Text
                    В. П. Адаскевич
В. М. Козин
КОЖНЫЕ И ВЕНЕРИЧЕСКИЕ
БОЛЕЗНИ

Кожные и венерические болезни Учебное руководство В. П. Адаскевич В. М. Козин Москва Медицинская литература 2006
УДК 616.5 + 616.97 ББК 55.81 + 55.83 А28 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав. Авторы, редакторы и издатели приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций и рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться. Внима- тельно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных и технических средств. Рецензенты. Семенов В. М. — заведующий кафедрой инфекционных болезней Витебского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор. Корсун В. Ф. — доктор медицинских наук, профессор Российского университета Дружбы народов. Авторы: Адаскевич Владимир Петрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии Витебского государственного медицинского университета. Член Европейской Академии Дерматовенерологии и Международного Союза по инфекциям, передаваемым половым путем. Автор свыше 200 научных и учебно-методических работ, в том числе книг «Заболевания, передаваемые половым путем», «Функциональная морфология и общая патология кожи», «Венери- ческие болезни и трепонематозы», «Венерические заболевания в судебно-медицинской практике», «Аллергические дерматозы», «Неотложные состояния в дерматологии», «Актуальная дерматология», «Акне и розацеа», «Актуальные вопросы венерологии», «Алопеция», «Дерматозы эозинофильные и нейтрофильные», «Гомеопатия в клинической дерматологии», «Воспалительные кожные заболева- ния», «Диагностические индексы в дерматологии», «Акне вульгарные и розовые», «Системные рети- ноиды в дерматологии», «Морфофункциональная дерматология». Козин Владимир Михайлович — доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенероло- гии Витебского государственного медицинского университета. Автор свыше 130 научных и учебно- методических работ, в частности монографий «Псориаз», «Хламидийная инфекция», учебных посо- бий «Дерматология», «Наружная фармакотерапия дерматозов». Основные научные работы посвящены патогенезу, терапии псориаза, нейродермита, урогенитального хламидиоза и генитального герпеса. Автор оригинального и эффективного способа бальнеотерапии ряда хронических дерматозов, вклю- чающего применение препарата биологически активного «оксидата торфа». Адаскевич В. П. А28 Кожные и венерические болезни /В. П. Адаскевич, В. М. Козин. — М.: Мед. лит., 2006.— 672 с.: ил. ISBN 5-89677-076-6 В руководстве рассмотрены основные нозологические формы кожных болезней и инфекций, пере- даваемых половым путем. В доступной форме представлены современные данные о патогенезе, кли- нике, диагностике, терапии и профилактике кожных и венерических болезней. Руководство содер- жит 79 цветных фотографий, на которых представлены классические проявления заболеваний Для студентов высших медицинских учебных заведений, а также для врачей-дерматовенерологов; может быть полезным для врачей смежных специальностей (аллергологов, косметологов, гинеколо- гов, инфекционистов, терапевтов, онкологов). Сайт издательства в Интернете: www.medlit.biz ISBN 5-89677-076-6 ISBN 985-6333-15-9 УДК 616.5 + 616.97 ББК 55.81 + 55.83 © В. П. Адаскевич, В. М. Козин, 2006 © изд. Б. И. Чернин, изд. Ф. И. Плешков, 2006
Содержание ЧАСТЬ 1 ДЕРМАТОЛОГИЯ.......................................................1 Общая дерматология.................................................1 Глава 1 История развития дерматовенерологии.............................2 Глава 2 Анатомия и гистофизиология кожи.................................4 Состав и общий план строения системы кожных покровов...........4 Тонкое строение кожи..........................................10 Строение тонкой и толстой кожи................................47 Иннервация кожи...............................................48 Кровоснабжение кожи...........................................50 Глава 3 Основные функции кожи...........................................55 Глава 4 Общепатологические процессы в коже..............................63 Глава 5 Этиология, патогенез и диагностика кожных болезней.............87 Этиология и патогенез кожных болезней.........................87 Общая симптоматология болезней кожи...........................89 Обследование кожного больного.................................98 Глава 6 Общие принципы лечения кожных болезней........................103 Препараты и методы физиотерапии, применяемые в дерматологии..104 Наружная фармакотерапия дерматозов...........................109 Вопросы деонтологии..........................................115 Гигиена кожи, ногтей, волос..................................116
iv Содержание Частная дерматология................................................119 Глава 7 Пиодермии (гнойничковые болезни кожи)............................120 Стафилококковые пиодермии......................................121 Стрептококковые пиодермии......................................129 Стрептостафилодермии (смешанные пиодермии).....................132 Хроническая глубокая пиодермия................................ 133 Пиоаллергиды...................................................135 Глава 8 Туберкулез кожи..................................................137 Локализованные формы туберкулеза...............................138 Диссеминированные формы туберкулеза............................143 Глава 9 Лепра............................................................149 Глава 10 Кожный и кожно-слизистый лейшманиозы.............................161 Кожный лейшманиоз Старого Света................................161 Кожный лейшманиоз Нового Света.................................165 Глава 11 Вирусные болезни кожи............................................168 Простой герпес.................................................168 Опоясывающий герпес............................................173 Бородавки......................................................175 Остроконечные кондиломы........................................176 Контагиозный моллюск...........................................176 Узелки доильщиц................................................177 Глава 12 Паразитарные болезни кожи........................................179 Чесотка........................................................179 Педикулез......................................................185 Глава 13 Грибковые болезни кожи (дерматомикозы)...........................189 Разноцветный лишай.............................................190 Микоз крупных складок..........................................191 Микозы стоп....................................................192 Микоз волосистой части головы..................................193
Содержание v Кандидоз........................................................196 Онихомикозы.....................................................197 Глубокие микозы.................................................204 Глубокие псевдомикозы...........................................214 Глава 14 Дерматиты........................................................217 Простой ирритантный контактный дерматит.........................218 Аллергический контактный дерматит...............................219 Глава 15 Экзема...........................................................222 Острая экзема...................................................222 Подострая экзема................................................223 Хроническая экзема..............................................224 Экзема ладоней..................................................224 Сухая экзема....................................................225 Монетовидная экзема.............................................227 Дисгидротическая экзема.........................................227 Себорейная экзема...............................................229 Особенности возникновения и течения экземы у детей..............232 Глава 16 Профессиональные болезни кожи....................................235 Глава 17 Кожный зуд........................................................237 Глава 18 Атопический дерматит.............................................246 Глава 19 Почесуха (пруриго)...............................................264 Пруриго простое острое детское..................................264 Пруриго простое подострое.......................................265 Пруриго узловатое...............................................267 Глава 20 Нейродермит......................................................269 Лихенификация гигантская........................................270 Простой хронический бородавчатый лишай..........................270 Глава 21 Крапивница. Отек Квинке..........................................272
vi Содержание Глава 22 Псориаз..........................................................277 Глава 23 Красный плоский лишай............................................288 Глава 24 Розовый лишай....................................................291 Глава 25 Болезни с диффузным поражением соединительной ткани..............292 Красная волчанка................................................292 Системная красная волчанка......................................295 Очаговая склеродермия...........................................300 Системная склеродермия..........................................302 Дерматомиозит...................................................309 Глава 26 Многоформная экссудативная эритема...............................314 Глава 27 Клещевой боррелиоз (лайм-боррелиоз)..............................318 Глава 28 Пузырные дерматозы...............................................321 Вульгарная пузырчатка...........................................321 Вегетирующая пузырчатка.........................................325 Листовидная пузырчатка..........................................326 Бразильская пузырчатка..........................................327 Эритематозная пузырчатка........................................328 Паранеопластическая пузырчатка..................................329 Пузырчатка хроническая врожденная семейная......................330 Герпетиформный дерматоз Дюринга.................................331 Буллезный пемфигоид.............................................336 Рубцующийся пемфигоид...........................................338 Глава 29 Болезни придатков кожи...........................................341 Себорея.........................................................341 Акне (вульгарные угри)..........................................342 Розацеа.........................................................345 Гнездная алопеция...............................................351
Содержание vii Глава 30 Васкулиты кожи..................................................355 Глава 31 Новообразования кожи............................................361 Доброкачественные новообразования кожи.........................362 Предраковые заболевания кожи и слизистых оболочек..............370 Злокачественные новообразования кожи...........................373 Глава 32 Особенности кожных проявлений при СПИДе.........................377 Глава 33 Лимфомы кожи....................................................379 Глава 34 Саркома Капоши..................................................385 Глава 35 Г енодерматозы..................................................390 Ихтиозы........................................................390 Буллезный эпидермолиз..........................................394 Кератодермии...................................................396 Глава 36 Кожные заболевания в жарких странах.............................398 Тропические пиодермии и смешанные бактериальные инфекции.......398 Тропические микозы.............................................405 Особенности течения специфических дерматозов...................408 Поражения кожи при протозойных болезнях........................409 Кожные поражения, вызываемые гельминтами.......................410 Поражения кожи, вызываемые членистоногими......................415 Поражения кожи, вызываемые ядовитыми змеями, моллюсками, пиявками, актиниями...............................417 Особенности клиники и течения неинфекционных дерматозов........418 Венерические болезни и эндемические трепонематозы..............419 ЧАСТЬ 2 ВЕНЕРОЛОГИЯ........................................................425 Г лава 37 Основные этапы развития венерологии.............................426
viii Содержание Глава 38 Сифилис........................................................430 Этиология.....................................................430 Формы сифилиса.............................................. 431 Эпидемиология и общая патология сифилиса......................432 Лабораторная диагностика сифилиса.............................453 Лечение сифилиса..............................................459 Профилактика сифилиса.........................................469 Глава 39 Гонорея........................................................473 Этиология.....................................................473 Классификация.................................................473 Клиника гонореи у мужчин......................................474 Клиника гонореи у женщин......................................477 Клиника гонореи у девочек.....................................479 Диагноз.....................................;.................480 Лечение.......................................................481 Профилактика гонореи у детей..................................496 Глава 40 Шанкроид.......................................................497 Глава 41 Венерический лимфогранулематоз.................................501 Глава 42 Донованоз......................................................506 Глава 43 Трихомониаз....................................................510 Глава 44 Урогенитальный хламидиоз.......................................516 Глава 45 Урогенитальный микоплазмоз.....................................528 Глава 46 Урогенитальный кандидоз........................................533 Глава 47 Генитальный герпес.............................................541
Содержание ix Глава 48 Вульвовагиниты у девочек различного возраста.............550 Глава 49 ВИЧ/СПИД-инфекция........................................556 ПРИЛОЖЕНИЯ.................................................573 Приложение А.............................................574 Перечень и описание практических навыков по кожным и венерическим болезням..................................574 Приложение В.............................................585 Ситуационные задачи по дерматовенерологии................585 Приложение С.............................................601 Эталоны ответов к ситуационным задачам по дерматовенерологии для студентов лечебного факультета.601 Приложение D.............................................609 Тесты по дерматовенерологии..............................609 Приложение Е.............................................647 Ответы к тестам..........................................647 Алфавитный указатель.....................................650
Авторы Профессор Адаскевич Владимир Петрович Профессор Козин Владимир Михайлович Введение Посвящается нашему учителю заслуженному деятелю науки, лауреату Государственной премии БССР профессору Леониду Ивановичу Богдановичу Дерматология и венерология не являются узки- ми специальностями. Напротив, знание основ этих дисциплин необходимо врачам любой спе- циальности, их преподавание обязательно для подготовки врача общего профиля. В общей врачебной практике в среднем до 30 % всех па- циентов страдают заболеваниями кожи. Часто тя- желые, угрожающие жизни заболевания начина- ются с внешне безобидных изменений кожи, их дифференциальный диагноз в это время затруд- нен, а своевременная и правильно проведенная терапия имеет решающее значение для судьбы пациента. Другие распространенные поражения кожи не представляют угрозы для жизни, хотя существенно снижают ее качество. И здесь пра- вильный диагноз поставить сложно, эти кожные поражения необходимо отличить от банальных высыпаний при приеме лекарств или от других видов кожной аллергии. Поэтому следует хоро- шо знать симптоматику наиболее часто встреча- ющихся кожных болезней. Венерические заболевания считаются наибо- лее распространенными инфекционными забо- леваниями. В последние годы число инфекций, передаваемых половым путем, возросло, а все ве- нерические заболевания успешно лечатся толь- ко при правильной и своевременной постанов- ке диагноза. Все вышеизложенное имеет целью подчерк- нуть необходимость интенсивной подготовки по курсу «Дерматовенерология». В рамках цикла обучения на данную специальность отводится всего 94 часа. Для достаточной подготовки это- го времени слишком мало. Тем более поэтому важно, чтобы будущий врач добросовестно изу- чил, по меньшей мере, основы дерматологии и венерологии. В написании учебного пособия принимали уча- стие профессор О. Д. Мяделец, доцент, к. м. н. И. В. Тихоновская, к. м. н. О. С. Зыкова, к. м. н. В. В. Саларев, В. В. Козловская. Выражаем благодарность доктору Г. В. Драгу- ну за любезно предоставленные иллюстративные материалы. Выражаем искреннюю благодарность профес- сору В. Ф. Корсуну и профессору В. М. Семё- нову за труд по рецензированию данной работы и высказанные замечания. Все замечания, предложения по данному по- собию авторами будут приняты с признательно- стью и пониманием, а в дальнейшем учтены при новом издании. X
Часть 1 Дерматология Общая дерматология
Глава 1 История развития дерматовенерологии В истории развития медицины, начиная с ран- них ее этапов и по настоящее время, кожные болезни всегда занимали значительное место. Важные общемедицинские положения и прин- ципы разрабатывались на примере хорошо изу- ченных кожных заболеваний. Многочисленные упоминания о кожных болезнях можно найти в богословских сочинениях, произведениях лите- ратуры и искусства с древнейших времен до на- ших дней. Первые описания многочисленных кожных болезней были даны греческими и римскими врачами. Врачами были греческие философы Гиппократ, Платон, Аристотель. И сегодня мы применяем термины древнегреческой медицины, такие как экзантема, pityriasis, lichen. Из эпохи Древнего Рима следует, прежде все- го, упомянуть энциклопедиста Цельсия и Гале- на, врача гладиаторов и придворного врача им- ператора. Из применяемых и в настоящее время терминов римской медицины хорошо известны erysipel, фурункул, гангрена, карцинома, пусту- ла, scabies, витилиго. В средние века (500—1500 гг. н.э.) традиции греческой и римской медицины развивали пре- имущественно арабские ученые (Авиценна). Ба- зой средневековой медицины служили работы Галена, а также философские теории гумораль- ных патологий (учение Кразена). С 1500 года начинается переворот в истории медицины и кожных болезней. Отсчет медици- ны нового времени ведется с работ Парацельса (1493—1541). Первые книги по дерматологии были написаны на латыни Джироламо Мерку- риале (1530—1606) и изданы в 1572 году в Ве- неции, а затем в Тюбингене в 1630 году Самуэ- лем Хафенреффером (1587-1660). Развитие естественно-научной медицины от- крыло новые подходы и к пониманию природы кожных болезней. Три важных и до сегодняш- него дня способа анализа и классификации кож- ных заболеваний предложили: • Иозеф Якоб Пленк (1735—1807): класси- фикация кожных симптомов (учение о высы- паниях) — первая попытка нозологической классификации заболеваний на основании их морфологии; • Фердинанд фон Гебра (1816—1880): класси- фикация кожных заболеваний на патолого-ана- томической основе; • Жан Дарье (1856-1938): классификация кожных заболеваний по их известной или пред- полагаемой этиологии с учетом сложных взаи- мосвязей между морфологией кожных заболева- ний и их патогенетическими механизмами. Первый дерматовенерологический журнал под названием «Сифилидология» издавался в Лейп- циге (1839-1845). В Париже с 1844 по 1852 г.г. по заболеваниям кожи выходил журнал, кото- рый основал А. Казенав. Учреждение самостоятельных дерматологичес- ких клиник и кафедр началось в середине XIX века. Первые кафедры кожных болезней в Рос- сии были организованы в 1869 году в Москов- ском университете (в настоящее время Москов- ская медицинская академия им. И. М. Сеченова), Санкт-Петербургской медико-хирургической академии (ныне Российская Военно-медицинская академия), медицинском факультете Варшавского университета. Во второй половине XIX века в разных стра- нах мира были организованы общества дермато- венерологов: Американская дерматологическая ассоциация (1876), Русское дерматологическое общество (Санкт-Петербург, 9 августа 1885 г.), Общество итальянских дерматологов и сифили- дологов (1885), Немецкое дерматологическое общество (1888), Общество французских дерма- тологов и сифилидологов (1889). В Париже в 1889 году состоялся первый международный конгресс дерматовенерологов. Московская дерматологическая школа сфор- мировалась на базе медицинского факультета Московского университета. В 1895 году была по- строена первая в России клиника кожных и ве- нерических болезней. Выдающуюся роль в оте- чественной дерматологии сыграл А. И. Поспелов (1846—1916), который организовал Московское общество дерматовенерологов (носит сейчас его имя) и первый в стране музей муляжей. 2
Глава 1. История развития дерматовенерологии 3 Петербургская дерматологическая школа созда- валась первым русским профессором дерматоло- гии А. Г. Полотебновым (1838—1907) и основопо- ложником русской венерологии В. М. Тарковским (1837-1906), которые одновременно заведовали кафедрами в Санкт-Петербургской медико-хи- рургической академии. Киевскую школу дерматовенерологов пред- ставляет М. И. Стуковенков (1843—1897) — ученик А. Г. Полотебнова. Одним из выдаю- щихся представителей отечественной дермато- логической школы является П. В. Никольский (1858-1940), который вошел в мировую дерма- тологию с описанным им симптомом при пу- зырчатке. Белорусскую школу дерматовенерологов мно- гие годы возглавлял А. Я. Прокопчук (1896— 1970), который предложил метод лечения боль- ных красной волчанкой акрихином. Изменения в условиях жизни людей, а также изменения общественно-экономических форма- ций, наряду с развитием диагностических и те- рапевтических возможностей медицины, преоб- разили панораму кожных заболеваний. Дерматология в последние годы переживает огромный подъем благодаря прогрессу в диагно- стике (молекулярно-генетические исследования), разработке новых медикаментов (ретиноиды, иммуносупрессоры, интерферон), а также в те- рапии ультрафиолетовыми лучами.
Глава 2 Анатомия и гистофизиология кожи * Состав и общий план строения системы кожных покровов 4 Тонкое строение кожи 10 Строение тонкой и толстой кожи 47 Иннервация кожи 48 Кровоснабжение кожи 50 Состав и общий план строения системы кожных покровов К системе кожных покровов относятся: 1. Кожа как орган. 2. Производные кожи, имеющие, как прави- ло, органное строение: железы (потовые, саль- ные, молочные), волосы и ногти. Кожа как орган является одним из самых крупных органов че- ловеческого организма, имея общую площадь около 2 м2 и массу, составляющую около 20 % массы тела (без учета массы подкожно-жировой клетчатки, вместе с которой она может состав- лять до 50 и более процентов от общей массы тела). Кожа как орган представляет собой трехкомпо- нентную систему, образованную эпидермисом, дермой и подкожно-жировой клетчаткой, кото- рые находятся в морфофункциональном един- стве (рис. 2.1). Таким образом, в коже имеются эпителиальная и соединительнотканная части. Эпидермис Эпидермис является многослойным плоским ороговевающим эпителием, имеет слоистое строение и обладает высокими резистентными и регенераторными свойствами. Это наиболее сложно устроенный вид эпителия, полидиффе- ронная ткань, имеющая в качестве основного клеточного дифферона кератиноциты, произ- водные кожной эктодермы. Помимо них, в эпидермисе в качестве дополнительных клеточ- ных дифферонов с определенной для каждого вида степенью постоянства находятся клетки * Глава написана проф. О. Д. Мядельцем нейроэктодермального (меланоциты, клетки Меркеля) и мезенхимного (клетки Лангерган- са, клетки Гринстейна, внутриэпидермальные лимфоциты) происхождения. Эпидермис расположен на базальной мембране, которая служит для него эластической опорой, прочно связывает эпителий с коллагеновыми во- локнами дермы и препятствует росту эпителия вглубь дермы, как это бывает при раковых опу- холях, когда базальная мембрана разрушается. В настоящее время считается, что компоненты базаль- ной мембраны синтезируются как эпителиальны- ми, так и соединительнотканными клетками. В эпидермисе более или менее постоянно про- исходят несколько процессов: • деление клеток в глубоком слое, выталки- вание в результате этого части клеток из глубо- ких слоев по направлению к поверхности; • превращение клеток, наиболее удаленных от дермы, в роговое вещество; • слущивание рогового вещества с поверхно- сти. Поскольку при продвижении клеток к поверх- ности они претерпевают изменения, создается впечатление, что эпидермис образован несколь- кими слоями (стратификация эпителия). Эти слои следующие: 1. Базальный слой 1 Ростковый 2. Слой шиповатых клеток J или мальпигиев слой 3. Зернистый слой 4. Блестящий слой 5. Роговой слой В последнее время установлено, что эпидермис млекопитающих организован в структурно-фун- кциональные единицы, которые называются эпи- дермальными пролиферативными единицами 4
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 5 (ЭПЕ). Они имеют форму вертикальных коло- нок. В состав колонки входят 6—12 полностью ороговевших клеток (роговых чешуек), две зер- нистые, одна шиповатая и 8—12 базальных кле- ток. Роговые чешуйки имеют гексагональные очертания. Каждой чешуйке, находящейся на поверхности, соответствует своя ЭПЕ. ЭПЕ мо- гут иметь столбчатую и нестолбчатую структуру в зависимости от функционального состояния эпидермиса. Организация эпидермиса в эпидер- мальные пролиферативные единицы позволяет на оптимальном уровне осуществлять его тканевой гомеостаз и достаточно успешно адаптироваться к измененным условиям существования. В ре- зультате в процессе функционирования и адап- тации к внешним условиям может наблюдаться переход ЭПЕ от столбчатой к нестолбчатой фор- ме организации и наоборот. Основной функцией эпидермиса является ба- рьерно-защитная функция, реализуемая прежде всего достаточно мощным роговым слоем. По- этому процессы кератинизации, происходящие в этом эпителии, имеют очень важное значение и жестко регулируются. Их нарушение лежит в основе многих заболеваний кожи. Кроме рого- вого слоя, в защитных реакциях эпидермиса уча- ствуют присутствующие в нем клетки мезенхим- ного происхождения. Дерма Вторым структурным компонентом кожи явля- ется дерма. Она придает коже прочность, обес- печивает питание и дыхание эпидермиса. Явля- ясь проводником кровеносных сосудов и нервов, дерма принимает участие в выполнении всех функций кожи. В дерме различают два слоя: подэпидермальный, или сосочковый, образован- ный рыхлой волокнистой соединительной тка- нью, и глубокий, или сетчатый, состоящий из плотной неоформленной волокнистой соедини- Роговой Мышца, поднимающая волос слой Мальпигиев слой Базальная Дермальный сосочек Тельца Фатера-Пачини Рис. 2.1. Строение кожи.
6 Общая дерматология тельной ткани. Последний без резких границ переходит в подкожно-жировую клетчатку (ги- подерму), связывающую кожу с более глубоко лежащими тканями. В соединительнотканной части кожи распола- гаются железы, развивающиеся из эпидермиса, т. е. имеющие эктодермальное происхождение. В коже имеются три разновидности желез: саль- ные, потовые и молочные. Сальные железы Это простые альвеолярные железы с разветвлен- ными концевыми отделами (рис. 2.2). Они по- чти всегда расположены по соседству с волоса- ми. Их выводной проток обычно впадает в волосяную воронку. Один волос имеет одну или две сальные железы. Размеры сальных желез не всегда соответствуют величине волос, и иногда небольшие по размеру волосы сопровождаются крупными сальными железами. В ряде случаев протоки крупных сальных желез открываются непосредственно на поверхности кожи. ЭГо так называемые свободные сальные железы. Саль- ные железы функционируют по голокриновому типу, т. е. при образовании секрета клетки же- лезы постепенно накапливают липидные капли, дегенерируют и затем полностью разрушаются, Рис. 2.2. Сальная железа. * 200. 1 — разветвленный альвеолярный концевой отдел; 2 — выводной проток. а их остатки входят в состав секрета (кожного сала). Кожное сало, выделяясь на поверхность эпидермиса, смягчает его роговой слой, делает его более эластичным, а также выполняет тер- моизолирующую функцию. С секретом кожных желез на поверхность кожи выделяется лизоцим (мурамидаза), разрушающий бактериальную стенку и обладающий в связи с этим бактери- цидным действием. Компоненты кожного сала участвуют в формировании так называемой кис- лотной мантии Маркионини, имеющей pH 5,5 и губительно действующей на бактериальные клет- ки. Потовые железы Это простые трубчатые железы. Их концевые от- делы также залегают в дерме (глубже сальных желез, на границе дермы и гиподермы) в виде длинных слепых трубок, завитых в клубочек (рис. 2.3). Основу стенки концевых отделов со- ставляет однослойный кубический эпителий, снаружи от которого располагаются миоэпите- лиальные клетки. Секреторный отдел потовой железы постепенно переходит в выводной про- ток, выстланный двух- и трехслойным эпители- ем. Проток проходит через оба слоя дермы (трансдермальная часть) и открывается или в во- лосяное влагалище, выше устья сальных желез, или, чаще, свободно на поверхность кожи пото- вой порой. В толстой коже она располагается на поверхности эпидермального гребешка. При этом проток спиралевидно проходит через эпидермис, уплощенные клетки которого формируют трансэ- пидермальную часть протока. По типу секреции Рис. 2.3. Строение апокриновых потовых желез, а. Общий вид апокриновой потовой железы. * 60. б. Мелкозернистые клетки железы с апокрино- вым типом секреции. * 120 (Апатенко А. К., 1973).
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 7 потовые железы разделяются на мерокриновые (эккриновые) и апокриновые. Мерокриновые же- лезы являются преобладающими потовыми же- лезами у человека и других приматов (в отли- чие от других млекопитающих, у которых резко преобладают апокриновые железы). Эти железы находятся на большей части поверхности кожи (особенно их много на ладонях и подошвах) и секретируют без признаков разрушения секре- торных клеток. Их выводные протоки всегда сво- бодно открываются на поверхность кожи. Апок- риновые потовые железы выделяют секрет при разрушении апикальной части судорифероцитов (общее название секреторных клеток потовых желез). Они расположены только в отдельных частях кожного покрова человека: в области ге- ниталий, вокруг анального отверстия, на лбу, в подмышечных впадинах и в некоторых других участках кожного покрова. Эти железы имеют размеры, превышающие размеры эккриновых желез. Секрет апокриновых желез содержит больше белка, который, разлагаясь на поверхно- сти кожи, имеет достаточно резкий специфичес- кий запах. Эти железы особенно интенсивно раз- виваются в период полового созревания. Разновидностью апокриновых потовых желез яв- ляются серные железы кожи наружного слухо- вого прохода и век. Волосы Характеризуются постоянным ростом за счет деления клеток волосяной луковицы. Все волосы (рис. 2.4) делятся на длинные (волосы головы, бороды, усов, кожи лобка, подмышечных впа- дин); щетинистые (волосы ресниц, бровей, ноз- дрей, наружного слухового прохода); пушковые (покрывающие большую часть тела). Анатомически волос делится на две части. Часть волоса, выступающая над поверхностью кожи, называется стержнем, а внутридермальный отдел — корнем. В области контакта волос с эпи- дермисом формируется углубление — воронка. Стержень и корень длинных и щетинистых волос состоят из трех слоев: коркового, мозгово- го вещества и кутикулы. Кутикула — наружная оболочка волоса, обра- зованная ороговевшими, лишенными пигмента клетками, дифференцирующимися из камбиаль- ных клеток волосяной луковицы. По мере диф- ференцировки и продвижения вверх первона- чально кубические клетки кутикулы резко уплощаются и черепицеобразно накладываются друг на друга. В них образуется твердый кера- тин, и клетки превращаются в роговые чешуй- ки. Кутикула обеспечивает эластичность воло- са, защищает его от вредных воздействий внеш- ней среды, препятствует разрушению и ломкос- ти стержня. Корковое вещество — основное вещество во- лоса. Оно состоит из нескольких слоев клеток, дифференцирующихся из камбиальных клеток луковицы, расположенных медиальнее камбия для кутикулы. В области луковицы оно образо- вано кубическими клетками с ядром, тонофиб- риллами и гранулами меланина, между клетка- ми лежат меланоциты. При ороговении клетки в верхних отделах корня превращаются в рого- вые чешуйки, содержащие твердый кератин, от- личающийся от мягкого кератина эпидермиса и других слоев волоса большим содержанием ами- нокислоты цистина и большей прочностью. Процесс образования твердого кератина проис- ходит без промежуточных стадий, т. е. без на- копления гранул трихогиалина. Рис. 2.4. Продольный срез через луковицу и корень волоса. хЮО. (Фалин Л. Е., 1957). 1 — внутреннее, 2 — наружное корневые влагалища; 3 — внутренняя (стекловидная) оболочка волосяной сумки; 4 — волосяной сосочек; 5 — волосяная луковица; 6 — жировая ткань.
8 Общая дерматология Мозговое вещество занимает центр волоса в его корне, постепенно исчезая к волосяной ворон- ке. Образуется из самых центральных клеток во- лосяной луковицы. В самой нижней части кор- ня волоса, непосредственно над волосяным сосочком, мозговое вещество построено из по- лиморфных малодифференцированных клеток, в которых имеются тонофибриллы и скопления гликогена. По мере роста волоса эти клетки про- двигаются вверх и подвергаются дифференци- ровке. В них постепенно накапливаются трихо- гиалиновые гранулы, окрашивающиеся, в отличие от кератогиалина, не базофильно, а ок- сифильно. На уровне протоков сальных желез клетки замещаются мягким кератином (в отличие от твердого кератина коркового вещества). Клет- ки полностью теряют воду и превращаются в клеточные тени — роговые чешуйки. В них и между ними содержится воздух и небольшое ко- личество гранул меланина. В пушковых волосах мозговое вещество отсутствует. Снаружи корень волоса окружен волосяным мешком, или фолликулом, состоящим из внутрен- него и наружного корневых эпителиальных вла- галищ. Фолликул окружен соединительнотканным дермальным влагалищем (волосяной сумкой). Внутреннее корневое влагалище в нижних уча- стках корня волоса имеет 3 отчетливо различи- мых слоя: 1. Наружный бледный слой Генле. Образован одним рядом клеток, не содержащих гранулы трихогиалина. 2. Средний гранулосодержащий слой Гексли. Об- разован несколькими рядами клеток с гранула- ми трихогиалина. 3. Кутикула внутреннего корневого влагалища. Прилежит к кутикуле волоса. Образована одним рядом плоских клеток. Все три слоя внутреннего корневого влагалища образуются за счет дифференцировки самых пе- риферических клеток волосяной луковицы. Про- цесс дифференцировки клеток всех трех слоев принципиально одинаков, но различается ее ско- ростью: раньше всего она начинается в слое Ген- ле, позже всего — в кутикуле. Клетки этих сло- ев подвергаются ороговению, в процессе которого в цитоплазме накапливается трихоги- алин, биохимически сходный с кератогиалином. Самые мелкие гранулы трихогиалина обнаружи- ваются в кутикуле, самые крупные — в слое Гексли. В последующем трихогиалин во всех слоях превращается в мягкий кератин. В средних и верхних отделах корня все три слоя сливают- ся, а на уровне протока сальной железы внут- реннее корневое влагалище исчезает. Наружное корневое влагалище состоит из кле- ток, не подвергающихся ороговению. Оно пред- ставляет собой как бы дубликатуру эпидермиса с повернутым наружу ростковым слоем, который в верхних отделах корня переходит в ростковый слой эпидермиса. Только здесь клетки приобре- тают способность к ороговению. Наружное во- лосяное влагалище построено из 4—5 слоев кле- ток, в которых содержатся гликоген, тонофибриллы, кератогиалин и кератиносомы. Количество слоев минимально (1—2) в самых нижних отделах корня, где влагалище сливает- ся с луковицей. По направлению вверх количе- ство слоев клеток нарастает. На уровне прикреп- ления мышцы, поднимающей волос, наружное корневое влагалище утолщается, образуя так на- зываемую припухлость, или валик. Припухлость является камбиальной зоной наружного влага- лища. Размножающиеся здесь клетки мигриру- ют вверх и вниз, подвергаясь дифференциров- ке. В эпителии припухлости практически отсутствуют антигенпредставляющие клетки Лангерганса и резко снижено содержание анти- генов главного комплекса гистосовместимости (им- мунологически привилегированная зона). При потере этой привилегированности в припухлос- ти нарастает количество клеток Лангерганса, по- являются аутоантигены и отмечается воспали- тельная инфильтрация и аутоиммунная реакция, что в итоге ведет к выпадению волос (рубцовая алопеция). Клетки наружного корневого влага- лища лежат на базальной мембране. Снаружи от наружного корневого влагалища находится соединительнотканная капсула — сум- ка волоса. Она состоит из наружного продоль- ного и внутреннего циркулярного слоев. Луковица (матрица) волоса. Волос растет за счет размножения клеток луковицы — терминальной части корня волоса. Луковица в виде шапочки окружает волосяной сосочек. Находящиеся непос- редственно над волосяным сосочком клетки лу- ковицы являются камбием для волоса и внутрен- него волосяного влагалища. Ее расположенные центрально клетки являются камбием для моз- гового вещества волоса, кнаружи от них после- довательно лежат камбиальные клетки для кор- кового вещества, кутикулы волоса, трех слоев внутреннего корневого влагалища. Так же как и припухлость наружного корневого влагалища, волосяная луковица лишена клеток Лангерганса и антигенов главного комплекса гистосовмести- мости. При гнездной алопеции эти качества луко- вицы теряются, что ведет к аутоиммунной атаке луковицы и облысению. Наружное корневое вла- галище и луковица участвуют в посттравматичес-
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 9 кой регенерации кожи и в эпителизации раневой поверхности. Волосяной сосочек образован рыхлой волок- нистой неоформленной соединительной тканью (РВНСТ) с кровеносными сосудами, питающи- ми волос. У генетически предрасположенных к облысению мужчин кровеносные капилляры волосяного сосочка чувствительны к повышению в крови содержания андрогенов и отвечают на него стойким спазмом. У таких мужчин при половом созревании начинается выпадение во- лос (андрогенетическая алопеция). К соединительнотканной волосяной сумке под углом прикрепляется мышца, поднимающая во- лос. Она образована гладкой мышечной тканью. Ногти Ноготь представляет собой роговую пластинку (ногтевая пластинка), лежащую на эпителии кон- цевых фаланг пальцев рук и ног (рис. 2.5). Ног- Дистальная Рис. 2.5. Схема макро-микроскопического строения ногтя (Хэм А., Кормак Д., 1983). тевая пластинка состоит из тела и корня. Тело ногтя — его видимая часть. Скрытая в ногтевом желобке проксимальная часть ногтя является его корнем. Ногтевая пластинка снаружи имеет глад- кую поверхность, а изнутри покрыта гребешка- ми и бороздками. Она состоит из роговых плот- ных чешуек, иногда с остатками ядер, содержащих твердый кератин. Лежит на ногте- вом ложе, которое представляет собой толстый слой эпидермиса без рогового слоя (роговой слой заменяет ногтевая пластинка). Проксимально эпидермис ногтевого ложа продолжается в мат- рицу ногтя, состоящую из эпителиальных кле- ток онихобластов. Здесь же есть меланоциты, клетки Меркеля и Лангерганса. У проксималь- ной границы ногтя роговой слой эпидермиса ок- ружающей кожи накладывается на ноготь и прочно к нему прикрепляется. Эта зона ногтя вместе с роговым слоем называется надногтевой кожицей, или эпонихием. За счет размножения онихобластов ноготь растет в длину, а за счет размножения клеток базального слоя ногтевого ложа — в толщину. Подкожная жировая ткань Подкожная жировая ткань (клетчатка; гиподер- ма) является третьим, наиболее глубоким слоем кожи (не все авторы включают ее в состав кожи, что, на наш взгляд, неверно). Она смягчает дей- ствие на организм механических факторов, по- этому особенно хорошо развита в тех участках кожи, которые подвергаются постоянным меха- ническим воздействиям (подушечки пальцев, подошвы и т. д.). Здесь подкожная клетчатка не исчезает даже при сильном истощении. При ожирении отмечается не только гипертрофия жировых клеток, но и увеличение их числа (ги- перплазия). В результате объем клетчатки может достигать больших величин. Гиподерма образо- вана белой жировой тканью, формирующей жировые дольки, образованные гипертрофиро- ванными липоцитами, и рыхлой волокнистой неоформленной соединительной тканью (РВНСТ). Жировые дольки разделены прослой- ками РВНСТ с характерным для нее клеточным составом и обилием кровеносных сосудов (рис. 2.6). Там, где кожа малоподвижна, подкожный слой пронизан туго натянутыми соединительно- тканными пучками, прикрепляющими ее к фас- циям и надкостнице. Там же, где кожа более подвижна, но имеет мало жировых отложений, подкожная клетчатка образована из соединитель- нотканных пластинок. В большинстве же учас- тков подкожно-жировой клетчатки она состоит
10 Общая дерматология из жировых долек, форма и расположение ко- торых определяются ходом кровеносных сосудов, положением соединительнотканных пластинок, окружающих эти дольки, и механическими фак- торами. В жировой ткани гиподермы откладывает- ся жир, являющийся не только запасом пи- тательных веществ (трофическая функция), но одновременно смягчающий толчки и удары (защитно-механическая функция) и играющий роль сильного термоизолятора (терморегуля- торная функция). Кроме того, при расщепле- нии жира (липолизе) подкожно-жировой клетчатки образующаяся энергия идет на со- гревание организма. Распад жира сопровож- дается также высвобождением большого ко- личества воды, и поэтому подкожно-жировую клетчатку рассматривают как своеобразное депо жидкости. Рис. 2.6. Гиподерма кожи человека. Из рисунка видно, что жировая ткань формирует дольки, между которыми находятся перегородки из рыхлой или плотной волокнистой соединительной ткани, содержащие кровеносные сосуды. Один такой достаточно крупный сосуд (артерия) виден в правом верхнем углу, х 100. Мышцы кожного покрова К мышцам кожи относятся следующие гладкие и поперечнополосатые мышцы: 1. Мышца, поднимающая волос. Она представ- лена небольшими пучками гладких миоцитов, расположенными косо по оношению к волосу. Они одним концом прикрепляются к соедини- тельнотканной сумке волоса ниже впадения в него протока сальной железы, а другим вплета- ются в соединительную ткань сосочкового слоя дермы. У щетинистых волос бровей, ресниц, носового хода и наружного слухового прохода мышцы отсутствуют, а у волос усов, бороды и подмышечных впадин развиты слабо. 2. Диагональные гладкие мышцы. Это гладко- мышечные пучки, не связанные с волосяными фолликулами. Они располагаются в коже воло- систой части головы, щек, лба, тыльной поверх- ности кистей и стоп, в подмышечной области. Особенно хорошо развита гладкая мышечная ткань в коже мошонки, грудного соска и соско- вого поля, в области заднего прохода, где она формирует довольно мощные пучки (гениталь- ные, или дартоидные мышцы). 3. Гладкая мышечная ткань средней оболочки кровеносных сосудов кожи: артерий, вен, анасто- мозов. 4. Поперечнополосатые мышцы. Пучки попе- речнополосатых мышц обнаруживаются в коже лица (преимущественно в области губ и носогуб- ных складок), а также шеи и верхней части гру- ди (m. platisma). Из мышц кожи могут развиваться доброкаче- ственные и злокачественные опухоли. Тонкое строение кожи После такого краткого рассмотрения общего пла- на строения кожи далее будут более подробно рассмотрены детали строения ее составных эле- ментов. Эпидермис Эпидермис имеет слоистое строение и состоит из 5 слоев: базального (stratum germinativum), ши- поватого (stratum spinosum), зернистого (stratum granulosum), блестящего (stratum lucidum) и ро- гового (stratum corneum) (рис. 2.7). Однако на значительном протяжении кожный покров имеет 4 слоя, т. к. блестящий слой встречается не вез- де. В составе эпидермиса в настоящее время вы- деляют следующие виды клеток: эпителиальные,
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 11 Рис. 2.7. Схема строения эпидермиса толстой кожи. Видна нестолбчатая организация рогового слоя. I — эпидермис; II — дерма. 1 — базальный слой эпидермиса; 2 — меланоцит; 3 — шиповатый слой; 4 — зернистый слой; 5 — блестящий слой; 6 — роговой слой; 7 — базальная мембрана; 8 — сосочковый слой дермы (Е. Ф. Котовский). которые здесь называются кератиноцитами, эти клетки в различных слоях эпидермиса имеют различное строение, а в роговом слое превраща- ются в роговые чешуйки; меланоциты, или пиг- ментные клетки; клетки Лангерганса, или внут- риэпидермальные макрофаги; клетки Гринстейна; клетки Меркеля; в эпидермисе по- стоянно встречаются внутриэпидермальные лим- фоциты, а иногда и тучные клетки. Базальный слой Наиболее неоднородный по клеточному составу базальный слой эпидермиса. Именно в нем в основном встречаются указанные разновиднос- ти клеток, хотя иногда все эти клетки можно найти и в слое шиповатых клеток. Кератиноциты имеют различное строение в различных слоях эпидермиса. Базальные кера- тиноциты имеют овальную форму и меньше по размеру, чем шиповатые клетки. В участках с утолщенным эпидермисом клетки базального слоя вытянуты в вертикальном направлении. Плазмалемма их характеризуется ровными кон- турами. Ее толщина 7—8 нм. Между собой кератиноциты соединяются при помощи десмосом, а к базальной мембране при- крепляются полудесмосомами. На электронных микрофотографиях десмосома выглядит как симметричная структура, образо- ванная двумя плотными прикрепляющимися пластинками, расположенными под плазмалем- мами соседних кератиноцитов (рис. 2.8). С каж- дой стороны к пластинкам подходят пучки то- нофиламентов. Плазмалеммы смежных клеток разделены межклеточным пространством шири- ной 25-35 нм. Пространство заполнено плотным материалом, центральная часть которого окраши- вается более интенсивно, чем периферические части, прилежащие к мембранам кератиноцитов. На поперечном срезе центральный слой имеет зигзагообразную форму, причем от вершин зиг- загообразных структур отходят тонкие филамен- ты, пронизывающие плазмалемму и заканчива- ющиеся на десмосомальных пластинках. В состав десмосомальных дисков входят белки десмопла- кины, а пучки тонофиламентов состоят из а-ке- ратина. Полудесмосомы являются асимметричными образованиями, как бы половиной десмосом (рис. 2.2), однако по химическому составу, им- мунологически и функционально отличаются от десмосом. Ядра базальных кератиноцитов имеют округ- лую или овальную форму и ровные контуры
12 Общая дерматология ядерной мембраны с немногочисленными вдав- лениями. Перинуклеарное пространство опреде- ляется лишь на отдельных участках. Нуклео- протеиновые гранулы расположены довольно равномерно, либо в виде сгущения гетерохрома- тина вблизи ядерной мембраны, либо рассеяны по всей нуклеоплазме. В цитоплазме базальных клеток расположены фибриллярные элементы диаметром 3—5 нм — тонофиламенты, а также немногочисленные пуч- ки тонофибрилл. В переплетениях тонофиламен- тов расположены структурно связанные с ними свободные рибосомы. Количество рибосом и митохондрий значительное. Имеется неплохо выраженная зернистая эндоплазматическая сеть. В цитоплазме встречаются также меланосомы — гранулы, содержащие меланин (последние посту- пают в эпидермоциты из меланоцитов), и лизо- сомы, благодаря наличию которых кератиноци- ты способны осуществлять фагоцитоз. Иногда в цитоплазме встречаются гранулы гликогена и пиноцитозные пузырьки, а также липидные кап- ли. Базальные кератиноциты подразделяются на две разновидности: с зубчатой и ровной поверх- ностью (рис. 2.9). Кератиноциты с ровной по- верхностью являются клетками, способными по- стоянно делиться. Одна из образующихся клеток остается в базальном слое и вновь через опре- деленное время делится, а вторая выталкивает- ся по направлению к шиповатому слою, где всту- пает на путь дифференцировки. Кератиноциты с зубчатой поверхностью являются покоящейся популяцией клеток, выполняющей резервную функцию. Они начинают делиться при обшир- ных повреждениях эпидермиса. Более подробно об этих популяциях кератиноцитов см. ниже. В базальных кератиноцитах начинается био- синтез специфического белка эпидермиса — а- кератина. Вначале здесь образуется растворимый предшественник кератина — прекератин. В бо- лее поверхностных слоях он затем превращает- ся в фибриллярный нерастворимый кератин. Мо- лекула кератина состоит из не менее 2-х субъединиц, скрученных между собой наподобие волокна а б Рис. 2.8. Схема строения десмосомы. а. По Arnn I., Staehelin L., 1981. б. По В. М. Gumbiner. Плазматические мембраны клеток разделены промежутком 20-30 нм, в котором находятся внемембранные части Са2+-связывающих белков десмоглеина и десмоколлина. К внутрен- ней (цитоплазматической) поверхности плазматической мембраны прилегает цитоплазматическая пластинка с вплетенными в нее промежуточными филаментами. В состав этой пластинки входят десмоплакины, плакоглобин и часть молекулы десмоглеина.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 13 каната. По мере синтеза эти канатоподобные субъединицы объединяются и образуют керати- новые филдменты, видимые в электронный мик- роскоп (рис. 2.3). Они имеют ширину 8—10 нм и относятся к классу промежуточных филамен- тов, образующих цитоскелет кератиноцитов и входящих в состав десмосом и полудесмосом. Соединяясь, тонофиламенты образуют тонофиб- риллы, видимые в световом микроскопе. Пре- кератин, или незрелый кератин, характерен для всех эпителиальных тканей. Зрелый кератин от- личается от незрелого прекератина не только большей молекулярной массой, но и наличием внутри- и межцепочечных дисульфидных свя- зей, которые придают молекуле большую нера- створимость. Зрелый кератин характерен лишь для кератинизирующихся эпителиев. Он выде- ляется в наибольшем количестве из рогового слоя. Шиповатый слой В слое шиповатых клеток кератиноциты имеют полигональную форму и образуют от 2-3 до 10 рядов. Их плазмолемма толщиной 7—8 нм харак- теризуется очень неровными контурами и обра- Рис. 2.9. Схема, представляющая гетерогенность кератиноцитов базального слоя эпидермиса (Lavker R., Sun Т., 1983). 1 — роговой слой; 2 — зернистый слой; 3 — шиповатый слой; 4 — базальный слой; 5 — кератиноциты с цитоплазматическими выростами («зубчатые»); 6 — стволовые клетки («гладкие») расположены на вершине самого глубокого эпидермального гребешка; 7 — переходные клетки; 8 —- постмитотические клетки. зует значительное количество шипов, проника- ющих в соответствующие углубления соседних клеток. Здесь располагаются многочисленные десмосомы. Ядра шиповатых клеток округлые и имеют слегка овальную форму, окружены хоро- шо очерченной ядерной мембраной. В центре ядра или эксцентрично располагается хорошо очерченное ядрышко. В клетках шиповатого слоя исчезают центри- оли и пиноцитозные пузырьки, но возрастает количество свободных рибосом, что свидетель- ствует об увеличении способности клеток син- тезировать и накапливать белки, но не секрети- ровать их. Действительно, по сравнению с базальным слоем здесь усиливается синтез пре- кератина. Часть его идет на формирование мно- гочисленных десмосом, а часть — на образова- ние тонофиламентов. Здесь также синтезируются десмоплакины для десмосом. Количество митохондрий в цитоплазме кле- ток относительно невелико. Отличительной осо- бенностью этих клеток является наличие хоро- шо развитого фибриллярного аппарата, представленного тонофибриллами и тонофила- ментами. Они формируют пучки различной про- тяженности и толщины, образующие концент- рические сгущения вокруг ядра, от которого отходят пучки тонофибрилл, направляющихся к плазмалемме и заканчивающихся в области дес- мосом. Особой мощности пучки тонофибрилл достигают в шиповатых клетках эпидермиса сто- пы и ладоней. Таким образом, тонофибриллы пронизывают весь объем клетки и формируют ее внутренний каркас, препятствуя деформации клетки и особенно ее ядра. В цитоплазме шиповатых клеток обнаружива- ются многочисленные округлые везикулы раз- личного диаметра, канальцы цитоплазматической сети, а также меланосомы. Десмосомы шипова- тых клеток имеют форму дисков диаметром от 250 до 700 нм. Впервые их светомикроскопичес- ки обнаружил в 1870 году Д. Биццоцеро. Он опи- сал наличие между шиповатыми клетками мос- тиков или шипов, а в середине каждого из них — узелка (узелок Биццоцеро), являющего- ся десмосомой. Десмосомы выполняют две ос- новные функции: ответственны за адгезию кле- ток и за поддержание внутренней архитектоники шиповатых клеток. При усиленном разрушении десмосом (к ним вырабатываются аутоантитела при патологических состояниях) соединение шиповатых клеток нарушается, возникает от- слойка слоев эпидермиса и формируются пузы- ри. Это заболевание называется пузырчаткой и может закончиться летальным исходом. В верх-
14 Общая дерматология них клетках шиповатого слоя появляются гра- нулы Одланда (см. ниже). Базальный и шиповатый слои называются ро- стковым слоем Мальпиги, т. к. только в них встречаются митозы (в шиповатом слое — только при обширных повреждениях эпидермиса) и за счет этого происходит физиологическая и репа- ративная регенерация эпидермиса. Зернистый слой Клетки зернистого слоя формируют 2—3 ряда. Они имеют вытянутую форму и ограничены чет- ко выраженной клеточной оболочкой толщиной 8—12 нм. На боковых поверхностях плазмалем- ма часто имеет зубчатые контуры. Ядра клеток зернистого слоя отличаются заметным полимор- физмом. Одни имеют округлую или овальную форму, а другие вытянуты параллельно поверх- ности эпидермиса. У большинства ядер ядрыш- ко отсутствует. Нуклеоплазма часто выглядит разреженной, а нуклеопротеиновые гранулы хо- рошо различимы. В некоторых клетках содержат- ся лишь остатки ядер. Количество митохондрий относительно невелико. Одной из характерных особенностей клеток зернистого слоя является наличие в них кератогиалиновых масс. Керато- гиалиновые массы или зерна (отсюда название слоя) хорошо выявляются обычными красителя- ми. В электронном микроскопе они выглядят гомогенными образования и, не ограниченными мембраной. Число, размеры и форма гранул силь- но варьируют. Распределены в основном по ци- топлазме, но иногда встречаются и в ядре. При своем образовании кератогиалиновые гранулы имеют размеры 100—200 нм, но, сливаясь, обра- зуют конгломераты размером до нескольких мик- рометров. Наиболее часто они покрывают сгуще- ния коротких тонофибрилл, формируя тонофибриллярно-кератогиалиновые комплексы, вокруг которых концентрируются нуклеопроте- иновые гранулы, митохондрии и рибосомы. В поверхностных клетках зернистого слоя по мере накопления кератогиалиновых гранул постепен- но исчезают органеллы. Однако в нижних рядах слоя клетки обладают высокой синтетической активностью. Здесь происходит биосинтез филаг- рина или белка, агрегирующего филаменты (раньше его называли гистидинбогатым белком). Филагрин — основной белок кератогиалиновых гранул, которые, несмотря на свое название, ни кератина, ни гиалина не содержат. Филагрин синтезируется только в зернистом слое при по- мощи соответствующей матричной (информаци- онной) РНК. Он объединяется с кератиновыми филаментами и необходим для ориентации и ста- билизации их в роговых чешуйках. В клетках зернистого слоя происходит также биосинтез кератолинина — белка, накапливаю- щегося под цитолеммой клетки и вызывающе- го её утолщение. Специфическая РНК для это- го синтеза также имеется только в зернистом слое. В клетках этого слоя продолжается и био- синтез новых полипептидов прекератина, моле- кулярная масса которого больше, чем прекера- тинов, синтезируемых в базальном и шиповатом слоях. Таким образом, клетки зернистого слоя достаточно функционально активны, причем ке- ратогиалиновые гранулы образуются исключи- тельно в этом слое и не являются продуктом дег- радации кератиноцитов, как считалось ранее. Второй характерной особенностью зернистых клеток является присутствие в их цитоплазме ке- ратиносом, или гранул Одланда. Эти видоизменен- ные лизосомы представляют собой электронно- плотные, округлой формы образования с ламеллярным содержимым, окруженные однослой- ной мембраной. В гранулах Одланда обнаружен целый ряд веществ: гликолипиды, гликопротеины, свободные стерины, набор гидролитических фер- ментов. В клетках зернистого слоя кератиносомы занимают в основном периферическое положение. Часто можно видеть, как содержимое кератино- сом выделяется в межклеточное пространство. Здесь из выделенного материала формируется пла- стинчатое цементирующее вещество. В процессе кератинизации происходят выраженные измене- ния в строении и гистохимии этих межклеточных пластинок: вначале секретируются гликолипиды, свободные стерины, которые затем превращаются в эфиры стеринов. Эти вещества образуют бислой в промежутках рогового слоя и, являясь гидрофоб- ными, выполняют главную функцию барьера про- ницаемости эпидермиса. Роговой слой Роговой слой состоит из роговых чешуек (их иногда называют корнеоцитами), которые соеди- няются друг с другом с помощью взаимопрони- кающих выростов оболочки, особенно глубоких на боковых сторонах, и ороговевших десмосом. Каждая роговая чешуйка обладает протяженно- стью до 10 мкм и более, а ее толщина колеблется от 100 нм до 1 мкм. Снаружи она окружена электронноплотной оболочкой толщиной 12— 15 нм, а внутри заполнена кератиновыми фиб- риллами диаметром 7—8 нм, разделенными элек- тронноплотным аморфным материалом в соотношении 1:1.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 15 Имеется два типа чешуек: чешуйки с рыхлым заполнением кератиновых фибрилл (тип Б, они располагаются ближе к зернистому слою) и че- шуйки с плотным заполнением (тип А). В отдель- ных чешуйках, непосредственно примыкающих к зернистым клеткам, наряду с пучками кера- тиновых фибрилл, иногда содержится значитель- ное количество кератогиалиновых гранул и еди- ничные остатки митохондрий. Эти чешуйки иногда называют Т-пластинками. По своему микроскопическому строению эта зона соответ- ствует блестящему слою, который в настоящее время многими авторами не выделяется в само- стоятельный слой эпидермиса. В промежутках между чешуйками часто содержится электрон- ноплотная цементирующая субстанция гликоли- пиновой природы. Толщина рогового слоя определяется взаимо- действием двух факторов: скорости размноже- ния и продвижения в вертикальном направле- нии кератиноцитов, с одной стороны, и скорости отторжения роговых чешуек, с другой. При ме- ханических и некоторых других воздействиях на кожу активируются митотическая активность кератиноцитов и их продвижение вверх при нор- мальной скорости отторжения роговых чешуек. Так возникает роговая мозоль. В некоторых слу- чаях кожной патологии нарушаются процессы отторжения роговых чешуек при нормальных скоростях пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Группа заболеваний с подобным соотношением процессов наработки и потери роговых чешуек называется гиперкератозами. В последнее время установлено, что чешуйки рогового слоя могут иметь столбчатую и нестолб- чатую организацию. Нестолбчатая организация характерна для толстой кожи с толстым роговым слоем. Такая кожа характеризуется высокой ми- тотической активностью эпидермиса, что препят- ствует упорядочению роговых чешуек. Столбчатая организация рогового слоя характерна, напротив, для тонкой кожи с низкой митотической актив- ностью эпидермиса. Клетки всех слоев эпидермиса и роговые чешуйки при столбчатой организации расположены строго друг над другом. Каждая ро- говая чешуйка имеет 6-угольную форму и каждой из 6 сторон контактирует с соседней чешуйкой («стеганое одеяло»). Такое расположение как нельзя лучше обеспечивает связь чешуек и выполнение роговым слоем барьера проницаемости. При ряде кожных заболеваний нормальное расположение роговых чешуек нарушается. Более подробно орга- низация рогового слоя в колонках будет обсуж- дена при рассмотрении эпидермальной пролифе- ративной единицы (ЭПЕ). Клетки Лангерганса Клетки Лангерганса, или внутриэпидермальные макрофаги, впервые были описаны в 1868 году немецким гистологом Паулем Лангергансом, ко- торый применил для их выявления метод золо- чения. Он считал их нервными элементами. В последующем клетки Лангерганса рассматривали как стареющие меланоциты. Лишь в последние годы убедительно показано, что эти клетки имеют костномозговое (моноцитарное) происхождение и являются разновидностью макрофагов. Работами G. F. Murphy и соавт. (1986) была показана транс- формация дермальных активно фагоцитирующих макрофагов в эпидермальные клетки Лангерганса через промежуточные формы, которые совмеща- ли в себе как свойства моноцитов-макрофагов, так и типичных клеток Лангерганса. Наряду с фа- голизосомами в их цитоплазме содержались гра- нулы Бирбека. Авторы связывают превращение типичных гистиоцитов дермы в клетки Лангер- ганса с особенностями эпидермального окруже- ния, вызывающими эту трансформацию. Клетки Лангерганса выявляются в эпидермисе всех млекопитающих, включая человека. Кроме эпидермиса, они встречаются в многослойных эпителиях эктодермального происхождения: по- лости рта, пищевода, роговицы и конъюнктивы глаза, влагалища и шейки матки. Эти клетки об- наружены также в лимфоузлах, селезенке, мозго- вом веществе тимуса. В многорядном реснитчатом эпителии воздухоносных путей эти клетки в норме отсутствуют, однако при метаплазии его в много- слойный эпителий (например, у курильщиков) появляются там. Подобная же ситуация наблюда- ется и при метаплазии переходного эпителия мо- чевого пузыря в многослойный плоский неорого- вевающий. В последнее время доказано наличие клеток Лангерганса в многорядном эпителии воз- духоносных путей в условиях нормы. Элективными методами выявления клеток Лангерганса являются методы с солями тяжелых металлов (хлориды золота и серебра), солями кобальта, ртути, никеля, хрома. Эти клетки со- держат такие ферменты, как маннозидаза, АТФ- аза, гистохимическое исследование которых ши- роко (особенно АТФазы) также используется для их визуализации. Наиболее точными являются методы иммуногистохимической идентификации клеток Лангерганса, связанные с выявлением специфических антигенов на поверхности кле- ток при помощи флуоресцирующих монокло- нальных антител. Такими антигенами у мышей являются 1а-антигены, а у человека — HLA-Dr и Тб. Надежным способом идентификации внут-
16 Общая дерматология риэпидермальных макрофагов является элект- ронная микроскопия благодаря характерной их ультраструктуре. Количество клеток Лангерганса в эпидермисе, по данным разных авторов, сильно колеблется от нескольких десятков (30—40) до 1500 на 1 мм2 площади поверхности кожи. Такие различия мо- гут быть связаны с различными методами выяв- ления, возрастом животных или человека, обла- стью исследования и т. д. Известно, что в толстом эпидермисе ладоней и подошв человека количе- ство клеток Лангерганса в 2 раза меньше их числа в коже туловища и конечностей. По данным Мядельца О. Д. (1985); Полчаниновой В.В., Мя- дельца О. Д. (1996), содержание клеток Лангер- ганса в коже спины половозрелых крыс состав- ляет 1220 клеток/мм2, а в коже спины и живота человека — соответственно 330 и 340 клеток/мм2. В зависимости от возраста число клеток Лангер- ганса сильно варьирует (Мяделец О.Д., 1985). Так, у новорожденных животных они не выяв- лялись, а появлялись в эпидермисе впервые у 3- суточных крысят (10 кл/мм2). Затем в течение пер- вого месяца жизни их число постепенно возрастало и достигало 1000—1100 кл/мм2, что было характерно и для половозрелых животных. У старых животных число клеток уменьшалось почти в 3 раза по сравнению с уровнем половоз- релых крыс. Нами отмечено также снижение числа клеток Лангерганса и у пожилых людей. Имеются половые различия в числе клеток Лан- герганса у человека и животных, причем в коже самцов их численность обычно меньше. Количество клеток Лангерганса может суще- ственно изменяться под действием различных факторов внешней среды и факторов, использу- емых в физиотерапии. Ультрафиолетовое облу- чение вызывает стойкое снижение численности этих клеток. Таким же эффектом обладает ла- зерное облучение. Работами Мядельца О. Д. (1987, 1993, 1994) показано существенное сни- жение содержания клеток Лангерганса при дей- ствии на организм общего глубокого охлажде- ния. При этом, наряду со снижением содержания клеток, существенно изменялась форма остав- шихся в эпидермисе клеток: они теряли харак- терную отростчатость, уменьшались в размерах, активность АТФазы в клетках снижалась. Эти реактивные изменения зависели от возраста животных и продолжительности холодового воз- действия. У молодых животных депрессия была менее выраженной, чем у половозрелых крыс, и после холодового воздействия достаточно быст- ро наступала компенсация, а затем и суперком- пенсация. У половозрелых животных депрессия количества клеток была более выраженной и продолжительной в постгипотермическом пери- оде, наблюдалось лишь восстановление числа клеток без суперкомпенсации. Еще более резкие изменения отмечались под воздействием холода у старых крыс. Как отмечалось, клетки Лангерганса являют- ся внутриэпидермальными макрофагами. Однако они, наряду со сходством (наличие активности неспецифической эстеразы и кислой фосфата- зы; наличие на плазмолемме рецепторов к Fc- фрагменту IgG и СЗ-компоненту комлемента; способность к активной миграции; способность к секреции интерлейкина-1; способность к фа- гоцитозу; экспрессия антигенов гистосовмести- мости класса II, таких как 1а-антигены у мышей и HLA-DR-антигены у человека; способность презентировать антиген и стимулировать лимфо- циты), имеют и существенные отличия от типич- ных макрофагов. Эти отличия следующие. Клет- ки Лангерганса обладают меньшей фагоцитарной активностью и способностью прилипать к стек- лянным поверхностям, чем типичные макрофа- ги. Они не могут поглощать целые клетки или их фрагменты, а фагоцитируют лишь раствори- мые и мелкозернистые вещества. У них отсут- ствует активность типичных для макрофагов ферментов, таких как p-глюкуронидаза, перок- сидаза, 5-нуклеотидаза, лизоцим, а-1-антитрип- син и а-1-антихимотрипсин. Клетки Лангерганса несут на своей поверхно- сти отличающийся от макрофагов антигенный набор. Они в 50 раз сильнее экспрессируют на своей поверхности HLA-DR-антиген, чем моно- циты крови. В дополнение к классическим ан- тигенам макрофагов они несут некоторые мар- керы Т-лимфоцитов (Тб и Т4). У них выявляется белок S-100, характерный для нервной ткани и обычно отсутствующий у макрофагов. Имеют- ся и ультраструктурные отличия клеток Лангер- ганса от макрофагов: меньшее содержание лизо- сом, отсутствие фаголизосом и наличие гранул Бирбека. Все эти различия до сих пор вызывают спо- ры в отношении природы клеток Лангерганса. Однако все возрастающее количество фактов подтверждает моноцитарную природу клеток и заставляет противников этой точки зрения превращаться в ее адептов. Как отмечалось, вы- явлены промежуточные клетки, имеющие свой- ства и типичных макрофагов, и клеток Лангер- ганса. Было показано, что некоторые макрофаги также несут белок S-100, который, таким обра- зом, не является абсолютным маркером нервной ткани.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 17 В эпидермисе клетки Лангерганса располагают- ся в базальном слое или супрлбазально. При вы- явлении АТФазным методом они окрашиваются в черный или коричневый цвет. Иногда можно видеть, что ядро клеток не окрашивается или ок- рашивается слабее, чем перикарионы и отростки. Поданным Мядельца О.Д. (1985; 1993), Полча- ниновой В. В., Мядельца О. Д. (1996), клетки Лангерганса эпидермиса крысы и человека име- ют похожее строение. В базальном слое или суп- рабазально находятся лишь перикарионы клеток Лангерганса. Их ветвистые отростки отходят в разные стороны. Боковыми отростками клетки контактируют друг с другом, образуя сложную сеть. Верхние отростки могут доходить до зерни- стого слоя, где слепо заканчиваются, иногда пу- говчатыми утолщениями. Нижние отростки име- ются не у всех, а лишь у части клеток. Эти отростки могут уходить в дерму и заканчиваться там либо слепо, либо контактировать с гемокапил- лярами. Эта связь отростков клеток Лангерганса с гемокапиллярным руслом может являться либо проявлением миграционного процесса, либо отра- жением какой-то эндокринной функции клеток. Перикарионы клеток Лангерганса могут иметь ок- руглую, треугольную или многоугольную форму. Иногда мы наблюдали, что к клеткам Лангерган- са подходят из дермы тонкие нервные волокна, которые заканчиваются в непосредственной бли- зости от клеток булавовидным утолщением. Клетки Лангерганса имеют характерную уль- траструктуру (рис. 2.10). Они характеризуются лопастным плотным ядром, в котором содержат- ся среднего размера 1—2 ядрышка. Цитоплазма светлая и содержит большое количество органелл: много митохондрий, развитые гранулярную эн- доплазматическую сеть и комплекс Гольджи. Обнаруживаются также лизосомы, меланосомы и микрофиламенты. Характерно наличие особых гранул Бирбека, имеющих достаточно сложное строение. Они имеют форму теннисной ракетки из-за ампулярного расширения конечного отро- стка. Длина гранул около 200—300 нм, а толщи- на около 30 нм. Под мембраной гранулы обна- руживается мелкая зернистость. В «рукоятке» гранулы две мембраны сближаются. В этом мес- те между ними обнаруживается линейный элек- тронноплотный материал с периодической исчер- ченностью 9 нм. Вопросы происхождения этих гранул, их функций и содержимого до конца не разрешены. Ряд исследователей полагают, что они формируются в комплексе Гольджи и отражают процесс секреции. По другим предположениям гранулы формируются в результате пиноцитоза/ фагоцитоза. Авторы этой гипотезы рассматрива- ют гранулы Бирбека как транспортные органел- лы, несущие антигены к месту внутриклеточной переработки или разрушения. Функции клеток Лангерганса Роль в иммунологических реакциях кожи Наиболее изучена антигенпредставляющая роль клеток Лангерганса. Они захватывают из внеш- а б Рис. 2.10. Клетка Лангерганса супрабазального слоя эпидермиса, а — общий вид; б — фрагмент (Михайлов И. Н„ 1979). а. Ядро лопастной формы с хорошо выраженным гетерохроматином. Цитоплазма содержит многочис- ленные органеллы: митохондрии (Мх), гранулы Бирбека (ГЛ), лизосомы (Л), цитоплазматическую сеть (ЦС), пластинчатый комплекс (ПК), гранулы гликогена (Г). х 15500. б. Характерная структура специфических гранул (в форме «теннисной ракетки») с ампулярным расши- рением, центральной продольной и поперечными ламеллами в области рукоятки, х 66100.
1 8 Общая дерматология ней среды антигены, перерабатывают их и экс- прессируют на своей поверхности. Затем анти- гены в комплексе с собствеными антигенами (1а- антигены у мышей и HLA-Dr у человека) и интерлейкином-1 представляются проникающим в эпидермис лимфоцитам, в основом Т-хелпе- рам, которые вырабатывают интерлейкин-2, который, в свою очередь, индуцирует пролифе- рацию Т-лимфоцитов. Эти активированные Т- клетки участвуют в иммунном ответе, например, при контактной гиперчувствительности кожи. Клетки Лангерганса могут очень долго удер- живать на своей поверхности захваченные анти- гены, участвуя таким образом в иммунологичес- кой памяти. Они способны презентировать антигены не только в эпидермисе, но и в дер- ме. Описана их способность после захвата анти- гена в эпидермисе транспортировать его по лим- фососудам из кожи в регионарные лимфоузлы. Там их обнаруживают в маргинальных синусах и паракортикальной тимусзависимой зоне. В па- ракортикальной зоне клетки Лангерганса способ- ны превращаться в интердигитирующие макро- фаги, являющиеся обязательными участниками реакций клеточного иммунитета. Таким образом, клетки Лангерганса связывают в единую функ- циональную систему два органа: кожу и лимфо- узлы. Есть данные, что клетки Лангерганса иг- рают роль в предотвращении распространения вирусов внутри эпидермиса и элиминации из него неопластических клеток. Секреторные функции клеток Лангерганса Эти функции изучены недостаточно, однако имеющиеся данные не дают оснований сомне- ваться в реализации их клетками. Во-первых, сильное развитие в клетках гранулярной эндо- плазматической сети, комплека Гольджи, нали- чие гранул Бирбека (возможно, это секреторные гранулы) позволяет отождествлять эти клетки с секреторными. Во-вторых, иногда в местах кон- тактной гиперчувствительности в клетках Лан- герганса наступает еще большая гиперплазия указанных органелл и появляются вакуоли. Из секретируемых клетками Лангерганса ве- ществ известны интерлейкин-1, у-интерферон. Сведения о других синтезируемых веществах от- сутствуют. Можно лишь предполагать, что яв- ляясь разновидностью макрофагов, клетки Лан- герганса сохраняют весь диапазон секретируемых макрофагами веществ (лизоцим, простагланди- ны, пирогены, ингибиторы плазминогена, фак- торы регуляции биосинтеза белков в других клетках, фактор активации тромбоцитов, фак- тор хемотаксиса нейтрофилов; факторы, инги- бирующие размножение лимфоцитов, опухоле- вых клеток и факторы, стимулирующие деление клеток и др.). Некоторые авторы показали, что в гранулах Бирбека клеток Лангерганса содержится эпидер- мальный кейлон, однако это единичные наблю- дения и неясно, синтезируют его клетки Лангер- ганса или лишь депонируют. Наши наблюдения о связи клеток Лангерганса своими отростками с сосудами микроциркуляторного русла дермы дают основание предполагать, что это морфоло- гические проявления эндокринной функции кле- ток. По данным I. A. Vega и соавт. (1990), в клет- ках Лангерганса методом иммуноцитохимии обнаружено содержание мет-энкефалина — эн- догенного модулятора боли, одновременно явля- ющегося сильным стимулятором иммунной си- стемы. Роль клеток Лангерганса в структурно-функциональной организации эпидермиса В настоящее время имеются сведения, что клет- ки Лангерганса участвуют в регуляции числен- ности популяции кератиноцитов эпидермиса и его структурно-функциональной организации. Эти сведения следующие. Клетки Лангерганса могут концентрировать в гранулах Бирбека эпидермальный кейлон (а воз- можно, синтезируют его), подавляющий деление кератиноцитов. Клетки Лангерганса иницииру- ют апоптоз кератиноцитов; они осуществляют лизис кожных папиллом. Не исключается способность клеток Лангер- ганса стимулировать дифференцировку керати- ноцитов. Это подтверждается теми наблюдени- ями, что при заболеваниях, связанных с нарушением дифференцировки кератиноцитов (плоскоклеточный рак и базалиома кожи) чис- ло этих клеток в эпидермисе резко уменьшает- ся вместе с нарушением их нормального строе- ния (Суханов А.Ф., Мяделец О.Д., 1988). Клетки Лангерганса являются центром эпидермальных пролиферативных единиц и регулируют их мор- фологию. Роль клеток Лангерганса в патологии Благодаря своей роли в иммунных реакциях кожи клетки Лангерганса вовлекаются во мно- гие иммунопатологические процессы в коже: ал- лергический контактный дерматит, атопический дерматит. В последнее время установлено нали- чие на клетках Лангерганса рецепторов к 1g класса
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 19 Е, и через эти и другие рецепторы они включа- ются в аллергические реакции. При этом они могут повреждаться, и продукты их распада как биологически активные вещества могут вызы- вать повреждение эпидермиса. Есть сведения о том, что клетки Лангерганса могут приобретать аутореактивность против соб- ственных меланоцитов и вызывать их гибель, что приводит к развитию витилиго. Популяция этих клеток изменяется при целом ряде других кожных заболеваний (туберкулез кожи, лепра, неопластические процессы и др.), что свидетельствует о их роли в патогенезе дан- ных заболеваний (Персина И.С., 1985; Тухватул- лина З.Г, 1994). При гиперпролиферативных процессах эпидермиса — регенерации, злокаче- ственном росте — количество клеток Лангерганса снижается или они исчезают совсем. Число кле- ток Лангерганса может служить прогностичес- ким признаком при карциномах. При старении численность этих клеток также снижается, и с этим связывают учащение в старости раковых за- болеваний кожи. Клетки Лангерганса принимают участие так- же в патогенезе аутоиммунных заболеваний кожи (красная волчанка, пузырчатка). Они связыва- ют собственные антигены эпидермиса и стано- вятся мишенями для аутореактивных Т-лимфо- цитов. Число клеток Лангерганса при этом снижается. Описано заболевание (гистиоцитоз X), в ос- нове которого лежит пролиферация и повреж- дение органов и тканей клетками, имеющими фенотипические маркеры эпидермальных кле- ток Лангерганса. В настоящее время гистиоци- тоз X считают опухолью из клеток Лангерган- са (Самсонов В.А. и соавт., 1996). Наиболее распространенная теория заболевания подтвер- ждает, что клетки Лангерганса на ранних ста- диях своей дифференцировки повреждаются и приобретают способность к аккумуляции в фи- зиологических и атипичных местах, где, про- дуцируя цитокины (интерлейкин-4 и фактор некроза опухолей) и простагландины, вызыва- ют локальные повреждения. Пролиферация клеток Лангерганса наблюдается в коже, сли- зистых оболочках, костях, легких, печени и других органах (Schmid М. Н. и соавт., 1996). Гистологическая картина зависит от давности процесса. Вначале обнаруживаются расширение сосудов, увеличение количества гистиоцитов, поверхностно расположенный в коже гистиоци- тарный инфильтрат. Он пронизан лимфоцита- ми, плазматическими клетками, нейтрофилами и эозинофилами, что приводит в дальнейшем к гранулематозному разрастанию. Далее клет- ки гранулемы накапливают холестерин и час- тично превращаются в пенистые и гигантские клетки с центрально расположенным ядром. Электронно-микроскопическое исследование позволяет обнаружить гранулы Бирбека. Принимая во внимание высокую реактивность клеток Лангерганса, их связь с нервным аппа- ратом и микроциркуляторным руслом кожи, можно ожидать изменение их популяции не только при кожных, но и общесоматических за- болеваниях организма. Действительно, работами Мядельца О. Д., Полчаниновой В. В. (1997) по- казано, что количество клеток Лангерганса и их морфология отчетливо зависят от тяжести пато- логического процесса. При таких заболеваниях, как острый холецистит, грыжа передней брюш- ной стенки, изменения в популяции клеток Лан- герганса незначительные или отсутствуют. На- против, при раковых заболеваниях, длительных септических процессах количество клеток суще- ственно снижается пропорционально стадии за- болевания, а в оставшихся клетках наблюдают- ся выраженные дегенеративные процессы: уменьшаются отростчатость, размеры клеток, снижается активность АТФазы. На наш взгляд, изучение клеток Лангерганса при ряде общесо- матических заболеваний дает возможность про- гнозировать их исход, корректировать лечебные мероприятия. Клетки Гринстейна В 1983 году в эпидермисе мышей обнаружена популяция дендритических клеток, которая по ряду показателей, как морфологических, так и иммунологических, существенно отличалась от клеток Лангерганса. Эти клетки экспрессиро- вали Thy-I-антиген, являющийся маркером пе- риферических лимфоцитов и тимоцитов. С тех пор этот антиген широко используется в имму- ногистохимических реакциях для выявления данного типа клеток. Благодаря этим реакци- ям было установлено, что клетки (они получи- ли название Thy-Г-клеток, или клеток Грин- стейна- Granstein R.D. и соавт., 1983) образуют в эпидермисе регулярную сеть, соединяясь друг с другом при помощи отростков. Возникшее предположение о том, что это клетки Лангер- ганса, не подтвердилось: при помощи метода двойной метки было показано, что это две са- мостоятельные популяции дендритических кле- ток эпидермиса. На поверхности клеток Грин- стейна отсутствуют рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов и С3-компоненту компле-
2 0 Общая дерматология мента, 1а-антиген, характерные для клеток Лан- герганса. С другой стороны, они несут мембран- ные антигены (Lyt-5, упоминавшийся Thy-1-ан- тиген), отсутствующие на клетках Лангерганса. Клетки имеют морфологические особенности, роднящие их с клетками Лангерганса: содержат в цитоплазме большое количество виментино- вых филаментов, но совершенно лишены кера- тиновых тонофиламентов. В клетках отсутству- ют гранулы Бирбека, но имеется большое количество специфических гранул с уплотнени- ем в центре и периферической прозрачной зо- ной, окруженных мембраной, являющихся уль- траструктурным маркером клеток. Для клеток характерно дольчатое ядро с маргинально рас- положенным хроматином. Количество клеток Гринстейна составляет от 1 до 3 % всех клеток эпидермиса, а по некоторым данным, может колебаться от 5 до 600 кл/мм2. Попытку обна- ружить подобные клетки в эпидермисе человека следует, очевидно, считать успешной, т. к. в нем имеются так называемые неопределенные клет- ки двух типов, один из которых не содержит HLA-Dr-антигены, присущие клеткам Лангер- ганса, и имеет ультраструктурные признаки мышиных Thy-1+-клеток. Функция клеток Гринстейна до конца не вы- яснена. Существуют две точки зрения на их роль в эпидермисе. Они являются естественными киллерами, осуществляющими лизис трансфор- мированных кератиноцитов; Thy-Г дендритичес- кие клетки являются антигенпредставляющими клетками для Т-супрессоров, проникающих в эпидермис (Granstein R. D. и соавт., 1984). Если это последнее предположение верно (а фактов, его подтверждающих, появляется все больше), то в эпидермисе существует своеобраз- ная регуляторная система иммунных реакций, действующая по типу «плюс-минус»: один по- люс этой системы —• клетки Лангерганса и Т- хелперы, второй — клетки Гринстейна и Т-су- прессоры. Превалирование одной из систем будет определять характер иммунной реакции в коже. Меланоциты В области базального слоя присутствуют мела- ноциты (рис. 2.11). Эти клетки также имеют от- ростчатую форму, но отличаются от клеток Лан- генгарса наличием пигмента и положительной ДОФА-реакцией (реакция, выявляющая процес- сы синтеза меланина). Меланоциты имеют эк- Рис. 2.11. Меланоциты. а. Схема расположения меланоцитов в коже. Обратите внимание на то, как их отростки (выделенные черным) проникают между клетками эпидермиса, доставляя им меланин (Хэм А., Кормак Д., 1983). б. Схема электрнномикроскопического строения меланоцита (Stuettgen G., 1965): 1 — базальная мембра- на; 2 — тело меланоцита; 3 отростки меланоцита; 4 — премеланосомы; 5 меланосомы; 6 зерна меланина в межклеточных пространствах; 7 — зерна меланина в цитоплазме кератиноцита. в. Схема строения эпидермальной меланиновой единицы (Parker F., 1981): а — кератиноциты; б — меланоцит. 1 базальная мембрана; 2 синтез тирозиназы в гранулярной эндоплазматической сети; 3 — комплекс Гольджи; 4 — премеланосомы; 5 — стадии формирования меланосом (I, II, III, IV); 6 — меланосомные комплексы (у европейца); 7 — отдельные гранулы пигмента (у африканца) по F. Parker, 1981.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 21 томезенхимное (нейроглиальное) прохождение. Gramer S. и соавт. (1984) различают 4 стадии дифференцировки меланоцитов: стадия предше- ственников меланоцитов в составе нервного греб- ня; стадия перемещения в дерме от нервных греб- ней к базальной мембране эпидермиса; стадия перемещения в эпидермис; дендритическая ста- дия, когда меланоцит занимает свое место в эпи- дермисе и формирует отростки. Окончательная дифференцировка меланоцитов происходит под влиянием тканевого окружения и меланотропина гипофиза. Первые меланоциты в эпидермисе человека появляются на 2-м меся- це эмбриогенеза, а в дерме — на 2 недели рань- ше. Их функцией является синтез меланина — пигмента, придающего цвет коже, избирательно адсорбирующего ультрафиолетовую часть спек- тра солнечных лучей. Это является одним из ве- дущих факторов в защите внутренней среды от губительного действия на клетки ультрафиолето- вых лучей. Кроме того, меланин обладает хоро- шими теплоизоляционными свойствами. Цвет кожи зависит не от количества меланоцитов, ко- торое примерно постоянно у людей различных рас, а от количества пигмента в одной клетке, хотя доказано, что под действием ультрафиолетовых лучей пролиферация меланоцитов может усили- ваться. В отличие от клеток Лангерганса, мела- ноциты связаны с соседними кератиноцитами по- средством десмосом, а с базальной мембраной — полудесмосомами. Отростки соседних меланоци- тов также связаны десмосомами. Цитоплазма ме- ланоцитов содержит небольшое количество фи- ламентов. Цитоплазматическая сеть выражена хорошо, количество митохондрий значительно. Пластинчатый комплекс Гольджи развит хорошо. В цитоплазме содержится множество везикул, ри- босом, полисом и небольшое количество лизосом. Ядро имеет неровные контуры мембраны с неглу- бокими впячиваниями и очень плотной нукле- оплазмой. Отростки меланоцитов содержат мно- жество меланосом, рибосом и контактируют с несколькими кератиноцитами при помощи дес- мосом. Каждый меланоцит секретирует гранулы меланина и связанные с ним кератиноциты. Это партнерство «меланоцит-кератиноцит» называют меланиновой эпидермальной единицей. Меланосомы имеют высококонтрастную мел- козернистую структуру и окружены элементар- ной мембраной. Механизм образования мелано- сом до настоящего времени неясен, но считают, что развитие их протекает в три стадии. С уча- стием рибосом и пластинчатого комплекса Гольджи осуществляется синтез белка, фосфо- липидов и фермента протирозиназы. Эти со- ставные части будущих меланосом перемещают- ся в пластинчатый комплекс Гольджи, где об- разуется промежуточная везикула, отпочковы- вающаяся от комплекса Гольджи. В эту стадию из протирозиназы образуется тирозиназа. Из аминокислоты тирозина при помощи фермен- тов тирозиназы и ДОФА-оксидазы синтезиру- ется меланин, и в меланосоме появляются сло- истые структуры. Механизм передачи меланина от меланоцитов к кератиноцитам не совсем ясен. Предполагает- ся, что это осуществляется путем фагоцитоза кератиноцитом отдельных гранул или их групп вместе с частью отростка меланоцита. В этом процессе принимает участие филаментная система меланоцита. Функция меланоцитов, по-видимому, не ог- раничивается только защитой от ультрафиолета, т. к. эти клетки в значительном количестве при- сутствуют в слизистой рта, а также в тех участ- ках кожи, которые непосредственно ультрафи- олетовому облучению не подвергаются. Очевидно, клетки играют определенную, воз- можно достаточно важную роль в межклеточных взаимодействиях, но этот вопрос не изучен. По- казана способность меланоцитов стимулировать иммунную систему организма. С патологией связан целый ряд заболеваний меланоцитов. Меланома — злокачественное пе- рерождение меланоцитов. Это одно из наиболее быстротекущих новообразований. Большинство меланом имеет темно-коричневый или черный цвет; в некоторых случаях меланомы могут быть красными, синими. Заболеваемость меланомой быстро растет и составляет 2,5 % всех вновь вы- являемых опухолей. Факторами риска являют- ся: светлый цвет кожи, светлые глаза, белые или рыжие волосы, солнечные ожоги 1 степени, дан- ные анамнеза о наличии меланомы у родствен- ников, врожденный волосяной невус или пиг- ментная ксеродерма. Альбинизм — заболевание связано с недостаточностью фермента тирозина- зы или ее блокированием в меланоцитах, и про- является недостаточной пигментацией кожи. Люди с этим заболеванием не переносят солнеч- ных лучей. Витилиго характеризуется появлением на коже участков, лишенных пигмента. В таких участках отсутствуют меланоциты и скаплива- ются клетки Лангерганса. По современным пред- ставлениям, заболевание связано с врожденной неполноценностью меланоцитов, приобретением ими свойств аутоантигенности. При этом клет- ки Лангерганса вызывают лизис меланоцитов и фагоцитируют их. Этой патологией далеко не исчерпываются нарушения пигментации кожи.
2 2 Общая дерматология Клетки Меркеля Эти клетки впервые описаны в 1875 году немец- ким гистологом Меркелем в эпидермисе морды крота. В последующем они были обнаружены в базальном слое эпидермиса у многих млекопи- тающих как в покрытой волосами, так и в без- волосой коже. Оволосенные области кожного покрова содержат очень мало клеток Меркеля, а в безволосых участках их число, напротив, су- щественно увеличено. В некоторых, особо чув- ствительных областях (ладони и пальцы челове- ка, кожа морды крота и др.) плотность клеток Меркеля значительно (в несколько раз) превы- шает их количество в остальных участках тела. Клетки Меркеля — нейроэндокринные клетки кожи — по отдельности диссеминированы в ба- зальном и шиповатом слоях эпидермиса, наруж- ных слоях волосяного фолликула, а также в не- которых слизистых. Скопления клеток Меркеля находятся в так называемых волосяных дисках Меркеля (Пинкуса), малых механорецепторных органах волосистой кожи различных млекопи- тающих, включая человека. Источником разви- тия клеток Меркеля является нервный гребень. Морфология клеток Меркеля весьма характер- на, что отличает их от остальных клеток эпидер- миса. Осязательные клетки Меркеля, локализо- ванные в эпителии, округлой или удлиненной формы. Они крупнее эпителиоцитов, ядро вытя- нутое и дольчатое, цитоплазма светлее (рис. 2.12). Клетки Меркеля соединяются с эпителиоцитами при помощи десмосом и формируют контакт с нервными терминалями. В цитоплазме равномер- но распределены митохондрии, лизосомы, муль- тивезикулярные тельца, вакуоли, микрофиламен- ты. Эндоплазматическая сеть развита слабо. На противоположной от ядра стороне расположен хорошо выраженный комплекс Гольджи. Типичным признаком клеток Меркеля явля- ются нейроэндокринные специфические осми- офильные гранулы размером от 80 до 200 нм и свободно соединенные в пучки филаменты в ци- топлазме (рис. 2.12). Биохимически филаменты состоят исключительно из низкомолекулярных цитокератинов, которые совершенно отличают- ся от цитокератин-полипептидов окружающих кератиноцитов. Поэтому эти цитокератины све- томикроскопически являются полноценными маркерами клеток Меркеля, которые впервые подверглись углубленным исследованиям по их распределению в коже человека. В эпидермисе ладоней и подошв имеется от 200 до 400 клеток Меркеля на 1 мм2, в то вре- мя как на основной поверхности кожи только около 20 клеток Меркеля на 1 мм2, в феталь- ном эпидермисе значительно больше (до 1700 на 1 мм2); они появляются уже с 8-й недели. Интересно, что конгломераты из клеток Мер- келя находятся в наружном волосяном влага- лище человека в углублении воронки, в зоне перешейка и на остальном протяжении воло- сяного фолликула, а подвергшиеся цикличес- ким изменениям части фолликулов свободны от них. Такое необычное распределение и со- седство клеток Меркеля с базальными клетками волосяного фолликула, которые, вероятно, ло- кализуются в утолщении перешейка, говорит о их функциональном значении при росте во- лос. В эккринных потовых железах клеток Меркеля нет. У взрослого человека клетки Меркеля скап- ливаются в отдельные группы по 2—3 клетки. Плотность распределения клеток становится выше. Среди эллипсовидных появляются от- Рис. 2.12. Ультраструктура клетки Меркеля. В — вакуоли; Г — гранулы; БМ — базальная мембрана; Мх — митохондрии; ПД — полудесмосомы; Д — десмосомы; ПК — пластинчатый комплекс; Л — лизосомы (х 13300). (Breathnach A. S., 1971).
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 23 дельные отростчатые клетки Меркеля. Изменя- ется общая ориентация клеток: их продольная ось становится параллельной поверхности базаль- ной мембраны. Клетки кожи волосистой части головы имеют самые крупные размеры. Нейро- секреторные локализуются в базо-латеральных отделах цитоплазмы, диффузно или реже фор- мируют конгломераты, которые встречаются и в единичных отростках клеток. Наиболее существенные сдвиги в цитофизио- логии клеток Меркеля происходят в старческом возрасте, когда выявляется нехарактерный для предыдущих возрастных групп тип распределения клеток Меркеля. Они собираются в островки по 2~3, иногда 4 клетки, причем распределение их по базальному слою крайне неравномерное, они в основном располагаются в местах углубления эпидермиса в дерму. Общее количество клеток уменьшается, иногда они вообще с трудом выяв- ляются на фоне общей атрофии эпидермиса. Продольная ось клеток может быть ориентиро- вана под углом к базальной мембране. Нейросек- реторные гранулы перемещаются в апикальные части клеток, уменьшаются их размеры, количе- ство этих гранул. Лишь единичные отростки со- держат гранулы, в основном же многочисленные отростки от нейросекрета свободны. В электронном микроскопе в клетках Меркеля выявляются хорошо развитые комплекс Гольд- жи и эндоплазматический ретикулум гладкого и особенно гранулярного типа. Многочисленны также свободные рибосомы, лизосомы, мульти- венофиламенты. Специфический признак — на- личие округлых осмиофильных гранул размером до 120 нм, которые окружены мембраной. Гра- нулы нередко сосредоточиваются в месте контак- та клеток Меркеля с диском Меркеля. В этом случае формируется подобие синапса. Базальная часть клетки Меркеля формирует пресинаптичес- кий полюс и содержит нейросекреторные грану- лы. Синаптическая щель имеет ширину 30— 60 нм. Внутри щели можно обнаружить фибриллярные структуры низкой электронной плотности. Постсинаптический полюс образован расширением терминали чувствительного не- рвного волокна (диск Меркеля). С соседними кератиноцитами клетки Мерке- ля связаны десмосомами, а с базальной мембра- ной — полудесмосомами. Нормальные клетки Меркеля синтезируют специфические для нервной ткани маркеры (нейрофиламенты, периферии, нейрональные клеточные адгезионные молекулы), а также нейронспецифическую энолазу, протеин-ген- ный продукт 9,5; хромогранин А и пептиды. 2 Зак. 1357 Оказалось, что они с различной плотностью рас- пределены по всему человеческому кожному покрову. Функции клеток Меркеля следующие. 1. Те из них, которые расположены в волося- ном диске Пинкуса, вовлечены в медленно адап- тирующуюся механорецепторную функцию это- го маленького чувствительного органа кожи человеческого тела. 2. Эндокринные функции клеток Меркеля ас- социируются с различными нейропептидами и факторами роста, которые были локализованы в клетках Меркеля. Установлено наличие в них вазоактивного интестинального полипептида (ВИП), фактора роста нервов, субстанции Р, бомбезина, мет-энкефалина. В ходе роста пло- да эти вещества, вероятно, оказывают трофи- ческое влияние на растущие нервы и придатки кожи. 3. Клетки Меркеля могут нести позиционную информацию для определения места окончатель- ной локализации терминали периферического отростка чувствительного нейрона в нейрогене- зе или при регенерации нервов. 4. Есть данные о роли клеток Меркеля в апоп- тозе кератиноцитов (см. ниже). На основании присутствия нейропептидов и специфических гранул в клетках Меркеля их считают нейроэндокринными клетками кожи и относят к APUD-системе. Подтверждением этого предположения является то, что в коже лягуш- ки типичные элементы APUD-системы обнару- жены давно, они продуцируют бомбезин. С по- мощью метода моноклональных антител в клетках Меркеля человека обнаружен целый ряд полипептидных гормонов, вырабатываемых клетками APUD-системы: мет-энкефалин, вазо- интестинальный полипептид, фактор роста не- рвов, бомбезин и другие. И. М. Кветной (1981) указывает на наличие в клетках Меркеля чело- века эндорфинов. Роль клеток Меркеля в патологии При гипертрофической форме актинического кератоза с формированием булавовидных зон пролиферации эпидермиса отмечается увеличение числа клеток Меркеля на 1 мм длины эпидермиса (Y. Merot и соавт., 1989). Клетки формировали скопления и при этом локализовались не только в базальном слое, как в норме, но и в более вы- сокорасположенных слоях, вплоть до верхних рядов шиповатого слоя. Авторы считают, что клетки Меркеля являются результатом постми-
2 4 Общая дерматология тотической дифференцировки полипотентных базальных кератиноцитов. При хроническом воспалении кожи количество клеток Меркеля чрезвычайно мало. С другой сто- роны, в острых стадиях воспаления (острая УФ- эритема, острая контактная экзема) они, вероят- но, разрушаются и отторгаются подобно так называемым «ожоговым» клеткам и в последую- щем не возобновляются. Значение клеток Меркеля при воспалительном процессе еще неизвестно. Ус- тановлено, что иногда они скапливаются в эпи- дермисе вблизи различных кожных опухолей, та- ких как базалиома, опухоли придатков кожи и кожные метастазы, а также в десмопластических трихоэпителиомах. Трансформированные клетки Меркеля присутствуют в нейроэндокринных кар- циномах кожи и трабекулярных карциномах раз- личной локализации (толстая кишка, легкие). В подобных опухолях клетки Меркеля сохраняют не- которые специфичные для них свойства. Так, им- муногистохимическая реакция на нейронспецифи- ческую энолазу остается положительной и служит маркером диагностики опухолей, содержащих трансформированные клетки Меркеля. В настоящее время описана карцинома клеток Меркеля (Toker С., 1972). Карцинома клеток Меркеля (син. нейроэндокринная карцинома, трабекулярная карцинома) — это злокачествен- ная нейроэндокринная опухоль, дифференци- ровка которой соответствует клеткам Меркеля. Заболевание встречается редко, однако в после- дние годы распознается все чаще, преимуще- ственно у пожилых людей, больше у женщин (4: 1). Ранее опухоль ошибочно диагностирова- лась как недифференцированная карцинома, малоклеточная злокачественная лимфома или метастатическая бронхиальная карцинома. Ти- пичная локализация опухоли: лицо, голова, шея, реже — конечности, редко — туловище. Окра- шенная в цвет кожи или красноватая, плотная, экзофитная опухоль безболезненна, быстро ра- стет и может изъязвляться. Размер ее при поста- новке диагноза колеблется от 1-^2 до 14 см. Гистопатологическая картина Плотные гнезда или широкие трабекулярные ме- стастазирующие пучки мономорфных малых опу- холевых клеток с округлыми или овальными яд- рами пронизывают дерму и достигают гиподермы. Многочисленные митозы. Эпидермис вначале остается интактным. Диагностически значимым является иммунологическое подтверждение ней- ронспецифической энолазы, нейрофиламентов и в точечной пробе цитокератина 20. Электрон- номикроскопическое исследование клеток опухо- ли выявляет в них сильно развитую гранулярную эндоплазматическую сеть и мономорфные ней- росекреторные гранулы «dense core» («плотный стержень») диаметром 100—200 нм. Лимфоциты В эпидермисе всегда находится то или иное ко- личество лимфоцитов (внутриэпидермальные лимфоциты, ВЭпЛ). Оно равно у человека 1—4 % от всех клеток эпидермиса. Располагаются они либо в базальном слое, либо супрабазально, в шиповатом, но только в его нижних рядах, ни- когда не достигая верхних рядов и зернистого слоя. По данным Ю. К. Скрипкина и Е. М. Лез- винской (1989), в интактном эпидермисе при помощи проточной цитометрии обнаружено лишь 0,16 % лимфоцитов по отношению ко всем клет- кам эпидермиса. При патологии количество лим- фоцитов в эпидермисе может резко возрастать. По данным J. Boss и соавт. (1989), самая высокая инфильтрация эпидермиса лимфоцитами наблю- дается при псориазе и самая низкая — при ато- пическом дерматите. В большинстве случаев в эпидермисе находили супрессоры, цитотоксичес- кие Т-клетки, клетки памяти. Так называемые «наивные» клетки были характерны для непов- режденного эпидермиса. По данным R. Morgolis и соавт. (1983), внутриэпидермальные лимфоци- ты являются Т-хелперами и Т-супрессорами. Морфология внутриэпидермальных лимфоци- тов не отличается от других телиоцитов (внутри- эпителиальных лимфоцитов). По описанию К. А. Зуфарова и соавт. (1979), телиоциты имеют бес- структурную цитоплазму и плотное ядро. Согласно данным Мядельца О. Д. (1987), внутриэпидер- мальные лимфоциты располагаются в базальном слое или супрабазально. Они имеют округлое или бобовидное ядро с плотно упакованным хромати- ном. В ядре часто видны 1—2 ядрышка. Цитоплаз- ма клеток не воспринимает красители, и ядра лим- фоцитов окружены светлым ореолом. Иногда встречаются лимфоциты с неправильными, слож- ной формы ядрами. Возможно, это лимфоциты на стадии миграции в эпидермис или из него. Рас- положенные рядом с лимфоцитами ядра керати- ноцитов имеют на прилежащей к кератиноциту по- верхности характерное вдавление. Функциональное значение внутриэпидермаль- ных лимфоцитов изучено не до конца. Согласно одним работам, они входят в состав периферичес- кой подсистемы иммунологического надзора, физиологическая роль которой заключается в элиминации из кожи индуцированных вирусом или злокачественно перерожденных клеток.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 25 Streilein J. и соавт. (1985), S. Tanako и соавт. (1985) показали, что у человека плоские бородав- ки инфильтрируются Т-лимфоцитами и разруша- ются ими. Н. Pehamberer и соавт. (1983) устано- вили, что клетки Лангерганса способствуют превращению Т-лимфоцитов в цитотоксические клетки, направленные против аллогенных анти- генов или сенсибилизированных тринитрохлор- бензолом собственных клеток. По данным других авторов (Didierjean L. и соавт., 1980), эпидермис является местом экст- ратимусной дифференцировки Т-лимфоцитов. Установлено, что клетки эпидермиса эмбрионов крыс стимулируют клетки аллогенного тимуса при их совместном культивировании. Эта сти- муляция осуществляется при помощи вырабаты- ваемого кератиноцитами тимопоэтина. Существует и третья точка зрения на функцию внутриэпидермальных лимфоцитов. Согласно ей, лимфоциты эпидермиса выполняют функцию регуляторов пролиферативной активности кера- тиноцитов. Эта точка зрения хорошо подтверж- дается фундаментальными работами А. Г. Баба- евой (1972, 1985) о важной роли системы иммуногенеза в управлении процессами нор- мального и регенераторного роста, а также ря- дом наблюдений. К. И. Панченко (1978) при изучении инфильтратов эпидермиса ауто- и ал- лотрансплантантов полнослойной кожи мышей показал, что степень инфильтрации эпидерми- са лимфоцитами при аутотрансплантации прямо пропорциональна его толщине. Автор высказал предположение, что лимфоциты стимулируют ре- генерацию эпидермиса. В. А. Флоренсов (1974), изучая расположение лимфоцитов в многослой- ном плоском, однослойном цилиндрическом и других эпителиях, установил, что проникшие в толщу тканей лимфоциты в определенном соот- ношении (от 1 :90 до 1 : 1300) контактируют с местными клетками ткани. Параметры инфиль- трации эпителиев лимфоцитами коррелировали с митотическими индексами, степенью диффе- ренцировки эпителиальных клеток. На связь количества внутриэпидермальных лимфоцитов со степенью дифференцировки эпителиальных клеток указывают также К. И. Панченко и со- авт. (1983). D. A. Chambers и соавт. (1984) обна- ружили на 90 % эпидермоцитов классические маркеры Т-лимфоцитов. Авторы предположили, что эти маркеры играют большую роль во вза- имодействии кератиноцитов и Т-лимфоцитов и в регуляции пролиферации и дифференциров- ки кератиноцитов. S. Tanaka и соавт. (1983) по- казали, что лимфоциты селезенки обладают сильно выраженной способностью вызывать спонтанную клеточно-опосредованную цитоток- сичность кератиноцитов, лимфоциты перифери- ческой крови проявляют эту способность в ма- лой степени, а лимфоциты тимуса и лимфоузлов не обладают такой способностью. Авторы счи- тают, что спонтанная клеточно-опосредованная цитотоксичность играет роль в регуляции диф- ференцировки и пролиферации кератиноцитов. В. И. Ноздрин (1992) показал, что существует тесная связь между лечебным действием пальми- тата ретинола у больных с нарушением орогове- ния, содержанием в эпидермисе субпопуляций Т- лимфоцитов, способностью лимфоцитов и кератиноцитов взаимодействовать между собой и пролиферативной активностью эпидермиса. А. Н. Глушков (1989) считает, что есть клоны Т-лим- фоцитов, специфических к распознаваемым ком- плексам нелимфоидных клеток. Автор утверждает, что одной из важных функций Т-лимфоцитов является способность регулировать состояние межклеточных контактов, при этом существуют различающиеся по специфичности клоны лимфо- цитов для каждого типа контактов. Тканевые базофилы В литературе имеются сведения о проникновении тканевых базофилов в интактный эпидермис. Так, К. Ш. Баймухамбетов и соавт. (1991) обнаружи- ли миграцию этих клеток из дермы в эпидермис у тонкорунных овец. В эпидермисе тканевые базофилы подвергались дегрануляции, при этом со временем гранулы, вышедшие из клеток, по- степенно светлели, вакуолизировались и исчеза- ли. Есть сведения о наличии тканевых базофи- лов и в интактном эпидермисе человека. Данные наблюдения показывают, что сфера функциональ- ных отправлений тканевых базофилов не ограни- чивается только соединительной тканью. Ранее описано проникновение тучных клеток в мерца- тельный эпителий дыхательных путей и в мно- гослойный плоский эпителий шейки матки (В. А. Проценко и соавт., 1987). В работе О. Д. Мядельца (1993) установлен факт проникновения тканевых базофилов в многослойный эпителий новообра- зующихся волосяных фолликулов при органоти- пической регенерации кожи. При мастоцитозе тканевые клетки проникают в эпидермис в боль- шом количестве. Современные представления о процессах кератинизации Морфология процесса кератинизации была опи- сана достаточно хорошо еще на уровне светово-
2 6 Общая дерматология го микроскопа. В ходе этого процесса кератино- циты увеличиваются в размерах (до 30 раз), уп- лощаются, в них постепенно конденсируется ядро, в цитоплазме накапливается кератогиалин. Затем ядро подвергается разрушению, а цито- плазма гомогенизируется. В клетках накаплива- ется кератин. В конце концов клетки превраща- ются в роговые чешуйки. Электронный микроскоп позволил установить более тонкие процессы, происходящие при кератинизации. После миграции базального кератиноцита в ши- поватый слой увеличивается число десмосом, свя- зывающих его с другими клетками, а также чис- ленность тонофиламентов. В верхних рядах шиповатого слоя в кератиноцитах появляются пластинчатые гранулы Одланда. Гранулы Одлан- да занимают периферическое положение и вы- деляют путем экзоцитоза свое содержимое в межклеточное пространство, где оно приобрета- ет пластинчатое строение (межклеточный це- мент). В цитоплазме зернистых кератиноцитов выявляются тонофибриллярно-кератогиалиновые комплексы. Цитолемма клеток заметно утолща- ется. В ядрах клеток часто видны глубокие ин- вагинации ядерной оболочки. Хроматин распре- деляется неравномерно, образуя главным образом скопления около ядерной мембраны. В нукле- оплазме нарастают явления разрежения или про- светления. В конечном итоге ядра клеток разру- шаются и исчезают. Постепенно редуцируются органеллы. Матрикс митохондрий разрежается, в них уменьшается число крист. В последующем митохондрии разрушаются и исчезают. Исчеза- ют эндоплазматическая сеть и свободные рибо- сомы. Кератиноциты превращаются в роговые чешуйки, склеенные цементирующим материа- лом и десмосомами. Десмосомы при этом видо- изменяются: в них теряется межклеточный ком- пактный слой с последующим слиянием промежуточных слоев. Роговые чешуйки в ро- говом слое различаются по распределению кера- тиновых фибрилл, которое постепенно изменя- ется по мере созревания роговых чешуек от менее к более плотному. Биохимические и иммуноцитохимические ис- следования лишь в последнее время позволили понять многие тонкие механизмы кератинизации. Синтез кератина в форме прекератина начинает- ся в базальных кератиноцитах. Прекератин имеет более низкий молекулярный вес, чем зрелый ке- ратин (40—60 000 дальтон при молекулярной мас- се зрелого кератиноцита более 60 000 дальтон) и характеризуется отсутствием внутри- и межцепо- чечных дисульфидных связей, придающих моле- кулам кератина прочность и нерастворимость. В более высоких слоях эпидермиса (шиповатый, зернистый) биосинтез прекератина продолжается и даже нарастает, причем молекулярная масса син- тезируемого прекератина увеличивается. В нижних рядах рогового слоя прекератин различной моле- кулярной массы под действием специфических ферментов превращается в зрелый кератин. При этом между отдельными полипептидными моле- кулами и внутри них образуются дисульфидные связи. Происходит укорочение молекул. Кератин теряет свойство растворимости в воде и приобре- тает прочность. Для упаковки кератина необходим особый белок филагрин (ранее он назывался «белок, бо- гатый гистидином». Этот белок вызывает агре- гацию кератиновых филаментов. Биосинтез фи- лагрина осуществляется в зернистом слое с участием специфической и-РНК. Филагрин об- ладает кислотными свойствами и отличается сильной степенью фосфорилирования. По мере синтеза он накапливается в виде кератогиалино- вых гранул и существует до тех пор, пока плот- но упакованный кератин не стабилизируется прочными дисульфидными связями. Как толь- ко это произойдет, филагрин в корнеоцитах ро- гового слоя распадается до свободных аминокис- лот. Интересна их функция в корнеоците: свободные аминокислоты поддерживают в нем на высоком уровне осмотическое давление, что вызывает приток воды, которая сохраняется в роговых чешуйках даже при понижении влаж- ности внешней среды. Аккумулированная вода придает чешуйкам упругость и механичесую прочность. Кроме того, аминокислота гистидин превращается в роговых чешуйках в урокановую кислоту, участвующую в защите кожи от ульт- рафиолетовых лучей. Все эти превращения фи- лагрина и входящих в него аминокислот проис- ходят при участии ферментов, что противоречит укоренившемуся представлению о роговой че- шуйке как о мертвой клетке. В клетках зернистого слоя синтезируется так- же белок кератолинин или инволюкрин. Этот белок выстилает внутреннюю поверхность ци- толеммы зернистых кератиноцитов, утолщая ее. Утолщенная плазмолемма успешно противостоит гидролитическим процессам, которые интенсив- но протекают в верхних рядах клеток зернис- того слоя и приводят к разрушению кератино- цитов. В роговом слое молекулы кератолинина сшиваются глютамил — лизиновой связью при помощи ферментов трансглютаминаз и дисуль- фидными мостиками при помощи кальцийза- висимой сульфгидрилоксидазы. Появление этих связей в белковых молекулах обусловливает
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 27 прочность и нерастворимость их даже в очень сильных реагентах. В результате корнеоцит при- обретает прочную толстую так называемую по- перечно-сшитую оболочку, характерную толь- ко для ороговевающего эпителия. У ряда наземных животных не обнаруживаются кера- тогиалиновые гранулы, а у некоторых водных млекопитающих, кроме того, не образуется пол- ноценная поперечно сшитая оболочка. Анало- гичная ситуация наблюдается при ряде заболе- ваний кожи. В процессе кератинизации важная роль при- надлежит кератиносомам. Эти видоизмененные лизосомы путем экзоцитоза выделяют свое со- держимое в межклеточные пространства, где оно превращается в богатый липидами межклеточный цемент с пластинчатым строением. Если корне- оцит содержит лишь 3 % липидов, то межкле- точный цемент — 80 % (остальные 20 % прихо- дятся на белки различной молекулярной массы). Кератиносомы содержат по крайней мере 4 груп- пы веществ: гликолипиды, гликопротеины, гид- ролитические ферменты, свободные стерины. По биохимическим данным в межклеточном матрик- се обнаруживаются церамиды, холестерин и его эфиры, свободные жирные кислоты, триглице- риды, сквалены, белки. Основную массу состав- ляют церамиды. Все эти вещества обеспечивают адгезию корнеоцитов, а также, за счет гидрофоб- ности своих молекул, формируют барьерный слой эпидермиса. Таким образом, процессы, происходящие при кератинизации, заключаются в следующем: об- разовании нерастворимого белка кератина; ви- доизменении десмосом с растворением межкле- точного слоя; лизисе ядер кератиноцитов и их органелл; экзоцитозе гранул Одланда с образо- ванием гидрофобного межклеточного цементи- рующего матрикса; образовании кератолинина, укреплении его глутамил-лизиновыми и дисуль- фидными связями с формированием нераство- римой поперечно-сшитой оболочки; гибели клет- ки и превращении ее в роговую чешуйку или корнеоцит. Структура эпидермальной пролиферативной единицы В последнее время установлено, что эпидермис млекопитающих организован в структурно- функциональные единицы, названные эпидер- мальными пролиферативными единицами (ЭПЕ) (рис. 2.13). ЭПЕ имеют форму вертикальной колонки. В состав этой колонки входят 6—12 роговых чешуек, две зернистые, одна шипова- тая и 8—12 базальных клеток. Роговые чешуй- ки имеют гексагональные очертания и форму че- тырнадцатигранника (тетрадекаэдра). Именно та- кая форма наиболее экономна и идеально укладывается в столбики. Каждой чешуйке, на- ходящейся на поверхности эпидермиса, соответ- ствует своя ЭПЕ. ЭПЕ могут иметь столбчатую и нестолбчатую структуру, в зависимости от функционального состояния эпидермиса. При незначительной функциональной нагрузке на эпидермис он тонкий, а ЭПЕ имеют колонча- тое строение. При увеличении нагрузки на эпи- дермис (например, механической) он утолщает- ся, а ЭПЕ теряют колончатую организацию. Роговые чешуйки столбчатого эпидермиса лишены десмосом. Их уплощенные горизонталь- ные поверхности, обращенные друг к другу, со- вершенно гладкие. Однако по периметру каж- дая чешуйка имеет электронноплотную зону, которой связывается с чешуйками соседних ко- лонок. Эти зоны называются сквамосомами. Сквамосомы окружают каждую колонку зам- кнутым кольцом и связывают соседние колон- ки рогового слоя в единую систему. В центре ЭПЕ среди базальных и супербазальных кера- тиноцитов лежит клетка Лангенгарса, которая, как полагают, регулирует деление базальных ке- ратиноцитов. Базальные кератиноциты, лежа- щие в центре ЭПЕ (3—4 клетки), делятся реже, чем кератиноциты периферических зон колон- ки. Из этих 3—4 базальных кератиноцитов одна является стволовой, способной воссоздавать структуру ЭПЕ. Эта клетка находится на дне эпидермальных углублений и содержит много гранул меланина, т. е. защищена от вредных факторов местоположением и меланином. Ство- ловые клетки эпидермиса не имеют на базаль- ной поверхности выростов цитолеммы и назы- ваются «гладкими» клетками. Периферические базальные кератиноциты называются транзит- ными делящимися клетками. На их базальной поверхности имеются цитоплазматические вы- росты («зубчатые» клетки). По мере своего де- ления эти клетки могут иметь 3 пути развития: возвращаться в пул стволовых клеток, оставать- ся транзитными делящимися, приступать к диф- ференцировке. В последнем случае они вытал- киваются из базального слоя в вышележащие слои. Транзитные делящиеся кератиноциты отличаются от стволовых также тем, что в их цитоплазме имеются тонофибриллы. В некото- рых случаях переходные клетки сохраняют спо- собность совершить 2—4 деления даже после пе- рехода в супрабазальное положение. В этом случае картины митоза наблюдаются в нижних
28 Общая дерматология А Рис. 2.13. Схема организации эпидермальной пролиферативной единицы. А. По Е. Ф. Котовскому (1999): 1 — базальный слой; 2 — шиповатый слой; 3 — зернистый слой; 4 — блестящий слой; 5 — роговой слой; 6 — базальная мембрана; 7 — кератиноцит; 7а — митоз; 8 — кератиновые филаменты; 9 — десмосома; 10 — внутриэпидермальный макрофаг (клетка Лангерганса); 11 — гранулы Бирбека; 12 — кератиносомы; 13 — слой кератолинина; 14 — образова- ние межклеточного цемента; 15 — межклеточный цемент; 16 — корнеоцит (роговая чешуйка); 17 — отпадающая роговая чешуйка. Б. По Б. Альбертсу и соавт. (1987): 1 — базальный кератиноцит; 2 — шиповатый кератиноцит; 3 — зернистый кератиноцит; 4 — роговые чешуйки; 5 — отделяющаяся от поверхности эпидермиса роговая чешуйка. В. По С Поттену (1974): 1 — базальная мембрана; 2 — «гладкие» кератиноциты; 3 — «зубчатые» керати- ноциты; 4 — клетка Лангерганса; 5 — шиповатый, 6 — зернистый, 7 — роговой слои эпидермиса; 8 — сквамосомы.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 29 клетках шиповатого слоя. Это, однако, встре- чается редко и лишь при действии на эпидер- мис неблагоприятных факторов и патологий. В норме большинство клеток при переходе в суп- рабазальное. положение необратимо утрачивают способность к делению и вступают на путь дифференцировки. Эпидермис со столбчатой организацией хоро- шо предохраняет организм от потерь влаги и тепла, чему способствует уподобление рогового слоя стеганому ватному одеялу. При ихтиозе, когда утрачивается столбчатая организация эпи- дермиса, проницаемость эпидермиса для воды существенно изменяется. При всей своей эконо- мичности столбчатый эпидермис хорошо (лучше, чем нестолбчатый эпидермис) защищает кожу от действия ультрафиолетовых лучей. На подошве у человека эпидермис приспособ- лен к максимальным механическим нагрузкам и должен быть резистентным к постоянному тре- нию. В этом случае (как адаптивное явление) между кератиноцитами и корнеоцитами сохра- няются десмосомы. В столбчатом эпидермисе процессы превра- щения кератиноцитов в корнеоциты существен- но замедлены по сравнению с нестолбчатым. Так, в эпидермисе уха мыши, где ЭПЕ имеют столбчатую организацию, время превращения базальных клеток в роговую чешуйку состав- ляет 24 дня, тогда как в эпидермисе подошвы мыши, где колонки полностью отсутствуют, процесс ороговения совершается за 6 суток. Увеличение митотической активности, вызван- ное искусственным путем, ведет к увеличению толщины эпидермиса и потере им столбчатого строения. В формировании колончатой структуры эпи- дермиса участвует фибронектин базальной мем- браны. Дерма продуцирует вещества неизвестной природы, которые также способствуют органи- зации эпидермиса в колонки. Тканевой гомеостаз в эпидермисе. Кинетика популяции кератиноцитов и ее регуляция Каждая ткань характеризуется определенным уровнем постоянства своего качественного и количественного состава. Тканевой гомеостаз обеспечивается такими фундаментальными про- цессами, как клеточное обновление, цитодиффе- ренцировка и клеточная гибель. В эпидермисе постоянство качественных и количественных параметров поддерживается эти- ми же механизмами. Однако в связи с тем, что эпидермис является пограничной тканью с уни- кальной особенностью дифференцировки, в его гомеостазе играют важную роль и такие явления, как направленная миграция клеток и слущива- ние корнеоцитов с поверхности. Таким образом, гомеостаз эпидермиса как ткани обеспечивают следующие процессы: кле- точное обновление; целенаправленная миграция клеток в эпидермальном пласте; цитодифферен- цировка с превращением кератиноцитов в кор- неоциты; гибель корнеоцитов, причем в эпидер- мисе различают две формы клеточной гибели: гибель в результате процесса кератинизации и апоптотическая гибель; слущивание корнеоци- тов с поверхности эпидермиса. Каждый из этих процессов вносит свою леп- ту в тканевой гомеостаз и подвержен строгой регуляции. Ниже мы рассмотрим более подроб- но каждый из этих процессов и известные к настоящему времени механизмы их регуляции, поскольку нарушение их лежит в основе ряда кожных заболеваний. При этом нарушения ука- занных процессов могут быть изолированными, но значительно чаще — комбинированными, сочетанными. Клеточное обновление Клеточному обновлению как наиболее важному процессу и его регуляции будет уделено особое внимание. Эпидермис относится к камбиальным обнов- ляющимся тканям. Выше отмечалось, что вос- становление постоянных клеточных потерь как результата кератинизации и слущивания с поверхности эпидермиса корнеоцитов происхо- дит за счет стволовых эпидермальных клеток («гладкие клетки»). Они отличаются неспециа- лизированной цитоплазмой, почти не содержа- щей признаков дифференцировки; очень низкой митотической активностью; дают переходную популяцию (транзитные клетки) пролифериру- ющих клеток, которые несколько раз делятся, что приводит к увеличению числа клеток, воз- никших за счет деления единственной стволовой клетки; стволовые клетки можно стимулировать к делению путем искусственного удаления ро- гового слоя, травм или с помощью специфичес- ких стимуляторов. В норме в эпидермисе митотически делящие- ся кератиноциты локализуются в подавляющем большинстве случаев в базальном слое и лишь иногда — в нижних рядах шиповатого слоя. По данным многих авторов (Лиознер Л. Д., 1966;
30 Общая дерматология Заварзин А. А., 1967, 1976; Романов Ю. А. и соавт., 1984 и др.), митотический индекс у мы- шей может колебаться от 0 до 15 % и зависит от топографии кожи и времени суток. Он более низкий в тонком эпидермисе уха и более высо- кий в коже стопы, а в толстом эпидермисе по- дошв — максимален. В утренние часы показа- тель имеет наибольшее значение, а в вечернее время минимален. У человека наибольшее коли- чество митозов встречается в интервале 0—4 часа и снижено (в основном равномерно) в остальное время суток. Среднесуточные значения митоти- ческой активности у человека составляют 6 % (Лиознер Л. Д., 1966). Скорость обновления кератиноцитов зависит от возраста животных. Так, у новорожденных животных она наибольшая, к 5-дневному воз- расту снижается, а у половозрелых животных ста- новится еще меньше (Лиознер Л. Д., 1966). По данным Мядельца О. Д. (1985; 1995), митоти- ческая активность в эпидермисе спины крыс имеет максимальные значения у новорожденных животных и снижается до значений, характер- ных для половозрелых крыс, в течение первого месяца жизни, повышаясь в фазу анагена цик- ла волос. В связи с чрезвычайной важностью процессов пролиферации кератиноцитов для нормального функционирования нс только кожи, но и всего организма они подвержены строгой многоуров- невой регуляции. На внутриклеточном уровне эта регуляция осуществляется разными путями. Н. И. Епифанова и соавт. (1990) разделили все эндогенные регуляторы размножения на: 1) ком- поненты цитоплазматических мембран; 2) цито- плазматические ингибиторы (триггерные моле- кулы, в том числе и белки); 3) ядерные регуляторы. На ядерном уровне митотическая ак- тивность регулируется генетическими механиз- мами. Существуют гены, ответственные за вос- производство клеток. Эти гены кодируют белки, обеспечивающие деление и дифференцировку клеток (протеинкиназы, ядерные белки, факто- ры роста, гуанозинтрифосфатазы). Так, ген с-егЬВ кодирует рецептор фактора роста эпидер- миса, а ген егЬА -рецептор стероидных гормонов. Гены клеточной пролиферации весьма схожи по строению с вирусными онкогенами и были на- званы протоонкогенами. При мутации этих ге- нов они могут спровоцировать опухолевый рост. Различают так называемые «ранние» и «по- здние» протоонкогены. Ранние протоонкогены (myc, fos и др.) создают состояние компетентно- сти клеток к дальнейшей пролиферации. В при- сутствии внеклеточных факторов или при дей- ствии внеклеточных сигналов «компетентные» клетки начинают экспрессировать «поздние» гены (ras, myb и др.), которые контролируют про- хождение клеткой пререпликативного периода. Таким образом, протоонкогены являются частью системы генетического контроля клеточного раз- множения. Наряду с онкогенами существуют ан- тионкогены, т. е. такие гены, продукты которых являются супрессорами митотической активно- сти клеток и, следовательно, развития опухолей. Из них наиболее известным является ген р53. Он описан в 1979 году и находится в 17-й хромо- соме. Ген имеет весьма похожую структуру у всех позвоночных животных. Активация этого гена ведет к образованию белка с аналогичным на- званием (белок р53). Данный белок локализуется в ядре клетки и в норме очень нестабилен, но его стабильность резко возрастает при действии веществ, повреждающих ДНК. В результате это- го концентрация белка р53 в ядре резко увели- чивается. Он производит остановку клеточного цикла, связывается с поврежденным или изме- ненным участком ДНК и участвует в ее репара- ции. Если таковая невозможна из-за грубых де- фектов, белок р53 включает программу апоптоза измененной клетки, предотвращая репликацию поврежденного генетического материала и пере- нос измененной генетической информации от од- ного поколения клеток к другому. Кроме того, белок р53 блокирует переход клетки от G]- к S- периоду, подавляя ферменты, обеспечивающие этот переход (циклин-зависимые киназы). Эта функция белка р53 осуществляется путем индук- ции синтеза продуктов генов р15, р16 и р21. В связи с описанными функциями белок р53 час- то называют «сторожем генома», «аварийным тор- мозом пролиферации». Нарушение функций гена р53 (его называют также «диким» типом) в результате мутаций ве- дет к потере генетического контроля над клеточ- ным циклом, активной пролиферации клеток- мутантов и возникновению злокачественных опухолей (около 50 % опухолей человека связано с мутацией гена р53). При этом возникает му- тантный тип белка р53, не способный индуциро- вать апоптоз измененных клеток. Более того, в тех случаях, когда одна из аллелей гена сохра- няется, в опухолевой клетке синтезируются сразу два типа белка р53, причем мутантный белок связывается с «диким» и полностью его инак- тивирует. Это может привести к стимуляции злокачественного роста. Поэтому существует вы- ражение, что «... белок р53 как ген-супрессор опухолей имеет два лица». В отличие от «дико- го» белка р53 мутантный тип данного белка яв-
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 31 ляется стабильным, имеет большой период по- лужизни, в результате чего его можно легко оп- ределить иммуногистохимическими методами при различных опухолевых и предопухолевых состояниях. Злокачественные опухоли кожи могут возни- кать и при мутациях гена р16 (в частности, до 60 % меланом связаны с данной мутацией), а также гена р15. Кроме генетического контроля, на внутрикле- точном уровне митотическая активность регули- руется также особыми триггерными белками, которые продуцируются в цитоплазме клеток и способны включать или выключать в ядре гены, ответственные за митотическую активность. К эндогенным ингибиторам размножения от- носятся также компоненты плазматических мем- бран, которые, очевидно, участвуют в контакт- ном торможении размножения. На межклеточном или тканевом уровне мито- тическая активность кератиноцитов регулируется за счет кейлонного механизма. Гипотеза кейло- нов W. Bullough, Е. Lourence (1962) до сих пор является наиболее всеобъемлющей теоретической моделью. Согласно этой гипотезе, дифференци- рованные клетки эпидермиса вырабатывают бел- ковые ингибиторы пролиферативной активнос- ти стволовых клеток эпидермиса или их ближайших потомков. В настоящее время раз- личают два типа кейлонов эпидермиса, действу- ющих в различные фазы митотического цикла: Q]- кейлон блокирует вступление клетки из Q,- фазы в синтетическую фазу, а Р2-кейлон инги- бирует переход от О2-фазы в собственно митоз. Ингибирование митозов кейлонами усиливает- ся адреналином (кейлон-адрсналиновый комп- лекс), что призвано при стрессе предохранять эпидермис от избыточной потери клеток (Кар- лсон Б. М., 1986). Митогенные гормоны нейт- рализуют действие кейлонов. Из внутриэпидермальных регуляторов мито- тической активности кератиноцитов следует так- же назвать у-интерферон, продуцируемый клет- ками Лангерганса, и систему циклических нуклеотидов. у-Интерферон является ингибитором деления кератиноцитов. Он продуцируется клетками Лангерганса в достаточно больших количествах. Обладая противовирусной активностью, интер- фероны, снижая скорость синтеза ДНК, подав- ляют также пролиферацию кератиноцитов (Ба- лаж А., Блажек К., 1982). Кроме у-интерферона, подавляющего митотическую активность клеток, аналогичным эффектом может обладать проду- цируемый клетками Лангерганса ИЛ-1. Во вся- ком случае, его митозингибирующий эффект описан для ряда клеточных систем (Sporn М. В., Roberts А. В., 1988). Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) подавляет митотическую активность кератино- цитов, а циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) оказывает противоположный эффект. Механизм действия циклических нуклеотидов до конца не изучен. Предполагается, что их эффективность реализуется путем активации фосфорилирования белков, регулирующих ак- тивность генов. Фосфорилирование этих белков вызывает изменение их конформации и в ре- зультате — активности. цАМФ активирует пу- тем фосфорилирования гистоны, которые подав- ляют активность генов, а цГМФ — кислые белки — активаторы генов. Установлено, что кератиноциты могут регули- ровать собственную митотическую активность аутокринным путем. Они вырабатывают так на- зываемый трансформирующий фактор роста а, стимулирующий митотическую активность других кератиноцитов (Улумбеков Э. Г. и соавт., 1997). Митотическая активность кератиноцитов ре- гулируется на органном уровне. Регуляторные влияния могут исходить из подлежащей дермы, с которой эпидермис находится в тесных меж- тканевых взаимодействиях. В частности, фибро- бласты дермы вырабатывают фибробластический фактор роста кератиноцитов, стимулирующий их митотическую активность (Улумбеков Э. Г. и соавт., 1997). На уровне организма митотическую актив- ность кератиноцитов регулируют эндокринная, нервная и иммунная системы. Все гормоны, приводящие к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ, можно рассматривать как неспецифические ингибито- ры клеточной пролиферации, в том числе и кс- ратиноцитов (Балаж А., Блажек И., 1982). Та- кими гормонами являются АКТГ, глюкагон, катехоламины (p-адренергическис гормоны), кортиколиберин, меланоцитстимулирующий гор- мон, паратирин и некоторые другие гормоны. На- против, гормоны, снижающие уровень цАМФ в клетках, активируют митотическую активность (опиоиды, а2-адренергические гормоны и др.). Некоторые другие гормоны влияют на мито- тическую активность эпидермиса нс через сис- тему циклических нуклеотидов, а через непос- редственное влияние на генотип клеток. Подавляют митоз кератиноцитов стероидные, а стимулируют — тиреоидные гормоны. Обе эти группы гормонов имеют внутриклеточный ме- ханизм действия.
32 Общая дерматология: Стимулирует деление кератиноцитов фактор роста эпидермиса (ФРЭ). Этот полипептид сек- ретируется слюнными железами. Механизм дей- ствия гормона заключается в том, что он ин- дуцирует активность тирозинкиназы и фосфорилирование аминокислоты тирозина в мембранном рецепторе и в некоторых связан- ных с ним белках. Это фосфорилирование слу- жит сигналом, опосредующим внутриклеточные эффекты ФРЭ и приводит к активации деле- ния кератиноцитов. Интересно, что рецепторы для ФРЭ имеют поразительное сходство с ре- цептором для инсулина (который также спосо- бен стимулировать деление кератиноцитов) и липопротеинов низкой плотности (Marri R. Е., 1993). Так называемый стероидный гормон почек, или дигидроксихолекальциферол, подавляет син- тез в кератиноцитах ДНК, их митотическую активность и стимулирует их терминальную дифференцировку. На этом основан положитель- ный лечебный эффект дигидроксихолекальци- ферола при псориазе, в основе которого лежит нарушение процессов деления кератиноцитов. Регулирующее влияние на пролиферативную активность кератиноцитов оказывает нервная система. В настоящее время в эпидермисе выяв- лены два типа симпатических нервных волокон: у одних медиатором является норадреналин, у других — ацетилхолин. Норадреналин, стимули- руя образование в кератиноцитах цАМФ, тормо- зит их пролиферацию, а ацетилхолин, снижая уровень этого нуклеотида, стимулирует ее (Кар- лсон Б. М., 1987; Грабовой А. Н., 1994). Выде- ляющееся из терминалей чувствительных не- рвных окончаний вещество Р также стимулирует митотическую активность кератиноцитов. В настоящее время доказано регулирующее влияние иммунной системы на клеточное деле- ние. Способность Т-лимфоцитов стимулировать пролиферацию клеток нелимфоидных органов доказана работами А. Г. Бабаевой (1972; 1985; 1987). С другой стороны, была доказана способ- ность лимфоцитов подавлять пролиферацию в этих органах (Донцов В. И., 1990). В настоящее время показано, что лимфоциты способны регу- лировать митотическую активность в нелимфо- идных органах путем секреции медиаторов (Дон- цов В. И., 1990), однако сведения об этих медиаторах для нелимфоидных органов весьма скудны. Вместе с тем хорошо известно, что сте- пень инфильтрации эпидермиса лимфоцитами коррелирует с уровнем митотической активности в нем (Флоренсов В. И., 1986; Панченко К. И., 1983; Мяделец О. Д., 1985). К иммунной регу- ляции митотической активности кератиноцитов следует также отнести подавление ее клетками Лангерганса, являющимися внутриэпидермаль- ными макрофагами. Таким образом, митотическая активность эпидермиса находится под жестким контролем, что является одним из условий тканевого го- меостаза. В дерматологии пролиферация кера- тиноцитов имеет особо важное значение, так как подавляющее большинство дерматозов, незави- симо от их этиологии и патогенеза, на опреде- ленном этапе своего развития могут характери- зоваться нарушениями клеточной пролиферации и дифференцировки, что приводит к таким морфологическим феноменам, как акантоз, ги- перкератоз, гипергранулез, дискератоз и др. (Бе- ренбейн Б. А., 1980). Некоторые авторы (Voorhees J. J. и соавт., 1975) условно выделя- ют пролиферативные заболевания кожи, куда включают псориаз, экзему, ихтиоз, рак и др. Миграция кератиноцитов Второй процесс, определяющий тканевой гоме- остаз эпидермиса — миграция кератиноцитов. О механизмах перемещения клеток в эпидермаль- ном пласте известно немного. Многие авторы рассматривают этот процесс как пассивный, как результат выталкивания предсуществующих ке- ратиноцитов в более высокие слои вновь обра- зующимися клетками. Разумеется, в этом есть своя логика. Однако нельзя исключить и актив- ную миграцию клеток за счет деятельности ци- тоскелета. Способность кератиноцитов к мигра- ции хорошо доказана при травмах кожи, когда эти клетки, активно двигаясь, быстро перекры- вают зону дефекта. Показано, что в ЭПЕ колон- чатой организации передвижение кератиноцитов в процессе созревания достаточно сложное, спи- ралевидное, что трудно объснить с позиций пас- сивного выталкивания этих клеток. Предпола- гается, что перемещение кератиноцитов в неколончатых ЭПЕ также не менее сложное. Механизмы регуляции перемещения керати- ноцитов специально не исследовались. Вместе с тем, очевидно, что скорость перемещения пря- мо пропорциональна митотической активности и, следовательно, зависит от всех факторов, вли- яющих на нее. Дифференцировка кератиноцитов События, происходящие в результате дифферен- цировки кератиноцитов, подробно описаны выше.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 33 В норме между пролиферацией кератиноци- тов и их дифференцировкой устанавливается стабильное равновесие. При этом достаточно ин- тенсивные процессы превращения кератиноци- тов в роговые чешуйки уравновешиваются весь- ма незначительным количеством митозов, регистрируемых морфологическими методами. Ситуация, однако, меняется под влиянием гор- монального, иммунного стимула или механичес- кого повреждения, а также в результате ряда кожных болезней (например, при псориазе). При этом пролиферация кератиноцитов может резко возрастать, а их дифференцировка — существен- но нарушаться. В любом из этих случаев ткане- вой гомеостаз в эпидермисе нарушается. Регуляция дифференцировки кератиноцитов тесно связана с регуляцией митотической актив- ности кератиноцитов. Замедление пролифератив- ных процессов в эпидермисе вызывает замедле- ние миграции кератиноцитов к поверхности эпидермиса, что, в свою очередь, дает возмож- ность синтезу кератина пройти все стадии, а ли- зосомные ферменты и содержимое кератиносом получают возможность оказать свое физиологи- ческой действие. В результате формируется зре- лый роговой слой. Внутриклеточными посред- никами нормального кератопоэза являются кейлоны и цАМФ, которые замедляют деление кератиноцитов. Напротив, накопление в клетках цГМФ вызывает ускорение деления кератиноци- тов и их дифференцировки. Расположенные на мембранах кератиноцитов а- и р-адренорецепто- ры, холинорецепторы, гистаминовые и другие ре- цепторы играют роль связывающего звена между гормонами, медиаторами, биологически актив- ными веществами и внутриклеточным содержа- нием циклических нуклеотидов. Многие хими- ческие вещества, применяемые с лечебной целью, оказывают модулирующее влияние на синтез ке- ратина и кератинизацию (антибластомные пре- параты, антикоагулянты, тяжелые металлы, мы- шьяк и др.). Недостаток некоторых витаминов (А, С) вызывает гиперкератоз. Запрограммированная гибель клеток В эпидермисе наблюдаются две формы гибели клеток: гибель в процессе кератинизации и апо- птоз. Обе они являются запрограммированны- ми. Здесь речь пойдет об апоптозе, т. к. первая форма гибели описана выше. В настоящее время под апоптозом понимают запрограммированное саморазрушение клеток, строго контролируемое организмом. Апоптоз яв- ляется функциональной противоположностью митоза, и эти два процесса направлены на под- держание тканевого гомеостаза. Так же, как и способность к делению заложена в генетической программе каждой клетки, точно также в этой программе определен исход каждой клетки — ее смерть путем апоптоза, которая, однако, может наступить в разные периоды онтогенеза. Реали- зация этой программы в определенный момент существования клетки приводит к экспрессии одного или нескольких генов и образованию про- дуктов, вызывающих гибель. В некоторых слу- чаях показано, что смерть клетки путем апоптоза определяется двумя генами, мутации в которых предотвращают гибель, и клетка направляется на путь дифференцировки. Конечный этап клеточ- ной гибели — деградация хроматина — кодиру- ется еще одним геном, продуктом которого яв- ляется эндонуклеаза, разрушающая ДНК. Таким образом, у каждой вновь образующейся клетки имеются три возможности развития, заложенные в ее генетической программе: повторные деления; дифференцировка; апоптоз. Выбор одного из этих путей развития определяется конкретными фун- кциональными запросами ткани; действием в связи с этим регуляторных механизмов; действи- ем факторов внешней среды. В большинстве работ, посвященных апопто- зу, указывается, что апоптотической гибели под- вергаются стволовые и быстроделящиеся клет- ки, тогда как медленно пролиферирующие клетки проявляют среднюю способность к апо- птозу. Дифференцированные клетки очень редко разрушаются путем апоптоза. Поэтому апопто- тически трансформированные клетки находят чаще в генеративных зонах тканей. В наших ис- следованиях (Мяделец О.Д., Адаскевич В.П., 1994; Мяделец О.Д., 1995) мы также, в основ- ном, обнаруживали апоптотические клетки в ге- неративной зоне эпидермиса (базальном, изред- ка — нижних слоях шиповатого слоя). При апоптозе кератиноцитов утолщенного в резуль- тате поражения атопическим дерматитом эпидер- миса апоптозы могут локализоваться и в верх- них пластах шиповатого слоя. Таким образом, две формы гибели кератино- цитов эпидермиса имеют принципиальное отли- чие: апоптозу подвергаются недифференциро- ванные кератиноциты, тогда как гибель клеток в процессе кератинизации — это последний этап их специфической дифференцировки. Установлено, что во многих (если не в каж- дой) тканях всегда образуется большее количе- ство клеток, чем их необходимо для нормального функционирования ткани. Смысл этой избыточ- ной наработки клеток заключается в том, что-
3 4 Общая дерматология бы постоянно создавать материальную базу для функционирования ткани в экстремальных ус- ловиях, иначе говоря, обеспечивать адаптивные потенции ткани. Если в данный момент адаптив- ные перестройки ткани еще не требуются, из- лишние клетки подвергаются апоптозу. Если возникает необходимость компенсаторных пере- строек, клетки направляются на путь дифферен- цировки. Таким образом, соотношение митоза, дифференцировки и апоптоза клеток всегда ди- намичное. Основным моментом в гибели клеток по ме- ханизму апоптоза является особое повреждение хроматина — межнуклеосомная правильная фрагментация ДНК в результате активации и действия Ca-Mg-зависимой эндонуклеазы. Морфология апоптоза кератиноцитов Морфология апоптоза описана давно. Еще в 1914 году А. А. Максимов описал маргинацию хрома- тина в ядрах — характерный признак апоптоза. В последующем клетки с типичными для апо- птоза признаками описаны многими авторами и определялись как «темные» клетки, «тельца Ка- унсилмена»; использовались также и другие тер- мины. Следовательно, апоптоз был известен дав- но, но его сущность и механизм стали известны лишь в последнее время. Ядра клеток, подвер- гающихся апоптозу, уплотняются, становятся ги- пербазофильными, хроматин в них концентри- руется около ядерной оболочки. Ядрышко не выявляется. Иногда ядра (особенно в эпидерми- се) приобретают зазубренный или полулунный вид. Цитоплазма становится бесструктурной. Создается впечатление, что ядро окружено «пу- стым кольцевидным пространством». Иногда в цитоплазме наблюдаются слабоокрашенные (ок- сифильные) участки, но никогда не выявляют- ся гранулы кератогиалина. Такие клетки очень легко диагностировать, т. к. они резко контрас- тируют с интактными кератиноцитами. Они лег- ко поддаются количественной оценке. Локали- зуются апоптозные клетки в базальном слое либо супрабазально. Слущивание клеток с поверхности эпидермиса (эксфолиация) С поверхности эпидермиса происходит постоян- ное слущивание терминально дифференцирован- ных кератиноцитов (роговых чешуек или кор- неоцитов). Этот процесс, с одной стороны, участвует в поддержании тканевого гомеостаза эпидермиса, а с другой стороны, обеспечивает постоянное очищение (санацию) кожного покро- ва. Нарушение слущивания корнеоцитов лежит в основе некоторых заболеваний (гиперкерато- за при его снижении и изъязвления эпидермиса при ускорении). Десквамация корнеоцитов определяется дву- мя основными факторами: интенсивностью кле- точной продукции (митозом) и состоянием меж- корнеоцитного цемента. Межклеточный цемент, образующийся за счет деятельности гранул Од- ланда, создает адгезию корнеоцитов друг к дру- гу. В основном между митотической активнос- тью и силой адгезии существует обратная зависимость: чем выше интенсивность воспро- изводства клеток, тем ниже сила адгезии корне- оцитов. Это отмечается, например, при псориа- зе. Однако это соотношение сохраняется не всегда. Так, в ранние сроки постнатального он- тогенеза у крысят при высоких значениях ми- тотической активности десквамация отсутству- ет. Не наблюдается она при ихтиозе, когда митотическая активность кератиноцитов увели- чивается вместе с повышением силы адгезии корнеоцитов (Соколов В.Е. и соавт., 1986). Имеются данные о том, что ключевую роль в межкорнеоцитной адгезии играет соотношение холестерин/холестеринсульфат. При некоторых наследственных заболеваниях, характеризующих- ся увеличением толщины рогового слоя эпидер- миса (чешуйчатый эпидермис) имеется недоста- точность фермента холестеринсульфатазы. Отсутствие слущивания рогового слоя в ранние сроки после рождения также может быть связа- но с недостаточностью или неактивностью ука- занного фермента. Таким образом, гомеостаз эпидермиса обеспе- чивается 5 основными цитологическими процес- сами: делением клеток, их миграцией, терми- нальной дифференцировкой кератиноцитов в корнеоциты, апоптозом и эксфолиацией корне- оцитов. Все эти показатели тесно взаимосвяза- ны и подвержены регуляции на клеточном, тка- невом, органном и организменном уровне. Дермо-эпидермальное соединение Эпидермис прикрепляется к дерме с помощью специализированного межклеточного матрикса, названного базальной мембраной (рис. 2.14). При светомикроскопическом исследовании она вид- на как тонкая аморфная полоска шириной до 1 нм. Она является ШИК-положительной, т. е. содержит углеводы. Окраска орсеином на элас-
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 35 тические волокна выявляет прямо под эпидер- мисом тонкие волоконца, идущие к эпидерми- су от сети эластических волокон дермы. При со- четанной ШИК-орсеиновой окраске эти волоконца находятся в области ШИК-позитив- ной базальной мембраны, поперечно пересекая ее. Импрегнация серебром ретикулиновых воло- кон также выявляет в этой зоне волокнистую сеть. С помощью моноклональных антител им- мунофлуоресцентным методом в зоне базальной мембраны обнаружили антиген, антитела к ко- Шик-реакция Окраска Импрегнация эластических ретикулярных волокон волокон AgNO3 б Рис. 2.14. Схема строения дермо- эпидермального соединения по данным: а. световой микроскопии; б. электронной микроскопии и биохимических исследований (Соколов В. Е. и соавт., 1988, с некоторыми изменениями). I — плазмолемма базальных кератиноцитов; II — светлая пластинка; III плотная пластинка; IV — субэпи- дермальное сплетение. 1 — пиноцитозные пузырьки; 2 — полудесмосома; 3 — кератино- вые промежуточные филаменты полудесмо- сом; 4 — заякоривающие филаменты; 5 — цитолемма кератиноцитов; 6 — Н-линия; 7 — место локализации БПА; 8 — фибронек- тин; 9 — местолокализации ламинина; 10 — протеогепарансульфат; 11- коллаген IV типа; 12 — дерма; 13 — микрофиламенты; 14 —- коллагеновые волокна; 15 — заякорива- ющие филаменты. торому появляются в коже и в крови у больных буллезным пемфигоидом. Этот антиген назван буллезным пемфигоидным антигеном (БПА). При электронномикроскопическом исследова- нии области базальной мембраны оказалось, что та структура, которая в световом микроскопе представляется базальной мембраной, неоднород- на и включает 4 достаточно сложных образова- ния: плазмолемму базальных клеток эпидерми- са со специализированными клеточными контактами полудесмосомами; светлую пластин- ку (электронно-прозрачная зона: lamina lucida); плотную или темную пластинку (электронно- плотная зона: lamina densa); субэпидермальное сплетение волокон. Чаще всего на электронномикроскопическом уровне под базальной мембраной понимают со- вокупность 2 и 3 компонентов, а совокупность всех четырех компонентов определяют как дер- мо-эпидермальное соединение. Плазмолемма базальных кератиноцитов име- ет сложные цитоплазматические выросты и по- этому на большом протяжении имеет очень из- вилистые, неровные контуры. На базальной поверхности цитолемма кератиноцитов посто- янно формирует многочисленные пиноцитоз- ные пузырьки, которые выполняют процессы эндо- и экзоцитоза низкомолекулярных ве- ществ, растворимых макромолекул и неболь- ших коллоидных частиц. Многочисленные дес- мосомы прикрепляют кератиноциты к базальной мембране. Они представляют собой электронноплотные утолщения базальной плазмолеммы кератиноцитов (пластинки), в которые внедряются промежуточные кератино- вые филаменты (тонофиламенты). Эти тонофи- ламенты, погрузившись в плотные пластинки, затем вновь возвращаются в цитоплазму. По- лагают, что полудесмосомы не только механи- чески прикрепляют кератиноциты к базальной мембране, но и участвуют в переносе в кера- тиноцит через дермо-эпидермальное соедине- ние ряда молекул, а также являются органи- заторами биосинтеза компонентов базальной мембраны. Светлая пластинка. Имеет ширину до 40 нм. На большем протяжении аморфна, но в местах расположения десмосом в ней наблюдается плот- ная Н-линия, идущая параллельно цитолемме ке- ратиноцита. В этом месте светлая пластинка про- низана вертикально идущими заякоривающими филаментами, которые внедряются в плотные пластинки полудесмосом. В светлой пластинке на самой границе с цитолеммой кератиноцитов содержится БПА, в ней обнаружены также ве-
3 6 Общая дерматология щества, участвующие в адгезии клеток, такие как ламинин, нидоген/энтактин, фибронектин, коллаген IV типа. Ламинин является главным и наиболее посто- янным адгезивным гликопротеином базальных мембран. Он не только выполняет роль адгезив- ного субстрата для различных эпителиальных и соединительных клеток, но также индуцирует формирование полярности эпителиальных кле- ток, регулирует их пролиферацию, дифференци- ровку и подвижность. Молекула ламинина имеет крестообразную форму. С ламинином связан в один комплекс нидоген/энтактин. Чидоген и эн- тактин ранее считали двумя самостоятельными молекулами, но по последним данным они иден- тичны. Фибронектин, так же как и ламинин, способ- ствует адгезии и движению эпителиальных и соединительнотканных клеток, стимулирует про- лиферацию и цитодифференцировку, участвует в поддержании цитоскелета. Он синтезируется как кератиноцитами, так и соединительноткан- ными клетками (фибробластами, макрофагами, эндотелиоцитами, нейтрофильными лейкоцита- ми, а также тромбоцитами). По химической при- роде фибронектин является гликопротеином. Особенно в большом количестве фибронектин вырабатывается при заживлении кожных ран. Считают, что он также участвует в организации эпидермальной пролиферативной единицы. Коллаген IV типа, в отличие от коллагенов других типов, обнаруживается исключительно в базальных мембранах, в светлой и темной плас- тинках. Благодаря своим свойствам молекулы коллагена IV типа не способны формировать коллагеновые волокна. Они обеспечивают нера- створимость и механическую стабильность ба- зальных мембран. Б ПА представляет собой гликопротеин. Нахо- дится в тесном контакте с поверхностью базаль- ных кератиноцитов. Согласно последним данным, БПА синтезируется кератиноцитами и может ло- кализовываться внутриклеточно, в местах соеди- нения полудесмосом с тонофиламентами. Плотная пластинка имеет толщину 30—50 нм и представляет собой непрерывный электронно- плотный слой разной толщины, состоящий из микрофибрилл, заключенных в аморфный ма- териал. В ней обнаружены коллаген IV и V типа, ламинин, протеогликаны. При этом единствен- ным изученным протеогликаном базальной мем- браны является протеогепарансульфат. Протео- гликаны, благодаря особенностям их молекул, участвуют в барьерной функции и регуляции проникновения веществ в кератиноциты. Субэпидермальное сплетение образовано тремя типами фибриллярных структур: а) заякорива- ющими волокнами; б) пучками микрофиламен- тов, напоминающих микрофибриллы эластичес- ких волокон; в) одиночными коллагеновыми волокнами, не формирующими пучки, в отли- чие от остальных характерных для дермы кол- лагеновых волокон. а. Заякоривающие волокна (не путать с заяко- ривающими филаментами в светлой пластинке) имеют уникальную структуру, отличающую их от других субдермальных волокон. В своей цент- ральной части они имеют нерегулярную попереч- ную исчерченность, нехарактерную для коллаге- новых волокон. Концевые части заякоривающих фибрилл веерообразно расходятся. Верхние кон- цы их прикрепляются к плотной пластинке, а нижние уходят глубоко в дерму. б. Пучки микрофиламент, напоминающие мик- рофибриллы эластических волокон, прикрепля- ются к плотной пластинке перпендикулярно или под наклоном. Они имеют диаметр 8—11 нм, регулярную периодичность и центральный ка- нал. Предполагают, что они являются продолже- нием эластических элементов дермы и способ- ны окрашиваться орсеином. в. Коллагеновые волокна легко различимы по характерной регулярной периодичности. Они ориентированы случайно и не объединяются в пучки, что отличает их от коллагеновых воло- кон более глубоких участков дермы. Они не прикрепляются к плотной пластинке, но могут лежать очень близко от нее и попадать в петли заякоривающих волокон. Таким образом, дермо-эпидермальное соеди- нение — гораздо более сложное образование, чем описанная в световом микроскопе базальная мембрана. В состав этого соединения входят: базальная мембрана, состоящая из светлой и тем- ной пластинок; связь базальной мембраны с эпи- дермисом осуществляется через полудесмосомы, заякоривающие филаменты и молекулы адгезии, а с дермой — через заякоривающие волокна и пучки дермальных микрофиламентов. Базальная мембрана выполняет следующие функции: опорная; скрепление клеток разного происхождения; регуляция проникновения ве- ществ в кератиноциты; регулирующая роль в развитии и морфогенезе. Различным макромолекулам базальной мем- браны принадлежит разная роль в выполнении этих функций. Коллагены IV и V типа стабиль- ны, нерастворимы и выполняют опорную функ- цию. Протеогликанам, очевидно, принадлежит барьерная роль и функция контроля за проник-
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 37 новением веществ в кератиноциты. Фибронек- тин, БПА, ламинин, нидоген/энтактин ответ- ственны за прикрепление клеток. Осуществле- ние морфогенетической функции связывают с ламинином, фибронектином и коллагеном IV типа. Ламинин и коллаген IV появляются на самых ранних этапах эмбриогенеза, что указы- вает на их роль в развитии. Фибронектин игра- ет важную роль в построении специфической колончатой структуры эпидермиса и с пере- стройках эпидермиса при заживлении ран кожи. Дерма Дерма подразделяется на сосочковый и сетчатый слой. Сосочковый слой образован рыхлой, а сет- чатый — плотной волокнистой неоформленной соединительной тканью. Оба слоя состоят из трех компонентов: клеток, волокон и основного ве- щества. Сосочковый слой, образованный рыхлой во- локнистой неоформленной соединительной тка- нью, в виде сосочков вдается в эпидермис, из-за чего и получил название. Он не только скрепля- ет эпидермис и сетчатый слой, но и играет боль- шую роль в питании эпидермиса, которое осуще- ствляется за счет капиллярной сети, лежащей под базальной мембраной. Обилие макрофагов опре- деляет защитные функции сосочкового слоя, а находящиеся меланофоры вместе с меланоцита- ми эпидермиса осуществляют пигментацию кожи. Клетки сосочкового слоя Основную массу клеток сосочкового слоя состав- ляют фибробласты, тучные клетки, макрофаги, меланофоры и лейкоциты, среди которых наи- более часто встречаются эозинофилы и лимфо- циты. В сосочковом слое содержатся также клет- ки Лангерганса. Фибробласты Это наиболее многочисленная популяция в лю- бой рыхлой волокнистой соединительной ткани, в том числе и в сосочковом слое дермы. Их функ- цией является синтез межклеточного вещества: коллагеновых, ретикулиновых и эластических во- локон, а также основного вещеста. Популяция фибробластов неоднородна и включает в себя ма- лодифференцированные, дифференцированные фибробласты, фиброциты, фиброкласты и мио- фибробласты. Кроме этих клеток, в дифферон (совокупность всех клеток одной линии диффе- ренцировки от стволовой до конечной) фибро- бластов включают стволовые клетки и полуство- ловые клетки-предшественники. Источником развития всех клетокфибробластического ряда считают адвентициальные клетки, сопровождаю- щие микрососуды. В зарубежной литературе ство- ловой клеткой фибробластов, однако, считают пе- рициты — клетки, располагающиеся в расщеплении базальной мембраны гемокапилля- ров. Эти клетки, делясь, дают малодифференци- рованные фибробласты — малоотростчатые клетки с округлым ядром и базофильной цитоплазмой, в которой развиты свободные рибосомы и слабо представлены органеллы белкового синтеза: гра- нулярная эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи. Данные клетки способны интенсивно делиться митозом и, дифференцируясь, превра- щаться в зрелые, дифференцированные фиброб- ласты, которые могут достигать размеров до 30— 50 мкм. Зрелые фибробласты являются активными продуцентами межклеточного веще- ства и имеют характерные черты строения (рис. 2.15). Они имеют крупные светлые ядра с 1—2 крупными ядрышками. Цитоплазма слегка базофильна. В ней хорошо развиты гранулярная эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, умеренное количество митохондрий. По перифе- рии клетки можно видеть микрофиламенты, уча- ствующие в движении клетки. Постепенно теряя функциональную активность и старея, фиброб- ласты превращаются в дефинитивную клеточную форму — фиброциты, которые имеют веретено- видную форму, темное вытянутое уменьшенное ядро. В цитоплазме снижается содержание орга- нелл. Функциональными антагонистами зрелых фибробластов являются фиброкласты. Эти клет- ки способны фагоцитировать и осуществлять гидролиз с помощью ферментов лизосом (чис- ло которых существенно увеличено) компонен- тов межклеточного вещества. Благодаря функ- циональной оси «фибробласт-фиброкласт» межклеточное вещество постоянно обновляется. Фиброкласты вызывают также инволюцию мат- ки после родов, обратное развитие и перестрой- ку соединительнотканных рубцов в коже после ранений. По современным предствлениям, одна и та же клетка в зависимости от конкретных ус- ловий может выступать либо в роли синтезиру- ющего фибробласта, либо в роли фиброкласта. Миофиброкласты характеризуются хорошо развитой гранулярной эндоплазматической сетью и системой неисчерченных миофибрилл. Эти клетки способны активно сокращаться и похо- жи на гладкие миоциты. Они играют большую роль в контракции краев раны. Их количество
3 8 Общая дерматология при этом резко увеличивается путем деления предшественников, а также дифференцировки из фибробластов. Особое значение принадлежит этим клеткам в дикой природе, где невозможно хирургическое сближение краев ран швами или скобками. Тканевые базофилы Тканевые базофилы (тучные клетки, лаброциты, мастоциты) встречаются во всех слоях дермы и в подкожно-жировой клетчатке. Существует мнение, что молодые тканевые базофилы появ- ляются в сосочковом слое (их предшественни- ки выселяются здесь из сосудов микроциркуля- торного русла), а затем, по мере созревания, смещаются в нижележащие слои дермы и под- кожную клетчатку, увеличиваясь при этом в раз- мерах. Источником развития тканевых базофи- лов является стволовая клетка крови, более поздний потомок которой единый для них и ба- зофильных лейкоцитов крови. Содержание туч- ных клеток в коже у разных видов млекопита- ющих различно и обратно пропорционально количеству базофильных лейкоцитов крови. Чаще всего тканевые базофилы располагают- ся периваскулярно. В последнее время появились сведения о том, что эти клетки могут проникать в интактный эпидермис. Массивное проникно- вение их в эпидермис описано при мастоцито- мах кожи. Тучные клетки отличаются выраженным по- лиморфизмом. Он проявляется в различной ве- личине клеток, их форме (от округлой до вытя- нутой и угловатой), степенью заполненности цитоплазмы гранулами. Клетки имеют неболь- шое округлое или овальное, иногда гиперхром- ное ядро. Отличительной особенностью клеток является наличие цитоплазматических гранул размером 0,3-“ 1 мкм. При окраске некоторыми красителями гранулы проявляют метахромазию (способность окрашиваться в цвет, отличный от окраски красителя в растворе). Например, толу- идиновый синий окрашивает их либо в малино- вый, либо в сиреневый цвет. Гранулы могут быть как ШИК-позитивными, так и ШИК-не- гативными. ШИК-реакция их обусловлена на- личием углеводов (гепарина) (рис. 2.16). Ультраструктура гранул различается. Их содер- жимое может быть зернистым, мелкосетчатым или слоистым, иногда кристаллоидным. Цито- и биохимически в гранулах тучных клеток вы- является белок (60 %), гепарин (30 %), гистамин (10 %). У некоторых животных, а возможно и у человека, в гранулах выявляется также серото- нин. Кроме гепарина, в гранулах тучных клеток выявлены и другие гликозаминогликаны (хон- дроитинсульфат и гиалуроновая кислота). Рис. 2.15. Зрелые фибробласты (коллагенобласты). а. Коллагенобласт 1 типа с развитыми пластинчатым комплексом (ПК) и цистернами гранулярной эндоплазматической сети (ГЭР). Около наружной мембраны множество вакуолей (возможно, секре- торных). В межклеточном пространстве формирование многочисленных микрофибрилл (Мфб) и отдельных коллагеновых фибрилл (Кф). х17000. б. Коллагенобласт 2 типа из заживающей раны. Цитоплазма клетки заполнена расширенными цистерна- ми ГЭР, в просвете которых видно тонковолокнистое содержимое (проколлаген). х45000 (Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981).
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 39 В цитоплазме тканевых базофилов содержат- ся органеллы: митохондрии, эндоплазматическая сеть двух видов, рибосомы, микрофиламенты, комплекс Гольджи, иногда центриоли. Они рас- полагаются возле ядра, а степень их развития зависит от зрелости клеток. В молодых клетках они развиты максимально, а в зрелых благода- ря содержанию большого количества гранул по- чти не видны. Функциональное значение тучных клеток оп- ределяется содержащимися в гранулах биологи- чески активными веществами. Они регулиру- ют проницаемость и тонус микрососудов, количество в коже воды, поддерживают колло- идное состояние основного вещества соедини- тельной ткани. Велика роль тучных клеток в поддержании оптимального уровня метаболизма в коже. Тучные клетки участвуют наряду с фибробластами в биосинтезе межклеточного ве- щества, в частности гликозаминогликанов. Они выделяют ряд медиаторов, влияющих на деле- ние клеток соединительной ткани и эпителия, а также регулирующих деятельность этих кле- ток. Благодаря биологически активным веществам тканевые базофилы очень часто вовлекаются в патологические процессы в коже. При этом в них наблюдается массированная дегрануляция — выход гранул, содержимое которых может выз- вать расширение микрососудов, выход из них клеток крови, в первую очередь зернистых и не- зернистых лейкоцитов, отек тканей. Медиаторы осуществляют регуляцию воспалительных и им- мунных реакций. Заболеванием, связанным с бластомным поражением тканевых базофилов, является мастоцитоз, характеризующийся выра- женными особыми морфологическими измене- ниями в коже. Макрофаги Макрофаги (гистиоциты) имеют неправильную амебовидную форму, вакуолизированную цито- плазму и темное, иногда бобовидное ядро. Эти клетки становятся отчетливо заметными после инъекции в кожу красителя, что иногда исполь- зуется для оценки интенсивности фагоцитоза (рис. 2.17). В электронном микроскопе гистиоциты име- ют характерную ультраструктуру. В них разви- ты органеллы белкового синтеза, но наиболее многочисленны лизосомы. Часто видны фагосо- мы — фагоцитированные частицы, окруженные мембраной. Функция макрофагов заключается, прежде всего, в фагоцитозе — захвате и разрушении при помощи гидролитических ферментов лизосом чужеродных частиц. Во время фагоцитоза чуже- родные макромолекулярные вещества или целые клетки обволакиваются выростами цитолеммы макрофага, после чего попадают как бы в мешок- углубление и, наконец, отделяются от цитолем- мы, оказываясь окруженными частью цитолем- мы внутри клетки. Такая окруженная мембраной частица называется фагосомой. К ней устремля- ются лизосомы, мембраны которых сливаются с а Рис. 2.16. Ультраструктура тканевых базофилов по данным световой (а) и электронной (б) микроскопии. а. Видны просвечивающее ядро, цитоплазма и умеренная дегрануляция клеток. х900 (Фалин Л. И., 1957). б. Цитоплазма тучных клеток заполнена специфическими гранулами (Гр) различной структуры. М — митохондрии, ПК — пластинчатый комплекс (Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981).
40 Общая дерматология мембраной фагосомы. При этом ферменты лизо- сом изливаются в фагосому и осуществляют гид- ролиз органических компонентов фагоцитирован- ной частицы. Слившаяся с лизосомой фагосома называется фаголизосомой. Дальнейшая судьба фаголизосомы зависит от содержимого фагосомы. Если оно полностью расщепляется ферментами, то фаголизосомы постепенно уменьшаются в раз- мерах и исчезают. Если содержимое не может быть разрушено, фаголизосомы превращаются в длительно присутствующие в клетке остаточные б Рис. 2.17. Строение макрофага по данным электронной (а) и световой (б) микроскопии, а. 1 — ядро; 2 — фагосома; 3 — лизосома. Х15000. б. Микрофотография группы макрофагов, фагоцитировавших трипановый синий. * 900. (Хэм А., Кормак Д., 1983). тельца, содержимое которых может выбрасываться из клетки путем экзоцитоза. Фагоцитоз — не единственная функция мак- рофагов. Они обладают способностью выступать как антигенпроцессирующие и антигенпредстав- ляющие клетки. Захватив антигены, которые не могут быть элиминированы из организма толь- ко деятельностью фагоцитов, макрофаги пере- водят их в высокоиммунную форму и в комп- лексе с собственным антигеном выделяют на свою поверхность. Здесь с антигеном способны контактировать лимфоциты, включающиеся в элиминацию антигенов. Макрофаги секретируют множество медиато- ров, активирующих или подавляющих функ- ции и деление других клеток соединительной ткани и иммунокомпетентных клеток. Они на- зываются монокинами. Наиболее известный мо- нокин — интерлейкин-1, который стимулиру- ет Т-лимфоциты-хелперы. Второй, не менее известный монокин — фактор некроза опухо- лей, подавляющий рост опухолевых клеток и одновременно являющийся стимулятором деле- ния фибробластов. Макрофаги активно участвуют в поддержании гомеостаза соединительной ткани. В цитоплазме макрофагов кожи иногда можно обнаружить гра- нулы меланина и гранулы Бирбека. Такие макро- фаги, очевидно, являются мигрирующими в эпи- дермис (и из эпидермиса) клетками Лангерганса. Плазматические клетки Плазматические клетки в норме в коже встре- чаются редко и, как правило, вокруг сосудов. Они имеют базофильную цитоплазму, эксцен- трически расположенное ядро, в котором хрома- тин формирует характерный вид колеса со спи- цами (рис. 2.18). В цитоплазме развиты гранулярная эндоплазматическая сеть и комп- лекс Гольджи. Митохондрии немногочисленны. Функцией плазмоцитов является секреция анти- тел. При патологии количество этих клеток в коже может резко возрастать. Из других клеток в дерме встречаются лимфо- циты, моноциты, зернистые лейкоциты. Из лим- фоцитов преобладают Т-лимфоциты различных субпопуляций: Т-хелперы, Т-киллеры, Т-супрес- соры. Обычно лимфоциты имеют одиночное рас- положение и не формируют, как в других орга- нах (бронхи, кишечник и т. д.), лимфоидные фолликулы. Однако Л. В. Чернышенко (1980) с применением специальных методов показала на- личие в коже лимфоидных фолликулов. Незави- симо от того, есть они в коже или их наличие не
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 41 будет подтверждено, в настоящее время выделя- ют так называемую кожноассоциированную лим- фоидную ткань (КАЛТ), которая составляет важ- ную часть иммунного аппарата кожи и всего организма (см. иммунологические функции кожи). Межклеточное вещество Межклеточное вещество дермы состоит из основ- ного вещества и волокон. При этом в рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани сосочкового слоя преобладает основное вещество, а в сетчатом слое, который образован плотной волокнистой неоформленной соедини- тельной тканью, превалирует волокнистый ком- понент. Основное вещество В его состав входит вода, минеральные вещества, липиды, углеводы и белки. Основными функ- циональными компонентами основного (аморф- ного) вещества являются гликозаминогликаны, протеогликаны и гликопротеины. Рис. 2.18. Схема ультраструктуры плазматической клетки. 1 — гранулярная эндоплазматическая сеть; 2 — хроматин; 3 — ядрышко; 4 — ядерная мембрана; 5 — пора в ядерной мембране; 6 — митохондрии; 7 — секреторные гранулы; 8 — центриоли; 9 — комплекс Гольджи; 10 — свободные рибосомы (Хэм А., Кормак Д., 1983). Гликозаминогликаны Гликозаминогликаны (рис. 2.19) представляют собой длинные неразветвленные цепи из повто- ряющихся дисахаридных единиц. Один из саха- ров всегда содержит аминогруппу, что обуслов- ливает название гликозаминогликанов. Различные гликозаминогликаны отличаются друг от друга числом и локализацией углеводных остатков, ти- пом связи между ними. В коже обнаружены та- кие гликозаминогликаны: хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, гепарин и гиалуроновая кислота. Все гликозаминогликаны существуют в соеди- нительной ткани не в свободном состоянии, а как правило, связаны с белками. За исключением гиалуроновой кислоты, которая образует особые соединения с белком, они входят в состав про- теогликанов — комплексных молекул, постро- енных из полипептидного стержня, к которому по бокам прикреплено большое количество це- Рис. 2.19. Строение некоторых гликозаминогликанов, а — хондроитин-6- сульфат; б — хондроитин-4-сульфат; в — гиалуроновая кислота.
42 Общая дерматология почек гликозаминогликанов. Цепочки хондро- итинсульфатов прикреплены к стержневому бел- ку группами по 10 цепочек в каждой, а цепоч- ки дерматансульфатов наиболее многочисленны. Протеогликановый компонент матрикса со- единительной ткани в силу своих полианионных свойств ответственен за гидратацию, прочность на сжатие, способность деформироваться и пре- одолевать деформацию и восстанавливать свое гидратированное состояние — так называемая «обратимая деформация». В свою очередь, протеогликаны находятся не в свободном состоянии, а объединяются в проч- ные мультиполярные агрегаты с молекулярной массой до 100 млн дальтон. Эти структуры в основе имеют молекулу гиалуроновой кислоты, одна цепь которой связывает большое число мономерных протеогликанов (до 200). Практи- чески вся гиалуроновая кислота может быть вов- лечена в формирование агрегатов. Гликопротеины Гликопротеины — это сложные белки, состоя- щие из полипептидной цепи и короткой развет- вленной цепи олигосахарида (рис. 2.20). Гликоп- ротеинами являются стержневые белки протеогликанов. Кроме них, в основном веще- стве дермы содержится ряд других гликопроте- инов, из которых наиболее изучен фибронектин, о котором уже упоминалось. Коллагеновые волокна Коллагеновые волокна обеспечивают механичес- кую прочность дермы. В сосочковом слое нахо- дятся мелкие пучки коллагеновых волокон, ле- жащие под разными углами к поверхности кожи. В сетчатом слое коллагеновые волокна толстые и также имеют различную ориентацию. Коллагеновые волокна окрашиваются кислот- ными красителями (эозином, кислым фуксином) в красный цвет. Каждое коллагеновое волокно имеет достаточ- но сложную молекулярную организацию и со- стоит из белка коллагена. Коллаген относится к семейству фибриллярных белков. Молекула кол- лагена образована тремя полипептидными цепя- ми, закрученными по спирали. По аминокислот- ному составу полипептидные цепи отличаются друг от друга, в связи с чем различают несколько (до 12) типов коллагена. Основными разновид- ностями коллагена дермы являются I и III типы (в сосочковом слое в основном обнаруживается коллаген III, а в сетчатом — 1 типа). Последний формирует толстые фибриллы, является более прочным и эффективным в выполнении меха- нических свойств. Коллаген имеет уникальный аминокислотный состав, т. к. содержит много редко встречающихся аминокислот: глицин, пролин, оксипролин, лизин и оксилизин; в виде следов в нем обнаруживаются тирозин и метио- нин и полностью отсутствуют цистеин и трип- тофан (Мазуров В.И., 1974). Остатки лизина и пролина находятся в коллагене в гидроксилиро- ванной форме и при помощи своих гидроксиль- ных групп участвуют в образовании водородных связей, стабилизирующих тройную спираль кол- лагена. Это придает коллагену повышенную прочность. Если искусственно предотвратить гидроксилирование (гипоксией, дефицитом же- леза, аскорбиновой кислоты и т. д.), то тройная спираль не образуется, что ведет к разрушению коллагена в клетках. В результате кожа и ее со- суды становятся хрупкими, ломкими. Полипептидные цепи коллагена синтезируют- ся на рибосомах гранулярной эндоплазматичес- кой сети фибробластов. Затем они модифициру- ются: вначале в цистернах эндоплазматической сети (гидроксилирование), затем в комплексе Гольджи (гликозилирование). Только после этих модификаций происходит сборка а-полипептид- ных цепей в трехцепочную спираль с помощью дисульфидных связей. Затем трехцепочные мо- лекулы тропоколлагена теряют хвостовые участ- ки, после чего способны к самосборке в фибрил- Молекула протеогликана Неразветвленные цепи гликозаминогликанов Рис. 2.20. Схематическое изображение молекул протеогликана и гликопротеина (Альберте Б. и соавт., 1987). Молекула гликопротеина разветвленная цепь олигосахарида
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 43 лы. Это происходит уже вне клетки. Коллагено- вые молекулы в фибрилле упаковываются в оп- ределенном порядке, что дает феномен специфи- ческой поперечной исчерченности (рис. 2.21). Эластические волокна Эластические волокна образуют обширную тон- кую сеть в дерме, несмотря на то, что составля- ют лишь 2 % от сухой массы кожи человека. Элективно окрашиваются орсеином, резорцин- фуксином и железным гематоксилином, причем не обнаруживают поперечной исчерченности. Обеспечивают эластические свойства кожи, ее способность возвращаться к первоначальному состоянию после растяжения. Ультраструктурное исследование показало нали- чие в эластических волокнах двух компонентов: фибриллярного и аморфного, имеющих разный химический состав (рис. 2.22). Фибриллярный компонент образован гликопротеинами фибрилли- нами. Аморфный компонент состоит из белка эла- стина. В зависимости от соотношения двух ком- понентов эластические волокна бывают зрелые и незрелые (окситалановые и элауниновые). Зрелые эластические волокна содержатся только в сетча- том слое дермы, где вплетены между коллагено- выми волокнами. Содержат до 90 % эластина. Незрелые эластические волокна содержатся в со- сочковом слое дермы, где в виде тонких пучков идут от базальной мембраны вглубь дермы. Здесь они, возможно, выполняют заякоривающую роль (см. дермо-эпидермальное соединение). Они име- ются также вокруг секреторных отделов и прото- ков потовых желез. Рис. 2.22. Ультраструктура эластического волокна. а. Схема: 1 — центральный гомогенный (аморф- ный), построенный из эластина компонент; 2 — периферический микрофибриллярный компонент, состоящий из фибриллина. б. Электронная микрофотография: 1 — центральный аморфный компонент; 2 — микрофибриллы по периферии волокна; 3 — комплекс Гольджи фибробласта; 4 — эндоплазматическая сеть; 5 — центриоль фибробласта (Афанасьев Ю. И. и соавт., 1989) Рис. 2.21. Уровни организации коллагенового волокна (схемы, А и Б) и электронная микрофотография коллагеновой фибриллы (В). А. I — полипептидная цепочка; II — молекулы тропоколлагена; III — протофибриллы; IV — фибрилла, у которой становится видна поперечная исчерченность; V коллагеновое волокно. Б. Спиральная структура молекулы коллагена. Мелкие светлые кружочки — глицин, крупные светлые — пролин, заштрихованные — гидроксипролин. В. Электронная микрофотография коллагеновой фибриллы, х130000. П — период.
44 Общая дерматология Эластин отличается высоким содержанием аминокислот глицина, пролина, валина и алани- на, десмозина и изодесмозина. Последние две аминокислоты образуют поперечные сшивки, обеспечивая нерастворимость эластина. Синтезируются эластические волокна фибро- бластами, детали синтеза описаны менее подроб- но, чем для коллагена, но в общих чертах они схожи. Ретикулиновые волокна Ретикулиновые волокна в виде густой тонкой сети находятся в верхней части сосочкового слоя дермы непосредственно под эпидермисом, вок- руг потовых желез, в соединительнотканных влагалищах волосяных фолликулов. В сетчатом слое они сконцентрированы, в основном, толь- ко вокруг кровеносных сосудов. Главной отличительной особенностью ретику- линовых волокон является их способность окра- шиваться азотнокислым серебром. Аргирофилия ретикулиновых волокон объясняется наличием склеивающего аморфного матрикса, состоящего из гликопротеина с большим содержанием галак- тозы и маннозы. Фибриллярный компонент во- локон состоит из коллагена III типа и имеет ха- рактерную периодическую исчерченность. Это роднит ретикулиновые волокна с коллагеновы- ми, особенно с незрелыми. Однако есть между ними и отличия. Незрелые коллагеновые волок- на обладают метахромазией и не ветвятся; в ходе эмбриогенеза коллаген III типа в них замещает- ся коллагеном I типа. Коллагеновые волокна в значительно меньшей степени восстанавливают серебро и окрашиваются в коричневый, а не в черный, как ретикулиновые, цвет. Повышение синтеза и распада коллагена на- блюдается при многих заболеваниях, особенно при коллагенозах. При склеродермии происхо- дит повышенный катаболизм коллагена, несмот- ря на его усиленный биосинтез. В этом случае гистологически коллагеновые волокна выглядят утолщенными из-за глубоких нарушений их тон- кой организации. При склеродермии в фибро- бластах находят возросшее число рибосом и ми- тохондрий, что свидетельствует об усилении в них синтеза белка. В результате увеличения ско- рости размножения фибробласты не успевают синтезировать полноценный зрелый коллаген. Поэтому дальнейшее внеклеточное образование структуры коллагена на основе самосборки на- рушается. Заметно изменяется структура колла- геновых фибрилл, что выражается в уменьше- нии их колибра, значительной вариабельности ширины, неполной поперечной исчерченности и нерегулярности переплетения волокон между со- бой. В целом, коллагеновые волокна кожи боль- ных склеродермией напоминают по своему стро- ению фибриллы коллагена зародыша. С обменом коллагена связывают старение кожи. С возрастом увеличивается число межмолекуляр- ных связей белка, вследствие чего повышается содержание резистентного к действию энзимов коллагена. Избыточное количество метаболичес- ки инертного коллагенового белка приводит к нарушению обмена в тканях кожи и ее старению. Группа наследственных заболеваний, характе- ризующихся нарушением синтеза или метабо- лизма коллагена, включает различные болезни, имеющие среди прочих и кожные проявления. К ним относят синдром Элерса-Данлоса, cutis laxa (кожа вялая), псевдоксантома эластическая. Комплексные исследования обмена компонен- тов соединительной ткани (гликозаминоглика- нов и коллагеновых волокон) у больных различ- ными клиническими формами псориаза показали, что даже при сравнительно благопри- ятно протекающем ограниченном процессе по- казатели метаболизма основного вещества уве- личиваются отчетливо. Нарушение обмена коллагена является общим метаболическим при- знаком всех клинических форм псориаза. Значительная дезорганизация коллагеновых структур наблюдается при всех формах красной волчанки, вследствие чего уровень оксипроли- на в очагах поражения повышается. При гипер- кератозно-инфильтративной стадии деструкция коллагеновых волокон выражена еще больше, чем в эритематозно-отечной стадии, что сопро- вождается дальнейшим увеличением уровня ок- сипролина в очагах поражения кожи. В стадии атрофии, наоборот, наблюдается резкое умень- шение содержания оксипролина в очагах пора- жения, что свидетельствует об уменьшенном ме- таболизме коллагена при регрессировании процесса и развитии склероза (Мордовцев В.Н., Цветкова Г.М., 1993). Сетчатый слой дермы Сетчатый слой дермы образован плотной волок- нистой неоформленной соединительной тканью и является основной по объему частью дермы. В нем располагаются самые толстые коллагено- вые волокна. Они имеют разное направление и формируют характерную вязь. Между коллаге- новыми волокнами находится небольшое коли- чество аморфного вещества и неактивные клет- ки фиброциты. Коллагеновые волокна сетчатого
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 45 слоя состоят из коллагена I типа. Сосочковый слой проникает в сетчатый вдоль сосудов. Таким образом, вокругсосудистые зоны сетчатого слоя образованы рыхлой волокнистой соединительной тканью с характерными клетками. Е. В. Виноградова и И. Н. Михайлов (1978) в зависимости от архитектоники коллагеновых волокон сетчатого слоя выделили 3 основных типа переплетения их пучков (вязь). Пластообразный тип Пластообразный тип вязи обнаружен в коже верхних и нижних конечностей и характеризу- ется расположением пучков и волокон своеоб- разными пластами, которые лежат параллельно друг к другу и к поверхности кожи. Между со- бой пласты соединяются вертикально направлен- ными пучками фибрилл. Ромбовидный тип В этом случае каждая пара коллагеновых пуч- ков пересекается под разными углами друг к дру- гу, образуя ромбовидные или треугольные струк- туры. В местах пересечения пучков имеются многочисленные анастомозы за счет ветвлений сети пучков и волокон (кожа груди, колена, по- дошвы). Сложнопетлистый тип вязи Сложнопетлистый тип вязи напоминает ромбо- видный тип, но при этом замкнутые петли или ячейки своими острыми или тупыми углами об- ращены к поверхности кожи. Внутри каждой петли перпендикулярно к ее плоскости лежат один или два коллагеновых пучка, анастомози- рующих друг с другом. Этот тип вязи характе- рен для сетчатого слоя кожи всей поверхности спины и надплечья. В коже шеи, ладони, тыла кистей и стоп, под- коленной ямки и живота обнаруживается не- сколько типов вязи, сменяющих друг друга. Так, в коже живота пластообразный тип вязи в верх- них отделах сменяется сложнопетлистым в бо- лее глубоких отделах. Подкожная жировая клетчатка — гиподерма Представляет собой рыхлую соединительную ткань со скоплением клеток адипоцитов (липоцитов). Если эти клетки накапливаются в большом коли- честве и гипертрофируются, то говорят о жировой ткани, которую относят к соединительным тканям со специальными свойствами. Гиподерма соединя- ет дерму с подлежащими тканями. Подкожная жировая клетчатка неодинаково развита на различных участках тела. У человека она предпочтительно развита в нижней части живота, на бедрах, ягодицах, ладонях, стопах, в подмышечных впадинах. Жировые клетки в под- кожной клетчатке скапливаются в дольки, раз- деленные обычной рыхлой соединительной тка- нью с ее типичными клетками. Дольки окружены также кровеносными сосудами. Различают два вида жировой ткани: белую и бурую. Белая жировая ткань Белая жировая ткань составляет почти всю жи- ровую ткань приматов и расположена в подкож- ной клетчатке на всем протяжении кожного по- крова. Ее структурно-функциональной единицей является белый адипоцит (рис. 2.23). Цитоплазма белых адипоцитов занимает узкий ободок по пе- риферии клетки, содержит свободные рибосомы и полисомы, митохондрии, слаборазвитые комп- лекс Гольджи и эндоплазматическую сеть. В центре клетки в виде крупной капли находится включение жира, с которым тесно контактиру- ют митохондрии. Белая жировая ткань выполняет следующие функции: 1. Депонирующая функция жировой ткани раз- нообразна: 1) депо питательных веществ — тро- фическая функция; 2) депо воды (при распаде жиров образуется большое количество воды); 3) депо жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К, а также стероидных гормонов, особенно женс- ких половых (эстрогенов). 2. Энергетическая функция. При распаде жира образуется большое количество энергии. 3. Терморегуляционная функция: 1. термоизоли- рующая функция связана с тем, что из-за низ- кой теплопроводности жира теплоотдача в холод- ной атмосфере происходит в незначительном объеме. Животные, обитающие в северных ши- ротах, имеют хорошо развитую подкожную жи- ровую клетчатку, а у водных животных таких широт имеется мощный сплошной слой этой клетчатки, сохраняющийся на протяжении года. Подкожно-жировая клетчатка хорошо развита и у населения северных широт. 2) подкожная жи- ровая ткань участвует в термопродукции в холод- ной атмосфере при усилении метаболизма жира. 4. Защитно-механическая и опорная функции со- стоят в механической защите тех органов, кото- рые окружает жировая ткань. Располагаясь вдоль подкожных сосудисто-нервных пучков, подкож- ная жировая ткань обеспечивает их механичес-
46 Общая дерматология кую защиту и изоляцию, препятствует смеще- нию и травматизации. 5. Косметическая функция подкожной жировой ткани заключается в том, что подкожный жир участвует в образовании форм человеческого тела. При этом жировая ткань не только обеспечивает форму тела, но и ее индивидуальные, половые особенности и особенности при патологии. 6. В последнее время установлена также эндо- кринная функция белой жировой ткани. Во-первых, в ней синтезируются эстрогены. О возможности такого синтеза свидетельствует хорошее развитие в липоцитах органелл стерои- догенеза — гладкой эндоплазматической сети и митохондрий. Указанная функция жировой тка- ни очень важна. Показано, в частности, что при резкой атрофии жировой ткани у женщин мо- жет наступать аменорея, что связано со значи- тельным нарушением эстрогенного баланса в организме. Во-вторых, липоциты синтезируют гормон, ре- гулирующий потребление пищи — лептин. Лептин тормозит секрецию гипоталамусом особого нейро- пептида (нейропептид Y, NPY), который усилива- ет потребление пищи, а также стимулирует про- дукцию инсулина и накопление жира в липоцитах. При голодании секреция лептина снижается из-за потери жировой ткани и перехода липоцитов к не- дифференцированному состоянию. В результате нарастает секреция NPY, формирующая пищевое поведение. При насыщении продукция лептина возрастает, это ведет к снижению секреции NPY и отказу от пищи. Недостаточная выработка леп- тина ведет к ожирению (Быков В. Л., 1998). 7. Белая жировая ткань активно задействована в регенерации кожного покрова, т. к. участвует в формировании грануляционной ткани (Аничкин Н. Н. и соавт., 1951; Давыдовский И. В., 1961). Бурая жировая ткань Бурая жировая ткань хорошо развита у зимо- спящих животных и у новорожденных детей. У взрослого человека она сохраняется в области шеи, межлопаточной области, вокруг почек, аорты и в средостении, а на остальных участках заменя- ется белой жировой тканью. Ее структурно-функ- циональной единицей является бурый адипоцит, который меньше белого липоцита (см. рис. 2.23). Ядро в клетке, в отличие от белого адипоцита, не Рис. 2.23. Схема строения белой (I) и бурой (II) жировой ткани. I. а. — липоциты с удаленным жиром в световом микроскопе; б. — ультраструктура липоцитов: 1 — ядро жировой клетки; 2 — крупные капли липидов; 3 — нервные волокна; 4 — гемокапилляры; 5 — митохондрии. II. а. — липоциты с удаленным жиром в световом микроскопе; б. — ультраструктура липоцитов: 1 — ядро липоцита; 2 — мелко распределенные липиды; 3 — многочисленные митохондрии; 4 — гемокапилляры; 5 — нервное волокно (Афанасьев Ю. И. и соавт., 1989).
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 47 смещено на периферию, а находится в центре. В клетках сильно развиты митохондрии, окружаю- щие многочисленные диссоциированные жировые капли. Цитохромы митохондрий обеспечивают ха- рактерный цвет ткани. Окислительная способ- ность митохондрий здесь в 20 раз выше, чем в жировой ткани. При этом энергия не запасается в виде тепла, а идет на быстрое согревание орга- низма. Это связано с наличием в митохондриях особого белка термогенина, разобщающего окис- лительное фосфорилирование и дыхание. Этот белок отсутствует в белой жировой ткани. Функция бурой жировой ткани — терморегу- ляция и согревание всего организма (при про- буждении от зимней спячки; у маленьких детей) или органов, которые она окружает. Строение тонкой и толстой кожи Несмотря на общий план строения кожного по- крова, отдельные его участки довольно суще- ственно отличаются друг от друга. Если сравнить кожу ладоней и подошв, с одной стороны, и ос- тальную кожу тела, с другой, то даже невоору- женным глазом можно увидеть разницу между ними. Еще более отчетливо эта разница видна под микроскопом. Строение толстой кожи К толстой коже относят кожу ладоней и подошв. Эпидермис толстой кожи имеет все пять харак- терных слоев, причем роговой слой имеет мак- симальную толщину, и может по ширине пре- вышать все остальные слои, вместе взятые. Хо- рошо развит блестящий слой в виде достаточно широкой, иногда суживающейся оксифильной полосы. Зернистый слой представлен несколь- кими рядами крупных вытянутых клеток с от- четливо различными гранулами кератогиалина. Шиповатый слой включает большое количество клеточных рядов. Клетки базального слоя чаще округлые, иногда вертикально вытянутые. Эпидермис кожи имеет отчетливо выраженные гребешки, видимые невооруженным глазом, меж- ду которыми находятся бороздки. И гребешки, и бороздки не изменяются в течение жизни, у каждого человека имеют свой неповторимый рисунок. Это позволило в 1880 году шотландцу Генри Фолдзу предложить дактилоскопирование как способ идентификации личности. Гребешки и бороздки развиваются в течение 3—4 месяцев внутриутробной жизни. Их обра- зование определяется генетическими факторами. У гомозиготных близнецов характер кожного ри- сунка очень сходен и похож у членов одной се- мьи. При хромосомных аномалиях формирова- ние кожного рисунка существенно нарушается. У детей с болезнью Дауна, например, эти нару- шения отчетливы, причем у 70 % таких детей встречаются комбинации узоров, которые в нор- ме не обнаруживаются. Поэтому анализ дакти- лоскопических картин используется для диагно- стики этих аномалий. Видимые невооруженным глазом эпидермаль- ные гребешки (рис. 2.24) образуются благодаря тому, что эпидермис повторяет дермальные гре- бешки. Каждый дермальный гребешок расщеп- ляется на два дермальных сосочка участками Рис. 2.24. Схемы, иллюстрирующие отношения между эпидермальными и дермальными гребешками (Хэм А., Кормак Д., 1983).
48 Общая дерматология эпидермиса, названными межсосочковыми кли- ньями. Межсосочковые клинья являются местом впадения протоков мерокриновых желез. Эпидермальные пролиферативные единицы эпидермиса толстой кожи характеризуются не- столбчатым типом организации и более высокой пролиферативной активностью кератиноцитов и динамикой клеточной популяции в целом. Ко- личество клеток Лангерганса в толстом эпидер- мисе меньше, чем в эпидермисе тонкой кожи. Толстая кожа всегда гораздо менее пигментиро- вана, чем тонкая, что связано с более низкой интенсивностью меланогенеза. Это особенно хо- рошо заметно у людей негроидной расы. Дерма толстой кожи может не превышать ее толщину в тонкой коже (например, дерма кожи спины имеет очень большую толщину). Однако характер упаковки и направления коллагеновых волокон, их толщина и толщина эластических волокон в толстой коже имеют свои закономер- ности. В сетчатом слое дермы пучки толстых кол- лагеновых волокон формируют широкопетлистую грубую сеть. Клеточный состав в дерме толстой кожи менее разнообразный, чем в тонкой коже, и представлен в основном фибробластами, распо- лагающимися на довольно большом расстоянии друг от друга. Макрофагов в сосочковом слое мало. Это, очевидно, связано с резко выраженными за- щитными свойствами утолщенного эпидермиса. Уменьшено и количество тучных клеток. Толстая кожа лишена сальных желез, а содер- жание в ней мерокриновых потовых желез зна- чительно выше, чем в тонкой коже. Подкожно-жировая клетчатка в толстой коже развита лучше, чем в тонкой и не исчезает даже при сильном общем истощении организма. Толстая кожа значительно более богато снаб- жена чувствительными нервными приборами. Поэтому кожа рук, например, служит как вы- сокочувствительный тактильный орган. Строение тонкой кожи Эпидермис тонкой кожи, по сравнению с тол- стой, содержит меньше, слоев, которые тоньше. Иногда толщина эпидермиса составляет всего не- сколько клеток. Роговой слой истончен и менее компактен. Блестящий слой отсутствует. Резко истончен, иногда до отсутствия или прерывис- тости, зернистый слой. Шиповатый слой истон- чается иногда до отсутствия или 1—2 слоев кле- ток. Клетки базального слоя чаще, чем в толстой коже, вытянуты в вертикальном направлении. Характер границы между эпидермисом и дер- мой в тонкой коже иной. Дерма не формирует дермальных гребешков, а местами вступает в эпидермис в виде истинных сосочков, но их на- личие не приводит к формированию на поверх- ности кожи видимых гребешков и характерно- го для толстой кожи узора. Та картина поверхности эпидермиса тонкой кожи, которая видна невооруженным глазом, не связана с под- лежащими дермальными сосочками, а обуслов- лена в основном линиями, соединяющими вдав- ленные устья волосяных фолликулов. В тонкой коже, в отличие от толстой, содер- жатся многочисленные волосяные фолликулы и сальные железы. Потовых желез в тонкой коже меньше, чем в толстой. В тонкой коже некото- рых участков тела (подмышечные впадины, об- ласть половых желез) имеются апокриновые потовые железы. Иннервация кожи Кожа связана с ЦНС посредством многочислен- ных нервных проводников. В зависимости от выполняемой функции различают чувствительные, секреторные, сосудодвигательные и моторные не- рвные волокна кожи. Нервы кожи туловища и конечностей берут свое начало от спинного мозга и состоят из пучков эфферентных и афферентных волокон. Первые являются отростками мотоней- ронов передних рогов спинного мозга и иннерви- руют подкожную мышцу (т. platisma), а вторые — аксонами псевдоуниполярных нейронов спиналь- ных ганглиев. По мнению большинства исследо- вателей, вегетативная нервная система кожи при- надлежит к симпатической нервной системе. При этом постганглионарные волокна, идущие к саль- ным и потовым железам, к мышце, поднимающей волос, являются холинергическими. Отдельным нервам соответствует определенная зона иннервации кожи (сегментная иннервация). Кожа головы иннервируется преимущественно ветвями тройничного нерва и лишь частично спинномозговыми нервами. Нервы кожи в составе крупных стволов по ходу кровеносных и лимфа- тических сосудов вступают через фасцию в под- кожную клетчатку и образуют здесь крупное сплетение. От него в сетчатый слой дермы отхо- дят более тонкие стволы, где они разветвляются и формируют глубокое дермальное сплетение. От этого сплетения еще более тонкие волокна идут в сосочковый слой и формируют в нем поверх- ностное сплетение. От каждого из трех сплетений для иннервации сосудов, придатков отходят тон- кие нервные волоконца.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 49 Преганглионарные нервные волокна симпа- тической нервной системы кожи формируются аксонами нейронов ядер боковых рогов спин- ного мозга (латеральных промежуточных ядер). Эти нейроны имеют связь с ретикулярной фор- мацией промежуточного мозга, корой больших полушарий и центрами эмоциональной актив- ности. Аксоны нейронов этих ядер в составе преганглионарных волокон идут к ганглиям симпатической цепочки (паравертебральным ганглиям) и переключаются на нейроны этих ганглиев. В свою очередь нейроны ганглиев формируют постганглионарные нервные волок- на, достигающие смешанных спинномозговых нервов через серые соединительные ветви. В составе спинномозговых нервов симпатические нервные волокна идут в кожу и заканчивают- ся на сосудах и железах. В коже вегетативные нервные волокна перемешиваются с чувстви- тельными нервными волокнами и трудно отли- чимы без специальных гистоэнзимологических сплетений от последних. Некоторые авторы описывают в коже различные типы пептидер- гических нервных волокон. Эфферентная иннервация кожи Соматическую эфферентную иннервацию кожи получает только т. platisma. Остальные струк- туры получают вегетативную эфферентную ин- нервацию (потовые и сальные железы, сосуды; мышца, поднимающая волос). Кровеносные сосуды кожи иннервируются ветвями нервов, образованных постганглионарны- ми волокнами нейронов симпатических гангли- ев. Эти нервные волокна вызывают вазоконст- рикцию. Особенно богато иннервируются артериоло-венулярные анастомозы. В последнее время вазодилатацию сосудов кожи связывают с пептидергическими нервными волокнами, кото- рые описаны в коже и в органах с собственной двигательной активностью и которые относятся, как известно, к метасимпатическому отделу ве- гетативной нервной системы. Медиаторами вазо- дилатации являются гистамин, брадикинин, про- стагландины, дофамин, ангиотензин, АТФ, вещество Р. Играет роль в вазодилатации и пе- риневральная и паравазальная система тучных клеток. Эта часть тучных клеток лежит между сосудами и нервами и тесно контактирует с ве- гетативными нервными окончаниями сосудов. Она может выполнять роль нейрогормональных клеток. Вопрос о наличии в коже элементов ме- тасимпатической системы до настоящего време- ни не обсуждался и остается открытым, однако факт присутствия пептидергических нервных волокон заставляет об этом задуматься. Нервы, регулирующие работу желез кожи, по мнению большинства авторов, относятся к сим- патическому отделу вегетативной нервной сис- темы. Однако в ряде нервных волокон медиа- тором является не норадреналин, а ацетилхолин (характерный медиатор парасимпатической не- рвной системы). Согласно последним данным, все виды желез кожи получают двойную иннер- вацию: холин- и адренергическую. При этом хо- линергические нервные волокна лежат в виде густой сети на базальных мембранах секретор- ных отделов, а тонкие адренергические волокна заканчиваются непосредственно на секреторных клетках. Афферентная иннервация кожи Чувствительная иннервация кожи обеспечивается дендритами псевдоуниполярных нейронов спи- нальных ганглиев. Они заканчиваются рецеп- торными нервными окончаниями, которые де- лятся на свободные и несвободные (рис. 2.25). Свободные нервные окончания Свободные нервные окончания представляют собой терминальные ветвления дендрита, не имеющие вспомогательных глиальных клеток. Этот тип нервных окончаний локализуется в эпидермисе; в поверхностной нервной сети дер- мы, расположенной в сосочковом слое; вокруг волосяных фолликулов в виде корзинчатых структур. Внутриэпидермальные нервные волокна у взрослого человека обнаруживаются чаще всего в коже век и половых органов. В эмбриональ- ной коже они многочисленны повсеместно. Несвободные нервные окончания Несвободные нервные окончания подразделяют- ся на неинкапсулированные и инкапсулированные. И те, и другие находятся в тесном взаимодей- ствии с особым видом глиальных клеток (оли- годендроглия нервных окончаний), которые уча- ствуют в рецепции. Инкапсулированные нервные окончания, кроме того, окружены оболочкой из соединительной ткани.
5 0 Общая дерматология Неинкапсулированные нервные окончания Как пример несвободного неинкапсулированного нервного окончания некоторые авторы рассмат- ривают нервные окончания, связанные с клет- ками Меркеля (см. рис. 2.25). Иногда эти окон- чания называют дисками Меркеля. Дендрит псевдоуниполярного нейрона, подходя к клетке Меркеля, расширяется и формирует своеобраз- ный диск, который образует синапс с клеткой Меркеля. Клетка Меркеля содержит нейросек- реторные гранулы с нейромедиатором. Механи- ческое воздействие на эпидермис приводит к воз- буждению клетки Меркеля и к экзоцитозу ее гранул в синаптическую щель. Затем нейроме- диатор диффундирует к мембране дисков Мер- келя и вызывает ее деполяризацию. Диски Мер- келя находятся в коже высокочувствительных зон тела (в области ладоней, слизистой рта и губ). В настоящее время при помощи электронного микроскопа показано, что гранулы клеток Мер- келя располагаются вблизи контакта клетки с не- рвным волокном. Следует отметить, что не все клетки Меркеля формируют синапсы с нервными волокнами. Часть из них свободна от этих кон- тактов. Такие клетки, очевидно, выполняют только эндокринные функции. Инкапсулированные нервные окончания К инкапсулированным нервным окончаниям кожи относятся пластинчатые тельца Фатер-Пачини, ося- зательные тельца Мейснера, концевые колбы Крау- зе, генитальные тельца Догеля, колбы Руффини и др. Все они построены по сходному принципу. Расмот- рим строение инкапсулированных нервных окон- чаний на примере пластинчатого тельца Фатер- Пачини, наиболее многочисленного нервного прибора, имеющего наиболее выраженную соеди- нительнотканную капсулу (рис. 2.26.). Эти тельца имеют овальную форму и состоят из трех частей: слоистой соединительнотканной капсулы, термина- лей дендрита псевдоуниполярного нейрона и ней- ролеммоцитов (олигодендроглии). Дендрит при подходе к капсуле теряет миелиновую оболочку и внедряется в капсулу, внутри которой покрывает- ся несколькими слоями нейролеммоцитов. Вместе с отростком нервной клетки нейролеммоциты фор- мируют внутреннюю колбу. Наружная колба пред- ставляет собой соединительнотканную капсулу, ко- торая состоит из многочисленных концентрических слоев тонких коллагеновых пластинок с фиброци- тами между ними. На границе наружной и внут- ренней колб находится особый вид отростчатых нейролеммоцитов, контактирующих с осевым ци- линдром. Давление на поверхность кожи передается на капсулу тельца Фатер-Пачини, при этом от слоя к слою многократно усиливается, как в трансфор- маторе, и вызывает смещение капсулы по отноше- нию к внутренней колбе. Это вызывает раздраже- ние отростчатых нейролеммоцитов, которые передают его на осевой цилиндр. Локализуются тельца Фатер-Пачини в глубоких слоях дермы и в гиподерме. Осязательные тельца Мейснера имеют похожее строение (см. рис. 2.26), отличаются от телец Фатер-Пачини своей локализацией (сосочковый слой кожи волярных поверхностей приматов), более тонкой наружной капсулой, а также тем, что осевой цилиндр, войдя в тельце, ветвится и имеет спиральный ход, а нейролеммоциты лежат перпендикулярно к осевому цилиндру. Генитальные тельца Догеля находятся в осо- бо чувствительных областях кожи, в первую оче- редь, в коже наружных половых органов. Ок- ружены очень тонкой соединительнотканной капсулой. Во внутреннюю колбу проникает од- новременно несколько осевых цилиндров, явля- ющихся дендритами нескольких нервных кле- ток. Это ведет к иррадиации возбуждения при воздействии на тельце Догеля. Ранее различным видам рецепторов приписы- вали свою функцию. Свободные нервные окон- чания, согласно этим представлениям, отвечают за ноцицепцию и тактильную чувствительность; тельца Фатер-Пачини — за чувство глубокого дав- ления; Мейснера ~ осязание, колбы Краузе — за терморецепцию и т. д. В настоящее время выска- зывается мнение, что четыре основных вида чув- ствительности (тактильную, холодовую, тепловую и болевую) вряд ли стоит привязывать к конкрет- ным концевым приборам. Вместе с тем, многие авторы считают, что поверхностная нервная сеть дермы отвечает за болевую и температурную чув- ствительность, а тактильную чувствительность обеспечивают нервная сеть фолликулов волос, тельца Мейснера, Фатер-Пачини, свободные не- рвные окончания эпидермиса и диски Меркеля. Кровоснабжение кожи Артерии, питающие кожу, происходят из трех групп артерий: кожные ветви артерий (идущие в межмышечных фасциальных перегородках),
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 51 Клетки Меркеля Свободное окончание афферентного волокна Граница между дермой - и эпидермисом Базальная мембрана а Конечный диск афферентного волокна Миелин Пучки коллагеновых волокон в ядре тельца Терминальные веточки афферентного волокна Капсула Капсула Базальная мембрана Терминальный отросток афферентного волокна Субкапсулярное пространство Внутренняя колба Шванновские клетки Наружная колба Миелин Капсула в Миелин Базальная мембрана Спиральные терминали афферентного волокна Уплощенные шванновские клетки Шванновская клетка Шванновские клетки е Терминальные веточки афферентного волокна Рис. 2.25. Схема строения чувствительных нервных окончаний в коже (Хэм А., Кормак Д., 1983). а. Свободные нервные окончания. б. Окончание Меркеля. в. Тельце Фатер-Пачини. г. Тельце Мейснера. д. Тельце Руффини. е. Концевая колба Краузе.
5 2 Общая дерматология мышечно-кожные артерии, надкостно-кожные артерии. Артерии, питающие кожу, образуют широкопетлистую сеть под гиподермой — фас- циальная сеть (рис. 2.27). Из этой сети в кожу поднимаются более мелкие ветви, которые на нижней границе дермы делятся и анастомозируют друг с другом, образуя вторую глубокую (суб- дермальную) артериальную сеть, параллельную первой. Здесь берут начало артерии, питающие волосяные фолликулы и клубочки потовых же- лез. Из субдермальной артериальной сети в соб- ственно кожу направляются микроскопически малые артерии, которые делятся, образуя длин- ные артериолы, анастомозирующие друг с дру- гом. Под эпидермисом из них образуются арте- риолярные аркады. На границе с сосочковым слоем располагается поверхностная артериоляр- ная сеть, от которой отходят терминальные ар- териолы, идущие к кожным сосочкам. Каждая терминальная артериола питает группу сосочков, образуя сосочковые капилляры. Этим объясня- ется очаговость сосудистых поражений кожи. Сосочковые капилляры можно исследовать в клинике при помощи капилляроскопии, при этом они имеют форму дамских шпилек. Капилляры кожи, по данным большинства авторов (Шахламов В.А., 1970; Чернух А.М. и соавт., 1982 и др.), являются капиллярами сома- тического типа: имеют непрерывный нефенест- рированный эндотелий и непрерывную базаль- ную мембрану, а также развитые перициты. Из сосочков кровь оттекает в венулы, обра- зующие поверхностную мелкопетлистую сеть сразу под сосочками. Несколько глубже распо- лагается вторая субпапиллярная сеть венул, иду- щая параллельно первой. В сетчатом слое дер- мы лежит третья венозная сеть, а в гиподерме располагается крупноячеистая глубокая веноз- ная сеть, в которой осуществляется теплообмен. Эта сеть лежит параллельно расположенной над ней сети субдермального артериального сплете- ния, с которым соединяется множеством арте- риоло-венулярных анастомозов. Это обстоятель- ство имеет большое значение для регуляции теплоотдачи. Две сети функционируют по принципу поворотно-противоточно-множитель- ного механизма. В отличие от других органов, микроциркуля- торное русло в коже выполняет не только транс- портную и обменную функции, но и очень важ- ную функцию терморегуляции. Регуляция температуры тела осуществляется, во-первых, пу- Рис. 2.26. Схема строения инкапсулированных нервных окончаний кожи Пачини. а. Тельце Фатер-Пачини (по А. А. Стеллину и соавт.): 1 — слоистая капсула; 2 — внутренняя колба; 3 — дендрит чувствительного нейрона; 4 — спиральные коллагеновые волокна; 5 — фиброциты; 6 — вторичночувствующие клетки с ресничками; 7 — синапсы отростков вторичночувсвующих клеток с дендритом чувствительного нейрона; б. Тельце Мейснера (по Р. Кристичу): 1 — капсула; 2 — специальные клетки (леммоциты); 3 — чувстви- тельные нервные терминали; 4 — миелиновое нервное волокно; 5 — опорные (поддерживающие) фибриллы; 6 — эпидермис.
Глава 2. Анатомия и гистофизиология кожи 53 тем изменения просвета сосудов терминального сосудистого русла, а во-вторых, путем измене- ния просвета артериоло-венулярных анастомо- зов. Большое значение имеет изменение крово- снабжения потовых желез. При понижении температуры окружающей среды происходит су- жение поверхностных кровеносных сосудов и од- новременное расширение анастомозов. При этом кровь через них сбрасывается в венозное русло, не доходя до поверхностных слоев кожи. Дан- ное обстоятельство при, несомненно, положи- тельном эффекте (резко ограничиваются поте- ри тепла путем излучения) имеет и обратную сторону, т. к. приводит к ишемии поверхност- ных слоев кожи и, в тяжелых случаях, к их не- крозу (при отморожениях). При повышении температуры воздуха, напротив, сосуды поверх- ностной сосудистой сети сильно расширяются, анастомозы сокращаются, и потери тепла с по- верхности кожи возрастают. Артериоло-венулярные анастомозы кожи в ос- новном сложные, с хорошо представленной си- стемой регуляции кровотока через них (эпите- лиоидные клетки, способные набухать и сокра- щаться под влиянием нейрогуморальных стиму- лов). Роль артериоло-венулярных анастомозов кожи многоплановая. Во-первых, они включаются в работу при понижении температуры кожи. В этом случае из артериол в венулы сбрасывается кровь, которая должна была пройти через капилляры и, следовательно, охладиться в них. В этом случае функционирование анастомозов способствует сохранению в организме тепла (терморегуляци- онная функция). Однако длительная ишемиза- ция поверхностных слоев кожи в этих случаях создает условия для отморожений кожи. Во-вто- рых, анастомозы регулируют такую функцию кожи, как потоотделение. Наконец, артериоло- венулярные анастомозы играют определенную роль в мобилизации в общий кровоток депони- рованной в коже крови. В последнее время развиваются представления о дискретном принципе строения микрососуди- стой сети кожи. Это позволяет понять причину существования мозаичной и микроочаговой со- Рис. 2.27. Схема кровоснабжения кожи (Garven D., 1967).
5 4 Общая дерматология судистой кожной патологии. Разработаны и обо- снованы такие понятия, как «кожный ангион», «артериоло-капиллярно-венулярные единицы кожи» (АКВЕК). Выделены субпапиллярные, парафолликулярные, дермальные и гландуляр- ные АКВЕК, существенно различающиеся по структуре и функции. Из этого краткого освещения можно предста- вить, насколько сложно и многогранно органи- зована сосудистая система кожи в структурном отношении. А ее функциональная организация несравненно сложнее. Изучение этих вопросов, несомненно, позволит раскрыть многие механиз- мы патогенеза кожных заболеваний.
Глава 3 Основные функции кожи Защитная функция кожи 55 Кожа как орган чувств 56 Участие кожи в терморегуляции 57 Депонирующая функция кожи 58 Дыхательная функция кожи;58 Резорбтивная функция кожи 58 Экскреторная функция кожи 58 Роль кожи в обмене веществ 59 Кожа как эндокринный орган 59 Кожа как орган иммунитета 60 Косметическое значение кожи 61 Экологическое значение кожи 61 Защитная функция кожи Защитные функции кожи многогранны. Их можно подразделить на защитно-механические функции; функции по поддержанию водно-со- левого гомеостаза; иммунологические функции; защиту организма от биологических, химичес- ких, физических факторов. Определенные структуры в коже, включая роговой слой, меланин, кожные нервы и дер- мальную соединительную ткань, выполняют важные для выживания защитные функции. Кожа защищает организм от потери важных жидкостей, от проникновения токсичных аген- тов и микроорганизмов, вредного воздействия ультрафиолетового излучения, механических повреждений и экстремальных температур окру- жающей среды. Роговой слой является барьером низкой прово- димости, который не только замедляет потерю воды из внутренних эпидермальных гидратиро- ванных слоев, но и защищает от проникновения воды из окружающей среды. Барьерные свойства рогового слоя имеют практическое значение с нескольких точек зрения: Во-первых, чрезмерное высыхание или воспали- тельные реакции в коже ведут к огрублению и шелушению, поскольку нормально компактные слои роговых клеток нарушаются. Это ведет к увеличению трансэпидермальной потери воды и, если нарушаются обширные зоны рогового слоя (как при генерализованном эксфолиативном дерматите, эритродермии или ожогах), тотальная водопотеря может привести к жидкостному и электролитному дисбалансу. Во-вторых, при нарушениях в роговом слое ве- щества из внешней среды легче проникают в слой эпидермиса. Так, различные химикаты, включая медикаменты, при попадании на пора- женную кожу могут подвергаться системной аб- сорбции, выступая при этом в качестве гаптенов или антигенов и увеличивая вероятность аллер- гического контактного дерматита. Это особенно часто наблюдается при местном применении неоспорина, который на хронически воспален- ной коже провоцирует аллергический контакт- ный дерматит. В-третьих, нарушение барьера увеличивает воз- можность обсеменения кожи патологическими бактериями, особенно в присутствии экссудатов тканевой жидкости, которые служат отличной питательной средой. 55 3 Зак. 1357
5 6 Общая дерматология В-четвертых, чрезкожная абсорбция различных медикаментов при местном применении для лече- ния заболеваний кожи (например, стероидные мази) может быть усилена путем гидрирования ро- гового слоя посредством окклюзионных повязок. Роговой слой служит не только барьером от проникновения различных бактерий, но и явля- ется местом обитания ряда аэробных и анаэроб- ных облигатных механизмов (например, Staphylococcus epidermitis diphtheroidus, Propionibacterium acnes и Malassezia). Поврежде- ние в роговом слое, несоблюдение гигиены и по- вышенная влажность с мацерацией (особенно в интертригинозных зонах) способствуют кожным инфекциям, таким как импетиго, эризепелоид, фолликулит, фурункулез, эктима. Вторым структурным компонентом, обеспечи- вающим защиту, является меланоцит, который производит пигмент меланин. Меланин — это крупный полимер, имеющий уникальную спо- собность поглощать свет в широком диапазоне с длиной волн от 200 до 2400 нм. Он служит от- личным экраном против неблагоприятных эф- фектов солнечного ультрафиолетового излуче- ния, таких как старение и морщинистость кожи, а также развитие кожных новообразований. Важ- ность меланина ярко демонстрируется высокой степенью вероятности возникновения рака кожи на подверженных воздействию солнца участках тела, особенно у тонкокожих, голубоглазых, лег- ко загорающих индивидуумов и у альбиносов. Подверженность ультрафиолетовому свету вызы- вает также старение и морщинистость кожи. Раса и пол не влияют на количество меланоцитов в эпидермисе. Кожа негров содержит то же коли- чество меланоцитов, что и кожа кавказцев, но пигментация кожи у них более интенсивна в ре- зультате синтеза большого количества мелани- на, который распространяется через меланоци- ты и смежные с ним кераноциты. Черная кожа, соответственно, менее склонна к новообразова- ниям и стареет более медленно, чем белая. Третьим структурным компонентом кожи, иг- рающим защитную роль, являются дермальные нервы. Нервные окончания экстенсивно распре- делены в коже в двух общих морфологических типах: свободные нервные окончания и специ- ализированные окончания (тельца Фатер-Пачини и Мейсснера), которые опосредуют многие ощу- щения, включая боль, давление и зуд. Боль важ- на для выживания, поскольку помогает избегать источника боли и дальнейшей травмы. Потеря ощущения (например, при диабетической ней- ропатии) может привести к глубоким трофичес- ким язвам, образование которых пациент может не заметить. Повреждения кожных нервов (на- пример, herpes zoster) может привести к длитель- ной жгучей боли и постгерпетической невралгии. Свойства высокоэластичности, упругости, придаваемые коже волокнистыми протеинами (коллагеном и эластином), а также основное ве- щество, составляющее дерму, защищают от ме- ханического воздействия на кожу. Свойства эла- стичности и вязкости основного вещества позволяют сопротивляться сжатию и восприни- мать определенную форму, что ослабляет точеч- ное давление на более чувствительные кожные структуры. Кожа как орган чувств Рецепторы различных видов чувствительности отличаются по своему строению: болевые явля- ются свободными нервными окончаниями. Дру- гие виды раздражения воспринимают инкапсу- лированные нервные окончения (давление — тельца Мейснера и Фатер-Пачини; температур- ные — колбы Краузе и тельца Руффини и т. д.). Кожа является обширным рецепторным полем. Ни один орган не имеет такой богатой чувстви- тельной иннервации. Очевидно, это можно объяснить тем, что эпителиальные образования кожи и ЦНС имеют единый источник развития — эктодерму. Рецепторы по кожной поверхно- сти распределены неравномерно. Подсчитано, что на 1 см2 кожи приходится 2 тепловых, 12 холо- довых, 25 осязательных и 150 болевых точек. Через рецепторы кожи поступает обширная и сложная информация. В любом участке кожи имеется сложный комплекс нескольких рецеп- тивных полей, с каждым из которых связано множество отдельных рецепторов, объединенных в определенную анатомо-функциональную сово- купность. Наиболее распространенным ощущением и симптомом в дерматологии является зуд, кото- рый может возникать в связи с рядом дермато- логических заболеваний или без клинически очевидного кожного заболевания. Зуд и боль проводятся по безмиелиновым С-волокнам, сформированным дендритами псевдоуниполяр- ных нейронов. Аксоны этих нейронов входят в задний рог спинного мозга, переключаются на вторые нейроны, аксоны которых переходят на противоположную сторону и в составе спинота- ламического тракта поднимаются к таламусу. Затем импульс идет в сенсорную зону задней центральной извилины коры головного мозга. Перерезка спиноталамического тракта снимает боль и зуд (антеролатеральная гемихордотомия).
Глава 3. Основные функции кожи 57 Различные периферические медиаторы стимули- руют С-волокна и вызывают зуд. К ним отно- сятся гистамин, трипсин, протеаза, пептиды (бра- дикинин, вазоактивные интестинальные пептиды, вещество Р — все возможные высво- бодители гистамина) и желчные соли. Простагландины являются скорее модуляторами зуда, чем первичными медиаторами, понижая порог зуда, вызванного как гистамином, так и болью. Центральные модуляторы зуда, такие как системный морфин, вызывают зуд, облегчая боль действием на центральные опиатные рецепторы. Генерализованный зуд в отсутствие первичного кожного заболевания может быть важным при- знаком внутреннего заболевания. Такие различ- ные заболевания, как уремия, желчекаменная болезнь, лимфомы и миелопролиферативные заболевания, тиреотоксикоз, диабет, карцинома, анемии с недостаточностью различного генеза и психические нарушения могут вызывать силь- ный зуд. Важная причина зуда — психический стресс. Некоторые пациенты с психогенным зу- дом полагают, что зуд вызывается невидимыми паразитами в коже. Такие пациенты расчесыва- ются, пока не возникают экскориации и прури- гинозные папулы в зонах, легко доступных для пациента (конечности, череп, верхняя часть спи- ны). Сухая кожа (ксероз) —- распространенная причина зуда у других индивидуумов. Опреде- ленные лекарства (аспирин, опиаты) могут выз- вать зуд без видимой сыпи. Пациенты с истин- ной полицитемией обладают уникальным типом зуда, а именно зудом, начинающимся при вне- запных изменениях температуры, особенно при выходе из теплой ванны. Зуд по характеру яв- ляется колючим и длится от нескольких минут до нескольких часов. Участие кожи в терморегуляции Около 80 % всего количества тепла, вырабаты- ваемого в организме, выделяется через кожу за счет испарения, теплопроведения и теплоизлу- чения. Терморегуляция осуществляется совмес- тно сосудистой системой и потовыми железами кожи. Массивная сеть взаимосвязанных кожно- мышечных артерий и вен, а также капилляров, артериовенозных шунтов и мелких вен играет оп- ределяющую роль в поддержании температуры тела. Основная фракция объема крови кожи со- держится в больших венозных сплетениях, в которых кровь движется медленно, вблизи по- верхности, обеспечивая максимальное распреде- ление тепла. Важным для терморегуляции является также образование эккринного пота, который обеспе- чивает охлаждение при испарении с поверхнос- ти кожи. На каждый грамм воды, испаряющей- ся с поверхности кожи, теряется 580 калорий тепла. С помощью потоотделения и испарения через кожу выводится 27 % воды. В обычных условиях кожа выделяет за сутки 650 г влаги и около 10 г углекислоты, при усиленном потоот- делении их количество увеличивается в несколь- ко раз. Максимально за 1 час может выделить- ся от 1 до 3,5 л пота, что эквивалентно отдаче 2500—8750 кДж тепла. Огромная работа желези- стого аппарата кожи во время обильного пото- отделения поистине благотворна. Терморегуляция может осуществляться также с помощью изменения кровотока в коже. При основных условиях 8,5 % общего кровопотока или 450 мл в минуту проходит через кожу, кон- троль потока осуществляется первично симпати- ческой нервной системой (через адреналин и норадреналин). При физической нагрузке в теп- лой окружающей среде кровяной поток может возрастать до 3 л/мин. Поскольку теплопровод- ность и удельное тепло крови высоки, большое количество тепла может распространяться по коже. Как центральные, так и периферические терморецепторы стимулируют потоотделение че- рез периферическую нервную систему, но в слу- чае потовых желез постганглионарным провод- ником является ацетилхолин. В терморегуляции участвуют центральные (расположены в гипота- ламусе) и периферические (локализованы в коже) терморецепторы. При этом центральные терморецепторы примерно в 10 раз эффектив- нее в отношении вызывания потоотделения. Ответ на холод начинается тогда, когда охлаж- денная ниже обычной температуры кровь дости- гает гипоталамуса, что затем задействует механиз- мы производства и сохранения тепла в организме. Симпатическая система сужает кровеносные сосу- ды и, следовательно, уменьшает перенос тепла к поверхности тела. Импульсы от гипоталамуса так- же активируют моторный центр дрожи, который увеличивает производство тепла на 50 %. Наобо- рот, если к гипоталамусу притекает кровь теплее нормальной, центральный механизм теплообразо- вания отключается, и кожные сосуды расширяют- ся, позволяя крови собираться у поверхности, а теплу теряться посредством проводимости и кон- векции. Вазодилатация, таким образом, происхо- дит рефлекторно, через прямое нагревание повер- хности кожи (в теплых средах). Кроме того, стимуляция гипоталамуса вызывает потение и уве- личивает испарительную потерю тепла. При пе-
5 8 Общая дерматология риодическом воздействии тепла или тепла в соче- тании со стрессом (например, ежедневно 1—2 часа в течение 10—14 дней) секреторная производи- тельность эккринных потовых желез увеличива- ется (акклиматизация). Одним из примеров реша- ющей роли кожнососудистой системы при терморегуляции и кардиоваскулярном гомеостазе являются широко распространенные воспалитель- ные заболевания кожи, вызывающие эритродер- мию. При таких заболеваниях, как распространен- ный дерматит, псориаз, токсикодермии и лимфомы, воспалительная реакция в коже может вызвать генерализованную кожную вазодилатацию с отвлечением от 10 до 20 % общего кровообраще- ния через кожу. При этом центральный объем кро- ви может уменьшаться. Для поддержания кровя- ного давления общее кровообращение должно возрасти, и у пожилых лиц с дисбалансом карди- орезерва может произойти сбой в связи с больши- ми колебаниями температуры и ознобом. Депонирующая функция кожи Кожа служит своеобразным кровяным депо, яв- ляясь как бы второй селезенкой организма. В оп- ределенных условиях расширенные сосуды кожи способны вместить более 1 л крови. Это доволь- но значительная цифра, если учесть, что объем всей циркулирующей крови равен 5 л. Помимо воды, в коже депонируется жир, который в свою очередь является источником воды и энергии. Дыхательная функция кожи Через кожу в организм поступает кислород и выделяется углекислый газ в количествах 2 % от всего газообмена. Организм человека выделяет через кожный покров 7—9 г углекислоты и по- глощает 3—4 г кислорода в сутки. Кожное ды- хание усиливается при повышении температуры окружающей среды и тела, во время физичес- кой работы, при увеличении атмосферного дав- ления и при остром воспалении кожи. Кожа про- ницаема и для других газов. Усиленная жировая смазка на повехности эпидермиса снижает ды- хание через кожу. Резорбтивная функция кожи Кожа не является абсолютно непроницаемой гра- ницей между внутренней и наружной средой. Проницаемость может быть различной для водо- или жирорастворимых веществ, для соединений с малой или большой молекулярной массой, что во многом ускоряет или замедляет этот процесс. На скорость проникновения различных веществ через кожу влияют разнообразные факторы? ло- кализация участка кожи, степень его гидратации, толщина рогового слоя, наличие липидной смаз- ки. Кроме газов, через кожу могут проникать токсические, органические и неорганические ве- щества (глюкокортикоиды, деготь, ртуть, сали- циловая кислота, димексид). Некоторые вещества (ртуть, салициловая кислота), проходя через кожу, повреждают клетки эпидермиса, эластичес- кие волокна дермы, что приводит к их дезорга- низации и даже гибели. Вещества, проникающие через кожу, могут оказать и общетоксическое действие. В ответ на чужеродное повреждающее вещество возникают соответствующий иммунный ответ и аллергические реакции (простой контакт- ный и аллергический дерматит, токсикодермия). Изучение и использование проницаемости лекарственных веществ через кожу представля- ет собой важное и перспективное направление в клинической дерматологии. Большинство лекар- ственных препаратов, вводимых парентерально или через желудочно-кишечный тракт, не явля- ются дерматотропными. Для проникновения в кожу имеются два альтернативных пути: транс- эпидермальный (через тонкий, относительно не- проницаемый роговой слой) или через волосяные фолликулы (включая сальные и/или эккринные потовые железы). Трансэпидермальный путь введения лекарственных препаратов может иметь преимущества перед их введением перорально или парентерально, так как не зависит от вели- чины pH содержимого желудка, времени приема пищи, метаболической инактивации. Трансэпи- дермальный путь введения лекарственных ве- ществ обладает важным достоинством — достав- кой непосредственно к больному органу. Экскреторная функция кожи Кожа осуществляет важную функцию выведе- ния из организма веществ, освобождая его от из- бытка одних (вода, соли) и от токсического дей- ствия других (метаболиты, лекарственные вещества). Это осуществляется потовыми и саль- ными железами, а также через эпидермис. Ток- сические вещества, лекарственные препараты, приносимые кровью в сосочки дермы, вместе с тканевой жидкостью по межклеточным каналь- цам проникают в эпидермис, могут оказывать повреждающее действие на его клетки и уда- ляться с поверхности. При патологии (например, при уремии) экскреторная функция кожи рез- ко возрастает, что носит ярко выраженный адап- тивный характер.
Глава 3. Основные функции кожи 59 Роль кожи в обмене веществ Кожа играет важную роль в обмене веществ организма, что обусловливается ее массой (око- ло 20 % от массы тела) и положением на грани- це с внешней средой. Метаболизм кожи объеди- няется с обменом всего организма с помощью нервной и эндокринной систем. Давно замече- на связь обменных нарушений в тканях с дис- функцией половых желез при таких заболева- ниях, как себорея, алопеция, акне, дерматозы беременных. Характерные дистрофические изме- нения кожи возникают у больных диабетом, базедовой болезнью, зобом щитовидной железы, а также при недостаточности надпочечников, гипофиза, паращитовидных желез. Выделяют несколько аспектов обмена веществ в коже и ее участия в общем обмене. Велика роль кожи в депонировании различных биологичес- ких жидкостей и твердых веществ: крови, лим- фы, продуктов тканевого обмена, макро- и мик- роэлементов. Этому способствует разветвленная сосудистая сеть кожи. Увеличение остаточного азота при белковой диете и различных заболе- ваниях (экзема, атопический дерматит, псориаз, красная волчанка) показывает, что кожа времен- но задерживает белковые метаболиты, тем самым ослабляя их токсическое действие на другие орга- ны, в частности, на мозг. Функциональная роль в организме многих микроэлементов остается недостаточно изучен- ной, однако для дерматологии наибольший ин- терес представляют цинк, медь и железо. У человека при дефиците цинка наблюдаются различные симптомы и заболевания: энтеропа- тический акродерматит, алопеция, сонливость, апатия, эритематозно-сквамозные высыпания, повышенная чувствительность к различным ин- фекциям. Велико значение для кожи меди, так как че- рез тирозиназу она участвует в синтезе меланина, через лизилоксидазу — в обмене эластина и коллагена, через тиолоксидазу — в процессах кератинизации. Недостаточность меди в орга- низме приводит к образованию дефектного кол- лагена, в котором отсутствуют поперечные сшивки между полипептидными цепями кол- лагена и эластина, что увеличивает вероятность их разрыва. Железо является составной частью гемогло- бина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пе- роксидазы и этим определяется его важнейшая роль в организме. У больных псориазом в по- раженных участках эпидермиса отмечается по- вышенное содержание железа. При различных формах фотодерматозов отмечена корреляция между степенью перекисного окисления липи- дов и уровнем содержания железа в сыворотке крови больных. В коже протекают химические превращения веществ, находящиеся в связи с обменными про- цессами других органов, например, процессы ка- таболизма белков, углеводов и липидов. В ней содержатся все необходимые для этого фермен- ты: оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, синтетазы, изомеразы и лиазы. В коже осуще- ствляются специфические для нее превращения: образование кератина, коллагена, меланина, кож- ного сала и пота. Кожа как эндокринный орган В настоящее время накапливаются сведения, позволяющие рассматривать кожу как крупный эндокринный орган. Эти взгляды основывают- ся на следующих данных. В коже (очевидно, в эпидермисе) под действи- ем ультрафиолетовых лучей образуется витамин Д3 (холекальциферол). В последнее время этот ви- тамин рассматривается как гормон, так как об- ладает всеми свойствами гормонов: синтезирует- ся в организме; всасываясь в кровь, достигает вместе с ней регулируемых органов; действует в малых количествах; имеет органы-мишени; ак- тивные формы витамина Д, образуемые в ходе ме- таболических превращений этого стероида, при- сутствующего в больших количествах в коже, обладают многими эффектами стероидных гор- монов. Таким образом, кожу можно рассматри- вать как орган, синтезирующий гормон холекаль- циферол. Кератиноциты вырабатывают гормон, подоб- ный тимопоэтину. Он называется также эпидер- мальным тимоцитактивирующим фактором (ЭТАФ). Этот фактор имеет молекулярную мас- су, равную 15000 дальтон. Такую же массу имеет и интерлейкин-1, вырабатываемый макрофага- ми. Кроме того, было показано, что интерлей- кин-1 вырабатывается не только клетками Лан- герганса, но и кератиноцитами. Интерлейкин-1 кератиноцитарного происхождения и получил название ЭТАФ. Он так же, как и тимопоэтин, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Введенный в организм экзогенный ЭТАФ вы- зывает лихорадку, нейтрофилию. In vitro он уси- ливает хемотаксис этих клеток. В отношении места продукции ЭТАФ нет окончательного мнения. Показано, что даже в роговом слое ЭТАФ содержится в больших количествах и с сохраненными биологическими свойствами.
60 Общая дерматология В последнее время показана продукция кера- тиноцитами интерлейкинов-2 и 3. Интерлейкин- 3, как известно, продуцируется стимулирован- ными лимфоцитами и активирует деление и дифференцировку тучных клеток. В коже вырабатываются нейропептиды. Их продукция связана в основном с клетками Мер- келя. Нейропептиды, в частности, мет-энкефа- лин, обнаружены методом иммуногистохимии, помимо клеток Меркеля, в клетках Лангерган- са, меланоцитах, нейролеммоцитах чувствитель- ных нервных окончаний кожи и в пигментных клетках (меланофорах) дермы. Клетки Лангерганса продуцируют интерфероны, которые не только участвуют в иммунных ре- акциях, но и оказывают системное влияние на деление клеток различных тканей. Клетки Лан- герганса продуцируют также интерлейкин-1, ко- торый наряду с участием в межклеточных взаи- модействиях клеток иммунной системы обладает рядом системных влияний (в отношении ЭТАФ). Адипоциты жировой ткани продуцируют эс- трогены и лептин. Таким образом, морфологическим субстратом эндокринных функций кожи являются керати- ноциты, клетки Лангерганса, клетки Меркеля и, возможно, меланоциты. Все эти клетки облада- ют морфологическими признаками гормонпро- дуцирующих клеток: имеют развитые органел- лы биосинтеза, могут контактировать при помощи отростков с гемомикроциркуляторным руслом дермы (клетки Лангерганса). Развитие ис- следований по выяснению эндокринной функ- ции кожи может оказаться весьма перспектив- ным не только для теоретической, но и для практической медицины. Как важнейшая железа внешней и внутрен- ней секреции, кожа тесно связана со всеми внутренними органами, соединительной тка- нью, гипофизом, надпочечниками и другими эндокринными железами. Вытяжки из кожи могут действовать как стимулирующие, сосудо- суживающие и антиинфекционные средства. Поэтому нет ничего удивительного в высказы- ваниях немецкого ученого С. Шмитца, который считает кожу «самой большой эндокринной железой». Многие виды метаболической активности кожи регулируются гормонами. Действительно, сальные железы и некоторые волосяные фолли- кулы не только с готовностью реагируют на ан- дрогены, но и способны к различным трансфор- мациям под влиянием стероидных гормонов. Дигидротестостерон вызывает увеличение саль- ных желез в период полового созревания, рост определенного вида волос (волосяного покрова у лиц мужского пола на груди, верхнем лобко- вом треугольнике, в носу и ушах), а также рост и развитие наружных гениталий. Антиандроге- ны, лекарства, которые блокируют конверсию тестостерона в дигидротестостерон, осуществляют это, конкурентно ингибируя либо 5а-редукгазу, либо цитозолрецепторный протеин. Лекарства, подобные циметидину и спиронолактону, име- ют антиандрогенное действие и использовались для лечения акне и гирсутизма. Вдобавок, тире- оидные гормоны могут регулировать рост волос, изменять текстуру кожи (тонкие скудные воло- сы и гладкая мягкая кожа при гипертиреоидиз- ме, жесткие грубые волосы и прохладная шер- шавая толстая кожа при гипотиреоидизме). Далее, гормоны влияют на образование пигмента меланина, меланоцит-стимулирующий гормон, и на эстроген-стимулирующую пигментацию кожи. Кожа как орган иммунитета В настоящее время существует достаточно доказа- тельств, позволяющих считать кожу органом им- мунитета. Кожа является высокоорганизованным периферическим органом иммунной системы и обладает необходимым составом иммунокомпетен- тных клеток: эпителиоциты, эпидермальные мак- рофаги, лимфоциты, гистиоциты, тканевые базо- филы, Thy-1-положительные клетки. Это дает возможность коже осуществлять ряд важных для организма физиологических функций: распозна- вание антигенного материала и элиминацию его, внетимусную дифференцировку незрелых клеток в Т-лимфоциты, иммунологический надзор за опу- холевыми клетками. Таким образом, кожа явля- ется одновременно центральным и периферичес- ким органом иммуногенеза. Эпидермис и дермоэпидермальная соедини- тельная зона служат активными участниками иммунологических реакций. Кожа состоит из иммунологически важных клеток, включая ке- ратиноциты, клетки Лангерганса и меланоциты, а также иммунологические структуры, такие как lamina lucidum и lamina b as alls, которые вовле- чены в разнообразные буллезные реакции кожи. Вероятно, самой важной иммунологической клеткой в эпидермисе является клетка Лангер- ганса, составляющая от 2 до 5 % общей эпидер- мальной клеточной популяции. Клетки Лангер- ганса играют определенную роль в ряде иммунологических реакций, включая взаимо- действие макрофаги-Т-клетки, Т- В-лимфоци- ты, реакции типа GVH (трансплантат против
Глава 3. Основные функции кожи 61 хозяина), а также отторжение трансплантата. Клетки Лангерганса синтезируют la-антигены (антигены класса II, антигены иммунного отве- та генно-ассоциированные), которые являются определяющими в переработке и представлении антигенов Т-лимфоцитам. Лимфокины, произ- водимые клетками Лангерганса во время имму- нологических реакций, усиливают и увеличива- ют их протекание, а также содействуют сопроводительному воспалительному ответу. Кератиноциты также играют роль в имму- нологических ответах, экспрессируя 1а-антиге- ны на своих поверхностях при таких состоя- ниях, как GVH-реакция, грибовидный микоз, аллергический контактный дерматит, красный плоский лишай, туберкулоидный тип лепры. При этих состояниях кератиноциты произво- дят лимфокины, особенно интерлейкин-1, который обеспечивает второй сигнал, дополня- ющий макрофаги (клетки Лангерганса) в ми- тоген- и антиген-индуцированной активации Т-клеток. Кроме того, эпидермальные клетки производят другие цитокины, такие, как про- стагландин Е2 и лейкотриены, которые участву- ют в воспалительных реакциях кожи. Керати- ноциты — это иммунологическая мишень в пемфигусной группе заболеваний, при которых циркулирующие антитела к межклеточным антигенам эпидермиса и эпителию мукозной мембраны вызывают внутриэпидермальный акантолитический пузырь. Различные воспалительные заболевания час- то характеризуются буллезными реакциями, ко- торые опосредуются иммунореагентами, вклю- чая IgA и IgМ, и дополнительным скоплением вдоль дермальной соединительной зоны. Анато- мическое расположение пузырьковых образова- ний коррелирует с позицией скопления этих им- мунореагентов. При некоторых заболеваниях антигены были изолированы и частично охарак- теризованы. Использование иммунофлюорес- центной методики на микроскопическом и осо- бенно подструктурном уровне очень помогает в более точном диагносцировании этих буллезных состояний. Поскольку кожа является важным звеном еди- ной иммунной системы, она часто поражается при первичных и вторичных иммунодефицитных со- стояниях. В то же время иммунологические структуры кожи позволяют ей осуществлять не- которые патологические процессы самостоятель- но. К ним относятся прежде всего различные проявления контактной гиперчувствительности, фотодерматозы, а также лимфопролиферативные процессы кожи. Выраженная антигенная стиму- ляция кожи как барьерного органа, другие эндо- генные и экзогенные факторы могут вызывать поломки в одном или ряде звеньев иммунной системы кожи, что приводит к многообразным иммунопатологическим проявлениям. В коже могут быть реализованы все типы иммунопато- логических реакций, что можно наблюдать при ряде различных дерматозов. Для понимания этих патологических процессов существенно знать иммунологические функции здоровой кожи. Косметическое значение кожи Косметическое и эстетическое значение кожи известно с древних времен. Так, например, в Египте умершего, отправлявшегося в свой пос- ледний путь, снабжали семью видами проти- раний и масел, двумя косметическими сред- ствами типа грима. Ассирийцы и жители Вавилона красили веки и волосы в черный цвет соединениями серы и сурьмой. Египетс- кая царица Клеопатра каждый раз брала с со- бой в дорогу 500 ослиц, чтобы купаться в ос- лином молоке. Во времена подъема культуры Древнего Востока для ухода за кожей исполь- зовались протирания, масла, благовония, рас- тительные экстракты. С возрастом практически все структуры и функции кожи изменяются. Влияние окружаю- щей среды, особенно хроническая подвержен- ность воздействию солнца, ускоряет старение кожи, проявляющееся в образовании морщин. Возраст меняет в целом внешний вид кожи: она грубеет, морщинится, теряет эластичность, имеет неравномерную пигментацию, разнообразные доброкачественные и злокачественные пролифе- ративные очаги. Экологическое значение кожи Поскольку человек по своему происхождению и положению в живой природе является био- логическим видом, для обеспечения его суще- ствования требуются такие физические, хими- ческие и биологические факторы, к которым он эволюционно приспособлен, и которые ему жизненно необходимы. В свою очередь, про- цесс цивилизации оказывает влияние на сре- ду, и изменяет ее. Воздействия, испытываемые организмом, и кожей в частности, бесчислен- ны. Однако биологические и цивилизационные факторы могут оказывать на человека как бла- гоприятное, так и неблагоприятное влияние. Кожа по сравнению с другими органами тела, существующими в сбалансированной внутрен-
62 Общая дерматология ней среде организма, находится в очень невы- годном положении, поскольку она представля- ет «линию первого контакта» с внешней сре- дой. Кожа прекрасно приспособлена к выполнению функции пограничного органа, ее филогенетическое развитие — лучшее свиде- тельство такой приспособляемости. Ее вклад в успешное развитие человека в процессе антро- погенеза даже выше по сравнению с большин- ством других органов. Поскольку одним из главных признаков, отличающих человека от его ближайших зоологических родственников и свидетельствующих о совершенстве функций кожи, является отсутствие на теле волосяного покрова, можно было бы с таким же основа- нием называть его «homo nudus», как и «homo sapiens». Функции кожи, бесспорно, таковы, что они позволяют человеческому роду существовать в самом широком спектре естественного влияния среды, а в соответствии со своей эстетической функцией кожа становится и средством регули- рования межчеловеческих отношений.
Глава 4 Общепатологические процессы в коже * Патологические процессы в коже могут затрагивать ее различные структурные компоненты: эпидер- мис и его производные, дерму, подкожно-жиро- вую клетчатку. Вместе с тем следует отметить, что полной изоляции этих процессов не наблюдается, изменения в эпидермисе неизбежно приводят к нарушениям в дерме и наоборот. Патологические процессы в коже по своей сути аналогичны таковым в других органах. Однако в связи с гетерогенностью ее структуры морфологическое выражение некоторых из них имеет определенное своеобразие. Кроме того, не- которые из патологических процессов, такие, на- пример, как нарушение пигментации и некото- рые другие, характерны только для кожи. Следует признать весьма удачным изложение В. Н. Мордовцевым и Г. М. Цветковой (1993) об- щепатологических процессов в коже, где они отдельно рассматривают патологические наруше- ния эпидермиса и дермы. На основании этого мы сделали попытку создать классификацию обще- патологических процессов в коже, приведенную ниже. Классификация общепатологических процессов в коже А. Общепатологические процессы в эпидермисе I. Нарушение клеточной кинетики: 1. Нарушение нормального соотношения про- лиферации, дифференцировки и апоптоза кератиноцитов: • в сторону преобладания пролиферативных процессов и дифференцировки кератино- цитов: адаптивные перестройки эпидерми- са при действии на кожу неблагоприятных факторов внешней среды (механические воздействия, ультрафиолетовое облучение и др.), ведущие к утолщению эпидермиса * Глава написана проф. О. Д. Мядельцем и, в особенности, его рогового слоя — про- лиферативный акантоз; • в сторону преобладания апоптоза керати- ноцитов (действие факторов, угнетающих пролиферацию и активирующих апоптоз клеток эпидермиса: ионизирующей ради- ации, цитостатиков и т. д.) с формирова- нием язв; 2. Нарушение нормального соотношения про- лиферации кератиноцитов и эксфолиации корнеоцитов: • в сторону преобладания пролифератив- ных процессов и дифференцировки ке- ратиноцитов — пролиферативный ги- перкератоз; • в сторону снижения эксфолиации корнео- цитов — ретенционный гиперкератоз; 3. Нарушение дифференцировки кератиноцитов: • замедление ороговения кератиноцитов с сопутствующим увеличением их пролифе- ративной активности — паракератоз; • усиление ороговения кератиноцитов — дискератоз. II. Нарушение межклеточных связей кератино- цитов в эпидермальном пласте — акантолиз, спонгиоз, гидротическая и баллонизирую- щая дистрофии. III. Нарушение дермо-эпидермальных связей, приводящее к формированию субэпидер- мального пузыря (при многоформной экс- судативной эритеме, буллезном пемфигои- де, красной волчанке и др.). Б. Обшепатологические процессы в дерме и гиподерме I. Патологические изменения соединительно- тканных волокон. 1. Коллагеновых волокон: а. гиперпродукция (склероз); Ь. гипопродукция или усиленный их распад (коллагенолиз). 2. Эластических волокон: эластолиз, эластоз. 63
64 Общая дерматология II. Патологические изменения основного веще- ства соединительной ткани кожи. 1. Соединительнотканные дистрофии кожи — диспротеинозы: а. мукоидное набухание; Ь. фибриноидное набухание; с. гиалиноз; d. амилоидоз. 2. Нарушения липидного обмена. 3. Нарушения углеводного обмена. III. Смешанные дистрофии (нарушения метабо- лизма, затрагивающие как эпителиальные, так и соединительнотканные структуры кожи): 1. Нарушения обмена хромопротеидов: а. гемоглобинные; Ь. протеиногенные; с. липидогенные. 2. Нарушения минерального обмена. 3. Патология волосяных фолликулов. IV. Воспаление кожи. 1. Неиммунное воспаление кожи: • серозное; • гнойное; • продуктивное. 2. Иммунное воспаление кожи: • аллергическое; • гранулематозное; • экзематозное. VI. Некроз. VII. Опухоли кожи. Общепатологические процессы в эпидермисе Нарушение клеточной кинетики Нарушение клеточной кинетики в эпидермисе ле- жит в основе ряда патологических процессов в коже. Тканевый гомеостаз в эпидермисе поддер- живается за счет пяти основных процессов: мито- тической активности кератиноцитов, их диффе- ренцировки и миграции в вертикальном направлении, апоптоза кератиноцитов и эксфоли- ации корнеоцитов. Нарушение нормального соот- ношения указанных процессов ведет к нарушению тканевого гомеостаза эпидермиса и патологии. Эпидермис как тканевая система весьма четко и быстро реагирует на нарушения гомеостаза и также быстро включает указанные выше меха- низмы своего восстановления. Это хорошо демон- стрируется, например, при нарушении целостно- сти эпидермиса в результате травмы. При действии на кожу продолжительных по времени неблагоприятных факторов внешней среды про- исходит стойкое нарушение тканевого гомеоста- за в эпидермисе. Для его компенсации возника- ет необходимость перехода тканевой системы на более высокий уровень функционирования. Про- исходящие в эпидермисе перестройки носят при этом адаптивный характер, тем не менее любая адаптация, по мнению Ф. 3. Меерсона (1981), имеет свою цену и несет в себе элементы пато- логии, доля которых может возрастать при нара- стании интенсивности воздействия. Рассмотрим эту ситуацию на примере действия на кожу ме- ханического фактора. Если этот фактор действует в течение продолжительного времени и не вызы- вает выраженных повреждений эпидермиса и кожи в целом, то как ответная реакция эпидер- миса на механическое раздражение увеличивает- ся митотическая активность кератиноцитов (оче- видно, это происходит в результате снижения продукции Qj-или Р2-эпидермальных хейлонов и снятия Qj- или Q2- блока митотической актив- ности), усиливается их миграционная способность и дифференцировка. Одновременно подавляется апоптоз клеток. В результате идет наработка кле- точного материала. Эксфолиация корнеоцитов с поверхности, очевидно, не претерпевает суще- ственных изменений. В результате гипер- продукции клеток и усиления дифференциров- ки эпидермальный пласт резко утолщается за счет шиповатого, зернистого и в особенности рогово- го слоя. Возникает мозоль. Увеличение толщины эпидермиса в основном за счет шиповатого слоя называется акантозом. В данном случае речь идет о так называемом адаптивном пролиферативном акантозе. Аналогичные процессы происходят и при действии на кожу других неблагоприятных факторов внешней среды (ультрафиолетовое об- лучение, химические вещества, холод и др.). Гистологически в эпидермисе отмечается уве- личение толщины указанных выше слоев эпи- дермиса, иногда и дермы. В сосочковом слое дермы в редких случаях может формироваться слабая воспалительная реакция сосудов. При прекращении действия на кожу вредного фактора начинает реализовываться принцип экономизации структурного обеспечения функ- ции (Саркисов Д.С., 1993): оптимального вы- полнения функции при минимуме клеточного материала. В эпидермисе происходят противо- положные процессы: снижаются митотическая активность кератиноцитов, их миграция и про- цессы дифференцировки, могут усиливаться апоптоз и эксфолиация. Эпидермис как систе- ма постепенно возвращается в первоначальное состояние, чтобы повторить цикл при повтор-
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 65 ном воздействии. Еще раз следует оговорить- ся, что все эти процессы укладываются в рам- ки адаптивных, но могут легко перерасти в па- тологическое состояние, требующее лечения. Противоположная ситуация наблюдается при действии на кожу факторов, резко подавляющих митотическую активность и дифференцировку кератиноцитов, их миграцию в вертикальном на- правлении. Такими факторами являются ионизи- рующая радиация, цитостатики и цитоцидные пре- параты. Сюда же можно отнести нарушения микроциркулярного русла дермы, приводящие к нарушению трофики эпидермиса. Все эти факто- ры, наряду с подавлением митотической активно- сти и дифференцировки кератиноцитов, усилива- ют их апоптоз. В результате толщина эпидермального пласта постепенно снижается, он становится ломким, быстро и легко повреждается при малейших физических воздействиях, что в конечном итоге ведет к формированию изъязвле- ний, эрозий, трещин (например, у рентгенологов). Нарушение нормального соотношения пролиферации кератиноцитов и эксфолиации корнеоцитов Нарушение клеточной кинетики в эпидермисе может быть вызвано резким усилением митоти- ческой активности, миграции и дифференциров- ки кератиноцитов с избыточным образованием кератина при одновременном подавлении их апоптотической гибели. Это состояние ведет к так называемому пролиферативному гиперкерато- зу (рис. 4.1). Принципиально он мало чем отли- чается от пролиферативного акантоза по соотно- шению гомеостатических механизмов, однако ряд данных указывают на то, что это уже бо- лезнь, а не адаптационный процесс. В отличие от адаптационного пролиферативного акантоза в данном случае резко утолщаются шиповатый, зернистый и роговой слои. Формируется папил- ломатоз — состояние, когда сосочки дермы резко увеличиваются в длину и ширину и глубоко проникают в эпидермис, который, в свою оче- редь, формирует длинные выросты, глубоко проникающие в дерму (рис. 4.2). В электронном микроскопе удается наблюдать увеличение числа десмосом, потерявших связи с тонофиламентами, изменение структуры тоно- филл и возрастание количества кератиноцитов в клетках шиповатого и зернистого слоев. Таким образом, в основе пролиферативного гиперкера- тоза лежит нарушение тонофиламентов — дес- мосомальных связей (Цветкова Г.М., 1993). Про- лиферативный тип гиперкератоза встречается при таких заболеваниях, как атопический дерматит, красный плоский лишай и др. Вторая разновидность гиперкератоза — ретен- ционный гиперкератоз. Его развитие связано не с избыточной продукцией и ороговением кера- тиноцитов, а с резким снижением процессов эксфолиации корнеоцитов с поверхности эпи- дермиса в результате повышения их адгезивно- сти. Это связано с увеличением синтеза цемен- тирующей межклеточной субстанции (в основном гликозаминогликанов). В результате нарушается разъединение корнеоцитов в роговом Рис. 4.1. Гиперкератоз с утолщением зернистого слоя, х 75 (Цветкова Г. М., Мордовцев В. Н., 1986). Рис. 4.2. Папилломатоз, акантоз и гиперкератоз с образованием субэпидермальной роговой кисты (показано стрелкой). х75 (Цветкова Г. М., Мордовцев В. Н., 1986).
66 Общая дерматология слое и снижается их отшелушивание. Имеет место также нарушение синтеза белков керато- гиалиновых гранул. Ретенционный гиперкератоз может быть местным, например, при пигмент- ной ксеродерме, и общим (при вульгарном их- тиозе). Характерной гистологической картиной ретенционного гиперкератоза является увеличе- ние толщины рогового слоя при атрофии или от- сутствии зернистого слоя. При ихтиозе могут на- блюдаться атрофические изменения одних кератиноцитов с уменьшением их размеров при одновременном увеличении размеров других ке- ратиноцитов рогового слоя и их вакуолизация. При пигментной ксеродерме патологические из- менения эпидермиса характеризуются также ги- перкератозом с неравномерной толщиной эпи- дермиса, истончением росткового слоя, в котором появляются атрофические изменения. Изменения нормального процесса дифферен- цировки кератиноцитов могут происходить как в сторону их задержки, так и в сторону усиле- ния. При этом одновременно изменяются и дру- гие параметры гомеостазирования. Существенное нарушение, замедление образова- ния роговых чешуек лежит в основе паракерато- за (рис. 4.3), который наблюдается при различных дерматитах, псориазе, экземе, розовом лишае и других заболеваниях. Замедление дифференциров- ки кератиноцитов при паракератозе сочетается с повышением их пролиферации и миграции. Апоп- тотичсская гибель клеток при этом замедляется. Очень часто паракератоз сочетается с акантозом. Рис. 4.3. Паракератоз и акантоз (Цветкова Г. М., Мордовцев В. Н., 1986). В основе паракератоза лежит нарушение способ- ности клеток эпидермиса вырабатывать такие бел- ки кератинизации, как филагрин и кератолитин. Гистологически в очагах паракератоза выявляют утолщение шиповатого и рогового слоев и одно- временно резкое истончение (до единичных кле- ток) или даже полное отсутствие зернистого слоя. При этом роговой слой представляется незрелым: в его клетках могут присутствовать ядра, имею- щие форму палочек, а в цитоплазме сохраняются органеллы: рибосомы и полирибосомы, а также ли- пидные включения. Адгезия таких корнеоцитов нарушена, что связано с дефектом цементирующе- го межклеточного вещества и является причиной повышенной десквамации корнеоцитов. Дискератоз — явление, при котором происхо- дит преждевременное ороговение кератиноцитов с усилением их апоптотической гибели. Он мо- жет встречаться как при доброкачественных (бо- лезнь Дарье, Хейли-Хейли, Кирле, заразный моллюск), так и злокачественных заболеваниях кожи (болезнь Педжета, спино-целлюлярный рак и др.). При этих заболеваниях отдельные кера- тиноциты теряют межклеточные связи с соседни- ми клетками (акантолиз) и приобретают шаровид- ную форму. Такие кератиноциты могут располагаться либо группами, либо мозаично. В дальнейшем клетки претерпевают ряд изменений. Вначале они имеют интенсивно окрашенные ядра и базофильную, с зернистостью, цитоплазму, затем превращаются в клетки с мелкими пикно- тичными ядрами и резкой ацидофильной цито- плазмой. Такие клетки располагаются в роговом слое и называются телами Дарье. При электрон- номикроскопическом исследовании обнаружива- ется распад десмосом, потеря их связи с тонофи- ламентами, последние концентрируются вокруг ядер клеток. В дальнейшем в клетках происхо- дит уплотнение и уменьшение количества кера- тина, в них формируются «пустые» участки и, в конце концов, клетки превращаются в зерна. При дискератозе довольно часто формируются надба- зальный акантолиз и в дальнейшем лакуны, ок- руженные одним слоем кератиноцитов — интра- эпидермальный пузырь — как результат потери десмосомальных связей между кератиноцитами. Нарушение межклеточных связей кератиноцитов в эпидермальном пласте В эпидермальном пласте кератиноциты объеди- нены в единую систему при помощи многочис- ленных десмосом. При ряде патологических со- стояний эти связи могут разрушаться, что ведет к формированию внутриэпидермальных полос-
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 67 тей, заполняющихся пропотевающей из сосудов подлежащей дермы жидкостью. Различают пер- вичную потерю межкератиноцитарных связей, называемую акантолизом, и вторичную, вслед- ствие проникновения жидкости в эпидермис в результате отека — спонгиоз (рис. 4.4). Акантолиз, в свою очередь, также подраз- деляется на первичный и вторичный. Первич- ный акантолиз возникает в результате ауто- иммунного разрушения межклеточных связей в эпидермисе. Это происходит в результате выработки аутоантител класса G и М к ком- понентам клеточной оболочки кератиноцитов. В реакции участвуют также компоненты ком- племента. Инициированная антителами и комплементом деструкция межклеточных свя- зей завершается выделяющимися при разру- шении кератиноцитов гидролитическими фер- ментами лизосом. Первичный акантолиз наблюдается при таких аутоиммунных процессах, как, например, пузыр- чатка (рис. 4.5). В его основе могут также лежать генетические нарушения мембран кератиноцитов, что отмечается при семейной хронической пузыр- чатке Хейли-Хейли. В данном случае пусковым механизмом в потере межклеточных контактов являются экзогенные факторы, например, меха- нические травмы, бактериальные инфекции и др. В результате потери межклеточных десмосомаль- ных связей в шиповатом слое эпидермиса фор- мируются пузыри, заполняющиеся тканевой жидкостью — акантолитические пузыри. Ли- Рис. 4.4. Спонгиотический пузырек при острой экземе с деструкцией клеток эпидермиса, х 75 (Цветкова Г. М., Мордовцев В. Н., 1986). шенные связей кератиноциты (акантолитические клетки) свободно «плавают» в тканевой жидко- сти. Они приобретают округлую форму из-за того, что тонофибриллы в них концентрируют- ся в околоядерном пространстве. В дальнейшем в клетках существенно снижаются метаболичес- кие процессы, и они постепенно подвергаются разрушению. Вторичный акантолиз связан с повреждением самих кератиноцитов вирусами (например, ви- русами герпеса, оспы). В результате этого по- вреждения в кератиноцитах возникает вначале внутриклеточный отек, а затем вакуолизация клеток. Вакуоли могут располагаться перинук- леарно, а в более выраженных случаях занима- ют большую часть цитоплазмы, сдвигая ядро на периферию. Ядро в этом случае приобретает сер- повидную форму. Такая дистрофия кератиноци- тов получила название гидропической, или ваку- ольной дистрофии (рис. 4.6). Обычная ее локализация — шиповатый и зернистый слои. В тех случаях, когда гидропической дистрофии подвергаются клетки базального слоя, происхо- дит гибель этих клеток, эпидермис отделяется от базальной мембраны, а в образовавшейся поло- сти накапливается тканевая жидкость с форми- рованием субэпидермального пузыря. Этот вид дистрофии имеет место при красной волчанке, склероатрофическом лишае и некоторых других заболеваниях. Рис. 4.5. Акантолитический внутриэпидермальный пузырь, в полости которого находятся акантолитические клетки. Вульгарная пузырчатка. х75 (Цветкова Г. М., Мордовцев В. Н., 1986).
68 Общая дерматология При резко выраженном отеке эпидермиса раз- вивается так называемая баллонирующая дистро- фия эпидермиса с исчезновением межклеточных контактов на большом протяжении (рис. 4.7). Акантолитические пузыри крупные, заполнены серозно-фиброзным экссудатом, в котором на- ходятся очень крупные, резко отечные керати- ноциты. Они в последующем превращаются в гомогенные эозинофильные шаровидные обра- зования. Вторичное нарушение межкерацитарных свя- зей обусловлено первичными изменениями не в эпидермисе, а в дерме, в сосочковом слое кото- рой возникает отек. Изменения в эпидермисе вторичные, связанные с проникновением отеч- ной жидкости из дермы. Отечная жидкость рас- ширяет и разрывает межклеточные связи в эпи- дермисе, и если возникающий вторичный отек эпидермиса выражен сильно, то часть кератино- цитов погибает, и на их месте образуются мик- рополости, заполненные серозной жидкостью. Эти микрополости могут затем сливаться, фор- мируя более крупные пузыри. Это явление на- зывается спонгиозом, а пузыри — спонгиотичес- кими. При проникновении в них лейкоцитов образуются спонгиотические пустулы. Нарушение дермо-эпидермального соединения В дермо-эпидермальном соединении находится большое количество аутоантигенов, способных выступать в роли факторов аутоиммунной агрес- сии. Дермо-эпидермальное соединение может нарушаться при механических воздействиях на кожу и при воспалительных процессах. Конеч- ным результатом нарушения этого соединения является формирование субэпидермального пузы- ря, но механизм его образования в связи с изло- женным выше может быть различным. Суб- эпидермальные пузыри могут быть механической, воспалительной или иммунной природы. Субэпидермальные пузыри механической природы в самом простом варианте могут быть обусловлены запредельным действием механи- ческих факторов (длительное трение и др.). В таких случаях в результате нарушения микроге- мо- и лимфоциркуляции выходящие из микро- сосудов кровь или лимфа механически отслаи- вают эпидермис от дермы. Соответственно выходящей из сосудов жидкости содержимое пу- зырей может быть либо серозным, либо гемор- рагическим. При некоторых заболеваниях (по- здняя кожная порфирия) целостность дермо-эпидермального соединения нарушается при малейших травмах, это же происходит и при дистрофической форме буллезного эпидермоли- за. В этих случаях, очевидно, следует говорить о субэпидермальных пузырях физико-химичес- кой природы, т. к. их появление связано с фи- зико-химическими нарушениями дермо-эпидер- мальной зоны. Так, при дистрофической форме буллезного эпидермолиза в дермо-эпидермаль- ной зоне сокращается число (или они исчезают Рис. 4.6. Вакуольная дистрофия клеток базального слоя при красной волчанке. х250 (Цветкова Г. М., Мордовцев В. Н., 1986). Рис. 4.7. Баллонирующая дистрофия клеток эпидермиса (показана стрелками) с образованием пузыря. х250 (Цветкова Г. М., Мордовцев В. Н., 1986).
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 69 полностью) крепящих фибрилл, что, очевидно, объясняется разрушением их коллагеназой, ак- тивность которой в этой зоне повышается. При таких заболеваниях, как красный плос- кий лишай, многоформная экссудативная эри- тема, красная волчанка и других дерматозах раз- рушение базальной мембраны может иметь воспалительную природу. При этом эозинофиль- ные и нейтрофильные лейкоциты при помощи своих циторецепторов связываются с ней и пол- ностью разрушают ее с помощью своих фермен- тов, что ведет к отслоению эпидермиса и обра- зованию субэпидермального пузыря. При буллезном пемфигоиде механизм образо- вания субэпидермального пузыря иммунологи- ческий. В его основе лежит выработка аутоан- тител к компонентам светлой пластинки базальной мембраны (Ig G и др.) После специ- фического связывания аутоантител с базальной мембраной сюда осаждаются компоненты ком- племента, которые, в свою очередь, являются сильными хемотаксическими веществами для гранулоцитов, в первую очередь эозинофилов, но также и нейтрофилов. В зоне лизиса базаль- ной мембраны характерным является также скопление тучных клеток, которые усиленно дегранулируют, при этом содержащиеся в гра- нулах биологически активные вещества активи- руют гранулоциты и облегчают их движение к разрушаемой базальной мембране. Иногда два последних вида субэпидермальных пузырей определяют как первичные, возника- ющие в результате первичных нарушений в ба- зальной мембране. Пузыри чисто механической природы определяют как вторичные, т. к. в дан- ном случае вначале возникает внутриэпидермаль- ный пузырь, и лишь в результате увеличения размеров последнего он доходит до дермально- эпидермального соединения, разрушает его и пре- вращается в субэпидермальный пузырь. Дермо-эпидермальное соединение как иммунологическая структура Различные воспалительные заболевания кожи характеризуются буллезными реакциями, кото- рые опосредуются иммунореагентами, включая IgA и IgM, а также дополнительным скоплени- ем иммуноглобулинов и комплемента вдоль дер- мальной соединительной зоны. Анатомическое расположение пузырьковых образований корре- лирует с позицией скопления этих иммунореа- гентов. Антигены при некоторых заболеваниях были изолированы и частично охарактеризова- ны. Использование иммунофлуоресцентной ме- тодики на микроскопическом и особенно ульт- раструктурном уровне очень помогает в более точном диагностировании этих буллезных состо- яний. Они обобщены в таблице (табл. 4.1) вме- сте с результатами иммунофлуоресцентного ана- лиза при заболеваниях соединительной ткани. Общепатологические процессы в дерме и гиподерме Поскольку эти две составные части кожи пред- ставлены в основном соединительной тканью, то при общепатологических процессах они реаги- руют одинаково и логично рассматривать их в совокупности. Как известно, соединительнотканная часть кожи состоит из двух компонентов или ткане- вых элементов: клеток и межклеточного веще- ства. Несомненно, что клетки являются главным тканевым элементом любой ткани, в том числе и соединительной. Межклеточное вещество — это лишь продукт жизнедеятельности клеток, оно создается клетками, с помощью клеток проис- ходит его перестройка и деградация износивших- ся компонентов. Однако, несмотря на свое «вто- ростепенное значение», межклеточное вещество играет важнейшую роль в жизнедеятельности соединительной ткани, а в некоторых случаях — первостепенную, например, в плане трофики тканей, а также в выполнении опорно-механи- ческой функции. Если взять сетчатый слой дер- мы, то межклеточное вещество, в частности, волокна ответственны за выполнение этим сло- ем своей функции — механической, а клетки фиброциты выполняют в большей степени пас- сивную роль. Поэтому и при патологии соеди- нительной ткани кожи наибольшие последствия для организма в конечном итоге будут связаны с поражением межклеточного вещества. Поражения волокнистого каркаса кожи Изменения со стороны коллагеновых волокон дер- мы и гиподермы могут быть количественного и качественного характера, однако полностью разгра- ничить эти отклонения, очевидно, невозможно. Относительное увеличение толщины и коли- чества коллагеновых волокон в коже наблюдается при различных заболеваниях и определяется как склероз. Наиболее простым проявлением склеро- тического изменения кожи является соединитель- нотканный рубец, возникающий после более или менее значительных повреждений кожного покро- ва. В этом случае, как отмечалось ранее, не про-
70 Общая дерматология Таблица 4.1. Результаты иммунофлуоресцентного анализа кожи при иммунологически опосредованных кожных заболеваниях Заболевание Результаты Ультраструктурная Место пузырькового Результаты биопсии прямых локализация образования при непрямой иммунофлуоресцентных иммунореагентов реагентов световой микроскопии иммунофлуоресценции в сыворотке больных Буллезные заболевания Пузырчатка (все формы) Отложения IgG в межклеточных зонах между кератиноцитами Между кератиноцитами Супрабазальное — при вульгарной пузырчатке; под зернистым или роговым слоем — при листовидной пузырчатке IgG-антитела против кератиноцитов, межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса у 95 % Буллезный пемфигоид IgG и/или С вБМЗ Электронно-прозрачная зона и полудесмосомы — верхняя часть блестящих и подбазальных клеток Субэпидермально IgG-антитела к базальной мембране у 70 % Рубцующий пемфигоид IgC и/или С в БМЗ Электронно-прозрачная зона Субэпидермально IgG-антитела к базальной мембране у 10% Герпес беременных Комплемент в БМЗ, иногда IgA, IgM — линейное отложение Электронно-прозрачная зона рядом с электронно-плотной зоной Субэпидермально суббазальные клетки над электронно-плотной зоной IgG-антитела к базальной мембране у 20 % Герпетиформный дерматит Дюринга IgA и С в сосочковом Гранулярный IgA в связи с слое дермы (гранулярные микрофибриллами в отложения) сосочковом слое дермы Субэпидермально в сосочковом слое дермы: папиллярно-дермальные микроабсцессы Нет циркулирующих антител Буллезный эпидермолиз IgG в БМЗ Аморфные гранулярные отложения под базальной мембраной Субэпидермально Нет циркулирующих антител Буллезный линейный IgA дерматит IgA и комплемент в линейном отложении в БМЗ — Субэпидермально Нет циркулирующих антител Болезни соединительной ткани Буллезная системная красная волчанка IgG, IgM и комплемент в БМЗ в пораженной и нормальной коже — линейный, гомогенный Непосредственно под базальной мембраной Субэпидермально Нет циркулирующих антител к базальной мембране; АЯА у 90 % Дискоидная красная волчанка IgG, другие lg и С в очаговой коже на БМЗ — — Нет циркулирующих антител к базальной мембране; титры АЯА в норме Системная красная волчанка IgG диапазон на БМЗ в нормальной коже (свыше 90 % в зонах — — Титры АЯА повышены воздействия солнца)
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 71 Заболевание Результаты биопсии прямых иммунофлуоресцентнь реагентов Ультраструктурная локализация IX иммунореагентов Место пузырькового образования при световой микроскопии Результаты непрямой иммунофлуоресценции в сыворотке больных Системная склеродермия Нуклеолярный IgG — Истончение эпидермиса и увеличение коллагена дермы АЯА у 85 %, антицентро- мерные антитела при CREST-синдроме Смешанные заболевания соединительной ткани (MCTD) IgG/IgM на БМЗ у некоторых больных; нуклеарный IgG в эпидермисе — — Пятнистые АЯА и антитела к ядерным компонентам Дерматомиозит Негативный — — АЯА в норме Примечание: БМЗ — базальная мембранная зона, С — комплемент, АЯА — антиядерные антитела. исходит восстановления нормального первона- чального строения кожи (органотипической ре- генерации), а формируется грубый соединитель- нотканный рубец, покрытый эпидермисом. Отсутствует и разделение дермы на сосочковый и сетчатый слои. Такие рубцовые изменения кожи, если они обширны, не только создают се- рьезные косметические проблемы, но и суще- ственно нарушают функции кожного покрова. Увеличение количества коллагеновой субстан- ции в дерме наблюдается также при склеродер- мии. В этом случае происходит не только уплот- нение и увеличение толщины коллагеновых волокон, но и их гомогенизация. Дерма утолща- ется, чему способствует также склероз поверх- ностных слоев подкожной клетчатки. Склерозирование дермы кожи наблюдается и при таких заболеваниях, как склероатрофичес- кий лишай, пахидермопериостоз, соединитель- нотканный невус и другие. При соединительно- тканном невусе количество коллагеновых волокон значительно увеличивается, и в очагах поражения формируются выступающие над по- верхностью кожи узелки. Единственными продуцентами коллагеновых волокон являются фибробласты, количество и функциональная активность которых при скле- розирующих процессах в коже существенно воз- растают. Имеет значение тот факт, что при всех склерозирующих процессах первоначально стра- дает микроциркуляция и возникает локальная гипоксия тканей. При этом наряду с нарушением функции паренхимы, чувствительной к недо- статку кислорода, происходит активация фибро- бластов, которые добывают энергию для синте- тических процессов в бескислородной среде. Противоположным состоянием, характеризу- ющимся существенным снижением содержания в коже коллагеновых волокон, является колла- генолиз, который может наблюдаться, например, при epidermolysis bullosa и других кожных забо- леваниях и характеризуется повышением актив- ности коллагенолитических ферментов. Актив- ность этих ферментов может возрастать при опухолях, при воспалении. Наряду с усилением коллагенолиза уменьше- ние размеров, числа и нарушение строения кол- лагеновых волокон в коже может происходить при повреждении биосинтеза коллагена в фиб- робластах. Например, при синдроме Элерса-Дан- ло (гиперэластическая кожа), имеющем 8 форм с различным типом наследования, происходят дефекты различных ферментов, катализирующих нормальный биосинтез коллагена. Качественные изменения коллагенового каркаса кожи отличаются при наследственных заболевани- ях, связанных с изменениями состава коллагено- вых молекул и образующихся из них коллагено- вых фибрилл. Так, например, цепи коллагена могут обладать неупорядоченной структурой и быть неспособными к формированию фибрилл при врожденном дефекте фермента проколлаген- пептидазы, отщепляющего пептиды с N-концов цепей коллагена (событие, абсолютно необходимое для самосборки тропоколлагена). Изменения эластических волокон дермы и гиподермы могут проявляться либо разрушени- ем эластических волокон (эластолиз), либо их дезорганизацией, склеиванием, огрубением (эла- стоз). Чаще, однако, эти изменения сочетаются. Так, при гиперэластической коже или синдро- ме Элерса-Данло количество эластических воло- кон в коже относительно увеличивается наряду с огрубением и одновременно наблюдается фраг- ментация или комкообразование на месте элас- тических волокон. При эластической псевдо-
72 Общая дерматология ксантоме, в основе которой лежит системное по- ражение эластических волокон кожи и слизис- тых оболочек, в дерме выявляются скопления на- бухших и комкообразных эластических волокон, на которых могут откладываться ионы кальция. Патологические изменения основного вещества соединительной ткани Изменения основного вещества дермы имеют ме- сто практически при всех воспалительных и опу- холевых заболеваниях кожи. При системных за- болеваниях (красная волчанка, дерматомиозит), склерозирующем лишае и др. происходит накоп- ление в основном веществе гликозаминоглика- нов. В некоторых случаях в основном веществе происходят муцинозные изменения, сопровож- дающиеся нарушением нормального строения коллагеновых волокон. При некоторых наслед- ственных заболеваниях также нарушается состав основного вещества. Так, при эластической псев- доксантоме в коже увеличивается содержание гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфатов и дерматансульфата. Соединительнотканные дистрофии Перечисленные ранее поражения соединительной ткани дермы и гиподермы характеризуются тем, что патологические изменения происходят непос- редственно в составляющих компонентах соеди- нительной ткани. Выделение их в самостоятель- ную группу общепатологических процессов в коже является в определенной степени услов- ным, но целесообразным по двум причинам: во- первых, с дидактической целью; во-вторых, не- смотря на то, что подобные изменения межклеточного вещества встречаются и при дру- гой патологии, в данном случае все же можно го- ворить о том, что они являются при рассмотрен- ных состояниях относительно самостоятельными и в определенной степени первичными. Во всех других случаях они вторичные, происходят в ре- зультате комплекса предшествующих изменений соединительной ткани. При соединительноткан- ных дистрофиях в результате нарушения обмен- ных процессов в соединительной ткани и в со- судах кожи накапливаются нехарактерные для них продукты обмена. Они могут приноситься с кровью, лимфой, но могут быть результатом нарушения синтеза волокнистых структур или основного вещества. Мезенхимные дистрофии могут иметь те же механизмы и возникать при тех же заболеваниях кожи, что и описанные выше поражения структурной соединительной ткани, но могут быть и проявлением специфи- ческих патологических процессов. Мукоидное набухание соединительной ткани Это патологическое состояние, при котором в соединительной ткани кожи накапливаются нехарактерные для нормы гликозаминоглика- ны. Их накопление и аномальное перераспре- деление ведет к повышению гидрофильности основного вещества и изменению сосудистой проницаемости. В результате из сосудов кожи выходят белки плазмы, глобулины и гликоп- ротеины, что ведет к набуханию межклеточного вещества и коллагеновых волокон. Позднее к изменениям межклеточного вещества могут присоединяться клеточные реакции, что ведет к формированию лимфоцитарных, гистоцитар- ных и плазмоцитарных инфильтратов. Эти из- менения носят обратимый характер и могут исчезать в результате лечения и разрешения патологических процессов. Встречается муко- идное набухание при коллагенозах (красная волчанка, склеродермия), при аллергических дерматитах и др. Основное вещество при му- коидном набухании окрашивается базофильно и может давать метахромазию. Фибриноидное набухание соединительной ткани Фибриноидное набухание соединительной тка- ни кожи, в отличие от мукоидного набухания, носит необратимый характер. Оно заключается в накоплении в ней аномального вещества фиб- риноида. Его происхождение и состав до насто- ящего времени являются предметом споров. Состав фибриноидных масс при различных за- болеваниях может быть различным. В одних случаях, например, при аутоиммунных процес- сах, в фибриноиде преобладают фибрин, комп- лемент и иммунные комплексы. Этот вид фиб- риноида называется фибриноидом иммунных комплексов. В таких случаях иммунные комп- лексы, привлекая компоненты комплемента, вы- зывают повреждение микроциркуляторного рус- ла, паравазальной соединительной ткани, что затем приводит к выпадению в этом месте фиб- рина. Это имеет место при аутоиммунных про- цессах в коже, например, красной волчанке. При ангионевротических расстройствах, сопровожда- ющихся плазморрагией, также встречаются от- ложения фибрина в местах транссудации (фиб- риноид транссудации). Во всех случаях отмечается деструкция коллагеновых волокон, изменение состава гликозаминогликанов основ- ного вещества, что обеспечивает увеличение про- ницаемости сосудов кожи и выход из кожи в со- единительную ткань высокомолекулярных
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 73 веществ. Фибриноидное набухание отмечается при аллергических васкулитах, феномене Артю- са, коллагенозах. При гистологическом исследовании очаги с фибриноидным изменением соединительной тка- ни дают гомогенную, резко выраженную эози- нофилию. В начальных стадиях из-за большого скопления гликозаминогликанов может наблю- даться их метахромазия при окраске толуидино- вым синим, несколько позднее отмечается рез- кое ШИК-позитивное окрашивание. Исходом фибриноидного изменения соедини- тельной ткани является резкая деструкция со- единительной ткани и ее некроз (фибриноидный некроз) с образованием аморфного детрита. Гиалиноз Этот вид мезенхимной дистрофии соединитель- ной основы кожи представляет собой отложение в ней гомогенных эозинофильных масс различ- ного состава — гиалина. Различают три вида гиалина: 1. простой, образуется в результате выхода из сосудов неизмененной плазмы крови; 2. липогиалин, в состав которого входят липо- иды и 0-липопротсины (при сахарном диабете и других заболеваниях, сопровождающихся нару- шением липидного состава крови); 3. сложный гиалин. В его состав входят фибрин, иммунные комп- лексы и некротизированные участки сосудистой стенки (например, при коллагенозах). По степе- ни распространения различают системный гиа- линоз (коллагенозы и др.) и местный гиалиноз, который может формироваться в рубцующейся некротизированной ткани, в местах фибриноид- ных изменений. Амилоидоз Этот вид соединительнотканной дистрофии ха- рактеризуется образованием в соединительной ткани нехарактерного для нормы сложного фиб- риллярного белка — гликопротеина амилоида- протеина (от латинского amylum — крахмал), который под действием иода и серной кислоты дает синий цвет. На этом основании Р. Вирхов считал амилоид животным крахмалом и дал ему соответствующее название, т. е. «амилоид». В настоящее время показано, что амилоид представляет собой гликопротеин. Его основным компонентом являются фибриллярные белки (F- белки или F-компонент). Одни F-белки амило- ида связаны с легкими цепями иммуноглобули- нов (так называемыми AL-белками), другие же не связаны с иммуноглобулинами, но имеют аналог в сыворотке крови (SAA — белок). Амилоидоз может быть генерализированным, или общим, и местным. В зависимости от вы- зывающей его причины он подразделяется на первичный (идиопатический), приобретенный, или вторичный, старческий, наследственный, ло- кальный (опухолевидный). Кожные проявления наиболее часты при пер- вичном, особенно системном, амилоидозе и харак- теризуются полиморфизмом очагов поражения. Могут встречаться папулезные или пурпурозные высыпания, узловатые, ксантомоподобные элемен- ты. Отложения амилоида могут наблюдаться на фоне разнообразных хронических дерматозов (красный плоский лишай, нейродермит и др., вто- ричный амилоидоз). При первичном амилоидозе характерно появление узелков (lichen amyloidosis) и реже пятен (maculas amyloidosis). Воспаление кожи Воспалительные заболевания кожи относятся к наиболее распространенным поражениям данного органа. Это вытекает из пограничного ее распо- ложения, что неизбежно ведет к взаимодействию кожи с самыми разнообразными флогогенными факторами: механическими (травмы), физичес- кими (действие высоких и низких температур, лучевой энергии и др.), химическими (кислоты, щелочами и т. д.), биологическими (разнообраз- ные микроорганизмы). Кроме этих экзогенных факторов, воспалительные процессы в коже мо- гут быть обусловлены эндогенными причинами (иммунные комплексы, различные медиаторы, иммунокомпетентные клетки, продукты азоти- стого обмена и распада опухолей и др.). Как известно, воспаление — это сложная комплексная местная реакция организма на по- вреждение тканей различными патогенными раз- дражителями. Воспалительные процессы в коже отличают- ся большим разнообразием не только из-за при- чин, их вызывающих, но и по характеру тече- ния, площади поражения. Очевидно, трудно найти другой орган, в котором отмечалось бы такое разнообразие воспалительных реакций. По- этому воспалительные поражения кожи доста- точно трудно классифицировать, и в особенно- сти это относится к аллергическим воспалительным процессам. Полной, четкой и всеобъемлющей классификации воспаления кожи до настоящего времени не существует. Многие авторы выделяют иммунное и неиммун- ное воспаление. Это разделение в определенной
74 Общая дерматология степени условно, т. к. в каждой из этих двух форм могут участвовать одинаковые клетки. Вместе с тем, это разделение имеет большой смысл, т. к. оно определяет, какие из клеточных механизмов в данном виде воспаления преобла- дают. На основании данных, представленных в фундаментальной работе «Патология кожи» (1993), учебнике по патологической анатомии (1995), руководстве «Морфофункциональная дерматология» (2006), можно представить следу- ющую классификацию воспалительных заболе- ваний кожи (табл. 4.2). Фазы воспалительного процесса Воспалительный процесс характеризуется отчет- ливо выраженной фазностью. А. И. Струков (1990) выделяет следующие фазы воспаления: 1. фаза повреждения или альтерации; 2. фаза экссудации или реакции микроцирку- ляторного русла с выходом из крови и лимфы в ткани жидкости; 3. фаза восстановления или пролиферации. Альтерация Фаза альтерации характеризуется нарушением нормального строения клеток и межклеточного вещества, ведущим к их гибели. При этом ос- вобождается огромное количество медиаторов воспаления. Это клеточные медиаторы. Кроме того, большое количество биологически актив- ных веществ устремляется к месту повреждения из плазмы крови (плазменные медиаторы вос- паления). Медиаторы воспаления выполняют целый ряд функций. • изменение (повышение) проницаемости со- судистой стенки; • обеспечение межклеточных взаимодействий воспалительной реакции; роль хемотоксических факторов; • деление и дифференцировка из стволовых клеток тех клеточных форм, которые играют основную роль на каждом этапе воспалительного процесса; • активация фагоцитоза и иммунных реакций. К медиаторам воспаления относятся биологи- чески активные вещества, выделяемые грану- лоцитами, тканевыми базофилами (дегрануля- ция), эндотелиоцитами, тромбоцитами и другими клетками. Сюда относятся гистамин, серотонин, интерлейкины, лизосомальные гид- ролазы, простагландины, лейкотриены, систе- ма кининов плазмы, фактор Хагемана, медлен- но реагирующие субстанции и целый ряд других, в том числе и неизученных факторов. В результате действия этих веществ на сосу- дистую стенку и основное вещество соедини- тельной ткани проницаемость микрососудов резко увеличивается с одновременным резким расширением их просвета. Сосудистая стенка подготавливается к следующей фазе воспале- ния — экссудации. Экссудация Экссудация включает в себя такие процессы, как выход из крови в основное вещество окружающей соединительной ткани жидкой части плазмы, а также миграцию через сосудистую стенку в тка- ни клеток крови, принимающих участие в воспа- лении. В результате паретического расширения со- судов и выхода плазмы крови возникает отек тканей. Отек играет важную роль в системе защитных сил организма по двум причинам. Во-первых, отечная жидкость сдавливает кровеносные и лимфатичес- кие сосуды и локализует флогогенный фактор, Таблица 4.2. Воспаление кожи Неиммунное Иммунное 1. Серозное 2. Гнойное 3. Геморрагическое 4. Продуктивное (пролиферативное) 1. Немедленные аллергические реакции (крапивница, некоторые виды лекарственной эритемы) 2. Цитотоксические реакции аутоиммунной природы (пузырчатка, пемфигоид, синдром Лайелла) 3. Иммунокомплексные реакции (многоформная экссудативная эритема, токсикодермия и некоторые другие дерматозы, пурпура Шенляйн-Геноха и др.) 4. Гиперчувствительность замедленного типа (аллергический контактный дерматит, экзема, нейродермит и др.) 5. Гранулематозное воспаление (туберкулезная волчанка, лепра, саркоидоз, грибковые поражения с гранулематозным воспалением) 6. Кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина»
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 75 препятствует его широкому распространению в организме. Во-вторых, отечная жидкость умень- шает концентрацию флогогенного фактора и, сле- довательно, его патогенное действие (Мусил Я., 1985). Кроме того, уменьшая плотность межкле- точного вещества, она способствует миграции кле- ток к очагу воспаления. Под действием хемотаксических веществ (ме- диаторов воспаления) лейкоциты крови, в пер- вую очередь нейтрофильные лейкоциты, начина- ют диапедез через сосудистую стенку. Диапедезу предшествует краевое стояние лейкоцитов, ког- да они отделяются от общего потока клеток в сосуде и тяготеют к эндотелиоцитам, в последу- ющем приклеиваясь к ним. Диапедез нейтро- фильных лейкоцитов осуществляется интерэн- дотелиоцитарно, т. е. в местах стыка двух эндотелиоцитов. Этому способствует образова- ние так называемых «гистаминовых люков» — расширенных промежутков между эндотелиоци- тами из-за сокращения их под действием гиста- мина, а также деполяризация базальной мемб- раны под влиянием гиалуронидазы и других веществ. Роль нейтрофильных лейкоцитов в воспале- нии огромна. Под влиянием флогогенных фак- торов и медиаторов воспаления в них происхо- дит так называемый респираторный взрыв: в клетках вырабатывается большое количество ак- тивных форм кислорода (синглетный кислород, супероксидный анион, перекись водорода, а также другие метаболиты), которые оказывают резко выраженное бактерицидное действие. С другой стороны, эти вещества губительны для здоровых тканей и самих нейтрофилов, и при сильно выраженном воспалительном процессе происходит их повреждение с развитием гной- ного воспаления. Таким образом, положитель- ный эффект нейтрофилов может легко перехо- дить в отрицательный. Кроме активных форм кислорода, нейтрофилы продуцируют и секре- тируют целый ряд других веществ, обладающих бактерицидным действием. Таковыми являют- ся содержащиеся в специфических и азуро- фильных гранулах катионные белки, щелочная фосфатаза, лактоферрин, нейтральные протеа- зы, миелопероксидаза. Лизоцим (мурамидаза) расщепляет бактериаль- ную стенку, что вызывает осмотическую гибель бактерий. Лактоферрин конкурирует с бактери- ями за ионы железа, связывает их, лишая бак- терии этого важного минерала и действуя бак- териостатически. Катионные белки и нейтральные протеазы вызывают повреждение мембран клеток и раз- рушение поверхностных белков. Молочная кис- лота вызывает снижение pH в фагосомах и, кро- ме того, обладает прямой бактерицидностью. Комплекс «миелопероксидаза — перекись водо- рода — галогены» вызывает галогенизацию (окисление) структурных и функциональных белков. Щелочная фосфатаза нарушает структуру ДНК бактерий, обладая бактериостатическим действием. Таким образом, нейтрофилы вызы- вают гибель бактерий еще до фагоцитоза, кото- рый является вторым этапом их литического действия. Фагоцитируя бактерии и другие мик- роорганизмы, продукты некроза тканей, лейко- циты при помощи лизосом внутриклеточно рас- щепляют их до низкомолекулярных веществ, очищая зону воспаления. Это так называемый завершенный фагоцитоз. Если же имеется функ- циональная несостоятельность нейтрофильных лейкоцитов, то микроорганизм может продол- жать существование внутри лейкоцита и даже размножаться (незавершенный фагоцитоз). Это наблюдается, например, при хронической грану- лематозной болезни детей — генетическом рас- стройстве, при котором нейтрофильные лейко- циты и моноциты поглощают, но не могут убить содержащие фермент каталазу микроорганизмы, так как теряют способность вырабатывать губи- тельные для этих микробов активные метаболи- ты кислорода. Таким образом, как видно из дан- ного примера, фагоцитарная бактериолитическая и бактерицидная функции нейтрофилов тесно сопряжены. Роль лейкоцитов в воспалительном процессе настолько велика, что многие авторы (Елисеев В.Г., 1961; Маянский А.Д., 1991) выделяют са- мостоятельную лейкоцитарную фазу. Помимо бактерицидных веществ, нейтрофиль- ные лейкоциты выделяют целый ряд медиато- ров иммунных реакций, вовлекая в воспалитель- ный процесс все новые клетки. По данным Н. М. Бережной (1989), нейтрофилы выделяют следующие факторы: ингибирующие дифферен- цировку В-лимфоцитов, усиливающие пролифе- рацию тимоцитов, ингибирующие функции Т- хелперов, Т-супрессоров, фактор хемотаксиса эозинофилов и др. При анафилактических реакциях, других ви- дах аллергии в кожу могут мигрировать эозино- фильные лейкоциты. Эти клетки участвуют в элиминации комплексов антиген-антитело. Они также увеличиваются в количестве при парази- тарных заболеваниях кожи. Их роль в этом слу- чае заключается в выделении специфических белков, которые встраиваются в мембраны кле-
76 Общая дерматология ток паразитов. Это приводит к формированию трансмембранных пор и осмотическому повреж- дению клеток паразита. Одновременно продук- ты секреции эозинофильных лейкоцитов по- вреждают ДНК клеток. Под активирующим влиянием нейтрофиль- ных лейкоцитов моноциты крови совершают диапедез через сосудистую стенку и трансфор- мируются в макрофаги. Эта трансформация заключается в увеличении размеров клеток, появлении псевдоподий, накоплении лизосом в цитоплазме. Это так называемые гематоген- ные макрофаги. Но под влиянием флогоген- ных веществ и медиаторов нейтрофилов к оча- гу воспаления устремляются и макрофаги, предсуществующие в соединительной ткани (гистиогенные макрофаги). Лейкоцитарная фаза воспалительной реакции сменяется мак- рофагической. По времени она наступает не- сколько позже лейкоцитарной и достигает максимума через несколько дней. В активизи- рованных макрофагах также наступает респи- раторный взрыв. Механизмы дыхательного взрыва во всех фагоцитах идентичны: мобили- зация кислорода начинается после активации НАДФН-оксидазного ферментного комплекса в мембранах клеток с образования суперокси- даниона О 2, который трансформируется в син- глетный кислород, гидрооксилрадикал ОН". Медиаторы макрофагов, называемые моноки- нами, играют очень важную роль в воспалитель- ной реакции. Они поддерживают в очаге воспа- ления (при необходимости) содержание нейтрофильных лейкоцитов путем усиления диф- ференцировки их из стволовых клеток крови, ак- тивируют Т- и В-лимфоциты и участвуют в их взаимодействии, захватывая, перерабатывая и представляя им антиген в высокоиммунной фор- ме. Медиаторы макрофагов стимулируют размно- жение фибробластов, регулируют синтез ими межклеточного вещества, т. е. инициируют вос- становительные процессы в очаге воспаления. Одной из важных функций макрофагов являет- ся поглощение некротизированных масс и очи- щение зоны будущей репарации, в том числе и от погибших лейкоцитов. Нейтрофильные лейкоциты и макрофаги яв- ляются основными клетками воспалительных инфильтратов, особенно на ранних этапах вос- паления. Кроме них, в состав инфильтратов вхо- дят Т- и В-лимфоциты, плазмоциты, тканевые базофилы, а при грануломатозном воспалении могут обнаруживаться гигантские клетки ино- родных тел или типа Лангханса-Пирогова. Т- и В-лимфоциты появляются в инфильтра- те почти одновременно с макрофагами. Их роль заключается в регуляции воспалительного про- цесса и в регенерации. Кроме того, при иммун- ном воспалении эти клетки могут стать основ- ными клетками инфильтрата. При этом В-лимфоциты, превращаясь в плазмоциты, сек- ретируют специфические антитела, а Т-лимфо- циты — большое количество медиаторов-лимфо- кинов, участвующих в разрушении собственных клеток кожи. Особенно много плазмоцитов на- капливается в пораженной коже при сифилисе, паховой гранулеме, риносклероме, глубоких микозах, хронических фолликулитах. Роль тканевых базофилов (тучных клеток) в восстановительном процессе огромна, причем они являются участниками воспалительной ре- акции на разных ее этапах. В фазу альтерации эти клетки усиленно дегранулируют, выделяя ги- стамин, серотонин, гепарин, являющиеся вазо- активными веществами, подготавливающими со- судистую стенку к миграционным процессам клеток и к выходу из микрососудов жидкой части крови (отек). В фазу экссудации продол- жается действие указанных медиаторов, чем под- держивается необходимое состояние пОйЫШ^М- ной проницаемости сосудистой стенки. Тканевые базофилы активно взаимодействуют с макрофа- гами и другими иммунокомпетентными клетка- ми, регулируя их активность. Макрофаги, в свою очередь, фагоцитируют гранулы тканевых базофилов (Виноградов В.В., Воробьева Н.Ф., 1972; Юрина Н.А., Радостина А.И., 1991). Туч- ные клетки играют большую роль и в стимуля- ции пролиферативных процессов. Так, они сти- мулируют размножение клеток эпителия, фибробластов, эпидермиса и его производных (Проценко А.В. и соавт., 1987). Пролиферация После очищения воспалительного ложа от бак- терий, инородных веществ и разрушенных тка- ней наступает пролиферация клеток, которая, как правило, является завершающей фазой вос- паления (Струков А.И., Серов В.В., 1990). И все же пролиферативные процессы имеют место и в самом начале воспалительной реакции, делению подвергаются эндотелиоциты кровеносных сосу- дов, адвентициальные клетки, Т- и В-лимфоци- ты, моноциты. Однако основная интенсивность пролиферативных процессов приходится на бо- лее поздние сроки. В это время резко возраста- ет количество фибробластов как путем диффе- ренцировки их из адвентициальных клеток, так и за счет миграции в очаг воспаления фибро-
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 77 бластов из окружающих здоровых тканей. В оча- гах пролиферации фибробластов начинается фибробластическая фаза воспаления с усиленным синтезом клетками межклеточного вещества (коллагеновых и эластических волокон, основ- ного вещества). Происходит либо ограничение очага воспаления толстыми коллагеновыми во- локнами, либо замещение его вновь созданным межклеточным веществом, часто рубцового типа. С течением времени в очаге воспаления остаются лишь фибробласты, постепенно превращающи- еся в фиброциты. При воспалительных процессах в коже в них часто вовлекается эпидермис. Активация в нем пролиферативных процессов приводит к акан- тозу и папилломатозу, что встречается при ней- родермите, хронической экземе и др. При различных воспалительных процессах в коже степень выраженности каждого из ком- понентов может быть различна, что определя- ется реактивностью организма и флогогенным агентом. Так, при воздействии на кожу хими- ческих веществ, токсинов, бактерий, при гипер- чувствительности немедленного типа преобла- дают альтеративные процессы, которые могут сопровождаться фибриноидным изменением со- единительной ткани (при аллергических васку- литах, в ревматоидных узелках, при красной волчанке и др.) Альтеративные процессы особенно выраже- ны при образовании тромбов в сосудах кожи, что наблюдается при васкулитах, в особенно- сти протекающих с некротическими изменени- ями (аллергический васкулит кожи Руитера, узелковый некротический васкулит Вертера- Дюмлинга). Преобладание экссудативного компонента в воспалении кожи имеет место при резко выра- женной реакции микроциркуляторного русла. Характер экссудата зависит от количества меди- аторов, интенсивности их действия, чувствитель- ности к медиаторам соответствующих рецепто- ров клеток, а также от степени повреждения стенок микрососудов. Серозное воспаление кожи Характеризуется развитием межклеточного и внутриклеточного отека в эпидермисе и пораже- нием мелких сосудов дермы (капилляров, пост- капилляров, венул). В эпидермисе развивается спонгиоз с после- дующим развитием спонгиотических пузырьков или пузырей. Спонгиоз может сопровождаться внутриклеточным отеком. В результате форми- руется ретикулярная дистрофия эпидермиса. Она всегда сочетается с баллонирующей дистрофией. При этом из-за резкого внутриклеточного накоп- ления жидкости во многих кератиноцитах про- исходит разрыв цитолеммы. Формируются мно- гокамерные пузыри, в которых камеры разделяются остатками дегенерирующих керати- ноцитов. Далее происходит разрушение межкле- точных контактов кератиноцитов, приводящее к акантолизу. Гнойное воспаление кожи Гнойное воспаление в коже возникает при раз- личных нарушениях барьерно-защитных сил организма и, в частности, кожи. Может проте- кать либо в острой, либо в хронической форме. Этот достаточно частый вид кожной патологии может встречаться при гипо- и авитаминозах, гормональных нарушениях, действии професси- ональных вредностей и т. д. В. В. Серов (1990) считает гнойное воспаление результатом сопря- жения функциональной недостаточности двух фагоцитарных систем: системы нейтрофильных лейкоцитов и макрофагов. При этом первичным является нарушение функции нейтрофильных лейкоцитов. Происходит массивная их гибель из- за респираторного разрыва с разрушением здо- ровых тканей кожи. Фагоцитируя продукты рас- пада нейтрофильных лейкоцитов и тканей, макрофаги перегружаются этими продуктами распада, не успевают их элиминировать и в ре- зультате оказываются несостоятельными в отно- шении микроорганизмов. Таким образом, гнойное воспаление кожи воз- никает при качественных и количественных из- менениях динамичного взаимодействия макро- и микроорганизма. В этих изменениях превали- руют защитные свойства микрооргнизма, направ- ленные против бактерицидных свойств макро- организма. Вызывается гнойное воспаление гноеродны- ми бактериями, к числу которых относятся ста- филококки, гноеродные стрептококки и др. Эти микроорганизмы имеют ряд факторов, блокирующих защитные свойства организма и кожи: • способность угнетать хемотаксис и опсони- зацию, противодействовать активности фагоци- тов и специфических антител (при помощи ак- тивных веществ и ферментов); • выработка факторов «агрессии» и «защиты» (например, гиалуронидаза, выполняя роль фак- тора распространения, одновременно устраняет влияние ингибиторов токсинообразования);
78 Общая дерматология • иммунодепрессивное влияние гноеродных бактерий на макроорганизм (установлено отно- сительно недавно): уменьшение количества плаз- моцитов как продуцентов антител, нарушение активность Т-лимфоцитов и т. д.; • способность стрептококков и стафилокок- ков изменять свои морфологические свойства (трансформироваться в L-формы, менять серо- типы), что делает их недоступными для защит- ных факторов макроорганизма. Кроме того, в результате изменения антиген- ных свойств микроорганизмов постоянно напря- гается иммунная система макроорганизма, за- трудняется выработка антимикробных и антитоксических факторов. Развитию гнойного воспаления кожи способ- ствует целый ряд изменений со стороны макро- организма (Глухенький Б.Т. и соавт., 1983): • снижение реактивных свойств организма; • заболевания центральной и периферической нервной системы, голодание, неполноценное пи- тание; • развивающееся в результате этого снижение бактерицидных свойств кожи; • нарушение целостности кожного покрова в результате травм и микротравм. Основным морфологическим элементом при гнойном воспалении кожи является пустула. Раз- новидность пустул — пустулы Когоя — много- камерные пустулы, располагающиеся в верхних слоях эпидермиса и представляющие собой мел- кие полости, заполненные гранулоцитами и про- дуктами разрушения кератиноцитов. Развиты акантоз и спонгиоз. Встречается при пустулез- ном псориазе, болезни Рейтера и других кожных заболеваниях. К хроническому гнойному воспа- лению относятся пиодермии. Геморрагическое воспаление кожи Характерным для этого воспаления является по- ражение сосудов кожи в виде васкулитов и пос- ледующий фибриноидный их некроз. В результате проницаемость сосудов и их прочность настолько изменяются, что к экссудату любого характера в большом количестве примешиваются эритроциты (сибирская язва, геморрагический васкулит Ми- шера, Шенлейна-Геноха, узелковый некротичес- кий васкулит Вертера-Дюмлинга). Внешне гемор- рагическое воспаление характеризуется появлением геморрагических пятен — петехий и экхимозов. Иногда при гистологическом исследовании стенки кровеносных сосудов выглядят полностью некротизированными, с закрытым просветом, могут быть инфильтрированы нейтрофилами, часть ядер которых разрушается (кариорексис). В дерме — выраженный отек, коллагеновые волок- на в состоянии фибриноидных изменений, мас- сивные кровоизлияния. Эти изменения приводят к некрозу кожи с формированием язв. Продуктивное воспаление кожи О продуктивном (пролиферативном) воспалении говорят в тех случаях, когда в нем преобладает третья фаза. При этом в очаге возрастает числен- ность клеток и гистиогенного, и гематогенного происхождения, а альтерация и экссудация вы- ражены слабо. Характеризуется эта форма воспаления кожи отчетливыми продуктивными изменениями как в эпидермисе, так и в дерме. В дерме при нерез- ко выраженных изменениях со стороны сосудов микроциркуляторного русла формируются кле- точные инфильтраты различного состава, что определяется видом возбудителя и состоянием организма. Инфильтраты могут быть лимфоци- тарными, макрофагическими, но чаще всего сме- шанными. Часть клеток инфильтрата затем транс- формируется в фибробласты, а в последующем происходит склероз с преобладанием фиброцитов. В эпидермисе отмечаются акантоз, гиперке- ратоз, удлинение эпидермальных выростов. Уд- линенные сосочки дермы при этом могут под- вергаться фиброзу или инфильтрироваться клетками воспалительного инфильтрата. Продуктивное воспаление имеет место при бо- лезни Дарье, вегетирующей пузырчатке, боро- давчатой форме туберкулеза кожи. При болез- ни Дарье и вегетирующей пузырчатке, кроме отмеченных изменений, могут иметь место акан- толитические пузыри, содержащие эозинофиль- ные лейкоциты и акантолитические клетки эпи- дермиса. Хроническое воспаление кожи По механизму возникновения хроническое вос- паление делят на три вида: 1. хроническое воспаление, возникшее в резуль- тате внутриклеточной персистенции возбудителей (глубокие микозы, сифилис, туберкулез и др.); 2. воспаление в результате длительного пребы- вания в коже не подвергающегося элиминации пассивного материала (силиций, инородные инертные тела и др.); 3. аутоиммунное воспаление, при котором ком- плекс «антиген-антитело» вызывает хронические изменения в коже (ревматоидный артрит, ауто- иммунный тиреоидит).
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 79 Иммунное воспаление кожи По мнению А. И. Струкова и соавт. (1990), хотя при банальном воспалении всегда имеется им- мунологический аспект, при некоторых заболе- ваниях в клинико-иммунологической картине с необычайной яркостью сплетаются в единый узел иммунный ответ и последовательные вос- палительные реакции. Авторы считают, что это не только иммунологический аспект воспаления, но иммунное воспаление в своей основе. Основу иммунного воспаления в коже состав- ляют иммунокомпетентные клетки эпидермиса и дермы. В эпидермисе это внутриэпидермаль- ные лимфоциты, клетки Лангерганса и Грин- стейна. Кератиноциты также не являются пас- сивными объектами иммунной атаки, а активными участниками иммунного воспаления, выделяя разнообразные медиаторы, участвующие в иммунных воспалительных процессах в коже. В дерме такими клетками являются лимфоци- ты, тканевые базофилы, макрофаги, плазмоци- ты, гранулоциты, в первую очередь эозинофиль- ные. Кроме этих клеток гистиогенного происхождения, в иммунном воспалении уча- ствуют клетки гематогенного происхождения. В коже реализуются почти все известные виды иммунопатологических процессов и иммунного воспаления (Персина И.С., 1993). В этом отно- шении она является уникальным органом, в связи с чем используется в многочисленных экспери- ментальных моделях для изучения иммунопато- логических феноменов. Дерматозы, имеющие в основе немедленные анафилактические реакции К этой форме иммунного воспаления в коже от- носятся крапивница, лекарственные эритемы. Кра- пивница представляет собой анафилактическую реакцию кожи на различные биологически актив- ные вещества, белковые аллергены, лекарственные препараты, пищевые продукты, а также вещества эндогенного происхождения, особенно при забо- леваниях печени, желудочно-кишечного тракта. Механизм развития крапивницы можно пред- ставить себе следующим образом (рис. 4.8). В ре- зультате сенсибилизации под влиянием аллерге- на в плазмоцитах образуются антитела реагины или иммуноглобулины класса Е. Реагины явля- ются необычными антителами, т. к. только им присуща способность накапливаться в коже и ос- таваться в ней в течение нескольких недель. При этом они фиксируются своими Fc-фрагментами на тучных клетках. При повторном попадании аллерген, взаимодействуя с Рав — фрагментами IgE, активирует образование цАМФ в тканевых Вторичные медиаторы Аллерген |дЕ ТАФ Тучная клетка Базофил МРС-А (лейкотриены) ЭХФ Первичные медиаторы ^Гистамин ----------- Эозинофил Основной белок Простагландины Лейкотриены Тромбоксан А2 "Арипсульфатоза В Г истаминаза Фосфолипаза Д Анафилактический шок Г истамин Тромбоциты НХФ Нейтрофил Ферменты гранул медиаторы Сокращение гладкой мускулатуры Увеличение секреции бронхиальной слизи Приступ бронхиальной астмы (бронхоспазм, отек слизистой, гиперсекреция слизи) Ринит Конъюнктивит ПЛФ Простагландины Увеличение сосудистой проницаемости Отек Квинке Крапивница Кожный зуд и др. Стадии: | ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ Брадикинин \ Серотонин ПАТОХИМИЧЕСКАЯ ♦ ПАТОФИЗИО- I ЛОГИЧЕСКАЯ f КЛИНИЧЕСКИЕ I ПРОЯВЛЕНИЯ Рис. 4.8. Схема реагинового типа аллергической реакции (Д. К. Новиков и соавт., 1996).
80 Общая дерматология базофилах. Последний активирует самосборку микротрубочек в клетках и экзоцитоз их гранул, содержащих биологически активные вещества: гистамин, медленно реагирующую субстанцию (МРС), эозинофильный хемотаксический фактор (ЭХФ), тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ), нейтрофильный хемотаксический фактор (НХФ), серотонин и др. Эозинофилы, нейтрофилы и тромбоциты, в свою очередь, выделяют вторич- ные медиаторы, которые обеспечивают увеличе- ние сосудистой проницаемости. В настоящее вре- мя показано, что у больных атопическим дерматитом может формироваться высокий уро- вень IgE как результат нарушения регуляции Т- лимфоцитами его синтеза. Клинически крапивница проявляется прехо- дящими сильно зудящими, слегка возвышающи- мися, плотными, резко ограниченными от ос- тальной кожи волдырями от белого до ярко-красного цвета различной величины и фор- мы. При распространении воспалительного про- цесса на гиподерму возникает тестовидный отек со стертыми границами (ангионевротический отек, отек Квинке). Гистологическая картина ха- рактеризуется расширением кровеносных и лим- фатических сосудов, периваскулярной инфиль- трацией лимфоцитами и эозинофильными лейкоцитами. Коллагеновые волокна набухшие, разрыхлены. В эпидермисе отмечается спонгиоз и различной степени внутриклеточный отек. Цитотоксические реакции аутоиммунной природы К ним относятся пузырчатка, пемфигоид, син- дром Лайелла. В патогенезе их ведущую роль иг- рают аутоиммунные процессы, причем аутоан- титела образуются против межкератиноцитарной цементирующей субстанции. Образование комп- лекса «антиген-антитело» приводит к высвобож- дению кератиноцитов из связей с соседними клетками. Морфологическим субстратом этих реакций являются: вакуольная дистрофия базаль- ных кератиноцитов, супрабазальный акантолиз или акантолиз в зернистом слое. При вегетиру- ющей пузырчатке имеют также место папилло- матоз, акантоз, в старых очагах — гиперкератоз. В дерме в сосочковом слое можно обнаружить незначительный инфильтрат из эозинофилов, лимфоцитов и нейтрофилов. При рубцующем- ся пемфигоиде развивается фиброз и далее — рубцевание. Иммунокомплексные реакции в коже К ним относятся многоформная экссудативная эритема, токсикодермия, пурпура Шенлейн-Ге- ноха, лейкоцитопластический васкулит, узелко- вый некротический васкулит Вертера-Дюмлин- га. По этому механизму развиваются также системные заболевания соединительной ткани. Стадии: ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАТОХИМИЧЕСКАЯ Фиксация \ комплемента и активация его компонентов f Сывороточная болезнь Аллергический альвеолит Лизосомальные ферменты Васкулит с l альтерацией, _>^ г* экссудацией, пролиферацией Лекарственная и пищевая аллергия Анафилактический шок Агрегация тромбоцитов Активация калликреинкининовой системы Крапивница Отек Квинке Поствакцинальные аллергические осложнения к ПАТОФИЗИО- А КЛИНИЧЕСКИЕ ЛОГИЧЕСКАЯ I ПРОЯВЛЕНИЯ Рис. 4.9. Схема иммунокомплексных реакций (Д. К. Новиков и соавт., 1996).
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 81 При этих заболеваниях образуется большое ко- личество иммунных комплексов необычных раз- меров при избытке антигена (рис. 4.9). Это на- рушает фагоцитоз иммунных комплексов, и они начинают откладываться в тканях, в первую оче- редь под базальной мембраной кровеносных со- судов. Иммунные комплексы содержат иммуно- глобулины класса G и М и активируют систему комплемента. Продукты активации комплемента повышают проницаемость сосудов, вызывают их расширение, а также привлекают гранулоциты и макрофаги. Фагоциты, в свою очередь, выделя- ют вторичные медиаторы, повреждающие ткани. Основными патогистологическими изменения- ми являются: артериит, периартериит, флебит и перифлебит, сопровождающиеся отечностью, пролиферацией и дегенерацией эндотелия. Ин- фильтрат пронизывает стенку сосудов и окружа- ет их. Он состоит из лейкоцитов (нейтрофиль- ных и эозинофильных), а при васкулите Вертера—Дюмлинга к ним примешиваются плаз- моциты. Просвет многих сосудов может быть закрыт эндотелиальным тромбом или облитери- рован. В поздней стадии наблюдается гиалиноз и разрастание соединительной ткани. Г иперчувствительность замедленного типа К заболеваниям, обусловленным данной формой гиперчувствительности, относятся такие формы иммунного воспаления кожи, как нейродермит, красный плоский лишай, аллергический контак- тный дерматит (АКД), экзема и др. Реакция отторжения трансплантата кожи также относит- ся к данному виду гиперчувствительности. Главную роль в развитии данной формы им- мунопатологии играют Т-лимфоциты, несущие специфические рецепторы к антигену (рис. 4.10). Вначале они сенсибилизируются при взаимодействии с антигеном, затем претерпева- ют бласттрансформацию, делятся митозом, уве- личиваясь в количестве, и дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты. Одновременно лимфоциты выделяют ряд лимфокинов, которые привлекают в очаг воспаления макрофаги и ней- трофилы. Формируется очаг воспаления, ин- фильтрат, клетки которого повреждают чуже- родные или собственные измененные ткани. Образующиеся в результате бласттрансформации Т-киллеры оказывают на антигены прямое по- вреждающее действие путем выделения перфо- ринов. Молекулы перфоринов встраиваются в цитолемму атакуемых клеток. Это ведет к фор- мированию трансмембранных каналов, мембра- на теряет свои барьерные функции, и клетки по- гибают в результате осмотического шока. Контактная гиперчувствительность как фор- ма гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) вызывается воздействием на кожу низко- молекулярных веществ, являющихся неполны- ми антигенами (гаптенами). Соединяясь с бел- Прямое цитотоксическое действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов на клетки мишени Т-киллер Клетка-мишень Клетка-эффектор \ (сенсибилизированные Т-лимфоцит) Аллерген < Лимфокинсинтезирующий путь повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) Стадии: ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ Продукты деградации клеток-мишеней Медиаторы ПЧЗТ Г Лимфотоксин Хемотаксический фактор Фактор ингибиции миграции < Митогенный фактор Иммунный интерферон Кожно-реактивный фактор Развитие воспалительной реакции продуктивного типа в тканях Вызывает повреждение или разрушение клеток Обусловливает хемотаксис лейкоцитов в очаг аллергической реакции Способствует накоплению макрофагов и нейтрофилов в очаге поражения. Участвует в образовании гранулем при инфекционно- аллергических заболеваниях Стимулирует пролиферацию и рост лимфоцитов Обладает противовирусным действием Участвует в формировании кожной реакции в ответ на внутрикожное введение аллергена Контактно- аллергический дерматит Инфекционно- аллергическая бронхиальная астма Аутоаллергические и инфекционно-аллергиче- ские заболевания Лекарственная аллергия Реакция на трансплантат f ПАТОХИМИ- IЧЕСКАЯ k а КЛИНИЧЕСКИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОЯВЛЕНИЯ е Рис. 4.10. Схема реакций гиперчувствительности замедленного типа (Д. К. Новиков и соавт., 1996).
82 Общая дерматология ками эпидермиса, они образуют полные антиге- ны. Гаптены являются экзогенным фактором АКД. К эндогенным факторам относятся наслед- ственная предрасположенность, обусловленная изменениями в генах, контролирующих иммун- ный ответ (Ir-гены) и сцепленных с ситемой HLA, ответственной за гистосовместимость. Оп- ределенную роль играет нарушение функций ве- гетативной нервной системы. Проникнув в эпидермис, гаптен связывается не только с кератиноцитами, но и (через неко- торое время уже в комплексе с эпидермальным белком) с клетками Лангерганса. И кератиноци- ты, и клетки Лангерганса способны представлять антиген Т-лимфоцитам. Однако у кератиноци- тов такая способность имеется не ко всем аллер- генам, а только к отдельным (соли кобальта и никеля) и отсутствует к другим гаптенам, что может иметь диагностическое значение. Воздей- ствие указанных гаптенов на кератиноциты вы- зывает появление у них HLA-Dr-антигенов, ха- рактерных для клеток Лангерганса. Количество клеток Лангерганса в месте ап- пликации гаптена резко увеличивается как в дер- ме, так и в эпидермисе. Инактивация клеток Лангерганса ультрафиолетовым облучением пре- дотвращает развитие сенсибилизации. Антигены представляются клетками Лангер- ганса в эпидермисе, дерме либо в регионарных лимфоузлах, куда они мигрируют и где накап- ливаются в паракортикальной зоне (Т-зависимой зоне, основной зоне лимфоузла, где происходит антигензависимая дифференцировка Т-лимфо- цитов). Клетки Лангерганса могут оказаться в очаге АКД клетками-мишенями для воздействия цитотоксических Т-лимфоцитов и служить ис- точником вторичных медиаторов. Патоморфология АКД достаточно полно изуче- на. Г. М. Цветкова и соавт. (1993) выделяют 3 этапа развития сенсибилизации к гаптенам (ди- нитрохлорбензол, ДНХБ): 1. первично-контактную реакцию; 2. спонтанную воспалительную реакцию вос- пламенения; 3. воспалительную реакцию на разрешающее нанесение ДНХБ. Гистологическая картина кожи в каждый из этих этапов различна. Для первой фазы характерен ограниченный отек, гиперемия кожи, позднее присоединяется некроз с отслойкой некротизи- рованного эпидермиса и образованием субэпи- дермальных пузырей. В дерме отмечается: • резкое расширение кровеносных и лимфа- тических капилляров, гемокапилляры полно- кровны, часто содержат нейтрофилы; • формирование в верхней трети диффузного клеточного инфильтрата из нейтрофилов, макро- фагов; могут присутствовать также лимфоциты и в значительном количестве тканевые базофилы. Вторая фаза характеризуется значительными акантозом и гиперкератозом эпидермиса. В дерме отмечается расширение и полнокровие микрососудов, в некоторых наблюдаются ди- строфические изменения стенок вплоть до пол- ной деструкции. Вокруг таких сосудов могут обнаруживаться зоны кровоизлияний, фибри- ноза и перерождения коллагеновых волокон. Формируется крупный, на всю верхнюю по- ловину дермы, клеточный инфильтрат, состо- ящий из лимфоцитов, макрофагов и базофиль- ных лейкоцитов, которые иногда могут преобладать, но редко находятся в состоянии дегрануляции. Среди лимфоидных клеток ос- новными являются Т-хелперы и цитотоксичес- кие Т-супрессоры с преобладанием первых. Могут встречаться также клетки плазмоцитар- ного ряда. Морфологическая картина третьей фазы похожа на предыдущую, но изменения более выражены и в эпидермисе, и в дерме. В эпидермисе более выражены экссудативные изменения, явления межклеточного отека. Возрастает количество кле- ток Лангерганса. Изменения в дерме также бо- лее выражены, особенно в сосудах микроцирку- ляторного русла, стенки которых утолщаются за счет гипертрофии и гиперплазии эндотелиоцитов. В результате просветы суживаются. Базофильные гранулоциты в инфильтрате уменьшаются в ко- личестве, большая их часть дегранулирует. В це- лом состав инфильтрата такой же, как и во 2 фазе. Атопический дерматит рассматривают как одну из форм иммунного воспаления в коже IV типа (Персина И.С., 1993). Его основными симпто- мами являются кожный зуд, эритема, склонные к слиянию узелковые элементы, образование очагов лихенизации. Патогистологические изменения в коже харак- теризуются акантозом, гиперкератозом, а при диффузном поражении кожи в свежих очагах, кроме того, могут обнаруживаться паракератоз, спонгиоз и проникновение в эпидермис лейко- цитов. Характерен также папилломатоз. Базаль- ные кератиноциты в очаге поражения теряют меланин, тогда как по периферии, напротив, со- держание меланина увеличено. В сосочковом слое дермы и в верхней части сетчатого слоя дермы обнаруживаются периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов и фибробластов. Отмечается фиб- роз дермы. В состав инфильтрата могут входить нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты
Глава 4. Обшепатологические процессы в коже 83 (Суворова К.Н. и соавт., 1989), а по нашим дан- ным (Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., 1995) — также макрофаги и единичные тучные клетки. Гранулематозное воспаление Гранулематозное воспаление в настоящее время относится большинством авторов к разновидно- стям иммунного воспаления, хотя иммунные нарушения не всегда могут начинаться с момента проникновения в организм возбуждающего аген- та. Этот вид воспаления называют также специ- фическим (Струков А.И., Серов В.В., 1995; Струков А.И., Кауман О.Я., 1989). Согласно данным А. И. Струкова и В. В. Серова (1985), специфическое воспаление имеет следующие характерные признаки: 1. каждый вид специфического воспаления вы- зывается определенным возбудителем; 2. по ходу специфического воспаления проис- ходит смена тканевых реакций, определяющая- ся иммунологической перестройкой организма; 3. специфическое воспаление имеет хроничес- кое волнообразное течение, при котором пери- оды затихания процесса сменяются периодами его обострения; 4. при специфическом воспалении преоблада- ет продуктивная тканевая реакция и происходит развитие гранулемы — наиболее яркого морфо- логического признака специфичности; 5. по ходу развития специфического воспале- ния закономерно появление некроза: а. первичного, возникающего при преобладании альтеративной тканевой реакции и без пред- шествующих клеточных реакций; б. вторичного, возникающего на фоне предше- ствующей экссудативной или продуктивной тканевой реакции. Все эти признаки специфического воспаления придают ему особые черты, среди которых наи- более важные — развитие гранулемы, хрониза- ция и волнообразность течения, некроз по ходу воспаления. Это объединяет все виды грануле- матозного воспаления. Однако строение грану- лем может несколько различаться при каждом виде, различными могут быть и темпы воспали- тельного процесса. Все виды гранулематозного воспаления делятся в зависимости от вида вызывающего его возбу- дителя или агента на: 1. гранулемы инородных тел (вызываются та- туировкой, солями хрома, кобальта, металлов бериллия, циркония); 2. гранулемы при туберкулезе; 3. лепрозные гранулемы; 4. гранулематозное воспаление при позднем вторичном и третичном сифилисе; 5. саркоидозные гранулемы; 6. кандидозные и другие гранулемы. В зависимости от иммунного статуса организма различают следующие виды гранулематозного воспаления (Reyes-Flores О., 1986): • иммунокомпетентное гранулематозное вос- паление; • гранулематозное воспаление с неустойчивым иммунитетом; • иммунодефицитное гранулематозное воспа- ление. Любое гранулематозное воспаление характери- зуется образованием гранулем (узелков), возни- кающих в результате пролиферации и трансфор- мации способных к фагоцитозу клеток. При этом гранулема формируется в три стадии: 1. накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов; 2. созревание этих клеток в макрофаги и аг- регация их с образованием зрелой гранулемы; 3. дальнейшее созревание моноцитов и макро- фагов в эпителиоидные клетки и агрегация их с образованием эпителиоидной гранулемы. При этом происходит слияние эпителиоидных клеток (или макрофагов), что ведет к образова- нию гигантских клеток инородных тел. Послед- ние (иногда) превращаются в гигантские клетки Пирогова-Лангханса, которые могут содержать от 2~3 до 100 и более ядер. В гигантских клетках инородных тел ядра лежат в цитоплазме равно- мерно, а в клетках Пирогова-Лангханса — пре- имущественно по периферии. Фагоцитарная ак- тивность макрофагов и их производных по мере их созревания падает. Отдельные виды гранулематозного воспаления кожи Туберкулез кожи — иммунокомпетентное грану- лематозное воспаление. Проявляется клиничес- ки сыпью, варьирующей в зависимости от сте- пени казеозного некроза от пятен до язвенных поражений. При туберкулезе кожи, как и дру- гих органов, имеют место различные виды им- мунного ответа: образование циркулирующих антител, гиперчувствительность замедленного типа с формированием гранулемы. Туберкулез- ная гранулема чаще наблюдается при туберку- лезной волчанке и состоит из эпителиоидных клеток, небольшого числа клеток Пирогова-Лан- гханса, окруженных валом из Т-лимфоцитов. Строму гранулем образуют аргирофильные во- локна. В центре гранулемы обычно наблюдает- ся казеозный некроз.
84 Общая дерматология Сифилис относится к иммунокомпетентному гранулематозному воспалению. Гранулемы обра- зуются в позднем вторичном и третичном пери- одах. В развитии воспаления при сифилисе на- блюдается: пролиферативно-инфильтративная реакция, при которой инфильтрат состоит из лимфоидных плазматических и эпителиоидных клеток с наличием продуктивного васкулита (твердый шанкр); продуктивно-некротическая реакция с формированием бугорка; экссудатив- но-некротическая реакция при врожденном си- филисе. При сифилисе в очаг воспаления в про- цесс больше, чем при туберкулезе, вовлекаются кровеносные сосуды (артерииты и флебиты). При позднем вторичном сифилисе в дерме от- мечается диффузный, преимущественно лимфо- цитарный инфильтрат, который имеет тенден- цию к формированию гранулемы из гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса. В третичном или гуммозном периоде в коже развиваются характерные гранулемы, содержа- щие в центре очаг казеозного некроза, окру- женный лимфоцитами, плазмоцитами, эпители- оидными клетками и некоторым количеством гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса. Лепра относится к иммунокомпетентому гра- нулематозному воспалению кожи. Однако раз- личные формы лепры характеризуются различ- ной устойчивостью организма по отношению к возбудителю. Туберкулоидная форма характери- зуется высокой устойчивостью организма к воз- будителю, лепроматозная форма — низкой, а промежуточная форма сочетает в себе признаки первой и второй форм. Туберкулоидная форма лепры характеризуется формированием гранулем из эпителиоидных клеток, окруженных валом из Т-лимфоцитов- супрессоров. Внутри гранулемы могут находить- ся Т-хелперы. Гранулематозная реакция может захватывать весь эпидермис и различные струк- туры дермы. Микобактерии практически не вы- являются. Лепроматозная форма лепры характеризуется образованием специфических инфильтратов из макрофагов в состоянии различной по степени липодистрофии. Развивается при иммунодефи- цитном состоянии. Лимфоцитов немного. Коли- чество микобактерий огромное. При неустойчивом иммунитете развивается пограничная форма лепры, характеризующаяся макрофагальной реакцией дермы, иногда с эпи- телиоидными клетками различной степени диф- ференцировки. Гигантские клетки отсутствуют. Окраска по Циль-Нильсону выявляет умеренное количество микобактерий. При грибковых заболеваниях кожи также вы- являют иммунокомпетентные гранулемы, грану- лемы с неустойчивым иммуни чом и иммуно- дефицитное гранулематозное воспаление. К иммунокомпетентному гранулематозному воспалению при грибковых заболеваниях отно- сят хромомикоз, вызываемый хромомицетами. Кожные формы этого заболевания характеризу- ются изменениями эпидермиса в виде акантоза, иногда с картиной псевдоэпителиоматозной ги- перплазии. В дерме формируются гранулемы из эпителиоидных и гигантских клеток. Примером гранулемы с неустойчивым иммунитетом явля- ется кандидоз. Его хроническая форма характе- ризуется акантозом, папилломатозом, гиперке- ратозом эпидермиса. В дерме инфильтраты из лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, эпите- лиоидных и гигантских клеток. Паразитарные гранулемы делятся по такому же принципу. Гранулематозное воспаление с имму- нокомпетентной реакцией формируется при кожном американском мукокутанном лейшмани- озе. Возбудителем его является Leischmania brasiliensis. Гистологические изменения в коже зависят от клинической картины и выражаются в образовании бляшки, узла, язвы. В дерме на ранней стадии наблюдается неспецифическая воспалительная реакция. Инфильтраты при ней состоят из макрофагов, лимфоцитов, плазмоци- тов и небольшого количества эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов. В более старых оча- гах воспаления макрофаги превращаются в эпи- телиоидные клетки, формируя окруженные лим- фоцитами и плазмоцитами гранулемы, которые могут прорастать в гиподерму. Лейшмании на- ходятся внутриклеточно, часто вблизи язв. Их число зависит от интенсивности процесса. В эпи- дермисе — выраженный акантоз с псевдоэпите- лиоидной гиперплазией. Диффузный кожный лейшманиоз является при- мером иммунодефицитных гранулем, гистологи- чески напоминающим лепроматозную форму лепры. При этом в дерме формируется плотный инфильтрат, состоящий из макрофагов, с высо- ким содержанием паразитов, видимых даже при обычных гистологических окрасках. Однако в отличие от лепры в макрофагах отсутствует жир, хотя они сильно вакуолизированы. В вакуолях (фаголизосомы, увеличенные в размерах) содер- жится множество паразитов. Имеются макрофаги на разных стадиях превращения в эпителиоид- ные клетки и большое число лимфоцитов. Эпи- дермис над гранулемным инфильтратом находит- ся в состоянии атрофии из-за давления на него гранулемы.
Глава 4. Общепатологические процессы в коже 85 А. И. Струков и О. Я. Кауфман (1989), наряду с иммунными гиперчувствительными гранулема- ми, выделяют неиммунные гранулемы, участие иммунных механизмов при образовании которых не доказано. К ним авторы относят неиммунные инфекционно-токсические гранулемы, возника- ющие при острых инфекционных заболеваниях, а также неиммунные токсические гранулемы, к которым относят как экзо-, так и эндогенные гранулемы, возникающие вокруг инородных тел. Согласно определению W. Epstein (1980), грану- лема инородных тел является неиммунной реак- цией мононуклеарных фагоцитов на нераство- римый экзогенный или эндогенный стимул. Неиммунные гранулемы инородных тел подраз- деляют на неактивные (доброкачественные) и ак- тивные или цитотоксические. Первые из них возникают в ответ на внедрение пластмассовых гранул, латекса, тентонина и т. д., вторые — на попадание двуокиси кремния, оболочки стреп- тококка и т. д. (Epstein W., 1980). Таким образом, гранулематозное воспаление — это хроническое воспаление кожи, вызванное нерастворимыми или медленно разрушающимися (персистирующими) раздражителями и сопро- вождающееся образованием гранулем. Последние представляют собой компактное скопление мак- рофагов и/или эпителиоидных клеток, а также их более зрелых потомков (гигантских клеток инородных тел, гигантских клеток Пирогова- Лангханса). Оно может сопровождаться рядом дополнительных признаков (Пауков В.С., Кауф- ман О.Я., 1995): • инфильтрацией другими клетками (плазмо- цитами, лимфоцитами, нейтрофильными или эозинофильными лейкоцитами); • наличием фибробластов и развитием скле- роза; • развитием деструктивных изменений и не- кроза. Условиями развития гранулемы являются два основных момента (Струков А.И., Серов В.В., 1995): 1. наличие веществ, способных стимулировать макрофаги; 2. стойкость раздражителя по отношению к фа- гоцитам. Возможны следующие исходы гранулематозно- го воспаления в коже, как и в других органах (Пауков В.С., Кауфман О.Я., 1995): • рассасывание клеточного инфильтрата; • сухой (казеозный) или влажный некроз с образованием дефекта кожи; • нагноение гранулемы с формированием аб- сцесса; • фиброзное превращение гранулемы с обра- зованием фиброзного узелка или рубца; • рост гранулемы, иногда с образованием псев- доопухоли. Реакция «трансплантат против хозяина» Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большин- ства больных после трансплантации костного моз- га при тяжелом комбинированном иммунодефи- ците. Ятрогенная РТПХ возникает как осложнение при пересадке костного мозга боль- ным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является ре- зультатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно- дефицитного плода. Механизм РТПХ Реакция развивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологи- ческой активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (ан- тигенная чужеродность реципиента для иммуно- логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплан- тированные клетки донора. Клетками-эффекторами при РТПХ являются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является пер- вичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная вол- чанка, склеродермия и др.) лежат общие механиз- мы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+- лимфоциты, локализующиеся среди кератиноци- тов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса. Содержание последних в эпидермисе является важным критерием степени тяжести РТПХ. РТПХ может быть острой (10—30 дней после пересад- ки костного мозга или переливания крови) и хронической (развивается через несколько месяцев или даже лет после трансплантации). Клиника кожных проявлений РТПХ Острая форма РТПХ проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преиму-
86 Общая дерматология щественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некро- лизом и часто ведут к смерти больного. Хроническая РТПХ характеризуется либо ге- нерализованным, либо локализованным пораже- нием кожи и делится по типу высыпаний на ли- хеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элемен- ты красного плоского лишая, часто располага- ются на ладонях и подошвах, но могут быть рас- пространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с непра- вильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию. Придатки кожи при этом атрофируются, часто формируется алопеция. Кожа в очагах теряет эла- стичность, с участками атрофии, гипо- и гипер- пигментации. Патоморфология РТПХ Острая РТПХ характеризуется вакуольной дис- трофией базальных клеток эпидермиса и эпите- лия волосяных фолликулов, что сочетается с проникновением лимфоцитов в эпидермис и небольшими лимфоцитарными инфильтратами в дерме. Часто отмечается лимфоассоциированный апоптоз кератиноцитов (такие апоптотически измененные кератиноциты лежат рядом в тесном контакте с интраэпидермальными лимфоцита- ми — сателлитный некроз). При нарастании ва- куольной дистрофии происходит отслойка эпи- дермиса с образованием пузырей. По степени тяжести поражения эпидермиса обычно опреде- ляют тяжесть течения РТПХ: при РТПХ I сте- пени возникает вакуольная дистрофия базальных клеток. II степень характеризуется апоптозом кератиноцитов с массивным проникновением в эпидермис лимфоцитов, а при III степени нара- стает периваскулярная инфильтрация лимфоци- тов дермы. IV степень РТПХ характеризуется некрозом эпителиоцитов, возникновением пара- кератоза, а при эпидермальном некролизе — отеком сосочков дермы. Тяжесть кожных про- явлений РТПХ обычно прямо зависит от коли- чества инфильтрирующих эпидермис и дерму лимфоцитов. Хроническая РТПХ. При ранней лихеноидной хронической РТПХ гистологические изменения сходны с таковыми при идиопатическом красном плоском лишае. Отмечаются выраженный гипер- кератоз, вакуольная дегенерация базальных ке- ратиноцитов. Под эпидермисом формируется инфильтрат, в состав которого входят лимфоци- ты, эозинофильные лейкоциты, некоторое коли- чество плазмоцитов и клетки, содержащие пиг- мент (меланофоры). Отличием этого инфильтрата от инфильтрата при красном плоском лишае яв- ляется его меньшая плотность и большее разно- образие входящих в его состав клеток (при крас- ном плоском лишае в состав инфильтрата входят в основном лимфоциты). Поздняя склеротическая фаза хронической РТПХ характеризуется гистологической карти- ной, сходной со склеродермией: формируется атрофия эпидермиса, местами сохраняется ваку- ольная дегенерация базальных кератиноцитов. Атрофии подвергаются и придатки кожи. В дер- ме нарастает количество меланофоров, отмечают- ся очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, которые могут располагаться и вокруг придатков кожи. Склеротические изме- нения захватывают в основном сосочковый слой дермы. В нем изменяется состав коллагеновых волокон, содержание проколлагена I типа уве- личивается. Появляются активные фибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты, макрофаги и меланофоры.
Глава 5 Этиология, патогенез и диагностика кожных болезней Этиология и патогенез кожных болезней 87 Общая симптоматология болезней кожи 89 Обследование кожного больного 98 Этиология и патогенез кожных болезней Кожа — один из важнейших органов, участву- ющих в поддержании гомеостаза человека. Яв- ляясь уникальным полифункциональным мем- бранным образованием, она через сенсорные и защитные механизмы осуществляет контакт че- ловека с внешним миром, отражает качество функционирования внутренних органов, эндо- кринной и нервной систем. Кожу сравнивают с зеркалом, в котором отражается деятельность организма в целом. Многие кожные болезни возникают в ре- зультате взаимодействия внешних (экзоген- ных) и внутренних (эндогенных) факторов. В ряде случаев кожные проявления вызывают сразу несколько факторов, причем один из них является предрасполагающим, а другой — непосредственно вызывающим патологические изменения. К экзогенным этиологическим факторам отно- сят химические, физические, инфекционные агенты, а также воздействие на кожу биологичес- ких факторов (некоторые растения, животные-па- разиты, мигрирующие личинки и др.). Наиболее разнообразны эндогенные этиологические факторы в возникновении дерматозов. К ним относят за- болевания желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря, эндокринной, нервной и сер- дечно-сосудистой систем, нарушения обмена ве- ществ, гемопоэза, генетические дефекты и др. За- болевания внутренних органов, эндокринной и нервной систем приводят к возникновению ин- токсикации и обменным сдвигам, изменению висцерокутанных, висцеровегетокортикокутан- ных связей, что способствует формированию ал- лергического состояния, играющего важную роль в патогенезе ряда дерматозов. Существует множество причин, которые мо- гут приводить к развитию различных заболева- ний кожи. В ряде случаев кожные поражения вызывают так называемые безусловные (обли- гатные) раздражители, которые в 100 % приво- дят к определенной реакции со стороны кожных покровов и являются местной ответной реакцией организма на повреждающее действие раздражи- теля. Такое действие оказывают концентрирован- ные растворы кислот и щелочей, вызывающие химические ожоги, большие дозы лучистой энер- гии (рентгеновские лучи, ультрафиолетовое из- лучение), термические факторы (ожоги, обморо- жения) и др. Следует подчеркнуть, что в большинстве слу- чаев то или иное кожное поражение возникает при сочетании нескольких причин. Так, напри- мер, стафилодермии развиваются при наличии ви- рулентных штаммов стафилококков, нарушении защитных свойств кожи (изменение водно-ли- пидной мантии кожи, микротравмы) на фоне сниженной иммуно-биологической реактивности организма при гиповитаминозах, диабете, забо- леваниях внутренних органов и т. д. Становится понятным, что деление этиологи- ческих факторов при дерматозах на экзогенные и эндогенные в ряде случаев следует признать в достаточной степени условным. Необходимо также учитывать, что состояние организма человека часто зависит от социально- бытовых условий его жизни и труда. Их ухуд- шение позволяет говорить о болезни как о со- циальном явлении. В последние годы в дерматологии возникла проблема, связанная с неблагоприятным дей- ствием экологической среды на организм чело- 87 4 Зак. 1357
88 Общая дерматология века и среду его обитания. Изменение эколо- гической обстановки провоцирует появление классических и атипичных дерматозов, как пра- вило, токсикоаллергического характера, что зат- рудняет диагностику, лечение и профилактику этих заболеваний. Врачу дерматологу в своей практической деятельности необходимо учиты- вать возможное действие этих антропогенных факторов (химические производства, радиаци- онная обстановка и др.). Рассмотрим подробнее экзогенные этиологичес- кие факторы кожных болезней. 1. Среди физических экзогенных этиологи- ческих факторов различают механические, тер- мические и связанные с действием лучистой энергии. Длительное давление, трение, ушибы и другие механические воздействия могут выз- вать воспалительный процесс различной интен- сивности, образование пузырей, геморрагии, омозолелости. В результате воздействия терми- ческих факторов (высокие и низкие темпера- туры) могут развиться ознобления, отмороже- ния, ожоги и т. п. Ультрафиолетовые и рентгеновские лучи, ионизирующая радиация могут при воздействии на кожу приводить к дерматитам различной степени тяжести вплоть до некротических изменений. 2. Химические экзогенные факторы, способ- ные вызвать те или иные изменения кожи (эритема, пузырьки, гнойнички, трещины и др.), весьма многообразны. Они встречаются на производствах (профессиональные химические раздражители), в быту (например, моющие средства), при назначении наружных дермато- логических лекарственных средств. В патоге- незе развития дерматозов, вызванных этими агентами, важная роль принадлежит степени сенсибилизации организма, его аллергическо- му состоянию, что вносит определенные труд- ности в объяснение механизмов развития дер- матоза у конкретного пациента. 3. Инфекционные агенты и, в частности, па- тогенные микроорганизмы служат причиной развития гнойничковых заболеваний, туберку- леза кожи, лепры; простейшие — лейшманиоза и др., вирусы являются возбудителями просто- го и опоясывающего герпесов, бородавок, ост- роконечных кондилом, контагиозного моллюс- ка, узелков доярок. 4. Патогенные грибы (низшие растительные па- разиты) вызывают трихофитию, микроспорию, фавус и другие дерматомикозы. 5. Животные паразиты (чесоточный клещ, ли- чинки овода) проникают в кожу и проходят в ней цикл развития, или своими укусами (блохи, вши, клопы, комары, клещи) вызывают зуд, расчесы, возникновение гнойничковых элементов. Эндогенные этиологические факторы связыва- ют с влиянием на кожу патологически функци- онирующих внутренних и эндокринных органов, нарушениями со стороны центральной и пери- ферической нервной системы. Это влияние мо- жет носить характер рефлекторного процесса, осуществляться гуморальным или нейрогумо- ральным путем, в виде метастазирования злока- чественных опухолей в кожу, распространяться «по продолжению» (per continuitatem), что отме- чается при язвенном туберкулезе кожи и тубер- кулезном поражении лимфатических узлов. Ряд кожных заболеваний (экзема, нейродер- мит, красный плоский лишай и др.) возника- ют под влиянием острых или хронических стрессовых ситуаций, т. е. в результате дисфун- кции центральной нервной системы. Функци- ональные изменения и срывы нервной систе- мы в ряде случаев являются основным пусковым фактором развития патологических процессов в коже. Различные кожные прояв- ления (перфорированные или трофические язвы) могут наблюдаться также при органичес- ких заболеваниях как центральной, так и пе- риферической нервной системы (сирингомие- лия, спинная сухотка, алкогольные невриты, повреждения седалищного нерва и др.). Различные эндокринопатии являются причиной разнообразных патологических изменений. Так, нарушение секреции гипофиза и половых желез в период полового созревания является причиной себореи, угревой сыпи, атрофических полос; при гипофункции щитовидной железы наблюдается возникновение микседемы (слизистый отек кожи), при резком снижении функции коры надпочеч- ников — развитие бронзовой окраски кожи (бо- лезнь Аддисона) и т. п. Эндокринные нарушения на фоне невротических расстройств (нейроэндо- кринные дисфункции) создают условия, при ко- торых развиваются хронические аллергодермато- зы (нейродерматозы, экзема). Возникновение и течение ряда заболеваний находятся в зависимости от менструального цикла (рецидивы герпеса), течения беременности (дер- матозы беременных), развитие кератоза ладоней и подошв в климактерическом периоде и др. Нарушения углеводного, жирового, минераль- ного и водного обменов играют важную роль в патогенезе некоторых дерматозов. Так, напри- мер, гипергликемия приводит к развитию фу- рункулеза, кандидоза, кожного зуда, нарушение холестеринового обмена способствует возникно- вению ксантом.
Глава 5. Этиология, патогенез и диагностика кожных болезней 89 Гиповитаминозы могут служить причинами раз- вития некоторых кожных болезней. При недостатке в организме витамина С развивается кровоточивость слизистых и кожные геморрагии (цинга), вследствие недостатка витамина РР возникает пеллагра (дер- матит, деменция, диарея). Гиповитаминоз А явля- ется причиной нарушения ороговения (фринодер- ма). Себорейный дерматит сопровождается сниженным содержанием в организме витамина В2. Установлена связь ряда кожных заболеваний с фокальной инфекцией (хронический тонзиллит, гайморит, кариозные зубы), играющей патогене- тическую роль при таких заболеваниях, как кра- пивница, многоформная экссудативная эритема, псориаз, красная волчанка и др. Наличие очагов хронической инфекции является причиной раз- вития бактериальной аллергии, клеточного имму- нодефицита и провоцируется различными фак- торами (охлаждение, прием лекарственных препаратов, инсоляции и др.). Значительную группу кожной патологии состав- ляют так называемые генодерматозы. Роль наслед- ственности установлена при таких заболеваниях, как ихтиозы, буллезный эпидермолиз, кератодер- мии, атопический дерматит, псориаз и др. От на- следственных, генетически обусловленных болез- ней следует отличать врожденные заболевания кожи, являющиеся следствием нарушения внутри- утробного развития плода в результате инфекций, интоксикации у беременных. Кожа вовлекается в патологический процесс при таких системных заболеваниях как красная волчан- ка, склеродермия, Т и В — клеточные лимфомы. При венозной недостаточности на нижних конеч- ностях могут развиваться трофические язвы, гипо- статические экземы, при облитерирующем эндар- териите — некрозы, язвы, гангрена нижних конечностей. В патогенезе многих дерматозов существенная роль принадлежит аллергической реактивности организма в результате его сенсибилизации (по- вышенной чувствительности) к различным веще- ствам. Повторный контакт с тем или иным аллер- геном (раздражителем) провоцирует появление кожных сыпей вплоть до развития отека Квинке, тяжелых токсидермий. Существует врожденная повышенная восприимчивость к конкретному ве- ществу или раздражителю. Такое состояние обо- значают как идиосинкразия. Из наиболее часто встречающихся аллергенов следует отметить пище- вые аллергены, лекарственные средства, химичес- кие вещества (хром, никель, лаки, краски и др.). В патогенезе некоторых дерматозов опреде- ленная роль принадлежит иммунным сдвигам. Ряд авторов выделяют группу аутоиммунных дерматозов (красная волчанка, склеродермия, ис- тинная пузырчатка, дерматоз Дюринга), хотя при дерматозах неаллергического генеза также выяв- ляются нарушения клеточного и гуморального иммунитета. При некоторых гематологических заболеваниях (лейкоз, лимфогранулематоз, Т и В-лимфомы, тромбоцитопеническая пурпура, ДВС-синдром) выявляются характерные и не- специфические поражения кожных покровов. У ВИЧ-инфицированных нередко развивает- ся саркома Капоши (преимущественно у гомо- сексуалистов), тяжело протекают и плохо под- даются лечению инфекционные (вирусные, грибковые, бактериальные, паразитарные) и не- которые другие дерматозы (себорейный дерма- тит, псориаз, атопический дерматит и др.). Разработка новых молекулярных, иммуноло- гических, генетических, гибридомных методов позволит продол