Курс лекций по патофизиологии: Учебное пособие - Шебеко В.И., Родионов Ю.Я.

1. Введение в общую патофизиологию. Учение о болезни и основная терминология
2. Повреждение как начальная стадия болезни. Общая патофизиология клетки
3. Патофизиология местного кровообращения и микроциркуляции
4. Патофизиологическая характеристика тромбоза и эмболии
5. Воспаление как типовой патологический процесс
6. Патофизиология терморегуляции: лихорадка и гипертермия
7. Патофизиологическая характеристика инфекционного процесса
9. Общая характеристика аутоиммунных заболеваний. Иммунодефицитные состояния как формы патологии иммунной системы
10. Патофизиологическая характеристика гипоксии
12. Патофизиология экстремальных состояний организма человека
13. Патогенное действие на организм неионизирующей и ионизирующей радиации
15. Патофизиология сердечно-сосудистой системы
16. Патофизиология системы внешнего дыхания
22. Патофизиология стареющего организма. Патофизиология кожи
Author: Шебеко В.И. Родионов Ю.Я.
Tags: патологическая физиология формы развития заболеваний патогенез учение о происхождении заболеваний общая патология медицина физиология патофизиология физиология человека учебное пособие
ISBN: 985-466-035-4
Year: 2003
Similar
Дерматовенерология. Национальное руководство
Кожные и венерические болезни
Патология в рисунках
Кожные и венерические болезни
Text
                    Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Витебский государственный медицинский университет
В.И Шебеко, Ю.Я. Родионов
КУРС ЛЕКЦИЙ ПО
ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Витебск
Издательство ВГМУ
2003
УДК 616-092(075)
ББК 52.52я7
LU36
Рецензенты:
зав. кафедрой патологической анатомии ВГМУ, профессор
Ю.В. Крылов;
зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ВГМУ, доцент
И.И. Бураков
Шебеко В.И., Родионов Ю.Я.
Ш36 Курс лекций по патофизиологии: учебное пособие / В.И. Шебе-
ко, Ю.Я. Родионов. Витебск, ВГМУ, 2003. - 631с.
ISBN 985-466-035-4
Учебное пособие «Курс лекций по патофизиологии» написано в со-
ответствии с типовой «Программой по патологической физиологии для
студентов лечебно-профилактического факультета высших медицинских
учебных заведений», утверждённой Министерством здравоохранения Pec-i
публики Беларусь 03 сентября 1997 года№ 08 14/5927.	/
Это учебное пособие предназначено прежде всего для студентов леу
чебно-профилактического и стоматологического факультетов высших ме-
дицинских учебных заведений, но может быть полезным и студентам фар-
мацевтического факультета при изучении курса «Патологии».
Учебное пособие рекомендовано к изданию ЦУНМС Витебского го
сударственного медицинского университета (протокол № 3 от 17 марта
2003 года).
УДК 616-092(075)
ББК 52.52я7
© Шебеко В.И., Родионов Ю Я., 2003
© Витебский государственный медицинский
университет, 2003
ISBN 985-466-035-4
ПРЕДИСЛОВИЕ
Курс лекций по патофизиологии является дополнительным
учебным пособием к читаемому устно лекционному материалу и к
имеющимся в библиотеке ВГМУ учебникам и учебным пособиям.
Основное внимание в этом учебном пособии обращено на те
разделы общей и частной патофизиологии болезней человека, кото-
рые наиболее динамично развиваются в настоящее время благода-
ря успехам молекулярной и клеточной биологии, но ещё не получили
адекватного освещения в учебной литературе по патофизиологии.
Поэтому более подробная информация представлена по таким раз-
делам как патофизиология клетки и повреждение; патофизиология
тромбоза, воспаления, лихорадки, аллергических и аутоиммунных
заболеваний, бластоматозного роста. Обращено более пристальное
внимание на проблемы патофизиологии экстремальных состояний -
обморок, сосудистый коллапс, шок. Подчеркнём, что знание тех де-
талей и тонких механизмов возникновения и развития форм патоло-
гии, которые изложены в настоящем учебном пособии, представляют
не только чисто академический интерес, но и имеют прямое отноше-
ние к более глубокому пониманию современных подходов к диагно-
стике и лечению болезней человека.
Мы надеемся, что в ближайшем будущем нам удастся подго-
товить полное и иллюстрированное учебное пособие по патофизио-
логии, удовлетворяющее современным требованием высшей меди-
цинской школы, лишенное тех недостатков, которые неизбежны в
данном курсе лекций.
Авторы будут искренне благодарны всем, кто выскажет дело-
вые критические замечания и пожелания, на основе которых будут
внесены необходимые исправления и дополнения.
3
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
Раздел
1
Введение в общую патофизио-
логию. Учение о болезни и ос-
новная терминология
ВВЕДЕНИЕ
Патофизиология как фундаментальная наука и учебная
дисциплина. Основная терминология патофизиологии
Патофизиология (патологическая физиология) как фундамен-
тальная наука и учебная дисциплина, согласно «Образовательному
стандарту по специальности М.01.01.00	- лечебно-
профилактическое дело», утверждённому приказом Министра обра-
зования Республики Беларусь от 30.12.1998 года №697, стр. 42,
имеет следующий минимум содержания образовательной програм-
мы: Общее учение о болезни. Понятия и категории патологии
Классификация и номенклатура болезней. Социальные аспекты
развития болезней. Характеристика основных свойств болезне-
творных факторов. Роль конкретных причин и условий в развитии
болезни. Общий патогенез. Механизмы устойчивости организме к
действию болезнетворных факторов. Общие закономерности и
механизмы развития болезни. Процессы выздоровления и умира-
ния. Типовые патологические процессы. Общие закономерности
возникновения и развития воспаления, опухолевого роста, лихо-
радки, гипоксии, типовых нарушений обмена веществ, голоданий,
4
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
нейрогенных дистрофий. Принципы коррекции структурно-
функциональных нарушений при типовых патологических процес-
сах. Общие закономерности нарушений различных органов и сис-
тем. Механизмы компенсации нарушения функций и структур,
принципы коррекции нарушений.
В основе комплексной подготовки современного врача лежит
приобретение им глубоких и по возможности многосторонних знаний
о причинах и условиях возникновения, механизмах развития и исхо-
дах болезней и патологических процессов, развивающихся у челове-
ка. Эти знания позволяют практикующему врачу проведение целена-
правленного поиска специфических признаков болезни и постановку
правильного медицинского диагноза болезни, позволяют понять осо-
бенности течения болезни и выработать наиболее правильную так-
тику терапии, и, наконец, позволяют поставить правильный прогноз
относительно исхода заболевания и определить всю полноту адек-
ватных профилактических мероприятий. Поэтому целевой установ-
кой патофизиологии как учебной дисциплины является изучение
наиболее общих закономерностей нарушений функций организма в
процессе возникновения и развития болезней и патологических
процессов, изучение общих и специфических особенностей их про-
текания и исхода на основе глубокого понимания этиологии и па-
тогенеза этих заболеваний.
Так что же представляет собой патофизиология как наука и
учебная дисциплина?
Ответы на эти вопросы Вы найдёте, изучая патофизиологию не
только на протяжении всего третьего курса в процессе получения
высшего медицинского образования, овладения знаниями основ ме-
дицины и выработки умений и навыков врачевания, но и на старших
курсах в ходе знакомства с принципами клинической практики. Со-
вершенно очевидно, что основная задача патофизиологии состоит в
том, чтобы научить студентов умению применять полученные знания
об основах общей нозологии, этиологии, патогенеза, патофизиоло-
гии органов и систем организма человека при изучении клинических
дисциплин и в последующей лечебно-профилактической практике.
Те из Вас, кто действительно определил свою будущую жизнь как
дело облегчения соматических и психических страданий людей, да-
же независимо от того, как современное общество материально бу-
цет оценивать Ваш вклад в это благородное дело, фактически и
осознанно придут к мысли о том, что осуществление профессио-
<альной деятельности врача любого профиля наилучшим образом
!евозможно без постоянного совершенствования знаний в области
!
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
патофизиологии. Своевременное осознание этого и упорная р.нии ।
приблизят Вас к идеалу врача, отражённому в девизе Всемирной ()р
ганизации Здравоохранения: «Патофизиология - это основа
профессионального интеллекта современного врача».
В последние 10-15 лет 20 столетия и в начале 21 века наибо-
лее правильным считается определение патологической физиоло-
гии как науки и учебной дисциплины термином «Патофизиология».
Вполне недвусмысленно и чётко об этом говорилось в 1991 году на
Международном учредительном конгрессе по патофизиологии в Мо-
скве. На этом же конгрессе было создано Международное общество
патофизиологов. Кстати, термин «патофизиология» в противовес
старому термину «патологическая физиология», который с 1924 года
благодаря известным советским патофизиологам А.А. Богомольцу и
С.С. Халатову до сих пор ещё используется в медицинских вузах не-
которых стран СНГ для обозначения специальности научно-
педагогических кадров под шифром 14.00.16 - патологическая фи-
зиология, означает не «ненормальную физиологию», а именно «фи-
зиологию больного организма» человека или животных.
Патофизиология - является интегративной фундаментальной
дисциплиной, формирующей базис медико-биологической и клини-
ческой подготовки современного врача. Патофизиология как наука и
учебная дисциплина строится на прочном теоретическом фундамен-
те, она располагает своими, присущими только ей методологически-
ми принципами и методическими приёмами, и представляется как
отрасль преподавания в современной высшей медицинской школе,
занимающая ведущее место в создании теоретической базы совре-
менного врача - врача XXI века. Основные методы патофизиологии
- это экспериментальное моделирование патологических реакций,
патологических процессов и болезней в остром и/или хроническом
опыте, изучение механизмов их развития в различных структурно-
функциональных системах и в целом в организме животных и боль
ного человека. В клинической практике патофизиология призван;)
решать вопросы моделирования алгоритма врачебного мышление,
создания «модели пациента и его болезни» у постели больного.
Современная патофизиология включает в себя три составные
части - общую патофизиологию человека и животных, патофи
зиологию органов и систем организма и клиническую патофи ию
логию. Общая патофизиология устанавливает общие закономерно
сти возникновения и развития патологических процессов и мЬон<-
ваний, их исход и механизмы выздоровления как активною нроц< < < н
устранения патологических изменений, возникших в opi.ni.ix и ik.nr.ix
6
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
под действием болезнетворных факторов - патогенов. Важнейшее
образовательное значение патофизиологии как учебной дисциплины
состоит в том, что будучи теоретической основой медицины, она за-
кладывает основы медицинского мышления студентов медицинских
вузов и врачей. В медицинском вузе основной целью курса патофи-
зиологии является выработка у студента умения проводить совре-
менный и правильный анализ клинических данных при решении си-
туационных задач и при обсуждении результатов эксперименталь-
ных исследований (так называемое «интеллектуальное моделирова-
ние», по П.Ф. Литвицкому).
Таким образом, конечная цель патофизиологии как науки и
учебной дисциплины - заложить у обучаемого основы врачебного и
клинического мышления, выработать у него навыки эффективных
действий при решении типовых клинических задач и умения исполь-
зовать патофизиологический анализ в решении профессиональных
задач врача, а также сформировать основы врачебного мышления в
направлении профилактики болезней человека. Отсюда, очевидно,
что патофизиология должна и будет сопровождать современного
врача на всех этапах его профессионального пути как руководство к
выбору наиболее правильных действий для борьбы с человеческими
страданиями и болезнями. Именно патофизиология настоятельно
потребует от современного врача постоянного совершенствования
своих знаний, тем более, что арсенал научных знаний неуклонно
расширяется по мере неудержимого прогресса мировой науки вооб-
ще и медико-биологической науки, в частности.
Главной научной задачей современной патофизиологии явля-
ется установление механизмов и закономерностей клеточных,
внутриклеточных и молекулярных нарушений, вызванных различ-
ными экспериментальными и естественными патогенными воз-
действиями на организм человека и животных, и определяемых
ими функциональных расстройств.
В начале 90-х годов XX века было организовано Международ-
ное общество по патофизиологии (по патофизиологии - именно по-
тому, что патофизиологическими методами в своих исследованиях
стали пользоваться специалисты самых различных отраслей меди-
ко-биологической науки: физиологи, биохимики, генетики, микробио-
логи и т.д., то есть, классические базовые медицинские науки - ана-
томия, физиология, биохимия и др. - стали изучать чисто медицин-
ские проблемы). В 1991 году в Москве состоялся Международный
учредительный конгресс по патофизиологии и создано Международ-
ное общество по патофизиологии. В 1994 году в Японии и в 1998 в
7
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
Финляндии работали 2-ой и 3-й Международные конгрессы по пато-
физиологии, а в 2002 году состоялся 4-й Международный конгресс
по патофизиологии в Венгрии. Издаётся международный научный
журнал «Патофизиология» (международное издательство «Elsevier”
в Голландии) - официальный орган Международного общества по
патофизиологии. В 1996 году, а затем в 2000 году проходила работа
1-го и 2-го Российских конгрессов по патофизиологии в Москве с ме-
ждународным участием, в том числе с участием белорусских пато-
физиологов.
Краткая история возникновения и развития патофизиоло-
гии как науки и учебной дисциплины
На заре человеческого Разума и формирования первых циви-
лизаций на Земле происхождение болезней рассматривалось как
магически-религиозное представление борьбы сил Добра с силами
Зла. С древнейших времен люди страдали и умирали от болезней,
пытались понять их природу и научиться лечить эти болезни. Общий
уровень знаний и развития цивилизации обеспечивали в каждую ис-
торическую эпоху соответствующую полноту понимания признаков
болезней, происхождение и возможности их лечения, например, по-
средством применения средств и способов, устраняющих признаки
этих болезней. На различных этапах развития человеческой культу-
ры и науки люди пытались найти общие черты в возникновении и
развитии болезней, понять причины и особенности их разнообразия.
Уже древнейшие врачи со времен Гиппократа и Галена, а затем вра-
чи эпохи средневековья установили, что многие причины вызывают
сочетание местных болезненных проявлений - жар, боль, краснота и
припухлость ткани. Так, были описаны кардинальные (главные)
внешние признаки воспаления. Общие черты и особенности течения
подобных болезненных состояний стали предметом общей патоло-
гии - комплексной науки, которая изучает закономерности возникно-
вения, течения и исходы заболеваний. Термин “патология” был
впервые предложен знаменитым греческим философом Аристоте-
лем. Аристотель понимал под «патологией» и все виды страдания
человека и все формы его болезней. В наше время термином пато-
логия обозначают и отрасль медико-биологической науки и явление
отклонений от здорового состояния, т.е. различные формы болез-
ненных нарушений. В последнем случае можно говорить об отклоне-
ниях от нормы, вызванных болезнью. Под «нормой» понимают некий
стандарт или типичный вариант «идеального» образца. С точки зре-
ния кибернетики, как науки об управлении, норма - это «оптимум
8
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
функционирования и развития организма». (БМЭ, 1981,т 17, стр.72).
Кстати, Аристотель рассматривал норму и патологию в диалектиче-
ском динамическом единстве. По мнению немецкого физиолога и па-
толога Ю. Конгейма, норма - это нечто «свойственное большинству
особей». Основываясь на релятивистских принципах, Л.Р. Гроте под
нормой понимал определенное соотношение между работой отдель-
ных органов и деятельностью всего организма как целого. Отсюда,
любой человек - это «масштаб своей нормальности». Вообще же
точный перевод латинского слова «норма» означает «руководящее
начало, правило или образец». Говоря о понятии норма, следует оп-
ределить понятие отклонения от нормы или явление «аномалии».
Аномалия в более широком смысле слова - это не только отклоне-
ние от нормы, но и отклонение от общей закономерности или непра-
вильность чего-либо, например, нетипичность строения и функции
органов и систем, либо всего организма - декстрапозиция сердца,
«situs viscerus inversus totalis», шестипалость или синдактилия, раз-
личные уродства. Под аномалией можно понимать в известном
смысле отклонение от нормы, не вызванное конкретным причинным
фактором, приводящим к болезни, т.е. к патологии. Другими слова-
ми, аномалия - это врожденное, стойкое, непрогрессирующее откло-
нение от общепринятого представления о нормальной структуре и
функции, присущей данному биологическому виду.
Итак, в медико-биологическую науку вошли важнейшие терми-
ны, отражающие сущность учения о болезни и об отклонениях от
нормы, которые не только широко используются в профессиональ-
ном общении и в практике специалистов-медиков, но и стали неотъ-
емлемой частью языка общечеловеческой культуры. Впервые поня-
тия физиология и патология ввёл в медицину великий французский
врач и гуманист-мыслитель Жан Фернёль (1497-1558) (Sherrington
C.S., sir, The Endeavours of Jean Fernel, Cambridge, 1946). Жан Фер-
нель написал первый учебник по патологии, как раздела медицины,
который изучает причины возникновения болезней, функциональ-
ные, анатомические (т.е., структурные) изменения, вызванные дей-
ствием различных болезнетворных факторов. На протяжении более
двух последующих столетий по этому учебнику патологию человека
изучали многие и многие врачи. Спустя 200 лет, в 1758 году Н. Gau-
bius (X. Гаубий или Гаубия) написал первое руководство по общей
патологии «Institutionis pathologiae medicinale» («Трактат о медицин-
ской патологии» - см. А.М. Чернух «Общая патология и медицина». В
кн. «Фундаментальные науки - медицине», 1981, Москва, Наука,
стр.105 - 110), а К.С. Биша (1771 - 1802) в течение своей короткой,
9
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
но яркой жизни, фактически воссоздал патологию как науку. Благо-
даря результатам тщательного изучения структуры различных орга-
нов и тканей тела Биша предложил различать нервную, артериаль-
ную, венозную, мускульную, волокнистую, железистую и кожную тка-
ни. Биша достаточно подробно и точно для своего времени описал
также болезненные (патологические) изменения органов людей,
умерших от различных болезней.
В 1791 году выдающийся немецкий ученый и врач Август
Фридрих Хеккер (A.F. Hecker,1763 - 1811) выделил из общей патоло-
гии «патологическую физиологию» и написал первое руководство по
патологической физиологии (Physiologia Pathologica). Еще через 18
лет (в 1819 году) француз Л. Гэйо (L.Gailliot) издал учебник по «Об-
щей патологии и патологической физиологии», утвердив правомер-
ность применения термина «патологическая физиология» в медици-
не.
Далее, в 1891 году в России выходит руководство к изучению
физиологии больного человека «Основы общей и эксперименталь-
ной патологии» профессора В.В. Подвысоцкого. В четвертом изда-
нии этого руководства, которое было издано в Санкт-Петербурге в
1905 году В.В. Подвысоцкий высказал совершенно современную
мысль: «Так как здоровье и болезненное состояние - это лишь
различные проявления одного и того же жизненного процесса и
притом проявления, незаметно переходящие одно в другое, по-
этому науки, ведающие этими различными проявлениями жизни,
находятся в непосредственной связи между собою. Общая пато-
логия является поэтому ничем иным, как «физиологией больного
организма или патологической физиологией» (Введение, стр. XXII -
XXIII).
Общее учение о болезни - нозология
Здоровье и болезнь - это «различные проявления одного и то-
го же жизненного процесса», которые на протяжении жизни человека
могут многократно сменять друг друга, завершаясь развитием старе-
ния организма человека. Скорее всего следует принять формули-
ровку понятия «здоровье», утверждённую в 1946 году Всемирной ор-
ганизацией здравоохранения (ВОЗ): «Здоровье - это состояние
полного физического, психического и социального благополу-
чия, а не только отсутствие болезней или физических не-
достатков (дефектов)».
В учебный курс патофизиологии включаются следующие раз-
делы:
10
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
1) общее учение о болезни (нозология; понятие о типовых па-
тологических процессах) - общая патофизиология;
2) частная патофизиология органов, тканей и систем организма
человека.
Еще раз подчеркнем, что патофизиология изучает все много-
образие отклонений в состоянии здоровья от нормы, причины и за-
кономерности возникновения болезней, и дает научное обоснование
направленного воздействия на организм больного человека с целью
полного восстановления его функций - полного выздоровления, ли-
бо достижения как можно более продолжительного улучшения его
состояния (ремиссии) с обеспечением адекватного качества жизни
такого человека в социальной среде.
Болезнь или собственно патология - это качественно
новое состояние организма, вызванное действием болезне-
творного фактора - патогена, которое проявляется наруше-
нием динамического равновесия человека с окружающей
внешней, в том числе и социальной средой, и которое приво-
дит к снижению или утрате работоспособности, т.е. к не-
возможности осуществления трудовой деятельности.
Главной особенностью патогенов, вызывающих возникновение
патологических процессов или болезни, является их неадекватность,
чрезвычайность, непривычность или чрезмерность действия, что
принято называть «неадекватностью патогена». Под неадекватно-
стью понимают определенное несоответствие, несоразмерность,
действия, не отвечающее требованиям сохранения устойчивости
физиологических систем организма и целостности структуры его ор-
ганов и тканей. Это означает, что действие патогена превышает
возможности физиологических защитных реакций. Итогом этого и
является развитие болезни или патологического процесса. Патогены
могут характеризоваться качественной, количественной и индиви-
дуальной неадекватностью. Кроме того, предполагается и временная
неадекватность патогена, которая выявляется при непривычном, не-
соответствующем в обычных условиях ритме воздействия на орга-
низм обычного, количественно и качественно адекватного раздражи-
теля. Примером могут служить явления сенсибилизации и десенси-
билизации при выработке некоторых иммунных или аллергических
реакций. Качественная неадекватность патогенов предполагает их
необычную для человека природу, когда в процессе эволюции в ор-
ганизме человека не выработались механизмы защиты или не
сформировались защитные барьерные системы против таких пато-
генов: действие электрического тока, ионизирующей радиации, раз
11
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
личных ядов, например, ядов змей или некоторых насекомых, силь-
ных щелочей или кислот и т.д. Количественная неадекватность па-
тогенов определяется тем, что они либо являются обычными раз-
дражителями, но интенсивность их действия выходит за рамки диа-
пазона физиологических приспособительных возможностей челове-
ка, либо они, будучи обычными раздражителями, действуют продол-
жительное время: низкая или высокая температура окружающей
среды; недостаточное содержание во вдыхаемом воздухе кислоро-
да; избыточное содержание в воздухе углекислого газа; недостаточ-
ное содержание в пище некоторых важных для метаболических или
для осуществления пластического обмена компонентов, или же на-
оборот их избыточное содержание; длительная гиподинамия, частое
и продолжительное воздействие ультрафиолетовых лучей, звукового
раздражения, пребывания в темноте и т. п. При этом могут нару-
шаться биологические и физиологические ритмы (биоритмы) жизне-
деятельности организма человека. К действию некоторых патогенов,
обычных по характеру, силе и продолжительности, организм челове-
ка может проявлять индивидуальную неадекватность реакции, кото-
рая тесно связана с состоянием реактивности организма человека,
под которой понимают всю совокупность свойств, присущих данному
организму, сформировавшихся прежде всего на генетической осно-
ве. Например, - возникновение реакции повышенной чувствительно-
сти (гиперчувствительность) или аллергической реакции в ответ на
обычные компоненты (антигены) домашней пыли или пыльцы расте-
ний.
Итак, болезнь - это качественно новое состояние организма,
при котором формируются реакции, отсутствующие в нормальном
здоровом организме - патологические реакции или их совокупность,
т.е. патологический процесс. Болезнь проявляется нарушением оп-
тимальной либо адекватной адаптации к действию различных, в том
числе и повреждающих, факторов. Она сопровождается явлениями
повреждения тканей - альтерацией, со структурными и функцио-
нальными нарушениями, сочетающимися с защитно-
приспособительными реакциями. Однако, некоторые защитно-
приспособительные или компенсаторные реакции при болезни могут
оказываться вредными для больного организма. Ганс Селье выде-
лил даже особый синдром «болезнь адаптации» или состояние
«стресса» (напряжения защитных сил организма в ответ на Действие
различных чрезвычайных раздражителей - стрессоров).
Патофизиологи, анализируя болезнь, выделяют четыре уровня
абстракции и пять уровней интеграции животного организма.
12
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
I уровень абстракции - болезнь индивидуума с возможностью
определения конкретного диагноза болезни.
II	уровень абстракции - болезнь как нозологическая единица.
Ill	уровень абстракции - болезнь как типовой патологический
процесс.
IV	уровень абстракции - болезнь как философская категория
или обобщение.
Болезнь с характерным типовым патологическим процессом
затрагивает весь организм - организменный уровень интеграции,
либо проявляется преимущественным поражением одной или не-
скольких систем организма (сердечно-сосудистая, дыхательная и
т.д.) - системный уровень, либо характеризуется поражением кон-
кретного органа или ткани - органо-тканевый уровень. Болезнь мо-
жет характеризоваться нарушением функции и структуры клеток и их
органелл - клеточный и субклеточный уровень. И, наконец, при бо-
лезни можно выделить молекулярный уровень повреждения - моле-
кулярный уровень интеграции. Дальнейшее развитие медико-
биологической науки позволит различать вид патологии на субмоле-
кулярном уровне, там, где трудно представить себе действие чисто
биологических законов. Тем не менее, это бесспорно важно, потому
что все жизненные фундаментальные процессы происходят в опре-
деленных ограниченных мембранами пространствах - компартмен-
тах (отсюда, - явление компартментализации) при участии иногда
весьма ограниченного количества очень сложных и очень простых по
своим «макроструктурам» молекул.
Общие принципы классификации болезни
Установлено, что более тысячи болезней поражают современ-
ного человека, а некоторые болезни появляются как следствие раз-
вития цивилизации - лучевая болезнь, вибрационная болезнь, кес-
сонная болезнь, кинетозы, болезни, вызванные действием факторов
космического полёта и т.д./Болезни классифицируют на основе сле-
дующих критериев: по этиологическому признаку; по топографо-
анатомическому и функциональному признаку; по полу и возрасту;
по экологическому принципу (т.е. по оценке условий обитания чело-
века); по общности механизмов развития - патогенезу.
Международная классификация болезней включает 17 классов
Полезней: 1) Инфекционные и паразитарные болезни. 2) Новообра-
ювания. 3) Болезни эндокринной системы, расстройства питания,
нарушения обмена веществ. 4) Болезни крови и кроветворных орга-
нов. 5) Психические расстройства. 6) Болезни нервной системы и ор-
13
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
ганов чувств. 7) Болезни системы кровообращения. 8) Болезни орга-
нов дыхания. 9) Болезни органов пищеварения. 10) Болезни мочепо-
ловой системы. 11) Осложнения беременности, родов, послеродово-
го периода. 12) Болезни кожи и подкожной клетчатки. 13) Болезни
костно-мышечной и соединительной ткани. 14) Врожденные анома-
лии. 15) Отдельные состояния, возникающие в перинатальном пе-
риоде. 16) Симптомы, признаки и неточно обозначенные состояния.
17) Травмы и отравления.
Некоторые патофизиологи (например, советский патофизиолог
С.М. Павленко) предложили рассматривать состояние предболезни
или своеобразный этап перехода от состояния здоровья к болезни,
что может выражаться в снижении функциональной активности соот-
ветствующих защитных или саногенетических механизмов, приводит
к ослаблению устойчивости (резистентности) организма к действию
самых разнообразных факторов и к истощению адаптационных мс
ханизмов. Состояние предболезни может быть результатом наслед-
ственной или врожденной слабости или недостаточности экспрессии
(функции) гена или генов, которые ограничивают полноту функции
соответствующих органов или систем организма. По мнению С М
Павленко, «предболезнь» - это состояние организма на грани нормы
и патологии. К подобным состояниям можно отнести явление сеней
билизации как первой стадии в возникновении аллергической реак
ции или латентный (инкубационный) период в развитии инфекцион
ного заболевания. В период предболезни наблюдается перон.шри •
жение защитных или саногенетических механизмов, xoih прилики
болезни еще не выявляются. Состояние предболезни можно вы-
явить с помощью функциональных проб, при использовании некою-
рых биохимических тестов (проб) и др. По существу выделение < о-
стояния предболезни скорее имеет отношение к медико-
биологической философии, чем к медицинской практике? ОПсуждня
вопросы «предболезни», врач, например, должен чееко нрод< i.ib-
лять себе, что выраженность защитных (саногенетическ/ .) ре.нщий
зависит от исходного состояния организма, от особенно»,; и ею ре-
активности. Эти реакции могут возникать даже в тех случ шх, пи да
патоген еще не вызвал развития патологического эффек i. i 11р< лно-
лагается, что выделение состояния предболезни позполяг! лучше
спланировать соответствующие профилактические (iip<viyiip«• ••/iuio-
щие) мероприятия, чтобы предотвратить развитие 1яж(чюи н.иоло-
гии. Важную роль в возникновении предболезни можы nip.in. ирони-
ческий стресс различного происхождения, нлпримор тихо-
эмоциональное перенапряжение. Как следе юие	нредбо-
14
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
лезнь может завершиться возникновением самых различных сома-
тических заболеваний - опухолевых, инфекционных, аутоиммунных,
гипертонической болезни и т.д. Выделяют также менее общее поня-
тие в патологии - «преморбидное состояние» или «преморбидную
стадию» (morbus - болезнь по-латыни) болезни. Это состояние ха-
рактеризуется возникновением единичных или множественных сим-
птомов (признаков болезни), которые предопределяют общую на-
правленность поражения, например, сердечно-сосудистой, дыха-
тельной, мочевыделительной или других систем организма. В из-
вестном смысле состояние предболезни можно отождествить с яв-
лением «донозологического состояния», когда можно распознать
лишь общие расстройства функции органа или ткани, формирующие
в конечном итоге специфические признаки болезни (синдромы).
Термин «Яозблогия» произошел от греческого слова vooo^ -
болезненное состояние или болезнь. Общая нозология изучает бо-
лезнь как биологическую закономерность и как общую реакцию це-
лостного организма на действие патогена. Определяется сущность
болезни, основные стадии возникновения, течения и исходы болез-
ни; разрабатываются классификации болезней и патологических
процессов.
Патологический процесс - это динамически изменяющаяся
совокупность местных и общих реакций патологического и за-
щитно-приспособительного характера, закономерно возникающих
в ответ на действие повреждающего фактора - патогена, кото-
рая проявляется структурно-функциональными нарушениям. Па-
тологический процесс, как правило, имеет ограниченную локализа-
цию и не всегда влияет на общее состояние организма. Поэтому не
всегда можно отождествлять понятия «болезнь» и «патологический
процесс», хотя в некоторых случаях эти понятия употребляются как
синонимы. Патологические процессы представляют собой качест-
венно новые, отличающиеся от физиологических, специфические
биологические явления, в основе которых лежит одновременное со-
четание состояний нарушения физиологических функций с компен-
саторно-приспособительными процессами. Патологический процесс
- более общая категория патологии, чем болезнь, поскольку в ходе
эволюции выработались и закрепились такие закономерные сово-
купности или комплексы патологических изменений, которые входят
в характеристики многих болезней. Поэтому принято выделять типо-
вые патологические процессы - отек, нарушение микроциркуляции,
воспаление, лихорадка, опухолевый рост, инфекционный процесс,
типовые нарушения местного кровообращения, гипоксия, аллергия и
15
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
т.д. Типовой патологический процесс развивается по общим законо-
мерностям, не зависящим от вида животного организма, от качест-
венных характеристик вызвавших его причин и от его локализации.
Патологическая реакция - это простейшая форма патологи-
ческого процесса, кратковременная и необычная реакция, не яв-
ляющаяся физиологически целесообразной, в ответ на действие
патогена. Патологическая реакция не сопровождается длительным
нарушением трудоспособности: кратковременное повышение или
понижение артериального давления во время сильного психо-
эмоционального возбуждения; единичные экстрасистолические со-
кращения сердца и т.п. Частые, очень интенсивные или затянувшие-
ся по времени патологические реакции могут вызвать срыв механиз-
мов компенсации и привести к возникновению патологического про-
цесса. Например, длительный спазм артериол может вызвать мест-
ное малокровие - ишемию и гипоксию и привести к развитию гибели
ткани - некрозу и инфаркту. Частной формой патологической реак-
ции может быть патологический рефлекс, например, - кашель при
раздражении листков плевры; рвота - при повышении внутричереп-
ного давления и т.п. Иногда наличие патологического рефлекса ука-
зывает на расстройство функции нервной системы. Его выявление
может помочь врачу достаточно точно диагносцировать* (*От латин-
ского слова diagnoscere - распознавать. В научно-учебной литерату-
ре используется также слово «диагностировать», вторичное от слова
«диагностика», что с академической точки зрения не совсем коррект-
но) вид патологии, например, рефлекс Бабинского после нарушения
передачи тормозных импульсов коры головного мозга на спинномоз-
говые двигательные нейроны.
Защитно-приспособительные или компенсаторные реакции
возникают в ответ на повреждение, вызванное патогеном. Их значе-
ние состоит в способности организма поддерживать динамическое
постоянство соответствующих физиологических и структурных пара-
метров - гомеостаз. Эти реакции поддерживают и сохраняют равно-
весие организма с внешней средой. Компенсаторные реакции на-
правлены на восстановление постоянства внутренней среды орга-
низма и протекают по принципу формирования функциональных
систем, по П.К. Анохину. Все защитно-компенсаторные реакции про-
текают при их структурном обеспечении: гиперплазия, гипертрофия,
а иногда и дистрофия как формы структурной адаптации клеток, тка-
ней и органов. Защитно-компенсаторные реакции становятся эффек-
тивными благодаря явлению «дублирования функции». Например,
сложная тромбоцитарно-гемокоагуляционная система не только
16
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
обеспечивает гемостаз, либо приводит к тромбозу, но и подстраива-
ет текучие свойства крови адекватно гемодинамическим требовани-
ям, участвует в механизмах развития воспаления, в реакциях зажив-
ления ткани и т.д.
Болезнь - динамическое (диалектическое) единство по-
вреждения и защитно-приспособительных реакций на это по-
вреждение с формированием качественно нового состояния
организма, при котором ограничиваются возможности адап-
тации к изменяющейся внешней среде и нарушается способ-
ность человека вести активный образ жизни, в том числе
утрачивается его работоспособность.
Патологическое состояние - стойкое отклонение от нормы,
имеющее биологически отрицательное значение для организма. В
более широком смысле это состояние определяет преходящие
(транзиторные) отклонения различных параметров гомеостаза, неза-
висимо от их продолжительности. Например, состояние после ост-
рой кровопотери, состояние после инфаркта миокарда, состояние
после перенесения мозгового инсульта и т.п. Патологическое со-
стояние характеризуется достаточно медленным развитием патоло-
гического процесса (вялотекущий процесс) с относительно стойким
отклонением от нормы. Патологическое состояние может быть след-
ствием генетических дефектов либо пороков внутриутробного разви-
тия (полидактилия, синдактилия, неполное закрытие позвоночного
канала - spina bifida; косолапость и другие уродства). Оно может
быть результатом патологического процесса, приведшего к образо-
ванию плотного рубца, к утрате или деформации конечности, к хро-
моте, анкилозу (тугоподвижность сустава), к помутнению роговицы
глаза и т.д. Патологическое состояние еще не означает возникнове-
ния болезни. Однако при ослаблении организма, вызванного различ-
ными причинами, или при активации патологического процесса в ря-
де случаев патологическое состояние может перейти в болезнь. На-
пример, при утрате зубов и при отсутствии зубных протезов может
нарушаться функция пищеварительной системы с возникновением
воспаления желудка или с образованием эрозий и язвенных пораже-
ний слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Общими критериями болезни являются: 1) недомогание, сла-
бость, быстрая утомляемость, боль и функциональные нарушения в
различных органах и системах; 2) возникновение общих признаков
(симптомов) или их совокупности (синдромов) специфического и не-
специфического характера; 3) результаты объективного обследова-
ния пациента методами лабораторно-инструментальной диагности-
17
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
ки. По характеру и продолжительности течения различают следую-
щие формы болезни: острейшие или фульминантные (до 4-х дней);
острые (5-14 дней), подострые ( 15-40 дней) и хронические -
месяцы и годы.
Стадии развития болезни
Если болезнь не протекает в молниеносной форме, то можно
выделить в ее возникновении и развитии четыре периода или ста-
дии: скрытый или латентный (инкубационный,"в случае инфекци-
онного заболевания); продромальный или период предвестников бо-
лезни; период разгара болезни; период завершения болезни, ее ис-
ход
1)	. Начальную стадию болезни - скрытый или латентный (от
латинского слова latens - скрытый, тайный; latere - быть скрытым)
период (инкубационный) можно назвать бессимптомным доклиниче-
ским периодом возникновения и развития болезни. Он продолжается
с момента воздействия на организм человека или животных патогена
до наступления первых признаков - симптомов заболевания. Начи-
нается любая болезнь или любой патологический процесс с повреж-
дения. Повреждение (альтерация) может затрагивать ту или иную
структуру клетки, клетку в целом, всю ткань, орган или весь орга-
низм. Это означает, что повреждение может реализоваться на лю-
бом уровне интеграции животного организма. В начальной стадии
болезни, по мнению некоторых ученых, можно выделить состояние
предболезни и собственно начало заболевания. Латентный период
может быть коротким, если на организм действуют чрезвычайно
сильные патогены - бактериальные экзотоксины, химические факто-
ры (например, боевые отравляющие вещества), тяжелая механиче-
ская, тепловая или радиационная травма и т.д. Иногда латентный
период продолжается многие месяцы и годы, как, например, при за-
ражении палочкой проказы или при попадании ВИЧ-инфекции в ор-
ганизм. В течение латентного периода происходит не только воздей-
ствие на организм патогена, но и вызванная этим воздействием мо-
билизация защитных сил. Возникающие защитные реакции направ-
лены на компенсацию структуры и функции поврежденной ткани, на
уничтожение патогена, либо на его отграничение от здоровых тканей
и удаление из организма. Знание особенностей латентного периода
очень важно для организации и проведения профилактических ме
роприятий. Однако определение момента начала болезни чрезвы-
чайно трудно не только потому, что болезнетворный резупы.и дей-
ствия патогена может быть растянут во времени, но и пожму, чю во
18
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
многих случаях начало болезни является сложным многоступенча-
тым процессом. Пример тому - возникновение опухолевой болезни,
атеросклероза, гипертонической болезни (эссенциальной гипеотен-
зии) и т.д.	/
2)	Продромальный период (лроброцо^ - по-греч. означает
предвестник, идущий впереди) начинается с момента проявления
первых признаков или симптомов (от греч. ощтилтсо - совпадаю, со-
ответствую) болезни. Кстати, существует целый раздел пропедевти-
ки внутренних болезней, названный «симптоматологией или семио-
тикой (от греч. то сугщеюу - знак), в котором изучается происхожде-
ние и характер различных признаков - симптомов болезни и их со-
вокупностей - синдромов. Иногда продромальный период возникает
бурно, например, при дизентерии, холере или при крупозной пнев-
монии. В других случаях он протекает как некоторое недомогание, но
с присутствием явных признаков болезни: появление сыпи на коже и
повышение температуры тела; появление характерных пятен на сли-
зистой оболочке рта (например, пятна Филатова-Коплика при кори) и
т.п. При многих хронических заболеваниях очень трудно выделить
продромальный период. Более того, некоторые болезни могут проте-
кать в нетипичной, так называемой «абортивной форме», когда при-
знаки плохого самочувствия долгое время отсутствуют и болезнь по-
степенно переходит в период клинических проявлений болезни или в
стадию разгара болезни.
3)	Период разгара болезни характеризуется появлением явных
отчетливых объективных и субъективных признаков болезни. Разви-
тие болезни достигает своей вершины (акцг|, по-гречески, что озна-
чает высшую точку развития, вершину чего-либо). Клиническая кар-
тина болезни в этом периоде формируется на основе структурных
нарушений или изменений, компенсаторно-приспособительных ре-
акций и процессов, и функциональных нарушений (например, ги-
пергликемия, глюкозурия, полиурия - главные проявления сахарного
диабета). Могут появляться наиболее характерные признаки, кото-
рые называют патогномоничными или патогностическими (от греч.
yiyvcooKCD - указываю): кашель, одышка, пенистая мокрота с прожил-
ками крови - при остром приступе «кардиальной астмы»; крепитация
кожи при попадании воздуха под кожу в случае перелома ребер, на-
пример, - подкожная эмфизема и т.п.
4)	. Завершение или исход болезни может быть благоприятным
^неблагоприятным. Иногда возможен быстрый переход к выздоров-
лению. Его называют критическим или кризисом, тогда как медлен-
ный переход называют литическим (лизисом). Выздоровление (сано-
19
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
генез) бывает полным и неполным. При полном выздоровлении (или
разрешении болезни) наблюдается полная ликвидация последствий
болезни с восстановлением нарушенных функций и возвращение
человека к трудовой деятельности. Иногда для этого требуется неко-
торый промежуток времени или реабилитации (от латинских - ге -
снова, и abilitas - способность, годность, в частности, к трудовой дея-
тельности). Если речь шла о заживлении раны, то говорят о полном
восстановлении ткани - restitutio ad integrum. Под полным выздоров-
лением часто понимают не столько полный возврат к исходному со-
стоянию, сколько полную ликвидацию всех симптомов и проявлений
болезни, несмотря на то, что в результате болезни могут еще очень
долгое время сохраняться изменения в различных системах, напри-
мер, в иммунной системе. Иногда, наоборот, после перенесения ка-
кой-то болезни организм становится более чувствительным к данно-
му патогену. Поэтому возможно повторное возникновение заболева-
ния (например, это характерно для рожистого воспаления) или реци-
див.
Неполное выздоровление наблюдается тогда, когда остаются
последствия перенесенной болезни. Например, после скарлатины
может длительное время оставаться воспаление почек, а после сып
ного тифа или дифтерии могут длительное время сохраняться при
знаки воспаление миокарда с явлениями дистрофии кардиомиоци
тов. В этих случаях говорят об остаточных явлениях болезни. И1101Д.1
такие остаточные явления чрезвычайно опасны. Например, медлен
но латентно протекающий процесс поражения блуждающего или
диафрагмального нервов при дифтерии может внезапно привести
человека к гибели от паралича сердца или дыхания, хотя симптомы
дифтерии уже полностью исчезли. При неполном выздоровлении мо
гут оставаться стойкие патологические изменения в каких-либо оргл
нах и тканях, например, развитие полной неподвижности тазобе/v
ренного сустава (анкилоз) после перенесения туберкулезного кокси
та, т.е. явления патологического состояния.
Механизмы выздоровления включаются уже с первых момен-
тов воздействия патогена на организм. Эти первые, срочные или
«аварийные» механизмы, проявляются целым рядом защитных ре
акций - кашель, чихание, рвота, понос, усиленная секреция слёзной
жидкости, слюны, желудочного сока, пота и т.п.; активация механиз
мов поддержания артериального давления, учащение дыхания,
пульса и т.д. Срочные механизмы действуют относительно кратко
временно, но уже с их включением постепенно развиваются долго-
временные относительно устойчивые и абсолютно устойчивые за-
щитно-компенсаторные механизмы. Включаются резервные возмож
20
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
ности органов и тканей, мобилизуются механизмы терморегуляции,
кроветворения, усиливается синтез белков, участвующих в защитных
реакциях и в регуляции различных механизмов гомеостаза; активи-
руется антитоксическая функция печени, усиливается активность эн-
дотелиоцитарно-макрофагальной системы. Наиболее устойчивыми
защитно-компенсаторными механизмами являются адаптация и ком-
пенсация: гипертрофия, гиперплазия, репаративная регенерация,
выработка антител и развитие иммунитета.
Неполное выздоровление может проявляться в форме ремис-
сии (remissio - лат., означает уменьшение, ослабление) - временного
улучшения состояния больного человека при замедлении прогресси-
рования болезни. После более или менее длительного периода ре-
миссии симптомы болезни могут вновь возобновляться. Это называ-
ют явлением рецидива (recidivus (m) - лат., возобновляющийся). Ино-
гда признаки рецидива болезни могут быть более тяжелыми, чем в
период первичного разгара болезни, прерванного, например, в ре-
зультате лечения периодом ремиссии.
Неблагоприятным исходом болезни является развитие ослож-
нений или возникновение одновременно с основным заболеванием
патологического процесса, например, образование поддиафраг-
мального абсцесса при воспалении брюшины; развитие глухоты при
воспалении среднего уха и т.д. Иногда осложнения болезни могут
быть результатом врачебных ошибок - ятрогенная патология
(yathros - врач, по-греч.) или вследствие применения лекарственных
препаратов, имеющих определенные виды побочного действия. Ис-
ходом болезни может быть её переход в хроническую форму. Тече-
ние болезни замедляется. Появляются длительные периоды ремис-
сии, прерываемые периодами рецидивов и обострений. Переход бо-
лезни в хроническую форму может определяться качественными ха-
рактеристиками патогена (например, вирулентностью возбудителей
инфекционных болезней), а также реактивностью организма, полом
и возрастом человека. Особенно в преклонном и старческом возрас-
те многие болезни протекают в хронической форме - хронический
колит, хронический бронхит или пневмония, старческая (сенильная)
эмфизема легких и т.д. Самым неблагоприятным исходом болезни
является переход болезни в стадию терминальных состояний и
смерть.
Значение биологических и социальных факторов в пато-
логии человека. Социальные критерии болезни
Человек является не только биологическим, но и социальным
существом. Если причины болезней у животных формируются из-за
действия физических, химических и биологических факторов, то для
человека причины и условия возникновения и развития заболевания
21
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
осуществляют свое действие на фоне сложных социальных факто-
ров. Например, напряженный ритм жизни человека в современных
городах, да и в сельской местности, создает массу трудно разре-
шаемых проблем и способствует развитию различного рода психо-
эмоциональных и других перенапряжений. Поэтому возрастает коли-
чество заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и
других систем организма. Очень важную роль во влиянии на многие
процессы жизнедеятельности человека играет трудовая деятель-
ность и жизнь человека в трудовой среде или в коллективе. Собст-
венно к биологическим основам патологии человека относится на-
следственность, природа и частота мутаций в наследственном аппа-
рате (в геноме) клеток человеческого организма. В результате могут
возникать генетические заболевания из-за, во-первых, хромосомных
нарушений в виде недостатка, избытка, аномалии структуры одной
или нескольких хромосом, вызывающих образование избытка или
дефицита генетического материала. Во-вторых, может возникать му-
тация в единичном гене с простым или менделианским наследова-
нием патологии. И, в третьих, могут возникать мультифакторные
нарушения в результате взаимодействия множества генов со мно-
жеством экзогенных и эндогенных факторов. В случае менделиан-
ского наследования могут появляться нарушения, сцепленные с X-
хромосомой, а также аутосомно-доминантные или аутосомно-
рециссивные типы наследования мутантных генов.
Биологические основы патологии человека в настоящее время
стало возможным изучать благодаря методам молекулярной генети-
ки: молекулярного клонирования и секвенирования, гибридизации
нуклеиновой кислоты, применения рестрикционных эндонуклеаз,
изучения карт сцепления в геноме человека (например, установле-
ние взаимосвязи между группой АВО крови и синдромом «ногти-
коленная чашечка» - аутосомно-доминантного наследования нару-
шения структуры и функции мезенхимальной ткани с явлением ос-
тео-ониходистрофии). Далее, важное значение в изучении биологи-
ческих основ патологии имеют цитогенетические исследования: оп-
ределение структуры и функции хромосом, построение карт челове-
ческого генома с выявлением хромосомных аномалий. Все это дает
возможность определить подходы к лечению и профилактике на-
следственной патологии, а также к улучшению состояния прижив-
ляемое™ трансплантатов органов. Профилактика генетических на-
рушений начинается с построения программ генетическою скрининга
(«просеивания»), генетического консультирования и дородового ди-
агносцирования патологии.
22
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
Существенный прорыв в борьбе с патологией человека связан
с исследованием механизмов клеточного роста и его регуляции (от-
крытие роли ростовых факторов и их природы; открытие онкогенов и
протоонкогенов и выяснение их роли в развитии опухолевых болез-
ней и адаптационных процессов (например, в гипертрофии органов и
тканей, в процессах регенерации и ремоделирования тканей). Несо-
мненное значение в понимании патофизиологии многих болезней
человека и в разработке подходов к их лечению обусловлено успе-
хами в выяснении природы трансмембранной передачи сигналов в
клетку, опосредованных соответствующими рецепторами: рецепто-
ры, включающие ионные каналы (лигандами таких рецепторов явля-
ются ацетилхолин, глицин, гамма-аминомасляная кислота и глута-
мат); рецепторы, сопряженные с G-белками (десятки и может быть
сотни рецепторов самых различных клеток); рецепторы с тирозинки-
назной активностью.
Выдающаяся роль биологических факторов в патологии чело-
века принадлежит иммунной системе. Благодаря исследованиям
природы гуморального и клеточного иммунитета, установления роли
генов главного комплекса гистосовместимости (МНС-гены) и продук-
тов их транскрибирования - антигенов лейкоцитов человека (HLA-
антигены) удалось не только установить природу аллергии как
иммунопатологии и ввести практически значимую для клиницистов
классификацию аллергических реакций или реакций
гиперчувствительности, но и разработать современную тактику и
стратегию лечения и профилактики этих болезней.
Социальные факторы болезни характеризуют то обстоятельст-
во, что больной человек теряет трудоспособность, выпадает из кол-
лектива людей или трудового коллектива, что само по себе может
причинить тяжелый моральный ущерб. Причем этот ущерб может
оказаться значимым не только для самого заболевшего человека,
его семьи, но и для общества в целом. Далее, социальным фактором
болезни является материальный ущерб больному человеку и обще-
ству, поскольку больной человек невольно перекладывает часть
своего труда на общество, а также общество вынуждено оплачивать
его лечение, пребывание в больнице, питание, и, если это необхо-
димо, процесс реабилитации после перенесенного заболевания, а
иногда и материальное обеспечение человека по случаю его инва-
лидности.
Итак, основным социальным критерием болезни является ог-
раничение или полная утрата трудоспособности заболевшего чело-
века
23
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
Роль реактивности в патологии
Под реактивностью человека понимают совокупность свойств
его организма реагировать определенным образом на действие
различных раздражителей и в том числе патогенов. Реактивность
отличается от понятия резистентности тем, что под резистентно-
стью понимают устойчивость к действию соответствующих раздра-
жителей и патогенов, т.е. способность оказывать соответствующее
сопротивление. Именно благодаря реактивности нельзя увидеть
двух больных с одним и тем же диагнозом, но с совершенно одина-
ковым течением болезни. Реактивность во многом определяется на-
следственностью и конституцией, полом и возрастом, индивидуаль-
ными особенностями организма, и, естественно, видовыми и расо-
выми отличиями. Реактивность может характеризоваться следую-
щими формами: нормальной, как бы спокойной и нечрезмерной ре-
акцией - нормергия’, усиленной реакцией - гипергия, либо ее прак-
тически полным отсутствием - анергия’, и, наконец, можно выделить
форму извращенной или нарушенной реакции - дизергия. В целост-
ном организме, как правило, не выявляются формы реактивности в
чистом виде. Поэтому можно выделять лишь преобладающие фор-
мы реактивности. Реактивность в виде более или менее чистых
форм обычно проявляется при характеристике реагирования на те
или иные раздражители и патогены отдельных органов, тканей или
систем организма. Если говорить о реактивности нервной системы,
то гиперергия - это усиление процессов возбуждения, при гипергии
- это усиление тормозных процессов, вплоть до парабиоза. Хотя при
некоторых формах или фазах парабиоза может наблюдаться и из-
вращение реактивности (парадоксальная фаза, ультрапарадоксаль-
ная фаза).
Видовая реактивность определяется совокупностью наследст-
венных анатомо-физиологических особенностей, обмена веществ и
т.п. данного вида животного организма: человек не заболевает чу-
мой свиней или собак, пойкилотермные животные (например, амфи-
бии) не реагируют на столбнячный токсин. Здесь можно иногда ото-
ждествлять явление реактивности и резистентности.
Половая реактивность зависит от половых особенностей жи-
вотного и человеческого организмов: женский организм менее чувст-
вителен к кровопотере и к болевым раздражителям, тогда, как муж-
ской организм более устойчив к физическим нагрузкам, например, к
факторам космических полетов.
Конституциональная реактивность характеризуется особенно-
стями анатомического строения тела человека и его физиологиче-
24
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
ской специфичностью, которые сложились на генетической основе.
Люди астенической конституции менее часто страдают болезнями
печени и желчного пузыря, чем гиперстеники (тучные люди). У ги-
перстеников также чаще возникают сердечно-сосудистые заболева-
ния и сахарный диабет.
Расовая реактивность может проявляться, например, в том,
что люди чёрной расы менее чувствительны к действию солнечных
лучей, но они хуже приспосабливаются к условиям жизни в городах и
мегаполисах, в холодных северных или южных широтах. Поэтому у
них чаще развивается артериальная гипертензия и её злокачествен-
ная форма и т.д., но они могут быть более устойчивыми к действию
некоторых паразитарных и инфекционных патогенов.
Индивидуальная реактивность может проявляться в форме
специфической и неспецифической реактивности. Это прежде всего
относится к иммунитету (иммунная реактивность). Под специфиче-
ской реактивностью понимают способность к образованию соответ-
ствующих антител к определенным антигенам. Неспецифическая
реактивность наиболее часто проявляется под действием сильных
раздражителей и патогенов, названных «стрессорами», которые вы-
зывают возникновение общего адаптационного синдрома или
«стресса». В связи с этим можно выделить физиологическую и пато-
логическую реактивность. Физиологическая реактивность реализует-
ся в виде нормальных форм реагирования на действие обычных
раздражителей внешней среды обитания и внутренней среды орга-
низма. Патологическая реактивность является следствием действия
на организм самых различных патогенов. Так, может развиваться
реакция гиперчувствительности к данному антигену - аллергия. Па-
тологическая реактивность может возникать на фоне иммунодефи-
цитных состояний или иммунодепрессии, при возникновении шока,
под влиянием наркоза и наркотических веществ; при гипо- и авита-
минозах и т.д.
Реактивность является не только свойством целостного орга-
низма. Она может отражать характер реагирования на те или иные
раздражители на различных уровнях интеграции организма: на кле-
। очном - изменение мембранных функций и процессов, рецепторно-
io аппарата клеточных мембран, ионных каналов; на молекулярном
уровне - образование S-гемоглобина в ответ на гипоксию при серпо-
видноклеточной анемии и т.д.
Глубокое и многостороннее изучение проблем реактивности и
с" 1истентности организма человека и животных было философски
“•‘||<м:ообразным и практически ценным на тех этапах развития ме-
25
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
дико-биологической науки, которые обеспечивались адекватным
уровнем методической и фактологической базы. По мере накопления
новейших фактов, что стало возможным благодаря внедрению в
науку и практику биологии и медицины новейших методов исследо-
вания (о них упоминалось в разделе «Значение биологических и со-
циальных факторов в патологии человека»), многие общие вопросы
проблемы реактивности и резистентности в настоящее время оказы-
ваются неактуальными.
ПОНЯТИЕ О ТЕРМИНАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ ОРГАНИЗМА.
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОЖИВЛЕНИЯ ОРГАНИЗМА.
РЕАНИМАТОЛОГИЯ
Болезнь или внезапные (эмергентные) воздействия на живот-
ный организм патогена чрезвычайной силы могут закончиться смер-
тью этого организма. Существует целый раздел патологии -тана-
тология, изучающая все аспекты смерти. Смерть животного opia-
низма может быть мгновенной или внезапной, казалось бы среди
полного благополучия, и смерть может наступить не сразу, а через
переходный процесс от жизни к смерти, вызванный действием силь-
ного патогена или в результате хронической истощающей болезни В
этом случае говорят о переходе болезни в терминальное состоя-
ние. Терминальное состояние включает следующие периоды преда-
гональный, терминальная пауза, агония, клиническая смерть и
биологическая смерть.
Смерть может быть естественной от болезни или от старения
организма. Она может быть преждевременной из-за поражения ор-
ганизма тяжелой неизлечимой болезнью. Смерть может быть на-
сильственной при травмах, отравлениях или убийстве, в условиях
военных действий или террористических актов. Явление биологиче-
ской смерти как предмет танатологии, рассматривается патолого-
анатомами и судебными медиками. Патофизиология изучает тер-
минальные состояния. Патофизиологу важно знать о степени обра-
тимости или необратимости наступающих при умирании изменений в
органах и тканях, чтобы методами лечения восстановить важнейшие
функции организма и оживить организм до того момента, когда кли-
ническая смерть переходит в стадию необратимых изменений или в
биологическую смерть. Организм живет до тех пор, пока функциони-
рует сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Поэтому все слу-
чаи смерти возникают вследствие прекращения деятельности серд-
ца - mors per syncopen, или прекращения дыхания - mors per as-
phyxiam. Иногда из-за тяжелого поражения ствола мозга смерть мо-
26
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
жет наступить из-за остановки сердца и дыхания почти одновремен-
но. Даже при мгновенной смерти можно выделить несколько стадий
умирания или терминальных состояний. Воздействуя на эти стадии,
можно восстановить деятельность сердца и дыхательной системы, а
наука, изучающая все многообразие таких условий и возможностей,
называется реаниматологией.
Предагональный период может длиться от нескольких секунд,
минут и часов до нескольких суток и даже месяцев в случае развития
хронического истощающего организм заболевания. В предагональ-
ном периоде сознание человека сохранено, оно периодически может
как бы затемняться, спутываться. В результате включения механиз-
мов компенсации сниженное артериальное давление может норма-
лизоваться. Ритм сердца при этом характеризуется неустойчивостью
с явления аритмии, экстрасистолии и тахикардии. Дыхание также
неритмично с периодами тахипное и апное (отсутствие дыхательных
движений). При резком прекращении дыхания предагональный пе-
риод переходит в следующий этап умирания - терминальную паузу.
В условия продолжительного предагонального периода, в течение
которого постепенно патологические процессы и реакции не компен-
сируются усиленной активацией защитно-компенсаторных приспосо-
бительных механизмов и становятся преобладающими, наблюдает-
ся истощение и выключение этих защитно-компенсаторных меха-
низмов. Поэтому “терминальная пауза” может отсутствовать, и про-
цесс умирания сразу переходит в стадию агонии. Более того, в этих
условиях вслед за прекращением деятельности сердца сразу же по-
являются необратимые изменения в органах и тканях, характерные
для биологической смерти организма. Терминальная пауза про-
должается от нескольких секунд до 4 минут (согласно данным В.А.
Неговского). Особенно четко выражена эта пауза при умирании со-
баки вследствие экспериментального геморрагического шока, вы-
званного тяжелой кровопотерей. После терминальной паузы, в тече-
ние которой прекращается сердечная и дыхательная деятельность,
но можно зарегистрировать л'ишь биотоки мозга и сердца, возникает
следующая стадия умирания - агония. Агония (от греч. ayxnv -
борьба), как еще предполагали древние врачи - это последняя
борьба “духа жизни” с “духом смерти”. Сознание полностью отсутст-
вует, исчезают глазные рефлексы и рефлексы на внешние, в том
числе и болевые раздражители, возникает брадикардия, тоны серд-
ца становятся приглушенными, пульс не определяется на перифери-
ческих артериях, а артериальное давление резко падает - явление
< осудистого коллапса (от лат. collabor-ослабляюсь). На этом фоне
27
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
может включиться последняя крайне высокая активность защитных
механизмов. Возникают судороги, появляется терминальное, аго-
нальное или “гаспинг”-дыхание, когда дыхательные нерегулярные
движения обеспечиваются участием всей дополнительной дыха-
тельной мускулатуры (глубокие мышцы шеи, мышцы верхнего пле-
чевого пояса и мышцы передней брюшной стенки). В результате
воздух как бы заглатывается без характерного акта выдоха. Это со-
стояние может длиться 2-4 минуты, а иногда и больше - несколько
часов или суток, после чего прекращаются сердцебиения, останав-
ливается дыхание, исчезает электрическая активность сердца и моз-
га и организм переходит в стадию “клинической смерти”. Это состоя-
ние или близкое к нему раньше называлось “мнимой смертью”. При
клинической смерти, а ее продолжительность в обычных условиях не
превышает 4-5 минут, отсутствуют все видимые признаки жизни, хо-
тя обмен веществ на некотором минимальном уровне еще сохраня-
ется, могут быть восстановлены жизненно важные функции и орга-
низм может быть оживлен.
В процессе умирания прежде всего начинают выключаться из
функции наиболее “молодые” в филогенетическом отношении сис-
темы организма. Раньше всего выходят из строя те механизмы, ко-
торые осуществляют "высшую регуляцию” - кора головного мозга.
Сначала в процессе умирания наблюдается активация деятельности
корковых образований мозга. Это вызвано рефлекторной активацией
подкорковых нервных образований ствола мозга и ретикулярной
формации под действием рефлексов из баро- и хеморецепторных
зон сосудистой системы и сердца. В результате появляются призна-
ки двигательного возбуждения, учащаются пульс и дыхание, возни-
кает спазм периферических артериол и развивается вазодилатация
мозговых сосудов. Артериальное давление может повышаться. За-
тем начинают преобладать тормозные процессы в коре головного
мозга с постепенным распространением тормозных процессов на
подкорковые образование и ствол мозга. Кстати, ретикулярная фор-
мация и ствол мозга, как филогенетически более древние образова-
ния, менее чувствительны к кислородному голоданию. Они могут на-
ходиться в состоянии гипоксии до 40 минут и более.
Следует отметить, что после остановки сердца в течение 30-60
минут еще могут сохраняться его биотоки. Более того, с применени-
ем аппаратов искусственного кровообращения и дыхания удается
оживить экспериментальных животных (собак) даже через 20-25 ми-
нут (по данным В.Д. Янковского и И.Н. Сиротинина). Гще Оольшее
удлинение времени клинической смерти может бьнь вызвано охлаж-
28
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
дением организма или гипотермией. При гипотермии существенно
замедляются метаболические процессы и понижается их чувстви-
тельность к кислородному голоданию. Итак, чем короче период уми-
рания, тем меньше энергетических затрат на борьбу с вызвавшими
его причинами, и тем продолжительнее период клинической смерти,
в течение которого изменения еще обратимы и умирающий организм
можно оживить.
Понятие о реанимации и патофизиологические основы
реаниматологии
Стремление возвратить жизнь умирающему человеку харак-
терно с самого зарождения человечества. Уже в древности люди эм-
пирически посредством своей практики искали и находили способы и
приемы оживления. Можно напомнить о библейском пророке Елисее,
который “приложил свой рот ко рту “умершего" отрока и вдувал в не-
го воздух, согревая его при этом теплом своего тела”. После семи-
кратного вдувания воздуха отрок зевнул, к нему вернулась жизнь, и
он открыл глаза.
Античные врачи приписывали Богу врачевания Асклепию при-
менение метода трахеотомии как способа лечения от удушья - ас-
фиксии. В середине VI века Андреас Везалий в опытах на животных
производил искусственное дыхание через трахеальную канюлю,
сделанную из тростника. В 90-х годах 1700 года чешский врач из
Карлова университета в Праге Войтех Царда написал первую моно-
графию об известных к тому времени способах оживления животного
организма (Кеслер Г., Пасторова Я., Ядрный Я., Фенцл В. - Реани-
мация, 1968, Прага).
В 1805 году русский врач Е. Мухин предлагал метод искусст-
венного дыхания с помощью мехов для оживления умерших людей.
В 1902 году А. Кулябко оживил сердце человека, а в 1913 году Ф.А.
Андреев предложил метод оживления собаки путем введения рас-
твора Рингера-Локка с адреналином в сонную артерию. В начале 20-
х годов прошлого столетия С.И. Чечулин и С.С. Брюхоненко сконст-
руировали первый в мире аппарат искусственного кровообращения -
«автожектор», с помощью которого удавалось оживлять животных в
эксперименте.
Далее, в лаборатории экспериментальной физиологии по
оживлению организма АМН СССР был разработан «комплексный
метод восстановления жизненных функций организма» группой ис-
следователей под руководством В.А. Неговского. В годы Великой
отечественной войны во время сражения под г. Лиозно Витебской
29
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
области В.А. Неговский со своей бригадой врачей-реаниматологов
оживили раненого солдата в полевых условиях, применив «ком-
плексный метод оживления».
Важнейший вклад в развитие современной реаниматологии
внесён фундаментальными работами Питера Сафара из Питтсбурга.
В настоящее время проблемы оживления умирающего орга-
низма являются насущными задачами врачей-анестезиологов и реа-
ниматологов, работающих в соответствующих отделениях больниц и
клиник.
Реанимация - это комплекс мероприятий или деятельность,
направленные на устранение внезапных и опасных для жизни чело-
века осложнений, возникающих при развитии экстремальных
(эмергентных) или терминальных состояний. При проведении
реанимации неприемлем обычный порядок рассуждений и действий
врача - от диагноза к терапии. Реанимационные мероприятия долж-
ны быть немедленными для восстановления полноценного дыхания
и кровообращения пострадавшего человека. Только после этого
врач может и должен приступать к выяснению причин, вызвавших
терминальные состояния, и затем, если это представится возмож-
ным, - к их устранению. Поэтому возникла целая отрасль медико-
биологической науки - реаниматология. Ее задача - изучать основ-
ные закономерности угасания и восстановления функций организма
больного человека или человека, попавшего в экстремальную ситуа-
цию и вошедшего в терминальные состояния.
Основные реанимационные мероприятия - это: 1) искусствен-
ное дыхание в условиях клиники или в полевых условиях; 2) восста-
новление работы сердца и кровообращения; 3) проведение массажа
(прямого или непрямого) сердца; 4) проведение при необходимости
и по возможности дефибрилляции сердца; 5) восстановление утра-
ченного объема циркулирующей крови.
В ходе выполнения реанимационных процедур, а также (что
наиболее часто) в результате особенностей протекания патологиче-
ских процессов в терминальном периоде возможно возникновение
особой формы патологии - реанимационной патологии или «болезни
оживленного организма». Под «реанимационной патологией» пони-
мают травматические и нетравматические осложнения, возникаю-
щие вследствие проведения реанимации и интенсивной терапии
терминальных состояний. Такая патология нередко приводит к гибе-
ли оживленного организма, несмотря на основное заболевание, ко-
торое повлекло за собой проведение реанимационных процедур и
интенсивной терапии.
30
РАЗДЕЛ 1: УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
Реанимационная патология может характеризоваться повреж-
дением сердца или перикарда при прямом массаже сердца, перело-
мами ребер при непрямом массаже сердца. При непрямом массаже
сердца может травмироваться желудок, в слизистой оболочке кото-
рого образуются глубокие трещины, распространяющиеся от карди-
ального отдела на малую кривизну и тело желудка с последующим
тяжёлым кровотечением. Могут повреждаться крупные вены при их
катетеризации; повреждаться ткани сердца при его пункции; травми-
роваться трахея, слизистая оболочка рта, зубы при интубации тра-
хеи, при проведении искусственной вентиляции лёгких. Осложнения,
в том числе и очень тяжёлые, могут возникнуть при переливании
крови и кровозамещающих растворов; при осуществлении паренте-
рального питания; при проведении перитонеального диализа, гемо-
диализа, гемосорбции и лимфосорбции. Болезни оживленного орга-
низма могут проявляться кардио-пульмонарным синдромом, син-
дромом «дыхательного дистресса взрослых», печеночно-почечным
синдромом, нарушениями функции головного мозга вплоть до явле-
ния «декортикации мозга».
Социально-деонтологические аспекты реанимации - это акту-
альная и всё ещё полностью не решённая проблема не только ме-
дицины и системы здравоохранения, но и всей социальной сферы
жизни современного общества. Они включают множество вопросов
как для собственно реаниматологии, так и для трансплантологии,
системы страхования и социального обеспечения граждан, и, что
может быть иногда наиболее важным - для родных и близких чело-
века, находящегося в терминальном состоянии в отделении реани-
мации и интенсивной терапии.
31
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ, ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Раздел
2
Повреждение, как начальная
стадия болезни. Общая пато-
физиология клетки. Апоптоз
ПОВРЕЖДЕНИЕ КАК НАЧАЛЬНАЯ СТАДИЯ
БОЛЕЗНИ
При всем разнообразии жизни на Земле клетка является ос-
новной структурной единицей животных организмов, потому что да-
же вирусы - эта необычная группа живых существ, не имеющих кле-
точного строения - не могут размножаться вне клетки. В сложном
многоклеточном животном организме нормальная клетка выполняет
те функции, которые заданы ей генетической программой. Иными
словами, нормальная клетка животного организма живёт в совер-
шенно ограниченном диапазоне структурно-функциональных воз-
можностей, жестко контролируемых генетической программой. Эта
программа определяет также продолжительность жизни клетки, ха-
рактер её дифференциации и специализации, взаимодействие с со-
седними клетками, использование соответствующих субстратов для
метаболизма. В то же время эта программа представляет клетке ог-
раниченные способности мобилизовать свои первичные и альтерна-
тивные (вторичные) метаболические пути. В этих условиях клетка
вынуждена жить гомеостатически, сохраняя постоянство своей
внутренней среды и находясь в устойчивом состоянии - steady state.
Только таким образом клетка способна практически оптимально
обеспечивать нормальные физиологические потребности органа,
ткани и организма в целом. Жизнь клетки в таком организме зависит
32
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
от функционального состояния соседних клеток, от притока субстра-
тов для метаболизма, от притока регуляторных веществ и сигналов и
от адекватного кровообращения. В физиологических условиях зачас-
тую клетка может испытывать очень сильные функциональные на-
грузки - так называемые «функциональные стрессы>ьили действие
патогенных факторов. Эти нагрузки или патогенные факторы вызы-
вают либо приспособление, адаптацию клетки к их действию, либо
повреждение клетки. Жизнеспособность клетки при клеточной адап-
тации сохраняется, но клетка перестраивает свою функциональную
активность, достигая некоторого нового «изменённого состояния ус-
тойчивости», благодаря структурной перестройке, например, гипер-
трофии клеток или гиперплазии их. Проявлением клеточной адапта-
ции может быть гипертрофия мышц у «культуристов» или усиленное
потребление энтероцитами железа во время беременности. Благо-
даря клеточной адаптации происходит гипертрофия соответствую-
щих органов, тканей и клеток, их составляющих, с участием межкле-
точного вещества и других соединительнотканных элементов, на-
пример, кровеносных сосудов - явление ангиогенеза или неоангио-
генеза.
Увеличенная функциональная нагрузка приводит к «физиоло-
гической гиперфункции клетки или органа». Если такая нагрузка вы-
звана действием патогена, то её принято называть «компенсаторной
или патологической гиперфункцией». Патогены могут разрушить
часть клетки, органа или ткани. Тогда оставшаяся жизнеспособная
ткань или соответствующие структуры клетки должны гиперфункцио-
нировать, чтобы клетка, ткань и организм в целом могли сохранить
свою жизнедеятельность. Поэтому патологическая гиперфункция
tgieTKH и называется компенсаторной. В отличие от Физиологйче-
ской, компенсаторная гиперфункция является постоянной, иначе
возникает процесс декомпенсации и гибель клетки, ткани и даже все-
10 организма. При физиологической гиперфункции, например, увели-
чивается масса мускулатуры у спортстменов. Увеличение мышечной
м.юсы связано с увеличением массы клеточных компонентов-
чрганелл и каждого мышечного волокна. Развивается гипертрофия
• нотки. В то же время, в условия^ низкой"функциональной активно-
|и (гипокинезия или гиподинамия) может наблюдаться обратное яв-
"•’ние - гипотрофия или атрофия клеточных элементов или органа
" цолоХгЭто тоже своеобразная форма адаптации клетки, которая
"I и .является в виде атрофии или развития дистрофических про-
тисов. - .дистрофии, то есть нарушений клеточного литания или
...рики. Всегда при исчерпании лимитов адаптационных возможно-
33
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
стей клетки возникает явление дизадаптации или повреждение
клетки - альтерация. Повреждение клетки может быть обратимым,
когда с прекращением действия патогенных факторов на клетку она
полностью восстанавливает свою структуру и функции. Но, если па-
тоген действует на клетку длительно и упорно (это называется явле-
нием персистенции действия патогена), то в клетке появляются при-
знаки необратимых повреждений. Например, если к какому-нибудь
участку миокарда внезапно прекращается приток крови (явление
ишемии миокарда), а через 10-15 минут после этого кровоток вос-
станавливается, то кардиомиоциты обратимо повреждаются. Через
некоторое время они могут полностью функционально и структурно
восстановиться и нормально функционировать. Однако, если приток
крови к данному участку миокарда не восстанавливается в течение
часа и более, тогда кардиомиоциты погибают и миокардиальные во-
локна разрушаются.
Таким образом, нормальная клетка проходит несколько этапов
жизнедеятельности в условиях действия физиологических стимулов
или патогенов: адаптационный, обратимого повреждения, необра-
гримрго повреждения и гибели кле/пкТГТГсобенности альтерации
клетки зависят от характерами силы действия патогенов или физио-
логических стимулов, а также от резервных возможностей клетки и
особенностей её дифференциации и пролиферативного потенциала.
Повреждение (альтерация - alteration) - это изменение
структуры клеток, межклеточного вещества, а также тка-
ней и органов, сопровождающееся нарушением их функции.
Различают_пе£вичное и вторичное повреждение. Первичное
повреждение обусловле|Го пр^мь|Т1^дёйсТвием самого патогена.
Вторичное повреждение вызвано действием факторов, освобож-
дающихся из поврежденных клеток, а также образующихся в клетках,
активированных под действием патогена или возникающих вследст-
вие активации систем свертывания крови, фибринолиза, системы
комплемента и калликреин-кининовой системы.
Повреждение может затрагивать различные уровни интеграции
животного организма: молекулярный, субклеточный, клеточный, ор-
гано-тканевый, системный и организменный. Характер и степень по-
вреждения на различных уровнях интеграции зависит от: (JJ природы
патогена и его силы;^ длительности его действия,<3) структурно-
функциональных особенностей органа/ткани, подвергнутых дейст-
вию патогена; (4) эффективности действия механизмов защиты и
компенсации; (§) реактивности организма. Чем более эфф<ж1ивны
механизмы защиты и компенсации, действующие на низших уровнях
34
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
интеграции, тем, как правило, меньше нарушения, возникающие на
более высоких уровнях интеграции организма.
Повреждающий фактор (патоген) способен вызывать
повреждение как непосредственно в месте своего действия,
так и дистантно. Если патоген обладает свойствами, позволяю-
щими ему распространяться по организму, то это может происходить
гематогенно, лимфогенно, по элементам нервной системы и по по-
верхности ткани. Дистантное действие патогена также обеспечива-
ется образованием биологически активных веществ, например, ци-
токинов в области первичного повреждения ткани, с последующим
их распространением в организме и влиянием на различные органы
и ткани и даже общим (системным) действием.
Патогенный фактор способен играть двойственную
роль в патогенезе. Во-первых, патоген может вызывать измене-
ния в организме только в течение того времени, пока он оказывает
свое действие. В таком случае после прекращения действия патоге-
на достаточно быстро восстанавливается нормальное состояние ор-
ганизма. Это наблюдается, например, при временном уменьшении
содержания кислорода во вдыхаемом воздухе, или временном дей-
ствии на организм «ускорения» - явление кинетозов. Во-вторых,
патоген может быть пусковым фактором болезни или патологическо-
го процесса - триггером. При этом патоген вызывает первичные из-
менения в организме, которые обуславливают развитие болезни или
патологического процесса, даже после прекращения его действия. В
этом случае принято говорить о том, что действие патогена на орга-
низм приводит к формированию целой цепи причинно-следственных
отношений. Например, механическая травма привела к кратковре-
менной, но значительной кровопотере. Хотя кровотечение и было
временным, но это, тем не менее, привело к формированию цепи
причинно-следственных отношений: уменьшение объема циркули-
рующей крови —► уменьшение среднего давления наполнения систе-
мы кровообращения —► снижение венозного возврата крови —►
уменьшение ударного объема —> уменьшение минутного объема
крови —► уменьшение тканевого и органного кровотока —► ишемиче-
< кое и гипоксическое повреждение органов и тканей.
Формирующиеся под действием патогена причинно-
• педственные отношения могут замыкаться в так называемый «по-
рочный круг». Например: кровопотеря -> уменьшение объема цир-
< упирующей крови —► уменьшение среднего давления наполнения
< т темы кровообращения -> снижение венозного возврата крови
 уменьшение ударного объема —► уменьшение минутного объема
* 1"»ии -> уменьшение поступления крови к центрам ствола мозга —►
•нпконие активности симпатического отдела вегетативной нервной
• •• 1имы —► вазодилятация —► уменьшение среднего давления на-
35
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
полнения системы кровообращения —> снижение венозного воз-
врата крови —> уменьшение ударного объема —> уменьшение минут-
ного объема крови уменьшение поступления крови к центрам
ствола мозга -> снижение активности симпатического отдела вегета-
тивной нервной системы и т. д. Из этого примера следует, что обра-
зование «порочного круга» крайне неблагоприятно сказывается на
состоянии больного. Сохранение «порочного круга» усиливает сте-
пень повреждения органов и тканей. Поэтому те лечебные воздейст-
вия, которые направлены на разрыв «порочного круга» всегда при-
водят к улучшению состояния больного.
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Выдающийся германский патолог Рудольф Вирхов уже в 19 ве-
ке выдвинул концепцию о том, что любая болезнь начинается с по-
вреждения клеток. Как уже упоминалось, причины повреждения кле-
ток могут быть наследственной природы или приобретенными. По-
вторим здесь, что характер и выраженность повреждения клеток за-
висят от/качественных особенностей патогена^силы и длительности
его действия, а также<от типа клеток и их исходного функционально-
го состояния. Так, клетки коры головного мозга погибают в условиях
глубокой гипоксии в течение нескольких минут, а клетки костной тка-
ни и фибробласты могут переносить гипоксию в течение нескольких
суток.
Основные причины альтерации клетки
Все причины, вызывающие альтерацию клетки, подразделяют-
ся на две большие группы - экзогенные^^н^огенные. Наиболее
частыми причинами альтерации клетки являются кислородная не-
достаточность (кислородное голодание) - гипоксия, действие раз-
личных физических, химических факторов, в том числе и лекарст-
венных веществ; действие инфекционных патогенов (инфеТсГатен-
тов); иммунные или точнее иммунопатологические реакции; генети-
ческие дефекты; расстройства пищевого и питьевого режима. Гипок-
сия - это крайне тяжёлая и частая причина альтерации и гибели
клетки. Наиболее частыми ^удогенными причинами гипоксии явля-
ются кровопотеря либо резкое уменьшение или полное прекращение
притока крови к органу (ткани) - ишемия. Ишемия, например, может
быть следствием сужения просвета 'Магистральной артерии i ром-
36
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
()ом, например, при атеросклерозе. Менее выраженная по степени
1яжести гипоксия возникает при нарушении оттока венозной крови из
органа или ткани - явление венозной гиперемии. Другими эндоген-
ными причинами альтерации клет^явля'ются^ёнетические факто-
ры ./метаболические нарушения (например, накопление в клетке ио-
нов Na+, К+, Н+, Са2+, Мд+; избыток в клетке активных форм кислоро-
да) Избыточное или недостаточное воздействие на клетку физиоло-
гически активных веществ (гормонов, простагландинов, катехолами-
нов; пептидов, образующихся в условиях ограниченного протеолиза,
и их метаболитов и т. д.) и продуктов нормального и измененного
метаболизма, например, кристаллов мочевой кислоты и т. п.
С точки зрения молекулярной биологии и патологии наиболь-
шую чувствительность (ранимость) к повреждению имеют
четыре внутриклеточные системы:
*	система сохранения целостности клеточных мембран, от
которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки;
*	система аэробного дыхания клетки, обеспечивающая окис-
лительное фосфорилирование и образование энергии в
форме АТФ;
*	система синтеза структурных белков и энзимов;
*	система сохранения целостности генетического аппарата
клетки.
Общие молекулярные механизмы повреждения
клетки
Структурные элементы клетки и её биохимические системы
тесно взаимосвязаны таким образом, что повреждение лишь в одном
месте клетки вызывает целый ряд вторичных эффектов. Общие
молекулярные механизмы повреждения клетки могут быть обуслов-
лены (I) уменьшением образования в клетке АТФ. (II) увеличением
продукции активных форм кислорода и азота с явлениями «окисли-
тельного и нитрозилирующего стресса», и (III) увеличением содер-
жания ионизированного кальция в цитозоле.
/.Уменьшение образования в клетке АТФ^&*>
Уменьшение образования АТФ, необходимого для всех энерго-
ывисимых процессов в клетке может быть обусловлено самыми
и » шичными причинами. Наиболее частой причиной уменьшения об-
I1 чокания АТФ в митохондриях является дефицит кислорода. Сни-
37
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
женная продукция АТФ в митохондриях может также наблюдаться
при:
•	ингибировании функции ферментов дыхательной цепи (напри-
мер, отравление барбитуратами, цианидами и СО);
•	ингибировании окислительного фосфорилирования (например,
атрактилозидом);
•	разобщении окисления и фосфорилирования (например, 2,4-
динитрофенолом, динитрокрезолом, пентахлорфенолом);
•	усилении свободнорадикального окисления липидов мембран
митохондрий;
•	увеличении проницаемости внутренней мембраны митохонд-
рии;
•	нарушении функции переносчиков (транспортных систем), ло-
кализованных во внутренней мембране митохондрии, в том
числе переносчиков для неорганического фосфата и аденино-
вых нуклеотидов (АДФ и АТФ).
Уменьшение продукции АТФ нарушает функционирование всех
энергозависимых клеточных систем. Прежде всего, нарушается
функция №+/К+-АТФазы клеточной мембраны, что приводит к накоп-
лению натрия в клетке и к потере клеткой калия. Увеличение содер-
жания натрия в цитозоле повышает осмотическое давление, вызы-
вая приток воды в клетку. Клетка набухает и возникает дилатация
эндоплазматического ретикулума. Подавление функции Са2+-АТФаз
клеточной мембраны и эндоплазматического ретикулума приводит к
увеличению содержания ионизированного кальция в цитозоле и к ак-
тивации Са2+-зависимых ферментов, повреждающих клетку.
Уменьшение содержания в клетке АТФ и сопутствующее уве-
личение АМФ стимулирует фосфофруктокиназу и фосфорилазу. Это
повышает интенсивность анаэробного гликолиза. Запасы гликогена в
клетке истощаются. Кроме того, стимуляция анаэробного гликолиза
вызывает накопление в клетке лактата, приводя к снижению внутри-
клеточного pH. Протонирование внутриклеточной среды нарушает
функцию многих ферментов и структуру макромолекул и, в частно-
сти, приводит к агрегации хроматина в ядре клетки.
Существуют и другие не менее важные следствия дефицита
АТФ в клетке:
•	уменьшается биосинтез клеточных макромолекул;
•	нарушается ковалентная модификация протеинов и их дегра-
дация при повреждении;
нарушается активный транспорт веществ через кжчочные
мембраны;
38
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
<1 • нарушаются функции цитоскелета.
//.Увеличение образование активных форм кислорода
и азота и возникновение «окислительного и нитро-
зилирующего стресса»
Активные формы кислорода (АФК) образуются в клетках, глав-
ным образом в митохондриях, в процессе^лереноса электронов по
дыхательной цепи. Считается, что скорость образования суперокси-
да в митохондриях составляет около 2% от общей скорости перено-
са электронов от НАДН к кислороду. Другими, хотя и менее важными
источниками базального образования АФК в клетках, являются неко-
торые^ксидазы (цитохромоксидаза, ксантиноксидаза, альдегидокси-
даза, Н АДФРРиксид аза), дигидрооротат-дегидрогеназа, флавопроте\^
ин-дегидрогеназа, триптофан-диоксигеназа, циклооксигеназа, липок-
сигеназа, NO-синтаза. Образование АФК происходит и при^утоокис-
лении ряда веществ, в частности, катехоламинов, флавинов и гид-
"РбхиноновГ " '
Супероксид является продуктом одноэлектронного восстанов-
ления кислорода:
О2 + 1ё —> О2
В реакции спонтанной дисмутации он самопроизвольно, а так-
же под действием супероксиддисмутазы, превращается в пероксид
водорода:
----2О2 + 2Н+ —> Н2О2 + О2
В клетках содержится два вида супероксиддисмутазы:
•	Cu/Zn-супероксиддисмутаза - присутствует в цитозоле;
•	Мп-супероксиддисмутаза - присутствует в митохондриях.
Из пероксида водорода с участием низкомолекулярного «ре-
докс-активного» железа образуется радикал гидроксила:
Н2О2 + Fe2+ —> ОН' + ОН" + Fe^ (реакция Фентона)
Образование радикала гидроксила из пероксида водорода
обеспечивается также ионами меди:
Н2О2 + Си+ —► ОН’ + ОН" + Си2+ (реакция Фентона)
Радикал гидроксила может образоваться и реакции Габера-
Нойса, катализируемой двухвалентным железом:
Н2О2 + О2" —> ОН' + ОН" + 02
Супе{эоксид обладает способностью превращать трехвалент-
"<•<’ железо в двухвалентное (такое действие супероксида называет-
• н «Стимуляцией супероксидом реакции Фентона»):
39
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Fe + О2‘ —> Fe2+ + О2
Супероксид способен также освобождать железо из феррити-
на, делая его доступным для реакции Фентона.
Таким образом, к активным формам кислорода (АФК) относят-
ся: супероксид, пероксид водорода, радикал гидроксила, а также ал-
коксильный радикал (RO’), гипохлорная кислота (HOCI) и синглетный
кислород 1О2.
^Недавно установлено, что повреждающим действием облада-
ют не только активные формы кислорода, но и активные формы азо-
та, к которым относятся: оксид азота (NO), пероксинитрит (ONOO"),
радикал диоксида азота (NO2‘) и N2O3.
Оксид азота образуется семейством ферментов, называемых
ЫОхСьщтазами. Выделено три изоформы ЫО-синтазы/^ейрональная,
^эндотелиоцитарная и^ндуцированная. Каждая из этих изоформ
обеспечивает окисление аминокислоты L-аргинина с образованием
L-цитруллина и NO.
L-аргинин + О2 + NADPH —► NO' + L-цитруллин + NADP
Нейрональная и эндотелиоцитарная изоформы NO-синтазы
постоянно присутствуют в эндотелиальных клетках, тромбоцитах,
некоторых нейронах и других типах клеток. Индуцированная изо-
форма NO-синтазы отсутствует в клетках в нормальных условиях, но
появляется при действии цитокинов - интерлейкина-^ фактора нек-
роза опухоли и интерферона-гамма.
Пероксинитрит (ONOO") образуется при взаимодействии окси-
да азотаГс^супероксидом, причем скорость такой реакции чрезвычай-
но высокая:
О2‘ + NO’ -> ONOO’ + Н+«-> ONOOH* —> NO3‘ + H+
Пероксинитрит нестабилен и распадается до нитрата. Так как
нитрат биохимически инертен, то взаимодействие оксида азота с су-
пероксидом нейтрализует супероксид. С другой стороны, перокси-
нитрит способен эффективно взаимодействовать с большим числом
макромолекул, вызывая их окисление, нитрозилирование (введение
NO-группы) и нитрирование (введение NO2-rpynnbi).
Радикал диоксида азота NO2' и высший окисел азота - N2O3 об-
разуются при взаимодействии ТТО с кислородом в клеточных мем-
бранах:
NO + О2 -» 2NO2
2NO2 + 2NO 2N2O3
Еще один представитель АФК - гипохлораня кислота (HOCI)
может образоваться под действием миелопероксидазы. Э101 фер-
40
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
мент присутствует в фагоцитах и может секретироваться ими при ак-
швации. Миелопероскидаза взаимодействует с пероксидом водоро-
да, окисляя хлор:
Н2О2 + СГ + Н+ -> HOCI + Н2О
Гипохлорная кислота способна быстро реагировать с амино-
группами протеинов, образуя при этом N-хлорамины: ,
RNH2 + HOCI -> RNHCI +
RNHCI + HOCI -> RNCI2 +
Механизмы повреждающего действия активных
форм кислорода и азота
При рассмотрении повреждающего действия АФК часто ис-
пользуется термин «окислительный стресс». Под окислительным
стрессом понимают такие изменения в клетках, при которых
нарушается баланс между оксидантами и антиоксидантами в
пользу первых вследствие избыточной продукции АФК и/или
уменьшения мощности антиоксидантов.
Недавно введен термин «нитрозилирующий стресс», под
которым понимают чрезмерное образование в клетках NO и
активных форм азота. Нитрозилирующий стресс играет важную
роль в механизмах повреждения клеток при воспалении, явлении
ишемия-реперфузия, при некоторых нейродегенеративных заболе-
ваниях и при других патологических процессах и болезнях.
Важнейшими молекулярными мишенями для активных
форм кислорода и азота в клеткеЛявляются ДНК^Ьолинена-
сыщенные жирные кислоты мембран (^протеины.
Повреждение ДНК под действием АФК и активных форм
азота может быть прямым и непрямым. Прямое повреждение
ДНК характеризуется: '
•	окислительным повреждением пиримидиновых и пурино-
вых оснований, а также дезоксирибозы;
а • образованием ковалентных связей между ДНК и протеи-
нами, а также между соседними пиримидиновыми и пу-
риновыми основаниями;
•	однонитиевыми и двунитиевыми разрывами ДНК.
41
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Непрямое повреждение ДНК в условиях окислительного стрес-
са обусловлено освобождением кальция из митохондрий, что вызы-
вает активацию нуклеаз, расщепляющих ДНК.
Окислительное повреждение ДНК может блокировать реплика-
цию, транскрипцию и приводить к замене нуклеотидов.
Свободнорадикальное (перекисное) окисление липи-
дов клеточных мембран
Свободнорадикальное окисление липидов клеточных мембран
может быть вызвано как неферментативными, так и ферментатив-
ными процессами. Неферментативная инициация перекисного окис-
ления липидов обусловлена действием:
•	физических факторов (ионизирующим и ультрафиолето-
вым излучением);
•	химических веществ (загрязнителями атмосферы -
окислами азота и озоном; различными ксенобиотиками -
гербицидами, фитонцидами, лекарственными вещест-
вами, которые при трансформации в организме челове-
ка могут быть источниками АФК).
Ферментативная инициация перекисного окисления липидов
обусловлена активацией, прежде всего таких ферментов как:
НАДФН-оксидаза, ксантиноксидаза, NO-синтаза и липоксигеназа.
Активные формы кислорода и азота действуют на полинена-
сыщенные жирные кислоты клеточных мембран, вызывая цепную
реакцию окисления липидов. Эта реакция протекает в четыре ста-
дии.
1	.Стадия инициации - атака радикалом (например, радика-
лом гидроксила) полиненасыщенной жирной кислоты (LH) с образо-
ванием алкильного липидного радикала (L*):
LH + R —> L + RH
Последующее взаимодействие липидного алкильного радикала
с молекулярным кислородом и образование липидного пероксильно-
го радикала (LOO ):
L’ + О2 —> LOO'
2	.Продолжение цепи окисления - атака липидным перок-
сильным радикалом соседней полиненасыщенной жирной кислоты с
образованием липидного гидропероксида (LOOH) и нового алкильно-
го липидного радикала (L*):
LOO + LH —> L* + LOOH
Последние две реакции чередуются друг с другом
42
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
3	.Разветвление цепи окисления - (а) взаимодействие ли-
пидного гидропероксида с двухвалентным железом с образованием
алкоксильного липидного радикала (LO’), который затем (б) реагиру-
ет с новой полиненасыщенной жирной кислотой с образованием гид-
роксипроизводного липида (LOH) и алкильного липидного радикала,
взаимодействующего с молекулярным кислородом (в):
LOOH + Fe2* LO + ОН' + Fe3+ (а)
LO + LH —» LOH + L (б)
L* + О2 —> LOO	(в) и т. д.
4	.Обрыв цепного окисления липидов может происходить
самопроизвольно, а также под действием токоферола (витамина Е) и
оксида азота.
А.Самопроизвольный обрыв:
LOO’ + LOO’ —> нерадикальные продукты;
Б.Обрыв цепного окисления под действием а-
токоферола (ТосОН):
LOO + ТосОН —► LOOH + ТосО’
Образующийся токофероксил-радикал (ТосО’) восстанавлива-
ется аскорбинатом (витамином С) до а-токоферола с возникновени-
ем радикала аскорбината (семидегидроаскорбината):
ТесО + АН’ -> ТосОН + А'
Часть токофероксил-радикалов инактивируется при взаимо-
действии друг с другом с образованием ковалентно связанных ди-
мерных молекул аскорбината:
ТосО' + ТосО—► ТосО-ТосО
Кроме того превращение токофероксил-радикалов в а-
юкоферол может осуществляться и под действием 3-каротина.
Следует, однако, обратить внимание на то, что в не-
которых условиях токофероксильный радикал может иниции-
ровать перекисное окисление липидов:
ТосО + LH L + ТосОН
Радикал аскорбината (А’) восстанавливается до аскорбината
(AH’) с помощью: (а) восстановленного глутатиона и фермента глу-
таредоксина; (б) НАДН-зависимой семидигидроаскорбинатредукта-
зы; (в) НАДФН-зависимой тиоредоксинредуктазы:
А' + 2 GSH —* AH' + CSSG + Н* (а)
А + NADH AH' + NAD* (б)
А + NADPH —> AH' + NADP* (в)
В. Обрыв цепного окисления липидов возможен также
при взаимодействии липидного пероксильного радикала с ок-
сидом азота, вследствие чего образуется органический нитрат:
43
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
LOO’ + NO —> LONO2
Следствия перекисного окисления липидов
клеточных мембран
Важнейшими следствиями свободнорадикального окисления
липидов клеточных мембран являются:
•	увеличение проницаемости клеточных мембран для ио-
нов, в частности, повышенная проницаемость мембраны
митохондрий для ионов водорода njsanfeLikia, что приво-
дит к торможению образования AT<tpi к выходу кальция
из митохондрий в цитозоль;
•	изменение механических свойств мембран с повышени-
ем их жесткости;
•	нарушение латеральной диффузии липидов в пределах
одного монослоя, что может изменять скорость образо-
вания в мембране функционально активных белковых
комплексов;	\
•	нарушение функции ионных кан/алов;
•	снижение стабильности липидного бислоя, приводящее к
электрическому пробою мембраны собственным мем-
бранным потенциалом, что влечет за собой полную по-
терю барьерных свойств клеточной мембраны;
•	нарушение функции различных протеинов (Р) мембран
вследствие окисления их тиоловых групп (P-SH) с обра-
зованием производных сульфиновой (P-SO2H) и сульфо-
новой (P-SO3H) кислот, а также вследствие образования
дисульфидных связей как в пределах одной протеиновой
молекулы, так и между протеинами, расположенными
рядом:
P-SH + L —> LH + P-S
PvS + P2-S —> PvS-S-P,
P-S’ +О2 —> P-SO2H	(Р-S’ - тиильный радикал)
Окислительное повреждение протеинов
Окислительной модификации в молекуле протеинов могут под-
вергаться различные аминокислоты: цистеин, метионин, тирозин,
триптофан и аланин. Первичные радикалы аминокислот, образовав-
шиеся в протеиновой молекуле под действием АФК или аминных
44
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
форм азота, могут стимулировать образование новых радикалов
аминокислот этой же молекулы протеина.
Очень высокой чувствительностью к окислению обладают SH-
группы цистеиновых остатков в молекулах протеинов. Окисление
этих групп может быть обратимым, при образовании сульфеновой
кислоты (Протеин-SOH) и необратимым, при образовании сульфино-
вой (Протеин-8О2Н) и сульфоновой кислот (Протеин-8О3Н)
..Окислительная модификация протеинов приводигАЛЗменению
их вторичной и третичной структуры. Вследствие этого гидрофобные
участки протеина, ранеё'спрятанные внутри молекулы, появляются
на её поверхности. Гидрофобные взаимодействия между нескольки-
ми протеинами способствуют образованик£комплексов агрегирован-
ных протеинов^ Образование таких комплексов возможно и при ко-
валентных взаимодействиях между молекулами окисленных протеи-
нов вследствие образования дисульфидных связей.
Возникшие белковые агрегаты являются чрезвычайно устойчи-
выми к протеолитической деградации. Они накапливаются в клетках
и взаимодействуют с продуктами окислительной модификации липи-
дов, углеводов и нуклеиновых кислот, формируя особые внутрикле-
точные включения. Одним из таких внутриклеточных включений яв-
ляются тельца Гейнца в эритроцитах при дефиците фермента глю-
козо-6-фосфатдегидрогеназы. Молекулы протеинов, агрегированные
вследствие окислительной модификации, нарушают клеточный ме-
таболизм, а также ингибируют функцию особого внутриклеточного
комплекса, называющегося «протеасомой». Одна из важных функ-
ций протеасом заключается в**обеспечении внутриклеточного проте-
олитического разрушения поврежденных клеточных белков. Вслед-
ствие подавления функции протеасом может формироваться сле-
дующий порочный круг: окислительный стресс -> окислительное по-
вреждение протеинов —► образование комплексов агрегированных
протеинов —► ингибирование функции протеасомы —> ещё большее
накопление агрегированных протеинов —► проявление их цитотокси-
ческого действия.
При развитии в клетке выраженного окислительного стресса
наблюдается значительная окислительная модификаиия_внутрикле-
при которой в молекуле протеина окисляется бо-
лее 10 аминокислотных остатков. В этом случае окисленные протеи-
ны подвергаются прямой^симической деградации_с образованием
токсических для клетки фрагментов^5ё^
45
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Нитрозилирующий стресс
Активные формы азота, прежде всего N2O3, образующийся с
высокой скоростью в клеточных мембранах, осуществляют S-
нитрозилирование протеинов с образованием S-нитрозотиолов:
N2O3 + P-SH —> PS-NO + NO2 +H+
В нормальных условиях, когда образуется небольшое количе-
ство молекул NO и N2O3, S-нитрозилирование протеинов играет важ-
нейшую роль в механизмах клеточной сигнализации посредством 1)
ковалентной модификации протеинов, 2) изменения их функции, 3)
изменения интенсивности и характера внутриклеточной сигнализа-
ции.
В условиях значительного образования в клетке NO и N2O3 S-
нитрозилирование протеинов достигает опасного для клетки уровня,
что вызывает либо ингибирование функции протеинов, либо стиму-
лирует их окислительное повреждение, например:
•	S-нитрозилирование глицеральдегид-фосфатдегидроге-
назы, ключевого^, фермента гликолиза, подавляет его
функцию;
•	S-нитрозилирование цистеиновых остатков, обеспечи-
вающих образование координатных связей в цинксодер-
жащих металлопротеинах, имеющих так называемый
^/«цинковый палец» (zinc finger ), ингибирует их актив-
ность;
•	S-нитрозилирование особого клеточного белка металло-
тионеина (одна из функций которого состоит в связыва-
нии токсических металлов, такого как кадмий) приводит к
освобождению кадмия из него и к токсическому дейст-
вию свободного кадмия на клетку.
Напомним, что роль ионов цинка в так называемом «мотиве»
«Zn 2+- пальца» состоит в стабилизации третичной структуры связы-
вающегося с ДНК белка - фактора транскрипции, распознающей со-
ответствующие спирали ДНК. Ион цинка действует при формирова-
нии тетраэдрического комплекса с гистидиновым и цистеиновым ос-
татками. «Мотив» (термин произошел от латинского слова - moveo,
двигаю; и от французского - motif) означает в литературе простей-
шую динамическую смысловую единицу повествования в сказке или
мифе, а при комбинации нескольких мотивов составляется фабула -
басня, рассказ и т. п. Установлено, что благодаря множеству самых
разнообразных «мотивов» - простейших динамических монокуляр-
ных единиц обеспечиваются связи с ДНК соответствующих факторов
46
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
фанскрипции. Попутно отметим, что генетическая программа или
«генетическое письмо» в обычных условиях как бы «запечатано»,
сохраняется в закрытом виде - репрессировано. Но в ДНК имеются
такие нуклеотидные последовательности, которые способны побу-
дить (они «подстрекают» или «промотируют») к упорядоченной пра-
вильной и регулярной транскрипции гена, частью которого эти нук-
леотидные последовательности и являются. Подобную функцию, на-
пример, выполняют нуклеотидные последовательности, названные
«ТАТА-бокс». ТАТА-бокс располагается рядом с областью «транс-
крипционного старта» своего гена. ТАТА-бокс состоит из последова-
тельности нуклеотидов ТАТААА и обычно содержит до 25 - 30 осно-
ваний, находящихся перед «стартовым сайтом» транскрипции гена
во многих, но не во всех (!) генах. Поскольку процесс транскрипции
гена «подстрекается» его же рядом встроенным ТАТА-боксом, это
явление получило название «цис-регуляция». Однако, повседневная
транскрипционная активность генов ДНК наиболее часто стимулиру-
ется не посредством ТАТА-бокса, а специальными «факторами
транскрипции». Этими факторами транскрипции являются белки.
Они способны избирательно (селективно) воздействовать на соот-
ветствующие гены. Воздействие осуществляется путем связи фактам
ра транскрипции с регуляторными регионами гена, что приводит к
усилению активности гена или к её отмене - «выключению» гена. В
свою очередь, факторы транскрипции являются продуктами других
генов. Поэтому механизмы их регулирующего активность генов дей-
ствия называют «транс-регуляцией». Транс-регуляция генов обеспе-
чивается огромным количеством самых различных факторов, в том
числе и активированными рецепторами стероидных гормонов и т. д.
Связь факторов транскрипции с генами в ДНК зависит и определяет-
ся наличием в факторах транскрипции молекулярных структур (по-
следовательностей), посредством которых и обеспечивается связь
фактора транскрипции с соответствующим сайтом ДНК. Наиболее
обычной, простой и часто встречающейся последовательностью или
«мотивом» молекулярных структур в факторах транскрипции являет-
ся так называемый «мотив цинкового пальца». Мотив «Zn 2+- паль-
ца» имеет характерную форму в пространстве, напоминающую па-
ii<‘U Он представляет собой молекулярные комплексы, образован-
in.ю координатными связями ионов цинка между двумя молекулами
цимеина и двумя молекулами гистидина (С2 - Н2 - мотив) или между
‘••чырьмя молекулами цистеина (С2 - С2 - мотив). Фактически ион
иинк.1 является уникальным двухвалентным катионом для образова-
"|н| сфуктурных комплексов с белками в силу того, что он имеет
47
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
сильное сродство к поляризованным азоту и сере в боковых цепях
аминокислот, он полностью стабилен в состоянии двухвалентности,
и в молекулах с «четырьмя выступами» он всегда образует комплек-
сы с точной тетраэдрической геометрией. Самые различные факто-
ры транскрипции имеют от 2 до 37 металлопротеинов, содержащих
ионы цинка в виде «цинкового пальца». Посредством «цинковых
пальцев» и осуществляется связь факторов транскрипции с сайтами
ДНК. Имеются, естественно, и другие «молекулярные мотивы», на-
пример, «лейциновая застёжка-молния» (“leucine zipper”).
n2o3
Нитрозирование тиолов Нитрозирование аминов
Ингибирование протеинов,
обеспечивающих репарацию ДНК
Ингибирование
протеинов, регулирующих
передачу сигналов и метаболизм
Повреждение ДНК
НЕКРОЗ I ♦
МУТАЦИИ
АПОПТОЗ
Рис. 1. Некоторые следствия нитрозилирующего стресса по M.G.
Espey et al. (2000), в нашей модификации
Нитрозилирование вторичных аминов вызывает образование
нитрозаминов, обладающих канцерогенным действием:
N2O3 + RNH2 —> RNH-NO + NO2‘ +H+
Эта реакция особенно эффективно протекает в кислой среде,
например, в желудке. Поэтому нитрозамины могут являться важной
причиной возникновения опухолей желудка.
Конечным результатом нитрозилирующего стресса может быть
нарушение функции клетки и даже её гибель вследствие некроза или
48
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
апоптоза, а также нарушение действия механизмов, контролирую-
щих деление клетки (рис. 1).
Общие представления о механизмах редокс-
зависимого изменения клеточного фенотипа е условиях
патологии
В количественном отношении образование АФК в клетках мо-
жет варьировать от незначительного и постоянного, в нормальных
условиях, до валового и массивного в условиях патологии (рис. 2).
НАД(Ф)Н-оксидаза Ксантиноксидаза
t I I I	I  < I- I I I I I—i- I I * W < * I I I
1-й вариант
2-й вариант
3-й вариант
Окислительное
повреждение
биомолекул
и I нбель клетки
Активация клетки
черсч рсдокс-зависимые
механизмы регуляции
фено!и па
Влияние на
механизмы
внутриклеточной
передачи сигналов
ч,J
Рис. 2. Три возможных варианта влияния активных форм кислоро-
да (АФК) на клетку в зависимости от интенсивности их образова-
ния.
Когда АФК образуются в небольшом количестве, они могут по-
влиять на механизмы внутриклеточной сигнализации. Но, если в
клетке образуются очень большие количества АФК, то происходит
окислительное повреждение различных клеточных биомолекул и
клетка может погибнуть. Возможен и третий вариант развития собы-
тий. В условиях небольшого повышения образования АФК, клетка
может изменять свой фенотип посредством модификации активно-
сти ряда протеинов, регулирующих функцию клеток и экспрессию ге-
49
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
нов. Этот механизм регуляции функции клеток назван «редокс-
зависимым» и выраженность его действия определяется редокс-
состоянием клетки и/или клеточного компартмента. Установлено, что
редокс-состояние клетки (компартмента) зависит от величин редокс-
потенциала имеющихся в клетке редокс-пар [NADP+/NADPH,
GSSG/GSH, TrxSS/Trx(SH)2] и от их восстанавливающей способно-
сти, которая определяется концентрацией восстановленных форм
веществ, составляющих эти редокс-пары. Важнейшей редокс-парой
в клетке является восстановленная и окисленная формы глутатиона
(GSSG/GSH), менее функционально значимая роль принадлежит ре-
докс-паре тиоредоксина [TrxSS/Trx(SH)2].
Рис. 3. Редокс-регуляция функции протеинов через обратимое
окисление редокс-чувствительных цистеиновых остатков в их
молекуле.
. Редокс-регуляция клеточного фенотипа осуществляется через
окислеьГие/восстановление . различных внутриклеточных редокс-
чувствительных веществ, прежде всего лрбтеинов>В список редокс-
чувствительных внутриклеточных молекулярных мишеней входят
факторы _т£анскрипции, протеинкиназы, фосфатазы, регуляторы
внутриклеточного метаболизма кальция, протеины ионных каналов
плазматической мембраны и мембран внутриклеточных органелл,
молекулярные шапероны и целый ряд других биологически активных
молекул. Роль "редокс-сенсоров” в редокс-чувствительных протеи-
нах играют некоторые тиоловые группы цистеиновых остатков,
имеющие очень высокую чувствительность к окислению. Считается,
что окисление тиоловой группы такого цистеинового остатка может
50
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
приводить к обратимому образованию сульфеновой (S-OH) ионной
группы (P-SH —► P-SOH) и к изменению вследствие этого свойств со-
ответствующего редокс-чувствительного протеина. Возможность и
скорость восстановление тиоловой группы (P-SOH -> P-SH) редокс-
чувствительного протеина зависит от глутатиона и специальных вос-
станавливающих ферментов (рис. 3)
В патогенезе многих заболеваний и патологических процессов
существенно важная роль отводится изменению фенотипических
свойств клеток посредством механизмов редокс-регуляции их функ-
ции. Приведем три примера, подтверждающих такое утверждение:
•	Стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток в
стенке артерии в той области, где она поражена атеро-
склеротическим процессом зависит от повышенного об-
разования в них АФК и от последующего изменения их
редокс-состояния.
•	Формирование провоспалительного фенотипа (образо-
вание цитокинов, металлопротеиназ, молекул клеточной
адгезии) у эндотелиоцитов, сосудистых гладкомышечных
клеток, фибробластов сосудистой стенки при артериаль-
ной гипертензии, эндотоксиновом шоке, сердечной не-
достаточности опосредовано активацией в этих клетках
особых редокс-чувствительных факторов транскрипции,
прежде всего NF-kB.
•	Повреждение легких компонентами табачного дыма в
существенной мере обусловлено истощением содержа-
ния в клетках легочной ткани восстановленного глута-
тиона и нарушением функции редокс-системы глутатио-
на. Далее, это может приводить к изменению функцио-
нальной активности генома клеток легочной ткани и к
стимуляции воспалительных реакций.
///.Увеличение содержания ионизированного каль-
ция в цитозоле
Содержание ионизированного кальция в цитозоле в нормаль-
ных условиях является чрезвычайно низким (< 10’7 М). Это более
чем в 1000 раз ниже такового во внеклеточном пространстве. Боль-
ниц часть внутриклеточного кальция располагается в митохондриях
и «пдоплазматическом ретикулуме.
Поддержание низкой концентрации ионизированного кальция в
....кше обеспечивается:
51
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
•	откачиванием ионов кальция из клетки благодаря функ-
ции мембранной Са2+-АТФазы;
•	поглощением ионов Са2+ эндоплазматическим ретикулу-
мом благодаря функции Са2+-АТФазы, входящей в струк-
туру мембраны ЭПР;
•	поглощением ионов кальция митохондрией за счет энер-
гии электрохимического протонного градиента;
•	связыванием ионов Са2+ различными молекулами, на-
пример, фосфатом и протеинами в цитозоле.
Нарушение барьерных свойств мембраны клетки под действи-
ем патогенов может приводить к массивному поступлению ионов
кальция из внеклеточного пространства в цитозоль. Патогены также
способны вызывать освобождение ионов кальция в цитозоль из ми-
тохондрий и эндоплазматического ретикулума (ЭПР).
Увеличение концентрации ионов Са2+ в цитозоле вызывает ак-
тивацию Са2+-зависимых ферментов.
•	Активация Са2+-зависимых фосфолипаз'приводит к де-
градации фосфолипидов и к разрушению клеточных
мембран.
•	Активация Са2+-зависимых протеиназ способствует раз-
рушению протеинов цитоскелета и клеточных мембран.
•	Активация Са2+-зависимых АТФаз приводит к дефициту
энергии в клетке.
•	Активация Са2+-зависимых эндонуклеаз вызывает фраг-
ментацию хроматина клеточного ядра.
Основные следствия нарушения функции суб-
клеточных структур
Патогены могут вызывать вполне избирательное повреждение
одного из внутриклеточных компартментов или органелл клетки. Ре-
зультатом этого могут быть повреждения и на других внутриклеточ-
ных структур, так как клетка является единой структурно-
функциональной системой. В этом разделе мы представим только
некоторые, но важные следствия повреждения субклеточных струк-
тур.
•	Повреждение ядра - нарушение репликации ДНК, транскрип-
ции и процессинга.
•	Повреждение митохондрий - нарушение образования АТФ,
стимуляция образования активных форм кислорода|4запуск
апоптоза, нарушение регуляции содержания Са2+ в цитозоле.
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
•	Повреждение рибосом - нарушение трансляции.
•	Повреждение эндоплазматического ретикулума - нарушение
синтеза белков и липидов, нарушение посттрансляционной
модификации протеинов, нарушение транспорта синтезиро-
ванных протеинов в клетке, нарушение регуляции содержания
Са2+ в цитозоле, нарушение обезвреживания токсических ве-
ществ.
•	Повреждение аппарата Гольджи - нарушение посттрансляци-
онной модификации протеинов, нарушение транспорта ве-
ществ в клетке.
•	Повреждение цитоскелета - снижение механической прочности
клеточной мембраны, нарушение сохранения клеткой своей
формы, нарушение процесса перемещения органелл в клетке,
нарушение передвижения клетки и нарушение митоза.
•	Повреждение лизосом - накопление в клетке некоторых ве-
ществ при недостатке лизосомальных ферментов, участвую-
щих в их метаболизме; повреждение различных структур клет-
ки при выходе ферментов в цитозоль.
•	Повреждение плазматической мембраны - нарушение транс-
портной функции, нарушение функции рецепторных и нере-
цепторных протеинов клеточной мембраны.
Механизмы защиты клетки
Клетки имеют целый ряд свойств, позволяющих им вполне
эффективно противостоять действию повреждающих факторов.
Во-первых, цитоплазматическая мембрана клеток обеспе-
чивает их механическую защиту и отграничивает клетку от сосед-
них клеток и от внеклеточной среды. Внутриклеточные мембраны и
структуры цитоскелета разделяют клетки на компартменты, препят-
ствуя быстрому распространение повреждения внутри клетки. Жид-
кокристаллическая структура мембран клеток позволяет им не толь-
ко быстро восстанавливать свою структуру при повреждении, но
также обеспечивает эффективную адаптацию мембраны клетки к
новым изменениям окружающей клетку внешней среды. Некоторые
клетки, например, эпителиальные, имеют специальные микровор-
синки и микрореснички, совершающие колебательные движения, что
позволяет им удалять частички со своей поверхности - «эскалатор-
ная функция».
Во-вторых, ферментативные реакции, происходящие в эн-
доплазматической сети, позволяют клетке обезвреживать мно-
53
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
гие ксенобиотики, в том числе и лекарственные вещества - деток-
сикация. Важнейшими реакциями детоксикации являются: окисли-
тельное гидроксилирование, окислительное дезалкилирование и де-
заминирование. Все эти реакции способствуют превращению липид-
растворимых веществ в водорастворимые. Важную роль в детокси-
кации ксенобиотиков играют механизмы образования парных соеди-
нений. Так, в гепатоцитах происходит образование парных соедине-
ний токсических веществ с глюкуроновой и серной кислотой и с N-
глюкозамином, при которых повышается полярность ксенобиотиков и
увеличивается их водорастворимость. Облегчается их выведение из
организма.
В-третьих, клетки имеет мощную систему антиоксидантной
защиты. Важными элементами этой системы являются низкомоле-
кулярные неферментные антиоксиданты - «скэвенджеры» («мусор-
щики») активных форм кислорода и азота. Они прямо взаимодейст-
вуют с АФК и активными формами азота, то есть являются своеоб-
разными химическими ловушками для них. Часть антиоксидантов
действует в водной фазе внутриклеточной среды, а другая их часть -
в липидной фазе. В водной фазе (цитозоль, митохондрии и ядро)
действуют аскорбиновая кислота (аскорбинат), восстановленный
глутатион, эрготионеин и а-липоевая кислота.
•	Аскорбинат является «мусорщиком» для гидроксильных
радикалов, алкоксильных радикалов (RO ), пероксильных
радикалов (RO2‘), гипохлорной кислоты (HOCI), N2O3, пе-
роксинитрита (ONOO’) и других.
•	Восстановленный глутатион прямо инактивирует супер-
оксидный радикал, гидроксильный радикал, и перокси-
нитрит.
•	Эрготионеин, представляет собой природный бетаин. Он
инактивирует гипохлорную кислоту, пероксинитрит и гид-
роксильный радикал.
•	а-липоевая кислота является ловушкой для пероксида
водорода и гипохлорной кислоты, а дигидролипоевая ки-
слота - для супероксидного радикала.
В липидной (гидрофобной) фазе действуют витамин Е (а-
токаферол), каротиноиды (ликопен, Р-каротин, оксикаротиноиды и
ксантофилы) и, возможно, убихинон Q.
Как уже указывалось, витамин Е (а-токаферол) блокирует сво-
боднорадикальное окисление липидов клеточных мембран, взаимо-
действуя с липидным пероксильным радикалом:
LOO + ТосОН —> LOOH + ТосО
54
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Роль убихинона Q (от французкого слова ubiquitaire - быть
везде, «вездесущего хинона») как антиоксиданта состоит в восста-
новлении токофероксил-радикала (ТосО’) до а-токаферола. Сам
убихинон Q при этом превращается в убисемихинонный радикал, ко-
торый затем восстанавливается до убихинона Q либо в мембраной
цепи переноса электронов, либо при участии витамина С.
Антиоксидантные свойства каротиноидов пока еще изучены
недостаточно. Считается, что каротиноиды являются ловушками
синглентного кислорода. Возможно, каротиноиды обладают также
способностью восстанавливать токофероксил-радикал (ТосО‘) до а-
токаферола.
Кроме низкомолекулярных неферментных антиоксидантов,
«скэвенджеров» активных форм кислорода и азота, ещё одним эле-
ментом антиоксидантной защиты клеток являются антиоксидантные
ферменты. К таким ферментам относят:
•	супероксиддисмутазу;	/\
•	каталазу;
•	глутатионпероксидазу и глутатионтрансферазу;
•	ферменты, обеспечивающие восстановление убихинона
Q (DT-диафораза), радикала аскорбината (смотри выше),
а также окисленного глутатиона (глутатионредуктаза).
Важность супероксиддисмутазы, как антиоксидантного фер-
мента, необходимого для нормального функционирования клеток,
выявлена в экспериментах на мышах с отсутствующим («нокаутиро-
ванным») геном, кодирующим различные формы этого фермента. У
мышей, лишенных цитозольной Cu/Zn-супероксиддисмутазы, увели-
чивается степень повреждения центральных отделов нервной сис-
юмы при ишемии и последующей реперфузии. При повышенном со-
держании кислорода во вдыхаемом воздухе (явление гипероксии)
возрастает выраженность повреждения легких, если имеется дефи-
цит экстраклеточной Cu/Zn-супероксиддисмутазы. Особенно глубо-
кие изменения описаны у мышей с дефицитом митохондриальной
Mn-супероксиддисмутазы, потому что именно в митохондриях, как
клеточном компартменте, постоянно образуются достаточно боль-
шие количества супероксида. Потомство таких мышей имеет чрез-
вычайно малый вес тела, и новорожденные погибают в течение не-
скольких дней после рождения с признаками «дилятационной кар-
диомиопатии».
Ранее считалось, что антиоксидантное действие супероксид-
дисмутазы состоит g ограничении выраженности «стимулированной
супероксидом реакции Фентощ2ь(см. выше), так как супероксиддис-
55
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
мутаза снижает содержание супероксидного радикала в клетке, ка-
тализируя реакцию:
2О2 + 2Н+ —> Н2О2 + О2
Однако это не единственное проявление защитного антиокси-
дантного действия супероксиддисмутазы. Во-первых, супероксид-
дисмутаза снижает образование в клетке пероксинитрита так как
уменьшает концентрацию в клетке супероксидного радикала. Во-
вторых, этот фермент также посредством уменьшения содержания в
клетке супероксидного радикала снижает концентрацию в клетке
свободного железа и ограничивает его доступность для реакции
Фентона. Это объясняется тем, что супероксидный радикал стиму-
лирует освобождение железа из ферритина и из «железосероцен-
тров» клеточных белков. Имеются и другие, более сложные меха-
низмы, обеспечивающие защитное действие супероксиддисмутазы
как антиоксидантного фермента.
Каталаза является порфиринсодержащим ферментом, разру-
шающим пероксид водорода:
2Н2О2 -+ 2Н2О^+ О2
Пероксидаза в большинстве клеток локализована в пероксисо-
мах, хотя в значительных количествах содержится и в митохондриях.
Глутатионпероксидазы относятся к селенсодержащим фер-
ментам. В настоящее время выявлено четыре вида глутатионперок-
сидаз, отличающихся по своему строению и локализации в пределах
клеток. Глутатионпероксидазы катализируют реакцию восстановле-
ния глутатионом гидропероксидов липидов в стабильные соединения
- оксикислоты (LOH):
LOOH + 2GSH —> LOH + GSSG + Н2О
Кроме того, глутатионпероксидазы разрушают пероксид водо-
рода, причем осуществляют это даже более эффективно, чем ката-
лаза:
Н2О2 +2GSH —> GSSG + 2Н2О
Недавно установлено, что глутатионпероксидазы еще и обез-
вреживают пероксинитрит:
ONOO' + 2GSH —> NO2" + GSSG + Н2О
Показано, что и некоторые формы глутатионтрансфераз, по-
добно глутатионпероксидазам, способны восстановливать липидные
гидропероксиды в оксикислоты (LOH):
LOOH + 2GSH —> LOH + GSSG + Н2О
Если принять во внимание только то, что глутатионпероксида-
зы и глутатионредуктазы участвуют в механизмах защиты клеток от
действия активных форм кислорода, то уже этого достаточно для
56
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
понимания исключительной важности роли восстановленного глута-
тиона в защите клетки от повреждения. Однако функциональное
значение глутатиона в механизмах антиоксидантной защиты клеток
представляется ещё более широким. Так, глутатион участвует в ре-
акции восстановления радикала аскорбината (А*) до аскорбината
(АН‘), катализируемой ферментом глутаредоксином. Глутатион ис-
пользуется в клетке также для восстановления сульфеновых ионных
групп в молекуле протеинов (Протеин-SOH). Протеин-SOH образует-
ся при окислении SH-групп цистеиновых остатков (а). При этом
взаимодействие восстановленного глутатиона с сульфеновой ион-
ной группой приводит вначале к появлению так называемого «сме-
шанного дисульфида» - дисульфида, образованного белком и глута-
тионом (б), а затем - к восстановлению тиоловой группы белка (в).
P-SH + ОН* —> P-SOH (а)
P-SOH + GSH —> PS-SG + Н2О (б)
PS-SG + GSH —> P-SH + GSSG (в)
Важность реакции восстановления глутатионом тиоловых
ipynn протеинов объясняется тем, что образование сульфеновых
ионных групп в молекулах ряда протеинов, регулирующих фенотипи-
ческие свойства клеток, изменяет свойства этих протеинов. В ре-
зультате может изменяться и функция клеток в целом.
Рис. 4. Кооперативное взаимодействие витамина Е, витамина С и
глутатиона в клетке (согласно J.Chaudiere, R.Ferrari-lliou (1999)
Выраженный окислительный стресс клетки (при «окислитель-
ном взрыве», например) может уменьшать содержание восстанов-
57
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
ленного глутатиона с сопутствующим увеличением концентрации
окисленного глутатиона. В нормальных условиях более чем 90% глу-
татиона находится в клетке в восстановленной форме. Окисленный
глутатион стимулирует образование дисульфидных связей между
рядом расположенными тиоловыми группами в молекуле протеинов
и изменяет их свойства:
GSSG + P-(SH)2 P(S-S) + 2GSH
Уже упоминалось, что окисленный глутатион взаимодействует
с SH-группами протеинов и образует «смешанные дисульфиды»:
GSSG + P-SH —> PS-SG + GSH
Образование таких «смешанных дисульфидов» изменяет
свойства протеинов и вносит важный вклад в механизмы нарушения
функций клеток при окислительном стрессе.
Восстановление (биорегенерация) окисленного глутатиона
осуществляется с участием фермента глутатионредуктазы и систем
восстановления NADP+, в частности, системы восстановления
NADP+ на пентозофосфатном пути окисления глюкозо-6-фосфата
(«шунт Эмбдена-Мейергоффа»):
GSSG + NADPH + Н+ -> 2GSH + NADP*
NADP* + Г-6-Ф -> NADPH + Н+ + 6 - фосфоглюконат
Трипептид глутатион (GSH) - у-1_-глутамил-1_-цистеинил-
глицин представляет собой самое распространенной сульфгидриль-
ное соединение в клетках. Синтез глутатиона в клетках обеспечива-
ется последовательным действием двух ферментов. Вначале, пер-
вый фермент - глутамилцистеинсинтетаза использует в качестве
субстратов глутамат и цистеин с образованием дипептида - глута-
милцистеина. Затем, второй фермент - глутатионсинтетаза катали-
зирует образование глутатиона, присоединяя глицин к глутамилци-
стеину.
В-четвертых, клетки способны разрушать поврежденные и
измененные - аберрантные протеины. Эта способность клеток
обеспечивается jTH^QgQMa л ьными протеиназами и действием особо-
го мультимолекулярного комплекса" при1ёасомьГ(рис. 5). Протеа-
сома ответственна, прежде всего, за протеолиз поврежденных бел-
ков цитоплазмы, эндоплазматического ретикулума и ядра. Кроме то-
го, протеосома разрушает аберрантные протеины, образующиеся
при генных мутациях, и поддерживает необходимый уровень особых
внутриклеточных протеинов, вовлеченных в регуляцию экспрессии
генов под действием цитокинов.
Известно несколько типов протеасом. 203-протеасома обес-
печивает протеолитическое разрушение белков, подвер1нутых не-
58
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
значительной окислительной модификации (то есть, тех белков, в
молекуле которых окислено 2-9 аминокислотных остатков). Внутри-
клеточное разрушение окисленных белков с участием 20S-
протеасомы не требует предварительного присоединения к повреж-
денным белкам убикитина (присоединение убикитина «метит» белок
для протеасомы) и не является энергозатратным - происходит без
участия АТФ. 263-протеасома, вероятно, разрушает мультимоле-
кулярные агрегаты, состоящие из нескольких окисленных протеинов.
Для функции 26В-протеасомы необходимо предварительное при-
соединение к агрегированным протеинам убикитина и участие АТФ.
Окислительная
модификация
Агрегаты
Рис. 5. Роль 20S протеасомы в разрушении окисленных протеинов
в клетке (согласно K.J.A. Davies, 2001)
В-пятых, защита клеток от повреждения обеспечивается
белками «теплового шока».
Название «белки теплового шока» (heat shock proteins - Hsp)
произошло от свойств Drosophila melanogaster, подвергнутых вре-
менному действию повышенной температуры внешней среды, об-
p.« ювывать особые белки. Изначально считалось, что Hsp повышают
у юичивость к действию высокой температуры, но затем было уста-
59
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
новлено, что эти протеины защищают клетки от повреждения при ги-
поксии, воспалении, при действии АФК, солей тяжелых металлов,
эндотоксина и других патогенов. Некоторая часть белков теплового
шока постоянно синтезируется в клетках, а другая их часть начинает
образовываться в клетке только при действии на неё неблагоприят-
ных факторов. Молекулярный состав генов, кодирующих образова-
ние белков теплового шока (hsp), практически не изменился в ходе
эволюции. Обнаруживается поразительное структурное сходство ге-
нов белков теплового шока, например, у человека, Drosophila и Es-
cherichia coli. Этот факт позволяет понять одну из причин возникно-
вения «перекрестных» иммунных реакций при аутоиммунных болез-
нях человека, обусловленных явлением «молекулярной мимикрии»
(подробнее это будет обсуждено отдельно).
Образование новых Hsp под действием патогенов обусловлено
активацией постоянно присутствующих в клетке HSF (heat shock
factors), относящихся к факторам транскрипции. Активированные
HSF стимулируют транскрипцию генов, кодирующих белки теплового
шока. Синтезированные Hsp затем транспортируются в различные
клеточные компартменты. Активация постоянно присутствующих в
клетке Hsp обеспечивается главным образом посредством фосфо-
рилирования этих белков.
Белки теплового шока выполняют в клетке функцию молеку-
лярных шаперонов (от французкого - chaperon, шапочка, капюшон) и
шаперонинов. Молекулярные шапероны - группа клеточных про-
теинов, которые обеспечивают формирование правильной структуры
всех других протеинов на начальных этапах их синтеза. Молекуляр-
ные шаперонины относятся к классу белков теплового шока, обес-
печивающих формирование правильной структуры всех других про-
теинов на более_поздних стадиях их синтеза, когда синтезированная
полипептидная цепь открепляется от поверхности рибосомы или
транспортируется в различные клеточные компартменты. Поэтому
белки теплового шока играют критически важную роль в формирова-
нии правильной структуры протеинов и в их транспорте в клетках.
Трансмембранный транспорт белков протекает нормально при усло-
вии, что они не имеют складчатой структуры. Молекулы Hsp, связы-
ваясь с транпортируемыми протеинами, не позволяют им формиро-
вать складчатую структуру.
До сих пор недостаточно изучены функции молекулярных ша-
перонов и шаперонинов в условиях действия на клетку различных
патогенов. Однако установлено, что способность Hsp к защите раз-
личных протеинов повышает устойчивость клеток к действию АФК,
60
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
препятствует разрушению мембран клетки фосфолипазами, под-
держивает внутриклеточный~То~меостаз кальция и блокирует апоптоз,
стимулированный патогенами (рис. 6).
Экстраклеточное или интраклеточное
действие патогенов
—
Активация HSF
Синтез в клетке
новых Hsp
Рис. 6. Роль белков теплового шока в механизмах защиты клетки
от действия патогенов.
В-шестых, клетки обладают системами репарации ДНК.
Надежность хранения генетической информации в ДНК возможна
потому, что в клетках существует огромный набор ферментов, обес-
печивающих постоянный «надзор» за состоянием ДНК и удаление из
нее поврежденных нуклеотидов.
Процесс репарации ДНК основан на том, что генетическая ин-
формация представлена в ДНК двумя копиями. Поэтому поврежде-
ние одной из цепей ДНК может быть удалено репарационным фер-
ментом и, затем, удаленный участок может быть ресинтезирован в
нормальном виде на основе информации, содержащейся в неповре-
жденной цепи. В самом общем виде процесс репарации можно пред-
< твить состоящим из нескольких последовательных этапов: 1) рас-
познавание измененного участка в поврежденной цепи ДНК и его
удаление с помощью специализированного для такого типа повреж-
цония репарационного фермента; 3) синтез ДНК-полимеразой новой
к -нии удаленного участка ДНК по сохранившейся другой копии; 3)
'нпиидация места разрыва (восстановление разорванной фосфоди-
61
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
эфирной связи), оставшегося в «исправленной» цепи ДНК фермен-
том ДНК-лигазой.
Основные следствия действия на клетку патогенов
Можно выделить по-крайней мере четыре варианта ответа
клетки на повреждение (рис. 7).
•	Во-первых, если патогенный фактор действует кратко-
временно и клетка способна противостоять его дейст-
вию, то развивается обратимое повреждение клетки. В
этом случае после прекращения действия патогена про-
исходит постепенное восстановление структуры и функ-
ции клетки.	’	'
•	Во-вторых, когда действие патогена является сильным,
превосходящим адаптивные возможности клетки, тогда
развивается необратимое повреждение клетки, и она по-
гибает.
•	В-третьих, клетки, испытывающие длительное действие
сублетального патогенного фактора могут адаптировать-
сяТЪовреждению.
•	В-четвертых, клетка под действием патогенного фактора
может менять свои фенотипические свойства таким об-
разом, что приобретает, например, способность образо-
вывать биологически активные вещества, не свойствен-
ные ей в обычном состоянии. Это может играть важную
роль в патогенезе ряда патологических процессов и бо
лезней.
При обратимом повреждении не возникает нарушения целост-
ности клеточной мембраны. Её проницаемость может увеличиваться
только для низкомолекулярных веществ. Одним из важнейших про-
явлен ий обратимого повреждения клетки под действием самых раз
личных патогенных факторов является нарушение способности клет-
ки регулировать водно-электролитное“'равновесие. В результате та-
кого нарушения'^слётка набухает. В большей мере набухают цистер-
ны эндоплазматического ретикулума, вероятно, вследствие преиму-
щественного накопления ионов в этом клеточном компартменте
Существуют три причины нарушения регуляции клеткой водно
электролитного равновесия под действием патогенов:
•	прямое повреждение №+/К+-АТФазы;
•	подавление синтеза АТФ и последующее нарушение
функции №+/К+-АТФазы;
62
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
•	повышение проницаемости клеточной мембраны для на-
трия в такой степени, что это превышает способность
№+/К+-АТФазы выкачивать избыток натрия из клетки.
Все это приводит накоплению в клетке натрия, повышению ос-
мотического давления и к поступлению воды в клетку.
Повреждающий фактор
Восстановление структуры и функции клеток
Рис. 7. Возможный ответ клеток на повреждение (согласно
Е.Rubin, J.L. Farber. 1994)
Если механизмы защиты и компенсации не могут противосто-
мн. действию повреждающего фактора, возникает необратимое по-
пргждение клетки (рис. 7). Оно характеризуется резким подавлением
• 'рллования АТФ, вследствие выраженного нарушения функций ми-
!• • ищрий; прекращением синтеза протеинов; повреждением цито-
63
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
скелета с последующим снижением прочности клеточной мембраны
массивным поступлением кальция в клетку и потерей клеткой фер-
ментов, коэнзимов, аминокислот и других жизненно важных веществ,
вследствие повреждения клеточной мембраны. Кроме того, разру-
шение мембраны лизосом вызывает выход лизосомальных фермен
тов в цитозоль. Действие лизосомальных протеаз, фосфатаз, катеп-
синов, гликозидаз, ДНКаз и РНКаз разрушает практически все кле-
точные макромолекулы. Основным механизмом необратимого по-
вреждения клетки является кальцийзависимая активация фосфоли-
паз и протеиназ.
В ряде ситуаций клетка под действием патогена включает ме-
ханизмы адаптации и может переходить в новое функциональное
состояние, обеспечивающее ее выживание и видоизменяющее ее
функцию. Включение механизмов адаптации в клетке может быть
стимулировано самой этой клеткой (то есть, аутокринно или интрак-
ринно), рядом расположенными клетками (паракринно), компонента-
ми межклеточного матрикса, гормонами, цитокинами. Адаптация
клеток опосредована изменением действия множества молекуляр
ных механизмов:
•	активностью клеточного генома, сопровождающейся син
тезом новых протеинов или переключением на избыточ-
ный синтез какого-то определенного класса протеинов;
•	экспрессией рецепторов на поверхности клетки (увели-
чение или уменьшение экспрессии);
•	активацией пострецепторных механизмов передачи
внутриклеточных сигналов;
•	скоростью транскрипции протеинов;
•	пострансляционной модификацией протеинов, скоростью
внутриклеточного распада протеинов и т.д.
Морфологически адаптация проявляется в виде гиперплазии,
гипертрофии, атрофии, дистрофии и метаплазии.
Гиперплазия - увеличение числа клеток в органе или ткани
Гиперплазия может быть вызвана действием гормонов (например,
физиологическая гиперплазия железистого эпителия молочных же
лез при беременности, и патологическая гиперплазия эндометрия
при избытке эстрогенов), персистирующим действием повреждающе-
го фактора (например, при хроническом воспалении) и повышением
функционального запроса ткани (например, гиперплазия предшест-
венников эритроидного ряда клеток красного костного мозга при дли-
тельной гипоксии). Гиперплазия обусловлена пролиферацией клеток
вследствие изменения действия механизмов регуляции клеточного
64
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
цикла (стимуляция образования циклинов и циклинзависимых киназ,
смотри раздел «Патофизиология опухолевого роста») под действием
гормонов и полипептидных факторов роста.
Гипертрофия - увеличение размеров клеток. Она, как и ги-
перплазия, может быть физиологической и патологической. Стиму-
лируют гипертрофию гормоны (например, физиологическая гипер-
трофия матки при беременности и патологическая гипертрофия коры
надпочечников при опухоли передней доли гипофиза, образующей
избыточное количество АКТГ) и повышение функционального запро-
са ткани (например, физиологическая гипертрофия скелетных мышц
при физических тренировках и патологическая гипертрофия левого
желудочка сердца при перегрузке его сопротивлением при стенозе
устья аорты). Стимулы, вызывающие гипертрофию изменяют актив-
ность генома в клетках. При этом изменяется активность многих ге-
нов: генов «раннего ответа» (например, протоонкогены c-fos, c-jun),
некоторых эмбриональных генов и ряда генов, кодирующих протеи-
ны, обеспечивающие выполнение специфических функций клеток,
вовлеченных в этот гипертрофический процесс. Общим для гипер-
трофии является повышенное образования матричной и рибосо-
мальной РНК, а также протеинов, участвующих в пластическом об-
мене.
Атрофия - уменьшение размеров клеток и снижение их
функции вследствие потери структурных клеточных компонентов.
Различают физиологическую и патологическую атрофию. Причинами
атрофии являются: пищевое голодание, уменьшение образования
гормонов, ишемия, гипоксия, уменьшение функциональной нагрузки,
нарушение иннервации, старение и т.д. Механизмы, ответственные
за развитие атрофии пока еще не совсем понятны. Считается, что
атрофия обусловлена нарушением баланса между образованием и
распадом протеинов в пользу последнего процесса. При этом на-
блюдается стимуляция распада протеинов с участием протеасомы.
Такой усиленный распад протеинов запускается например глюкокор-
тикоидами, тироидными гормонами, интерлейкином-1 и фактором
некроза опухоли.
Метаплазия - это обратимое явление, при котором один тип
’целых эпителиальных или мезенхимальных клеток замещается дру-
|им типом зрелых клеток. Например, продолжительное действие
компонентов табачного дыма приводит к замене цилиндрического
»ни1елия слизистой трахеи и бронхов на «слущивающийся эпите-
нии», или при хроническом гастрите может наблюдаться замещение
* " нозистого эпителия желудка на железистый эпителий тонкого ки-
65
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
шечника. Интимные механизмы развития метаплазии неизвестны.
Считается, что она возникает вследствие перепрограммирования
стволовых клеток, присутствующих в эпителии, или перепрограмми-
рования недиференцированных мезенхимальных клеток, распола-
гающихся в соединительной ткани. Возможно, что в условиях дли-
тельного действия повреждающих факторов происходит активация
генов, ответственных за специфичность дифференцировки клеток.
При этом изменяется обычная дифференцировка клеток и появляет-
ся другой тип клеток. Такое влияние на геном опосредовано совме-
стным действием факторов роста, цитокинов и компонентов межкле-
точного вещества.
Еще одним проявлением адаптации клеток является ^акопле-
ние в них избыточного количества обычных или необычных веществ.
"Внутриклеточное накопление веществ может быть вызвано различ-
ными причинами.
Во-первых, патоген может нарушать некоторые пути метабо-
лизма, приводя к накоплению в клетке обычного вещества, напри-
мер, липидов в гепатоцитах при хроническом алкоголизме.
Во-вторых, накопление веществ в клетках может быть вызвано
генетическими дефектами ферментов катаболизма, например, нако
пление цереброзидов при сфинголипидозах.
В-третьих, клетки могут накапливать эндогенные вещества, не
подвергающиеся разрушению или выведению, например, липофус-
цин, меланин, железо или экзогенные вещества, например, частицы
угля в макрофагах легких.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АПОПТОЗА
Апоптоз - это особая форма гибели клетки, являющаяся
результатом активации внутриклеточной системы «само-
убийства клетки». Такая форма гибели клеток является
энергозависимой и, как правило, не сопровождается развити-
ем воспалительной реакции.
Основными отличиями апоптоза от некроза являются:
•	Сохранение целостности клеточной мембраны с увели-
чением проницаемости мембранытолько для веществ
небольшой молекулярной массы.
•	Скорее уменьшение, чем увеличение размеров клетки
(сморщивание клетки).
•	Отсутствие набухания клеточных органелл.
66
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
•	Конденсация компонентов цитоплазмы, а не ее лизис.
•	Необходимость энергообеспечения для апоптоза.
Cniaduu развития апоптоза
Выделяют три стадии апоптоза:
1.Стадия индукции (ее особенности зависят от характера дей-
ствующего на клетку стимула, запускающего апоптоз)
2.Эффекторная стадия (в процессе этой стадии включаются
внутриклеточные механизмы, предопределяющие необратимость
гибели клетки, т.е. клетка проходит черту «the point of no return», за
которой ее гибель становится неизбежной).
3.Стадия деградации (разрушение жизненно важных клеточ-
ных компонентов и возникновение морфологических признаков, ха-
рактерных для апоптоза).
Роль каспаз в апоптозе
Каспазы (caspase) являются цистеиновыми протеазами, рас-
щепляющими свои субстраты по месту расположения в молекуле
аспарагиновых остатков. Выделяют две группы каспаз:
1	.Инициирующие каспазы (например, каспаза-2, -8, -9,-10), ко-
торые активируются в ответ на действие стимулов, запускающих
апоптоз.
2	.Эффекторные каспазы (каспаза-3, -6, -7). Они активируются
инициирующими каспазами. Мишенями для эффекторных каспаз яв-
ляются:
	Ингибитор ДНКазы;
	Белки, участвующие в транскрипции и репарации ДНК, на-
пример, поли-(АДФ-рибозо)полимераза;
	Белки ядра (например, ламин А);
	Белки цитоскелета (фодрин и гельзолин) и др.
Функция каспаз контролируется семейством белков, получив-
шим название «протеиновые ингибиторы апоптоза». Члены этого
семейства протеинов связываются с каспазами-3, -7 и -9 и ингиби-
руют их активацию.
Пути запуска апоптоза
/.Активация мембранных «рецепторов смерти»
На клетках имеются специальные «рецепторы смерти». Они
локализованы на клеточной мембране. К ним относятся Fas-
67
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
рецептор (Fas-R), рецептор для фактора некроза опухоли (TNF-R -
tumor necrosis factor-receptor), а также DR3, DR4 и DR5 (DR - Death
Receptors).
Взаимодействия Fas-лиганда (Fas-LJ с Fas-R, TNF с TNF-R или
TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand; лиганд, индуцирующий
апоптоз, связанный с ФИО) с DR4 или DR5 вызывают аграга^ию^нА
званных рецепторов. (Fas-L Является протеином клеточной мембра-
ны и относ^яЧг<^6теинам семейсТ^ё^актора-яехроза опухоли».
Этот протеин представлен на цитотоксических Т-лимфоцитах и NK--
клеткахгз^тайке на клетках «иммунопривилегированныэГорганов» и
на клетках злокачественных опухолей. Fas-L может временно появ-
ляться и ria других клетках под действиемтаТГих провоспалительных
цитокиневгЕзэ^-лредставляет робой трансмембранный белок, при
сутствующий^практически на всёх клетках. Его экспрессия на клетках
также может усиливаться под7 действием провоспалительных цито-
кинов.
Рис. 8. Упрощенная схема путей апоптоза по L. Mullaueret al.
(2002), в нашей модификации
68
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
После взаимодействия рецептора смерти с соответствующим
лигандом происходит ятегация реиегггоров смерти и к цитоплазма-
гическим участкам (Абменём) агрегированных рецепторов смерти
направляются особые адаптерные протеины (FABB -Fas-associated
protein with death domain привлекается к Fas-R; TRADD - TNF-R-
adapter protein wittrdeath domain-и FADD привлекаются ie-TNF«R), a
также прокаспаза-8 или -10. Образовавшийся комплёкс~аКТивирует
названные инициирующие каспазы (прокаспазу-8 или -10). Затем,
инициирующие каспазы (каспаза-8 или -10) активируюТ"~сначала
эффекторную каспазу-3, которая, в свою очередь, активирует эф-
фекторные каспазы-6 и -7 (рис. 8).
Существует механизм усиления функции эффекторных каспаз.
Он состоит в следующем. Каспаза-3 в активном состоянии расщеп-
ляет протеин цитоплазмы, названный Bid, который затем перемеща-
ется к митохондрии и встраивается в её мембрану. Это приводит к
освобождению цитохрома-С из митохондрии в цитозоль. Цитохром-С
взаимодействует с протеином Apaf-1 (apoptotic protease activating
factor) и прокаспазой-9. В составе такого мультимолекулярного ком-
плекса происходит активация прокаспазы-9, которая затем активиру-
ет прокаспазу-3. Далее, каспаза~3 активирует-каспазу-6 и 7.
— -------- ——.
II.	Путь запуска апоптоза, связанный с действи-
ем факторов, изменяющих функцию митохонд-
рии
Причинами, запускающими апоптоз через изменение функции
митохондрии являются:
	j дефицит факторов роста в окружающей клетку среде
^увеличение образования в клетке АФК
^повреждение ДНК
	ДействиеТл"юкокортикоидов на лимфоциты и тимоциты и др.
Под влиянием этих стимулов изменяется функция протеинов,
о । носящихся к семеству Bcl-2. Протеины этого семейства делятся на
два класса.	“
Протеины первого класса ингибируют апоптоз. Они погруже-
ны в наружную мембрану митохондрий и регулируют проницаемость
мембраны, а также уменьшают образование АФК. Представителями
"•но класса протеинов являются, например, Bcl-2 и Bcl-xL.
Протеины второго класса семейства Bcl-2 стимулируют раз-
"н । ио апоптоза. З^и протеины находятся в цитозоле, но после их ак-
'Н1ЫЦИИ они перемещаются к мембране митохондрий. Здесь они
69
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
взаимодействуют с Вс1-2 и Bcl-xL, т.е. с представителями первого
класса протеинов семейства Вс1-2, и ингибируют их функцию. Чле-
нами протеинов второго класса семейства Вс1-2 являются Bid, Bad,
Вах и др.
Подавление функции членов, семейства. Вск2, способных инги-
бировать апоптоз представителями второго класса семейства Вс1-2 -
индукторами апоптоза, вызывает повышение, проницаемости внут-
ренней мембраны митохондрии. Вследствие этого набухает матрикс
митохондрии и наружная мембрана митохондрии разрывается, так
как площадь её поверхности меньше, чем таковая внутренней мем-
браны митохондрии. При подавлении функции членов семейства Bcl-
2, ингибирующих апоптоз, может образоваться «неселективный ме-
гаканал» в мембране митохондрии, увеличивающий проницаемость
мембраны, что приводит к освобождению цитохрома-С и белка
DIABLO из митохондрий в цитозоль.
Поступивший в цитозоль цитохром-С, взаимодействует с Apaf-
1 и привлекает каспазу-9, формируя при этом комплекс протеинов,
называющийся апоптосомой (рис. 9). В присутствии АТФ, каспаза-9
активируется. Протеин iQIABLQ/ освободившийся из митохондрии,
инактивирует протеиновые ингибиторы апоптоза. Поэтому каспаза-9
может активировать каспазу-3.
///. Путь запуска апоптоза, связанный с действием
белка р53
Белок р53, играющий важнейшую роль в механизмах защиты
клетки от повреждения, постоянно образуется в различных клетках.
Однако в нормальных клетках содержание белка р53 является низ-
ким, вследствие быстрой его деградации после синтеза. Поврежде-
ние ДНК вызывает стабилизацию белка р53 и увеличивает его кон-
центрацию в цитозоле.
Протеин р53-<гГнЬсится к факторам транскрипции. Он может
связываться с промоторами ряда важнейших генов. Во-первых, он
связывается с геном р21 и его активирует. После этого усиливается
образование протеиПа"р21 (продукта^гетта р21), ингибирующего цик-
линзависимые киназы?Т(йэтому протеин р21 «останавливает» клетку
встадии G1 или G2 клеточного цикла. Во-вторых, протеин р53 акти-
вирует гены, продукты которых обеспечивают репарацию ДЙ1?
Ёсли репарация Д! IK несостоятельна, тетеарбЗчёрез актива-
цию соответствующего гена увеличивает образование протеищ^Вах,
запускающего апоптоз посредством изменения функции митохонд-
70
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
рий. Протеин р53 стимулирует также образование _АФК. АФК изме-
няют состояние мембраны митохондрий, вызывая освобождение ци-
тохрома-С в цитозоль. Наконец, при несостоятельности репарации
ДНК протеин р53 увеличивает образование Fas-R и облегчает его
транспорт из комплекса Гольджи к клеточной мембране. Это усили-
вает склонность клетки к апоптозу, вызванному Fas-лигандом.
IV. Путь запуска апоптоза системой перфорин-
гранзим
Способность цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток вы-
зывать гибель клеток-мишеней играет важную роль в механизмах
защиты организма человека против инфицированных вирусами кле-
ток, опухолевых клеток, а также в механизмах повреждения тканей
при аутоиммунных болезнях и в реакции отторжения трансплантата.
После распознавания клетки-мишени, цитотоксические Т-
лимфоциты и NK-клетки освобождают из цитоплазматических ipa-
нул белок /|ерфорйн7Ь также сериновую протеазу - гранзим В.
Освободи^шиитая перфорин вызывает образование" поры в
плазматической мембране клетки-мишени. Через эту пору в цито-
золь клетки-мишени поступает/гранзим В^который активирует каспа-
зу-3.	~ —
Распознавание фагоцитами клеток, подвергших-
ся апоптозу, и апоптотических телец
Внутриклеточные явления, имеющие место в процессе апопто-
за, приводят к ассиметрии фосфолипидов клеточной мембраны.
Вследствие этого во внешнем липидном слое апоптотических телец
появляется фосфатидилсерин, который в нормальных условиях на-
ходится во внутреннем липидном слое мембраны. Фосфатидилсерин
распознается «скавенджер-рецепторами» фагоцитов. Эти рецепторы
также могут распознавать измененные формы ЛПНП и другие лиган-
ды полианионной природы.
Распознавание апоптотических клеток фагоцитами происходит
и через CD36. Вначале фагоциты секретируют тромбосподин, кото-
рый связывается с CD36. Затем, тромбосподин соединяется с соот-
ынствующими, пока еще неидентифицированными участками по-
п<‘рхности апоптотических клеток.
71
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Кроме того в распознавании апоптотических клеток участвуют
рецепторы для Clq-компонента системы комплемента и рецептор
для витронектина.
После распознавания клеток, подвергшихся апоптозу, и апопо-
тических телец (окруженные плазматической мембраной фрагменты
клетки, содержащие различные её части) они поглощаются фагоци-
тами. Характерно, что фагоцитоз апоптотических клеток не со-
провождается образованием фагоцитами веществ, стимулирую-
щих развитие воспаления. Напротив, фагоциты образуют веще-
ства с противовоспалительным действием: трансформирующий
фактор роста 1, простагландин Е2 и интерлейкин-10.
Физиологическая роль апоптоза
1.Явление апоптоза играет важнейшую роль в запрограммиро-
ванном разрушении клеток в процессе эмбриогенеза и органогенеза,
а также при инволюции органов и тканей в стареющем организме.
FasL FasR
Следствия взаимодействия
Т-лимфоцит Паренхиматозная
клетка
Паренхиматоз- Паренхиматоз-
ная клетка	ная клетка
Т-лимфоцит Т- или В-лимфоцит
Паренхиматоз- Т-лимфоцит
ная клетка
Гибель паренхиматозной клетки —> повреждение оо
гана или ткани (например: сахарный диабет I типа,
множественный склероз) —► могут появляться новые
органоспецифические антигены —► дополнительное
повреждение ткани.
Гибель паренхиматозной клетки -» повреждение
органа или ткани (например, тироидит Хашимото)
могут появляться новые органоспецифические анги
гены —► дополнительное повреждение ткани.
Гибель Т или В-лимфоцитов -+ снижение выражен
ности аутоиммунного ответа.
Наследственные нарушения Fas-зависимого anon и
за могут увеличивать вероятность возникновения
аутоиммунных болезней.
Постоянная экспрессия на клетках иммунопривиле
тированных органов FasL —► предотвращение
повреждения этих органов аутореактивными
Т-лимфоцитами
Воспаление вызывает увеличение экспрессии FasL
—► гибель Т-клеток в области воспаления —*
подавление воспаления.
Рис. 9. Роль взаимодействия FasL - FasR в патологии (согласно
К.А. Sabelko-Downes, J.H. Russell, 2000)
72
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
2	.Апоптоз является частью гомеостатического механизма кон-
троля численности популяции клеток в тканях.
3	.Апоптоз имеет важное значение вфункционировании защит-
ных иммунных механизмов организма. Например, устранение инфи-
цированных вирусами клеток, а также опухолевых клеток цитотокси-
ческими Т-лимфоцитами происходит через включение механизмов
апоптоза (взаимодействие Fas-R и Fas-L).
4	.Апоптоз регулирует выраженность воспаления и иммунного
ответа через стимуляцию гибели активированных Т-лимфоцитов
(взаимодействие Fas-R и Fas-L).
б.Апоптоз является составной частью механизмов, предот-
вращающих развитие аутоиммунного повреждения «иммунноприви-
легированных органов» (яичко, глаз). Клетки этих органов имеют на
мембране Fas-L, поэтому аутореактивные Т-лимфоциты, проникаю-
щие в названные органы, погибают вследствие запуска в них апопто-
за (взаимодействие Fas-R лимфоцитов и Fas-L клеток иммуннопри-
велигированных органов).
6	.Явление апоптоза обеспечивает также элиминацию ауторе-
активных Т- и В-лимфоцитов в процессе формирования иммунологи-
ческой толерантности к собственным антигенам (взаимодействие
I as-R и Fas-L).
Нарушение регуляции апоптоза
(дисрегуляция апоптоза)
Нарушение регуляции апоптоза проявляется его усилением
или подавлением.
Подавление апоптоза может приводить к увеличению выжи-
ваемости клеток. Это способствует опухолевому росту и развитию
. iy гоиммунных заболеваний.
Увеличение выраженности апоптоза повышает вероятность
। ибели клеток. Поэтому апоптоз играет важную роль в повреждении
клеток тканей и органов, например при:
•	нейродегенеративных заболеваниях, характеризующихся
потерей нейронов;
•	ишемическом повреждении миокарда и других органов;
•	ВИЧ-инфекции (уменьшение содержания лимфоцитов).
Некоторые мутации, нарушающие апоптоз
Мутация гена TNF-R1 вызывает развитие «синдрома врож-
денной периодической лихорадки». Измененный вследствие мутации
73
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
TNF-R1 экспрессирован у таких пациентов на лейкоцитах. Он сохра-
няет свою функцию в апоптозе, но при этом нарушен его клиренс -
удаление с мембраны лейкоцитов, под действием одной из метал-
лопротеиназ. Вследствие этого, в крови уменьшается содержание
растворимой формы TNF-R1. Растворимая форма TNF-R1 сохраняет
способность связывать TNF и поэтому может конкурировать с кле-
точным TNF-R1 за TNF, проявляя противовоспалительные свойства.
Предполагается, что «синдром семейной периодической лихорадки»
возникает вследствие нарушения действия механизма подавления
ответа организма на TNF. Симптомами «семейной периодической
лихорадки» являются: приступы преходящей лихорадки, воспаление
серозных и синовиальных оболочек, миалгия, периорбитальный
отек, боли в области мошонки, паховая грыжа.
Мутации Fas-R могут приводить к изменениям в структуре
экстраклеточной и внутриклеточной (домены смерти) частях рецеп-
тора. Мутации Fas-R наиболее часто встречаются при опухолях мо-
чевого пузыря, а также при болезни Ходжкина и опухолях желудка и
кишечника. Мутации Fas-R обеспечивают устойчивость опухолевых
клеток к NK-клеткам и Т-лимфоцитам. Устойчивость опухолевых кле-
ток к действию Fas-L позволяет им экспрессировать на высоком
уровне собственный Fas-L. Поэтому опухолевые клетки могут ис-
пользовать свой Fas-L, как для защиты от иммунной системы орга-
низма, вызывая гибель лимфоцитов, так и для инвазии, вызывая ги-
бель соседних паренхиматозных и стромальных клеток.
Мутация Fas-R приводит также к развитию аутоиммунного
лимфопролиферативного синдрома I типа (ALPS I), получившему на-
звание синдрома Canale-Smith. Это врожденное заболевание, харак-
теризующееся лимфопролиферацией и аутоиммунным поражением
органов. У пациентов наблюдается выраженная в различной степени
сплено- и гепатомегалия, увеличение лимфоузлов, гипериммуногло-
булинемия, лимфоцитоз и редко лимфомы. Лимфоциты этих пациен-
тов устойчивы или менее чувствительны к гибели, стимулированной
взаимодействием Fas-L с Fas-R. Лимфопролиферативные расстрой-
ства постепенно исчезают по мере взросления ребенка, но наруше-
ния функции иммунной системы сохраняются. Отмечено, что мута-
ции внутриклеточной части Fas-R (доменов смерти) приводят к бо-
лее выраженной патологии при ALPS I, чем мутации экстраклеточной
части этого рецептора.
Мутации Fas-L приводят к лимфопролиферативному синдро-
му, клинически подобному системной красной волчанке.
74
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Могут также возникать спорадические мутации гена Fas-L в
единичных клонах аутореактивных лимфоцитов, что способствует
развитию аутоиммунных болезней.
Мутация гена перфорина приводит к возникновению семей-
ного гематофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Заболевание начи-
нается в детском возрасте и характеризуется увеличением содержа-
ния активированных лимфоцитов, моноцитов, и гистиоцитов. Наблю-
дается повышенная продукция провоспалительных цитокинов: у-
интерферона, интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза
опухоли. Цитотоксическое действие Т- и NK-клеток нарушается. За-
болевание проявляется лихорадкой, частыми вирусными инфекция-
ми, панцитопенией и гепато-спленомегалией.
Мутация гена каспазы-10 приводит к развитию аутолимфо-
пролиферативного синдрома II типа (ALPS II). При этом синдроме
нарушается функция лимфоциов и дендритных клеток. Происходит
накопление Т-лимфоцитов и дендритных клеток в паракортикальных
зонах лимфатических узлов. Дендритные клетки становятся устойчи-
выми к апоптозу. Нарушается регуляция иммунного ответа. Основ-
ные проявления синдрома: лимфоаденопатия, гепато-
спленомегалия, гипериммуноглобулинемия с наличием большого ко-
личества аутоантител, с аутоиммунной гемолитической анемией и
лимфоцитозом.
Мутация гена bcl-10 (В-cell lymphoma leukemia 10). Bcl-10 яв-
ляется клеточным гомологом протеина ЕЮ герпесвируса-2. Bcl-10
имеет CARD-домен. CARD (caspase recruitment domain - домен, мо-
билизующий каспазу) функционирует в механизмах сигнализации
при апоптозе и обеспечивает взаимодействие с клеточными протеи-
нами. Вс1-10 индуцирует апоптоз лимфоцитов через активацию про-
каспазы-9 и блокаду сигнала для активации фактора транскрипции
NF-kB, который может подавлять апоптоз.
Мутация гена bcl-10 [транслокация t(1; 14) (р22; q32)] наблюда-
ется при лимфомах, ассоциированных со слизистой кишечника
(mucosa-associated lymphoma). Мутация той части гена, которая ко-
дирует CARD, приводит к развитию устойчивости bcl-10 к сигналам
апоптоза и к нарушению механизма активации NF-kB. Мутация, не
затрагивающая CARD, также приводит к устойчивости от апоптоза,
но при этом сохраняется возможность активации NF-kB. Поэтому
следствием мутации bcl-10 может являться не только устойчивость к
апоптозу, но и стимуляция пролиферации клеток (NF-kB стимулирует
клеточную пролиферацию).
75
РАЗДЕЛ 2: ПОВРЕЖДЕНИЕ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Мутации гена р53 обнаруживаются в 50 -55% случаев злока
явственных опухолей. Такие мутации обеспечивают устойчивость
клеток к апоптозу.
Мутации Вах наблюдаются при опухолях кишечника и опухо
лях системы крови. Мутации Вах способствуют устойчивости клеток к
апоптозу.
Мутации bcl-2 описаны при лимфомах. Транслокация гена
bcl-2 [t(14; 18)] вызывает чрезмерную его экспрессию. Это увеличи-
вает резистентность к апоптозу. Могут возникать точечные мутации
гена bcl-2, усиливающие ингибирующее действие bcl-2 на апоптоз.
Мутации IAP-2 наблюдаются при некоторых лимфомах. Му-
тации приводят к более выраженному ингибирующему действию IAP
(протеины, ингибирующие апоптоз) на каспазы и блокируют апоптоз.
Мутации NAIP-1. Белок NAIP-1 относится к семейству про-
теинов IAP. Он находится в клетках нервной системы. Мутации NAIF
1, вероятно, являются одной из причин развития спинальной мы
шечной атрофии. Это аутосомно-рецессивное заболевание, харак-
теризующееся потерей нейронов в передних рогах спинного мозга
Новые подходы к терапии, основанные на знании
механизмов апоптоза
Исходя из современных знаний о механизмах апоптоза в на-
стоящее время, разрабатываются новые терапевтические подходы.
Так, осуществляются фармакологические испытания рекомбинантно-
го TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand). TRAIL запускает
апоптоз через активацию DR4 и DR5. Нормальные клетки организма
обычно являются резистентными к действию TRAIL, тогда как боль
шинство опухолевых клеток чувствительны к его эффектам.
Проводятся клинические испытания методов, направленных на
восстановление функции белка р53 в опухолевых клетках, посредст-
вом введения гена р53 «дикого типа» с помощью вирусного вектора
Такой терапевтический подход увеличивает чувствительность опу-
холевых клеток к действию химиотерапевтических средств.
Клинически испытывается препарат G-3139, блокирующий
функцию bcl-2. Этот препарат способен увеличивать чувствитель
ность опухолевых клеток к противоопухолевым лекарственным пре-
паратам.
Проводятся клинико-фармакологические испытания ингибито-
ров каспаз. Их применение уменьшает процент гибель нейронов при
локальной ишемии мозга и ограничивает степень ишемических и ре-
перфузионных повреждений миокарда, печени и кишечника.
76
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Раздел
3
Патофизиология местного крово-
обращения и микроциркуляции
Местное или регионарное кровообращение физиологически
предназначено для осуществления двойственной функции: обеспе-
чение специфических функций данного органа или ткани и регуляция
объемной скорости кровотока через них, и обеспечение трофических
(нутритивных) процессов, связанных с механизмами транскапилляр-
ного обмена (массопереноса). Процессы транскапиллярного обмена
происходят в системе микроциркуляции.
Все сосуды диаметром менее 100 мкм относятся к системе
микроциркуляции: артериолы (диаметр 20- 100 мкм), прекапилярные
артериолы (7 - 20 мкм), капилляр (4 - 20 мкм), посткапиллярная ве-
нула (10-30 мкм), венула (30 - 100 мкм) и артериовенозные анасто-
мозы (диаметр 15 - 100 мкм). В систему микроциркуляции включают-
ся и лимфатические сосуды, по которым осуществляется тканевый
дренаж - отток интерстициальной жидкости в сосудистое простран-
ство. Артериолы состоят из монослоя гладкомышечных клеток, кон-
тактирующих через базальную мембрану с эндотелиальными клет-
ками. По мере приближения к капиллярам и перехода артериол в
прекапиллярные артериолы, слой гладкомышечных клеток становит-
ся прерывистым. Некоторые капилляры в местах своего ответвления
•и артериол имеют прекапиллярный сфинктер. Он состоит из 1 - 2
77
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
гладкомышечных клеток, которые кольцом охватывают устье капил-
ляра. При сокращении прекапиллярного сфинктера происходит су-
жение или закрытие просвета капилляра. Таким образом, артериола
и прекапиллярный сфинктер выполняют роль регулятора, контроли-
рующего кровонаполнение капилляров. Регуляция капиллярного
кровотока возможна посредством изменения диаметра артериол,
либо она определяется состоянием прекапиллярных сфинктеров.
Преобладание того или иного механизма регуляции капиллярного
кровотока зависит от уровня метаболизма в тканях и от характера
ветвления микрососудов. В тканях с низким уровнем метаболизма,
для которых характерен аркадный тип строения микроциркуляторно-
го русла, преобладает регуляция капиллярного кровотока посредст-
вом изменения миогенной активности прекапиллярных сфинктеров.
В тканях, характеризующихся широкой изменчивостью метаболизма,
преобладает механизм регуляции путем изменения диаметра арте-
риол. В таких тканях микроциркуляторное русло построено по типу
терминального (последовательного ветвления, при котором прека-
пиллярные сфиктеры выражены слабо).
Реактивность микрососудов
Под реактивностью микрососудов прекапиллярного и венуляр-
ного звеньев микроциркуляторного русла понимают чувствитель-
ность их гладкомышечных клеток к нейрогенным, гуморальным и
гидравлическим воздействиям на сосуды.
Наибольшей миогенной активностью обладают прекапилляр-
ные сфиктеры и прекапиллярные артериолы. По мере приближения
от артериол к капиллярам ответ сосудов на нейрогенные стимулы
ослабевает. Фактически до прекапиллярных сфиктеров нервные во-
локна не доходят. Мышечные венулы также слабо иннервированы.
При активации симпатических нервов происходит сужение артериол
(оно более заметно в крупных артериолах) и крупных венул. Прека-
пиллярные артериолы (метартериолы) и прекапиллярные сфинктеры
на раздражение симпатических нервов практически не отвечают.
По мере снижения эффективности нейрогенных влияний на
микрососуды, усиливается чувствительность этих сосудов к вазоак-
тивным гуморальным веществам. Наибольшей чувствительностью к
гуморальным вазоактивным веществам обладают гладкомышечные
клетки прекапиллярных сфинктеров и прекапиллярных артериол.
АРТЕРИАЛЬНАЯ И ВЕНОЗНАЯ ГИПЕРЕМИЯ
Термином гиперемия обозначают состояние местного полно-
кровия органов или тканей и понимают - увеличение кровенаполне-
ния органа или ткани. В зависимости от причин, вызвавших гипере-
78
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
мию, различают артериальную и венозную гиперемию. Артериаль-
ная гиперемия в отличие от венозной является активным процессом.
Артериальная гиперемия (активная гиперемия, turgor, orgas-
mus, congestio, fluxio) - увеличение кровенаполнения органа или
ткани вследствие возрастания притока к ним крдвй по расширен-
ным артериолам. Венозный отток от этих органов и тканей и их
лимфатический дренаж остаются нормальными или адекватно уве-
личиваются. Иногда в условиях патологии описывают общее арте-
риальное полнокровие unci'плетору.; Истинная плетора характеризу-
ется общим увеличение объема циркулирующей крови в результате
увеличения количества форменных её элементов и прежде всего
эритроцитов. Такое состояние описано при «истинной полицитемии»,
эритремии или болезни Вакеза, как форме хронического миелолей-
коза.
Обкцее_а|)териаг1ьнр^ полнокро_вие_ может характеризоваться
повышением артериального давления^покраснением кожных покро-
вов (эритема) невидимых слизистых оболочек,Усилением интенсив-,
ности обмена веществ. Такое вполне физиологическое явление со-
провождается усилениемуютоотделения и наблюдается при выпол-
нении интенсивной физической работы, при пребывании в условиях
высокой внешней температуры среды и влажности и т.п. Общая ар-
(ериальная гиперемия может проявляться и в патологическои^орме
при^эбщем перегревании тела (гипертермия^при лихорадке у лю-
дей, страдающих инфекционным заболеванием. Иногда возникает
общая артериальная гиперемия из-за%незапного падения баромет-
рического ^атмосферного) давления -*-ибщая вакатная гиперемия (от
лат. - vacuus, vaccuum - пустой, ничем не наполненный).
Месячная, артериальная ги перем ия чаще всего возникает как
физиологическая реакция и сопровождается покраснением видимого
участка ткани, пульсацией мелких артериальных сосудов, увеличе-
ние^ этого участка ткани или органа в’|дбъеме и повышением мест-
ной. Температурььткани. Этиологически артериальная гиперемия мо-
жет быть следствием действия экзогенных (инфекционные и неин-
фекционные) и эндогенных (инфекционных и неинфекционных) фак-
торов. Экзогенные неинфекцирнные факторьР- физические,/химиче-
ские ^биологические.'"К(эндогенным факторам, вызывающим арте-
риальную гиперемию относятся прежде всего/медиаторы воспале-
ния и аллергии, различные физиологически активные вещества. Вы-
деляют физиологическую и патологическую местную артериальную
гиперемию.
79
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Физиологическая артериальная гиперемия является при-
мером метаболической регуляции локального кровотока. Она возни-
кает при увеличении функциональной активности ткани (органа), на-
пример, скелетных мышц во время физической нагрузки; желёз же-
лудочно-кишечного тракта во время пищеварительного акта и секре-
ции пищеварительных соков; в коре головного мозга при усиленной
умственной работе. Объемная скорость кровотока через ткань зави-
сит от уровня метаболизма в ней. При увеличении интенсивности
^метаболизму возрастает и объемная Скорость кровотока через эту
ткань. Объемная скорость кровотока зависит также от содержания в
ткани кислорода. Она возрастает при уменьшении доставки кисло-
рода к этой ткани.	'	’’’
Механизм развития физиологической артериальной
гиперемии
Функциональная активность любой ткани не может усиливать-
ся по крайней мере на достаточное время без одновременного по-
вышения интенсивности метаболизма. Поэтому потребление кисло-
рода и питательных веществ клетками ткани должно возрасти. Такую
артериальную гиперемию называют активной. В обычных условиях
кровоток в тканях на уровне микроциркуляции непостоянен Он ос-
циллирует как в режиме пульсаций, синхронизированных синениями
сердца (Ю.Я. Родионов, 1973 - 2002), так и спонтанно каждые не-
сколько секунд или минут вследствиейспонтанных вазомоций». Эти
спонтанные вазомоции зависят от ^Чередования сокращения и рас-
слабления метартериол и прекапиллярных сфинктеров. Основным
фактором, ответственным за эти вазомоции является концентрация
кислорода в тканях. При увеличении концентрации кислорода чере-
дование спонтанных вазомоций учащается, что благодаря удлине-
нию периода расслабления микрососудов позволяет наиболее полно
экстрагировать кислород и питательные вещества из крови. В усло-
виях повышения функциональной активности содержание кислорода
в ткани снижается, возникает некоторая гипоксия, что снижает тонус
артериол, метартериол и прекапиллярных сфинктеров. Одновре-
менно в ткани из-за увеличения скорости метаболизма образуются и
накапливаются метаболиты, часть из которых (аденозин, СО2, лак-
тат, ионы калия, ионы водорода, простагландины, кинины) обеспечи-
вают снижение миогенного (базального) тонуса артериол и прека-
пиллярных сфинктеров. Они расширяются, потому что посредством
увеличения кровотока обеспечивается дополнительное поступление
кислорода и питательных веществ в ткань для поддержания функции
80
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
ткани на более высоком уровне. Примером метаболической регуля-
ции локального кровотока является так называемая реактивная ги-
перемия. Она возникает /после временного прекращения (на не-
сколько секунд или на несколько часов) притока крови к ткани (орга-
ну), что называется ишемией или местным малокровием. Поэтому
реактивную гиперемию называют постишемической артериальной
гиперемией (иногда не совсем корректно с академической точки зре-
ния её называют «постанемической артериальной гиперемией»).
Расширение артериол и прекапиллярных сфиктеров в случае реак-
тивной гиперемии также связано с гипоксией и с увеличением со-
держания в ткани сосудорасширяющих метаболитов, содержание ко-
торых будет тем больше, чем длительнее «ишемический период»
времени.
При нейрогенной артериальной гиперемии, которая может
возникнуть как результат психо-эмоционального возбуждения, появ-
ляются, например, красные пятна на лице - «краска стыда», «краска
гнева или раздражения», определенные участки кожи, чаще всего
кожи лица, становятся покрасневшими. В некоторых случаях такие
изменения появляются только тогда, когда человек лишь подумает о
том, что на него кто-то из окружающих обращает внимание, либо че-
ловек просто боится покраснеть «на людях» или чем-то выдать себя
в лице окружающих его людей. Это.,явление Питрес (Pitres) и Бехте-
рев (знаменитый русский невропатолог и нейрофизиолог) назвали
«эритрофобия».
Патологическая артериальная гиперемия
Патологическая артериальная гиперемия - увеличение прито-
ка крови к органу или ткани вне зависимости от их физиологических
метаболических потребностей. Различают следующие типы патоло-
гической артериальной гиперемии: нейропаралитический, миопара-
литический, ангионевротический, воспалительный, вакатный, и
артериальная гиперемия вследствие образования артерио-
венозной фистулы (свища, соустья или анастомоза).
Нейропаралитический тип
Возникает при нарушении тонического влияния симпатического
отдела нервной системы на артериолы и мелкие артерии. Напом-
ним, что сосуды находятся под тоническим влиянием симпатической
нервной системы, т.е. по симпатическим вазоконстрикторным нерв-
ным волокнам к сосудам постоянно поступает 1 - 2 импульса в се-
кунду. Это обеспечивает частичное сокращение сосудов, называе-
мое вазомоторным тонусом. Классическим примером эксперимен-
81
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
тального воспроизведения нейропаралитической гиперемии являет-
ся опыт Клода Бернара, описанный в 1851 году, в котором расшире-
ние сосудов уха кролика развивалось на стороне перерезки симпа-
тических нервов, идущих к уху, и удаления верхнего шейного симпа-
тического узла.
Миопаралитический тип
Этот тип патологической артериальной гиперемии возникает
при нарушении функциональной активности гладкомышечных клеток
артериол и мелких артерий, когда гладкомышечные клетки утрачи-
вают свою способность поддерживать сосудистый тонус.
Патологическая артериальная гиперемия, возникающая
при действии биологически активных сосудорасширяющих веществ.
К ним относятся: брадикинин, гистамин, ацетилхолин, простагландин
Е2, простациклин, эндотелиальный фактор релаксации, эндотели-
альный фактор гиперполяризации и др. Этот тип артериальной гипе-
ремии наблюдается при воспалении и аллергии.
Нейротонический тип артериальной гиперемии
Возникает при раздражении симпатических холинергических ва-
зодилятаторных нервов, которые иннервируют сосуды лицевых
мышц. Раздражая периферический конец chordae tympani, Клод Бер-
нар наблюдал артериальную гиперемию подчелюстной железы и
усиление секреции слюны,
Явление «эритромелалеии» - это особая форма артериаль-
ной гиперемии, которая сопровождается одновременным покрасне-
нием видимых участков кожи лица и слизистых оболочек с болевым
синдромом. Описана в 1843 году Грэйвсом (Grawes) и более подроб-
но в 1872 году изучена Митчелом (Weir Mitchel), американским вра-
чом и исследователем и названа «синдромом Weir Mitchel'a».
Изменения микроциркуляции при артериальной гиперемии
Расширение артериол и расслабление прекапиллярных сфинк-
теров приводит к увеличению объемной и линейной скорости крово-
тока. Напомним, что объемная скорость кровотока в наибольшей
степени зависит от радиуса сосудов (согласно формуле Хагена-
Пуазейля), так как объемная скорость кровотока прямо пропорцио-
нальна четвертой степени радиуса просвета сосуда (сосудов).
Доставка большего количества крови обеспечивается увеличе-
нием количества функционирующих капилляров. До этого закрытые
капилляры раскрываются, становятся «плазматическими», а затем
по ним начинают циркулировать и форменные элементы крови. При
увеличении объемной скорости кровотока увеличивается давление в
82
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
артериальном конце капилляров, что усиливает транскапиллярный
переход жидкости из капилляров в ткань.
Признаки и последствия артериальной гиперемии
Повышение температуры ткани или органа связано с уве-
личением обмена веществ, а в коже - с усиленным притоком более
теплой крови из внутренних частей тела.
Увеличение напряжения (тургора) ткани связано с перепол-
нением сосудов ткани кровью, а также с увеличенным образованием
тканевой жидкости.
Цвет ткани становится ало-красным из-за увеличения
притока крови богатой оксигемоглобином. Наблюдается некоторая
«артериализация» венозной крови из-за того, что при ускоренном
кровотоке в капиллярах часть кислорода не успевает использоваться
тканями.
При патологической артериальной гиперемии могут появляться
болевые ощущения. Например, при гиперемии головного мозга и ор-
ганов, покрытых прочной капсулой раздражаются болевые рецепто-
ры и появляется боль. Иногда при артериальной гиперемии может
возникнуть разрыв кровеносного сосуда и кровоизлияние в ткань,
например, вследствие врожденной или приобретенной аневризмы
артериальных сосудов.
ВЕНОЗНАЯ ГИПЕРЕМИЯ
Венозная гиперемия - увеличение кровонаполнения органа
или ткани вследствие затруднения или полного прекращения оттока
крови из них. Основными причинами венозной гиперемии являются:
1)	сдавливание вен снаружи, что происходит относительно лег-
ко из-за тонкости стенок вен и низкого давления крови в венах. Ве-
нозные сосуды могут сдавливаться опухолью, рубцовой тканью, уве-
личенной при беременности маткой и т.д.;
2)	тромбоз венозных сосудов;
3)	повышение давления в венах при застойной сердечной не-
достаточности.
Так как между венозными сосудами имеется большое количе-
ство анастомозов, то закупорка магистральных вен не всегда сопро-
вождается выраженным венозным застоем крови либо венозный за-
стой бывает незначительным и кратковременным. Поэтому важным
условием для возникновения венозной гиперемии является недоста-
точность функционирования коллатеральных венозных сосудов.
83
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Микроциркуляция при венозной гиперемии
Выше препятствия оттоку крови из вен кровяное давление по-
вышается. Кровоток в артериолах и капиллярах замедляется. При
полном прекращении оттока крови кровяное давление в венулах по-
вышается до уровня диастолического давления в артериях, прино-
сящих кровь в эту ткань. Поэтому кровоток в этой ткани останавли-
вается во время диастолы и возобновляется в фазу систолы. Возни-
кает так называемое толчкообразное движение крови. Дальнейшее
повышение кровяного давления в венулах приводит к тому, что оно
становится выше диастолического давления в приносящих артериях.
Поэтому во время систолы возобновляется некоторый приток крови,
а во время диастолы наблюдается обратный ток крови (из-за коле-
баний градиента давления), что получило название «маятникообраз-
ное» движение крови.
Нарушение оттока крови от ткани приводит к повышению дав-
ления в посткапиллярных венулах. Уменьшается градиент давления
в капиллярах и уменьшается линейная и объемная скорость крово-
тока. Повышение давление в венулах сопровождается увеличением
давления в венозных отделах капилляров, их расширением и внут-
рисосудистая жидкость переходит в окружающую ткань. Поэтому
формируется отек ткани.
Вспомним, какие факторы обеспечивают фильтрацию и реаб-
сорбцию жидкости в артериальном и венозном отделах капилляра.
Артериальный отдел капилляра
1.	Силы, обеспечивающие переход жидкости из сосуда в ткань:
- давление в артериальном отделе капилляра 30 мм рт.ст.
-	отрицательное давление интерстициальной
жидкости	- 3 мм рт.ст
-	онкотическое давление интерстициальной
жидкости	- 8 мм рт.ст.
Суммарное действие - 41 мм рт.ст.
2.	Силы, обеспечивающие переход жидкости из ткани в сосуд:
-онкотическое давление плазмы крови	- 28 мм рт.ст.
3.	Конечный результат действия сил (фильтрационное
давление):	41 - 28 = 13 мм рт.ст.
Венозный отдел капилляра
1.	Силы, обеспечивающие движение жидкости из ткани в сосуд:
- онкотическое давление плазмы крови	- 28 мм рт.ст.
2.	Силы, обеспечивающие переход жидкости из сосуда в ткань:
- давление в венозном отделе капилляра -10 мм рт.ст.
84
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
-	отрицательное давление интерстициальной
жидкости	-3 мм рт.ст
-	онкотическое давление интерстициальной
жидкости	- 8 мм рт.ст.
Суммарное действие	- 21 мм рт.ст
3.	Конечный результат действия сил: 28-21 = 7 мм рт.ст.
То есть сила, обеспечивающая резорбцию жидкости из ткани в
кровеносный сосуд равна в венозном конце капилляра 7 мм рт.ст.
Около 9/10 жидкости, фильтруемой в артериальном конце капилля-
ра, реабсорбируется в его венозном конце. Оставшаяся 1/10 часть
профильтрованной жидкости оттекает из ткани в лимфатическую
систему.
Признаки венозной гиперемии
1.	Цвет органа (ткани) становится синеватым из-за увеличения
количества в крови восстановленного гемоглобина.
2.	Снижение температуры ткани обусловлено уменьшением
притока крови и снижением интенсивности метаболических процес-
сов. Во внутренних органах снижения температуры не наблюдается.
3.	Нарушение функции ткани вследствие уменьшения поступ-
ления кислорода, питательных веществ, накопления метаболитов и
протонирования среды (ацидоз).
4.	Отек ткани из-за повышенного образования тканевой жидко-
сти.	—
Длительно существующая венозная гиперемия вызывает дис-
трофические, а затем атрофические изменения паренхиматозных
элементов органа/ткани с постепенным разрастанием соединитель-
ной ткани - склероз и фиброз.
ИШЕМИЯ
Ишемия - уменьшение или полное прекращение кровообра-
щения в органе или ткани, возникающее вследствие уменьшения
притока артериальной крови.
Выделяют 3 основных вида ишемии:
1.	Ангиоспастическая ишемия - возникает при спазме арте-
риол и мелких артерий, который наблюдается: а) под действием ва-
зоконстрикторных веществ (норадреналин, серотонин, ангиотензин-
2, эндотелйнП); б) при нарушении реполяризации мембран гладко-
мышечных клеток: в) при нарушении регуляции^содержания внутри-
клеточного кальций и нарушении функции сократительного аппарата
гладкомышечных клеток.
85
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
2.	Обтурационная ишемия возникает при закупорке просвета
артериального сосуда тромбом, эмболом или атеросклеротической
бляшкой.
3.	Компрессионная ишемия вызвана сдавливанием артери-
альных сосудов снаружи (рубцовой тканью, жгутом, опухолью, ино-
родным телом).
Ишемия возникает при наличии 2 условий: 1) отсутствия (или
недостаточности) притока крови по коллатеральным сосудам; 2)
уменьшения артериального давления.
Микроциркуляция при ишемии
Вследствие сужения просвета магистральной артерии внутри-
сосудистое давление в артериолах и капиллярах снижается. Умень-
шается артериовенозная разность давления в микрососудах. Это
вызывает замедление линейной и объемной скорости кровотока.
Часть функционирующих капилляров превращается в плазматиче-
ские, а некоторые капилляры закрываются. Число функционирующих
капилляров в ишемизированном участке ткани уменьшается. Из-за
уменьшения давления в артериальном конце капилляра уменьшает-
ся фильтрация жидкости из сосуда в ткань, но увеличивается реаб-
сорбция жидкости в венозном конце капилляра. Поэтому количество
межтканевой жидкости уменьшается.
Изменение в тканях при ишемии
Клетки тканей и органов имеют различную чувствительность к
гипоксии. Особенно тяжело клетки переносят сочетании гипоксии с
ишемией, когда нарушается не только приток кислорода, но и раз-
личных субстратов, необходимых для питания тканей. Так, фиброб-
ласты, клетки костной и хрящевой ткани и скелетных мышц имеют
низкую чувствительность к гипоксии. Они выдерживают гипоксию в
течение нескольких часов. Промежуточной чувствительностью к
ишемии обладают клетки сердечной мышцы, гепатоциты и эпители-
альные клетки почек. Они выдерживают гипоксию в течение 30 минут
- 2 часов. Высокой чувствительностью к гипоксии обладают нейроны
коры головного мозга, выдерживая гипоксию в обычных условиях
только в течение 3 - 5 минут.
Выделяют две стадии, характеризующих изменения в клетках
ткани при развитии ишемии.
1	стадия - обратимые изменения
Сразу после начала ишемии возникает гипоксия, нарушается
окислительное фосфорилирование и уменьшается образование
АТФ. Низкое содержание АТФ в клетке приводит к многочисленным
структурно-функциональным нарушениям:
86
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
1.	Уменьшение АТФ и увеличение содержания АМФ симули-
рует фосфофруктокиназу (ключевой фермент гликолиза) и фоЁфсГ-
рия^^~АпТ4В1^уётся' гликогенолиз. Увеличивается скорость ана-
эробного гликолиза, который обеспечивает клетку минимальным ко-
личеством АТФ. Клетки быстро теряют гликоген. Интенсификация
анаэробного гликолиза приводит к накоплению в клетке лактата. Со-
держание ионов водорода возрастает, внутриклеточный pH падает -
ацидоз. При снижении pH подавляется гликолиз из-за ингибирования
ферментов гликолиза (фосфофруктокиназы и глицеральдегид-3-
фосфатдегидрогеназы), и агрегирует хроматин в ядре клетки.
2.	Уменьшение образования в клетке АТФ нарушает функцию
№+/К+-АТФазы. В клетке накапливается Na+ и Н2О. Клетка набухает.
Происходит набухание эндоплазматического ретикулума и митохон-
дрий.
3.	Уменьшение образования АТФ вызывает открепление рибо-
сом от шероховатого эндоплазматического ретикулума, а также вы-
зывает диссоциацию полисом.
Все описанные изменения постепенно исчезают, если восста-
навливается кровоток. Поэтому такие изменения и называют обра-
тимыми.
2	стадия - необратимые изменения
Если ишемия не прекращается, то в клетках ишемизированной
। кани возникают необратимые изменения:
1.	Уменьшение содержания АТФ нарушает функцию Са2+-
АГФазы эндоплазматического ретикулума. Кальций из эндоплазма-
шческого ретикулума поступает в цитоплазму. Кальций, содержа-
щийся в митохондриях, также поступает в цитоплазму. Кроме того,
Са2+ поступает в клетку и через цитоплазматическую мембрану, в
обмен на натрий, содержание которого в цитоплазме увеличено.
Общее содержание ионизированного кальция в цитоплазме резко
увеличивается. Это приводит к активации кальцийзависимых фос-
фолипаз. Активированные фосфол!^зьГразруша^^
ёщеЪольше усиливает поступление кальция через плазматическую
мембрану. Разрушение фосфолипидов мембран приводит к накоп-
лению ненасыщенных жирных кислот, ацилкарнитина, лизофосфо-
липидов, которые обладают детергентным действием. Они могут
встраиваться в липидный бислой или обмениваться с фосфолипи-
дами мембран, что повышает проницаемость мембран и нарушает
электрофизиологические её свойства. Разрушение мембран лизосом
приводит к выходу лизосомальных ферментов в цитоплазму и к ак-
тивации лизосомальных гидролаз. Лизосомы содержат ДНК-азы,
87
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
РНК-азы, протеазы, фосфатазы, гликозидазы и катепсины, действие
которых приводит к ферментативной деградации всех компонентов
клетки.
2.	Активация Сд2+-зависимых протеиназ способствует разру-
шению протеинов цитоскелета и клеточных мембран; активация
Са2+-зависимых АТФаз приводит к дефициту энергии в клетке; акти-
вация Са2+-зависимых эндонуклеаз вызывает фрагментацию хрома-
тина клеточного ядра.
3.	Повреждение цитоплазматической мембраны завершается
потерей клеткой белков, ферментов, коэнзимов и РНК.
Морфологические изменения в клетке на необратимой стадии
повреждения включают: распад эндоплазматического ретикулума,
вакуолизацию митохондрий, разрушение лизосом, появление дефек-
тов в клеточной мембране, разрушение ядра клетки (кариопикноз,
кариолизис, кариорексис).
Кажется парадоксальным, что возобновление кровотока на
этой стадии приводит к еще большему повреждению клеток. Такое
углубление повреждения клеток называют “реперфузионным”.
Механизм реперфузионного повреждения:
1)	валовое поступление Са2+ в клетку через дефекты цито-
плазматической мембраны;
2)	повреждение клеток свободными радикалами кислорода, ко-
торые образуются (а) нейтрофилами, инфильтрирующими зону
ишемии при восстановлении кровотока; (б) поврежденными мито-
хондриями; (в) активированной ксантиноксидазой в процессе расще-
пления гипоксантина.
3)	интенсивное образование провоспалительных цитокинов.
Признаки ишемии
1.	Побледнение органаЛкани из-за уменьшения количества
функционирующих капилляров и притока артериальной крови.
2.	Уменьшение объема ишемизированного участка ткани (ор-
гана) вследствие снижения притока артериальной крови.
3.	Снижение температуры поверхностно расположенных тка-
ней из-за уменьшения поступления крови и снижения интенсивности
обмена веществ. Во внутренних органах, не участвующих в меха-
низмах теплоотдач, температура при их ишемии не изменяется.
4.	Появление боли, вызванной раздражением болевых рецеп-
торов продуктами нарушенного метаболизма и биологически актив-
ными веществами типа гистамина, брадикинина и простагландинов.
5.	Нарушение функции ткани (органа).
88
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Коллатеральное кровообращение при ишемии
Благоприятный исход ишемии определяется выраженностью
коллатерального кровообращения. Уменьшение притока крови по
магистральной артерии приводит к накоплению продуктов нарушен-
ного метаболизма в ишемизированной ткани, многие из которых об-
ладают сосудорасширяющими свойствами. Они стимулируют рас-
ширение коллатеральных сосудов и увеличивают приток крови к
этому участку.
По степени функциональной достаточности различают сле-
дующие виды коллатералей:
а)	. Функционально абсолютно достаточные коллатера-
ли. Они имеются в органах с хорошо выраженными артериальными
анастомозами. Сумма просвета таких коллатеральных путей практи-
чески равна величине просвета магистральной артерии. Поэтому за-
купорка магистральной артерии не сопровождается нарушением
кровообращения в этой ткани (органе), т.к. количество крови, проте-
кающей по коллатеральным сосудам является абсолютно достаточ-
ным для её нормального кровоснабжения.
б)	. Функционально абсолютно недостаточные коллате-
рали имеются в органах, артерии которых образуют мало анастомо-
зов и поэтому коллатеральное кровообращение осуществляется
преимущественно посредством капиллярной сети. Закупорка магист-
ральной артерии в этих случаях приводит к тяжелой ишемии, а затем
и к инфаркту.
в)	. Функционально относительно недостаточные кол-
латерали представляют собой коллатеральные артерии, суммар-
ный просвет которых намного меньше просвета магистральной арте-
рии. Тяжесть ишемии будет определяться величиной суммарного
просвета коллатеральных артерий. Отметим, что при медленно раз-
вивающейся ишемии возможно развитие коллатералей, функция ко-
торых приводит к уменьшению степени тяжести ишемических повре-
ждений.
к
Последствия ишемии
1.	При кратковременной ишемии или при хорошо развитых
коллатералях ткань может практически не повреждаться.
2.	При неглубокой, но продолжительной ишемии развиваются и
атрофические изменения паренхиматозных клеток с разрастанием
соединительной ткани.
3.	Если кровоток в ишемизированной ткани не восстанавлива-
ется, то возникает инфаркт. Инфаркт - ишемический некроз участка
89
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
органа или ткани вследствие внезапного прекращения притока кро-
ви. В редких случаях инфаркт может развиваться из-за нарушения
венозного оттока - при венозной гиперемии.
По цвету поврежденной ткани различают белый и красный ин-
фаркт. Белый инфаркт образуется в процессе омертвления (нек-
роза) ишемизированной ткани, содержащей малое количество крови
вследствие отсутствия или очень слабого развития коллатеральных
сосудов (функционально абсолютно недостаточные коллатерали).
Кровеносные сосуды в ишемизированной ткани заполнены в основ-
ном плазмой крови и почти не содержат эритроцитов. Белый ин-
фаркт развивается, например, в селезенке, сердце и почках. Обра-
зование красного инфаркта является результатом ишемического
некроза ткани, имеющей малое коллатеральное кровоснабжение
(функционально относительно достаточные коллатерали), но доста
точное для скопления в этой ткани значительного количества крови.
В процессе ишемического повреждения сосудистых стенок их прони-
цаемость возрастает. Эритроциты проникают во внесосудистое про-
странство путем диапедеза. В дальнейшем стенки кровеносных со-
судов разрушаются и эритроциты с продуктами их распада «нафар-
шировывают ткань». Ткань приобретает красный цвет.
ЭМБОЛИЯ
Эмболия - (epPdAAw, эмбалло - вбрасываю, по-греч.) процесс
попадания в кровоток различных частиц, называемых эмболом, пе-
ренос их током крови с последующей закупоркой просвета кровенос-
ного сосуда.
Эмболы бывают эндогенного и экзогенного происхождения. Эк-
зогенная эмболия возникает при попадании в кровоток воздуха, га-
зов, инородных частиц, некоторых жидкостей и микроорганизмов.
Эндогенные эмболы образуются при отрыве частей тромба, при по-
падании из механически поврежденной ткани клеточных конгломера-
тов или частиц жира при переломах длинных трубчатых костей, а
также при проникновении опухолевых клеток в кровоток. В клиниче-
ской практике наиболее частым видом эмболии является тромбоэм-
болия. Она встречается при тромбофлебитах нижних конечностей,
при эндокардитах, при пороках и аневризмах сердца и аорты, при
атеросклерозе, при синдроме диссеминированного внутрисосудисто-
го свертывания.
Выделяют два особых вида эмболии - парадоксальную и рет-
роградную. Если эмбол попадает в кровоток через дефект межпред-
сердной перегородки или незаращенное овальное отверстие из пра-
90
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
вой половины сердца в левую и закупоривает сосуды большого круга
кровообращения, то такую тромбоэмболию называют парадоксаль-
ной.
Обычно, если тромб отрывается от стенки вены большого кру-
га кровообращения, то он может закупорить кровеносные сосуды
системы легочной артерии. Если тромб попадает в кровь из легоч-
ных вен или левого сердца, то он закупоривает артерии большого
круга кровообращения (мезентериальные артерии, почечные, мозго-
вые, коронарные артерии). Тромбоэмболия в системе сосудов во-
ротной вены печени наблюдается при попадании эмболов из селе-
зенки и других ветвей воротной вены.
Ретроградная эмболия возникает тогда, когда эмбол из-за
своей тяжести движется против тока крови и закрывает просвет со-
суда ниже места своего образования.
Воздушная эмболия наблюдается при повреждении крупных
вен шеи и верхней части туловища. В этом случае присасывающее
действие легких может вызвать попадание воздуха в кровеносное
русло.
Газовая эмболия развивается при кессонной болезни, а ино-
гда её симптомы описывают при возникновении высотной болезни
(разгерметизация летательных аппаратов на больших высотах). Эм-
болами в этом случае являются пузырьки газообразного азота.
Закупорка эмболом просвета артериального сосуда приводит к
ишемии, а при закупорке эмболом венозного сосуда развивается ве-
нозная гиперемия.
Патология системы микроциркуляции
На уровне системы микроциркуляции осуществляется доставка
питательных веществ и О2 к тканям и клеткам, удаление из их среды
СО2 и продуктов метаболизма, и поддерживается равновесие пото-
ков притекающей и оттекающей жидкости, а также оптимальный уро-
вень гемодинамического (гидростатического) давления в перифери-
ческих сосудах и тканях. Практически каждый патологический про-
цесс сопровождается расстройством микроциркуляции именно пото-
му, что в системе микроциркуляции осуществляется ключевой про-
цесс жизнедеятельности животного организма - транскапиллярный
обмен или массооперенос.
Расстройство микроциркуляции протекает на уровне структурно-
функциональной единицы любой ткани или гистиона, который со-
стоит из микрососуда (капилляра) и околососудистых образований.
91
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Отсюда, выделяется три типа основных типа нарушений микроцир-
куляции: внутрисосудистый, внесосудистый или периваскулярный
и собственно сосудистый. Собственно сосудистый тип нарушения
микроциркуляции называется также трансмуральным или чрессте-
ночным, т.е. связанным с изменением структуры и/или функциональ-
ного состояния стенок микрососудов.
В нормальных условиях кровь имеет характер стабильной сус-
пензии клеток крови в жидкой ее части. Сохранность суспензионной
стабильности крови обеспечивается величиной отрицательного
заряда эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, соотношением бел-
ковых фракций плазмы крови (альбуминов, с одной стороны, глобу-
линов - с другой), а также достаточной скоростью кровотока.
Основные причины, вызывающие нарушения ми кро цирку ля ци и
можно обобщить в четыре группы:
1	.Расстройства макрогемодинамики в центральном и/или ре-
гионарном сосудистом русле при кардиальной недостаточности, при
артериальной гиперемии, венозной гиперемии или при ишемии.
2	.Нарушения реологических свойств крови и лимфы и измене-
ния их объёма и вязкости. Это наблюдается в условиях потерь воды
(гипогидратация или дегидратация), задержки воды (разведение
крови - гемодилюция и гипергидратация, возникновение отёков),
увеличения содержания форменных элементов крови (полиците-
мия), увеличения концентрации белков плазмы крови, в основном
фибриногена - гиперфибриногенемия; уменьшения количества всех
форменных элементов в крови (панцитопения); уменьшения концен-
трации белков в плазме крови; активации динамических свойств
тромбоцитов (адгезивности, агглютинабильности, агрегативности,
реализации «реакции освобождения тромбоцитарных факторов»);
активации агглютинации лейкоцитов и эритроцитов; развитии «син-
дрома рассеянного (диссеминированного) внутрисосудистого свер-
тывания крови»; активации фибринолиза или развития тромбоза.
3	.Повреждение стенок сосудов системы микроциркуляции, по-
вреждение эндотелиальных клеток (эндотелиоцитов) и повреждение
целостности базальной мембраны микрососудов.
4	.Повреждения, возникающие в околбсосудистом тканевом
пространстве, вовлекающие в патологические процессы микрососу-
ды при воспалении, опухолевой трансформации, регенерации и т.п.
Внутрисосудистые нарушения
К этим нарушениям относят внутрисосудистую агрегацию фор-
менных элементов крови. Это является следствием нарушения рео-
92
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
логических свойств крови, такого как, суспензионная стабильность, и
увеличения вязкости крови. Суспензионная стабильность клеток кро-
ви обеспечивается величиной отрицательного заряда этих клеток и
прежде всего эритроцитов (их ^-потенциалом, дзета-потенциалом),
который зависит от нормального соотношения белковых фракций
плазмы крови «глобулины + фибриноген/альбумин» и достаточной
скоростью кровотока.® Если наблюдается абсолютное или относи-
тельное увеличение содержания положительно заряжённых макро-
молекул глобулинов и/или фибриногена либо они адсорбируются на
поверхности эритроцитов, то это снижает суспензионную стабиль-
ность крови. Эритроциты и другие клетки крови легко агрегируют.
Вязкость крови повышается. Уменьшение скорости кровотока ещё
больше способствует агрегации клеток крови. Вначале агрегируют
эритроциты, потому что их количество на 1 - 2 порядка больше, чем
количество других форменных элементов крови. Эритроцитарные
агрегаты могут закупорить просвет микрососудов и нарушить пи-
тающий (нутритивный) ткань кровоток. Транскапиллярный обмен на-
рушается. Этот феномен называется «загрязнением сосудов» или
явлением “сладжа” (от англ, sludge - густая грязь, ил, тина). Из-за
сладжа агрегация эритроцитов может стать необратимой. Эритроци-
ты не только слипаются друг с другом, но и с лейкоцитами и тромбо-
цитами и прилипают к сосудистым стенкам. Вязкость крови резко
возрастает и перфузия (кровоснабжение) ткани значительно затруд-
няется.
Внутрисосудистое образование агрегатов эритроцитов и других
клеток крови наблюдается при перевязке сосудов, при раздавлива-
нии (размозжении) тканей; после инфицирования и в послеопераци-
онном периоде; при обширных ожогах и отморожениях; при поступ-
лении в кровь больших доз алкоголя, брадикинина, серотонина,
тромбина, норадреналина, аденозиндифосфата, различных токсинов
(производных мышьяка, кадмия, бензола, толуола, анилина и др );
при заболеваниях, которые сопровождаются гиперфибриногенемией,
гиперглобулинемией, гипоальбуминемией (сахарный диабет, ишеми-
ческая болезнь сердца, некоторые опухолевые заболевания).
Внутрисосудистая агрегация форменных элементов крови мо-
жет быть обратимой и необратимой. Необратимая агрегация клеток
крови характеризуется агглютинацией эритроцитов. Наиболее час-
!ой причиной их агглютинации являются иммунные реакции. По ве-
личине агрегатов клеток крови определяют тип «сладжа»: «класси-
ческий» (образование крупных агрегатов клеток с плотной упаковкой
>ригроцитов и с неровными очертаниями границ агрегатов); «декст-
93
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
рановый» (образуются различные по размерам клеточные агрегаты,
имеющие округлые очертания с плотной упаковкой эритроцитов);
«аморфный или грануловидный», при котором имеется большое ко-
личество агрегатов в виде гранул, состоящих из нескольких эритро-
цитов.
Эритроцитарные агрегаты образуются в первые часы после по-
вреждения тканей, вначале в венулах, затем в артериолах. В первые
минуты в венулах и капиллярах образуются агрегаты, состоящие из
тромбоцитов и хиломикронов (крупных липидных частиц, содержа-
щих главным образом триглицериды, которые поступают в кровь из
кишечной лимфы при абсорбции питательных веществ). Эти агрега-
ты либо плотно фиксируются к стенке микрососудов, образуя
“белый” тромб, либо уносятся потоком крови в другие места сосуди-
стой системы. Их образование ускоряется при замедлении кровото-
ка. Через 12-18 часов явления агрегации клеток обычно прогресси-
руют и в этом процессе уже участвуют эритроциты. Иногда возможно
обратное явление - дезагрегация. Процесс «агрегации-
дезагрегации» определяется осмолярностью плазмы крови, а также
факторами, изменяющими жёсткость и деформируемость эритроци-
тов. Последствия агрегации эритроцитов характеризуются частичной
(парциальной) обтурацией (закупоркой) просвета микрососудов;
полной их обтурацией клеточными агрегатами, и резким замедлени-
ем кровотока и сепарацией (разделением) плазмы крови и формен-
ных элементов. Может появляться «маятникообразное» движение
плазмы крови со взвешенными в ней агрегатами эритроцитов с по-
следующим переходом в полную остановку кровотока - стаз.
. 'I Стаз - это полное прекращение кровотока в системе
микроциркуляции органов или тканей. Причины стаза: 1) ише-
мия, поэтому стаз называют «ишемическим»; 2) венозная гиперемия,
а стаз называется «застойным или конгестивным»; 3) действие ве-
ществ и факторов, вызывающих активацию адгезивности, агглюти-
набильности и агрегации клеток крови - проагрегантов. В последнем
случае стаз называют «истинным или капиллярным».
В конечном итоге при явлении “сладжа” возникают комплексные
нарушения микроциркуляции, приводящие к глубоким нарушениям
метаболизма и функции органов и тканей из-за недостаточности пи-
тающего (нутритивного) или трофического обеспечения. Это состоя-
ние получило название «капиллярно-трофической недостаточ-
ности». Синдром капиллярно-трофической недостаточности харак-
теризуется нарушением оттока межклеточной жидкости, нарушением
микроциркуляции и лимфоттока со склонностью к возникновению
94
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
отёка ткани. В такой ткани нарушается обмен кислорода, углекисло-
ты; различных субстратов, необходимых для метаболизма; ионов,
воды и физиологически активных веществ. Нарушение трофических
(метаболических) процессов в клетках органа или ткани, приводящее
к капиллярно-трофической недостаточности, завершается развитием
различных форм дистрофических явлений, атрофией или некрозом
ткани. В такой ткани усиливаются процессы апоптоза клеток.
Механизмы развития стаза близки к таковым, приводящим к
феномену «сладжа». Наиболее важными факторами вызывающими
возникновение стаза являются: (1) замедление кровотока или его
полная остановка при прекращении притока крови (ишемия) или от-
тока крови (венозная гиперемия); (2) агглютинация и агрегация кле-
ток крови под действием проагрегантов. Проагрегантными свойства-
ми обладают различные агглютинины, АДФ, тромбоксан А2, простаг-
ландины Е2 и F2a. Под действием проагрегантов многие клетки акти-
вируются и высвобождают физиологически активные вещества, ко-
торые усиливают агглютинацию и агрегацию клеток крови. (3) Сни-
жение отрицательного заряда “дзета-потенциала” клеток крови из-за
избыточного накопления ионов кальция, магния, калия, водорода,
натрия и др. (4) Адсорбция на поверхности клеток мицелл белка, ко-
торые в силу своей амфотерности уменьшают величину “дзета-
потенциала” клеток и своими аминогруппами прикрепляются к плаз-
матическим мембранам клеток. Клетки с такими адсорбированными
белками становятся более “липкими” и легко прилипают к поверхно-
сти эндотелия. (5) Повреждение эндотелия или его дисфункция с
выставлением (экспрессией) на своей люминарной или апикальной
поверхности молекул клеточной адгезии. Иногда повреждённые эн-
дотелиоциты отторгаются (слущиваются) и обнажается субэндоте-
лиальная мембрана, богатая коллагеном. Такое явление называют
“денудация” или “раздевание” сосуда. Коллаген активирует динами-
ческие свойства тромбоцитов и вызывает высвобождение из них
проагрегантов (тромбоксана А2, АДФ, серотонин и др.), а также акти-
вирует XII фактор свертывания крови и вводит в действие «внутрен-
ний механизм активации свертываемости крови»
Нарушения микроциркуляции, обусловленные изменениями
самих сосудов
Сосудистые изменения микроциркуляции характеризуются на-
рушениями проницаемости стенки капилляров и венул как «обмен-
ных» сосудов. Это наиболее частое расстройство микроциркуляции,
имеющее общепатологическое значение. Механизмы этого наруше-
95
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
ния неспецифичны и оно встречается при весьма многих заболева-
ниях. При воспалении, когда формируется воспалительный отёк, эти
нарушения могут быть первичными или ведущими - основное звено
патогенеза.
Исходя из идей «периферической гипотезы» Старлинга, изло-
женной ещё в 1896 году, транскапиллярный обмен представляет со-
бой процессы транскапиллярной фильтрации (ультрафильтрации) -
абсорбции и диффузии веществ, наряду с механизмами микровези-
кулярного транспорта (явления пиноцитоза и цитопемпсиса). Регу-
ляция кровообращения в системе капилляров, как обменных сосу-
дов, осуществляется функцией пре- и посткапиллярных сфинктеров
и метартериол. Эта функция зависит от системных нейро-
гуморальных влияний и от местных гуморальных факторов, и от ак-
сон-рефлекторных взаимодействий. Морфологическую основу про-
ницаемости стенки капилляров составляют эндотелиальные клетки и
базальная мембрана. Вместе с околососудистой (периваскулярной)
тканью они образуют гистогематический барьер. Напомним ещё
раз, что процесс ультрафильтрации в артериальном конце капил-
лярного русла обеспечивается следующими силами:
Рарт.= 37 мм рт.ст.; РВен.= 17 мм рт. ст.; Ронк крови = 25 мм рт. ст. и
Ринтерстиц жидкости = 1 мм рт. ст. В согласии с «периферической гипоте-
зой» Старлинга переход жидкости и растворенных в ней веществ из
крови в ткани осуществляется через полупроницаемую мембрану
стенки капилляров под влиянием градиента гидростатического
фильтрационного давления (ФД).
ФД~ (Рарт + Ронк крови) " (Рвен + Ринтерстиц)
Некоторое отрицательное гидродинамическое давление в ве-
нозном конце капилляра обуславливает частичную резорбцию жид-
кости из ткани в кровь, тогда как часть интерстициальной жидкости
оттекает из ткани в процессе лимооттока. Процесс диффузии ве-
ществ осуществляется через малые поры диаметром 6,0 - 7,4 нано-
метров (их распределение составляет около 2*109/1,0 см2 поверхно-
сти эндотелия) и через большие поры диаметром 40 - 70 наномет-
ров, составляющих около 1/30-тысячной от общего количества пор.
По мере продвижения к венулам число пор в эндотелии существенно
возрастает. На уровне венул осуществляется валовый процесс мик-
ровезикулярного транспорта. Заметим здесь, что нами ещё в 1973
году была предложена новая гипотеза относительно механизмов
транскапиллярного обмена. Её более подробное обоснование было
представлено в 1978 году (Ю.Я. Родионов и В.П. Чиков - Известия
Академии наук СССР, биологическая серия). Согласно сформулиро-
ванным нами представлениям, транскапиллярный обмен осуществ-
96
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
ляется в пульсирующем дискретном режиме, заданном пульсирую-
щей функцией сердца как «биологического насоса-осциллятора».
Пульсирующая составляющая транскапиллярного обмена, наклады-
вающаяся на «стационарный механизм Старлинга», обеспечивает не
только высокую динамичность этого процесса, уменьшает постоян-
ную времени, делает его более подвижным, уменьшает скорость пе-
рехода на новые уровни функционирования, но и создаёт условия,
необходимые для осуществления механизма «двойного дренажа»
тканей - венозного и лимфатического. Кроме того, этот процесс соз-
даёт важнейшую регуляторную составляющую для адекватного
функционирования эндотелия и его генетического аппарата - меха-
ночувствительность к периодическим и апериодическим колебаниям
кровотока и функциональной активности органов и тканей.
Проницаемость сосудов системы микроциркуляции может по-
вышаться, что приводит к транскапиллярной утечке жидкости и даже
к диапедезу эритроцитов с развитием микрокровоизлияний. Разли-
чают «раннюю» фазу повышения проницаемости (10-60 мин) и
«позднюю» фазу (60 минут и более, например, в течение нескольких
суток). Раннюю фазу увеличения сосудистой проницаемости вызы-
вают биогенные амины (гистамин, серотонин) и брадикинин. Они
стимулируют сократительные элементы эндотелия венул. Наблюда-
ется увеличение размеров межэндотелиоцитарных щелей, появля-
ются своеобразные «бреши» в эндотелии и усиливаются процессы
микровезикулярного трансэндотелиального транспорта. Повышение
проницаемости в поздней фазе обычно вызывают «вторичные ме-
диаторы» воспаления - различные протеазы, брадикинин, каллидин,
|3- глобулины, катионные белки нейтрофилов. Многие из этих
факторов физико-химически изменяют гликопротеиновые комплексы
базальной мембраны и “цементирующего вещества”; расположенно-
ю между эндотелиоцитами (например, возможна деполимеризация
хондроитинсульфатных, гепарансульфатных и гиалуронатных ком-
плексов под действием хондроитинсульфатаз, гиалуронидаз и др.
энзимов). При очень сильном повреждении тканей повышение про-
ницаемости сосудистой стенки сохраняется продолжительное время.
При некоторых патологических процессах (феномены Шварцмана,
Артюса-Сахарова), при заболеваниях инфекционной природы (корь,
скарлатина, грипп и др.), под воздействием сильных повреждающих
факторов (термических, ионизирующей радиации и др.) происходит
проникновение (диапедез) эритроцитов во внесосудистое простран-
ство и даже развитие микрокровоизлияний. При этом диапедез эрит-
роцитов происходит пассивно через межэндотелиоцитарные проме-
жутки под действием градиента гидростатического давления крови в
микрососудах.
97
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
В общем проницаемость микрососудов (капилляров и венул)
обеспечивается функцией сосудистого эндотелия и базальной мем-
браны. В физиологических условиях изменение интенсивности
транскапиллярного обмена осуществляется преимущественной ре-
гуляцией интенсивности кровотока без нарушения целостности эн-
дотелиоцитов или базальной мембраны. В условиях патологии уве-
личение или уменьшение интенсивности транскапиллярного перено-
са веществ зависит не только от изменений объёмной скорости ло-
кального кровотока, но и от нарушений сосудистой проницаемости
как следствия структурно-функциональных изменений на уровне
стенок «обменных сосудов».
Внесосудистые (экстраеаскулярные или периваскулярные)
нарушения микроциркуляции
Внесосудистые (периваскулярные или экстраеаскулярные) на-
рушения микроциркуляции являются следствием повреждения со-
единительной ткани, окружающей микрососуды. Выделяют два ос-
новных типа таких нарушений.
Первый тип - первичные изменения окружающей соединитель-
ной ткани в ответ на повреждающее действие патогенов из окру-
жающей микрососуды тканей при дистрофических процессах, гипер-
трофии, атрофии, опухолевом росте, воспалении, расстройстве
лимфообращения и лимфооттока из ткани, аллергических реакциях
и др. Наиболее важными факторами этих нарушений являются за-
медление оттока межклеточной жидкости в сочетании с клеточными
реакциями соединительнотканных элементов окружающей ткани.
Особое значение здесь имеют реакции мастоцитов (тучных клеток
или тканевых базофилов) соединительной ткани. Мастоциты под
влиянием нейрогенных и иммунных факторов и таких веществ как
либераторы гистамина (вещества, способные освобождать гиста-
мин), серотонин, брадикинин, простагландины, факторы хемотаксиса
лейкоцитов, эозинофилов и нейтрофилов, фактор активации тром-
боцитов, различные цитокины и т.д. воздействуют на структурно-
функциональное состояние окружающих клеток и на все элементы
системы микроциркуляции - артериолы, метартериолы, прекапил-
лярные сфинктеры, капилляры, венулы и т.д. При, например, воспа-
лении, аллергии происходит дегрануляция мастоцитов. В интерсти-
циальное пространство выбрасываются биологически активные ве-
щества и ферменты: гепарин, серотонин, гистамин, химаза, триптаза
и др. Эти вещества обладают противосвертывающей активностью
(гепарин), вызывают вазоконстрикцию \(серотонин) или вазодилата-
цию (гистамин), увеличивают сосудистую проницаемость и вызывают
агрегацию тромбоцитов и эритроцитов (серотонин и гистамин), акти-
вируют систему комплемента (химаза и триптаза).
98
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Второй тип - это вторичные изменения периваскулярного (око-
лососудистого) транспорта интерстициальной жидкости и растворен-
ных в ней веществ, а также образования и транспорта лимфы.
Скопление жидкости в интерстициальном пространстве может
быть обусловлено как из-за увеличения транссудации, так и вслед-
ствие перемещения её из внутриклеточного пространства во внекле-
точное внесосудистое пространство при различных видах изменений
осмоляльности биологических жидкостей. В течение суток в нор-
мальных условиях из плазмы крови в ткань переходит до 20 л ульт-
рафильтрата. Около 16-18 литров из этого количества резорбиру-
ется (всасывается) в венозных концах капиллярах и в венулах. Два -
четыре литра оставшейся жидкости и практически вся масса белков
(80-200 г) в интерстициальной жидкости участвуют в лимфоообразо-
вании, а затем снова возвращается в кровь благодаря функциониро-
ванию лимфатической системы. В условиях патологии может нару-
шаться процесс резорбции жидкости в кровь и лимфу. При этом
часть жидкости задерживается в тканях, способствуя развитию оте-
ка. Нарушение резорбции жидкости в венозной части капилляров и в
посткапиллярных венулах чаще всего является следствием увели-
чения тканевого коллоидно-осмотического давления. К повышению
тканевого коллоидно-осмотического давления может привести уве-
личение проницаемости сосудов (мембраногенный механизм) в ре-
зультате чего концентрация белков в интерстиции возрастает до 1,5
2% при норме 0,3 - 1,5%. Задержка белков в интерстициальной
жидкости вследствие нарушения механизма их выведения в лимфа-
!ическую систему, а также образование мелкодисперсных белковых
(.оединений под действием различных протеолитических ферментов,
например, высвобождающихся из лейкоцитов при воспалении, спо-
собствуют возникновению отёка ткани. Наконец, в развитии внесосу-
дистых нарушений микроциркуляции существенную роль играет яв-
ление дезорганизации целостности волокнистых структур (коллаге-
на, эластина и т.п.) периваскулярной соединительной ткани либо их
нерегулируемый синтез «де ново».
Расстройства функции лимфатической системы
(лимфообращения)
Различают следующие формы недостаточности лимфообра-
щения:
1.	Механическая недостаточность: при сдавливании лим-
фатических сосудов опухолевой или рубцовой тканью; после удале-
ния лимфатических узлов и сосудов; после закупорки или облитера-
ции (зарастание просвета сосуда после, например, организации
тромба) лимфатических узлов и сосудов при их воспалении, тромбо-
зе.
99
РАЗДЕЛ 3: МЕСТНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Механическая недостаточность лимфатической системы можеч
быть также следствием функциональных расстройств, приводящих к
повышению кровяного давления в магистральных венозных сосудах
к спазму гладкомышечных клеток лимфатических сосудов; к недос-
таточности клапанного аппарата лимфатических сосудов.
2.	Динамическая недостаточность: при увеличении объема
транссудации интерстициальной жидкости, когда объём транссудата
больше, чем возможности лимфооттока, и не обеспечивается эф-
фективный лимфодренаж ткани.
3.	Резорбционная недостаточность возникает вследствие
увеличения коллоидно-осмотического давления в ткани при струк-
турных повреждениях интерстиция и при накоплении в тканях белков
и других осмоактивных соединений.
При расстройствах лимооттока развивается лимфогенный отёк
ткани или элефантиаз - слоновость вследствие склеротических и
фиброзных изменений в ткани. Эти явления протекают, как правило,
стадийно. В острой стадии характерно развитие отека и накопление
белков и продуктов их распада в интерстициальной ткани, а в хрони-
ческой - развитие фиброза и склероза.
100
БО.
Раздел
Патофизиологическая характе-
ристика тромбоза
Тромбоз - типовой патологический процесс, характери-
зующийся лрижизяенньш образованием плотных масс из ком-
понентов крови на внутренней стенке сосудов или сердца.
Образовавшиеся плотные массы, состоящие из_фибрина. _и
клеток крови, называются тромбом. Соотношение между количест-
вом клеток крови и содержанием фибрина в тромбе зависит от дей-
ствия гемодинамических факторов. Артериальные тромбы, форми-
рующиеся при высокой скорости кровотока, состоят преимуществен-
но из /тромбоцитарных агрегатов, удерживаемых вместе фибрино-
выми нитями (белые тромбы). Венозные тромбы, формирующиеся в
зоне стаза, содержат большое количество эритроцитов, фибрина, но,
относительно немного тромбоцитов (красные тромбы). Тромбы,
формирующиеся в условиях замедления скорости кровотока состоят
из эритроцитов, фибрина и тромбоцитов.
В состав тромбов входят также лейкоциты, так как при актива-
ции системы свертывания крови и активации тромбоцитов образуют-
ся хемотаксические факторы для лейкоцитов. Лейкоциты, поступаю-
щие в тромб, взаимодействуют с Р-селектином тромбоцитов.
Сходство и отличия гемостаза и тромбоза
Механизмы гемостаза, сформировавшиеся в ходе эволюции,
"Ьгснечивают поддержание текучести крови, её реологических
101
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
свойств, а при необходимости и остановку кровотечения из повреж-
денных сосудов. Благодаря действию механизмов гемостаза человек
может существовать в реальных жизненных условиях, когда вероят-
ность механических повреждений его тела и сосудов достаточно вы-
сока. Тромбоз возникает при отсутствии повреждения всех слоев
стенки сосудов, то есть тогда, когда нет опасности кровопотери. В
этом состоит принципиальное отличие гемостаза от тромбоза. Сход-
ство же гемостаза и тромбоза заключается в том, что механизмы
формирования тромба, как в одном, так и в другом случае одинако-
вы. Поэтому для понимания патогенеза тромбоза необходимо кратко
рассмотреть современные представления о механизмах гемостаза.
Современные представления о гемостазе
Условно гемостаз разделяют на первичный и вторичный.
Тромбоциты	первичный,-гемостаз. На первом этапе
тромбоциты прикрепляются к месту повреждения сосуда, благодаря
взаимодействию гликопротеинового рецептора lb (GPIb), присутст-
вующего на тромбоцитарной мембране, с фактором фон Виллеб-
ранда. Фактор фон Виллебранда (имеется в плазме крови, секрети-
руется активированными тромбоцитами или эндотелиоцитами)
предварительно связывается с компонентами внеклеточного матрик-
са субэндотелиального слоя. Адгезия тромбоцитов может также
обеспечиваться через другие тромбоцитарные рецепторы (гликопро-
теиновые комплексы): GPIa/lla (связывается с коллагеном), GPIc/lla
(связывается с фибронектином), а также рецепторы для витронекти-
на и ламинина. Однако взаимодействие GPIb тромбоцитов с факто-
ром фон Виллебранда, прикрепленным к компонентам межклеточно-
го вещества ткани, играет важнейшую роль в обратимом первона-
чальном связывании тромбоцитов с зоной поврехщенйя сосуда. Ста-
бильное прикрепление тромбоцитов обеспечивается взаимодейст-
вием других рецепторов тромбоцитов с коллагеном и с другими ком-
понентами межклеточного вещества.
Прикрепление тромбоцита к фактору фон Виллебранда вызы-
вает его активацию. Основными характеристиками активации тром-
боцитов являются:
1.	Изменение формы и поверхности тромбоцита. На поверх-
ности дискоидных, гладких тромбоцитов появляется большое
количество псевдоподий. Это увеличивает площадь поверх-
ности мембраны тромбоцитов для сборки ферментативных
102
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
комплексов системы свертывания крови, что ускоряет обра-
зование тромбина.
2.	Дегрануляция тромбоцитов с освобождением из них тром-
боксана А2, серотонина и других биологически активных ве-
ществ, стимулирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов,
свертывание крови, и, кроме того, привлекающих лейкоциты.
3.	Активация тромбоцитарного комплекса GPIIb-llla, позво-
ляющая ему эффективно связываться с фибриногеном или
фактором фон Виллебранда.
Под вторичным гемостазом понимают активацию плазменной
системьГсвёртъ1вания крови. Традиционнб считалось, что существу-
ет"два“пути’*активации системы свертывания крови: «внешний» и
«внутренний». Считалось также, что для активации свертывания
крови по внешнему пути требуется «внешний» фактор, не присутст-
вующий в крови, но попадающий в кровь при повреждении сосудов -
тканевый фактор (тканевый тромбопластин). В то же время, все фак-
торы, необходимые для активации свертывания крови по внутренне-
му пути, постоянно имеются в крови. Однако в 1999 году было уста-
новлено, что в нормальных условиях в плазме крови присутствует
активный тканевый фактор, входящий в состав микровезикул, обра-
зующихся моноцитами и нейтрофилами. Это указывает на то, что
все компоненты внешнего пути свертывания крови, также как и все
компоненты внутреннего пути, постоянно присутствуют в плазме
крови. Имеющийся в крови тканевый фактор способен стимулиро-
вать образование тромба в области повреждения сосуда, вследст-
вие прикрепления микровезикул, содержащих тканевый фактор, к
поверхности тромбоцитов. Формирующийся при этом «гибрид», со-
стоящий из тканевого фактора и тромбоцитов^усиливает активацию
IX и X факторов системы свертывания крови. Обнаруженные меха-
низмы взаимосвязи между двумя путями свертывания крови, а также
механизмы положительной обратной связи в системе гемостаза ука-
зывают на то, что существует единый путь инициации свертывания
крови, важнейшая роль в котором принадлежит тканевому фактору.
I ' юимосвязь между внешним и внутренним путями свертывания
крови обеспечивается:
•	во-первых, способностью комплекса «фактор VI la-
тканевый фактор» прямо активировать факторы IX и XI,
являющиеся компонентами внутреннего пути;
•	во-вторых, способностью фактора внутреннего пути - IXa
и фактора общего пути - Ха, активировать VII фактор,
относящийся к внешнему пути.
103
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
Учитывая важность тканевого фактора в инициации свертыва-
ния крови, его образно называют «примабалериной» системы свер-
тывания крови.
Для облегчения понимания сущности механизмов тромбоза
отдельно рассмотрим оба пути свертывания крови - внешний и внут-
ренний.
Внешний и внутренний путь свертывания крови
Внешний путь свертывания крови («путь тканевого факто-
ра») начинается с взаимодействия фактора VII с тканевым фактором
(рис. 10). Около 1 - 2% от общего содержания фактора VII в крови он
находится в активной форме. Факторы IXa, Ха, Xlla, Vila и тромбин,
постоянно циркулирующие в крови в «следовых» количествах, обес-
печивают базальную активацию фактора VII. Тканевый фактор
(CD142) представляет собой трансмембранный гликопротеин, посто-
янно присутствующий на цитоплазматической мембране некоторых
клеток, например, на фибробластах адвентициального слоя сосудов
и соединительной ткани. С тканевым фактором может взаимодейст-
вовать как неактивный, так и активный фактор VII. Тканевый фактор
обеспечивает стабилизацию Vila в активной форме. Присоединение
фактора X к комплексу «тканевый фактор/фактор Vila» приводит к
ещё более прочному связыванию фактора Vila с тканевым факто-
ром. Комплекс «фактор Vila - тканевым фактор» активирует фактор
X и IX, и, возможно, фактор XI.
Механизмы инициации свертывания крови по внутреннему пу-
ти изучены недостаточно. Считается, что активация внутреннего
пути свертывания крови in vivo начинается сразу после обнаже-
ния базальной сосудистой мембраны. Иммунные комплексы и чуже-
родные поверхности (например, поверхности, с которыми контакти-
рует кровь в аппаратах для гемодиализа и для экстракорпорального
кровообращения) тоже активируют свертывание крови по внутрен-
нему пути. Вначале фактор XII и комплекс, состоящий из высокомо-
лекулярного кининогена (ВМК) и прекалликреина (ПК), связываются с
чужеродной поверхностью. Связь фактора XII с этой поверхностью
приводит к изменению его структуры и к появлению у фактора XII не-
которой ферментативной активности. Фактор XII активирует прекал-
ликреин, превращая его в калликреин (К). В свою очередь, калликре-
ин действует на фактор XII и активирует его. При этом формируется
«петля положительной обратной связи» в механизме активации
внутреннего пути свертывания крови. Калликреин также активирует
проурокиназу, что усиливает фибринолитическую активность крови.
104
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
Фактор ХПа активирует фактор XI. Тромбин, в свою очередь,
может активировать фактор XI .ратем фактор Х1а активирует фактор
IX. Активированный фактор IX и модифицированный тромбином
фактор VIII (кофактор для 1Ха), связанные с отрицательно заряжен-
ными фосфолипидами клеточной мембраны (мембраны активиро-
ванных тромбоцитов) через ионы кальция, образуют ферментный
комплекс, способный активировать фактор X (рис. 10). Поэтому такой
комплекс получил название «теназа» (tenase, от английского слова
арендовать, нанимать). Тромбоцитам принадлежит особенная роль в
активации свертывания крови по внутреннему пути. Они не только
представляют свою поверхность для сборки компонентов «теназы»,
но и выбрасывают из гранул высокомолекулярный кининоген.
Таким образом, фактор X может быть активирован либо «тена-
зой» (IXa, Villa, фосфолипиды и ионы кальция) внутреннего пути
свертывания крови, либо комплексом тканевый фaктop/фaктopVlla.
Рис. 10. Внешний и внутренний пути свёртывания крови
(Schafer A. J., 2000)
105
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
Активированный фактор X и его кофактор Va образуют фер-
ментативный комплекс, названный протромбиназой. Этот комплекс
связан с анионными фосфолипидами плазматической мембраны ак-
тивированных клеток через ионы кальция. Активация фактора V
обеспечивается тромбином и фактором Ха, но менее эффективно.
Активированный фактор V почти в 300 тысяч раз ускоряет активацию
протромбина фактором Ха. Протромбиназа последовательно рас-
щепляет молекулу протромбина в двух сайтах. После расщепления
протромбина в месте расположения первого сайта протромбин пре-
вращается в мезотромбин, который остается связанным с мембра-
ной клетки и не обладает прокоагулянтной активносттью. Расщепле-
ние протромбина на уровне второго сайта приводит к образованию
альфа-тромбина. Он обладает прокоагулянтной активностью, осво-
бождается с поверхности клетки и попадает в кровоток. Тромбин от-
щепляет от Аа и вр цепей фибриногена небольшие пептиды - фиб-
ринопептиды А и В. В результате образуется фибрин-мономер. От-
щепление фибринопептидов А и В открывает в молекуле фибрин-
мономера участки, создавая тем самым возможность для полимери-
зации фибрин-мономера. Нековалентное взаимодействие между мо-
лекулами фибрин-мономера приводит к образованию фибрин-
полимера. Активный фактор XIII (его активация осуществляется
тромбином) ковалентно сшивает фибрин-полимер, который стано-
вится более прочным и более устойчивым к фибринолизу.
Обратим внимание на то, что почти 40% тромбина оста-
ется связанным с фибрином внутри тромба. Причем этот тром-
бин защищен от инактивации антитромбином III. Он сохраняет
свои прокоагулянтные свойства и может освобождаться из
тромба при проведении, например, тромболитической терапии.
Освобождение этого тромбина из тромба может вызывать рет-
ромбоз.
Роль фосфолипидов мембран клеток в свертывании
крови
Взаимодействие факторов свертывания крови и фосфолипи-
дов мембран клеток играет ключевую роль в гемостазе. Факторы
свертывания крови, взаимодействующие с липидами мембран, мож-
но разделить на 3 группы:
1.	Витамин К-зависимые факторы свертывания крови (про-
тромбин, факторы VII, IX, X). Они содержат на N-конце
пептидной цепи 9-12 y-карбоксиглутаминовых остатков,
106
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
которые обеспечивают Са2+-зависимое связывание этих
факторов свертывания крови с фосфолипидами мем-
бран.
2.	Кофакторы системы свертывания крови - V и VIII. Акти-
вированные кофакторы Va и Villa состоят из тяжелой и
легкой цепей. Легкая цепь этих протеинов обеспечивает
им взаимодействие с фосфолипидами мембран, а тяже-
лая цепь играет роль кофактора в свертывании крови.
Взаимодействие легких цепей кофакторов Va и Villa с
фосфолипидами мембран опосредовано электростати-
ческими и гидрофобными взаимодействиями.
3.	Ассоциированный с мембранами клеток тканевый фак-
тор.
Важность роли фосфолипидов клеточных мембран в сверты-
вании крови объясняется следующими обстоятельствами:
1. Взаимодействие факторов системы свертывания крови,
обладающих ферментативной активностью, и их суб-
стратов с анионными фосфолипидами (фосфотидилсе-
рин) клеточных мембран резко увеличивает скорость
ферментативных реакций. Это объясняется высокой ло-
кальной концентрацией субстрата на поверхности, а так-
же увеличенной активностью ферментов вследствие из-
менения их конформации.
2. Облегчается перенос активированных факторов системы
свертывания крови между различными ферментативны-
ми комплексами, обеспечивающими свертывание крови,
которые формируются на фосфолипидной поверхности
мембран. Константа диссоциации факторов системы
свертывания крови и фосфолипидов мембран почти в
миллион раз меньше, чем константа их ассоциации с
фосфолипидами. Поэтому перенос факторов системы
свертывания крови вдоль плоскости мембраны от одного
ферментативного комплекса к другому происходит на
много порядков быстрее, чем диссоциация протеинов с
последующей их диффузией в трехмерном пространстве
и их взаимодействием с новой фосфолипидной поверх-
ностью.
Реологические свойства клеточных мембран (их текучесть)
имею! большое значение в реакциях свертывания крови, протекаю-
щих на поверхности клеток. Установлено, что жидко-
107
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
кристаллическое состояние клеточных мембран характеризуется
большей прокоагулянтной способностью, чем таковая при их геле-
вом состоянии. Скорее всего, это объясняется тем, что формирова-
ние ферментативных комплексов, например, комплекса Xa-Va (про-
тромбиназы), может происходить только в условиях высокоэффек-
тивной латеральной диффузии липидов вдоль плоскости клеточной
мембраны.
Роль мембранной асимметрии в свертывании крови
Мембраны эукариотических клеток содержат немного больше
половины фосфатидилхолина и сфингомиелина и несколько меньше
половины аминофосфолипидов - фосфотидилсерина и фосфотиди-
лэтаноламина. В интактных клетках аминофосфолипиды находятся
во внутреннем липидном слое, а фосфатидилхолин во внешнем ли-
пидном слое. Такое асимметричное распределение липидов обу-
словлено функцией двух ферментов:
•	Аминофосфолипидспецифической АТФ-зависимой
транслоказой, быстро транспортирующей фосфатидил-
серин и фосфатидилэтаноламин из наружного липидного
слоя мембраны во внутренний против градиента концен-
трации;
•	АТФ-зависимой флоппазой, медленно транспортирую-
щей амино- и холинсодержащие фосфолипиды из внут-
реннего слоя мембраны в наружный.
Синхронное и кооперативное действие этих двух ферментов
обеспечивает динамичное асимметричное распределение липидов в
мембране клеток, при котором все фосфолипиды постоянно, но
медленно, перемещаются из внутреннего липидного слоя в наруж-
ный, а аминофосфолипиды быстро транспортируются обратно во
внутренний липидный слой.
Поэтому, до тех пор, пока клетки крови (прежде всего тромбо-
циты) и эндотелиоциты не повреждены или не активированы, факто-
ры свертывания крови контактируют с холинсодержащими фосфо-
липидами мембран этих клеток. Холинсодержащие фосфолипиды не
стимулируют свертывание крови, но участвуют в инициации сверты-
вания, так как аутоактивация фактора VII, обеспечиваемая тканевым
фактором, происходит на клеточных мембранах именно с холинсо-
держащими фосфолипидами.
Активация клеток крови, особенно тромбоцитов, блокирует
транслоказу и флоппазу, но активирует еще один липидный транс-
портер - Са2+-зависимую липидную скрамблазу. Этот фермент сти-
108
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
мулирует быстрое двунаправленное перемещение всех фосфолипи-
дов между внутренним и наружным липидными слоями мембраны. В
результате, в наружном липидном слое мембран клеток резко увели-
чивается содержание фосфатидилсерина и фосфатидилэтанолами-
на и поверхность клеток становится тромбогенной, так как она при-
обретает способность стимулировать образование и активность «те-
назы» и протромбиназы. Кроме того, активация клеток сопровожда-
ется образованием липидных мембранных микровезикул, на поверх-
ности которых содержатся фосфатидилсерин и фосфатидилэтано-
ламин.
Имеются, однако, некоторые особенности действия этого ме-
ханизма в тромбоцитах, зависящие от характера активирующего
тромбоциты стимула. Так, при активации тромбоцитов тромбином не
происходит активации Са2+-зависимой липидной скрамблазы, напро-
тив, даже увеличивается активность аминофосфолипидспецифиче-
ской АТФ-зависимой транслоказы. Возможно, что при отсутствии пе-
реноса значительного количества аминофосфолипидов из внутрен-
него липидного слоя мембраны тромбоцитов во внутренний при их
активации тромбином имеется почти двукратное увеличение про-
цюмбиназной активности тромбоцитов, которое обеспечивается ка-
кими-то протеинами мембраны, способствующими сборке протром-
()иназного комплекса. С другой стороны, активация тромбоцитов
коллагеном и тромбином вызывает активацию Са2+-зависимой ли-
пидной скрамблазы и весьма значительно повышает (в 15-20 раз!)
.наивность протромбиназы и «теназы» на поверхности тромбоцитов.
Физиологическая важность явления переноса аминофосфоли-
нидов из внутреннего липидного слоя клеточной мембраны в наруж-
ный, необходимого для стимуляции свертываемости крови, убеди-
нни,но доказывается примером синдрома Скотта для которого ха-
1'.|кюрна высокая кровоточивость. При этом синдроме нарушена
। . обность тромбоцитов и других клеток крови транспортировать
• 1минофосфолипиды из внутреннего липидного слоя в наружный,
। ш’дствием чего является уменьшение активности теназы и про-
|р<»м()иназы на поверхности клеток.
Патогенез тромбоза
Н 1856 году Рудольф Вирхов высказал предположение о том,
дойглвие трех, связанных между собой факторов может приво-
нин. к цюмбозу. К этим факторам, получившим название «триада
।11и• -• ihiui, (вносятся:
109
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
1	.Изменения в сосудистой стенке (повреждение эндотелия);
2	.Изменения кровотока;
3	.Повышенная способность крови к свертыванию.
Изменения в сосудистой стенке, способствующие
тромбозу (первый компонент триады Вирхова)
Нормальный эндотелий является атромбогенным. Это объяс-
няется тем, что эндотелиальные клетки обладают противосверты-
вающим и антитромбоцитарным свойствами.
Противосвертывающие свойства эндотелия обеспечи-
ваются действием целого ряда механизмов.
1	.В эндотелиоцитах синтезируются протеогликаны,
содержащие гепаран-сульфат и дерматан-сульфат. Гепаран-
сульфат увеличивает активность антитромбина-lll, а дерматан-
сульфат обеспечивает увеличение активности гепаринового кофак-
тора-11.
Антитромбин-Ill синтезируется в печени. Он связывается с
гепаран-сульфатом на поверхности эндотелия. Такое взаимодейст-
вие резко увеличивает антикоагулянтную активность антитромбина-
111. Антитромбин-Ill является главным ингибитором тромбина и фак-
тора Ха. Он также инактивирует IXa, Xia, ХПа, и каликреин. После
образования комплекса антитромбин-111 + тромбин этот комплекс ос-
вобождается в кровь, где взаимодействует с витронектином. Затем
комплекс антитромбин-111 + тромбин + витронектин связывается с ге-
паран-сульфатом и удаляется из кровотока путем его поглощения
эндотелиоцитами.
Гепариновый кофактор-U синтезируется в печени. Он отно-
сится к серпинам (serpine - serine protease inhibitor). После взаимо-
действия этого фактора с дерматан-сульфатом такой комплекс свя-
зывает и ингибирует тромбин.
2	.Эндотелиоциты синтезируют тромбомодулин. Тром-
бомодулин является интегральным мембранным протеином эндоте-
лиоцитов. Он присутствует также на тромбоцитах, мегакариоцитах,
моноцитах, макрофагах, нейтрофилах и сосудистых гладкомышеч-
ных клетках. После связи тромбина с тромбомодулинометромбин
лишается своей прокоагулянтной активности. Он теряет способность
расщеплять фибриноген, активировать тромбоциты, и эндотелиоци-
ты, а также активировать фактор V и фактор XIII. В то же время,
тромбомодулин изменяет конформацию тромбина и тромбин приоб-
ретает способность активировать протеин С.
ПО
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
Протеин С является витамин К-зависимым гликопротеином,
синтезирующимся в печени Эндотелиоциты способны связывать
протеин С. После активации протеина С тромбином он взаимодейст-
вует с фосфолипидами мембраны эндотелиоцитов или со специаль-
ными рецепторами для протеиназе, присутствующими на эндотелии.
Связанный с эндотелиоцитами активный протеин С расщепляет
фактор Va и Villa. Такое протеолитическое действие активированно-
го протеина-С усиливается протеином-S.
Протеин S также является витамин К-зависимым гликопро-
теином, синтезирующимся в печени, эндотелиальных клетках и ме-
гакариоцитах. Протеин-S потенцирует противосвертывающее дейст-
вие протеина С и обладает собственной противосвертывающей ак-
тивностью^ не зависящей от активированного протеина С, которое
состоит в ^нгиби^овании^прртромбиназы и теназного комплекса, об-
разующегося по внутреннему пути свертывания крови. Протеин S
может также связывать факторы Va и Villa.
Синтез тромбомодулина в эндотелии увеличивается под дей-
ствием ретиновой кислоты, гистамина, интерлейкина-4 и гомоци-
стеина. Уменьшение синтеза тромбомодулина наблюдается под
действием фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, бактериаль-
ных эндотоксинов, а также при гипоксии Антифосфолипидные анти-
тела нарушают противосвертывающую функцию комплекса тромбо-
модулин - протеин-С.
3. Эндотелиоциты синтезируют тканевый активатор
плазминогена-1. Этот белок является сериновой протеазой, акти-
вирующей плазминоген&после связи плазминогена с фибрином. Ак-
тивация плазминогена превращает его в плазмин, расщепляющий
фибрин.
Действие тканевого активатора плазминогена ингибируется
серпином - ингибитором активатора плазминогена 1. Этот ингибитор
образуется в эндотелиальных клетках.
4.Эндотелиоциты синтезируют протеин, называющий-
ся «ингибитором пути тканевого фактора» (ИПТФ). Этот инги-
битор, связан с поверхностью эндотелия. Гепарин может освобож-
дать ИПТФ от связи с поверхностью эндотелия. ИПТФ попадает в
кровоток. Именно в свободном виде ИПТФ осуществляет свою про-
тивосвертывающую активность. Действие ИПТФ протекает в две
стадии. Вначале, ИПТФ связывается с фактором Ха и ингибирует
его. Затем, комплекс ИПТФ-фактор Ха связывается с комплексом
тканевый фактор-фактор Vila и инактивирует его.
111
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
Нормально функционирующие эндотелиальные клетки
кровеносных сосудов обладают и антитромбоцитарными
свойствами.
1.На поверхности эндотелия находится эктоАДФаза, ко
торая расщепляет АДФ, освобождающийся из активированных тром
боцитов (АДФ является сильным активатором динамических свойств
тромбоцитов).
2,Эндотелиоциты синтезируют и освобождают про-
стациклин, ингибирующий агрегацию тромбоцитов.
3.Эндотелиальные клетки синтезируют и освобождают
оксид азота, обладающий способностью ингибировать адгезию и
агрегацию тромбоцитов.
Эндотелиальные клетки обладают не только атромбо-
генными, но и прокоагулянтными свойствами.
1.Эндотелиальные клетки синтезируют и секретируют фактор
Фон Виллебранта, необходимый для прочного прикрепления тром
боцитов к субэндотелию.
2.0ни синтезируют и освобождают ингибитор активатора плаз
миногена-1.
3.Эндотелиальные клетки могут секретировать фактор актива
ции тромбоцитов, обладающий широким спектром биологической ак
тивности, в том числе способностью активировать тромбоциты и вы
зывать их агрегацию.
4.Эндотелиоциты могут образовывать тканевый тромбопла-
стин (тканевый фактор) под действием эндотоксина, фактора некро
за опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6, окисленных липопро
теидов низкой плотности, а также при гипоксии и ишемии
реперфузии.
5.Эндотелиоциты синтезируют фибриноген и факторы V и XI.
б.На поверхности эндотелия происходит активация плазменно-
го протеина, называемого «ингибитором фибринолиза, активируе
мым тромбином». Этот протеин активируется комплексом тром
бин/тромбомодулин. В активном состоянии «ингибитор фибриноли
за, активируемый тромбином» уменьшает скорость превращения
плазминогена в плазмин на поверхности фибрина.
В нормальных условиях преобладают антитромбогенные свой
ства эндотелия. Но в определенных ситуациях, например, при дей-
ствии на эндотелий эндотоксина, интерлейкина-1 и фактора некроза
опухоли свойства эндотелиоцитов изменяются:
112
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
1	. Эндотел иоциты начинают синтезировать и на их поверхности
появляется тканевый фактор (тканевый тромбопластин).
2	.Уменьшается образование тромбомодулина эндотелиоцита-
ми.
3	.Уменьшается образование тканевого активатора плазмино-
гена.
4	.Увеличивается образование ингибитора тканевого активато-
ра плазминогена.
Все эти изменения могут приводить к тромбозу.
Повреждение (активация) эндотелиоцитов приводит к большей
или меньшей потере атромбогенных свойств этих клеток. Поврежде-
ние эндотелия наблюдается при гиперхолестеринемии, артериаль- /
ной гипертензии, сахарном диабете, а также при действии иммунных <
комплексов, турбулентного кровотока, компонентов табачного дыма,:
эндотоксина, гомоцистеина, действии вируса герпеса, цитомегало-^
вируса, респираторно-синциального вируса, helicobacter pylori и т.д.
Нарушение нормального кровотока (второй компонент
триады Вирхова)
Прежде чем приступить к обсуждению роли нарушения крово-
тока в механизмах развития тромбоза необходимо обратить внима-
ние на ряд важных фактов.
•	Во-первых, свертывание крови происходит постоянно, но
с низкой скоростью.
•	Во-вторых, благодаря высокой скорости кровотока со-
держание активных факторов системы свертывания кро-
ви в единице объема крови в любом, произвольно вы-
бранном участке сосудистого русла, не может быть дос-
таточно большим.
•	В-третьих, движение крови по сосудам обеспечивает бы-
струю доставку в печень молекулярных комплексов, со-
стоящих из активных факторов системы свертывания
крови и их ингибиторов. Купферовские клетки печени и
гепатоциты удаляют эти комплексы из кровообращения.
Турбулентное течение крови и замедление кровотока пред-
• лавляют собой именно те нарушения гемодинамики, которые спо-
< обствую возникновению тромбоза. При этом возникновение турбу-
nniTHoro кровотока в некоторых зонах артериального сосудистого
русла вносит вклад в патогенетические механизмы тромбоза в арте-
риях и сердце, а замедление кровотока и стаз способствуют тромбо-
113
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
зу, прежде всего венозных сосудов, но также играют важную роль в
возникновении тромбов в области артериальных аневризм и в каме-
рах сердца, например при инфаркте миокарда и митральном стено-
зе.
В областях дихотомического ветвления артериальных сосудов,
в местах образования сосудистых ветвей, а также в областях резкого
изгиба артерий характер течения крови усложняется из-за развития
вторичных течений и образования завихрений, турбулентности кро-
вотока. Появляются зоны с низкими и высокими величинами «напря-
жением сдвига» потока крови. «Напряжение сдвига» (измеряется в
дин/см2) - вязкая сила торможения потока крови, действующая на
эндотелиоциты.
Роль турбулентного потока в механизме развития
тромбоза объясняется следующими обстоятельствами:
•	При турбулентности потока крови увеличивается вероят-
ность и время контакта тромбоцитов с эндотелием, тогда
как при ламинарном кровотоке клетки крови преимуще-
ственно двигаются в центральной зоне сосуда - осевой
поток.
•	Турбулентность потока крови может быть причиной акти-
вации эндотелиоцитов, приводящей к изменению их фе-
нотипических свойств. При этом эндотелиоциты могут в
большей или меньшей мере утрачивать свои атромбо-
генные свойства, одновременно приобретая способность
стимулировать свертываемость крови.
•	Тубулентность потока крови и формирование замкнутых
вихрей способствуют образованию так называемых
«функциональных карманов» в потоке крови, в которых
наблюдается относительный застой крови. Поэтому
здесь создаются особые условия для повышения прокоа-
гуляционного потенциала крови, характеризующиеся за-
держкой поступление ингибиторов системы свертывания
крови и уменьшением скорости удаления активных фак-
торов системы свертывания.
Существует несколько патогенетических механизмов,
благодаря которым заметно возрастает вероятность раз-
вития тромбоза при выраженном снижении скорости крово-
тока и возникновении стаза.
•	В сосудистом регионе со сниженной скоростью кровотока
увеличивается содержание активных факторов системы
114
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
свертывания крови в единице объема крови. Здесь еще
раз необходимо вспомнить о том, что свертывание крови
происходит постоянно. Кроме того, в этом сосудистом
регионе уменьшается скорость разбавления активных
факторов системы свертывания крови свежими порция-
ми крови.
•	Уменьшается скорость поступления ингибиторов систе-
мы свертывания крови в те сосуды, где снижена скорость
кровотока.
•	При застое крови уменьшается сила действия «напряже-
ния сдвига» на эндотелий. Это снижает атромбогенные
свойства эндотелия, т.к. в эндотелии уменьшается син-
тез веществ, оказывающих противосвертывающее и ан-
титромбоцитарное действие.
Повышенная способность крови к свертыванию (третий
компонент триады Вирхова)
Повышение коагуляционного потенциала крови может быть
обусловлено наследственными и приобретенными причинами.
Роль наследственных факторов в повышении склонности кро-
ви к свертыванию:
Дефицит антитромбина ///
Дефицит антитромбина III наследуется как аутосомно-
доминантное нарушение. Большинство людей с дефицитом анти-
фомбина III являются гетерозиготами. Уровень антитромбина III в
плазме крови у гетерозигот составляет 40 - 60 % от нормального.
I омозиготный тип наследования этого дефицита встречается редко.
Бессиптомный дефицит антитромбина III встречается в общей попу-
ляции населения достаточно часто - у 1 из 350 человек. Однако у
большинства таких индивидов не возникает тромбоза. Клинически
значимый дефицит антитромбина III встречается в общей популяции
с частотой 1:2000 - 1:5000. Дефицит антитромбина III наблюдаете?
примерно у 2,5% больных с венозными тромбозами.
Существует два типа наследственного дефицита антитромби-
на III: при первом типе снижено содержание антитромбина III в плаз-
ме крови, а при втором содержание антитромбина 111 в плазме крови
нормальное, но его активность низкая. Первый тип дефицита анти-
тромбина III возникает при таких мутациях, которые приводят к на-
рушению его синтеза или секреции и к нарушению стабильности
115
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
Второй тип дефицита антитромбина III подразделяется на три под-
типа: 1) дефект в участке молекулы антитромбина III, обеспечиваю-
щем его взаимодействие с активными факторами свертывания кро-
ви; 2) дефект в участке, обеспечивающем связь антитромбина III с
гепарином; 3) множественные функциональные дефекты антитром-
бина III. Второй тип дефицита антитромбина III обычно возникает
вследствие точковой мутации, приводящей к замене одной амино-
кислбтьгв-молекуле антитромбина III.
При дефиците AT III наиболее часто возникает тромбоз вен
нижних конечностей и реже тромбоз мезентериальных вен, цереб-
ральных вен, почечных вен и нижней полой вены.
Повышенная склонность к тромбозу при дефиците антитром-
бина III объясняется тем, что недостаточно ингибируется действие
тромбина и активных факторов IXa, Ха, Xia, ХПа.
Дефицит протеина С
Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Как
и при дефиците антитромбина III, большинство людей с дефицитом
протеина С являются гетерозиготами. Существует два типа дефици-
та протеина С. Первый тип дефицита характеризуется одновремен-
ным уменьшением активности и содержания в плазме крови протеи-
на С, тогда как при втором типе дефицита уменьшена активность
протеина С, но его содержание в крови нормальное. Генетической
основой первого типа дефицита являются мутации, вызывающие
уменьшение образования протеина С или нарушающие его стабиль-
ность. Миссенс-мутации, нарушающие активацию протеина С тром-
бином, а также его взаимодействие с тромбомодулином и фермента-
тивную активность приводят к второму типу дефицита. Частота
встречаемости дефицита протеина С в общей популяции составляет
около 1:500. Дефицит этого протеина обнаруживается у 3 - 4% па-
циентов с венозным тромбозом.
Редко встречается также гомозиготный дефицит протеина С,
при котором содержание протеина С в плазме крови меньше 1% от
нормы. В этом случае возникает неонатальный тромбоз в форме
фульминантной пурпуры с ишемическим некрозом кожи и пальцев и
массивными венозными тромбозами.
Дефицит протеина S
Дефицит протеина S также наследуется аутосомно-
доминантно и фенотипически представлен тремя типами. Первый
тип - уменьшение содержания протеина S в плазме крови; второй
тип - снижение его активности; третий тип - нормальное содержание
общего протеина S в плазме крови при малом содержании свобод-
116
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
ной формы этого протеина. Здесь нужно вспомнить, что в норме
только 35 - 40% протеина S от его общего содержания находится в
плазме крови в свободном виде. Большая часть протеина S цирку-
лирует в крови в виде комплекса с С4Ь-связывающим протеином.
Свою активность протеин 8 проявляет только в свободном виде.
Процент встречаемости дефицита протеина S в общей популяции
неизвестен, но у больных венозным тромбозом он встречается в 2 -
3% случаев. Отметим, что дефицит протеинов С, S и антитромбина
III характеризуется повышенным риском возникновения венозных
тромбозов.
Резистентность фактора V к инактивации протеином С
Это наиболее частая наследственная причина повышенного
прокоагуляционного потенциала крови. Молекулярная основа де-
фекта - тонко^аяллутация гена, кодирующего фактор V (нуклеотид-
ная замена G —► А в 1691 позиции 10-го экзона). Такая мутация по-
лучила название «лейденсая метка» - «фактор V Лейден». Вследст-
вие мутации происходит замещение аргинилового аминокислотного
остатка глутамином в 506 позиции аминокислотной последователь-
ности фактора V. Это устраняет в факторе V аминокислотный сайт, в
котором происходит его протеолитическое расщепление активиро-
ванным протеином С. Поэтому активированный протеин С утрачива-
ет способность инактивировать фактор V. При «Лейденской мутации
фактора V» наблюдается тромбоз глубоких вен нижних конечностей
и вен мозга. Установлено, что около 20 - 65% больных с необъясни-
мой венозной тромбоэмболией имеют «Лейденскую мутацию факто-
ра V». У людей белой расы такая мутация встречается почти в 5%
процентах случаев.
Мутация гена протромбина
Нуклеотидная замена гуанина аденином в 20210 позиции 3’-
нетранслируемой области гена протромбина приводит к повышению
содержание протромбина в плазме крови и увеличивает риск веноз-
ного тромбоза. Такая мутация обнаруживается примерно у 6 - 18%
больных с венозным тромбозом.
Наследств енная гипергомоцистеинемия
Возникает при дефиците ферментов метаболизма гомоци-
сюина (цистатионинсинтаза; метилентетрагидрофолатредуктаза;
м(лионинсинтаза), а также при дефиците витаминов В12, фолиевой
кислоты и витамина В6. При таких нарушениях в крови накапливает-
< я । омоцистеин. Он нарушает антикоагулянтные свойства эндотелия
исдствие стимуляции продукции АФК в эндотелиоцитах.
117
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
Наследственные дефекты фибринолиза
Существует несколько вариантов таких дефектов:
•	Дисфибриногенемия, характеризующаяся синтезом ано-
мального фибриногена, устойчивого к действию пла?ми-
на.
•	Гипоплазминогенемия, характеризующаяся уменьше-
нием содержания в плазме крови плазминогена.
•	Дисплазминогенемия, характеризующаяся образованием
функционально неполноценного плазминогена.
•	Наследственно обусловленное увеличение образования
ингибитора активатора плазминогена 1;
•	Дефицит активатора плазминогена тканевого типа.
Все названные дефекты увеличивают риск тромбоза, так как
снижают эффективность фибринолиза.
Полиморфизм генов, кодирующих рецепторы тромбоцитов
Установлено, что некоторые варианты генов, кодирующих гли-
копротеиновые рецепторы тромбоцитов, могут увеличивать вероят-
ность как артериального, так и венозного тромбоза. Так, некоторые
варианты генов рецепторов тромбоцитов (Gp llb-llla, Gpla-lla, Gplb-
IX-V) повышают их чувствительность к адгезии и активации.
Причины ненаследственного характера, приводящие
к тромбозу
Послеоперационный венозный тромбоз
Чаще возникает у пожилых и тучных людей после операций на
грудной и брюшной полости и головном мозге. Зачастую в анамнезе
у этих людей обнаруживались случаи венозного тромбоза у ближай-
ших родственников. Факторами, способствующими тромбозу, явля-
ются активация свертывания крови вследствие операционной трав-
мы, стресса, послеоперационной гиподинамии и застоя крови. По-
добные механизмы ответственны за возникновение тромбоза у
больных с инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью.
Тромбоз при злокачественных опухолях
Опухолевые клетки выделяют микровезикулы, состоящие из
фосфолипидов и тканевого фактора, а также ферменты, активирую-
щие фактор X. Наиболее часто венозный тромбоз возникает при
118
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
злокачественных опухолях тонкой кишки, желудка, поджелудочной
железы предстательной железы и легких.
Тромбоз при заболеваниях системы крови
При миелопролиферативных заболеваниях, например, при эс-
сенциальном тромбоцитозе (содержание тромбоцитов более
6х105/микролитре), а также при серповидно-клеточной анемии, ис-
тинной полицитемии увеличивается вероятность возникновения ар-
териальных и венозных тромбов вследствие резкого увеличения вяз-
кости крови.
Синдром тромбоцитопении и тромбоза, вызванный
введением гепарина
При лечении гепарином у 1 - 5% пациентов возникает тромбо-
цитопения, и почти у 20% из них развивается венозный и/или арте-
риальный тромбоз. Возникновение этого синдрома обусловлено об-
разованием антител, способных связываться с комплексами гепа-
рин/тромбоцитарный фактор 4, присутствующими на поверхности
тромбоцитов, а также с комплексами гепаран-сульфат/тромбоцитар-
ный фактор 4, имеющимися на поверхности эндотелиоцитов.
Тромбоцитарный фактор 4 («гепаринсвязывающий хемокин»)
содержится в а-гранулах тромбоцитов и освобождается из них после
активации. Этот фактор связывается в крови с гепарином. Затем,
специфичные IgG взаимодействуют с комплексом гепа-
рин/тромбоцитарный фактор 4. Сформировавшийся комплекс, со-
стоящий из трех компонентов, далее, присоединяется к тромбоцитам
либо через рецептор для тромбоцитарного фактора 4 либо через Fc-
рецептор. Освободившийся из активированных тромбоцитов тром-
боцитарный фактор 4 может связываться и с гепаран-сульфатом эн-
дотелиальных клеток. Затем такой комплекс распознается специ-
фичными IgG.
Стимуляция тромбообразования при таком синдроме обуслов-
лена октивациеи тромбоцитов, уменьшением атромбогенных свойств
эндотелия и повышением прокошулянтных СвойсТв^эндотелия. По-
вышение^прокоагулянтных свойств эндотелия антителами, специ-
фичными для комплекса гепаран-сульфат/тромбоцитарный фактор 4
во многом зависит от запуска синтеза тканевого фактора в эндоте-
пиоцитах.
Тромбоз, обусловленный стимуляцией образования тканевого
фактора в эндотелии, моноцитах и нейтрофилах
Тканевый фактор (тканевый тромбопластин) представляет со-
• н>и । пикопротеин, который в норме не присутствует на эндотелии,
119
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
моноцитах и нейтрофилах. Он постоянно синтезируется и экспрес-
сируется на поверхности адвентициальных клеток сосудов. После
образования в организме ФИО, ИЛ-1, оксиЛПНП и поступления в
кровь ЛПС тканевый фактор начинает синтезироваться и появляется
на поверхности эндотелиоцитов, моноцитов и нейтрофилов. Активи-
рованные моноциты и нейтрофилы могут образовывать микровези-
кулы, в состав которых входит тканевый фактор. Такие микровезику-
лы отрываются от поверхности названных клеток и поступают в кро-
воток. Появление тканевого фактора на клетках, контактирующих с
кровью, стимулирует свертывание крови через образование ком-
плекса тканевого фактора и фактора VII.
Тромбоз при антифосфолипидном синдроме
Этот синдром характеризуется наличием в крови антифосфо-
липидных антител, увеличением вероятности возникновения арте-
риального и венозного тромбоза, а также тромбоцитопенией и по-
вторными выкидышами в случае беременности. Описано два типа
антифосфолипидного синдрома: 1) первичный синдром, возникнове-
ние которого не связано с какими-то предшествующими заболева-
ниями; 2) вторичный синдром, который наблюдается при системной
красной волчанке и при других аутоиммунных, опухолевых и инфек-
ционных заболеваниях. Выделяют также «катастрофический» анти-
фосфолипидный синдром, проявлениями которого могут быть гемо-
литическая анемия, некроз кожи, деменция и нейропсихические рас-
стройства.
Так называемые «антифосфолипидные антитела», несмотря
на свое название, не связываются с фосфолипидами, а взаимодей-
ствуют с антигенными эпитопами протеинов плазмы крови, которые
открываются после связи этих протеинов с анионными фосфолипи-
дами клеточных мембран. Антигенными мишенями для таких анти-
тел являются р2-гликопротеин I, протромбин, высоко- и низкомоле-
кулярный кининоген, аннексии V, активированный протеин С и про-
теин S.
Механизмы, посредством которых антифосфолипидные анти-
тела повышают свертываемость крови, пока еще не установлены.
Предполагается, что такие механизмы являются комплексными. Во-
первых, антифосфолипидные антитела, направленные против про-
тромбина, могут повышать. связь -протромбина р фосфолипидами
клеточных мембранГВо-вторых, антифосфолипидные антитела про-
тив р2-гликопротеина I и аннексина V нарушают антикоагулянтные
свой£тва^ннексина V. При этом нарушается способность аннексина
120
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
V формировать решетчатую структуру на мембране клеток, препят-
ствующую латеральной диффузии факторов свертывания крови в
цитоплазматической мембране тромбоцитов. Нормальный процесс
латеральной диффузии факторов свертывания крови в цитоплазма-
тической мембране активированных клеток необходим для образо-
вания «теназы» и протромбиназы. Возможно также, что антифосфо-
липидные антитела снижают атромбогенные свойства эндотелия, и
повышают их способность ^стимулировать свертываемость крови.
Кроме того, антифосфолипидные антитела активируют тромбоциты.
Почти 20 - 25% пациентов с антифосфолипидными антителами
имеют тромбоцитопению, которая, как правило, не сопровождается
кровоточивостью. Тромбоцитопения обусловлена фагоцитозом ре-
зидентными макрофагами селезенки и печени тромбоцитов, несущих
на своей поверхности антифосфолипидные антитела.
Тромбоз наблюдается почти у 30% пациентов с антифосфоли-
пидными антителами. Венозные тромбы при этом синдроме чаще
всего образуются в глубоких венах нижних конечностей, реже - в по-
чечных, печеночных венах и венах сетчатки. Артериальные тромбы
обычно образуются в церебральных сосудах, реже - в коронарных,
мезентериальных и почечных артериях. При этом синдроме может
возникать почечная микроангиопатия, приводящая к почечной не-
достаточности вследствие множественного капиллярного и артери-
ального тромбоза.
Частые выкидыши, наблюдающиеся при синдроме антифос-
фолипидных антител, вероятно, обусловлены ^^ибированиемихей-
ствия тканевого активатора плазминогена. Нормальная функция тка-
нёвбго а^	необходима для адекватного про-
цесса врастания трофобласта в стенку матки.
Лечение эстрогенами и прием противозачаточных гормо-
нальных таблеток
Длительный прием эстрогенов увеличивает риск возникнове-
ния венозных тромбозов особенно у женщин с повышенной сверты-
ьаемостью крови. Такое действие эстрогенов связано с увеличенным
образованием фибриногена, протромбина, а также факторов VII, VIII,
IX и X системы свертывания крови.
Курение
Компоненты табачного дыма увеличивают содержание в крови
Фибриногена и снижают атромбогенные свойства эндотелия.
121
РАЗДЕЛ 4; ТРОМБОЗ
Ожирение
При ожирении, особенно сочетающимся с синдромом инсули-
новой резистентности, имеет место увеличение содержания в плаз-
ме крови ингибитора активатора плазминогена 1. Это повышает ве-
роятность тромбоза вследствие подавления активности фибриноли-
за.
Особенности регуляции локального гемостаза предопреде-
ляют вероятность возникновения тромбоза в том или ином
сосудистом регионе
Клинические наблюдения свидетельствуют, что при дефиците
факторов противосвертывающей или фибринолитической системы
или при нарушении функции одного из них, риск тромбоза возраста-
ет не в любом, а только в определенном участке сердечно-
сосудистой системы. Например, врожденный дефицит антитромбина
III повышает риск возникновения тромбоза глубоких вен нижних, а не
верхних конечностей. Снижение содержания в крови антитромбина
III при нефротическом синдроме, вследствие его потери с мочой, ас-
социировано с повышенным риском венозного тромбоза, без суще-
ственного нарушения механизмов гемостаза в артериальных сосу-
дах. Однако мутация, приводящая к утрате антитромбином III спо-
собности к связи с гепарансульфатом, и поэтому снижающая его ан-
титромбиновую активность, повышает риск возникновения тромбоза
как в артериях, так и венах. Приведем еще два примера: при паро-
ксизмальной ночной гемоглобинурии развивается тромбоз артери-
альных сосудов, но более часто он возникает в артериальных сосу-
дах сердца и центральной нервной системы; а при тромботической
тромбоцитопенической пурпуре тромбозом могут поражаться все ор-
ганы и ткани, за исключением печени и легких.
Повышенная вероятность локального тромбообразования в ка-
ком-то из отделов сердечно-сосудистой системы при каждой кон-
кретной форме патологии может быть связана с тем, что:
•	В различных сосудистых регионах имеются различия в
про- и атромбогенных свойств эндотелия. Например,
различна экспрессия тромбомодулина и фактора фон
Виллебранда на эндотелии разных сосудов.
•	Существуют отличия и в способности эндотелия стиму-
лировать фибринолиз. Например, эндотелиоциты микро-
сосудов образуют почти в 100 раз больше тканевого ак-
тиватора плазминогена, по сравнению с таковыми макро-
сосудов. Способность к образованию эндотелиальными
122
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
клетками ингибитора активатора плазминогена-1 более
выражена в сердце, аорте и в жировой ткани, чем в пе-
чени, надпочечниках и почках.
•	Гемодинамические особенности локального кровотока
определяют выраженность атромбогенных свойств эндо-
телия в различных сосудистых регионах. В артериях ве-
личина «напряжение сдвига» значительно выше, чем та-
ковая в венах. Величина «напряжение сдвига» является
одним из ключевых факторов регуляции образования в
эндотел ио цитах тромбомодулина, тканевого активатора
плазминогена и NO. Формирование турбулентности дви-
жения крови и осциллирующего напряжения сдвига в об-
ласти ветвлений и бифуркаций артерий определяет спе-
цифические особенности локального действия гемоста-
тических механизмов. Изменение минутного объема кро-
вообращения и локального сосудистого тонуса может
влиять на атромбогенные свойства эндотелия посредст-
вом «напряжения сдвига» различной степени выражен-
ности.
•	Локальные особенности гемостаза определяются подти-
пом эндотелиоцитов. Так, атромбогенные свойства эндо-
телия различаются в макро- и микрососудах, а также ар-
териях и венах. Например, тромбин стимулирует образо-
вание простациклина в эндотелии венозных сосудов, но
не оказывает такого действия на эндотелий артерий.
•	Локальные атромбогенные свойства сосудистого эндоте-
лия зависят от качественных особенностей специфиче-
ского влияния на него клеток органа или ткани. Напри-
мер, сосудистые гладкомышечные клетки легочной арте-
рии уменьшают выраженность образования в эндотелио-
цитах ингибитора активатора плазминогена-1, тогда как
сосудистые гладкомышечные клетки артерий увеличи-
вают его образование.
Важность локальных особенностей действия гемостатических
механизмов в тромбозе доказывается в экспериментах на мышах с
делецией одного или нескольких генов, кодирующих соответствую-
щие компоненты системы гемостаза и фибринолиза. Например, у
мышей с «нокаутированным» геном эктоАДФазы гипоксия вызывает
тромбоз сосудов легких. У мышей с «нокаутированным» геном плаз-
миногена увеличивается вероятность тромбоза сосудов печени, лег-
ких, желудка, кишечника и яичников, а у мышей, лишенных генов ак-
123
РАЗДЕЛ 4: ТРОМБОЗ
тиватора плазминогена тканевого типа и активатора плазминогена
урокиназного типа, повышается вероятность тромбоза коронарных
сосудов, сосудов селезенки и легких, но не возникает тромбоза со-
судов мозга и почек. Снижение активности тромбомодулина в коро-
нарных сосудах не приводит к их тромбозу, но у мышей с генетиче-
ски обусловленным снижением активности тромбомодулина и с от-
сутствием активатора плазминогена тканевого типа спонтанно из-за
тромбоза микрососудов может возникнуть инфаркт миокарда.
124
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Раздел
5
Воспаление как типовой пато-
логический процесс
Клинические признаки воспаления, называющегося по-
гречески phlogosis, а по латыни inflammatio были описаны итальян-
ским энциклопедистом Cornelius’oM Celsus’OM ужё в первом веке на-
шей эры:
•rubor(покраснение)
•calor (жар)
•dolor (боль)
•tumor (припухлость).
Греческий врач Гален прибавил еще один признак воспаления
functio laesa (нарушение функции).
В те времена и значительно позже возникновение воспаления
объясняли нарушением баланса жидкостей организма, таких как
кровь, слизь и желчь.
Важнейшие открытия, приведшие к современным представ-
лениям о воспалении
Johh Hunter - обнаружил расширение сосудов при воспалении
и предположил, что гной состоит из компонентов крови, которые по-
ступают в воспаленную ткань из сосудов.
Rudolf Virchow - постулировал, что воспаление представляет
собой ответную реакцию ткани на повреждение.
125
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Julius Cohnheim (ученик Вирхова) - описал явление эмиграции
лейкоцитов из микрососудов в ткань при воспалении.
Илья Мечников - описал явление фагоцитоза, как важнейшего
компонента воспаления.
Thomas Lewis - обосновал представление о медиаторах вос-
паления - биологически активных веществах, образующихся при
воспалении.
Воспаление - это, сформировавшийся в процессе эво-
люции типовой патологический процесс, развивающийся в
ответ на повреждение ткани флогогенным агентом, кото-
рый характеризуется местными стадийными изменениями
состояния терминального сосудистого русла - системы
микроцикуркуляции, соединительной ткани и нервной систе-
мы. Патофизиологическая роль процесса воспаления состо-
ит в отграничении (локализации), уничтожении и/или удале-
нии флогогена из органов и тканей и в восстановлении их
структуры и функции. Если воспаление затрагивает значи-
тельную массу ткани или вызвано действием сильного фло-
гогена, то воспаление сопровождается общей реакцией орга-
низма как единого целого - системной или генерализованной
воспалительной реакцией или «системным воспалительным
ответом» на действие флогогена.
Воспаление может локализоваться в небольшом, микроско-
пическом, участке - очаге или в более обширном участке ткани.
Оно может захватывать часть органа или весь орган. Иногда
воспаление захватывает систему тканей, например, сосудистую
или систему соединительной ткани. В таких случаях говорят о
системных воспалительных поражениях, в приведенных ситуациях
- о системном васкулите и системном поражении соединительной
ткани.
Чрезмерно выраженное и поддерживаемое продолжи-
тельное время воспаление представляет существенную
опасность для организма, так как приводит к значительному
повреждению собственных тканей и к формированию келоида
- образованию избыточной массы соединительной ткани в
области воспаления.
Различают острое и хроническое воспаление. Острое воспа-
ление имеет короткую продолжительность (от нескольких дней до
нескольких недель). Его главными характеристиками являются экс-
126
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
судация жидкости и протеинов плазмы, а также эмиграция в воспа-
ленную ткань полиморфоядерных лейкоцитов. Хроническое воспа-
ление продолжается недели, месяцы и даже годы. Оно характеризу-
ется преимущественным присутствием в очаге воспаления лимфо-
цитов и макрофагов, некрозом ткани, а также пролиферацией соеди-
нительнотканных элементов, образованием новых кровеносных со-
судов (неоангиогенез) сосудов и развитием фиброза.
Медиаторы воспаления - биологически активные вещества,
образующиеся, во-первых, при активации протеолитических систем
плазмы крови и тканевой жидкости, и, во-вторых, освобождающиеся
из активированных клеток крови и ткани вследствие действия по-
вреждающих факторов. Действие таких веществ регулирует течение
воспалительного процесса.
Этиология воспаления
Воспаление по гречески - phlogosis. Поэтому патогенные фак-
торы, вызывающие воспаление называют флогогенными. Флогоген-
ные факторы могут быть экзогенного и эндогенного происхождения.
/. Экзогенные флогогенные факторы делят на 3 группы.
1-ая группа. Биологические (бактерии, вирусы, патогенные гри-
бы, простейшие, насекомые, клещи, черви).
2-ая группа. Физические (механические факторы - различные
виды механической травмы, внедрение в ткани инородных тел или
частиц; термические факторы - ожог, отморожение ; ионизирующая
радиация; ультрафиолетовое облучение, действие электричества).
3-я группа. Химические факторы (кислоты, щелочи, яды, орга-
нические растворители).
II. Эндогенные флогогенные факторы: образование им-
мунных комплексов; реакция ткани на опухолевый процесс; местные
нарушения кровообращения (гиперемия, ишемия, тромбоз, эмболия,
стаз); нарушение обмена веществ и др.
Патогенез острого воспаления
Воспаление начинается после повреждения (альтерации) тка-
ни вследствие действия флогогенного фактора.
Различают первичную и вторичную альтерацию.
Первичная альтерация ткани возникает в результате дейст-
вия на ткань флогогенного фактора.
127
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Вторичная альтерация - результат действия на ткань ря/i,.
биологически активных веществ, образующихся при воспалении i
называющихся медиаторами воспаления.
Повреждение ткани приводит к:
1	.Изменению локального кровотока;
2	.Увеличению сосудистой проницаемости и образова
нию воспалительного экссудата;
З	.Выходу лейкоцитов из сосудов микроциркуляции в по
врожденную ткань.
Эти процессы ведут к накоплению в воспаленной ткани жидко
сти, содержащей много протеинов, фибрина и лейкоцитов.
Изменение локального кровотока в области воспаления
Изменение микроциркуляции возникает очень быстро поело
повреждения ткани.
Первоначально возникает кратковременная вазоконстрик
ция артериол. Она связана с сокращением гладких мышц артериол
и освобождением катехоламинов из нервных окончаний вследствие
прямого действия флогогенного фактора. Эта стадия наблюдается
непостоянно и при незначительном повреждении вазоконстрикция
исчезает через 3-5 секунд. При более выраженном повреждении, та
ком как ожог, вазоконстрикция может продолжаться несколько минут
Далее, наблюдается расширение артериол и развивается ар-
териальная гиперемия. Возникновение артериальной гиперемии
является следствием снижения тонуса артериол главным образом
под действием ряда медиаторов воспаления. Увеличение объема
крови в сосудах микроциркуляции приводит к повышению в них гид
ростатического давления. Это вызывает транссудацию.
Затем развивается венозная гиперемия. Возникновение ве
нозной гиперемии обусловлено: 1) сгущением крови вследствие экс-
судации; 2) сдавлением венул и мелких вен вследствие увеличения
тканевого давления; 3) формированием тромбов в венозных сосудах
в области повреждения.
Наконец, возникает стаз. Главной причиной развития стаза при
остром воспалении является значительное увеличение вязкости
крови в сосудах микроциркуляции.
Качественные особенности флогогена и сила его воздействия
на ткань определяют продолжительность каждой из стадий локаль-
ного нарушения кровотока в области воспаления. Если повреждение
ткани незначительно, то стаз может развиваться через 15-30 минут
128
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
При значительном повреждении ткани стаз развивается в течение
нескольких минут после повреждения.
Изменения микроциркуляции не являются однонаправленными
в различных зонах поврежденной ткани - в зоне максимального по-
вреждения может наблюдаться стаз, тогда как в зонах, прилегающих
к неповрежденной ткани наблюдается артериальная гиперемия.
Увеличение сосудистой проницаемости
Уже в стадии артериальной гиперемии может наблюдаться не-
значительная транссудация жидкости вследствие увеличения гидро-
статического давления в капиллярах. Затем, вследствие повышения
сосудистой проницаемости начинается экссудация.
Экссудация - выход жидкости, протеинов и клеток крови из со-
судов в воспаленную ткань или полости тела.
Экссудат - внесосудистая жидкость, находящаяся в воспа-
ленной ткани, не только богатая белками, но и содержащая различ-
ное количество клеток крови.
Экссудат содержит много белка, много остатков разру-
шенных клеток, а его плотность более 1,020. Экссудация обу-
словлена значительным увеличением проницаемости сосудов
микроциркуляции.
Транссудат, в отличие от экссудата, представляет собой
ультрафильтрат плазмы крови, образующийся в условиях нормаль-
ной сосудистой проницаемости вследствие нарушения гидростати-
ческого и осмотического баланса между сосудом и интерстициаль-
ной тканью.
Транссудат содержит малое количество белков, а его
плотность меньше 1,0X2^
Увеличение сосудистой проницаемости проявляется клиниче-
ски в виде отека.
Отек - избыток жидкости (экссудата или транссудата) в интер-
стициальной ткани или серозных полостях.
Гной (гнойный экссудат) представляет собой экссудат, со-
держащий много лейкоцитов (главным образом нейтрофилов) и ос-
татки разрушенных паренхиматозных клеток. Вязкость гноя зависит
от степени протеолиза белков, присутствующих в гное под действи-
ем лизосомальных ферментами.
Механизмы увеличения сосудистой проницаемости при
воспалении
/ Образование промежутков между эндотелиальными
клетками в венулах вследствие сокращения этих кле-
ток.
129
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Обусловлено действием гистамина, брадикинина лейкот-
риенов, и субстанции Р. Наблюдается только в венулах, возмож-
но из-за большой плотности рецепторов к названным медиато-
рам воспаления. Сокращение эндотелиоцитов возникает быстро
и является непродолжительным (15-30 мин.).
2.	Увеличение трансцитоза через эндотелиоциты.
Трансцитоз осуществляется через каналы в эндотелиоци-
тах, состоящие из связанных между собой везикул и вакуолей
(такое образование называется везикуловакуолярной органел-
лой). Эти каналы образуются в непосредственной близости от
контактов эндотелиоцитов друг с другом, причем только в вену-
лах. Увеличение трансцитоза обусловлено действием гистамина
и сосудистого эндотелиоцитарного фактора роста.
3.	Реорганизация цитоскелета эндотелиоцитов, сопрово-
ждающаяся сокращением эндотелиоцитов с образова-
нием промежутков между этими клетками.
Структурная реорганизация цитоскелета происходит доста-
точно медленно (4-6 часов) и такое состояние цитоскелета про-
должается более 24 часов. Наблюдается в эндотелиоцитах венул
и капилляров под действием ЙГЬКФЬЮ^ИФ-у, а также при гипок-
сии.
4.	Прямое повреждение эндотелиоцитов, сопровождаю-
щееся их некрозом и отслойкой от базальной мембраны.
Возникает при действии мощных повреждающих факторов,
например при ожогах. Увеличение проницаемости наблюдается в
артериолах, капиллярах и венулах. Проницаемость увеличивает-
ся практически сразу после повреждения и сохраняется на высо-
ком уровне в течение нескольких часов, до тех пор пока в повре-
жденных сосудах не развивается тромбоз.
5.	Апоптоз эндотелиоцитов..
Возникает при небольших термических ожогах, под дейст-
вием на ткани ионизирующей радиации и ультрафиолетового из-
лучения, а также под действием некоторых бактериальных токси-
нов. Проницаемость увеличивается через 2-12 часов после дей-
ствия повреждающего фактора и продолжается от нескольких
часов до нескольких дней. Наблюдается в венулах и капиллярах.
6. Повреждение эндотелиоцитов активированными лейко-
цитами.
Прилипшие к эндотелию активированные лейкоциты осво-
бождают активные формы кислорода и лизосомальные фермен-
ты, которые способны повреждать эндотелиоциты. Такой меха-
130
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
низм повреждения эндотелия при остром воспалении в основном
наблюдается в венулах и капиллярах легких и капиллярах клу-
бочков почек.
7. Повышенная проницаемость во вновь образованных со-
судах.
Во вновь образованных сосудах нет плотных контактов ме-
жду эндотелиоцитами и, кроме того, на эндотелиоцитах новых
сосудов имеется высокая плотность рецепторов для вазоактив-
ных медиаторов. Сосудистый эндотелиоцитарный фактор роста,
являющийся главным ангиогенным фактором, увеличивает сосу-
дистую проницаемость.
При воспалении наблюдается 3 типа увеличения сосуди-
стой проницаемости.
•	Немедленно возникающее, но кратковременное увеличе-
ние сосудистой проницаемости. В этом случае повышение
проницаемости начинается сразу после повреждения, достига-
ет максимума на 5-10 минутах и заканчивается к 15-30 минуте.
Механизм - сокращение эндотелиальных клеток с образовани-
ем промежутков между ними и увеличение трансцитоза.
•	Немедленно возникающий и продолжительный ответ.
Увеличение сосудистой проницаемости в венулах, капиллярах
и артериолах начинается сразу после повреждения и продол-
жается в течение одного или нескольких дней. Механизм: пря-
мое и быстрое повреждение эндотелия.
• Увеличение сосудистой проницаемости, возникающее
через латентный промежуток времени и продолжаю-
щееся несколько часов. Механизмы: а) реорганизация цито-
скелета эндотелиоцитов с медленным сокращением эндоте-
лиоцитов; б) апоптоз эндотелиоцитов.
лейкоцитов из сосудов в интерстициальную ткань
х	(экстравазация)
Обязательным компонентом воспалительного ответа является
привлечение лейкоцитов к месту повреждения ткани. В большинстве
случаев на начальных стадиях воспаления (6 - 24 часа) в очаге вос-
паления накапливаются преимущественно нейтрофилы, а на более
поздних стадиях (через 24 -48 часов после начала воспаления) - мо-
ноциты.
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Лейкоциты, проникающие в воспаленную ткань, повреждают и
фагоцитируют микроорганизмы, а также разрушают некротическую
ткань и чужеродные антигены.
Однако, лейкоциты могут усиливать воспалительное повреж-
дение и собственной ткани посредством освобождения ферментов,
активных форм кислорода и медиаторов воспаления.
Экстравазация лейкоцитов может происходить в 3
стадии:
1-ая стадия включает несколько этапов:
•	первый этап - краевое стояние лейкоцитов,
•	второй этап - перекатывание лейкоцитов по эндотелию
• третий этап - адгезия лейкоцитов к эндотелию;
2-ая стадия - трансмиграция лейкоцитов через эндотелий
(также называется диапедезом);
3-я стадия - миграция лейкоцитов в интерстициальной ткани
по направлению к хемотаксическим стимулам.
Рассмотрим последовательно эти стадии.
Первая стадия экстравазации лейкоцитов - адгезия
лейкоцитов
По мере замедления кровотока в очаге воспаления, лейкоциты
постепенно перемещаются от центра сосуда к его стенке. Образует-
ся пристеночный слой лейкоцитов. Лейкоциты медленно перекаты-
ваются по эндотелию сосудов, пока не останавливаются в какой-то
точке.
Увеличение прилипания (адгезии) лейкоцитов к эндотелию и их
трансмиграция при воспалении зависит от взаимодействия особых
молекул, присутствующих на мембране лейкоцитов и эндотелиаль-
ных клеток. Эти молекулы называются “клеточными молекулами ад-
гезии”. В адгезии и трансмиграции лейкоцитов участвуют четыре
группы молекул адгезии: (1) селектины, (2) молекулы семейства им-
муноглобулинов, (3) интегрины и (4) муциноподобные гликопротеи-
ны.
Селектины представляют собой семейство Са2+-зависимых
трансмембранных лектинов. Они экспрессированны на эндотелиоци-
тах и лейкоцитах. К этому семейству относятся Р-селектин (CD62P),
Е-селектин (CD62E), и L-селектин (CD62L).
Эндотелиоциты постоянно синтезируют Р-селектин, который
затем хранится в цитоплазматических тельцах Вайбеля-Паладе. При
стимуляции эндотелиоцитов некоторыми медиаторами воспаления,
132
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
например, гистамином, тромбином и фактором активации тромбоци-
те, происходит'‘быстрое; перемещение Р-сёлектина из цитоплазма-
1ических гранул на клеточную поверхность.
Е-селектин не экспрессирован в обычных условиях на эндоте-
лии, но под действием интерлейкина-1, фактора некроза опухоли и
интерферона-у начинается его синтез и Е-селектин появляется на
п оверхноСПГэндотел и я.
L-селектин постоянно экспрессирован практически на всех
лейкоцитах.
Селектины через свой пектиновый домен взаимодейст-
вуют с низким аффинитетом с сиализированными формами
олигосахаридов (например, сиалил-Льюис X), которые кова-
лентно связаны с рядом муциноподобных гликопротеинов
(GlyCAM-1, PSGL-1, ESL-1, CD34). Такие муциноподобные гликопро-
теины присутствуют на поверхности большинства лейкоцитов и не-
которых эндотелиальных клеток.
Молекулы семейства иммуноглобулинов имеют структур-
ное сходство с имуноглобулинами Они присутствуют на эндотелио-
цитах. К таким молекулам адгезии относятся ICAM-1 (CD54, inter-
cellular adhesion molecule-1), ICAM-2 (CD102) и VCAM-1 (CD106,
vascular adhesion molecule-1).
Молекулы семейства иммуноглобулинов взаимодейст-
вуют с интегринами, присутствующими на лейкоцитах.
iCAM-1 и 2 взаимодействуют с лейкоцитарными LFA-1 и МАС-1, а
VCAM-1 взаимодействует с лейкоцитарным VLA-4.
Интегрины присутствуют на поверхности лейкоцитов. Они
представляют собой трансмембранные гетеродимерные молекулы,
состоящие из а и р субъединиц. Комбинация различных аир субъе-
диниц приводит к образованию 22 различных димеров, каждый из
которых избирательно взаимодействует с определенным лигандом.
Лигандами для интегринов являются иммуноглобулино-
подобные молекулы адгезии эндотелия, а также ряд молекул
внеклеточного матрикса.
Как молекулы адгезии могут обеспечивать прилипание лейко-
цитов к эндотелию?
Имеется по крайней мере 3 механизма, обеспечивающих адге-
зию лейкоцитов к эндотелию:
• Перемещение молекул адгезии из цитоплазматических
гранул на поверхность клетки. Например, Р-селектин при-
133
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
сутствует в цитоплазматических гранулах Вайбеля-Паладе эн-
дотелиоцитов. Под действием гистамина, тромбина, фактора
активации тромбоцитов Р-селектин перемещается из этих гра-
нул на поверхность эндотелия. Этот процесс происходит в те-
чение нескольких минут после повреждения ткани и обеспечи-
вает перекатывание лейкоцитов по эндотелию.
•	Синтез молекул адгезии и их последующее появление на
поверхности клетки. Например, ИЛ-1 и ФНО вызывают син-
тез в эндотелии Е-селектина, а также ICAM-1 и VCAM-1. Так
как этот процесс требует синтеза новых белков, то он начина-
ется в пределах 2 часов после действия медиаторов воспале-
ния.
•	Увеличение степени сродства молекул адгезии, присут-
ствующих на клетках, по отношению к своим лигандам.
Например, LFA-1, экспрессированный на нестимулированных
лейкоцитах не взаимодействует со своим лигандом - ICAM-1 на
эндотелиоцитах. Однако после действия цитокинов на лейко-
циты в молекуле интегрина LFA-1 происходят конформацион-
ные изменения. Вследствие этого LFA-1 переходит из низко-
аффинного состояния в высокоаффинное по отношению к
ICAM-1, что обеспечивает плотное прилипание лейкоцитов к
эндотелию.
Появление молекул адгезии, увеличение их количества и
изменение свойств зависят от действия медиаторов адгезии
лейкоцитов. Такими медиаторами являются: гистамин; эндо-
токсин; фактор активации тромбоцитов; интерлейкин-1;
фактор некроза опухоли; пептид С5а и комплекс С5Ь-9, обра-
зующиеся при активации системы комплемента; а также лей-
котриен В4.
Итак, в адгезии лейкоцитов выделяют следующие эта-
пы:
•	Активация эндотелия, вызванная действием медиаторов вос-
паления. Она приводит к увеличению экспрессии Р-селектина
на эндотелиоцитах.
•	Перекатывание лейкоцитов (rolling) по эндотелию вследствие
повторяющегося процесса формирования и разрушения не-
прочных связей между селектинами и муциноподобными гли-
копротеинами.
134
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
• Прочное прилипание лейкоцитов к эндотелию вследствие ак-
тивации лейкоцитов медиаторами воспаления, освобождаю-
щимися из эндотелиоцитов и поступающими из воспаленной
ткани. Это увеличивает аффинитет интегринов лейкоцитов по
отношению к их лигандам на эндотелии.
Второй этап экстравазации - трансмиграция лейкоцитов
Трансмиграция лейкоцитов происходит преимущественно в^ве-
нулах. Прилипщие к эндотелию лейкоциты образуют псевдоподии Тг
проходят между эндотелиоцитами в субэндотелиальное пространст-
во. Молекулярные взаимодействия, наблюдающиеся в процессе
трансмиграции лейкоцитов изучены достаточно плохо. Важное зна-
чение в механизме трансэндотелиальной миграции лейкоци-
тов принадлежит молекулам семейства иммуноглобулинов
РЕСАМ-1 (CD31, platelet endothelial adhesion то1е‘сйГё)^и"1АР (СП47,
integhn-associated protein), которые представлены как на эндо-
телиоцитах, так и на лейкоцитах. После поступления лейкоци-
тов в субэндотелиальное пространство они секретируют коллагена-
зы и стромол1Ш1н^ Эти ферменты разрушают сосудистую базаль-
ную мембрану, позволяя лейкоцитам проникать в интерстициальную
ткань.
Важную роль в процессе трансэндотелиальной миграции
лейкоцитов играют взаимодействия между Fas-рецептором,
представленным на лейкоцитах и Еа&лигандомуэкспрессирован-
ном на эндотелиоцитах. Считается, что функция Fas-лиганда на
эндотелии состоит в предотвращении миграции лейкоцитов, по-
средством запуска апоптоза. Снижение экспрессии Fas-лиганда на
эндотелии под действием фактора некроза опухоли приводит к уве-
личенной миграции лейкоцитов в воспаленную ткань.
Обнаружено два типа генетических дефекта адгезии
лейкоцитов (leukocyte adhesion deficiency - LAD).
1-й тип дефекта (LAD-1) характеризуется повторными бак-
териальными инфекциями и нарушением заживления ран. У таких
пациентов нарушен биосинтез /32-компонента (CD18) лейкоци-
тарных интегринов LFA-1 и Мас-1. Вследствие такого де-
фекта нарушается адгезия лейкоцитов к эндотелию, фаго-
цитоз и, кроме того, нарушается выраженность "дыхатель-
ного взрыва" в лейкоцитах.
135
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
2-й тип дефекта (LAD-2) также характеризуется повторными
бактериальными инфекциями, но клинически протекает мягче. У та-
ких пациентов имеется генетически обусловленное нарушение
метаболизма фукозы. В результате этого на лейкоцитах отсут-
ствует одна из форм сиализированного олигосахарида, назы-
вающегося "сиалил-Льюис-Х" (рецептора для селектинов).
В настоящее время получены моноклональные антитела
против различных молекул адгезии, вовлеченных в процесс экс-
травазации лейкоцитов. Изучается возможность их клиническо-
го использования с целью уменьшения воспалительного повреж-
дения тканей.
Хемотаксис
После экстравазации лейкоцитов они мигрируют по направле-
нию к участкам повреждения ткани.
Хемотаксис - направленное движение лейкоцитов по
градиенту концентрации химических веществ, называющих-
ся хемоаттрактантами.
Хемоаттрактантами могут быть как экзогенные, так и эндоген-
ные вещества.
Важнейшими экзогенными хемоаттрактантами являют-
ся бактериальные продукты, в большинстве своем - это пептиды,
содержащие N-формил-метионин в качестве концевой аминокис-
лоты, и бактериальные липиды.
Важнейшими эндогенными хемоаттрактантами являют-
ся: 1) пептиды С5а и С5а-дезарг, образующиеся при активации
системы комплемента; 2) лейкотриен В4, 3) фрагменты протео-
литического расщепления фибриногена, фибрина, фибронектина,
коллагена; 4) особая группа цитокинов, называющаяся хемокинами.
Лейкоциты имеют специфические рецепторы для хемоаттрак-
тантов на своей мембране. Взаимодействие хемоаттрактантое е-со-_
ответствующими рецепторами стимулирует подвижность лейкоцита
(хемокинез) и передвижение лейкоцита по градиенту концентрации
хемоаттрактанта. Хемоаттрактанты вызывают активацию фос-
фолипазы С. Это приводит к образованию инозитолтрифосфата
и ДАГ и к увеличению содержания ионов кальция в цитоплазме лей-
коцита. Такие изменения стимулируют сборку сократительных
элементов - актина и миозина в лейкоците.
Движение лейкоцита стадийно:
'	136
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
1. Образование псевдоподий в направлении максимальной
концентрации хемоаттрактанта и прикрепление их к компо-
нентам межклеточного матрикса.
2. Сокращение тела клетки с «подтягиванием» к прикре-
пившимся псевдоподиям.
Хемокины и избирательное накопление лейкоцитов в зоне
воспаления
Хемокины (хемоаттрактантные цитокины) представля-
ют собой большое семейство протеинов (более 50 членов) неболь-
шой молекулярной массы (70 - 130 аминокислотных остатков), кото-
рые обеспечивают активацию и привлече11ие.сле.циФических попу-
ляций лейкоцитов в зону*воспаления.
Всё хемокины делятся на 2 группы.
1. Конституциональные (гомеостатические) хемокины об-
разуются постоянно. Они определят топографию распределе-
ния лимфоцитов и дендритных клеток по органам и тканям че-
ловеческого тела.
2. Индуцируемые (воспалительные) хемокины начинают об-
разовываться в различных клетках под действием ЛПС, бакте-
риальных токсинов, активных форм кислорода, ИЛ-1, ФНО и
других веществ.
Изучение структуры первых из обнаруженных хемокинов (ИЛ-8,
МОР-1)__показало, что они имеют высококонсервативный N-
герминальный участок молекулы, в котором находятся 4 цистеино-’
вых остатка... На основе наличия и характера расположения в моле-
купе двух N-терминальных цистеиновых остатков все хемокины под-
разделяют на 4 класса:
1	СХС хемокины (их еще называют ^хемокинами) характе-
ризуются тем, что два N-терминальных цистеиновых остатка
разделены одним аминокислотным остатком:
N Н2—-С-Х-С--—COO Н
В эту группу хемокинов входят не менее 17 веществ, на-
пример, интерлейкин-8 и тромбоцитарный фактор-4. Охаракте-
ризовано 5 типов рецепторов для СХС хемокинов. Эта группа
хемокинов вызывает активацию и хемотаксис главным
образом йейтрофилов.
2.	СС хемокины (они также называются /3-хемокинами) не
имеют дополнительного аминокислотного остатка между N-
терминальными цистеиновыми аминокислотными остатками:
137
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
NH2—-с-с—соон
В эту группу входят не менее 26 веществ, например, хе-
моаттрактантные протеины для моноцитов 1, 2, 3, 4; и эотаксин
- специфический хемотаксин для эозинофилов. Имеется 11 ти-
пов рецепторов для С-С хемокинов (CCR). С-С хемокины вы-
зывают хемотаксис в основном моноцитов, эозинофи-
лов, базофилов и лимфоцитов.
3.	С хемокины (у-хемокины). Они содержат только 2-ой и 4-ый
цистеиновые остатки в N-терминальном консервативном уча-
стке молекулы:
NH2—0—С—0—С------СООН
Проявляют специфичность преимущественно в
отношении лимфоцитов.
4.	В 1997 году обнаружен еще один необычный хемокин, на-
званный фракталкином и отнесенный к новой группе
СХЗС. Этот протеин содержит три аминокислотных остатка
между N-терминальными цистеиновыми аминокислотными ос-
татками:
NH2—С-Х-Х-Х-С--СООН
Этот хемокин одновременно проявляет свойства молеку-
лы адгезии. Рецепторы для фракталкина имеют NK-
клетки и СО8+-Т-лимфоциты.
В качестве примера, раскрывающего роль хемокинов в изби-
рательном привлечении определенных популяций лейкоцитов и
лимфоцитов в воспаленную ткань, рассмотрим механизм скопле-
ния Т-хелперов 1 и 2 типов в очаге иммунного воспаления.
Т-хелперьц несут на мембране рецепторы CXCR3 и CCR5, а
Т-хелперы2 экспрессируют CCR3, CCR4 и CCR8. Значит, в зависи-
мости от специфичности образования тех или иных хемокинов в
ткани могут накапливаться преимущественно Т1 или Т2-хелперы.
Некоторые примеры генетически обусловленного дефи-
цита рецепторов для хемокинов:
•	дефицит CXCR2 - нарушение хемотаксиса нейтрофи-
лов, замедление атерогенеза;
•	дефицит CXCR4 - нарушение развития в эмбриогенезе
сердца и кровеносных сосудов, мозжечка, желудка, а также на-
рушение лимфо- и миелопоэза и гибель эмбриона;
•	дефицит CCR1 - нарушение хемотаксиса нейтрофилов,
гемопоэза и нарушение формирования гранулем.
138
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
В настоящее время проводятся испытания ряда антагони-
стов рецепторов для хемокинов с целью решения вопроса о воз-
можности их клинического использования.
Антагонисты рецепторов для хемокинов испытываются на
возможность их применения для лечения СПИДа. Оказалось, что
рецепторы CCR5 и CXCR4 необходимы для проникновения вируса
СПИДа в клетки человеческого организма. Вначале гликопротеин
120 оболочки вируса взаимодействует с CD4 человеческой клетки.
Это приводит к конформационному изменению др120 и он приоб-
ретает способность взаимодействовать с рецептором CCR5 или
CXCR4. Это вызывает дополнительные конформационные изме-
нения в др120 и последующую активацию еще одного гликопро-
теина вируса - др41. В результате вирус приобретает возмож-
ность внедряться в человеческую клетку. Оказалось также, что
мутация CCR5 характеризуется задержкой развития СПИДа при
гетерозиготном носительстве, или даже резистентностью к
ВИЧ-инфекции при гомозиготном носительстве. Эти знания сти-
мулировали поиск антагонистов рецептора CCR5.
Активация лейкоцитов
Многие из хемоаттрактантов, особенно в высоких концентра-
циях, не только стимулируют подвижность лейкоцитов, но и вызыва-
ют другие ответные реакции лейкоцитов, называемые активацией
лейкоцитов. Активация лейкоцитов возникает также при фагоцитозе
и под действием иммунных комплексов.
Основными проявлениями активации лейкоцитов являются:
1.	Образование метаболитов арахидоновой кислоты.
2.	Освобождение содержимого гранул.
3.	Возникновение "дыхательного взрыва".
4.	Изменение количества молекул адгезии и их качественных
свойств (увеличение количества молекул, их "слущивание",
увеличение аффинности молекул к лигандам).
Фагоцитоз	'
У человека большинство клеток не способно эффективно по-
। пищать крупные частицы. Эту роль хорошо выполняют "профессио-
н.|||Ы1ые" фагоциты, которыми являются нейтрофилы, моноциты и
микрофаги.
139
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Фагоцитоз включает три последовательных этапа:
Первый этап - распознавание и прикрепление фагоцита к
чужеродной частице.
Нейтрофилы и макрофаги способны прямо распознавать мик-
роорганизмы через свои рецепторы, например, для маннозы и ЛПС.
Однако большинство чужеродных частиц не распознается фагоци-
тами до тех пор, пока поверхность таких частиц не покроется особы-
ми факторами. Такие факторы называются опсонинами (приправа,
по-греч.).
Важнейшими опсонинами являфйюя:
1.	Fc-фрагмент иммуноглобулинов G. Он распознается FcyR
лейкоцитов.
2.	Фрагменты третьего компонента системы компле-
мента - СЗЬ и СЗЫ. Они образуются при активации системы
комплемента, либо при прямом расщеплении СЗ-компонента
плазмином, эластазой, катепсином G и бактериальными про-
теиназами. Фрагменты СЗЬ и C3bi распознаются рецепторами
1, 2 и 3 типа системы комплемента (CR1, CR2, CR3) на лейко-
цитах. Особое биологическое значение имеет CR3 (он
идентичен интегрину Мас-1), распознающий СЗЫ. Фагоциты
могут прямо, без участия дополнительных факторов,
распознавать бактериальные липополисахариды через
CR3 и затем фагоцитировать бактерии, несущие эти
липополисахариды. Такое явление получило название -
фагоцитоз без опсонизации. Наследственный дефицит
CR3 приводит к резкому увеличению чувствительности
к инфекциям и к очень тяжелому их течению.
3.	Коллектины - особый класс протеинов, характеризую-
щихся присутствием в их молекуле коллагеноподобных
доменов и лектиновых доменов (отсюда название "кол-
лектины").
К коллектинам относятся:
•	протеин, связывающий маннозу;
•	Clq-компонент системы комплемента;
•	протеины А и D сурфактанта легких;
•	и фиколины (протеины, синтезирующиеся моноци-
тами и присутствующие в сыворотке крови).
Эти протеины способны связываться через свой пекти-
новый домен с рядом углеводов, находящихся на поверхности
бактерий. Рецепторы к коллектинам имеются на поверхности
лейкоцитов.
140
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Второй этап фагоцитоза - поглощение чужеродной части-
цы.
После прикрепления фагоцита к частице он образует псевдо-
подии, окружающие частицу. При этом формируется фагосома. Од-
новременно к фагосоме приближаются лизосомы и сливаются с ней.
Содержимое лизосом освобождается в формирующуюся фаголизо-
сому.
Третий этап фагоцитоза - повреждение или разрушение
фагоцитированного объекта.
Фагоциты повреждают фагоцитированный объект двумя бакте-
рицидными механизмами.
Действие первого бактерицидного механизма связано с
образованием активных форм кислорода.
В ходе фагоцитоза в фагоците происходит резкое увеличение
потребления кислорода, усиление гликогенолиза, увеличение
окисления глюкозы через пентозо-фосфатный путь и обра-
зование активных форм кислорода. Совокупность этих со-
бытий, наблюдающихся в фагоците, получило название "ды-
хательный взрыв”.
11родукцйя активных форм кислорода обеспечивается быстрой
активацией НАДФН-оксидазы, которая окисляет НАДФН и в процессе
этого восстанавливает кислород до супероксида:
2О2 + е’ ->2О/ + НАДФ+ + Н+
НАДФН-оксидаза представляет собой мультимолекулярный
ферментативный комплекс. Когда нейтрофилы находятся в не-
активном состоянии одна часть компонентов НАДФН-оксидазного
компнекса находится в цитоплазме (gp47phox, gp67phox), а другая
часть в плазматической мембране (gp91phox, gp22phox). В про-
цессе активации нейтрофила цитоплазматические компоненты
НАДФН-оксидазного комплекса перемещаются к мембране фаго-
сомы, формируя функционирующий ферментативный комплекс.
Поэтому супероксид-анионы и другие активные формы кислорода
образуются в пределах фагосомы.
Супероксид в реакции спонтанной дисмутации превращается в
перекись водорода
20/ + 2Н+ -> Н2О2 + 02
Далее, из перекиси водорода образуется гидроксильный ради-
кал
Н2О2 + Fe2+ -> Fe3+ + ОН' + ОН
(реакция Фентона)
Н2О2 + О/ -> ОН’ + ОН
(реакция Габера-Вейса)
141
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
В азурофильных гранулах нейтрофилов содержится фермент
миелопероксидаза. Этот фермент в присутствии СГ превращает пе-
рекись водородаПв гипохлорную кислоту
Н2О2 + СГ + Н+ ->44001 + Н2О
Гипохлорная кислота реагирует с первичными и вторичными
аминами, образуя при этом эндогенные хлорамины
R’RNH2 + HOCI -> R’RNHCI + Н2О
В активированных макрофагах синтезируется фермент - инду-
цированная.„1МО-син1§за; Этот фермент способен образовывать
очень большие количества оксида азота из L-аргинина
L-аргинин -» NO + L-цитруллин
Образовавшийся оксид азота взаимодействует с супероксид-
анионом, образуя пероксинитрит
NO + О2’ -+ ONOO’	____
(Гидроксильный "радикал, 1ипохлорная кислота. хлораминьГ и
^пероксинитрит^являются мощными^икии1Н1Ш1ями, способными вы-
зывать окислительное повреждение биологических фагоцитируемых
объектов.
Действие второго бактерицидного механизма не связа-
но с образованием активных форм кислорода в фагоцитах.
Он обеспечивается рядом веществ, находящихся в фагоцитах:
•	Лизоцимом. Фермент, содержащийся в азурофильных и спе-
цифических гранулах гранулах нейтрофилов.
Он вызывает деполимеризацию пептидогликанового
слоя клеточной стенки бактерий путем гидролиза гликозид-
ных связей.
•	Бактерицидным протеином, увеличивающим проницае-
мость бактериальной стенки. Он находится в азурофильных
гранулах нейтрофилов. Проявляет цитотоксические свойства
по отношению к грамотрицательным бактериям. Механизм
действия: 1) повреждает наружную оболочку клеточной
стенки бактерии; 2) активирует бактериальные фосфоли-
пазы и поэтому разрушает фосфолипиды наружной мембра-
ны бактерий; 3) нарушает функцию цитоплазматической
мембраны бактерий.
•	Лактоферрином. Железосвязывающий протеин, содержащий-
ся в специфических гранулах нейтрофилов. Механизм дейст-
вия: 1) связывает ионы железо^ и поэтому блокирует раз-
множение бактерий; 2) прямо разрушает мембрану бакте-
рий; 3) является донатором ионов железа и поэтому вызы-
вает увеличение продукции гидроксильного радикала через
142
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
реакцию Габера-Вейса. Кроме того, протеолиз лактоферри-
на приводит к образованию катионных пептидов, обладаю-
щих антимикробной активностью.
•	Главным щелочным протеином. Катионный белок эозино-
филов. Проявляет цитотоксические свойства по отношению к
грамотрицательным и грамположительным бактериям, гель-
минтам и другим паразитам.
Он взаимодействует с отрицательно заряженными
участками мембран и разрушает мембраны. Это способст-
вует диффузии супероксида и пероксида через образовав-
шиеся в мембранах поры.
•	Катионным протеином эозинофилов. Проявляет цитотокси-
ческие свойства по отношению к различным паразитам и бак-
териям.
Механизм действия такой же, как и у главного щелоч-
ного протеина.
•	Группой катионных пептидов. Это большая группа сходных
по своему аминокислотному составу пептидов. Различные пеп-
тиды этой группы обладают избирательной активностью, на-
правленной против вирусов, грамположительных, грамотрица-
тельных бактерий, патогенных грибов, других паразитов и опу-
холевых клеток.
•	Кислыми гидролазами. После формирования фаголизосомы
pH в ней снижается до 4 - 5, что является оптимальным для
действия этих гидролаз.
После завершения фагоцитоза нейтрофилы погибают посред-
ством апоптоза и затем фа го цити р у ются макрофагами.
Внеклеточное освобождение лейкоцитарных продуктов
Г------------------. у
ид В процессе Фагоцитоза может прдИСХОДИ1ъ освобождение ли-
зосомальных ферментов, активных форм кислорода и метаболитов
арахидоновой кислоты из лейкоцитов в ткань. Эти вещества являют-
ся мощными медиаторами воспаления и способны повреждать ткани
организма.
Существует три причины, приводящие к освобождению на-
званных веществ из фагоцитов в ткань в процессе фагоцитоза:
•	В том случае, когда фагосома еще не закрылась, но лизосо-
мальные ферменты уже начали поступать в ее просвет.
•	Когда лейкоцит пытается фагоцитировать частицу, превосхо-
дящую его по размерам. Например, лейкоцит не может фаго-
143
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ	|
цитировать иммунные комплексы, локализованные на база] и
ной сосудистой мембране. В этом случае фагоцит распласи.
вается на базальной мембране и освобождает лизосомальны
ферменты. Такое явление наблюдается при иммунноком
плексных васкулитах.
•	Если фагоцитируемые частицы имеют острые края (например
кристаллы мочевой кислоты), механически повреждающие
мембрану фагоцита.
Однако биологически активные вещества могут поступать i
ткань из фагоцитов не только в процессе фагоцитоза, но также и прг
выраженной активации фагоцитов. В таком случае лизосомальны»
ферменты и другие компоненты гранул фагоцитов освобождаются i
ткань посредством экзоцитоза.
Действия поступивших в ткань лизосомальных лейкоцитов
блокируются антипротеиназами. Основными антипротеиназами
являются: ^-протеиназный ингибитор, о^-антихимотрип
син, а^макроглобулин Активированные фагоциты способны про
тиводействовать антипротеиназам. Во-первых, они окисляют ингиби
торы антипротеиназ активными формами кислорода. Во-вторых,
эластаза, коллагеназы и металлопротеиназа фагоцитов осуществ
ляют протеолиз антипротеиназ. Кстати, окисленные антипротеиназы
становятся более чувствительными к протеолитическому разрушо
нию.
Нарушение фагоцитоза
Основными генетически детерминированными формами нару
шения фагоцитоза являются:
•	Синдром Чедиака-Хигаси. Это аутосомно-рецессивное за-
болевание, характеризующееся нейтропенией, наруше-
нием дегрануляции фагоцитов, и нарушением действия
бактерицидных механизмов фагоцитов. При этом син-
дроме нейтрофилы, так же как и другие лейкоциты, содер-
жат гигантские гранулы в цитоплазме. Предполагается,
что этот синдром обусловлен дефектом гена, кодирующего
протеин, участвующий в механизме слияния клеточных
мембран. В результате такого дефекта нарушается излияние
содержимого лизосом в фагосому, а также нарушается осво-
бождение компонентов гранул из фагоцитов во внеклеточное
пространство. Выраженный иммунодефицит при этом синдро-
144
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
ме, вероятно, обусловлен нарушением освобождения содер-
жимого гранул из цитотоксических Т-лимфоцитов.
• Хроническая гранулематозная болезнь. Характеризуется
высокой чувствительностью пациентов к бактериальным ин-
фекциям. При этом заболевании обнаружено два генетиче-
ских дефекта. Первый - это дефект гена, кодирующего
компонент НАДФН-оксидазы, связанный с мембраной
(gp91phox). Второй - это дефекты генов, кодирующих ци-
топлазматические компоненты НАДФН-оксидазы
(p47phox и p67phox).
Приобретенные нарушения функции лейкоцитов на-
блюдаются при многих заболеваниях и патологических
процессах:
•	Нарушение хемотаксиса обнаружено при термических
ожогах, сахарном диабете, сепсисе, злокачественных
новообразованиях.
•	Нарушение адгезии наблюдается при гемодиализе и са-
харном диабете.
•	Нарушение фагоцитоза отмечается при сепсисе, сахар-
ном диабете, лейкемии, анемии.
Лимфатическая система при воспалении
Вторую линию защиты против флогогенов формируют лимфа-
тические сосуды, лимфатические узлы и система мононуклеарных
фагоцитов. Они вступают в действие тогда, когда локальная воспа-
лительная реакция не может противодействовать повреждению.
Экссудат, образующийся в воспаленной ткани, быстро и посто-
янно обновляется.
Защитная функция лимфатической системы обеспечивается
фиксированными макрофагами, присутствующими в лимфатических
узлах. Они осуществляют фагоцитоз бактерий и фрагментов погиб-
ших клеток, поступающих по лимфатическим сосудам. При попада-
нии в лимфатические сосуды значительного количества токсинов,
химических повреждающих факторов и бактерий возникает лимфан-
гиит (воспаление лимфатических сосудов) и лимфаденит (воспале-
ние лимфатических узлов). Лимфатические узлы становятся увели-
ченными и болезненными. Увеличение лимфатических узлов связа-
но с гиперплазией лимфоидных фолликулов и гиперплазией фагоци-
тов, расположенных в синусах лимфатических узлов.
145
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Если лимфатическая система не может задержать бактерии, и
они все же поступают в кровоток, вызывая бактериемию, то бактерии
удаляются из кровотока фиксированными фагоцитами печени, селе
зенки и костного мозга. В тех случаях, когда большое количество
бактерий поступает в кровоток, и они не могут быстро удаляться из
крови, тогда возникает опасность образования колоний бактерий на
клапанах сердца, мозговых оболочках, в почках, на суставных по
верхностях. Это приводит к эндокардиту, менингиту, абсцессу почек
и септическому артриту.
Чем может закончиться острое воспаление?
1-й исход - полное восстановление структуры и функции по-
врежденной ткани. Такой исход наблюдается, если повреждающий
фактор действует кратковременно, не вызывает значительного по-
вреждения ткани, а также тогда, когда паренхиматозные клетки ткани
способны к регенерации.
В этом случае в поврежденной ткани наблюдаются следующие
события. Прекращение действия повреждающего фактора приводит
к уменьшению образования медиаторов воспаления. В результате
нормализуется кровообращение в ткани и восстанавливается нор
мальная сосудистая проницаемость. Экссудат удаляется'из ткани
через лимфатические сосуды и частично путем реабсорбции в ве-
нозных отделах капилляров. Образовавшийся в ткани фибрин рас
щепляется плазмином. Продукты деградации фибрина удаляются
через лимфатические сосуды. Часть фибрина фагоцитируется мак-
рофагами. Прекращается поступление лейкоцитов в ткань, а остав
шиеся нейтрофилы погибают. Поврежденная ткань разрушается ли-
зосомальными ферментами, освобождающимися из погибших па-
ренхиматозных и стромальных клеток, нейтрофилов и из макрофа-
гов. Макрофаги очищают ткань от погибших клеток путем фагоцито-
за. Одновременно начинается регенерация неповрежденных клеток
и структура ткани постепенно восстанавливается.
2-й исход - формирование абсцесса. Это может наблюдаться
при инфекции, вызванной гноеродными бактериями.
3-й исход - восстановление целостности поврежденной ткани
путем замещения ее соединительной тканью (т е. развитие фибро-
за). Такое развитие событий наблюдается, во-первых, при значи-
тельном разрушении ткани, во-вторых, при повреждении ткани, не-
способной к регенерации, и в-третьих, при значительном отложении
в ткани фибрина.
4-й исход - развитие хронического воспаления.
146
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Хроническое воспаление
Хроническое воспаление - характеризуется достаточно
длительным течением, скоплением в ткани макрофагов^лим-
фоцитов и фибробластов с одновременным разрушением
ткани и восстановления её структуры. В зависимости от
стадии воспаления может преобладать либо разрушение, ли-
бо восстановление структуры ткани.
Этиология хронического воспаления
Во-первых, острое, воспаление может переходить в хрониче-
ское воспаление. Это наблюдается в рлучае продолжительного дей-
ствия флогогенного фактора или нарушения процесса заживления
ткани.
Во-вторых, хроническое воспаление часто может развиваться
без предшествующего острого воспаления. Часто оно начинается
медленно и практически без выраженных симптомов. Такой вариант
развития хронического воспаления возможен в трех случаях:
•	при длительном внутриклеточном расположении микроорга-
низмов, которые обладают низкой токсичностью, но вызывают
развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа
(например, при действии микобактерий туберкулеза);
•	при длительном нахождении в ткани плохо разрушаемого, но
потенциально токсического ^вещества (например, при силикозе
и а^б^тозе легких);
•	при иммунных реакциях, направленных против собственных
тканей (например, при ревматоидном артрите и системной
красной волчанке).
•
Патогенез хронического воспаления
В очаге хронического воспаления наблюдаются:
•	инфильтрация ткани макрофагами, лимфоцитами и плазмати-
ческими клетками;
•	разрушение ткани, вызванное в основном лейкоцитами;
•	чередующиеся периоды преобладания разрушения ткани, либо
репаративных процессов, заживления ткани путем замещения
поврежденной ткани соединительной тканью.
Роль макрофагов в хроническом воспалении
Макрофагам принадлежит ключевая роль в развитии хрониче-
ского воспаления.
147
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Накопление макрофагов в зоне хронического воспаления
имеет следующие причины:
•	Длительное поступление моноцитов из крови в ткань.
Хемотаксическими стимулами для моноцитов являются:
С5а; некоторые хемокины, образующихся активированными мак-
рофагами, лимфоцитами и другими клетками; тромбоцитарный
фактор роста, трансформирующий фактор роста р, фрагменты
расщепления коллагена, фибронектина и фибрина.
•	Локальная пролиферация макрофагов в очаге хрониче-
ского воспаления.
•	Иммобилизация макрофагов в очаге воспаления, которая
зависит от фактора, ингибирующего подвижность макрофагов
и от присутствия окисленных ЛПНП.
Центральная роль макрофагов в хроническом воспалении оп-
ределяется тем, что активированные макрофаги могут образовывать
и освобождать очень большое количество биологически активных
веществ. Активация макрофагов сопровождается увеличением их
размеров, повышением метаболизма и увеличением количества ли-
зосомальных ферментов. Активацию макрофагов вызывают
бактериальные эндотоксины, интерферону, С5а, фибронек-
тин и некоторые другие вещества.
Активированные макрофаги образуют две группы веществ, иг-
рающих важную роль при хроническом воспалении:
1.	Вещества, способные вызывать повреждение ткани:
•	активные формы кислорода,
•	протеазы,
•	факторы хемотаксиса нейтрофилов,
•	почти все компоненты системы комплемента и компонен-
ты системы свертывания крови,
•	метаболиты арахидоновой кислоты,
•	оксид азота,
•	ИЛ-1,ФНО.
2.	Вещества, приводящие к развитию фиброза:
•	факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, фактор роста
фибробластов, эпидермальный фактор роста, трансформи-
рующий фактор роста р),
•	факторы, вызывающие ангиогенез (факторы роста фибробла-
стов),
•	коллагеназы и стромолизины, участвующие в ремоделирова-
нии ткани.
148
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Роль других клеток в хроническом воспалении
Лимфоциты в большом количестве присутствуют в очагах
воспаления, вызванного иммунными комплексами, реакциями гипер-
чувствительности замедленного типа.
Привлечение лимфоцитов главным образом зависит от взаи-
модействия таких молекул адгезии как интегрина a4p1 с VCAM-1, а
также интегрина LFA-1 с ICAM-1 и от действия таких хемокинов как
RANTES и лимфотактин
^Лимфоциты и макрофаги способны взаимно активировать друг
друга^в очаТехронического воспаления. Активированные лимфоциты
образуют интерферону, который в свою очередь стимулирует мак-
рофаги. Активированные макрофаги образуют ИЛ-1 и ФИО, стимули-
рующие лимфоциты.
Плазматические клетки, присутствующие в очаге хронического
воспаления, образуют антитела против чужеродных антигенов и ан-
тигенов поврежденных компонентов ткани.
Тучные клетки могут быть активированы IgE, а также СЗа,
С5а, ИЛ-8 и др. Они образуют и освобождают метаболиты арахидо-
новой кислоты, протеиназы, ФАТ, ИЛ-1, ФНО, хемокины.
Эозинофилы присутствуют в очагах воспаления, вызванного
во-первых, паразитами, а во-вторых, - иммунными реакциями, опо-
средованными IgE. Привлечение эозинофилов зависит главным об-
разом от образования эотаксина (хемокин, семейства С-С). Эозино-
филы содержат в своих гранулах главный щелочной протеин. Это
вещество является токсичным по отношению к паразитам, но иногда
оно может оказывать повреждающее действие и на эпителиальные
клетки тканей организма человека.
В ряде случаев (например, при остеомиелите, воспалении лег-
ких) в очаге хронического воспаления может присутствовать доста-
точно большое количество нейтрофилов, хотя это более характерно
для острого воспаления.
Гранулематозное воспаление
Представляет собой особый вариант хронического воспаления,
Такой тип воспаления возникает, ;
•	в случае попадания в тканк плохо разрушаемых частиц или
бактерий (например, микобактерий туберкулеза);
•	при активации Т-лимфоцитов, плохо разрушаемыми антигена-
ми.
У
149
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
При гранулематозном воспалении в ткани накапливаются мак-
рофаги, и лимфоциты. Макрофаги превращаются в очаге воспале-
ния в эпителиоидные клетки.
Гранулематозное хроническое воспаление наблюдается, на-
пример, при туберкулезе, проказе, грибковых заболеваниях, шисто-
зомиазе, силикозе. При хроническом гранулематозном воспалении в
воспаленной ткани формируются особые образования, называю-
щиеся гранулемами.
Гранулемы - это очаги хронического воспаления, содержащие
макрофаги и фибробласты, окруженные кольцом лимфоцитов. В за-
висимости от этиологии воспаления в гранулемах могут также при-
сутствовать нейтрофилы и эозинофилы.
Особым элементом гранулем являются так называемые "эпи-
телиоидные" клетки. Они образуются из макрофагов, превративших-
ся в активно секретирующие клетки.
Заживление ткани, поврежденной в процессе воспаления
Восстановление структуры поврежденной ткани обеспечивает- .
ся: (а) регенерацией - замещением поврежденной ткани паренхима-
тозными клетками того же типа; (б) замещением участка поврежде-
ния соединительной тканью.
В большинстве случаев эти два процесса функционируют од-
новременно.
Регенерация
Ткани человеческого тела отличаются по своей способности к
регенерации. Поэтому различают 3 типа тканей:
Ткани, состоящие из лабильных клеток. К лабильным
клеткам относятся эпителиальные клетки кожи, ЖКТ, мочевыводя-
щих путей, а также клетки кроветворной и лимфоидной системы. Так
как лабильные клетки постоянно делятся, то ткани, состоящие из ла-
бильных клеток, обладают высокой способностью к регенерации.
Ткани, состоящие из стабильных клеток. Эти ткани также
обладают хорошей способностью к регенерации. В нормальных ус-
ловиях стабильные клетки характеризуются низкой митотической ак-
тивностью, так как большая их часть находится в стадии Go клеточ-
ного цикла. Однако стабильные клетки могут переходить из стадии
Go в стадию Gt и начинать делиться. К стабильным клеткам относят-
ся паренхиматозные клетки печени, почек, поджелудочной железы, а
также фибробласты, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиоци-
ты и остеокласты.
150
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Для организованной регенерации паренхиматозных клеток
важнейшее значение принадлежит базальным мембранам. Если ба-
зальные мембраны разрушаются, тогда нарушается упорядочен-
ность регенерации ткани и в результате изменяется структура вос-
становленной ткани.
Ткани, состоящие из высокоспециализированных клеток,
неспособных к делению. Такие клетки называются перманент-
ными и к ним относятся:лейроны, кардиомиоциты и клетки скелет-
ных мышц. Гибель этих клеток приводит к замещению участка по-
вреждений соединительной тканью.
Большинство тканей человеческого организма одновременно
содержит лабильные, стабильные и перманентные клетки.
Замещение поврежденной ткани соединительной тканью
Такой вариант заживления поврежденной ткани наблюдается в
трех случаях: (а) при значительном отложении фибрина в ткани в
процессе острого воспаления; (б) при повреждении больших участ-
ков ткани, (в) при хроническом воспалении.
При таком способе заживления ткани в ней скапливаются мак-
рофаги, происходит миграция и пролиферация фибробластов, и об-
разуются новые микрососуды. Фибробласты синтезируют компонен-
1ы межклеточного вещества соединительной ткани. Затем число и
.наивность фибробластов уменьшается. В большей части микросо-
< удов возникает тромбоз. Тромбированные сосуды разрушаются и
их остатки фагоцитируются макрофагами. В конечном итоге форми-
руй । ся рубец.
Новые сосуды в ткани возникают из уже существующих сосу-
дов. Этот процесс называется неоангиогенезом или неоваскуляри-
зацией Процесс образования новых капилляров состоит из несколь-
ких этапов:	У
Первый этап - локальная ферментативная деградация ба-
зальной мембраны венулы или капилляра;
Второй этап - миграция эндотелиальных клеток из сосуда в
образовавшееся отверстие по направлению к ангиогенному сти-
мулу;
Третий этап - пролиферация эндотелиальных клеток и их
миграция к ангиогенному стимулу;
Четвертый этап - формирование капиллярной трубки вокруг
мигрирующих эндотелиоцитов.
151
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Ангиогенез стимулируют некоторые медиаторы воспаления,
например, щелочной фактор роста фибробластов и сосудистый эн-
дотелиоцитарный фактор роста.
Так как в новых сосудах контакты между эндотелиоцитами не
являются плотными, то это способствует повышенной сосудистой
проницаемости. Поэтому грануляционная ткань имеет некоторую
отечность.
* Системный ответ при воспалении (острофазный ответ)
Это комплексный неспецифический, быстро развивающийся
ответ организма на повреждение ткани флогогенными факторами.
Главными компонентами острофазного ответа являются: (1)
изменение функции печени; (2) развитие лейкоцитоза; (3) развитие
лихорадки.
Основная роль в развитии острофазноср^увета принадлежит
образованию и действию ИЛ 1, ИЛ-6, ФНО, ИФ^Тамма.
Изменение функции печени:
•	Увеличение^ахвата аминокислот из печени гепатоцитами.
•	Увеличение синтеза в гепатоцитах ферритина.
•	Увеличение синтеза и секреции сгтедуюЩихлротеинов:
(а)	церулоплазмина, СЗ, С4 и фактора В (группа I протеинов
"позитивного острофазного ответа” - их концентрация в
плазме увеличивается приблизительно на 50%);
(б)	гаптоглобина, фибриногена, а1-Р1, а1- антихимотрипсина
и а1-кислого гликопротеина (группа II протеинов "позитивно-
го острофазного ответа" - их концентрация в плазме увели-
чивается приблизительно в 2 - 4 раза);
(в)	С-реактивного протеина, сывороточного компонента А
амилоида (группа III протеинов "позитивного острофазного
ответа" - их концентрация в плазме увеличивается прибли-
зительно в 100 - 1000 раз).
•	Уменьшение синтеза и выделения в кровь альбумина, транс-
феррина (главный транспортный белок для ионов железа) и
транстиреина (транспортный белок для тироидных гормонов,
ретинола и прогестерона).
Увеличение содержания С-реактивного протеина в плазме кро-
ви в 10 - 1000 раз наблюдается в пределах 5-10 часов после начала
острофазного ответа. Двух - трехкратное увеличение альфа-1-
152
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
антитрипсина, альфа-1-кислого гликопротеина и гаптоглобина в
плазме крови отмечается примерно через 24 - 48 часов. Увеличение
(максимум двукратное) церулоплазмина, СЗ и С4-компонентов в
плазме крови наблюдается приблизительно через 2 - 3 дня.
Уменьшение содержания в плазме трансферрина и сопутст-
вующее этому увеличение синтеза в гепатоцитах ферритина приво-
дят к уменьшению содержания железа в зонах воспаления.
Характеристика некоторых белков о^рофазного ответа:
Церулоплазмин	Л
•	Является^главным транспортным белком для меди, f
•	Участвует в антиоксидантной защите.
•	Обладает ферроксидазной активностью (Fe2+ -» Fe3+). Fe2 ос-
вобождается из гемоглобина, a Fe3+ связывается с трансфер-
ритином. Поэтому церулоплазмин может удалять избыток ио-
нов железа из зон воспаления.
Гаптоглобин
•	.Связывает гемоглобин, значит, удаляет ионы железа из облас-
ти воспаления.
•	Обладает антипротеазной активностью.
•	Имеет бактерицидную активность.
al-протеиназный ингибитор
•	Является главным ингибитором протеиназ, входящих в сле-
дующие протеолитические системы - гемокоагуляции, фибри-
нолиза, кининогенеза и комплемента. Это позволяет а1-Р1 ре-
гулировать активность воспалительного процесса.
•	Связывая IgA в сыворотке и секретах слизистых оболочек, за-
щищает их от протеолиза бактериальными протеиназами.
•	Способен подавлять активность NK-клеток.
С-реактивный протеин (СРП)
•	Связываясь с бактериями, вызывает, во-первых, набухание их
капсулы и, во-вторых, - активацию системы комплемента на
поверхности бактерий.
•	Связываясь с компонентами некротизированной ткани, способ-
ствует их фагоцитозу.
•	Взаимодействуя с аутоантигенами (в особенности с хромати-
ном), препятствует развитию аутоиммунных реакций^
Быстрое увеличение содержания СРП в сыворотке крови при
воспалении делает его хорошим маркером воспаления.
153
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Особое значение принадлежит СРП в диагностике воспаления
у новорожденных. Это объясняется тем, что СРП образуется уже че-
рез три дня после рождения ребенка. В это время другие белки ост-
рофазного ответа еще не образуются или же они образуются в очень
небольших количествах.
СРП может способствовать развитию жировой эмболии, возни-
кающей на второй день после значительной травмы или операции.
Механизм: травма/хирургическая операция -+ увеличение син-
теза СРП -> агглютинация ЛПНП или жировых частиц, содержащих-
ся в питательных смесях, используемых для парентерального пита-
ния, с помощью СРП -> активация системы комплемента на форми-
рующихся частичках -> привлечение к образовавшимся частичкам
лейкоцитов и тромбоцитов -> формирование эмболов, состоящих из
липидов, тромбоцитов и лейкоцитов.
Развитие лейкоцитоза
Первоначальное увеличение содержания лейкоцитов в крови
связано с их демаргинацией под действием кортизола^Пик концен-
трации кортизола наблюдается почти через о^авотпосле начала
воспаления. Кортизол приводит к откреплению лейкоцитов от эндо-
телия венул. В норме примерно 55% нейтрофилов составляют так
называемый'^пристеночный пул". . .
ИЛ-1 и ^ФНО^ вызывают освобождение зрелых лейкоцитов, а
также лейкоцитов, находящихся на последних стадиях дифференци-
ровки из так называемого "постмитотического резерва" костного моз-
га.
Кроме того, ИЛ-1 и ФИО увеличивают продукцию в красном ко-
стном мозге колонийстимулирующих факторов, что усиливает обра-
зование лейкоцитов в красном костном мозге.
Развитие лихорадки
ИЛ-1, ФИО, ИЛ-6, ИФ-гамма, поступающие в кровоток из очага
воспаления, гематогенно доставляются в центр терморегуляции ги-
поталамуса. Здесь они смещают "установочную точку" регуляции
температуры тела на новый, более высокий уровень. Теплоотдача
снижается, а теплопродукция усиливается и тело человека «разо-
гревается».
I МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Медиаторы воспаления - биологически активные вещества,
образующиеся в процессе воспаления. Действие этих веществ регу-
154
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
лирует ход воспалительного процесса: изменение микроциркуляции,
увеличение сосудистой проницаемости, адгезию и трансмиграцию
лейкоцитов, а также ангиогенез и восстановление структуры повреж-
денной ткани.
Медиаторы воспаления имеют клеточное и гуморальное проис-
хождение.
Медиаторы клеточного происхождения
Вазоактивные амины: гистамин и серотонин
Гистамин образуется из гистидина и содержится в тучных клет-
ках, базофилах и тромбоцитах. Стимуляторами освобождения гис-
тамина из гранул тучных клеток являются: (1) физические факторы
(холод, тепло, травма, вибрация), (2) IgE, (3) анафилатоксины СЗа и
С5а, (4) цитокины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8), (5) гистамин-освобождающие
протеины лейкоцитов, (6) ряд эндогенных «катионных» пептидов.
Эффекты гистамина: снижение тонуса артериол вследствие стиму-
ляции образования в эндотелии оксида азота и простациклина, уве-
личение сосудистой проницаемости, стимуляция адгезии лейкоцитов
к эндотелию, бронхоконстрикция и увеличение секреции слизи в ды-
хательных путях.
Серотонин синтезируется из L-триптофана и содержится в
тромбоцитах и энтерохромафинных клетках. Освобождение серото-
нина из тромбоцитов стимулируется тромбином, коллагеном, АДФ.
При нормально функционирующем эндотелии серотонин вызывает
вазодилятацию, так как стимулирует образование оксида азота в эн-
Ьотелиоцитах. При нарушении функции эндотелия серотонин вызы-
вает вазоконстрикцию.
Метаболиты арахидоновой кислоты
Действие метаболитов арахидоновой кислоты
Эффект___________
Вазоконстрикция
Вазодилятация
Увеличение сосудистой прони-
цаемости
Хемо1аксис, адгезия лейкоци-
тов
Медиатор
Тромбоксан А2, Лейкотриен С4, Д4, Е4
Простациклин, ПГЕ2
Лейкотриены С4, Д4, Е4
Лейкотриен В4, НЕТЕ
155
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Образование метаболитов арахидоновой кислоты
Фосфолипиды мембраны
^Фосфолипазы Дт,
НЕТЕ"<"“ НРЕТЕ"<-----Арахидоновая кислота
Липокси-
геназы
5-НЕТЕ-*---5-НРЕТЕ
I
Лейкотриен А4
I
Лейкотриен В4
Лейкотриен С4
i
Лейкотриен Д4
I
Лейкотриен Е4
Циклооксигеназа
Простагландин G2
I
Сокращения: НРЕТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты,
НЕТЕ - гидроэйкозатетраеновые кислоты
Фактор активации тромбоцитов
(1-алкил-2-ацетил-глицеро-3-фосфохолин)
Стимул
Клеточная мембрана
Клетки образующие ФАТ:
нейтрофилы
эозинофилы
базофилы/тучныс клетки
моноциты/макрофаги
тромбоциты
эндотелиоциты
гломерулярные мезангиальные клетки
Арахидоновая
кислота
Основные эффекты ФАТ:
увеличение сосудистой проницаемости
бронхоконстрикция
адгезия нейтрофилов
активация нейтрофилов и тромбоцитов
стимуляция синтеза метаболитов арахи-
доновой кислоты в лейкоцитах и др клс i ках
156
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Содержимое гранул фагоцитов.
Нейтрофилы, моноциты и макрофаги содержат в своих лизо-
сомах большое количество биологически активных веществ. Осво-
бождение этих веществ вносит важный вклад в развитие воспале-
ния.
Нейтрофилы имеют два типа лизосомальных гранулез) спе-
цифические гранулы, содержащие лактоферрин, катионные анти-
микробные пептиды, лизоцим, молекулы адгезии, активатор плазми-
ногена, фосфолипазу А2; (б^зурофильные гранулы, содержащие
миелопероксидазу,; лизоцим, катионные протеины, эластазу, катеп-
син G, дефенсины, неспецифическую коллагеназу, фосфолипазу А2.
Специфичекие гранулы освобождаются из нейтрофилов под дейст-
вием низких концентраций активаторов. Азурофильные гранулы ос-
вобождаются под действием на нейтрофилы высоких концентраций
активаторрв.
Катионные протеины представляют собой гетерогенную группу
протеинов, способных увеличивать сосудистую проницаемость и
стимулировать хемотаксис лейкоцитов.
Катионные антимикробные пептиды имеют следующие свойст-
ва: вызывают лизис бактерий; стимулируют дегрануляцию тучных
клеток; усиливают хемотаксис нейтрофилов, Т-хелперов и моноци-
юв; усиливают фагоцитоз бактерий даже при отсутствии их опсони-
зации, ингибируют тканевый активатор плазминогена, ускоряя обра-
зование фибрина, задерживающего распространение бактерий в
1кани, вызывают хемотаксис фибробластов; усиливают образование
хемокинов; усиливают пролиферацию Т-хелперов и др.
Нейтральные протеиназы (эластаза, неспецифическая колла-
геназа, катепсин G) способны разрушать компоненты межклеточного
матрикса. Эластаза и катепсин G могут прямо активировать систему
комплемента.
Цитокины
Это растворимые гликопротеины, не являющиеся иммуногло-
булинами, образующиеся и освобождающиеся различными клетками
организма человека (активированными лимфоцитами, макрофагами,
эндотелиоцитами, эпителиальными клетками, фибробластами), дей-
ствующие аутокринно или паракринно в пико- и наномолярных кон-
центрациях. Все цитокины можно разделить на пять классов в зави-
симости от их функции или природы клеток-мишений.
1.	Цитокины, регулирующие функцшо^пимфоиитов.
Цитокины этой группы регулируют активацию? деление и диф-
ференциацию лимфоцитов. Так, ИЛ-2 и ИЛ-4 стимулируют деление
157
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
лимфоцитов, а ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста подавляют
иммунный ответ лимфоцитов.
2.	Цитокины, вовлеченные в регуляцию естественной
.отентности организма человека.
В эту группу входят ИЛ-10, фактор некроза опухоли-а, а также
интефероны I типа (интерферон-а и интерферон-0) и ИЛ-6.
3.	Цитокины, активирующие ^летки, участвующие в~воспале-
уиц^Они активируют макрофаги в процессе клеточного иммунного
ответа. К ним относятся интерферон-у, фактор некроза опухоли-а,
фактор некроза опухоли-р (лимфотоксин), ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-12.
4.	Хемокины. Эта группа цитокинов обеспечивает избиратель-
ное привлечение лейкоцитов в очаги воспаления.
бЛЦитокины, стимулирующие гемопоэз. Они стимулируют про-
лиферацию и дифференциацию лейкоцитов. К ним относятся ИЛ-3,
ИЛ-7, колонийстимулирующие факторы для гранулоци-
тов/макрофагов, макрофагов, гранулоцитов и ’’фактор стволовой
клетки”.
Интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-а являются наиболее
важными провоспалительными цитокинами. Они оказывают сле-
дующее действие: (а) изменяют функциональные свойства эндоте-
лиоцитов (усиливается Ъдгезия и увеличивается количество при-
липших к эндотелию лейкоцитов); вызывают синтез фактора актива-
ции тромбоцитов; увеличивают прокоагулянтные свойства эндотелия
- снижают образование тромбомодулина, уменьшают синтез ткане-
вого активатора плазминогена, увеличивают синтез ингибитора ак-
тиватора плазминогена, стимулируют синтез тканевого фактора); б)
изменяют свойства фибробластов (стимулируют их пролиферацию,
увеличивают синтеТколлагена и коллагеназ); в) вызывают развитие
"острофазнойвоспалительной реакции” (лихорадку, снижение аппе-
тита, сонливость, увеличение образования белков ’’острофазной
воспалительной реакции", изменения системного кровообращения,
нейтрофилию).
Факторы роста - группа биологически активных веществ (спе-
цифические полипептиды), влияющих на миграцию, пролиферацию и
дифференциацию клеток. Некоторые из факторов роста не облада-
ют выраженной специфичностью и способны действовать на многие
типы клеток организма, тогда как другие характеризуются избира-
тельным действием только на определенные типы клеток.
Эпидермальный фактор роста. Образуется многими клет-
ками. Является митогеном для эпителиальных клеток, фибробластов
и гепатоцитов.
158
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
Тромбоцитарный фактор роста. Представляет собой ди-
мер, состоящий из А и В полипептидных цепей. Существует три изо-
формы тромбоцитарного фактора роста: ДА, АВ и ВВ. Тромбоцитар-
ный фактор роста содержится в гранулах тромбоцитов, а также об-
разуется активированными макрофагами, эндотелиоцитами и глад-
комышечными клетками сосудов. Он вызывает миграцию и проли-
ферацию фибробластов, гладкомышечных клеток сосудов и моноци-
тов.
Факторы роста фибробластов. Образуются различными
клетками. Вызывают миграцию фибробластов, макрофагов, эндоте-
лиоцитов и эпителиальных клеток в область поврежденной ткани, а
также стимулируют ангиогенез (образование новых сосудов из уже
существующих).
Сосудистый эндотелиальный фактор роста. Образуется
многими клетками. Рецепторы к нему имеются главным образом на
эндотелиоцитах. Вызывает образование сосудов у эмбриона (васку-
логенез) и стимулирует ангиогенез.
Трансформирующий фактор роста р. Образуется различ-
ными клетками. Стимулирует миграцию фибробластов, синтез в них
коллагена и подавляет синтез колл а ген ад. Такое действие способст-
вует образованию соединительной ткани. В зависимости от концен-
трации может стимулировать или ингибировать пролиферацию фиб-
робластов и гладкомышечных клеток. В низких концентрациях он
стимулирует синтез тромбоцитарного фактора роста, т.е. проявляет
митогенные свойства. В высоких концентрациях он подавляет экс-
прессию рецепторов для тромбоцитарного фактора роста, т.е. по-
давляетгюолиферацию клеток.	____
\ ^Медиаторы гуморального происхождения \
Эти'медиаторы образуются при активации системы свертывания
крови и фибринолиза, калликреин-кининовой системы и системы
комплемента.
Система свертывания крови и фибринолиза
Активный фактор Хагемана вызывает: (1) образование кининов
через активацию калликреин-кининовой системы, (2) активацию сис-
темы свертывания крови с образованием тромбина, активного фак-
тора X, и фибринопептидов - веществ, обладающих провоспали-
тельными свойствами, (З)^активацию системы фибринолиза с обра-
зованием плазмина и продуктов деградации фибрина, (4) активацию
системы комплемента через образование плазмина.
Активация системы свертывания крови обеспечивает превра-
щение фибриногена в фибрин. При этом образуются фибринопепти-
159
РАЗДЕЛ 5: ВОСПАЛЕНИЕ
ды, увеличивающие сосудистую проницаемость и вызывающие хе-
мотаксис лейкоцитов. Тромбин увеличивает адгезию лейкоцитов к
эндотелию и вызывает пролиферацию фибробластов. Фактор Ха
увеличивает сосудистую проницаемость и вызывает адгезию лейко-
цитов к эндотелию.
При активации фибринолитической системы образуется^пдаз^
мин, который расщепляет фибрин до растворимых продуктов дегра-
дации фибрина. Они увеличивают сосудистую проницаемость, по-
вышают чувствительность сосудов к действию сосудорасширяющих
факторов и стимулируют хемотаксис лейкоцитов. Кроме того, плаз-
мин активирует систему комплемента.
Калликреин-кининовая система.
Превращение прекалликреина в калликреин под действием ак-
тивного фактора Хагемана и тканевых протеиназ приводит к расще-
плению кининогена с образованием брадикинина. Брадикинин вызы-
вает вазодилятацию, увеличивает сосудистую проницаемость и сти-
мулирует болевые (ноцицептивные) рецепторы.
Система комплемента.
При активации системы комплемента по классическому, аль-
тернативному и пектиновому путям образуется ряд биологически ак-
тивных продуктов: (а) пептиды СЗа и С5а, которые активируют туч-
ные клетки и базофилы с освобождением гранул из этих клеток? (б)
пептид С5а, который активирует нейтрофилы (освобождение лизо-
сом и стимуляция "дыхательного взрыва) и эндотелиоциты (увели-
чение адгезии лейкоцитов); (в) пептиды СЗа, С5а и мембраноата-
кующий комплекс С5Ь-9, которые изменяют микроциркуляцию через
активацию нейтрофилов, эндотелиоцитов и тучных клеток; (г) мем-
браноатакующий комплекс С5Ь-9, изменяющий фенотипические
свойства клеток или вызывающий их лизис.
160
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
Раздел
6
Патофизиология терморегуля-
ции: лихорадка и гипертермия
ЛИХОРАДКА
Известно, что температура как физический параметр влияет на
все биологические процессы и функции. Реакции на изменения тем-
пературы окружающей среды и биологических объектов и их адапта-
ция к ним весьма многообразны. Одной из сложных физиологических
и патофизиологических реакций при этом является лихорадка.
Лихорадка (febris, лат.; pyrexia, по-греч.) - это типовой па-
тологический процесс, который возникает в организме теп-
локровных (гомойотермных) животных и человека и характе-
ризуется повышением температуры тела в результате пе-
ренастройки функции системы терморегуляции для поддер-
жания температуры тела на более высоком, чем в норме
уровне.
Лихорадка - это один из наиболее универсальных (и во многом
стереотипных) отличительных признаков определенных групп болез-
ней человека и животных. Она всегда считалась одним из карди-
нальных признаков болезни. Лихорадка развивается не только у
млекопитающих и птиц, но даже и у пойкилотермных животных -
рептилий, амфибий и рыб, хотя механизмы терморегуляции у этих
животных носят рудиментарный характер. Некоторая особая форма
терморегуляции характерна для животных, впадающих в «зимнюю
161
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
спячку» (или в спячку, вообще) - состояние «гибернации». В процес-
се обычной активности эти животные являются гомойотермными су-
ществами, но в процессе «спячки» температура их тела снижается, а
метаболизм происходит на более низких (экономически выгодных)
уровнях. Главным источником внутреннего тепла в животном орга-
низме является мышечная работа. Адреналин и норадреналин бы-
стро, но кратковременно усиливают теплопродукцию. Усиление
функции щитовидной железы посредством освобождения тироидных
гормонов обеспечивает более медленное, но продолжительное уве-
личение теплопродукции. Мощным источникам тепла является так
называемый «бурый» или «коричневый» жир, особенно у детей. Этот
жир называют«биологической грелкой». В процессе эволюции лихо-
радка у гомойотермных животных и человека прежде всего сфор-
мировалась как ответ на проникновение в организм микробов и их
токсинов и возникает как следствие перенастройки терморегуляции
на новый уровень поддержания температуры тела, выше нормально-
го. Биологический “термостат” перенастраивается на сохранение
температуры тела_наурбвнё выш£.+,37^С. По современным научным
данным практически здоровые люди в возрасте от 18 до 40 лет име-
ют среднюю величину температуры в ротовой полости 36,8 ± 0,4°С.
Ректальная температура почти на 0,4°С выше. В утренние часы тем-
пература тела несколько ниже, чем в вечерние. У большинства прак-
тически здоровых людей верхней границей нормальной температуры
тела в ротовой полости считают утром 37,2°С, а вечером - 37,7°С.
Обычные колебания температуры тела человека в течение дня око-
ло 0,5°С, тогда как у выздоравливающих людей, имевших лихорадку,
эти колебания достигают более 1,0оС. У людей в состоянии гипер-
термии (перегревания) не наблюдается заметных дневных колеба-
ний температуры тела. Под гипертермией следует понимать такое
состояние, при котором наступает полная разрегулировка меха-
низмов терморегуляции с утратой способности этих механизмов
поддерживать соответствующий безопасный для жизнедеятель-
ности организма уровень температуры тела. Это может быть ре-
зультатом воздействия на организм человека высокой температуры
окружающей среды - явление перегревания (собственно гипертер-
мия), тепловой и/или солнечный удар, либо быть результатом чрез-
мерно сильного действия на организм пирогенных факторов на фоне
генетической особенности организма человека, например, при мута-
ции гена, расположенного в длинном плече 19 хромосомы - гена
«рианодинового рецептора». Считается, что более низкая темпера-
тура в полости рта, чем ректальная, объясняется охлаждением тка-
162
РАЗДЕЛЕ: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
ней ротовой полости в процессе дыхания. Об этом важно помнить
при измерении температуры тела в ротовой полости больных людей,
страдающих респираторной инфекцией с частым дыханием или с
явлениями гипервентиляции легких. Температура, измеряемая в
нижних отделах пищевода, отражает уровень температуры внутрен-
них сред тела человека. Её называют «температурой сердечника»
человеческого тела или «температура внутренних сред тела (серд-
цевины тела)», «глубокая температура тела». Измерение темпера-
туры слуховой перепонки (температура тимпанической мембраны)
может отражать влияние воздействия тепловой энергии на человека
извне путём радиации (per radiationem). Наконец, следует знать, что
колебания температуры тела женского организма зависят от колеба-
ний овуляторного цикла. Утренняя температура тела здоровой жен-
щины обычно ниже за две недели перед овуляцией. Затем темпера-
тура тела нарастает в среднем на 0,6°С в начале овуляции и остает-
ся на этом уровне до начала менструации. Температура тела может
несколько повышаться после приема пищи. Температура тела может
изменяться при беременности и у людей с дисфункцией эндокринной
системы. У новорождённых детей температура тела может заметно
колебаться и иногда зависеть от особенностей «пеленания» (укуты-
вания) ребёнка. У пожилых и очень старых людей механизм термо-
регуляции может быть резко ослаблен. Они даже при тяжелой ин-
фекционной патологии не могут развевать выраженной лихорадоч-
ной реакции.	*	/	.	7 ' г "
Согласно современной Классификации лихорадки в зависи-
мости от степени повышения температуры тела различают:
Па) субфебрильную лихорадку, когда температура внутренних
сред тела человека повышается не более, чем на 1°С от верхнего
диапазона нормы (36,6 - 37,2°С): 37,3 до 38°С;	/f
б) умеренную лихорадку - температура 38,1- 39°Crf2lWf^rA-'
в) высокую лихорадку - температура 39,1 - 40°С;р/^О (J / И
г) чрезмерную или гиперпиретическую лихо^а^ку^Ч^ле
ние гиперпирексии) - температура тела + 41,1°С и выше^-В^лослед-
нем случае обычно можно наблюдать срыв механизмов терморегу-
ляции и возникновение склонности к гипертермии или к злокачест-
венной гипертермии. Под гипертермией понимают «перегревание»
тела человека или животных. Особое значение для физиологии, па-
тофизиологии и клинической медицины имеют два вида лихорадки -
длительное сохранение субфебрильной лихорадки и лихорадка не-
ясной этиологии. Последняя может характеризоваться изменения-
ми температурной кривой перемежающегося типа или субфебрили-
163
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
тетом. Принято обозначать термином “субфебрильная лихорадка”
состояние подъема температуры тела в диапазоне 37,1 - 38,0°С, ес-
ли длительность лихорадки не превышает двух недель. Если суб-
фебрильная лихорадка продолжается более двух недель, месяцы, а
иногда годы, то для характеристики такой лихорадки принят термин
“субфебрилитет". Различают, кроме того, “низкий субфебрилитет”
(температура тела 37,1- 37,5°С) и “высокий субфебрилитет" (темпе-
ратура тела 37,6 - 38°С). Более того, описан субфебрилитет инфек-
ционной, опухолевой или иммуноконфликтной природы ( встречает-
ся наиболее часто среди всех случаев субфебрилитета), и
“функциональный субфебрилитет”, когда нельзя установить наличие
экзогенного пирогенного факторов (см. «Большая медицинская эн-
циклопедия», 1985, т.24, с. 336-338). Выделение лихорадки неиз-
вестной этиологии в отдельную группу, при которой температура
тела может превышать 38,3°С («пер ректум») в течение трех недель
и более, обусловлено тем, что не при всех видах лихорадки на про-
тяжении не менее одной недели обследования пациента не удаётся
определить точную причину возникновения этой лихорадки. У взрос-
лых людей причинами развития лихорадки этого типа могут быть
инфекционные патогены, болезни, поражающие соединительную
ткань (коллагенозы) или опухолевые заболевания, чаще всего лей-
кемия или лимфома. Улучшение методов диагностики позволило
выделить из группы болезней с характерной лихорадкой неясной
этиологии, например болезнь Стилля (Штилля), саркоидоз, хрониче-
ский колит или височный артериит.
В связи с тем, что при возникновении лихорадки повышенная
температура тела в течение суток может подвергаться иногда значи-
тельным колебаниям, выделяют несколько типов лихорадки по ха-
рактеру температурных кривых. Необходимо учесть, что самые
различные модифицирующие факторы, например, применение жа-
ропонижающих средств и антибиотиков и т.п., существенно влияют
на характер температурных кривых. Поэтому в настоящее время
особенности температурных кривых не являются ведущими, патог-
номоничными, признаками некоторых форм инфекционной патоло-
гии, как это считалось до середины 20 века.
Лихорадка постоянного munajfebris continue), при которой су-
точные колебания температуры обычно не более 1°С (сыпной тиф,
брюшной тиф, крупозная пневмония). Лихорадка послабляющего
(ремиттирующего) типа (febris remittens) - суточные колебания
температуры в пределах 1,5 - 2°С (туберкулез). Перемежающаяся
лихорадка (febris intermittens, relapsed, no-англ.), при которой наблю-
164
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
дается большие размахи суточной температуры со снижением ут-
ренней температуры до нормы или ниже (малярия, некоторые септи-
ческие заболевания, болезни печени, туберкулёз). Одной из форм
лихорадки этого типа является лихорадка при малярии, вызванной
Plasmodium vivax - «трехдневная малярия» или tertiana. Приступы
лихорадки появляются на первый и третий день, а в промежутках
между ними температура тела нормальна. При «малярии квартана»
(четырехдневная малярия) приступы лихорадки возникают на пер-
вый и четвертый день - quartana (Plasmodium malariae). Переме-
жающаяся лихорадка наблюдается при “болезни укуса крысы” (содо-
ку или “rat-bite fever’’), а также при инвазии инфекции типа Boreilia.
При этом в течение нескольких дней появляется лихорадка, которая
в течение последующих нескольких дней сменяется периодами нор-
мальной температуры. Описана “лихорадка Пел-Эбштейна” (Pei-
Ebstein fever), продолжительностью от трёх до десяти дней, после
чего в течение 3-10 дней наступает “афебрильный период”, т.е.
температура тела нормализуется. Такая лихорадка характерна как
патогномоничный сигнал болезни Ходчкина (лимфогрануломатоз)
или для некоторых других видов лимфомы. Изнуряющая или исто-
щающая лихорадка (febris hectica). - суточные колебанияТемперату-
ры достигают 3 - 5°С ( сепсис ), причем колебания температуры
очень быстрые - температура быстро повышается и быстро падает.
При атипичной лихорадке (febris athypica) не наблюдается сколько-
нибудь закономерных колебаний суточной температуры, как это бы-
вает при сепсисе. Атипичная или апериодическая лихорадка наблю-
дается у людей, страдающих «семейной (наследственной) среди-
земноморской лихорадкой» - форма гемолитической анемии. Лихо-
радка извращённого (febris inversus) типа характеризуется утренним
подъемом температуры тела и её снижением в вечерние часы суток.
Наблюдается при легочной форме туберкулёза и при некоторых сеп-
тических состояниях. Лихорадка возвратного типа {febris recurrens),
при которой периоды подъема температуры в течение нескольких
дней сменяются периодами нормальной температуры, а через не-
сколько дней лихорадка развивается снова. Это наблюдается при
возвратном тифе	.
Этиология и патогенез лихорадки
Регуляция температуры тела обеспечивается функцией гипо-
таламуса, точнее работой его нейронов, которые сконцентрированы
в «преоптическом ядре переднего и заднего отдела гипоталамуса».
165
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
«Разогревание» тела человека наступает в результате смещения
точки отсчета внутренней температуры тела на более высокий уро-
вень. При этом происходит активация функции нейронов сосудодви-
гательного центра, которые отвечают за вазоконстрикцию. Тепло-
продукция усиливается благодаря возникновению «озноба» с мы-
шечным дрожанием (chill, no-англ.), усиленного выброса адреналина
и норадреналина, активации волевых усилий человека (человек бес-
покоится, пытается тепло укрыться и принимает позу «свернувшего-
ся калачиком (в клубок)»). Одновременно развивается спазм кожных
сосудов, артериол и венул, что приводит к уменьшению поверхности
теплоотдачи и способствует уменьшению или прекращению потоот-
деления. Охлаждение кожных сосудов делает их более чувствитель-
ными к катехоламинам (норадреналину и адреналину). Благодаря
сокращению артериол и венул кожи, кровь быстрее оттекает (шунти-
руется) во внутренние среды тела и больше тепла в нем сохраняет-
ся. Спазм сосудов начинается прежде всего в тканях верхних и ниж-
них конечностей. Поэтому кровоток как бы шунтируется и в большей
степени притекает ко внутренним органам. Кровоток в коже резко
падает. Кожное тепло быстро теряется и человек ощущает «холод».
Появляется озноб - мышечная дрожь, при котором усиливается теп-
лопродукция в соматической мускулатуре. Иногда озноб отсутствует,
если температура крови достаточно высокая. Одновременно усили-
вается теплопродукция в печени, притом что существенно уменьша-
ется теплоотдача. Люди обычно стараются укутаться, чтобы согреть-
ся, и температура тела повышается быстрее. Как только термочув-
ствительные нейроны гипоталамуса заканчивают перенастройку на
новую «точку отсчёта» температуры тела, начинается терморегуля-
ция на новом более высоком уровне для поддержания более высо-
кой температуры тела. Если теперь применить жаропонижающие
средства, или концентрация пирогенных факторов уменьшается, то
возникает генерализованная вазодилатация, появляется усиленное
потоотделение и температура тела снижается.
Терморегуляция представляет собой сочетание местных и об-
щих реакций, направленных на поддержание внутренней температу-
ры тела в оптимальном для организма диапазоне. Главным центром
терморегуляции является гипоталамус, хотя и другие отделы цен-
тральной нервной системы также участвуют в терморегуляции. Пре-
оптическая зона гипоталамуса представляет собой своеобразный
биологический терморегулятор тела человека как «термостата».
«Термочувствительные нейроны» (“холодовые” и “тепловые”) распо-
ложены в передней гипоталамической области, куда поступает ин-
166
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
формация от периферических терморецепторов. Нейроны гипотала-
муса обладают также непосредственной чувствительностью к тем-
пературным колебаниям, например, крови. Именно термочувстви-
тельные нейроны гипоталамуса защищают организм человека от пе-
регревания, потому что в глубоких отделах носовой полости и во
внутреннем ухе температура тканей практически такая же как в гипо-
таламусе. Эта температура адекватно воспринимается «термоней-
ронами», которые располагаются в передних отделах гипоталамуса.
Разрушение этих нейронов гипоталамуса приводит к гипертермии.
Ректальная температура увеличивается до 43°С. Если произвести
перерезку ткани мозга на уровне рострального отдела среднего моз-
га, то, несмотря на такую «децеребрацию», некоторая способность к
терморегуляции сохраняется. При стимуляции переднего гипотала-
муса возникает вазодилатация в коже и усиливается потоотделенйГ57~
а^температура тела понижается вследствие усиления теплоотдачи.
С гимуляция нейронов заднего гипоталамуса вызывает симптомы оз-
ноба и мышечную дрожь, а разрушение нейронов заднего гипотала-
муса приводит к падению температуры тела. Роль «заднего отдела»
шпоталамуса состоит в интеграции температурной информации от
периферических и центральных афферентных систем, управляющих
механизмами физической и химической терморегуляции. Передатчи-
ком (нейротрансмиттером) сигналов в «холодовом» отделе центра
терморегуляции у приматов и человека является серотонин, тогда
как при стимуляции «теплового» отдела эта передача сигналов осу-
ществляется посредством норадреналина. Считается, что некоторые
пептиды также могут быть нейротрансмиттерами, но их значение
еще только исследуется. С периферии колебания температуры пе-
редаются от «тепловых» и «холодовых» тканевых рецепторов. Чис-
ленность холодовых рецепторов значительно выше, чем тепловых.
Например, в коже холодовых рецепторов в десятки раз больше, чем
тепловых. Поэтому кожные терморецепторы информируют прежде
всего о холодовых, а не тепловых раздражителях. При значительном
охлаждении кожи возникает рефлекторная реакция, направленная
на усиление теплопродукции - мышечная дрожь, озноб, уменьшение
потоотделения, вазоконстрикция сосудов кожи. В отдельных частях
тела находятся «глубокие температурные рецепторы» - в спинном
мозгу, в ткани органов брюшной полости и в крупных венозных
стволах или вокруг них. Их физиологическое значение состоит ско-
рее всего в восприятии температурных колебаний в так называемой
«сердцевине тела». Физиологическое значение центра терморегуля-
ции состоит в сохранении температурного гомеостаза, посредством
167
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
уравновешивания процессов теплопродукции и теплоотдачи. Осуще-
ствляется это благодаря тому, что центр терморегуляции работает
как некое кибернетическое устройство, в точно заданном режиме,
а колебания температуры допускаются только в узких пределах от
“установочной точки”. Таким образом, организм человека можно рас-
сматривать как биологический термостат, температура которого це-
ликом зависит от того, на какую температурную точку «поставлен»
терморегулятор, т.е. как настроен соответствующий центр головного
мозга. Расположение установочной точки температуры может быть
изменено в двух случаях: либо при чрезвычайно сильном воздейст-
вии (перегревание, гипотермия - замерзание, переохлаждение тела
или гипоксия), когда этот механизм полностью или частично выво-
дится из строя, либо под действием пирогенов, когда установочная
точка смещается на более высокий уровень.
Лихорадку вызывают многочисленные пирогенные факторы
(от греч. - pyros - жар, огонь) инфекционной и неинфекционной при-
роды. Ещё раз отметим, что повышение температуры тела при лихо-
радке обусловлено тем, что актуальная температура тела находится
ниже новой “установочной точки”. Это активирует механизмы тепло-
продукции и механизмы, ограничивающие теплоотдачу. Возникает
озноб, вазоконстрикция в коже. Выраженность этих реакций зависит
от температуры окружающей среды. В эксперименте показано, что
после инъекции пирогена температура тела повышается главным
образом в результате увеличения теплопродукции, если температу-
ра окружающей среды относительно низкая. При высокой темпера-
туре окружающей среды разогревание организма “лихорадящего”
животного обусловлено главным образом уменьшением теплоотда-
чи. Различают экзогенные и эндогенные пирогены.
Экзогенные пирогены - это микробы, продукты микробного
загрязнения (их токсины, например, эндотоксины или экзотоксины), а
эндогенныеи пирогены - это продукты, образующиеся в самом ор-
ганизме человека, например, лейкоцитарного происхождения. По-
этому можно выделить первичные и вторичные пирогены. Первич-
ные пирогены, попадая в организм человека, стимулируют выработ-
ку вторичных пирогенов и посредством их действия на центр термо-
регуляции вызывают повышение температуры тела. Отсюда, вполне
можно называть первичные пирогены собственно «этиологическими
факторами лихорадки», а вторичные пирогены - «патогенетическими
факторами лихорадки». Достаточно хорошо изучено пирогенное
действие эндотоксина грамотрицательных микробов - липополиса-
харида или «классического пирогена». Эндотоксин является высоко-
168
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
токсичным пирогенным соединением для человека. В дозе всего 2,0
- 3,0 нанограмма/кг у испытуемых добровольцев он вызывает лихо-
радку и распространённые симптомы «недомогания» (malaise - не-
домогание, no-англ.), характерные для лихорадки. Эндотоксины со-
стоят из липидной, полисахаридной и белковой частей своей моле-
кулы. Способностью вызывать лихорадку обладает липидная часть
эндотоксина - липид А. Ничтожно малая концентрация эндотоксина
порядка 0,0001 мкг на 1 кг массы уже может вызывать лихорадку у
кролика. Кстати, в настоящее время при обработке суспензий бакте-
рий неорганическими кислотами, фенолом и др. с последующей очи-
сткой получены небелковые продукты, обладающие высокой пиро-
генностью и очень низкой токсичностью, например, пирогенал. Как и
в нативных бактериальных эндотоксинах, активной частью этих ис-
кусственно полученных пирогенов является липид А. Искусственные
пирогены применяются в клинической практике сГлечебной целью,
поскольку они активируют иммунную систему и функцию макрофагов
.Чтобы вызвать лихорадку у человека, нужно ввести около 1мкг пи-
рогена на 1 кг массы. Температура тела человека повышается через
40 - 90 минут после парентерального введения пирогенала и про-
должается в течение 6 - 8 часов. Грамположительные микробы также
могут выделять мощные пирогены, такие как энтеротоксины «золо-
тистого стафилококка», токсины стрептококков группы А и В, которые
являются так называемыми суперантигенами. С клинической точки
зрения очень важен стафилококковый токсин «золотистого стафило-
кокка» «токсин синдрома токсического шока». Этот токсин выделен
о| 1м)1 и.in.lx нюдей с синдромом «токсического шока».
(||м<чим, что механизм развития лихорадки, которая вызыва-
<’ к и мш<р(^организмами, выделяющими экзотоксины (дифтерия,
...... още не изучен. Вирусы, риккетсии, микоплазма, спирохе-
н.| i.iioKr вызывают заболевания, сопровождающиеся лихорадкой,
но Н.1НИЧИС у них пирогенных факторов ещё не установлено. Вирусы
способны вызывать лихорадку путем индукции выработки эндоген-
ных пирогенов. Возможно, таков же механизм лихорадки, возникаю-
щей при переливании крови, при асептическом воспалением и т.д.
Патогенез лихорадки можно представить как цепь сле-
дующих событий: например, вирусы, микробные, бактериальные и
грибковые (фунгальные), токсины действуют на макрофаги, моноци-
ты, клетки Купффера, нейтрофилы или лимфоциты. Многие другие
клетки также способны активироваться и синтезировать и освобож-
дать пирогенные цитокины, называемые эндогенными пирогенами.
Доказано, что интерлейкин-1 р, интерлейкин-6, Р-интерферон, у-
169
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
интерферон, «цилиарный нейротропный фактор», а-интерферон и
фактор некрозаФпухоли-а обладают свойствами эндогенных пироге
нов. ВероятноГимеются и друГИё^эндогенные Ттирогенные факторы.
«Пирогенные цитокины», полипептиды по своей природе, вряд ли
могут прямо проникнуть в через гемато-энцефалический барьер в
мозговой центр терморегуляции из крови. Однако, предполагают, что
в одном из «циркумвентрикулярных органов мозга», так назы-
ваемом OVLT («терминальная пластинка сосудистого органа»), и,
возможно, также в «ареа пострема», в области нейрогипофиза, име-
ются рецепторы для этих цитокинов. Цитокины, действуя через ре-
цепторы OVLT, активируют нейтроны преоптической зоны гипотала-
муса - центр терморегуляции и вызывают в итоге явление
“разогревания тела". Кроме того, цитокины могут образовываться
непосредственно клетками центральной нервной системы, когда в
нее проникает инфекция, и действовать прямо на центры терморегу-
ляции. Парентеральное введение человеку интерлейкина-1 р, интер-
лейкин-6 и фактора некроза опухоли в очень низких дозах, порядка
10-100 нг/кг приводит к развитию лихорадки.
Предполагают, что цитокины стимулируют образование про-
стагландинов (PGE?) в гипоталамических центрах терморегуляции и
в ткани, расположенной вокруг третьего желудочка мозга. Содержа-
ние простагландинов в гипоталамусе и в ткани «циркумвентрикуляр-
ных органов» значительно выше, чем в других отдела мозговой тка-
ни. Экспериментальное повреждение этой ткани практически полно-
стью устраняет способность пирогенных веществ вызывать у этих
животных развитие лихорадки.тПредполагают также, что экзогенные
пирогенные вещества взаимодействуют с эндотелиальными клетка-
ми кровеносных сосудов мозга и таким образом вызывают смещение
«тоыки отсчёта» температуры на новый более высокий уровень.
| Итак, подведём некоторый итог: инфекционные агенты и
микробные токсины, медиаторы воспаления и аллергии, продукты
иммунных реакций активируют моноциты и макрофаги, эндотели-
альные клетки, другие клетки крови и тканей и вызывают образова-
ние и освобождение эндогенных пирогенов; эти пирогены попадают в
системное кровообращение и взаимодействуют с эндотелием крове-
носных сосудов, питающих гипоталамус. Кроме того, микробные ток-
сины могут прямо действовать на эндотелий сосудов гипоталамуса.
Усиливается образование простагландинов серии PGE2. Синтез
PGE2 под действием пирогенных цитокинов активируется также и в
периферических органах и тканях. Это приводит к развитию симпто-
мов неспецифических мышечных болей - миалгии и болей в суста-
170
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
вах - артралгии, так называемая “ломота в мышцах, костях и суета-’
вах”. В преоптической зоне гипоталамуса стимулируется активность
нейронов, ответственных за “разогревание” тела. Теплопродукция
усиливается, а теплоотдача резко ограничивается и развивается ли-
хорадка. Для PGE2, как лиганда, выявлено четыре типа рецепторов.
Когда PGE2 связывается с рецептором “третьего” типа на клетке (ЕР-
3), тогда начинается развитие реакций лихорадки. Доказано, что у
мышей с делецией гена ЕР-З-рецептора после инъекции эндотокси-
на или интерлейкина-1 лихорадка не развивается, тогда как при де-
леции других генов РОЕ2-рецепторов механизмы развития лихорад-
ки не нарушаются. Предполагается, что PGE2 не является
“нейрострамиттером лихорадки”. Предполагается что его освобож-
дение из эндотелиоцитов, располагающихся в гипоталамической об-
ласти приводит к его связи с рецепторами на глиальных клетках. Ак-
тивируется образование циклической-АМФ, которая, являясь ней-
ротрансмиттером, стимулирует нервные окончания нейронов в цен-
тре терморегуляции гипоталамуса. Ответная реакция приводит к ва-
зодилатации сосудов кожи и активации потоотделения. Теплоотдача
возрастает и температура тела падает. Весьма важным событием
этой реакции является поведенческий ответ - человек может сбро-
сить одеяло и остаться обнажённым.
Напомним, что эндогенные пирогены получили ещё и название
- лейкоцитарные пирогены, потому что они образуются различ-
ными лейкоцитами и макрофагами. Являясь цитокинами, эти пироге-
ны мобилизуют в поврежденном патогенами организме множество
различных патофизиологических (и патоморфологических) реакций,
а не только стимулируют развитие лихорадки. Лихорадка, которая
является одним из обязательных системных ответов на флогогены и
вызываемое ими воспаление, сопровождается реакциями, совокуп-
ность которых получила название «острофазные реакции (или от-
веты)». Начинается эта реакция в пределах первых часов с момента
воздействия патогена, но чаще всего своего максимального развития
острофазные реакции достигают на вторые - третьи сутки после на-
чала, например, альтеративной фазы воспаления. Острофазная ре-
акция организма также характерна для инфекционной патологии, она
наблюдается при раневом или травматическом повреждении, либо
при развитии злокачественной опухоли. Основными составными час-
тями острофазных реакций являются анорексия, исхудание вследст-
вие усиленного распада белков в скелетных мышцах, сонливость
(электроэнцефалографически регистрируются увеличенные медлен-
ные волны сна), вплоть до явления летаргии, и другие неврологиче-
171
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
ские нарушения, артериальная гипотензия, характерные метаболи-
ческие сдвиги в печени с синтезом «острофазных» белков (компо-
нентов комплемента, фибриногена и др.), гематологические и эндок-
ринные нарушения и дисфункция иммунной системы. Некоторые
компоненты острофазных реакций могут обнаруживаться и при хро-
нических заболеваниях. В печени усиленно синтезируются белки, ко-
торые в норме не образуются: С-реактивный белок (это главный
маркёр острофазного ответа), альбумин, гликопротеины и глобулины
(гипергаммаглобулинемия), увеличенное содержание которых в кро-
ви приводит к ускорению СОЭ (РОЭ); активируется глюконеогенез,
возрастает расход энергии в мышечной ткани, что способствует ис-
худанию вплоть до «кахексии» и потере веса. В крови падает содер-
жание ионов железа и цинка, увеличивается концентрация церуло-
плазмина и ионов меди. Возникает нейтрофильный лейкоцитоз со
сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Развивается дисфункция
щитовидной железы и нарушаются липидный метаболизм и толе-
рантность к глюкозе. Разивается анемия. В крови появляется белок
сывороточного амилоида А, альфа1-антихимотрипсин, альфа 1-
антитрипсин, ферритин и т.д.
Кроме «тепловых» и «холодовых» нейронов в гипоталамусе
находятся ещё и «термонейтральные» нейроны. Предполагается,
что «термонейтральные» нейроны генерируют своеобразные стан-
дартные сигналы «сравнения» для термочувствительных нейронов.
Если под влиянием эндогенного пирогена изменяются функции
«термонейтральных» «термонечувствительных нейронов, то изме-
няется генерация сигналов «сравнения» и нарушается физиологиче-
ское определение «точки отсчёта» или настройки температурного
гомеостаза, которую этот сигнал определяет.
Альтернативное объяснение формирования «установочной
точки» температурного гомеостаза состоит в том, что эта точка оп-
ределяется первичным состоянием функции теплочувствительных и
холодочувствительных нейронов. Предполагается, что эндогенные
пирогены повышают чувствительность «холодовых» нейронов и как
бы «снижают» чувствительность «тепловых» нейронов к реакции на
холодовое раздражение. В результате интенсивность отдачи тепла
уменьшается несмотря на некоторое повышение температуры тела.
Такое состояние сохраняется на протяжении всего периода лихорад-
ки.
Интенсивность лихорадки могут видоизменять (модифициро-
вать) некоторые гормоны. Тироидные гормоны повышают чувстви-
тельность центра терморегуляции к пирогенам. Поэтому инфекцион-
ные заболевания с лихорадка у «тиротоксических больных» обычно
172
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
с более высокой температурой, близкой к «гиперпиретическому» ти-
пу лихорадки. Гиперпиретическая лихорадка или просто «гиперпи-
рексия» - это крайне сильное повышение температуры, более 41,5 -
42,0°С, как правило, наблюдается при тяжёлой инфекционной пато-
логии у человека либо (и, возможно, чаще всего!) после кровоизлия-
ния в головной мозг. При кровоизлиянии в мозг астроциты глии по-
вреждаются и освобождают пирогенные цитокины. Одновременно
эти цитокины, воздействуя на нейроны, регулирующие эффекты
«сон-бодрствование», вызывают состояние сонливости у больного
человека. В отдельных случаях, например, после локальной травмы
гипоталамической ткани, после массивного кровоизлияния в голов-
ной мозг, при развитии злокачественной опухоли головного мозга, а
также в случае редкого вида патологии - явления «первичной тяжё-
лой гипоталамической дисфункции» наблюдается так называемая
«гипоталамическая лихорадка». Гипоталамическая лихорадка -
это следствие резкого смещения точки отсчёта внутренней темпера-
туры тела, когда для её достижения механизмы терморегуляции
должны обеспечить высокий подъём температуры во внутренних
средах тела человека. Некоторые крупные клиницисты (Ч.А. Дина-
релло и Дж.А. Гельфанд, 2001, Медицинская школа Гарвардского
университета) считают, что термин «гипоталамическая лихорадка»
отражает явление патологической функции гипоталамуса, хотя у
большинства больных, страдающих таким нарушением, лихорадка
может протекать как с повышенной, так и с пониженной температу-
рой тела. Однако такие больные люди очень медленно и плохо
адаптируются к быстрым изменениям окружающей температуры.
Глюкокортикоиды подавляют развитие лихорадки, так как они
через образования в клетках липокортинов ингибируют фосфолипазу
А? Уменьшается образование арахидоновой кислоты в центре тер-
морегуляции гипоталамуса и снижается образование в них простаг-
ландина Е2. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют транскрипцию
мРНК для цитокинов с пирогенным действием.
Стадии лихорадки
В классической форме лихорадка развивается в три стадии
Поэтому в температурной кривой можно выделить три компонента
или фазы.
Первая стадия - стадия повышения температуры (Stadium
incrementi) - подъем температуры возникает из-за перенастройки
терморегуляции на новый более высокий уровень температуры
внутренней среды. Этот подъем обеспечивается главным образом
путем ограничения процессов теплоотдачи. Теплоотдача уменьша-
ется в результате сужения периферических сосудов кожи и умень-
173
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
шения притока теплой крови к тканям, торможения потоотделения и
снижения испарения. У животных кроме того наблюдается сокраще-
ние мышц волосяных луковиц и взъерошивание шерсти, улучшаю-
щей теплоизоляцию кожной поверхности. Эквивалентом этой реак-
ции у человека является феномен “гусиная кожа”. Синергичную, но
менее выраженную роль в повышении температуры при лихорадке
играет увеличение теплопродукции. Это достигается за счет актива-
ции обмена веществ в мышцах («озноб», мышечная дрожь или «со-
кратительный термогенез») на фоне повышенного тонуса мышц.
Мышечная дрожь обусловлена спазмом периферических кожных со-
судов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижает-
ся, иногда на несколько градусов. Холодовые терморецепторы воз-
буждаются, возникает ощущение холода и появляется озноб. В ответ
из гипоталамического центра терморегуляции посылаются эффе-
рентные импульсы к двигательным нейронам. Поэтому возникает оз-
ноб или мышечная дрожь. Кожа бледнеет и становится сухой и хо-
лодной на ощупь. В мышцах спины, верхних конечностей появляются
непроизвольные сокращения мышечных волокон. Иногда в состоя-
ние мышечной дрожи вовлекается вся скелетная мускулатура. Со-
кращающиеся мышцы не производят полезной работы, и значитель-
ная часть энергии превращается в тепло. Одновременно усиливает-
ся и «несократительный термогенез» - возрастает образование теп-
ла в печени, легких и в мозговой ткани, по-видимому, вследствие ин-
тенсификации трофического нейрогенного действия на ткани, при ко-
тором активируются различные ферменты, увеличивается потреб-
ление кислорода и увеличивается теплопродукция. Существенную
роль в явлении «несократительного термогенеза» (его ещё называ-
ют «недрожательным термогенезом», по-английски - nonshivering
thermogenesis) или теплопродукци без озноба, играют процессы
окисления «бурого жира», который у взрослых откладывается в
межлопаточном пространстве, по ходу венозных стволов и в других
местах. «Разогревание» тела происходит из-за рассеяния энергии
распада «бурого жира». Быстрое усиление теплопродукции в ответ
на стимулирующие сигналы из гипоталамуса обеспечивается тран-
зиторным (преходящим) окислением не только жирных кислот, но и
разобщением окислительного фосфорилирования в митохондриях,
когда образовавшаяся энергия макроэргов расходуется на тепло-
продукцию. Кстати, некоторые бактериальные токсины обладают
прямой способностью разобщать механизм окислительного фосфо-
рилирования. Это очень интересно с биологической точки зрения,
потому что в соответствии с законом Вант-Гоффа скорость химиче-
174
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
ских реакций при повышении температуры может увеличиться, на-
пример, в два - три раза при повышении температуры на 10 граду-
сов Цельсия, что может способствовать (в определенных пределах!)
лучшим условиям для размножения микробов. Однако имеются дан-
ные, что при лихорадке скорость биохимических реакций практиче-
ски не изменяется.
Вторая стадия лихорадки - стадия стояния температу-
ры на высоком уровне (Stadium fastigii) начинается с момента, ко-
гда на предыдущей стадии лихорадки температура тела повысилась
до некоторого уровня и поддерживается на этом уровне в течение
определенного времени (дни, часы). Активируются механизмы теп-
лоотдачи, и дальнейшего повышения температуры тела не происхо-
дит. Включение механизмов теплоотдачи осуществляется путем
расширения периферических сосудов кожи. Бледность кожных по-
кровов сменяется их гиперемией, кожа краснеет - эритема и стано-
вится горячей на ощупь. У человека появляется чувство жара. Со-
хранение высокой температуры на этой стадии лихорадки можно
объяснить действием лейкоцитарного пирогена, который, как мы ви-
дели выше, способен переставить «установочную точку» отсчёта
температуры в гипоталамическом центре терморегуляции на более
высокий уровень. На этом уровне восстанавливаются механизмы
поддержания постоянства температуры тела с характерными коле-
баниями утром и вечером, а их амплитуда оказывается гораздо
больше, чем это наблюдается в нормальных условиях. На этой ста-
дии развития лихорадки можно выделить её следующие виды: суб-
фебрильная , умеренная , высокая , или гиперпиретическая.
Новый уровень температуры и'амплитуда её суточных колеба-
ний определяется действием ряда факторов, среди которых решаю-
щее значение имеют количество пирогенов и чувствительность к ним
нейронов гипоталамического центра терморегуляции. Здесь также
имеет значение мощность системы теплоотдачи, образования ве-
ществ - разобщителей окисления и окислительного фосфорилирова-
ния соответствующих субстратов и прежде всего, липидов. У исто-
щенных людей инфекционные болезни могут протекать без лихорад-
ки, у детей лихорадка развивается быстрее, а у стариков медленнее
с подъемом температуры до небольших цифр.
Третья стадия - стадия снижения температуры (Sta-
dium decrement!) начинается после прекращения действия пироге-
н()|^ипоталамический центр терморегуляции. Механизмы терморе-
। упя нормализуются. Установочная точка температуры тела опуска-
< и до нормального уровня, характерного для теплокровных живот-
175
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
ных и человека. Накопившееся в организме тепло выводится благо-
даря расширению кожных сосудов, обильному, а иногда профузному
потоотделению. Частота дыхания обычно увеличена. Снижение тем-
пературы может быть постепенным, литическим (в течение, напри-
мер, нескольких суток) или быстрым - критическим (в течение не-
скольких часов). При критическом спаде температуры тела может
произойти слишком резкое расширение сосудов - сосудистый кол-
лапс (crisis или flush - “внезапный прилив крови к лицу”, по-англ.).
Особенно глубокий сосудистый коллапс может развиваться при со-
четании с явлениями интоксикаци. Это может нарушить функцию
сердечно-сосудистой системы с резким падением артериального
давления.	'
Изменение функции физиологических систем при
лихорадке
Наиболее выраженные изменения при лихорадке происходят в
системе кровообращения. По правилу Либермейстера повышение
температуры тела на 1°С сопровождается учащением пульса на 8-10
ударов в минуту. Это объясняется реакцией синусового узла на по-
вышенную температуру тела, а также следствием усиления тонуса
симпатических нервов. На фоне тахикардии ударный и минутный
^объем крови увеличивается. В первой стадии лихорадки артериаль-
ное давление может повышаться, потому что происходит сужение
сосудов кожи, хотя они расширены во внутренних органах и тканях
Уже упоминалось о том, что в третьей стадии лихорадки при крити-
ческом снижении температуры может возникнуть сосудистый кол-
лапс из-за резкого и генерализованного падения тонуса артериол.
Заметим, что тахикардия при лихорадке бывает не всегда.
Есть инфекционные заболевания, когда лихорадка сопровождается
брадикардией. Такое описано при брюшном и возвратном тифе, ко-
торые протекают с очень сильной интоксикацией. Поэтому сердечно-
сосудистая система при этих болезнях реагирует не столько на вы-
сокую температуру тела, сколько на действие токсических веществ.
Внешнее дыхание в первой стадии лихорадки характеризует-
ся некоторым брадипное. В дальнейшем, при достижении макси-
мальной температуры, дыхание учащается, иногда в 2 - 3 раза по
сравнению с нормой. Обычно при этом глубина дыхания уменьшает-
ся. В итоге объем легочной вентиляции существенных не изменяет-
ся. Если резко повышается температура внутренних сред головного
мозга, то может появиться резкое учащение и углубление дыхания
по типу полипное или гиперпное.
176
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
Система пищеварения: уменьшав юя секреция слюны (язык
сухой, обложенный); снижается количество и кислотность желудоч-
ного сока; аппетит обычно отсутствует - анорексия', наблюдаются
расстройства двигательной функции желудка и кишечника. Все эти
явления могут быть следствием не столько самой лихорадки как та-
ковой, сколько из-за интоксикации и голодания.
Эндокринная система: активируется система «гипофиз -
надпочечник», появляются признаки стресс-реакции; при инфекци-
онной лихорадке увеличивается выброс гормонов щитовидной желе-
зы, что обеспечивает повышение уровня основного обмена.
Центральная нервная система: наблюдаются изменения
процессов возбуждения и торможения; нарушается ритм сон - бодр-
ствования, возникает сонливость или наоборот появляется~бессбн-
ница, чувство разбитости, усталости; развивается головная боль;
иногда может наблюдаться потеря сознания, явления бреда и раз-
личных галлюцинаций.
Изменение обмена веществ при лихорадке: основной об-
мен при лихорадке любой этиологии протекает более интенсивно,
чем в обычных условиях. Активируется гликогенолиз с явлением ги-
пергликемии и уменьшением содержания гликогена в гепатоцитах.
Возможно, это вызвано активацией симпатической нервной системы
при лихорадке. В ответ на уменьшение углеводных резервов для
энергообразования усиленно используются жиры. Липиды окисляют-
ся не до своих конечных продуктов и в крови накапливаются кетоно-
вые тела. Если лихорадка развивается у истощенного больного че-
ловека с нарушенным питанием, то образование кетоновых тел на-
столько возрастает, что в мочу выделяется ацетон (ацетонурия и ке-
тонурия). Величина дыхательного коэффициента на первой стадии
лихорадки приближается к единице за счет преимущественного ис-
пользования углеводов, а в дальнейшем дыхательный коэффициент
уменьшается, потому что начинается окисление липидов. Азотистый
баланс при лихорадке становится отрицательным. Усиливается вы-
ведение с мочой продуктов азотистого обмена, в частности, мочеви-
ны, что указывает на чрезмерный распад белков, хотя это не являет-
ся обязательным для лихорадки как таковой. Главной причиной на-
рушений белкового обмена при лихорадке является возникновение
интоксикации интоксикации? развитие воспалительных и дистрофи-
ческих изменений в тканях, плохой аппетит или его полное отсутст-
вие (анорексия) с отказом от приема пищи.
Водно-электролитный обмен: изменения водно-
электролитного обмена при лихорадке обусловлены усилением диу-
177
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
реза (на 1-ой стадии лихорадки) вследствие увеличения объемной
скорости почечного кровотока и увеличения объема почечной
фильтрации. Диурез возрастает. На второй стадии лихорадки из-за
активации функции клеток клубочковой зоны коры надпочечников и
выброса больших количеств альдостерона наблюдается усиленная
Хреабсорбния^натрия в почечных канальцах. Содержание натрия в
тканях увеличивается. Поэтому увеличивается накопление в тканях
эквимолярного ионам натрия количества воды^Диурез снижается.
На третьей стадии лихорадки усиливается выведенце воды из орга-
низма при интенсивном потоотделении и активации Диурезаf Поэто-
му с мочой и потом выводится большое количество хлорида натрия.
Может наблюдаться даже некоторая гипонатриемия.
Патофизиологическое значение лихорадки
Уже в давние времена простые люди и первые врачи причис-
ляли лихорадку к «священной болезни», перенесение которой «очи-
щает организм человека от скверны». Великий Гиппократ предпола-
гал, что благодаря лихорадке в теле человека «сгорают» ядовитые
вещества. Крупнейший английский врач и философ Сиденхем срав-
нивал лихорадку с «машиной^ которую Природа ниспосылает нам в
этом мире для борьбы с врагами». Многое из сказанного подтвер-
ждается научными открытиями и наблюдениями врачей в нынешние
времена, хотя и многое оказалось результатом «игры ума» наших
предков. Установлено, например, что повышенная температура тела
препятствует размножению вирусов, спирохет и некоторых бактерий.
У ряда бактерий снижается устойчивость к лекарственным препара-
там. ^При лихорадке улучшается проникновение лекарственных ве-
ществ: через гисто-гематические барьеры, активируется функция
иммунной системы, усиливается фагоцитарная активность лейкоци-
тов и макрофагов. Стимулируется выработка антител, увеличивает-
ся образование интерферонов. Мобилизуются неспецифические ме-
ханизмы защиты животного организма от действия чрезвычайно
сильных патогенов и факторов среды. Развивается стресс-реакция/с
активацией «гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систёмь!»,
вызывающей включение мощных механизмов общей и местной
адаптации органов и тканей к самым различным «стрессорам». Од-
нако собственно лихорадка может иметь и отрицательное значение.
Оно состоит в том, что при лихорадке, сопровождающейся значи-
тельным повышением температуры тела, может нарушаться функ-
ция мозга с потерей сознания и судорогами. При лихорадке увеличи-
вается нагрузка на сердечно-сосудистую систему, а это особенно
опасно для людей пожилого возраста или для людей, страдающих
пороками сердца, либо имеющих состояние компенсаторной гипер-
178
РАЗДЕЛ 6; ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
функции сердца и т.д. В тех случаях, когда температура тела при ли-
хорадке падает «критически», высока вероятность возникновения
сосудистого коллапса.
Использование в медицине положительных биологических
эффектов лихорадки
Высококачественные препараты рирогенов, например, fnnporel
^наЗ используются при лечении поздних форм сифилиса. На поздних
стадиях этой болезни возбудитель проникает за гемато-
энцефалический барьер и находится в тканях головного мозга. Од-
нако сюда, из-за этого же гемато-энцефалического барьера, затруд-
нена доставка лекарственных веществ и антител. При «пирогенало-
вой лихорадке» проницаемость гемато-энцефаоического барьера
повышается и антитела против антигенов «бледной спирохеты» и
лекарственные вещества проникают в головной мозг и осуществля-
ют ээфективную борьбу с возбудителем «третичного сифилиса».
11аряду с этим, при пирогеналовой лихорадке активируется система
комплемента, усиливается синтез антител и стимулируется фагоци-
ijpuan активность макрофагов и лейкоцитов. Более того, п^илихо-
р ад ко у л уч । i । а ют ся уело в и я бо р ьбы_и мму н ной системы со зл о кач ест-
веннТ.Тми к/к71 ками, что используется в комплексной терапии некото-
рых опухолевых "заболеваний. «Пирогеналовая лихорадка» также
применил । ся при комплексном лечении костно-суставной формы ту-
(х'ркулела, упорного фурункулеза, экземы, ревматоидного артрита и
н< •< лецифическо! о поииаргрита и др.	-------~~~
ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА ВЫСОКОЙ ТЕМПЕРАТУРЫ
ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ. ПОНЯТИЕ О ГИПЕРТЕРМИИ
Гипертермию или перегревание тела человека могут вызвать
самые разнообразные физические и химические факторы внешней
среды. Прежде всего - это действие высокой температуры внешней
окружающей человека среды. Чрезмерно сильное и длительное на-
пряжение всех механизмов терморегуляции в этих условиях приво-
дит к постепенному исчерпанию их резервов и к состоянию деком-
пенсации механизмов теплоотдачи. Функциональные возможности
гипоталамического центра терморегуляции истощаются. Отдача те-
пла человеческим телом в окружающую среду практически прекра-
щается. В этих условиях температура тела человека (или экспери-
ментального животного) начинает бесконтрольно повышаться до
опасных для организма пределов, что и приводит к гипертерми или
179
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
перегреванию. Температура тела при перегревании за короткое
время достигает 38 - 39°С, тогда как критической считается темпе-
ратура в 42°С. Теплоотдача при оптимальной (19 -.20°С) и умеренно
высокой температуре окружающей среды осуществляется за счет
таких физических механизмов теплоотдачи как теплоизлучение (ра-
диация), теплопроведение (кондукция), испарение тепла (эвапора-
ция) и отдача тепла путём замены слоёв теплого воздуха, окру-
жающего тело человека, холодным (конвекция). Как известно, при
повышении температуры окружающего воздуха усиливается потоот-
деление и при испарении пота происходит отдача тепла с поверхно-
сти тела человека. Отсюда, при высокой температуре окружающей
среды перегреванию тела человека способствуют любые условия,
затрудняющие отдачу тепла путем испарения пота - высокая влаж-
ность воздуха, отсутствие ветра (недостаточность вентиляции) и
«неподвижность» воздуха, физическая работа в непроницаемой для
ветра и водяных паров плотной одежде и т.д. Прежде всего наблю-
дается увеличение частоты сердечных сокращений - тахикардия и
частота дыхания - тахипноэ. При перегревании скорость обменных
процессов в организме увеличивается, возрастает потребление ки-
слорода, повышается расход белков и увеличивается выделение с
мочой продуктов азотистого обмена, увеличивается содержание ос-
таточного азота и мочевины в крови. Если температура тела дости-
гает 42°С или выше, то это- явление называется «тепловым уда-
ром». Тепловой удар рассматривают как следствие интенсивного
физического напряжения и как явление, с ним не связанное. «Теп-
ловой удар интенсивного физического напряжения» описан у моло-
дых людей, например, у спортсменов, или у людей зрелого возраста,
- военнослужащих, выполняющих свои задачи в особых условиях
(подводные лодки, подземные сооружения, водолазные и спаса-
тельные работы и проч.), или людей, работающих в производствен-
ных помещениях с плохой вентиляцией воздуха с очень высокой
влажностью («горячий цех») и т. п. Необходимо знать, что даже
практически здоровые люди после интенсивного потоотделения и
некоторой степени обезвоживания, либо люди, принимавшие анти-
гистаминные препараты или препараты с антихолинергическим дей-
ствием могут быть предрасположены к тепловому удару в процессе
выполнения физической работы. Подобные случаи возможны у лю-
дей, принимающих диуретики или препараты для лечения паркинсо-
низма. Пожилые и старые люди высоко чувствительны к перегрева-
нию. Поэтому в летний период времени, особенно в странах жаркого
или тропического климата, эти люди быстро перегреваются и у них
180
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
развивается даже тяжелая форма теплового удара. Например, такие
события были зарегистрированы летом 1995 года в Чикаго, когда от
теплового удара погибло 465 человек преклонного возраста. Тепло-
вой удар характеризуется внезапным развитием общей слабости с
резким головокружением, появлением клонических и тонических су-
дорог, развитием бреда и галлюцинаций, а иногда потерей сознания.
Снижается сократительная способность миокарда, возможно разви-
тие аритмии. Потоотделение почти полностью прекращается. Дыха-
ние становится редким, иногда периодическим. Смерть наступает от
паралича дыхательного центра. Перегревание особенно часто может
возникать у новорожденных и грудных детей из-за несовершенства
механизмов терморегуляции.
Повышение температуры вплоть до развития гипертермии
можно вызвать в эксперимент с введением альфа-динитрофенола,
который разобщает окисление и фосфорилирование, а образовав-
шиеся макроэргические соединения рассеивают свою энергию в ви-
де теплопродукции.
Отличие лихорадки от гипертермии
Физиологическая и патофизиологическая сущность лихорадки
состоит в том, что она является следствием специальной перена-
стройки центра терморегуляции на поддержание высокой темпера-
туры тела в ответ на действие пирогенных веществ. Механизмы
терморегуляции не только сохраняются, но активнсоучаствуют в под-
держании более высокой температуры тела. В то же время причина-
ми гипертермии служат избыточное поступление тёпла извне (экзо-
генное перегревание) или интенсивная патологическая теплопродук-
ция в самом организме (эндогенное перегревание), когда механизмы
терморегуляции декомпенсированы. Поэтому не обеспечивается вы-
ведение избытка тепла и тело «разогревается». Выделяется особая
форма гипертермии - злокачественная гипертермия. Злокачест-
венная гипертермия возникает у людей, имеющих генетически обу-
словленную аномалию в структуре рецепторов саркоплазматическо-
го ретикулума клеток скелетной мускулатуры. В отдельных случаях
этой генетической аномалии, которая наследуется по аутосомно-
доминантному типу, ответственен ген, находящийся в длинном пле-
че 19 хромосомы. Этот ген кодирует образование рецепторного бел-
ка кальциевого канала саркоплазматического ретикулума (СПР) кле-
ток скелетных мышц. Рецептор назван «рианодиновым», потому
что алкалоид растительного происхождения рианодин блокирует
функцию этого рецептора. Рианодиновый рецептор относится к се-
181
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
мейству «дигидропиридиновых», аффинным лигандом которых
является дигидропиридин. Активация СПР клеток скелетных мышц-
при деполяризации мембраны Т-трубочки происходит через «дигид-
ропиридиновые» рецепторы. Эти рецепторы являются «потенциал-
зависимыми» (в зависимости от своего электрического потенциала
они перекрыват или открывают кальциевые каналы) кальциевыми
каналами в мембране Т-трубочек. В мышце сердца вход ионов каль-
ция через эти каналы вызывает освобождение ионов кальция, запа-
сённого в СПР. В скелетных мышцах выход ионов кальция из СПР
через этот рецептор не является обязательным. Вместо этого «ди-
гидропиридиновый» рецептор здесь служит в качестве «сенсора на-
пряжения» и является «триггером» для освобождения ионов кальция
из находящегося рядом СПР. Рианодиновый рецептор регулирует
выход ионов кальция из СПР в цитоплазму клетки соматических
мышц в процессе её активации. Если транспорт ионов кальция в
СПР ингибируется то расслабления мышечной клетки не происходит
даже в отсутствие потенциалов действия. В итоге мышца устойчиво
сокращается - контрактура. В норме активация этого рецептора про-
исходит после деполяризации мембраны клеток скелетных мышц. В
результате открываются «вольт-зависимые кальциевые каналы».
Ионы кальция проходят через мембрану Т-трубочек и осуществляет-
ся сократительный эффект. Аминокислотные последовательности,
входящие в состав рианодинового рецептора, имеют 4 гомологичных
региона. Именно эти структуры обеспечивают 6-тикратное перепле-
тение с мембраной Т-трубочек, которое обеспечивает «заякорева-
ние» рианодинового рецептора в этой мембране. Как только каль-
циевые каналы открываются, ионы кальция выкачиваются из сарко-
плазматического ретикулума благодаря функции рианодинового ре-
цептора. Рианодиновый рецептор тесно связан с рецептором для
инозитолтрифосфата - лиганда, связывающегося со своим рецеп-
тором на саркоплазматическом ретикулуме. После связи инозитол-
трифосфата со своим специальным рецептором ионы кальция вы-
ходят в цитозоль и обеспечивают сократительные эффекты.
Аномалия структуры рианодинового рецептора может привести
к резкому повышению чувствительности носителей этой патологии к
ингаляционным анестетикам (например, к галотану), а также к сукци-
нилхолину - миорелаксанту деполяризующего мембраны скелетных
мышц типа, который применяется в анестезиологической практике.
Их введение вызывает быстрое увеличение содержания ионов каль-
ция, стимуляцию метаболизма в скелетной мускулатуре, быстрое и
значительно увеличение температуры тела. Мышцы становятся ри-
182
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
гидными. Развивается рабдомиолиз - явление распада мышечных
белков, ацидоз. Увеличивается образование СО2 и возникает аци-
доз. При ацидозе ионная проницаемость цитоплазматических мем-
бран увеличивается ионы калия начинают покидать клетки. Они по-
падают во внеклеточное пространство и в кровь - гиперкалиемия.
Нарушение ионного состава цитоплазмы клеток скелетных мышц и
повышение проницаемости цитоплазматичесой мембраны приводит
к высвобождению во внеклеточное пространство специфических
внутриклеточных белков и энзимов. Клетки теряют миоглобин, креа-
тинфосфокиназу, изозимы лактатдегидрогеназы. Достаточно быстро
нарушается электрическая и сократительная стабильность миокар-
да, что может привести к смерти. Злокачественную гипертермию мо-
гут вызвать некоторые «нейролептические» фармакологические
препараты (фенотиазины, дроперидол, галоперидол), вызывающие
ригидность скелетных мышц, расстройство функции автономной
нервной системы и гипертермию. Блокада «дофаминовых» рецепто-
ров в нейронах гипоталамуса может вызвать расстройство терморе-
гуляции и нарушение механизма теплоотдачи с тяжелой гипертер-
мией. И, наконец, злокачественная гипертермия описана при тирок-
сикозе и феохромоцитоме. Увеличенное высвобождение тйрОидных
гормонов и катехоламинов могут неконтролируембУсйлйвать тепло-
продукцию с явлениями гипертермии. Опасность «злокачественной
гипертермии» состоит в том, что она может привести к быстрой ги-
бели организма, потому что жаропонижающие средства при этой па-
тологии практически неэффективны. Человек при лихорадке перено-
сит высокую температуру значительно легче и дольше, чем при пе-
регревании. В условиях перегревания даже при температурой тела
39°С жизнь человека может продолжаться только несколько часов,
так как в патогенезе перегревания кроме повышения температуры,
большую роль играют рано возникающие обезвоживание, расстрой-
ства циркулирующей крови, артериальная гипотензия, гипоксия и
другие нарушения функций, либо менее выраженные .либо отсутст-
вующие при лихорадке.
Гипертермия при тиротоксических кризах и при
феохромоцитоме
В некоторых случаях при тиротоксикозе, который не лечиться
или при неадекватной его терапии, либо при резкой стрессовой ре-
акции у больных тиротоксикозом, при присоединении инфекционной
патологии, при черепно-мозговой травме или кровоизлиянии в по-
лость черепа и т.п., внезапно развивается резкое повышение темпе-
183
РАЗДЕЛ 6: ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ
ратуры тела до 41 °C и выше. Механизм этой гипертермии неясен.
Одновременно возникает тахикардия, появляется аритмия сердца,
возможно развитие острой кардиальной недостаточности и невроло-
гических расстройств. При опухоли, развивающейся из хромаффин-
ной ткани, феохромоцитоме, может наблюдаться резкий выброс
массивного количества катехоламинов. Катехоламины активируют
метаболические процессы и теплопродукцию. Повышение темпера-
туры тела протекает без «озноба или дрожательного термогенеза».
Вследствие стимуляции катехоламинами механизма потоотделения
через холинергические механизмы его регуляции возможно некото-
рое снижение температуры тела и гипертермия характеризуется не
столь высоким подъёмом температуры, как при «тиротоксическом
шторме». После мозговой травмы или кровоизлияния в полость
черепа без сопутствующей инфекционной патологии возможно рас-
стройство функции гипоталамического центра терморегуляции. В его
нейронах активируется синтез простагландинов, что приводит к раз-
витию неинфекционной лихорадки.
184
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
Раздел
7
Патофизиологическая характе-
ристика инфекционного про-
цесса
Эволюция предопределила для многих видов животных и рас-
тительных организмов паразитическую форму существования. Пара-
зит - это организм, который живет во внутренних средах или на по-
верхности тела другого организма, названного хозяином, находя
здесь условия для обитания (тепло, питательные вещества), роста и
размножения. Сообщества живых существ в природе постоянно
взаимодействуют друг с другом. Взаимоотношения паразита с орга-
низмом хозяина, на или в котором он паразитирует, не всегда оказы-
ваются вредными для хозяина. Иногда эти взаимоотношения могут
быть взаимовыгодными. В таком случае можно говорить о симбиозе
(«живущие вместе», греч.), а участники симбиоза называются сим-
бионтами. Многие микроорганизмы находятся в симбионтных отно-
шениях с организмам человека, что проявляется в трех основных
формах: комменсализм, мутуализм и паразитизм. Некоторые, наи-
более приспособленные паразиты достигают благоприятного равно-
весия в отношениях с хозяином, что способствует выживанию, росту
и размножению обоих организмов. Например, многие относительно
вредные (условно патогенные) бактерии живут и размножаются на
185
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
коже человека (населяют кожу), конкурируя с весьма патогенными
микробами.
Обычные патогенные обитатели кожи и слизистых оболочек
получили название комменсалы (commensal - от common mensa
«питание за общим столом», сосуществование). Комменсализм со-
стояние, при котором один из симбионтов имеет определённую вы-
году, тогда как другой участник этих взаимоотношений от них не за-
висит. Множество микробов, обитающих на поверхности тела чело-
века являются комменсалами. Например, «пропионинбактерия»
(Propioninbacterium sp.) использует для своей жизнедеятельности
компоненты секретов сальных желез и до поры до времени никак не
влияет на организм хозяина. Однако в определённых условиях этот
микроорганизм может создать неприятные проблемы хозяину, участ-
вуя в таких видах кожной патологии как вульгарные угри.
Мутуализм - это взаимовыгодные отношения между микроор-
ганизмом и организмом хозяина. Например, кишечная палочка син-
тезирует витамин К и некоторые витамины группы В, необходимые
организму человека, и одновременно находит все необходимые ус-
ловия для своего обитания в организме хозяина.
Паразитизм - это форма жизнедеятельности живых организ-
мов, при которой один из участников живёт за счёт другого организ-
ма - организма хозяина. Чаще всего паразитами являются микробы
- вирусы, бактерии, простейшие, грибы, а также метазоа - беспозво-
ночные (круглые и плоские черви - гельминты). В большинстве слу-
чаев взаимодействие комменсалов с организмом хозяина (в даль-
нейшем, хозяина) не приводит к развитию болезни, хотя может про-
являться в форме латентной (скрытой) или субклинической инфек-
ции. Другие паразиты, обозначенные патогенами, инфектагентами
или истинными паразитами), менее адаптированы. Поселяясь в ор-
ганизме хозяина, они могут вызвать тяжелое его повреждение (аль-
терацию), иногда подвергая опасности и свое собственное выжива-
ние. К таким паразитам относятся микробы (вирусы, бактерии, грибы
и простейшие), а также более сложные живые организмы - метазоа-
например, глисты, различных видов и размеров.
Основными свойствами паразита являются инфекцион-
ность, инвазионность, патогенность или вирулентность^ и токсич-
ность. Важно знать, что не существует четкогст-разграничения или
абсолютного водораздела между свойствами комменсалов и патоге-
нов, поскольку внешние и внутренние условия могут видоизменять
эти свойства. Комменсалы могут превращаться в патогены, а пато-
гены в какое-то время могут превратиться в комменсалы (бактерио-
186
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
носительство). Скорее всего комменсалы безвредны только до тех
пор, пока иммунные силы организма хозяина достаточно эффектив-
ны. При состоянии иммунодефицита обычно безвредные микроорга-
н из м ы превращаются r таи—^пнортунистическуюЧназываемую
(opportunistic) иифриц!л1л Нтлт термин, переводится с английского
языка, как "инфекция, воспользовавшаяся удобным случаем”. Такой
“удобный случай" представляется при снижении реактивности им-
мунной системы, например, при подавлении активности Т-клеток ви-
русом СПИДа, либо при других формах иммунодефицита. Таким об-
разом «оппортунистическая инфекция» поражает людей с нарушен-
ной иммунной защитой - так называемый «скомпрометированный
хозяин». К оппортунистической инфекции относятся такие микроор-
ганизмы, которые в обычных условиях у здоровых людей не вызы-
вают соответствующих заболеваний. Многие виды оппортунистиче-
ской инфекции принадлежат к представителям комменсалов - это
так называемая аутохтонная инфекция - (autochthon - коренной
житель, абориген, находящийся на месте своего рождения). Возник-
новение этой инфекции может быть следствием дефектов в механи-
ческих барьерах слизистых оболочек или из-за многостороннего по-
вреждения защитных механизмов хозяина скорее, чем она могла бы
быть привнесённой извне. Повреждение местных механизмов защи-
ты может способствовать проникновению обычного комменсала, на-
селяющего желудочно-кишечный тракт “кишечной палочки”
(Escherichia coli), в мочевые пути, например, после катетеризации
мочевого пузыря, с тяжелой гнойной инфекцией. Иногда такая ин-
фекция носит характер восходящей, поражающей почечные лоханки
и паренхиму почки. Зеленящий стрептококк (S. viridans ), колонии ко-
торого располагаются во рту, в определенных условиях (удаление
зуба) может проникнуть через гисто-гематический (тканево-
сосудистый) барьер в кровоток и вызвать поражение клапанов серд-
ца (подострый септический эндокардит). Учитывая эти обстоятельст-
ва, предложено применять понятие “инфекция” (infectio - заражение,
лат.), чтобы показать, что в организме начался процесс, во время ко-
торого паразит вступает в сложные взаимоотношения с организмом
хозяина. В определенных местах организма хозяина, в частности, в
тех, где всегда отсутствуют любые микроорганизмы или их опреде-
ленный тип, такие микроорганизмы вдруг появляются, размножаются
и становятся болезнетворными, то есть вызывают инфекционное за-
болевание и инфекционный процесс.
Инфекционный процесс - это типовой патологический
процесс, который характеризуется закономерно развиваю-
187
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
щимися в организме человека реакциями в ответ на повреж-
дающее действие патогена инфекционной природы - инфек-
тагента. Развитие инфекционного процесса, наряду со стереотип-
ными (типовыми) патологическими реакциями и процессами проте-
кает со специфическими патологическими изменениями в организме
человека, обусловленными особенностями инфектагента. Инфекци-
онный процесс возникает при инфекционных или заразных болезнях
(inficio - лат., означает напитываю, заражаю, загрязняю), которые
вызываются различными инфектаг^нтами или паразитами. Термин
«инфекция» (infectio) предложил в 1842 году немецкий врач и один
из основателей современной геронтологии (науки о старении чело-
веческого организма) Гуфеланд. Рудольф Вирхов выделил в особую
группу патологии болезни, вызывающиеся каким-либо загрязнением,
попавшим извне, и назвал их «инфекционными». Многие инфекци-
онные болезни известны с давних «библейских» времён. Тем не ме-
нее, появляются всё новые и новые инфекционные заболевания: ге-
ликобактерный гастрит, ротавирусная диаррея, болезнь «легионе-
ров», СПИД, «коровье бешенство», «скрепи», «лимская болезнь»,
«вирусная пневмония неясной этиологии» и др. Для развития ин-
фекционной болезни или инфекционного процесса необходимо вне-
дрение или проникновение (пенетрация) через тканевые барьеры в
организм хозяина патогена в достаточном количестве (доза инфекта-
гента). Это называют инвазией. В процессе внутриутробного разви-
тия плод обычно стерилен и не имеет микроорганизмов ни на своей
поверхности, ни во внутренних средах. Во время родового акта но-
ворождённый захватывает микробы, населяющие организм матери.
Затем микробы попадают в организм новорождённого в ходе его пи-
тания, от других людей и из окружающей среды. Эти микробы и ста-
новятся членами нормальной микрофлоры ребёнка, заселяя (коло-
низируя) его кожу и слизистые оболочки. Места проникновения пара-
зита в организм хозяина получили название “входных ворот” инфек-
ции. Чаще всего входными воротами являются дыхательные пути
(рот, нос), желудочно-кишечный тракт, слизистые оболочки и кожа.
Препятствием к инвазии паразита в организм хозяина служит барь-
ерная система организма.^ механические барьеры,Декреты желез,
присутствие^колоний микробов- комменсалов. Интактная кожа - это
прочный механический барьер против инвазии инфектагента. Меха-
нические барьеры образованы поверхностными слоями кератина
эпидермиса кожи (поверхностный слой кожи - дерма). Исключитель-
но важную роль в качестве механического барьера против микроб-
ной инвазии играет кератиновый слой кожи. Его повреждение мо-
188
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
жет наблюдаться при механическом воздействии (ссадины, царапи-
ны), при загрязнении кожи, при её чрезмерном увлажнении с после-
дующим механическим воздействием, что часто происходит с кожей
в подмышечной области, в паховой области, под молочными желе-
зами и т.д. Так, при разжижении кератинового слоя или при его пол-
ном разрушении в коже быстро размножаются патогенные грибы или
другие микроорганизмы. Аналогичным механическим барьером сли-
зистых оболочек является пленка из слизи или серозного секрета.
Механический барьер повреждается в результате ранения, изъявле-
ния или ожога кожи или слизистых оболочек. При этом открываются
пути для прямого проникновения инфекции в подлежащие ткани.
Образовавшиеся некротические массы, в особенности в зоне ожога,
представляют хорошую питательную среду для стафилококков, ко-
либациллярной инфекции; грамотрицательных бактерий типа
Pseudomonas aeruginoza, которые встречаются у многих людей на
коже, особенно в подмышечной и аногенитальной (область анально-
го отверстия и половых органов) области. Механический барьер мо-
жет становиться проницаемым при недостатке витаминов, например,
при А- и С-авитаминозах или гиповитаминозах. Некоторые паразиты
в своем жизненном цикле имеют стадию размножения в организме
кровососущих насекомых. Во время укуса они проникают через кож-
ный барьер: заражение малярией, филяриями, чумой, сыпным ти-
фом. Иногда заражение вирусом или другой инфекцией обуславли-
вается укусами крупных животных (кошки - болезнь “кошачьей цара-
пины’’, собаки, лисы и другие животные, передающие вирус бешен-
ства и т.п.).
Целостность кожных и слизистых механических барьеров зави-
сит от секреторной функции потовых и сальных желез. Наличие осо-
бых насыщенных жирных кислот и кислотность пота и кожного сала
создают благоприятную среду для развития непатогенных коммен-
салов, противодействующих росту и размножению патогенных мик-
роорганизмов с помощью своих «бактериоцидинов». Наряду с
:лим, в секретах слизистых, оболочек, потовых и слезных желез, в
слюне, в материнском молоке и в моче содержатся бактерицидные
факюры - лизоцим, антитела (иммуноглобулины класса А), мигри-
рующие на поверхность слизистых оболочек фагоциты. Лизоцим
способен гидролизовать компоненты клеточной стенки микробов.
Носюянное образование слёзной жидкости и других секретов не
юнько предохраняет конъюнктиву и роговицу глаза, и соответст-
вующие слизистые оболочки, от высыхания, но и смывает и удаляет
< их поверхности различные виды загрязнений. В материнском моло-
189
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
ке и в слюне содержится также лактопероксидаза и лактоферрин
(трансферрин), который по механизму хелатообразования связывает
Fe2+ и нарушает способность микробов к размножению. Лактоферрин
освобождается из специфических гранул нейтрофилов. Лактоперок-
сидаза ингибирует процесс размножения многих микроорганизмов.
Далее, тромбоциты могут освобождать бета-лизин, бактериостати-
чески действующий против грамотрицательных бактерий. Помогают
этому процессу и биения ресничек эпителиальных клеток слизистых
оболочек, например, дыхательных путей, а также другие механизмы,
с помощью которых обеспечивается механическое удаление загряз-
няющих и раздражающих слизистые оболочки агентов - кашель, чи-
хание, рвота, понос. Проникшие во внутренние среды микробы
Имеются также неспецифические механизмы борьбы с ин-
фекцией - воспаление как типовой патологический процесс. Про
цессу воспаления способствуют продукты жизнедеятельности и рас-
пада микробных тел, а также денатурированные белки, образующие-
ся под их действием в организме хозяина. Эти вещества обладают
хемотаксическими свойствами и привлекают в места их расположе-
ния лейкоциты, активируют макрофаги. В этих реакциях участвует
система комплемента: пропердин, который активируется и стабили-
зируется в отсутствие иммунных комплексов, механизм активации
комплемента иммунными комплексами и пектиновый путь активации
комплемента. Лейкоциты, фибробласты Т-лимфоциты, «естествен-
ные киллеры», моноциты и макрофаги образуют различные цитоки-
ны (монокины, интерлейкин-1 и другие интерлейкины, колонийстиму-
лирующие факторы, фактор некроза опухоли-альфа и бета, альфа-
интерферон и гамма-интерферон, лимфотоксин). Нейтрофилы осво-
бождают дефензины, блокирующие миграцию клеток. Эти клетки ос-
вобождают многочисленные гидролитические энзимы (коллагеназу,
эластазу, липазу, фосфатазу, катепсин G). Благодаря явлению «ды-
хательного взрыва» освобождаются свободные радикалы кислорода,
активные галогены и т.д.
Если внедрение или инвазия паразита в организм хозяина все
же произошла, то возможно не только пассивным путем при укусе
кровососущими или другими насекомыми и т.п., но и благодаря спе-
циальным механизмам, которыми располагают паразиты и которые
обеспечивают им этот процесс. Повторим, что для инвазии паразита
в организм хозяина важны и пути внедрения и доза (количество вне-
дряющихся паразитов). Например, для возникновения «ветряной ос-
пы» (Varicella zoster) необходимо от нескольких вирусов до несколь-
ких миллионов вирусных частиц. Двести шигелл бывает достаточ-
но
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
ным, что развилась дизентерия, а для возникновения холеры и кам-
нилобактерной инфекции необходимо попадание в организм не ме-
нее нескольких десятков миллионов микробных тел. Способность к
инвазии определяется наличием у паразитов поверхностных компо-
нентов их цитоплазматической мембраны (если это микроорганиз-
мы), позволяющих им прикрепляться к эпителиальным клеткам: по-
верхностные белки-полисахариды типа К88 у патогенных эшерихий
(кишечной палочки), липотейхоевые кислоты у стрептококков группы
А.
Способность микробов распространяться и размножаться в
тканях организма хозяина названа инвазивностью. Некоторые бак-
терии секретируют экзотоксины, убивают фагоциты. Так, гемолизи-
ны и лейкоцидины гноеродных стрептококков и «золотистого стафи-
лококка» могут повреждать лизосомы фагоцитов. В результате этого
клетка разрушается собственными энзимами. Наиболее важным
свойством микробов является ингибирование действия опсонинов и
захвата фагоцитом микробов. Это обеспечивается образованием на
поверхности микробов антифагоцитарных веществ: наличие капсулы
у микробов, состоящей из полисахаридов, как у пневмококков, или
полипептидов, как у сибиреязвенной бациллы. Наличие тончайшей
микрокапсулы из М-белка (у гноеродных стрептококков) или полиса-
харидных капсуллярных антигенов (К-антигены) у некоторых энтеро-
бактерий; Vl-антигены тифозной сальмонеллы. «Псевдомонас аэру-
гиноза», например, окружена липкой пленкой из полисахарида. Од-
нако, если бактериальная клетка покрывается опсонинами, то она
может быть фагоцитирована. Кстати, у золотистого стафилококка
имеется необычный способ ускользнуть от фагоцитоза. Он секрети-
рует протеинА. Протеин А связывается с Fc-фрагментом иммуног^
лобулин^Гби препятствует связи опсонизированного стафилококка
(покрытого иммуноглобулинами G) и препятствует его связи с фаго-
цитом. Некоторые микробы устойчивы к фагоцитозу, несмотря на за-
глатывание фагоцитом. Например, нейссерия гонорреи могут уби-
вать нейтрофилы и размножаться в фагоцитах. Такой способностью
выживать и размножаться в макрофагах обладают туберкулезные
микробактерии, микобактерии проказы, бруцеллы.
Иногда инвазивность связана с местным освобождением экзо-
токсинов или других факторов, которые улучшают способность бак-
терий проникать в ткани и размножаться в них. Такие факторы на-
званы агрессинами. Многочисленные агрессины высвобождают
микробы газовой гангрены: фосфолипазу, гидролизующую лецитин с
образованием токсичного лизолецитина; коллагеназу, различные
191
РАЗДЕЛ 7; ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
протеиназы и ДНК-азу. Гноеродные стрептококки освобождают
стрептокиназу и гиалуронидазу. Золотистый стафилококк образует
также фибринолизин, лейкоцидин, гемолизины, гиалуронидазу и
специфический агрессин - коагулазу, обладающую тромбиноподоб-
ной активностью. Фактором патогенности микробов является спо-
собность приклеиваться (адгезивность) к эпителиальным клеткам
слизистых оболочек. Прикрепление микробов осуществляется их
жгутиками, фимбриями - липкими полисахаридами.
Токсигенность микробов определяется двумя типами
токсинов - экзотоксинами и эндотоксинами. Экзотоксины
обычно образуются грамположительными бактериями, а эндотокси-
ны - грамотрицательными. Экзотоксины выделяются в среду, окру-
жающую бактерии, а эндотоксины освобождаются только после ги-
бели или распада бактериальной клетки. Экзотоксины - это термо-
лабильные протеины, а эндотоксины - это комплексы липополиса-
харидов с белками, термостабильные. Экзотоксины чрезвычайно
ядовиты (энтеротоксины, некротизирующие токсины, эритрогенин -
расширяет сосуды кожи, вызывает симптомы скарлатины; столбняч-
ный токсин, дифтерийный токсин, ботулотоксин и др.). Эндотоксины
являются компонентами стенок грамотрицательных бактерий и ос-
вобождаются после повреждения или гибели бактерии. В комплекс
эндотоксинов, состоящих из липополисахаридов и белка, входит ли-
пид А - фосфолипид. Биологические эффекты эндотоксинов обу-
словлены именно^ципидом А, независимо от антигенности липопо-
лисахаридов. Эндотоксин^ вЪтличие от экзотоксинов имеют слабую
цитотоксичность, хотя стать цитотоксичными способны при массив-
ной грамотрицательной инфекции и тогда они могут прямо повреж-
дать паренхиму органов и тканей. Эндотоксины вызывают выброс
содержимого лизосом из нейтрофилов и повреждают нейтрофилы;
стимулируют лейкопоэз в костном мозге; активируют макрофаги и
моноциты; стимулируют моноциты и макрофаги к синтезу интерлей-
кина-1, фактора некроза опухоли-а, колонийстимулирующего факто-
ра, интерферона и др.; активируют XII фактор свертывания крови и
систему свертывания, систему фибринолиза и калликреин-
кининовую систему и комплемент; стимулируют агрегацию тромбо-
цитов и “реакцию освобождения” тромбоцитарных факторов. Инъек-
ция эндотоксина внутрикожно вызывает острую воспалительную ре-
акцию в течение нескольких часов. Это обусловлено цитотоксиче-
ским действием эндотоксина. Кроме того, большие количества эндо-
токсина вызывают лихорадку, головную боль, рвоту, эндотоксиновый
пюк (септический шок). Эндотоксины являются поликлональными ак-
192
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
1иваторами В-клеток и побуждают В-клетки к дифференциации и
(.екреции специфических антител, обходя Т-хелперы (в обход Т-
хелперам).
Специфика (особенности) инфекционного процесса (ИП)
Особенность ИП обусловлена специфичностью действия ин-
фектагента, его контагиозностью или заразительностью и циклично-
стью (стадийностью) развития. Специфичность инфектагента прояв-
ляется в том, что стафилококк, например, обладая мощным некроти-
зирующим ткани токсином, вызывает гнойное воспаление в месте
своего расположения, тогда как стрептококк, вызывает лишь не-
большое серозно-геморрагическое воспаление ткани в области зева,
но может быстро лимфогенно или гематогенно распространяться -
диссеминировать и поражать почки, суставы или миокард.
Контагиозность или способность инфектагента передаваться
от одного хозяина к другому и с определенной скоростью поражать
восприимчивые индивиды данной популяции людей (коллектива),
характеризуется индексом контагиозности. Этот индекс рассчиты-
вается как процент от общего числа людей, переболевших соответ-
ствующим инфекционным заболеванием за определенный период
времени, например, за 1 год. Практически все инфекционные болез-
ни протекают циклично. Различают инкубационный или скрытый,
латентный, период (incubatio, лат.,- лежать спокойно, спать); про-
дромальный (prodromos, греч.- бегущий впереди, предвещающий,
предшествующий); период разгара болезни (акте, греч.- достиг-
ший наивысшей точки подъема) и период выздоровления - рекон-
валесценции (ге - повторяемость действия, convalescentia- выздо-
ровление, совокупность признаков здоровья - лат). В период разгара
болезни выделяют три стадии: стадия нарастания симптомов
(stadium increment!, лат.), стадия устойчивого развития болезни, ее
"расцвет” - stadium акте или fastigii (крыша шатра - лат.) и стадия
смягчения симптомов, их угасания - stadium decrementi. Эта стадия
совпадает с периодом реконвалесценции. Она может протекать в
форме быстрого, критического исчезновения симптомов болезни
(crisis- перелом, лат.) - кризиса, либо медленного, литического (lysis
медленно растворять, греч ). Иногда ИП переходит в хроническую
форму, либо возникают осложнения болезни. Окончательное удале-
ние инфектагента может продолжаться в течение многих недель по-
сле наступления периода реконвалесценции. Инфекционный про-
цесс не всегда протекает в своих классических формах. Это объяс-
няется тем, что множество факторов экзогенного и эндогенного про-
193
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
похождения влияет на инфекционный процесс: особенности эпиде-
миологии и свойств инфектагента, состояние организма хозяина,
применение противовоспалительных или жаропонижающих средств
и т.д.
Инфектагенты, попадающие из внешней среды в организм че-
ловека, называют экзогенными инфекциями Эндогенная инфек-
ция возникает как результат активации комменсалов в условиях
“компрометации” хозяина, или при попадании условно-патогенной
микрофлоры во внутренние среды организма. Это возможно, напри-
мер, после катетеризации мочевого пузыря или после проведения
эндоскопических процедур. Подчеркнем, что эндогенный инфекци-
онный процесс протекает в отсутствие инкубационного периода. Ин-
фекционный процесс может развиваться в ограниченной области
ткани - местно или регионарно. Он может быть также и генерализо-
ванным вследствие рассеяния, диссеминации инфектагента по кро-
веносным или лимфатическим путям. ИП могут вызывать возбудите-
ли одного вида микробов - моноинфекции или возбудители не-
скольких видов микробов - смешанные инфекции или миксты. В
последнем случае инфекционный процесс протекает с более слож-
ной симптоматикой. Некоторые инфектагенты могут активировать
течение болезни или утяжелять его. Эти инфектагенты называют ак-
тиваторами или синергистами. Активаторами (синергистами) могут
быть, например, вирус гриппа и стрептококк группы В. В некоторых
случаях микробы-инфектагенты подавляют вирулентность других
инфектагентов. Их называют антагонистами. Так, кишечная палочка
подавляет вирулентность патогенных сальмонелл, шигелл, стафило-
кокков и стрептококков. В определенных случаях ИП протекает с
участием вторичной патогенной инфекции - суперинфекция. Воз-
можны рецидивы инфекционного процесса в результате неполного
удаления инфектагента из организма хозяина, его циркуляция в этом
организме и реактивация. Если человек повторно заражается одним
и тем же возбудителем инфекционной болезни, то говорят о явлении
реинфекции. Реинфекция не рассматривается как рецидив инфек-
ционного заболевания.
Особенности протекания инфекционного процесса обусловле-
ны также тем, что инфектагент может иметь неоднозначные свойст-
ва. Поэтому различают явные (манифестные) и бессимптомные
инфекции. Явные или манифестные инфекции в свою очередь про-
являются типично, атипично или в форме, вызывающей хрониче-
ское течение инфекционного процесса. Типичная инфекция опре-
деляет все признаки конкретного инфекционного заболевания. Если
194
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
инфектагент, попав в организм человека, в нем размножается, но не
вызывает развития типичных проявлений инфекционного заболева-
ния, то говорят об атипичной инфекции. Эта инфекция чаще всего
обладает слабой вирулентностью. Ее вирулентность может быть по-
давлена действием защитных механизмов организма хозяина, или
действием лекарственных веществ. В некоторых случаях под влия-
нием антимикробных лекарственных средств и под действием им-
мунной системы организма человека патогенные микробы образуют
L-формы: они лишаются клеточной стенки и ее компонентов, распо-
знаваемых антителами, и чувствительных к действию антибиотиков.
В других случаях микробы, обладая способностью к антигенной ми-
микрии или к изменению своей антигенной структуры, могут усколь-
зать из-под действия факторов иммунитета и антимикробных препа-
ратов. Как следствие этого, инфекция становится хронической, пер-
систирующей (persisto- упорство, выдержка, лат.). После отмены ан-
тимикробных препаратов L-формы снова превращаются в вирулент-
ные и вызывают рецидив заболевания, его вторичное обострение.
Некоторые инфекции получили название “медленных". Они вызы-
вают очень медленное (в течение многих месяцев и лет!) развитие
инфекционного процесса. Инфектагентом чаще всего является ви-
рус. Он проникает в организм человека и длительное время нахо-
дится в его клетках в латентном состоянии. Под влиянием различных
факторов, которые можно назвать “пермиссивными” или «разре-
шающими», инфектагент активируется и начинает размножаться -
репродукция или мультипликация вируса. Скорость мультипликации
инфектагента обычно небольшая, но возникает медленно разви-
вающееся заболевание. Оно постепенно принимает характер тяже-
лого инфекционного процесса, завершающегося гибелью организма
человека. Если патогенные микробы попадают в неблагоприятные
для своего размножения условия, они погибают в соответствующих
местах тканей организма, либо удаляются из них. В этих случаях го-
ворят о “бессимптомной” инфекции и об “абортивно протекающем
^]чфекцинннот-дррцрссе” (aborto, лат.- выкидывать,преждевременно
родить). Инфекция может развиваться в организме скрытно в огра-
ниченных пространствах тканей или органов без явных клинических
признаков инфекционного заболевания. Иногда такую скрытую, ла-
тентную инфекцию называют "инаппарантной инфекциейЛот фран-
цузского - inapparence - невидимый, незаметный). В такой латентной
форме развиваются некоторые вирусные инфекции, поражающие
печень (вирусный гепатит), серое вещество спинного мозга (полио-
миелит), кожу или слизистые оболочки (герпетиформные поражения)
195
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
и др. Следует помнить, что люди, имеющие поражения органов и
тканей латентной инфекцией представляют эпидемическую опас-
ность для окружающих людей. Существует также понятие
“дремлющая инфекция” для характеристики такого состояния, когда
после перенесения инфекционного заболевания инфектагент не уст-
раняется и не удаляется из организма. Устанавливается некий
“баланс” между резистентностью инфектагента и силами иммунных
систем организма хозяина. Если в таких условиях организм хозяина
“компрометируется" под влиянием сильного стресса (психо-
эмоциональное перенапряжение, переохлаждение, перегревание,
нарушения питания и т.п.), то инфектагент активируется и может
возникнуть инфекционный процесс. Понятно, что «дремлющая ин-
фекция», находящаяся в организме человека, представляет собой
форму “бактерионосительства”. Люди, имеющие “дремлющую ин-
фекцию”, рассматриваются как “резервуар и источник инфекционно-
го патогена”. Бактерионосительство или “микробоносительство” мо-
жет быть острым (до 3 месяцев), затяжным (до 6 месяцев) и хрони-
ческим (более 6 месяцев).
Инфекция, приобретённая человеком в условиях больницы -
нозокомиальная инфекция
Название этой инфекции произошло сгГйвух греческих слов -
vooo<; (болезнь) и - кореш (заботиться, госпитальный). Это инфек-
ция, которой больной человек заражается в условиях пребывания в
больнице (госпитале), а на момент его поступления в лечебное уч-
реждение у этого больного отсутствовала такого рода инфекция.
Термин «нозокомиальная инфекция» следует отличать от термина
«ятрогенная инфекция», которая может быть занесена больному в
ходе его обследования или при различных врачебных и хирургиче-
ских манипуляциях, например, при катетеризации мочевого пузыря,
мочеточников или кровеносных сосудов. Нозокомиальная инфекция
встречается в 2 - 10% (в среднем, в 5%) случаев от всех поступив-
ших в лечебное учреждение (согласно, например, современной аме-
риканской медицинской статистики). Особенно часто нозокомиаль-
ная инфекция поражает пациентов в крупных госпиталях, где прово-
дятся многочисленные инвазивные лечебно-диагностические проце-
дуры (катетеризация кровеносных сосудов и мочевых путей, эндо-
скопические процедуры, «малоинвазивная хирургия» и т.п.). По дан-
ным той же американской медицинской статистики лечение больных
с нозокомиальной инфекцией - это очень дорогостоящее дело. Оно
обходится затратой более чем одного миллиарда долларов в год из
196
РАЗДЕЛ 7; ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
национального бюджета страны и занимает более 7,5 миллионов
«койкодней». Главную роль в нозокомиальной инфекции играют гра-
мотрицательные микроорганизмы. Особенно часто они поражают
мочевыводящую систему и почки. Следует знать, что многие из этих
микробов (например, псевдомонас и клебсиелла) требуют для своей
жизнедеятельности минимального количества питательных веществ.
Поэтому они способны долгое время находиться в помещениях гос-
питалей. Кроме того, многие из этих микробов вполне устойчивых к
антимикробным препаратам. Эта их устойчивость обусловлена спо-
собностью обладать «факторами резистентности-R». R-фактор на-
ходится в плазмиде и состоит из внехромосомной круговой (цирку-
лярной) ДНК. Эта ДНК кодирует образование энзимов, которые инак-
тивируют многие лекарственные вещества и антибиотики. Иногда
эта ДНК видоизменяет механизм захвата антибиотика микробом.
Один и тот же R-фактор может обеспечивать микробу устойчивость к
нескольким антибиотикам. R-фактор может наследоваться многими
видами микробов и даже всей популяцией грамотрицательных бак-
терий. Поэтому этот фактор называют «R-фактор переноса» устой-
чивости. Небольшие фрагменты гена, кодирующего образование эн-
зима, инактивирующего какой-либо антибиотик, могут встраиваться
(инкорпорироваться) в различные плазмиды. Эти плазмиды очень
широко распространены среди многих генераций грамотрицательных
бактерий. Некоторые грамотрицательные бактерии (чаще всего «эн-
теробактер», «псевдомонас» и «серрата») вырабатывают дополни-
тельные хромосомные механизмы устойчивости к пенициллинам и
цефалоспоринам, образовывая, например, энзим бета-лактамазу.
Учитывая. Что такие антибиотики очень часто применяют во многих
клиниках, и то, что бета-лактамовые антибиотики (особенно новей-
шие циклоспорины) индуцируют выработку бета-лактамазы в гра-
мотрицательных микробах, проблема борьбы с этой инфекцией ста-
новится всё более и более сложной.[Ерамположительные микробы,
особенно золотистый стафилококк, также способны к выработке ус-
тойчивости против антибиотиков. Так называемый «устойчивый к ме-
тициллину штамм золотистого стафилококка» является опаснейшим
патогеном особенно у ослабленных иммуноскомпрометированных
больных палат интенсивной терапии и отделений реанимации и ане-
стезиологии. Штаммы этих микробов бывают устойчивыми ко всем
бета-лактамовым антибиотикам. Нозокомиальную инфекцию состав-
ляет также «медленно-вирулентная инфекция», которая относится к
«оппортунистической»: кожный стафилококк, дифтероиды, патоген-
ные грибы типа аспергилл, кандида; вирусы, поражающие верхние
197
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
дыхательные пути, особенно вирус гриппа и синтициальный вирус
верхних дыхательных путей; цитомегаловирус, вирусы гепатита и
иммунодефицита. Перенос нозокомиальной инфекции осуществля-
ется путем контакта медицинского персонала с больными людьми.
Менее важный путь - это воздушно-капельный и контакт с окружаю-
щими предметами. Факторы, способствующие появлению нозокоми-
альной инфекции - возраст, тяжесть основного заболевания, цело-
стность слизистых оболочек и кожных покровов, иммунный статус.
Частыми формами нозокомиальной инфекции являются инфекции
мочевого тракта, раневая инфекция, пневмония, бактериемия (сеп-
сис), ВИЧ-инфекция, вирусы гепатита и болезнь легионеров.
СЕПСИС
Сепсис / Sepsis, греч. - гниение / инфекционное заболевание,
возникающее на фоне существования в организме очага инфекции
любого вида, кроме вирусов. Сепсис не заразен. Его возбудителями
могут быть: стафилококки, стрептококки, пневмококки, менин-
гококки, синегнойная палочка, туберкулезные микобактерии,
брюшнотифозная палочка, патогенные грибы и т.п. Значит,
сепсис инфекционно - полиэтиологичен. Сепсис характеризуется
распространением или генерализацией инфекции в организме в от-
сутствии адекватного ответа иммунной системы на инфектагент. Не-
возможно выделить период инкубации. Выделяют молниеносную или
острейшую /фульминантную/ форму, острую, подострую и хрониче-
скую. Обычной реакции при сепсисе являются гиперергический ответ
на инфектагент. Для сепсиса характерны местные / в области вход-
ных ворот инфекции/ и общие нарушения. Местные нарушения
представляют собой септический очаг с гнойным воспалением. Ино-
гда очаг воспаления отсутствует. При сепсисе наблюдается бакте-
риемия или септицемия. Из септического очага инфекция может
распространяться лимфогенно или гематогенно по всему организму.
Распространение инфекции по лимфатическим путям вызывает вос-
паление лимфатических сосудов - лимфангиит, их тромбоз - лим-
фотромбоз, и лимфатических узлов или желез - лимфаденит. Рас-
пространение инфекции по венам приводит к флебитам, тромбоф-
лебитам. Иногда развивается гнойный тромбофлебит с расплавле-
нием тромбов и тромбобактериальной эмболией. Общие изменения
при сепсисе - дистрофические, воспалительные и гиперпластиче-
ские поражения органов и тканей. Различные виды дистрофии и нек-
роза наблюдаются в печени, почках, миокарде, мышечной ткани и в
нервной ткани. Особенно характерно интерстициальное воспаление
по типу интерстициального септического нефрита, гепатита, миокар-
да. Развиваются васкулиты с множественными кровоизлияниями -
198
РАЗДЕЛ 7: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
васкулиты с геморрагией. В кроветворной и лимфоидной ткани /
красный костный мозг, селезенка, лимфатические узлы / развивают-
ся гиперпластические процессы. В трубчатых костях желтый костный
мозг может превращаться в красный костный мозг. Селезенка увели-
чивается и становится дряблой с большим количеством рыхлой тка-
ни, которую легко соскоблить ножом при аутопсии. Такую селезенку
называют септической. Может наблюдаться гемолитическая желту-
ха из-за усиленного распада эритроцитов.
Виды сепсиса
1.	По этиологическому признаку: стрептококковый, стафило-
кокковый, пневмококковый, гнойнококковый, брюшнотифозный, сиби-
реязвенный, туберкулезный, сифилитический, грибковый и т.д.
2.	В зависимости от вида входных ворот инфекции или
локализации септического очага различают: пупочный, терапев-
тический или параинфекционный, тонзилогенный, хирургический,
маточный, отогенный, одонтогенный, криптогенный. Криптогенный
сепсис получил название от греческого - cryptos - тайный, скрытый,
то есть при этом виде сепсиса невозможно установить локализацию
септического очага.
3.	Клинически выделяют: септицемию, септикопиемию, сеп-
тический /бактериальный/ эндокардит и хрониосепсис. Септикопие-
мия - это сепсис, возникающий при наличии гнойных процессов в
воротах инфекции с бактериальной эмболией и с образованием
гнойников во многих органах и тканях. Болезнь протекает менее бур-
но, чем септицемия, для которой характерен тяжелый токсикоз с
высокой лихорадкой, затемнением сознания и быстрым течением.
Чаще всего септицемия вызывается стрептококком, а септикопиемия
- стафилококком и синегнойной палочкой, имеющих некротизирую-
щий токсин. Септический /бактериальный/ эндокардит характери-
зуется преимущественным поражением клапанов сердца. Наиболее
частыми возбудителями являются белый и золотистый стафилококк,
зеленящий стрептококк и энтерококк, а также кишечная и синегной-
ные палочки, клебсиелла, протей и патогенные грибы. Септический
эндокардит может протекать остро, подостро, хронически. Чаще все-
го он развивается у людей, уже имеющих поражение клапанов серд-
ца ревматическим процессом или атеросклерозом. Хрониосепсис
протекает длительно с наличием плохо заживающих нагноений и
септического очага. Септические очаги могут располагаться в кари-
озных зубах, миндалинах, в гнойных ранах. Изменения в органах и
тканях при хрониосепсисе носят атрофический характер. Развивает-
ся истощение организма с резким исхуданием /кахексия/, обезвожи-
вание, уменьшение массы селезенки, печени, поперечно-полосатой
мускулатуры и миокарда.
199
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
Раздел
8
Аллергия как форма иммунопа-
тологии
Благодаря наследственности животные организмы получили
способность к воспроизведению своих индивидов, что составляет
основу жизни. Однако, получив в процессе эволюции такую жизненно
важную способность, животные организмы были поставлены Приро-
дой перед новой задачей - конкурентная борьба за существование.
Главная причина этой борьбы определяется прежде всего ограни-
ченностью пищевых запасов. Не рассматривая здесь всех вариантов
конкурентной борьбы, которая, впрочем, по мнению ученых-
философов 19 века является более жестокой и беспощадной, чем
того требует ситуация, мы должны подчеркнуть, что иммунитет со-
ставляет одно из сильнейших средств в борьбе за выживание жи-
вотных организмов. Не обсуждая проблему абсолютной невоспри-
имчивости организма к тому или иному патогену, следует обратить
внимание на такие понятия как степень устойчивости, резистентно-
сти или в широком смысле - эффективности иммунитета к действию
повреждающих факторов. Иногда эффективность иммунитета пада-
ет или он извращается. Тогда мы имеем дело с иммунопатологией, с
явлениями, противоположными повышению устойчивости к данному
патогену, то есть, с повышением чувствительности к этому патогену.
200
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
Называется такое состояние «сенсибилизацией», «гиперчувстви-
тельностью» или в общем смысле - аллергией. Механизмы, лежа-
щие в основе повышенной чувствительности, почти всегда оказыва-
ются теми же или очень близкими, подобными, механизмам, опреде-
ляющим реакции иммунитета. Многие из состояний «гиперчувстви-
тельности» у людей (сенная лихорадка, отёк Квинке и др.) не связа-
ны с действием инфектагентов. У таких людей обнаруживается не-
обычная для здоровых (нормальных) людей способность реагиро-
вать на некоторые специфические и, в известной мере, обычные
факторы окружающей среды. Эти люди оказываются более воспри-
имчивыми к таким факторам, хотя их болезнь характеризуется теми
же реакциями, которые участвуют и в нормальной иммунной защите.
Иными словами, эти реакции превышают «физиологическую меру
защиты» (по И.П. Павлову) или не направлены на сохранение гомео-
стаза («мудрости организма», по Кэннону), являются своеобразной
«глупостью организма или гиперэкзисом» (по Ричардсу).
Почему такое возможно? Во-первых, потому что во многих слу-
чаях измененная реактивность по отношению к действию какого-
нибудь фактора или агента является «искусственным состоянием».
Образно говоря, Природа не предполагала, что в ткани или в кровь
человека или животных будут вводить различные чужеродные сыво-
ротки, или появится множество самых разнообразных химических
соединений, металлов, пластмасс, лекарственных веществ, средств
косметики и т.д., с которыми человек постоянно соприкасается или
которые попадают в его внутренние среды. Во-вторых, - иммунные
механизмы не Являются абсолютно совершенными, поэтому некото-
рые проявления специфически измененной реактивности могут быть
связаны с чрезмерной или неверно направленной реакцией одного
из этих механизмов. В-третьих, потому, что во многих случаях
свойственная животному организму реактивность определяется на-
следственностью и конституцией и некоторые люди имеют генетиче-
ски обусловленную способность отвечать развитием местных ана-
филактических реакций на некоторые обычные антигены. Такие лю-
ди страдают “атопической аллергией” (или «странной болезнью», ко-
торую вызывают обычные раздражители). Предполагается, в част-
ности, что у этих людей имеется структурная особенность гена, рас-
полагающегося в длинном плече 5 хромосомы (5q). Поэтому у них в
крови более высокое, чем у остальных людей, содержание иммуног-
лобулина Е (реагинового или цитофильного антитела, определяю-
щего развитие аллергических реакций I типа). Кроме того, Вам, из-
вестно о понятии «диатез» или определенной предрасположенности
201
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
к чему-либо - «экссудативный диатез», который, например, развива-
ется у некоторых детей, вскармливаемых искусственными питатель-
ными смесями и коровьим молоком и т.д. В-четвертых, иногда про-
исходит повышение проницаемость барьерной системы кожи, слизи-
стых оболочек верхних дыхательных путей или желудочно-
кишечного тракта для различных веществ, многие из которых явля-
ются гаптенами или антигенами и становятся доступными клеткам
«иммунного надзора».
Итак, взаимодействие иммунной системы с антигеном может
приводить не только к развитию защитных иммунных реакций, но и к
развитию иммунных реакций, при которых повреждаются собствен-
ные ткани и органы этого организма.
Термин «аллергия» или «реакции гиперчувствительно-
сти» используется для обозначения иммунопатологических
процессов, возникающих в сенсибилизированном организме в
ответ на действие веществ антигенной природы, и сопро-
вождающихся выделением медиаторов, повреждающих соб-
ственные ткани. Термин «аллергия» был введен в медицинскую
терминологию в 1906 году австрийским педиатром фон Пиркетом,
чтобы определить особое состояние организма больного или инди-
вида с измененной реактивность к различным факторам внешней
среды или к веществам, повторно действующим на этот организм.
В тех случаях, когда невозможно установить момент наступле-
ния сенсибилизации организма к данному антигену предложен тер-
мин атопия. Этим термином обозначают случаи генетической пред-
расположенности человека к развитию локальных анафилактических
реакций в ответ на обычные вдыхаемые через легкие, поступающие
с пищей или через слизистые оболочки аллергены. Аллергический
ринит, астма и атопическая экзема относятся к наиболее частым ал-
лергическим заболеваниям. Например, в Швеции количество детей,
страдающих аллергическим ринитом, атопической астмой и экземой
удваивается каждые 12 лет.
Описаны и ложные или псевдоаллергические реакции.
Под псевдоаллергическими реакциями понимают такие па-
тологические изменения в организме, которые характеризуются
внешними признаками аллергии. Однако иммунные механизмы не
принимают участия в развитии этих псевдоаллергических реакций.
Современная классификация аллергии
В настоящее время в медицинской практике применяется тра-
диционная классификация Кука, согласно которой все аллергические
реакции делятся на два типа - аллергические реакции немедленного
202
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
типа и аллергические реакции замедленного типа. В 1962 году, опи-
раясь на достижения иммунологии, Джелл и Кумбс предложили но-
вую классификацию. В соответствии с этой классификацией выделе-
но 4 типа аллергических реакций:
/ тип - анафилактические реакции, опосредованные IgE.
// тип - цитотоксические или цитолитические реакции,
обусловленные образованием антител (IgM и IgG), направленных
против антигенов, находящихся на клетках или компонентах межкле-
точного вещества.
/// тип - иммунокомплексные реакции, возникающие вслед-
ствие образования иммунных комплексов, в состав которых входят
IgM, IgG, IgA.
IV тип - реакции замедленной гиперчувствительности,
вызванные сенсибилизированными Т-лимфоцитами.
Этиология аллергии
Вещества, способные вызывать аллергию называются аллер-
генами. По своей природе аллергены являются антигенами или гап-
тенами.
Аллергены, поступающие в организм из внешней среды, назы-
ваются экзоаллергенами. Аллергены, представляющие собой собст-
венные белки организма, называются эндоаллергенами или аутоал-
лергенами.
Экзоаллергены могут иметь различное происхождение, поэто-
му их часто подразделяют на: растительные (пыльца, плоды, листья,
корни), животные (шерсть, перхоть, волосы, насекомые, чужеродная
сыворотка крови и др.), бытовые (домашняя пыль, стиральные по-
рошки, косметические средства); пищевые (компоненты пищевых
веществ); лекарственные аллергены; производственные (химические
соединения, промышленная пыль); инфекционные и паразитарные
(бактерии, вирусы, грибы).
Большинство лекарственных веществ, как и ряд других хими-
ческих соединений, не являются полными антигенами, а представ-
ляют собой-гаптены. Они не вызывают выработки антител или появ-
ления сенсибилизированных лейкоцитов. Однако гаптены могут при-
обретать свойства полного антигена после их присоединения к раз-
личным белками органов и тканей человеческого организма.
Аутоаллергенами у человека могут являться некоторые белки
хрусталика глаза, яичек, коллоида щитовидной железы, сетчатки
глаза и тканей нервной системы. Эти аутоаллергены называются ес-
тественными или первичными, однако в обычных условиях система
203
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
иммунного надзора с ними не контактируем, потому что они находят-
ся непроницаемыми гистогематическими барьерами. Действие раз-
личных повреждающих факторов, например, бактерий, вирусов, не-
которых лекарственных препаратов, высокой температуры внешней
среды, ионизирующей радиации на протеины человеческого орга-
низма может приводить к приобретению ими аутоаллергенных
свойств.
Патогенез аллергических реакций
Выделяют 3 стадии развития аллергических реакций.
Первая стадия аллергии называется иммунной. Она на-
чинается с момента поступления аллергена в организм. На этой ста-
дии происходит образование антител и/или сенсибилизированных
лимфоцитов к этому аллергену и взаимодействие их с повторно по-
ступившим в организм или персистирующим в организме аллерге-
ном.
Поступление в организм аллергена вызывает сенсибилизацию
к данному аллергену. Активная сенсибилизация - это иммунологиче-
ски опосредованное повышение чувствительности организма к ал-
лергенам экзогенного или эндогенного происхождения.^Наименьшее
количество аллергена, вызывающего сенсибилизацию организма к
нему, называют сенсибилизирующей дозой. В период активной сен-
сибилизации развивается первичная иммунная реакция с образова-
нием антител и/или появлением сенсибилизированных Т-лимфоци-
тов.
Сенсибилизацию организма можно вызвать также посредством
парентерального введения в организм готовых аллергических анти-
тел (или сенсибилизированных Т-лимфоцитов, в случае аллергии IV
типа) к какому-то определенному виду аллергена. Такая сенсибили-
зация называется пассивной. Она развивается через 12-48 часов
после введения готовых антител.
При повторном поступлении в сенсибилизированный организм
разрешающей дозы аллергена (она должна не менее чем в 10 - 100
раз превышать сенсибилизирующую дозу аллергена) или при дли-
тельном сохранении в организме аллергена происходит его взаимо-
действие со специфическими антителами или сенсибилизированны-
ми Т-лимфоцитами.
Вторая стадия аллергии получила название патохими-
ческой. Она характеризуется образованием и освобождением ме-
диаторов аллергии и воспаления. Стимулом для их образования и
204
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
освобождения является взаимодействие аллергена с антителами
или сенсибилизированными Т-лимфоцитами.
Третья стадия - патофизиологическая характеризуется
повреждением органов и. тканей человеческого организма вследст-
вие патогенного действия образующихся при аллергии медиаторов
воспаления с возникновением патофизиологических и структурных
изменений в органах и тканях.
Аллергические реакции / типа (реакции гиперчувстви-
тельности I типа, анафилактические реакции)
Под реакцией гиперчувстеительности / типа понимают
иммунопатологический процесс, развивающийся в сенсибили-
зированном данным аллергеном организме человека после
взаимодействия этого аллергена с антителами типа IgE,
связанными с поверхностью тучных клеток и базофилов.
Формирование предрасположенности к аллергическим реакци-
ям *1 типа определяется генетическими факторами и воздействием
различных внешних стимулов иммунной и неиммунной природы на
иммунную систему плода или новорождённого. Установлено, что уже
в первом триместре беременности иммунная система матери оказы-
вает важное влияние на развивающуюся иммунную систему плода.
Причем это влияние матери определяется характером её питания и
частотой контактов с аллергенами. В процессе второго и третьего
триместров беременности происходит формирование иммунного от-
вета плода на обычно встречающиеся в окружающей среде антиге-
ны. Особенности формирования иммунного ответа плода зависят от
влияния факторов материнского организма, в частности от обра-
зующихся в ее организме цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и гамма-
интерферона. Непосредственно после рождеьГия^ребенкГего иммун-
ная“сйстё~ма сталкивается с огромным количеством аллергогенных и
инфекционных факторов внешней среды, в том числе и с микроорга-
низмами, заселяющими кишечник. Действие всей совокупности гене-
тических и внешних факторов на иммунную систему плода и новоро-
ждённого приводит либо к формированию нормального иммунного
ответа на обычн^встречающиеся антигены (аллергены), либо спо-
собствует развитию аллергии I типа. Эти различия ответа организма
на обычные антигены, зависят от «поляризации» иммунного ответа,
то есть от того происходит ли он с участием Т-хелперов 1 подтипа
или же с участием Т-хелперов 2 подтипа.
205
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
Ключевая роль в развитии аллергии I типа принадлежит Т-
хелперам 2-го подтипа (Тн2). Поступивший в организм аллерген за-
хватывается антигенпредставляющей клеткой и представляется Тн2.
Тн2 образуют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, определяющие развитие
аллергии I типа.
•	ИЛ-4 и ИЛ-13 - абсолютно необходимые факторы
для синтеза IgE в В-лимфоцитах (они обеспечивают пере-
ключение синтеза IgM на синтез IgE).
•	ИЛ-5 обеспечивает выживание эозинофилов в зо-
нах локально развивающихся анафилактических реакций, а
также стимулирует образование эозинофилов в красном ко-
стном мозге и их выход в кровоток.
•	ИЛ-9 усиливает экспрессию рецептора для ИЛ-5.
Образовавшиеся IgE обладают способностью связываться
своими Fc-фрагментами с высокоаффинными рецепторами на мем-
бране тучных клеток тканей и циркулирующих в крови базофилов.
Тучные клетки находятся в слизистых оболочках, в соединительной
ткани по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Особенно
много тучных клеток в коже и в слизистой ЖКТ.
После повторного поступления мультивалентного аллергена
или при персистенции аллергена он может связываться с IgE, нахо-
дящимися на тучных клетках и базофилах. Если аллерген связыва-
ется более чем с двумя молекулами IgE, тогда возникает активация
тучной клетки или базофила. При активации тучных клеток наблюда-
ется два явления. Во-первых, происходит дегрануляция их цито-
плазмы с освобождением первичных медиаторов аллергии, содер-
жащихся в гранулах тучных клеток. Во-вторых, в тучных клетках на-
чинается синтез вторичные медиаторов аллергии с последующим их
освобождением.
Дегрануляция тучных клеток может возникать не только в
результате взаимодействия аллергена с IgE, находящимися на
поверхности этих клеток. Она может быть стимулирована так-
же пептидами СЗа и С5а; некоторыми лекарственными вещест-
вами (кодеиномг~^орфином, рентгенконтрастными веществами,
полимиксинами); пептидами, имеющие катионные свойства (АКТГ,
веществом Р, соматостатином, нейротензином, вазоинтести-
нальным пептидом и др.); меллитином, присутствующим в яде
пчел, а также физическими факторами (солнечным светом, меха-
нической травмой, теплом, холодом). Все эти вещества и факто-
ры называются либераторами гистамина тучных клеток. Дейст-
206
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
вие названных веществ и факторов на тучные клетки вызывает
развитие псевдоаллергических реакций.
Первичные медиаторы запасаются находятся в гранулах
тучныхП<лёток. Выделяют четыре группы первичных медиаторов ал-
лергии:
1.	Биогенные амины. В эту группу входят гистамин и
аденозин. Гистамин вызывает сокращение гладкомышечных
клеток бронхов, вызывает вазодилятацию, увеличивает сосу-
дистую проницаемость и усиливает' секрецию вязкой слизи в
дыхательных путях. Аденозин усиливает освобождение ме-
диаторов из тучных клеток, вызывает бронхоконстрикцию и
вазодилятацию, и ингибирует агрегацию тромбоцитов.
2.	Хемотаксические медиаторы. В эту группу вхо-
дят хемотаксический фактор эозинофилов и хемотаксический
фактор нейтрофилов. Они привлекают соответствующие
клетки в то место, где они освобождаются.
3.	Ферменты: химаза и триптаза. Они вызывают
образование кининов и активируют систему комплемента.
4.	Протеогликаны; гепаран- и хондроитинсуль-
фат.
^Вторичные медиаторы ^синтезируются в процессе актива-
ции тучных клеток. Они делятся на два класса: 1) липидные медиа-
торы и 2) цитокины.
К липидным медиаторам относятся:
•	Лейкотриены. Лейкотриены С4, Д4 и Е4 вызывают сокращение
гладкомышечных клеток бронхов и увеличивают сосудистую прони-
цаемость. Лейкотриен В4 вызывает хемотаксис нейтрофилов, эози-
нофилов и моноцитов.
•	Простагландин Д2. Вызывает бронхоспазм и секрецию слизи.
•	Фактор активации тромбоцитов. Вызывает агрегацию тромбо-
цитов, освобождение гистамина, бронхоспазм, вазодилятацию, уве-
личивает сосудистую проницаемость, а также вызывает хемотаксис
нейтрофилов и эозинофилов и их активацию.
•	Цитокины. Тучные клетки образуют ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-6, фактор некроза опухоли, колонийстимулирующий фактор гра-
нулоцитов-макрофагов и хемокины. Цитокины обеспечивают привле-
чение и активацию лейкоцитов, вызывая развитие воспаления.
Установлено, что симптомы локальных анафилактических ре-
акций могут усиливаться через 2 - 8 часов после контакта с разре-
шающей дозой аллергена, даже без дополнительного поступления
207
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
аллергена в организм. Такое явление названо ‘поздним воспали-
тельным ответом”. Он характеризуется значительной инфильт-
рацией тканей эозинофилами, нейтрофилами, моноцитами, базофи-
лами, CD4+ Т-лимфоцитами и повреждением эпителиальных клеток
слизистых оболочек. "Поздний воспалительный ответ" продолжается
несколько дней. Его развитие обусловлено действием химазы, трип-
тазы, а также фактора активации тромбоцитов, ИЛ-1 и фактора нек-
роза опухоли, выделяющихся из тучных клеток.
Важнейшими клетками в зонах локальных анафилактических
реакций являются эозинофилы. Их привлечение связано не только с
действием фактора хемотаксиса эозинофилов, но и с образованием
и освобождением эпителиальными клетками С-С хемокинов - эо-
таксина и RANTES под действием фактора некроза опухоли. Эози-
нофилы могут повреждать ткани путем освобождения главного ще-
лочного протеина, вызывающего повреждение эпителиальных кле-
ток; и путем образования медиаторов, которые прямо активируют
тучные клетки.
Появление симптомов аллергии I типа зависит главным обра-
зом от развития "позднего воспалительного ответа". Кортикостерои-
ды противодействуют развитию этого ответа.
Клинические формы аллергии / типа
Различают системную и местную анафилаксию Сис-
темная анафилаксия у человека может быть вызвана введением
гетерологичных белков, гормональных и некоторых других лекарст-
венных препаратов, и различных полисахаридов. Системная анафи-
лаксия чаще возникает при парентеральном, особенно внутривенном
поступления аллергена в организм. Однако она может развиваться
также при интраректальном и пероральном поступлении аллергена.
Выраженность клинических проявлений системной анафилак-
сии зависит от силы сенсибилизации организма, то есть от титра IgE
и дозы аллергена. Проявляется системная анафилаксия картиной
анафилактического шока.
Существует следующая закономерность - чем меньше времени
прошло от момента поступления аллергена в организм до развития
аллергической реакции, тем тяжелее клиническая картина шока.
Анафилактический шок начинается с продромальных симптомов
(чувство жара, кожный зуд, нервно-психическое возбуждение и др.),
длящихся от нескольких секунд до часа. При молниеносном разви-
тии анафилактического шока продромальные явления отсутствуют.
В этом случае у больного быстро падает АД, наблюдается потеря
сознания и возникает приступ судорог.
208
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
Основные изменения в организме при
анафилактическом шоке
Во-первых, возникает спазм бронхиол, и увеличивается обра-
зование вязкой мокроты. Это приводит к развитию дыхательного ти-
па гипоксии. Механизм: гистамин, ПГД2, ФАТ, ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4 вы-
зывают сокращение гладких мышц бронхиол. Гистамин, ЛТС4| Д4 и Е4
также усиливают образование вязкой слизи в дыхательных путях.
Во-вторых, возникает спазм мускулатуры желудочное
^кишечного тракта. Появляются спастические боли в животе. Меха-
низм: гистамин, ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 вызывают сокращение гладкой
мускулатуры кишечника.
В-третьих, резко снижается АД с нарушением нутритивного
кровотока в различных органах и тканях. Механизм: (а) гистамин и
брадикинин вызывают увеличение образования в эндотелиоцитах"
оксида азота и простациклина, которые уменьшают тонус артериол.
В результате снижается общее периферическое сосудистое сопро-
тивление; (б) кроме того, гистамин вызывает вазодилатацию вен, что
увеличивает емкость венозных сосудов. Это приводит к резкому
уменьшению “среднего давления наполнения системы кровообра-
щения”. В результате уменьшается венозный возврат крови к серд-
МУ-
Венозный возврат = (среднее давление наполнения -
давление в правом предсердии) / сопротивление венозному
возврату.
Объем венозного возврата уменьшается также из-за увеличе-
ния давления в правом предсердии вследствие спазма легочных со-
судов^,	Т	"
/Гистамин, брадикинин, ФАТ, ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4, СЗа и С5а вы-
зывают резкое увеличение проницаемости посткапиллярных венул, и
приводят к уменьшению объема циркулирующей крови.
Все названные нарушения способствуют резкому снижению
венозного возврата, уменьшению МОК и АД. В результате чего раз-
вивается анафилактический шок.
Местная анафилаксия обычно развивается при поступлении
аллергена через рот или через слизистую оболочку носа и глаз. Про-
является локальная анафилаксия в виде ангионевротического отека,
аллергического ринита и конъюнктивита, аллергического гастроэнте-
рита, сенной лихорадки, бронхиальной астмы и поражения кожи по
типу крапивницы. Эти формы местной анафилаксии относят к ато-
пии. У людей с атопической аллергией имеется генетическая пред-
расположенность, заключающаяся в преимущественном образова-
нии IgE, но не IgG или IgM в ответ на обычные антигены домашней
209
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
пыли, пыльцы растений, перхоть животных и т.п. Это связано с тем,
что у людей с предрасположенностью к развитию атопических реак-
ций аллергены активируют Тн2 , но не ТН1.
Гипосенсибилизация - как метод патогенетической те-
рапии аллергических реакций I типа
Различают: а) специфическую, б) неспецифическую гипосенси-
билизацию. Специфическая гипосенсибилизация - снижение чувст-
вительности организма к определенному аллергену. Она достигает-
ся путем повторных подкожных инъекций аллергена, начиная с ми-
нимальных доз с постепенным увеличением количества вводимого
аллергена. Специфическая гипосенсибилизация реализуется через
действие следующих механизмов:
1	.Подавление функции Т-хелперов 2 подтипа, что приводит к
(а) уменьшению продукции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-Cj, ИЛ-13; (б) снижению
образования IgE; (в) снижению содержания в тканях эозинофилов и
тучных клеток; (г) уменьшению выраженности «позднего воспали-
тельного ответа».
2	.Усиление функции Т-хелперов 1 подтипа, приводящее (а) к
увеличению продукции гамма-интерферона и ИЛ-2; (б) повышению
образования специфичных к аллергену IgG.
З	.Усиление функции Т-супрессоров (повышение ими продукции
ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста-бета).
Неспецифическая десенсибилизация достигается с помощью
препаратов, предотвращающих дегрануляцию тучных клеток.
Аллергия II типа или реакции гиперчувстви-
тельности II типа
Этот тип аллергии вызывается антителами класса IgM
или IgG, которые направлены против антигенов присутст-
вующих на поверхности клеток или на компонентах межкле-
точного вещества.
Антигенные детерминанты могут появляться на мембранах
нормальных клеток человека вследствие изменения собственных
белков мембраны, а также вследствие адсорбции на мембране экзо-
генных антигенов.
Существует 3 варианта аллергии II типа:
1.	Комплементзависимые реакции.
210
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
2.	Реакции, зависящие от антител, но вызванные цитотоксиче-
скими клетками.
3.	Реакции, вызванные образованием антирецепторных антител.
1-ый вариант аллергии II типа - комплементзависимые
реакции
Известно два механизма развития комплементзависимых ре-
акций аллергии II типа.
Действие первого механизма комплементзависимых ре-
акций аллергии II типа приводит к прямому лизису клеток. В
этом случае антитела реагируют с антигенами на поверхности кле-
ток. Рав-фрагменты антител связываются с антигенными детерми-
нантами, а Fc-фрагменты активируют комплемент по классическому
пути. Это вызывает образование на мембране клетки мембраноата-
кующего комплекса С5Ь, 6, 7, 8, 9, формирующего отверстия в мем-
бране клетки-мишени. В результате клетка подвергается осмотиче-
скому лизису.
Иногда антитела могут быть направлены против внеклеточных
компонентов, например, против белков базальной мембраны почеч-
ных клубочков при гломерулонефрите.
Действие второго механизма комплементзависимых ре-
акций аллергии II типа приводит к опсонизации клеток. Акти-
вация системы комплемента на клетках завершается присоединием
к ним СЗЬ, обладающего свойствами опсонина. Опсонизированные
клетки'"^! ^цитируются макрофагами и “нейтрофилами, имеющими
CRI, CR3 - рецепторы для СЗЬ.
Клиническими примерами комплементзависимых реакций ал-
лергии II типа являются:
1)	. Гемотрансфузионные реакции, наблюдающиеся при пере-
ливании несовместимой по группам крови. В этом случае несовмес-
тимые гетерологические клетки донора реагируют с антителами ре-
ципиента и лизируются.
2)	. Резус-конфликт.
3)	. Аутоиммунная гемолитическая анемия, а также аутоиммун-
ный агранулоцитоз и тромбоцитопения. Антигенные детерминанты
на поверхности этих клеток крови могут появляться, в частности,
вследствие адсорбции на них некоторых лекарственных препаратов.
Второй вариант аллергии II типа - реакции, зависящие
от антител, но вызванные цитотоксическими клетками
При таких реакциях не наблюдается активации системы ком-
племента на клетках, поскольку к поверхности клетки присоединяет-
211
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
ся небольшое количество антител, а антитела располагаются доста-
точно далеко друг от друга. Клетки, покрытые небольшим количест-
вом антител, становятся мишенями для лейкоцитов, имеющих Fc-
рецепторы. При этом моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и NK-
клетки связываются через Fc-рецепторы с клетками-мишенями и по-
вреждают эти клетки без фагоцитоза.
Реакции, зависящие от антител, но опосредованные цитоток-
сическими клетками, наблюдаются при иммунном повреждении опу-
холевых клеток и при отторжении трансплантата.
Третий вариант аллергии // типа - реакции, вызванные
образованием антирецепторных антител
В некоторых случаях антитела могут быть направлены против
клеточных рецепторов. Взаимодействие АТ с рецепторами нарушает
функции клеток без их повреждения и развития воспаления. Приме-
ром является форма тиротоксикоза - болезнь Грейвса, при которой
обнаруживаются антитела направленные против рецептора для ти-
ротропного гормона. Эти антитела стимулируют пролиферацию ти-
роидных эпителиальных клеток и повышают их активность.
Аллергия III типа или гиперчувствительность
III типа
Реакции аллергии /// типа возникают при образовании
комплексов антиген-антитело, повреждающих ткани через
активацию системы комплемента и других систем плазмы
крови, а также через активации клеток крови.
Эти реакции могут возникать при образовании иммунных ком-
плексов в крови или во внесосудистых пространствах.
Образование иммунных комплексов (ИК) в крови не обязатель-
но приводит к повреждению органов и тканей, а представляет собой
нормальный механизм удаления антигена из организма. Поэтому
при обсуждении вопроса о возможности повреждения органов и тка-
ней иммунными комплексами принято говорить о патогенности этих
комплексов.
Патогенность ИК зависит:
•	во-первых, от их физико-химических свойств;
•	во-вторых, от скорости и интенсивности образования иммун-
ных комплексов;
212
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
•	в-третьих, от функции систем организма, обеспечивающих
уменьшение патогенности иммунных комплексов и их выведе-
ние из организма.
Крупные по размерам и растворимые иммунные комплексы,
образованные в условиях большого избытка антител, достаточно
быстро удаляются из крови клетками мононуклеарно-фагоцитарной
системы. Они обычно не вызывают повреждения тканей. Наиболее
опасными с точки зрения способности вызвать повреждение тканей
являются иммунные комплексы промежуточных размеров, которые
образуются в условиях незначительного избытка антигена. Такие
комплексы циркулируют в крови достаточно долго и плохо связыва-
ются с фагоцитами. Опасны также крупные, плохо растворимые им-
мунные комплексы, образующиеся тогда, когда антиген имеет боль-
шие размеры и плохую растворимость.
Патогенность иммунных комплексов в существенной мере за-
висит от их электрического заряда. Так, иммунные комплексы обла-
дающие катионными свойствами, способны связываться с анионны-
ми участками базальной мембраны клубочков почек. Поэтому им-
мунные комплексы могут откладываться в почечных клубочках. Ней-
трально заряженные иммунные комплексы имеют склонность накап-
ливаться в мезангиуме почечных клубочков.
Циркулирующие в крови иммунные комплексы могут отклады-
ваться в сосудистой стенке и повреждать сосуды. Кроме того, они
могут выходить из сосудов в ткань и повреждать ее.
Отложению иммунных комплексов в сосудистой стенке препят-
ствует:
•	Во-первых, - активация системы комплемента по класси-
ческому пути на поверхности иммунных комплексов. Образую-
щийся при этом СЗЬ связывается с иммунными комплексами.
Это предотвращает образование крупных и нерастворимых ком-
плексов. Сохраняются ИК небольших размеров и они хорошо
растворимы. Циркулируя в кровиг они удаляются макрофагами
печени и селезенки.
•	Во-вторых, - функция CR1 рецепторов на эритроцитах.
Иногда после связывания СЗЬ с ИК, эти комплексы остаются
крупными и нерастворимыми из-за больших размеров и нерас-
творимости антигена. Отложение таких ИК в тканях предотвра-
щается путем их связи с CR1 рецепторами (рецептор для СЗЬ)
на эритроцитах. Эритроциты транспортируют такие комплексы в
213
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
печень и селезенку, где ИК распознаются и фагоцитируются
макрофагами.
•	В-третьих, - нормальная функция макрофагов печени и
селезенки, благодаря которой обеспечивается удаление любых
иммунных комплексов из крови. /
Нарушение эффективности защитных механизмов, препятст-
вующих отложению ИК в стенках сосудов, способствует отложению
ИК в кровеносных сосудах, что может привести к их повреждению.
Нарушение эффективности механизмов, препятствующих отложе-
нию ИК в кровеносных сосудах наблюдается при:
•	постоянном поступлении ^антигена в кровь вследствие
хронической инфекции или при постоянном освобождении ауто-
антигена из поврежденной ткани.
•	дефиците компонентов , классического пути активации
системы комплемента (С1д, С1/, C1s, С4, С2, и СЗ).
•	образовании ИК, плохо активирующих систему компле-
мента. Например, ИК, содержащие IgA, часто вызывают разви-
тие ИК-гломерулонефрита, т^к как IgA очень плохо активируют
систему комплемента.
•	дефиците CR1-рецепторов на эритроцитах. Это может
играть важную роль, напримёр, в патогенезе системной красной
волчанки.
•	нарушении функции макрофагов печени и селезенки.
Иммунные комплексы могут увеличивать сосудистую прони-
цаемость. Это происходит через прямую Fc-рецептор - зависимую
активацию тучных клеток, базофилов и тромбоцитов или через обра-
зование^пептидов СЗа и С5а, образующихся при активации системы
комплемента. Далее, активированные тучные клетки, базофилы и
тромбоциты освобождают гистамин, серотонин, фактор активации
тромбоцитов, которые увеличивают сосудистой проницаемости. В
свою очередь, при повышении сосудистой проницаемости создаются
условия для еще большего отложения ИК в сосудистых стенках.
Отложение ИК в сосудистой стенке вызывает локальную акти-
вацию системы комплемента. При этом образуются С5а и С5а-
дезарг, которые стимулируют адгезию, привлекают нейтрофилы и
моноциты и их активируют. Активированные фагоциты образуют и
освобождают медиаторы воспаления: метаболиты арахидоновой ки-
слоты, лизосомальные ферменты, фактор активации тромбоцитов,
кинины, активные формы кислорода, цитокины. Действие этих ме-
диаторов воспаления и аллергии вызывает повреждение сосудистой
214
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
стенки. Кроме того, ИК активируют фактор Хагемана и тромбоциты.
Это приводит к образованию микротромбов и к развитию ишемии.
Конечным итогом отложения иммунных комплексов в стенке крове-
носных сосудов является васкулит и повреждение ткани.
Различают острую и хроническую системную и локаль-
ную иммунокомплексную болезнь.
Острая системная иммунокомплексная болезнь развива-
ется после парентерального введения больших количеств чужерод-
ной сыворотки. Развитие острой системной ИК-болезни могут вызы-
вать также некоторые лекарственные препараты.
Болезнь протекает в три стадии. На первой стадии происходит
образование антител, а затем формируются комплексы антиген-
антитело. Стадия продолжается 7-14 дней. Вторая стадия характе-
ризуется проникновением ИК из крови в стенку кровеносных сосудов.
В третью стадию ИК, отложившиеся в стенке сосудов и в тканях, вы-
зывают возникновение множества очагов воспаления, иногда с яв-
лениями некроза ткани. Наиболее часто поражаются сосуды почек,
кожи, суставов и сердца. Особенно выражено поражение сосудов
клубочков почек, приводящее к гломерулонефриту, и поражение со-
судов сердца, приводящее к миокардиту.
Хроническая форма системной иммунокомплексной бо-
лезни возникает при длительной циркуляции в крови антигена. При-
мером этой формы патологии является системная красная волчанка.
Локальная иммунокомплексная болезнь характеризуется
появлением ограниченной области тканевого некроза, вследствие
иммунокомплексного васкулита^л^ч^олъ? и
Такая реакция может быть вызвана экспериментально посред-
ством внутрикожного введения растворимого аллергена предвари-
тельно иммунизированному животному, имеющему антитела против
аллергена, циркулирующие в крови. Проникающие из крови в сосу-
дистую стенку антигены взаимодействуют с антителами и образуют
иммунные комплексы. Сформировавшиеся иммунные комплексы
имеют крупные размеры вследствие избытка антител по отношению
к количеству аллергена.
Клиническим примером локальной ИК-болезни является ал-
лергический альвеолит, возникающий у людей, соприкасающихся по
роду своей деятельности с перезимовавшим сеном. Эта форма па-
тологии обусловлена попаданием в дыхательные пути большого ко-
личества спор бактерий Micropolysporum faeni, содержащихся в за-
плесневелом сене. Растворимые бактериальные антигены проника-
ют через стенку альвеол и стимулируют образование антител. По-
следующая ингаляция спор этих бактерий вызывает развитие аллер-
215
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
гической реакции в стенке альвеол вследствие формирования там
иммунных комплексов.
Аллергия IV типа
Этот тип аллергии обусловлен специфически сенсиби-
лизированными Т-лимфоцитами. Аллергия IV типа проявляется в
виде иммунного ответа на внутриклеточные микробные агенты (ту-
беркулез, проказа, сифилис), на вирусы, грибы, простейшие, опухо-
левые клетки и антигены чужеродной ткани.
Выделяют два вида реакций аллергии IV типа:
•	классическую замедленную гиперчувствительность,
з а в и симую от СР4+Т-лим фо цито в;
•	цитотоксические реакции, вызванные CD8+T-
лимфоцитами.
Классическая замедленная гиперчувствительность
Примером этого типа реакции является туберкулиновая реак-
ция (Манту). Первоначальные изменения в организме возникают по-
сле первого контакта человека с бациллой туберкулеза. При этом
наивные СР4+Т-клетки (Th0) распознают переработанный антигены
микобактерий туберкулеза в ассоциации с молекулами II класса гис-
тосовместимости на поверхности антигенпредставляющих клеток.
Эти незрелые QJ^lT-лимфоциты дифференцируются в Tth Такая
дифференцировка связана с действием ИЛ-12 высвобождающегося
из активированных макрофагов. Образовавшиеся сенсибилизиро-
ванные ТИт проникают в кровеносные сосуды и циркулируют в крови
в течение длительного времени, то есть становятся Т-клетками па-
мяти. Внутрикожная инъекция туберкулина сенсибилизированному
человеку приводит к взаимодействию Th-j-клеток памяти с антигеном
и к их активации. Сенсибилизированные Th! клонально пролифери-
руют, дифференцируются и образуют интерферон-у, ИЛ-2, ФНО-а и
лимфотоксин. ИЛ-2, аутокринно и паракринно, вызывает пролифера-
цию Т-клеток. Интерферон-у активирует макрофаги. ФНО-а, лимфо-
токсин (ФНО-р) из активированных лимфоцитов и макрофагов вызы-
вают появление молекул клеточной адгезии для лимфоцитов и мо-
ноцитов на эндотелии, образование хемоаттрактантов, активацию
клеток ткани с освобождением медиаторов воспаления. Конечным
результатом всех этих событий является развитие воспаления.
Поэтому, после внутрикожной инъекции туберкулина (белково-
липополисахаридного компонента микобактерии туберкулеза) чело-
веку, сенсибилизированному микобактериями туберкулеза, через 8 -
216
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
12 часов в месте инъекции туберкулина появляется покраснение и
уплотнение кожи. Воспалительная реакция достигает максимума че-
рез 24 - 72 часа, а затем воспаление постепенно затихает. Уплотне-
ние ткани в месте инъекции туберкулина обусловлено скоплением
моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов и отложением фибрина.
Цитотоксические реакции, вызванные Т-клетками
Эти реакции зависят от действия СЭ8+Т-лимфоцитов, которые
распознают антигены, ассоциированные с молекулами I класса гис-
тосовместимости, находящиеся на поверхности клеток-мишеней.
Поэтому СЭ8+Т-лимфоциты могут узнавать и повреждать инфициро-
ванные вирусами клетки, опухолевые и чужеродные клетки.
Механизмы повреждения клеток-мишеней цитотоксическими Т-
лимфоцитами:
1)	освобождение перфорина, образующего отверстия в мем-
бране клетки-мишени с последующим ее осмотическим лизисом;
2)	проникновение гранзима В из Т-лимфоцита в клетку-мишень
и запуск в ней апоптоза;
3)	запуск апоптоза в клетке-мишени через взаимодействие Fas-
лиганда с Fas-рецептором этой клетки.
Клинические формы аллергии IV типа: 1) реакция отторжения
трансплантата; 2) контактный дерматит (воспалительное поражение
кожи, возникающее в результате образования в коже антигенов по-
сле контакта с некоторыми химическими веществами); 3) гранулема-
тозное воспаление туберкулинового типа.
Реакция отторжения трансплантата
Это реакция, развивающаяся в организме реципиента-хозяина,
направленная на отторжение генетически чужеродной ткани (органа)
донора. Она характеризуется развитием некротического поврежде-
ния трансплантата.
Реакция отторжения трансплантата возникает вследствие раз-
вития иммунного ответа в организме хозяина против чужеродных
HLA-антигенов трансплантата. В этой реакции участвуют как Т-
клетки, так и антитела. Главной мишенью реакции отторжения явля-
ются (сосудистые эндотелиальные клетки {трансплантата, экспресси-
рующие антигены I й' П класса HLA. В повреждении трансплантата
важная роль принадлежит также увеличению экспрессии антигенов I
класса и факультативной экспрессии антигенов II класса системы
HLA на паренхиматозных клетках трансплантата.
Антигены системы HLA клеток трансплантата могут быть пред-
ставлены иммунной системе реципиента или в самом транспланта-
217
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
те. или в регионарных лимфатических узлах реципиента при поступ-
лении этих антигенов в кровоток. Наибольшей иммуногенностью об-
ладают донорские лимфоидные клетки, особенно антигенпредстав-
ляющие (дендритные) клетки, имеющие на поверхности большое ко-
личество антигенов I и II класса системы HLA. СД8+ Т-лимфоциты
распознают на антигенпредставляющей клетке донора антигены I
класса HLA. СД4+Т-лимфоциты распознают на антигенпредстав-
ляющей клетке антигены II класса HLA. Взаимодействие СД4+Т-
лимфоцита с антигенпредставляющей клеткой трансплантата при-
водит к освобождению интерлейкина-2 из СД4+Тн1. Интерлейкин-2
вызывает пролиферацию^Д4+Тн1 и способствует^дифференциров-
к^СД8^цитотоксическиу Нпимфоцитов, специфичных для антигенов
I классаРГС-А. Активированные С Д4ПТ<2-лимфоциты образуют хел-
перные факторы	мП-5), необходимые для созревания g-
лимфоцитов. В-лим^оциты превращаются в плазматические клетки
и начинают синтезировать антитела против антигенов I и II класса
HLA клеток трансплантата?Эти антитела реагируют с HLA антигена-
ми (особенно на эндотелиальных клетках), что вызывает развитие
реакции гиперчувствительности II типа. Освобождающийся из
СД4+Тн1-лимфоцитов интерферон-у увеличивает экбпрёссиto Анти-
генов гистосовместимости на клетках трансплантата и активирует
макрофаги реципиента. Интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-а
увеличивают экспрессию молекул клеточной адгезии на эндотели-
альных и паренхиматозных клетках трансплантата. Это облегчает
взаимодействие между Т-лимфоцитами реципиента и клетками
трансплантированного органа. Активированные СД4+ и СД8П"-
лимфоциты повреждают клетки трансплантата в результате разви-
тия реакции гиперчувствительности IV типа.
Патогенетические принципы лечения реакции отторже-
ния трансплантата
1.Подбор донора с минимальными различиями в антигенах
HLA.
2.Применение иммуносупрессивной терапии. С этой целью ис-
пользуются образующиеся особыми грибками пептиды циклоспорин
и фуджимицин. Эти вещества ингибируют образование м-РНК «гёнов
раннего ответа» в Т-лимфоцитах. В результате блокируется переход
антиген-чувствительных Т-лимфоцитов из фазы Go в фазу G1 кле-
точного цикла. Кроме того, названные препараты подавляют синтез
ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 и интерферона-у в Т-лимфоцитах.
2.Использование моноклональных антител, блокирующих
функцию Т-клеточных рецепторов.
218
РАЗДЕЛ 8: АЛЛЕРГИЯ
3.Введение антител против СД28 на Т-лимфоцитах реципиен-
та, что приводит к блокаде передачи «второго сигнала» (взаимодей-
ствие между СД28 Т-лимфоцита и В7.1 анти ген представляющей
клетки), необходимого для активации Т-лимфоцита. Т-лимфоциты
становятся иммунно энергичными или погибают посредством апоп-
тоза.
Болезнь - "трансплантант против хозяина"
Эта болезнь развивается при пересадке тканей, содержащих
иммунокомпетентные клетки реципиенту (например, трансплантация
красного костного мозга), функция иммунной системы которого по-
давлена вследствие действия ионизирующей радиации, лекарств
или лейкемии.
Болезнь «трансплантат против хозяина» развивается при пе-
ресадке костного мозга, органов, содержащих лимфоидные клетки
(например, печени), или после переливания крови.
В общем виде патогенез болезни «трансплантат против хозяи-
на» схематически можно представить: распознавание HLA антигенов
клеток реципиента иммунокомпетентными Т-лимфоцитами аллоген-
ного донора .-^.образование сенсибилизированных СД4+ и СД8+ Т-
лимфоцитоЙ^^Тювреждение органов иммунной системы реципиен-
та, а также других его органов и тканей сенсибилизированными СД4+
и СД8+ Т-лимфоцитами донора вследствие прямого действия СД8+
Т-лимфоцитов, и посредством образования цитокинов донорскими
СД4+ Т-лимфоцитами.
Выделяют две формы болезни «трансплантант против хозяи-
на». Острая форма болезни возникает через несколько дней или не-
дель после пересадки аллогенного костного мозга. Преимуществен-
но поражается органы иммунной системы, эпителий кожи, печень и
кишечник. Сильное подавление функции иммунной системы при бо-
лезни «трансплантант против хозяина» усиливает чувствительность
к инфекционным факторам, особенно к цитомегаловирусной инфек-
ции. Возникающая при этом цитомегаловирусная пневмония может
быть фатальной. Повреждение мелких желчных протоков приводит к
желтухе. Повреждение эпителия кишечника вызывает развитие ге-
моррагической диарреи.
Хроническая форма болезни характеризуется повреждением
кожи с развитием фиброза, хроническим поражением печени с холе-
статической желтухой, поражением эпителия ЖКТ и с рецидивирую-
щей инфекцией.
219
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Раздел
9
Общая характеристика ауто-
иммунных заболеваний. Имму-
нодефицитные состояния, как
формы патологии иммунной
системы
Патофизиология болезней аутоиммунной
природы
Возникновение болезней аутоиммунной природы связано с по-
терей иммунологической толерантности к собственным антигенам.
По определению, «аутоиммунными» являются иммунные реакции,
направленные против «собственных антигенов» - аутоантигенов. В
большинстве случаев патофизиологическим и патоморфологическим
изменениям подвергаются соединительная ткань и кровеносные со-
суды. Поэтому клиницисты выделяют такие болезни в группу «колла-
генозов».
Аутоиммунные заболевания относятся к одной из форм им-
мунопатологии. Они характеризуются появлением в организме че-
ловека иммуноглобулинов и/или Т-лимфоцитов, специфичных для
собственных антигенов - аутоантигенов, то есть, воспринимающих
собственные антигены как чужеродные.
220
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Если (1) удается доказать существование в организме больно-
го человека аутоиммунной реакции; (2) клинически или эксперимен-
тально подтвердить, что такая реакция не является вторичной, воз-
никшей в ответ на повреждение ткани, то есть имеет первичное па-
тогенетическое значение, и (3) не выявляются какие-либо другие
причины возникновения данного заболевания, то скорее всего оно
относится к болезням аутоиммунной природы.
Аутоиммунные болезни подразделяют на 3 группы:
1-я группа (органоспецифические) - аутоиммунные болезни,
характеризующиеся поражением только одного органа. Классиче-
ский пример - аутоиммунный тироидит Хашимото, при котором в
крови циркулируют аутоантитела, специфичных для антигенов ткани
щитовидной железы.
2-я группа (органонеспецифические), для которых характерно
аутоиммунное поражение многих органов и тканей. Например, при
системной крапнпй-рппчамир лбняружиряютг.я аутоантитела против
аутоантигенов ядерного вещества клеток, наличие которых вызывает
повреждение клеток практически всех органов и тканей.
3-я группа - аутоиммунные болезни, занимающие в этой клас-
сификации промежуточное положение между органоспецифическими
и органонеспецифическими заболеваниями. При этом может наблю-
даться поражение нескольких органов. Примером является синдром
Гудпасчера. - повреждение почек и легких вызванное аутоантитела-
ми, направленными против аутоантигенов, находящихся на струк-
турных компонентах базальной мембраны этих органов.
^Аутоиммунные болезни возникают как следствие потери им-
мунной толерантности к собственным антигенам. Иммунная толе-
рантность - состояние, при котором у индивидуума не разви-
вается иммунный ответ на специфический антиген. Выделя-
ют два механизма развития иммунной толерантности к аутоантиге-
нам - центральную и периферическую иммунную толерантность.
Центральная толерантность. В процессе созревания
лимфоцитов $ центральных лимфоидных органах происходит кло-
нальная Дёлеция* аутореактивных Т и В-лимфоцитов (Т-лимфоцитов
в тимусе, а В-лимфоцитов в костном мозге). Предполагается, что
большое количество аутоантигенов антигенпредставляющие клетки
тимуса представляют созревающим в тимусе Т-лимфоцитам. Т-
лимфоциты, экспрессирующие высокоаффинные рецепторы для
собственных антигенов, посредством апоптоза погибают. Клональ-
ная делеция созревающих аутореактивных В-лимфоцитов происхо-
дит также путем апоптоза в красном костном мозге. Однако не все
221
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
аутоантигены могут представляться созревающим лимфоцитам в
тимусе и красном костном мозге. Некоторые аутореактивные Т- и В-
лимфоциты «ускользают» от клональной делеции и попадают в
кровь.
Механизмы периферической толерантности обеспечивают
контроль над. функцией аутореактивных Т-лимфоцитов, которые не
подверглись клональной делеции в тимусе и попали в систему кро-
вообращения.
Первый механизм такого контроля - клональная делеция
аутореактивных Т-лимфоцитов при их иммунной активации. Все
лимфоциты несут на своей поверхности Fas-рецептор. При актива-
ции Т-лимфоцитов антигеном экспрессия этого рецептора повыша-
ется. Кроме того, на активированных Т-лимфоцитах появляется Fas-
лиганд. Поэтому активация аутореактивных Т-лимфоцитов собст-
венными антигенами приводит к их клональной делеции через запуск
апоптоза вследствие взаимодействия Fas-лиганда одного активиро-
ванного лимфоцита с Fas-рецептором другого активированного
лимфоцита.
Второй механизм - клональная анергия. Активация анти-
генспецифических Т-лимфоцитов требует присутствия двух «сигна-
лов». Первый «сигнал» - распознавание Т-клеточным рецептором
антигена, ассоциированного с молекулой II класса HLA на поверхно-
сти антигенпредставляющей клетки. Второй «сртгнал»”взаимодейст-
вие CD28 Т-лимфоцита со своими лигандами. (В7-1 или В7-2) на ан-
тигенпредставляющей клетке. Если аутоантиген представляется Т-
лимфоциту такой клеткой, которая не несет на своей поверхности
лиганда (В7-1 или В7-2) для CD28, то Т-лимфоцит становится энер-
гичным (возникает его “функциональный паралич”). Анергичный Т-
лимфоцит не может активироваться даже тогда, когда данный ауто-
антиген представляется антигенпредставляющей клеткой, имеющей
лиганд (В7-1 или В7-2) для CD28.
Так как большинство клеток человеческого организма не имеет
В7-1 или В7-2 и не может поэтому обеспечивать формирование вто-
рого «сигнала» для активации Т-лимфоцитов, то. .встреча аутологич-
ных Т-лимфоцитов с аутоантигенами на этих клетках приводит к кло-
нальной анергии аутологичных Т-лимфоцитов.
Третий механизм периферической толерантности - по-
давление аутореактивных/Г-лимфоцитов Т-супрессорами
Патогенез аутоиммунных болезней
В настоящее время отсутствуют доказательства, свидетельст-
вующие о нарушении действия центральных механизмов формиро-
вания иммунной толерантности к собственным антигенам. Поэтому
222
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
предполагается, что возникновение аутоиммунных заболеваний свя-
зано главным образом с нарушением периферических механизмов
иммунной толерантности.
Существует, по меньшей мере, семь вариантов нарушения
действия механизмов периферической иммунной толерантности к
собственным антигенам. При каждом аутоиммунном заболевании
может наблюдаться более чем один вариант нарушения ме-
ханизма иммунной толерантности к аутоантигенам.
Нарушение формирования Т-клеточной анергии
Нарушение формирования Т-клеточной анергии может возни-
кать в условиях, когда антигенпредставляющие клетки начинают
экспрессировать на поверхности лиганд В7-1 и одновременно секре-
тируют ИЛ-12, который стимулирует образование Тн1. Такие условия
реализуются при некрозе ткани и в очаге воспаления.
Отсутствие гибели аутореактивных Т-лимфоцитов при их
активации
Нарушение Fas-индуцированного апоптоза аутореактивных Т-
лимфоцитов при их активации аутоантигенами-приводит к пролифе-
рации этих лимфоцитов.
Недостаточная функция Т-супрессоров
В этом случае уменьшается ст^ень-кентроля за функцией ау-
тореактивных Т-лимфотлтпв
Молекулярная мимикрия
Некоторые антигены микроорганизмов и человека имеют пере-
крестно реагирующие антигенные детерминанты (т.е. антигены мик-
роорганизмов обладают сходством с аутоантиантигенами нормаль-
ных тканей человека, что определяется как явление ’’молекулярной
мимикрии"). Поэтому в процессе иммунного ответа на некоторые ан-
тигены микроорганизмов, образуются специфичные Т-лимфоциты и
антитела, способные перекрестно реагировать как с антигенами
микроорганизмов, так и с аутоантигенами нормальных, тканей.
Стрептококковый фарингит - классический пример, при котором про-
исходит потеря иммунологической толерантности вследствие моле-
кулярной мимикрии. При этом заболевании антитела, образующиеся
к стрептококковому М-протеину, перекрестно реагируют с М-
протеином сарколеммы кардиомиоцитов, вызывая развитие острого
миокардита.
Важная роль в явлении молекулярной мимикрии принадлежит
белкам теплового шока. Эти белки являются главными антигенами
многих бактерий. Гены белков теплового шока имеются также в клет-
ках человеческого организма. Однако эти гены в клетках человече-
ского организма экспрессированы на низком уровне. Так как белки
223
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
теплового шока практически не изменились в процессе эволюции, то
антитела, направленные против белков теплового шока бактерий мо-
гут распознавать аналогичные белки клеток человека.
При повреждении клеток человеческого организма в них по-
вышается экспрессия генов белков теплового шока. Поэтому белки
теплового шока, или пептиды, которые образуются в результате
расщепления белков теплового шока, могут выставляться на цито-
плазматической мембране поврежденных клеток. Появившиеся на
клеточной поверхности белки теплового шока распознаются антите-
лами или перекрестно реагирующими Т-лимфоцитами, направлен-
ными против подобных белков теплового шока бактерий. Например,
перекрестные реакции с белками теплового шока бактерий играют
важную роль в патогенезе ревматоидного артрита.
Поликлональная активация лимфоцитов
Аутоимунные реакции могут возникать при антигеннеспецифи-
ческой (поликлональной) активации аутореактивных В-лимфоцитов.
Прямую антигеннеспецифическую активацию В-лимфоцитов способ-
ны вызывать некоторые микроорганизмы и их продукты, в частности,
бактериальные липополисахариды. Кроме того, бактериальные про-
дукты могут вызывать антигеннеспецифическую активацию большой
популяции СД4+ Т-лимфоцитов, среди которых могут быть и ауторе-
активные Т-лимфоциты.
Освобождение скрытых антигенов
Скрытые антигены находятся в высокодифференцированных
органах и тканях, имеющих достаточно мощные и трудно проницае-
мые гисто-гематические барьеры (гемато-офтальмический, гемато-
энцефалический, гемато-тироидный, гисто-гематический барьер яи-
чек), так называемая анатомическая скрытность. Скрытые за эти-
ми барьерами аутоантигены рано отграничиваются гисто-
гематическими барьерами и оказываются недоступными для клеток
иммунного надзора в период формирования иммунной толерантно-
сти. При повышении проницаемости гистогематических барьеров
скрытые аутоантигены становятся доступными иммунной системе.
Это приводит к образованию антител или к появлению сенсибилизи-
рованных Т-лимфоцитов,, специфичных к скрытым аутоантигенам.
Однако освобождение скрытых антигенов не является достаточным
стимулом к возникновению аутоиммунной реакции. Для запуска ау-
тоиммунной реакции необходимо, чтобы в этой ткани развилось вос-
паление с образованием провоспалительных цитокинов.
Частой причиной аутоиммунной патологии являются скрытые
аутоантигены белков хрусталика глаза (например, белок кристал-
224
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
лин); аутоантигены белков, входящих в состав мембран, спермато-
зоидов; и аутоантигены тироглобулина.	,
Экспозиция скрытых эпитопов на собственных мЬлекулах
В последние годы установлено, что молекулярная скрыт-
ность антигенов является более важной в развитии аутоиммунных
реакций, чем их анатомическая скрытность. Считается, что любой
белок человеческого организма имеет относительно немного анти-
генных детерминант (эпитопов), эффективно представляющихся Т-
лимфоцитам. В процессе развития иммунной системы аутореактив-
ные Т-лимфоциты, распознающие эти ’’доминантные эпитопы”, под-
вергаются клональной делеции или клональной анергии. В то же
время, многие эпитопы белков плохо представляются Т-
лимфоцитам, и поэтому специфичные для таких эпитопов Т-
лимфоциты не удаляются (отсутствие клональной делеции) из им-
мунной системы. «Иногда эти скрытые эпитопы могут представляться
аутореактивным Т-лимфоцитам в иммуногенной форме/Установлё-
но также, что вне зависимости от причины, приводящей к потере им-
мунной толерантности, в развивающийся аутоиммунный ответ во-
влекаются Т-лимфоциты, которые реагируют на скрытые эпитопы
собственных белков. Поэтому аутоиммунный процесс, начинающий-
ся с реакции на один аутоантиген, распространяется затем и на дру-
гие аутоантигены.
fPonb генетических факторов в аутоиммунных заболеваниях
Развитию аутоиммунных болезней могут способствовать неко-
торые аллели генов системы HLA. Имеется два объяснения такого
влияния аллелей этих генов:	О' " ; Г ‘
1. Некоторые молекулы II класса системы HLA могут облегчать
иммунный ответ на аутоантигены. Например, HLA-DR4 и HLA-DR1
способствуют представлению аутоантигена, запускающего развитие
ревматоидного артрита.
2. Определенные молекулы II класса системы HLA могут плохо
представлять аутоантигены аутореактивным Т-лимфоцитам в тимусе
и поэтому ауто ре активные Т-лимфоциты не подвергаются клональ-
ной делеции.
Значение микроорганизмов в развитии аутоиммунных
болезней
Различные микроорганизмы, включая, бактерии, микоплазму и
вирусы способны стимулировать развитие аутоиммунных реакций.
225
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Во-первых, вирусы и другие микроорганизмы могут иметь пе-
рекрестно реагирующие антигенные эпитопы с аутоантигенами. Во-
вторых, некоторые бактериальные продукты вызывают неспецифи-
ческую поликлональную активацию В- и Т-лимфоцитов и поэтому мо-
гут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусы способны
подавлять функции Т-супрессоров. В-четвертых, возникновение нек-
роза ткани и воспаления при инфекциях стимулирует появление ли-
гандов В7-1 на тех клетках ткани, которым это не свойственно. Это
приводит к эффективному представлению аутоантигенов Т-
лимфоцитам. Воспаление может также способствовать представле-
нию скрытых антигенных эпитопов собственных белков аутореактив-
ным Т-лимфоцитам.
Г* Механизмы повреждения тканей при аутоиммунных
V	заболеваниях
Аутоантитела и аутореактивные Т-лимфоциты вызывают по-
вреждение тканей посредством развития реакций гиперчувствитель-
ности II, III и IV типов. Например, образование аутоантител к антиге-
нам поверхности эритроцитов приводит к развитию аутоиммунной
гемолитической анемии. Уменьшение количества эритроцитов при
этом обусловлено их фагоцитозом или цитолитическим действием
системы комплемента, т.е. развитием реакции гиперчувствительно-
сти II типа. Повреждение органов и серозных оболочек при систем-
ной красной волчанке в значительной мере обусловлено развитием
реакции гиперчувствительности III типа, то есть повреждающим дей-
ствием иммунных комплексов.
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ, КАК ФОРМА
ПАТОЛОГИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Иммунодефицитные состояния - это группа заболеваний, обу-
словленных нарушением иммунного ответа и функции нейтрофилов,
макрофагов, NK-клеток или системы комплемента. Организм при
этих состояниях становится неустойчивым к действию различных
инфекционных Факторов.
Другими словами, иммунодефицитные состояния - это
синдромы, характеризующиеся повышенной чувствительно-
стью к различным инфекциям, увеличением вероятности
возникновения аутоиммунных болезней и лимфоретикуляр-
ных опухолей. Иммунодефицитные синдромы могут быть
врожденными, спонтанно приобретенными и ятрогенными.
226
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Классификация иммунодефицитов и общие проявления
иммунодефицитов
Различают первичные и вторичные иммунодефицитные син-
дромы или иммунодефициты. Первичные иммунодефициты - это
наследственные нарушения функции иммунной системы. Они могут
проявляться непосредственно после рождения ребенка или в более
позднем периоде его постнатального развития. Первичные иммуно-
дефициты могут быть следствием повреждения функция лимфоци-
тов фагоцитов и системы комплемента. Четкое разделение первич-
ных иммунодефицитов на ! - и В-иммунодефициты практически не-
возможно из-за существования множественных функциональных
связей между этими клетками. Частота встречаемости первичных
иммунодефицитов не очень высока. Единственное исключение со-
ставляет селективный (избирательный) дефицит IgA. Частота его
встречаемости 1 случай на 300-700 новорожденных детей.
Вторичные иммунодефициты - это дефекты иммунной сис-
темы, возникающие в результате каких-либо первичных патологиче-
ских процессов или под действием лекарственных препаратов, по-
давляющих эффективность иммунной системы - иммуносупрессив-
ная терапия, применение глюкокортикоидов.
У пациентов с нарушениями гуморального иммунитета наблю-
даются хронические инфекционные поражения легких, менингит и
бактериемия. Обычно они вызваны пиргенными микроорганизмами -
Haemophilus influenzae, StreptococcisTpneumoniae и стафилококками.
Нарушения иммунитета к вирусным инфекциям наблюдаются при
дефиците антителообразования несмотря на отсутствие нарушений
клеточного иммунитета. При агаммаглобулинемии может быть пер-
систирующая виремия гепатита В с прогрессирующим поражением
печени. Хронический отит, пансинусит и частые бактериальные ин-
фекции кожи и мочевыводящих путей возникают при гипогаммагло-
булинемии. Нарушение клеточного иммунитета предрасполагает к
диссеминированным ^ирусным инфекциям, особенно вызванным ви-
русом простого герпеса и^цитомегаловирусом, а также к кандидозу
слизистых оболочек, кожи и к системным^рибковым заболеваниям.
ч л /’ *
Краткая характеристика наиболее часто встречающих-
ся первичных иммунодефицитов
Недостаточность антителообразования
Агаммаглобулинемия, ассоциированная с Х-хромосомой.
Нарушение функции иммунной системы у мальчиков начинается че-
рез 6-9 месяцев после их рождения. К этому времени резко снижа-
227
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
ется содержания в их крови материнских иммуноглобулинов. Возни-
кающие инфекции обычно вызваны пиогенными микроорганизмами,
такими кактневмококки и’стрептококки. Некоторые больные страда-
ют микоплазменным артритом. При агаммаглобулинемии большую
опасность для жизни представляет вирусный хронический энцефа-
лит, нередко с сопутствующим дерматомиозитом.
Возникновение агаммаглобулинемии связано с мутацией цито-
плазматической тирозиновой киназы Бруттона. Она вовлечена
в механизмы внутриклеточной сигнализации и необходима для пре-
вращения проВ-лимфоцитов в преВ-лимфоциты, а затем преВ-
лимфоцитов в зрелые В-лимфоциты. Следствием мутации цито-
плазматической тирозиновой киназы Бруттона является блокада
развития предшественников В-лимфоцитов. В костном мозге этих
больных имеются предшественники В-лимфоцитов, но в^крови со-
держание; В-лимфоцитов резко снижено. Имеется гипоплазия аде-
ноидов, миндалин и периферических лимфатических узлов, герми-
нативные центры в лимфоидной ткани отсутствуют. Содержание Т-
лимфоцитов в крови увеличено.
’ "Термин «агаммаглобулинемия» не совсем точен, так как у
большей части больных сохраняется способность синтезировать
низкие количества иммуноглобулинов.
Селективный дефицит IgA - неспособность к образованию
IgA 1 и lgA2. Он встречается достаточно часто у европейцев (прибли-
зительно 1 случай на 600 человек). Гораздо реже этот иммунодефи-
цит встречается среди населения стран Азии, Африки 'и Японии.
Точная генетическая основа иммунодефицита неизвестна.
Предполагается, что генетические или приобретенные факторы бло-
кируют дифференцировку В-лимфоцитов, приводя к нарушению
взаимодействий между Т- и В-лимфоцитами. IgA является главным
иммуноглобулином секретов слизистых оболочек. Поэтому дефицит
IgA приводит к инфекционному поражению дыхательных путей, пи-
щеварительного и мочевыводящего тракта. У таких пациентов часто
(1) возникают воспалительные заболевания дыхательных путей,
иногда приводящие к бронхоэктазии, (2) наблюдается хроническая
диарея; (3) развивается бронхиальная астма и другие атопические
заболевания; (4) образуются аутоантитела.
«Общий» изменчивый (вариабильный) иммунодефицит
(Common variable immunodeficiency) характеризуется гипогаммаг-
лобулинемией со снижением содержания всех классов иммуногло-
булинов, но иногда, протекает только со снижением IgG. Клиниче-
ские проявления общего вариабильного иммунодефицита во многом
сходны с таковыми агаммаглобулинемии, ассоциированной с X-
228
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
хромосомой, но он возникает не в течение первого года после рож-
дения, а позже - через несколько лет после рождения или у взрос-
лых. Одинаково часто обнаруживается как у представителей мужско-
го, так и женского пола и характеризуется большей устойчивостью к
инфекциям.
Содержание В-лимфоцитов в крови нормальное. В-лимфоциты
способны распознавать антиген и пролиферировать, но не могут
превращаться в зрелые плазматические клетки. Молекулярная ос-
нова нарушения дифференцировки В-лимфоцитов не установлена.
Возможно, это обусловлено внутренними дефектами В-лимфоцитов
и нарушением регуляции Т-лимфоцитами функций В-лимфоцитов.
Повышена чувствительность к инфекциям, вызываемым пиогенными
микроорганизмами, такими же, как и при агаммаглобулинемии, ассо-
циированной с Х-хромосомой. У пациентов часто наблюдаются хро-
нические воспалительные заболевания легких, персистирующая
диарея, вызванная Giardia lamblia. Увеличенное образование ауто-
антител приводиткхемолитической анемии, атрофии слизистой же-
лудка и пернициозной анемии.
Иммунодефицит с увеличенным содержанием IgM, ассо-
циированный с Х-хромосомой возникает вследствие мутации ге-
на, расположенного в длинном плече Х-хромосомы (Xq26). Этот ген
в норме кодирует белок (CD154), который временно присутствует на
поверхности активированных Т-лимфоцитов и является лигандом
для CD40 на дендритных клетках и В-лимфоцитах. Мутация назван-
ного гена снижает экспрессию лиганда для CD40 и поэтому наруша-
ет взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, а также нарушает процесс
переключения синтеза изотипа иммуноглобулинов в В-лимфоцитах.
В сыворотке крови значительно снижается содержание IgG и IgA, но
увеличивается содержание IgM.
Нарушается также функция Т-лимфоцитов вследствие недос-
таточного влияния на них механизмов обратной связи со стороны
дендритных клеток и В-лимфоцитов. В результате при этом иммуно-
дефиците, поражение организма инфекционными факторами выра-
жено в большей степени, чем при других типах гипоиммуноглобули-
немии.
Обычно признаки иммунодефицита появляются сразу после
рождения ребенка: повторные пиогенные инфекции, вызывающие
отит, синусит, пневмонию и тонзиллит. Развивается инфекционный
энтерит и склерозирующий холангит. Часто наблюдается нейтропе-
ния, повышающая чувствительность к инфекциям.
229
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Иммунодефицит с высоким содержанием IgM может возникать
также вследствие (а) мутации гена, кодирующего CD40 или (б) мута-
ции генов, кодирующих протеины, обеспечивающие передачу внут-
риклеточного сигнала от CD40. Этот вариант иммунодефицита не
ассоциирован с Х-хромосомой. Поэтому он приводит к нарушению
функции иммунной системы не только у представителей мужского,
но и женского пола.
Дефицит подклассов IgG представляет собой избиратель-
ное уменьшение образования одного из четырех подклассов IgG
(lgG1, lgG2, lgG3 и lgG4). Эта форма иммунодефицита возникает
вследствие (а) нарушения регуляции нормальной дифференцировки
В-лимфоцитов и (б) гомозиготной делеции генов, кодирующих по-
стоянные области различных у-цепей IgG.
Первичные Т-клеточные иммунодефициты
Так как Т-лимфоциты играют исключительно важную роль в
иммунной системе, то нарушение их функции приводит к подавле-
нию не только клеточного иммунитета, но и к дефициту антителооб-
разования. Поэтому Т-клеточные иммунодефициты обычно приводят
к гибели детей от инфекций сразу после рождения или в раннем
детском возрасте.
Синдром Ди Джорджи является классическим примером из-
бирательного дефицита Т-лимфоцитов. Генетический дефект обыч-
но представлен микроделециями^ в длинном плече 22 хромосомы
(22q11.2), в области получившей название “DGCR” - DiGeorge chro-
mosomal region. Синдром Ди Джорджи может быть также следствием
делеции в коротком плече 10 хромосомы (10р13).
Пациенты с синдром Ди Джорджи характеризуются: 1) различ-
ной степенью снижения Т-клеточного иммунитета вследствие гипо-
плазии или аплазии тимуса; 2) развитием тетании вследствие гипо-
плазии или аплазии паращитовидных желез; 3) врожденными де-
фектами сердца и крупных сосудов. Кроме того, у них имеется струк-
турные аномалии лица, глаз и ушей. Различная степень выраженно-
сти гипоплазия тимуса и паращитовидных желез встречается гораз-
до чаще, чем их аплазия.
Пациенты с выраженной гипоплазией тимуса имеют клиниче-
скую симптоматику, сходную с таковой у больных, страдающих тя-
желым комбинированным иммунодефицитом. У них развиваются
персистирующие .оппортунистические инфекции, вызванные Candida
albicans, Pneumocystis carinii, цитомегаловирусом, бациллой Каль-
230
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
метта-Герена, часто приводящие к смерти. Кроме того, у таких боль-
ных при переливании им крови увеличивается вероятность развития
реакции «трансплантат против хозяина». Содержание Ъдимфоцитов Г
в крови снижено, а содержание В-лимфоцитов повышено. Содержа-
ние общих иммуноглобулинов в сыворотке крови обычно нормаль-
ное, но снижено содержание некоторых фракций иммуноглобулинов,
особенно IgA. Наблюдается уменьшение размеров паракортикаль-
ных областей лимфатических узлов и тимусзависимых областей се-
лезенки.
Существует подгруппа больных с так называемым «частичным
синдромом» Ди Джорджи, у которых имеется гистологически нор-
мальный тимус, уменьшенный в размерах. Т-клеточная функция у
этой группы больных постепенно восстанавливается и после пяти
лет у таких детей редко наблюдается дефицит Т-лимфоцитов.
Nude (англ., нагой, обнаженный) syndrome - человеческая
болезнь, являющаяся аналогом особого типа патологии у мышей -
«голые мыши». Эта патология у мышей и аналогичная болезнь че-
ловека возникаю^ из-за мутации ген^1 whnjwingedrhelix-nude). Мута-
ция названной) гена приводит к нарУ’ш^й^ю развития волосяных
фолликулов и эпителия тимуса. У человека Nude syndrome прояв-
ляется врожденной плешивостью, дистрофией ногтей и выраженным
дефицитом Т-лимфоцитов.
Дефицит Т-клеточного рецептора - форма патологии,
возникающая вследствие мутации генов, кодирующих компоненты
(CD3y,d,£,y Т-клеточного рецептора. Нарушается развитие и функ-
ция Т-лимфоцитов. Мутация гена, кодирующего CD3y, приводит к
избирательному дефициту CD8 Т-лимфоцитов, а мутация гена, ко-
дирующего CD3e. - к преимущественному дефициту CD4 Т-
лимфоцитов.
Дефицит молекул II класса МНС (major histocompatibility
complex) представляет собой редкое заболевание, при котором от-
сутствует экспрессия молекул II класса МНС (DP, DQ, DR) уа__по-
верхности антигенпредставляющих клеток. Поэтому в тимусе
уменьшается образование CD4 Т-лимфоцитов и они не способны
распознавать антигены.
Этот иммунодефицит обусловлен мутациями ряда генов, ко-
дирующих факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов
II класса МНС. Клинически иммунодефицит проявляется персисти-
рующей инфекционной диареей, выраженными вирусными инфек-
циями и бактериальными пневмониями. Часто больные погибают в
раннем детском возрасте.
231
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Дефицит пуриновой нуклеозидфосфорилазы возникает
вследствие мутации соответствующего гена, локализованного в
длинном плече 14 хромосомы (14q13.1). Дефицит пуриновой нуклео-
зидфосфорилазы приводит к выраженному подавлению функции Т-
лимфоцитов вследствие накопления в них дизоксигуанозинтрифос-
фата.
Дефицит тирозиновой киназы ZAP70 возникает вследст-
вие мутации гена, локализованного в длинном плече второй хромо-
сомы (2q12). Этот ген кодирует тирозиновую киназу, обеспечиваю-
щую внутриклеточную передачу сигнала от Т-клеточного рецептора.
В результате дефицита киназы ZAP70 уменьшается содержание в
крови CD8 Т-лимфоцитов и возникает дисфункция CD4 Т-
лимфоцитов. Такие больные страдают оппортунистическими инфек-
циями, начинающимися после рождения.
Атаксия-телес&иэктазия представляет собой аутосомно-
рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся про-
грессирующей потерей клеток Пуркинье мозжечка, иммунодефици-
том, телеангиэктазией в конъюнктиве глаз и коже лица, высокой чув-
ствительностью к действию ионизирующей радиации и резким воз-
растанием риска возникновения злокачественных опухолей.
Эта болезнь обусловлена мутацией гена АТ, локализованного
в длинном плече 11 хромосомы (11q22-23). Все функции гена АТ
еще не известны. Он кодирует белок, который распознает повреж-
дение ДНК и затем передает сигнал к белку р53 (смотри «Апоптоз»),
обладающему рядом важнейших свойств, совершенно необходимых
для защиты клетки от повреждения и для регуляции пролиферации.
Атаксия обычно проявляется с того момента, когда ребенок
начинает ходить. Телеангиэктазы развиваются в возрасте 3-6 лет.
Нарушение функции иммунной системы, вероятно, обусловлено не-
доразвитием тимуса. Содержание Т-лимфоцитов в крови снижено У
большей части пациентов уменьшено содержание в сыворотке крови
IgA и IgE, а у некоторых - уменьшено содержание IgG, особенно lgG4
и lgG2. Иммунодефицит проявляется частыми повторными или хро-
ническими инфекциями легких, приводящих к бронхоэктазии.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит
Это группа клинических синдромов, вызванная различными
мутациями, приводящими во всех случаях к выраженному наруше-
нию клеточного и гуморального иммунитета.
232
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
У больных со всеми вариантами тяжелого комбинированного
дефицита в течение первых нескольких месяцев после рождения
возникают отит, пневмония, сепсис, диарея и инфекционное пора-
жение кожи. Летальный исход может быть следствием персисирую-
щих оппортунистических инфекций вызванных Candida albicans,
Pneumocystis carinii, цитомегаловирусом, вирусом парагриппа, ба-
циллой Кальметта-Герена. У пораженных детей резко увеличивается
риск развития реакции «трансплантат против хозяина», который мо-
жет наблюдаться (а) у плода, вследствие трансплацентарного пере-
носа Т-лимфоцитов от матери, и (б) у уже родившегося ребенка,
вследствие переливания ему крови или пересадки костного мозга,
содержащего Т-лимфоциты донора. Обычно при всех формах тяже-
лого комбинированного иммунодефицита имеется гипоплазия тиму-
са. Аденоиды, миндалины, лимфатические узлы и Пейеровы бляшки
также уменьшены в размерах или отсутствуют.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит подразделяется
на две формы:
•	ассоциированный с Х-хромосомой тяжелый комбиниро-
ванный иммунодефицит;
•	аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный им-
мунодефицит.
Ассоциированный с Х-хромосомой тяжелый комбиниро-
ванный иммунодефицит возникает вследствие мутации гена, ко-
дирующего общую гамма-цепь рецАптора для интерлейкина-2, 4, 7, 9
и 15. Этот ген локализован в длинном плече Х-хромосомы (Xq13).
Гамма-цепь рецепторов названных цитокинов необходима для уве-
личения их аффинности к цитокинам, а также для передачи внутри-
клеточного сигнала от рецептора после его связи с цитокинами. Так
как эти цитокины играют важную роль в нормальном развитии лим-
фоцитов, то мутация гена для гамма-цепи рецепторов, нарушает
ранние стадии развития Т-лимфоцитов и поздние стадии развития
В-лимфоцитов.
Аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный
иммунодефицит может быть следствием нескольких мутаций:
1	.Мутации, приводящей к дефициту аденозиндезаминазы.
Аденозиндезаминаза катализирует превращение аденозина в ино-
зин, а дезоксиаденозина - в дезоксиинозин. Предполагается, что при
дефиците этого фермента в лимфоцитах накапливается 2’-
дезоксиаденозин и его производные, запускающие апоптоз лимфо-
цитов.
23 3
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
2	.Мутация, гена Янус-киназы 3 (JAK3). Эта киназа связана с
общей у-цепью рецептбров-для44ТЬ2, -4, -7, -9, -15 и необходима для
передачи внутриклеточного си гнала'от этих рецепторов.
3	.Мутации «активирующего рекомбиназу» гена (RAG1 и RAG2).
При такой мутации блокируется рекомбинация генов в лимфоцитах,
необходимая для образования Т-клеточного_рецептора и для~ббра-
зования иммуноглобулинов. В результате нарушается развитие Т- и
В-лимфоцитов.
Ещё одной формой комбинированного иммунодефицита являет-
ся ретикулярный дисгенез. Молекулярная основа этой аутосомно-
рецессивной болезни неизвестна. У больных практически полностью
отсутствует тимус (его вес менее 1 грамма), а в крови нет лимфоци-
тов и гранулоцитов, что приводит к гибели детей в течение первых
дней или недель после рождения.
д Другие иммунодефицитные синдромы
Синдром Вискотта-Олдрича - наследственное заболевание,
сцепленное с Х-хромосомой, характеризующееся повторными ин-
фекциями, тромбоцитопенией и экземой. Возникновение этого син-
дрома связано с мутацией гена, кодирующего WAS-протеин (Wiskott-
Aldrich Syndrome Protein). Этот белок образуется во всех клетках
крови и необходим для организации внутриклеточных сигнальных
комплексов с участием структур цитоскелета. Особенно он важен
для нормальной функции тромбоцитов и Т-лимфоцитов. Тромбоциты
при синдроме Вискотта-Олдрича имеют маленькие размеры и корот-
кую продолжительность жизни. Атопический дерматит и инфекции,
вызванные пневмококком и другими бактериями, имеющими полиса-
харидную капсулу, поражают ребенка в течение первого года. Боль-
шая часть больных мальчиков погибает в раннем детском возрасте
от кровотечений, инфекций и опухолей лимфоидной ткани. Наруше-
ние функции иммунной системы проявляется в виде снижения со-
держания в сыворотке крови IgM, а также, в снижении образования
антител к полисахаридным и белковым антигенам.
Дефицит рецептора для у-интерферона может быть следст-
вием нескольких мутаций, приводящих к изменению участка рецеп-
тора, связывающего у-интерферон либо участка, обеспечивающего
передачу внутриклеточного сигнала. В результате нарушается ответ
макрофагов к у-интерферон/ Макрофаги теряют способность унич-
тожать фагоцитированные микобактерии, что приводит к повышению
чувствительности к этим микроорганизмам.
234
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Дефицит рецептора для интерлейкина-12 возникает вслед-
ствие мутации гена, кодирующего ргцепь этого рецептора. Так как
интерлейкин-12 стимулирует продукцию у-интерферона Т-
лимфоцитами и NK-к^етками, мутация рецептора приводит к сниже-
нию образования ^интерферона. В результате увеличивается чув-
ствительность к инфекциям, вызванным микобактериями.
Лимфопролиферативный синдром, ассоциированный с X-
хромосомой характеризуется избирательным нарушением иммун-
ного ответа на вирус Эпштейна-Барра. Наиболее частым клиниче-
ским проявлением этого синдрома у мальчиков, обычно в возрасте
менее пяти лет, является тяжелый инфекционный мононуклеоз, за-
канчивающийся летально из-за некроза печени почти в 80% случаев
. Некроз печени вызван действием поликлонально активированных
цитотоксических Т-лимфоцитов, распознающих В-лимфоциты, ин-
фицированные вирусом Эпштейна-Барра. «Женщины-
носительницы» нормально отвечают на вирус Эпштейна-Барра. К
другим клиническим проявлениям лимфопролиферативного синдро-
ма относятся гипогаммаглобулинемия и лимфомы.
Возникновение лимфопролиферативного синдрома связано с му-
тацией гена, локализованного в области Xq26-g27, который кодирует
протеин SAP (SLAM-associated protein). Нормальная функция на-
званного белка состоит в подавлении действия белка SLAM (signal-
ing lymphocyte activation molecule), который присутствует на поверх-
ности активированных Т- и В-лимфоцитов. Мутация SAP приводит к
неконтролируемой активации лимфоцитов при инфекции, вызванной
вирусом Эпштейна-Барра.
Синдром гипериммуноглобулинемии Е характеризуется по-
вторными абсцессами кожи, легких и других органов, а также высо-
ким содержанием IgE в сыворотке крови. Наиболее частой причиной
абсцессов является инфекция, вызванная стрептококками, реже дру-
гими пиогенными микроорганизмами. Отмечается подавление ответа
лимфоцитов при их антигенной стимуляции. По мере взросления па-
циентов уровень IgE в их крови может постепенно снижаться, дости-
гая в 20% случаев нормальных величин. Молекулярная основа син-
дрома гипериммуноглобулинемии Е не установлена.
Дефицит системы комплемента
При дефиците компонентов классического пути (C1q,
C1r, C1s, С2, С4) активации системы комплемента увеличива-
ется вероятность возникновения системной красной волчанки, гло-
235
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
мерулонефрита и неспецифических васкулитов. Это объяснимо, во-
первых, тем, что активация системы комплемента по классическому
пути на поверхности иммунных комплексов уменьшает размеры этих
комплексов и увеличивает их растворимость. В результате снижает-
ся вероятность отложения иммунных комплексов в сосудистой стен-
ке. Иммунные комплексы после активации системы комплемента не-
сут на своей поверхности С4Ь, распознаваемые рецепторами CR1.
Эти рецепторы, большая часть которых находится на эритроцитах,
позволяют связать иммунные комплексы и транспортировать их се-
лезенку и печень. Резидентные макрофаги этих органов удаляют
иммунные комплексы с поверхности эритроцитов. Во-вторых, дефи-
цит компонентов классического пути активации системы комплемен-
та нарушает действие механизмов иммунорегуляции и это повышает
вероятность развития названных выше болезней. Клинические осо-
бенности протекания системной красной волчанки при дефиците
компонентов классического пути активации системы комплемента
состоят в то, что болезнь начинается в раннем возрасте со значи-
тельным повреждением кожи и с низким уровнем антител к антиге-
нам клеточного ядра и ДНК.
Дефицит СЗ-компонента, фактора /, фактора Н и про-
пердина сопровождается нарушением опсонизации бактерий, спо-
собствуя возникновению повторных гнойных инфекций.
Пациенты с дефицитом компонентов С5, С6, С7, С8 и С9
имеют предрасположенность к менингококковым и гонококковым ин-
фекциям, что объясняется исключительной важностью образования
мембраноатакующих комплексов (С5Ь-9) на поверхности менингокок-
ков и гонококков для их устранения из организма.
Наследственный дефицит С1-ингибитора является
причиной врожденного ангионевротического отека (отек
Квинке). Эта болезнь проявляется эпизодически возникающим оте-
ком кожи и слизистых оболочек. Большую опасность для жизни из-за
развития асфиксии представляет отек подслизистого слоя верхних
дыхательных путей. Отек слизистой оболочки киш,анника приводит к
появлению болей в животе, к тошноте, рвоте и диарее. Частыми
причинами ангионевротического отека являются ожоговая или меха-
ническая травма (особенно локальное сдавливание тканей) и эмо-
циональный стресс.
Мутации гена, кодирующего С1-ингибитор, приводят к возник-
новению двух фенотипических вариантов врожденного ангионевро-
тического отека. Первый фенотипический вариант болезни характе-
ризуется уменьшением содержания С1-ингибитора в плазме крови, а
236
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
второй тип - нарушением его функции при нормальном или даже по-
вышенном содержании С1-ингибитора в крови. Второй фенотипиче-
ский вариант обусловлен точковыми мутациями гена, приводящими к
замене одного из аминокислотных остатков в активном центре или в
непосредственной близости от активного центра С1 -ингибитора.
С1-ингибитор обладает свойством ингибировать протеиназы
системы комплемента (С1 г, C1sj, внутреннего пути свертывания кро-
ви (Xlla, Xia) и калликреин-лининовой системы (калликреин). Нару-
шение функции или уменьшение содержания в крови С1 -ингибитора
приводят к повышенной активации калликреин-кининовой системы и
системы комплемента по классическому пути. Эю стимулирует уве-
личенное образование брадикинина и анафилатоксина С4а, которые
усиливают сосудистую проницаемость.
' I
| ‘д Вторичные иммунодефициты - нарушения иммунной за-
щиты организма, обусловленные различными патологическими про-
цессами и заболеваниями, а также действием неблагоприятных фак-
торов внешней среды, нарушением питания и применением ряда ле-
карственных препаратов. Вторичные иммунодефициты встречаются
гораздо чаще, чем первичные. Большая часть хронических заболе-
ваний может в той или иной мере нарушать функцию иммунной сис-
темы.
Нарушения функции иммунной системы при вторичных имму-
нодефицитах могут быть вызваны, во-первых, изменением функции
Т- или В-лимфоцитов, антигенпредставляющих клеток, моноци-
тов/макрофагов и гранулоцитов; во-вторых, уменьшением числа
лимфоцитов; в-третьих, нарушением баланса между различными
популяциями Т-лимфоцитов (Т-хелперами первого и второго типов,
CD4 и CD8 Т-лимфоцитами).
Недостаточное питание, приводящее к снижению веса тела,
является одной из важных причин возникновения вторичных имму-
нодефицитов, особенно у детей. Эти дети чрезвычайно чувстви-
тельны к вирусным инфекциям. При развитии таких инфекций уве-
личивается скорость метаболизма и снижается аппетит, что приво-
дит к усугублению дефицита питательных веществ в организме и к
ещё более выраженному иммунодефициту. Прежде всего, наруша-
ется функция Т-лимфоцитов: уменьшается их цитотоксическая ак-
тивность, возникает дефицит лимфокинов, снижается пролифера-
тивный ответ лимфоцитов и даже уменьшается их содержание в
крови. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови остается
237
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
нормальным, но уменьшается образование секреторных иммуногло-
булинов.
Заболевания и патологические процессы, приводящие к
уменьшению содержания протеинов в сыворотке крови, также вызы-
вают развитие вторичного иммунодефицита, характеризующегося
дефицитом антител. Этот вариант иммунодефицита может наблю-
даться при нефротическом синдроме, термических ожогах, дермати-
тах, энтеропатии с потерей протеинов и кишечной лимфангиэктазии.
Другими частыми причинами вторичного иммунодефицита яв-
ляются: вирусные инфекции, в том числе синдром приобретенного
иммунного дефицита; сахарный диабет; хроническая почечная не-
достаточность; дефицит цинка в пище, злокачественные опухоли, ги-
перкатаболические состояния, дефицит витамина В12 и фолиевой
кислоты, лечение цитостатиками и глюкокортикоидами; действие
промышленных токсинов, гербицидов, пестицидов, ионизирующей
радиациии.
Повышение чувствительность к инфекциям наблюдается при
удалении селезенки или нарушении её функции. В обычных услови-
ях селезенка является важнейшим органом, в котором происходит
синтез антител, а её резидентные макрофаги устраняют микроорга-
низмов из системного кровотока. Повышение вероятности бактери-
альных инфекций, вызванных Haemophilus influenzae, Е. coli, стреп-
тококками и стафилакокками особенно выражено после удаления
селезенки или нарушении ее функции у маленьких детей.
> СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУННОГО
ДЕФИЦИТА (СПИД)
СПИД - это вторичный иммунодефицит, вызванный двумя
формами ретровируса иммунодефицита человека (ВИЧ). СПИД ха-
рактеризуется глубоким подавлением функции иммунной системы,
способствующим развитию оппортунистической инфекции, возникно-
вению вторичных опухолей и нарушением функции нервной систе-
мы.
Общая характеристика вируса
ВИЧ относится к семейству ретровирусов и подсемейству лен-
тивирусов. Два из четырех обнаруженных человеческих ретровиру-
сов (HTLV-1 и HTLV-2 - human Т lymphotropic viruses) являются
трансформирующими, а остальные вирусы (HIV-1 HIV-2 - human
immunodeficiency virus) - цитопатическими. Главной причиной СПИДа
во всех странах мира является ВИЧ-1.
238
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Геном ВИЧ-1 имеет достаточно сложную структуру. В его со-
став входит не только «стандартные» гены ретровирусов (gag, pol,
env), кодирующие структурные протеины, но и гены, продукты кото-
рых регулируют экспрессию клеточных генов. К ним относятся: tat,
rev, nef, vif, vpr и vpu, которые играют очень важную роль в патогене-
зе СПИДа. Например, tat, nef и vpu подавляют в инфицированных
клетках экспрессию генов I класса МНС. Блокируется распознавание
инфицированных клеток цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами.
Ген nef вызывает активацию Т-лимфоцитов, приводя к продуктивной
инфекции, то есть к образованию вирусных частиц в инфицирован-
ных лимфоцитах. Продукт tat-гена стимулирует экспрессию FasL на
поверхности инфицированных клеток, и они приобретают способ-
ность запускать апоптоз в атакующих их цитотоксических лимфоци-
тах. Генетический анализ ВИЧ-1 позволил разделить его на 3 группы:
М-группу (major), ответственную за возникновение СПИДа в боль-
шинстве стран мира; О-группу (outlier ~ посторонний), редко встре-
чающуюся в таких странах, как Камерун, Габон и Франция. Выделена
и N-группа, впервые обнаруженная у камерунских женщин, стра-
дающих СПИДом.
Передача инфекции
Существует три пути передачи инфекции: посредством гомо-
сексуальных и гетеросексуальных половых контактов, через инфи-
цированную кровь или продукты крови, и от матери плоду или ново-
рожденному.
Передача вируса половым путем
Эта передача осуществляется через сперму, вагинальный сек-
рет и кровь. ВИЧ содержится в сперме или в свободном виде, или в
инфицированных лимфоцитах и моноцитах. Поэтому при воспали-
тельных заболеваниях уретры, простаты и придатков яичек содер-
жание вируса в сперме возрастает, так как в ней увеличивается ко-
личество лимфоцитов и моноцитов. Вирус содержится также в ваги-
нальном секрете инфицированных женщин.
Передача инфекции женщинам от мужчин при гетеросексуаль-
ных контактах почти в восемь раз эффективнее, чем от женщин муж-
чинам. Эти различия объясняются длительным временем экспози-
ции инфицированной спермы со слизистой оболочкой влагалища,
шейки матки и эндометрия. Вероятность инфицирования при гетеро-
сексуальных и гомосексуальных контактах зависит от выраженности
виремии - чем выше уровень виремии, тем больше вероятность ин-
фицирования. При «анальных» гомо- и гетеросексуальных контактах
239
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
вероятность инфицирования резко возрастает, так как слизистая
оболочка прямой кишки достаточно тонка и легко травмируется. Пе-
редача вируса при половых контактах осуществляется двумя путями:
а) через прямое попадание вируса в кровь вследствие повреждения
кровеносных сосудов (это особенно часто наблюдается при аналь-
ных половых контактах); б) при отсутствии повреждений, вирус про-
никает в клетки Лангерханса, расположенные в слизистом слое.
«Оральные» сексуальные контакты также могут приводить к инфи-
цированию, хотя этот путь передачи вируса менее важен.
Парентеральный путь передачи вируса
Вирус может передаваться при переливании инфицированной
цельной крови, эритроцитарной, лейкоцитарной и тромбоцитарной
массы; плазмы, концентратов VIII фактора свертывания крови, и при
пересадке ткани. Использование наркоманами нестерилизованных
шприцев, игл или воды для растворения наркотиков также может
обеспечивать передачу вируса. Заметим, что риск заражения меди-
цинского персонала при повреждении их кожного покрова в условиях
работы с зараженной кровью относительно невысок и составляет
приблизительно 0,3%. Для сравнения - риск заражения вирусным ге-
патитом в таких же условиях составляет 6 - 30%.
Передача вируса от матери плоду/новорожденному
Существует три пути передачи вируса от инфицированной ма-
тери плоду/новорожденному:
•	трансплацентарная передача вируса плоду (обычно во
время первого и второго триместра беременности);
•	инфицирование в процессе родов при прохождении пло-
дом родовых путей;
•	через грудное молоко.
При отсутствии профилактической антивирусной терапии ин-
фицированной матери в процессе беременности и во время родов
вероятность передачи ВИЧ новорожденному колеблется от 15 до
35%. Вероятность передачи инфекции повышается при значитель-
ной виремии и низком содержании CD4+ Т-лимфоцитов у беремен-
ной женщины, при дефиците витамина А, в присутствии хориоам-
нионита, при курении, при удлиненном периоде времени от разрыва
околоплодного мешка до изгнания плода, а также при проведении
амниоцентеза и амниоскопии.
В 5 - 15% случаев инфицирование ВИЧ происходит во время
кормления ребенка грудью. Факторы риска, влияющие на передачу
вируса при кормлении ребенка грудью, изучены плохо. Вероятность
заражения при таком пути передачи вируса повышается из-за высо-
240
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
кого содержания вируса в грудном молоке, при маститах, при низком
содержании CD4+ Т-лимфоцитов в крови кормящей матери, и при
дефиците витамина А у неё.
Существует возможность передачи вируса от новорожденного,
инфицированного при переливании крови, матери при кормлении
грудью, когда в ротовой полости новороаденного имеются повреж-
дения с кровотечением, а у матери и^ются повреждения сосков
молочных желез.
В настоящее время нет четких доказательств того, что вирус
может передаваться через слюну. Во-первых, вирус, если и обнару-
живается в слюне, то его концентрация в ней низка. Во-вторых, слю-
на содержит антивирусные факторы: IgA, IgG, IgM, муцин, тромбос-
подин-1 и секретируемый ингибитор лейкоцитарных протеиназ. В-
третьих, гипотоничность слюны способствует разрушению вируса. В-
четвертых, компоненты слюны как бы «счищают» вирусный протеин
др120 с поверхности вируса.
Патогенез СПИДа
В течении СПИДа можно выделить на три фазы, отражающие
динамику взаимодействия вируса с иммунной системой человека: 1)
раннюю, острую фазу; 2) фазу хронической, персистирующей инфек-
ции и 3) конечную - или фазу кризиса.
Ранняя, острая фаза начинается с проникновения вируса в
организм человека. Установлено, что CD4 молекула, присутствую-
щая на Т-хелперах, моноцитах/макрофагах и дендритных клет-
ках/клетках Лангерханса является высокоаффинным рецептором
для ВИЧ. После проникновения вируса в организм дендритные клет-
ки и макрофаги, вероятно, являются первично инфицированными
клетками. Если вирус проникает через кровь, то он захватывается из
кровотока клетками селезенки и других лимфоидных органов. В том
случае, когда вирус проникает через слизистые оболочки, он захва-
тывается клетками Лангерханса, и затем транспортируется в регио-
нарные лимфатические узлы. В лимфоидных органах происходит
инфицирование CD4+ Т-лимфоцитов. Репликация вируса в поражен-
ных лимфоидных органах достигает критического уровня, приводя к
взрывоподобной виремии и быстрой диссеминации вируса в орга-
низме с поражением всех лимфоидных органов и мозговой ткани.
Проникновение вируса в клетку начинается с высокоаффинно-
го взаимодействия вирусного протеина др120 с СЭ4-молекулой. Это
241
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
взаимодействие приводит к конформационному изменению вирусно-
го протеина др120. Он приобретает способность связываться с дву-
мя клеточными корецепторами - CCR5 и CXCR4, которые являются
рецепторами для хемокинов (см. «Воспаление»), Естественные ли-
ганды для CCR5 - СС-хемокины - RANTES и воспалительные про-
теины макрофагов 1о или £ могут конкурировать с вирусом в реак-
ции взаимодействия с CCR5, и блокировать инфицирование клеток.
Естественный лиганд для CXCR4 - фактор 1 стромальных клеток
может действовать подобным образом. После взаимодействия ви-
русного протеина др120 с клеточными корецепторами CCR5 и
CXCR4 еще один вирусный протеин - др41 погружается в мембрану
лимфоцита или макрофага, после чего вирус проникает в клетку. В
зависимости от вида клеточного корецептора, используемого виру-
сами, их подразделяют на RS-вирусы (используют CCR5), Х4-вирусы
(используют CXCR4) и вирусы двойной тропности - R5X4, исполь-
зующие оба корецептора. Передача вируса обеспечивается практи-
чески только R5 штаммом вирусом. Этот штамм вируса преобладает
на ранних стадиях болезни. Позднее у больного вследствие мутации
вируса может появляться Х4 штамм.
После проникновения вируса в клетку обратная транскриптаза
на основе вирусной РНК синтезирует вирусную ДНК. Затем вирусная
ДНК перемещается в ядро и встраивается в геном клетки под дейст-
вием интегразы вируса. Встраивание в клеточный геном может эф-
фективно происходить только при активации инфицированной клет-
ки. Встроенный провирус может оставаться неактивным (латентным),
иметь низкую активность с образованием небольшого количества
вирусов, и может иметь высокую активность. Активация транскрип-
ции провирусной ДНК зависит от активации инфицированной клетки.
Поэтому различные цитокины играют важнейшую роль в патогенезе
СПИДа через регуляцию активности лимфоцитов и макрофагов.
После периода интенсивной продукции вируса с виремией и
распространением вируса по лимфоидным органам, развивающийся
иммунный ответ подавляет продукцию вируса и болезнь переходит
во вторую стадию. Иммунный ответ включает образование антител
против различных вирусных антигенов, появление специфичных ци-
тотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, действие NK-клеток и развитие
реакции, зависящей от антител, вызванной цитотоксическими клет-
ками (один из вариантов аллергии II типа). Примерно у 50 - 70%
ВИЧ-инфицированных через 3-6 недель после инфицирования по-
является ряд неспецифических симптомов, включающих миалгию,
242
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
лихорадку, боль в горле, слабость, диарею. Спустя 2-3 недели эти
симптомы спонтанно исчезают.
Стадия хронической персистирующей инфекции
Несмотря на высокую выраженность клеточного и гуморально-
го иммунного ответа, развивающегося во время первичной инфек-
ции, полного устранения вируса из организма не происходит. Поэто-
му первая стадия ВИЧ-инфекции переходит во вторую стадию, ха-
рактеризующуюся незначительной продукцией вируса в лимфоидных
органах. Эта стадия может продолжаться около 10 лет, до тех пор,
пока не появляются клинические признаки глубокого иммунного де-
фицита.
Сохранение невысокой скорости образования вируса в орга-
низме приводит к относительно постоянному уровню виремии
(steady-state viremia). Этот уровень может варьировать у различных
индивидуумов. Он получил название «установочной точки» (viral set
point) и его величина имеет важное прогностическое значение. При
низкой «установочной точке» виремии на 6 - 12 месяцах после ин-
фицирования заболевание прогрессирует медленнее, а при высокой
«установочной точке» быстрее.
Факторы, не позволяющие иммунной системе полностью уст-
ранять ВИЧ из организма инфицированного человека, ещё не уста-
новлены. Возможно, это зависит от:
•	мутаций вируса;
•	делеции специфичных по отношению к ВИЧ CD8+ Т-
лимфоцитов, после их экспозиции с избыточным количеством
вирусных антигенов во время начальной вспышки виремии;
•	преимущественного накопления цитотоксических Т-
лимфоцитов в периферической крови, то есть там, где репли-
кация вируса происходит на низком уровне, а не в лимфоидной
ткани - главном месте репликации вируса;
•	образования большого пула клеток с интегрированным в геном
провирусом, которые не образуют вирус (клетки с латентной
инфекцией)
Латентными инфицированными клетками являются CD4+ Т-
лимфоциты и моноциты/макрофаги.
В течение второй стадии болезни уровень CD4+ Т-лимфоцитов
в крови постепенно и прогрессивно уменьшается. Большинство па-
циентов при этом находятся в стадии клинической латентности, ко-
гда симптомы болезни отсутствуют. У части ВИЧ-инфицированных
развивается персистирующая генерализованная лимфоаденопатия.
Может возникать аутоиммунная тромбоцитопения.
Продолжительность второй стадии обычно составляет 7-10
лет. Однако примерно у 5% ВИЧ-инфицированных эта стадия может
продолжаться более 10 лет. У такой категории пациентов обнаружи-
243
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
вается низкое число ВИЧ-инфицированных клеток, низкий уровень
виремии, в целом нормальная функция иммунной системы и нор-
мальная структура лимфатических узлов. Такое медленное развитие
болезни наблюдается у людей с мутациями генов, приводящими к
нарушению функции CCR5 и CXCR4 или к повышению образования
естественных лигандов для названных рецепторов хемокинов. Инди-
видуумы с гомозиготной мутацией гена, кодирующего CCR5 практи-
чески нечувствительны к ВИЧ.
Образование вирусов в латентно инфицированных клетках за-
висит от их активации. Поэтому различные цитокины могут влиять на
возможность и выраженность образования вирусов инфицирован-
ными клетками. Провоспалительные цитокины - фактор некроза
опухоли-а, ИЛ-ip и ИЛ-6, стимулируют образование, а интерферон-
а и - р, подавляют образование вируса.
Третья стадия - стадия кризиса характеризуется снижени-
ем иммунной защиты организма; увеличением содержания вируса в
крови; развитием длительной лихорадки, слабости и диареи; поте-
рей веса и снижением содержания CD4+ Т-лимфоцитов в крови ниже
500 клеток в микролитре. Затем развиваются оппортунистические
инфекции, вторичные опухоли и поражение нервной системы.
Снижение иммунной защиты организма при СПИДе обуслов-
лено, прежде всего, уменьшением содержания CD4+ Т-лимфоцитов
вследствие:
•	разрушения цитоплазматической мембраны лимфоцитов при
выходе образующихся вирусных частиц;
•	нарушения процессинга клеточной РНК;
•	нарушения синтеза белка в лимфоцитах;
•	накопления большого количества вирусной ДНК, неинтегриро-
ванной в геном лимфоцитов;
•	повышения чувствительности лимфоцитов к апоптозу из-за
уменьшения образования Вс!-2 и увеличения образования кас-
пазы-8.
Гибель CD4+ Т-лимфоцитов, CD8+ Т-лимфоцитов и фоллику-
лярных дендритных клеток вследствие развития реакции аллергии,
зависящей от антител, вызванной цитотоксическими клетками, также
играет существенную роль в снижении иммунной защиты организма.
При этой реакции растворимые вирусные белки (например, др120)
вначале связываются с поверхностью клеток, затем к ним присоеди-
няются специфичные антитела, что приводит к иммунной атаке ци-
тотоксических клеток. Еще одним важным механизмом уменьшения
содержания CD4+ Т-лимфоцитов является разрушение лимфоидных
клеток-предшественников.
При СПИДе происходит не только уменьшение количества
CD4+ Т-лимфоцитов в крови, но и нарушаются их свойства. Ыапри-
244
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
мер, уменьшается экспрессия CD28, лиганда для CD40, рецепторов
для ИЛ-2, а также снижается продукция ИЛ-2 и интерферона-у.
Изменения в иммунной системе затрагивают CD8+ Т-
лимфоциты (нарушается их цитотоксическая функция и снижается
количество), В-лимфоциты (подавляется образование антител к но-
вым антигенам), моноциты/макрофаги (нарушается представление
антигенов, образование цитокинов и фагоцитоз), дендритные клетки
лимфатических узлов (нарушается представление антигенов Т-
лимфоцитам, уменьшается клиренс вирусов из крови) и NK-клетки
(снижается их цитотоксическая активность).
Глубокое снижение иммунной защиты приводит к возникнове-
нию оппортунистических инфекций. Чаще всего они вызваны
Candida, цитомегаловирусом, микобактериями, Cryptococcus neofor-
mans, Toxoplasma gondii, вирусом простого герпеса.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией увеличивается риск возникно-
вения опухолей, особенно саркомы Калоши, лимфом и рака шейки
матки. Это объясняется действием онкогенных вирусов (Эпштейна-
Барра, человеческого папиломавируса и человеческого герпесвиру-
са 8 типа) и снижением функции иммунной системы.
Саркома Капоши представляет собой сосудистую опухоль, час-
то возникающую у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Существуют сомне-
ния в том, действительно ли поврежденная при этом ткань пред-
ставляет собой опухоль или же это чрезмерно выраженная гипер-
плазия этой ткани. Поврежденная ткань состоит из «веретеноподоб-
ных» клеток, являющихся примитивными мезенхимальными клетка-
ми, имеющими сходство с эндотелиоцитами и гладкомышечными
клетками сосудов. Эти «веретеноподобные» клетки способны обра-
зовывать кровеносные сосуды. Саркома Капоши возникает в коже,
слизистых оболочках, лимфатических узлах и легких.
Считается, что существует несколько факторов, вызывающих
развитие саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции: 1) человеческий гер-
песвирус 8 типа, он также называется «вирусом герпеса, ассоцииро-
ванным с саркомой Капоши»; 2) цитокины, образуемые ВИЧ-
инфицированными Т-лимфоцитами и инфицированными герпесви-
русом 8 типа В-лимфоцитами; 3) tat-белок ВИЧ. Эти факторы стиму-
лируют образование «веретеноподобных» клеток и их пролифера-
цию.
Человеческий герпесвирус 8 типа имеет гены, которые являют-
ся гомологами некоторых человеческих генов, продукты которых мо-
гут стимулировать пролиферацию клеток (гены ИЛ-6, циклина Д, вс1-
2). Протеин tat, образуемый ВИЧ, связывается с интегринами, при-
сутствующими на поверхности «веретеноподобных» клеток и стиму-
лирует их пролиферацию. CefCin эти клетки образуют факторы роста:
245
РАЗДЕЛ 9: ИММУНОПАТОЛОГИЯ
щелочной фактор роста фибробластов, фактор некроза опухоли-а и
ИЛ-1, действующие аутокринно и паракринно.
Лимфомы, возникающие при СПИДе подразделяются на три
группы в зависимости от их расположения: системные, лимфомы
центральной нервной системы и лимфомы полостей тела. Считает-
ся, что возникновение лимфом у ВИЧ-инфицированных можно пред-
ставить в виде следующей цепи событий: поликлональная активация
В-лимфоцитов, обеспечиваемая ИЛ-6 и вирусом Эпштейна-Барра —>
возникновение соматических мутаций в делящихся В-лимфоцитах
—* появление моноклона лимфоцитов, приводящего к развитию
лимфомы.
Увеличение риска возникновения рака шейки матки при СПИДе
связано с частым инфицированием человеческим папиломавирусом.
Поражение нервной системы проявляется в виде менингоэн-
цефалита, асептического менингита, периферической нейропатии и
деменции. Эти поражения обусловлены возникающими оппортуни-
стическими инфекциями, развивающимися опухолями и прямым
действием ВИЧ. Нарушение функции нейронов зависит от: а) обра-
зования нейротоксинов активированными моноцитами, которые мо-
гут стимулировать рецептор для Ы-метил-О-аспартата; б) подавле-
ния действия вазоинтестинального пептида вирусным протеином
др120; в) увеличения содержания кальция в нейронах; г) уменьше-
ния образования фактора роста нервов.
Кроме того, повреждающее действие на нейроны могут оказы-
вать фактор некроза опухоли-а, ИЛ-1, ИЛ-6, эндотелии, оксид азота и
эйкозаноиды, образующиеся активированными моноцита-
ми/макрофагами.
246
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
Раздел
10
Патофизиологическая характе-
ристика гипоксии
Эволюция “распорядилась” так, что огромное большинство жи-
вых существ на земной суше и в водной среде обитают благодаря
использованию кислорода (О2) для получения биологической энер-
гии. В отсутствие кислорода возникает энергетический голод, нару-
шаются процессы рационального аэробного способа получения
энергии в клетках, что названо “кислородным голоданием” или ги-
поксией.
Гипоксия - это типовой патологический процесс, при
котором вследствие недостаточного поступления кислоро-
да в организм животного и человека или из-за полного пре-
кращения его доставки к клеткам, органам и тканям наруша-
ются процессы биологического окисления, возникает тяже-
лый дефицит свободной энергии и нарушается либо полно-
стью прекращается деятельность всех клеточных струк-
тур.
Известно, что аэробная энергия - это образование свободной
энергии из компонентов пищи только в условиях окислительного
метаболизма. Главный энергетический продукт - аденозинтрифос-
форная кислота (АТФ) образуется при окислении углеводов, жиров и
белков. Имеется также и бескислородный, анаэробный способ обра-
зования свободной энергии в клетках из пищевых продуктов Однако
247
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
для получения энергии без О2 могут быть использованы только угле-
воды. В анаэробных условиях освобождение энергии обеспечивает-
ся гликолитическим расщеплением глюкозы или гликогена до пиру-
вата. При этом из каждого моля глюкозы, расщепляющейся до пиру-
вата, образуется 2 моля АТФ. Если расщепляется гликоген до пиру-
вата - явление гликогенолиза, то образуется на одну молекулу АТФ
больше: на каждый моль глюкозы, освобождающейся из гликогена и
метаболизирующейся до пирувата, образуется 3 моля АТФ. Сущ-
ность этого различия в том, что для образования 1 моля АТФ из сво-
бодной глюкозы, попадающей извне в клетку, необходимо эту глюко-
зу фосфорилировать перед тем, как она будет расщеплена до пиру-
вата. Фосфорилирование глюкозы требует затраты энергии АТФ. Ес-
ли же глюкоза освобождается из гликогена, то она уже фосфорили-
рована. Затраты АТФ на такую глюкозу не нужно. Поэтому наилуч-
шим источником свободной энергии в анаэробных условиях является
гликоген в клетках. В течение острой гипоксии, когда у человека пол-
ностью прекращается внешнее дыхание, в лёгких еще имеется неко-
торое количество кислорода. Кислород имеется и в гемоглобине
эритроцитов. Но его содержания достаточно для обеспечения мета-
болических процессов только в течение двух - трех минут. Поэтому
поддержание метаболизма в отсутствии кислорода требует других
источников энергии, в частности, из механизма гликогенолиза. Пиру-
ват, образовавшийся в этих условиях, превращается в лактат. К со-
жалению, этот процесс вызывает усиленный расход глюкозы. При
«сгорании» одной молекулы глюкозы затрачивается около 24 ккал
энергии для образования АТФ, что составляет около 3% от общего
количества энергии, запасённой в молекуле глюкозы. Всё же этой
энергии оказывается достаточным для более или менее продолжи-
тельного поддержания жизни клетки в условиях тяжёлой гипоксии.
При недостатке кислорода расстраивается работа цикла Креб-
са и нарушается передача электронов в цепи цитохромов. Как след-
ствие - не происходит так называемое “замедленное” окисление в
дыхательной цепи. Поэтому нарушаются процессы деполяризации
клеточных мембран и образования потенциала действия клетки.
Биологические процессы угасают, структуры клеточных органелл
разрушаются и клетка погибает. Начинается разрушение тканей и
органов. В условиях гипоксии и гиЬЪэргоза - явления недостаточно-
сти образования свободной энергии (Sutton J.R..Coates G., Remmers
J. Hypoxia.- 1990, Philadelphia. B|C.Decker), резко усиливается обра-
зование различных медиаторов] например, катехоламинов, ацетил-
холина, лейкотриенов, тромбоксанов, простагландинов, факторов
>48
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
роста и т. д., способных не только усилить соответствующие функ-
ции клеток в ответ на гипоксию, но и вызвать повреждающее дейст-
вие. Поэтому при гипоксии могут развиваться полиорганные рас-
стройства с нарушением периферического кровообращения и мик-
роциркуляции. Если снабжение тканей О2 не восстанавливается, не
происходит их реоксигенация, то процесс повреждения тканей может
закончиться не только дистрофическими нарушениями, но развитием
некробиотических процессов и гибелью ткани.
Иногда, характеризуя явление гипоксии, пользуются термином
“аноксия”. Под аноксией понимают полное отсутствие кислорода в
тканях. В обычных условиях аноксии никогда не бывает. Поэтому
термин “аноксия” менее точен, чем "гипоксия”.
Первая классификация гипоксии была предложена в 1920 году
английским физиологом Д. Баркрофтом. Позднее, в 1932 году Дж.
Петерс и Д. Ван Слайк дополнили ее введением понятия
"гистотоксическая гипоксия”. Следует заметить, однако, что этот
термин еще в 1903 году предложил русский физиолог и патофизио-
лог, исследовавший проблемы кислородного голодания тканей, П.М.
Альбицкий.
Далее, в 1949 году на Всесоюзной конференции в Киеве была
принята обновлённая классификация гипоксии, в разработке которой
выдающуюся роль сыграл видный советский патофизиолог И.Р. Пет-
ров. В настоящее время эта классификация дополнена и рассматри-
вается как основанная на этиологически-патогенетических принци-
пах (Н.И. Лосев, 1995):
I. Экзогенная: а) гипобарическая (гипоксическая), б) нормоба-
рическая, в) гипербарическая (гипероксическая).
II. Эндогенная: 1) Дыхательная (респираторная). 2) Гемическая
(гематогенная). 3) Циркуляторная (гипоксия вследствие нарушения
кровообращения). 4) Тканевая или гистотоксическая. 5) Смешанного
типа.
По локализации гипоксического повреждения ткани выделяют:
а) общую и б) местную гипоксию. По скорости развития и продолжи-
тельности течения гипоксии различают: а) острейшую, молниенос-
ную или фульминантную (от нескольких секунд до 5 минут); б) ост-
рую; в) подострую и хроническую. Соответственно, по степени тяже-
сти гипоксии определяют а) легкую; б) умеренную (средней степени); *
в) тяжелую, и г) критическую или смертельную гипоксию.
Экзогенная гипоксия
Гипоксическая гипобарическая гипоксия. Гипоксическая ги-
поксия возникает вследствие низкого парциального давления О2 во
вдыхаемом воздухе. Это может быть следствием подъема человека,
249
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
живущего на равнинной местности, в горы. Аналог гипоксической ги-
поксии может развиться в результате осложнений воспаления легких
(пневмонии) и других болезней системы внешнего дыхания, а также
при дыхании газовыми смесями с низким содержанием кислорода,
например, при неадекватной искусственной вентиляции легких, при
работе в кессонах, на подводных лодках и т.п. При этом нарушается
оксигенация крови (гипоксемия) и доставка кислорода к перифериче-
ским органам и тканям - гипоксия.
Хотя содержание кислорода в атмосферном воздухе даже на
высоте 100 км над уровнем моря около 20,9%, атмосферное давле-
ние по мере увеличения расстояния над уровнем моря постепенно
падает. Поэтому снижается и парциальное давление О2 во вдыхае-
мом воздухе. Вот почему у людей, совершающих подъем в горы на
расстояние свыше 2500 - 3000 м над уровнем моря (среднегорье),
либо при внезапной разгерметизации кабины летательных аппара-
тов на высоте свыше 3000 м над уровнем моря, развивается гипок-
сическая гипоксия. Итак, несмотря на практическую неизменность га-
зового состава атмосферного воздуха, по мере увеличения высоты
над уровнем моря общее барометрическое давление падает и по-
этому снижается парциальное давление О2 (РО2) в этом воздухе.
С расстояния 3000 м над уровнем моря барометрическое дав-
ление падает в среднем до 526 мм Нд, а парциальное давление О2 в
альвеолярном воздухе составляет около 60 мм Нд против 105 мм Нд
при барометрическом давлении 760 мм Нд. При РО2 = 60 мм Нд на-
блюдается «гипоксическая реакция» хеморецепторов артериальной
системы (синокаротидная и аортальная зоны). Это приводит к акти-
вации системы внешнего дыхания. Оно учащается и углубляется -
гипервентиляция легких. В итоге это приводит к усиленному выведе-
нию углекислоты из организма. Падает парциальное давление угле-
кислоты в артериальной крови, что приводит к возникновению дыха-
тельного или газового алкалоза.
Считается, что наивысшая точка подъема здорового, но нетре-
нированного человека, при восхождении в горы - это 3500 м над
уровнем моря. На этой высоте возможно длительное пребывание
человека. Известно, что коренные жители Южной Америки в Андах и
Центральной Азии - в Гималаях и на Памире, постоянно обитают на
высоте 4000 - 5500 м над уровнем моря.
У жителей равнинных мест, поднимающихся в горы на высоту
свыше 3000 м над уровнем моря, из-за гипоксической гипоксии появ-
ляются симптомы «горной болезни». Впервые описание признаков
этой болезни сделал испанский врач д Акоста, который вместе с от-
250
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
рядами испанских конквистадоров - завоевателей Южной Америки,
совершал подъем на вершины Анд.
Горами называют часть земной суши, возвышающуюся более
чем на 500 м над уровнем моря. Менее высокие горы - это холмы
или сопки. Средняя географическая высота всей суши Земли около
875 метров над уровнем моря (мирового океана). Почти третья ее
часть находится выше этой отметки. Принято называть
“низкогорьем” возвышения земной суши от 200-500 до 1000-1400 м
над уровнем моря; “среднегорьем” - от 1000-1400 до 1800-2500 м.
Далее, горы высотой от 1800-2500 до 3500-4000 м над уровнем моря
относят к “обжитому высокогорью”, тогда как горы высотой свыше
3500-4000 м над уровнем моря называют “снежным нежилым высо-
когорьем” или “сверхвысокогорьем”.
В различных горных районах Земли горная болезнь развивает-
ся на разных высотах. Так, в Альпах и на Кавказе ее признаки начи-
наются на высоте 3000 м над уровнем моря; в Андах - 4000 м, а в
Гималаях - около 5000 м над уровнем моря. Установлено, что еже-
годно десятки миллионов людей по тем или иным причинам совер-
шают восхождение в горы. Это называют “вертикальной миграцией”
людей. Главными климатическими и метеорологическими факторами
горной местности являются не только снижение барометрического
атмосферного давления и падение РО2 в альвеолярном воздухе, но
и снижение температуры окружающей среды. Последнее обстоя-
тельство может играть некую положительную для человека роль,
потому что при низкой температуре окружающей среды может пони-
жаться интенсивность обмена веществ и уменьшается потребность
организма в кислороде. Жители низкогорья имеют все физиологиче-
ские параметры в условиях “физиологического покоя” такие же, как у
людей, живущих на равнинной местности. В районах среднегорья
жители этих мест вполне хорошо адаптированы к условиям окру-
жающей среды. Те, кто мигрирует с равнинных мест в среднегорье,
достаточно быстро акклиматизируются. Они способны хорошо пере-
носить (быть толерантными) некоторый недостаток кислорода в ок-
ружающей среде. Описаны случаи, когда приехавшие с равнин в
среднегорье люди имели улучшение своего самочувствия, в то вре-
мя как другие - его ухудшение. Ухудшение самочувствия, “горный
дискомфорт”, у таких людей может продолжаться 3-12 дней (до двух
недель). Он сопровождается тахикардией, повышением артериаль-
ного давления, возникновением одышки при выполнении умеренной
физической работы. Могут появляться головные боли и расстрой-
ство сна, приступы тошноты и рфты. На высоте около 3700 м над
251
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
уровнем моря у неакклиматизированных людей может нарушаться
нервно-психическая деятельность, появляться повышенная раздра-
жительность. Кроме того, в районах “обжитого высокогорья” большая
часть людей, не прошедших акклиматизацию, страдает снижением
работоспособности и быстрой утомляемостью. У них появляются
признаки усиления активности автономной нервной системы. Их
адаптация протекает более длительно - многие недели и месяцы. В
горы высотой 5500 м и выше могут подниматься лишь альпинисты и
хорошо адаптированные местные жители, например, шерпы Непала.
На таких высотах быстро развивается “гипоксический или гипобари-
ческий стресс” с тяжелыми симптомами острой горной болезни.
Сколько-нибудь продолжительное пребывание людей на таких высо-
тах представляет существенную опасность для здоровья и жизни че-
ловека.
Выделяют острую и хроническую формы горной болезни. По-
следняя может быть не только у неадаптированных к этим регионам
обитания людей, но и у местных жителей при длительном пребыва-
нии в горах. Появляются нейро-вегетативные расстройства, наруше-
ния мозговой деятельности. Развивается полицитемия. Нарушается
кровообращение и возникает цианоз. Нарушаются механизмы
транспорта кислорода, падает насыщение крови кислородом - гипок-
семия и расстраивается внешнее дыхание. Единственным методом
лечения такого патологического состояния является спуск больного
человека на равнинную местность. Кроме отсутствия акклиматиза-
ции, факторами риска развития острой горной болезни являются -
достаточно быстрое восхождение в горы (например, прибытие в горы
самолетом или вертолетом); юношеский возраст; выполнение интен-
сивной физической работы; предварительное наличие явной или
скрытой патологии легких и верхних дыхательных путей; употребле-
ние перед прибытием в горы либо в первые часы с начала пребыва-
ния в горах алкоголя или фармакологических препаратов, которые
подавляют функцию системы внешнего дыхания.
Тяжелым осложнением острой горной болезни являются отек
легких и отек мозга. Особенно часто отек легких возникает у моло-
дых людей, активно выполняющих интенсивную физическую работу.
Появляется одышка, кашель, слабость, вялость, учащается ритм
сердечных сокращений. При кашле выделяется пенистая мокрота с
прожилками крови. Дыхание становится свистящим с громкими хри-
пами. Эти симптомы характерны для развития острой кардиальной
недостаточности.
252
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
Отек мозга обычно развивается на высоте более 3500 м над
уровнем моря. Он проявляется следующими симптомами: головная
боль, расстройство координации движений, нарушение сознания,
эмоциональная лабильность и галлюцинации. Иногда возникает отек
сосочка зрительного нерва. В отсутствии медицинской помощи эти
симптомы переходят в состояние комы и человек может погибнуть.
Мы упоминали о том, что барометрическое давление на высо-
те 3000 м над уровнем моря около 520 мм Нд. При этом РО2 в аль-
веолярном воздухе падает до 60 мм Нд, что приводит к явлению ги-
поксемии. Доказано, что наименьшее парциальное давление О2 в
альвеолярном воздухе, при котором неакклиматизированный к высо-
когорью человек может переносить высокогорье без потери сознания
составляет около 35-40 мм Нд. Это наблюдается на высоте 5000-
7000 м над уровнем моря. По мере увеличения высоты над уровнем
моря определяется нелинейное падение барометрического давле-
ния из-за того, что воздух является сжимаемым газом. Тем не менее,
на высоте 5500-6000 м над уровнем моря неакклиматизированный
человек может потерять сознание вследствие развития острой гор-
ной болезни. Вдыхание чистого 100% кислорода позволяет такому
человеку сохранить РО2 в альвеолярном воздухе до 100 мм Нд даже
на высоте 10400 м над уровнем моря. Однако при подъеме на еще
большую высоту дыхание чистым кислородом становится неэффек-
тивным для сохранения РО2 в диапазоне 10 - 60 мм Нд. Это объяс-
няется тем, что главным фактором снижения толерантности к подъ-
ему на высоту более 10400 м, несмотря на дыхание чистым кисло-
родом, становится величина барометрического давления. Парциаль-
ное давление водяного пара в альвеолярном воздухе составляет
около 47 мм Нд. Парциальное давление углекислоты в этом воздухе
равно в норме 40 мм Нд. Отсюда ясно, что самым низким баромет-
рическим давлением, при котором парциальное давление кислорода
составит 100 мм Нд будет 187 мм Нд (100 мм+47 мм+40 мм Нд). По-
этому уже на высоте 13700 м над уровнем моря РО2 в альвеолярном
воздухе упадет до 40 мм Нд, что, несмотря на дыхание чистым ки-
слородом, будет недостаточным для адекватного снабжения крови
кислородом, и человек входит в состояние острой горной болезни ,
теряет сознание, развивается кома. На высоте около 13700 м баро-
метрическое давление падает до 100 мм Нд и при дыхании чистым
кислородом удается поддержать РО2 альвеолярного воздуха только
до 40мм Нд, то есть на минимальном уровне с тяжелой гипоксемией.
Если высота подъема достигает 14000 м над уровнем моря, то ды-
хание чистым кислородом становитс^неэффективным. На таких вы-
253
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
сотах человек может находиться только в искусственной атмосфере,
подобной той, что создается в космических кораблях. На высоте
19200 м над уровнем моря барометрическое давление не превыша-
ет 47мм Нд. При таком атмосферном давлении или ниже его жид-
кость тела закипает при температуре 36-37С0.
Гипероксическая (нормобарическая) и гипербарическая
гипоксия
Гипероксическая гипоксия развивается в условиях воздействия
на организм человека высокого парциального давления О2. Это бы-
вает при увеличении содержания О2 во вдыхаемой газовой смеси,
либо при увеличении барометрического давления газовой смеси, в
атмосфере которой находится человек. Обогащенную О2 газовую
смесь нередко применяют в комплексной терапии дыхательной, ги-
поксической, гематогенной, циркуляторной, а иногда и гистотоксиче-
ской гипоксии. Во всех случаях достигается увеличение количества
растворенного в артериальной крови О2. Особенно при гипоксиче-
ской гипоксии, вызванной развитием острой (высотная болезнь) или
хронической формы горной болезни, вдыхание обогащенной кисло-
родом газовой смеси или дыхание чистым О2 либо карбогеном (95%
О2 и 5% СО2), оказывает заметное благоприятное и лечебное дейст-
вие. Оксигенация артериальной крови улучшается. Тем не менее,
при тяжелой дыхательной недостаточности с явлением гиперкапнии
(увеличение РСО2 в артериальной крови) лечение О2 должно быть
чрезвычайно жестко контролируемым. У таких больных содержание
СО2 в крови может быть настолько высоким, что оно не стимулирует,
как обычно, а наоборот, подавляет активность дыхательного центра.
По крайней мере многие из таких больных людей имеют поддержку
спонтанного дыхания только потому, что каротидные и аортальные
хеморецепторы их артериальной системы приспособились регули-
ровать деятельность дыхательного центра в этих условиях. После
применения оксигенотерапии у этих людей состояние гипоксемии и
гипоксии исчезает, но зато расстраивается регуляция функции дыха-
тельного центра. Дыхание останавливается. Последующее состоя-
ние апное (отсутствие дыхания) приводит к снижению РО2 артери-
альной крови. Однако спонтанное дыхание не может восстановиться,
потому что увеличение РСО2 еще сильнее подавляет функцию ды-
хательного центра. Поэтому может наступить гибель больного от ги-
поксии с симптомами тяжелого удушья - асфиксии.
Вдыхание чистого (100%) О2 может у здоровых людей несколь-
ко подавить дыхательную активность, но установить это можно с
254
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
применением только специальных методов. Непрерывное вдыхание
чистого (100%) кислорода может осложниться токсическим действи-
ем из-за образования токсических форм кислорода - супероксидного
аниона (О2") и пероксида водорода (Н2О2). Уже через 8 и более ча-
сов вдыхания чистого кислорода вызывает раздражение и воспали-
тельную гиперемию слизистой оболочки горла и верхних дыхатель-
ных путей. Появляются кашель и неприятные ощущения в загрудин-
ной области. Слизистая носа набухает и затрудняется носовое ды-
хание. Спустя 24 - 48 часов воспалительные явления уже затрагива-
ют легочную ткань. Установлено, что эти нарушения могут быть ме-
нее выраженными и наступают значительно позже, чем через 24 - 48
часов, если применять прерывистый метод оксигенотерапии увлаж-
ненным кислородом. Особенно чувствительны к токсическому дейст-
вию кислорода люди пожилого возраста. В процессе старения у них
снижается активность антиоксидантных систем, падает активность
каталазы, супероксиддисмутазы и пероксидаз. Образовавшиеся сво-
бодные радикалы кислорода повреждают функцию митохондрий, уг-
нетают окислительное фосфорилирование и тканевое дыхание в це-
лом. Возникает дефицит свободной энергии - гипоксия. Инактивиру-
ются также ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, и по-
является системная энзимопатия. Резко снижается образование
важного тормозного медиатора в мозгу гамма-аминомасляной кисло-
ты (ГАМК или гамма-аминобутират). Это приводит к увеличению чув-
ствительности нервной системы к раздражителям различной приро-
ды и к появлению приступов судорог. Нарушаются процессы репара-
ции и регуляции функции ДНК. Синтетические и регуляторные про-
цессы в клетках повреждаются. Свободные радикалы кислорода
воздействуют на фосфолипиды клеточных мембран и вызывают ос-
вобождение медиаторов воспаления. Поэтому воспаляется слизи-
стая оболочка трахеобронхиального дерева и ткани легких. Скорость
развития симптомов гипероксической гипоксии зависит от величины
давления кислорода и времени его действия. Так, при давлении ки-
слорода в 4 атмосферы уже через полчаса у 50% людей появляются
кашель, подергивание мышц и судороги, звон в ушах, головокруже-
ние. Иногда эти люди впадают в коматозное состояние. Дыхание
чистым кислородом при парциальном давлении 2 атмосферы и бо-
лее называют гипербарической оксигенацией. При гипербариче-
ской оксигенации усиливается растворимость кислорода в крови и в
биологических жидкостях. Это позволяет производить хирургические
операции у больных с врожденными пороками сердца в специальных
камерах гипербарической оксигенации. Можно применять гиперба-
255
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
рическую оксигенацию при лечении газовой гангрены, отравления
угарным газом и даже цианидами. Однако продолжительность пре-
бывания людей в атмосфере кислорода под давлением менее 3 ат-
мосферы не должна превышать 5 часов во избежание тяжелых ток-
сических воздействий свободных радикалов О2 на организм челове-
ка.
Иногда применяют методы терапии кислородом детей с син-
дромом “дыхательного дистресса”. Установлено, что у некоторых из
таких детей в последующем развиваются кистозные и фиброзные
поражения легких - явление бронхопульмонарной дисплазии. Воз-
можно также повреждение сетчатки глаз - так называемая
“преждевременная ретинопатия” или синдром “ретролентальной
фиброплазии”, т.е. образование плотной фиброзной ткани за хруста-
ликом глаза. Зрение нарушается. Кислород в высоких концентрациях
вызывает стимуляцию рецепторов клеток сетчатки как в ее центре,
так и по периферии. В результате возникает устойчивая артериаль-
ная гиперемия сетчатки. Усиливаются процессы ангиогенеза и сет-
чатка глаз интенсивно васкуляризируется. Интенсивное снабжение
кислородом фоторецепторов в гипероксических условиях делает их
менее чувствительными в условиях нормального атмосферного дав-
ления и нормального кровообращения в области сетчатки глаза.
Применение антиоксидантов и, в частности, витамина Е может
улучшить состояние зрения у таких детей.
Компенсаторно-приспособительные реакции при возник-
новении гипоксической гипоксии (горной болезни).
Явление акклиматизации
Совокупность компенсаторно-приспособительных реакций в
ответ на гипоксическую гипоксию, которые обеспечивают в конечном
итоге организму способность приспособиться к жизни в этих услови-
ях называют явлением акклиматизации. Эти реакции включаются в
ответ на гипоксемию, которая воспринимается хеморецепторами си-
нокаротидной и аортальной зоны.
Патогенез гипоксии
Характер и скорость развития патологических изменений в тка-
нях зависят от причины, вызвавшей гипоксию, от уровня физиологи-
ческой (метаболической) активности тканей и их вида. Установлено,
что при внезапном падении РО2 во вдыхаемом воздухе ниже 20мм
Нд в пределах первых 15-20 секунд человек теряет сознание, а че-
рез 4-5 минут погибает. Такое состояние гипоксической гипоксии мо-
25(>
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
жет возникать, например, при внезапной разгерметизации кабины
пилота или салона пассажирского авиалайнера на высоте 10-16 ты-
сяч метров над уровнем моря.
Можно предположить, что содержание кислорода и его парци-
альное давление в атмосфере среды обитания человека составляют
некоторые динамические (предельные) константы. Поэтому эволю-
ционно определялись особенности строения системы микроциркуля-
ции, где осуществляются важнейшие процессы транскапилярного
обмена. Эти особенности впервые были отражены Крогом в его мо-
дели “тканевого цилиндра" - тканевого пространства, окружающего
соответствующий кровеносный капилляр. Снабжение кислородом
структур и компонентов “тканевого цилиндра" обеспечивают, как ут-
верждается большинством физиологов, процессами диффузии О2.
Радиус “тканевого цилиндра” зависит от РО2, коэффициента диффу;
зии О2, скорости утилизации О2 тканью и скорости капиллярного кро-
вотока. Считается, что при достижении максимума функциональной
нагрузки поперечно-полосатой мышцы реальный диаметр “тканевого
цилиндра” составляет около 20 мкм, а диаметр просвета капилляра -
около 6 мкм. Клетки ткани, располагающиеся на расстоянии более
20 мкм от капилляра будут находиться в состоянии функциональной
гипоксии, из-за снижения скорости диффузии О2 по мере удаления
от капилляра.
При менее тяжелой гипоксии, могут наблюдаться различные
формы нервно-психических расстройств, близких по своим проявле-
ниям к алкогольному опьянению с синдромом похмелья. Это прояв-
ляется развитием мышечной слабости и аномальным поведением с
элементами утраты человеком здравого смысла, сонливостью при-
туплением чувства боли, возбуждением и дезориентацией, головной
болью и утратой чувства времени, желудочно-кишечными расстрой-
ствами с тошнотой, рвотой, анорексией и тахикардией, а также по-
вышением артериального давления. Артериальная гипертензия ха-
рактерна для более тяжелой формы гипоксии.
Тяжелая гипоксия может закончиться развитием коматозного
состояния. Гипоксия - это наиболее частая и важная причина повре-
ждения и гибели клеток, жизнь которых практически всецело зависит
от аэробного дыхания. Особенно тяжелые повреждения клеток на-
блюдаются при сочетании гипоксии и ишемии. Ишемические повре-
ждения ткани могут быть следствием снижения или полного прекра-
щения притока крови, либо их сочетания с затруднением оттока ве-
нозной крови из органов и тканей.
257
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
При гипоксии некоторое время в тканях осуществляются глико-
литические процессы, необходимые для образования энергии. При
ишемии, наряду с гипоксией, к клеткам прекращается доставка суб-
стратов для метаболизма. Клетки не получают также и глюкозу. В
зависимости от степени выраженности гипоксии клетка может либо
приспособиться, адаптироваться к недостатку кислорода, либо по-
гибнуть. Адаптация клеток проявляется в виде дистрофических или
атрофических процессов.
Выраженность гипоксических повреждений клеток зависит от
тяжести гипоксии, вида гипоксии и её длительности, а также от чув-
ствительности клеток>кгипоксии. Вследствие гипоксемии, развития
гипервентиляции легких и выведения избыточных количеств углеки-
слоты, кислотно-основное равновесие крови сдвигается в щелочную
сторону - газовый (респираторный) алкалоз. При газовом алкалозе
кривая диссоциации оксигемоглобина смещается влево. Одновре-
менно в эритроцитах увеличивается содержание 2,3-
дифосфоглицерата (2,3-ДФГ). Увеличение содержания 2,3-ДФГ спо-
собствует уменьшению сродства гемоглобина к О2. Общим результа-
том этого является увеличение содержания кислорода в тканях.
Сродство НЬ к кислороду определяется четвертичной структурой ге-
моглобина. После присоединения О2 к гемоглобину две его р-цепи
близко сдвигаются друг с другом. Расположение гема из-за этого из-
меняется. Поэтому различают два состояния гемоглобина - релакси-
рованное (расслабленное) или R-состояние, и напряженное или Т-
состояние. При релаксированном состоянии связь О2с гемоглобином
облегчается и она более прочная, тогда как при Т-состоянии гемо-
глобина связь О2 с гемоглобином менее прочная. Количество пере-
ходов от одного состояния гемоглобина к другому происходит около
108 раз в течение периода жизни эритроцитов. Кривая диссоциации
“кислород - гемоглобин” определяет процент насыщения НЬ в зави-
симости от РО2. Она имеет вид сигмовидной кривой. При присоеди-
нении небольших количеств О2 к гемоглобину в условиях R-
состояния обеспечивается более легкий захват кислорода. Оказыва-
ется, что присоединение кислорода к первому гему гемоглобина
увеличивает сродство второго гема к кислороду, оксигенация второ-
го гема усиливает сродство третьего гема к кислороду, а оксигенация
третьего гема усиливает сродство к кислороду четвертого гема. Эта
реакция усиления сродства гема к кислороду носит нарастающий ха-
рактер. Кривая диссоциации “кислород - гемоглобин” изменяется при
изменении трех основных параметров - это величина pH, уровень
температуры и концентрация 2,3-дифосфоглицерата. Принят индекс,
258
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
характеризующий состояния, способствующие смещению кривой
диссоциации “кислород - гемоглобин” влево или вправо. Его обозна-
чают Р5О или РО25О. При РО25О гемоглобин насыщен кислородом
наполовину. При более высоких значениях РО25О сродство гемогло-
бина к кислороду будет более низким. Увеличение содержания 2,3-
ДФГ в эритроците приводит к увеличению РО25О и к снижению срод-
ства гемоглобина к О2. Поэтому больше кислорода остается в тка-
нях, обеспечивая окислительные (дыхательные) процессы в них.
Однако, например, по мере увеличения высоты подъема человека в
горы наблюдается снижение значения индекса РО25О вследствие
гипоксемии. Когда же РО2 артериальной крови значительно снижает-
ся, тогда падает и сродство кислорода к гемоглобину и нарушается
его оксигенация в легких. Вначале из-за гипервентиляции легких при
газовом алкалозе наблюдается некоторое противодействие меха-
низму гипоксической гипервентиляции, потому что выведение угле-
кислоты понижает чувствительность дыхательного центра к гипок-
сии. Это может продолжаться не более 4 суток. В течение этого вре-
мени происходит активный транспорт протонов ([Н+]) в спинномозго-
вую жидкость. Возможно также развитие лактацидоза в головном
мозгу. Величина pH спинномозговой жидкости снижается, что увели-
чивает чувствительность дыхательного центра к гипоксии. Спустя 4
дня пребывания в горах медленно адаптируются механизмы регуля-
ции дыхательной системы. В последующем в течение нескольких
месяцев и даже лет пребывания человека в горах постепенно сни-
жается чувствительность дыхательного центра к О2 и параметры
внешнего дыхания человека в условиях высокогорья нормализуются.
Наступает акклиматизация.
Одновременно с этими процессами в условиях гипоксии сти-
мулируется образование и освобождение из почек эритропоэтина.
Выброс эритропоэтина особенно значителен в первые 4 дня гипок-
сической гипоксии. По мере того, как стимулируется гипервентиля-
ция выброс эритропоэтина замедляется. В первые 2-4 дня гипокси-
ческой гипоксии увеличивается содержание эритроцитов в крови,
стимулированное эритропоэтином. Увеличенное содержание эрит-
роцитов сохраняется на протяжении всего времени пребывания че-
ловека в горах - явление полицитемии и эритроцитоза.
Наряду с этим в ответ на гипоксическую гипоксию включаются
компенсаторные ответы клеток и тканей. Увеличивается количество
митохондрий, в скелетных мышцах возрастает содержание миогло-
бина. Увеличивается содержание цитохромоксидазы. Всё это связа-
но со стимуляцией генетического аппарата клеток.
259
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
Гипоксическая гипоксия эндогенного происхождения.
Патологические процессы, сопровождающиеся
развитием гипоксии
Эндогенная гипоксическая гипоксия - это наиболее общая
форма гипоксии, определяемая в клинической практике. Она может
возникать в искусственных условиях, например, при неадекватной
вентиляции легких при использовании аппаратов искусственного ды-
хания или наркозных аппаратов. В естественных условиях эта фор-
ма гипоксической гипоксии может развиваться при врожденных поро-
ках сердца, когда кровь сбрасывается (шунтируется) из венозной
системы в артериальную, либо при развитии дыхательной недоста-
точности. Отсюда, различают гипоксическую гипоксию вследствие
легочной или газообменной недостаточности (при нарушении венти-
ляционно-перфузионного баланса; при фиброзном перерождении
легочной ткани); вследствие сброса (шунтирования) крови из систе-
мы малого круга кровообращения в большой круг; вследствие венти-
ляторной недостаточности легких из-за резкого физического утомле-
ния; механического повреждения грудной клетки, плевры и легочной
ткани, и из-за расстройства (подавления) функции дыхательного
центра, располагающегося в головном мозгу. Кстати, подавление
функции дыхательного центра могут вызвать некоторые лекарствен-
ные препараты, например, морфин, барбитураты и др.
Сброс крови “справа-налево” возможен при дефектах меж-
предсердной перегородки - ’’синяя болезнь", при которой неоксиге-
нированная венозная кровь попадает в артериальную систему и вы-
зывает гипоксическую гипоксию и цианоз.
Если бронхи или бронхиолы закупориваются, то ниже места
закупорки газ рассасывается и легочная ткань спадается, коллаби-
рует. Явление названо коллапсом легких или ателектазом. То или
иное количество ткани легких в результате ателектаза устраняется
из дыхательной газообменной функции. Явление эндогенной гипок-
сической гипоксии наблюдается при различных видах пневмоторокса
(попадание воздуха в плевральную полость), при бронхиальной аст-
ме и эмфиземе легких, а также при генетической патологии легких -
кистозный фиброз.
Явление кистозного фиброза легких осложняется частыми эпи-
зодами инфекционного поражения легких - пневмонией. Как следст-
вие, развивается прогрессирующее разрушение легочной ткани. Ген,
ответственный за возникновение кистозного фиброза легких, распо-
ложен в длинном плече 7 хромосомы. Он кодирует образование бел-
ков, формирующих каналы в апикальной части мембран эпители-
260
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
альных клеток воздухоносных путей для хлорида (СГ). Эти хлорид-
ные каналы при кистозном фиброзе не активируются, несмотря на
нормальное состояние механизма образования циклического АМФ.
Наблюдается своеобразная функциональная депрессия хлоридных
каналов апикальных мембран легочных эпителиоцитов. Подавляется
транспорт хлорида в этих клетках. Увеличивается реабсорбция ио-
нов Na+ и воды Снижается их содержание в слизи, покрывающей
внутреннюю поверхность воздухопроводящих путей. Слой слизи рез-
ко истончается и она высыхает. Чаще всего эта генетическая метка
обнаруживается у кавказоидов. Установлено, что кистозный фиброз
встречается в одном случае на 2000 новорожденных, а носителей
этой метки у кавказоидов обнаруживается почти в 5% случаев. Ген,
ответственный за возникновение кистозного фиброза легких назван
“регулятор трансмембранного проводника кистозного фиброза”
(CFTR). Это белок с двумя сайтами связи АТФ и регионом, содержа-
щим сайты для фосфорилирования протеинкиназы, зависимой от
циклического АМФ (протеинкиназы А\. Он имеет внутримембранный
домен, образующий 12-кратное пересечение мембраны клетки. Хло-
ридный канал относится к суперсемейству белков-транспортеров.
Описано около 24 мутаций гена CFRT. Чаще всего в результате этих
мутаций нарушается связь белка с АТФ или возникают конформаци-
онные изменения, нарушающие функциональные свойства этих хло-
ридных каналов.
Дыхательный (респираторный) тип гипоксии
Этот тип гипоксии развивается в условиях дыхательной недос-
таточности (недостаточность функции системы внешнего дыхания),
при которой нарушаются газообмен в легких, оксигенация крови и
доставка кислорода к тканям.
Различают два основных типа дыхательной недостаточности -
гипоксическую и гиперкапническую.. Гипоксическая дыхательная не-
достаточность появляется при тяжелом нарушении газообмена в
легких с гипоксемией. Парциальное напряжение О2 в артериальной
крови становится менее 60 мм Нд, а насыщение крови кислородом -
менее 90%. Появляется тахипное (учащение дыхания) с тенденцией
к гипервентиляции легких и к падению Рсо2 артериальной крови - ги-
покапния. Прогрессивное развитие гипоксической дыхательной не-
достаточности приводит в дальнейшем к гиперкапнии. Описывают
следующие формы гипоксической дыхательной недостаточности:
“шунтовую”; вследствие нарушения вентиляционно-перфузионного
отношения; дыхательную недостаточность вследствие снижения
261
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
фракции 02 во вдыхаемом воздухе из-за уменьшения атмосферного
давления или вдыхания токсических газов, вследствие гиповентиля-
ции, нарушения диффузии кислорода в легких и значительного сни-
жения парциального напряжения кислорода в смешанной венозной
крови.
1.	Явление “шунта” или сброса крови из венозного отдела сер-
дечно-сосудистой системы в артериальный возникает при пороках
сердца или в присутствии артериовенозных соустий, например, из-за
наличия дефекта в межпредсердной перегородке. Кроме того, явле-
ние шунтирования крови может наблюдаться при остром инфаркте
миокарда, при сердечно-сосудистой недостаточности.
2.	Вентиляционно-перфузионные нарушения могут быть след-
ствием обструктивной (затруднение проходимости воздуха) патоло-
гии легких, при бронхиальной астме, при воспалении легочной ин-
терстициальной ткани, при эмболии легочной артерии.
3)	. Низкое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе со
снижением “кислородной фракции вдоха” наблюдается при подъеме
в горы - горная или высотная болезнь; при вдыхании ядовитых газов.
4)	Явление гиповентиляции с одновременным увеличением
парциального напряжения СО2 в артериальной крови вызывает ги-
поксемию.
5)	Нарушение диффузии газов между альвеолярным воздухом
и кровью возникает при воспалительном или дистрофическом утол-
щении альвеоло-капиллярной мембраны.
6)	Низкая оксигенация смешанной венозной крови (в правом
желудочке и в легочной артерии) является результатом шунтирова-
ния (сброса) крови, утолщения альвеоло-капиллярной мембраны,
нарушения вентиляционно-перфузионного отношения. К низкой окси-
генации смешанной венозной крови могут приводить анемия, отрав-
ление угарным газом, резкое увеличение потребления кислорода
тканями.
Гиперкапния - это состояние увеличения РСО2 в крови и
тканях. Иногда применяют термин гиперкапнемия, чтобы назвать
состояние увеличения РСО2 в крови. Гиперкапния может возникнуть:
1) при увеличенном содержании углекислоты в атмосферном возду-
хе; 2) при увеличенном образовании СО2 в организме; 3) при легоч-
ной вентиляции с увеличением “мертвого пространства” воздухонос-
ных путей; 4) при снижении общего объема минутной вентиляции
легких.
При гиперкапнии вначале увеличение РСО2 в крови стимули-
рует дыхательный центр. Но по мере нарастания РСО2 появляются
262
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
симптомы угнетения дыхания и функции ЦНС: Понижается острота
восприятия различных раздражителей, возникает спутанность соз-
нания. На фоне подавления внешнего дыхания развивается кома.
Если не оказать помощи пострадавшему в этих условиях человеку,
он погибает. Вследствие гиперкапнии и увеличения РСО2 нарушает-
ся кислотно-основное равновесие в крови и в биологических жидко-
стях - дыхательный ацидоз. Снижение pH крови, несмотря на резкое
(более 40 мэкв/л при норме 24 мэкв/л) увеличение концентрации би-
карбоната в крови (НСО3 ). Увеличивается экскреция бикарбоната с
мочой при одновременном усилении реабсорбции бикарбоната в
кровь. Углекислый газ во много раз лучше растворим в крови, чем
О2. Он лучше выводится из организма при дыхании. Однако при
различных видах дыхательной недостаточности СО2 может задер-
живаться. Увеличение концентрации СО2 может быть в результате
его усиленной продукции. Такое явление наблюдается при лихорад-
ке, при усиленном потреблении глюкозы. Установлено, кстати, что
при повышении температуры тела на 1°С образование СО2 возрас-
тает на 13 %.
Гипокапния является следствием гипервентиляции легких. На
добровольцах показано, что при волевой гипервентиляции легких
РСО2 в артериальной крови падает до 15мм Нд и ниже, против 40
ммНд в норме. Увеличивается при этом РО2 в альвеолярном возду-
хе до 120-140 мм Нд. В ходе гипервентиляции также резко стимули-
руются механорецепторы, располагающиеся в стенках альвеол. По
механизму рефлекса Геринга-Брейера резко усиливается тонус ва-
гуса. Поэтому нарушается мозговое кровообращение и человек мо-
жет потерять сознание. Гипервентиляция легких нередко наблюда-
ется у людей, страдающих неврозами. Мозговое кровообращение в
период гипервентиляциичтеГкРТЗГу этих людей'падает на 30% и более
от исходного. При гипокапнии вызванной гипервентиляцией возника-
ет вазоконстрикция артериол головного мозга. Одновременно сис-
темное артериальное давление может снижаться. Поэтому мозговая
ткань испытывает недостаточно кровоснабжение по типу ишемии го-
ловного мозга.
Вследствие ишемии головного мозга у человека появляется
головная боль, головокружение и синдром парестезии (“ползанья
мурашек”) в области нижних и верхних конечностей. При хрониче-
ской гипокапнии на фоне вазоконстрикции основной части артериол
головного мозга и тела человека подавляется функция дыхательного
центра, увеличивается минутный объем кровообращения и может
несколько увеличиться системное артериальное давление. Развива-
263
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
ется дыхательный алкалоз из-за усиленного выведения СО2,рН кро-
ви увеличивается до 7,5 - 7,6; концентрация НСО3 в крови падает.
Вследствие подавления секреции почками кислых валентностей при
снижении РСО2, уменьшается реабсорбция бикарбоната в почках.
Хотя общая концентрация Са2+ в организме не изменяется, его со-
держание в крови падает. Поэтому в условиях гипокапнии появляют-
ся спастические судороги различных групп мышц - явление спазмо-
филии, вплоть до возникновения тетанических судорог.
Гиперкапническая дыхательная недостаточность явля-
ется результатом острой задержки СО2 в организме. Парциальное
напряжение СО2 в артериальной крови увеличивается. Оно превы-
шает 45-55 мм Нд. Кислотно-основное равновесие сдвигается в кис-
лую сторону (pH артериальной крови менее 7,35). Причиной этой
формы гипоксии могут быть: 1) усиленное образование СО2 в орга-
низме; 2) увеличение “мертвого пространства” в воздухоносных пу-
тях; 3) падение общего минутногд объема вентиляции.
Увеличенное образование СО2 в ооганиЗ^Жнаблюдается при
активации обмена веществ в условиях лшк®а/ки,/сепсиса, судорож-
ного приступа, избыточного поступления У орган^Шглеводов.
Увеличение “мертвого пространствВ^^здухмГОсных путей оп-
ределяется тогда, когда легкие вентилируются, но нарушено легоч-
ное кровообращение при хронической обструктивной патологии лег-
ких, при бронхиальной астме, кистозном фиброзе и фиброзе легоч-
ной ткани, а также при деформации грудной клетки (кифоз, сколиоз).
Во всех этих случаях градиент «РО2 альвеолярного воздуха - РО2
артериальной крови» увеличивается.
Уменьшение минутного объема вентиляции может быть в ре-
зультате расстройства функции ЦНС при повреждениях спинного
мозга, при синдроме воспаления периферических нервов с явлением
их демиелинизации - синдром Guillain- Barre - Гийена-Барре, при бо-
тулизме, тяжелой миастении, при амиотрофическом боковом склеро-
зе, множественном склерозе, после передозировки некоторых лекар-
ственных веществ, после закупорки или резкого сужения (обструк-
ции) верхних дыхательных путей, и при метаболических нарушениях.
Например, гипоксия наблюдается при микседеме, гипокалиемии и
др.
Циркуляторная гипоксия или сердечно-сосудистый
тип гипоксии
С аналитической точки зрения систему кровообращения под-
разделяют на центральную - макрогемодинамика и периферическую
264
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
- микрогемодинамика или микроциркуляция. Нарушения кровообра-
щения могут быть следствием преимущественного поражения одной
из этих систем. Однако во всех случаях нарушений кровообращения
в той или иной степени страдает система микроциркуляции и транс-
капиллярного обмена.
Нарушения кровообращения приводят к нарушению доставки
кислорода к периферическим органам и тканям. Поэтому снижается
потребление О2 этими тканями. Причинами этих нарушений могут
быть различные виды патологии сердечно-сосудистой системы, вы-
зывающие развитие кардиальной недостаточности. В условиях ост-
рой или хронической кардиальной недостаточности из-за нарушения
кровообращения в легких нарушается оксигенация крови. Возникает
гипоксемия и гипоксия с явлениями цианоза - синюшности кожных
покровов и видимых слизистых оболочек. Общие и частные меха-
низмы этих нарушений будут рассмотрены в разделе
“Патофизиология сердечно-сосудистой системы”.
Нарушения функции периферического кровообращения, мик-
роциркуляции и транскапиллярного обмена могут быть локальными
при эндартериите, тромбофлебите, флеботромбозе, стенозе арте-
рий, либо системными. Последнее наиболее ярко проявляется при
состоянии шока. Нарушения периферического кровотока и микро-
циркуляции при шоке приводят к гипоксии. При этом нарушается как
доставка О2 к периферическим органам и тканям, так и падает ин-
тенсивность потребления кислорода тканями. Величина потребле-
ния О2 тканями характеризует уровень потребности тканей в кисло-
роде в зависимости от интенсивности метаболизма. Считается, что
снижение потребления кислорода тканями - это интегральный при-
знак шока вне зависимости от того, какие причины вызвали развитие
шока. Как следствие сниженного потребления О2 тканями является
гипоксия, метаболический ацидоз и лактацидемия.
Гемическая или гематогенная гипоксия
Причинами гипоксии этого типа являются уменьшение содер-
жания гемоглобина и/или количества эритроцитов, то есть анемия;
отравление моноксидом углерода - угарным газом; отравление гемо-
глобина сильными окислителями - образование метгемоглобина.
Гипоксия в условиях анемии развивается только при тяжелой
ее форме. Обычно при анемии у людей в состоянии покоя гипоксия
не возникает, потому что в эритроцитах компенсаторно увеличивает-
ся содержание 2,3 - дифосфоглицерата. Увеличение его содержания
в эритроцитах улучшает отдачу кислорода в ткани. Гипоксия у боль-
265
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
ных с анемией возникает при физических нагрузках из-за снижения
доставки О2 к тканям, потребность которых в кислороде резко увели-
чивается.
Отравление угарным газом может произойти при неправильной
эксплуатации домашних печей, кузнечных горнов, при пожарах, при
увеличенном содержании в воздухе выхлопных газов работающих
двигателей автомобилей. Угарный газ без запаха и без цвета. Его
присутствие долгое время не ощущается. Обычно он содержится в
атмосфере в концентрациях менее 0,001%. Увеличение концентра-
ции угарного газа в 100 раз, т.е. до 0,1%, - смертельно. Моноксид уг-
лерода, СО, образуется эндогенно, в частности, при распаде гемо-
глобина до билирубина. Поэтому в крови содержание карбоксиге-
моглобина составляет 1-3%. У курильщиков сигарет содержание
карбоксигемоглобина может увеличиваться до 6-7%. Эндогенное об-
разование СО не только завершается его удалением из организма с
выдыхаемым воздухом. Моноксид углерода выполняет функцию хи-
мического посредника в мозговой ткани и в других тканях и органах.
Подобно NO, СО активирует гуанилатциклазу, изменяя функцио-
нальное состояние клеток.	4
Токсичность СО определяется его очень высоким сродством к
гемоглобину. Связь СО с изолированным гемом в 25 тысяч раз бо-
лее прочная, чем с О2. Быстро реагируя с гемоглобином, Со образу-
ет карбоксигемоглобин (карбмоноксигемоглобин), который не спосо-
бен присоединять кислород. Сродство гемоглобина к СО в 210 раз
выше, чем к О2. Освобождение (диссоциация) СО из карбоксигемог-
лобина в 1000 раз хуже, чем кислорода. Этот процесс протекает дос-
таточно медленно. В присутствии карбоксигемоглобина кривая дис-
социации оксигемоглобина смещается влево. Количество освобож-
даемого кислорода уменьшается. Это обуславливает возникновение
гипоксии. СО проявляет токсическое действие на цитохромы, хотя
для этого необходимы чрезвычайно высокие концентрации СО. От-
равление СО характеризуется головной болью, тошнотой, рвотой.
Пострадавшие от отравления СО часто теряют рассудок. У них при-
тупляется восприятие различных раздражителей, в том числе и бо-
левых. Нарушается и затуманивается зрение. Появляется тахипное,
тахикардия, аритмия сердца. Могут возникнуть симптомы ишемии
миокарда. Артериальное давление падает. Внешнее дыхание, как
правило, остается в физиологических пределах, потому что РО2 ар-
териальной крови остается нормальным. Хеморецепторы синокаро-
тидной и аортальной зоны не стимулируются.
266
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
Кожные покровы и видимые слизистые оболочки при отравле-
нии СО приобретают малиново-красный или вишнево-красный цвет.
Если 70-80% гемоглобина эритроцитов превращается в карбоксиге-
моглобин, то наступает гибель организма. Хроническое отравление
угарным газом вызывает расстройство памяти, появление невроло-
гических расстройств, подобных синдрому паркинсонизма и другие
нарушения функции мозга.
Лечение от отравления угарным газом людей, изолированных
от атмосферы, содержащей угарный газ, состоит в искусственной
вентиляции легких с применением карбогена или чистого кислорода.
Иногда применяется метод гипербарической оксигенации.
Гипоксия, вызванная образованием метгемоглобина
Под действием сильных окислителей двухвалентное железо
гема теряет электрон и превращается в железистую форму - трехва-
лентное железо. В этой форме железо гема стабилизируется, обра-
зуя прочный ионный комплекс с фенольной анионной группой тиро-
зина - фенолят железа. Такой гемоглобин назван метгемоглоби-
ном - MetHb. MetHb не может оксигенироваться и переносить кисло-
род. MetHb образуется как в физиологических условиях, так и в ус-
ловиях патологии. В последнем случае причинами образования вы-
соких количеств MetHb могут быть врожденные и приобретенные
факторы. Физиологическая метгемоглобинемия возникает при вос-
становлении оксигемоглобина глутатионом и аскорбиновой кислотой,
глутатионредуктазой или каталазой. Метгемоглобин не связывает
кислород (не оксигенируется) и не может его переносить потому, что
метгемоглобин относительно легко превращается в Т форму. Срод-
ство О2 к MetHb резко снижается и отсутствует эффект Вериго-Бора.
Известны мутации гемоглобина, при которых наоборот облегчается
превращение метгемоглобина в R форму с увеличением его сродст-
ва к кислороду. Это свойство описано у гемоглобина типа
Chesapeake. Тем не менее, такой MetHb не отдает О2 в ткань. По-
этому развивается гипоксия. В нормальных условиях отношение ок-
сигемоглобина к его окисленной форме - метгемоглобину как 99:1.
Это соотношение обеспечивается работой двух механизмов: а) вос-
становлением окисленного гемоглобина в реакциях с глутатионом, с
аскорбиновой кислотой, или энзиматическое превращение под дей-
ствием глутатионредуктазы и каталазы; б) ферментативное восста-
новление метгемоглобина в нормальный гемоглобин с участием ни-
котинамид-адениндинуклеотид-метгемоглобин-редуктазы (НАДН-
зависимая метгемоглобинредуктаза). Врожденное отсутствие этого
фермента вызывает наследственную форму метгемоглобине-
мии. Это состояние известно как “болезнь гемоглобина М” (доста-
267
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
точно редкое заболевание, обусловленное образованием аномаль-
ных видов гемоглобина), и как следствие - дефицита НАДН-
зависимой метгемоглобинредуктазы. НАДН-зависимая метгемогло-
бинредуктаза действует с участием цитохрома Ь5
MetHb-редуктаза
Hb-Fe + Cytb5 восстано£-^ Hb-Fe + Cytbs 0КИСл.
Образование метгемоглобина могут вызвать многочисленные
вещества, обладающие свойствами окислителей (их известно свыше
100 наименований): анилин и его производные, лекарственные ве-
щества (фенацетин, антималярийные препараты, местные анестети-
ки и др.), гербициды, нитриты, нитраты, перманганат калия, нитро-
глицерин, нитробензол и т.д.
Попадание в организм человека больших количеств этих ве-
ществ или передозировка некоторых лекарственных веществ могут
привести к массивному образованию MetHb. Если содержание MetHb
превышает 25% в крови, то возникают симптомы отравления и ги-
поксии. Кожа становится синюшной, а кровь имеет коричневый отте-
нок - “шоколадная кровь". Окисление белка в гемоглобине вызывает
его преципитацию. Появляются “тельца Гейнца". Эритроциты стано-
вятся ломкими и склонными к гемолизу. Следует знать, что феталь-
ный гемоглобин очень легко окисляется, тогда как НАДН-зависимая
метгемоглобинредуктаза у новорожденных на 40% менее активна,
чем у взрослых людей. Поэтому метгемоглобинообразование у но-
ворожденных детей может быть причиной гематогенной гипоксии.
Лечение: 1) поддерживающая кислород-терапия; связывание и
детоксикация веществ, попавших в желудочно-кишечный тракт; при-
менение симптоматических средств, например антиаритмических и
противосудорожных препаратов и т.п.;
2) применение противоядий - антидотов. Внутривенно вводится
метиленовая синь в дозе 0,1-0,2 мг/кг в 1% растворе в течение 5 ми-
нут. К сожалению, метиленовая синь неэффективна у людей, имею-
щих дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или НАДН-зависимой
метгемоглобинредуктазы. У этих людей метиленовая синь может вы-
звать гемолиз эритроцитов. Иногда требуется обменное перелива-
ние крови, гемосорбция или искусственный гемодиализ - «искусст-
венная почка».
4	’ , 'и Л
Тканевая или гистотоксическая гипоксия
Классическим типом гистотоксической гипоксии является от-
равление цианидами и химическими веществами, способными осво-
бождать цианиды - цианогенами. Источником цианидов могут быть
боевые отравляющие вещества (синильная кислота) и высотоксич-
ные производные синильной кислоты. Цианиды используются в про-
мышленности для гальванической обработки металлоизделий, в
268
РАЗДЕЛ 10: ГИПОКСИЯ
ювелирном деле, в лабораторной практике, для высокоточной экс-
тракции металлов и др. Цианиды могут образовываться при сгора-
нии некоторых веществ. Они могут освобождаться из цианогенных
галоидов и цианида кальция. Некоторые органические соединения
могут образовывать цианиды эндогенно при своем метаболизме в
печени, например, алифатические нитрилы и алифатические тио-
цианаты (роданиды), а также при химических реакциях в желудочно-
кишечном тракте или при бактериальном разрушении некоторых ве-
ществ - амигдалина, цианогенных гликозидов из растительных ис-
точников. Некоторые лекарственные вещества, например, нитро-
пруссид натрия в высоких дозах также могут образовывать цианиды.
Цианид (CN ) связывается с железистым ионом (Fe3+), нахо-
дящимся в составе цитохромоксидазы митохондрий. Цитохромокси-
даза ингибируется, разрывается цепь транспорта электронов. Окис-
лительное фосфорилирование резко подавляется или полностью
прекращается. Активируются механизмы анаэробного образования
АТФ. Продукция АТФ падает. Быстро истощаются источники энергии
в клетках. Накапливается молочная кислота с явлением метаболи-
ческого ацидоза с высоким “анионным провалом”. Гистотоксическая
гипоксия протекает с явлениями нормальной оксигенации крови, не-
смотря на то, что ткани не могут утилизировать кислород. Возникает
состояние “артериализации венозной крови”. Наиболее быстрые и
тяжелые нарушения происходят в миокарде и в тканях головного
мозга. Появляется гиповентиляция. Из-за острой слабости сократи-
тельной способности сердца развивается застойная сердечная не-
достаточность.
Связь цианида с цитохромоксидазой обратима. Энзим родана-
за катализирует образование роданидного комплекса цианида с се-
рой. Роданид (SCN") менее токсичен, чем цианид. Если в организме
содержание серы недостаточно, то роданазная активность значи-
тельно замедляется. Поэтому детоксикации цианида не происходит
и наступает гибель организма.
Лечение - кислородная терапия; введение антидотов-
окислителей - амилнитрит, тиосульфат натрия, нитрит натрия, мети-
леновая синь с глюкозой.
Окислители превращают часть гемоглобина в метгемоглобин.
Метгемолобин, имея Fe3+ в геме с высоким сродством к иону CN",
связывает цианиды. Образуется нетоксичный цианметгемоглобин.
Постепенно цианметгемоглобин восстанавливается до гемоглобина
и роданидного комплекса.
Гистотоксическая гипоксия кроме того может быть следствием
нарушения синтеза дыхательных ферментов, например, в результа-
те дефицита витамина Вт (бери-бери).
269
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Раздел
11
Патофизиология опухолевого
роста
Несмотря на значительные успехи в понимании механизмов
регуляции клеточного деления, трансформации нормальных клеток в
опухолевые, увенчавшиеся несколькими Нобелевскими премиями в
области медицины за последнее десятилетие, до сих пор остаются
неясными многие вопросы этиологии и патогенеза опухолевого рос-
та, что порождает массу заблуждений. Очевидно поэтому онкология,
как никакая другая область биологии и медицины, является весьма
динамичной и богата новыми и новейшими научными сведениями,
которые успевают устаревать иногда уже в момент их публикации. В
этом разделе лекционного курса представлены не только устояв-
шиеся научные положения, но и включена та информация, которая
вполне может быстро измениться или даже быть отвергнутой уже в
ближайшее время.
Опухолевый рост - это типовой патологический про-
цесс, основной характеристикой которого является беспре-
дельное размножение трансформированных под действием
канцерогенных факторов клеток в организме человека. Опу-
холевая ткань обладает относительной автономностью, как
бы вступает в конкурентные отношения с организмом и в
итоге вызывает повреждение органов и тканей и организма в
целом.
270
Опухоль состоит из паренхимы и стромы. Паренхима пред-
ставлена пролиферирующими опухолевыми клетками, а строма -
компонентами соединительной ткани и сосудами.
Все опухоли делятся на/^оброкачественные и^локачествен-
ные. Доброкачественные опухоли в процессе своего роста раздви-
гают прилежащие ткани, иногда сдавливают их. Обычно клиническое
значение доброкачественных опухолей невелико. Исключением, од-
нако, являются случаи, когда доброкачественная опухоль сдавлива-
ет и значительно нарушает функцию жизненно важных органов или
сосудов.
Злокачественные опухоли, как правило, приводят к летальному
исходу вследствие локального и системного воздействия на орга-
низм человека.
В зависимости от типа трансформированных клеток злокачест-
венные опухоли подразделяются на^арциномы или рак наркомы.
Карциномы возникают из клеток эпителия. Саркомы образуются из
клеток соединительной ткани.
Характеристика доброкачественных и злокачественных
опухолей
Имеются следующие отличия между доброкачественными и
злокачественными опухолями.
Во-первых, опухоли отличаются по степени дифференци-
ровки опухолевых клеток.	~
Доброкачественные опухоли состоят из дифференцированных
клеток, т.е. клетки опухоли похожи на зрелые, нормальные клетки
ткани, из которой она возникает.
Злокачественные опухоли могут состоять как из дифференци-
рованных, так и недифференцированных клеток. Если злокачествен-
ная опухоль состоит из недифференцированных клеток, то это назы-
вают анаплазией. Анаплазия обусловлена тем, что пролиферирую-
щие опухолевые клетки не достигают конечной степени дифферен-
циации.
Морфологически анаплазия проявляется увеличением разме-
ров и формы клетки, увеличением количества ДНК в ядре, увеличе-
нием размеров ядра, упрощением строения шероховатого эндо-
плазматического ретикулума, увеличением содержания свободных
рибосом в цитоплазме и т.д. Могут образовываться гигантские опу-
холевые клетки, содержащие одно большое ядро или два и более
ядер
271
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
При уменьшении выраженности дифференциации, клетки зло-
качественных опухолей утрачивают ряд специфических путей мета-
болизма. Метаболизм в них упрощается. При высокой степени ана-
плазии характер метаболизма клеток различных опухолей становит-
ся сходным. Это явление получило название «биохимической кон-
вергенции».
Во-вторых, доброкачественные и злокачественные опухоли
отличаются по скорости роста.
Большинство доброкачественных опухолей характеризуются
медленным ростом. Большинство злокачественных опухолей харак-
теризуется быстрым ростом. Чем меньше степень дифференцировки
клеток злокачественной опухоли, тем быстрее такая опухоль растет.
В-третьих, доброкачественные и злокачественные опухоли
отличаются по способности к локальной ин&ЗЗ'ии.
Почти все доорокачественн’ые опухоли растут местно и не об-
ладают способностью к инфильтрирующему росту. Злокачественные
опухоли при своем росте проникают в окружающую ткань, инфильт-
рируют её. Способность прорастать в окружающую ткань является
одной из отличительных характеристик злокачественной опухоли.
В-четвертых, доброкачественные и злокачественные опу-
холи отличаются друг от друга по способности к метастазиро-
ванию.	" '	—
Метастазы - новые очаги той же самой опухоли, которые на-
ходятся на расстоянии от первичной опухоли. Метастазирование -
процесс образования метастазов. Доброкачественные опухоли не
метастазируют. Чем быстрее растет злокачественная опухоль, тем
большая вероятность, что эта опухоль будет метастазировать или
уже образовались метастазы. За редким исключением все злокаче-
ственные опухоли могут метастазировать. Глиомы (злокачественные
опухоли, возникающие из глиальных клеток ЦНС) и базальноклеточ-
ные карциномы кожи метастазируют редко, хотя при этом они имеют
высокую способность к локальной инвазии. Это указывает на разли-
чия между такими свойствами опухоли как инвазия и метастазирова-
ние.
Метастазирование опухоли может происходить тремя пу-
тями:
Во-первых, путем прямого распространения по поверхности
ткани или по поверхности полости тела. Такое распространение зло-
качественной опухоли наблюдается при прорастании опухоли в от-
крытую полость. Наиболее часто - это перитонеальная полость, но
может быть и в плевральную, субарахноидальную и перикардиаль
272
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
ную полости. Например, распространение по перитонеальной полос-
ти наиболее типично для злокачественных опухолей яичников.
Во-вторых, распространение опухоли происходит по лимфати-
ческим путям (наиболее типично для карцином). В большинстве слу-
чаев лимфатические узлы являются эффективным барьером на пути
распространения опухоли. Опухолевые клетки могут разрушаться
лимфоцитами в лимфатических узлах. Поступление опухолевых ан-
тигенов и фрагментов опухолевых клеток по лимфатическим сосу-
дам в регионарные лимфатические узлы приводит к развитию в них
реактивного воспаления и гиперплазии. Поэтому, увеличение лим-
фатических узлов в непосредственной близости к опухоли не всегда
означает диссеминацию первичного очага.
В-третьих, распространение опухоли происходит по кровенос-
ным сосудам (наиболее типично для сарком). Артериальные сосуды
имеют более толстую стенку и поэтому опухолевые клетки легче
проникают в венозные сосуды, стенка которых тоньше. При попада-
нии опухолевых клеток в венозные сосуды они распространяются то-
ком крови, поэтому печень и легкие являются теми органами, в кото-
рых наиболее часто возникают метастазы.
Этиология
Факторы риска
1.Курение табака увеличивает риск возникновения рака легко-
го, как и целого ряда других форм опухолей. Сочетание курения и
хронического употребления алкоголя потенцирует канцерогенное
действие компонентов табачного дыма.
2.Факторы питания. Диета, богатая жирами с низким содержа-
нием грубых растительных волокон, а также с высокими концентра-
ции нитратов и пестицидов повышает риск возникновения злокаче-
ственных опухолей кишечника. Напротив, потребление растительной
пищи и витаминов С, Е и p-каротина оказывает защитное противо-
опухолевое действие.
3.Вредные условия труда - контакт работника с канцерогенами
и факторами, подавляющих функцию иммунной системы.
4.Многочисленные случайные половые связи, которые увели-
чивают вероятность возникновения опухолей вирусной этиологии,
например, инфицирование вирусом папилломы человека, вызываю-
щего рак шейки матки.
5.Особенности гормонального статуса у женщин. Ранее появ-
ление менструаций, поздняя менопауза и поздний возраст рождения
273
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
первого ребенка увеличивают риск возникновения рака молочной
железы.
6.Генетическая предрасположенность. В большинстве случаев
опухоли появляются спонтанно, т.е. без какой-либо генетической
предрасположенности к ним. Но существуют и генетическая пред-
расположенность к возникновению опухолей. Описано три группы ге-
нетической_пяедрасположенности к опухолевому росту.
гПервая^грудда - аутосомно-доминантные синдромы врожден-
ных опухолей. К ним относятся: семейная ретинобластома, семей-
ный аденоматозный полипоз кишечника, синдром множественной
эндокринной неоплазии, нейрофиброматоз 1 и 2-го типа, синдром
Хиппеля-Линдау (развитие множественных гемангиом). При таких
опухолях имеется врожденная мутация одного из аллельных генов-
супрессоров с резким возрастанием риска возникновения опухоли.
£горая группад- так называемый «семейный рак». Эти опухоли
ризуются тем, что возникают в раннем детском возрасте;
иногда такие опухоли являются множественными или билатераль-
ными; при составлении родословной карты можно обнаружить нали-
чие опухолей у двух и более ближайших родственников. К ним отно-
сятся: рак-модрчной железы, рак яичников и рак толстой кишки.
^Сретья группа]- аутосомно-рецессивные синдромы с наруше-
нием репарации ДНК. К таким синдромам относятся пигментная ксе-
родерма, атаксия-телеангиэктазия, синдром Блума (заболевание ха-
рактеризующееся малым весом новорожденного ребенка, задержкой
роста в постнатальном периоде, высокой чувствительностью кожи к
солнечной радиации и появлением на коже лица телеангиэктазов), и
анемия Фанкони (заболевание, характеризующееся поражением
красного костного мозга, приводящего к панцитопении; аномалией
структуры скелета и другими пороками развития).
Канцерогены - факторы и вещества, вызывающие возникно-
вение опухолей. Они делятся на три класса.
Физические канцерогены
1.	Ионизирующая радиация.
Ионизирующая радиация может повреждать ДНК прямо или
посредством образования свободных радикалов кислорода.
2.	Ультрафиолетовое излучение.
Канцерогенное действие ультрафиолетового излучения связа-
но с образованием в ДНК пиримидиновых димеров, а также с нару-
шением механизмов репарации ДНК.
Химические канцерогены
1.	Вещества с прямым алкилирующим действием (например,
циклофосфамид).
274
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ w
2	.Полициклические ароматические углеводороды (являются
наиболее сильными канцерогенами!). К этой группе относятся: бен-
зпирен, диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.
З	.Ароматичесткие амины (нафтиламин, аминофлюорен, бен-
зидин и др.).
4	.Продукты жизнедеятельности растений и грибов (например,
афлатоксин В1, который образуется особым грибком).
б	.Нитрозамины и нитрозамиды (могут образовываться в орга-
низме из нитратов и аминов).
6	.Вещества различной химической природы: асбест, хром, ни-
кель, винилхлорид и др.
Все химические канцерогены подразделяются на 2 группы:
инициаторы и промоторы. Инициаторы способны вызывать необра-
тимые изменения ДНК в клетке. Промоторы могут оказать влияние
на клетку только после предварительного действия инициатора. Не-
которые химические вещества одновременно обладают свойствами
инициатора и промотора.
Стадия инициации под действием химических канцерогенов
Инициаторы могут представлять собой природные или синте-
тические вещества. Выделяют две группы инициаторов:
1)прямые канцерогены, способные прямо повреждать ДНК
без предварительного изменения их химического строения;
2	) непрямые канцерогены, которые для осуществления кан-
церогенеза предварительно метаболически превращаются в кан-
цероген, повреждающий ДНК.
Все прямые канцерогены имеют одно общее свойство - они
являются высокореактивными электрофильными веществами (со-
держат атомы с дефицитом электронов) и поэтому могут взаимодей-
ствовать с нуклеофильными (богатыми электронами) группами ДНК,
РНК и белков.
Основной путь метаболической активации непрямых канцеро-
генов в организме человека осуществляется с участием цитохрома
Р-450.
Стадия инициации заканчивается тогда, когда поврежденная
канцерогеном клетка подвергается по крайней мере одному деле-
нию. В этом случае, изменение ДНК становится устойчивым. Ини-
циированнная клетка еще не становится опухолевой, но в отличие от
нормальной клетки она становится чувствительной к действию про-
моторов.
275
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Стадия промоции под действием химических канцерогенов
Промоторами являются такие вещества как форболовые эфи-
ры, фенолы, гормоны, фенобарбитал и другие вещества. В отличие
от инициаторов, промоторы не являются электрофильными соеди-
нениями и они непосредственно не повреждают ДНК. Их действие,
вероятно, является эпигенетическими, т.е. оно обусловлено наруше-
ние экспрессии генетической информации в клетках.
Биологические канцерогены - онкогенные вирусы пред-
ставляют собой третий класс канцерогенов (перечень онкоген-
ных вирусов и механизм их действия будет представлен ниже)
Патогенез
Анализ современных представлений о механизмах развития
опухолевого процесса позволил сформулировать 4 постулата:
1.Опухолевый рост начинается вследствие нелетального по-
вреждения канцерогенами одной единственной клетки.
2.Главными мишенями для канцерогенов являются протоонко-
гены, гены-супрессоры и гены, контролирующие апоптоз.
3.Важная роль в канцерогенезе принадлежит нарушению
функции генов, которые регулируют процессы восстановления по-
вреждений ДНК. Нарушение функции таких генов предрасполагает к
возникновению мутаций, в том числе к возникновению мутаций про-
тоонкогенов, генов-супрессоров и генов, контролирующих апоптоз.
4.Канцерогенез представляет собой многоэтапный процесс как
на генетическом, так и на фенотипическом уровне.
Роль онкогенов, генов-супрессоров, генов, регулирующих
стабильность ДНК, и генов, контролирующих апоптоз, в
патогенезе опухолевого роста
Онкогены и протоонкогены
Некоторые онкогенные РНК-содержацие вирусы способны вы-
зывать-опухолевую трансформацию инфлированных клеток живот-
ных благодаря присутствию в их геноме спёцифическихТёнрв, полу-
"чившюПчазва^кт^ онкогенов. Оказ'алось, что р.геномё всех
клеток человека присутствуют гены, имеющие сходное строение с
вирусными онкогенами. Зти гены клеток человека называются прр^
тоонкогенами. Протоонкогены являются нормальными генами, иг-
рающими важную роль в регуляции деления и дифференцировки
клеток. Протонкогены не способны превратить нормальную клетку в
276
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
опухолевую, т.е. вызвать опухолевую трансформацию клетки. Но
усиление или изменение функции клеточных протонкогенов превра-
1 щает их в клеточньц^^	играют"важную рбльв"вбз-~
никновении опухоли. Онкогены кодируют протеины, называющиеся
онкопротеинами. Онкопротеины имеют две особенности, отличаю-
щие их от обычных протеинов, кодируемых протоонкогенами.
Во-первых, онкопротеины не содержат в своей молекуле уча-
стков, которые обеспечивают регуляцию их функции (т.е. не содер-
жат регуляторных элементов). Во-вторых, их продукция в трансфор-
мированных клетках не зависит от действия на клетку факторов рос-
та.
События, происходящие в нормальных условиях при делении
клетки, можно разделить на 5 этапов: связывание фактора роста со
своим рецептором на клеточной мембране; кратковременная акти-
вация рецептора для фактора роста; активация протеинов, пере-
дающих сигнал от рецептора внутрь клетки; передача сигнала через
цитоплазму в ядро клетки посредством вторичных мессенджеров, и,
наконец, активация в ядре факторов транскрипции, повышающих ак-
тивность генов и запускающих механизм деления клетки.
Выделяя существование этих пяти этапов в делении клетки,
онкогены, и, соответственно, онкопротеины, делят на следующие
группы.
1.Онкогены, кодирующие факторы роста.
2.Онкогены, кодирующие рецепторы для факторов роста.
3.Онкогены, кодирующие протеины, вовлеченные в передачу
внутриклеточных митогенных сигналов.
4.Онкогены, кодирующие факторы транскрипции.
5.Онкогены, кодирующие регуляторы клеточного цикла.
Онкогены, кодирующие факторы роста
Такого рода онкогены (например, онкогены SIS и INT-2) могут
обеспечивать образование больших количеств фактора роста в из-
мененной, трансформированной клетке. При наличии рецепторов
для этого фактора роста на измененной клетке запускается ее ау-
токринная стимуляция и пролиферация.
Пролиферация клетки увеличивает риск возникновения спон-
танных и индуцированных мутаций.
Онкогены, кодирующие рецепторы для факторов роста
Эти онкогены (например, c-ERB В1) могут образовывать чрез-
мерные количества рецепторов для факторов роста, приводя к уве-
личению чувствительность клетки к ним.
277
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Точковые мутации протоонкогенов, кодирующие рецепторы
для факторов роста (например, мутация RET-протоонкогена при
синдроме множественной эндокринной неоплазии), вызывают обра-
зование аномальных рецепторов/ которые обладают ростовой ак-
тивностью даже без взаимодействуя с фактором роста.
Онкогены, кодирующие протеины, вовлеченные в передачу
митогенногЬ сигнала к ядру
Более чем в 10 - 20% случаев в различных опухолях обнару-
живается мутация протоонкогена RAS.
Нормальный протеин ras функционирует следующим образом.
Он локализован на внутренней поверхности мембраны в неактивной
форме. Неактивный ras-протеин связывает ГДФ. После взаимодей-
ствия фактора роста с клеткой протеин ras связывает ГТФ и активи-
руется. Он привлекает из цитоплазмы протеин raf-1, который активи-
рует митогенактивируемые протеинкиназы. Они фосфорилируют ряд
белков, активирующих факторы транскрипции. Это усиливают экс-
прессию определенных генов и запускает механизм деления клетки.
Но активность нормального ras-протеина кратковременна, так как
присущая ему собственная ГТФазная активность резко повышается
после присоединения к нему особых «ГТФазу-активирующих белков»
из цитоплазмы.
Измененный вследствие мутации ras-протеин сохраняет спо-
собность связывать «ГТФазу-активирующие белки», но эти белки не
могут повысить собственную ГТФазную активность ras. Поэтому ras
плохо расщепляет связанный с ним ГТФ и продолжительное время
находится в активном состоянии. Вследствие этого может не только
запускаться пролиферация клетки, но и подавляться апоптоз, нару-
шаться взаимодействие клетки с компонентами внеклеточного мат-
рикса и появляться локомоторная активность трансформированной
клетки.
Гены, кодирующие факторы транскрипции
Действие факторов роста на клетку приводит в конечном итоге
к активации факторов транскрипции, которые связываются с сайтами
ДНК и стимулируют экспрессию ряда генов, запускающих механизм
деления клетки. Достаточно часто в опухолевых клетках наблюдает-
ся постоянная экспрессия протоонкогена c-MYC. Онкопротеин тус,
образующийся при этом в больших количествах взаимодействует с
протеином max, формируя гетеродимер. Такой гетеродимер связы-
вается с соответствующими сайтами ДНК и активирует транскрип-
цию ряда генов, вовлеченных в регуляцию деления клетки.
278
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Гены, кодирующие циклимы и циклинзависимые киназы
Прохождение клеткой различных фаз клеточного цикла регу-
лируется набором особых ферментов, называющихся циклинзави-
симыми киназами. Различные циклинзависимые киназы обеспечи-
вают переход клетки из одной фазы клеточного цикла в другую по-
средством фосфорилирования белков, стимулирующих этот про-
цесс. Циклинзависимые киназы конституционально экспрессированы
в неактивной форме во всех фазах клеточного цикла. Они активиру-
ются особыми белками - циклинами. Циклины синтезируются только
в определенной фазе клеточного цикла. Но активность циклинзави-
симых киназ регулируется не только циклинами, но и белками, назы-
вающимися ингибиторами циклинзависимых киназ. Изложенное по-
зволяет понять, что нарушение образования или функции комплек-
сов циклин-циклинзависимые киназы играет важную роль в развитии
опухоли.
Мутации генов, кодирующих циклины, циклинзависимые кина-
зы и ингибиторы циклинзависимых киназ способны приводить к на-
рушению регуляции клеточного цикла и к стимуляции пролиферации.
Особенно важны мутации генов кодирующих циклины D и Е, генов
циклинзависимых киназ 4, 6 и 2, а также мутации гена, кодирующего
образование ингибитора циклинзависимой киназы 4. Это объясняет-
ся тем, что продукты названных генов контролируют особо важную
фазу в делении клетки - переход из фазы G1 в фазу S.
Активация протоонкогенов
Процесс превращения протоонкогенов в клеточные онкогены
называется активацией протоонкогенов.
Существуют следующие механизмы активации протоонкоге-
нов:
1	.Активация протоонкогена посредством точковых мута-
^сц&ЦМутация может затрагивать как структурную, так и регуляторную
части протоонкогенов.
2	.Активация протоонкогена посредство^ транслокаиии. Пе-
ремещенные протоонкогены могут встраиваться вслед за сильным
промотором (энхансером). Например, при лимфоме Беркитта воз-
можно развитие следующих событий. При дифференцировке пре-В-
лимфоцита в зрелый В-лимфоцит происходит сборка вариабильных
генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов путем генетической
рекомбинации фрагментов этих генов. Эти гены расположены в 14, 2
279
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
и 22 хромосомах. При рекомбинации возникают ошибки, при которых
в регион генов иммуноглобулина переносится фрагмент 8-ой хромо-
сомы, содержащей по месту разрыва протоонкоген c-MYC. Ошибки
рекомбинации связаны с тем, что c-MYC имеет сходные нуклеотид-
ные последовательности с таковыми сигнальных последовательно-
стей фрагментов генов иммуноглобулина. В результате транслока-
ции ген c-MYC оказывается в регионе активированных в В-клетках
энхансеров генов легких и тяжелых цепей иммуноглобулина. Это
приводит к его непрерывной экспрессии.
Сходная ситуация наблюдается при острой Т-клеточной лим-
фобластной лейкемии. В этом случае имеет место транслокация
t(8; 14) протоонкогена c-MYC с 8-ой хромосомы на 14 хромосому в ре-
гион локализации гена a-цепи антиген-распознающего рецептора Т-
лимфоцитов. Поэтому протоонкоген оказывается под влиянием эн-
хансера гена Т-клеточного рецептора и становится постоянно экс-
прессированым.
Кроме того, вследствие транслокации протронкогенов могут
образоваться химерные гены и, как следствие, - «слитные» белки.
Химерные гены образуются на границе хромосомных транслокаций.
Например, химерный ген возникает при взаимной транслокации ме-
жду 9 и 22 хромосомами. При этом протоонкоген c-ABL (Abelson) из 9
хромосомы переносится на 22 хромосому и встраивается рядом с
геном BCR (break-point cluster region - кластер точки разрыва). В ре-
зультате образуется химерный ген ABL-BCR. Эта транслокация в за-
висимости от ее точного расположения ведет к синтезу одного из
двух вариантов «слитного» белка - р210 и р190. Первый является
маркером хронической миелоидной лейкемии, а второй ассоцииро-
ван с острым лимфолейкозом. Химерный ген ABL-BCR постоянно
экспрессирован в опухолевых клетках. При этом, BCR представляет
химерному гену промотор, a ABL является протоонкогеном, в норме
кодирующим тирозинкиназу. Известно, что тирозинкиназы играют
важнейшую роль во внутриклеточных сигнальных механизмах, сти-
мулирующих пролиферацию. Постоянно образующийся белок р210
стимулирует пролиферацию и подавляет апоптоз. Это ведет к уве-
личению числа вполне зрелых миелоидных клеток. При возникнове-
нии дополнительных мутаций в таких клетках, возникает клон опухо-
левых клеток в котором заблокирована дифференцировка, результа-
том чего является развитие «бластного криза» при этой форме лей-
кемии.
3	.Активация путем амплификации, т.е. посредством умноже-
ния числа копий протоонкогена в составе хромосомы. В результате
280
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
увеличивается количество протеина, кодируемого этим геном. На-
пример, амплификация гена циклина D приводит к увеличению обра-
зования циклина D и к стимуляции циклинзависимых киназ 4 и 6,
обеспечивающих переход клетки из стадии G1 в S.
Активация клеточных протоонкогенов имеет два следствия: 1)
изменение структуры протоонкогена, приводящее к синтезу протеина
с необычной функцией; 2) изменение регуляции экспрессии гена,
приводящее к усилению продукции структурно нормального протеи-
на, стимулирующего деление клетки.
Гены-супрессоры
Канцерогены повреждают не только протоонкогены, но и осо-
бые гены-супрессоры. Эти гены являются рецессивными, т.е. опухо-
ли возникают только при потере или мутации обоих аллелей этих ге-
нов. Протеины, кодируемые генами-супрессорами локализованы на
клеточной мембране, на внутренней поверхности цитоплазматиче-
ской мембраны, на структурах цитоскелета, а также в цитозоле и
клеточном ядре. Общее свойство этих протеинов состоит в подавле-
нии бесконтрольного размножения клеток.
В настоящее время охарактеризовано достаточно большое ко-
личество генов-супрессоров. Такими генами являются, например,
Rbj>53 и ARC.
RB-ген
Продукт этого гена представляет собой ядерный белок. В не-
активном состоянии он имеет низкую^степень фосфорилирования, а
в активном состоянии он гиперфосфорилирован. Низкофосфорили-
рованный Rb-протеин связывает фактор транскрипции j|2F. При дей-
ствии на клетку фактора роста происходит дополнительное^фосфо-
чрипирбвание Rb-протеина под действием комплексов циклин
D/циклинзависимые киназы 4 и 6, а также циклин Е/циклинзависимая
киназа 2. Это вызывает освобождение фактора транскрипции E2F из
Rb-протеина. Освобожденный фактор транскрипции E2F активирует
группу генов, необходимых для преодоления точки перехода из фа-
зы G1 в фазу S клеточного цикла.
,Мутации.гёна Rb, приводящие к прекращению синтеза протеи-
на Rb (делеция гена), или к нарушению его структуры и функции (му-
тации в «кармане протеина Rb», обеспечивающем связывание E2F).
будут позволять клетке легче входить из фазы G1 в фазу S.
281
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Установлено, что практически при всех злокачественных опу-
холях нарушается регуляция перехода клеток из фазы G1 в фазу S.
Это может быть связано с мутацией не только гена Rb, но также и с
мутацией гена циклина D, гена циклинзависимой киназы 4, а также
гена р16 (продукт этого гена - ингибитор циклинзависимой киназы 4).
Ген р53 -  г си
Ген р53 получил название «охранника генома». Кодируемый
этим геном белок р53 отслеживает состояние клетки через много-
численные внутриклеточные сигнальные пути, и в том случае, когда
возникают повреждения, угрожающие появлению повреждения ДНК,
белок р53 либо останавливает движение клетки по клеточному циклу
на одной из «сверенных точек», либо запускает апоптоз ’Выбор меж-
ду этими направлениями действия р53 зависит от характера повре-
ждения и типа клеток. Имеется большое количество стимулов, обес-
печивающих активацию р53, например, повреждение ДНК и микро-
трубочек, недостаток нуклеотидов в ДНК, неправильное расхожде-
ние хромосом, активация онкогенов, гипоксия и др.
Белок р53 является полифункциональным. Ген р53 постоянно
транскрибируется и транслируется, но синтезирующийся белок под-
вергается быстрой убикитинзависимойдёградации в клетке. В ответ
на повреждение клетки замедляется деградация белка р53 и возни-
кает конформационная перестройка его молекулы. Это приводит к
увеличению содержания белка р53 и к его активации. Белок р53 дей-
ствует в ядре клетки, повышая экспрессию одних и снижая экспрес-
сию других генов. Во-первых, р53 увеличивает экспрессию ряда ге-
нов, блокирующих прохождение клеткой различных фаз клеточного
цикла. Например, р53 повышает экспрессию гена р21. Белок р21 яв-
ляется одним из ингибиторов циклинзависимых киназ и обеспечива-
ет остановку клетки в фазе G1. Белок р53 повышает также экспрес-
сию GADD45 (Growth Arrest and DNA Damage). Продукт этого гена
вовлечен в механизмы репарации ДНК и может останавливать клет-
ку в фазе G2. Во-вторых, белок р53 увеличивает экспрессию_ряда
генов, участвующих в апоптозе. Например, увеличивается экспрес-
сия гена ВАХ, гена Fas-рецептора, гена рецептора смерти DR5 (см.
лекцию «Апоптоз»), гена PIG (увеличивает продукцию в клетке ак-
тивных форм кислорода, приводя к апоптозу через повреждение
мембраны митохондрий), гена белка-ингибитор? инсулиноподобного
фактора роста и др. В-третьихvбелок р53 активирует экспрессию ге-
нов, кодирующих ингибиторы ангиогенеза, и веществ, подавляющих
пролиферацию соседних клеток. Например, увеличивается экспрес-
282
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
сия генов тромбосподина 1 и ВАИ (ингибиторы ангиогенеза), транс-
формирующего фактора роста-р2, р-ингибина (ингибиторы пролифе-
рации).
Повреждения гена р53 в виде точковых мутаций и делеции об-
наруживаются примерно в 50% злокачественных опухолей. Кроме
того, имеются и другие механизмы инактивации гена р53, не связан-
ные с его прямым повреждением. Действие таких механизмов обес-
печивается через нарушение функции генов, регулирующих актив-
ность р53. В этом случае ген р53 либо теряет способность к актива-
ции в ответ на опасные повреждения клетки, либо активация гена
р53 не приводит к запуску механизмов, обеспечивающих его защит-
ную функцию в клетке. Например, дефект гена ATM, наблюдающий-
ся при редком аутосомно-рецессивном заболевании атаксия-
телеангиэктазия, приводит к нарушению активации белка р53 в ответ
на действие ионизирующего излучения. Белок ATM является проте-
инкиназой, активирующей белок р53 путем его фосфорилирования.
Нормальный белок ATM распознает повреждение ДНК и затем акти-
вирует белок р53. Измененный белок ATM поэтому не может обеспе-
чить проведения сигнала от поврежденной ДНК к белку р53.
Вероятно, самые различные нарушения функции белка р53
наблюдаются в большинстве злокачественных опухолей. Только по-
сле выключения функции р53 создаются условия для быстрого нако-
пления генетических изменений, ведущих к приобретению клетками
опухоли свойства автономности, и к накоплению опухолевых клеток,
обладающих все более опасными свойствами для организма - на-
пример, способностью с инвазии и метастазированию.
АРС-ген (Adenomatous Polyposis Coli)	i
АРС-протеин локализован в цитоплазме, где он связывает
свободный фактор транскрипции р-катенин и вызывает его деграда-
цию. Это поддерживает низкую концентрацию р-катенина в цито-
плазме. Инактивация АРС-гена приводит к уменьшению содержания
АРС^протеина. В результате увеличивается содержание в цитоплаз-
ме свободного р-катенина. Он проникает в ядро клетки и активирует
ряд генов (главным образом ген циклина D и протоонкоген c-MYC),
необходимых для перехода клетки из фазы G1. в фазу S.
Так как р-катенин взаимодействует с внутриклеточным фраг-
ментом кадгеринов (молекулы адгезии обеспечивающие контакты
между эпителиальными клетками), то АРС-протеин, вероятно, во-
влечен в действие механизмов контроля деления клетки, зависящих
от состояния межклеточных контактов.
283
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
К генам-супрессорам относятся также следующие гены: ген
рецептора для трансформирующего фактора роста-p; NF-1, NF-2,
BRCA-1, BRCA-2, VHL, PTEN, WT-1 другие.
Гены, контролирующие репарацию ДНК
Системы контроля целостности генома условно разделяют на
две группы: 1) репарационные системы, выявляющие и исправляю-
щие ошибки, которые приводят к изменениям последовательности
нуклеотидов в ДНК, 2) системы контроля клеточного цикла (контроль
в «сверенных точках»), предотвращающие дальнейшее размноже-
ние тех клеток, в которых уже произошли или могут произойти нару-
шения структуры или числа хромосом (Копнин Б.П., 2000).
Повреждение генов, контролирующих репарацию ДНК не при-
водит прямо к возникновению опухоли, но способствует возникнове-
нию мутаций других генов в процессе нормального деления клетки.
Важность генов, контролирующих репарацию ДНК доказана, на
основании изучения некоторых наследственных синдромов, при ко-
торых резко возрастает вероятность возникновения опухоли. Такими
синдромами, например, являются «синдром врожденного неполипо-
зного рака кишечника» и «синдром пигментной ксеродермы». При
первом синдроме имеются дефекты генов, обеспечивающих репара-
цию неспаренных оснований (mismatch repair). Во время синтеза ДНК
могут происходить ошибки спаривания оснований вследствие «под-
ставки» несоответствующего нуклеотида или вследствие скольжения
одной нити ДНК относительно другой. Это формирует петлю, обра-
зованную неспаренными основаниями. Такие дефекты ДНК распо-
знаются и удаляются белками, кодируемыми генами, обеспечиваю-
щими репарацию неспаренных оснований. При синдроме наследст-
венного неполипозного рака кишечника обнаружены мутации не ме-
нее чем четырех таких генов: hMSH2, hMLH1, hPMS1 и hPMS2. Это
приводит к нестабильности генома и к повреждению протоонкогенов
и генов-супрессоров.
При пигментной ксеродерме имеется наследственная недоста-
точность системы эксцизионной репарации ДНК. Описано не менее
семи генетических вариантов пигментной ксеродермы. У таких боль-
ных может повреждаться по меньшей мере семь генов, кодирующих
белки, вовлеченных в эксцизионную репарацию ДНК при образова-
нии пиримидиновых димеров под действием Уф-излучения. Такие
мутации увеличивают риск возникновения рака кожи почти в 2000
раз.
284
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Гены, контролирующие апоптоз
Важность таких генов в возникновении и развитии опухоли
объясняется тем, что нарушение их функции может предотвращать
запрограммированную смерть клеток. Например, при фолликулярной
В-клеточной лимфоме ген BCL-2, блокирующий апоптоз, попадает
вследствие транслокации t(14;18) под действие энхансера генов тя-
желой цепи иммуноглобулина. Это приводит к повышенному образо-
ванию протеина bcl-2 и к блокаде апоптоза В-лимфоцитов.
В опухолевых клетках обнаруживаются также мутации гена
Раз^рецептора. ]<летки с измененным Fas-рецептором могут выжи-
вать, если их атакуют NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты,
которые используют свои Fas-лиганды для запуска апоптоза. Более
того, потеря функции Fas-рецептора опухолевыми клетками позво-
ляет им интенсивно экспрессировать на своей поверхности Fas-
лиганды, которые они используют для атаки клеток иммунной систе-^
мы, а также стромальных и паренхиматозных клеток. Гибель стро-
мальных и паренхиматозных клеток облегчает инвазию опухолевых
клеток.
Нарушение функции системы «сверенных точек» клеточного
цикла в опухолевых клетках
Постулировано, что в клеточном цикле существуют так назы-
ваемые «сверенные точки» (checkpoints), которые клетка может про-
ходить только в случае нормального завершения предыдущих эта-
пов клеточного цикла и при отсутствии повреждений. Выделяют не
менее четырех таких точек: b.G1, S, Э2 фазах и точку проверки пра-
вильности сборки веретена деления в митозе.
В сверочной точке \£уйпроверяется интактность ДНК,А число
хромосом и состояние микротрубочек. Сверочная точка в/ S-фазе
контролирует правильность фепликации^Д НК. Сверочная точка в G2^j
обеспечивает выявление повреждений, пропущенных при прохожДе^
нии предыдущих сверочных точек й проверяется полнота реплика-
ции ДНК. Сверочная точка сборки веретена деления контролирует
правильность процесса расхох$дения_хромосом. Клетки задержива-
ются в метафазе до тех пор, пока все кинетохоры не будут прикреп-
лены одикротрубочкам.
В том случае, когда в клетке произошли или могут произойти
генетические изменения, то клетка останавливается на какой-то из
сверочных точек и ей «запрещается» переход в следующую фазу
285
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
клеточного цикла. Более того, в этой клетке может запускаться апоп-
тоз и тогда она погибает.
Установлено, что в опухолевых клетках имеются изменения в
механизмах, обеспечивающих работу сверочных точек клеточного
цикла. Такие изменения могут присутствовать либо в белках-
сенсорах, распознающих генетические изменения, либо белках-
эффекторах, обеспечивающих остановку движения клетки по кле-
точному циклу и запускающих апоптоз. Например, инактивация све-
ренной точки сборки веретена деления обнаруживается при Т-
клеточных лейкозах, вызванных вирусом 1-го типа Т-клеточной лей-
кемии; при раке молочной железы, и в небольшой части случаев ра-
ка толстого кишечника.
Изменение функции сверочных точек может быть связана с
повреждением генов-супрессоров и активацией протоонкогенов.
Очень важное значение в дисфункции некоторых сверочных точек
принадлежит инактивации р53. Ранее уже отмечалось, что р53 акти-
вируется в ответ на многие повреждения, в том числе и в ответ на
разрывы ДНК, недостаток пула нуклеотидов, разрушение микротру-
бочек, неправильное расхождение хромосом. Нарушения функции
р53 значительно ослабляют контрольные функции «сверочных то-
чек» и блокируют апоптоз. Это резко увеличивает вероятность появ-
ления пролиферирующих клеток со спонтанно возникающими или
индуцированными генетическими изменениями числа хромосом,
разрывов и рекомбинаций хромосом и амплификации отдельных ге-
нов.
Дестабилизация генома возникает и при нарушении функции
pRb. Хотя в этом случае частота возникновений и выраженность ге-
нетических изменений в делящихся клетках меньше, чем в клетках с
дисфункцией р53. Это объясняется тем, что инактивация pRb ослаб-
ляет функцию только одной сверочной точки в G1 и не блокирует
апоптоз, зависимый от р53.
Активация некоторых протоонкогенов также нарушает функцию
сверочных точек клеточного цикла. Например, гиперэкспрессия тус
облегчает прохождение сверочной точки в G1, так как уменьшается
действие ингибитора циклинзависимой киназы р21 на комплексы
циклин D/циклинзависимая киназа 4 и циклин Е/циклинзависимая ки-
наза 2. Кроме того, гиперфункция Ras может нарушать работу све-
рочных точек в G1 и G2.
Теломеры, теломераза и опухолевый рост
Пролиферативный потенциал является одним из главных раз-
личий между нормальными соматическими и опухолевыми клетками.
Нормальные клетки in vitro делятся строго ограниченное число раз,
после чего деление прекращается и клетка «стареет». Ключевой ха-
286
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
рактеристикой опухолевых клеток является их способность к неогра-
ниченному делению.
Механизм слежения за числом клеточных делений осуществ-
ляется посредством контроля за специфическими изменениями ДНК
на концах хромосом - теломерах. Теломеры - структуры, располо-
женные на концах линейных хромосом. Они состоят из повторяю-
щихся последовательностей (TTAGGG) ДНК. Теломеры предотвра-
щают неправильную рекомбинацию хромосом и позволяют их кон-
цам прикрепляться к ядерной оболочке.
В 1971 году А.М. Оловников, а через год Д. Уотсон, предполо-
жил, что при каждом клеточном делении происходит укорочение те-
ломерной последовательности ДНК. При критическом укорочении
тёттотлерТклеточное деление прекращается. Через 20 лет предполо-
жение А.М. Оловникова было подтверждено экспериментально
Harley G.B. Укорочение теломер при каждом клеточном делении
объясняется тем, что ДНК-полимераза неспособна к полной репли-
кации З’-конца линейной ДНК. Теломеры, в которых нет информации,
содержащейся в генах, рассматривают в качестве буфера, защи-
щающего от потери генов при каждом делении клетки.
Для приобретения способности к неограниченному делению
опухолевая клетка должна преодолеть «проблему критического уко-
рочения теломер». Оказалось, что те опухолевые клетки которые
начинают экспрессировать фермент - теломеразу, решают эту про-
блему. Теломераза - обратная транскриптаза, которая использует
свою РНК-субъединицу для синтеза теломерной последовательно-
сти ДНК. В нормальных дифференцированных соматических клетках
этот фермент отсутствует. Он имеется только в клетках эмбрио-
нальной ткани, стволовых клетках, половых клетках и клетках эндо-
метрия. Причем в этих клетках существует жесткий контроль за ак-
тивностью теломеразы.
Опухолевые клетки могут достраивать теломеры, вероятно, не
только вследствие образования теломеразы. Существует еще один
механизм, использующийся опухолевыми клетками для поддержания
длины теломер. Он получил название «альтернативного механизма
удлинения теломер» (использование механизма рекомбинации и
ретротранспозиции).
Современные представления о многоэтапности канцерогене-
за на генетическом уровне
В процессе опухолевого роста происходит повреждение ряда
важнейших генов: протоонкогенов; генов-супрессоров; генов, контро-
287
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
лирующих репарацию ДНК; и генов, контролирующих апоптоз. То
есть для возникновения злокачественной опухоли недостаточно по-
вреждения только лишь одного гена. В согласии с современными
представлениями, возникновение опухоли может быть инициировано
двумя путями. Первый путь - повреждение «генов-сторожей» («care-
taker genes»). Второй путь - повреждение «генов-привратников»
(«gatekeeper genes»). «Гены-сторожи» - это гены, контролирующие
репарацию ДНК. «Гены-привратники» - это гены контролирующие
пролиферацию и тканевый гомеостаз, т.е. контролирующие постоян-
ство численности клеток в обновляемых тканях. Предполагается, что
в каждой ткани имеется свой «ген-привратник» (например, для тол-
стого кишечника - это ген АРС, а для сетчатки глаза - ген RB). По-
вреждение сначала одного, а затем другого аллеля «гена-
привратника» уже достаточно для инициации пролиферации клеток
ткани. Повреждение сначала одного, а затем другого аллеля «гена-
сторожа» приводит к нестабильности генома. Поэтому иногда возни-
кает мутация «гена-привратника». «Гены-привратники» занимают
особое положение в такой схеме. Только после повреждения двух
аллелей гена-привратника начинается пролиферация клеток. Веро-
ятно, для развития опухоли недостаточно просто накопления мута-
ций, а важен порядок появления мутаций в клетках. Пока «ген-
привратник» активен, он не позволяет клеткам с поврежденными ге-
нами делиться, и стимулирует апоптоз этих клеток. Пролиферация
клеток ткани после повреждения «гена-привратника» может сопро-
вождаться возникновением дополнительных мутаций протоонкоге-
нов, генов-супрессоров и генов, контролирующих апоптоз.
Онкогенные вирусы как канцерогены
Считается, что вирусы являются причиной возникновения при-
близительно 15% опухолей у человека. При этом, злокачественные
опухоли у человека могут вызывать только некоторые ДНК-
содержащие (человеческий папилломавирус, особенно типы 16 и 18;
вирус гепатита В; вирус Эпштейна-Барра и человеческий герпесви-
рус 8-го типа), но и РНК-содержащие вирусы (вирус I типа Т-
клеточной лейкемии, вирус гепатита С).
Механизмы действия онкогенных вирусов
Вирус папилломы человека (папилломавирус)
Этот вирус вызывает злокачественные опухоли шейки матки и
прямой кишки. Для проявления способности инициировать развитие
опухоли, ДНК папилломавируса должна быть интегрирована в ДНК
инфицированных этим вирусом клеток. Особенность интеграции ге-
288
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
нома вируса (наличие разрыва в определенном месте их генома) вы-
зывает повышенное образование вирусных протеинов E6jh Е7. Про-
теин Е7 связывается с низкофосфорилированной формой протеина
клетки Rb. Это приводит к освобождению фактора транскрипции
E2F. Вирусный протеин Е6 связывается с клеточным протеином р53
и способствует его разрушению. Характерно, что протеины Е7 и Е6
различных типов человеческого папилломавируса имеют разный
аффинитет к протеинам Rb и р53. Высокий аффинитет протеинов Е7
и Е6 характерен для папилломавируса 16 и 18 типа (поэтому у них
высокий онкогенный потенциал), тогда как, низкий аффинитет этих
же вирусных протеинов папилломавируса 6 и 11 типа определяет их
слабый онкогенный потенциал. Вирусные протеины Е7 и Е6 подав-
ляют функцию двух важнейших генов-супрессоров. Оказалось также,
что некоторые полиморфные варианты протеина р53 имеют высокую
чувствительность к деградации под действием вирусного протеина
Е6. Вероятность возникновения карциномы шейки матки у индиви-
дов, имеющие такой аллель гена р53, возрастает в шесть-семь раз.
Однако для возникновения опухоли недостаточно действия лишь од-
них вирусных протеинов. Необходимо ещё и возникновение мутаций
в этих клетках. Мутациям способствуют такие факторы риска как ку-
рение, многие инфекционные факторы, несбалансированное нару-
шенное питание и гормональные расстройства.
Вирус Эпштейна-Барра
Этот вирус способствует развитию следующих опухолей: лим-
фомы Беркитта; В-клеточной лимфомы, особенно у ВИЧ-
инфицированных больных; некоторых форм болезни Ходжкина и на-
зофарингеальной карциномы.
Инфекция начинается с проникновения вируса в эпителиаль-
ные клетки носоглотки с последующим инфицированием В-
лимфоцитов. Репликации вируса в инфицированных лимфоцитах не
происходит.
Инициация опухолевого процесса при инфицировании вирусом
Эпштейна-Барра опосредована действием ряда протеинов вируса -
ядерных и мембранных. Вероятно, важнейшая роль в этом принад-
лежит латентному мембранному протеину 1 вируса (LMP1). Этот
протеин посредством сигнальных путей "рецептора фактора некроза
опухоли стимулирует пролиферацию и блокирует апоптоз инфици-
рованных клеток ТакжеТКДР1обладает дрУгйМиважными для воз-
никновения опухоли свойствами: нарушает экспрессию многих генов
инфицированных клеток; нарушает^	увели-
чивает представительство на эпителиальных клетках рецептора для
эпидермального фактора роста. Вирус Эпштейна-Барра стимулирует
289
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
образование цитокинов (интерлейкина-10 и измененной формы ин-
терлейкина-12), подавляющих действие NK-клеток и цитотоксических
Т-лимфоцитов, и тех цитокинов (интерлейкина-6 и 8), которые ауток-
ринным путем стимулируют пролиферацию инфицированных В-
лимфоцитов и эпителиальных клеток. Еще одно важное свойство
вируса Эпштейна-Барра заключается в снижении экспрессии рецеп-
торов для трансформирующего фактора роста-p на инфицированных
клетках. Это уменьшает апоптотическое и цитостатическое действие
трансформирующего фактора роста.
Действия лишь одного вируса Эпштейна-Барра оказывается
недостаточно для возникновения опухоли. На следующих этапах ви-
русного канцерогенеза в пролиферирующих клетках должны поя-
виться мутации. Так, в процессе развития лимфомы Беркитта дейст-
вие вируса Эпштейна-Барра вызывает поликлональную пролифера-
цию В-лимфоцитов и блокирует их апоптоз. Затем в одном из клонов
пролиферирующих клеток появляется транслокация, приводящая к
переносу протоонкогена с-тус с длинного плеча 8-й хромосомы на
длинное плечо 14-й хромосомы, что повышает его экспрессию. На
следующем этапе, вероятно, возникает мутация протоонкогена c-ras,
стимулирующая рост мутантного клона В-лимфоцитов.
Вирус гепатита В
Действие этого вируса является мультифакторным. Имеются
доказательства того, что «онкогенное» действие вируса связано с
хроническим повреждением печени. Выраженный иммунный ответ на
вирус гепатита В вызывает его удаление из организма, отсутствие
иммунного ответа приводит к носительству, а иммунный ответ сред-
ней степени выраженности, приводит к хроническому гепатиту .„Вя-
лотекущее воспаление печени сопровождается некрозом гепатоци-
тов и стимулирует регенеративные процессы в печени. В пролифе-
рирующих гепатоцитах могут возникать мутации, нарушающие функ-
цию протоонкогенов, генов-супрессоров и генов, контролирующих
апоптоз. Активированные макрофаги печени могут, с одной стороны,
стимулировать пролиферацию гепатоцитов, вследствие освобожде-
ния факторов роста, а, с другой, -вызывать повреждение ДНК про-
лиферирующих гепатоцитов, вследствие освобождения активных
форм кислорода.
Протеин X вируса гепатита В, вероятно, также обеспечивает
«онкогенное» действие этого вируса. Он способен активировать в
гепатоцитах гены, стимулирующие их пролиферацию, и ингибиро-
вать функцию протеина р53.
290
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Вирус гепатита С
Способность этого вируса вызывать гепатоцеллюлярную кар-
циному, скорее всего, обеспечивается через развитие хронического
гепатита с некрозом гепатоцитов и стимуляцией регенерации, т.е.
его действие подобно действию вируса гепатита В.
Вирус 1-го типа Т-клеточной лейкемии
Этот вирус имеет_тррпизм..^СО.4+ Т-лимфоцитам. Инфициро-
вание происходит при половых контактах, переливании зараженной
вирусом цельной крови или ее компонентов, и через грудное молоко.
При этом, Т-клеточная лейкемия развивается лишь у 1% инфициро-
ванных. К тому же Т-клеточная лейкемия имеет продолжительный
латентный период, составляющий около 20 - 30 лет.
Считается, что tax-протеин вируса играет важную роль на на-
чальных этапах развития Т-клеточной лейкемии. Он активирует
транскрипцию клеточных протоонкогенов c-fos и c-sis, кодирующие
интерлейкин-2, рецептор для интерлейкина-2 и колонийстимули-
рующий фактор роста гранулоцитов/макрофагов. Кроме того, tax-
протеин препятствует взаимодействию циклинзависимой киназы 4
(CDK4) с ее ингибитором p16INK, что облегчает «движение» клетки по
клеточному циклу.
Усиленное образование в инфицированных Т-лимфоцитах ин-
терлейкина-2 и рецептора для интерлейкина-2 приводит к их поли-
клональной пролиферации, вследствие аутокринной стимуляции.
Поликлональную пролиферацию инфицированных Т-лимфоцитов
усиливает также интерлейкин-1, освобождающийся из макрофагов
под действием колонийстимулирующего фактора роста гранулоци-
тов/макрофагов. В процессе поликлональной пролиферации инфи-
цированных Т-лимфоцитов в них возникают мутации, приводящие к
появлению моноклона трансформированных Т-лимфоцитов, проли-
ферация которых уже не будет зависеть от интерлейкина-2.
Имеются доказательства, что не только вирусы, но и, напри-
мер, Helicobacter pylori, может вызывать появление опухолей у чело-
века. Инфицирование желудка этими микробами стимулирует у не-
которых людей развитие В-клеточной лимфомы желудка, а иногда
карциномы желудка.
Предполагается, что при инфицировании желудка Helicobacter
pylori образуются специфические к антигенам этих микробов Т-
лимфоциты. Они высвобождают цитокины, стимулирующие поликло-
нальную пролиферацию В-лимфоцитов в лимфоидных фолликулах
291
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
слизистой оболочки желудка. Мутации в пролиферирующих В-
лимфоцитах завершаются формированием моноклона В-
лимфоцитов. Их пролиферация еще зависит от цитокинов Т-
лимфоцитов. Последующие мутации в В-лимфоцитах приводят к
возникновению клеток, пролиферация которых становится незави-
симой от Т-лимфоцитов.
Общие особенности опухолевого роста
В развитии большинства злокачественных опухолей можно
выделить 4 стадии:
(1)	. Стадия трансформации - это длительная цепь событий,
продолжающаяся многие годы, которая завершается образова-
нием первичного опухолевого очага. На этой стадии происходит
повреждение ДНК и образуется некоторое количество клеток с
нестабильным геномом. Эти клетки не подчиняются механизмам
тканевого управления процессами пролиферации и они приобре-
тают способность к неограниченному делению.
(2)	. Стадия прогрессии.
(3)	. Стадия локальной инвазии.
(4)	. Стадия метастазирования.
Прогрессия опухоли и гетерогенность опухолевых клеток
Хотя опухоль возникает из-за пролиферации только одной
трансформированной клетки, в момент клинического диагносцирова-
ния она уже состоит из множества гетерогенных клеток. Различные
подтипы опухолевых клеток отличаются друг от друга по кариотипу,
инвазивности, скорости роста, гормональной чувствительности, спо-
собности к метастазированию, чувствительности к противоопухоле-
вым препаратам.
Приобретение клетками опухоли различных структурно-
функциональных свойств в процессе роста опухоли называется;що-
тресоией опухоли.
Предполагают, что опухолевая трансформация клетки^приво-
дит к нестабильности ее генома. Поэтому у потомков этой клетки
происходят частые спонтанные мутации. Это, вероятно, и лежит в
основе прогрессии опухоли. Судьба возникших подтипов опухолевых
клеток зависит от действия на них иммунных и неиммунных факто-
ров человека. Так, клетки, имеющие высокую иммунногенность, мо-
гут разрушаться лимфоцитами, тогда как клетки, нуждающиеся в ма-
лом количестве кислорода, получают некоторые преимущества для
292
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
своего роста. Поэтому в растущей опухоли создается тенденция к
постепенному накоплению таких подтипов клеток, которые более
адаптированы. Они хорошо выживают, растут, приобретают склон-
ность к инвазии и метастазированию.
Если гетерогенность клеток опухоли является результатом их
спонтанных мутаций, тогда чем больше интервал между трансфор-
мацией нормальной клетки в опухолевую и моментом клинической
диагностики опухоли, тем больше вероятность того, что опухоль со-
держит мутантные подтипы клеток, которые имеют высокую скорость
роста, высокую способность к метастазированию и резистентность к
химиотерапевтическим препаратам.
Во многих опухолях прогрессия приводит к образованию под-
типов клеток с высоким метастатическим потенциалом и к возникно-
вению метастазов уже к моменту клинической диагностики опухоли.
Выяснение этого факта побудило к разработке таких схем лечения,
которые направлены на ликвидацию опухолевых метастазов даже
тогда, когда, их существование клинически предполагается, но диаг-
ностическими методами еще не выявлено.
Ангиогенез в опухолевой ткани
После того, как опухоль достигает размеров 1 - 2 мм в диамет-
ре она начинает нуждаться в дополнительном количестве кислорода
и питательных веществ. Это достигается включением механизмов
ангиогенеза в опухолевой ткани - неоангиогенез. В отсутствие ангио-
генеза возникает гипоксия опухолевой ткани и опухолевые клетки
апоптотически погибают вследствие активации р53. Образование
новых сосудов в опухолевой ткани имеет три важных следствия. Во-
первых, увеличивается поступление питательных веществ и кисло-
рода. Во-вторых, эндотелиальные клетки вновь образующихся сосу-
дов секретируют инсулиноподобный фактор роста, тромбоцитарный
фактор роста, интерлеикин-J, которые стимулируют пролиферацию
рпухолевых клеток. В-третьих, ангиогенез облегчает метастазирова-
ние, так как улучшается доступ опухолевых клеток к сосудам.
Образование новых микрососудов в опухолевой ткани стиму-
лируется образованием ангиогенных факторов. Они могут образовы-
ваться как самими опухолевыми клетками, так и макрофагами, по-
ступающими в опухолевую ткань. Наиболее важными ангиогенными
факторами, образующимися опухолевыми клетками, являются сосу-
дисты й эндотелиальный фактор роста и щелочной фактор роста
фиброблнстовт-Опу5<бле^1еклётки образуют также антиангиогенные
293
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
факторы, например, тромбосподин-1. Антиангиогенные факторы мо-
гут также образовываться в опухолевой ткани при протеолитическом
расщеплении плазминогена, коллагена и транстиреина. Они назы-
ваются соответственно ангиостатин, эндостатин и васкулостатин.
Поэтому возможность образования новых микрососудов и скорость
ангиогенеза зависит от баланса между ангиогенными и антиангио-
генными факторами.
Механизмы формирования ангиогенного фенотипа опухолевых
клеток пока еще не установлены. Доказано, например, что ангиоген-
ный фенотип может образоваться при инактивации р53, так как р53
регулирует образование ангиогенных и антиангиогенных факторов.
Этот фенотип может сформироваться и при активации некоторых
протоонкогенов, в частности, c-RAS, либо после активации некото-
рых факторов транскрипции, например, АР-1.
Выраженность ангиогенеза в опухолевой ткани может являться
важным прогностическим признаком.
Механизмы инвазии и метастазирования опухоли
В процессе опухолевой прогрессии появляется клон опухоле-
вых клеток, способный к метастазированию. Гены, ответственные за
появления такого клона клеток, пока еще не выявлены. Эти опухоле-
вые клетки приобретают ряд особых свойств. Во-первых, они утра-
чивают контакты с другими опухолевыми клетками, например, на их
поверхности уменьшается экспрессия Е-кадгерина, обеспечивающе-
го связь эпителиальных клеток друг с другом. Во-вторых, на поверх-
ности этих клеток увеличивается количество рецепторов для лами-
нина и интегринов, что позволяет им эффективно прикрепляться к
компонентам межклеточного вещества: ламинину, фибронектину,
коллагену и витронектину. В-третьих, такие опухолевые клетки могут
секретировать повышенные количества ферментов, разрушающих
компоненты межклеточного вещества, например, метаягТбпрбтеина-
зы, особенно коллагеназу IV типа, расщепляющую коллаген эпите-
лиальной ткани и сосудистых базальных мембран, катепсин Д и ак-
тиватор плазминогена урокиназного типа. Опухолевые клетки могут
«заставлять» нормальные клетки ткани секретировать протеиназы.
В-четвертых, такие опухолевые клетки приобретают способность к
подвижности и к перемещению в тканях. Их передвижение стимули-
руется аутокринной продукцией опухолевыми клетками факторов,
активирующих их собственную подвижность. Кроме того, факторы,
294
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
стимулирующие подвижность опухолевых клеток образуются и в ре-
зультате протеолиза компонентов межклеточного вещества.
В общем виде процесс метастазирования можно представить
следующей схемой: прогрессия опухоли образование субклона
опухолевых клеток с метастатическим потенциалом -> адгезия этих
клеток к базальной мембране и проникновение через базальную
мембрану -> пересечение межклеточного матрикса -> поступление в
кровеносный сосуд -» взаимодействие с лимфоцитами, моноцитами
и тромбоцитами -> образование эмбола, состоящего из опухолевых
клеток -> адгезия эмбола к эндотелию -> проникновение опухолевых
клеток из кровеносного сосуда в ткань -> образование нового очага
опухоли - метастаза.
В кровотоке опухолевые клетки могут разрушаться NK-
клетками. Тромбоциты, взаимодействующие с опухолевыми клетка-
ми в крови, защищают их и препятствуют от атаки NK-клетками. Для
взаимодействия с эндотелием опухолевые клетки используют моле-
кулы адгезии, имеющиеся на их поверхности, например, интегрины.
Метастазы некоторых опухолей образуются только в опреде-
ленных органах, например, при бронхогенной карциноме - в мозговой
ткани и надпочечниках. Такое избирательное образование метаста-
зов объясняют следующими причинами. (1) Опухолевые клетки могут
иметь на своей поверхности такие молекулы адгезии, которые по-
зволяют им прикрепляться к эндотелию только в определенных ор-
ганах и тканях. (2) Некоторые органы и ткани могут образовывать
вещества хемоаттрактантного действия по отношению к опухолевым
клеткам, например, это может быть инсулиноподобный фактор рос-
та. (3) В некоторых тканях могут образовываться большие количест-
ва ингибиторов протеолитических ферментов, которые препятствуют
ферментам опухолевым клеток разрушать компоненты внеклеточно-
го матрикса.
Иммунная система и опухолевый рост
Клетки опухоли имеют на своей поверхности опухолевые анти-
гены. Антигены появляются на опухолевых клетках вследствие акти-
вации генов, которые в большинстве нормальных клеток не активны.
Опухолевые антигены также могут возникать из-за необычного гли-
козилирования нормальных протеинов, вследствие образования
аномальных белков в опухолевых клетка при мутациях, или вследст-
вие гиперпродукции обычных белков либо образования вирусных
белков.
295
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Иммунную защиту организма от опухоли обеспечивают:
1.	Цитотоксические Т-лимфоциты, способные распознавать
опухолевые антигены в ассоциации с молекулами I класса гистосов-
местимости.
2.	Естественные киллеры (NK-клетки)', способные разрушать
опухолевые клетки без их предварительной сенсибилизации. NK-
клетки повреждают опухолевые клетки либо через связывание по-
средством NK-рецептора либо посредством «зависимой от антител
клеточной цитотоксичности». В последнем случае распознавание и
лизис покрытых антителами опухолевых клеток осуществляется че-
рез Fc-рецептор NK-клеток.
3.	Макрофаги, повреждающие опухолевые клетки при неспе-
цифической активации или при активации Т-лимфоцитами (у-
интерфероном). Они убивают опухолевые клетки: а) посредством
освобождения фактора некроза опухолей-а и б) посредством анти-
телозависимой клеточной цитотоксичности.
4.	Связь антител с поверхностью опухолевых клеток, которая
приводит к активации системы комплемента и к образованию мем-
браноатакующего комплекса С5Ь-С9, вызывающего лизис опухоле-
вых клеток.
Однако при развитии злокачественных опухолей функция им-
мунной системы нарушается. Это можно объяснить тем, что:
(1)	в процессе опухолевого роста появляются опухолевые
клетки, характеризующиеся низкой антигенностью;
(2)	опухолевые клетки могут содержать на своей мембране на-
столько малые количества антигенов I класса гистостовместимости,
что они ускользают от действия цитотоксических Т-лимфоцитов;
(3)	на опухолевых клетках может уменьшаться количество кос-
тимулирующих молекул, необходимых для Т-лимфоцитов, например,
В7.1;
(4)	опухолевые клетки образуют вещества, подавляющие им-
мунный ответ, например, трансформирующий фактор рбста-’Р;
(5)	наблюдаемое при опухолях повышенное содержание глю-
кокортикоидов подавляет функцию лимфоцитов;
(6)	опухолевые клетки могут экспрессировать на своей поверх-
ности небольшое количество Fas-рецептора и значительное количе-
ство Fas-лиганда, позволяющие им вызывать апоптоз клеток иммун-
ной системы;
(6)	в опухоли образуются растворимые антигены, которые
взаимодействуют с противооопухолевыми антителами и защищают
опухолевые клетки от повреждения иммунной системой.
296
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Биохимические особенности опухоли
1.	В опухолевых клетках увеличивается скорость гликолиза и
для них характерен отрицательный эффект Пастера (т.е. в аэробных
условиях углеводы распадаются не до СО2 и Н2О, а до лактата, то-
гда как в норме в аэробных условиях гликолиз подавляется). Увели-
чение скорости гликолиза объясняется тем, что они растут очень бы-
стро при недостаточно эффективном ангиогенезе.
2.	В опухолевых клетках изменяется состав изоферментов,
способных обеспечивать им преимущества в конкуренции с нор-
мальными неопухолевыми клетками за важнейшие субстраты.
3.	Опухоль становится “ловушкой глюкозы”. Это может быть
связано с наличием в опухолевых клетках изофермента ill гексоки-
назы с очень высоким сродством к глюкозе, что позволяет клеткам
усваивать глюкозу даже при ее очень низкой концентрации в окру-
жающей клетку среде. Это вызывает развитие гипогликемии со вто-
ричным усилением продукции глюкокортикоидов.
4.	Опухоль становится “ловушкой азота”.
5.	В опухолевых клетках активируется синтез нуклеиновых ки-
слот.
—----- Влияние опухоли на организм
Опухоль оказывает^бокальнску повреждающее действие на ор-
ган или ткань, в которой она развивается или в которой развиваются
метастазы, посредством механическое действие, сдавливая органы,
кровеносные сосуды, нервы и другие анатомические образования.
При разрыве опухолевой ткани могут возникать фатальные кровоте-
чения. В опухолевой ткани также могут возникать очаги ишемическо-
го некроза.
Злокачественные опухоли оказывает выраженное и многосто-
роннее системное действие на организм, которое может проявляться
паранеопластическими синдромами.
Паранеопластические синдромы
Паранеопластические синдромы - это такие проявления
системного воздействия опухоли на организм, которые нель-
зя объяснить инвазией опухоли в окружающие ткани, образо-
ванием метастазов и продукцией тех гормонов, которые
свойственны ткани из которой возникла опухоль. Паране-
опластические синдромы обнаруживаются почти у 10% больных зло-
297
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
качественными опухолями. Различают следующие паранеопласти-
ческие синдромы:
Эндокр инопатии
Они возникают из-за способности клеток ряда злокачественных
опухолей образовывать «эктопические» гормоны. Это связано с де-
репрессий соответствующих генов в опухолевых клетках вследствие
мутаций.
Синдром Кушинга - может возникать при опухолях легких,
нервной ткани, и поджелудочной железы вследствие образования
клетками опухоли АКТГ или АКТГ-подобных пептидов.
Гиперкальциемия - возникает при опухолях легк^^молоч
железы, почек, яичников и при Т-клеточной лейкемии из-за образо-
вания протеина, подобного паратироидному гормону. Хотя этот про-
теин подобен паратироидному гормону только по структуре N-
терминальной части его молекулы, однако, он способен связываться
с рецептором паратироидного гормона. Протеин, подобный парати-
роидному гормону, образуется в нормальных условиях в очень ма-
лых количествах кератиноцитами, мышечными клетками, клетками
костной ткани и яичников. Существенная роль в гиперкальциемии
может принадлежать образованию при опухолях интерлейкина-1,
фактора некроза опухоли-а, трансформирующему фактору роста-a и
кальцитриолу. Гиперкальциемия может быть также следствием раз-
рушения костной ткани при первичном ее опухолевом поражении,
например, при множественной миеломе, или при метастазировании
опухоли в костную ткань. Однако, последних два вида гиперкаль-
циемии не относятся к паранеопластическому синдрому.
^еСА/Синдром несвойственной секреции антидиуретического гормо-
на - возникает при опухолях легких и мозга вследствие продукции
клетками опухоли антидиуретического гормона.
Карциноидный синдром - возникает при опухолях желудка,
поджелудочной железы и бронхов из-за образования серотонина,
брадикинина и гистамина.
Полицитемия - развивается при опухолях почек, печени и ге-
мангиоме мозжечка вследствие образования эритропоэтина.
Акромегалия - возникает при опухолях легких и желудка вслед-
ствие образования клетками опухол^н^мошЗйЙЭ-
Нервно-мышечные паранеопластические синдромы
Эти синдромы проявляются в виде периферических нейропа-
тий; полимиопатии, напоминающей симптомы полиомиелита; подо-
строй дегенерации мозжечка; в форме миастенического синдрома;
синдрома приобретенного слабоумия - деменции; энцефалита; боко-
298
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
вого амиотрофического склероза. Чаще всего такие синдромы воз-
никают при опухолях легких. Предполагается, что на опухолевых
клетках могут появляться антигены, обычно экспрессированные на
клетках нервной системы. По непонятным причинам иммунная сис-
тема распознает эти антигены как чужеродные и развивается им-
мунный ответ. Образующиеся антитела перекрестно реагируют с ан-
тигенами, экспрессированными на нервных клетках.
Поражения кожи - возникают при опухолях желудка, легких,
печени, при лимфомах. Поражения кожи проявляются в виде себор-
рейного кератоза, меланоза, гиперкератоза с гиперпигментацией в
области кожных складок. Механизм поражения кожи не установлен.
Предполагается, что поражения кожи обусловлены нарушением
функции иммунной системы, секрецией эпидермального фактора
роста и другими причинами.
Сосудистые и гематологические нарушения
Такие нарушения возникают при самых различных опухолях и
характеризуются развитием «мигрирующего тромбофлебита», син-
дрома диссеминированного свертывания крови, небактериального
тромботического эндокардита, анемии, гранулоцитоза (вследствие
образования в клетках опухоли интерлейкина-1 и 3, а также колоний-
стимулирующих факторов), тромбоцитоза. «Мигрирующий тромбоф-
лебит» (синдромТрюссо), синдром диссеминированного свертывания
крови, небактериальный тромботический эндокардит возникают
вследствие повышенной свертываемости крови. Это обусловлено: а)
поступлением микровезикул, содержащих тканевый фактор из опу-
холевых клеток в кровоток, б) поступлением из опухолевых клеток в
кровоток ферментов, активирующих фактор X, в) секрецией муцино-
подобных веществ с прокоагулянтными свойствами клетками неко-
торых опухолей, г) снижением атромбогенных свойств эндотелия из-
за действия интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли. Развитие
небактериального тромботического эндокардита также связано с ги-
перкоагуляцией. На клапанах сердца откладываются фибрин, при-
липают тромбоциты и другие клетки крови. Они не повреждают кла-
паны сердца, но могут вызвать тромбоэмболию.
Нефротический синдром - может развиваться при различных
опухолях вследствие повреждения почек иммунными комплексами, в
состав которых входят антигены опухоли.
Раковая кахексия
В терминальной стадии развития злокачественных опухолей
больной человек значительно теряет в весе. Это сопровождается
299
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
анорексией, слабостью, анемией. Синдром получил название - «ра-
ковая кахексия».
Механизмы развития раковой кахексии:
1.	„Макрофаги, активированные в опухолевой ткани, образуют
интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли, которые усиливают про-
цессы катаболизма в скелетных мышцах, в жировой ткани и в пече-
ни. Фактор некроза опухоли оказывает выраженное влияние на жи-
ровой обмен. Взаимодействие фактора некроза опухоли со своим
рецептором на адипоцитах ингибирует транскрипцию генов для аце-
тил-СоА карбоксилазы, синтетазы жирных кислот и липопротеинли-
пазы. Ингибируется синтез новых триглицеридов и поступление сво-
бодных жирных кислот в клетку из циркулирующих в крови триглице-
ридов. Кроме того, фактор некроза опухоли стимулирует гормончув-
ствительную липазу, что усиливает распад депонированных в-шетке
триглицеридов. В конечном итоге уменьшаются запасы жиров и уве-
личивается содержание циркулирующих в крови триглицеридов.
2.	Увеличенная продукция глюкокортикоидов при опухолях
стимулирует распад белков в органах и тканях, тормозит их синтез и
активирует глюконеогенез в печени. Усиление глюконеогенеза тор-
мозит использование аминокислот для синтеза белков.
3.	Опухоль может действовать как “ловушка” всех питательных
веществ, особенно глюкозы, аминокислот и витаминов.
4.	Возникновение вторичных инфекций при опухолях приводит
к развитию лихорадки. Лихорадка может быть также следствием
действия интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, образующихся
в опухолевой ткани. При лихорадке активируются катаболические
процессы.
5.	Дистрофические изменения в желудочно-кишечном тракте
нарушают его функцию и способствуют развитию раковой кахексии.
Опухолевые маркеры
Термином “опухолевые маркеры” обозначают вещества, обна-
руживаемые в биологических жидкостях онкологических больных, ко-
торые синтезируются либо опухолевыми клетками или клетками
нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли.
А. Маркеры, продуцируемые опухолью
Их появление вызвано аномальной экспрессией генов в опухо-
левых клетках. К таким маркерам относятся, например, ^ка^цтоэм-
~бриональный_антиген и альфа-фетопротеин. Карциноэмбриональ-
ный антиген -~это~гликопротеин, образующийся в эмбриональной
ткани кишечника, печени и поджелудочной железы. Его содержание
в крови увеличивается при опухолях толстой кишки, поджелудочной
300
РАЗДЕЛ 11: ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
железы и желудка. Кроме того его концентрация в крови может быть
также высокой при гепатитах, алкогольном циррозе печени и даже у
здоровых людей - курильщиков.
Альфа-фетопротеин представляет собой белок, который по
своей структуре и свойствам подобен альбумину. Альфа-
фетопротеин является основным компонентом сыворотки крови у
эмбриона. Он синтезируется клетками желточного мешка и клетками
эмбриональной печени. В конце эмбрионального периода наряду с
морфологической перестройкой печени уменьшается количество ге-
патоцитов, образующих альфа-фетопротеин. Одновременно увели-
чивается образование в гепатоцитах альбумина. Поэтому после ро-
ждения ребенка уровень альфа-фетопротеина в сыворотке его крови
на несколько порядков снижается. В печени взрослого человека экс-
прессия гена альфа-фетопротеина обратимо подавлена. Она может
воз5бновл^тьсяпри регенерации печени. Повышение уровня альфа-
фетопротеина в крови наблюдается при первичных опухолях печени,
герминогенных тератобластомах и опухолях кишечника.
Б. Маркеры, ассоциированные с опухолью
Они образуются как опухолевыми клетками, так и нормальны-
ми клетками различных тканей организма, в котором эта опухоль
растет. К этим маркерам относятся белки острой фазы воспаления, а
также ферритин, некоторые ферменты и иммунные комплексы.
30!
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Раздел
12
Патофизиология экстремаль-
ных состояний организма чело-
века
Прежде всего, что мы понимаем под термином «экстремаль-
ные состояния организма»? По-латыни extremalis - крайняя степень
чего-либо. Отсюда, экстремальными называют такие состоя-
ния организма, которые требуют срочных, а иногда немед-
ленных и активных медицинских мероприятий в отношении
человека, внезапно попавшего в крайне тяжелое состояние,
вызванное действием чрезвычайно сильных патогенов на
здоровый организм или в результате неблагоприятно про-
грессирующего развития каких-либо хронических патологи-
ческих процессов, зачастую сопровождающиеся потерей соз-
нания. Экстремальные состояния также называют критическими,
неотложными или эмергентными (от лат.етегдо - выплываю,
внезапно выныриваю на поверхность). Эти внезапные критические
состояния часто связаны с непредвиденными обстоятельствами, в
которые попадает человек. Они могут возникнуть в ходе производст-
венной деятельности человека: космические полеты, погружение в
глубины мирового океана, подъем на высочайшие горные вершины,
исследования полярников, использование энергии ионизирующей
радиации и т.д. Даже в обычной повседневной жизни могут возник-
нуть экстремальные состояния во время поездки в автомобильном,
302
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
морском или железнодорожном транспорте, при перелетах самоле-
тами, во время стихийных бедствий и т.п.
Экстремальные состояния наиболее часто проявляются в виде
обморока (синкопы или синкопе), сосудистого коллапса, шока,
комы, острой лучевой болезни и т.д., как следствия резкого на-
пряжения механизмов общей адаптации организма к действию чрез-
вычайно сильных раздражителей - стрессоров или патогенов. К экс-
тремальным состояниям также относятся так называемые «терми-
нальные состояния», которые представляют собой этапы умирания
организма от какой-либо истощающей болезни или от действия
чрезвычайно сильных патогенов.
При экстремальных состояниях защитные механизмы не успе-
вают включаться либо их противодействие патогенным факторам
оказывается неадекватным.
Некоторое промежуточное состояние занимают адаптацион-
ные реакции организма, развивающиеся под действием очень силь-
ных раздражителей самой различной этиологии, но не вызывающие
немедленное тяжелое повреждение структур и функции организма
или его немедленную гибель. Такое состояние получило название
«стресс-реакция» или просто - стресс.
Состояние стресса
Стресс или общий адаптационный синдром является
нейроэндокринной реакцией на действие «стрессора» - чрез-
вычайно сильного раздражителя или патогена, мобилизую-
щей все защитные силы организма и вызывающей их крайне
сильное напряжение - stress (стресс).
Общий адаптационный синдром, таким образом, есть мобили-
зация защитных механизмов, действие которых обеспечивает сохра-
нение важнейших параметров гомеостаза и выживание организма в
условиях действия самых различных «стрессоров».
Термин “стресс” введен в 1936 году австрийским патологом и
патофизиологом Гансом Селье, который большую часть своей жизни
провёл в Канаде (кстати, в Канаде Г. Селье основал мощный между-
народный исследовательский и клинический центр - Институт эн-
докринных исследований в Монреале), для описания общего неспе-
цифического ответа организма на действие чрезвычайных (по И.П.
Павлову) чрезмерно сильных или патогенных раздражителей
“стрессоров”. Стресс или “реакция напряжения” протекает стадийно
303
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
в форме общего адаптационного синдрома: реакция тревоги
(аларм-реакция), стадия резистентности; стадия истощения.
Стресс возникает под действием самых различных факторов:
действие тепла или холода, чрезмерной физической работы, жест-
кое обездвиживание (гипокинезия или гиподинамия) тела человека
или животного; механическая или ожоговая травма; действие нарко-
тиков, химических или биологических ядов, гипоксии, психо-эмоцио-
нальное напряжение и др.
, Реакция тревоги - это первое проявление немедленной мо-
билизации защитных сил организма. Она может протекать в виде
фазы шока и фазы противошока. В фазу шока, которая возникает
сразу под действием “стрессора, артериальное давление падает
(артериальная гипотензия), тонус скелетных мышц снижается, на-
блюдается гипотермия, гипогликемия. Проницаемость сосудов по-
вышается и кровь сгущается. Появляется эозинопения. Лимфоидная
ткань подвергается инволюции. Преобладают катаболические про-
цессы. Может изъязвляться слизистая оболочка желудка. Если дей-
ствие стрессора не оказывается чрезмерно сильным и включение
защитно-компенсаторных механизмов становится адекватным, то
фаза шока переходит в фазу противошока. В фазу противошока при-
способительные, защитно-компенсаторные реакции становятся дос-
таточно эффективными: наблюдается повышение артериального
давления и усиливается тонус скелетных мышц, возникает некото-
рая гипергликемия. Эти процессы направлены на восстановление
нарушенного под действием стрессора динамического функциональ-
ного равновесия. Конечно, в случае преобладания явлений, харак-
терных для фазы шока, организм может погибнуть на этой фазе ста-
дии “реакции тревоги”. Если же развивается фаза противошока, то
организм переходит в следующую стадию общего адаптационного
синдрома - стадию резистентности. В фазу противошока усиливает-
ся также секреция кортикотропина и кортикостероидов, активизиру-
ются анаболические процессы и усиливается глюконеогенез.
Вторая стадия стресса - стадия резистентности, ха-
рактеризуется приобретением организмом устойчивости не только к
действию стрессора, но и других факторов - явление «перекрестной
резистентности». Иногда, наоборот, под действием стрессора повы-
шается чувствительность к другим факторам - «перекрестная сенси-
билизация», и организм становится более ранимым по отношению к
действию стрессоров. Под воздействием очень сильного стрессора,
при длительном влиянии на организм даже слабых стрессоров (это
называют персистирующим действием стрессора) или при исходном
304
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ослабленном состоянии защитных механизмов организма вторая
стадия стресса переходит в третью стадию - истощения. Если
не проводить своевременной и интенсивной терапии, то организм на
этой стадии может погибнуть.
Частые длительные стрессорные воздействия могут вызывать
развитие «болезней адаптации» в результате истощения защитных
сил организма. К таким болезням относятся: коллагенозы (болезни
соединительной ткани), ревматизм, ревматоидный‘Артрит, гиперто-
ническая болезнь, нервно~псйхическиеГрасстройства и т.п.
^бпрЯ1^^а^птационный синдром проявляется совокупностью
стереотипных реакций организма, несмотря на различную природу
стрессоров. В осуществлении этих реакций основную роль играет
система “гипоталамус - гипофиз надпочечник - симпатическая
нервная^СЙстема” В гипоталамусе вырабатываются жортиколибери-
Hbij в гипофизе стимулируется выработкаДКТГ, который активирует
секрецию кортикостероидов надпочечниками. Освобождается боль-
шое количество глюкокортикоидов (кортизола) и поэтому усиливает-
ся продукция глюкозы и свободных жирных кислот, активируются
процессы катаболизма, активируется также деятельность сердечно-
сосудистой и дыхательной системы, иммунной системы и т.д.
Однако все эти реакции (а они обеспечиваются очень высоким
- иногда существенно выше “фармакологического” - уровнем глюко-
кортикоидов в крови) продолжаются достаточно короткое время, по-
тому что при продолжительном действии высоких доз кортикотропи-
на и кортикостероидов могут развиваться патологические реакции и
процессы, болезни адауптации.
Описан также местный адаптационный синдром. Его приме-
ром является воспаление, компенсаторная гиперфункция сердца и
др. Используя основные положения концепции Селье о стрессе, со-
ветский патофизиолог Ф.З. Меерсон охарактеризовал «местный
адаптационный синдром» при компенсаторной гиперфукции сердца,
как трёхстадийный процесс:
1. Аварийная стадия = «аларм» - реакция; 2. Устойчивая ги-
перфункция сердца на фоне адекватной гипертрофии миокарда =
фаза резистентности; 3. Прогрессирующий кардиосклероз и исто-
щение, декомпенсация функции сердца = фаза истощения.
Стресс как общий адаптационный синдром обеспечивает жи-
вотному организму способность стереотипно противодействовать
самому широкому ряду различных сильных факторов - стрессоров
(механическая или ожоговая травма, переохлаждение, перегрева-
ние, инфекция или интоксикация, действие наркоза и наркотических
305
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
веществ, чрезмерная физическая работа, сильные психо-
эмоциональные напряжения и т.д.). Наряду со сказанным, повторим,
что продолжительное или очень сильное воздействие стрессоров на
организм может вызвать острые повреждения в желудочно-
кишечном тракте, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и им-
мунной системах: появляются острые язвы в желудке и тонком ки-
шечнике; ишемические поражения миокарда, повышается артери-
альное давление, возникают дистрофические и инволюционные (ат-
рофические) процессы в тимико-лимфоидной ткани.
Стресс может увеличивать риск развития неоплазии (опухоле-
вого перерождения ткани) вследствие снижения иммунитета, обра-
зования продуктов свободнорадикального окисления, производных
холестерина и эндогенных канцерогенов.
Совершенно замечательно, что животные организмы распола-
гают механизмами, противодействующими стрессу. Эти механизмы
получили общее название «стресслимитирующие системы»: образо-
вание тормозных медиаторов (ГАМК) и опиоидов в ЦНС; образова-
ние простагландинов; активация антиоксидантных систем и др.
Обморок как проявление экстремального
состояния организма
Обморок или синкопа характеризуется генерализованной сла-
бостью мышц, утратой способности сохранять тонус мускулатуры,
необходимый для поддержания позы (положения тела в пространст-
ве) - постуральный тонус, и потерей сознания. Обморок может
быть глубоким или поверхностным. При поверхностном обмороке
или пресинкопе человек неожиданно начинает ощущать мышечную
слабость, беспокойство с чувством надвигающейся потери сознания,
которой, кстати, может и не произойти. Глубина потери сознания при
обмороке варьирует. Иногда человек даже помнит о некоторых со-
бытиях, с ним происходящих во время обморока. В некоторых случа-
ях обморок переходит в состояние глубокой комы не только с полной
потерей сознания, но и с отсутствием любых рефлекторных реакций.
Обморок обычно продолжается от нескольких секунд до несколь-
ких минут, реже - до получаса.
Гпавный фактор в возникновении обморока - это ост-
рое расстройство мозгового кровообращения при неадек-
ватных вазоконстрикторных реакциях сосудов головного
мозга. Обморок, например, может развиться при внезапной резкой
активации сосудорасширяющей (вазодепрессорной) вагусной систе-
306
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
мы, приводящей к острому расширению периферических артериол и
к падению артериального давления. Такой обморок называется ва-
зовагальным. Вазовагальный обморок может развиваться при быст-
ром переходе из состояния «сидя на корточках» или «лежа» в верти-
кальное положение - «стоя». Такой обморок называют «постураль-
ным» (эффект быстрой смены позы).
Обморок часто может возникать у людей с первичной недоста-
точностью симпатической нервной системы, либо после удаления
надпочечников~(билатеральная адреналэктомия) или двустороннего
острого кровоизлияния в надпочечники (апоплексия надпочечников),
или после хирургической симпатэктомии (операция Лериша), либо
под действием фармакологической блокады симпатических гангли-
ев. Некоторые фармакологические препараты, применяемые при ле-
чении артериальной гипертензии (ганглиоблокаторы, метилдофа,
гидралазин и др.), также могут вызывать возникновение обморока.
Обморок может развиться после внезапного механического раздра-
жения области расположения каротидного синуса (каротидный реф-
лекс), глазных яблок (рефлекс Ашнера), механорецепторов легких
при, например, гипервентиляции лёгких (рефлекс Геринга-Брейера).
К возникновению обморока может привести быстрое введение
брадикинина в кровь или его внезапный выброс из ткани (гипербра-
дикининемия), либо острое уменьшение объема циркулирующей
крови - гиповолемия после острой кровопотери или острого пато-
логического эндогенного перераспределения крови.
Синкопа может быть результатом внезапного механического
затруднения венозного воз врата к сердцу при остром увеличении
внутригрудного давления. Например, это возможно при проведении
пробы Вальсальвы - натуживание при закрытой голосовой щели; при
глубоком кашле; при внезапной закупорке предсердно-
желудочкового отверстия опухолью - миксомой или шаровидным
тромбом.
Острое падение систолического и минутного объема кровооб-
ращения при сужении устья арртыДстеноз), коарктации аорты
(сужение просвета аорты на некотором расстоянии, удалённом от
устья аорты) или при сужении легочной артерии также приводит к
появлению обморока. Обморок может сопровождать острую недос-
таточность сократительной способности миокарда из-за инфаркта
миокарда, или после острого кровоизлияния в полость перикарда -
тампонада сердца с резким сдавливанием сердца, не позволяющим
ему нормально сокращаться в период систолы и расслабляться в
диастолу. Внезапный приступ пароксизмальной аритмии («паро-
307
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ксизм» означает приступ) по типу тахикардии или блокады сердца
могут быть причинами обморока вследствие резкого падения МОК.
Причинами обморока могут послужить острые нарушения питания
мозга (ишемия и гипоксия мозга) при анемиях, снижении РО2 и РСО2
в крови при горной болезни; при нарушении кровотока в сосудах
шейно-базилярной системы, например, из-за шейного остеохондро-
за, либо из-за острого спазма артериол мозга у людей с гипертен-
зивной болезнью мозга или на фоне «гипертензивного криза».
Причиной обморока может быть резкое психо-эмоциональное
напряжение при истерии и других формах невроза.
Таблица 1 Основные причины возникновения обморока
Типы обморока (клинические формы)
(Согласно Cuello С., Bonavita G.J., Wagshal А.В., Huang S.K.S. -
"Intensive Care Medicine”, lll-d edition, 1996, V.1, by J.M. Rippe, R.S.
Irwin, M.P. Fink, J.B. Cerra, в нашей модификации)
I группа патологии - КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ ОБМОРОК
А. Кардиоваскулярный обморок нейрогенного происхождения
* Обморок вследствие активации автономной нервной системы:
а) Нейро-кардиогенный, в) Ситуационный (1 - обморок вслед-
ствие испуга, страха или сильной боли; 2 - офтальмо-вагусный об-
морок - рефлекс Ашнера; 3 - обморок при невралгии языкоглоточно-
го нерва; 4 - обморок, вызванный резким натуживанием при закры-
той голосовой щели - проба или манёвр Вальсальвы, возникает при
глубоком кашле, чихании, игре на духовых инструментах, нырянии,
мочевыделении и дефекации, подъёме тяжестей; 5 - «глотатель-
ный» обморок; 6 - ортостатический обморок у беременных женщин,
особенно часто в последнем триместре беременности; 7 - «после-
обеденный» обморок; 8 - обморок, возникающий при проведении эн-
доскопических процедур; с) обморок при синдроме «гиперчувстви-
тельности каротидного синуса».
Обморок при недостаточности функции автономной нервной
системы
а) Первичная синкопа при синдромах Брэдбери-Эгглстона,
Шая-Дрэгера, Райли-Дэя и «дефицита p-гидроксилазы дофамина»
в) Вторичная синкопа: 1 - вызванная применением лекарст-
венных препаратов и наркотиков, например, кокаина; 2 - при сахар-
ном диабете; 3 - при передозировке алкоголя; 4 - при системном
амилоидозе; 5 - при синдроме «спинной сухотки» (Tabes dorsalis)
при третичном нейросифилисе.
В. Кардиоваскулярный обморок, не зависящий от состояния
нервной системы
В1 Механические причины: а) стеноз аорты, лёгочной артерии
и левого атрио-вентрикулярного отверстия; в) расслаивающая анев
308
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
продолжение таблицы
ризма аорты; с) гипертрофическая кардиомиопатия; d) миксома ле-
вого предсердия; е) тампонада сердца; f) обширный инфаркт мио-
карда; д) пульмонарная гипертензия; h) тетрада Фалло;
i) эмболия лёгочной артерии.
В2 Обморок при нарушениях ритма сердца (дисритмическая
синкопа): а) синдром «больного синуса»; Ь) атрио-вентрикулярная
блокада; с) “Пейсмекерный синдром”; d) пароксизмальная желудоч-
ковая тахикардия или фибрилляция при: (1) острой или хронической
ишемической болезни миокарда, либо при других видах патологии
сердца; (2) идиопатической право- или левожелудочковой тахикар-
дии, либо желудочковой тахикардии, обусловленной повышенной
чувствительностью желудочков сердца к катехоламинам; (3) син-
дроме “удлинённого интервала Q - Т” (Torsades de pointes). Эти яв-
ления бывают первичными - при синдроме Romano-Ward или син-
дроме Jervel-Lange-Nielsen; и вторичными - под действием некото-
рых лекарственных препаратов или при нарушениях водно-солевого
обмена и др.; е) при суправентрикулярной тахикардии, характерной
для синдрома WPW (Wolf-Parkinson-White) и при других формах
суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии.
II группа патологии - НЕКАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ ОБМОРОК
А.	Обморок при первичной неврологической патологии
1)	Ишемические поражения мозга: а) преходящие атаки вер-
тебро-базилярной ишемии; в) синдром «обкрадывания подключично-
го ствола»; с) болезнь Такаясу.
2)	Гидроцефалия с нормальным внутричерепным давлением.
3)	Метаболические нарушения: гипогликемия, гипоксия, гипер-
вентиляция лёгких.
В.	Психогенные при страхе, истерическом неврозе и при глубо-
кой депрессии.
С.	Обморок вследствие гиповолемии после кровопотери, де-
гидратации или перераспределения крови (идиопатическая гипово-
лемия).
Вазовагальный (вазодепрессорный) обморок может раз-
виться, например, у вполне здоровых людей при сильном эмоцио-
нальном стрессе, при нахождении в тесном многолюдном душном
помещении с плохой вентиляцией воздуха, в транспорте; при сдав-
ливании шеи тесным воротничком, после механической или ожого-
вой травмы, болевой реакции, лихорадки, анемии, после длительно-
го пребывания в постели и внезапного быстрого вставания (посту-
ральный обморок).

РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Расстройства функции автономной нервной системы - дизав-
тономия вегетативной нервной системы, может сопровождаться
эпизодами обморока при быстром опорожнении (micturition, urination)
мочевого пузыря - «миктуриционный или уринационный обморок». У
таких людей может возникать глотательное синкопе во время
проглатывания пищевого комка.
Кардиоваскулярный обморок
Различают кардиоваскулярный обморок нейрогенного проис-
хождения и кардиоваскулярный обморок, возникновение которого не
зависит от состояния нервной системы.
Кардиоваскулярный обморок нейрогенного происхожде-
ния является следствием активации автономной нервной системы
(см. табл.1): нейро-кардиогенный, ситуационный; обморок при не-
достаточности функции автономной нервной системы (первич-
ная синкопа при синдромах Брэдбери-Эгглстона, Шая-Дрэгера,
Райли-Дэя и при синдроме «дефицита ^-гидроксилазы дофамина»;
вторичная синкопа, вызванная применением лекарственных пре-
паратов и наркотиков, например, кокаина; при сахарном диабете;
при передозировке алкоголя; при системном амилоидозе; при син-
дроме «спинной сухотки» (Tabes dorsalis) при третичном нейроси-
филисе).
Кардиоваскулярный обморок, не зависящий от состояния
нервной системы наблюдается (см. табл.1): под действием механи-
ческих причин - стеноз аорты, лёгочной артерии и левого атрио-
вентрикулярного отверстия; расслаивающая аневризма аорты; ги-
пертрофическая кардиомиопатия; миксома левого предсердия; там-
понада сердца; обширный инфаркт миокарда; пульмонарная гипер-
тензия; тетрада Фалло; эмболия лёгочной артерии; при нарушениях
ритма сердца (дисритмическая синкопа) - синдром «больного сину-
са»; атрио-вентрикулярная блокада; “пейсмекерный синдром” и т.д.
Каротидная синкопа обычно наблюдается при двустороннем
сдавливании сонной артерии в области «каротидного треугольника».
Синкопа при глубоком кашле возникает вследствие повыше-
ния внутригрудного давления, активации вагуса и нарушения веноз-
ного возврата к сердцу.
Синкопа физического напряжения - это следствие неспо-
собности сердца обеспечить адекватный МОК при интенсивном фи-
зическом напряжении и при активации вагуса из-за резкого повыше-
ния внутригрудного давления - манёвр Вальсальвы с одновремен-
310
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ным включением рефлекса Геринга-Брейера и нарушением венозно-
го возврата к сердцу.
Синкопа может быть сигналом очень серьёзных нарушений в
сердечно-сосудистой системе. Так, около 30-50% всех людей, на-
селяющих Земной шар, имеют однократное или большее число эпи-
зодов синкопы в своей жизни. Склонность к обмороку увеличивается
с возрастом. Например, обморок регистрируется в 1-3 % случаев от
всех больных, попадающих в палаты интенсивной терапии (emer-
gency room) в США, - это не менее 300000 случаев в год. В 1-3%
случаев обморок регистрируется во время визита к врачу в поликли-
нику и в 6% - в госпиталь. Зачастую в ходе клинического обследова-
ния этих людей у них устанавливается наличие очень серьёзных
причин, вызывающих эпизоды обморока. Прогноз при этом зависит
от тяжести патологии сердца, лежащей в основе синкопы.
Синкопа у молодых людей чаще всего не связана с патологией
сердечно-сосудистой системы, но она отражает расстройство регу-
ляции автономной нервной системы. Считается, что такая синкопа
минимально морбидна («морбидность» это склонность к заболева-
нию) и является преходящим фактом. Но при возникновении струк-
турной патологии сердечно-сосудистой системы у людей, страдаю-
щих частыми приступами обморока, увеличивается вероятность воз-
никновения пароксизмальной желудочковой тахикардии, и смерт-
ность этих людей от подобной патологии достигает более 30% в год.
В последнее время явление синкопы неизвестной (невыяснен-
ной) этиологии привлекает внимание врачей и исследователей. Сис-
тема здравоохранения многих стран регистрирует в среднем не ме-
нее 47% людей, имеющих синкопу невыясненной этиологии. Поэтому
считается настоятельно необходимым в таких случаях применение
новейших диагностических методов и процедур: тестирование на
«наклонных столах» (стол Тренделенбурга), холтеровское монито-
рирование, электрофизиологическое тестирование и т.д., что в 75-
80% случаев позволяет точно определить этиологию синкопы.
В конце 80-х годов прошлого века было описано несколько
случаев остановки сердца у людей, не страдавших какой-либо пато-
логией сердечно-сосудистой системы и выполнявших стандартную
физическую нагрузку (бег на тредбане, тредмиле). Обследования
этих людей на «наклонном столе» (проба Тренделенбурга) показали,
что они склонны к развитию обморока. У некоторых высококвалифи-
цированных спортсменов сразу после выполнения интенсивной фи-
зической нагрузки возникала синкопа. Все эти случаи рассматрива-
ются как проявление нейрокардиогенного обморока. Считают, что
311
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
нейрокардиогенный обморок обусловлен рефлексом Бецольда-
Яриша. Ещё в 1867 г. von Bezold и Jarish описали рефлекс, который
они назвали “коронарным хеморефлексом”. Инъекции эксперимен-
тальным животным серотонина, вератридина, капсаицина, фенилди-
гуанида и некоторых других препаратов в коронарные артерии,
снабжающие левый желудочек сердца, вызывали вначале период
апное (отсутствие дыхания), затем дыхание учащалось и появля-
лись артериальная гипотензия и брадикардия. Подобный рефлекс
не развивался, если названные выше препараты вводились в крове-
носную систему, снабжающую кровью предсердия или правый желу-
дочек. Предполагается, что у больных инфарктом миокарда вещест-
ва, образующиеся в зоне ишемического некроза, могут стимулиро-
вать “вентрикулярные рецепторы” левого желудочка, приводя к ар-
териальной гипотензии. Синкопа, обусловленная рефлексом Бе-
цольда-Яриша, хотя и не частое, но серьёзное и плохо поддающееся
терапии осложнение инфаркта миокарда. Полагают, что рецептор-
ный аппарат рефлекса Бецольда-Яриша составляют нервные окон-
чания безмякотных С-волокон и афферентное звено блуждающего
нерва. Напомним, что нервные волокна, входящие в состав нервов
млекопитающих, делятся на следующие типы: А и В - мякотные или
миелинизированные; и С - безмякотные, немиелизированные:
Aa-волокна обеспечивают проприоцепцию, моторную и соматиче-
скую функции; Их диаметр около 12-20 мкм, скорость проведения им-
пульса около 70- 120 м/сек, длительность спайка - 0,4 - 0,5 мс и период
абсолютной рефрактерности - 0,4 - 1,0 мс. Afi-волокна проводят им-
пульсы, возникающие при прикосновении (осязании) и механическом дав-
лении; их диаметр около 5-12 мкм, скорость проведения импульса око-
ло 30 - 70 м/сек, длительность спайка - 0,4 - 0,5 мс и период абсолют-
ной рефрактерности -0,4- 1,0 мс. Ау-волокна проводят моторные сиг-
налы для мышечных веретен; их диаметр около 3-6 мкм, скорость
проведения импульса около 15 -30 м/сек , длительность спайка - 0,4 -
0,5 мс и период абсолютной рефрактерности - 0,4 - 1,0 мс. Аб-волокна
проводят болевые импульсы, холодовые и осязательные; их диаметр
около 2-5 мкм, скорость проведения импульса около 12 -30 м/сек , дли-
тельность спайка - 0,4 - 0,5 мс и период абсолютной рефрактерности
- 0,4 - 1,0 мс.
В - преганглионарные волокна автономной нервной системы; их
диаметр <3 мкм, скорость проведения импульса около 3-15 м/сек, дли-
тельность спайка - 1,2 мс и период абсолютной рефрактерности -1,2
мс.
312
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
С-волокна задних (дорзальных) корешков, проводящие импульсы
от болевых, температурных рецепторов и механорецепторов; их диа-
метр около 0,4 - 1,2 мкм, скорость проведения импульса около 0,5 - 2,0
м/сек, длительность спайка - 2 мс и период абсолютной рефрактерно-
сти - 2 мс.
Симпатические нервные волокна - постганглионарные симпати-
ческие нервные волокна; их диаметр около 0,3 - 1,3 мкм, скорость про-
ведения импульса около 0,7 - 2,3 м/сек, длительность спайка -2 мс и
период абсолютной рефрактерности - 2 мс.
Причиной нейрокардиогенного обморока, наряду с
“коронарным хеморефлексом” Бецольда-Яриша может явиться
так называемый “пульмонарный хеморефлекс" и рефлекс, вызван-
ный внезапным сильным растяжением левого желудочка сердца.
При стимуляции окончаний С-волокон в легких введением вератри-
дина, капсаицина, серотонина и других препаратов в легочную арте-
рию активируются нервные окончания С-волокон, находящиеся в не-
посредственной близости к стенкам лёгочных капилляров. В резуль-
тате появляется кратковременное учащение дыхания, а затем пери-
од апное с артериальной гипотензией и брадикардией. Этот
рефлекс не удается вызвать после двусторонней ваготомии. Ясно,
что этот “пульмонарный хеморефлекс" непосредственно не связан с
рефлексом Бецольда-Яриша, поскольку после введения указанных
препаратов рефлекс появляется практически сразу в тот момент, ко-
гда ещё эти препараты не могут попасть в коронарные сосуды и сти-
мулировать афферентное звено “коронарного хеморефлекса” Бе-
цольда-Яриша. Отметим, что расположение рецепторов С-волокон .в
тесной близости к кровеносным капиллярам послужило поводом на-
звать их J-рецепторами (Йот-рецепторы) от слова juxtacapillaris -
юкста или околокапиллярные. Скорее всего “пульмонарный хемо-
рефлекс” включается в условиях эмболии лёгочной артерии или ост-
рого венозного застоя крови в легких, когда быстрое нарушение ме-
стных метаболических процессов, вызванных острой ишемией и ги-
поксией, приводит к образованию токсических веществ, раздражаю-
щих "юкстакапиллярные рецепторы”. Следствием этого и может
явиться обморок.
При растяжении левого желудочка и стимуляции его
“рецепторов растяжения” (stretch-receptors) у экспериментальных
животных в опытах, проведённых ещё в 1958 году, наблюдалось па-
дение артериального давления и урежение частоты ритма. Фи-
зиологическое значение этого рефлекса до сих пор не вполне ясно.
313
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Однако, стало очевидным, что “рецепторы растяжения” в левом же-
лудочке сердца играют существенную роль в поддержании тонуса
вагуса, который обеспечивает сохранение урежённого ритма сердца,
например, в условиях физиологического покоя. При попытках объяс-
нить механизм наблюдаемого феномена вспомнили не только о
“рефлексе Бецольда-Яриша”, но и о “пульмонарном хеморефлексе”
и о “рефлексе растяжения стресс-рецепторов левого желудочка
сердца”. Предполагается, что афферентные сигналы проходят по
тормозным нервам безмякотных С-волокон от нейронов, локализо-
ванных преимущественно в постеробазальной (заднебазальной) или
в заднебоковой части стенки левого желудочка сердца. Эти нейроны
«определяют» величину сверхопасного (сверхсильного) сокращения
сердца вследствие комбинации действия следующих сил: снижения
относительного эффективного объема циркулирующей крови в позе
«стоя» и симпатической стимуляции, вызванной, например, физиче-
ским напряжением или эмоциональным стрессом. Активация этих
нейронов инициирует включение рефлекторного механизма, активи-
рующего в свою очередь вазомоторный центр ствола головного моз-
га. Увеличивается активность вагуса и спинальных вазодилататор-
ных нервов, что приводит к брадикардии и к периферической вазо-
дилатации. Как следствие этого, и прежде всего у «чувствительных
людей», возникает острая артериальная гипотензия и обморок.
Обследование людей на столе Тренделенбурга показывает,
что у тех, кто склонен к нейрокардиоваскулярному обмороку
(“чувствительные люди”), при быстрой смене позы из положения
“лёжа” в положение “стоя” появляется резко выраженная брадикар-
дия, артериальная гипотензия с явлениями “пресинкопы” или сразу
возникает обморок. У большинства людей из-за активации вагуса
вначале развивается состояние “пресинкопы” или “предобморока” с
усиленным потоотделением, тошнотой, бледностью кожи, а затем
теряется сознание и развивается собственно обморок.
Ситуационная синкопа
В дополнение к рефлексу Бецольда-Яриша самые различные
рецепторы могут участвовать в усилении парасимпатической акти-
вации и потенциально приводить к ситуационной синкопе: обморок
после быстрого опорожнения мочевого пузыря (“миктуриционный
обморок”); обморок при кашле, дефекации, чихании, подъеме тяже-
стей, игре на духовых инструментах - проба Вальсальвы); обморок
после приема пищи (особенно у пожилых и престарелых людей) у
людей с нарушенной барорецепторной функцией и с плохой компен-
314
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
сацией изменений гемодинамики после артериальной гиперемии ки-
шечника, вызванной процессом пищеварения. В эту группу включают
обморок при невралгии тройничного или языкоглоточного нерва.
Гиперчувствительность каротидного синуса описана у 5-25%
взрослых людей, особенно у пожилых людей с ишемической болез-
нью сердца (ИБС). Афферентные импульсы из синокаротидной зоны
передаются в ствол головного мозга через нерв Геринга, входящий в
состав языкоглоточного нерва. Подчеркнём, что при проведении
функциональной пробы для оценки состояния чувствительности ка-
ротидного синуса к механическому воздействию (массажу тканей в
области расположения синокаротидной зоны в положении человека
лежа с одновременной записью артериального давления и ЭКГ)
обычно через пять секунд наблюдается урежение ритма сердца. При
гиперчувствительности каротидного синуса этот эффект возникает
уже через три секунды. В таком случае врач должен произвести до-
полнительные исследования и в том числе установить аускультатив-
но наличие или отсутствие шума над областью расположения сон-
ных артерий. При проведении функциональной пробы на чувст-
вительность синокаротидной зоны у стола испытуемого обяза-
тельно должен располагаться дефибриллятор и у врача под ру-
кой должен быть шприц с раствором атропина!
Сосудистые барорецепторы относятся к “рецепторам рас-
тяжения” и располагаются в стенках сердца и кровеносных сосудов.
Слежение (мониторирование) за состоянием артериальной циркуля-
ции осуществляется синокаротидными и аортальными (дуга аорты)
рецепторами. Подобные рецепторы также расположены в стенках
правого и левого предсердия в местах впадения верхней и нижней
полой вены и легочных вен, а также в сосудистой системе легких.
Эти рецепторы относятся к физиологическим датчикам, реагирую-
щим на изменение состояния параметров кровообращения в систе-
ме низкого давления - ёмкостной части сердечно-сосудистой систе-
мы. Их называют “кардиопульмонарными рецепторами"'. Бароре-
цепторы реагируют на растяжение тех структур, в состав которых
они входят. Частота разрядов нервных импульсов по соответствую-
щим нервам увеличивается при растяжении этих рецепторов, на-
пример, повышенным кровяным давлением. Афферентные волокна
от этих рецепторов проходят в сосудодвигательный центр продолго-
ватого мозга в составе языкоглоточного нерва и вагуса. Большая их
часть оканчивается в “ядре трактус солитариус” (NTS). Передача
возбуждения осуществляется скорее всего глутаматом. Кстати,
трансмиттер (передатчик) - глутамат действует в метаботропных
315
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
(различают 11 подтипов этих рецепторов, и все они снижают содер-
жание цАМФ, увеличивают концентрацию инозитолтрифосфата -
ИФЗ и диацилглицерина - ДАГ; исключение составляет только один
рецептор, увеличивающий содержание цАМФ); ионотропных,
АМРА-рецепторах - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоиксазолпро-
пионат; каинатных рецепторах (каинат - соль каиновой кислоты,
изолированной из морских водорослей); NMDA-рецепторах (N -
метил-О-аспартат). Под влиянием глутамата усиливается вход в
клетку ионов Na+ и Са2+.
Имеются специальные “возбуждающие”, вероятно, глутамине-
рические отростки от нейронов NTS к каудальной и промежуточной
вентролатеральной части продолговатого мозга. Здесь они скорее
всего стимулируют ГАМК (ОАВА)-секретирующие ингибиторные
нейроны, отдающие отростки в ростральную часть вентролатераль-
ной медуллы. GABA - это у-амино-бутират (ГАМК или гамма-
аминомасляная кислота). Имеются также “возбуждающие отростки”,
вероятнее всего полинейрональные, от нейронов NTS к моторным
нейронам вагуса в дорзальном моторном ядре и nucleus ambiguus
(ядро вагуса).
Таким образом, усиленная барорецепторная активность инги-
бирует тоническую активность вазоконстрикторных нервов, и возбу-
ждает вагусную иннервацию сердца, вызывая вазодилатацию, рас^
ширение вен, падение артериального давления, брадикардию и сни-
жение ударного и минутного объёма кровообращения.
Рецепторы синокаротидной и аортальной (дуга аорты) зоны
расположены в адвентиции расширенных участков синокаротидной
зоны и в дуге аорты. Они хорошо разветвлены и имеют петлистое
строение, в виде кнопок, спиралей и винтообразно скрученных окон-
чаний мякотных (миелиновых) нервных волокон, похожих на «орган
Гольджи» - чувствительные датчики, располагающиеся в тканях су-
хожилий. Подобные по своему строению рецепторы расположены и
в других областях крупных артерий грудной полости и шеи человека.
Афферентные нервные волокна из каротидного синуса и каро-
тидного тельца (клубочка или гломуса) образуют ветвь - синокаро-
тидный нерв или нерв каротидного синуса. Нервные волокна от дуги
аорты формируют отдельную ветвь вагуса только у кроликов (Ga-
nong 1998). Нервы каротидного синуса и вагусные волокна от дуги
аорты названы буферными нервами, потому что они участвуют в ме-
ханизмах удержания артериального давления в диапазоне физиоло-
гических величин, сглаживая или «буферируя, демпфируя» крайне
высокие или низкие его колебания. Более подробно об этом будет
316
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
сказано в лекции по патофизиологии артериальной гипертензии и
гипотензии.
Общие подходы к лечению нейрокардиогенного обморока
Это применение 0-блокаторов и дизопирамида
(disopyramide), поскольку эти препараты обладают мощным отрица-
тельным инотропным действием. Наряду с этим, применение тео-
филлина позволяет противодействовать внутрисердечному дейст-
вию аденозина на мускариновые рецепторы и препятствует
“синкопогенным эффектам”.
Дизопирамиды имеют сходный с прокаинамидом и хинидином
эффект с характерным антитахиритмическим действием.
Синкопа, обусловленная недостаточностью функции
вегетативной нервной системы
(нейрососудистая или нейроциркуляторная дистония - НЦД)
У людей с расстройством механизма симпатической автоном-
ной сосудосуживающей (прессорной) вазоконстрикторной регуляции
описана вегетативная дизавтономная или ортостатическая син-
копа. В обычных условиях в норме у человека после быстрого пере-
хода из позы «лежа» в позу «стоя» вследствие острого увеличения
емкости венозных сосудов наблюдается падение артериального
давления (АД) и минутного объёма кровообращения (МОК). Возника-
ет компенсаторная тахикардия и системная вазоконстрикция в ре-
зультате активации симпатической нервной системы. Упорное сни-
жение систолического АД более, чем на 20-30 мм Нд (иногда сопро-
вождающееся падением и диастолического давления более, чем на
10 мм Нд), указывает на недостаточность этого рефлекторного ме-
ханизма. Явление сопровождается обмороком и названо
“дизавтономная синкопа”. Дизавтономная синкопа наблюдается, на-
пример, при различных формах первичной и вторичной недостаточ-
ности автономной нервной системы: при синдромах Bradbury-
Eggleston'a и Shy-Draeger’a, ассоциированных с болезнью
Parkinson’a; при амилоидозе, порфирии, сирингомиелии, при tabes
dorsalis (третичный сифилис), при повреждении спинного мозга, при
алкогольной и диабетической полинейропатии; при паранеопласти-
ческих синдромах и пернициозной анемии.
Ортостатический обморок и гипотензия могут также наблю-
даться у больных с хирургически вызванной десимпатизацией и сим-
патоэктомией, например, после операции Лериша. Лекарственная
317
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ортостатическая синкопа может развиваться после употребления ан-
тигипертензивных препаратов фенотиазинов, антидепрессантов и
транквилизаторов.
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ПЕРВИЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ - ДИЗАВТОНОМИ
Описано четыре синдрома дизавтономии вегетативной нерв-
ной системы: Брэдбери-Эгглстона (Bradbury-Eggleston), Шая-Дрэгера
(Shy-Draeger), Райли-Дэя (Riley-Day), и синдром «дефицита р-
гидроксилазы дофамина». Дадим краткую характеристику этих син-
дромов.
Синдром Bradbury-Eggleston’a (идиопатическая ортостатиче-
ская гипотензия) - возникает у взрослых и пожилых людей. При этом
выявляется симпатическая и парасимпатическая недостаточность.
Иногда имеются лишь небольшие неврологические нарушения. Со-
держание норадреналина (НА) в плазме крови больше, чем в норме
и отношение НА/дофамин >1.
Синдром Shy-Draeger’a (множественная системная атрофия).
Начало в молодом или зрелом возрасте, иногда он развивается у
пожилых людей. Характерна симпатическая и парасимпатическая
недостаточность с наличием сопутствующих неврологических нару-
шений: экстрапирамидных, мозжечковых и др. Отношение
NA/дофамин >1.
Синдром Riley-Day’a (семейная вегетативная дизавтономия)
проявляется как врожденное заболевание, приводящее к прежде-
временной гибели. Отмечается недостаточность симпатической и
парасимпатической нервной системы.
Синдром дефицита p-гидроксилазы дофамина описан как
врожденное заболевание с ортостатической гипотензией вследствие
симпато-адреналовой недостаточности. Наблюдается преобладание
парасимпатической активности при нормальном потоотделении. От-
ношение НА/дофамину в крови <1.
Кардиоваскулярный обморок, независимый от состояния
нервной системы, может возникать под действием механических
причин и в результате развития аритмии сердца (дисритмические
состояния).
1). Механические причины: пороки сердца со стенозом внут-
рисердечных отверстий; расслоение или разрыв аорты, либо разви-
тие острого перикардита. При всех этих явлениях наблюдается рез-
318
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
кое снижение ударного и минутного объёма кровообращения. Гипер-
трофическая кардиомиопатия - эпизоды приступов обморока появ-
ляются уже в раннем детском возрасте или в молодом возрасте - у
спортсменов, например. Иногда у таких людей развивается синдром
«внезапной смерти». Патогенез этих явлений сложен и многообра-
зен. Обморок может возникнуть при внезапном увеличении венозно-
го возврата к сердцу, вызывающем функциональную «закупорку
сердца», например, вследствие физического перенапряжения, в ре-
зультате резкой тахикардии на фоне периферической вазодилата-
ции. Значительное увеличение толщины миокарда при его компенса-
торной гипертрофии может привести к ишемическому его поврежде-
нию и к аритмии, осложняющейся обмороком.
Обморок часто развивается у людей, страдающих диастоличе-
ской дисфункцией сердца и неспособностью желудочков сердца аде-
кватно воспринимать увеличенное наполнение кровью при интенси-
фикации рабочей (физической) нагрузки на фоне учащения ритма
сердца. Вдобавок у этих людей очень часто наблюдается перифери-
ческая вазодилатация. Наряду с этим, обморок может сопутствовать
острой ишемии миокарда также и вследствие систолической его
дисфункции. Классическое описание этого явления было сделано
ещё в 1772 году В. Эберденом: обморок возникал у больного челове-
ка во время приступа «грудной жабы» с одновременной желудочко-
вой аритмией.
У МОЛОдЫл ЛК/дси, иМеЮЩиХ апОМЗЛЬпОё СЛ1рисНие КОрО*
парных артерий, например, аномальное начало левой главной ко-
ронарной артерии из переднего синуса Вальсальвы может быть при-
чиной обморока или синдрома «внезапной смерти» при выполнении
интенсивной физической работы или во время сильного психо-
эмоционального напряжения.
Синкопа, как следствие действия «механического фактора»
может возникать при пульмонарной гипертензии вследствие спазма
артериол легких, уменьшения объёма «венозного возврата» крови к
левому предсердию и снижения наполнения левого желудочка.
Обычно обморок при этих состояниях возникает на фоне усиления
физической нагрузки. Пульмонарная гипертензия может быть ре-
зультатом эмболии легких. Если закупорка эмболами поражает бо-
лее 50% легочных артериол, то возникает тяжёлая гипоксемия, ар-
териальная гипотензия, одышка, боль в груди, тахикардия. По дан-
ным ЭКГ-исследований это явление названо синдромом «острого лё-
гочного сердца» - «сог pulmonale».
319
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Синкопа может быть первым признаком разрыва аорты у по-
жилых людей из-за кистозного некроза средней оболочки аорты
вследствие хронической артериальной гипертензии; или у более мо-
лодых людей с синдромом Марфана (врожденное нарушение струк-
туры и функции соединительной ткани с аномалией строения аор-
тальной стенки, с длинными руками и длинными «паукообразными»
пальцами рук, с высокой тонкой талией, «высокой грудной клеткой» -
pectus excavatum и астенической конституцией).
2) Дисритмические состояния - пароксизмальная тахикар-
дия, блокада сердца, синдром Морганьи-Адамса-Стокса. На электро-
кардиограмме описывается идиопатически удлиненный интервал Q-
Т -“синдром удлиненного Q-T-интервала”, а у таких людей наблю-
даются повторные эпизоды синкопы, с возможной фибрилляцией
сердца или его остановкой из-за возникновения множества политоп-
ных групповых экстрасистол, переходящих в пароксизмальную же-
лудочковую тахикардию типа “вращение на пуантах” (Torsades de
pointes). Эпизоды обморока описаны при синдроме Джервелла-Лан-
ге-Нильсена (A. JervelL, Lange-Nielsen F): врожденное нарушение
слуха и слуховой сурдомутизм, немота, удлинение интервала Q-Т на
электрокардиограмме; при синдроме Уорда-Романо (Ward O.C.-Ro-
mano С) у детей с аритмией и удлинением интервала Q-Tt но без
врожденного сурдомутизма. Синкопа может развиться во время гне-
ва, страха, в течение интенсивной физической нагрузки, т.е. в ре-
зультате весьма интенсивной симпатической и симпато-адреналовой
активации. Первичной патологией здесь предполагается нарушение
функции калиевых каналов в кардиомиоцитах желудочков сердца
При этом замедляется и расстраивается процесс реполяризациии
желудочков с явлениями преждевременной или ранней постдеполя-
ризации. Кстати, одним из наиболее эффективных методов лечения
этого состояния является хирургическое удаление левого симпати-
ческого ганглия - g. Stellatum, и введение Р-блокаторов. Таким лю-
дям противопоказаны занятия спортом. В настоящее время установ-
лено, что белковые субъединицы, составляющие К+-каналы, являют-
ся продуктом гена “human ether-a-go-go-related" - HERG. Этот ген
HERG описан у Дрозофилы. У мутантных мушек после анестезии
эфиром их ножки начинают дрожать (ether-a-go-go-related), как бы
«бегут», «потряхивают конечностями». Удлинение интервала Q-T
может быть вызвано гипокалиемией при диетической погрешности
(однообразная диета, содержащая много жидкости и белка, напри-
мер, при частом употреблении бульонов); а также применением три-
циклических антидепрессантов и некоторых антиаритмических пре-
320
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ \
паратов, либо длительным применением антигистаминных препара-
тов и эритромицина.
Описана кардиоваскулярная синкопа без участия вегетативной
нервной системы при синдроме WPW (Wolf-Parkinson-White): укоро-
ченный интервал P-R с наличием «дельта волны».
НЕКАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ ОБМОРОК
Некардиоваскулярный обморок может быть следствием:
1.	Первичной патологии центральной нервной системы: опухоли
мозга, атеросклероз с вертебро-базилярной недостаточностью
и преходящими ишемическими эпизодами нарушения мозгового
кровообращения; синдром “обкрадывания подключичного ство-
ла”; болезнь Такаясу.
2.	Временной двусторонней дисфункцией мозжечка, сопровож-
дающейся расстройством функции ствола мозга с головокру-
жением, диплопией, атаксией, расстройством речи - дизартри-
ей, слабостью или онемение конечностей и обмороком.
3.	Шейного спондилоза (остеоартроз) со сдавливанием позвоноч-
ных артерий извне.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ШОКА
Более 2000 лет тому назад, Celsus очень точно описал клини-
ческую картину постгеморрагического шока: «Когда сердце ранено,
происходит большая потеря крови, пульс затухает, цвет кожи -
чрезмерно бледный, холодный и сильно пахнущий пот, увлажняет
тело и смерть наступает быстро». Считается, что термин «шок» (to
shock - англ., или по-фламандски - shocken) начали использовать
уже в 13 веке, чтобы описать то состояние, которое возникает после
удара копьем по панцырю во время средневековых турниров.
В английскую медицинскую литературу термин «шок» был вве-
ден в 1773 году французским хирургом Henri Francois Le Огап’ом для
названия нарушений, возникающих в организме человека после ог-
нестрельного ранения. В течение длительного периода времени оп-
ределение этого термина основывалось исключительно на описании
клинических симптомов шока. Затем, после введения в медицинскую
практику метода измерения артериального давления, термин «шок»
321
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
фактически стал синонимом глубокой системной артериальной гипо-
тензии, вызванной тяжелой травмой или кровопотерей.
Представления о шоке изменились в конце 19 - начале 20 века,
когда было установлено, что при геморрагическом шоке снижается
венозный возврат крови к сердцу, и была доказана целесообраз-
ность применения инфузионной терапии для лечения шока. Стало
ясным, что шок - это не просто тяжелая артериальная гипотензия, но
прежде всего - это генерализованная гипоперфузия органов и тка-
ней.
В настоящее время под термином «шок» понимают синдром,
характеризующийся системным (распространенным) и глубоким
снижением эффективного тканевого кровотока, приводящим к
нарушениям клеточных метаболических процессов и к недоста-
точности функции жизненно важных органов. Общей патофи-
зиологической сущностью любого типа шока является тяжелая
недостаточность нутритивной (питающей ткани) функции сис-
темы микроциркуляции.
Клинически диагноз шока устанавливается при доказательстве
гипоперфузии жизненно важных органов на фоне нестабильности
гемодинамики, обычно сопровождающейся относительной (падение
артериального давления при шоке у больного с предшествующей
артериальной гипертензией) или абсолютной артериальной гипотен-
зией.
Этиология
/ - Уменьшение объема циркулирующей крови:
А.Потеря жидкости:
1	.Кровопотеря.
2	.Неукротимая рвота и профузная диарея.
З	.Усиленное выведение жидкости почками (сахарный диабет,
передозировка диуретиков).
4.Ожог, в тех случаях, когда обожженная поверхность состав-
ляет более 30% всей поверхности тела. При ожогах, охватывающих
менее 30% поверхности тела, нарушения местного водного баланса
ограничены преимущественно зоной повреждения вследствие уве-
личения сосудистой проницаемости под действием локально обра-
зующихся биологически активных веществ. При ожогах, занимающих
более 30% поверхности тела, нарушение водного баланса возникают
как местно, в поврежденных тканях, так и системно - во многих орга-
нах и тканях (вследствие гипопротеинемии из-за утечки белка плаз-
322
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
мы крови вследствие высокой сосудистой проницаемости тканей в
поврежденных участках, а также за счет действия биологически ак-
тивных веществ).
Б.Внутренняя «секвестрация» жидкости (т.е., скопление
жидкости в «третьем пространстве» - скопление внеклеточной
жидкости в тех пространствах, которые образуются в зонах
травмы или других повреждений тканей и не находятся в динами-
ческом равновесии с внутри- и внеклеточным жидкостными ком-
партментами организма. Жидкость, находящаяся в «третьем
компартменте» не теряется она лишь временно исключается из
обмена между внутри- и внеклеточным компартментами):
1.3оны переломов длинных трубчатых костей, размозжение
мягких тканей.
2.Асцит.
3	.Кишечная непроходимость.
4	.Гематоракс.
5	.Hemoperitoneum.
/	/. - Нарушение функции сердца:
1	.Инфаркт миокарда.
2	.Бради- и тахиаритмии.
3	.Острая митральная и аортальная недостаточность.
4.Разрыв межжелудочковой перегородки.
///. - Препятствие кровотоку:
1.Эмболия легочной артерии.
2	.Клапанный (напряженный) пневмоторакс.
3	.Тампонада сердца.
4	.Расслаивающая аневризма аорты.
5	.Шаровидный тромб в сердце.
IV.	- Нарушение функции центров вегетативной нервной
системы при отравлении барбитуратами, при ганглиоблока-
де и анестезии.
V.	- Повреждение спинного мозга (спинальный шок).
VI.	- Действие эндотоксина или экзотоксина.
VII.	- Системная анафилаксия.
VIII.	- Недостаточность функции эндокринных органов
(недостаточность функции коры надпочечников).
Классификация шока
1.	Кардиогеный шок.
2.	Гиповолемический шок.
3.	Дистрибутивный (перераспределительный) или вазогенный
323
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
шок.
4.	Обструктивный шок.
Патогенез шока
Изменение артериального давления при шоке
Важно помнить, что уровень артериального давления не все-
гда адекватно отражает степень нарушения функции системы крово-
обращения, особенно на начальных стадиях шока.
При кровопотере, составляющей почти 10% от ОЦК не отмеча-
ется значительного снижения как АД, так и МОК. Однако при боль-
шем уменьшении ОЦК наблюдается снижение АД и МОК. В условиях
35-45% кровопотери АД И МОК практически не определяются.
Заметим, что при увеличении объема кровопотери уровень ар-
териального давления более длительно сохраняется на уровне
близком к нормальному, по сравнению с МОК. Это объясняется тем,
что при активации симпатического отдела вегетативной нервной сис-
темы более эффективно поддерживается уровень артериального
давления, по сравнению с механизмами поддержания уровня МОК,
поскольку: МОК = УО • ЧСС; а АД = МОК • ОПС.
Учитывая, что уровень среднего артериального давления су-
щественно зависит от общего периферического сосудистого сопро-
тивления, становится понятным, почему при активации симпатиче-
ской нервной системы возможно относительно устойчивое поддер-
жания артериального давления.
Стадии шока
Патофизиологическая и клиническая характеристика шока су-
щественно изменяется при различной его выраженности. Поэтому
выделяют 3 стадии шока.
Первая стадия - обратимый или компенсированный шок.
Эта стадия характеризуется (а) нормальным функционированием
компенсаторных механизмов, активирующихся при шоке и (б) отсут-
ствием повреждения жизненно важных органов. Если шок клиниче-
ски распознается на этой стадии развития и осуществляется его
адекватная терапия, то дальнейшее развитие шока может прекра-
титься.
Вторая стадия - прогрессирующий шок - характеризуется
тем, что действие компенсаторных механизмов, активированных на
первой стадии, становится недостаточным для поддержания перфу-
324
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
зии жизненно важных органов и тканей - ЦНС и миокарда. Выражен-
ность шока постепенно увеличивается, нарушается микроциркуля-
ция и транскапиллярный обмен и страдают функции клеток различ-
ных органов и тканей. Эта стадия проявляется классической карти-
ной шока: гипотензией, тахикардией, тахипноэ, уменьшением
пульсового давления (пульс быстрый, слабый, нитевидный). Име-
ются внешние признаки чрезвычайно выраженной активации симпа-
тической нервной системы: акроцианоз, периферическая вазоконст-'
рикция и интенсивнскГпотоотделение - диафорез (у больного холод-
ные и влажные на ощупь конечности). Только очень активная тера-
пия способна предотвратить переход шока в необратимую стадию.
Однако даже при правильной и эффективной терапии возникают ос-
ложнения в виде недостаточности функции одного или нескольких
органов.
Третья стадия - необратимый шок - характеризуется тем,
что повреждение жизненно важных органов и тканей достигает такой
степени, что использование всех известных методов интенсивной
терапии шока оказывается неэффективным.
В качестве примера рассмотрим три стадии развития геморра-
гического шока.
Кровопотеря вызывает уменьшение среднего давления напол-
нения системы кровообращения. Это давление крови во всех отде-
лах системы кровообращения, которое можно измерить через минуту
после остановки сердца. Оно составляет около 7 мм рт. ст. Величина
среднего давления наполнения системы кровообращения определя-
ет объем венозного возврата крови к сердцу. Уменьшение среднего
давления наполнения системы кровообращения приводит к сниже-
нию венозного возврата крови к сердцу. Поэтому уменьшается удар-
ный объем и МОК. Падение МОК и АД приводят уменьшение капил-
лярного кровотока в органах и тканях.
Особая роль симпатической нервной системы при шоке
Снижение артериального давления приводит к низкой стиму-
ляции барорецепторов, локализованных в каротидном синусе, дуге
аорты и спланхнических сосудах. Гиповолемия также сопровождает-
ся низкой активацией рецепторов растяжения, находящихся в сосу-
дах системы низкого давления и в правом предсердии. В результате
активируется симпатическая нервная система. Кроме того, актива-
ция симпатической нервной системы является следствием гипоксе-
мического раздражения хеморецепторов кровеносных сосудов и
325
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ишемии ЦНС. Повышенная активность симпатического отдела веге-
тативной нервной системы приводит к:
•	Увеличению тонуса резистивных сосудов с повышением арте-
риального давления и перераспределением минутного объема
кровообращения.
•	Увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости
миокарда. Однако в случае значительного увеличения ЧСС
укорачивается время диастолического наполнения сердца. По-
этому МОК и АД падают.
•	Повышению тонуса венозных сосудов (особенно в печени, в
крупных венах брюшной полости, в селезенке и в подкожном
венозном сплетении) с увеличением венозного возврата крови
к сердцу.
•	Повышению освобождения адреналина из надпочечников.
•	Активации ренин-ангиотензиновой системы.
В отсутствие активации симпатической нервной системы поте-
ря всего 15-20% крови от ОЦК в течение 0,5 часа приводит к смерти,
тогда как при её активации пострадавший человек может выжить да-
же в условиях кровопотери объемом 30 - 40% от ОЦК.
Особенности изменения коронарного и мозгового кровотока в
условиях шока
Выживание организма в условиях шока ключевым образом за-
висит от сохранности сократительной функции миокарда и активно-
сти симпатической нервной системы. Сохранность сократительной
функции миокарда и активности симпатической нервной системы при
шоке определяется степенью снижения коронарного и мозгового
кровотока. Препятствуют развитию ишемии миокарда и структур
центральной нервной системы включение механизма «централиза-
ции кровообращения» и механизмы ауторегуляции коронарного и
мозгового кровотока.
Активация симпатической нервной системы повышает тонус
сосудов сопротивления. Однако степень вазоконстрикции в различ-
ных сосудистых регионах выражена неодинакова. Максимальная ва-
зоконстрикция наблюдается во внутренних органах, иннервируемых
n. splanchnicus (в печени, поджелудочной железе, кишечнике), а так-
же в коже и скелетных мышцах В то же время, не наблюдается су-
щественного повышения тонуса коронарных и мозговых сосудов.
Различная реакция сосудов сопротивления в ответ на повышение
активности симпатической нервной системы зависит от неодинаково-
го количества адренорецепторов в этих сосудах. Поэтому и возника-
ет перераспределение МОК, то есть к централизация кровообраще-
326
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ния. Сохраняется приток крови к ЦНС и миокарду ценой снижения
притока крови к кишечнику, печени, коже и мышцам сохраняется по-
ступление крови к ЦНС и миокарду.
Сохранение коронарного и мозгового кровотока обеспечивают
не только механизмы централизации кровообращения, но и меха-
низмы ауторегуляции кровотока. Коронарные и мозговые сосуды
имеют очень выраженную способность к ауторегуляции. Кровоток в
миокарде и ЦНС поддерживается на относительно постоянном, не
зависящем от колебаний артериального давления уровне, но в оп-
ределенных границах АД. Поэтому кровоток в миокарде и ЦНС со-
храняется близким к нормальному до тех пор, пока АД не падает ни-
же> 70 мм рт. ст. При дальнейшем снижении АД коронарный и мозго-
вой кровоток начинают падать пропорционально степени снижения
АД, потому что механизмы ауторегуляции не срабатывают.
Механизмы компенсации при шоке
Поддержание кровотока в органах и тканях при шоке обеспе-
чивает не только симпатическая нервная система, но и другие не
менее важные механизмы компенсации. К ним относятся:
•	Активация ренин-ангиотензиновой системы с образованием
ангиотензина-ll .^Ангиотензин II повышает тонус артериол, уси-
вливает активность симпатической нервной системы, стимули-
<iu^!fpyeT освобождение вазопрессина и альдостерона, увеличивает
сократительную активность миокарда и стимулирует освобож-
дение катехоламинов из надпочечников.
•	Поступление в кровоток вазопрессина. Вазопрессин повышает
тонус артериальных и венозных сосудов и снижает выведение
воды почками. Кроме того, вазопрессин стимулирует освобож-
дение АКТГ и кортизола.
•	Образование альдостерона, снижающего выведение натрия и
воды почками.
•	Восстановление объема циркулирующей крови. Это обеспечи-
вается как стимуляцией абсорбции жидкости из кишечника и из
интерстициальных пространств, так и уменьшением выведения
натрия и воды почками с симптомокомплексом жажды.
•	Развитие феномена «обратной стресс-релаксации» в системе
кровообращения, при которой наблюдается сокращение ве-
нозных сосудов в ответ на уменьшение внутрисосудистого
объема крови, что поддерживает адекватность заполнения
кровью кровеносных сосудов.
Таким образом, компенсаторные реакции, возникающие при
шоке, направлены главным образом на (1) поддержание достаточно-
327
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
го уровня коронарного и мозгового кровотока, необходимого для со-
хранения насосной функции сердца и активности симпатической
нервной системы; (2) поддержание МОК посредством увеличения
частоты сердечных сокращений и повышения сократимости миокар-
да; и (3) поддержание (восполнение) эффективного объема внутри-
сосудистой крови посредством веноконстрикции и поступления ин-
терстициальной жидкости в капилляры.
Механизмы декомпенсации при шоке
В стадию прогрессирующего шока происходит постепенное по-
вреждение структур системы кровообращения и структур централь-
ной нервной системы. Возникают порочные круги, способствующие
прогрессированию шока и развитию дисфункции различных органов.
Охарактеризуем важнейшие механизмы декомпенсации при
шоке.
1	. Снижение сократительной активности миокарда
Когда МОК и АД падают до достаточно низкого уровня, меха-
низмы централизации кровообращения и ауторегуляции коронарных
сосудов оказываются неспособными поддерживать кровоток в мио-
карде, соответствующий метаболическим запросам миокарда. Мета-
болизм в миокарде нарушается и снижается его сократительная спо-
собность. В результате еще больше снижается МОК. Формируется
«порочный круг», благодаря чему шок становится все более и более
глубоким. Необходимо помнить о том, что снижение диастолического
давления крови усугубляет нарушение коронарного кровотока в су-
бэндокарде у пациентов с ишемической болезнью сердца. Это явля-
ется одной из причин, увеличивающих процент смертности при шоке,
возникающем у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий.
Снижение коронарной перфузии может быть обусловлено так-
же лейкотриенами и фактором активации тромбоцитов, образующи-
мися при шоке, а также блокадой микрососудов сердца микротром-
бами вследствие развития ДВС-синдрома.
Сократительная активность миокарда при шоке снижается не
только вследствие уменьшения коронарного кровотока, но и из-за
образования «факторов депрессии миокарда». Один из таких факто-
ров образуется в поджелудочной железе вследствие ее ишемии.
Этот фактор оказывает отрицательное инотропное действие. Кроме
того, он нарушает функцию РЭС и вызывает вазоконстрикцию рези-
стивных сосудов кишечника. Важным «фактором депрессии миокар-
да» является фактор некроза опухоли и, возможно, другие провос-
328
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
палительные цитокины. Фактор некроза опухоли вызывает образо-
вание в кардиомиоцитах индуцированной изоформы NO-синтазы.
Эта изоформа NO-синтазы образует большие количества NO, по-
давляющие активность дыхательных ферментов митохондрий.
2	.Снижение тонуса сосудов сопротивления и тонуса вен
На экспериментальных моделях геморрагического шока уста-
новлено, что расстройство микроциркуляции с явлением «раскры-
тия» прекапиллярных сфинктеров является одним из признаков пе-
рехода шока в необратимую стадию.
При значительном снижении МОК и АД возникает ишемия дка-
„ней ЦНС, потому что механизмы централизации кровообращения и
ауторётуляции мозгового кровотока не могут обеспечить в этих усло-
виях поддержание кровотока в ЦНС. Вследствие ишемии нарушает-
ся метаболизм в вазомоторном центре и он постепенно теряет свою
активность. Уменьшение активности центральных отделов симпати-
ческой нервной системы с последующим снижением тонической
симпатической импульсации при шоке может зависеть и от повы-
шенного образования эндогенных опиоидных пептидов. Недостаточ-
ность компенсаторной вазоконстрикции сосудов сопротивления
вследствие снижения активности симпатической нервной системы
при шоке способствует падению артериального давления, усугубля-
ет ишемию миокарда и ЦНС и облегчает транссудацию жидкости из
капилляров в интерстициальную ткань. В механизмах снижения со-
судистого сопротивления при шоке играют роль также (1) образова-
ние веществ с вазодилятаторными свойствами (оксид азота и ряд
метаболитов арахидоновой кислоты), (2) истощение запасов катехо-
ламинов в нервных окончаниях, (3) накопление в тканях метаболитов
с вазодилятаторными свойствами.
Снижение тонуса вен вследствие недостаточной тонической
импульсации по симпатическим нервам и синергичного действия ва-
зодилятаторных веществ различного происхождения приводит к
уменьшению венозного возврата крови к сердцу и способствует па-
дению МОК.
З	.Уееличение сосудистой проницаемости и развитие «сладж-
феномена»
При шоке вначале наблюдается повышение тонуса артериол и
венул вследствие активации симпатоадреналовой системы. Это
приводит к уменьшению капиллярного кровотока. Уменьшается дос-
тавка кислорода к тканям, возникает гипоксия и стимулируется ана-
329
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
эробный гликолиз. Вследствие этого развивается метаболический
ацидоз с явлением лактацидемии. Из-за ацидоза снижается тонус
артериол, а тонус венул при этом остается повышенным. В резуль-
тате кровь может поступать в капилляры, но отток крови из них за-
труднен. Капиллярный кровоток замедляется. Увеличивается давле-
ние крови в капиллярах. Это вызывает транссудацию жидкости в
тжрнй. Наряду с этим гипокЪическбе^ктврежденй^^	капил-
ляров и действие активированных лейкоцитов, ИЛ-1, ФНО, ФАТ и
лейкотриенов приводят к распространенному повышению сосуди-
стой проницаемости и к экссудации. Объем внутрисосудистой жид-
кости уменьшается, снижается ОЦК, что способствует падению ве-
нозного возврата к сердцу и уменьшению МОК. Выход жидкости из
капилляров в ткани и увеличение содержания фибрина в крови уве-
личивают вязкость крови и вызывают развитие сладж-феномёна.
Возрастанию вязкости крови способствуш снижение Деформируемо-
сти эритроцитов, обусловленное перекисным окислением липидов их
мембран под действием АФК. В результате повышения вязкости кро-
ви еще больше уменьшается венозный возврат крови к сердцу.
4	.Развитие ДВС-синдрома
Механизмы: (а) гипоксическое повреждение эндотелия приво-
дит к утрате атромбогенных свойств эндотелия и к приобретению им
протромбогенных свойств, (б) ИЛ-1 и ФНО вызывают уменьшение
образование в эндотелии тромбомодулина и активатора плазмино-
гена тканевого типа, а также увеличивают образование’фактора- ак-
тивации тромбоцитов, ингибитора активатора плазминогена и при-
водят к синтезу тканевого фактора, (в) При сокращении эндотелио-
цитов, некрозе и апоптозе некоторых из них, обнажается субэндоте-
лиальная базальная мембрана, богатая коллагеном, что вызывает
активацию фактора Хагемана и активацию динамических свойств
тромбоцитов. Поэтому в различных органах и тканях, в том числе в
миокарде и ЦНС может наблюдаться возникновение тромбов.
5	. Действие активированных нейтрофилов
Активация нейтрофилов при шоке обусловлена образованием
фактора активации тромбоцитов, лейкотриена В4, анафилатоксинов
С5а и С5а-дезаргинин, а также комплексов С5Ь-9. Активированные
нейтрофилы освобождают эластазу и катепсин G. Эти протеолити-
ческие ферменты стимулируют свертываемость крови и тромбоциты.
Активированные нейтрофилы освобождают также активные формы
кислорода. Они окисляют ингибиторы протеиназ. При этом ингибито-
330
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ры протеиназ теряют свои функциональные свойства. В результате
увеличивается активность протеиназ в плазме крови. Кроме того, ак-
тивированные нейтрофилы могут агрегировать, а образовавшиеся
агрегаты блокируют микрососуды в различных органах.
6	.Ишемия кишечника и развитие синдрома бактериальной
транслокации
При шоке вследствие ишемии нарушается барьерная функция
слизистой оболочки кишечника. Поэтому бактерии, находящиеся в
кишечнике, и продукты их жизнедеятельности могут поступать в
лимфатические сосуды кишечника и в портальный кровоток. Это яв-
ление получило название «бактериальной транслокации». Бактери-
альная транслокация может происходить трансцеллюлярно, т.е. че-
рез поврежденные клетки кишечного эпителия, и парацеллюлярно,
т.е. через промежутки между поврежденными эпителиальными клет-
ками. Если нарушена защитная функция печени, бактерии и эндоток-
син попадают в системный кровоток. Активация липополисахаридом
купферовских клеток печени и/или моноцитов крови вызывает обра-
зование цитокинов, в частности, ИЛ-1 и ФИО. Эти цитокины способ-
ны прямо снижать сократительную функцию миокарда и, кроме того,
они участвуют в развитии ДВС-синдрома.
7	.Нарушение функции РЭС
РЭС представлена резидентными макрофагами печени, селе-
зенки, легких, костного мозга, и перитонеальной полости. Их функция
состоит в распознавании и удалении бактерий, стареющих клеток
крови, денатурированных протеинов, фибрина и активированных
факторов системы свертывания крови. При шоке функция РЭС на-
рушается прежде всего вследствие гипоперфузии печени и селезен-
ки. Нарушение функции РЭС может способствовать попаданию бак-
терий в кровоток - бактериемия из-за развития синдрома бактери-
альной транслокации.
в.Развитие синдрома «системного воспалительного ответа»
Ишемическое повреждение тканей при шоке вызывает образо-
вание провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО и ИЛ-1.
Действие цитокинов приводит к повсеместному образовании} и исво-
бождению различных медиаторов воспаления. Это приводит к вазо-
дилятации, к уменьшению сократительной функции миокарда, к на-
рушению микроциркуляции с повреждением эндотелия, к возникно-
вению микроэмболов и артериовенозному шунтированию крови, а
331
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
также к нарушению утилизации кислорода клетками тканей. Как
следствие этого, развивается еще более глубокая гипоксия.
Нарушение функции органов и тканей при шоке
Повреждение функции клеток при шоке обусловлено, прежде
всего, прогрессирующим нарушением функции митохондрий. Причи-
нами этого являются: 1) ингибирование активности дыхательных
ферментов митохондрий и 2) повреждение мембраны митохондрий
под действием АФК, а также под действием продуктов деградации
липидов с детергентными свойствами (неэстерифицированные сво-
бодные жирные кислоты, ацилкарнитин и лизофосфолипиды).
Некроз и апоптоз при шоке наблюдаются в различных органах
и тканях, но определенные органы особенно чувствительны к шоку.
Такие органы называются «шоковыми». В первую очередь шоковым
органам являются легкие и почки, а во вторую - печень, так как она
менее чувствительна к гипоксии и действию токсических факторов.
Синдром острого респираторного дистресса, ранее известный
как «шоковое легкое», характеризуется нарушением процесса газо-
обмена в легких с развитием гипоксемии, уменьшением растяжимо-
сти ткани легких, уменьшением остаточного объема легких, увеличе-
нием легочного сосудистого сопротивления, развитием воспаления и
отека в легких, а также увеличением вероятности развития инфекци-
онного поражения легких. Эти изменения вызваны (1) образованием
микротромбов в системе микроциркуляции легких вследствие ДВС-
синдрома, (2) повреждением ткани легких активированными нейтро-
филами, (3) нарушением образования сурфактанта в альвеолах, (4)
увеличением сосудистой проницаемости из-за повреждения эндоте-
лия капилляров легких и повреждения эпителия альвеол, (5) образо-
ванием цитокинов резидентными макрофагами легких.
Наиболее часто синдром острого респираторного дистресса
возникает при септическом шоке. Выделяют три фазы течения этого
синдрома. Первая - ранняя экссудативная фаза (24 - 96 часов) ха-
рактеризуется гибелью альвеолоцитов I типа, возникновением мик-
роателектазов,^'набуханием'эндотелиоцитов и появлением участков
отека с на»Фплением белка и фибрина. Развитие этой фазы обу-
словлено главным образом активацией нейтрофилов под действием
системы комплемента. Вторая, пролиферативная фаза, характери-
зуется^образованием гиалиновых мембран и быстрой пролифераци-
ей альвеолоцитов II типа. Хроническая, поздняя фаза, характеризу-
ется развитием фиброза легких.
332
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
«Шоковая почка» - симптомокомплекс уменьшения скорости
гломерулярной фильтрации, нарушения концентрационной способ-
ности почек с олигурией или анурией и с увеличением содержания
креатинина и мочевины в плазме крови. Особенно сильно поврежда-
ется эпителий почечных канальцев. Эти клетки имеют очень высокий
уровень метаболизма вследствие специфики выполняемой ими
функции. Поэтому гипоксия почек вызывает некроз эпителия почеч-
ных канальцев. Эпителий отслаивается от базальной мембраны и
закупоривает просвет канальцев почек.
«Шоковая печень» характеризуется прогрессирующим увели-
чением содержания билирубина в плазме крови, выраженным уве-
личением печеночной трансаминазы в плазме крови, уменьшением
захвата аминокислот гепатоцитами и уменьшением синтеза белка,
уменьшением освобождения глюкозы в кровь с развитием гипогли-
кемии. Некроз печеночных клеток при шоке обусловлен гипоксией и
одновременным действием токсинов, поступающих в большом коли-
честве в печень из желудочно-кишечного тракта и селезенки по пор-
тальным сосудам.
Необратимый шок
После возникновения выраженного повреждения миокарда, ва-
зомоторного центра, легких и других органов шок переходит в необ-
ратимую стадию. Применение любых методов терапии на этой ста-
дии оказывается неэффективным.
Септический шок
Согласно современной мировой статистике септический шок
является главной причиной смерти больных, находящихся в отделе-
ниях интенсивной терапии. Летальность при этом типе шока состав-
ляет 30 - 75%.
Терминология:
1. Септицемия (бактериемия) - наличие в крови микроорга-
низмы. Термин используется редко.
2.«Синдром системного воспалительного ответа» - это
генерализованная реакция организма в ответ на действие различных
флогогенов, приводящая к снижению потребления кислорода клет-
ками различных органов и тканей, к уменьшению содержания в них
АТФ и, как следствие - к повреждению клеток.
333
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Диагноз «синдром системного воспалительного ответа»
устанавливается при наличии не менее двух клинических призна-
ков:
-	температура тела выше 38°С или ниже 36°С;
-	ЧСС больше 90 в минуту;
-	тахипное (ЧД больше 20 в минуту или Ра СО2 меньше 32 мм
рт. ст.);
-	содержание лейкоцитов более 12х109/л или менее 4х109/л,
либо в лейкоцитарной формуле присутствует более 10% незрелых
форм лейкоцитов.
3	.Сепсис - системная ответная реакция организма на инфек-
цию или «синдром системного воспалительного ответа», вызванный
конкретными инфектагентами («доказанная инфекция», согласно
принятой терминологии). Диагноз сепсиса основывается на тех же
критериях, что и при диагностике «синдром системного воспали-
тельного ответа» при этом инфекция признается в качестве доказан-
ной причины этого синдрома.
4	.Глубокий (тяжелый) сепсис - сепсис, сопровождающийся
дисфункцией органов, гипоперфузией тканей или артериальной ги-
потензией. Проявления гипоперфузии тканей включают лактатаци-
доз, олигурию либо острое нарушение функции мозга, но только ими
не ограничиваются.
5	.Септический шок - это тяжелое течение сепсиса, характе-
ризующееся развитием артериальной гипотензии (систолическое
давление менее 90 мм рт.ст., либо оно снижено на 40 мм рт.ст. по
сравнению базальным уровнем АД - с тем уровнем АД, которое
имелось у человека до возникновения септического шока), несмотря
на адекватную инфузионную терапию с наличием клинических при-
знаков гипоперфузии органов и тканей, аналогичных таковым как и
при глубоком сепсисе. У пациентов, которым вводят инотропные
препараты и вазопрессорные вещества артериальной гипотензии
может не наблюдаться.
6	.«Синдром множественной дисфункции органов» - со-
стояние при котором нарушена функция не менее двух органов у
остро заболевших пациентов, что требует оказания терапевтической
помощи для поддержания их гомеостаза.
Некоторые особенности патогенеза септического
(эндотоксинового) шока
Эндотоксиновый шок встречается почти в 70% случаев всех
форм септического шока. Его возникновение обусловлено действием
334
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
эндотоксина, образующегося грамотрицательными бактериями. Сеп-
тический шок может быть вызван также структурными компонентами
стенки разрушенных грамположительных микроорганизмов, напри-
мер, полисахаридами и липотейхоевой кислотой и экзотоксинами
микроорганизмов.
Эндотоксин представляет собой липополисахарид бактериаль-
ной стенки, освобождающийся после разрушения бактерии. ЛПС со-
стоит из липида А, окруженного специфическими бактериальными
олигосахаридами.
Считается, что биологическая активность ЛПС связана с липи-
дом А. ЛПС взаимодействует	находящимся на моноци-
тах/макрофагах, и нейтрофилах. В крЙ5и имеется особый белок, на-
зываемый ЛПС-связывающим протеином. Он образуется гепатоци-
тами и облегчает взаимодействие ЛПС с CD14. В крови также имеет-
ся растворимая форма CD14, с которой может связываться ЛПС. Та-
кой комплекс затем взаимодействует с эндотелиоцитами, так как на
их поверхности не экспрессирован CD14.
Недавно установлено, что важная роль в распознавании бак-
териальных продуктов, вызывающих септический шок, принадлежит
особым рецепторам «pattern recognition receptors» (PRR). К этому
семейству рецепторов относится и CD14. Рецепторы PRR-семейства
распознают высококонсервативные структурные элементы микроор-
ганизмов, которые являются постоянными для каждого конкретного
класса микробов. Эти структурные элементы называются «pathogen-
associated molecular pattern» (РАМР). Примерами таких высококон-
сервативных структурных элементов являются ЛПС, бактериальный
липопротеин, пептидогликан, липотейхоевая кислота и др. Исключи-
тельно важная роль в распознавании PAMPs отводится одной из
групп PRR, получивших название «Toll-like receptors».
Взаимодействие ЛПС и других структурных элементов микро-
организмов, относящихся к «pathogen-associated molecular pattern», с
моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и эндотелиоцитами, вы-
зывает в этих клетках активацию тирозиновых протеинкиназ и мито-
генактивируемых протеинкиназ, а также повышает в них продукцию
активных форм кислорода. Далее, это приводит к активации особых
факторов транскрипции - NF-kB и NF-интерлейкина-б. Названные ак-
тивированные факторы транскрипции мигрируют в ядро, и активиру-
ют ряд генов, продукты которых запускают развитие «системного
воспалительного ответа». Клетки, активированные ЛПС, начинают
Синтезировать ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, интерферон-гамма и фактор
некроза опухоли. Кроме того, ЛПС вызывает образование фактора
335
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
активации тромбоцитов, лейкотриенов, липоксинов, тканевого фак-
тора и других биологически активных веществ.
Действие провоспалительных цитокинов приводит к следую-
щим изменениям:
1	.Снижается тонус резистивных сосудов и уменьшается АД
главным образом вследствие увеличения образования NO и проста-
циклина в эндотелиоцитах.
2	.Развивается ДВС-синдром из-за потери атромбогенных
свойств эндотелия и образования тканевого фактора моноцитами,
нейтрофилами и эндотелиоцитами.
3	.Снижается сократительная функция миокарда вследствие
ингибирования митохондриальных ферментов в кардиомиоцитах и
образования микротромбов в системе микроциркуляции.
Некоторые особенности патогенеза спинального шока
Сразу после повреждения спинного мозга артериальное дав-
ление кратковременно повышается. Затем быстро развивается ар-
териальная гипотензия, что обусловлено прекращением поступления
импульсов по симпатическим нервным волокнам к органам и тканям,
расположенным ниже уровня поврежденного сегмента. При повреж-
дении спинного мозга, локализованного выше уровня сегмента Т1,
развивается прогрессирующая брадикардия, переходящая в полную
блокаду сердца и снижается температура тела почти до 34°С. Эти
изменения получили название «спинального шока». Системное со-
судистое сопротивления у таких пациентов снижено, а МОК - норма-
лен или даже увеличен.
Синдром раздавливания (размозжения), crush-syndrome
Синдром раздавливания (синдром сдавливания, синдром
травматического токсикоза, синдромы ограниченного сдавливания
тканей, compartmental syndromes - “компартментальные синдромы”)
возникает вследствие сдавливания мягких тканей определенных
мышечных групп или «отделов» - компартментов. Если не присту-
пить к своевременному лечению этих синдромов, то могут возникать
жизненно опасные осложнения с системными эффектами из-за рас-
пространенного некроза мышц.
Определение
Мускулатура конечностей человека состоит из определенных
групп мышц, имеющих свои жесткие, неподатливые оболочки (фас-
ции) или влагалища. Каждая группа мышц имеет отдельное крово-
336
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
снабжение и иннервацию. В результате формируются ограниченные
мембранами отделы или “компартменты". “Компартментный син-
дром” (CS) возникает тогда, когда увеличивается интерстициальное
давление в пределах отдельного мышечно-фасциального компар-
тмента. При этом нарушается микроциркуляция в мышцах и рас-
страивается нейромышечная функция.
Crush-syndrome впервые был описан Bywaters и Trueta в 1941
году у людей, пострадавших в результате бомбардировки немецкими
фашистами английских городов. После извлечения людей из-под об-
ломков зданий, разрушенных во время бомбардировки, и освобож-
дения частей их тела от действия давящих предметов, кровообра-
щение в поврежденных тканях возобновлялось, после чего у них
развивались расстройства системного кровообращения по типу шо-
ковой реакции - фаза или стадия нарастающего отека и гемо-
динамических расстройств. Эта фаза наиболее выражена в пер-
вые часы и в последующие 2 - 3 дня после восстановления кровооб-
ращения в сдавленной конечности. Если человек выживал, то с 3 - 4
дня и в течение последующих двух недель возникает синдром ост-
рой почечной недостаточности - вторая стадия crush-
syndrome. Эта стадия может продолжаться до двух месяцев. И, на-
конец, в течение всех этих промежутков времени и до 2 - 3 месяцев
интенсивно протекают процессы восстановления нарушенной функ-
ции и структуры поврежденных тканей с остаточными местными на-
рушениями: остеомиелит, нагноение мягких тканей, контрактура,
рубцевание и т.д. - третья фаза или стадия “синдрома раздавлива-
ния” - стадия местных изменений.
Основной причиной CS является увеличение объема мышеч-
ной ткани в результате ее отека, вызванного механической травмой
или ишемическим повреждением.
CS может проявляться в острой или хронической форме. Хро-
нический CS часто вторичен в ответ, например, на чрезмерную ги-
пертрофию мышцы, когда функциональные процессы и структурные
изменения, приводящие к гипертрофии, происходят в пространстве,
ограниченном жесткой фасциальной мембраной. Встречается у
спортсменов-атлетов. Хронический CS главным образом характери-
зуется болевым синдромом. Мышечная боль в конечностях с гипер-
трофированными мышцами, располагающимися в тесном фасци-
альном ложе, в условиях покоя постепенно ослабляется.
Этиология CS
1.	Ишемия мышечной ткани.
2.	Переломы берцовых костей.
337
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
3.	Размозжение, раздавливание мягких тканей.
4.	Форсированный и длительный пеший переход-марш.
5.	Кровоизлияние и образование гематомы в мышцах.
6.	Укус змей.
7.	Продолжительное сдавливание тканей жгутом или специ-
альными “противошоковыми брюками”.
8.	Сдавливание мягких тканей стоп тесной обувью.
9.	Сдавливание тканей тела тесной одеждой и поясами.
Основные патогенетические события при CS
Нормальное прекапиллярное давление в системе микроцирку-
ляции мышц обычно составляет около 25 мм рт. ст., посткапилляр-
ное - 16 мм рт.ст. Перфузия тканей, таким образом, поддерживается
градиентом давления крови, составляющим в среднем около 9 мм
рт.ст. Полное прекращение перфузии мышечной ткани в конечностях
наступает при внешнем сдавливании этой ткани, когда величина
внешнего давления оказывается выше диастолического давления
крови. Для руки - это выше 64 мм рт.ст., а для икроножной мышцы -
ниже 35 мм рт.ст. Поэтому возникает «компартментальная» ишемия,
которая может привести к гибели мышечных клеток даже тогда, ко-
гда дистальный пульс ещё вполне достаточен, чтобы его можно бы-
ло определить методом пальпации.
Доказано, что переход на анаэробный метаболизм в мышцах
определяется не абсолютной величиной объема тканевой перфузии,
а градиентом между средним артериальным давлением и компар-
тментальным давлением - величиной артериального давления в со-
ответствующем мышечном компартменте. Если этот градиент мень-
ше 30 мм рт.ст. в здоровой мышце или меньше 40 мм рт. ст. в трав-
мированной мышце, то начинаются ишемические явления и вслед-
ствие гипоксии метаболизм в ткани переходит на анаэробный глико-
лиз.
Экспериментально доказано, что менее чем через 15 минут по-
сле сдавливания конечности развивается «компартментальная ги-
пертензия» и возникают ишемические расстройства нервной регуля-
ции мышц. Ранняя терапия нормализует функцию этой ткани. Дли-
тельная компартментальная гипертензия приводит к гибели клеток.
Из погибших миоцитов через 2 - 4 часа после ишемизации мышц на-
чинают высвобождаться миоглобин и ионы калия.
Через 12 часов после ишемизации нервные элементы и мы-
шечные клетки в этой ткани погибают. Кроме того, ишемическое по-
338
РАЗДЕЛ 12: ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
вреждение клеток может иметь место не только при гипоперфузии
тканей, но и после восстановления притока крови и кровообращения
в этой ткани - реперфузии. Вследствие местного образования боль-
ших количеств активных форм кислорода и избыточного поступления
ионов кальция в поврежденные клетки развиваются признаки «ре-
перфузионного синдрома». Увеличивается внутриклеточное содер-
жание АМФ. АМФ распадается до аденозина, инозина и гипоксанти-
на. При этом из-за ишемии энзим ксантиндегидрогеназа превраща-
ется в ксантиноксидазу. Ксантиноксидаза катализирует превраще-
ние гипоксантина в ксантин, с образованием супероксида. Образует;
ся ряд активных форм кислорода, проявляющих мембранотоксиче-
ское, действие и повреждающих белки и нуклеиновые кислоты. Раз-
вивается местная гиперосмолярносТп ткани. В результате усилива-
ется формирование^те^, уровень компартментальной гипертензии
возрастает и <деб£губляется гипоперфузия ткант/Г CS чаще всего ха-
рактерен для травматических повреждений голеней. Значительно
реже синдромы CS возникают при повреждении мягких тканей бедра,
ягодиц, рук или предплечья. Почему это так?
Прежде всего потому, что острая сосудистая недостаточность
чаще всего возникает именно в области голеней. Наиболее частая
компартментальная гипертензия наблюдается после переломов
большеберцовой кости и размозжения (crush) мягких тканей голеней.
Фасции голеней - это очень прочные и неподатливые биологические
мембраны, а мышечная масса относительно крупная. Компартменты,
например, бедра более податливы и более массивны, обширны. По-
этому при отеке мышц бедра скопление отечной жидкости должно
быть весьма значительным, чтобы вызвать сдавливание ткани и
привести к падению градиента перфузии ткани до критического
уровня, на котором и появляется гипоперфузия мягких тканей.
339
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
Раздел
13
Патогенное действие на орга-
низм неионизирующей и
ионизирующей радиации
С момента открытия радиоактивности человечество получило
в свои руки замечательное и весьма полезное средство, но одно-
временно опасное и страшное оружие массового поражения всего
живого на Земле. Достаточно вспомнить об основных последствиях
атомной бомбардировки американцами японских городов Хиросима
и Нагасаки в 1945 году,.применение ими «тактического» ядерного
оружия при вторжении в Югославию, чтобы представить себе всю
опасность ионизирующей радиации для жизни человечества. После
этих событий была установлена не только массовая гибель людей,
но в последующем учащение случаев возникновения опухолевых
поражений, замедление роста и развития плода при беременности,
замедление умственного развития детей после рождения, возникно-
вение различных видов уродства и лейкемии. Аварии на ядерных
атомных станциях в Виндскале (Уиндскейл) (Англия) в 1957 году, на
Трёхмильном острове в Пенсильвании (США) в 1979 году, авария на
атомной электростанции «Сен-Лоран» в 1980 году во Франции, ава-
рии на различных научных и научно-технических объектах в бывшем
СССР и ядерная катастрофа на атомной электростанции в Чернобы-
ле в 1986 году подвергли огромные массы людей не только прямому
повреждающему действию ионизирующей радиации, но и страху за-
340
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
болеть раком или другими тяжкими недугами. Тем не менее это
опасное для животных организмов средство имеет самые замеча-
тельные свойства, которые делают его незаменимым при изучении
тайн природы, окружающей человека, и его самого, а также оно ши-
роко используется в диагностических и лечебных целях. Одно из
опасных для человека свойств ионизирующей радиации - это спо-
собность прямого повреждающего действия на клетки и на её ядер-
ный материал, вызывающего эффект мутагенности. Ионизирующая
радиация действует на человека практически со всех сторон через
всепроникающие космические лучи, через радионуклиды, которые
повсеместно распространены на земле, например, в виде газа радо-
на, через облучение человека в процессах рентгеновской и радио-
изотопной диагностики или в ходе лечения некоторых злокачествен-
ных опухолей. Если только в отдельных регионах мира, например, в
некоторых штатах Индии, люди постоянно живут в окружающей сре-
де с высоким фоном естественной ионизирующей радиации, то в
конце 20 века и в 21 веке всё человечество вынуждено жить в атмо-
сфере неуклонного накопления радиоактивных отходов и нарастаю-
щего радиационного загрязнения планеты Земля. На человека иони-
зирующая радиация может воздействовать как из внешних, так и из
внутренних источников. Внешние источники радиоактивного излуче-
ния - это естественная радиация воздуха и Земли, космические лу-
чи, фоновая радиация атомных электростанций, ядерного оружия и
радиоактивных материалов, используемых в технике и медицине.
Космические лучи галактического и солнечного происхождения яв-
ляются постоянными источниками естественной радиации. Их про-
никновение к поверхности Земли облегчается исчезновением или
уменьшением толщины озонового слоя атмосферы - «озоновые ды-
ры», поглощающего большую часть космических лучей, потому что
основные следствия биологического и иного действия космических
лучей обусловлены их ультрафиолетовым спектром. Естественная
радиация составляет около 80% от всех видов радиации, действую-
щей на человека. Остальные 20% имеют техногенное происхожде-
ние - потребление продуктов питания, содержащих радионуклиды
или источники радиоактивного излучения, используемые в практике
врачей и стоматологов. Космические лучи имеют частоту колебаний
около 1027 герц, ультрафиолетовые лучи - 1015 - 1018 герц. Ультра-
фиолетовые лучи имеют небольшую проникающую способность. Они
могут повреждать только поверхность кожи человека, а также склеры
и роговицу глаз. Их длительное воздействие может привести к раз-
341
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
витию рака кожи у людей белой расы, вызвать помутнение хрустали-
ка глаза (катаракту), а иногда и меланому глаза.
Внешние источники радиоактивного и ионизирующего излуче-
ния - это те радиоактивные вещества, которые попадают в организм
человека из воздуха, воды, пищи и через кожные покровы. Радиоак-
тивное излучение, вызывающее патологию человека, принято под-
разделять на две формы: а) электромагнитное излучение - рентге-
новские лучи и потоки гамма-лучей; и б) потоки энергетически заря-
жённых (электроны, протоны, альфа- и бета-частицы, ядра химиче-
ских элементов, тяжелые ионы, пи-мезоны) и незаряжённых (нейтро-
ны) элементарных частиц. Все эти виды ионизирующей радиации
воздействуют на клетки животного организма путём переноса своей
энергии на атомы и молекулы, входящие в состав клеток, органов и
тканей, то есть живой материи. Они могут вызвать ионизацию ато-
мов или молекул, «выбивая» электроны из их орбиталей. Они также
могут «передвигать электроны» на более отдалённые от ядер орби-
тали и вызывать возбуждение молекул. Следствием этого является
ионизация молекул и атомов по типу цепных реакций. Состояние ио-
низации и возбуждения (активации) молекул и атомов делает их не-
устойчивыми. Возникают вторичные физико-химические реакции, при
которых наибольшее биологическое действие обусловлено эффек-
тами ионизации. Вот поэтому радиация и получила название иони-
зирующей. Проникающая способность в живую ткань различных ви-
дов ионизирующей радиации неодинакова. Например, альфа-
частицы (ядра гелия, состоящие из двух протонов и двух нейтронов)
легка задерживаются бумагой или одеждой; бета-частицы (поток
электронов йли позитронов, которые испускаются при бета-распаде
ядер) могут задерживаться кожей человека, тогда как гамма-лучи
(гамма-кванты) легко проникают через всё тело человека и даже че-
рез толщу металлов. Электроны при бета-распаде являются отрица-
тельно заряжёнными частицами, которые испускаются при превра-
щении нейтрона в протон, а положительно заряжённые бета-
частицы, позитроны, испускаются также при внутриядерном превра-
щении протона в нейтрон, но по другому, чем при электронном излу-
чении механизму. Облучение человека может быть вызвано дейст-
вием радиоактивных изотопов - атомов с ядрами, имеющими одина-
ковое число протонов, но различное количество нейтронов. Изотопы,
попавшие в животный организм, вызывают внутреннее облучение.
Ядра всех изотопов химических элементов относятся к группе ра-
дионуклидов. Радионуклиды бывают стабильными и нестабильны-
ми. Нестабильные радионуклиды всё время превращаются в раз-
342
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
личные формы, например, уран-238 превращается в торий-234, а то-
рий-234 - в протактиний-234.
Основные виды радиации, воздействующей на человека - это
неионизирующая и ионизирующая радиация.
Неионизирующая радиация - это звуковое, ультразвуковое и
инфразвуковое излучение, возникающее из естественных (гроза, об-
валы, ураган, шторм, извержения вулканов и т.п.) и техногенных ис-
точников. Так, инфразвук, возникает при работе различных транс-
портных средств (автотранспорт, морские суда, железнодорожный и
воздушный транспорт) или при работе компрессорных установок,
доменных печей, кислородно-конверторных печей и т.д. Частота
волновых колебаний от 2 до 16 герц (около 82- 133 децибелл). При
работе мартеновских печей и различных дорожных машин возникает
наряду с инфразвуком и инфранизкочастотный звук (2-125 герц или
82-112 децибел); при работе электродуговых печей, гражданской
или военной техники (тягачи, гусеничные тракторы, танки, порталь-
ные краны, турбинные установки, экскаваторы, автопогрузчики и др.)
генерируется низкочастотный звук частотой от 31,5 до 125 герц. Если
на человека действует звуковое давление от 60 до 140 децибел, то
заметных патофизиологических эффектов у обычных людей не на-
блюдается. Исключение составляют высокочувствительные люди,
например, те, кто страдает различными неврозами. Увеличение зву-
кового давления до 140 - 180 децибел вызывает опасные поврежде-
ния физиологических функций, а при действии инфразвука свыше
180 - 200 децибел человек может погибнуть.
Неионизирующая радиация может характеризоваться низко-
частотным электромагнитным излучением с большой длиной волны:
электрический ток, радиоволны, волны радарных установок (106 -
1011 герц), действие которых вызывают, например, тепловые эффек-
ты и развитие катаракты; микроволновое излучение (109 - 101° герц)
также может вызвать катаракту; инфракрасное излучение (1011 - 1014
герц) и ультрафиолетовые лучи (1015 - 1018 герц) вызывают ожоги и
канцерогенез; излучение видимого глазом спектра (1015 герц), в том
числе и лазерное, вызывает ожог сетчатки глаза, повреждение кожи
и других тканей. Установлено, что неионизирующее излучение вы-
зывает вибрацию и вращение атомов в биологических молекулах,
коротковолновое и высокочастотное излучение может ионизировать
некоторые биологические молекулы и даже выбивать из них элек-
троны, то есть приводить к образованию свободных радикалов.
343
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
Ионизирующее излучение
Научные исследования последних десятилетий доказывают,
что жизнь на Земле возникла около 3,2 - 3,5 млрд лет тому назад.
На протяжении всех этих периодов времени эволюция биосферы
протекала на фоне влияний ионизирующего излучения. На Земле с
самых первых моментов её рождения как планеты и до нынешнего
времени никогда не было мест, свободных от радиоактивных изото-
пов или от постоянного влияния ионизирующего излучения. Естест-
венно, уровни ионизирующего излучения, воздействующего на раз-
личные зоны Земли, постоянно колеблются. Итак, различают внеш-
нее облучение, когда источник находится вне организма, и внутрен-
нее, когда радиоактивные вещества попадают внутрь организма (по-
следний вид называют инкорпорированным облучением). Возможно
также комбинированное облучение. Облучению от естественных ис-
точников радиации подвергается каждый житель Земли на протяже-
нии всей жизни. Источниками излучения являются радиоактивные
вещества, поступающие из космоса, а также находящиеся в земной
коре. Земные источники радиации обеспечивают более 5/6 годовой
эффективной эквивалентной дозы, получаемой населением, в ос-
новном вследствие внутреннего облучения. Остальную часть вносят
космические лучи, главным образом путем внешнего облучения. До-
за облучения зависит также от образа жизни человека. Применение
некоторых строительных материалов, использование природного га-
за для приготовления пищи, удобрений, герметизация помещений,
полеты в самолетах увеличивают уровень облучения за счет естест-
венных источников радиации. Ещё раз подчеркнем, что космические
лучи, в основном, приходят на Землю из глубин Вселенной, но неко-
торая их часть образуется на Солнце во время солнечных вспышек.
Северный и Южный полюсы получают больше космической радиа-
ции, чем экваториальные области из-за наличия магнитного поля
Земли, отклоняющего заряженные частицы (из которых в основном
состоят космические лучи). Люди, живущие в горах, получают эф-
фективную эквивалентную дозу в несколько раз большую, чем жите-
ли равнин. Так, начиная с высоты 4000 м (максимальная высота по-
лета трансконтинентальных авиалайнеров) уровень облучения за
счет космических лучей возрастает в 25 раз.
Ионизирующее излучение представляет собой поток заряжён-
ных и нейтральных по заряду частиц и квантов электромагнитного
излучения. При прохождении их через вещество это излучение вы-
344
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
зывает возбуждение атомов и молекул и ионизацию среды. Ионизи-
рующее излучение имеет фотонную и корпускулярную природу.
К фотонному излучению относится гамма-излучение, которое
возникает при изменении энергетического состояния атомных ядер
или при аннигиляции частиц; тормозное излучение, которое возни-
кает при снижении кинетической энергии заряжённых частиц; харак-
теристическое излучение с дискретным энергетическим спек-
тром, которое генерируется при изменении энергетического состоя-
ния электронов атома; рентгеновское излучение, представляющее
собой совокупность тормозного и/или характеристического излуче-
ния.
К корпускулярному излучению относятся потоки заряжённых
частиц - альфа- и бета-частиц, протонов, электронов, кинетическая
энергия которых будет достаточной для ионизации атомов веществ
при столкновении с ними. Корпускулярное излучение относят к клас-
су непосредственно ионизирующего излучения. Нейтроны и некото-
рые другие элементарные частицы непосредственно не вызывают
ионизацию в той среде, через которую они проникают, Однако в про-
цессе их взаимодействия с веществами среды высвобождаются за-
ряжённые частицы, электроны, протоны, например, которые вызы-
вают ионизацию атомов и молекул данной среды. Поэтому корпуску-
лярное излучение, в состав которого входят незаряжённые частицы,
называют косвенно ионизирующим излучением. Рентгеновское и
у-излучение по своей природе и свойствам отличаются друг от друга
только по способам их образования. Рентгеновские лучи получают с
помощью электронных приборов - рентгеновской трубки, а у-лучи
испускаются радиоактивными изотопами либо образуются при рабо-
те искусственных ускорителей элементарных частиц или при естест-
венном радиоактивном распаде. Нейтронное излучение - это поток
нейтронов, незаряженных частицы, образующиеся при любом ра-
диоактивном распаде. Они являются важной составной частью иони-
зирующего излучения в особенности потому, что прежде всего свя-
заны с процессами, происходящими при взрывах атомных бомб и в
ядерных реакторах. Нейтроны можно получить искусственным путем
в лабораторных условиях на мощных ускорителях частиц. Нейтроны
испускаются как побочный продукт при распаде ядер тяжелых ра-
диоактивных элементов, например, урана. Поскольку эти частицы
электронейтральны, они глубоко проникают во всякие среды и в жи-
вые ткани. Особую роль среди факторов ионизирующего излучения
играют так называемые тяжелые ионы - ядра любых атомов, ли-
шенные орбитальных электронов и движущиеся с высокими скоро-
345
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
стями в космическом пространстве. Они обладают огромной энерги-
ей и огромной скоростью передвижения и представляют самую
серьёзную опасность для космических путешественников и испыта-
телей, поскольку до сих пор ещё не сконструирован ни один косми-
ческий корабль, полностью защищающий экипаж от воздействия
этих тяжелых ионов.
Радиобиология как наука и её значение для медико-
биологической науки и практики
Комплексная научная дисциплина, которая изучает все аспек-
ты действия ионизирующего излучения на биологические системы на
разных уровнях их организации, получила название радиобиология.
Открытие К. Рентгеном в 1895 году Х-лучей, открытие А. Беккерелем
в 1896 году естественной радиоактивности урана и описание радио-
активных свойств радия и полония в 1898 году М. Склодовской и П.
Кюри легли в основу создания радиобиологии как науки. Радиобио-
логи исследуют макромолекулы, вирусы, фаги, организмы простей-
ших, клеточные, тканевые и органные культуры, многоклеточные
растительные и животные организмы и человека как объекты воз-
действий ионизирующей радиации. Радиобиология как наука заро-
дилась в России, когда в 1896 году физиолог И.Р. Тарханов провёл
первые опыты по исследованию влияния рентгеновских лучей на
спинной мозг лягушки. Далее, были получены сведения, что лучи ра-
дия могут убить теплокровное существо - мышь (известный россий-
ский физиолог и патофизиолог Е.С. Лондон, 1903 год). Было уста-
новлено также, что ионизирующее излучение вызывает прекращение
клеточного деления, а чувствительность к действию ионизирующей
радиации тем выше, чем чаще делятся клетки - правило Бергонье-
Трибондо. В соответствии с этим'правилом все ткани в убывающем
по радиочувствительности порядке могут быть расположены сле-
дующим образом: лимфоидная, миелоидная; герминативный, ки-
шечный и покровный эпителий, секреторные клетки пищеваритель-
ных и эндокринных желез; соединительная, мышечная, хрящевая,
костная и нервная ткани. Далее, был описан «радиобиологический
парадокс»: ничтожно малая энергия ионизирующего излучения, эк-
вивалентная энергии, способной нагреть воду в стакане всего лишь
на несколько градусов, вызывает тяжелые и даже смертельные эф-
фекты в человеческом организме.
Биологическое действие ионизирующего излучения
Степень повреждения биологических объектов и организма че-
ловека под действием ионизирующей радиации зависит от вида это-
го излучения, от времени его действия - время экспозиции и от дозы
радиации. Вначале экспозиция ионизирующего излучения характе-
346
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
ризовалась количеством радиации, способной ионизировать стан-
дартный объём воздуха и выражалась в «рентгенах». За 1 рентген
принималась та доза ионизирующей радиации, при которой в 1 см3
воздуха образовывалось 2,083 • 109 пар ионов. Радиоактивность в
системе единиц СИ (Systeme International) измеряется величиной
распада радиоактивного вещества в секунду и названо беккерелем
(Бк, Bq). 1 Бк = 1 распад/с. Применяется также и единица кюри, 1 кю-
ри (Ки) = 3,7 • 101° Бк, что соответствует активности одного грамма
радия. Далее, оказалось, что для биологических объектов важна ве-
личина поглощения тканью ионизирующего излучения или доза ио-
низирующей радиации, названная рад (radiation absorbed dose). За 1
рад принималось 100 эргов энергии, абсорбированной (поглощён-
ной) 1 граммом ткани или = 1 рентген (Р)/г. Величина поглощённой
дозы излучения в системе СИ выражается в «греях» (Гр). За 1 Гр
принимают то количество энергии ионизирующей радиации, которую
поглощает единица массы какого-либо физического (биологического)
тела. Один грей = 1 джоуль/кг, и соответствует 100 радам. Введена
величина эквивалентной дозы излучения - зиверт - это доза излу-
чения, умноженная на коэффициент, учитывающий неодинаковость
радиационной опасности для животного организма различных видов
ионизирующего излучения. 1 зиверт (Зв) = 1 джоуль/кг для гамма- и
бета-излучений. Эквивалентная поглощённая доза радиоактивности
может определяться в бэрах: 1 бэр = 0,01 зиверта. Если за 1,0 еди-
ницу принять радиационный риск поражения всего тела человека, то
риск поражения соответствующей ткани или её радиационная чувст-
вительность можно представить как: для красного костного мозга =
0,12; для костной ткани = 0,03; для щитовидной железы = 0,03; для
молочной железы = 0,15; для лёгких = 0,2; для яичников и семенни-
ков = 0,25; для остальных тканей суммарно = 0,30. «Радиационный
риск» и является тем коэффициентом, умножив на который эквива-
лентные дозы для всех органов и тканей, можно получить суммар-
ный эффект облучения в зивертах. Однако все эти показатели лишь
относительно отражают эффективность биологического действия
ионизирующей радиации, Поэтому приняты другие показатели,
имеющие более надежные критерии эффективности повреждения
тканей ионизирующим излучением. Так, плотность ионизации в ткани
на единицу длины пробега ионизирующей радиации в этой ткани вы-
ражается показателем «линейный перенос энергии» (ЛПЭ) или LET
(Linear Energy Transfer). ЛПЭ выражает потерю энергии радиоактив-
ного излучения на единицу расстояния в электронвольтах на мик-
рометр. ЛПЭ зависит от типа ионизирующего излучения. Высокое
значение ЛПЭ имеют электрически заряжённые частицы или части-
цы с относительно большой массой - альфа- и бета-частицы, прото-
ны и нейтроны. Это означает, что альфа- и бета-частицы проходят
347
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
короткие расстояния и взаимодействуют с максимально большим
количеством молекул, попадающихся на этом коротком отрезке их
пути. Поэтому они вызывают достаточно обширные и глубокие по-
вреждения ткани. Напротив, электромагнитное излучение (рентге-
новское, гамма-лучи) или поток электронов имеют низкое значение
ЛПЭ. Они глубоко проникают в ткани, но взаимодействуют с относи-
тельно небольшим количеством молекул на единицу расстояния
своего пробега и вызывают менее обширные прямые повреждения
ткани. Таким образом, альфа-частицы вызывают тяжелые повреж-
дения ткани в относительно ограниченном объёме ткани, тогда как
гамма-лучи рассеивают свою энергию и продуцируют относительно
меньшие повреждения в единице объёма ткани. Точнее сказать, на
пути своего пробега, поскольку показатель ЛПЭ отражает не объём-
ный, а линейный перенос энергии. Имеются и другие показатели, от-
ражающие биологическую эффективность действия ионизирующей
радиации, но они применяются для более специфических радиобио-
логических характеристик. Следует назвать ещё один показатель,
который применяется для характеристики эффективности повреж-
дающего действия ионизирующей радиации на биологические объ-
екты это «относительная биологическая эффективность» (ОБЭ) или
RBE (Relative Biological Effectiveness). ОБЭ определяется.как отно-
шение, которое воспроизводит взаимосвязь ЛПЭ различных видов
излучения (облучения ткани) испускаемого кобальтовым источником
радиоактивных гамма-лучей с энергией рентгеновских лучей в мега-
вольтах, принимаемое за единицу.
Поскольку многие радионуклиды распадаются крайне медлен-
но и останутся радиоактивными и в отдаленном будущем, то вводит-
ся еще одно понятие - «ожидаемая (полная) коллективная эффек-
тивная эквивалентная доза»*. Эту дозу излучения получат многие по-
коления людей от какого-либо радиоактивного источника за все вре-
мя его существования. При расчете такой дозы принимают во вни-
мание процесс физического распада радиоактивных веществ, коли-
чество людей, которые могут подвергнуться облучению в будущем;
скорость проникновения радиоактивного вещества в организм; ско-
рость выведения радиоактивного вещества из организма.
Ионизирующее излучение может действовать на клетку прямо
(энергия излучения непосредственно поглощается самими макромо-
лекулами) - «прямое попадание кванта в биологическую цель» (тео-
рия «квантового удара»), и косвенно, когда энергия излучения по-
глощается водой и другими низкомолекулярными соединениями, а
макромолекулы клетки уже вторично повреждаются продуктами ра-
диолиза. Ключевой молекулой-мишенью для «квантового удара» яв-
ляется ДНК. Следствием такого удара может быть гибель клетки,
348
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
возникновение мутации с последующими генетическими изменения-
ми или с приобретением клеткой «ракового потенциала», либо по-
давление способности клетки к делению. Также напрямую могут по-
вреждаться некоторые макромолекулы клеточных мембран и энзи-
мы. Вторая теория - «непрямого удара» предполагает, как мы уже
упоминали выше, что ионизирующая радиация приводит к образова-
нию чрезвычайно химически реактивных свободных радикалов при
радиолизе внутриклеточной воды: Н2О+, Н20‘, Н‘, ОН’, Н2О2., НО2. и
т.д. При поглощённой клеткой дозе ионизирующей радиации в 1 рад
(0,01 грея) в каждой клетке происходят многотысячные процесс ио-
низации молекул клеточных структур. Свойства клетки нарушаются,
увеличивается проницаемость клеточных мембран, изменяется ион-
ный состав внутриклеточной среды и т.д. Все эти изменения не яв-
ляются необратимыми, и клетка может адаптироваться. Однако если
возникает ионизация молекулы ДНК с разрывом одной или обеих ни-
тей ДНК, то нарушается способность клетки к делению и развивает-
ся так называемая «репродуктивная гибель» клетки. Установлена
экспоненциальная закономерность зависимости доли клеток, сохра-
нивших репродуктивную способность после. облучения, к таковой,
утративших эту способность:
N(D)/N(0) = exp “SD = exp " D/Do, где N(D) и N(0) - число жизне-
способных клеток до и после облучения в дозе D, a S характеризует
радиочувствительность исследуемого вида клеток. Можно видоиз-
менить радиочувствительность клеток, например, в бескислородной
среде степень радиопоражений клеток в три раза менее выражена,
то есть ослабляется так называемый «кислородный эффект» радиа-
ции, очевидно, через образование реактивных свободных радикалов
кислорода в процессе радиолиза. Ионизирующая радиация наибо-
лее сильно повреждает клеточное ядро, ДНК и хромосомы. Гибель
животного организма под действием ионизирующей радиации вы-
звана буквальным опустошением популяций делящихся клеток, не-
обходимых для жизнедеятельности, которые располагаются в крове-
творных органах (красный костный мозг, селезёнка) и в желудочно-
кишечном тракте. Клетки почек, печени, сердца, соматической мус-
кулатуры, нервной ткани могут погибать под действием ионизирую-
щей радиации, не вступая в митотический цикл - «интерфазная ги-
бель клеток». Однако для интерфазной гибели клеток необходимы
очень высокие дозы радиации, более 10 Гр, за исключением лимфо-
цитов и половых клеток, которые погибают на некоторых стадиях их
развития при гораздо меньших дозах облучения.
349
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
Ионизирующая радиация способна вызвать наследственные
изменения. Впервые это было обнаружено советскими учеными Г.А.
Надсоном и Г.С. Филипповым в 1925 году после воздействия лучами
радия на дрожжевые клетки. Далее, работами американского генети-
ка Г. Меллера, гениального русского исследователя Н.В. Тимофее-
ва-Ресовского и мн. др. были установлены основные радиобиологи-
ческие закономерности возникновения мутаций, вызванных ионизи-
рующей радиацией. Оказалось, что в результате попадания кванта
энергии или частицы в молекулу ДНК вначале возникают два типа
повреждения: химические изменения пуриновых и пиримидиновых
оснований или потеря нуклеотидов, и повреждение нитей ДНК с од-
ноцепочечными или двухцепочечными разрывами. Почти в три раза
чаще повреждаются азотистые основания ДНК, скорее всего потому,
что почти 80 - 90% электронов и свободных радикалов, которые об-
разуются в процессе облучения, реагируют с азотистыми основа-
ниями как с менее устойчивыми частями молекулы ДНК. Лишь 10 -
20% радиоактивной энергии расходуется на разрушение сахаро-
фосфатных нитей ДНК. Эффективность мутагенного действия иони-
зирую излучения можно определить по величине показателя «отно-
сительной генетической эффективности» (ОГЭ). ОГЭ зависит и оп-
ределяется величиной ЛПЭ, хотя характер зависимости ОГЭ от ЛПЭ
до сих пор точно не установлен. Известно, что в большинстве случа-
ев мутаций, вызванных ионизирующей радиацией, величина ОГЭ
возрастает с увеличением показателя ЛПЭ. Однако при очень высо-
ких значениях ЛПЭ величина ОГЭ может уменьшаться. Способность
ионизирующего излучения вызывать мутации, положена в основу
биодозиметрии этого излучения. Например, доза облучения опреде-
ляется по содержанию в эритроцитах количества мутантного глико-
форина А после перенесения соответствующего облучения. Тем не
менее, выраженность воздействия ионизирующей радиации на био-
логические объекты зависит от величины дозы радиации и кратности
её воздействия. Однократная доза облучения может привести к бо-
лее глубоким повреждениям, чем действие раздельных или фрак-
ционированных доз радиации. В последнем случае клетки в проме-
жутки времени, когда облучение отсутствует, успевают восстанавли-
ваться. Однократная доза внешнего облучения всего тела ионизи-
рующей радиацией более опасна, чем та же доза, действующая ме-
стно. Например, средняя летальная доза LD50 = 2,5 - 4,0 Гр (250 -
400 рад). Если она применяется фракционно в течение нескольких
недель, то эта доза может составить в сумме 40 - 70 Гр (4000 - 7000
рад), как это используется при терапии рака. Доза ионизирующей
350
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
радиации более 10 Гр вызывает гибель клетки. Пролиферирующие-
ся клетки не выдерживают доы 1 - 2 Гр. Эти клетки могут входить в
апоптоз. Если доза более 0,5 Гр, но менее 1,0 гр, то в клетке возни-
кают хромосомные аберрации, мутации, явления генетической не-
стабильности или клетка приобретает злокачественный пролифера-
тивный потенциал. Клетки, находящиеся в фазе G2 и в митотической
фазе М клеточного цикла наиболее чувствительны к ионизирующей
радиации. Радиочувствительность, например, опухолевых клеток мо-
гут усиливать галогенизированные пиримидины, образующиеся под
действием свободных радикалов. Введение антиоксидантов и ве-
ществ, связывающих и инактивирующих свободные радикалы (так
называемые «мусорщики» или «скэвенджеры» от анл. scavengers),
препятствует повреждающим эффектам ионизирующей радиации на
живую ткань. Очень важную роль в последействии ионизирующей
радиации играет эндотелий кровеносных и лимфатических сосудов.
Гибель эндотелиоцитов или их дисфункция («радиационная дис-
функция эндотелия») приводит через несколько месяцев или лет по-
сле облучения к развитию дисфункции различных органов и тканей, к
явлениям паренхиматозной, стромальной и смешанной дистрофии,
ишемии, склерозу и фиброзу.
Лучевая болезнь
После воздействия на животный организм ионизирующей ра-
диации развивается сложный комплекс изменений, получивших на-
звание лучевая болезнь. Подчеркнём ещё раз, что ткани с высоким
уровнем обновления клеток, (с высокой «скоростью клеточного кру-
гооборота»), к которым относится красный костный мозг, слизистые
оболочки желудочно-кишечного тракта и других органов, ткани ре-
продуктивных органов являются крайне чувствительными к действию
ионизирующей радиации - они высоко ранимы, «вульнерабильны».
Ткани с очень медленными «скоростями клеточного кругооборота», к
которым относится печень и эндотелий, непосредственно после воз-
действия ионизирующей радиации внешне остаются вполне нор-
мальными. Однако через некоторое время они медленно исчезают и
не замещаются делящимися клетками. Те ткани, в паренхиме кото-
рых нет делящихся клеток (перманентные клетки) - это нервная
ткань и миокард, оказываются более радиоустойчивыми. Конечно;
они будут погибать под влиянием очень высоких доз ионизирующей
радиации, которые вызывают нарушение транскрипции ДНК или по-
вреждение молекул, жизненно необходимых для нормальной функ-
ции клеток. Доза ионизирующей радиации 0,5 Гр вызывает в некото-
351
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
рых популяциях клеток нарушение экспрессии генов. Такие протоон-
когены, как c-fos, c-jun, c-myc, могут усиленно экспрессироваться,
индуцировать образование цитокинов типа «фактора некроза опухо-
ли-альфа» и антиоксидантных энзимов, например, магнийзависимой
супероксиддисмутазы. Следствием этого могут быть как положи-
тельные для клетки протективные эффекты, так и её повреждение.
Свободные радикалы, образующиеся при радиолизе химических со-
единений в облученном организме, способны вызвать явление
«окислительного стресса», сопровождающегося активацией цито-
плазматических факторов транскрипции, например, NF-кВ, что при-
водит к изменению клеточного фенотипа с приобретением такими
клетками новых свойств. Сложность последствий действия ионизи-
рующей радиации на биологические ткани объясняется сложностью
их строения и разнообразием их клеточных популяций. Именно по-
этому после радиационных повреждений кровеносных сосудов в
тканях нарушаются процессы репарации и регенерации и в течение
многих месяцев и лет сохраняются последствия радиационного по-
вреждения паренхиматозных клеток. Повреждение эндотелиоцитов
вызывает их слущивание и стимулирует процессы тромбообразова-
ния. Просвет сосудов суживается или полностью закупоривается,
облитерирует. Возникают хронические ишемические атрофические
процессы с симптомами «капиллярно-трофической недостаточно-
сти». Соответственно, нарушаются и функции пораженных органов.
Морфологические изменения в клетках органов и тканей проявляют-
ся в нарушении структуры клеточного ядра, хромосом и ядерного
вещества. Образуются пиримидиновые димеры в ДНК, формируются
патологические перекрестные связи между спиралями ДНК, нуклео-
тиды могут переставляться с места на место, а пряди одной или
обеих спиралей ДНК разрываются. Если разрывается одна цепь
спирали ДНК, то уже в пределах нескольких минут целостность этой
цепи может восстанавливаться. Если же разрывы возникают в обеих
спиралях ДНК, то чаще всего восстановления их целостности не
происходит. Поэтому появляются различные виды мутаций и хромо-
сомных аберраций: делеция, разрывы, транслокация, фрагментация.
Митотическое веретено утрачивает свою упорядоченность. Появля-
ются анэуплоидия или полиплоидия. Клеточный ядра набухают,
хроматин конденсируется и образуются «глыбки хроматина» (фено-
мен «клампинга» от англ, clump - глыба, группа чего-либо). Иногда
ядерная оболочка разрывается. Могут появляться многоядерные ги-
гантские клетки с полиморфными ярами. Такие клетки многие годы
после перенесённого облучения сохраняются в тканях. Под действи-
352
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
ях больших доз радиации клеточные ядра могут разрушаться - ка-
риорексис или сморщиваться - кариопикноз, либо растворяться, ли-
зироваться - кариолизис. Цитоплазматические органеллы набухают,
митохондрии скручиваются и деформируются, эндоплазматический
ретикулум дегенерирует, а плазмалемма может разрываться. Харак-
терны сосудистые изменения в облученных тканях. Вначале разви-
вается вазодилатация кровеносных сосудов. Затем появляются раз-
личные фокальные дегеративные изменения в сосудистых стенках.
Эндотелий набухает. Его цитоплазма вакуолизируется. Нередко об-
разуются зоны некроза сосудистых стенок, чаще всего в капиллярах
и венулах. Кровеносные сосуды в местах некроза их стенок разры-
ваются. Возникают кровоизлияния, кровотечения, иногда фатальные.
В отдельных сосудах образуются тромбы. На более поздних стадиях
радиационного последействия наблюдается пролиферация эндоте-
лиоцитов, явление гиалинизации и утолщения средней оболочки со-
судов, сужение просвета сосудов или их полная облитерация.
Уже через несколько часов после тотального облучения разви-
вается лимфопения, с некоторым увеличение содержания нейтро-
филов. Наблюдается сморщивание периферических лимфоузлов и
селезенки, лимфопоэз подавляется. Если облучение было вызвано
сублетальной дозой ионизирующей радиации, то после облучения
лимфопоэз может постепенно в пределах нескольких недель и ме-
сяцев восстанавливаться. К концу первой недели после облучения
число нейтрофилов начинает резко снижаться. Ко второй неделе их
практически не находят в периферической крови. У тех людей, кто
выжил после облучения, содержание нейтрофилов в перифериче-
ской крови постепенно восстанавливается через 2 -3 месяца. Почти
аналогичные количественные изменения характерны и для тромбо-
цитов. В первые дни после облучения наблюдается тромбоцитопе-
ния, лимфопения, некоторый нейтрофилёз, сменяющийся затем ней-
тропенией, гранулоцитопения и анемия. В этих условиях возможны
явления повышенной кровоточивости и резко усиливается чувстви-
тельность ко всем видам инфекции. Нервная ткань взрослого чело-
века относительно устойчива к действию ионизирующей радиации.
Однако нервная ткань эмбриона разрушается в пределах нескольких
недель и месяцев после облучения.
Общий ответ кожи, как покровной ткани, на облучение прояв-
ляется эритемой - покраснением вследствие артериальной гипере-
мии. Формируется отёк кожи. Через несколько недель или месяцев
кожа теряет свой пигмент и может постепенно атрофироваться. Ино-
гда возникает рак кожи.
353
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
Ионизирующая радиация приводит к развитию острого мем-
браногенного отёка лёгких. Возникает нарушение внешнего дыхания
по типу синдрома «дыхательного дистресса взрослых». В после-
дующем медленно формируются признаки интерстициального фиб-
роза легких, названного явлением «радиационного пневмосклероза».
На уровне желудочно-кишечного тракта обнаруживаются по-
вреждения слизистой оболочки, образование эрозий и язв. Затем
постепенно ткань регенерирует с явлениями фиброза и рубцевания.
В половых железах после облучения наблюдается разрушение
сперматогоний и сперматид, нарушается или даже прекращается
образование спермы. Яички склерозируются, атрофируются. В яич-
никах разрушаются зародышевые и зернистые клетки, образуется
рубцовая ткань. Как следствие всего этого может возникать времен-
ное или устойчивое (персистирующее) бесплодие.
Все эти общие изменения, были описаны при обследовании
людей, перенесших действие ионизирующей радиации и выживших
после атомной бомбардировки американцами Хиросимы и Нагасаки.
Подобные изменения и процессы описаны у людей, работавших с
радиоактивными источниками и у шахтёров, добывавших урановую
РУДУ-
Необходимо иметь в виду, что при спонтанном естественном
распаде урана образуется газ радон. Сам по себе этот инертный газ
освобождает альфа-частицы. На Земле радон повсеместно распро-
странён, свободно проникает в легкие и при освобождении альфа-
частиц может привести к повреждению легочной ткани. В легких
альфа-частицы могут накапливаться и повреждать ДНК. Постепенно
может образоваться некоторое количество клеток, имеющих повре-
жденную ДНК. Эти клетки приобретают высокий пролиферативный и
неопластический потенциал и дают толчок к развитию рака легких.
Радон, кстати может накапливаться в зданиях и жилых помещениях
с плохой вентиляцией воздуха.
Лучевая болезнь может протекать как острая форма, вызы-
ваемая кратковременным ионизирующим облучением в достаточно
больших дозах, и хроническая, которая возникает при длительном
воздействии ионизирующей радиации в относительно малых дозах.
Смертность после ионизирующего облучения в дозе менее 1,0 грея
без какой-либо терапии относительно невелика. Однако, если доза
ионизирующей радиации свыше 15 Гр, то несмотря на терапию на-
блюдается 100% смертность. Трансплантация красного костного
мозга улучшает прогноз для жизни, пострадавших от тяжелого иони-
зирующего облучения людей, и увеличивает процент их выживаемо-
354
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
сти. В зависимости от величины дозы ионизирующей радиации раз-
личают четыре формы острой лучевой болезни: костномозговая или
Упипичная форма, кишечная, сосудистая или токсемическая и
нервно-церебральная или мозговая форма. Кишечная, токсемиче-
ская и церебральная форма острой лучевой болезни абсолютно ле-
тальны, развиваются под действие дозы ионизирующей радиации от
10 до 50 Гр (кишечная форма), от 50 до 100 Гр (токсемическая фор-
' ма) и от 1 6Ь и более грей (мозговая форм'ар' Обычно тотальное ио-
низирующее облучение в дозе свыше 100 Гр может привести к
«смерти под лучом». Человек погибает в момент действия радиации.
При церебральной форме острой лучевой болезни гибель постра-
давшего человека происходит в первые 1 - 3 дня. При токсемиче-
ской и кишечной формах острой лучевой болезни все люди погибают
в течение трех - четырех суток после ионизирующего облучения.
Описана также «переходная форма» острой лучевой болезни при
ионизирующем облучении в дозе 6 - 10 Гр. Если начать немедлен-
ную и интенсивную терапию таких пострадавших людей с примене-
нием трансплантации красного костного мозга и других специальных
методов, то в 30 - 50% случаев возможно полное выздоровление в
пределах двух - шести месяцев.
Костномозговая форма острой лучевой болезни протекает в
четыре клинических периода: период первичных реакций или период
«радиационного опьянения», скрытый период или период «мнимого
благополучия», период разгара клинических признаков болезни, пе-
риод раннего восстановления.
Первый период, продолжительность которого составляет от
нескольких часов до 1-2 дней характеризуется явными нейро-
гуморальными реакциями, протекающими с общим психомоторным
возбуждением, головной болью, тахикардией, тошнотой, рвотой -
синдром “радиационного похмелья". Гематологически определяется
кратковременный «перераспределительный лейкоцитоз» на фоне
лимфопении.
Второй период - период «мнимого благополучия» начинается
с симптомов «перевозбуждения» нервной системы с диспепсически-
ми расстройства и с неустойчивостью артериального давления^ та^
хикардией. Гематологически характерньГлей^бпения ^лимфопения,
ГранулОЦмтопения, тромбоцитопения).
Третий период - период разгара острой лучевой болезни
протекает с синдромами анемии, повышенной кровоточивости, с же-
лудочно-кишечным^^^	потерей иммунитета или его
резкого ослабления, с расстройством деятельности системы внеш-
355
РАЗДЕЛ 13: ИОНИЗИРУЮЩАЯРАДИАЦИЯ
него дыхания и кровообращения и с нервно-психическими наруше-
ниями. Гематологически очень характерно явление панцитопении. В
результате лейкопении и снижения специфического и неспецифиче-
ского иммунитета возникают инфекционные осложнения (тяжёлая
некротическая ангина, воспаление языка, пневмония, септические
нарушения). По мере нарастания тяжести болезни может развиться
токсемический синдром с очень плохим прогнозом для жизни по-
страдавшего человека. К концу второго месяца после начала этой
болезни выраженность описанных синдромов постепенно притупля-
ется и болезнь переходит в четвертую стадию или период выздо-
ровления (исхода). После перенесения острой лучевой болезни дли-
тельное время могут сохраняться неврологические симптомы, харак-
терные для состояния рассеянного (диффузного) микроорганическо-
го поражения нервной системы с астенизацией личности пострадав-
шего, с нарушением чувствительности и двигательной функции. На-
блюдаются нарушения регионарного кровообращения, в особенно-
сти мозгового. Может развиться синдром «вегетативно-сосудистой
дистонии» со склонностью к сосудистым коллаптоидным реакциям и
к обмороку.
Хроническая лучевая болезнь развивается вследствие про-
должительного облучения человека малыми дозами ионизирующей
радиации порядка 0,1 - 0,5 сантигрея в сутки. Суммарная доза для
возникновения хронической лучевой болезни обычно превышает 0,7
- 1,0 Гр. Облучение может быть вызвано действием внешних источ-
ников ионизирующей радиации и внутренним при попадании в орга-
низм радионуклидов. Клиническая картина хронической лучевой бо-
лезни проявляется астеническим и гематологическим синдромами.
Определяется умеренная панцитопения или лимфопения. Появля-
ются многочисленные симптомы, характерные для синдрома «ра-
диационного стресса». Наиболее важными последствиями перене-
сения острой лучевой болезни или хронической её формы являются
расстройства половых функций, появление генетической патологии в
потомстве и возникновение злокачественных опухолей самой раз-
личной локализации. Наряду с этим у больных хронической лучевой
болезнью развиваются цирроз печени, нефросклероз, ускоряется
прогрессирование атеросклероза, метаболические расстройства с
синдромом ожирения, гипофизарной кахексии, несахарного диабета.
Частым осложнением являются катаракта и лейкемия.
356
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
Раздел
14
Патофизиология крови
Патология системы крови
С древнейших времен известно, что кровь- это носительница
жизни. Одиссей, герой Древней Греции, воспетый Гомером, чтобы
вернуть теням подземного царства сознание и речь давал им пить
кровь. В поэме «Метаморфозы» Публия Овидия Назона (римский
поэт, родившийся в 43 г. до н.э.) чародейка Медея предлагала ожи-
вить старца Пелия вливанием ему крови юношей:
«...Выньте мечи, говорит,
И старую кровь испустите,
Чтобы я жилы (Пелия ) могла
Заполнить юною кровью.» (см. В.Г. Михайлов - Тайны Зна-
ния,1982).
Знаменитый Антон ван Левенгук и великий русский царь Петр
1, по-видимому, одними из первых европейцев рассматривали под
микроскопом кровь и видели эритроциты человека. Это было в мае
1698 года. Ещё раньше, в 1656 - 1658 годах эритроциты человека
наблюдали Борель и Сваммердам, а в 1661 году - Мальпиги. Но
вполне удовлетворительное по тем временам описание внешнего
вида и формы эритроцитов человека сделал Антон ван Левенгук. В
20-х годах 20 столетия английский доктор Уинфред Эшби, приехав-
ший из Лондона в США, установил иммунологическим методом, что
эритроциты человека живут в среднем около 120 дней. В 1950 году
американские врачи Г. Грей и К. Стеллинг методом радиоизотопной
357
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
маркировки эритроцитов подтвердили данные Эшби и показали, что
эритроциты человека действительно живут в среднем 116 ± 5 дней.
Замечательный русский учёный Александр Чижевский в 1959 году
издал книгу «Структурный анализ движущейся крови» (Москва, Из-
дат. Академии наук СССР, 1959 г.), в которой дана многосторонняя
характеристика особенностей упаковки эритроцитарной массы в
движущихся потоках крови и определено важное значение явления
деформируемости эритроцитов для адекватного осуществления ими
дыхательных, транспортных и других функций. Этот фундаменталь-
ный труд до сих пор не только не утратил своего значения для науки
и практики, но его основные идеи продолжают развиваться и совер-
шенствоваться.
Если кровь стабилизировать - сделать её несвертывающейся,
а затем отцентрифугировать в стандартных условиях, то плазма
крови, или её межклеточное вещество, займёт 55 - 60% от общего
объема крови. Форменные элементы, т.е. клетки крови, занимают
объем в 40 - 45% от общего объема циркулирующей крови . Это и
есть «показатель гематокрита» или просто - гематокрит (гематок-
ритное число). Общая масса крови составляет 5 - 10% от массы те-
ла, в среднем, - 6 - 8%. Кровь - гетерогенная жидкость или жидкая
биологическая ткань. Основную массу ее клеток составляют эритро-
циты. Второе место по числу клеток в одном микролитре перифери-
ческой крови занимают тромбоциты. Их от 150 тысяч до 450 ты-
сяч/мкл крови. Далее, лейкоциты - 4000 - 9000/мкл крови.
Патофизиология системы эритроцитов
Основным видом патофизиологии эритроцитов является сис-
темное малокровие или анемия. В отличие от местного малокровия,
ишемии, анемия-это патологическое состояние, или симпто-
мокомплекс, характеризующийся уменьшением содержания
гемоглобина и/или эритроцитов в единице объема перифери-
ческой крови. У мужчин в норме в крови содержится 4,5 - 5,5*1012
эритроцитов, т.е., 4,5 - 5,5 млн клеток/мкл (мм3), а у женщин 3,5 - 4,5
млн клеток/мкл. Общее содержание гемоглобина в крови взрослых
мужчин 130 - 150 г/л (13 - 15 г/%), женщин - 120 - 140 г/л (12 - 14 г/%).
В селезенке и, в меньшей степени, в печени ежедневно разрушается
около 1/100 всего количества циркулирующих эритроцитов. Вообще
же следует знать, что величины гематологических показателей, ха-
рактерные для нормального женского организма, в среднем на 10%
ниже, чем для мужского. Следует также помнить, что в условиях па-
тологии общее состояние красной крови не всегда отражает дейст-
358
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
вительное положение вещей. Например, содержание гемоглобина
(НЬ) и показатель гематокрита (Htc) бывают увеличены у больных с
острым увеличением объёма плазмы крови из-за кровопотери, об-
ширных ожогов, усиленного (форсированного) диуреза или по другим
причинам, вызвавшим тяжелую дегидратацию и плазмопотерю. На-
против, содержание гемоглобина и количество эритроцитов могут
быть ошибочно определены как уменьшенными при увеличении об-
щего объёма плазмы и циркулирующей крови при беременности или
при застойной (конгестивной) сердечной недостаточности. Сущест-
вует также определение понятия анемии как патологического со-
стояния, при котором средние величины гематологических
показателей красной крови уменьшены более, чем на 10% по
сравнению с нормальными их величинами, соответственно
полу и возрасту человека.
Общие признаки анемии
Клинические признаки анемии зависят от характера основного
заболевания, при котором анемия развивается как синдром. Они
также зависят от тяжести и длительности существования анемии.
При достаточно тяжелой форме анемии наиболее ярко выражены
признаки гипоксии и нарушения внешнего дыхания и кровообраще-
ния, потому что эти физиологические системы прежде всего участ-
вуют в компенсации гипоксии. Гипоксия при анемии относится к «ге-
мической» или «г£матогенно й» форме гипоксии. Если анемия не со-
провождается дефицитом гемоглобина в эритроцитах, то в условиях
покоя явлений гипоксии обычно не наблюдается, потому что компен-
саторно увеличивается образование в эритроцитах 2,3-
дифосфоглицерата (2,3-ДФГ). Выраженность симптомов зависит от
скорости развития патологического процессаЛЕсли анемия развива-
ется быстро, то симптомы ярки, если медленно, то симптомы менее
выражены. Иногда при анемии появляются симптомы ишемии серд-
ца^ (приступы стенокардии), признаки «перемежающейся ^сромоты»
(явление ишемии нижних конечностей) или ишемии мозга. Карди-
нальными признаками анемии могут быть болевые ощущения, чаще
всего исходящие из мышц, суставов и костей, озноб и лихорадка,
дисфункция нервной системы (общая слабость - faintness; глубокий
обморок - syncope; припадки и нарушения мозгового кровообраще-
ния - приступ судорог, seizures; головокружение; нарушение зрения
и содружественного движения глаз; нарушение вкуса, слуха и обоня-
ния; двигательные расстройства), нарушение дыхания и кровообра-
щения; усиливается чувствительность к действию холода (зябкость),
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
а также другие сопутствующие анемии гематологические расстрой-
ства. К последним относятся не только собственно анемия, но и по-
вышенная кровоточивость и/или склонность к тромбозам, увеличе-
ние селезенки (спленомегалия или гиперспленизм) и лимфатических
узлов, лейкоцитоз, лейкопения и эозинофилия - изменения лейкоци-
тарной формулы Шиллинга.
Так как в норме объем крови практически не изменяется, то
под анемией понимают синдром уменьшения содержания эритроци-
тов или гемоглобина в единице объема периферичёскби'трови.
Вследствие широкого диапазона вариаций в структуре нормального
НЬ не всегда можно точно поставить диагноз анемии, если имеют
место лишь умеренные нарушения в содержании НЬ и эритроцитов в
периферической крови. Умеренная анемия может протекать бес-
симптомно или с проявлениями слабости, одышки, сердцебиения,
особенно после умеренной или достаточно интенсивной физической
нагрузки. При тяжелой анемии больные не могут выполнять физи-
ческую работу даже небольшой интенсивности. Если общая концен-
трация НЬ ниже 75 г/л (7,5 г%), то наблюдается увеличение минутно-
го объёма кровообращения^МОК), учащение ритма сердца и увели-
чение ударного (систол ическоТб^'объёмакр^ви (УОК). Могут разви-
ваться даже симптомы кардиальной недостаточности из-за снижения
сократительной активности миокарда. Характерны и другие симпто-
мы: головная боль, головокружение, слабость и быстрая утомляе-
мость, обморок, шум в ушах, плохой сон-, раздражительность, нару-
шение внимания, зябкость, бледность кожи, отсутствие аппетита,
нарушение пищеварения, тошнота, понос или запор, нарушение
менструального цикла, импотенция; бледность слизистых оболочек,
конъюнктивы глаза, кожи околоногтевого ложа и ладоней.
Клинически важно определить: общее количество эритроцитов
и общее содержание НЬ, приготовить мазок крови и подсчитать ко-
личество ретикулоцитов, а также сделать мазок из биопсийного ма-
териала красного костного мозга. Общие лабораторные признаки
анемии характеризуются: а) избыточным обновлением эритроцитов с
увеличением числа ретикулоцитов - явление рдли(купецципоза, и б)
недостаточной продукцией эритроцитов с уменьшением., количества
ретикулоцитов. Количество ретикулоцитов определяется как «рети-
кулоцитарный индекс» (РИ) и рассчитывается на 100 эритроцитов в
процентах^1и определяется как: количество ретикулоцитов в про-
центах, умноженное на отношение «показатель гематокрита данного
пациента/нормальный показатель гематокрита», соответственно по-
лу и возрасту пациента, делённое на 2. Если РИ больше 2-3 %, то
360
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
это указывает на усиленное образование ретикулоцитов. Если РИ
меньше 2 %, то образование эритроцитов угнетено. Рассчитывают
также абсолютное количество ретикулоцитов, для чего количество
ретикулоцитов в процентах умножают на количество эритроцитов,
определяемое в одном микролитре периферической крови.
Классификация анемии
Существует множество классификаций анемии, в основу ко-
торых положены различные патофизиологические или патомор-
фологические признаки.
По этиологическому признаку: приобретенные и наследствен-
НЫ£. По морфологическим признакам - микроцитарнаяимакроиитар:
^ная (в том числе и мегалоцитарная или лГёгалойластическая) и нор-
моцитарная По особенностям эритропоэза -- гиперегенераторная
(регенераторная), гипорегенеоаторная (гипопластическая, апластиь~
ческая) и диспластическая (расстройство, дисрегуляция эритропо-
эза). В странах СНГ и в Белоруссии, а также во многих других стра-
нах современного мира врачи пользуются классификацией, основан-
ной на особенностях патогенеза анемии. Эта классификация была
предложена русским клиницистом и исследователем Кончаловским.
По патогенезу различают: постгеморрагичес.киъ (острые, на-
пример, после различных травм; хронические, например после час-
тых кровотечений в желудочно-кишечном тракте или после маточных
кровотечений), гемолитические, и анемии, вследствие нарушения
эритропоэза (дизэритропоэтические). Дизэритропоэтические
анемии называют также «дефицитными» из-за того, что они разви-
ваются в результате отсутствия или недостатка тех или иных факто-
ров, существенно необходимых для эритропоэза - образования и
созревания эритроцитов, при нарушении пролиферации и диффе-
ренциации стволовых клеток'‘красного костного мозга (апластическая
анемия, анемия при хронической почечной недостаточности, анемия
при эндокринной патологии): при нарушении пролиферации и созре-
вания эритробластов из-за дефекта синтеза ДНК (дефицит или на-
рушение использования витамина В12 и/или фолиевой кислоты - ме-
галобластическая анемия); при дефекте синтеза гемоглобина - же-
лезодефицитная анемия; при дефекте синтеза глобинов - синдром
талассемии (рассматривается в разделе «гемолитические анемии»);
анемия, вызванная действием множества этиологических факторов
или неизвестной этиологии - сидеробластическая анемия при хро-
нической инфекции, миелофтизная анемия при метастатической ин-
фильтрации красного костного мозга.
361
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
Гемолитические анемии (или анемии вследствие усиленного
разрушения эритроцитов) могут возникать при усиленном внутри-
клеточном (внесосудистом) разрушении эритроцитов либо при уси-
ленном внеклеточном (внутрисосудистом) их распаде.
Внутриклеточное разрушение эритроцитов может быть обу-
словлено генетическими особенностями или может происходить в
результате <<приобретёННОЙ>>''71атологии эритроцитов и/или гемогло-
бина. Как только эритроциты повреждаются или становятся более
жёсткими (менее деформируемыми), они захватываются макрофа-
гами и подвергаются внутриклеточному гемолизу преимущественно
в селезенке и в меньшей мере в печени. Различают «наследствен-
ные мембранопатии» (патология цитоскелета эритроцитарной мем-
браны с явлениями сфероцитоза, эллиптоцитоза, стоматоцитоза или
пиропойкилоцитоза; мембранопатия, вызванная избирательным
увеличением содержания лецитина в мембранных фосфолипидах
из-за нарушенного их синтеза), «наследственные энзимопатии» (де-
фект синтеза или дефицит энзимов гликолитического пути - пируват-
киназы, гексокиназы, либо особенности структуры или дефицит эн-
зимов пентозо-мЬнофосфатного шунта - глюкозо-6-фосфатдегидро-
геназы Г6ФДГ, глутатионсинтетазы, глутатионредуктазы), «наслед-
ственные гемоглобинопатии» (нарушения структуры или дефицит
цепей глобина -- синдромыталассемии, «серповидноклеточная ане-
мия», образование «нестабильных гемоглобинов»).
К приобретенной гемолитической анемии, вызванной вцутриг
клеточным разрушением эритроцитов, относится «пароксизмальная
ночная гемоглобинурия». Гемолитическая анемия вследствие внут-
рисосудистого гемолиза может быть вызвана образованием анти-
эритроцитарных антител (изогемагглютининами после гемотранс-
фузии, при резус-конфликтё^й эритрббластозе плода; аутоантите-
лами при системной красной волчанке, микоплазменной инфекции,
злокачественных опухолях, под действием некоторых лекарственных
веществ; после механической травмы эритроцитов - «микроангиопа-
тическая гемолитическая анемия», при тромбоцитопенической тром-
ботической пурпуре, при «синдроме рассеянного (диссеминирован-
ного) внутрисосудистого свертывания крови» - ДВС-синдроме; после
трансплантации искусственных клапанов сердца или после протези-
рования сосудов, либо после подключения аппаратов «искусствен-
ное сердце» или «искусственное кровообращение»). Внеклеточный
внутрисосудистый гемолиз эритроцитов могут вызвать внутрикле-
точные паразиты при малярии, химические вещества - отравление
солями свинца, мышьяка, некоторыми органическими растворителя-
362
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
ми или ядами змей. Наконец, усиленный внутрисосудистый распад
эритроцитов наблюдается при многих формах «гиперспленизма» или
спленомегалии - увеличение селезёнки.
По способности костного мозга к кроветворению различа-
ют: гиперрегенераторные, гипорегенераторные, гипопластические
(апластические), диспластические анемии.
Гиперрегенераторная (регенераторная) анемия возникает
после острой кровопотери? либо после некоторых видов гемолиза
эритроцитов.
Гипорегенераторные развеваются после хронической крово-
потери, при явлениях гемолиза эритроцитов, при дефиците железа в
организме.
Гипопластические (апластические) анемии наблюдаются при
изменений кроветворной способности костного мозга.
Диспластические анемии или анемии с качественным наруше-
нием эритропоэза описаны при дефиците витамина В12 и фолиевой
кислоты, так называемые мегалобластные анемии.
По цветовому (цветки показатель) показателю анемии де-
лятся на нормохромные (ЦП = 0.85 - 1.0), гипо- (ЦП < 0.85) и гипер-
хромные (ЦП > 1 .Of
Определение ЦП: количество гемоглобина (НЬ) в единицах
Сали нужно разделить на удвоенное число тысяч (две первые циф-
ры) содержания эритроцитов в 1 мм3 крови. Так, если содержание
гемоглобина равно 80 ед. по Сали, а количество эритроцитов - 4
млн/мм3, то ЦП = 80/ 40*2=1,0. Если содержание НЬ определяется в
г% (г/дл), и оно, например^ равно 16,7г%, а количество эритроцитов
составляет 5 млн/мм3, то найденное количество НЬ умножают на 3, и
делят на две первые цифры количества эритроцитов в миллио-
нах/мм3:
16,7г% • 3/50,0 = 50,1/50,0 «1,0.
Постгеморрагическая анемия
Постгеморрагическая анемия возникает после острой кровопо-
тери объемом 10 - 25% от общего объема циркулирующей крови
(ОЦК). Механизм кровопотери здесь не рассматривается, хотя сле-
дует помнить, что все компенсаторные реакции при этом можно под-
разделить на срочные, отсроченные или медленно действующие в
ответ на падение среднего артериального давления (САД), ОЦК и
гипоксию. Выраженность патогенетический проявлений острой кро-
вопотери главным образом зависит от объёма кровопотери и, по-
видимому, в меньшей мере от величины потерь гемоглобина. Если
363
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
пострадавший не погибает от геморрагического шока после кровопо-
тери, то объём циркулирующей крови достаточно быстро восстанав-
ливается в результате задержки жидкости во внутрисосудистом про-
странстве. В ближайшие часы после остановки кровотечения~в ре-
зультате мобилизации депо крови, богатого форменными элемента-
ми (селезёнка, печень, сальник, подкожная жировая клетчатка, попе-
речно-полосатая мускулатура), можно наблюдать полицитемиче-
скую гиповолемию. Далее, в первые 1 - 3 дня после остановки кро-
вотечения полицитемическая гиповолемия сменяется олигоците-
мической нормоволемией (или гидремией) и наблюдается нормо-
хромная анемия. Гидремия («разведение крови водой») обусловлена
поступлением межклеточной жидкости во внутрисосудистое про-
странство, как явление компенсаторной реакции. Разжижение крови
происходит благодаря задержке жидкости во внутрисосудистом про-
странстве. Интерстициальная жидкость в значительно меньшей мере
устремляется во внесосудистое пространство в ходе транскапилляр-
ного обмена. Кроме того, уменьшается скорость клубочковой фильт-
рации в почках и снижается объём диуреза: В итоге наблюдается со-
хранение определённого количества жидкости в организме человека
после перенесения острой кровопотери. При гидремии возникает от-
носительная эритропения. Эритропения - это симптом, явле-
ние уменьшения количества эритроцитов в единице объёма
периферической крови. Эритропения также является следствием
усиленного разрушения стареющих эритроцитов в селезенке. На 4 -
5 день вследствие активации эритропоэза под влиянием почечного
и, по-видимому, но в меньшей степени, печеночного эритропоэтина
усиливается образование и выделение в кровоток из красного кост-
ного мозга ретикулоцитов и полихроматофильных эритроцитов. Мо-
гут появиться в периферической крови единичные нормобласты, а
ЦП снижается. Значительное увеличение количества ретикулоцитов
в периферической крови в этих условиях называют «ретикулоцитар-
ным кризом».
Наряду с этим обнаруживается тромбоцитоз и лейкоцитоз,
свидетельствующие об активации всего механизма гемопоэза.
Обычно полное восстановление ОЦК завершается к концу первого
месяца после кровопотери. Иногда этот период восстановления за-
тягивается на более длительный период времени. Для острой по-
стгеморрагической анемии характерна совокупность симптомов, от-
ражающих как собственно явление анемии, так и явление острой со-
судистой недостаточности. К последнему относятся симптомоком-
плексы обморока или сосудистого коллапса. При острой тяжёлой
364
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
кровопотере объёмом около 50% от ОЦК возникает геморрагический
шок.
Наилучшим методом лечения тяжелой острой постгеморраги-
ческой анемии считается переливание цельной донорской крови или
эритроцитарной массы.
Хроническая постгеморрагическая анемия развивается
после обильной острой однократной кровопотери либо после частых
повторных кровотечений, например, при язвенной болезни желудка
или'12-перстной кишки, при геморроидальных кровотечениях или
при повреждении варикозных вен пищевода или нижних конечно-
стей, при язвенном колите, при глистной инвазии (анкилостомиаз или
инвазия власоглава), при маточных кровотечениях или при частых
носовых кровотечениях и т.д. Изменения в картине периферической
крови при этом характеризуются признаками дефицита железа, не-
обходимого для синтеза гема гемоглобина. Поэтому картина пери-
ферической крови напоминает таковую при железодефицитной ане-
мии. Появляются эритроциты различных размеров /анизоцитоз),
различной формы (пойкилоцитоз - эллипсовидные, шаровидные/
^рушевидныёПТ^.п.),возникает анизохоомия - неравномерность ок-
раски эритроцитов иЗ-за неравномерного распределения и содержа-
ния гемоглобина в нихлМнрго эритроцитов с малым содержанием
гемоглобина ^-гипохромия! Появляется большое количество ретику-
лоцитов. Могут образовываться^шизоциты - обломки эритроцитов".'
Все это относится к гипорегенераторным процессам с элементами
дегенерации эритроцитов (анизоцитоз, пойкилоцитоз, шизоцитоз, ги-
похромия), с одновременными проявлениями гиперегенераторных
реакций - ретикулоцитоз, присутствие в крови нормобластов и поли-
хроматофильных эритроцитов. Глубокое нарушение кроветворения
при хронической постгеморрагической анемии может привести к уг-
нетению функции костного мозга с явлениями арегенераторной или
апластической анемии.
Лечение постгеморрагической анемии предусматривает введе-
ние препаратов, стимулирующих эритропоэз (препараты железа), а
также переливание цельной крови, эритроцитарной массы, введение
витаминов группы В, в частности, В6, В^ В12.
Гемолитические анемии
Общая характеристика
Все гемолитические анемии характеризуются:
•	укорочением продолжительности жизни эритроцитов;
•	накоплением продуктов катаболизма гемоглобина в крови;
365
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
•	заметным увеличением эритропоэза в красном костном
мозге.
Физиологическое разрушение стареющих эритроцитов проис-
ходит в мононуклеарных фагоцитах селезенки. При гемолитических
анемиях преждевременное разрушение эритроцитов может также
происходить в мононуклеарных фагоцитах (в этом случае принято
говорить об экстраваскулярном, т.е. о внесосудистом гемолизе). Од-
нако, в некоторых случаях разрушение*5эритроцитов происходит пре-
имущественно внутри сосудов (в таком случае говорят о внутрисосу-
дистом гемолизе).
Внутрисосудистый гемолиз возникает при:
•	механическом повреждении эритроцитов (например при
прохождении эритроцитов через микрососуды, просвет которых
уменьшен вследствие нахождения в них микротромбов);
•	лизисе эритроцитов в результате действия на них систе-
мы комплемента (например при образовании антител к белкам
мембраны эритроцитов);
•	действии токсических факторов на эритроциты.
Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов проявляется:
1.	гемоглобинемией;
2.	гемоглобинурией;
3.	метгемоглобинемией;
4.	гемосидеринурией;
5.	желтухой.
Катаболизм гема в мононуклеарных фагоцитах приводит к уве-
личению содержания в крови неконъюгированного билирубина и
возникновению желтухи.
Внесосудистый гемолиз наблюдается при снижении де-
формируемости эритроцитов и повреждении эритроцитов. Незначи-
тельно поврежденные эритроциты фагоцитируются преимуществен-
но в селезенке, а сильно поврежденные эритроциты фагоцитируются
макрофагами печени, костного мозга и селезенки. Например, при на-
следственном сфероцитозе изменение цитоскелета эритроцитов
уменьшает их деформируемость. Плохая деформируемость эритро-
цитов нарушает прохождение этими клетками синусоидов селезенки.
Такие эритроциты фагоцитируются макрофагами селезенки.
При внесосудистом гемолизе не наблюдается гемоглобинемии
и гемоглобинурии вследствие фагоцитоза эритроцитов. Однако,
часть гемоглобина ускользает из фагоцитов и поэтому может наблю-
366
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ^рОВИ
даться незначительное уменьшение содержания гаптоглобина в
плазме крови. Для внесосудистого гемолиза характерна спленомега-
лия (увеличение селезенки) вследствие гипертрОфии элементов мо-
нонуклеарно-фагоцитарной системы селезенки.
Наследственные гемолитические анемии вызванные
нарушением структуры и функции
гемоглобина - гемоглобинопатии
Гемолитические анемии включают большую группу патологии
системы красной крови, возникающей из-за усиленного внутрикле-
точного и/или внутрисосудистого разрушения (гемолиза) эритроци-
тов. Их подразделяют на приобретённые и наследственные (в
том числе и врожденные). Гемолитические анемии в общих чертах
характеризуются укорочением времени нормального жизненного
цикла 'эритроцитов и их преждевременной гиКеН^7~^коп^ни^
продуктов ^катаболизма гемоглобина и активацией* эритропоэза.
Практйчёски'дляЪсех типов гемолитических анемий характерно уве-
личение^содержания непрямого (по реакции Ван-ден-Берга с диазо-
реактивом Эрлиха) билирубина в сыворотке крови, увеличение кон-
центрации сывороточного железа, увеличенное содержание стерко-
билиногена в кале (гиперхромия кала из-за экскреции с калом стер-
кобилиногена более 280 мг/сутки) и в моче (свыше 3,0 мг в сутки).
Зачастую моча окрашивается в красно-коричневый цвет. Большая
часть профильтрованного гемоглобина реабсорбИруется в почечных
канальцах проксимального отдела нефрона. Часть гемоглобина по-
падает в мочу - гемоглобинурия. После реабсорбции'гемоглобин в
эпителиальных клетках нефрона распадается. Железо высвобожда-
ется из гемоглобина и откладывается в этих клетках в виде сульфат-
ных солей или гемосидерина - гемосидероз почек Содержание не-
прямого билирубина в сыворотке крови превышает 1 0 мг/дл (дл -
децилитр) или 1,0 мг%. При внутрисосудистом гемолизе эритроцитов
наблюдается резкое или полное исчезновение гаптоглобина, исче-
зает гемопексин и появляется мешгемальбумш7^вТь1вбрбтк^крови,
возникает гемоглобинемия и гемоглобинурия. Развивается ретику-
лоцитоз. Следует знать, что низкий уровень гаптоглобина может
быть и при отсутствии внутрисосудистого гемолиза эритроцитов при
патологии гепатоцитов (гепатиты и циррозы печени) и при врождён-
ной агаптоглобинемии.
Гемоглобин попадает из эритроцитов в плазму крови и быстро
связывается с белками плазмы крови - гаптоглобином и гемопекси-
ном. Образуются комплексы гемоглобин-гаптоглобин и гемоглобин-
367
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
гемопексин, которые предотвращают экскрецию гемоглобина с мо-
чой. Эти комплексы быстро поглощается клетками ретикулоэндоте-
лиальной системы. Поэтому характерным признаком внутрисосуди-
стого гемолиза является выраженное снижение содержания гаптог-
лобина и гемопексина в сыворотке крови. Когда содержание гаптог-
лобина и гемопексина уменьшается, то в плазме крови появляется
несвязанный гемоглобин, который частично окисляется до метгемог-
лобина, связывается с альбумином и образуется метгемаль’буминГ
ОвЪбддный гемоглобин и метгемоглобин экскретируются почками,
придавая моче красно-коричневый цвет (т.е. возникаеТ'геттоттгбЦину'-'
рия и метгемоглобинурия). Эпителий почечных канальцев может ре-
абсорбировать и катаболизировать большую часть поступившего в
канальцы гемоглобина. В эпителии почечных канальцев железо ос-
вобождается из гемоглобина и накапливается в виде гемосидерина,
вызывая гемосидероз эпителия почечных канальцев. Слущивание
таких эпителиальных клеток приводит к появлению в моче гемосиде-
рина (гемосидеринурии).
Отметим, что изменения концентрации гаптоглобина и гемо-
пексина в крови могут наблюдаться при самых различных физиоло-
гических и патологических состояниях. Снижение содержания гап-
тоглобина в крови обнаруживается при явлении «неэффективного
эритропоэза» или после массивных кровоизлияний в ткани. При бе-
ременности, наоборот, содержание гаптоглобина в крови может уве-
личиваться. Eroj/величение отмечается при хронической инфекции,
при злокачественных опухолях, при болезни Ходжкина, при ревмато-
идном артрите в стадии обострения, после закупорки (обструкции)
жёлчных путей, после применения пероральных контрацептиков и
кортикостероидной терапии, при системной красной волчанке. Низ-
кий уровень гемопексина в крови наблюдается при некоторых фор-
мах почечной и печёной патологии. Содержание гемопексина воз-
растает при сахарном диабете, а иногда при инфекционных и злока-
чественных бластоматозных процессах.
Патогенез различных типов гемолитической анемии до сих пор
полностью не ясен. Поэтому нет единой и простой классификации
этой формы патологии эритроцитов.
Гемолитические анемии классифицируются:
-	во-первых, по определению места, в котором происходит ге-
молиз эритроцитов - внутрисосудистый и/или внутриклеточный;
-	во-вторых, по тому, имеется ли собственный дефект структу-
ры или функции эритроцитов или их изменения вызваны действием
на эритроциты внешних патогенных факторов;
368
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
-	в-третьих, по тому, являются ли эти нарушения наследствен-
ными или приобретёнными.
ПРИОБРЕТЁННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Приобретенные гемолитические анемии могут быть следстви-
ем действия четырёх групп патогенных факторов.
Первая группа - это действие токсических факторов (гемоли-
тических ядов змей, пчёл и других насекомых и животных; неоргани-
ческих и органических соединений мышьяка, свинца, нитробензола,
бензола, толуола, фенилгидразина; жёлчных кислот; токсинов неко-
торых грибов, патогенных микробов и паразитов (гемолитический
стрептококк, клостридии, малярийный плазмодий, анаэробные мик-
робы, лейшмании).
Вторая группа причин - это действие иммунных факторов
при переливании крови (видо-, группе- и резуснесовместимость кро-
ви); образование аллоантител, приобретённых после переливания
крови или во время беременности и направленных против перели-
тых (трансфузированных) эритроцитов; аллергические реакции II ти-
па, вызванные действием некоторых лекарственных веществ, виру-
сов, либо обусловленные потерей иммунной толерантности к анти-
генам эритроцитов (например, при лейкемии или при системной
красной волчанке).
Третья группа причин - прямое механическое повреждение
эритроцитов после протезирования крупных кровеносных сосудов
или клапанов сердца, после подключения аппаратов «искусственное
сердце» или «искусственного кровообращения»; во время бега на
длинные дистанции по твёрдому грунту или в результате длитель-
ных пеших переходов - маршей; при синдроме «рассеянного (дис-
семинированного) внутрисосудистого свёртывания - ДВС-синдро-
ме», когда повсеместно в системе микроциркуляции образуются от-
ложения фибрина, вызывающие сужение просвета кровеносных
микрососудов. Такая анемия получила особое название «микро-
агиопатическая гемолитическая анемия».
Четвёртую группу причин, при действии которых возникает
приобретённая гемолитическая анемия, составляют все формы за-
болеваний, вызывающие увеличение селезёнки - спленомегалию.
Селезёнка играет не только значительную, но иногда и ре-
шающую роль в патогенезе гемолитических анемий. Практически вся
кровь, протекающая через селезёнку, попадает в белую пульпу, а за-
тем она продвигается в синусы красной пульпы и далее в венозную
369
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
систему. Около 1 - 2 % крови в обычных условиях из капилляров бе-
лой пульпы проходит в «маргинальную (краевую) зону» лимфоидной
части белой пульпы. Здесь нет эндотелиальной выстилки. Находя-
щиеся здесь клетки не являются фагоцитами, но они настолько
плотно прилежат друг к другу, что создают своеобразный «фильтр».
Эритроциты, попавшие в эту зону, с трудом продавливаются через
«фильтр», повреждаются, разрушаются и в дальнейшем фагоцити-
руются. В белой пульпе вокруг центрального артериального сосуда
имеется «периартериальная муфта». Клеточные скопления этой
муфты состоят из лимфоцитов и формируют фолликулы. Фолликулы
имеют «зародышевые центры», в которых располагаются плазмати-
ческие клетки или активированные В-лимфоциты и макрофаги. Крас-
ная пульпа состоит из тяжей (трабекул), которые образуют сеть, со-
держащую макрофаги и отграниченную от синусов селезёнки ба-
зальной мембраной. Узкая и извилистая система кровеносных сосу-
дов селезёнки разделяет кровь (сепарация) в пределах пульпы и
обеспечивает соприкосновение её форменных элементов с фагоци-
тами. В этих условиях метаболические процессы в эритроцитах и их
иммуногенные свойства нарушаются. Эритроциты могут изменить
свою форму (пойкилоцитоз) и размеры (анизоцитоз). Часто эритро-
циты превращаются в микроциты, потому что они теряют часть своих
мембранных компонентов (обдираются), продавливаясь через тяжи
красной пульпы и синусы селезёнки. В общих чертах можно себе
представить, что селезёнка функционирует как большой лимфатиче-
ский узел. В ответ на попадание различных антигенов в селезёнку
здесь начинается пролиферация Т-лимфоцитов. Это происходит в
области лимфатических периартериальных муфт белой пульпы, в то
время как В-лимфоциты пролиферируют в зародышевых центрах.
Зародышевые центры окружены клеточной «мантией». В них после
попадания антигенов начинается пролиферация и макрофагов.^?^
ким образоьл, селезёнка с помощью своих клеток-фагоцитов может
очищать кровь от бактерий и других частиц. Она отбирает и захва-
тывает бактерии в красной пульпе, захватывает также и фагоцитиру-
ет эритроциты, имеющие повреждения мембраны, изменённые им-
мунно или плохо деформируемые. Фагоцитируются и эритроциты,
имеющие ядро или его остатки (нормобласты, эритроциты с кольца-
ми Кабо, с тельцами Жолли или Гейнца), ретикулоциты, сидероциты
(эритроциты, содержащие гранулы сульфида железа), сфероциты,
микроциты, эритроциты-мишени, шизоциты и т.п. В селезёнке осу-
ществляется очень интересный и важный процесс «выдавливания»
(pitting, по-англ.) из эритроцитов таких включений, как клеточные яд-
370
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
ра, тельца Генца, малярийные плазмодии и проч., без нарушения
целостности эритроцитов. Кстати, тельца Гейнца образуются из-за
нарушений в аминокислотном составе гемоглобина, при окислении
гемоглобина или при избыточном образовании отдельных цепей
глобина. В результате гемоглобин становится плохо растворимым и
преципитируется (выпадает в осадок). Это явление возможно и при
недостатке восстановленного глутатиона. Когда сульфгидрильные
группы гемоглобина окисляются и гемоглобин выпадает в осадок в
виде глыбок или телец Гейнца.
Приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия
I.	Гемолитическая анемия, вызванная "тепловыми"
антителами
Это наиболее часто встречающаяся форма иммунной гемоли-
тической анемии. В 60% случаев причина образования аутоантител
неизвестна. В 40% случаев образование аутоАТ связано с действи-
ем лекарств, возникновением лейкемии и других опухолевых забо-
леваний, а также с возникновением аутоиммунных заболеваний
(особенно при системной красной волчанки). Может наблюдаться и
7 идиопатические образование аутоАТ.
В большинстве случаев аутоАТ принадлежат к классу IgG, ино-
гда антитела относятся к IgA. Особенность аутоАТ состоит в их спо-
собности эффективно взаимодействовать с эритроцитами при +37°С
(поэтому они и называются «тепловыми»).
Гемолиз эритроцитов чаще всего внутрисосудистый. Меха-
низм: АутоАТ связываются с АГ на мембране эритроцитов. Затем Fc-
фрагменты АТ распознаются моноцитами/макрофагами. Макрофаги
фагоцитируют комплекс АГ-АТ, при этом происходит потеря части
мембраны эритроцита. В результате образуется сфероцит. Сферо-
циты удаляются в селезенке.
Почему образуются аутоАТ к эритроцитам под действием нека-
торых лекарственных препаратов?
1-й механизм. Некоторые лекарственные вещества (например,
пенициллины и цефалоспорины) могут действовать как гаптены,
объединяясь с белками мембраны эритроцита и формируя иммуно-
ген, вызывающий иммунный ответ. Такая форма гемолитической
анемии может возникать при введении больших доз антибиотиков.
Проявления анемии возникают через 1-2 недели после начала те-
рапии.
2-й механизм связан с образованием иммунных комплексов.
Некоторые лекарственные вещества (например, фенацетин),
выступая в роли гаптенов, связываются с белками плазмы крови. В
результате формируется полный антиген и развивается иммунный
371
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
ответ, приводящий к образованию аутоАТ и образованию ИК. Далее,
ИК неспецифически взаимодействуют с мембраной эритроцитов. Та-
кое взаимодействие имеет два следствия: а) активация иммунными
комплексами системы комплемента на эритроците, приводящая к
внутрисосудистому гемолизу; б) если иммунные комплексы не спо-
собны активировать систему комплемента, то Fc-фрагменты ком-
плексов будут распознаваться макрофагами селезенки. Такие эрит-
роциты фагоцитируются в селезенке (внесосудистый гемолиз).
3-й механизм. Некоторые лекарственные вещества (например,
а-метилдофа) могут изменять структуру белков мембраны эритроци-
тов, чаще белков резус-фактора. К таким измененным белкам обра-
зуются аутоАТ.
II.	Гемолитическая анемия, вызванная "холодовыми"
агглютининами
Эта форма анемии вызвана аутоАТ, относящимися к IgM, кото-
рые характеризуются способностью связываться с эритроцитами при
О - 4°С. Поскольку эти аутоАТ обладают свойством вызывать агглю-
тинацию эритроцитов при низкой температуре, они называются хо-
лодовыми агглютининами. Непродолжительное образование "холо-
довых" агглютининов может наблюдаться во время фазы выздоров-
ления при инфекционном мононуклеозе или при пневмонии, вызван-
ной микоплазмой. Хроническое образование "холодовых” агглютини-
нов отмечается при лимфопролиферативных заболеваниях.
Механизм развития анемии. АутоАТ взаимодействуют с эрит-
роцитами в сосудистой системе нижних и верхних конечностей, в ко-
торых температура может понижаться до 30°С. Далее, происходит:
а) эффективная активация системы комплемента на эритроците с
формированием мембраноатакующего комплекса, приводящая к
внутрисосудистому гемолизу; б) освобождение аутоАТ с поверхности
эритроцитов при их попадании в те отделы системы кровообраще-
ния, где температура равна 37 °C. Однако если во время нахождения
аутоАТ на эритроците успевает начаться активация системы ком-
племента, обеспечивающая присоединение СЗЬ к эритроциту, то та-
кие эритроциты будут распознаваться макрофагами печени и селе-
зенки (через CR1), и фагоцитироваться.
III.	Гемолитическая анемия, вызванная "холодовы-
ми" гемолизинами
Такие аутоАТ относятся KjgG. Они характеризуются способно-
стью связываться с эритроцитами*при низкой температуре (в сосу-
дах конечностей тела). Поступление эритроцитов с аутоАТ в отделы
сосудистой системы где температура равна 37 °C, приводит к акти-
вации системы комплемента на эритроцитах и к последующему ге-
молизу эритроцитов. "Холодовые" гемолизины могут образовываться
372
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
при кори, эпидемическом паротите, некоторых других вирусных ин-
фекциях и при микоплазменной пневмонии.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Это приобретенная гемолитическая анемия, возникающая
вследствие высокой чувствительности эритроцитов к системе ком-
племента.
Болезнь развивается гиз-_замутациив стволовой кроветворной
клетке^огда изменяется ген, продукт которого обеспечивает связь с
'мембраной эритроцита и мембраной других клеток крови двух бел-
ков: CD55 - фактор ускоряющий разрушение СЗ/С5-конвертазы, и
CD59 - протектин, блокирующий образование мембраноатакующего
комплекса. Вследствие этого, на эритроцитах и на других клетках
крови может начинаться активация системы комплемента, приводя-
щая к их гемолизу. Не все клетки крови при этой болезни имеют та-
кой дефект. Это указывает на существование мутировавшего клона
стволовых клеток и нормального клона этих клеток.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Эти анемии могут быть результатом генетически обусловлен-
ных нарушений структуры эритроцитарной мембраны (наследствен-
ная мембранопатия эритроцитов), дефицита энзимов или дефекта
их синтеза (наследственная энзимопатия эритроцитов), и, наконец,
обусловленных нарушением структуры гемоглобина (наследствен-
ная гемоглобинопатия или гемоглобинозы).
Наследственные мембранопатии эритроцитов
Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-
Шоффара) - врожденная гемолитическая анемия, обусловленная
дефектом протеинов, которые связывают структуры цитоскелета с
билипидным слоем цитоплазматической мембраны эритроцита.
Встречается с частотой 1 случай на 5000 новорожденных.
Эта форма гемолитической анемии может возникать вследст-
вие мутации генов, кодирующих спектрин (a-цепь или P-цепь), либо
анкирин, либо гликопротеин, который образует «третью ленту» или
«полоску 3» цитоплазматической мембраны эритроцита («третья
лента» представляет собой канал анионного обмена цитоплазмати-
ческой мембраны эритроцита, сформированный димерным глико-
протеином, тесно связанным с анкирином, с протеином 4.2, а через
них со спектрином). Может быть также мутация гена, кодирующего
образование «протеина 4.2». Большая часть случаев наследствен-
373
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
ного сфероцитоза (около 75%) характеризуется аутосомно-
рецессивным типом наследования. Дефект всех названных протеи-
нов в эритроцитах приводит к нарушению прикрепления структур ци-
тоскелета эритроцита к клеточной мембране. Поэтому эритроциты
становится сферическими. Они плохо деформируются и захватыва-
ются макрофагами селезенки.
Наследственный элиптоцитоз - форма гемолитической
анемии возникающая вследствие нарушения образования двухмер-
ной структуры цитоскелета эритроцитов. Встречается с частотой 1
случай на 2500 - 4000 новорожденных.
Заболевание обусловлено мутациями генов, кодирующих про-
теины цитоскелета эритроцитов. Эти мутации нарушают: (1) взаимо-
действие а- и Р-цепеи спектрина в процессе образования гетероди-
меров спектрина, (2) взаимодействие спектрина с анкирином и (3)
образование комплексов спектрин-анкирин-протеин 4.1. «Протеин
4.1» связан в одних местах цитоплазматической мембраны с белком
канала «анионного обменника», а в других - с гликофорином С, с ак-
тином и спектрином цитоскелета эритроцита. Одним из фенотипиче-
ских вариантов наследственного сфероцитоза является пиропойки-
лоцитоз. Он характеризуется усиленным разрушением эритроцитов
при их нагревании до температуры_45 - 46°С. Разрушение пиропой-
килоцитов связано с более легкой денатурацией аномального спек-
трина при повышении температуры окружающей его среды. Нор-
мальные эритроциты разрушаются при нагревании до температуры
49°С. Форма эритроцитов становится эллиптоидной (подобной эл-
липсу) из-за их деформации при прохождении сосудов системы мик-
роциркуляции. Причем форма эритроцитов не восстанавливается
после этого в обычную дискоидную. Эллипсовидные эритроциты
разрушаются в селезенке.
Наследственный стоматоцитоз - форма мембранопатии,
обусловленная повышенной проницаемостью клеточной мембраны
эритроцитов для ионов натрия и калия. Тип наследования аутосом-
но-доминантный. Повышение проницаемости мембраны эритроци-
тов для ионов натрия и калия компенсируется увеличением активно-
го транспорта этих катионов. В итоге содержание этих ионов и воды
в эритроцитах увеличивается. Эритроциты приобретают характер-
ный вид с инвагинацией мембраны, похожей на очертания рта. По-
этому такие эритроциты и называются стоматоцитами. У части
больных с наследственным стоматоцитозом обнаруживается дефи-
374
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
цит мембранного протеина 7.2 (стоматина). Измененные эритроциты
захватываются макрофагами и разрушаются в селезенке.
Наследственный ксероцитоз - форма мембранопатии,
возникающей из-за повышенной проницаемости клеточной мембра-
ны эритроцитов для катионов. Эритроциты теряют катионы и воду и
сморщиваются, превращаясь в десиккоциты (высушенные эритроци-
ты, от англ, desiccate - высушивать) или ксероциты, которые легко
разрушаются в селезенке.
Гемоглобинопатии
Гемоглобинопатии возникают вследствие генетически обу-
словленного нарушения синтеза глобиновой части гемоглобина (НЬ).
Наследуются эти аномалии гемоглобина по закону менделианского
распределения. НЬ - глобулярный белок с молекулярной массой
около 64 тысяч дальтонов. Он имеет 2 пары цепей, состоящих из по-
липептидных спиралей и 4 простетические группы гема, связанные с
каждой цепью глобина. Название «простетическая группа» означает,
что гем не является полипептидом и синтезируется отдельно. Таким
образом, НЬ- это тетрамер, который у взрослого человека состоит из
двух a-цепей и двух р-цепей . Его называют Hb-А (а2В?) (от латинско-
го cfl^Ba-atfultiTs - взрослый человек). В норме встречаются следую-
щие формы гемоглобина: Hb-А (а2р2) - 94 - 96 %; НЬ-А2 (а2 62) - 2 - 3
%; Hb-F (а2у2) - 1 - 2 % - фетальный.
Hb-F и небольшое количество Hb-А начинают синтезироваться
на 9 неделе внутриутробной жизни человека. В эритроцитах новоро-
ждённого около 70 - 90 % приходится на НЬ F и 10 - 30% на Hb-А. К
концу 1 года жизни ребенка механизм синтеза гемоглобина переклю-
чается и преимущественной его формой становится Hb-А и НЬ-А2.
Сложность строения гемоглобина и особенности наследственных
комбинаций аминокислотной последовательности в цепях глобина
явились причиной появления множества видов гемоглобина. В на-
стоящее время известно более 400 его видов, разнообразие которых
особенно характерно для жителей стран Средиземноморья, Закавка-
зья, Центральной и Южной Азии.
Талассемии - гетерогенная группа наследственных ане-
мий, характеризующаяся дефектом синтеза цепей глобина
и/или дефицитом цепей глобина. Различают аир талассе-
мию. Термин талассемия означает «средиземноморская анемия»
(thalassos - Средиземное море, по-греч.).
a-Талассемия возникает вследствие уменьшения или отсутст-
вия синтеза a-цепей глобина. Компенсаторно вследствие уменьше-
375
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
ния образования a-цепей увеличивается синтез р и у-цепей. В эм-
бриональном периоде в эритроцитах накапливаются тетрамеры у-
цепей (у2у2 - гемоглобин Барт - Bart’s от имени Bartholomeo - назва-
ния госпиталя «святого Варфоломея») - у4. В эритроцитах взрослых
людей наблюдается накопление p-цепей (Р2Р2- гемоглобин Н) - р4.
Эти гемоглобины преципитируются в результате чего сокращается
продолжительность жизни эритроцита. Кроме того, гемоглобин Барт,
образующийся у плода, имеет очень высокое сродство к кислороду.
Он не освобождает кислород в ткани плода и возникает тканевая ги-
поксия, приводящая к гибели плода.
В норме у человека имеется четыре гена, кодирующие а-цепь
_глобина. Они находятся в 16 xpoMdCoWfe. МутацииГмогут приводитьV"
делеции одного, двух, трех или всех четырех генов. Поэтому разли-
чают четыре варианта а-талассемии:
1	.«Тихий» носитель а-талассемии. Когда отсутствует один ген
(генотип а°а/аа). В периферической крови обнаруживается неболь-
шое количество микроцитов.
2	.а-Талассемия-1 или «малая а-талассемия». Характерен уме-
ренный дефицит a-цепей. В эритроцитах присутствует около 5 - 6%
гемоглобина Барт и НЬН. Протекает бессимптомно. Имеется два ва-
рианта делеции гена: а°а/аа -гомозиготное состояние или «Афри-
канский вариант»; а°а°/аа- гетерозиготное состояние или «Азиатский
вариант»;
З	.а-талассемия-2 или «промежуточная а-талассемия», «бо-
лезнь НЬН». Тяжелая гемолитическая анемия, при которой в пери-
ферической крови появляется большое количество микроцитов, ги-
похромных эритроцитов и «клеток мишеней». В отдельных эритро-
цитах образуются тельца Гейнца - преципитаты НЬН и НЬ Барт. Уси-
ливается гемолиз таких эритроцитов в селезенке. Эритроциты быст-
ро стареют.
4	.«Большая а-талассемия» вследствие делеции всех 4 генов
a-цепей (а0а0/а°а0). Наблюдается внутриутробная гибель плода -
«водянка плода», либо новорожденный погибает в ближайшие дни
после рождения. Часто встречается у жителей Юго-восточной Азии.
0-Талассемия
Является следствием полного отсутствия p-цепей или сущест-
венным уменьшением из образования при нормальном синтезе а-
цепей. Молекулярная патология более сложна, чем при а-
талассемии. Все индивиды получают два гена p-цепей, по одному от
отца и матери. Кодируется образование р-цепей 11 хромосомой.
376
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
Различают р°-талассемию, обусловленную полным отсутствием син-
теза p-цепей в гомозиготном состоянии и р+-талассемию с уменьше-
нием синтеза p-цепей вследствие мутаций гена. Описано свыше 38
мутаций этого гена.
Молекулярные механизмы возникновения р°- и р+-талассемии
являются следствием по крайней мере четырех видов генов, ответ-
ственных за синтез p-цепей глобина.
I.	Толковые мутации в промоторе гена p-цепи снижает
связь РНК-полимеразы с ним. Это уменьшает скорость транс-
крипции на 75 - 80%. В результате возникает р+-талассемия.
2± Мутации, приводящие к образованию стоп-кодона. В ре-
зультате возникает р°-талассемия.
3 Мутации, приводящая к повреждению тех участков про-
иРНК p-цепи, в которых обычно происходит сплайсинг, —► отсут-
ствие сплайсинга —> образование измененных и-РНК, которые
разрушаются в клеточном ядре —► р°-талассемия.
4. Мутации, вызывающие появление в молекулах про-
иРНК новых участков, чувствительных к действию ферментов
сплайсинга. При этом сохраняются и участки молекулы про-
иРНК, необходимые для осуществления нормального сплайсин-
га —> одновременный обычный и аномальный сплайсинг —> об-
разовавшаяся аномальная про-иРНК разрушается в клеточном
ядре —► р+-талассемия.
Избыточно образующиеся при р-талассемии a-цепи глобина
агрегируют в незрелых эритроцитах в костном мозге. Это приводит к
нарушению синтеза ДНК и апоптозу незрелых эритроцитов. В тех
эритроцитах, которые не погибли в красном костном мозге, а-цепи
преципитируются и нарушается деформируемость их мембраны. Та-
кие эритроциты фагоцитируются в селезенке.
Клинически описана «малая» или р-талассемия минор, «про-
межуточная# или р-талассемия интермедия и «большая» р-
талассемия майор.	—
P-Талассемия минор встречается при генотипе р°/р или р+/р.
Протекает бессимптомно Может обнаруживаться случайно. Иногда
развивается спленомегалия и небольшая желтушность кожных по-
кровов, склер глаз и видимых слизистых. Часто сочетается с син-
дромом Жильбера (Gilbert’s) - наследственное нарушение обмена
билирубина. Содержание в эритроцитах НЬ А2 («2^2) в 2 раза выше
нормы. Увеличено содержание и Hb F (а2у2) в них.
377
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
р-Талассемия интермедия имеет генотип р°/р и р+/р+. Протека-
ет с тяжелыми приступами гемолиза эритроцитов, с микроцитозом и
дефицитом железа. I реОует дляТПечёНИя пере л иваниякрови.
[РГалассемия майор - редкая полная деления гена (р°/р°) -
анемия Кули, наиболее тяжелая форма р-талассемии. Для лечения
необходимы регулярные переливания крови. Симптомы появляются
через 4-6 месяцев после рождения, когда синтез у-цепей переклю-
чается на синтез p-цепей глобина. Больные рано погибают при явле-
ниях^рдирмег^лИ-И- микроцитоза, гемохроматоза сплено- и гепато-
мегалии. Характерны уродства-пицевого черепа и нижней челюсти.
Иногда р-талассемия сочетается с образованием Hb S. Прояв-
ляется это в двойном гетерозиготном состоянии, то есть не только в
отсутствие одного гена p-цепи или его дефекте, но и в мутации дру-
гого гена p-цепи. Аминокислотная последовательность p-цепи изме-
няется. Так, в шестой позиции аминокислотной последовательности
р-цепи глобина происходит замена глутаминовой кислоты валином.
Образуется гемоглобин Hb S и серповидноклеточные эритроциты.
Серповидноклеточная анемия
Она вызвана дефектом структурного гена синтеза p-цепей гло-
бина. Впервые анемия ^ыла описана американским'врачом Херри-
ком в 1910 году у студента-медика с Ямайки. Встречается HbS в тех
странах, где часто встречается малярия. У гомозигот почти весь ге-
моглобин эритроцитов представлен в виде HbS, у гетерозигот - око-
ло 40% HbS.
В условиях дезоксигенации, при состоянии гипоксии и повыше-
нии осмотического давления HbS агрегирует и полимеризуется. Об-
разующиеся волокна HbS стягивают мембрану эритроцита и прида-
ют ему форму «серпа» (sickle). Такие эритроциты называют дрепа-
ноцитами (рваные). Они плохо деформируются в циркуляции, захва-
тываются клетками селезенки и гемолизируются. Развивается хро-
ническая гемолитическая анемия. Кроме того, дрепаноциты могут
образовывать агрегаты, увеличивать вязкость крови и закрывать
просвет сосудов в системе микроциркуляции, вызывая ишемию и
инфаркт в селезенке, почках, коже и сердце. У детей описаны случаи
«аутоспленэктомии». Аутоспленэктомия развивается в результате
атрофии паренхиматозных элементов селезенки и замещения её
пульпы фиброзной тканью, вследствие чего селезенка утрачивает
свои функции. Из-за ее функциональной недостаточности появляет-
ся склонность к инфекции.
378
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
Для HbS анемии характерны «гемолитические кризы», болевой
синдром, гемоглобинурия, лихорадка, синдром ДВС, образование
пигментных камней (калькулёзный холецистит) и развитие желтухи.
Рост и физическое развитие ребенка замедляются. В случае гомози-
готного наследования HbS плод погибает внутриутробно либо ново-
рождённый погибает в течение первого года своей жизни.
Наследственные гемолитические анемии, обусловленные
ферментопатиями
В ходе созревания эритроцит утрачивает ядро, рибосомы и ми-
тохондрии. У зрелого эритроцита отсутствует система цитохромов и
не функционирует цикл трикарбоновых кислот. Синтеза гемоглобина
не происходит. Зрелый эритроцит получает энергию за счет ]ана-
эробногоЭтПЯкблиза’) Энергия необходима для^/функционирования'
ионных насосов мембраны эритроцита и^,регуляции осмотического
баланса эритроцитов, а также для^обновления липидов клеточной
мембраны. Около 10% потребляемой эритроцитом глюкозы метабо-
лизируется через пентозо-фосфатный путь, благодаря которому
эритроцит устойчив к действию экзогенных и эндогенных окислите-
лей.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Это наиболее часто встречающаяся ферментопатия, приводя-
щая к гемолитической анемии. Нормальная функция Г6ФД заключа-
ется в восстановлении НАДФ в НАДФН. НАДФН вместе с глутатион-
оедуктазой обеспечивают превращение о^сленно[о глутатиона~~в
восстановленный. Восстановленный глутатион вместе с глутатион-
пероксидазой превращают^ероксид пводброда~в~~воду7Уу1еньшение
концентрации пероксида водорода защищает эритроцит от окисли-
тельного повреждения.
Ген Г6ФД находится в Х-хромосоме и поэтому дефект фермен-
та при его мутации обнаруживается во всех эритроцитах больного
мужчины. У гетерозиготной женщины имеется две популяции эрит-
роцитов - одна нормальная, а другая с дефектом Г6ФД. Это объяс-
няется тем, что одна Х-хромосома в клетках женщины инактивиро-
вана. Эритроциты мужчин более чувствительны к повреждающему
действию окислителей, чем эритроциты женщин.
Бактериальные и вирусные инфекции, а также некоторые ле-
карственные вещества со свойствами окислителей, например, анти-
малярийные препараты, сульфаниламиды, нитрофураны вызывают
повреждение эритроцитов с дефицитом Г6ФД. Окисление сульфгид-
рильных групп глобина в молекуле гемоглобина вызывает его дена-
379
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
турацию и преципитацию с образованием плотных телец - «телец
Гейнца». Эти тельца уменьшают деформируемость мембраны эрит-
роцита. При попадании таких эритроцитов в селезенку они теряют
часть мембраны и превращаются в сфероциты. Сфероциты - это
практически недеформируемые эритроциты и они легко фагоцити-
руются макрофагами селезенки.
Недостаточность ферментов гликолиза
Описана генетическая недостаточность большинства фермен-
тов гликолиза в эритроцитах, наследуемых аутосомно-рецессивно.
Наиболее часто встречается дефи1дш_и^	Дефицит
ферментов гликолиза приводит к нарушению осмотического баланса
в эритроцитах из-за дефицита АТФ. Эритроциты становятся жестки-
ми, плохо деформируются и фагоцитируются макрофагами селезен-
ки.
Анемии вследствие нарушения эритропоэза
Эти анемии обусловлены нарушением образования эритроци-
тов в красном костном мозге.
Такие анемии подразделяют на несколько групп:
-	анемии, обусловленные повреждением стволовых клеток;
-	анемии, обусловленные нарушением пролиферации и созре-
вания эритробластов (витамин В12 и фолиеводефицитная анемия);
-	анемии, обусловленные нарушением синтеза гема (железо-
дефицитные и порфиринодефицитные анемии) и нарушением синте-
за гемоглобина (талассемии).
7
Анемии, обусловленные повреждением стволовых клеток (ги-
по- и апластические анемии)
Так как при этих анемиях повреждается стволовая клетка кро-
ви, то наряду с уменьшением содержания эритроцитов в перифери-
ческой крови, одновременно наблюдается нейтропения и тромбоци-
топения, т.е. возникает панцитопения. Различные повреждающие
факторы, действующие на красный костный мозг приводят к генети-
ческим нарушениям в стволовой клетке. В результате на стволовых
клетках могут появляться новые антигены. Т-лимфоциты начинают
реагировать на них как на чужеродные и разрушают стволовые клет-
ки. Кроме того, могут нарушаться процессы пролиферации и диффе-
ренцировки стволовых клеток.
Причинами гипо- и апластической анемии являются:
-идиопатическая панцитопения, возникающая вследствие пер-
вичного дефекта стволовьпГклеток: ‘
г’
380
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
-	действие ионизирующей радиации;
-	химические вещества (левомицетин, бутадион, аминазин, ци-
тостатики)
-	вирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус гер-
песа);
-	наследственное аутосомно-рецессивное заболевание - ане-
мия Фанкони.
Г Анемии, обусловленные нарушением пролиферации
и созревания эритроцитов (витамин В12
и фолиеводефицитная анемия)
При дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты происходит
переход кроветворения на мегалобластический тип. В костном мозге
при этом обнаруживаются мегалобласты и мегалоциты. Так как при
дефиците В12 и фолиевой кислотьГнарушается синтез ДНК, то клет-
ки прекращают развиваться в фазе S клеточного цикла при частич-
ной репликации ДНК. В результате мегалобласты представляют со-
бой крупные клетки с незрелым ядром, содержащим большее коли-
чество ДНК, чем нормальные клетки.
Дефицит витамина В12 возникает при недостаточном его по-
ступлении с пищей, например, у вегетарианцев и при нарушении ус-
воения В12 в организме. Дефицит фолиевой кислоты наблюдается
при недостаточном ее поступлении с пищей, при нарушении всасы-
вания вследствие заболеваний кишечника и при повышенной по-
требности в витамине, например, при беременности.
Чаще всего дефицит витамина В12 возникает вследствие ау-
тоиммунного поражения слизистой желудка. Такая форма витамин
В12-дефицитной анемии получила название пернициозная-анемия.
При повреждении слизистой желудка уменьшается образование
белка, называемого внутренним фактором Касла. Он секретируется
париетальными клетками слизистой желудка. Этот фактор необхо-
дим для всасывания витамина В12 в тонкой кишке.
Витамин В12 имеет две метаболически активные формы: ме-
тилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Мети л кобаламин яв-
ляется кофактором для метионинсинтазы, которая превращает 1го-
моцистеин в метионин. В этой реакции метилкобаламин отдает свою
метильную группу. Метилтетрагидрофолиевая кислота восстанавли-
вает кобаламин до исходного состояния^ а сама превращается в
тетрагидрофолиевую кислоту. ^Гетрагидрофолйевая кислота? играет
важную роль в. синтез ДНК, так как превращает дезоксиуридин в де-
зокситимидинПТбэтому дефицит метилкобаламина и фолиевой ки-
381
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
слоты приводит к нарушению синтез ДНК в делящихся клетках. В ре-
зультате деление клеток эритробластического ряда и их созревание
нарушается.
i Аденозилкобаламин ^играет роль простетической группы ме-
тилм^лонил-коА-мутазьТТкатализирующей превращение метилмало-
нил-КоА в сукцинил-КоА. Нарушение этойФункции кобаламина при-
водит к синтезу аномальнь1Х(жир^ЪГкислот), которые включаются в
миелин. Это нарушает функцикГнЩУВНОйГСистемы.
В периферической крови при В12-фолиеводефицитной анемии
отмечается снижение содержания эритроцитов, эритроциты имеют
большие размеры (мегалоциты), во многих эритроцита имеются ос-
татки ядерного вещества (тельца Жолли) и ядёрной оболочки (коль-
ца Кебота), появляется анизоцитоз (различные размеры эритроци-
тов), пойкилоцитоз (различной формы), а цветной показатель увели-
чен.
Геморрагический синдром
Геморрагический синдром - патологическое состояние,
характеризующееся повышенной кровоточивостью.
Общими признаками этого синдрома являются:
1	.Появление спонтанных или вызванных незначительными ме-
ханическими травмами кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки.
Такие кровоизлияния могут быть в виде петехий (точечные кровоиз-
лияния < 3 мм в кожу и слизистые оболочки), пурпуры (кровоизлия-
ния в кожу маленьких или средних размеров, возникающие вследст-
вие слияния петехий), экхимозов (внутрикожные или подкожные
кровоизлияния неправильной формы размером с монету). Это ха-
рактерно для геморрагических диатезов обусловленных патологией
тромбоцитов и сосудов.
2	.Кровоизлияния в мышцы и подкожные ткани (гематома), а
также в полости суставов (гемартроз). Это типично для геморрагиче-
ских диатезов, обусловленных дефицитом факторов свертывания
крови.
З	.Кровоточивость из слизистых оболочек (носовые, желудочно-
кишечные кровотечения, маточные кровотечения - меноррагия), что
также характерно для патологии тромбоцитов и сосудов.
Выделяют следующие патогенетические варианты ге-
моррагического синдрома (ГС):
1	.ГС, вызванный аномалией стенок кровеносных сосудов.
382
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
2	.ГС, вызванный тромбоцитопенией и тромбоцитопатией, т.е.
нарушением функции тромбоцитов.
З	.ГС, вызванный уменьшением количества факторов сверты-
вания крови или их дисфункцией.
4	.ГС, обусловленный избыточной активацией фибринолиза.
5	.ГС, вызванный комбинированным действием названных вы-
ше факторов.
j Первый патогенетический вариант ГС - геморрагический
1 синдром, обусловленный патологией сосудистой стенки
Этот вариант геморрагического синдрома встречается доста-
точно часто и, как правило, не характеризуется значительными кро-
вотечениями. Иногда могут наблюдаться массивные кровоизлияния
в мышцы, полости суставов, либо могут появляться спонтанные и
длительные носовые, желудочно-кишечные и маточные кровотече-
ния, а также гематурия.
ГС, вызванный аномалией стенок кровеносных сосудов, на-
блюдается как при врожденных, так и при приобретенных заболева-
ниях.
Первый патогенетический вариант ГС при врожденных заболе-
вания различной природы
1 Наследственная геморрагическая телеангиэктазия
(болезнь Рандю-Ослера) Это аутосомно-доминантное заболева-
ние, характеризующееся нарушением структуры стенок микрососу-
дов, их высокой ломкостью с кровоточивостью. Телеангиэктазия при
данном заболевании является следствием двух структурных анома-
лий сосудистых стенок:
-во-первых, из-за отсутствия эластической мембраны в некото-
рых участках капилляров, стенка которых состоит только из эндоте-
лиальных клеток, капилляры становятся растянутыми и тонкими;
-во-вторых, из-за образования небольших артериовенозных
аневризм, имеющих в своем центре кавернозное строение.
Телеангиэктазы видны на коже и слизистых оболочках как мел-
кие ярко-красные, слегка выпуклые пятнышки, исчезающие при на-
давливании на них. Измененные микрососуды не только легко рани-
мы, но они также не сокращаются при повреждении. Это приводит к
кровотечениям. Чаще всего телеангиэктазии появляются после 18
лет, располагаясь на лице, внутренней поверхности губ, языке и сли-
зистой оболочке рта. Телеангиэктазы могут располагаться также в
области ЖКТ и тканях головного мозга. Поэтому иногда возникают
383
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
массивные желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в
мозг, которые являются жизненно опасными.
2.Кавернозная гемангиома. При этой врожденной подкожной
или висцеральной доброкачественной сосудистой опухоли обычно
возникают локальные кровотечения вследствие высокой ранимости
сосудов этой опухоли. Однако могут наблюдаться также системные
кровотечения из-за тромбоцитопении и потребления факторов свер-
тывания крови. Тромбоцитопения обусловлена повышенным удале-
нием из кровотока тромбоцитов, активированных в гемангиоме. По-
требление факторов свертывания крови с уменьшением их содержа-
ния в крови обусловлено развитием при гемангиоме синдрома ДВС.
З Врожденные заболевания, при которых нарушено обра-
зование коллагена и других компонентов соединительной
ткани. Эти заболевания характеризуются, в частности, слабой ус-
тойчивостью сосудистой стенки к механическим воздействиям. При-
мерами таких болезней являются синдром Элерса-Данлоса. а также
несовершенный остеогенез (болезнь Лобштейна) и синдром
Марфана.
При синдроме Элерса-Данлоса имеется системная патология
соединительной ткани, приводящая к истончению и гиперэластично-
сти кожи, к ее легкой ранимости, а также к повышенной подвижности
(разболтанности) суставов. Генетической основой синдрома являет-
ся мутации генов, кодирующих различные субъединицы коллагена. В
результате нарушается синтез, структура, посттрансляционная мо-
дификация или стабильность коллагена.
Несовершенный остеогенез характеризуется генерализованым
дефицитом костной ткани и выраженной ломкостью костей. Генети-
ческая основа болезни - мутации генов, кодирующих а1- и о2-цепи
коллагена I типа.
Синдром Марфана характеризуется поражением соединитель-
ной ткани, проявляющимся аномалиями скелета, глаз и сердечно-
сосудистой системы. Генетическая основа синдрома - мутации гена,
кодирующего фибриллин-1. Фибриллин-1 представляет собой глико-
протеин, который входит в состав микрофибрилл соединительной
ткани.
Первый патогенетический вариант ГС при приобретенных сосу-
дистых аномалиях
1	.ГС при инфекционных заболеваниях. Геморрагический
синдром может наблюдаться при септицемии и инфекционном эндо-
кардите. Особенно часто он возникает при инфекциях, вызванных
384
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
менингококком и риккетсиями. ГС обусловлен (а) развитием васкули-
та вследствие повреждения микрососудов микробами и их токсина-
ми, и (б) развитием ДВС-синдрома.
2	.Пурпура Шенлейна-Геноха (геморрагический васкулит
Шенлейна-Геноха). Это системный некротизирующий васкулит, по-
ражающий преимущественно микрососуды - венулы, капилляры.и
артериолы. Обычно такой васкулит развивается у детей после пере-
несенной инфекции (чаще всего после стрептококковой инфекции)
верхних дыхательных путей, однако он может развиваться и у взрос-
лых людей. Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха характери-
зуется развитием симметричной пурпуры на наружной поверхности
нижних конечностей и стоп, на ягодицах, и на наружной поверхности
плеч, а также сопровождается артритом, болями в животе, кишеч-
ными кровотечениями и гломерулонефритом. Все эти изменения вы-
званы отложением в стенке микрососудов циркулирующих в крови
иммунных комплексов с последующим развитием васкулита. Причи-
нами геморрагического васкулита Шенлейна-Геноха являются мик-
роорганизмы (вирусы, микоплазма, иерсинии, легионеллы, стрепто-
кокк), некоторые лекарственные препаратов (например, сульфани-
ламидные препараты, эритромицин, пенициллин и др.), вакцины и
сыворотки.
3	.Васкулиты, возникающие как осложнение лекарствен-
ной терапии. В ответ на введение лекарственных веществ могут
образовываться антитела с последующим формированием иммун-
ных комплексов, откладывающихся в стенке сосудов и вызывающих
васкулит.
4	.Цинга. Витамин С необходим для гидроксилирования проли-
на. Гидроксипролин, входящий в состав коллагена ответственен за
устойчивость коллагена к действию протеиназ. Поэтому при дефици-
те витамина С механическая прочность сосудистой стенки наруша-
ется.
Б.Синдром Кушинга и следствия продолжительного ле-
чения глюкокортикоидами. Избыточная продукция кортикосте-
роидов в организме или введение глюкокортикоидов с лечебной це-
лью приводят к подавлению синтеза белка. В итоге уменьшается ме-
ханическую прочность тканей, окружающих сосуды.
6	.Амилоидоз При системном амилоидозе вследствие избы-
точного образования амилоида он может откладываться не только в
различных органах и тканях, но и в стенке кровеносных сосудов, ко-
торые утрачивают свою механическую прочность.
385 .
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
Второй патогенетический вариант ГС - геморрагический
Q синдром, обусловленный патологией тромбоцитов
Этот патогенетический вариант ГС может быть обусловлен
тромбоцитопенией (т.е. уменьшением содержания тромбоцитов в
единице объема периферической крови) или тромбоцитопатией (т.е.
нарушением свойств тромбоцитов).
В норме содержание тромбоцитов составляет - 150 - 450 тысяч
в мкл т.е. 15 - 45х109/л.
Тромбоцитопения - уменьшение содержания тромбоцитов ме-
нее 150 тысяч в мкл. т.е. менее 15х109/л. Геморрагический синдром
при тромбоцитопении зависит от степени снижения содержания
тромбоцитов в крови.
При содержании тромбоцитов 100 тысяч в мкл. у пациентов нет
повышенной кровоточивости даже при тяжелых хирургических опе-
рациях.
При содержании тромбоцитов 50 - 100 тыс. в мкл. может удли-
няться время кровотечения при тяжелых травмах.
Если содержание тромбоцитов 20 - 50 тысяч в мкл., то крово-
течения могут возникать даже при незначительных травмах, но спон-
танных кровотечений обычно не бывает.
При содержании тромбоцитов менее 10 тысяч в мкл. резко
увеличивается риск массивных спонтанных кровотечений.
Все причины, вызывающие тромбоцитопению, можно разде-
лить на 4 группы.
1	.Уменыиение образования тромбоцитов
Снижение образования тромбоцитов в костном мозге может
быть обусловлено действием ионизирующей радиации, поражением
костного мозга лейкозной тканью, формированием метастазов опу-
холи в костном мозге, неэффективным мегакариопоэзом (разруше-
нием мегакариоцитов в костном мозге при их созревании и диффе-
ренциации) вследствие дефицита витамина В12 и фолиевой кисло-
ты, угнетением костного мозга цитотоксическими лекарствами и ток-
сическими продуктами при уремии, при миелофиброзе и др.
2	.Уменыиение продолжительности жизни тромбоцитов
Уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов может
быть вызвано неиммунным или иммунным разрушением тромбоци-
тов.	\
Неиммунное разрушение тромбоцитов наблюдается при:'
ДВС-синдроме и сепсисе вследствие механического разрушения
тромбоцитов из-за уменьшения внутреннего диаметра микрососудов,
вызванного образованием в них микротромбов и отложением фиб-
386
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
рина; при кавернозной гемангиоме из-за активации и последующего
удаления активированных тромбоцитов; при пароксизмальной ноч-
ной гемоглобинурии вследствие повреждения тромбоцитов активи-
рованной системой комплемента.
Кроме того, неиммунное разрушение тромбоцитов возникает
при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитиче-
ском-уремическом синдроме. Эти заболевания характеризуются ли-
хорадкой, тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической
анемией, нарушением функции нервной системы и почечной недос-
таточностью. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура пре-
имущественно развивается у взрослых людей, а гемолитический-
уремический синдром - у детей.’Тромбоцитопения обусловлена сек-
вестрацией тромбоцитов из-за образования микротромбов. Считает-
ся, что микротромбоз при этих заболеваниях вызван повреждением
эндотелия. Повреждающими эндотелий агентами являются вероток-
син, образуемый некоторыми штаммами Е. Coli при гемолитическом-
уремическом синдроме, и вирусы, при тромботической тромбоцито-
пенической пурпуре.
Иммунное разрушение тромбоцитов наблюдается при обра-
зовании антител к гликопротеинам мембраны тромбоцитов. Анти-
тромбоцитарные АТ могут появляться .при опухолях;. лейкемии; при
системных аутоиммунных заболеваниях (особенно часто при сис-
темной красной волчанке). Некоторые лекарственные препараты
(например, хинин, хинидин, гепарин, дигоксин, рифампицин, сульфа-
ниламиды) могут вызывать образование антитромбоцитарных АТ.
Они, будучи гаптенами, связываются с некоторыми из гликопротеи-
нов мембраны тромбоцита. В результате гликопротеин, лекарствен-
ный препарат или комплекс гликопротеин-лекарственный препарат
становятся иммуногенными.
Тромбоциты к которым присоединились антитромбоцитарные
АТ, распознаются макрофагами селезенки и фагоцитируются, либо
они разрушаются системой комплемента.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (бо-
лезнь Верльгофа) характеризуется также присутствием в крови ан-
титромбоцитарных антител.
Это аутоиммунное заболевание, важнейшими проявлениями
которого являются тромбоцитопения и кровоточивость. Различают
две формы этой болезни.
Хроническая форма болезни встречается обычно у женщин в
возрасте до 40 лет. Клинически болезнь проявляется кровоизлия-
ниями в кожу и слизистые оболочки, формирующими симптомоком-
387
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
плекс тромбоцитопенической пурпуры. Могут также возникать ки-
шечные и маточные кровотечения. Заболевание обусловлено обра-
зованием антител к гликопротеиновым комплексам Ib-IX и llb-llla.
Самопроизвольного излечения этого заболевания у взрослых людей
не наблюдается, оно требует лечения. Иногда длительная ремиссия
возникает после хирургического удаления селезенки.
Острая форма болезни наблюдается у детей обоего пола по-
сле перенесенной вирусной инфекции. Обычно, в течение шести ме-
сяце наступает самопроизвольное выздоровление. Эта форма бо-
лезни также вызвана образованием антитромбоцитарных АТ.
З	.Спленомегалия. В нормальной селезенке находится около
1/3 всей массы тромбоцитов. При увеличении селезенки может воз-
никать тромбоцитопения вследствие увеличения пула тромбоцитов,
находящегося в этом органе. Общая масса тромбоцитов в организме
человека при этом остается нормальной или даже увеличенной.
4	.Тром6оцитопения, вызванная переливанием длительно
хранящейся донорской крови. В консервированной крови, которая
хранится более одного дня, практически не содержится тромбоци-
тов. Поэтому выраженная тромбоцитопения наблюдается после
трансфузии больших объемов «старой» крови.
Тромбоцитопатии как причина ГС
Нарушения функции тромбоцитов - тромбоцитопатии могут
быть наследственными и приобретенными.
Наследственные формы тромбоцитопатий проявляются в трех
формах: нарушении адгезии тромбоцитов, нарушении агрегации
тромбоцитов и нарушении высвобождения тромбоцитарных факто-
ров.
1	.Синдром Бернара-Сулье. Это аутосомно-рецессивная фор-
ма патологии, характеризующаяся нарушением адгезии тромбоцитов
к субэндотелиальному коллагену. СиндрбМ^Бернара-Сулье обуслов-
лен наследственным дефицитом гликопротеинового комплекса Ib-IX
на мембране тромбоцита. Этот комплекс является рецептором для
фактора фон Виллебранда, связывающегося с коллагеном.
2	.Тромбастения Гланцманна. Это аутосомно-рецессивная
форма патологии, характеризующаяся нарушением агрегации тром-
боцитов вследствие врожденного дефицита илитдесфункции глико-
протеинового комплекса llb-llla мембраны тромбоцитов. Этот глико-
протеиновый комплекс является рецепторбм'дття'фибриногена. /
3	.Врожденные заболевания, обусловленные де^екп^ами
гранул тромбоцитов. Это гетерогенная группа патологии, для ко-
388
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
торой характерно увеличенное время кровотечения, склонность к
внутрикожным кровоизлияниям, умеренная или слабо выраженная
склонность к кровотечению при травме, хирургическом вмешатель-
стве и стоматологических вмешательствах. Такие заболевания ус-
ловно подразделяют на две группы: 1) тромбоцитопатия, обуслов-
ленная абсолютным дефицитом гранул в тромбоцитах, 2) тромбоци-
топатия с нормальным содержанием гранул в тромбоцитах, но на-
рушенным их освобождением. В этих случаях адгезия тромбоцитов,
а при записи агрегатограммы, первая волна агрегации тромбоцитов
in vitro в ответ на АДФ, тромбин, адреналин не изменена, но ампли-
туда второй волны агрегации ослаблена или вторая волна агрегации
вовсе отсутствует, так как тромбоциты не могут освобождать доста-
точного количества эндогенного АДФ и других веществ, необходи-
мых для обеспечения агрегации тромбоцитов.
Приобретенные формы тромбоцитопатий
1	.Действие лекарственных препаратов. Чаще всего дис-
функция тромбоцитов возникает при приеме аспирина и других не-
стероидных противовоспалительных препаратов. Аспирин необра-
тимо ацетилирует циклооксигеназу. Это нарушает функцию тромбо-
цитарных механизмов, обеспечивающих секрецию гранул. Тромбо-
циты с инактивированной циклооксигеназой теряют свои функции до
тех пор пока не они покинут кровоток. Поэтому плановые хирургиче-
ские вмешательства откладывают на 5 дней после окончания приема
аспирина, для того чтобы произошла замена тромбоцитов в крови за
счет поступления новых функционально активных тромбоцитов из
костного мозга.
Пенициллин и его производные также нарушают функцию
тромбоцитов, которая продолжается в течение 2-3 дней после по-
следнего введения лекарственного препарата. Механизм нарушения
функции тромбоцитов неизвестен.
2	.Почечная недостаточность Гуанидинсукцинат и фе-
нольные производные, накапливающиеся ТГрй уремии, нарушают аг-
регацию тромбоцитов. При уремии нарушается также адгезия и акти-
вация тромбоцитов. Может развиваться незначительная тромбоци-
топения.
З	.Парапротеинемии. При опухолях, клеточным субстратом
которой являются единственный клон иммуногобулин-
секретирующих плазмоцитов, образуются моноклинальные иммуног-
лобулины или их фрагменты. Такие иммуноглобулины могут взаимо-
действовать с гликопротеинами мембраны тромбоцитов. Это нару-
389
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
шает взаимодействие тромбоцитов с фактором фон Виллебранда и
фибриногеном.
4,Экстракорпоральное кровообращение. Нарушение
свойств тромбоцитов обусловлено их механическим повреждением,
а также активацией тромбоцитов после их соприкосновения с внут-
ренней поверхностью трубок аппарата, по которым протекает кровь.
Тромбоцитарная дисфункция в этом случае временная, продолжаю-
щаяся в течение нескольких часов.
5.ДВС-синдром. Нарушение свойств тромбоцитов, вероятно,
возникает вследствие повышенного содержания в крови продуктов
деградации фибрина и фибриногена при ДВС-синдроме, которые
конкурируют с фибриногеном за рецептор ГП I lb-l I la.
6.Нарушение функции тромбоцитов может наблюдать-
ся при печеночной недостаточности. Механизм такой дисфунк-
ции неизвестен.
Третий патогенетический вариант ГС - геморрагический
синдром, вызванный уменьшением количества факторов
свертывания крови или нарушением их функции
Эта группа геморрагических диатезов может быть вызвана на-
следственными и приобретенными причинами.
Наследственные формы
1.Гемофилия А. Это наследственное заболевание, сцеплен-
ное с Х-хромосомой, характеризующееся уменьшением количества
или активности 7Ш\|)актора свертывания крови. Этот протеин вы-
полняет роль кофактора в активации фактора X свертывания крови.
Поэтому при дефиците фактора VIII нарушается превращение про-
тромбина в тромбин.
Мутации гена, кодирующего образование фактора VIII, могут
иметь два следствия: 1) уменьшение или прекращение синтеза фак-
тора VIII, 2) синтез аномального фактора VIII.	\
Заболевание встречается с частотой приблизительно 1 случай
на 5000 тысяч новорожденных мальчиков.
Тяжесть кровоточивости при гемофилии А зависит от степени
снижения активности фактора VIII. При уровне активности менее 1%
возникают спонтанные кровотечения в раннем детском возрасте.
Обычно наблюдаются кровоизлияния в полость суставов и в мышцы.
Если активность фактора VIII в крови составляет 1 - 5%, то кровоте-
чения развиваются после незначительной травмы или хирургическо-
го вмешательства, но могут быть и спонтанными. Если уровень/ак-
390
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
тивности фактора VIII превышают 5 - 20%, тогда кровотечения воз-
никают только после травмы или хирургического вмешательства.
2.Гемофилия В. Это относительно редкое наследственное за-
болевание, сцепленное с Х-хромосомой, характеризующееся
уменьшением количества или активности 1Х7 фактора свертывания
крови. Дефицит IX приводит к нарушению активации фактора X. Кли-
нические проявления заболевания подобны таковым при гемофилии
А.
З.Болезнь фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда син-
тезируется в мегакариоцитах и эндотелиоцитах и представляет со-
бой мультимерный белок. Этот фактор выполняет две функции: 1) он
связывает в крови фактор VIII, стабилизирует его и увеличивает
время его циркуляции в крови; 2) он обеспечивает адгезию тромбо-
цитов к коллагену, так как связывается с гликопротеинами Ib-IX и НЬ-
Ша.
Существуют аутосомно-доминантный и аутосомно-
рецессивный варианты болезни фон Виллебранда.
Имеется более 20 вариантов болезни фон Виллебранда (фВ).
Все встречающиеся варианты могут быть сгруппированы в две кате-
гории:
1-я категория (низкое содержание в крови фактора фон Вил-
лебранда) включает 1-ый и 3-ий типы болезни фВ, при которых
уменьшено количество фактора фон Виллебранда. 1-ый тип болезни
фВ связан с небольшим уменьшением содержания фон Виллебран-
да в крови и встречается, примерно, в 70% случаев. 2-ой тип болез-
ни фВ характеризуется значительным снижением фВ с выраженны-
ми клиническими проявлениями.
2-ая категория (дисфункция фактора фон Виллебранда) вклю-
чает 2-ой тип болезни фВ, при котором образуется качественно из-
мененный фактор Виллебранда. Такой измененный фактор плохо
образует активные мультимеры.
Повышение кровоточивости при болезни фВ обусловлено на-
рушением адгезии тромбоцитов и нарушением свертывания крови.
Так как фВ стабилизирует фактор VIII в крови, to уменьшение со-
держания фВ приводит к снижению содержания в крови фактора VIII.
Клинически болезнь проявляется симптомами кровоизлияний в
кожу и слизистые оболочки с носовыми, маточными кровотечениями,
с гематурией и длительными кровотечениями после травм.
4	.Наследственный дефицит факторов внутреннего пу-
ти свертывания крови. Дефицит XII фактора, прекалликреина и
высокомолекулярного кин и ноге нане ^вызывает кровбтбчивббтиГ'Де-
фицит фактора ХГЗсарактеризуется повышенной кровоточивостью
при травмах и хирургических вмешательствах.
391
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
5	.Наследственный дефицит факторов внешнего и об-
щего путей свертывания крови. Дефицит факторов VII, X, V и II
характеризуется повышенной кровоточивостью, хотя и менее выра-
женной, чем при гемофилии А и В.
6	.Афибриногенемия и дисфибриногенемия. Относятся к ау-
тосомно-рецессивным формам патологии. При афибриногенемии
выраженность кровоточивости определяется степенью уменьшения
содержания фибриногена в крови. При дисфибриногенемии может
повышаться кровоточивость вследствие снижения чувствительности
фибриногена к действию тромбина. Имеются варианты дисфибрино-
генемии, при которых может повышаться склонность к тромбозу.
7	.Дефицит фактора XIII. Кровоточивость возникает, когда
содержание XIII фактора в крови составляет менее 1 - 2% от нормы.
Фактор XIII является трансглутаминазой, обеспечивающей ковалент-
ную сшивку мономеров фибрина.
Приобретенные формы ГС, вызванные уменьшением
количества факторов свертывания крови или
нарушением их функции
1	.Лечение гепарином. Гепарин увеличивает активность анти-
тромбина III и «ингибитора пути тканевого фактора».
2	.Лечение препаратами, активирующими фибринолиз:
стрептокиназа, урокиназа, тканевый активатор плазминогена.
ЗДефицит витамина К при лечении препаратами анта-
гонистами витамина К и при синдроме мальабсорбции. При
дефиците витамина К нарушается гамма-карбоксилирование остат-
ков глутаминовой кислоты X, IX, VII, II, протеина С и S.
4	.Болезни печени, (а) Уменьшается синтез витамин К-
зависимых факторов свертывания крови (X, IX, VII, II) и витамин К-
независимых факторов (V, XI, XII, I, прекалликреина и высокомоле-
кулярного кининогена). (б) Нарушается удаление активных факторов
свертывания из крови, (в) Возникает дисфункция тромбоцитов.
5	.Почечная недостаточность, (а) Нарушается функция
тромбоцитов и снижается их содержания в крови, (б) Нарушается
синтез факторов свертывания крови в печени под влиянием эндо-
генных токсических продуктов на гепатоциты, (в) Возникает дефицит
витамина К из-за развития уремического энтерита, (г) При нефроти-
ческом синдроме в крови может снижаться содержание IX фактора
вследствие потери его с мочой.
6	. Образование антител против факторов системы
свертывания крови. Такие АТ могут образовываться к VIII, V, 11, VII,
IX, XI, XII и к фибриногену. Чаще всего антитела к факторам сверты-
вания крови образуются при системных аутоиммунных заболевани-
ях, опухолях и лейкемии.
/
392
РАЗДЕЛ 14: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВИ
Четвертый патогенетический вариант ГС - ГС, обу-
словленный избыточной активацией фибринолиза
Такой вариант ГС может возникать при:
1	.Повышенном выделение в кровоток активаторов плазмино-
гена у больных с опухолями простаты. Это приводит к увеличению
превращения плазминогена в плазмин.
2	.Нарушении удаления из крови активаторов фибринолиза при
заболеваниях печени. В результате повышается образование плаз-
мина.
ЗЛрименении лекарственных препаратов активирующих фиб-
ринолитическую систему.
4	.Дефиците альфа2-антиплазмина. При этом снижается инги-
бирование плазмина.
5	.Дефиците ингибитора активатора плазминогена. В этом слу-
чае увеличивается активность активатора плазминогена и повыша-
ется образование плазмина.
393
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Раздел
15
Патофизиология сердечно-
сосудистой системы
ПОНЯТИЕ О КАРДИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Кардиальная недостаточность является комплексным клиниче-
ским синдромом, который развивается вследствие хронической дис-
функции сердца. Сердце становится неспособным перекачивать ко-
личество крови, необходимое и достаточное для обеспечения мета-
болических потребностей организма человека даже при относитель-
но небольших физических нагрузках. При этом давление наполнения
кровью полостей сердца и объем венозного возврата крови к сердцу
могут сохраняться в пределах нормальных колебаний их величин.
Кардиальная недостаточность или недостаточность
насосной функции сердца - это неспособность сердца пере-
качивать кровь со скоростью, пропорциональной требовани-
ям тканевого метаболизма, которая сопровождается пато-
логическим увеличением диастолического (точнее, конечно-
диастолического давления) в желудочках сердца.
Различают следующие формы патологии сердечно-сосудистой
системы: недостаточность кровообращения (смешанная сердеч-
но-сосудистая недостаточность), недостаточность сердца (кар-
диальная недостаточность) и недостаточность сосудов (сосуди-
стая недостаточность).
394
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ОБЩИЕ ПРИЧИНЫ КАРДИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
1	Недостаточность насосной функции сердца вследствие
его перегрузки объемом или давлением (сопротивлением) к вы-
бросу крови. Наблюдается при пороках сердца (недостаточность
клапанного аппарата сердца, сужение внутрисердечных отверстий
или наличие сужений в крупных артериальных сосудах - аорта, ле-
гочная артерия), при увеличении общего периферического сопро-
тивления кровотоку (артериальная гипертензия), при наличии арте-
риовенозных соустий (анастомозов) или фистул между крупными
кровеносными сосудами либо при незаращении перегородок между
предсердиями или желудочками сердца, и, наконец, при выполнении
чрезмерной физической работы.
2.	Недостаточность насосной функции сердца вследствие
повреждения миокарда с развитием слабости сократительной
способности (сократимости) сердца. Наблюдается при различных
видах кардиомиопатий: при ишемии миокарда вследствие ишеми-
ческой болезни сердца; при воспалении миокарда (миокардит), вы-
званном вирусной или бактериальной инфекцией; при авитаминозах
(например, при бери-бери), гипоксии, интоксикациях (например, ал-
когольной) и при физическом утомлении; при некоторых наследст-
венных болезнях обмена веществ. В этих условиях гемодинамиче-
ская нагрузка на сердце может быть нормальной или даже снижен-
ной.
3.	Многофакторная или смешанная недостаточность на-
сосной функции сердца, развивающаяся, например, при ревмати-
ческом поражении сердца (сочетание миокардита или панкардита с
пороком сердца), при комбинированных пороках сердца с преобла-
данием сужения соответствующих отверстий, с наличием мерца-
тельной аритмии и т.п.; при сочетании порока сердца с воспалением
легких, почек, с сахарным диабетом и т.д.
Недостаточность сердца может быть систолической
и диастолической
Систолическая - это нарушение инотропизма сердца вслед-
ствие ослабления систолического его сокращения, уменьшается
ударный объем крови (УОК), уменьшается полнота опорожнения же-
лудочков сердца во время систолы, что вызывает увеличение оста-
точного объема крови в них, расширение сердца и зачастую сопро-
вождается увеличением конечно-диастолического давления в желу-
дочках. Пример: систолическая недостаточность сердца при идио-
395
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
патической кардиомиопатии с расширением сердца у человека или у
Сирийских хомячков.
Диастолическая недостаточность сердца сопровождается
нарушением расслабления (релаксации) миокарда желудочков и
увеличением внутрижелудочкового диастолического давления при
нормальном объеме их диастолического наполнения.
Недостаточность релаксации миокарда может быть функцио-
нальной, например, при кратковременной ишемии миокарда, или
она может быть органической, вызванной увеличением жесткости,
ригидности миокарда.
Примером может служить рестриктивная кардиомиопатия
при амилоидозе сердца, при гемохроматозе, отложении избытка гли-
когена в миокарде, при фиброзе миокарда или при инфильтрации
эозинофилами (эозинофилия миокарда). У многих больных с гипер-
трофией миокарда и дилатацией сердца наблюдается сочетание
систолической и диастолической недостаточности, когда оба желу-
дочка сердца и плохо опорожняются во время систолы и плохо на-
полняются кровью во время диастолы сердца.
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И КОМПЕНСАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ СЕРДЦА, ВЫЗВАННОЙ ПЕРЕГРУЗКОЙ
МИОКАРДА ИЛИ ЕГО ПОВРЕЖДЕНИЕМ
Особенностью сердца является его способность к адаптации
при острых и хронических изменениях нагрузки на миокард или его
повреждении. Функциональная адаптация сердца проявляется фи-
зиологической и патологической или компенсаторной гипер-
функцией сердца. В отличие от физиологической гиперфункции
сердца, которая обеспечивает выполнение сердцем соответствую-
щей физиологической задачи и является прерывистой (например,
при интенсивной физической работе или при сильное психо-
эмоциональное возбуждение), дискретной (когда соответствующая
физиологическая задача выполнена и сердце переходит в состояние
физиологического покоя), компенсаторная гиперфункция сердца яв-
ляется постоянной. Она может быть устранена только лечебными
воздействиями. Однако, если она прерывается в условиях сохране-
ния патологии, то наблюдаются явления декомпенсации сердца с
развитием соответствующих клинических симптомокомплексов или
организм погибает.	~—__
Перегрузка сердцаСбъемом^озникает, например,1 при пороках
сердца, таких как недостаточность клапанного аппарата сердца
396
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
(insufficientia valvulae mitralis или insufficientia valvulae tricuspidalis или
valvulae semilunaris и т.д.). Так, при недостаточно полном плотном
смыкании створок митрального клапана во время диастолы пред-
сердий кровь в левое предсердие поступает не только естественным
путем из легочных вен, но и забрасывается из левого желудочка, на-
ходящегося в фазе систолы. Этот ретроградный поток крови назы-
вают "регургитацией”. В результате регургитации диастолическое
наполнение левого предсердия увеличивается. Включается ”гете-
рометрический механизм компенсации" (механизм Франка-
Старлинга) и объем ударного выброса крови из левого предсердия в
левый желудочек увеличивается. При этом левое предсердие под-
вергается "изотонической компенсаторной гиперфункции", дейст-
вующей по механизму Франка-Старлинга. Избыточный объем крови
во время диастолы растягивает левое предсердие. Если это растя-
жение не превышает 25% от исходной длины волокон миокарда ле-
вого предсердия, то одновременное расширение его полости влечет
за собой явление "тоногенной дилятации”. Сила сердечных сокра-
щений остается высокой. Однако по мере продолжительного сохра-
нения порока сердца, либо при его прогрессировании, или в резуль-
тате присоединения какой-либо инфекции с развитием миокардита,
или дистрофии миокарда, наблюдается ослабление сократительной
способности сердца. Тонус миокарда снижается и тоногенная диля-
тация сменяется "миогенной”, характерной для состояния сердеч-
ной декомпенсации, и требующей интенсивного лечения, например,
сердечными гликозидами. Как при тоногенной дилятации, так и при
миогенной наблюдается "эксцентрическая гипертрофия" миокарда
(увеличение массы миокарда и увеличение объема полости соответ-
ствующего отдела сердца).
Кроме механизма Франка-Старлинга, обеспечивающего увели-
чение УОК за счет увеличения диастолического наполнения сердца,
существует и другой механизм увеличения УОК - механизм или фе-
номен Парина-Рашадера: увеличение УОК в результате усиленного
опорожнения полостей сердца и уменьшения остаточного объема
крови в них.
В случае перегрузки сердца Давлением)или сопротивлением
включается гомеометрический механизм компенсации (феномен
Ajjpena): противодействие высокому сопротивлению к выбросу крови
осуществляется не столько увеличением длины мышечных волокон
сердца, сколько усилением изометрического напряжения миокарда.
Энергетически тетерометрический (изотонический) и гомеометриче-
ский (изометрический) механизмы компенсации высокой нагрузки на
397
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
сердце отнюдь не равноценны. Второй механизм требует усиленного
потребления кислорода и активации метаболизма, потому что фаза
изометрического напряжения миокарда является существенно энер-
гоемкой и в эту фазу определяется наиболее высокий расход АТФ на
фоне интенсивного потребления кислорода миокардом. Именно по-
этому течение патологических процессов, сопровождающихся гете-
рометрической компенсацией перегрузки сердца оказывается более
благоприятным, чем таковое при гомеометрическом механизме ком-
пенсации.
Другой механизм компенсации перегрузки сердца - это тахи-
кардия, которая направлена на поддержание адекватного минутного
объема крови (МОК). Обычно возникает синусовая тахикардия в ре-
зультате, например, включения рефлекса Бейнбриджа, прямой сти-
муляции пейсмекера первого порядка (синоатриального узла) или в
результате экстракардиальных влияний через синокаротидную зону
и активацию симпато-адреналовой системы, стимулирующей гене-
рацию увеличенного числа импульсов в синоатриальном узле. Тахи-
кардия также наименее выгодна энергетически, потому что сопрово-
ждается усиленным расходом кислорода, укорочением периода ре-
лаксации сердца и замедленным восстановлением метаболических
резервов миокарда, ухудшением внутрисердечной (коронарной) ге-
модинамики. При тахикардии свыше 170 ударов в минуту возможно
появление функциональной "закупорки" предсердий, т.е. совпадение
систолы предсердий и желудочков при закрытых атриовентрикуляр-
ных клапанах. На ЭКГ при этом зубец Р совпадает с зубцом Т, а тоны
сердца резко усиливаются - "пушечный тон Стражеско".
Недостаточность сердца при повреждении миокарда или в ши-
роком смысле этого слова при миокардиопатиях (кардиомиопатиях)
характеризуется нарушением энергообразования и энергоиспользо-
вания в сердце. Причинами миокардиопатий могут быть гипоксия и
ишемия миокарда, токсическое повреждение миокарда, инфекция и
воспаление, в том числе и иммунное с образованием антител типа
кардиоцитотоксинов. При ишемии миокарда (чаще всего из-за атеро-
склероза коронарных артерий) в миокарде нарушается процесс
электромеханического сопряжения и резко ограничивается или
полностью утрачивается сократительная способность (возможна
асистолия отдельных групп кардиомиоцитов) миокарда. При ишемии
миокарда может устанавливаться ненормальная электрическая ак-
тивность сердца (явление электрической нестабильности сердца) с
усилением процесса возбуждения (экстрасистолия, пароксизмальная
тахикардия) или с нарушением проведения импульсов (блокада
398
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
сердца) и возникает аритмия. Ишемия миокарда может завершиться
повреждением кардиомиоцитов (дистрофия миокарда) вплоть до
некроза кардиомиоцитов в определенном участке миокарда - ин-
фаркт миокарда с резким ослаблением сократительной способности
сердца.
Наряду с недостатком кислорода в миокарде образуется избы-
ток молочной и пировиноградной кислоты. Развивается ацидоз. Из-
меняется функция митохондрий и других клеточных органелл, нару-
шается обмен кальция, калия, натрия и других катионов. Могут нака-
пливаться перекисные соединения, например, пероксиды липидов,
свободные радикалы кислорода и гидропероксиды, повреждающие
мембраны кардиомиоцитов.
Подобные изменения в миокарде могут возникать независимо
от нарушений коронарного кровотока, например, под действием вы-
соких доз катехоламинов (адреналин, норадреналин, изопротеренол)
или других биогенных аминов (серотонин, тирамин, триптамин). При
этом кардиомиоциты могут как разрушаться, так и находиться в со-
стоянии сверхсильного сокращения - пересокращения или контрак-
туры миофибрилл. Появляются зоны контрактуры кардиомиоцитов и
кальцификации митохондрий внутри кардиомиоцитов. Явление по-
лучило название «феномен ошеломлённого миокарда» или «потря-
сения» миокарда - myocardial stunning. Во всех этих случаях сокра-
тительная способность миокарда нарушается и развивается карди-
альная недостаточность. Причины возникновения «феномена оше-
ломления миокарда» весьма сложны. Одной из них является утрата
кардиомиоцитов вследствие их апоптоза и некроза и усиления ги-
перфункции и гипертрофии оставшихся кардиомиоцитов. В некото-
рых из них нарушаются процессы энергообразования и энергообес-
печения, истощаются запасы энергии и субстратов для метаболизма.
Появляется ацидоз. Изменяются количество митохондрий и их функ-
ция. Нарушается функция АТФазы и сократительных белков. Осво-
бождаются избыточные количества ионов кальция, усиливается их
захват, снижается экспрессия бета-адренорецепторов на кардио-
миоцитах, особенно бета^адренорецепторов. Снижается содержа-
ние Gs белков и увеличивается содержание Расстраивается
нормальное функционирование механизма внутрисердечного обра-
зования катехоламинов и появляется устойчивая тахикардия. Разви-
тие всех этих событий приводит к тому, что отдельные кардиомиоци-
ты впадают в некробиотические и паранекротические состояния,
становятся «ошеломленными».
399
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
С клинической и патофизиологической точек зрения недоста-
точность (см. также выше) сердца вполне можно классифицировать
на систолическую, диастолическую и смешанную.
При систолической кардиальной недостаточности на-
рушается инотропизм миокарда с ослаблением систолического со-
кращения, с уменьшением УОК, увеличением остаточного объема
крови в полостях сердца и расширением (дилатацией) сердца.
Диастолическая кардиальная недостаточность обуслов-
лена нарушением функции расслабления миокарда желудочков.
Увеличивается внутрижелудочковое конечно-диастолическое давле-
ние и незначительно увеличивается или сохраняется нормальным
конечно-диастолический объем крови в них. Недостаточность рас-
слабления миокарда может быть функциональной в случае прехо-
дящей кратковременной ишемии, либо она может быть обусловлена
увеличением жесткости (ригидности или сниженной податливости)
миокарда и утолщением стенки желудочка сердца. Это наблюдается
при рестриктивных (ограничивающих) миокардиопатиях, при ами-
лоидозе и гемохроматозе.
ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ КАРДИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Общими для кардиальной недостаточности являются следую-
щие гемодинамические нарушения: (1) уменьшение УОК и связанная
с этим тахикардия: (2) увеличение конечно-диастолического объ-
ема крови в желудочках сердца и увеличение конечно-
диастолического давления в них; (3) увеличение кровяного давле-
ния в тех отделах сосудистой системы, из которых обеспечива-
ется наполнение сердца кровью (венозный возврат), то есть, в
системе малого круга кровообращения, если развивается левоже-
лудочковая недостаточность, и в системе большого круга крово-
обращения (в полых венах, в венах печени и нижних конечностей)
при правожелудочковой недостаточности.
По течению различают острую и хроническую недоста-
точность сердца. Так как патогенный фактор может поражать
преимущественно либо левое, либо правое сердце, то различают
преимущественно острую кардиальную недостаточность по лево-
желудочковому или по правожелудочковому типу. В случае оди-
наково сильного повреждения всего сердца говорят о тотальной
кардиальной недостаточности. Следует помнить, что такое под-
разделение на три вида недостаточности сердца является достаточ-
но упрощенным. Поэтому клиницисты различают кардиальную не-
400
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
достаточность с высоким и низким минутным объемом крови, а
также "переднюю или раннюю'1 (forward) и "заднюю или позд-
нюю" (backward) недостаточность сердца. Во многом такое подраз-
деление является вполне искусственным, поскольку бывает очень
трудно разграничить форму кардиальной недостаточности особенно
на поздних стадиях развития болезни. В раннем начальном периоде
болезни такое подразделение становится возможным, хотя и с су-
щественными оговорками. Так, недостачность сердца с высоким
МОК может быть установлена при гипертироидизме, анемии, бере-
менности, бери-бери, артерио-венозной фистуле между крупными
кровеносными сосудами и др. Если же у таких больных наблюдается
вторичная ишемия миокарда, артериальная гипертензия, кардио-
миопатия, порок сердца или перикардит, то МОК может быть снижен.
Следует помнить, что клинически не всегда можно четко определить
нормальный диапазон колебаний МОК. Считается, что должные ве-
личины МОК в норме в условиях основного обмена (т.е., в базальных
условиях или физиологического покоя) колеблются в диапазоне 2,5 -
3,8 л/мин/м2. У многих людей с кардиальной недостаточностью с низ-
ким МОК этот показатель гемодинамики находится в пределах нор-
мального диапазона колебаний в условиях покоя. Правда, он стано-
вится ниже, чем это было зарегистрировано до болезни данного че-
ловека (если проводилась соответствующая диспансеризация или
мониторинг гемодинамических показателей людей, как это принято
во многих цивилизованных странах мира), и МОК не способен увели-
читься до нормальных исходных величин в процессе проведения
пробы с физической нагрузкой.
Представления о "задней" кардиальной недостаточности
были впервые выдвинуты в 1832 году Джеймсом Хоупом (James
Норе, 1832): правый или левый желудочек сердца плохо опорожня-
ются^ конечно-диастолический объем увеличивается, кровяное дав-
ление и объем крови в предсердиях и в венах, из которых кровь по-
ступает в предсердия, увеличиваются. Наблюдается задержка ионов
натрия и воды в организме как следствие увеличения венозного и
внутрикапиллярного давления крови. Наблюдается интенсивная
транссудацией жидкости в окружающую ткань и развитие «кардио-
генного» отека ткани.
Гипотеза о "передней" кардиальной недостаточности была
впервые предложена МакКензи (Mac Kenzie,1913) в 1913 году. Эта
недостаточность сердца является результатом неадекватного вы-^
броса крови в артериальную систему (аорту). Как следствие умень-
401
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
шения периферического кровообращения и ишемии почек наблюда-
ется задержка натрия и воды и развитие отеков.
Совершенно понятно, что не может быть абсолютных различий
в механизмах развития тех явлений, которые описывают эти гипоте-
зы. Скорее всего они объясняют начало первичных или пусковых ме-
ханизмов патогенеза кардиальной недостаточности. Например, при
внезапном выключении из функции определенного количества со-
кратительной массы миокарда (инфаркт миокарда) МОК падает и
больной человек может погибнуть как от развития острого отека лег-
ких (симптомокомплекс «кардиальной астмы»), характерного для
острой кардиальной недостаточности по левожелудочковому типу,
т.е. от "задней" недостаточности сердца, так и от кардиогенного шо-
ка или острой недостаточности перфузии периферических тканей,
характерной для "передней - forward" кардиальной недостаточности.
Иногда оба этих механизма действуют практически одновременно.
Острая кардиальная недостаточность по левожелудочковому
типу проявляется синдромом "кардиальной астмы" (asthma cardiale):
одышка (dyspnoe), кашель с пенистой мокротой, содержащей и про-
жилки крови, вынужденное положение тела (ortopnoe), синюшность
кожных покровов и видимых слизистых оболочек (цианоз), венозный
застой крови в легких и их отек. Зачастую синдром кардиальной аст-
мы может развиваться ночью во время сна, когда больной просыпа-
ется с приступом "пароксизмальной ночной одышки" с тяжелым рас-
стройством дыхания и кашлем. Пароксизмальная ночная одышка -
это проявление тяжелого "острого дыхательного дистресса" (dystress
- страдание, по-англ.).
Лечение приступа кардиальной астмы: медленное внутри-
венное введение строфантина (уабаина) или коргликона для восста-
новления сократительной способности сердца; введение диуретиков
или снижение объема венозного возврата к сердцу (разгрузка серд-
ца). Последнее может быть вызвано введением препаратов нитро-
глицерина, способных увеличить ёмкость венозного бассейна крови.
Для профилактики этого синдрома больным заранее назначают диу-
ретики, ограничивают прием хлорида натрия и вводят препараты на-
перстянки, усиливающей сократимость миокарда. Современные под-
ходы к лечению кардиальной недостаточности предусматривают
также применение бета-блокаторов (в отсутствие выраженной бра-
дикардии) и ингибиторов «ангиотензин-конвертирующего энзима»,
которые наряду со специфическими эффектами позволяют кардио-
миоцитам, находящимся в состоянии «ошеломления» функциональ-
но «отдыхать» и не подвергаться апоптозу или некрозу
402
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Острая правожелудочковая недостаточность может ослож-
нять болезни сердца, обусловленные хроническим повышением кро-
вяного давления в системе легочной артерии (пульмонарная гипер-
тензия).
Причины: болезни легких, сопровождающиеся нарушением
подвижности (податливости) легочной ткани (эмфизема легких, как
осложнение бронхиальной астмы; пневмосклероз, хроническая
пневмония и др.). В результате этого развивается синдром "легочное
сердце" (cor pulmonale): компенсаторная гиперфункция правого же-
лудочка сердца и его гипертрофия. Правожелудочковая недостаточ-
ность также может быть следствием слабости функции левого серд-
ца и застоя крови в легких. Левое предсердие в этих условиях пере-
полняется кровью и растягивается. Механорецепторы его стимули-
руются и рефлекторно повышается тонус сосудов легких с увеличе-
нием общего периферического сопротивления кровотоку в системе
малого круга кровообращения. Таким образом, как бы разгружается
левое предсердие. Это называют рефлексом Китаева. Кроме раз-
грузочного рефлекса Китаева возможна реализация другого разгру-
зочного механизма - рефлекса Ларина, при котором в ответ на по-
вышение периферического сопротивления кровотоку в системе со-
судов малого круга кровообращения расслабляется селезенка, рас-
ширяются венозные сосуды печени и кровь депонируется в этих ор-
ганах, тем самым разгружая левое сердце путем уменьшения прито-
ка крови к правому сердцу. Правда, до сих пор нет четкого понима-
ния клинического значения описанных разгрузочных рефлексов, что
является объектом дальнейших исследований.
Важным механизмом компенсации при снижении перифериче-
ского кровотока, вызванном недостаточностью сердца, является пе-
рераспределение МОК - феномен «перераспределения кровотока
или централизация кровообращения» для первоочередного сохра-
нения адекватного кровообращения в жизненно важных органах и
тканях. Оно особенно заметно при выполнении физической нагрузки,
которое, кстати, может наблюдаться и в базальных условиях. При
этом, благодаря расширению периферических сосудов с явлениями
артериальной гиперемии обеспечивается адекватная доставка ки-
слорода и питательных веществ к мозгу, миокарду, хотя ценой
уменьшения кровотока в коже, скелетных мышцах и внутренних ор-
ганах брюшной полости (спланхнический бассейн системы кровооб-
ращения). За перераспределение МОК ответственна симпатическая
нервная система и механизмы ауторегуляции кровотока. Вазоконст-
рикция, обусловленная активацией симпато-адреналовой системы, в
403
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
свою очередь, может быть ответственна за появление многих клини-
ческих симптомов при недостаточности сердца: задержка и накопле-
ние жидкости в организме (снижение почечного кровотока и механи-
ческая задержка жидкости в сосудистом пространстве), мышечная
слабость и быстрая мышечная утомляемость, субфебрильная лихо-
радка.
Проявления острой недостаточности правого желудоч-
ка сердца характеризуются острым застоем крови в сосудах большо-
го круга кровообращения: в печени, в органах брюшной полости и в
нижних конечностях. Происходит это потому, что правый желудочек
сердца не справляется с физиологической задачей перекачать всю
притекающую к нему кровь в легочную артерию. Он расширяется и
увеличивается отверстие между правым предсердием и правым же-
лудочком. Поэтому створки трехстворчатого клапана неплотно со-
прикасаются в фазу систолы правого желудочка. Развивается его
недостаточность с явлением регургитации и скоплением крови в
правом предсердии, в системе нижней полой вены, в печени и, соот-
ветственно, в воротной вене. Стимуляция механорецепторов устья
полых вен вызывает рефлекс Бейнбриджа - тахикардия. Застой кро-
ви в системе нижней полой вены приводит к феномену "мускатная
печень", нарушению функции печени и к формированию асцита.
Отметим, что левожелудочковая недостаточность сердца
встречается в 30 раз чаще, чем правожелудочковая.
КОМПЕНСАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ КАРДИАЛЬНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Уменьшение УОК ограничивает степень растяжения рецепто-
ров артериальной системы, являющихся "рецепторами растяжения"
(stretch-receptors) или барорецепторами. Поэтому из главных аффе-
рентных или "критических зон" артериальной системы (синокаротид-
ная, тирокаротидная, субклавиальная, тирокаротидная и аорталь-
ная) уменьшается импульсация в сосудодвигательный центр (ВМЦ).
Кроме того, ^стимутидрук1тся2<еморецепторы артериальной системы
(«гломус каротикус») при снижении парциального напряжения кисло-
рода в артериальной крови и стимулируется симпатический отдел
ВМЦ. Синергичная активация симпатического вазоконстрикторного
(вазопрёссОрНбТТ1)-хлщёла ВМЦ приводит к тахикардии, к ^сужению
периферических артериол и резкому увеличению общего перифери-
ческого сопротивления кровотоку (ОПС). Мобилизуются депо крови,
снижается'интенсивность транскапиллярного обмена, и жидкость за-
держивается во внутрисосудистом пространстве. Наблюдается ве-
404
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ноконстрикция и увеличивается "среднее системное давление на-
полнения" с 7 мм рт.ст. в норме до 12 - 14 мм рт.ст., то есть на 100%
выше нормы (в два раза превышая норму). Объем венозного возвра-
та к сердцу возрастает. Кровяное давление в правом предсердии
также увеличивается и превышает 4 мм рт.ст. из-за переполнения
кровью правого предсердия вследствие высокого системного веноз-
ного давления. Если такое явление возникает, например, при остром
инфаркте миокарда, то уже через несколько секунд сердце перехо-
дит на более низкий уровень функции. Снижается МОК и развивает-
ся острый венозный застой крови в системных венах с увеличением
венозного давления в них. Низкого уровня МОК оказывается доста-
точным, чтобы поддержать жизнь организма, но это может сопрово-
ждаться приступами резкой общей мышечной слабости и привести к
обмороку "синкопе". Включение механизмов компенсации в ближай-
шие несколько секунд после начала "сердечной атаки" или сердечно-
го приступа характеризуется не только резкой симпато-адреналовой
активацией, но и реципрокным (взаимным) торможением парасимпа-
тического отдела автономной нервной системы. Активация симпати-
ческой нервной системы побуждает даже поврежденный миокард
усиливать свою сократительную способность. Она становится более
чем в 2 раза активнее, по сравнению с нормой.
Острая адаптация сердца к изменению нагрузки на мио-
кард опосредуется через: (1) увеличение числа актомиозиновых
мостиков миофиламентов кардиомиоцитов, зависящих от длины
миокардиальных саркомеров. Эта адаптация на молекулярном уров-
не подчиняется закону Франка-Старлинга - гетерометрическая регу-
ляция сердца; (2) увеличение сократимости миокарда, опосредован-
ного через бета-адрёнорецепторы сердца. Степень активации этих
рецепторов в конечном итоге регулирует концентрацию ионов каль-
ция вокруг сократительных белков и, соответственно, сократимость
(хроно-инотропизм сердца) миокарда. Важную роль в этих механиз-
мах играет увеличение внутрисердечного образования катехолами-
нов.
Хроническая стадия компенсации недостаточности
сердца функционально включается через несколько минут после
начала острого сердечного приступа и характеризуется активацией
ренин-ангиотензиновой системы, почечного механизма задержки
воды и прогрессивным восстановпением функции сердца посред-
ством компенсаторной гиперфункции и гипертрофии миокарда.
Механизм задержки воды почками:
(1)	уменьшение объема клубочковой фильтрации;
(2)	активация ренин-ангиотензиновой системы, усиленное об-
разование ангиотензина-2 и ангиотензина-3;
405
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
(3)	стимуляция клубочковой зоны коры надпочечников, актива-
ция синтеза и выброса альдостерона, задержка ионов натрия и эк-
вимолярного количества воды в дистальном нефроне.
Происходит усиленное проникновение ионов натрия в гладко-
мышечные клетки сосудов с возрастанием их чувствительности к
действию вазоконстрикторных факторов. Положительный эффект
наблюдается при умеренной задержке ионов натрия, но при избы-
точной задержке ионов натрия и воды по мере прогрессирования
кардиальной недостаточности состояние больного ухудшается и
развивается застойная (конгестивная) сердечная недостаточность с
«сердечными отеками».
Восстановление миокарда после инфаркта осуществляется
механизмами воспаления и заживления или ремоделирования. Ком-
пенсаторная гиперфункция сердца в ответ на хроническую гемоди-
намическую перегрузку миокарда вызывает включение механизмов,
приводящих к структурной перестройке миокарда - к гипертрофии
миокарда.
По мере развития гипертрофии желудочков сердца в каждом
кардиомиоците увеличивается образование новых саркомеров. Син-
тез белка усиливается и иногда снижается скорость процессов рас-
пада белка. Поэтому распад белка задерживается и скорость круго-
оборота белков миокарда замедляется. Увеличивается фракция
белка, входящего в состав миофибриллярных белков.
Увеличивается экспрессия мессенджер-РНК, кодирующих об-
разование различных сократите л ьнёгх “бел ко в."Общее содержание м-
РНК возрастает. Наблюдается образование белков, которые отно-
сятся к изоформам, характерным для тканево-специфических и эм-
бриональных белков. Так, в гипертрофирующемся сердце взрослых
экспериментальных животных появляются изоформы белков, харак-
терные для сердца плода: \/3-форма тяжелых цепей бета-миозина
("медленный миозин"). Тяжелые цепи \/3-формы бета-миозина име-
ют низкую АТФазную активность и способствуют более медленному
и устойчивому сокращению миокарда. Требуется меньше энергии,
чем^длясокращения ^быстрбго'мйозина", который относится к Х/1-
форме. Активно синтезируются фетальные изоформы альфа-актина
и тропомиозина. Экспрессируется м-РНК атриального натриуретиче-
ского фактора (атриопептина). В своей совокупности все эти явления
названы "генеральным адаптационным ответом".
Весьма интересно, что в отличие от механизма гипертрофии
сердца, развивающейся в ответ на гемодинамическую гиперфунк-
цию, гипертрофия миокарда при гипертироидизме не сопровожда-
лся
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ется индукцией экспрессии генов, ответственных за синтез феталь-
ных изоформ сократительных белков или атриопептина. Тироидные
гормоны действуют прямо через ядерные рецепторы кардиомиоци-
тов на механизм регуляции экспрессии гена тяжелых цепей миозина
на транскрипционном уровне. Наблюдается накопление м-РНК тяже-
лых цепей альфа-миозина и ингибирование экспрессии м-РНК тяже-
лых цепей бета-миозина. Поэтому увеличивается содержание изо-
формы \Л-миозйна, что способствует более быстрому сокращению
миокарда. Гипотироидное сердце имеет более высокое содержа-
ние м-РНК тяжелых цепей бета-миозина и \/3-изоформу миозина, а
также более низкое содержание м-РНК, кодирующей Са2+-АТФазу
саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов.
При гипертрофии сердца активируется также экспрессия генов,
кодирующих образование "белков теплового шока". Эти белки игра-
ют многостороннюю предохраняющую роль в клетках при практиче-
ски любых реакциях "стресса".
Гипертрофия сердца сопровождается активацией протоонкоге-
нов, характеризующихся как гены «немедленно раннего ответа» кле-
ток на функциональную нагрузку. Доказано участие протоонкогенов
трех классов, экспрессия которых индуцируется перегрузкой миокар-
да давлением.
Один класс протоонкогенов кодирует образование пептид-
ных факторов роста. Например, это может быть c-sis протоонко-
ген, который кодирует образование бета-цепи фактора роста тром-
боцитов.
Другой класс протоонкогенов, таких как с-тус и c-fos, коди-
рует образование ядерных белков, участвующих в регуляции транс-
крипции генов, влияющих на клеточный цикл и пролиферацию.
Третий класс протоонкогенов, таких как c-ras, кодирует обра-
зование цитоплазматических белков, которые связываются с нуклео-
тидами гуанина и регулируют механизмы внутриклеточной сигнали-
зации.
Индуцируется также экспрессия генов, которые в норме функ-
ционируют только в эмбриональном периоде, вызывающих образо-
вание фетальных изоформ миозина и атриопептина в миокарде же-
лудочков сердца, а не в миокарде предсердий, как это происходит в
кардиомиоцитах у взрослого организма.
Далее, экспрессия гена c-fos регулирует процесс усиленного
кругооборота полифосфатидилинозитола посредством активации
образования внутриклеточнои|ц-АМФ_и мобилизации внутриклеточ-
ного кальция или образования агонистов альфа-адренергических
407
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
рецепторов - катехоламинов. Белок, образующийся под действием
протоонкогена c-fos может модулировать ответ кардиомиоцита на
нейромедиаторы /лекарственные препараты, которые очень быстро
изменяют функцию миокарда при развитии гипертрофии сердца. В
свою очередь, норадреналин усиливает экспрессию м-РНК генов с-
тус и c-fos. Доказано, что стимуляция кардиомиоцитов сердца но-
ворожденного в культуре клеток альфа1-адренергическими агони-
стами вызывает их гипертрофию, индуцирует образование изоформ
эмбрионального актина и миозина, скорее всего, через экспрессию
протоонкогенов c-myc и c-fos. Действие этих альфа-адренергетиков
на c-myc и c-fos опосредуется путем увеличения кругооборота фос-
фатидилинозитола с последующей активацией соответствующей
протеинкиназы С.
Патофизиологи получили экспериментальные доказательства
участия протоонкогенов в механизмах гипертрофии кардиомиоцитов
в опытах над Сирийкими хомячками. Эти животные страдают на-
следственной идиопатической кардиомиопатией с дилатацией
сердца (как бы естественная «модель» человеческой кардиомиопа-
тии). Оказалось, что у них наблюдается явная и весьма выраженная
экспрессия протоонкогена c-myc в сердце.
При гипертрофии миокарда, вызванной перегрузкой серд-
ца давлением, не только усиливается рост кардиомиоцитов, но и
наблюдается гипертрофия интерстициальной ткани: гиперплазия
фибробластов и избыточное отложение (образование) коллагена,
часто с аномальной структурой. Устранение перегрузки миокарда
давлением или уменьшение интенсивности этой перегрузки после
хирургического или лекарственного лечения приводит к, по крайней
мере, частичной регрессии гипертрофии миокарда. Однако проли-
феративные процесс в интерстициальной ткани могут продолжи-
тельное время сохраняться.
Процесс гипертрофии миокарда в ответ на механическую на-
грузку на него, то есть, преобразование механической энергии в про-
цесс роста и гипертрофии структурных элементов! миокарда принято
называть "механоростовым сопряжением” Экспериментально ус-
тановлено, что при механическом растяжении кардиомиоцита in vitro
в нем увеличивается общее содержание м-РНК и активируется син-
тез белка. Кардиомиоциты как бы способны "чувствовать'1, воспри-
нимать внешнюю механическую нагрузку и подвергаться гипертро-
фии в ответ на растяжение Возможно, при этом активируются кана-
лы, реагирующие на растяжение, и через них увеличивается поток
катионов в кардиомиоциты. Можно почти уверенно утверждать, что в
408
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ДНК кардиомиоцитов и в ДНК эндотелиоцитов имеются сайты, функ-
ционирующие как «сенсоры-датчики» механических воздействий, в
ответ на которые гены этих сайтов ДНК могут экспрессироваться.
Гипертрофия миокарда, вызванная гемодинамической пере-
грузкой, стимулируется также активацией местной кардиальной ре-
нин-ангиотензиновой системы. Вполне надежные доказательства
этому получены ег последние 5-15 лет. Ангиотензин-2, как конечный
продукт активации системной (почечной) или внутрисердечной (ло-
кальной) ренин-ангиотензиновой системы, действует прямо на кар-
диомиоциты и на гладкомышечные клетки сосудов, то есть незави-
симо от своего общего эффекта на сердце через повышение ОПС и
артериального давления. При гипертрофии или ремоделировании
миокарда в нем увеличивается образование ангиотензин-
превращающего энзима (АКЭ). Если применить ингибиторы АКЭ, на-
пример, каптоприл или его аналоги, то улучшается адаптация серд-
ца к гемодинамическим перегрузкам и улучшаются процессы адек-
ватной гипертрофии миокарда.
Предполагается, что ангиотензин-2, подобно некоторым другим
вазоактивным гормонам, например, вазопрессину, вазоинтестиналь-
ному пептиду, фактору роста тромбоцитов и другим вазоконстрикто-
рам, связывается со специфическим рецептором на цитоплазмати-
ческой мембране кардиомиоцита. В результате активируется фос-
фолипаза С. Из полифосфатидилинозитола высвобождается диа-
цилглицерол и инозитол-3-фосфат. Инозитол-З-фосфат связыва-
ется со своим рецептором на саркоплазматической мембране и ос-
вобождает кальций. Кальций действует как универсальный сигнали-
затерТдля самьог разнообразных функций клеток. Диацилглицерол
активирует протеинкиназу С цитоплазматической мембраны кардио-
миоцита, которая фосфорилирует соответствующий протеин, воз-
действующий на ядро кардиомиоцита совместно с ионами кальция.
Индуцируется экспрессия протоонкогенов c-myc ,c-fos и c-jun и, воз-
можно, другие протоонкогены^ кодирующие образование ядерных
-белков, участвующих в пролиферации и гипертрофии клеток. Одно-
временно с этим ангиотензин-2 активирует кальциевые каналы,
взаимодействующие с комплексом "ангиотензин-2 - рецептор" ^уси-
ливает поток ионов кальция из внеклеточного пространства $ кар-
диомиоцитГ В кардиомибцитах гипертрофирующегося сердца и в эн-
дотелиоцитах увеличивается содержание ангиотензиногена и уси-
ливается экспрессия м-РНК ангиотензиногена. Ангиотензин-2 также
заметно активирует образование альфа-цепей фактора роста
тромбоцитов в миокарде.
409
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Доказано, что ингибиторы АКЭ являются более мощными фак-
торами, вызывающими обратное развитие чрезмерной гипертрофии
миокарда у больных с эссенциальной гипертензией (гипертоническая
болезнь), чем, например, вазодилататоры, вызывающие прямое со-
судорасширяющее действие, подобно гидралазину.
Болезни миокарда (кардиомиопатии)
Любые повреждения миокарда, например, воспалительные,
ишемические, дистрофические, вызванные устойчивой артериаль-
ной гипертензией, атеросклерозом или пороками сердца, приводят к
расстройствам его функции или к дисфункции сердца. При этом мио-
кард повреждается вторично - вторичная кардиомиопатия.
Менее частыми причинами дисфункции миокарда являются
первичные повреждения - первичная кардиомиопатия.
Общими причинами кардиомиопатий могут быть воспаление
миокарда - миокардиты, иммунное повреждение миокарда, повреж-
дение миокарда при системных метаболических расстройствах и
авитаминозах, мышечная дистрофия, генетическая патология кар-
диомиоцитов.
Кардиомиопатия может быть тяжелым синдромом при патоло-
гии неизвестной этиологии - саркоидоз, гигантоклеточный миокар-
дит.
В настоящее время нет классификации кардиомиопатий, кото-
рая устраивала бы всех - и клиницистов и патологов. В частности,
принято называть явлением ишемической кардиомиопатии все слу-
чаи, при которых развивается застойная (конгестивная) сердечная
недостаточность при ишемической болезни сердца.
Кардиомиопатия неизвестной этиологии называется идиопа-
тической.
Различают три вида идиопатической кардиомиопатии: (1) ди-
латационную кардиомиопатию (ДКМ); (2) гипертрофическую
кардиомиопатию (ГКМ); и (3) рестриктивную кардиомиопатию
(РКМ).
Дилатационная кардиомиопатия встречается почти в 90% слу-
чаев всех форм кардиомиопатий, а рестриктивная кардиомиопатия
обнаруживается крайне редко. ДКМ характеризуется прогрессивной
гипертрофией миокарда, расширением сердца с явлениями систоли-
ческой дисфункции. Иногда её называют «застойной или конгестив-
ной кардиомиопатией». У отдельных людей миокард может повреж-
даться нуклеиновыми кислотами некоторых вирусов, особенно кок-
410
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
саки вирусов-В, других энтеровирусов, вирусов гриппа, ВИЧ, цитоме-
галовирус, эховирус-пикорнавирусы. Повреждать миокард также мо-
гут различные бактерии, хламидии, риккетсии, коринебактерии диф-
терии, нейссерия, менингококки, бореллиа (Лимская болезнь) и др/,
патогенные грибы; простейшие - трипаносома Чагаса, токсоплазмоз,
глисты (трихинеллез); патогенные грибы.
Кардиомиопатия может развиваться при иммунном миокарди-
те: поствирусном, постстрептококковом (ревматизм), аутоиммунном
- системная красная волчанка; при гиперчувствительности к лекар-
ственным препаратам - метилдофа, сульфаниламиды и др.; при ре-
акции отторжения трансплантата.
Нередкая причина повреждения миокарда с возникновением
ДКМ - это алкогольная интоксикация или действие других токсинов
на миокард.
Злоупотребление алкоголем приводит к прямому повреждению
кардиомиоцитов или к косвенному из-за дефицита витамина В! -
тиамина - явления, подобного состоянию «бери-бери», поскольку
при алкоголизме нарушается всасывание и потребление тиамина в
ходе метаболических процессов.
Токсическое повреждение миокарда вызывают соли кобальта,
лития, мышьяка, углеводороды (различные органические раствори-
тели или пары органических веществ, попадающие в организм через
легкие), катехоламины или лекарственные вещества , в особенности,
некоторые антибиотики (доксорубицин - адриамицин и дауноруби-
цин) и противоопухолевые препараты (циклофосфамид). Часто при-
меняемый в клинической практике онкологов антрациклин через не-
сколько месяцев после начала его введения в организм больного
человека - латентный период - вызывает развитие токсической кар-
диомиопатии. Применение «герцептина» (Herceptin), рекомбинант-
ных антиНЕИ2-антител человека при лечении злокачественных опу-
холей молочной железы, почти в 30% случаев приводит к кардио-
миопатии и к развитию кардиальной недостаточности. HER2 - это
белок, продукт протоонкогена Нег2/пеи, участвующий в патогенезе
злокачественной опухоли молочной железы. Кстати, кардиотоксич-
ностью обладают не только синтетические или рекомбинантные ци-
тостатики, но и интерфероны, интерлейкин-2, анаболические сте-
роиды, наркотики, в особенности, кокаин.
Метаболические нарушения при гипертироидизме, гипотирои-
дизме, гипокалиемии, гиперкалиемии, при белковом голодании и
авитаминозах, при гемохроматозе могут вызвать развитие ДКМ.
4И
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Особая форма ДКМ - «кардиомиопатия перипартум» (дородо-
вая и послеродовая кардиомиопатия) описана у беременных жен-
щин. Она выявляется в последнем триместре беременности или че-
рез несколько недель или даже месяцев после родов. Основной её
причиной является тяжелое осложнение беременности - «поздний
токсикоз (токсемия) беременных», протекающий с высокой артери-
альной гипертензией, с нефропатией, увеличением общего объема
циркулирующей крови и объема внеклеточной жидкости, с отеками и
белковым голоданием и др.
В некоторых семьях определяется генетическая предрасполо-
женность к развитию ДКМ. Встречается она в 20 - 30% случаев от
всех ДКМ. Описано аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное
и сцепленное с Х-хромосомой наследование этой ДКМ. Установлено
нарушение в генах, ответственных за структуру и функцию митохон-
дрий, приводящее к расстройству окислительного фосфорилирова-
ния в них.
Описаны мутации генов, кодирующих образование энзимов в
системе 3-окисления жирных кислот, а также мутация гена дистро-
фина. Мутация этого гена, находящегося в Х-хромосоме, приводит к
тяжелой мышечной дистрофии, названной болезнью Дюшенна (Du-
chenne) или болезнью Беккера (Becker). Ген расположен в локусе
Хр21. Он кодирует образование белка дистрофина с молекулярной
массой 427 килодальтонов. Чаще всего наблюдается делеция этого
гена, либо имеется нарушение «рамки считывания» либо точечная
(точковая) мутация. Дистрофин играет существенно важную роль в
поддержании целостности мембраны миоцитов поперечнополосатой
мускулатуры и кардиомиоцитов в процессе мышечного сокращения.
Он относится к семейству белков цитоскелета миоцитов.
Гипертрофическая кардиомиопатия называется «идиопатиче-
ским гипертрофическим субаортальным стенозом» или «гипертро-
фической обструктивной кардиомиопатией». При ГКМ развивается
гипертрофия миокарда и нарушается механизм диастолического на-
полнения желудочков. Почти в 30% случаев возникают приступы
«периодической обструкции оттока крови из левого желудочка в аор-
ту». Сердце сокращается в чрезмерно сильном режиме с явлением
«контрактуры» или пересокращения миокарда.
Около 50% людей с ГКМ имеют аутосомно-доминантное на-
следование патологии вследствие мутации одного из четырех генов,
кодирующих образование белков, которые входят в состав сократи-
тельных элементов саркомеров кардиомиоцитов. Наиболее часто
412
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
повреждаются тяжелые цепи Р-миозина, тропонин-Т, а-тропомиозин
и «миозинсвязывающий протеин С».
Рестриктивная кардиомиопатия приводит к первичному рас-
стройству податливости (сдТпр11апсе) миокарда к растяжению при на-
полнении желудочков сердца в фазу диастолы. Сократительная
функция миокарда обычно не нарушается. Причинами РКМ являются
как идиопатические факторы (фактор) - первичная РКМ, так и ами-
лоидоз миокарда, радиационный фиброз миокарда, саркоидоз, мета-
стазирование опухолей в миокард, наследственные болезни обмена
веществ с различными формами дистрофии миокарда - вторичные
РКМ.
РКМ описана при эндомиокардите Лёффлера с эозинофиль-
ной инфильтрацией миокарда. Это может наблюдаться при эозино-
фильноклеточной лейкемии. Активированные эозинофилы, ин-
фильтрирующие соответствующие зоны миокарда, высвобождают
токсические факторы и вызывают развитие некротических и апопто-
тических повреждений кардиомиоцитов. Создаются условия для
тромбоза микрососудов миокарда. Это состояние рассматривается
как плохой прогностический признак.
РКМ описана при редкой патологии сердца - фиброэластозе
эндокарда с диффузным или очаговым фиброэластическим утолще-
нием стенки левого желудочка. Встречается у детей первых 2 лет
жизни и очень редко развивается у взрослых людей.
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Атеросклероз - хроническое воспалительное заболевание,
характеризующееся первичным и преимущественным изменчи-
вым поражением внутренней оболочки (интимы) артерий. При
этом во внутренней оболочке артерий локально накапливаются
липиды, сложные углеводы, компоненты крови, кальций, эле-
менты соединительной ткани и возникают сопутствующие из-
менения средней оболочки.
Атеросклероз поражает мышечные артерии крупных и
средних размеров (например, коронарные, каротидные, артерии
нижних конечностей), а также эластические артерии, такие как аор-
та и подвздошные артерии.
413
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Американская кардиологическая ассоциация выделяет в на-
стоящее время 6 морфологических типов атеросклеротических
повреждений:
1.	Тип I (начальное) повреждение - характеризуется присут-
ствием изолированных ’’пенистых” клеток (измененные макрофаги)
в интиме.
2.	Тип II (жировая полоска) - характеризуется внутрикле-
точным накоплением липидов в макрофагах интимы.
3.	Тип III (промежуточное повреждение) - изменения такие
же, как и при втором типе повреждения, но ещё имеется неболь-
шое количество внеклеточных липидов.
4.	Тип IV (атерома) - изменения такие же, как и при втором
типе повреждения, но ещё имеется ядро внеклеточных липидов.
5.	Тип V (фиброатерома) - характеризуется наличием ли-
пидного ядра, пролиферацией сосудистых гладкомышечных кле-
ток, увеличенным синтезом коллагена, может наблюдаться выра-
женная кальцификация или выраженный фиброз.
6.	Тип VI (осложненное поражение) в виде: поверхностного
дефекта, гематомы, геморрагии, образования тромба.
Этиология
Эпидемиологические исследования указывают на то, что опре-
деленные генетические и приобретенные факторы способны увели-
чивать скорость атерогенеза. Такие факторы называются факторами
риска атеросклероза.
Все факторы риска подразделяются на две группы - не-
модифицируемые и модифицируемые факторы.
К немодифицируемым факторам риска относятся:
•	возраст
•	мужской пол
•	генетическая предрасположенность к атеросклерозу
•	генетические нарушения метаболизма (в основном это на-
рушения метаболизма липопротеинов)
Модифицируемые факторы риска также подразделяются
на две группы - главные и второстепенные факторы риска.
Выделяют четыре главных модифицируемых фактора
риска:
Гиперлипидемия
Наиболее часто атеросклероз ассоциирован со следующими
четырьмя типами нарушений:
•	увеличением содержания ЛПНП;
414
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
•	уменьшением содержания ЛПВП;
•	увеличением хиломикронов и ЛП промежуточной плотно-
сти;	Z?
•	увеличением содержания ЛП(а);	х
Очень выраженное увеличение скорости атерогенеза наблю-
дается:
(а)	при гиперлипопротеинемии Па (мутация гена, кодирующего
рецептор для ЛПНП или гена, кодирующего аполипопротеин В ->
уменьшение связывания липопротеина с рецептором для ЛПНП)
(б)	при гиперлипопротеинемии ПЬ (мутация гена, кодирующего
рецептор для ЛПНП или гена, кодирующего аполипопротеин В ->
уменьшение связывания липопротеина с рецептором для ЛПНП)
(в)	при гиперлипопротеинемии III (мутация гена, кодирующего
аполипопротеин Е -> уменьшения связывания липопротеина с ре-
цептором для ЛПНП).
Артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия является фактором риска развития
атеросклероза в любом возрасте, но после 45 лет АГ представляет
собой более значимый фактор риска, чем гиперхолестеринемия.
Риск возникновения ИБС у мужчин в возрасте 45 - 62 лет с
уровнем АД выше, чем 160 и 95 мм рт.ст. почти в 5 раз больше,
чем у лиц с нормальным уровнем АД.
Курение
У мужчин, выкуривающих в день одну и более пачки сига-
рет, смертность от ИБС увеличивается на 70-200%. Особенно
опасно курение у женщин. Компоненты табачного дыма вызывают
дисфункцию эндотелия кровеносных сосудов и стимулируют сверты-
вание крови.
Сахарный диабет
Механизм стимуляции атеросклероза при сахарном диабете
является комплексным:
(а)	у 30-50% больных сахарным диабетом имеется гиперлипи-
демия;
(б)	ЛПНП, поступающие в сосудистую стенку, могут связывать-
ся с гликозилированным коллагеном. Это приводит к ускоренному
накоплению холестерина в интиме артерий;
(в)	продукты неферментного гликозилирования белков могут
активировать макрофаги сосудистой стенки, что приводит к образо-
ванию интерлейкина-1, фактора некроза опухоли и факторов роста.
Эти цитокины нарушают функцию эндотелия и стимулируют проли-
ферацию гладкомышечных клеток сосудов;
415
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
(г)	при сахарном диабете возникает дисфункция эндотелия
(происходит неферментное гликозилирование ряда рецепторов
мембраны эндотелиоцитов. Функция таких рецепторов нарушается.
Например, гликозилирование CD59 приводит к тому, что эндотели-
альные клетки утрачивают способность препятствовать сборке на
своей цитоплазматической мембране комплексов С5Ь-9. Активации
системы комплемента на эндотелиоцитах приводит к их активации).
(д)	поражение сосудов почек при сахарном я^мгдиабете приво-
дит к развитию артериальной гипертензии.
К второстепенным факторам риска развития атеро-
склероза относятся: снижение физической активности, ожирение,
часто повторяющиеся стрессовые ситуации, особенно у людей пове-
денческого типа А (честолюбивые, агрессивные, суматошные, не-
терпеливые и т.д.), гомоцистеинемия, дефицит эстрогенов после ме-
нопаузы, употребление большого количества углеводов, а также ин-
фекции вызванные Chlamydia pneumoniae и вирусами герпеса. z
При одновременном присутствии сразу нескольких факторов
риска способно скорость атерогенеза может существенно возрас-
тать.
ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Современная теория патогенеза атеросклероза была предло-
жена Россом и Гломсетом в 1972 г. Она получила название “ответ на
повреждение". В соответствии с этой теорией считается, что атеро-
склероз возникает в тех зонах артерий, где имеется хроническое по-
вреждение эндотелия.
В развитие атеросклероза можно выделить пять этапов:
1.	Возникновение локального хронического повреждения
эндотелия в артериальных сосудах, приводящего к повышению
экспрессии молекул адгезии и увеличению проницаемости эндо-
телия.
2.	Адгезия моноцитов к этим зонам эндотелия и их миграция
в интиму с последующим превращением в макрофаги и “пенистые
клетки”. Ускоренное поступление ЛПНП и ЛПОНП в сосудистую
стенку и их модификация (окисление и частичный протеолиз) в ин-
тиме. Повышенная адгезия тромбоцитов к поврежденному эндоте-
лию.
3.	Освобождение факторов роста и цитокинов из активиро-
ванных макрофагов и тромбоцитов, которые вызывают пролифе-
рацию сосудистых гладкомышечных клеток, присутствующих в ин-
тиме.
416
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
4.	Пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток в ин-
тиме и образование ими компонентов межклеточного вещества.
5.	Усиленное накопление липидов в гладкомышечных клет-
ках сосудов и макрофагах, а также внеклеточно.
Роль сосудистых клеток, клеток крови и липидов
f	в атерогенезе
Повреждение эндотелия
Атеросклероз развивается в участках первичного «поврежде-
ния» эндотелия. Повреждение эндотелия может возникать при ги-
поксии, ишемии, локальном изменении pH, гиперлипидемии, куре-
нии, эндотоксинемии, гомоцистеинемии; действии иммунных ком-
плексов, вирусов, токсинов, при повышении АД и др.
Под «повреждением» (активацией) эндотелиоцитов понимают
достаточно стойкое нарушение их функциональных свойств, вызван-
ное активацией ряда генов. Активацию эндотелиоцитов обозначают
также термином «дисфункция» эндотелия.
Особое значение в повышении экспрессии генов эцдотелиоци-
тов при действии на них повреждающих факторов, принадлежит се-
мейству факторов транскрипции NF-KB/Rel. Эти факторы транскрип-
ции обеспечивают передачу сигнала из'цитоплазмы в ядро клетки.
После действия патогенов на эндотелиоциты возникает активация
NF-кВ и этот фактор транскрипции перемещается-пйвЧиийЯЕ в ядро.
В ядре эндотелиоцитов NF-кВ связывается2!: промоторами и энхан-
серами ряда генов и увеличивают скорость их транскрипции. В ре-
зультате изменяется фенотип эндотелиоцитов (возникает дисфунк-
ция эндотелия):
*	увеличивается синтез молекул адгезии УСАМ-1 и ICAM-1 -> сти-
мулируется адгезия моноцитов ^лимфоцитов к эндотелию;
*	повышается образование хемоаттрактантного протеина-1 для мо-
ноцитов -> увеличивается поступление моноцитов в интиму;
*	увеличивается образование колонийстимулирующего фактора
для макрофагов -> стимулируется поступление моноцитов в ин-
тиму и их дальнейшая дифференцировка в макрофаги, а также
стимулируется пролиферация макрофагов в интиме;
*	эндотелий частично утрачивает;свою способность препятствовать
свертыванию кровм-(например начинается синтез тканевого фак-
тора в эндотелиоцитах) и др.
Более частое поражение атеросклерозом областей дихотоми-
ческого ветвления артериальных сосудов, мест образования сосуди-
стых ветвей, а также областей резкого изгиба артерий обусловлено
тем, что в этих сосудистых зонах течение крови усложняется из-за
развития вторичных течений, образования завихрений и турбулент-
ности кровотока. Появляются зоны с низкими и высокими величина- 4
417
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ми «напряжением сдвига» потока, а также зоны с «осциллирующим
характером напряжения сдвига».
«Напряжение сдвига» (измеряется в дин/см2) - вязкая си-
ла торможения потока крови, действующая на эндотелиоциты.
При нормальном ламинарном кровотоке в артериях, напряже-
ние сдвига имеет большую величину. Это способствует активации в
эндотелиоцитах таких генов, продукты которых препятствуют разви-
тию атеросклероза. Изменение характера механической стимуляции
эндотелия при турбулентном и осциллирующем потоке крови приво-
дит к подавлению активности генов эндотелия, обеспечивающих
формирование их антиатерогенного фенотипа.
Роль гиперлипидемии
Гиперхолестеринемия может прямо повреждать эндотелий, а
также увеличивать экспрессию молекул адгезии дляпейкоцитов на
эндотелии.
Поступающие во внутреннюю оболочку артерии ЛПНП подвер-
гаются окислению с образованием юкси-ЛПНГ). Это окисление осу-
ществляют активные формы кислорода, образующиеся активиро-
ванными эндотелиоцитами и макрофагами.
Причины ускорения атерогенеза под действием окси-ЛПНП:
•	усугубляется повреждение эндотелия и ещё больше уве-
личивается сосудистая проницаемость;
•	повреждаются гладкомышечные клетки, что приводит к
некрозу в атеросклеротической бляшке;
•	ускоряется образование «пенистых» клеток, так как окси-
ЛПНП быстро захватываются макрофагами через "скавенджер-
рецепторы”;
•	стимулируется поступление моноцитов в интиму (т.к. уве-
личивается образование хемотаксинов в атеросклеротической
бляшке), что приводит к скоплению макрофагов в атероматозной
бляшке;
•	запускается аутоиммунный ответ (окси-ЛПНП имеют анти-
генные эпитопы) и аутоиммунное воспаление в атеросклеротиче-
ской бляшке.	Д,
Значение лллолротелна^7р1ипопротеин(а) |представляет
собой измененную форму ЛПНП, иструктурное сходство с
плазминогеном. Поэтому липопротеин(а) может конкурироватьс
плазминогеном в реакции связывания с фибрином, что нарушает
фибринолиз. Липопротеин(а) вносит существенный вклад в повыше-
ние свертываемости крови при повреждении атеросклеротической
бляшки. Он также препятствует быстрому лизису фибрина, обра-
418
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
зующегося при разрыве атеросклеротической бляшки. Кроме того
липопротеин(а) вызывает дисфункцию эндотелия и пролиферацию
сосудистых гладкомышечных клеток.
Внеклеточное накопление липидов в атеросклеротической
бляшке обусловлено: (а) задержкой ЛПНП во внеклеточном матриксе
вследствие взаимодействия апоВ с протеогликанами и (б) освобож-
дением липидов из погибших «пенистых» клеток.
У Роль макрофагов
Дисфункция эндотелия приводит к адгезии моноцитов и их ми-
грации в интиму. Активированные макрофаги, находящиеся в атеро-
склеротической бляшке, стимулируют атерогенез, так как:
*	выделяют факторы роста -> стимуляция пролиферации в интиме
сосудистых гладкомышечных клеток;
*	образуют активные формы кислорода -> окисление ЛПНП и по-
вреждение клеток, присутствующих в атеросклеротической бляш-
ке;
*	образуют факторы свертывания крови и системы комплемента ->
поддерживают развитие воспаления в бляшке;
*	освобождают ферменты, разрушающие межклеточное вещество
уменьшают стабильность атеросклеротической бляшки и по-
вышают вероятность ее разрыва.
у Роль гладкомышечных клеток
В интиме нормальных артериальных сосудов человека присут-
ствует небольшое количество гладкомышечных клеток. В процессе
атерогенеза наблюдается пролиферация этих гладкомышечных кле-
ток в интиме. Важнейшим стимулом дЬя их пролиферации служит
тромбоцитарный фактор роста. Этот фактор роста образуется акти-
вированЙьпу^^	клетками и макрофагами. Пролифе-
рацию гладкомышечных клеток стимулирует также фактор роста
фибробластов и трансформирующий фактор роста-a, которые осво-
бождаются из активированных макрофагов. Гладкомышечные клетки
могут утрачивать способность к сокращению, но при этом они начи-
нают активно секретировать компоненты внеклеточного матрикса,
т.е. приобретают так называемый «синтезирующий фенотип». Глад-
комышечные клетки, поглотившие большие количества холестерина
и эфиров холестерина превращаются в «пенистые» клетки.
Роль иммунного воспаления в атерогенезе
В атеросклеротической бляшке присутствуют макрофаги и Т-
лимфоциты. Стимулами для развития иммунного хронического вос-
паления в атеросклеротической бляшке являются: (1) окисленные
ЛПНП, (2) белки теплового шока, особенно HSP60, (3) антигены мик-
роорганизмов. Окисленные ЛПНП, вероятно, играют важнейшую
роль в инициации и поддержании иммунного воспаления. Оказалось,
419
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
что окисление ЛПНП приводит к появлению у них аутоантигенных
свойств из-за «открытия» новых антигенных эпитопов. «Скавенджер-
рецепторы» макрофагов (например, SR-A) могут после поглощения
окси-ЛПНП, присоединять их фрагменты к вновь синтезированным
молекулам HLA II. Этот комплекс (HLA II + фрагмент окси-ЛПНП) по-
является на поверхности макрофагов и может представляться Thv
Понятие о чувствительности атеросклеротической бляшки
к повреждению
Чувствительность атеросклеротической бляшки к повреждению
(разрыву) определяется:
•	размерами липидного ядра (чем больше оно, тем вероятнее
разрыв);
•	выраженностью воспаления в атеросклеротической бляшке
(чем более выражено воспаление, тем выше вероятность раз-
рыва);
•	количеством гладкомышечных клеток в «покрышке» бляшки
(чем их меньше, тем чувствительнее бляшка к разрыву).
Макрофаги, присутствующие в атеросклеротической бляшке,
разрушают компоненты внеклеточного матрикса посредством выде-
ления металлопротеиназ матрикса (коллагеназы, желатиназы и
стромелизины), цистеиновых протеиназ ( катепсины S и К) и серино-
вых протеиназ (плазминоген и активатор плазминогена). Металло-
протеиназы секретируются в форме зимогенов. Активированные
тучные клетки, присутствующие в «плечевых» областях атероскле-
ротической бляшки (в тех зонах, где чаще всего происходит разрыв),
выделяют триптазу и химазу. Эти ферменты способны активировать
зимогенные формы металлопротеиназ.
ОСОБЫЕ СВОЙСТВА АРТЕРИИ В МЕСТЕ ЕЕ АТЕРОСКЛЕРОТИ-
ЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ
В этой области артерии увеличивается вероятность
образования тромба. Механизм:
•	Эндотелиоциты в области атеросклеротического поражения
уменьшают образование простациклина и оксида азота, кото-
рые препятствуют агрегаци!Т1фШлбоцитов.
•	Образующиеся здесь интррпрйкин-±и фактор некроза опухоли
снижают продукцию эндотелием тромбомодулина, который в
комплексе с тромбином активирует протеин ..С-, Они также
уменьшают продукцию эндотелиоцитами тканевого активатора
плазминогена и увеличивают синтез ингибитора активатора
плазминогена.
•	Липопротеин(а) снижает активацию плазминогена.
420
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
•	В этой области сосуда может появляться турбулентность пото-
ка крови. Поэтому формируются «функциональные» карманы в
которых повышен коагуляционный потенциал крови (см.
«Тромбоз»).
В области нахождения атеросклеротической бляшки может
уменьшаться внутренний диаметр артерии, что вызывает увеличе-
ние «напряжения сдвига».
При увеличении «напряжения сдвига» запускается активация
тромбоцитов, стимулируется их дегрануляция и агрегация. Механизм
агрегации тромбоцитов в этих условиях отличается от обычного. Эти
отличия состоят в следующем. В обычных условиях агрегация тром-
боцитов под действием АДФ, тромбоксана А2 и тро'мбИна"обеспечи-
вается через связывание Gpllb-llla тромбоцита с фибриногеном. В
условиях высоких значений «напряжения сдвига» агрегация тромбо-
цитов происходит благодаря взаимодействию Gpllb-llla с фактором
фон Виллебранда. Механизм: при высоких значениях «напряжения
сдвига» изменяется конформация фактора фон Виллебранда -> он
связывается с Gplb-IX тромбоцита и вызывает активацию тромбоци-
та -> изменяется конформация Gpllb-llla -> Gpllb-llla присоединяет-
ся к фактору фон Виллебранда и возникает агрегация тромбоцитов.
(В обычных условиях Gplb-IX преимущественно взаимодействует с
фактором фон Виллебранда, фиксированным на сосудистой базаль-
ной мембране и межклеточном веществе, a Gpllb-llla связывается с
фибриногеном).
В той области артерии, где она поражена атеросклеро-
зом, возникает склонность к развитию выраженного и дли-
тельного вазоспазма.
Механизм:
•	Уменьшается образование эндотелиальными клетками оксида
азота и простациклина в этой области сосуда. Поэтому дейст-
вие вазоконстрикторов усиливается.
•	Повышается образование эндотелина-1 в эндотелиоцитах.
•	Увеличивается образование тромбоксана А2 и лейкотриенов.
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛЕДСТВИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Атеросклеротическое поражение артерий приводит к: (1) ише-
мической атрофии ткани при медленном уменьшении просвета пи-
тающей артерии атеросклеротической бляшкой; (2) развитию ин-
фаркта из-за внезапного закрытия просвета питающей артерии
вследствие образования тромба или возникновения вазоспазма; (3)
тромбоэмболии сосудов при отрыве тромба, формирующегося на
атеросклеротической бляшке; (4) возникновению аневризмы и даже к
разрыву стенки артерии из-за уменьшения ее прочности.
421
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА (ИБС).
ИБС - острое и хроническое поражение сердца, возникающее
из-за нарушения коронарного кровообращения. При ИБС наблюда-
ется состояние относительного дефицита поступления кислорода с
кровью к миокарду по отношению к общим или локальным потребно-
стям сердца в кислороде.
Различают следующие формы ИБС:
1.	Внезапная смерть (внезапное событие, предположительно
связанное с электрической нестабильностью миокарда, если нет
признаков, позволяющих поставить другой диагноз).
2.	Стенокардия.
3.	Инфаркт миокарда.
4.	Нарушения сердечного ритма.
5.	Сердечная недостаточность.
Этиология ИБС
1.	Атеросклероз коронарных артерий является причиной ИБС в
более чем 90% случаев.
2.	Спазм коронарных артерий.
3.	Воспалительное поражение коронарных артерий.
4.	Эмболия коронарных артерий.
5.	Травма коронарных артерий.
Патогенез ИБС
Особенности коронарного кровообращения
Уровень обмена веществ в сердце даже в условиях покоя яв-
ляется достаточно высоким, а коронарный кровоток относительно
небольшим. Поэтому экстракция кислорода из притекающей крови
максимальна.
Для всех органов и тканей имеются два пути удовлетворения
возросшей потребности в кислороде: (1) большая экстракция кисло-
рода при том же кровотоке; (2) увеличение кровотока за счет расши-
рения сосудов. Учитывая, что в миокарде даже в условиях покоя
степень экстракции кислорода максимальна, то для миокарда суще-
ствует только один путь удовлетворения возросшей потребности в
кислороде - за счет увеличения кровотока при расширении рези-
стивных коронарных сосудов. Расширение резистивных коронарных
сосудов возможно только тогда, когда они обладают высоким исход-
ным тонусом Высокий тонус коронарных артерий в сочетании с ин-
^тенсивным обменом веществ в миокарде - это первая особенность
коронарного кровообращения^
422
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Вторая особенность коронарного кровотока - это его значи-
тельная изменчивость в ходе фаз сердечного цикла. Фазность кро-
вотокадзбусловлена сжатием интрамуралТнь1хсосудов во время сис-
толы. Кровоток в коронарных артериях в систоле минимален, а в
диастоле максимален. Отток крови из миокарда по венам тоже носит
фазный характер. При этом систолические сжатия способствуют
продвижению крови. Необходимо помнить о том, что строение стенки
желудочка таково, что при сокращении миокарда наибольшее пре-
пятствие кровотоку создается в субэндокардиальных слоях. Там же
развивается и наибольшее напряжение миокарда. Это предраспола-
гает к первоочередному повреждению субэндокарда при ухудшении
коронарного кровотока.
Изменения коронарного кровотока при ИБС
Роль сужения коронарной артерии атеросклеротической
бляшкой
В случае локального стеноза коронарной артерии, коронарный
кровоток при нагрузке начинает снижаться при уменьшении внутрен-
него диаметра сосуда на 40 - 80%. Ухудшение кровотока в покое на-
блюдается при уменьшении диаметра артерии на 80% и более. Кро-
ме того, имеют значение такие факторы как множественность стено-
зов и степень развития коллатерального кровотока.
Кровоток в стенозированной артерии не уменьшается в усло-
виях покоя (до момента достижения определенной величины стено-
за) благодаря компенсаторному расширению резистивных сосудов.
Однако компенсаторное расширение коронарной артерии, дисталь-
нее места стеноза, сопровождается снижением их тонуса. Это имеет
два важных следствия. Во-первых, уменьшается способность этих
сосудов к дополнительному расширению при повышении потребно-
сти миокарда в кислороде. Во-вторых, расширенные сосуды приоб-
ретают свойства пассивных трубок, которые в большей мере под-
вержены действию внутримиокардиальных сил сдавливания. Поэто-
му при учащении ритма сердца, увеличении конечного диастоличе-
ского давления и силы сердечных сокращений пропускная способ-
ность коронарных сосудов уменьшается.
Кроме того, в этих условиях может возникнуть феномен "об-
крадывания". Механизм: Тонус сосудов в бассейне артерии, не по-
раженной атеросклеротическим процессом, является высоким. При
увеличении работы сердца кровоток в этих сосудах и, следователь-
но, в общем сосудистом стволе значительно возрастает. Поэтому, в
стенозированную артерию будет поступать тем меньше крови, чем
423
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
сильнее увеличивается кровоток в неповрежденном сосудистом
стволе. '
Роль вазоспазма
В области атеросклеротического поражения коронарной арте-
рии возрастает вероятность возникновения выраженного и длитель-
ного вазоспазма. Механизм вазоспазма представлен в разделе ’’Ате-
росклероз”.
Кроме того, важная роль в возникновении вазоспазма принад-
лежит тучным клеткам, скапливающимся в атеросклеротической
бляшке. Тучные клетки освобождают серотонин, простагландин Д2,
лейкотриены С4, Д4, Е4, которые оказывают вазоконстрикторное дей-
ствие.
Роль тромбоза
В области присутствия атеросклеротической бляшки увеличи-
вается вероятность образования тромба. Разрыв и изъявление ате-
росклеротической бляшки еще больше увеличивают риск развития
тромбоза.
Тромбоз имеет особое значение в патогенезе нестабильной
стенокардии и трансмурального инфаркта миокарда.
Периодически возникающий вазоспазм и усиленная агрегация
тромбоцитов в области нахождения атросклеротической бляшки мо-
гут приводить к тому, что внутренний диаметр артерии изменяется,
т.е. изменяется степень стеноза артерии. Это приводит к появлению
I2.K называемого «динамического характера стеноза». В этом случае
ишемия миокарда с появлением болевого приступа будет возникать
при разных уровнях физической нагрузки.
ЗНАЧЕНИЕ КОЛЛАТЕРАЛЬНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ ИБС
В нормальном сердце практически отсутствуют анастомозы
между большими коронарными артериями. Однако имеется много
анастомозов между мелкими артериями диаметром 20 - 250 мкм.
В случае острой закупорки одной из коронарных артерий уве-
личение коллатерального кровотока не может обеспечить поддержа-
ние жизнеспособности ишемизированного участка миокарда. Если
атеросклеротическая бляшка медленно перекрывает просвет коро-
нарной артерии, тогда коллатеральное кровообращение развивается
в достаточной степени. Это может препятствовать развитию острых
приступов ишемии миокарда. Установлено, что способность к обра-
зованию коллатеральных сосудов в сердце при ишемии не у всех
людей выражена в одинаковой мере. Механизм развития коллатера-
лей: ишемия -> локальное образование вазодилятаторов и ангио-
424
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
генных факторов -> расширение имеющихся коллатералей и обра-
зование новых коллатеральных сосудов.
СЛЕДСТВИЯ ИШЕМИИ МИОКАРДА
1.	Снижение или полная потеря сократительной активности
миокарда.
2.	Развитие в миокарде аномальной электрической активности.
3.	Если ишемия продолжительная и глубокая, то развивается
повреждение структуры клеток вплоть до их гибели (некроз).
ЗАВИСИМОСТЬ ХАРАКТЕРА ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА ОТ
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ИШЕМИИ
Обратимое повреждение миокарда
Ишемия, продолжающаяся 10-20 минут, приводит к быстрому
уменьшению в клетках содержания креатинфосфата, АТФ, гликоге-
на, к незначительному набуханию митохондрий. Однако мембраны
кардиомиоцитов остаются неповрежденными. Уменьшение содержа-
ния в кардиомиоцитах АТФ при одновременном увеличении концен-
трации АМФ приводит к усилению анаэробного гликолиза. Ускоряет-
ся транспорт глюкозы в кардиомиоциты, увеличивается активность
ключевого фермента гликолиза - фосфофруктокиназы, а также по-
вышается активность фосфорилазы. Если кровоток восстанавлива-
ется на этой стадии, то клетки миокарда остаются жизнеспособными.
Необратимое повреждение миокарда
Если ишемия продолжается более 30-40 минут, то происходит
разрушение клеточных мембран, нарушается структура митохондрий
и прекращается анаэробный гликолиз. Подавление гликолиза обу-
словлено ингибированием фосфофруктокиназы и глицеральдегид-3-
фосфатдегидро-геназы из-за ацидоза.
Механизм необратимого повреждения
Предполагается, что уменьшение АТФ и креатинфосфата в
кардиомиоцитах приводит к увеличению содержания ионизированно-
го кальция в их цитоплазме. Накопление кальция в кардиомиоцитах
возникает вследствие ингибирования: (1) Са2+-АТФазы саркоплазма-
тического ретикулума; (2) Са2+-АТФазы цитоплазматической мем-
браны; (3) Ыа+/К+-АТФазы.
Повышение концентрации ионизированного Са2+ в цитозоле
кардиомитоцитов вызывает активацию Са2+-зависимых протеиназ,
фосфолипаз, АТФаз и эндонуклеаз.
425
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Особое значение принадлежит следующим механизмам по-
вреждения кардиомиоцитов:
•	Увеличение содержания Са2+ в цитозоле с одновремен-
ным уменьшением концентрации АТФ способствует поступления
Са2+ в митохондрии. Это вызывает активацию митохондриальных
фосфолипаз, которые повреждают внутреннюю и наружную мито-
хондриальные мембраны. В результате в мембране митохондрий
формируются «неселективные поры». Через эти поры цитохром С
поступает в цитозоль и запускает апоптоз. Активированные фос-
фолипазы повреждает и другие мембраны клетки.
•	Активированные протеиназы разрушают структуры цито-
скелета. Это приводит к снижению механической прочности кле-
точной мембраны и к её разрыву.
•	Кардиомиоциты теряют аминокислоты, ферменты, кофер-
менты и другие жизненно важные вещества.
Восстановление кровотока на стадии необратимого поврежде-
ния может приводить к еще большему повреждению миокарда. Та-
кое «дополнительное» повреждение миокарда называют реперфу-
зионным.
Патогенез реперфузионного повреждения:
1.	При восстановлении кровотока увеличивается поступление
кальция в кардиомиоциты через поврежденную плазматическую
мембрану.
2.	При восстановлении кровотока в поврежденном миокарде
увеличивается образование активных форм кислорода. Во-первых,
это связано с активацией нейтрофилов под действием пептидов С5а
и С5а-дезарг, т.к. в условиях ишемии с последующей реперфузией
наблюдается активация системы комплемента. Во-вторых, Са2+ в
кардиомиоцитах активирует протеиназу кальпаин, каторая превра-
щает фермент цитозоля ксантиндегидрогеназу в ксантиноксидазу.
Ксантиноксидаза расщепляет гипоксантин с образованием суперок-
сиданиона, пероксида водорода и мочевой кислоты. Гипоксантин на-
капливается в кардиомиоцитах из-за распада АТФ в процессе ише-
мии. В-третьих, в поврежденных митохондриях усиливается продук-
ция активных форм кислорода.
3.	В зоне ишемии образуются цитокины и увеличивается экс-
прессия молекул адгезии на эндотелии и кардиомиоцитах. Это спо-
собствует привлечению нейтрофилов и развитию воспаления.
02nyiueHHbiti\(stunning) миокард - это нарушение сократи-
тельной функции миЪкарда, возникающее после кратковременных,
426
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
но выраженны^периодов его ишемии. Такая дисфункция миокарда
самостоятельно проходит в течение нескольких часов или дней.
Механизмы: (1) снижение чувствительности миофибрилл к ио-
нам кальция; (2) повышенная деградация тропонина Са2+-
зависимыми протеиназами; (3) перегрузка кардиомиоцитов ионизи-
рованным кальцием; (4) снижение образования АТФ; (5) увеличение
образования активных форм кислорода; (6) повреждение микроцир-
куляции активированными лейкоцитами.
Бездействующий (hibernation) миокард, - это длительно
существующее снижение сократительной функции миокарда, обу-
словленное его хронической гипоперфузией.
Восстановление сократительной функции миокарда (после вы-
полнения аорто-коронарного шунтирования или ангиопластики) про-
исходит медленно - от 10 дней до 6 месяцев. Это связано с возник-
новением выраженных структурных изменений в миокарде во время
его длительной гипоперфузии. Уменьшены размеры саркомеров, ми-
тохондрий и структур саркоплазматического ретикулума. Однако со-
держание АТФ и креатинфосфата в кардиомиоцитах нормальное.
Предполагается, что такое состояние миокарда возникает вследст-
вие изменения экспрессии ряда генов кардиомиоцитов.
Патогенез электрической нестабильности миокарда при ише-
мии: (1). Клетки ишемизированного миокарда теряют калий. Содер-
жание калия в некоторых зонах поврежденного миокарда возрастает,
что может способствовать появлению эктопических очагов возбуж-
дения сердца по механизму reentry. (2). Нарушение деполяризации и
реполяризации в клетках проводящей системы сердца, а также на-
рушение электролитного баланса в миокарде вызывает нарушение
проведения импульса возбуждения в сердце. (3). Активация симпа-
тической нервной системы во время приступов ишемии увеличивает
возбудимость миокарда. (4). Ишемия приводит к появлению "тока
повреждения”. Область ишемического повреждения миокарда при-
обретает постоянный отрицательный заряд, сохраняющийся в пери-
од диастолы. Поэтому между отрицательно заряженной областью
повреждения и неповрежденным миокардом, заряженным положи-
тельно, возникает разность потенциалов, называемая ’’током повре-
ждения". Возникновение "тока повреждения” может приводить к по-
явлению в миокарде эктопических (т.е. расположенных вне синусо-
вого узла) очагов возбуждения. (5). Ишемия приводит к циркуляции
импульса возбуждения в миокарде. Циркуляция импульса возбужде-
427
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ния (механизм reentry) предполагает повторный или многократный
вход одного и того же импульса в какой-либо участок проводящей
системы или сократительного миокарда.
Для возникновения аритмии по механизму "реэнтри" необхо-
димо наличие трех основных условий: 1) существование двух путей
проведения возбуждения, разделенных между собой функционально
или анатомически; 2) блокада проведения импульса по одному из
путей; 3) восстановление проводимости в определенный отрезок
времени или сохранение проводимости только в ретроградном на-
правлении.
ИНФАРКТ МИОКАРДА
Инфаркт миокарда - ишемический некроз миокарда, возни-
кающий в результате острого несоответствия коронарного кровотока
потребностям миокарда в кислороде.
ЭТИОЛОГИЯ
1.	Атеросклероз коронарных артерий.
2.	Спазм коронарных артерий.
3.	Воспалительное поражение коронарных артерий.
4.	Эмболия коронарных артерий.
ПАТОГЕНЕЗ
Инфаркт миокарда возникает в «зоне риска», кровоснабжение
которой осуществляется по артерии, пораженной атеросклеротиче-
ским процессом.
Различают два вида инфаркта миокарда.
1.	При трансмуральном инфаркте миокарда зона некроза за-
хватывает всю, или почти всю толщину стенки желудочка, а диаметр
некротического повреждения составляет не менее 2,5 см.
2.	При субэндокардиальном инфаркте миокарда зона ишеми-
ческого некроза захватывает внутреннюю треть или половину тол-
щины стенки желудочка.
Причиной (более чем в 90% случаев) трансмурального ин-
фаркта миокарда является обтурация коронарной артерии тромбом
из-за разрыва атеросклеротической бляшки. Разрыв или изъявление
атеросклеротической бляшки приводит к адгезии тромбоцитов к су-
бэндотелиальному коллагену, агрегации тромбоцитов и освобожде-
нию из них АДФ, серотонина и тромбоксана А2. Эти вещества стиму-
лируют образование тромбоцитарного тромба и вызывают вазос-
пазм. Кроме того, из поврежденной атеросклеротической бляшки ос-
вобождается тканевой тромбопластин, который активирует сверты-
вание крови по внешнему пути. Тромбоцитарные факторы ускоряют
428
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
свертывание крови. В результате образуется тромб, закрывающий
просвет коронарной артерии.
Повреждение миокарда начинается с субэндокарда, а затем
распространяется к субэпикарду. Размер зоны некроза зависит от
выраженности и продолжительности ишемии миокарда, от развития
коллатерального кровотока и от степени запроса миокарда в кисло-
роде.
В патогенезе субэндокардиального инфаркта миокарда важная
роль принадлежит следующим факторам;
•	развитию продолжительного спазма коронарной артерии;
•	агрегации тромбоцитов;
•	повышению запроса миокарда в кислороде при множест-
венном поражении коронарных артерий атеросклеротическим
процессом;
•	повышению диастолического давления в желудочках при
сердечной недостаточности.
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ИНФАРКТА
МИОКАРДА
Неосложненный инфаркт миокарда наблюдается в 10 - 20%
случаев, тогда как различные осложнения встречаются в 80 - 90%.
Самым частым осложнением инфаркта миокарда являются
аритмии. Патогенез электрической нестабильности миокарда обсуж-
ден в разделе "ИБС".
Недостаточность сократительной функции левого желудочка
(особенно, если это сочетается с дисфункцией папиллярных мышц)
приводит к повышению давления в левом предсердии и капиллярах
легких. Когда давление в капиллярах легких становится выше онко-
тического давления плазмы (больше 28 мм рт.ст.), тогда жидкость из
капилляров начинает фильтроваться в интерстициальные простран-
ства и альвеолы, приводя к кардиальной астме или к отеку легких.
Вероятность развития отека легки>Г~увеличиваётся череТНе-
сколько дней после возникновения инфаркта миокарда. Механизм:
инфаркт миокарда -> уменьшение МОК -» уменьшение кровотока в
почках -> активация ренин-ангиотензиновой системы с повышенным
образованием альдостерона -> задержка жидкости в организме ->
увеличение ОЦК -> прогрессирование сердечной недостаточности.
При развитии отека легких может формироваться порочный
круг: увеличение фильтрации жидкости в альвеолы -> уменьшение
степени оксигенации крови -> ослабление сократительной функции
миокарда и развитие периферической вазодилятации. Перифериче-
ская вазодиляция -> увеличение венозного возврата крови к сердцу
429
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
-> еще большее увеличение фильтрации жидкости в легких -> еще
большее уменьшение степени оксигенации крови и т.д.
Кардиогенный шок наблюдается почти в 10% случаев ослож-
ненного течения инфаркта миокарда. Он возникает при резком сни-
жении сократительной функции миокарда.
Разрыв миокарда чаще всего происходит на 5-10 день после
возникновения инфаркта миокарда, когда процессы организации по-
врежденной ткани или отсутствуют или находятся в начальной ста-
дии развития. Разрыв стенки желудочка приводит к поступлению
крови в полость перикарда. Возникает тампонада сердца. Сдавлива-
ние правого предсердия препятствует^апоПнению е1сГкровью. Это
вызывает резкое снижение МОК.
Разрыв межжелудочковой перегородки быстро приводит к раз-
витию правожелудочковой недостаточности. Разрыв папиллярной
мышцы вызывает тяжелую недостаточность митрального клапана и
развитие острой левожелудочковой недостаточности.
В возникновении тромбоэмболии при инфаркте миокарда име-
ют значение общие факторы - повышение свертываемости крови,
подавление функции противосвертывающей системы, нарушение
кровообращения; а также местный фактор - образование тромба на
эндокарде в области инфаркта миокарда. Может наблюдаться тром-
боэмболия сосудов большого и малого круга кровообращения.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА. ПОНЯТИЕ ОБ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИИИ И АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИИ. ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
(ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ)
Изучая исторические источники, можно придти к выводу,
что признаки артериальной гипертензии были известны с очень
далёких времен. Скорее всего, артериальная гипертензия все-
гда существовала среди болезней, поражающих человечество.
Уже китайские врачи за 200 лет до Эры Христа утверждали, ес-
ли «пульс твёрдый», то «болезнь гнездится в почках». Навер-
ное, поэтому на протяжении многих и многих лет существовал
универсальный взгляд, что высокое кровяное давление являет-
ся следствием артериосклероза или «предсуществующих бо-
лезней почек». Пожалуй, английский врач доктор Махомед (Ma-
homed, 1874 год) первым в истории медицины обосновал факт
существования высокого кровяного давления не как следствия
поражения почек или артериосклероза, а как первичной патоло-
гии сосудов, которую, правда, он отнёс к «преальбуминуриче-
ской стадии болезни Брайта» (острого гломерулонефрита). В
1893 году австрийский врач фон Баш (von Basch) применил ме-
430
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
тод сфигмоманометрии и обследовал более 100 тысяч человек.
У части этих людей фон Баш наблюдал повышенное кровяное
давление. Фон Баш посчитал, что у таких людей имеется «ла-
тентный артериосклероз». Затем, в 1895 году Олбатт (Albutt) в
Англии и через четыре года Юшар (Huchard, 1899) во Франции
описали клиническую картину глубоких морфологических нару-
шений в почках и артериях людей, имевших “неестественно вы-
сокое кровяное давление”. Один из клинических случаев побу-
дил Олбатта назвать такое явление “гиперпиезии” (hyperpiesia).
При этом высокое кровяное давление обычно преобладало в
клинической картине патологии людей с некоторыми наруше-
ниями почечных функций. В то же время Юшар наблюдал со-
стояние высокого кровяного давления у людей без какой-либо
явной или скрытой патологии почек. Он установил, что именно
«артериальная гипертензия» является главной причиной арте-
риосклероза. В 1913 году американский врач Дженуэй (Janeway)
предложил назвать состояние высокого кровяного давления
«гипертензивной кардиоваскулярной болезнью». В дальнейшем
выяснилось, что «преальбуминурическая стадия болезни Брай-
та» - по Махомеду, «латентный артериосклероз» - по фон Башу,
«гиперпиезия» - по Олбатту, «артериальный пресклероз» - по
Юшару, а также «доброкачественный и злокачественный скле-
роз» - по Фольгарду и Фару (германские исследователи и кли-
ницисты, Volhard & Fahr, 1914) - это такие сердечно-сосудистое
заболевания, которое в настоящее время известны как единая
нозологическая форма - «эссенциальная гипертензия». Термин
«эссенциальная гипертензия» или «эссенциальная гипертония»
(essentielle Hypertonie) в 1911 году предложил германский врач и ис-
следователь доктор Франк для характеристики состояния повышен-
ного кровяного давления неизвестной этиологии.
Способность кровеносных сосудов противодействовать растя-
гивающей кровеносные сосуды силе циркулирующей крови называ-
ют ’’сосудистым тонусом”. Точнее - это способность гладкой мус-
кулатуры кровеносных сосудов поддерживать состояние долго-
временного устойчивого сокращения в ответ на действие растя-
гивающей сосуды силы струи циркулирующей крови без возникно-
вения явления утомления. Основной детерминантой (определите-
лем) сосудистого тонуса является диаметр просвета сосуда. Клини-
чески сосудистый тонус характеризуется уровнем артериального
давления (АД). Это означает, что АД - интегральная величина, де-
терминированная динамическим балансом прессорных (прежде
всего нейрогенных) и депрессорных (главным образом гумо-
ральных) механизмов АД колеблется с каждым биением сердца от
431
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
максимальной величины в результате систолического выброса кро-
ви, до минимальной, которая зависит от тонического сокращения со-
судов, «сжимающих» кровь в фазу диастолы, когда аортальные кла-
паны закрыты. Геометрическое среднее, определяемое планиметри-
чески, называют средним артериальным давлением (САД). Его легко
рассчитать по формуле:
САД=Рдиаст + (40%Рпульс), где Рпульс=Рсист - Рдиаст (мм рт.
ст.) Нормальный диапазон колебаний АД: Рсист = 100 - 140 мм рт.
ст.; Рдиаст = 50-90 мм рт.ст.; САД = 70 -110 мм рт.ст.
Величину САД определяют три основных гемодинамических
фактора: 1) величина ударного объема крови - Рсист; 2) тонус пери-
ферических сосудов (артериол) или общее периферическое сопро-
тивление кровотоку (ОПС) - Рдиаст; 3) объем циркулирующей крови
(его постоянство). Напомним, что артериальное давление измеряет-
ся методом Короткова. Если повысить давление в манжете, нало-
женной на предплечье руки человека, выше систолического давле-
ния крови, а затем постепенно его снижать, то в момент падения
давления в манжете до величины, равной систолическому давлению
крови в артериях предплечья или несколько ниже этого давления, в
локтевой ямке можно выслушивать появление характерных звуков -
«тонов Короткова». По мере дальнейшего снижения давления в
манжете тоны сменяются шумами - это вторая фаза «тонов Корот-
кова». Интенсивность шума затем уменьшается - третья фаза «то-
нов Короткова», и , наконец в четвертую фазу «тонов Короткова»
звуки полностью исчезают. Первое появление тонов определяется
величиной систолического или максимального АД, а их исчезновение
- минимального или диастолического. Иногда при оценки интенсив-
ности (амплитуды) звуковых феноменов, когда тоны становятся всё
громче, а затем они приглушаются, определяют как момент наступ-
ления четвёртой фазы тонов Короткова, тогда полное их исчезнове-
ние обозначают как «пятую» фазу этих тонов.
Эволюционно наиболее серьезным, а зачастую и жизненно
опасным следствием действия многих патогенных факторов на жи-
вотный организм является падение артериального давления - арте-
риальная гипотензия. Причины: кровотечение, травмы, интоксика-
ция, микробная инвазия и т.д. Очевидно поэтому в ходе эволюции
животных и человека система защиты от падения АД стала весьма
мощной и ’Тлубокоэшелонированной”.
Первая линия защиты от падения АД - это реакции нервной
системы, подающей сигналы в сосудодвигательный центр из так на-
зываемых «критических зон» артериальной системы.
432
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Вторая линия - это видоизменение функции почек, печени,
красного костного мозга и других систем и органов.
Согласно А. Гайтону, можно выделить три группы механизмов
регуляции АД: кратковременно, но быстро действующие, "проме-
жуточные" по времени включения и продолжительности действия
и долговременно действующие механизмы.
Быстродействующие механизмы поддержания АД вклю-
чаются уже в первые секунды и минуты после начала падения
АД. К ним относятся барорецепторные (их также называют прессо-
рецепторными) рефлексы синокаротидной, аортальной, тирокаро-
тидной, субклавиальнной и, возможно, других ’’критических зон” ар-
териальной системы; "прессорецепторный ишемический рефлекс из
мозга”; рефлекс Кушинга; хеморецепторные рефлексы из каротидно-
го гломуса (клубочка) и сосудодвигательного центра. Кстати, баро-
рецепторы каротидного синуса, дуги аорты
"Промежуточные механизмы" по времени действия механиз-
мы включаются через несколько минут и часов после начала па-
дения АД: активация ренин-ангиотензиновой системы(РАС), меха-
низм ’’стресс-релаксации” сосудов, перемещение жидкости из внесо-
судистого пространства во внутрисосудистое.
Активация ренин-ангиотензиновой системы. Острое снижение
амплитуды пульсаций почечных сосудов, ишемия почек или другие
причины, вызывающие гипоперфузию почек, в пределах нескольких
минут приводят к выбросу ренина из них и к активации его продукции
в юкстагломерулярном аппарате почек. Ренин, являясь протеазой из
семейства аспартатпротеаз, расщепляет гистидил-лейциловую или
лейцил-лейциловую связь в ангиотензиногене, освобождает из него
ангиотензин-1 (декапептид). Под действием дипептидилкарбоксипеп-
тидазы, названной «ангиотензин-превращающим энзимом» (или
просто «конвертирующим энзимом», АПЭ, АКЭ), которая находится
на апикальной части мембран эндотелиоцитов, ангиотензин-1 пре-
вращается в ангиотензин-2 - самый мощный вазоконстрикторный
фактор. Ангиотензин-2 повышает кровяное давление и способствует
задержке жидкости во внутрисосудистом пространстве. Это его дей-
ствие связано со способностью специфически влиять на клубочко-
вую зону коры надпочечников и освобождать альдостерон, а также
стимулировать его синтез в этой зоне надпочечников.
"Стресс-релаксация” сосудов характеризуется следующим.
При падении АД одновременно падает давление в сосудистых сис-
темах, которые относятся к "депо крови" - это крупные вены, печень,
селезенка, легкие, подкожно-жировая клетчатка, сальник и др. На-
433
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
оборот, при увеличении АД в этих же областях давление крови воз-
растает. Однако, изменения давления крови в них постепенно сгла-
живаются благодаря включению механизма ’’стресс-релаксации” со-
судов или осуществления замедленной податливости этих сосудов к
новым объемам крови в них. Так, после массивного переливания
крови вначале АД заметно возрастает. Но после расслабления (ре-
лаксации) кровеносных сосудов в течение последующих 10-60 ми-
нут АД возвращается к норме, хотя объем циркулирующей крови
еще остается, например, увеличенным более чем на 30% от нор-
мального ОЦК. После продолжительного кровотечения включается
механизм ’’обратной стресс-релаксации”. Кровеносные сосуды по-
степенно сокращаются вокруг той крови, которая осталась в сосудах.
Нормальная гемодинамика восстанавливается. Этот механизм,
правда, имеет свои пределы. Так, острые изменения ОЦК, когда ОЦК
более чем на 30% выше или на 15% ниже от исходных величин, ме-
ханизмом ’’стресс-релаксации” регулироваться не могут и артери-
альное давление снижается или повышается.
Долговременные механизмы регуляции АД включаются в
действие в пределах нескольких часов после острого падения АД и
функционируют многие дни, недели, месяцы и годы. Эти механизмы
обеспечиваются функцией почек, печени, красного костного мозга и
других систем и органов, которые реагируют на активацию РАС, над-
почечников (выброс альдостерона), на образование эритропоэтинов
в почках и частично в печени. Усиливается синтез белков плазмы в
печени, активируется эритропоэз и т.д. Наряду с этим, имеются
мощные гуморальные прессорные факторы, которые образуются
местно, например, тромбоцитами или эндотелиоцитами (норадре-
налин, адреналин, простагландин Р2альфа, серотонин, тромбоксан А2,
эндотелины, ’’вазоактивный интестинальный контрактор-
сократитель”). К этим гуморальным, местно образующимся факто-
рам, присоединяются циркулирующие в крови вазопрессорные гор-
моны - вазопрессин, норадреналин, адреналин, ангиотензин-2, ан-
гиотензин-3 и др. Подчеркнем, что действие всех этих механизмов и
факторов направлено на увеличение АД, то есть, на вазоконстрик-
торные, вазопрессорные реакции. Физиологически сбалансирован-
ное противодействие беспредельным нерегулируемым прессорным
реакциям осуществляется вазодилататорной (сосудорасширяющей)
системой. Вазодилататорная система в основном функционирует на
локальных уровнях. В ограниченном объеме она представлена сим-
патической вазодилататорной системой (сосудорасширяющие сим-
патические волокна в составе chorda thympani и n. pudendus; симпа-
434
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
тические сосудорасширяющие волокна в скелетных мышцах, кото-
рые действуют через бета-адренорецепторы кровеносных сосудов
скелетных мышц). В более широком объеме вазодилататорная сис-
тема представлена гуморальными сосудорасширяющими фактора-
ми, которые образуются местно (аденозин, ионы калия, СО2, лактат,
пируват, NO - оксид азота, простациклин и другие простагландины,
кроме простагландина F2a, гистамин) или являются циркулирующими
в крови гормонами (брадикинин, вазоинтестинальный пептид, атрио-
пептины; факторы кининоподобного действия, которые образуются
после активации системы комплемента, свертывания крови и фиб-
ринолиза). Итак, сбалансированное взаимодействие прессорных и
депрессорных систем обеспечивает сохранение АД в границах
нормальных колебаний. Высвобождение одной из этих систем из-
под контроля может привести либо к падению артериального
давления - артериальная гипотензия, либо к его повышению - ар-
териальная гипертензия.
КЛАССИФИКАЦИЯ изменений сосудистого тонуса
Различают острую и хроническую артериальную гипотензию.
Острая артериальная гипотензия проявляется в виде обморока
(синкопа), сосудистого коллапса или шока. Механизм их развития
рассмотрен в лекциях "Экстремальные состояния" и «Патофизиоло-
гия шока».
Хроническая артериальная гипотензия наблюдается при хро-
нической недостаточности функции надпочечников и гипофиза; при
длительном сохранении постельного режима; при плохом питании
(исхудании - кахексии); при первичной недостаточности симпатиче-
ской нервной системы. Первичная недостаточность симпатической
нервной системы может наблюдаться при синдроме Shy-Draeger'a
или гипотонической болезни - первичная идиопатическая орто-
статическая артериальная гипотензия. Описано также ещё три
синдрома хронической артериальной гипотензии - синдромы Brad-
bury-Eggleston и Riley-Day и синдром «дефицита В-гидроксилазы до-
фамина». Так, синдром Шая-Дрегера обусловлен повреждением
нейронов ствола мозга и базальных ганглиев, а также нейронов ги-
поталамуса и интермедиолатерального столба грудного отдела
спинного мозга. Особенно характерны при этом дистрофические и
дегенеративные повреждения нейронов базальных ганглиев (хвоста-
того ядра, черной субстанции, дорзальных ядер вагуса и др.) мозга.
Иногда поражается и мозжечок.
По существу хроническая артериальная гипотензия представ-
ляет собой лишь один, но ведущий симптомокомплекс среди целой
435
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
мозаики других патофизиологических проявлений, характерных для
всех этих патологических состояний.
Артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия является одной из самых распро-
странённых форм сердечно-сосудистой патологии человека при ко-
торых наблюдается устойчивое повышение артериального давле-
ния. Термин «артериальная гипертензия» применяется для названия
целого ряда болезней и патологических состояний, основным при-
знаком которых является стойкое и продолжительное повышение
артериального давления. Особое патофизиологическое и клиниче-
ское значение при этом имеет «эссенциальная» форма артериаль-
ной гипертензии. Согласно статистике, представленной экспертным
комитетом ВОЗ, эссенциальная гипертензия встречается более чем
у 15% людей от всего населения Земли. Поскольку наибольшее рас-
пространение эссенциальная гипертензия получила в высокоразви-
тых странах, её назвали «болезнью цивилизации». Установлено ста-
тистически, что количество людей, имеющих повышенное кровяное
давление, неуклонно увеличивается и в Белоруссии, приобретая
формы своеобразной «эпидемии». Вся совокупность болезней, про-
текающих с артериальная гипертензия, характеризуется двумя её
основными группами:
1 - систолическая артериальная гипертензия (АГ) с уве-
личенным пульсовым давлением; и 2 - систолическая и диа-
столическая АГ с увеличенным общим периферическим со-
противлением (ОПС) кровотоку.
Первая группа АГ может быть следствием А) - уменьшения по-
датливости аорты (артериосклероз или атеросклероз) и Б) - увели-
чения ударного объема крови (тиротоксикоз, лихорадка, недостаточ-
ность клапанов аорты, незаращение Боталлова протока).
Вторая группа АГ включает в себя:
А)	почечную (при хроническом пиелонефрите, остром и хро-
ническом гломерулонефрите, поликистозе почек, реноваскулярном
стенозе и инфаркте почек, при ренин-продуцирующей опухоли почек
- синдром Робертсона-Кихары, юкстагломерулома или ренинома);
В)	эндокринную (при приеме пероральных контрацептиков,
при синдроме и болезни Иценко-Кушинга, болезни Конна - первич-
ный гиперальдостеронизм; при феохромоцитоме - доброкачествен-
ной опухоли мозгового вещества надпочечников);
С)	нейрогенную (психогенная, при остром увеличении внутри-
черепного давления - рефлекс Кушинга, после острого прерывания
436
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
(перерезки в экспериментальных условиях) целостности спинного
мозга);
D)	различные формы АГ, не входящие в первые три вида: АГ
при коарктации аорты (регионарная), при увеличении объема цирку-
лирующей крови (гематогенная при болезни Вакеза).
Е)	АГ неизвестной этиологии:
1) эссенциальная гипертензия или гипертоническая бо-
лезнь (встречается более чем в 90% всех случаев высого артери-
ального давления);
2) АГ при токсемии беременных.
Иными словами, все артериальные гипертензии можно рас-
пределить в две основные группы - собственно гипертоническая
болезнь или эссенциальная гипертензия, когда не удаётся уста-
новить каких-либо специфических причин повышения АД, а главной
«сущностью» (от лат. - essentia, что означает сущность, нечто пер-
вично и главным образом присущее чему-либо) является первичное
устойчивое повышение АД, и симптоматические АГ. Второе место
по частоте встречаемости среди всех форм артериальной гипертен-
зии после эссенциальной гипертензии, которая регистрируется в 90 -
95% всех случаев повышения артериального давления, находится
почечная АГ (реноваскулярная - 1 - 2% и ренопаренхиматозная - 2
- 3%), на третьем месте -эндокринная АГ (болезнь Конна, болезнь
или синдром Иценко-Кушинга, феохромоцитома и АГ, вызванная
применением пероральных контрацептиков).
Этиология м патогенез эссенциальной гипертензии (ЭГ)
(гипертонической болезни)
Сложность понимания патогенеза эссенциальной гипертензии
настолько велика, что может быть вполне уместным привести слова
известного в своё время американского клинициста и исследователя
доктора А.М. Фишберга: «Именно термин эссенциальная гипертен-
зия является признанием невежества (нашего) познания - и это
главное его достоинство» (А.М. Fishberg - “The very term essential hy-
pertension is a confession of ignorance - and is its chief virtue.” In:
HYPERTENSION AND NEPHRITIS), 1947, IV edition, Edited by Lea &
Febiger, Philadelphia, p.555).
В настоящее время принято считать, что не существует кон-
кретных этиологических факторов, вызывающих возникновение эс-
сенциальной гипертензии («гипертоническая болезнь», согласно
терминологии, принятой в бывшем Советском Союзе и в России).
Можно лишь говорить о «пермиссивных», разрешающих, факторах и
о факторах риска возникновения ЭГ. Наиболее распространенным
типом АГ считается ЭГ, которая чаще всего и достаточно продолжи-
тельно протекает практически без каких-либо серьёзных симптомов.
437
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Степень повышения АД может зависеть от наследственности, от
особенностей трудовой деятельности человека и характера окру-
жающей его среды, от условий питания и питьевого режима, от пола
и возраста. Имеется даже мнение (Pickering G.W., 1961), что повы-
шение АД зависит от возраста, и только поэтому у некоторых людей
имеются лишь количественные различия в уровнях АД . Пиккеринг
также установил, что длительное повышение АД приводит к тому,
что даже после ликвидации причинного фактора, вызвавшего повы-
шение АД, оно не всегда полностью нормализуется. Частично это
можно объяснить феноменом «резеттинга», но главный вывод из
этого - длительно повышенное АД вызывает необратимые измене-
ния в органах и тканях со склонностью к персистеции гипертензив-
ных реакций. У здоровых людей АД весьма изменчиво в условиях су-
точного ритма жизни и поведения. Однако в ночное время, когда че-
ловек спит, АД может несколько снижаться, иногда более чем на 20
мм рт.ст. Суточный мониторинг АД показывает, что у здоровых лю-
дей в 3 - 4 часа утра АД может быть минимальным, тогда как в
дневное время АД может на 10 - 25 мм рт.ст. выше нормальных ве-
личин АД.
Среди многих теорий патогенеза эссенциальной гипертензии
(ЭГ) можно выделить три теории (гипотезы), которые в настоящее
время продолжают накапливать фактический материал и использу-
ются клиницистами в своей повседневной практике: а) нейрогенная
теория Ланга-Мясникова, 6) мозаичная теория Пейджа и в) теория
патогенеза ЭГ как следствия первичной недостаточности гумо-
ральной депрессорной системы.
Нейрогенная теория Ланга-Мясникова
Предполагается, что основой патогенеза гипертонической бо-
лезни является “невроз высших нервных центров”, регулирующих
АД. Корковая нейродинамика нарушается и развивается патологиче-
ская инертность или застойность процессов раздражения в резуль-
тате, например, продолжительных, подавляемых (заторможенных)
аффектов и эмоций отрицательного характера. Формируется “прес-
сорная доминанта” сосудодвигательного центра с распространен-
ным Периферическим артериолярным спазмом. ОПС кровотоку уве-
личивается и АД повышается. Как следствие этого распространённо-
го вазоспазма наблюдается ишемия почек, стимуляция ЮГА, выброс
ренина и активация РАС со вторичным гиперальдостеронизмом и с
возрастанием чувствительности гладких мышц сосудов к вазоконст-
рикторным влияниям. Все это способствует сохранению длительной
и устойчивой АГ. Вторичные изменения в органах и тканях приводят
к включению многих “порочных кругов”, которые поддерживают прес-
438
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
сорные реакции и продолжительное время сохраняют высокое кро-
вяное давление. В попытке найти конкретные патофизиологические
механизмы, вызывающие «невротизацию высших нервных цен-
тров.», А.Л. Мясников предполагал, что причиной патологических из-
менений функции мозга являются расстройства трофики нервной
системы. Как было экспериментально установлено, ишемия различ-
ных отделов головного мозга приводит к развитию гипертензивных
реакций. Были получены прямые экспериментальные доказательст-
ва того, что ишемия центральных отделов нервной системы, напри-
мер, области продолговатого мозга и варолиева моста, сопровожда-
ется развитием достаточно мощных и устойчивых гипертензивных
реакций (работы К. Диккинсона, 1965). Однако ни у эксперименталь-
ных животных, ни у людей, страдающих эссенциальной гипертензи-
ей, в начальные (ранние) периоды подъёма АД не наблюдалось
сколько-нибудь достоверных расстройств мозгового кровотока. Ра-
боты в этом направлении, тем не менее, продолжаются многими со-
временными российскими и некоторыми зарубежными исследовате-
лями.
Мозаичная теория Пейджа
Разработана Э. Пейджем в конце 40-х - начале 50-х годов ны-
нешнего столетия. Согласно Пейджу, ЭГ - это следствие сложных
нарушений взаимодействий систем, регулирующих АД, на фоне эко-
логических особенностей и генетической предрасположенности. На-
рушения регуляции АД могут начинаться в следующих звеньях
сложной "мозаики" взаимодействий: анатомическом, адаптацион-
ном, нервном, эндокринном, гуморальном и гемодинамическом. Учи-
тывая всю громадную сложность регуляции сердечно-сосудистого
гомеостаза и медленное постепенное развитие артериальной гипер-
тензии, когда возникают различные дисрегуляторные расстройства
(поэтому эссенциальную гипертензию называют не только «болез-
нью цивилизации», но и «болезнью регуляции»), «мозаичная тео-
рия», предложенная Эвином Пейджем, вполне интересна и обосно-
ванна. Другое дело, насколько продуктивно с патофизиологической и
клинической точек зрения опираться на принципы этой теории для
разработки новых терапевтических приёмов и определения исследо-
вательских целей? К сожалению, однозначного положительного от-
вета на этот вопрос нет. Поэтому арсенал теорий и гипотез относи-
тельно происхождения «эссенциальной гипертензии» продолжает
всё время расширяться. В этот арсенал входит еще одна теория,
разработка которой началась в середине 60-х годов прошлого столе-
439
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
тия на кафедре патофизиологии Витебского медицинского универси-
тета. Правомерность её основных положений получает в настоящее
время все новые и новые подтверждения результатами исследова-
ний, проводимых в разных научных лабораториях и в научно-
исследовательских медицинских центрах мира.
Эссенциальная гинертийзия как следствие первичной недос-
таточности гуморальной депрессорной системы
Эта гипотеза впервые была сформулирована Ю.Я. Родионо-
вым в 1969 году. Основные позиции этой гипотезы определяются
следующим.
(1) Существует наследуемая полигенная многофакторная
предрасположенность к развитию высокого АД. (2) Одного конкрет-
ного этиологического фактора, вызывающего ЭГ, не выявлено. Наи-
более важными причинами, выполняющими роль пусковых или раз-
решающих (пермиссивных) механизмов, могут быть факторы внеш-
ней среды и социальные факторы: климат, питьевая вода, пищевой
и солевой режим, алкоголизм, ожирение, нарушение обмена углево-
дов, профессиональные вредности (шум, вибрация, влияние силь-
ных электромагнитных полей), хроническое физическое переутомле-
ние, отрицательные эмоции и иные психические и психогенные
стрессы, прием гормональных контрацептиков и т.д. (3) Все эти фак-
торы относятся к “факторам риска" для многих заболеваний, но, если
их действие вызывает в организме человека неадекватное образо-
вание и освобождение, местное или генерализованное, гумораль-
ных депрессорных веществ, тогда создаются условия для высво-
бождения прессорных механизмов из-под депрессорного контроля и
как следствие этого дисбаланса - повышение артериального дав-
ления.
Генетически обусловленная или приобретенная недостаточ-
ность (истощение) гуморальной депрессорной системы способствует
устойчивости (персистенции) прессорных механизмов. Вначале воз-
можно преходящее (транзиторное) повышение АД, а затем оно ус-
тойчиво повышается - персистирует. После этого происходит свое-
образная "перенастройка" (резеттинг - resetting) барорецепторов ар-
териальной системы на новый более высокий уровень поддержания
АД. Феномен «перенастройки» барорецепторов был описан вначале
советскими физиологами П.К. Анохиным и Н.Н. Шумилиной в 1947
году, а затем В. Кубичеком и соавт. (W.G. Kubicek et al.) в 1953 году.
На фоне устойчивого повышения АД развиваются вторичные изме-
нения в органах и тканях, сначала функциональные, а затем струк-
440
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
турные, которые способствуют увеличению ОПС и поддержанию ус-
тойчивого высокого артериального давления. При этом, естественно,
создаётся множество «порочных кругов», поддерживающих высокое
АД.
Одним из путей практического применения принципов пред-
ставленной теории является рекомендация введения в комплексную
терапии эссенциальной гипертензии и артериальной гипертензии
при позднем токсикозе беременных предшественников биосинтеза
депрессорных веществ или разработка методов эндогенного стиму-
лирования их образования. Кстати, впервые это было отражено в ре-
комендации, предложенной Т.Н. Мацугановой и соавт. (кафедра
акушерства и гинекологии ВГМУ) и утвержденной Министерством
здравоохранения БССР (70 - 80е годы прошлого века).
Клинически различают доброкачественную лабильную или по-
граничную артериальную гипертензию (Рдиаст меньше 120 мм
рт.ст.), стабильную или прогрессирующую и злокачественную
(Рдиаст свыше 140 мм рт.ст., а общее АД выше 200/140 мм рт.ст.)
артериальную гипертензию.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ	СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ
ГИПЕРТЕНЗИЯ	АРТЕРИАЛЬНАЯ
(ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ	ГИПЕРТЕНЗИЯ
БОЛЕЗНЬ)
Следствие первичной недостаточности
гуморальной депрессорной системы,
приобретённой и/или генетически
детерминиров энной:
мутация Т-786-+С (генотип С/С),
«миссенс-мутация» гена NO-синтазы
с изменением Glu298Asp в молекуле этого энзима и др.
На этой блок-схеме в качестве примера представлены резуль-
таты исследований, показывающие, что несколько видов мутации в
генах, ответственных за образование функционально нормальных
компонентов «депрессорной гуморальной системы», обеспечиваю-
щих выработку «фактора релаксации сосудов» - монооксида азота,
могут способствовать развитию «эссенциальной гипертензии». По
441
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
мере уточнения и расширения современных знаний о механизмах
генетического контроля уровня артериального давления возможно
«расширение библиотеки» этих факторов и тогда понятие
ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ будет, наверное, «размывает-
ся», и увеличиваться количество форм артериальной гипертензии,
относимых к «симптоматическим».
Основные следствия сохранения длительной артериальной
гипертензии
1.	Высокое АД в отсутствие адекватного лечения укорачивает
продолжительность жизни людей в среднем на 10-20 лет.
2.	При тяжелой АГ (Рдиаст выше 120 мм рт.ст.) развивается
артериосклероз и ускоряется атерогенез.
3.	Даже при лабильной АГ без клинически выраженных пора-
жений сосудов мозга, почек, сердца или других органов через 7-10
лет после установления факта высокого АД у этих людей развивает-
ся ишемическая болезнь сердца, кардиомегалия, мозговые рас-
стройства и нефросклероз.
Гипертензивная болезнь мозга
Гипертензивная болезнь мозга функционально проявляется
гипертензивной энцефалопатией: нарушение сознания, увеличение
внутричерепного давления (брадикардия, расстройство дыхания,
рвота, судороги, сонливость, состояние полного оцепенения - ступор
или кома), потеря сознания). Гипертензивная энцефалопатия явля-
ется не только следствием нарушений мозгового кровообращения,
но и действия токсических веществ, которые задерживаются в орга-
низме из-за гипертензивного поражения почек. В мозгу обнаружива-
ются фибриноидные поражения сосудов с периваскулярным отеком
и лимфоцитарной инфильтрацией. Нарушается ауторегуляция моз-
говых сосудов. Появляются зоны размягчения мозга. Менее серьез-
ные нарушения функции головного мозга характеризуются головной
болью, которая чаще всего появляется в утренние часы и локализу-
ется в области затылка. Могут быть приступы головокружений, шум в
ушах, часто пульсирующего характера. Нарушается походка и воз-
можны приступы обморока (синкопа). Это обусловлено артериоскле-
розом и атеросклерозом мозговых сосудов с явлениями ишемии моз-
га. В случае ускоренного атерогенеза при ЭГ может развиться ише-
мический инфаркт или инсульт мозга. На фоне высокого АД могут
образовываться микроаневризмы мозговых сосудов (аневризмы типа
Шарко-Бушара). При разрыве таких аневризм происходит кровоиз-
лияние в мозг - геморрагический инсульт или апоплектический удар
442
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
с формированием геморрагического инфаркта мозга. В случае раз-
вития злокачественного нефросклероза наиболее выраженными
чертами гипертензивной болезни мозга являются ретинопатия - по-
ражение сетчатки глаз и энцефалопатия. Ретинопатия вызвана фиб-
риноидным артериосклерозом и поражением венул сетчатки глаз.
Некоторые сосуды глазного дна облитерируют (просвет их зараста-
ет). Поэтому артериолы и венулы превращаются в фиброзные шну-
ры или тяжи. Наблюдается отек сосочка зрительного нерва, отек и
кровоизлияния в сетчатку глаза. Зрение нарушается, появляются
пятна перед глазами, зрение как бы затуманено - это называется
скотома. Может наступить слепота.
Гипертензивные кризы
Тяжелая артериальная гипертензия, симптоматическая или эс-
сенциальная, может осложняться эпизодами "гипертензивного криза"
с остры подъемом АД, с потерей сознания и развитием приступа су-
дороги. Возможной причиной наступления этого криза является рез-
кая активация РАС и симпато-адреналовой системы с тяжелой ин-
токсикация продуктами азотистого обмена, избыточно накапливаю-
щимися в результате почечной недостаточности.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВТОРИЧНОЙ (СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ)
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
В эту группу включаются артериальные гипертензии, обуслов-
ленные уменьшением податливости аорты к выбросу крови при ар-
териосклерозе, и увеличением систолического объема крови (на-
пример, при недостаточности клапанов аорты, при тиротоксикозе или
лихорадке). Два главных фактора определяют пульсовое давление:
(1) объем систолического выброса и (2) податливость или способ-
ность к максимальному растяжению аорты и крупных артериальных
сосудов под влиянием этого объёма крови. При уменьшении подат-
ливости аорты и крупных артериальных сосудов к выбросу крови, из-
за плохой их растяжимости, систолическое давление возрастает, а
диастолическое значительно падает. Падение диастолического дав-
ления, с одной стороны, вызвано тем, что кровь быстро оттекает в
венозное русло, а с другой - тем, что чувствительность барорецеп-
торов, возможно, снижается и подавляется активность симпатиче-
ского вазоконстрикторного отдела вазомоторного центра с некото-
рым падением общего периферического сопротивления кровотоку.
Амплитуда пульсового давления соответственно увеличивается.
443
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
При аортальной недостаточности из-за регургитации увеличи-
вается диастолическое наполнение левого желудочка и по закону ге-
терометрической регуляции ударный объем крови увеличивается. В
то же время, в фазу диастолы из-за неплотного закрытия клапанов
аорты и регургитации крови из аорты в левый желудочек диастоли-
ческое давление в артериальной системе снижается. Таким образом,
пульсовое давление увеличивается. Появляются симптомы, харак-
терные для высокого периферического пульса: "пляска каротид",
симптом Мюссе (покачивание головы в такт биениям сердца), капил-
лярный пульс, хорошо заметный на ногтевом ложе; высокий, быст-
рый и частый пульс (pulsus altus, celer et frequens).
^!Л|ти^^р^таи^и^^е^(гиперфункция щитовидной железы) акти-
вируе^я СбкрггтйТельная способность миокарда на фоне тахикар-
дии. Систолическое давление повышается, а диастолическое не-
сколько снижается. Пульсовое давление увеличивается.
При лихорадке развивается тахикардия и увеличение минутно-
го объема крови, тогда как накопление различных вазодилататорных
веществ (кинины, простагландины и др.) вызывает снижение общего
периферического сопротивления кровотоку.
Систолическая и диастолическая артериальная гипертензия
с увеличением общего периферического сопротивления кро-
вотоку
В эту группу артериальной гипертензии включаются: почечная
(ренальная), эндокринная, нейрогенная; артериальная гипертензия
при коарктации аорты, при полицитемической гиперволемии и при
гиперкальциемии; артериальная гипертензия неизвестной этиологии
(эссенциальная гипертензия и поздний токсикоз или токсемия бере-
менных).
Почечная (ренальная) гипертензия
Причины: воспаление почечных клубочков (гломерулонефрит)
или сочетанное воспаление паренхимы почек и почечных лоханок -
пиелонефрит; сужение почечных артерий или инфаркт почки, поли-
кистоз почек, диабетический нефросклероз, ренинома (юкстагломе-
рулома или синдром Робертсона-Кихары, т.е. первичный ренинизм).
Основные факторы патогенеза ренальной гипертензии: на-
рушение регуляции экскреции ионов натрия и воды с задержкой ио-
нов натрия и с увеличением объема внеклеточной жидкости; нару-
шение сбалансированного образования и секреции почками сосудо-
суживающих (ренина) и сосудорасширяющих (почечный калликреин
444
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
и простагландины) веществ, способных генерализованно и местно
увеличивать тонус артериол и мелких артерий с увеличением ОПС.
Различают реноваскулярную и ренопаренхиматозную гипер-
тензию.
Реноваскулярная гипертензия - это следствие врожденного
(фибромускулярная гиперплазия магистральных артерий почек,
аномалии развития аорты, сдавливание почечных артерий) или при-
обретенного ( атеросклеротический стеноз, тромбоз и эмболия по-
чечных артерий, панартериит - распространенное воспаление по-
чечных артерий, нефроптоз - опущение почки со сдавливанием ар-
териальных стволов) ^юражений магистральных почечных _артерий.
Под действием этих причин развивается ишемия почек и уменьша-
ется амплитуда пульсаций почечной паренхимы. Это приводит к
стимуляции ЮГА почек, активации выброса ренина с активацией
всей ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и к образованию боль-
ших количеств ангиотензина-2. Ангиотензин-2 является самым мощ-
ным вазоконстриктором, вызывает распространенную констрикцию
артериол и значительно увеличивает ОПС и АД. Кроме того, ангио-
тензин-2 стимулирует клубочковую зону коры надпочечников и уси-
ливает эффективность механизмов синтеза и высвобождения аль-
достерона - "вторичный гиперальдостеронизм". Альдостерон вызы-
вает задержку ионов натрия и эквимолярного количества воды в
дистальном нефроне. Это способствует повышению АД и сохране-
нию его на высоком уровне, увеличивая также вазопрессорную чув-
ствительность гладких мышц сосудов. Кроме того, ангиотензин-2 об-
легчает освобождение норадреналина в постганглионарных симпа-
тических нейронах, вызывая сокращение мезангиальных клеток по-
чечных клубочков и уменьшая, скорость и объем клубочковой фильт-
рации.
Ангиотензин-2 действует на мозг и усиливает потребление во-
ды, стимулируя "центр жажды". Он активирует секрецию АКТГ и ва-
зопрессина, а также действует на нейроны, находящиеся в околоже-
лудочковом пространстве мозга (циркумвентрикулярные органы -
нейрогипофиз, ареа пострема, субфорникальный орган и сосудистый
орган терминальной пластинки). Действие ангиотензина-2 на "ареа
пострема" вызывает прессорный эффект, тогда как действие на ос-
тальные нервные образования приводит к симптомокомплексу жаж-
ды с усиленным потреблением воды (дипсогенное действие), за-
держкой жидкости и с увеличением объема внеклеточной жидкости.
Ренопаренхиматозная артериальная гипертензия возникает
также как следствие активации РАС (вторичный гиперальдостеро-
445
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
низм). Иногда при этом не наблюдается активация РАС, но увеличи-
вается объем циркулирующей крови на фоне задержки ионов натрия
и воды с увеличением объема внеклеточной жидкости - олигоците-
мическая гиперволемия. Нарушается также образование вазодила-
таторных веществ, например, брадикинина и простагландинов, и на-
рушается способность почек инактивировать вазопрессорные веще-
ства.
Ренальная гипертензия при синдроме Робертсона-Кихары -
первичный ренинизм - является следствием избыточного образова-
ния ренина. Наряду с развитием артериальной гипертензии, харак-
терны вторичный гиперальдостеронизм, гипокалиемия и гиперрени-
немия.
Эндокринная артериальная гипертензия
Наблюдается при нарушении функции надпочечников, гипофи-
за, после применения пероральных контрацептиков. Может быть
следствием развития аденомы клубочковой зоны коры надпочечни-
ков - болезнь Конна или первичный гиперальдостеронизм. Избы-
точное образование альдостерона вызывает задержку ионов натрия
и воды и повышение АД. Функция ЮГА подавляется и активность
ренина в плазме крови снижается. Увеличивается выделения ионов
калия с мочой, а содержание иОнов калия в крови снижается (менее
3 ммоль/л) - гипокалиемия. При аденоме мозгового вещества надпо-
чечников - феохромоцитома, образуется избыточное количество
адреналина и норадреналина. Катехоламины стимулируют сердце и
сосуды, повышают ОПС. Артериальное давление увеличивается.
При базофильной аденоме передней доли гипофиза - болезнь
Кушинга или при первичном поражении коры надпочечников - син-
дром Кушинга наблюдается либо первичное усиленное образование
А.КТГ (болезнь Кушинга), который стимулирует^кору надпбчёчников с
увеличенным освобождением глюкокортикоидов, минералокортикои-
дов и андрогенов, либо первичная возникает гиперфункция коры
надпочечников (синдром Кушинга) вследствие адёноматозного~гГёре"-
рождения!<оры надпочечников, что приводит к аналогичному состоя-
нию и к повышению АД. Усиливается задержка воды и ионов натрия
и возрастает чувствительность сосудов к вазоконстрикторным влия-
ниям. Под влиянием АКТГ увеличивается продукция ренин-
субстрата, что способствует избыточному освобождению ангиотен-
зина-2. Наряду с увеличенной продукцией альдостерона возможно
также избыточное образование менее активного минералокортикои-
446
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
да дезоксикортикостерона вследствие подавления активности
11 альфа- или 17бета-гидроксилазы.
Применение пероральных контрацептиков, содержащих эст-
роген, по-видимому, посредством активации синтеза ренин-
субстрата, ангиотензиногена, в печени активирует РАС и вызывает
феномен вторичного гиперальдостеронизма. Артериальное давле-
ние нормализуется лишь спустя шесть месяцев после отмены пре-
парата.
Нейрогенная артериальная гипертензия
К ней относятся: психогенная, артериальная гипертензия при
увеличении внутричерепного давления - рефлекс Кушинга и артери-
альная гипертензия после острой перерезки спинного мозга или по-
сле денервации барорецепторов артериальной системы, участвую-
щих в механизмах быстрой регуляции АД.
Психогенная гипертензия развивается после чрезмерной ак-
тивации психоэмоциональных механизмов. Эти механизмы пред-
ставлены лимбическо-гипоталамо-бульбарными центрами, которые
особенно высоко чувствительны к суточным изменениям двигатель-
ной (рабочей) активности человека и к афферентным влияниям, вы-
званным воздействиями различных факторов окружающей внешней
и социальной среды. Следствием этой активации являются такие
свойства поведения человека как познание, осознание своих чувств,
волнение, воля, автономные (вегетативные) физиологические реак-
ции - тахикардия, усиленное потоотделение, повышение кровяного
давления, ярость, страх, различные виды мотивации и сексуальное
поведение. Усиление психоэмоционального напряжения, частое эпи-
зодическое или постоянное, может вызвать устойчивую активацию
защитных реакций, которые сопровождаются освобождением избы-
точного количества норадреналина, адреналина, АКТГ, АДГ и рени-
на.
Артериальная гипертензия при увеличении внутричерепного
давления является результатом нарушения оттока спинномозговой
жидкости с повышенным ее гидравлическим давления до величин
системного артериального давления. Это приводит к ишемии голов-
ного мозга и к включению ’’прессорецепторного ишемического реф-
лекса из мозга” - рефлекс Кушинга. Артериальное давление быстро
повышается настолько, что восстанавливается кровообращение в
жизненно важных центрах головного мозга. Одновременно появля-
ется брадикардия, потому что высокое АД стимулирует барорецеп-
торы синокаротидной и аортальной зоны и прямо раздражает цен-
тры вагуса в продолговатом мозгу, способствуя брадикардии.
После острой перерезки спинного мозга в его верхних
отделах наблюдается паралич всех четырех конечностей (тетрап-
447
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
легия) и через несколько часов после этого АД резко повышается.
Ритм сердца вначале учащается, по-видимому, из-за резкой актива-
ции симпатической нервной системы, а затем уже на фоне повыше-
ния АД он замедляется. Высокая симпатическая активность приво-
дит к ишемии почек и к стимуляции выброса ренина из них. РАС ак-
тивируется и вносит свой вклад в поддержание повышенного АД.
Нейрогенная форма артериальной гипертензии возникает так-
же после перерезки (денервации) нервов, идущих от основных зон
барорецепции - от синокаротидной и аортальной зоны, в головной
мозг, либо после разрушения нервных волокон «солитарного тракта»
(tractus n. solitarii) с обеих сторон. В итоге нарушаются афферентные
связи со стволовыми структурами мозга, необходимые для нормаль-
ной регуляции артериального давления. Происходит внезапное пре-
кращение импульсации из «критических зон» артериальной системы
и вазомоторный центр резко активируется. Артериальное давление
также резко возрастает, но через некоторое время оно практически
нормализуется. Обычно высокое кровяное давление сохраняется на
протяжении одной - двух недель. Поэтому «нейрогенная артериаль-
ная» гипертензия, возникающая в этих условиях, называется «ост-
рой артериальной гипертензией».
Артериальная гипертензия различной этиологии
К этой группе артериальной гипертензии относятся артериаль-
ная гипертензия при коарктации аорты и гематогенная форма арте-
риальной гипертензии
При коарктации аорты (сужение аорты на отдалении от места
ее выхода из левого желудочка сердца) наблюдается характерная
диссоциация уровня АД: выше места сужения АД повышено, а ниже
этого места оно или нормально или снижено при резком уменьшении
амплитуды пульсового давления. Интенсивность кровообращения в
почках падает, развивается ишемия почек. РАС активируется и вы-
зывает отягощение (аггравацию) тяжелой артериальной гипертензии
с относительно быстрым появлением аневризм типа Шарко-Бушара
в сосудах головного мозга, кровоизлиянием в мозг, носовыми крово-
течениями, разрывом аорты или внезапным развитием симптомо-
комплекса острой левожелудочковой недостаточности сердца.
Гематогенная артериальная гипертензия наблюдается при
-бодезниЛакеза - истинной полицитемии, эритремия, как одного из
видов хроТчического миелоидного лейкоза (лейкемии). Показатель
гематокрита значительно увеличивается, достигая 60 - 70. Вязкость
крови становится в 10 раз больше, чем вязкость воды. Поэтому на-
рушаются гемореологические характеристики и микроциркуляция.
Образуются агрегаты эритроцитов в микрососудах - феномен "слад-
жа". ОПС увеличивается и АД повышается. Может активироваться
448
РАЗДЕЛ 15: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
также РАС из-за ишемии почек, что, в свою очередь, еще больше
усиливает явления почечной ишемии и вызывает увеличенное обра-
зование и освобождение альдостерона. Усиливается также задержка
воды и гидрофильных ионов ионов натрия и увеличивается объём
внеклеточной и внутрисосудистой жидкости.
Считается доказанным, что некоторые формы АГ являют-
ся генетически предопределенными - это:
Моногенно наследуемые (менделианский тип наследования)
типы артериальной гипертензии:
1)	GRA (Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism) - альдо-
стеронизм, поддающийся лечению глюкокортикоидами.
2)	АМЕ (Apparent Mineralocorticoid Excess) - явный избыток
образования минералокортикоидов вследствие генетически обу-
словленного дефицита дегидрогеназы 110-гидроксистероидов.
3)	Дефицит 17а-гидроксилазы в синтезе адреналовых стерои-
дов.
4)	Дефицит 11 p-гидроксилазы в синтезе адреналовых стерои-
дов.
5)	«Мутация с приростом функции» гена, кодирующего образо-
вание белков «минералокортикоидного рецептора».
6)	Синдром Лиддля
7)	Синдром псевдогипоальдостеронизма II типа .
8)	Артериальная гипертензия в сочетании с врожденным урод-
ством - с брахидактилией.
Имеются также и полигенно наследуемые формы АГ. «Генами-
кандидатами», ответственными за возникновение этих форм артери-
альной гипертензии являются: ген ангиотензиногена; ген «конверти-
рующего энзима», измененный вследствие мутации типа инсер-
ция/делеция; ген, кодирующий протеины системы Na+/Li+-
противотранспортёра; ген «натриевого канала, чувствительного к
амилориду»; ген NO-синтазы; ген, кодирующий синтез р-
субъединицы G3 в системе факторов ^проведения внутриклеточного
сигнала».
В настоящее время проводятся интенсивные исследования па-
тогенеза этиХфОтносительно редко встречающихся, видов патологии,
приводящей к устойчивому повышению артериального давления.
449
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
Раздел
16
Патофизиология системы
внешнего дыхания
В целом><дыхание» как физиологический процесс - это сово-
купность механизмов газообмена, необходимого для жизни любого
живого существа, использующего кислород для своих метаббличе-
ских процессов. Система внешнего дыхания обеспечивает поступле-
ние воздуха, содержащего кислород, в организм, и выведение из ор-
ганизма образовавшего углекислого газа. Этот процесс осуществля-
ется функцией всех элементов системы внешнего дыхания - верхних
дыхательных путей и лёгких. Его конечное физиологическое предна-
значение - обеспечение газообмена между альвеолярные (вдыхае-
мым) воздухом и кровью^ Под+газообменом понимают процесс по-
стоянного переноса посредством пифгЬуяии кислорела^ иа-аоьвео-
лярного воздуха в кровь, а утлекидппт	ирпгш-п оп^веолярный
воздух через альвеолокапиллярную мембрану дегки^евнутоен/уее
или тканевое дыхание - это процесс, котдр^ об^дпАчивает прове-
дени^л

рда по «дыхательной цепи» к биохимическим структу-
рам, использующим кислород для окисления органических веществ и
освобождения энергий, необходимой для всех процессов жизнедея-
тельности аэробных^животных организмов.
Нормальный газообмен обеспечивается интегрированной
функцией (1) центральной нервной системы; (2) «грудного вентиля-
450
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ционного насоса» (грудные мехи), состоящего из дыхательных
мышц, иннервируемых периферической нервной системой, и стенки
грудной клетки; (3) воздухоносных путей, и (4) альвеоло-капиллярной
мембраны, входящей в состав альвеолярных газообменивающих
«блоков» или единиц (элементов).
Газообмен возможен потому, что. легкие действительно рабо-
тают как биологический «дыхательный насос» или «мехи». «Дыха-
тельный насос» состоит из грудной клетки, дыхательной мускулату-
ры, воздухопроводящих (воздухоносных) путей и центра регуляции
функции дыхательной мускулатуры, который располагается с обеих
сторон продолговатого мозга и Варолиева моста.. Дыхательный
центр составляют три основных вида нейронов - дорзальные респи-
раторные нейроны (они располагаются в дорзальном отделе продол-
говатого мозга и отвечают за акт вдоха - инспирацию), вентральные
респираторные нейроны (они располагаются в вентролатеральных
отделах продолговатого мозга и в зависимости от того, какая группа
нейронов активирована, могут вызывать либо вдох, либо выдох),
нейроны пневмотаксического центра (они расположены дорзально в
верхней части Варолиева моста и регулируют частоту и характер
дыхательных движений). Считается, что дорзальная группа респира-
торных нейронов играет важнейшую роль в регуляции внешнего ды-
хания.
Гуморальная регуляция
Уровеньр2 и СО2 в крови контролируют рецепторы головного
мозга и специальные рецепторы артериальных сосудов (рис.11)
ГУМОРАЛЬНАЯ И НЕРВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ДЫХАНИЯ
Дыхательный центр
продолговатого мозга
Афферентные импульсы
Рецепторы
(хеморецепторы,
механорецепторы
легких и др.)
Эфферентные импульсы
Дыхательная
мускулатура
Механо-, хемостимуляция
(сенсорный вход)
Механическая работа
дыхательных мышц
Акт «вдох - выдох» с газообменом
через альвеоло-капиллярную
мембрану
Рис.1. Схема контура «отрицательной обратной связи» в
механизмах регуляции дыхания
451
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
Центральные хеморецепторы разбросаны по многим областям
ЦНС. Однако клетки, способные прямо и специфически информиро-
вать дыхательный центр о состоянии внешнего дыхания находятся в
продолговато|уцмозгу. Они располагаются вблизи вентральной по-
верхности ггГ oblongata, где корешки подъязычного нерва (п.
hypoglossus) выходят из ствола мозга. Эти клетки реагируют на из-
менение концентрации протона [Н+] и величину РСО2 во внеклеточ-
ной жидкости интерстициального пространства мозга.
Увеличение минутной вентиляции легких тесно связано с уве-
личением концентрации ионов [Н+] во внеклеточной внутримозговой
жидкости, но не в спинномозговой жидкости. Схематическую цепь та-
ких событий можно представить следующим образом. Снижение pH
-> усиление активности центральных хеморецепторов -> уча-
щение и усиление дыхания. Этот механизм действует относи-
тельно медленно, если не сопровождается одновременным
увеличением РСО2. То есть.л-изокапнических условиях - изокапни-
ческий метаболический ацидоз - усиление дыхательной вентиляции
нарастает медленно.
СО2 легко проникает через, гематоэнцефалический барьер
(ГЭБ). Однако этот барьер относительно непроницаем для ионов
[НСО3-]. Кстати, если РСО2 повышается, то это вызывает расшире-
ние артериол мозга и усиливается диффузия СО2 через ГЭБ. При
смещении кислотно-основного равновесия в кислую сторону (ацидоз)
в жидкостях внутримозгового интерстиция буферная емкость интер-
стициальной жидкости очень быстро изменяется, гораздо быстрее,
чем в крови. Это обусловлено малым содержанием белка в интер-
стициальной жидкости мозга по сравнению с таковым в крови. Хро-
нический ацидоз в интерстиции мозга, например, при хронической
гиперкапнии, наступает быстрее, чем при увеличении «кислотности»
крови. Это обусловлено и тем, что ионы бикарбоната перемещаются
через ГЭБ относительно быстрее, в течение 24 - 48 часов, чем при
увеличении концентрации протонов в плазме крови, когда задержка
бикарбоната в почках становится существенной эффективной лишь
через 48 - 72 часа после начала ацидоцитического сдвига.
Хеморецепторы каротидного тельца
Уровень РО2 в артериальной крови (РартО2) определяется (от-
слеживается) специальными физиологическими сенсорами-
датчиками - хеморецепторами «каротидных телец», расположенны-
ми около бифуркации общих сонных артерий, где образуются внут-
ренняя и наружная ветви общей сонной артерии. Каротидное тельце
омывается кровью с объемной скоростью кровотока 1,4 - 2,0 лит-
452
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
pa/мин на 100 г ткани. Это огромный объемный кровоток и поэтому
каротидное тельце физиологически способно очень быстро воспри-
нимать все колебания РО2 артериальной крови.
В состав каротидного тельца входят: гломусные клетки (I ти-
па) поддерживающие клетки (II типа), нервные окончания и капил-
ляры. Клетки I типа содержат нейротрансмиттерь1^офами^и другие
катехоламины, а также (з^тилхолин^(Серотонин^у\ некоторые ней-
ропептиды. Эти клетки функциоь^	хеморецеп-
торы. Они окружены поддерживающими клетками (II типа) из расче-
та 1:3 или 1:6 (1 поддерживающая клетка на 3 - 6 гломусных клеток).
Гпомусные клетки образуют синапсы с афферентными волокнами
нерва каротидного синуса (НКС) . Афферентная ветвь языкоглоточ-
ного нерва (glossopharingeus) и НКС иннервируют каротидное тельце
(хеморецепторы) и барорецепторы каротидного синуса. Они берут
свое начало (афференты glossopharyngeus) в чувствительном ней-
роне “каменистого ганглия” (g. petrosum). При падении РартО2 в гло-
мусных клетках освобождается дофамин. Содержание дофамина
модулируется также величиной pH при метаболических и дыхатель-
ных сдвигах в кислотно-основном балансе. При ацидозе усиливается
тоническая активность афферентов каротидных телец. Кстати, их
тоническая активность сохраняется при нормоксии и даже при неко-
торой гипероксии. Тоническая активность устраняется только в усло-
виях^ипокарнии и очень глубокой гипероксии. Когда РартО2 падает
ниже 60 ммНд, активность афферентов НКС экспоненциально воз-
растает. Изменение РартО2 уже в течение одного дыхательного цик-
ла отражается резким изменением частоты импульсации из каротид-
ного тельца. Удаление с обеих сторон каротидного тельца или его
билатеральная денервация у человека полностью устраняет гипок-
сический дыхательный ответ. У других животных организмов, напри-
мер, у собак, «кислородчувствительные органы», подобные каротид-
ному тельцу, находятся также и в'дуге аорты - аортальные тельца
(хеморецепторы). Основным раздражителем для хеморАцря^роп
каротидных и аортальных телец .является уровень оксиг^нащцд, но^
РартСП2 Например, после денервации каротидных
телец дыхательный (вентиляторный) объем в ответ на повышение
РартСО2 снижается всего на 20%.
Нервная регуляция дыхания
Дыхательный центр не только получает импульсы от хеморе-
цепторов, но и от рецепторов, реагирующих на болевые и проприо-
цептивные раздражители. Эти импульсы передаются афферентны-
453
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ми (легочными) волокнами блуждающего нерва. Его нейроны нахо-
дятся в так называемом “узловатом ганглии”. Чувствительные окон-
чания этих нервов локализованы в ткани легких, а центральные
окончания находятся в синапсах ядра солитарного тракта в среднем
мозгу. Вагусные афферентные нервы включают: (1) медленно реаги-
рующие «рецепторы-растяжения - stretch, no-англ.», которые отно-
сительно медленно адаптируются к растяжению ткани; (2) быстро
адаптирующиеся рецепторы-растяжения^ (З^С-волокна.
1)	Медленно реагирующие 'рецепторы-растяжения - механо-
рецепторы легких являются миелинизированными (грубыми, широ-
кими) волокнами. Их чувствительные окончания находятся в гладких
мышцах воздухоносных путей. Частота импульсации от этих рецеп-
торов увеличивается во время вдоха. Если вдох задержать, то ак-
тивность рецептора сохраняет свой уровень. Эти рецепторы участ-
вуют в реализации рефлекса Геринга-Брейера, регулирующего
смену акта вдоха на выдох. При достижении максимума вдоха часто-
та импульсов из рецепторов растяжения увеличивается, что ведет к
смене акта вдоха на выдох. В экспериментальных условиях быстрое
заполнение легких воздухом" в фазу выдоха удлиняет эту фазу экс-
пирации и подавляет начало следующего вдоха. Отсюда, постепен-
ное медленное заполнение легких воздухом укорачивает фазу вдоха
и удлиняет фазу выдоха. Рефлекс Геринга-Брейера обычно не про-
является при спокойном дыхании, но включается при превышении
дыхательного объема более 1 литра, которое возникает в условиях,
например, физической нагрузки.
После тотальной трансплантации легких, вызывающей их де-
нервацию, рефлекс Геринга-Брайера утрачивается, хотя дыхатель-
ный объем может быть достаточно большим, чтобы эффективно
стимулировать механорецепторы легких..
2)	Быстро реагирующие рецепторы также относятся к меха-
норецепторам. Чувствительные окончания широких миелинизиро-
ванных волокон их вагусцых афферентов локализованы между эпи-
телиальными клетками воздухоносных путей. Они стимулируются
пылевыми частицами, газообразными веществами и холодным воз-
духом. Реагируют на раздувание легких. Однако после достижения
определенного объема воздуха частота импульсации от этих рецеп-
торов падает. Поэтому рецепторы названы “быстро реагирующими”.
Их стимуляция вызывает бронхоконстрикцию и частое поверхност-
ное дыхание. Ону участвуют в возникновении кашлевого рефлекса,
тахикардии, в патогенезе синдромов бронхиальной астмы и в нару-
шении реактивности дыхательных путей.
454
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
3)	С-волокна - тонкие немиелинизированные медленно прово-
дящие вагусные афференты заканчиваются в паренхиме легких, в
верхних дыхательных путях и в кровеносных сосудах. Они воспри-
нимают действие медиаторов, находящихся в крови легочных капил-
ляров и бронхиальных артериол. Легочные С-волокна имеют свои
окончания в паренхиме легких. В экспериментальных условиях их
могут стимулировать вещества, которые вводятся в легочную арте-
рию. Бронхиальные С-волокна- оканчиваются в крупных бронхиолах,
бронхах и в кровеносных сосудах. Их могут стимулировать вещества,
вводимые в бронхиальную артерию, например, капсаицин, фенилди-
гуанид, либо они активируются образующимися биологически актив-
ными веществами, например, брадикинином. Активность С-волокон
не зависит от фазы дыхания, но зато они стимулируются раздра-
жающими веществами при их вдыхании: слезоточивые или токсиче-
ские газы, различные пылевые частицы. При их активации появляет-
ся частое и поверхностное дыхание, которое можно рассматривать
как ограничивающее рассеивание вредных веществ по трахеоброн-
хиальному дереву. Через С-волокна передаются симптомы «ощуще-
ния нехватки воздуха» в результате возникновения одышки (дисп-
ноэ, dyspnoe, по-лат.) при отеке легких, при пневмонии, или при вды-
хании токсических и раздражающих слизистую оболочку верхних и
нижних дыхательных путей веществ. Стимуляция С-волокон приво-
дит к брадикардии и к усиленной секреции слизи. Это весьма харак-
терно, например, при обструктивных заболеваниях легких.
В составе С-волокон переносятся нервные импульсы, возни-
кающие в особых J-рецепторах. «Йот-рецепторы», которые распо-
лагаются в паренхиме легких, и в тканевых регионах, прилегающих к
капиллярам (юкстакапиллярное, т.е. околокапиллярное расположе-
ние или юкстапозиция). Стимуливу^тгд ?тИ роцелтеры при развитии
интерстициального отека в условиях закрытии гпртппм (спгтпдими
асфиксии или удушья) и апноэ (полное отсутствие дыхательных
движений)^ После чего спустя некоторое время появляется частое и
поверхностное дыхание - гиперпноэ (или гиперпное). Посредством J-
рецепторов могут передаваться ощущения «нехватки воздуха» во
время возникновения одышки (диспное) при развитии отека легких,
после эмболии легочной артерии и при пневмонии.
Поток информации, необходимой для регуляции дыхания,
обеспечивается не только центральными и периферическими хемо-
рецепторами и перечисленными выше рецепторами, но и раздраже-
нием рецепторов, располагающихся в слизистой оболочке носовой
полости, верхних отделов дыхательных путей. Эти рецепторы реаги-
455
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
руют на химические и механические стимулы и вызывают такие
рефлексы как кашель, чихание, бронхоконстрикцию и спазм гортани
(ларингоспазм). Далее, через проприоцептивные рецепторы, нахо-
дящиеся в суставах, в связочном аппарате и в мышцах, видоизменя-
ется регуляция дыхания при физической нагрузке, в результате чего
увеличивается объем вентиляции легких. Через «мышечные верете-
на» может регулироваться сила сокращения дыхательных межре-
берных мышц, за исключением диафрагмы. Диафрагма играет ве-
дущую роль в осуществлении акта вдоха, но она практически полно-
стью лишена «мышечных веретен». Эти рефлексы участвуют как в
возникновении диспное, так и в генерации максимальной силы выдо-
ха при попадании инородных тел в верхние дыхательные пути.
В регуляции дыхания также участвуют висцеральные и кожные
афферентные структуры, передающие информацию в центр регуля-
ции дыхания, например, при раздражении болевых рецепторов или
«терморецепторов». Если кожная температура повышается, то
возникает явление гипервентиляции - учащение и углубление дыха-
тельных движений.
Дыхательный ритмогенез
Дыхание может регулироваться сознательно, например, во
время физической нагрузки или при разговоре, плавании, приеме
пищи. Эта осознанная регуляция дыхания определяется функцией
корковых анализаторов и варолиевого моста головного мозга. Ночью
во время сна регуляция дыхание осуществляется “автоматически”,
как и сокращения сердца и кишечной мускулатуры. Дыхательный
ритмогенез регулируется сложной системой нейронов и нервных
связей. Автоматически дыхание регулируется продолговатым моз-
гом. Сложные изменения ритма дыхания в процессе осуществления
Поведенческих и произвольных реакций регулируются сигналами,
нисходящими к продолговатому мозгу из коры головного мозга, про-
межуточного мозга и т.д. До сих пор точно не известно место распо-
ложения «водителей ритма» - «пейсмекеров» дыхания. Установле-
но, что к нейронам, регулирующим ритмогенез относятся: нейронь/
ядра Кёлликеоа-Фузе в Варолиевом мосту (клювовидно-латеральная
область); фйроны латерального ядра солитарного тоакта на
дорзальной поверхности продолговатого мозга; нейроны вентрола-
теральной части продолговатого мозга, находящиеся около
n.ambiguus.	1
Нейроны ядра Кёлликера-Фузе играют роль, как предполагает-
ся, в настройке ритма дыхания при физиологической и поведенче-
456
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ской активности. Нейроны латерального отдела ядра солитарного
тракта активируются в фазу вдоха, тогда как нейроны, располагаю-
щиеся около ядра блуждающего нерва (n.ambiguus - “один для
двух”), участвуют в осуществлении фазы выдоха.
Одна из теорий «дыхательного ритмогенеза» предполагает,
что дыхательный ритмогенез обеспечивается возбуждением пейсме-
керных клеток продолговатого мозга, синхронизированным с фазами
дыхания. Согласно другой теории, нет специальных пейсмекерных
клеток (или некоторого скопления нейронов - «ядра-пейсмекера»,
подобного таковому в сердце). Дыхательные нейроны функциониру-
ют как некий “колебательный дыхательный контур”, суммарный им-
пульс которого приводит к возникновению дыхательного цикла -
«вдох - выдох».
Дыхательная система реагирует на изменения величины пар-
циального напряжения кислорода (РартО2 =С100ммьНд^в норме), ве-
личины парциального напряжения углекислого газа в артериальной
крови (РартСО2 в норме =^40'^мм’ргвт) и величины pH крови (нор-
мальный диапазон = 7,35 - 7,45) и интерстициальной жидкости,
омывающей нейроны, расположенные в области дыхательного цен-
тра головного мозга.
Величина РартО2 60мм Нд и ниже при гипоксии вызывает уве-
личение минутной вентиляции легких, хотя у здоровых взрослых лю-
дей гипоксия не играет ведущей роли в активации минутной венти-
ляции легких. Зато при патологии легких или при восхождении в горы
именно посредством усиления минутной вентиляции легких обеспе-
чивается поддержание нормального газообмена.
Увеличение РартСО2 свыше 40мм Нд усиливает минутную
вентиляцию легких. Но при более существенном снижении РартСО2,
объем минутной вентиляции легких может резко снижаться. Увели-
чение степени протонирования крови или интерстициальной жидко-
сти мозговой ткани - ацидоз приводит к усиленно^минутной венти-
ляции легких с явлениями гиперпное - дыхание КуссмауяяТ
Важным показателем адекватности минутной вентиляции лег-
ких является «дыхательное обеспечение». Оно определяет долго-
временное и устойчивое обеспечение минутной вентиляции легких,
т.е. оно рассматривается как способность человека всю жизнь под-
держивать функциональную активность дыхательной мускулату-
ры без явлении утомлении. Дыхашльное обеспечение может нару-
шаться при нарушении дыхательной механики: обструкция дыха-
тельных путей при бронхиальной астме или при других хронических
обструктивных заболеваниях легких; деформация грудной клетки -
457
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
кифоз, сколиоз; уменьшение податливости легочной ткани к адек-
ватному заполнению воздухом - ограничение эффективного объема
легких - пневмония, пневмосклероз, массивный пневмоторакс или
гидроторакс, экссудативный или слипчивый плеврит); при снижении
силы и выносливости дыхательной мускулатуры - их быстрой утом-
ляемости (нарушение функции диафрагмальных нервов - полиомие-
лит, синдром Гийена - Барре (Guillaine - Barre ); нарушение функции
нейро-мышечных синапсов - «миастения гравис»; атрофия дыха-
тельных мышц из-за длительной искусственной вентиляции легких
или вследствие пищевого голодания. Слабость дыхательной муску-
латуры может возникнуть также и из-за гипоксемии любой этиологии.
Подытоживая все вышесказанное, отметим, что можно рас-
сматривать механизмы регуляции дыхания, как действующие по
двум кибернетическим принципам: «по возмущению», «по отклоне-
нию». При этом регуляторные механизмы обладают важной способ-
ностью к ауторегуляции или к «самообучению». В условиях действия
механизма регуляции дыхания «по возмущению» обеспечивается
некоторое упреждающее действие, поскольку мотивация к таким из-
менениям генерируется в мозговых центрах. Усиливается нервная
импульсация в «дыхательный центр» из вышележащих отделов моз-
га. Это обеспечивает выполнение, например, физической нагрузки
соответствующей интенсивности, либо регуляция «возмущению»
реализуется при увеличении сопротивления к дыхательной нагрузке
(сужение верхних дыхательных путей и т.п.). Регуляция дыхания «по
отклонению» обеспечивает изменение активности «дыхательного
центра» в ответ на изменения газового состава артериальной крови
или интерстициальной мозговой жидкости. Усиливается эфферент-
ная импульсация к дыхательной мускулатуре и возникает некоторое
гиперпное.
Собственно патофизиология системы внешнего дыхания
Главной формой патологии системы внешнего дыхания явля-
ется дыхательная недостаточность. Понятие «дыхательная не-
достаточность» получила своё определение в начале 20-го века.
Английскому клиницисту Кэмпбеллу (Е.М. Campbell, 1965) принадле-
жит первая формулировка этого понятия. Под дыхательной недос-
таточностью понимают неспособность системы внешнего дыха-
ния поддерживать нормальный газовый состав коови. пибо_это
достигается усип^нрлл фтпппогпческпн pafinmni - кпмпяисаяюр-
ной гиперфункцией аппарата внешнего дыхания, либо внещнае-ды-
458
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
хание поддерживается искусственным путём, что в итоге снижа-
ет функцлпнапьные возможности организма. Иными словами, при
дыхательной недостаточности (ДН) нарушена возможность поддер-
жания нормального парциального напряжения кислорода в артери-
альной крови (РартО2) и парциального напряжения углекислого газа
(РартСО2) в диапазоне: РартО2 менее 60 мм рт.ст и РартСО2 бо-
лее 45 мм рт.ст.
Основные причины, патология паренхимы легких, поврежде-
ние грудной клетки, повреждение верхних воздухоносных путей, на-
рушение кровообращения в системе малого и большого кругов кро-
вообращения, повреждение альвеоло-капиллярной мембраны; на-
рушение нервной и/или гуморальной регуляции системы внешнего
дыхания.
Современная классификация ДН 7 <^>/	-
Эта классификация основана на патофизиологических подхо-
дах, на определении этиологических факторов и по временному при-
знаку - по продолжительности патологического процесса.
Согласно «патофизиологической классификации» различают
гипоксемическую и гипоксемически-гиперкапническую ДН.
При гипоксемический Д! I: РартО? менее 55 - 60 мм рт.ст., а
РартСО2 менее или равно 40 мм рт.ст,, разность по кислороду Р(А.
а)О2 увеличена (А - альвеолярный воздух, а- артериальная кровь).
Синонимом гипоксемической дыхательной недостаточности являет-
ся ДН тип1. ДН возникает как результат ограничения вентиляции
лёгких.
При гипоксемически-гиперкапнической ДН: РартО2 менее 55 -
60 мм рт.ст. и РартСО2 более 50 мм рт.ст.; разность по кислороду
Р(А-а)О2 либо в границах нормы, либо увеличена. Синоним гипоксе-
мически-гиперкапнической ДН является ДН типП или “вентиляторная
недостаточность”.
По продолжительности течения ДН выделяют острую (от не-
скольких минут до нескольких дней с явлениями гипоксемии), сино-
ним - ДН тип! в ассоциации с дыхательным алкалозом либо ДН
типН в ассоциации с дыхательным ацидозом. Острая дыхательная
недостаточность - это опасное для Жизни патологическое состояние!
Хроническая ДН продолжается многие месяцы и годы.
Характеризуется гипоксемией и имеет следующие синонимы: ДН
тип! с пульмонарной гипертензией и ДН типП с гиперкапнией и
компенсаторной метаболической алкалемией. Потенциально
является опасной для жизни человека.
459
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
По определению роли этиологических факторов различают: 1)
ДН при поражении головного мозга (действие снотворных
препаратов, - барбиту-ратов, седативных, наркотических веществ и
анестетиков; метаболические нарушения с гипонатриемие,
гипокалициемией, гиперкалиемией, с алкало-зом, гипергликемией и
при микседеме; первичные опухоли мозга или мета-стазы;
инфекционные поражения мозга - менингит, энцефалит, абсцесс
мозга, расстройства бульбарной функции при полиомиелите; травмы
мозга, а также случаи “центрогенной альвеолярной
гиповентиляции”и “обструкти-вного апноэ сна”). 2) ДН при -нервно-
мышечной - патологцп (действие мио-релаксантов - кураре,
препаратов мышьяка, аминогликозидов; метаболи-ческие нарушения
с гипофасфатемией и гипомагниемией; первичные опухоли или
метастазы; при полиомиелите или столбняке; при травмах; при
патологии мотонейронов - миастения, множественный склероз,
мышечная дистрофия Дюшена, синдром Гийена-Баррё). 3) ДН при
патологии верхних дыхательных путей (опухолевые поражения
языка, гортани, гипеплазия лимфоидной ткани, развитие зоба,
полипоз); инфекционное поражение надгортанника, ларинготрахеит;
травматические повреждения голосовых связок, трахеостомия,
артрит щитовидно-перстневидных суставов, отёк гортани - Квинке.
4) ДН при поражении грудной клетки (травмы, ушибы, ожоги,
образование келоидных рубцов; воздействия сопутствующих
факторов и сопуствующей патологии - склеродермия, ожирение,
асцит, кишечная непроходимость, межрёберная невралгия и боль в
спине; спондилоартриты и артрозы, кифоз, сколиоз; повреждение
плевры; явления фиброза, скопление жидкости, воздуха,опухолевые
заболевания). 5) ДН при патологии нижних дыхательных-путей и
паренхимы лёгких: злокачественные опухоли, инфекционные
заболевания, травмы, состояние бронхоспазма] явления сосудистой
недостаточности, “синдром острого дыхательного дистресса”,
ателектаз легкого, “кистозный фиброз”, тромбоэмболия лёгочои
артерии.
Также определяют паренхиматозную (гипоксемическую), вен-
тиляционную (гиперкапническую) и смешанную_ДН, а по степени
тяжести выделяют ДН I степени (умеренная) - РартО2 более 70 мм
рт.ст. и РартСО2 менее 50 мм рт.ст.; ДН II степени (средней тяже-
сти) - РартО2 равно 70 - 50 мм рт.ст. и РартСО2 равно 50 - 70мм
рт.ст.; ДН III степени (тяжёлая дыхательная недостаточность) -
РартО2 менее 50 мм рт.ст. и РартСО2 70 мм рт.ст.
460
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
Представление современных классификаций ДН показывает,
что патологию системы внешнего дыхания вызывает множество са-
мых разнообразных причин. Это могут быть врождённые причины -
недоразвитие одйого, обоих легких или одной (нескольких) его до-
лей; аномалии структуры трахеи и бронхов либо кровеносных сосу-
дов; врождённая эмфизема легких. Наиболее важной группой пато-
логии системы внешнего дыхания у детей и взрослых людей являет-
ся приобретённая патология. В основном эта патология охватывает
поражения воздухоносных путей, поражения паренхимы легких и ин-
терстициальной ткани и поражения сосудистой системы.
Острая ДН характеризуется быстрым нарушением газового
состава артериальной крови - в пределах нескольких секунд, минут,
часов или дней. Она чаще всего требует лечения больного в палатах
интенсивной терапии или применения немедленного реанимацион-
ного пособия. В этих условиях не всегда достаточно быстро включа-
ются компенсаторные механизмы. Прежде всего почки не успевают
обеспечить с нужной скоростью и эффективностью поддержание ки-
слотно-основного равновесия в организме. Вследствие гипервенти-
ляции легких выводится избыток углекислоты и возникает «респира-
торный алкалоз», как это наблюдается при ДН I типа. Если, наобо-
рот, наблюдается резкая гиповентиляция легких, как это характерно
для ДН II типа, то в организме задерживается углекислота и разви-
вается «респираторный ацидоз». Одновременно нарушается функ-
ция сердечно-сосудистой системы с нарушением сократительной
способности сердца. Острый синдром гиповентиляции легких, проте-
кающий в наиболее тяжёлой форме называют «острый синдром ды-
хательного дистресса (distress, по-английски означает бедствие, го-
ре, истощение сил, страдание)» ARDS (acute respiratory distress syn-
drome), по-русски его можно назвать как “синдром острой
дыхательной недостаточности”. Этот синдром возникает в результа-
те повреждения альвеоло-капиллярной мембраны с увеличением ^ё
проницаемости, с диффузными повреждениями альвеол и с разви-
тием отёка легочной ткани, при ко юром увеличено содержание б^л-
ка в отечной жидкостиt Основные проявления синдрома ARDS^bmn
описаны военными врачами у раненых солдат во время Первой и
Второй (Великой отечественной войны для всех народов бывшего
Советского Союза) мировых войн. Тем не менее, до 60-х годов
прошлого века все признаки ARDS не обозначались этим термином.
Необходимо знать, что вначале буква А в ARDS означала слово
"adult - взрослый, по англ.”, чтобы отличать признаки этого синдрома
от подобного острого нарушения дыхания у детей. Со временем
461
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
удалось доказать, что несмотря на причинный фактор, ARDS
протекает практически одинаково и у детей и у взрослых людей
Поэтому буквой А теперь принято обозначать слово “острый - аси-
tus, по-лат.” или “acute, по-англ.”
Хроническая дыхательная недостаточность
Хроническая дыхательная недостаточность развивается отно-
сительно медленно в течение многих месяцев или лет. Иногда ост-
рая дыхательная недостаточность переходит в хроническую. Если
при хронической дыхательной недостаточности происходит обостре-
ние патологических процессов в легких, например, развивается син-
дром «астматического статуса», то может возникнуть симптомоком-
плес синдрома острого дыхательного дистресса. При хронической
дыхательной недостаточности наблюдается альвеолярная гиповен-
тиляция, нарушаются «вентиляционно-перфузионные отношения»,
нарушаются механизмы диффузии газов и кислорода через альвео-
ло-капиллярную мембрану, расстраивается газообмен в легких и
создаются условия для включения механизма «шунтирования» кро-
вотока. Последнее еще сильнее нарушает газообмен в легких и утя-
желяет протекание хронической дыхательной недостаточности.
Начальным признаком хронической дыхательной недостаточ-
ности является]г:ипервентиляция легких. Благодаря гипервентиляции
обеспечивается лучшая оксигенация крови и выведение углекислого
газа из организма как в условиях покоя, так, и в особенности!, при
физическом напряжении. По мере прогрессирования патологических
процессов в легких гипервентиляция легких не обеспечивает адек-
ватный газообмен вначале при выполнении интенсивной физической
работы, а затем и в покое. Появляется^г.ипоксемия. Парциальное на-
пряжение кислорода в артериальной крови падает. Возникает дефи-
цит кислорода в тканях -4|гипоксия. Активируются катаболические
процессы в тканях и органах, активируются механизмы анаэробного
гликолиза. Образуется избыточное количество органических кислот
и тканевые среды протонируются - ацидоз. В крови возникает лакта-
цидемия и увеличивается содержание других недоокисленных про-
дуктов обмена веществ.	/
Чаще всего причиной хронической недостаточности дыхания
является обструктивная патология легких. Возникновение при этом
эмфиземы легких на фоне нарастающего увеличения сопротивления
движению воздуха как на вдохе, так и выдохе (и в особенности на
выдохе - экспираторная одышка в силу того, что акт выдоха практи-
чески пассивен) вследствие воспалительных повреждений дыха-
462
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
тельных путей. Образуется также много мокроты, которая плохо
удаляется при кашле - нарушение дренирования мокроты. Появля-
ется феномен «раннего экспираторного закрытия» дыхательных пу-
тей на уровне бронхиол. Все это усиливает нагрузку на дыхательные
мышцы и приводит к быстрому утомлению. Нарастает гипоксемия и
гипоксия и повышается парциальное напряжение углекислоты в ар-
териальной крови - гиперкапния. Нарушается газообмен в легких и
еще глубже усиливаются гипоксия и гиперкапния. Характерен цианоз
- синюшность кожных покровов и слизистых оболочек, которая появ-
ляется, когда содержание восстановленного гемоглобина увеличи-
вается свыше 3,0 ммоль/л, против 2,5 ммоль/л в норме. Появляется
одышка даже в покое, что требует немедленной госпитализации
больного человека.
Общая оценка функции системы внешнего дыхания при ДН
Тяжесть и/или характер патологии, приводящей к ДН, можно
оценить, применяя инструментальные методы исследования состоя-
ния системы внешнего дыхания и определяя газовый состав артери-
альной крови. Обычными (рутинными) методами инструментального
исследования можно оценить величины следующих функциональных
показателей: ОЕЛ - общая ёмкость легких (TLC, по-английски - total
lung capacity); ЖЗЛ - жизненная ёмкость лёгких (VC - vital capacity);
ООЛ- остаточный объем воздуха в легких (RV - residual volume);
ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких (FVC - forced vital
capacity); ФОЕЛ - функциональная остаточная емкость легких (FRC -
functional residual capacity); ОФВт - объем форсированного выдоха за
1 секунду (FEVi - forced expiratory volume in 1 second); ФЖЕВ -
форсированная жизненная емкость выдоха в пределах 25 - 75% от
величины ФЖЕЛ (FEF25-75 - forced expiratory flow between 25 to 75% of
FVC).
Следует знать, что все показатели, отражающие величины ле-
гочного объема и емкости легких в тех или иных условиях, в норме
находятся в пределах от 80 до 120% от должных величин. Все эти
показатели рассчитываются при спирометрии или при записи спиро-
граммы. ОЕЛ - это объем воздуха в легких, который определяется
после максимально глубокого вдоха. Величина ОЕЛ (в среднем око-
ло 5800 мл) зависит от функционального состояния (силы) мускула-
туру, участвующей в акте вдоха - инспирации воздуха и является
суммой величины ЖЗЛ и ОЕЛ. Эта сила обеспечивает расширение
грудной клетки и противодействие эластической тяге, создаваемой
главным образом легочной тканью. ООЛ - это объем воздуха в лег-
463
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ких, оставшегося после максимально глубокого выдоха. Величина
ООЛ в среднем составляет около 1200 мл и отражает силу «легоч-
ных мехов», противодействующую эластической тяге (эластической
отдаче) легких и грудной клетки, которая становится крайне жесткой
при максимальном уменьшении легочного объема. У пожилых лю-
дей, и при заболеваниях нижних дыхательных путей величина ОЕЛ
определяется еще и ранним функциональным закрытием просвета
бронхиол во время максимального выдоха. Считается, что по мень-
шей мере два фактора влияют на емкость легких при максимальном
выдохе: (1) сила дыхательной мускулатуры, способной удерживать
некоторый удлиненный по времени выдох, и способность испытуемо-
го человека преодолевать эффекты сенсорных стимулов, возникаю-
щих при напряжении грудной клетки; (2) способность легких к наибо-
лее полному освобождению от воздуха, его заполняющего, и к со-
хранению своего наименьшего объема, зависящая от величины
«транспульмонарного давления». В здоровом легком «транспульмо-
нарное давление» (его величина определяется разностью между
величиной внуозриен^веолярного давления воздуха и величиной
внутриплеврального давления, которое в норме колеблется в зави-
симости от фаз вдоха и выдоха в пределах от -5,0 до -7,5 см водного
столба, и характеризуется показателем «растягивающее легкие»
давление - транспульмонарное давление) достаточно низкое, а по-
этому легкое способно на максимуме выдоха сжиматься максималь-
но и занимать очень небольшой объем Г «Транспульмонарное давле-
ние» в действительности суммарно отражает эффективность эла-
стических сил легочной ткани. Эластические силы в каждый момент
растяжения легочной ткани стремятся воспрепятствовать этому рас-
тяжению и вызвать коллапс легочной ткани. Принято называть эти
эластические силы термином «давлением эластической отдачи» лег-
ких. «Транспульмонарное давление» (сквозное или чрезлегочное
давление) необходимо для обеспечения возникновения воздушного
потока и для соответствующего расправления легочной ткани. При
патологии верхних дыхательных путей вследствие того, что «транс-
пульмонарное давление» снижено, объем выдыхаемого воздуха ог-
раничивается, легкое плохо расправляется и газообмен в легких на-
рушается.
Применение соответствующих функциональных методов на
основе спирометрии позволило выделить два типа или варианта па-
тологии функции системы внешнего дыхания - обструктивный и
рестриктивный. Обструктивнь1ниi тип нарушений функции системы
внешнего дыхания возникает при формировании различных препят-
464
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ствий для прохождения воздуха через воздухоносные пути к альвео-
лам в фазу вдоха и обратно из них в фазу выдоха. Причинами этого
могут быть хронический бронхит - хроническое воспаление бронхов,
бронхиальная астма и эмфизема легких. Снижается скорость объ-
емного потока воздуха и снижаются величины следующих показате-
лей: FEV^FVC в процентах и FEF25-75. Может увеличиваться
пространство остаточного объема легких. Из-за	раннего
‘"экспираторного закрытия”	дыхательных путей - явление
функционального коллапса увеличивается отношение ООЛ/ОЕЛ бо-
лее, чем на30%. По мере нарастания патологических процессов,
усиливающих обструктивные явления, значительно нарушается по-
ступление воздуха в альвеолы и повреждается механизм «эластиче-
ской отдачи». Это характерно для тяжёлой эмфиземы легких.
Рестриктивный тип нарушений функции системы внешнего ды-
хания или «явление ограничения» способности легких адекватно
расправляться и принимать необходимое для нормального газооб-
мена количество воздуха возникает вследствие поражений
паренхимы легких, грудной клетки или нервно-мышечного аппарата,
обеспечивающего дыхательный процесс. Спирометрически
отмечается уменьшение величин ФЖЕЛ и ОФВъ’хотя отношение.
ОФВ^ФЖЕЛ, в процентах, может сохраняться в нормальных
пределах. При некоторых видах рестриктивных нарушений с
ограничением легочных объемов величина показателя ФЖЕВ 25-75%
может уменьшаться, потому что уменьшается объемная скорость
потока воздуха. Иногда уменьшение объема легких настолько
выражено, что создается картина “сморщенного легкого”. Клин исты
предлагают подразделять рестриктивный тип нарушений функции
внешнего дыхания на два подтипа в зависимости от локализации
патологических процессов - рестриктивный тип нарушения внешнего
дыхания при патологии паренхимы легких (первый подтип), и при
внепаренхиматозной патологии легких (второй подтип). Второй
подтип называют явлением “инспираторной дисфункции легких”. Он
характерен для тех рестриктивных нарушений функции системы
внешнего дыхания, которые Сопровождаются преимущественными
расстройства акта вдоха (инспираторная одышка) или обоих актои
вдоха и выдоха (смешанная одышка).
Нарушения вентиляции легких
Под вентиляцией легких понимают процессы, посредством ко-
торых осуществляется постоянный обмен воздуха в альвеолах - их
вентиляция. Возможно два вида нарушений альвеолярной вентиля-
465
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ции - гиповентиляция или «гиповентиляционный синдром» и гипер-
вентиляция лёгких - «гипервентиляционный синдром».
Альвеолярная гиповентиляция характеризуется состоянием,
при котором РартСО2 возрастает до 50 - 80 мм рт.ст. (норма 37 - 43
мм рт.ст). Она может быть острой или хронической. Острая альве-
олярная гиповентиляция может быть жизненно опасной, например,
при ARDS. Хроническая гиповентиляция легких может быть
следствием самых различных видов патологии легких. Механизмы,
лежащие в основе синдрома хронической гиповентиляции легких,
связаны с нарушением функции вентиляторного аппарата легких,
функции нервно-мышечного аппарата обеспечения внешнего
дыхания или гумрального (метаболического) управления функцией
внешнего дыхания.
При первичной альвеолярной гиповентиляции, причины воз-
никновения которой еще не выяснены, наблюдается хроническая ги-
перкапния и гипоксемия. Какие-либо нарушения функции дыхатель-
ного аппарата легких или наличие патологии нервно-мышечного ап-
парата не установлены. Предполагается генетическая основа этой
патологии, поскольку в экспериментальных условиях удалось пока-
зать роль генетических факторов в патогенезе альвеолярной гипо-
вентиляции. Первичная альвеолярная гиповентиляция описана как
редкая форма патологии главным образом мужчин в возрасте от 20
до 50 лет. Протекает эта болезнь долгое время бессимптомно, а за-
тем, например, после применения обычных фармакологических доз
седативных лекарственных препаратов или анестетиков вдруг вне-
запно появляется тяжелое нарушение функции внешнего дыхания с
гиповентиляцией легких. Постепенно дыхательная недостаточность
усиливается. Больные вследствие гипоксии становятся сонливыми в
дневное время суток и страдают бессонницей ночью, ощущают мы-
шечную слабость, сильную физическую утомляемость. У них появ-
ляется цианоз, увеличивается количество эритроцитов в единице
объема периферической крови - эритроцитоз с явлениями полици-
темии, развивается синдром «пульмонарной гипертензии» и застой-
ной сердечной недостаточности. Вследствие нарушения функции
хеморецепторов артериальной системы гипоксемия плохо воспри-
нимается этими рецепторами и одышка может отсутствовать. Это
состояние требует интенсивной терапии. Если не производить адек-
ватного лечения, то в течение нескольких месяцев, а иногда и в пре-
делах нескольких лет эти больные погибают от нарастающей дыха-
тельной и кардиальной недостаточности.
466
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
Хроническая гиповентиляция легких развивается в условиях
нарушения нормальной стимуляции периферических и/или цен-
тральных хеморецепторов, воспринимающих гипоксемию и гипоксию,
расстройства функции дыхательной мускулатуры и/или её нервной
регуляции и вследствие нарушения функции «дыхательных мехов».
Расстройство хеморецепторной функции является чаще всего ре-
зультатом дисфункции «каротидного гломуса», травматического по-
вреждения сонных артерий или головного мозга, продолжительного
гипоксического состояния (хроническая форма горной болезни) или
метаболческих нарушений с явлениями метаболического алкалоза.
Наряду с этим, причинами нарушений адекватности нервной стиму-
ляции системы внешнего дыхания могут явиться различные виды
поражения нейронов ствола головного мозга, участвующих в регуля-
ции и стимуляции системы внешнего дыхания. Такие поражения на-
блюдаются при полиомиелите с поражением бульбарного отдела
мозга, при энцефалитах, при инфаркте ствола головного мозга, по-
сле кровоизлияния или траматического поражения этих отделов го-
ловного мозга, либо после дистрофических или дегенеративных по-
вреждениях бульбарных нейронов, после длительного применения
некоторых лекарственных веществ. Синдром хронической гиповен-
тиляции легких является основным признаком «синдрома первичной
альвеолярной гиповентиляции». Дыхательная недостаточность с яв-
лениями хронической гиповентиляции вызывают повреждения тех
отделов спинного мозга и периферических нервов, которые участву-
ют в регуляции функции дыхательной мускулатуры: травматическое
повреждение шейного отдела спинного мозга, полиомиелит, воспа-
лительные или дегенеративные поражения «дыхательных мотоней-
ронов», воспаление нервов, регулирующих функцию дыхательной
мускулатуры, при полиневритах. Нарушение функции автоматизма
центральной нервной регуляции системы внешнего дыхания или
расстройство произвольной регуляции дыхания получило название
синдром «проклятия Ундины». Ундина - это мифологическая древ-
негреческая нимфа, дочь морского царя Нептуна, возлюбленный ко-
торой оказался ей неверен. Царь Нептун проклял этого юношу за не-
верность тем, что позвонил ему дышать только до тех пор» пока
юноша помнил и своем дыхании.
Нарушенная нервная регуляция дыхательного рытмогенеза
может проявляться апнейзисом или апнейстическим дыханием (ды-
хание Люмодена) с продолжительным судорожным вдохом и с за-
держкой выдоха как следствие тяжелого поражения мозга в области
места Варолия, например, при инфаркте мозга. Наряду с нарушени-
467
РАЗДЕЛ IS: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ем тонической активности «дыхательных нейронов» варолиевого
моста дыхание Люмсдена обусловлено нарушением импульсации
(полная или частичная блокада импульсации) по афферентным
нервным волокнам в дыхательный центр.
 При терминальных состояниях или при тяжелой интоксикации,
вызванной» например, передозировкой барбитуратов (зтаминала-
натрия или пентобарбитала, нембутала), либо после нарушений моз-
гового кровообращения, на фоне расстройств кислотно-основного
равновесия, может развиваться периодическое, атаксическое или
нерегулярное дыхание типа Чейна-Стокса или Биота. При дыха-
нии типа Чейна-Стокса после периода апное (отсутствия дыха-
тельных движений) появляются быстро нарастающие по амплитуде
дыхательные движения» достигающие некоторого максимума, а-за-
тем также быстро амплитуда дыхательных движений падает и они
прекращаются на некоторое время - период апное. После этого всё
повторяется снова и снова. При дыхании типа Биста после периода
апное внезапно появляется группа быстрых дыхательных движений
(подобно залпу) практически одинаковой амплитуды, а затем снова
наступает период апное. Дыхание типа Чейна-Стокса может появ-
ляться при застойной кардиальной недостаточности, при некоторых
заболеваниях легких или головного мозга, во время сна у пожилых и
престарелых людей. Предполагается, что одной из причин возникно-
вения дыхания Чейна-Стокса является недостаточная чувствитель-
ность дыхательного центра к уровню гипоксемии. При достижении
некоторого «порогового уровня» наблюдается либо Е^незапный залп
дыхательной активности (дыхание Биота), либо эта дыхательная ак-
тивность приобретает характер дыхания Чейна-Стокса.
Гиповентиляционный синдром характерен для состояний на-
рушения дыхательного ритма, при которых появляются различные
виды периодического дыхания.
Собственно патология'дыхательной мускулатуры наблюдается
при различных формах мышечной дистрофии, при хронической мио-
патии и при «миастении гравис». При этих видах патологического со-
стояния нарушается способность дыхательной мускулатуры обеспе-
чивать достаточный уровень и эффективность «дыхательной рабо-
ты». В этих случаях дыхательная мускулатура или ослабевает или
быстро утомляется во время «дыхательной работы». Слабость ды-
хательной мускулатуры возникает при повреждении передних мото-
нейронов шейного и/или грудного отделов спинного мозга, например,
при такой неврологической патологии как «боковой амиотрофиче-
ский склероз», полиомиелит, синдром Гийена-Барре, при мышечной
4 6 Я
РАЗДЕЛ 76; ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
дистрофии или пояимиозите (распространенное воспалительное по-
ражение множества скелетных мышц аутоиммунной природы). При
«миастении гравис» (аллергическая реакция второго типа по Джеллу
и Кумбсу) вследствие разрушения нервно-мышечных синапсов на-
рушается проведение импульсов с двигательных нервов на мышцы и
сила мускулатуры резко снижается. Слабость дыхательной мускула-
туры ~ это грозный признак патологии системы внешнего дыхания,
потому что даже применение методов искусственной вентиляции
легких с чтобы ослабленные дыхательные мышцы могли «от-
дохнуть» и восстановиться, оказывается неэффективным.
Возможно состояние «утомления дыхательной мускулатуры»,
когда в результате очень интенсивной, а иногда и чрезмерно силь-
ной работы дыхательных мышц их сократимость падает. Утомлению
дыхательной мускулатуры могут способствовать сопутствующие ви-
ды патологии, например, анемия, эндокринная недостаточность, пи-
щевое и витаминное голодание и др. Устранение причин, вызываю-
щих эти нарушения, или улучшение состояния больного под влияни-
ем лекарственной терапии, способствуют нормализации работоспо-
собности дыхательной мускулатуры. Поэтому явление утомления
дыхательной мускулатуры в отличие от явления её слабости - это
обратимое состояние. После искусственной вентиляции легких, в те-
чение которой сила дыхательной мускулатуры восстанавливается,
возможна нормализация работы системы внешнего дыхания. Спи-
рометрически и другими физиологическими методами можно устано-
вить момент наступления утомления дыхательной мускулатуры, На-
пример.. определяют величину давления, при спокойном вдохе и ве-
личину отношения этого давления к величине давления при макси-
мальном выдохе. 8 норме э^о отношение составляет в среднем 0,05.
Если эта величина превышает 0.4 , то можно говорить о наступлении
утомления дыхательной мускулатуры, требующего соответствующей
коррекции.
Синдром хронической ‘гиповентиляции является результатом
деформации грудной клетки и Нарушения расправления легочной
ткани при кифосколиозах, после развития рубцовых, фиброзных и
склеротических поражений грудной стенки, либо после хирургиче-
ских операций, например, после торакопластики; при «анкилозирую-
щем спондилите» сч симптомокомплексом «бамбуковый позвоноч-
ник»; у очень тучных людей с «синдромом Пиквика». Естественно,
синдром хронической гиповентиляции возникает при сужении горта-
ни или трахеи, при которых может появляться «стенотическое дыха-
ние». Причинами синдрома хронической гиповентиляции могут быть
469
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
эпизоды «обструктивного энное во время сна»: хронические обструк-
тивные заболевания легких или синдром «кистозного фиброза».
«Синдром гилервентиляции легких»
Явление гипервентиляции легких следует отличать от фено-
мена «гиперпное», потому что для гиперпное характерно значитель-
ное увеличение минутного объема легочной вентиляции без сущест-
венных изменении величины РартСО2, тогда как при гипервентиля-
ция легких не только увеличивается минутный объем легочной вен-
тиляции, но и снижается РартСО2 Оно падает ниже 37 мм рт. ст. Не-
редко при гипервентиляции легких появляется одышка и больные
люди жалуются, что им как бы не хватает воздуха. Синдром «гипер-
вентиляции легких» возникает при гипоксемии (горная или высотная
болезнь, различные болезни легких, врожденные пороки сердца с
наличием артерио-венозных соустий между крупными артериальны-
ми сосудами или дефекты внутрисердечных перегородок с «шунти-
рованием» крови); при сердечно-сосудистых заболеваний с застой-
ной сердечной недостаточностью или с артериальной гипотензией;
при нервно-психических заболеваниях с явлениями психозов, тоски,
страхов (фобий), неврозов, либо вследствие инвазии инфектагемтов
в мозговую ткань, при опухолях мозга; при метаболических рас-
стройствах с явлениями ацидемии и ацидоза (диабетическая, уре-
мическая печеночная или лактацидемическая кома с дыханием типа
Куссмауля): после применения лекарственных веществ (салицила-
тов» производных метилксантина, агонистов бета-здренорецепторез,
после введения прогестерона); при лихорадке, различных видов бо-
ли или во время беременности. С физиологической точки зрения
синдром гипервентипяции легких - это компенсаторная реакция в
ответ на гипоксемию и гипоксию. Однако глубокая и продолжитель-
ная гипервентиляция может вызвать гипокапнию и респираторный
алкалоз, приводящие к расстройству функции нервной системы.
Возникают головокружение, приступы обморока и судороги, наруша-
ется зрение. Нарушается периферическое кровообращение с явле-
ниями ишемии. Нарушается и извращается функция чувствительно-
сти нервной системы. У больные появляются ощущения, что по коже
их рук или ног как бы «ползают мурашки • муравьи» - явление паре^
стезии. Могут появиться симптомы гипокальциемии с признаками те-
тании и «писчего спазма» (судорожный спазм кистей рук) или спазма
мышц стопы. Вследствие сопутствующей гипофосфатемии появля-
ется мышечная слабость. В случае выраженного респираторного ал-
калоза может развиться аритмия сердца и даже инфаркт миокарда.
470
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
Синдром острого дыхательного дистресса
Синдром «острого дыхательного дистресса» относится к типо-
вым патологическим процессам, остро развивающимся и протекаю-
щим с гипоксемией, увеличением проницаемости альвеоло-
капиллярных мембран, с диффузным поражением альвеол и отло-
жением в них гиалина (образование «гиалиновых мембран») и с оте-
ком паренхимы и интерстициальной ткани легких, при котором нару-
шается функция системы внешнего дыхания и газообмен. Диагно-
стические критерии синдрома «дыхательного дистресса» (СДД) оп-
ределились в последние 30 лет прошлого столетия и в начале 21 ве-
ка. Патогномоничными симптомами СДД являются: тяжелая гипок-
семия, резкое ограничение податливости легких к расправлению
при вдохе и к обеспечению адекватной «эластической отдачи» на
выдохе, диффузная инфильтрация паренхимы и интерстициаль-
ной ткани легких, подтверждаемая рентгенологически. Благодаря
широкому и повсеместному применению методов катетеризации по-
лостей сердца и кровеносных сосудов в отделениях анестезиологии
и реанимации и в палатах интенсивной терапии, установлено, что
СДД является своеобразной формой «некардиогенного» отёка лег-
ких.
На основе результатов международной конференции (консен-
сус Американо-Европейской конференции по проблемам СДД) были
предложены следующие критерии оценки острого повреждения лег-
ких (ОПЛ) и острого дыхательного дистресса (СДД):
Диагноз ОПЛ (ОПЛ отражает умеренную степень выра-
женности СДД или «мягкий СДД») выставляется при условии ост-
рого начала заболевания с наличием двусторонних инфильтратов в
легких, хорошо заметных на фронтальной рентгенограмме грудной
клетки, при РаО2/ФВО2 300 мм рт.ст. (несмотря на величину поло-
жительного конечного давления выдоха или положительное конечно-
экспираторное давление ПКЭД, которое определяется во время про-
ведения искусственной вентиляции легких); при «пульмонарном окк-
люзионном давлении» < 18 мм рт.ст., измеренном в условиях без
клинических признаков гипертензии в левом предсердии.
Диагноз СДД выставляется при условии острого начала пато-
логического процесса с наличием двусторонних инфильтратов в лег-
ких, определяемых рентгенологически на фронтальной рентгено-
грамме грудной клетки, при РаО2/ФВО2 200 мм рт.ст. (несмотря на
величину ПКЭД); при «пульмонарном окклюзионном давлении» < 18
мм рт.ст., измеренном в условиях без клинических признаков гипер-
тензии в левом предсердии. Здесь РаО2 - парциальное напряжение
471
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
кислорода в артериальной крови; ФВО2 - фракция кислорода во
вдыхаемом воздухе.
Условия, способствующие возникновению СДД:
I.Инфекция - сепсис, диффузное (вирусное, микоплазменное,
протозойное - Pneumocysta carinii) поражение легких; милиарный
туберкулез легких; инфекция, попавшая в легкие при аспирации
содержимого желудка.
П.Действие физических факторов: механическая, в том числе
черепно-мозговая, травма; ушиб - контузия легких; переломы
трубчатых костей с явлениями массивной жировой эмболии;
обширные ожоги; действие ионизирующей радиации;
восстановление дыхания после утопления.
Ш.Химические повреждения: передозировка наркотиков -
героина и метидона и др.; передозировка ацетилсалициловой
кислоты, барбитуратов, попадание в дыхательные пути
инсектицидов или гербицидов (паракат - Paraquat).
IV. Гематологические	нарушения	вследствие массивного
переливания - гемотрансфузии крови или при ДВС-синдроме.
V-Ингаляция сильных раздражителей - ирритантов верхних
дыхательных путей - токсичных форм кислорода (озона),
компонентов табачного дыма при интенсивном курении; действие
слезоточивых газов и др. химических ирритантов.
VI.Панкреатит, хроническая или острая почечная
недостаточность с уремией; хирургические операции с применением
аппаратов искусственного кровообращения и создание
"кардиоваскулярного шунтирования - bypass".
СДД, как следует из вышеперечисленных условий,
способствующих возникновению этого тяжелого и грозного
синдрома, во многом является патофизиологическим следствием
перенапряжения защитно-компенсаторных механизмов при
различных тяжелых формах воспалительной реакции - “системного
воспалительного ответа”. Условно предлагается рассматривать все
реакции этого “системного воспалительного ответа” как
трехстадийный процесс.
В первую стадию - инициации или начала развития СДД обыч-
но наблюдается интенсивная активация механизмов иммунной за-
щиты против агрессивной и быстро распространяющейся в пределах
пораженного организма человека инфекции. Это возникает при сеп-
тических процессах. Образуется избыточное количество медиаторов
воспаления и провоспалительных цитокинов, в особенности, таких
472
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
мощных местно и системно действующих цитокинов как интерлей-
кин-1 и фактор некроза опухоли-а.
На второй стадии - стадии амплификации (усиления) повреж-
дения, резко усиливается мобилизация механизмов клеточного ком-
понента иммунной защиты организма. Лейкоциты интенсивно мигри-
руют область поврежденных инфектагентом органов и тканей и
особенно легкие (как важнейший орган, защищающий организм от
проникновения в его внутренние среды различных патогенов
через дыхательные пути из внешней среды, и от тех патогенов,
которые попадают в кровь, потому что печень и селезенка не
успевают их обезвредить). Лейкоциты инфильтрируют ткани этих
органов и активируются, освобождая при этом множество защитных
факторов и факторов, способных повреждать собственные клетки и
ткани. Активированные нейтрофилы, моноциты и макрофаги и неко-
торые другие клетки освобождают большие количества интерлейки-
на 8. Интерлейкин 8 еще сильнее активирует нейтрофилы (явление
амплификации), которые массивно инфильтрируют легкие и другие
поврежденные ткани. Активированные нейтрофилы, посредством
«дыхательного взрыва», продуцируют чрезмерное количество актив-
ных форм кислорода, реактивных метаболитов кислорода (химиче-
ски реактивных свободных радикалов) и протеолитических энзимов.
Эти активированные клетки и массивное количество высвобождае-
мых ими факторов повреждают клетки паренхимы и стромы легких -
третья стадия повреждения.
Повреждение затрагивает не только легочную ткань, но и дру-
гие органы и ткани, функция которых нарушается. Клиницисты назы-
вают такое состояние синдромом полиорганной или мультиорган-
ной дисфункции.
Патофизиологической спецификой СДД является глубокое на-
рушение проницаемости кровеносных сосудов'яед<их, приводящее к
утечке плазменных белков. Повышается онкотическое^ осмотиче-
ское давление в интерстициальной ткани легких. Создаются условия
для гидрофилизации тканевых коллоидов. Поэтому даже небольшое
нарушение сократительной функции миокарда, вызванное септиче-
скими повреждениями, или увеличение содержания внутрисосуди-
стой жидкости (например, после вливания кровозамещающих рас-
творов) вызывает развитие тяжелого отёка легочной ткани. Разру-
шаются альвеолоциты II типа и нарушается или прекращается обра-
зование сурфактанта. Создаются условия для возникновения микро-
ателектазов и коллапса альвеол Зоны ателектаза и области локали-
зации отечной ткани легких ограничивают податливость легочной
473
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
ткани к растяжению во время вдоха. Рабочая нагрузка на дыхатель-
ную мускулатуру увеличивается, вызывая быстрое утомление дыха-
тельной мускулатуры. Расстройства функции системы внешнего ды-
хания углубляются и утяжеляются.
Повышается общее периферическое сопротивление кровотоку
в системе легочной артерии не только из-за развития отека ткани
легких, но и из-за расстройства микроциркуляции при формировании
внутрисосудистых агрегатов из эритроцитов, лейкоцитов и тромбо-
цитов, тромбирования некоторых сосудов и образования большого
количества лейкотриенов и тромбоксана А2. Тонус гладких мышц ле-
гочных артериол усиливается - генерализованная вазоконстрикция.
В итоге развивается пульмонарная гипертензия. Увеличивается
рабочая нагрузка на правый желудочек сердца, приводящая к ком-
пенсаторной изометрической гиперфункции. Развивается нарастаю-
щая тяжелая кардиальная недостаточность. Сочетание последней с
дыхательной недостаточностью приводит к гибели больного челове-
ка.
Бронхиальная астма
Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболева-
ние легких с преимущественным поражением воздухоносных путей.
Оно характеризуется усилением реактивности (гиперреактивностью)
трахео-бронхиального дерева к самым различным раздражителям.
Доказано, что имеется семейная предрасположенность к раз-
витию бронхиальной астмы (БА), хотя прямые генетические меха-
низмы не вполне ясны. Поэтому нет общего согласия и однозначного
мнения у ученых-медиков относительно определения БА. Не опре-
делен и единый фенотип БА, не установлено менделианского типа
наследования БА, далеко не полностью изучено действие факторов
среды, которые могут модифицировать генетическую экспрессию
БА.
Методами генетического скриннинга генов-кандидатов, ответ-
ственных за возникновение БА показано множетство хромосомных
регионов, связанных с атопией, с высоким содержанием в крови им-
муноглобулинов Е и с гиперереактивностью воздухоносных путей.
Установлено, что в многочисленных популяциях людей во всем
мире имеется сцепление высокого уровня иммуноглобулина Е в сы-
воротке крови с явлениями атопии и с хромосомами 5q, 11q и 12q.
Такое сцепление обнаружено и у людей с гиперреактивностью брон-
хов.
474
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
Доказано, что 5q хромосома содержит гены, кодирующие кла-
стеры цитокинов ИЛ 4, Ил 5, ИЛ 9 и ИЛ 13. Эта хромосома имеет ге-
ны Кодирующие образование бета-адренорецепторов и глюкокорти-
коидных рецепторов, 12q хромосома содержит два гена, продукты
которых могут влиять на выраженность атопии, на гиперреактив-
ность воздухоносных путей, например, через экспрессию гена NO-
синтазы.
Хромосома 6q имеет регионы, которые определяют механизмы
презентации (представления) антигенов и характер воспалительного
ответа, а также трансплантационный иммунитет.
Клинически бронхиальная астма сопровождается одышкой,
кашлем изучено и свистящим затрудненным дыханием. При бронхи-
альной астме возникают приступы резкого затруднения дыхания,
длящиеся несколько минут или часов. После устранения приступа
дыхание пациента обычно полностью восстанавливается. Однако
свистящее затрудненное дыхание различной степени выраженности
может сохраняться довольно продолжительное время. Появляются
частые приступы кашля и чувство стеснения в груди. Эти явления
могут преследовать больного астмой человека ежедневно и они обу-
словлены бронхоконстрикцией. Бронхоконстрикция может быть от-
носительно «мягкой», умеренно выраженной или более тяжелой, ко-
гда признаки обструкции верхних дыхательных путей сохраняются
днями и неделями. Такое состояние больного названо «астматиче-
ским статусом». Иногда на высоте развития «астматического стату-
са» больной человек может погибнуть из-за нарастающей дыхатель-
ной и сердечной недостаточности.
Несмотря на самые интенсивные научные исследования, про-
водимые во всем мире, до сих пор главные причины возникновения
бронхиальной астмы остаются плохо изученными.
В основе патогенеза бронхиальной астмы (БА), как предпола-
гают, лежат три фактора:
(1)	затрудненная проводимость воздуха по воздухоносным пу-
тям;
(2)	хроническое воспаление стенок воздухоносных путей;
(3)	гиперреактивность (гиперсенсибилизация) воздухоносных
путей к самым различным раздражителям.
Затрудненная проходимость воздухоносных путей вполне об-
ратима. Основная причина затруднения проведения воздуха по воз-
духоносным путям состоит в развитии отечности их слизистой обо-
лочки, инфильтрации эознофилами, нейтрофилами и лимфоцитами.
Иногда в базальной мембране эпителия слизистой оболочки дыха-
475
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
тельных путей увеличено отложение коллагена. Железы слизистой
оболочки гипертрофированы. В толще слизистой оболочки увеличи-
вается число кровеносных капилляров. В отдельных местах может
происходить слущивание (десквамация) эпителия. Возникает фено-
мен «раздевания бронха или бронхиолы» - денудация. Все эти па-
тофизиологические события связываются со сложными взаимодей-
ствиями резидентных клеток трахеобронхиального дерева с клетка-
ми, которые инфильтрируют слизистую оболочку, проникая сюда под
действие различных медиаторов воспаления.
В свою очередь, эти клетки активируются и образуют множест-
во медиаторов воспаления и цитокинов. Активируются мастоциты,
эозинофилы, лимфоциты, макрофаги и эпителиальные клетки. Они
высвобождают гистамин, брадикинин, лейкотриены С4, D4, Е4;
простагландины Е2, F2a и D2. Эти медиаторы способствую
поддержанию воспалительной реакции и бронхоконстрикцию с
полнокровием кровеносных сосудов и развитием отека. Структура
эпителия нарушается. Лейкотриены, например, стимулируют
бронхоконстрикцию, усиливают образование вязкой слизи и
нарушают функцию мукоцилиарного транспорта - эскалаторную
функцию эпителия дыхательных путей. Лейкотриены С4, D4, Е4
называются “медленно реагирующей субстанцией анафилаксии” и
освобождаются эозинофилами и нейтрофилами. Кроме того
освобождается лейкотриен В4, со свойством хемотаксина. Все эти
медиаторы мобилизуют другие эозинофилы, нейтрофилы и
тромбоциты и их активируют. Активируются также и эпителиальные
клетки и, в свою очередь, высвобождают медиаторы, усиливающие
бронхоконстрикцию - эндотелин-1, монооксид азота, простагландин
Е2, 15-НЕТЕ. Эти клетки также высвобождают цитокины типа
“колонийстимулирующего фактора гранулоцитов/макрофагов”, ИЛ 8,
RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Se-
cretion) и эотаксин. Эозинофилы выбрасывают из гранул два токсич-
ных белка «главный щелочной протеин» и «эозинофильный катион-
ный протеин». Образуется массивное количество активных форм ки-
слорода. Все эти соединения вызывают повреждение эпителия. Он
слущивается в просвет бронхов и образуются «тельца Креола».
Барьерная и секреторная функция эпителия расстраиваются. Одно-
временно активируется нервно-рефлекторный механизм, опосредо-
ванный парасимпатическими и симпатическими нервными волокна-
ми, регулирующими функцию бронхов и бронхиол.
Т-лимфоциты активно проникают в зоны воспаления трахеоб-
ронхиального дерева, активируются и высвобождают цитокины, спо-
476
РАЗДЕЛ 16: ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
собствуя аллергическим реакциям IV типа. Т-лимфоциты «подстре-
кают» В-клетки к синтезу IgE и активируют мастоциты и эозинофилы,
выбрасывая ИЛ 5. В этих реакциях участвуют два подтипа Т-клеток -
ТН1 и Тн2.
ТН1 освобождают ИЛ 2 и интерферон-гамма, стимулируя рост и
дифференциацию В-клеток, и активируют макрофаги.
Тн2 освобождают ИЛ 4 и ИЛ 5, которые стимулируют В-клетки,
а ИЛ 5 активирует эозинофилы. Эозинофилы пролиферируют,
дифференцируются и активируются. Под их действием облегчаются
механизмы дегрануляции мастоцитов.
Воспалительные клетки обнаружены в дыхательных путях
пациентов с атопической аллергией. Поэтому некоторые
исследователи рассматривают эти клетки скорее как маркёры
атопии, чем как специфические индексы наличия БА.
Появились сведения, что применение ИЛ 2 и
“копонийстимулирующего фактора гранулоцитов/макрофагов” при
лечении злокачественных опухолей вызывает эозинофилию и
активацию клеток, но не приводит к возникновению приступов БА.
Так что в патогенезе БА остается еще много неизученных проблем.
Факторы, вызывающие приступы БА группируются в семь групп
или типов: аллергенные, фармакологические, факторы окружающей
среды, профессиональные, инфекционные, вызываемые физиче-
ским напряжением или психо-эмоциональными перегрузками.
Патофизиологически важно, что БА развивается вследствие
бронхоконстрикции, увеличения сопротивления дыхательных путей к
продвижению воздуха, спазма гладкой мускулатуры бронхов и брон-
хиол, сосудистого полнокровия, отека слизистой оболочки бронхов и
её утолщения при секреции очень вязкой слизи, способной форми-
ровать пробки, закупоривающие просвет бронхов и бронхиол. В ре-
зультате увеличивается сопротивление к проведению воздуха.
Уменьшается форсированный объем вдоха и скорость вдоха, разви-
вается гиперинфляция - чрезмерное расширение легких и грудной
клетки. Увеличивается дыхательная работа, утомляется дыхатель-
ная мускулатура и расстраивается её функция. Уменьшается эф-
фективность эластической тяги легких и нарушается механизм рас-
пределения воздуха при вентиляции альвеол, нарушается альвеоло-
капиллярное взаимодействие. Возникает гипоксия и гипоксемия. По-
являются признаки гиперфункции правого отдела сердца с явления-
ми пульмонарной гипертензии. Развивается эмфизема легких и син-
дром «легочное сердце».
477
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Раздел
17
Патофизиология пищеварения
Желудочно - кишечный тракт (ЖКТ) - главные ворота, че-
рез которые питательные вещества, витамины, минеральные веще-
ства и вода поступают в организм. Здесь питательные вещества
расщепляются на компоненты, которые могут всасываться и ассими-
лироваться организмом. Кроме того, ЖКТ - это самый большой эн-
докринный орган (эндокринная железа) организма, играющая важ-
нейшую роль, например, в процессах перестройки обмена веществ в
организме беременной женщины и в процессах роста и развития
плода и ребенка. Попутно напомним о том, что организм ребенка
требует в 4 раза больше калорий, чем организм взрослого человека
(в пересчете на 1 кг массы тела). Такие требования могут быть удов-
летворены только при адекватной функции ЖКТ, потому что осуще-
ствление одной из важнейших биологических функций - сохранение
биологического вида посредством размножения - невозможно осу-
ществить без достаточного, сбалансированного питания. Оптималь-
ная подстройка работы ЖКТ в период роста и размножения обеспе-
чивается гормонами ЖКТ - вазоинтестинальными пептидами. Если у
особей мужского пола имеется только один период роста, который
заканчивается с юностью, то у женского организма таких периодов
может быть больше. Так, рост организма возможен во время бере-
менности, когда женщина набирает вес, запасается жиром (появля-
ются жировые отложения). Жировые отложения - это запас энергии,
необходимой в период лактации и кормления грудного ребенка. Ес-
тественно, в этот период нормальное функционирование ЖКТ при-
478
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
обретает особую важность. Достигается нормальное функциониро-
вание ЖКТ в условиях возросших требований к организму женщины
в период кормления ребенка грудью сложной перестройкой работы
всех гормонобразующих механизмов ЖКТ. Синтез гормонов, являю-
щихся полипептидами (они содержат не менее 10-100 аминокис-
лотных остатков в своей молекуле), происходит в специальных эн-
докринных клетках, отростки которых (микроворсинки) ориентирова-
ны в просвет желудка и тонкого кишечника. Раздражителями для
этих клеток являются снижение pH, соответствующие компоненты
питательных веществ, либо механическое растяжение стенки желуд-
ка или кишки. Активность этих клеток регулируется вегетативной
нервной системой: вагус способствует высвобождению гормонов,
усиливающих пищеварение, а активация чревных нервов (симпати-
кус) оказывает противоположное действие. Гастроинтестинальные
гормоны (ГИГ) влияют на моторику ЖКТ и на секрецию пищевари-
тельных энзимов и HCI.
Гастрин, как ГИГ, вырабатывается в нижнем отделе желудка,
усиливает пищеварение в желудке, стимулирует его механическую
активность и секрецию HCI.
Холецистокинин (подобен по химическому строению гастрину)
выделяется клетками верхней части тонкого кишечника и угнетает
продвижение пищевого комка в двенадцатиперстную кишку, продле-
вая время его обработки в желудке. Он стимулирует высвобождение
жёлчи из жёлчного пузыря и секрецию панкреатических энзимов.
Секретин усиливает выработку в панкреас бикарбонатов, ней-
трализующих кислое содержимое желудка. Гастрин, холецистокинин
и секретин могут также стимулировать рост тех органов и тканей, на
физиологическую активность которых они влияют.
Соматостатин, как ГИГ, подавляет интенсивность пищеваре-
ния и уменьшает механическую активность ЖКТ, тормозит секрецию
HCI и выброс жёлчи из жёлчного пузыря, препятствует процессам
всасывания питательных веществ в кишечнике и подавляет высво-
бождение некоторых ГИГ, например, гастрина и холецистокинина.
Соматостатин противодействует этим гормонам в стимуляции ими
роста кишечного эпителия. Таким образом, соматостатин относится к
тормозным факторам. Поэтому нервная регуляция его секреции ока-
зывает качественно противоположное действие, чем таковое стиму-
лирующих пищеварение гормонов: вагус угнетает выброс соматоста-
тина, а симпатикус (чревные нервы) его усиливает. Питательные
вещества, всосавшиеся в ЖКТ, используются для осуществления
анаболических и катаболических процессов в организме. Прием пи-
479
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
щи активирует парасимпатическую систему и эндокринный аппарат
кишечника. Гастрин, холецистокинин и секретин стимулируют глюко-
зозависимый выброс инсулина и анаболические процессы. Сомато-
статин тормозит процессы поглощения и запаса питательных ве-
ществ. ГИГ действуют не только на метаболические, но и на психи-
ческие процессы. Во время стрессовых состояний, протекающих с
усилением катаболических реакций, соматостатин активирует меха-
низмы бодрствования. Под влиянием ГИГ процесс пищеварения со-
провождается состоянием комфорта и сонливостью. Холецистокинин
способствует явлению сонливости и переходу ко сну. Кстати, соса-
ние пустышки делает младенца и ребенка более старшего возраста
сонливым, скорее всего, из-за выработки холецистокинина. Этот
процесс у экспериментальных крыс происходит путем активации ва-
гуса. Кормление грудью возбуждает вагус через рецепторы, распо-
ложенные в области сосков молочной железы матери, а у ребенка -
через рецепторы ротовой области. Вагусные импульсы увеличивают
содержание пролактина и окситоцина в материнской крови и стиму-
лируют секрецию молока, изменяют содержание ГИГ у матери и ре-
бенка, координируя их метаболизм. Содержание гастрина и инсули-
на в крови новорожденного в 5 - 10 раз выше, чем у взрослого чело-
века. Еще во внутриутробном периоде начинаются процессы созре-
вания и дифференциации функций ЖКТ. Так, плод уже в первые три
месяца внутриутробного развития совершает глотательные движе-
ния и заглатывает амниотическую жидкость, содержащую гастрин и
эпидермальный фактор роста. Образуется «кал плода» или меконий.
Современный человек унаследовал генетический материал и
физиологические особенности своих предков, потому что в течение
1000-летий жизни в условиях ограниченных пищевых ресурсов для
сохранения рода человеческого были жизненно важными именно те
физиологические механизмы, которые обеспечивали, например, при
беременности депонирование энергии.
Патология пищеварительной системы характеризуется разви-
тием недостаточности усвоения питательных веществ, поступающих
в пищеварительный тракт.
Основные причины, вызывающие нарушения пищеварения:
* погрешности в диете ( избыточное или недостаточное количество
пищи, недоброкачественная грубая пища, чрезмерно холодная
или горячая пища, сухоедение и др.);
* нарушение ритма питания;
480
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
*	попадание инфекционных агентов или их токсинов в ЖКТ (дизен-
терия, брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции);
*	попадание в ЖКТ химических токсинов (алкоголь, никотин, соли
тяжелых металлов, токсины растительного происхождения и т.д,);
*	механическая травма;
*	действие ионизирующей радиации (желудочно-кишечная форма
острой лучевой болезни);
*	опухоли органов ЖКТ;
*	врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта;
*	состояния ЖКТ после хирургических операций на органах ЖКТ и
брюшной полости;
*	психо-эмоциональные напряжения и стресс;
*	нарушения деятельности центральной нервной системы, эндок-
ринной, сердечно-сосудистой, выделительной и др. Характерно,
что нарушение структуры и функции одного отдела ЖКТ, как пра-
вило, приводит к нарушению функции других отделов пищевари-
тельной системы.
Нарушение аппетита
Аппетит или (appetitus - лат., стремление, желание) приятное,
а иногда неприятное и настойчивое ощущение потребности в пище,
рассматривается как физиологический механизм регуляции поступ-
ления пищи (питательных веществ) в организм.
Нарушение аппетита проявляется его отсутствием - анорек-
сия, вплоть до полного отказа от приема пищи - афагия, частным
случаем афагии является фагофобия - отказ от приема пищи из-за
боязни отравиться, из-за боязни возникновения боли или других не-
приятных ощущений и т. п. (наблюдается при истерии, столбняке,
бешенстве, параличе мышц глотки);
его усилением - гиперрексия, которое сопровождается по-
треблением чрезмерно большого количества пищи - полифагия
либо извращением, например, при некоторых нервно-психических
заболеваниях. Крайняя степень гиперрексии проявляется чувством
"волчьего” или "бычьего голода" - булимия (от греч. bus - бык и limos
- голод).
Чувство голода или сытости обусловлено активностью нейро-
нов "пищевого центра”, расположенного в гипоталамусе. Скопления
нейронов или ядра гипоталамуса чувствительны к уровню глюкозы в
крови. При возбуждении вентромедиальных ядер гипоталамуса
развивается чувство сытости. Возбуждение вентролатеральных
ядер вызывает чувство голода. Экспериментальное разрушение вен-
481
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
тромедиальных ядер гипоталамуса или отравление их нейронов ау-
ротиоглюкозой приводит к развитию у животных состояния гипер-
рексии и полифагии. Разрушение вентролатеральных ядер гипота-
ламуса, наоборот, побуждает экспериментальных животных отказы-
ваться от пищи. Патологическое состояние чувства голода наблюда-
ется при некоторых заболеваниях ЦНС (опухоли, располагающиеся в
задней черепной ямке; неврозы; психические заболевания с врож-
денным или приобретенным слабоумием), при эндокринной патоло-
гии (сахарный диабет, тиротоксикоз, инсулинома - инсулинсекрети-
рующая опухоль поджелудочной железы), а также после хирургиче-
ского удаления (резекции) кардиальной части желудка.
В кардиальной части желудка находятся механорецепторы,
раздражение которых сигнализирует о ’’чувстве сытости” или насы-
щения.
Патологический отказ от приема пищи наблюдается при инток-
сикациях (интоксикационная анорексия при отравлениях, заболева-
ниях печени, почек; при опухолевых и инфекционных болезнях из-за
усиленного образование "кахектина” или фактора некроза опухоли-а
и т.д.); при нервно-психических заболеваниях и неврозах.
Выделяют также "нейрогенную или нейродинамическую ано-
рексию” из-за взаимного (реципрокного) торможения пищевого цен-
тра при неукротимой рвоте, при болевом синдроме - почечная или
печеночная колика, инфаркт миокарда и т.п.; и "диспептическую ано-
рексию”, вызванную нарушением функции рецепторов ЖКТ при за-
болеваниях желудочно-кишечного тракта.
Нарушение пищеварения в полости рта
Процесс пищеварения начинается уже в полости рта, потому
что в процессе пережёвывания пищи, смачивания слюной и форми-
рования пищевого комка компоненты пищи подвергаются действию
ферментов, находящихся в слюне. Слюна выделяется тремя парами
слюнных желез - подчелюстными, подъязычными и околоушными.
Их протоки открываются в полость рта. Слюна смачивает слизистую
оболочку полости рта, облегчает движение языка и губ при осущест-
влении речевых актов и пения, растворяет многие химические со-
единения, которые раздражают вкусовые рецепторы, очищает зубы
и полость рта, обладает противомикробным действием. В сутки об-
разуется около 1,5 литров слюны, pH около 7,0. При усиленном слю-
ноотделении pH слюны может увеличиться до 8,0, что способствует
смягчению кислотности желудочного сока и препятствует возникно-
вению изжоги. В слюну выделяются лингвальная липаза, которая
482
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
секретируется железами языка, и о-амилаза слюны (птиалин). Слю-
на содержит слизи - муцины, гликопротеины, которые обладают
свойством обволакивать пищевой комок и как бы смазывать слизи-
стую оболочку ротовой полости. В слюну выделяется секреторный
иммуноглобулин А, защищающий от инвазии бактерий и вирусов;
лизоцим, который обладает бактерицидным действием; лактофер-
рин, связывающий ионы железа и препятствующий размножению
бактерий - бактериостатическое действие; белки, богатые пролином,
которые предохраняют зубную эмаль от повреждения и связывают
токсичные таннины, попадающие в рот. Нарушение пищеварения в
полости рта может быть следствием нарушения акта жевания (кари-
ес зубов, пародонтоз, воспаление десен или слизистой оболочки рта,
воспалительные или нейрогенные поражения жевательной мускула-
туры, травмы), нарушения слюноотделения (гиперсаливация - уси-
ленное слюноотделение, гипосаливация - снижение слюноотделе-
ния) и нарушения акта глотания. Гипосаливация приводит к сухости
рта - явление ксеростомии с нарушением защитных свойств слю-
ны, и к расстройству не только акта глотания, но и речи.
Гиперсаливация наблюдается при воспалительных процессах
в полости рта, при поражениях глотки, пищевода; при патологиче-
ской беременности (токсикоз беременных); при глистной инвазии. За
сутки может выделяться более 5-15 литров слюны (норма 0,5 - 2,0
л/сутки).
К гипосаливации может привести воспаление слюнных желез -
сиалоаденит, иногда с последующим склерозом слюнной железы,
закупорка протоков слюнных желез камнем, доброкачественное дву-
стороннее лимфоэпителиальное поражение слюнных и слезных же-
лез - синдром или болезнь Микулича (точнее этот синдром или бо-
лезнь можно назвать - Микулича - Шегрена) и др. Важное значение
при образовании слюны имеет её ионный состав - содержание ио-
нов натрия, калия, хлора и бикарбоната. При относительно медлен-
ном слюноотделении слюне становится гипотоничной, богатой кали-
ем, сниженным содержанием ионов натрия и хлора с некоторой ще-
лочной реакцией. При усиленном слюноотделении слюна человека
почти изотонична плазме крови по ионному составу с увеличенным
содержанием ионов натрия и хлора. Содержание ионов калия в слю-
не может увеличиваться, а натрия уменьшаться под действием аль-
достерона, подобно тому, как альдостерон действует на почки. Сек-
реция слюны регулируется нервной системой. Парасимпатическая
нервная система усиливает секрецию слюны, содержащую значи-
тельное количество воды и относительно малое количество органи-
483
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
ческих веществ (муцина и др.). Активация парасимпатической нерв-
ной системы (нервные волокна, входящие в состав «барабанной
струны» - chorda thympani) вызывает вазодилатацию сосудов слюн-
ных желёз вследствие стимуляции местного освобождения «вазоин-
тестинального пептида» (ВИП). ВИП вместе с ацетилхолином может
освобождаться в некоторых постганглионарных нейронах. Холиноли-
тики, такие как атропин, тормозят секрецию слюны. При активации
симпатической нервной системы наблюдается уменьшение слюно-
отделения из-за вазоконстрикции артериол слюнной железы, но вы-
деляется слюна, богатая органическими веществами, особенно из
подчелюстной слюнной железы.
Ещё классическими работами лаурета Нобелевской премии
Ивана Петровича Павлова было установлено, что пищевой комок
является сильным раздражителем для рефлекторной секреции слю-
ны и стимуляции афферентных волокон блуждающего нерва на
уровне кардиальной части желудка и в той части пищевода, которая
переходит в кардиальную часть желудка. Явление условно-
рефлекторной регуляции этих процессов, открытое И.П. Павловым,
при виде, запахе или при мысли о пище, вызывает резкое усиление
слюноотделения. Важно отметить, что наряду со свойством всей
слизистой оболочки ЖКТ и подобно тироидной железе, слюнные же-
лезы абсорбируют из плазмы крови и накапливают иодид, содержа-
ние которого в слюнной железе может быть в 60 раз выше такового в
плазме крови.
Косвенное влияние, нарушающее функцию системы пищева-
рения в полости рта, может быть вызвано воспалительными заболе-
ваниями лимфоидной ткани глотки и небных миндалин - ангина.
Причины: стафилококковая, стрептококковая, аденовирусная или
смешанная инфекция.
Различают: - катарральную ангину (гиперемия миндалин
глоточного кольца - кольцо Пирогова и небных дужек, их отек с се-
розно-слизистым катарральным экссудатом), - лакунарную ангину
(наряду с симптомами, характерными для катарральной ангины, на-
блюдается скопление в лакунах миндалин экссудата, содержащего
большое количество слущенных (слущивание клеток называют деск-
вамацией) эпителиальных клеток и лейкоцитов), - фолликулярная
ангина (гнойное расплавление фолликулов миндалин с резким оте-
ком), - флегмонозная ангина (гнойное воспаление миндалин пере-
ходит на окружающую ткань со значительным увеличением разме-
ров миндалин, их гиперемией и отеком), - некротическая ангина
(некроз слизистой оболочки миндалин с кровоизлияниями и образо-
484
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
ванием язв), - гангренозная ангина (распад миндалин с активацией
различной микрофлоры - спирилл, палочек, спирохет, грибов типа
кандида и т.д.). Некротическая и гангренозная ангина являются не-
редким проявлением снижения иммунной защиты организма при
острой или хронической лучевой болезни, при лейкозах и апластиче-
ской анемии.
Нарушение акта глотания
Нарушение акта глотания может наблюдаться при парезах и
параличах глотательной мускулатуры глотки (нарушение передачи
импульсов в мионевральном синапсе при ботулизме, повреждение
центра глотания или двигательных нервов - тройничного, подъязыч-
ного, языкоглоточного, блуждающего - при истерии, столбняке или
бешенстве), при воспалении глотки (фарингит), пищевода (эзофа-
гит). Нарушение глотания и продвижения пищевой массы по пище-
воду называется дисфагией.
Нарушение функций пищевода и его болезни
Во-первых, могут быть врожденные аномалии пищевода: аге-
незия, атрезия, фистула и стеноз. Агенезия - это полное отсутствие
пищевода. Оно встречается крайне редко. Атрезия - это заращение
какого-то сегмента пищевода. Пищевод превращается в тонкий тяж
без канала. Обычно в верхней и нижней частях пищевода образуют-
ся характерные закрытые карманы, соединенные вверху с глоткой
или внизу с желудком. Наиболее часто место атрезии пищевода
располагается на уровне бифуркации трахеи. Фистула пищевода -
это образование соединения (свища) пищевода с трахеей или брон-
хом. Поэтому различают трахеопищеводную и бронхопищевод-
ную фистулу. При фистуле пищевода во время гиперсаливации,
рвоты или кашля, и даже при глотании пищевой массы возможно за-
брасывание и аспирация (вдыхание) части этой массы в трахею
или бронх. Это приводит к воспалению легких - аспирационная
пневмония, или к полной закупорке трахеи с удушьем - асфиксией и
острым цианозом.
Во-вторых, может образовываться сужение (стеноз) пищевода.
Различают врожденный и приобретенный стеноз пищевода. Приоб-
ретенный стеноз пищевода развивается при рубцовом повреждении
пищевода после его воспаления (эзофагита), после ожогов пищево-
да или при его опухолях.
В-третьих, может нарушаться двигательная функция пищевода
по типу усиления ее активности - гиперкинез или ее снижения - ги-
покинез или атония. Гиперкинез пищевода проявляется развитием
спастического сокращения его мускулатуры. Наиболее часто это
485
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
встречается на уровне перехода пищевода в желудок - нижний отре-
зок пищевода или кардиальная часть пищевода. Спазм пищевода
приводит к дисфагии и наблюдается при ахалазии пищевода - со-
стояние, при котором нарушена иннервация кардиального сегмента
пищевода вследствие повреждения внутрипищеводных (интраму-
ральных) нервных сплетений типа нервных сплетений Мейсснера
или Ауэрбаха. При ахалазии не только затруднено проглатывание
пищевого комка, но и возможен его обратный заброс из желудка в
пищевод - рефлюкс.
Нарушение глотания может быть при болевых раздражениях
пищевода в результате его воспаления - эзофагите или при язвен-
ном (эрозивном) поражении пищевода. Болезненное глотание назы-
вают одинофагия. Кстати, различают катарральный, эрозивный,
гнойный эзофагит, вызванный вирусной, бактериальной или грибко-
вой (кандидомикозной) инфекцией.
Эзофагит бывает острый и хронический, например, вызван-
ный постоянным раздражением пищевода алкоголем, слишком горя-
чей пищей или питьем, компонентами табачного дыма и т. п. Дисфа-
гия наблюдается не только при органическом поражении пищевода -
стенозе, стриктуре, но и при нейрогенном спазме мускулатуры, кото-
рый описан у больных истерическим неврозом - "глобус истерикус"
или "истерический клубок" с состоянием дискомфорта, когда человек
ощущает, что у него как будто "ком в горле".
В-четвертых, возможно образование слепого выпячивания
всех слоев стенки пищевода - истинный дивертикул пищевода, или
выпячивание только слизистого или подслизистого его слоя через
межмышечные щели мышечного слоя пищевода (мышечный дивер-
тикул пищевода). Дивертикул может воспаляться - дивертикулит пи-
щевода.
Нарушение функции желудка и его болезни
Структурно и функционально желудок можно подразделить на
следующие отделы: кардиальный (располагается вблизи места впа-
дения пищевода в желудок), дно желудка (фундальный отдел), тело
желудка, вход в пилорическую часть (антральный отдел) и пилори-
ческая часть желудка.
Кардиальная часть желудка содержит мехаюрецепторы, реа-
гирующие на степень растяжения стенки желудка и информирующие
б состоянии насыщения (сытости)’ наряду с раздражением вентро-
медиальных ядер гипоталамуса («центр сытости» пищевого центра)
глюкозой. Хирургическое удаление этой части желудка (резекция)
вызывает чувство постоянного голода и может привести к булимии.
486
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Хирургическое удаление дна и телажелудка вызывает разви-
тие анемии по типу пернициозной - витамин В12 - фолиево-
дефицитная анемия из-за нарушения образования внутреннего фак-
тора Касла - транскоррина. Нарушается также образование соляной
кислоты и пепсина, что приводит как к расстройству пищеварения,
так и к нарушению обмена железа.
Удаление антрального и пилорического отдела желудка приво-
дит к развитию "демпинг-синдрома" или синдрома ’’сброса”, обу-
словленного быстрым поступлением кислого содержимого желудка в
12-перстную кишку и раздражением ее рецепторов и эпителия сли-
зистой. В результате этого активируются клетки APUD-системы
(клетки Кульчицкого) и мастоциты, выбрасывается серотонин и дру-
гие биогенные амины (гистамин), активируется эндокринная система
кишечника с освобождением гастроинтестинальных гормонов (гаст-
рин, холецистокинин, секретин, соматостатин). Артериальное давле-
ние падает вплоть до возникновения сосудистого коллапса, развива-
ется одышка, мышечная слабость, появляется обильный липкий пот
с приступами судорог и состоянием обморока.
Нарушения пищеварения в желудке сопровождаются двумя
синдромами - диспептическим и болевым.
Диспептические расстройства - нарушение аппетита, извра-
щение вкуса, отрыжка, изжога, тошнота и рвота. Болевой синдром
характеризуется появлением различных болевых ощущений до еды,
во время или после еды. Боли могут быть острыми, приступообраз-
ными (спастическими), или тупыми, ноющими.
Может нарушаться образование слизи, которая покрывает эпи-
телиальные клетки слизистой оболочки (мукозы) желудка слоем
толщиной около 0,6 мм и защищает мукозу от действия агрессивных
механических и химических факторов. В слизь секретируются ионы
бикарбоната, нейтрализующие действие HCI. Простагландины серии
Е стимулируют образование слизи и обеспечивают сохранение це-
лостности этого барьера несмотря на действие агрессивных факто-
ров. Они также регулируют нормальное обновление эпителиальных
клеток желез желудка.
Основные болезни желудка - это гастрит, язвенная болезнь и
опухолевые процессы.
Наиболее частым видом поражения желудка является его вос-
паление - гастрит.
Различают:
-	острый и хронический гастрит (по характеру и скорости
течения),
487
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
-	гиперацидный или гиперхлоргидрический, гипоацидный
(гипацидный) или гипохлоргидрический, анацидный ( ахлор-
гидрический ) и ахилический гастриты (по*кислотности желу-
дочного сока, наличию соляной кислоты в нем и по общей секретор-
ной активности желудка).
Гиперацидный гастрит сопровождается увеличением ки-
слотности желудочного сока чаще всего в результате увеличенного
образования HCI, хотя иногда кислотность желудочного сока может
быть из-за гипепродукции молочной, например, кислоты.
Гипацидный гастрит, наоборот, является следствием сни-
женной кислотности желудочного сока с низким содержанием HCI -
гипохлоргидрия.
Анацидный гастрит является более тяжелой формой ги-
поацидного гастрита и, как правило, сопровождается сниженной
продукцией желудочного сока - гипохилия. Полное отсутствие спо-
собности увеличивать продукцию желудочного сока на введение
стимуляторов его образования, например, пентагастрина , характер-
но для ахилических гастритов. Последние могут рассматриваться как
предраковые состояния. Некоторая кислотность желудочного сока
при этих гастритах обусловлена наличием большого количества мо-
лочной кислоты, которая образуется микробами или опухолевой тка-
нью, если в желудке начинается процесс опухолевого роста.
Острый гастрит - это воспаление слизистой оболочки же-
лудка - мукозы желудка иногда с переходом на подлежащую ткань.
Острый гастрит могут вызвать: обильная, грубая либо чрезмерно хо-
лодная или горячая пища, алкоголь, различные пищевые добавки и
пряности; стресс-факторы, лекарственные вещества (нестероидные
противовоспалительные вещества, сульфаниламиды, стероидные
гормоны и др.); микроорганизмы или их токсины; соединения, обра-
зующиеся при нарушении обмена веществ .например, при уремии и
т.д. Частой причиной острого гастрита может быть геликобактерная
(кампилобактерная) инфекция.
Острый гастрит протекает как экссудативное воспаление. Он
может быть катарральным или простым гастритом, при котором об-
разуется серозный или серозно-слизистый экссудат, содержащий то
или иное количество слущенных эпителиальных клеток. Если про-
цесс десквамации (слущивания клеток) протекает интенсивно, то об-
разуются поверхностные дефекты слизистой желудка, не проникаю-
щие в подслизистую оболочку, или эрозии - эрозивный гастрипг
Ка^арральнь1й^и эрозивный гастриты могут сопровождаться кровоиз-
лияниями или кровотечением - геморрагический гастрит или его со-
488
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
четания типа серозно-геморрагический, катаррально-
геморрагический, эрозивно-геморрагический и т. д. При некоторых
заболеваниях ЖКТ, таких как опухолевые поражения, болезнь Крона,
лимфома желудка, может развиться редкая форма гастрита, назван-
ного "энтеропатическим эрозивным гастритом”.
Иногда возникает гнойный гастрит или флегмона желудка.
Такие поражения желудка наблюдаются как осложнение травмы же-
лудка, язвенной болезни желудка или опухолевого процесса в же-
лудке. Слизистая оболочка и подслизистый слой диффузно ин-
фильтрируются лейкоцитами. Иногда воспалительный процесс пе-
реходит на более глубокие слои стенки желудка с развитием пери-
гастрита и перитонита - воспаление брюшины. При попадании в
желудок реактивных жидкостей, например, концентрированных ще-
лочей или кислот, развивается коррозивный или некротический
гастрит, который может осложняться как флегмоной желудка, так
и его перфорацией с разлитым перитонитом.
Острый гастрит при правильном лечении заканчивается пол-
ным выздоровлением. Однако, при неправильном лечении или при
частых рецидивах острого гастрита может возникать хронический га-
стрит. *
Хронический гастрит является наиболее распространен-
ным заболеванием ЖКТ. Около 50% людей Земного шара страдает
этим гастритом. Он характеризуется хроническим воспалением сли-
зистой оболочки желудка, при котором нарушаются процессы фи-
зиологической регенерации эпителия желудка, с атрофией слизи-
стой оболочки и с расстройством секреторной, моторной и ин-
креторной функции.
Слизистая оболочка инфильтрируется лимфоцитами и плазма-
тическими клетками с небольшим количеством нейтрофилов и эози-
нофилов. Зачастую поражение слизистой оболочки неравномерное и
нерегулярное - пятнистое (patchy - пятнистое, англ.). Преобладают
процессы пролиферации эпителиальных клеток над процессами их
дифференциации. Поэтому эпителиальные клетки быстро теряют
свои функции, не успевают созревать и погибают. Железы желудка
атрофируются. Появляются зоны метаплазии эпителия - эпители-
альные клетки слизистой оболочки желудка превращаются в клетки
эпителия кишечника. Это называется интестинальная метапла-
зия.
При интестинальной метаплазии в желудке появляются бока-
ловидные клетки, которые в обычных условиях располагаются в же-
лезистой ткани слизистой оболочки тонкого кишечника.
489
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Хронический гастрит является следствием не только продол-
жительного нарушения ритма и режима диеты или действия тех же
факторов, которые вызывают развитие острого гастрита, но и след-
ствием действия эндогенных факторов при нарушении функции сер-
дечно-сосудистой или эндокринной системы, при гипоксии, аллергии,
аутоимунной патологии и аутоинтоксикации и т. д.
Выделяют несколько форм и типов хронического гастрита:
-	поверхностный или суперфициальный,
-	атрофический,
-	атрофически-гиперпластический.
На начальной стадии суперфициальный хронический гастрит
характеризуется явлениями хронического воспаления, нарушением
процессов регенерации и дистрофией поверхностного эпителия сли-
зистой оболочки желудка. Воспалительные клетки инфильтрируют
поверхностный слой слизистой оболочки. Дистрофические пораже-
ния постепенно затрагивают главные и обкладочные клетки желудка.
Регенеративная способность этих клеток снижается, уменьшается
продукция слизи. Дальнейшее развитие хронического гастрита при-
водит к следующей его стадии - атрофический гастрит. Воспа-
лительные клетки инфильтрируют более глубокие слои слизистой
оболочки желудка. Железистые клетки прогрессивно атрофируются.
Вследствие воспалительной инфильтрации вокруг трубчатых желез
желудка эти железы разобщаются и отстоят друг от друга. Атрофи-
рующиеся железы замещаются фиброзной соединительной тканью.
Секреция соляной кислоты и пепсина нарушается. Постепенно вос-
палительный инфильтрат рассасывается, а слизистая оболочка рез-
ко истончается (становится тонкой). Через истонченную слизистую
оболочку хорошо просматривается сосудистый рисунок стенки же-
лудка. Иногда может наблюдаться "железистая метаплазия псевдо-
пилорических желез тела желудка" - появление в области слизистой
оболочки тела желудка желез, характерных для антральной части
пилорического отдела желудка. Такой вид метаплазии встречается
как при атрофических хронических гастритах, так и при атрофии все-
го желудка. В некоторых случаях, наряду с явлениями атрофии сли-
зистой оболочки и желез желудка обнаруживается гиперплазия ма-
лодифференцированных камбиальных клеток слизистой оболочки.
Складки слизистой оболочки желудка резко утолщаются и становят-
ся похожими на полипы
-	полипозный хронический гастрит или атрофически-
гиперпластический гастрит.
490
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Клинически различают хронический гастрит типа А и типа
В. Патогенетически они различны.
Хронический гастрит типа А - менее частая форма хрони-
ческого гастрита, поражающего в основном тело и дно желудка с от-
носительно нормальной функцией антральной его части. Этот гаст-
рит приводит к пернициозной анемии (анемия Аддисона-Бирмера). В
крови обнаруживаются антитела к париетальным клеткам и ко внут-
реннему фактору Касла (транскоррин или гастромукопротеин), т. е.
имеет место аутоиммуный процесс. Антитела относятся к цитотокси-
нам по отношению к париетальным клеткам. Наблюдаются также и
опосредованные Т-лимфоцитами аллергические реакции IY типа.
При этом типе хронического гастрита в три раза чаще развиваются
злокачественные опухоли желудка, чем при хроническом гастрите
типа В.
Хронический гастрит типа В - более частая форма хрони-
ческого воспаления желудка. У молодых людей чаще поражается
антральная часть желудка, а у пожилых - весь желудок. Между 15 и
20-ю годами наблюдается переход от антрального гастрита к рас-
пространенному поражению слизистой оболочки желудка. У людей в
возрасте свыше 50 лет хронический гастрит типа В встречается в
78% случаев, тогда как после 70 лет этот тип гастрита встречается у
каждого человека, т. е. в 100% случаев.
Морфологически в стадию поверхностного хронического гаст-
рита наблюдается нарушение регенерации поверхностного эпителия
мукозы и его дистрофия. Далее, дистрофические процессы поража-
ют главные (секретирующие пепсиноген) и париетальные (обкладоч-
ные) клетки, которые секретируют HCI и внутренний фактор Касла,
желез желудка. Их функция нарушается. Прогрессирование заболе-
вания вызывает появление атрофических процессов мукозы и желез
желудка. Они замещаются соединительной тканью, а сохранившиеся
главные и обкладочные клетки не могут обеспечить нормальную
выработку пепсина и соляной кислоты. Иногда развивается атрофи-
чески-гиперпластический гастрит: наряду с атрофией мукозы и желез
желудка происходит гиперплазия недифференцированных камби-
альных клеток желез желудка. Складки желудка утолщаются и поли-
позно разрастаются - полипозный гастрит.
Этиология хронического гастрита типа В
Существенная роль в развитии этого типа хронического гаст-
рита отводится геликобактерной инфекции (Helicobacter pylori, пер-
вичное название бактерии Campylobacter pylori). Еще знаменитый
Дж. Биццоцеро (Bizzozero G) в 1893 году наблюдал подобные микро-
491
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
организмы. Однако выделение этих микробов из биоптатов слизи-
стой оболочки желудка, полученных от больных хроническим гастри-
том и пептической язвой желудка, и их культивирование удалось
только через 100 лет после Дж. Биццоцеро, в 1983 году австралий-
ским исследователям Уоррену и Маршаллу (Warren J. R., Marshall В.
J.). Оказалось, что эти микробы образуют энзим уреазу, являются
грамотрицательными, а их присутствие в слизистой оболочке желуд-
ка сопровождается ее инфильтрацией нейтрофилами - характерный
признак активной стадии хронического гастрита. Микробы, попадая в
желудок, располагаются на поверхности эпителия под слоем слизи,
которая имеет щелочную реакцию. Именно поэтому геликобактер
выживает в желудке, где такая агрессивная кислая среда.
Helicobacter pylori произвел на гастроэнтерологию действие,
подобное «урагану». За 12 лет с момента его изоляции и культиви-
рования он много раз переименовывался (Campylobacter pylori пре-
вратился в Helicobacter pylori. И, наконец, определилось название
нового рода бактерий Helicobacter - одного из самых распространен-
ных в мире микробных патогенов человека.
Дж. Росс и соавт. (1992) разработали экспериментальную мо-
дель патогенеза пептической язвы желудка и установили, что пато-
генная роль геликобактерной инфекции проявляется тогда, когда
слизистая оболочка желудка уже воспалена. Сами по себе эти мик-
робы вызывают лишь небольшие изменения состояния слизистой
оболочки, однако они могут значительно усиливать ее повреждение,
если оно уже существовало.
Helicobacter pylori - это короткая бацилла, спирально изогнутая,
длиной 0,2 - 0,5 мкм. Она не требует обычного парциального напря-
жения кислорода (микроаэрофильна) и окрашивается грамотрица-
тельно. Заселяет (колонизирует) глубокие слои слизистой оболочки
желудка и находится под слоем слизи на поверхности эпителиаль-
ных клеток. Helicobacters могут располагаться в зонах "плотных кон-
тактов" между соседними эпителиальными клетками. В толщу муко-
зы (слизистой оболочки) они не внедряются. Их обнаруживают в
воспаленной ткани мукозы желудка или в зонах желудочной мета-
плазии эпителия луковицы (либо в других сегментах) 12-перстной
кишки у больных с язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Считается, что геликобактерная инфекция - основная причина
развития активного хронического гастрита с плотной инфильт-
рацией "собственной пластинки" (lamina propria) мукозы желудка и с
наличием нейтрофилов в этих областях. Мукозная поверхность
обычно не имеет геморрагий или эрозий. Если же эрозии появляют-
492
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
ся, то они ограничены только поверхностным эпителиальным слоем.
Воспаление слизистой оболочки желудка исчезает лишь после ис-
чезновения бацилл Helicobacter р. Спонтанного устранения этих ба-
цилл до сих пор не описано. Они обнаруживаются в течение 2-х и
более лет в биоптатах слизистой желудка у больных, которые не на-
ходились на лечении.
Механизмы повреждения слизистой оболочки желудка гелико-
бактерной инфекцией состоят в том, что:
*	Helicobacter р. выделяет фосфолипазы и протеиназы, раз-
рушающие защитный слой слизи.
*	Helicobacter р., благодаря уреазе образует аммиак, а ионы
аммония стимулируют выброс гастрина и подавляют осво-
бождение соматостатина. В результате усиливается секре-
ция соляной кислоты.
*	Helicobacter р. образует протеины, обладающие прямой ци-
тотоксичностью в отношении эпителиальных клеток желуд-
ка.
*	Helicobacter р., разрушаясь, освобождают эндотоксин, сти-
мулирующий местную воспалительную реакцию.
*	Helicobacter р. способен прямо активировать провоспали-
тельный фактор транскрипции NF-kB в эпителиальных клет-
ках желудка.
Для выявления геликобактерной инфекции применяют гистоло-
гические (биопсия), микробиологические (культуральные) исследо-
вания, определяют уреазную и эндонуклеазную активность слизи из
желудка.
Helicobacter р. хорошо окрашивается по Гимзе, но слабо вос-
принимает гематоксилин. Вполне надежным признаком инфицирова-
ния геликобактером является положительный уреазный тест и вы-
дыхание 13с или 14с после перорального введения меченой моче-
вины.
В сыворотке крови людей, инфицированных геликобактером,
определяются антитела типа IgG и IgA. Существует высокая положи-
тельная корреляционная зависимость между титром этих антител и
выраженностью воспалительных гистологических изменений мукозы.
Helicobacter р. синтезируют протеазу, которая расщепляет гликопро-
теины и разрушает слой слизистого геля, повреждая эпителий муко-
зы. Интенсивность секреция соляной кислоты при гастрите типа В
снижается.
Helicobacter р. чувствительны к коллоидному висмуту (он вхо-
дит в состав препарата Де-Нол, выпускаемого фирмой ”Gist-
493
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Brocades”, Нидерланды). Возможно, коллоидный висмут уничтожает
только те бациллы, которые попадают в этот коллоид, хотя точный
механизм действия висмута неясен. Они также чувствительны к по-
лусинтетическим пенициллинам (амоксициллин по 50 мг три-четыре
раза в день), к салицилату висмута (по 30 мг три раза в день) и к
метронидазолу (500 мг три раза в день). Лечение достаточно дли-
тельное: от 1 - 2 недель до 2-х и более месяцев. Возможны рециди-
вы заселения желудка теми же типами бацилл геликобактера. По-
этому гастроэнтерологи предлагают проводить повторные курсы те-
рапии названными.
Важную роль в патогенезе хронического гастрита типа В играет
’’дуоденальный рефлюкс" - заброс из 12-перстной кишки содержимо-
го, в состав которого входит сок поджелудочной железы, желчные
кислоты и лизолецитин. В результате этого рефлюкса наблюдается
хроническое раздражение и повреждение мукозы желудка.
Нарушения секреторной функции желудка
проявляются в двух формах: гиперсекреции и гипосекреции
желудочного сока.
Гипосекреция проявляется в увеличении секреторной дея-
тельности желудка. Объем образующегося желудочного сока пре
вышает 100 мл в час.
Гиперсекреция часто сопровождается гиперхлоргидрией -
увеличением образования хлористоводородной (соляной кислоты).
Количество образующейся НС! превышает 4 миллимоля в час. В же-
лудочном соке при этом увеличивается свободная (больше 40
ммоль/л ) и общая (больше 60 миллимоль/л ) кислотность. Снижает-
ся pH желудочного сока (меньше 1,6). При гиперсекреции увеличи-
вается образование пищеварительных ферментов - пепсинов.
Причины развития гиперсекреции и гиперхлоргидрии: гипер-
трофические процессы в слизистой оболочке желудка, изменение
деятельности регуляторных систем. Наиболее частой формой пато-
логии, характеризующейся гипертрофией желудка является гипер-
трофическая, гиперсекреторная гастропатия. При этом заболевании
имеет место гипертрофия и пролиферация главных и париетальных
гландулоцитов - продуцентов пепсиногенов и HCI.
Нарушения регуляторных систем, вызывающие развитие ги-
персекреции желудочного сока:
-	увеличение вагусных влияний на желудок
-	повышение секреции гастрина- увеличение секреции гиста-
мина.
494
РАЗДЕЛ 17; ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
При усилении вагусных влияний на желудок под действием
ацетилхолина возрастает секреция пепсиногенов главными «гланду-
лоцитами» и HCI. Кроме того, под влиянием ацетилхолина возраста-
ет секреция ф-клетками, тучными клетками и ECL-клетками гастрина
и гистамина. Ацетилхолин в клетках, продуцирующих гистамин акти-
вирует фермент гистидиндекарбоксилазу. Причины увеличения сек-
реции гистамина: мастоцитоз, саркоидоз, при которых пролифери-
руют мастоциты - гистаминобразующие клетки; при аллергических
реакциях I типа. Гистамин действует на париетальные «гландулоци-
ты» через Н2 -рецепторы.
Значительное увеличение образования гастрина имеет место
при синдроме Золлингера-Эллисона. Причины развития синдрома
Золлингера-Эллисона: гастринсекретирующая опухоль островкового
аппарата поджелудочной железы (гастринома), пролиферация - ф-
клеток в антральной части желудка. Увеличение продукции гастрина
может иметь место также при хроническом гастрите В вследствие
увеличения активности ф-клеток антральной части желудка. Под
влиянием гастрина усиливается секреция HCI париетальными клет-
ками желез желудка. Гастрин вызывает пролиферацию этих клеток.
Последствия гиперсекреции желудочного сока и гипер-
хлоргидрии: болевой синдром, изжога, отрыжка кислым, возникно-
вение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение пище-
варения в тонком кишечнике.
Гипосекреция - уменьшение секреторной функции желудка.
Объем образующегося желудочного сока составляет менее 50
мл/час. Гипосекреция обычно сопровождается гипохлоргидрией -
уменьшением образования HCI. Количество образующейся HCI со-
ставляет менее 1 миллимоль в час. Уменьшается кислотность желу-
дочного сока (свободная меньше 20, общая - меньше 40 милли-
моль/л, pH желудочного сока больше 2). Крайними проявлениями
снижения секреторной функции желудка являются ахилия и ахлор-
гидрия.
Важнейшей причиной развития гипосекреции и гиперхлоргид-
рии являются атрофические процессы в слизистой желудка, приво-
дящие к атрофии желудочных желез.
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки отно-
сится к хроническим заболеваниям желудка и дуоденум, сопровож-
дающимся рецидивирующим язвенным поражением внутренней
495
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
оболочки этих органов. Язвенная болезнь протекает циклично с обо-
стрениями (рецидивами) чаще всего осенью и весной.
Этиология язвенной болезни не вполне выяснена. Установле-
но, что язва в 4 раза чаще располагается в дуоденум, чем в желудке.
Главную роль в поражении внутренней стенки желудка или 12-
перстной кишки играют соляная кислота и пепсин, которые перева-
ривают ткани мукозы и нижележащий слой этих органов. Поэтому го-
ворят о пептической язве - группе язвенных поражений желудка и 12-
перстной кишки, то есть тех отделов ЖКТ, которые постоянно испы-
тывают агрессивные механические и химические воздействия. Эти
воздействия нарушают защитные свойства слизистой оболочки же-
лудка и секрецию слизи, и создают условия для "самопереварива-
ния” стенки этих органов. Такое возможно лишь при избыточной сек-
реции соляной кислоты и пепсина. У части больных с язвой дуоде-
нум обнаруживается избыточная секреция соляной кислоты и пепси-
на на фоне гипертрофии мукозы, тогда как у другой ее части наблю-
дается высокая активность вагуса, стимулирующего гиперацидный
процесс.
Существует предрасположенность к развитию язвенной болез-
ни. Так, носители антигенов 0(1) группы крови чаще болеют язвой
дуоденум, чем люди с иной группой крови. Люди, имеющие способ-
ность секретировать в слюну, в желудочный, панкреатический, ки-
шечный сок или желчь гликопротеиды групп крови - "секреторы” - в
два раза реже страдают язвенной болезнью дуоденум, чем ’’несек-
реторы”. Частота развития язвы дуоденум выше у носителей HLA-B5
антигена по сравнению с носителями других типов антигенов гисто-
совместимости. Дуоденальная язва часто возникает у больных алко-
гольным циррозом печени, хронической почечной недостаточностью,
хроническими обструктивными болезнями легких и гиперпаратирои-
дизмом.
Патогенез язвенной болезни
Развитию язвенного поражения мукозы желудка и дуоденум
способствуют следующие факторы: 1) повреждение защитных функ-
ций мукозы и ее противодействия кислотной и пептической активно-
сти желудочного сока; 2) усиленная секреция соляной кислоты и
пепсина; 3) дисбаланс между защитными свойствами мукозы и аг-
рессивным действием на нее соляной кислоты и пепсина; 4) частое и
длительное воздействие избытка соляной кислоты и пепсина на му-
козу дуоденум.
496
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Ещё раз повторим, что защитные свойства мукозы желудка и
дуоденум обеспечиваются секрецией эпителиальными клетками му-
козы слизи и бикарбоната, создающего необходимый градиент pH в
слое слизи против очень кислого содержимого желудка; способно-
стью достаточно быстро восстанавливать целостность мукозы при
ее повреждении; способностью кровотока нормальной мукозы быст-
ро удалять ту часть соляной кислоты, которая проникла через про-
ницаемый барьер мукозы. Сопротивление мукозы к действию агрес-
сивных факторов усиливается механизмом простагландиногенеза,
возможно через регуляцию кровотока в слизистой оболочке и стиму-
ляцию секреции слизи и бикарбоната. Уже давно замечено, что уси-
ление секреции желудочного сока с высоким содержанием соляной
кислоты и пепсина вызывает "самопереваривание" мукозы в некото-
рых местах и образование дефекта - эрозии или язвы. Сопротивле-»
ние к агрессивному действию кислого желудочного сока на мукозу
может быть нарушено под действием нестероидных противовоспа-
лительных препаратов (аспирин, индометацин и др.) и инфицирова-
нием мукозы Helicobacter pylori. Дуоденальная язва развивается у
тех людей, у которых наблюдается высокая способность к усиленной
секреции соляной кислоты и пепсина в обычных условиях, к чрез-
мерному ответу желудка на факторы, стимулирующие секрецию со-
ляной кислоты и пепсина, и к более быстрому опорожнению желудка
в дуоденум. Язва желудка может развиваться даже при низкой сек-
реторной активности желудка, но без явлений ахлоргидрии. Ее воз-
никновению способствует высокая склонность к обратной диффузии
ионов HCI, вызывающей повреждение мукозы желудка. Предраспо-
лагает к появлению язвы желудка хронический антральный гастрит
(тип В) с явлением "пилорического рефлюкса” (заброс содержимого
дуоденум в желудок), либо прямое повреждение мукозы (механиче-
ское или химическое - аспирином и др.) или ишемия мукозы. Пред-
располагает к язвенной болезни курение (ингибируется секреция би-
карбоната никотином), геликобактерная инфекция, психо-
эмоциональные стрессы. Симптоматические язвы желудка и дуоде-
нум могут встречаться при многих заболеваниях: эндокринные (при
гиперпаратирозе, тиротоксикозе, при синдроме Золлингера-
Эллисона - гастринома, G-клеточная доброкачественная опухоль
панкреас, продуцирующая большие количества гастрина); при ост-
рых и хронических нарушениях кровообращения; при интоксикациях,
аллергии и аутоаллергии; при специфических гранулематозных вос-
палениях (туберкулез, сифилис); после хирургических операций
("маргинальные" пептические язвы в местах хирургических швов) и
497
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
при лекарственных воздействиях (кортикостероиды, нестероидные
противовоспалительные вещества).
При внутричерепной травме, опухолях мозга или субдуральной
гематоме (кровоизлияние под твердую мозговую оболочку) появля-
ются язвы Кушинга в области мукозы пищевода, желудка и 12-
перстной кишки с кровоизлиянием, а иногда и перфорацией.
Структурная (морфологическая) характеристика язвенных по-
ражений желудка и 12-перстной кишки
Структурные изменения в мукозе при развитии язвы ста-
дийны: стадия эрозии, острой язвы и стадия хронической язвы.
Эрозия - это повреждение, дефект мукозы, не проникающее за
мышечную пластинку мукозы. Эрозии бывают единичные и множест-
венные, острые и (очень редко!) хронические.
Острые эрозии возникают при некрозе участка мукозы с оттор-
жением мертвой ткани и кровоизлиянием. Края эрозии инфильтри-
руются нейтрофилами, эозинофилами и лимфоцитами. Если некроз
захватывает более глубокие слои мукозы, то появляется острая пеп-
тическая язва.
Острые язвы чаще всего располагаются в области "пищевой
дорожки" - на малой кривизне желудка, в антральном и пилориче-
ском отделах.
Хронические язвы чаще всего единичны, овальной или округ-
лой формы, диаметром иногда 5 - 6 см. Они достаточно глубокие,
могут достигать серозной оболочки. Если края такой язвы плотные,
омозолелые, то язва называется каллёзной (callus - мозоль, греч.).
Язва может зарубцеваться, но в период обострения ее дно и края
пропитываются фибринозно-гнойным экссудатом с фибриноидным
некрозом. Постепенно вокруг зоны некроза формируется грануляци-
онная ткань и язва заживает - рубцуется.
Осложнения язвенной болезни
При разъедании кровеносных сосудов в зоне язвы появляются
кровотечения, иногда фатальные. Возможно прободение стенки же-
лудка или дуоденум - перфорация с развитием перитонита. Язва по
мере прогрессирования может проникать - пенетрировать за преде-
лы стенки желудка или дуоденум в сальник, головку и тело панкреас
и т. п. Возможны функциональные осложнения, например, рвота
вплоть до резкого обезвоживания организма с появлением гипохло-
гидрической (гипохлоремической) тетании (тетанические судороги).
Язва может озлокачествляться - малигнизация.
Основные подходы к лечению язвенной болезни желудка
и дуоденум: 1. применение антацидов (препаратов, нейтрализую-
498
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
щих действие соляной кислоты) - гели гидроксида алюминия, гидро-
ксида магния; карбонат кальция, бикарбонат натрия); 2. антагонисты
Н2-рецепторов - циметидин, ранитидин и др. - ингибируют секрецию
соляной кислоты, пирензепин - селективный ингибитор Н2-
рецепторов; 3. антихолинергические препараты: атропин; 4. препа-
раты, образующие защитный слой над областью язвы - сукральфат
(комплекс полиалюминиевых солей сульфата сахарозы); коллоид-
ный висмут с одновременным бактерицидным действием на гелико-
бактер - препарат Де-Нол; 5. простагландины серии E-i и Е2; 6. инги-
биторы протонного насоса - омепразол - специфический ингибитор
Н7К+ - АТФазы; 7. диета.
Рак желудка
Рак желудка встречается достаточно часто, особенно у мужчин
в возрасте после 40 - 70 лет. Предрасполагают к развитию рака же-
лудка такие предраковые заболевания, как хронический гастрит, по-
липоз желудка и хроническая язва. Более часто злокачественная
опухоль располагается на малой кривизне желудка и в области пи-
лорического отдела.
Патология тонкого кишечника и поджелудочной железы
Болезни тонкого кишечника (кроме ^язвенной болезни двена-
дцатиперстной кишки) характеризуются Нарушением моторики, аб-
сорбции питательных веществ, болями, расширением просвета ки-
шок - метеоризмом, кровотечением.
Площадь внутренней поверхности кишок поверхности огромна.
При средней длине тонкого кишечника около 4 метров, благодаря
образованию множества складок и ворсинок, на которых находятся
энтероциты, апикальная поверхность которых, в свою очередь, по-
крыта многочисленными микроворсинками, обеспечивается созда-
ние огромного «поля всасывания» питательных веществ, воды и
электролитов. Микроворсинки энтероцитов создают условия для
«мембранного» или «пристеночного» ^пищеварения. Их количество в
среднем около 2,0 • 108/см2 площади апикальной поверхности энте-
роцитов формирует - «щеточная каёмка». Мальабсорбция может
быть следствием действия тех разрушительных процессов, которые
приводят к утрате микроворсинок - «облысение энтероцитов».
й Нарушение всасывания может быть результатом расстройства
процесса внутриполостного (полостного) расщепления питательных
веществ - "плохое переваривание" или "мапьдигестия^ибо резуль-
татом нарушения всасывательной функции эпителия тонкого кишеч-
499
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
ника, т. е. нарушения пристеночного (мембранного) пищеварения -
«мальабсорбция»,____
С Мальабсорбция^флохое всасывание, от франц. - mal - плохо,
скверно) - состояние неадекватного пищеварения при болезнях же-
лудочно-кишечного тракта, печени, панкреас и желчного пузыря. В
конечном итоге - это результат нарушенной функции эпителия тонко-
го кишечника с расстройством мембранного или пристеночного пи-
щеварения. Может возникать после хирургического удаления желуд-
ка, при синдроме "укороченного кишечника" после его резекции, при
дисбактериозе, энтеритах.
Мальабсорбция характеризуется стеаторреей, витаминной не-
достаточностью (недостаточность витаминов группы В и витаминаДУ
и недостаточностью кальция - гипокальциемией. Поэтому при маль-
абсорбции наблюдается латология костного аппарата (остеопороз,
переломы костей, размягчение костей - остеомаляция).
Причины мальабсорбции - нарушение механизмов транспорта
веществ через эпителий кишечника вследствие избирательного (се-
лективного) или генерализованного повреждения этих клетдк. Селек-
тивная мальабсорбция - врожденная или генетическая недостаточ-
ность активности или отсутствие некоторых энзимов при практически
нормальной структуре эпителиальных клеток: дефицит дисахарида-
зы, абеталипопротеинемии (нарушается образование хиломикро-
нов), нарушение абсорбции витамина В12, дефицит лактазы и др.
Так, дефицит лактазы, которая в норме находится в мембране ще-
точной каемки эпителия тонкого кишечника, вызывает синдром не-
переносимости молока. Лактоза не абсорбируется в тонком кишеч-
нике, попадает в толстую кишку, где под действием бактериальной
лактазы расщепляется и вызывает диаррею.
Мальабсорбция при генерализованном повреждении тонкого
кишечника (например, при энтеритах) или при повреждении энтеро-
цитов наблюдается в случае глютениндуцированной энтеропатии
(нетропическая спру или целиакия), а также при тропической спру,
при очаговом (регионарном) энтерите и др.; в случае действия ле-
карственных препаратов (неомицин, цитостатики, фенолфталеин -
пурген); в случае действия ионизирующей радиации; при ишемии
тонкого кишечника или венозной его гиперемии; в случае лямблиоз-
ной инвазии.
Целиакия ("чревная болезнь" у детей) или нетропическая спру
(у взрослых) относится к энтеропатии, вызванной непереносимостью
белка пшеницы - глютена. Из глютена освобождается пептид - глиа-
дин, который повреждает эпителий и строму тонкого кишечника.
500
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Микроворсинки эпителия исчезают ("облысение энтероцитов"), вор-
синки сглаживаются. Предполагается, что макрофаги тонкого кишеч-
ника под действием глиадина активируются и способствуют разви-
тию иммунного воспаления, подобного аллергии IY типа. Возможно,
целиакия индуцируется некоторыми аденовирусами, протеины кото-
рых по структуре подобны глиадину. Характерны стеаторрея (пени-
стый "жирный понос"), диаррея и мальабсорбция. После удаления из
диеты глютена наблюдается восстановление нормаль ной структуры
энтероцитов. Непереносимость глютена описана у людей, имеющих
HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR7- антигены "главного комплекса гисто-
совместимости". Тропическая спру является результатом пищевого
голодания, действия пищевых токсинов или инфекционных факто-
ров, например, микробов типа эшерихий, клебсиелл и энтеробактер.
Характерны анорексия, диаррея, стеаторрея, анемия, потеря веса и
расширение кишечника. Вообще при всех видах мальасорбции воз-
никает дисбактериоз и больные теряют в весе. Мальабсорбция со-
провождается нарушением моторики кишечника.
Моторика кишечника - это спонтанная общая двигательная ак-
тивность кишечника и движения отдельных ворсинок кишечника. Она
возможна благодаря функции гладкомышечных клеток, составляю-
щих продольные и циркулярные мышечные слои кишечной трубки и
мышечные волокна, охватывающие ворсинки. Сократительная ак-
тивность этих мышечных элементов тонкой кишки вызывает про-
пульсивное (проталкивание и продвижение вперед по отношению к
ротовой части кишечника химуса). При пропульсивном движении
осуществляется также процесс перемешивания химуса, необходи-
мый для создания наилучших условий процессу переваривания ком-
понентов химуса - дигестии. Пропульсивное движение обеспечива-
ется сокращением гладкой мускулатуры циркулярного слоя. Сокра-
щение гладкой мускулатуры продольного слоя способствует процес-
сам всасывания Питательных веществ. Моторика тонкого кишечника
циклична и характеризуется фазностью. Различают не менее четы-
рех фаз сократительной активности тонкого кишечника: фаза покоя,
фаза нарастающей сократительной активности, фаза ритмических
сокращений и непродолжительная по времени фаза последействия
(она может отсутствовать). Продолжительность одного цикла мото-
рики кишечника натощак («голодная перистальтика») около 90-120
минут. «Голодная перистальтика» тонкого кишечника после приема
пищи сменяется «дигестивной перистальтикой». Последняя продол-
жается до тех пор пока химус поступает в тонкий кишечник из желуд-
ка. В дистальном отделе тонкого кишечника моторика подавляется -
501
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
«илеальное торможение». Поэтому здесь возрастает концентрация
пептидов и липидов и происходят процессы интенсивного их всасы-
вания, в том числе и комплекса «витамин В12-транскоррин»._Регуля-
ции моторики тонкого кишечника обеспечивается функцией клеток-
пейсмекеров (водителей ритма), которые располагаются уже в же-
лудке. Клетки-водители кишечного ритма, имеющие более высокую
частоту ритмических разрядов «управляют» активностью клеток с
медленным ритмом. Место расположения пейсмекерных клеток в зо-
не фатерова сосочка. Их ритмическая активность порядка 11-18
импульсов в минуту со скоростью распространения около 2 см/мин, в
среднем. К дистальному отделу тонкого кишечника ритмическая ак-
тивность и скорость распространения импульсов замедляются. По-
нятно, что после резекции участков тонкого кишечника его ритмиче-
ская активность изменяется, что способствует возникновению дис-
пептических явлений. Пейсмекерную активность и моторику тонкого
кишечника регулируют нервные и гуморальные механизмы. Нервная
регуляция моторики тонких кишок обеспечивается функцией интра-
муральных нервных сплетений, симпатическими адренергическими
(тормозящими моторику) и парасимпатическими (холинергическими
и активирующими моторику) нервами. Вагус иннервирует прокси-
мальные отделы тонкого кишечника. Его афферентные волокна про-
ходят в составе «солитарного тракта» к ядру солитарного тракта.
Эфферентные волокна выходят из дорзального ядра вагуса. Интра-
муральные нервные сплетения регулируют спонтанную моторику
тонкого кишечника, которую называют «мигрирующим миоэлектри-
ческим комплексом» - состоянием спонтанного последовательного
возникновения мышечного возбуждения и его распространения в на-
правлении к толстому кишечнику. Благодаря этой «мигрирующей
спонтанной» моторику возможна активация её даже в изолирован-
ных участках кишки, например, после аутотрансплантации. Гумо-
ральная регуляции моторики тонкого кишечника обеспечивается эн-
догенным серотонином, мотилином, гастрином, секретином, холеци-
стокинином, вазоинтестинальными пептидами, простагландинами и
ацетилхолином.
Может быть усиление моторики - гиперкинез или ослабление -
гипокинез. Гиперкинез кишечника возникает при механическом раз-
дражении стенки кишки плохо переваренными кусочками пищевой
массы при ахилии (энтериты, панкреатит), при ахолии (механическая
или паренхиматозная желтуха) и т. д. Сильно выраженный гиперки-
нез - это понос (диаррея).
502
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Гипокинез кишечника - замедление продвижения пищевой ка-
шицы по кишке, вплоть до полного прекращения ее продвижения -
запор (обстипация - obstipatio), наблюдается при малом содержании
'клетчатки в пищевой кашице, при авитаминозах и недостатке солей
калия и кальция, в старческом возрасте. Частые и длительные запо-
ры угнетают секрецию соков пищеварительных желез, вызывают ко-
простаз - застой кала в толстом кишечнике и образование каловых
камней, способствуют активации гнилостной микрофлоры. Образу-
ются газы, растягивающие просвет кишечника - метеоризм, и разви-
вается аутоинтоксикация.
Состояние плохого переваривания "мальдигестия" питатель-
ных веществ в тонком кишечнике развивается при нарушении функ-
ции печени и желчного пузыря и поджелудочной железы.
Общие нарушения секреторной функции тонкого кишечника
В тонком кишечнике наряду со всасыванием осуществляются
секреторные процессы. Секретируются ионы натрия, хлора, бикар-
боната, вода.
В нормальных условиях всасывание электролитов и воды пре-
валирует над секрецией.
В условиях патологии возможно усиление секреции. Одним из
факторов стимулирующих секрецию, являются токсины патогенных
микроорганизмов (холерного вибриона, энтеротоксичных штаммов
кишечной палочки).
Увеличение кишечной секреторной активности может быть
также следствием изменения нейрогуморальной регуляции - увели-
чения влияния на кишечник холинэргических нервов, вазоактивного
интерстинального пептида (ВИП), простагландинов, серотонина.
В механизме увеличения секреции кишечного сока имеет зна-
чение повышение активности аденилатциклазной системы (активи-
рование аденилатциклазы, увеличение образования цАМФ). Увели-
ченное образовании цАМФ приводит к накоплению в энтероцитах
ионов кальция. В результате увеличивается секрецию кишечного со-
ка. Увеличение поступления секрета в просвет кишечника может
быть причиной диареи.
Усиление кишечной секреции имеет как положительное так и
отрицательное значение. Положительное значение увеличения ки-
шечной секреции: разведение токсинов микроорганизмов, удаление
их из кишечника.
503
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Отрицательное значение: увеличение потерь хлористого на-
трия, воды, бикарбонатов, возникновение отрицательного баланса
электролитов и воды, развитие метаболического ацидоза.
Панкреатит
Различают острый и хронический панкреатит.
Панкреас ежедневно выделяет около 1500 мл панкреатическо-
го сока, содержащего бикарбонат, хлорид, калий, кальций и энзимы
(их образуется не менее 40г/сутки) - протеазы, липазы и амилазу.
Некоторые энзимы активируются в просвете кишечника под действи-
ем энтерокиназы, трипсина, солей желчных кислот и ионов кальция.
Секреция панкреатического сока регулируется как вагусом, так и
гормонально - секретином и панкреозимином, которые образуются в
пилорическом отделе желудка и в верхнем отделе тонкой кишки, а
также гастрином, который образуется клетками антральной и пило-
рической части желудка. Секретин главным образом стимулирует
секрецию воды и бикарбоната, а остальные гормоны - синтез и сек-
рецию панкреатических энзимов. Уменьшение секреторной активно-
сти панкреас или полное прекращение выделения панкреатического
сока возникает при воспалении панкреас - панкреатите, при воспа-
лении дуоденум - дуодените, при развитии опухоли панкреас или
дуоденального сосочка (Фатеров сосочек).
Внешнесекреторная экзокринная функция панкреас регулиру-
ется, по аналогии с таковой желудка, трехфазно: цефалическая фаза
(желание поесть, вид, запах и вкус пищи), желудочная фаза (начина-
ется после растяжения механорецепторов и стенки желудка пищевой
массой) и кишечная фаза (включается в ответ на действие соляной
кислоты, аминокислот и жирных кислот).
В цефалическую фазу через вагусный эффект усиливается
секреция бикарбонатов и несколько повышается выработка панкреа-
тических энзимов. В желудочную фазу посредством вагусных эф-
фектов, инициированных растяжением фундального и антрального
отделов желудка, освобождаются ацетилхолин секретин. Продукция
панкреатических энзимов резко усиливается, а секреция бикарбона-
та усиливается в меньшей степени, чем в цефалическую фазу.
Кишечная фаза секреции панкреатического сока характеризу-
ется возникновением артериальной гиперемии поджелудочной же-
лезы и усиленной выработкой панкреатического сока. Содержание
панкреатических энзимов в этом соке резко возрастает. Стимуляцию
секреторной активности панкреас усиливают жирные кислоты, кото-
504
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
рые активируют выброс ацетилхолина, секретина и холецистокини-
на.
Острый панкреатит
Острый панкреатит чаще всего является результатом токсиче-
ского действия алкоголя или закупорки панкретического протока
камнем, опухолью (например, опухоль головки панкреас, сдавли-
вающая все протоки, впадающие в Фатеров сосочек, или опухоль
Фатерова сосочка). Предполагается, что острый панкреатит, вызван-
ный действием алкоголя, является лишь обострением скрытого хро-
нического панкреатита.
При закупорке панкреатического протока сок панкреас под бо-
лее высоким давлением забрасывается в анастомозы общего желч-
ного протока. Панкреатическая фосфолипаза А активируется и пре-
вращает лецитин в лизолецитин - высокотоксичное соединение. Ко-
гда давление в желчном пузыре значительно увеличится, тогда он
сокращается. Появляется рвота и боли. Во время рвоты вследствие
регургитации смесь панкреатического сока и желчи забрасывается в
панкреас. Желчные кислоты вызывают некроз железистой ткани пан-
креас - ацинарный некроз. Одновременно активируется трипсин, ко-
торый активирует фосфолипазу А и липазу. Образовавшиеся про-
дукты и лизолецитин вызывают некроз жировой ткани и паренхимы
панкреас. Освобождается гистамин. Трипсин активирует,эластазу.
Поэтому мембраны сосудов повреждаются и появляются кровоиз-
лияния в ткань панкреас. Трипсин активирует [панкреатический кал-
; ликреин, который освобождает каллидин и брадикинин. Каллидин,
брадикинин и гистамин вызывают болевую реакцию, развитие вос-
паления и отек ткани панкреас и окружающих тканей. Подобные ре-
акции могут возникнуть при послеоперационном панкреатите вслед-
ствие билиарного или дуоденального рефлюкса из-за спазма или
атонии сфинктеров протоков, открывающихся в Фатеровом сосочке.
Существенную роль во всех этих процессах играют нарушение
кровообращения в панкреас и увеличение вязкости панкреатического
сока. Последнее может быть вызвано, например, действием кортико-
стероидов (при длительном их применении).
Некоторые инфекционные болезни могут осложняться острым
панкреатитом: паротит (воспаление околоушных слюнных желез),
инфекционный мононуклеоз, Коксаки В-вирусная инфекция, фульми-
нантный вирусный гепатит с острой желтой дистрофией печени.
Общими симптомами острого панкреатита являются{: боль,
лихорадка, лейкоцитоз, потеря плазмы и гиповолемия, тахикардия,
артериальная гипотензия и шок. Наиболее тяжелой формой являет-
505
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
ся диффузный геморрагический панкреатит, заканчивающийся гибе-
лью организма.
Осложнением острого панкреатита может быть образование
’'псевдокисты" из-за некроза части ткани панкреас. "Псевдокиста" на-
зывается так потому, что ее полость не ограничена эпителиальными
клетками, как это бывает у "истинной кисты”. "Псевдокисты" могут
нагнаиваться. Образуется абсцесс панкреас. Поэтому может разви-
ваться сепсис или массивное кровотечение в полость кисты. Возмо-
жен также тромбоз селезеночной вены и асцит (скопление жидкости -
транссудата богатого белком в брюшной полсти).
Хронический панкреатит
Хронический панкреатит вызывает постоянное нарушение
функции панкреас и кальцификацию ее паренхимы.
Основной причиной хронического панкреатита считается хро-
ническое злоупотребление алкоголем (не менее, чем в 75% случа-
ев). Другой частой причиной хронического панкреатита является
желчнокаменная болезнь.
Так, при злоупотреблении алкоголем в панкреатическом соке
возникают такие изменения, когда содержание белков и бикарбоната
увеличивается, сок сгущается и образуются белковые преципитаты.
В эти сгустки белка откладываются соли кальция. Образуются камни,
закупоривающие панкреатические протоки. Отток панкреатического
сока нарушается, просвет протоков расширяется. Возникают воспа-
лительные реакции с постепенным развитием атрофических и скле
ротических изменений в паренхиме панкреас. Считается также, что
процесс развития кальцификации белковых преципитатов в панкреас
обусловлен снижением содержания специального белка литоста-
тина. Литостатин вырабатывается в панкреас и препятствует каль-
цификации белков в просвете панкреатических протоков.
В ткани панкреас, в тех местах, где произошли некротические
изменения образуются «псевдокисты». Иногда псевдокисты разры-
ваются и приводят к тяжелым кровоизлияниям в ткань панкреас или
к кровотечению. В этих зонах могут сформироваться абсцессы. В та-
кой железе создаются условия для возможного канцерогенеза. На-
рушается выработка панкреатического сока и нарушается пищева-
рение: боли в животе, диаррея, стеаторрея (жирный понос). Рас-
страивается функция островкового аппарата - панкреатический са-
харный диабет, что является относительно поздним синдромом хро-
нического панкреатита. Происходит это в тех случаях, когда масса
островковой ткани панкреас уменьшается более, чем на 80 - 90% от
её нормальных величин.
506
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Кишечная аутоинтоксикация
В нормальных условиях токсические продукты, которые посто-
янно образуются в кишечнике, выводятся из организма или обезвре-
живаются в печени, попадая в нее через систему воротной вены.
При нарушении выделения из организма этих веществ с калом (на-
пример, при кишечной непроходимости или при запорах) они всасы-
ваются в кровь и, минуя печень по так называемым "кава-
кавальным” анастомозам, оказывают общетоксическое действие.
Поражается нервная, сердечно-сосудистая и другие системы орга-
низма. Особенно сильная аутоинтоксикация наблюдается при дис-
бактериозах, когда активируются процессы брожения и гниения в
кишечнике с образованием большого количества газов - метеориз-
мом. Дисбактериоз могут вызывать некоторые лекарственные пре-
параты, особенно антибиотики. Метеоризм угнетает секреторную и
моторную функцию кишки, раздражает рецепторы кишечника, вызы-
вает рефлекторные нарушения мочеобразования и мочеотделения,
кровообращения и нервной системы. Кишечная аутоинтоксикация
приводит к развитию функциональных нарушений нервной и сердеч-
но-сосудистой системы, а также к возникновению дистрофических и
дегенеративных изменений в печени и других органах и тканях.
ПАТОЛОГИЯ ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА (colon)
Основная функция толстого кишечника - это уплотнение непе-
реваренной пищевой массы и ее экскреция. Длина колон около 130-
160 см. Она очень быстро отвечает на сигналы вегетативной нерв-
ной системы, например, при психо-эмоциональных напряжениях или
при психическом стрессе, может быстро развиваться диаррея. Кста-
ти, если при диаррее объем фекалий увеличен, то это указывает на
диаррею преимущественно содержимым тонкого кишечника, тогда,
как диаррея, обусловленная раздражением колон, сопровождается
учащением позывов к опорожнению кишечника. Частые, иногда бо-
лезненные позывы к опорожнению кишечника называют тенезмами.
Может также наблюдаться задержка продвижения содержимого ко-
лон - запор. При запоре содержимое колон уплотняется, а ампула
прямой кишки остается пустой. Часто запор - следствие раздражения
колон, например, при психо-эмоциональных напряжениях. В свою
очередь, при запорах может нарушаться эмоциональный статус. На-
рушение функции колон может проявляться дисхезией (dyschezia -
греч.) - нарушением рефлекса дефекации. При этом увеличивается
порог раздражения ампулы прямой кишки, несмотря на то, что она
плотно заполнена каловыми массами.
507
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
В толстом кишечнике могут развиваться воспалительные и
опухолевые процессы. Воспалительный процесс чаще всего возни-
кает в слепой (тифлит), поперечной ободочной (трансверзит), сигмо-
видной (сигмоидит) и прямой (проктит) кишке. Иногда поражается
весь толстый кишечник - панколит. Колит бывает острый и хрониче-
ский.
Острый колит может быть инфекционным (при дизентерии,
брюшном тифе; колибациллярной, стафилококковой, грибковой, про-
тозойной инфекции; при сепсисе, туберкулезе и сифилисе и т.д.);
токсическим - уремический, лекарственный; токсико-
аллергическим - алиментарным и копростатическим (при упорных
запорах).
По характеру поражения мукозы острый колит может быть ка-
тарральным, фибринозным, гнойным, флегмонозным, геморрагиче-
ским и некротическим. Осложнения: кровотечение, перфорация и
перитонит, парапроктит с образованием параректальных свищей, и
переход в хроническую форму.
Хронический колит бывает первичным ( переход от острого к
хроническому) и вторичным - при различных заболеваниях. Для
хронического колита характерны атрофические процессы, образова-
ние кист (кистозный колит), дисбактериоз, авитаминозы и кишечная
аутоинтоксикация. Наиболее тяжелыми видами патологии толстого
кишечника являются язвенный колит и болезнь Крона, в основе ко-
торых лежат генетическая предрасположенность (наблюдаются у
однояйцевых близнецов) и действие психических, иммунных и ин-
фекционных факторов.
Общие признаки: диаррея с примесью крови в кале, боли в жи-
воте, потеря веса, иногда запоры. Общие осложнения: развитие зло-
качественных опухолей, перфорация и перитонит, кровотечение. При
язвенном колите сглаживаются “гаустры” колон и развивается не-
эффективное непропульсивное (без адекватного продвижения со-
держимого колон) сокращение.
Кстати, гаустры могут исчезать при злоупотреблении слаби-
тельными средствами. Может наблюдаться токсическое растяжение
стенки колон газами (N2, СО2 метан) - метеоризм без диарреи.
Болезнь Крона - неспецифический гранулематоз и некроз му-
козы колон. Мукоза напоминает “булыжную мостовую” - бугристая, с
чередованием длинных, узких и глубоких язв с участками здоровой
ткани мукозы. Этиология: генетическая предрасположенность, ау-
тоиммунный процесс. Осложнения: перфорация, образование сви-
щей и малигнизация.
508
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Аппендицит - воспаление червеобразного отростка слепой
кишки. Этиология: энтерогенная аутоинтоксикация, нарушение кро-
вообращения, закупорка просвета аппендикса. По течению аппенди-
цит бывает острым и хроническим.
Острый аппендицит по характеру воспалительного процесса
бывает простым (катарральным) поверхностным, гнойным - деструк-
тивным, флегмонозным, апостематозным (образование отдельных
гнойничков) и гангренозным. Протекает в течение 2 - 4 дней с харак-
терным приступом: висцеральная и соматическая боль в животе, на-
рушение функции ЖКТ (чаще запор), лихорадка, лейкоцитоз. На-
чальные боли носят характер колики из-за острой закупорки просве-
та аппендикса и ощущаются как синдром висцеральной боли по
средней линии живота и вокруг пупка. Тошнота и рвота указывают на
увеличение давления в полости аппендикса, как в полом органе. Ес-
ли процесс воспаления переходит на пристеночную брюшину, то
возникает типическая соматическая боль в нижней части живота,
чаще справа. Может появиться симптом “мышечной защиты” при
раздражении брюшины и напряжении правой поясничной мышцы (т.
psoas) - местное сокращение (напряжение) мускулатуры передней
брюшной стенки.
Осложнения: перфорация и перитонит, закрытое нагноение -
эмпиема аппендикса, тромбофлебит сосудов брыжейки и/или аппен-
дикса. Лечение радикальное хирургическое, иногда медикаментоз-
ное (антибиотики, сульфаниламиды, противовоспалительные веще-
ства, местно- холод).
Хронический аппендицит развивается после приступа остро-
го аппендицита. Характеризуется склеротическими и атрофическими
изменениями в аппендиксе, образованием рубцовой ткани и облите-
рацией - зарастание просвета аппендикса. Могут образовываться
спайки между аппендиксом и окружающей тканью, может формиро-
ваться водянка или киста аппендикса, заполненная слизью - мукоце-
ле.
Перитонит - острое воспаление брюшины как осложнение
перфорации язвы желудка, дуоденум, стенки кишки или как ослож-
нение острого панкреатита. Может быть ограниченный и разлитой
перитонит. Перитонит чаще всего бывает экссудативным (серозным,
гнойным, фибринозным), иногда бывает каловый или желчный пери-
тонит. Перитонит протекает как тяжелое общее состояние организ-
ма, в процессе которого могут формироваться абсцессы (например,
поддиафрагмальный) в полости брюшины и спайки. Описан хрониче-
ский слипчивый перитонит или спаечная болезнь. Хронический пери-
509
РАЗДЕЛ 17: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
тонит часто протекает как местный воспалительный процесс: пери-
гастрит, периметрит, перисальпингит (воспаление вокруг придатков
матки), периаппендицит.
Абдоминальная боль как сигнал патологии органов брюшной
полости
Абдоминальная боль протекает как синдром: висцеральной
боли, соматической боли и как особые формы абдоминальной боли.
Синдром висцеральной боли. Висцеральная боль возникает
при раздражении внутренних полых органов в результате гипоксии,
натяжения, растяжения, интенсивного сокращения (спазма) гладких
мышц кишок, либо в результате термического, химического или вос-
палительного повреждения висцеральной брюшины. Висцеральная
боль может появиться при растяжении капсулы печени или селезен-
ки. Висцеральная боль проводится билатерально (двусторонне) по
симпатическим нервным волокнам спланхнических нервов, соответ-
ственно сегментам, проецируемым на переднюю брюшную стенку по
средней линии живота. Боль обычно рассеянная, часто концентри-
руется вокруг пупка. Может быть жгучая боль (жжение), сверлящая
или коликообразная боль. Больные беспокойны, не могут найти себе
места (“корчатся от боли”), постоянно меняют положение своего те-
ла. Часто такая боль сопровождается тошнотой и рвотой.
Соматическая боль возникает при раздражении пристеноч-
ной брюшины, корня брыжейки, брыжейки толстых кишок, малого
сальника и забрюшинного пространства, которые иннервируются
межреберными нервами. Они распределяются отдельно друг от дру-
га сегментарно на каждой стороне тела. Повреждение этих тканей
воспалительной или опухолевой инфильтрацией, либо их раздраже-
ние термическими, механическими или химическими факторами вы-
зывает соматическую боль в иннервированном органе. Боль возни-
кает остро и обычно является односторонней и постоянной, тупой
или острой. Если боль возникает при раздражении пристеночной
брюшины, она вызывает симптом “мышечной защиты”. Боли, возни-
кающие в органах забрюшинного пространства, иррадиируют в спину
и их интенсивность облегчается если человек становится “на четве-
реньки”. Это бывает при хроническом панкреатите или опухолях пан-
креас. Больной с соматической болью старается не изменять поло-
жения своего тела, чтобы не усилить болевой синдром.
Особые формы абдоминальной боли: 1) кишечная колика -
кратковременные приступы острой интенсивной висцеральной боли,
которая продолжается с интервалами в несколько минут. 2) поверх-
510
РАЗДЕЛ 17; ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
постная боль - боль, возникающая в стенке живота, которая не уси-
ливается при надавливании на стенку живота. Гпубокая боль - боль,
располагающаяся в глубине полости живота, усиливающаяся при
надавливании стенки живота в соответствующем месте. 3)
“радикулитные” нервные боли, локализующиеся на уровне от 8
грудного (Th8) до первого поясничного (L1) сегментов, могут проеци-
роваться на стенку живота, вызывая состояние гиперестезии (усиле-
ние функции чувствительности нервной системы) и мышечного на-
пряжения. Эти боли появляются при движении тела, усиливаются
при кашле и чихании (например, подобные боли могут при
“опоясывающем лишае" - herpes zoster).
511
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
Раздел
18
Патофизиология печени
Печень - самый крупный паренхиматозный орган тела взрос-
лого человека, массой 1400- 1600 г, в среднем. При рождении печень
имеет ещё большую массу - до 5% от веса тела. Печень обладает
мощным функциональным резервом и регенеративным потенциа-
лом. У практически здоровых людей удаление 75% массы печени
вызывает лишь небольшие функциональные нарушения и в преде-
лах нескольких недель масса печени восстанавливается. Поэтому
патологические процессы протекают в ней незаметно и достаточно
долго безо всяких клинических проявлений. В условиях резкого про-
грессирования патологических процессов или при нарушении оттока
жёлчи могут возникать опасные для жизни животного организма и
человека формы печеночной недостаточности.
Основные функции печени: 1) депо и фильтр крови, очи-
щающий ее от микробов и других патогенов, попадающих в печень
из кишечника и по печеночной артерии; 2) метаболическая; 3) сек-
реторная (образование и секреция желчных кислот) и экскреторная
- образование и выделение желчи в ЖКТ. Однако главной функцией
печени считается эффективный захват ею из крови, оттекающей от
тонкого кишечника, различных субстратов для метаболизма, их за-
пас (хранение), метаболизм и распределение в кровь или жёлчь.
Ещё одна важная функция печени - это биотрансформация ксено-
биотиков, различных «загрязнителей» (поллютантов), попадающих
в системное или портальное кровообращение, в том числе лекарст-
512
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
венных веществ и различных метаболитов. Как видно, печень реша-
ет множество физиологических задач, обеспечивая поддержание оп-
ределённого уровня метаболизма в организме человека и животных.
В ней перерабатываются пептиды и аминокислоты, углеводы, липи-
ды и витамины. Многие из них запасаются (депонируются в печени) и
используются для обеспечения пластического и энергетического об-
мена. В печени синтезируются практически все белки плазмы крови.
Поскольку в печень кровь поступает из двух основных источников -
через печёночную артерию (около 30 - 40% от общего кровотока в
печени) из системы большого круга кровообращения, и через пор-
тальную вену (более 60 - 70% от всего печёночного кровотока) из
основной части органов брюшной полости, и эта кровь смешивается
на уровне структурно-функциональной единицы печени - печёночно-
го ацинуса в его синусоидах, создаётся своеобразная «чудесная со-
судистая сеть» (rete mirabile). Через печень проходит около 25% от
минутного объема кровообращения - почти 1450 мл/мин. Он обеспе-
чивает 45 - 50% от всей доставки кислорода к печени. Одновремен-
но печень является первым и основным органам, воспринимающим
самые различные, в том числе и токсические патогенные воздейст-
вий, поэтому печень - один из наиболее часто повреждающихся под
действием разнообразных патогенов орган. Патогенными факторами
могут быть метаболические расстройства и системного и местного
кровообращения, токсические вещества или неопластические про-
цессы.
Печень, жёлчевыводящие пути и жёлчный пузырь у человека
располагаются в правом верхнем квадранте брюшной полости. Кро-
веносные, лимфатические сосуды печени и общий жёлчевыводящий
проток находятся в «воротах печени». Начальные ветви печеночной
артерии и вен общего желчевыводящего протока лежат вне печени,
а остальные их части ветвятся почти параллельно друг другу в её
пределах и образуют «портальные триады» или «портальные трак-
ты». Основное питание паренхимы печени обеспечивается хорошо
фенестрированными (от лат. fenestrum - окно), т.е. окончатыми, тер-
минальными веточками систем печёночной артерии и воротной ве-
ны. Кровь собирается из многочисленных центральных вен печеноч-
ных долек в короткие ветви печеночных вен и вливается в нижнюю
полою вену, проходящую через печень. Паренхима печени на 80%
состоит из печеночных клеток - гепатоцитов. Они вместе с сосуди-
стой системой, системами лимфооттока и оттока жёлчи формируют
структурно-функиональные единицы печени - печёночные дольки,
513
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
каждая из которых состоит из 4 - 6 печеночных ацинусов. Выделя-
ют 4 основные доли печени. Каждая доля печени состоит из 50 тысяч
-100 тысяч печеночных долек, располагающихся вокруг начальных
ветвей печеночной вены, которую называют «центральной веной».
Печеночная долька имеет квазигексагональную форму, диаметром
около 1-2 мм. Ацинус на поперечном срезе имеет почти треуголь-
ную форму. На уровне ацинуса и происходят все физиологические и
патофизиологические процессы, характеризующие многообразную
печеночную функцию и её патологию. В ацинусе располагаются тер-
минальные ветви печеночной артерии и воротной вены, образуя си
нусоиды. Паренхима ацинуса подразделяется на три функциональ-
ные зоны:
*	зона 1 - находится на периферии ацинуса и хорошо обеспечива-
ется кровоснабжением из системы воротной вены и печеночной
артерии;
*	зона 2 - промежуточная;
*	зона 3 - располагается вокруг центральной вены печеночного
ацинуса, граничит через зону 2 с зоной 1, но значительно хуже
снабжается оксигенированной кровью. Будучи на некотором от-
далении от притока оксигенированной артериальной крови, клетки
этой зоны 3 испытывают состояние как бы “запрограммированной
функциональной гипоксии”.
Зона 1 наиболее чувствительна к действию токсических ве-
ществ, прежде всего попадающих в нее с кровью из органов ЖКТ или
из большого круга кровообращения. Зона 3 ацинуса чаще всего
страдает в условиях тяжелой гипоксии, например, в результате ост-
рой сосудистой недостаточности (шока), кардиальной недостаточно-
сти. Как видно, подразделение печёночного ацинуса на три функ-
циональные зоны имеет вполне практическое значение, потому что
многие виды повреждения печени имеют «зональное» распределе-
ние. Паренхима печени построена в виде решётчатых, соприкасаю-
щихся (анастомозирующихся) между собой листков или печеночных
балок, состоящих из гепатоцитов. По своей структуре это напомина-
ет пчелиные соты. Те гепатоциты, которые примыкают к системе во-
ротной вены, образуют своеобразную «ограничительную пластинку».
Поэтому формируется, хотя и прерывистое, но явное окаймление
вокруг сосудистых ветвей, возникающих из портальной вены. Пече-
ночные балки, тяжи или шнуры, имеют радиальную ориентацию во-
круг центральной вены печеночной дольки. Все гепатоциты, основ-
ную массу которых составляют одноядерные (диплоидные) клетки,
514
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
имеют почти одинаковые размеры, но отличаются друг от друга ве-
личиной и количеством их клеточных ядер. Особенно четко эти раз-
личия видны в гепатоцитах молодых растущих организмов. В дву-
ядерных гепатоцитах может быть даже октаплоидный набор хромо-
сом. Между печеночными балками находятся синусоиды, в которых
смешивается артериальная и портальная венозная кровь и затем от-
текает в центральную вену печеночной дольки. Центральная вена
имеет многочисленные отверстия, в которые открываются синусои-
ды. Синусоиды относятся к особым «межклеточно-окончатым», хо-
рошо фенестрированным, несплошным капиллярам «синусоидного»
типа (кроме печени, такие капилляры имеются в селезёнке и в крас-
ном костном мозге). Таким образом, они являются специализирован-
ными капиллярами печеной паренхимы и выстланы изнутри эндоте-
лиальными клетками, относящимися к прерывистому типу (Majno,
1965), имеющими хорошо выраженное пористое строение. Поэтому
их ещё называют «береговыми клетками». Часть этих клеток пред-
ставляют резидентные макрофаги или клетки Купффера (в русскоя-
зычной литературе в порядке «экономии» их называют клетками
Купффера). Клетки Купффера способны захватывать и уничтожать
почти 100% всех микробов, попавших в портальную венозную кровь
из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также все частицы и пато-
гены, которые попадают в печень из печёночной артерии. Кроме того
клетки Купффера, выбухая в просвет синусоида , могут влиять его на
пропускную способность. Благодаря хорошей фенестрации и порис-
тости синусоидного эндотелия создаются условия для некоторой се-
парации крови и почти беспрепятственного омывания апикальных
частей гепатоцитов плазмой крови в так называемых пространствах
Диссё. Это позволяет гепатоцитам захватывать различными путями
(диффузией, облегчённой диффузией, рецептор-лигандным захва-
том, пиноцитотически и т.д.) большую часть веществ из плазмы кро-
ви и подвергать их соответствующей обработке и переработке. По-
этому лимфа, которая оттекает от печени, а печень образует от 30
до 50% всей лимфы человеческого организма, содержит практи-
чески одинаковое с плазмой крови количество белка. Пространство
Диссе заполнено не только плазмой крови. В нем имеются единич-
ные ретикулиновые и эластические волокна и располагаются пери-
циты (клетки Ружё) жировые клетки (адипоциты) и многочисленные
микроворсинки апикальной мембраны гепатоцитов. Пространство
Диссе занимает почти 90% всей длины синусоида и обеспечивает
практически непосредственный контакт плазмы крови с гепатоцита-
515
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
ми. Мембрана гепатоцитов имеет о1 о2, - р2-адренорецепторы. Их
активность изменяется не только под действием соответствующих
агонистов, но и от летучих анестетиков (эфир, фторотан и т.п.). Сис-
тема кровообращения печени относится к так называемой системе
низкого давления. Более 80%крови печень получает из портальной
системы под низким гидростатическим давлением. Остальная часть
крови доставляется в печень по печёночной артерии. Регуляция пе-
чёночного кровотока обеспечивается функцией местных и общих,
нейрогенных механизмов.
Активация симпатической нервной системы способна приво-
дить лишь к незначительному сужению сосудов системы печёной ар-
терии и портальной вены. Это наводит на мысль, что регуляция пе-
ченочного кровотока осуществляется преимущественно местными
механизмами. Предполагается, что на гладкомышечных клетках со-
судов печени либо нет, либо очень мало бета- или гамма-
адренорецепторов, воспринимающих влияние адреналина, норадре-
налина или изопротеренола, как, впрочем, и ацетилхолина. В основ-
ном регуляция печеночного кровотока состоит в том, что кровоток в
портальной вене регулируется параллельно изменениям минутного
объема кровообращения. Ауторегуляция ограничена только на уров-
не функции сосудов, происходящих из системы печеночной артерии.
В частности, её физиологическая задача - «приспособить» кровоток
к общим следствия снижения минутного объема кровообращения.
Ауторегуляция печеночного кровотока лучше поддерживается в ус-
ловиях анестезии изофлураном, чем, например, галотаном. Пор-
тальный венозный кровоток снижается при циррозах печени, при за-
стойной сердечной недостаточности или при увеличении централь-
ного венозного давления крови, либо при положительной лёгочной
вентиляции. Наиболее глубокое снижение объема печеночного кро-
вотока наблюдается в ходе хирургических операций на органах
брюшной полости в области околопеченочной зоны. Очевидно, по
причине механического нарушения кровотока после, например, на-
тяжения брыжейки кишок и т.п., а также из-за высвобождения вазо-
активных сосудосуживающих веществ (катехоламинов, эндотелина и
ДР-)-
Резервуарная функция печени может характеризоваться тем,
что в обычных условиях печень содержит около 500 мл крови. Это
составляет около 10% от всей массы циркулирующей крови у чело-
века. Депо крови в печени может увеличиться в два раза при увели-
чении кровяного давления в правом предсердии при застойной сер-
516
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
дечной недостаточности. В ходе выполнения тяжелой физической
работы или при выраженной острой кровопотере у человека печень
служит одним из основных источников доставки дополнительного
объема крови в системную циркуляцию. Кстати, у собак, как это было
установлено опытами знаменитых физиологов Баркрофта и В.В. Па-
рина динамическим резервуаром крови является селезёнка.
Итак, гепатоциты омываются плазмой крови поступившей в
пространство Диссе из печеночной артерии и из портальной вены.
Апикальная часть мембраны гепатоцитов имеет многочисленные
микроворсинки. Они создают значительное увеличение площади по-
верхности мембраны гепатоцита, соприкасающейся с плазмой крови,
и обеспечивают интенсивные транспортно-обменные процессы. В
определенных местах пространства Диссе (перисинусоидное про-
странство)располагаются другие клетки, названные жирзапасающи-
ми «клетками Ито» или «интерстициальными клетками Сузуки».
Здесь мы ещё раз вспомним о клетках Купффера, детальный обзор
сведений морфологии и происхождении этих клеток сделал в 1975
году японский исследователь Л. Вакэ на 10-м Международном кон-
грессе анатомов в Токио (см. Ю.Я. Родионов - Образование билиру-
бина и структурно-функциональные основы патогенеза желтухи. Ви-
тебск-1983, Библиотека ВГМУ).
В 1876 году фон Купффер описал звёздчатые клетки (Sternzel-
len) в печеночных дольках, применив метод импрегнации печёночной
ткани солями золота. Вначале посчитали, что эти периваскулярные
клетки накапливают жировые капли и являются «адипоцитами». Да-
лее, установили, что в цитоплазме этих клеток запасается витамин
А. Патогистологи, изучая феномен «ожирения» клеток Купффера, с
1950 года стали считать их «жирзапасающими» или «интерстици-
альными». С 1971 года благодаря новым комплексным методикам
удалось установить, что клетки Купффера являются действительно
макрофагами и, что имеются особые клетки Ито, которые запасают
витамин А, являются «адипоцитами» или «липоцитами». Клетки Ито
в определённых условиях могут активироваться под действием цито-
кинов и ростовых факторов, которые освобождаются активирован-
ными клетками Купффера, эндотелиоцитами, гепатоцитами и эпите-
лиальными клетками желчевыводящих путей (фактор некроза опу-
холи-альфа, интерлейкины, фактор роста фибробластов, эпидер-
мальный фактор роста и др.), а также многочисленными лейкоцита-
ми и тромбоцитами. Поэтому клетки Ито могут превращаться в кол-
лагенобразующие миофибробласты при воспалении печени и других
517
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
видах её патологии и участвовать в развитии фиброза (цирроза)
Между прилегающими друг к другу гепатоцитами находятся «жёлч
ные каналикулы (мельчайшие канальцы)» или межклеточные жёлч-
ные ходы. Их диаметр около 1 - 2 мкм. Они образуются благодаря
вдавлениям плазматических мембран соседних гепатоцитов, сопри-
касающихся друг с другом, и отграничены от сосудистого простран-
ства межклеточными «плотными контактами». В эти межклеточные
пространства жёлчных ходов выбухают многочисленные микровор
синки и образуется ветвистое «желчевыводящее дерево», имеющее
огромную площадь поверхности. Гепатоциты формируют компонен
ты жёлчи, транспортируют их в желчные ходы, а продвижение внут-
рипеченочной желчи обеспечивается осцилляторной функцией внут-
риклеточного актина и миозиновых волокон микрофиламентов, окру-
жающих эти ходы. Далее, желчные ходы объединяются в желчные
канальцы в области центральных отделов (центрилобулярные) пе-
ченочных долек и прогрессивно объединяясь, образуют «канальцы
Геринга» - терминальные окончания системы желчевыведения из
печеночных долек. Изнутри эти каналы выстланы кубовидным эпи-
телием. Затем желчь оттекает в междольковые протоки и далее она
попадает в левый или правый печёночные протоки. Ежедневно в
среднем гепатоциты образуют до 750 мл желчи (от 300 до 1200
мл/сутки), которая оттекает по печеночным протокам либо прямо в
дуоденум, либо попадает по пузырному протоку в желчный пузырь. В
желчном пузыре желчь подвергается специальной обработке и на-
зывается «пузырная жёлчь». Она содержит все компоненты желчи,
которые поступают в неё из гепатоцитов, а кроме того здесь она кон-
центрируется и обогащается некоторыми важными биохимическими
компонентами. Наиболее мощным стимулом опорожнения желчного
пузыря является попадание жира в дуоденум. Это приводит к выбро-
су холецистокинина из эпителия дуоденум и вызывает избиратель-
ное сокращение гладкомышечных клеток желчного пузыря при рас-
слаблении сфинктера Одди.
Основные виды патологии печени: 1) воспаление (гепатит),
2) дистрофические процессы (гепатозы): пигментная, жировая или
холестатическая дистрофия, когда накопление жёлчных кислот при-
водит к диффузному «пенистому» набуханию цитоплазмы гепатоци-
тов («пенистая дегенерация»), а липидная дистрофия гепатоцитов
завершается стеатозом - скоплением жировых капелек в цито-
плазме гепатоцитов; дегенеративные токсические или иммунные по-
вреждения гепатоцитов с их набуханием, отёком (баллонная дегене
518
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
рация гепатоцитов), фрагментация цитоплазмы и образование в ней
глыбок; 3) диффузное разрастание соединительной ткани - цирроз.
Первичные поражения печени: вирусный гепатит и гепато-
целлюлярная карцинома. Вторичные: застойная печень при за-
стойной недостаточности сердца; метастазы опухолей; алко-
гольное поражение; внепеченочная инфекция и травма печени.
Чаще всего патогенные события развиваются на уровне печеночной
дольки или ацинуса.
Классификация болезней печени:
Паренхиматозные (1 группа): гепатит (вирусный, токсиче-
ский, лекарственный), острый или хронический (персистирующий или
активный); цирроз ( алкогольный или Лаэннека; постнекротический;
поствирусный и криптогенный (невыясненной этиологии); билиарный
(холестатический); кардиальный или Пика (застойный); метаболиче-
ский, наследственный и приобретенный (лекарственный). Дистро-
фия печени: инфильтрация гликогеном (гликогенозы), липидами
(нейтральным жиром, холестерином, ганглиозидами, цереброзида-
ми); амилоидоз. Поликистоз печени, абсцесс печени (амебный, пио-
генный), гумма. Функциональные поражения печени с желтухой
(Icterus, Jaundice) при синдромах Жильбера, Криглера-Найяра, Дуби-
на-Джонсона, Ротора; при холестазе во время беременности.
Гепатобилиарные болезни (2 группа): внепеченочная (экст-
рагепатическая) закупорка желчевыводящих путей конкрементами
(камнями), глистами и опухолями; сужение желчевыводящих путей
при воспалении протоков, при опухолях или фибромускулярной ги-
перплазии стенок желче вы водящих протоков; холангиты.
Сосудистые поражения печени (3 группа) при хроническом
застое крови в ней из-за кардиальной недостаточности; при тромбо-
зе печеночных вен - синдром Бадда - Кьяри, и при тромбозе ворот-
ной вены.
Желтуха как проявление патологии печени - Icterus
Желтуха - желтое окрашивание склер глаз, видимых слизи-
стых оболочек и кожи в результате увеличенного содержания в кро-
ви билирубина - гипербилирубинемии. Содержание билирубина вы-
ше 2,0 мг/дл. У взрослого человека каждый час разрушается до 20
миллионов эритроцитов. Отсюда, у человека средней массой 70 кг в
сутки образуется около 6,0 граммов гемоглобина. Эритроциты, жи-
вущие около 120 дней, стареют, превращаются в микроциты, захва-
519
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
тываются клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) пече-
ни, селезёнки и костного мозга и подвергаются переработке. Осво-
бождающиеся из гемоглобина железо и глобин реутилизируются
(вновь используются), а свободная от железа порфириновая просте-
тическая часть гемоглобина подвергается превращению в различные
конечные продукты деградации. Происходит это в микросомальной
системе клеток РЭС при участии сложного энзима гемоксигеназы.
Наряду с этим, распадается и гем, входящий в состав миоглобина,
цитохромов Р450 и других гемопротеинов. На первом этапе гемокси-
геназа стереоспецифически окисляет молекулу гема. Разрывается
углерод в альфа-позиции пиррола протопорфирина и освобождают-
ся эквимолярные количества моноксида углерода (СО) и тетрапир-
рола зелёного цвета - биливердина. На втором этапе, энзим били-
вердинредуктаза восстанавливает биливердин в пигмент оранжево-
красного цвета - билирубин. Около 70 - 90% билирубина образуется
из гемоглобина при его освобождении из старых эритроцитов. Ос-
тальная его часть высвобождается из красного костного мозга при
состоянии «неэффективного эритропоэза», а также и из негемогло-
биновых гемопротеинов. Установлено, что из 1,0 грамма гемоглоби-
на высвобождается 35 мг билирубина. Ежедневно у взрослого чело-
века образуется около 250 - 350 мг билирубина. «Цветение синяка»
на коже является примером химического превращения гема в били-
рубин в том месте, где ткань травмирована. Билирубин, являясь ос-
новным жёлчным пигментом у некоторых животных и человека, кото-
рый подлежит удалению из организма, из клеток РЭС высвобожда-
ется в кровь, связывается с альбумином плазмы крови и доставляет-
ся в печень по печёночной артерии или через систему портальной
вены. Этот билирубин называется «непрямым» или неконъюгиро-
ванным с остатками глюкуроновой кислоты. По данным Оделла
(Odell, 1976), каждый моль альбумина связывает один моль билиру-
бина. При высоких концентрациях в крови неэстерифицированных
жирных кислот (НЭЖК) или гематина связь билирубина с альбуми-
ном становится непрочной. Органические водорастворимые анионы
(салицилаты, сульфаниламиды, бензоаты и др.) могут вытеснять би-
лирубин из молекулы альбумина, что способствует его проникнове-
нию в ткань и их окрашивание - желтуха. Попавший в печень непря-
мой билирубин (НБ) довольно легко проникает в гепатоцит благода-
ря прямой (пассивной) диффузии и «облегчённому транспорту». Ки-
нетические исследования показали, что билирубин попадает в гепа-
520
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
тоцит по механизму облегченного транспорта, хотя этот механизм
еще недостаточно изучен.
Перенос НБ в гепатоцит происходит достаточно быстро, по-
этому альбумин остается в плазме крови, а билирубин в гепатоците,
может попасть либо в липидную, либо в водную фазу цитозоля.
Здесь он связывается с одним из лигандинов, белков-носителей, от-
носящихся к семейству глутатион-Б-трансфераз. Водонераствори-
мый билирубин имеет высокоупорядоченную молекулярную структу-
ру. Часть его молекулы имеет внутренние водородные связи с кар-
боксильными группами пропионовой кислоты, а другая часть содер-
жит имино- и лактамовые группы. Эти группы блокируют доступ рас-
творителей к полярным карбоксильным группам пропионовой кисло-
ты. После конъюгации с остатками глюкуроновой кислоты карбок-
сильные группы билирубина эстерифицируются, внутренние водо-
родные связи разрываются и образуются моно- и диглюкуронидные
конъюгаты билирубина. Эти конъюгаты - хорошо растворимые в воде
комплексы, называются «прямым билирубином» (ПБ). Известно по
крайней мере два гепатоцитарных лигандина - лигандин-Х и лиган-
дин-Y. После связи с лигандинами НБ доставляется в ЭПР гепатоци-
та и под действием специфической “уридиндифосфат-
глюкуронилтрансферазы” (УДФ-глюкуронилтрансферазы) подверга-
ется реакции конъюгации.
УДФ-глюкуронилтрансфераза имеет различные изоформы и
относится к генному семейству, которое определяет отличия этих
трансфераз по степени аминокислотной гомологии их молекул. Те
УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТФазы), которые конъюгируют
билирубин и некоторые другие вещества с остатками глюкуроновой
кислоты, обозначены как UGT1-семейство. Их экспрессия обеспечи-
вается функцией единого генного комплекса, находящегося на хро-
мосоме 2, путём альтернативного сплайсинга. Этот генный комплекс
содержит множество субстрат-специфичных первых экзонов, кото-
рые маркируют как А1, А2, - А13. Каждый из этих экзонов имеет свой
промотер и каждый кодирует аминокислоты терминальной части
специфической изоформы УДФ-ГТФазы. Четыре общих для всех
УДФ-ГТФаз экзона (экзоны 2, 3, 4, 5) кодируют аминокислотную по-
следовательность карбокси-терминального конца соответствующей
изоформы УДФ-ГТФазы. Доказано, что различные первые экзоны ко-
дируют специфические субстрат-связывающие области каждой мо-
лекулы изоформы УДФ-ГТФазы. Пять общих экзонов кодируют про-
цесс гликозилирования, связь УДФ - глюкуроновая кислота, транс-
521
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
мембранную последовательность энзима и домены «остановки (пе-
реноса») (стоп-домены). Первый экзон А1 и четыре общих экзона (2 -
5) названы геном UGT1A1. Этот ген кодирует образование физиоло-
гически важнейшего энзима “билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфе-
разы” (UGT1A1). Мутация только одного А1 экзона изменяет только
эту одну изоформу энзима. Однако, если мутация затрагивает экзо-
ны 2 - 5, то будут изменяться все изоформы УДФ-ГТФаз, кодируе-
мых UGTI-генным комплексом. После образования моно- и диглюку-
ронида билирубина он становится хорошо водорастворимым и на-
зван “прямым билирубином” (ПБ).
В жёлчи содержится менее 5% неконъюгированного билируби-
на, около 7% моноглюкуронида и 90% диглюкуронида билирубина.
При интенсивном гемолизе эритроцитов или при ослаблении про-
цессов внутригепатоцитарной конъюгации билирубина содержание
моноглюкуронида билирубина в жёлчи увеличивается. Экскреция
конъюгатов билирубина из гепатоцита в жёлчные каналикулы проис-
ходит с затратой энергии АТФ. Этот АТФ-зависимый транспортный
процесс обеспечивается функцией специального белка, входящего в
состав мембраны межгепатоцитарных жёлчных каналикулов, кото-
рый получил название “протеин 2, ассоциированный с резистентно-
стью ко множеству лекарственных препаратов” (МРП2), (“multidrug
resistance-associated protein 2 (MRP2)”). МРП2 относится к семейству
МРП-гена, продукты транскрипции которого обеспечивают выкачива-
ние из гепатоцита различных конъюгатов лекарственных веществ и
метаболически неизмененных противораковых препаратов. Более
того, семейство МРП-гена входит в суперсемейство генов (АВС-
суперсемейство), продукты которых связывают АТФ. Кстати, у крыс
линии Гунна имеются мутации в гомологии МРП2 и развивается
"конъюгированная гипербилирубинемия”, рассматривающаяся как
модель синдрома Дубина-Джонсона у человека, тем более, что со-
всем недавно было установлено, что синдром Дубина-Джонсона
действительно возникает из-за мутаций в МРП2.
После экскреции ПБ в жёлчь конъюгированный билирубин по-
падает в дуоденум и здесь восстанавливается до мезобилиногена
(уробилиногена) под влиянием дегидрогеназ кишечной микрофлоры.
Мезобилиноген может частично всасываться и снова попадает в пе-
чень в результате функционирования «системы энтерогепатической
или гепатоинстинальной циркуляции». Он снова попадает в гепато-
цит и высвобождается в жёлчь и далее попадает в тонкий кишечник.
По мере продвижения по кишечнику мезобилиноген восстанавлива-
;22
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
ется до стеркобилиногена, частично превращается в стеркобилин,
давая окраску каловым массам, а частично всасывается на уровне
«геморроидального сплетения», попадает в системное кровообра-
щение и выделяется с мочой. Этот стеркобилиноген, названный
«уробилиногеном» участвует в окрашивании мочи в соломенно-
жёлтый цвет - урохром. Обычно с мочой выделяется не более 4
мг/дл. При интенсивном гемолизе эритроцитов содержание уробили-
ногена увеличивается. Его содержание может также возрастать при
патологии печени, когда захват мезобилиногена гепатоцитами нару-
шен. В условиях холестаза, при закупорке жёлчевыводящих путей
или после применения антибиотиков широко спектра действия, кото-
рые подавляют микробную флору кишечника, содержание мезоби-
линогена (уробилиногена) в моче заметно снижается. Неконъюгиро-
ванный билирубин, несмотря даже на его увеличенное содержание в
крови, в мочу не попадает, потому что он очень прочно связан с мо-
лекулой альбумин^^
В норме содержание непрямого билирубина (по Ван-ден-Бергу)
в плазме крови от 0,3 до 2,0 мг/дл или 5-15 мм/л. Если его содержа-
ние возрастает до 20 мг/дл и выше, то появляется желтуха - icterus.
Желтуха начинается с окрашивания склер глаз, поскольку склеры
богаты эластином, имеющим высокую аффинность к билирубину.
Внешне сходное с желтухой окрашивание при гиперкаротинемии не
затрагивает склер глаз, но интенсивно окрашивает ладони.
Различают гемолитическую, паренхиматозную, механическую
желтуху и желтуху вследствие недостаточного соединения или
конъюгации непрямого билирубина с остатками глюкуроновой кисло-
ты. Прямой (конъюгированный) билирубин водорастворим, легко
проникает во внесосудистое пространство и выводится с мочой.
Желтуха при этом возникает из-за генетического дефекта или дефи-
цита глюкуронилтрансферазы гепатоцитов, либо из-за приобретен-
ной недостаточности активности этого энзима.
По особенностям гипербилирубинемии желтуха подразделя-
ется на две основные группы.
Первая - гипербилирубинемия, обусловленная преимуще-
ственным увеличением содержания в крови непрямого били-
рубина.
Наблюдается при массивном гемолизе эритроцитов, внутрисо-
судистом или внутриклеточном. Ускоряется кругооборот билирубина
в крови, нарушается клиренс крови от билирубина из-за нарушения
его захвата гепатоцитами.
523
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
Гипербилирубинемия возникает из-за гемолиза эритроцитов.
При преимущественном внутрисосудистом гемолизе в крови исчеза-
ет гаптоглобин и гемопексин, увеличивается содержание метгемаль-
бумина. В моче появляется гемоглобин и его метаболиты, такие как
уробилиноген. Моча и кал гиперхромированы из-за большого коли-
чества стеркобилиногена, окисляющегося в стеркобилин (уробилин).
Содержание в крови непрямого билирубина возрастает до 3,0-5,0
мг/дл.
Вторая причина - это массивный распад эритроцитов в тканях
при геморрагических инфарктах (например, в легких), при гематомах,
венозной гиперемии или кровоизлиянии в различные полости - плев-
ры, брюшины.
Третья причина - гемолитическая желтуха новорожденных из-
за резус-конфликта. При гипербилирубинемии свыше 20 мг/дл не-
прямой билирубин может проникать через сосудистые стенки в об-
ласти циркумвентрикулярных органов диэнцефалона. Он отклады-
вается в нейронах базальных ядер мозга - керниктерус (kernicterus).
Появляются неврологические расстройства: приступы судорог, на-
рушения координации движений, вегетативные расстройства. В жел-
чевыводящих путях образуются “пигментные камни”.
Увеличенное содержание непрямого билирубина также на-
блюдается при пищевом голодании, сепсисе и под действием неко-
торых лекарственных препаратов. Например, флаваспидовая ки-
слота, которая применяется для лечения инвазии ленточными гли-
стами может конкурентно связываться с белком-переносчиком били-
рубина лигандином. За связь с лигандином могут конкурировать ан-
тибиотики, подобно новобиоцину; красители, применяемые для хо-
лецистографии.
Нарушение конъюгации билирубина может наблюдаться при
желтухе новорожденных из-за медленного созревания глюкуронил-
трансферазы. Ее активность формируется на 2 неделе после рожде-
ния. Содержание непрямого билирубина при этом не более 5 мг/дл
крови. Активность глюкуронилтрансферазы могут подавлять лекар-
ственные вещества: левомицетин (хлорамфеникол), стероидные
гормоны (прегнандиол). Она может падать при сепсисе, гипотирои-
дизме, гепатите и циррозе печени.
Наследственный дефицит глуюкуронилтрансферазы наблюда-
ется при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра, j
Синдром Жильбера - это умеренный дефицит глюкуронил-
трансферазы. Непрямого билирубина в крови не более 6 мг/дл. Фе-
524
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
нобарбитал (люминал) активирует глюкуронилтрансферазу и норма-
лизует процесс конъюгации непрямого билирубина.
Синдром Криглера-Найяра II типа - это аутосомно-
доминантное наследование частичного дефицита глюкуронилтранс-
феразы. Содержание непрямого билирубина 6 - 20 мг/дл крови. Мо-
жет появляться “керниктерус”. Фенобарбитал может нормализовать
обмен билирубина.
Синдром Криглера-Найяра I типа - тяжелый дефицит глюку-
ронилтрансферазы, наследуемый аутосомно-рецессивно. В крови
непрямого билирубина более 20 - 45 мг/дл. Появляется керниктерус
с тяжелыми неврологическими расстройствами. Больные погибают в
течение первого года после рождения. Этот синдром описан у крыс
линии Гунна.
Вторая - гипербилирубинемия, вызванная комбинацией
неконъюгированного и конъюгированного билирубина.
Если прямой билирубин попадает в кровь, он попадает и в мо-
чу - билирубинурия, являясь водорастворимым соединением. На-
блюдается при синдромах Дубина-Джонсона и Ротора.
Синдром Дубина-Джонсона - аутосомно-рецессивное насле-
дование недостаточности секреции конъюгированного билирубина в
желчь. Нарушается также секреция конъюгированных эстрогенов и
некоторых красителей, например, сульфофталеина, сульфобром-
фталеина, которые применяются для оценки печеночного кровооб-
ращения и экскреторной функции печени. В печени откладывается
уникальный пигмент коричневого или черного цвета, подобного ме-
ланину. Он откладывается в зоне 3 печеночной дольки - центрило-
булярная зона. Этот пигмент содержит полимеры метаболитов ад-
реналина и норадреналина - “шоколадная печень”.
Синдром Ротора подобен синдрому Дубина, но без отложе-
ний в печени пигмента. При обоих синдромах содержание в крови
прямого и непрямого билирубина достигает 3-15 мг/дл. Появление
билирубина в моче позволило назвать эту желтуху “холурической”.
Гипербилирубинемия этого типа может сопровождаться нарушением
выделения желчи с кожным зудом и желтухой вследствие холемии. У
таких людей могут появляться приступы внезапного холестаза. Этот
синдром называют “семейный доброкачественный возвратный (пе-
ремежающийся) холестаз”. “Холестатическая” желтуха может возни-
кать во время беременности из-за повышенной чувствительности
печени к эстрогенам и прогестерону, которые способствуют холеста-
525
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
зу. Холестаз могут вызвать лекарственные вещества: пероральные
контрацептики, тестостерон. Такой холестаз появляется у людей со
скрытой печеночной недостаточностью, компенсированной, напри-
мер, при билиарном циррозе печени, при аллергическом или токси-
ческом поражении стероидными гормонами.
Холестаз может быть в послеоперационном периоде -
“послеоперационная желтуха” из-за гемолиза эритроцитов при опе-
рационной травме, из-за прямого поражения печени вследствие ги-
поксии, артериальной гипотензии и действия наркотических веществ
(галотана). Внутрипеченочный холестаз характерен для гепатитов и
циррозов печени. Внегепатический холестаз наблюдается при меха-
нической закупорке общего желчного протока камнем, гельминтами,
опухолью Фатерова сосочка или головки панкреас. Содержание пря-
мого и непрямого билирубина может превышать 35 мг/дл крови с хо-
лемией и билирубинурией.
Патогенез механической (холестатической) желтухи.
Препятствие оттоку желчи вызывает ее застой. Гидростатиче-
ское давление в желчных ходах увеличивается более 250 - 300 мм
Н2О. Желчные капилляры расширяются и разрываются. Желчь по-
падает прямо в лимфу или кровь - холемия. В кровь попадают и
желчные кислоты - холемия. Они вызывают вазодилатацию, снижа-
ют артериальное давление, вызывают брадикардию (уменьшают
образование импульсов в синусовом узле, уменьшают скорость их
проведения и усиливают тонус вагуса). Желчные кислоты токсически
действуют на ЦНС: общая психическая слабость - астения; раздра-
жительность, затем депрессия, сонливость днем и бессонница но-
чью, головная боль. Желчные кислоты раздражают рецепторы кожи -
зуд; нарушают нервно-мышечную проводимость; способствуют ли-
зису эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов; понижают свертывае-
мость крови; повышают проницаемосгь сосудистых и клеточных
мембран; вызывают воспаление с некрозом паренхимы печени, с пе-
ритонитом или панкреатитом. Желчь не попадает в дуоденум. По-
этому кал будет депигментирован, цвета белой глины - ахолия. На-
рушается кишечное пищеварение и всасывание жирорастворимых
витаминов. Не активируется липаза и не эмульгируются жиры в ки-
шечнике. Ухудшается переваривание белков и углеводов из-за сни-
жения активности трипсина и амилазы. Ослабляется тонус кишечни-
ка и перистальтика. Развивается запор (obstipatio). Запор сменяется
поносом из-за отсутствия бактерицидных свойств желчи и активации
бродильной микрофлоры. Появляется метеоризм (скопление газов)
526
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
и^зтеатощея^жирный понос). В известной мере эти явления харак-
терны и для паренхиматозной желтухи из-за, например, воспаления
печени. Если воспаление протекает с преобладанием альтератив-
ных процессов, то возникает холемия.
Функциональная недостаточность печени
Характеризуется гипогликемией (гепатогенная гипогликемия),
жировой инфильтрацией печени и амилоидозом. Содержание глико-
гена в печени падает. Жировая инфильтрация печени является
следствием нарушения секреции липидов. Они накапливаются в ге-
патоцитах.
Причины: 1) избыточное поступление свободных жирных ки-
слот (СЖК) из депо (например, при пищевом голодании идет моби-
лизация жировых депо, образуются СЖК в избытке, они поступают в
печень, эстерифицируются в триглицериды или превращаются в ми-
тоходриях в кетоновые тела. Кортикостероиды могут мобилизовать
жировые депо); 2) усиленный синтез жирных кислот из ацетата и
сниженное окисление жирных кислот; 3) усиленная эстерификация
жирных кислот в триглицериды из-за увеличенного образования а-
глицерофосфата, углеводный скелет которого участвует в синтезе -
эстерификации жирных кислот; 4) усиленный синтез апопротеина,
необходимого для превращения триглицеридов в липопротеины и их
экскреции. Наблюдается при отравлении СС14, фосфором, или при
белковом голодании; 5) нарушение секреции липопротеинов пече-
нью после введения некоторых лекарственных веществ, например,
оротовой кислоты.
Жировую инфильтрацию печени вызывает сильный гепатоток-
син - алкоголь. Он повреждает митоходрии гепатоцитов и микросо-
мы, усиливает синтез СЖК, уменьшает утилизацию триглицеридов и
окисление липидов, блокирует экскрецию липопротеинов и усилива-
ет липолиз с увеличением доставки СЖК в печень из жировых депо.
Жировая инфильтрация печени описана при белковом голодании,
сахарном диабете, ожирении, беременности и под действием самых
различных гепатотоксинов вплоть до синдрома острой желтой дис-
трофии печени.
Амилоидоз печени - это следствие отложения в печени вне ге-
патоцитов (внеклеточно) фибриллярного белкового комплекса в от-
вет на хроническое воспаление или опухолевый процесс. Различают
первичный и вторичный амилоидоз печени. Собственно амилоид со-
стоит из фибриллярных белков: 90% - это легкие цепи амилоида как
527
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
производные легких цепей иммуноглобулинов; 10% - это уникальный
неиммунный белок, синтезируемый в печени и относящийся к оц-
гликопротеином сыворотки крови. Второй компонент амилоида - это
плазменный компонент или “пятиугольная единица”, подобная С-
реактивному белку. Он не относится к острофазным белкам. Связы-
вается с фибриллами амилоида через ионы кальция.
Тяжелая печеночная недостаточность - это медленно прогрес-
сирующее или острое нарушение основных функций печени, вы-
званное действием токсических, микробных или сосудистых факто-
ров, вызывающих некроз гепатоцитов.
Этиологически выделяют три группы факторов: 1) ультраструк-
турные нарушения гепатоцитов без явлений некроза паренхимы пе-
чени - синдром Рейе, острая жировая дистрофия печени при бере-
менности, острое отравление печени тетрациклином; 2) хронический
прогрессирующий вирусный гепатит, цирроз печени и болезнь Виль-
сона; 3) массивный острый или фульминантный некроз печени при
вирусном поражении, действии лекарственных веществ или токсинов
(галотан, ацетаминофен, антидепрессанты, промышленные яды -
CCI4 l фосфор; отравление ядом грибов, например, вида Аманита -
бледная поганка). Способствуют возникновению тяжелой печеночной
недостаточности кровотечение в желудочно-кишечный тракт, острые
инфекции, расстройства электролитного облака, тяжелые формы
стресса при хирургических операциях, шоке, кардиальной недоста-
точности.
Основные признаки печеночной недостаточности: 1.
Желтуха с появлением прямого билирубина в крови. 2. Гипоальбу-
минемия. 3. Коагулопатия (подавлен синтез II, V, VII, IX, и X факто-
ров, нарушено всасывание витамина К). 4. ДВС - синдром из-за ак-
тивации XII фактора желчными кислотами и т.д. 5. Гипераммонийе-
мия. 6. “Печеночный запах” изо рта “foetor ex ore” (образование лету-
чих меркаптанов под действием бактерий на серусодержащий ме-
тионин). 7. Попадание в кровь цитозольных экзимов гепатоцитов
(лактатдегидрогеназы, аланил-аминотрансферазы, глутаматпируват-
трансаминазы, аспартат-аминотрансферазы; трансаминазы глута-
мат-оксалоацетата. Это наблюдается только при остром некрозе ге-
патоцитов). 8. Гинекомастия, атрофия яичек, эритема ладоней, пау-
тинные звездчатые гемангиомы кожи, обусловленные нарушением
метаболизма эстрогенов с гиперэстрогенизмом. 9. Гепаторенальный
синдром. 10. Гепатическая энцефалопатия или кома.
528
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
Синдром Рейе
Причина: вирус ветряной оспы или гриппа типа А и В. Болеют
дети не старше 15-16- летнего возраста. Синдромы: энцефалопатия,
жировая дистрофия печени, диффузные поражения митохондрий ге-
патоцитов с очаговым некрозом печени; тяжелая рвота с неврологи-
ческими симптомами и обезвоживанием организма; гипераммонийе-
мия, увеличение в крови свободных жирных кислот. Провоцирующие
факторы: салицилаты и, в частности, аспирин. Механизм токсическо-
го действия на печень неясен.
Гепаторенальный синдром
Это сопутствующее поражение почек при тяжелой патологии
печени (гепатит, цирроз) или после хирургических операций на
желчном пузыре и желчевыводящих путях. Необходимо не включать
в понятие «гепаторенальный синдром» те виды патологии, когда пе-
чень и почки поражаются одновременно, например, под действием
четыреххлористого углерода, некоторых микотоксинов или при ин-
токсикации солями меди при болезни Вильсона-Коновалова, либо в
случае прогрессирующего нарушения функций печени при сосуди-
стом коллапсе или шоке, когда вследствие острой ишемии почек мо-
жет развиваться острый тубулярный некроз и острая почечная не-
достаточность.
В 1863 году А. Флинт в Америке (A. Flint, 1863), и в 1877 году Т.
Фрерихс в Испании (Т. Frerichs, 1877) впервые описали нарушение
функции почек при циррозе печени с асцитом. Почти через 100 лет
после этого хирурги Ф. Хельвиг и К. Шульц (F. Helwig, С. Schultz,
1932) назвали термином «гепаторенальный синдром» состояние по-
слеоперационных осложнений у хирургических больных после опе-
раций на жёлчевыводящих путях. Международная ассоциация по ис-
следованию проблем асцита в 1996 году предложила под «гепаторе-
нальным синдромом» понимать состояние, возникающее у больных
с хронической патологией печени с портальной гипертензией и пече-
ночной недостаточностью, при которых нарушается почечная функ-
ция.
Патогенез: Пусковым фактором в развитии гепаторенального
синдрома, как предполагается, является вазоконстрикция кортикаль-
ных артериол с последующей ^пиемией корковоговещества почек.
Возможно, в почках усиливается образование ангиотензина II, но-
радреналина, нейропептида V, тромбоксана А2, эндотелина, снижа-
ется синтез простациклина и возрастает синтез простагландина F2a и
лейкотриенов. Подавляется не только синтез простациклина, но про-
529
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
стагландинов серии Е2 и монооксида азота, кининов депрессорного
действия (брадикинина). Активируется ренальная ренин-
ангиотензиновая система. Избыточное образование ангиотензина-2
усиливает эффекты вазоконстрикции. Причиной активации реналь-
ной ренин-ангиотензиновой системы является не только ишемия по-
чек, но и уменьшение объема циркулирующей крови. ОЦК падает из-
за утечки плазменных компонентов крови в асцитическую жидкости
на фоне портальной гипертензии. Образованию асцита способствует
также вторичный гиперальдостеронизм. Ишемию коркового вещест-
ва почек могут вызывать бактериальные эндотоксины. Их содержа-
ние возрастает из-за прогрессирующего расстройства детоксикаци-
онной способности почек.
Цепь патогенетических событий, происходящих при
развитии гепаторенального синдрома можно представить как.
цирроз печени —► портальная гипертензия —► вазодилатация арте-
риол" сосудов и увеличение емкости венозного русла в спланхниче-
ском бассейне —► уменьшение объема циркулирующей крови как из-
за портальной гипертензии и асцита, так и вследстъйё*~из5ь1точного
её депонирования в сосудах внутренних органов —► интенсивная
стимуляция симпатоадреналовой и других системных и локальных
вазоконстрикторных механизмов -^вазоконстрикция^юрковых арте-
риол почек —* ишемия почек расстройство почечных функций —►
гепаторенальный синдром.
Начальными признаками гепаторенального синдрома является
уменьшение объёма диуреза и резкое нарастание содержания в
крови креатинина и азота мочевины. Обычно концентрационная спо-
собность почек сохраняется. Особенно в случаях возникновения
фульминантных форм гепатита может внезапно развиться острая
почечная недостаточность. В случаях цирротических поражений пе-
чени, протекающих с асцитом, который трудно поддаётся терапии
диуретиками, длительное время может сохраняться умеренно выра-
женная почечная недостаточность с содержанием креатинина в сы-
воротке крови около 2-3 мг/дл.
Если печеночная недостаточность является обратимой,, то не-
смотря на возникший гепаторенальный синдром, почечная функция
постепенно восстанавливается.
Печеночная энцефалопатия
Тяжелое поражение печени сопровождается явлениями энце-
фалопатии и печеночной комы. При нарушении портального крово-
530
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
обращения активируется функция порто-кавальных анастомозов. По
этим анастомозам кровь, содержащая токсические вещества, всо-
савшиеся из кишечника, попадает в общее кровообращение, минуя
печень. Именно в нормальной печени эти вещества должны были
инактивироваться. Токсические вещества поражают астроциты моз-
га, вызывают его отек. Неспецифически нарушается электрическая
активность мозга, возникает ступор, теряется сознание, появляются
судороги. Может развиться кома.
Причины: 1. Накопление аммония - гипераммонийемия из-за
блокады мочевинообразования. Аммоний (аммиак) - это нейроток-
син. 2. Суммарное (кумулятивное) действие не только ионов аммо-
ния, но и жирных кислот, особенно с короткой цепью углеродных
атомов, меркаптанов на функцию нейронов и на механизм синапти-
ческой передачи импульсов. 3. Образование в мозгу “ложных” ней-
ромедиаторов: вместо достаточных количеств дофамина образуется
гамма- аминомасляная кислота или октофамин, которые вызывают
тормозные эффект. 4. Возможное накопление токсических амино-
кислот типа триптофана и его метаболитов (серотонина, тирамина,
триптамина), подавляющих функцию возбуждающих нейромедиато-
ров и активирующих образование тормозных медиаторов типа гам-
ма-аминомасляной кислоты.
Цирроз печени
Цирроз печени относится к одной из тяжелых форм патологии
печени. Его рассматривают как одна из 10 наиболее частых причин
гибели людей в развитых странах Европы. Наибольшее распростра-
нение получил алкогольный цирроз Лаэннека (60 - 70%). На втором
месте постнекротический цирроз печени вследствие вирусного гепа-
тита (10%). Третье место отводится билиарному (холестатическому)
циррозу печени (5 - 10%). Четвертое место занимает цирроз печени
вследствие «генетического гемохроматоза» (5%). На пятом месте -
цирроз печени криптогенной (скрытой) природы (10 - 15%.) Осталь-
ные причины цирроза относительно редкие: при хронической карди-
альной недостаточности с морфологическими признаками «мускат-
ной печени» - цирроз Пика (кардиальный цирроз); при болезни Виль-
сона-Коновалова или при дефиците альфа1-антитрипсина. Основ-
ную роль в развитии играет необратимое поражение паренхимы пе-
чени, которая замещается фиброзной тканью, с одновременной ак-
тивацией процессов регенерации. в печени. Последние носят фо-
кальный характер образования регенеративных узелков - «нодуляр-
531 z
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
ный процесс». Эти явления обусловлены некрозом гепатоцитов, раз-
рушением ретикулиновых волокон и коллапсом печеночных балок. В
зонах некроза разрастаются элементы соединительной ткани, сосу-
дистые каналы деформируются, образуя петлистые структуры. Ос-
тальные печеночные дольки подвергаются интенсивным регенера-
тивным реакциям. Как следствие этого - разрастание фиброзной
ткани. Фиброзная ткань формируется благодаря активации прежде
всего гепатоцитов и клеток Купффера, которые освобождают цито-
кины (в частности, трансформирующий фактор роста-бета, фактор
некроза опухоли-альфа, интерлейкины-1 - 6, фактор активации
тромбоцитов и др.), стимулирующие «липоциты» или «звёздчатые
клетки Ито». Нарушение образования и оттока жёлчи в кишечник
приводит ^расстройствам функции кишечника. Проницаемость ки-
шечного барьера нарушается и в портальные кровоток попадает
множество различных токсинов, стимулирующих в том числе и клет-
ки Ито. Одновременно активируются эндотелиальные клетки и осво-
бождают эндотелии, который также стимулирует клетки Ито. ^Клетки
Ито превращаются в миофибробласоподобные клетки и начинают
синтезировать коллагеновые волокна. «Миофибробласты», особен-
но под действием эндотелина, сокращаются и суживают просвет си-
нусоидных каналов. В печени накапливаются лимфоциты, моноциты,
нейтрофилы и тромбоциты, которые активируются и высвобождают
множество факторов, способных вызвать различные виды клеточной
альтерации. Остающиеся гепатоциты побуждаются к регенератив-
ным реакциям. Они пролиферируют и образуют сферические узелки
(нодулы) в пределах фиброзных септ (перегородок). Возникает яв-
ление «фиброзно-нодулярного перерождения печени». В здоровой
печени интерстициальные коллагеновые волокна, состоящие из кол-
лагена I и III типа концентрируются вокруг портальных сосудов и во-
круг центральной вены печеночных долек. Очень редко обнаружи-
ваются пучки коллагеновых волокон в пространстве Диссе. В норме
коллаген IY типа в виде тонких нежных прядей сопровождает или
оплетает гепатоциты, находясь в пространстве Диссе. Эти волокна
получили название «ретикулиновых». При циррозе образуются во-
локна из коллагена I и III типов. Они откладываются внутри печеноч-
ных долекиЪбразуютсептальные полоски различной ширины. Од-
новременно стимулируются процессы неангиогенеза. Кровеносные
сосуды пронизывают эти септальные полоски и соединяются ана-
стомозами с сосудистыми структурами портальной системы и пече-
ночной артерии По этим анастомозам кровь может шунтироваться
532
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
(идти в обход), что приводит к усугублению ишемического поражения
печеночной ткани. Коллагеновые отложения, заполняющие про-
странства Диссе, сопровождаются утратой фенестраций синусоид-
ных эндотелиоцитов. Синусоиды становятся просто похожими на
обычные капилляры непрерывного типа. Существенно нарушается
липопротеинов, альбуминов и факторов свертывания в кровь. Зарас-
тают билиарные каналы. Поэтому у людей с циррозом печени может
развиваться желтуха с явлениями печеночной недостаточности, во-
преки тому, что масса печени вполне соответствует массе печени
здорового человека. Как только снижается интенсивность портально-
го кровотока, начинаются метаболические расстройства. Одним из
следствий этих расстройств является накопление аденозина. Адено-
зин вызывает местное расширение терминальных артериол.
Портальная гипертензия - это явление увеличение кровяного
давления в системе воротной вены свыше 10-15 см водяного столба
(7-10 мм рт.ст.). Портальное давление может повышаться до 30 и
более см водяного столба.
Постгепатическая (постсинусоидная) портальная гипертен-
зия возникает при тяжелой недостаточности кровообращения по
правожелудочковому типу; а также при тромбозе печеночных вен -
синдром Бадда-Кьяри; при констриктивных перикардитах и при
тромбофлебите печеночных вен с их окклюзией.
Интрагепатическая портальная гипертензия наблюдается
при циррозах печени.
Прегепатическая портальная гипертензия развивается при
тромбозе воротной вень1, при спленомегалии и при образовании ар-
терио-венозного соустья (фистулы) на уровне анастомозов порто-
кавальной системы. При портальной гипертензии активируются пор-
то-кавальные анастомозы. Расширяются параумбиликальные вены и
вены передней брюшной стенки (симптом “Голова Медузы"). Вари-
козно расширяются вены пищевода и желудка. Появляется сплено-
мегалия и асцит. Наблюдаются эпизоды кровотечения из варикозных
вен пищевода или желудка, часто фатальные. Возникают симптомы
энцефалопатии, гепаторенального синдрома и асцита.
Патогенез асцита
Асцит - скопление жидкости в брюшной полости вследствие
транссудации плазмы крови. Брюшная полость очень восприимчива
к накоплению избыточного количества жидкости, потому что при лю-
бом увеличении гидростатического давления в синусоидах печеноч-
533
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
ных долек, превышающем 10 мм рт.ст., через поверхность печени в
брюшную полость начинается быстрая транссудация жидкости с
большим содержанием белка. Асцитическая жидкость богата белком
- содержит 80 - 90% белков плазмы крови. Повышение давления в
печеночных венах свыше 10 - 15 мм рт.ст. усиливает более чем в 20
раз по сравнению с нормой лимфооток. Через печень поэтому про-
потевает значительное количество жидкости - “вспотевшая печень”
В патогенезе асцита имеет значение и тот факт, что давление в ка-
пиллярах висцерального листка брюшины заметно выше, чем в дру-
гих капиллярах тела. Такое сравнительно высокое давление крови в
капиллярах висцерального листка брюшины вызвано высоким со-
противлением портальному кровотоку в пределах печени. Клиниче-
ски определяемый асцит появляется при скоплении в брюшной по-
лости не менее 500 мл жидкости. Асцитическая жидкость содержит
около 3 г/дл белка. В основном, это альбумин. Она содержит также
глюкозу, ионы натрия и калия. Поэтому многократное и частое уда-
ление асцитической жидкости приводит к тяжелым потерям белка и
электролитов.
Патогенез асцита очень сложен. Главные факторы его разви-
тия: увеличение образования печеночной лимфы и задержка воды и
натрия почками. Схематически это можно представить как цепи ре-
акций, запускаемых либо первичной задержкой натрия (“потоп"), ли-
бо уменьшением эффективного внутрисосудистого объема крови
(“слишком плохая герметичность сосуда” и “утечка” жидкости).
Теория “утечки” жидкости из сосудов в брюшную полость пред-
полагает, что вначале (первично) появляется несоответственно
большой выход (“утечка”) жидкости из сосудов брюшной полости из-
за портальной гипертензии. Это приводит к уменьшению объема
циркулирующей крови и к активации ренин-ангиотензиновой систе-
мы, ко вторичному гиперальдостеронизму и задержке натрия и воды
почками. Теория “потопа” предполагает, что первичное нарушение
состоит в первоначальной несоответственно интенсивной задержке
натрия и воды почками, несмотря на отсутствие уменьшения ОЦК.
Трансплантация печени
Это пока единственный и наиболее эффективный метод лече-
ния печеночной недостаточности. Метод очень трудоемок и весьма
дорого стоит.
Первая ортотопическая трансплантация печени человеку вы
полнена доктором Штарцлом с коллегами в 1963 году в клинике Ден-
534
РАЗДЕЛ 18: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
верского университета штата Колорадо, США. Пациент прожил всего
один месяц. В 1968 году доктор Кэлн в Кэмбридже (Англия) вместе с
бригадой хирургов удачно пересадил печень человеку. Однако до
80-х годов 20 века все трансплантации печени оказались недоста-
точно эффективными. Научно-техническая революция и успехи им-
мунологии в конце 20 века позволили вполне успешно выполнить
более 3000 пересадок печени, и уже в 1988 году в США было сдела-
но более 1200 пересадок печени, в том числе и у детей.
535
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Раздел
19
Патофизиология почек
Большая медико-социальная значимость заболеваний почек
обусловлена не только их частой встречаемостью (почти у 7 - 10%
от всей популяции взрослого населения), но также тем, что более
60% больных - это молодые и среднего возраста люди, не достиг-
шие даже 40 лет. Кроме того, многие заболевания почек протекают
длительно, плохо поддаются лечению и приводят к летальному ис-
ходу.
Все заболевания почек традиционно классифицируют, основы-
ваясь на том, какой из структурных элементов почек поврежден. При
этом выделяют: 1) болезни, поражающие клубочки почек; 2) болезни,
поражающие канальцы и интерстициальную ткань почек; и 3) болез-
ни сосудов почек.
Заболевания, характеризующиеся преимущественным пора-
жением клубочков почек, как правило, возникают вследствие дейст-
вия иммунных механизмов. Поражение интерстициальной ткани по-
чек часто обусловлено действием инфекционных и токсических фак-
торов. Однако структурно-функциональная взаимосвязь между раз-
личными частями почек приводит к тому, что первичное поврежде-
ние одного из структурных элементов почек вызывает в дальнейшем
повреждение другого структурного элемента. Например, выраженное
повреждение клубочков почек нарушает кровоток в перитубулярной
сосудистой системе и приводит к поступлению потенциально токси-
536
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
ческих веществ в почечные канальцы, что вызывает их повреждение.
С другой стороны, повреждение почечных канальцев может приво-
дить к атрофии клубочков почек из-за повышения в них гидростати-
ческого давления и повышения гидростатического давления в капсу-
ле Боумена, вызывающего сдавливание почечных клубочков.
По происхождению болезни почек подразделяют на наследст-
венные и приобретенные.
При поражении почек могут развиваться следующие клиниче-
ские синдромы:
*	мочевой синдром;
*	острый и хронический нефритический синдром;
*	нефротический синдром;
*	синдром острой почечной недостаточности;
*	синдром хронической почечной недостаточности;
*	синдром повреждения почечных канальцев (тубулопатии).
Врожденные аномалии почек
Почти 10% детей рождаются со значительными структурными
аномалиями почек и мочевыводящей системы. Эти аномалии могут
быть наследственными, однако чаще они обусловлены нарушением
развития почек у плода под действием самых различных повреж-
дающих факторов, например, вирусной инфекции, некоторых лекар-
ственных препаратов и химических веществ, попадающих в мате-
ринский организм во время беременности.
Наследственно обусловленные структурные аномалии почек
возникают вследствие повреждения особых генов, которые контро-
лируют развитие почек через механизмы регуляции транскрипции
тканевоспецифичных генов. Зачастую на этой генетической основе
могут возникать врожденные структурные аномалии почек:
*	Агенезия почек - отсутствие почек. Билатеральная агенезия
почек несовместима с жизнью и обычно сочетается с врожденны-
ми аномалиями других органов. Односторонняя агенезия почки
совместима с жизнью. Имеющаяся при этом одна почка увеличе-
на в размерах вследствие компенсаторной гипертрофии. У неко-
торых пациентов с односторонней агенезией почки развивается
прогрессирующий гломерулосклероз с последующей хронической
почечной недостаточностью.
*	Гипоплазия почек - недостаточное их развитие, при кото-
ром они не достигают своих нормальных размеров. Гипоплазия
почек может быть двухсторонней. В этом случае уже в детском
537
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
возрасте развивается почечная недостаточность. Однако чаще
гипоплазия почек является односторонней.
*	Эктопическая почка - расположение почек в необычном для
них месте, чаще всего ниже обычного места своего расположе-
ния. Иногда почки могут размещаться даже в полости малого та-
за. Вследствие аномального расположения почек может возни-
кать перегиб или перекручивание мочеточников с нарушением от-
тока мочи. Это предрасполагает к возникновению бактериальных
поражений почек.
*	Подковообразная почка - врожденная аномалия, характери-
зующаяся слиянием обеих почек, как правило, в области
нижнего полюса, реже в области верхнего полюса, при ко-
тором образуется подковообразная структура - подково-
образная почка. Этот тип патологии встречается с частотой при-
близительно 1 случай на 500 - 1000 новорожденных.
Образование кист в почках
Кистоз почек может быть наследственным и приобретенным, с
образованием единичных или множественных кист в почечной па-
ренхиме. В последнем случае говорят о поликистозе почек.
Аутосомно-доминантный тип поликистоза (поликистоз
почек у взрослых) встречается с частотой - 1 случай на 400 - 1000
новорожденных. Это наследственное заболевание характеризуется
образованием множества кист в обеих почках, вызывающих разру-
шение почечной паренхимы развитие почечной недостаточности.
Болезнь обусловлена мутациями трех генов: PKD1, PKD2,
PKD3 (Polycystic Kidney Disease). Ген PKD1 кодирует мембранный
протеин - полицистин 1, который вовлечен в механизмы взаимодей-
ствия клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом. Ген PKD2
кодирует полицистин 2, обладающий сходством с полицистином 1 и
с белками каналов для ионов кальция и натрия. Продукт (или про-
дукты) экспрессии гена PKD3, ответственного за появление относи-
тельно небольшого количества случаев аутосомно-доминантного ти-
па поликистоза почек, еще не охарактеризован.
Мутация генов PKD1, PKD2 и PKD3 приводит к образованию
аномальных полицистинов 1, 2 и 3. Это предрасполагает к развитию
аутосомно-доминантного типа поликистоза почек. Для возникновения
поликистоза почек необходима и вторая мутация гена в ДНК эпите-
лиальных клеток почечных канальцев, повреждающая какой-то еще
не идентифицированный ген. В результате таких двух последова-
тельных мутаций стимулируется пролиферация эпителиальных кле-
538
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
ток, происходит ремоделирование внеклеточного матрикса и повы-
шается секреторная активность эпителиальных клеток. В конечном
итоге образуются кисты, заполненные серозной жидкостью или кол-
лоидным веществом.
Кисты сдавливают почечную паренхиму, приводя к ее атрофии
и склерозу. Длительное время заболевание протекает бессимптом-
но, но после 40-летнего возраста часто развивается почечная недос-
таточность.
При аутосомно-доминантном типе поликистоза почек кисты об-
разуются также в печени, селезенке, поджелудочной железе и в лег-
ких.
Аутосомно-рецессивный тип (поликистоз почек у детей)
представляет собой редкое наследственное и врожденное заболе-
вание (1 случай на 16000 новорожденных), обнаруживаемое, как
правило, сразу после рождения ребенка. Мутация локализована в
хромосоме 6р21. Поврежденный ген и его продукт пока еще не уста-
новлены. Часть детей с аутосомно-рецессивным типом поликистоза
погибает сразу после рождения из-за развития почечной недоста-
точности. Около половины таких детей доживает до взрослого со-
стояния. Однако у них возникает фиброз печени, часто приводящий к
портальной гипертензии и к спленомегалии.
Патофизиологическая характеристика мочевого
синдрома
Протеинурия и нефротический синдром
В нормальных условиях с в сутки выделяется не более 150 мг
белка, при этом на долю альбумина приходится около 30 мг.
Большее количество белка выводится с мочой в дневное время, так
как в вертикальном положении тела и при ходьбе увеличивается
скорость клубочковой фильтрации. Потере белка с мочой препятст-
вует клубочковый фильтр и реабсорбция белков из мочи в прокси-
мальных почечных канальцах.
Клубочковый фильтр состоит из трех слоев. Первый_слой по-
чечного -фильтра— это-Фенестрированный эндотелий капилляров
почечных клубочков. Промежутки между эндотелиоцитами примерно
равны, и их ширина составляет около 70 нм. В этих промежутках за-
держиваются клетки крови, но легко проникают молекулы белка.
Базальная мембрана клубочков, состоящая из коллагена IV/ги-
па, фибронектина^итаминина и отрицательно заряженных протрогли-
539
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
канов гепарансульфата представляет собой второй слой фильтра.
Этот слой почечного фильтра задерживает крупные протеины с мо-
лекулярной массой более 100 Кда (килодальтонов).
-Третий слой почечного фильтра - щелевидная диафрагма, об-
разованная переплетающимися отростками подоцитов - ножками
подоцитов, которые.,находятсадча наружной поверхностй~базальной
мёмбраны7"Мембрана ножек подоцитоеГсо^	глико-
протеины и поэтому при физиологических значениях pH формирует
отрицательный заряд. Отрицательно заряженная поверхность щеле-
вой диафрагмы препятствует прохождению через неё анионных мак-
ромолекул, таких как альбумин. В целом нормально функционирую-
щий клубочковый фильтр максимально препятствует фильтрации
анионных протеинов, в меньшей степени он способен задерживать
нейтральные протеины и в ещё меньшей степени препятствует про-
хождению катионных протеинов.
В норме, кроме тех белков, которые фильтруются в клубочке, в
первичной моче содержатся ещё белки, секретируемые эпителием
канальцев (белок Тамма-Хорсфалл я, IgA и урокиназа), а также бел-
ки, попадающие в мочу из мочевого пузыря и мочеиспускательного
канала. Основным представителем белков, образующихся в моче-
вом тракте, является белок Тамма-Хорсфалля, известный также под
названием уромодулина. Этот белок секретируется эпителиальными
клетками восходяТцей части петли Генле, и входит в состав гиалино-
вых цилиндров. Он представляет собой крупный гликопротеин, спо-
собный связывать и инактивировать интерлейкин-1 и фактор некроза
опухоли.
Протеинурия - это увеличенное выделения белка с мо-
чой более 150 мг в сутки. Различают функционал^>ную и патологи-
ческую протеинурию. Функциональная протеинурия наблюдается у
здоровых людей под действием высокой температуры окружающей
среды, при охлаждении тела, острых заболеваниях внутренних орга-
нов. Функциональная протеинурия исчезает после устранения при-
чины, вызвавшей её. К функциональной протеинурии можно отнести
также ортостатическую протеинурию - увеличение выделения белка
с мочой у здоровых людей в течение дневного времени суток, т. е.
при продолжительном сохранении вертикального положения тела. В
ночное время суток (горизонтальное положение тела) выведение
белка с мочой не превышает норму.
Патологическая протеинурия - увеличенное выведение бел-
ка с мочой при различных заболеваниях и патологических процессах.
Существует несколько механизмов патологической протеинурии.
540
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Первый механизм - нарушение барьерных свойств клу-
бочкового фильтра вследствие (а) потери отрицательного элек-
трического заряда составными частями этого фильтра, прежде всего
мембран ножек подоцитов, (б) либо повреждения базальной мем-
браны почечного клубочка и щелевой диафрагмы, например, отло-
жившимися иммунными комплексами. Такая протеинурия иногда на-
зывается клубочковой.
Второй механизм - превышение способности эпителия
проксимальных отделов почечных канальцев реабсорбиро-
вать протеины, фильтрующиеся в большом количестве в
почечных клубочках. Эта протеинурия иногда называется перегру-
зочной (нагрузочной).
Третий механизм - снижение способности эпителия
проксимальных отделов почечных канальцев реабсорбиро-
вать белок из мочи вследствие повреждения или дисфункции
эпителиальных клеток. Такая протеинурия называется канальце-
вой и характеризуется увеличенным содержанием в моче низкомо-
лекулярных протеинов. Обычно протеинурия не превышает 1 - 2
граммов белка в сутки, притом, что содержание альбумина в моче
довольно низкое.
Очень редко протеинурия может возникать вследствие повы-
шенной секреции белков эпителиальными клетками почечных ка-
нальцев.
При потере отрицательного заряда мембран ножек подоцитов
увеличивается фильтрация отрицательно заряженных белков, в ча-
стности, альбумина (диаметр молекулы = 3,6 нм) и трансферрина
(диаметр молекулы - 4 нм), но практически не происходит фильтра-
ции IgG (диаметр молекулы - 5,5 нм). Такая избирательная фильтра-
ция отрицательно заряженного альбумина называется селектив-
ной протеинурией.
Повреждение базальной мембраны и щелевой диафрагмы им-
мунными комплексами, протеолитическими ферментами и активны-
ми формами кислорода приводит к образованию достаточно боль-
ших пор, через которые фильтруются не только альбумин и транс-
феррин, но и IgG. В результате возникает неселективная протеи-
нурия. Для определения того, к какому типу относится протеинурия,
рассчитывают отношение концентрации в моче альбумина к концен-
трации IgG. Отношение менее 0,1 указывает на селективную протеи-
нурию, а > 0,5 свидетельствует о неселективной протеинурии.
Перегрузочная протеинурия чаще всего наблюдается при опу-
холевых заболеваниях, клеточным субстратом которых являются
541
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
плазматические клетки (В-лимфоциты), образующие в больших ко-
личествах легкие цепи иммуноглобулинов. Они хорошо фильтруются
в почечных клубочках, но не могут полностью реабсорбироваться в
проксимальных отделах почечных канальцев. Легкие цепи иммуног
лобулинов, присутствующие в канальцевой моче в высоких концен-
трациях, откладываются в стенку почечных канальцев, утолщают их
базальную мембрану, нарушают концентрационную способность по-
чек и секрецию протонов и ионов калия эпителиальными клетками
канальцев. Отложение легких цепей иммуноглобулинов в почечных
клубочках увеличивает их проницаемость и приводит к гломерулоск
лерозу.
Нефротический синдром - клинический синдром, характери
зующийся (а) значительной альбуминурией - более 3 - 3,5 j/сутки и
сопутствующей гипоальбуминемией, (б) развитием отеков, и (в) ги-
перлипидемией.
Различают идиопатический или первичный, и вторичный неф-
ротический синдром. Наиболее частыми причинами первичного
нефротического синдрома являются: гломерулонефрит с минималь-
ными изменениями структуры почечных канальцев (липоидный неф-
роз, мембранозная нефропатия, фокально-сегментарный гломеру-
лосклероз).
Вторичный нефротический синдром развивается при систем-
ных заболеваниях (например, сахарный диабет, системная красная
волчанка, амилоидоз, системные васкулиты), при бактериальных и
вирусных инфекциях, при приеме некоторых лекарственных препа-
ратов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов
и рифампицина), при опухолях, при наследственных нарушениях об-
мена веществ и др.
Все этих заболевания вызывают структурные или физико-
химические изменения клубочкового фильтра, увеличивающие его
проницаемость для протеинов плазмы крови.
Изменения в организме при нефротическом синдроме
1	. Потеря белка с мочой приводит к гипопротеинемии и к раз-
витию отеков.
Механизм развития отеков при нефротическом синдроме мож-
но схематично представить следующим образом: потеря белка с мо-
чой —> гипопротеинемия —> уменьшение онкотического давления
плазмы крови —> повышение поступления жидкости из капилляров в
ткани —* снижение ОЦК —> уменьшение поступления крови к почкам
542
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
активация ренин-ангиотензиновой системы —+ повышенное обра-
зование ангиотензина II —* стимуляция образования и освобождения
альдостерона —* задержка в организме ионов натрия и эквимоляр-
ного количества воды —> повышение гидростатического давления
крови в капиллярах —> развитие отеков.
2	.Развивается гиперлипидемия с увеличением содержанием в
крови ЛПНП, ЛПОНП и ЛП(а).
Механизм гиперлипедемии является комплексным: (а) в печени
стимулируется синтез ЛПОНП вследствие уменьшения содержания в
плазме крови альбумина и снижения онкотического давления плаз-
мы крови; (б) в гепатоцитах увеличивается образование мевалоно-
вой^кислоты (3,5-диоксй-З-метилвалериановая кислота) - предшест-
венника синтеза холестерина; (в) в тканях уменьшается активность
липопротеинлипазы из-за повышенного содержания в плазме крови
свободных жирных кислот; (г) снижается активность лецитин-
холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), так как при гипоальбуминемии
в крови увеличивается содержание лизолецитина - ингибитора
ЛХАТ.
3	.Повышается чувствительность к инфекциям вследствие по-
тери с мочой иммуноглобулинов и компонентов системы комплемен-
та.
4	.Может возникать тромбоз глубоких вен нижних конечностей и
почечных вен, а также увеличивается вероятность развития тромбо-
эмболии легочных сосудов. Это обусловлено: (а) увеличением со-
держания в плазме крови V, VIII факторов свертывания крови и фиб-
риногена вследствие повышения их синтеза в печени из-за гипоаль-
буминемии; (б) уменьшением содержания в плазме крови антитром-
бина III вследствие его потери с мочой; (в) повышением чувстви-
тельности тромбоцитов к агрегации из-за гипоальбуминемии и ги-
перлипидемии.
5	.Изменяется транспорт лекарственных веществ в крови, их
действия и скорость выведения из организма, так как нарушается
связь лекарственных веществ с альбумином из-за гипоальбумин^-
мии.	ч
Гематурия
При обнаружении эритроцитов в моче говорят о гематурии.
Различают макрогематурию и микрогематурию. При макрогематурии
моча имеет цвет «мясных помоев» вследствие содержания в ней
большого количества эритроцитов. О микрогематурии говорят тогда,
когда при микроскопии осадка мочи обнаруживается более 3 эритро-
543
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
цитов в поле зрения. В норме при микроскопии мочи обнаруживается
не более 1 -2 эритроцитов в поле зрения.
Различают также почечную гематурию и гематурию из-за кро-
вотечения в различных отделах мочевыводящих путей. Почечная
гематурия возникает при воспалительных поражениях почечных клу-
бочков, интерстициальной ткани и сосудов почек; при механическом
повреждении почечной ткани, при опухолях почек, при повышении
давления в почечных венах. Гематурия, вызванная кровотечением в
различных отделах мочевыводящих путей возникает при поврежде-
нии мочеточников, при заболеваниях мочевого пузыря, уретры и
предстательной железы, а также при их механическом повреждении.
Для «клубочковой» гематурии характерно появление в моче
эритроцитов разных размеров и измененной формы, например, с от-
ростками. При гематурии неклубочкового происхождения эритроциты
мочи не содержат отростков и имеют практически одинаковые раз-
меры. Необходимо помнить, что эритроциты могут гемолизироваться
в моче при ее плотности ниже 1,006.
Лейкоцитурия
Увеличение числа лейкоцитов в моче (более 5 в поле зрения
микроскопа или более 4000 в 1 мл) называют лейкоцитурией. Общий
анализ мочи используется только для ориентировочной оценки лей-
коцитурии. Для точной оценки лейкоцитурии используют количест-
венные стандартизованные методы. При применении метода Нечи-
поренко количество лейкоцитов определяется в стандартном объеме
- в 1 мл. мочи (в норме лейкоцитов не должно быть более 4000). По
методу Каковского-Аддиса определяют количество эритроцитов в су-
точной моче (в норме не более 2 млн. в сутки). Наличие большого
количества лейкоцитов в моче в виде примеси гноя (помутнение мо-
чи с наличием в ней хлопьев и комочков) носит название пиур ии.
Обычно лейкоцитурия возникает при инфекционных воспали-
тельных поражениях почек (пиелонефрит и туберкулез почек) и мо-
чевыводящих путей (уретрит, цистит, простатит). Однако лейкоциту-
рия возникает также при неинфекционных воспалительных пораже-
ниях почек (например, при системной красной волчанке, диабетиче-
ском гломерулосклерозе, реакции отторжения почечного трансплан-
тата, аллергическом поражении почек). Преобладание лимфоцитов в
моче может свидетельствовать об иммунном поражении почек, пре-
обладание нейтрофилов - о пиелонефрите, а преобладание эози-
нофилов - об аллергическом поражении почек.
544
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Цилиндрурия
При появлении в осадке мочи цилиндров говорят о цилиндру-
рии. Цилиндры образуются вследствие преципитации._прртеинов_в
просвете почечных канальцев. Белковую основу цилиндров состав-
ляет протеин Тамма-Хорсфалла. Различают чисто белковые (гиали-
новые и восковидные) и клеточные цилиндры (зернистые).
Гиалиновые цилиндры имеют гомогенную, нежную структуру.
Они обнаруживаются в моче, как при функциональной, так и при па-
тологической протеинурии. В норме они выявляются (не более 100
штук в 1 мл мочи) при физической нагрузке и дегидратации. Воско-
видные цилиндры имеют четко очерченные контуры и состоят из
плотно упакованного белка. Эти цилиндры обнаруживаются в моче
при нефротическом синдроме. Клеточные цилиндры состоят из бел-
ковой основы и налипших эритроцитов, эпителиоцитов или лейкоци-
тов. Поэтому выделяют эритроцитарные, эпителиальные и лейкоци-
тарные цилиндры. Эпителиальные цилиндры в моче здоровых лю-
дей не обнаруживаются. Их появление в моче - признак тяжелых де-
генеративных изменений в почечных канальцах. Если отмечается
деструкция клеточных элементов, входящих в состав клеточных ци-
линдров, то говорят о зернистых цилиндрах. Зернистые и восковид-
ные цилиндры обнаруживаются в моче при органическом поражении
почечной паренхимы.
Изменение количества выделяемой в сутки мочи, отно-
сительной плотности мочи и ритма диуреза
В норме за сутки человек выделяет 700 - 2000 мл мочи, а ко-
личество мочеиспусканий составляет 4-6 раз.
Полиурия - выделение более 2500 мл (более 3000 мл по
Brenner’y) мочи в сутки. Полиурия, характеризующаяся сниженной
осмолярностью мочи (менее 250 миллиосмоль/л) наблюдается при
повышенном потреблении воды, при сниженной секреции вазопрес-
сина и при уменьшении ответа почечных канальцев на вазопрессин
(гиперкальциемия, гипокалиемия, влияние солей лития, например,
входящего в состав некоторых лекарственных препаратов). Сниже-
ние осмолярности мочи обусловлено уменьшением реабсорции во-
ды в почечных канальцах. Полиурия, характеризующаяся повышен-
ной осмолярностью мочи (более 300 мосмоль/л), наблюдается при
сахарном диабете; при введении осмотического диуретика маннито-
ла; при потреблении пищи, содержащей большое количество белка
(это приводит к образованию больших количеств мочевины), и при
повреждении (дисфункции) эпителиальных клеток почечных каналь-
545
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
цев. Во всех этих случаях снижается реабсорбция ионов натрия и
воды в почечных канальцах.
Олигурия - выделение взрослыми людьми в сутки менее
500 мл мочи или выделение маленькими детьми менее 24 мл
мочи/кг массы тела/сутки. Обычно олигурия является следстви
ем снижения^объема клубочковой фильтрации, но она может возни
кать и при увеличении канальцевой реабсорбции воды (например,
при избыточной секреции вазопрессина).
Анурия - выделение взрослыми людьми в сутки менее
100 мл мочи. Как правило, анурия возникает вследствие резкого
уменьшения скорости клубочковой фильтрации при острой почечной
недостаточности, при хронической почечной недостаточности (в
терминальной стадии ХПН) и при некрозе коркового вещества почек
Анурия может развиваться также при нарушении оттока мочи по мо
чевыводящим путям с явлениями застоя мочи в почках - гидронеф
роза, например, при аденоме простаты.
В норме колебания относительной плотности мочи в течение
суток составляют 1,005 - 1,025. Для оценки концентрационной спо-
собности почек в клинической практике применяется «проба Зимниц-
кого». Мочу собирают каждые три часа в течение суток и определяют
ее количество, относительную плотность и количество хлорида на
трия. Разница между наиболее высокой и наименее низкой относи-
тельной плотностью мочи должна быть не меньше 0,007. Изменение
концентрационной способности почек проявляется в виде гипостену-
рии, изостенурии и гиперстенурии. Гипостенурия - снижение отно-
сительной плотности мочи (проба Зимницкого) ниже 1,018. Изосте-
нурия - ограничение относительной плотности мочи в пределах
1,008 - 1,010 (проба Зимницкого), когда относительная плотность
мочи равна относительной плотности безбелкового фильтрата плаз-
мы крови. Гиперстенурия - увеличение относительной плотности
мочи выше 1,029. Она возникает при повышении реабсорбции воды
в почечных канальцах.
Изменение ритма мочеиспускания проявляется в виде никту-
рии, поллакиурии и олакизурии. Никтурия - превалирование ночно-
го диуреза над дневным, что наблюдается при хронической почечной
недостаточности, при аденоме простаты и при воспалительном по-
ражении мочевого пузыря и уретры. Поллакиурия - частое мочеис-
пускание, обычно возникающее при воспалительном поражении мо
чевыводящих путей. Олакизурия - редкое мочеиспускание, наблю-
дающееся при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и
увеличении канальцевой реабсорбции.
546
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Острая почечная недостаточность (ОПН) - клинический
синдром, характеризующийся быстрым (от нескольких часов
до нескольких недель) уменьшением скорости клубочковой
фильтрации и задержкой в организме продуктов азотистого
обмена, таких как мочевина и креатинин.
В большинстве случаев ОПН является обратимой, т.е. функция
почек может восстанавливаться.
Выделяют три формы ОПН:
1.	Преренальная ОПН возникает почти в 55 - 60% от всех
случаев ОПН при резком уменьшении скорости клубочковой фильт-
рации, но без повреждения почечной паренхимы.
2.	Ренальная ОПН (составляет около 35 - 40% от всех случаев
ОПН), возникающая при поражении почечной паренхимы. В боль-
шинстве случаев ренальная ОПН вызвана ишемией и нефротокси-
нами. Она характеризуется острым некрозом почечных канальцев.
Поэтому термин «острый некроз канальцев» используется для обо-
значения в клинической практике ишемической или нефротоксиче-
ской ОПН.
3.	Постренальная ОПН (составляет около 5% от всех случаев
ОПН), возникающая вследствие острой закупорки мочевыводящих
путей с нарушением оттока мочи.
Преренальная острая почечная недостаточность может возни-
кать при:
*	гиповолемии (кровопотеря, тяжелая неукротимая рвота, профуз-
ная диаррея, ожоги, введение больших доз диуретиков);
*	снижении МОК (поражение миокарда и клапанного аппарата
сердца, аритмии, тампонада сердца, эмболия легочной артерии и
системы легочных артериальных сосудов);
*	снижении общего периферического сосудистого сопротивления, -
сопровождающемся падением АД (сепсис, большие дозы лекарЛ
ственных препаратов - их передозировка при лечении артери-
альной гипертензии, анестезии, анафилаксии);
*	повышении почечного сосудистого сопротивления (например,
вследствие гиперкальциемия).
В условиях уменьшения притока крови к почкам включаются
компенсаторные механизмы, препятствующие снижению скорости
клубочковой фильтрации. К таким компенсаторным механизмам от-
547
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
носятся: (1) ауторегуляция почечного кровотока (снижение миогенно
го тонуса афферентных артериол); (2) увеличение синтеза простаг-
ландинов (ПГФ2а и ПГИ2), снижающих тонус афферентных артериол,
и (3) увеличение образования ангиотензина II, повышающего тонус
эфферентных артериол. Однако при значительном уменьшении при-
тока крови к почкам, компенсаторные механизмы оказываются не-
достаточными для поддержания адекватной скорости клубочковой
фильтрации, и она падает. В результате возникает преренальная
острая почечная недостаточность. Вероятность её развития повы-
шается у пожилых людей, больных сахарным диабетом, при артери-
альной гипертензией, а также при приеме нестероидных противовос-
палительных лекарственных препаратов и ингибиторов ангиотензин-
превращающего фермента. Во всех этих случаях снижается эффек-
тивность действия компенсаторных механизмов, препятствующих
уменьшению скорости клубочковой фильтрации.
Ингибиторы циклооксигеназы уменьшают образование ПГФ2а и
ПГИ2, повышая тонус афферентных артериол. Ингибиторы анигио-
тензин-превращающего фермента снижают тонус эфферентных ар-
териол, так как уменьшают образование ангиотензина II. Особенно
опасно назначать ингибиторы анигиотензин-превращающего фер-
мента больным со стенозом почечных артерий. У таких людей под-
держание нормальной скорости клубочковой фильтрации обеспечи-
вается благодаря вазоконстрикции эфферентных артериол.
Напомним, что скорость клубочковой фильтрации зависит
от «коэффициента клубочковой фильтрации» (Kf), гидростатиче-
ского давления в капиллярах клубочков почек (Ркап), гидростатиче-
ского давления в капсуле Боумена и в почечных канальцах (Ркан), он-
котического и осмотического давления плазмы крови в капиллярах
клубочков почек (лкап) и осмотического давления жидкости в капсу-
ле Боумена и в почечных канальцах (лкан):
СКФ — Kf[(PКап “ Ркан) ~ (^кап " ^кан)]
«Коэффициент клубочковой фильтрации» зависит от про-
ницаемости клубочкового фильтра и от площади поверхности
клубочкового фильтра. Площадь поверхности клубочкового
фильтра регулируется мезангиальными клетками. Сокращение
мезангиальных клеток, вызванное, например, гистамином, ангио-
тензинном II, вазопрессином, норадреналином, фактором актива-
ции тромбоцитов, лейкотриенами С4 и D4, тромбоксаном А2 и эн-
дотелином-1 сокращает площадь поверхности клубочкового
фильтра из-за запирания просвета некоторых клубочковых капил-
ляров. Расслабление мезангиальных клеток под действием про-
548
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
стагландина Е2, дофамина, предсердных натрийуретических фак-
торов - атриопептинов приводит к увеличению площади поверх-
ности клубочкового фильтра.
Ренальная острая почечная недостаточность
Причинами ренальной ОПН являются: (1) п^жен^^крупных
сосудов почек; (2) поражение системы микроциркуляции почек и клу-
бочков почек; (3) ишемия почек и нефротоксины и (4) повреждение
почечных канальцев и интерстициальной ткани почек. Ишемия почек
и нефротоксины относятся к важнейшим причинам ренальной ОПН.
Они могут приводить к острому некрозу почечных канальцев. Одна-
ко, почти в 20 - 30% случаев ишемической или нефротоксической
ОПН некроз почечных канальцев не выявляется, а наблюдается
лишь сублетальное повреждение эпителия почечных канальцев и
эндотелия почечных сосудов.
Патогенез ишемической ренальной ОПН
Ишемическая ренальная, также как преренальная острая по-
чечная недостаточность возникают вследствие гипоперфузии почек.
Однако при ишемической ренальной ОПН развивается повреждение
паренхимы почек из-за гипоксии. Этого не наблюдается при прере-
нальной ОПН. Выраженная ишемия почек может приводить к некрозу
коркового слоя и к развитию необратимой острой почечной недоста-
точности. Важнейшими причинами ишемической ренальной ОПН яв-
ляются: кровотечение, сепсис и нарушения функции сердца, сопро-
вождающиеся значительным падением минутного объема кровооб-
ращения.
В течении ишемической ренальной ОПН выделяют три стадии:
(1) начальную, (2) олигурическую и (3) восстановительную.
Начальная стадия продолжается от нескольких часов до не-
скольких дней. Она характеризуется нарастающим ишемическим по-
вреждением почек из-за их гипоперфузии. Эпителиальные клетки
проксимального сегмента канальцев и толстого восходящего колена
петли Генле имеют наибольшую чувствительность к ишемии. Это
обусловлено их высокой потребностью в кислороде, необходимом
для осуществления АТФ-зависимого транспорта веществ через
плазматическую клеточную мембрану. Кроме того, обе части нефро-
на (проксимальный сегмент канальцев и толстое восходящее колено
петли Генле), чувствительные к ишемии, расположены в наружном
слое мозгового вещества почек. Об этом следует сказать в связи с
особенностями кровоснабжения различных слоев почек. В мозговом
549
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
веществе почек даже в базальных условиях существует относитель-
ный дефицит кислорода. Поэтому мозговое вещество почек очень
чувствительно к ишемии.
Повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев
и его следствия
i Гипоксия почечной ткани приводит к уменьшению образования
АТФ в эпителиальных клетках почечных канальцев. В результате на-
рушается действие механизмов, обеспечивающих регуляцию содер
жания ионизированного кальция в цитозоле этих клеток. Увеличение
содержания ионизированного кальция в цитозоле вызывает актива-
цию кальцийзависимых’протеиназ, фосфолипаз и других внутрикле-
точных ферментов. Это заканчивается дисфункцией эпителиальных
клеток почечных канальцев или даже их гибелью вследствие некроза
или апоптоза.
Разрушению структур цитоскелета эпителиальных клеток по-
чечных канальцев под действием протеиназ отводится ключевая
роль в патогенезе ишемической ренальной ОПН. Важными следст-
виями повреждения структур цитоскелета являются:
(1)	. Нарушение «поляризации» эпителиальных клеток. При
этом некоторое количество Ыа+/К+-АТФазы перемещается из базола-
теральной мембраны эпителиальных клеток в апикальную мембра-
ну. Поэтому нарушается однонаправленный транспорт ионов натрия
из просвета канальца через эпителиальную клетку в перитубулярное
пространство и в кровь.
(2)	. Повреждение плотных контактов между эпителиальными
клетками, что способствует утечке части клубочкового ультрафильт-
рата из канальцев в кровь.
(3)	. Нарушение взаимодействия интегринов эпителиальных
клеток с компонентами базальной мембраны почечных канальцев.
Эпителиальные клетки могут отслаиваться от базальной мембраны.
Образуются бреши, через которые происходит утечка значительной
части содержимого почечных канальцев в перитубулярное простран-
ство и в кровь. Эпителиоциты, отслоившиеся от базальной мембра-
ны, взаимодействуют друг с другом через интегрины и образуют ци-
линдры, которые частично или полностью закрывают просвет ка-
нальца.
Уменьшение скорости клубочковой фильтрации в первую ста-
дию ишемической ренальной ОПН обусловлено:
*	падением гидростатического давления в капиллярах почечных
клубочков;
550
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
*	блокадой почечных канальцев агрегатами, состоящими из отсло-
ившихся эпителиальных клеток и фрагментов погибших эпите-
лиоцитов;
*	утечкой клубочкового ультрафильтрата из просвета канальцев в
кровь.
Вторая стадия ишемической ренальной ОПН характеризуется
относительно стабильным снижением скорости клубочковой фильт-
рации до уровня 5-10 мл/мин, олигурией и развитием уремии. Она
обычно продолжается 1-2 недели.
Выявлено несколько механизмов, обеспечивающих снижение
скорости клубочковой фильтрации во вторую стадию ишемической
ренальной ОПН, несмотря на нормализацию системного кровообра-
щения.
(1)	. Ишемия почек вызывает дисфункцию эндотелия артери-
альных внутрипочечных сосудов, характеризующуюся повышением
продукции эндотелина-1 и снижением образования оксида азота. В
результате возникает устойчивая вазоконстрикция внутрипочечных
артериальных сосудов. Реперфузия почки при восстановлении сис-
темного кровообращения усиливает дисфункцию эндотелия. Это
связано с повышенным образованием активных форм кислорода и
цитокинов при реперфузии - реперфузионный синдром.
(2)	. В течение длительного времени сохраняется ишемия моз-
гового вещества почки из-за сдавливания кровеносных сосудов, вы-
званного отеком мозгового вещества.
(3)	. Сокращение мезангиальных клеток вследствие образова-
ния фактора активации тромбоцитов, эндотелина-1, лейкотриенов С4
и D4, тромбоксана А2 и ангиотензина II уменьшает площадь поверх-
ности клубочкового фильтра.
(4)	. Повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев
стимулирует сужение афферентных артериол через включение ме-
ханизма «тубуло-гломерулярной обратной связи». Этот механизм
срабатывает следующим образом: нарушение функции эпителиоци-
тов почечных канальцев —* снижение реабсорбции ионов натрия и
хлора в канальцах —> увеличение содержания этих ионов внутри по-
чечных канальцев —> активация клеток плотного пятна (macula
densa) из-за высокой концентрации этих ионов во внутриканальце-
вой жидкости —> сокращение афферентных артериол —> уменьше-
ние скорости клубочковой фильтрации.
551
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
В стадию восстановления (третья стадия ишемической ре-
нальной ОПН) происходит регенерация эпителиальных клеток, и де-
фекты в почечных канальцах закрываются. Восстанавливается также
функция эндотелиоцитов почечных сосудов, а мезангиальные клетки
расслабляются. Обычно развивается полиурия, обеспечивающая
выведение избытка жидкости, накопившейся в организме. Развитию
полиурии способствует неполное восстановление функции эпители-
альных клеток почечных канальцев (сниженная реабсорбция натрия
и воды).
Патогенез нефротоксической ренальной ОПН
Так как почка представляет собой главный выделительный ор-
ган организма человека, то неудивительно, что многие токсические
вещества могут вызывать ее повреждение. Основными причинами
нефротоксической ренальной ОПН являются антибиотики, рентген-
контрастные вещества, соли тяжелых металлов и эндогенные «ток-
сины» (миоглобин, гемоглобин и легкие цепи иммуноглобулинов).
Вероятность возникновения нефротоксической ренальной ОПН воз-
растает у пожилых людей, у пациентов с хронической почечной не-
достаточностью, при гиповолемии и при одновременном попадании в
организм нескольких токсинов.
Механизмы действия нефротоксинов:
* Амфотерицин В (антибиотик, использующийся для лечения
диссеминированных грибковых инфекций) вызывает вазоконст-
рикцию внутрипочечных сосудов и оказывает прямое токсическое
действие на эпителиальные клетки почечных канальцев.
*	Аминогликозиды (антибиотики, применяемые для борьбы с гра-
мотрицательной инфекцией) накапливаются в эпителиальных
клетках проксимального отдела почечного канальца и оказывает
прямое цитотоксическое действие.
*	Рентгеноконтрастные вещества повышают образование эн-
дотелина-1, который вызывает вазоконстрикцию внутрипочечных
сосудов и сокращение мезангиальных клеток.
*	Циклоспорин (иммунодепрессант) повышает образование эндо-
тел ина-1 в эндотелиоцитах.
*	Цисплатина (противоопухолевый препарат, являющийся произ-
водным платины) накапливается в эпителиальных клетках про-
ксимального отдела почечного канальца и оказывает прямое ци-
тотоксическое действие (повреждает митохондрии, ингибирует
АТФазу, увеличивает образование активных форм кислорода).
552
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
*	Миоглобин (освобождается при повреждении мышц) и гемогло-
бин (при внутрисосудистом гемолизе) оказывают прямое цитоток-
сическое действие на эпителиальные клетки почечных канальцев
(возможно, через освобождение ионов железа), индуцируют обра-
зование цилиндров в канальцах, вызывают вазоконстрикцию
внутрипочечных сосудов (снижая биодоступность оксида азота,
так как связывают его).
*	Легкие цепи иммуноглобулинов оказывают прямое цитотокси-
ческое действие на эпителиальные клетки почечных канальцев и
стимулируют образование цилиндров в канальцах.
Постренальная ОПН
Эта форма ОПН возникает вследствие острой закупорки моче-
выводящих путей. Так как одна почка может обеспечить выведение
продуктов азотистого обмена, то ОПН возникает при обтурации мо-
чевыводящих путей на уровне шейки мочевого пузыря, при закупор-
ке мочеиспускательного канала, при одновременной обтурации обо-
их мочеточников, либо при обтурации одного мочеточника у пациен-
та с хронической почечной недостаточностью или имеющего только
одну почку.
Самой частой причиной постренальной ОПН является закупор-
ка мочевыводящих путей на уровне шейки мочевого пузыря при за-
болеваниях простаты (гипертрофия, аденома, злокачественные опу-
холи, инфекционное поражение) или при применении антихолинер-
гических препаратов. На начальных стадиях постренальной ОПН
клубочковая фильтрация сохраняется. Это приводит к повышению
гидростатического давления в мочевыводящих путях, проксимальнее
места обструкции. Постепенно увеличивается гидростатическое
давление в почечных канальцах и скорость клубочковой фильтрации
падает. Сразу после острой обструкции мочевыводящих путей кро-
воток в почках значительно повышается, но затем возникает вазо-
констрикция артериол, вызывающая уменьшение скорости клубочко-
вой фильтрации.
Изменения в организме при ОПН
При ОПН нарушается выделение ионов натрия, калия, воды,
нелетучих кислот, и нарушаются механизмы регуляции содержания в
крови фосфатов и ионов кальция. Поэтому при ОПН часто наблюда-
ется увеличение объема внеклеточной жидкости, гипонатриемия, ги-
перкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и метаболический
ацидоз.
553
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Увеличение объема жидкости во внеклеточном пространстве
обусловлено снижением выведения ионов натрия и воды при олигу
рии и анурии. Это приводит к отекам, а иногда к отеку легких. Гипо-
натриемия связана с повышенным потреблением воды или введени-
ем изотонических растворов декстрозы.
Гиперкалиемия возникает из-за (1) снижения выведения ионов
калия почками, (2) освобождения ионов калия из поврежденных тка-
ней, (3) поступления ионов калия из клеток в обмен на протоны
вследствие развития метаболического ацидоза. Обычно концентра-
ция ионов калия в сыворотке крови повышается на 0,5 мМ/л в день у
пациентов с олигурией и анурией. При высокой гиперкалиемии изме-
няется ЭКГ (заострение зубца Т, уплощение зубца Р, удлинение ин-
тервала PR и расширение комплекса QRS) и может наблюдаться ос-
тановка сердца.
В процессе метаболизма протеинов образуются нелетучие ки-
слоты, 50 - 100 мМ/сут, которые выделяются почками. Поэтому при
ОПН развивается метаболический ацидоз.
Гиперфосфатемия обусловлена снижением скорости клубоч-
ковой фильтрации. Повышение содержания фосфата в крови приво-
дит к гипокальциемии из-за образования и отложения в тканях фос
фата кальцияЯипокальциемия также связана с уменьшением обра-
зования в почках Т?25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола)
и с развитием резистентности тканей к действию паратгормона. При
выраженной гипокальциемии возникают парестезия, мышечные су-
дороги, галлюцинации, удлинение интервала ОТ на ЭКГ.
В крови увеличивается содержание «уремических токсинов»
мочевины, гуанидина, метилгуанидина, диметилгуанидина, креати-
^ина, креатина, гуанидинсукцината, уратов и гиппуратов, триптофа-
на, тирозина, полиаминов, фенолов, молекул средней молекулярной
массы, цитокинов и других веществ.
Нарушение эритропоэза, повышенное разрушение эритроци-
тов и различные виды кровотечения приводят к анемии.
Геморрагический диатез связан с тромбоцитопенией, наруше-
нием функции тромбоцитов и нарушением свойств факторов свер-
тывания крови.
Повышение чувствительности к инфекциям обусловлено на-
рушениемi функции фагоцитов, лимфоцитов и ретикулоэндотелиаль-
ной системы.
В стадию восстановления может развиваться выраженная по-
лиурия, приводящая к уменьшению объема циркулирующей крови,
что иногда вызывает вторичную преренальную ОПН.
554
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - это клиниче-
ский синдром^лбусловленный необратимымГпрогрёссирующим по-
вреждением паренхимы почек, при котором они утрачивают способ-
ность к выведению из организма продуктов азотистого обмена, те-
ряют способность поддерживать водно-электролитный баланс, ки-
слотно-основное равновесие и нормальный уровень артериального
давления.
Этиология ХПН
Основными причинами ХПН являются:
1.	поражение почек при сахарном диабете;
2.	нефросклероз при артериальной гипертензии;
3.	гломерулонефриты;
4.	интерстициальный нефрит;
5.	кистозная болезнь почек.
Патогенез ХПН
Независимо от причины ХПН, механизмы ее прогрессирования
одинаковы. Повреждение части_нефдонов-приводит к гипертрофии и
к гиперфункции оставшихся нефронов. Гипертрофия нефронов сти-
мулируется вазоактивными веществами, цитокинами и факторами
роста. Повышается скорость клубочковой фильтрации в каждом от-
дельном нефроне. Гипертрофия и гиперфункция оставшихся в почке
нефронов представляют собой механизмы адаптации почки в ответ
на ее повреждение. Однако «биологической платой за адаптацию
является постепенное повреждение нефронов, обеспечивающих эту
адаптацию» (В. Brenner, 2000).
Начальная стадия ХПН характеризуется снижением «почечно-
го резерва». При нормальной функции почек, скорость клубочковой
фильтрации может быть увеличена на 20 - 30% в ответ на увеличе-
ние потребления протеинов с пищей. Базальная скорость клубочко-
вой фильтрации на начальной стадии ХПН может быть нормальной
или даже повышенной вследствие гиперфильтрации, хотя скорость
клубочковой фильтрации практически не увеличивается в ответ на
возросшее потребление протеинов с пищей.
При уменьшении скорости клубочковой фильтрации на 70% от
нормы Быявляются следующие биохимические нарушения: в крови
увеличивается содержание мочевины? “ креатинина, фосфатов -и
уменьшается содержание ионов кальция. Обнаруживается также на-
555
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
чальные клинические проявления уремии - незначительная анемия и
снижение аппетита. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации
более чем на 70% приводит к появлению клинических признаков тя-
желой почечной недостаточности. Присоединение инфекции, повы-
шение артериального давления, гиповолемия или гиперволемия,
применение лекарственных препаратов с нефротоксическими свой-
ствами и введение рентгеноконтрастных веществ на этой стадии
ХПН резко усиливает ее проявления.
Если скорость клубочковой фильтрации падает до уровня 5 -
10% от нормы, то жизнь человека невозможна без искусственного
гемодиализа.
Механизмы прогрессирующей потери нефронов при ХПН
(1)	Повышенное давление крови в капиллярах клубочков ги-
перфункционирующих нефронов вызывает:
* Ускоренное поступление .макромолекул- (особенно липопротеи-
нов) из крови в мезангиум, которое стимулирует пролиферацию
мезангиальных клеток, обеспечивает привлечение моноцитов в
мезангиум и нарушает синтез компонентов межклеточного веще-
ства. Макрофаги в мезангиуме образуют и выделяют провоспали-
тельные цитокины, факторы роста, активные формы кислорода,
компоненты системы комплемента, лизосомальные ферменты,
которые повреждают почечные клубочки.
*	Активацию механорецепторов мезангиальных клеток, что стиму-
лирует их пролиферацию.
*	Ускоренное отложение макромолекул плазмы крови в субэндоте-
лиальном пространстве капилляров клубочков почек с развитием
гиалиноза.
*	Развитие микроаневризм капилляров.
*	Микротромбоз капилляров вследствие дисфункции эндотелия.
(2) При_ХПН увеличивается локальное образование ангиотен-
зина II в почечной ткани. Это стимулирует продукцию активных форм
кйслорода в различных клетках клубочков почек, что ведет к разви-
тию воспаления почечной ткани и к повышению пролиферативного
потенциала мезангиальных клеток.
Действие этих механизмов приводит к прогрессирующему гло-
мерулосклерозу и к развитию уремии. В крови увеличивается содер-
жание продуктов азотистого обмена (мочевины, гуанидина, метил-
гуанидина, диметилгуанидина, креатинина, креатина, гуанидинсукци-
ната) и молекул средней молекулярной массы (олигопептидов, оли-
госахаридов, соединений глюкуроновой кислоты).
556
РАЗДЕЛ 19: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Нарушается водно-электролитный баланс: задержка натрия и
воды в организме, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокаль-
циемия (механизмы нарушения водно-электролитного баланса см. в
разделе «острая почечная недостаточность»). Возникает метаболи-
ческий ацидоз вследствие сниженного выведения почками протонов.
Уменьшается образование в почках кальцитриола и эритропоэтина.
Действие «уремических токсинов», а также нарушение электролитно-
го баланса и кислотно-основного равновесия ведут к снижению чув-
ствительности тканей к инсулину и к подавлению функции Na+/K+-
АТФазы в различных органах и тканях.
Неудивительно поэтому, что при уремии нарушается функция
практически всех органов и тканей - центральной и периферической
нервной системы, сердечно-сосудистой системы, желудочно-
кишечного тракта, эндокринной системы, красного костного мозга,
иммунной системы, системы гемостаза и процессов обеспечиваю-
щих адекватную минерализацию костной ткани.
557
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Раздел
20
Патофизиология эндокринной
системы
Эндокринные заболевания могут возникать в результате пер-
вичного поражения эндокринных органов, расстройства регуляции,
секреции и метаболизма гормонов и вследствие дефекта механизма
действия гормонов.
Нарушение функции эндокринной системы проявляется дефи-
цитом либо избытком того или иного гормона.
Дефицит гормонов
Дефекты развития эндокринных органов, генетические фер-
ментативные дефекты, иммунные реакции, воспаление, опухоли,
инфекции, кровоизлияния, нарушение питания, сосудистые наруше-
ния и другие виды патологии и патологические процессы могут при-
водить к нарушению функции или к разрушению эндокринных желез.
Недостаточность эндокринных желез может быть острой с бы-
стрым развитием симптомов болезни или хронической с достаточно
медленным появлением симптоматики.
Дефект одной эндокринной железы, например, такой как щито-
видная, может приводить ко множественным изменениям в организ-
ме вследствие дефицита только одного гормона. Однако множест-
венные изменения в организме, в том числе и возникновение гипо-
функции щитовидной железы могут быть следствием недостаточной
558
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
продукции нескольких гормонов, что характерно для патологии гипо-
таламуса и гипофиза.
Недостаточность функции нескольких эндокринных желез мо-
жет быть следствием их аутоиммунного повреждения.
Недостаточность действия гормонов может быть обусловлена
аномалией структуры рецепторов для гормонов и нарушением по-
стрецепторного действия гормонов. Такие дефекты являются врож-
денными и приобретенными. Например, генетически обусловленное
нарушение функции рецептора для андрогенов приводит к возникно-
вению женского фенотипа у мужчин (генетических мужчин - XY). Де-
фекты рецептора для СТГ вызывают один из видов карликовости
(нанизм Лярона).
Наиболее частой причиной приобретенного нарушения функ-
ции рецепторов для гормонов является образование антител, спо-
собных связываться с этими рецепторами и блокировать их взаимо-
действие с гормонами.
Дефект Gas приводит к псевдогипопаратирозу, при котором от-
сутствует чувствительность клеток-мишеней к паратгормону. У таких
пациентов нарушено также действие и других гормонов (ТТГ, глюка-
гона и Л Г), рецепторы которых активируют аденилатциклазу.
Так как дефекты, проявляющиеся на рецепторном и постре-
цепторном уровне снижают чувствительность к действию гормонов,
то это нарушает механизм «обратной связи», приводя к повышению
содержания соответствующего гормона в крови и к гипертрофии со-
ответствующей эндокринной железы.
Избыток гормонов
Избыточная продукция гормона указывает на нарушение дей-
ствия механизма обратной связи в регуляции функции эндокринной
железы. В большинстве случаев это обусловлено развитием опухоли
эндокринной железы или влиянием антирецепторных антител со
свойствами гормонов (например, при болезни Грейвса). При некото-
рых опухолях сохраняется механизм обратной связи. Например, при
аденоме передней доли гипофиза, продуцирующей АКТГ, продукция
кортизола подавляет образование АКТГ, но для этого требуются
большие, чем в норме его количества. При пролактиномах, дофамин,
как и в норме, способен подавлять образование пролактина.
Избыток гормонов может быть обусловлен также их эктопиче-
ской продукцией. Это наблюдается при различных злокачественных
опухолях, и проявляется паранеопластическим синдромом.
Патофизиология гипоталамуса
Функция гипоталамуса может быть нарушена под влиянием не-
скольких групп патогенных факторов. Непосредственно повреждение
559
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
нейронов и вещества гипоталамуса, генерализованное поражение
головного мозга, например, при нервной форме саркоидоза; непря-
мое, косвенное повреждение функции и структуры гипоталамуса при,
например, нарушении оттока ликвора и развития гидроцефалии.
Функция гипоталамуса может быть нарушена под действием
различных нейрогуморальных факторов, обусловленных системной
соматической патологией или психическими заболеваниями.
Уже у новорожденных детей повреждение гипоталамуса может
быть следствием кровоизлияния в желудочки мозга, при воспалении
менингеальных оболочек из-за инвазии бактериальной инфекции;
при развитии опухолей, например, гемангиомы или глиомы; после
внутриродовой или послеродовой травмы черепа. Наконец, у ново-
рожденного может развиваться гидроцефалия или «керниктерус»,
характерный для «резус-конфликта».
У детей и молодых людей в возрасте до 20 - 25 лет причинами
патологии гипоталамуса могут явиться не только воспалительные и
опухолевые поражения мозга, но и проявиться различные виды ге-
нетической или «семейной патологии», например, такие относитель-
но редкие синдромы, как синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидла
(Laurence-Moon-Bardet-Biedl) или синдром Прадера-Лабхарта-Уилли
(Prader-Labhart-Willi). Обычно эти синдромы проявляются у детей в
возрасте до двух лет. Через 2-10 лет после рождения генетической
патологией может явиться несахарный диабет и др. После 5о лет
люди могут страдать энцефалопатией Вернике (Wernicke) или у них
развивается синдром Вернике-Козакова (Wernicke-Korsakoff). Эн-
цефалопатия Вернике характеризуется внезапным расстройством
сознания, параличом мускулатуры вокруг глазных яблок, особенно
боковых прямых мыщц, и нарушением координации движений -
атаксией. Синдром Вернике-Корсакова возникает при нарушении пи-
тания и недостатке витаминов группы, прежде всего тиамина, что
приводит к нейропатии периферических нервов. Наиболее частой
причиной последнего является хронический алкоголизм.
Поскольку в базальных отделах гипоталамуса содержаться
различные трофические или трофные вещества - гипофизотрофи-
ны, выделяющиеся терминалями аксонов нейронов «срединного
возвышения», которые проецируются в базальные отделы гипота-
ламуса, повреждения, локализованные в этих его отделах, приводят
к нарушению функции гипофиза. Практически все гормоны гипофиза,
кроме пролактина, выделяются в низких концентрациях, либо секре-
ция некоторых из них вовсе подавляется. Продукция пролактина при
этом может даже усиливаться, потому что повреждение базальных
отделов гипоталамуса приводит к подавлению освобождения дофа-
560
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
мина. Дофамин обладает свойством ингибировать освобождение
пролактина.
Расстройство функции гипоталамуса, его дисфункция, может
вызвать нарушения терморегуляции, изменить пищевое поведение
человека и нарушить регуляцию артериального давления.
При синдроме Кальмана (Kallmann) дисфункция гипоталамуса
сопровождается отсутствием обоняния - аносмией и гипогонадо-
тропным гипогонадизмом. Этот синдром относится к генетической
патологии, сцепленной с Х-хромосомой. Нарушена функция гена
KAL, ответственного за синтез белка, который облегчает миграцию
нейронов, продуцирующих гонадотропин-освобождающий гормон
(гонадотропин-рилизинг гормон - ГрГ) в эмбриональном периоде из
ольфакторной закладки (placode) в гипоталамус, а обонятельных
нервов в обонятельную луковицу.
Опухоли гипофиза (аденома) при своем распространении вы-
ше «турецкого седла» сдавливают гипоталамус. Нарушается функ-
ция нейронов. Расположенных в медиобазальном отделе гипотала-
муса. Повреждается также «питуитарный стебель». Развивается
симптомокомплекс гипопитуитаризма, несахарный диабет и гипопро-
лактинемия. Наблюдается недостаточная выработка тироидстиму-
лирующего гормона (ТСГ) в ответ на стимуляцию рилизинг-
факотором ТСГ гипоталамуса (ТРГ).
Одной из часто встречающихся опухолей гипоталамуса явля-
ется краниофарингиома. Она представляет собой микрокистозное
перерождение ткани с гиперплазией ороговевающего многослойного
эпителия. Иногда в полости микрокист происходит кальцификация.
Эта опухоль развивается из остатков ткани кармана Ратке.
Изменения функции гипофиза при патологии гипоталамуса
При патологии гипоталамуса может возникать гиперфункция
или гипофункция гипофиза различной степени тяжести.
Особенно часто нарушается выработка гормона роста. Неред-
ко эти нарушения имеют генетическую природу, например, из-за де-
леции гена, кодирующего синтез гормона роста. Возникает тоталь-
ный дефицит этого гормона. Может быть генетически обусловленная
недостаточность выработки рецепторов для гормона роста.
Возможен гипоталамический гипогонадизм! или гипоталамиче-
ский гипергонадизм. В последнем случае характерно «преждевре-
менное половое созревание».
При гиперфункции гипоталамуса возникает гипоталамическая
гиперпролактинемия.
561
РАЗДЕЛ 20.ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Расстройство нейро-метаболических функций при патологии
гипоталамуса характеризуется нарушением аппетита и развитием
«гипоталамического ожирения». Адипоциты вырабатывают гормон
«лептин». Лептин доставляется в гипоталамус, связывается с лепти-
новыми рецепторами и вызывает снижение аппетита и усиление
расхода энергии. Повреждение «медиобазального отдела гипотала-
муса» может вызвать исчезновение чувства насыщения, привести к
гиперфагии (обжорству) и к гипоталамическому ожирению. Гиперфа-
гия может быть результатом разрушения норадренергических нерв-
ных волокон, проходящих в медиобазальном его отделе, начинаясь
в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Гипоталамическое ожи-
рение характерно для синдромов Лоуренса-Муна-Барде-Бидла
(Laurence-Moon-Bardet-Biedl) и Прадера-Лабхарта-Уилли (Prader-
Labhart-Willi).
При повреждении латеральных отделов гипоталамуса с раз-
рушением, проходящих здесь ^дофаминергических нервных волокон
из нейронов «нигростриатного ядра», возникает «гипоталамическая
анорексия» с отвращением к приему пищи и исхуданием. Одновре-
менно увеличивается интенсивность образованиякатехоламинов и
активируется обмен веществ.
Усиленный выброс гормона роста, пролактина и АКТГ, напри-
мер, при стрессе связаны с активацией гипоталамических функций.
Эти гормоны обладают контраинсулярным эффектом. Они стимули-
руют липолиз, глюконеогенез и резистентность к действию инсулина.
Возникает гипегликемия. В редких случаях острого повреждения ги-
поталамуса (например, после тяжелой черепно-мозговой травме,
кровозлияния в мозг или инфекции) значительная гипергликемия
может быть сравнима с той, которую описал знаменитый Клод Бер-
нар у кроликов после «сахарного укола» в дно 4 желудочка мозга.
Гипоталамические нарушения после повреждения jjepsatinx
отделов и преоптической зоны характеризуются расстройством тер-
морегуНяцйи?ВозникаёТлйхорадка, иногда со склонностью к гипер-
Патофизиология передней доли гипофиза
Дефицит и гиперпродукция гормона роста (ГР)
Гормон роста депонируется в передней доли гипофиза. Его со-
держание колеблется от 5 до 10 мг. Он состоит из одноцепочечного
белка, в состав которого у человека входит 191 аминокислота и ме-
ются два внутримолекулярных дисульфидных мостика. Ген, коди-
562
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
рующий синтез ГР, находится в 17 хромосоме. Интересно и важно,
что ген находится в группе нуклеотидов, образующих пятичленный
кластер. Вдобавок имеются различные варианты гена ГР, экспресси-
руемого в клетках плаценты. Продукция ГР ^регулируется множест-
вом стимулирующих и ингибирующих нейротрансмиттеров, пепти-
дов, ррстовых факторов, половых гормонов, факторами, находящи-
мися в пищевых продуктах. Главными регуляторами образования и
освобождения ГР являются рилизинг-фактор гипоталамуса - стиму-
лятор выброса ГР и соматостатин - ингибитор.
ГР увеличивает продукцию инсулиноподобного фактора роста-
1, который ймёёт и другое название -соматомедин С. Соматомедин
С по механизму «отрицательной обратной связи» тормозит продук-
цию ГР. Рилизинг-фактор гипоталамуса для Гр относится к соедине-
ниям, действие которого на клетку определяется связью с рецепто-
ром, спаренным с G-белком. После связи Гр с этим рецептором об-
разуется цАМФ, активируется фосфолипаза С и через инозитолтри-
фосфат стимулируется освобождение ионов внутриклеточного кали-
ция. Под действием рилизинг-фактора гипоталамуса для Гр сомат-
рофные клетки пролиферируют и продукция и секреция Гр усилива-
ются.
Соматостатин^ посредством связи с рецептором ингибирует
аденилатциклазу. Содержание цАМФ падает и продукция гормона
роста тормозится. Установлено, что эффекты соматостатина прояв-
ляются сильнее, чем таковые рилизинг-фактора гипоталамуса для
Гр-
Соматомедин С также ингибирует освобождение Гр и на уров-
не передней доли гипофиза и на уровне гипоталамуса. При голода-
нии и неврозах с отвращением к пище содержание соматомедина С
падает, а содержание Гр возрастает. При ожирении содержание Гр
очень низкое. Ответ соматотрофных клеток на действие рилизинг-
фактора гипоталамуса для Гр практически отсутствует. При различ-
ных видах стресса, при физических или психо-эмоциональных на-
пряжениях высвобождение Гр увеличивается. Эстрогены также сти-
мулируют выброс Гр, но менее эффективно, чем это вызывает про-
лактин.
Ибыточное образование Гр приводит к гипофизарному гиган-
тизму или к акромегалии. Частой причиной этого является гиперпла-
зия соматотрофных клеток передней доли гипофиза вследствие раз-
вития аденомы. Нередко гиперпродукция Гр сопровождается уси-
ленным образование пролактина с симптомами гиперпролактинеми-
563
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
ей. У женщин нарушается менструальный цикл с аменорреей и/или
галакторреей.
Секреция Гр подвержена циклическим колебаниям - циркад-
ным ритмам. Ночью, когда человек спит на стадии медленных волн
сна, наблюдается буквально «взрывной» выброс Гр. Гр через свой
трансмембранный рецептор на клетках, структура которого подобна
таковой пролактина и рецепторов для цитокинов, например для эри-
тропоэтина и колонийстимулирующих факторов, вызывает фосфо-
рилирование «янус-ассоциированной киназы2» (JAK2). После этого
запускается целая серия внутриклеточных событий с возможными
митогенными и другими эффектами. Ткани начинают разрастаться
из-за пролиферации их клеток. Если происходит мутация гена, коди-
рующего синтез рецепторов для Гр, то наблюдается феномен «кар-
ликовости типа Ларона (Laron)». Клетки становятся резистентными к
Гр, а его содержание в крови нарастает. Содержание ИФР-1 низкое,
что свидетельствует о неспособности мутантного рецептора для Гр
передать соответствующий сигнал в клетку.
Стимуляция роста клеток и тканей при избытке Гр воХмногом
зависит от его способности стимулировать выработку «инсулинопо-
добного фактора роста-1 (ИФР-1)». Усиленная выработка ИФРМ вы-
зывает аутокринное и паракринное «ростовое действие», стимули-
рует митогенез во многих тканях.
Биологически целесообразно и важно, что рост плода и ново-
рождённого в первое после рождение время не зависят от Гр, а за-
висят от ИФР-1 и ИФР-2. Эти ростовые факторы вырабатываются
внутри матки материнского организма. После рождения в процессе
созревания гипофиза образование Гр нарастает до нормальных ве-
личин. В период полового созревания стероидные половые гормоны
стимулируют продукцию Гр и ИФР-1 и обеспечивается рост и разви-
тие всего организма человека.
Гормон роста индуцирует л и политически й процесс и анаболи-
ческую активность, усиливает потребление аминокислот и синтез
белка. Как следствие этого, наблюдается положительный азотистый
баланс, уменьшаются размеры жировых депо и возрастает «тощая
масса тела». Показатель «тощая масса тела» характеризует эффек-
тивность многих механизмов регуляции и том числе водно-
электролитного баланса, объема циркулирующей крови и гемодина-
мических параметров. Поскольку Гр обладает контраинсулярным
свойством, он потенциально способен оказывать «диабетогенное
действие». Эти эффекты можно наблюдать у людей с гиперпродук-
цией гормона роста.
564
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Недостаточность образования гормона роста
Основными причинами недостаточности Гр являются:
А)	нарушения функции гипоталамуса и/или гипофиза;
В)	мутации рецептора для рилизинг-фактора гипоталамуса;
С)	мутации гена, кодирующего синтез Гр;
D)	комбинированный дефицит гормонов гипофиза;
Е)	мутации Гр-рецептора;
F)	мутации ИФР-1 -рецептора;
G)	действие ионизирующей радиации;
Н)	психо-эмоциональные перегрузки и психосоциальные лише-
ния.
При тотальном дефиците Гр рост детей критически замедляет-
ся, составляя около 3 см в год. Пропорции тела сохраняются. Они
выглядят моложаво, без отложений излишнего жира, хотя из-за сни-
женного липолиза их можно назвать «пухленькими». Имеется дефи-
цит кортизола, что приводит к частым эпизодам гипогликемии. Ги-
погликемия особенно заметна после введения экзогенного инсулина,
поэтому при дефиците гормона роста введение инсулина следует
производить крайне острожно.
Гиперпродукция ГР
Причины гиперпродукции ГР: (1) опухоли аденогипофиза, сек-
ретирующие ГР; (2) гиперплазия соматотрофных клеток гипофиза
вследствие повышенного образования рилизинг-гормона гипотала-
муса для ГР.
Гиперпродукция ГР приводит к развитию гигантизма и акроме-
галии.
Гигантизм (греч. gigantos - великан) - заболевание, возни-
кающее у детей и подростков до завершения их физиологического
роста. При этом заболевании ускоряется рост тела. Рост мужчины
более 200 см, а женщины более 190 см. Увеличивается масса тела и
размеры внутренних органов. После окостенения эпифизарных хря-
щей гигантизм, как правило, переходит в акромегалию.
Акромегалия (греч. akros - крайний и megas - большой) - забо-
левание, возникающее у взрослых, после завершения физиологиче-
ского роста. Оно характеризуется увеличением размеров внутренних
органов и отдельных частей тела: стоп, кистей рук, носа, губ, ушей,
языка, надбровных дуг, скуловых костей.
Основные изменения в организме при гиперпродукции ГР:
565
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
(1)	. Нарушается белковый обмен. ГР стимулирует синтез РНК и
белков, но,снижает распад белков. Увеличивается образование ин-
сулиноподобного фактора роста-1 - посредника действия ГР на тка-
ни. Поэтому ускоряется рост и увеличиваются размеры внутренних
органов.
(2)	. Нарушается углеводный обмен. Усиливается гликогенолиз,
снижается усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями (ГР пре-
пятствует действию инсулина т.к. ингибирует гексокиназу). У части
больных развивается сахарный диабет вследствие контринсулярно-
го действия ГР и активации инсулиназы в печени под действием ГР.
(3)	. Нарушается жировой обмен. ГР активирует липолиз в жи-
ровой ткани. В крови увеличивается содержание неэстерифициро-
ванных жирных кислот. Их окисление в печени приводит к повышен-
ному образованию кетоновых тел.
Гиперпродукция пролактина
Гиперпродукция пролактина аденогипофизом приводит к раз
витию синдрома «персистирующей галакторреи - аменорреи» преж-
де всего у женщин и очень редко у мужчин.	/	с СсС
Этиология:
-	нарушение функции гипоталамо-гипофизарнои системы и
расстройство ингибиторного контроля секреции пролактина,
что может вызвать гиперплазию пролактинсинтезирующих
клеток гипофиза;	*ссс6;Q >
-	пролактинпродуцирующая опухоль гипофиза.
Патогенез:
(1)	При хронической гиперпролактинемии нарушается цикличность
секреции гонадотропинов в гипофизе. Нарушается менструаль-
ный цикл с аменорреей.	3. izyitW
(2)	Возникает галакторрея - выделение молока молочными железами
в отсутствие беременности под влиянием гиперпролактинемии.
(3)	Нарушается или прекращается половое влечение (либидо), утра-
чивается способность достижения оргазма с симптомами «поло-
вой холодности» или фригидности. У мужчин также понижается
либидо, может развиться импотенция, а в редких случаях воз-
можно увеличение грудных желез.	ш
J.LC
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА
Заболевание, возникающее вследствие повышения секреции
АКТГ гипофизом, что приводит к избыточной продукции глюкокорти-
коидов, и в меньшей степени, минералокортикоидов и андрогенов
корой надпочечников.
566
РАЗДЕЛ 20.ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Почти у 90 % больных гиперпродукция АКТГ является следст-
вием, аденомы гипофиза. Чаще всего это микроаденомы, диаметром
не более 10 мм, которые не выявляются при обычной рентгеногра-
фии области «турецкого седла». Редко обнаруживаются макроаде-
номы.
АКТГ-секретирующие аденомы являются моноклональными по
происхождению. В основе развития опухоли лежит соматическая му-
тация одной клетки.
У небольшой части пациентов, возникновение болезни Иценко-
Кушинга обусловлено диффузной
клеток аденогипофиза. Такая гиперплазия, вероятно, возникает из-за
гиперсекрецйй кортикотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе, а
также вследствие возникновения опухолей в различных органах и
таканях, которые продуцируют кортикотропин-рилизинг гормон -
синдром эктопической продукции.
Болезнь Иценко-Кушинга возникает примерно в 8 раз чаще у
женщин, чем у мужчин. Заболевание развивается в возрасте от 20
до 40 лет, но встречается у детей и людей старше 50 лет.
Эктопический АКТГ-синдром наблюдается очень редко при:
1	.Опухолях, поражающих не гипофиз, а другие органы. Наибо-
лее часто возникает при опухолях легких и бронхов (карциномы). Эти
опухоли секретируют АКТГ или АКТГ-подобные пептиды. Чаще воз-
никает у женщин.
2	.Опухолях, секретирующих кортикотропин-рилизинг гормон.
Наиболее часто это наблюдается при опухолях бронхов (карцинома).
Синдром Иценко-Кушинга возникает при опухолях коры над-
почечников - аденоме или карциноме.
При аденоме клинические проявления развиваются постепен-
но. Обычно аденома секретирует только кортизол.
При карциноме клинические проявления развиваются быстро.
Секретируются не только глюкокортикоиды, но андрогены и минера-
локортикоиды.
Выделяют также ятрогенный синдром Иценко-Кушинга, ко-
торый развивается при длительном лечении большими дозами глю-
кокортикоидов различных заболеваний.
Характер и механизмы нарушений функций организма
при болезни и синдроме Иценко-Кушинга
Изменения углеводного обмена:
-	увеличивается синтез глюкозы в печени из аминокислот, об-
разующихся вследствие усиленного распада белка;
567
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
-	усиливается ^глюконеогенез в печени, вследствие стимуляции
глюкозо-6-фосфатазы и фосфоенолпируваткарбоксилазы;
-	увеличивается синтез гликогена в печени и образование кето-
новых тел;
-	возникает гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Ин-
сулинорезистентность, возможно, связана с ингибированием фос-
форилирования глюкозы.
Инсулинорезистентность приводит к снижению толерантности
к глюкозе и к развитию гипергликемии. Гипергликемия вызывает по-
лиурию и возникновение жажды.
Сахарный диабет развивается у 10 -15 % больных с синдро-
мом Иценко-Кушинга. Такой диабет характеризуется инсулинорези-
стентностью, кетозом, гиперлипидемией, но при этом редко наблю-
дается ацидоз и поражение микрососудов.
При хроническом избытке кортизола развивается
мышечная слабость и атрофия мышц
Механизмы: (1) усиление распада белка; (2)
инсулинорезистентность вследствие нарушения механизмов
пострецепторного действия инсулина на мышечные клетки; (3)
гипокалиемия.
Возникает избыточное отложение жира на шее, в области
верхнего плечевого пояса,jia животе и лице
Механизмы; (1) стимуляция ; липргенеза вследствие
гиперинсулинемии; (2) усиление аппетита под действием
глюкокортикоидов на гипоталамические центры; (3) возможно также
нарушение действия лептина на гипоталамус и симпатический отдел
вегетативной нервной системы. Вследствие этого может расстраи-
ваться функция механизмов, обеспечивающих регуляцию массы
тела. Однако содержание лептина в крови увеличено.
Появляются характерные кожные изменения: (1) истончение и
сухость кожных покровов из-за избытка глюкокортикоидов,
подавляющих функцию фибробластов и уменьшающих синтез
коллагена и других компонентов соединительной ткани. (2)
Образование полосок растяжения кожи, так называемых “стрий”
вследствие избыточного отложения пожкожного жира, вызывающего
разрыв подкожных тканей.
Изменения костной ткани и метаболизма кальция: (1) Глю-
кокортикоиды подавляют функцию остеобластов, уменьшающих ими
синтез белка и гиалуроновой кислоты в костной ткани; (2) Глюкокор-
тикоиды прямо стимулируют остеокласты, разрушающие костную
ткань; (3) Глюкокортикоиды потенцируют действие паратгормона и
1,25-дигидрохолекальциферола на кость; (4) Глюкокортикоиды
568
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
уменьшают абсорбцию кальция в кишечнике и уменьшают реаб-
сорбцию кальция в почках, вследствие ингибирования действия ак-
тивной формы витамина Д3 и подавления процесса гидроксилирова-
ния холекальциферола в печени; (5) Происходит вторичное увели-
чение секреции паратгормона, что ускоряет резорбцию костной тка-
ни.
Конечный результат:
1.Остеопороз и увеличенный риск переломов костей. Вначале
остеопороз проявляется болями, локализованными в области спины
из-за повреждения позвонков.
2.Образование камней в почках (почти у 15 % больных).
Развивается артериальная гипертензия
Механизмы: (1) Задержка натрия и воды вследствие
минералокортикоидного действия в условиях повышенной продукции
глюкокортикоидов; (2) Увеличение образования ангиотензиногена в
печени; (3) Увеличение почти на 40% образования ангиотензйна-2;
(4) Увеличение секреции эндотелдна эндотелиальными клетками; (5)
Увеличение количества а1 В-адренорецепторов на сосудистых
гладкомышечных клетках; (6) Увеличение поступления кальция в
сосудистые гладкомышечные клетки; (7) Ингибирование NO-синтазы
эндотелиоцитов.
Нарушается функция половых желез
Это обусловлено увеличенным образованием андрогенов и
кортизола в коре надпочечников.
Механизмы: (1) Избыток глюкокортикоидов нарушает
пульсирующий режим образования гонадотропин-рилизинг гормона в
гипоталамусе и поэтому нарушается нормальный режим
образования лютеинизирующего и фолликулостимулирующего
гормонов; (2) Избыток глюкокортикоидов прямо подавляет секрецию
лютеинизирующего гормона.
Нарушение функции половых желез при избытке
глюкокортикоидов наиболее ярко проявляется у женщин:
нерегулярные менструации (дисменоррея) или их отсутствие
(аменоррея) и бесплодие.
Увеличенное образование андрогенов у женщин приводит к
появлению угревой сыпи, гирсутизму, аменорреи и к бесплодию.
Нарушаются воспалительные реакции и функции
иммунной системы
Механизмы: (1) Уменьшение образования у эйкозаноидов
вследствие ингибирования фосфолипазы А2; (2) [Подавление
образования ,.цитокинов; (2) Подавление образованияхантител и
торможение миграции лейкоцитов в очаг воспаления; (3)
569
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
ингибирование функции фибробластов; (4) Нарушение клеточных
иммунных реакций.
Конечный результат:
1.Видоизменения протекания воспалительных реакций и
нарушение процессов заживления поврежденной ткани.
2.Частое поражение кожи и слизистых оболочек патогенными
грибами.
Недостаточность функции надпочечников
Надпочечниковая недостаточность возникает вследствие раз-
рушения или дисфункции коры надпочечников - это первичная над-
почечниковая недостаточность, а также вследствие снижения секре-
ции АКТГ - это вторичная надпочечниковая недостаточность.
Выделяют также острую и хроническую надпочечниковую не-
достаточность. Острая надпочечниковая недостаточность - тяжелое
состояние, клинически проявляющееся снижением АД, резкой ади-
намией, постепенным затемнением сознания.
Этиология
Первичная надпочечниковая недостаточность
Первичная надпочечниковая недостаточность встречается не
часто - примерно 40 - 60 случаев на 1 миллион жителей. Однако
увеличение количества людей, больных СПИДом и увеличение опу-
холевых заболеваний сопровождается повышением частоты возник-
новения первичной надпочечниковой недостаточности.
Аутоиммунное поражение надпочечников
Обнаружено два типа циркулирующих в крови антител к анти-
генам надпочечников: антитела к надпочечникам и антитела к 21-
гидроксилазе (цитохром Р450с21). Второй тип антител подавляет
способность 21-гидроксилазы превращать прогестерон в дезоксикор-
тикостерон. Обнаружение названных антител у пациентов без при-
знаков надпочечниковой недостаточности указывает на высокую ве-
роятность ее развития. У пациентов с антителами к антигенам над-
почечников обнаруживаются также и другие типы антител: к антиге-
нам щитовидной железы, антигенам париетальных клеток желудка,
внутреннему фактору, антигенам околощитовидных желез, антиге-
нам половых желез и антигенам клеток островков Лангерганса.
Существует два типа аутоиммунного полиэндокринного син-
дрома, при котором образуются антитела к надпочечникам.
Первый тип такого синдрома встречается редко и его возник-
новение не связано - это редкий аутосомно-рецессивное тип патоло-
570
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
гии, не связанный с системой HLA, проявления которого обнаружи-
ваются уже в детском возрасте. Синдром проявляется: надпочечни-
ковой недостаточностью, гипопаратирозом и кандидозом, поражаю-
щим кожу и слизистые. Иногда встречаются и другие нарушения -
недостаточность половых желез и сахарный диабет 1-го типа. На-
чальным проявления синдрома является кандидоз, часто в сочета-
нии с гипопаратирозом, затем развивается надпочечниковая недос-
таточность. Первый тип синдрома обусловлен мутацией гена, назы-
вающегося аутоиммунный регулятор. Этот ген кодирует протеин, от-
носящийся к факторам транскрипции.
Второй тип аутоиммунного полиэндокринологического синдро-
ма встречается чаще первого, обычно клинически проявляется у
взрослых и характеризуется поражением 2-х и более эндокринных
органов. Наиболее часто наблюдается инсулинзависимый сахарный
диабет и гипо/гипертироз, а также надпочечниковая недостаточ-
ность. Реже при этом синдроме наблюдается также первичный гипо-
гонадизм. Этим проявлениям нередко сопутствуют пернициозная
анемия, витилиго, аллопеция и «миастения гравис».
Синдром второго типа ассоциирован с определенными генами
системы HLA - HLAB8 и HLADR3. Но присутствие этих генов не обя-
зательно приводит к возникновению синдрома.
Надпочечниковая недостаточность вероятно возникает вслед-
ствие образования антител к 21-гидроксилазе.
АЛЬДОСТЕРОНИЗМ
Различают первичный и вторичный альдостеронизм. Альдо-
стеронизм появляется к 30 - 50-летнему возрасту и характеризуется
избыточной или не такой как необходимо продукцией альдостерона.
В два раза чаще возникает в женском организме при одностороннем
развитии гормонпродуцирующей опухоли небольшого размера.
Очень редко бывает при злокачественной опухоли коры надпочечни-
ков.
Первичный альдостеронизм возникает вследствие первичного
избыточного образования альдостерона в коре надпочечников.
Выделяют следующие формы первичного гиперальдостеро-
низма:
•альдостеронпродуцирующая аденома коры надпочечников
(синдром Конна);
•двусторонняя нодулярная гиперплазия клубочковой зоны ко-
ры надпочечников;
571
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
•	синдром GRA (glucocorticoids remediable aldosteronism) - аль-
достеронизм, излечиваемый введением глюкокортикоидов;
•	альдостеронсекретирующая карцинома коры надпочечни-
ков;
•	идиопатический альдостеронизм и/или нодулярная гипер-
плазия.
Вторичный альдостеронизм возникает вследствие избыточной
продукции альдостерона вследствие повышенного образования ре-
нина.
Причины вторичного альдостеронизма:
•	ишемия почек, например при стенозе почечной артерии;
•	уменьшение ОЦК, например при циррозе, нефротическом
синдроме, избыточном применении диуретиков и слабительных
лекарств;
•	дефицит натрия, например при хронической почечной не-
достаточности;
•	гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почек;
•	ренин-секретирующие опухоли, ренинома или синдром Ро-
бертсона-Кихары.
Гиперальдостеронизм или семейный гиперальдостеронизм 1-го
типа, излечиваемый глюкокортикоидами.
Это аутосомно-доминантная наследственная форма альдосте-
ронизма, возникающая из-за нарушения мейоза^вследствие образо-
вания гибридного гена после встраивания регуляторного элемента
гена 11 p-гидроксилазы и расположения рядом с геном, кодирующим
альдостеронсинтазу. 11р-гидроксилаза обеспечивает превращение
11-диоксикортикостерона и 11-диоксикортизола в кортикостерон и
кортизол. Регуляторный элемент гена 11 p-гидроксилазы чувствите-
лен к АКТГ. Поэтому гибридный ген также является чувствительным
к АКТГ. В результате АКТГ стимулирует образование альдостерон
синтазы, что приводит к усиленной продукции альдостерона. Лече-
ние таких пациентов низкими дозами дексаметазона ^ингибирует сек-
рецию АКТГ. Это подавляет образование альдостерона.
Существует еще и семейный гиперальдостеронизм ll-го типа.
Это тоже аутосомно-доминантная наследственная форма альдосте-
ронизма, при котором гиперсекреция альдостерона обусловлена ги-
перплазией коры надпочечников или возникновением альдостерон-
секретирующей аденомы.
572
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Характер и механизмы изменений функций организма при
альдостеронизме
Избыток альдостерона увеличивает реабсорбцию натрия в по-
чечных канальцах, но при этом повышает экскрецию калия и прото-
нонов (Н+) в жидкость почечных канальцев. Три иона натрия обмени-
ваются на два иона калия и один ион водорода. Повышение реаб-
сорбции натрия в почках приводит к повышению реабсобции воды.
Однако степень увеличения ОЦК не велика и отеки не возникают.
Это объясняется развитием феномена «ускользания из-под дейст-
вия альдостерона».
Увеличение образования альдостерона —* задержка натрия и
воды в организме —> увеличение ОЦК —> повышение растяжения
предсердий кровью —► увеличение продукции предсердных натрий-
уретических пептидов —► повышение выведения почками натрия и
воды.
Содержание натрия в плазме крови либо нормальное или уве-
личено незначительно из-за задержки воды в организме.
Повышенное выведение калия почками вызывает гипокалие-
мию. Гипокалиемия приводит к:
•	быстрой утомляемости, мышечной слабости, развитию паре-
зов и параличей, атонии кишечника;
•	развитию гипокалиемической нефропатии, характеризующей-
ся возникновением резистентности к действию АДГ. Это снижает
концентрационную способность почек, вызывает полиурию и жажду;
•	при выраженной гипокалиемии происходит замещение внут-
риклеточного калия на натрий и ионы водорода. Поступление Н+
внутрь клеток и увеличение секреции Н+ в почках вызывает развитие
метаболического алкалоза;
•	при глубокой гипокалиемии нарушается функция барорецеп-
торов. Это приводит к появлению обмороков при переходе из гори-
зонтального положения в вертикальное;
•	изменению ЭКГ, возникновению предсердных и желудочковых
аритмий;
•	снижению толерантности к глюкозе.
Вследствие алкалоза и сопутствующей гипокалиемии может
уменьшаться содержание в плазме ионизированного кальция приво-
дя к возникновению тетанических судорог.
573
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Гиперпаратироз
Это заболевание вызвано избыточной продукцией паратиро
идного гормона.
Эффекты паратироидного гормона:
1	.Действие на почку - увеличение реабсорбции кальция дис
тальных отделах почечных канальцев; ингибирование реабсорбцию
фосфатов; стимуляция образования 1,25 -дигидроксихолекальци-
ферола из 25-гидроксихолекальциферола; стимуляция экскреции би-
карбонатов.
2	.Действие на костную ткань: стимуляция, остеобластов и вто
ричная стимуляция' остеокластов; стимуляция освобождения каль-
ция из костной ткани.
Различают первичный и вторичны гиперпаратироз.
Первичный гиперпаратироз связан с гиперпродукцией пара-
тгормона вследствие аденомы (70-80% случаев), карциномы, диф-
фузной гиперплазией околощитовидных желез, а также вследствие
возникновения синдрома множествественных эндокринных опухо-
лей.
Вторичный гиперпаратироз - это реактивная гиперпродукция
паратироидного гормона вследствие длительной недостаточности
1,25-дигидроксихолекальциферола при хронической почечной не-
достаточности и хронической гипокальциемии при заболеваниях
ЖКТ с нарушением всасывания (синдром мальабсорбции).
Паратироидная аденома часто возникает вследствие мутации
типа инверсии участка гена в 11 хромосоме. В результате инверсии
протоонкоген PRAD1 (parathyroid rearrangement adenoma) встраива-
ется вслед за регуляторным элементом гена, кодирующего парати-
роидный гормон. PRAD1 кодирует циклин D1, важный регулятор кле-
точного цикла. Вследствие этой мутации увеличивается экспрессия
PRAD1 и увеличивается продукция циклина D1, что приводит к уси-
ленной пролиферации клеток околощитовидой железы.
Изменения в организме
1	.Рассасывание кости идет нормальным путем с появлением
нормальных остеобластов и с образованием остеоидной ткани. При
этом происходит новообразование молодой, слабоминерализован-
ной кости, в структуре которой имеется меньшее количество каль-
ция, чем его содержание в старой зрелой костной ткани. Обеднен-
ные кальцием кости становятся мягкими, гибкими. Под влиянием ме
ханической нагрузки легче возникают искривления костей и перело
мы. Для ранних стадий характерно расшатывание и выпадение здо
574
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
ровых зубов, что объясняется остеопорозом альвеолярных отрост-
ков челюстей.
2	.g крови увеличивается содержание кальция.
3	.Возникает полиурия_ вследствие того, что при высоких кон-
центрациях кальция подавляется способность АДГ к стимуляции ре-
абсорбции воды в почечных канальцах.
4	.Увеличивается вероятность образования почечных камней.
Это связано с гиперкальциемией и гиперкальциурией. При значи-
тельном поражении дистальных отделов почечных канальцев проис-
ходит импрегнация почечной паренхимы солями кальция, т.е. возни-
кает нефрокальциноз. Это завершается возникновением хрониче-
ской почечной недостаточности, сопровождающейся почечной арте-
риальной гипертензией.
5	.Могут образовываться язвы в двенадцатиперстной кишке,
желудке и тонкой кишке. Это связано с поражением сосудов вслед-
ствие гиперкальциемии, с повышенной секрецией гастрина и нару-
шением нормальной трофики слизистых оболочек.
6	.Гиперкальциемия вызывает развитие мышечной слабости,
атрофию мышц, нарушение памяти. Развивается депрессия, могут
возникать глубокие изменения психики.
Тяжелым осложнением гиперпаратиреоза является воз-
никновение гиперпаратироидного гиперкальциемического
криза.
Он может возникать при инфекциях, интоксикациях, беремен-
ности, дегидратации, спонтанных патологических переломах костей.
Развивается внезапно. В крови резко увеличивается концентрация
кальция, достигая 3,5 - 5 ммоль/л. Это приводит к появлению резких
болей в мышцах и суставах, острых болей в животе, повышению
температуры тела до 40 градусов, нарушению сознания. Может уси-
ливаться почечная недостаточность с переходом в уремическую ко-
му. Развивается сердечно-сосудистая недостаточность. Изменяется
ЭКГ - укорочение интервала ST, уплощение или инверсия зубца Т.
ГИПОПАРАТИРОЗ
Это патологическое состояние вызвано недостаточным обра-
зованием паратгормона и характеризуется выраженным нарушением
фосфорно-кальциевого обмена.
Причины:
-случайное хирургическое удаление или повреждение одной
или нескольких околощитовидных желез во время оперативных
вмешательств на щитовидной железе;
575
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
-	лучевое поражение паращитовидных желез вследствие внеш-
него облучения органов головы и шеи;
-	лучевое эндогенное облучение радиоактивным йодом при ле-
чении диффузного токсического зоба;
-	воспалительное и инфекционное повреждение;
-	синдром ДиДжоржа (DiGeorge): аутосомно-доминантное забо-
левание с отсутствием околощитовидных желез и с дисгенезией ти-
муса;
-	врожденные аутосомно-доминантные, аутосомно-
рецессивные и связанные с Х-хромосомой формы гипопаратироза;
-	повреждение желез вследствие избыточного отложения желе-
за и меди в органах и тканях;
Еще одной причиной гипопаратироза является синдром ауто-
иммунной полигландулярной недостаточности. Существует два типа
такого синдрома. У пациентов с первым типом синдрома наблюдает-
ся болезнь Аддисона, гипопаратироз и кандидоз, поражающий сли-
зистые оболочки. В крови имеются антитела к антигенам надпочеч-
ников и околощитовидных желез. Первый тип синдрома возникает
вследствие аутосомно-рецессивной мутации гена, называющегося
аутоиммунным регулятором (AIRE). Этот ген кодирует синтез про-
теина, относящегося к факторам транскрипции.
У пациентов со вторым типом синдрома полигландулярной не-
достаточности наблюдается гипотироз и недостаточность коры над-
почечников. Очень редко возникает гипопаратироз.
Причиной гипопаратироза могут быть также мутации, вызы-
вающие повышение активности кальциевого рецептора. Такие мута-
ции обычно являются аутосомно-доминантными. Мутации вызывают
повышение чувствительности кальциевого рецептора. Это приводит
к подавлению секреции паратгормона и реабсорбции кальция в по-
чечных канальцах при нормальном и даже пониженном содержании
кальция в крови.
Изменения в организме при гиперпаратирозе
1.Возникает гипокальциемия и гиперфосфатемия. Это связано
с нарушением всасывания кальция в кишечнике, уменьшением его
мобилизации из костей и относительным уменьшением его реаб-
сорбции в почках. Такие изменения зависят от уменьшения прямого
действия паратгормона и от уменьшения образования активной
формы витамина ДЗ в почках.
Отрицательный кальциевый и положительный фосфорный ба-
ланс нарушают электролитное равновесие. Изменяются соотноше-
ния кальций/фосфор и натрий/калий. Это ведет к нарушению прони-
576
РАЗДЕЛ 20:ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
цаемости клеточных мембран, в частности, в нервных клетках и к
нарушению процесса электрической деполяризации нервных синап-
сов.
При незначительной выраженности гипокальциемии возникают
только парестезии. При большой выраженности - развивается вна-
чале фибриллярные подергивания мышц, а затем тонические судо^
роги. Как правило, судороги захватывают симметричные группы сги-
бателей конечностей, редко мышц лица.
Судорожные сокращения дыхательных мышц и диафрагмы мо-
гут затруднять дыхание. Особенно опасен ларингоспазм и бронхос-
пазм, который могут завершаться асфиксией. Вследствие изменения
тонуса мускулатуры кишечника и мочевого пузыря возникают понось^
или запоры, дизурия, боли в животе.
При длительной гипокальциемии изменяется психика, появля-
ется депрессия, бессонница.
ПСЕВДОГИПОПАРА ТИРОЗ
Характеризуется снижением способности органов-мишеней
(почек и костной ткани) отвечать на паратгормон.
Существует два типа псевдогипопаратироза:
-первый тип псевдогипопаратироза характеризуется наруше-
нием образования в клетках-мишенях ц-АМФ в ответ на действие
паратгормона. Это может быть связано с аномалией самого рецеп-
тора для паратгормона и с дефектом Gs-протеина, передающего
сигнал к аденилатциклазе;
-второй тип псевдогипопаратироза характеризуется нормаль-
ным образованием ц-АМФ в ответ на паратгормон, но блокадой
внутриклеточных механизмов передачи сигнала на последующих
стадиях.
Резистентность органов к паратгормону приводит к гипокаль-
циемии и развитию вторичной гиперфункции околощитовидных же-
лез.
577
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Раздел
21
Патофизиология нервной
системы
Нервная система человека обеспечивает самые разнообраз-
ные виды его деятельности и быстрое срочное управление практи
чески всеми функциями человеческого организма. В настоящее вре-
мя принципиально все, что касается сознания, познавательной дея-
тельности человека, мышления, мотивации и осуществление этиче-
ских и поведенческих актов, осуществляющихся человеком, остаётся
неясным и запутанным настолько, что самые выдающиеся нейрофи
зиологи, например, Н.П. Бехтерева просто теряются в различных до-
гадках и вынуждены признать несовершенство исследовательских
методов, способных раскрыть эти интригующие человечество тайны.
Установлено, что более трети генов из 100 тысяч, находящихся в ге-
номе человека, экспрессированы в клетках нервной системы.
Мозг человека представляет биологическую конструкцию неве-
роятной сложности. Свыше 100 миллиардов нейронов мозга образу-
ют между собой сложнейшие ассоциации, протяженность волокон
аксонов и дендритов которых составляет километры. Формируются
причудливые мозаичные сплетения с огромным, более чем 1015, си-
напсов. Всё это находится в не менее сложно устроенном интерсти-
циальном пространстве мозга с его полифункциональными глиаль-
ными элементами, обеспечивающими синтез миелина и иммунную
защиту мозга, с системой внутримозговых сосудов и системой обра-
зования и гидродинамики ликвора и т.д.
Расстройства функции мозга могут начинаться с явлений
«ионных каналопатий»
Наибольшая часть ионных каналов мембран нейроцитов, кото-
рые генерируют ионные токи и проведение нервных импульсов при
578
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
формировании потенциалов покоя и потенциалов действия нейро-
нов, относится к «закрытому» типу. Каналы различаются по специ-
фичности тех ионов, которые проходят через них, по своим кинети-
ческим параметрам, по способности прямо реагировать на измене-
ние потенциала (эфаптическая передача). Они имеют рецепторы
для нейротрансмиттеров или для лигандов, подобных нейротрофи-
нам, либо для активации им необходимы вторичные посредники.
Структура ионных каналов может стать аномальной, если произошла
мутация генов, ответственных за организацию правильности струк-
туры этих каналов. Тогда говорят о возникновении ’’ионной канало-
патии”. Например, эпилепсия - патологическая синхронизация мо-
торной активности мозга с повторными синхронными разрядами по-
тенциалов действия нейронов. Потенциал действия генерируется в
нормальных условиях путем открытия натриевых каналов, входа ио-
нов натрия в клетку и создания условий для деполяризации нейрона.
При деполяризации нейрона открываются калиевые каналы, калий
вытекает из клетки, наступает реполяризация её, натриевые каналы
запираются и клетка гиперполяризируется. Идентифицированы гены
и рассматриваются гены-кандидаты, аномалии которых лежат в ос-
нове возникновения генуинной (наследственной) эпилепсии, в част-
ности, повреждение механизма нормального «запирания» ионных
каналов, вызывающее усиление возбудимости мембран нейронов в
тех областях мозга, которые имеют нейроны, экспрессирующие ано-
мальные ионные каналы.
Для всех видов «ионных каналопатий» характерно возникнове-
ние периодических приступов, подобных эпилептическому, присту-
пов боли типа мигрени, приступов атаксии, миотонии или периодиче-
ского паралича. Исключение из этого перечня составляют «спинно-
мозжечковая атаксия 6 типа» (SCA6) и «аутосомно-доминантная глу-
хота».
Преимущественными способами взаимодействий и взаимоот-
ношений между нейронами является синаптическая передача сигна-
лов. Эту передачу обеспечивают нейротрансмиттеры. Нейротранс-
миттеры синтезируются в пресинаптической мембране нервного
окончания (терминали). Нейротрансмиттер запасается в микровези-
кулах и освобождается в синаптическую щель. Здесь он связывается
с рецептором на постсинаптической мембране. Секретированный
нейротрансмиттер снова захватывается (reuptake) пресинаптической
мембраной нейрона или глиальным элементом после диффузии из
синаптической щели. Нейротрансмиттер может также специфически
инактивироваться. Наряду с обычными (классическими) нейротранс-
миттерами известны различные нейропептиды со вполне опреде-
ленными или предполагаемыми нейротрансмиттерными свойствами.
579
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
К ним относятся субстанция Р, нейротензин, энкефалины, бета-
эндорфин, гистамин, вазоинтестинальный пептид (ВИП), холецисто
кинин, нейропептид Y, соматостатин. Пептидные нейротрансмиттеры
синтезируются главным образом не в нервных окончаниях, а в ней-
роците (нейроне). Они могут соседствовать рядом с классическими
нейротрансмиттерами в одном и том же нейроне. Монооксид азота и
монооксид углерода также могут функционировать в качестве ней-
ротрансмиттеров. Они, например, могут передавать сигнал от пост-
синаптической мембраны к пресинаптической, как бы в «ретроград-
ной манере». Нейротрансмиттеры видоизменяют функцию постси-
наптической мембраны (клетки), связываясь со специфическим ре-
цептором. Различают «ионотропные» и «метаботропные» рецепто-
ры.
Ионотропные рецепторы представляют собой ионные кана-
лы, которые открываются после связи с нейротрансмиттером. Эти
рецепторы состоят из множества белковых субъединиц. Кинетика
этих рецепторов такова, что их функция реализуется в пределах
миллисекунд, поскольку нейротрансмиттер прямо непосредственно
изменяет электрические свойства постсинаптической мембраны
(клетки).
Метаботропные рецепторы состоят из одной белковой субъ-
единицы, взаимодействуют с G-белками, приводят к образованию
вторичных посредников и активируют протеинкиназы. Активные про-
теинкиназы вызывают соответствующие клеточные ответы. Функция
метаботропных рецепторов продолжается значительно дольше, чем
ионотропных.
Таким образом, благодаря функции этих рецепторов обеспечи-
вается избирательное и точное видоизменение функций, регулируе-
мых различными нейротрансмиттерами.
Расстройство образования и функции нейротрансмиттеров
может привести к самой различной патологии
Клинически важное значение в этом отношении может иметь,
например, нарушение функции дофаминергических нейронов в
«черной субстанции» среднего мозга и нарушение транспорта до-
фамина в «полосатое тело» - нигростриатный путь, характерных для
патофизиологии болезни Паркинсона. Аналогичное состояние может
развиться под действием героина или после попадания в пищу пре-
парата МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин).
Другая важная роль дофаминергической системы проявляется
в изменении поведения и в развитии пристрастия к наркотикам при
расстройствах взаимодействий между «черной субстанцией» и «ме-
580
РАЗДЕЛ 21 :НЕРВНАЯ СИСТЕМА
золимбическим путем». Наркотические препараты усиливают осво-
бождение дофамина. Блокада дофамина в nucleus accumbens, как
части «мезолимбического пути» прекращает ощущение удовлетво-
рения от приема наркотиков.
Патология нервной системы может быть результатом
нарушений межклеточных сообщений через «щелевые кон-
такты» типа «дар junction»
Мы уже упоминали об эфаптических (электрических) взаимо-
связях в нервной системе, наряду со взаимодействием через ней-
ротрансмиттеры. Такие прямые электрические взаимодействия ней-
ронов друг с другом обеспечиваются проведением электрических то-
ков через «щелевые контакты» между клетками. Через эти контакты
осуществляется диффузия ионов и метаболитов между нейронами.
Щелевых контактов очень много в глии, которая создаёт своеобраз-
ный синцитий, предохраняющий нейроны от контакта с глутаматом и
ионами калия - возбуждающими нейроны факторами, попадающими
во внеклеточное пространство. Щелевые контакты состоят из мем-
бранных белков, оканчивающихся белковыми компонентами «кон-
нексинами». Коннексины соединяются с соседними клетками.
Нарушения структуры щелевых контактов и коннексинов при-
водят к различным неврологическим расстройствам. При мутациях
гена, кодирующего образование коннексина 32, белок щелевого кон-
такта начинает образовываться клетками Шванна. Возникает бо-
лезнь Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth), наследуемая в сцеп-
лении с Х-хромосомой. Болезнь сопровождается прогрессирующей
мышечной атрофией нейрогенного происхождения.
Мутации в одном из двух белков щелевых контактов, экспрес-
сированных в клетках внутреннего уха (это коннексин 26 и коннексин
31) приводят к прогрессивной потере слуха. Эта патология пред-
ставляет собой пример аутосомно-доминантного типа.
При некоторых формах мигрени в фазе «ауры мигрени» уста-
новлено волнообразное изменение концентрации ионов кальция в
глии, передающееся через щелевые контакты. Эти колебания ион-
ных концентраций могут стимулировать также и возникновение эпи-
лептического приступа.
Роль функции системы «сигнальных путей» и транс-
крипции соответствующих генов в возникновении патологии
нервной системы
Крупные эксперты в понимании проблем нейробиологии мозга
и нейробиологических основ его патологии С. Л. Хаузер и М.Ф. Бил
(S.L. Hauser, M.F. Beal, 2001) пишут о том, что решение фундамен-
581
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
минных вопросов, каким образом формируются память, речевая
деятельность и мышление, закодировано в тайнах функционирова-
ния сигнальных путей, обеспечивающих дифференциацию нейронов,
управление ростом и направлением движения аксонов, образовани-
ем синапсов в нервной системе.
Многие семейства факторов транскрипции экспрессированы в
пределах нервной системы. Познание этих механизмов уже нача-
лось. Так, удалось пролить свет на проблему такой наследуемой па-
тологии познавательной способности ребенка как «замедление ум-
ственного развития, сцепленное с Х-хромосомой». Синдром этой па-
тологии встречается в одном случае на 500 новорожденных мальчи-
ков. Имеется более 60 различных генов в Х-хромосоме, ответствен-
ных за возникновение этой патологи. Установлено, что три белка ре-
гулируют функцию Tas-семейства GTP-связывающих белков» и иг-
рают заметную (если не определяющую) роль в регуляции образо-
вания актина цитоскелета нейронов, отрастания нейритов от этих
нейронов (белки типа OPHN1 и РАКЗ), а также синаптического вези-
кулярного транспорта и освобождения нейротрансмиттера (белок
GDI1).
Далее, белок IL1RAPL гомологичен дополнительному белку
рецептора для интерлейкина 1 и вовлечен в механизм сигнализации
клетки под действием интерлейкина 1. Еще один белок FMR2 функ-
ционирует в качестве ядерного транскрипционного регуляторного
белка. Все эти белки вовлечены в развитие синдрома «умственной
отсталости», сцепленного с Х-хромосомой.
Нарушения структуры миелина
Миелин окружает со всех сторон аксоны и обеспечивает про-
ведение нервного импульса посредством «перескока» потенциала
действия через перехваты Ранвье - обнаженные участки аксона (без
миелина). В нейронах ЦНС один олигодендроцит обычно обеспечи-
вает миелиновой оболочкой множество аксонов, тогда как в перифе-
рической нервной системе каждая клетка Шванна покрывает миели-
ном только свой аксон. Повреждение механизма миелинизации ак-
сонов может быть приобретенным и наследственным.
Относительно частой причиной «демиелинизации» аксонов
может быть аутоиммунная патология. Миелин - это «удобная» ми-
шень для агрессии иммуноцитов, потому что миелин является скры-
тым аутоантигеном. При так называемом «рассеянном склерозе»
описано явление «демиелинизации» аксонов вследствие аутоим-
мунного воспаления с участием Т-хелперов, которые проникают в
582
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
ткани мозга через гемато-энцефалический барьер. Т-лимфоциты
реагируют на антигены, ассоциированные с молекулами II класса
«главного комплекса гистосовместимости», которые экспрессирова-
ны на поверхности астроцитов и макрофагов. Т-клетки активируются
и секретируют цитокины. Под влиянием цитокинов Т-клетки проли-
ферируются, активируются В-лимфоциты и макрофаги. Формируется
воспалительная реакция, приводящая к повышению проницаемости
гемато-энцефалического барьера, к разрушению миелиновых оболо-
чек нервных волокон и к гибели олигодендоцитов. Возможно, что
первичное повышение проницаемости гемато-энцефалического
барьера вызывает вирусная или бактериальная инфекция, прони-
кающая в ткани мозга. Кстати, можно вызвать развитие эксперимен-
тального «рассеянного склероза» у животных введением компонен-
тов миелина.
Вирусная нейроинфекция может привести к демиелинизации
периферических нервных волокон и вызвать аутоиммунный процесс.
Это установлено для механизма возникновения синдрома Джулиана-
Барра.
Явление демиелинизации формируется под действием дифте-
рийного токсина, при недостатке витамина В12 - «фуникулярный
миелоз» и при некоторых других патологических состояниях и болез-
нях.
Нарушение образования нейротрофных факторов
Нейротрофные факторы (нейротрофины) - это белки, участ-
вующие в процессах регуляции роста, дифференциации, восстанов-
ления и выживания нейронов. Некоторые нейротрофины имеют и
дополнительные функции. Они участвуют в механизмах ней-
ротрансмиссии, в синаптической перестройке, а поэтому в формиро-
вании механизмов памяти и речи. Они обладают антиапоптотиче-
ским действием и рассматриваются как кандидаты для терапевтиче-
ского применения с целью профилактики преждевременной гибели
нейронов при такой патологии как амиотрофический боковой склероз
(АБС) и другие формы дегенеративных нарушений структуры и
функции моторных нейронов.
Роль стволовых клеток и возможности трансплантации
нейронов
Давно известно, что нейроны лишены способности к митотиче-
ской активности. Однако недавно было установлено, что прароди-
тельская клетка нейрона или стволовая клетка может существовать
583
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
в ЦНС. Она способна дифференцироваться, мигрировать на доволь-
но большие расстояния и может образовывать аксоны и синапсы с
соответствующими «клетками-мишенями». Уже проводятся экспери-
менты с трансплантацией стволовых клеток дофаминергических
нейронов человека людям, страдающим болезнь Паркинсона. Изу-
чаются такие возможности и для лечения болезни Хантингтона.
Повреждение нейронов «возбуждающими аминокислотами» и
апоптоз
Гибель нейронов могут вызывать возбуждающие аминокисло-
ты, которые связываются со своими рецепторами на мембране этих
нейронов. Особенно ярко это проявляется в зонах ишемии мозга.
Возбуждающие аминокислоты вызывают вход ионов кальция в ней-
рон, а затем их поступление в митохондрии. Здесь ионы кальция ак-
тивируют функции митохондрий и усиливается образование свобод-
ных радикалов и активных форм кислорода, активируются протеин-
киназы, фосфолипазы, эндонуклеазы и синтаза монооксида азота.
Синтез белка в нейроне ингибируется. Образуются большие количе-
ства радикалов монооксида азота, супероксидный кислород и перок-
синитрит, которые могут прямо разрушать нейрон.
В ответ на свободнорадикальное повреждение молекулы ДНК
нейрона активируется поли-АДФ-рибозилполимераза, что вызывает
еще более ощутимый повреждающий эффект на нейрон. Нейроны в
этих условиях могут также подвергаться и апоптозу.
Апоптоз нейроцитов характерен для развития болезни Альц-
геймера, болезни Хантингтона и АБС. Описано апоптотическое раз-
рушение нейронов при спинальной мышечной атрофии у детей (бо-
лезнь Верднига-Хоффманна) - детская спинальная прогрессирую-
щая мышечная атрофия.
Роль процессов агрегации белков и явление нейродегенерации
В настоящее время эти проблемы интенсивно изучаются.
Предполагается, что явление агрегации белков играет ведущую роль
в возникновении различных нейродегенеративных заболеваний. От-
ложения бета-амилоида в нейронах описаны при болезни Альцгей-
мера. Подробнее об этом см. ниже.
Нарушение функции чувствительности
нервной системы
Все виды чувствительности от кожи, мышц, суставов и сухожи-
лий (соместезия) передаются в ЦНС через три нейрона.
584
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Первый нейрон находится в спинномозговых узлах, второй
нейрон - в задних рогах спинного мозга. Они обеспечивают воспри-
ятие болевых и температурных раздражений - болевая и темпера-
турная чувствительность. Кроме того, второй нейрон для тактильной
глубокой или проприоцептивной чувствительности располагается в
тонком и клиновидном ядрах продолговатого мозга.
Третий нейрон находится в зрительном бугре - таламусе. От
зрительного бугра аксоны поднимаются к чувствительным зонам ко-
ры головного мозга (задняя центральная извилина).
Проведение импульсов, возникающих при раздражении боле-
вых рецепторов, в центральные отделы головного мозга осуществ-
ляется следующим образом. Аксоны ноцицептивных нейронов зад-
них рогов спинного мозга переходят на противоположную сторону,
образуя «переднюю комиссуру» спереди от центрального канала.
Эти волокна объединяются в восходящие пути - спиноталамиче-
ский тракт, который располагается в переднебоковых отделах бе-
лого вещества спинного мозга. Спиноталамический тракт имеет во-
локна, располагающиеся преимущественно в латеральных отделах -
это неоспиноталамический тракт, волокна, распложенные меди-
ально - палеоспинальный тракт.
Волокна неоспиноталамического тракта окачиваются в основ-
ном в вентробазальных ядрах зрительного бугра - таламуса. Отсю-
да, болевые импульсы попадают в соматосенсорную зону коры го-
ловного мозга - поля SI и SII. Здесь формируется “чувство боли”, её
ощущение и осознание, а также осуществляется качественная
оценка и локализация боли. В целом все эти механизмы составляют
так называемую латеральную систему боли.
Волокна палеоспиноталамического тракта оканчиваются на
нейронах ретикулярной формации ствола мозга. Аксоны нейронов
ретикулярной формации, в свою очередь, проходят к
“интраламинарным ядрам таламуса”, а также и к другим отделам
головного мозга. Известный российский профессор Ю.С. Свердлов
считает поэтому более правильным палеоспиноталамический тракт
называть “спиноретикулоталамическим трактом.” Нейроны
интраламинарных ядер таламуса отдают свои отростки в
лимбический и корковые отделы головного мозга. Активация этой
медиальной системы боли определяет мотивационый и
аффективный компоненты боли.
Напомним, что некоторая небольшая часть восходящих
нервных волокон, проходящих в составе спиноталамического,
585
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
оканчивается в нейронах верхних и нижних бугров четверохолмия -
это так называемый “спинно-тектальный тракт”.
Патологические процессы могут локализоваться на любом уча-
стке чувствительного или сенсорного пути. Полная потеря чувстви-
тельности называется анестезией. Частичное понижение чувстви-
тельности - гипестезия. Усиление чувствительности - гиперестезия.
Имеется еще один вид нарушения чувствительности, которая харак-
теризуется как синдром “ползанья мурашек” (например, когда чело-
век “отсидит ногу” и проч.) - парестезия. Это нарушение чувстви-
тельности развивается при сдавливании нервов или при нарушении
периферического кровообращения и ишемии.
Тактильная анестезия или собственно анестезия - отсутствие
всех видов чувствительности: потеря болевой чувствительности -
анальгезия, потеря температурной чувствительности - термонесте-
зия. Утрата глубокой или проприоцептивной чувствительности - глу-
бокая анестезия.
При нарушении лемнисковой системы (петлевая) или при по-
вреждении задней центральной извилины коры мозга утрачивается
ощущение расположения конечностей в пространстве, исчезает спо-
собность на ощупь определять форму предмета, размеры и массу, а
также характер поверхности, например, шероховатая она или глад-
кая.
При повреждении теменной доли коры головного мозга (задняя
центральная извилина), в которой происходят интегрированные
функции высшего порядка, т.е. осознанное восприятие внешнего ми-
ра и способность ориентироваться в нем, а также нормальное вос-
приятие человеком формы своего тела, его положения в пространст-
ве и т.п., развивается явление аморфосинтеза. Такое явление на-
блюдается у праворуких после удаления коры правого полушария
головного мозга. При этом утрачивается представление о простран-
ственном расположении частей тела на левой стороне. Человек не
может сам одеться, побрить левую щеку, причесать волосы. Человек
даже может отрицать то, что у него есть левая половина тела. После
левостороннего поражения теменной области к явлению аморфо-
синтеза присоединяется агнозия - неспособность узнавать части те-
па, предметы, их изображение и расположение в пространстве.
Понятие о боли
Боль - это, во-первых, своеобразное неприятное ощущение
(сенсорная реакция в ответ на раздражение болевых рецепторов), и,
во-вторых, - эмоциональная реакция на болевое раздражение, кото-
586
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
рая сопровождается чувством страха из-за действительного или
возможного повреждения органов или тканей человека. Боль харак-
теризуется не только определенной эмоциональной окраской, но и
рефлекторным изменением функции внутренних органов, двигатель-
ными безусловными рефлексами и волевыми усилиями, направлен-
ными на избавление от действия болевого фактора. Эту реакцию
можно рассматривать как чувство страдания, которое испытывает
человек в условиях угроза для его жизни. Боль также можно рас-
сматривать как сигнал о предстоящем повреждении тканей, напри-
мер, под действием высокой или низкой температуры окружающей
среды и т.п. Так, при испытании на добровольцах действия посте-
пенного повышения температуры, вызывающего нагревание кожи до
45°С, люди начинали испытывать боль, хотя известно, что такая
температур не опасна, поскольку коагуляция белков и ожог развива-
ются под действием температуры 56°С.
Боль воспринимается чрезвычайно индивидуально и это зави-
сит от многих факторов: места и степени повреждения тканей, кон-
ституционных особенностей реактивности нервной системы, эмо-
ционального состояния в момент болевого воздействия и т.д.
Определяют две разновидности боли: эпикритическая и про-
топатическая. Первая разновидность боли имеет четкую локализа-
цию и быстро исчезает. Спустя некоторое время появляется диф-
фузная, разлитая, жгучая “вторая боль” - протопатическая. Она мо-
жет продолжаться долго и наблюдается при повреждении кожи или
слизистых оболочек.
Установлено, что не все анатомические образования могут
быть источником болевых ощущений. Так, органы брюшной полости
малочувствительны, например, к хирургическим воздействиям, за
исключением брыжейки, кишок и пристеночной или париетальной
брюшины. Очень чувствительны к болевым раздражениям артерии.
Их внезапное расширение или сужение вызывает острую боль. Осо-
бенно характерно это для сосудов головного мозга - мигрень.
Болевое раздражение кожи, слизистых оболочек некоторых ор-
ганов вызывает общее возбуждение и симпатические реакции - уси-
ление дыхания, повышение артериального давления, тахикардию,
гипергликемию и т.д. Это объясняется рефлекторным выбросом в
кровь адреналина из надпочечников и активацией “ретикулярной
формации” (сетчатого образования) продолговатого мозга и средне-
го мозга, а также активацией гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы - стресс-реакции. Чрезмерное болевое
раздражение может вызвать явление травматического шока.
587
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Боль, исходящая из внутренних органов, называется висце-
ральной болью. По своему характеру она может проявляться как
эпикритическая, т.е. чувство уколов - колика, так и протопатическая,
т.е. разлитая диффузная боль. Такая боль чаще всего сопровожда-
ется общим угнетением и ваготоническими эффектами - снижение
кровяного давления, гипогликемия, усиленное потоотделение и т.п.
Синдром «боли, возникающей при регенерации нерва» харак-
теризуется появлением мучительных болей. Эти боли могут быть
особенно сильными, если на пути регенерирующего нерва возникает
препятствие, например, образовалась рубцовая ткань, возникло не-
которое смещение центрального и периферического отростков по-
врежденного нерва. Образуется невринома или неврома - специфи-
ческое опухолеподобное образование с тонкими сплетениями нерв-
ных веточек и с наличием самых различных по форме и размерам
переплетений, в состав которых входят чувствительные, двигатель-
ные и симпатические волокна. Афферентные С-волокна в неврино-
мах высокочувствительны к медиаторам воспаления, особенно к гис-
тамину, брадикинину и к норадреналину. Более того, эти волокна -
механочувствительны и любая деформация в ткани, где это проис-
ходит, вызывает их стимуляцию. Совокупное действие всех этих
факторов и приводит к тому, что невринома становится местом воз-
никновения постоянной ноцицептивной импульсации.
Фантомная боль возникает у людей после ампутации у людей
частей конечности, т.е. в отсутствие той части тела, которая “болит” -
призрачная боль. Это обусловлено поражением толстых миелино-
вых волокон, служащих проводниками тактильной и глубокой мы-
шечно-суставной чувствительности. Кроме того, фантомные боли
могут быть следствием образования неврином в области культи ам-
путированной конечности.
Каузалгия - жестокая, мучительная и жгучая боль, появляю-
щаяся после повреждения какого-либо крупного нервного ствола, в
составе которого много симпатических нервных волокон. Каузалгия
может возникать при неполном разрушении целостности нерва, а
иногда и в тех случаях, когда повреждаются ткани, лежащие в непо-
средственной близости к данному нервному стволу. Боль может
быть обусловлена также повреждением толстых миелиновых воло-
кон, когда усиливается поток импульсов к нейронам задних рогов
спинного мозга.
Точные механизмы возникновения каузалгии ещё не выяснены.
Синдром «таламических болей» обусловлен повреждением
зрительного бугра при нарушениях кровообращения, например,
588
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
вследствие тромбоза артерий, снабжающих заднебоковые отделы
таламуса. Одновременно с возникновением тяжелой разлитой боли,
имеющей сильно выраженный отрицательный эмоциональный ха-
рактер, нарушаются все виды сомэстезии на противоположной по-
вреждению стороне и нарушением движений.
Напомним, что ещё в 1906 году английский физиолог Ч. Шер-
рингтон высказал предположение о существовании специальных
«болевых рецепторов». Он назвал эти рецепторы «ноцицептивны-
ми» (посеге - вредить, вызывать боль, повреждение; отсюда, из-
вестная поговорка - Medicus - noli посеге!)._Этими рецепторами яв-
ляются свободные нервные окончания тонких миелинизированных
афферентных нервных волокон, входящих в состав Аб-волокон, а
также немиелинизированных афферентных С-волокон (подробнее
см. в лекции «Патофизиология экстремальных состояний»).
Эпикритическая боль возникает при раздражении ноцицецеп-
торов афферентных Аб-волокон сильными механическими или тер-
мическими воздействиями. Афферентные С-волокна возбуждаются
под действием химических веществ (например, тех, которые образу-
ются и освобождаются в области тканевой альтерации - гистамин,
серотонин, брадикинин, ионы калия, ионы водорода, аденозин, АТФ,
простагландины и др.) и сильных механических и температурных
раздражителей. Окончания этих афферентных С-волокон называют
полимодальными ноцицепторами, а их раздражение приводит к
медленно нарастающей, жгучей, плохо локализованной (разлитой)
протопатической боли.
Медиаторами, передатчиками ноцицептивной информации от
афферентных волокон к ноцицептивным нейронам задних рогов
спинного мозга, являются возбуждающие аминокислоты - глутами-
новая и аспарагиновая, а также нейропептиды типа субстанции Р и
ДР-
Афферентные Аб-волокна и С-волокна являются отростками
чувствительных нейронов, располагающихся в спинальных ганглиях.
Центральные аксоны этих нейронов в составе дорзальных (задних)
корешков входят в спинной мозг и образуют нисходящие и восходя-
щие ветви. Каждая из этих ветвей поднимается на один или на три
сегмента или опускается от места своего входа в спинной мозг, так-
же на один - три сегмента, формируя так называемый «тракт Лис-
сауэра». После этого образуются синапсы с нейронами, находящи-
мися в задних рогах спинного мозга. Часть волокон, несущих им-
пульсы от ноцицепторов, входит в синаптический контакт с лежащи-
ми поверхностно нейронами задних рогов спинного мозга, которые
589
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
называются нейронами I и II пластинок. Другая часть этих волокон
проходит в более глубокие слои серого вещества спинного мозга, где
они синаптически контактируют с нейронами базального отдела зад-
них рогов спинного мозга - с нейронами V и VII пластинок.
Наибольшая часть нейронов I пластинки относится к специфическим
ноцицептивным нейронам, отвечающим преимущественно или ис-
ключительно только на болевые раздражители, в то время как ней-
роны базального отдела задних рогов спинного мозга отвечают не
только на ноцицептивные раздражители, но и на различные механи-
ческие и температурные неболевые раздражители. Поэтому такие
нейроны получили название «нейронов, формирующими множество
рецептивных полей» или «нейронов широкого динамического диапа-
зона».
Восприятие боли в значительной мере может видоизменяться
или не ощущаться вовсе, например, при использовании «анальгети-
ков» - препаратов, устраняющих боль или уменьшающих степень
выраженности боли. Эмоциональные переживания, дополнительные
ноцицептивные или другие нервные раздражения также могут изме-
нить характер воспринимаемого болевого раздражения. Это явление
получило название «пластичность боли». Считается, что ответст-
венной за феномен пластичности боли является функция нейронов,
располагающихся вокруг «сильвиева водопровода». Раздражение
этих нейронов электрическим током в экспериментальных условиях
вызывает глубокую и относительно устойчивую, продолжительную
анальгезию. Это объясняют состоянием изменения аффективного
компонента боли и торможением активности ноцицептивных нейро-
нов задних рогов спинного мозга. Наверное, поэтому можно предста-
вить, что чувство боли как бы устраняется и она перестаёт беспоко-
ить больного человека, хотя источник болевого раздражения остает-
ся. Предполагается, что нейроны сильвиевого водопровода каким-то
образом способны повлиять на интраламинарные ядра таламуса,
возможно путем перераспределения потока ноцицептивной инфор-
мации, направляемой к лимбической системе.
В лимбической системе осуществляется зарождение и регуля-
ция тех процессов, которые называются «эмоциональным поведени
ем и эмоциональными ощущениями».
Тормозные эффекты нейронов, располагающихся вокруг силы
виевого водопровода, на ноцицептивные нейроны спинного мозга,
обеспечиваются функцией нейронов, образующих большое ядро
шва и синее место (пятно) продолговатого мозга. Установлено, что
серотонинергические нейроны большого шва продолговатого мозга
590
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
могут активировать (возбуждать) нейроны желатинозной субстанции
спинного мозга. Эти нейроны образуют короткие аксоны с синапти-
ческими контактами на пресинаптических мембранах первичных но-
цицептивных волокон в спинном мозге. Нейроны желатинозной суб-
станции спинного мозга осуществляют пресинаптическое торможе-
ние возбуждающих импульсов в ноцицептивных первичных волок-
нах, заканчивающихся на вторичных ноцицептивных нейронах в
спинном мозге.
Норадренергические нейроны голубого пятна своими аксонами
контактируют с ноцицептивными нейронами задних рогов спинного
мозга. При активации эти нейроны оказывают прямое постсинапти-
ческое торможение ноцицептивных нейронов спинного мозга.
Анальгезия в описанных условиях по механизму развития по-
добна анальгезии, вызываемой морфином, то есть, через высвобож-
дение эндогенных опиоидных пептидов - эндорфинов, энкефалинов
и динорфинов. Эти соединения высвобождаются из своих предшест-
венников проопиомеланокортина, проэнкефалина и продинорфина,
соответственно.
В настоящее время стало известным, что эндогенные опиод-
ные пептиды могут вызывать анальгезирующие эффекты не только
посредством влияния на центральные механизмы ноцицепции, но и
посредством периферического действия. Доказано, что опиатные
рецепторы находятся, например, на мембранах нервных терминалей
тонких миелинизированных и безмякотных нервных волокон в коже.
Эти рецепторы, как белки, синтезируются нейронами спинальных
ганглиев и путем аксонального тока транспортируются в окончания
центральных и периферических отростков этих нейронов и экпрес-
сируются на мембранах нервных терминалей. Связь этих рецепто-
ров со своими лигандами снижает возбудимость нервных термина-
лей и блокирует проведение импульсов.
Периферическое действие эндогенных опиодов вполне эффек-
тивно в воспаленных тканях и трудно обнаруживается в здоровой
ткани. Объясняется это тем, что при воспалении через несколько
минут или часов в нервных волокнах воспаленной ткани разрушает-
ся периневрий. Доступ к опиатным рецепторам облегчается. Кроме
того в воспаленной ткани происходит разрастание нервных терми-
налей - феномен «спрутинга» (образование «ног осьминога»). Уве-
личенное количество концевых разветвлений нервных терминалей
создает условия для более свободного их взаимодействия с эндо-
генными опиоидами. Наряду с этим происходит активация опиатных
рецепторов в воспаленных тканях из-за протонирования среды (аци-
591
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
доз) и других физико-химических изменений. Вероятным источником
увеличенного образования эндогенных опиодов или подобных им
других лигандов опиатных рецепторов могут быть макрофаги, моно
циты и лимфоциты. Эти клетки синтезируют эндорфины, энкефали
ны и динорфин под действием интерлейкина-1.
Нарушение двигательной функции нервной системы
Резкое ограничение способности совершать произвольные
движения или полная их утрата этой способности может развиваться
при повреждении центральной нервной системы или при нарушении
проведения импульсов по двигательным (кортико-спинальным нерв-
ным волокнам или спинальным нервам) нервам и нарушении пере-
дачи импульсов с нерва на мышцу. Ослабление двигательной, функ-
ции нервной системы называется п а р е з, а полная ее утрата -пар
а л и ч.
Если парализована одна конечность - это называется монопле-
гией, если две - параплегией или диплегией, если три - триплегией и
четыре - тетраплегией. При параличе мышц одной половины тела
говорят о гемиплегии. Различают параличи трех типов по их этиоло-
гии и патогенезу: центральный (спастический, пирамидный), пери-
ферический (вщтьшрТэ^^
Центральный паралич возникает при повреждении пирамидных
нейронов (клетки Беца или пирамидные клетки двигательной зоны
коры головного мозга) коры головного мозга или их аксонов, то есть
нервных волокон, идущих в составе нисходящих кортико-спинальных
путей. Через эти пути кора головного мозга оказывает тормозное
влияние на мотонейроны спинного мозга. Этим самым обеспечива-
ются координированные произвольные движения. Исчезновение та-
ких тормозных влияний приводит к полной утрате способности со-
вершать произвольные движения, но при этом сохраняются и даже
усиливаются рефлекторные двигательные реакции. Появляются па-
тологические рефлексы типа рефлекса Бабинского. Тонус парализо-
ванных мышц повышается - мышечная гипертония, рефлексы суще-
ственно усиливаются - гиперрефлексия, трофика мышц может акти-
вироваться вплоть до некоторой мышечной гипертрофии.
Периферический паралич возникает при повреждении мото-
нейронов спинного мозга (при отравлении, действии нейротоксинов,
алкоголя, вирусной инфекции, например, вируса полиомиелита) ли-
бо их аксонов, нервных стволов и периферических нервов (напри-
592
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
мер, воспалении нервов - невриты, алкогольный полиневрит и т. д ).
При этом отсутствуют как произвольные так и рефлекторные движе-
ния (арефлексия), тонус мышц падает (атония) и мышцы атрофиру-
ются.
Экстрапирамидный паралич - это во многом условное назва-
ние, поскольку при повреждении экстрапирамидной системы разви-
ваются состояния разупорядоченности двигательной активности, при
которой полностью утрачивается или резко ограничивается способ-
ность совершать нормальные произвольные движения. Экстрапира-
мидная система представляет собой базальные ганглии, распола-
гающиеся на основании мозга: узлы или скопления нейронов, вклю-
чающие бледный шар, скорлупу, ограду, хвостатое ядро, а также
красное ядро, черную субстанцию, входящие в систему мозжечковых
связей и некоторые другие нервные образования. Хвостатое ядро и
скорлупа относятся к так называемому "новому полосатому телу" -
neostriatum, а бледный шар относится к "древнему полосатому телу"
- paleostriatum.
Как все древнее "невоспитанное", бледный шар отвечает за
быстрые безудержные движения. Ребенок в первые месяцы жизни
является в основном "паллидарным существом": во время бодрство-
вания он не лежит спокойно, а все время производит ручками и нож-
ками нецеленаправленные, беспорядочные движения. По мере
взросления и дифференцировки вступает в дело неостриатум. При
этом палеостриатум и неостриатум начинают индуцировать друг
друга и обеспечивать упорядоченность двигательной активности.
Полная взаимная индукция стрио-паллидарной системы формирует-
ся к первому году жизни ребенка. Расстройство функции экстрапи-
рамидной (стриопаллидарной) системы может быть вызвано нару-
шением кровообращения, развитием воспалительных, дистрофиче-
ских и склеротических процессов в ее нейронах-ядрах. В результате
этого появляются гиперкинетический и амиостатический синдромы.
При очаговом нарушении функции неостриатума появля-
ются^насильственные движения или непроизвольные движения, на-
зываемые гиперкинезами или гиперкинетическим синдромом. На-
пример, при ревматическом поражении неостриатума развивается
синдром хореи ("хороводная пляска") или "пляски святого Вита".
Появляются порывистые движения, судорожно закидывается одна
нога на другую или рука забрасывается за спину; либо дергается все
тело, а на лице появляются гримасы. Такой больной не в состоянии
удерживать свои мышцы в покое и внешне он производит впечатле-
ние танцующего в экстазе современный поп-танец или исполняюще-
го современный музыкальный ритм типа рэпа и т. п.
593
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
При диффузном поражении неостриатума наблюдается
атетоз или "червеобразные движения" конечностей. Для атетоза ха-
рактерно нарушение взаимности или реципрокности в сокращении
мышц, несогласованность действия сгибателей и разгибателей,
мышц-агонистов и мышц-антагонистов. Поэтому появляются непро-
извольные червеобразные движения пальцев рук, мышц лица или
туловища. При ходьбе корпус больного может выгибаться вперед
(лордоз) и одновременно туловище может поворачиваться в одну из
сторон - торзионный или скручивающий спазм. Все это называется
амиостатическим синдромом.
При поражении палеостриатума (бледного шара) и "черной
субстанции" развивается синдром паркинсонизма или "дрожательно-
го паралича": нарушается пластический тонус мышц, появляется по-
стоянное дрожание - тремор и судорожное сокращение мышц.
При нарушении функции коры головного мозга и некоторых
подкорковых образований возникают судороги, т. е. чередующиеся
сокращения и расслабления различных групп мышц.
Такое явление наблюдается при эпилепсии. В начале
приступа эпилепсии ноги больного тонически разгибаются, а руки
сгибаются. Затем после небольшого периода ригидности (жесткости,
когда мышцы теряют податливость и не сгибаются), появляются кло-
нические судороги - прерывистые сокращения и расслабления мышц
конечностей. Электроэнцефалографически во время такого приступа
установлена патологическая синхронизация пиковых разрядов био-
потенциалов головного мозга с большой амплитудой, распростра-
няющихся по всей коре головного мозга.
Синдром Броун-Секара врзникает при половинной перерезке
или повреждении патологическим процессом спинного мозга на
уровне соответствующего сегмента или сегментов: на стороне по-
вреждения, и ниже его развивается центральный паралич и утрачи-
вается проприоцептивная и тактильная чувствительность - анесте-
зия. На противоположной стороне ниже места повреждения исчезает
болевая и температурная чувствительность - анальгезия и термо-
анестезия. И, наконец, на стороне повреждения соответственно
уровню сегмента, мотонейроны которого разрушены, развивается
периферический сегментарный паралич.
Атаксия
Атаксия - это нарушение координации движения в покое (ста-
тическая атаксия) или в движении (динамическая атаксия).
Виды атаксии: спинномозговая или сенситивная, вестибуляр
ная (лабиринтная) и мозжечковая. При повреждении восходящих
проводящих путей, расположенных в задних канатиках спинного моз
594
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
га, или при, например, глубокой местной анестезии, развивается
спинномозговая атаксия. Больные не могут распределять силу удара
ног о пол или о настил тротуара, дороги и т. п., их ноги могут опи-
раться либо на подошву либо на тыльную поверхность стопы, они
делают несоразмерно большие шаги и т. д. Здесь имеет место на-
рушение механизма обратной (афферентной) связи между мышца-
ми, связками, суставами, сухожилиями и костями и центральной
нервной системой.
Вестибулярная атаксия развивается из-за поражения вестибу-
лярного аппарата воспалительным процессом, склерозом или из-за
нарушения кровообращения. Нарушается восприятие расположения
тела в пространстве. Больные наклоняются вперед , влево или
вправо во время ходьбы, а иногда падают в сторону пораженного
лабиринта вследствие сниженного на этой стороне тонуса мускула-
туры. Они испытывают приступы головокружения, например, по типу
синдрома Меньера.
Мозжечковая атаксия наблюдается при воспалительных или
токсических (отравление алкоголем) мозжечка, либо вследствие
расстройства мозжечкового кровообращения или опухолевого про-
цесса. У таких больных шаткая и неуверенная походка, они шатают-
ся из стороны в сторону, отклоняясь от линии ходьбы.
Миастения - это особая форма нарушения функции скелетных
мышц с возникновением атаксии, которая характеризуется слабо-
стью и быстрой утомляемостью мышц. Миастения развивается из-за
наследственного дефицита функции генов, ответственных за синтез
ацетилхолиновых рецепторов в нейро-мышечных синапсах. При
приобретенной миастении (’’миастения гравис”) в организме больно-
го образуются антитела против ацетилхолиновых рецепторов. Их ко-
личество на постсинаптической мембране резко уменьшается и сни-
жается их способность связываться с ацетилхолином в процессе пе-
редачи нервного импульса.
Описано также редкое заболевание, относящееся к миастении
- миастенический синдром Ламберта-Итона. Причиной возникнове-
ния этого синдрома является нарушение проведения импульса в
пресинаптической мембране нервно-мышечного синапса. Наблюда-
ется малое содержание ацетилхолина в пресинаптической щели.
Кроме того, причиной появления синдрома Ламберта-Итона может
быть аутоиммунное повреждение кальциевых каналов нервных
окончаний (терминалей). Белки, входящие в структуру кальциевых
каналов, становятся аутоантигенами и атакуются аутоантителами.
595
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Возникает воспалительная реакция с участием комплемента, мак-
рофагов и «антителозависимых цитотоксических лимфоцитов». В
ходе этой реакции постсинаптическая мембрана разрушается и со-
ответствующие кальциевые каналы разрушаются и выпадают из
функции. Интенсивность синаптической передачи нервных импуль-
сов к мышцам падает. Мышцы в процессе своей активации быстро
утомляются. Возникает феномен мышечной слабости - миастения.
Из-за устойчивого дефицита ацетилхолина стимулируется компенса-
торная гипертрофия мышечных волокон. Складки постсинаптической
мембраны гипертрофируются. Площадь поверхности постсинаптиче-
ской мембраны увеличивается, что еще больше препятствует взаи-
модействию ацетилхолина со своим холинорецептором.
Вегетососудистая дистония (невропатия автономной
нервной системы)
Автономная нервная система регулирует деятельность внут-
ренних органов и так называемые вегетативные функции (опорожне-
ние мочевого пузыря и кишечника, слюноотделение, потоотделение
и т. д ). Многие фармакологические препараты могут видоизменить
специфическую функцию автономной нервной системы, например,
атропин вызывает торможение слюноотделения, потооделения, рас-
слабляет гладкие мышцы кишечника, учащается ритм сердечных со-
кращений и т. д.
Патология автономной нервной системы (дизавтономия) может
быть следствием генерализованного воспалительного или дистро-
фического процесса (например, при сахарном диабете), поражающе-
го периферические нервы - полинейропатия. Иногда дизавтономия
может быть первичной. Тогда принят термин синдром "вегетососуди-
стой дистонии". Этот термин является собирательным и не всегда
отражает сущность патологии: общее снижение эффективности
функции вегетативной нервной системы, появление "постуральной
гипотензии" (то есть, острое падение артериального давления при
смене положения тела - позы, например, при быстром переходе из
положения лежа в позицию «стоя», либо при быстром переходе из
положения "сидя на корточках" в положение "стоя") с возможным об-
мороком (постуральное синкопе). Может наблюдаться сухость кожи и
отсутствие потоотделения - ангидроз; снижение температуры тела -
гипотермия; атония мочевого пузыря, запоры, сухость во рту и высы-
хание слизистых оболочек (сухость слизистой оболочки глаз); рас-
стройство зрения из-за нарушения функции пупиллярной и цилиар-
ной мускулатуры; расстройство половой функции. Может наблю-
596
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
даться также усиленное потоотделение - гипергидроз, приступы ар-
териальной гипертензии, тахикардия или брадикардия, понос.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ
ДЕЯТЕЛЬНОСТИ.НЕВРОЗЫ. ПОНЯТИЯ О ПСИХОПАТИЯХ,
ПСИХОЗАХ, ОЛИГОФРЕНИИ И БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Патология высшей нервной деятельности может проявляться
не только в форме функциональных расстройств типа неврозов, но и
в особенностях наследственно обусловленного состояния высшей
нервной деятельности, таких как психопатия, или в развитии бреда и
утраты способности к нормальной умственной деятельности (приоб-
ретенное слабоумие или деменция).
Неврозы относятся к так называемым функциональным нару-
шениям высшей нервной деятельности. При этом сколько-нибудь
выраженных органических повреждений мозга установить обычно не
удается. Исходя из представлений о том, что неврозы могут возни-
кать преимущественно у людей с неустойчивым типом высшей нерв-
ной деятельности (темпераментом), принято считать, что наиболее
часто неврозы развиваются у меланхоликов и холериков.
Неврозы, согласно экспериментальным работам ИЛ. Павлова,
могут возникать в результате перенапряжения раздражительного
процесса, перенапряжения тормозного процесса или подвижности
нервных процессов, либо - нарушения динамического стереотипа.
Неврозы - это форма срыва высшей нервной деятельности,
при котором нервные процессы могут переходить в ’’фазовые со-
стояния”: "уравнительная фаза" - фаза, промежуточная между со-
стоянием сна и бодрствованием; "парадоксальная", "ультрапарадок-
сальная", "тормозная" и "наркотическая".
В "уравнительной фазе" раздражения любой силы вызывают
одинаковую ответную реакцию. Эта фаза сменяется "парадоксаль-
ной", когда животное реагирует лишь на очень слабые раздражители
и не отвечает на сильные. В случае прогрессирования процесса на-
ступает "ультрапарадоксальная" фаза - ни сильный, ни слабый раз-
дражитель не вызывают ответной реакции. Однако положительная
ответная реакция возникает только при действии отрицательного
или тормозного раздражителя. Далее, наступает "тормозная" фаза,
при которой все раздражения остаются без ответа. Эта фаза может
переходить в "наркотическую" фазу, когда в ответ на действие любо-
го раздражителя животное засыпает и его невозможно разбудить.
597
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Клинически различают три формы неврозов: - неврастению,
психастению и истерию.
Неврастения развивается в результате возникновения сверх
сильного напряжения раздражительного или тормозного процесса в
высших центрах головного мозга. Это приводит к срыву или ослаб
лению процессов внутреннего торможения. Для неврастении харак
терны жалобы больных на раздражительность, головные боли, голо
вокружение, бессонницу, повышенную чувствительность к холоду, к
жаре, к резким звукам и яркому свету. Часто у больных появляется
чувство "ползанья мурашек" в руках и ногах - симптом парестезии,
боли в области сердца, сердцебиение. Нередко у этих больных по
является "игра вазомоторов": покраснение лица, чувство приливов
крови к голове; возникает повышенная потливость и диспептические
расстройства.
Психастения - невротическое состояние, при котором разви
вается чувство собственной психической слабости, неполноценно
сти. Больные жалуются на состояние бесплодных размышлений, ум-
ствования, постоянного сомнения и появление навязчивых состоя-
ний. Чаще всего эта форма невроза развивается у людей умственно-
го труда. Больные страдают навязчивыми состояниями или фобиями
(страхами): боязнь открытых пространств (человек не может осме
литься перейти площадь) - агорафобия; клаустрофобия - боязнь
находиться в тесном помещении и т. п. Иногда у психастеников по-
является чувство безотчетного страха и тоски - анксиетас (напри-
мер, состояние "предсмертной тоски" - anxietas precordialis).
При психастении могут появляться навязчивые привычки,
вплоть до создания целого ритуала поведения (своеобразного дина
мического стереотипа), который строго выполняется во всех дейст
виях больного - в еде, одевании, способах передвижения и действи
ях на работе и т.п. Например, такие больные причмокивают губами,
прищелкивают языком, подергивают мышцами лица (нервные тики) и
т.д.
Истерия - вид невроза или невропатии, развивающейся у лю
дей с как бы особой организацией высшей нервной деятельности,
для которой характерна чрезмерная внушаемость и самовнушае
мость. Невроз получил свое название от греческого названия Кратки -
hysteros. Раньше врачи предполагали, что истерия - это чисто "жен
ская болезнь", вызванная "блужданием матки по телу" или наличием
каких-то гинекологических заболеваний. При истерии больной часто
находится в некотором состоянии гипноза (гипноидное состояние)
он как бы засыпает. Тем не менее, больные могут быть очень эмо
598
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
циональными, они аффективны, проявляют большое разнообразие и
богатство воображения при описании своих переживаний и т. п.
Наиболее тяжелыми симптомами истерии являются истериче-
ские припадки (приступы или пароксизмы). Они возникают в ответ на
какую-то психическую травму или являются реакцией на действие
чрезмерно сильных раздражителей. Во время такого припадка боль-
ной ощущает приступ сердцебиения, у него появляется "чувство
подкатывания комка к горлу" и удушья. Больной в бессилии садится,
ложится или просто падает, плачет или безудержно и казалось бы
беспричинно смеется. Иногда развивается истерический обморок
(синкопа), при котором нет потери сознания, потому что больные за-
поминают все, что происходит вокруг них, в том числе и замечания
окружающих людей в отношении поведения больного истерией в
момент истерического обморока. Могут наблюдаться более тяжелые
истерические припадки: больные падают, хотя не лицом вперед, как
это бывает при приступе эпилепсии, а на спину или на бок. Нередко
при этом больные соблюдают меры предосторожности, чтобы не на-
нести себе телесных повреждений. Вслед за этим появляются тони-
ческие и клонические судороги с выгибанием спины по типу "описто-
тонуса" (истерический опистотонус или истерическая дуга). Глаза
больного закрыты. Больные кусают себе губы, но, не прикусывая
языка (как это может быть во время приступа эпилепсии); лицо
больного краснеет, но без цианоза. Больной достаточно быстро вы-
ходит из припадка и сразу же включается в окружающую жизнь. При
истерии возможны длительные расстройства нервной чувствитель-
ности или двигательной функции нервной системы - истерический
паралич. Однако при истерическом параличе нет симптомов органи-
ческого поражения нервной системы.
Психопатия (psyche - душа, pathos - страдание) - состояние
стойкой дисгармонии личности при достаточной сохранности
интеллекта. Относится к пограничным состояниям, отражающим
особенности характера личности, её конституциональные черты.
Описана так называемая психопатическая конституция с анома-
лией (отклонение от средней нормы) характера - импульсивность,
неустойчивость, высокая возбудимость, в том числе и интеллекту-
альная гиперактивность.
Психопаты, по мнению немецкого психофизиолога и психиатра
Крепелина, - это люди, живущие по принципам своих влечений, чу-
даки, лжецы, т. е. рабы своих привычек и т. д. Согласно представле-
ниям австрийского психофизиолога и психиатра Кречмера, психопа-
ты делятся на шизоидов и циклоидов^по аналогии с особенностями
599
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
характера личности больных шизофренией или маниакально-
депрессивным психозом. Последние относят к эндогенным, наслед-
ственно обусловленным психозам.
Психозы - это универсальные проявления расстройства пси-
хической деятельности человека с развитием бреда и нарастающего
слабоумия. Такое приобретенное слабоумие называют деменцией.
В противовес этому понятию врожденное слабоумие названо
олигофренией. Вначале психоз сопровождается синдромом мелан-
холии: тоскливое состояние, предчувствие чего-либо плохого, опас-
ного и страшного, нарушение сна, апатия и т. п. По мере прогресси-
рования болезни меланхолия сменяется стадией аффективно-
бредовых нарушений или безумия: больные, казалось бы беспри-
чинно, возбуждены, мечутся, куда-то стремятся, испытывают раз-
личные влечения, страхи; у них появляется бред и т. д.
Дальнейшее прогрессирование болезни переходит в стадию
галлюцинаторно-бредовых нарушений или собственно сумасшест-
вия. В эту стадию человек испытывает слуховые, вкусовые, зритель-
ные и другие галлюцинации. У него развивается упорный бред. По-
степенно прогресс болезни усиливается и у человека возникает упа-
док психической деятельности со стойким слабоумием или деменци-
ей. На первых двух стадиях психоза возможно полное излечение бо-
лезни. Однако переход болезни в последующие стадии может при-
вести к необратимым процессам распада личности.
Таким образом, психозы - это группа наиболее тяжелых пси-
хических болезней, сопровождающихся выраженным расстрой-
ством психической деятельности - бредом, резкими двигатель-
ными и аффективными нарушениями, которые требуют неот-
ложной психиатрической помощи.
ВРОЖДЁННОЕ СЛАБОУМИЕ
Олигофрения (olygos - малый, phren - ум) - врожденное слабо-
умие - это группа патологических состояний, общим признаком кото-
рых является врожденное слабоумие или слабоумие, развившееся в
раннем детском возрасте (до достижения ребенком 3-х летнего воз-
раста). Олигофрения сопровождается общим недоразвитием психи
ки с преобладанием интеллектуальной недостаточности. При ис-
пользовании стандартных тестов для оценки состояния интеллекта
оказалось, что согласно "интеллектуальному коэффициенту" (IQ) у
олигофренов выделяют три степени или основные группы:
-	дебильность (1 степень олигофрении) - IQ = 50 - 70),
600
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
-	имбецильность (2-я степень олигофрении) - IQ = 20 - 49) и
-	идиотия (3-я степень олигофрении) - IQ = менее 20.
Дебильностью страдают почти 75% олигофренов. Это относи-
тельно легкая степень умственной отсталости с медленным запоми-
нанием событий, дат ит. п.,с нежеланием учиться и т. д.
Имбецильность выявляется почти у 20% олигофренов, причем
она в 1,5 раза чаще у лиц мужского пола, чем у женского. Имбецилы
отличаются конкретностью мышления, неспособностью к формиро-
ванию отвлеченных понятий, недоразвитостью речи, косноязычием,
письменной и устной неграмотностью и т. д.
Идиотия описана у 5% олигофренов. Их речь несвязна, они
склонны к однообразным стереотипным действиям, к двигательному
возбуждению. Очень часто такие люди требуют ухода, потому что
они чрезвычайно неопрятны.
Болезнь Альцгеймера
Эта болезнь была описана в 1907 году Алоисом Альцгейме-
ром, врачом, работавшим у знаменитого австрийского психиатра и
невролога Эмиля Крепелина. В своём руководстве по неврологии в
1909 году Эмиль Крепелин предложил называть болезнь, описанную
Альцгеймером у 56-летней женщины, которую он наблюдал в тече-
ние 5 лет после начала быстро прогрессирующей деменции - болез-
нью Альцгеймера. Альцгеймер описал «милиарные фокусы» - се-
нильные или нейринные бляшки, как их называют в настоящее вре-
мя, образовавшиеся в мозгу этой женщины. Альцгеймер установил,
что развитие таких бляшек является морфологическим указанием на
пресенильную природу деменции. В настоящее время считается что
болезнью Альцгеймера страдает не менее 10% людей в возрасте
старше 65 лет. В США, например, болезнью Альцгеймера страдают
более 4 млн. человек, и она занимает 4-е место после болезней
сердца, рака и инсульта как причин гибели людей или ранней соци-
альной их дезадаптации.
Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной
предстарческого и старческого слабоумия - деменции. Деменция
объясняется хроническим органическим нарушением психики, кото-
рое может начаться уже с 20-летнего возраста, но чаще всего про-
грессирует с 70 лет и в более старшем возрасте. Расстраивается
память, нарушается эмоциональный статус, появляются навязчивые
состояния страха, депрессии, иногда возникает бред. Мыслительные
процессы постепенно ослабевают и затем полностью утрачиваются.
601
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Такой больной человек не может адекватно ориентироваться прак
тически во всех проявлениях социальной жизни.
Болезнь Альцгеймера - это прогрессирующая потеря кратко-
временной памяти вследствие тяжёлой утраты познавательной
функции мозга, приводящая к гибели человека в среднем его воз-
расте. Подобное состояние у людей более старшего возраста назы-
вают «старческим или сенильным слабоумием» («сенильная демен-
ция типа Альцгеймера»). Термин «деменция» означает - приобре-
тенное слабоумие в отличие от врождённого слабоумия или «оли-
гофрении». Вообще принято называть состояние деменции у пожи-
лых людей синонимом болезнь Альцгеймера. Еще раз повторим, что
эта болезнь обнаруживается у 10 - 15% людей старше 65 лет, а у
людей старше 85 лет она встречается почти в 50% случаев. Болезнь
не только представляет серьёзную медицинскую, но и социальную
проблему, потому что по мере старения населения в экономически
развитых странах мира увеличивается экономическая нагрузка на
более молодое поколение работающих граждан этих стран.
Основные патогенетические причины возникновения болезни
Альцгеймера: нарушения мозгового кровообращения с ишемией и
образованием микроинфарктов мозга, склерозирование ткани мозга.
Болезнь может быть следствием травм'"головного мозга, воспаления
(энцефалиты), интоксикации (алкоголь, витаминная недостаточность
и т. д ), отравления угарным газом, опухолей мозга. Нередко болезнь
Альцгеймера развивается при наследственной недостаточности
функции хвостатого ядра базальных ганглиев мозга - хорея Геттинг-
тона (или хорея Хантингтона). Хорея Геттингтона обычно начинается
в раннем возрасте и протекает весьма неблагоприятно.
Ранние изменения при болезни Альцгеймера: атрофия гиппо-
кампа и внутриростральной коры. Это можно наблюдать при ЯМР-
исследовании уже за 2 года до появления первых явных признаков,
составляющих клиническую картину этой тяжелой болезни.
Исчезают холинергические и другие нейроны коры головного
мозга. Возникает тяжёлый дефицит холинергических нейронов в ба-
зальном ядре Мейнерта и связанных с ним ядер, в которых имеются
холинергические нейроны, отдающие отростки к гиппокампусу, ами-
гдале и ко всему неокортексу.
Применение ингибитора АХ-холинэстеразы (физостигмина)
иногда временно улучшает состояние больного человека. Распад
ацетилхолина снижается, но продолжается развитие прогрессирую
'щей дегенерации холинергических нейронов. Причина этой дегене
602
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
рации до сих пор неясна. В цитоплазме нейронов появляются спу-
танные нейрофибриллярные клубочки. В их составе обнаруживается
большое содержание тау (т)-белка, который в норме присутствует
только в составе микротрубочек клеток. Появляются внеклеточные
«сенильные бляшки» в интерстициальной ткани мозга. Они имеют в
своём ядре р-амилоид, окружённый повреждёнными нервными во-
локнами и реактивно изменёнными клетками глии.
Наиболее часто болезнь Альцгеймера возникает спорадиче-
ски. Описаны, однако, и семейные случаи этой болезни. Почти у по-
ловины людей с ранним началом болезни Альцгеймера обнаружи-
вается генная мутация для генов двух мембранных рецепторов кле-
точных органелл. В результате этой мутации образуется белок пре-
сенилин-1 (кодируется геном, находящимся на 14 хромосоме) и поч-
ти идентичный ему по аминокислотному составу пресенилин-2 (ко-
дируется геном, расположенным на 1 хромосоме). Раннее начало
болезни Альцгеймера ассоциируется также с мутацией гена 21 хро-
мосомы, кодирующего образование р-амилоида. У части больных (их
около 40%) имеется мутация гена 21 хромосомы, кодирующего обра-
зование Cu/Zn супероксиддисмутазы (СОД-1 ген). Дефективный
СОД-1 ген не препятствует накоплению свободных радикалов кисло-
рода в нейронах, разрушающих эти нейроны
У больных с синдромом Дауна, имеющих трисомию по 21 хро-
мосоме, рано развивается слабоумие по типу деменции при болезни
Альцгеймера.
Доказано, что эстрогены замедляют прогрессирование болезни
Альцгеймера. Описана корреляция между изоформами аполипопро-
теина Е (АпоЕ) и возрастом человека, в котором начинается болезнь
Альцгеймера. Ген, кодирующий образование АпоЕ, находится на 19
хромосоме. Под его действием образуются три изоформы АпоЕ, ко-
торые отличаются по изменению одной или двух аминокислот в со-
ставе АпоЕ. Так, люди, гомозиготные по АпоЕ-4, страдают БА рань-
ше, чем гомозиготные по АпоЕ-2 изоформе. У людей, гомозиготных
по АпоЕ-3 изоформе или гетерозиготных по любой из изоформ АпоЕ,
болезнь Альцгеймера развивается в более позднем возрасте.
Установлено, что с возрастом возникает избирательная деге-
нерация трех типов клеток в ЦНС, что сопровождается тремя раз-
личными по скорости развития, по степени инвалидизации и по ско-
рости гибели больных людей особенностями: дегенерация холинер-
гических нейронов в базальном переднем мозге, ассоциированная с
болезнью Альцгеймера; дегенерация дофаминергических нейронов
в «чёрной субстанции», ассоциированная с болезнь Паркинсона; де-
603
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
генерация холинергических мотонейронов ствола мозга и спинного
мозга, ассоциированная с одной из форм «бокового амиотрофиче-
ского склероза» (АБС).
Генетика болезни Альцгеймера
Развитие этой болезни описано у однояйцевых (монозиготных)
пробандов. В 40 - 60% таких случаев имеется очень сильная, хотя и
не абсолютная связь. Описано 4 хромосомных нарушений, при кото-
рых развивается деменция:
Семейная болезнь Альцгеймера (аномалии 1, 14, 21 хромо-
сом); Риск спорадической формы этой болезни - при аномалии 19 и
21 хромосом; Фронтотемпоральная деменция - аномалия 17 и 21
хромосомы; Болезнь Хантингтона (Гентингтона) - аномалия 14 и 21
хромосомы.
Хромосома 21 несёт ген, кодирующий синтез белка -
предшественника р-амилоида - АРР-амилоидный предшественник. В
1985 году при генетическом обследовании людей с деменцией,
страдающих болезнью Дауна (трисомия по 21 паре хромосом), кото-
рые дожили до периода достижения зрелости, был выделен и затем
клонирован ген АРР-амилоидного предшественника. После их смер-
ти на аутопсии у них установлена патология мозга, подобная морфо-
логическим изменениям при болезни Альцгеймера. Далее, были об-
наружены мутации гена АРР в семьях с ранним началом болезни
Альцгеймера. Предполагают, что у этих людей имелась гиперпро-
дукция р-амилоида, вызвавшая тяжелый амилоидоз мозга.
В 1992 году в 14 хромосоме был найден ген PS1 - пресенилин-
1. Описано не менее 25 мутаций этого гена с различными аминокис-
лотными заменами в разных участках белка в популяциях белых лю-
дей, у евреев-ашкеназим, у испанцев и в японских семьях. Другой
ген пресенилина-2 (PS2) локализован в 1 хромосоме. Его обнаружи-
ли при обследовании немцев Поволжья, переселившихся в Герма-
нию.
Установлено аутосомно-доминантное раннее начало болезни
Альцгеймера с мутацией в 12 хромосоме. В развитии болезни Альц-
геймера участвует также ген 19 хромосомы, который кодирует обра-
зование апопротеина Е (АроЕ). Он имеет три аллеля - АроЕ2, АроЕЗ,
и АроЕ4. Описано 6 фенотипов АроЕ4 с высоким риском
возникновения болезни Альцгеймера, особенно у гомозигот. АроЕ4
находят в атеросклеротических бляшках, и он может облегчать
накопление амилоида в мозгу. (Лечение: ингибиторы холинэстеразы,
604
РАЗДЕЛ 21 :НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Такрин Tacrine - Cognex; Doneperzil - Aricept; витамин E, аспирин,
тиклопидин, клопидогрел).
Нарушения структуры и функции базальных ганглии мозга
при болезни Альцгеймера
На основании переднего мозга располагаются так называемые
«базальные» ядра - скопления нейронов, функция которых состоит в
регуляции пластического и динамического мышечного тонуса. Эта
группа нейронов получает афферентные волокна от коры лимбиче-
ской системы и от гипоталамуса. От основания переднего мозга хо-
линергические нервные отростки отходят ко всему неокортексу, ами-
гдале, а к гиппокампусу такие отростки направляются от «базального
ядра Мейнерта».
Базальное ядро Мейнерта вместе с «ядром диагональной по-
лоски» и с частью «септальной области» входят в состав так назы-
ваемой «безымянной субстинции» («substantia innominata»). Эта
группа нейронов и получает афферентные волокна от коры лимби-
ческой системы и от гипоталамуса. Большие холинергические ней-
роны отдают свои отростки ко всем областям неокортекса, к гиппо-
кампусу и к амигдале или «амигдалоидному тельцу». Все эти обра-
зования и составляют единый источник холинергической иннервации
коры головного мозга. Скорее всего они обеспечивают важное звено
между лимбической системой и неокортексом.
Крупноклеточные нейроны «substantia innominata» вовлечены в
патогенез тяжёлой болезни Альцгеймера.
Патофизиология системы базальных ганглиев головного
мозга
Базальные ганглии представляют собой пять нейронных
ядер, расположенных с каждой из двух сторон головного мозга:
«хвостатое ядро» (n. caudatus), «скорлупа» (putamen), “бледный
шар” (globus pallidum) - они располагаются на корковой мантии
головного мозга. Функционально они связаны с субталамическим
ядром (тельце Люйса - Luys) и с “чёрной субстанцией”. Бледный
шар делится на внутренний и наружный сегменты, а “сустанция
нигра” имеет две части - pars compacta и pars reticulata.
Зрительный бугор “таламус” тесно связан с базальными
ганглиями. Хвостатое ядро и скорлупа называются “полосатым
телом", иногда бледный шар и скорлупу называют
“чечевицеобразным ядром”(п. lenticularis).
605
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Важную роль в нервной регуляции мышечных функций и
деятельности “стриопаллидарной системы” играю!
“субталамические ядра". При их повреждении возникают
насильственные непроизвольные “молотящие” мышечные
движения - гемибаллизм и баллизм.
Нейроны, входящие в состав субталамических ядер,
обеспечивают проведение возбуждения в “глобус паллидум”. От
“бледного шара” начинаются все основные эффекторные
нервные пути из базальных ганглиев головного мозга. Если
функция субталамических ядер подавлена, то возникают
различные виды гиперкинезов, опосредованных высокой
активностью нейронов базальных ганглиев.
Субталамические ядра играют важную роль регулятора
функции базальных ганглиев и через модуляцию “входных
импульсов". В нормальных условиях эта функция обеспечивает
поддержание мышечных движений в плавных и соответствующих
уровню их активности формах.
Болезни и синдромы, возникающие при поражении ба-
зальных ганглиев у человека
Поражения БГ сопровождаются нарушением двигательной
функции по типу гиперкинетического и гипокинетического
синдромов.
Гиперкинетический синдром характеризуется наличием
избыточных, нецеленаправленных движений - хореей (“пляска св.
Витты"), атетозом и баллизмом. Гипокинетический синдром -
акинезией и брадикинезией.
Атетоз - это медленные червеобразные движения. Хорея -
наоборот - это неорганизованные насильственные движения,
избыточные по своей целесообразности в процессе осущест-
вления волевого двигательного акта. Таким образом, хорея и
атетоз сочетаются именно с волевыми движениями. Поэтому в
процессе волевой двигательной активности возникают
неорганизованные насильственные движения скелетных мышц.
Баллизм - это интенсивные, сильные, как бы молотящие
движения, часто стереотипные. Их называют “феномен катания
ядер”. Они возникают при повреждении субталамических ядер.
Могут внезапно начаться на одной стороне тела - гемибаллизм
(собственно феномен “катания ядер”). Причина - кровоизлияние в
контралатеральный нижний отдел таламуса - субталамуса
606
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Считается, что этот синдром относится к одному из самых
драматических синдромов в медицине.
Акинезия - состояния резкого затруднения начального
выполнения произвольных движений и практическая
невозможность осуществления спонтанных движений.
Болезнь HuntinqtorTa - характеризуется гиперкинетиче-
скими хорееподобными движениями, постепенно увеличиваю-
щейся амплитуды вплоть до полного изнурения больного. Речь
при этом неясная, нечленораздельная и непонятная. Развивается
прогрессирующая деменция и больной погибает в пределах 10 -
15 лет после появления первых признаков этой болезни.
В базальных ганглиях в норме обеспечивается
сбалансированное образование трех медиаторов-нейро-
трансмиттеров: в нигростриатной дофаминергической системе;
во внутристриатной холинергической системе, и в ГАМК-
ергической системе. Из всех этих образований нервные отростки
распространяются от системы “стриатум” к “бледному шару” и к
“чёрной субстанции”. При болезни Хантингтона утрачиваются
внутристриатные ГАМК-ергические и холинергические нейроны.
Потеря ГАМК-ергических путей ко внешнему сегменту бледного
шара вызывает ингибирование нервно-мышечных процессов и
облегчает гиперкинетические реакции. Дегенерация
нигростриатного дофаминергического пути приводит к болезни
Паркинсона и к синдрому паркинсонизма.
Болезнь Хантингтона наследуется как аутосомно-
доминантное нарушение. Начинается с 30 - 50 лет. Адекватного
лечения не существует. Описана мутация гена, расположенного
на самом конце короткого плеча 4 хромосомы, что приводит к
образованию в этом сайте ДНК большего, чем в норме,
количества так называемых “тринуклеотидных повторов”.
В норме ген, который кодируют образование глутамина
содержит 11-34 цитозин-аденин-гуаниновых повторов^ При
болезни Хантингтона число таких повторов возрастает до 42 - 86
и более. Чем больше этих повторов, тем раньше начинается
болезнь Хантингтона и протекает тяжелее. Эта форма патологии
относится к группе так называемых “болезней экспансии
тринуклеотидных повторов”. Различают 11 видов таких
болезней:
Хантингтона (ЦАГ) - патогномоничным признаком
является образование специального “белка Хантингтона”;
607
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (ЦАГ) - описано
образование особого белка атаксин-1;
2	типа (ЦАГ) - образование атаксина-2;
3	типа (ЦАГ) - образуется атаксин-3;
6	типа (ЦАГ) - образуется белок, характерный для а1А
субъединицы Са2+-канала;
7	типа (ЦАГ) - образуется белок атаксин-7;
Денторубральная-паллидо-люйсианская атрофия - (ЦАГ),
при которой образуется белок атрофин;
Спинобульбарная мышечная атрофия - (ЦАГ) - образуется
специальный белок-рецептор андрогенного гормона;
Синдром ломкой Х-хромосомы - (ЦГГ) - образуется белок
FMR-1;
Миотоническая дистрофия - (ЦГГ) - характеризуется
образованием киназы ДМ-белка;
Атаксия Фридрейха - (ГАА) - образуется белок фратаксин.
Все типы тринуклеотидных повторов встречаются в экзонах,
хотя ГАА-повтор при атаксии Фридрейха встречается в интроне.
Отметим также, что описано 12-нуклеотидных повтора,
ассоциированных с развитием редкой формы неврологической
патологии - генуинной эпилепсии.
Дрожательный паралич Паркинсона
Болезнь впервые описана английским врачом Джеймсом
Паркинсоном и названа его именем. Представляет собой симпто-
мокомплекс “дрожательного паралича” - прогрессирующего нару-
шения способности совершать произвольные целенаправленные
движения. Возникает вследствие дегенерации
дофаминергических нейронов “нигростриатной системы" базаль-
ных ганглиев мозга. Одновременно наблюдается глубокое пора-
жение нервных волокон, направляющихся к заднему отделу
«скорлупы» (Putamen). На фоне тяжелого поражения дофаминер-
гических нейронов, хотя и в меньшей степени, распадаются и но-
радренергические нейроны “нигростриатной системы” базальных
ганглиев мозга.
Болезнь была описана как довольно частое позднее ослож-
нение перенесенного гриппа (инфлюэнцы или «гриппа-испанки»)
при пандемии инфлюэнцы в период Первой мировой войны. В на-
стоящее время болезнь Паркинсона и явление «паркинсонизма»
встречаются как спорадические случаи или как «идиопатическая»
608
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
форма патологии нервной системы у пожилых и престарелых лю-
дей.
Прогрессирующая утрата дофамина и дофаминергических
рецепторов в нейронах “нигростриатной системы” базальных
ганглиев мозга наблюдается с возрастом у обычных людей, но в
особенности сильно это выражено у людей, страдающих паркин-
сонизмом. По мере утраты все большего количества дофамина и
дофаминергических рецепторов выраженность симптомов пар-
кинсонизма нарастает и ускоряется. Паркинсонизм может являть-
ся и осложнением продолжительного употребления транквилиза-
торов группы фенотиазина, а также и других фармакологических
препаратов, блокирующих Д2-дофаминергические рецепторы.
Симптомы острого тяжелого паркинсонизма могут развиться
после инъекций препарата МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,5,6-
тетрагидропиридина). Этот препарат распространялся розничны-
ми торговцами фармпрепаратов дилерами-фармацевтами в США
при домашнем обслуживании населения. У некоторых клиентов
этих дилеров, покупаемый как «синтетический героин», МРТР вы-
зывал острое развитие паркинсонизма. Этот эффект препарата
МРТР был изучен и описан в Северной Калифорнии. Оказалось,
что при метаболическом превращении в организме человека под
действием моноаминоксидазы-В образуется 1 -метил-4-
фенилпиридиний (МРР+). Происходит такое превращение МРТР в
астроцитах глии. МРР+ - это мощный оксидант, способный вы-
звать различные повреждения клеток и их гибель. Оказалось так-
же, что у грызунов МРР+ быстро выводится из тканей мозга, тогда
как у людей и приматов его выведение из тканей мозга резко за-
медлено. Имея сильное сродство (аффинность) к нейронам, рас-
положенным в «чёрной субстанции» базальных ганглиев головно-
го мозга, МРР+ разрушает эти нейроны. На другие дофаминерги-
ческие нейроны МРР+ не действует.
Паркинсонизм	характеризуется сочетанием
гипокинетического с гиперкинетически синдромом, дегенерацией
нигростриатной системы. Гипокинетический синдром проявляется
акинезией и брадикинезией мышц конечностей и тела, а гиперки-
нетический синдром - явлением тремора и ригидности мышц.
Возникают глубокие расстройства механизма начального воспро-
изведения волевых мышечных движений. Мышечная активность
угнетается. Ограничивается амплитуда и упорядоченность содру-
жественных ассоциативных мышечных движений. Нарушается ес-
тественная «маятникообразность» движений рук в такт движений
609
РАЗДЕЛ 21:НЕРВНАЯ СИСТЕМА
ног при ходьбе. Мимика лица обедняется, что становится особен-
но явным при речевой активности. Речь становится скандирован-
ной, монотонной, безо всякой эмоциональной окраски. Лицо де-
лается «маскообразным», на нем не отражается никаких мимиче-
ских выражений эмоциональных переживаний больного паркин-
сонизмом человека. Вследствие усиленной возбудимости мышц
конечностей они становятся ригидными, жесткими из-за высокой
спастичности. Разрядная активность мотонейронов, регулирую-
щих функцию мышц-агонистов и мышц-антагонистов, резко уси-
ливается. При пассивных движениях конечностей ощущается
своеобразное расстройство пластичности мышц. Они теряют
свою способность сопротивляться пассивным движениям, подоб-
но тому, как ведет себя свинцовая трубка, когда её пытаются сги-
бать —симптом ’’свинцовой трубки» или «ригидности свинцовой
трубки». Иногда при пассивном сгибании конечностей появляются
серии мышечных толчков - симптом «зубчатого колеса». Внезап-
ное исчезновение мышечного сопротивления (мышечного тонуса)
в ответ на пассивное сгибание указывает на утрату ’’естественной
спастичности мышц».
В состоянии физического покоя у больного паркинсонизмом
возникают мышечное дрожание, подергивание мышц из-за попе-
ременного регулярного сокращения мышц-агонистов и мышц-
антагонистов с частотой 8 раз секунду, в среднем. Такое мышеч-
ное дрожание названо тремором. Тремор исчезает в ходе вы-
полнения активных мышечных движений.
При паркинсонизме нарушается баланс между активностью
холинергических и дофаминергических нейронов, располагаю-
щихся в «полосатом теле». Антихолинергические препараты не-
сколько улучшают состояние больного, но более существенное
смягчение симптомов паркинсонизма достигается применением
препарата L-дофа. В отличие от своего предшественника дофа-
мина L-дофа легко проникает через гемато-энцефалический
барьер и устраняет эндогенный дефицит дофамина. Бромокрип-
тин (парлодел) и некоторые другие синтетические агонисты до-
фамина, способные проникнуть через гемато-энцефалический
барьер, также оказывают лечебное действие при паркинсонизме.
Ингибитор моноаминоксидазы-В депренил вызывает неко-
торое замедление прогрессирования паркинсонизма. Поэтому
высказано предположение, что в мозгу больного паркинсонизмом
человека образуется под действием моноаминоксидазы-В мета-
болит - соединение, подобное МРР+.
610
РАЗДЕЛ 21 :НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Состояние некоторых больных паркинсонизма улучшается
после аутотрансплантации клеток мозгового вещества надпочеч-
ников в область вентрикулярной поверхности «хвостатого ядра».
Пересаженные клетки начинают вырабатывать дофамин, либо
они могут генерировать продукцию фактора роста, необходимого
для восстановления функции повреденных нейронов.
Наилучшие результаты в лечении паркинсонизма получены
при трансплантации тканей базальных ганглиев плода в мозг
больного паркинсонизмом человека. Особенно хороший эффект
достигается у тех людей, которые принимали препарат МРТР.
Амиотрофический боковой склероз (АБС)
Боковой амиотрофический склероз или латеральный амиотрофи-
ческий склероз или амиотрофический боковой склероз, АБС, име-
ет еще одно название - болезнь Герига по имени выдающегося
американского бейсболиста Lou Gehrig'a, который умер от АБС.
АБС является следствием прогрессирующей гибели мотоней-
ронов спинного мозга, ствола и корковой части головного мозга. Со-
хранена лишь функция нейронов, ответственных за функции чувст-
вительности, мотонейронов аксоны, которых иннервируют глазодви-
гательные мышцы, и нейронов, функция которых состоит в регуля-
ции произвольных сокращений сфинктеров мочевого пузыря и пря-
мой кишки. Неврологичесие симптомы при АБС мозаичны и проис-
хождение многих из них пока еще трудно объяснить. Например, при
АБС погибают мотонейроны спинного и головного мозга и одновре-
менно развивается мышечная атрофия и арефлексия со спонтанной
электрической активностью мышц (что характерно для перифериче-
ских параличей), сочетающаяся с усилением сухожильных рефлек-
сов (это характерно для нарушения передачи сигналов из двига-
тельных отделов коры головного мозга, что наблюдается при цен-
тральных параличах). При повреждении мотонейронов черепномоз-
говых нервов нарушается речь - явление дизартрии, нарушается
акт глотания - дисфагия и может прогрессивно нарушаться функция
бульбарных отделов мозга.
Признаки расстройств нервной регуляции при АБС позволяют
отнести это заболевание к группе «патологии моторных единиц». В
эту группу также включаются нервные расстройства при первичных
поражениях аксонов мотонейронов (первичные периферические
нейропатии), функциональные нарушения работы моторных единиц.
Первичные периферические нейропатии протекают остро или
хронически при повреждениях, вызываемых вирусной или бактери-
6П
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
альной инфекцией верхних дыхательных путей. Возможно развитие
аутоиммунных поражений периферических нервов.
При сахарном диабете, при дефиците витамина В12, тиамина;
при интоксикациях, алкоголизме или в результате иммунной патоло-
гии при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, а
также при развитии опухолей нервной ткани возникают хронические
периферические нейропатии.
Периферические нейропатии могут сопровождаться преиму-
щественым повреждением миелиновой оболочки нервных волокон
или повреждением аксонов нейронов; аксональные и демиелинизи-
рующие нейропатии.
Аксональные нейропатии являются результатом первичного
поражения аксонов без нарушения скорости проведения импульсов.
Эти расстройства могут быть результатом ишемических поврежде-
ний аксонов, либо следствием токсического разрушения нейрофи-
ламентов и нейротубулов при отравлении солями свинца, алкоголем
или некоторыми цитостатиками, например, винкристином. В этих
случаях нарушаются механизмы аксонального транспорта.
Деминиелинизация периферических нервов может возникнуть
при повреждении функции отдельных шванновских клеток, синтези-
рующих миелин. Проведение нервных импульсов по демиелинизи-
рованным нервам замедляется или полностью блокируется. Такое
возможно и вследствие ишемических повреждений периферических
нервов, и под действием токсинов (например, при прямом действии
дифтерийного токсина), и под действием антител против миелина.
Нарушение высвобождения ацетилхолина в синапсах двига-
тельных аксонов вызывает нарушение работы моторных единиц. Это
возможно при ботулизме (под действием на них ботулотоксина). Тя-
желая цепь ботулотоксина связывается с мембраной нервных окон-
чаний и ботулотоксин эндоцитотически поглощается нервной терми-
налью (интернализация ботулотоксина). В результате ботулотоксин
своей легкой цепью блокирует высвобождение ацетилхолина в ответ
на нервный импульс, вызывая при этом нарастание содержания
внутриклеточного кальция.
Как следствие нарушения высвобождения ацетилхолина в хо-
линергических синапсах нейронов автономной и соматической нерв-
ной системы возникают сухость во рту, расширение зрачков из-за
нарушения аккомодации, диплопия - двоение в глазах видимых
предметов из-за пареза или паралича глазодвигательных мышц, па-
рез лицевых мышц и слабость соматической мускулатуры тела
612
РАЗДЕЛ 21 .НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Снижение тонуса вагуса приводит к возникновению тахикардии. Ино-
гда развивается паралич дыхательной мускулатуры и асфиксия.
При одной из форм аутоиммунной патологии вследствие обра-
зования антител типа IgG к белкам, входящим в структуру потенци-
алзависимых кальциевых каналов терминальной аксональной мем-
браны мотонейронов, нарушается высвобождение ацетилхолина и
развивается мышечная слабость - миастения. Это характерно для
синдрома Ламберта-Итона. Наиболее частой причиной развития
синдрома Ламберта-Итона является мелкоклеточная карцинома лег-
ких. Антитела повреждают кальциевые каналы. Входа кальция в ак-
сональную терминаль при деполяризации её мембраны нервным
импульсом не происходит и выброс ацетилхолина прекращается.
Предполагается, что здесь имеет место явление иммунной «мимик-
рии», поскольку противоопухолевые антитела, образующиеся при
мелкоклеточной карциноме легких, имеют эпитопы сходной структу-
ры с экстраклеточными эпитопами белков кальциевых каналов тер-
минальной мембраны аксонов мотонейронов.
Патология моторных единиц наблюдается и при «миастении
гравис» - аллергической реакции II типа, а также при блокаде холи-
нэстеразы, например, при отравлении фосфорорганическими веще-
ствами типа табун, зарин, зоман (боевые отравляющие вещества)
или инсектицидами (хлорофос, диклофос, тиофос). Отравление хо-
линэстеразы завершается накоплением ацетилхолина в холнергиче-
ских синапсах. Ацетилхолин сначала «перевозбуждает» М- и Н-
холинорецепторы холинергических синапсов, а затем полностью
блокируется синаптическая передача сигналов: зрачки суживаются
(миоз); секреция слезной жидкости, слюны, мокроты усиливается;
развивается бронхоспазм, брадикардия, расслабление сфинктера
мочевого пузыря.
613
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
Раздел
22
Общая патофизиология ста-
реющего организма. Патофи-
зиология кожи
ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ СТАРЕЮЩЕГО ОРГАНИЗМА
Согласно современной материалистической точке зрения ста-
рение организма - это особая биологическая функция (см. В.П. Ску-
лачев “Биохимия” 1997, т. 62, выл. 11, с. 1394-1399). По соображени-
ям “биологической целесообразности” смерть предков - способ рас-
чищать путь для более совершенных потомков ( А. Вейсман, 1882).
Все на Земле и во Вселенной подвержено циклическим колебаниям -
ритмам. Для каждого материального тела и для каждого явления ха-
рактерны ритмические изменения и соответствующие этапы возник-
новения, роста, развития и инволюции - разрушения. Отличия со-
ставляют только периоды, фазы колебательных процессов и дли-
тельность существования соответствующих периодов (фаз). Так и
жизнь человека и любого живого организма на этой Земле протекает
с той или иной скоростью, последовательно. “Всему свое время, и
время всякой вещи под небом. Время рождаться и время умирать;
время насаждать, и время вырывать посаженное’! Книга Екклесиа-
ста или Проповедника (Ветхий Завет. Библия, Москва, 1989., стр
667-668)]. Старость и смерть неотвратимо наступают даже в том
614
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
случае, когда организм находится в максимально благоприятных ус-
ловиях среды обитания и обеспечен хорошей пищей”
[“Патофизиология", 1996, Киев “Лотос” под ред. Н.Н. Зайко и Ю.В.
Быця, стр. 147].
В любом животном организме происходят различные структур-
ные, метаболические, функциональные и поведенческие изменения,
начиная с момента возникновения, а для человека - внутриутробного
развития, и до достижения зрелости. Затем наступает старость. Ста-
реющий организм характеризуется постепенным, а иногда очень бы-
стрым ухудшением адаптационных возможностей. Стареющий чело-
век хуже приспосабливается к быстро изменяющимся условиям со-
циальной жизни, производственного процесса, ко влияниям окру-
жающей Среды. Возникают, например, явления “зависимости от ме-
теорологических условий - метеопатия”. Стареющий организм под-
вержен многим заболеваниям или мультиморбидности. Одно или не-
сколько таких заболеваний приводит к смерти.
Продолжительность жизни человека зависит от сочетанного
взаимодействия двух групп факторов: внутренних - генетического
фона, т.е. от генотипа; и внешних - характера и интенсивности не-
благоприятных воздействий окружающей среды на человека. По-
следние могут снижать адаптационные и компенсаторные возможно-
сти физиологических систем организма и ускорять процессы старе-
ния. Старость, по мнению В.В. Подвысоцкого (1891-1905 г.г.), приво-
дит к простой атрофии (atrophia senilis, marasmus senilis) - уменьше-
нию размеров клеток органов и тканей, с истончением кожи, костей,
хрящей; с исчезновением просвета многих капилляров; с исчезнове-
нием жировой ткани. Существенно изменяется клеточная прото-
плазма: уплотнение, высыхание, приобретение бурой окраски и др. В
стареющем организме постепенно снижается уровень обмена ве-
ществ. Атрофируются слизистые оболочки, железы, лимфатическая
ткань. Снижается аппетит вплоть до анорексии (orhexis = желание,
аппетит), что по мнению В.В. Подвысоцкого является одним из сим-
птомов приближающейся “физиологической смерти от старости”.
Наибольшее влияние старческого увядания испытывает на себе
сердечно-сосудистая система. Cazalis по этому поводу сказал: “ L'
homme a I 'age de ses arteres” - “человек имеет возраст своих арте-
рий". Дегио впервые описал myofibrosis cordis senlis. Иногда наблю-
дается ранняя старость - senium ргаесох. Раньше ее причинами счи-
тались аномалии половой сферы. Все люди, достигшие возраста 65
лет, как считают современные гериатры, прожили более половины
своей «биологической» жизни. Отсюда строятся демографические и
615
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
социально-экономические планы развитых государств и определя
ются особенности работы системы здравоохранения.
Старение - это процесс прогрессирующего снижения
функциональных способностей организма после достижения им
зрелости в последующие периоды жизнедеятельности.
Изменения в организме при старении (биология возраста)
В течение старения организма человека появляются самые
различные изменения как на уровне молекул и клеточных органелл,
так и на уровне целостного организма. Эти изменения имеют со-
стояние гетерохронности, т.е. возникают не одновременно, а по-
степенно, и гетеротопности, т.е. возникают не во всех органах и
тканях, а в самых различных. Такая изменчивость признаков старе-
ния установлена на генетически однородных инбредных животных.
Они содержатся в однотипных условиях и испытывают на себе прак-
тически одни и те же влияния внешней среды.
При старении постепенно понижается толерантность организ-
ма к мышечной нагрузке. Постепенно уменьшается число нейронов и
количество глиальных элементов в головном мозгу. Появляются
дистрофические изменения в оставшихся нейронах. В них накапли-
вается липофусцин. Нарушается функциональная активность нейро-
нов, снижается синтез нейромедиаторов и скорость проведения им-
пульсов по нервам. Поэтому рефлекторная деятельность тормозит-
ся, ослабляется память. Подавляется творческая активность и спо-
собность к приобретению новых знаний. Изменяются поведенческие
реакции. На этом фоне особенно четко проявляются те особенности
личности, которые характеризуются словами “мудрость старости":
здравый смысл, общий объем знаний и словарный запас, жизненный
опыт. Скорость развития процессов старения организма зависит от
скорости и глубины тех возрастных изменений, которые относятся к
функции вегетативной нервной и эндокринной системы. Эти системы
определяют регуляции гомеостаза. Считается, что наибольшее зна-
чение в этих процессах имеет состояние гипоталамуса.
При старении нарушается функция эндокринной системы и
нарушаются взаимодействия между эндокринными железами. Ос-
лабляется функция половых желез. Мы можем вспомнить о тех ле-
гендах, фантазиях и рекомендациях, которые пришли к нам из глу-
бины веков. Александр Пушкин - “ Сказка о царе Салтане”, “Сказка о
золотом петушке”, “ Фауст”-Гете, “Собачье сердце"- Булгаков. Де-
душка современной эндокринологии Броун-Секар был первым, кто
окрыленно пытался “омолаживать” стариков, пересаживая им поло-
вые железы. Но результаты этих опытов не оказались обнадежи
616
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
вающими. При старении наблюдается инволюция половых желез,
угнетение репродуктивной функции, снижение выработки половых
гормонов. Повышается порог чувствительности гипоталамуса к тор-
мозному действию половых гормонов. Скорее всего из-за уменьше-
ния способности к выработке рецепторов к этим гормонам. В резуль-
тате значительно усиливается образование либеринов и увеличива-
ется продукция гонадотропинов гипофизом. Понижается способность
надпочечника отвечать на АКТГ, а гипофиз не реагирует на уровень
кортикостероидов в крови. Падает содержание 17-кетостероидов и
нарушается выработка рецепторов к ним на лимфоцитах, гепатоци-
тах и др. клетках. Поэтому понижается способность стареющего ор-
ганизма противодействовать стрессорным влияниям и факторам.
Нарушается развитие “общего адаптационного синдрома”. Падает
способность гипофиза к выработке тиротропных гормонов. Поэтому
снижается функция щитовидной железы. Угнетаются метаболиче-
ские процессы, скорость и интенсивность которых регулируется ти-
роидными гормонами. Нарушается регуляция углеводного и липид-
ного обмена вследствие угнетения эндокринной функции панкреас.
Нарушается чувствительность тканей и клеток к инсулину. Подав-
ляются иммунные процессы. Атрофируется тимус. Уменьшается
число лимфоцитов в корковой зоне тимуса, исчезают тельца Гасса-
ля. Иммунная система как бы “переучивается”. Она плохо реагирует
на чужеродные антигены и теряет толерантность к аутоантигенам.
Возникают аутоиммунные реакции. Организм становится более чув-
ствительным к инфекции. Активируется вирусная инфекция, потому
что может возникнуть дерепрессия или растормаживание генома ви-
русов, который был интегрирован в геном клеток организма хозяина.
Возникают так называемые «болезни медленных инфекций” в фор-
ме, например, болезни Альцгеймера. Подавление иммунной систе-
мы и некоторое извращение ее функции предрасполагают старею-
щий организм к возникновению злокачественных опухолей, к ами-
лоидозу, к сосудистой патологии с ускорением атерогенетических
процессов. Развиваются дегенеративные и деструктивные процессы
в головном мозгу. Нарушается функция панкреас, атрофируются же-
лезы желудка с нарушением всасывания витамина В12 и фолиевой
кислоты. Возникает анемия по типу мегалобластической (пернициоз-
ной). В печени нарушаются механизмы детоксикации различных со-
единений. Подавляется механизм микросомального окисления и ак-
тивность энзимов системы цитохрома Р450 .Поэтому старческий орга-
низм может быть неустойчивым к действию не только токсинов, но и
лекарственных веществ. В стареющем организме существенно на-
617
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
рушается структура и функция соединительной ткани. Кстати, совет
ский патофизиолог А.А. Богомолец считал, что возраст человека оп-
ределяется состоянием его соединительной ткани. В паренхиматоз-
ных органах стареющего организма увеличивается содержание со-
единительнотканных элементов. При этом в соединительной ткани
уменьшается содержание гликопротеинов и протеогликанов. Умень-
шается количество эластических волокон и увеличивается содержа-
ние коллагена. Структурно коллаген стареющего организма отлича-
ется от “молодого" коллагена. Он плохо растворим. Стабилизирован
посредством внутри - и межмолекупярных связей. Эти “ молекуляр-
ные сшивки" делают коллаген менее эластичным. Механические
свойства соединительной ткани ухудшаются. Одновременно нару-
шается структура костной ткани. Определяются процессы деминера-
лизации костей с явлением отложения фосфорно-кальциевых солей
в хрящевой ткани суставов и межпозвоночных дисках - остеохонд-
роз. Прочность скелета ослабевает. Скелет деформируется. Появ-
ляется “старческая осанка”. Соединительная ткань плохо обеспечи-
вает механизмы восстановления - репарации ткани после ранений,
переломов. Заживление ран протекает хуже, чем в молодом орга-
низме.
В системе кровообращения наблюдается снижение сократи-
тельной способности миокарда. Снижается МОК. Сила сокращений
желудочков сердца падает не менее чем на 1% в год после 60 - 70
лет. Повышается ОПС до 2% в год. Наблюдаются явления «запусте-
вания» капилляров, особенно в легочной ткани. Поэтому нарушается
процесс диффузии газов, способствуя гипоксии тканей. Артериаль-
ное давление повышается. Сердце не может обеспечить адекватную
компенсаторную гипертрофию. Ослабевает правый желудочек из-за
“пульмонарной гипертензии”.
Ограниченные функциональные способности характерны для
печени, почек, костного мозга и т.д.
Изменения на клеточном уровне
Ткани животного организма и человека состоят из трех видов
клеток в зависимости от их митотического потенциала: лабильные,
стабильные и перманентные. При старении уменьшается число
лабильных клеток, расходуются стволовые клетки крови, органов
размножения и т.д. Удлиняется время митотического цикла и нару
шается динамика роста клеточных популяций. Затрудняется вход
клеток в митотический цикл из-за блокирования фазы Go- Gr Тормо
зится переход пресинтетической фазы к синтезу ДНК из-за блока Gt
S фазы. Замедляется синтез ДНК и переход к митозу ( блок G2 /М )
618
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
Важной особенностью процесса старения является накопление фак-
торов, содержащих неблагоприятные условия для молодых разви-
вающихся клеток. Например, после пересадки стволовых клеток мо-
лодого животного старому эти клетки подвергаются инволюционным
изменениям и погибают. В то же время пересадка стволовых клеток
старого животного молодому вызывает у этих клеток их омоложение
и нормализацию функций. Предполагают, что в стареющем организ-
ме нарушаются механизмы регуляции клеточных популяций. При
старении клетка утрачивает способность реагировать как на митоге-
ны, так и на кейлоны (халоны). Создаются условия для избыточного
нерегулируемого размножения клеток и к неоплазии. При старении
нарушается ответ стабильных клеток на повреждение. Они плохо ги-
пертрофируются. Например, в ответ на компенсаторную гиперфунк-
цию оставшейся почки после удаления противоположной, компенса-
торная гипертрофия этой почки начинается очень медленно. Время
от момента поступления сигнала для пролиферации клеток или для
их гипертрофии до момента начала и развития этого процесса резко
удлиняется - “лаг-период". Плохо реагируют на предъявление повы-
шенной функциональной нагрузки перманентные клетки. Например,
нейроны коры головного мозга не могут адекватно усиливать свою
функциональную активность. В клетках старых животных наблюда-
ются структурные изменения ядра, увеличение размеров и деструк-
туризация митохондрий, уменьшение количества рибосом, увеличе-
ние размеров и количества лизосом и утолщение плазмалеммы. По-
является вакуолизация клеток, в цитоплазме откладывается липо-
фусцин. Снижается возбудимость клеток вследствие потери ионов
К+. Клетки теряют чувствительность к влиянию регулирующих факто-
ров. Накапливаются вещества не только типа липофусцина, но и ге-
мосидерин, особенно в макрофагах. Откладывается амилоид в ин-
терстиции мозга , сердца и панкреатических островков - это харак-
терная “триада старости”.
Накапливаются изменения в ДНК и РНК. Увеличивается проч-
ность их связи с металлами, с гистонами. ДНК легко фрагментирует-
ся под действием различных факторов. Нарушается репарация ДНК.
Усиливаются процессы образования перекрестных связей в ДНК с
частыми разрывами в одной из её цепей, падает способность к ме-
тилированию ДНК и теряются теломерные последовательностии в
ДНК. Первичная структура белков, кодируемых ДНК практически не
нарушается, но наблюдаются частые и серьёзные посттрансляцион-
ные изменения: дезамидирование, окисление, образование «сши-
619
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
вок», неэнзиматическое гликозилирование. Увеличивается количест-
во клеток с аберрациями хромосом.
СТАРЕНИЕ И БОЛЕЗНИ
Вследствие описанных выше процессов видно, что стареющий
организм более раним под действием самых различных факторов
среды и патогенов. Поэтому организм старого человека более уяз-
вим и менее способен к борьбе с различными болезнетворными
факторами. Хуже, более вяло, протекают воспалительные реакции.
Могут преобладать процессы повреждения ткани. Наиболее часто у
старых людей поражается сердечно-сосудистая система, возникают
инфекционные и опухолевые процессы, развиваются дегенератив-
ные поражения мозга и внутренних органов. Развивается инсулинне-
зависимый диабет. Смертность от сердечно-сосудистых и опухоле-
вых заболеваний у старых людей увеличивается в 2-3 раза в тече-
ние каждого последующего после 60-70 летнего возраста десятиле-
тия. Продолжительность жизни человека во многом зависит от
внешних и внутренних факторов. Старение приводит к постепенному
ограничению способности адаптироваться к изменениям внешней и
внутренней среды. Скорость старения у различных индивидов одно-
го и того же вида различны. Она определяется наследственностью
при прочих равных условиях. Наследственность определяет жизне-
способность организма, зависящую от функции многих генов. Второй
фактор - это скорость или темп старения. Скорость старения связана
с одним или несколькими генами. Оценка биологического возраста
человека, который не соответствует его календарному возрасту, ос-
нована на многофакторном анализе важнейших физиологических
показателей: сердечно-сосудистая, дыхательная, нервная системы,
толерантность к физической нагрузке и т.д. Одни люди стареют бы-
стрее, другие медленнее. Некоторые наследственные синдромы
приводят к ускоренному старению. Их называют прогерическими или
прогериями.
Синдром Гетчинсона-Джилфорда - аутосомно-рецессивная бо-
лезнь детского возраста ( встречается у детей до 1 года): задержка
роста, преждевременное поседение волос, облысение, истончение и
дряблость кожи, катаракта, глаукома, эмфизема легких, гиперхоле-
стеринемия, атеросклероз, нарушения костно-мышечного аппарата.
Синдром Вернера - аутосомно-рецессивное заболевание, ко-
торое возникает в 15-25 летнем возрасте: задержка роста в возрасте
полового созревания и все, что характерно для синдрома Гетчинсо-
на-Джилфорда плюс сахарный диабет, инфаркт миокарда, опухоли
620
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
мезенхимального происхождения. Фибробласты таких больных име-
ют малую экскрецию HLA-антигенов. Нарушен синтез ДНК.
Старение организма ускорено при синдроме Шерешевского-
Тернера, Клайнфельтера, при болезни Дауна.
ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ
Частично об этом уже упоминалось выше. Предполагают, что
все эти причины можно классифицировать в две группы: I) накопле-
ние невосстанавливаемых повреждений в течение жизни (например,
плохо растворимого коллагена, липофусцина и т.д.), и 2) генетически
запрограммированный процесс. Можно назвать три современные ге-
нетические теории старения. Согласно первой теории, основанной
на экспериментальных наблюдениях, под действием факторов окру-
жающей среды происходят такие мутации в их хромосомной аппара-
те, которые укорачивают продолжительность жизни. Эти мутации ак-
кумулируются в геноме вследствие нарушения механизма их деле-
ции. Вторая теория названа теорией «плейотропного антагонизма».
Она предполагает, что старение может быть следствием постепенно
нарастающих и вредных для функции клеток тех эффектов генов, ко-
торые являются консервативными, потому что жизненно необходимы
для обновления клеточных популяций. Третья теория объясняет су-
щественную важность характеристик той экологической ниши, кото-
рую занимают данные организмы и в которой действие внешних
опасных для жизни особей сил минимальны. В такой среде эволю-
ция биологических объектов может селекционировать те мутации,
что замедляют процессы старения и позволяют этим организмам
беспрепятственно размножаться и сохранять своё потомство. Экспе-
риментально эта теория обосновывается на примере жизни семей-
ства опоссумов в штате Виргиния (Вирджиния) в США. Существуют
также теории старения как следствия «случайных повреждений».
Предполагается, что в основе старения лежит нарушение баланса
сил, вызывающих повреждения и сил, восстанавливающих целост-
ность соответствующих механизмов и систем. Причинами поврежде-
ний являются: накопление свободных радикалов, преобладание
окислительного потенциала, явления гликозилирования белков и эн-
зимов, повреждающее действие которых с возрастом становится всё
более эффективным.
Можно, тем не менее, придти к общим выводам о том, что при-
чины старения в равной степени и одновременно действуют на раз-
личные системы и элементы организма, которые в процессе жизне-
деятельности постепенно изнашиваются; может повреждаться одно
621
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
какое-нибудь звено в биологической системе в силу генетической
слабости или повышенной на него нагрузки. Повреждаясь, оно ста-
новится “пейсмекером” - водителем ритма старения. Такими «сла-
быми звеньями» могут быть гипоталамус, соединительная ткань или
иммунная система; нарушение “биологических часов", т.е. для дея-
тельности тех механизмов, для которых стимуляция возрастных из-
менений является их нормальной функцией. Согласно ещё одной
теории старения, со временем (с годами) исчерпывается весь потен-
циал способности клетки к репликации (правило Хейфлика). «Репли-
кативное старение» определяется остановкой клеточного цикла в
фазе G1/S. В этой фазе начинается синтез ДНК. Кроме того доказа-
но, что репликация клетки зависит от длины теломерных участков
ДНК. Находясь на концах хромосомы, теломерные последователь-
ности ДНК обеспечивают ей стабильность, предохраняют от фраг-
ментации и перестройки, служат биологическим «якорем» для удер-
жания хромосомы в ядерном веществе (матриксе) и представляют
своеобразный «буфер» между кодирующими областями ДНК и кон-
цами хромосомы. Теломерные последовательности ДНК также су-
щественно необходимы для клеточного деления. После каждого кле-
точного деления теряется около 50 пар нуклеотидных оснований из
более 2000 пар оснований в теломерной области. Поэтому теломер-
ные участки ДНК укорачиваются и доступность генов, участвующих в
процессах репарации ДНК, резко затрудняется или утрачивается.
При участии с действующими цитоплазматическими факторами уко-
рочение теломерных участков ДНК ограничивают способности клеток
к делению и такая клетка легко входит в апоптотический процесс.
В настоящее время подвергаются серьёзной критике теории
старения, согласно которым этот процесс обусловлен накоплением
спонтанных соматических мутаций, теория катастрофических оши-
бок, согласно которой старение есть следствие ошибок в механизмах
синтеза белков существенно необходимых для синтеза генетическо-
го материала, энзиматических белков и всей «механики, синтези-
рующей белки», как и «теория внутреннего мутагенеза», согласно
которой с возрастом в клетках начинаются внутренние переустрой-
ства ДНК.
Возможные воздействия, замедляющие процессы старения
Эти вопросы решают врачи-гериатры и вся система здраво-
охранения и социального обеспечения жизни граждан современного
общества. С физиологической и патофизиологической точек зрения
старение человека представляет собой неуклонное ограничение
функциональных резервов, обеспечивающих гомеостатические ме-
622
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
ханизмы органов и тканей. Это получило название «гомеостеноз»
(Н М. Резник, 2001). Отсюда вытекает несколько наиболее важных
выводов. Стареющие люди становятся более индивидуальными и
неспособными к быстрой адаптации (а зачастую, даже к любой адап-
тации) к новым условиях окружающей жизни и среды. Внезапное
быстрое нарушение функции какой-либо физиологической системы
стареющего человека всегда является результатом болезни и не яв-
ляются какой-то «нормой старения». «Нормальное старение» может
быть смягчено или заторможено борьбой с факторами риска, такими
как высокое артериальное давление, курение, сидячий образ жизни,
злоупотребление алкоголем и т.п. У «нормально стареющего чело-
века» отсутствуют болезни, медленнее снижается эффективность
гомеостатической регуляции и не ограничивается интенсивность
двигательной активности, к которой привык стареющий человек. Ге-
риатры статистически пришли к выводу, что в среднем человек, дос-
тигший возраста 65 лет может прожить ещё 17 лет, возраста 75 лет -
11 лет, возраста 85 лет - 6 лет, возраста 90 лет - 4 года, а возраста
100 лет - 2 года. Эта суровая статистика не подвластна многим ста-
рым людям и долгожителям, о которых знают из печати и других
средств массовой информации. Поэтому здесь самое широкое поле
деятельности для ученых, для врачей и для самих людей, жизнь ко-
торых зависит не только от случайностей, яо и от обдуманного и
адекватного индивидуального и социального поведения.
ПАТОЛОГИЯ КОЖИ
Кожа защищает внутренние органы от механического повреж-
дения и является пассивным барьером против потери жидкости.
Кожа состоит из многочисленных взаимозависимых типов кле-
ток. Наружная часть, эпидермис, заполнена меланоцитами (выра-
ботка меланина). Он предохраняет от действия УФ-лучей солнечного
спектра (загар).
Клетки Лангерганса-дендритные гистиоциты кожи захватывают
и перерабатывают антигенные “сигналы” и сообщают “антигенную"
информацию лимфоидным клеткам. Сквамозные (слущивающиеся)
эпителиальные клетки (кератиноциты) вырабатывают кератин. Кро-
ме того, кератиноциты - главная область выработки цитокинов,
регулирующих функцию соседних эпидермальных клеток и обра-
зующих дермальное микроокружение.
Нарушение клеточного гомеостаза кожи может привести к об-
разованию волдырей и сыпи, к опухолевому перерождению и рас-
стройствам иммунитета. Например, хроническое действие солнечно-
го света приводит к преждевременному старению кожи, притупляет
интенсивность иммунного ответа на окружающие антигены и способ-
623
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
ствует развитию злокачественной опухоли. Попавшие через рот ан-
тигены (лекарственные вещества) могут вызвать кожную сыпь или
экзантему.
Кожа с патофизиологической точки зрения - это “окно, в кото-
рое можно увидеть развитие внутренней болезни”.
Нарушения пигментации кожи
Альбинизм - состояние, когда меланоциты теряют меланин
из-за дефекта фермента тирозиназы.
Витилиго - частичная или полная потеря пигмента меланоци-
тами эпидермиса является следствием аутоиммунного, нейрогумо-
рального саморазрушения меланоцитов токсическими производными
синтеза меланина.
Веснушки (эфелиды) образуются у детей кавказоидов, 1-1 Омм
в диаметре. Характеризуются увеличением количества меланоцитов
в пределах базального слоя кератиноцитов.
Мелазмы (ксантелазмы) - гиперпигментация кожи при бере-
менности (“маска беременной”).
Лентиго - пятнистость типа веснушек вследствие пролифера-
ции меланоцитов, часто у детей и подростков. Пятна могут распола-
гаться на слизистых оболочках. Характерна гиперплазия меланоци-
тов, гиперпигментирующих базальный слой эпидермиса.
Пузырек (везикула) - пузырек менее 5мм в диаметре, запол-
ненный жидкостью.
Дискератоз - явление первичной кератинизации единичных
или многочисленных групп клеток в эпидермисе.
Гиперкератоз - утолщение рогового слоя эпидермиса вслед-
ствие разрастания (пролиферации) кератиноцитов.
Паракератоз - появление ядросодержащих клеток в роговом
слое кожи в результате нарушения клеточного созревания в эпидер-
мисе.
Спонгиоз (губчатость) - межклеточный отек эпидермиса.
Родимое пятно (naevus) - пигментированное пятно. Относится
к врожденному повреждению кожи и характеризуется скоплением
меланоцитов.
Различают новоклеточный (неоцеллюлярный) невус - это опу-
холь, состоящая из меланоцитов. Обычно в диаметре менее 1см.
Иногда возвышается в виде папулы (узелка) круглой формы. Такой
невус может быть синего, сине-серого цвета, иногда содержит воло-
сы. Невус может превращаться в злокачественную опухоль - мела-
ному.
624
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
Доброкачественные опухоли кожи могут проявляться в виде
себоррейного кератоза, базалиомы, сосудистой опухоли кожи и сар-
комы Калоши, и кожной Т-лимфомы.
Себоррейный кератоз часто поражает людей черной расы
(папулезный, узелковый, кератоз). Себоррейный кератоз может раз-
виваться у людей старческого возраста. У старых людей может на-
рушаться функция сальных желез. На их коже образуются круглые,
конусовидные бляшки (“заплатки”), различного диаметра.
Базалиома - злокачественная опухоль кожи, состоящая из ба-
зальных клеток кожи. Она растет достаточно медленно и редко дает
метастазы.
Сосудистые опухоли кожи могут проявляться в виде кавер-
нозной гемангиомы с красно-бурой окраской пораженной кожи. Ино-
гда такая опухоль превращается в ангиосаркому.
Саркома Калоши - множественный идиопатический геморра-
гический саркоматоз) - одно из важных осложнений СПИДа. Распро-
страненные множественные повреждения кожи, похожие на добро-
качественную капиллярную ангиому или на участки хронического
воспаления с хорошо развитыми сосудами. При саркоме Калоши на-
блюдается образование сливных пятен красно-пурпурного цвета, а
также узелков и бляшек, достигающих более 7 см в диаметре.
Т-лимфома кожи или “грибовидный микоз кожи" является
кожным поражением при лимфопролиферативной болезни.
При редком заболевании - мастоцитозе - может возникать
симптомокомплекс “пигментированной крапивницы".
Неопухолевые поражения кожи
Различают инфекционные и неинфекционные поражения кожи.
Инфекционные: бактериальные, вирусные, протозойные,
грибковые.
Бактериальные:
-	инфекционный фолликулит (фурункулез) при поверхност-
ном поражении кожных волосяных фолликулов золотистым стафи-
лококком.
-	импетиго (кожная сыпь) - инфекционное поражение кожной
поверхности золотистыми или реже гемолитическими стрептококка-
ми. Эта форма инфекционной кожной сыпи часто бывает у детей, а
также у людей с иммунодефицитом. Образуются гнойные корочки
над везикулами около рта и носа.
Синдром “стафилококкового ожога кожй’ - буллезные вы-
сыпания (импетиго), вызванные стафилококком. Вначале появляется
краснота и напряжение кожи лица, шеи, туловища, межпальцевых
областей. Затем образуются везикулы. Везикулы высыхают, форми-
625
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
руются корочки, которые отторгаются - эксфолиация. В целом - это
более тяжелое поражение кожи, чем просто импетиго.
Вульгарная волчанка или скрофулодерма (золотуха) - тубер-
кулезное поражение кожи лица, особенно, вокруг носа с небольшими
желто-коричневыми узелками (“узелки вида яблочного желе”).
Вирусные инфекции
Вульгарные бородавки, вызванные вирусом папилломы чело-
века (плоские бородавки; бородавки подошвы стоп); остроконечные
кондиломы или генитальные бородавки.
Контагиозный моллюск, который вызывается вирусом
Herpes simplex I типа.
Опоясывающий лишай и ветряная оспа (varicella), которые
вызываются Herpes zoster.
Спирохетные инфекции - сифилис и Лимская болезнь (г. Ли-
ма, штат Коннектикут, США) - “бледная спирохета”, и спирохета
Borrelia burgdorferi, которая переносится посредством укуса клещей.
Инфекция патогенными грибами
Патогенные грибы - дерматофиты паразитируют в основном в
кератиновом слое, не распространяясь глубже в дерму. Эта инфек-
ция включает в себя: грибы, вызывающие стригущий лишай или три-
хофитию (Tinea capitis), эпидермофитию ног (“ стопа атлета”) (Tinea
pedis) и отрубевидный лишай кожи туловища (Tinea versicolor). Кан-
дидомикозы.
Поражение кожи членистоногими: чесотка “scabies”, вызы-
вается клещами Acarus scabies.
Неинфекционное поражение кожи
Дерматит (экзема), острый, подострый и хронический. Ост-
рый дерматит - покраснение кожи и образование серозного эксу-
дата. Спонгиоз эпидермиса.
Подострый дерматит - краснота, но без сильной экссуда-
ции: зуд, образование чешуек. Акантоз и паракератоз.
Хронический дерматит - утолщение кожи со следами расче-
сов и потертостей. Гиперкератоз, акантоз, паракератоз образование
рубцовой ткани. Лейкоцитарная инфильтрация дермы.
Атопический контактный дерматит часто проявляется у
детей и подростков. Зудящие высыпания с явлениями расчесов,
ссадин и со вторичной инфекцией. Объясняют избыточной продук-
цией IgE к различным обычным аллергенам: металлический никель,
соли хрома, различные красители, пластмассы, резина. Многие ал-
626
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
лергены контактного дерматита - это гаптены, а в коже они становят-
ся аллергенами. Связь с белком, вероятно, происходит на поверхно-
сти клеток Лангерханса. Переработанный этими клетками комплекс
“белок-аллерген - HLA-DR" ( МНС II типа антигенсодержащими клет-
ками Лангерханса) представляется сенсибилизированным Т 4+-
хелперам, которые активируются и выбрасывают лимфокины. При
атопическом дерматите уменьшается содержание циркулирующих в
крови СД 8+-супрессоров. Часто такие люди одновременно страдают
бронхиальной астмой и сенной лихорадкой.
Неаллергический контактный дерматит возникает под
действием сильных кислот, щелочей, детергентов, фенолов и т.д.
Дерматит неизвестной этиологии
1. Себоррейный дерматит, имеющий сходство с псориазом.
Поражается та часть кожи, которая богата сальными железами (го-
лова, предплечье, глазные веки, верхняя часть груди). Очень тяжело
протекает при СПИДе.
2. Нуммулярный (монетовидный) дерматит с характерными
дискоидными поражениями кожи.
Псориаз поражает 1-2% людей. Образуются красные оваль-
ные бляшки на разгибательных поверхностях рук и ног (колени и
локти), на коже крестца и головы. Поврежденная кожа покрыта неж-
ными серебристыми чешуйками. После их соскабливания появляют-
ся бледные точки (симптом Auspitz'a). У некоторых больных псориа-
зом поражены ногти пальцев рук и ног, а иногда характерен артрит,
похожий по течению на ревматоидный.
Этиология и патогенез псориаза
Около 1/3 больных псориазом имеют в анамнезе этот вид па-
тологии. Установлена ассоциация псориаза с носителями HLA Z1
класса МНС, таких, как HLA-B 13, HLA-B 17, HLA-BW 16, HLA-CW 6.
Различные травмы, инфекции и действие солнечного света могут ус-
корять возникновение псориаза. У больных псориазом заметно уве-
личена скорость пролиферации клеток эпидермиса. Ускоряется про-
цесс пролиферации продуцирующих кератин клеток эпидермиса. В
результате базальный слой кожи значительно утолщается (в 3 раза
толще нормального). Ускоренная пролиферация клеток может быть
связана с нарушением нормального соотношения ц-АМФ к ц-ГМФ.
Содержание ц-АМФ снижено и увеличено содержание ц-ГМФ в клет-
ках эпидермиса.
Вульгарные угри (Acne Vulgaris)
Очень частая форма поражения кожи. Начинается в возрасте
полового созревания. Угри располагаются на коже лица, груди и
627
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
верхней части спины. Закупориваются сальные железы волосяных
фолликулов кератином и кожным салом. Образуются расширенные
фолликулы “комедоны”. В закрытом канале “комедоны” имеют
“черную головку”, а в открытом канале сальной железы ’’белую го-
ловку”. Разрастающаяся “белая головка” разрывает окружающую
ткань. Возникает воспаление. Образуются гнойные пузырьки-
пустулы и гнойные узелки или акне. В тяжелых случаях формируют-
ся кисты кожи и рубцы.
Высокий уровень андрогенов способствует развитию акне. Угри
могут подвергаться обратному развитию после введения 13-
цисретиниловой кислоты, нарушающей синтез андрогенов. Иногда
развитие акне подавляется тетрациклиновой мазью или перораль-
ным введением тетрациклина, подавляющего развитие кожного ком-
менсала “Propioninbacterium acne”.
Плоский лишай (Lichen Planus)
Он проявляется мелкими зудящими папулами на руках, ногах
или гениталиях одновременно с появлением белых узких полосок на
слизистой рта. Возникает акантоз эпидермиса, основу которого со-
ставляют небольшие рубчики, образовавшиеся при повреждении
слизистой щеки острыми краями зубов. Имеются дегенеративные и
дистрофические изменения с разрушением базального слоя эпидер-
миса, деструкция и некроз кератиноцитов. Оставшиеся4 кератиноциты
- это безъядерные, содержащие коллоидные эозинофильные тельца
в области дермоэпидермального соединения клетки. В верхней час-
ти дермы обнаруживаются скопления лимфоцитов в виде полосок.
Этиология болезни неизвестна. В реакцию аллергии IV типа
вовлечен какой-то эпидермальный антиген. На ранних этапах болез-
ни находят многочисленные клетки Лангерханса с лимфоцитарными
инфильтратами преимущественно Т-хелперами и Т-индукторами.
Препараты золота, применяемые для лечения ревматоидного артри-
та, могут вызвать сыпь, похожую на таковую при плоском лишае.
Пузырчатка (буллезная болезнь)
К ней относятся: вульгарная пузырчатка, буллезный пемфиго-
ид, наследственный булезный эпидермолизис; герпес беременных;
приобретенный буллезный эпидермолиз, герпетиформный дерматит;
поздняя кожная порфирия и многоформная эритема.
Пузырчатка (пемфигус) характеризуется потерей соединения
между эпидермальными кератиноцитами (акантолизис) с образова-
нием внутрикожных пузырьков.
Возможно образование аутоантител к гликопротеинам клеточ-
ной поверхности кератиноцитов. Реакция протекает с активацией
628
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
комплемента. Описано 4 типа пузырчатки: вульгарная, растущая
(vegetans), листьевидная (foliaceus) и эритематозная (синдром
Senear-Usher).
Вульгарная пузырчатка - нечастая форма, встречается в
среднем и пожилом возрасте. Начинается с образования пузырей и
эрозий во рту или на гениталиях. Пузыри разрушаются. Образуются
эрозии. В отсутствие лечения кортикостероидами и иммуносупрес-
сорами наступает быстрая гибель больного.
Растущая пузырчатка характеризуется склонностью к за-
живлению кожи в местах лопнувших пузырей. Образуются бородав-
чатые разрастания на коже. В коже скапливается большое количест-
во эозинофилов.
Листьевидная пузырчатка протекает более благоприятно,
тогда как эритематозная форма болезни кожи может быть локализо-
вана только на лице, голове и шее. Имеет сходство с клинической
картиной “системной красной волчанки". Может сочетаться с миасте-
нией гравис и тимомой.
Буллезный пемфигоид - поражает кожу пожилых людей. Ча-
ще всего образуются крупные напряженные пузыри на коже нижних
конечностей. В пузырях и околопузырной коже много эозинофилов. В
крови много антител типа IgG к компонентам базальной мембраны
кожи Возможными антигенами являются гликопротеины внеклеточ-
ного пространства “прозрачной пластинки" и базальных кератиноци-
тов. Буллезный пемфигоид лечится кортикостероидами.
Рубцовый пемфигоид - хроническая болезнь с образованием
рубцов слизистой рта, конъюнктивы глаз. На месте пузырей образу-
ются рубцы.
Приобретенный буллезный эпидермолизис начинается у
взрослых людей после травмы. На месте пузырей образуются руб-
цы, чаще всего на запястьях, пальцах и ногах. Возможна аутоиммун-
ная природа болезни. Встречается при хронических болезнях кишеч-
ника и при злокачественных опухолях.
Герпес беременных - редкое зудящее поражение кожи во
время беременности или в послеродовом периоде. Иногда осложня-
еюя развитием аборта. Из-за некроза базальных клеток в субэпи-
дермальном слое образуются пузыри. Активируется комплемент. В
оЬпаслях поражения откладывается СЗ в зоне базальной мембраны.
Герпетиформный дерматит - поражает кожу взрослых лю-
дей Больные нередко являются носителями антигенов гистосовме-
(лимос1и классов Н1_А-В8 и HLA-DW3. На коже образуются интенсивно
{удящие папулы и везикулы. Они сочетаются с атрофией ворсинок
629
РАЗДЕЛ 22: СТАРЕЮЩИЙ ОРГАНИЗМ. КОЖА
тонких кишок и с глютеновой энтеропатией (нетропическая спру) Н
дермальных сосочках имеются скопления нейтрофилов и отложение
IgA в коже. Для лечения применяется препарат дапсон.
Мультиформная эритема относится к иммунокомплексным
болезням. Описана вирусная этиология болезни, протекающей по
типу простого лишая. Болезнь может возникать после применения
некоторых лекарственных веществ. Образуются очаги поражения
кожи округлой формы с покраснением, в центре которых формирует-
ся пузырек. Тяжелая форма - Stevens'a-Johnson'a синдром с рас-
пространенными кровоизлияниями и эрозиями слизистых мембран
Наиболее тяжелой формой патологии этого типа является токсиче-
ский эпидермальный некролиз. При этом кожа может полностью
отторгаться (синдром Лайела).
630
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие	3
РАЗДЕЛЫ:
1. Введение в общую патофизиологию. Учение о болезни
и основная терминология	4
2.	Повреждение как начальная стадия болезни. Общая
патофизиология клетки	32
3.	Патофизиология местного кровообращения и
микроциркуляции	77
4.	Патофизиологическая характеристика тромбоза
и эмболии	101
5.	Воспаление как типовой патологический процесс	125
6.	Патофизиология терморегуляции: лихорадка и
гипертермия	161
7.	Патофизиологическая характеристика
инфекционного процесса	1 ^185
8.	Аллергия как форма иммунопатологии	200
9.	Общая характеристика аутоиммунных заболеваний.
Иммунодефицитные состояния как формы патологии
иммунной системы	220
10.	Патофизиологическая характеристика гипоксии	247
11* Патофизиология опухолевого роста	270
12.	Патофизиология экстремальных состояний организма
человека	302
13.	Патогенное действие на организм неионизирующей
и ионизирующей радиации	340
14.	Патофизиология системы крови	357
15.	Патофизиология сердечно-сосудистой системы	394
16.	Патофизиология системы внешнего дыхания	450
17.	Патофизиология пищеварения	478
18.	Патофизиология печени	512
19.	Патофизиология почек	536
20.	Патофизиология эндокринной системы	558
21.	Патофизиология нервной системы	578
22.	Патофизиология стареющего организма.
Патофизиология кожи	614
631
Учебное издание
Шебеко Владимир Иванович, Родионов Юрий Яковлевич
КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Учебное пособие
Редактор Ю.Н. Деркач
Технический редактор И.А. Борисов
Компьютерная верстка В.И. Шебеко
Корректор Л.Е. Беляева
Подписано в печать 16.05.03. Формат бумаги 64х 84 1/16.
Бумага типографская №2. Гарнитура ТАЙМС. Усл. печ. листов 34.18.
Уч.-изд. л 25.57. Тираж 400 экз. Заказ № 1717.
Налоговая льгота - Общегосударственный классификатор
Республики Беларусь ОКРБ 007-98. ч. I22.11.20.600
Витебский государственный медицинский университет.
Лицензия Л В №91 от 13.12.02.
210602, Витебск, Фрунзе, 27
Отпечатано на ризографе в Витебском государственном
медицинском университете.
Лицензия ЛП №326 от 05.01.99.
210602, Витебск, Фрунзе, 27
Тел. (8-0212)246256
Переплет изготовлен в РИПЦ ВГМУ