с
помощью оценки синтеза цитокинов. Для измерения сывороточных концентра¬
ций цитокинов применялся твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA),
а для оценки процента клеток, синтезирующих цитокины в периферической
крови, — проточная цитофлуометрия. Концентрацию сывороточных цитоки¬
нов измерить сложно, поскольку время их полужизни небольшое и различает¬
ся между типами цитокинами. Хотя измерение сывороточных концентраций
ФНО-а бесполезно в клинической практике, следует заметить, что концентрация
ИЛ-6 повышена у пациентов с АС, коррелирует с другими показателями актив¬
ности болезни и отражает ответ на лечение.Исследования Т-клеток при спондилоартритах в основном выявили уменьше¬
ние количества клеток, синтезирующих Thl цитокины. Т-клетки HLA-B27+ паци¬
ентов с АС и здоровых HLA-B27+ людей вырабатывают меньше ФНО-а и у-ИФН,
чем наблюдается в здоровой контрольной HLAB27+ группе. Нарушенный Thl
ответ может препятствовать устранению внутриклеточных патогенов и привести
к хронической инфекции. Однако первичный недостаток Thl у всех HLA-B27+
людей маловероятен, и его присутствие у большинства пациентов с активными
спондилоартритами пока объяснить не удалось. Thl дефицит уменьшался после
лечения определенными ингибиторами ФНО, но не другими препаратами.Выработка цитокинов антиген-презентирующими клетками, такими как
макрофаги и дендритные клетки, играет критическую роль в приобретенных
иммунных реакциях. Важной системой распознавания является семейство Toll-
подобных рецепторов (TLR), члены которого при активации NF-kB индуцируют
синтез цитокинов, например ФНО-а и ИЛ-6. Таким образом, TLR находятся на
перекрестке врожденного и приобретенного иммунитета, где проникновение
Аикилозирующий спондилит • 175микроорганизмов переводится с неспецифического на антиген-специфический
воспалительный ответ. Это может играть важную роль в патогенезе спондилоар¬
тритов.ІіО ~ 'ii £' М Д* V * &>іЬ'ЧVi 1.Ремоделирование кости, обусловливающее квадратизацию тел позвонков при
АС, является результатом острого и хронического спондилита. Воспалительный
процесс приводит к разрушению и одновременному восстановлению и компакт¬
ного, и губчатого вещества тел позвонков. Развитие квадратных тел позвонков
основано на комбинации деструктивного остеита и востановления. Процесс
суставного анкилоза отчасти повторяет эмбриональный энхондральный остео¬
генез на модели спонтанного артрита у мышей DBA/І. Ключевой молекулярный
путь, участвующий в этой патологии, — передача сигналов костным морфоге¬
нетическим белком (BMP). Системная генная передача ноггина (антагониста
BMP) эффективна как в качестве профилактической, так и терапевтической стра¬
тегии на этой мышиной модели, за счет воздействия на пролиферацию клеток-
предшественников энтезиса. Иммуногистохимическое окрашивание фосфори-
лированного smadl/5 в биоптатах энтезисов у больных со спондилоартритами
выявляет активную передачу сигнала BMP в подобных клетках-мишенях. Это
предполагает участие данного белка в патогенезе АС.Пациентов с анкилозирующим спондилитом часто лечат нестероидными
противовоспалительными препаратами (НПВП), включая селективные ингиби¬
торы циклооксигеназы ЦОГ-2 - индуцируемый фермент, который преобразует
арахидоновую кислоту в простагландин Е2, модулятор костного метаболизма.
Подавление рентгенологического прогрессирования с помощью непрерывно¬
го потребления НПВП можно объяснить ингибированием простагландинов с
помощью НПВП. В нескольких исследованиях на животных и in vitro показано
нарушение заживления кости в присутствии НПВП. Этапы востановления кости
предусматривают воспалительный ответ, резорбцию кости и новообразование
кости. Показано, что простагландины вызывают воспалительные изменения и
участвуют в их развитии, увеличивают активность остеокластов и последующую
резорбцию кости повышают активность остеобластов и новообразование кости.
За счет подавления активности ЦОГ и последующего синтеза простагландинов
НПВП оказывают противовоспалительное воздействие и одновременно могут
ингибировать новообразование кости.**•< f' * V’ 4* ■ £ '■!’ '.V t'v v * ■*Mielants H., Veys E.M., Goemaere S. et al. Gut infl animation in the spondyloarthropathies: clini¬
cal, radiologic, biologic and genetic features in relation to the type of histology. A prospective studv //
J. Rheumatol. - 1991. - N 18. - P. 1542-1551.Brewerton D.A., Hart F.D., Nicholls A. et al. Ankylosing spondylitis and HL-A 27 // Lancet. —
1973. — N 1. — P. 904-907.Van der Linden S.M., Valkenburg H.A., de Jongh B.M. et al. The risk of developing ankylosing
spondylitis in HLAB27 positive individuals. A comparison of relatives of spondylitis patients with the
general population j j Arthritis. Rheum. — 1984. — N 27. — P. 241-249.Mear J.P., Schreiber K.L., Munz C. et al. Mistolding of HLA-B27 as a result of its В pocket, suggests
a novel mechanism for its role in susceptibility to spondyloarthropathies //J. Immunol. — 1999. —
N 163. - P. 6665-6670.
176 • Глава 4Scofi eld R.H., Kurien В,, Gross T. et al. HLA-B27 binding of peptide from its own sequence and
similar peptides from bacteria: implications for spondyloarthropathies j j Lancet. — 1995. — N345, —
P. 1542-1544.Allen R.L., O’Callaghan C.A., McMichael A.J. et al. HLAB27 can form a novel beta-2-microglobu-
lin-free heavy chain homodimer structure j j J. Immunol. — 1999. — N162. — P. 5045-5048.Hammer R.E., Maika S.D., Richardson J.A. et al. Spontaneous inflammatory disease in trans¬
genic rats expressing HLA-B27 and human b2-m: an animal model of HLAB27-associated human
disorders // Cell. - 1990. - N 63, - P. 1099-1112.Brown M.A., Wordsworth B.P., Reveille J.D. Genetics of ankylosing spondylitis j j Clin Exp
Rheumatol. — 2002, — N 20 (Suppl. 28). — P. 43-49.Brown M.A., Kennedy L.G., MacGregor A.J. et al, Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins:
the role of genes, HLA, and the environment // Arthritis Rheum. — 1997. — N 40. — P. 1823-1828.Hamersma J., Cardon L.R., Bradbury L. et al. Is disease severity in ankylosing spondylitis genetically
determined? // Arthritis Rheum. — 2001. — N 44. - P. 1396-1400.Brown M.A. Non-major-histocompatibility-complex genetics of ankylosing spondylitis // Best
Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2006. — N 20. — P. 611-621.Brown M.A., Brophy S., Bradbury L. et al. Identifi cation of major loci controlling clinical manifesta¬
tions of ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. — 2003. — N 48. — P. 2234-2239.Zou J., Rudwaleit М., Brandt J. et al. Upregulation of the production of tumour necrosis factor alpha
and interferon-gamma bv T cells in ankylosing spondylitis during treatment with etanercept // Ann.
Rheum. Dis. - 2003. - N 62. - P. 561-564.Lories R.J., Derese I., Luvten F.P. Modulation of bone morphogenetic protein signaling inhibits the
onset and progression of ankylosing enthesitis //J. Clin. Invest. — 2005. — N 115. —P. 1571-1579.
Аикилозирующий спондилит • 177і'І І ї ?; ~'■ г.: ^ І fi ^ 6?І C ^ H Н МДжон К. Дэвис-мл. (JOHN С DAVIS, Ж), AID, PH■< Для лечения анкилозирующего спондилита (АС) применяют разнообраз¬
ные методы, включая физиотерапию и обучение пациента, нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, базисные
противовоспалительные препараты (БПВП), а также ингибиторы фактора
некроза опухоли (ФНО).<£ Часто для облегчения состояния, улучшения функции и потенциальной
модификации прогрессирования болезни необходимы комбинированные
подходы к лечению.
ш При изучении результатов у пациентов в клинических исследованиях актив¬
ность болезни измерялась с помощью индекса BASDAI, включающего шесть
вопросов для оценки утомляемости, общей боли в спине и тазобедренных
суставах, периферического артрита, энтезисов, продолжительности и интен¬
сивности утренней скованности.
ж Краеугольный камень лечения АС — физиотерапия и лечебная физкультура,
независимо от них назначают и другие методы лечения.
щ Чаще всего для лечения АС используется индометацин. но по эффективности
и безопасности с ним сравнимы и другие НПВП.
ш Ингибиторы фактора некроза опухоли (этанерцепт, инфликсимаб и адали¬
мумаб) показали высокую эффективность у большинства пациентов с АС.
ш У пациентов с АС и сопутствующим воспалительным заболеванием кишеч¬
ника для ингибирования ФНО предпочтительно использовать монокло¬
нальные антитела (либо инфликсимаб, либо адалимумаб).
Аикилозирующий спондилит (АС) является прототипом хронических вос¬
палительных заболеваний позвоночника, известных как спондилоартропа¬
тии (СА). Заболевание начинается с воспалительных болей в спине и может
прогрессировать, приводя в тяжелых случаях к полной обездвиженности
позвоночника. АС может также поражать периферические суставы, энтезисы
и внесуставные структуры (такие как кишечник и передняя камера глаза).
Соответственно эти проявления следует учитывать при оценке и лечении
пациента. Недавно цель лечения АС переросла от обеспечения только симпто¬
матического облегчения до обеспечения выраженного клинического ответа и
потенциальной модификации болезни. В настоящее время применяются раз¬
личные методы лечения, включая физиотерапию и обучение пациента, несте¬
роидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды,
базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и ингибиторы фактора
некроза опухоли (ФНО) (табл. 4В-1). Ни один метод не может скорректиро¬
вать все нарушения у больного с АС. Часто для облегчения симптомов, улуч¬
шения функции и потенциальной модификации прогрессирования болезни
требуются комбинированные подходы к терапии.
178 • Глава 4j '?;-!.. u.n 1В Краткое изложение методов лечения анкилозирующего спондилита
Лечение	ЭффективностьНестероидные противовоспа- Обеспечивают облегчение симптомов, уменьшают воспале-лительные препараты	1 ние.. Влияют на рентгенологическое прогрессирование! Миорелаксанты	: Уменьшают скованность, но не оценивались в клиническихі испытанияхГлюкокортикоиды	Для приема внутрь: полезны для лечения периферическогоартрита.Инъекции: эффективны при поражении позвоночника, энте-
зите и периферическом артрите.Местные: эффективны при остром переднем увейтеМетотрексат	. Ограниченная/эффективность не доказанаСульфасалазин	Ограниченная эффективность, уменьшение СОЭ и утренней; скованности; возможно успешное применение при перифери¬
ческом артритеТалидомид^	В небольших клинических исследованиях показано клиниче¬ское улучшениеПамидроновая кислота	В небольших клинических исследованиях показано клиниче¬ское улучшениеЭтанерцепт	Подтверждена клиническими испытаниями, может влиять напрогрессирование болезни; МРТ/ДРАИнфликсимаб	Подтверждена клиническими испытаниями, может влиять напрогрессирование болезни; МРТ/ДРААдалимумаб	Подтверждена клиническими испытаниями, в настоящеевремя исследуется влияние на прогрессирование болезни: Лефлуномид	Нет данных по эффективности‘ Анакинра^'	Нет данных по эффективностиСокращения: ДРА — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия; СОЭ — скорость оседанияэритроцитов; МРТ — магнитно-резонансная томография.т 'тшы ^сг^ еолезни и ктитттм оцінкаКроме сбора анамнеза и клинического осмотра, Рабочей группой по оценке
анкилозирующего спондилита (ASAS) рекомендован основной набор показателей
и инструментов для мониторинга пациентов (табл. 4Б-2). К ним относят измере¬
ние физической функции, боли, подвижности спины, общую оценку состояния
пациента, продолжительности утренней скованности, поражения перифериче¬
ских суставов и энтезисов, острофазовых показателей и утомляемости. Общая
активность болезни должна быть определена с помощью индекса BASDAI (функ¬
циональный индекс анкилозирующего спондилита), включающего шесть вопро¬
сов (отвечает пациент) об утомляемости, общей боли в спине и тазобедренных
суставах, периферическом артрите, энтезисах, продолжительности и интенсив¬
Аикилозирующий спондилит • 179ности утренней скованности. Кроме того, врачу следует провести общую оценку,
учитывая доступные клинические, лабораторные и рентгенологические данные,
используя либо визуальную аналоговую шкалу, либо числовую шкалу распреде¬
ления.Т«£г»'V ' , Оценка активности болезниБазовый набор показателей, предложенный ASAS для применения в ежедневной практикеПоказательФизическая функция
БольПодвижностьпозвоночникаОбщая оценка
активности пациентомРекомендуемый инструментBASFI или функциональный индекс Даугадоса (Dougados)ВАШ — общая и ночная боль в спине за последнюю неделюРасширение грудной клетки, тест Шобера, расстояние от затылка
до стенки и боковое сгибание поясничного отдела позвоночникаВАШ — за последнюю неделюПродолжительность утренней скованности за последнюю неделюОпределение количества припухших суставов, индекс энтезита,
такой, как был разработан в Сан-Франциско, Маастрихте или
БерлинеСОЭ или СРБВАШ или определение утомляемости по индексу BASDAIПодсчитать среднее значение баллов 5-го и 6-го вопросов и затем
среднее значение по этому результату и вопросом 1-4:: - ВАШ общего уровня утомляемости/усталости;-	ВАШ общего уровня связанной с АС боли в области шеи, спины
или в тазобедренном суставе;-	ВАШ общего уровня боли/припухлости суставов, но не шеи,: спины или тазобедренных суставов;-	ВАШ степени общего дискомфорта, болезненности при прикос¬
новении или давлении на любую область;!	- ВАШ общего уровня утренней скованности, начиная со времени.	пробуждения;J	- длительность и интенсивность утренней скованности, начиная современи пробуждения (до 120 мин)Сокращения: ASAS — Международная работая группа по изучению анкилозирующего спондилита;
BASDAI —индекс активности анкилозирующего спондилита; СРБ - С-реактивный белок; СОЭ — ско¬
рость оседания эритроцитов; ВАШ — визуальная аналоговая шкала (ВАШ может быть заменена на
числовую оценочную шкалу); BASFI - функциональный индекс анкилозирующего спондилита.' СкованностьПериферические
і суставы и энтезисыОстрофазовые
I показатели: Утомляемостьi BASDAIФИЗИОТЕРАПИЯ, ЛЕЧЕБНАЯ ФИЗК /ЛЬТ/РА
И ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТАКраеугольный камень лечения всех больных АС — физиотерапия, лечебная
физкультура и обучение пациента на фоне регулярного приема препаратов.
Однако существующие данные исследований в отношении того, какой подход
наиболее уместен, противоречивы. Б проведенном метаанализе было показа¬
1 80 • Глава 4но, что групповые физические упражнения в больнице более эффективны, чем
программа упражнений, разработанная для выполнения в домашних условиях.
Программы SPA-терапии, которые применяются дополнительно к стандартной
медикаментозной терапии и лечебной физкультуре, оказывают дополнительное
благотворное воздействие на клинический ответ, но повышают стоимость лече¬
ния. Ограниченный диапазон движений и кифоз позвоночника вносят большой
вклад в развитие заболевания, а регулярная индивидуально разработанная про¬
грамма физических упражнений имеет большое значение для поддержания функ¬
циональной активности и осанки. Длительные периоды неподвижности, включая
путешествие на автомобиле или самолете, необходимо максимально ограничить
и чередовать с перерывами, в ходе которых можно часто делать упражнения на
растяжку. Предпочтительно спать на маленькой подушке и лежать в вытяну¬
том положении. Особенно следует подчеркнуть важность глубоких дыхатель¬
ных упражнений и отказ от курения. Группы поддержки пациентов, например
Американская ассоциация спондилита (the Spondilitis Association of America,
http://www.spondylitis.org), вносят огромный вклад в образование пациентов,
предоставляя им дополнительные информационные ресурсы.терапияЧастыми признаками АС выступают нарушения сна и утомляемость.
Амитриптилин изучался в течение 2 нед в небольшом рандомизированном
исследовании. Авторы сообщили, что при приеме этого препарата наблюдают¬
ся улучшение сна и снижение активности болезни при минимальных побочных
эффектах. Пациенты с выраженной скованностью и мышечными судорогами
могут ответить на комбинацию НПВП (см. ниже), анальгетиков и миорелаксан-
тов, особенно при введении физиотерапии.Доказано, что нестероидные противовоспалительные препараты, обычно про¬
писываемые в качестве терапии первой линии, эффективны для облегчения осе¬
вых и периферических симптомов (включая артрит и энтезит). Быстрый ответ на
НПВП (в течение 48 ч) был также включен в классификационные критерии для
спондилоартропатий. Индометацин — наиболее часто прописываемый НПВП для
лечения АС, но по эффективности и безопасности с ним сравнимы и другие НПВП
(это верно и при назначении НПВП для лечения других заболеваний; у пациентов
есть выбор, какой из НПВП наиболее эффективен для них). Рандомизированное
исследование селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), целекок-
сиба, показало сходную эффективность с неселективным агентом кетопрофеном
и превосходство его по отношению к плацебо как по общей боли, так и по боли
в позвоночнике. Кроме того, ретроспективный анализ пациентов, получавших в
этом исследовании целекоксиб*7 постоянно или по требованию, показал неболь¬
шое уменьшение рентгенологического прогрессирования. Прежде чем сделать
заключение о том, что ответ пациента на НПВП был недостаточно оптимален,
необходимо попробовать адекватные дозы, по крайней мере, двух различных
Аикилозирующий спондилит • 181НПВП в течение нескольких недель. Пациентам со среднетяжелым и тяжелым
течением (с высокой частотой побочных эффектов и прогрессированием болезни
несмотря на лечение) может понадобиться добавление к НПВП других препа¬
ратов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать больным с противо¬
показаниями для приема обычных НПВП и без сердечно-сосудистых факторов
риска.Имеют ограниченную эффективность при лечении АС. При проведении корот¬
кого курса лечения глюкокортикоидами боли в позвоночнике и припухлость
периферических суставов могут уменьшаться, но длительное применение ассо¬
циируется со значительными нежелательными явлениями, включая остеопороз
и переломы позвоночника. Показано» что внутривенное введение метилпредни-
золона (375 мг/сут, либо 1000 мг/сут) в течение 3 дней приводит к уменьшению
утренней скованности, снижению болей в позвоночнике и нормализации его
подвижности на срок до 21 мес, но проведенные к настоящему времени испыта¬
ния были неконтролируемыми, различий между двумя дозами отмечено не было.
Инъекции глюкокортикоидов в суставы (и реже в энтезисы) обеспечивают вре¬
менное облегчение симптомов, но могут вызвать побочные эффекты, например
разрыв сухожилия. (Не рекомендуется вводить глюкокортикоиды в сухожилияI)
Для лечения олиго- или моноартрита лучше применять внутрисуставные инъ¬
екции, а не системное лечение глюкокортикоидами. В двойном слепом иссле¬
довании показано, что инъекции глюкокортикоидов в крестцово-подвздошные
суставы под контролем флуороскопии или компьютерной томографии (КТ) обе¬
спечивают симптоматическое улучшение. Острый передний увеит — единствен¬
ное проявление АС, которое эффективно отвечает на местное лечение глюкокор¬
тикоидами, Для предотвращения осложнений (формирование синехий между
радужной оболочкой и хрусталиком) важно провести быструю оценку и лечение
увеита комбинацией глюкокортикоидных глазных капель и мидриатиков.Памидронат — вводимый внутривенно бисфосфонат. В нескольких исследова¬
ниях показано влияние бисфосфонатов на метаболизм костной ткани, воспаление
и иммунную регуляцию. Как в открытых, так и в слепых исследованиях показано,
что ежемесячное введение памидроната снижает активность болезни, обеспечи¬
вает улучшение функционального статуса, показателей общей оценки и увеличе¬
ние подвижности позвоночника. Самыми частыми побочными эффектами такой
схемы лечения были боли в мышцах и суставах после первого введения, а также
временная лимфопения.Талидомид^ — производное глутаминовой кислоты, которая обладает про¬
тивовоспалительным и иммуномодулирующим действием, включая снижение
синтеза ФНО. В раннем исследовании этого препарата, проведенном во Франции,
показано уменьшение клинических симптомов и острофазовых показателей.
В двух открытых исследованиях в общей сложности участвовали 43 пациента.
В годовом исследовании 30 пациентов клинический ответ был получен у 80% из
них (у 20% по нескольким параметрам). Также наблюдалось уменьшение концен¬
трации острофазовых показателей. Максимальный положительный эффект тали-
182 • Глава 4домида* наблюдался после 6-12 мес лечения, а рецидив отмечался спустя 3 мес
после отмены препарата. В исследовании пациентов с тяжелым резистентным АС,
продолжавшемся 6 мес, 4 из 10 пациентов достигли значительного улучшения и
у 4 из 10 пациентов наблюдался умеренный ответ. Переносимость и побочные
эффекты талидомида*- значительно варьируют в разных исследованиях, что
может быть обусловлено различиями дозировок. К частым побочным эффектам
относят сонливость, запор, головокружение, головную боль, тошноту/рвоту и
парестезии. При приеме талидомида*7 опасение вызывает возможность развития
периферической нейропатии (часто необратимой).* -*■ •: .•	/	-чЭто производное салициловой кислоты, образованное с помощью кова¬
лентной связи 5-аминосалициловой кислоты с сульфапиридином, которая
расщепляется бактериями в толстой кишке. Поглощение 5-аминосалициловой
кислоты ограничено стенкой толстой кишки, где препарат эффективен только
при воспалительной болезни кишечника. Часть сульфапиридина, поглощенная
через стенку желудочно-кишечного тракта, при нескольких аутоиммунных
заболеваниях действует системно. В 1990 г. был опубликован метаанализ пяти
рандомизированных контролируемых исследований с участием в общей слож¬
ности 272 пациентов. Дозы колебались от 2 до 3 г в день в течение 3-11 мес.
Наблюдалась положительная динамика клинических и лабораторных показа¬
телей, включая тяжесть и продолжительность утренней скованности и боли.
При приеме сульфасалазина отмечены незначительные изменения общего само¬
чувствия, острофазовых показателей и подвижности позвоночника. Только в
одном из пяти исследований этого метаанализа при оценке динамики осевых и
периферических симптомов показано статистически не значимое уменьшение
периферических симптомов.В ограниченных доступных исследованиях метотрексата показано небольшое
улучшение при лечении АС в отличие от доказанной долгосрочной эффективно¬
сти и переносимости при ревматоидном и псориатическом артрите. В открытых
исследованиях метотрексат (7,5-15 мг один раз в неделю) 9 из 11 пациентов,
которые ранее показали неадекватный ответ на НПВП или сульфасалазин,
оценивались в течение 24 нед. В небольшом исследовании показано снижение
количества припухших суставов у пациентов с преобладанием периферического
артрита. У двух пациентов с выраженными внесуставными проявлениями (энте¬
зитом и иридоциклитом) прием метотрексата останавливали из-за сохранения
активности болезни. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследова¬
ние метотрексата при АС не подтвердило значительного уменьшения признаков
поражения позвоночника и периферического артрита, но наблюдалась тенденция
к сокращению периферических симптомов. Недавно проведено небольшое иссле¬
дование по оценке эффективности метотрексата в дозе 7,5 мг/нед у пациентов с
АС, которых лечили в течение 24 нед. В этом исследовании показано, что у тех,
кто получал метотрексат, суммарная скорость ответа достигала более 50% (п=17)
по сравнению с 17% в группе, принимающей плацебо (несмотря на относитель¬
Аикилозирующий спондилит • 183но низкую дозу метотрексата в исследовании). Отдаленные результаты лечения
метотрексатом не изучались.БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫВ настоящее время нет доказательств, что обычные методы лечения, обсуж¬
денные ранее, фактически изменяют прогрессирование болезни. В отличие от
этого, накапливается большой объем данных, которые демонстрируют клини¬
ческую эффективность блокирования ФНО. Во многих исследованиях показано,
что в развитии воспаления при АС ключевую роль, вероятно, играет ФНО-а.
Увеличенная экспрессия ФНО-а обнаружена в крестцово-подвздошных сочлене¬
ниях, периферической синовиальной ткани и сыворотке пациентов с АС. После
ряда рандомизированных контролируемых клинических испытаний три ингиби¬
тора ФНО либо одобрены для лечения АС, либо до сих пор исследуются — эта¬
нерцепт, инфликсимаб и адалимумаб.ЭТАН ЕРЦ£ПГЭто растворимый гибридный белок, содержащий Fc-фрагмент человеческо¬
го IgGl, соединенный с двумя внеклеточным доменами рецептора р75 ФНО.
Механизм действия препарата заключается в связывании растворимых форм
ФНО-а и, таким образом, предотвращении взаимодействия цитокина с рецеп¬
торами на поверхности клетки. Этанерцепт применяют в дозе 50 мг подкожно
раз в неделю (либо 25 мг дважды в неделю). Эффективность этанерцепта при
АС была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в
котором принимали участие 40 пациентов с активным спондилитом. Несмотря
на введение постоянных доз НПВП, БПВП или глюкокортикоидов, у пациентов
наблюдалось среднетяжелое и тяжелое течение болезни. Пациенты, рандоми¬
зированные в группу этанерцепта, показали быстрый и длительный ответ по
четырем первичным показателям: продолжительности утренней скованности,
ночной боли, общей оценке пациента и функциональному индексу. Улучшались
также вторичные параметры, включая подвижность позвоночника и грудной
клетки, энтезит и острофазовые показатели. Самыми частыми побочными
эффектами были кожные реакции в местах инъекций и легкие инфекции,
частота которых статистически не отличалась между этими двумя группами.
Эти результаты подтверждены в более крупном рандомизированном плацебо-
контролируемом исследовании у пациентов с умеренной и тяжелой формами
болезни. Значительно больший процент пациентов достиг 20% улучшения по
критериям ASAS (ASAS20) по сравнению с плацебо в течение 12 и 24 нед. Эти
результаты сохранялись в течение 2 лет.Ранние данные об успехе этанерцепта, подтвержденные с помощью МРТ, были
опубликованы в неконтролируемом исследовании 10 пациентов с активным
спондилитом. Повторно проведенные МРТ выявили уменьшение или исчезно¬
вение острых воспалительных изменений кости (86%) за 24 нед. Кроме того, за
этот период не было выявлено никаких новых повреждений кости. Полученные
результаты были подтверждены в более крупном рандомизированном исследо¬
вании, в котором также показано значительное уменьшение воспалительных
изменений.
184 * Глава 4Это химерные моноклональные антитела IgGl, которые связывают как раство¬
римые, так и связанные с клеткой формы ФНО-а. При АС инфликсимаб обычно
дается в немного более высокой дозе, чем при ревматоидном артрите: 5 мг/кг
внутривенно вначале (на 2-й и 6-й неделе) и затем каждые 6 нед. В трехмесяч¬
ном рандомизированном исследовании ответ на инфликсимаб в дозе 5 мг/кг
внутривенно сравнивали с плацебо у больных с АС в активной форме, результаты
оценивали по индексу BASDAI. Показано, что достигнутый эффект сохранялся
до 3 лет. Полученные результаты были подтверждены в более крупном рандоми¬
зированном плацебо-контролируемом исследовании, которое длилось 24 нед. За
это время большая часть пациентов (по сравнению с плацебо) достигла ответа
ASAS20. Результаты МРТ также выявили значительное уменьшение воспалитель¬
ных изменений.оЦ;	fv	v ■Это полностью человеческие моноклональные антитела IgGl, которые ингиби¬
руют ФНО. Обычная доза составляет 40 мг и вводится подкожно раз в две недели.
Результаты небольшого открытого исследования, в котором пациенты с АС полу¬
чали лечение адалимумабом, показали значительное уменьшение активности
болезни, концентрации острофазовых показателей, боли и утренней скованности.
Результаты большого рандомизированного плацебо-контролируемого исследо¬
вания продемонстрировали клинический ответ по ASAS20, а также влияние на
многие вторичные показатели при введении адалимумаба в течение 24 нед.ттт	по лечению и лучшие?Т*АКГ Щр': 'Ш РУКОВОДСТВАНедавно были проведен и опубликован систематический обзор литературы
с использованием дельфийского метода всех методик лечения АС (табл. 4В-3).
Кроме того, AS AS изданы рекомендации по использованию ингибиторов ФНО
для лечения, а Сетью исследования и лечения спондилоартрита (SPARTAN) была
подготовлена их модификация для применения в США (табл. 4В-4).Пациентам с симптомами, независимо от преобладающего проявления (пери¬
ферический артрит, спондилит, энтезит), следует попробовать, по крайней мере,
два НПВП. Дополнительное лечение потребуется пациентам с умеренной или
высокой активностью болезни [по индексу BASDAI 4 или выше, по общей оцен¬
ке врача, по крайней мере, 2 (диапазон 0-4)], Для пациентов с выраженными
периферическими симптомами следует рассмотреть использование сульфасала-
зина или метотрексата. Пациентам с центральной формой АС не требуется ни
сульфасалазин, ни метотрексат, им необходимо назначить ингибитор ФНО. Для
больных с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника предпочти¬
тельно назначение моноклональных антител. До начала терапии ингибиторами
ФНО необходимы строгий скрининг и лечение скрытой туберкулезной инфек¬
ции. Кроме того, если во время лечения отмечены признаки инфекционного забо¬
левания или в анамнезе есть недавний контакт с подобным пациентом, следует
провести скрининг и оценку состояния здоровья.
Аикилозирующий спондилит • 1 85IvMbis^xt ■ Краткое описание разрешенных к применению ингибиторов фактора некро¬
за опухоли при лечении пациентов с анкилозирующим спондилитомАгентЭтанерцептОписаниеДозировкаДимерныйПодкожная инъ¬ASAS 20/50/70.гибридныйекция 50 мг/'разBASDAI 50белок,рецеп¬в неделю илиASAS 5/6.тор ФНО-а,25 мг два раза вЧастичнаясвязанный снеделюремиссияFc-фрагментомчеловеческогоIgGlМоноклональ¬ВнутривеннаяASAS 20/50/70.ные IgGl анти¬инфузия 5 мг/кгBASDAI 50.тела к ФНОна 0, 2-ю и 6-юASAS 5/6.с мышинойнеделю, затемЧастичнаявариабельнойкаждые 6 недремиссияобластьюКлинический Клиническое дей-
ответ	ствиелей ДРА в поясничном
отделе позвоночника;
уменьшение острых
изменений по данным
МРТ;ограниченные рентге¬
нологические данныеИнфликсимаблей ДРА в поясничном
отделе позвоночника
и бедре;улучшение метаболиз¬
ма хрящевой и кост¬
ной ткани;
уменьшение острых
изменений по данным
МРТ;ограниченные рентге¬
нологические данные;
эффективно у пациен¬
тов с ББКПодкожное вве- ASAS 20/50/70. Снижение остроты
дение 40 мг 1 раз BASDAI 50. изменений по данным
в 2 недели	ASAS5/6. МРТ;Частичная ограниченные данные
ремиссия	по эффективности упациентов с ВБК іСокращения: ASAS - Международная рабочая группа по изучению анкилозирующего спондили¬
та; BASDAI - функциональный индекс анкилозирующего спондилита; ДРА — двухэнергетическая
рентгеновская абсорбциометрия; ВБК — воспалительная болезнь кишечника; МРТ — магнитно-
резонансная томография; ФНО — фактор некроза опухоли.Таблице? 4В»4 Лучшие клинические практические руководства по применению ингибиторов
фактора некроза опухоли при анкилозирующем спондилитеАдалимумабПолностью
человеческие
моноклональ¬
ные антитела к
ФНОПациент должен принять и понимать вероятность риска и успеха длительной или потенци¬
ально пожизненной терапии ингибиторами ФНО и неизвестного влияния на беременность/
кормлениеДиагностика и/или ассоциированные признакиМодифицированные нью-йоркские критерии или другие доказательства спондилоартро-
патий, включая воспалительную боль в позвоночнике, постоянно повышенные острофа¬
зовые показатели, исходные рентгенологические изменения и/или быстрое рентгеноло¬
гическое прогрессирование, воспаление позвоночника, определенное с помощью методов
визуализации, включая МРТ или УЗИПредполагаемая активность болезниBASDAI >4 (0-10)По крайней мере умеренная активность болезни по общей оценке врача, что соответствует
значениям >2 по шкале Ликерта (0-4), либо по ВАШ >4 (0-10)
186 • Глава 4Окончание табл. 4В-ЛКлиническая картина и внесуставные особенностиТри клинические формы: поражение позвоночника, периферических суставов (исключая
тазобедренный сустав) и энтезисов. Преобладающий признак определяет требования по
лечениюДля центральных, периферических и периартикулярных проявлений: отсутствие ответа на
НПВП либо из-за неэффективности, либо вследствие токсичности
Для периферических проявлений артрита или энтезита: отсутствие результата при лече¬
нии НПВП и метотрексатом или сульфасалазином при максимально переносимых дозах в
течение 3 месДля центральных проявлений: отсутствие результата от лечения НПВП, нет необходимо¬
сти в проверке эффективности БПВПВнутрисуставные или внутриэнтезисные инъекции глюкокортикоидов по клиническим
показаниямОтветУменьшение индекса BASDAI и общей оценки врача, по крайней мере, на 50%Время ответаОтвет ожидается в течение 12 нед с начала леченияСхема леченияЭтанерцепт — 50 мг/нед.Инфликсимаб — 5 мг/кг на 0, 2-й и 6-й неделе внутривенно.Адалимумаб — 40 мг 1 раз в 2 неделиПрофилактика/противопоказанияАктивная или рецидивирующая инфекция, включая нелеченный латентный туберкулез
или его недавний рецидивСимптомы/анамнез (системная красная волчанка или рассеянный склероз)Другие описаны в листке-вкладыше в каждой упаковке препаратаСокращения: BASDAI — функциональный индекс анкилозирующего спондилита; БПВП — базисные
противовоспалительные препараты; МРТ — магнитно-резонансная томография; НПВП — нестероид¬
ные противовоспалительные препараты; СА — спондилоартропатии; ВАШ — визуальная аналоговая
шкала.m ■'¥рг тше :ое вмешательствоОртопедические методы также оказались очень эффективны у пациентов с
проявлениями АС, нарушающими нормальную жизнедеятельность пациента (в
частности, при тяжелой боли). Болезнь часто поражает тазобедренный сустав,
что указывает на более тяжелую форму и худший прогноз. Дополнительно к
этому развивающийся кифоз приводит к значительному нарушению функции и
инвалидизации больного. Хирургическое вмешательство — эндопротезирование
тазобедренного сустава, остеотомия и фиксация — значительно улучшает под¬
вижность суставов и качество жизни пациента. Именно поэтому больному пока¬
зана консультация ортропеда.Благодарность. Эта работа была поддержана Медицинским центром исследо¬
вания артрита Розалинды Рассел (Rosalind Russell) Университета Калифорнии
Сан-Франциско.і ‘ П І ' С Ж I * T Spf, "V Р і .. ІVan der Heijde D., Calin A., Dougados M. et a). Selection of instruments in the core set for DC-ART,
SMARD, physical therapy, and clinical record keeping in ankylosing spondylitis. Progress report of the
Аикилозирующий спондилит • 1 87ASAS Working Group. Assessments in Ankylosing Spondylitis //J. Rheumatol. — 1999. — N 26. —
P. 951-954.Dougados М., Dijkmans B., Khan M. et al. Conventional treatments for ankylosing spondylitis //
Ann. Rheum. Dis.— 2002. — N 61 (Suppl. 3).— P. 40-50.Dagfi nrud H., Kvien Т.К., Hagen K.B. Physiotherapy interventions for ankylosing spondylitis //
Cochrane Database Syst Rev. — 2004. — CD002822.Van Tubergen A., Hidding A. Spa and exercise treatment in ankylosing spondylitis: fact or fancy? //
Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2002. — N 16. - P. 653-666.Van Tubergen A., Boonen A„ Landewe R. et al. Cost effectiveness of combined spa-exercise therapy in
ankylosing spondylitis: a randomized controlled trial // Arthritis Rheum. — 2002. — N 47. — P. 459-467.Koh W.H., Pande I., Samuels A. et al. Low dose amitriptyline in ankylosing spondylitis: a short term,
double blind, placebo controlled study //J. Rheumatol. — 1997.— N 24. — P, 2158-2161.Dougados М., Behier J., Jolchine I. et al. Effi cacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor,
in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against pla¬
cebo and against a conventional nonsteroidal antiinfl ammatory drug j j Arthritis Rheum. — 2001. —
N44. - P.180-1S5.Wanders A., van der Heijde D.. Landewe R. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce
radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial // Arthritis
Rheum. - 2005. - N 52. - P. 1756-1765.Peters N.D., Ejstrup L. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis //
Scand. J. Rheumatol. - 1992. - N 21. - P. 134-138.Mintz G., Enriquez R., Mercado U. et al. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in severe
ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. — 1981. — N 24. — P. 734-736.Maugars Y., Mathis С., Berthelot J. et al. Assessment of the effi cacy of sacroiliac corticosteroid
injections in spondyloarthropathies: a double-blind study // Br. J. Rheumatol. — 1996. — N 35. —
P.'767-770.Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F. et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the
mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including
Ras //J. Bone Miner. Res. - 1998. — N 13. — P. 581-589.Sansoni P., Passeri G., Fagnonoi F. et al. Inhibition of antigen-presenting cell function by alen¬
dronate in vitro //J. Bone Miner. Res. — 1995. — N 10. — P. 1719-1725,Pennancn N., Lapinjoki S., Urtti A, et al. Effect of liposomal and free bisphosphonates on the IL-1
beta, IL-6 and TNF alpha secretion from RAW 264 cells in vitro // Pharm. Res. — 1995. — N 12. —
P. 916-922.Maksymowych W.P., Jhangri G., Fitzgerald A. et al. A sixmonth randomized, controlled, double-
blind, doseresponse comparison of intravenous pamidronate (60 mg versus 10 mg) in the treatment of
nonsteroidal anti-inflammatory drug-refractory ankylosing spondylitis /'/ Arthritis Rheum. — 2002. —
N 46. - P. 766-773.Maksymowych W.P., Jhangri G., Ledercq S. et al. An open study of pamidronate in the treatment of
refractory ankylosing spondylitis //J. Rheumatol. — 1998. — N 25. — P. 714-717.Calabrese L., Fleischer A.B. Thalidomide: current and potential clinical applications // Am. J.
Med. - 2000. - N 108. - P. 487-495.Breban M., Gombert B., Amor B. et al. Effi cacy of thalidomide in the treatment of refractory anky¬
losing spondylitis // Arthritis Rheum. — 1999. — N 42. — P. 580-581.Wei J.C,, Chan Т., Lin H. et al. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month
open-label trial //J. Rheumatol. — 2003. - N 30. — P. 2627-2631.Huang F., Gu J., Zhao W. et al. One-year open-label trial of thalidomide in ankylosing spondyli¬
tis // Arthritis Rheum. — 2002. — N 47. — P. 249-254.Taggart A., Gardiner P., McEvoy F. et al. Which is the active moiety of sulfasalazine in ankylosing
spondylitis? A randomized, controlled study //Arthritis Rheum. — 1996. — N 39. — P. 1400-1405.Ferraz M.B., Tugwell P., Goldsmith C. et al. Meta-analysis of sulfasalazine in ankylosing spondyli¬
tis //J. Rheumatol. - 1990. - N 17. - P. 1482-1486.Nissila М., Lehtinen K., Leirisalo-Repo M, et al. Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spon¬
dylitis. A twenty-six-week, placebo-controlled clinical trial // Arthritis Rheum. — 1988. — N 31. —
P. 1111-1116.'Creemers M.C., Franssen M.J., van de Putte L.B. et al. Methotrexate in severe ankylosing spondyli¬
tis: an open study //J. Rheumatol. — 1995. — N 2. — P. 1104-1107.
188 • Глава ЛRovchowdhury В. Is methotrexate effective in ankylosing spondylitis? j I Rheumatology (Oxford). —2002.-N	41. - P. 1330-1332.Gonzalez-Lopez L„ Garcia-Gonzalez A., Vazquez-Del Mercado M. et al. Efficacy of methotrexate
in ankj-losing spondvlitis: a randomized, double blind, placebo controlled trial // J. Rheumatol. -
2004. - N ЗІ. - P. 1568-1574.Braun J., Bollow М., Neure L. et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques
in the examination of sacroiliac joint biopsv specimens from patients with ankylosing spondylitis //
Arthritis Rheum. - 1995. - N 38. - P. 499-505.Canete J.D., Llena J., Collado A. et al. Comparative cytokine gene expression in synovial tissue of
early rheumatoid arthritis and seronegative spondyloarthropathies // Br. J. Rheumatol. — 1997, —
N 36. - P. 38-42.Grom A.A., Murray K.J., Luyrink L. et al. Patterns of expression of tumor necrosis factor alpha,
tumor necrosis factor beta, and their receptors in synovia of patients with juvenile rheumatoid arthritis
and juvenile spondyloarthropathy // Arthritis Rheum. - 1996. - N 39. - P. 1703-1710.Toussirot E.t Lafforge B., Boucraut J. et al. Serum levels of interleukin 1-beta, tumor necrosis
factor-alpha, soluble interleukin 2 receptor and soluble CD8 in seronegative spondyloarthropathies //
Rheumatol Int. - 1994. - N 13. - P. 175-180.Gratacos J., Collado A., Filella X. et al. Serum cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1 beta and IFN-
gamma) in ankylosing spondylitis: a close correlation between serum IL-6 and disease activity and
severity // Br. J. Rheumatol. — 1994. — N 33. — P. 927-931.Gorman J.D., Sack K.E., Davis j.C. Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor
necrosis factor alpha // N. Engl. J. Med. — 2002. — N 346. — P. 1349-1356.Davis J.C. Jr, van der Heijde D., Braun J. et al, Recombinant human tumor necrosis factor receptor
(etanercept) for treating ankvlosing spondylitis: a randomized, controlled trial j j Arthritis Rheum. —2003.	- N 48. - P, 3230-3236.Davis J.C., van der Heijde D.. Braun J. et al. Sustained durability and tolerability of etanercept in
ankylosing spondylitis for 96 weeks // Ann Rheum Dis. — 2005, - N 64. — P. 1557-1562.Marzo-Ortega H., McGonagle D., O’Connor P. et al. Efficacy of etanercept in the treatment of
the entheseal pathology in resistant spondyloarthropathy: a clinical and magnetic resonance imaging
study j j Arthritis Rheum. - 2001. - N 44. - P. 2112-2117.Baraliakos X., Davis J., Tsuji W. et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in
patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alpha
receptor fusion protein etanercept // Arthritis Rheum, — 2005. — N 52. — P. 1216-1223.Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a
randomised controlled multicentre trial // Lancet. — 2002. — N 359. — P, 1187-1193.Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Persistent clinical response to the anti-TNF-alpha antibody inti
iximab in patients with ankvlosing spondylitis over 3 years // Rheumatology (Oxford). - 2005. —
N 44. - P, 670-676.Van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. et al. Efficacy and safety of infl iximab in patients
with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT) // Arthritis
Rheum. - 2005. - N 52. - P. 582-591.Haibel H., Rudlaweit М., Brandt H.C. et al. Adalimurnab reduces spinal symptoms in active ankylos¬
ing spondylitis: clinical and magnetic resonance imaging results of a fifty two-week open-label trial //
Arthritis Rheum. — 2006. — N 54. — P, 678-681.Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H. et al. Efficacy and safety of adalimurnab in patients with
ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial //
Arthritis Rheum. - 2006. - N 54. - P. 2136-2146.Zochling j., van der Heijde D., Burgos-Vargas R. et al. ASAS/EULAR recommendations for the
management of ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — N 65. — P. 442-452.Braun J., Davis J., Dougados M. et al. First update of the International ASAS Consensus Statement
for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2005.Braun J., Pham Т., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour
necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. - N 62. —
P. 817-824.Ward М., Bruckel J„ Colbert R. Summary of the 2005 annual research and education meeting of the
Spondyloarthritis Research and Therapv Network (SPARTAN) //J. Rheumatol. - 2006. — N 33. -
P. 978-982.
Щг^П'^т-’ 4 1;::- ф&Ц*т: ййзЙШ v*w-:~ рт^ЩШ >й;і-. &?*■ і І#Реактивный
энтеропатический артритРоберт Д. Инман (ROBERT D. INMAN), MD*	При реактивном артрите (РеА) воздействие на больного инфекционных
агентов приводит к развитию артрита и других системных проявлений при
отсутствии постоянного инфекционного процесса.*	Приблизительно 50% случаев реактивного артрита и недифференциро¬
ванного олигоартрита могут быть следствием инфекции специфическими
патогенами (определяемыми комбинацией культуральных и серологических
методов). При этом преобладают Chlamydia, Salmonella, Shigella, Yersinia и
Campylobacter.а В одном из исследований показано, что ежегодная заболеваемость реактив¬
ным артритом достигала 28:100 ООО населения, что может превышать забо¬
леваемость ревматоидным артритом.fc При обследовании 91 человека, зараженного переносимой с пищей Sahnonella
enteritidis, у 17 из них (19%) впоследствии развился реактивный артрит. В
других исследованиях показано, что частота развития РеА после воздействия
потенциальных этиологических агентов этой патологии достигает 10%.ш Реактивный артрит обычно бывает асимметричным, олигоартикулярным,
при этом поражаются суставы нижних конечностей.й Для РеА характерен дактилит (сосискообразная форма пальцев) пальцев стоп.*	При РеА, как и при других серонегативных спондилоартропатиях, часто
обнаруживаются энтезопатии (воспаление на участке соединения сухожи¬
лий и связок с костью) и передний увеит.s К кожным проявлениям РеА относят бленноррагическую кератодермию,
папулосквамозную сыпь, поражающую ладони и подошвы; дистрофию ног¬
тей; кольцевидный баланит, характеризующийся мелкими язвами на голов¬
ке или теле полового члена; обычно безболезненные язвочки на слизистой
оболочке ротовой полости,5? Энтеропатический спондилоартрит — воспалительное заболевание суставов,
которое часто сопровождается язвенным колитом или болезнью Крона.
Периферическая форма энтеропатического спондилоартрита обычно сопро¬
вождается олигоартикулярным асимметричным поражением суставов, кото¬
рое носит мигрирующий характер. Чаще вовлекаются суставы нижних
конечностей.Центральная форма энтеропатического спондилоартрита клинически неот¬
личима от этой же формы анкилозирующего спондилита.
190 • Глава 5Fl акті ЯНЫ vi АРТРИТИнфекции как провоцирующий фактор в различной степени участвуют в пато¬
генезе разных форм спондилоартрита. В определении реактивного артрита (РеА)
как стерильного синовита, развившегося после внесуставной инфекции, особое
место уделяется инфекции, РеА занимает концептуальное положение между
септическим артритом и классическими аутоиммунными ревматическими болез¬
нями, такими как ревматоидный артрит (РА). Этиологическая классификация
способствовала поиску определенной связи между специфическими патогенами и
РеА. Многие из этих исследований основаны на предположении, что выявление
определенного иммунного ответа (серологического или клеточного) позволяет
идентифицировать этиологический агент даже при отсутствии прямых доказа¬
тельств обнаружения самого агента или его антигенов в синовиальной ткани или
жидкости. Однако прогностическая сила диагностического микробиологического
теста в значительной степени зависит от распространенности положительных
результатов в здоровой популяции в целом, это важно при выявлении причинной
связи при РеА.э? идюлоло тИсследования эпидемиологии РеА позволили определить частоту этого ослож¬
нения кишечных инфекций. Полученные данные указывают на то, что прибли¬
зительно 50% случаев РеА и недифференцированного олигоартрита могут быть
приписаны специфическим патогенам, выявленным с помощью комбинации
культуральных и серологических методов. Преобладающие микроорганизмы —
Chlamydia, Salmonella, Shigella, Yersinia и Campylobacter. В дальнейшем процент
выявленных заболеваний может увеличить видоспецифический анализ серо¬
логических ответов на патогены. В проспективном исследовании ежегодной
заболеваемости воспалительными заболеваниями суставов в Швеции выявлено,
что ежегодная заболеваемость РеА (28/100 ООО) превысила заболеваемость РА
(24/100 000), это подчеркивает важность этой патологии в группе ревматических
болезней. Исследования спорадической и связанной со вспышкой инфекции
Salmonella typhimurium подтвердили роль сальмонелл в возникновении РеА. В
этом случае частота РеА варьировала в диапазоне 10%, но в исследовании, в
котором участвовал 91 человек, перенесший сальмонеллез, вызванный Salmonella
enteritidis (пищевой путь передачи), показано, что у 17 из них развился РеА, это
указывает на то, что заболеваемость, вероятно, выше, чем предполагалось ранее.
В популяционном исследовании показано, что РеА нередко возникает после
кампилобактериоза с ежегодной заболеваемостью 4,3/100 000. Такие данные
по заболеваемости, несомненно, в значительной степени зависят от 5'никальных
аспектов конкретной исследуемой популяции: по-видимому, РеА более распро¬
странен среди эскимосов Аляски, при этом показано, что, например, заболевае¬
мость РеА после вспышки сальмонеллеза ниже у детей, чем у взрослых.К 1ИНИ *«СКИ»! ПРИЗНАКИ РЕАКТИВНОГО артритаРеактивный артрит — асимметричный олигоартрит, обычно поражающий
нижние конечности. Картина может быть дополнена следующими признаками:
редко наблюдается патология тазобедренного сустава, поражение исключительно
Реактивный энтеропатический артрит • 191верхних конечностей встречается чрезвычайно редко. Суставы обычно теплые,
припухшие и болезненные, картина может походить на инфекционный артрит,
что напоминает о необходимости аспирации синовиальной жидкости и культу¬
ральном анализе. Часто наблюдается дактилит пальцев стоп.Характерной особенностью РеА является энтезит (воспаление на участках
прикрепления связок к кости). Тендинит ахиллова сухожилия и подошвенный
фасциит — самые частые проявления, но может наблюдаться боль в подвздошных
гребнях, седалищном бугре и позвоночнике. Это проявление болезни приводит к
инвалидизации, ограничивая передвижение и способность к переносу тяжестей.Боль в нижней части спины и ягодицах, отражающая воспаление крестцово-
подвздошных суставов, наблюдается в 50% случаев, но прогрессирование до
анкилозирующего спондилита (АС) встречается крайне редко. Последний в
значительной степени ассоциирован с лейкоцитарным антигеном человека
HLA-B27.Внесуставные проявления РеА часто полезны в диагностике, особенно когда
трудно идентифицировать инициирующую инфекцию; Бленноррагическая кера-
тодермия — папулосквамозная сыпь, чаще всего поражающая ладони и подошвы.
Повреждения могут быть клинически и гистологически неотличимы от пустулез¬
ного псориаза. При РеА может наблюдаться дистрофия ногтей, на первый план
иногда выходят клинические признаки псориатического артрита. Циркулярный
баланит проявляется в виде мелких язв на головке или поверхности пениса,
которые напоминают бляшки и гиперкератоз. Дизурия и пиурия представляют
интересную клиническую особенность, поскольку уретрит может быть указанием
на инициирующую инфекцию (как при хламидийном уретрите) или является
внесуставным проявлением постдизентерийного РеА. Такое различие важно,
поскольку при наличии симптомов со стороны половых органов пациент больше
беспокоится о возможности передачи заболевания половым путем, и основным
элементом в лечении становится обсуждение вопроса патологии с больным (и
часто супругом). Язвы на слизистой оболочке рта на твердом небе или языке
обычно безболезненны, поэтому пациент может не сознавать их присутствие
в ротовой полости. На определенном этапе РеА у 20% больных наблюдается
острый передний увеит. При развитии АС до конца не известно, вызван ли увеит
предшествующей инфекцией или является особенностью общей генетической
предрасположенности.НАТОПИВ ЧАКТтНОГО АРТРИТАСамыми частыми инициирующими урогенитальными агентами являются уро¬
генитальные (Chlamydia spp.) и кишечные (Shigella spp., Salmonella sppYersinia spp.,
Campylobacter spp.) патогены. Существуют значительные региональные различия,
однако в большей степени это касается кишечных патогенов. Хламидии счита¬
ются наиболее распространенными возбудителями при РеА. В синовиальных
тканях и периферической крови больных с РеА обнаружены их ДНК, мРНК,
рРНК и интактные клетки, напоминающие хламидий. В настоящее время изуча¬
ются механизмы, объясняющие проникновение возбудителей и их механизмы,
препятствующие иммунной защите хозяина. При хронической болезни проис¬
ходит изменение регуляции специфических генов хламидий со сниженной экс¬
прессией основного внешнего мембранного белка и с повышенной экспрессией
192 • Глава 5белка теплового шока (БТШ) и липополисахаридов (ЛПС). Хламидии также
могут подавлять экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости
(МНС) на поверхности зараженных клеток. Кроме того, они вызывают апоп-
тоз Т-клеток, стимулируя локальный синтез фактора некроза опухоли (ФНО).
Имеются данные о том, что обсуждаемые возбудители могут изменить реакцию
хозяина на патогенные организмы путем ингибирования апоптоза клеток хозяи¬
на, снижения секреции цитохрома С и секвестрации протеинкиназы С-дельта в
мембране вакуолей организмов. В анализ синовиальной жидкости и тканей для
доказательства предшествующей или текущей инфекции активно внедряются все
более новые аналитические методы.Ранее на основе серологических исследований предполагали, что грамотри-
цательные бактерии, особенно Klebsiella pneumoniae, обусловливают патофизио¬
логию АС. Значение таких исследований заключается в том, что АС может быть
формой РеА. В недавнем анализе гуморального и клеточного иммунного ответа
хозяина не выявлено данных, подтверждающих концепцию о том, что К. pneumo¬
niae играет патогенную роль при АС. ЛПС в синовиальной ткани являются мощ¬
ным стимулятором макрофагов, это может способствовать появлению в сино¬
виальной оболочке постоянно активированных макрофагов и последующему
хроническому воспалению. Нерешенной проблемой остается механизм, с помо¬
щью которого предшествующая инфекция может вызвать воспаление и эрозии в
суставе в отсутствие жизнеспособных организмов. При этой последовательности
событий синовиальные фибробласты могли бы исполнять роль посредников. В
лабораторных моделях синовиальные фибробласты, зараженные S. typhimurium,
опосредуют дифференцировку и активацию остеокластов.чи овечі ~:mh - ісйкоцитарньій антигек~в27 и \штм
вы :ймоі таъ-т хозяин-гшсгенОбычная роль молекул HLA класса I, например HLA-B27, заключается в пред¬
ставлении процессированных пептидов CD8+ цитотоксическим Т-лимфоцитам.
Однако трудно показать, что такие лимфоциты опосредуют хроническое воспа¬
ление, которое является отличительной чертой спондилоартропатии. В данном
вопросе есть два нюанса’ связанные с HLA-B27. Во-первых, НЬА-В27-позитивные
клетки убивают Salmonella spp. менее эффективно, чем контрольные клетки.
Во-вторых, активация ЛПС приводит к более выраженному увеличению актива¬
ции ядерного фактора кВ и секреции ФНО в НЬА-В27-позитивных клетках.Феномен более значительной внутриклеточной репликации сальмонеллы
может зависеть от уникальных особенностей кармана HLA-B27, в особенности
глутаминового остатка в 45 положении. В отличие от этого некоторые исследо¬
ватели обнаружили, что экспрессия HLA-B27 не изменяет ни частоты инфекции,
ни скорости репликации С. trachomatis в клеточных линиях. При исследовании
синовиоцитов, Н1,А-В27-позитивных пациентов, было показано, что HLA-B27
не влияет напрямую ни на интернализацию S. typhimurium, ни на кинетику вну¬
триклеточного уничтожения патогена. Для исследования эндогенно меченных
НЬА-В27-связанных пептидов использовался биохимический подход с помощью
метода масс-спектрометрии. Этот метод позволяет метить радиоактивным изо¬
топом пептиды, которые специфически связаны с молекулой HLA-B27, после
чего выделять эти пептиды для изучения. Используя такой подход, исследователи
Реактивный энтеропатический артрит * 1 93не выявили никаких доказательств значительных изменений набора пептидов,
связанных молекулой HLA-B27 после инфицирования S. typhimurium целевых
клеток. Хотя это не исключает роль нарушенного распознавания цитотоксиче-
скими Т-лимфоцитами инфицированных HLA-1327-позитивных целевых кле¬
ток, с таким биохимическим подходом выделение артритогенных пептидов при
использовании имеющихся в настоящее время методов представляется чрезвы¬
чайно сложной задачей.ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ АНТИГЕН-Б^ / Ш V&- Ш№ >)Й
ОТВЕТ ХОЗЯИНАСильная связь HLA-B27 и спондилоартропатий косвенным образом предпо¬
лагает участие для специфических микробных антигенов, рестриктных по МНС
классу ICD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, в патогенезе этих болезней. CD8+
Т-клетки в синовиальной жидкости могут экспрессировать гетерогенное мно¬
жество клеточных рецепторов естественных киллеров (NK), которые могли бы
изменять их цитотоксичность и способствовать развитию болезни. Анализ специ¬
фичности клонов Т-клеток показал, что целевые клетки, инициированные иерси-
ниозным БТШ60, но не другими белками, успешно лизировались цитотоксиче-
скими Т-лимфоцитами, при этом процесс контролировался В27. Доминирующим
эпитопом в этом распознавании был единственный девятичленный пептид,
полученный от иерсиниозного БТШ60. Используя компьютерный алгоритм,
учитывающий НЬА-В27-связывающие и протеосом-генерируемые мотивы, была
предпринята попытка идентифицировать иммунодоминантные пептиды от С, tra¬
chomatis. С использованием этого метода выявлено девять пептидов, которые
стимулировали CD8+ Т-клетки, и многие из этих же пептидов узнавались CD8+
Т-клетками, полученными от пациентов с РеА. В недавно проведенном исследо¬
вании тетрамеры HLA-B27 успешно использовались для идентификации редких
антигенспецифических Т-клеток при индуцированном хламидией реактивном
артрите. Такие клетки могли расти ex vivo; предполагают, что они могут способ¬
ствовать развитию артрита.МОЛЕКУЛЯРНАЯ МИМИКРИИНа сегодняшний день остается неизвестным, разделяют ли микробные пеп¬
тиды функциональную гомологию с собственными белками, например самим
HLA-B27. Существуют данные, подтверждающие наличие молекулярной мими¬
крии при спондилоартропатиях. В этой теории утверждается, что если у хозяина
и антигенов микроорганизмов присутствует некоторая степень перекрестной
реактивности, то после инфекции может наблюдаться аутоиммунный процесс. Но
необходимо отметить несколько важных вопросов. Например, остается необъ-
ясненной специфичность целевого органа для серонегативных спондилоартропа¬
тий, как и очевидная частота гомологичных последовательностей, которая даже
среди бактерий обычно не считалась артритогенной на основании клинических
данных.Иммунодоминантный эпитоп от 5. typhimurium молекулы шаперонина GroEL
(члена семейства белков БТШ60) распознавался после природной инфекции у
мышей цитотоксическими Т-лимфоцитами. Эти клетки перекрестно реагировали
с пептидами, полученными из мышиного БТШ60. Показано, что додекамер, полу¬
194 • Глава 5ченный из внутрицитоплазматической части HLA-B27, является естественным
лигандом для болезнь-ассоциированных подтипов HLA-B27, но не для неассо¬
циированных с болезнью подтипов. Этот пептид удивительным образом соответ¬
ствовал области ДНК-праймазы от С. trachomatis, указывая, что между пептидами
HLA-B27 и хламидиями существует некоторая молекулярная мимикрия. В иссле¬
довании распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами на В27-трансгенных
животных было замечено, что эти животные толерантны к иммунизации ДНК
В27, но если спленоциты от этих животных подвергнуты влиянию Chlamydia spp.
in vitro, то образуются аутореактивные В27-специфические лимфоциты. Это ука¬
зывает на динамическую взаимосвязь патогенов с В27 хозяина, которая могла
бы иметь важное значение для патогенеза РеА. Такое взаимодействие может
привести к нарушению собственной толерантности или, возможно, нарушенному
очищению организма на основе нарушенного распознавания организма как чуже¬
родного агента.Лечение первой линии РеА предусматривает прием нестероидных противовос¬
палительных препаратов (НПВП), которые в большинстве случаев адекватны для
контроля острого синовита и энтезита. При моноартрите могут быть полезными
внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов. К агентам второй линии при
персистирующем синовите относят сульфасалазин и метотрексат, но для объ¬
ективной оценки их эффективности проведено недостаточно контролируемых
исследований. Поскольку при РеА инициирующим событием является инфекция,
особенно интересна роль антибиотиков в лечении этой патологии. В некоторых
исследованиях до настоящего времени указывается, что только индуцирован¬
ный хламидией РеА отвечает на лечение антибиотиками, что позволяет думать
о наличии фундаментальных различий между РеА, вызванным этим патогеном,
и кишечной инфекцией. Клеточные факторы, лежащие в основе таких различий,
пока не установлены.В трехмесячном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируе¬
мом исследовании не было выявлено положительного эффекта при лечении
ципрофлоксацином пациентов с РеА и недифференцированным олигоартритом.
Однако при хламидийном РеА, но не при Salmonella- или У'тшш-индуцированном
РеА анализ подгруппы, принимающей ципрофлоксацин, выявил больше положи¬
тельных изменений, чем в группе, принимающей плацебо. Последующие иссле¬
дования показали, что лечение лимециклином*3 снижает продолжительность
острого артрита при хламидийном РеА, но не у пациентов с РеА, вызванным дру¬
гими патогенами. Из 17 пациентов, наблюдаемых в течение 10 лет в этом иссле¬
довании, 1 пациент имел АС, 3 — рентгенологически подтвержденный сакроилеит
и 3 — рентгенологические изменения в периферических суставах, но длительное
лечение лимециклином* не изменило естественного течения заболевания.Также трехмесячное исследование эффективности доксициклина при хрониче¬
ском спондилоартрите не выявило отличия от плацебо по таким критериям, как
уменьшение боли или улучшение функционального статуса, но патогенный орга¬
низм был выявлен только у нескольких пациентов. В группе пациентов с недиф¬
ференцированным спондилоартритом показано, что комбинация доксициклина и
рифампицина превосходила доксициклин, хотя в исследование не было включено
Реактивный энтеропатический артрит • 195плацебо. Еще в одном исследовании раннего РеА отмечено, что хронический
артрит первоначально развился у 41% пациентов, которые получали плацебо,
в отличие от 8% пациентов, первоначально получавших ципрофлоксацин, что
позволяет думать о благоприятном влиянии лечения антибиотиками на долго¬
срочный прогноз. Недавно опубликованы результаты трехмесячного плацебо-
контролируемого исследования азитромицина при РеА. Данные, полученные при
анализе ответа у 152 пациентов, показали неэффективность азитромицина при
РеА при приеме внутрь в течение 13 нед.Артрит, сопровождающий воспалительные болезни кишечника (ВБК) —
болезнь Крона и язвенный колит, входит в семейство спондилоартритов, посколь¬
ку характеризуется очень многими клиническими особенностями, аналогичными
другим членам этого семейства. Напротив, артрит, связанный с болезнью Уиппла
и целиакией, хотя и энтеропатический по определению, обычно не считается
частью спектра спондилоартропатий. Артрит наблюдается у 10-22% пациентов с
ВБК, с более высокой распространенностью при болезни Крона, чем при язвен¬
ном колите. Артрит может возникать задолго до появления симптомов со сторо¬
ны желудочно-кишечного тракта, и до проявления ВБК пациентам может быть
поставлен диагноз «недифференцированный спондилоартрит». В некоторых
исследованиях выявлено доказательство того, что пациенты с недифференциро¬
ванными спондилоартропатиями и даже АС могут иметь субклиническое воспа¬
ление кишечника, которое играет важную роль в инициировании и поддержании
воспаления сустава. В исследовании, продолжавшемся 20 лет, скелетно-мышечные
симптомы обнаружены у 30% пациентов с ВБК. В другом исследовании с приме¬
нением компьютерной томографии сакроилеит обнаружен у 45% пациентов с
болезнью Крона с жалобами на боль в спине. Магнитно-резонансная томография
(МРТ) является самым чувствительным методом обнаружения сакроилеита у
больных с ВБК. Бессимптомный сакроилеит может быть обнаружен у 14% паци¬
ентов. У НБА-В27-позитивных пациентов с болезнью Крона высока вероятность
развития истинного АС.Энтеропатический артрит проявляется в виде периферической, осевой или
смешанной формы.Обычно артрит олигоартикулярный и несимметричный, у некоторых пациен¬
тов наблюдается мигрирующая картина. В одном исследовании у 6% больных
с недифференцированными спондилоартропатиями через 2-9 лет после начала
артрита развивалась болезнь Крона. Обычно артрит неэрозивный и протекает
в виде интермиттирующих обострений, длящихся до 6 нед. Наблюдается склон¬
ность к поражению суставов нижних конечностей. Дактилит и энтезит повторяют
тесную связь с семейством спондилоартропатий. Активность периферического
артрита в целом коррелирует со степенью активного воспаления кишечника, осо¬
бенно у пациентов с язвенным колитом. Действительно, колэктомия, выполнен¬
ная для контроля язвенного колита, может привести к полной ремиссии артрита.
Хирургические вмешательства при болезни Крона такого эффекта не дают.
196 • Глава 5СГЧ>НД1:ПИТОсевая форма энтеропатического артрита клинически и рентгенологически
неотличима от первичного АС, хотя в некоторых исследованиях отмечено, что
при ВБК-связанном спондилите тяжесть заболевания, определяемая по ухудше¬
нию подвижности позвоночника, увеличена по сравнению с первичным АС. В
отличие от периферического артрита спондилит при ВБК развивается непарал¬
лельно активности кишечного заболевания и может предшествовать ему. Точно
так же хирургическая терапия язвенной болезни или болезни Крона не оказывает
влияния на ассоциированный спондилит. Ассоциация с HLA-B27 отмечена при
осевой, но не при периферической форме энтеропатического артрита.втсус -деньг осложнения воспалительной болезни
КИШЕЧКЯКАПоражение кожи выявляется у 25% пациентов. Нодозная эритема чаще отра¬
жает активность болезни кишечника и может развиваться параллельно актив¬
ности периферического артрита. Более тяжелым кожным проявлением считается
гангренозная пиодермия с болезненными глубокими язвами кожи, но она менее
распространена. Острый передний увеит выявляется у 11% пациентов, он обычно
односторонний, для больных со спондилоартритом характерно транзиторное
воспаление глаз. Болезнь Крона может также быть связана с гранулематозным
увеитом, имеющим хроническое течение. Рецидивирующие язвочки в ротовой
полости могут отражать активность основного процесса — болезни Крона.ДИАГНС СТИЧ&ЖИЕ ИССЛЕДОВАНИЯПри энтеропатическом спондилоартрите распространена анемия хрониче¬
ского заболевания и потеря крови в ЖКТ. Когда болезнь находится в активной
фазе, С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов обычно увеличены.
Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела отсутствуют у большин¬
ства пациентов. В рентгенологических исследованиях периферических суставов
эрозии обычно не выявляются, но в тазобедренном суставе могут наблюдаться
деструктивные изменения. Визуализация крестцово-подвздошных сочленений и
позвоночника обычно напоминает первичный АС, хотя сообщалось о более высо¬
кой частоте асимметричного сакроилеита и анкилоза дугоотростчатых суставов.ГЕНЕТИКАПериферический артрит при ВБК не связан с HLA-B27, тогда как спондилит
ассоциируется с ним, хотя и в меньшей степени, чем первичный АС (33% В27-
позитивных для первого против 85% для последнего). Болезнь Крона связана с
мутацией в гене NOD2 (CARD15) на хромосоме 16. Этот факт интересен с точки
зрения патогенеза данного заболевания, поскольку NOD2 играет важную роль
во врожденном иммунитете к патогенам, что косвенно указывает на микробные
инициирующие механизмы при ВБК. Но до настоящего времени в исследо¬
ваниях не выявлена связь между CARD15 и спондилоартропатиями, также не
показан повышенный риск развития первичного АС, связанный с этим геном.
Однако среди пациентов с болезнью Крона, осложненной сакроилеитом, мутации
CARD15 выявляются чаще.
Реактивный энтеропатический артрит • 197тчттЛечение энтеропатического артрита проводится по тем же принципам, что
и лечение спондилоартритов в целом. НПВП — лечение первой линии как при
спондилите, так и при периферическом артрите. Однако следует учитывать, что
у таких пациентов НПВП могут усугубить имеющуюся ВБК, особенно язвенный
колит. Побочные эффекты, связанные с НПВП, также могут напоминать воспа¬
ление при ВБК и усложнять ведение. Решения относительно применения данных
препаратов должны быть приняты совместно ревматологом и гастроэнтероло¬
гом.Сульфасалазин, участвующий в лечении воспаления толстой кишки при ВБК,
эффективен при лечении периферического, но не осевого артрита у таких паци¬
ентов. Пока проведено недостаточно исследований эффективности метотрексата
при периферической форме энтеропатического артрита. Внутрисуставные инъек¬
ции глюкокортикоидов могут назначаться при периферическом артрите. В насто¬
ящее время при болезни Крона все чаще рекомендуют будесонид — глюкокор-
тикоид с первичным печеночным метаболизмом, имеющий меньшее количество
системных побочных эффектов; однако исследований, посвященных действию
этого препарата на энтеропатический артрит, не проводилось. При РА лечение
будесонидом не показало лучших результатов, чем прием преднизона.Большое влияние на методы терапии ВБК и ассоциированных суставных
болезней оказало лечение препаратами, направленными против фактора некроза
опухоли. Эффективность разных ингибиторов ФНО при ВБК значительно раз¬
личается, инфликсимаб (моноклональные антитела) эффективен для многих
пациентов с ВБК, особенно с болезнью Крона, при этом этанерцепт (растворимый
гибридный белок) неэффективен. Этанерцепт может контролировать артрит,
связанный с болезнью Крона, непосредственно не влияя на болезнь кишечника.
Инфликсимаб опосредует заживление фистул и также помогает контролировать
течение болезни, В недавних исследованиях показано, что инфликсимаб одина¬
ково эффективен при спондилите и периферическом артрите, связанном с болез¬
нью Крона, как и при первичном АС.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫSieper Т., Rudwaleit М., Braun I. et al. Diagnosing reactive arthritis // Arthritis. Rheum. — 2002. —
N 46. - P. 319-327.Fendler C., Laitko S., Sorensen H. et al. Frequency of triggering bacteria in patients with reactive
arthritis and undifferentiated oligoarthritis and the relative importance of the tests used for diagno¬
sis // Ann. Rheum. Dis. - 2001. — N 60. — P. 337-343.Nikkari S., Puolakkainen М., Narvanen A. et al. Use of a peptide based enzyme immunoassay in
diagnosis of Chlamydia trachomatis triggered reactive arthritis //J. Rheumatol. — 2001. — N 28. —
P. 2487-2493.Soderlin MX, Borjesson O., Kautiainen H. et al. Annual incidence of infl ammatory joint diseases in
a populationbased study in southern Sweden //Ann. Rheum. Dis. — 2002. — N 61. — P. 911-915.Buxton J.A., Fyfe М., Berger S. et al. Reactive arthritis and other sequelae following spo¬
radic Salmonella typhimurium infection in British Columbia, Canada — a case control study j j J.
Rheumatol. - 2002. - N 29. - P. 2154-2158.Hannu Т., Mattila L., Siitonen A., Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis following an outbreak of
Salmonella typhimurium phage type 193 infection f j Ann. Rheum. Dis. — 2002. — N 61. — P. 264-
266.
198 • Глава 5Locht H., Molbak K.t Krogfelt K.A. High frequency of reactive arthritis symptoms after an outbreak
of Salmonella enteritidh j/ J. Rheumatol. — 2002. — N 29, — P. 767-771.Hannu T„ Mattila L., Rautelin H. et al. Campylobactertriggered reactive arthritis: a population-
based study// Rheumatol. — 2002. — N 41. - P. 312-318.Boyer G.S., Templin D.W., Bowler A. et al. Spondyloarthropathy in the community: clinical
syndromes and disease manifestations in Alaskan Eskimo populations j I J. Rheumatol. — 1999. —
N26.-P. 1537-1544.Rudwaleit M„ Richter S., Braun J., Sieper J. Low incidence of reactive arthritis in children following
a salmonella outbreak //Ann. Rheum. Dis. - 2001. — N 60. - P. 1055-1057.Colmegna I., Cuchacovich R., Espinoza L.R. HLA-B27-associated reactive arthritis: pathogenetic
and clinical considerations //Clin. Microbiol. Rev. — 2004. — N 17. — P, 348-369.Soderlin M.K., Kautiainen H., Puolakkainen M. et al. Infections preceding early arthritis in southern
Sweden: a prospective population-based study //J. Rheumatol. — 2003. — N 30. - P. 425-429.Gerard H.C., Branigan P.J., Schumacher H.R. Jr. et al. Synovial Chlamydia trachomatis in
patients with reactive arthritis/Reiter’s syndrome are viable but show aberrant gene expression //
J. Rheumatol. - 1998. — N 25! — P. 734-742.KuipersJ.G., Jurgens-Saathoff B., Bialowons A. et al. Detection of Chlamydia trachomatis in periph¬
eral blood leukocytes of reactive arthritis patients by polymerase chain reaction // Arthritis Rheum. -
1998. - N 41. - P. 1894-1895Jendro M.C., Fingerle F., Deutsch T. et al. Chlamydia trachomatis-infected macrophages induce
apoptosis of activated T cells by secretion of tumor necrosis factor-alpha in vitro j j Med. Microbiol.
Immunol. —2004. — N193. — P. 45-52.Tse S.M.L., Mason D., Botelho R.J. et al. Accumulation of diacylglycerol in the Chlamydia inclusion
vacuole. Possible role in the inhibition of host cell apoptosis j/ J. Biol. Chem. — 2005. — N 280. —
P. 25210-25215.Chen Т., Rimpilainen М., Luukkainen R. et al. Bacterial components in the synovial tissue of patients
with advanced RA or OA; analysis with gas chromatographymass spectrometry and pan-bacterial poly¬
merase chain reaction // Arthritis Rheum. — 2003. — N 49. - P. 328-334.Zhang X., Pacheco-Tena C., Inman R.D. Microbe hunting in the joints // Arthritis Rheum. —2003.	- N 49. - P. 479-482.Stone M.A., Payne U., Schentag C., Rahman R., Pacheco-Tena C., Inman R.D. Comparative immune
responses to candidate arthritogenic bacteria do not confi rm a role for Klebsiella pneumoniae in the
pathogenesis of familial ankylosing spondylitis j j Rheumatology. —2004. — N 43. — P. 148-155.Zhang X., Aubin J., Kim Т.Н. et al. Synovial fi broblasts infected with Salmonella enterica serovar
typhimurium mediate osteoclast differentiation and activation // Infect. Immun. — 2004. — N 72. -
P. 7183-7189.Ekman P., Saarinen М., He Q. et al. HLA-B27-transfected and HLA-A2-transfected human
monocytic U937 cells differ in their production of cytokines // Infect. Immun. — 2002. — N 70. —
P. 1609-1614.Pentinnen M.A., Holmberg C.I., Sistonen L.M., Granfors K. HLA-B27 modulates NFkB activation
in human monocytic cells exposed to lipopol/saccharide // Arthritis. Rheum. — 2002. — N 46. —
P. 2172-2180.Pentinnen M.A., Heiskanen K.M., Mohaptra R. et al. Enhanced intracellular replication of
Salmonella enteritidis in HLA B27-expressing human monocytic cells j j Arthritis Rheum. — 2004. —N 50. - P. 2225-2263.Young J.L., Smith L., Matyszak MX, Gaston J.S. HLA-B27 expression does not modulate intracellu¬
lar Chlamydia trachomatis infection of cell lines j j Infect. Immun. — 2001. — N 69. — P. 6670-6675.Payne U., Inman R.D. Determinants of synovocyte clearance of arthritogenic bacteria //
J. Rheumatol. - 2003. - N 30. - P. 1291-1297.Ringrose J.H., Meiring H.D., Spiejer D. et al. Major histocompatibility complex class I peptide pre¬
sentation and Salmonella enterica serovar typhimurium infection assessed via a stable isotope tagging of
the B27-presented peptide repertoire j j Infect. Immun. — 2004. — N 72. — P. 5097-5105.Dulphy N„ Rabian C., Douay C. et al. Functional modulation of expanded CD8+ synovial fl uid T
cells-NK cell rcceptor expression in HLA-B27-associated reactive arthritis // Int. Immunol. — 2002. -
N14.-P. 471-479.
Реактивный энтеропатический артрит • 199Ugrinovic S., Mertz A., Wu P. et al. A single nonamer from the Yersinia 60-kDa beat shock protein is
the target of HLA-B27-restricted CTL response in Уотглш-induced arthritis j j J. Immunol. - 1997. —
N 159,- P. 5715-5723.Kuon W., Holzhutter H.G., Appel H. et al. Identifi cation of HLA-B27-restricted peptides from
the Chlamydia trachomatis proteome with possible relevance to HLA-B27-associated diseases //
J. Immunol. - 2001. - N 167. - P. 4738-4746.Appel H., Kuon W., Wu P. et al. Use of HLA-B27 tetramers to identify low-frequency antigen-
specifi v T cells in Chlamydia-triggered reactive arthritis // Arthritis. Res. Ther. — 2004. — N 6. —
P. 521-534.Lopez-Larrea C., Gonzalez S., Martinez-Borra J. The role of HLA-B27 polymorphism and molecular
mimicry in spondyloarthropathy // Мої. Med. Todaj'’. — 1998. — N 4. — P. 540-549.Lo W.F., Woods A.S., DeCloux A. et al. Molecular mimicry mediated by MHC class lb molecules
after infection with gram-negative pathogens j j Nat. Med. — 2000. — N 6. — P. 215-218.Ramos M„ Alvarez I., Sesma L. et al. Molecular mimicry of HLA-В27-derived peptide ligand of
arthritis-linked subtypes with chlamydial proteins //J. Biol. Chem. — 2002. — N 277. - P. 37573-
37581.Popov I., Dela Cruz C.S., Barber B.H., Chiu B., Inman R.D. Breakdown of CTL D, tolerance to self
HLA-В*2705 induced by exposure to Chlamydia trachomatis // J. Immunol. — 2002. — N 169. —
P. 4033-4038.Sieper J., Fendler C„ Laitko S. et al. No benefi t of longterm ciprofl oxacin treatment in patients with
reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis: a threemonth, multicenter, double-blind, random¬
ized, placebocontrolled study // Arthritis Rheum. — 1999, — N 42. — P. 1.486-1396.Laasila K., Lassonen L., Leirisalo-Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive
arthritis j j Ann. Rheum. Dis. — 2003. — N 62, — P, 655-658Smieja М., MacPherson D.W., Kean W. et al. Randomised, blinded, placebo-controlled trial of doxy-
cycline in chronic seronegative arthritis // Ann. Rheum, Dis. — 2001. — N 60. — P. 1088-1094.Carter J.D., Valeriano J„ Vasey F.B. Doxcycline versus doxycycline and rifampin in undifferentiated
spondyloarthropathy, with special reference to Chlamydia-induced arthritis. A prospective, randomized
9-month comparison //J. Rheumatol. — 2004. — N 31. — P. 1973-1980.Yli'Kerttula T., Luukkainen R., Yli-Kerttula U. et al. Effect of a three-month course of ciprofl oxacin
on the late prognosis of reactive arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — N 62. - P. 880-884.Kvien Т.К., Gaston J.S.H., Bardin T. et al. Three month treatment of reactive arthritis with azithro¬
mycin: a EULAR double-blind, placebo-controlled study // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — N 63. -
P. 1113-1119.Mielants H., Veys E.M., Cuvelier C., De Vos М., Botelberghe L. HLA-related arthritis and bowel
infl animation. Ileocolonoscopy and bowel histology in patients with HLA-B27 related arthritis //
J. Rheumatol. -1985. - N 12. - P. 294-298.Veloso F.T., Carvalho J„ Magro F. Immune-related manifestations of inll ammatory bowel disease—a
pros pective study of 792 //J. Clin. Gastroenterol. — 1988. — N 83. — P. 703-709.Steer S., Jones H„ Hibbert J, et al. Low back pain, sacroiliitis and the relationship with HLA-B27 in
Crohn’s disease //J. Rheumatol. — 2003. — N 30. — P. 518-522.Turkcapar N„ Toruner М., Soykan I. et al. The prevalence of extraintestinal manifestations and
HLA association in patients with infl ammatory bowel disease // Rheum. Int. — 2005. — N 34. —
P. 387-391.Mielants H., Veys E.M., Cuvelier C. et al. The evolution of spondyloarthropathies in relation to gut
histology. Relation between gut and joint //J. Rheumatol. —1995. — N 22. - P. 2279-2284.Palm О., Mouin B., Jahnsen J., Gran J.T. The prevalence and incidence of peripheral arthritis in
patients with inflammatory bowel disease: a prospective population study /7 Rheumatology. — 2001. —
N 40. - P. 1256-1261.Brophy S., Pavy S., Lewis P. et al. Infl ammatory eye, skin and bowel disease in spondyloarthritis:
genetic, phenotypic and environmental factors //J. Rheumatol. - 2001. — N 28. — P. 2667-2673.Helliwell P.S., Hickling P., Wright V. Do the radiologic changes of classic ankylosing spondylitis
differ from the changes found in spondylitis associated with inflamatory bowel disease, psoriasis and
reactive arthritis //Ann. Rheum. Dis. — 1998. — N 57. — P. 135-140,
200 • Глава 5Peeters Н., Van der Cruyssen В., Laukens D. et al. Radiologic sacroiliitis, a hallmark of spondylitis
is linked with CARD15 gene polymorphisms in patients with Crohn’s disease j j Ann. Rheum. Dis. —2004.	- N 63. -P. 1131-1134.'Kirwan J.R., Hallgren R., Mielants H. et al. A randomized, placebo-controlled 12-week trial of budes-
onide and prednisolone in rheumatoid arthritis j j Ann. Rheum. Dis. — 2004. — N 63. — P. 6S8-695.Marzo-Ortega H., McGonagle D.. O’Connor P., Emery P. Efficacy of etanercept for treatment
of Crohn’s-related spondyloarthroarthritis but not colitis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. - N 62. —
P. 74-76.Rispo A., Scarpa R„ Di Girolamo E. et al. Inti iximab in the treatment of extra-intestinal manifesta¬
tions of Crohn’s disease. Scand j j J. Rheumatol. — 2005. — N 34. — P. 387-391.
ОстеоартрозА. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИПол Дьепп (PAUL DIEPPE), MDя Остеоартроз (ОА) — наиболее распространенное заболевание суставов у
людей.п Чаще всего поражаются апофизарные суставы шейного и поясничного отде¬
лов позвоночника, межфаланговые суставы кистей, запястно-пястный сустав
большого пальца, первый плюснефаланговый, тазобедренные и коленные
суставы.*	ОА в значительной степени ассоциирован с возрастом. К дополнительным
факторам риска относят семейный анамнез, женский пол, ожирение и трав¬
му.я Симптомы ОА: боль, непродолжительная скованность, крепитация, припух¬
лость суставов, усталость и функциональные нарушения.® При клиническом осмотре больного ОА выявляется плотное наощупь увели¬
чение сустава в объеме, крепитация и ограничение объема движений.® Диагноз ОА обычно ставится на основе анамнеза и клинического осмотра,
но диагностической ценностью обладают и рентгенограммы, указывающие
на сужение суставной щели, остеофиты и изменения субхондральной кости.Остеоартроз (ОА) — наиболее распространенное заболевание суставов у
людей. Скелеты наших предков показывают, что эта патология присутствовала в
течение многих столетий. Однако лишь около 100 лет назад ОА был дифферен¬
цирован от других болезней суставов, когда комбинация патологоанатомических
и рентгенологических исследований позволила установить, что существуют два
весьма различающихся типа поражения синовиального сустава: атрофический
артрит, при котором в дополнение к потере хрящевой ткани наблюдается около¬
суставной остеопороз и эрозии; и гипертрофический артрит, при котором потеря
хрящевой ткани сопровождается увеличением плотности кости и формированием
кости вокруг сустава.Атрофическая форма впоследствии была разделена на различные инфек¬
ционные и воспалительные болезни, включая ревматоидный артрит (РА).
Гипертрофический артрит теперь известен как остеоартроз. Ясно, что он тоже
включает различные заболевания, но наблюдается меньший прогресс в нашем
понимании этой группы болезни, к тому же оказалось трудно дифференцировать
различные формы. Именно поэтому термин «остеоартроз» описывает гетероген¬
202 * Глава 6ную группу заболеваний со сходными морфологическими и рентгенологическими
особенностями.:■ ?' і I >* ii С»V , Ч.#І «• • I !> t пОстеоартроз — возрастное заболевание. Оно редко проявляется до 40 лет, но
его распространенность резко увеличивается после этого возраста, поэтому у
большинства людей к 70 годам в некоторых суставах наблюдаются характерные
для ОА патологические изменения, которые могут оставаться бессимптомными.Самые важные факторы риска развития ОА представлены в табл. 6А-1. Но,
как показано, для одних суставов определенные факторы риска имеют большее
значение, чем для других. Например, ОА коленного сустава в значительной сте¬
пени ассоциирован с женским полом и ожирением и больше распространен среди
афроамериканцев, чем у представителей белой расы, тогда как ОА тазобедренно¬
го сустава в меньшей степени зависит от пола и ожирения и редко встречается у
китайцев.Та в -ч 6А. Факторы риска развития остеоартрозаПожилой возраст (все локализации)Женский пол (некоторые локализации, особенно коленные и суставы рук)Расовая или этническая принадлежность (варьирует при различных локализациях)
Генетическая предрасположенность (все локализации)Ожирение (большинство локализаций, но коленные суставы в большей степени,
чем другие)Травма и некоторые занятия, которые требуют повторных действий (определенные
участки)КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИОстеоартроз, по определению, заболевание синовиальных суставов. Он может
поразить любой из 200 синовиальных суставов тела, но одни поражаются чаще,
чем другие. Чаще всего поражаются апофизарные суставы шейного и пояснич¬
ного отделов позвоночника, межфаланговые суставы кисти, запястно-пястный
сустав большого пальца, первый плюснефаланговый сустав, коленные и тазобе¬
дренные суставы. Плечевые, голеностопные и пястно-фаланговые суставы реже
всего затрагиваются при ОА,ОА — очаговое заболевание суставов. В отличие от воспалительных артропа-
тий, он не всегда затрагивает весь сустав. Например, в коленном суставе наиболее
часто поражаемыми участками являются медиальный тибиофеморальный и лате¬
ральный пателлофеморальный отделы, а в тазобедренном суставе наиболее часто
поражается верхний отдел.Как это можно объяснить? Если развитие ОА определяется механическими
факторами, можно предположить, что это связанная с возрастом эволюционная
болезнь. Наша скелетно-мышечная система развивалась таким образом, чтобы
Остеоартроз • 203удовлетворить потребности предков, ходивших на четырех конечностях и не
имевших способности противопоставлять большой палец другим пальцам кисти.
С точки зрения эволюции, мы только недавно стали передвигаться вертикально
на двух конечностях и захватывать вещи пальцами рук при помощи большого
пальца. Вот почему у скелета не было времени, чтобы приспособиться к этим
изменениям в положении и использовании суставов. Один из результатов этого
состоит в том, что форма определенных частей наших суставов, например верх¬
него полюса тазобедренного сустава, не полностью подходит для механического
давления, которое возникает при наших повседневных действиях.Несмотря на то что ОА описан как гетерогенная группа болезней, отдельные
клинические особенности связывают их между собой. Два основных симптома
ОА — боль, связанная с активными движениями в суставе, и относительно крат¬
косрочная скованность или тугоподвижность суставов после периода покоя.Мы знаем удивительно мало о боли при ОА — как о самочувствии пациентов,
переносящих боль, так и о ее патогенезе. Большинство пациентов описывают
боль, которая усиливается при нагрузке на больной сустав, но часто дискомфорт
продолжается в течение некоторого времени после прекращения активности,
медленно исчезая. Некоторые испытывают особенно тяжелые, но краткосрочные
приступы боли при специфическом движении или активности; и у некоторых они
возникают спонтанно. У других боль может возникнуть ночью, что нарушает сон.
Для описания боли или дискомфорта используется множество прилагательных.
Очевидно, сила испытываемой боли зависит от того, что люди делают и до какой
степени они избегают специфических действий или движений, которые усилива¬
ют боль, осложняя ее оценку при ОА.Точно так же тугоподвижность сустава — несколько таинственный симптом.
Самая частая жалоба у пожилых людей с ОА — на трудности при движении суста¬
ва после периода покоя. Причины этого неизвестны. У больных могут возникать
различные другие симптомы, включая хруст в суставах (слышимая крепитация),
блокаду сустава, припухлость, утомляемость и, конечно, трудности в ежедневных
действиях.При осмотре больного ОА можно обнаружить слабую или умеренную плотную
наощупь припухлость сустава, хруст при движении (крепитацию) и ограничение
объема движений с болезненностью в крайних положениях. Припухлость обычно
возникает из-за образования хондрофитов или остеофитов по краю сустава, при
этом они могут быть болезненными. Также может наблюдаться болезненность
непосредственно в проекции суставной щели. В некоторых случаях присутствуют
признаки умеренного воспаления, с некоторым повышением локальной темпе¬
ратуры и накоплением экссудата. К другим частым признакам относят слабость,
атрофию мышц в области пораженного сустава и периартикулярную болезнен¬
ность. В запущенных случаях отмечают деформацию и нарушение стабильности
суставов.
204 • Глава 6ИССЛЕДОВАНИЯБольшинство случаев ОА могут и должны быть диагностированы на основании
анамнеза и одних только клинических признаков без обращения к дополнитель¬
ным исследованиям. Это локализованное поражение без каких-либо систем¬
ных признаков, поэтому все показатели при анализе крови в пределах нормы
[за исключением незначительного повышения концентрации сывороточного
С-реактивного белка (СРБ)]. Визуализация суставов, включая рентгенографию
и магнитно-резонансную томографию (МРТ), выявляет нарушения, отражаю¬
щие патологию сустава. Обычная рентгенография — исследование, которое чаще
всего проводят для подтверждения клинического диагноза и в клинических
исследованиях для определения состояния пациента. Основные особенности ОА,
выявляемые при рентгенологическом исследовании, — сужение суставной щели
(из-за потери хрящевой ткани сустава), присутствие остеофитов и различные
изменения субхондральной кости, включая кисты, склероз, изменения формы и
потерю объема костной ткани (рис. 6А-1).Синовиальная жидкость при ОА в целом относительно вязкая и прозрачная по
сравнению с жидкостью, полученной у пациента с РА, которая имеет меньшую
вязкость и менее прозрачна из-за большего количества клеток, которые накапли¬
ваются в результате более выраженных воспалительных изменений.Большой интерес в настоящее время уделяется другому типу лабораторныхисследований при ОА — поиску так
называемых биохимических маркеров
болезни, продуктов аномального раз¬
рушения или синтеза компонентов сое¬
динительной ткани в суставе, но такие
исследования, как оказалось, пока
обладают ограниченной ценностью,
даже в качестве исследовательского
инструмента, они не имеют клиниче¬
ского значения.ФОРМЫ И ВАРИАНТЫ
БОЛЕЗНИОказалось достаточно сложно выя¬
вить четкие варианты течения болезни,
в пределах которых находится конкрет¬
ный спектр нарушений. В настоящее
время это большая проблема для иссле¬
дования ОА, поскольку текущий повы¬
шенный интерес к особенностям гено¬
типа вряд ли окажется полезным до
тех пор, пока мы не сможем долж¬
ным образом описать фенотипические
изменения.Рис. 6А-1. Рентгенограмма типичного па¬
циента с умеренной формой остеоартроза
коленного сустава. Видно сужение суставной
щели, особенно в среднем участке, которое
вызвано потерей суставного хряща, склеро¬
зом субхондральной кости и формированием
остеофита по краю сустава.
Остеоартроз • 205Главные факторы, которые рассматривали в качестве возможных признаков
подтипов болезни, включали перечисленные ниже.si Присутствие или отсутствие очевидной причины (первичный или вторич¬
ный ОА).я Локализация поражения и количество пораженных суставов (локализован¬
ный или генерализованный ОА).
в Выраженность формирования кости вокруг суставов или, наоборот, изнаши¬
вания кости (гипертрофический или атрофический ОА) и связанное с этими
особенностями присутствие или отсутствие диффузного идиопатического
гиперостоза скелета.» Отсутствие или присутствие выраженного воспаления (воспалительный ОА).
» Присутствие или отсутствие хондрокальциноза (пирофосфатная артро-
патия) или отложения основных кристаллов фосфата кальция (апатит-
ассоциированная артропатия).
я Скорость прогрессирования (быстропрогрессирующий остеоартрит).
Однако проблема заключается в том, что нам до сих пор не удалось выявить
самые важные особенности этой патологии, чтобы попытаться различить эти
подгруппы. Тем из нас, кто естественно разделяет болезни, нравится говорить об
отдельных вариантах, когда мы видим пациентов, например, с генерализован¬
ным воспалительным ОА, вторичным ОА коленного сустава или пирофосфатной
артропатией, как будто они имеют четкие отличия. Но значительное количество
данных предполагает, что такие пациенты представляют крайние точки спектра, а
не отдельные формы. Например, вероятность развития вторичного ОА коленного
сустава после повреждения или менискэктомии зависит от того же самого набора
локальных и системных факторов риска, связанных с первичными или споради¬
ческими случаями ОА этой локализации. Точно так же у большинства пациентов
с ОА и выпотом выявляются кристаллы в синовиальной жидкости; у некоторых в
большем количестве, например и у них мы могли бы диагностировать пирофос-
фатную артропатию.Генетические исследования способны помочь разобраться в этой проблеме.
В семьях, которые наследуют нарушения в хрящевой ткани сустава, например
хорошо описанную аномалию гена COL2A1 или при алкаптонурии, наблюдает¬
ся необычный фенотип ОА, характеризующийся поражениями суставов, редко
затрагиваемых спорадическим или генерализованным ОА (таких, как плечевой
сустав) и большим поражением латерального, а не медиального отдела коленного
сустава. Точно так же некоторые формы эпифизарной дисплазии, которые могут
привести к необычном}', раннему фенотипу ОА, были ассоциированы с генетиче¬
скими дефектами компонентов хрящевой ткани, например COL9A3. Это предпо¬
лагает, что спорадический ОА, возможно, не связан с внутренними нарушениями
суставного хряща. Типичный пациент с ОА — либо человек средних лет, либо
больной более старшего возраста с постепенным началом дискомфорта и скован¬
ности в коленном или тазобедренном суставе, которые часто сопровождаются
болью в пояснице, с поражением одного или обоих тазобедренных или коленных
суставов. В некоторых из этих случаев есть данные о предварительных поврежде¬
ниях или нарушениях в максимально пораженном суставе (-ах).Однако в обычной клинической практике существует много других весьма раз¬
личимых архетипов пациентов, которых также обозначили как имеющих ОА.
206 • Глава 6■	Менопаузальный, воспали¬
тельный, узловой,генерализо¬
ванный (или эрозивный) ОА.Этот вариант, который может
представлять собой особую нозо¬
логию, получил много различных
названий. Чаще всего он возни¬
кает у женщин, начинается во
время менопаузы и характеризу¬
ется появлением боли, припухло¬
сти и воспаления в межфаланго-
вых суставах кисти (рис. 6А-2).Одномоментно поражаются один
или несколько суставов, которые
часто краснеют. Через некоторое
время боль и воспаление стихают,
оставляя опухший сустав, иногда
деформированный и скованный.В суставах развиваются костные
эрозии, также могут появляться
кистовидные образования, напол¬
ненные гиалуроновой кислотой.Эти особенности заставили мно¬
гих специалистов размышлять о
том, что это артрит, и для лечения
пациентов пробовать базисные
противовоспалительные препара¬
ты того типа, который использует¬
ся при РА. Однако это воспаление
почти всегда стихает самостоя¬
тельно через несколько лет, и не
найдено никаких свидетельств
эффективности этих препаратов. Кроме того, болезнь отчетливо связана с
присутствием обычного ОА в коленных и других суставах.■	Диффузный идиопатический гиперостоз скелета. Это заболевание
характеризуется образованием энтезофитов, которые в виде мостиков
связывают позвонки, а также энтезофитов и остеофитов в перифериче¬
ских суставах, при этом пациенты с такой патологией часто имеют ОА.
Пораженные суставы часто бывают тугоподвижными со значительным
сокращением объема движения. Заболевание связано с метаболическим
синдромом и наблюдается преимущественно у пожилых, тучных мужчин
или диабетиков.■	Нейропатическая артропатия (суставы Шарко). Денервация суставов,
или потеря болевой чувствительности, может привести к развитию деструк¬
тивной формы ОА с обширным формированием новой кости вокруг суста¬
вов. Эта патология чаще наблюдалась при позднем сифилисе (с поражением
коленного сустава), но сейчас к обычным причинам относят диабетическуюРис. 6А-2. Пациент с узелковым генерализо¬
ванным остеоартрозом, показаны типичные
опухшие дистальные межфаланговые суставы
(узелки Гебердена) и проксимальные межфа¬
ланговые суставы (узелки Бушара), а также
квадратизация основания большого пальца
из-за ОА и подвывих запястно-пястного су¬
става. (С разрешения Women's Health Servic¬
es, University of Maryland Medical School.)
Остеоартроз • 207нейропатию (при которой поражается прежде всего стопа) или сиринго¬
миелию (когда чаще затрагивается плечевой сустав). Вариантом этого забо¬
левания может быть так называемый синдром плеча Милуоки или апатит-
ассоциированный деструктивный артрит.т Быстропрогрессирующий ОА тазобедренного или коленного сустава.
Как показано ниже, естественное развитие ОА обычно протекает медлено.
Однако в редких случаях наблюдается быстропрогрессирующая форма
суставного повреждения, часто сопровождаемого более выраженным вос¬
палением» чем наблюдается обычно, и тяжелой болью. Такие случаи нередко
приводят к необходимости эндопротезирования сустава. Причина такого
быстрого прогрессирования не известна.Диагностика ОА несложна. Главная проблема связана не с выявлением харак¬
терных для ОА изменений суставов, сложнее бывает определить, являются боль
и функциональные нарушения следствием таких патологических изменений или
нет. Как уже отмечено, у многих людей с выраженными изменениями суставов
не проявляется никаких симптомов, причем такие изменения суставов настолько
распространены, что являются почти нормой у пожилых людей. Таким образом,
мы не можем считать, что все, у кого выявляются симптомы болезни, имеют
боль, которая является прямым следствием имеющихся структурных наруше¬
ний. Боль может иррадиировать, она может возникнуть из-за околосуставных
проблем (например, вертельного бурсита в области тазобедренного сустава или
гусиного бурсита в области коленного сустава) или быть результатом снижения
порога болевой чувствительности, что вызывает аномальную чувствительность
при обычной активности. Психологические факторы (беспокойство и депрессия)
и социальные проблемы (изоляция и стратегия преодоления) — известные детер¬
минанты боли у пациентов с ОА.пиігна і VU..R0jTОстеоартроз считается медленнопрогрессирующим заболеванием. Его ассоциа¬
ция с возрастом, так же как и с потерей хрящевой ткани сустава (очевидный пато¬
логический признак), привела к тому, что его стали называть дегенеративным
заболеванием суставов со всем отрицательным смыслом, который подразумевает
такое название, включая понятие о том, что оно неизбежно ухудшается, а суставы
стираются. Однако дело обстоит не так.Идея о том, что ОА представляет собой спектр нарушений с относительно обосо¬
бленными клиническими вариантами, отмечаемыми на конечных точках спектра,
включая прогрессивную форму, уже была упомянута. Быстропрогрессирующее
суставное поражение встречается редко. На основе эпидемиологических данных
становится очевидным, что большинство случаев ОА должно стабилизироваться:
приблизительно у 40% пожилых людей выявляются рентгенологические при¬
знаки выраженного ОА тазобедренных или коленных суставов, и все же менее
5% пожилых людей будут нуждаться в протезировании суставов. Следовательно,
изменения суставов и/или симптоматика у большинства не прогрессируют.
208 • Глава 6Большинство случаев стабилизируется после периода изменений в анатомии
сустава, некоторые прогрессируют, а у небольшого количества больных спонтан¬
но наступает улучшение (особенно при ОА тазобедренного сустава).Вероятно, патологический процесс при ОА характеризуется фазами активно¬
сти, которые перемежаются периодами, в которых процесс стабилен. Возможно,
процесс вызывает незначительная степень изменения в биомеханике. Сам по себе
процесс можно рассматривать как попытку сустава восстановить повреждение;
таким образом, формирование остеофитов и утолщение капсулы могут быть
попыткой сустава «наложить на себя шину», а изменения субхондральной кости,
меняющие форму сустава, могут быть попыткой нормализовать распределение
нагрузки. Эти процессы, которые сопровождаются потерей хрящевой ткани (по
этой гипотезе хрящевая ткань является невинным свидетелем), неизбежно при¬
водят к изменениям на рентгенограммах, но не к проявлению симптомов. Однако
также вероятно, что, поскольку анатомия сустава изменяется, появляется боль
наряду с повышением чувствительности к ней как на периферии, так и в цен¬
тральном участке, когда нормальные движения становятся болезненными. Эта
боль, связанная с активностью (из-за сенсибилизации системы боли), может
сохраниться, даже когда развитие патологического процесса останавливается.
Если дело обстоит так, это поможет нам объяснить разногласие между резуль¬
татами рентгенологического исследования и симптомами, как показано в общих
чертах на рис. 6А-3.Тогда остеоартроз не обязательно выступает как прогрессирующее нарушение,
и прогноз не обязательно будет плохим. Однако ОА чаще поражает пожилых
людей, у которых комбинация возраста и сопутствующих заболеваний наноситРазвивающийсяостеоартроз(болезненный)Прогрессирующийостеоартроз(болезненный)/ Стабильный \ИДЕНТИЧНЫЕ/ остеоартроз іРЕНТГЕНОГРАММЫ\ (безболезненный) J6А-3. Диаграмма, суммирующая гипотезу о рентгеновских снимках ОА и прогрессиро¬
вании болезни. Согласно этой гипотезе, описанной в общих чертах в тексте, предполагается,
что ОА — стадийный патологический процесс, который, в свою очередь, является ответом на
неправильную биомеханику сустава и попыткой его восстановления. Когда болезнь активна,
изменяя анатомию сустава, она вызывает прямую ноцицептивную боль. Также наблюдается
повышение чувствительности к боли, в этом случае она может сохраниться после завершения
активной фазы болезни. Обычная рентгенограмма (наиболее часто используемое исследова¬
ние при ОА) одинаково выглядит при неактивной или прогрессирующей болезни, независимо
оттого, возникла ли боль вследствие прямой ноцицепции, околосуставных проблем или из-за
периферического или центрального повышения чувствительности к боли.
Остеоартроз • 209тяжелый урон здоровью. По этим причинам у многих (возможно, большинства)
за эти годы действительно развивается ухудшение состояния, вплоть до инвали-
дизации, при этом кажется, что их ОА ухудшился. Но сопутствующие заболевания
могут быть намного более важными, чем ОА. Например, у людей с ОА скорость
ходьбы может зависеть от присутствия катаракты.€ П И С О К Я Й f £ Р АТУ ІР ЫNichols Е., Richardson F. Arthritis deformans //J. Med. Res. — 1909. - N 21. - P. 149 -221.Lim K„ Rogers J., Shepstone L., Dieppe P. The evolutionary origins of osteoarthritis: a comparative
study of hand disease in two primates j j J. Rheumatol. — 1995. — N 22, - P. 2132-2134.Watt I., Doherty M. Plain radiographic features of osteoarthritis. In: Brandt K., Doherty М.,
Lohmander S. eds // Osteoarthritis. — 2nd ed. - Oxford, England: Oxford University Press, 2003.Englund М., Lohmander S. Risk factors for symptomatic knee osteoarthritis fi fteen to twenty-two
years after menisectomy // Arthritis. Rheum. — 2004. — N 50. — P. 2811-2819.Nakashima E., Kitoh H., Maeda K. et al. Novel COL9A3 mutation in a family with multiple epiphy¬
seal dysplasia // Am. J. Med. Genet. A. — 2005. — N 132. - P. 181-1S4.Sarzi-Puttini P., Atzeni F. New developments in our understanding of DISH (diffuse idiopathic
skeletal hyperostosis) // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. — N 16. P. 287-292.Steultjens М., Dekker J., Bijlsma \. Coping, pain and disability in osteoarthritis j j J. Rheumatol. —
2001. -N 28. - P. 1068-1072.Perry G., Smith М., Whiteside C. Spontaneous recovery of the joint space in degenerative hip
disease // Ann. Rheum. Dis. — 1979, — N 31. — P. 440-448,Kirwan J., Elson C. Is the progression of osteoarthritis phasic? Evidence and implications j j
J. Rheumatol. - 2000. - N 27. - P, 834-836.
210 • Глава 6i К ■	■■ ■ ' -S. -rf ■/'■■■ £# !k-f s', T ї V ,4* Ї <fv ^ ' . .. f: '?Фрэнсис Беренбаум (FRANC/S BfRENBAL/M^ MD, PhDК характерным для остеоартроза (ОА) гистопатологическим признакам
относят изменения суставного хряща и субхондральной кости.Остеоартроз возникает вследствие неспособности хондроцитов поддержи¬
вать баланс между деградацией и синтезом внеклеточного матрикса.
Усиленное разрушение хряща связано с действием протеиназ, таких как
матриксные металлопротеиназы.Провоспалительные цитокины, синтезируемые хондроцитами и синовио-
цитами, могут способствовать синтезу ферментов, разрушающих хрящевую
ткань. Патогенезу ОА также способствуют другие медиаторы воспаления.,
включая простагландины и реактивные формы кислорода.Механические факторы существенны в поддержании нормального гомеоста¬
за хряща, при этом значительный вклад в инициацию и прогрессирование
болезни вносит механическая нагрузка.Остеоартроз (ОА) может быть определен как постепенная потеря суставного
хряща с одновременным утолщением субхондральной кости, формированием
костных разрастаний (остеофиты) на краях суставов и умеренным хроническим
неспецифическим воспалением синовиальной оболочки. Различие между физио¬
логическим старением хряща и ОА незначительно. Однако выявляют три стадии
состояния хрящевой ткани: стадия I — нормальный хрящ; стадия II — стареющий
хрящ; стадия III — ОА хряща.Нормальный хрящ имеет два главных компонента. Первый — внеклеточный
матрикс, который богат коллагеном (в основном II, IX и XI типа) и протеоглика-
нами (в основном аггреканом). Аггрекан — основной белок, имеющий многочис¬
ленные гликозаминогликановые цепи хондроитинсульфата и кератансульфата,
способные к удержанию молекул воды. Второй компонент состоит из изолиро¬
ванных хондроцитов, которые расположены в матрице. Матриксные компонен¬
ты определяют прочность суставного хряща и его устойчивость к механической
нагрузке.Трещины, которые развиваются в хряще во время старения, главным образом
обусловлены стрессовыми разрывами сети коллагена. Во время старения наблю¬
даются структурные и биохимические изменения, вовлекающие в процесс некол-
лагеновый компонент матрикса. Эти изменения затрагивают биомеханические
свойства хряща, которые необходимы для распределения сил в зоне, несущей
массу тела. Гликозаминогликаны качественно модифицируются; они становятся
короче по мере старения хряща. Во время старения увеличивается концентрация
Остеоартроз * 211кератансульфатов (KS) 6 типа до дефектных KS 4 типа. Кроме того, стало известно
о возрастном сокращении синтеза всех протеогликанов после созревания скелета.
Это сокращение могло быть следствием, по крайней мере частично, уменьшения
с возрастом количества хондроцитов. Такие количественные и качественные
изменения в протеогликанах уменьшают способность молекул сохранять воду.
Яркой чертой старения является модификация белков с помощью нефермен¬
тативного гликозилирования, которое приводит к накоплению конечных про¬
дуктов усиленного гликозилирования (ПУГ). Сформировавшиеся ПУТ не могут
быть удалены из коллагенов, что приводит к их накоплению в суставном хряще
и ухудшению механических свойств последнего. Кроме того, хондроциты могут
экспрессировать рецепторы, которые способны к связыванию ПУГ, и модулиро¬
вать клеточную функцию. Наиболее полно охарактеризованный рецептор ПУГ
называется рецептором для конечных продуктов усиленного гликозилирования
(РПУГ). Таким образом, ПУГ инициируют РПУГ на хондроцитах, что приводит к
увеличенной катаболической активности и, следовательно, к деградации хряща. Б
заключение необходимо отметить, что стареющий хрящ содержит меньше воды,
что изменяет его биохимические свойства, измененные коллагеновые волокна, а
также меньшее количество хондроцитов, что уменьшает способность хряща син¬
тезировать матрикс.Для суставов при остеоартрозе характерно аномальное состояние хряща и
кости, синовиальные и капсульные повреждения. Макроскопически самыми
характерными элементами являются суженная суставная щель, формирование
остеофитов (разрастания кости и хряща) в основном на краях суставов и скле¬
роз субхондральной кости. Эти изменения развиваются в результате нескольких
гистологических фаз.Фаза 1: отек и микротрещиныПервое распознаваемое изменение при ОА — отек внеклеточного матрикса,
преимущественно в промежуточном слое. Хрящ теряет свою гладкость, и появ¬
ляются микротрещины. Наблюдается очаговая потеря хондроцитов, которая
чередуется с областями пролиферации хондроцитов.Фаза 2: растрескивание и образование чешуекМикротрещины перпендикулярно углубляются в направлении сил тангенци¬
альных разрывов и вдоль фибрилл коллагена. По направлению к субхондральной
кости формируются вертикальные щели. Вокруг этих щелей и на поверхности
появляются группы хондроцитов.Фаза 3: эрозияТрещины приводят к отделению фрагментов хряща и образованию свободных
костно-хрящевых тел с обнажением субхондральной кости, где развиваются
микрокисты. Развивающееся в результате воспаление синовиальной оболочки
часто носит более очаговый характер, но нередко бывает таким же интенсив¬
ным, как и синовит при ревматоидном артрите. Гистологически синовит при
ОА характеризуется неспецифической лимфоплазмоцитной и гистиоцитной
инфильтрацией.
212 * Глава 6Отмечают склероз субхондральной кости, связанный с образованием маленьких
полос новой кости. Вокруг этой зоны формируются остеофиты, их поверхность
покрыта фибриллярным хрящом. По мере прогрессирования болезни усилива¬
ется субхондральный склероз. Специфические изменения в архитектуре субхон¬
дральной губчатой кости происходят из-за ускоренного обновления кости.? j? ' \ £ 3 ; ,4*.... ■Физиологический гомеостаз суставного хряща поддерживается хондроцитами,
которые синтезируют коллаген, протеогликаны и протеиназы. Остеоартроз воз¬
никает вследствие неспособности хондроцитов в суставе синтезировать матрикс,
обладающий достаточной прочностью и эластичностью и поддерживать баланс
между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса.Изменение качества синтезируемого матрикса происходит из-за сбоев в про¬
цессе дифференцировки хондроцитов. Гипертрофия хондроцитов может способ¬
ствовать прогрессированию ОА посредством нарушения регуляции восстанов¬
ления мактрикса за счет снижения экспрессии коллагена II и аггрекана, а также
повышения экспрессии коллагенов типа X, активации мактриксных металлопро-
теиназ 13 (ММР-13) и поддержания патологической кальцификации. Обычно
в хряще при ОА развиваются области созревания клеток с гипертрофической
дифференцировкой. Процессы, характерные для развития эмбрионального ске¬
лета, происходят в глубоких и кальцифицированных зонах, где экспрессируются
специфический для гипертрофических хондроцитов коллаген X типа, и в верхнем
отделе средней зоны, где обнаружена экспрессия коллагена типа III. Также опи¬
сана дедифференцировка хондроцитов. Главным свидетельством дедифференци-
ровки хондроцитов при ОА являются присутствие коллагенов типа I и III, а также
наличие хондро-предшественника спланированного варианта коллагена типа
IIA (он обычно не присутствует во взрослом суставном хряще) и синтез большего,
чем в норме, количества коллагенов типа VI.Нарушение баланса между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса
вызвано увеличением синтеза протеиназ, которые разрушают коллаген и аггрека-
ны, а также снижением синтеза естественных ингибиторов этих протеиназ, тка¬
невого ингибитора металлопротеиназ (TIMP). Такое нарушение синтетических
процессов в хондроцитах является результатом тканевой активации цитокинами,
липидными медиаторами (главным образом простагландинами), свободными
радикалами (N0, Н20.,) и непосредственно компонентами матрикса, например
фрагментами фибронектина. Активированные хондроциты приобретают способ¬
ность синтезировать определенные протеиназы и провоспалительные медиаторы.
Хотя роль хондроцитов кажется фундаментальной, синовиальная ткань помогает
поддерживать активацию хондроцитов. Синовиальные клетки фагоцитируют
фрагменты разрушенного хряща, который вызывает синовиальное воспаление.
Они приобретают способность синтезировать медиаторы, выделяемые в полость
сустава, например ММР и цитокины, которые, в свою очередь, могут изменить
матрикс хряща и активировать хондроциты. Наконец, субхондральная кость
может способствовать деградации хряща. В остеобластах, изолированных из
субхондральной кости, выявлен измененный фенотип. По сравнению с нормаль¬
ными остеобластами они синтезируют больше щелочной фосфатазы, остеокаль¬
Остеоартроз • 213цина, инсулин-подобного фактора роста (IGF)-l и урокиназы. Остеобласты при
ОА способствуют деградации хряща за счет подавления синтеза компонентов его
матрикса и увеличения синтеза ММР суставными хондроцитами.■	0 .	■■■ ■'.. . • ". I: Д g ! Р Д Д • , • •, .■ ■ > • -І • ■Главными протеиназами, участвующими в деградации хряща при ОА, являются
ММР. Существует, по крайней мере, 18 членов этого семейства генов нейтраль¬
ных 2п2+металлопротеиназ. Поскольку они активны только при нейтральном
pH, ММР могут действовать на хрящевой матрикс на некотором расстоянии от
хондроцитов, синтезироваться хондроцитами и синовиоцитами под влиянием
цитокинов.Аггреканаза — фермент, который расщепляет связь Glui73-Ala374 в межсфери-
ческом домене аггрекана, а также играет главную роль в деградации матрикса.
Были клонированы две аггреканазы. Они принадлежат семейству ММР, специ¬
фически к семейству ADAMTS (дизинтегрин и металлопротеиназы с мотивами
тромбоспондина). Их называют аггреканаза 1 (или ADAMTS-4) и аггреканаза 2
(или ADAMTS-11).Активность ММР строго контролируется стехиометрическим ингибированием
специфическими ингибиторами TIMP1-4. Именно поэтому наличие деграда¬
ции хряща определяется балансом между количеством ММР и TIMP в хряще.
ММР, синтезируемые хондроцитами и секретируемые во внеклеточный матрикс,
активируются ферментным каскадом, который вовлекает сериновые протеи -
назы (активатор плазминогена, плазминоген, плазмин), свободные радикалы,
катепсины и некоторые мембранные типы ММР. Этот ферментативный каскад
регулируется естественными ингибиторами, включая TIMP и ингибиторы акти¬
ватора плазминогена. Уровень ММР-13 увеличен в тканях суставов при ОА, осо¬
бенно в суставном хряще, и этот фермент располагается совместно с эпитопами
расщепления коллагена типа II в участках истощения матрикса в хряще больных
ОА. Другими ферментами, которые могут разрушать коллагены типа II и протео-
гликаны, являются катепсины. Они активны только при низком pH и включают
протеиназы аспартата (катепсин D) и протеиназы цистеина (катепсины В, Н, К, L
и S), которые сохраняются в лизосомах хондроцитов и секретируются в межкле¬
точное пространство. Также важны глюкозидазы, поскольку протеогликаны бога¬
ты углеводными цепями. Хотя гиалуронидазы не присутствуют в хряще, другие
глюкозидазы могут способствовать деградации протеогликанов.Хотя ОА часто классифицируется как невоспалительное заболевание, в много¬
численных исследованиях показано, что воспалительные цитокины обеспечива¬
ют существенные биомеханические сигналы, которые стимулируют хондроциты
к секреции хрящ-деградирующих ферментов. Провоспалительные цитокины,
синтезируемые хондроцитами и синовиоцитами, связываются со специфически¬
ми рецепторами на хондроцитах. Такие связанные цитокины вызывают транс¬
крипцию генов ММР, а продукты генов экспортируются из клетки в неактивной
форме. Общепринято, что ИЛ-1 является основным цитокином, секретируемым
во время воспаления сустава с остеоартритом, хотя секретируются и другие
214 • Глава 6цитокины, включая хемокины (ИЛ-8, GRO-a, MIP-1-a и М1Р-1-(3). Некоторые
из этих цитокинов и хемокинов могут быть регуляторными [например, ИЛ-6,
ИЛ-8, фактор, ингибирующий лимфоциты (LIF)] или ингибирующими (напри¬
мер, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, у-ИФН). Антагонист рецептора ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10
и ИЛ-13 предотвращают секрецию нескольких ММР и могут увеличить синтез
TIMP. Чаще всего ИЛ-4 и ИЛ-13 противодействуют катаболическому действию
ИЛ-1. Наконец, ИЛ-1 изменяет качество матрикса хряща, вызывая снижение син¬
теза коллагенов типа II и IX, увеличивая синтез коллагенов типа I и III.Недавно показано, что в патофизиологии ОА участвует новое семейство цито¬
кинов, названных адипокинами (цитокины, синтезируемые жировой тканью).
Адипокины, например лептин, адипонектин и резистин, обнаружены как в плаз¬
ме, так и в синовиальной жидкости, полученной от больных с ОА. Различные
ткани, полученные от пациента с ОА, включая синовиальную оболочку, инфрапа-
теллярное скопление жировой ткани, мениск, хрящ и кость, секретируют лептин
и адипонектин. Роли адипонектинов в патофизиологии ОА в большей степени
остаются неизвестными.Эйкозаноиды также участвуют в активации хондроцитов. Простагландины,
синтезируемые после активации провоспалительными цитокинами фосфолипаз
А2, циклооксигеназ (главным образом изоформы циклооксигеназы-2) и синтаз
простагландина (в основном синтазы-1 микросомального простагландина Е),
могут способствовать синтезу ММР, активизируя клетку через специфические
клеточные или/и ядерные рецепторы простагландина. Среди эйкозаноидов
простагландин Е2 является главным медиатором липидов, который синтезиру¬
ется синовиальными клетками, хондроцитами и подхрящевыми остеобластами,
вовлеченными в деградацию хряща при ОА.АФК играют важную роль в регуляции многих основных функций хондроци~
тов, например активации клетки, пролиферации и ремоделировании матрикса.
Однако, когда выработка РФК превышает антиокислительные мощности клетки,
возникает окислительный стресс, что приводит к структурным и функциональ¬
ным повреждениям хряща, например некрозу клеток и деградации матрикса.Окись азота (N0) — газ, синтезируемый посредством окисления L-аргинина
NO-синтазами (NOS). Хондроциты синтезируют большие количества N0 после
активации гена iNOS цитокинами. Большинство исследований in vitro указывают
на то, что N0 частично ответствен за блокировку синтеза глюкозаминогликанов и
коллагена под влиянием ИЛ-1, а также может способствовать активации латент¬
ных форм ММР. N0 опосредует ИЛ-1-стимулируемый синтез мРНК и белка ММР
и может способствовать гибели хондроцитов, влияя на сигналы выживания от
внеклеточного матрикса. Однако при определенных условиях N0 может оказы¬
вать анаболическое и антикатаболическое действие на хрящ. Именно поэтому
фактическая роль N0 в процессе деградации при ОА неясна.
Остеоартроз • 215Это фрагменты фибронектина, они могут активировать хондроциты через
интегриновые рецепторы, вызывая синтез ММР. Такие продукты стимулируют
или активизируют другие факторы, например катаболические цитокины, кото¬
рые усиливают повреждение. Повреждение, в свою очередь, непосредственно
увеличивает концентрации продуктов деградации, как в положительной петле
обратной связи.у, . ч./. !,.i s.і;, г' .ч ...!. ■ • У" Ї., 'Наряду с химическими посредниками в активации хондроцитов при ОА также
могут участвовать и биофизические медиаторы. Хрящ испытывает нагрузку от
сжатия, а также от сдвига и растяжения. Интересны существующие доказатель¬
ства того, что взаимодействия биомеханических факторов с провоспалительными
медиаторами инициируют ОА и способствуют его развитию. Исследования in vivo
показали увеличение концентрации воспалительных цитокинов и медиаторов в
суставе на механически индуцированных моделях остеоартроза. Исследования
эксплантов in vitro подтвердили, что механическое давление является мощным
регулятором метаболизма матрикса, жизнеспособности клетки и производства
провоспалительных медиаторов, таких как N0 и простагландин Е2. Хондроциты
имеют рецепторы для того, чтобы отвечать на механическую нагрузку, и могут
ответить на прямое биомеханическое воздействие с помощью активации синте¬
тической активности или воспалительных цитокинов, которые также синтези¬
руются другими тканями сустава. Хондроциты экспрессируют несколько членов
семейства интегринов, которые также могут служить рецепторами для фибро-
нектина (а5|31), коллагена типов II и VI (аїрі, a5(51, aiopi), ламинина (абрі),
витронектина и остеопонтина (aV|33). Некоторые из этих рецепторов чувстви¬
тельны к длительным изменениям в давлении (механорецепторы). Вредное
статическое или динамическое сжатие стимулирует истощение протегликанов и
повреждение коллагеновой сети, уменьшает синтез белков матрикса хряща, тогда
как низкая интенсивность динамического сжатия увеличивает синтетическую
активность матрикса. Определенные типы механического стресса и продукты
деградации матрикса хряща способны стимулировать те же самые сигнальные
пути, которые активируются ИЛ-1 и фактором некроза опухоли альфа (ФНО-а).
К таким путям относятся киназные каскады, включая стресс-активируемые бел¬
ковые киназы (SAPK), также называемые c-Jun N-терминальные киназы (JNK), и
р38 МАР киназы, киназы 1кВ и фосфатидилинозитол-З'-киназы (PI-3K) и NF-kB.
Поскольку эти пути также вызывают экспрессию генов, кодирующих такие цито¬
кины, остается спорным вопрос о том, являются ли воспалительные цитокины
первичными или вторичными регуляторами прогрессирующей деструкции хряща
при ОА.»Ь- X v-5 hirCCi	kf A V'Существуют данные о предпринятых попытках восстановления поврежденного
сустава, особенно хряща и субхондральной кости, по крайней мере, в ранних ста¬
диях ОА. Факторы роста, вовлеченные в физиологический синтез матрикса (фак¬
тор роста тромбоцитов, IGF-1 и ТФР-р), синтезируются в избыточном количестве
216 • Глава 6хондроцитами, субхондральной костью и синовиальными тканями. ТФР-[3, IGF-T
и основной фактор роста фибробластов оказывают анаболическое воздействие
на матриксный синтез, ингибируют действие провоспалительных цитокинов и
обладают митогенными свойствами для хондроцитов. У этих факторов роста
также наблюдается высокая аффинность к матриксу. Когда они синтезируются,
то захватываются хрящом, который действует как резервуар для этих факторов.
Факторы секретируются, когда матрикс поврежден, при этом они восстанавлива¬
ют повреждения.Значительный интерес вызывает роль субхондральной кости в процессе вос¬
становления. Метаболизм субхондральной кости усилен во время ОА, что при¬
водит к синтезу факторов роста, таких как морфогенный белок кости 2 (ВМР-2).
Эксперименты показали, что этот белок может восстановить хрящевой дефект.
Однако попытки восстановления дефектов хряща до сих пор не увенчались успе¬
хом по следующим причинам:изменения в процессе дифференцировки хондроцитов приводят к синтезу
матрикса с плохими биомеханическими свойствами;недостаточный синтез факторов роста и TIMP для противодействия эффекту
цитокинов и протеиназ;снижена биодоступность определенных факторов роста (например, актив¬
ность IGF-I снижена из-за избытка IGF-связывающих белков и десенсиби¬
лизации рецептора).Этот процесс пока полностью не выяснен. В нем участвуют локальные,
системные, генетические факторы, а также факторы окружающей среды.
Многочисленные механические факторы могут прямо или косвенно увеличить
чувствительность хряща. Экспериментально показано, что увеличенное давле¬
ние на хрящ изменяет архитектуру матрикса, что, вероятно, объясняет высокую
частоту ОА коленных суставов у людей с ожирением. Связки вокруг суставов
с возрастом слабеют, что приводит к нарушению стабильности и появлению
повреждений. С возрастом также постепенно уменьшается сила и замедляются
периферические неврологические ответы, которые защищают суставы. Все эти
факторы способствуют неправильному распределению давления на хрящ и при¬
водят к избыточной нагрузке.Остеоартроз может быть вызван изменениями в структуре субхондральной
кости. Эта гипотеза основана на наблюдении, что у некоторых пациентов склероз
субхондральной кости предшествует развитию хрящевых дефектов. Повторные
микротравмы, затрагивающие сустав, могут вызвать микропереломы субхон¬
дральной кости, которая, в свою очередь, способна изменить биомеханические
свойства хряща в окружении этих микропереломов. Такие изменения могут инду¬
цировать локальный синтез факторов роста, которые приводят к образованию
остеофитов и развитию остеосклероза.Эпидемиологические исследования распространенности ОА у женщин после
менопаузы предполагают, что в инициацию ОА вовлечен один или несколько
гормональных факторов. Хондроциты имеют рецепторы эстрогена, а стимз^ляция
этих рецепторов вызывает синтез факторов роста. После менопаузы концентра¬
Остеоартроз • 217ция эстрогенов в плазме уменьшается, что приводит к снижению синтеза факто¬
ров роста хондроцитами. В настоящее время эта теория исследуется, особенно в
случае ОА суставов кистей и коленного сустава, которые наиболее часто поража¬
ются в данной популяции.Простая гипотеза, утверждающая, что пассивное снижение качества хряща —
главная причина ОА, уступила место более захватывающему представлению
(рис. 6Б-1, 6Б-2). Стало ясно, что патогенез ОА является следствием измененного
фенотипа хондроцитов, опосредованного различными аутокринными и пара-
кринными сигналами, что приводит к синтезу многих медиаторов воспаления и
деградации, которые изменяют матрикс. Кроме того, недавние эксперименталь¬
ные исследования подчеркивают преобладающую роль механического стресса
в активации хондроцитов. Весьма вероятно, что исследования, которые будут
проводиться в последующее десятилетие, приведут к большему пониманию взаи¬
модействия биомеханики и молекулярной биологии хондроцитов, а также кости
и хряща при патогенезе ОА.МеханическаянагрузкаВзаимодействие
лиганды/специфические рецепторыМАРКNF-kBДругие...Транскрипционная
и посттранскрипционная
регуляция******Цитокины (включая хемокины, адилокины]
Простагландини
Реактивные формы кислорода
Лиганды RAGEКомпоненты внеклеточного матриксаММР
ADAMTS
ЦитокиныРеактивные формы кислорода
П роста гл он диныМодулирование активации хондроцитов с помощью катаболических путей. Сиг¬
нальные пути активируются путем связывания катаболических медиаторов на специфических
рецепторах. Активация этих сигнальных каскадов приводит к транскрипции и посттранскрип-
ционным модификациям ряда генов [ММР, аггреканазы (ADAMTS), цитокинов, NO и проста¬
гландинов]. Некоторые из них могут действовать по принципу обратной с вяз и/регулировать
или усиливать эти ответы. К таким катаболическим факторам относят биохимические [провос-
палительные цитокины, реактивные формы кислорода (РФК), просгагландины, лиганды для
рецептора конечных продуктов усиленного гликозилирования (RAGE), компоненты внеклеточ¬
ного матрикса (ЕСМ)] и биофизические факторы (механическая нагрузка).
218 • Глава 6ФАКТОРЫ РИСКА■	Избыточная масса тела■	Повреждение и физические
нагрузки■	Аномалии развития■	Гипермобильность суставаСТАРЕЮЩИЙ ХРЯЩ-	Трещина хряща-	Более короткие GAG-	Увеличенная концентрация КС6/
сниженная концентрация КС4-	Уменьшение количества хондроцитов-	Накопление AGE-	Снижение концентрации водыОбратимыеИНИЦИАЦИЯ-	Повреждающая механическая нагрузка-	Генетические факторы [неизвестные]-	Гормональные факторы?РАННИЙ ОСТЕОАРТРОЗ-	Увеличенная пролиферация хондроцитов-	Увеличенный синтез матрикса хондроцитами-	Изменение в синтезе коллагено [уменьшение
соотношения коллагена тип ll/тип 1)-	Дедифференцировка хондроцитов-	Увеличенный синтез протеиназ хондроцитами-	Увеличенный синтез цитокинов хондроцитами-	Деминерализация субхондральной кости
с микропереломами-	Воспаленная синовиальная оболочкаПОЗДНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ• Сниженная пролиферация хондроцитов■	Апогттоэ хондроцитов■	Гипертрофическая дифференцировко хондроцитов
Формирование остеофитовОстеосклерозПостоянный синтез протеиназ и цитокиновНеобратимые; Гипотетическая модель инициации и развития остеоартроза. Накопление факторов
риска в сочетании с возрастными изменениями хряща вызывает инициацию осгеоартроза. По
дидактическим причинам описаны две фазы — ранний и поздний остеоартроз, но переход от
одного к другому является прогрессивным и обычно длится многие годы. Структурное лечение
заболевания должно быть более эффективным в ранней стадии, когда хондроциты сохраняют
высокую метаболическую активность, а не в последней стадии, когда хондроциты теряют свою
способность синтезировать матрикс. Сокращения: КС — кератан сульфат; AGE — конечные
продукты усиленного гликозилирования.Loeser R.F.. Yammani R.R., Carlson C.S. et al. Articular chondrocytes express the receptor for
advanced glycation end products: potential role in osteoarthritis // Arthritis Rheum. — 2005. —
N52,-P. 2376-2385.Pritzker K.P.H. Pathology of osteoarthritis. In: Brandt K.D., Doherty М., Lohmander S., eds.
Osteoarthritis. New York: Oxford University Press, 1998. — P. 50-61.Goldring M.B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis j j Arthritis Rheum. — 2000. — N 43. —
P. 1916-1926.Cecil D.L., Johnson K., Rediske J., Lotz М., Schmidt A.M., Terkeltaub R. Inflammation-induced
chondrocyte hypertrophy is driven by receptor for advanced glycation end products // J. Immunol. —2005.	- N 175. - P. 8296-8302.Lajeunesse D,, Hilal G., Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Subchondral bone morphological and bio¬
chemical alterations in osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. — 1999. — N 7. - P. 321-322.Cawston T. Matrix inetalloproteinases and TIMPs: properties and implications for the rheumatic
diseases // Мої. Med. Toda. - 1998. - N 4. - P. 130-137.Dean D.D., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P., Howell D.S., Woessner J.F. Jr. Evidence for metal-
loproteinase and metalloproteinase inhibitor imbalance in human osteoarthritic cartilage // J. Clin.
Invest. - 1989,- N 84. - P. 678-685.
Остеоартроз * 219Jacques С., Gosset М., Berenbaum F.t Gabay С. The Role of IL-1 and IL-IRa in joint inflammation
and cartilage degradation // Vitam. Horm. — 2006. —N 74. -P. 371-403.Goldring M.B., Berenbaum F. The regulation of chondrocyte function by proinfl ammatory media¬
tors: prostaglandins and nitric oxide /'/ Clin. Orthop. — 2004 (Suppl). — P. 37-46.Henrotin Y., Kurz B., Aigner T. Oxygen and reactive oxygen species in cartilage degradation: friends
or foes? j I Osteoarthritis Cartilage. — 2005. — N 13. - P. 643-654.Abramson S.B., Attur М., Amin A.R., Clancy R. Nitric oxide and inflammatory mediators in the
perpetuation of osteoarthritis // Curr. Rheumatol. Rep. — 2001. — N 3. — P. 535-541.Guilak F.( Fermor B„ Keefe F.J. et al. The role of biomechanics and infl animation in cartilage injury
and repair // Clin. Orthop. — 2004. — P. 17-26.Van der Kraan P.M., van den Berg W.B. Anabolic and destructive mediators in osteoarthritis // Curr.
Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. — 2000. — N 3. — P. 205-211.
220 * Глава 6Лима Шарма (LEENA SHARMA), МОНемедикаментозное лечение остеоартроза (ОА) включает обучение паци¬
ентов, контроль массы тела и соответствующие упражнения, которые могут
задержать развитие болезни, уменьшить симптомы и улучшить функциони¬
рование сустава.Некоторым пациентам помогают пищевые добавки, такие как глюкозамин
и хондроитинсульфат, чья эффективность была проверена при ОА, при этом
отмечена их низкая токсичность.Медикаментозные подходы к лечению включают прием ненаркотических
анальгетиков, таких как парацетамол и нестероидные противовоспалитель¬
ные препараты (НПВП).Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов или гиалуроновой кислоты
могут быть полезны при поражении отдельных суставов.. Эндопротезирование суставов (особенно тазобедренных и коленных) умень¬
шает боль и улучшает функциональный статус у подходящих для этой про¬
цедуры кандидатов.Считается, что у 12% американцев в промежутке между 25 и 75 годами при¬
сутствуют клинические признаки остеоартроза (ОА). Увеличение с возрастом
распространенности симптоматического ОА, неадекватность современного, сим¬
птоматического лечения и отсутствие болезнь-модифицирующей терапии уве¬
личивают ущерб от заболевания. Учитывая частоту околосуставных синдромов,
которые напоминают симптомы ОА, важно установить, насколько возможно, что
имеющиеся признаки обусловлены непосредственно ОА. Различия в ответе на
стандартное лечение могут быть связаны с гетерогенностью ОА как клинического
синдрома и некоторыми другими потенциальными источниками боли.Существует четыре варианта рекомендаций по ведению ОА нижних конечно¬
стей: рекомендации для нелекарственной и лекарственной терапии Американской
коллегии ревматологов (ACR; табл. 6В-1); целевой группы Постоянного коми-Рекомендсгции Американской коллегии ревматологов (2000) по ведению
остеоартроза коленного суставаНемедикаментозная терапия для пациентов с остеоартрозомОбучение пациентаПрограммы самоуправления (например, Программа самоконтроля Фонда артрита)
Индивидуальная социальная поддержка (телефонный контакт)Снижение массы тела (при избыточной массе тела)Программы аэробных упражнений
ФизиотерапияУпражнения на увеличение объема движений
Силовые упражнения
Вспомогательные устройства для ходьбы
Наколенники
Соответствующая обувьЛатеральные клиновидные стельки (для варусного колена)ОртезыТрудовая терапияЗащита сустава и энергосбережениеВспомогательные устройства для повседневной деятельности
Остеоартроз • 221Медикаментозная терапия для пациентов с остеоартрозомДля приема внутрь
ПарацетамолСелективные ЦОГ-2 ингибиторыНеселективный НПВП плюс мизолростол или ингибитор протонной помпыНеацетилированный салицилатДругие чистые анальгетики (трамадол, опиаты)Внутрисуставные инъекции
Глюкокортикоиды
Гиалуроновая кислота
Наружные аппликации
Капсаицип*МетилсалицилатИсточник: Altman R.D. et al. Arthritis. Rheum. — 2000. - Vol. 43. - P. 1905-1915, с разрешения Arthritis
and Rheumatism.тета по Международным клиническим исследованиям Европейской антирев-
матической лиги, включающих терапию (EULAR; табл. 6В-2); алгоритмы для
диагностики и ведения скелетно-мышечных жалоб и рекомендации Института
усовершенствования клинических систем. Пенчарз (Pencharz) с коллегами дали
критическую оценку некоторых из этих руководств.)'«£/*><к?с Сій- I Рекомендации (2003) рабочей группы постоянного комитета EULAR по меж¬
дународным клиническим исследованиям, методов лечения (ESC1S1T) по ведению остеоартро¬
за коленного суставаДля получения оптимального результата лечения пациентов с О А коленною сустава требует¬
ся сочетание немедикаментозных и медикаментозных методов: Лечение ОА коленного сустава следует проводить, учитывая:; - специфические факторы риска (ожирение, неблагоприятные механические факторы, физи¬
ческая активность);: - общие факторы риска (возраст, сопутствующие заболевания, применение большого коли-
І чества лекарств);-	интенсивность боли и нарушения функции;-	признаки воспаления, например суставной выпот;; - локализацию и степень структурного повреждения: Немедикаментозное лечение ОА коленного сустава должно включать реіулярное обучение,
і освоение упражнений и необходимых приспособлений (палки, стельки, ортезы) и меры по
і снижению массы телаі Парацетамол — анальгетик для приема внутрь первой линии лечения, применяемый при
соответствующем ответе длительноj Местное лечение (НПВП, капсаицин*) клинически эффективно и безопасноПрименение НПВП следует рассмотреть у пациентов, не отвечающих на прием парацетамола. ■
; При наличии факторов риска желудочно-кишечной патологии следует рекомендовать несе-
; лективные НПВП и гастропротекторы или селективные ЦОГ-2 ингибиторыSYSADOA (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, ASU, диацереин, гиалуроновая кис- I
! лота) обеспечивают симптоматическое улучшение и могут влиять на структуру хряща
222 • Глава 6Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов длительного действия показаны при усилении
боли в коленном суставе, особенно если она сопровождается накоплением экссудатаЭндопротезирование сустава показано пациентам с рентгенологически подтвержденным ОА
коленного сустава, при наличии рефрактерных болей и функциональных нарушенийИсточник: From Jordan К.М. et al. Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 1145-1155, с разрешения
Annals of the Rheumatic Diseases.Описано множество немедикаментозных методов лечения ОА, каждый из кото¬
рых может быть применен в различных стадиях развития заболевания. Методы
этой зарождающейся области используют новые данные о причинах, симптомах,
прогрессировании болезни, потери функции и трудоспособности у больных
ОА. Немедикаментозное лечение включает увеличение физической активности,
выполнение упражнений, снижение массы тела, обучение, использование специ¬
альной обуви и вставок в нее, ортезы, назначение ультразвуковой и электромаг¬
нитной терапии. Но для многих из этих методов необходимо дальнейшее изуче¬
ние, которое позволит лучше определить их роль в ведении пациентов с ОА.В частности, результаты продолжающихся исследований немедикаментозного
лечения коленного сустава показывают, что вмешательства, направленные на рас¬
слабление пораженной области, на повышение стабильности коленного сустава,
восприятие боли, мышечную функцию, подвижность, самоэффективность и специ¬
фические комбинации нелекарственных методов лечения, могут быть особенно
эффективными и должны далее развиваться и тестироваться.Показано, что некоторые нелекарственные методы лечения ОА в конечном
счете могут рассматриваться как методы вторичной профилактики, т.е. способны
предотвращать прогрессирование болезни. В настоящее время эти подходы в
основном применяются для симптоматической терапии и поддержания или улуч¬
шения функционирования. Многие нелекарственные методы недороги, предпо¬
лагают самостоятельноеиспользование самим пациентом в домашних условиях и
как таковые оказывают существенное влияние на здоровье населения. Некоторые
специфические предложения представлены в табл. 6В-3.Установлено, что регулярная физическая активность и физические упражнения
положительно влияют на симптомы, функцию и качество жизни, они являются
решающими компонентами ведения пациентов с ОА. Упражнения должны быть
направлены на расширение объема движений, увеличение гибкости, пребывание
на свежем воздухе и улучшение работы мышц. Функция мышц может улучшать¬
ся не только благодаря силовым, но и за счет функциональных упражнений,
улучшающих выносливость мышц и контроль двигательной активности. Режим
ежедневных упражнений, особенно направленных на мышечную силу, должен
учитывать локальную патологию суставов и нарушения, такие как изменение
оси сустава и недостаточность связочного аппарата. Теоретически упражнения
и активность положительно влияют на боль и функцию при ОА, что может быть
опосредовано множеством путей, включая увеличение выносливости, сердечно¬
сосудистую тренированность, самоэффективность и движение лишней массы
Остеоартроз • 223Специфические рекомендации по немедикаментозному лечению остеоар¬
троза•	Специфические психосоциальные меры:-	увеличение самоэффективности, используя индивидуализированные подходы + курсы
самоуправления для заболеваний суставов;-	обучение пациентов с ОА;-	развитие навыков преодоления трудных ситуаций;-	предупреждение/лечение беспокойства и депрессии;-	усиление социальной поддержки•	Улучшение/поддержание аэробной активности, физического состояния;-	увеличение физической активности;-	обязательное выполнение упражнений на дому (аэробных + на сопротивление);-	назначение физиотерапии и трудотерапии;-	предоставление вспомогательных устройств•	Специфические локальные факторы;-	использование удобной обуви, специальных вставок в обувь/стелек;-	выбор упражнений на сопротивление в соответствии с состоянием конкретного больного
(занятия в группе ЛФК, позволяющие изучить оптимальные упражнения для деформиро¬
ванного или нестабильного коленного сустава);-	назначение комплекса мер, способствующих улучшению подвижности сустава•	Разработка программы снижения массы тела для пациентов с повышенным ИМТтела, уменьшение депрессии и беспокойства. Показано, что эффективность изо¬
лированных силовых упражнений меньше, чем более всесторонние вмешатель¬
ства, которые включают аэробные упражнения, коррекцию боли и обучение.
В небольшом количестве исследований предполагается, что на восприятие боли
может благоприятно воздействовать выполнение упражнений или использование
ортезов, даже таких простых, как эластичный наколенник.Существуют разнообразные эпидемиологические данные, на основании кото¬
рых можно предположить, что лишняя масса тела увеличивает риск О А коленно¬
го сустава. Меньше известно о ее воздействии на прогрессирование заболевания,
не хватает и данных исследования дискретного действия снижения массы тела на
исходы ОА. Однако имеются убедительные доказательства того, что сокращение
массы тела у больных ОА коленных суставов с избыточным весом, может задер¬
жать прогрессирование болезни, уменьшить симптомы, улучшить функцию и
ограничить воздействие сопутствующих заболеваний.В настоящее время доступны добавки, рекламируемые как полезные при ОА,
но лишь немногие из них подверглись строгому тестированию. Среди них —
глюкозамин и хондроитина сульфат; они оценивались в клинических испы¬
таниях, большинство которых получило некоторую поддержку изготовителя.
Метаанализ предполагает эффективность по отношению к симптомам, но также
и описана методическая погрешность, поэтому реальная величина положитель¬
ного эффекта может быть меньше рассчетной. В исследованиях глюкозамина,
изданных начиная с метаанализа, наблюдались смешанные результаты, при этом
в некоторых испытаниях предлагалось отсутствие или очень незначительные раз¬
личия между эффектом лечения и плацебо. В недавнем сообщении по результатам
мультицентрового исследования, финансируемого Национальными институтами
здоровья, было показано, что глюкозамин и хондроитин (по отдельности или в
224 • Глава 6комбинации) не показали результаты выше, чем плацебо, по уменьшению боли
во всей группе пациентов с ОА коленных суставов, но их сочетание может быть
эффективным у людей с умеренными тяжелыми болями в коленных суставах.Существуют эпидемиологические данные о том, что потребление витаминов С
и D с пищей может быть связано с пониженным риском прогрессирования ОА
коленного сустава, исследования эффективности витамина D при этом заболе¬
вании продолжаются. В настоящее время нет достаточной информации, чтобы
рекомендовать терапевтическую дозу витамина С или D для предупреждения или
лечения ОА.При ведении пациентов с ОА настоятельно рекомендуется провести их обуче¬
ние, которое фокусируется, например, на расслаблении, когнитивном устранении
боли или упражнениях либо является многокомпонентным. Программа самоу¬
правления для заболеваний суставов (ASMP), обучение с помощью помощников
на еженедельных сессиях затрагивают процесс болезни, побочные эффекты
лечения, упражнения, а также познавательно-поведенческие методы и навыки
общения, целью которых служит умение добиваться поддержки от семьи и дру¬
зей. В литературе по данной теме обсуждается, что ASMP приводит к улучшению
симптомов, приобретению психологического благополучия, умения справляться
с беспомощностью, повышению физической активности, использованию позна¬
вательных методов управления болью, освоению способов самоуправления,
таких как упражнения, общение с врачами, длительное сохранение достигнутых
результатов. Сессии ASMP спонсируются и/или организованы национальным
Фондом артрита в США и другими организациями в Канаде и Великобритании.
Главный механизм положительного эффекта ASMP — повышение самоэффек¬
тивности — ключевая детерминанта физического функционирования в течение
долгого времени в эпидемиологических исследованиях.Варусная деформация существенно увеличивает вероятность прогрессиро¬
вания ОА коленного сустава. В течение многих лет клиновидная остеотомия
использовалась для уменьшения нагрузки на медиальный отдел варусного колен¬
ного сустава. Появились также консервативные подходы. Использование боко¬
вой клиновидной ортопедической стельки, как полагают, уменьшает нагрузку на
медиальный отдел и латеральные силы натяжения, увеличивая вальгусную кор¬
рекцию пяточной кости, независимо от того, уменьшена или нет варусная дефор¬
мация коленного сустава. Опубликовано небольшое количество контролируемых
исследований, большинство из которых предполагают положительный эффект на
симптомы поражения коленного сустава. Продолжаются более крупные и долго¬
срочные исследования.Обнаружено также, что ношение обуви на высоких каблуках приводит к резко¬
му увеличению нагрузки на медиальный и пателлофеморальный отделы коленно¬
го сустава. Хотя отдаленные последствия ношения такой обуви пока не изучены,
кажется благоразумным рекомендовать пациентам минимизировать ношение
обуви на высоких каблуках.Цель использования разгрузочных ортезов для вальгусной деформации при
ОА медиального отдела коленного сустава состоит в том, чтобы произвести отво¬
дящий момент для смещения силы суставного контакта от нагружаемого меди¬
ального отдела. Большинство исследований, предполагающих положительное
влияние на симптомы, были неконтролируемыми или неадекватно контролируе-
Остеоартроз • 225мыми. В систематических обзорах предполагается, что пока нет достаточных дан¬
ных, позволяющих обосновать применение ультразвука либо электромагнитного
импульсного поля для лечения ОА.Препараты для лечения ОА обычно разделяют на симптоматические и болезнь-
модифицирующие. Однако пока еще недостаточно данных для того, чтобы под¬
твердить болезнь-модифицирующий эффект какого-либо препарата.•u;'4v,Paі ■ * - I :;ц	• ;-~л :Последние рекомендации ACR для медикаментозного лечения ОА предлагают
парацетамол в качестве эффективного начального подхода для купирования боли
легкой и умеренной степени. В соответствии с этим новые рекомендации EULAR
предлагают парацетамол в качестве первого средства, а также как лучший пре¬
парат долгосрочного выбора. В то время как некоторые исследования показали,
что эффекты парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов
(НПВП) сопоставимы, в других показано, что НПВП могут быть более эффек¬
тивными и предпочтительными для пациентов. Рекомендации ACR предлагают
НПВП в качестве альтернативного подхода для больных с умеренной и тяжелой
болью и признаками воспаления. Однако, учитывая превосходящий профиль
безопасности для парацетамола, его безрецептурную доступность и низкую
стоимость, а также проблемы с потенциальными побочными эффектами НПВП в
отношении сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, кажет¬
ся разумным начать терапию с парацетамола.Дозы парацетамола не должны превышать 4000 мг/сут, лучше использовать
минимально эффективную дозу. Поскольку парацетамол может повысить период
полувыведения варфарина, дозировка последнего, возможно, должна быть адап¬
тирована у пациентов, которые начинают принимать большую дозу ацетомино -
фена. Парацетамол-ассоциированная гепатотоксичность редко наблюдается у
больных, которые принимают его в дозах, используемых при ОА, но может быть
более вероятной у пациентов с болезнью печени или у тех, кто злоупотребляет
алкоголем.ы&р к £ ‘i мт дн дя ьшт иИх следует прописывать только пациентам с тяжелым ОА и болями, невоспри¬
имчивым к регулярному лечению ненаркотическими анальгетиками в сочетании
с немедикаментозными мерами. Основная цель контролирования боли состоит в
том, чтобы добиться достаточного снижения ее выраженности, чтобы обеспечить
приемлемую физическую активность и выполнение упражнений, которые, в свою
очередь, помогут предотвратить потерю функции и инвалидизацию. Учитывая
потенциальные отрицательные последствия гипо- и гипертерапии боли при ОА,
следует рассмотреть участие многодисциплинарной команды для облегчения
боли, особенно при ведении пациентов с тяжелым ОА, у которых не может быть
выполнено эндопротезирование сустава.
226 • Глава 6' 'i ; -• -i 'i :• 'J; i ‘ 11 * .i-ч ii Vi! i i i *> H Ы ■ *. i U4:1 &iv fЕсли лечение ненаркотическим анальгетиком неэффективно, можно начать
терапию неселективным НПВП или селективным ингибитором циклооксиге-
назы-2 (ЦОГ-2) НПВП. НПВП подавляют активность циклооксигеназы (ЦОГ),
которая необходима для выработки простагландинов. Существуют две изоформы
этого фермента, при этом изоформа ЦОГ-2 является самой важной для синтеза
простагландинов, которые вызывают боль и воспаление. Все НПВП ингибиру¬
ют ЦОГ-2, в то время как неселективные НПВП ингибируют и ЦОГ-1, и ЦОГ-2.
Действие как неселективных, так и селективных препаратов может быть связано
с их обезболивающей, а также противовоспалительной активностью.Как для неселективных НПВП, так и для селективных ЦОГ-2 ингибиторов,
рекомендуется начать прием с самой низкой терапевтической дозы, которую
следует постепенно увеличивать до появления удовлетворительного ответа или
достижения максимально рекомендуемой дозы либо до появления нежелатель¬
ных явлений. Если ответ неадекватен при максимальной дозе данного НПВП,
более успешным может быть переход на другой НПВП. В клинических исследо¬
ваниях эффективность неселективных НПВП и селективных ЦОГ-2 ингибиторов
существенно не отличается. Однако различные НПВП могут быть более или менее
эффективны у отдельных пациентов. Применение двух или большего количества
НПВП одновременно не улучшает эффективность, но увеличивает риск токсично¬
сти. НПВП и парацетамол могут использоваться одновременно, эта комбинация
может быть более эффективной, чем назначение одного из препаратов.Рекомендуется проводить мониторинг возможных скрытых побочных эффек¬
тов во время регулярного использования любого НПВП. Он должен включать
следующее: приблизительно раз в 2 нед после назначения терапии измерение
артериального давления, общий анализ крови и лабораторные тесты функции
печени и почек; каждые 4-6 мес — контроль артериального давления, общий ана¬
лиз крови, тесты на функцию печени и почек, определение скрытой крови в кале
и моче. При обычном применении НПВП у пациентов с ОА присутствует повы¬
шенный риск токсичности в отношении верхней части желудочно-кишечного
тракта (например, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки) и желудочно-
кишечного кровотечения, хотя этот риск может быть снижен при использовании
селективных ЦОГ-2 ингибиторов. В рекомендациях ACR 2000 г. по медикамен¬
тозному лечению больных ОА, находящихся в группе повышенного риска разви¬
тия побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется
либо мизопростол, либо ингибитор протонной помпы с неселективным НПВП.
Считается, что при низком риске развития таких осложнений нет необходимости
в назначении гастропротекторов.Почечная токсичность (например, почечная недостаточность, задержка жид¬
кости, гиперкалиемия) также наблюдается при приеме любого НПВП. Только
неселективные НПВП связаны с нарушением функции тромбоцитов и подавле¬
нием ЦОГ-1. Некоторые селективные ЦОГ-2 ингибиторы связаны с повышенным
риском развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, согласно
новым требованиям маркировки, для всех НПВП необходимо указывать возмож¬
ность сердечно-сосудистых эффектов, поскольку все эти препараты могут уве¬
личивать риск. Учитывая проблемы токсичности, связанные с неселективными
НПВП и селективными ЦОГ-2 ингибиторами, следует индивидуально подбирать
Остеоартроз • 227эти препараты в зависимости от сопутствующих заболеваний и риска нежелатель¬
ных явлений.Внутрисуставное введение глюкокортикоидов может привести к уменьшению
боли в суставах при ОА, более вероятен этот эффект при наличии признаков вос¬
паления. Продолжительность достигнутого улучшения может варьировать от
нескольких дней до нескольких месяцев. Инъекции в один и тот же сустав можно
выполнять не чаще трех раз за год. Судя по данным, полученным в эксперименте,
можно предположить, что более частые инъекции могут усилить дегенерацию
хряща. В одном исследовании внутрисуставное введение глюкокортикоидов
не ускоряло рентгенографическое прогрессирование ОА коленного сустава. Не
сообщалось о влиянии этих препаратов на прогрессирование ОА, по данным
магнитно-резонансной томографии (МРТ). Внутрисуставное введение глюкокор¬
тикоидов следует рассматривать не как основную или плановую терапию, а скорее
как дополнение к другому медикаментозному и немедикаментозному лечению.Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты могут привести к неболь¬
шому улучшению. Ответ на подобное лечение, по всей видимости, немного лучше
в коленных суставах в более ранних стадиях ОА. Имеющиеся препараты вводятся
еженедельно в течение 3-5 нед. Возможное нежелательное явление — развитие
синовита после инъекции.Местное применение капсаицина* при остеоартрозе коленных суставов и суста¬
вов кистей уменьшает боль. Лучший эффект ассоциирован с четким соблюдением
рекомендуемой кратности применения (3-4 раза в день на область болезненного
сустава). Жжение на участке применения уменьшается при регулярном исполь¬
зовании. Капсаицин* может очень раздражать слизистые оболочки; тщательное
мытье рук после его применения поможет предотвратить контакт со слизистой
оболочкой.Вопрос о хирургическом лечении следует рассмотреть при наличии значи¬
тельных функциональных нарушений и недостаточной эффективности меди¬
каментозных и немедикаментозных методов. У пациентов с тяжелым ОА,
сопровождающимся интенсивной болью и функциональными нарушениями,
эндопротезирование является очень эффективным вмешательством, в особенно¬
сти при поражении тазобедренного или коленного сустава. Эндопротезирование
других суставов в настоящее время дает менее предсказуемые результаты.
Благоприятный исход зависит не только от хирургического вмешательства и пре¬
дотвращения осложнений, но и от качества реабилитации до и после операции.
С прогрессом дизайна и фиксации протезов увеличилось количество лет, в тече¬
ние которых функционирует протез. Однако, учитывая вероятный промежуток
жизни большинства протезов и методов имплантации, а также большую веро¬
ятность осложнений при повторном хирургическом вмешательстве, у молодых
пациентов эндопротезирования избегают.
228 • Глава 6Теоретически остеотомия помогает разгрузить нагружаемый отдел при нару¬
шении установки коленного сустава при отсутствии тяжелых дегенеративных
изменений и таким образом предотвратить прогрессирование болезни. Однако
конкретные показания для остеотомии сустава при легкой и умеренной форме
ОА не разработаны, и, кроме того, удаление околосуставного костного вещества
может осложнить будущее эндопротезирование. Недавно полученные данные
предполагают, что артроскопическая обработка мениска, возможно, не улучшает
результат при ОА коленных суставов. Пока не известно, существует ли патология
менисков при ОА коленных суставов, при которой показано проведение дебрид-
мента.Altman R.D., Hochberg М.С., Moskowitz R.W., Schnitzer T.J. Recommendations for the medi¬
cal management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update // Arthritis Rheum. — 2000. —
N 43. - P. 1905-1915.Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR recommendations 2003: an evidence-based
approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee
for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. -
200. - N 62. - P. 1145-1155.Zhang W„ Doherty М., Arden N. et al. EULAR evidencebased recommendations for the management
of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical
Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64. — P. 669-681.Algorithms for the diagnosis and management of musculoskeletal complaints // Am. J. Med. —1997.-N10.-P.	3-6.Lee J.A. Adult degenerative joint disease of the knee: maximizing function and promoting joint
health: Institute for Clinical System Integration j j Postgrad Med. — 1999. — N 105. — P. 183-197.PencharzJ .N., Grigoriadis E., Jansz G.F., Bombardier C. A critical appraisal of clinical practice guide¬
lines for the treatment of lower-limb osteoarthritis // Arthritis Res. — 2002. — N 4. — P. 36-44.Van Baar M.E., Assendelft W.J J., Dekker J., Oostendorp R.A.B., Bijlsma W.J. The effectiveness
of exercise therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee // Arthritis Rheum. — 1999. —
N 42. - P. 1361-1369.Baker K., McAlindon T. Exercise for knee osteoarthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2000. —
N 12. - P. 456-463.McAlindon T.E., La Valley M.P., Gulin J.P., Felson D.T. Glucosamine and chondroitin for treatment
of osteoarthritis; a systematic quality assessment and meta-analysis //JAMA. — 2000. — N 283. —
P. 1469-1475.Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combina¬
tion for painful knee osteoarthritis // N. Engl. J. Med. — 2006. — N 354. — P. 795-808.Lorig K., Holman H.R. Arthritis self-management studies: a 12 year review j j Health Educ
Quarterly. - 1993. - N 20. — P. 17-28.Kerrigan D.C., Todd M.K., O’Riley P.O. Knee osteoarthritis and high-heeled shoes // Lancet. —1998.	- N 351. - P. 1399-1401.Moseley J.B., O’Malley K., Petersen N.H. et al. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoar¬
thritis of the knee // N. Engl. J. Med. - 2002. - N 347. - P. 81-88.
ПодаграН. Лоуренс Эдвардс (N. LAWRENCE EDWARDS), MDПодагра вызвана отложением кристаллов урата натрия внутри и вокруг
суставов.В классических случаях течение подагры проходит три характерные стадии:
бессимптомная гиперурикемия, острая интермиттирующая подагра и хрони¬
ческая подагра.Заболеваемость подагрой коррелирует с возрастом, а также со степенью
гиперурикемии.У огромного большинства пациентов с гиперурикемией никогда не разви¬
ваются симптомы, связанные с избытком уратов, такие как подагрический
артрит, тофусы или почечные камни.У мужчин первые приступы обычно происходят между четвертым и шестым
десятилетиями жизни. У женщин возраст начала больше и меняется в зави¬
симости от нескольких факторов, включая возраст начала менопаузы и
использование тиазидовых диуретиков.& Начало приступов подагры обычно проявляется быстрым повышением
местной температуры, развитием припухлости, эритемы и боли в поражен¬
ном суставе.і;- Наиболее часто при подагре поражается первый плюснефаланговый сустав.#	Повышение температуры выше 38 °С отмечается приблизительно у 30%
больных подагрой в ранних стадиях острых приступов,
f Хроническая подагра (иногда называемая также «хроническая тофусная
подагра») обычно развивается после 10 лет или более острой интермитти-
рующей подагры, хотя сообщалось о пациентах, у которых начальным кли¬
ническим проявлением были тофусы.V Развитие тофусов определяется продолжительностью и тяжестью гиперури¬
кемии.Подагра — это заболевание, связанное с гиперурикемией и вызванное отло¬
жением кристаллов урата натрия внутри и вокруг суставов. К симптомам отло¬
жения кристаллов относят приступы острого артрита, хроническую деструктив¬
ную артропатию и накопление кристаллов мочевой кислоты в мягких тканях.
Внесуставные клинические проявления подагры включают развитие тофусов
(рис. 7А-1) и осаждение кристаллов в собирательных канальцах почек, что при¬
водит к уролитиазу.
230 • Глава 7Рис. 7А-1. Руки больного с
хронической подагрой, видны
большие подагрические то¬
фусы на всех пальцах, а так¬
же на правом пятом пястно-
фаланговом суставе и на
обоих запястьях.СТАДИИ КЛАССИЧЕСКОЙ подагрыТечение классической подагры проходит три характерные стадии: бессимптом¬
ная гиперурикемия, острая интермиттирующая подагра и хроническая подагра
(рис. 7А-2). Скорость прогрессирования от бессимптомной гиперурикемии до
хронической подагры значительно варьирует у разных людей и зависит от много¬
численных эндогенных и экзогенных факторов.БЕССИМПТОМНАЯ ГИПЕРУРИКЕМИЯГиперурикемия — распространенное биохимическое нарушение, которое опре¬
деляется с помощью эпидемиологических или физиологических нормативов. Во
внеклеточной жидкости 98% мочевой кислоты находится в форме урат-иона при
pH 7,4. В клинических лабораториях гиперурикемия определяется как сыворо¬
точная концентрация урата, которая превышает два стандартных отклонения
от среднего значения по полу и возрасту в здоровой популяции. Используя этот
стандарт, верхний предел нормальной сывороточной концентрации урата частоРис. 7А-2. Три стадии про¬
грессирования болезни при
классической подагре. Пе¬
риод бессимптомной гиперу¬
рикемии длится десятилетия,
сменяется острой интермитти-
рующей подагрой с безболез¬
ненными периодами между
приступами, которая приво¬
дит к хронической подагре с
прогрессирующей постоянной
болью и деструкцией сустава
у нелеченных пациентов.шГодычнБЕССИМПТОМНАЯГИПЕРУРИКЕМИЯОСТРАЯИНТЕРМИПИРУЮЩАЯПОДАГРАХРОНИЧЕСКАЯТОФУСНАЯПОДАГРА
Подагра • 231определяется как 8,0-8,5 мг/дл. Однако с точки зрения физиологии любой
уровень выше 6,8 мг/дл является гиперурикемией, поскольку он превышает
растворимую концентрацию мочевой кислоты в жидкостях тела. Концентрации
сывороточного урата у детей относительно низки (2,0-4,0 мг/дл). У мужчин
это значение резко увеличивается в пубертатном периоде и достигает уровня,
который поддерживается в течение взрослой жизни. У женщин сывороточные
концентрации урата постепенно увеличиваются в юности и не достигают макси¬
мальных уровней до окончания менопаузы. Это различие в продолжительности
увеличения уровня урата является главной причиной подагры — болезни, преоб¬
ладающей у мужчин.Распространенность подагры растет с возрастом, так же как и со степенью
гиперурикемии. В Нормативном исследовании старения (Normative Aging Study)
общая частота подагрического артрита среди пациентов с показателями уровня
мочевой кислоты 7,0-8,0 мг/100 мл составляла 3%, а у пациентов с уровнем
мочевой кислоты более 9,0 мг/100 мл общая частота за 5 лет составляла 22%.
Однако у большинства больных с гиперурикемией никогда не развиваются сим¬
птомы заболеваний, связанные с избытком мочевой кислоты, таких как подагри¬
ческий артрит, подагрический тофус или почечнокаменная болезнь.ОСТРАЯ йОДаГйАПервый эпизод острой подагры обычно следует за бессимптомной гиперурике¬
мией, протекающей десятилетиями. Томас Сиденгам (Thomas Sydenham), извест¬
ный физиолог XVII века, писавший о своем личном опыте заболевания подагрой,
красочно описывал первые часы острого приступа заболевания.«Он ложится спать и хорошо спит, но около ДВУХ ЧАСОВ НОЧИ его будит
БОЛЬ, которая охватывает либо большой палец ноги, либо пятку, либо икро¬
ножную мышцу, либо лодыжку Такое впечатление, что такая же боль бывает
при смещении костей, кроме того, она сопровождается таким чувством, что будто
бы через все ваши члены просачивается холодная вода из участка, пораженного
болезнью; ощущается озноб и дрожь в теле, за которыми следует лихорадочное
состояние. Боль сначала несильная, но она резко нарастает в течение ночи и
наконец достигает максимума; аккуратно распределяется по костям предплюсны,
плюсны и их связкам. Боль в пораженных связках иногда напоминает ощуще¬
ния, возникающие при сильном растяжении или разрыве этих связок, иногда это
ощущение, что больное место грызет собака, иногда — ощущение тяжести. Кроме
того, боль в пораженном участке носит быстрый и пронзительный характер, так
что невозможно выносить даже тяжесть одежды, прикрывающей его, либо тяже¬
ло ходить по палате».Это классическое описание дает представление об интенсивности боли, часто
связанной с острым подагрическим артритом, и именно эта клиническая картина
обычно описывается термином «подагра».Первые приступы у людей обычно наблюдаются между четвертым и шестым
десятилетиями жизни. У женщин начало заболевания приходится на более позд¬
ний отрезок жизни и зависит от ряда факторов, включая возраст, когда наступила
менопауза, и прием тиазидных диуретиков. Начало приступа подагры обычно
предвещают быстро развивающееся ощущение тепла, припухлость и эритема,
а также боль в пораженном суставе. Боль нарастает от легчайших болезненных
232 • Глава 7ощущений до наиболее интенсивной в течение последующих 8-12 ч. Первый при¬
ступ обычно поражает один сустав, и у половины больных воспаляется первый
плюснефаланговый (ПНФ) сустав. Поражение первого ПНФ сустава, которое
обычно наблюдается у 90% больных подагрой, известно как собственно «пода¬
гра» (от греч. podos — нога, agra — захват, приступ, рис. 7А-3). К другим суставам,
которые часто поражаются в этой ранней стадии, относятся суставы стоп, голено¬
стопный сустав, пятки, коленный сустав и реже лучезапястные суставы, суставы
кистей и локтевые суставы. Интенсивность боли обычно сильная, но у разных
больных варьирует. При поражении суставов нижних конечностей больным труд¬
но или невозможно ходить.Системные симптомы, такие как лихорадка, озноб и слабость, могут сопут¬
ствовать острому подагрическому артриту. Температура выше 38 °С наблюдается
приблизительно у 30% больных подагрой в ранней стадии развития острого при¬
ступа. Покраснение кожи, связанное с приступом подагры, может распростра¬
ниться за пределы пораженного сустава и напоминает бактериальный целлюлит
(рис. 7А-3).Естественное течение нелеченной острой подагры варьирует от эпизодов уме¬
ренной боли, которые прекращаются через несколько часов («мелкие приступы»),
до тяжелых приступов, которые длятся 1-2 нед. В острой интермиттирующей ста¬
дии эпизоды острого артрита возникают редко, и интервалы между приступами
иногда длятся годами. Со временем приступы обычно становятся более частыми,
более продолжительными и вовлекают больше суставов.Межприступные периоды острой интермиттирующей подагры столь же харак¬
терны для этой стадии, как острые приступы. В ранее пораженных суставах сим¬
птомы фактически не проявляются. Несмотря на это, в синовиальной жидкости
часто можно выявить кристаллы мочевой кислоты. В одном исследовании эти
кристаллы были найдены в синовиальной жидкости ранее воспаленных коленей
у 36 из 37 коленных суставов, которые ранее были воспалены. Синовиальная
жидкость, содержащая кристаллы, также имела более высокое среднее количе¬
ство клеток, чем без кристаллов, соответственно 449 против 64 клеток/мм*. Эти
тонкие различия могут отражать продолжающееся субклиническое воспаление.
Подагра * 233Хроническая подагра (иногда называемая хронигеская тофусная подагра)
обычно развивается после 10 или более лет острой интермиттирующей подагры,
хотя сообщалось о пациентах с подагрическими узлами в качестве начального
клинического проявления. Переход от острой интермиттирующей к хронической
тофусной подагре происходит, когда межприступные периоды больше не проходят
безболезненно. Пораженные суставы как бы постоянно вызывают дискомфорт и
остаются припухшими, хотя интенсивность этих симптомов намного меньше, чем
во время острого воспаления. На этом болезненном фоне продолжаются пода¬
грические приступы, и без лечения они могут рецидивировать каждые несколько
недель. Если не начать соответствующее лечение, интенсивность фоновой боли
также со временем устойчиво увеличивается (см. рис. 12А-2). Клинически явные
тофусы обнаруживаются или нет при клиническом осмотре во время первых
нескольких лет этой стадии подагры. Однако околосуставные тофусы, обнару¬
женные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), и синовиальные
«микротофусы», обнаруженные при артроскопии,' конечно, присутствуют на
ранних этапах этой стадии подагры и могут фактически присутствовать во время
более ранней острой интермиттирующей фазы. В это время все чаще проявляется
полисуставное поражение. При диффузном и симметричном поражении малень¬
ких суставов кистей и стоп хроническую тофусную подагру иногда можно пере¬
путать с симметричным полиартритом при ревматоидном артрите.Развитие тофусных отложений уратов определяет продолжительность и
тяжесть гиперурикемии. Было показано, что у нелеченных пациентов в среднем
через 11,7 года после начала острой подагры развивались тофусы. В исследовании
(1165 человек с первичной подагрой) у тех, кто не имел тофусов, сывороточные
концентрации урата составляли 10,3±1,3 мг/дл, а у больных со значительными
отложениями — 11,0±2,0 мг/дл. Другие факторы, связанные с развитием тофусов,
включают ранний возраст начала подагры, длительные периоды активной, но
нелеченной подагры, в среднем четыре приступа ежегодно и большую тенденцию
к поражению верхних конечностей и эпизодов полиартрита. У нелеченных паци¬
ентов интервал от первого приступа подагры до начала хронического артрита или
развития видимых тофусов в значительной степени варьирует, колеблясь от 3 до
42 лет, в среднем около 11,6 года.Подкожный тофус — самый характерный признак хронической подагры
(рис. 7А-3). Тофусы выявляются на любом участке тела, но обычно — на паль¬
цах рук, запястьях, ушах, коленных суставах, локтевой сумке и участках, под¬
вергающихся давлению (локтевой поверхности предплечья и ахилловом сухо¬
жилии). У людей с узелковым остеоартрозом тофусы нередко формируются в
узлах Гебердена. Тофусы также могут возникнуть в соединительной ткани на
других участках, например в почечных пирамидках, сердечных клапанах и скле¬
ре. Подобные узелки наблюдаются и при других ревматических заболеваниях,
например при ревматоидном артрите и множественном ретикулогистиоцитозе.
До того как стали доступными противогиперурикемические агенты, у 50% паци¬
ентов с подагрой, в конечном счете, развивались клинические или рентгенологи¬
ческие признаки тофусов. Начиная с введения аллопуринола и урикозурических
агентов, частота случаев тофусной подагры снизилась.
234 • Глава 7Основная информация о последовательном развитии зрелого, многодольково-
го подагрического тофуса представлена в классических гистопатологических опи¬
саниях Соколова и Шумахера (Schumacher), а также в более современных имму-
ногистохимических исследованиях Палмера (Palmer) и его коллег. На рис. 7А-4
представлена теоретическая последовательность того, как некристаллический
клеточный локус (макрофагальный ацинус) прогрессирует через стадии осажде¬
ния кристаллов, корональной гипертрофии и, наконец, объединения кристаллов
и клеточной атрофии, чтобы, в итоге, сформировать клинически выраженный
подкожный тофус. Макрофагальный ацинус (рис. 7А-4А) является самой ранней
структурой, наблюдаемой с помощью световой микроскопии при развитии тофу¬
са. Ацинус имеет непрозрачное аморфное ядро, окруженное розеткой монону-
клеарных фагоцитов. Центральный аморфный материал, как полагают, является
детритом из моноцитов, которые конъюгируют в локусе в ответ на какое-либо
стимулирующее событие.Через некоторое время после окончания формирования ацинуса в аморфном
ядре материала, образовавшемся из моноцитов, формируется маленькое экс¬
центричное скопление радиально ориентированных кристаллов урата натрия1-5 смРис, 7 \-4. Стадии развития тофуса. (А) Макрофагальный ацинус без кристаллов — самая
ранняя организованная фаза тофуса. (Б) Аморфный центр ацинуса способствует формиро¬
ванию кристаллов урата. (В) По мере того как масса кристаллов увеличивается, окружающая
корона макрофагов подвергается гипертрофии. (Г) Дальнейшая кристаллизация приводит к
истончению короны до того момента, когда между ядрами формирования кристаллов остаются
только фиброзные перегородки. (Д) Полностью зрелый тофус.
Подагра • 235[рис. 7А-4 (Б)]. Макрофаги не фагоцитируют кристаллы урата натрия, но по мере
того как кристаллическая масса увеличивается и контактирует с окружающими
клетками, эта оболочка, состоящая из 1-2 клеток, пролиферирует с образованием
плотной короны, состоящей из 8-10 слоев клеток [рис. 7А-4 (В) |. По мере того
как подагрический узел созревает, эта корона теряется и замещается фиброз¬
ной перегородкой [рис. 7А-4 (Г)], которая содержит фибробласты и единичные
многоядерные гигантские клетки. Смежные отложения кристаллов соединя¬
ются, образуя многодольковый тофус [рис. 7А-4 (Д)], размером 1-10 см в диа¬
метре, переплетенный фиброзными тяжами, которые содержат немного клеток.
Тофус окружен фиброзной капсулой, которая может иметь различную толщину.
Клеточные и кристаллические компоненты тофуса легко выявляются с помощью
магнитно-резонансной томографии (рис. 7А-5).Слева — сагиттальная магнитно-резонансная томограмма по срединной линии
пальца с выраженными тофусными деформациями. Справа — Т1 -взвешенное изображение,
метод спинового эхо с гадолиниевым контрастом показывает анатомию глубоких мягких тка¬
ней. Четко виден гетерогенный состав тофуса, расположенного дорсально к проксимальному
межфаланговому суставу и дистальной фаланге. Центральное отложение кристаллов остается
низкоинтенсивным, но окружающая ткань высвечена сигналом высокой интенсивности.,•> -ш 'if	i- siFW *•?У 3-6% пациентов с подагрой симптомы появляются до 25 лет. Подагра у
молодых представляет заболевание, имеющее генетический компонент, более
тяжелое клиническое течение и требующее более агрессивной антигиперурике-
мической терапии. В больших эпидемиологических исследованиях классической
подагры семейный анамнез подагры и/или нефролитиаза присутствует у 25-
30% пациентов. При подагре с ранним началом примерно 80% больных имеют
родственников, страдающих этим заболеванием. В этой более молодой группе
детализированный опрос о родственниках нескольких поколений может предо¬
ставить достаточное количество информации, чтобы предположить способ насле¬
дования (Х-связанное, аутосомно-доминантное или рецессивное).
236 • Глава 7Как и в случае классической подагры, подагра с ранним началом может быть
вызвана гиперпродукцией уратов или сниженным почечным выведением мочевой
кислоты. Болезни, связанные с гиперпродукцией уратов у детей и молодых людей,
включают ферментативные дефекты в пуриновых путях, гликогеноз и гематоло¬
гические нарушения, такие как гемоглобинопатии и лейкозы. Полный дефицит
гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT) является Х-связанным
наследственным врожденным дефектом пуринового метаболизма с характерным
клиническим проявлением, известным как синдром Леша-Нихана. Если у таких
мальчиков (с серьезными неврологическими отклонениями) не проводится лече¬
ние аллопуринолом, то в первое десятилетие жизни развиваются подагра и моче¬
каменная болезнь. Частичный дефицит HGPRT (синдром Келли-Сигмиллера)
приводит к раннему началу подагры или мочекислому нефролитиазу и является
также Х-связанным феноменом. У пациентов с этим синдромом неврологические
проблемы незначительны или совсем не выражены.Гликогеноз I, III, V и VII типов, наследуемый как аутосомально-рецессивная
патология, ассоциирован с ранней подагрой. Серповидноклеточная анемия,
(З-талассемия и нелимфоцитарные лейкозы могут также осложняться подагриче¬
ским артритом у молодых людей.Состояния, связанные с недостаточной секрецией мочевой кислоты у молодых
пациентов, включают специфическое поражение почечных канальцев, известное
как семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия. Такая аутосомально-
доминантная патология вызывает гиперурикемию в очень молодом возрасте до
любого проявления почечной недостаточности. Заболевание приводит к про¬
грессивной почечной недостаточности и терминальной стадии почечного заболе¬
вания к 40 годам. К другим нефропатиям, связанным с ранней подагрой, относят
поликистоз почек, хроническую интоксикацию свинцом, медуллярную кистоз¬
ную болезнь и очаговую тубулоинтерстициальную болезнь.Гиперурикемия развивается у 75-80% больных, перенесших трансплантацию
сердца, которые обычно получают циклоспорин для предупреждения оттор¬
жения аллотрансплантата. С немного более низкой частотой (приблизительно
50%) гиперурикемия развивается у реципиентов с пересаженными почками и
печенью, по-видимому, из-за того, что таким пациентам прописывают более
низкие дозьт циклоспорина, Б то время как бессимптомная гиперурикемия про¬
грессирует до клинических проявлений подагры только у 1 из 30 людей в общей
популяции, гиперурикемия, вызванная циклоспорином, приводит к подагре у1	из каждых 6 пациентов. К другим различиям между первичной и циклоспорин-
индуцированной подагрой относят значительное сокращение продолжительно¬
сти стадий бессимптомной гиперурикемии и острой интермиттирующей подагры
с быстрым появлением тофусов. При классической подагре стадия бессимптом¬
ной гиперурикемии длится в течение 20-30 лет, но при болезни, индуцированной
циклоспорином, она продолжается лишь от 6 мес до 4 лет. Точно так же у реци¬
пиентов после трансплантации продолжительность острой интермиттирующей
стадии составляет только 1-4 года, в то время как при классической подагре она
может продлиться S-15 лет. Поскольку после трансплантации назначают другие
лекарства, например глюкокортикоиды и азатиоприн, симптомы подагры часто
более нетипичны и менее выражены, чем у пациентов с классической подагрой.
Подагра * 237В отличие от большинства других ревматических болезней подагра меньше
распространена среди женщин, чем мужчин. В самых больших обзорах доля
женщин с подагрой не превышает 5%. У 90% женщин первые случаи подагры
регистрируют в постменопаузальном периоде. Такая постменопаузальная пода¬
гра клинически по описанию и течению напоминает классическую подагру, за
исключением того, что ее начало у женщин происходит позже, чем у мужчин.
К факторам, которые намного чаще ассоциированы с подагрой у женщин в пери¬
од после менопаузы, чем с подагрой у мужчин, относят использование диуретиков
(95%), гипертензию (73%), почечную недостаточность (50%) и существующую
ранее патологию суставов, например остеоартроз.Предклиматерическая подагра имеет выраженный наследственный компонент.
У большинства женщин с таким заболеванием наблюдаются гипертензия и почеч¬
ная недостаточность. В редких случаях развития подагры у женщин до мено¬
паузы при нормальной функции почек необходимо исключить аутосомально-
наследованную семейную ювенильную гиперурикемическую нефропатию или
еще более редкие не связанные с Х-хромосомой врожденные нарушения пурино¬
вого метаболизма.Самые частые объяснения нормального уровня мочевой кислоты при подагре
заключаются в том, что подагра — неправильный диагноз либо пациент фактиче¬
ски имеет хроническую гиперурикемию, но на момент исследования концентра¬
ция сывороточного урата нормальна (потенциальное объяснение этого явления
см. ниже).Подагру могут напоминать несколько суставных заболеваний, включая кри¬
сталлические артропатии, связанные с образованием кристаллов пирофосфата
кальция (псевдоподагра), основного кальция (апатит) и жидких липидов. Также
следует рассмотреть другие причины острых моноартропатий, такие как инфек¬
ция, саркоидоз и травма. Клинические подозрения на подагру необходимо под¬
твердить анализом синовиальной жидкости на наличие кристаллов. Без этого
подтверждения диагноз остается сомнительным.Неправильное определение гиперурикемии также способствует неверному диа¬
гнозу нормоурикемической подагры. Длительное поддержание сывороточных
концентраций уратов выше 7,0 мг/дл обеспечивает условия для формирования
кристаллов урата натрия, но у пациентов с острой и хронической подагрой зна¬
чения концентрации уратов могут быть ниже этого биохимического определения
гиперурикемии. Фактически у трети пациентов с диагнозом острой подагры при
остром артрите сывороточные концентрации урата ниже 7,0 мг/дл. Это состоя¬
ние, вероятно, обусловлено урикозурическими эффектами секреции АКТГ и сти¬
муляции надпочечников, которые обусловлены стрессовым воздействием боли.
Нормализация значений сывороточных концентраций урата во время острого
подагрического воспаления более распространена у людей, злоупотребляющих
алкоголем, чем у непьющих. Кроме таких стандартных урат-понижающих аген¬
тов, как аллопурино л, пробенецид*’ и сульфинпиразон, большие дозы салицила-
тов, блокаторов рецепторов ангиотензина II, фенофибрата, глюкокортикоидов,
варфарина, гвайфенезина и рентгеноконтрастные соединения также могут пони¬
238 ♦ Глава 7зить сывороточную концентрацию уратов у людей с подагрой и привести к лож¬
ному представлению о нормоурикемической подагре.Было показано, что у 1,6% из 2145 больных подагрой нормоурикемия под¬
держивалась спустя месяцы после отмены аллопуринола или урикозурических
агентов. В большинстве этих случаев в конечном счете гиперурикемия рециди¬
вирует, хотя у нескольких пациентов с незначительными симптомами подагры
нормоурикемия поддерживалась более длительный период.До сих пор неясно, почему кристаллы образуются в одних гиперурикемических
жидкостях и не образуются в других. Когда синовиальные жидкости сбалансиро¬
ваны по концентрациям уратов, в жидкостях, полученных от больных подагрой,
выявляется большая склонность к формированию кристаллов, чем в подобных
жидкостях пациентов с остеоартрозом или ревматоидным артритом. Показано,
что многие белки синовиальной жидкости выступают как промоторы или инги¬
биторы центров кристаллизации. Современный список физиологически важных
инициаторов образования таких уратов краток, основные роли отводятся колла¬
гену I типа и подфракции гамма-глобулина.Степень гиперурикемии положительно коррелирует с общим риском возник¬
новения подагры. Однако быстрое увеличение или уменьшение концентрации
уратов в синовиальной жидкости более тесно связаны с развитием приступа пода¬
гры. Быстрое изменение концентрации урата является иницирующим механиз¬
мом при подагре, вызванной травмой, употреблением алкоголя и лекарственных
препаратов.Показано, что травма часто является инициирующим фактором в случае
острых подагрических эпизодов. Травма может быть незначительной, как, напри¬
мер, длительная прогулка, которая, возможно, не причиняла боль во время актив¬
ности, но это вызвало внутрисуставную отечность. Если суставу дать отдохнуть,
наблюдается относительно быстрый отток свободной воды от суставной жидко¬
сти. Это приводит к внезапному увеличению концентрации урата в синовиальной
жидкости, что может способствовать осаждению кристаллов урата и приступу
подагры. Данный механизм может объяснить, почему приступы подагры обычно
происходят ночью.Употребление алкоголя может приводить к развитию подагры посредством
нескольких механизмов. Алкогольные напитки, загрязненные свинцом, приводят
к хроническому повреждению почечных трубочек, что вызывает вторичную гипе-
рурикемию и свинцовую подагру (в английском варианте этого термина исполь¬
зуется слово saturnine, подразумевая связь со свинцом; термин возник из-за веры
древних людей в то, что металл заключал в себе планету Сатурн). Прием этанола в
любом виде может резко увеличить выработку мочевой кислоты путем ускорения
внутриклеточного распада аденозинтрифосфата. Потребление пива оказывает
дополнительное влияние на подагру, поскольку оно содержит большие количе¬
ства гуанозина, который катаболизируется до мочевой кислоты.Лекарственные препараты могут ускорить развитие подагры, быстро повышая
или понижая концентрации уратов. Тиазидовые диуретики селективно влияют
Подагра • 239на выведение уратов в извитых канальцах. Низкие дозы ацетилсалициловой
кислоты (меньше 2 г/сут) также могут увеличить сывороточные концентрации
уратов, но более высокие дозы имеют урикозурический эффект и могут пони¬
зить сывороточную концентрацию уратов. Быстрое увеличение или сокращение
сывороточных концентраций уратов вызывает приступы подагры; чаще всего за
этот эффект ответствен аллопуринол. Механизм такого парадоксального ответа,
вероятно, заключается в дестабилизации микротофусов в синовиальной оболоч¬
ке, пораженной подагрой, при быстром изменении концентрации в синовиальной
жидкости. При вскрытии микротофусов кристаллы попадают в синовиальную
жидкость, и начинается приступ подагры.Единственным стойким висцеральным повреждением, вызванным гиперури¬
кемией, является ее действие на почки. Выделяют три формы поражения почек,
связанного с гиперурикемией: хроническую уратную нефропатию, острую моче¬
кислую нефропатию и уратный нефролитиаз.Хроническая уратная нефропатия связана с отложением кристаллов урата
натрия в мозговом слое и пирамидках почек, которое сопровождается умеренной
альбуминурией. Хотя, как полагают, хроническая гиперурикемия — причина урат-
ной нефропатии, эта форма поражения почек никогда не выявляется в отсутствие
подагрического артрита. У людей с подагрой часто встречается прогрессирующая
почечная недостаточность, в развитии которой участвует не только хроническая
уратная нефропатия, но и другая сопутствующая патология. Как детально опи¬
сано ниже, гипертензия, диабет, ожирение и ишемическая болезнь сердца, часто
сопровождающие подагру, также являются факторами риска развития почечной
дисфункции. В большой степени роль гиперурикемии как единственного фактора
при хронической болезни паренхимы почки остается спорной. Другие хрониче¬
ские эффекты гиперурикемии на почки могут быть вызваны не отложением кри¬
сталлов, а скорее прямым действием растворенных молекул мочевой кислоты на
афферентные артериолы почечных клубочков.Острая почечная недостаточность может быть обусловлена гиперурикемией
при остром синдроме лизиса опухоли, который наблюдается у пациентов, полу¬
чавших химиотерапию при быстро пролиферирующих лимфомах и лейкозах.
При массивном высвобождении пуринов во время клеточного лизиса мочевая
кислота преципитирует в дистальных канальцах и собирательных протоках
почки. Острая уратная нефропатия может привести к олигурии или анурии. Эту
форму острой почечной недостаточности можно отличить от других форм по
отношению мочевой кислоты к креатинину, которое составляет более 1,0 в слу¬
чайном или 24-часовом сборе мочи.Почечные камни из мочевой кислоты возникают у 10-25% пациентов с пода¬
грой. Заболеваемость в значительной степени коррелирует с сывороточным
уровнем уратов, и если уровень уратов в сыворотке выше 13 мг/'дл, вероятность
возникновения камней достигает 50%. Симптомы почечнокаменной болезни
предшествуют развитию подагры у 40% пациентов. Почечные камни, содержащие
кальций, образуются в 10 раз чаще у больных подагрой, чем в общей популяции.
240 * Глава 7Ее отмечают у 25-50% людей с подагрой, а 2-14% людей с гипертензией
имеют подагру. Поскольку сывороточная концентрация уратов непосредственно
коррелирует с периферическим и почечным сосудистым сопротивлением, сни¬
женный почечный кровоток может обусловливать связь между гипертензией и
гиперурикемией. Такие факторы, как ожирение и мужской пол, также объединя¬
ют гипертензию и гиперурикемию.Гиперурикемия и подагра сильно коррелируют с массой тела как у мужчин, так
и у женщин, при этом люди с подагрой обычно весят больше нормы по сравнению
с общей популяцией. Ожирение может быть фактором, связывающим гиперури¬
кемию, гипертензию, гиперлипидемию и атеросклероз.Сывороточные концентрации триглицеридов увеличены у 80% пациентов с
подагрой. Ассоциация между гиперурикемией и концентрацией сывороточно¬
го холестерина спорна, хотя у больных подагрой сывороточные концентрации
липопротеинов высокой плотности обычно снижены. Такие отклонения сыворо¬
точных концентраций липидов, вероятно, отражают злоупотребление алкоголем,
а не генетическую связь.V' V <;■ ' ц V Г :и. : - I '*І £і. ?ч Г? '•> ■ Г ; J V ! . •. ;Рентгенологические признаки подагры часто незаметны на ранних этапах
течения болезни. При остром подагрическом артрите единственным проявлени¬
ем может быть отек мягких тканей вокруг пораженного сустава. В большинстве
случаев изменения костей и суставов развиваются только после многих лет
болезни и связаны с отложением кристаллов урата. Чаще отклонения асим¬
метричны и выявляются в области кистей, стоп, лучезапястных, локтевых и
коленных суставов.Костные эрозии при подагре рентгенологически отличаются от эрозивных
изменений при других артритах. Подагрические эрозии обычно немного отдале¬
ны от сустава, а эрозии при ревматоидном артрите находятся в непосредственной
близости от суставной поверхности (рис. 7А-6). Характерная подагрическая
эрозия имеет признаки атрофии и гипертрофии, она образует нависающий край.
При подагре суставная щель сохраняется до поздних этапов развития болезни.
Околосуставная остеопения, которая обычно проявляется в ранних стадиях рев¬
матоидного артрита, при подагре отсутствует или минимальна.iUI У-OP.	''*РМ$Ніа%Уі й ЯШ*гч.н’ц’ і г. к ДПовышение концентрации уратов в сыворотке долго считалось краеуголь¬
ным камнем в диагностике подагры. В действительности при установлении
диагноза этот признак имеет ограниченную ценность. У большинства боль¬
ных гиперурикемией подагра не развивается, а сывороточная концентрация
Подагра • 241уратов может быть в норме во время
приступов подагры. Слишком многим
пациентам диагностирована подагра на
основании клинической триады остро¬
го моноартрита, гиперурикемии и рез¬
кого улучшения суставных симптомов
в ответ на лечение. Диагноз по этим
параметрам ставится только предпо¬
ложительный, и врач должен помнить
о возможности других заболеваний.Клинический ответ на лечение, напри¬
мер, нестероидными противовоспали¬
тельными агентами или глюкокорти-
коидами часто наблюдается при других
типах артрита, включая псевдоподагру
(накопление пирофосфата кальция)
и тендинит, связанный с отложением
основного фосфата кальция (гидрокси-
апатита). Определение сывороточной
концентрации уратов полезно и при
ведении больных, которые получают
лечение, направленное против гиперу¬
рикемии.Достоверная диагностика подагры
возможна только на основании сбора
и анализа синовиальной жидкости или
тофусов и выявления характерных кри¬
сталлов мочевой кислоты (рис. 7А-7). Кристаллы обычно напоминают иглу или
палочку. При использовании компенсированной микроскопии в поляризованном
свете они видны в виде ярких, двоякопреломляющих кристаллов, при медленной
вибрации параллельно оси (видимые на компенсаторе первого порядка) они
желтого цвета, а при вибрации перпендикулярно к этой оси — синие. Кристаллы' X1 ■■ щ
i f>! ' І1 СЇ 1 'Щ1 ' і\ / I/ . /» / jРис. 7А-7. Микроскопия в поляризованном свете типичных игольчатых кристаллов урата на¬
трия в синовиальной жидкости сустава при остром воспалении.Рис.7А-6. Рентгенологические изменения
при хронической подагре: типичные подагри¬
ческие эрозии с нависающим краем (белые
стрелки) и отечность мягких тканей тофуса.
242 • Глава 7обычно располагаются внутриклеточно во время острых приступов, но после и в
периодах между ними появляются маленькие усеченные внеклеточные кристал¬
лы.Данные о составе синовиальной жидкости коррелируют со степенью воспале¬
ния. Количество лейкоцитов обычно колеблется от 5000 до 80 ООО клеток/мм3,
со средним значением между 15 ООО и 20 000 клеток/мм3. Преобладающими клет¬
ками являются нейтрофилы. Синовиальную жидкость также можно направить на
посев, поскольку с подагрическими кристаллами может сосуществовать бактери¬
альная инфекция.Всем больным подагрой не требуется 24-часовое измерение концентрации
мочевой кислоты в моче. Этот анализ полезен для пациентов, которым предпо¬
лагается проведение урикозурической терапии (пробенецидом^ или сульфин-
пиразоном) либо тогда, когда исследуется причина выраженной гиперурикемии
(>11 мг/дл). При правильном питании выделение с мочой более 800 мг мочевой
кислоты за 24 ч свидетельствует о гиперпродукции уратов. У детей и молодых
людей это может быть вызвано ферментативными дефектами. У более взрослых
пациентов такой уровень мочевой кислоты в моче предполагает одну из болезней,
связанных с быстрым клеточным оборотом, например миело- и лимфопролифе-
ративные заболевания. Определенные лекарственные препараты, контрастные
вещества и алкоголь влияют на содержание мочевой кислоты в моче, поэтому в
течение нескольких дней перед исследованием следует отказаться от их употре¬
бления.Campion E.W., Glynn R.J,, DeLabry L.O. Asymptomatic hyperuricemia: risks and consequences in
the Nonnative Aging Study // Am. J. Med. — 1987. — N 82. — P. 421-426.Sydenham T. The whole works of that excellent practical physician, Dr. Thomas Sydenham. -
7th ed. — Pechey J. trans. London: Feales. — N 17. - P. 1717.Ho G., DeNuccio M. Gout and pseudogout in hospitalized patients // Arch. Intern. Med. — 1993, -
N 153. - P. 2787-2790.Pascual E. Persistence of monosodium urate crystals and low-grade infl animation in the synovial fl
uid of patients with untreated gout // Arthritis Rheum. — 1991. — N 34. — P. 141-145.Wemick R., Winkler C., Campbell S. Tophi as the initial manifestation of gout: report of six cases and
review of the literature // Arch. Intern. Med. — 1992. — N 152. — P. 873-876.Popp J.D., Bidgood W.D., Edwards N.L. Magnetic resonance imaging of tophaceous gout in the
hands and wrists // Semin. Arthritis. Rheum. — 1996. — N 25. - P. 282-289.Popp J.D., Bidgood W.D., Edwards N.L. The gouty tophus // Rheumatol Rev. - 1993. — N 2. —
P. 163-168.Hench P.S. The diagnosis of gout and gout arthritis j j J. Lab. Clin. Med. — 1936. — N 22. —
P. 48-55.Nakayama D.A., Barthelemy C„ Carrera G. et al. Tophaceous gout: a clinical and radiographic
assessment j j Arthritis Rheum. — 1984. — N 27. — P. 468-471.McGill N.W., Dieppe P.A. The role of serum and synovial fluid components in promotion of urate
crystal formation //J. Rheumatol. — 1991. — N18. — P. 1042-1045.Ziff M. The rheumatoid nodule // Arthritis Rheum. — 1984. - N 27. — P. 468-471.Campbell D.A., Edwards N.L. Multicentric reticulohistiocytosis: systemic macrophage disorder //
Clin. Rheumatol. - 1991. - N 5. - P. 301-318.Sokoloff L, The pathology of gout // Metabolism. — 1957. — N 6. — P. 230-243.Schumacher H.R. Pathology of the synovial membrane in gout // Arthritis Rheum. — 1975. —
N 18(Suppl). - P. 771-782.Palmer D.G., HightonJ., Hessian P.A. Development of the gout tophus. A hypothesis // Am. J. Clin.
Pathol. - 1989. - N 91. - P. 190-195.
Подагро * 243Moro F., Ogg C.S., Simmonds Н.А. et al. Familial juvenile gouty nephropathy with renal urate hypo-
excretion preceding renal disease // Clin. Nephrol. — 1991. — N 35. — P. 263-269.Burack D.A., Griffi th B.P., Thompson M.E. et al. Hyperuricemia and gout among heart transplant
recipients receiving cyclosporine // Am. J. Med. — 1992. — N 92. — P. 141-146.Howe S., Edwards N.L. Controlling hyperuricemia and gout in cardiac transplant recipients //
J. Musculoskel. Med. - 1995. — N 12. — P. 15-24.Lally E.V., Ho G., Kaplan S.R. The clinical spectrum of gouty arthritis in women j j Arch. Intern.
Med. - 1986. - N 146. - P. 2221-2225.PuigJ.G., Michan A.D., Jimenez M.L. et al. Female gout: clinical spectrum and uric acid metabo¬
lism // Arch. Intern. Med. — 1991, — N 151. — P. 726-732.Reginato A.J., Schumacher H.R., Allan D.A. et al. Acute monoarthritis associated with lipid liquid
crystals // Ann. Rheum. Dis. — 1985. — N 44. — P. 537-543.Baker D.G., Schumacher H.R. Jr. Acute monoarthritis // N. Engl. J. Med. — 1993. — N 329. —
P. 1013-1020.Urano W., Yamanaka H., Tsytani H. et al. The inflamatory process in the mechanism of decreased
serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis // J. Rheumatol. — 2002. — N 29. —
P. 1950-1953.Yu T.F. Diversity of clinical features in gouty arthritis // Semin. Arthritis Rheum. — 1984. —
N 13. - P. 360-368.PuigJ.G., Fox l.H. Ethanol-induced activations of adenine nucleotide turnover. Evidence for a role
of acetate //J. Clin. Invest. - 1984. - N 74. - P. 936-941.Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W. et al. Alcohol intake and risk of incident gout in men and a
prospective study//Lancet. — 2004. — N 363. — P. 9417- 9420.Popp T.D., Edwards N.L. New insights into gouty arthritis // Contemp. Intern. Med. — 1995. —
N 7. - p" 55-64.Mazzali M„ Kanellis J., Han L. et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriopathy in rats
by a blood pressureindependent mechanism // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2002. — N 282. -
P. 991-997.Feig D.I., Johnson R.J. Hyperuricemia in childhood primary hypertension // Hypertension. -
2003.-N 42. - P. 247-252.Feig D.I., Nakagawa T„ Karumanchi S.A. et al. Hypothesis: uric acid, nephron number, and the
pathogenesis of essential hypertension // Kidney. Int. — 2004. — N 66. - P. 281-287.Schlesinger N„ Baker D.G., Schumacher H.R. Jr. How well have diagnostic tests and therapies for
gout been evaluated? // Curr. Opin. Rheumatol. — 1999. — N 11. — P, 441-445.
244 * Глава 7Хион К. Чой (HYON /С CHOI), MD, МРН, DrPH, FRCPCРаспространенность подагры, которая в основном наблюдается среди муж¬
чин и женщин в период после менопаузы, составляет приблизительно 2,7%.
За последние 20 лет заболеваемость первичной подагрой удвоилась у лиц
обоего пола.Распространенность подагры увеличивается с возрастом, достигая уровня
9% у мужчин и 6% у женщин старше 80 лет.Более высокая распространенность подагры отмечается среди людей с низ¬
ким уровнем семейных доходов, что отражает большее количество факторов
риска ее развития, например ожирения, гипертензии, и среди лиц, которые
придерживаются западного типа питания с большим количеством красного
мяса.Известно, что к подагре, уролитиазу и другим нарушениям приводят две
основные генетические мутации. Мутации в гене 5'-фосфорибозил-1-
пирофосфат (РКРР)-синтетазы могут привести к гиперактивности пути,
ведущего к повышению скорости синтеза PRPP, пуриновых нуклеотидов
и уратов. Мутации в гене, кодирующем гипоксантин-гуанин фосфорибо-
зилтрансферазу (HPRT), у детей связаны со спектром нарушений, которые
варьируют от гиперурикемии до гиперурикемии с глубокой неврологиче¬
ской и поведенческой дисфункцией (синдром Леша-Нихана).Потребление этанола увеличивает выработку мочевой кислоты путем дегра¬
дации аденозинтрифосфата (АТФ) до аденозинмонофосфата (АМФ), кото¬
рый быстро деградирует до мочевой кислоты, приводя к гиперурикемии.
Употребление алкоголя, концентрации мочевой кислоты и риск развития
подагры имеют сильные дозозависимые отношения.Подагра — форма артрита, вызванного кристаллизацией мочевой кислоты в
суставах. Острая подагра, обычно интермиттирующая, является одним из самых
болезненных состояний, испытанных людьми. Хроническая тофусная подагра
обычно развивается после нескольких лет острой интермиттирующей пода¬
гры. Помимо нарушений, связанных с самой подагрой, болезнь ассоциирована
с такими заболеваниями, как синдром инсулинрезистентности, гипертензия,
нефропатия, алкоголизм и болезни, связанные с увеличенным оборотом клеток.
Подагра часто ассоциирована с гиперурикемией.Подагра в основном наблюдается среди мужчин и женщин в постменопаузаль¬
ном периоде. Болезнь редко возникает у мужчин до пубертатного периода или у
женщин до менопаузы. В соответствии с Третьим обзором здоровья и характера
питания населения (1988-1994) по данным самостоятельных сообщений распро¬
страненность подагры, диагностированной врачом, среди взрослого населения
США составляет приблизительно 2,7%. Распространенность повышается с воз¬
растом, достигая уровня 9% у мужчин и 6% у женщин старше 80 лет.
Подагра * 245Сывороточные концентрации уратов у мужчин в среднем примерно на 1 мг/дл
выше, чем у женщин, но после менопаузы сывороточные уровни мочевой кисло¬
ты у женщин приближаются к концентрациям, наблюдаемым у мужчин. Половые
различия в уровнях мочевой кислоты могут объясняться действием эстрогенов на
задержку мочевой кислоты в почечных канальцах; предклиматерические уровни
эстрогенов у женщин могут способствовать большей эффективности почечного
выведения уратов.Распространенность выше среди афроамериканцев, чем среди представителей
белой расы, что, возможно, отражает повышенное распространение гипертензии
среди афроамериканцев. Названная однажды болезнью аристократов, подагра
считалась заболеванием, связанным с богатством, и наблюдалась прежде всего у
богатых мужчин средних лет. Однако недавно полученные эпидемиологические
данные предполагают более высокую распространенность подагры среди людей
с более низкими уровнями семейного дохода, что, вероятно, отражает боль¬
шее количество факторов риска развития подагры в более низких социально-
экономических классах, например ожирения, гипертензии и западного типа
питания с большим количеством красного мяса.Заболеваемость первичной подагрой, определенная как возникновение этой
болезни при отсутствии ясной причины (например, синдром Леша-Нихана или
использование диуретиков), удвоилась за прошедшие 20 лет у лиц обоих полов.
Такое повышение заболеваемости подагрой можно объяснить изменениями в
питании и образе жизни, повышением частоты ожирения, метаболического син¬
дрома, гипертензии, трансплантаций органов и увеличенным применением опре¬
деленных лекарств (например, низких доз салициловой кислоты и диуретиков).Люди — единственные представители класса млекопитающих, у которых спон¬
танно развивается подагра, вероятно, это связано с тем, что гиперурикемия обыч¬
но развивается только у людей. У большинства рыб, амфибий и млекопитающих,
не относящихся к приматам, мочевая кислота, образуемая при пуриновом мета¬
болизме, подвергается окислительной деградации с помощью фермента уриказы,
образуя более растворимое соединение аллантоин. У людей в гене уриказы воз¬
никают две мутации, из-за которых образуются преждевременные стоп-кодоны.
Отсутствие уриказы, объединенное со значительной реабсорбцией профильтро¬
ванных уратов, приводит к ее концентрациям в плазме человека, приблизительно
в 10 раз большим, чем у большинства других млекопитающих (0,5-1,0 мг/дл).
Роль уратов в качестве первичных антиоксидантов в человеческой крови может
объяснять их эволюционное преимущество.Мочевая кислота — слабая (рКа=5,8) кислота, которая при физиологическом
pH в основном существует в виде уратов, т.е. в ионизированной форме. Обычно
риск перенасыщения и образования кристаллов повышается параллельно кон¬
центрации уратов в физиологических жидкостях. Популяционные исследования
указывают на прямую корреляцию между сывороточными концентрациями ура¬
тов и риском развития подагры. Наоборот, понижение концентрации мочевой
246 * Глава 7кислоты связано с существенно более низким риском рецидивирующей подагры,
подтверждая причинное соотношение между количеством мочевой кислоты и
риском подагрического артрита. Однако растворимость уратов в суставной жид¬
кости также подвергается влиянию других факторов, включая температуру, pH,
концентрацию катионов, состояние гидратации сустава и присутствие нуклеи-
рующих агентов, вокруг которых могут соединиться кристаллы урата (напри¬
мер, неагрегированные протеогликаны, нерастворимые коллагены и сульфат
хондроитина).Изменение этих факторов может объяснить некоторые различия риска раз¬
вития подагры, ассоциированного с данным увеличением уровня уратов. Кроме
того, эти факторы риска могут объяснить несколько интересных клинических
особенностей подагры: склонность к поражению первого плюснефалангового
сустава (вызвана более низкой температурой в этом периферическом участке
тела); тенденцию поражать суставы, которые вовлекаются при остеоартрозе
(поскольку такие суставы содержат продукты деградации, которые могут играть
роль центров кристаллизации); частоту ночных приступов (результат внутрису¬
ставного обезвоживания, которое может наблюдаться ночью).Количество уратов в организме зависит от баланса между потреблением, син¬
тезом и выделением этих солей. Гиперурикемия возникает из-за перепроизвод¬
ства уратов (10%), недостаточного выведения их из организма (90%) или часто
в результате комбинации этих двух причин. Предшественники пурина поступают
из внешних (пища) источников или образуются в результате эндогенных метабо¬
лических процессов (синтез и клеточный оборот).Существенный вклад в концентрацию мочевой кислоты в крови вносит потре¬
бление пуринов с пищей. Например, переход на питание, полностью исключаю¬
щее пурины, за несколько дней уменьшает уровень мочевой кислоты в крови у
здоровых мужчин со среднего значения 5,0 до 3,0 мг/дл. Биодоступность пуринов
в специфических продуктах зависит от их относительного насыщения клетками, а
также от транскрипционной и метаболической активности этих клеток. Однако о
точном составе и количестве отдельных пуринов в большинстве продуктов, осо¬
бенно когда они приготовлены или обработаны, известно немного. Проглоченные
предшественники пуринов проходят этапы пищеварения, включая расщепление
нуклеиновых кислот до нуклеотидов ферментами поджелудочной железы; распад
олигонуклеотидов до простых нуклеотидов с помощью фосфодиэстераз; отщепле¬
ние фосфатных и сахарных групп от нуклеотидов панкреатическими ферментами
и ферментами слизистой оболочки. Добавление пуринов к питанию без пуринов
показало переменное увеличение уровня мочевой кислоты в крови, который
зависит от формулы и дозы введенных пуринов. Например, РНК имеет больший
эффект, чем эквивалентное количество ДНК; рибомононуклеотиды — больший
эффект, чем нуклеиновая кислота; аденин — больший эффект, чем гуанин.В большом проспективном исследовании показано, что мужчины в самой
высокой квинтили потребления мяса имели на 41% более высокий риск развития
подагры по сравнению с теми, кто находился в группе самой низкой квинтили,
а мужчины в самой высокой квинтили потребления морских продуктов имели
на 51% более высокий риск по сравнению с теми, кто находился в группе самой
Подагра * 247низкой квинтили. В репрезентативной модели американских мужчин и женщин
более высокие уровни потребления мяса и даров моря были связаны с более
высокими значениями концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Изменение
риска развития подагры, связанное с различными богатыми пуринами продук¬
тами, может быть объяснено различными количествами и типом содержания
пуринов и их биодоступности для метаболических процессов, ведущих к образо¬
ванию мочевой кислоты. На практическом уровне эти данные предполагают, что
ограничение потребления пуринов у пациентов с подагрой или гиперурикемией
может быть применимо по отношению к пуринам животного происхождения, но
не к богатым пурином овощам, которые являются превосходными источниками
белка, пищевых волокон, витаминов и минералов. Аналогичным образом значе¬
ние этих данных для рекомендации по диете для пациентов с гиперурикемией или
подагрой в основном совместимы с новой пирамидой здоровой пищи, за исклю¬
чением потребления рыбы (рис. 7Б-1). Использование полученных из растений
омега-3 жирных кислот или добавок, содержащих эйкозапентаеновую и докса-
гексаеновую кислоты, вместо потребления рыбы, как полагают, могло обеспечить
потребление этих жирных кислот, не увеличивая риск развития подагры./V\Потреблять в небольших
количествах/ //Г//
/ //f Красное
'мясо ^ и
маслоБелый
рис, \
белый \
хлеб, \
картофель*
макароны N
и сладостиМолочные продукты
или препараты кальция/	1 -2 порцииДОбвзжиремные молочные продукты Ж
/ Молочные продукты с высоким\содержанием жиров
Рыба домашняя птица и яйцо
0-2 порцииОрехи и бобы
1 -3 порции_ Для большинства — потребление
[—-1 мультивитаминных комплексов(Витамин С Y)Сир Алкоголь в умеренных дозах,ТУ если не противопоказан{Оу (вино щ ,пиво "Ш W
ликер §'|/ Овощи WФрукты \/ 8 И306ИЛИИ2-3 порции/ Цельнозерновые продукты
/ 6 большинстве пищевых продуктовРастительные масла (оливковое, канолы, •
соевое, подсолнечное, арахисовое и др.) *
В большинстве пищевых продуктовЕЖЕДНЕВНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ И КОНТРОЛЬ МАССЫ ТЕЛА Щ,Влияние питания на риск развития подагры и его значения в пределах пирамиды
здорового питания. Данные об отношении между диетой и риском развития подагры в основ¬
ном получены из недавнего изучения отдаленных результатов работников здравоохранения.
Направленные вверх сплошные стрелки обозначают увеличенный риск развития подагры, на¬
правленные вниз сплошные стрелки обозначают сниженный риск, а горизонтальные показыва¬
ют отсутствие влияния на риск. Прерывистые стрелки обозначают потенциальное влияние, но
без проспективного доказательства влияния на исход подагры. (Choi Н.К. et al. // Ann. Intern.
Med. — 2005. — N 143. — P. 499-516, с разрешения Anno/s of Internal Medicine.)
248 • Глава 7Этапы путей выработки уратов, вовлеченные в патогенез гиперурикемии и
подагры, показаны на рис. 7Б-2. У большинства пациентов с эндогенной гипер-
продукцией уратов это нарушение обусловлено накоплением спасенных пуринов,
которые образуются в результате увеличенного клеточного оборота при проли-
феративных и воспалительных нарушениях (например, злокачественные заболе¬
вания крови и псориаз); медикаментозного лечения, приводящего к увеличенной
выработке уратов (например, химиотерапия) или гипоксии ткани. Только неболь¬
шая группа пациентов с перепроизводством урата (10%) имеет врожденное нару¬
шение метаболизма, например гиперактивность 51-фосфорибозил 1-пирофосфат
(PRPP) синтетазы или дефицит гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансферазы
(HPRT; рис. 7Б-2).Мутации в генах PRPP-синтетазы приводят к гиперактивности пути.
Повышенная активность PRPP-синтетазы приводит к увеличенной скорости
производства PRPP, пуриновых нуклеотидов и уратов, в ассоциации с подагрой
и уратным уролитиазом. Мутации в гене, кодирующем HPRT, связаны со спек¬
тром болезни, которая варьирует от гиперурикемии до гиперурикемии с глубо¬
кой неврологической и поведенческой дисфункцией (синдром Леша-Нихана).
Гипоксантин не может повторно использоваться без HPRT и деградируется до
урата. Как переизбыток PRPP, так и снижение уровней инозинмонофосфата
и гуанозинмонофосфата при утилизации отходов метаболизма способствуют
развитию гиперурикемии, ингибируя по типу обратной связи синтез пуринов
de novo (рис. 7Б-2). Поскольку оба из этих ферментных дефектов связаны с
Х-хромосомой, поражаются гомозиготные мужчины. Кроме того, у женщин-
носителей могут наблюдаться постменопаузальная подагра и камни в мочевых
путях. Гиперурикемия у препубертатных мальчиков всегда предполагает наличие
одного из этих ферментативных дефектов.Состояния, связанные с деградацией аденозинтрифосфата (АТФ), приво¬
дят к накоплению аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ),
которые быстро деградируются до мочевой кислоты, вызывая гиперурикемию
(рис. 7Б-2, табл. 7Б-1). Примерами этого могут служить острые, тяжелые болез¬
ни, такие как синдром расстройства дыхания у взрослых, инфаркт миокарда или
эпилептический статус, при котором гипоксия ткани ослабляет митохондриаль¬
ный синтез АТФ из АДФ. Другой пример имеет отношение к злоупотреблению
алкоголем. Введение этанола увеличивает выработку мочевой кислоты за счет
деградации АТФ до АМФ. Уменьшенное выведение с мочой, связанное с обезво¬
живанием и метаболическим ацидозом, также может способствовать развитию
гиперурикемии при приеме этанола. Проспективное исследование подтвердило
соотношение доза-ответ между потреблением этанола, уровнями мочевой кисло¬
ты и риском развития подагры.
Жт&1 'ш4&инїа»аЭшнолНепереносимость фруктозы і
или тяжелая гипоксия іками I
при инфузии	f ч.Гпикогенозы
(І, III, V и VIII типы)АТРчПУТИ УТИЛИЗАЦИИ
ОТХОДОВ МЕТАБОЛИЗМААМРI 5'-нуклеотида заАденинВрожденные дефок і ы метаболизмаGMP5'-нуклеогипазаКсантинКсантиок-сидаэаIУратыПути синтеза уратов, участвующие в патогенезе гиперурикемии и подагры. Синтез de novo начинается с 5'-фосфорибозил-1 -
пирофосфата (PRPP), который образуется путем добавления группы фосфата от аденозинтрифосфата (АТФ) к модифицированному сахару
рибозо-5-фосфату. Этот этап выполняется с участием семейства ферментов PRPP синтетазы (PRS). Кроме того, пуриновые основания, полученные
из нуклеиновых кислот тканей, реутилизируются через путь утилизации отходов метаболизма. Фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-
трансфераза (HPRT) мета бол изирует гипоксантин до инозинмонофосфата (IMP), а гуанин до гуанозинмонофосфата (GMP). Только у небольшой
части пациентов с гиперпродукцией урата имеются хорошо охарактеризованные врожденные дефекты метаболизма, такие как гиперактивность
PRS и недостаточность HPRT, Кроме того, факторы, связанные с чистой деградацией АТФ, приводят к накоплению аденозиндифосфата (АДФ) и
аденозинмонофосфата (АМФ), которые могут быстро деградировать до мочевой кислоты. Эти факторы показаны в левом верхнем углу. Знак
плюс обозначает стимуляцию, а знак минус обозначает ингибирование. Сокращения: APRT - аденинфосфорибозил трансфераза; PNP - пурин-
нуклеотидфосфорилаза. (Choi Н.К. et а!. // Ann. Intern Med. — 2005. — N 143. — P. 499-516, с разрешения Annals of Internal Medicine.)Подагра • 249
250 • Глава 7Причины гиперурикемии и урат-понижающие агентыПригины гиперурикемии
Гилерпродукция мочевой кислоты-	Унаследованные дефекты фермента
Недостаточность HGRT, гиперактивность PRPP-синтетазы-	Увеличенный оборот клетокМиелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания, истинная полицитемия,
злокачественные заболевания, гемолитические болезни, псориаз
-• Богатые пурином продукты-	Ожирение-	Ускоренная деградация АТФЭтанол, фруктоза, тяжелая гипогликемия ткани или напряжение мышц, гликогеноз (I, III, V
и VII типы)-	Агенты, увеличивающие уровень уратовЦитотоксические препараты, варфарин, витамин В]2 (пациенты с пернициозной анемией),
этиламино-1,3,4-тиа диазол, 4-амино-5-имидазол карбоксамид рибозидНедостатогное выведение могевой кислоты-	Заболевания, связанные с недостаточным выведением мочевой кислоты
Почечная недостаточность, гипертензия, метаболический синдром, ожирение-	Определенная нефропатияСвинцовая нефропатия, поликистозная болезнь почек, медуллярная кистозная болезнь
почек, семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия-	Агенты, увеличивающие реабсорбцию уратов через транс-стимуляцию URAT1
Пиразинамид, салицилат (низкая доза), никотинат, лактат, (З-гидроксибутират, ацетоацетат-	Агенты, уменьшающие почечное выделение уратов, возможно, через TJRAT1 или другие
механизмыДиуретики, этамбутол, инсулин, (і-блокаторыАгенты, понижающие уровень уратов-	Ингибирование ксантин оксидазы
Аллопуринол, фебуксостат*’-	Уриказа-	Агенты, уменьшающие реабсорбцию урата через прямое ингибирование URAT1
Пробенецид1’, сульфинпиразон, бензбромарон, лозартан, салицилат (большая доза)-	Урикозурические агенты, возможно, действующие через ингибирование URAT1 или дру¬
гие механизмыАмлодипин, фенофибрат. витамин С, эстроген, ангиотензин II, гормоны паращитовидной
железыСОКРАЩЕНИЯ: АТФ - аденозинтрифосфат; HGRT — гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфе¬
рази; PRPP — 5'-фосфорибозил 1-пирофосфат; IJRATI — транспортер урата-1.В том же самом исследовании обнаружено, что риск подагры изменяется в
зависимости от типа алкогольного напитка: пиво обусловливает больший риск,
чем ликер, тогда как умеренное потребление вина не увеличивало риск. Эти дан¬
ные предполагают, что в метаболизме уратов важную роль играют определенные
безалкогольные компоненты алкогольных напитков. Влияние пуринов, погло¬
щаемых с пивом, на уровень мочевой кислоты в крови может быть достаточным,
чтобы непосредственно увеличить гиперурикемический эффект алкоголя, обра¬
зуя больший риск развития подагры, чем от ликера или вина.Ожирение и синдром инсулинорезистентности тесно ассоциированы с гиперу¬
рикемией. В то время как ИМТ, отношение объемов талии к бедру и увеличение
массы тела связаны с подагрой у мужчин, снижение массы связано со снижением
Подагра • 251концентрации уратов и риска подагры. Сокращение массы тела приводит к мень¬
шему синтезу пуринов de novo и более низким значениям концентрации уратов в
сыворотке. Экзогенный инсулин может уменьшить почечное выделение уратов
и у здорового человека, и у больного гипертензией, таким образом, обеспечивая
дополнительную связь между ожирением, инсулинорезистентностью, диабетом
2-го типа и подагрой. Инсулин может увеличить почечную реабсорбцию ура¬
тов посредством стимуляции урат-анион транспортера URAT1 (12) и/или Na*-
зависимого анионного ко-транспортера в мембранах щеточной каемки прокси¬
мальных канальцев почек. Некоторые исследователи предположили, что лептин
и повышенные уровни аденозина могут способствовать развитию гиперурикемии.
Именно поэтому эпидемия ожирения и синдрома инсулинорезистентности пред¬
ставляет собой существенную проблему в предупреждении и ведении подагры.Описывается четырехкомпонентной моделью: клубочковая фильтрация; почти
полная реабсорбция профильтрованного урата; последующая секреция; постсе-
креторная реабсорбция в остающемся проксимальном канальце. Недавно была
идентифицирована молекулярная мишень для урикозурических агентов — ани¬
онный обменник, ответственный за реабсорбцию профильтрованных уратов
почечным проксимальным канальцем. Авторы искали по базе данных человече¬
ского генома новые генные последовательности в семействе генов органическо¬
го анионного транспортера (ОАТ) и обнаружили URAT1 (SLC22A12) — новый
транспортер, экспрессирующийся на апикальной границе щетки проксимального
нефрона. Обмен урат-анион, соответствующий URAT1, первоначально был опи¬
сан на мембранных везикулах щеточной каемки (BBMV) урат-реабсорбирующих
видов, таких как крысы и собаки, а впоследствии подтвержден на почках чело¬
века. Ооциты Xenopus, в которые была введена URATl-кодирующая РНК, транс¬
портируют ураты и демонстрируют фармакологические свойства, совместимые
с данными, полученными на человеческих BBMV. Эти и другие эксперименты
указывают на то, что урикозурические соединения (например, пробенецид*0, бен-
зобромарон, сульфинпиразон и лозартан) непосредственно ингибируют URAT1
на апикальной стороне канальцевых клеток (цис-ингибирование). Напротив,
антиурикозурические вещества (например, пиразиноат, никотинат, лактат, пиру-
ват, p-гидроксибутират и ацетоацетат) служат обменивающим анионом внутри
клеток, таким образом, стимулируют анионный обмен и реабсорбцию уратов
(транс-стимуляция) (табл. 7Б-1).Транспортер урата-1 очень важен для гомеостаза уратов: показано, что неболь¬
шая часть пациентов с почечной гипоурикемией были носителями мутаций с поте¬
рей функции в человеческом гене SLC22A12, кодирующем URAT1, указывая, что
этот обменник необходим для реабсорбции в проксимальных канальцах. Кроме
того, пиразинамид, бензбромарон и пробенецид^ не влияли не выведение уратов
у пациентов с гомологичными мутациями потери функции в гене SLC22A12, ука¬
зывая на то, что URAT1 необходим для действия как антиурикозурических, так и
урикозурических агентов.Антиурикозурические агенты проявляют свой эффект скорее за счет стимуля¬
ции почечной реабсорбции, чем подавления канальцевой секреции. Вероятно,
252 • Глава 7этот механизм включает инициацию почечной реабсорбции урата через Na*-
зависимую загрузку эпителиальных клеток проксимальных канальцев анионами,
способными к транс-стимуляции реабсорбции урата. Транспортер щеточной каем¬
ки проксимальных канальцев опосредует Иа^-зависимую реабсорбцию пиразино-
ата, никотината, лактата, пирувата, [5-гидроксибутирата и ацетоацетата, каждый
из которых является одновалентным анионом, а также субстратом для URAT1.
Увеличение концентрации этих антиурикозурических анионов в плазме приво¬
дит к их увеличенной клубочковой фильтрации и большей реабсорбции прок¬
симальными канальцами. В свою очередь, повышенные внутриэпителиальные
концентрации вызывают реабсорбцию уратов, способствуя URAT1 -зависимому
анионному обмену профильтрованных уратов (транс-стимуляция).Реабсорбция урата в проксимальных канальцах представляет форму вторигной
Ыа+-зависимости, при которой Na'-зависимая загрузка клеток проксимальных
канальцев стимулирует обмен уратов на границе щеточной каемки. Сами ураты
не являются субстратом для Ыа+-анионного транспортера. Соответствующий Nar-
зависимый анионный ко-транспортер(-ы) пока не идентифицирован. Однако
основным геном-кандидатом является SLC5A8, который кодирует Ыа+-зависимый
ко-транспортер лактата и бутирата. Белок SLC5A8 также может транспорти¬
ровать пирациноат и никотинат, усиливая транспорт уратов в ооцитах Xenopus,
ко-экспрессирующих URAT1.Антиурикозурический механизм объясняет давние клинические наблюдения,
согласно которым гиперурикемия вызвана увеличением р-гидроксибутирата и
ацетоацетата при диабетическом кетоацидозе, молочной кислоты при алкоголь¬
ной интоксикации, никотината и пиразиноата при лечении ниацином и пирази-
намидом соответственно. Задержка уратов также вызвана сокращением объема
внеклеточной жидкости, избытком ангиотензина II, инсулина и гормона паращи-
товидной железы. URAT1 и Na'-зависимый анионный ко-транспортер(-ы) может
быть мишенью этих стимулов (табл. 7Б-1).Определенные анионы, которые взаимодействуют с URAT1, имеют двойной
потенциал, повышая либо понижая почечное выделение уратов посредством
транс-стимуляции или цис-ингибирования апикального обмена уратов в прокси¬
мальных канальцах. Например, низкая концентрация пиразиноата стимулирует
реабсорбцию уратов посредством транс-стимуляции. Напротив, более высокая
концентрация уменьшает реабсорбцию уратов благодаря внеклеточному цис-
ингибированию URAT1. Двухфазное влияние на экскрецию уратов, которое явля¬
ется антиурикоззфическим при низкой дозе и урикоз)фическим при высокой дозе,
также описано для салицилата. Салицилат цис-ингибирует URAT1, что объясняет
урикозурический эффект большой дозы; низкий антиурикозурический эффект
отражает транс-стимуляцию URAT1 внутриклеточным салицилатом, который,
очевидно, является субстратом для Na4-транспортера пиазиноата.Нейтрофильный синовит является признаком острой подагрической атаки.
Острый подагрический синовит сопровождается диффузной поверхностной и
периваскулярной инфильтрацией синовиальной оболочки полиморфноядерны¬
ми лейкоцитами, а также накоплением экссудата, содержащего полиморфноя¬
Подагра • 253дерные нейтрофильные лейкоциты и фибрин, прикрепляющийся к поверхности
синовиальной оболочки. Во время острого приступа подагрического синовита
также наблюдаются пролиферация синовиальных клеток и инфильтрация лим¬
фоцитами, макрофагами и единичными плазматическими клетками.Тофус — характерный признак подагры — выявляется в синовиальной обо¬
лочке, а также в других участках. Кристаллы в тофусе синовиальной оболочки и в
другом месте в виде игл и часто располагаются радиально маленькими группами.
При гистологическом исследовании тофуса выявляется гранулема инородного
тела, в которой аморфное ядро или кристаллы уратов окружены моно- и многоя¬
дерными макрофагами, фибробластами и лимфоцитами. К другим компонентам
тофусов относят липиды, мукополисахариды и плазменные белки. В некоторых
случаях подагрические тофусы в синовиальной оболочке наблюдались во время
первого подагрического приступа. Такие синовиальные тофз^сы часто располага¬
ются около суставной поверхности и имеют слабую капсулу так, что незначитель¬
ная травма или изменения в равновесии кристаллов в тофусе могут приводить к
высвобождению кристаллов в сустав и развитию артрита.Кристаллы уратов в суставной жидкости во время острого приступа могут воз¬
никнуть вследствие вскрытия предварительно сформированных синовиальных
отложений или преципитации de novo. Однако обнаружение кристаллов в сино¬
виальной жидкости при отсутствии клинической симптоматики указывает на то,
что в модуляции воспалительной реакции важны и другие факторы, кроме при¬
сутствия кристаллов.Кристаллы уратов инициируют, увеличивают и поддерживают интенсивные
воспалительные атаки путем стимулирования синтеза и секреции гуморальных и
клеточных медиаторов. Кристаллы уратов взаимодействуют с фагоцитами посред¬
ством двух основных механизмов. Во-первых, они активируют клетки в качестве
опсонизированных и фагоцитированных частиц, вызывая стереотипный ответ
фагоцитов в виде слияния лизосом, окислительного взрыва и секреции воспали¬
тельных медиаторов. В другом механизме важна способность кристаллов уратов
непосредственно взаимодействовать с липидной мембраной и белками за счет
изменения клеточной мембраны и перекрестного соединения мембранных глико¬
протеинов в фагоците. Это взаимодействие приводит к активации нескольких путей
трансдукции сигнала, включая G белки, фосфолипазу С и D, тирозиновые киназы
Src, митоген-активированные белковые киназы ERK1/ERK2, N-терминальную
киназу 9c-Jun и митоген-активированную белковую киназу р38. Эти этапы важны
для кристалл-индуцированной экспрессии ИЛ-8 в моноцитах, которые играют
ключевую роль в накоплении нейтрофилов. Недавно показано, что врожденные
иммунные ответы, с участием То11-подобных рецепторов (TLR) 2 и 4, опосредуют
передачу сигнала в хондроцитах и макрофагах. Кроме того, в качестве другого
потенциального механизма раннего индуцированного врожденного иммунного
ответа на усиление острого подагрического воспаления в этом процессе участвует
индукция триггерного рецептора миелоидных клеток 1 (TREM-1).Модели подагры на животных указывают, что, в то время как моноциты и
тучные клетки участвуют в ранней фазе воспаления, инфильтрация нейтрофила-
254 • Глава 7ми происходит на более поздних этапах. Макрофаги из невоспаленных суставов
могут содержать кристаллы уратов. Состояние дифференцировки мононукле-
арных фагоцитов определяет, вызовут ли кристаллы воспалительный ответ. В
недифференцированных моноцитах индукция провоспалительных цитокинов
(ФНО-а, ИЛ-1-p, ИЛ-6, ИЛ-8 и ЦОГ-2) и активация эндотелиальных клеток про¬
исходят после фагоцитоза кристаллов уратов. Напротив, дифференцированные
макрофаги не в состоянии индуцировать эти цитокины или активировать эндоте¬
лиальные клетки. Эти данные предполагают, что моноциты играют центральную
роль в стимуляции острого подагрического артрита. Наоборот, дифференциро¬
ванные макрофаги играют противовоспалительную роль, помогая остановить
острые приступы, восстановить бессимптомное состояние. Кроме того, на моде¬
лях подагры у животных показано, что тучные клетки участвуют в ранней фазе
воспаления, вызванного кристаллами. В ответ на СЗа, С5а и ИЛ-1 тучные клетки
секретируют гистамин и другие воспалительные медиаторы. Вазодилатация,
увеличенная сосудистая проницаемость и боль, столь характерная для подагры,
также опосредованы кининами, компонентами комплемента и другими вазоак¬
тивными простагландинами.Взаимодействие нейтрофилов с эндотелиальными клетками, приводящее к
притоку нейтрофилов, является центральным событием в подагрическом вос¬
палении и обеспечивает основу для фармакологического действия колхицина.
Считается, что приток нейтрофилов способствует адгезии эндотелиальных кле¬
ток и нейтрофилов, вызванной ИЛ-1, ФНО-ос, ИЛ-8, нейтрофильным хемоат-
трактантным белком-1 (МСР-1) и другими цитокинами и хемокинами. Миграция
нейтрофилов обусловлена их взаимодействием с эндотелиальными клетками,
опосредованным цитокин-индуцированным накоплением Е-селектина на эндоте¬
лиальных клетках. Колхицин оказывает влияние, изменяя количество и распре¬
деление селектинов на эндотелиальных клетках и нейтрофилах.В синовиальной ткани нейтрофилы следуют за градиентами концентрации
хемоаттрактантов, таких как С5а, лейкотриен В4, активирующий фактор тромбо¬
цитов, ИЛ-1 и ИЛ-8. Среди этих факторов ИЛ-8 и связанные с ростом гены хемо-
кинов играют центральную роль в инвазии нейтрофилов. Например, один толь¬
ко ИЛ-8 обусловливает, приблизительно 90% нейтрофильной хемотактильной
активности человеческих моноцитов в ответ на кристаллы уратов. Именно поэто¬
му нейтрализация ИЛ-8 или его рецептора является потенциальной мишенью
лечения подагры. Несколько других нейтрофильных хемоагграктных факторов,
включая членов семейства кальгранулина S100A8 и S100A9, также вовлечены в
миграцию нейтрофилов, вызванную кристаллами уратов.Несколько процессов способствуют самопроизвольному прекращению остро¬
го подагрического артрита. Клиренс кристаллов уратов дифференцированными
макрофагами in vitro связан с ингибированием активации лейкоцитов и эндо¬
телиальных клеток. Апоптоз нейтрофилов и клиренс других апоптозных кле¬
ток — фундаментальный механизм прекращения острого воспаления. ТФР-(3,
обнаруживающийся в большом количестве при острой подагре в синовиальной
жидкости, ингибирует экспрессию рецептора ИЛ-1 и опосредованные ИЛ-1 кле¬
точные воспалительные ответы. Кроме того, кристаллы уратов могут вызвать
активированную фактором пролиферации пероксисом экспрессию у-рецептора
(y-PPAR) в моноцитах человека, способствуя апоптозу нейтрофилов и макрофа-
Подагра • 255гов. Точно так же повышение экспрессии ИЛ-10 ограничивает эксперименталь¬
ное вызванное уратами воспаление и может действовать как естественный инги¬
битор подагрического воспаления. Инактивация воспалительных медиаторов
с помощью протеолитического расщепления, перекрестной десенсибилизации
рецепторов хемокинов, секреции липоксинов, антагонистов рецептора ИЛ-1 и
других противовоспалительных медиаторов может способствовать разрешению
острой подагры. Поступление больших молекул, таких как апо-липопротеин В и
Е и других белков плазмы, в синовиальную полость из-за увеличенной сосудистой
проницаемости также могло бы способствовать спонтанному разрешению вос¬
паления.Хронический подагрический артрит обычно наблюдается после нескольких
лет течения подагры. Цитокины, хемокины, протеазы и окислители, вовлеченные
в индуцированное уратами воспаление, также способствуют развитию хрони¬
ческого воспаления, приводя к хроническому синовиту, потере хряща и эрозии
кости. Слабо выраженный синовит может сохраняться в пораженных суставах с
продолжающимся внутрисуставным фагоцитозом кристаллов лейкоцитами даже
во время ремиссии острого воспаления. Подагрические тофусы на поверхности
хряща, наблюдаемые с помощью артроскопии, могут способствовать хондро-
лизу, несмотря на адекватное лечение гиперурикемии, и острым подагрическим
атакам. Контактирующие с тофусами хондроциты фагоцитируют микрокристал¬
лы и продуцируют активные металлопротеиназы. Кроме того, взаимодействие
кристаллы-клеточные мембраны хондроцитов вызывает активацию хондроци¬
тов, экспрессию гена ИЛ-1-p и индуцируемой синтетазы окиси азота, секрецию
оксида азота и матриксных металлопротеиназ, что приводит к разрушению
хряща. Кристаллы могут также подавить 1,25-дигидроксихолекальциферол-
индуцированную активность щелочной фосфатазы и остеокальцина. Таким обра¬
зом, кристаллы могут изменить фенотип остеобластов, уменьшая их анаболиче¬
ское действие, что способствует повреждению околосуставной кости.Choi Н.К., Mount D.B., Reginato A.M. Pathogenesis of Gout // Ann. Intern. Med. — 2005. —
N 143. - P. 499-516.Terkeltaub R.A. Epidemiology, pathology, and pathogenesis // In: Klippel J.H., ed. Primer on the
rheumatic diseases. — 12th ed. — Atlanta: Arthritis Foundation, 2001. — P. 307-312.Hochberg M.C., Thomas J., Thomas D.J. et al. Racial differences in the incidence of gout. The role
of hypertension // Arthritis Rheum. — 1995. — N38. — P. 628-632.Arromdee E., Michet C.J., Crowson C.S., O’Fallon W.M., Gabriel S.E. Epidemiology of gout: is the
incidence rising? //J. Rheumatol. — 2002. — N 29. — P. 2403-2406.Campion E.W., Glynn R.J., DeLabry L.O. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in
the Nonnative Aging Study // Am. J. Med. - 1987. — N 82. — P. 421-426.Shoji A., Yamanaka H„ Kamatani N. A retrospective study of the relationship between serum urate
level and recurrent attacks of gouty arthritis: evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with
antihyperuricemic therapy j j Arthritis Rheum. — 2004. — N 51. — P. 321-325.Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W., Willett W.C., Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein
intake, and the risk of gout in men//N. Engl.J. Med. — 2004. — N 350. — P. 1093-1103.Emmerson B.T. The management of gout // N. Engl.J. Med. — 1996. — N 334. — P. 445-451.Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W., Willett W.C., Curhan G. Alcohol intake and risk of incident
gout in men-a prospective study //Lancet. — 2004. — N 363. — P. 1277-1281.Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W., Curhan G. Obesity, weight change, hypertension, diuretic
use, and risk of gout in men—The Health Professionals Follow-Up Study /'/ Arch. Intern. Med. —
2005. - N 165. - P. 742-748.
256 • Глава 7Enomoto A., Kimura H., Chairoungdua A. et al. Molecular identification of a renal urate anion
exchanger that regulates blood urate levels // Nature. — 2002. — N 417. — P. 447-452.Schumacher H.R. Pathology of the synovial membrane in gout. Light and electron microscopic
studies. Interpretation of crystals in electron micrographs // Arthritis Rheum. — 1975. — N 18. —
P. 771-782.Pascual E„ Batlle-Gualda E., Martinez A„ Rosas J., Vela P. Synovial fl uid analysis for diagnosis of
intercritical gout // Ann. Intern. Med. - 1999. — N 131. — P. 756-759.Liu-Bryan R., Terkeltaub R. Evil humors take their toll as innate immunity makes gouty joints
TREM-ble // Arthritis Rheum. - 2006. - N 54. - P. 383-386.Cronstein B.N., Molad Y.. Reibman J., Balakhane E., Levin R.I., Weissmann G. Colchicine alters the
quantitative and qualitative display of selectins on endothelial cells and neutrophils j j J. Clin. Invest. —
1995. - N 96. - P, 994-1002.Terkeltaub R.f Baird S., Sears P., Santiago R., Boisvert W. The murine homolog of the interleukin-S
reccptor CXCR-2 is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in the air pouch model of
acute urate crystal-induced gouty synovitis j j Arthritis Rheum. — 1998. — N 41. — P. 900-909.Liu R., Liote F.t Rose D.M., Merz D., Terkeltaub R. Proline-rich tyrosine kinase 2 and Src kinase
signaling transduce monosodium urate crystal-induced nitric oxide production and matrix metallopro-
teinase 3 expression in chondrocytes // Arthritis Rheum. — 2004. — N 50. — P. 247-258.
Подагра • 257Роберт А, Теркелтоб (ROBERT A. TERKELTAUB), MDТри главных компонента лечения подагры: (1) лечение острых атак; (2)
ведение осложнений хронической тофусной подагры; (3) профилактика
агентами, снижающими концентрацию уратов в сыворотке для предупре¬
ждения обострений заболевания и отдаленных осложнений.-	При отсутствии противопоказаний терапией первой линии для острой пода¬
гры считаются НПВП.Системное лечение глюкокортикоидами (также эффективная терапия при
острой подагре) очень полезно для пациентов, которым противопоказаны
НПВП.Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов могут быть эффективными,
если при острой подагре поражен только один или два сустава.Колхицин (обычно 0,6 мг 1-2 раза в сутки) является приемлемой терапией
для профилактики рецидивирующих обострений подагры.Существуют два стандартных метода лечения, понижающих содержание
уратов, — прием аллопуринола (самый популярный) и урикозурических
агентов, например пробенецида*\с Бессимптомная гиперурикемия не требует лечения.При почечной недостаточности доза аллопуринола должна быть снижена.
Фебуксостат^, относительно новый препарат для лечения подагры, также
действует посредством ингибирования ксантиноксидазы, хотя и с помощью
другого механизма, нежели аллопуринол.При ведении подагры выделяют два первичных компонента: лечение и про¬
филактика острого воспаления суставов и синовиальных сумок и снижение
концентрации уратов в сыворотке для избежания рецидивирующих обострений,
подавления прогрессирования суставного повреждения и предупреждения воз¬
никновения уролитиаза. Слишком часто современные стратегии лечения пода¬
грического артрита и снижения уровней уратов в большей степени основаны на
предпочтениях врача-практика, чем на фактах доказательной медицины.;Г> ./•	: : - ••	г -*	**** і;Я- г І З-'- і-х.. f. f ■ і'-	' 4Ниже рассмотрены варианты как противовоспалительной, так и противогипе-
рурикемической терапии при подагре.> 'іічії'5 ii і г, V; ^ v.s; іУ? і j jy £■:. - '	■. .-%< " ■у ■■ <л\ j.f У-і’.уі '<• .< УЗг*Первичная цель при лечении острой подагры заключается в быстром и безопас¬
ном устранении боли и функциональных нарушений. Поскольку острые приступы
подагры прекращаются самопроизвольно, результаты клинических испытаний
для этого состояния требуют тщательного рассмотрения. Нестероидные противо¬
воспалительные препараты (НПВП) обычно вызывают ослабление основного
симптома в течение 24 ч. При отсутствии противопоказаний НПВП считают лече¬
нием первой линии для острой подагры. Однако ни один из НПВП не имеет чет¬
258 • Глава 7кого превосходства над другими. Ибупрофен в полных дозах (например, 800 мг4	раза в сутки) будет столь же эффективен как индометацин (50 мг 3 раза в сутки).
К сожалению, желудочно-кишечная и почечная токсичность НПВП — главные
проблемы у многих пациентов. Сопоставимая эффективность эторикоксиба и
индометацина, наблюдавшаяся в сравнительном испытании при острой пода¬
гре, показывает, что селективное подавление ЦОГ-2 может быть альтернативой,
когда применение неселективных ингибиторов ЦОГ противопоказано при остром
артрите. Однако кардиальная безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2
оценивается неоднозначно. Опиаты эффективны для обезболивания на ранних
этапах лечения острой подагры, хотя они не оценивались в контролируемых кли¬
нических испытаниях.Глюкокортикоиды (для системного или местного лечения) и адренокорти-
котропный гормон (АКТГ) являются достоверно эффективными препаратами
второй линии лечения острой подагры. Применение данных лекарств также
ограничено потенциальной токсичностью, особенно усилением гипергликемии.
Для эффективного лечения острой подагры часто требуются относительно боль¬
шие дозы системных глюкокортикоидов, особенно при наличии полиартрита
или поражении крупного сустава, например коленного. Назначают преднизон по
30-60 мг/сут (возможно в разделенных дозах) с постоянным снижением дозы
до полной отмены в течение 10-14 дней. Использование режима снижающих¬
ся пероральных доз метилпреднизолона пока не было систематически оценено
при острой подагре. Эффективность внутрисуставных инъекций глюкокорти¬
коидов для подагры, поражающей один или два крупных сустава, подтверждается
небольшими открытыми исследованиями.Синтетический АКТГ, вероятно, дает эффект в течение нескольких часов при
остром подагрическом олигоартрите и полиартрите, в одном контролируемом
клиническом испытании он превосходил индометацин в лечении острой подагры.
Контролируемое исследование пациентов с острой подагрой позволило предпо¬
ложить, что эффективность системного применения противовоспалительных доз
глюкокортикоидов и АКТГ была сопоставима. Периферические противовоспали¬
тельные эффекты АКТГ, опосредованные активацией рецептора меланокортина 3,
предшествующей индукции секреции надпочечниками глюкокортикоидов, могли
быть ответственными за быстрый эффект АКТГ при острой подагре. Однако
АКТГ относительно дорог и не доступен повсеместно. Первичное системное лече¬
ние острой подагры глюкокортикоидами или АКТГ также может быть связано
с возобновлением симптомов артрита. Именно поэтому начало приема низкой
профилактической дозы колхицина одновременно с системным лечением глюко¬
кортикоидами или АКТГ часто полезно в качестве дополонительного лечения.В свое время колхицин, назначавшийся перорально или внутривенно, считался
стандартным препаратом при лечении острых приступов подагры. Однако этот
препарат больше не рекомендуется для лечения острой подагры из-за отрезка
времени, требуемого для подавления приступа пероральным колхицином, узкого
терапевтического окна и высокого риска развития тяжелой токсичности, связан¬
Подагра • 259ной с внутривенным его введением. Почти у всех пациентов НПВП, глюкокор¬
тикоиды или АКТГ обеспечивают лучшие результаты лечения острой подагры.
Как описано ниже, колхицин продолжает играть важную роль в профилактике
подагрических атак.Колхицин в низких дозах (5-6 мг внутрь 1-2 раза в сутки) рекомендован для
профилактики рецидивирующей острой подагры. Хотя он и не является мощным
противовоспалительным агентом, его применение особенно эффективно для
профилактики подагры и воспаления, вызванного болезнью отложения кристал¬
лов дегидрата пирофосфата кальция (ДПК). Даже низкие концентрации колхи¬
цина модулируют адгезию нейтрофилов к эндотелию. Высокие концентрации
колхицина подавляют активацию NALP3, вызванную отложением кристаллов
уратов. Менее ясен тот факт, что низкая доза НПВП способствует профилактике
подагры.Подагрический артрит — особенно частое событие в первые несколько месяцев
после начала терапии по снижению концентрации мочевой кислоты. Стандартная
клиническая практика заключается в ежедневном приеме колхицина внутрь
(0,6 мг 2 раза в сутки пациентам с неповрежденной функцией почек) в течение
первых 6 мес противоурикемической терапии. Пациентам с почечной дисфунк¬
цией или в возрасте старше 70 лет дозу следует снизить. Даже в этом случае
необходимо быть особенно внимательными, поскольку ежедневные низкие дозы
колхицина могут быть связаны с тяжелой токсичностью, включая подавление
костного мозга и нейромиопатию. Параллельное лечение эритромицином, ста-
тинами, гемифиброзилом*' и циклоспорином предрасполагает к токсичности
колхицина, изменяя его выведение из организма. Поскольку колхицин не под¬
вергается диализу, он не должен использоваться при почечной недостаточности,
зависящей от диализа.Решение начать противоурикемическую терапию при подагре требует вдумчи¬
вого рассмотрения, поскольку антигиперурикемические препараты могут взаи¬
модействовать с другими лекарствами и довольно токсичны. Подагра не всегда
прогрессирует в отсутствие такой терапии, а в сыворотке некоторых пациентов
концентрации уратов могут быть нормализованы посредством изменения образа
жизни без антигиперурикемических препаратов (прекращение злоупотребления
алкогольными напитками, снижение массы тела и замена тиазидных диуретиков
антигипертензивным средством другого класса). Обычные диеты с ограниченным
содержанием пуринов имеют низкие вкусовые качества и обеспечивают сравни¬
тельно небольшое снижение концентрации уратов. Приятная на вкус, ограничен¬
ная по калорийности, низкоуглеводная диета, созданная для того, чтобы улуч¬
шить инсулинчувствительность, уменьшает гиперурикемию на 15-20%. Другие
диетические меры, такие как особое ограничение потребления пива и увеличение
потребления обезжиренных молочных продуктов, заслуживают дальнейшего
прямого исследования.
260 • Глава 7Два главных показания назначения длительного лечения, снижающего концен¬
трацию мочевой кислоты при подагре, — макроскопические подкожные подагри¬
ческие тофусы и неприемлемо частые приступы подагрического артрита (напри¬
мер, три или более ежегодно). Стандартная практика заключается в задержке
начала лечения, понижающего концентрацию мочевой кислоты, до тех пор, пока
не закончится острый артрит. Эта практика возникла вследствие того, что анти-
гиперурикемическая терапия может индуцировать обострение, мобилизуя кри¬
сталлы уратов из микроскопических и макроскопических тофусов. Обострение
подагрического артрита за счет этого механизма — обычный побочный эффект в
первые несколько месяцев после начала антигиперурикемической терапии.В настоящее время доступны следующие медикаменты для снижения сыво¬
роточного содержания уратов: аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы, кото¬
рый уменьшает выработку мочевой кислоты; или урикозурические агенты
(например, пробенецид*), увеличивающие выделение мочевой кислоты почка¬
ми. Пробенецид^ и другие урикозурические агенты ингибируют органический
анионообменник URAT1 в проксимальном участке почечного канальца, снижая
реабсорбцию уратов.При традиционной оценке подагры пациенты разделялись на две группы на
основе результатов 24-часового мониторинга концентрации мочевой кислоты в
моче: на гиперпродуцентов мочевой кислоты пациентов, у которых снижено ее
выделение с мочой. Гиперпродуценты — подавляющее большинство пациентов
с подагрой, у которых ежедневное выделение с мочой мочевой кислоты превы¬
шает 800 мг. К сожалению, такой сбор мочи неудобен для пациентов, склонных
к неточности, и можно не выявить комбинированное перепроизводство моче¬
вой кислоты и ее недостаточное выведение. Кроме того, суточный сбор мочи не
способен достоверно выявить перепроизводство мочевой кислоты у пациентов с
клиренсом креатинина <60 мл/мин. Измерение концентрации мочевой кислоты
в разовых образцах мочи не позволяет достоверно различать перепроизводство
мочевой кислоты от недостаточного выделения. Таким образом, на практике при
необходимости снижения концентрации уратов назначается аллопуринол неза¬
висимо от результатов суточного измерения выделения мочевой кислоты. Этот
метод может применяться для скрининга гиперпродукции мочевой кислоты в
отсутствие очевидной причины гиперурикемии, такой как почечная недостаточ¬
ность, использование диуретиков или миелопролиферативная болезнь. Этот тест
особенно полезен у больных с подагрой, развившейся до 30 лет, или с подагрой и
уролитиазом в анамнезе. Считается, что оптимальный заданный уровень сокра¬
щения сывороточных уратов — ниже 6,0 мг/дл, поскольку это приблизительно
на 1 мг/дл ниже, чем уровень растворимости уратов в физиологических раство¬
рах in vitro. Стандартная клиническая практика заключается в достижении этой
концентрации уратов в сыворотке за счет постепенного увеличения дозировок
антигиперурикемического препарата в течение первых нескольких месяцев лече¬
ния. Однако понижение сывороточной концентрации уратов до значения выше
6,0 мг/дл у многих пациентов связано, по крайней мере, с частичной клинической
эффективностью. Терапия аллопуринолом и урикозурическими агентами способ¬
ствует уменьшению тофусов со схожей скоростью, если концентрации уратов в
сыворотке снижаются до сходного уровня.
Подагра * 261Аллопуринол — наиболее часто назначаемый врачами-практиками антигиперу-
рикемический агент из-за его удобного одноразового ежедневного приема и пред¬
сказуемой эффективности, независимо от этиологии гиперурикемии при подагре.
Обычная начальная доза аллопуринола для большинства пациентов должна быть
порядка 100 мг в день (ниже для пациентов с почечной недостаточностью, воз¬
можно, выше для молодых пациентов с нормальной почечной функцией). Эта
доза увеличивается в течение нескольких недель в соответствии с сывороточной
концентрацией мочевой кислоты. Могут применяться дозы до 300 мг в день и еще
выше. Большая проблема, ограничивающая эффективное использование алло¬
пуринола, заключается в плохом соблюдении режима лечения пациентами, что
вынуждает врачей-практиков более четко объяснять пациентам долгосрочные
цели антиурикемической терапии.К побочным эффектам аллопуринола относят небольшие реакции гиперчув¬
ствительности, такие как зуд и дерматит, которые наблюдаются у 2% пациентов.
В небольших открытых исследованиях показано, что почти у половины пациентов
с такими небольшими реакциями удается провести десенсибилизацию. Однако
токсичность аллопуринола может приводить к серьезным нежелательным явле¬
ниям, таким как повреждение печени и тяжелые реакции гиперчувствительности.
При выраженной гиперчувствительности к аллопуринолу, которая зависит от
дозы и обычно проявляется как тяжелый дерматит, сопровождающийся призна¬
ками васкулита, лихорадкой, эозинофилией, печеночной и почечной дисфункци¬
ей, смертность достигает примерно 20%. Почечная недостаточность и, возможно,
сопутствующий прием тиазидовых препаратов являются предрасполагающими
факторами для тяжелого синдрома гиперчувствительности к аллопуринол}'.
Показано, что в китайской провинции Ханьшуй человеческий лейкоцитарный
антиген (HLA)-B5801 тесно связан с тяжелой формой кожной гиперчувствитель¬
ности к аллопуринолу. К счастью, выраженная гиперчувствительность к алло¬
пуринолу встречается редко, и считается, что корректировка первоначальной
ежедневной дозы аллопуринола в соответствии с клиренсом креатинина может
уменьшить риск развития токсичности этого препарата. Чрезмерно агрессивные
попытки снизить сывороточные ураты ниже 6,0 мг/дл с помощью аллопуринола
могут быть опасными у пациентов со значительной почечной недостаточностью
из-за дозозависимой токсичности препарата.Когда требуется урикозурический агент (например, при гиперчувствитель¬
ности к аллопуринолу), обычно в качестве препарата выбора используется про-
бенецид^. Пробенецид^ увеличивает почечное выведение мочевой кислоты и
может эффективно использоваться для пациентов со значительно сниженным
выведением мочевой кислоты почками, но при этом клиренсом креатинина
>60 мл/мин. Для эффективного применения урикозурических агентов необхо¬
дима хорошая функция почек. Пробенецид*3 начинают принимать в дозе 500 мг2	раза в сутки и постепенно увеличивают до максимума — 1 г 2 раза в день (или до
тех пор, пока не будет достигнута заданная сывороточная концентрация мочевой
кислоты). Пациенты, получающие пробенецидр, находятся в группе увеличенно¬
го риска развития мочекислого уролитиаза и обязательно должны потреблять, по
крайней мере, 2 л жидкости перорально ежедневно, чтобы уменьшить его риск.
Низкая доза ацетилсалицилой кислоты, которая уменьшает почечное выведение
мочевой кислоты, не оказывает существенного влияния на антиурикемическую
активность пробенецида^. К другим мощным урикозурическим агентам относят
262 * Глава 7сульфинпиразон и бензбромарон, но применение этих препаратав ограничено
токсичностью и они не везде доступны. К менее мощным урикозурическим аген¬
там относят антагонист рецептора ангиотензин 1 (ATI), лозартан и понижающие
уровень липидов препараты аторвастатин и фенофибрат. Среди этих трех агентов
фенофибрат обладает самой большой способностью снижать сывороточные кон¬
центрации уратов. Урикозурическое действие лозартана является недостаточно
стойким. Использование лозартана, аторвастатина и фенофибрата в качестве
основных или дополнительных препаратов, снижающих сывороточную концен¬
трацию уратов, может представлять интерес для пациентов с умеренной формой
гиперурикемии, ассоциированной с подагрой и сопутствующими заболеваниями,
такими как гипертензия, метаболический синдром и гиперлипидемия. Однако
место этих агентов в лечении заболевания еще не установлено. При этом суще¬
ствует риск развития мочекислого уролитиаза, как и при использовании других
урикозурических средств.-у>ЧЖ	-ОЩИХ	■ .С-3V.-kW'** -	■Существенным компонентом ведения пациентов с подагрой является диагно¬
стика и выбор адекватного лечения заболеваний, ассоциированных с подагрой,
которые могут влиять как на концентрацию уратов, так и на продолжительность
жизни. К таким болезням относят метаболический синдром, гиперлипидемию.
гипертензию, злоупотребление алкоголем, заболевания почек и миелопролифе-
ративные заболевания. Сама по себе бессимптомная гиперурикемия, вероятно,
не вызывает клинически выраженную болезнь почек. Однако гиперурикемия
является независимым фактором риска развития атеросклероза и сильным про¬
гностическим фактором неблагоприятных результатов ишемических сердечно¬
сосудистых заболеваний. Сывороточная концентрация уратов положительно
коррелирует с артериальным давлением у детей; обширные исследования, про¬
веденные на грызунах, позволили предположить, что гиперурикемия обладает
прямыми, вредными и проатерогенными эффектами на артериальный эндотелий
и клетки гладкой мускулатуры, а также токсическим действим на микрососуды
клубочков, функцию почек и системное артериальное давление. На сегодняшний
день не существует доказательств, которые могли бы обосновать лечение асим-
птоматической гиперурикемии.ПО ЗДГВД V ПА; ■ШчГА С ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ОРГіШ,*;Яркий пример невосприимчивой подагры — это заболевание у пациентов с
трансплантацией крупного органа. У таких пациентов циклоспорин или такро-
лимус играют критическую роль в успехе аллотрансплантации. При этом нефро-
патический эффект циклоспорина или такролимуса и их влияние на почечный
транспорт уратов способствуют развитию гиперурикемии и значительному уско¬
рению формирования тофусов. Следовательно, диагноз подагры, ассоциирован¬
ной с трансплантацией, почти всегда обязывает к проведению антигиперурике-
мической терапии. Режимы с низкими дозами микроэмульсии циклоспорина и
продолжающееся развитие режимов иммунодепрессии без использования цикло¬
спорина для трансплантации органов должны уменьшить частоту и тяжесть этого
ятрогенного заболевания.
Подагра • 263ЬОІШіИЬїХ С	-УІ	', fj H3f...mrrод»-- у. ішпкр&ш. ^йУл'^тт^-. у: *■■.?. - :ук ;-*£Затруднения при проведении антигиперурикемической терапии часто стано¬
вятся главной клинической проблемой для пациентов. Самые частые пробле¬
мы — непереносимость аллопуринола, почечная недостаточность или уролитиаз
(которые делают урикозурические агенты неэффективными или противопока¬
занными) и обширные тофусы. Ниже обсуждены некоторые новые препараты для
лечения подагры — оксипуринол*\ фебуксостат^ и уриказаНедостатки аллопуринола не ограничиваются гиперчувствительностью и дру¬
гими формами непереносимости препарата. Главный активный метаболит алло¬
пуринола, оксипуринол, связывается с востановленной формой ксантиноксидазы
с очень высокой аффинностью, но не способен эффективно связывать и подавлять
окисленную форму ксантиноксидазы. Это может обусловливать недостаточную
эффективность аллопуринола, которая отмечается у некоторых пациентов при
назначении препарата в дозе 300 мг/сут. Некоторые пациенты с гиперчувстви¬
тельностью к аллопуринолу переносят оксипуринол но он хуже абсорбиру¬
ется, чем аллопуринол при пероральном приеме, и для достаточного з^меныпе-
ния сывороточной концентрации уратов может потребоваться дополнительное
титрование дозы оксипуринолар. Перекрестная реактивность с аллопуринол ом и
зависимость от сохранной функции почек для эффективного выведения оксипу-
ринола*7 может еще больше ограничить его применение в лечении рефрактерной
подагры у пациентов, которые не переносят аллопуринол.Фебуксостат*5 ингибирует ксантиноксидазу с помощью другого механизма (по
сравнению с аллопуринолом и оксипуринолом*9): он блокирует доступ субстрата
к ксантиноксидазе, занимая канал в ферменте, ведущий к активному сайту. Это
приводит к мощному ингибированию обеих (окисленной и восстановленной)
форм ксантиноксидазы при минимальном влиянии на другие ферменты, вовле¬
ченные в метаболизм пиримидинов и пуринов. Кроме того, фебуксостат43 мета-
болизируется прежде всего путем образования и окисления печеночного глюку-
ронида и выделяется в приблизительно равном количестве со стулом и мочой.
Эффективность фебукостата^ (80 и 120 мг ежедневно) в снижении концентрации
сывороточных уратов у больных подагрой с начальными концентрациями уратов
>8,0 мг/дл превосходит эффективность аллопуринола в дозе 300 мг ежедневно
в исследовании фазы III, в котором за первичную конечную точку принимался
процент пациентов с сывороточной концентрацией уратов <6,0 мг/дл. Однако
спустя 1 год после начала лечения во всех группах сокращение числа обострений
подагры и размеров тофусов отмечалось со сходной частотой.Печеночный фермент уриказа который отсутствует у людей, окисляет плохо
растворимую мочевую кислоту с образованием хорошо растворимого аллантоина,
перекиси водорода и реактивных промежуточных продуктов окисления мочевой
кислоты. Уриказа обладает способностью значительно снижать сывороточную
концентрацию уратов и способствовать ускоренному растворению (сокращению
объема) тофусов. Рекомбинантная немодифицированная уриказа Aspergillus flavus
(расбуриказа*5) одобрена Управлением по контролю за пищевыми продуктами и
лекарственными препаратами США для предупреждения опосредованного гипе¬
рурикемией синдрома лизиса опухоли. Однако эта форма уриказы чрезвычайно
иммуногенна и вызывает серьезные и потенциально смертельные побочные
264 • Глава 7эффекты, включая анафилаксию. Введение ^модифицированной уриказы доль¬
ше одного краткосрочного курса ограничивается реакциями гиперчувствитель¬
ности и развитием нейтрализующих уриказу антител. Сниженная антигенносгь
и увеличенная полужизнь активности уриказы оптимизируются за счет мутации
специфических аминокислот уриказы и с помощью модификации рекомбинант¬
ного фермента полиэтиленгликолем (ПЭГ). Пегилированная уриказа показала
многообещающие результаты в клинических исследованиях у больных подагрой,
хотя в отношении иммуногенности внутривенное вливание может быть более бла¬
гоприятным, чем подкожные инъекции. Однако индуцированные уриказой инъ¬
екционные или инфузионные реакции, а также окислительно-восстановительный
стресс могут создавать определенные проблемы. Уриказа может вызывать гемо¬
лиз и метимоглобинемию, особенно у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-
фосфат дегидрогеназы (Г6ФД). Именно поэтому терапевтическая ниша для моди¬
фицированных уриказ в лечении подагры наиболее вероятно будет заключаться
в краткосрочной индукции уменьшения объема тофусов у тщательно отобранных
пациентов, которые не переносят или не отвечают на другие формы антигиперу-
рикемической терапии..*•' V-;; V M f} .*% Т% Р. ’{'?■ PV #. "•? • ;■ ITerkeltaub R.A. Clinical practice. Gout j j N. Engl. J. Med. — 200. — N 349. — P. 1647-1655.Rubin B.R., Burton R., Navarra S. et al. Effi cacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120
mg once daily compared with indomethacin 50 mg three times daily in acute gout: a randomized con¬
trolled trial // Arthritis Rheum. — 2004. — N 50. — P. 598-606.Cronstein B.N., Terkeltaub R. The infl ammatory process of gout and its treatment // Arthritis Res.
Ther. — 2006. — N 8 (suppl, 1). — P. 3.Martinon F., Petrilli V., Mayor A., Tardivel A., Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate
the NALP3 inflammasome // Nature. — 2006. - N 440. — P. 237-241.Dessein P.H., Shipton E.A., Stanwix A.E., Joffe B.I., Ramokgadi J. Benefi cial effects of weight loss
associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein
and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study // Ann. Rheum. Dis. —
2000.-N 59. - P. 539-543.Becker M.A.. Schumacher H.R. Jr., Wortmann R.L. et al. Febuxostat compared with allopurinol in
patients with hyperuricemia and gout // N. Engl. J. Med. - 2005. -- N 353. - P. 2450-2461.Hung S.I., Chung W.H., Liou L.B. et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cuta¬
neous adverse reactions caused by allopurinol j j Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — N 102. —
P. 4134-4139.Kanellis J., Feig D.I., Johnson R.J. Does asymptomatic hyperuricaemia contribute to the develop¬
ment of renal and cardiovascular disease? An old controversy renewed // Nephrology. — 2004. —
N 9. - P. 394-399.Okamoto K., Eger B.T., Nishino Т., Kondo S., Pai E.F., Nishino T. An extremely potent inhibitor of
xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibi¬
tion /7 J. Biol. Cliem. - 2003. - N 278. - P. 1848-1855.Ganson N.J., Kelly S.J., Scarlett E„ Sundy J.S., Hershfi eld M.S. Control of hyperuricemia in subjects
with refractory gout, and induction of antibody against poly(ethylene) glycol (PEG), in a phase 1 trial
of subcutaneous PEGylated urate oxidase // Arthritis Res. Ther. — 2005. — N 8, - P. 12.
?3f©•■ *м-Кристаллы дигидрата
пирофосфата кальция,
гидроксиапатита
и других соединенийДжеральдин МакКарти (GERALDINE MCCARTHY), MD, FRCPIm Частота возникновения и распространенность отложений дигидрата пиро¬
фосфата кальция (ДПК) не известны, хотя с возрастом увеличивается
частота рентгенологических признаков хондрокальциноза, а травма может
предрасполагать к болезни. С накоплением ДПК связано несколько метабо¬
лических заболеваний,
j Перепроизводство внеклеточного пирофосфата в патологическом хрящевом
матриксе способствует отложению ДПК.* Острая псевдоподагра — воспалительный ответ хозяина на кристаллы ДПК,
которые выделяются из хрящевых тканей. Поскольку эти кристаллы часто
присутствуют в хряще при остеоартрозе, выявлена тесная ассоциация псев-
доподагры с остеоартрозом (ОА).Существуют множественные клинические проявления отложений ДПК,
включая псевдоподагру, псевдоостеоартроз, псевдоревматоидный артрит,
псевдонейропатическую артропатию и бессимптомный хондрокальциноз
(латентная форма).Диагноз ставится на основе выявления кристаллов ДПК в синовиальной
жидкости пораженных суставов.Нет никакого практического способа удалить кристаллы пирофосфата каль¬
ция из суставов, проводится симптоматическое лечение нестероидными
противовоспалительными препаратами (НПВП), колхицином, местная или
системная терапия глюкокортикоидами.
г Кристаллы основного фосфата кальция (ОФК) часто откладываются в
суставных тканях в результате нарушения регуляции и гомеостаза внекле^
точного пирофосфата, являются причиной разнообразных клинических
нарушений, к ним относят деструктивный артрит (плечо Милуоки) и каль¬
цифицирующий периартрит/тендинит.Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция (ДПК) и гидроксиапатита —
самые частые кальций-содержащие кристаллы, ассоциированные с околосустав¬
ными и суставными нарушениями. Отложение этих кристаллов часто не вызывает
никаких симптомов либо индуцирует интермиттирующую симптоматику. Однако
266 • Глава 8характерные клинические проявления отложения кристаллов кальция включают
острые или хронические воспалительные, дегенеративные заболевания суставов
и некоторые формы периартритов. В дополнение к ним обнаружены также дру¬
гие кристаллические соединения, реже выявляемые в синовиальной жидкости
суставов и синовиальных сумок. К ним относятся кристаллы оксалата кальция,
холестерина, липидов и синтетических глюкокортикоидов.Специфическое выявление кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (ДПК)
(Са.Р^О-дН^О) в синовиальной жидкости (СЖ) или суставной ткани позволяет
клиницисту отличить болезнь отложения кристаллов ДПК от других воспа¬
лительных и дегенеративных заболеваний суставов. Термин хондрокалъциноз
обычно относится к рентгенологическим признакам отложения ДПК в суставном
хряще. Помимо ДПК, в суставном хряще могут откладываться и другие рентгено¬
контрастные кальцийсодержащие кристаллы, которые могут индуцировать вос¬
паление или дегенерацию суставов. Отложение кристаллов ДПК не ограничено
суставным хрящом. Реже они откладываются в синовиальной оболочке, связках,
сухожилиях и еще реже — в околосуставных мягких тканях, наподобие подагри¬
ческих тофусов.Болезнь отложения кристаллов ДПК может быть бессимптомной или прояв¬
ляться по-разному. Термин псевдоподагра относится к острым, напоминающим
подагру приступам воспаления, которые наблюдаются у некоторых людей при
болезни отложения ДПК. Отложение ДПК также вызывает симптомы, напо¬
минающие инфекционный полиартрит, похожий на ревматоидный артрит или
остеоартроз (ОА). Заболеваемость и распространенность клинически значимой
болезни отложения ДПК неизвестны. Рентгенологические обследования пока¬
зывают, что с возрастом распространенность хондрокальциноза увеличивается.
Судя по данным Фрамингемского исследования, рентгенологические признаки
хондрокальциноза выявляются у 8,1% людей старше 63 лет, они присутствуют
в коленных суставах у 20% пациентов старше 60 лет, а у больных старше 90 лет
выявляются в 50%.К Л vCCHt' ИЧАЧ 1%По классификации, основанной на этиологии, выделяют четыре группы паци¬
ентов: с наследственной формой, спорадической/идиопатической, связанной с
метаболическими нарушениями и посттравматической. Хотя большинство слу¬
чаев болезни отложения ДПК — несемейные, в литературе описано много семей
с многократными случаями болезни отложения ДПК. Большинство семейных
случаев, вероятно, наследуются по аутосомно-доминантному типу, с ранним
началом и различной тяжестью. Предрасположенность к семейной болезни
отложения ДПК обычно обусловлена участком короткого плеча хромосомы 5.
Особенно интересен ген ANKH, расположенный в локусе CCAL2 на хромосоме
5р. Ген ANKH кодирует одноименный трансмембранный белок ANKH, несколько
раз пересекающий мембрану, который переносит неорганический пирофосфат
Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатита... • 267(PPi) из клетки. Мутации приобретения функции в ANKH вызывают семейное
аутосомно-доминантное отложение ДПК нескольких типов. Другие генети¬
ческие болезни ассоциированы с хондрокальцинозом. Болезни Гительмана и
Барттера ассоциированы с отложением ДПК, возможно, из-за их ассоциации с
хронической гипомагниемией. Магний является кофактором щелочной фосфа-
тазы; установлено, что эти заболевания приводят к умеренной функциональной
гипофосфатазии. Считается, что увеличенное содержание железа и меди, свя¬
занное с гемохроматозом и болезнью Вильсона соответственно, способствует
образованию ядра кристалла кальция, а также ингибирует активность щелочной
фосфатазы. В так называемых спорадических случаях также могут участвовать
генетические факторы, поскольку иногда при спорадической болезни отложения
ДПК выявляется семейная картина заболевания. Однако позднее начало артрита
осложняет семейные исследования болезни отложения ДПК.С отложением кристаллов ДПК связано много нарушений обмена веществ и
физиологических стрессов, таких как старение и травма (табл. 8-1). Ассоциация
доказана только для старения и проведенного ранее хирургического вмешатель¬
ства на суставе. Тем не менее косвенные признаки показывают, что действитель¬
ны многие из перечисленных связей. Поэтому в обычное исследование пациента
с недавно диагностированным отложением кристаллов ДПК должно включать
оценку сывороточной концентрации кальция, ферритина, магния, фосфора,
щелочной фосфатазы и тиреотропного гормона. При обнаружении патологиче¬
ских значений необходимы дальнейшие исследования.' -	Факторы, ассоциированные с болезнью отложения кристаллов дигидрата пи¬рофосфата кальцияЗначительно ассоциированныеВозрастХирургическое вмешательство на суставе в анамнезеОстеоартрозТравмаПодаграГипернаратиреозГемохроматозГипофосфатазияГипомагниемияСлабо ассоциированныеПтотиреозПотенциально ассоциированныеБолезнь Вильсона
АкромегалияНедостаточность гиалуронидазы
Х-связанные гилофосфатемические рахиты
Семейная гипокальциурическая гиперкальдиемия
ОхронозІІАЇ&ГЕНІЗ йОСГі.4ИаНйЯ И ДЕГЕНЁИДЦЙИ f $Ц&-
Полагают, что острая псевдоподагра представляет собой дозозависимый вос¬
палительный ответ на кристаллы ДПК, высвобождающиеся из хрящевой ткани
в полость сустава. Фагоцитоз кристаллов нейтрофилами, выявляемый при поля-
268 * Глава 8ризационной микроскопии в жидкости, полученной из воспаленных суставов
больных псевдоподагрой, приводит к секреции лизосомальных ферментов и кле¬
точных хемотаксических факторов. Фагоцитоз кристаллов клетками покровного
слоя синовиальной оболочки приводит к пролиферации клеток и секреции про¬
стагландинов, цитокинов и матричных металлопротеиназ, способных разрушать
матрикс, таких как коллагеназа и стромелизин.Связь между ОА и отложением ДПК сложна. При исследовании образцов СЖ,
полученных при эндопротезировании коленного сустава, у 60% из 53 неселек¬
тивных пациентов с дооперационным диагнозом О А обнаружены либо ДПК,
либо гидроксиапатит, либо оба соединения. Было выдвинуто предположение,
что большинство образцов СЖ от пациентов с ОА может содержать ДПК или
гидроксиапатит, но их размеры или количество слишком малы, что не позволяет
их обнаружить с помощью стандартной микроскопии. Частота ассоциации отло¬
жений кристаллов ДПК может быть обусловлена биологическими действиями
кристаллов ДПК, поскольку они взаимодействуют с фибробластами или моно-
нуклеарными клетками покровного слоя синовиальной оболочки. Они включают
убедительно подтвержденный митогенный ответ, приводящий к гипертрофии
ткани. Стимулируемые клетки покровного слоя секретируют протеолитические
ферменты и цитокины. Протеолитические ферменты повреждают хрящ и другие
суставные структуры, а секреция цитокинов увеличивает дальнейший синтез
протеаз синовиальными клетками покровного слоя или хондроцитами. Такое
действие было показано на кристаллах ДПК in vitro.Перепроизводство внеклеточного иона пирофосфата дигидрата (иПД),
анионного компонента кристалла, способствует отложению кристалов ДПК.
Концентрация иПД в синовиальной жидкости увеличена в большинстве суставов
с отложением ДПК, в отличие от его уровней в плазме и моче. Кроме того, хон¬
дроциты из ДПК-содержашего хряща образуют больше внеклеточного иПД, чем
нормальный хрящ и хрящ при ОА. Суставные хондроциты, вероятно, способству¬
ют появлению в СЖ иПД, поскольку они высвобождают иПД, эффект которой
может быть увеличен ТФР-|3, аскорбатом, ретиноевой кислотой и гормонами
щитовидной железы. иПД может быть образован de novo эктоферментами хон¬
дроцитов, которые гидролизируют нуклеозидтрифосфаты. К тому же внутри¬
клеточный иПД может быть перенесен через клеточные мембраны с помощью
трансмембранного белка ANK, несколько раз пересекающего мембрану, или дру¬
гими белками. Кальций также необходим для формирования кристаллов ДПК, а
концентрации кальция повышены в хрящах у пациентов с ДПК.Изменения в перицеллюлярном матриксе и матриксных пузырьках сустав¬
ного хряща участвуют в образовании кристаллов ДПК. Матриксные пузырь¬
ки - маленькие, связанные с мембраной внеклеточные органеллы, которые
отпочковывают хондроциты; при отделении от суставного хряща они могут
образовывать кристаллы ДПК in vitro, Кристаллы ДПК образуются в областях
патологически измененного перицеллюлярного матрикса, но не в нормальном
матриксе. Пораженный матрикс хряща содержит поврежденные волокна колла¬
гена типа И и увеличенное количество кальций-связывающих белков. Коллаген
типа I обычно не присутствует в нормальном хряще, его концентрация повышена
Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатита... • 269в ДПК-содержащем хряще, который так же содержит меньше крупных про-
теогликанов. Современные данные также поддерживают роль трансглутаминаз,
которые посттрансляционно модифицируют внеклеточные матриксные белки
при образовании кристаллов ДПК.С отложением ДПК связаны, по крайней мере, пять клинических вариантов.
ПсевдоподаграОстрая псевдоподагра - воспалительный процесс, который сопровождается
накоплением экссудата в одном или более суставов. Такие самопроизвольно
купирующиеся приступы могут быть настолько же внезапными по началу и
тяжелыми, как острая подагра. Пациенты обычно отмечают боль, скованность
и припухлость в пораженном суставе. При осмотре выявляется припухлость
эритемы и повышение температуры сустава. Системные проявления во время
приступа могут включать лихорадку от 37,2 до 39,4 °С, лейкоцитоз (12 000-
15 ООО клеток/мм3), увеличенную СОЭ и повышенные значения сывороточных
острофазовых показателей. По сравнению с истинной подагрой для достижения
пиковой интенсивности приступы псевдоподагры продолжаются дольше, при
этом часто они длятся значительно дольше, чем приступы подагры, например,
несмотря на терапию, признаки могут длиться от 3 до 120 дней. Псевдоподагра
чаще поражает крупные, чем мелкие, суставы. Наиболее часто поражается
коленный сустав, реже — лучезапястный, голеностопный, локтевой, суставы
стоп, плечевой и тазобедренный суставы. Как и в случае подагры, приступы
псевдоподагры могут возникать спонтанно или быть спровоцированы травмой,
хирургическим вмешательством, как последствия паратиреоидэктомии или
серьезной болезни, например инсульта или инфаркта миокарда. Между эпи¬
зодами симптоматика обычно отсутствует. Дифференциальная диагностика с
подагрой и инфекционным артритом может быть сложна, необходима пункция
сустава с посевом синовиальной жидкости, а также ее исследование на присут¬
ствие кристаллов. Приблизительно у 25% пациентов с отложением ДПК про¬
является картина псевдоподагры.ПсевдоостеоартрозБольшинство пациентов с клинически явным отложением кристаллов ДПК
имеют необычно тяжелое дегенеративное заболевание суставов с нетипичной
локализацией, напоминающее ОА. Заболевание развивается постепенно, сопрово¬
ждается болями и скованностью в суставах, обычно поражаются коленный, луче¬
запястные, пястно-фаланговые, тазобедренные, плечевые суставы, позвоночник,
локтевые и голеностопные суставы. У половины таких пациентов наблюдаются
острые приступы, которые развиваются на фоне хронических проявлений. Часто
встречаются сгибательные контрактуры пораженных суставов и деформации
коленных суставов. Вальгусная деформация коленного сустава особенно харак¬
терна для отложения кристаллов ДПК. Этот вариант заболевания трудно диффе¬
ренцировать от ОА, и, следовательно, он зачастую не диагностируется. В одном
исследовании у 30% пациентов с ОА при проведении эндопротезирования колен¬
ного сустава были выявлены кристаллы ДПК в пораженных суставах.
270 • Глава 8Псевдоревматоидный артритПриблизительно у 5% пациентов с отложением ДПК проявляется множествен¬
ное поражение суставов с симметричным распределением и слабо выраженным
воспалением. Присутствие сопутствующей утренней скованности, утомляемость,
утолщение синовиальной оболочки, сгибательные контрактуры и увеличенная
СОЭ часто приводят к неправильному диагнозу ревматоидного артрита. Кроме
того, у 10% пациентов с отложениями кристаллов ДПК наблюдаются низкие титры
ревматоидного фактора, что еще больше затрудняет диагностику. Присутствие
высокого титра ревматоидного фактора, антител к циклическому цитруллиниро-
ванному пептиду и рентгенологических доказательств типичных ревматических
костных эрозий подтверждает диагноз истинного ревматоидного артрита,Псевдоневропатическая артропатияУ некоторых пациентов с болезнью отложения ДПК наблюдается тяжелый
деструктивный моноартрит, напоминающий встречающийся в невропатических
суставах. У таких пациентов не наблюдаются неврологические отклонения и все
же развивается болезненный моноартрит, связанный со значительными деструк¬
тивными рентгенологическими изменениями. Естественное течение этого вари¬
анта болезни изучено недостаточно.Латентная патологияУ некоторых больных с рентгенологическими или морфологическими признаками
суставного хондрокальциноза не наблюдается клинических проявлений поражения
суставов. Этот тип был назван латентным отложением ДПК; его значение остается
неопределенным. У таких пациентов не была оценена частота развития симптомов и
клинических признаков артрита по сравнению со здоровой популяцией.Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция обычно не обнаруживаются
нигде, кроме хряща. Даже в синовиальной оболочке кристаллы ДПК обычно рас¬
полагаются в областях хондрометаплазии. Отложения кристаллов ДПК в тофусах
хорошо описаны и могут вызвать синдромы сдавления нерва. В осевом скелете
наблюдаются неврологические проявления отложения ДПК. Отложения кри¬
сталлов ДПК особенно часто наблюдаются в связках позвоночника. У больных
может присутствовать миелопатия. Почти у 25% пациентов, подвергающихся
декомпрессионной ламинэктомии по поводу стеноза поясничного отдела позво¬
ночника, были обнаружены отложения кристаллов ДПК в их желтых связках.
Клинически у пациентов с кристаллами ДПК наблюдалось более острое начало
симптомов, чем у больных без кристаллов ДПК.Наиболее точным методом диагностики ДПК-ассоциированной болезни явля¬
ется обнаружение кристаллов ДПК с помощью поляризационной микроскопии в
СЖ пораженных суставов (рис. 13-1). Из-за слабого двойного лучепреломления
кристаллов ДПК их сложно отличить от кристаллов урата. Их количество может
быть незначительным. Характер СЖ при болезни отложения ДПК варьирует от
воспалительного до невоспалительного. При псевдоподагре СЖ мутная, водяни¬
стая или геморрагическая. Среднее количество лейкоцитов при псевдоподагре —
около 12 ООО клеток/мм3. Полезно проведение гистологической оценки биопсии
хряща или синовиальной оболочки, поскольку при подготовке ткани к анализу
кристаллы сохраняются. Разработаны диагностические критерии болезни отло¬
жения ДПК (табл. 8-2).
Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатита... • 271Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция (ДПК) в форме палочек в синовиальной
жидкости (микроскопия в поляризованном свете с использованием компенсатора).Пересмотренные диагностические критерии для,болезни отложения кристал¬
лов дигидрата пирофосфата кальцияКритерииI. Выявление кристаллов ДПК в ткани или синовиальной жидкости с помощью достоверных
методов (например, характерной дифракции рентгеновских лучей или химического анализа)И.(а)	Выявление моноклинных или триклинных кристаллов со слабоположительным двой¬
ным лучепреломлением или без него при микроскопии в поляризованном свете с исполь¬
зованием компенсатора(б)	Присутствие типичной рентгенологической картины кальцификацииIII.(а)	Острый артрит, особенно коленных или других крупных суставов(б)	Хронический артрит особенно коленного, тазобедренного, лучезапястного, локтевого,
плечевого или пястно-фаланговых суставов, особенно если сопровождается острыми
приступами болезниСледующие особенности помогают дифференцировать хронический артрит от остеоартроза1.	Необычная локализация — лучезапястный, пястно-фаланговые суставы, локтевой и пле¬
чевой суставы2.	Рентгенологические признаки — сужение суставной щели лучезапястного или пателло-
феморального суставов, особенно если оно изолированное (надколенник, «обернутый
вокруг бедра»)3.	Формирование субхондральных кист4.	Тяжесть дегенерации — прогрессивная, с субхондральным костным коллапсом и фраг¬
ментацией с формированием внутрисуставных рентгеноконтрастных телец5.	Образования остеофитов — вариабельный и непостоянный признак6.	Кальцификация сухожилий, особенно трицепсов, ахилловых сухожилий, запирательных
мышцКатегорииA.	Определенный диагноз: критерии I или II (а) плюс II (б)Б. Вероятный диагноз: критерии II (а) или II (б)B.	Возможный диагноз: критерии III (а) или III (б) должны послужить сигналом для врача-
клинициста о возможности наличия болезни отложения кристаллов ДПКЦенным диагностическим признаком является наличие пунктирных и линей¬
ных уплотнений в гиалиновом или фиброволокнистом хряще (рис. 8-2). Самые
272 • Глава 8характерные участки отложения кристаллов — суставной хрящ и мениски колен¬
ного сустава, вертлужная губа тазобедренного сустава, фиброволокнистый хрящ
лонного сочленения, треугольный хрящ лучезапястного сустава и фиброзное
кольцо межпозвонковых дисков. Когда отложения типичны и определены, рент¬
генологическое изображение вполне специфично, но интерпретация нетипичных
или слабых отложений часто затруднена. Отложения кальция также могут поя¬
виться в суставной капсуле, связках и сухожилиях, хотя самые ранние кальциевые
отложения можно обнаружить в рентгенологически нормальном хряще, вслед за
ними развиваются дегенеративные изменения. Пациента можно проверить на
наличие отложений ДПК с помощью четырех рентгенограмм: переднезаднего
снимка обоих коленных суставов (предпочтительно не в положении стоя), перед¬
незаднего снимка таза для визуализации лонного сочленения и тазобедренных
суставов и заднепереднего снимка каждой кисти, включая лучезапястные суставы.
Если такая визуализация не выявляет доказательства отложения кристаллов, то,
скорее всего, дальнейшее исследование не подтвердит этот диагноз.Изменения в пястно-фаланговых суставах, такие как квадратизация концов
костей, субхондральные кисты и крючковидные остеофиты, являются характер¬
ными особенностями артрита, ассоциированного с гемохроматозом, но также
обнаружены у пациентов с отложением только ДПК. Эти изменения чаще воз¬
никают при сочетании отложения кристаллов ДПК и гемохроматоза, чем у тех,
кто имеет только отложения кристаллов. Помимо различия по типу пораженных
суставов, наличие изолированного сужения щели пателлофеморального суста¬
ва или изолированной дегенерации лучезапястного сустава помогает отличить
болезнь отложения ДПК от ОА. Такие различия являются ценными диагности¬
ческими признаками и включены в диагностические критерии, представленные
в табл. 8-2.ЛЕЧЕНИЕВ отличие от кристаллов моноурата натрия при подагре не существует никако¬
го практического способа удалить кристаллы ДПК из суставов. Лечение ассоции-
Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатита... • 273рованных болезней, таких как гиперпаратиреоз, гемохроматоз или микседема, не
приводит к резорбции отложений кристаллов ДПК. Острые приступы воспаления
крупных суставов можно лечить с помощью аспирации или введения глюкокор¬
тикоидов. Большинству пациентов рекомендуются нестероидные противовос¬
палительные препараты. Эффективность перорального приема колхицина менее
предсказуема при псевдоподагре, чем при подагре, но количество и продолжи¬
тельность острых приступов значительно снижаются при ежедневном приеме
колхицина для профилактики. Кортикотропин или системная терапия глюкокор¬
тикоидами успешно использовались у больных подагрой или псевдоподагрой.
Фосфоцитрат*7 — многообещающий агент, который ингибирует образование
кристаллов ДПК и клеточные ответы на ДПК, но в настоящее время этот препарат
недоступен в клинических условиях.Кристаллы основных фосфатов кальция (ОФК), состоящие из карбонат-
замещенного гидроксиапатита, октокальция фосфата и редко трикальция фосфа¬
та, часто откладываются в суставных тканях, но могут также быть обнаружены в
коже, артериях, груди и других тканях. В скелетно-мышечной системе кристаллы
могут быть найдены в сухожилиях, межпозвонковых дисках, капсул сустава,
синовиальной оболочке и хряще. Считается, что дистрофическая кальцификация
сухожилия может быть следствием местной травмы, ишемии и некроза сухо¬
жилий. Некоторые данные указывают на то, что кальцифицирующий тендинит
является активным опосредованным клетками процессом, при котором местные
сосудистые и механические изменения приводят к центральной трансформации
сухожилий в фиброхрящевой материал, содержащий хондроциты. Это сопрово¬
ждается местным отложением кристаллов гидроксиапатита в везикулоподобных
структурах матрикса, образуемых хондроцитами. Механизм внутрисуставного
отложения кристаллов ОФК полностью не выявлен, но, вероятно, в нем уча¬
ствуют матриксные везикулы и локальное нарушение регуляции гомеостаза
внеклеточного иПД, который является мощным ингибитором образования ядра
кристалла апатита.Хотя кристаллы ОФК распространены, особенно при ОА, их присутствие в
СЖ выявляется нечасто из-за нехватки простого, надежного теста для их обна¬
ружения. Микроскопия в поляризованном свете, которая эффективно выяв¬
ляет кристаллы мочевой кислоты и ДПК, не позволяет обнаружить кристаллы
ОФК, слишком маленькие для выявления с помощью световой микроскопии
(20-100 нм). Несмотря на небольшой размер отдельных кристаллов, они имеют
тенденцию соединяться в большие массы, которые иногда можно увидеть с помо¬
щью световой микроскопии в виде преломляющих свет «блестящих монет» до5	мм в диаметре. Большие агрегаты ОФК были обнаружены при окрашивании
ализариновым красным S, но чувствительность и специфичность этого метода
недостаточны (рис. 8-3). Методы, которые более специфичны для выявления
кристаллов ОФК, включают рентгеновскую дифракцию, сканирующую или
274 • Глава 88Рис. 8-3. Окрашенные ализарином красным глыбки апатита в суставной жидкости.трансмиссионную электронную микроскопию с энергетическим дисперсионным
анализом, электронный микрозонд, рамановскую спектроскопию, атомную сило¬
вую микроскопию и использование анализа связывания [14С] этан-1-гидрокси-
1,1-дифосфоната. К сожалению, эти методы обычно недоступны или слишком
дорогостоящи для рутинной клинической практики.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
ОстеоартрозХорошо известно сочетание кристаллов ОФК и ОА. Частота обнаружения
кристаллов ОФК в СЖ при ОА коленного сустава составляет, по крайней
мере, 30-60%. Существует предположение, что синовиальная жидкость при
ОА часто содержит скопления кристаллов ОФК, которые слишком малы или
немногочисленны, чтобы выявить их обычными методами. Обширные данные
подтверждают роль кристаллов ОФК в дегенерации хряща, поскольку их при¬
сутствие в значительной степени коррелирует с тяжестью рентгенологических
проявлений ОА, а в пораженных суставах наблюдаются большие суставные
выпоты по сравнению с суставами больных с гонартрозом, в которых не выяв¬
ляются кристаллы. Кроме того, исследования индуцированной кристаллами
ОФК активации клеток in vitro подтвердили активную роль ОФК в патогенезе
ОА, поскольку они обладают множественными биологическими эффектами,
включая способность вызвать митогенез, а также синтез матриксных металло-
протеаз и простагландинов синовиальными фибробластами и хондроцитами.
Хотя основа повреждения хряща кристаллами является предметом многочис¬
ленных исследований, пока нет единого мнения по вопросу о связи кальцийсо¬
держащих кристаллов и ОА: не ясно вызывают ли кристаллы повреждения или
их присутствие является результатом повреждения сустава. На сегодняшний
день нет никакой известной терапии для предупреждения или удаления кри¬
сталлов ОФК из суставов или для специфического влияния на биологическое
действие кристаллов ОФК.
Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатита... • 275Деструктивный артрит крупных суставов/синдром плеча МилуокиУ пожилых людей описан особый тип деструктивной артропатии плечевого
сустава. Как правило, пациенты — пожилые женщины, у которых проявляются
большие невоспалительные синовиальные выпоты, тяжелые рентгенологические
повреждения и большие разрывы вращательной манжеты плеча. Обычно пациенты
жалуются на боль при движении в плечевом суставе, а также ночную боль. У них
уменьшен объем активных и пассивных движений, иногда при этом отмечается
выраженное нарушение стабильности сустава. Типична крепитация при трении
кости об кость. Вращающая манжета обычно полностью разрушена. Суставной
выпот может быть значительным, обычный объем составляет от 5 до 130 мл СЖ,
которая часто окрашена кровью и содержит небольшое количество клеток, преиму¬
щественно мононуклеарных. У большинства больных в синовиальной жидкости
выявляются кристаллы (ОФК). Кроме того, в некоторых случаях они сочетаются
с кристаллами ДПК. На рентгенограммах обычно видны подвывих плеча кверху,
деформация головки плеча и кальцификация сухожилий вращательной манжеты
(рис. 8-4). Лечение обычно не помогает. Консервативный подход, включая аналь¬
гетики и НПВП, повторные аспирации плечевого сустава с введением глюкокорти¬
коидов или без него, иногда позволяет контролировать симптомы. Хирургическое
вмешательство иногда успешно. Со временем боль может уменьшиться.Кальцифицирующий периартритНа рентгенограммах плечевого или других суставов иногда наблюдается около¬
суставная кальцификация (рис. 8-4). Самый частый участок кальцификации — вра¬
щательная манжета. В большинстве случаев кальцификация остается бессимптом¬
ной. Если у пациента наблюдается хроническая боль в плече, рентгенологические
данные о кальцификации в надостном сухожилии или другом сухожилии вращаю-Рис. 8-4. Рентгенограмма в переднезадней проекции плечевого сустава, пораженного
гидроксиапатит-ассоциированным деструктивным артритом (плечо Милуоки). Обширное раз¬
рушение околосуставных тканей, включая вращательную манжету, привело к нестабильности
плечевого сустава с подвывихом плечевой кости кверху. Обратите внимание на ассоциацию
дегенерации плечевого сустава с признаками скопления экссудата в его полости. В области
акромиально-ключичного сустава наблюдается околосуставное отложение кальция.
276 • Глава 8щей манжеты подтверждают диагноз хронического кальцифицирующего тенди-
нита. В некоторых случаях, особенно при больших отложениях кальция, тяжелые
приступы суставной боли могут возникать в результате проникновения кристаллов
в окружающие ткани, поддельтовидную сумку или плечевой сустав. Эти кристаллы
индуцируют местный воспалительный ответ. У пациентов проявляются тяжелая
боль и припухлость сустава, повышение местной температуры и эритема. Диагноз
может быть заподозрен при рентгенологическом выявлении кальцификации вра¬
щательной манжеты. При проведении дифференциальной диагностики следует
исключить сепсис, травму, перелом, подагру или псевдоподагру. Со временем
рентгенологическая картина может меняться, по мере того как отложения кальция
становятся меньше, фрагментируются или исчезают. При аспирации отложений
кальция может быть получен меловой материал, а в случае поражения плечевого
сустава эта процедура может сократить продолжительность приступа. Улучшение
также наблюдается при назначении НПВП или локальной инъекции глюкокорти¬
коидов. В качестве метода, позволяющего измельчать кальцифицирующие отло¬
жения, был предложен ультразвук. Без лечения симптомы в пораженной области
могут сохраняться от нескольких дней до нескольких недель. Подобные воспали¬
тельные приступы могут наблюдаться в меньших суставах, таких как первый плюс-
нефаланговый сустав (гидроксиапатитная псевдоподагра) и мелкие суставы кистей,
особенно у женщин более молодого возраста.Острый артритВ редких ситуациях кристаллы ОФК вызывают острое воспаление суставов.
Их обнаруживают в суставах пальцев, в которых наблюдаются воспаление и
эрозивные изменения. Кристаллы ОФК могут принимать участие в патогенезе
воспалительного ОА, варианта ОА, ассоциированного с эритемой, утолщением
синовиальной оболочки и серьезными рентгенологическими изменениями прок¬
симальных и дистальных межфаланговых суставов кистей.Кальциноз/идиопатический опухолевый кальцинозКальциноз — отложение кристаллов ОФК в мягких тканях. С дистрофической
кальцификацией ассоциированы различные болезни. В их число входят болез¬
ни соединительной ткани (лимитированная системная склеродермия, миозит,
системная красная волчанка), кальцификация после тяжелого неврологиче¬
ского повреждения и после введения в сустав триамцинолона гексацетонида.
Идиопатический опухолевый кальциноз — редкий синдром, характеризующийся
наличием кальцифицирующихся масс неправильной формы в околосуставных
мягких тканях. Эти массы могут наблюдаться вокруг плечевых, тазобедренных и
локтевых суставов. Они могут локализоваться в одном месте или имеют мульти¬
фокальный характер. К осложнениям этой патологии относят кожные изъязвле¬
ния с вторичной инфекцией, свищ, кахексию и амилоидоз.ДР /ГЙ$ ТАЛЛЫ
т ;стал -ыок-алатаДо настоящего времени оксалаты были описаны в суставах пациентов только с
выраженной почечной недостаточностью. Острый или хронический артрит, явля¬
ющийся результатом отложения оксалата, может возникать в различных суставах,
Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатита... • 277при этом наиболее часто поражаются коленные суставы и суставы кистей. Есть
также сообщения о вовлечении лучезапястных, голеностопных суставов, суставов
стоп, сухожильных влагалищ и синовиальных сумок. Количество лейкоцитов в
суставной жидкости обычно менее 2000 клеток/мм3. Окончательная диагностика
проводится с помощью выявления кристаллов в суставной жидкости или в био-
птатах суставов, костей или других тканей. Кристаллы СЖ могут быть плеоморф-
ными, но часть из них обычно имеет бипирамидальную или напоминающую кон¬
верт форму. Размеры колеблются от 5 до 30 мкм. Большинство кристаллов ярко
двулучепреломляющие, хотя некоторые из более мелких кристаллов в форме
палочек могут быть приняты за ДПК. Накопление оксалата у пациентов, которым
проводится гемодиализ, можно замедлить, избегая использования витамина С,
который метаболизируется до оксалата.Ятрогенное воспаление обычно наблюдается в первые 8 ч после инъекции
глюкокортикоидов. Такая реакция чаще всего возникает после инъекции три-
амцинолона гексацетонида. Диагноз можно подтвердить при аспирации и иден¬
тификации плеоморфных кристаллов, которые имеют вид палочек неправиль¬
ной формы и квадратов с интенсивным положительным или отрицательным
двулучепреломлением. Облегчение можно получить, приложив лед к больному
месту.К ним относят жидкие кристаллы липидов, холестерина, другие липиды и
инородные тела. Если клиническая ситуация позволяет, ведение воспалительных
эпизодов, связанных с такими редкими кристаллами, предусматривает использо¬
вание НПВП. Инородные тела лучше удалять.Felson D.T., Anderson J.J., Naimark A., Kannel W., Meerian R.F. The prevalence of chondrocalcino-
sis in the elderly and its association with knee osteoarthritis: the Framingham Study//J. Rheumatol. -
1989. - N 16. - P. 1241-1245.Zaka R., Williams C.J. Genetics of chondrocalcinosis // Osteoarthritis Cartilage. — 2005. -
N 13. - P. 745-750.Derfus B.A., Kurian J.B., Butler J.J. et al. The high prevalence of pathologic crystals in pre-operative
knees //J. Rheumatol. — 2002, — N 29. —P. 570-574.Kirsch T. Determinants of pathological mineralization // Curr. Opin. Rheumatol. — 2006. -
N 18. -P. 174-180.McCarty D.J. Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease—1975 // Arthritis
Rheum. - 1976.-N 19. - P. 275-286.Masuda I., Ishikawa K. Clinical features of pseudogout attack, a survey of 50 cases // Clin.
Orthop. - 1988. —P. 173-181.Ryan L.M., McCarty D.J. Calcium pyrophosphate crystal deposition disease; pseudogout; articu¬
lar chondrocalcinosis // In: McCarty D. ed, Arthritis and allied conditions. — Philadelphia: Lea and
Febiger, 1985. - P. 1515-1546.
278 • Глава 8Rosenthal А.К., Mandel N. Identifi cation of crystals in synovial fl uids and joint tissues j j Curr.
Rheumatol Rep. - 2001. - N 3. - P. 11-16.O’Shea F.D., McCarthy G.M.. Basic calcium phosphate crystal deposition in the joint-a potential
therapeutic target in osteoarthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2004. — N 16. — P. 273-278.McCarty D.J., Halverson P.B., Carrera G.F., Brewer B.J., Kozin F.K. Milwaukee shoulder: associa¬
tion of microspheroids containing hydroxyapatite crystals, active collagenase, and neutral protease with
rotator cuff defects, I: clinical aspects //Arthritis Rheum. — 1981. — N 24. — P. 464-473.
Инфекционные заболеванияА, ИНФЛЯЦИОННЫЙ АРТРИТДжордж Хо-мл. (GEORGE НО, Jr), MDт Инфицированные суставы сигнализирзчот о присутствии потенциально
опасного для жизни возбудителя. Для негонококковых суставных инфекций
смертность среди взрослых колеблется от 10 до более чем 50%.
ы Самый частый путь развития инфекционного артрита — гематогенное зара¬
жение из внесуставного очага инфекции, например при пневмонии, пиело¬
нефрите или в результате кожной инфекции.& Причинами негонококкового инфекционного артрита у взрослых являют¬
ся грамположительные кокки (75-80%) и грамотрицательные бактерии
(15-20%). Staphylococcus aureus — самый частый возбудитель, выделяемый
из суставов, в том числе после протезирования,
m Артроцентез и анализ синовиальной жидкости являются краеугольными
камнями для диагностики инфекционного артрита. Если концентрация лей¬
коцитов в синовиальной жидкости очень высока (например, >100 000 кле¬
ток/мм3), необходимо начать лечение подозреваемого инфекционного
артрита, ожидая результат посева синовиальной жидкости.& Определение количества клеток, клеточного состава, окраска по Граму, посев
и анализ на кристаллы — необходимые тесты, выполняемые при исследова¬
нии суставной жидкости.
т При негонококковом инфекционном артрите окраска по Граму инфициро¬
ванной синовиальной жидкости положительна только в 60-80% случаев.
Посев крови положителен приблизительно у 50% пациентов,
с При подозрении на инфекционный артрит, как только будут получены соот¬
ветствующие образцы для микробиологических исследований, необходимо
немедленно начать лечение антибиотиками.
ш При выборе антибиотика для начала лечения следует руководствоваться
результатом окраски синовиальной жидкости по Граму и конкретными
организмами, наиболее вероятно ответственными за инфекцию, с учетом
клинической картины.Негонококковые бактериальные инфекции — самые серьезные, поражающие
суставы. Здоровые, больные суставы и суставы с протезами уязвимы для бак¬
териальной инфекции. Невозможно переоценить факт того, что инфицирован¬
ные суставы сигнализируют о присутствии потенциально опасной для жизни
280 • Глава 9инфекции, как и важность ранней диагностики и быстрой, эффективной терапии.
Смертность среди взрослых колеблется от 10 до 50% и более. Полное восстанов¬
ление возможно, но среди тех, кто уже имеет артрит, особенно РА. часто наблю¬
даются плохие результаты. В этой главе обсуждается острый негонококковый
бактериальный артрит взрослых. Также кратко описаны инфекционный артрит
детей, гонококковая суставная инфекция и инфекционный бурсит.Независимые факторы риска для острого негонококкового инфекционного
артрита — возраст более 80 лет, сахарный диабет, РА, наличие протеза колен¬
ного или тазобедренного сустава, недавнее хирургическое вмешательство на
суставе и инфекция кожи. По сравнению с больными или протезированными
суставами нормальные суставы очень стойки к инфекции. Важный фактор, пред¬
располагающий к развитию инфекционного артрита, — ослабленная иммунная
система. У пациентов с инфекционным артритом часто присутствуют РА, цирроз
печени, хроническая почечная недостаточность и злокачественные заболевания.
Пациенты, подвергающиеся гемодиализу, и люди, внутривенно вводящие нарко¬
тики, предрасположены к бактериальным инфекциям суставов осевого скелета,
таких как грудино-ключичный и крестцово-подвздошный суставы. Другие вос¬
приимчивые пациенты — больные с синдромом приобретенного иммунодефици¬
та, гемофилией, перенесшие трансплантацию органа или страдающие от гипогам-
маглобулинемии.ПД." " 4Самый частый путь инфицирования сустава — бактериальное заражение пора¬
женного сустава из внесуставного очага инфекции, например при пневмонии,
пиелонефрите или инфекции кожи. Прямое проникновение патогена в сустав
распространено намного меньше. При укусе кошки в сустав пальца может про¬
никнуть Pasteurella multocida, к инфекционному заболеванию ноги, вызванному
Pseudomonas aeruginosa, может привести и проникновение гвоздя через подошву
кроссовок. Инфекционный артрит, возникший вследствие артроцентеза или
внутрисуставной инъекции, наблюдается в 0,0002% случаев. К инфекции может
привести проникающее ранение или любая хирургическая операция на суставе,
включая эндопротезирование сустава. Внимание к технике, окружению и перио-
перационная профилактика антибиотиками минимизировали частоту ранних
инфекций протезированных суставов. Поздние инфекции, возникающие через год
или более после эндопротезирования сустава, являются следствием заражения во
время хирургической имплантации либо бактериальной диссеминации при тран-
зиторной бактериемии. Пациенты с этим необычным осложнением жалуются на
боль в ранее безболезненном протезированном суставе. Асептическое разбалты¬
вание протезированного сустава необходимо отличать от инфекции, вызываю¬
щей несостоятельность протеза, поскольку инфекция должна быть уничтожена
до проведения ревизионной артропластики.
Инфекционные заболевания • 281ЩЧ':£& ‘У ••• fh\Среди негонококковых причин острого бактериального артрита грам-
положительные кокки являются главными этиологическими факторами.
Возбудителями негонококкового инфекционного артрита взрослых высту¬
пают грамположительные кокки (75-80%) и грамотрицательные бактерии
(15-20%). Staphylococcus aureus — самый частый возбудитель заболеваний
суставов, в том числе после протезирования. Staphylococcus epidermidis обыч¬
но наблюдается в искусственных суставах. Анаэробные микроорганизмы и
коагулазоотрицательные стафилококки чаще встречаются при инфекциях
протезированных суставов. У пожилых людей из-за многих сопутствующих
заболеваний, которые предрасполагают к системным инфекциям, вызванным
грамотрицательными бактериями, больше распространены грамотрицатель¬
ные микроорганизмы. Присутствующие заболевания суставов также более
распространены среди пожилых.й.Уи-У*-'" НХКЩІИнфекционный артрит чаще протекает с поражением одного (80-90%), реже —
нескольких (10-20%) суставов. Чаще поражается один крупный сустав, обычно
коленный. Таким образом, при оценке пациента с острым моноартритом всегда
следует рассматривать возможность наличия инфекционного артрита, особенно
если у пациента имеется лихорадка, признаки интоксикации или внесуставной
очаг бактериальной инфекции. У пациента с основным РА острое усиление
суставного воспаления в виде моно- или полиартрита должно вызвать подозрение
на развитие инфекции, осложняющей основное заболевание.Артроцентез и анализ синовиальной жидкости являются краеугольными
камнями диагностики инфекционного артрита. Если количество лейкоцитов в
синовиальной жидкости чрезвычайно высоко (например, >100 000 клеток/мм3),
лечение предполагаемого инфекционного артрита необходимо начать до получе¬
ния результата посева синовиальной жидкости.Псевдосептический артрит — выраженное воспаление сустава, не являющееся
следствием бактериальной инфекции (табл. 9А-1), может быть диагностиро¬
ван только после исключения инфекционной этиологии. При этом негативный
результат посева синовиальной жидкости должен быть подтвержден отрицатель¬
ными результатами посева крови и тестов, например полимеразной цепной реак¬
ции (ПЦР), на наличие бактериальной ДНК в синовиальной жидкости.Полиартикулярная инфекция обычно возникает у пациентов с существую¬
щим ранее артритом и может предвещать менее благоприятный результат.
В этом случае главным возбудителем также является S. aureus. У больных с РА
с инфекционным полиартритом смертность достигала более 50%. При подо¬
зрении на инфекцию многих суставов следует провести аспирацию нескольких
из них.
282 • Глава 9" н;	Заболевания, которые могут сопровождаться псевдоеептическим артритом•	Ревматоидный артрит•	Ювенильный ревматоидный артрит•	Подагра•	Псевдоподагра•	Артропатия, связанная с кристаллами апатита•	Болезнь Рейтера•	Псориатический артрит•	Системная красная волчанка•	Серповидноклеточная анемия•	Амилоидоз, связанный с диализом•	Транзиторный синовит тазобедренного сустава при остеоартрозе•	Синовит после укола колючкой•	Метастазирующая карцинома•	Пигментный виллезонодулярный синовит•	Гемартроз•	Нейропатическая артропатияv %. f	і *• . '	M r і.И ?. 5У •-?-*?*.i	• **>* !Синовиальная жидкость сустава, пораженного инфекционным артритом, обыч¬
но отражает гнойное воспаление с чрезвычайно высоким количеством лейкоцитов
и преобладанием полиморфноядерных клеток. Хотя обычно концентрация лей¬
коцитов >50 ООО клеток/мм3 и часто даже >100 ООО, количество клеток варьирует
в широких пределах, в зависимости от времени артроцентеза, предварительного
лечения антибиотиками и других факторов. Окраска по Граму образца синовиаль¬
ной жидкости выдает положительные результаты только в 60-80% случаев. Сразу
же после аспирации сустава необходимо определить количество клеток, провести
окраску по Граму и анализ влажного препарата на наличие кристаллов методом
микроскопии в поляризованном свете. Также важен посев синовиальной жидко¬
сти для выявления бактерий и любых необычных подозреваемых возбудителей
(например, кислотоустойчивые палочки, грибы). Посевы крови положительны
приблизительно у 50% пациентов с негонококковым инфекционным артритом. В
дополнение к попыткам увеличить чувствительность посева технические дости¬
жения, например ПЦР-анализ, способны помочь в диагностике и ведении многих
инфекционных болезней. Недостаток ПЦР-анализа — его чрезвычайная чувстви¬
тельность и существенный риск ложноположительных результатов.Сосуществование воспаления, вызванного кристаллами, и бактериальной
инфекции не должно быть пропущено. Лихорадка может наблюдаться вследствие
острого индуцированного кристаллами синовита или обострения ревматоидного
артрита без инфекции. Но когда присутствует лихорадка, не следует приписывать
ее РА, не исключив наличие бактериальной инфекции воспаленного сустава.і і і 4. IE, Ни • t.Терапевтические подходы к различным видам суставных инфекций пред¬
ставлены в табл. 9А-2. Своевременное назначение терапии позволяет устранить
Инфекционные заболевания • 283инфекцию до возникновения осложнений и ускоряет выздоровление. Если подо¬
зревается инфекционный артрит, то лечение антибиотиками следует начинать
сразу после получения надлежащих образцов для микробиологического исследо¬
вания. Выбор соответствующего антибиотика (-ов) зависит от результатов окра¬
ски по Граму и особенностей клинических проявлений инфекционного процесса,
которые позволяют заподозрить наличие конкретного возбудителя, например,
для госпитализированных пациентов с инплантированными сосудистыми катете¬
рами или пациентов, которым проводится гемодиализ, может подойти препарат,
который позволяет наряду с другими патогенными организмами эффективно
устранять стафилококк и стрептококк. Если подозрение на присутствие конкрет¬
ного микроорганизма подтверждено окраской по Граму (например, грамположи-
тельные кокки, собранные в кластеры или цепочки), может быть использован
антибиотик с более узким спектром действия. С другой стороны, если результат
окраски по Г]раму сомнителен, а поиск внесуставного источника инфекции у
пожилого ослабленного пациента оказался безрезультатным, то первоначально
следует использовать антибиотики широкого спектра (как против грамположи-
тельных кокков, так и против грамотрицательных палочек). У здорового чело¬
века, практикующего свободные половые связи, при наличии теносиновита и
мигрирующего артрита начинать монотерапию против гонококковой инфекции
можно после посева и окрашивания по Граму мазков, взятых из всех входных
ворот возможной инфекции. Как только становятся известны конкретные микро¬
организмы и их чувствительность, следует продолжить лечение с использованием
самого эффективного агента, который обладает лучшим профилем безопасности
и самой низкой стоимостью. Препараты выбора для гонококковых инфекций —
цефалоспорины второго поколения — обладают широкой противомикробной
активностью и вне группы грамотрицательных диплококков.Эмпирические режимы приема антибиотиков для пациентов с возможным ин¬
фекционным поражением суставовДанные окраски по Граму
синовиальной жидкостиГрамположительные:-	кокки в кластерах (предположительно
стафилококк)-	кокки в цепочках (предположительно
стрептококк)Грамотрицательные:-	палочки-	диплококки (предположительно гоно¬
кокки)6а Все пациенты с эндопротезами суставов, после внутривенных вливаний или недавней госпитали¬
зации находятся в группе риска развития инфекции, вызванной метициллинустойчивыми видами
стафилококка, до получения результатов посева им следует назначать ванкомицин, независимо от
результатов окраски по Граму.6 В отсутствие определенных результатов окраски по Граму разумный эмпирический режим для взрос¬
лого больного с вероятным инфекционным артритом — комбинация нафциллина13 или оксациллина с
цефалоспорином, например цефтриаксоном или цефтизоксимом или цефотаксимом. Для наркоманов,
употребляющих инъекционные формы наркотиков, следует добавить аминогликозид. Ванкомицин
нужно заменить на нафциллин ^/оксациллин, если существует вероятность инфекции метициллину-
стойчивым стафилококком.Первоначальный режим приема
антибиотиковНафциллин'' или оксациллин (если пациент
употребляет инъекционные формы наркоти¬
ков, следует добавить аминогликозид)
Нафциллин*' или оксациллинНафциллин*3 или о к с ац и л л и н/а мин о гл и к о з ид2
Цефтриаксон или цефотаксим
284 • Глава 9Необходимо обеспечить адекватный дренаж инфицированного сустава, чтобы
уменьшить боль, уничтожить инфекцию и ускорить восстановление потерян¬
ной функции. В течение первых нескольких дней иммобилизация пораженного
сустава и эффективное болеутоляющее лечение помогают обеспечить комфорт
пациента. Занятия лечебной физкультурой следует начать максимально быстро,
как только пациент сможет переносить движение воспаленного сустава.Для некоторых пациентов повторные аспирации содержимого сустава с помо¬
щью иглы могут быть достаточно эффективны, если удается быстро устранить
инфекцию. У части пациентов соответствующий результат может быть получен
с помощью промывания сустава через иглу или при артроскопии. Эти щадящие
процедуры в целом ряде случаев позволяют избежать артротомии. Однако при
некоторых обстоятельствах может понадобиться хирургический дренаж. К таким
случаям относят следующие: аспирация через иглу технически сложна или не
обеспечивается полный дренаж сустава; в течение продолжительного времени
не удается добиться стерилизации суставной жидкости; инфицированный сустав
ранее уже был поврежден артритом; необходимо удалить измененные фрагменты
инфицированной синовиальной оболочки или кости. Уже на раннем этапе лече¬
ния необходимо привлечь к ведению больного хирурга-ортопеда и специалиста
по ЛФК. Это облегчит оптимальный выбор процедуры дренажа и приведет к луч¬
шему функциональному результату.Оптимальная продолжительность лечения антибиотиками не была изучена
проспективно. При неосложненных инфекциях собственных суставов лечение
антибиотиками может быть ограничено 2 нед (но чаще длится 4 нед), если
организм очень восприимчив к отобранному антибиотику. Продолжительность
лечения увеличивается до 4-6 нед при более серьезных инфекциях у ослаблен¬
ных пациентов. В случае инфекции протезированных суставов курс антибио¬
тиков обычно весьма длителен. Если эндопротезирование сустава осложняется
инфекцией, то в большинстве случаев требуется удаление эндопротеза и лечение
антибиотиками до полной санации очага инфекции, после чего можно рассматри¬
вать вопрос о повторной установке протеза. При повторной установке протеза во
время многостадийных процедур либо во время ревизионной артропластики ино¬
гда используется пропитанный антибиотиком цемент. В редких случаях лечение
антибиотиками продолжается неопределенно долго, если риск удаления инфици¬
рованного протеза считается слишком большим, а возбудитель инфекции может
быть подавлен при помощи перорального приема антибиотика.Ретроспективные наблюдения показывают, что предикторами неблагопри¬
ятного исхода являются юный и пожилой возраст, вирулентные микроорганиз¬
мы, задержка диагностики и/или начала лечения, уже имеющееся у больного
заболевание суставов и инфекции особых суставов (например, плечевого или
тазобедренного). Но проспективное исследование подтверждает, что неблагопри¬
ятными прогностическими факторами являются только пожилой возраст, пред-
существующие заболевания суставов, такие как РА, и присутствие эндопротеза
сустава.
Инфекционные заболевания * 285В компетенции врача-клинициста находятся вопросы своевременной диа¬
гностики, обеспечения адекватной декомпрессии, позволяющей предупредить
асептический некроз, использования альтернативных методов дренирования при
недостаточной эффективности лечения и активного проведения реабилитации.
Хотя доказательных данных недостаточно, интуиция подсказывает, что эти меро¬
приятия могут улучшить исход у больных с неблагоприятными прогностически¬
ми факторами.Возможности предотвратить инфекционный артрит ограничены, но должны
быть учтены у пациентов, уже имеющих артрит, особенно РА, и больных, которым
проводится эндопротезирование суставов. Для большинства пациентов, которым
было произведено эндопротезирование сустава, перед лечением зубов обычно не
показана профилактика антибиотиками. Однако в 2003 г. Американская стома¬
тологическая ассоциация и Американская академия хирургов-ортопедов моди¬
фицировали более раннюю рекомендацию относительно использования профи¬
лактики антибиотиками перед инвазивными стоматологическими процедурами.
Согласно этому положению, при лечении зубов профилактика антибиотиками
обычно не показана большинству пациентов, которым проводилось эндопро¬
тезирование сустава. Однако все пациенты в течение 2 лет после эндопротези¬
рования суставов и некоторые пациенты с иммунодефицитными состояниями
после эндопротезирования сустава находятся в группе высокого риска развития
гематогенных инфекций, поэтому у них следует рассмотреть вопрос о проведении
профилактики антибиотиками перед инвазивными стоматологическими проце¬
дурами. Назначаются препараты, эффективные в отношении микроорганизмов,
вызывающих поздние инфекции протезированного сустава (S. epidermidis).Из-за нехватки надежных данных чрезвычайно спорной остается проблема
экономической эффективности профилактики антибиотиками поздних инфек¬
ций протезированных суставов. Длительные обсервационные исследования и
проспективные испытания не проводились.Частота возникновения поздней инфекции протезированного сустава в резуль¬
тате бактериемии, связанной с операцией, чрезвычайно низка и колеблется в
пределах 10-100 случаев на 100 000 пациентов с эндопротезированием сустава
ежегодно. Пока будущие исследования не предоставят определенные данные по
экономической эффективности, решение относительно использования профи¬
лактики антибиотиками должно быть основано на оценке врачом потенциаль¬
ного риска, возможных положительных результатов для отдельных пациентов и
совместного обсуждения этого вопроса между пациентом и доктором.Любые местные или системные бактериальные инфекции нужно лечить
быстро, чтобы минимизировать возможное распространение инфекции на искус¬
ственный сустав. Когда врач сталкивается с ситуацией, которая, вероятно, приве¬
дет к временной бактериемии (любая степень кровотечения на участке, который
в норме нестерилен), необходимо обсудить возможность профилактики анти¬
биотиками и принять окончательное решение после обсуждения с пациентом
(табл. 9А-3).
286 • Глава 91 -■ с??*іца ч> Рекомендации пациентам с эндопротезом сустава относительно профилакти¬
ки антибиотиками до инвазивных процедур, которые приводят к временной бактериемии(1)	У вас наблюдается (или отсутствует) это заболевание (эти заболевания), которое может
сделать Вас более восприимчивым к инфекциям.(2)	Процедура, которую Вам собираются провести, может вызвать кратковременное попа¬
дание этих видов бактерий в кровоток. Обычно это не приводит ни к каким проблемам
(чистка зубов или опорожнение кишечника могут вызвать кратковременное проникнове¬
ние в кровоток небольшого количества бактерий подобным образом)(3)	Прием этого антибиотика заранее может уменьшить вероятность проникновения бакте¬
рий, вызывающих проблемы в протезированном суставе. Но нет никаких доказательств
или гарантии, что этот профилактический шаг эффективен на 100%(4)	Лечение антибиотиками не очень дорого. Но их прием связан с небольшим риском
непредсказуемых побочных эффектов, подобных тем, с которыми Вы можете столкнуться
при приеме других лекарств (высыпания на коже, тошнота, рвота, боль в суставах)(5)	Риск развития инфекции при эндопротезировании сустава из-за проведения этой про¬
цедуры является очень незначительным (в промежутке между 1 на 10 ООО и 1 на 100 000),
прием антибиотика заранее может уменьшить риск еще больше, но не снизит его до нуля(6)	Если искусственный сустав инфицируется, это обычно означает, что он должен быть уда¬
лен, и инфекцию нужно лечить до полного излечения, а затем рассмотреть возможность
проведения другой процедуры эндопротезирования сустава(7)	По моему мнению (рекомендуют один из этих трех вариантов — а, б или в):і (а) вероятно, вам не следует принимать антибиотик перед этой процедурой:(б)	даже учитывая предварительный прием антибиотика, планируемая процедура свя¬
зана с незначительным риском, и я полагаю, что в Вашем случае стоит принять этот
небольшой риск, поскольку суставная инфекция возможна, но вероятность ее возник¬
новения незначительна;(в)	я полагаю, что в Вашем случае стоит принимать антибиотик заранееЯ с удовольствием рассмотрю любой из этих пунктов с Вами прежде, чем Вы примете свое: решениеи іФІІ ЦИОЧНЫЙ АРТРИТ У ДЕТЕЙИнфекционный артрит у детей в 90% случаев представлен в виде моноар¬
трита, Коленный и тазобедренный суставы поражаются в 2/ч всех случаев. Дети
младше 2 лет более восприимчивы к инфекционному артриту, чем старшие дети.
Признаки заболевания суставов у новорожденного и младенца могут быть мини¬
мальными или полностью отсутствовать. После S. aureus важными патогенами у
новорожденного и младенца являются стрептококки группы В и грамотрицатель-
ные микроорганизмы. Заражение представителями рода Candida и грамотрица-
тельными палочками обычно происходит в больнице или в другом учреждении
здравоохранения.Наряду со снижением количества случаев инфекционного артрита, вызванно¬
го Н. influenzae у детей младше 5 лет, больший процент пациентов поражаются
такими микроорганизмами, как Kingella kingae. У сексуально активного подрост¬
ка с мигрирующим артритом и пустулезными изменениями кожи всегда нужно
исключать гонококковую инфекцию.
Инфекционные заболевания • 287У очень маленького ребенка инфекционный артрит и остеомиелит могут
сосуществовать или осложнять течение друг друга, потому что метафизарные и
эпифизарные кровеносные сосуды соединяются, и метафизы некоторых длинных
костей находятся в пределах суставной капсулы. Аваскулярный некроз бедренной
головки уникален для инфекционного артрита тазобедренного сустава у детей.
Ранняя хирургическая декомпрессия для уменьшения высокого внутрисуставного
давления восстановит приток крови к головке бедра. Результат лечения инфек¬
ционного артрита у детей более благоприятен, чем у взрослых. В 25% случаев
наблюдаются поздние осложнения — несоответствие длины ноги, ограничение
подвижности сустава и вторичное дегенеративное заболевание сустава.ГОНОКОККОВЫЙ Айіг'йіМигрирующий артрит и теносиновит с или без повреждений кожи у сексуально
активного взрослого человека должен вызвать подозрение на диссеминирован¬
ную гонококковую инфекцию. Суставные инфекции, вызванные Neisseria gonor-
rhoeae, отличаются от негонококковой болезни. В отличие от пациентов с негоно¬
кокковым артритом, которые часто уже пожилые или имеют серьезные основные
болезни, пациенты с гонококковым артритом - обычно молодые здоровые
взрослые люди. Женщины более восприимчивы к гонококковой инфекции, чем
мужчины. Подтвердить диагноз способны помочь положительные результаты
посева на гонококковую инфекцию материала, полученного из внесуставных
участков, например мочеполового тракта, прямой кишки и горла, поскольку
посев и окраска синовиальной жидкости по Граму обычно отрицательны.Как правило, наблюдается быстрый ответ на лечение антибиотиком, и в пора¬
женном суставе редко сохраняются остаточные изменения. Пенициллин-
устойчивость повышается, поэтому в качестве первоначального лечения гоно¬
кокковой инфекции лучше использовать цефалоспорин третьего поколения.ИНФЕКЦИОННЫЙ БУРСИТСиновиальные сумки облегчают движения в суставах, и многие из них распо¬
ложены в непосредственной близости от синовиальных суставов. Поверхностные
сумки наиболее восприимчивы к бактериальной инфекции, чем глубокие.
Наиболее частыми локализациями инфекционного бурсита являются локтевая
и препателлярная сумки. Патогенез инфекционного бурсита связан с прямым
распространением поверхностной инфекции кожи в смежную сумку. Некоторые
виды активности приводят к травме поверхностной сумки, например раскла¬
дывание ковра, работа в горной промышленности, слесарное дело, кровельные
работы, озеленение, борьба, гимнастика и гемодиализ.S. aureus является самым частым возбудителем, ответственным за более чем
80% всех случаев этой болезни.На пораженной конечности часто встречаются обширный целлюлит, окружаю¬
щий сумку, и дистальный отек. Тщательный осмотр кожи часто позволяет обна¬
ружить ее повреждение, являющееся входными воротами инфекции. Наличие
экссудата в полости синовиальной сумки является показанием для аспирации ее
содержимого.
288 • Глава 9Жидкость сумки обычно имеет воспалительный характер, и при окраске по
Граму выявляются грамположительные кокки. Препаратом выбора является бак¬
терицидный антистафилококковый агент. При умеренных инфекциях препарат
можно принимать перорально в амбулаторных условиях при адекватном дрени¬
ровании воспаленной сумки. При тяжелой инфекции и наличии признаков инток¬
сикации необходима госпитализация больного для парентерального лечения
антибиотиками. При дренировании сумки может потребоваться игла большого
диаметра, если экссудат густой или содержит твердые частицы. Редко требуются
хирургический дренаж или бурсэктомия. Результат лечения инфекционного бур¬
сита поверхностной синовиальной сумки обычно превосходный.< *Kaandorp C.J.E.. Van Schaardenburg D., Krijnen P. et al. Risk factors for septic arthritis in patients
with joint disease: a prospective study // Arthritis Rheum. — 1995. - N 38. - P. 1819-1825.Franz A., Webster A.D., Furr P.M. et al. Mycoplasmal arthritis in patients with primary immu¬
noglobulin deficiency: clinical features and outcome in 18 patients // Br. J. Rheumatol. — 1997, —
N 36. -P. 661-668.'Ho G.Jr. Pseudoseptic arthritis j j R. I. Med. — 1994. — N 77. - P. 7-9.Dubost J., Fis I., Denis P. et al. Polyarticular septic arthritis // Medicine. - 1993. — N 72. -
P, 296-310.Epstein J.H., Zimmermann B., Ho G.Jr. Polyarticular septic arthritis //J. Rheumatol. — 1986. —
N 13. - P.‘1105-1107.Post J.C., Ehrlich G.D. The impact of the polymerase chain reaction in clinical medicine j j JAMA. -
2000. - N 283. - P. 1544-1546.Ho G.Jr. How best to drain an infected joint: will we ever know for certain? // J. Rheumatol. —
1993. - N 20. - P. 2001-2003.Kaandorp C.J.E., Krijnen P., Moens H.J.B. et al. The outcome of bacterial arthritis: a prospective
community-based study j j Arthritis Rheum. — 1997. — N 40. — P. 884-892.American Dental Association/American Academy of Orthopaedic Surgeons. Advisory statement:
antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint replacements j j J. Am. Dent. Assoc. —
2003. - N 134. - P. 895-899.Zimmermann B. HI. Mikolich D.J., Ho G.Jr. Septic bursitis // Semin. Arthritis Rheum. - 1995. -
N24. - P. 391-410.
Инфекционные заболевания • 289.S И ^ ^ С Н 5 Д. IP1 %' Ис1
Леонард X. Калабрезе (LEONARD Н. CALABRESE}, DO,ї Существует три основных типа ассоциированных с вирусами заболеваний,
имеющих ревматические проявления: острый вариант, который купируется
самопроизвольно, хроническая инфекция и латентная инфекция с возмож¬
ностью реактивации.-	Парвовирус В19 может вызвать полиартрит с поражением мелких суставов,
который напоминает ревматоидный артрит (РА).&	Сыпь, напоминающая след от пощечины, является отличительной чертой
инфекции парвовируса В19 у детей и редко выявляется у взрослых.,й В отличие от РА, продолжительность суставных проявлений при инфекциях,
вызванных парвовирусом В19, почти никогда не превышает 1 мес, кроме
того, не образуются эрозии,
s Краснуха связана с лихорадкой, системными симптомами, цервикальной и
заднезатылочной лимфаденопатией, а также характерной макулопапулезной
сыпью.ш Гепатит С может сопровождаться различными ревматическими проявле¬
ниями, которые, однако, не сочетаются с эрозиями суставов: неэрозивный,
непрогрессирующий артрит, ассоциированный с теносиновитом и сустав-
ными симптомами, которые не соответствуют объективным изменениям;
интермиттирующий моно- и олигоартрит; и симметричный полиартрит с
поражением мелких суставов, напоминающий РА.
ш Большинство пациентов с вирусным гепатитом С серопозитивны по ревмато¬
идному фактору, часто в высоком титре. Это часто затрудняет диагностику
■v' Острый гепатит В ассоциируется с внезапным началом полиартрита и часто
сопровождается уртикарной или макулопапулезной сыпью,
ж. Артрит при гепатите В обычно предшествует возникновению желтухи за
несколько дней или недель и стихает после ее появления,
г Наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) следует исключать у
больных, имеющих признаки реактивного, псориатического артрита или
необычные проявления воспалительного заболевания суставов.Изучение потенциальной взаимосвязи между многими вирусными инфекция¬
ми и ревматическими синдромами затрудняется повсеместным распространением
вирусов и тем фактом, что все люди периодически переносят какие-то вирусные
инфекции. При рассмотрении возможности наличия вирус-ассоциированного
ревматического заболевания следует иметь в виду три варианта вирусной инфек¬
ции.й Острое заболевание, которое излечивается самопроизвольно.Возбудитель вызывает недолгую инфекцию и выживает, переходя дальше
следующему хозяину. Этому типу соответствуют многие респираторные
вирусы, например парвовирус В19 и вирус краснухи.$ Хроническая инфекция. Вирусные агенты вызывают длительные инфек¬
ции после первичной стадии у всех или только у некоторых инфицированных
пациентов. Известные примеры вирусов, приводящих к хроническим инфек¬
циям, — это вирус гепатита В, гепатита С и иммунодефицита человека.
290 * Глава 9Латентная инфекция с возможностью реактивации. Типичным приме¬
ром этого варианта является герпесвирусная инфекция, вызванная вирусом
Varicella zoster. Она может быть манифестной или субклинической.В этой главе рассматриваются вирусы, связанные с первыми двумя клиниче¬
скими типами болезни, поскольку острые (но самопроизвольно купирующиеся)
и хронические инфекции являются наиболее вероятными причинами суставных
жалоб. В табл. 9Б-1 представлен полный список известных вирусных инфекций,
вызывающих клинически значимые формы артрита.Частые вирусные инфекции с известным поражением суставовВозбудительПарвовирус В19Вирус краснухи
Вирус гепатита С
Вирус гепатита ВВирус иммунодефицита
человекаНаиболее характерные суставные проявленияЗаболевание, напоминающее ревматоидный артрит, которое
после инфекции длится от нескольких дней до нескольких меся¬
цевКореподобная сыпь и самопроизвольно купирующийся полиар¬
трит, после естественной инфекции или вакцинацииХронические полиартралгии или полиартрит; напоминает ревма¬
тоидный артритОстрый полиартрит в продромальной фазе гепатита; хрониче¬
ский полиартрит с системным васкулитомВ эпоху современной терапии характер ревматических проявле¬
ний меняетсяЭто маленький ДНК-содержащий вирус является причиной пятой болезни,
также известной как инфекционная эритема, которой преимущественно болеют
дети. Кроме того, он может вызывать полиартрит с поражением мелких суставов,
который напоминает ревматоидный артрит (РА). Регистрируются вспышки забо¬
леваемости с воздушио:капельным путем передачи. Частота вторичной передачи
взрослым составляет около 50%. До 50% здоровых взрослых позитивны по IgG,
но негативны по IgM антителам к В19, что указывает на предшествующий контакт
с этим агентом и (в большинстве случаев) бессимптомную инфекцию, перенесен¬
ную в прошлом. Серонегативные люди, находящиеся в контакте с детьми школь¬
ного возраста или с человеком, имеющим активную инфекцию, подвергаются
самому высокому риску. При обследовании пациентов с острым полиартритом
необходимо выявлять наличие таких контактов в анамнезе.Суставные признаки инфекции В19 у взрослого человека обычно включают
острое начало полиартралгий или, реже, полиартрита. Хотя окончательный
тип вовлечения суставов напоминает классический РА, данный вариант артрита
может поначалу затронуть один или несколько суставов и распространиться на
другие суставы. К сожалению, у взрослых крайне редко наблюдается такой харак¬
терный диагностический признак, как сыпь, напоминающая след от пощечины,
которая очень часто выявляется у детей. Средняя продолжительность суставных
проявлений составляет приблизительно 10 дней, но боль и скованность могут
Инфекционные заболевания • 291сохраняться дольше и рецидивировать. Однако, в отличие от РА, продолжитель¬
ность суставной симптоматики почти никогда не превышает 1 мес и никогда не
возникают эрозивные изменения.Большинство пациентов с В19 артропатией серонегативны по ревматоидному
фактору, хотя в отдельных случаях выявляется ревматоидный фактор, антину-
клеарные антитела, антитела к ДНК и другие аутоантитела. Описаны также и дру¬
гие ревматические синдромы, включая волчаночноподобный синдром, васкулит
и цитопению.Диагностика В19-ассоциированного артрита определяется наличием харак¬
терной клинической картины, анамнестическими указаниями на контакт с
больными детьми и обнаружением IgM антител к В19. Присутствие IgG антител
к В19 является недостаточным, поскольку это просто указывает на инфекцию,
имевшую место в прошлом. Обнаружение ДНК парвовируса В19 в сыворотке с
помощью ПЦР также может способствовать диагностике, но это редко требуется.
При определении тактики лечения важно не поставить ошибочный диагноз РА
и распознать доброкачественный характер заболевания, которое излечивается
самопроизвольно. Обычно лечение симптоматическое, хотя в редких случаях
хронического артрита после острой парвовирусной инфекции сообщалось об
эффективном введении внутривенного иммуноглобулина.Заболевание, вызванное маленьким РНК-содержащим вирусом, распространя¬
ющимся воздушно-капельным путем. Спустя две или три недели после инфекции
краснуха вызывает экзантематозную болезнь, которая характеризуется лихорад¬
кой, системными симптомами, цервикальной и заднезатылочной лимфаденопа-
тией, характерной макулопапулезной сыпью. До начала широкого применения
вакцин эпидемические вспышки краснухи наблюдались каждые 6-9 лет. Начиная
с введения агрессивных программ иммунизации частота новых инфекций резко
сократилась. Поэтому многие врачи-клиницисты пропускают краснуху при про¬
ведении дифференциальной диагностики острого артрита.При естественной краснухе симметричные артралгии или артрит, связанный с
утренней скованностью, могут напоминать РА. Изменения суставов также могут
иметь мигрирующий характер. Описаны также периартрит, теносиновит и син¬
дром карпального канала. Суставная фаза болезни купируется самопроизвольно
и длится обычно менее 2 нед. IgM антитела к вирусу краснухи появляются в тече¬
ние нескольких недель после возникновения инфекции и сохраняются в течение
4-6 мес; поэтому их обнаружение при наличии соответствующих клинических
изменений имеет диагностическое значение.Краснуху можно предупредить с помощью вакцинации. Однако поствакци-
нальная ревматическая симптоматика, включая артралгии, артрит, миалгии и
парестезии, снизила общий энтузиазм по поводу универсальной вакцинации.
Вакцина содержит живой ослабленный вирус, который подвергся модификации
в последние годы для уменьшения артритогенности. Несмотря на эти модифика¬
ции, иммунизация приблизительно в 15% случаев связана с артропатией. Обычно
она возникает через 2 нед после иммунизации и длится менее недели. У детей,
подвергающихся иммунизации, могут развиться специфическая поясничная
292 * Глава 9радикулонейропатия, которая вызывает подколенную боль, которая появляется
по утрам, заставляя ребенка припадать на ногу, принимая «позу ловца». Она
наблюдается в течение 1-2 мес после иммунизации и обычно проходит самостоя¬
тельно. Лечение артрита, связанного с краснухой, проводится консервативными
методами с назначением анальгетиков и нестероидных противовоспалительных
препаратов.Вирус гепатита С (HCV) является главной причиной посттрансфузионного и
приобретенного бытовым путем хронического гепатита, не относящегося ни кА,	ни к В типу. HCV-инфекция протекает субклинически и у 70-80% больных
переходит в хроническую форму Заболеваемость HCV в США составляет 150 ООО
новых случаев каждый год, в 93 ООО случаев развивается хронический гепатит С.
Гепатит С, которым в США в настоящее время заражено 3,5 млн человек, пере¬
дается в основном парентеральным путем. У большинства пациентов никогда не
развивается прогрессирзчощее поражение печени, но приблизительно у 20% в
течение двух или трех десятилетий формируется цирроз печени или гепатоцел-
люлярная карцинома. HCV сопровождается разнообразными внепеченочными
проявлениями, многие из которых являются ревматическими и связаны иммуно¬
логическими механизмами (табл. 9Б-2).Аутоиммунные нарушения, ассоциированные с гепатитом С•	Криоглобулинемический васкулит•	Продукция аутоантител•	Аутоиммунные цитопении•	Мембранозно пролиферативный гломерулонефрит•	Сухой синдром•	Артралгии и артритДля HCV-инфекции характерно поражение суставов, которое проявляется в
виде артралгий. Суставные проявления HCV-инфекции изучены недостаточно
(их клинические особенности, патогенез, естественное течение и оптимальное
лечение). Данные по распространенности суставных признаков HCV-инфекции
заметно варьируют в различных исследованиях, вероятно, из-за значительных
различий в дизайне этих работ (например, одни авторы использовали опросни¬
ки, а другие проводили детальное клиническое обследование). В то время как
при проведении клинического осмотра артрит как осложнение HCV-инфекции
выявляется менее чем у 5% пациентов, при использовании опросников суставные
жалобы регистрируются у 30% инфицированных лиц.Пока точно не установлено, связан ли HCV с отдельной формой воспалитель¬
ного заболевания суставов, однако растущее количество наблюдений предполага¬
ет именно это. Один недавно описанный синдром характеризуется неэрозивным,
непрогрессирующим артритом, связанным с теносиновитом и суставной сим¬
птоматикой, которая не соответствует результатам объективного исследования.
Инфекционные заболевания • 293Кроме того, описаны ревматоидоподобные проявления, а также интермиттирую-
щий моно- и олигоартрит без эрозивных изменений. При клиническом осмотре
обычно выявляются болезненность суставов, но явный синовит встречается реже.
Экссудативные изменения суставов встречаются очень редко.Одна из самых частых проблем у HCV-инфицированных лиц — это проведение
дифференциальной диагностики между истинным РА и полиартритом при HCV-
инфекции. Дифференциальная диагностика осложнена тем фактом, что у HCV-
зараженных людей часто встречается ревматоидный фактор (50-60%), а также
другие лабораторные проявления аутоиммунного процесса (табл. 9Б-3). Частое
выявление РФ у HCV-инфицированных больных отчасти объясняется высокой
распространенностью криоглобулинов у этой категории больных. (IgM компо¬
нент при смешанной криоглобулинемии обладает активностью РФ; т.е. реагирует
с Fc фрагментом IgG.)Частота серологических отклонений у пациентов с гепатитом ССерологические данные	Частота, %Ревматоидный фактор	50-60Криоглобулины	30-40Антинуклеарные антитела	10-40Моноклональная гаммапатия	10-15Антитела к щитовидной железе	5-10Антитела к фосфолипидам	20Антитела к гладким мышцам	7-20Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA)*	10Источник; Vassilopoulos D„ Calabrese L.H. Curr. Rheumatol. Rep. — 2003. — Vol. 5. — P. 200-204, с раз¬
решения Current Rheumatology Reports.*	ANCA - связаны с гепатитом С, не направлены против протеиназы или миелопероксидазы,Хотя присутствие РФ не коррелирует с суставными признаками, оно затруд¬
няет дифференциальную диагностику между HCV-инфекцией и истинным РА.
Наличие АЦЦП является более надежным диагностическим признаком РА, чем
РФ. У больных с РА отмечаются также более значительные объективные изме¬
нения суставов (т.е. явный синовит), чем у пациентов с HCV-инфекцией, для
которых более характерны артралгии. Наконец, поражение суставов при HCV-
инфекции не сопровождается эрозивными изменениями. Деструкция сустава
указывает на другое заболевание.Ведение HCV-ассоциированных суставных проявлений остается проблема¬
тичным. В недавнем неконтролируемом исследовании эффективности лечения
интерфероном было показано, что суставные проявления гепатита С могут отве¬
чать на агрессивную антивирусную терапию, но необходимы контролируемые
исследования и лучшие клинические определения болезни и ответа на лечение.
Учитывая возможность обострения гепатита, любое лечение должно проводиться
с осторожностью.
294 • Глава 9Вирус гепатита В (HBV) имеет оболочку и является частично двуспиральным
ДНК-вирусом, передается и парентеральным, и половым путем. Треть населе¬
ния мира в прошлом перенесла HBV-инфекцию, которая в большинстве случаев
излечивается самопроизвольно, но в 5-10% переходит в хроническую форму.
Поэтому HBV является самой распространенной в мире вирусной болезнью.
Может вызвать цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, а также различ¬
ные внепеченочные проявления.Острая HBV-инфекция связана с полиартритом, который важно распознавать,
поскольку он может напоминать начало классического РА. Часто с суставной
фазой этой инфекции ассоциирована уртикарная или макулопапулезная сыпь.
Артрит обычно начинается внезапно, характерно симметричное поражение
лучезапястных, коленных, голеностопных суставов и мелких суставов кистей.
Артрит обычно наблюдается в продромальной фазе виремии за несколько дней
или недель до развития желтухи и стихает после ее появления. Считается, что
развитие заболевания связано с отложением иммунных комплексов в кровенос¬
ных сосудах малого калибра. Для артрита не требуется никакого специфического
лечения, кроме симптоматической терапии, поскольку он стихает самопроиз¬
вольно. Заболевание следует подозревать у любого пациента с острым началом
полиартрита, особенно при наличии факторов риска HBV-инфекции.У большинства пациентов возникновение HBV-ассоциированного артрита
сопровождается изменением уровня печеночных ферментов. Присутствие IgM
антител к поверхностному антигену HBV или обнаружение ДНК HBV в сыворотке
являются диагностическими критериями. Выявление этиологического фактора
позволяет избежать назначения неадекватной терапии. Персистирующий поли¬
артрит, сохраняющийся более нескольких недель, позволяет заподозрить разви¬
тие системного васкулита (узелкового полиартериита).Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ 1) — лентивирус, этиологический агент
синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Болезнь выявлена фактиче¬
ски в каждой части света, она является значительной глобальной общественной
проблемой здоровья. К концу этого десятилетия в мире будет 100 млн людей, зара¬
женных ВИЧ. Болезнь, вызванная ВИЧ, — хроническое заболевание, для которого
средняя ожидаемая продолжительность жизни после инфицирования составляет
приблизительно 10 лет. Вирус инфицирует преимущественно CD4-лимфоциты и
посредством разнообразных механизмов вызывает деплецию этих клеток, прогрес¬
сирующий иммунодефицит с развитием оппортунистических инфекций или злока¬
чественных новообразований. В последние годы введение комбинированной анти¬
ретровирусной терапии (высокоактивной антиретровирусной терапии; HAART)
резко изменило естественное течение болезни для тех людей, которым доступны
препараты. Для многих из этих пациентов данная болезнь стала не фатальным, а
хроническим заболеванием, хотя сложным для ведения.До появления HAART у больных с ВИЧ наблюдались тяжелые случаи реактив¬
ного и псориатического артрита. Кроме того, описаны нетипичные формы сустав-
Инфекционные заболевания • 295ного воспаления, не соответствующие какому-либо определенному варианту, их
часто называют ВИЧ-ассоциированным артритом. Такие нарушения в целом не
характерны, но зачастую имеют выраженные клинические проявления и в ряде
случаев плохо поддаются лечению.В настоящее время этот вариант заболевания можно заподозрить при нали¬
чии документированной ВИЧ-инфекции или факторов риска ВИЧ-инфекции,
когда появляются характерные признаки реактивного артрита, псориатического
артрита или возникают необычные жалобы, свойственные для воспалительного
заболевания суставов. Для такой патологии характерна склонность к возникнове¬
нию перекрестной клинической симптоматики (например, клинические признаки
реактивного артрита в присутствии псориаза) и отсутствие изменений позвоноч¬
ника.Получить точные данные по заболеваемости этими формами артрита было
проблематично, поскольку в разных исследованиях использовались разные
методы, что приводило к несопоставимым результатам. После внедрения в 1997 г.
HAART, в западных странах частота сообщений об этих синдромах стала умень¬
шаться, но в Африке в районе Сахары, где такие методы лечения, к сожалению,
практически недоступны, эти нарушения широко распространены.С изменением клинической картины ВИЧ-инфекции стали изменяться вариан¬
ты ревматических осложнений, включая появление синдрома иммунного восста¬
новления после проведения НА ART. При этом нарушении после начала НА ART
у пациентов с развернутыми формами иммунодефицита через несколько недель
или месяцев может наблюдаться возникновение или обострение ранее слабо
выраженной или нераспознанной аутоиммунной болезни, например саркоидоза,
РА, системной красной волчанки или аутоиммунного тиреоидита. Подобный син¬
дром развивается при восстановлении иммунного ответа на скрытую инфекцию,
вызванную такими возбудителями, как микобактерии, грибы, вирусы, бактерии и
паразиты. В большинстве случаев синдром иммунного восстановления купирует¬
ся самопроизвольно, но его выявление позволяет корректно определить тактику
лечения. Не следует прерывать или прекращать HAART. Иммунодепрессивная
терапия у людей с синдромом иммунного восстановления может проводиться
по мере необходимости, но при этом нужно использовать минимальные дозы,
позволяющие эффективно контролировать воспаление.гПолиартралгии часто наблюдаются при многих вирусных синдромах, которые
редко диагностируются в клинической практике и купируются самопроизвольно,
поэтому на них ревматологи редко обращают внимание.С артритом могут быть ассоциированы и менее распространенные вирусные
инфекции, включая альфавирусы, такие как чукунгунский, Онионг-нионг и игбо,
а также вирусы японской речной лихорадки, синбиса и майяро, которые обнару¬
жены во всем мире, особенно в Азии и странах Тихого океана, Южной Америке
и Скандинавии. Все этих агенты должны рассматриваться в дифференциальной
диагностике необычных форм артрита при наличии или отсутствии лихорадки и
других системных симптомов, с учетом соответствующего эпидемиологического
анамнеза.
296 • Глава 9Инфекция, вызванная HTLV-1 —эндемичным для Тихоокеанского региона и
Карибского бассейна ретровирусом, — в настоящее время все чаще выявляется
в США у людей, внутривенно вводящих наркотики, она также ассоциирована со
многими ревматическими синдромами, включая болезнь, ранняя стадия которой
напоминает РА.Calabrese L.H., Naides S.J. Viral arthritis // Infect. Dis. Clin. North Am. — 2005. — N 19. --
P. 963-980.Young N.S., Brown K.E. Parvovirus B19 j j N. Engl.J. Med. - 2004. — N 350. - P. 586-597.Calabrese L.H., Zein N„ Vassilopoulos D. Safety of antitumor necrosis factor (anti-TNF) therapy
in patients with chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection // Ann. Rheum.
Dis. - 2004. - N 63 (Suppl 2). - P. 18-24.Smith C.A.. Petty R.E., Tingle A.J. Rubella virus and arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Am. -1987.	- N 13. -P. 265-274.Vassilopoulos D., Calabrese L.H. Rheumatic manifestations of hepatitis С infection // Curr.
Rheumatol. Rep. - 2003, — N 5. — P. 200-204.Sene D„ Ghillani-Dalbin P., Limal N. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in hepatitis
С virus associated rheumatological manifestations and Sjogren’s syndrome // Ann. Rheum. Dis. —
2006. - N 65. -P. 394-397.Zuckerman E., Keren D., Rozenbaum M. et al. Hepatitis С virus-related arthritis: characteristics and
response to therapy with interferon alpha // Clin. Exp. Rheumatol. — 2000. — N 18. — P. 579-584.Lai C.L., Ratziu V., Yuen M.F., Poynard T. Viral hepatitis В,// Lancet. — 2003. —N 362. — P. 2089-
2094.Vassilopoulos D.. Calabrese L. Rheumatic aspects of human immunodefi ciency virus infection and
other immunodeficiency states j j In: Hochberg M„ Silman A.. Smolen J., Weinblatt М., Weisman M.
eds. Rheumatology. — 4th ed. — St. Louis: Mosby, 2006. — P. 26.1-26.9.Calabrese L., Kirchner E., Shrestha R. Rheumatic complications of human immunodeficiency
virus (HIV) infection in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART): emergence of a new
syndrome of immune reconstitution and changing patterns of disease // Semin. Arthritis. Rheum. —
2005. - N 35. - P. 166-174.
Инфекционные заболевания • 297Линда К. Бокенштедт jl/NDA К. BOCKENSTEDT), MDБолезнь Лайма — клещевой зооноз, вызванный спирохетами Borrelia burg¬
dorferi sensu lato.н Большинство случаев болезни Лайма локализованы в эндемичных очагах
США, Европы и Азии.й В США более 90% случаев наблюдаются только в девяти штатах: Нью-Йорк,
Коннектикут, Нью-Джерси, Пенсильвания, Массачусетс, Мэриленд, Род-
Айленд, Висконсин и Миннесота.а Виды В. burgdorferi передаются иксодовыми клещами, например Ixodes scapu-
laris, в северо-восточных и центральных северных Соединенных Штатах.'S После инфицирования людей В. burgdorferi размножается в коже и затем
распространяется через кровоток к другим органам, вызывая внекожные
проявления болезни.*	У 70-80% пациентов с болезнью Лайма развиваются характерная кожная
сыпь, мигрирующая эритема (МЭ) на участке укуса клеща. Сыпь обычно
появляется в течение нескольких дней или недель после укуса клеща (диа¬
пазон 3-30 дней).;>< Характерный признак диссеминированной болезни Лайма — появление
множественных элементов МЭ. Они возникают приблизительно у 50%
нелеченных пациентов с ранней локализованной болезнью. Вторичные
элементы напоминают первичный, хотя обычно меньше в размере и могут
появиться на любом участке тела,& Лихорадка, недомогание, миалгии и артралгии обычно сопровождают рас¬
пространение инфекции.?* Поражение сердца при болезни Лайма, обычно в виде атриовентрикулярной
блокады различной степени, возникает у 4-10% нелеченных пациентов.*	Острая периферическая нейропатия при болезни Лайма может принять
несколько форм: краниальная нейропатия (односторонняя или двусторон¬
няя нейропатия VII пары — самое распространенное неврологическое про¬
явление), сенсорно-двигательные радикулопатии и множественный моно¬
неврит.ш В поздней стадии болезни Лайма наблюдаются изменения суставов, кожи и
нервной системы. На этом этапе поражение суставов обычно представлено в
виде интермиттирующего олигоартрита. Наиболее часто поражается колен¬
ный сустав.Болезнь Лайма — клещевой зооноз, вызванный спирохетами Borrelia burgdorferi
sensu lato. Впервые болезнь была выявлена в 1976 г. при обследовании группы
детей с предполагаемым ювенильным ревматоидным артритом в области вокруг
городка Лайм, штат Коннектикут. Началу артрита часто предшествовала харак¬
терная кожная сыпь, мигрирующая эритема (МЭ). Ранее а Европе была установ¬
лена связь таких кожных изменений с укусом клеща lxodes ricinus и последующим
появлением неврологических нарушений (синдром Баннварта). Со временем
стало очевидно, что артрит является одним из проявлений системного забо¬
левания, которое сопровождается также поражением кожи, сердца, суставов и
298 • Глава 9нервной системы. Б 1981 г. Вилли Бургдорфер изолировал из клещей Ixodes scapu-
laris, собранных на Лонг Айленде, возбудителя, которого назвали его именем —
Borrelia burgdorferi. Последующее выявление антител к В. burgdorferi в сыворотках
пациентов с болезнью Лайма и выделение культуры микроорганизма из тканей и
жидкостей тела подтвердило спирохетозную этиологию заболевания.Болезнь Лайма широко распространена, при этом большинство случаев реги¬
стрируют в специфических эндемичных областях в США, Европе и Азии.
Возбудитель передается иксодовым клещом: Ixodes scapularis в северо-восточных
и центральных северных Соединенных Штатах, I. pacificus — только вдоль запад¬
ного побережья США, I. ricinus — в Европе и I. Persulcatus — в Азии. Виды В. burg¬
dorferi, передаваемые клещами Ixodes, отличаются на разных континентах, при
этом в Северной Америке встречается исключительно В. burgdorferi sensu stricto, а
в Европе и Азии — В. burgdorferi sensu stricto, В. afzelii и В. garinii. Хотя и сходные в
организации генома, эти виды Borrelia не идентичны, и проявления болезни, воз¬
никающие вследствие инфекции, могут варьировать у разных видов. Артрит чаще
возникает при инфицировании В. burgdorferi sensu stricto. Поражение нервной
системы в большей степени связано с В. garinii, а хроническая патология кожи — с
В. afzelii (см. ниже).Болезнь Лайма — самая часто переносимая с помощью переносчика болезнь
в США, в 2004 г. в Центры по контролю поступили сообщения о 1980 случаях
заболеваний. Заболеваемость болезнью Лайма параллельна распространенно¬
сти инфицированных клещей, при этом более 90% случаев наблюдается толь¬
ко в девяти штатах: Нью-Йорк, Коннектикут, Нью-Джерси, Пенсильвания,
Массачусетс, Мэриленд, Род-Айленд, Висконсин и Миннесота. Сезонное изме¬
нение болезни Лайма связано с 2-летним жизненным циклом и типами питания
клещей Ixodes. На северо-востоке личинки клеща приобретают В. burgdorferi,
питаясь на маленьких грызунах — хозяевах микроорганизма (особенно на бело¬
ногих мышах), затем они линяют в нимфу, которая является основным перенос¬
чиком для заражения человека. Пиковый уровень болезни Лайма наблюдается в
конце весны и летом, когда питаются нимфы клещей, поскольку взрослые клещи
предпочитают питаться кровью белохвостых оленей. Трансовариальной переда¬
чи В. burgdorferi от зараженного взрослого женского клеща яйцу не происходит,
таким образом, для поддержания В. burgdorferi в природе требуется компетент¬
ный хозяин, например белоногая мышь. Это может объяснить редкость случаев
болезни Лайма в странах с более теплым климатом, где личинки предпочтительно
питаются кровью некомпетентных животных, таких как ящерицы. Хотя первич¬
ный хозяин для В. burgdorferi — млекопитающие, микрооорганизм также может
выживать в птицах.Клинические проявления болезни Лайма в значительной степени отражают
биологию В. burgdorferi, поскольку он размножается в коже и затем распростра¬
няется через кровоток к другим внутренним участкам, где могут наблюдаться
Инфекционные заболевания • 299изменения. Обычно симптомы появляются в перекрывающихся стадиях как ран¬
няя локализованная стадия, ранняя диссеминированная инфекция или поздняя
стадия болезни.РАННЯЯ ЛОКАЛИЗОВАННАЯ СТАДИЯВ течение нескольких дней или недель после укуса клеща (от 3 до 30 дней) у
70-80% инфицированных людей в месте укуса клеща развивается характерная
кожная сыпь — мигрирующая эритема (рис. 9В-1, А). Поскольку клещ предпо¬
чтительно питается в сгибах кожи или в тех местах, где одежда зажимает кожу,
частыми участками являются подмышечная впадина, подколенная ямка, пах и
живот. Мигрирующая эритема (МЭ) обычно начинается в виде одного безболез¬
ненного эритематозного пятна или папулы, которое быстро растет (2-3 см/день)
и в некоторых случаях достигает более 70 см в диаметре (большинство, однако,
находятся в пределах 5 см). Эти особенности отличают МЭ от реакций непосред¬
ственно на укус клеща, которые обычно начинаются в течение нескольких часов
и сопровождаются значительным зудом.Хотя в классическом описании МЭ была представлена как сыпь в виде «бычье¬
го глаза», она чаще появляется как расширяющееся макулярное высыпание, ино¬
гда с везикулярным или некротическим центром. Для МЭ не характерны местные
симптомы, за исключением покалывания и горения или иногда умеренного зуда.
МЭ может сопровождаться общими проявлениями, напоминающими вирусную
инфекцию, включая недомогание, лихорадку, головную боль, скованность шеи,
миалгии и артралгии. Частота этих последних признаков в отсутствие МЭ дости¬
гает 18%. В подобных случаях отсутствие поражения верхних дыхательных путей
или желудочно-кишечного тракта помогает исключить вирусное заболевание.
При гистологическом исследовании в зоне МЭ выявляются мононуклеарные и
лимфоплазмацитарные инфильтраты.Рис. 9В-1. Мигрирующая эритема с центральной светлой зоной на плече пациента (А). Обра¬
тите внимание на гиперпигментацию в центре на участке предшествующего укуса клеща (пят¬
нышко). Borrelia burgdorferi была изолирована из биоптата, полученного из периферического
участка сыпи. Множественные элементы мигрирующей эритемы на спине пациента (Б), пер¬
вичное высыпание которого изображено на рис. (А). Обратите внимание на отсутствие цен¬
тральной папулы или поствоспалительных изменений кожи. (Nadelman R.E., Wormser G.P. //
Am. J. Med. — 1995. — N 98. — P. 16, с разрешения Excerpta Medica, Inc.)
300 * Глава 9Мигрирующую эритему нужно отличать от другой МЭ-подобной сыпи, свя¬
занной с укусом клеща АтЫуотта americanum, обнаруженного в юго-восточных
и центральных южных штатах. У пациентов с сыпью, ассоциированной с южным
клещом, формируются элементы по типу «бычьего глаза», но у них отсутству¬
ют серологические признаки болезни Лайма, У клещей A. americanum выявлена
некультивируемая спирохета, Borrelia lonestari, и был описан один пациент, у
которого ДНК В. lonestari была обнаружена в биоптате кожной сыпи и в самом
кусающем клеще.Другое признанное, но редкое кожное проявление, отмеченное у европейских
пациентов с болезнью Лайма, — боррелиозная лимфоцитома, которая обычно
располагается на мочке уха или соске как одиночный синевато-красный узелок.
Она появляется одновременно с МЭ или несколько позже, но в отличие от МЭ,
которая обычно исчезает без специфического лечения в течение нескольких
недель, боррелиозная лимфоцитома может сохраняться в течение многих меся¬
цев или более года.Спустя несколько недель или месяцев после начала инфекции спирохеты
могут распространиться во внутренние органы, вызывая поражение кожи, суста¬
вов, сердца и нервной системы. Признак диссеминированной болезни Лайма —
появление множественных элементов МЭ (рис. 9В-1), которые возникают при¬
близительно у 50% нелеченных пациентов с ранней локализованной стадией.
Вторичные элементы напоминают первичный, хотя обычно меньшие по размеру,
они могут появляться на любом участке тела. У пациентов во время этой фазы
болезни наблюдаются лихорадка, недомогание, миалгии и артралгии.Скелетно-мышечные проявления при болезни Лайма характерны для всех ста¬
дий инфекции, но артрит появляется менее чем у 10% инфицированных людей
и считается проявлением поздней стадии (см. ниже). Как при ранней локализо¬
ванной стадии, так и при острой диссеминированной инфекции могут появляться
летучие мигрирующие боли в мышцах, суставах и околосуставных структурах.
Хотя миалгии являются частым признаком, истинный миозит с повышением
концентрации мышечных ферментов и изменениями в биоптатах мышц выявля¬
ется редко. Поражение сердца при болезни Лайма возникает у 4-10% нелеченных
пациентов и обычно проявляется в виде атриовентрикулярной блокады сердца
различной степени.Электрофизиологические исследования показали, что поражение проводящих
путей наблюдается, как правило, выше пучка Гиса и вовлекает атриовентрику¬
лярный узел, но может распространяться на несколько уровней. Хотя иногда
наблюдается миоперикардит, острое поражение клапанов и застойная сердечная
недостаточность при лаймском кардите не выявляются, что отличает инфекцию
В. burgdorferi от острой ревматической лихорадки или вирусного миоперикардита.
Лаймский кардит проходит без специфического лечения, но в некоторых случаях
необходимы временные кардиостимуляторы.Болезнь Лайма может поражать периферическую и центральную нервную
систему. Неврологические нарушения, наблюдавшиеся у 10-15% нелеченных
пациентов, в настоящее время встречаются реже вследствие более раннего выяв¬
ления и лечения болезни Лайма. Острое поражение периферической нервной
Инфекционные заболевания • 301системы приводит к развитию краниальной нейропатии, сенсорно-двигательной
радикулопатии и множественного мононеврита. Одностороннее или двусторон¬
нее поражение седьмой пары черепномозговых нервов — самое частое невро¬
логическое проявление этой патологии в США. Однако даже в эндемичных
областях болезнь Лайма обусловливает только 25% случаев нейропатии седьмой
пары, возникающих в периоды укусов нимф клещей (весна/лето). Острое пора¬
жение центральной нервной системы представлено лимфоцитарным менингитом
и редко энцефаломиелитом, который чаще выявляется в Европе. Анализ спин¬
номозговой жидкости у пациентов с изолированным поражением седьмой пары
может выявить бессимптомный лимфоцитарный плеоцитоз, но, учитывая благо¬
приятный результат перорального приема антибиотиков, которые проникают в
центральную нервную систему (ЦНС), проведение спинномозговой пункции не
рекомендуется при отсутствии признаков менингита или энцефаломиелита.Диссеминированная инфекция В. burgdorferi может привести к поражению
других органов, включая глаза (кератит), печень (гепатит), селезенку (некроз) и
подкожную ткань (панникулит). Такие изменения встречаются редко и обычно
ассоциируются с более классическими проявлениями болезни Лайма. Рутинное
проведение скринингового обследования на болезнь Лайма при отсутствии дру¬
гих признаков инфекции В. burgdorferi не оправдано.У небольшого количества пациентов развиваются поздние проявления болез¬
ни Лайма, преимущественно ограниченные суставами, нервной системой и
кожей. На данном этапе суставная патология может быть представлена интер-
миттирующим олигоартритом. Наиболее часто поражается коленный сустав,
реже плечевой, локтевой, височно-нижнечелюстной и лучезапястный суставы.
Экссудативные изменения суставов могут быть довольно значительны (в колен¬
ном суставе 50-100 мл), но не вызывают сильной боли. Синовиальная жидкость
имеет воспалительный характер; среднее количество клеток 25 000/мм3, с пре¬
обладанием нейтрофилов. Встречаются также периартикулярные изменения,
такие как бурсит и тендинит. Лаймский артрит может протекать в виде рециди¬
вирующих атак, при этом частота и продолжительность приступов со временем
уменьшаются. Артрит Лайма может напоминать другие варианты моно- или
олигоартрита, включая серонегативные спондилоартропатии и ювенильный рев¬
матоидный артрит. Однако при болезни Лайма редко встречаются боли в нижней
части спины и поражение позвоночника. Менее чем у 10% пациентов с рецидиви¬
рующим артритом Лайма развивается картина хронического стойкого синовита,
поражающего один сустав, особенно коленный. У таких больных ДНК спирохеты
не может быть обнаружена при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в
образцах синовиальной жидкости и синовиальной оболочки, а дальнейшее лече¬
ние антибиотиками не изменяет время излечивания, которое обычно происходит
в течение 5 лет.Поздние неврологические проявления болезни Лайма включают энцефаломие¬
лит, периферическую нейропатию и энцефалопатию. Энцефаломиелит прежде
всего выявляется в Европе и представлен медленно прогрессирующим одно- или
многоочаговым заболеванием, поражающим белое вещество. Лимфоцитарный
плеоцитоз, увеличенная концентрация белка при нормальной концентрации глю¬
302 • Глава 9козы — характерные особенности спинномозговой жидкости при этой патологии.
Магнитно-резонансная томография мозга выявляет контрастные области вос¬
паления с увеличенным сигналом при Т2-изображении. Периферическая нейро¬
патия поздней стадии болезни Лайма вызывает интермиттиругощие парестезии,
локализованные по типу перчаток-чулок, иногда ассоциированные с корешковой
болью. При объективном исследовании может быть обнаружено снижение вибра¬
ционной чувствительности, а данные электрофизиологического исследования
согласуются с множественным мононевритом. Поздняя энцефалопатия вызывает
умеренное ухудшение когнитивной функции и памяти, которое выявляется при
нейропсихологическом тестировании. Исследование спинномозговой жидкости
при этом редком проявлении болезни Лайма дает в целом нормальный результат.
Методы визуализации мозга не выявляют каких-либо нарушений либо показыва¬
ют незначительные, неспецифические отклонения.В Европе инфекция В. afzelii вызывает хроническое поражение кожи — хрони¬
ческий атрофический акродермагит. Он впервые появляется как эритематозное
гиперпигментированное повреждение, которое развивается до хронической ста¬
дии гипопигментации и атрофической, подобной целлофану, кожи. Хронический
атрофический акродерматит отвечает на лечение антибиотиками во время вос¬
палительной фазы. Поскольку В. afzelii не обнаружен в Северной Америке, хро-
пигеский атрофигеский акродерматит не является проявлением болезни Лайма,
приобретенной на этом континенте.Болезнь Лайма начинается при передаче спирохет людям, которые являются
случайными хозяевами для инфицированных клещей. В. burgdorferi располагается
в средней кишке голодного клеща и мигрирует к слюнным железам в первые 24 ч
после укуса. Во время этого периода спирохеты связывают плазминоген для рас¬
пространения по клещу, подавляя внешний поверхностный белок (Osp) А, адге¬
зии средней кишки и активируют белок Osp С, который необходим для инфекции
млекопитающих. Иммуномодуляторные свойства слюны клещей Ixodes способ¬
ствуют начальному выживанию спирохет в организме млекопитающих. Являясь
внеклеточным болезнетворным микроорганизмом, спирохеты уклоняются от
механизмов защиты хозяина за счет нескольких факторов, включая ингибирова¬
ние комплемента посредством продуктов генов егр и CRASP, которые связывают
фактор Н и фактор Н-подобный белок I и, избегая опосредованного антителами
клиренса за счет вариабельности антигенов, особенно гена vb Е„ В. burgdorferi
также экспрессирует белки, которые способствуют развитию инфекции во вне¬
клеточном матриксе и распространению через сосудистую сеть. К таким белкам
относят фибронектин-связывающий белок ВВК32, декорин-связывающие белки
А и В, интегрин-связывающий белок рбб и глюкозамингликан-связываютций
белок Bgp.Характерная особенность болезни Лайма — наличие выраженных симптомов
при небольшом количестве микроорганизмов в тканях; считается, что патоло¬
гические изменения во многом обусловлены иммунным ответом хозяина на
компоненты спирохеты. Высоковоспалительные липопротеины В. burgdorferi
активизируют клетки врожденного иммунитета посредством преимущественно
Инфекционные заболевания • 303гетеродимеров TLR2/1 и TLR2/6, относящихся к семейству То11-подобных рецеп¬
торов (TLR) — распознающих рецепторов. Стимуляция TLR приводит к каскаду
иммунных процессов, включая синтез воспалительных цитокинов и хемокинов,
повышение экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках, индукцию
адаптивного ответа Т- и В-клеток. Макрофаги, экспрессирующие TLR, поглощают
и убивают В. burgdorferi, но человеческие полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ)
для эффективного фагоцитоза требуют опсонизации спирохет. ПЯЛ синтезируют
цинк-связанный белок кальпротектин, который ингибирует рост В. burgdorferi
in vitro при тех его концентрациях, которые выявляются в воспаленных суставах.Гуморальный иммунитет — ключевая защита хозяина против инфекции В. burg¬
dorferi. На модели мышиного боррелиоза Лайма показано, что антител, которые
образуются при отсутствии Т-хелперов, достаточно, чтобы устранить воспаление
и предотвратить развитие инфекции. Сыворотки от пациентов с поздней стадией
болезни Лайма содержат защитные антитела. Иммунные комплексы, обнару¬
женные в сыворотке пациентов с болезнью Лайма, сконцентрированы в суставах
больных с лаймским артритом. Анализ плазматических клеток, полученных из
синовиальной оболочки пациентов с резистентным к лечению артритом Лайма,
указывает на усиленный антительный ответ, но индуцирующие его антигены не
обнаружены.Инфекция В. burgdorferi стимулирует как CD4, так и CD8 Т-клетки, а преоблада¬
ние Thl ответа коррелирует с более тяжелым артритом. Синовиальная оболочка
больных с артритом Лайма напоминает синовиальную оболочку при ревматоид¬
ном артрите с инфильтрацией мононуклеарных клеток и псевдолимфоидными
фолликулами, которые образуют Т-клетки, В-клетки и плазматические клетки.
Существует ассоциация между ответами В- и Т-клеток на Osp А и развитием хро¬
нического устойчивого к антибиотикам артрита Лайма.HLADRB1*0401, 0101 и родственные аллели чаще встречаются у больных
именно с этой формой артрита. Ученые предположили, что у таких пациентов
Osp А иммунный ответ поддерживается за счет молекулярной мимикрии с бел¬
ками хозяина после элиминации В. burgdorferi. Хотя идентифицирован Osp А
Т-клеточный эпитоп, реагирующий с человеческим пептидом LFA-1, получен¬
ные данные указывают на то, что этот аутопептид не является движущей силой
постоянного воспаления. Поскольку даже устойчивый к лечению артрит Лайма
со временем затихает (в течение 5 лет), выявляемые соответствующие иммунные
ответы могут играть позитивную роль и направлены на элиминацию скорее пер-
систирующих антигенов, чем живых микроорганизмов. Длительно протекающий
артрит может быть также обусловлен устойчивостью аномального иммунного
регуляторного статуса, после того как возбудитель и его воспалительные продук¬
ты уничтожены.Патогенез неврологических нарушений менее понятен. Периферическая ней¬
ропатия связана с патологией сосудов, напоминающей облитерирующий эндарте-
риит, который может приводить ко вторичной ишемии нервов, множественному
мононевриту и другим проявлениям дисфункции нервов. У пациентов с болезнью
Лайма редко развиваются постоянные неврологические аномалии, наиболее
заметны легкие когнитивные изменения, сопровождающиеся корешковой болью
или дистальной парестезией. Эти симптомы не отвечают на антибиотикотерапию
и могут представлять собой следствие необратимого повреждения ткани.
30-4 * Глава 9Болезнь Лайма следует заподозрить при наличии соответствующих анамнести¬
ческих данных у лиц, имеющих риск заражения В. burgdorferi через инфицирован¬
ных клещей. Наличие МЭ является диагностическим критерием ранней стадии
болезни Лайма, она достаточно характерна и служит достаточным основанием
для назначения лечения без дальнейшего исследования. Напротив, другие про¬
явления требуют подтверждающих результатов лабораторных исследований для
уточнения диагноза. Несмотря на то что посев является «золотым стандартом»
для диагностики многих бактериальных инфекций, этим методом редко можно
выделить В. burgdorferi из очагов поражения (исключение составляет ведущий
край МЭ). Рутинные лабораторные исследования неспецифичны, в ряде слу¬
чаев выявляется повышение количества лейкоцитов в крови, увеличение СОЭ
и небольшие отклонения печеночных тестов. Как отмечалось выше, анализ
синовиальной жидкости пациентов с артритом Лайма выявляет воспалительные
изменения (количество клеток находится в диапазоне 3000-100 000/мм3, среднее
значение -25 000/мм3), гистологические изменения синовиальной оболочки
не отличаются от таковых при ревматоидном артрите или реактивном артрите.
Исследование спинномозговой жидкости у больных с заболеваниями ЦНС выяв¬
ляет лимфоцитоз, однако олигоклональные полосы отсутствуют.Серологические тесты являются основой диагностики, поскольку они позво¬
ляют доказать контакт с В. burgdorferi. Рекомендуется двухэтапное исследование с
использованием иммуноферментного метода ELISA для измерения сывороточно¬
го уровня IgM и IgG антител к В. burgdorferi (как скрининговый тест) и последую¬
щий иммуноблоттинг для подтверждения позитивного результата (табл. 9В-1).
IgM антитела обычно появляются в первые 2-3 недели после инфицирования, и
их выявление используют для подтверждения диагноза болезни Лайма у паци¬
ентов, заболевших менее 4 нед назад. IgG антитела определяются после 1 мес
заболевания и должны прис)^тствовать у пациентов с большей давностью болез¬
ни. Само по себе наличие IgG не может использоваться для диагностики у таких
больных. Постоянно положительный ответ IgM без сероконверсии IgG обычно
наблюдается при ложноположительном тесте. Как ревматоидный фактор, так и
антинуклеарные антитела могут дать позитивный ответ при проведении сероло¬
гического исследования на болезнь Лайма иммуноферментным методом ELISA.
IgM и IgG иммуноблот антигенов В. burgdorferi, разделенных в соответствии с их
молекулярным весом, следует применять для подтверждения всех позитивных и
сомнительных результатов ELISA, но не следует применять рутинно при отрица¬
тельном результате ELISA. У пациентов с болезнью Лайма может быть негатив¬
ный результат тестирования в первые 1-2 нед. Синтетический пептид С6 ELISA,
который определяет антитела к постоянному участку Vis Е белка, может быть
полезен при ранней диагностике болезни Лайма. Высокая специфичность (99%)
и чувствительность (74% при острой болезни Лайма до 100% при поздней стадии
болезни Лайма) этого исследования особенно помогают в тех случаях, когда у
пациента наблюдаются только вирусоподобные симптомы при отсутствии МЭ.
В случае менингита Лайма обнаруживаются интратекальные антитела к В. burg¬
dorferi. Повышение соотношения IgG в спинномозговой жидкости к IgG в сыво¬
ротке подтверждает инфицирование ЦНС. Позитивные серологические тесты
необходимо интерпретировать с учетом клинической картины; в эндемичных
Инфекционные заболевания • 305регионах степень серопозитивности у пациентов без симптомов может достигать
4%. Большинство пациентов с диссеминированной инфекцией серопозитивны;
у пациентов с первичными отрицательными или сомнительными результата¬
ми тестов показатели проведенного в период выздоровления титрования через
2 нед после получения первого образца часто будут положительными, несмотря
на проведенную антибиотикотерапию. Титры IgM и IgG антител могут остаться
повышенными в течение многих месяцев или лет после лечения и не должны
использоваться для мониторинга ответа на терапию.i>V'-' ‘ К ’ • Критерии для интерпретации иммуноблоттинга при серологическом под¬
тверждении болезни ЛаймаТестируемый изотип	Критерии положительного тестаIgM	Присутствуют две из следующих трех полос: 23 кДа (OspC),39	кДа (ВшрА) и 41 кДа (Fla)IgG	Присутствуют пять из 1G полос: 18 кДа, 21 кДа, 28 кДа, 39 кДа,41 кДа, 45 кДа, 58 кДа {не GroEL), 66 кДа и 93 кДаИСТОЧНИК: адаптировано по рекомендациям Центров по контролю и профилактики заболеваний
(Centers for Disease Control and Prevention). Рекомендации по проведению тестов и интерпретации их
результатов, предложенные па Второй национальной конференции по серологической диагностике
болезни Лайма. (Recommendations for test performance and interpretation from the Second National Con¬
ference on Serologic Diagnosis of Lyme Disease, MMWR. — 1995. — N 44. — P. 590-591.)Другие методы обнаружения В. burgdorferi включают выявление ДНК спирохе¬
ты из тканей или жидкостей тела с помощью ПЦР. Эта техника использовалась с
переменным успехом для выявления ДНК В. burgdorferi в синовиальной жидкости
и спинномозговой жидкости от пациентов с болезнью Лайма. До 85% образцов
синовиальной жидкости могут дать положительный результат, тогда как ДНКВ.	burgdorferi может быть обнаружена менее чем в 40% образцов спинномозговой
жидкости пациентов с лаймским менингитом. Другие тесты, например тест мочи
на антигены и микроскопия крови, для обнаружения боррелии не были валиди¬
рованы.Методы визуализации для выявления поражения ЦНС могут подтвердить
неврологические отклонения, но никакие данные визуализации не позволяют
подтвердить диагноз поражения ЦНС, связанного с болезнью Лайма, Магнитно-
резонансная томография мозга обычно без патологии, но у 25% пациентов с
энцефалопатией могут наблюдаться изменения белого вещества. Отсутствие
олигоклональных зон в спинномозговой жидкости помогает отличить пациентов
с поражением ЦНС при болезни Лайма от рассеянного склероза, при котором
олигоклональные зоны обычно присутствуют, а серологические тесты на болезнь
Лайма отрицательны.л учение и прогнозНедавно пересмотренные рекомендации по лечению болезни Лайма приве¬
дены в табл. 9В-2. Доксициклин, амоксиллин и цефуроксим аксетил являются
эффективными препаратами для лечения ранней локализованной или ранней
диссеминированной болезни Лайма при отсутствии неврологических проявлений
Рекомендуемое лечение при болезни Лайма"'6ПроявлениеМигрирующая эритрема
(рекомендуется)Мигрирующая эритрема
(альтернативно)"Острая неврологическая
патология,краниальная нейропатияяМенингит или радикулопа-
тия* (альтернативно IV)Препарат	Дозировка для взрослогоДоксициклин*	100 мг перорально дваждыв деньАмоксициллин	500 мг перорально триждыв деньЦефуроксим аксетил 500 мг перорально дважды
в деньАзитромицин	500 мг перорально четырераза в деньКларитромицин 500 мг перорально дважды
в деньЭритромицин	500 мг перорально четырераза в деньПероральный прием препаратов, как при мигрирую¬
щей эритремеЦефтриаксон	2 г IV четыре раза в деньЦефотаксим	2 г IV каждые 8 чПенициллин G18-24 млн ЕД
_	..	ПродолжительностьДозировка для ребенка	1 курса<8 лет — не рекомендуется,	14 дней (10-21 день)>8 лет — 4 мг/кг в день разделить
на две дозы (максимальная 100 мг)50 мг/кг в день разделить на три 14 дней (10-21 день)
дозы30 мг/кг в день разделить на две 14 дней (10-21 день)
дозы10 мг/кг четыре раза в день (макси- 7-10 дней
мально 500 мг в день)7,5	мг/кг два раза в день	14-21 день12,5	мг/кг четыре раза в день (мак- 14-21 день
симально 500 мг)14 дней (10-21 день)50-75 мг/кг IV четыре раза в день в 14 дней (10-28 дней)
одной дозе (максимально 2 г в день)150-200 мг/кг в день IV разделить 14 дней (10-28 дней)
на три-четыре дозы (максимально
6 г в день)200 000-400 000 ЕД/кг в день раз- 14 дней (10-28 дней)
делить на каждые 4 ч (максимально
18-24 млн ЕД/день)
ПроявлениеПоражение сердца*Поздняя стадия,
артрит без неврологиче¬
ских проявленийРецидивирующий артрит
после перорального режи¬
маПоражение центральной
или периферической нерв¬
ной системыИСТОЧНИК: Wormser G.P. et al // Clin. Infect. Dis. - 2006. - N 43,- P. 1089-1134, с разрешения Clinical Infectious Disease.а 6 Полный ответ на лечение может развиться с задержкой и проявиться после периода лечения, независимо от клинической картины, возможен рецидив.
Пациентам с объективными признаками рецидива может потребоваться второй курс лечения.в Тетрациклины относительно противопоказаны при беременности и кормлении грудью, а также детям младше 8 лет.г Из-за меньшей эффективности макролиды применяются только у пациентов, которые не могут принимать или не переносят тетрациклины, пенициллины
и иефалоспорины.л Пациенты без клинических проявлений менингита могут получать антибиотики внутрь. Рекомендация основана на опыте лечения нейропатии VII пары
черепномозговых нервов. Неизвестно, будет ли пероральное лечение столь же эффективно для пациентов с другими краниальными нейропатиями; выбор
между пероральным и парентеральным способом лечения следует проводить индивидуально для каждого больного.с Для небеременных взрослых пациентов, которые не переносят (i-лактамы, может быть эффективен пероральный прием доксициклина 200-400 мг/день
(или IV, если невозможен прием пероральных препаратов), разделенный на две дозы. Для детей >8 лет доза доксициклина при таком показании составляет
4-8 мг/кг в день, разделенная на два приема (максимальная дневная доза составляет 200-400 мг).ж Парентеральный прием антибиотиков рекомендуется в начале лечения пациентов, госпитализированных для проверки функции сердца; можно перейти на
пероральный режим для того, чтобы закончить курс лечения, или для лечения амбулаторных больных. Пациентам с выраженной блокадой сердца может
понадобиться временный кардиостимулятор.Препарат	Дозировка для взрослогоРежим, как при мигрирующей эритеме или
IV режим, как при неврологической патологии
Режим, как при мигрирующей эритемеПовторить пероральный или IV режим, как при	14 дней (10-28 дней)неврологической патологииIV режим, как при острой неврологической патоло-	14 дней (10-28 дней)Дозировка для ребенкаПродолжительностькурса14 дней (10-21 день)14 дней (10 21 день)28 днейИнфекционные заболевания • 307
308 • Глава 9или атриовентрикулярной блокады высокой степени. Доксициклин — предпо¬
чтительный антибиотик, поскольку он также эффективен против другого пере¬
носимого клещами возбудителя, Anaplasma phagocytophilum, который вызывает
гранулоцитарный анаплазмоз человека. Макролиды не столь эффективны, как
другие антибактериальные препараты, и не должны использоваться в качестве
терапии первой линии. Цефалоспорины первого поколения неэффективны.
Большинство проявлений болезни Лайма можно вести с помощью перорального
лечения, исключением является любая неврологическая патология, кроме изо¬
лированной краниальной нейропатии, атриовентрикулярной блокады сердца и
рецидивирующего артрита после пероральной терапии.Обычно ответ на терапию коррелирует с продолжительностью симптоматики,
и для того, чтобы добиться улучшения или выздоровления у больных с позд¬
ними проявлениями, требуется от нескольких недель до нескольких месяцев.
Лечение антибиотиком может не ускорить излечение краниальной нейропатии
или кардита, которые разрешаются без терапии, но пациенты должны лечиться,
чтобы избежать других осложнений болезни Лайма. Пациентов с ранней стадией
болезни Лайма, у которых развились более серьезные симптомы, характерные
для вирусной инфекции, или имеющих персистирующую лихорадку после 48 ч
лечения антибиотиком, необходимо обследовать на сопутствующую инфекцию
A. phagocytophilum или Babesia microti, особенно при наличии лейкопении, тромбо-
цитопении или анемии.Пациенты с артритом Лайма, у которых пероральная терапия оказалась недо¬
статочно эффективной, должны получить второй курс перорального или внутри¬
венного лечения. Если артрит сохраняется и ПЦР-анализ синовиальной ткани или
жидкости не показывает наличие ДНК В. burgdorferi, можно рассмотреть вопросо	назначении нестероидных противовоспалительных препаратов, внутрисустав¬
ном введении глюкокортикоидов или базисной терапии гидроксихлорохином.
Синовэктомия при хроническом артрите Лайма может обеспечить излечение.
При наличии поздних неврологических нарушений эффект антибиотикотерапии
может оказаться неполным из-за необратимого повреждения ткани. Повторное
лечение этой подгруппы пациентов обычно не рекомендуется, если нет объек¬
тивных данных рецидива или прогрессирования болезни. Серологическое иссле¬
дование и определение интратекального синтеза антител не позволяют оценить
ответ на терапию, поскольку после успешного лечения положительные тесты
могут сохраняться в течение нескольких лет.Лечение болезни Лайма у беременных проводится так же, как и у остальных
пациентов, но следует избегать назначения доксициклина. Хотя может наблю¬
даться передача В. burgdorferi от матери к эмбриону, нет данных в пользу того, что
инфекция В. burgdorferi приводит к развитию изменений у плода или передается
по наследству в случаях, когда мать получала рекомендуемое лечение антибио¬
тиком. Инфекция В. burgdorferi не может передаваться при кормлении грудным
молоком.Приблизительно у 10% пациентов может возникать реакция Яриша-
Герксхаймера в течение 24-48 ч после начала лечения антибиотиком. Это состоя¬
ние купируется самопроизвольно; психологическая поддержка и применение
нестероидных противовоспалительных препаратов помогают уменьшить сим¬
птомы. Большинство пациентов с болезнью Лайма отвечают на рекомендуемые
Инфекционные заболевания • 309курсы антибиотиков без значительных осложнений, но иногда могут жаловаться
на персистирующую утомляемость, скелетно-мышечные боли и когнитивные
нарушения. Объективные изменения обычно отсутствуют. При исследовании
таких больных с ранее четко определенным анамнезом болезни Лайма рас¬
ширенный курс антибиотиков (30 дней внутривенного введения цефтриаксона,
сопровождаемого пероральным приемом доксициклина в течение 60 дней) никак
не влиял на симптомы при сравнении с контрольной группой, получавшей пла¬
цебо. Эти данные показывают, что болезнь Лайма может привести к развитию
постлаймского синдрома, подобного фибромиалгии или синдрому хронической
усталости. Однако существуют многочисленные сообщения о пациентах с посто¬
янными субъективными жалобами, у которых серологические тесты отрица¬
тельны и которые, тем не менее, получают расширенные курсы антибиотиков
по поводу болезни Лайма. Многие из этих больных сообщают о частичном улуч-
шении, которое может объясняться эффектом плацебо или непосредственными
противовоспалительными свойствами антибиотиков, которые не связаны с их
антибактериальным действием. При обследовании в академических медицинских
центрах у большинства таких пациентов не выявляются объективные признаки
перенесенной или имеющейся инфекции В. burgdorferi. Некоторые имеют другие
поддающиеся лечению болезни.Самая эффективная стратегия предупреждения болезни Лайма заключается в
ограничении контакта с инфицированными клещами за счет воздействия на факто¬
ры окружающей среды и применения личных защитных мер. Ликвидация зарослей
кустарника и применение инсектицидов позволяют уменьшить местную популяцию
клещей. Для людей в эндемичных областях риск инфекции может снизить ношение
защитной одежды, местное применение DEET-содержащих репеллентов и еже¬
дневный личный осмотр для удаления клещей. Для людей, укушенных иксодовым
клещом, который оставался на теле >36 ч, однократная доза доксициклина 200 мг
(или 4 мг/кг для детей >8 лет) эффективна для предотвращения болезни Лайма,
но нет никаких данных относительно других болезней, переносимых клещами.
Это лечение не рекомендуется, если укус клеща произошел в области, где частота
клещевой инфекции составляет <20%. Рекомбинантная вакцина на основе Osp
против болезни Лайма получила одобрение Управления по контролю за пищевыми
продуктами и лекарственными препаратами США и в течение короткого времени
использовалась для предотвращения болезни Лайма. Хотя исследования I—III фаз
показали, что вакцина была безопасна и на 80% эффективна для предупреждения
болезни Лайма после введения трех доз, она была отозвана, отчасти из-за обще¬
ственного беспокойства о потенциальных побочных эффектах, связанных с вакци¬
ной, особенно Osp-ассоциированном артрите.Steere А.С., Coburn J,, Glickstein L. The emergence of Lyme disease // J. Clin. Invest. — 2004. —
N 113. - P. 1093-110Ї.Dennis D.T., Hayes E.B. Epidemiology of Lyme borreliosis // In: Kahl O, Gray JS, Lane RS, Stanek
G, eds. Lyme borreliosis: biology, epidemiology and control. — Oxford: CABI Publishing, 2002. —
P. 251-280.
310 * Глава 9Lyme disease statistics. Centers for Disease Control Web site (http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/
lyme/ld_statistics. htm).Bockenstedt L.K. Lyme disease. In: ImbodenJ.B., Hellmann D.B., Stone J.H. eds. Current diagnosis
and treatment in rheumatology. — 2nd ed. — New York: McGraw-Hill, 2007. — P. 372-382.James A.M., Livens D., Wormser G.P. et al. Borrelia lonestari infection after a bite by an Amblyomma
americanum tick// J. Infect. Dis. — 2001, — N 183. — P. 1810-1814.Steere A.C., Falk B„ Drouin E.E. et al. Binding of outer surface protein A and human lymphocyte
function-associated antigen 1 peptides to HLA-DR molecules associated with antibiotic treatment-
resistant Lyme arthritis //Arthritis Rheum. — 2003. — N 48. — P. 534-550.Aquero-Rosenfeld M.E., Wang G., Schwartz I. et al. Diagnosis of Lyme borreliosis // Clin. Microbiol.
Rev. - 2005. - N 18. - P. 484-509.Wormser G.P., Dattwyler R.J., Shapiro E.D. et al. The clinical assessment, treatment, and prevention
of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the
Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. — 2006. — N 43. — P. 1089-1134.Klempner M.S., Hu L.T., Evans J. et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients
with persistent symptoms and a history of Lyme disease j j N. Engl. J. Med, — 2001. — N 345. —
P. 85-92.Cairns V., Godwin }. Post-Lvme borreliosis syndrome; a meta-analysis of reported symptoms if Int.
J. Epidemiol. - 2005.'- N 34.'- P. 1340-1345.
Инфекционные заболевания • 311■	fj.	. і	44,/;. cL /:•>:. Ч 'иТЛРЧ? ,■;V-ч .... >•.7Сгивен Р. Иттерберг (STEVEN R. YTTERBERG), MDПоражение костей и суставов наблюдается приблизительно у 5% пациен¬
тов с туберкулезом, этот показатель варьирует от 2% в США до более чем
6% случаев патологии в развивающихся странах.Болезнь Потта (туберкулез позвоночника) — наиболее частая форма костно-
суставной инфекции Mycobacterum tuberculosis.Суставной туберкулез обычно возникает из-за реактивации очага, возник¬
шего вследствие гематогенного распространения инфекции, и необязатель¬
но ассоциирован с активным процессом другой локализации; возбудитель
может распространяться от смежного остеомиелита,
ч Сообщалось о длительных задержках в диагностике — на 3-4 года.Болезнь Понсе — это форма реактивного артрита, наблюдающаяся во время
активного туберкулеза.Инфекция Mycobacterium mannum часто ассоциируется с влиянием воды из
аквариума, разрывом кожи рыболовным крючком, проколом кожи рыбны¬
ми спинными хребтами и разрезом винтом моторной лодки.Синдром узловатой эритемы при лепре, проявляющийся в виде множества
подкожных узелков, лихорадки, артралгии или артрита, наблюдается у
пациентов с лепроматозной лепрой.Равнинная лихорадка (или пустынный ревматизм) — термины, используе¬
мые для синдрома, опосредованного иммунными комплексами и связанного
с кокциодиомикозной инфекцией. Этот синдром разрешается самопроиз¬
вольно и характеризуется суставными жалобами, лихорадкой, сыпью, }'Зло-
ватой эритемой, полиморфной эритемой, эозинофилией и прикорневым
лимфаденитом.Споротрихоз обычно возникает в виде болезненного эритематозного узла на
участке кожной раны. Инокуляция организма Sporothrix schenckii в кожу при
работе в саду с почвой или растениями является пусковым фактором (клас¬
сическое воздействие — прокол шипом розы).Микобактерии, грибы и паразиты — необычные этиологические факторы
скелетно-мышечных инфекций. Однако частота выявления таких инфекций уве¬
личивается в США по двум главным причинам; увеличение количества людей, у
которых отмечается снижение иммунного ответа из-за присутствия истощающих
заболеваний, медикаментозного лечения, преклонного возраста или инфекции,
обусловленной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); и большая иммигра¬
ция из развивающихся стран, эндемичных для этих инфекций. Наличие этих
агентов можно заподозрить у пациентов с хроническим моноартритом, но они
могут вызывать и другие проявления, включая остеомиелит, спондилит, тендинит
и нодозную эритему (табл. 9Г-1). Диагноз может быть подтвержден при иденти¬
фикации возбудителя в гное, синовиальной жидкости или ткани. Однако неко¬
торые агенты могут вызывать воспалительное заболевание, не имеющее прямой
связи с инфекцией и напоминающее реактивный артрит.
312 • Глава 9Типичные проявления костно-суставных инфекций, вызванных микобактерия¬ми и грибами
МикобактерииТуберкулезБЦЖ лечениеАтипичныемикобактерииПроказаГрибыКандидозСпондилит (болезнь Потта).Моноартрит крупных нагружаемых суставов.Остеомиелит и дактилит.Бурсит и теносиновит.Реактивный артрит (болезнь Понсе)Мигрирующий артрит или артралгииАртрит или тендинит в области кистей или запястий.Многоочаговая инфекция костей, суставов или сухожилийПолиартрит с узловатой эритемой при лепре.Деструктивный артрит суставов кистей и стоп.Нейропатический артрит лучезапястных или голеностопных суставовПолиартрит с остеомиелитом у тяжелобольных младенцев.
Моноартрит коленных суставов у тяжелобольных пациентов в раннем
детском возрастеКокцидиоидомикоз Полиартрит с нодозной эритемой.Моноартрит коленного сустава,
ОстеомиелитСпоротрихозБластомикозКриптококкозГистоплазмозМоноартрит коленного сустава, лучезапястного сустава или сустава
кисти.Полиартрит с диссеминированными кожными изменениямиОстеомиелит.Спондилит.Моноартрит нагружаемых суставов с поражением легких и кожиИнфекция костей.Спондилит.Редко моноартритПолиартрит с нодозной эритемойСОКРАЩЕНИЯ: БЦЖ — бацилла Кальмета—Герена.Инфицирование М. tuberculosis обычно происходит ингаляционным путем,
заболевание начинается как неспецифический пневмонит, с последующим лим¬
фатическим и гематогенным распространением в верхние доли легких и другие
органы. У иммунокомпетентных хозяев инфекция ограничивается за счет кле¬
точного иммунного ответа. Реактивация может произойти в период сниженного
иммунитета у хозяина, с увеличением количества бацилл в дремлющих очагах и
распространением через лимфатическую или кровеносную системы. Поражение
костей и суставов наблюдается приблизительно у 5% пациентов с туберкулезом,
Инфекционные заболевания * 313этот процент варьирует от 2% всех случаев туберкулеза в США до более чем
6% случаев в развивающихся странах. У детей инфицирование кости обычно про¬
исходит гематогенным путем во время первичной легочной инфекции. Напротив,
у взрослых инфекция обычно попадает в кость либо из неактивного очага в лег¬
ком, либо из внелегочного участка. Туберкулиновые кожные пробы положитель¬
ны у большинства пациентов с костно-суставным туберкулезом, но рентгенограм¬
мы грудной клетки часто нормальны. Диагноз подтверждается при выявлении
М. tuberculosis в ткани или синовиальной жидкости.Классический вариант костно-суставной инфекции — туберкулез позвоночни¬
ка или болезнь Потта. Также наблюдаются инфекции периферических, особенно
нагружаемых суставов, сухожилий, синовиальных сумок или костей. Описан и
реактивный артрит (болезнь Понсе, см. ниже).Туберкулез позвоночникаБолезнь Потта — наиболее характерная форма костно-суставной инфекции,
вызванной М. tuberculosis. Наиболее часто поражается грудной отдел позвоноч¬
ника, реже вовлекается поясничный и еще реже шейный и крестцовый отделы
позвоночника. В эндемичных областях туберкулез позвоночника — это прежде
всего болезнь детей и молодых людей. Б США и Европе он в большинстве случаев
развивается у взрослых вследствие реактивации дремлющих очагов.Обычно инфекция начинается в передних отделах тел позвонков, с последую¬
щим вовлечением дисков, уменьшением высоты дисков, разрушением замыка-
тельных пластинок позвонков и коллапсом передних отделов тел позвонков, что
вызывает характерную деформацию в виде горба (рис. 9Г-1). Инфекция часто
распространяется на смежные диски или позвонки либо на отдаленные участки.
Может развиться локализованное воспаление мягких тканей, например паравер-
тебральные абсцессы, абсцессы поясничной мышцы или свищевые ходы, которые
сопровождаются повреждением нервных структур.Туберкулез позвоночника может напоминать остеомиелит позвоночника
(спондилодисцит), вызванный пиогенными бактериями, но обычно имеет боль¬
шую продолжительность симптомов. Лихорадка менее характерна для болезни
Потта. Боли в спине и болезненность присутствуют у большинства пациентов.
Неврологические проявления, связанные с компрессией спинного мозга или
корешков, наблюдаются в 12-50% случаев. Активный туберкулез легких может
отсутствовать, но часто имеются анамнестические указания на перенесенное в
прошлом заболевание.На рентгенограммах обычно выявляется уменьшение высоты диска с коллапсом
позвонков и параспинальным абсцессом. Компьютерная томография (КТ) может
определить анатомию костей и параспинальные массы. Магнитно-резонансная
томография (МРТ) выявляет степень воспаления и компрессию нервных струк¬
тур. Дифференциальная диагностика охватывает обширный круг заболеваний,
включая другие инфекции, опухоли и саркоидоз; требуется бактериологическое
подтверждение. Диагноз может быть подтвержден с помощью биопсии, которая
выполняется под контролем КТ или открытой биопсии.Терапия осложняется увеличением числа случаев туберкулеза, резистентного к
лечению. Рекомендуется от 6 до 9 мес комбинированной химиотерапии, включая
прием рифампина. Роль хирургии четко не определена. Показаниями для опера¬
тивного лечения являются наличие двигательного дефицита, деформации позво-
. Туберкулезный спондилит (болезнь Потта). А — боковой снимок грудного отде¬
ла позвоночника, видна деструкция смежных замыкательных пластинок Т|0 и Тп позвонков с
уменьшением высоты диска и коллапсом позвонков, что приводит к формированию горба. Б —
боковая Т2-взвешенная магнитно-резонансная томограмма (МРТ) грудного отдела позвоноч¬
ника у того же пациента, видно воспаление в области коллапса, распространяющееся кпере¬
ди. В — переднезадняя Т2-взвешенная МРТ грудного отдела позвоночника того же пациента,
видна многокамерная масса мягкой ткани, простирающаяся выше и ниже области коллапса
позвонков. [Любезно предоставлено доктором Тимоти Маусом (Timothy Maus), Клиника Мейо,
Рочестер, Миннесота.]ночника, недиагностическая пункционная биопсия и отсутствие комплаентности
или ответа на лекарственную терапию. Однако миелопатия и функциональная
недостаточность могут быть скомпенсированы с применением только химиоте¬
рапии. Хотя для некоторых внелегочных проявлений туберкулеза рекомендуется
дополнительный прием глюкокортикоидов, такое лечение не рекомендуется при
скелетно-мышечном поражении.Туберкулезный артритВозникает главным образом как моноартрит тазобедренного или коленного
сустава, но может поражать и другие суставы. Большинство пациентов средних лет
или старше, часто с хроническими сопутствующими заболеваниями. Болезнь обыч¬
но начинается исподволь. Присутствуют боль и припухлость суставов, но признаки
воспаления могут быть ограничены. Сообщалось о длительных задержках диагно¬
стики — порядка 3-4 лет. Суставной туберкулез обычно возникает из-за реактива¬
ции очага, появившегося в результате гематогенного распространения возбудителя,
необязательно связан с активной болезнью другой локализации; он может также
распространиться от остеомиелита смежного участка. Туберкулезный остеомиелит
может наблюдаться без суставного поражения. У взрослых чаще всего выявляется
один очаг, обычно в метафизе длинной кости. У детей возможно поражение кистей
и стоп с развитием туберкулезного дактилита.К характерным рентгенологическим признакам туберкулезного артрита отно¬
сят околосуставной остеопороз, краевые эрозии и постепенное сужение суставной
Инфекционные заболевания • 315щели (триада Фемистера). Подобные изменения встречаются также при других
вариантах инфекционного артрита и при ревматоидном артрите. Однако в отли¬
чие от гнойного артрита на ранних этапах туберкулезного артрита суставная
щель сохранена. Кроме того, при рентгенологическом исследовании может быть
обнаружена припухлость мягких тканей, субхондральные кисты, остеосклероз,
периостит и кальцификаты.Количество лейкоцитов в синовиальной жидкости в целом увеличено, обычно
с преобладанием нейтрофилов, но иногда лимфоцитов. Концентрация глюкозы в
синовиальной жидкости обычно низкая. Мазки синовиальной жидкости при окраске
на кислотоустойчивую флору позитивны в 20% случаев, а посев — в 80%. Диагноз
туберкулезного артрита может быть подтвержден при помощи гистологического и
микробиологического исследования синовиальной оболочки. Посев синовиальной
оболочки дает положительный результат более чем в 90% случаев. Гистологическое
исследование может выявить казеозные и неказеозные гранулемы.Туберкулезный артрит обычно отвечает на комбинированную химиотерапию.
Хирургическое вмешательство может потребоваться для проведения синовэкто-
мии, дебридмента, стабилизации сустава или удаления инфицированного протеза.Болезнь ПонсеЭто форма реактивного артрита, возникающего при активном туберкулезе.
Обычно развивается полиартрит с поражением суставов кистей и стоп. Образцы
синовиальной жидкости и синовиальной оболочки стерильны. Улучшение отме¬
чается на фоне противотуберкулезного лечения.Инфекция Mycobacterium bovis теперь встречается редко, но скелетно-мышечные
проявления мот быть связаны с ослабленной М. bovis, которая является компо¬
нентом вакцины, содержащей бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ). Введение БЦЖ
в мочевой пузырь при раке мочевого пузыря было связано с лихорадкой, недо¬
моганием и мигрирующими полиартралгиями или артритом у небольшого числа
пациентов. Признаки ухудшаются при повторных введениях и предотвращаются
применением изониазида. Активные дискуссии в литературе вызывает вопрос о
том, является ли воспаление иммуноопосредованным ответом или оно представ¬
ляет собой проявление активной инфекции БЦЖ. Некоторые скелетно-мышечные
осложнения этой терапии, например полиартрит, при котором М. bovis может быть
выделена из суставов, явно связаны с активной инфекцией. Сообщалось также о
реактивном артрите и синдроме Шегрена.Атипичные микобактерииСкелетно-мышечные изменения, индуцированные атипичными (нетуберку¬
лезными) микобактериями, могут напоминать туберкулез; отмечают поражение
костей, суставов, сухожилий и синовиальных сумок. Инфекции начинаются испо¬
дволь и протекают вяло. Пик заболеваемости наблюдается в возрасте 40-69 лет,
при этом соотношение мужчин и женщин составляет 3:1. У большинства больных
инфекция вызвана комплексом М. marinum, М. kansasii и М. avium. В остальных
случаях идентифицированы иные виды микобактерий.В анамнезе обычно выявляются предшествующая травма, хирургическое
вмешательство или внутрисуставная инъекция, но иногда инфекция распро¬
316 • Глава 9страняется гематогенным путем. Дополнительными факторами риска являются
применение глюкокортикоидов и наличие артрита. Инфекция М. marinum часто
возникает при контакте с водой, например с водой из аквариума для рыб, при
ранении рыболовным крючком, проколах кожи рыбьими костями и ранении
винтом моторной лодки. Любой сустав, синовиальная сумка или влагалище сухо¬
жилия могут быть инфицированы, но наиболее часто поражаются кисти, реже —
лучезапястные и коленные суставы. Полиартикулярное поражение наблюдается
менее чем у одной четверти пациентов. Наиболее часто заболевание начинается
с припухлости сустава, после чего появляется боль и ограничение подвижности.
Синдром карпального канала может быть обусловлен теносиновитом сгибателей
в области запястья. Может присутствовать медленно заживающая кожная рана.
Системные проявления, такие как лихорадка, озноб, потеря массы тела и сла¬
бость, проявляются редко.Рентгенограммы пораженных суставов часто без патологии. Если присутству¬
ют отклонения, они обычно представлены припухлостью мягких тканей, экссуда¬
тивными изменениями или признаками деструкции сустава. Описано сохранение
щели сустава при формировании краевых эрозий смежной кости со склеротиче¬
ским ободком.Синовиальная жидкость может быть как невоспалительной, так и явно воспа¬
лительной. В типичных случаях при гистологическом исследовании выявляются
неказеозные гранулемы, но отсутствие гранулем не исключает диагноз. Диагноз
ставится на основании выявления микобактерий в синовиальной жидкости или
синовиальной оболочке. Отрицательные результаты бактериологического иссле¬
дования не исключают инфекцию, поскольку эти микроорганизмы трудно выде¬
лять в лабораторных условиях.Лечение нетипичных микобактериальных инфекций сустава основано на
комбинации противотуберкулезной терапии и хирургических вмешательств.
Большинство штаммов нетуберкулезных микобактерий до некоторой степени
устойчивы к противотуберкулезным препаратам. Для большинства требуется
комбинированная химиотерапия.Лепра может вызвать несколько форм артрита. Нодозная эритема при лепре
наблюдается у пациентов с лепроматозной лепрой. Отмечают множество под¬
кожных узелков, лихорадку и артралгии или артрит. Суставные признаки обычно
опосредуются иммунологическим механизмом, инфекционный артрит с М. leprae
в синовиальной жидкости возникает редко. Описан также хронический эрозив¬
ный артрит крупных и мелких суставов, напоминающий ревматоидный артрит,
проявления которого уменьшаются на фоне лечения проказы. В последних ста¬
диях проказы из-за сенсорной невропатии и повторной травматизации могут
развиваться суставы Шарко.Большинство грибковых скелетно-мышечных инфекций начинаются испо¬
дволь, протекают вяло и сопровождаются слабыми воспалительными изменения¬
ми. Кроме выделения культуры, лабораторные данные неспецифичны.
Инфекционные заболевания • 317Представители рода Candida — это компонент нормальной флоры человека.
Они являются самой частой причиной оппортунистической инфекции среди
грибов, но редко вызывают суставную инфекцию. Грибы, обычно Candida albi¬
cans, вызывают только 1% инфекций протезированных суставов. Артрит может
возникнуть при прямой инокуляции или в результате гематогенного распростра¬
нения организмов. Инфекция может проникать в сустав во время хирургической
операции или артроцентеза. Инфекция обычно имеет вялое хроническое течение
и поражает один сустав. Симптомы могут не развиваться до 2 лет после хирурги¬
ческого вмешательства. При рентгенографии выявляется разбалтывание протеза.
Если заражение произошло в ходе артроцентеза, то, как правило, выявляется неС.	albicans, а другие грибы.Гематогенное распространение С. albicans в суставы может произойти во время
диссеминированного кандидоза, который связан с употреблением наркотиков.
Среди людей, которые не употребляют наркотики, он выявляется у тяжелоболь¬
ных пациентов, получающих интенсивное медикаментозное лечение, особенно
у госпитализированных младенцев. У младенцев кандидозный артрит обычно
полиартикулярный и ассоциирован с локальным остеомиелитом. У больных
более старшего возраста распространенный кандидоз обычно возникает на фоне
тяжелого заболевания, по поводу которого проводилось лечение с применением
антибиотиков, химиотерапии и/или иммунодепрессантов. Клиническое течение
может быть острым, с выраженным синовитом или более умеренным и вялым.
Приблизительно в 75% случаев наблюдается моноартрит. Возможен инфекцион¬
ный бурсит.Диагноз ставится на основе результатов посева синовиальной жидкости или
синовиальной оболочки. Благоприятные результаты наблюдались при систем¬
ном или внутрисуставном введении амфотерицина В. 5-Фторцитозин может быть
эффективен в комбинации с амфотерицином В, но его не следует использовать
в качестве монотерапии из-за резистентности. Кетоназол и флуконазол были
эффективны в лечении кандидозной инфекции, но необходимо идентифици¬
ровать виды Candida, вызывающие инфекцию, поскольку некоторые из них,
не принадлежащие к Candida albicans, обладают резистентностью. Лечение при
инфицировании протезированных суставов обычно требует удаления протеза и
проведения дебридмента.Н ОU ‘4Д0Ш1 КО іЗаболевание вызывает Coccidioides immitis — почвенный грибок, эндемичный
для полузасушливых областей юго-западной части США, Центральной и Южной
Америки. При первичной или диссеминированной инфекции может наблюдаться
поражение костей и суставов.Первичная инфекция часто бессимптомна, но приблизительно у 40% пациен¬
тов развиваются самопроизвольно купирующиеся симптомы, которые варьируют
от гриппоподобных проявлений до пневмонии. Равнинная лихорадка и пустын¬
ный ревматизм — термины, используемые для обозначения самопроизвольно
купирующегося иммунокомплексного синдрома, сопровождающегося артрал-
гиями или артритом, который может возникнуть во время первичной инфекции.
Отмечаются лихорадка, сыпь, узловатая и мультиформная эритема, эозинофилия
318 • Глава 9и прикорневой лимфаденит, артрит, обычно полиартикулярный и мигрирующий,
в течение 4 нед исчезает без лечения.Хроническая легочная инфекция возникает приблизительно у 2% пациентов, а
диссеминированное заболевание - в 0,2% случаев. Артрит и остеомиелит могут
возникнуть во время диссеминированной инфекции. Самое частое суставное про¬
явление — хронический моноартрит коленного сустава. Могут присутствовать
кожные узелки и свищи. На рентгенограммах выявляются литические повреж¬
дения и костные эрозии. Диагноз устанавливается с опозданием в среднем более
чем на 4 года. Остеомиелит наблюдается у 10-20% пациентов с диссеминирован¬
ным заболеванием, чаще вовлекаются концы длинных костей, череп, позвонки и
ребра.Образцы синовиальной жидкости редко содержат С. immitis. Диагноз может
быть подтвержден при выявлении микроорганизмов в ткани. Лечение включает
хирургическое дренирование гнойного очага, дебридмент или синовэктомию и
химиотерапию амфотерицином В. Ранние инфекции лечатся азольными проти¬
вогрибковыми агентами, но инфекция может рецидивировать после прекращения
терапии. Эффективно внутрисуставное введение амфотерицина В.Вызванное Sporothrix schenckii заболевание обычно протекает как поражение
кожи (болезненные эритематозные узелки на участке повреждения). Попадание
микроорганизма в кожу происходит во время работ с почвой или растительным
материалом в саду или при озеленении (классическое воздействие — укол шипом
розы). Инфекция локальна или распространяется по лимфатическим сосудам.Внекожная локализация болезни в основном затрагивает скелетно-мышечные
структуры, вызывая артрит, теносиновит, остеит или гранулематозный мио¬
зит. Кожные проявления присутствуют у большинства пациентов со скелетно-
мышечной патологией. Артрит, обычно хронический, может быть моно- или
полиартикулярным, поражая коленные, лучезапястные суставы, мелкие суставы
кистей, голеностопные и локтевые суставы. Диссеминированный споротрихоз
встречается редко, обычно у пациентов с иммуносупрессией или системными
заболеваниями. У большинства пациентов с диссеминированным споротрихозом
поражены кости и/или суставы. При рентгенологическом исследовании выявля¬
ются литические изменения с минимальным периоститом.При гистологическом исследовании выявляется хроническое воспаление с
неказеозными гранулемами. Диагноз ставится на основании результатов посева
синовиальной жидкости или синовиальной оболочки. Амфотерицин В в сочетании
с дебридментом или без него позволяет излечить заболевание, но может понадо¬
биться длительное лечение. Сообщалось, что эффективными являются азольные
противогрибковые агенты и внутрисуставное введение амфотерицина В.|ч=. Г--*!*4' ;; . ; .гBlastomyces dermatitidis является эндемичным в долинах рек Огайо и Миссисипи
и в центральной Атлантической части США. Первичная легочная инфекция
происходит после ингаляции спор возбудителя; другие участки инфицируются
гематогенным или лимфатическим путем. Скелетная инфекция наблюдается у
60% пациентов. Обычно наблюдается остеомиелит с вовлечением позвоночника,
Инфекционные заболевания • 319ребер, большеберцовых костей и черепа. Позвоночная инфекция напоминает
туберкулез. Артрит обычно моноартикулярный, но может быть полиартикуляр-
ным. Для бластомикоза характерно наличие общих проявлений и склонность к
острому началу артрита, что способствует более ранней диагностике по сравне¬
нию с другими грибковыми артритами. Чаще всего вовлекается коленный сустав,
реже — голеностопный и локтевой суставы. Поражение суставов может явиться
результатом гематогенного распространения или следствием проникновения
инфекции из смежного очага остеомиелита.Возбудитель может быть выявлен при микроскопическом исследовании сино¬
виальной жидкости, но для подтверждения диагноза требуется посев. Проводится
лечение амфотерицином Б, кетоназолом или итраконазолом. Пациентам, рези¬
стентным к лечению этими препаратами, может потребоваться хирургическое
вмешательство.Ингаляция Cryptococcus neoformans может вызвать скрытую или явную легоч¬
ную инфекцию. Гематогенным путем инфицируются другие органы, особенно
ЦНС. Большинство клинически очевидных случаев диссеминации наблюдаются
у пациентов со сниженным иммунным ответом. Костная инфекция развивается
у 5-10% больных с диссеминацией и характеризуется подострым или хрони¬
ческим течением, поражаются длинные кости, позвоночник, ребра, кости пред¬
плюсны и запястья. Позвоночная инфекция может напоминать туберкулез. При
рентгенографии выявляются литические изменения с небольшой периостальной
реакцией. Криптококковый артрит выявляется редко и обычно обусловлен про¬
никновением инфекции из смежного очага остеомиелита. Диагноз ставят при
выявлении микроорганизмов в синовиальной жидкости или синовиальной обо¬
лочке. Лечение проводят амфотерицином В с 5-фторцитозином или без него. Для
иммунокомпетентных хозяев может быть достаточно флуконазола.Вызывается Histoplasma capsulatum, является эндемичным в долинах рек
Миссисипи и Огайо США. Большинство случаев протекают как субклинические
и купируются самопроизвольно. Во время первичной инфекции в ряде случаев
возникает острый самопроизвольно купирующийся мигрирующий полиар¬
трит или артралгии, которые могут сопровождаться нодозной эритемой или
полиморфной эритемой. Артрит в этих случаях опосредован иммунологиче¬
ски. Диссеминация происходит менее чем у 0,1% больных, обычно у пожилых
людей или пациентов с иммунодепрессией. Артрит, остеомиелит, теносиновит
и синдром карпального канала редко описываются при диссеминированном
гистоплазмозе. Диагноз основан на выделении культуры Я. capsulatum из ткани
или выявлении возбудителя при гистологическом исследовании. Для лечения
используется амфотерицин В, итраконозол и флуконазол, но может потребо¬
ваться хирургическая санация.В редких случаях возбудителями инфекционного артрита являются другие
грибки. Инвазивная аспергиллезная инфекция может поражать многие органы,
320 • Глава 9чаще всего легкие и придаточные пазухи. Прямое распространение инфекции
может привести к остеомиелиту позвоночника, ребер или черепа. Поражение
позвоночника может напоминать болезнь Потта. Суставы вовлекаются редко.Паракоккцидиоидомикоз вызван Paracoccidioides brasiliensis и является энде¬
мичным заболеванием для Южной Америки. Организм может диссеминировать
и вызвать остеомиелит с распространением на суставы.Мадуромикоз, или мицетома, - хроническая инфекция кожи, подкожной
клетчатки и костей, чаще всего вовлекается стопа. Мадуромикоз вызывается раз¬
личными организмами, включая истинные грибы и актиномицеты (которые фак¬
тически являются бактериями). Инфекция начинается с подкожного внедрения
организмов и локального распространения с возможным развитием дренирую¬
щего очаг свищевого хода.£ і -- А * 5 ■ > г §S :Живут на теле или в организме хозяина и питаются за счет него. Некоторые
паразиты персистируют в хозяине в течение длительного времени. Паразитов
разделяют на группы простейших, гельминтов и артропод. Иммунные отве¬
ты, вызванные паразитарными инфекциями, вызывают повреждение ткани и
скелетно-мышечные проявления, включая реакции гиперчувствительности и
отложение иммунных комплексов. Такие проявления обычно доброкачествены и
часто исчезают при лечении основной инвазии. Артралгии встречаются чаще, чем
артрит, но частота поражения суставов точно не известна.Показано, что среди простейших Giardia lamblia является возбудителем уме¬
ренного, рецидивирующего серонегативного артрита с острым началом, напоми¬
нающего реактивный артрит. К другим простейшим, связанным с артралгиями и
артритом, относят Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis и Toxoplasma gondii.Некоторые гельминты ассоциированы с суставными симптомами. Дракункулез
может вызывать артралгии, а также острый или хронический моноартрит вслед¬
ствие инвазии в сустав или смерти червя in situ около сустава. У пациентов с
филяриазом может возникать моноартрит, чаще поражается коленный или голе¬
ностопный сустав. Реактивный артрит и сакроилеит могут быть индуцированы
Strongyloides stercoratis и шистосомиазом. Echinococcus granulosus, который вызыва¬
ет образование кист, может привести к кистозной инфекции кости и патологиче¬
ским переломам.СГИСОК ШЕ?лГУРЫLeonard M.K.J., Blumberg Н.М. Musculoskeletal tuberculosis. In: Schlossberg D, ed. Tuberculosis &
nontuberculous mycobacterial infections. — 5th ed. — New York: McGraw-Hill, 2006. — P. 242-263.Martini М., Ouahes M. Bone and joint tuberculosis: a review of 652 cases /'/ Orthopedics. —1988.	- N11. - P. 861-866.Cormican L., Hammal R., Messenger J., Milburn H.J. Current diffi culties in the diagnosis and man¬
agement of spinal tuberculosis // Postgrad. Med. J. — 2006. — N 82. — P. 46-51.Ridley N., Shaikh M.I., Remedios D„ Mitchell R. Radiology of skeletal tuberculosis //Orthopedics. —
1998. — N 21. — P. 1213-1220.Perronne C., Saba J., Behloul Z. et al. Pyogenic and tuberculous spondylodiskitis (vertebral osteo¬
myelitis) in SO adult patients // Clin. Infect. Dis. - 1994. -N 19. — P. 746-750.
Инфекционные заболевания • 321Blumberg Н.М., Burman W.J., Cbaisson R.E. et al. American Thoracic Society/Centers for Disease
Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis // Am. J.
Respir. Crit. Care Med. - 2003. - N 167. - P. 603-662.Garrido G., Gomez-Reino J.J., Femandez-Dapica P., Palenque E., Prieto S. A review of peripheral
tuberculous arthritis // Semin. Arthritis Rheum. — 1988. — N 18. — P. 142-149.Malaviya A.N., Kotwal P.P. Arthritis associated with tuberculosis // Best. Pract. Res. Clin.
Rheumatol. - 2003. - N 17. - P. 319-343.Allali F., Mahfoud-Filali S., Hajjaj-Hassouni N. Lymphocytic joint fl uid in tuberculous arthritis. A
review of 30 cases //Joint. Bone Spine. — 2005. — N 72. — P. 319-21.Dali L., Long L., Stanford J, Poncet’s disease: tuberculous rheumatism // Rev. Infect. Dis. —1989.	- N 11. -P. 105-107.Tinazzi E., Ficarra V., Simeoni S., Artibani W., Lunardi C. Reactive arthritis following BCG immu¬
notherapy for urinary bladder carcinoma: a systematic review // Rheumatol. Int.. — 2006. — N 26. —
P. 481-488.Yangco B.C., Espinoza C.G., Germain B.F, Non tuberculous mycobacterial joint infections // In:
Espinosa L., Goldenberg D., Arnett F., Alarcon G., eds. Infections in the rheumatic diseases. — Orlando:
Grune & Stratton, 1988. — P. 139-157.Gibson Т., Ahsan Q.., Hussein K. Arthritis of leprosy j j Br. J. Rheumatol. — 1994. — N 33. —
P. 963-966.McGill P.E. Geographically specifi с infections and arthritis, including rheumatic syndromes associ¬
ated with certain fungi and parasites, Brucella species and Mycobacterium leprae j j Best. Pract. Res.
Clin. Rheumatol. - 2003. - N 17. - P. 289-307.Kohli R., Hadley S. Fungal arthritis and osteomyelitis j j Infect. Dis. Clin. North. Am. — 2005. —
N 19. - P. 831-851.Silveira L.H., Cuellar M.L., Citera G., Cabrera G.E., Scopelitis E., Espinoza L.R. Candida arthritis j j
Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1993. — N 19. — P. 427-437.Cuende E., Barbadillo C., Isasi C., Trujillo A., Andreu J.L. Candida arthritis in adult patients who
are not intravenous drug addicts: report of three cases and review of the literature // Semin. Arthritis
Rheum. - 1993. -N 22. - P. 224-241.Perez-Gomez A., Prieto A., Torresano M. et al. Role of the new azoles in the treatment of fungal
osteoarticular infections // Semin. Arthritis Rheum. — 1998. — N 27. — P. 226-244.Cuellar M.L., Silveira L.H., Citera G., Cabrera G.E., Valle R. Other fungal arthritides // Rheum. Dis.
Clin. North. Am. — 1993. — N 19. — P. 439-455.Peng S.L. Rheumatic manifestations of parasitic diseases.// Semin. Arthritis Rheum. — 2002. —
N 31. - P. 228-247.
322 * Глава 9#>	пт?-	ЛИХОРАДКАСтенфорд Шульман (STANFORD SHULMAN), MD
Прити Джагги (Preeti Jaggij, MDОстрая ревматическая лихорадка (ОРЛ) наиболее часто встречается среди
детей в возрасте от 5 до 15 лет, у взрослых заболеваемость ниже.OPJI чрезвычайно редко встречается у детей до 3 лет, и это позволяет думать,
что для формирования у хозяина иммунных механизмов, необходимых для
развития ОРЛ, требуется несколько инфекций дыхательных путей, вызван¬
ных стрептококками группы А (СТА).За исключением хореи, латентный период между началом инфекции СГА и
симптомами ОРЛ составляет приблизительно 3 нед.Глобальная распространенность ОРЛ составляет приблизительно 15,6 млн слу¬
чаев. Ежегодно отмечается 282 ООО новых случаев и 233 ООО случаев со смертель¬
ным исходом (главным образом от хронической ревматической болезни сердца).
Считается, что ежегодная заболеваемость ОРЛ среди детей в возрасте 5-14 лет
наиболее высока в районе Сахары в Африке (5,7 слз^чая на 1000), в тихоокеан¬
ских популяциях и среди аборигенов Австралии и Новой Зеландии (2,2 случая на
1000), а также в южной части Средней Азии (2,2 случая на 1000). Частота в США
и большей части Западной Европы намного ниже (менее 1 случая на 100 000).■ч mm ьм картин/!;■■■■;	..7^4' Kvls. КгИТЬРШОснованы на предложенных Т. Дакетом Джонсом (Т. Duckett Jones) рекомен¬
дациях, которые разработаны по результатам обследования сотен пациентов с
ОРЛ. Первоначально рекомендации были предложены в 1944 г. и несколько раз
пересматривались, последний раз — в 1992 г. Современные критерии Джонса
(Jones) представлены в табл. 9Д-1. Примечательно, что они применяются только
при первых атаках ОРЛ. Исключения к этим критериям составляют пациенты с
чистой хореей или скрытым кардитом; у этих пациентов уровни стрептококковых
антител обычно возвращались к норме к моменту осмотра пациента и не выявля¬
лось никаких ревматических симптомов.К^ИТ£>*ИИАртрит наблюдается приблизительно у 75% пациентов с ОРЛ. Обычно это
мигрирующая форма артрита, что отличает его от постстрептококкового реак¬
тивного артрита. Без лечения пораженный сустав воспаляется и затем спонтан¬
но излечивается, но мигрирующий полиартрит сохраняется в течение 1-4 нед.
Артрит главным образом затрагивает крупные суставы, включая коленные,
голеностопные, лучезапястные и локтевые, реже может поражать мелкие суставы
кистей и стоп; осевой скелет вовлекается редко. Часто отмечается гиперемия,
Инфекционные заболевания * 323Модифицированные критерии Джонса для диагностики острой ревматиче¬
ской лихорадки0Большие критерии:-	кардит;-	полиартрит;-	хорея;-- кольцевидная эритема;-	подкожные узелкиМалые критерии:-	лихорадка;-	алтралгии;-	увеличенные острофазовые показатели (С-реактивный белок, СОЭ);-	удлинение интервала PR на электрокардиограмме;-	подтверждение предшествующей инфекции стрептококком группы А-	положительная культура стрептококка группы А, выделенная из глотки, или положитель¬
ный экспресс-тест прямого определения А-стрептококкового антигена;-	повышенный или возрастающий титр антисгрептококковых антитела Для постановки диагноза требуются два больших и два малых критерия плюс подтверждение пред¬
шествующей инфекции стрептококком группы А.повышение локальной температуры, припухлость и выраженная болезненность
воспаленных суставов, при классической картине даже минимальный контакт с
пораженным суставом может вызвать острую боль. Другая особенность артрита,
позволяющая заподозрить OPJI, — яркий ответ на салицилаты, настолько харак¬
терный, что отсутствие ответа на лечение салицилатами в течение 48 ч должно
вызвать у врача-клинициста сомнение в диагнозе ОРЛ и навести на мысль о дру¬
гом заболевании.Кардит наблюдается приблизительно в 50-60% случаев ОРЛ и может обу¬
словливать значительное ухудшение самочувствия и даже летальный исход.
Поражение сердца при OPJI представлено изменениями эндокарда, миокарда и
перикарда. Наиболее значимое проявление — эндокардит, характеризуется раз¬
витием вальвулита митрального и/или аортального клапана; трехстворчатый
клапан и клапаны легочной артерии поражаются редко. При развивающейся в
результате хронической ревматической болезни сердца регургитация клапанов
может трансформироваться в стеноз клапана. Пересмотренные критерии Джонса
для ОРЛ требуют выслушивания нового шума клапанов для соответствия крите¬
рию кардита; эхокардиографические признаки регургитации клапанов без шума
не соответствуют этому критерию. Миокардит проявляется в виде тахикардии,
которая непропорциональна степени лихорадки и лучше всего оценивается во
время сна. Перикардит — наименее характерный симптом ревматического кар¬
дита. Он обычно проявляется как перикардиальный выпот и/или шум трения.
Связь миокардита и/или перикардита с ОРЛ при отсутствии повреждения ство¬
рок маловероятна. В таких случаях следует искать другое заболевание.Хорея Сиденгама (пляска святого Витта) связана с поражением центральной
нервной системы при ОРЛ и наблюдается у 10-15% пациентов. Обычно это более
позднее проявление ОРЛ, которое наблюдается спустя несколько месяцев после
индуцирующей заболевание стрептококковой инфекции. Считается, что ее разви¬
тие обусловлено перекрестным иммунным ответом, который вызывает поражение
324 • Глава 9нейронов базальных ганглиев. Характерные особенности хореи — бесцельные
непроизвольные движения (но не стереотипные, как при тике), нарушение коор¬
динации, трудности в письме, гримасы на лице и эмоциональная неустойчивость.
В недавно проведенных педиатрических исследованиях гемихорея была выяв¬
лена у 29% пациентов. Хорея полностью купируется самопроизвольно в течение
нескольких месяцев. В редких случаях симптомы могут сохраняться в течение
нескольких лет и усиливаются при стрессе, беременности, приеме пероральных
контрацептивов и сопутствующих болезнях.Кольцевидная эритема встречается менее чем у 2% пациентов. Это эритема-
тозная серпигенозная макулярная сыпь с бледным центром. Она обычно локали¬
зуется на туловище и конечностях, но не затрагивает лицо. Она увеличивается и
уменьшается, может носить транзиторный характер и усиливаться теплом.Подкожные узелки встречаются менее чем в 1% случаев ОРЛ, чаще всего при
наличии тяжелого кардита. Узелки плотные, безболезненные и обычно менее
2 см в диаметре. Чаще они располагаются в области влагалищ сухожилий или
костных выступов. Узелки исчезают спонтанно без стойких последствий.Лихорадка при ОРЛ обычно выше 39,0 °С. Чаще она присутствует в начале
болезни и исчезает через несколько недель, даже без лечения. Артралгии могут
рассматриваться как малый критерий в пересмотренных критериях Джонса, но
только при отсутствии полиартрита. Артралгии могут быть мигрирующими, а
боль — тяжелой, даже без объективных признаков артрита.Приблизительно у одной трети пациентов с ОРЛ отсутствуют анамнестиче¬
ские указания на недавно перенесенную симптоматическую глоточную инфек¬
цию, и поэтому необходимо получить лабораторное подтверждение недавней
стрептококковой инфекции. Это можно сделать при наличии анамнестических
данных о позитивном результате посева из зева или получении положительного
результата экспресс-теста на антиген СГА в мазке из зева либо при регистра¬
ции повышенного или возрастающего титра антистрептококковых антител в
сыворотке. Для врача-клинициста важно знать, что нормальные значения анти¬
стрептококковых антител в общей популяции изменяются с возрастом паци¬
ента, его географическим местом жительства и сезоном года, при этом самые
высокие значения наблюдаются в 10-12 лет и в конце стрептококкового сезона
(в конце весны). Использование нормальных диапазонов значений, установлен¬
ных для взрослых, для интерпретации значений этого показателя у детей вводит
в заблуждение.Определение титра антистрептолизина О (АСЛО) — наиболее распространен¬
ный тест на антистрептококковые антитела для подтверждения недавней стреп¬
тококковой инфекции. Титр АСЛО в 240 единиц Тодда у взрослых или около
320 единиц Тодда у детей считают умеренно повышенным. Титры АСЛО выше
500 единиц Тодда редко встречаются у здоровых людей и поэтому могут служить
более достоверным свидетельством недавней стрептококковой инфекции.
Инфекционные заболевания • 325Поскольку титры ACJIO могут быть нормальными приблизительно у 20%
больных ОРЛ, для подтверждения недавней инфекции СГА может быть исполь¬
зовано определение других антистрептококковых антител; к ним относят антиде-
зоксирибонуклеазу В (анти-ДНКаза В), антистрептокиназу и антигиалуронидазу.
Если все титры антистрептококковых антител нормальны при начальном обсле¬
довании, но подозрение на ОРЛ остается, весьма желательно повторить эти тесты
несколько недель спустя, чтобы увидеть, повысились ли титры антител, посколь¬
ку низкий титр антистрептококковых антител при однократном исследовании не
исключает диагноз ОРЛ.Анализ синовиальной жидкости при артрите у больных ОРЛ выявляет сте¬
рильную воспалительную жидкость, содержащую обычно 10 000-100 ООО лей¬
коцитов/мм3 (с преобладанием нейтрофилов), при нормальной концентрации
глюкозы и содержании белка приблизительно на уровне 4 г/дл.К числу неклинических (лабораторно-инструментальных малых) критериев
Джонса относятся удлинение интервала Р-R на электрокардиограмме (что само
по себе не указывает на кардит) и повышение острофазовых показателей (СРВ
и/или СОЭ). Острофазовые показатели почти всегда значительно увеличены у
больных ОРЛ с полиартритом или острым кардитом, но часто нормальны у паци¬
ентов с изолированной хореей.з 3 ./К /«ч t' «f» • 5 % * ? * л «те ч	р*. у? ч л «. т f. I ft #"• 't * *рщ # * **■-* 'Г' г	i MJ	і i W SКроме ОРЛ, болезни, с которыми наиболее часто приходится дифференциро¬
вать острый полиартрит, — ювенильный ревматоидный артрит, системная красная
волчанка (СКВ), сывороточная болезнь и гонококковый артрит. Хореиформные
движения могут наблюдаться при СКВ, опухолях, поражающих основные ган¬
глии, болезнях Вильсона и Хантингтона. С хореей можно иногда столкнуться при
беременности (хорея беременных).штптлДо конца не выяснен, но, вероятно, развитие заболевания связано с иммунным
ответом на антигены СГА, который перекрестно воздействует на человеческие
ткани вследствие молекулярной мимикрии (рис. 9Д-1). Только у небольшого про¬
цента людей с нелеченным фарингитом, вызванным СГА, развивается ОРЛ. ОРЛ
не считают осложнением кожной инфекции, вызванной СГА. Недавно получен¬
ные данные поддерживает заключение о том, что за прошедшие четыре десяти¬
летия в США заметно уменьшилась частота ОРЛ из-за уменьшения числа случаев
фарингита, вызванного ревматогенными типами СГА.Генетические факторы хозяина, вероятно, влияют на восприимчивость к ОРЛ.
Обсервационные исследования в XIX в. выявили семейную тенденцию в развивии
ОРЛ, а в начале 1940-х исследования показали накопление случаев заболевания
в семьях, причем самый большой риск наблюдался у детей, если оба родителя
326 • Глава 9Стрептококки группы АВосприимчивый хозяинРевматогенные штаммы:М1, 3, 5, 6, 18 мукоидного фенотипаHLA DR4, 2, 1, 3.7, DwlO, DRw53Иммунный ответПерекрестные гуморальные (антитела] и/или клеточные
(Т-клетки) иммунные процессы0Ткань/ орган-мишеньВоспаление сердца, суставов, мозга, соединительной ткани0Острая ревматическая лихорадкаРу 9Д-)I Патогенез острой ревматической лихорадки (предположительный).имели ревматическую болезнь сердца. Генетическая восприимчивость к OPJI оха¬
рактеризована как аутосомно-рецессивная или аутосомно-доминантная с пере¬
менной пенетрантностью и связана с типами лейкоцитарного антигена человека
(HLA), В нескольких международных исследованиях показано, что значительное
увеличение частоты DRB1*0701, DR6 и DQB1*0201 вызывает восприимчивость
к ОРЛ. Однако обычно ОРЛ не развивается у обоих монозиготных близнецов,
это ясно указывает, что в патогенез болезни также вовлечены важные факторы
окружающей среды.пгчжтОсновными компонентами лечения ОРЛ являются противовоспалительная
терапия, предотвращение рецидивов стрептококковой инфекции, симптома¬
тическая терапия (табл. 9Д-2). После установления диагноза рекомендуется
введение дозы бензатинпенициллина внутримышечно или пероральный прием
пенициллина или эритромицина в течение 10 дней (для пациентов с аллергией
на пенициллин), независимо от результатов посева мазка из зева на стрептокок¬
ки. Противовоспалительное лечение предусматривает назначение салицилатов
внутрь (50-100 мг/кг в день) за четыре приема. Продолжительность такого
лечения 2-4 нед, после чего в течение 4-6 нед дозировка постепенно снижается.
Лечение глюкокортикоидами проводится только у пациентов с застойной сердеч¬
ной недостаточностью или, по крайней мере, с умеренной кардиомегалией, выяв¬
ленной на рентгенограмме грудной клетки. Доза глюкокортикоидов медленно
снижается приблизительно за 6 нед; на время этого снижения дозы добавляются
Инфекционные заболевания * 327салицилаты. Поддерживающая терапия при сердечной дисфункции включает
прием диуретиков, противогипертензивных средств или дигоксина. Для пациен¬
тов с хореей Сиденгама некоторое улучшение может принести прием галоперидо-
ла или фенобарбитала.■	<: з:*5Ц-.;	Лечение острой ревматической лихорадкиПротивовоспалительное лечениеАцетилсалициловая кислота 50-100 мг/кг в день, за четы¬
ре приема в течение 2-4 нед, затем постепенная отмена в
течение 4-6 недПреднизон 2 мг/кг в день за два приема в течение 2-4 нед,
затем постепенная отмена за 4 нед. добавляя ацетилсали¬
циловую кислоту, когда доза преднизона достигнет уровня
<0,5 мг/кг в деньПервичная антистрептококковая 1,2 млн ЕД бензатинпенициллина внутримышечно либо
терапия	перорально пенициллин или эритромицин в течение10 днейПрофилактика инфекции СГА 1,2 млн ЕД бензатинпенициллина внутримышечно одинраз в 4 нед, или сульфадиазин 500 мг перорально четыре
! раза в день (при массе <27 кг), или 1,0 г перорально четы¬
ре раза в день (>27 кг), или пенициллин V 250 мг перо¬
рально два раза в деньДиуретики, ингибитор ангиотензинпревратцающего фер-
; мента и/или осторожное использование дигоксинаГалоперидол или фенобарбиталПрофилактика инфекционного I Как рекомендуется Американской ассоциацией сердца
эндокардита	;Предотвращение инфекции СГА имеет огромное значение для предупреждения
рецидивирующих атак ОРЛ, которые могут быть связаны с увеличением тяжести
сердечной патологии или с развитием ранее отсутствовавшей болезни сердца. Все
пациенты с ОРЛ должны получать антибактериальную профилактику бензатин
пенициллином G внутримышечно каждые 4 нед или 2 раза в день пероральным
пенициллином; если наблюдается аллергия на пенициллин, то один раз в день
сульфадиазином; если у пациента аллергия на пенициллин и сульфадиазин,
то принимать эритромицин. Рекомендации относительно продолжительности
вторичной профилактики стрептококковой инфекции основаны на вероятности
повторения и времени, которое прошло с последнего эпизода ОРЛ. Современные
рекомендации Американской ассоциации сердца по продолжительности противо-
микробной профилактики ОРЛ перечислены в табл. 9Д-3. Кроме того, пациенты
с ревматической болезнью сердца должны получить профилактику инфекцион¬
ного эндокардита, как рекомендуется Американской ассоциацией заболеваний
сердца.Препараты для контроля карди¬
альных симптомов (если необ¬
ходимо)Препараты для контроля хореи
(если необходимо)Вариант болезниСлабовыраженный кардит или
его отсутствиеТяжелый или умеренно выра¬
женный кардит
328 • Глава 9'V \ '-і Рекомендации по продолжительности противомикробной профилактики у па¬
циентов с острой ревматической лихорадкойСостояние	Продолжительность леченияПациенты с ревматической- лихорадкой с По крайней мере, 10 лет с последнего эпизода
кардитом и остаточной болезнью сердца и, по крайней мере, до достижения возраста40	лет, иногда пожизненная профилактикаРевматическая лихорадка с кардитом, но	10 лет или до достижения взрослого возрастабез остаточной болезни сердца (без болезни	(выбрать то, что дольше)клапанов)Ревматическая лихорадка без кардита	5 лет или до 21 годаЕдинственным долгосрочным проявлением OPJI является ревматическая
болезнь сердца, и прогноз пациентов с OPJI в основном связан со степенью пора¬
жения сердца, последствиями инфекционного эндокардита и риском рецидива
ОРЛ, связанным с рецидивом СГА фарингита. У пациентов, имеющих только
хорею или полиартрит, может возникать ревматическая болезнь сердца, если у
них развивается рецидивирующая ОРЛ, что обусловливает необходимость про¬
филактического лечения антибиотиками.m imtnmmomm реактивный артритСчитается, что в тех случаях, когда после стрептококковой инфекции разви¬
вается артрит, но картина болезни не соответствует диагностическим критериям
ОРЛ, может быть установлен диагноз постстрептококкового реактивного артрита
(ПСРА). Этот артрит в основном связан с СГА инфекцией, но также сообща¬
лось о его развитии после инфекции, вызванной стрептококками группы С и
G. Существует бимодальное распределение ПСРА по возрасту, с максимальным
уровнем в возрасте 8-14 и 21-37 лет. У людей белой расы ПСРА связан с анти¬
геном HLA DRB1*01 класса II.шиїт: лт признакиПСРА в основном является острым и немигрирующим заболеванием и затра¬
гивает крупные суставы нижних конечностей, иногда вызывая теносиновит. Он
может быть моно- или полиартикулярным, симметричным или асимметричным.
Осевой скелет поражен приблизительно у 20% пациентов. Во время предшествую¬
щей инфекции СГА может присутствовать лихорадка в сочетании со скарлатино¬
подобными высыпаниями или без них, но при проявлении артрита такие измене¬
ния нехарактерны. Интервал между инициирующей стрептококковой инфекцией
и началом артрита (обычно 3-14 дней) обычно короче, чем при ОРЛ. Признаки
ПСРА медленно исчезают за несколько недель или месяцев (в среднем за 2 мес).
Обычно у больных с ПСРА наблюдается постепенный ответ на терапию нестеро¬
идными противовоспалительными препаратами (НПВП), в отличие от больных
Инфекционные заболевания • 329с ОРЛ, у которых наблюдается яркий и быстрый ответ на НПВП. Сообщалось о
рецидивах после следующих эпизодов стрептококковых фарингитов. Наиболее
тревожное последствие — поздний кардит; в первоначальном описании ПСРА он
отмечался у 4 из 13 (31%) пациентов с ПСРА, которые не соответствовали кри¬
териям и не имели ОРЛ в анамнезе; у таких пациентов признаки болезни сердца
развивались спустя 1-18 лет после первого диагноза. Существенно более низкая
частота развития позднего кардита наблюдалась в более современных исследо¬
ваниях. К другим возможным внесуставным проявлениям ПСРА относят гломе¬
рулонефрит (который очень редко встречается при ОРЛ) и увеит у небольшого
количества пациентов.Опеределены неточно, в табл. 9Д-4 детально описаны критерии, предложен¬
ные Аюб с коллегами.•	• л- V. -V > . Диагностические критерии, предложенные для диагностики постстрептоКОК-
КОВО ГО реактивного артритаA.	Особенности артрита1.	Острое начало, симметричный или несимметричный, обычно немигрирующий2.	Постоянные или рецидивирующие симптомы3.	Отсутствие яркого ответа на нестероидные противовоспалительные препаратыБ. Подтверждение предшествующей СГА инфекции (предыдущий позитивный результат
посева мазка из зева и позитивный экспресс-тест на антиген СГА, повышенные или возрас-
тающие титры антистрептолизина О и/или анти-ДНКазы В)B.	Заболевание не соответствует модифицированным критериям Джонса для острой ревмати¬
ческой лихорадки.Пациенты с ПСРА обычно намного менее ярко отвечают на ацетилсалициловую
кислоту или другой НПВП, чем больные с классической ОРЛ, но данные препа¬
раты могут использоваться для лечения данной формы артрита. Некоторые экс¬
перты рекомендуют проведение исходной эхокардиографии и повторение этого
исследования через 1-2 года из-за возможного скрытого кардита. Американская
ассоциация сердца (АНА) в настоящее время рекомендует, чтобы пациенты с
ПСРА наблюдались и получали профилактическое антистрептококковое лечение
в течение 1-2 лет для выявления возможных признаков поражения сердца, и если
они отсутствуют, такую профилактику следует прекратить. Пенициллин рекомен¬
дуется в качестве лечения первой линии, эритромицин может быть использован
у пациентов с аллергией на пенициллин. Некоторые эксперты предлагают, чтобы
рекомендации по профилактике для пациентов с ОРЛ использовались и при
ПСРА, поскольку время начала зарегистрированного кардита может значитель¬
но варьировать, но эта рекомендация не была подтверждена АНА или другими
организациями.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫCarapetis J.R., Steer А.С., Mulholland Е.К., Weber M. The global burden of group A streptococcal
diseases // Lancet. Infect. Dis. — 2005. — N 5. — P. 685-694.
330 • Глава 9Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever. Jones Criteria, 1992 update. Special Writing
Group of the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on
Cardiovascular Disease in the Young of the American Heart Association //JAMA. — 1992. - N 268. -
P. 2069-2073.Zomorrodi A., Wald E.R. Sydenham’s chorea in western Pennsylvania // Pediatrics. - 2006. —
N 117.- P. 675-679.Kaplan E.L., Rothermel C.D., Johnson D.R. Antistreptolysin О and anti-deoxyribonuclease В
titers: normal values for children ages 2 to 12 in the United States j j Pediatrics. — 1998. — N 101. —
P. 86-88.Stollerman G.H. Rheumatic fever in the 21st century // Clin. Infect. Dis. — 2001. — N 33. —
P. 806-814.Shulman S.T., Stollerman G., Beall B., Dale J.B.. Tanz R.R. Temporal changes in streptococcal M
protein types and the near-disappearance of acute rheumatic fever in the United States // Clin. Infect.
Dis. - 2006. - N 42. - P. 441-447.Wilson М., Schweitzer M.G., Lubschez R. The familial epidemiology of rheumatic fever //
J. Pediatr. - 1993. - N 22. - P. 461-491.Guedez Y., Kotby A., El-Demellawy M. et al. HLA class II associations with rheumatic heart disease
are more evident and consistent among clinically homogeneous patients // Circulation. - 1999. —
N 99. - P. 2784-2790.Taranta A. T.S., Metrakos J.D. Rheumatic fever in monozyogotic and dizygotic twins // Circulation. -
1959. - N 20. - P. 778-792.Dajani A., Taubert K., Ferrieri P., Peter G„ Shulman S. Treatment of acute streptococcal pharyngi¬
tis and prevention of rheumatic fever: a statement for health professionals. Committee on Rheumatic
Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the
American Heart Association // Pediatrics. — 1995. — N 96. — P. 758-764.Mackie S.L., Keat A. Poststreptococcal reactive arthritis: what is it and how do we know? //
Rheumatology (Oxford). — 2004. — N 43. — P. 949-954.Ahmed S., Ayoub E.M., Scomik J.C., Wang C.Y,, She J.X. Poststreptococcal reactive arthritis:
clinical characteristics and association with HLA-DR alleles // Arthritis Rheum. — 1998. — N 41. —
P. 1096-1102.Herold B.C., Shulman S.T. Poststreptococcal arthritis // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1988. - N7. -
P. 681-682.Shulman S.T., Ayoub E.M. Poststreptococcal reactive arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. - 2002. -
N 14. - P. 562-565.Ayoub E.M., Ahmed S. Update on complications of group A streptococcal infections // Curr. Probl.
Pediatr. - 1997. - N 27. - P. 90-101.
Болезнь Стилла взрослыхДжон М. Эсдэйл (JOHN М. ESDAILE), MD, МРН& Диагноз исключения может быть заподозрен при наличии характерной
лихорадки, нестойкой сыпи, органомегалии, увеличении количества лейко¬
цитов и значительном повышении концентрации сывороточного ферритина,
сывороточного ИЛ-18 (если доступен для анализа) и снижении концентра¬
ции гликозилированной фракции ферритина.ш У взрослых с активной болезнью Стилла выявлено преобладание цитокинов
Т-хелперных клеток (Thl), таких как ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-18, у-ИФН, ФНО-а,
терапия, направленная против этих цитокинов, на сегодняшний день актив¬
но изучается,*	У большинства пациентов наблюдается хроническое течение, ведущим про¬
явлением которого является полиартрит.Клинические особенности болезни Стилла взрослых напоминают системную
форму ювенильного ревматоидного артрита. Это редкое заболевание, поражаю¬
щее лиц обоего пола в одинаковой степени и распространенное по всему миру.
Большинство больных в возрасте от 16 до 35 лет.пат отшЭтиология болезни Стилла взрослых неизвестна. Исследования связи с лей¬
коцитарным антигеном человека (HLA) дали неопределенные результаты.
Высказывалось предположение, что патогенную роль играют иммунные ком¬
плексы, но оно не было подтверждено. Основная гипотеза заключается в том, что
болезнь Стилла является результатом внедрения вирусного или другого инфек¬
ционного агента, однако она пока не доказана. Беременность или применение
женских половых гормонов не ассоциированы с развитием болезни Стилла. Роль
стресса как инициирующего фактора также не доказана. Показано, что в крови и
тканях человека с активной болезнью Стилла преобладают Т-хелперные (Thl)
цитокины. Описаны повышенные концентрации ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-18, у-ИФН,
ФНО-а. Изменения в концентрации цитокинов могут быть важны в патогенезе
заболевания и при его будущем лечении.
332 * Глава 10Клинические и лабораторные признаки болезни Стилла представлены в
табл. 10-1. Обычно первоначальным симптомом является внезапное возникнове¬
ние высокой лихорадки. Пик лихорадки один раз в день (редко дважды в день),
как правило, наблюдается вечером, и у 80% пациентов, которые не принимали
жаропонижающие, температура возвращается к нормальным значениям. Обычно
наблюдаются артралгии и выраженные миалгии. Артрит присутствует почти всег¬
да, но он может быть умеренным и поэтому не всегда выявляется врачом, внимание
которого привлечено к более выраженным проявлениям болезни. Первоначально
артрит поражает только несколько суставов, но позднее может развиться поли¬
артрит. Наиболее часто поражаются коленный (84%) и лучезапястный (74%)
суставы, У половины пациентов поражаются голеностопный, плечевой, локтевой
и проксимальные межфаланговые суставы, а у одной трети — пястно-фаланговые.
У одной пятой части больных отмечено поражение дистальных межфаланговых
суставов. Сыпь Стилла присутствует более чем у 85% пациентов и почти патог-
номонична. Сыпь нежно-розового цвета, пятнистая или макулопапулезная, часто
нестойкая и сопровождает вечерний пик лихорадки. Поскольку больной может не
заметить сыпь, осмотр врачом во время вечерних обходов помогает выявить этот
диагностический признак. Сыпь больше всего распространена на теле и прокси¬
мальных участках конечностей, но у 15% пациентов присутствует на лице. Она
может быть усилена механическим раздражением от одежды, трения (феномен
Кебнера) или горячей ванны, бывает немного зудящей.Клинические проявления и результаты лабораторных тестов при болезниСтилла взрослых*Характеристика'Позитивные пациенты/общее
количество пациентовПроцентКлинические проявленияЖенщины
Дети (<15 лет)Начало в 16-35 лет178/233282/283249/265258/26654/6257/62248/281145/28338/236517616АртралгияАртритЛихорадка >39 °С
Лихорадка >39,5 °С
Боль в горле
Сыпь ЮРА1009297879488Миалгии52/6284Потеря массы тела >10%41/5476
Болезнь Стилла взрослых • 333Характеристика®Позитивные пациенты/общее
количество пациентовПроцентЛимфаденопатия167/26463Спленомегалия138/26552Абдоминальная боль30/6248Гепатомегалия108/25842Плеврит79/25931Перикардит75/25430Пневмонит17/6227Алопеция15/6224Лабораторные тестыПовышенная СОЭ265/26799Лейкоциты >10 ООО клеток/мм3228/24892Лейкоциты >15 ООО клеток/мм350/6281Нейтрофилы >80%55/6288Сывороточный альбумин <3,5 г/дл143/17781Повышенные активности печеночных фер¬
ментов169/23273Анемия (гемоглобин <10 г/дл)159/23368Тромбоциты >400 000 клеток/мм’37/6062Негативный тест на антинуклеарные антитела256/27892Негативный тест на ревматоидный фактор259/28093Сокращения; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; ЮРА — ювенильный ревматоидный артрит.*	Данные из работы Pouchot et al., включая пациентов, описанных Ohta et al. (J. Rheumatol. - 1987. —
Vol. 14. — P. 1139-1146). Данные по лихорадке >39,5 °С, боли в горле, миалгии, потере массы тела,
абдоминальной боли, пневмониту, алопеции, WBC >15 ООО клеток/мм3, нейтрофилам и тромбоцитам —
только из работы Pouchot et al., поскольку эти данные были не полностью опубликованы в ранних
исследованиях.6 Повышение активности любого печеночного фермента.У всех больных выявляется увеличенная скорость оседания эритроцитов.
Лейкоцитоз присутствует в 90% случаев, в 80% количество лейкоцитов достигает
15 000/мм3 или более. Тесты функции печени могут быть увеличены у 75% паци¬
ентов. Часто встречается анемия, иногда достаточно выраженная. Тесты на рев¬
матоидный и антинуклеарный факторы обычно отрицательны, если же антитела
присутствуют, то имеют низкий титр. Синовиальная и серозная жидкости имеют
воспалительный характер с преобладанием нейтрофилов.
334 • Глава 10Рентгенографические данные в начале болезни неспецифичны. В ранней ста¬
дии могут быть обнаружены отек мягких тканей и околосуставной остеопороз.
Со временем у большинства пациентов развивается сужение хряща или эрозии.
Характерные рентгенографические данные обычно обнаруживаются в области
запястья, включая неэрозивное сужение запястно-пястных и межзапястных
суставов, которое прогрессирует до костного анкилоза.Хотя предложены несколько наборов диагностических критериев, практиче¬
ским руководством являются критерии Каша и соавт. (табл. 10-2). Важно отме¬
тить, что у большинства пациентов в начале болезни не наблюдается полной кли¬
нической картины синдрома. Лихорадка — самое характерное первое проявление,
другие признаки развиваются в течение нескольких недель или иногда месяцев.
У пациента с высокими ежедневными пиками лихорадки, тяжелыми миалгиями,
артралгиями, артритом, сыпью Стилла и лейкоцитозом (часто в комбинации с
другими проявлениями, в общих чертах представленными в табл. 10-1), вряд ли
будет что-либо, кроме болезни Стилла взрослых. Таким образом, этот диагноз
должен стоять первым в списке заболеваний для дифференциальной диагностики
(табл. 10-3). Большинство других диагнозов может быть исключено по данным
клинического исследования или с помощью простых диагностических тестов.
Недавно в качестве. критериев, предполагающих болезнь Стилла, были пред¬
ложены значительно повышенная концентрация сывороточного ферритина и
сниженная концентрация гликозилированной фракции ферритина. Увеличенная
концентрация ферритина, вероятно, является следствием увеличенного уровня
воспалительных цитокинов, поэтому в качестве лучшего маркера был предложен
ИЛ-18.Критерии для диагностики болезни Стилла взрослыхДиагноз болезни Стилла взрослых требует присутствия всех следующих пунктов:-	лихорадка >39 °С (102,2 °F);-	артралгии или артрит;-	ревматоидный фактор <1:80;-	антинуклеарный фактор <1:100Дополнительно требуются любые два пункта из следующих:-	количество лейкоцитов >15 000 клеток/мм3;-	сыпь Стилла;-	плеврит или перикардит;-	гепатомегалия, или силеномегалия, или генерализованная лимфаденопатияИсточник: Cush J.J.. Medsger Т.А. Jr., Christy W.C. et al. // Arthritis Rheum. — 1987 - N 30. — P. 186-
194, с разрешения Arthritis and Rheumatism.-	Дифференциальная диагностика болезни Стилла взрослыхГранулематозные заболевания
СаркоидозИдиопатический гранулематозный гепатит
Болезнь Крона
Болезнь Стилла взрослых • 335Васкулит
Сывороточная болезнь
Узелковый полиартериит
Гранулематоз ВегенераТромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Артериит ТакаясуИнфекционные заболевания:-	вирусная инфекция (например, вызванная вирусом гепатита В, краснухи, парвовирусом,
вирусом Коксаки, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, вирусом иммунодефи¬
цита человека);-	подострый бактериальный эндокардит;-	хроническая менингококцемия;-	гонококцемия;-	туберкулез;-	болезнь Лайма;-	сифилис;-	ревматическая лихорадкаЗлокачественное заболевание:-	лейкемия;-	лимфома;-	ангиобластная лимфаденопатияБолезнь соединительной ткани:-	системная красная волчанка;-	смешанное заболевание соединительной тканиПриблизительно у одной пятой части пациентов с болезнью Стилла отмечается
длительная ремиссия в течение 1 года. Треть пациентов имеют полную ремиссию,
с последующим развитием одного или нескольких рецидивов. Время возникно¬
вения рецидива непредсказуемо, отмечается тенденция к менее тяжелому тече¬
нию и меньшей продолжительности рецидива по сравнению с первоначальным
эпизодом. У остальных пациентов наблюдается хроническое течение болезни.
Основной проблемой является хронический артрит, и некоторые пациенты с
тяжелым поражением тазобедренных суставов, и в меньшей степени коленных,
нуждаются в их эндопротезировании.Во многих исследованиях присутствие полиартрита (четыре или более вовле¬
ченных сустава) или поражение корневого сустава (плечевого или тазобедрен¬
ного) было предложено в качестве маркеров хронического течения болезни.
Предшествующий эпизод в детстве (который отмечается приблизительно у 1 из
6 пациентов) и потребность в системном лечении глюкокортикоидами более 2 лет
могут также быть плохими прогностическими признаками.Прогноз в целом хороший. В недавнем контролируемом исследовании было
отмечено, что в среднем через 10 лет после установления диагноза у пациентов
с болезнью Стилла взрослых наблюдалась значительно более выраженная боль,
физические и психологические нарушения, чем у их родных братьев того же пола,
не имеющих от этого заболевания. Однако уровни боли и функциональной недо¬
статочности у пациентов с болезнью Стилла взрослых были ниже, чем у больных
336 • Глава 10с другими хроническими ревматическими болезнями. Уровень образования,
профессиональный престиж, социальное функционирование и семейный доход
не отличались между пациентами с болезнью Стилла и контрольной группой.
Результаты предполагают, что пациенты с болезнью Стилла способны преодо¬
левать трудности. Однако частота преждевременной смерти может быть немного
выше ожидаемой. Причинами такого исхода считают печеночнзчо недостаточ¬
ность, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, амилоидоз и сепсис,
которые, вероятно, являются следствием болезни.Острая болезньНестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилса¬
лициловую кислоту, являются препаратами первой линии. Ответ на НПВП может
быть медленным, но у респондентов обычно наблюдается хороший прогноз.Главная проблема, связанная с данной схемой лечения, — тяжелая гепатоток-
сичность препаратов. Изменение функциональных печеночных тестов, вероят¬
но, является составной частью болезни, и эти показатели могут возвратиться
к нормальным уровням, несмотря на длительную терапию НПВП. Однако для
пациентов, получающих НПВП, обязателен частый контроль функции печени,
даже после выписки из стационара. НПВП могут также увеличить риск внутрисо-
судистой коагулопатии.Пациентам, которые не отвечают на НПВП, тем, у кого тяжелое течение
болезни сопровождается развитием системной внутрисосудистой коагулопатии; у
кого повышаются уровни функциональных печеночных тестов во время лечения
НПВП, и людям, которые не отвечают на НПВП, может потребоваться лечение
глюкокортикоидами. Обычно первоначально необходим преднизон в дозе от
0,5 до 1,0 мг/кг в день, но при снижении дозы может произойти рецидив, кроме
того, длительное лечение не предупреждает прогрессирование деструкции суста¬
вов. При опасной для жизни острой форме болезни используется внутривенное
капельное введение метилпреднизолона.Хроническая болезньНе опубликовано никаких контролируемых исследований агентов второй
линии лечения болезни Стилла. Самой частой причиной хронического течения
является артрит. Для контроля как хронического артрита, так и хронического
системного процесса показан еженедельный прием метотрексата в низких дозах,
подобных используемым при ревматоидном артрите взрослых. Хотя метотрексат
потенциально гепатотоксичен, этот агент используется все чаще. Приблизительно
две трети пациентов отвечают на метотрексат. Умеренно выраженная хрониче¬
ская системная форма болезни (например, утомляемость, лихорадка, сыпь, серо-
зит) может также отвечать на гидроксихлорохин, этот препарат можно комбини¬
ровать с метотрексатом. Сообщалось о повышенной токсичности сульфасалазина,
что ограничивает его использование.В случаях резистентности использовались иммуносупрессоры, включая аза-
тиоприн, циклофосфамид и в последнее время циклоспорин А. Применялось вну¬
тривенное введение иммуноглобулина, одного или в комбинации с микофенолата
мофетилом, но при этом получены противоречивые результаты.
Болезнь Стилла взрослых • 337Предполагается, что увеличенные концентрации сывороточных цитокинов,
включая ФНО-а, ИЛ-6, у-ИФН и особенно ИЛ-18, хотя и неспецифичны, позво¬
ляют надеяться на успех противоцитокинового лечения. Эффективны антагони¬
сты ФНО-а, особенно инфликсимаб, хотя в недавнем сообщении отмечено, что
эти препараты были отменены у 17 из 20 пациентов из-за побочных эффектов
или потери эффективности. Использование анакинрьР (100 мг, подкожно еже¬
дневно) является перспективным методом лечения. Показано, что у некоторых
пациентов этот препарат был высоко эффективен. Спустя десятилетие после
начала болезни, приблизительно одной половине пациентов требуется при¬
менение агентов второй линии, и одной трети из них необходимы низкие дозы
глюкокортикоидов.Болезнь Стилла взрослых поражает прежде всего молодых людей, когда они
заканчивают свое образование, начинают карьеру или создают семью, что может
сделать ее особенно разрушительной. Для ухода за отдельными пациентами
могут понадобиться специалисты по ЛФК, трудотерапии, психологи или груп¬
пы поддержки артрита. Хорошо осведомленный, заботливый врач может иметь
огромное значение. Важно понять, что болезнь Стилла может стихать даже спустя
годы после начала и что огромное большинство пациентов живет полной жизнью
спустя десятилетие после начала заболевания.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫEfthimiou P., Paik Р.К., Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease // Ann.
Rheum. Dis. - 2006. -N 65. - P. 564-572.Pouchot J., Esdaile J.M., Sampalis J. et al. Adult Still’s disease: manifestations, disease course, and
outcome in 62 patients // Medicine. — 199І. — N 70. — P. 118-136.Sampalis T.S., Medsger T.A. Jr., FriesJ.F, et al. Risk factors for adult Still’s disease //J. Rheumatol. -
1996. - N 23. - P. 2049-2054.Chen D.Y., Lan J.L., Lin F.J., Hsieh T.Y., Wen M.C. Predominance of Thl cytokine in peripheral
blood and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still’s disease // Ann.
Rheum. Dis.- 2004. - N 63. - P. 1300-1306.Hoshino Т., Ohta A., Yang D. et al. Elevated serum interleukin 6, interferon-gamma, and tumor
necrosis factor-alpha levels in patients with adult Still’s disease // J. Rheumatol. — 1998. — N 25, —
P. 396-398.Kawashima М., Yamamura М., Taniai M. et al. Levels of interleukin-18 and its binding inhibitors
in the blood circulation of patients with adult-onset Still’s disease // Arthritis Rheum. — 2001. —
N 44. - P. 550-560.Ohta A., Yamaguchi М., Tsunematsu T. et al. Adult Still’s disease: a multiceuter survey of Japanese
patients //]. Rheumatol. — 1990. — N 17. — P. 105S -1063.Cush J.J., Medsger T.A. Jr., Christy W.C., Herbert D., Cooperstein L.A, Adult-onset Still’s disease:
clinical course and outcome // Arthritis Rheum. — 1987. — N 30. — P. 186-194.Esdaile J.M., Tanncnbaum H„ Lough J.O., Hawkins D. Hepatic abnormalities in adult Still’s
disease//J. Rheumatol. — 1979. — N 6. — P. 673-679.Medsger T.A. Jr., Christy W.C. Carpal arthritis with ankylosis in late onset Still’s disease // Arthritis
Rheuin. - 1976. - N 19. - P. 232-242.Bjorkengren A.G., Pathria M.N., Sartoris D.J. et al. Carpal alterations in adult-onset Still’s disease,
juvenile chronic arthritis and adult-onset rheumatoid arthritis: a comparative study // Radiology. —
1987. - N 165. - P. 545-548.Yamaguchi М., Ohta A., Tsunematsu T. et al. Preliminary criteria for classifi cation of adult Still’s
disease //J. Rheumatol. — 1992. — N 19. — P. 424-430.Masson C., Le Loet X., Liote F. et al. Comparative study of 6 types of criteria in adult Still’s
disease if J. Rheumatol. — 1996. — N 23. — P. 495-497.
338 • Глава 10Fautrel В., Le Моєї G., Saint-Marcoux В. et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin
in adult onset Still’s disease: //J. Rheumatol, — 2001. — N 28. — P. 322-329.Lambotte O., Cacoub P., Costedoat N. et al. High ferritin and low glycosylated ferritin may also be a
marker of excessive macrophage activation //J. Rheumatol. — 2003. — N 30. — P. 1027-1028.Sampalis J.S.. Esdaile J.M., Medsger T.A. Jr. et al. A controlled study of the long-term prognosis of
adult Still’s disease // Am. J. Med. — 1995. — N 98. — P. 384-388.Fujii Т., Akizuki M„ Kameda H. et al. Methotrexate treatment in patients with adult onset Still’s
disease - retrospective study of 13 cases // Ann. Rheum. Dis. — 1997. — N 56. — P. 144-148.Fautrel B., Borget C., Rozenberg S. et al. Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate
treatment in adult Still's disease //J. Rheumatol. — 1999.— N 26. — P. 373-378.Jung J.H., Jun J.B., Yoo D.H. et. al. High toxicity of sulfasalazine in adult-onset Still’s disease // Clin.
Exp. Rheumatol. - 2000. -N 18. - P. 245-248.^Marchesoni A., Ceravolo G.P., Battafarano N., Rossetti A., Tosi S., Fantini F. Cyclosporin A in the
treatment of adult onset Still’s disease // J. Rheumatol. — 1997. — N 24. — P. 1582-1587.Vignes S., Wechsler B., Amoura Z. et al. Intravenous immunoglobulin in adult Still’s disease refracto¬
ry to nonsteroidal antiinflammatory drugs // Clin. Exp. Rheumatol. - 1998. — N 16. — P. 295-298.Bennett A.N., Peterson P., Sangle S. et al. Adult onset Still’s disease and collapsing glom¬
erulopathy: successful treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil //
Rheumatology. — 2004. — N 43. — P. 795-799.Kokkinos A., Iliopoulos A., Greka P., Efthymiou A., Katsilambros N., Cfikakis P.P. Successful treat¬
ment of refractory adult-onset Still’s disease with infl iximab. A prospective, non-comparative series of
four patients ft Clin. Rheumatol. — 2004. — N 23. — P. 45-49.Husni M E., Maier A.L., Mease P.J. et al. Etanercept in the treatment of adult patients with Still’s
disease // Arthritis Rheum. - 2002. — N 46. — P. 1171-1176.Fautrel B., Sibilia J., Mariette X., Combe B. Tumour necrosis factor alpha blocking agents in refrac¬
tory adult Still’s disease: an observational study of 20 cases // Ann. Rheum, Dis. — 2005. - N 64. —
P. 262-266.Fitzgerald A.A., LeClercq S.A., Yan A., Homik J.E., Dinarello C.A. Rapid response to anakinra in
patients with refractory adults Still's disease // Arthritis Rheum. — 2005. - N 52. — P. 1794-1803.Vasques Godinho F.M., Parreira Santos M.J., Canas da Silva J. Refractory adult onset Still’s disease
successfully treated with anakinra // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — N 64. — P. 647-648.
Редкие артропатииАдель Дж. Фам fADEL G. FAM), MD, FRCP(C), FACPРецидивирующий гематроз является первичным клиническим проявлением
гемофилии.Гемофилия А (классическая гемофилия) — наследственное рецессивное
нарушение свертывания крови, сцепленное с Х-хромосомой, которое наблю¬
дается почти исключительно у мужчин. Нарушение связано с дефицитом
фактора VIII.Гемофилия В (Рождественская болезнь) — несколько более редкое, но кли¬
нически неотличимое от гемофилии А заболевание, которое вызвано дефи¬
цитом фактора IX.Серповидноклеточные гемоглобинопатии, ассоциированные с хронической
гемолитической анемией и ревматическими проявлениями, включают как
гомозиготную серповидноклеточную анемию (Hb SS), так и гетерозиготные
болезни: серповидноклеточную (3-талассемию, С-гемоглобинопатию (S-С) и
D-гемоглобинопатию (S-D).Серповидноклеточная болезнь возникает вследствие замены в одном нукле¬
отиде гена [3-глобина, валина на глутаминовую кислоту.При серповидноклеточной анемии болезненные кризисы, остеонекроз и
дактилит являются результатом окклюзии мелких кровеносных сосудов в
костном мозге серповидными эритроцитами.Остеомиелит у пациентов с болезнью Hb SS возникает вследствие комби¬
нации ишемического инфаркта кости и нарушенного иммунитета хозяина.
Salmonella — самый частый возбудитель.: Талассемия — группа наследуемых дефектов гемоглобина, которые характе¬
ризуются нарушением синтеза одной или нескольких а- или (3-субъединиц
гемоглобина.При р-талассемии уменьшенное или отсутствующее производство (3-цепей
приводит к несбалансированности между а- и (3-цепями. Это, в свою оче¬
редь, приводит к образованию нестабильных молекул гемоглобина, преци¬
питации непораженных цепей во время эритропоэза и гемолизу.
Механизмы, с помощью которых рак может вызвать скелетно-мышечные
симптомы, включают прямую инвазию опухоли в кости и суставы, кровоиз¬
лияние в сустав, вторичную подагру и паранеопластические синдромы.
340 * Глава 11В этой главе рассмотрены скелетно-мышечные проявления гематологических и
злокачественных заболеваний. Список таких состояний представлен в табл. 11А-1,шЬг л-д© 1 <•* : Редкие артропатии. Гематологические и злокачественные заболеванияНезлокачественные гематологические болезни:-	гемофилическая артропатия:-	артропатии, ассоциированные с гемоглобинопатией;-	серповидноклеточная болезнь;-	талассемияЗлокачественвые заболевания:-	метастатические (инвазия опухоли в суставы);-	метастатический карциноматозный артрит;-	лейкемический артрит;
лимфоматозный артрит;І - артрит, ассоциированный с ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой;-	миеломатозный артрит;; - макроглобулинемия Вальденстрема; Неметастатические (паранеопластические) заболевания:гипертрофическая остеоартропатия;-	полиартрит при карциноме;; - амилоидный артрит;I - вторичная подагра:: - разные: дерматомиозит, пара неопластический васкулитдоброї тт :твенные гематологическиешютшАт.йгем-эфил тНаследственное рецессивное нарушение свертывания крови, сцепленное с
Х-хромосомой, которое наблюдается почти исключительно у мужчин (1 на 5000-
10 000 новорожденных мальчиков). Гемофилия А (классическая гемофилия)
возникает вследствие дефицита фактора VIII, тогда как гемофилия В (рожде¬
ственская болезнь) вызвана дефицитом фактора IX. Комплекс тканевый фактор-
фактор Vila важен в инициации коагуляции с помощью активации небольших
количеств обоих факторов X и IX в окружающей среде клеток, несущих тканевый
фактор. Факторы Ха и 1Ха образуются в начальной реакции, затем участвуют в
активации фактора VIII, накоплении тромбина на поверхностях тромбоцитов и
свертывании крови. Фактор VIII — коагуляционный белок массой 340 000 Да,
который активирует фактор X путем внутренней коагуляции. При гемофилии
внешний тканезависимый путь остается неповрежденным и, вероятно, является
главной кровоостанавливающей регуляторной системой. К хромосомным нару¬
шениям, приводящим к гемофилии различной степени тяжести, относят делеции,
вставки или перестановки генов. Идентификация гена фактора VIII, расположен¬
ного на хромосоме X, облегчает как пренатальную диагностику гемофилии, так и
выявление носительства для генетической консультации.При умеренной гемофилии концентрации фактора VIII составляют 6-36% нор¬
мальных, и в ответ на незначительную травму обычно наблюдается кровотече¬
ние. При среднетяжелой гемофилии уровень колеблется от 2 до 5% нормального.
Редкие артропатии * 341При тяжелой гемофилии (две трети всех пациентов) уровень составляет 1% или
менее. Плазменные концентрации фактора VIII <5% нормальных ассоциирова¬
ны со спонтанным гемартрозом. Диагноз гемофилии может быть подтвержден с
помощью скрининга коагуляции, включая время кровотечения, количество тром¬
боцитов, протромбинового времени, времени образования плазменного тромбо-
пластина и определения концентраций факторов VIII и IX.Рождественская болезнь (гемофилия В) возникает вследствие дефицита
фактора IX, менее распространена, чем гемофилия А. Ген фактора IX также рас¬
положен на X хромосоме. Гемофилия В, которая наблюдается приблизительно у
1 из 30 000-100 000 новорожденных мальчиков, вызывает клиническую карти¬
ну, которая в значительной степени неотличима от картины, наблюдаемой при
гемофилии А. Фактор IX — профермент массой 60 000 Да, который переводится в
активную протеазу (фактор 1Ха) с помощью комплекса тканевой фактор-фактор
Vila. Фактор 1Ха в комбинации с активированным фактором VIII впоследствии
активизирует фактор X. В редких случаях недостаточность факторов XI, VII, V, X
или II может быть связана с гемартрозом.Рецидивирующий гемартроз — наиболее распространенное проявление кро¬
вотечения при гемофилии А, которое наблюдается у 2/3 пациентов. Он может
возникнуть спонтанно или после незначительной травмы. Развивается быстро,
с болью, припухлостью, местной болезненностью и ограничением движений в
суставах. В конечном счете возрастающее внутрисуставное давление останав¬
ливает кровотечение, но рассасывание сгустка происходит медленно. Наиболее
часто поражаются коленный, локтевой и голеностопный суставы. Кровотечение
в тазобедренный сустав может привести к остеонекрозу бедренной головки. У
пациентов с уровнем фактора VIII <5% нормального, получающих неадекват¬
ное лечение, может развиться хронический артрит с интермиттирующей болью,
скованностью, постоянной припухлостью, деформацией, нестабильностью и
вторичным остеоартрозом. Хронический артрит при рождественской болезни
встречается реже и протекает менее тяжело.Считается, что гемофилическая артропатия развивается вследствие повторных
внутрисуставных кровотечений и чрезмерного отложения железа как в синови¬
альной оболочке, так и в суставном хряще. Поскольку в нормальной синовиаль¬
ной жидкости протромбин и фибриноген отсутствуют, кровь остается жидкой.
Плазма постепенно всасывается, и остающиеся эритроциты фагоцитируются
макрофагами покровного слоя синовиальной оболочки. Отложение гемосидери-
на, как в клетках покровного слоя, так и в субсиновиальном слое, ассоциировано
с хроническим пролиферативным синовитом и формированием паннуса. Синовит
приводит к синтезу лизосомальных ферментов, коллагеназы, катаболических
цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а), супероксидных анионов и гидроксильных радикалов,
которые могут привести к разрушению хряща и остеоартрозу.На рентгенограммах обычно видна припухлость околосуставных мягких тка¬
ней из-за выраженного отложения железа в синовиальной оболочке. В более
поздних стадиях могут наблюдаться расширение или раннее сращение эпифизов,
расширение бедренных и плечевых межмыщелковых вырезок (рис. 11А-1), «ква-
дратизация» нижней части надколенника, расширение головки лучевой кости в
области локтевого сустава и вторичный остеоартроз. КТ помогает визуализиро¬
вать повреждения кости и мягких тканей. МРТ помогает выявлять внутрисустав¬
342 • Глава 1 111Рис. 11 А-1 Рентгенограмма локтевого сустава пациента с хронической гемофилией А, видны
расширение межмыщелковой вырезки и вторичный остеоартроз с сужением суставной щели,
краевые остеофиты и внутрисуставные костные тельца. Обратите внимание на припухлость
периартикулярных тканей и уплотнение из-за отложения железа в синовиальной оболочке
(стрелки).ные кровоизлияния, субсиновиальные или мышечные гематомы и хроническую
гипертрофию синовиальной оболочки.Кровотечение в мышцы происходит реже и может привести к большим
сгусткам крови или «гемофилическим псевдоопухолям», ассоциированным с
мышечным некрозом, формированием кист и иногда компартмент синдромами.
Компрессионная нейропатия бедренного нерва может быть следствием ретропе-
ритонеальной гематомы или гематомы поясничной мышцы. Субпериостальное
кровоизлияние может привести к развитию псевдоопухоли кости.Инфекционный артрит — редкое осложнение гемофилической артропатии.
Наиболее частым возбудителем является Staphylococcus aureus', сопутствующая
инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вероятно, является важным
фактором, способствующим развитию этого осложнения. Инфекционный артрит
следует подозревать, когда приступ гемартроза не купируется фактором VIII и
иммобилизацией сустава, особенно при наличии лихорадки или лейкоцитоза.ЛечениеС 1960-х гг. широко применяют донорские компоненты плазмы, содержащие
концентрированный фактор VIII, включая криопреципитат, что улучшило каче¬
ство лечения пациентов с гемофилией, уменьшив тяжесть и частоту эпизодов
кровотечения и позволив проводить хирургические процедуры. Однако в 1980-
1985 гг. применение этих продуктов привело к распространению среди больных
гемофилией ВИЧ и вирусного гепатита (гепатит В и С). Скрининг доноров, очист¬
Редкие артропатии • 343ка концентратов фактора VIII моноклональными антителами к фактору VIII и
тепловая лиофилизация заметно уменьшили частоту этих инфекционных ослож¬
нений. Появление рекомбинантного фактора VIII полностью устранило риск
инфекции. Заместительная терапия рекомбинантным фактором VIII вводится с
целью профилактики детям в возрасте от 1 до 3 лет с тяжелой гемофилией для под¬
держания концентраций фактора в плазме >1%. Это обеспечивает снижение частоты
спонтанного кровотечения и предупреждение повреждения суставов. Десмопрессин,
синтетический аналог вазопрессина, стимулирует временное увеличение концентра¬
ции фактора VIII и может обеспечить альтернативное лечение пациентам с легкой
или умеренной формой гемофилии. Ингибирующие IgG антитела к фактору VIII
образуются у 5-10% молодых пациентов с гемофилией А, но менее распространен
при рождественской болезни. Возможные варианты лечения у таких пациентов
включают плазмаферез и лечение пероральными глюкокортикоидами, азатиопри-
ном, циклофосфамидом или концентратом свиного фактора VIII. Фактор IX не
присутствует в криопреципитате или концентрате фактора VIII. Применение свеже¬
замороженной плазмы также эффективно, но существует риск инфицирования.
Предпочтительно назначение вирус-инактивированного концентрата фактора IX
и рекомбинантного фактора IX.При остром гемартрозе используется иммобилизация, холод на сустав и
быстрое введение концентрата фактора VIII или рекомбинантного фактора VIII
в течение 48 ч. Если суставной выпот необычно густой или есть подозрение на
инфекцию, рекомендуется аспирация сустава, предпочтительно после замещения
фактора VIII. Краткосрочное использование глюкокортикоидов внутрисуставно
или внутрь может обеспечить некоторое дополнительное улучшение, но повтор¬
ное использование иногда приводит к побочным эффектам. Для подострого и
хронического артрита НПВП (за исключением ацетилсалициловой кислоты)
относительно безопасны и эффективны. ЛФК позволяет предупреждать форми¬
рование контрактур и деформаций сустава.Хирургическая синовэктомия уменьшает хронический синовит и последующее
суставное повреждение, но довольно травматична. Артроскопическая синовэкто¬
мия также эффективна, но вызывает меньше осложнений. Кратковременное улуч¬
шение может давать как химическая синовэктомия (с помощью внутрисуставного
введения осмиевой кислоты, рифампицина или другого склерозирующего аген¬
та), так и лучевая синовэктомия (использование внутрисуставных инъекций
радиоизотопа, например коллоидного Р32 фосфата хрома, иттрия-90 или рения-
186). Однако отдаленные результаты как химической, так и лучевой синовэкто-
мии менее благоприятны. Эндопротезирование сустава показано при тяжелом
остеоартрозе тазобедренного, плечевого, локтевого и голеностопного суставов.
У небольшого количества пациентов с тяжелой формой гемофилии были получе¬
ны многообещающие предварительные результаты при генной терапии.‘	rcMO:'nO>;W! КН'А < : -С ~:• . ; г > и :	Н:;;\ ЦСерповидноклеточная болезньСерповидноклеточные гемоглобинопатии ассоциированы с хронической
гемолитической анемией и ревматическими проявлениями, включают как
гомозиготную серповидноклеточную анемию (Hb SS), так и гетерозиготные
344 * Глава 11состояния: серповидноклеточную р-талассемию, С-гемоглобинопатию (S-С) и
D-гемоглобинопатию (S-D). Серповидноклеточная анемия наблюдается в основ¬
ном у африканцев, но также и в южной Италии, Греции, Турции, Саудовской
Аравии и Индии.Серповидноклеточная болезнь является следствием замены в одном нуклеоти¬
де валина на глутаминовую кислоту в гене бетаглобина. Диагноз может быть под¬
твержден электрофорезом гемоглобина в ацетате целлюлозы, выявляющем от 76
до 100% случаев. Дезоксигенация (гипоксия) приводит к полимеризации HbS и
формированию жидких кристаллов. Это деформирует эритроциты из двояковог¬
нутых дисков в удлиненные, твердые в форме полумесяца серповидноклеточные,
что вызывает окклюзию сосудов микроциркуляторного русла и повреждение эри¬
троцитов (гемолиз) и, в свою очередь, приводит к дальнейшей тканевой гипоксии
и образованию серповидных форм. На полимеризацию HbS влияют внутрикле¬
точные концентрации HbS, HbF и HbC; кислородная насыщенность крови; pH и
температура.Как только будет сформировано достаточное количество твердых серповидных
клеток, возникает окклюзия сосудов микроциркуляции. Гипоксия тканей вызы¬
вает вторичную воспалительную реакцию, опосредованную гистамином, бради-
кинином и простагландинами, что приводит к увеличенному интрамедуллярному
давлению и костной боли. Болезненные кризисы, остеонекроз и дактилит являют¬
ся результатом окклюзии мелких сосудов серповидными эритроцитами в костном
мозге. Эти проявления самые частые при гомозиготной (SS) серповидноклеточ¬
ной болезни, но также могут наблюдаться в определенных обстоятельствах при
более умеренных гетерозиготных серповидных гемоглобинопатиях, таких как
HbS/р-талассемия («серповидноклеточная талассемия») и болезнь S-С. У людей
с серповидноклеточным признаком (HbAS), здоровых носителей генной мутации,
не возникают скелетно-мышечные симптомы. Чистая болезнь HbC, вызванная
заменой лизина на глутаминовую кислоту в (3-цепи, вызывает гемолиз. Напротив,
болезнь Hb S-С приводит как к формированию серповидноклеточной формы, так
и к гемолизу. Рецидивирующие болезненные кризисы главным образом затраги¬
вают околосуставные области длинных костей, суставов, позвоночника и ребер.
Боль часто связана с местной припухлостью и болезненностью. Кризисы могут
быть спровоцированы инфекцией, обезвоживанием, ацидозом, воздействием
холода, путешествием в высокогорные области и стрессом. Продолжительность
кризисов варьирует, но обычно не превышает 2 нед. «Частота боли» (количество
болезненных эпизодов ежегодно) коррелирует с ранней смертью у пациентов с
анемией SS. Гидроксимочевина, которая увеличивает концентрацию фетально¬
го гемоглобина, уменьшает частоту боли и, в конечном счете, может улучшить
выживание.Серповидноклеточная артропатия, вызванная капиллярной ишемией и сино¬
виальными инфарктами, часто затрагивает большие суставы. Возникновению
боли в суставах также может способствовать реакция на околосуставные костные
инфаркты. Часто наблюдаются небольшие невоспалительные синовиальные
выпоты.Остеонекроз (рис. 11А-2) поражает головку бедра приблизительно у 33%
пациентов и головку плеча — у 25%. Может быть поражены многие суставы,
включая позвоночник. В позвоночнике костные инфаркты приводят к появлению
характерной двояковогнутой формы позвонков. Самый высокий риск развития
Редкие артропатии • 345Рис. 11А-2. Рентгенограм¬
ма тазобедренных суставов,
виден двусторонний остеоне¬
кроз.остеонекроза наблюдается у тех, кто страдает от частых болезненных кризисов,
а также у пациентов с Hb SS а-талассемией. Больным, с выраженным вторичным
остеоартрозом показано эндопротезирование суставов, но при этом наблюдается
высокая частота периоперативных осложнений и механического разбалтывания
протезов.Дактилит обычно возникает у детей и характеризуется острой, болезненной
припухлостью кистей и стоп (синдром кистей и стоп). Лихорадка и лейкоцитоз,
которые могут быть начальными проявлениями болезни, возникают при болез¬
нях S-S, S-С и S-талассемии. Рентгенограммы могут показать припухлость мягких
тканей, периостеальное новообразование кости или внутримедуллярные склеро¬
тические инфаркты фаланг, пястных и плюсневых костей. МРТ и сцинтиграфия
являются более чувствительными методами визуализации инфарктов костей.
Признаки обычно исчезают в течение 7 дней, но часто наблюдаются рецидивы.
Остеонекроз эпифизов может привести к укорочению пальцев. При серповидно¬
клеточной болезни также могут наблюдаться остеопения, стрессовые переломы,
компрессионные переломы позвонков и нарушение роста.Остеомиелит у пациентов с болезнью Hb SS развивается из-за комбинации
ишемического инфаркта кости и нарушенного иммунитета хозяина. Salmonella —
наиболее характерный возбудитель, реже выявляются Staphylococcus aureus и
грамотрицательные палочки. Остеомиелит обычно развивается после эпизода
болезненного кризиса и может поражать многие участки. Длительное наруше¬
ние микроциркуляции в стенке кишечника может предрасполагать измененную
кишку к вторжению Salmonella и других кишечных бактерий. Остеомиелит сле¬
дует подозревать, если симптомы болезненного кризиса не отвечают на лечение
через 1-2 нед. Диагноз подтверждается рентгенологическим исследованием,
сканированием костей и бактериологическим исследованием крови или кости
(полученной при помощи аспирации под контролем КТ). МРТ позволяет более
точно оценить повреждение. Инфекционный артрит вызван теми же микроорга¬
низмами, что и остеомиелит, который часто ассоциируется с остеонекрозом или
болезненным вазоокклюзионным кризисом, вовлекающим тот же самый сустав.
Для раннего распознавания важны настороженность врача и результаты посева
синовиальной жидкости.
346 • Глава 11Подагра — редкое осложнение серповидноклеточной болезни. Гиперурикемия
вызвана активным эритропоэзом, вторичным по отношению к хроническому
гемолизу, увеличенным синтезом нуклеиновых кислот и гиперпродукцией моче¬
вой кислоты. Кроме того, совокупное почечное повреждение, развивающееся к
третьему десятилетию жизни, которое является результатом почечной ишемии и
микроинфарктов, может приводить к стойкой гиперурикемии и подагре.При тяжелой серповидноклеточной анемии используется переливание крови
и фолиевая кислота (1-5 мг в день). Повышенная эритропоэтическая актив¬
ность, обусловленная хроническим гемолизом, приводит к дефициту фолата в
результате истощения его запасов. Для предупреждения болезненных кризисов
рекомендуют избегать стрессовых ситуаций, приема алкоголя, перенапряжения,
плавания и посещения высокогорных местностей. Лечение болезненных кри¬
зисов заключается в приеме парацетамола или НПВП при умеренных эпизодах
и кодеина или оксикодонар для купирования более серьезных приступов. При
ведении болезненных эпизодов у детей пероральный морфий с контролируемым
высвобождением столь же эффективен, как и непрерывное внутривенное введе¬
ние морфия. Гидроксимочевина увеличивает производство HbF, который, в свою
очередь, уменьшает полимеризацию Hb SS. Лечение гидроксимочевиной рента¬
бельно и обеспечивает сокращение частоты болезненных кризисов у взрослых
с SS. Благоприятные результаты были получены при трансплантации костного
мозга (стволовых клеток) у детей с серповидноклеточной анемией.ТалассемияЭто группа наследуемых гемоглобинопатий, которые характеризуются дефек¬
тами в синтезе одной или нескольких а- или р-субъединиц Hb. (В норме количе¬
ство а- и р-глобина эквивалентно.) Уменьшение или прекращение синтеза р-цепей
при р-талассемии, например, ведет к нарушению баланса между количеством а- и
p-цепей, нестабильности молекул Hb, преципитации интактных цепей во время
эритропоэза, и в конечном счете, к гемолизу и образованию телец Гейнца. При
Р-талассемии осажденные цепи а-глобина особенно токсичны. Они повреждают
мембраны эритроцитов и вызывают гемолиз, эритроидную гиперплазию костно¬
го мозга и часто гиперспленизм. Уменьшение количества р-субъединиц у таких
пациентов часто компенсируется увеличением уровней HbF и НЬА2.Талассемия особенно распространена среди жителей Средиземноморского
региона. Большая р-талассемия (так же известная как анемия Кули) является
одной из самых тяжелых форм врожденной гемолитической анемии. Этим паци¬
ентам жизненно необходимо переливание крови; они редко доживают до взрос¬
лого возраста. Только большая р-талассемия связана со скелетно-мышечными
проявлениями. Они развиваются вследствие экспансии эритроидного ростка
костного мозга и включают остеопороз с широкими медуллярными пространства¬
ми, грубыми трабекулами и патологическими переломами. Также могут наблю¬
даться деформации эпифизов и укорочение ноги, но не остеонекроз. У пациентов
с HbS и р-талассемией часто обнаруживаются НЬА2 и признаки, характерные
как для болезни SS, так и р-талассемии. Малая р-талассемия — относительно
распространенное заболевание, которое редко сопровождается клиническими
проявлениями.Переливание крови — основное поддерживающее лечение большой
р-талассемии, но обычной проблемой является траснфузионный гемосидероз,
Редкие артропатии • 347поэтому часто требуется хелатная терапия дефероксамином. Если в течение1	года потребность в переливаниях возрастает на 40% и более, показано про¬
ведение спленэктомии. Новыми многообещающими методами лечения у детей
являются аллогенная трансплантация костного мозга (стволовых клеток) и ген¬
ная терапия.Злокачественные опухоли ассоциированы со многими скелетно-мышечными
проявлениями (табл. 11А-2). Они могут быть опосредованы различными меха¬
низмами, включая прямую инвазию опухоли в кости и суставы (скелетные
метастазы, метастатический карциноматозный артрит, лейкемический синовит и
лимфоматозный артрит); кровоизлияние в сустав (лейкемия); вторичную подагру
(лейкемия, полицитемия, лимфома, миелома, карцинома); отдаленное неме¬
тастатическое действие опухоли (паранеопластические синдромы), например,
гипертрофическая остеоартропатия. У пациентов с синдромом Шегрена, ревмато¬
идным артритом и системной красной волчанкой наблюдается повышенная забо¬
леваемость лимфомой. Лечение ревматических болезней иммунодепрессантами
может также привести к развитию злокачественных новообразований, и, наобо¬
рот, химиотерапевтические препараты, используемые в лечении онкологических
заболеваний, могут вызывать ревматические синдромы.Злокачественные новообразования и ревматические болезниПрямая инвазия опухоли в суставы:-	метастатический карциноматозный артрит;-	лейкемический артрит;-	лимфоматозный артрит;-	миеломатозный артритНеметастатические паранеопластические ревматические синдромы
Суставные:-	гипертрофическая остеоартропатия;-	карциноматозный полиартрит;-	амилоидный артрит;-	вторичная подагра.Мышечные;-	дерматомиозит и полимиозит;-	миастенический синдром Ламберта-Итона
Кожные:-	пальмарный фасциит и артрит;-	панникулит и артрит;-	эозинофильный фасциит.Сосудистые:-	паранеопластический васкулит;-	эритромелалгия.Другие:-	множественный ретикулогистоцитозЗлокачественное новообразование, развивающееся у пациента с заболеванием соединитель¬
ной ткани:-	развитие лимфомы при синдроме ШегренаЗлокачественное новообразование как осложнение лечения ревматических заболеваний;-	миелодиспластический синдром после терапии циклофосфамидом
348 • Глава 1 1ПРЯМАЯ ИНВАЗИЯ ОПУХОЛИ В СУСТАВЫ
Метастатический карциноматозный артритРазвивается вследствие прямой инвазии метастазов в сустав или смежные
кости, является редкой формой артрита. Может быть начальным проявлением
злокачественной опухоли. Самой частой первичной опухолью является брон¬
хогенная карцинома. Реже встречается рак молочной железы, предстательной
железы, щитовидной железы, почки и кишечника. Часто артрит моноартикуляр-
ный и поражает коленный, тазобедренный, плечевой, локтевой или голеностоп¬
ный суставы. Локализация метастазов дистальнее локтевых и коленных суставов
нехарактерна, и поражения суставов кистей и стоп встречается редко.Характерны тяжелые костные и суставные боли, усиливающиеся ночью и при
движении. Суставной выпот обычно бывает геморрагическим и часто повторно
накапливается вскоре после аспирации. Жидкость невоспалительная, содер¬
жит небольшое количество клеток с преобладанием мононуклеарных клеток. С
помощью цитоморфологических методов клетки опухоли могут быть идентифи¬
цированы в синовиальной жидкости (рис. 7А-3). На рентгенограммах обычно
выявляются околосуставные остеолитические изменения, а при сканировании
костей могут быть обнаружены метастазы на других участках. Инвазию карцином
в синовиальную оболочку можно выявить с помощью артроскопической или под¬
кожной пункционной биопсии синовиальной оболочки. Химио- и радиотерапия
часто паллиативна.Лейкемический артритСуставные проявления наблюдаются приблизительно у 14% пациентов с
лейкемией. Они более распространены при острой лейкемии и особенно острой
лимфобластной лейкемии у детей. Известные механизмы артрита у пациентов с
лейкемией включают лейкемический артрит, вызванный прямой инвазией лей-
кемических клеток в суставные ткани и околосуставные кости, суставную инфек¬
цию, внутрисуставное кровоизлияние и подагрический артрит.Лейкемический артрит — асимметричный, болезненный полиартрит крупных
суставов, таких как коленый, плечевой или голеностопный. Он может предше¬
ствовать другим проявлениям лейкемии. Характерны ночные костные и тяжелыеРис. 11А-3. Метастатический
карциноматозный артрит
правого плечевого сустава:
цитологический анализ си¬
новиальной жидкости выявил
злокачественные клетки (кар¬
цинома легкого) с плеоморф-
ными, эксцентрическими, ги-
перхроматическими ядрами
и большими нерегулярными
ядрышками.
Редкие артропатии • 349суставные боли, которые часто непропорциональны выраженности объективных
признаков артрита. При лейкемическом артрите всегда присутствуют гематоло¬
гические нарушения и патологические изменения костного мозга. При рентгено¬
графических исследованиях выявляются разрежение метафиза, остеолитические
изменения и иногда периостит. Диагноз может быть подтвержден выявлением
лейкемических клеток в синовиальной жидкости и/или синовиальной оболочке
(рис. 11А-4). Для выявления лейкемических клеток в синовиальной жидкости и
синовиальной оболочке применялись иммуноцитологические методы, исполь¬
зующие непрямую иммунофлуоресценцию и группу ранних В-клеточных и мие-
лоидных антигенов (например, cALLA — острый лимфобластный лейкемический
антиген). Лейкемический артрит обычно возникает у пациентов с распространив¬
шейся болезнью и плохо отвечает на терапию.Лимфома и артритСкелетно-мышечные симптомы наблюдаются у 25% пациентов с неходжкин-
ской лимфомой. Костные боли являются самым распространенным проявлением.
Механизмы артрита у пациентов с лимфомой включают лимфоматозный артрит,
гипертрофическую остеоартропатию, суставную инфекцию и вторичную подагру.
Лимфоматозный артрит вследствие инвазии лимфомы в околосуставной участок
кости или синовиальную ткань встречается редко. Описаны как поли-, так и
моноартикулярные проявления. Лимфома может быть заподозрена у пациентов
с тяжелыми системными проявлениями, выраженность которых непропорцио¬
нальна тяжести артрита, а также у больных с околосуставными остеолитическими
изменениями. Диагноз может быть подтвержден с помощью биопсии кости или
синовиальной оболочки. Симметричный полиартрит с лихорадкой описан у паци¬
ентов с редкой внутрисосудистой лимфомой (внутрисосудистый лимфоматоз).Артрит, ассоциированный с ангиоиммунобластной Т-клеточной
лимфомойАнгиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL), ранее известная как
ангиоиммунобластная лимфаденопатия, является редким типом неходжкинской
Т-клеточной лимфомы, которая характеризуется лихорадкой, потерей массы
тела, увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией, крапивницейРис. 11А-4. Острая лимфо¬
бластная лейкемия, лейкеми¬
ческий артрит: полученный
при цитоцентрифугировании
иммуноцитологический пре¬
парат синовиальной жидкости
из левого плечевого сустава,
видны cALLA-позитивные лим¬
фобласты (окраска по Райту;
х 1 ООО).
350 • Глава 11или другим кожным поражением, васкулитом, серозитом, гемолитической анеми¬
ей и поликлональной гипергаммаглобулинемией.Неэрозивный недеформирующий симметричный серонегативный полиартрит
может возникать как начальное проявление болезни или параллельно с другими
признаками. Обычно поражаются суставы кистей. При биопсии синовиальной
оболочки могут быть выявлены типичные признаки AITL. В синовиальной жид¬
кости может быть выявлен лейкоцитоз со снижением числа CD8 лимфоцитов.
Диагноз подтверждается при биопсии лимфоузла, которая позволяет обнаружить
пролиферацию мелких кровеносных сосудов и замещение нормальной архитек¬
туры лимфоузла плазматическими клетками, иммунобластами и эозинофилами.
Ответ на химиотерапию часто недостаточен, и только 30% людей выживают в
течение 2 лет.Множественная миелома и артритМиелома — злокачественная плазмаклеточная опухоль костного мозга, которая
наиболее часто наблюдается на пятом-шестом десятилетии жизни. Она часто ассо¬
циирована с костными болями (особенно в спине и ребрах), патологическими пере¬
ломами, моноклональными изменениями сывороточных белков и протеинурией
Бенс-Джонса. Генерализованная остеопения, индуцированная секретируемыми
миеломой цитокинами (ИЛ-1-(3, ФНО-|3 и ИЛ-8), наблюдается приблизительно
у одной трети пациентов. Редко встречается миеломатозный артрит, вызванный
инвазией миеломных клеток в сустав и околосуставные участки костей. Чаще у
15% пациентов с миеломой развивается амилоидоз моноклональных легких цепей
(AL-амилоид), ассоциированный с амилоидной артропатией. Артрит обычно
поражает плечевой, лучезапястный и коленный суставы. Он часто симметричный
и относительно безболезненный, но может напоминать РА. Амилоидная инфиль¬
трация синовиальной оболочки плечевого сустава вызывает характерный «при¬
знак подушки плеча». Синовиальная жидкость имеет невоспалительный характер
и содержит небольшое количество лейкоцитов (<2000x106 клеток/л). Осадок
синовиальной жидкости часто содержит амилоидные тельца — синовиальные
ворсинки, заполненные амилоидом. При окраске конго красным и микроскопии
в поляризованном свете амилоидные отложения и в синовиальной оболочке, и
осадке синовиальной жидкости имеют светло-зеленое двойное лучепреломление.
Другие проявления AL-амилоидоза у пациентов с миеломой включают пери¬
ферическую нейропатию, синдром карпального канала, подкожные отложения
амилоида, макроглоссию, кардиомиопатию, нефропатию и гепатоспленомегалию.
Диагноз амилоидного артрита может быть подтвержден анализом костного мозга,
иммуноэлектрофорезом белков сыворотки и мочи, который выявляет М-белок, и
биопсией синовиальной оболочки, абдоминального подкожного жира или прямой
кишки. Ведение заключается в лечении основной миеломы и симптоматической
терапии артрита с использованием НПВП.Остеосклеротическая миелома — редкая форма миеломы, характеризующаяся
скорее остеосклеротическими, а не остеолитическими одиночными или множе¬
ственными костными дефектами. К другим особенностям относят вялое хрони¬
ческое течение, полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию, М-белок и
изменения кожи (синдром POEMS). Характерно утолщение кожи, нарушенная
пигментация и иногда склеродерматозные признаки. Также могут наблюдаться
потеря массы тела, лихорадка, тромбоцитоз и артрит.
Редкие артропатии • 351Неопластическое лимфопролиферативное заболевание, связанное с сыворо¬
точным моноклональным IgM, лимф аденопатией, гепатоспленомегалией, эри-
тематозными изменениями кожи и симптомами повышенной вязкости крови
(головные боли, нарушение зрения). Прямая инвазия опухоли в околосуставные
участки кости и суставы возникает редко, но могут наблюдаться амилоидоз лег¬
ких цепей и амилоидный артрит.Эти симптомы, часто имея лишь косвенное отношение к опухолевой массе, на
момент установления диагноза присутствуют приблизительно у 10% пациентов
с раком. Почти у 50% больных раком в определенное время в течение болезни
развиваются паранеопластические синдромы. Одна треть из них эндокринной
природы; остальные обычно относятся к гематологическим, ревматическим и
нейромышечным нарушениям. Среди паранеопластических ревматических син¬
дромов самыми частыми являются гипертрофическая остеоартропатия, связан¬
ный с карциномой полиартрит, миозит и васкулит (табл. 11А-2). Эти нарушения
могут появляться одновременно или возникать после установления диагноза
первичного злокачественного новообразования, но могут предшествовать его
началу на целых 2 года.Клиническое течение паранеопластического скелетно-мышечного синдрома
обычно параллельно развитию первичной опухоли. Ее радикальное устранение
обычно, но не всегда, приводит к регрессу паранеопластического синдрома.
Наоборот, рецидив опухоли может привести к повторному появлению скелетно-
мышечных симптомов. Паранеопластические проявления могут ошибочно быть
приняты за метастазы, что приводит к применению неадекватных методов лече¬
ния. С другой стороны, симптомы истинных метастазов могут быть приписаны
паранеопластическому синдрому, таким образом задерживая терапию.Карциноматозный полиартритЭто серонегативный артрит, который может быть первым проявлением злока¬
чественной опухоли. Хотя клиническая картина вариабельна, определенные осо¬
бенности позволяют заподозрить наличие злокачественной опухоли и отличить
эту форму полиартрита от РА. К ним относят поздний возраст начала; бурное
начало асимметричного олигоартрита или полиартрита; преобладающее пораже¬
ние суставов нижних конечностей; отсутствие изменений лучезапястных суставов
и суставов кистей; отсутствие эрозий, деформаций, ревматоидного фактора, узел¬
ков или семейного анамнеза РА. В редких случаях артрит симметричен и может
напоминать РА.Промежуток времени между началом карциноматозного полиартрита и уста¬
новлением диагноза опухоли обычно невелик — как правило, менее 1 года.
Исключение гипертрофической остеоартропатии или метастатической инвазии
синовиальной оболочки либо околосуставного участка кости — важный этап для
выбора соответствующего терапевтического подхода. Артрит обычно наблюдается
у женщин с раком молочных желез и у мужчин с раком легких. Синовиальная жид¬
кость имеет слабо выраженный воспалительный характер, а СОЭ часто повышена.
Патогномоничных морфологических или рентгенологических признаков нет.
352 • Глава 11Патогенез карциноматозного полиартрита плохо понятен. К числу возможных
механизмов относятся следующие: синовит, опосредованный иммунными ком¬
плексами; перекрестная реактивность аллергенных детерминант синовиальной
оболочки и неопластической ткани; нарушение клеточного иммунитета, что при¬
водит к проявлению как опухоли, так и болезни соединительной ткани. Самое
убедительное доказательство того, что карциноматозный полиартрит является
истинным паранеопластическим нарушением, заключается в том, что артрит часто
исчезает после удаления опухоли и возникает вновь при рецидиве рака. Артрит
может отвечать на НПВП и внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов.«Постхимиотерапевтический ревматизм» — редкий самопроизвольно
купирующийся синдром неясной этиологии, который характеризуется миалгия-
ми и мигрирующими артралгиями кистей, стоп, коленных и голеностопных суста¬
вов. Он наблюдается у некоторых пациентов с раком молочных желез, яичника
или неходжкинской лимфомой через 1-3 мес после лечения циклофосфамидом,
5-фторурацилом или метотрексатом.Подагра редко встречается у пациентов с солидными опухолями до появле¬
ния множественных метастазов. Клинически вторичная подагра отличается от
идиопатической тем, что чаще страдают женщины, при этом семейный анамнез
подагры наблюдается реже. При гематологических злокачественных заболевани¬
ях подагра может возникнуть вследствие массивного лизиса опухоли после нача¬
ла химиотерапии. Во многих протоколах для предупреждения развития такого
осложнения терапии рака рутинно используется аллопуринол.Эритромелалгия проявляется в виде интенсивной боли и эритемы, пора¬
жающей ладони и подошвы (ладони чаще), обычно у пациентов либо с истин¬
ной полицитемией, либо с эссенциальной тромбоцитемией. Эритромелалгия
чрезвычайно чувствительна к ацетилсалициловой кислоте, обычно в дозах, не
превышающих 325 мг в день. К другим паранеопластическим синдромам относят
дерматомиозит, паранеопластический васкулит и панникулит.список литы атурыPeake I. The molecular basis of haemophilia A // Haemophilia. — 1998. — N 4. — P. 346 349.Lillicup D. The molecular basis of haemophilia В // Haemophilia. — 1998. —N 4. — P. 350-357.Hilgartner M.W. Current treatment of hemophilic arthropathy ,// Curr. Opin. Pediatr. — 2002. —
N 14. - P. 46-49.Ballas S.K. Sickle cell disease: clinical management // Baillieres Clin. Hematol. - 1998. — N 11. -
P. 185-214.Platt O.S., Thorington B.D., Brambilla D.J. et al. Pain in sickle cell disease. Rates and risk factors //
N. Engl. J. Med. - 1991. - N 325. - P. 11-16.Almeida A., Roberts I. Bone involvement in sickle cell disease j j Br. j. Haematol. - 2005.N 129.-P. 482-490.Vi ch insky E.P., Neumayr L.D., Haberkern C. et al. The perioperative complication rate of orthopedic
surgery in sickle cell disease: report of the national sickle cell surgery study group /7 Am. J. Hematol. -
1999. - N 62. - P. 129-138.Jacobson S.J., Kopecky E.A., Joshi P., Babul N. Randomized trial of oral morphine for painful epi¬
sodes of sickle-cell disease in children j j Lancet. — 1997. — N 350. — P. 1358-1361,Moore R.D., Charache S., Terrin M.L, et al. Cost-effectiveness of hydroxyurea in sickle cell
anemia // Am. J. Hematol. — 2000. — N 64. — P. 26-31.Perrine S.P., Boosalis V. Thalassemia. In: Rakel R.E., Воре E.T., eds // Conn’s current therapy. -
Philadelphia: Saunders (Elsevier), 2006. — P. 488-492.Fam A.G. Paraneoplastic rheumatic syndromes // Baillieres Clin. Rheumatol. — 2000. — N 14. -
P. 515-533.
Редкие артропатии • 353Fam A.G., Kolin A., Lewis A,J. Metastatic carcinomatous arthritis and carcinoma of the lung. A report
of two cases diagnosed by synovial fl uid cytology //J. Rheumatol. — 1980. - N 7. - P. 98-104.Evans T.L., Nercessian B.M., Sanders K.M, Leukemic arthritis j j Semin. Arthritis Rheum. —
1994. - N 24. — P. 48-56.Fam A.G., Voorneveld C., Robinson J.B., Sheridan B.L. Synovial fl uid immunocytology in the diag¬
nosis of leukemic synovitis //J. Rheumatol. — 1991. - N IS. - P. 293-296.Dorfman H.D., Siegeel H.L., Perry M.C., Oxenhandler R. Non-Hodgkin's lymphoma of the syn¬
ovium simulating rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1987. — N 30. — P. 155-161.Tsochatzis A., Vassilopoulos D., Deutsch M. et al. Angiommunoblastic T-cell lymphoma-associated
arthritis. Case report and literature review//J. Clin. Rheumatol. — 2005. — N 11. — P. 326-328.Roux S., Fermand J.-P., Brechignac S. et al. Tumoral joint involvement in multiple myeloma and
Waldenstrom’s macroglobulinemia - report of 4 cases //J. Rheumatol. — 1996. — N 23. — P. 1175-
1178.Fam A.G., Rubenstein J.D., Cowan D.H. POEMS syndrome. Study of a patient with proteinuria,
microangiopathic glomerulopathy and renal enlargement // Arthritis Rheum. — 1986. — N 29, —
P. 233-241.
354 * Глава 11Питер А. Меркель (PETER A. MEKKELJ, AID, MPHПри эндокринопатиях часто наблюдаются скелетно-мышечные признаки и
симптомы.У людей с сахарным диабетом наблюдается целый ряд синдромов огра¬
ниченной подвижности суставов, включая синдром диабетической руки
(диабетическая хироартропатия), адгезивный капсулит («замороженное
плечо», периартрит), контрактура Дюпюитрена, «защелкивающийся палец»
(теносиновит сгибателей), диффузный идиопатический гиперостоз скелета
(ДИГС), нейропатический артрит (суставы Шарко, диабетическая остеоар-
тропатия) и диабетический инфаркт мышц.Гипертиреоз может быть ассоциирован с проксимальной миопатией, обычно
без увеличения концентрации сывороточной креатинфосфокиназы (КФК);
акропахией щитовидной железы и лекарственным васкулитом, ассоцииро¬
ванным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA),
как правило, индуцированным пропилтиоурацилом.Гипотиреоз может быть ассоциирован с полиартралгиями, синдромом кар-
пального канала и проксимальной миопатией с повышенной концентрацией
сывороточной КФК.Гіперпаратиреоз может вызывать остеопороз, кистозный фиброзный осте¬
ит, хондрокальциноз и псевдоподагру.К другим эндокринопатиям, которые приводят к скелетно-мышечным жало¬
бам, относят гипопаратиреоз, акромегалию и синдром Кушинга, вызванный
приемом глюкокортикоидов.Большинство эндокринных нарушений связаны с системными проявлениями,
вызванными изменениями в количестве или активности различных гормонов.
Скелетно-мышечные симптомы — одно из самых частых клинических про¬
явлений эндокринопатий. В некоторых случаях первые клинические признаки
эндокринной болезни являются ревматическими. Некоторые ревматические при¬
знаки, такие как миалгии, могут встречаться при различных эндокринопатиях;
другие ревматические проявления, такие как синдром Рейно, характерны только
для одной или двух определенных болезней. Различные эндокринопатии также
могут быть связаны со специфическими ревматическими заболеваниями.Понимание ассоциаций между эндокринными и ревматическими болезнями
важно по нескольким причинам. Во-первых, понимание этих клинических связей
поможет клиницистам избежать ошибочной диагностики первичной ревмати¬
ческой болезни; что может способствовать раннему началу лечения первичного
эндокринного заболевания. Во-вторых, многие из этих ревматических синдро¬
мов отвечают (полностью или частично) на лечение основной эндокринопатии.
В-третьих, некоторые из ассоциаций достаточно распространены или служат
оправданием скрининга на специфические эндокринные заболевания, когда у
пациента проявляются определенные ревматические симптомы или признаки.
Наконец, эндокринные нарушения могут влиять на активность аутоиммунных
заболеваний. Такие данные способствовали изучению патофизиологических свя¬
зей между аутоиммунными и эндокринными болезнями.
Редкие артропатии • 355СД ассоциирован с разнообразными скелетно-мышечными проблемами, часть
из которых уникальны для этой болезни. Спектр ревматологических синдромов,
отмеченных у пациентов с диабетом, представлен в табл. 11Б-1. Номенклатура
этих состояний может быть запутанной, в медицинской литературе некоторые
из них имеют несколько различных названий. Часть из этих проявлений связана
с нарушением микроциркуляции, нейропатическими осложнениями или проли¬
ферацией соединительной ткани, отмеченной при диабете. Такие ревматические
синдромы поражают людей с диабетом как I, так и II типа, особенно тех, кто
имеет признаки органной патологии.Ревматические проявления сахарного диабетаСиндромы ограниченной подвижности суставов:-	синдром диабетической кисти (диабетическая хироартропатия);-	адгезивный капсулит («замороженное плечо», периартрит);-	защелкивающийся палец (теносиновит мышц-сгибателей);-	контрактура ДюпюитренаОстеопорозДиффузный идиопатический гиперостоз скелета
Нейропатии:-	нейропатический артрит (суставы Шарко, диабетическая остеоартропатия);-	синдром карпального канала;-	диабетическая амиотрофия;-	рефлекторная симпатическая дистрофия (множество синонимов);-	различные другие нейропатииДиабетический мышечный инфарктУ больных диабетом наблюдается множество синдромов ограниченной под¬
вижности суставов. Синдром диабетической кисти (диабетическая хироартро¬
патия) возникает вследствие изменений мягких тканей кистей, в результате
которых кожа становится жесткой и формируются контрактуры суставов. Эта
патология может быть ошибочно расценена как артрит в сочетании со склеро-
дактилией, которые выявляются при системной склеродермии. Хироартропатию
можно выявить, попросив больного сложить ладони и пальцы (молитвенный
признак). При наличии синдрома диабетической кисти пациент не может полно¬
стью соединить эти поверхности. Адгезивный капсулит («замороженное плечо»,
периартрит) — сходное состояние, приводящее к формированию контрактур
плечевого сустава, которые часто бывают тяжелыми. Эти изменения часто раз¬
виваются с обеих сторон и иногда сопровождаются отложением кальция в окру¬
жающих мягких тканях. Благоприятные результаты могут быть получены при
помощи ЛФК. Через несколько месяцев или лет наблюдается самопроизвольное
выздоровление. Часто возникают контрактуры Дюпюитрена и защелкивающийся
палец (теносиновит сгибателей) — раздражающие и потенциально инвалидизи-
356 • Глава 1 1рующие нарушения, которые больше распространены среди людей с диабетом.
Локальное введение глюкокортикоидов или проведение хирургической коррек¬
ции может быть эффективно.Две другие скелетно-мышечные болезни, встречающиеся при диабете более
часто и в более молодом возрасте, — остеопороз и диффузный идиопатический
гиперостоз скелета (ДИГС). Считается, что при этих заболеваниях патогенную
роль играют инсулиноподобные фаторы роста. Хотя ассоциация между диабе¬
том и остеопорозом сомнительна, связь между гиперостозом и диабетом уста¬
новлена более точно. ДИГС сопровождается оссификацией и кальцификацией
связок позвоночника, но не обязательно вызывает значительные клинические
проблемы.У пациентов с сахарным диабетом встречается несколько типов нейропатий,
которые вызывают скелетно-мышечные симптомы и могут напоминать ревмати¬
ческие болезни. Нейропатический артрит (суставы Шарко, диабетическая остео-
артропатия) — деструктивное заболевание костей и суставов, которое связано с
периферической нейропатией и обычно поражает стопу. Несмотря на развитие
облитерации, анкилоза и деформации суставов, у пациентов обычно нет боли
или она незначительна, а диагностика основана на данных рентгенографического
исследования, сцинтиграфии костей и МРТ. Точно так же периферическая невро¬
патия при диабете увеличивает частоту инфекций стопы и реакций на чужеродные
тела, при которых пациенты могут не замечать наличие раны из-за пониженной
чувствительности стоп; оба этих состояния могут приводить к инфекционному
артриту.У больных повышена частота синдрома карпального канала, нейропатии
срединного нерва, которая может быть двусторонней. При диабете также чаще
встречается симпатическая рефлекторная дистрофия (каузалгия). Диабетическая
амиотрофия характеризуется болезненной, часто двусторонней слабостью мышц,
которая возникает вследствие мононейропатии с невоспалительной атрофией
мышечных волокон И типа. Может наблюдаться спонтанное улучшение. К другим
нейропатиям (центральным или периферическим), встречающимся у людей с
диабетом, относят множественный мононеврит и радикулопатии, которые напо¬
минают другие скелетно-мышечные заболевания.Диабетический инфаркт мышц — редкий, но все более часто распознаваемый
синдром острого инфаркта множественных мышечных областей у пациентов с
диабетом и органной патологией. Это состояние обычно сопровождает тяже¬
лая боль в одной конечности. Диабетический инфаркт мышц можно спутать с
пиомиозитом или венозным тромбозом. МРТ поможет в диагностике, хотя в
некоторых случаях может понадобиться биопсия. Эти изменения купируются
самопроизвольно, но могут рецидивировать. Этиология диабетического инфар¬
кта мышц неизвестна, но может быть связана с микроваскулопатией и микро¬
тромбозом.Улучшенный гликемический контроль может не устранить нарушения, пере¬
численные в табл. 11Б-1, но помогает предотвратить будущие эпизоды. Когда эти
синдромы возникают без явной причины, уместно провести скрининг пациентов
на недиагностированный сахарный диабет, определив концентрацию глюкозы
натощак и гликозилированного гемоглобина.
Редкие артропатии • 357Болезни щитовидной железы часто сопровождаются различными скелетно-
мышечными проблемами (табл. 11Б-2). Гипертиреоз, гипотиреоз и особенно
заместительная терапия левотироксином связаны с ревматическими болезнями.
В некоторых исследованиях показано, что заболевания щитовидной железы
больше распространены среди людей с различными аутоиммунными синдрома¬
ми, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и системную
склеродермию. Однако эти ассоциации сомнительны, и видимое увеличение рас¬
пространенности болезней щитовидной железы среди пациентов с такими ауто¬
иммунными заболеваниями может быть связано с тем, что болезни щитовидной
железы распространены среди женщин, которые составляют 75-90% пациентов
с этими аутоиммунными болезнями. Скелетно-мышечные проблемы могут быть
первым, а иногда и единственным клиническим признаком болезни щитовидной
железы.Ревматические проявления патологии щитовидной железыГипертиреоз:-	остеопороз;-	миопатия;-	периартрит;-	акропахияГипотиреоз:-	артралгии;-	симметричный полиартрит;-	нарушение стабильности суставов;-	синдром карпального канала;-	хондрокальциноз и псевдоподагра;-	гиперурикемия и подагра;-	миопатияПоскольку болезни щитовидной железы легко диагностируются и очень чув¬
ствительны к лечению, необходим скрининг на дисфункцию щитовидной железы
у пациентов с различными ревматическими симптомами. Достижение эутиреоид-
ного состояния улучшает многие, но не все из этих состояний.ГипертиреозОбратимая и легко выявляемая причина остеопороза. Введение левотироксина
в качестве заместительной терапии или для подавления развития узелков в желе¬
зе может привести к остеопорозу.Тиреотоксикоз часто вызывает проксимальную миопатию, которая может быть
тяжелой. У большинства пациентов с такой миопатией не повышается активность
КФК, но выявляются электромиографические отклонения. Проксимальная мио¬
патия почти всегда обратима после достижения эутиреоидного состояния. Все
пациенты со слабостью должны пройти скрининг на тиреотоксикоз.У больных с гипертиреозом может быть обнаружен периартрит плечевого
сустава (часто двусторонний).Тиреоидная акропахия — необычное позднее проявление болезни Гравеса, при
котором наблюдается болезненная припухлость мягких тканей кистей и стоп, с
утолщением концевых фаланг пальцев и периоститом. Хотя эта патология напо¬
358 * Глава 1 1минает гипертрофическую остеоартропатию, большинство пациентов с акропа-
хией уже имеют экзофтальм, претибиальную микседему и измеряемые уровни
стимулятора щитовидной железы длительного действия в сыворотке. Акропахия
обычно наблюдается после лечения гипертиреоза и, вероятно, имеет иммуноло¬
гическую основу.Хотя многие препараты ассоциированы с васкулитом, некоторые из этих свя¬
зей недостаточно доказаны в литературе. Однако имеются убедительные данные,
подтверждающие, что пропилтиоурацил и родственные тионамиды, использую¬
щиеся для лечения гипертиреоза, могут вызвать синдром васкулита, ассоцииро¬
ванный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.Это заболевание у детей или эмбрионов приводит к множественным анома¬
лиям скелета, а также к серьезным проблемам развития. У взрослых гипотиреоз
может вызвать ряд скелетно-мышечных нарушений. Учитывая высокую рас¬
пространенность гипотиреоза у взрослых, этот диагноз нужно рассматривать у
всех пациентов, которые обращаются по поводу синдромов, описанных в этом
разделе. Среди людей с ревматическими симптомами нередко выявляется ранее
не диагностированная недостаточность щитовидной железы.Среди пациентов с гипотиреозом чрезвычайно распространены суставные
симптомы, варьирующие от неопределенных артралгий до симметричного поли¬
артрита, сходного с ревматоидным артритом. Суставной выпот при гипотиреозе
имеет невоспалительный характер. У больных с микседемой повышена частота
нарушения стабильности суставов. Синдром карпального канала, ассоциирован¬
ный с гипотиреозом, может быть двусторонним. Часто при достижении эутирео-
идного состояния эти ревматические симптомы полностью исчезают.Среди пациентов с кристаллическим артритом повышена частота гипотиреоза.
В частности, бессимптомный хондрокальциноз и клинически явная псевдопода¬
гра ассоциированы с гипотиреозом. Также есть сообщения о связи гипотиреоза с
бессимптомной гиперурикемией и подагрой.Миопатия — частый признак гипотиреоза и может включать миалгии и сла¬
бость (особенно проксимальную). Слабость обычно варьирует от легкой до уме¬
ренной и сопровождается изменениями, которые выявляются при электромио¬
графии. В отличие от миопатии, отмеченной при гипертиреозе, активность КФК
в сыворотке повышена у большинства пациентов с поражением мышц, связанным
с гипотиреозом. Большая часть мышц заметно не изменена, и в биоптатах наблю¬
даются признаки дегенерации и регенерации мышечных волокон без воспаления.
Миопатия исчезает на фоне лечения болезни щитовидной железы.ш-.тт-лыы м a p а.щ и то в иди ы х шпиВ табл. 11Б-3 перечислены ревматические проявления заболевания паращито-
видных желез.Г гіперпаратиреозМногие костные и суставные изменения ассоциированы с гиперпаратиреозом.
Частота некоторых из них уменьшилась благодаря более раннему обнаружению и
лечению гиперпаратиреоза. Однако ревматические проявления гиперпаратиреоза
нередко бывают первыми признаками болезни. В этом разделе рассмотрены рев-
Редкие артропатии • 359o'H-'rw*	Ревматические проявления болезни паращитовидных железГиперпаратиреоз:-	остеопороз;-	кистозный фиброзный остеит;-	эрозивный артрит;-	нарушение стабильности суставов;-	хондрокальциноз и псевдоподагра;-	гиперурикемия и подагра;-	миопатияГипопаратиреоз:-	эктопическая кальцификация;-	миопатияматические проявления первичного гиперпаратиреоза. Ряд подобных нарушений
может быть обусловлен вторичным гиперпаратиреозом, связанным с почечной
недостаточностью или нарушением всасывания.Остеопороз - прямое следствие избытка паратгормона может вызвать серьез¬
ную необратимую потерю костной массы. Потеря костной массы, связанная
с гиперпаратиреозом, в большей степени наблюдается в кортикальных, чем в
губчатых, участках. Кистозный фиброзный остеит — множественные костные
изменения, ассоциированные с тяжелым гиперпаратиреозом.Из-за более раннего обнаружения это нарушение редко выявляется в регионах
с развитым медицинским обслуживанием. Кистозный фиброзный остеит вызы¬
вает уникальные рентгенографические изменения, включая костные кисты и суб-
периостальные эрозии. Может присутствовать диффузная костная боль, описан
эрозивный артрит без накопления экссудата. Нарушение стабильности суставов,
слабость и разрывы сухожилий, а также эктопическая кальцификация также
могут быть связаны с гиперпаратиреозом.Гиперпаратиреоз нередко сопровождается хондрокальцинозом и псевдопода¬
грой, которые могут быть первыми признаками болезни. Описано также невос¬
палительное поражение суставов. Повышение частоты гиперурикемии и подагры,
которое отмечается при гиперпаратиреозе, связано с нефрокальцинозом. Эти
индуцированные кристаллами заболевания сохраняются даже после коррекции
избыточного синтеза паратиреоидного гормона.Хотя пациенты с гиперпаратиреозом обычно жалуются на неопределенные
миалгии и недомогание, обратимая проксимальная миопатия встречается редко
и только при тяжелом течении болезни. Иногда к различным нейропатиям может
приводить эктопическая кальцификация, включая внутрисо суд истые изменения.ГипопаратиреозГипопаратиреоз и родственные болезни — псевдогипопаратиреоз и псевдоп-
севдогипопаратиреоз — ассоциированы с необычными изменениями костей и
эктопической кальцификацией подкожной ткани и параспинальных связок.
Описаны также миопатии.АКРОМЕГАЛИЯАкромегалия — редкое нарушение гиперсекреции гормона роста гипофи¬
зом, обычно вызвана аденомой и связана с различными скелетно-мышечными
360 • Глава 11отклонениями. Синдром иллюстрирует разностороннее влияние гормона роста
на физиологию человека. У детей, эпифизы которых еще не закрылись, избыток
гормона роста вызывает гигантизм и создает ряд проблем, отличающихся от тех,
что имеются у взрослых с акромегалией. Многие эффекты гармона роста опо¬
средованы инсулиноподобными факторами роста (IGF или соматомединами). В
частности, IGF-I и сам гормон роста способствуют пролиферации мягких тканей
и костей. К тканям, поражающимся при акромегалии, относят синовиальную обо¬
лочку, хрящ, синовиальные сумки и мышцы.В табл. 11Б-4 перечислены ревматические проявления акромегалии, при этом
они систематизированы как суставные, костные, нейромышечные или иные.Ревматические проявления акромегалииСуставные проявления:-	артралгии;-	увеличение синовиальных сумок;-	остеоартроз;-	нарушение стабильности суставов;-	гипертрофия и дегенерация хряща;-	псевдоподагра (возможно);-	кальцификация сухожилий и капсулКостные;-	боль в спине;-	остеопороз;-	костная гипертрофия и резорбцияНейромышечные:-	миопатия и мышечная гипертрофия;-	компрессионная нейропатия, особенно синдром карпального канала;-	ишемическая нейропатияДругие проявления:-	синдром РейноСкелетно-мышечные проявления акромегалии обычно возникают задолго
до установления диагноза эндокринопатии. Хирургическая резекция аденомы в
сочетании с введением октреотида может предупредить ухудшение некоторых
проявлений болезни и ее осложнений. Поскольку заболевание может сопрово¬
ждаться значительными деформациями, серьезными нарушениями самочувствия
и сокращением продолжительности жизни, ранняя диагностика имеет ключевое
значение для улучшения качества жизни больных с акромегалией.Суставные проблемы, которые наблюдаются при акромегалии, обусловлены
сочетанием гипертрофии хряща, пролиферации синовиальной оболочки и фор¬
мирования остеофитов. Неопределенные артралгии, расширение суставной щели,
нарушения стабильности суставов и невоспалительный выпот могут сменяться
формированием дегенеративных изменений и появлением клинических призна¬
ков остеоартроза. Спорным остается вопрос об ассоциации хондрокальциноза и
псевдоподагры с акромегалией.Боль в спине встречается часто и может быть связана с гипертрофией тел
позвонков и дисков. Часто отмечается гипермобильность позвоночника. Может
развиться остеопороз, связанный с гипогонадизмом, который часто наблюдается
у таких пациентов. Поскольку возможно увеличение толщины кости, результаты
Редкие артропатии * 361измерения минеральной плотности кости может быть трудно интерпретировать.
Многие изменения суставов, мягких тканей и костей при акромегалии сопро¬
вождаются характерными рентгенографическими признаками, включая расши¬
рение суставной щели, гипертрофию подкожной жировой клетчатки в области
пяток и увеличение терминальных фаланг. Лечение акромегалии не устраняет
уже возникшие изменения костей и суставов и может не предотвращать прогрес¬
сирование этих нарушений.Нейромышечная патология при акромегалии обусловлена гипертрофией тка¬
ней, которая сопровождается развитием компрессионных и ишемических нейро¬
патий. Синдром карпального канала является наиболее характерным вариантом
такой патологии и часто бывает двусторонним. Это осложнение акромегалии
обычно исчезает при соответствующем лечении эндокринопатии. Хотя возможна
гипертрофия мышц, у некоторых пациентов развиваются слабость проксималь¬
ных мышц и утомляемость. Миопатия может сохраняться после коррекции избы¬
точной секреции гормона роста.Октреотид, аналог соматостатина, используемый для лечения акромегалии,
иногда вызывает нейромышечную слабость. Он также может вызвать гипотиреоз,
что приводит к ревматическим проблемам, которые обсуждались ранее.Избыток глюкокортикоидов (синдром Кушинга) из-за первичной гиперпро¬
дукции надпочечников, стимуляции гипофиза (болезнь Кушинга) или экзогенного
введения может вызвать различные скелетно-мышечные проблемы. Остеопороз
занимает среди них особое место и может привести к патологическим переломам,
может развиться при болезни Кушинга, но чаще связан с экзогенным введени¬
ем глюкокортикоидов. Так называемая стероидная миопатия может развиться
при любой форме избытка глюкокортикоидов. Такая проксимальная мышечная
слабость является невоспалительным нарушением, не связана с увеличением
активности КФК в сыворотке и проходит после корректировки гормонального
дисбаланса. Дефицит глюкокортикоидов (болезнь Аддисона) может вызвать
миалгии, артралгии и сгибательные контрактуры. Эти проблемы отвечают на
заместительную терапию глюкокортикоидами. Описанные ревматические про¬
явления карциноидного синдрома включают артралгии, атрофию мышц, эрозии
костей и ретроперитонеальный фиброз.Pastan R.S., Cohen A.S. The rheumatologic manifestations of diabetes mellitus // Med, Clin. North.
Am. - 1978. - N 62. - P. 829-839.Crisp A.J., Heathcote J.G. Connective tissue abnormalities in diabetes mellitus // J. R. Coll. Phys.
Lond. - 1984. - N 18. - P. 132-141.Schulte L„ Roberts M.S., Zimmerman C„ KetlerJ., Simon L.S. A quantitative assessment of limited
joint mobility in patients with diabetes. Goniometric analysis of upper extremity passive range of
motion // Arthritis Rheum. — 1993. — N 36. — P. 1429-1443.Mavrikakis M.E., Drimis S., Kontoyannis D.A., Rasidakis A., Moulopoulou E.S., Kontoyannis S.
Calcific shoulder periarthritis (tendinitis) in adult onset diabetes mellitus: a controlled study // Ann,
Rheum. Dis. - 1989. - N 48. - P. 211-214.Sinha S., Munichoodappa C.S., Kozak G.P. Neuro-arthropathy (Charcot joints) in diabetes mellitus
(clinical study of 101 cases) // Medicine (Baltimore). — 1972. — N 51. — P. 191-210.Krendel D.A. Costigan D.A., Hopkins L.C. Successful treatment of neuropathies in patients with
diabetes mellitus [see comments J // Arch. Neurol. — 1995. — N 52. — P. 1053-1061.
362 • Глава 11Grigoriadis Е., Fam A.G., Starok М., Ang L.C. Skeletal muscle infarction in diabetes mellitus j j
J. Rheumatol. - 2000. - N 27. - P. 1063-1068.Bland J.H., Frymoyer J.W. Rheumatic syndromes of myxedema // N. Engl. J. Med. — 1970. —
N282. - P. 1171-1174.Bland J.H., Frymoj-er J.W., Newberg A.H., Revers R., Norman R. Rheumatic syndromes in endocrine
disease // Semin. Arthritis Rheum. — 1979. — N 9. — P. 23-65.Wartofsky L. Levothvroxine therapy and osteoporosis. An end to the controversy? // Arch. Intern
Med. - 1995. - N 155, - P. 1130-1131.Merkel P. Drugs associated with vasculitis j j Curr. Opin. Rheumatol. — 1998. — N 10. —
P. 45-50.Alexander G.M., Dieppe P.A., Doherty М., Scott D.G. Pyrophosphate arthropathy: a study of
metabolic associations and laboratory data,// Ann. Rheum. Dis. — 1982. — N 41. — P. 377-381.Bluestone R., Bywaters E.G., Hartog М., Holt P.J., Hyde S. Acromegalic arthropathy //Ann. Rheum.
Dis. - 1971. - N 30. - P. 243-258.Phillips K.A., Nance E.P. Jr., Rodriguez R.M., Kaye J.F. Avascular necrosis of bone: a manifestation
of Cushing's disease // South. Med. J. — 1986. — N 79. — P. 825-829.Plonk J.W., Feldman J.M. Carcinoid arthropathy // Arch. Intern. Med. — 1974. — N 134. —
P. 651-654.
Редкие артропатии • 363Роберт Ф. Спиера (ROBERT F. SPIERA), MDНесколько известных наследственных нарушений липидного метаболизма
приводят к различным клиническим фенотипам, каждый из которых может
ассоциироваться с особыми скелетно-мышечными проявлениями.
Ксантомы сухожилий чаще всего ассоциированы с гиперлипопротеинемия-
ми II и III типов, известными соответственно как семейная гиперхолестери-
немия и семейная дисбеталипопротеинемия.Ксантомы сухожилий обычно наблюдаются на тыльной поверхности кистей
в области сухожилий разгибателей пальцев или на пятках в местах прикре¬
пления ахилловых сухожилий.Костные ксантомы, наблюдаемые иногда при гиперлипопротеинемии
III типа, могут способствовать патологическим переломам костей, особенно
длинных.Эпизодический, острый, мигрирующий артрит наблюдается у 50% гомози¬
готных больных с гиперлипопротеинемией II типа. Отмечается гиперемия,
локальное повышение температуры и припухлость суставов, а также повы¬
шение острофазовых показателей.V Подагра может быть ассоциирована с гипертриглицеридемией при гиперли¬
попротеинемии I, IV и V типов.Скелетно-мышечные проблемы мог)т ассоциироваться с гиперлипопротеи¬
немией — заболеванием, при котором основной генетический дефект приводит
к гиперпродукции или нарушенному выведению липопротеинов. Отклонения,
связанные либо с липопротеином, либо с его рецептором, приводят к увеличению
уровня липопротеина, которое способствуют развитию раннего атеросклероза.
Выявление этих синдромов облегчает соответствующую диагностику и ведение
скелетно-мышечной патологии, а также адекватное лечение основного заболева¬
ния, которое представляет собой угрозу для сердечно-сосудистой системы.Несколько известных наследственных нарушений липидного метаболизма про¬
являются в виде различных клинических фенотипов (табл. 11 В-l), каждый из
которых может быть связан с особыми скелетно-мышечными проявлениями.
Гиперлипидемия также может быть связана с другими нарушениями (например, с
нефротическим синдромом, первичным биллиарным циррозом печени, курением).
Из-за общего фактора риска заболевание суставов и гиперлипидемия также могут
быть связаны (например, ожирение как фактор риска и для остеоартроза, и для
гиперлипидемии). В этом разделе мы сосредоточимся на скелетно-мышечных син¬
дромах, которые, как полагают, непосредственно связаны с гиперлипидемией.гди1 їмКсантомы могут возникать при любой наследуемой гиперлипопротеинемии.
Ксантомы сухожилий чаще ассоциированы с гиперлипопротеинемиями II и
III типов, известными как семейная гиперхолестеринемия и семейная дисбета¬
липопротеинемия соответственно. Ксантомы сухожилий обычно наблюдаются
на тыльной стороне кистей в области сухожилий разгибателей пальцев или на
364 * Глава 11Классификация гиперлипидемииФенотипИзменение концентра¬
ции липопротеиновИзменение концентра¬
ции липидовСкелетно-мышечные про¬
явленияТип IТип НаТип libТип IIIТип IVТипУПовышенные концентра¬
ции хиломикроновПовышенные концентра¬
ции липопротеинов низ¬
кой плотностиПовышенные концен¬
трации липопротеинов
низкой и очень низкой
плотностиПовышенные концен¬
трации хиломикронов и
остатков липопротеинов
очень низкой плотностиЗначительно увеличенные Эруптивные ксантомы
концентрации триглице¬
ридовУвеличенная концентра¬
ция холестеринаУвеличенная концентра¬
ция холестерина и три¬
глицеридовУвеличенная концентра¬
ция холесгерина; увели¬
ченная или значительно
увеличенная концентра¬
ция триглицеридовПовышенные концентра- Увеличенная концентра¬
ции липопротеинов очень ция триглицеридов
низкой плотностиПовышенные концен¬
трации хиломикронов
и липопротеинов очень
низкой плотностиУвеличенная концентра¬
ция холестерина, значи¬
тельно увеличенная кон¬
центрация триглицеридовСухожильные, туберозные
ксантомы; мигрирующий,
эпизодический полиар¬
трит; тендинит ахиллова
сухожилияСухожильные, туберозные
ксантомы; мигрирующий,
эпизодический полиар¬
трит; тендинит ахиллова
сухожилияСухожильные, туберозные
ксантомы и плоские ксан¬
томыЭруптивные сухожильные
и туберозные ксантомы;
артралгииЭруптивные ксантомыИСТОЧНИК: Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S.//N. Engl. J. Med. - 1967,- N 276.
изменениями, с разрешения New England Journal of Medicine.P. 34-42. спятках в области прикрепления ахилловых сухожилий. Они также были описаны
на других разгибательных поверхностях, включая область трехглавой мышцы,
локтевой отросток и место прикрепления сухожилия четырехглавой мышцы.
Ксантома ахиллова сухожилия в большей степени ассоциирована с гиперли-
попротеинемией III типа. Хотя пациенты с полигенной гиперхолестеринемией
могут иметь сходные липидные профили, ксантомы у них не выявляются.Ксантомы сухожилий часто заметны, но не обязательно сопровождаются
симптомами. Однако могут наблюдаться тендинит или теносиновит, особенно
ахиллова сухожилия, где наличие ксантомы способствует местному раздражению
обувью. При рентгенографии может быть обнаружена кальцификация в ксантоме
или даже околосуставные кортикальные эрозии, по-видимому, обусловленные
давлением увеличенных сухожилий. Тендинит, предшествующий образованию
ксантомы, или даже спонтанные разрывы сухожилия наблюдаются редко, но опи¬
саны при гиперлипопротеинемии типа Па. Ксантомы сухожилий располагаются в
области волокон сухожилий и передвигаются вместе с ними. При морфологиче¬
Редкие артропатии • 365ском исследовании такой ксантомы выявляются инфильтраты пенистых клеток,
которые, вероятно, являются макрофагами, переполненными остатками погло¬
щенных (подвергнутых эндоцитозу) циркулирующих липопротеинов.Костные ксантомы, наблюдаемые иногда при гиперлипопротеинемии III типа,
могут предрасполагать к патологическим переломам, особенно длинных костей,
Также ксантомы могут располагаться в мелких костях кистей, черепа, позвоночни¬
ка и таза. На рентгенограммах такие ксантомы проявляются в виде четко очерчен¬
ных, круглых или овальных просветлений. У пациента с гиперлипидемией V типа
при морфологическом исследовании кистозного дефекта бедра выявлены пенистые
гистиоциты с гранулематозной реакцией вокруг отложений холестерина.Туберозная ксантома - подкожные массы, обнаруживаемые в основном на
разгибательных поверхностях в области локтевых, коленных суставов, кистей и
ягодиц. Они могут наблюдаться при гиперлипопротеинемиях II, III и IV типов.
Ксантомы на поверхностях ладоней (xantoma striata palmaris) наблюдаются при
гиперлипопротеинемии III типа.Хотя ксантома обычно ассоциирована с наследственным нарушением липидно¬
го метаболизма, известны и другие более редкие причины. Церебротендинозный
ксантоматоз — редкое аутосомно-рецессивное нарушение, при котором нако¬
пление холестанола или дигидрохолестерина в нервной ткани или сухожилиях
приводит к клиническим проявлениям болезни, включая атаксию, парез, сла¬
боумие и ксантомы сухожилий. Эти проявления могут возникнуть на втором
десятилетии жизни. Другая болезнь, связанная с сухожильными ксантомами, —
p-ситостеролемия, аутосомально-рециссивное заболевание, при котором наблю¬
дается гиперпоглощение холестерина и растительных стеролов в кишечнике. Эти
нарушения нужно исключать, когда у пациента присутствуют ксантомы сухо¬
жилий, особенно в молодом возрасте, при отсутствии выраженного увеличения
концентрации холестерина в сыворотке. Ксантома также может быть выявлена
при вторичной гиперхолестеринемии, связанной с холестатическим поражением
печени, например при первичном билиарном циррозе.Данные об ассоциации поражения суставов с семейными гиперлипопротеине-
миями несколько противоречивы. На основе описания серии случаев, которое
не было подтверждено в контролируемых исследованиях, считалось, что неко¬
торые артропатии связаны с гиперлипидемией, хотя некоторые ассоциации,
действительно, были подтверждены. Однако определенные скелетно-мышечные
проявления все же признаны. Эпизодический острый мигрирующий артрит
наблюдается у 50% гомозиготных больных с гиперлипопротеинемией II типа.
Это заболевание, прежде всего, затрагивает крупные периферические суставы,
например коленные и голеностопные, но также могут быть поражены мелкие
суставы кистей и стоп. При этом отмечается гиперемия, локальная гипертермия и
припухлость суставов, а также повышение острофазовых показателей, таких как
скорость оседания эритроцитов и концентрация плазменного фибриногена. Это
заболевание может быть сложно дифференцировать от острой ревматической
лихорадки, особенно потому что некоторые из пациентов могут иметь атеро¬
склеротический клапанный порок. Присутствие ксантомы сухожилия, заметно
повышенная концентрация холестерина и отсутствие предшествующей стрепто¬
кокковой инфекции помогают их различить. Обычно эпизоды самопроизвольно
купируются и проходят в течение 2 нед. Намного реже (приблизительно у 4%) эта
картина артрита выявляется у гетерозигот.При семейной гиперхолестеринемии могут быть выявлены самопроизвольно
купирующиеся эпизоды острого моно- или олигоартрита, часто коленного или
голеностопного сустава. При гиперлипопротеинемии IV типа может наблюдаться
хронический артрит. Пациенты жалуются на утреннюю скованность и умерен¬
ный, часто асимметричный полиартрит. При этом поражаются как крупные» так
и мелкие суставы, включая проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые,
лучезапястные, коленные, плечевые и плюснефаланговые суставы. Анализ сино¬
виальной жидкости демонстрирует минимально воспалительную или невос¬
палительную жидкость без кристаллов. При морфологическом исследовании
синовиальной оболочки наблюдается незначительная гиперплазия с небольшой
инфильтрацией мононуклеарными и пенистыми клетками. Также может выяв¬
ляться взаимосвязь концентрации триглицеридов в сыворотке с жалобами на
проблемы с суставами.Даже ксантомы, основной признак гиперлипопротеинемии при клиническом
осмотре, могут быть ошибочно приняты за другие изменения, такие как пода¬
грические тофусы у человека с олигоартритом или ревматоидные узелки у боль¬
ного полиартритом. Следовательно, врачи-клиницисты, ведущие пациентов со
скелетно-мышечными жалобами, должны знать об этих синдромах, связанных с
гиперлипопротеинемиями, и отличать их от более частых артропатий.Подагра - поддающаяся лечению форма артрита, связанного с гиперурикеми¬
ей, может ассоциироваться с гипертриглицеридемией I, IV и V типов. Когда кли¬
ническая картина соответствует микрокристаллическому заболеванию, необходи¬
мо провести анализ синовиальной жидкости на наличие кристаллов. Присутствие
кристаллов холестерина ассоциировано с худшим прогнозом для дегенеративных
и воспалительных заболеваний суставов и может поддерживать воспалительные
изменения в эксперименте. Однако у пациентов с первичной гиперлипопротеине-
мией кристаллы холестерина не были специфически вовлечены в развитие остро¬
го или хронического артрита. Кристаллы были выявлены в заднепяточной сумке,
смежной по отношению к ксантоме у пациента с гиперлипопротеинемией И типа,
но их значение не определено.Острый мигрирующий полиартрит или олигоартрит, ассоциированный с гипер¬
липопротеинемией II типа, обычно купируется самопроизвольно. Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП) могут быть эффективны, но у
таких пациентов в группе высокого риска необходимо рассмотреть проблемы
потенциальных сердечно-сосудистых последствий долгосрочного использования
НПВП, особенно селективных ингибиторов циклооксигеназы-2. Лечение основ¬
ной дислипидемии может привести к регрессии ксантом сухожилий. Успешной
Редкие артропатии • 367также может быть хирургическая резекция, особенно на ахилловом сухожилии,
где механическое раздражение обувью может вызывать боль и функциональ¬
ные нарушения. Возможны рецидивы. Изменения суставов, ассоциированные с
гиперлипидемией IV типа, вероятно, уменьшаются при улучшении показателей
содержания липидов в сыворотке.Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S. Fat transport in lipoproteins: an integrated approach to
mechanisms and disorders // N. Engl. J. Med. — 1967. — N 276. — P. 34-42, 94-103, 148 156,
215-225, 273-281.Fahey J.J., Stark H.H., Donovan W.E., Drennan D.B. Xanthoma of the Achilles tendon j j J. Bone
Joint. Surg. Am. - 1973. - N 55A. - P. 1197-1211.Yaghami I. Intra- and extraosseous xanthomata associated with hyperlipidemia // Radiology. -
1978.-N 128. - P. 49-54.Shapiro R., Fallat R.W., Tsang R.C., Glueck CJ. Achilles tendinitis and tenosynovitis // Am. J. Dis.
Child. - 1974. - N 128. - P. 486-490.Glueck C.J., Levy R., Fredrickson D.S. Acute tendinitis and arthritis. A presenting symptom of famil¬
ial type II hyperlipoproteinemia //JAMA. — 1968. — N 206. — P. 2895-2897.Bardin Т., Kuntz D. Primary hyperlipidemias and xanthomatosis. In: Klippel J.H., Dieppe P. (eds) //
Rheumatology. — London; Times Mirror International Publishers Limited, 1994. — N 27. —
P. 1-27.4.Siegelman S.S., Schlossberg I., Becker N.H., Sachs B.A. Hyperlipoproteinemia with skeletal
lesions j j Clin. Orthop. — 1972. — N 87. — P. 228-232.Truswell A.S., Pfi ster P.J. Cerebrotendinous xanthomatosis // Br. Med. J. — 1972. — N 1. -
P. 353-354.Shulman R.S.. Bhattacharyya A.K., Connor W.E., Fredrickson D.S. Beta-sitosterolemia and xan¬
thomatosis// N. Engl.J. Med. - 1976. - N 294. - P. 482-483.Rooney P.J., Third J., Madkour M.M., Spencer D., Dick W.C. Transient polyarthritis associated with
familial hyperbetal lipoproteinemia j j Q. J. Med . — 1978. — N 47. — P. 249 259.Mathon G., Gagne C., Brun D„ Lupien P.J., Moorjani S. Articular manifestations of familial hyper¬
cholesterolemia // Ann. Rheum. Vis. — 1985. — N 44. — P. 599-602.Welin L., Larsson B., Svardsudd K., Tibblin G. Serum lipids, lipoproteins and musculoskeletal disor¬
ders among 50- and 60-year-old men // Scand. J. Rheumatol. — 1977. — N 1. — P. 7-12.Struthers G.R., Scott D.L., Bacon P.A., Walton K.W. Musculoskeletal disorders in patients with
hyperlipidemia // Ann. Rheum. Dis. — 1983. — N 42. — P. 519-523.Wysenbeek A J., Shani E., Beigel Y. Musculoskeletal manifestations in patients with hypercholester¬
olemia //J. Rheumatol. — 1989. — N 16. - P. 643-645.Klemp P., Halland A.M., Majoos F.L., Steyn K. Musculoskeletal manifestations in hyperlipidemia: a
controlled study// Ann. Rheum. Dis. — 1993. — N 52. — P. 44-48.Khachadurian A.K. Migratory polyarthritis in familial hypercholesterolemia (type II hyperlipopro¬
teinemia) j j Arthritis Rheum. — 1968. — N 11. — P. 385-393.Rimon D., Cohen L. Hypercholesterolemic (type II hyperlipoproteinemic) arthritis //
Rheumatology. - 1989. - N 16. - P. 703-705.Buckingham R.B., Bole G.G., Bassett D.R. Polyarthritis associated with type IV hyperlipoproteine¬
mia // Arch. Intern. Med. - 1975. — N 135. — P. 286-290.Lazarevic M.B., Skosey J.L., Vitic J. et al. Cholesterol crystals in synovial and bursal fluid // Semin.
Arthritis. Rheum. — 1993. — N 23. — P. 99-103.Schumacher H.R., Michaels R. Recurrent tendinits and Achilles tendon nodule with positively
birefringent crystals in a patient with hyperlipoprotenemia // J. Rheumatol. — 1989. — N 16. —
P. 1387-1389.Solomon D.H., Avom J., Sturmcr Т., Glynn R.J., Mogun H., Schneeweiss S. Cardiovascular outcomes
in new users of coxibs and nonsteroidal antiinfl ammatory drugs // Arthritis Rheum. — 2006. —
N 54. - P. 1378-1389.
368 • Глава 11Анна К. Розенталь (ANN К. ROSENTHAL], ЛіDНейропатическая артропатия, так же известная как сустав Шарко, — деструк¬
тивное заболевание суставов, характеризующееся переломами, подвыви¬
хами и смещением суставных структур при неврологических нарушениях,
затрагивающих пораженный сустав или конечность.■	К развитию нейропатической артропатии могут привести как центральные
(верхний двигательный нейрон), так и периферические (нижний двигатель¬
ный нейрон) изменения.Диабетическая нейропатия — самая распространенная причина нейропати¬
ческой артропатии. Нейропатическая артропатия выявляется у 7,5% паци¬
ентов с диабетом.Патологические особенности артропатии Шарко включают разрушение хряща,
остеосклероз, формирование остеофитов и образование свободных тел.Для объяснения развития нейропатической артропатии были предложены
две основные теории: нейроваскулярная и нейротравматическая.
Нейропатическая артропатия обычно проявляется как острый или подо-
стрый моноартрит с припухлостью, гиперемией и болью разной степени в
пораженном суставе.Нейропатическая артропатия характеризуется двумя постоянными клини¬
ческими особенностями — существенным снижением чувствительности и
значительно менее выраженными болями, чем можно было бы ожидать, учи¬
тывая выраженность признаков деструкции суставов на рентгенограммах.
Дифференциальная диагностика нейропатической артропатии включает
остеомиелит и другие глубокие инфекции тканей, перелом, подагру, болезнь
отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция, синдром плеча/
коленного сустава Милуоки, остеонекроз и остеоартроз.Обычные рентгенограммы имеют большую ценность для диагностики ней¬
ропатической артропатии.Заболевание подразделяется на три клинические стадии — острую, подо-
струю и ремоделирующую, что необходимо для определения тактики лече¬
ния.Нейропатическая артропатия — деструктивное заболевание суставов, харак¬
теризующееся переломами, подвывихами и смещением суставных структур при
неврологических нарушениях, затрагивающих пораженный сустав или конеч¬
ность. Концепция ассоциации между сенсорными неврологическими нарушения¬
ми и артритом была предложена Жан-Мартином Шарко (Jean-Martin Charcot)
в 1868 г. Соответственно термины «артропатия Шарко», «нейротрофическая
артропатия» и «нейроартропатия» используются как синонимы нейропатической
артропатии.Точные данные о заболеваемости и распространенности нейропатической
артропатии среди населения в целом трудно установить. Наличие сенсорной
Редкие артропатии * 369нейропатии — единственный установленный фактор риска для нейропатической
артропатии. Повреждения как центрального (верхний двигательный нейрон), так
и периферического (нижний двигательный нейрон) характера могут привести к
развитию нейропатической артропатии.Неврологические заболевания, связанные с нейропатической артропатией, со
временем радикально изменились (табл. 11Г-1). До открытия пенициллина ней¬
ропатическая артропатия обычно выявлялась в стадии сухотки спинного мозга
третичного сифилиса. Б настоящее время самая частая причина нейропатической
артропатии — диабетическая нейропатия. Нейропатическая артропатия выявля¬
ется у 7,5% больных диабетом, при этом распространенность заболевания при¬
ближается к 29% среди пациентов с диабетом и невропатией. Сирингомиелия,
расщепление позвоночных дуг и повреждение спинного мозга могут также приво¬
дить к нейропатической артропатии. Более редкими причинами нейропатической
артропатии являются воспалительные или неопластические заболевания спинно¬
го мозга или периферических нервов, врожденные неврологические нарушения и
алкогольная нейропатия. В редких случаях неврологические нарушения иденти¬
фицировать не удается.Таблице. 1 і ї -1! Неврологические нарушения, ассоциированные с нейропатической артро¬
патиейі Сахарный диабет
> Сирингомиелия: Spina bifida	:Травма головного или спинного мозга
Травма периферических нервові Сифилис	II Рассеянный склероз
Болезнь Шарко-Мари-Тутса
Синдром Райли-Дея; Пернициозная анемия	J; Врожденная нечувствительность к болиі Алкоголизм	!Амилоидоз: Воздействие талидомида,;>	і;	 				 			 							 		 ^ ^ 	 _|і Полинейропатия Дежерина-Сотта
і ЛепраФрамбезия	!Нейрофиброматоз
370 • Глава 11п/JO я - >ГИЧ ЗСКАЯ АНАТОМИЯМорфологические изменения при нейропатической артропатии сходны с тако¬
выми при развернутой форме остеоартроза: разрушение хряща, остеосклероз,
формирование остеофитов и возникновение свободных тел. Для нейропатиче¬
ской артропатии характерно наличие детритной синовиальной обологки, которая
характеризуется присутствием фрагментов хряща и кости, погруженных в сино¬
виальную оболочку, но аналогичные изменения выявляются при выраженном
остеоартрозе. Нейропатическая артропатия может индуцировать выраженные
костные и хрящевые разрастания, а также деструкцию суставов. Признаки этих
изменений можно обнаружить при рентгенографии. Обычно выявляются оба
процесса, но один из них часто преобладает.Ш-.ТО« -ивиологияДля объяснения развития нейропатической артропатии были предложены две
основные теории.ъ Нейроваскулярная теория предполагает, что денервация сустава индуцирует
физиологические изменения, такие как увеличение кровотока, связанное
с потерей симпатической регуляции, и нарушает баланс между резорбцией
кости и ее формированием.5 Нейротравматигеская теория предполагает, что повторяющиеся небольшие
травмы суставов, не защищенных соответствующей реакцией на боль, при¬
водят к повреждению за счет повторных травм и недостаточного востанов¬
ления. Нейроваскулярная гипотеза подтверждается клиническими данными
о развитии нейропатической артропатии у пациентов, находящихся в покое,
не имеющих постоянной травматизации, кроме того, установлено, что
деминерализация пораженной конечности может предшествовать развитию
нейропатической артропатии. В то же время данные о том, что повреждения
часто ускоряли или инициировали нейропатическую артропатию, подтверж¬
дают нейротравматическую гипотезу. Возможно, корректны элементы обеих
теорий.ктт щсч ж признакиТипичные проявления нейропатической артропатии схожи с признаками
острого или подострого полиартрита с припухлостью, эритемой и различной
степенью боли в пораженном суставе. Существуют два постоянных клинических
признака нейропатической артропатии — значительное снижение чувствитель¬
ности и значительно меньшая выраженность боли, чем могла бы ожидаться с
учетом степени повреждения сустава, которая наблюдается на рентгенограмме.
Нарушенная чувствительность может быть точно определена с помощью теста
Семмеса-Вейнстайна (Semmes-Weinstein). При медленном прогрессировании
нейропатическая артропатия часто напоминает остеоартроз, при быстром разви¬
тии и остром начале — остеомиелит. Первичное обследование выявляет наличие
припухлости, эритемы, экссудативные изменения и различную степень болез-
Редкие артропатии • 371ненности. Со временем нейропатический сустав деформируется, при пальпации
в нем определяется большое количество жидкости и остеофиты, подвижность
ограничивается. Болезнь подразделяется на три клинические стадии — острую,
подострую и ремоделирующую, что учитывают при выборе схемы лечения (см.
ниже).Характер изменений суставов при нейропатической артропатии зависит от
локализации неврологического поражения. Могут вовлекаться как мелкие, так
и крупные суставы. При диабете наиболее часто поражаются стопы. При расще¬
плении позвоночных дуг поражаются коленные, тазобедренные, голеностопные
суставы и поясничный отдел позвоночника. У пациентов сирингомиелией обычно
выявляется поражение верхних конечностей.НЕЙРОПАТИЧЕСКАЯ АРТРОПАТИЯ ПРИ СИНДРОМЕ
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫЭто заболевание типично для пациентов старше 50 лет, в течение долгих
лет страдающих диабетом, и может возникнуть после небольшой травмы или
операции. У 80% больных такая патология бывает односторонней. Описаны
пять анатомических типов, включая поражение суставов пальцев, предплюсне-
плюсневых суставов, среднего отдела стопы, голеностопного сустава и пяточной
кости. Поражение среднего отдела стопы особенно распространено (рис. 11Г-1).
Во время острой стадии у пациентов наблюдается припухлость стоп или голе¬
ностопных суставов. Эти изменения часто сопровождаются возникновением
кожных язв. Возможно острое развитие клинической симптоматики и быстрое
прогрессирование деструкции суставов, которая выявляется на рентгенограм¬
мах через несколько недель от начала болезни. Поражение среднего отдела
стопы может привести к изменениям изгиба плюсневой арки и так называемой
деформации «выпуклого дна». При ведении больных с диабетом следует всегда
учитывать вероятность развития остеомиелита или инфекции мягких тканей
стоп.Рис. 11 Г-1. Нейропатическая
артропатия стопы у пациента
с диабетом. Видно изменение
конфигурации среднего от¬
дела стопы, приводящее к де¬
формации «выпуклого дна»
[любезно предоставлено док¬
тором Даниелем Тоутантом
(Daniel Toutant)].
372 • Глава 11ДИАГНОСТИКАМожет быть проведена клинически. Информативными диагностическими
тестами являются стандартная рентгенография, сканирование костей и сцинти-
графия с лейкоцитами, меченными индием-111. Дифференциальная диагностика
нейропатической артропатии включает остеомиелит и другие инфекции глубоких
тканей, переломы, подагру, болезнь отложения кристаллов дигидрата пирофос¬
фата кальция, синдром плеча/коленного сустава Милуоки, остеонекроз и остео-
артроз. Дифференцировать остеомиелит и острую нейропатическую артропатию
при диабетической стопе особенно сложно.Стандартные рентгенограммы чрезвычайно полезны в постановке диагноза
нейропатической артропатии. Ранние признаки включают деминерализацию,
сужение суставной щели и формирование остеофитов. При развернутой болезни
наблюдаются фрагментация костей, образование околосуставного детрита и под¬
вывихи суставов (рис. 11Г-1,11Г-2). Остеолизис, фрагментация кости, склероз и
выраженная припухлость мягких тканей наблюдаются у некоторых пациентов.
Нейропатические суставы при рентгенографии часто описываются как дезорга¬
низованные с хаотичным разрушением и восстановлением кости. Наличие четко
обозначенных суставных поверхностей при нейропатической артропатии помога¬
ет дифференцировать рентгенографические изменения при этом заболевании от
изменений, наблюдающихся при инфекции, когда не удается различить поверх¬
ности пораженных костей. В случае нейропатической артропатии диабетической
стопы в костях предплюсны наблюдаются разрушения с выраженной фрагмента¬
цией и образованием свободных тел, в то время как в плюсне и переднем отделе
стопы могут преобладать остеолитические изменения (рис. 11-2). В позвоночни¬
ке часто выявляется многоуровневое поражение грудного и поясничного отдела.Рис. И Г-2. Нейропатиче¬
ская артропатия стопы у па¬
циента с диабетом. Поражены
передний и средний отделы
стопы. Типичная комбинация
резорбтивных и репаратив-
ных процессов приводит к
дезорганизации пораженных
костей [любезно предостав¬
лено доктором Даниелем То-
утантом (Daniel Toutant)].
Редкие артропатии • 373Сцинтиграфия костей с технецием-99 и сцинтиграфия с лейкоцитами, мечен¬
ными индием-111, демонстрирует увеличение накопления радиоактивного тех¬
неция при нейропатической артропатии; к сожалению, при неосложненной
нейропатии и при инфекции могут выявляться сходные результаты. Данные
магнитно-резонансной томографии следует интерпретировать с определенной
долей осторожности, поскольку изменения костей при остеомиелите и нейропа¬
тической артропатии могут быть похожи. Для дифференцировки инфекции от
нейропатической артропатии часто требуется комбинированный подход с при¬
менением различных методов визуализации, в сочетании с бактериологическим
исследованием материала, полученного из кости или без него.При нейропатической артропатии синовиальная жидкость обычно имеет
невоспалительный характер, в 50% случаев синовиальная жидкость из пора¬
женных суставов бывает геморрагической или ксантохромной. Суставной выпот
может быть очень объемным. Кристаллы ДПК и основного фосфата кальция
выявляются в таких суставных выпотах и могут способствовать повреждению
сустава.Специфические методы лечения нейропатической артропатии не разработаны.
Прогноз зависит от степени тяжести болезни пациента и ответа на лечение.Стандартные стратегии ведения острой фазы нейропатической артропатии
включают иммобилизацию сустава с помощью ортезов и ограничение неузки
на ногу. При иммобилизации среднее время восстановления при нейропатиче¬
ской артропатии диабетической стопы составляет около 6 мес. При ранней поста¬
новке диагноза и фиксации риск ампутации составляет 2,3%, но в 23% случаев
требуется фиксация в течение 18 мес, а у 50% будут наблюдаться рецидивирую¬
щие язвы. По данным предварительных исследований, в ранней деструктивной
фазе болезни могут быть эффективны бисфосфонаты.Хирургическое лечение, в основном рекомендуется в ремоделирующей фазе
болезни. Цели лечения — ослабление боли, стабилизация сустава и нормализация
оси конечности для предотвращения или лечения сопутствующих изъязвлений
кожи. Артродез используется при поражении позвоночника, стопы, голеностоп¬
ного и коленного сустава. Удаление экзостозов может восстановить способность
к некоторым движениям и уменьшить боль в суставах у пациентов с тяжелыми
деформациями стопы. У отдельных пациентов также может быть эффективно
эндопротезирование сустава с использованием современных методик.Профилактика, пожалуй, лучшая терапия. Внимательное отношение к любой
незначительной травме диабетической стопы или голеностопного сустава может
предотвратить развитие нейропатии. Хороший контроль концентрации глюкозы
в крови при диабете уменьшает вероятность развития нейропатии и, таким обра¬
зом, снижает риск нейропатической артропатии.Gupta A. A short history of neuropathic arthropathy // Clin. Orthop. — 1993. — N 296. —
P. 43-49.Lee L., Blume P., Sumpio B. Charcot joint disease in diabetes mellitus j j Anil. Vase. Surg. — 2003. —
N 17. - P. 571-580.
374 • Глава 11Resnick D. Neuropathic osteoarthropathy. In: Resnick D, ed. Diagnosis of bone and joint
disorders. — 3rd ed. — Philadelphia: Saunders, 1995. — P. 3413-3442.Sinacore D., Withrington N. Recognition and management of acute neuropathic (Charcot) arthrop¬
athies of the foot and ankle // J. Orthop. Sports. Phys. Ther.— 1999, — N 29. — P. 736-746.Fishco W. Surgically induced Charcot’s foot /j J. Am. Podiatr. Med. Assoc. — 2001. — N 91. —
P. 288-293.Eichenholtz S. Charcot joints. — Springfield: Thomas, 1966.Sloman-Kovacs S., Braunstein E., Brandt K. Rapidly progressive Charcot arthropathy following
minor joint trauma in patients with diabetic neuropathy // Arthritis Rheum. — 1990. - N 33. —
P. 412-417.Lipman B„ Collier B., Carrera G. et al. Detection of osteomyelitis in the neuropathic foot: nuclear
medicine, MRI, and conventional radiography // Clin. Nucl. Med. — 1998. — N 23. — P. 77-82.Palestro C., Mehta H., Patel M. et al. Marrow versus infection in the Charcot joint: indium-111
leukocyte and technetium-99m sulfur colloid scintigraphy // J. Nucl. Med. — 1998, - N 39.— P. 346-
350.Saltzman C., Hagy M„ Zimmerman B., Estin М., Cooper R. How effective is intensive nonoperative
intial treatment of patients with diabetes and Charcot arthropathy of the feet? // Clin. Orthop. -2005.	- N 435. - P. 185-190.
Редкие артропатии • 375Д. КОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯДжеффри П. Коллен (JEFFREY R CALLEN), MDт Многие ревматологические болезни имеют выраженные кожные проявле¬
ния.ж Тщательный осмотр кожи может способствовать своевременной диагно¬
стике с использованием малоинвазивных методов и, возможно, лучшим
исходам болезней.ш В данной главе обсуждаются нейтрофильные дерматозы (синдром Свита,
гангренозная пиодермия), панникулиты (например, узловатая эритема),
склерозно-фиброзные заболевания (например, morphea и склеромикседема),
пустулезные и различные кожные заболевания, имеющие отношение к рев¬
матическим заболеваниям.Кожа часто отражает заболевания внутренних органов. Следовательно, тща¬
тельное изучение кожи может ускорить установление диагноза и, возможно, при¬
ведет к лучшим исходам болезней. Многие ревматические заболевания имеют
выраженные кожные признаки. В данной главе представлен краткий обзор
группы заболеваний, при которых кожные проявления являются существенным
компонентом системной болезни.НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ДЕРМАТОЗЫЭто неинфекционные заболевания, характеризующие инфильтрацией кожи
полиморфноядерными лейкоцитами (табл. 11 Д-1). Некоторые нарушения могут
быть ангиоцентрическими, но обычно они не связаны с типом деструкции стен¬
ки сосуда, наблюдающейся при васкулитах. Группа нейтрофильных дерматозов
включает синдром Свита, гангренозную пиодермию, нейтрофильный дерматоз
тыльной стороны кистей, ревматоидный нейтрофильный дерматоз и синдром
дерматозного артрита, ассоциированный с заболеваниями кишечника.Синдром Свита, первоначально называвшийся острым фебрильным нейтро-
фильным дерматозом, характеризуется болезненными эритематозными бляш¬
ками фактически на любом участке поверхности тела (рис. ИД-1). Поверхность
повреждений часто болезненна, может быть настолько отечной, что повреждение
везикулярным. Подкожные и кожные узлы являются необычными проявления¬
ми синдрома Свита. Характерные его гистологические признаки представлены
на рис. 11Д-2. У пациентов обычно отмечается лихорадка, лейкоцитоз и часто
возникают артралгии или артрит. Процесс чаще всего наблюдается у женщин.
Болезнь может быть классифицирована с учетом ее ассоциации с неоплазиями,
воспалительными нарушениями, инфекциями, препаратами или группой раз¬
личных заболеваний. Приблизительно у 15-20% пациентов наряду с синдромом
Свита наблюдается миелоидная неоплазия или пред лейкоз. Солидные опухоли
очень редко встречаются у таких пациентов. Диагноз подтверждается пз^тем
исключения других заболеваний, особенно целлюлита. У пациентов с синдромом
Свита наблюдается патергия — характерные кожные повреждения, возникающие
вследствие незначительных травм.
Д ’ Ассоциации с нейтрофильными дерматозамиДерматоз	Синдром Свита Гангренозная пиодер-Воспалительная
болезнь кишечни¬
ка — болезнь Крона и
язвенный колитИногдаРевматоидный артрит РедкоГематологические 25-30%
злокачественные забо¬
леванияСолидные опухоли
Синдром ШегренаВызванный препара¬
том1 Редко
Возможно
Редко20-25%10% для поверхност¬
ных форм, меньше ДОІЯ
классической формы15% для поверхност¬
ных формРедкоНетНетБеременностьРедкоНет
Ревматоидный ней-
трофнльный дерматозНетДа, редко серонегатив¬
ныйНетНетВозможноНетСиндром дерматозно¬
го артрита, ассоции¬
рованный с заболева¬
ниями кишечникаДаНет, но суставная
болезнь может симули-
1ровать РАНетНетНетНетНейтрофильный дер¬
матоз тыльной сторо¬
ны кистейРедкоРедко15%РедкоВозможноВозможноНетНетНет
Редкие артропатии • 377Рис. 11 Д-1. Синдром Свита.Рис. 11 Д-2. Гистопатологи-
ческие данные при синдроме
Свита.У пациентов с синдромом Свита с помощью иммунофлюоресцентного анализа
часто выявляются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA),
но они не реагируют с миелопероксидазой или протеинкиназой-3 (в отличие от
ANCA при микроскопической ангиопатии, гранулематозе Вегенера и родствен¬
ных васкулитах). Не выявлено никаких лабораторных данных, патогномоничных
для синдрома Свита. Однако у пациентов с синдромом Свита, связанным с мие-
лодисплазией или лейкемией часто наблюдается анемия или тромбоцитопения.
Хотя патология в основном ограничена кожей, у небольшого процента паци¬
ентов с синдромом Свита наблюдается внекожная нейтрофильная инфильтра¬
ция, потенциально затрагивающая различные органы (наиболее часто легкие).
Описаны также остеолитические костные изменения. Заболевание, известное как
множественный стерильный рецидивирующий остеомиелит, может представлять
ортопедический вариант синдрома Свита.Лечение синдрома Свита направлено на любое выявленное основное забо¬
левание, включая отмену лекарств, способных индуцировать такие нарушения.
К лекарственным средствам, ассоциированным с синдромом Свита, относят
гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гра-
нулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), бортезомиб, иматиниб,
378 • Глава 11миноциклин®, гидралазин и оральные контрацептивы. При острой форме забо¬
левания короткий курс преднизона (2 нед) внутрь часто бывает достаточным.
Для лечения рецидивирующей болезни без сопутствующих заболеваний часто
применяют глюкокортикоид-сберегающие агенты, такие как дапсон, талидомид0,
иммунодепрессанты, ингибиторы ФНО-а. У пациентов с острой идиопатической
болезнью прогноз, как правило, хороший; у многих отмечают единственный эпи¬
зод. Однако у пациентов с лейкемией или миелодисплазией синдром Свита разви¬
вается параллельно этим ассоциированным болезням. При отсутствии ремиссии
заболевания или выздоровления часто возникают рецидивы.Пиодермия гангренозная (ПГ) — форма язвенной болезни кожи. Существуют,
по крайней мере, четыре клинических варианта ПГ: классический, атипичный,
перистомальный и слизистый. Классические элементы — быстропрогрессирую¬
щие болезненные язвы, чаще всего на ноге, с фиолетовыми нечеткими (высту¬
пающими) границами (рис. 11 Д-3). Атипичная ПГ наблюдается в виде большого
поверхностного повреждения, часто на тыльной поверхности кистей (рис. 11 Д-4),
разгибательной поверхности предплечья или на лице. Граница атипичной ПГ
может быть буллезной, и такие изменения можно ошибочно расценить как про¬
явление синдрома Свита. Перистомальная ПГ наблюдается в виде глубокой язвы
около стомы, обычно сформированной при хирургическом вмешательстве на
желудочно-кишечном или мочеполовом тракте. Наконец слизистая ПГ ассоцииро¬
вана с изъязвлениями, которые могут напоминать простые афты или вегетативные
изменения. Слизистую ПГ необходимо дифференцировать с болезнью Бехчета.У пациентов с ПГ выявляется также патергия. Это заболевание может воз¬
никать после различных хирургических вмешательств, например торакотомии
или фасциотомии. Системные ассоциации варьируют в зависимости от типа ПГ.
Классическая и перистомальная формы наиболее часто ассоциированы с воспа¬
лительной болезнью кишечника и/или артритом. Тщательное исследование для
исключения воспалительной болезни кишечника оправдано при перистомальной
ПГ, даже когда стома была сформирована по другим причинам (например, после
хирургического удаления злокачественной опухоли). Напротив, атипичная ган¬
гренозная пиодермия чаще выявляется в сочетании с миелоцитарной лейкемией
или прелейкемическими состояниями.Рис. 11Д-3. Гангренозная
пиодермия у пациента без
ассоциированной болезни.
Редкие артропатии • 379Рис. ПЕ-4. Атипичная ган¬
гренозная пиодермия, из¬
вестная так же как нейтро¬
фильный дерматоз тыльной
стороны кисти.Диагноз ПГ устанавливается методом исключения. Для исключения других
заболеваний следует выполнить биопсию, хотя ПГ не имеет отличительных мор¬
фологических признаков. Для исключения похожих заболеваний, в особенности
инфекционных, почти всегда выполняется биопсия, несмотря на вероятность
увеличения язвы за счет патергии. При биопсии кожи необходимо провести бак¬
териологическое исследование. Инфекционная мимикрия встречается редко, но
включает глубокие грибковые инфекции, например бластомикоз, споротрихоз,
гистоплазмоз или кокцидиоидомикоз; нокардиоз, туберкулез, заражение ати¬
пичными микобактериями; инфекции вируса простого герпеса. Последующая
диагностика основана на проведении адекватного исследования для исключения
воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита (РА), систем¬
ного васкулита, парапротеинемии и других гематологических нарушений. Так же
как при синдроме Свита, при ПГ иногда может наблюдаться внекожная нейтро-
фильная инфильтрация органов.В случаях ПГ, ассоциированных с основной болезнью (например, воспали¬
тельной болезнью кишечника или РА), лечение первичного заболевания часто
приводит к улучшению состояния. Преднизон (1 мг/кг в сутки) — терапия первой
линии для идиопатической ПГ. Инфликсимаб (3-5 мг/кг каждые 6 нед после двух
начальных доз с интервалом в 2 нед) также является эффективным видом лечения
ПГ, даже в отсутствие воспалительной болезни кишечника. К другим вариантам
лечения, используемым при ПГ, относят дапсон (100-200 мг/сут при нормальном
уровне глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы), талидомид43 (100 мг/сут), циклоспорин
(5 мг/кг в сутки), азатиоприн (2 мг/кг в сутки, при нормальном уровне тиопурина
метилтрансферазы) и микофелоната мофетил (1,0-0,5 г 2 раза в сутки).Нейтрофильный дерматоз тыльной стороны кистей некоторыми автора¬
ми расценивается как самостоятельное заболевание, но чаще его рассматривают
как вариант синдрома Свита или атипичной ПГ. Дерматоз ассоциирован с теми же
основными заболеваниями, что и синдром Свита и атипичная ПГ, и предпологает
аналогичное лечение.
380 * Глава 1 1Ревматоидный нейтрофильный дерматоз — редкое осложнение РА, харак¬
теризующееся симметричными эритематозными папулами и бляшками на тыль¬
ной поверхности кистей, в области локтевых суставов и разгибательной поверх¬
ности предплечий. Пациенты в основном имеют активную и часто тяжелую форму
РА, но болезнь описана, по крайней мере, у двух пациентов с серонегативным РА.
Гистологическая картина ревматоидного нейтрофильного дерматоза напоминает
синдром Свита. Предлагаемое лечение включает прием глюкокортикоидов, дап-
сона (100-200 мг в день) и колхицина (0,6 мг дважды в день), однако сообщалось
и о спонтанном выздоровлении.Синдром дерматозного артрита, ассоциированный с заболеванием
кишечника, был впервые выявлен в 1970-х гг. после хирургического шунтиро¬
вания желудка при патологическом ожирении. К счастью, в связи со значитель¬
ными изменениями в хирургических подходах этот синдром в настоящее время
наблюдается редко. Прежние процедуры по созданию слепой кишечной петли
часто приводили к чрезмерно быстрому бактериальному росту, что, предположи¬
тельно, содействовало клиническим проявлениям этой патологии. Синдром дер¬
матозного артрита, ассоциированный с заболеванием кишечника, первоначально
назывался синдромом кишегного шунтирования, до признания факта, что сходные
изменения возникают у пациентов при хирургической операции по поводу язвы,
при которой создается слепая петля.Поражение кожи при синдроме дерматозного артрита характеризуются пусту¬
лезными изменениями или эритематозными папулами и/или бляшками. Также
имеются сообщения об изменениях, которые напоминают нейтрофильный дер¬
матоз тыльной стороны кистей (см. выше). Суставные проявления болезни
включают симметричную недеформирующую артропатию, при этом чаще всего
поражаются мелкие суставы кистей и стоп. Такие пациенты часто реагируют на
лечение антибиотиками, включая тетрациклин или метронидазол.\ ?. 'j V' » ^4 'i . % j ■ і ^-4,3Панникулитами называют воспалительные заболевания подкожной жировой
клетчатки. Процесс, вероятно, развивается от нейтрофильной инфильтрации
через лимфоцитарные и гистиоцитарные инфильтраты к фиброзу. Классификация
панникулитов противоречива, но существует несколько четко очерченных форм,
представленных в данной главе.Узловатая эритема, возможно, наиболее частая форма панникулитов, гисто¬
логически характеризующаяся септальным воспалением. Узловатая эритема
наиболее часто представлена красными болезненными подкожными узлами
на передней поверхности голеней (рис. 11 Д-5). Считается, что это нарушение
является реактивным процессом, обычно индуцированным инфекциями верх¬
них дыхательных путей и/или легких. Эта патология чаще ассоциирована со
стрептококковым фарингитом, другие инфекционные причины — туберкулез,
кокцидиоидоз и пситтакоз. Беременность, использование пероральных кон¬
трацептивов, воспалительная болезнь кишечника и саркоидоз также становят¬
ся частыми причинами узловатой эритемы. При саркоидозе узловатая эритема
типично наблюдается при наличии артрита и прикорневого лимфаденита,
известного как синдром Лефгрена. В двух третих случаев синдром Лефгрена
Редкие артропатии • 381Рис. 11 Д-5. Узловатая эри¬
тема.самопроизвольно купируется, поэтому требуется лишь симптоматическое
лечение.Воспаление суставов может сопровождать узловатую эритему, но время от
времени воспалительные изменения на ногах локализуются вокруг суставов, соз¬
давая «периартрит», но не истинный синовит. Пациенты с узловатой эритемой
должны быть обследованы с тщательным сбором анамнеза и клиническим осмо¬
тром. Биопсия кожи требуется только при атипичном проявлении или устойчи¬
вом заболевании. Дополнительно выполняется посев мазка из зева, определение
титров стрептозима и рентгенография грудной клетки. Лечение часто поддержи¬
вающее, включающее ношение эластичных чулок, возвышенное положение ног и
нестероидные противовоспалительные препараты. В единичных случаях наблю¬
дался эффект и от применения других методов лечения, включая использование
йодида калия, дапсона, противомалярийных препаратов, колхицина, глюкокор¬
тикоидов, иммунодепрессантов, ингибиторов ФНО-а.Существование болезни Вебера-Кристиана как отдельной формы спор¬
но. Заболевание характеризуется рецидивирующими, часто множественными
болезненными подкожными узлами, чье появление сопровождается лихорадкой.
В отличие от узловатой эритемы (септальные панникулиты) болезнь Вебера-
Кристиана — дольковый панникулит. При рассмотрении номенклатуры проблема
заключается в том, наблюдаются ли дольковые панникулиты, ассоциированные
с болезнью Вебера-Кристиана, в качестве первичных нарушений или как ослож¬
нение других основных заболеваний. Например, известно, что дольковые панни¬
кулиты наблюдаются при недостаточности a-1-антитрипсина, при заболеваниях
поджелудочной железы, ассоциированных с панникулитами, и многих других
воспалительных болезнях. Сообщалось также о системном поражении, обуслов¬
ленном воспалением жировых тканей, вне подкожной клетчатки, в случаях, когда
ставился диагноз болезни Вебера-Кристиана. Для этой патологии нет никакой
специфической терапии, но предложенные методы лечения включают те же, что
и для хронической узловатой эритемы (см. выше).Волчаночный панникулит (так же известный как lupus profudus) — редкое
проявление системной красной волчанки (СКВ), форма хронической кожной
382 • Глава 1 1красной волчанки. При гистологическом исследовании у таких больных выяв¬
ляется как дольковое, так и септальное воспаление, иногда обнаруживается
взаимосвязь с дерматитом (отложение иммунореактантов, таких как иммуногло¬
булины и белки комплемента в дермоэпидермальной зоне), что характерно для
кожной волчанки. Гидроксихлорохин (6,5 мг/кг при идеальной массе тела за один
или несколько приемов) — обычно эффективный метод лечения.Липодерматосклероз, так же известный как склерозирующий панникулит,
характеризуется болезненными подкожными узлами, чаще всего в области
медиальной лодыжки, и сопровождается гиперпигментацией, телеангиэкта-
зией, извилистыми венами, отеком и древовидной индурацией (рис. 11 Д-6).
Женщины старше 40 лет чаще подвержены этому заболеванию. При морфоло¬
гическом исследовании выявляется воспаление подкожной клетчатки и склероз
кожи. Этот процесс иногда диагностируется некорректно, как очаговая скле¬
родермия или как воспалительный тип панникулита. Он является фактически
просто осложнением длительной венозной недостаточности. Наиболее эффек¬
тивное лечение — применение поддерживающих чулок с градиентом давления
от 30 до 40 мм. рт.ст.Кальцифицирующий панникулит — вариант кальцификации (более точный
термин кальцифицирующая уремигеская артериопатия). Этот процесс чаще всего
наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью, часто подвергающихся
диализу. Необходимы контроль концентрации кальция и фосфата в сыворотке и
лечение вторичного гиперпаратиреоза, если он присутствует.Цитофагический гистиоцитарный панникулит — форма, ассоциированная
с болезненными подкожными узлами, повышением температуры, гепатосплено-
мегалией, панцитопенией и серозитом. В настоящее время считается, что это про¬
явление подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы. Нарушения
часто маскируются под неопределенную болезнь соединительной ткани, не
позволяя поставить надлежащий диагноз до ее прогрессирования. Лечение этой
болезни направлено на терапию основной лимфомы.
Редкие артропатии • 383скпшротрующт/Фтротрующ леЗАБОЛЕВАНИИНекоторые кожные заболевания ассоциированы с кожными утолщениями и
различными системными нарушениями (табл. 11Д-2). Эти изменения не обяза¬
тельно связаны друг с другом, за исключением выявляемых кожных уплотнений,
которые могут быть локализованными или генерализованными.Ограниченная склеродермия, одним из подтипов которой является оча¬
говая склеродермия, чаще всего наблюдается у детей и женщин. Ограниченная
склеродермия отличается от системной отсутствием синдрома Рейно, склеро-
дактилии и поражения внутренних органов. Термин «очаговая склеродермия» —
синоним огранигенной склеродермии, которая подразделяется, по крайней мере, на
пять подтипов: каплевидная склеродермия отмечается у пациентов с небольшими
«каплеподобными» очагами; глубокая очаговая склеродермия характеризуется
глубокими изменениями, поражающими подкожную клетчатку наряду с дермой;
буллезная очаговая склеродермия; генерализованная очаговая склеродермия
(рис. 11Д-7), в отличие от системной склеродермии, покрывает тело кожными
уплотнениями, не затрагивая периферические области, лицо и соски и линейная
склеродермия (рис. ИД-8). Когда линейная склеродермия наблюдается на лице
и/или волосистой части головы, используется термин рубец от удара саблей (ел
coup de sabre - удар саблей). Синдром Парри-Ромберга, ассоциированный с
гемиатрофией лица, обычно сопровождается линейной склеродермией. Однако
при синдроме Парри-Ромберга выявляется атрофия подлежащих костей, мышц
и в некоторых случаях даже смежных нервных структур,У большинства пациентов с любой формой очаговой склеродермии с течением
времени отмечается улучшение со смягчением склеротических изменений кожи.
Однако могут наблюдаться остаточная диспигментация, атрофия или деформация
конечностей либо контрактура сустава. Лечение при ограниченной болезни вклю¬
чает местное применение глюкокортикоидов или кальципотриола. Метотрексат в
сочетании с пульстерапией метилпреднизолоном или без нее используется при
распространенной болезни. Фототерапия ультрафиолетом (УФ) А-1 также может
быть успешной у пациентов с ограниченной склеродермией.Склерозирующий лишай — поверхностный дерматоз, который в последнее
время связывают с циркулирующими аутоантителами к внеклеточному матрикс-
ному белку 1. Заболевание проявляется уплотнениями и поверхностными атро¬
фическими гипопигментированными бляшками или язвами, напоминающими
папиросную бумагу (рис 7Д-9). Подобные изменения наблюдаются у некоторых
пациентов с очаговой склеродермией и могут также наблюдаться у пациентов с
хронической реакцией «трансплантант против хозяина» (рис. 7Д-10). В неко¬
торых случаях болезнь затрагивает только гениталии, а у женщин может быть
ассоциирована с риском злокачественного перерождения. Препаратами выбора
при склерозирующем лишае служат сильнодействующие глюкокортикоиды.Склеромикседема характеризуется генерализоваными папулезными и скле-
родермическими высыпаниями, которые часто описываются как «восковидные
папулы». Кожные изменения при склеромикседеме локализуются в области голо¬
вы, шеи, рук и верхней части туловища. Папулезные элементы часто располагают¬
ся на утолщенной уплотненной коже. При биопсии в этих участках выявляются
Таблица 11 Д-2. Кожные заболевания, ассоциированные со склеродермоподобными и/или фиброзными изменениямиЗаболевание	Кожные проявленияj Очаговая склеродер- j Уплотненные бляшки. Иногда
' мия (и каплевидная фиолетовые границы. Могут
склеродермия)	і одновременно иметься поверхпостные проявления склерози
і рующего лишаяЛинейная склеродер- Уплотненные линейные эле- і Те же, что для
мия	; менты на руках, ногах и лице | очаговой склеро-; (рубец от удара саблей,	j дермиирис. 7Е-7). Изменения на лице
могут сопровождаться атрофи¬
ей подлежащих костей, мягких
тканей и нервных структур.Могут присутствовать поверх- j
ностные проявления склерози- I
рующего лишаяГенерализованные уплотнен- j Те же, что для
I ные бляшки, часто отсутствую-і очаговой склеро-
! щие на сосках	j дермии! (рис. 7Е-8). Могут присутство- ;
j вать поверхностные проявле- j
! ния склерозирующсго лишая \Изменения на поверхности, | Нет
напоминающие папиросную
бумагу' (рис. 7Е-9). Могут ’; присутствовать на теле или
I конечностях. Повреждения
j гениталий, особенно у девочек,
j могут ошибочно быть при-
j няты за насилие из-за распро- :
j страненного кровотечения в і
jповреждении	;Генерализованная
І очаговая склеродер-' мияI Склерозирующий
і лишайСистемныепроявления; Редко отмечаются,; но сообщалось об-	і эзофагеальной дис--	j функции, легочном
; фиброзеОценка	Лечение' АНФ, анти-$$ДНК, Местные глюкокорти-
антитела к гисто- коиды, местный каль-
нам, ФВД	ципотриен, УФА-1,метотрексатТа же, что для оча- ■ То же, что для очаго-
: говой склеродермии вой склеродермии! i; Та же, что для оча- Местная терапия
говой склеродермии дополнительно к
системной терапии
или фототерапииНедавно у пациен- Очень мощные мест-
тов со склерози- ные глюкокортикоиды
рующим лишаем для локализованной
обнаружены антите- болезни. Метотрексат
; ла к внеклеточному : или УФ-фототерапия
: матриксному белку 1, для распространенной
: что дает основание j формы болезни
I предполагать, что
! это аутоиммунное
нарушениеКомментарииПозитивная серо¬
логия является
прогностическим
признаком более
длительного тече¬
нияУ пациентов с
повреждениями
гениталий повы¬
шенный риск раз¬
вития рака
ЗаболеваниеКожные проявленияСистемныепроявленияСклеродемаСклеромикседемаНефрогенная фибро-
зирующая дермопа¬
тия / нефрогенный
системный фиброзУплотненные эритематозные
бляшки обычно на верхней
части спиныЧастые ослож¬
нения сахарного
диабета. Может
наблюдаться пост-
стрептококковая
инфекцияРанними изменениями явля¬
ются линейные желтовато¬
розовые папулы, но, в
конечном счете, развивается
индурацияОбычно наблюда¬
ются моноклональ¬
ная гаммапатия и
плазмоклеточная
дискразияОстрое начало отвердения,
часто сопровождающееся ана-
саркой. Обычно поражаются
руки (рис. 7Е-11, В) и предпле¬
чья или голени. Ограничение
подвижности кистей
(рис, 7Е-11, А) и стоп, что
приводит к функциональным
ограничениямПочти всегда при¬
сутствует почечная
болезнь какого-
либо типа. Может
наблюдаться
легочный фиброз.
Кальцификаты
также могут ухуд¬
шить процесс
ОценкаЛечениеКомментарииБиопсия указыва¬
ет на отложение
аморфного мате¬
риала, который
положительно окра¬
шивается муцино-
выми красителями.
Следует провести
ЭСБ'Биопсия выявляет
повышенное нако-
пление муцина в
дерме. ЭСБ, ИЭФ,
аспирация или
биопсия костного
; мозгаИсследование
функции почек.
Моноклональный
белок остутствует.. При биопсии выяв¬
ляются изменения,
как при склеромик-
седемеНет никакого извест¬
ного эффективного
леченияi Трансплантация ство¬
ловых клеток приво¬
дит к полному ответу
: у пациентов с плазмо-
; клеточной дискразией.
У пациентов без
плазмоклеточной дис-
і кразии используются
системные глюкокор-
тикоиды или цитоток-
сические агентыТрансплантация почки
может улучшить про¬
цесс. Могут быть
эффективны и дру¬
гие методы лечения,, включая талидомид*-1,
фотоферез, плазма-
ферез, метотрексат,
фототерапию, IVIGРедко присутствуетмоноклональнаягаммапатияПроцессу может
предшествовать
хирургическое вме¬
шательство, особен¬
но ревизия гемо-
: диализного шунта,
или тромбозРедкие артропатии • 385
ЗаболеваниеРеакция «трансплан¬
тат против хозяина»Кожные проявленияОстрая болезнь ассоции¬
рована с кореподобными
высыпаниями. По мере того
как процесс становится более
хроническим, могут развиться
изменения, напоминающие
плоский лишай. В конечном
счете наблюдаются склеро¬
тические изменения, часто с
поверхностными признаками
склерозируюшего лишая (рис.
7Е-10)СистемныепроявленияДисфункция пече¬
ни и/или кишеч¬
никаОценкаНет никаких специ¬
фических тестов.
Биопсия в поздних
стадиях напомина¬
ет кольцевидную
склеродермию или
склерозирующий
лишай, но также
часто присутствует
поверхностный дер¬
матитЛечениеМестные очень мощ¬
ные глюкокортикоиды
и/или ингибиторы
кальциневрина для
локализованной
болезни. Фототерапия,
талидомид*', иммуно¬
депрессанты для рас¬
пространенной систем¬
ной формы болезниКомментарииСОКРАЩЕНИЯ: АНФ - антинуклеарный фактор; анти-ssDNA — антитела к односпиральной ДНК; ИЭФ — иммуноэлектрофорез; IVIG — внутривенное
введение иммуноглобина; ФВД - функция внешнего дыхания; ЭСБ - электрофорез сывороточных белков; УФ — ультрафиолет.
Рис. 11 Д-7. Генерализован¬
ная очаговая склеродермия:
у пациента отмечают распро¬
страненные изменения кожи
туловища и проксимальных
отделов конечностей. Об¬
ратите внимание, что соски
не поражены, что является
характерной чертой генера¬
лизованной очаговой склеро¬
дермии.Рис. 11 Д-8. Линейная скле¬
родермия.Рис. 11 Д-9. Склерозирую-
щий лишай. На поверхности
видны изменения, напоми¬
нающие папиросную бумагу.
Весьма характерно кровоиз¬
лияние в пределах изменен¬
ных участков кожи.
388 • Глава 1 1Рис. 11Д-10. Реакция
«трансплантат против хозяи¬
на». Пациенты с хроническим
заболеванием часто имеют
кожные проявления. У этого
пациента распространенная
картина болезни, которая на¬
поминает очаговую склеро¬
дермию и склерозирующий
лишай.отложения муцина, фиброз и пролиферация фибробластов. Пациентам часто
ошибочно ставят диагноз «системной склеродермии». Следует также исключить
заболевание щитовидной железы. Моноклональные гаммапатии, особенно IgG-?i,
часто встречаются при склеромикседеме, которая также может ассоциироваться
со множественной миеломой и амилоидозом. Лечение пациентов со склеромиксе-
демой часто является сложной задачей. Таким пациентам назначались цитостати-
ческие агенты, включая мелфалан, талидомид*3, а в последнее время применяется
трансплантация аутологичных стволовых клеток.Нефрогенный системный фиброз (также называемый нефрогенная
фиброзная дерматопатия, или нефрогенное фиброзное системное заболе¬
вание) — недавно описанный процесс, характеризующийся быстрым развитием
утолщения кожи (рис. 11Д-11). Этот процесс сопровождается ограничением
подвижности, особенно кистей и стоп. Морфологическая картина идентична
изменениям, наблюдаемым при склеромикседеме. Заболевание отличается от
склеромикседемы отсутствием моноклональной гаммапатии и наличием пато¬
логии почек. После первоначального описания системного фиброза (особенноРис. 11Д-1 і Нефрогенный системный фиброз у пациента с острой почечной недостаточно¬
стью, которому проводилась магнитно-резонансная томография с гадолинием (А, Б).
Редкие артропатии • 389с поражением легких) был выявлен у многих пациентов, что привело к обсуж¬
дению вопроса о соответствующем названии этого заболевания. У многих паци¬
ентов состояние улучшилось после трансплантации почки, в то время как другие
лечились талидомидом^, метотрексатом, антагонистами ФНО, плазмаферезом
и фотоферезом с переменным успехом. В настоящее время известно, что забо¬
левание строго ассоциировано с введением гадолиния, контрастного препарата,
используемого при магнитно-резонансной томографии пациентам с почечной
недостаточностью.ПУСТУЛЕЗНЫЕ БОЛЕЗНИСледующие заболевания, характеризующиеся пустулезными изменениями,
во многом сходны между собой. Генерализованный пустулезный псориаз —редкое явление, однако локализующийся на ладонях и подошвах встречается
довольно часто (рис. ИД-12). Эти заболевания могут быть вызваны действием
различных препаратов, включая отмену системного лечения глюкокортикоидами
в случае генерализованного пустулезного псориаза и использование антагонистов
ФНО в случае ладонно-подошвенного псориаза. Генерализованный пустулезный
псориаз — очень лабильная форма псориаза, которая может сопровождаться
системными симптомами. Полезен контроль пероральными ретиноидами, мето¬
трексатом или, возможно, инфликсимабом. Пустулезные повреждения ладоней и
ступней трудно поддаются лечению и могут вызывать инвалидизацию больного.Синдром SAPHO — редкое заболевание, характеризующееся синовитом, акне,
пустулезными высыпаниями на ладонях и подошвах, гиперостозом одной из
костей грудной клетки и стерильным остеитом. У таких пациентов также может
присутствовать псориаз или воспалительная болезнь кишечника. Синовит пора¬
жает как периферические, так и осевые суставы. Остеит напоминает хронический
рецидивирующий стерильный остеомиелит. Распространенность человеческого
лейкоцитарного антигена (HLA)-B27 увеличена среди пациентов с синдромом
SAPHO, что позволило некоторым авторами классифицировать эту патологию
390 * Глава 11как спондилоартропатию. Синдром SAPHO имеет значительное сходство с други¬
ми пустулезными заболеваниями, обсуждаемыми в этом разделе, так же как с ней-
трофильными дерматозами, описанными выше. Патогенетические механизмы
всех этих заболеваний полностью не установлены. Лечение SAPHO часто являет¬
ся сложной задачей. В число препаратов, которые были эффективны в отдельных
случаях или в небольших группах больных, входят нестероидные противовос¬
палительные препараты (НПВП), колхицин, глюкокортикоиды, сульфасалазин,
метотрексат, инфликсимаб и бисфосфонаты второго поколения.Синдром PAPA — развитие стерильного пиогенного артрита, гангренозной
пиодермии и акне. Акне обычно бывают узловато-кистозными. Дифференцировка
этого синдрома от SAPHO может быть затруднительной.Гнойный гидраденит — заболевание апокринных желез. У пациентов могут
быть пустулы и свищи в подмышечной впадине, под молочными железами, в
паховой складке и на ягодицах. Женщины болеют чаще, чем мужчины. У неко¬
торых пациентов гидраденит может быть ассоциирован с болезнью Крона. Часто
назначаются антибиотики для приема внутрь, которые во многих случаях недо¬
статочно эффективны. Нередко предлагается прием перорального изотретиони-
на, но, по мнению автора, он редко эффективен. В недавних описаниях случаев и
серии случаев был зарегистрирован ответ на инфликсимаб. Активная терапия в
сочетании с хирургической санацией пораженных областей позволяет излечить
заболевание.Молниеносные угри — тяжелая форма акне, которая сопровождается систем¬
ными симптомами. Эта патология имеет резкое начало и в основном наблюдается
у подростков мужского пола. Обычно поражаются лицо, грудь и верхняя часть
спины. Изменения могут начаться как небольшие типичные угри, но они быстро
становятся заметно воспаленными и объединяются в болезненные и медленно
сочащиеся мягкие бляшки с геморрагическими корочками. Системное поражение
предусматривает наличие лихорадки, артралгии, миалгии, гепатоспленомегалии и
выраженную общую слабость. У некоторых пациентов с молниеносными угрями
может наблюдаться нодозная эритема. Сообщалось об остеолитических костных
повреждениях. Нет никаких специфических отклонений в лабораторных тестах,
ассоциированных с этим процессом, но могут наблюдаться повышенная скорость
оседания эритроцитов, лейкоцитоз и анемия. Эффективно назначение глюкокор¬
тикоидов внутрь и изотретиноина. В качестве дополнительной терапии также
используется дапсон перорально. Часто наблюдается остаточное рубцевание.НЕКОТОР ЫЕ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАЙ >4Я
С ВОЗМОЖНЫМИ РЕВМАТИЧЕСКИМИ
ПОСЛЕДС гвиямиЦинга, вызванная недостаточностью витамина С, часто сопровождается пур¬
пурой или экхимозами и болями в костях, чаще всего у людей, злоупотребляю¬
щих алкоголем. Пурпура нередко бывает околофолликулярной (рис. 11Д-13).
Тщательный осмотр выявляет винтообразные волосы, что также служит харак¬
терным признаком. Иногда цинга может иметь признаки васкулита мелких сосу¬
дов. Дополнительное включение витамина С в пищу приводит к выздоровлению.
Редкие артропатии • 391Рис. 11Д-13. Цинга. Пери-
фолликулярная пурпура с вин¬
тообразными волосами. [Лю¬
безно предоставлено Кенне¬
том Е. Гриром (Kenneth Е. Greer),
Шарлотсвиль, Вирджиния.]Ливедоидная васкулопатия, так же известная как сегментарная гиалинизи-
рующая васкулопатия, ливедо-васкулит, белая атрофия кожи и сетчатое ливедо
с летними изъязвлениями, характеризуется болезненными изъязвлениями дис¬
тальных отделов ног, чаще в области медиальных лодыжек (рис. ИД-14). Этот
процесс не является воспалительным заболеванием. Характерным морфологиче¬
ским признаком является отложение фибрина в просвете сосуда. Процесс может
быть конечным результатом многих нарушений коагуляции, включая криофибри-
ногенемию, мутации Лейдена фактора V и другие наследственные тромбофиличе-
ские состояния, а также антифосфолипидный синдром. Мраморная васкулопатия
клинически может напоминать васкулит или застойный дерматит. Поэтому для
диагностики может понадобиться биопсия. Пациенту рекомендуют отказаться от
курения и избегать травм, проводится лечение имеющихся нарушений коагуля¬
ции. На конкретных случаях или в небольших сериях случаев показана эффектив¬
ность различных ингибиторов агрегации тромбоцитов и антикоагулянтов.Рис. 11Д-14. Ливедоидная
васкулопатия (так же извест¬
ная как белая атрофия кожи).
392 • Глава 11Кольцевидная гранулема — относительно частое кожное заболевание, в
основном не ассоциированное с системными болезнями. Характерными призна¬
ками кольцевидной гранулемы являются бурые или эритематозные кольцевые
элементы (рис. 11Д-15), которые могут располагаться на любом участке поверх¬
ности тела. При морфологическом исследовании кольцевидной гранулемы выяв¬
ляется некробиотическая гранулема. Аналогичные изменения можно обнаружить
при липоидном некробиозе и в ревматоидных узелках. Часто эти признаки рас¬
цениваются патоморфологами как ревматоидные узелки; поэтому пациентов
зачастую направляют к ревматологу. Введение разведенного триамцинолона аце-
тонида в зону кольцевидной гранулемы обычно приводит к ее исчезновению.Стоит упомянуть два варианта кольцевидной гранулемы: подкожный и недавно
описанный острый периферический. Подкожная кольцевидная гранулема часто
возникает в области кистей и стоп и может быть немного болезненной. Острая
периферическая кольцевидная гранулема характеризуется внезапным появлени¬
ем болезненных периферических эритематозных элементов, обычно в областиРис. 11 Д-15. Кольцевидная
гранулема на тыльной сторо¬
не кистей.Рис. 11Д-16. Подкожная
кольцевидная гранулема.
Этому пациенту был постав¬
лен неправильный диагноз
ревматоидного артрита по¬
сле интерпретации первич¬
ной биопсии как ревматоид¬
ного узелка.
Редкие артропатии • 393Рис. 11Д-17. Острая пери¬
ферическая кольцевидная
гранулема. У этого пациента
была болезнь, которая клини¬
чески напоминала синдром
Свита, но при чисто логиче¬
ском исследовании обнару¬
жена некробиотическая гра¬
нулема.кистей (рис. 11Д-17). При периферическом варианте, который часто наблюдается
у пациентов с различными формами артрита в анамнезе, используется локальная
терапия глюкокортикоидами, внутрь назначаются противомалярийные препара¬
ты, дапсон или (редко) глюкокортикоиды.Кожная экстраваскулярная некротизирующая гранулема известна как
гранулема Черджа-Стросса. Термины «палисадообразный нейтрофильный и гра¬
нулематозный дерматит с артритом», «ревматоидные папулы», «поверхностный
язвенный ревматоидный некробиоз» и «интерстициальный гранулематозный
дерматит с артритом» также использовались для описания этой патологии. Пока
точно не установлено, является ли она самостоятельным заболеванием и как она
связана с артритом. Пациенты имеют симметричные, кольцевые, эритематозные
элементы, часто располагающиеся в участках опрелости. Недавно была установ¬
лена связь использования многих препаратов с развитием интерстициального
гранулематозного дерматита, но даже когда препарат, казалось, вызвал кожную
болезнь, вероятно, у пациента имелась основная ревматическая болезнь, особен¬
но СКВ, РА, гранулематоз Вегенера или синдром Черджа-Стросса. Лечение этой
патологии предусматривает прекращение приема препарата и ведение ассоцииро¬
ванного заболевания.Красный плоский лишай — частая кожная болезнь, характеризующаяся
зудящими фиолетовыми многоугольными папулами и бляшками (рис. ИД-
18). При исследовании поверхностной чешуйки выявляется сетчатый рисунок,
известный как «полосы Уикхема». Изменения обычно локализуются на запя¬
стьях и во рту, но может быть поражена любая поверхность. Эрозии рта и/или
гениталий могут привести к развитию злокачественной патологии. Красный
плоский лишай часто ассоциирован с гепатитом С. Один из вариантов плоского
лишая индуцируется приемом лекарств и чаще всего наблюдается у пациентов,
получающих препараты золота и пеницилламин. Изменения, напоминающие
плоский лишай, могут быть проявлением острой реакции «трансплантат против
хозяина». Болезнь купируется самопроизвольно, но можно назначать глюко¬
кортикоиды местно или внутрь.
394 • Глава 1 1Рис. 11 Д-18. Элементы красного плоского лишая на запястье (А) и во рту (Б).СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫCallen J.P. Miscellaneous disorders that commonly affect both skin and joints // In: Sontheimer RD,
Provost TT, eds. Cutaneous manifestations of rheumatic diseases. — 2nd ed. — Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2004. — P. 221-241.Cohen P.R., Kurzrock R. Sweet’s syndrome revisited: a review of disease concepts // Int. J.
Dermatol. - 2003. - N 42. - P. 761-778.Jackson J.M., Callen J.P. Pyoderma gangrenosum. An expert commentary // Int. J. Dermatol. —
2006. - N 41. - P. 916-918.Walling H.W., Snipes C.J., Gerami P., Piette W.W. The relationship between neutrophilic dermatosis
of the dorsal hands and sweet syndrome: report of 9 cases and comparison to atypical pyoderma gan¬
grenosum // Arch. Dermatol. — 2006. — N 142. — P. 57-63.Brown T.B., Fearneyhough P.F., Burruss J.B., Callen J.P. Rheumatoid neutrophilic dermatitis in a
woman with seronegative rheumatoid arthritis //J. Am. Acad. Dermatol. — 2001. — N 45. — P. 596-
600.Requena L., Yus E.S. Panniculitis. Part I. Mostly septal panniculitis //J. Am. Acad. Dermatol. —
2001 - N 45 - P. 163-183.Requena L„ Sanchez Yus E. Panniculitis. Part II. Mostly lobular panniculitis // J. Am. Acad.
Dermatol. - 2001. - N 45. - P. 325-361.Requena L., Requena C. Erythema nodosum // Dermatol. Online J. — 2002. — N 8. — P. 4.Bruce A.J., Bennett D.D., Lohse C.M., Rooke T.W., Davis M.D. Lipodermatosclerosis: review of
cases evaluated at Mayo Clinic //J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — N 46. — P. 187-192.Ma L., Bandarchi B., Glusac E.J. Fatal subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with inter¬
face change and dermal mucin, a dead ringer for lupus erythematosus // J. Cutan. Pathol. — 2005. —
N 32. - P. 360-365.Zulian F., Vallongo C., Woo P. et al. Localized scleroderma in childhood is not just a skin disease //
Arthritis Rheum. — 2005. — N 52. — P. 2873-2881.Oyama N.. Chan I., Neill S.M. et al. Development of antigen-specifi с ELISA for circulating autoan¬
tibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus //J. Clin. Invest. — 2004. — N 113. —
P. 1550-1559.Donato M.L., Feasel A.M., Weber D.M. et al. Scleromyxedema: role of high-dose melphalan with
autologous stem cell transplantation // Blood. — 2006. — N 107. — P. 463-466.Cowper S.E., Boyer P.J. Nephrogenic systemic fi brosis: an update // Curr. Rheumatol Rep. —2006.	- N8. - P. 151-157.Cikakis P.P., Iliopoulos A., Elezoglou A., Kittas C., Stratigos A. Psoriasis induced by anti-tumor
necrosis factor therapy: a paradoxical adverse reaction // Arthritis Rheum. — 2005. — N 52. —
P. 2513-2518.Suei Y„ Taguchi A., Tanimoto K. Diagnostic points and possible origin of osteomyelitis in synovitis,
acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis (SAPHO) syndrome: a radiographic study of 77 mandibular
osteomyelitis cases // Rheumatology (Oxford). — 2003. — N 42. — P. 1398-1403.
Редкие артропатии * 395Mehrany К., Kist Т.М., Weenie R.H.. Witman P.M. Acne fulminans // Int. J. Dermatol. ~ 2005. —
N 44. - P.'132-133.Hairston B.R., Davis M.D.P., Pittelkow M.R., Ahmed I. Livedoid vasculopathy: further evidence for
procoagulant pathogenesis //Arch. Dermatol. — 2006. - N 142. — P. 1413-1418.McDermott M.B., Lind A.C., Marley E.F., Dehner L.P. Deep granuloma annulare (pseudorheu-
matoid nodule) in children: clinicopathologic study of 35 cases // Pediatr. Dev. Pathol. — 1998. -
N 1. - P. 300-308.Brey N.V., Malone J., Callen J.P. Acute-onset, painful acral granuloma annulare: a report of 4 cases
and a discussion of the clinical and histologic spectrum of the disease // Arch. Dermatol. - 2006. —
N 142. - P. 49-54.Chu P., Connolly M.K., LeBoit P.E. The histopathologic spectrum of palisaded neutrophilic and
granulomatous dermatitis in patients with collagen vascular disease // Arch. Dermatol. — 1994.—
N 130. - P. 1278-1283.
396 • Глава 1 1Е. ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ ОСТЕОАРТРОПАТИЯМануэль Мартинез-Лавен (MANUEL MARTINEZ-LAVIN), MDя Гипертрофическая остеоартропатия характеризуется аномальной пролифе¬
рацией кожи и костей на дистальных участках конечностей.■	Клиническими признаками являются утолщение дистальных фаланг паль¬
цев рук (известное как барабанные палочки) и периостоз трубчатых костей.■	Развитие гипертрофической остеоартропатии может указывать на присут¬
ствие серьезного заболевания внутренних органов, часто злокачественной
опухоли легких или воспалительной болезни легких.■	Аномальная экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста может
играть центральную роль в патогенезе этого заболевания.Гипертрофическая остеоартропатия (ГОА), или акропахия, — синдром, харак¬
теризующийся чрезмерной пролиферацией кожи и костей в дистальных участках
конечностей. Его самая заметная особенность — утолщение дистальных фаланг
пальцев рук, традиционно известное как барабанные палочки (рис. 11Е-1).
В поздних стадиях отмечается выраженная периостальная пролиферация труб¬
чатых костей и синовиальные выпоты. Классификация ГОА представлена в
табл. 11Е-1. В большинстве случаев ГОА появляется как следствие патологии
внутренних органов, которая обычно локализуется в области грудной клетки.
Однако встречаются и случаи первичной ГОА. Они наблюдаются главным обра¬
зом у мужчин и характеризуются семейной предрасположенностью.ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ И ПАТОГЕНЕЗДеформация в виде барабанных палочек развивается в результе отека и чрез¬
мерного отложения коллагена. Кроме того, яркими признаками являются актива¬
ция эндотелиальных клеток и сосудистая гиперплазия. На уровне трубчатой кости
наблюдается сосудистая гиперплазия с пролиферацией периостальных слоев.Любая предложенная схема патогенеза ГОА должна объяснить, как столь раз¬
нообразные болезни, перечисленные в табл. 11Е-1, могут вызвать уникальные
нарушения в соединительной ткани. Врожденный «синий» порок сердца — пре-Рис. 11Е-1. Деформация паль¬
ца в виде барабанной палоч¬
ки (слева) в сравнении с нор¬
мальным пальцем.
Классификация гипертрофической остоартропатииПервичнаяЛегочнаяМуковисцидозЛегочный фиброзХронические инфек¬
цииРак: первичный или
метастатическийАртериовенозныефистулыМезотелиомаПальцы в виде барабанных палочек
Гипертрофическая остеоартролатия
ВторичнаяГенерализованнаяСердечнаяГемиплегияПеченочнаяВрожденный «синий» Цирроз
порок сердцаИнфекционный эндо- Карцинома
кардитЛокализованная
АневризмаИнфекционный арте¬
риитКишечная
Болезнь КронаЯзвенный колитХронические инфек¬
цииЗлоупотребление сла¬
бительнымиПолипозЗлокачественные опу¬
холиСредостения
Карцинома пищеводаТимомаАхалазияОткрытый артериаль¬
ный протокСмешаннаяДиффузный токсиче¬
ский зобТалассемияРазнообразные злока¬
чественные опухолиСиндром POEMS (поли¬
нейропатия, органоме-
галия, эндокринопатия,
М-белок и кожные
изменения)ДругиеРедкие артропатии • 397
398 • Глава 11восходная модель для изучения патогенеза этого синдрома, поскольку фактиче¬
ски у всех пациентов с такими состояниями формируются «барабанные палочки»,
а более трети из них имеют развернутую ГОА. Пациенты с кардиогенной ГОА
часто имеют циркулирующие макротромбоциты с искаженными кривыми объем¬
ного распределения. Такие отклонения согласуются с понятием о том, что обычно
мегакариоциты разрушаются в высокодихотомированном легочном сосудистом
ложе. Поэтому было предположено, что у пациентов с шунтами справо налево
большие фрагменты тромбоцитов получили прямой доступ к системному крово¬
обращению и достигали большинства его дистальных участков по осевым
потокам. Б дистальных отделах микроциркуляторного русла большие тромбо¬
циты взаимодействуют с эндотелиальными клетками, что приводит к секреции
фактора (-ов) роста и индукции акропахии (рис. 11Е-2). Данные об увеличеннии
уровня антигена фактора Виллебранда при ГОА подтверждают предположение о
повышении активации громбоцитами эндотелиальных клеток.В патогенезе ГОА может участвовать сосудистый эндотелиальный фактор
роста (СЭФР). Этот фактор является мощным стимулятором ангиогенеза и
участвует в дифференцировке остеобластов. Образуется в тромбоцитах и инду¬
цируется гипоксией. Различные злокачественные опухоли также производят
СЭФР, что способствует их неконтролируемому росту. Люди с первичным ГОА
и ГОА, связанным с раком легкого, имеют повышенные уровни СЭФР в плазме.
Иммуногистохимические исследования выявили повышенное содержание СЭФР
в строме утолщенных фаланг пальцев. Гиперпродукция СЭФР может объяснить,
как разнообразные гипоксические или неопластические нарушения индуциру¬
ют ГОА, а также как болезни с вовлечением эндотелиальных клеток, например
инфекционный эндокардит, диффузный токсический зоб или мезотелиома, при¬
водят к развитию акропахии. Для объяснения патогенеза ГОА требуется проведе¬
ние дополнительных исследований.периостозР'и*. ; : Теоретическая схема патогенеза гипертрофической остеоартропатии.
Редкие артропатии • 399ктитчЕтм^. признакиУ многих больных ГОА не сопровождается никакими симптомами, и они не обра¬
щают внимание на деформацию своих пальцев (рис. 11Е-1). Однако другие паци¬
енты, особенно со злокачественными опухолями легких, жалуются на интенсивные
боли в костях. Эти боли бывают глубокими и часто более выражены в ногах.Диагноз ГОА основан прежде всего на результатах клинического исследования
и характерных рентгенологических признаках. За счет увеличения объема мягких
тканей ногти на пальцах приобретают форму «часового стекла». При пальпации
отмечается выпуклость ногтевого ложа. Пальцы ног также поражены, но из-за
нормального их изгиба труднее различить ранние изменения. Индекс пальцев —
практический простой метод измерения утолщения фаланг. Последовательно изме¬
ряется окружность каждого пальца на уровне ногтевого ложа (НЛ) и дистального
межфалангового сустава (ДМФ). Если сумма 10 соотношений НЛ/ДМФ больше 10,
вероятнее всего, присутствует деформация в виде барабанных палочек.Когда очевиден полный набор характерных признаков ГОА, утолщение кости
можно оценить в областях конечностей, не покрытых мышцами, например на
лодыжках и запястьях. Эти области могут быть болезненными при пальпации.
В больших суставах могут присутствовать выпоты, но при осмотре синовиаль¬
ная гипертрофия не выявляется. Подвижность пораженного сустава может быть
немного уменьшена. При пункции сустава может быть получена прозрачная,
вязкая жидкость с небольшим количеством воспалительных клеток; число лей¬
коцитов обычно менее 1000 клеток/мм3. Эти данные указывают на то, что ГОА
не вызывает воспаления или пролиферации синовиальной оболочки, выпоты,
наиболее вероятно, являются реакцией на смежный периостоз.Специфические типы ГОА связаны со специфическими клиническими данны¬
ми. Тиреоидную акропахию отличает выраженная периостальная пролиферация,
которая преимущественно поражает мелкие трубчатые кости кистей и стоп. При
тиреоидной акропахии утолщение концевых фаланг обычно сочетается с экзоф¬
тальмом и претибиальной микседемой. Другие формы ГОА ограничены одной
или двумя конечностями. Такие случаи обычно возникают как ответ на выражен¬
ное эндотелиальное повреждение вовлеченной конечности, например поврежде¬
ние, вызванное аневризмой или инфекционным эндартеритом. Они могут быть
также связаны с открытым артериальным протоком и изменением физиологи¬
ческого направления потока крови. У людей с первичным ГОА может развиться
генерализованная кожная гипертрофия, так называемая пахидермия (рис. 11Е-3).
Такой чрезмерно быстрый рост кожи делает более грубыми черты лица и может
развиться в значительную складгатую пахидермию, которая является наиболее
выраженной стадией кожной гипертрофии. Дополнительно у таких пациентов
часто наблюдается железистая дисфункция кожи, которая проявляется в виде
гипергидроза, себореи или акне.»£3¥ЛЫАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССПЕ, і«Ж' НИИ
Я ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВВ лабораторных тестах, выполненных у больных с ГОА, не выявляется ника¬
ких специфических отклонений от нормы. Однако могут быть обнаружены био-
400 • Глава 11:’ис. 11Е-4, Рентгенограммы костей дистальных отделов нижних конечностей при гипертрофи¬
ческой остеоартропатии в легком (А) и тяжелом (Б) случаях.химические изменения, связанные с основным заболеванием. Длительно суще¬
ствующая деформация в виде барабанных палочек вызывает заметное изменение
костей дистальных фаланг.Развивается регулярный периостоз с симметричными изменениями кости.
Первоначально периостоз затрагивает дистальные части нижних конечностей и
затем развивается в центральном направлении. При умеренной форме патологии
вовлекаются отдельные кости (обычно большеберцовая и малоберцовая). Кроме
того, в таком случае утолщение надкостницы ограничено диафизом и имеет
монослойную конфигурацию (рис. 11Е-4, А). Напротив, при тяжелом периостозе
поражены все трубчатые кости, с вовлечением метафизов и эпифизов и обра¬
зованием нерегулярной конфигурации (рис. 11Е-4, Б). Как правило, суставная
щель сохраняется, не развиваются эрозии или периартикулярная остеопения.
Чувствительным методом для визуализации поражения надкостницы является
радионуклеотидное сканирование костей.
Редкие артропатии • 401Когда ГОА полностью сформирована, пальцы в форме «барабанных палочек»
настолько уникальны, что выявление болезни не вызывает проблем. Симптомы
ГОА могут быть малозаметными. Однако у некоторых пациентов с раком легкого
начальным проявлением может быть болезненная артропатия, которая возникает
до появления деформации в виде барабанных палочек. Такие пациенты иногда
ошибочно классифицируются как больные с артритом. У пациентов с выражен¬
ной гипертрофией кожи при ГОА может быть ошибочно диагностирована акро¬
мегалия.Диагноз ГОА устанавливается при сочетании деформации пальцев в виде
барабанных палочек и периостоза трубчатых костей. Синовиальные выпоты
несущественны для диагностики. Важная особенность, которая отличает ГОА от
воспалительных заболеваний суставов, заключается в том, что при ГОА боль рас¬
пространяется не только на сустав, но и на смежные кости.Если у здорового человека развивается любое из проявлений ГОА, необходимо
искать основное заболевание. Первичная ГОА должна быть диагностирована толь¬
ко после того, как с помощью тщательного клинического исследования не удалось
выявить какую-либо внутреннюю болезнь из перечисленных в табл. 11Е-1. У чело¬
века, имеющего в анамнезе фиброз легкого, кистозный фиброз, цирроз печени
или воспалительную болезнь кишечника, развитие деформации в виде барабан¬
ных палочек обычно является плохим прогностическим признаком. Такая дефор¬
мация у человека с хронической ревматической болезнью сердца может указы¬
вать на инфекционный эндокардит. Точно так же утолщения концевых фаланг у
пациента с недавно начавшейся полинейропатией должно вызвать подозрение на
синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, М-белок и
кожные изменения).іі-:чттКроме внешних изменений, деформация в виде барабанных палочек обычно не
вызывает никаких симптомов и не требует лечения. Болезненная остеоартропатия
обычно отвечает на терапию анальгетиками и нестероидными противовоспали¬
тельными препаратами. В нескольких неконтролируемых исследованиях описа¬
но, что памидроновая кислота — ингибитор резорбции кости остеокластами —
уменьшает боль в случаях стойкой болезненной остеоартропатии. Интересно, что
памидроновая кислота и другие соединения бисфосфонатов являются мощными
ингибиторами СЭФР. Коррекция сердечного дефекта, удаление опухоли легкого
или успешное лечение эндокардита вызывают быструю регрессию синдрома.С ' ИСОК ЛИТЕРАТУРЫMartinez-Lavm М., Matucci-Cerinic М., Pineda С. et al. Hypertrophic osteoarthropathy: consensus
on its definition, classification, assessment and diagnostic criteria // J. Rheumatol. — 1993. - N 20. —
P. 1386-1387.Silveira L„ Martl'nez-Lavin М., Pineda C., Navarro C„ Fonseca M.C., Nava A. Vascular endothe¬
lial growth factor in hypertrophic osteoarthropathy // Clin. Exp. Rheumatol. 2000. — N 18. —P. 57-62.
402 • Глава 11Vazquez-Abad D., Martfnez-Lavtn M. Macrothrombocytes in the peripheral circulation of patients
with cardiogenic hypertrophic osteoarthropathy // Clin. Exp. Rheumatol. - 1991. — N 9. —
P. 59-62.Olan F„ Portela М., Navarro C., Gaxiola М., Silveira V., Martinez-Lavin M. Circulating vascular
endothelial growth factor concentrations in a case of pulmonary hypertrophic osteoarthropathy.
Correlation with disease activity //J. Rheumatol. — 2004. - N 31. - P. 614-616.Atkinson S., Fox S3. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A and platelet-derived growth
factor (PDGF) play a central role in the pathogenesis of digital clubbing j j J. Pathol. — 2004. -
N203. - P. 721-728.Vazquez-Abad D., Martfnez-Lavin M. Digital clubbing: a numerical assessment of the deformity //
J. Rheumatol. - 1989. - N 16. - P. 518-520.Martinez-Lavin М., Pineda C., Vald£z T. et al. Primary hypertrophic osteoarthropathy // Semin
Arthritis Rheum. - 1988. - N 17. - P. 156-162.Pineda C., Fonseca C., Martinez-Lavfn M. The spectrum of soft tissue and skeletal abnormalities in
hypertrophic osteoarthropathy //J. Rheumatol, - 1990. - N 17. - P. 773-778.Martinez-Lavin М., Vargas A.S., Cabre J. et al. Features of hypertrophic osteoarthropathy in patients
with POEMS syndrome. A metaanalysis //J. Rheumatol. - 1997. - N 24. - P. 2267-2268.Guyot-Drouot M.H., Solau-Grvais E., Cortet B. et al. Rheumatologic manifestations of pachyder¬
moperiostosis and preliminary experience with bisphosphonates j j J. Rheumatol. — 2000. — N 27. —
P. 2418-2423.
Болезни накопления
и отложенияДункан А. Гордон (DUNCAN A. GORDON}, MD, FRCPC, AMCRи Некоторые необычные артропатии вызваны накоплением нормального
материала, такого как ионы металлов, или отложением ненормального мате¬
риала, например липидов.ш Гемохроматоз, охроноз и болезнь Вильсона характеризуются накоплением в
клетках нормальных ионов металлов: железа, кальция и меди соответственно.т При болезнях Гоше, Фабри, болезни Фарбера и множественном ретикулоги-
стиоцитозе ревматические проявления возникают из-за отложения в клет¬
ках ненормальных липидов.В данной главе рассматривается несколько необычных артропатий, которые
вызваны накоплением нормального материала, например ионов металлов, или
отложением ненормальных материалов, например липидов. Гемохроматоз, охро¬
ноз и болезнь Вильсона характеризуются накоплением в клетках ионов металлов:
железа, кальция и меди соответственно. В случае болезней Гоше, Фабри, Фарбера
и множественного ретикулогистиоцитоза ревматические проявления возникают
из-за отложения в клетках измененных липидов. При гемохроматозе первым
признаком системного заболевания могут быть артралгии, в то время как при
охронозе, болезни Гоше и множественном ретикулогистиоцитозе развивается
артрит.ГЕМОХРОМАТОЗЧастое наследуемое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее у 5 из
1000 человек европеоидной расы. Гемохроматоз характеризуется чрезмерным
накоплением железа и отложением гемосидерина, которые вызывают поврежде¬
ние ткани и дисфункцию органа. Если в семье этого заболевания нет, оно редко
появляется до 40 лет, при этом мужчины поражаются в 10 раз чаще, чем женщины,
которые защищены менструацией. Повышенное поглощение железа кишечником
и отложение во внутренних органах могут привести к развитию цирроза печени,
кардиомиопатии, сахарного диабета, гипофизарной дисфункции (включая гипо-
гонадизм), сухого синдрома и пигментации кожи, в основном меланином. По дан¬
ным обследования 2851 больного с гемохроматозом, симптомы этой патологии
присутствовали в среднем за 10 лет до установления диагноза. Артралгии (44%)
были среди самых частых и самых неприятных жалоб.
404 • Глава 12Ген гемохроматоза (HFE, HLA-H) был обнаружен в 1996 г. с помощью методов
позиционного клонирования около локуса лейкоцитарного антигена человека
(HLA)-A на хромосоме 6. Более 90% типичных пациентов являются носителями
мутации C282Y в гене HFE. Гомозиготные и гетерозиготные генотипы коррелиру¬
ют с выраженным или слабым проявлением болезни соответственно. Ассоциация
гемохроматоза с артритом больше всего распространена у гомозигот с самой тяже¬
лой перегрузкой железом. Мутация C282Y больше распространена среди предста¬
вителей белой расы, а у большинства гомозигот по C282Y наблюдается увеличение
уровня сывороточного ферритина и насыщения трансферином. Однако отсутствие
мутации C282Y у представителей цветных рас не объясняет высокие средние значе¬
ния концентраций сывороточного ферритина и трансферрина.Длительный чрезмерный прием железа с пищей и повторное переливание
крови при хронической гипопролиферативной анемии и талассемии могут
привести к отложению железа. Если перегрузка железом не сопровождается
повреждением ткани, такое нарушение называется гемосидерозом. Если наблюда¬
ется повреждение ткани, такую патологию называют вторигнъш гемохроматозом.
Накопление железа в макрофагах при вторичном гемохроматозе ассоциировано
с меньшим повреждением ткани и дисфункцией конечного органа по сравнению
с идиопатической формой.Иерсиниозный инфекционный артрит, или сепсис, является необычным ослож¬
нением, которое может возникать у людей с гемохроматозом из-за необходимо¬
сти для бактерий богатой железом окружающей среды. Вирусные гепатиты В и С
могут усиливать повреждение печени у пациентов с гемохроматозом.Хронический прогрессирующий артрит, в основном поражающий второй и
третий пястно-фаланговый (ПФ) и проксимальные межфаланговые (ПМФ)
суставы, является первым проявлением болезни приблизительно в половине слу¬
чаев (рис. 12-1). Поражение ПФ суставов — обычно самый частый ревматический
признак на момент установления диагноза. Может быть поражена только доми¬
нирующая рука либо ее поражение может быть более тяжелым. Суставы пальцев
и лучезапястный сустав немного болезненны, объем движений в них ограничен.
Крупные суставы, такие как плечевые, тазобедренные и коленные, могут также
быть затронуты. Артропатия тазобедренного или плечевого суставов при гемох¬
роматозе в ряде случаев может быстро прогрессировать. Истинная утренняя ско¬
ванность не характерна для гемохроматоза.Люди, гетерозиготные по мутации C282Y HFE, находятся в группе повышенно¬
го риска развития остеоартроза кистей. Именно поэтому обнаружение болезни,
напоминающей остеоартроз, которая поражает ПФ и суставы запястья, особенно
у мужчин на пятом и шестом десятилетии жизни, должно послужить сигналом
возможного присутствия гемохроматоза. Артропатия также может выявляться
у молодых людей и поражать их с 26-летнего возраста до того, как разовьются
любые другие проявления болезни.їтт-юпт \*ческие признакиРентгенологические изменения при гемохроматозе напоминают остеоартроз,
за исключением того, что при гемохроматозе остеофиты менее выражены. Эрозия
Болезни накопления и отложения • 405’ис. 12-1. Рентгенограмма кисти при гемохромато-
зе. Можно видеть сужение щелей суставов, субхон-
дральные кистозные просветления, нерегулярность
суставных щелей, небольшой подвывих, остеосклероз
и маленькие остеофиты в пястно-фаланговых суста¬
вах. Хондрокальциноз присутствует в лучезапястном
суставе, а в мягких тканях наблюдается кальцифика¬
ция вокруг межфалангового сустава большого пальца.[Любезно предоставлено доктором Х.Р. Шумахером
(H.R. Schumacher, Jr.).]шиловидного отростка локтевой кости может вызвать подозрение на наличие
ревматоидного артрита, но нерегулярное сужение щели сустава и формирование
склеротических кист более характерны для дегенеративного процесса. Хотя могут
поражаться дистальные межфаланговые суставы, изменения запястно-пястных
суставов нетипичны для генерализованного остеоартроза. Похожие изменения
ПФ могут возникать при болезни отложения кристаллов дигидрата пирофосфа¬
та кальция без гемохроматоза. Может присутствовать диффузный остеопороз,
по-видимому, связанный с гипогонадизмом, но также возможно прямое влия¬
ние железа на кости. Хондрокальциноз характерен для артропатии и является
поздним осложнением приблизительно у 50% пациентов; он может быть един¬
ственным отклонением. Могут затрагиваться гиалиновый хрящ плечевого, луче¬
запястного, тазобедренного и коленного суставов, а также волокнистый хрящ
треугольной связки запястья и лонного сочленения. В этих случаях наблюдаются
совмещенные приступы синовита, индуцированного кристаллами дигидрата
пирофосфата кальция. При выявлении хондрокальциноза следует всегда предпо¬
лагать возможность гемохроматоза.ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИСиновиальная жидкость имеет нормальную вязкость, при этом количество
лейкоцитов ниже 1000 клеток/мм3. Во время острых эпизодов псевдоподагры в
синовиальной жидкости может быть выявлен лейкоцитоз и кристаллы пирофос¬
фата кальция. За исключением таких эпизодов, скорость оседания эритроцитов
обычно нормальна. У пациентов с хронической болезнью печени тесты на ревма¬
тоидный фактор могут быть позитивными.
406 • Глава 12Диагноз может подозреваться при увеличении концентрации сывороточного
железа и ферритина с увеличенной насыщенностью плазмы железосвязывающим
белком трансферрином. Последний, однако, более специфичен и должен быть
расценен как краеугольный признак для диагностики. Для популяционного скри¬
нинга тест определения связывающей способности несвязанного железа показал
более высокую чувствительность и меньше ложноположительных результатов.
Пункционная биопсия печени позволяет достоверно определить перегрузку
железом при гемохроматозе, но в настоящее время она обычно выполняется в
случаях сомнительного диагноза или чаще для оценки тяжести повреждения
печени, связанного с фиброзом, циррозом или гепатомой.При идиопатическом гемохроматозе отложения железа затрагивают клетки
паренхимы печени, тогда как ретикулоэндотелиальные клетки больше поражены
при вторичных формах. При гемохроматозе синовиальная биопсия выявляет
отложение железа в синовиоцитах типа В покровного слоя синовиальной обо¬
лочки. При ревматоидном артрите, травматическом гемартрозе, гемофилии и
виллонодулярном синовите отложения находятся в более глубоких слоях или в
фагоцитах типа А покровного слоя синовиальной оболочки. Отложения гемоси-
дерина также могут быть обнаружены в хондроцитах. Накопление железа может
быть выявлено в биоптатах кожи, слизистой оболочки кишечника, костном мозге
или в осадке мочи. Количество железа, выделяемого с мочой после введения
образующего с железом хелатные соединения дефероксамина, коррелирует с
присутствием железа в паренхиме печени при гемохроматозе. Если это доступно,
проводят прямое неинвазивное магнитное измерение отложений железа в пече¬
ни, которое представляет собой количественный метод раннего обнаружения
перегрузки железом или быстрой оценки эффекта лечения.Патогенез артрита неизвестен, поскольку дегенеративные изменения суставов
необязательно развиваются в связи с накоплением железа в синовиальной обо¬
лочке. Низкая частота хондрокальциноза у пациентов с гемофилией и ревмато¬
идным артритом позволяет думать об участии гемосидерина в развитии хондро¬
кальциноза. Считается, что ионное железо могло бы ингибировать активность
пирофосфатазы и привести к локальному накоплению пирофосфата кальция в
суставе. Отложение кальция в хряще, вероятно, предрасполагает к возникнове¬
нию воспалительных и дегенеративных изменений суставов.я; мттПосле выявления гемохроматоза у любого пациента необходимо обязательно
провести биохимический скрининг, по крайней мере, у родственников первой
степени родства с целью профилактики. Скрининг может быть проведен на
основе измерения сывороточного железосвязывающего трансферрина или теста
UIBC. Генотипирование мутации C282Y гена HFE — ценный диагностический
метод, позволяющий определить риск развития болезни у здоровых родственни¬
ков. Однако оно не выявляет признаков отложений железа и не позволяет про¬
гнозировать течение болезни.Агрессивная флеботомия способствует долговечности и может предотвратить
или способствовать обратному развитию повреждения органа. Необходимы еже¬
недельные флеботомии, пока не истощатся запасы железа и пока не разовьется
умеренная анемия. Венесекреция может не предотвратить прогрессирование
Болезни накопления и отложения • 407артрита при гемохроматозе, но в некоторых случаях после такого лечения при¬
знаки артрита могут уменьшиться. Существует мнение, что профилактическую
флеботомию следует использовать с учетом генетической предрасположенно¬
сти. Железнохелатирующая терапия с внутривенным введением дефероксамина
в основном эффективна, но непрактична из-за дороговизны и потребности во
внутривенном введении препарата. Симптомы артрита может быть трудно кон¬
тролировать даже с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов
(НПВП). Нужно избегать агентов, требующих печеночного метаболизма, таких
как диклофенак или набуметон. При необходимости можно провести эндопроте¬
зирование тазобедренного, коленного или плечевого сустава.АЯКАПТОНУРИЯ (ОХРОНОЗ)Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое возникает вследствие
полного дефицита фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты (ОГК). В шести
опубликованных родословных он был картирован на хромосоме 3q2. И испан¬
ские авторы сообщили о клонировании человеческого гена (ОГК) и установили,
что он отвечает за возникновение заболевания. Этот ОГК ген несет мутацию (-и),
которая вызывает потерю функции. Данный дефект вызывает накопление гомо¬
гентизиновой кислоты, нормального промежуточного звена в метаболизме фени¬
лаланина и тирозина, которая выделяется с мочой. Подщелачивание и окисление
этой кислоты вызывают потемнение мочи. Гомогентизиновая кислота, сохра¬
ненная в организме, откладывается как пигментированный полимер в хряще, в
меньшей степени в коже и склере. Затемнение участков тканей этим пигментом
определяется как охроиоз.Пигмент, который найден в более глубоких слоях суставного хряща, связан с
волокнами коллагена, вызывает потерю нормальной упругости, ломкость и раз-
волокнение этой ткани. Эрозия такого патологического хряща приводит к оголе¬
нию подхрящевой кости и проникновению крошечных осколков пигментирован¬
ного хряща в кость, синовиальную оболочку и суставную полость. Вероятно, эти
пигментированные хрящевые фрагменты становятся очагом для формирования
остеохондральных тел.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИСимптомы прогрессирующей дегенеративной артропатии обычно появляются
на четвертом десятилетии жизни. Отмечается поражение позвоночника (охроно-
тический спондилез) и крупных периферических суставов с хондрокальцинозом,
формированием остеохондральных тел и синовиальными выпотами (охроно-
тическая периферическая артропатия). Первоначально отложения пигмента
выявляются в фиброзном кольце и студенистом ядре межпозвонковых дисков
(рис. 12-2). Позже вовлекаются коленные, плечевые и тазобедренные суставы;
при этом мелкие периферические суставы не поражаются. У взрослых первым
признаком спондилоза может быть острый синдром диска. В конечном счете он
клинически напоминает аикилозирующий спондилит с прогрессирующей ригид¬
ностью поясничного отдела позвоночника и уменьшением роста.Характерны тяжелые функциональные нарушения, связанные в основном со
скованностью и с ограничением подвижности суставов и в меньшей степени с
408 • Глава 12болями. Часто встречаются выпоты в
коленном суставе, крепитация и сгиба¬
тельные контрактуры, но другие при¬
знаки суставного воспаления обычно
отсутствуют. Иногда фрагменты тем¬
ного пигментированного хряща могут
быть обнаружены в суставной жидко¬
сти. Остеохондральные тельца, кото¬
рые формируются в ответ на отложение
хрящевых фрагментов в синовиальной
оболочке, часто пальпируются внутри
и вокруг коленного сустава и могут
достигать нескольких сантиметров в
диаметре.К несуставным особенностям охро-
ноза относят голубоватую окраску и
кальцификацию наружного уха, треу¬
гольную пигментацию склеры и пиг¬
ментацию носа, подмышечных впадин
и паха. У мужчин обнаруживают камни
в предстательной железе, а из-за отло¬
жения пигмента в клапанах могут появ¬
ляться сердечные шумы.РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИСамым ранним характерным рент¬
генологическим признаком является
уменьшение высоты межпозвоночныхРИС. 12-2. Часть поясничного отдела позво-	ДИСКОВ. В КОНЄЧНОМ СЧЄТЄ ВО ВСЄМ ПОЗВО-ночника 49-летней женщины с алкаптонури-	НОЧНИКЄ уменьшается ВЫСОТЭ И разры-ей, которая умерла от почечной недостаточ-	ваетСЯ оссификация межпОЗВОНОЧНЫХности (охронозный нефроз). Видны тонкие	дисков. Хондрокальциноз затрагиваетпотемневшие межпозвонковые диски и оча-	симф бе й иговая кальцификация. Пациентка страдала	j j гот боли, вызывающей функциональные нару-	ВИНу. В ОТЛИЧИЄ ОТ ЭНКИЛОЗИруЮЩегОшения, начиная с 36 лет, с прогрессирующим	СПОНДИЛИТЭ, кресТЦОВО-ПОДВЗДОШНЫеограничением подвижности позвоночника,	суставы не затрагиваются. РезультатыМикроскопическое исследование дисков,	рентгенографических исследованийкоторые легко раскололись, показало при-	периферических сустЭВОВ напоминаютсутствие непреломляющего свет гранулиро-	Г -Г Г Jванного пигмента. [Cooper J., Могап T.J. Stud-	ТЗКОВЫе при первичном остеоартрозе, Сies on ochronosis. I. Report of case with death	сужением суставной ЩЄЛИ, формирова-from ochronotic nephrosis // Arch. Pathol. —	НИЄМ остеофитов И СКЛЄр030М Субхрон-1957. — N 61. — Р. 46-53].	дральной кости. Однако, в отличие от
первичного остеоартроза, дегенерация плечевых и тазобедренных суставов более
серьезна, при этом выявляются остеохондральные тельца.
Болезни накопления и отложения • 409ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИНаличие алкаптоиурии можно заподозрить, если у пациента в анамнезе выяв¬
ляется темная моча или когда свежая моча темнеет спустя некоторое время либо
при подщелачивании. У людей, не имеющих таких признаков, диагноз ставят
только после обнаружения ложноположительного результата теста на сахарный
диабет или при возникновении артрита. При артроскопии выявляется темная
пигментированная синовиальная оболочка. Специфический ферментативный
метод позволяет определить количество гомогентизиновой кислоты в моче и
крови, а молекулярное клонирование гена ОГК позволяет выявить гетерозигот¬
ных носителей.Синовиальная жидкость обычно прозрачная, желтая, вязкая и не темнеет
при подщелачивании. В ряде случаев жидкость может содержать множество
частичек детрита, по внешнему виду напоминающих молотый перец (рис. 12-3).
Количество лейкоцитов составляет несколько сотен клеток, при этом преоблада¬
ют мононуклеарные. Иногда цитоплазма мононуклеарных и полиморфноядер¬
ных клеток содержит темные включения фагоцитированного охронотического
пигмента.Центрифугирование и микроскопическое исследование осадка синовиальной
жидкости позволяют выявить фрагменты пигментированного хряща. Выпот
может содержать кристаллы дигидрата пирофосфата кальция и не обнаруживать
признаков воспаления. Пигментированные фрагменты хряща включены в сино¬
виальную оболочку и часто окружены гигантскими клетками.В настоящее время нет никакого эффективного лечения основного метабо¬
лического нарушения, но гербицид нитизинон, ферментный ингибитор, может
истощить и заметно уменьшить выделение с мочой гомогентизиновой кислоты уРис. 12-3. Охроноз: синовиальная жидкость и синовиальная оболочка (макроскопическая и
микроскопическая картина). Слева в синовиальной жидкости видны многочисленные темные
частицы и черепки в виде молотого перца. Справа микроскопический вид при малом увеличе¬
нии синовиальной оболочки, выявлены фрагменты темного пигментированного хряща (окраска
гемотоксилином и эозином). (С разрешения Hunter Т., Gordon D.A., Ogryzio M.A. The ground
pepper sign of synovial fluid: a new diagnostic feature of ochronosis // J. Rheumatol. — 1 974. —
N 1,-P. 45-53.)
410» Глава 1 2больных с алкаптонурией. Результаты ограниченных испытаний низких доз этого
препарата предполагают возможность предотвращения деструкции суставов и
облегчения боли. Однако побочные эффекты могут помешать его долгосрочному
использованию. Если остеохондральные свободные тела мешают движению, их
следует удалить хирургическими методами. Эндопротезирование также может
давать благоприятные результаты.аожзнь ’ильсонаГепатолентикулярная дегенерация — редкое метаболическое нарушение, при
котором отложение меди приводит к дисфункции печени, мозга и почек. Она
наследуется по аутосомно-рецессивному принципу и поражает приблизительно
1 из 30 ООО человек в большинстве популяций. Симптомы появляются в возрасте
6-40 лет. Дефектный ген и связанные мутации, картированные в хромосоме 13,
объясняют широкую фенотипную изменчивость, характерную для данного забо¬
левания.ЫИНИЧЕСЮ Е ПРИЗНАКИОбщее количество меди в организме повышено. Накопление меди в печени
приводит к циррозу; в роговице — к характерным кольцам Кайзера-Фляйшера;
в базальных ганглиях — к лентикулярной дегенерации и нарушению движения;
в почках— к повреждению почечных канальцев. Артропатия может развиться
у 50% заболевших взрослых, у детей встречается редко. У пациентов в детстве
или юности обычно развиваются печеночные или неврологические симптомы.
Заболевание печени — самое частое проявление в возрасте 8-16 лет с симптома¬
ми желтухи, тошноты, рвоты и недомогания. Острая печеночная недостаточность
развивается в редких случаях. Неврологические симптомы появляются до 12 лет
нечасто. К наиболее частым жалобам относят дизартрию и сниженную коорди¬
нацию произвольных движений. Другие симптомы дебюта включают острую
гемолитическую анемию, артралгии, почечные камни и почечный канальцевый
ацидоз. Артропатия характеризуется умеренным ранним остеоартрозом луче¬
запястных, плюснефаланговых, коленных суставов или позвоночника. Иногда
может быть выявлена гипермобильность уставов. Оссифицированные тела в
лучезапястных суставах могут ассоциироваться с субхондральными кистами.
Хондромаляция надколенника, рассекающий остеохондрит или хондрокаль¬
циноз коленного сустава могут быть связаны с накоплением в нем умеренного
выпота. У пациентов, получивших раннее лечение, артропатия в основном разви¬
вается в умеренной форме, но она может быть более тяжелой у пациентов с более
длительной нелеченной болезнью. У некоторых пациентов наблюдается острый
или подострый полиартрит, который напоминает ревматоидный и может быть
ассоциирован с ревматоидным фактором. Такие серопозитивные случаи бывают
следствием терапии пеницилламином.Патогенез артропатии неясен, и его присутствие не коррелирует с неврологиче¬
ской, печеночной или почечной патологией. Хотя хондрокальциноз наблюдался у
пациентов с болезнью Вильсона, световая и электронно-трансмиссионная микро¬
скопия не выявили кристаллы кальция в синовиальной жидкости, хряще и сино¬
виальной оболочке. У некоторых пациентов с болезнью Вильсона с помощью
Болезни накопления и отложения • 41 1элементного анализа в суставном хряще была обнаружена медь, которая теоре¬
тически могла вызвать повреждение ткани, опосредованное свободными ради¬
калами кислорода. Хотя артропатия в основном наблюдается в более умеренной
форме, чем отмечается при гемохроматозе, ее причина может быть сходной
(отложение дигидрата пирофосфата кальция и развитие хронического артрита).•• -ЭДТГ£НО£ОГЯЧ££КИЕ ПРИЗНАКИК рентгенологическим признакам относят субхондральные кисты, сужение
суставной щели, склероз, выраженное формирование остеофитов и множествен¬
ные кальцифицированные свободные тела, особенно в лучезапястном суставе. В
отличие от гемохроматоза, поражение тазобедренных и пястнофаланговых суста¬
вов нехарактерно.Описан периостит в области вертелов бедра и других местах прикрепления
мышц, периартикулярные кальцификаты и хондрокальциноз. Изменения в
позвоночнике отмечаются главным образом в промежутке между серединой груд¬
ного отдела и поясничным отделом и включают квадратизацию тел позвонков,
сужение щелей дугоотростчатых суставов, остеофиты и остеохондрит.К скелетным проявлениям болезни Вильсона относится генерализованный
остеопороз, который встречается у 50% пациентов. Если не наблюдаются спон¬
танные переломы, остеопороз обычно не вызывает никаких симптомов. Описана
остеомаляция, псевдопереломы Милкмана и почечный рахит. Некоторые из этих
случаев наблюдались а районах, где аномалии скелета могут быть связаны с пло¬
хим питанием.Хотя кольца Кайзера-Фляйшера на роговице являются патогномоничным
признаком болезни Вильсона, диагноз ставится на основании лабораторных
исследований. В большинстве случаев наблюдаются низкие концентрации меди
и церулоплазмина в сыворотке, а при наличии клинической симптоматики выде¬
ление меди с мочой увеличено. Выделение меди с желчью заметно снижено.
Микрохимические признаки отложения меди могут быть выявлены при пунк-
ционной биопсии печени, но гистохимические методы ненадежны. В сомнитель¬
ных случаях необходимы специализированные исследования с радиоактивной
медью.При морфологическом исследовании синовиальной оболочки отмечается
гиперплазия покровного слоя с умеренным воспалением. Стандартные методы не
позволяют обнаружить отложение меди и пирофосфата кальция. Имеются ограни¬
ченные данные, касающиеся морфологических изменений суставов. Сообщалось
о формировании микроворсинок, первичной клеточной гиперплазии, хрониче¬
ских воспалительных инфильтратов и сосудистых изменений в синовиальной
оболочке. В суставной жидкости содержится небольшое количество лейкоцитов.Методом выбора является назначение пеницилламина, образующего с медью
хелатные соединения, и ограничение потребления меди с пищей. Неясно, может
ли пеницилламин контролировать артропатию, но современные исследования
предполагают, что артропатия протекает более умеренно при ранней диагно¬
412 • Глава 12стике с более интенсивной хелатной терапией. Побочные эффекты у пациентов
с болезнью Вильсона, принимающих пеницилламин, редко включают острый
полиартрит, полимиозит или синдром, напоминающий системную красную вол¬
чанку. Триентин*’ или тетратиомолибдат^ — хелатирующие агенты, доступные
для пациентов, не переносящих пеницилламин. Трансплантация печени — един¬
ственный путь лечения, доступный при острой печеночной недостаточности или
длительно текущем циррозе печени, при которых не показано назначение пени-
цилламина или триентина*3. С другой стороны, для контроля симптомов артрита
достаточно симптоматического лечения.Болезнь лизосомального отложения гликолипидов, при которой глюкоцере-
брозид накапливается в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки, печени и
костном мозге. Это аутосомно-рецессивное нарушение, вызванное субнормаль¬
ной активностью гидролитического фермента глюкоцереброзидазы. Ген болезни
Гоше расположен на хромосоме 1 в q21 области. С помощью современных техно¬
логий гены глюкоцереброзида были клонированы, в них выявлены мутации. При
болезни Гоше все клетки тела дефицитны по активности глюкоцереброзида, но
проявления болезни, не связанные с неврологическими нарушениями, обуслов¬
лены макрофагами с высоким содержанием гликолипидов.К счастью, самые тяжелые формы болезни Гоше встречаются чрезвычайно
редко, в то время как ее умеренные формы встречаются часто, особенно среди
еврейского населения. Болезнь Гоше была разделена на клинические подгруппы.
Тип 1-й — наиболее распространенная форма, взрослый или хронический тип,
который составляет более 99% случаев. Это частое семейное заболевание среди
евреев ашкенази, в то время как другие типы наблюдаются во всех этнических
группах. Оно определяется отсутствием неврологического поражения, у больных
взрослых наблюдается накопление глюкоцереброзида в ретикулоэндотелиальной
системе, что вызывает органомегалию, гиперспленизм, изменения конъюнктивы,
пигментацию кожи и поражение опорно-двигательного аппарата. Эта патология
имеет лучший прогноз, но может быть принята за ювенильный ревматоидный
артрит.У некоторых пациентов с 1-м типом болезни не наблюдается клинических
проявлений или же они незначительны. В этих случаях состояние может быть
определено только после исследования костного мозга по другой причине либо
при обследовании больного по поводу замеренной тромбоцитопении.Тип 2-й (инфантильный) — молниеносная форма с тяжелым поражением
мозга и смертью в первые 18 мес жизни.Тип 3-й (промежуточная, или ювенильная форма) начинается в раннем детстве
и имеет многие признаки хронической формы с дисфункцией центральной нерв¬
ной системы или без нее.Поражение скелета характерно для болезни 1-го типа и в меньшей степени
3-го типа, но не 2-го типа. Скелетно-мышечное вовлечение отмечается при взрос¬
Болезни накопления и отложения • 413лой и ювенильной формах, но оно редко бывает первым симптомом. У пациентов
обычно выявляется увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия или
признаки гиперспленизма. Однако и на ранних этапах болезни могут появиться
ревматические жалобы. Боль в области тазобедренного, коленного или плечевого
сустава вызвана поражением смежной кости. У молодых людей наиболее частая
жалоба — ноющая боль в области тазобедренного сустава или проксимального
участка большеберцовой кости. Она может длиться несколько дней, но обычно
рецидивирует. Другая жалоба — мучительная боль (костный кризис) в области
бедренной и большеберцовой кости, болезненность, припухлость и эритема.
Типична моноартикулярная дегенерация тазобедренного или коленного суста¬
ва, иногда возникает необъяснимый мигрирующий полиартрит. Костная боль
с возрастом уменьшается. Другие скелетные изменения включают патологиче¬
ские переломы длинных костей, компрессию позвонков и остеонекроз головки
бедренной, плечевой кости или проксимального участка большеберцовой кости.
Остеонекроз развивается медленно или может появиться быстро с костным кри¬
зисом. За один раз эти кризисы обычно затрагивают только одну область кости.
Поскольку острофазовые показатели и результаты сканирования кости обычно
положительны, клиническая картина напоминает острый остеомиелит (псевдоо¬
стеомиелит). Хирургический дренаж в этих случаях обычно приводит к развитию
инфекции и хроническому остеомиелиту. Из-за этой увеличенной восприимчиво¬
сти к инфекции рекомендуется консервативное ведение костной патологии.На рентгенограммах выявляются распространенные бессимптомные обла¬
сти разрежения, очагового склероза и кортикального утолщения. Остеонекроз
кости, особенно головок бедренных костей, и патологические переломы бедра и
позвоночника являются самыми тяжелыми и деформирующими проявлениями
болезни Гоше, Полагают, что поражение бедра служит «барометром» костных
симптомов. Расширение дистального участка бедра с рентгенологической кар¬
тиной колбы Эрленмейера — частый признак, но возможно так же расширение
большеберцовой и плечевой кости.Когда появляются боли в костях или другие суставные симптомы, обычно
отмечается повышение активности кислой фосфатазы и ангиотензинпревращаю-
щего фермента. Однако самый надежный метод диагностики болезни Гоше —
определение активности (3-глюкозидазы лейкоцитов. Диагноз подтверждается
анализом материала, полученного при аспирации костного мозга на наличие
клеток Гоше — гистиоцитов с большим содержанием липидов. Эти клетки не
следует путать с шаров идными клетками при другой лизосомальной болезни
накопления, болезни Краббе (галактоцереброзидоз). Однако гистологическая
диагностика болезни Гоше не требуется, ее результаты могут вводить в заблуж¬
дение. Кроме того, биопсия кости не рекомендуется из-за риска вторичной
инфекции. Пункционная биопсия печени для анализа на глюкоцереброзид может
быть выполнена, но для тестирования глюкоцереброзидазы легче получить
отмытые лейкоциты и экстракты культивируемых кожных фибробластов. Этот
анализ может также использоваться для выявления гетерозиготных носителей.
414 • Глава 12Амниоцентез использовался для пренатального выявления больных эмбрионов.
Когда диагноз установлен, членам семьи или предполагаемым родителям реко¬
мендуется провести генетическую консультацию. Хотя анализ фермента полезен
для генетического скрининга, анализ ДНК с использованием полимеразной цеп¬
ной реакции намного более точен.До недавнего времени лечение болезни Гоше было главным образом симптома¬
тическим, основанным на контроле боли и инфекции. У взрослых спленэктомия
способна контролировать гиперспленизм, но затем может ускориться развитие
костной патологии. При болезни Гоше эффективны бисфосфонаты для лечения
поражения костей. Интермиттирующее внутривенное введение памидроновой
кислоты с приемом препаратов кальция внутрь эффективно при лечении неко¬
торых пациентов с болезнью Гоше 1-го типа с тяжелым поражением костей.
Частичная спленэктомия была рекомендована как защита против постспленэкто-
мической инфекции и для защиты печени и костей. Часто необходимы артропла¬
стика и эндопротезирование сустава, но при этой патологии расшатывание про¬
тезов происходит чаще, чем при других заболеваниях. При проведении операции
возможно кровотечение.После того, как был выпущен коммерческий препарат замещающего фермен¬
та, появился и модифицированный глюкоцереброзид (цередаз^), эффективное,
но дорогостоящее средство для лечения болезни Гоше, которое однако имеет
свои ограничения. Периодические внутривенные вливания фермента в течение
многих месяцев обычно приводят к регрессу симптомов болезни Гоше. Однако
к альтернативам заместительной ферментной терапии относят сокращение суб¬
страта, активную терапию сайт-специфическими шаперонами и генную терапию.
Последняя предусматривает использование ретровирусных векторных конструк¬
ций для переноса гена, кодирующего глюкоцереброзидазу гемопоэтические пред¬
шественники.Заболевание, связанное с избыточным лизосомальным накоплением липи¬
дов, при котором гликосфинголипиды широко накапливаются в нервах, вну¬
тренних органах, коже и тканях опорно-двигательного аппарата. Это наслед¬
ственное заболевание, сцепленное с полом и вызванное дефицитом фермента
а-галактозидазы А. Ген и его мутации, ответственные за экспрессию этого фер¬
мента, локализованы в середине длинного плеча Х-хромосомы.КЛИНИЧЕСКИї: ПРИЗНАКИЭто медленно прогрессирующее заболевание, которое возникает преимуще¬
ственно у мужчин, клинические признаки широко распространены и неспецифич¬
ны; поэтому оно остается недиагностированным или диагноз ставят с опоздани¬
ем. В детстве отложение особенно заметно в кровеносных сосудах и вокруг них,
что вызывает образование характерных высыпаний темно-синих или красных
ангиокератом или ангиэктазов в области ягодиц, бедер и нижней части живота.
Болезни накопления и отложения • 415Если эти изменения носят диффузный характер, их относят к диффузной ангиоке-
ратоме туловища, которая почти всегда ассоциирована с гипогидрозом.Почки — главный орган-мишень, протеинурия постепенно развивается в
детстве или юности, с изменением мочевого осадка, включая появление двояко-
преломляющих кристаллов липидов («мальтийские кресты»). Прогрессирующее
поражение почек приводит к почечной недостаточности. Сердечно-сосудистое и
церебрально-васкулярное отложение сфинголипидов развивается параллельно
почечной патологии, с сосудистой недостаточностью, например криптогенным
инсультом или смертью у молодых людей. Наблюдаются тяжелые изменения
зрения. Характерное помутнение роговицы, которое выявляется при осмотре со
щелевой лампой, развивается рано и помогает установить диагноз даже у гетеро¬
зиготных женщин.У некоторых пациентов наблюдается постепенное развитие полиартрита с
дегенеративными изменениями и сгибательными контрактурами пальцев, осо¬
бенно дистальных межфаланговых суставов. Пенистые клетки описаны в сосудах
синовиальной оболочки и соединительной ткани. На рентгенограммах выявля¬
ются затемнения, напоминающие инфаркт и остеопороз позвоночника. Описан
также остеонекроз бедренной и таранной кости. У 80% детей или молодых людей
наблюдаются болезненные кризисы жгучей парестезии кистей и стоп, которые
позже распространяются на всю конечность. Эти приступы ассоциируются с
лихорадкой и повышением скорости оседания эритроцитов.Семьям пациентов должна быть предложена генетическая консультация. Для
того чтобы отличить носителей от неносителей, определяют активность альфа-
галактозидазы в лейкоцитах и фибробластах. При сомнительных результатах
необходима идентификация с помощью исследования ДНК.ПЕЧЕНИЕЛечение неэффективно. Однако в рандомизированном контролируемом иссле¬
довании были получены благоприятные результаты при помощи генной терапии
на основе использования для ферментного замещения рекомбинантного аденови¬
руса AxCAG a-gal. Дезагреганты могут уменьшать сосудистые нарушения. Жгучие
парестезии могут уменьшаться при назначении фенитоина или карбамазепина.
Без диализа или трансплантации большинство больных мужчин умирают от
почечной недостаточности в возрасте до 50 лет.БОЛЕЗНЬ ФАРБЕРАЗаболевание, связанное с лизосомальным накоплением липидов, при котором
гликолипид церамид накапливается в любых тканях, включая кожу и скелетно-
мышечную систему. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефи¬
цитом фермента кислой церамидазы. У заболевших детей симптомы болезни
выявляются к 4 мес, и они умирают, не достигнув 4 лет.Первыми признаками болезни могут быть охриплость голоса из-за утолщения
голосовых связок или припухлость и болезненность суставов. Затем появляются
болезненные подкожные узелки, при этом раннее появление узелков коррелиру¬
ет с более короткой продолжительностью жизни. Припухлость и болезненность
могут распространяться на всю конечность, но преимущественно локализуют¬
416 • Глава 12ся в области суставов с формированием узелков вокруг пальцев, лучезапяст¬
ных, локтевых и коленных суставов. Контрактуры суставов, особенно суставов
кистей и лучезапястных суставов, развиваются позже. Постепенно вовлекаются
желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистая и нервная системы, смерть
наступает от респираторных нарушений. Диагноз может быть подтвержден с
помощью выявления недостаточности церамидазы как в лейкоцитоах, так и в
фибробластах.ЛИПОХРОМНЫЙ гистиоцистозЧрезвычайно редкая болезнь лизосомального накопления, которая ассоции¬
рована с легочными инфильтратами, спленомегалией, гипергаммаглобулинеми-
ей, полиартритом и повышенной восприимчивостью к инфекции. Заболевание
семейное. В гистиоцитах выявляется липохромная пигментная грануляция, а
лейкоциты периферической крови проявляют сниженную активность.МНОЖЕСТВЕННЫЙ РЕТИКУЛОГИСТИОЦИТОЗМножественный ретикулогистиоцитоз является редким дерматоартритом
неизвестной этиологии или семейной ассоциации. Он характеризуется накопле¬
нием гистиоцитов, нагруженных гликолипидом, и многоядерных гигантских кле¬
ток в коже и суставах. Самое частое проявление — болезненный деструктивный
полиартрит, напоминающий ревматоидный, который может быть ошибочно диа¬
гностирован. Суставные проявления предшествуют появлению кожных проявле¬
ний у большинства пациентов, но внешний вид и локализация кожных узелков
несколько отличаются от изменений, характерных для ревматоидного артрита
(рис. 12-4). Хотя в детстве может возникать самопроизвольно купирующаяся
форма, взрослый мультицентрический ретикулогистиоцитоз в основном отмеча¬
ется у женщин средних лет.Рис. 12-4. Пальцы 16-летней девочки (слева) с множественным ретикулогистиоцитозом, вид¬
ны множественные красновато-коричневые болезненные папулы-узелки, которые расположе¬
ны около ногтей. Справа другой пациент с множественными узелками на пальцах. Эти узелки
твердые, могут варьировать в размерах и спонтанно исчезать. (Revised Clinical Slide Collection
on the Rheumatic Diseases, с разрешения American College of Rheumatology.)
Болезни накопления и отложения • 417КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИЗаболевание начинается постепенно и характеризуется полиартритом, кож¬
ными узелками и во многих случаях ксантелазмами. Характерна сыпь в виде
небольших папул или бусинок около ногтевого валика, а также образование узлов
на коже лица и кистей. Кожные узелки различного размера могут быть желто¬
ватыми, фиолетовыми и наблюдаются в области кистей (рис. 12-5), локтевых
суставов, лица и ушей. У четверти пациентов наблюдается вовлечение слизистой
оболочки рта, носа и глотки, которое иногда сопровождается изъязвлением.
Возможно также поражение внутренних органов.Симметричны полиартрит напоминает ревматоидный, когда поражаются
ПМФ суставы, или псориатический артрит, когда в основном поражаются дис¬
тальные межфаланговые суставы. Также может наблюдаться теносиновиальное
поражение. После многих лет прогрессирующей болезни встречается ремиссия
полиартрита.При рентгенографии на ранних этапах болезни выявляются «штампованные»
костные повреждения, напоминающие подагрические тофусы. Позднее отмечает¬
ся тяжелая деструкция суставов. Возможно поражение позвоночника с эрозиями
и подвывихами, включая вовлечение атланто-аксиального сочленения.ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИНикаких специфических лабораторных тестов нет, диагноз ставится на осно¬
вании анализа биопсии пораженных тканей. Как кожа, так и синовиальная обо¬
лочка (рис. 12-5) инфильтрируются крупными многоядерными гигантскими
клетками. Цитоплазма цвета «матового стекла», положительно окрашивается на
липиды и гликопротеины при помощи ШИК-реакции (Шифф-йодная кислота).
Определенный анализ содержимого этих клеток не был проведен, но, вероятно,Рис. 12-5. Микрофотография синовиальной оболочки (коленный сустав) 54-летней женщины
с множественным ретикулогистиоцитозом, видны многочисленные гистиоциты и многоядерные
гигантские клетки, которые содержат большое количество ШИК-позитивного материала. (Mc¬
Carthy D.J., Koopman W.J. Arthritis and allied conditions. — Philadelphia: Lea & Febiger, 1 993.)
418 • Главо 12это гликолипиды. Триглицериды, холестерин и эфиры фосфатов присутствуют в
зоне повреждения, и это позволяет думать, что либо гистиоциты их синтезируют
после стимуляции, либо это форма болезни накопления липидов. Присутствие
Т-клеточных маркеров указывает на лимфоцитарное происхождение гигант¬
ских клеток, но клетки при множественном ретикулоцитозе также положитель¬
но окрашиваются специфическими красителями на макрофагальные маркеры.
Моноцитарное/макрофагальное происхождение этих клеток также подтверж¬
дается обнаружением цитокинов активированных макрофагов ИЛ-1-p, ИЛ-12
и ФНО-а. Распределение ФНО-а напоминает таковое при пролиферации сино¬
виальных клеток у больных ревматоидным артритом. Количество лейкоцитов в
синовиальной жидкости колеблется от 220 до 79 ООО клеток/мм3 с преобладанием
мононуклеарных клеток. Просматривая окрашенный мазок синовиальной жид¬
кости по Райту или влажный препарат, можно выявить гигантские клетки или
большие нетипичные макрофаги.Предшествующая специфическая гистологическая картина множественного
ретикулогистиоцитоза весьма отличается от миофибробластных клеток в колла-
геновом матриксе, характерном для кожных узелков и полиартрита фибробла-
стического ревматизма. Патогенез неизвестен, однако обсуждается возможная
роль невыявленных опухолей или туберкулеза. Ревматоидный фактор не обна¬
руживается. У некоторых пациентов развиваются положительные реакции на
туберкулин (PPD-позитивные). Описаны случаи с ассоциированным синдромом
Шегрена и полимиозитом. Множественный ретикулогистиоцитоз также может
быть связан со злокачественными опухолями. Не сообщалось о смерти вслед¬
ствие самого заболевания, но у пациентов могут наблюдаться тяжелые функцио¬
нальные нарушения в результате поражения суставов.В некоторых случаях, особенно в детстве, наблюдается спонтанная ремиссия
кожных проявлений и артрита. У остальных глюкокортикоиды или местное при¬
менение азотистого иприта могут уменьшать кожные изменения. В случаях тяже¬
лого поражения кожи и суставов эффективны комбинации глюкокортикоидов,
метотрексата и циклофосфамида или циклоспорина и бисфосфонатов. Показано,
что монотерапия низкими дозами метотрексата дает продолжительный эффект, а
метотрексата в сочетании с гидроксихлорохином также обеспечивает улучшение.
Присутствие ФНО-а в синовиальной оболочке при болезни указывает, что зна¬
чительное клиническое и серологическое улучшение может быть получено при
использовании ингибиторов ФНО-а.И - • -АТУРЫRooney P.J. Hyperlipidemias, lipid storage disorders, metal storage disorders and ochronosis //
Curr. Opin. Rheumatol. — 1991. — N 3. — P. 166-171.Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis-a new look at an old disease // N. Engl. J. Med. —
2004. - N350. - P. 2383-2397.McDonnell S.M., Preston B.L., Jewell S.A. et al. A survey of 2,851 patients with hemochromatosis:
symptoms and response to treatment // Am. J. Med. - 1999. - N 106. - P. 619-624.Feder J.N., Gnirke A.. Thomas W. et al. A novel MHC class I-like gene is mutated inpatients with
hereditary hemochromatosis j j Nat. Genet. — 1996. — N 13. — 399-408.Adams P.C., Reboussin D.M., Barton J.C, et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a
racially diverse population j j N. Engl. J. Med, - 2005. - N 352. — P. 1769-1778.
Болезни накопления и отложения • 419Pipemo A., Fargion S., D’Alba R. et al. Liver damage in Italian patients with hereditary hemochro¬
matosis is highly influenced by hepatitis В and С virus infection // J. Hepatol. — 1992. — N 16. —
P. 364-368.Mathews J.L., Williams H.J, Arthritis in hereditary hemochromatosis // Arthritis Rheum. —
1987. - N 30. - P. 1137-1141.Ross J.M., Kowalchuk R.M., Shaulinsky J. et al. Association of heterozygous hemochromatosis
C282Y gene mutation with hand osteoarthritis //J. Rheumatol. — 2003. — N 30. — P. 121-125.Perry M.B., Suwannarat P., Furst G,P. et al. Musculoskeletal findings and disability in alkaptonu¬
ria //J. Rheumatol. - 2006. - N 33. - P. 2280-2285.Fernandez-Canon J.M., Grandadino B., Beltram-Valero de Bemabe D. et al. The molecular basis of
alkaptonuria // Nat. Genet. — 1996. — N 14. — P.19-24.Gaines J.J., Tom G.D., Khan Khanian N. The ultrastructural and light microscopic study of the syn¬
ovium in ochronotic arthropathy // Hum. Pathol. — 1987. — N 8. — P. 1160-1164.Suwannarat P., Obrien K., Perry M.B. et al. Use of nitisinone in patients with alkaptonuria j j
Metabolism. - 2005. — N 54.— P. 719-728.Gow P.J., Smallwood R.A., Angust P.W. et al. Diagnosis of Wilson’s disease: an experience over three
decades // Gut. - 2000. - N 46. - P. 415-419.Memerey K.A., Eider W., Brewer G.J. et al. The arthropathy of Wilson’s disease: clinical and patho¬
logic features j j J. Rheumatol. — 1988. — N 15. — P. 331-337.Pastores G.M., Meere P.A. Musculoskeletal complications associated with lysosomal storage dis¬
orders: Gaucher disease and Hurler-Scheie syndrome (mucupolysaccharidosis type 1) j j Curr. Opin.
Rheumatol. - 2005. - N 17. - P. 70-78.Grabowski G.A. Enzyme therapy is not enough // Lancet. — 2001. — N 358 (Suppl). — P. 29.Brady R.O. Emerging strategies for the treatment of hereditary metabolic storage disorders //
Rejuvenation Res. — 2006. — N 9. — P. 237-244.Sdiiffmann R., Kopp J.B., Austin H.A. 3rd. et al. Enzyme replacement therapy in Fabry Disease; a
randomized controlled trial //JAMA. — 2001. — N 285. — P. 2743-2749.Chanoki М., Ishii М., Fukaik et al. Farber’s lipogranulomatosis in siblings: light and electron micro¬
scopic studies // Br. J. Dermatol. — 1989. — N 121. — P. 779-785.Rodey G.E. et al. Defective bacteriocidel activity of peripheral blood leukocytes in lipochrome his¬
tiocytosis // Am. J. Med. - 1970. - N 49:322-327.Gorman J.D., Danning C., Schumacher H.R. et al. Multicentric reticulohistiocytosis: case report with
immunochemical analysis and literature review // Arthritis Rheum. — 2000. — N 43. — P. 930-938.Romas E., Finlay М., Woodruff T. The arthropathy of fi broblastic rheumatism // Arthritis
Rheum. - 1997. - N 40. - P. 183-187.Shannon S.E., Schumacher H.R., Self S., Brown A.N. Multicentric reticulohistiocytosis responding
to tumor necrosis factor-alpha inhibition in a renal transplant patient // J. Rheumatol. - 2005. —
N 32. -- P. 565-567.
АмилоидозыПаша Сарраф (PASHA SARRAF), MD, PhD
Джонатан Кай (JONATHAN KAY), MDРаспространенность амилоидозов варьирует в различных географических
областях. Болезнь Альцгеймера — наиболее частая форма локализованного
амилоидоза, AL амилоидоз — самая частая системная форма амилоидоза в
США; АА амилоидоз — наиболее распространенная форма амилоидоза во
всем мире.Волокна амилоида напоминают витой кабель и откладываются в тканях в
зависимости от типа белка. Амилоидные отложения не вызывают воспали¬
тельной реакции, но влияют на функцию окружающих тканей.Клинические проявления вырьируют в зависимости от типа амилоидоза.
Диагноз ставится на основе выявления отложений с характерным «светло-
зеленым» двойным лучепреломлением, наблюдающемся при микроскопии в
поляризованном свете, и специфического типа белка при иммуногистохими-
ческом исследовании.Лечение направлено на сокращение производства аберрантных форм бел¬
ков или хирургическое удаление амилоидных отложений или пораженных
органов.Развитие амилоидоза может быть связано с различными белками, которые
имеют общее свойство формирования фибрилл. Отложение и накопление этих
фибрилл в различных тканях нарушает функционирование органа, приводит к
появлению клинических признаков, характерных для амилоидоза. Амилоидозы
могут развиваться в виде изолированных локализованных процессов либо как
системные заболевания, вовлекающие многие системы органов. Кроме того,
амилоидоз встречается как первичное заболевание или как следствие других
болезней. Амилоидоз легких и тяжелых цепей (ранее известный как первич¬
ный) и семейный амилоидоз относятся к первой группе, тогда как амилоидоз,
связанный с сывороточным амилоидным белком А и (52-микроглобулином
(диализ-ассоциированный), принадлежит ко второй группе. В США первичный
(идиопатический) амилоидоз является наиболее частой формой амилоидоза, в
то время как в других странах чаще наблюдается амилоидоз, ассоциированный с
сывороточным амилоидом-А. Болезнь Альцгеймера и отложение прионных бел¬
ков — единственные формы локализованного отложения амилоидных фибрилл,
Амилоидозы • 421которые часто приводят к тяжелому заболеванию; другие формы локализованно¬
го отложения амилоида обычно приводят только к механическим нарушениям и
в целом считаются доброкачественными.Термин «амилоидоз» сохранен из уважения к Рудольфу Вирхову, который
первым в 1854 г. использовал методы гистохимической окраски для характе¬
ристики амилоидных отложений в патологических образцах мозга. Тогда как
все другие структуры в приготовленных им срезах мозга окрасились в желтый
цвет после нанесения йода и серной кислоты, амилоидные тельца окрасились в
светло-голубой йодом и бриллиантово-фиолетовый при последующем добавле¬
нии кислоты. Поскольку этот тип окрашивания был характерен для растительной
целлюлозы, Вирхов сделал вывод, что амилоидные тельца состоит из вещества,
подобного целлюлозе, которое он назвал «амилоидом». Термин «амилоид» от
греч. amylon означает «содержащий» или «напоминающий крахмал». Однако это
некорректный термин, поскольку теперь известно, что амилоидные отложения
содержат в основном белок, даже при том, что с белками могут связываться неко¬
торые углеводсодержащие вещества. Исследование амилоида в основном сосре¬
доточилось на его белковом составе.Пониманию структуры белка амилоида способствовало наблюдение, что
краситель конго красный, анилиновая текстильная краска, окрашивает амило¬
идные отложения. Молекулы конго красного откладываются и выравниваются
перпендикулярно продольной оси амилоидных фибрилл, заметно увеличивая
их анизотропию и появляясь в виде светло-зеленого двойного лучепреломле¬
ния при микроскопии в поляризованном свете. Независимо от происхождения,
все амилоидные белки обладают тремя общими особенностями: перекрестной
(3-складчатой структурой, организованной фибриллярной ультраструктурой и
конгофилией, образующей светло-зеленое двойное лучепреломление.Амилоидные отложения аморфны и многих из многих компонентов. Различные
белки, которые могут привести к развитию амилоидоза, не образуются от общих
предшественников и не имеют никакой специфической генетической гомоло¬
гии. Однако каждый белок при соответствующих условиях может сформировать
амилоидные фибриллы. К другим компонентам амилоидных отложений относят
сывороточный амилоид Р и протеогликаны, которые хотя и не являются непо¬
средственно частью фибрилл, но могут способствовать формированию амилоида
in situ.Номенклатура амилоида основана на названии первичной субъединицы белка:
все фибриллы амилоидных белков называются «белок А-» с суффиксом, который
определяет специфичность белковой субъединицы (например, белок AL для ами¬
лоидоза легких цепей и белок А А для амилоидоза сывороточного амилоида А).
И тип амилоида, и возникающее заболевание названы по имени белка. Таким
образом, амилоидоз АА заменяет название вторигный амилоидоз, а амилоидоз AL
заменяет название первигный амилоидоз и миелома-ассоциированный амилоидоз.
В настоящее время идентифицированы 24 амилоидных белка, которые могут
вызывать клинически выраженный амилоидоз. Однако большинство этих типов
амилоидоза встречаются довольно редко и возникают прежде всего как наслед¬
ственные болезни с накоплением случаев в семьях.
422 • Глава 13Структура амилоидных фибрилл напоминает структуру витого кабеля, в кото¬
ром от трех до шести филаментов закручиваются вокруг друг друга, формируя
фибриллу. Отдельные филаменты имеют пластинчатую (3-листовую структуру,
которая состоит из тысяч отдельных, нековалентно связанных субъединиц пепти¬
да. Такая высоко упорядоченная структура облегчает связывание определенных
маленьких молекул, таких как Конго красный, и макромолекул, например про-
теогликанов и сывороточного амилоида Р.Начало и прогрессирование амилоидогенеза полностью зависят от белка, став¬
шего причиной его формирования, но обычно следуют за одним из трех пато¬
генных процессов: перепроизводство и отложение белка дикого типа, отложение
мутированного варианта белка или отложение фрагментов белка, которые обра¬
зовались при аберрантном эндопротеолитическом расщеплении. Первый сцена¬
рий приводит к амилоидозу АА или старческому ATTR-амилоидозу, при котором
происходит перепроизводство и отложение сывороточного белка амилоида А.
Второй сценарий, при котором мутация дестабилизирует белок дикого типа и
придает амилоидогенные свойства новому варианту белка, приводит к наслед¬
ственным типам амилоидоза, таким как семейный ATTR-амилоидоз или амилои¬
доз AGel. Третий сценарий иллюстрируется AL амилоидозом, при котором легкие
цепи нормального иммуноглобулина подвергаются ограниченному протеолизу,
что приводит к амилоидогенной форме. Далее развернутые протеолитические
продукты расщепления самостоятельно ассоциируются с помощью механизма,
известного как посевная полимеризация, формируя суперструктуру, названную
семенем, образование которого является этапом, ограничивающим скорость.
Однажды сформировавшись, семя действует как шаблон для быстрого дополне¬
ния новых мономеров, таким образом, ускоряя сборку амилоидной фибриллы.Амилоидный фибриллогенез может происходить как in vivo, так и in vitro.
Фактически любой белок может сформировать амилоидные фибриллы in vitro, но
лишь ограниченный набор молекул формирует определяемые отложения амило¬
идов in vivo. Причины такого несоответствия неизвестны, но, вероятно, связаны с
модифицирующими влияниями пораженного организма. Они включают присут¬
ствие и специфичность эндопротеолитических ферментов, наличие наследствен¬
ного полиморфизма единичного нуклеотида, который противостоит действию
амилоидогенной мутации, и количество синтезируемого амилоидогенного белка,
но не ограничиваются этими факторами. Они определяют время начала болезни
и скорость ее прогрессирования.Присутствие определяемого амилоида является обязательным условием про¬
явления болезни у пациентов. Хотя степень и скорость повреждения органа и
выраженности болезни варьируют между пациентами, даже у тех, кто имеет ами¬
лоидные белки сходного типа, общая амилоидная нагрузка тела непосредственно
коррелирует с тяжестью заболевания. Таким образом, сокращение общего коли¬
чества амилоида может стабилизировать или улучшить клинические проявления
болезни.Амилоидные отложения не вызывают значительной воспалительной реакции
in vivo. Это согласуется с наблюдением, что амилоидные фибриллы, подготовлен¬
ные ex vivo, при введении экспериментальным животным не вызывают системный
опрофазовый ответ или воспалительную реакцию. В отсутствие значительного
Амилоидозы • 423воспаления можно было бы предположить, что амилоидные фибриллы приво¬
дят к появлению клинических признаков болезни из-за прямого цитотоксиче-
ского эффекта на окружающие клетки. При болезни Альцгеймера олигомеры
(З-амилоидного белка влияют на познавательные способности эксперименталь¬
ных животных, вызывая цитопатические изменения в нейронах. Однако нет
никаких данных о том, что другие амилоидные белки обладают непосредствен¬
ным цитопатическим действием на окружающие ткани in vivo, Клиническое тече¬
ние амилоидоза предполагает, что физическое воздействие отложений амилоида
в нормальное функционирование органа — первичный механизм патогенеза
болезни. При амилоидозе сердца внутренняя сократимость сердечной мышцы
не затрагивается отложением амилоида; вместо этого отложение амилоидных
фибрилл в миокарде изменяет эластические свойства сердечной мышцы и вызы¬
вает рестриктивную кардиомиопатию со сниженным наполнением. Подобным
образом клетки сетчатки глаза не поражаются отложением транстиретина в
стекловидном теле, поэтому сохраняющаяся в течение ряда лет слепота может
быть полностью устранена путем замены стекловидной жидкости. Кроме того,
у пациентов с семейным амилоидозом, которым проводится трансплантация
органа для восстановления его нарушенной функции, в течение многих лет после
трансплантации не выявляется дисфункция органа, до тех пор пока амилоидные
отложения в очередной раз не становятся клинически явными. Эти наблюдения
предполагают, что клинические проявления амилоидозов возникают вследствие
влияния на нормальные органы и архитектуру тканей, что вызывает предсказуе¬
мые картины прогрессирующей дисфункции органа с течением времени. Таким
образом, для предотвращения прогрессирования болезни важно ингибировать
образование и отложение амилоидов как можно быстрее.ЭПИДЕМИОЛОГИЯРаспространенность амилоидозов варьирует в различных регионах. Хотя в
США и во всем мире болезнь Альцгеймера — самая частая форма амилоидоза, мы
прежде всего сосредоточились на системных формах болезни. В США AL — наибо¬
лее частая форма системного амилоидоза. У жителей округа Олмстед, Миннесота
получены надежные данные относительно распространенности болезни в про¬
межутке между 1950 и 1989 гг. Согласно этой информации, приблизительно у 1
из 100 ООО человек разовьется амилоидоз AL. Среди пациентов клиники Мейо с
амилоидозом AL у 18% диагностирована множественная миелома, а у 16% пред¬
шествующим диагнозом была моноклональная гаммапатия неизвестного значе¬
ния. Среди всех пациентов с множественной миеломой приблизительно у 20%
развивается амилоидоз AL.Во всем мире АА является наиболее частой формой системного амилоидоза.
В промышленно развитых странах воспалительные заболевания являются веду¬
щей причиной амилоидоза АА, тогда как системные или хронические инфекции
ответственны за большинство случаев амилоидоза АА в развивающихся странах.Из наследственных форм амилоидоза чаще всего встречаются те, которые воз¬
никли вследствие мутации в гене транстиретина (TTR), вызывая либо системный
амилоидоз ATTR, либо изолированный старческий амилоидоз сердца. Мутация
TTR VI221 — наиболее распространенный амилоид-ассоциированный вариант
424 * Глава 13TTR во всем мире и наблюдается у 3,9% афроамериканцев и у более 5% населения
в некоторых областях Западной Африки. TTR VI221 — наиболее часто выявляе¬
мый амилоидный белок у пациентов с изолированным старческим амилоидозом
сердца.Амилоидоз может быть представлен в виде системного либо локализованного
заболевания. Существует четыре класса системного амилоидоза: AL, АА, ATTR и
Ар2М (табл. 13-1). Выявлены многочисленные формы локализованного амилои¬
доза. Болезнь Альцгеймера и локализованные отложения амилоида в гортани и
мочевыводящих путях являются наиболее частыми формами локализованного
амилоидоза.Системный амилоидозТип	АссоциацияГистохимия	ИммуногистологияК0НГ°. SAP Х/к SAA р_М TTR
красный	2АТ, Дискразия плазмати-	+	+	+	—	—	—
ческих клетокАА Хроническое посла-	г	+	—	+	—	—
лениеА(І,М Хронический диализ	+	+	—	—	+	—ATTR Семейная патология	+	+	—	-	-	нСокращения: Х/к — легкие цепи Хик: Р,М — р2-микроглобулин; SAA - сывороточный белок амило¬
ид A; SAP —сывороточный компонент амилоида Р: TTR — транстиретин.Эта таблица иллюстрирует гистохимические и иммуногистохимические свойства основ¬
ных системных амилоидозов. Для того чтобы обнаружить отложения амилоидов, ткань окра¬
шивают конго красным, в дальнейшем может быть проведено иммуноокрашивание на специ¬
фический амилоидный белок для определения специфического типа амилоидного отложения.
Перечень амилоидозов человека и их белков-предшественников. Амилоидозы подразделяются па
системные и локализованные заболевания. Следует отметить, что некоторые из этих специфических
белков могут давать перекрывающиеся проявления болезни: например, амилоидоз AL может быть
представлен в локализованной форме, а также в системной форме (см. текст), а амилоидоз AGel
может проявляться в системной форме как нейропатии, а также в локализованной форме. Это было
обозначено как «L» (локализованный) или «S» (системный) под заголовком «Основные клинические
ситуации».За исключением болезни Альцгеймера, при которой наблюдается цитотокси-
ческое действие на клетки мозга, клиническая картина других амилоидозов, как
ранее описано, вызвана механическим нарушением нормальной физиологиче¬
ской функции. Клинические проявления амилоидоза зависят от типа амилоидно¬
го белка, В табл. 13-2 суммированы амилоидные белки, ассоциированные с ними
клинические синдромы и вовлеченные органы при локализованных амилоидных
заболеваниях. В следующих разделах рассмотрены самые частые приобретенные
системные амилоидные болезни (AL, A A, ATTR и Ар,М).
Амилоидозы • 425нияФормаамилоидозаСистемныйЛокализо¬ванныйАмилоидоз человека: белки, предшественники и вызванные ими заболева-Фибриллярный белок Основные клинические ситуа-Г	Г	TII4MПриобре¬тенныйAL, легкие цепи IgПоражение плазматических кле¬
токАН, тяжелые цепи IgПоражение плазматических кле¬
токATTR, транстиретинСемейный амилоидозА А, (аро) сывороточный ами¬
лоид ААссоциированный с воспалениемА(52М, Р2-микроглобулинАссоциированный с диализомВрожден¬ныйAFib, n-цепъ фибриногена
AAPOAI, аполипопротеин AIСемейный системный амилоидоз
Семейный системный амилоидозAAPOAII, аполипопротеин
AllСемейный системный амилоидозALys, лизоцимСемейный системный амилоидозЦНСА(3, предшественник (3-белкаБолезни Альцгеймера, ДаунаАРгР, прионные болезниБолезни Крейтцфельда-Якоба,Герстманна-Штраусслера-ШейнкераACys, цистатин СВрожденное мозговое кровоиз¬
лияние амилоидозом (Исландия)АВгі, предшественник белка
ABriPPСемейное слабоумие (Британия/
Дания)ГлазнойAGel, гелсолинСемейный амилоидоз
(Финляндия)ALac, лактоферрин; Семейный амилоидоз роговицыАКег, кератоэпителинСемейный амилоидоз роговицыЭндокрин¬ныйACal, (про) кальцитонинМедуллярная карцинома щито¬
видной железыAIAPP, амилин (островковый
амилоидный полипептид)Инсулинома, диабет 2-го типаAlns, инсулинИнсулинома, диабет 2-го типаАРго, пролактинАмилоид гипофизаAANF, атриальный натрийу-
:ретичсский факторАмилоид сердца/предсердияДругой; АКер, кератин (кератоэпи-
; телин)Кожный амилоидозAMed, медин (лактадгерин): Амилоидоз аорты у пожилых
426 • Глава 13;1 у».? л £ І? 1|' •Клинические проявления AL-амилоидоза различны. Почки, сердце и печень —
наиболее часто и наиболее заметно поражаемые органы; однако могут быть
затронуты любые органы, кроме центральной нервной системы. В почках
AL-амилоидные отложения наблюдаются прежде всего в клубочках, что вызы¬
вает нефротический синдром, который обычно проявляется как протеинурия с
первоначальным ежедневным выделением белка с мочой более 2 г. Нередко при
более запущенной форме болезни ежедневное выделение белка с мочой может
достигать 5-15 г.Поражение сердца развивается постепенно. К тому времени, когда у большин¬
ства пациентов с AL-амилоидозом выявляется клинически очевидная патология
сердца, связанная с амилоидозом, уже наблюдается значительное повреждение
миокарда. В результате расширения предсердия могут возникнуть наджелудочко-
вые тахиаритмии. Рестриктивная кардиомиопатия может привести к значитель¬
ной ортостатической гипотензии из-за ограниченного наполнения желудочков,
которое сопровождается автономной дисфункцией, вызванной поражением пери¬
ферической нервной системы.Кровотечение и нарушение перистальтики — самые частые проявления амило¬
идного отложения в желудочно-кишечном тракте. Частым признаком также явля¬
ется раннее насыщение, вызванное задержкой освобождения желудка. Чрезмерно
быстрый бактериальный рост со значительной мальабсорбцией может вызвать
диарею и привести к недостаточности витамина В12, фолиевой кислоты и кароти¬
на. Кровоизлияние может произойти в любой части желудочно-кишечного трак¬
та, хотя желудок и тонкий кишечник поражаются чаще. Отложения AL-амилоида
часто наблюдаются в печени, хотя это редко вызывает какие-либо симптомы.Вовлечение периферической нервной системы, которое может развиться за
несколько месяцев или лет до поражения внутренних органов, наблюдается у
20% пациентов с AL-амилоидозом. Оно может проявляться в виде сенсорно¬
двигательной или автономной нейропатии либо как их сочетание. Парестезии
развиваются вначале в нижних конечностях и со временем могут распростра¬
няться проксимально. Поражение двигательных нервов возникает редко, но
может вызывать тяжелые нарушения и привести к синдрому свисающей стопы
и нарушениям походки. Автономная невропатия часто наблюдается у пациен¬
тов с AL-амилоидозом и во многих случаях приводит к нарушению моторики
желудочно-кишечного тракта, импотенции и ортостатической гипотензии.Существуют два преобладающих легочных проявления AL-амилоидоза. Иногда
в паренхиме легкого AL-амилоид может быть представлен в виде массы, напо¬
минающей опухоль, часто с сопутствующим расширением прикорневых и пери-
трахеальных лимфоузлов. Хотя эти массы могут прогрессивно увеличиваться,
обычно они не опасны для жизни.Альтернативно может наблюдаться диффузная интерстициальная инфильтра¬
ция паренхимы легких, которая вызывает тугоподвижность и легочное поврежде¬
ние по рестриктивному типу. Редко AL-амилоид может откладываться локально
в гортани и трахее, что приводит к хрипоте и иногда к значительной обструкции
верхних дыхательных путей. Гематологические нарушения при AL-амилоидозе
включают пурпуру и тромбоз. Амилоидная инфильтрация кровеносных сосудов
вызывает их хрупкость. Разрывы кожных капилляров приводят к экстравазации
Амилоидозы • 427эритроцитов и пурпуре. У пациента с AL-амилоидозом периорбитальная пурпура
может быть вызвана относительно безопасными действиями, например про¬
тиранием глаз или наклоном головы вниз в течение длительного периода, что
приводит к характерному признаку — синякам под глазами. При этом нарушении
наблюдается дефицит фактора X, который, как полагают, возникает из-за погло¬
щения этого фактора большими отложениями амилоида в селезенке, а также
из-за потери белка при нефротическом синдроме. Это наряду с нарушениями в
системе плазминогена приводит к увеличению частоты венозных тромбозов.Хотя AL-амилоидоз — самая распространенная форма амилоидоза, которая
поражает кожу, скелетные мышцы и язык, изменения мягких тканей и суставов
возникают редко. Синдром карпального клапана, часто двусторонний, может
быть вызван отложениями амилоида в запястье, что приводит к сдавлению сре¬
динного нерва, при этом он может наблюдаться за несколько лет до появления
развернутой клинической картины системного поражения. Амилоидная инфиль¬
трация скелетных мышц, обычно вовлекающая сухожилия и капсулы плечевых
суставов, может привести к псевдогипертрофии («признак плечевой подушки»)
у пациента, который находится в состоянии кахексии. Амилоидные отложения
в костях, например в шейке бедра, выявляются в виде кистозных просветлений
на рентгенограммах и могут снижать прочность кости, что приводит к патологи¬
ческим переломам. У пациентов с AL-амилоидозом отмечены редкие случаи раз¬
вития макроглоссии. Увеличенный язык, твердый при пальпации, может вызвать
проблемы с речью и глотанием и вызвать чувство удушья.AL-амилоидоз возникает вследствие аномальной и клональной экспансии
В-клеточных лимфоцитов. Однако моноклональная клеточная экспансия и
синтез легких или тяжелых цепей являются необходимыми, но не достаточ¬
ными условиями для развития болезни. AL-амилоидоз может развиться при
макроглобулинемии Вальденстрома, множественной миеломе, моноклональной
гаммапатии неизвестной этиологии или доброкачественной экспансии В-клеток.
Количество белка, производимого этими клонами, по-видимому, не имеет зна¬
чения, поскольку у 10-20% пациентов с AL-амилоидозом не выявляется моно¬
клональный белок в сыворотке и моче. Первичная структура легких цепей,
вероятно, особенно важна для развития этого заболевания, потому что нормаль¬
ные соотношения сывороточных легких цепей полностью изменены, и ?.-цепи в
отложениях AL-амилоида выявляются намного чаще, чем к-цепи. Определенные
подтипы А.-цепей обладают большей склонностью к формированию фибрилляр¬
ных отложений, чем другие. Кроме того, AL-амилоидные фибриллярные белки
почти всегда содержат вариабельный сегмент (VL) легкой цепи иммуноглобулина
(либо полностью состоят из него, либо содержат его как сегмент). Однако при¬
чины селективного поражения органов и различной скорости прогрессирования
болезни у разных больных остаются неясными.AL-амилоидоз — самое тяжелое заболевание среди амилоидозов, при этом
время жизни после установления диагноза не превышает 18-24 мес. Начало
болезни с синдрома карпального канала или периферической нейропатии часто
означает лучший прогноз, чем развитие в дебюте поражения сердца. У небольшой
части пациентов после установления диагноза AL-амилоидоза может появиться
множественная миелома, что подчеркивает важность длительного наблюдения и
соответствующего тестирования.
428 • Глава 13Лечение AL-амилоидоза направлено на подавление аберрантных клонов плаз¬
матических клеток с использованием таких препаратов, как мелфалан и пред-
низон. Иногда используются также такие химиопрепараты., как циклофосфамид
или хлорамбуцил. Алкалоиды барвинка и адриомицин следует использовать
с большой осторожностью, поскольку они могут быть особенно токсичными
для пациентов с нейропатией или кардиомиопатией. Для некоторых пациентов
методом выбора является внутривенное введение высоких доз мелфалана с транс¬
плантацией аутологичных стволовых клеток. У пациентов с более поздней стади¬
ей болезни промежуточная доза мелфалана с трансплантацией стволовых клеток
может стать альтернативой благодаря лучшей переносимости. Среди пациентов,
которым показана и у которых выполняется пересадка костного мозга, средняя
продолжительность жизни достигает 40 мес, в то время как у пациентов, которым
не подходит трансплантация, она составляет 18 мес.Сывороточный амилоид A (SAA) является членом семейства острофазовых бел¬
ков. Нормальная концентрация SAA в плазме варьирует между 1 и 3 мкг/мл. При
острофазовом ответе концентрация быстро увеличивается в 200-300 раз и после
его завершения возвращается к норме в течение нескольких дней. Амилоидоз,
связанный с SAA, — наиболее распространенная форма системного амилоидоза
во всем мире. Любой воспалительный стимул, который включает ген SAA, может
вызвать АА-амилоидоз. Наиболее частая причина АА-амилоидоза — туберкулез;
но в промышленно развитых странах основными причинами АА-амилоидоза
являются ревматические болезни, такие как ревматоидный артрит, ювениль¬
ный ревматоидный артрит, спондилоартриты и аутовоспалительные синдромы.
АА-амилоидные фибрилы могут быть обнаружены при биопсии материала от
пациентов без клинических симптомов, предшествуя любым признакам систем¬
ного амилоидоза на многие годы.Самое важное проявление АА-амилоидоза — поражение почек, обычно пред¬
ставленное в виде нефротического синдрома. Он может развиться через 10-20 лет
после начала артрита и может наблюдатся даже после того, как основное первич¬
ное воспалительное заболевание стихает. Таким образом, АА-амилоидоз можно
принять за проявление других патологических процессов, вовлекающих почку,
например индуцированную золотом нефропатию. Кроме того, острые воспали¬
тельные инициирующие механизмы могут ускорить возникновение системного
АА-амилоидоза у пациентов, которые ранее перенесли воспалительное заболева¬
ние, например туберкулез или другие хронические инфекции. Именно поэтому у
пациентов с новым активным туберкулезом в течение нескольких недель может
развиться нефротический синдром, возможно, потому что существующие ранее
очаги локализованных амилоидных отложений могут ускорить прогрессирова¬
ние системного АА-амилоидоза.У пациентов с АА-амилоидозом может возникать желудочно-кишечное крово¬
течение. Отложение белка АА в стенке кровеносного сосуда приводит к уменьше¬
нию растяжимости и увеличению хрупкости, с эпизодическими разрывами сосуда
и кровотечением. Хотя в литературе и описано, но клинически значимое пораже¬
ние сердца, нервов, скелетных мышц или языка при АА-амилоидозе встречается
очень редко. Важно исключить наличие АА-амилоидоза у пациентов с выражен¬
Амилоидозы • 429ным нефротическим синдромом, даже у тех, кто не имеет в анамнезе воспали¬
тельной или инфекционной болезни. Такая картина наблюдается у пациентов
с семейной средиземноморской лихорадкой, которые имеют субклиническое
повышение SAA и других острофазовых белков, но другие симптомы у них отсут¬
ствуют. Б конечном счете заболевание у таких пациентов может прогрессировать,
вплоть до системного амилоидоза. Поскольку многие из этих пациентов жили в
развивающихся странах, можно предположить, что такой картине болезни могут
способствовать факторы окружающей среды, например эндемичные инфекции,
которые вызывают хроническое воспаление, увеличивая тем самым риск разви¬
тия АА-амилоидоза.SAA — чрезвычайно консервативный острофазовый белок, синтезирующийся
в основном в печени. Существуют четыре гена SAA: saal и $аа2 (находятся под
острой физиологической регулировкой), saa3 (псевдоген, не экспрессируется)
и saa4 (экспрессируется на постоянном базальном уровне). Хотя каждый белок
SAA идентифицирован как аполипротеиновый компонент липопротеина высо¬
кой плотности (ЛПВП), вероятно, только белок SAA4 обладает этой функцио¬
нальной способностью при физиологических условиях и не вовлечен в патогенез
амилоидоза. SAA1 и SAA2, которые главным образом ответственны за патогенез
АА-амилоидоза, также могут быть обнаружены в частице ЛПВП в низких концен¬
трациях. Однако сывороточные концентрации этих белков резко увеличиваются
в ответ на глюкокортикоиды и провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1 и
ИЛ-6. Следовательно, сохранность этих белков у разных видов и регулируемый
контроль их экспрессии предполагает более важную роль SAA белков в контроле
воспаления. Таким образом, считается, что хроническое воспаление приводит к
непрерывному гиперсинтезу этих белков, что со временем вызывает образование
амилоидных фибрилл и их отложение в тканях.Полноразмерные SAA1 и SAA2, каждый по 104 аминокислоты, расщепляются в
N-терминальных участках эндопротеазами в печени, с образованием фрагментов
по 76 аминокислот. Как полноразмерные белки, так и расщепленные продукты
обнаруживаются в сыворотке и отложениях АА-амилоида. При АА-амилоидозе и
SAA1, и SAA2 могут образовывать амилоидные фибриллы; однако SAA1 обычно
вносит намного больший вклад в формирование фибрилл, чем SAA2. Причина
этого неясна. Кроме того, в гене saal выявлен полиморфизм единичного нуклео¬
тида, который определяет три гаплотипа: 1.1 (1а), 1.2 (1(3) и 1.3 (1у). У пациентов
белой расы с генотипом 1.1/1.1 (1а/1а) риск развития АА-амилоидоза повышен
в 3-7 раз.Лечение направлено на контроль основного воспалительного процесса.
Клинический исход АА-амилоидоза более благоприятен, когда концентрация
SAA остается ниже 10 мг/л. При более тяжелой форме болезни у пациентов
с АА-амилоидозом почечную функцию эффективно восстанавливает транс¬
плантация почек. Однако, если основной воспалительный процесс не подавлен,
АА-амилоид может отложиться и в пересаженной почке.Наследственные амилоидозы вызваны различными неродственными белками
(см. табл. 13-2). Эти синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу с
различной степенью пенетрантности. Несмотря на то, что генная мутация при¬
430 • Глава 13сутствует при рождении, клинические симптомы болезни обычно не проявляются
до окончания третьего десятилетия жизни. Эти синдромы имеют сходные клини¬
ческие проявления и сопровождаются развитием кардиомиопатии, нефропатии
и полиневропатии. Однако следует считать, что каждый амилоидогенный белок
вызывает самостоятельное заболевание с уникальными клиническими призна¬
ками. Подавляющее большинство наследственных амилоидозов вызвано отло¬
жением вариантов транстиретина (TTR), для которого были идентифицированы
более сотни мутаций. TTR так же известен как пре-альбумин, потому что при
электрофорезе в геле двигается быстрее, чем альбумин. Транстиретин — плазмен¬
ный белок, который несет около 20% тироксина в плазме, так же как витамин А,
ассоциированный с ретинол-связывающим белком. TTR синтезируется в печени
как единичный полипептид и в плазме формирует тетрамер, который состоит
из четырех идентичных мономеров. Белок дикого типа обладает выраженной
[3-складчатой структурой; замена единичной аминокислоты вызывает его агрега¬
цию и образование фибрилл.Не весь TTR-связанный амилоидоз возникает из-за мутаций в TTR. Фрагменты
дикого типа TTR могут образовывать амилоидные фибриллы, которые отклады¬
ваются в сердце, вызывая старческий амилоидоз сердца. Это ненаследственное
заболевание затрагивает приблизительно 25% людей в возрасте старше 80 лет.Большинство TTR-связанных амилоидозов первоначально проявляются в
виде периферической нейропатии. Часто это сенсорно-двигательная нейропатия,
вовлекающая дистальные участки нижних конечностей, которая прогрессирует,
поражая проксимальные участки конечностей. В 20% случаев начальным про¬
явлением может быть синдром карпального канала, возникающий в результате
компрессии срединного нерва амилоидными отложениями ATTR. Автономная
нейропатия может вызвать желудочно-кишечные симптомы, такие как чередую¬
щиеся запоры и диарея, или симптомы со стороны мочеполовой системы, такие
как недержание или импотенция.Хотя поражение периферической нервной системы ассоциировано со значи¬
тельными нарушениями, преобладающими причинами смертности среди паци¬
ентов с ATTR-амилоидозом являются кардиомиопатия и патология почек.
Большинство (60%) смертельных случаев обусловлено кардиомиопатией, тогда
как поражение почек вызывает только 5-7% смертельных случаев. Амилоидные
отложения в стекловидном теле наблюдаются у 20% пациентов с амилоидозом
ATTR. Считается, что они являются результатом накопления TTR, который
секретируется сосудистым сплетением и образует амилоидные фибриллы, нака¬
пливающиеся в стекловидном теле.Амилоидоз ATTR диагностируется при использовании генетических методов
для выявления мутации TTR: большинство мутаций в ATTR наблюдается во
2-4 экзонах. Проведение полимеразной цепной реакции для выявления поли¬
морфизмов рестриктных фрагментов стало обычным методом диагностики забо¬
левания и выявления носителей мутантного гена среди членов его семьи.Амилоидоз ATTR лечится путем трансплантации печени или других пора¬
женных органов. Трансплантация печени приводит к синтезу TTR дикого типа
(нормального), с быстрым исчезновением варианта транстиретина из кровоо¬
бращения. Пациентам с амилоидозом ATTR со значительным поражением почек
выполняется объединенная трансплантация печени/почки. Пациентам с ами-
Амилоидозы • 431лоидозом ATTR важно провести лечение до развития серьезной недостаточности
питания или кардиомиопатии, потому при развитии таких изменений выживание
трансплантата быстро снижается. Отложение амилоида может продолжиться
даже после трансплантации органа, что, возможно, связано с присутствием наи¬
больших отложений патологического белка, которые служат ядром для после¬
дующего отложения нормальных белков. Из-за этого пациентам с более ранними
проявлениями амилоидоза ATTR может потребоваться повторная транспланта¬
ция органа.ifJ г ЦЯ'1..» - г т.;Ар2М-амилоидные отложения в основном располагаются в тканях опорно¬
двигательного аппарата. Присутствие болей в области плечевого сустава, син¬
дрома карпального канала и стойких сгибательных контрактур пальцев у паци¬
ента, которому длительно проводится гемодиализ, позволяет заподозрить
Ар,М-амилоидоз (Р2-микроглобулин или диализсвязанный). Признаки и симто-
мы А|32М-амилоидоза иногда наблюдаются у пациентов с хронической почечной
недостаточностью, которым еще не проводили диализ.Поражение осевого скелета, которое наблюдается у 10% пациентов, подвер¬
гающихся длительному гемодиализу, проявляется в виде деструктивной спонди-
лоартропатии, рентгенографические признаки которой включают уменьшение
высоты межпозвоночных дисков и эрозии замыкательных пластинок позвонков
без выраженного формирования остеофитов. Чаще всего поражена нижняя часть
шейного отдела позвоночника; однако сходные изменения могут также наблю¬
даться в грудном и поясничном отделах позвоночника. Выявлены кистозные
отложения А (3,М-амилоида в зубовидном отростке и телах верхних шейных
позвонков, а также массы А(32М-амилоида в периодонтоидных мягких тканях,
которые называют псевдоопухолями. Хотя неврологические нарушения наблюда¬
ются редко, выраженная миелопатия возникает из-за отложений Ар2М-амилоида
в шейном и поясничном отделах позвоночника, особенно у пациентов, которым
проводился гемодиализ в течение 20 или более лет.Кистозные повреждения костей могут развиться в костях периферического
скелета пациентов, которым длительно проводился гемодиализ. Субхондральные
амилоидные кисты обычно обнаруживаются в костях запястья, могут также воз¬
никать в области вертлужной впадины и длинных костях, таких как головка или
шейка бедра, головка плечевой кости, дистальный отдел лучевой кости и верхний
отдел большеберцовой кости. В отличие от бурых опухолей при гиперпарати-
реозе эти костные кисты обычно возникают в смежных с суставами тканях и со
временем их размеры и количество увеличиваются. Патологические переломы,
особенно шейки бедра, могут возникнуть в кости, ослабленной амилоидными
отложениями.У пациентов, которым диализ проводился в течение длительного времени
(более 10 лет), выявлены висцеральные отложения Ар2М-амилоида. Хотя описа¬
ны осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой
системы, обычно висцеральные отложения Ар,М-амилоида не вызывают ника¬
ких симптомов.(VМикроглобулин, образующий амилоидные дендриты при Ар,М-амилоидозе,
является легкой цепью антигенов класса I главного комплекса гистосовместимо-
432 • Глава 13сти. В норме он присутствует в большинстве биологических жидкостей, фильтру¬
ется клубочками и катаболизируется после проксимальной канальцевой реаб¬
сорбции. Поскольку скорость синтеза [32-микроглобулина превышает скорость
его удаления при диализе, у пациентов, которым проводится диализ, сывороточ¬
ная концентрация |32-микроглобулина может повышаться в 60 раз.Современные теории патогенеза А(32М-амилоидоза предусматривают участие
конечного продукта усиленного гликозилирования (AGE) в модификации белков,
которая способствует их устойчивости к протеолизу, повышает аффинность к
коллагену и способность стимулировать секрецию провоспалительных цитоки¬
нов, таких как ФНО-а, ИЛ-1{3 и ИЛ-6 активированными мононуклеарными лей¬
коцитами. AGE-модифицированные белки плохо выводятся с помощью диализа.
Таким образом, пациенты, подвергающиеся диализу, имеют повышенные концен¬
трации этих модифицированных белков по сравнению с людьми с нормальной
почечной функцией или функционирующими почечными аллотрансплантатами.
AGE-модифицированный р2-микроглобулин был выявлен в амилоидных отло¬
жениях пациентов, которым длительно проводится гемодиализ, и может играть
значительную роль в развитии А{3,М~амилоидоза. Склонность А(32М-амилоида
к отложению в тканях опорно-двигательного аппарата может быть обуслов¬
лена усиленным связыванием AGE-модифицированных белков с ^ коллагеном,
Пациентам с симптомами и массивными отложениями Ар2М-амилоида может
потребоваться хирургическое вмешательство. За прошлое десятилетие использо¬
вание в гемодиализе новых, более проницаемых мембран, вероятно, задержало
возникновение синдрома карпального канала и костных кист, а также сократило
частоту А^М-амилоидоза. Отложения Ар2М-амилоида не прогрессируют и могут
регрессировать у пациентов, которым была проведена успешная трансплантация
почки. Пациенты с Ар2М-амилоидозом, которым проведена успешная транс¬
плантация почки, отмечают заметное сокращение боли и скованности в суставах.
Таким образом, ранняя трансплантация почки у соответствующих кандидатов до
развития значительных отложений А|32М-амилоида может быть самой эффек¬
тивной профилактической мерой, доступной в настоящее время для данного
заболевания.Локализованные формы амилоидоза могут затрагивать различные органы и
системы, включая глаза, мочеполовые пути, эндокринную систему и дыхательные
пути (табл. 8-2). За исключением болезни Альцгеймера, эти типы амилоидоза
являются редкими и сложны для диагностики. Патофизиологические принципы,
регулирующие проявление болезни при локализованных формах амилоидоза,
подобны тем, которые наблюдаются для системных форм. Наиболее частые
формы локализованного амилоидоза затрагивают мочеполовые и дыхательные
пути.Локализованный мочеполовой амилоидоз может поражать весь тракт, но чаще
в процесс вовлечены мочевой пузырь и уретра, что вызывает гематурию или при¬
знаки обструкции. Амилоидный белок часто представлен легкими или тяжелыми
цепями иммуноглобулинов, но иногда встречается SAA. Выявление локальных
депозитов AL или АН амилоида может индуцировать изнурительный поиск
системной болезни, часто с отрицательными результатами. Однако локализо¬
Амилоидозы * 433ванный AL- или АН-амилоидоз обычно купируется самопроизвольно и не пред¬
вещает тяжелого прогноза. Лечение заключается в иссечении локализованных
амилоидных отложений.В дыхательных путях отложение амилоида AL часто вызывает локализованные
формы болезни. Дыхательные пути поражают три формы локализованного ами¬
лоидоза: трахеобронхиальный амилоидоз, который составляет половину случаев;
узловой паренхиматозный амилоидоз, который встречается приблизительно в
45% случаев; и диффузный паренхиматозный амилоидоз, который составляет
приблизительно 5% случаев. При трахеобронхиальном амилоидозе наблюдается
либо локализованное, либо диффузное вовлечение трахеобронхиального дерева с
подслизистым отложением амилоида. Компьютерная томография (КТ) выявляет
узелки или бляшки амилоида, иногда с кальцификацией или кольцевым утолще¬
нием трахеи, главного бронха, долевых или сегментарных бронхов с сужением
просвета. При узловом паренхиматозном амилоидозе КТ демонстрирует узелки
с острыми и дольковыми краями, локализующиеся по периферии и субплевраль-
но. Узелки варьируют в размерах от микроузла до 15 см в диаметре; в половине
случаев наблюдается кальцификация. При диффузном паренхиматозном или
альвеолярном септальном амилоидозе отмечаются распространенные депозиты
амилоида с вовлечением мелких сосудов и паренхиматозной интерстициальной
ткани; также могут присутствовать мультифокальные маленькие узелки амилои¬
да. С помощью КТ высокого разрешения выявляется патологическое затемнение
сетчатки, утолщение междольковых перегородок, маленькие (2-4 мм в диаметре)
узелки и сливающиеся объединенные затемнения в основном в субплевральных
областях. Такая картина локализованного амилоидоза иногда неотличима от
системного амилоидоза. Пациенты с этой формой диффузного паренхимального
легочного амилоидоза имеют большую вероятность погибнуть от нарушения
дыхания, чем пациенты с трахеобронхиальным или узловым паренхиматозным
амилоидозом.Локализованное отложение амилоида, ограниченное дыхательными путями,
можно резецировать для лечения этой формы ограниченного амилоидоза. Другие
виды амилоида могут также откладываться в дыхательных путях, но это проис¬
ходит редко и в основном не приводит к развитию значительной патологии.л>,Гг-к-чї 1 :~і~. І ИГ&№-	■ ■>■.«. <~vг ілЛіЬ.і їлі,iQfih?Для идентификации системного распределения амилоидных отложений при¬
меняется сцинтиграфия с 1231 сывороточным амилоидом Р. Серийные снимки
демонстрируют прогрессирование и обратное развитие амилоидного отложения.
Однако эта методика ограничена, поскольку пациентов подвергают воздействию
радиоактивного аллогенного белка, и она доступна только в специализированных
центрах.Единственная широкодоступная техника визуализации, которая предоставляет
информацию, специфическую для диагностики системного амилоидоза, — эхо-
кардиография. К специфическим эхокардиографическим признакам амилоидо¬
за относят расширение предсердия, уменьшение левого желудочка, утолщение
434 • Глава 13межжелудочковой и межпредсердной перегородки и увеличение эхогенности
миокарда. В более поздней стадии отмечаются более выраженные рестриктивные
изменения. К сожалению, средняя продолжительность жизни после появления
эхокардиографических признаков амилоидоза составляет только 6 мес. Также
эхокардиография не выявляет обратное развитие амилоидоза даже после успеш¬
ного лечения.Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца — быстро прогрессирующая
область исследований, которая дополняет эхокардиографию в диагностике ами¬
лоидоза сердца. МРТ сердца с контрастированием гадолинием обладает высокой
разрешающей способностью (приблизительно 2 мм) и обеспечивает контраст¬
ность тканей, позволяя дифференцировать пораженную область от нормаль¬
ного миокарда. У пациентов с амилоидным поражением сердца сердечная МРТ
демонстрирует качественное общее и субэндокардиальное накопление контраста
после внутривенного введения гадолиния. Хотя и нет никакого типичного МРТ-
признака амилоидоза сердца, будущие исследования могут определить комби¬
нацию неинвазивных методов, которые могли бы использоваться при отборе
пациентов для определенной более инвазивной биопсии эндомиокарда, а также
для наблюдения за естественным развитием амилоидоза сердца.Поскольку нет никаких признаков, специфических для системного амилоидоза,
визуализирующие методы должны использоваться как дополнение к клиническо¬
му осмотру и соответствующим лабораторным анализам, для оценки пациентов с
характерными симптомами. Хотя желудочно-кишечный тракт практически всегда
затронут при системном амилоидозе, рентгенографические признаки желудочно-
кишечного амилоидоза выявляются редко. Ишемия и отек, возникающий из-за
отложения амилоида в сосудах, могут вызвать симметричное утолщение складок
слизистой оболочки, которые выявляются при КТ.УЗИ или КТ помогают обнаружить расширение почек в ранних стадиях амило¬
идоза. Ультрасонография обычно демонстрирует диффузно увеличенную эхоген-
ность почечной паренхимы с сохранением корково-мозгового контраста, потому
что архитектура коркового слоя на ранних этапах болезни остается макроскопи¬
чески нормальной. Прогрессирование болезни может сопровождаться уменьше¬
нием почки и значительным истончением коркового слоя.• иск . огтПри подозрении на амилоидоз диагноз подтверждают с помощью биопсии:
при микроскопии материала в поляризованном свете выявляется характерное
светло-зеленое двойное лучепреломление и с помощью иммуногистохимического
исследования — тип амилоидного белка. Биопсия может быть взята либо из пора¬
женного, либо из непораженного органа. Последний подход обычно предпочти¬
телен из-за высокого риска осложнений и дискомфорта, связанного с биопсией
внутренних органов. Для диагностики амилоидоза обычно используется один из
трех методов: биопсия желудочно-кишечного тракта (ректальная или гастро¬
дуоденальная), аспирация подкожного абдоминального жира и биопсия малой
слюнной железы.Ректальная биопсия, выполненная с помощью сигмоидоскопии или ректоро-
маноскопии, является предпочтительной биопсией желудочно-кишечного тракта
из-за доступности этого участка. Биоптат должен включать кровеносные сосуды
Амилоидозы • 435подслизистой оболочки, которые, более вероятно, будут содержать амилоидные
отложения, чем сосуды слизистой оболочки или мышечных слоев. Хотя наибо¬
лее достоверные результаты могут быть получены при ректальной биопсии, при
биопсии желудка или двенадцатиперстной кишки можно также диагностировать
амилоидоз, если образец ткани содержит кровеносные сосуды соответствующего
размера.Аспирация абдоминального жира была впервые выполнена после того, как
было замечено, что образцы, взятые при аутопсии пациентов с амилоидозом,
часто содержат амилоидные отложения вокруг адипоцитов; самая высокая плот¬
ность амилоидных отложений наблюдалась в жировых тканях волосистой части
головы и брюшной стенки. Чувствительность аспирации абдоминального жира
варьирует между 55 и 75%, но сходна с чувствительностью ректальной биопсии.
Эта техника полезна для диагностики амилоидоза АА, AL и ATTR; однако из-за
ограниченного распределения амилоидных отложений А(32М в органах аспира¬
ция абдоминального жира не может быть надежным методом диагностики Ар?М-
амилоидоза.При биопсии малой слюнной железы берутся добавочные слюнные железы
слизистой оболочки губы (22). Ранее для обнаружения амилоидного отложения
использовалась биопсия десен, но обнаружен низкий уровень чувствительности
этого метода. При амилоидозе АА, ATTR и AL чувствительность биопсии малой
слюнной железы сопоставима с таковой ректальной биопсии или аспирации
абдоминального жира.Если подозрение на амилоидоз значительно и ни один из вышеупомянутых
методов не дает положительных результатов, необходимо выполнить биопсию
пораженного органа. При поражении почек биопсия почки обычно дает диагно¬
стическую информацию. При ATTR и AL амилоидозе поражается сердце и кост¬
ный мозг, поэтому для подтверждения диагноза требуется биопсия этих органов.
Хотя при амилоидозе может быть поражен икроножный нерв, его биопсия менее
желательна, поскольку обычно эта процедура болезненна, рана после биопсии
медленно заживает, к тому же это может привести к остаточному нарушению
чувствительности. Кроме того, очаговое распределение амилоидных отложений
превращает биопсию икроножного нерва в менее чувствительную процедуру, чем
биопсия других пораженных органов.При постановке диагноза «амилоидоз» особое значение имеют три пункта.(1)	Предтестовая вероятность выявления амилоида при биопсии определяется
по клиническим проявлениям болезни. Чтобы определить предтестовую веро¬
ятность, важно учитывать анамнез (включая полный семейный анамнез), дан¬
ные полного клинического осмотра и лабораторной оценки, которая включает
электрофорез белков сыворотки и мочи, а также общий анализ мочи для оценки
степени протеинурии.(2)	Всегда должно выполняться иммуногистохимическое исследование образ¬
цов ткани, которые оцениваются на амилоидные отложения, чтобы идентифици¬
ровать специфический амилоидный белок. Иногда у пациента с воспалительным
заболеванием может развиться AL-амилоидоз или у пациента с сывороточным
моноклональным белком может развиться АА-амилоидоз. Поскольку лечение
этих болезней резко отличается, нужно обязательно установить точный диагноз.
436 * Глава 13(3) Отложения амилоида АА в абдоминальном жире нередко наблюдаются
у пациентов с воспалительными заболеваниями, например при ревматоидном
артрите или анкилозирующем спондилите. Однако даже после длительного
наблюдения у большинства таких пациентов не выявляется доказательств дис¬
функции органа. Таким образом, не у всех пациентов с отложениями амилоида
АА присутствует амилоидоз АА; результаты биопсии необходимо интерпретиро¬
вать с осторожностью.Ревматологи играют важную роль в выявлении и лечении амилоидозов. Эти
заболевания прогрессируют скрыто, поэтому проходят годы, прежде чем появля¬
ется клинически очевидное повреждение органа. Задержка диагностики приводит
к увеличенной нагрузке амилоидных фибрилл, уменьшает возможность эффек¬
тивной терапии и ухудшает прогноз. Каждый из амилоидозов проявляет уникаль¬
ные особенности, которые, хотя не патогномоничны, но способны помочь про¬
ницательному врачу следовать соответствующим диагностическим алгоритмам и
быстро на ранних этапах вмешаться в процесс болезни. Наконец, хотя амилоидо¬
зы очень гетерогенны, клинический подход к их диагностике и лечению прямой,
поэтому рациональное ведение пациента должно быть основано на понимании
патогенетических принципов, которые способствуют проявлению болезни.Sipe J.D., Cohen A.S. Review; history of the amyloid fibril //J. Struct. Biol. — 2000. — N 130. —
P. 88-98.Majno G., Joris 1. Extracellular pathology j j In; Cells, tissues, and disease: principles of general
pathology. Oxford: Oxford University Press, 2004. - P. 250- 267,Pepys M.B. Amyloidosis // Annu. Rev. Med. — 2006. — N 57. — P. 223-241.Merlini G„ Bellotti V. Mechanisms of disease: molecular mechanisms of amyloidosis // N. Engl. J.
Med. - 2003. - N 349. - P. 583-596.Buxbaum J. The amyloidoses // In: Klippel J.H., Dieppe P.A., eds. Rheumatology. Mosby year¬
book. - 1998". - N 8.27.1-8.27.10.Kyle R.A., Linos A., Beard C.M. et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis
in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989 // Blood. — 1992. — N 79. — P. 1817-1822.Kyle R.A., Gertz M.A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases //
Semin Hematol. — 1995. — N 32. — P. 45-59".Skinner М., Anderson J., Simms R. et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis; a
randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicines only // Am. J. Med. —1996.	- N 100. - P. 290-298.Kyle R.A., Gertz M.A., Greipp P.R, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine
alone, melphalan and prednisone, and melphalan. prednisone, and colchicine // N. Engl. J. Med. —1997.	- N 336. - P. 1202-1207.Comenzo R.L. Amyloidosis // Curr Treat Options Oncol. — 2006. — N 7. — P. 225-236.Gillmore J.D., Lovat L.B., Persey M.R., Pepys M.B., Hawkins P.N. Amyloid load and clinical
outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein //
Lancet. - 2001. - N 358. - P. 24-29.Booth D.R., Booth S.E., Gillmore J.D., Hawkins P.N., Pepys M.B. SAA1 alleles as risk factors in
reactive systemic AA amyloidosis // Amyloid. — 1998. - N 5.- P. 262-265.Benson M.D. Amyloidosis. In: Koopman W.J., Moreland L.W. eds. Arthritis and allied conditions: a
textbook of rheumatology. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. - P. 1933-1960.
KayJ. p2~microglobulin amyloidosis // Int. J. Exp. Clin. Invest. — 1997. — N 4. — P. 187-211.
Амилоидозы • 437Miyata Т., Inagi R., Iida Y. et al. Involvement of beta 2-microglobulin modifi ed with advanced gly-
cation end products in the pathogenesis of hemodialysis-associated amyloidosis. Induction of human
monocvte chemotaxis and macrophage secretion of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-l //
J. Clin .Invest. - 1994. -N 93. - P. 521-528.Georgiades C.S., Neyman E.G., Barish M.A., Fishman E.K. Amyloidosis: review and CT manifesta¬
tions // Radiographics. — 2004. — N 24. — P. 405-416.Hawkins P.N., Lavender J.P., Pepys M.B. Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with
1231-labeled serum amyloid P component /,/ N. Engl.J. Med. — 1990. — N 323. — P. 508-513.Shah K.B., Inoue Y., Mehra M.R. Amyloidosis and the heart: a comprehensive review // Arch.
Intern. Med. - 2006. - N 166. - P. 1805-1813.Falk R.H., Plehn J.F., Deering T. et al. Sensitivity and specificity of the echocardiographic features
of cardiac amyloidosis //Am.J. Cardiol. - 1987. - N 59. — P. 418-422,Maceira A.M., Joshi J., Prasad S,K. et al. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloido¬
sis // Circulation. - 2005. - N 111. - P. 186-193,Westermark P., Stenkvist B. A new method for the diagnosis of systemic amyloidosis // Arch. Intern.
Med. - 1973. - N 132. - P. 522-523.Hachulla E., Janin A,, Flipo R.M. et al. Labial salivary gland biopsy is a reliable test for the diag¬
nosis of primary and secondary amyloidosis. A prospective clinical and immunohistologic study in 59
patients II Arthritis Rheum. — 1993. - N 36. — P. 691-697.Comenzo R.L., Zhou P., Fleisher М., Clark B„ Teruya-Feldstein J. Seeking confi dence in the diag¬
nosis of systemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies
and hereditary amyloid proteins j j Blood. — 2006. — N 107. — P. 3489-3491.
Новообразования суставаЭндрю Дж. Купер (ANDREW 1 COOPER), MD
Джеймс Д. Ривз (JAMES D. REEVES}, MD
Син П. Скули (SEAN P. SCULLY], MD■ Самыми частыми первичными новообразованиями сустава являются пиг¬
ментный виллезонодулярный синовит и синовиальный хондроматоз; диа¬
гноз может быть установлен на основании данных МРТ.Другие первичные заболевания встречаются редко и включают древовидную
липому, синовиальную гемангиому, внутрикапсульную хондрому и синови¬
альную хондросаркому.Вторичные новообразования сустава — синовиальная саркома и гигантокле¬
точные опухоли.В сустав также могут проникать злокачественные опухоли, которые метаста-
зируют в кость.Одни новообразования возникают в суставе, другие прорастают или мета-
стазируют в него. Пигментный виллезонодулярный синовит и синовиальный
хондроматоз являются самыми частыми пролиферативными нарушениями,
возникающими в суставе. Другие первичные заболевания встречаются редко и
включают липому, синовиальную гемангиому, внутрикапсульную хондрому и
синовиальную хондросаркому. Синовиальная саркома и гигантоклеточные опу¬
холи — новообразования, которые имеют тенденцию распространяться в сустав.
Злокачественные опухоли, которые метастазируют в кость, также могут прони¬
кать в сустав.Пигментный виллезонодулярный синовит (ПВС) является редким пролифера-
тивным заболеванием неизвестной этиологии, которое поражает синовиальную
оболочку. При ПВС не образуются атипичные клетки, хотя недавно показано
наличие цитогенетических отклонений. Однако присутствие синовита пред¬
полагает воспалительный процесс. Этиология ПВС остается невыясненной.
Независимо от этого, он характеризуется воспалением и отложением гемоси-
дерина в синовиальной оболочке. Это заболевание существует в трех формах:
изолированный вариант, с поражением влагалища сухожилия (гигантоклеточная
Новообразования сустава • 439опухоль влагалища сухожилия), отдельный внутрисуставной узел (локализован¬
ный ПВС) и диффузные ворсинчатые и пигментные изменения синовиальной
оболочки (диффузный ПВС). Данная глава сосредоточена на двух последних
формах.Типичный дебют болезни отмечается у 20-40-летнего пациента, который
жалуется на припухлость одного сустава. В 80% случаев поражается коленный
сустав. Некоторые пациенты могут испытывать боль, скованность в суставе, мест¬
ную гипертермию. Могут развиться механические признаки, такие как блокада и
нарушение стабильности сустава, особенно если сустав содержит большой узел
на ножке. Симптомы обычно эпизодические или медленно прогрессирующие.
Результаты лабораторных исследований, такие как общий анализ крови и ско¬
рость оседания эритроцитов, находятся в пределах нормальных значений и спо¬
собны помочь исключить инфекцию и ревматоидный артрит. Аспирация сустава
демонстрирует коричневую, красную или желтую жидкость.В начальных стадиях бесконтрастные рентгенограммы выявляют припухлость
околосуставных мягких тканей, отсутствие синовиальной кальцификации, нор¬
мальную плотность кости и сохранение щели сустава. Изменения кости развива¬
ются в более поздних стадиях. Недавно проведенные исследования показывают,
что экспрессия матриксных металлопротеиназ при ПВС может способствовать
развитию деструкции кости и хряща, которая часто отмечается при ПВС. В суста¬
вах с небольшим объемом суставной полости (например, в тазобедренном суста¬
ве) синовиальные ворсинки могут прилегать к кости и вызвать поверхностные
эрозии. Поскольку ворсинки растут, давление в суставной капсуле увеличивается.
Затем ворсинки внедряются в кость, и образуются околосуставные кисты. Если
нарушение не диагностируется и не лечится, может последовать разрушение
сустава.Из-за отложения гемосидерина при МРТ обычно выявляются узловые очаги
уменьшенного сигнала как на Т1-, так и на Т2-изображениях (рис. 14-1, 14-2).
Дополнительно в диагностике ПВС полезен низкий сигнал при исследовании с
быстропольным эхо (FFE). Выявляется суставной выпот, а также костные эрозии
в тазобедренном, голеностопном, локтевом и лучезапястном суставах. В случаях
локализованного ПВС МРТ покажет одиночный узел. С помощью этого метода
также можно определить степень заболевания, что помогает хирургу планировать
соответствующее лечение.Если диагноз остается сомнительным, артроскопия может показать макроско¬
пическую картину изменений.При локализованной форме ПВС выявляется одиночный желтый узел на
ножке. Поверхность часто разделена на дольки и имеет «маслянистый» вид. Он
часто локализуется в переднем отделе коленного сустава и внешне напоминает
гигантоклеточную опухоль влагалища сухожилия.При диффузной форме утолщенная синовиальная оболочка покрыта ворсин¬
ками и узлами на широком основании или на ножке. Весь сустав кажется покры¬
тым коричневыми и оранжевыми морскими водорослями. Узелки напоминают
виноградные грозди, выступающие в суставную полость. Обычно они рыхлые и
кровоточат при минимальном повреждении. Некоторые из ворсинок содержат
выпуклые концы и имеют вид беспорядочно торчащей «бороды». Другие ворсин¬
ки с мелкими кончиками и похожи на папоротники. Ворсинки могут внедряться
440 • Глава 14Рис. 14-1. Магнитно-резонансная томография (МРТ), Т2-режим. Гетерогенная масса в перед¬
нем отделе коленного сустава, характерная для узлового ПВС (А). МРТ, T1 -режим. Пигментный
виллезонодулярный синовит, сзади видны обширные изменения с гипоинтенсивными областя¬
ми, что характерно для отложений гемосидерина (Б).v'ЇІІІй ' f] 1Щк•’S f’'
f ^4RP -В-ЩпfMF 0.94 ■ 'fvТІ 150.0
Е TR 3500.0
ТЕ 17.0
2 ТА 02:20*2
0BW 90.0 '
CM.'ND •
2ІSP(FoV 35
23Рис. 14-2. МРТ. Видна утолщенная синовиальная оболочка и хрящевые свободные тела.в кость или, реже, распространяться за пределы суставной капсулы в околосустав¬
ные мягкие ткани.Биопсия подтверждает диагноз ПВС. Все три формы ПВС обладают сход¬
ной гистологической картиной, которая характеризуется гиперцеллюлярностью
субсиновиальной соединительной ткани. Синовиальная оболочка представлена
одним-тремя слоями и покрывает узелки и ворсинки. В некоторых областях
концы ворсинок соединяются, образуя расщелины. Субсиновиальная строма
содержит фибробласты, образующие коллаген, и фагоцитирующие гистиоциты.
Эти полигональные клетки содержат бледные ядра и обильную цитоплазму.
Новообразования сустава * 441Они пролиферируют, их можно заметить в митотической стадии. Некоторые
гистиоциты будут фагоцитировать гемосидерин; иные сливаются с образованием
многоядерных клеток; другие сформируют пенистые клетки. Нагруженные гемо-
сидерином макрофаги придают ПВС ржаво-коричневый цвет и больше распро¬
странены при диффузной форме. Наполненные липидами макрофаги (пенистые
клетки) придают желтый цвет, который доминирует при локализованной форме.
Пенистые клетки и нагруженные гемосидерином макрофаги в основном лока¬
лизуются на периферии, а гигантоклеточные клетки диффузно распределены по
рыхлой соединительной ткани (рис. 9-1).Хорошие клинические результаты могут быть получены при локальном иссе¬
чении одиночного узла. Однако при выявлении у молодого пациента диффузного
ПВС рекомендуется тотальная синовэктомия. Если при МРТ выявляются измене¬
ния, которые доступны для артроскопии, целесообразно провести артроскопиче-
скую резекцию, поскольку она относительно малотравматична. Однако, посколь¬
ку изменения обычно распространяются за пределы досягаемости артроскопа,
может понадобиться проведение открытой синовэктомии. Раньше синовэктомия
ассоциировалась с 40% частотой рецидивов. Оіавной причиной систематически
считается неполная синовэктомия. Качество синовэктомии для диффузного ПВС
важно с точки зрения сокращения рецидивов. При открытых синовэктомиях
через передний и задний доступ в коленном суставе при ПВС рецидивы отмечают¬
ся в 8% случаев. Если диффузный ПВС диагностирован у более старшего пациента
с дегенеративным заболеванием суставов, превосходные результаты может дать
артропластика. У молодого пациента артродез следует рассматривать как жесто¬
кую процедуру.Лучевая терапия используется как дополнение к оперативному лечению для
контроля патологического процесса. В проспективном исследовании дистанци¬
онное облучение, в комбинации с частичной (передней) артроскопической сино-
вэктомией, обеспечивало успешное излечение, с той же частотой, что и тотальная
синовэктомия. Для лечения диффузного ПВС при проведении субтотальной сино¬
вэктомии коленного сустава авторы рекомендуют использовать вспомогательное
дистанционное облучение в противовоспалительной дозе 26 Гр. Внутрисуставное
введение иттрия-90 применялось для лечения диффузного ПВС. Его эффектив¬
ность изучена недостаточно и оно остается экспериментальным видом лечения.
Оно может оказаться полезным в качестве дополнения к субтотальной резекции
при обширных изменениях, когда полное удаление привело бы к недопустимой
травматизации. До его применения пациентам нужно сообщить, что это может
ослабить заживление ткани, усилить скованность и возможно вызвать саркома¬
тозную дегенерацию.Доброкачественное метапластическое заболевание, которое наблюдается,
когда субсиновиальные мезенхимальные клетки созревают до хондробластов
вместо фибробластов. Вместо синтеза коллагена эти клетки образуют узелки
хряща. Первоначально такие узелки растут в пределах рыхлой соединительной
ткани и затем выступают в полость сустава, которая покрыта только синовиаль¬
ной выстилкой. В конечном итоге хрящевые узелки вытесняются и образуются
свободные тела (см. рис. 14-2). Получая питание из синовиальной жидкости, хон-
442 • Глава 14шшШШдробласты продолжают размножаться.
Поскольку свободное тело увеличи¬
вается, его центральная часть теряет
контакт с пищевым источником и
отмирает. Затем некротическая область
кальцифицируется.При макроскопическом исследова¬
нии синовиальная оболочка кажется
припухшей, потому что содержит мно¬
жественные узелки гиалинового хряща
(рис. 14-3). Эти массы имеют разные
размеры и прозрачный беловато-серый
цвет. Под микроскопом видны гнезда
Рис. 14-3. Фотография хрящевых свободных хряща в различных стадиях зрелости,
тел с окружающей синовиальной оболочкой, ИНОГДЭ В некоторые ИЗ ЭТИХ областей
выявленных при синовиальном хондроматозе. мОЖЄТ проникнуть КЭПИЛЛЯр, ТОГДЭнаблюдается эндохондральная оссифи-
кация.Синовиальный хондроматоз проходит три фазы. Во время начальной фазы
нет свободных тел, но в синовиальной оболочке наблюдается метапластическая
активность. Свободные тела появляются во время промежуточной фазы. Во
время финальной фазы метапластическая активность прекращается, но множе¬
ственные свободные тела сохраняются.Болезнь чаще всего поражает людей на третьем-четвертом десятилетии жизни,
при этом мужчины болеют в два раза чаще. Болезнь почти всегда поражает один
сустав, и очень редко локализуется в синовиальной сумке или сухожильном вла¬
галище. Более чем в 50% случаев поражается коленный сустав, хотя могут быть
вовлечены тазобедренный, локтевой, плечевой, голеностопный и другие суставы.
Припухлость, дискомфорт и ограничение подвижности сустава — самые частые
признаки. По мере развития болезни могут появиться также такие механические
симптомы, как блокада и нарушение стабильности сустава. В конечном счете
расположенные на ножке хрящевые массы и свободные тела могут разрушить
суставные поверхности и привести к более серьезным симптомам.В ранних стадиях стандартные рентгенограммы могут показать неспецифи¬
ческую массу мягкой ткани из-за присутствия неминерализованного хряща.
Отмечаются костные эрозии, связанные с очаговой компрессией. Во время вто¬
рой и третьей стадии выявляются множественные околосуставные кальцинаты
или свободные тела (рис. 14-4). Эти узелки обычно имеют одинаковый размер и
однородно рассеяны. Сужение суставной щели, остеофиты, склероз и обильные
кальцифицированные свободные тела можно видеть в терминальной стадии
болезни.Если обнаружен остеонекроз, ревматоидный, посттравматический или первич¬
ный остеоартроз, следует рассмотреть диагноз вторичного синовиального хон-
дроматоза. Этот диагноз особенно вероятен, если заболевание появилось раньше
хондроматоза. В отличие от первичной формы, при вторичном синовиальном
хондроматозе образуется меньше остеохондральных тел, которые в большей
степени варьируют по размеру, при этом он не рецидивирует и не вызывает гисто¬
логическую атипию.
Новообразования сустава • 443Магнитно-резонансная томография
помогает в определении локализации
хрящевых узелков и является лучшим
неинвазивным методом для подтверж¬
дения диагноза синовиального хон-
дроматоза. Незрелые узелки характе¬
ризуются промежуточной плотностью
на Т1 последовательных снимках и
промежуточной или высокой плотно¬
стью на Т2 последовательных сним¬
ках (рис. 14-5). Кальцифицированные
и оссифицированные области выгля¬
дят гипоинтенсивными и на Т1-, и на
Т2-изображениях. Исключение наблю¬
дается, когда свободное тело содержит
жир, что появляется в виде гиперин-
тенсивной области на Т1.Синовиальный хондроматоз лечится
с помощью удаления свободных тел и
иссечения всех патологических участ¬
ков синовиальной оболочки. Может
наблюдаться скованность, после откры¬
той операции оцененная частота реци¬
дивов составляет 11%. В редких случаях
заболевание может трансформировать¬
ся в хондросаркому. Синовиальный
хондроматоз тазобедренного сустава
можно лечить с помощью артроскопии.
Использование артроскопа для доступа
к внутрисуставным структурам болезни
помогает избежать вывиха бедра, при
этом сама процедура менее инвазив¬
на. Некоторыми хирургами показана
эффективность артроскопической сино¬
вэктомии и удаления свободных тел.
Точно так же при хондроматозе плече¬
вого сустава артроскопия обеспечивала
более полное удаление свободных тел,
уменьшение послеоперационной боли
и возможность более активной реаби¬
литации. В развитии многих доброка¬
чественных опухолей хрящей участвует
дисрегуляция сигнального пути hedge¬
hog (белки hedgehog — дословно «еж» —
семейство белков, необходимых для
передачи сигнала дифференцирования
ткани). Увеличенная экспрессия фак-Рис. 14-4. Стандартная рентгенограмма при
синовиальном хондроматозе, виден кальцифи¬
цированный хрящ в тазобедренном суставе.Рис. 14-5. Боковая рентгенограмма, демон¬
стрирующая участок просветления в дисталь¬
ном эпифизе бедра. В биоптате обнаружена
ткань, напоминающая гигантоклеточную опу¬
холь кости.
444 • Глава 14тора транскрипции hedgehog у мышей вызывает синовиальный хондроматоз.
Будущим методом лечения может стать медикаментозная блокировка сигнально¬
го пути hedgehog."С: r .HHi опУтт f -хтя «с-:В крайне редких случаях наблюдается одиночная внутрисуставная липома.
Чаще чрезмерное количество внутрисуставной жировой ткани возникает вслед¬
ствие древовидной липомы. Это заболевание вовлекает жировые синовиальные
ворсинки и часто ассоциировано с остеоартрозом, ревматоидным артритом и
травмой. Обычно оно возникает в коленном суставе и вызывает припухлость
сустава и боль. Синовэктомия часто позволяет излечить заболевание.Синовиальные гемангиомы обычно наблюдаются у детей и молодых людей, при
этом поражают почти исключительно коленный сустав. С помощью стандартных
рентгенограмм часто выявляются патогномоничные флеболиты. Гистологические
изменения такие же, как при гемангиоме мягких тканей. Как локализованные, так
и диффузные формы могут вызвать боль и гемартоз. Такую доброкачественную
сосудистую опухоль удаляют хирургическим путем.Внутрикапсульные одиночные хондромы, как и внесуставная хондрома, явля¬
ются доброкачественными хрящевыми опухолями, которые могут кальцифици¬
роваться. Они могут быть представлены твердой внутрисуставной массой.Синовиальные хондросаркомы встречаются исключительно редко. Они мот
быть первичными или связаны синовиальным хондроматозом. Лечение заключа¬
ется в обширной хирургической резекции.чОР Г#--- ^стдвк-ыг ^080
•• шт -ш САРКО&&Редкая очень злокачественная опухоль из мезенхимальных клеток. Обычно
она выявляется около сухожилий и фасций, хотя в редких случаях может воз¬
никать внутри сустава или в смежных областях. Чаще поражаются нижние
конечности, при этом самая высокая заболеваемость наблюдается среди людей в
возрасте между 15 и 40 годами. Хотя синовиальная саркома предполагает связь
с нормальной синовиальной оболочкой, болезнь редко располагается внутрису-
ставно. Однако встречались случаи исключительно внутрисуставной локализа¬
ции синовиальной саркомы.Пациенты обычно жалуются на медленно растущую массу мягкой ткани.
Приблизительно в 50% случаев новообразование описывается как болезненное.
Стандартные рентгенограммы часто выявляют большую дольковую околосустав¬
ную массу. У трети больных наблюдается кальцификация, которая часто носит
диффз^зный крапчатый характер. На МРТ выявляются неспецифические особен¬
ности, но это исследование помогает ограничить область диагностического поис¬
ка и определить анатомическое расположение изменений.Часто для подтверждения диагноза требуется биопсия, которая выявляет
один из трех типов поражения. Двухфазная форма больше всего распространена
и вовлекает очевидную эпителиальную и мезенхимальную дифференциров-
Новообразования сустава • 445ку. Плотные кубические или высокие цилиндрические эпителиальные клетки
выстилают заполненные муцином расщелины и пространства, напоминающие
кисты. Круглые и овальные эпителиальные клетки формируют гнезда и шнуры.
Фибробласты — веретенообразные клетки; могут быть расположены по типу,
наблюдающемуся при фибросаркоме. Иногда в поле зрения преобладают эпите¬
лиальные клетки (редко) либо фибробласты (чаще всего). Тогда новообразова¬
ние классифицируется как монофазное. Монофазную форму можно ошибочно
принять за другие новообразования фиброзного или эпителиального происхо¬
ждения, и, по мнению некоторых авторов, она имеет худший прогноз. В редких
случаях описывается низкодифференцированный тип, гистологически пред¬
ставленный многочисленными митотическими круглыми клетками. Эту форму
характеризуют быстрый рост и очень неблагоприятный прогноз.SYT-SSX2 — продукт транслокации (X, 18), обнаруженный в большинстве
клеток синовиальных сарком. Установлено, что он регулирует поступление
(3-катенина к ядру, что впоследствии регулирует клеточную адгезию. Выявление
этого продукта с помощью молекулярной диагностики в синовиальной саркоме
становится стандартом.Как только диагностируется синовиальная саркома, необходимо провести
широкую хирургическую резекцию с удалением любых пораженных лимфоуз¬
лов. Хотя вспомогательное облучение и химиотерапия улучшают общий про¬
гноз, риск региональных и легочных метастазов остается высоким. Показано,
что 5-й 10-летние частоты выживаемости составляют 55 и 40% соответственно.
Считается, что увеличение возраста пациента, а также диаметр опухоли более
5 см и 10 или более митозов на 10 полей зрения повышают риск развития мета¬
стазов и/или смерти.Доброкачественная, но локально агрессивная опухоль неизвестного проис¬
хождения, которая обычно поражает 20-40-летних пациентов. В 50% случаев
поражается коленный сустав (дистальный отдел бедра и проксимальный отдел
большеберцовой кости), а второе место по частоте занимает поражение дисталь¬
ного отдела лучевой кости и проксимального участка плечевой кости. На стан¬
дартных рентгенограммах видно литическое повреждение, которое начинается в
эпифизе и примыкает к суставной поверхности. Часто такая опухоль распростра¬
няется в сустав (рис. 14-6), она склонна к рецидивам, в 1-2% случаев опухоль ста¬
новится злокачественной и метастазирует в легкие. Добавление фенола, костного
трансплантата и метилметакрилата к крайней резекции могут снизить частоту
рецидивов и сохранить сустав. Использование высокоскоростного бура также
может уменьшить частоту рецидивов. Лучевая терапия должна проводиться при
неоперабельных опухолях, поскольку она ассоциирована со злокачественной
трансформацией.
446 • Глава 14Рис. 14-6. МРТ дистального отдела бедра в саггитальной плоскости, видна дистальная бе¬
дренная гигантоклеточная опухоль, распространяющаяся в полость сустава вдоль крестовид¬
ных связок.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫTyler W.K., Vidal A.F., Williams R.J., Healey Т.Н. Pigmented villonodular synovitis II]. AAOS. -
2006. - N 14. -P. 376-385.Rao A.S., Vigorita V.J.. Pigmented villonodular synovitis (giant cell tumor of the tendon sheath
and synovial membrane): a review of eighty-one cases //]. Bone Joint. Surg. Am. — 1984. — N 66. —
P. 76-94.Granowitz S.P., D’Antonio J., Mankin H.L. The pathogenesis and long term end results of pig¬
mented villonodular synovitis // Clin. Orthop. — 1976. — N 114. — P. 335-351.Docken W.P. Pigmented villonodular synovitis: a review with illustrative case reports // Semin.
Arthritis Rheum. — 1979. — N9. — P. 1-22.Dorwart R.H., Genant H.K., Johnston W.H., Morris J.M. Pigmented villonodular synovitis of
synovial joints: clinical, pathologic, and radiologic features // AJR. Am. J. Roentgenol. - 1984. -
N 143. - P. 877-885.Bravo S.M., Winalski C.S., Weissman B.N. Pigmented villonodular synovitis // Radiol. Clin. North.
Am. - 1996. - N 34. - P. 311-326.Byers P.D., Cotton R.E., Deacon O.W. et al. The diagnosis and treatment of pigmented villonodular
synovitis //J. Bone. Joint. Surg. Br. — 1968. — N 50. - P. 290-305.Flandry F., Hughston J.C. Pigmented villonodular synovitis //J. Bone Joint. Surg. Am. — 1987. -
N 69. - P. 942-949.Flandry F., Hughston J.C., Jacobsen K.E., Barrack R.L., McCann S.B., Kurtz D.M. Surgical treat¬
ment of diffuse pigmented villonodular synovitis of the knee // Clin. Orthop. — 1994. — N 300. -
P. 183-192.Wu K.K., Ross P.M., Guise E.R. Pigmented villonodular synovitis: a clinical analysis of twenty-four
cases treated at Henry Ford Hospital // Orthopedics. — 1980. — N 3. — P. 751-758.Jaffe H.L. Tumor and tumorous conditions of the bone and joints. — Philadelphia: Lea and Febiger,
1958.Michael R.H. Pigmented villonodular synovitis // Orthop. Nurs. — 1997. — N 16. —P. 66-68.Lewis R.W. Roentgen diagnosis of pigmented villonodular synovitis and synovial sarcoma of knee
joint // Radiology. — 1947. — N 49. — P. 26.Uchibori М., Nishida Y., Tabata I. et al. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors
of metalloproteinases in pigmented villonodular synovitis suggests their potential for joint destruc¬
tion //J. Rheumatol. - 2004. - N 31. - P. 110-119.Schwartz H.S., Unni K.K., Pritcherd D.J. Pigmented villonodular synovitis. A retrospective review of
affected large joints // Clin. Orthop. — 1989. — N 247. — P. 243-255.
Новообразования сустава • 447Scott P.M. Bone lesions in pigmented villonodular synovitis //J. Bone Joint. Surg, Br. — 1968. —
N 50. - P. 306-311.Cheng X.G., You Y.H., Liu W., Zhao Т., Qu H. MRI features of pigmented villonodular synovitis
(PVNS) // Clin. Rheumatol. - 2004. - N 23. - P. 31-34.Goldman A.B., DiCarlo E.F. Pigmented villonodular synovitis: diagnosis and differential diagno¬
sis // Radiol. Clin. North. Am. - 1988. - N 26. - P. 1327-1347.Jaffe H.L., Lichtenstein L., Sutro C.J, Pigmented villonodular synovitis, bursitis, and tenosynovi¬
tis j j Arch. Pathol. — 1941. - N 31. — P. 731-765.De Ponti A,, Sansone V., Malchere M. Results of arthroscopic treatment of pigmented villonodular
synovitis of the knee //Arthroscopy. — 2003. — N 19. — P. 602-607.Blanco C.E., Leon H.O., Guthrie T.B. Combined partial arthroscopic synovectomy and radiation
therapy for diffuse pigmented villonodular synovitis of the knee // Arthroscopy. — 2001. — N 17. —
P. 527-531.Enneking W.F. Clinical musculoskeletal pathology. — 3rd ed. — Gainesville, FL: University of
Florida Press, 1990. - P. 243-250, 255-259, 312-317, 439-441.Milgram J.W. Synovial osteochondromatosis // J. Bone. Joint. Surg. Am. — 1977. — N 59. —
P. 792-801.Trias A., Quintana O. Synovial chondrometaplasia: review of world literature and a study of 18
Canadian cases // Can. J. Surg. - 1976. — N19. — P. 151-158.Coles M.J., Tara H.H. Synovial chondromatosis: a case study and brief review // Am. J. Orthop. —1997.	- N26. - P. 37-40.Crotty J.M., Monu J.U., Pope T.L. Synovial osteochondromatosis // Radiol. Clin. North. Am. —
1996. - N 34. - P. 327-342.Wuisman P.I., Noorda R.J., Jutte P.C. Chondrosarcoma secondary to chondromatosis. Report of two
cases and a review of the literature j j Arch. Orthop. Trauma Surg. — 1997. — N 116. — P. 307-311.Hopyan S., Nadesan P., Yu С., Wunder J., Alman B.A. Dysregulation of hedgehog signaling predis¬
poses to synovial chondromatosis j j J. Pathol. — 2005. — N 206. — P. 143-150.Laorr A., Helms C.A, MRI of musculoskeletal masses. A practical text and atlas. - New York: Igaku-
Shoin, 1997. - P. 159-161, 275-280, 329-345.Chen C.Y., Chen A.C., Chang Y.H., Fu T.S., Lee M.S. Synovial chondromatosis of the hip: manage¬
ment with arthroscopeassisted synovectomy and removal of loose bodies: report of two cases // Chang.
Gung. Med. J. - 2003. -N 26. - P. 208-214.Fowble V.A., Levy H.J. Arthroscopic treatment for synovial chondromatosis of the shoulder //
Arthroscopy. — 2003. N 19. — P. 2.Campanacci M. Bone and soft tissue tumors. — New York: Springer-Verlag, 1981. — P. 99-135,
1109-1126, 1243-1252,1289-1306.Kaakaji Y., Valle D.E., McCarthy K.E., Nietzschman H.R. Case of the day. Case 4: synovial Sarco¬
ma // AJR. Am. J. Roentgenol. — 1998. — N 171. — P. 86S-870.Namba Y., Kawai A., Naito N.. Morimoto Y„ Hanakawa S., Inoue H. Intraarticular synovial sarcoma
confirmed by SYT-SSX fusion transcript //Clin. Orthop. — 2002. — P. 221-226.Machen K.S., Easley K.A., Goldblum J.R. Synovial sarcoma of the extremities. A clinicopathologic
study of 34 cases, including semi-quantitative analysis of spindles, epithelial, and poorly differentiated
areas // Am. J. Surg. Pathol — 1999. — N 23:268-275.Pretto D., Barco R., Rivera J., Neel N.. Gustavson M.D., Eid J.E. The synovial sarcoma translocation
protein SYTSSX2 recruits beta-catenin to the nucleus and associates with it in an active complex //
Oncogene. - 2006. -N 25. - P. 3661-3669.Enzinger F.M., Weiss S.W. Soft tissue tumors. — 2nd ed. — St. Louis: Mosby, 1988. — P. 638-688,
861-881.
Костные и суставные
дисплазииВильям А. Хортон (WILLIAM A. HORTONJ, MDХондродисплазии — наследственные заболевания хряща, которые нарушают
его функцию как матрицы для роста кости.Проблемы, обычные для многих хондроплазий, — расстройство дыхания,
остеоартроз нагружаемых суставов, тесное расположение зубов, ожирение,
трудности с родами и психологические проблемы из-за малого роста.
Остеохондрозы — гетерогенная группа заболеваний, при которых локали¬
зованные невоспалительные артропатии возникают из-за региональных
нарушений роста скелета.Костные дисплазии — большая группа заболеваний, при которых наблюдается
нарушение развития и функционирования скелета. К ним относят хондродиспла¬
зии и остеохондрозы, обсуждаемые в этой главе, а также остеодисплазии, такие
как синдромы несовершенного остеогенеза, и многие другие, которые либо чрез¬
вычайно редки, либо имеют незначительное отношение к ревматологии.Термин хондродисплазия, буквально означающий неправильный (dys) рост
(plasia) хряща (chondro), применяется для определения наследственных заболе¬
ваний хряща, которые затрагивают его функцию как матрицы для роста кости.
Клиническая картина обычно выражается в виде карликовости различной степе¬
ни, а также деформации костей и суставов. Поскольку гены, в которых распола¬
гаются мутации, определяющие хондродисплазии, часто неспецифичны росту
кости, клинические проявления нередко распространяются на другие хрящи,
например на суставной хрящ, и другие ткани.Большинство костей развивается и растет в результате эндохондральной осси-
фикации, при этом хрящ служит матрицей для формирования кости. Б постэм-
бриональный период оссификация происходит в ростовой пластинке, распола¬
гающейся вблизи концов костей. Пластинки роста имеют ведущий и ведомый
края. Б основном матрица хряща синтезируется de novo на ведущем крае, тогда как
она деградирует и заменяется расширяющимся фронтом кости на ведомом крае.
Эндохондральная оссификация обеспечивает линейный рост кости с середины
эмбрионального до конца пубертатного периода.
Костные и суставные дисплазии • 449Хондродисплазии возникают вследствие мутаций в генах, кодирующих струк¬
турные белки хрящевого матрикса и белки, которые регулируют функцию
ростовой пластинки, включая факторы роста, рецепторы и транскрипционные
факторы. Эти белки, способствующие различным аспектам эндохондральной
оссификации, требуются для нормального роста кости. Хотя эти процессы еще
плохо изучены, различные типы хондродисплазий отражают функциональные
последствия изменений этих белков в отношении роста кости и других клиниче¬
ских проявлений.В настоящее время выделяют более 100 клинических форм хондродисплазий.
На основании их клинических различий, характерных изменений на рентгено¬
граммах скелета, гистологических изменений ростовой пластинки и типа насле¬
дования за прошлое десятилетие эти нарушения были сгруппированы в классы,
которые во многих случаях соответствуют общему гену, который мз^тировал.
Четко определенный класс хондродисплазии, например ахондроплазия или
спондилоэпифизарная дисплазия (SED), обычно включает группу заболеваний,
варьирующих по тяжести от летального исхода во время или вскоре после рожде¬
ния до очень легких форм, когда пациент переходит в нормальную (нехондроди-
спластическую) популяцию.Современная схема классификации основана прежде всего на молекулярной
генетике, но генетическую основу многих болезней еще предстоит определить.
Следовательно, классификация продолжает развиваться.Некоторые состояния, такие как ахондроплазия, могут быть диагностированы
при осмотре больного. Однако диагноз обычно основан на выявлении уникаль¬
ной комбинации клинических, рентгенографических и генетических признаков.
Поскольку клинические проявления со временем меняются, при обследовании
пациентов следует учитывать естественное течение. Наиболее полезную инфор¬
мацию обычно дают рентгенограммы скелета, поскольку разработаны специфи¬
ческие рентгенологические диагностические критерии. Как и клиническая кар¬
тина, рентгенологические признаки изменяются с возрастом. Рентгенограммы,
выполненные до пубертатного периода, обычно более информативны, поскольку
рентгенографические признаки многих нарушений исчезают после закрытия эпи¬
физов. Фактически же трудно поставить специфический диагноз на основе рент¬
генограмм, выполненных в постпубертатный период. Поскольку многие пациен¬
ты являются первыми и единственными известными случаями болезни в семье,
родословная способна помочь лишь незначительно, поскольку тип наследования
не может быть определен. Тем не менее иногда семейный анамнез предоставляет
важные данные для диагностики.Исторически сложилось так, что лабораторные тесты не были полезны в диа¬
гностике хондродисплазий. Однако, поскольку мутации определяются все лучше,
генетическое тестирование может быть полезным при нарушениях, вызванных
повторной мутацией в популяции, как это наблюдается при ахондроплазии и,
возможно, при некоторых формах позднего SED, ассоциированного с рано раз¬
вившимся остеоартрозом. Хотя гистологическая оценка образцов ростовой пла¬
450 • Глава 15стинки часто выявляет характерные изменения, биопсия требуется редко, диа¬
гноз обычно можно поставить, используя другие средства.Существенные особенности более часто встречающихся хондродисплазий
суммированы в табл. 15-1, также дополнительную информацию можно найти в
нескольких недавних обзорах. Самая современная информация и ссылки доступ¬
ны через сайт Менделевского наследования у человека, который разработан
МакКузиком и соавт. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).Характерные особенности отдельных хондродисплазийКласс и заболеваниеАхондроплазияOMIMНаследуе¬мостьГенныйлокусОбщаятяжестьРевматологи¬ческиеосложненияТанатофорная дисплазия187600/187610ADFGFR3ЛетальнаАхондроплазия100800ADFGFR3++/+++АртралгииГипохондроплазия146000ADFGFR3+Спондилоэпифизарная дисплазия (SED)Ахондрогенез II типа200610ADCOL2A1ДеталенГипохондрогенез14600ADCOL2A1ДеталенВрожденная SED183000ADCOL2A1+++Ранний остео¬
артрозДисплазия Книста156550ADCOL2A1+++Контрактуры,
ранний остеоар¬
трозДисплазия Стиклера108300ADCOL2A1++Ранний остео¬
артрозДисплазия, напоминаю¬
щая синдром Стиклера184840ADCOL11A1++Ранний остео-
артрозДисплазия, напоминаю¬
щая синдром Стиклера184850ARCOL11A2++Ранний остео¬
артрозПоздняя SEDADCOL2A1+■Ранний остео¬
артрозЗадержанная (поздняя)
SED313400XLRSEDL+Ранний остео¬
артрозМножественная эпифизарная дисплазия (МЕД)/псевдоахондроплазияMED600960ADСОМР+++Артралгии, ран¬
ний остеоартрозПсевдоахондроплазия177170ADСОМР+++•Артралгии, ран¬
ний остеоартрозДиастрофическая дисплазия
Ахондрогенез типа 1В 600972 ARDTDST Детален
Костные и суставные дисплазии * 451Класс и заболеваниеОМІМНаследуе¬мостьГевныйлокусОбщаятяжестьРевматологи¬ческиеосложненияАхондрогенез типа II256050ARDTDSTЛеталенДиастрофическая дис¬
плазия222600ARDTDST+++Ранний остеоар
троз, контрак¬
турыМетафизарная хондродисплазияТип Янсена156400ADPTHR1+++-КонтрактурыТип Шмида156500ADCOLlOAl+ +Тип МакКузика250250ARRMPR+++Метатропическая дисплазияМетатропическая дис¬
плазия250600ADНеизвестно+++КонтрактурыХондродисплазия пунктатаРизомелический тип215100ARACDPAЛеталенКонтрактурыХ-связанный рецессив¬
ный тип (CDPX1)302950XLRARSE+++Х-связанный доминант¬
ный тип (CDPX2)302960XLDEBP++/+--+КонтрактурыБрахиолмияТип Хобаека271530ARНеизвестно++Артралгии,
скованность в
тазобедренном
суставе, спинеТип МакротеауксаARНеизвестно++Артралгии,
скованность в
тазобедренном
суставе, спинеАутосомно-доминантный113500ADНеизвестноАртралгии,тип	скованность втазобедренном
суставе, спинеСокращения: ACDPA — ацетил-коА дигидроацетон фосфат ацетилтрансфераза; AD — аутосомно-
доминантный; AR — аутосомно-рецессивный; ARSE — арилсульфатаза Е: СОЫ0А1 — а-1 цепь коллаге¬
на типа X; COL11A1 — а-1 цепь коллагена типа XI; C0L11A2- ос-2 цепь коллагена типа XI; COL2A1 -
а-2 белок коллагена типа II; СОМР — олигомерный матриксный белок хряща; DTDST - сульфатный
транспортер дистрофической дисплазии; EBP — дельта(8)-дельта(7) стерол изомераза емопамил-
связывающий белок; FGFR3 — рецептор 3 фактора роста фибробластов; PTHR1 — рецептор 1 белка,
родственного гормону паращитовидной железы: RMPR ~~ РНК компонент митохондриальной РНК-
процессирующей эндорибонуклеазы; XLD — Х-связанный доминантный; XLR — Х-связанный рецес¬
сивный. ОМІМ ссылается на базу Менделевского наследования человека, которая доступна по ссылке
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).
452 • Глава 15Этот класс аутосомно-доминантных болезней включает танатофорную дис¬
плазию, самую частую хондродисплазию, вызывающую летальный исход в
перинатальный период; ахондроплазию, безусловно, самую распространенную
несмертельную хондродисплазию; и гипохондроплазию. Хотя эти три формы
существенно отличаются по тяжести, их признаки имеют качественное сходство.
При всех трех заболеваниях были выявлены гетерозиготные мутации гена, коди¬
рующего рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3).АхондроплазияПричина карликовости с короткими конечностями; ахондроплазия распозна¬
ется при рождении по длинному узкому туловищу, коротким конечностям (осо¬
бенно в проксимальных отделах) и большой голове с выступающим лбом и
гипоплазией середины лица. Отмечается переразгибание большинства суставов,
особенно коленных суставов, но подвижность локтевых суставов ограничена.
Наиболее серьезные проблемы связаны с маленьким позвоночным каналом, осо¬
бенно на уровне большого затылочного отверстия. Эта аномалия способствует
гипотонии, нарушению развития, одышке и даже тетрапарезу и внезапной смерти
у некоторых младенцев. К частым детским проблемам относят инфекции средне¬
го уха, тесное расположение зубов и искривление ног.Продолжительность жизни при отсутствии опасных для жизни неврологиче¬
ских проблем в молодости нормальна. Во взрослой жизни мужчины достигают
среднего роста 132 см, а женщины — 124 см. Часто встречаются боли в нагружае¬
мых суставах, вероятно, из-за неправильного положения костей, которое усугу¬
бляется физической активностью и ожирением. Однако у людей с ахондроплазией
редко развивается остеоартроз. Стеноз поясничного отдела позвоночника может
вызвать парестезии, перемежающуюся хромоту и потерю чувствительности ног,
дисфункцию мочевого пузыря и кишечника.Беременные с ахондроплазией должны быть тщательно обследованы. В родах
им показано кесарево сечение. Из-за высокой распространенности гетерозигот¬
ной ахондроплазии в популяции людей с малым ростом часто люди с этой патоло¬
гией вступают в брак; их потомство имеет 25% риск наследования намного более
тяжелой гомозиготной ахондроплазии.Г ипохондроплазияОбычно не выявляется до середины или конца детского возраста; пациенты с
гипохондроплазией имеют «умеренную» ахондроплазию: короткие конечности
(в основном проксимальные сегменты), коренастое телосложение и нормаль¬
ную или немного увеличенную голову. Естественное течение обычно ничем не
примечательно, кроме небольшого роста (приблизительно 153 см или меньше).
Истинная частота гипохондроплазии не известна; поскольку ее признаки выраже¬
ны слабо, часто эту патологию не выявляют.СПО* - ЛИЯ ГСпондилоэпифизарная дисплазия (SED) — большой, разнообразный класс
аутосомно-доминантных болезней с клиническими признаками, которые отра¬
Костные и суставные дисплазии * 453жают различные степени дисфункции коллагена II типа, основного структурного
белка хряща. При тяжелых формах поражаются многие типы хряща и другие
ткани, содержащие коллагены II типа, тогда как при более легких формах вовле¬
чен только суставной хрящ.Врожденная спондилоэпифизарная дисплазияЭта форма дисплазии приводит к развитию карликовости с коротким туло¬
вищем. Новорожденные с врожденной SED имеют короткую шею, короткое
бочкообразное туловище и иногда волчью пасть и косолапость. Проксимальные
сегменты конечностей короткие, но кисти, стопы, голова и лицо нормального
размера. Непропорционально маленький рост становится более заметным со
временем. Сколиоз обычно развивается в детстве и может вызвать дыхательную
недостаточность. Одонтоидная гипоплазия предрасполагает к развитию цервико-
медуллярной нестабильности и компрессии спинного мозга, но внезапная смерть
встречается редко. На третьем десятилетии обычно проявляется остеоартроз,
особенно тазобедренных и коленных суставов. Распространена тяжелая форма
близорукости, у старших детей и взрослых может возникать отслойка сетчатки.
Рост взрослых варьирует от 95 до 128 см.Дисплазия КнистаПри рождении у младенцев с дисплазией Книста наблюдаются короткое
туловище и конечности, плоское лицо с выступающими глазами. У них длин¬
ные и узловатые пальцы, у многих отмечается косолапость и волчья пасть.
Функциональные нарушения в первую очередь обусловлены прогрессивным
увеличением суставов в детстве, которое связано с болезненными контрактурами
и в конечном счете с остеоартрозом. Распространена потеря слуха, как и тяжелая
миопия, которая часто осложняется отслойкой сетчатки глаза.Дисплазия СтиклераВ клинической картине дисплазии Стиклера преобладают офтальмологические
проблемы. При рождении обычно присутствуют тяжелая миопия, а также волчья
пасть и маленькая челюсть. В детстве возможна отслойка сетчатки, также дегене¬
рация сосудистой оболочки глаза, сетчатки и стекловидного тела. В юности часто
развивается нейросенсорная тугоухость.Остеоартроз обычно начинается на втором или третьем десятилетии жизни.
Небольшой рост не характерен для дисплазии Стиклера; действительно, некото¬
рые пациенты внешне напоминают больных синдромом Марфана и у них отме¬
чается гипермобильность суставов. Дисплазия, подобная дисплазии Стиклера,
может явиться результатом мутаций генов, кодирующих коллаген XI типа.Поздняя спондилоэпифизарная дисплазияНекоторые мутации коллагена II типа проявляются прежде всего в виде рано
развившегося остеоартроза нагружаемых суставов. Рентгенограммы обычно
демонстрируют слабо выраженные признаки SED, но многие из этих пациентов
нормального роста и не имеют никаких других отклонений. Для описания этого
синдрома иногда используется термин семейный (или аутосомно-доминантный)
остеоартроз. В нескольких случаях семейного остеоартроза наблюдались повтор¬
ные мутации генов коллагена II типа. Мутации X-связанного гена, кодирующего
454 • Глава 15белок, названный «седлин», могут индуцировать сходную, но отличающуюся
клиническую картину у мужчин, которую называют поздней SED.Множественная эпифизарная дисплазия (MED) и псевдоахондроплазия клас¬
сифицируются вместе, поскольку при обеих болезнях были обнаружены мутации
в гене олигомерного матриксного белка хряща (СОМР).Тип Фейрбанка MED обычно диагностируется в детстве по умеренному укоро¬
чению конечностей, ковыляющей походке и болезненности суставов. При рентге¬
нологическом исследовании выявляется генерализованное поражение эпифизов.
Тип Риббинга MED может не выявляться до наступления юности. Поскольку пора¬
жение обычно ограничивается проксимальными участками бедер, тип Риббинга
часто принимают за двустороннюю болезнь Легга-Кальве-Пертеса. Оба типа
MED связаны с замеренным ростом (145-170 см) и остеоартрозом нагружаемых
суставов.Псевдоахондроплазия обычно проявляется на втором или третьем году жизни
с резким замедлением роста костей, которое сопровождается ковыляющей поход¬
кой и генерализованной гипермобильностью суставов. Голова и лицо кажутся
нормальными, но кисти короткие и широкие, наблюдается ульнарная девиация.
Недостаточность роста усу^бляется с возрастом. Гаавные осложнения связаны с
гипермобильностью суставов, при этом чаще поражаются коленные суставы, где
она вызывает развитие различных деформаций. Характерен остеоартроз тазобе¬
дренных и коленных суставов.Как правило, выявляется при рождении. У младенцев отмечаются очень корот¬
кие конечности и характерные кисти с короткими пальцами и проксимальным
смещением большого пальца (смещенный большой палец кисти). Может при¬
сутствовать костный анкилоз пястно-фаланговых суставов, что вызывает симфа-
лангию, и ульнарная девиация кистей. Характерны волчья пасть и косолапость.
Уши часто воспаляются вскоре после рождения; этот процесс приводит к форми¬
рованию маленьких фиброзных ушей (деформация по типу цветной капусты).
Развитие сколиоза и множественных контрактур суставов обычно начинается
в детстве, обычно они бывают прогрессирующими и тяжелыми. Рост взрослых
варьирует от 105 до 130 см.Ш*	>РНЫЕ ХОНДРОДИСПЛАЗИИМетафизарные хондродисплазии (MCD) — это гетерогенная группа болезней,
которые характеризуются наличием рентгенологических признаков поражения
метафизов. Однако исследования показали, что они не имеют общего генетиче¬
ского основания.Метафизарные хондродисплазии ЯнсенаПри рождении отмечают чрезвычайно короткие конечности, выступающий лоб
и маленькую челюсть. Некоторые младенцы имеют косолапость и гиперкальцие-
мию. Сз^ставы увеличены; в детстве наблюдается ограничение их подвижности.
Костные и суставные дисплазии • 455Сгибательные контрактуры тазобедренных и коленных суставов часто приводят
к склоненному положению.Метафизарные хондродисплазии ШмидаЭту патологию можно распознать в 2-3 года по умеренному укорочению
конечностей, особенно ног (которые искривлены), ковыляющей походке и воз¬
никающим иногда болям в бедре. Взрослые имеют несколько уменьшенный рост
и не сталкиваются с особыми проблемами.Метафизарные хондродисплазии МакКузикаТакже называемый гипоплазией хряща-волос тип MCD МакКузика проявляет¬
ся в 2-3 года в виде недостатка роста. Пациенты с такой патологией характери¬
зуются короткими конечностями, искривленными ногами и воспалением нижней
части грудной клетки. Кисти и стопы короткие и широкие, пальцы — короткие и
толстые. Отмечается выраженная слабость связок. Волосы в основном белокурые
и тонкие, а кожа слегка пигментирована. Некоторые пациенты имеют ассоции¬
рованные проблемы, включая иммунодефицит, анемию, болезнь Гиршпрунга и
мальабсорбцию. У взрослых проявляется значительная карликовость, предрас¬
положенность к определенным инфекциям и злокачественным образованиям
кожи и лимфоидной ткани.Новорожденные младенцы с метатропической дисплазией имеют короткие
конечности и длинное узкое туловище. Кифосколиоз, который начинается в конце
младенческого периода или в начале детства, может вызвать кардиореспиратор-
ные проблемы. Характерна гипоплазия зубовидного отростка второго шейного
позвонка. Большинство суставов увеличиваются и имеют ограниченную подвиж¬
ность, часто развиваются контрактуры тазобедренных и коленных суставов.■■ > гї -•,...; ■*.:■■■ U ri.ur Ql:■ I--j : • .ї і й-? ШПри заболеваниях, классифицированных как пятнистая хондродисплазия
(CDP), при проведении рентгенографии выявляется неоднородная структура
эпифизов, но специфические особенности существенно различаются.Ризомелическая пятнистая хондродисплазияПри рождении ризомелическая CDP проявляется в виде тяжелого и симме¬
тричного укорочения конечностей, множественных контрактур суставов, ката¬
ракты, ихтиозиформной сыпи, отсутствия волос, микроцефалии и уплощения
лица с гипоплазией кончика носа. Такие младенцы не в состоянии нормально
развиваться и обычно умирают в течение первого года жизни.Х-связанная пятнистая хондродисплазияПятнистая хондродисплазия может быть X-связанной доминантной или рецес¬
сивной. Рецессивная форма, CDPX1, симметрична и тяжела, тогда как доминант¬
ная форма, CDPX2, относительно умеренна и асимметрична. При CDPX2 выявля¬
ются контрактуры различной степени, катаракта, кожная сыпь и потеря волос. Со
временем может усугубляться асимметрия, развиваться сколиоз, но у пациентов с
CDPX2 обычно наблюдается нормальная продолжительность жизни.
456 * Глава 15В настоящее время выделяют три типа брахиолмии, которые имеют сходные
клинические признаки (табл. 10-1). Они развиваются в раннем детстве или чуть
позже, рост пациента обычно ниже среднего, главным образом патология отра¬
жается на туловище. Обычно в юности возникает боль в спине и тазобедренных
суставах, которая продолжается и во взрослой жизни. Характерна скованность в
спине, у некоторых пациентов развивается сколиоз.Ювенильные остеохондрозы, информация о которых суммирована в табл. 15-2,
являются гетерогенной группой болезней, при которых локализованные невос¬
палительные артропатии возникают вследствие региональных нарушений роста
скелета. У детей могут выявляться безболезненное ограничение движения пора¬
женных суставов (как при болезнях Легга-Кальве-Пертеса и Шейермана) или
локальная боль, иногда с болезненностью и припухлостью суставов (как при
болезнях Фрайберга, Осгуда-Шлаттера и рассекающем остеохондрите). Рост
кости может быть изменен, вызывая деформации, такие как искривление голени
при болезни Бланта.Таблица 15-2. Ювенильные остеохондрозыПораженная областьГоловка бедренной костиЭпонимБолезнь Легга-
Кальве-ПертесаОбычный „Половая предрас-возраст начала		- г	положенеостьболезни, лет3-12МужчиныБугристость большеберцовой : Болезнь Осгуда
костиПяточная костьГоловка второй плюсневой
костиТела позвонковШлаттера
Болезнь Севера
Болезнь Фрайберга10-166-1010-14НетНетНетБолезнь Шейерманна Подростковый
периодМужчиныМедиальный участок прокси- ' Болезнь Бланта,	Младенчествомального эпифиза большебер- • деформирующий или юность
цовой кости	' остеохондроз больше-i берцовой костиСубхондральные области ; Рассекающий остео-
диартрозных суставов (особен-; хондрит
но коленного, тазобедренного, ;
локтевого и голеностопного) !10-20НетМужчиныДиагноз «ювенильный остеохондроз» обычно может быть подтвержден рентге¬
нографически, иногда для выявления изменений полезна магнитно-резонансная
томография. Полагают, что центральную роль в патологическом процессе игра-
Костные и суставные дисплазии • 457ет ишемический некроз первичных или вторичных центров эндохондральной
оссификации. Некоторые случаи могут быть связаны со стрессом или ранением.
Большинство этих болезней возникает спорадически, но описаны и семейные
формы.Нет никакого доступного лечения для противодействия дефектному росту
костей при любой дисплазии кости или сустава. Следовательно, лечение направ¬
лено на предотвращение и исправление деформаций скелета и предупреждение
нескелетных осложнений. При ведении таких пациентов принимают во внимание
естественное течение этих заболеваний, таким образом, специфические для дан¬
ной патологии проблемы можно предвидеть и лечить на ранних этапах.Для многих хондродисплазий характерны разнообразные проблемы, вклю¬
чая расстройство дыхания, остеоартроз нагружаемых суставов, скученное рас¬
положение зубов, ожирение, трудности с родами и психологические проблемы,
связанные с малым ростом. Обращаясь к этим проблемам, можно дать общие
рекомендации. Например, большинству пациентов с хондродисплазией необ¬
ходимо избегать контактных видов спорта и других видов активности, которые
травмируют или напрягают суставы. При прогрессирующем остеоартрозе часто
необходимо эндопротезирование сустава. В детстве для предупреждения разви¬
тия ожирения необходимо контролировать питание. Уход за зубами необходимо
начать в раннем детстве, чтобы эффективно контролировать их скученность и
неровность.Из-за узких тазовых костей беременных с большинством хондродисплазий
следует вести в роддомах высокого риска, и во многих случаях проводить кеса¬
рево сечение.При нелетальных хондродисплазиях умственные способности обычно не
нарушены, но, поскольку пациенты так легко признаются «отличающимися»
от ровесников, они и их семьи часто нуждаются в поддержке, предоставляемой
непрофессиональными группами, такими как «Маленькие люди Америки» и
Фонд человеческого роста, и в популярных публикациях. Полезная информация
также доступна через вебсайты, например http: wwvv.lpaonline.org.СПИСОК ЛИЇЕРАТУРЬІHorton W.A., Hecht J.T. The chondrodysplasias: general concepts and diagnostic and management
considerations // In: Royce P.M., Steinman B., eds. Connective tissue and its heritable disorders. —
2nd ed, — New York: Wiley-Liss, 2002. — P. 641-676.Rimoin D., Lachman R., Unger S. Chondrodysplasias //In: Rimoin D.S., Connor J.M., Pyeritz R.E.,
Korf B.R., eds. Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics. — 4th ed. — London:
Churchill Livingstone, 2002. — P. 407J -4115.Sponseller P.D., Ain M.C. The skeletal dysplasias // In Morrissy R.T., Weinstein S.L., eds. Lovell
& Winter's pediatric orthopaedics. — 6th ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. —
P. 205-250.Morris N.P., Keene D.R., Horton W.A. Biology of extracellular matrix: cartilage // In Royce PM,
Steinman B, eds. Connective tissue and its heritable disorders. — 2nd ed. — New York: Wiley-Liss,
2002. - P. 41-66.Horton W.A. Molecular genetic basis of the human chondrodysplasias // Endocrinol. Metab. Clin.
North Am. - 1996.-N 25. - P. 683-697.
458 • Глава 15Hall С.М. International nosology and classifi cation of constitutional disorders of bone (2001) //
Am. J. Med. Genet. - 2002. - N 113. - P. 65-77.Spranger J., Maroteaux P. The lethal osteochondrodysplasias //' Adv. Hum. Genet. - 1995. -
N19.-P. 1-1.03.Spranger J.W., Brill P.W., Poznanski A. Bone dysplasias, an atlas of genetic disorders of skeletal
development. — 2nd ed. — New York: Oxford University Press, 2002.Wynne-Davies R., Hall C.M., Apley A.G. Atlas of skeletal dysplasias. — Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1985.Tabyi H„ Lachman R.S. Radiolog}’ of syndromes, metabolic disorders, and skeletal dysplasias. —
4th ed. — St. Louis: Mosby, 1996.Scott C.l. Jr., Mayeux N., Crandall R., Weiss J. Dwarfism, the family and professional guide. —
Irvine, CA: Short Stature Foundation & Information Center, Inc., 1994.Sharrard W.J.W. Abnormalities of the epiphyses and limb inequality // In: Paediatric orthopaedics
and fracture. — 3rd ed. — Oxford: Blackwell Sdentifi с Publications, 1993. —P. 719-814.Herring J. A. ed. Disorders of the knee/Disorders of the leg/Disorders of the foot [three chapters] //
In: Tachdjian’s pediatric orthopedics. — 3rd ed. — Philadelphia: Saunders, 2002. — P, 789-838,
839-890, 891-1038.
•••	ф: ті< л: Г $£*'’ •'?* •'f ^	V&* •• '•'.^■й;ч’;г;-' 4г,.-ОстеонекрозТорстен М. Сейлер (THORSTEN M. SEYLER), MD
Давид Маркер (DAVID MARKER}, MD,
Мишель А. Монт (MICHAEL A. MONT), MDОстеонекроз — результат множества различных нарушений, приводящих к
гибели кости и в конечном счете к разрушению суставов. Наиболее часто
остеонекроз локализуется в головке бедренной кости.Более чем в 80% случаев остеонекроз бывает двусторонним. Помимо тазо¬
бедренного сустава, он наиболее часто развивается в коленных, плечевых,
локтевых и голеностопных суставах.Самыми распространенными факторами риска остеонекроза являются прием
глюкокортикоидов, чрезмерное потребление алкоголя и курение.Обычно первым симптомом болезни бывает глубокая пульсирующая боль в
паху. Обычно это интермиттирующая боль с постепенным началом, но ино¬
гда появляется резко.В некоторых центрах практикуются различные неоперативные методы
лечения, включая вазодилататоры, агенты, понижающие концентрацию
липидов, аналоги простациклина, различные типы антикоагулянтов, бис-
фосфонаты, гипербарическую оксигенацию и экстракорпоральную ударно¬
волновую терапию. Достоверная информация об эффективности этих под¬
ходов в настоящее время отсутствует.V Существует четыре основные категории оперативного лечения, нацеленные
на то, чтобы сохранить головку бедренной кости и отсрочить эндопротези¬
рование либо вообще обойтись без него: (1) декомпрессия; (2) остеотомия;(3)	неваскуляризированная костная пластика и (4) васкуляризированная
костная пластика.і. В конечном счете многим пациентам проводится эндопротезирование суста¬
ва или артропластика суставных поверхностей.Остеонекроз, также называемый аваскулярным некрозом, — болезнь, которая
приводит к гибели кости. Существует множество прямых и косвенных причин
остеонекроза, которые могут быть многофакторными и приводят к деструк¬
ции сустава. В данной главе внимание сфокусировано на остеонекрозе головки
бедренной кости — самом частом варианте этой болезни. Более чем в 10% слу¬
чаев симптоматический остеонекроз головки бедра сопровождается вовлечением
коленного и плечевого суставов. Приблизительно у 3% пациентов вовлечено
460 • Глава 16более трех анатомических участков. Это заболевание ежегодно диагностируется
у 10 000-20 000 пациентов, приблизительно 10% операций эндопротезирования
тазобедренных суставов, выполненных в США, связаны с остеонекрозом. Болезнь
обычно возникает на четвертом десятилетии жизни, но возрастной диапазон
пациентов очень широк. Из-за относительной молодости многих пациентов с
остеонекрозом замененные суставы вряд ли прослужат всю жизнь. Поэтому зна¬
чительные усилия направлены на сохранение головки бедренной кости.Ревматологи часто являются первыми врачами, сталкивающимися с такими
пациентами, существенным фактором риска у которых часто является длитель¬
ный прием глюкокортикоидов. Ключ для сохранения сустава при остеонекрозе —
ранняя диагностика. Остеонекроз ранее считался болезнью, при которой неэф¬
фективны консервативные способы лечения и поэтому требующей обязательного
хирургического вмешательства. Однако некоторые новые консервативные мето¬
ды с успехом использовались на ранних этапах, подтверждая важность ранней
диагностики.Б следующем разделе представлены факторы риска и патофизиология остео¬
некроза. Описаны стадии этой болезни в связи с последними консервативными и
оперативными методами лечения.а у ■ • її ' V* f к л и Н T D f F ЦНедавние успехи в понимании остеонекроза привели к выявлению многих фак¬
торов риска этой болезни. Наиболее характерными являются прием глюкокор¬
тикоидов, чрезмерное потребление алкоголя и курение. Другие факторы риска
и ассоциированные заболевания представлены в табл. 16-1. Приблизительно
у 15% пациентов возникновение остеонекроза все еще следует считать идиопа-
тическим, поскольку не выявляется никакой явной причины. Факторы риска для
остеонекроза не являются взаимоисключающими. Каждый увеличивает вероят¬
ность возникновения соответствующих нарушений, ведущих к ишемии кости и
возникновению остеонекроза. Эти нарушения могут развиваться либо внутри
кости, либо за ее пределами, а также внутри или вне сосудов. Патогенные меха¬
низмы, связанные с этими этиологическими факторами, могут быть сгруппирова¬
ны в две категории: прямые и косвенные.НРШ 1Ы£ IВключают травму, кессонную болезнь (последствие глубоководного ныряния),
различные миелопролиферативные нарушения, которые приводят к увеличе¬
нию костного мозга, серповидноклеточную анемию и патологические факторы,
которые вызывают прямое повреждение костных клеток (например, облучение).
Отношения причины и следствия между травмой и остеонекрозом очевидны в
случаях вывиха или перелома бедра. В одном исследовании остеонекроз был
связан с 16% субкапитальных переломов без смещения и 27% субкапитальных
переломов со смещением.Травматическая окклюзия сосудов — самая прямая причина ишемии кости.
Переломы и вывихи могут непосредственно вызывать повреждения внутри- и
внекостных сосудов, поставляющих кровь такой специфической кости, как
Остеонекроз • 461. v Факторы риска и клинические состояния, ассоциированные с остеонекрозомПрямые причины:-	перелом;-	вывих;-	беременность;-	облучение;-	химиотерапия;-	трансплантация органа;-	реакции гиперчувствительности;-	миелопролиферативные заболевания (болезнь Гоше, лейкемия);-	серповидноклеточная анемия;-	недостаточная коагуляция (тромбофилия, гипофибринолиз);-	системная красная волчанка;-	болезнь Гоше;-	талассемия;-	баротравма;-	печеночная дисфункция;-	заболевания желудочно-кишечного тракта;-	кессонная болезньКосвенные причины:-	глюкокортикоиды;-	алкоголь;-	курение.Идиопатический остеонекроз:-	генетические факторыбедренная кость. Хотя начальное повреждение приводит к остеонекрозу, сам
процесс заживления может также усугубить проблему. Результаты исследований
животных согласуются с гипотезой, что остеонекроз головки бедренной кости
может возникнуть вследствие неудавшейся попытки заменить мертвую кость
новой тканью. Кроме того, ангиографические исследования выявляют внекост-
ную блокаду артерий и плохую реваскуляризацию нагружаемых областей, позво¬
ляют предположить, что полная окклюзия не возникает до окончания процесса
заживления.Артериальные и венозные отклонения довольно характерны для остеонекроза.
В случае венозных отклонений остается неясным, являются ли они причиной или
результатом остеонекроза. Исследования остеонекроза на крысах показали, что
болезнь Легга-Кальве-Пертеса ведет к вторичной механической неустойчивости
бедренной эпифизарной пластинки, коллапсу этого сегмента и в итоге к наруше¬
нию кровоснабжения, напоминающему то, которое наблюдается при ишемии,
вызванной травмой.Механическая окклюзия сосудов может также быть вызвана эмболией. Такие
эмболы состоят из жира, серповидных эритроцитов или пузырьков азота (при
кессонной болезни или баротравме). Тромбофилия, гипофибринолиз и наслед¬
ственные нарушения коагуляции более распространены среди пациентов с остео-
некрозом, чем среди представителей контрольной группы.Другие болезни, в значительной степени ассоциированные с остеонекрозом, —
болезнь Гоше, лейкемия и миелопролиферативные заболевания. Они связаны с
внутрикостным смещением костного мозга и увеличенным давлением в головке
и шейке бедренной кости. Поскольку эти структуры не могут расширяться, пора¬
462 • Глава 16женная кость не может компенсировать повышение давления, что приводит к
сосудистому коллапсу, ишемии и повреждению клеток.Другой прямой причиной остеонекроза является поражение клеток, вызванное
радиацией, химиотерапией или термическим воздействием, В каждом из этих
случаев внешний стимул приводит к повреждению или гибели остеоцитов и кле¬
ток костного мозга и к остеонекрозу. Хотя даже небольшое количество алкоголя
тоскично для остеоцитов, исследования in vitro не выявили прямого цитотокси-
ческого действия алкоголя при приеме в физиологически допустимой концентра¬
ции. Также хотя глюкокортикоиды увеличивают накопление жира и вызывают
гибель костных клеток, в эксперименте на животных не удалось воспроизвести
коллапс, который напоминает изменения, ассоциированные с остеонекрозом у
человека.Хотя прием глюкокортикоидов, употребление алкоголя и курение выявлены
более чем в 80% случаев остеонекроза, патогенный механизм этих факторов
риска неясен. Считается, что прием глюкокортикоидов в дозе >2 г преднизона
(или его эквивалента) в течение 2-3 мес увеличивает риск развития остео¬
некроза. Возникновение остеонекроза после назначения глюкокортикоидов
было зарегистрировано в среднем через 3 и 5 мес. И для приема алкоголя, и
для курения риск остеонекроза повышается с увеличением интенсивности воз¬
действия.В трех семьях, где обнаружен аутосомно-доминантный тип наследования
остеонекроза головки бедренной кости, была выявлена мутация гена коллаге¬
на II типа. В других генетических исследованиях показана ассоциация между
остеонекрозом и определенными полиморфизмами, вовлекающими алкоголь-
метаболизирующие ферменты и белок, транспортирующий лекарство, —
Р-гликопротеин. Необходимы дальнейшие исследования генетических факторов
риска, и этот подход может стать методом для выявления пациентов, находящих¬
ся в группе высокого риска развития остеонекроза. Это, в свою очередь, может
иметь значение для применения неоперативных способов лечения, позволяющих
сдерживать прогрессирование болезни.ї’О»-Несмотря на все различные причины и ассоциированные с этой болезнью
факторы, морфологическая картина во всех случаях сходная. Многие факто¬
ры, включая размер и локализацию повреждения, могут влиять на скорость
прогрессирования. В некоторых случаях небольшие повреждения могут быть
стабилизированы в результате репаративного процесса. Однако более чем у
90% пациентов с остеонекрозом выявляется неэффективное восстановление и
прогрессирование заболевания. Ранние повреждения имеют характерные гисто¬
логические признаки, такие как кровоизлияние и некроз, которые окружены
областями нормального жирового костного мозга. Наблюдается потеря гемо-
поэтических элементов и микровезикулярные изменения адипоцитов костного
мозга. Позднее изменения прогрессируют и приводят к обширному некрозу
Остеонекроз * 463гемопоэтических и жировых элементов костного мозга. При этом отмечается
фагоцитоз детрита гистиоцитами. Без реваскуляризации некротическая зона
остается бесклеточной, а в окружающих тканях наблюдаются восстановление
и некроз. Большие повреждения не могут быть восстановлены и прогрессиру¬
ют до более поздних стадий остеонекроза. Поздние стадии характеризуются
наличием области мертвой кости в виде клина или конуса, которая содержит
дезорганизованные трабекулы и жировую ткань, позже заменяемую гранули¬
рованной, ретикулярной или аморфной тканью. Эта область, известная как
секвестр, характеризуется остеохондральным переломом ниже субхондральной
пластинки. Такой перелом в конечном счете приводит к отмиранию медулляр¬
ной кости, костного мозга и кортикального слоя.Когда заживление идет неудачно, реваскуляризация и восстановление не
происходят, поскольку фиброзная ткань рубца формирует и отделяет некроти¬
ческую кость от здоровой ткани. После формирования такого рубца поврежде¬
ние часто прогрессирует, и механическая стабильность некротической области
нарушается. Под влиянием нагрузки возникают переломы некротических
трабекул, что приводит к коллапсу субхондральной кости, разрушению хряща
и деформации головки бедренной кости. Коллапс головки бедренной кости
приводит к разрушению хряща и вызывает дополнительные дегенеративные
изменения в суставе.ft і * Vi H vr?.t С К А Й Н» АіРТИ H mКлинические проявления остеонекроза могут возникать спустя месяцы или
годы после инициирующего повреждения или патологических состояний. Обычно
первым симптомом болезни бывает глубокая пульсирующая боль в паховой
области. Эта боль обычно носит интермиттирующий характер и развивается
постепенно, хотя иногда появляется резко. Такая боль возникает при движении
и поднятии тяжестей, но позже может сохраняться и в покое. Результаты рент¬
генологического исследования не всегда коррелируют с клинической симптома¬
тикой. У некоторых пациентов симптомы практически отсутствуют, несмотря на
выраженные изменения, выявляемые на рентгенограммах. В последней стадии
боли усиливаются, и объем движений уменьшается. Бремя течения остеонекроза,
между проявлением первых признаков и конечной стадией, варьирует у отдель¬
ных пациентов от нескольких месяцев до нескольких лет.РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИПациентов, находящихся в группе риска развития остеонекроза и предъяв¬
ляющих жалобы на боли в паху, необходимо как можно скорее обследовать с
помощью рентгенографии. У больных с диагностированным остеонекрозом необ¬
ходимо исключить двустороннее поражение, а также вовлечение других суставов.
Более чем в 80% случаев остеонекроз бывает двусторонним. Помимо тазобедрен¬
ного сустава, он наиболее часто развивается в коленных, плечевых, локтевых и
голеностопных суставах.
464 • Глава 16Самые точные инструментальные методы для диагностики остеонекроза —
рентгенография и МРТ. Другие способы, например сканирование костей, биопсия
костей, КТ и позитронно-эмиссионная томография, не требуются для диагно¬
стики этой болезни и разработки плана лечения. Значительным препятствием
для изучения остеонекроза является отсутствие общепринятого метода класси¬
фикации тяжести болезни и определения прогноза. Авторы классифицируют
стадии остеонекроза по-разному, в соответствии с установленной практикой, что
затрудняет сравнение данных разных исследований. В настоящее время исполь¬
зуется шестнадцать главных систем классификации для описания различных
рентгенологических признаков остеонекроза. Четыре из этих систем — Фиката
и Арлета, Университета Пенсильвании, ARCO (Ассоциации исследования обра¬
щения кости) и классификации Японской ортопедической ассоциации — исполь¬
зовались более чем в 85% всех опубликованных исследований с 1985 г. Стадии
каждой системы представлены в табл. 16-2. При систематическом анализе систем
классификации выявлены следующие параметры, как наиболее приемлемые для
однородного сбора данных.; Повреждения головки бедренной кости должны подразделяться на две ста¬
дии — до и после коллапса. Изменения до коллапса имеют лучший прогноз,
f Следует оценить размер некротического сегмента. Меньшие повреждения
имеют лучший прогноз.Необходимо оценить количество и размеры вдавлений бедренной головки.
Вдавление менее 2 мм имеет более благоприятный прогноз,
у Если присутствует повреждение вертлужной впадины, оно должно быть
охарактеризовано. Любой признак остеоартроза ограничивает варианты
лечения.Следует отметить присутствие или отсутствие симптома полумесяца
(рис. 16-1) — показатель коллапса тазобедренной головки.« Также необходимо отметить наличие диффузного склероза и возникновение
кист.~	,-2 Рентгенологическая классификация остеонекроза головки бедренной костиСтадия	ОписаниеКлассификация Фиката и АрлетаI	НормальнаяII	Склеротические или кистозные изменения без су б .х о ндр ал ь н ого переломаIII	Симптом полумесяца (субхондральный коллапс) и/или выступ контура субхон¬
дральной костиIV	Остеоартроз с сужением суставной щели, остеофиты
Классификация Университета ПенсильванииI, II Первые две стадии те же, что у Фиката и Арлета
III Только симптом полумесяца
Остеонекроз • 465Окончание табл. 16-2СтадияОписаниеIVВыступ контура субхондральной костиVСужение суставной щели или изменения вертлужной впадиныVIПоздние дегенеративные изменения.Каждое повреждение подразделяется на А, В и С в зависимости от его размеров по
данным МРТ (небольшое, среднее, большое)ARCO (Ассоциации исследования обращения кости)0Нет1Результаты рентгеновского исследования и компьютерной томографии (СТ) в
норме; по крайней мере, один из других методов дает позитивный результат2Склероз, остеолизис, очаговый остеопороз3Симптом полумесяца и/или уплощение суставной поверхности4Остеоартроз, изменения вертлужной впадины, деструкция суставаЯпонская ортопедическая ассоциация1Демаркационная линияПодразделяется по отношению к нагружаемой области (от медиальной до лате¬
ральной) на 1А, IB, 1C2Раннее уплощение без демаркационной линии вокруг некротической области3Кистозные измененияПодразделяются по локализации в головке бедренной кости на ЗА (медиальные) и
ЗВ (латеральные)Рис. 16-1. Переднезадняя (А) и боковая (Б) рентгенограммы, демонстрирующие выражен¬
ный остеонекроз головки бедренной кости. На боковом снимке (Б) виден симптом полумесяца
[стрелка), который является результатом субхондрального перелома и указывает на биомеха¬
ническую аномалию головки бедренной кости.
466 * Глава 16Остеоііекроз, диагностированный в ранних стадиях, может отвечать неопера¬
тивным методам лечения, но стадии, на которых может быть успешным специфи¬
ческое вмешательство, еще не были точно установлены. Исторически неопера¬
тивные варианты лечения в значительной степени предусматривают помощь при
переносе массы тела, например, с использованием трости или палки. Объяснение
этих подходов заключалось в том, что уменьшение нагрузки в достаточной сте¬
пени замедлит прогрессирование болезни, чтобы провести процедуры, которые
могли бы сохранить головку бедренной кости. Этот подход оказался неудачным:
более 80% случаев прогрессировали до коллапса головки бедренной кости через
4 года после диагностики.В настоящее время исследуются несколько неоперативных методов лечения.
Самыми распространенными из этих методов являются фармакологические
средства, гипербарическая оксигенация, экстракорпоральная ударно-волновая
терапия и различные типы электрического возбуждения (постоянный ток, тера¬
пия пульсирующим электромагнитным полем). Основное требование для всех
этих вариантов лечения заключается в том, что они должны применяться до
биомеханического коллапса головки бедренной кости (свидетельство коллапса —
симптом полумесяца).Фармакологические меры предназначены для улучшения одного или несколь¬
ких патофизиологических проявлений остеонекроза, за счет стимуляции роста и
реваскуляризации кости. С этой целью наиболее часто назначаются вазодилата-
торы, препараты, понижающие уровень липидов, аналоги простациклина, раз¬
личные типы антикоагулянтов и бисфосфанаты. В табл. 16-3 перечислены такие
фармакологические агенты с желательными физиологическими свойствами и
результатами соответствующих исследований по применению некоторых из этих
новых препаратов. Для определения истинной эффективности этих мер необхо¬
димы дополнительные данные.h	; j. Варианты фармакологического лечения и опубликованные клинические ре¬зультатыФармакологическийагентПериодАвтор Год наблю-	Клинический результатдения, мес іПрепараты, пони¬
жающие концентрацию
липидов3! Pritchett 2001 90 (60-132) У 3 из 284 пациентов (1%), при-; нимавших высокие дозы глюко-
. кортикоидов. а также статинов,: развился остеонекрозБисфосфонаты6; Agarwala 2005 12 (3-60) ' У 6 из 60 пациентов (10%) забо¬левание прогрессировало, потре¬
бовалось хирургическое вмеша¬
тельствоLai i 2005 >24	У 2 из 29 пациентов (7%) выявле-: но нарушение целостности голов-
; ки бедренной кости, что потребо¬
вало дальнейшего вмешательства
Остеонекроз • 467ФармакологическийагентАвтор ГодПериод
наблю¬
дения, месКлинический результатАналоги простацикли-
навDisch2005 25(11-37)АнтикоагулянтыгGlueck 2005161(108-
216)У всех 17 пациентов выявлено
улучшение по шкале Харриса
(Harris) для тазобедренного
сустава, увеличение степени раз¬
гибания, сгибания и ротации,
уменьшение боли и удовлетворе¬
ние пациентовВ 19 из 20 (95%) тазобедренных
суставов наблюдалась задержка
прогрессирования болезниа Уменьшают повышенные концентрации липидов, ассоциированные с болезнью, например системной
красной волчанкой или остеонекрозом.6 Снижают резорбции остеокластов костью и способствуют росту кости,в Подавляют агрегацию тромбоцитов и уменьшают гипертензию с улучшением васкуляризации ише¬
мических областей кости.г Коррекция нарушений коагуляции, ассоциированных с гипофибринолизом и/или тромбофилией.Концепция гипербарической оксигенации базируется на понятии о том, что
увеличенная оксигенация предотвращает любой дополнительный некроз кости
и способствует выздоровлению. Вариант лечения пульсирующим электро¬
магнитным полем, электрическое возбуждение постоянным током и ударно¬
волновая терапия разработаны для стимуляции активности остеобластов, что
приводит к стимуляции костного роста, предотвращает (теоретически) коллапс
и способствует выздоровлению. Самым многообещающим среди этих методов
представляется экстракорпоральная ударно-волновая терапия. Противоречивые
результаты терапии пульсирующим электромагнитным полем и электрическим
возбуждением постоянным током вызывают постоянный скептицизм некото¬
рых экспертов.*	і '■*.* ¥ «'■ л $ Ь &.V h ь 4.*' й-v ** I •■■jr. * *-% ^Для лечения остеонекроза (до развития коллапса головки бедренной кости)
существуют различные способы оперативного лечения. Некоторые хирурги
используют их в сочетании с неоперативными методами, описанными выше.
Стимулом для этой стратегии послужил тот факт, что уменьшение нагрузки на
поврежденную ногу не улучшает прогноз. В настоящее время существует четыре
варианта оперативного лечения, нацеленных на то, чтобы сохранить головку
бедренной кости и отсрочить эндопротезирование либо вообще обойтись без
него: декомпрессия; остеотомия; неваскуляризированная костная пластика и
васкуляризированная костная пластика. Некоторые из этих методов также могут
сочетаться друг с другом, например декомпрессия может быть объединена со
вспомогательным костным трансплантатом.
468 • Глава 16Декомпрессия во многих случаях позволяет сохранить головку бедренной
кости, если диагноз остеонекроза устанавливается рано (до коллапса головки
бедренной кости). Некоторые авторы сообщали, что частота сохранения головки
бедренной кости варьирует от 70 до 90% при длительности наблюдения 5-10 лет.
Техника декомпрессии продолжает развиваться. Надо отметить, что среди хирур¬
гов мнение относительно того, какая процедура следует после сверления началь¬
ного канала, варьирует. Некоторые хирурги оставляют канал свободным, в то
время как другие предпочитают заполнять его костным трансплантатом. Также
для улучшения отдаленных результатов в сочетании с декомпрессией могут быть
использованы различные факторы роста кости, стволовые клетки и проостеоген-
ные медиаторы.Проксимальные остеотомии бедра технически сложны и обычно давали удо¬
влетворительные или неудовлетворительные результаты за исключением иссле¬
дований, проведенных в Японии. Эти различия частично могут быть объяснены
различиями в картине сосудистой анатомии, обнаруженными в разных популя¬
циях пациентов. Цель остеотомии состоит в том, чтобы перераспределить массу
на здоровый участок кости, отодвигая некротическую ткань от областей, которые
несут основную нагрузку. Для увеличения эффективности этой процедуры хирур¬
ги начали применять факторы роста кости.Идея применения костных трансплантатов заключается в оказании струк¬
турной поддержки субхондральной кости и суставному хрящу. Трансплантаты,
полученные из здоровой кости, подстраиваются к участку некротической кости.
Трансплантат может быть вставлен через отверстие либо в головке, либо в шейке
бедренной кости. Для улучшения результата этой процедуры хирурги также нача¬
ли использовать факторы роста и дифференцировки.Была предложена как альтернатива неваскуляризированной костной пластике
после первых результатов, свидетельствующих о неадекватной васкуляризации
после этой процедуры. Факторы роста и остеогенные факторы могут увеличить
эффективность и улучшить отдаленный результат применения васкуляризиро-
ванной костной пластики. Недостаток этой процедуры заключается в техниче¬
ских трудностях, временных затратах и в более значительной травматизации
донорского участка. Кроме того, эта процедура требует участия двух команд: одна
команда должна подготовить бедро, в то время как другая — выделить малобер¬
цовую кость.ЭНД’-ЭПPC'ТЕЗИРОВАНИЕ -CYC7&&AНесмотря на ранние оперативные и неоперативные методы лечения, у мно¬
гих пациентов развиваются поздние стадии остеонекроза. Эндопротезирование
Остеонекроз • 469сустава остается стандартным способом лечения таких запущенных случаев. До
10% всех операций эндопротезирования сустава выполняются из-за остеонекро¬
за. В дополнение к стандартному полному эндопротезированию тазобедренного
сустава существуют другие альтернативные методы, такие как ограниченное вос¬
становление суставной поверхности бедра и пластика суставных поверхностей
металл на металл.Исторически сложилось так, что результаты стандартного полного эндопро¬
тезирования тазобедренного сустава у пациентов с остеонекрозом были хуже по
сравнению с общей популяцией. Недавние з^спехи в дизайне и хирургической
технике позволили повысить результаты. Оборотная сторона стандартного
эндопротезирования бедра заключается в том, что она требует удаления части
кости, тем самым уменьшая возможности будущих операций. Это серьезная
проблема для молодых пациентов с остеонекрозом, поскольку существует веро¬
ятность того, что им понадобится повторное хирургическое вмешательство в
дальнейшем.В ограниченном или неполном покрытии головки бедренной кости использу¬
ется цементный протез головки бедренной кости, который соответствует головке
бедренной кости конкретного пациента, моделируя сцепление нативной головки
бедра с неповрежденной вертлужной впадиной пациента. С помощью подгонки
протеза таким способом вероятность вывиха после хирургического вмешатель¬
ства снижается. Эта процедура также сохраняет кость и позволяет провести
полное эндопротезирование тазобедренного сустава в будущем. Артропластика
металл на металл является более полноценным методом. Она обеспечивает
лучшие функциональные результаты, более эффективное облегчение боли и
больший объем движений. Этот метод появился в середине прошлого столетия,
однако вскоре от него отказались из-за неприемлемо высокой частоты случаев
разбалтывания компонентов. Новая технология создания улучшенных несущих
поверхностей вызвала новый интерес к этой технике. В недавнем исследовании
42 пациентов с остеонекрозом сообщалось, что 5-летняя выживаемость такого
эндопротеза тазобедренного сустава достигает 95%.Разрабатывая план лечения остеонекроза, необходимо рассмотреть такие
специфические для пациента факторы, как общее состояние здоровья, возраст,
ожидаемую продолжительность жизни, сопутствующие заболевания и уровень
активности. Полное эндопротезирование сустава и другие основные хирургиче¬
ские процедуры, вероятно, не подходят для пациентов с хронической болезнью
или при небольшой ожидаемой продолжительности жизни. Наоборот, молодых
или активных пациентов нужно рассмотреть в качестве кандидатов на процедуры,
которые отсрочивают проведение полного эндопротезирования сустава, напри¬
мер использование костных трансплантатов или операций, сохраняющих кости,
таких как артропластика металл на металл. Из-за увеличенной продолжитель¬
470 • Глава 16ности жизни у молодых пациентов существует большая вероятность повторного
проведения операции. На рис. 16-2 представлен простой алгоритм определения
схемы лечения пациентов с остеонекрозом в соответствии с диагностированной
у них стадией болезни (клинические симптомы и рентгенологические особенно¬
сти). В будущем для успешного сохранения бедра будут доступны другие неопе¬
ративные методы.Предложенный алгоритм выбора схемы лечения остеонекрозаAssouline-Dayan Y., Chang С., Greenspan A., Shoenfeld Y., Gershwin M.E. Pathogenesis and natu¬
ral history of ON // Semin. Arthritis Rheum. — 2002. — N 32. - P. 94-124.Levin D„ Norman D., Zinman C., Misselevich I., Reis D.N., Boss J.H. Osteoarthritis-like disorder in
rats with vascular deprivation-induced necrosis of the femoral head // Pathol. Res. Pract. — 1999. —
N 195. - P. 637-647.Atsumi Т., Kuroki Y„ Yamano K. A microangiographic study of idiopathic ON of the femoral
head // Clin. Orthop. — 19S9. — P. 186-194.Kikkawa М., Imai S., Hukuda S. Altered postnatal expression of insulin-like growth factor-I (IGF-I)
and type X collagen preceding the Perthes' disease-like lesion of a rat model //J. Bone Miner. Res. —
2000. -N 15. - P. 111-119.Jones L.C., Hungerford D.S. Osteonecrosis: etiology, diagnosis, and treatment // Curr. Opin.
Rheumatol. — 2004. —N 16. — P. 443-449.Mont M.A., Hungerford D.S. Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head //J. Bone.
Joint. Surg. Am. - 1995. - N 77. - P, 459-474.
Остеонекроз • 471Mont М. A., Jones L.C., Hungerford D.S. Nontraumatic osteonecrosis of the femoral head: ten years
later//J. Bone Joint. Surg. Am. — 2006. — N 88. — P. 1117-1132.Koo K.H., Kim R., Kim Y.S. et al. Risk period for developing osteonecrosis of the femoral head in
patients on steroid treatment // Clin. Rheumatol. — 2002. — N 21. — P. 299-303.Liu Y.F. et al. Type II collagen gene variants and inherited osteonecrosis of the femoral head //
N. Engl. J. Med. - 2005. - N 352. - P. 2294-2301.Mont M.A., Marulanda G. A., Jones L.C. et al. Systemic analysis of classifi cation systems of osteone¬
crosis of the femoral head //J. Bone Joint. Surg. Am. - 2006. — N 88(Suppl 3). — P. 126-130.Mont M.A., Carbone J.J., Fairbank A.C. Core decompression versus nonoperative management for
osteonecrosis of the hip //Clin. Orthop. — 1996. — P. 169-178.Mont M.A., Tomek I.M., Hungerford D.S. Core decompression for avascular necrosis of the distal
femur: long term followup // Clin. Orthop. — 1997. — P. 124-130.Mont M.A., Ragland P.S., Etienne G. Core decompression of the femoral head for osteonecrosis
using percutaneous multiple small-diameter drilling // Clin. Orthop. — 2004. — P. 131-138.Mont M.A., Seyler T.M., Marker D.R., Marulanda G.A., Delanois R.E. Use of metal-on-metal total
hip resurfacing for osteonecrosis of the femoral head: an analysis of 42 hips compared to osteoarthri¬
tis //J. Bone Joint. Surg. Am. - 2006. — N 88 (Suppl. 3). — P. 90-97.Pritchett J.W. Statin therapy decreases the risk of osteonecrosis in patients receiving steroids // Clin.
Orthop. - 2001. - P. 173-178.Agarwala S.. Jain D., Joshi V.R. et al. Effi cacy of alendronate, a bisphosphonate, in the treat¬
ment of AVN of the hip. A prospective open-label study // Rheumatology (Oxford). — 2005. —
N 44. -P. 352-359.Lai K.A., Shen W.J., Yang C.Y. et al. The use of alendronate to prevent early collapse of the femoral
head in patients with nontraumatic osteonecrosis. A randomized clinical study j j J. Bone Joint. Surg.
Am. - 2005. - N 87. -P. 2155-2159.Disch A.C., Matziolis G., Perka C. et al. The management of necrosis-associated and idiopathic
bone-marrow oedema of the proximal femur by intravenous iloprost // J. Bone Joint. Surg. Br. —
2005. -N 87. - P. 560-564.Glueck C.J., Freiberg R.A., Sieve L. et al. Enoxaparin prevents progression of stages I and II osteone¬
crosis of the hip // Clin. Orthop. - 2005. — P. 164-170.
Болезнь ПеджетаРой Д. Альтман (ROY D. ALTMAN), MDй Болезнь Педжета наблюдается у 1% американского населения в возрасте
старше 40 лет и является хроническим заболеванием скелета, у взрослых
характеризуется увеличенной резорбцией и новообразованием костей, кото¬
рые приводят к замене нормального матрикса на размягченную и увеличен¬
ную кость.ъ У большинства взрослых болезнь Педжета протекает бессимптомно и выяв¬
ляется при рентгенографии костей.ж Боли в костях, переломы и сдавление нервов могут возникнуть из-за увели¬
чения и нарушения конфигурации костей.■Ї Разработаны мощные и в целом безопасные супрессорные агенты, что при¬
вело к более агрессивному подходу к терапии.Болезнь Педжета — хроническое заболевание скелета взрослого человека,
которое характеризуется увеличенной резорбцией и новообразованием кости,
приводящей к замене нормального матрикса размягченной и увеличенной
костью. Первоначально наблюдается активная резорбция большим количеством
крупных остеокластов, содержащих множество ядер, с последующим новообразо¬
ванием кости многочисленными остеобластами, что чаще всего приводит к обра¬
зованию ослабленной дезорганизованной костной структуры, перемежающейся
с участками фиброза. Хотя эти изменения обычно отмечают в изолированных
областях скелета, может также наблюдаться распространенное поражение кости.Обычно поражаются кости таза, бедро, череп, большеберцовая кость, позво¬
ночник, ключица и плечевая кость.Болезнь Педжета отмечается у 1% американского населения в возрасте старше
40 лет. Распространенность увеличивается с возрастом, мужчины болеют в 2 раза
чаще, чем женщины. Болезнь Педжета больше распространена в Европе, особен¬
но в Великобритании, исключая Скандинавию, и среди их потомков, иммигриро¬
вавших в Австралию, Новую Зеландию и США. Она редко встречается в Африке
и Азии.Этиология болезни Педжета неизвестна. Она чаще встречается среди родствен¬
ников пациентов с болезнью Педжета, генетические исследования продемон¬
стрировали ассоциацию с вариантами мутации гена секвестросома 1 на пятой
хромосоме. Существует дополнительное свидетельство, предполагающее наличие
триггерного вируса (из семейства парамиксовирусов). Наблюдается передача от
человеку к человеку.
Болезнь Педжета • 473Хотя болезнь Педжета обычно не вызывает каких-либо симптомов, возможны
боли в костях, увеличение или деформация костей. Костные боли могут быть глу¬
бокими или ноющими, иногда тяжелыми, усиливающимся по начам. Увеличенные
кости могут сдавливать нервы, вызывая боли. Иногда болезнь Педжета приводит
к развитию болезненного остеоартроза в смежных суставах. Скованность суста¬
вов и утомляемость могут развиваться медленно и скрыто.Симптомы изменяются в зависимости от локализации и степени поражения
затронутых костей. Череп может увеличиться, что приводит к преобладанию
фронтального отдела и увеличению размера головы. Потеря слуха может раз¬
виться из-за инвазии пораженной болезнью Педжета пирамиды височной кости
в улитку уха. Могут развиваться головные боли, головокружение и выступающие
вены на голове.Может отмечаться увеличение и снижение прочности позвонков с возникнове¬
нием переломов, что приводит к потере роста и формированию позы с наклоном
вперед (как у человекообразных обезьян). Пораженные позвонки могут сдав¬
ливать нервы, отходящие от спинного мозга, что приводит к появлению боли,
дизестезии, слабости или даже к нижнему парапарезу или параплегии. Длинные
кости искривляются, что приводит к нарушению функции, изменению походки и
формированию контрактур. Пораженные кости подвержены переломам.Выявлена связь данного заболевания с гиперсистолической сердечной недоста¬
точностью. Саркоматозная дегенерация происходит менее чем у 1% пациентов.
Возможна гиперкальциемия, которая может произойти с гиперпаратиреозом или
без него. Прогноз чаще всего хороший, особенно при лечении. Однако наблю¬
дается небольшой процент неудачных исходов, когда на фоне болезни Педжета
развивается саркома.ДИАГНОСТИКАБолезнь Педжета часто обнаруживается при анализе данных рентгенологиче¬
ского или лабораторного исследования, проводившегося по другим причинам.
Следует отметить, что на основе симптомов и клинического осмотра диагноз
подозревается редко. Подтверждение диагноза обычно основано на характерных
данных рентгенографии. У большинства пациентов увеличена концентрация
сывороточной щелочной фосфатазы, особое внимание стоит уделить ее костной
изоформе. Степень поражения костей может быть определена на основе радио¬
нуклидного сканирования костей с пертехнитатом. Биопсия кости требуется
только в тех случаях, когда есть подозрение на злокачественную опухоль. Другие
маркеры активного ремоделирования кости (мочевые маркеры ремоделирова¬
ния кости) увеличены, но они редко имеют значение для диагностики болезни
Педжета.Разработка мощных и в целом безопасных супрессивных препаратов для лече¬
ния болезни Педжета способствовала применению более активной терапевтиче-
474 • Глава 17ской тактики. Супрессивная терапия теперь, вероятно, гарантирована для любого
пациента с признаками активности болезни, включая повышенную в два раза
концентрацию щелочной фосфатазы сыворотки в сравнении с верхней границей
нормы у пациентов, не имеющих никаких симптомов. Такое лечение не приводит
к восстановлению слуха, исправлению деформации или уменьшению симптомов
остеоартроза.Когда развивается искривление одной нижней конечности, прокладка под пятку
может нормализовать походку. По возможности следует избегать постельного
режима, чтобы предотвратить гиперкальциемию и остеопороз. Хирургическое
вмешательство может быть использовано для устранения компрессии нервов или
для эндопротезирования пораженного сустава.Анальгетики или нестероидные противовоспалительные препараты могут
уменьшить костные боли. Показано также назначение препаратов кальция и
витамина D.Бисфосфонаты особенно эффективны и могут применяться перед хирургиче¬
ским вмешательством для уменьшения кровотечения из пораженной кости во
время операции; они также облегчают боль, вызванную болезнью Педжета, пре¬
дотвращая или замедляя прогрессирование слабости или паралича у пациентов,
которым не показано хирургическое вмешательство, предотвращая вторичный
остеоартроз, прогрессивную потерю слуха или развивающуюся деформацию.
Пероральные бисфосфонаты следует принимать натощак и запивать большим
объемом воды (200-250 мл). Пациент должен оставаться в вертикальном поло¬
жении и не принимать пищу в течение, по крайней мере, 30 мин. Другие агенты,
такие как парентеральный кальцитонин и пликамицин*7, до сих пор иногда имеют
значение.Отрицательные воздействия, которые распространены при приеме бисфос¬
фонатов, включают костные боли и эзофагит. Внутривенное введение бисфос-
фонатоЕ может вызвать лихорадку и гриппоподобный синдром. Сообщалось об
остеонекрозе нижней челюсти при назначении любых бисфосфонатов, но это
случается крайне редко, чаще наблюдается при внутривенном введении больших
доз бисфосфонатов.Алендроновая кислота является мощным азотсодержащим бисфосфонатом,
который назначается перорально в дозе 40 мг в день в течение 6 мес. Ее можно
принимать в течение 3 мес при нормализации концентрации щелочной фосфата¬
зы. Препарат хорошо переносится, существенными нежелательными эффектами
являются язвы пищевода и желудка.Двунатриевая соль этидроновой кислоты была первым бисфосфонатом, кото¬
рый использовался при болезни Педжета. Продолжительность ответа обратно
пропорциональна концентрации сывороточной щелочной фосфатазы до лечения.
Ответ на повторный курс лечения варьирует, поскольку наблюдается развитие
резистентности. Несросшиеся переломы после терапии двунатриевым этидро-
натом имеют тенденцию к кальцификации костной мозоли. Доза двунатриевого
этидроната составляет 5 мг/кг в день или 400 мг ежедневно для пациента с массой
тела от 40 до 80 кг. Неблагоприятные реакции на прием двунатриевого этидро¬
ната включают абдоминальные спазмы, диарею, гиперфосфатемию, усиление
костных болей и возможное увеличение частоты переломов. Гиперфосфатемия,
вероятно, возникает из-за прямого действия двунатриевого этидроната на почки.
Эзофагит наблюдается редко.
Болезнь Педжета • 475Памидроновая кислота в 100 раз мощнее, чем двунатриевый этидронат, по
своему действию на остеокласты. Она вызывает быстрый и драматический био¬
химический ответ при болезни Педжета. Памидроновую кислоту следует вводить
внутривенно в дозах от 60 до 90 мг в изотоническом растворе хлорида натрия
или в водном растворе глюкозы*. Были предложены различные эффективные
схемы лечения: ежедневные вливания в течение 3-5 дней, один раз в неделю в
течение 3-5 нед, один раз с ежемесячными контрольными обследованиями и т.д.
При повторном лечении часто наблюдается прогрессирующая резистентность.
К неблагоприятным реакциям на памидроновую кислоту относят транзиторную
лихорадку (обычно <39,2°С), транзиторную лимфопению, умеренную и транзи¬
торную тошноту и увеит.Ризедроновая кислота является мощным бисфосфонатом, содержащим третич¬
ный азот, который назначается перорально в дозе 30 мг в день в течение 2 мес.
Сообщалось о длительных ремиссиях. Также имеются сообщения об эзофагите и
других неспецифических жалобах со стороны желудочно-кишечного тракта.Тилудронат^ — азотсодержащий бисфосфонат, который назначается внутрь в
дозе 400 мг в день в течение 3 мес. Существенным нежелательным явлением при
таком лечении является эзофагит.Золедроновая кислота — мощный бисфосфонат, который вводится в дозе 4 мг
внутривенно в течение 15 мин. Она дает более продолжительный эффект, чем
ризедроновая кислота. Сообщалось о развитии на фоне приема препарата почеч¬
ной недостаточности, лихорадки, гриппоподобного синдрома и костных болей.Синтетический кальцитонин лосося (миакальцин*3) вводится в дозе 100 еди¬
ниц или 0,5 мл подкожно или внутримышечно ежедневно в течение первого
месяца. В зависимости от ответа на терапию доза может быть снижена или уве¬
личен интервал между инъекциями. Может возникнуть первичная и вторичная
резистентность к кальцитонину. У большинства пациентов в течение 6 мес после
прекращения приема кальцитонина будет наблюдаться обострение болезни.Кальцитонин лосося фасуется в ампулы по 2 мл с 400 единицами препарата
и должен храниться в холодильнике. К неблагоприятным явлениям относят
желудочно-кишечные, сосудистые реакции и локальные кожные раздражения на
участке инъекции. Большинство из них наблюдается в течение нескольких минут
после инъекции и длится приблизительно 1 ч.Пликамицин^ используется только у тяжелопораженных пациентов из-за
большого числа ассоциированных неблагоприятных эффектов.Несмотря на то что болезнь Педжета встречается редко, интерес к ее патогене¬
зу и подбору схем лечения в настоящее время сохраняется. Стоит заметить, что
понимание метаболизма костной ткани и заболевания костей во многом основано
на исследовании болезни Педжета.Altman R.D., Bloch D.A., Hochberg М.С., Murphy W.A. Prevalence of pelvic Paget’s disease of bone
in the United States //J. Bone Miner. Res. — 2000. —N 15. — P. 461-465.Michou L., Collet C., Laplanche J.L., Orcel P., Comelis F. Genetics of Paget’s disease of bone //
Joint. Bone Spine. - 2006. — N 73. — P. 243-248.Kurihara N., Zhou H., Reddy S.V. et al. Expression of measles virus nucleocapsid protein in
Osteoclasts induces Paget’s disease-like bone lesions in mice j j T. Bone Miner. Res. — 2006. —
N 21. - P. 446-455.
476 • Глава 17Altman R.D. Musculoskeletal manifestations of Paget’s disease of bone j j Arthritis Rheum. —
1980. - N23. - P. 1121-1127.Woo S.-В., Hellstein J.W., Kalmar J.R. Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the
jaw// Ann. Intern. Med. - 2006. —N 144. — P. 753-761.Walsh J.P., Ward L.C., Stewart G.O. et al. A randomized clinical trial comparing oral alendronate
and intravenous pamidronate for the treatment of Paget’s disease of bone // Bone. - 2004. -N 34. -
P. 747-754.Altman R.D., Johnston C.C., Khairi M.R.A., Wellman H., Serafi ni A.N., Sankey R.R. Infl uence of
disodium etidronate on clinical and laboratory manifestations of Paget’s disease of bone (osteitis defor¬
mans) // N. Engl.J. Med. - 1973. - N 289.' - P. 1379-1384.Vasireddy S. Talwalkar A., Miller H., Mehan R,, Swinson D.R, Patterns of pain in Paget’s disease
of bone and their outcomes on treatment with pamidronate // Clin. Rheumatol. — 2003. — N 22. -
P. 376-380.Crandall C. Risedronate: a clinical review j j Arch Intern Med. — 2001. - N 161. — P. 353-360.Morales-Piga A. Tiludronate. A new treatment for an old ailment: Paget’s disease of bone // Expert.
Opin. Pharmacother. — 1999. — N 1. — P. 157-170.Reid I.R., Miller P,, Lyles K. et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate
for Paget’s disease // N. Engl.J. Med. - 2005. -N 353. -P. 898-90S.Martin T.J. Treatment of Paget's disease with calcitonins // Aust. N. Z. J. Med. — 1979, -
N 9. -P. 36-43.
ОстеопорозКеннет Г Сааг (KENNETH G. SAAG), MD, MScВ США каждый год происходит более 1,5 млн случаев переломов, ассоции¬
рованных с остеопорозом.Остеопоротические переломы чаще всего наблюдаются в шейке бедренной
кости, телах позвонков и запястье. 90% всех переломов бедра и позвоночни¬
ка связаны с остеопорозом.Среди представителей белой расы, достигших 50 лет, риск возникновения
любого перелома бедра, позвоночника или дистального отдела предплечья в
течение жизни составляет приблизительно 40% у женщин и 13% у мужчин.
Для количественного определения минеральной плотности костной ткани
(МПКТ) используются два типа показателей: критерий Т — количество
стандартных отклонений, на которое значение МПКТ пациента выше или
ниже среднего для молодого здорового человека. Критерий Z — количество
стандартных отклонений, на которое значение показателя у пациента выше
или ниже среднего значения МПКТ для конкретной возрастной группы.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз при
значении критерия Т <-2,5.‘ •' vvfu’ '-Ї V4. :	^	1Более 10 млн человек страдают остеопорозом, 34 млн имеют низкую мине¬
ральную плотность костной ткани (МПКТ), только в США ежегодно происходит
более 1,5 млн связанных с остеопорозом переломов. Прямые медицинские затра¬
ты на остеопоротические переломы в 2002 г. в США превысили 18 биллионов
долларов.5	" * V.": £ В i>{ *л ■ Or. г> ’4'9 А ИШ И ОСТ Ь И ? VAH у £ С К- - і- пи- у;. ,	■■■*. . .... - .. :	(5. ?л* ;r-* V-3*	W * -"і.**» »'>	k •» ?'■ f.Остеопоротические переломы чаще всего наблюдаются в шейке бедренной
кости, телах позвонков или запястье. 90% всех переломов бедра и позвоночника
связаны с остеопорозом. Переломы плечевой кости, ребер, таза, лодыжки и клю¬
чицы также в 50-70% случаев обусловлены остеопорозом.
478 • Глава 18Среди представителей европеоидной расы в возрасте 50 лет риск возникно¬
вения любого перелома тазобедренного сустава, позвоночника или дистального
отдела предплечья составляет приблизительно 40% у женщин и 13% у мужчин.
Пожизненный риск перелома различных участков для мужчин и женщин пред¬
ставлен в табл. 18А-1. Последствия переломов для здравоохранения зависят не
только от частоты переломов, но и от размера популяции. Переломы являются
основной проблемой международного здравоохранения. Несмотря на то что пере¬
ломы тазобедренного сустава распространены меньше среди выходцев из Азии,
чем среди белого населения, 33% всех остеопорозных переломов происходят в
Азии. Кроме того, количество переломов резко возрастает в Азии и во многих
регионах развивающихся стран. Экономические затраты на остеопорозные пере¬
ломы включают расходы на хирургическое вмешательство и госпитализацию,
восстановление, длительный уход, лекарства и период потери трудоспособности.'<■< Пожизненный риск переломаПопуляцияЧастота перело¬
мов тазобедрен¬
ного сустава,%Частота перело¬
мов дистального
отдела предпле¬
чья, %Частота клини¬
чески подтверж¬
денных перело¬
мов позвонков,%Рентгенографи¬
чески подтверж¬
денные случаи
переломов, %Европейские14-1714-161635женщиныЕвропейские5-62-35НеизвестномужчиныАфроамери-6НеизвестноНеизвестноНеизвестноканкиАфроамери-3НеизвестноНеизвестноНеизвестноканцыПереломы тазобедренного суставаВ 1999 г. среди североамериканских женщин было зарегистрировано
340 ООО случаев переломов тазобедренного сустава. Ожидается, что к 2050 г.
эта цифра может превысить 500 000. Среди женщин в возрасте 65-69 лет
уровень переломов тазобедренного сустава составляет приблизительно 2 на
1000 пациенто-лет. Однако в возрастной группе 80-84-летних наблюдается
13-кратное увеличение уровня до 26 на 1000 пациенто-лет. По сравнению с теми
больными, за кем не ухаживают, у жителей домов престарелых, получающих
полноценный уход, наблюдается в четыре раза больший риск перелома бедра.
Из 300 000 ежегодных госпитализаций из-за перелома бедра до 20% пациентов
умирают в течение 1 года после перелома, часто из-за сопутствующих заболева¬
ний. В дополнение к увеличенной смертности в течение первого года 20% паци¬
ентов требуется уход домашней медсестры, а 50% оставшихся в живых никогда
полностью не выздоравливают. Экономические затраты при переломе бедра
сравнимы с затратами при инсульте.
Остеопороз * 479Переломы позвоночникаЧастота переломов позвоночника невелика до 50 лет, но затем количество
случаев возрастает почти экспоненциально. Самые частые области перелома —
12-й грудной и 1-й поясничный позвонки (Т12 и Lx) и середина грудного отдела
позвоночника. Перелом позвоночника — предвестник последующих проблем,
связанных с остеопорозом: приблизительно у половины всех людей с перелома¬
ми позвоночника позже возникают другие переломы. Потеря роста от переломов
позвоночника может привести не только к нарушению функции легких, но и
к депрессии, связанной с изменением внешности. При возникновении переломов
позвоночника интенсивные боли часто сохраняются в течение 6-8 нед, смерт¬
ность, связанная с переломами позвоночника, также больше, чем наблюдается в
общей популяции.Переломы запястьяСреди американских женщин частота переломов запястья быстро увеличивает¬
ся во время менопаузы и выходит на плато после 60 лет. Этот эффект плато связан
с типом падения, обычно наблюдающимся у пожилых людей: они чаще при¬
земляются на бедро, таким образом перенося более тяжелый перелом, чем при
падении на протянутую руку. Возможно женщины, перенесшие перелом лучевой
кости чаще бывают худощавыми и имеют меньшую силу трицепса, по сравнению
с женщинами, которые не имеют переломов.■Г'^Р-AV :^\4WASih'HQ& ПЛОТНОСТИ•	J * 7? f ***** WІг і # я	* £ У 5 з w4*' WБолее точно остеопороз диагностируется по факту патологического перелома.
Такие повреждения, которые часто также называют переломами от хрупкости
или нетравматическими переломами, происходят при падении из положения
стоя или даже более низких уровней (например, со стула) или в результате воз¬
действия другой травмы низкого уровня. При отсутствии остеопоротического
перелома бедра, позвоночника или запястья для диагностики остеопороза могут
использоваться критерии минеральной плотности костей (МПКТ). Для количе¬
ственного определения минеральной плотности костей используются два типа
показателей. Во-первых, критерий Т — количество стандартных отклонений, на
которое значение МПКТ пациента выше или ниже среднего МПКТ для молодого
здорового человека. Во-вторых, критерий Z — количество стандартных отклоне¬
ний на которое полученное значение выше или ниже среднего значения МПКТ
для конкретного возраста. Как Т, так и Z были разработаны из-за различий в
технологии измерения МПКТ среди производителей аппаратуры.Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз как Т
<-2,5. Тяжелый остеопороз определяется как Т <-2,5 плюс присутствие, по край¬
ней мере, одного перелома. Остеопения: снижение МПКТ между -1 и -2,5 стан¬
дартных отклонений от среднего значения пиковой костной массы. Нормальная
плотность кости: снижение МПКТ менее 1 стандартного отклонения от среднего
значения пиковой костной массы.Эти критерии ВОЗ основаны на эпидемиологических данных, связывающих
уровень перелома с МПКТ у женщин белой расы. Применимость этих погранич¬
ных значений МПКТ для других этнических групп и для мужчин неизвестна. Для
480 • Глава 18женщин в предклимактерическом периоде и мужчин моложе 50 лет критерий Z,
который сравнивает МПКТ с эталонным стандартом для возраста и пола, может
быть более приемлемым, чем критерий Т. Однако критерий Г — стандарт, по
которому предсказывается риск перелома и классифицируется статус болезни,
согласно ВОЗ. Критерии МПКТ не дифференцируют причины низкого МПКТ
(например, остеопороз, индуцированный гипертиреозом или глюкокортикоида¬
ми) по их относительному риску переломов.Используя одни только критерии МПКТ, можно утверждать, что у одной
трети женщин белой расы в возрасте 60-70 лет присутствует остеопороз. В
возрасте 80 лет более двух третей этих женщин имеют остеопороз. В третьем
Национальном обзоре по оценке здоровья и проверке питания на основании
плотности кости шейки бедренной кости подсчитано, что приблизительно у
18% женщин белой расы есть остеопороз; примерно у половины присутствует
остеопения. При использовании критерия Г и пограничных значений, приме¬
няемых для женщин, у 1-4% мужчин белой расы выявляется остеопороз, а у
33% — остеопения.Клиническая оценка при остеопорозе направлена на выявление факторов
риска перелома, связанных с образом жизни, соответствующих физических
данных и вторичных причин нарушения метаболизма костей. Помимо опреде¬
ления массы кости, обычно по МПКТ, обследование пациента с остеопорозом
должно включать сбор анамнеза и объективное исследование. При этом следует
определить последствия и осложнения остеопороза (боль и функциональную
недостаточность) и выявить любые сопутствующие заболевания, которые могли
способствовать прогрессированию остеопороза и возникновению осложнений
(например, недостаточное поступление с пищей кальция, прием глюкокортикои¬
дов, факторы риска низкого уровня 25-гидроксивитамина D и др.).Тщательное исследование пациента, имеющего остеопороз или находящегося
в группе риска по развитию остеопороза, включает вопросы о наличии в семье
случаев метаболических болезней костей, об изменении роста и массы тела,
характере физической нагрузки, уровне воздействия солнца, перенесенных пере¬
ломах, репродуктивной функции (особенно для выявления гипогонадизма),
эндокринных нарушениях, диетических факторах (включая пожизненное и теку¬
щее употребление препаратов кальция, витамина D, натрия и кофеина), курении,
употреблении алкоголя, физических упражнениях, почечной или печеночной
недостаточности, предыдущем и текущем приеме лекарств и пищевых добавок.
Кроме того, необходимо также обсудить факторы, которые увеличивают риск
падений, такие как нейромышечная болезнь, неустойчивость походки и опасные
условия жизни. Хотя при наличии костных болей потенциально полезен их анам¬
нез, стоит заметить, что остеопороз не сопровождается болями до возникновения
перелома. Приблизительно две трети переломов позвоночника, например, не
диагностируются в то время, когда они происходят.
Остеопороз • 481ОСМОТРТочное измерение роста является жизненно важной частью клинического
осмотра при подозрении на остеопороз. Сравнение текущего роста пациента и
максимального роста в молодом возрасте (например, по данным в водительских
правах пациента) помогает обнаружить уменьшение роста. Потеря даже 5 см в
росте является довольно чувствительным индикатором компрессионного перело¬
ма позвоночника. Необходимо оценить форму позвоночника и наличие болезнен¬
ности в паравертебральных зонах. Если присутствует кифоз (рис. 18А-1), нужно
рассмотреть вероятность легочной недостаточности, определить расстояние
между нижнем краем ребер и гребнем подвздошной кости (подвздошно-реберное
расстояние). «Горб бизона», тонкая кожа с кровоподтеками и стрии позволяют
предположить синдром Кушинга. Синие склеры могут указать на несовершен¬
ный остеогенез. Количество недостающих зубов коррелирует с потерями МПКТ.
Оценка суставов может выявить ревматологические причины низкой МПКТ.
Осмотр яичка помогает выявить гипогонадизм. Неврологическое исследование
выявляет мышечную слабость или неврологические нарушения, которые могут
предрасполагать к падениям. Оценка походки пациента является критической
частью исследования.МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ СКЕЛЕТА ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ
Стандартная рентгенографияСтандартные рентгенограммы не позволяют точно оценить МПКТ. Потеря
костной массы должна превышать 30-40%, прежде чем она будет заметна с
помощью рентгенографии. Оценка трабекулярной картины шейки бедренной
кости (индекс Сингха) коррелирует с остеопорозом. Другие рентгенологические
параметры, такие как длина оси бедра, также коррелируют с риском перелома.Рис. 18А-1. «Горб вдовы». Но
боковой рентгенограмме ви¬
ден выраженный грудной
кифоз у пациента с остеопо¬
розом, связанный со множе¬
ственными переломами груд¬
ных позвонков.
482 * Глава 1 8Существуют различные типы переломов позвоночника, их можно подразделить
на передние клиновидные и равномерные переломы.Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрияНаиболее распространенная техника измерения костной массы. Она позволяет
быстро, надежно и точно определить МПКТ при минимальной лучевой нагруз¬
ке. В настоящее время этот метод считают «золотым стандартом» диагностики
остеопороза и для рутинной практики, и для клинических исследований.Измерение минеральной плотности костей помогает прогнозировать риск
переломов, определять тактику лечения и контролировать его эффективность.
Хотя качество кости и скорость ее ремоделирования независимо коррелируют с
прочностью кости, МПКТ, измеренная с помощью абсорбциометрии, является
наиболее важным предиктором переломов бедра и позвоночника. При снижении
МПКТ приблизительно на 1 стандартное отклонение отмечается увеличение
риска переломов в 1,3-3,0 раза. Хотя с помощью абсорбциометрии риск перело¬
мов может быть точно оценен на любом участке, МПКТ шейки бедренной кости
является лучшим предиктором переломов бедра, чем МПКТ позвоночника, луче¬
вой или пяточной кости. Увеличение МПКТ на фоне медикаментозной терапии
является важным компонентом сокращения риска переломов.Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, двумерное измерение
МПКТ, отражает не истинную объемную плотность, а скорее поверхностную
плотность. МПКТ регистрируется как абсолютная величина в г/см2; в сравне¬
нии с дефферентными значениями для соответствующего возраста, пола и расы
(критерий Z); в сравнении со средней костной массой у здоровых молодых людей
(критерий Т или критерий Z молодого человека; рис. 18А-2, А, Б). Изменение
на 1 стандартное отклонение либо Г, либо Z коррелирует с изменением прибли¬
зительно на 0,06 г/см2, что соответствует изменению МПКТ приблизительно на
10%. Абсорбциометрия также дает основанное на плотности изображение, позво¬
ляющее оценить качество сканирования, а также обнаружить явную компрессию
позвонка и различные артефакты. Некоторые более новые устройства также
позволяют получить боковое изображение позвоночника при более высоком раз¬
решении, которое может идентифицировать переломы позвонков.Большинство главных изготовителей аппаратуры для проведения двуэнерге¬
тической рентгеновской абсорбциометрии при определении нормальных показа¬
телей МПКТ для соответствующего возраста и пола, особенно для бедра, исполь¬
зуют базу данных Национального сервиса III по оценке здоровья и питания
(NHANES III). Результаты варьируют между и в пределах различных аппаратов,
не позволяя сопоставить данные разных устройств без использования уравнений
преобразований.Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия используется для изме¬
рения костной массы как в центральных, так и в периферических участках.
Центральные участки — бедренная кость и позвоночник — оптимальные места
для визуализации по двум причинам. Во-первых, измерения на этих участках
обеспечивают большую точность. Во-вторых, количество губчатой кости на этих
участках хорошо коррелирует с выраженностью остеопороза и риском перелома.
Исследование многих участков увеличивает чувствительность диагностики осте¬
опороза, С помощью данного метода можно исследовать отдельный позвонок, а
также общую МПКТ с Lx до L4 позвонка. Определение МПКТ шейки бедра, верте-
Остеопороз • 483Результаты двуэнергетической рентгеновской
абсорбциометрииуцйск*Ляощодц СМК,О** гМПКТ,гМ*Критерий Критерийт * {1»13,9Т Щ860,4тш15,15 13,940,920fellо,9 ;& ...U,9& UM0,974?. т,о f14шз им0,939'■ ї-іібт• 0,4 - 1Всвго:63,58 ... 57,800,909. -1,307Общая BMDCV 1,0%, ACF=1,019, BCF= 1,055, ТН=8,785.Классификация ВОЗ: оствопения.Риск переломов: увеличенный.L1-U1,4Изображение не для диагностического использование
к = 1,129, d0 = 44,3
114 1450,60,4-0,260ііішШЯШШШШЩ65Возраст70Источник HologicРезультаты дву энергетической рентгеновской абсорбциометрииДота сканирования05/19/2004Возраст67МПК, г/см2
0,909Критерий Г
-1,3Иаменеиив МПКТ, % ?ло сра»нвнмю посршшаниюс «оиліним значением с предыдущий эиочемкем10,!%* 2,5% J05/28/2003660,887-1,57,4%*-0,4%05/22/2002650,891-1,47,9%*1,7% І03/07/2001640,874-1,6-6,1%*6,1% §10/01/1997600,825-20. IОбщая МПКГ 1,0%.* Существенное изменение с достоверностью 95%,Результаты двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного
отдела позвоночника (видны позвонки с L1 до L4}. Показаны исследуемые области позвоноч¬
ника, содержание минералов кости (СМК) и минеральная плотность кости (МПКТ) (вверху
справа), МПКТ представлена на фоне референсной базы данных для поясничного отдела по¬
звоночника, показывая текущее значение пациента, а также предыдущие результаты, обозна¬
ченные крестиками {в середине справа). Темная полоска на графике (посередине справа) ука¬
зывает 2 стандартных отклонения выше нормы, более светлая полоса указывает 2 стандартных
отклонения ниже нормы для возраста. Критерий Т указывает, что пациент первоначально был
классифицирован как имеющий остеопению, но критерий Т увеличился до пределов нормаль¬
ного диапазона после антирезорбтивной терапии. В поясничном отделе позвоночника отмече¬
но увеличение МПКТ на 10,1 %.ла и всей бедренной кости предоставляет полную информацию по вкладу костей
в риск перелома в этой зоне. Напротив, треугольник Варда, расположенный в
области запястья, имеет более низкую прогностическую ценность, измерения
на этом участке менее воспроизводимы, чем в бедренной кости и позвоночнике.
Клиническая ценность измерений МПКТ в треугольнике Варда очень ограни¬
чена. Когда это возможно, решения относительно терапии остеопороза должны
быть приняты на основе измерений МПКТ центральных участков.
484 • Глава 18Изображение не для диагностического использования
к- 1,141, d0 = 51,4
106 105Результаты дву энергетической рентгеновской
абсорбциометрииУчасте* Л/гощадь,щт,	Крмирий	КритерийЩ J	Z' ■Шм 5Д2 3,27 0,626	-2,0	-0,46*р«ш 12,52 10,13 0,60«	1,1	:2,2 |' ' ”~л 1,042	-0,4	0,70,893	-4М	І Л9Шш	-о> IСу*м* 34,05 30,40
topnV+Ш) 1,11 (МбОбща. BMD CV 1,0% ACF -1,019, BCF = 1,055, ТН = 5,865.
Классификация ВОЗ: норма.Риск переломов: не увеличен.Всего0,2 		60	65ВозрастРеференсная кривая и показатели подобраны
для еяролеоидных женщин
Источник: NHANES70Источник: NHANESРезультаты двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрииj Дата сканированияВозрастМПКТ, г/см*Критерий ТИзменение МПКТ, % 1прогне баэмай яинми отнасжяишт предыдущего Ц]05/19/2004670,893-0,49,6%* -1,4% Щj05/28/2003660,905-0,311,1%* 5,6%* рj 05/22/2002650,В57-0,75,2%* 0,0% 1j03/07/2001640,856-0,75,1%* 5,1%* 110/01/1997600,815-1,0Общая МПКТ 1,0%.* Существенное изменение с достоверностью 95%.Результаты двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии бедра. По¬
казаны аналогичные параметры, как и в случае А, для левого бедра. МПКТ бедренной кости
значительно увеличилась, как было отмечено в позвоночнике. Звездочка обозначает значи¬
тельное увеличение или снижение разницы между двумя значениями, что определено с учетом
ошибки аппарата. В целом для бедренной кости отмечено увеличение МПКТ на 9,6%.Возможность выявления существенной динамики при абсорбциометрии зави¬
сит от скорости изменения МПКТ на определенном участке. Для достижения ста¬
тистически значимого различия с 95% достоверностью между двумя последова¬
тельными исследованиями DXA требуется изменение на 2,77%. Для определения
величины изменения МПКТ, которое необходимо, чтобы зафиксировать значи¬
тельное улучшение или ухудшение в МПКТ, это изменение умножается на ошиб¬
ку (коэффицент вариации) измерительного прибора. Например, если устройство
имеет 2% ошибку, то необходимо изменение МПКТ приблизительно на 5,6% для
того, чтобы быть уверенным, что оно не является следствием ошибки измерения.
Остеопороз * 485Пока нет единого мнения о значении последовательной абсорбциометрии для
контроля эффективности лечения остеопороза.Остеопороз развивается негомогенно по всему телу, в зависимости от возрас¬
та и причины потери костной массы. Поэтому расхождение между участками
измерения около 15% отмечается нередко, особенно у пожилых. Из-за высо¬
кой распространенности дегенеративных изменений суставов и задних отделов
позвоночника среди пожилых людей старше 65 лет исследование позвоночника
в переднезадней проекции может выявить ложно высокие значения МПКТ. У
людей старшего возраста исследование бедра или исследование позвоночника в
боковой проекции помогает обойти эту проблему. Артефакты (таблетки кальция
в кишечнике, металлические части одежды, предметы в карманах), погрешность
позиционирования (отображение неправильного позвонка, неправильная уклад¬
ка) и анатомические деформации или изменения (тяжелый сколиоз, кальци¬
фицированная аорта, компрессионные переломы позвонков) могут ограничить
точность и достоверность метода абсорбциометрии.Количественная компьютерная томография и ультразвуковое
исследованиеКоличественная компьютерная томография (ККТ) сходна с абсорбциометри-
ей в ее способности определять степень потери костной массы и точной оценке
риска перелома. В отличие от абсорбциометрии ККТ дает истинное объемное
измерение МПКТ и точно отличает губчатую кость от кортикальной кости. ККТ
может переоценивать потерю костной массы с возрастом и при использовании
глюкокортикоидов, потому что в таких случаях увеличивается содержание жира
в костном мозге. Помимо немного более высокой лучевой нагрузки (хотя и мень¬
шей, чем при обычной КТ), постоянное использование аппаратуры для других
клинических целей и более высокая стоимость ограничили широкое распростра¬
нение данного метода.Количественное ультразвуковое исследование — дополнительный способ оцен¬
ки костной массы и, возможно, других свойств кости. По сравнению с описанны¬
ми выше методами у него есть преимущества (более низкая стоимость аппарата,
мобильность и отсутствие ионизирующего излучения). Исследования обычно
выполняются на пяточной кости, хотя также могут быть исследованы больше¬
берцовая кость, надколенник, дистальный участок лучевой кости и проксималь¬
ные фаланги. Для ультразвуковой диагностики остеопороза нет общепринятых
критериев, и при измерении с помощью ультразвука невозможно предсказать
МПКТ. По сравнению с абсорбциометрией и ККТ ультразвук является менее чув¬
ствительным методом диагностики остеопороза. Поэтому даже при выявлении
пограничных отклонений необходимо провести центральную абсорбциометрию.*— : w" £ ч■- "•	s r* v i -у» !■':;< LW у" -»(? .5 Ii £ * j?? «*4? *•-.*'Ч* 3 > If # £ ■>' v £ -A'v.- 'Vo ’>. tОпределение костной массы показано тогда, когда результаты будут влиять
на решение о лечении. Люди охотнее начнут лечение остеопороза, если они
будут знать, что МПКТ у них ниже нормы. Американская рабочая группа по
профилактике заболеваний рекомендовала, чтобы обычный скрининг женщин,
находящихся в группе увеличенного риска развития остеопоротических пере¬
ломов, начинался в возрасте 60 лет. Международное общество клинической
486 • Глава 18денситометрии рекомендовало тестирование плотности кости у всех женщин в
возрасте 65 лет и старше; всех мужчин в возрасте 70 лет и старше; любого челове¬
ка с патологическим переломом; любого пациента с заболеванием или приемом
препаратов, ассоциированных с остеопорозом; любого, кому необходимо лечение
остеопороза; и женщин, которые получали гормональную заместительную тера¬
пию в течение длительного времени.Биохимические маркеры перестройки кости — молекулы, которые могут
определяться количественным методом в моче или крови. Хотя формирование
кости и резорбция обычно сочетаются, исследование биохимических маркеров
ремоделирования кости позволяет оценить нарушение их баланса. Б табл. 18А-2
перечислены костные маркеры, которые могут быть классифицированы как
показатели формирования кости или резорбции.Маркеры формирования костиОтображают образование новой кости остеобластами или постсекреторный
метаболизм проколлагена (табл. 18А-2). Костная изоформа щелочной фосфатазы
и остеокальцин увеличиваются при активности остеобластов. Белки — предше¬
ственники коллагена, особенно сывороточные карбокситерминальные и ами¬
нотерминальные пептиды проколлагена I типа, могут определяться в качестве
показателей формирования коллагена.Биохимические маркеры ремоделирования кости
Формирование	РезорбцияСывороточные тесты:	- Аминотерминальный телопептид коллагена-	костная изформа щелочной фосфатазы; I типа.-	остеокальцин;	- Карбокситерминальный телопептид колла--	карбокситерминальный пропептид прокол- гена I типа
лагена 1;-	аминотерминальный пропептид проколла¬
гена IОпределение в моче	- Аминотерминальный телопептид коллагенаI типа.■ - Карбокситерминальный телопептид колла¬
гена I типа.-	Пиридинолин и дезоксипиридинолинМаркеры резорбции костиРезорбтивные маркеры отражают активность остеокластов и деградацию кол¬
лагена (табл. 18А-2). Пиридиновые сшивки коллагена включают пиридинолин
и дезоксипиридинолин. Эти фрагменты, секретируемые в кровоток, в конечном
счете, выделяются через почки. Дезоксипиридинолин более специфичен для
выявления разрушения коллагена в кости.Костные биомаркеры обеспечивают оценку динамических аспектов скелетного
метаболизма в противоположность более статической оценке при абсорбциоме¬
трии. Исследование костных маркеров позволяет определить скорость ремодели¬
рования кости у пациента. Риск перелома связан с более быстрой перестройкой
Остеопороз • 487кости. Замедление ремоделирования кости при противорезорбтивной терапии
уменьшает риск перелома, независимого от изменений МПКТ. Костные маркеры
также позволяют контролировать проведение антирезорбтивной терапии.' ••••	*•	J - * -	V-- -.tf4\	' .. •••	'	.... V.. :а ;	•> . , * ' .* L .Лабораторная оценка позволяет найти возможные вторичные причины низ¬
кой МПКТ. В табл. 18А-3 перечислены лабораторные тесты, которые могут быть
необходимыми в определенных клинических ситуациях. Однако многие из них
приведут к большому количеству ложноположительных результатов, если их
претестовая вероятность будет низка. Следовательно, эти тесты показаны, если
сбор анамнеза, клинический осмотр пациента и другие лабораторные результаты
предполагают, что дополнительное исследование позволит получить соответ¬
ствующую информацию.Оценка вторичных причин низкой костной массыСтандартные лабораторные тесты25-гидроксивитамин D.Биохимический анализ сыворотки, включая концентрации кальция, креатинина, альбуми¬
на, фосфора и общий белок.Полный клинический анализ крови.Исследование функции печени, включая общую щелочную фосфатазу.Кальций и креатинин в моче (отношение кальций/креатинин в разовой пробе или в суточ¬
ном анализе мочи)Дополнительные тесты при наличии клинических показанийМаркеры ремоделирования кости (костная изоформа щелочной фосфатазы, остеокальцин
и/или сшивки коллагена).Сывороточный интактный паратиреоидный гормон.Тиреотропный гормон.Скорость оседания эритроцитов.Оценка на недостаточность половых гормонов.Оценка на гилеркортицизм.Оценка кислотно-щелочного равновесия.Иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи.Рассмотреть возможность анализа биопсии кости с двойной тетрациклиновой меткойВ настоящее время большое внимание уделяется оценке концентрации
25-гидроксивитамина D, особенно при подозрении на остеопороз: при значении
менее 32 нг/дл (80 нмоль/мл) следует назначать дополнительный прием этого
витамина.СПИСОК ЯИЇАі'¥ІП'4National Osteoporosis Foundation. Fast facts on osteoporosis // Available at: http://www.nof.org/
osteoporosis/ diseasefacts.htm. Accessed July 2, 2007.National Osteoporosis Foundation. Physician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. —
Belle Mead, NJ: Excerpta Medica, 1998.Melton III L.J., Chrischilles E.A. How many women have osteoporosis? //J. Bone Miner. Res. —
1992. - N 7. - P. 1005-1010.Chrischilles E.A. et al. A model of lifetime osteoporosis impact // Arch. Intern. Med. — 1991. -
N 151. - P. 2026-2032.Cummings S.R., Black D.M., Rubin S.M.. Lifetime risks of hip. Colies’, or vertebral fracture and
coronary heart disease among white postmenopausal women // Arch. Intern. Med. - 1989. — N
149.-P. 2445-2448.
488 • Глава 18National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: review of the evidence for prevention,
diagnosis, and treatment and cost-effectiveness analysis. Status report /,/ Osteoporos Int. — 1998. -
N 8 (Suppl. 4). - P. 1-88.PopovicJ.R. 1999 National Hospital Discharge Survey: annual summary with detailed diagnosis and
procedure data //Vital Health Stat. — 2001. - N 13. - P. 1-206.Cooper C., Campion G., Melton L.J. III. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection //
Osteoporos Int. - 1992. - N 2. - P. 285-289.Fanner M.E. et al. Race and sex differences in hip fracture incidence // Am. ]. Public. Health. —
1984. — N 74,— P. 1374-1830.Sugarman J.R. et. al. Hip fracture incidence in nursing home residents and community-dwelling older
people, Washington State, 1993-1995 //J. Am. Geriatr. Soc. — 2002. — N 50. — P. 1638-1643.Johnell O. The socioeconomic burden of fractures: today and in the 21st century j j Am. J. Med. —
1997. - N 103. - P. 20-25, discussion P. 25-26.Ross P.D. Osteoporosis: frequency, consequences, and risk factors //Arch. Intern. Med. — 1996. —
N 156. - P. 1399-1411.Looker A.C. et al. Prevalence of low femoral bone density in older US adults from NHANES III //
J. Bone Miner. Res. - 1997. - N 12. -P. 1761-1768.Green A.D. et al. Does this woman have osteoporosis? //JAMA. — 2004. — N 292. — P. 2890-
2900.Genant H.K. et al. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique // J. Bone
Miner. Res. - 1993.-N 8. - P.l 137-1148.Watts N.B. Fundamentals and pitfalls of bone densitometry using dual-energy X-ray absorptiometry
(DXA) // Osteoporos Int. - 2004. - N 15. - P. 847-854.Nelson H.D. et al. Osteoporosis and fractures in postmenopausal women using estrogen // Arch.
Intern. Med. - 2002. - N 162. - P. 2278-2284.International Society for Clinical Densitometry (ISCD). Official positions of the ISCD // J, Clin.
Densitom. — 2002. — N 5(Suppl.).
Остеопороз • 489•ч і:!> А V І: f «іУ? чії Її :л Д? ■•. Д ї О&А «Л 9».*• f* *	' ,5 *| у * ;П: ГЧ «“ ї * <їЛ ■* ■■ ■: - ••• ■.- >J •;.•;• Г •- І..*. .! ї*./ Г1 '**4 -5.Филипп Сэмбрук (PHILIP SAMBROOK), MD, FRACPm Патофизиология остеопороза включает множество генетических, гормо¬
нальных, пищевых и экологических параметров. Некоторые факторы риска
для этого заболевания хорошо определены,
а Хотя генетические факторы в значительной степени определяют пиковую
костную массу, гормональные, пищевые влияния и воздействия окружаю¬
щей среды во время внутриутробного развития, детства и юности модулиру¬
ют генетически детерминированный тип роста скелета,
is Костная масса человека в конце жизни определяется пиковой костной мас¬
сой, накопленной во внутриутробной жизни, во время детства и пубертатно¬
го периода, а также последующей скоростью потери костной массы,
з» Высокая частота переломов бедра у пожилых людей обусловлена не только
более низкой прочностью кости, но и повышенным риском падения. К числу
установленных факторов риска падений и, следовательно, переломов бедра
относятся нарушение равновесия, мышечная слабость, когнитивные нару¬
шения и психотропное лечение,
tf Кость непрерывно подвергается процессу обновления, который обозначают
как ремоделирование. В нормальном скелете взрослого новая кость формиру¬
ется остеобластами точно в соответствии с резорбцией кости остеокластами;
т.е. формирование и резорбция кости тесно взаимосвязаны.■■■'і Основные типы клеток кости — остеокласты, остеобласты и остеоциты.
Остеокласты ответственны за резорбцию кости; остеобласты — за ее форми¬
рование; остеоциты, образующиеся из остеобластов, вероятно, играют роль
в ответе на механическую нагрузку.•* Ключевыми регуляторами резорбции кости остеокластами являются RANK
лиганд (RANKL) и два его известных рецептора, RANK и остеопротегерин
(OPG). RANK и OPG оказывают противоположное воздействие на резорб¬
цию кости.Патофизиологическая основа остеопороза включает генетически детермини¬
рованную пиковую массу кости, нарушение ремоделирования кости вследствие
системных и локальных гормональных изменений и влияния окружающей среды.
Эти процессы следует рассматривать на многих биологических уровнях, а также
с учетом известных факторов риска. Изучение патогенеза остеопороза требует
понимания нормальной структуры и функции кости.Кость — чрезвычайно плотная форма соединительной ткани, преимуществен¬
но состоящая из фиброзного белка коллагена, пропитанного солями кальция
(фосфатами), а также содержащая другие компоненты, такие как вода. Хотя кость
является одной из самых твердых структур организма, она сохраняет некоторую
степень эластичности, обусловленную строением и свойствами материала.
490 • Глава 18ТИПЫ КОСТЕЙКостная масса человека в старческом возрасте определяется максимальной
костной массой, накопленной в периоде утробного развития, во время детства
и пубертатного периода, а также последующей скоростью ее потери. Во время
развития и роста кость образуется с помощью двух главных процессов — вну-
тримембранной оссификации, как происходит в костях черепа, и эндохондраль-
ной оссификации, вовлекающей ростовую пластинку, что наблюдается в костях
конечностей. Моделирование — процесс, который приводит к образованию
характерной формы костей и общей структуры.Кость имеет строго определенную иерархическую природу — от молекулярного
уровня до архитектуры целой кости. Выше уровня фибрилл коллагена и ассоции¬
рованных с ним минералов кость обычно существует в двух отличающихся фор¬
мах — волокнистой и пластинчатой кости. Волокнистая кость образуется быстро,
наиболее характерно у зародыша, но также встречается и в костной мозоли, кото¬
рая формируется во время консолидации перелома. В волокнистой кости содер¬
жатся различные типы коллагена. Пластинчатая кость образуется намного более
медленно и более точно, с фибриллами коллагена и ассоциированными с ними
минералами, сгруппированными в пластинки. Пластинчатая кость существует в
виде нерегулярно расположенных перекрывающихся цилиндрических единиц,
которые называют гаверсовыми системами (рис. 18Б-1). Каждая система состоит
из центрального гаверсова канала, окруженного концентрическими пластинка¬
ми. Гаверсова система является результатом процесса ремоделирования, который
обсуждается ниже. Ремоделирование отличается от моделирования, упомянутого
выше, в котором форма кости меняется за счет изменений на периостальных и
эндостальных поверхностях.Основные типы клеток в кости — остеокласты, остеобласты и остеоциты.
Остеокласты — клетки, ответственные за резорбцию кости, — образуются изИнтерстициальные пластинкиКонцентрические пластинки
остеона (гаверсова система)Капилляры в гаверсовых
каналахКапилляры в канале
ФолькманаКонцентрические
пластинки остеона
(гаверсова система)Субпериостальные внешние
периферические пластинкиПериостРис. 18Б-1. Гаверсова система. Пластинчатая кость включает перекрывающиеся цилиндри¬
ческие единицы, которые называют гаверсовыми системами (остеоны). Каждый состоит из
центрального гаверсова канала, который окружен концентрическими пластинками. Гаверсовы
каналы напрямую сообщаются с медуллярной полостью. (Sambrook, Schrieber, Taylor, Ellis, eds.
The musculoskeletal system. — Philadelphia: Churchill Livingstone, 2001.)
Остеопороз • 491гемопоэтических стволовых клеток. Остеобласты» образующиеся из местных
мезенхимальных клеток, являются основными костными клетками, осущест¬
вляющими формирование кости. Остеобласты также регулируют резорбцию
кости остеокластами посредством паракринных факторов. Остеоциты образуют¬
ся из остеобластов, которые оказываются «замурованными» во время процесса
ремоделирования, соединяющего остеобласты друг с другом через канальцы и,
вероятно, играют роль в ответе на механическую нагрузку.На следующем более высоком структурном уровне наблюдается механически
важное различие между компактной, или кортикальной, костью и трабекуляр¬
ной, или губчатой, костью. Кортикальная кость находится преимущественно в
телах (диафизах) длинных костей, кортикальная кость сплошная и содержит
полости только в участках, где располагаются остеоциты, кровеносные сосуды
и эрозии. Губчатая кость располагается преимущественно на концах длинных
костей, в телах позвонков и в плоских костях. Она имеет большие пространства
и образована сетью сообщающихся трабекул. Скелет состоит приблизительно из
80% компактной кости, в значительной степени в периферических костях, и 20%
губчатой кости, главным образом в осевом скелете. Это количество варьирует в
зависимости от участка и потребности в механической поддержке. Хотя губчатая
кость составляет меньшую часть общей скелетной ткани, она является участком
большего ремоделирования кости из-за большей площади поверхности.Кости непрерывно подвергаются обновлению, которое называют ремоделиро¬
ванием (рис. 18Б-2). В нормальном скелете взрослого новая кость формируется
остеобластами в соответствии с резорбцией кости остеопластами; формирова¬
ние и резорбция кости тесно связаны. Хотя скелет содержит меньше губчатой,
чем компактной кости, ремоделирование губчатой кости происходит в 3-10 раз
быстрее, чем компактной, поэтому она более чувствительна к изменениям в
резорбции и формировании. Кроме того, скорость ремоделирования отличается
на анатомических участках согласно физической нагрузке, близости к синовиаль¬
ному суставу или присутствию гемопоэтической (но не жировой) ткани в смеж¬
ном костном мозге.Ремоделирование кости следует за определенной последовательностью, назы¬
ваемой основной многоклетогной единицей ремоделирования кости, или единицей
ремоделирования кости (BMU). В этом цикле резорбция кости начанается с
привлечения остеокластов, которые действуют на матрикс, посредством про¬
теиназ, высвобождающихся из костных выстилающих клеток. Резорбтивная ямка
(названная лакуной Хаушипа) образуется остеокластами (рис. 18Б-2). Эта резорб¬
тивная фаза сменяется фазой формирования кости, в которой остеобласты запол¬
няют лакуну остеоидом (неминерализованным костным матриксом). Данный
цикл, объединяющий формирование и резорбцию кости, жизненно важен для
поддержания целостности скелета. Нарушение взаимосвязи компонентов цикла
ремоделирования приводит к избыточной резорбции или формированию кости,
что способствует изменению костной массы (увеличению или потере).Ключевые регуляторы резорбции кости остеокластами включают RANKL
(член семейства лигандов фактора некроза опухоли) и два его известных рецеп¬
тора, RANK и остеопротегерин (OPG). RANK и OPG оказывают противоположное
492 • Глава 18Обратный процессЦикл ремоделирования кости. Процесс костного ремоделирования начинается,
когда выстилающие клетки распознают поверхность кости после активации. Предшественники
остеокластов достигают участка и становятся активными остеокластами, поскольку они начи¬
нают формировать резорбционное углубление. Когда остеокласты заканчивают процесс ре¬
зорбции, к участку привлекаются остеобласты. Они синтезируют органический матрикс (глав¬
ным образом коллаген ! типа), который впоследствии минерализуется. В конце этого процесса
старая кость заменяется новой костью. В этом процессе объединены резорбция и формирова¬
ние кости.Формирование остеоида
\РезорбцияостеокластамиОстеобласты/МинерализацияОстеокластывоздействие на резорбцию кости. Остеобласты на своей поверхности конституци¬
онально экспрессируют RANKL. RANKL взаимодействует со своим рецептором,
RANK, способствуя дифференцировке остеокластов. Взаимодействие RANKL с
RANK на зрелых остеокластах приводит к их активации и длительному выжива¬
нию (рис. 18Б-3). OPG, присутствующий в микроокружении кости, секретируется
прежде всего остеобластами и стромальными клетками. OPG блокирует взаи¬
модействие RANKL с RANK и, таким образом, действует как физиологический
регулятор ремоделирования кости.На клеточном уровне потеря костной массы происходит в результате несбалан¬
сированности между активностью остеокластов и остеобластов. Если процессы
резорбции и формирования не уравновешены, наблюдается несбалансирован¬
ность ремоделирования; это несоответствие может быть усилено при увеличении
частоты возникновения новых циклов ремоделирования кости (частота актива¬
ции). Недостаточность эстрогена после периода менопаузы приводит к несба¬
лансированности ремоделирования с существенным увеличением обновления
кости. Ремоделирование почти удваивается в первый год после менопаузы. Эта
несбалансированность приводит к прогрессивной потере губчатой кости, частич¬
но из-за увеличенного остеокластогенеза. Повышенное формирование функцио¬
нальных остеокластов, вероятно, является результатом увеличения выработки
Остеопороз * 493Факторы роста
Гормоны
Цитокины>OPGфRANKL>RANKОстеобласт {КОЕ-МП реслияние
ОстеокластГ X о ф Многоядерный
остеокласту ^ Активированный
			остеокластОстеокласты формируются из клеток — предшественников макрофагов, моноци¬
тов (КОЕ-М). Остеокласты экспрессируют RANK, а RANKL усиливает каждый из этих этапов.
RANKL в кости главным образом синтезируется остеобластами и стромальными клетками, за¬
тем RANKL активирует каждый из этих этапов. Осгеопротегерин (OPG) является антагонистом,
рецептором-ловушкой, который блокирует это взаимодействие между RANKL и RANK и поэто¬
му формирование, активацию и выживание остеокластов, приводит к увеличению апоптоза.
КОЕ — колониеобразующие единицы.остеокластогенных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФНО, анта¬
гонистом которых являются эстрогены.Остеопоротические переломы возникают вследствие возрастного снижения
прочности кости и увеличения риска падений. Потеря костной массы проис¬
ходит из-за дефицита эстрогенов у женщин в период постменопаузы, а также
из-за не зависящих от эстрогенов возрастных механизмов (таких как вторичный
гиперпаратиреоз и уменьшенная механическая нагрузка). Менопауза, вероятно,
является самым важным фактором риска, а потеря костной массы в период после
менопаузы — единственная самая важная причина остеопороза. Скорость потери
достигает максимального уровня сразу же после менопаузы. Чем раньше наступа¬
ет менопауза, тем больший риск. Возрастная потеря костной массы начинается с
30 до 50 лет, как у мужчин, так и у женщин. Потеря костной ткани на различных
участках происходит в разном возрасте и с разными скоростями.Хотя минеральная плотность кости в значительной мере определяет ее проч¬
ность, многие другие особенности скелета также способствуют прочности кости.
Они включают макроархитектуру кости (форму и геометрию), микроархитектуру
(как губчатой, так и компактной), степень минерализации и накопление микро¬
повреждений, скорость ремоделирования, которая может затронуть ее структур¬
ные и материальные свойства. Эти и другие параметры часто обозначают как
494 * Глава 18кагество кости. Изменение скорости костного ремоделирования также может
влиять на материальные и структурные свойства кости.В дополнение к роли опорной структуры другой первичной функцией скелета
является обеспечение гомеостаза кальция. Более 99,9% всего кальция тела при¬
ходится на скелет. Поддержание нормальной концентрации кальция в сыворотке
зависит от сочетания его всасывания в кишечнике, почечного выделения и ске¬
летной мобилизации или поглощения. Хотя сывороточный кальций составляет
менее 1% общего запаса тела, его уровень чрезвычайно важен для нормальной
функции клеток. Сывороточный кальций регулирует и регулируется тремя глав¬
ными гормонами: паращитовидной железы, 1,25-дигидроксивитамином D и
кальцитонином. Паратгормон и 1,25-дигидроксивитамин D являются главными
регуляторами гомеостаза кальция и кости. Паратгормон действует на почки, уве¬
личивая реабсорбцию кальция, выделение фосфата и выработку 1,25-дигидрок-
сивитамина D. Он также действует на кость, увеличивая ее резорбцию. 1,25-диги¬
дроксивитамин D является мощным стимулятором резорбции кости и еще более
мощным стимулятором поглощения кальция (и фосфата) в кишечнике. Он
также необходим для минерализации кости. Всасывание кальция в кишечнике,
вероятно, самый важный фактор гомеостаза кальция. Хотя кальцитонин может
непосредственно ингибировать резорбцию кости остеокластами, он играет отно¬
сительно небольшую роль в гомеостазе кальция у здоровых взрослых людей.Для контроля концентрации кальция, паратгормона и 1,25-дигидроксивитами-
на D в сыворотке работает множество петель обратной связи. Низкая концентрация
кальция в сыворотке стимулирует синтез 1,25-дигидроксивитамина D непосред¬
ственно через стимуляцию синтеза и секреции паратгормона. Физиологический
ответ на увеличивающиеся значения паратгормона и 1,25-дигидроксивитамина D
заключается в постепенном повышении концентрации кальция в сыворотке.
Второй набор петель обратной связи поддерживает концентрацию кальция в
пределах узкого физиологического диапазона. Нарушение этих механизмов кон¬
троля с увеличением или снижением выработки паратгормона, 1,25-дигидрокси¬
витамина D, кальцитонина происходит при различных заболеваниях, включая
остеопороз.Прочность и твердость кости зависят от двух факторов: свойств материала и ее
трехмерной архитектуры. Кость сломается, если нагрузка превысит ее прочность.
Прочность кости снижается при изменениях в архитектуре, накоплении микро¬
повреждений, изменении минеральной плотности и ремоделировании кости.В соответствии с технической теорией модуль упругости, так же известный
как модуль Янга, является отношением давления (нагрузки) к напряжению
(деформации) или наклону кривой, прочности материала. Упругость (способ¬
ность поглотить энергию при воздействии, не ломаясь) является областью под
кривой. Увеличенная пластическая деформация приводит к большей упругости
кости. По мере увеличения минеральной плотности прочность (модуль упругости
Янга) также увеличивается, но область под кривой нагрузки/напряжения, кото¬
рая эквивалентна упругости, уменьшится. Таким образом, кость не может иметь
Остеопороз • 495чрезмерно высокого содержания минералов, которое делает ее одновременно
очень твердой и очень упругой.В большинстве случаев остеопороза происходит неравномерная потеря кост¬
ной массы по всему скелету (рис. 18Б-4). По причинам, которые пока еще не
ясны, некоторые из трабекул губчатой кости полностью резорбируются, что при¬
водит к потере соединения между смежными костными пластинками. Это способ¬
ствует заметному уменьшению прочности кости и повышению риска переломов.
Поскольку соотношение поверхности ремоделирования к объему губчатой кости
высокое, потеря костной массы в основном затрагивает этот тип кости, например
в позвоночнике и бедре.Изменения в микроархитектуре также, вероятно, важны. По сравнению с нор¬
мальными людьми компактная кость пациентов с переломами бедра характеризу¬
ется микроархитектурой с повышенной порозностью и уменьшенной толщиной.Архитектура тела позвонка у пожилого пациента. Видна потеря губчатой струк¬
туры с возрастом. (Любезно предоставлено L. Mosekilde, госпиталь Университета Орхус, Да¬
ния.)Выявлено множество факторов риска остеопороза (табл. 18Б-1). Их можно
рассмотреть по отношению к их основным патофизиологическим эффектам.Факторы риска остеопорозаУстановленные факторій риска:-	низкая масса/плотность кости;-	пожилой возраст;-	женский пол;-	этническая принадлежность (белый или выходец из Азии);-	семейный анамнез;-	высокий риск падения;-	перелом при низком уровне травмы в анамнезе;-	потребление кальция <400 мг/сут;-	низкая масса тела;-	курение
496 • Глава 18Остеопороз, ассоциированный с эндокринными принтами:-	синдром Кушинга/терапия глюкокортикоидами;-	гипертиреоз и заместительная терапия тироксином;-	гипогонадизм (см. табл. 18Б-2);-	нервная анорексия/ аменорея, вызванная физической нагрузкой;-	гиперпаратиреоз;-	беременность;-	агонист антагонисты гонадолиберина;-	диабет 1-го типаОстеопороз, ассоциированный с измененной активностью:-	ревматоидный артрит;-	иммобилизация/невесомость;-	хроническая обструкция дыхательных путей;-	инсульт;-	анкилозирующий спондилитОстеопороз, ассоциированный с факторами «окружающей среды»:-	алкоголизм;-	глютеиновая болезнь;-	гастрэктомия;-	препараты (см. табл. 18Б-3);-	потеря костной массы после трансплантации;-	мастонитозОстеопороз, ассоциированный со специфигескими генетигескими факторами:-	нарушенный остеогенез;-	синдром Менкеса;-	синдром Элерса-Данло;-	гомоцистинурия;-	синдром Марфана;-	синдром остеопороза-псевдоглиомыЧастые причины «гипогонадального» остеопорозаУ женщин:-	двусторонняя овариэкТомия;-	химиотерапия;-	ингибиторы ароматазы;-	нервная анорексия;-	аменорея, вызванная физическими упражнениямиУ мужгин:-	синдром Кляйиефслтера;-	кастрация;-	синдром КальманаУ мужгин и женщин:-	гемохроматоз;-	аналоги гонадотропин-рилизинг гормона;-	гонадальный дисгенез;-	поражение гипофиза
Остеопороз • 497Препараты, ассоциированные с остеопорозомГлюкокортикоиды
Циклоспорин
Левотироксин натрия
Гепарин натрияПротивосудорожные препараты
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона
Ингибиторы ароматазы
Цитотоксические препаратыРиск перелома напрямую связан с минеральной плотностью кости (МПКТ).
МПКТ в любом возрасте определяется пиковой костной массой и последующей ее
потерей (в постменопаузальный период и в связи с возрастом). Хотя генетические
факторы в значительной степени определяют пиковую костную массу, недавние
исследования продемонстрировали, что влияние окружающей среды во время
внутриутробной жизни, в детстве и юности модулируют генетически детермини¬
рованный тип роста скелета.Генетическими факторами определяется размер и состав скелета. Сравнение
идентичных и неидентичных близнецов показало, что генетические факторы
определяют более 50% пиковой костной массы. Наличие в семье родственни¬
ка, имеющего перелом после 50 лет, следует учитывать при сборе анамнеза.
Генетические факторы, которые регулируют развитие и функцию скелета, вклю¬
чают ген CBFA1 и систему RANK/RANKLГенетические факторы лежат в основе расовых различий в распространен¬
ности остеопороза. Переломы бедра чаще происходят у худых, хилых людей, а
не у тех, кто весит больше нормы. Низкая масса тела является фактором риска
перелома бедра. Б среднем, у афроамериканцев наблюдается большая МПКТ, чем
у представителей белой расы того же возраста, и афроамериканцы имеют мень¬
ше переломов. Люди азиатского происхождения имеют более низкую плотность
кости и более высокую частоту переломов по сравнению с белыми. При более рас¬
пространенных формах остеопороза генетические факторы играют важную роль
в регуляции размера и геометрии скелета, массы кости, ультразвуковых свойств
и обновления кости. Эти фенотипы, вероятно, определяются объединенными
эффектами множества генов, влияния окружающей среды и взаимодействия
ген-окружающая среда. Анализ групп сцепления всего генома выявил локусы на
хромосомах 1р36, lq21, 2р21,5q33-35, 6р11—12 и llql2-13, которые демонстри¬
руют определенную или вероятную связь с МПКТ.В нескольких исследованиях показано, что полиморфизмы рецептора вита¬
мина D связаны с костной массой. Эта ассоциация может быть изменена потре¬
блением с пищей кальция и витамина D. Другой важный функциональный
полиморфизм, затрагивающий транскрипционный фактор Spl, был выявлен в
гене «1 коллагена I типа. Этот полиморфизм предсказывает остеопоротические
переломы независимо от МПКТ, вероятно, за счет его влияния на регуляцию
гена коллагена и качество кости. Реже остеопороз или высокая МПКТ могут
наблюдаться как результат мутаций в единичном гене. Например, инактивирую¬
498 • Глава 18щие мутации в гене белка 5, связанного с рецептором липопротеина, вызывают
синдром остеопороза-псевдоглиомы — заболевание, ассоциированное с низкой
МПКТ. Напротив, синдром высокой костной массы вызван активизирующими
мутациями того же самого гена.Ограничение кальция у животных приводит к низкой костной массе. У людей
недостаток кальция в детстве приводит к рахиту. Хотя можно было бы ожидать,
что низкое потребление кальция будет связано с остеопорозом, связь между
потреблением кальция и остеопорозом оценивается неоднозначно. Исследования
баланса кальция предполагают, что женщинам в предклиматерическом периоде
требуется его потреблять в день более 800 мг, чтобы избежать потери костной
массы, женщинам в период после менопаузы может требоваться до 1500 мг в
день.Потребление кальция с пищей во время роста может участвовать в развитии и
сохранении пиковой МПКТ. Различные факторы окружающей среды и факторы
образа жизни, особенно физическая активность, также модулируют этот эффект.
Дополнительный прием кальция детьми в период роста приводит к небольшому
увеличению МПКТ, но оно не сохраняется и может быть связано с увеличенной
минерализацией существующих осгеонов, а не со стойким увеличением МПКТ.
Во многих исследованиях пациентов с остеопорозом показано, что назначение
кальция привело только к небольшому подавлению ремоделирования кости и
небольшому увеличению (если оно вообще наблюдалось) костной массы.Кальций — не единственный компонент питания, который может влиять на
кость. Витамин D жизненно важен для оптимального усвоения кальция из пищи
и минерализации. Во многих странах витамин D добавляется к пище. Адекватное
воздействие на кожу ультрафиолетового света также необходимо для поддержа¬
ния нормального уровня витамина D.Судя по некоторым данным, микроэлементы, такие как магний, цинк, медь и
бор, оказывают значительное влияние на здоровье кости. Определенные типы
питания, особенно богатые белком сои, способствуют выработке эстрогенов.
Потребление натрия может существенно повлиять на метаболизм кальция и
кости. Поскольку повышенное количество натрия приводит к увеличенному
выделению кальция почками, снижение потребления натрия с пищей может
уменьшить возрастную потерю кости. Чрезмерное потребление белка и кофеина
связано с потерей костной массы. Влияние потребления натрия, белка и кофеина
на здоровье кости, вероятно, относительно невелико по сравнению с другими
факторами окружающей среды. Алкоголь может оказывать существенное отри¬
цательное влияние при его избытке, но при умеренном потреблении возможно
положительное воздействие.Механические силы оказывают сильное влияние на форму и моделирование
кости. Считается, что на клеточном уровне остеоциты, которые располагаются
в отдельных лакунах в минерализованной кости, отвечают на механическую
деформацию и нагрузку. Ранние биохимические ответы на механическую нагруз¬
ку могут включать индукцию синтеза простагландинов, увеличение выработки
Остеопороз • 499окиси азота и инсулиноподобного фактора роста, изменения в транспортерах
аминокислот и, в конечном счете, увеличение образования новой кости. Кость
чувствительна к физическому напряжению. Предполагается, что в ней существует
механостат, который чувствует и отвечает на нагрузку. Иммобилизация вслед¬
ствие значительного повреждения, болезни или космического полета, например,
связана с быстрой потерей костной массы. Если она поддерживается, как у паци¬
ентов с параплегией или гемиплегией, могут произойти переломы. Увеличенная
костная резорбция связана с острой иммобилизацией. Положительное влия¬
ние механической нагрузки на костную массу может быть отмечено у атлетов.
Увеличение плотности кости обычно наблюдается в специфических участках и
локализовано в нагружаемых конечностях. Б эпидемиологических исследова¬
ниях показано, что физическая бездеятельность коррелирует с низкой МПКТ и
переломами. Хотя физические упражнения могут вызвать только ограниченные
изменения МПКТ, показано, что даже небольшие изменения уменьшали вероят¬
ность возникновения переломов.Кроме потери костной массы в период менопаузы, любое состояние, связанное
с гипогонадизмом, может привести к остеопорозу (см. табл. 12Б-2), Нарушения,
приводящие к олигоаменорее, являются главной причиной потери костной массы
в младших возрастных группах. Частые причины — анорексия, первичное нару¬
шение овуляции, связанное с болезнями, такими как синдром Тернера и химио¬
терапия. Вторичная недостаточность яичников из-за заболеваний гипофиза и
функционального гипогонадизма, вызванного агонистами GnRH длительного
действия (например, при терапии эндометриоза), также может быть связана с
остеопорозом.Многие препараты приводят к снижению МПКТ и поэтому увеличивают риск
переломов (см. табл. 12Б-3). К числу наиболее важных факторов относится прием
глюкокортикоидов при ревматических болезнях. Их влияние зависит от дозы и
продолжительности приема. Они влияют на кость посредством многих путей,
воздействуя на формирование и резорбцию кости, но самым важным эффектом,
вероятно, является прямое ингибирование формирования кости. По большей
части, уменьшенное формирование кости происходит из-за прямого влияния на
остеобласты. Увеличение апоптоза остеобластов и остеоцитов также является
важным фактором глюкокортикоидного остеопороза. Показано, что эти препа¬
раты уменьшают частоту возникновения остеобластов и остеокластов, вызвают
более раннюю смерть остеобластов и снижают жизнеспособность остеоцитов.
Изменения выработки половых стероидов оказывает непрямое действие, которое
также приводит к снижению формирования кости. Глюкокортикоиды увеличива¬
ют экспрессию RANKL и уменьшают экспрессию OPG в остеобластах, приводя к
задержке апоптоза остеокластов. Другой эффект этих препаратов заключается в
снижении всасывания кальция в кишечнике. У некоторых пациентов вторичный
гиперпаратиреоз может также увеличить ремоделирование кости и расширить
участок ремоделирования, но, вероятно, это временное явление. При длительном
приеме глюкокортикоидов обновление кости уменьшается.
500 • Глава 18Прогивосудорожные средства, приводят к изменению костной массы и повы¬
шенному риску развития остеопороза, как и пероральные антикоагулянты.
Поскольку недостаточность эстрогенов и тестостерона способствует потере кост¬
ной массы, препараты, уменьшающие уровни половых гормонов, также вызыва¬
ют потерю костной массы. Подавление синтеза андрогенов с помощью агонистов
гонадотропин-рилизинг гормона теперь часто используется в лечении рециди¬
вирующего и метастатического рака простаты, потому что в этом случае про¬
исходит медицинская кастрация. Это становится важной ятрогенной причиной
остеопороза. С потерей костной массы и переломами, также связаны ингибиторы
ароматазы (используемые для лечения рака молочной железы).Напротив, некоторые препараты могут увеличить костную массу и уменьшить
частоту переломов. Тиазидные диуретики снижают выделение кальция с мочой
и ассоциированы с увеличенной МПКТ и сниженной частотой переломов бедра.
В разнообразных эпидемиологических исследованиях было выдвинуто пред¬
ложение, что пациенты, принимающие статины, имеют более низкую частоту
переломов бедра, чем те, кто их не применяет, но в проспективных клинических
исследованиях существенное влияние на массу и ремоделирование костей не
было показано.Высокие скорости ремоделирования кости предсказывают переломы независи¬
мо от других факторов, таких как МПКТ. Ответ на лечение может быть больше у
имеющих высокую скорость ремоделирования. Скорость ремоделирования кости
можно оценить с помощью измерения сывороточных уровней остеокальцина и
специфической щелочной фосфатазы (маркеры формирования кости) или кар-
бокситерминального телопептида коллагена I типа (продукт распада коллагена,
используемый как маркер резорбции кости). Определение содержания пиридино-
линов в моче также может использоваться для оценки резорбции кости.Высокая частота переломов бедра у пожилых людей обусловлена не только
более низкой прочностью их костей, но и следствие увеличенного риска паде¬
ния. Установленные факторы риска падений и, следовательно, переломов бедра
включают нарушение равновесия, мышечную слабость, когнитивные нарушения
и прием психотропных препаратов.спис х тг: натурыBovle W.J., Scott Simonet W., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation j j Nature. -
2003. - N 423. - P. 337-342.Cenci S., Weitzmann M.N., Roggia C. et al. Estrogen deficiency induces bone loss by enhancing
T-cell production of TNF-alpha //J, Clin. Invest. — 2000. - N 106. — P. 1229-1237.Pfeilsefaifter J., Koditz R., Pfohl М., Schatz H. Changes in proinfl ammatory cytokine activity after
menopause // Endocr. Rev. - 2002. - N 23. - P. 90-119.Currey J.D. The mechanical properties of bone. In: Currey J.D., ed. Bones: structure and mechan¬
ics. — 2nd ed. — Princeton, NJ: Princeton University Press, 2002. — P. 54-122,Naganathan V., MacGregor A., Snieder H„ Nguyen Т., Spector Т., Sambrook P.N. Gender differ¬
ences in the genetic factors responsible for variation in bone density and ultrasound //J. Bone Miner.
Res. - 2002. -N 17. - P. 725-733.
Остеопороз • 501Mann V., Hobson E.E., Li B. et al. A COL1A1 Spl binding site polymorphism predisposes to
osteoporotic fracture by affecting bone density and quality // J. Clin. Invest. — 2001. — N 107. -
P. 899-907.Van Staa T.P., Leufkens	Abenhaim L., Zhang B., Cooper C. Use of oral glucocorticoids andrisk of fractures //J. Bone Miner. Res. — 2000. —N 15. — P. 993-1000.Petty S., Paton L.M., O’Brien T.J. et al. Effect of antiepileptic medication on bone mineral measures//
Neurology. - 2005. - N 65. - P. 1358-1365.Gage B.F., Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Binder E.F. Risk of osteoporotic fracture
in elderly patients taking warfarin: results from the national registry of Atrial Fibrillation 2 // Arch.
Intern. Med. - 2006. - N 166. - P. 241-246.Eastell R„ Hannon R. Long term effects of aromatase inhibitors on bone // J. Steroid. Biochem.
Molec. Biol. - 2005. — N 95. — P. 151-154.
Нельсон Б. Воттс {NELSON В, WATTS)/ MDГлавная цель лечения остеопороза заключается в предотвращении перело¬
мов.Увеличение плотности кости с помощью применения лекарств лишь в неко¬
торой степени объясняет снижение риска переломов. Это позволяет предпо¬
ложить, что препараты оказывают дополнительное воздействие на качество
кости, которое обеспечивает снижение риска переломов.Важные аспекты сохранения здоровья кости включают адекватное потре¬
бление кальция и витамина D, регулярные упражнения с отягощением, отказ
от курения и устранение других отрицательных факторов.Медикаментозное лечение показано женщинам, чей критерий Т равен -2,5 и
ниже, а также женщинам, имеющим факторы риска, если критерий Т равен
-1,5 или ниже.Препараты, используемые для лечения остеопороза, включают бисфосфона¬
ты, кальцитонин, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов и парати-
реоидный гормон.Лекарственные препараты для лечения остеопороза классифицируются на
противорезорбтивные и анаболические агенты. Единственным анаболиче¬
ским препаратом, доступным в настоящее время, является терипаратид*3
(паратиреоидный гормон).Бисфосфонаты действуют посредством двух основных механизмов. Они
уменьшают способность остеокластов резорбировать кость, а также усили¬
вают апоптоз остеокластов (программированную клеточную гибель).
Кальцитонин уменьшает резорбцию кости, связываясь со специфическими
рецепторами остеокластов.Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов вызывают различную экс¬
прессию эстроген-регулируемых генов в различных тканях, активируя одни
и ингибируя другие. Совокупный эффект наблюдается в виде сокращения
костной резорбции и, возможно, уменьшения риска рака молочной железы.
Терапаратид*’ стимулирует формирование кости, увеличивая минеральную
плотность позвоночника в два-три раза по сравнению с приемом противо-
резорбтивных препаратов.Бисфосфонаты остаются терапией первой линии для большинства паци¬
ентов, но терапаратид*7 может быть предпочтителен для пациентов, нахо¬
дящихся в группах более высокого риска, а также для тех, у кого лечение
прогиворезорбтивными препаратами не дает желаемого эффекта.
Остеопороз — скрытое состояние, характеризующееся сниженной костной
массой и микроархитектурными изменениями, которые приводят к увеличенной
хрупкости кости и восприимчивости к переломам. Другими словами, остеопо¬
роз — состояние уменьшенного качества и количества костной ткани, которое
предрасполагает к переломам в повседневной жизни.Диагноз остеопороза ставят, основываясь либо на результатах определения
костной плотности, либо при возникновении патологического перелома. Главная
Остеопороз • 503цель лечения остеопороза заключается в предотвращении переломов. Для паци¬
ентов, которые имеют низкую костную массу, но еще не имели переломов, цель
состоит в предотвращении первого перелома. Пациенту, у которого уже был один
или несколько переломов, требуется срочное вмешательство для предупреждения
последующих переломов. Лечение переломов также важно, но обычно это работа
ортопеда. Ведение осложнений остеопороза (физическая нетрудоспособность,
психосоциальные проблемы) может лечь на плечи участкового терапевта или
специалиста по остеопорозу.Многие лекарственные средства одобрены для лечения остеопороза. Все они
повышают минеральную плостность костей (МПКТ) и уменьшают риск пере¬
ломов. Однако недавние исследования показывают, что увеличение плотности
кости лишь в некоторой степени объясняет снижение риска перелома. Это позво¬
ляет предположить, что препараты оказывают дополнительное воздействие на
качество кости, которое обеспечивает снижение риска переломов. Однако точно
не ясно, какой аспект в результате этого улучшен или как измерить изменение.Здоровый образ жизни подходит для любого человека независимо от того, есть
у него остеопороз или нет. Важные аспекты здоровья кости включают адекватное
потребление кальция и витамина D, активный образ жизни, включая регулярные
упражнения с нагрузкой, отказ от курения и устранение других отрицательных
факторов (табл. 18В-1).Факторы образа жизни, важные для предупреждения и лечения остеопорозаКальций:-	рекомендуется потребление 1200 мг ежедневно для взрослых людей старше 50 лет;-	большинство женщин нуждаются в дополнительном приеме кальция 500-700 мг ежеднев¬
но;-	карбонат кальция — недорогой и эффективный препарат;-	цитрат кальция часто лучше переносится пациентами с расстройством пищеварения
Витамин D:-	офицально рекомендовано потребление 400-800 ME ежедневно; часто требуются боль¬
шие дозы (1000-2000 ME ежедневно);-	стандартный мультивитаминный комплекс содержит 400 ME витамина D;-	людям старше 70 лет рекомендуется дополнительный прием витамина D (всего 800 ME
ежедневно), что может быть достигнуто приемом кальция и витамина D в комбинации в
дополнение к мультивитаминному комплексу или добавкам витамина DФизические упражнения:-	силовые упражнения, если возможны; рекомендуется гулять 40 мин за один раз, по край¬
ней мере, 4 раза в неделю;-	также рекомендуются упражнения на укрепление позвоночникаСледует избегать курения и других возможных отрицательных факторов, таких как потре¬
бление кофеина, избыточного количества белка, фосфора и т.д.Рекомендуемое потребление кальция для мужчин и женщин старше 50 лет
составляет 1200 мг ежедневно. Женщина в постменопаузальном периоде еже¬
дневно с пищей получает от 500 до 600 мг кальция, поэтому необходимо допол¬
504 • Глава 18нительно принимать 500-700 мг кальция каждый день. Наименее дорогостоящей
добавкой является карбонат кальция. Для более эффективного всасывания его
необходимо принимать в дробных дозах (не более 500 мг на дозу) и с пищей.
Цитрат кальция — более дорогое средство, но он может вызвать меньше проблем
со стороны желудочно-кишечного тракта.Витамин D необходим для всасывания и усвоения кальция. Он также оказы¬
вает непосредственное влияние на ремоделирование кости и прямые или кос¬
венные воздействия на мышечную силу и равновесие. Витамин D синтезируется
в коже под воздействием ультрафиолета, им также богаты некоторые продукты.
Тем не менее часто встречается дефицит витамина D, он выявляется более чем
у половины женщин, которые получают лечение по поводу остеопороза. Часто
необходимо дополнение 1000-2000 ME витамина D в день, чтобы гарантиро¬
вать адекватные уровни сывороточного 25-гидроксивитамина D (30-60 нг/мл).
(Стандартные мультивитаминные комплексы содержат 400 ME витамина D;
некоторые препараты кальция также содержат 100 или 200 ME витамина D.)
Показано, что дополнительный прием витамина D уменьшает риск падений, а
также может иметь другие внескелетные положительные эффекты.Кальций и витамин D могут замедлить потерю костной массы у женщин,
недавно вступивших в период менопаузы, но не предотвращают ее. У пожилых
женщин с установленным остеопорозом кальций и витамин D предотвращают
потерю костной массы и уменьшают риск переломов как позвоночника, так и
других костей.Желательны упражнения с отягощением, такие как ходьба или аэробика с низ¬
ким уровнем нагрузки. Пациенты должны попытаться ходить в течение 40 мин
или больше, четыре раза в неделю, если это возможно. Желательно при ходьбе
давать нагрузку (0,5-1 кг). Упражнения с сопротивлением также могут быть
полезными.Поскольку большинство остеопоротических переломов связаны с травмами
и падениями, пациентам необходимо рекомендовать снизить риск падения и
избегать действий, которые вызывают действие нежелательных сил на скелет
(например, высокая активность, подталкивание, натяжение, наклоны и подъ¬
ем). В табл. 18В-2 перечислены некоторые элементы программ, разработанных
для уменьшения риска падения. К возможным последствиям перелома относят
острую и хроническую боль, изменения внешности (сокращение роста, кифоз,
или «горб вдовы»), депрессию, зависимость от посторонней помощи и ухудшение
физического состояния. Эти проблемы следует выявлять и корректировать. Если
у пациента имеется боль, и врачу, и пациенту важно понять, что остеопороз не
является причиной этой боли и лечение остеопороза вряд ли уменьшит ее.Элементы программы снижения риска паденияИспользуйте соответствующие движения, избегайте наклонов, старайтесь не толкать, не
тянуть и не поднимать.По возможности скорректируйте нарушения слуха и зрения.Покрытие пола и паркет должны быть в хорошем состоянии без неровных поверхностей.Не должно быть ковров.Яркое освещение без слепящего блеска.
Остеопороз • 505По всему дому должно присутствовать ночное освещение.Доступность телефонов.Электрические провода должны быть короткими и не располагаться на пути.По ходу движения не должно быть беспорядочно расположенных вещей, закрывающих про¬
ход.Домашние животные не должны лежать около ног или около кровати.Перила в ванной, душе и туалете.Нескользящие поверхности на полу в ванной и душе.Сток воды в ванной комнате (для предотвращения скользких полов).Прикроватный столик, который может загромоздить пол.Кухонная раковина и область приготовления нищи должны быть легко доступны.Лестницы должны иметь перила с обеих сторон и нескользящие поверхности.Никаких лишних предметов на пути.Все пути входа поддерживать в хорошем состоянии.Правильно подобранная обувь.Быть обученным и использовать трость при неустойчивой походке.Прежде всего — не спешить!^мто^оттсхт препаратыМногие препараты снижают риск остеопоротических переломов у женщин,
которые уже имели перелом, а также у женщин, которые имеют низкую МПКТ
(критерий Г равен -2,5 и ниже), или оба этих признака. Показано, что препа¬
раты также предотвращают потерю костной массы у женщин, которые недавно
вступили в период менопаузы. Средства, одобренные Управлением по контролю
за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США для лече¬
ния остеопороза, представлены в табл. 18В-3. На основе механизма действия их
можно классифицировать как противорезобтивные (или антикатаболические)
или анаболические. Все, кроме терипаратида*3, анаболического препарата, дей¬
ствуют, уменьшая костную резорбцию.Исследования по «предотвращению» и «лечению» выполнены на разных
группах пациентов. Профилактические исследования проводились на здоровых
женщинах» у которых недавно началась менопауза. Типичное профилактическое
исследование включает женщин в возрасте начала-середины 50 лет, тех, которые
уже 3-5 лет находятся в постменопаузальном периоде, обычно имеющие нормаль¬
ную МПКТ или на уровне нижней границы. В отличие от этого, исследования по
лечению проводились на пожилых женщинах, имеющих низкую костную массу,
часто после одного или нескольких переломов и, следовательно, находящихся в
506 • Глава 1 8Одобренные FDA фармакологические агенты для лечения постменопаузаль¬
ного остеопороза и доказательства снижения риска переломовАгентПерелом позво¬
ночникаВнепозвоночныепереломыПерелом бедраБисфосфонатыалендронат*^ДаДаДаИбандронатДаНетНетРизедронатДаДаДаКальцитонин (миакальцин*', фор-
тикал*')ДаНетНетРалоксифен*7ДаНетНетТерипаратид*'ДаДаНетгруппе высокого риска возникновения новых переломов. Типичное исследование
по лечению включает женщин в конце 60 или в начале 70 лет жизни, с низкой
МПКТ в позвоночнике или бедре (обычно в обеих этих зонах), часто с одним или
несколькими компрессионными переломами позвоночника. Изменение МПКТ —
конечная точка и в исследованиях по профилактике и по лечению. Однако самый
важный положительный эффект лечения остеопороза — это снижение риска
переломов, что можно показать только в крупных исследованиях, и только после
этого на популяции, подвергающейся лечению. Доказательство сокращения риска
переломов для одобренных препаратов приведено в табл. 12В-3. Как показано,
все они уменьшали риск переломов позвоночника, но не все продемонстрировали
эффективность в отношении переломов бедренной и других костей.Имеют общую химическую структуру (две фосфоновые кислоты, соединенные
с углеродом), которая позволяет им связываться с кристаллами гидроксиапатита
на поверхности кости. Они устойчивы к метаболической деградации и действуют
посредством двух основных механизмов. Во-первых, бисфосфонаты уменьшают
способность остеокластов резорбировать кость. Во-вторых, они ускоряют апоптоз
остеокластов (программированную гибель клеток). Бисфосфонаты не вызывают
системную токсичность. Для предупреждения и лечения постменопаузального
остеопороза одобрены три бисфосфоната.Алендронат * (фосамакс) был первым бисфосфонатом, одобренным FDA
(1995) для предупреждения и лечения остеопороза. В исследованиях III фазы,
включавших почти 1000 женщин в возрасте после 60 лет, которые имели диа¬
гностированный остеопороз, прием алендроната*3 в дозе 10 мг ежедневно обеспе¬
чивал увеличение костной плотности позвоночника почти на 10% через 3 года, и
также в меньшей степени было выявлено увеличение МПКТ на других участках.В исследовании по профилактике переломов, в части, посвященной переломам
позвоночника, участвовали более 2000 пожилых женщин с низкой МПКТ шейки
бедренной кости, имевших в анамнезе переломы позвоночника; было показано,
Остеопороз • 507что алендронат*7 уменьшал частоту переломов позвоночника, бедра и запястья
примерно на 50%.Алендронат»3 выпускается в таблетках по 5,10, 35, 40 и 70 мг, а также в виде
жидкости, унифицированная доза которой составляет 70 мг. Он также произво¬
дился в таблетках по 70 мг, содержащих 2800 ME витамина D, предназначенных
для еженедельного приема. Алендронат^ одобрен для предупреждения потери
костной массы (5 мг ежедневно или 35 мг еженедельно) и лечения остеопороза
(10 мг ежедневно или 70 мг еженедельно). Также рекомендован для лечения
остеопороза, вызванного приемом глюкокортикоидов (5 мг ежедневно для муж¬
чин и женщин с нормальной секрецией эстрогенов, 10 мг ежедневно для женщин
с дефицитом эстрогенов).Ризедронат был одобрен FDA в 2000 г. Его эффективность в сокращении
переломов позвоночника показана в двух базовых исследованиях, в которых при¬
нимали участие более 3600 женщин с низкой МПКТ и переломами позвоночника
в анамнезе. Первичной конечной точкой в этих испытаниях были новые перело¬
мы позвоночника, подтвержденные при рентгенографии, частота которых была
снижена на 41 и 49% в этих двух исследованиях. Сокращение частоты новых
переломов позвоночника было значительно только после 1 года лечения. Частота
переломов других костей, вторичная конечная точка в этих исследованиях,
уменьшилась на 33-39% (р=0,02). Терапия ризедронатом значительно увеличила
МПКТ позвоночника и в меньшей степени в бедренной кости.В самом крупном к настоящему времени исследовании остеопороза, в котором
участвовали почти 9500 женщин, ризедронат вызвал значительное сокращение
переломов бедра у женщин, находящихся в постменопаузальном периоде, кото¬
рые имели низкую костную массу. В подгруппе пожилых женщин, которые были
включены в испытание, поскольку они имели клинические факторы риска пере¬
ломов (но не обязательно низкую костную массу), улучшение не наблюдалось.Показано, что препарат предотвратил потерю костной массы у женщин, недав¬
но вступивших в период менопаузы. Он хорошо переносился в клинических
испытаниях почти у 16 000 пациентов; в совокупности частота побочных эффек¬
тов не отличалась от частоты, которая наблюдалась при приеме плацебо.Ризедронат выпускается в таблетках по 35 и 5 мг и в упаковке, содержащей
таблетки по 35 мг с дополнительными таблетками карбоната кальция для раз¬
дельного приема; резендронат рекомендован для предупреждения и лечения
постменопаузального остеопороза, а также для предупреждения и лечения остео¬
пороза, индуцированного глюкокортикоидами. Он назначается по 5 мг/сут или
35 мг еженедельно для всех этих показаний.Ибандронат в дозе 2,5 мг ежедневно внутрь и в интермиггирующем режиме
(20 мг перорально через день, 12 доз, повторяемых каждые 3 мес) уменьшал
частоту возникновения новых переломов позвоночника в исследовании почти
3000 женщин, имевших ранее переломы позвоночника. Препарат одобрен для
предупреждения и лечения постменопаузального остеопороза, назначается внутрь
(2,5 мг ежедневно или 150 мг ежемесячно) или внутривенно (3 мг за 15-30 с каж¬
дые 3 мес). Эффективность ибандроната в отношении переломов бедра не дока¬
зана. Хотя не показано влияния на частоту непозвоночных переломов, в целом,
наблюдалось значительное сокращение частоты непозвоночных переломов при
ежедневном пероральном приеме (но не при интермиггирующем режиме) у жен¬
щин с критерием Т шейки бедренной кости, равным -3,0 или ниже.
508 • Глава 18Этидронат, памидронат и золедронат — другие бисфосфонаты, доступные
в США. Хотя они не одобрены FDA для использования при остеопорозе, иногда
они используются off label.Этидронат увеличивает МПКТ, что показано в двух проспективных, рандо¬
мизированных, контролируемых исследованиях женщин с постменопаузальным
остеопорозом. При лечении остеопороза его назначают в интермиттирующем
циклическом режиме (400 мг этидроната ежедневно в течение 14 дней каждый
третий месяц). Как и остальные бисфосфонаты, этидронат следует принимать
натощак, но он может быть принят между приемами пищи, перед сном или
ночью.Памидронат — другой бисфосфонат, не одобренный FDA для использования
при остеопорозе. Он вводится внутривенно. Типичный режим — начальная доза
памидроната 90 мг, введенная приблизительно за 60 мин, с последующим введе¬
нием по 30 мг каждый третий месяц. Внутривенное введение памидроната пока¬
зано пациентам, которые не переносят прием пероральных бисфосфонатов.Золедронат одобрен для лечения скелетных осложнений злокачественных
новообразований и в настоящее время находится в конце III фазы испытаний
по остеопорозу. Исследование II фазы позволило предположить, что ежегодная
доза в 4 мг, введенная внутривенно, вызывает изменения минеральной плотности
кости и маркеров ремоделирования кости, сходные с другими бисфосфонатами.Дозирование, переносимость и побочные эффекты бисфосфонатовБисфосфонаты плохо абсорбируются при приеме внутрь. Чтобы гарантировать
абсорбцию, их следует принимать утром натощак, запивая только водой, при
этом в течение по крайней мере 30 мин следует воздерживаться от любой еды
(в случае ежемесячного приема ибондроната внутрь этот промежуток должен
составлять, по крайней мере, 60 мин). Поскольку азотсодержащие бисфосфонаты
могут раздражать пищевод, их необходимо принимать с большим стаканом воды
(чтобы смыть таблетку вниз), и пациент не должен ложиться до того момента, как
он поест (чтобы избежать рефлюкса). Бисфосфонаты для приема внутрь не долж¬
ны назначаться пациентам, которые имеют активную болезнь верхних отделов
желудочно-кишечного тракта, и их прием следует прекратить у пациентов с жало¬
бами на верхние отделы желудочно-кишечного тракта или у тех, кто не способен
находиться в вертикальном положении после приема препарата.Самый частый побочный эффект бисфосфонатов, назначаемых внутрь, — раз¬
дражение пищевода (изжога, диспепсия, боль при глотании). Оно отмечено у 10%
пациентов, ежедневно принимающих внутрь алендронат, но гораздо реже возни¬
кает при еженедельном или ежемесячном приеме. Пациенты, у которых выявля¬
ются побочные эффекты при приеме таблеток, могут лучше переносить жидкую
форму алендроната, У небольшого числа больных на фоне лечения бисфосфона¬
тами отмечаются скелетно-мышечные жалобы, которые после отмены препарата
могут исчезать или сохраняться; механизм этого неясен. Внутривенное введение
бисфосфонатов часто сопровождается острофазовым ответом (лихорадка и миал-
гии), который отмечается только при первом введении препарата.Описан остеонекроз челюсти, главным образом у пациентов с раком, полу¬
чающих большие дозы памидроната или золедроната внутривенно, но также и у
небольшого количества пациентов, получающих бисфосфонаты перорально для
лечения остеопороза; механизм этого не ясен.
Остеопороз • 509Продолжительность курса лечения бисфосфонатамиБисфосфонаты длительно сохраняются в кости. Теоретически может нака¬
пливаться достаточное количество препарата, при котором лечение в какой-то
момент можно остановить при сохранении остаточного положительного эффекта
против переломов. Долгосрочные данные приема алендроната и ризедроната
предполагают, что лечение, длящееся до 10 лет, безопасно, но после 3-5 лет лече¬
ния может быть предложен перерыв в приеме препарата в течение года или двух
без увеличения риска переломов.Пептидный гормон, секретирующийся специализированными клетками щито¬
видной железы. Кальцитонин лосося используется для лечения остеопороза,
поскольку он является более мощным и имеет большую продолжительность дей¬
ствия, чем человеческий кальцитонин.Кальцитонин действует напрямую, снижая костную резорбцию за счет
связывания со специфическими рецепторами остеокластов. Доступный с
1984 г. препарат для подкожного введения (50-100 ME ежедневно) приводит
к небольшому увеличению МПКТ позвоночника в несколько меньшей степе¬
ни, чем другие агенты. Из-за ограниченной и, возможно, только временной
эффективности, неудобства и дискомфорта инъекций, относительно высокой
стоимости и ограниченной переносимости (приблизительно у 20% пациентов,
получающих подкожные инъекции кальцитонина лосося развивается тошнота
или гиперемия) подкожное введение кальцитонина широко не использовалось.
В 1995 г. был введена назальная форма кальцитонина (миакальцин*5). Другая
марка, фортикал*5, была одобрена FDA в 2005 г. Назальная форма намного
лучше переносится, чем препарат, вводимый подкожно. Рекомендуемая доза
назального кальцитонина 200 ME (одно нажатие спрея) ежедневно. Он одо¬
брен для лечения постменопаузального остеопороза, но не для его предупре¬
ждения; также не рекомендован при остеопорозе, индуцированном глюкокор-
тикоидами.Пятилетнее исследование назального кальцитонина на более чем 1000 жен¬
щин, имевших ранее переломы позвоночника, показало лишь небольшое влияние
на костную массу позвоночника, но выявило 33% сокращение частоты новых
переломов позвоночника. В этом исследовании не выявлено влияния кальцито¬
нина на непозвоночные переломы и переломы бедра.Назальный кальцитонин чрезвычайно хорошо переносится. Нет никаких про¬
блем относительно его долгосрочной безопасности. Кальцитонин может обладать
болеутоляющим эффектом и иногда назначается пациентам, у которых присут¬
ствуют остроболезненные переломы позвоночника.Эстрогены (несколько пероральных и трансдермальных препаратов) — в виде
монотерапии или в комбинации с прогестином — одобрены для предупреждения
потери костной массы, но не для лечения остеопороза. Эстрогены и комбини¬
рованная гормональная терапия уменьшают частоту переломов позвоночника,
непозвоночных костей и бедра, но гормональная терапия не рекомендуется для
лечения остеопороза из-за неблагоприятного баланса риска и пользы. Главное
510 • Глава 18показание для назначения эстрогенов или постменопаузальной гормональной
терапии — облегчение менопаузальных признаков, при этом препараты должны
использоваться в самой низкой необходимой дозе и в течение самого короткого
периода времени.Селективный модулятор рецептора эстрогенов. После связывания с ним пре¬
парат вызывает различную экспрессию эстрогенрегулируемых генов в различных
тканях, активизируя одни и ингибируя другие. Ралоксифен*7 (60 мг ежедневно)
одобрен FDA для предупреждения потери костной массы у женщин, недавно
вступивших в период менопаузы, а также для лечения установленного остео¬
пороза. Для лечения постменопаузального остеопороза препарат был оценен в
Исследовании множественных исходов оценки ралоксифена*7, в котором участво¬
вали более 7700 женщин. Риск новых переломов позвоночника был уменьшен на
30-50%. Не было выявлено никакого влияния ралоксифена^ на переломы бедра
или непозвоночные переломы.В целом ралоксифен*7 хорошо переносится, но может вызывать судороги
мышц ног и приливы крови. Наблюдается небольшое (-3/1000 пациенто-лет),
но значительное увеличение риска венозного тромбоза при приеме ралокси-
фенар, подобное тому, которое выявлено при приеме эстрогенов. Ралоксифен*'
вызывает некоторые благоприятные изменения липидов (уменьшает содержание
холестерина липопротеинов низкой плотности, не влияет на холестерин липо-
протеинов высокой плотности и триглицериды), но, вероятно, нейтрален при
сердечно-сосудистых заболеваниях. Интересно отметить, что в исследованиях
по остеопорозу ралоксифен*7 был ассоциирован со сниженнием частоты рака
молочной железы. Несколько больших испытаний подтверждают этот эффект, но
ралоксифен* не показан для предупреждения рака молочной железы.Хотя непрерывное воздействие гормона парашитовидной железы или его
активных фрагментов приводит к увеличенной резорбции кости остеокластами,
ежедневные подкожные инъекции терипаратидa*' (rhPTH 1-34) дают анаболиче¬
ский эффект. Препарат стимулирует формирование кости, вызывая увеличение
МПКТ позвоночника в 2-3 раза больше, чем наблюдается при назначении антире-
зорбтивных средств. Частота переломов позвоночника и непозвоночных перело¬
мов снизилась на 55-65% за 18-20 мес терапии терипаратидом*7 в Исследовании
предупреждения переломов. Лечение терипаратидом4-7 должно быть ограничено2	годами из-за отсутствия данных о его безопасности и эффективности при дли¬
тельном приеме. Он намного более дорогой, чем другие агенты (-20$ в день).
Доза составляет 20 мкг ежедневно. К побочным эффектам относят тошноту,
головокружение и судороги мышц ног. Может наблюдаться гиперкальциемия, но
она возникает редко. У крыс, получающих большие дозы терипаратида большую
часть жизни, развиваются остеосаркомы. Таким образом, препарат не должен
использоваться у пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития
злокачественных опухолей костей (у детей, пациентов с предшествующей луче¬
вой терапией, болезнью Педжета или необъяснимым увеличением сывороточной
Остеопороз • 511щелочной фосфатазы. Терипаратид*3 обычно назначается пациентам с очень
высоким риском перелома или тем, кто не отвечает на другие методы лечения.Сочетание двух антирезорбтивных агентов (например, бисфосфоната с эстро¬
геном или ралоксифеном*5) приводит к дополнительному увеличению минераль¬
ной плотности кости, однако нет исследований, показывающих, что комбиниро¬
ванная терапия снижает риск переломов в большей степени чем монотерапия.
Сочетание гормона паращитовидной железы или терипаратида^ с антирезорб-
тивным агентом, вероятно, снижает ответ МПКТ на терипаратид*0. Однако цикли¬
ческая терапия 1-34-гормоном паращитовидной железы (3 мес лечения и 3 мес
перерыв) вызывает увеличение МПКТ, сопоставимое с тем, которое наблюдается
при ежедневном приеме алендроната. Когда лечение гормоном паращитовид¬
ной железы прекращается, МПКТ начинает снижаться, но после использования
гормона паращитовидной железы или терипаратида*3 лечение бисфосфонатом,
вероятно, дает дополнительный эффект.В большом клиническом испытании показано, что 1-34-гормон паращито¬
видной железы уменьшает частоту новых переломов позвоночника. Влияния
на внепозвоночные переломы и переломы бедра показано не было. При приеме
100 мкг ежедневно гиперкальциемия наблюдалась чаще, чем при использовании
терипаратида*3. В марте 2006 г. спонсор получил письмо от FDA, в котором выска¬
зывалась озабоченность в связи с гиперкальциемией и некоторыми проблемами
с устройством для введения, требующими дальнейшего обсуждения или уточне¬
ния.Стронция ранелат доступен в других странах, но не в США. Стронций обла¬
дает как антирезорбтивным, так и анаболическим действием. В дозе 2 г внутрь
дважды в день он уменьшал риск переломов позвоночника и внепозвоночных
переломов. Ретроспективный анализ предполагает его влияние на переломы
бедра.Хотя сбор данных по внескелетному действию ралоксифена*3 продолжается,
клинические испытания более новых препаратов этой группы, таких как дро-
локсифен^ и идоксифен*3, были прекращены из-за неблагоприятного действия
на эндометрий. Лаксофоксифен*3 был отклонен FDA в 2005 г. Другие препараты,
включая арзоксифен*3 и базедоксифен^, изучаются.Деносумаб*3 (AMG-162) — моноклональные антитела, которые представляют
собой аналог остеопротегерина, естественного рецептора ловушки для лиганда
RANK (RANKL). RANKL требуется для дифференцировки остеокластов. При
инактивации RANKL образуется меньше остеокластов, а следовательно, отме¬
чается антирезорбтивный эффект. В испытании II фазы деносумаба*3 показано
увеличение костной плотности в позвоночнике, бедре и предплечье, а также
уменьшение ремоделирования кости, по крайней мере, в той же степени, что
наблюдается при приеме алендроната. Доза деносумаба*\ находящегося на
испытаниях III фазы, составляет 60 мг ежемесячно подкожно. В этом небольшом
испытании наблюдалась хорошая переносимость препарата.
512 • Глава 18Адекватный прием кальция, витамина D и силовые упражнения важны для всех
пациентов и имеют фундаментальное значение для любой программы предупре¬
ждения потери костной массы или лечения остеопороза. Для уменьшения риска
перелома доступны эффективные фармакологические агенты. Медикаментозное
лечение показано женщинам, имеющим критерий Т, равный -2,5 и ниже, а
также жещинам с факторами риска, у которых критерий Г равен -1,5 или ниже.
Алендронат и ризедронат доказано эффективно сокращают частоту различных
типов переломов, и больные хорошо их переносят. Терипаратид^ имеет другой
механизм действия и может быть рекомендован для пациентов с более высоким
риском переломов, а также для тех, кому лечение антирезорбтивными препарата¬
ми не дает желаемого эффекта.Holick M.F., Siris E.S., Binkley N. et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal
North American women receiving osteoporosis therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. —
N 90. - P. 3215-3224.Reginster J.-Y., Minne H.W., Sorensen O.H. et al. Randomized trial of the effects of risedronate
on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis // Osteoporos. Int. —
2000. - N 11. - P.83-91.Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of
fracture in women with existing vertebral fractures // Lancet. — 1996. — N 348. — P. 1535-1541.Harris S.T., Watts N.B., Genant H.K. et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and non-
vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis—a randomized controlled trial //
JAMA. - 1999. - N 282. - P. 1344-1352.McClung M.R., Geusens P., Miller P.D. et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in
elderly women // N. Engl. J. Med. - 2001. -N 344. - P. 333-340.Chesnut C.H. Ill, Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily
or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // T. Bone Miner. Res. — 2004. -
N 19. - P. 1241-1249.Reid I.R., Brown J.P., Burckhardt P. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women
with low bone mineral density j j N. Engl.J. Med. — 2002. — N 346. - P. 653-661.Chesnut C.H. Ill, Silverman S., Andriano K. et al. A randomized trial of nasal spray salmon calci¬
tonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic
Fractures study // Am. J. Med. — 2000. - N 102. —P. 267-276.Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefi ts of estrogen plus
progestin in healthy postmenopausal women //JAMA. — 2002. - N 288. — P. 321-333.Ettinger B., Black D.М., Mitlak B.H. et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal
women with osteoporosis treated with raloxifene—results from a З-year randomized clinical trial //
JAMA. - 1999. - N 282. - P. 637-645.Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures
and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis // N. Engl. I. Med. — 2001. —
N 344. - P. 1434-1441.Black D.M., Greenspan S.L., Ensrud K.E. et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate
alone or in combination in postmenopausal osteoporosis j j N. Engl. J. Med. — 2003. — N 349. —
P.1207-1215.Cosman F., Nieves J., Zion М., Woelfert L„ Luckey М., Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hor¬
mone in women receiving alendronate // N, Engl.J. Med. — 2005. — N 353. ■- P. 566-575,Black D.M., Bilezikian J.P., Ensrud K.E. et al. One year of alendronate after one year of parathyroid
hormone (1-84) for osteoporosis // N. Engl. J. Med. — 2005. - N 353. — P. 555-565.
Остеопороз • 513Meunier P.J., Roux С., Seeman E. et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral
fracture in women with postmenopausal osteoporosis // N. Engl. J. Med. — 2004. — N 350. - P. 459-
468.Reginster J.-Y., Seeman E., De Vernejoul M.-C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of non-
vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: treatment of Peripheral Osteoporosis
(TROPOS) Study //). Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - N 90. - P. 2816 2822.McClung M.R., Lewiecki E.M., Cohen S.B. et al. Denosumab in postmenopausal women with low
bone mineral density // N. Engl. J. Med. — 2006. — N 354. — P. 821-831.
ААбатацепт 60, 64
Адалимумаб 60, 63
Азитромицин 306
Акромегалия 359
Акропахия 396
Алкаптонурия 407
Аллопуринол 237,260
Амилоидоз 420-	Ар,М 431-	AL 426-	ATTR 430-	АА 428-	локализованный 432
Амоксициллин 306
Амфотерицин В 317Антитела к циклическому цитруллиниро-
ванному пептиду 30
Артрит вирусный 289
Артрит инфекционный 286
Артрит псевдосептический 282
Артрит псориатический 117-	внесуставные проявления 124-	клинические типы 120-	критерии классификации 119-	феномен Кебнера 133
Артрит реактивный 190
Артрит ревматоидный 21, 22-	критерии классификации 23-	лабораторные исследования 29-	общие симптомы 25-	осмотр 25-	поражение суставов 22-	эпидемиология 36Артрит ювенильный идиопатический 68-	недифференцированный 77-	олигоартикулярный 74-	полиартикулярный 73-	поражение глаз 78-	псориатический 75-	системный 73-	сочетающийся с энтезитом 76
Артрит ювенильный ревматоидный 68
Ацетилсалициловая кислота 239ББензилпенициллин 326
Болезнь-	Альцгеймера 423-	Барттера 267-	Вебера-Кристиана 381-	Вильсона 267, 410-	Гительмана 267-	Гоше 412
-Краббет 413-	Крона 196-	Кушинга 361-	Лайма 297-	макроглобунемия Вальденстрема 351-	Педжета 472-	пляска святого Витта 323-	Потта 313-	Свита 375-	серповидноклеточная 343-	Стилла взрослых 331-	Фабри 414-	Фарбера 415Бурсит инфекционный 287ВВанкомицин 283
Варфарин 237ГГалоперидол 327
ГЬайфенезин 237
Гемофилия 340
Гемохроматоз 403
Гидроксихлорохин 56, 61
Гиперпаратиреоз 358
Гипертиреоз 357
Шпопаратиреоз 359
Гипотиреоз 358
Гормон роста 109ДДиабет сахарный 355
Дисплазия 448
Доксициклии 306ИИбупрофен 142
Индометацин 90
Интерлейкин
-1 47
-6 47-	12 48-	15 48-	18 47Инфликсимаб 60, 63
Предметный указатель • 515ККетокеназол 317
Кинерет 60
Киста Бейкера 27
Кларитромицин 306
Колхицин 258
Ксантома 363ЛЛефлуномид 30, 61, 94
Лозартан 251
ММеталлопротеиназы матриксные 49
Метилпреднизолон 258
Метотрексат 30,60,93
Мизопростол 226
ННапроксен 90
Новообразования 438ООболочка синовиальная 40
Оксациллин 283
Остеоартроз 201-	варианты течения 204-	факторы риска 202
Остеонекроз 459
Остеопороз 477-	периартикулярный 32
Остеохондроз ювенильный 456
ППамидронат 181
Панникулит 380
Парацетамол 225
Пептидиларгининдеиминаза 31
Подагра 229-	необычные проявления 235-	стадии 230-	эпидемиология 244
Протеинурия Бенс-Джонса 350
Псевдоподагра 266Псориаз 117РРеакция Яриша-Герксхаймера 308
Ревматизм палиндромный 22
Ритуксимаб 60, 64
Рифампицин 313ССиндром-	Баннварта 297-	Леша-Нихана 248-	плеча Милуоки 275-	Фелти 28, 30-	Шегрена 25Спондилит аикилозирующий 152-	критерии классификации 160-	синдром конского хвоста 158
Спондилоартрит псориатический 122
Спондилоартрит энтеропатический 195
Спондилоартропатии серонегативные 153
Сульфасалазин 56,61,94
Сульфинпиразон 237Суставы Шарко 316ТТалассемия 346
Триамцинолон 93, 276УУзлы Гебердена и Бушара 34
ФФактор-	антинуклеарный 31-	некроза опухоли 46-	ревматоидный 30, 42-	роста инсулиноподобный 108-	роста сосудистый эндотелиальный 48
Фенобарбитал 327Фенофибрат 237
Флуконазол 317XХондродисплазия 448
Хондрокальциноз 266
Хорея Сиденгама 323
ЦЦефотаксим 283
Цефтриаксон 283
Циклоспорин 59, 62, 95
Цинга 390
Цитруллин 30ЭЭритромицин 306
Этанерцепт 60, 63
Настоящая книга представляет собой перевод последнего издания всемирно извест¬
ного практического руководства по ревматическим заболеваниям и является стандартом
обучения ревматологов во всем мире. Изложение материала в «Ревматических заболе¬
ваниях» основано на связи патогенеза с клинической медициной. Это особенно вашо не
только для Студентов, но и для более опытных читателей, которым нужно быстро Ьсве-
жить в памяти ранее изученный материал.В руководстве подробно описаны современные подходы к диагностике и лечению как
широко распространенных, так и редких ревматических синдромов и заболеваний. Отде¬
льно описайы последние достижения в терапии, в том числе опыт использования биоло¬
гических препаратов.Российское издание разделено на три тематических тома. Предлагаемый вашему
вниманию 1| том «Заболевания костей и суставов» содержит сведения о ревматоидном и
псориатическом артрите, ювенильном идиопатическом артрите, серонегативных сгіонди-
лоартропатіїях, остеоартрите, подагре, остеопорозе, опухолях костей и суставов, а (такжеоб	относительно малораспространенных состояниях, которые, тем не менее, входят в ши¬
рокий круг Дифференциального диагноза суставного синдрома.В данной книге вы найдете ответы на конкретные практические вопросы:•	Как мойЫо заподозрить ранний ревматоидный артрит и как подтвердить или опровер¬
гнуть эгф предположение?•	Каково (иесто биологических препаратов при лечении ревматоидного артрита? !•	Какие дифференциально-диагностические алгоритмы применяются при дегенератив¬
ных поражениях суставов?•	Какие ііизнаки позволяют заподозрить малораспространенные артропатии? j•	Какие Препараты наиболее эффективны при остеопорозе?Издание на русском языке разделено на несколько книг и выходит под общей редакцией
акад. РАМН ЕЛ. Насонова, акад. РАМН ВА Насоновой, д-ра мед. наук ЮА Олюнина•	Основы ревматологии.•	Заболевания костей и суставов.•	Заболевания мягких тканей.