Author: Финлейсон К.Дж. Ньюелл Б.А.Т.
Tags: патология клиническая медицина общая патология медицина
ISBN: 978-5-9963-0729-6
Year: 2014
Text
НАГЛЯДНАЯ МЕДИЦИНА
К. Дж. Финлейсон, Б. А. Т. Ньюелл
ПАТОЛОГИЯ В РИСУНКАХ
Данное пособие является ознакомительным
Коммерческое использование данного файла запрещено
Еще больше полезного и уникального материала ищите в нашем сообществе
ВраЧитаЬЬа (самообразование врача)
К. Дж. Финлейсон, Б.А.Т. Ньюелл
ПАТОЛОГИЯ В РИСУНКАХ
Перевод с английского под редакцией доктора медицинских наук, профессора Е. Л. Тумановой
* Москва
БИНОМ. Лаборатория знаний
УДК 616
ББК 52.5
Ф60
Серия основана в 2006 г
Финлейсон К. Дж.
Ф60 Патология в рисунках К. Дж. Финлейсон, Б. А. Т. Ньюелл ; пер. с англ. —М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014, —292 с. : ил. (Наглядная медицина)
ISBN 978-5-9963-0729-6
В удобном формате с обилием интересных запоминающихся иллюстраций представлена ключевая информация по эпидемиологии, патогенезу, клиническим симптомам большинства заболеваний. Освещены вопросы воспалительной реакции, ее особенностей, связанных с патологией иммунного процесса. Содержание книги разбито на три секции: основы патологии, системная патология и примеры клинических случаев. Включен материал для самопроверки.
Книга будет популярна у студентов медицинских и биологических вузов и ординаторов по патологической анатомии, терапии, хирургии, а также врачей общей практики.
УДК 616
ББК 52.5
Приведенные в книге показания к применению, противопоказания и дозировки препаратов настоятельно рекомендуется сверя с информацией их производителей и соотносить с клиническими процедурами.
Авторы, редакторы и издатель не несут никакой юридической ответственности за любые содержащиеся в тексте и иллюстраци ошибки или упущения.
Учебное издание
Серия: «Наглядная медицина»
Финлейсон Кэролайн Дж.
Ньюелл Барри А Т.
ПАТОЛОГИЯ В РИСУНКАХ
Ведущий редактор канд. биол. наук В. Гейдебрехт. Редакторы А. Полунина, А. Гаврилов
Художник Н. Новак
Технический редактор Е. Денюкова. Корректор Е. Клитина
Компьютерная верстка: В. Савельев
Подписано в печать 10.11.13 Формат 60X9U/8.
Усл. печ. л. 37,00.
Издательство «БИНОМ. Лаборатория знаний»
125167, Москва, проезд Аэропорта, д. 3
Телефон. (499) 157-5272, e-mail: binom®.Lbz.ru, http://www.Lbz.ru
Отпечатано в типографии «БАЛТО принт», Литва
ISBN 978-5-9963-0729-6
All Rights Reserved. Authorised translation from the English language edition published by Black’ Publishing Limited. Responsibility for the accura of the translation rests solely with BKL BINO) Knowledge Laboratory Publishers and is not the responsibility of BlackweU Publishing Limite No part of this book may be reproduced in any without the written permission of the original copyright holder. Blackwell Publishing Limited
(c 2009 by Caroline J. Finlayson and Barry A. T. b (с, БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014
Оглавление
Предисловие 7
Общие вопросы патологии
1 Нормальная клетка человеческого организма ..... 10
2 Движение жидкостей 13
3 Типы тканей и ответы на повреждение ткани 16
4 Смерть клетки 19
5 Негативные факторы внешней среды 22
6 Влияние на организм алкоголя, табакокурения и наркотических веществ 25
7 Нарушения обмена веществ . . ... 28
8 Защитные механизмы человеческого организма . . 31
9 В-лимфопиты и иммуноглобулины 34
10 Т-клетки 37
11 Основной комплекс гистосовместимости 40
12 Ретикулоэндотелиальная система . 43
13 Острая воспалительная реакция . 46
14 Хроническое воспаление 49
15 Восстановление поврежденной ткани и заживление ран . . 52
16 Инфекция и иммунодефицит 55
17 Шок .................. ... 58
18 Толерантность и аутоиммунные заболевания............................... 61
19 Реакции гиперчувствительности 64
20 Общий обзор воспалительных и иммунных реакций 67
21 Деление клеток 69
22 Генетические заболевания 72
23 Нарушения роста клеток . 75
24 Основные концепции онкологии 78
25 Развитие опухолей и онкогенез . . 81
26 Онкогенез и гены, подавляющие развитие опухолей............. ... 84
27 Наиболее распространенные гистологические подтипы карцином 87
28 Прогноз и лечение раковых опухолей . . 90
Патология органов и систем
29 Саркоидоз и сифилис.................. 94
30 Болезнь Вильсона и гемохроматоз 96
31 Системный васкулит..................... 98
32 Нормальные кровеносные сосуды и виды аневризм .... . . 100
33 Врожденные пороки сердца 103
34 Артериальная гипертензия 105
35 Атеросклероз . . .107
36 Ишемическая болезнь сердца . НО
37 Тромбоз . 114
38 Эмболия и диссеминированное внутрисосудистое свертывание . 118
39 Поражение сердечных клапанов ... 120
40 Болезни миокарда и перикарда . 122
41 Поражение сосудов легкого 124
42 Пневмония . . 126
43 Бронхоэктаз . 128
44 Туберкулез.......................... 130
45 Хроническая обструктивная болезнь легких......... ................... . 133
46 Фиброзирующий альвеолит . 135
47 Первичный рак легких . . 137
48 Другие опухоли легких и плевры 139
49 Синдром мальабсорбции................. 141
50 Пептическая язва и Helicobacter pylori 144
51 Болезни пищевода . . ... 147
52 Опухоли желудка и тонкой кишки . 150
53 Заболевания желудочно-кишечного тракта ................ . 152
54 Язвенный колит и болезнь Крона 154
55 Аденоматозные полипы, колоректальный рак и анальная карцинома................156
56 Нормальная печень и эффекты поражения печени ................................ 159
57 Желтуха, желчные камни и карцинома желчного пузыря . . 162
58 Алкогольные и неалкогольные заболевания печени ................................ 165
59 Аутоиммунный гепатит и холангиопатии 167
60 Вирусный гепатит ... . . 170
61 Цирроз 173
62 Острый и хронический панкреатит . 176
63 Опухоли печени, желчных протоков и поджелудочной железы 179
Оглавление 5
64 Врожденные и наследственные аномалии почек и мочевых путей . .182
65 Нефрон и почечные аспекты гипертензии . 184
66 Гломерулонефрит . . 186
67 Важные типы гломерулонефрита . 189
68 Тубулоинтерстициальные болезни . 192
69 Неоплазии почки .................... 195
70 Опухоли мочевого пузыря . 197
71 Рак яичка 199
72 Болезни простаты 201
73 Опухоли яичников . 203
74 Доброкачественные опухоли матки . . 205
75 Рак матки .207
76 Рак шейки матки . . 209
77 Акушерская патология.... .211
78 Опухоли, возникающие в детском возрасте ........ . . 213
79 Инсульты . . .215
80 Синдромы, связанные с инсультом......218
81 Повышенное внутричерепное давление . 219
82 Травматическое повреждение
и внутричерепное кровотечение . .221
83 Опухоли центральной нервной системы . 223 84 Инфекции центральной нервной
системы ................. .225
85 Двигательные нарушения . 227
86 Приобретенные нарушения
миелинизации . 229
87 Деменпия . 232
88 Патология гипофиза................... 234
89 Неопухолевые болезни щитовидной железы ... ... . . .236
90 Неоплазии щитовидной железы . . 238
91 Патология паращитовидной железы . 240
92 Патология надпочечников . 242
93 Сахарный диабет . . 244
94 Патология головы и шеи . . 246
95 Лимфома . 249
96 Миелома ............................ .252
97 Различные гематологические заболевания . . . . .254
98 Мышечные нарушения . 257
99 Артрит .... 259
100 Различная патология костей и суставов неопухлевой природы . ... 262
101 Костные опухоли . . 265
102 Воспалительные дерматозы 268
103 Доброкачественные опухоли кожи 270
104 Злокачественные опухоли кожи 272
105 Доброкачественные болезни молочной железы . . 275
106 Карцинома молочной железы 278
Изучение клинических случаев и вопросы 280
Ответы 285
Словарь 291
Вам, Роб, Жан и Эмма.
К. Дж. Ф
Тебе, Асма, моему лучшему другу.
Б. А. Т. Н
Предисловие
Всякий раз, когда студенты собираются за пределами экзаменационной комнаты до начала испытаний, всегда интересно наблюдать за различными проявлениями их волнения.
Некоторые нервно расхаживают туда-сюда, другие фиксированно смотрят в пространство, третьи забиваются в неприметный угол и дрожат от страха, а многие штудируют те пункты и факты, которые, как кажется, всегда отказываются оставаться в памяти, и неважно, как была усвоена остальная часть материала.
Некоторые студенты нагружаются папками на зажимах, набитыми старательно изготовленными заметками. И всегда существует группа, которая яростно вспахивает учебники в напряженные последние минуты до экзамена. (Библиотекари медицинских институтов с пониманием кивают друг другу, когда видят непривычно свободные полки в библиотеке.)
Вот члены смешанной группы, у которых нет учебников, совершают набег на тех, кто усердно готовится к экзаменам по увесистым томам, ища подтверждения того, что факты, которые они уже десять раз проверили за прошлую неделю, не изменились за ночь.
Книги, подобные «Патологии в рисунках», популярны в такие мучительные минуты. Они понятны, не занимают много места и выпускаются с таким замыслом, не заявляемым, однако, авторами открыто, что в объеме страниц, в десять раз меньше обычных учебников, полностью изложено то, что необходимо знать студенту.
В то время, как одной из целей книги «Патология в рисунках» является представление обобщенной патологии, которое можно использовать для повторения пройденного и освещения фундаментальных аспектов конкретной темы, эту книгу также следует рассматривать как руководство и «карту с малым масштабом» в процессе изучения патологии, начиная с первого знакомства студента с предметом.
Одни из вопросов, часто задаваемых преподавателю студентами, — «Что нам нужно знать к экзамену?» или что-нибудь подобное и «Если я выучу это в книге, будет ли этого достаточно?». Чего мы хотели достичь, создавая книгу «Патология в рисунках», так это суммирования ключевой информации по темам, которые мы выбрали, а также предложить основу для понимания, посредством которой читатель сможет дополнить информацию, почерпнутую из других источников.
Патология — это исследование заболевания, основа медицины. Время, потраченное на изучение патологии, может значительно сократить усилия, требуемые для презентации клинических случаев, изучения патогенеза и лечения большинства существующих болезней. Сначала они могут показаться разрозненным набором признаков, симптомов и фактов, которые нужно будет добавить в необъятный список, изматывающий студентов-медиков. Твердое знание патологии создает основу, которая объединяет все эти данные и складывает их в общую систему.
Благодарности
Мы выражаем благодарность тем, кто помогал в подготовке следующих разделов книги:
• Д-р Дженнифер Элс: болезни почек.
• Профессор Нил Шеферд: болезни желудочно-кишечного тракта.
• Д-р Дэвид Беван: гемостаз.
• Профессор Филип Бучер: туберкулез.
• Профессор Питер МакКрори: артериальная гипертензия.
• Д-р Джонатан Уильямс: болезни молочной железы.
Кэролайн Дж. Финлейсон
Барри А. Т. Ньюелл
Общие вопросы патологии
Нормальная клетка человеческого организма
Обзор строения нормальной клетки человека
Мембрана клетки: фосфолипидный -бислой,содержащий ионные каналы и рецепторы
Участок связывания
рецептора
JMt
ш
Цитозоль-
Сигнальные молекулы передают сигнал в ядро
Контроль внутренней среды клетки: мембрана клетки и ионные насосы
Синтез и секреция белков
Фосфолипидный бислой: гидрофильные концы молекул выступают на поверхность Гидрофобные концы расположены в центре мембраны и стабилизированы холестеролом
Na/CI-насос
Кальциевый канал
Прием сигнала
Рецепторы на поверхности клетки и вторичные мессенджеры
Ядро
Рибосома
и новосинтезированный белок
Шероховатая (покрытая рибосомами) и гладкая эндоплазматическая сеть
Аппарат Гольджи: модификация (гликозилирование,синтез) и сортировка белков
Внутриклеточный транспорт, подвижность клетки и митоз
- Центриоль: образование веретена деления
Компоненты цитоскелета: микротрубочки и филаменты
Секреторная везикула, содержащая белок
Протеосома: разлагает дефектные белки
Деградация и разложение
Лизосома
* Пероксисома
Производство энергии
Митохондрия
10 Общие вопросы патологии
Основные процессы, происходящие в клетке, — синтез клеточных и секретируемых белков, производство энергии, репликация, а также функции, специфичные для конкретного типа ткани.
Основными структурными элементами клетки можно назвать ядро, цитоплазму, цитоскелет и мембранные органеллы.
Ядро
Ядерная мембрана содержит поры для переноса метаболитов, РНК и субъединицы рибосом. Ядро содержит:
• ДНК. Ядерный хроматин составляет около 20% массы ядра;
• ядрышки — место синтеза рибосомальной РНК и сборки субъединиц рибосом;
• ядерные белки, включающие регулоторные белки и белки синтеза ДНК и РНК, образованные в цитозоле и импортированные в ядро;
• матричные, транспортные и рибосомальные РНК, готовящиеся к транспорту в цитозоль.
Цитоплазма
Так называют внутреннюю среду клетки, омывающую и поддерживающую все органеллы с помощью разветвленного цитоскелета. Многие метаболические реакции протекают именно здесь.
Цитоскелет
• Микротрубочки: органеллы, такие как секреторные или эндоцитозные везикулы, внутриклеточные рецепторы, транспортируются по клетке вдоль элементов цитоскелета.
• Актиновые микрофиламенты и миозин — элементы цитоскелета, которые стабилизируют форму клетки и работают в мышечных клетках как сократительные белки.
• Промежуточные филаменты — цитокератин, десмин, нейрофиламенты и глиальный кислый фибриллярный белок (типы белков зависят от ткани, и все они выполняют структурные функции).
Органеллы
Митохондрии
В этих органеллах происходит синтез большей части АТФ клетки, кроме того, здесь проходит цикл Кребса и процесс окислительного фосфорилирования. Они имеют собственный геном, который, тем не менее, кодирует лишь малую часть белков митохондрий. Митохондрии имеют две мембраны — проницаемую внешнюю и складчатую внутреннюю.
Рибосомы
Синтезированные в ядрышке субъединицы рибосом собираются в цитозоле и присоединяются к мРНК; в таком состоянии они могут присоединяться к эндоплазматической сети или свободно лежать в цитоплазме. Это зависит от назначения синтезируемого рибосомой белка; рибосомы, образованные для внутренних нужд клетки, остаются неприкрепленными. Рибосомы
транслируют мРНК в последовательность аминокислот полипептида.
Эндоплазматическая сеть
Эндоплазматическая сеть (ЭС) — лабиринт сообщающихся между собой мембранных цистерн, мешочков и трубочек, пронизывающий всю клетку.
Шероховатая ЭС покрыта рибосомами. Белки, синтезированные на ней, попадают в ее цистерны, где формируется их вторичная структура, и они претерпевают первичное гликозилирование перед включением в мембраны или рецепторы, экспортом из клетки или направлением в различные органеллы клетки, такие, как лизосомы.
Гладкая ЭС служит для дальнейшего гликозилирования белков и укладки в соответствии с третичной структурой.
Аппарат Гольджи — см. рисунок.
Секреторные везикулы
Эти мембранные пузырьки движутся вдоль элементов цитоскелета, сливаясь с мембраной клетки и выбрасывая свое содержимое наружу.
Лизосомы
Эти внутриклеточные мембранные везикулы, наполненные литическими ферментами, сливаются с фагосомами, формируя фаголизосомы, и принимают участие в уничтожении патологических агентов. Помимо этих функций, лизосомы выполняют функцию уничтожения поврежденных органелл клетки (процесс аутофагии).
Пероксисомы
Эти мелкие мембранные органеллы содержат окислительные ферменты, производящие окисление с образованием пероксида водорода, а также фермент каталазу, необходимую для нейтрализации образующегося пероксида.
Протеосомы
Эти органеллы распознают дефектные белки и расщепляют их до олигопептидов и аминокислот, которые затем используются клеткой повторно. Фрагменты расщепленных белков связываются с основным комплексом гистосовместимости I (МНС — от англ, major histocompatibility complex) и экспонируются на поверхности клетки, где они становятся доступными для Т-лимфоцитов.
Центросома
Эта органелла состоит из двух связанных между собой центриолей, от которых по клетке во все стороны расходятся микротрубочки. Во время деления клетки центриоли расходятся к противоположным полюсам и принимают участие в расхождении хромосом. После деления достраивается вторая центриоль.
Мембраны
Мембраны — фосфолипидный барьер, окружающий как саму клетку, так и некоторые ее органел
Нормальная клетка человеческого организма 11
лы. Они изолируют различные части клетки друг от друга и позволяют нескольким, часто несовместимым, метаболическим процессам протекать одновременно.
Мембрана клетки
Этот фосфолипидный бислой взаимодействует с внеклеточной средой посредством большого набора встроенных молекул. Центр бислоя липофильный, а поверхности — гидрофильные, холестерин выполняет роль стабилизирующего разделителя между ними. По так называемой «теории рафтов» трансмембранные структуры могут перемещаться, «плавать» по мембране или быть привязанными к ней.
Мембранные белки-, белки, пронизывающие мембрану, и выходящие на внешнюю сторону клетки, почти всегда гликозилированы. Гликолипиды — молекулы липидов с присоединенными олигосахаридами — играют важную роль в распознавании клеток, межклеточном взаимодействии и абсорбции веществ. Клетки некоторых тканей имеют защитный гликока-ликс.
Трансмембранный транспорт. Перечислим основные механизмы трансмембранного транспорта.
• Пассивная диффузия (требует только трансмембранного градиента концентраций); по такому механизму диффундируют липиды и жирорастворимые молекулы, например этанол.
• Облегченная диффузия: связывание молекулы переносчиком индуцирует в последнем конформационные изменения, посредством которых молекула и переносится через мембрану.
• Активный транспорт: идет против градиента koi центраций и служит для поддержания ионного с< става клетки. Примером белка, осуществляюще активный транспорт, является натрий-калиев; АТФаза.
• Везикулярный транспорт: жзоцитоз, эндоцитс и трансцитоз. Эндоцитоз подразделяют на реце! тор-опосредованный эндоцитоз (используется дг эндоцитоза различных веществ и вирусных Ч1 стиц) и фагоцитоз (опосредует эндоцитоз частиц Пиноцитоз — захват клеткой небольших количес внеклеточной жидкости — не является рецептор опосредованным.
Трансмембранная сигнализация
• Жирорастворимые сигнальные молекулы (такие кг стероидные гормоны) свободно диффундируют ч< рез мембрану.
• Связывание с рецептором и активация вторичнь мессенджеров осуществляются, к примеру, в случг сигнальных молекул пептидной природы, связывг ющихся с мембранными рецепторами на поверх ности клетки (лигандами), которые опосредук активный транспорт сигнальной молекулы черс мембрану либо активацию внутриклеточных сш нальных каскадов.
Нейромедиаторы, этот класс сигнальных молеку характерен для нервной и мышечной тканей и вызь вает в клетке-мишени электрический ответ, опосрс дованный открытием трансмиттерзависимых ионны каналов. (Следует, однако, помнить, что нейромедиг торы могут опосредовать и другие типы эффектов. Прим, перев.)
12 Общие вопросы патологии
Движение жидкостей
Компартментализация в организме человека
Лимфатическая система
слепо лимфатические сосуды, собирающие
тканевую жидкость
Белок плазмы —'
Вода------------- и растворенные > электролиты
Васкулярный компа тмент
Жидкость свободно перемещается между васкулярным и интерстициальным компартментами за счет проницаемости капиллярных сетей
Бепки остаются в васкулярном компартменте за счет большого размера молекул и их отрицательного заряда
Интерстициальный компартмент Высокая концентрация Н2О и Na+
Клетка
Низкая
концентрация Са, высокая
концентрация К , Клеточный компартмент
Мембрана клетки жестко регулирует ионный состав ппазмалеммы при помощи Na+/K+- и Са2+-насосов
Движение жидкостей в норме
Артериальная часть: высокое гидростатическое давление способствует выходу воды из капилляров
Контролируемый симпатической Посткапиллярная венула Венозная часть: нервной системой предкапиллярный реагирует на вазоактивные гидростатическое сфинктер Капиллярная сеть меДиат°Ры давление понижено
Г идростатическое давление t
Клапан
Жидкая составляющая
Белки плазмы влияют на онкотическое давление таким образом, что жидкость остается в сосуде ипи возвращается в него
Транссудат без клеток и
Плотность обычно менее 1,015.
Представляет собой плазму, свободную от белков.
Жидкость накапливается в ткани со скоростью, превышающей возможности лимфатической системы по ее эвакуации, вызывая отеки. Имеет место, когда:
белков Лимфатическая система эвакуирует
избыточную тканевую жидкость
Экссудат
понижается онкотическое давление плазмы, вызванное пониженным синтезом белков крови, как в случае хронических поражений печени, ипи потерей белков через почки при нефрозах
Бепки плазмы не покидают сосуд, тогда как жидкость активно покидает кровоток, просачиваясь в ткани
отеки возникают
при недостатке возможностей лимфатической системы для удаления поступающей избыточной жидкости
Плотность, как правило, превышает 1,015.
Представляет собой избыточную плазму с растворенными белками. Характерен для воспвлений, является результатом ответа сосудов на воспалительные факторы
♦ Строение посткапиллярных венул увеличивает
гидростатическое давление
♦ Эндотелиальные клетки сокращаются, увеличивая межклеточные промежутки
♦ Плазма вместе с растворенными белками выходит из капилляров в ткань
♦ Потеря белков плазмы снижает ее способность реабсорбировать воду за счет разницы осмотического давления
♦ Жидкость, а также клетки, бепки системы
комплемента и бактерии уносятся лимфатической системой, но ее работа не может обеспечить удаление всей избыточной жидкости
Движение жидкостей 13
Приблизительно 70% организма человека состоит из воды. Вода является средой, по которой между органами транспортируются клетки, питательные вещества и отходы, из воды формируется цитоплазма, а также она служит растворителем для большинства химических реакций организма. Нарушения в количестве и распределении воды в организме приводят к серьезным последствиям.
При обсуждении баланса жидкости в организме чаще всего пользуются компартментной моделью распределения жидкости. Эта модель рассматривает три основных компартмента — внутриклеточный (66%), межклеточный/интерстициальный (25%) и внутрисосудистый (7%). Иногда включают и четвертый компартмент — специализированных жидкостей (2%), в который входит секрет ЖКТ, перитонеальная и плевральная жидкости, синовиальная, цереброспинальная, глазная жидкости и жидкость полукружных канальцев. Часто этот компартмент объединяют с интерстициальным.
Движение жидкости между компартментами динамическое и в основном подчиняется законам пассивной диффузии согласно концентрационным и гидростатическим градиентам в случае проницаемости для воды разделяющей компартменты мембраны. При необходимости перемещение воды между различными компартментами осуществляется чаще всего путем манипулирования этими градиентами. К примеру, потоотделение происходит в результате закачки ионов натрия и хлора в просвет канала потовой железы. Вода при этом пассивно устремляется в сторону большей концентрации через мембранные поры и межклеточные контакты.
Электролиты
Электролиты — один из основных классов растворенных в жидкостях организма веществ. Основной катион внутриклеточной среды — калий, тогда как основной катион внеклеточной среды — натрий. Такое распределение катионов поддерживается при помощи активного транспорта, осуществляемого натрий-калиевой АТФазой, которая присутствует во всех клетках. Такое распределение ионов необходимо для электрической активности нейронов, миоцитов и кардиомиоцитов. Изменения ионного состава как внутри-, так и внеклеточной среды в этих тканях нарушает работу электровозбудимых мембран клетки, что приводит к ненормальной электрической активности, такой как припадки, аритмия или мышечная слабость.
Концентрация электролитов также крайне важна для поддержания тургора клеток. При нарушении осмолярности внеклеточной среды вода начнет двигаться внутрь клетки или из нее, что приведет к сморщиванию или разбуханию клетки (она может при этом даже лопнуть). Важность поддержания физиологических значений осмолярности такова, что в организме человека существует система ее регуляции, жестко управляемая антидиуретическим гормоном (АДГ). В случае каких-либо серьезных отклонений механизмы поддержания гомеостаза будут направлены на поддержание
нормальной осмолярности крови (которая находится в равновесии со средами прочих компартментов) даже ценой расхода электролитов и нарушения других параметров.
Кровь и ее фильтрация
Человек имеет в среднем по 70 мл крови на каждый килограмм веса (так, у человека с весом в 70 кг 4900 мл крови). Форменные элементы крови (эритроциты, тромбоциты и лейкоциты) составляют примерно 40% этого объема, остальные 60% приходятся на плазму. Плазма — это водный раствор электролитов, белков и липопротеинов различной природы. Кровь выполняет функции транспортной среды, доставляя к тканям питательные вещества и удаляя отходы. Обмен питательными веществами и метаболитами происходит через стенки капилляров.
В капиллярах вода с растворенными электролитами может легко просачиваться в промежутки между эндотелиальными клетками, тогда как более крупные молекулы (белки) и форменные элементы крови на такое не способны. Перемещение может идти в обоих направлениях; доминирующее направление определяется взаимодействием гидростатического давления крови, создаваемого сердцем и передаваемого по сосудистому руслу, и онкотического давления плазмы, создаваемого ее белками. Гидростатическое давление способствует перемещению воды из кровотока в ткани, тогда как онкотическое давление создает разность концентраций, возвращающую воду обратно в кровяное русло.
В проксимальной части капилляров гидростатическое давление превышает онкотическое, что обусловливает направление потока воды из сосуда в ткань. Интерстициальная жидкость находится в равновесии с внутренней средой клетки, благодаря чему происходит непрерывный обмен метаболитами между двумя этими компартментами. Гидростатическое давление по мере движения крови по капиллярам падает и в их дистальной части уже онкотическое давление становится выше, чем и определяется общее направ ление движения жидкости и сопровождающих ее рас творенных веществ из ткани в кровоток. Тем не менее онкотическое давление не в состоянии обеспечит удаление из тканей всей принесенной жидкости. Эт жидкость удаляется лимфатической системой.
Лимфатическая система
Лимфатические сосуды слепо оканчиваются в тка нях и выстланы пористым эндотелием. Лимфа транс портируется по сосудам увеличивающегося диаметр с большим количеством клапанов, мышечной выстил кой и плотным эндотелием в грудной проток, коте рый опорожняется в верхнюю полую вену, возвраща жидкость в кровоток и поддерживая тем самым пс стоянный объем крови. В процессе транспортировк в грудной канал лимфа проходит через лимфатическг узлы и таким образом играет важнейшую роль в пре; ставлении содержимого внеклеточной среды иммуэ ной системе.
14 Общие вопросы патологии
ТСи*нссудаты
^вжсудатами называют отсутствующие в норме ско-ния жидкости с низкими концентрациями белка всего ниже концентрации альбумина в крови).
' - j - .ссудаты могут быть локализованы в разных обла-включая плевральную и перитонеальную поло-ст», и возникают по двум причинам.
1. Увеличение гидростатического давления — чаще его давления в венозной системе, вследствие непра-»^тьной работы сердца. Жидкость при этом накапливается во внеклеточной среде, что ведет к развитию ка кожи. Также возможно накопление жидкости
плевральной полости.
2. Падение онкотического даления плазмы, вы-жаиное пониженным синтезом белков в печени (как
при циррозе) либо усиленной их потерей в почках (при нефротическом синдроме). Наряду с отеками характеризуется асцитом и накоплением жидкости в плевральной полости.
Экссудаты
Экссудатом называется скопление жидкости с высокой (выше концентрации альбумина плазмы) концентрацией белка, не наблюдающееся в норме. Появление экссудатов обычно вызвано воспалениями, увеличивающими проницаемость эндотелия капилляров до такой степени, что белки получают возможность покинуть кровяное русло. Сокращение посткапиллярных венул повышает гидростатическое давление, что также способствует образованию экссудата.
Движение жидкостей 15
Типы тканей и ответы на повреждение ткани
Типы некрозов
Сухой некроз
I Например, инфаркт
I почки. Клетки сохраняют мембрану
I и форму, но их
[ содержимое
। деградирует
I____________________
Колпиквационный некроз
Некротизированные клетки разжижаются; например, некрозы нервной ткани, абсцессы
Казеозный некроз Типичен для туберкулеза. Продукты распада клеток, как жидкие, так и твердые, образуются в результате сочетания сухого и колликвационного механизмов
Адипозный (жировой) некроз Вызван травмой и представляет собой плотный узелок, который часто путают с опухолями
Гангрена
Черная некротизированная ткань с условиями, подходящими для развития анаэробных инфекций (Clostridium welchii — один из возбудителей таких инфекций — выделяет газ)
При большом и резком падении артериального давления — например, при обширной кровопотере — ткань, находящаяся на границе артериальных областей, может испытывать недостаток кислорода и таким образом повреждаться. Примерами таких пограничных областей могут служить границы артериальных областей мозга и толстого кишечника
Обновление ткани в результате активности стволовых клеток
|
I
I
Слизистая оболочка кишечника с многочисленными микроворсинками
Мускулатура слизистой
Подслизистая оболочка
Висцеральная мускулатура кишки
Подсерозный жир -----
Стволовые клетки в основании ворсинки непрерывно делятся для обеспечения обновления эпителия слизистой и самоподдержания
16 Общие вопросы патологии
• Стволовые клетки — это клетки, потенциально способные дифференцироватья в любой тип ткани, однако под действием гормонов и цитокинов они дифференцируются в клетки ткани того типа, в котором находятся. Стволовые клетки способны делиться с образованием себе подобных, что обеспечивает бессмертие клеточной популяции, а также образовывать частично дифференцированные клетки-предшественники. Последние также способны делиться, но только ограниченное число раз, образуя несколько типов частично дифференцированных клеток и давая в конечном итоге терминально дифференцированные клетки с ограниченным сроком жизни, которые замещаются новыми по мере расходования.
Замещение клеток в быстро обновляющихся тканях происходит за счет деления стволовых клеток и дифференциации их потомков. В медленно обновляющихся тканях, таких как ткань печени, замещение отдельных погибших клеток обеспечивается делением соседних гепатоцитов; тем не менее для замещения больших количеств поврежденной ткани здесь все же требуется активность стволовых клеток. Каждая ткань содержит свой участок со стволовыми клетками
• Быстро обновляющиеся (лабильные) ткани непрерывно регенерируют и пролиферируют; к таким тканям относятся эпителии кожи, желудочно-кишечного тракта и бронхов.
• Медленно обновляющиеся (стабильные) ткани, такие как ткани печени и почек, способны восстанавливаться при повреждении, однако в норме оборот клеток в них незначителен. Печень обладает очень высокой способностью к регенерации — после удаления более половины органа оставшейся части будет достаточно для компенсаторной регенерации. Почечные канальцы довольно быстро регенерируют после повреждения, вызванного, к примеру, кратковременной ишемией.
• Необновляющиеся (постоянные) ткани способны к регенерации лишь незначительных повреждений или же не способны к регенерации вообще, в результате чего смерть достаточного количества клеток этой ткани может повлечь за собой катастрофические последствия. К тканям этого типа относятся нервная ткань и ткань сердечной мышцы.
Некроз ткани
Некрозом называют один из видов клеточной гибели; некроз может развиваться под воздействием множества различных факторов. Тип некроза зависит от ткани и типа вызвавшего его воздействия.
• Сухой (коагуляционный) некроз наиболее распространен и выглядит как плотная бледная область клиновидной формы, располагающаяся вокруг закупоренной артериолы. Поврежденные клетки сохраняют свою форму, но теряют ядро, их называют «клетки-призраки».
• Колликвационный некроз обычно затрагивает клетки центральной нервной системы и часто обнаруживается после инсульта. После очищения ткани от про
дуктов разложения некротизированных клеток не происходит заращивания повреждения нативной или рубцовой тканью. Вместо этого на месте некроза остается киста. При абсцессах наблюдается именно этот тип некроза, что вызвано ферментативным разложением пораженной ткани.
• Фокальный клеточный некроз характеризуется потерей отдельных клеток без каких бы то ни было следов процесса после его завершения. Такой тип некроза может быть опосредован цитокинами и чаще всего имеет место в печени.
• Казеозный некроз имеет место при туберкулезе и выглядит как белая крошащаяся творожистая масса. Представляет собой смесь сухого и колликвацион-ного некрозов.
• Гангрена. Сухая гангрена выглядит как черная сухая масса мертвых клеток и вызывается нарушением кровообращения; такой вид гангрены часто имеет место на пальцах ног больных сахарным диабетом, осложненным обширным атеросклерозом. Влажная гангрена возникает при бактериальном инфицировании зоны инфаркта, в частности при отеках. Газовая гангрена развивается при поражении некротизированной ткани анаэробными газообразующими микроорганизмами такими как Clostridium welchii.
• Жировой некроз выглядит как плотные ярко-желтые узелки и часто возникает после травмы; способен обызвествляться, после чего по клинической картине становится похож на опухоль. Расщепление жировой гкани панкреатическими ферментами с последующим стеатонекрозом и обызвествлением часто имеет место при острых и хронических панкреатитах.
Инфаркт
Инфарктом, или ишемическим некрозом, называют омертвение ткани или органа, вызванное нарушением его кровоснабжения. При артериальном инфаркте приток крови к органу затруднен, при венозном нарушен венозный отток, что делает невозможным ток крови через орган, следствием чего становится накопление и застой крови в органе. Артериальный инфаркт обычно возникает при закупорке сосуда тромбом или эмболом; внешнее сдавление редко служит причиной такого инфаркта. Венозный инфаркт, напротив, чаще всего вызван именно сдавлением, как, например, при ущемлении грыжи. При этом развивающаяся гиперемия усиливает ущемление, и, как следствие, происходит сдавление вен.
Типы тканей
Эпителий
Эпителий дифференцируется из эмбриональной эктодермы и выстилает различные внешние и внутренние поверхности тела. Эпителий непрерывно обновляется и быстро восстанавливается после повреждений.
1. Плоский эпителий. Выполняет функции барьера и защиты от трения.
• Многослойный плоский эпителий. Покрывает поверхность тела, выстилает язык, глотку и пищевод,
Типы тканей и ответы на повреждение ткани 17
анус и влагалище, а также внешний слуховой канал. Способен ороговевать.
• Однослойный плоский эпителий. Образует мезотелиальную выстилку грудной и брюшной полостей.
2. Переходный, или псевдомногослойный, эпителий.
Выстилает мочевыводящие пути. Способен сильно растягиваться за счет зонтичных клеток, поддерживающих целостность поверхности при растяжении.
3. Секреторный эпителий. Выстилает все секреторные органы. Выполняет ряд функций.
• Секреция.
о Неспециализированная — секреция слизи для облегчения транспортировки пищи по ЖКТ и для захвата бактерий в носовой полости.
о Специализированная — секреция гормонов, кислоты (клетки желудка) или абсорбция (эпителий кишечника и почечных канальцев)
• Транспорт ионов (клетки почечных канальцев).
• Очистка. Реснитчатые клетки бронхов удаляют попавшие в легкие мелкие частицы вместе с восходящим током слизи, к которой они пристают (мукопи-лиарный клиренс).
Ткани — производные нейроэктодермы
К этой группе относятся в основном ткани, формирующие центральную и периферическую нервную систему. Разрозненные нейроэндокринные клетки встречаются в различных эпителиях, где секретируют специфические вещества — таковы, например, меланоциты кожи, секретирующие гормоны клетки кишечника или некоторые клетки эпителия бронхов (их функция не установлена, но есть доказательства того, что именно они дают начало мелкоклеточному раку легких).
Соединительная ткань
Соединительная ткань образует опорно-двигательныи аппарат организма и многие структурные элементы.
• Жировая ткань служит для запасания липидов, способна регенерировать, синтезировать и отвечать на цитокины. Синтезируемые ею адипокины способны вызывать воспаление
• Костная ткань представлена в большей части межклеточным веществом, в которое вкраплены
отдельные остеоциты, и непрерывно перестраивается остеобластами, откладывающими внеклеточное вещество, и остеокластами, разрушающими его. Такие перестройки вызваны физическими воздействиями или гормонами (паратиреоидным гормоном или кальцитонином). Способность к регенерации у этого типа ткани превосходная.
• Фиброзная ткань, такая как ткань сухожилий, содержит много коллагена, лишена клеток и кровеносных сосудов, и плохо регенерирует.
• Хрящевая ткань состоит в большей части из лишенного кровеносных сосудов внеклеточного вещества, в которое заключены немногочисленные хондроциты; регенерирует плохо.
• Гладкомышечная ткань формирует стенки средних и крупных кровеносных и лимфатических сосудов, миометрий матки, стенку влагалища и мышечные слои желудочно-кишечного тракта, а также респираторных и мочевыводящих путей Способна к регенерации, но в большинстве случаев рубцуется.
• Поперечнополосатая мышечная ткань формирует произвольную мускулатуру. Регенерация ткани ограничена.
• Сердечная мышечная ткань формирует только сердечную мышцу и за ее пределами не встречается. К регенерации не способна.
• Эндотелий дифференцируется из кровяных островков эмбриональной мезодермы. Различные типы эндотелия формируют выстилку кровеносных и лимфатических сосудов, а также печеночных и селезеночных синусоидов. Регенерирует хорошо.
Кроветворная и лимфопоэтическая ткани
Эти ткани служат для образования форменных элементов крови и формируют иммунную систему организма. Они подробно рассматриваются в гл. 8—12.
Половые клетки
Клетки этого типа локализованы в яичниках и семенниках. В семенниках их производство идет непрерывно, тогда как яичники содержат ограниченное их количество.
18 Общие вопросы патологии
Смерть клетки
Апоптоз может быть запущен как при помощи внешних, так и при помощи внутриклеточных сигнальных путей. Ключевую роль в процессе апоптоза играют ферменты каспазы.
На сегодняшний день описано уже 14 этих ферментов
Каспазы представляют собой протеазы, расщепляющие мембранные и ядерные белки, а также белки цитоскелета; помимо этого, они активируют ядерную ДНКазу Высвобождение цитохрома С + + + из мембраны митохондрий
Инициирующие каспазы активируют эффекторные бепки
Стимуляция разития апоптоза Белки Bad, Вах и Bim активируют апоптоз. Они / замещают белки Вс1-2 и Bcl-xL. Белок Bid. будучи активированным, индуцирует высвобождение цитохрома С
Митохондрия Торможение развития апоптоза Вс1-2 болкирует высвобождение цитохрома С из митохондрий и модулирует концентрацию кальция в цитоплазме.
Bcl-xL стабилизирует мембрану митохондрий и нейтрализует способствующие апоптозу молекулы, связывая их
Q) Внешний сигнвльный путь, опосредованый рецепторами сигнала гибели клетки, такими как ФНОВ1 или Fas
(2) Прямой запуск гибели клетки к введением гранзима В
X в клетку лимфоцитами через
| мембранные поры, созданные
й перфоринами
@ Активация апоптоза внутриклеточными механизмами Основной внутренний путь активации апоптоза опосредован выделяющимся из митохондрий цитохромом С и некоторыми другими веществами и регулируется белками семейства Bcl-2
Может выражаться в блокировке действия фактора роста Может стимулироваться механизмами некроза или автофагии, повышающими концентрацию кальция в цитозоле Повреждение ДНК р53 стимулирует каспазы напрямую или через синтез Вах и Вак В клетке экспрессируются новые мембранные белки; клетка сжимается, от нее начинают отделяться фрагменты ц Макрофаги и находящиеся J по соседству эпителиальные клетки распознают и фагоцитируют
-J> отделяющиеся от апоптирующей клетки фрагменты, утилизируя их в фагосомах. Острой воспалительной реакции при этом не развивается
Каскад активации эффекторных каспаз
(Нумерация соответствует нумерации в тексте)
Активация рецептора
Недостаток питания
4 Инфекция
Отсутствие фактора роста
Излишние ипи Мембрана
изношенные клетки
внутриклеточные белки \ Образование аутофагосомы
Порция цитоплазмы, заключенная в липидную мембрану
Слияние с первичной лизосомой
Вторичная аутофагосома
Хранение нерасщеппяемых компонентов
Расщепление и реутилизация белков и прочих веществ
Причины некроза можно разделить на категории
♦ Ишемия, гипоксия или реперфузия, например инфаркт миокарда
♦Бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
♦ Влияние иммунной системы (перекрестная реакция антител)
♦ Физические факторы, такие как экстремальные температуры, воздействие электрического тока или радиация
♦ Химические вещества: сильные кислоты и основания, ДНК-связывающие лекарственные препараты
♦ Расстройства снабжения клетки питательными веществами: дефицит фолиевой кислоты или витамина В1г
Образование свободных радикалов — один из основных эффекторных путей.
(Окислительный стресс развивается в том случае, когда образование свободных радикалов и активных форм кислорода превышет возможности защитных систем по их инактивации.)
Необратимые стадии
♦ Мембранный Ма+/К+-насос перестает функционировать, например, в результате снижения произодства АТФ митохондриями. Может наблюдаться накопление молочной кислоты
♦ Ионы Na+, сопровождаемые водой, входят в клетку путем пассивной диффузии, в результате чего клетка увеличивается в объеме
* Прекращает работать Са2+/Мд2+-насос. Избыточный цитоплазматический кальций активирует ферменты, разлагающие АТФ
♦ Мембраны образуют многочисленные везикулы, рибосомы отделяются от эндоплазматической сети. На этой стадии процесс все еще обратим
♦ Ферменты, активированные избыточным цитоплазматическим кальцием, расщепляют мембраны клетки, элементы цитокепета и ядерную ДНК.
На этой стадии события приобретают необратимый характер
♦ С ядром могут происходить различные изменения: оно может сжиматься и увеличивать оптическую плотность (пикноз), растворяться без видимых остатков
♦ Воспалительный ответ вызывает дополнительные повреждения из-за высвобождения литических ферментов и свободных радикалов во внеклеточную среду
♦ При преобладании протеолиза воспалительная реакция менее острая, и некроз протекает по коагуляционному механизму. При преобладании гидролитических ферментов участок ткани подвергается колликвационному некрозу
Смерть клетки 19
В организме человека непрерывно отмирают клетки, и почти всегда это — необходимый процесс. Механизмов смерти клетки два — некроз и апоптоз. Тем не менее процесс отмирания конкретной клетки часто трудно определить как идущий только по одному из механизмов. Ниже приведены ключевые особенности некроза и апоптоза.
Апоптоз
Апоптоз, который часто именуют программируемой клеточной гибелью, имеет место в процессе эмбриогенеза, когда непрерывно растут и изменяются новые ткани, а также в различных физиологических процессах уже сформировавшегося организма; в качестве примера такого процесса можно назвать менструальный цикл. Апоптоз характеризуется упорядоченным разрушением компонентов клетки, которые пакуются в отшнуровывающиеся от клетки мембранные везикулы, впоследствии поглощаемые фагоцитами. Процесс апоптоза идет с затратами энергии.
Апоптоз запускается рядом событий.
1. Связывание сигнала клеточной гибели (к примеру, TNFR1 или Fas) рецепторами на поверхности клетки, сюда входит как прямое связывание Т- или NK-клеток с мембраной, так и секреция фактора некроза опухолей (ФИО) иммунными клетками.
2. Нарушение целостности мембраны перфорином с последующим введением в клетку гранзима Б цитотоксической Т-клеткой (см. гл. 10)
3 Высвобождение проапоптозных белков, таких как цитохром С, через поврежденные мембраны митохондрий, регулируемое про- и антиапоптическими белками семейства Вс1-2.
4. Активность гена р53, являющегося ключевым для регуляции клеточного цикла. Белок р53 вызывает апоптоз при невозможности репарации ДНК (см. гд. 26).
Апоптоз носит необратимый характер и развивается при участии общего для большинства клеток каскада каспаз. Протеолиз содержимого клетки и потеря воды ведут к сокращению объема клетки. Фрагменты клетки отделяются от нее заключением в клеточную мембрану, на которой в ходе апоптоза появляются новые лиганды. Апоптоз не вызывает острого воспалительного ответа — вместо этого макрофаги и соседние клетки узнают новые мембранные лиганды и фагоцитируют образующиеся фрагменты клеток.
Некроз
Гибель группы клеток под действием повреждающего фактора называется некрозом. Повреждающим может быть любой из огромного разнообразия физических и химических факторов; наиболее частыми причинами некрозов являются ишемия, инфекция и лекарственные препараты (химиотерапия). Остатки некротизированных клеток вызывают острую воспалительную реакцию, которая может увеличивать область некротического поражения за счет утечки лизосомальных ферментов из полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов.
Некрозом как таковым называют цепь событий, происходящих после гибели клетки. Обратимые процессы, идущие до момента некроза, носят название повреждения клетки Необратимая гибель чаще всего отмечается по потере целостности мембраны и входу в цитозоль кальпия из интерстиция или эндоплазматической сети.
Факторы, определяющие обратимость или необратимость повреждений.
• Продолжительность стимула. К примеру, ишемия, вызванная тромбозом коронарной артерии, вызывает инфаркт миокарда, но если тромб будет удален вскоре после образования, то область поражения будет значительно сокращена (см. гл. 36). При восстановлении кровотока могут возникать проблемы, связанные с накоплением свободных радикалов в реперфузируемой области.
• Доза химического агента. Доза вещества, достаточная для клеточной гибели у одного человека, не вызовет такого эффекта у другого, что связано с генетическим полиморфизмом (вариациями в генах различных белков, в том числе ферментов печени, ответственных за метаболизм лекарств).
• Тип и метаболическая активность ткани. Нейроны и клетки миокарда обладают чрезвычайно активным метаболизмом. Клетки печени и поперечнополосатых мышц способны получать энергию при помощи одного лишь анаэробного гликолиза (метаболизируя запасенный в них гликоген), однако такой способ утилизации глюкозы ведет к накоплению в тканях токсичной молочной кислоты. Без кислорода нервные клетки погибают за несколько минут, тогда как клетки поперечнополосатых мышц конечностей способны выживать без кислорода несколько часов. Охлаждение ткани снижает метаболическую активность в ней и продлевает время, в течение которого гкань способна существовать без кислорода.
• Физиологическое состояние ткани. Избыток железа при гематохроматозе делает печень более восприимчивой к другим повреждающим агентам, таким как гтанол.
Аутофагия
Поддержание клеток в трудных условиях осуществляется организмом за счет аутофагии — особого типа клеточной адаптации, который можно наблюдать при голоде или инфекции. Также аутофагия развивается при отсутствии фактора роста.
Порции цитоплазмы заключаются в мембранные оболочки, образуя аутофагосомы, которые затем сливаются с лизосомами, ферменты которых разрушают их содержимое до ферментов, вновь включаемых в клеточный метаболизм. Процесс аутофагии напоминает впадение в спячку и может быть обращен по прошествии некоторого времени; тем не менее если вызвавший аутофагию стимул не исчезает, то клетка умирает по механизму некроза или апоптоза.
В качестве примеров болезней, в которых аутофагия играет важную роль, можно упомянуть нейродеге-неративные заболевания, такие, как болезни Альцгей-
20 Общие вопросы патологии
Паркинсона и Гентингтона. В последние годы . интенсивные исследования роли аутофагии |*и1<иерогенезе
fcX., радикалы
жадные радикалы представляют собой молекулы Ценным электроном на внешней орбите, облаяв- • е крайне высокой реакционной способностью. » реагируют как с органическими, так и с неоргани-«и соединениями, образуя новые свободные ра-ы. Важны некоторые представители этого класса
•. ’ нвные формы кислорода (АФК): пероксид водо-•. и Н2О2, супероксид-радикал (О2 ) и гидроксид-Мликал (НО).
<ид азота (NO), синтезируемый нейронами, ма-фифагами, эндотелием и некоторыми другими *.*.-|».ЭМИ.
твание
• в лроцессе происходящей в клетке выработки энер-связанной с восстановлением кислорода и пе-frrr <ом электронов.
• уничтожении патогенов фагоцитами: АФК дей-. ’э тот на мембраны патогена.
• • нежелательный побочный продукт внутрикле-| вечных оксидазных реакций.
• При радиационном облучении (происходит ионизация воды с образованием водородного и гидроксид-радикала).
• Как нежелательный токсичный побочный продукт утилизации ксенобиотиков ферментами клетки, например в печени.
Поражающее действие
• Переокисление липидов мембраны с последующим ее разрушением (влияет на мембраны как самой клетки, так и органелл).
• Повреждение белков из-за окисления аминокислот, образования поперечных сшивок и расщепления пептидных связей.
• Повреждение ДНК, провоцирующее развитие мутаций и рака.
Защита
• Естественное разложение на кислород и пероксид водорода.
• Антиоксиданты, такие как глутатион и витамины А, СиЕ.
• Связывание меди и железа транспортными белками.
• Задействование разлагающих пероксид водорода и супероксид-радикал ферментов, таких как каталаза, супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза.
Смерть клетки 21
Негативные факторы внешней среды
Вызванные холодом повр ждения
♦ Гипотермией называется падение температуры тела ниже 35 °C. Обморожением называют локальное резкое понижение температуры периферических участков тела, таких как нос ипи пальцы
♦ При выведении из обоих состояний основными проблемами являются сокращение объема плазмы и изменение концентрации ионов
Ф Индуцированный холодом диурез увеличивает вязкость крови, что повышает риск образования тромбов и вадет к увеличению вероятности развития инфарктов и инсультов в ходе терапевтических мероприятий
♦ Происходит утечка плазмы через эндотелий капилляров. Пониженный объем крови может вызвать шок при слишком быстром повышении температуры тела пациента без тщательной диагностики и восстановления баланса жидкости
Экзогенные: высокая температура окружающей срады и интенсивные физические нагрузки способны вызвать потерю жидкости и электролитов. В качестве терапии показаны охлаждение и востановление потерянной воды и электролитов
Смешанной эндогенно-экзогенной природы: затрудненное охлаждение организма и высокая температура окружающей среды способны вызвать тепловой удар
• Например, спортсмен, интенсивно упражняющийся при высокой температуре воздуха
• Такого рода поражению подвержены дети, подростки и люди пожилого возраста, особенно принимающие различные лекарственые препараты, такие как транквилизаторы или диуретики. У многих пациентов развиваются лактатацидоз, гипокальциемия, повреждения мышечных волокон и миоглобинурия, способная привести к повреждению почечных канальцев
и электролитов
Ф Концентрация ионов калия в плазме растет в результате потери активности №+/К+-насоса клеток. Этот насос в норме поддерживает в цитоплазме низкую концентрацию натрия и высокую — калия; соответственно, во внеклеточной среде подерживается высокая концентрация натрия и низкая — калия. Повышенная концентрация ионов калия в цитоплазме может приводить к аритмии
Эндогенные:
Повышенная температура при инфекциях вызвана освобождением цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФИО, которые воздействуют на центр контроля температуры тела в гипоталамусе • Пример, интенсивное потоотделение и высокая температура характерны для пациентов, страдающих .
туберкулезом и лимфомой
• Для детей с повышенной температурой характерны судороги.
• Нетипичный отеет на анестетик может выражаться в молниеносной гиперпирексии
Вызванные радиационным облучением расстройства
Быстроразвивающиеся поражения
Их можно разделить на острые (развивающиеся в течение часов или дней) и подострые (развивающиеся в течение дней и недель)
Отек мозга Диарея Обезвоживание Септицемия Нарушение работы костного мозга
Медленноразвивающиеся поражения
В эту категорию входят мутации, вызванные радиационным повреждением ДНК, и облитерацией сосудов
Доброкачественные повреждения
К ним относятся сужение просвета тонкой кишки, поражения перикарда, фиброз легких и почек, а также повреждения спинного мозга
Конкретное влияние радиации на организм зависит от преобладающего типа излучения, глубины поражения, поглощенной дозы, а также от свойств подвергшегося облучению организма.
Путем образования активных форм кислорода радиация вызывает поражение тканей и способна индуцировать повреждения ДНК
Злокачественные повреждения
Сради них можно выделить раковые опухоли молочной железы, щитовидной железы, костного мозга и клеток костномозгового происхождения (лейкемия, лимфома),
Очень высокие (порядка 2000 рад) дозы радиации вызывают судороги, кому в течение одного часа, смерть наступает через день после облучения.
Быстрообноаляющиеся ткани повреждаются значительно интенсивнее медленнообноаляющихся. Так, доза в 1000 рад вызывает тяжелую диарею через 3 дня после облучения вследствие поражения эпителия кишечника. Повреждения достигают своего лика в течение 2 недель после облучения и затрагивают также кожу, бронхи и выделительную систему
Клетки костного мозга обладают высокой чувствительностью к радиации — доза в 300 рад вызывает подавление активности костного мозга и смерть от анемии, инфекций и обширных внутренних кровотечений на протяжении 3-х недель.
а также мягких тканей При радиОтерапии раковых опухолей (остеосаркома) используется способность радиации повреждать ДНК, что приводит к уничтожению быстроделящихся раковых клеток
Беременность
Облучение плода может привести
к развитию у него умственной отсталости, микроцефалии или гидроцефалии
Выжившие при атомной бомбардировке Японии войсками США женщины в дальнейшем не испытывали проблем с беременностью
Облучение обладает свойством кумулятивности. Так, облучение несколькими дробными дозами пониженной мощности для уменьшения острых поражений приведет к накоплению в организме сопоставимого объема радиационных повреждений
При облучении опухоли несколькими лучами разной мощности с разных налраалений опухоль получает наибольшую возможную дозу, тогда как лежащие в непосредственной близости ткани подвергаются гораздо меньшему радиационному воздействию
22 Общие вопросы патологии
Физические факторы
Поражение электрическим током
Поражение электрическим током имеет место при • таре молнии или при контакте с проводником, которому течет постоянный или переменный ток.
Из компонентов человеческого тела лучше всего ток ро водят жидкости с высоким содержанием ионов — кровь и тканевая жидкость. Также электрический ток способны проводить периферические нервы. При прохождении тока по телу, хорошо изолированному •.ировой тканью, генерируется большое количество тепла, в результате чего возможно даже обугливание кожи в точках контакта с проводником. Внешний электрический ток взаимодействует с электрическими импульсами, генерируемыми тканями тела; особенно негативно это отражается на ритме и частоте сердечных сокращений. Таким образом, поражение электрическим током приводит к тяжелой аритмии (чаще всего к фибрилляции желудочков) и обширным ожогам, каждое из этих повреждений может оказаться смертельным.
Влияние электрического тока на работу сердца используется в реанимации для прекращения фибрилляции желудочков при остановке сердца: приложение переменного тока к области грудины способно восстановить синусовый ритм сердца.
Экстремальные значения температуры
Экстремальные значения температуры нарушают гомеостаз клетки, зависящий от термочувствительных ферментативных реакций и поддержания концентрации ионов в относительно узких пределах. Температура тела регулируется гипоталамусом и модулируется высвобождением интерлейкина—1 макрофагами, а также локальным синтезом простагландинов. Тепло выделяется при работе мускулатуры и протекании метаболических реакций в организме и теряется через кожу, пот и легкие.
• Повышенные значения температуры. Температура тела 41—42 °C вызывает тяжелые нарушения сознания, дыхания и сердечной деятельности; температура 42,5 °C практически всегда смертельна. Причиной повышения температуры может служить избыточное производство тепла, неспособность отводить тепло или нарушения механизма терморегуляции в гипоталамусе. Организм отвечает на повышение температуры вазодилатацией.
• Ожоги. Основные повреждения при ожогах — коагуляция кожи и варьирующего объема лежащих под кожей тканей. При этом происходит разрушение липидных мембран, денатурация ферментов и преципитация белков. По степени тяжести ожоги классифицируют на ожоги I, II и III степени, основываясь на глубине поражения и проценте обожженной поверхности тела. Плазма и лимфа теряются с обожженной поверхности, что может приводить к гиповолемическому шоку при поражении более 70% тела ожогами III степени. Потеря важных белков с экссудатом замедляет развитие острого воспалительного процесса и заживление.
Вдыхание горячего воздуха и дыма повреждает слизистую оболочку дыхательных путей и стенки альвеол, вызывая острый респираторный дистресс-синдром.
• Пониженные температуры. Гипотермия имеет место при понижении температуры тела ниже 35 °C. Если дрожь и повышение мышечной активности оказываются не способны задержать или остановить падение температуры, то наблюдается снижение частоты дыхания и сердцебиения, падает оксигенация крови и перфузия тканей. Вязкость крови повышается в результате потери жидкости из-за развития индуцированного холодом диуреза и плазмы из-за повышения проницаемости эндотелия. У пациента наступает расстройство, а затем и потеря сознания. Смерть наступает при 28 °C.
Вливание охлажденной крови снижает метаболические потребности и уменьшает риск осложнений при операциях по пересадке сердца. Донорское сердце доставляют к месту операции в переохлажденном состоянии, что снижает скорость аутолиза тканей.
Резкое понижение температуры (обморожение) вызывает гипотермические повреждения в плохо кровоснабжаемых тканях, таких как пальцы рук и ног, нос и уши. Жидкость в капиллярах, клетках и тканях замерзает, увеличиваясь при этом в объеме. Плазмалем-ма и мембраны органелл разрушаются. Развивается ишемический некроз конечностей (гангрена). Выведение из гипотермии производится постепенным согреванием. Часто повреждения оказываются значительно меньшими, чем предполагается изначально, что является противопоказанием немедленной ампутации.
Радиация
Повреждения при радиационном облучении вызваны ионизацией молекул цитозоля и образованием активных форм кислорода. Степень повреждения зависит от продолжительности действия радиации, типа излучения и поглощенной дозы, а также от типа облученной ткани.
• Немедленные эффекты. Быстрообновляемые ткани повреждаются в первую очередь, что приводит к тяжелой диарее, вызванной повреждениями эпителия кишечника, и подавлению активности костного мозга.
• Отдаленные эффекты. Развитие злокачественных опухолей в результате накопления мутаций, вызванных радиационным повреждением ДНК. Развивается облитерация сосудов.
Радиация вызывает повреждения ДНК. Это свойство радиации используется для лечения злокачественных опухолей.
Химические факторы
Кислоты и щелочи вызывают повреждения клеточных мембран, что влечет за собой некроз и повреждение капилляров, кровь из которых вытекает во внеклеточный матрикс тканей. По характеру такие повреждения напоминают тепловые ожоги. Обширные раны, вызванные химическим поражением, часто приводят к рубцеванию.
Негативные факторы внешней среды 23
Многие производства имеют в качестве побочных продуктов вредные и токсичные вещества. Некоторые из них реагируют с содержимым клетки или вовлекаются в метаболизм, приводя к образованию токсичных метаболитов.
• Присоединение глюкуронида к молекуле может сделать последнюю нетоксичной, однако в почках глюкуронид отщепляется, и эпителий почечных канальцев оказывается под воздействием токсичного вещества.
• Летучие органические соединения, такие как полициклические ароматические углеводороды, являются побочными продуктами нефтехимических производств и продуктами сжигания смол. Соединения этого класса обнаружены и в сигаретном дыме. После их превращения в эпоксиды цитохромом р450 они становятся способными реагировать с ДНК, вызывая мутации. Полициклические ароматические углеводороды табачного дыма — один из основных факторов, обусловливающих развитие рака легких. Зола, содержащая полициклические ароматические углеводороды, как было установлено Персивалем Поттом в 1775 г., была причиной рака мошонки у трубочистов
• Винилхлорид, применяющийся при производстве ПВХ, может вызывать образование хлорацетальдегида при взаимодействии с цитохромом р450 в печени. Это соединение связывается с ДНК и повреждает ее.
При лечении рака применяют химиотерапевтические препараты, препятствуюшие репликации ДНК,
поскольку в опухолевой ткани в любой момент времени гораздо больше делящихся клеток, чем в любой ткани организма. Одним из примеров препаратов, применяющихся для химиотерапии, является циклофосфамид, алкилирующий ДНК и вызывающий нонсенс-мутации.
Вода
При утоплении смерть наступает от асфиксии. Содержащиеся в воде диатомовые водоросли проникают при этом в ткани и кровоток. В пресной воде смерть наступает в 4-5 раз быстрее, чем в соленой, поскольку гипотоническая пресная вода попадает в кровь через сеть легочных капилляров, вызывая разбавление крови, понижая концентрации ионов хлора и калия, а впоследствии приводя к гиперкалиемии в результате лизиса эритроцитов. Морская вода может быть практически изотонической, хотя чаще она гипертонична, что приводит к повышению концентрации ионов хлора в крови, но не вызывает гемолиза. По этой причине реанимационные мероприятия имеют более благоприятный прогноз для пострадавших на море. При частичном заполнении легких водой у выжившего пациента может впоследствии развиться пневмония, вызванная обитавшими в воде микроорганизмами.
Инфекционные агенты
Этот поражающий фактор будет рассмотрен более подробно далее в тексте. Для нанесения вреда возбудитель должен преодолеть тканевой барьер.
24 Общие вопросы патологии
Влияние на организм алкоголя, табакокурения и наркотических веществ
Влияние курения на организм
Химические канцерогены (описано более сорока)
9 Смолы, в число которых входят полициклические ароматические углеводороды
♦ Металлы, среди которых — мышьяк и никель
♦ Канцерогены табачного дыма способны взаимодействовать с канцерогенами из других источников, например с асбестом
Оксид углерода (II)
ф Связывается с гемоглобином, сокращая
тем самым поступление кислорода к тканям
♦ Связывается с миоглобином
и другими гемсодержащими белками, такими как цитохромоксидазы, снижая производство энергии
Оксид углерода (II) и циановодород
Ф Парализуют реснитчатый эпителий бронхов, затрудняя удаление из легких проникших туда мелкодисперсных частиц
Никотин
* Вызывает привыкание
♦ Способствует агрегации тромбоцитов
ф Повышает ток крови в коронарных артериях в результате местной вазодилатации
* Повышает минутный объем сердца
* Повышает артериальное давление, вызывая вазоконстрикцию периферических сосудов
♦ Мобилизует жирные кислоты в тканях
♦ Хемоаттрактант для нейтрофилов в легких
Замечание по клинической практике |
Применение курильщиками пероральных контрацептивов требует осторожности Они понижают содержание антитромбина III и усиливают производство фибриногена в печени, повышая тем самым слипание тромбоцитов и увеличивая вероятность образования тромбов
Вызываемые курением опухопи
® Дыхательных путей
• Ротовой полости и пищевода
9 Желчного пузыря
• Поджелудочной железы (данные неточны)
В состав табачного дыма входят свободные радикалы и АФК Эти компоненты способны индуцировать различные реакции организма:
Ф Воспаление; например, повреждение мембран клеток альвеолярного эпителия лри ХОБЛ
* Атерогенез путем повреждения клеток эндотелия
ф Канцерогенез; повреждение ДНК указанными соединениями может приводить к мутациям
Атерогенез и возможная связь с коронарными тромбозами и инсультами
Влияние курения на плод и ребенка
ф Вызывает повреждение клеточных мембран
ф Увеличивает риск отклонений при имплантации плаценты
* Оксид углерода (II) связывается с гемоглобином плода прочнее, чем с гемоглобином взрослого человека, что вызывает понижение снабжения плода кислородом и задержку в развитии
ф Пассивное курение вызывает у детей астму, частые инфекции дыхательных путей и уха а также синдром внезапной смерти младенцев
Влияние на организм алкоголя, табакокурения и наркотических веществ 25
Табакокурение
Наибольший отрицательный эффект табак оказывает при вдыхании дыма (активное и пассивное курение), однако повреждения возникают и при жевании табака, и при вдыхании его через нос (нюхательный табак). Табак вызывает привыкание вследствие оказываемого им приятного воздействия на организм, такого как улучшение самочувствия и обострение внимания, а также снижение аппетита. Табак вреден для детей, он оказывает отрицательное влияние на плод и на течение беременности в целом. Длительное употребление табака ведет к развитию рака, сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний.
Компоненты табачного дыма всасываются в кровь через капилляры альвеол либо через эпителии желудочно-кишечного тракта, попадая туда вместе с проглоченной слюной Этот процесс оказывает непосредственное влияние на эпителии ротоглотки, дыхательных путей и пищевода. Токсические эффекты табачного дыма обусловлены как газовой, так и мелкодисперсной его составляющей.
Газовая составляющая
• Оксид углерода (СО) проявляет в 200 раз более высокое сродство к гемоглобину, чем кислород, что снижает приток кислорода к тканям.
о Оксид углерода (СО) или циановодород могут парализовать движение ресничек, нарушая удаление из дыхательных путей попавших туда мелкодисперсных частиц.
Мелкодисперсные элементы
1. Никотин
• Стимулирует никотиновые рецепторы мозга, вызывая тем самым привыкание.
• Увеличивает артериальное давление за счет катехо-ламинергического действия.
• Мобилизует свободные жирные кислоты из тканей, что является одним из факторов развития атеросклероза.
• Способствует адгезии и агрегации тромбоцитов, что увеличивает риск развития тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и аритмии.
• Являясь хемоаттрактантом, привлекает в просвет альвеол полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги.
2. Химические канцерогены
• Известно более 40 канцерогенов, содержащихся в табачном дыме, основные из них — полициклические ароматические углеводороды, а также канцерогенные металлы, такие как мышьяк и никель.
• Курение связывают с раком дыхательных путей, ротоглотки, пищевода, желчного пузыря и, по неподтвержденным данным, поджелудочной железы
• Канцерогены табачного дыма способны усиливать действия друг друга и канцерогенов иного происхождения.
• Табачный дым содержит активные формы кислорода (АФК) и свободные радикалы.
3 Раздражающие вещества
• В качестве примеров содержащихся в табачном дыме веществ, повышающих вероятность развития рака путем стимуляции клеточного цикла и повышения риска мутаций под действием канцерогенных веществ, можно назвать ацетальдегид и фенол.
• Эти вещества вызывают хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ, см. гл. 45), способствуя появлению воспаления в альвеолах и бронхах, что может приводить к повреждению тонких стенок альвеол и вызывать эмфизему, либо стимулировать выделение железистыми клетками слизи, которая при нарушении мукоцилиарного клиренса накапливается в легких, приводя к развитию хронического бронхита.
• Входящие в состав табачного дыма АФК и свободные радикалы обостряют воспалительные процессы, вызывая тем самым еще большие повреждения.
Комбинированное действие
Вещества табачного дыма способны взаимодействовать с различными агентами, вызывая больший объем повреждений, чем просто сочетание повреждений, вызываемых ими независимо друг от друга.
• Астма у работников вредных производств. В качестве примеров этого заболевания можно назвать силикоз шахтеров, вызванную зерновой пылью астму-работников сельского хозяйства, а также поражения дыхательных путей у сварщиков и работников асбестовых производств.
• Рак, вызванный вредным производством. Так, голубой асбест сам по себе способен вызывать рак легких и мезотелиому, но для курящих людей, работающих с ним, риск развития этих заболеваний увеличен более чем в 20 раз.
Алкоголь
Этанол (этиловый спирт)
В Великобритании запрещено водить автомобиль при содержании этанола в крови, превышающем 800 мг/л. Непривычные к алкоголю люди теряют сознание при концентрации спирта в крови около 2 г/л; некоторые хронические алкоголики способны оставаться в сознании при концентрации спирта в крови до 7 г/л, что обусловлено повышенными количествами нейтрализующих алкоголь ферментов в печени. Многие лекарственные препараты влияют на алкогольнейтра-лизующие ферменты, что делает возникающий эффект непредсказуемым.
Этанол непосредственно повреждает мембрань клеток (мышечных, клеток миокарда, что приво дит к дилатации желудочков). Гепатотоксические эффекты обусловлены, по всей видимости, высвобождением цитокинов активированными купфе ровскими клетками, сочетающимся у хронически алкоголиков с дефицитом аминокислот и сердечног недостаточностью. Метаболизм этанола и его влия ние на ткани различных типов подробнее рассмотре ны в гл. 58.
26 Общие вопросы патологии
“ эсчие спирты
Под спиртом часто понимают исключительно этанол, эако, помимо него, существуют другие спирты; для *линической практики важны расстройства, вызываемые некоторыми из них.
1. Метиловый спирт, или метанол. Этот спирт мед-1нно (в течение дней и недель) метаболизируется ..ми же ферментами, что и этанол, и дает в резуль-е высокотоксичный метаналь. Хотя первоначаль-шк чувство опьянения схоже с наступающим после приема этанола, у человека, употребившего метанол, • i ввивается тяжелый метаболический ацидоз, рвота, головокружение, снижение остроты зрения с последующей слепотой; может также наступить смерть от остановки дыхания.
2. Этиленгликоль. Это вещество является основным компонентом антифриза и при попадании в организм v. ловека реагирует с ионами металлов, образуя токсичные альдегиды. Пациенты, выжившие после острого отравления этиленгликолем, часто впоследствии страдают от оксалатных камней в почках и острого некроза эпителия почечных канальцев.
Лучшим противоядием при отравлении метанолом и этиленгликолем является, как это ни иронично, этанол. Этанол конкурирует с этими веществами за метаболические пути, что дает организму возможность вывести попавшие в него метанол или этиленгликоль до того, как разовьются токсические эффекты продуктов их метаболизма.
Распространенные лекарственные препараты и наркотики
Существует множество механизмов, способных обусловливать токсическое действие лекарственных препаратов и наркотиков. Фармакологическое действие препаратов может быть токсическим само по себе
(пример — подавление активности костного мозга химиотерапевтическими препаратами) либо препарат может иметь вредные побочные эффекты (диарея, вызываемая эритромицином, или злокачественный нейролептический синдром, вызываемый многими транквилизаторами). Наркотические вещества вызывают психологическую и/или физиологическую зависимость, что приводит к формированию опасного поведения, имеющего тяжелые психологические, физические и социальные последствия.
Наряду с токсическим действием самого вещества отрицательное влияние на организм могут оказывать и продукты его метаболизма. Большая часть метаболических реакций, в которые вовлечены наркотики и лекарственные препараты, протекает в печени. Детали происходящих там процессов слишком сложны для их детального рассмотрения в рамках настоящей главы; следует сказать только, что основной их целью является приведение вещества в неактивное и водорастворимое состояние для последующего выведения из организма с мочой или желчью. Эти задачи выполняются большим набором ферментов, которые коньюгируют чужеродные вещества, добавляя к ним различные химические группы. Модификация может заключаться в гидроксилировании (цитохром Р450), присоединении остатков уроновых кислот или глутатиона. Передозировка парацетамола — прекрасный пример приобретения препаратом токсических свойств в результате его вовлечения в метаболизм, однако рассмотрение этого процесса здесь, в силу ограниченного формата главы, невозможно; за подробностями мы отсылаем читателя к другим источникам. Здесь же важно упомянуть, что ферменты метаболизма ксенобиотиков имеют генетический полиморфизм и могут быть индуцированы или ингибированы некоторыми веществами.
Влияние на организм алкоголя, табакокурения и наркотически. ещестя 27
Нарушения обмена веществ
Истощение
Значительное несоответствие рациона необходимости по количеству белка и калорийности. Масса тепа менее 60% от нормы
Тяжелая задержка в росте
Голова выглядит больше, чем обычно, поскольку все остальное тело выглядит маленьким (особенно конечности), в результате практически полного отсутствия подкожного жира и потери мышечной массы
Мышцы метаболизируются и атрофируются с целью поддержания концентрации сывороточных альбуминов, что препятствует развитию отеков (см. гл. 2)
Квашиоркор
Масса тела находится в пределах 60-80% от нормы, поскольку болезнь вызвана недостатоком бепков в диете, а не пониженной калорийностью
Скелетные мышцы выглядят нормальными, подкожный жир частично сохраняется Черные волосы могут становиться рыжими; наблюдаются участки гипо- и гиперпигментации, иногда имеет место выпадение прядей волос
• Отслаивание ороговевшего слоя кожного эпителия происходит большими участками
• Многочисленные отеки вследствие пониженного уровня сыворотчного альбумина
• Человек выглядит упитанным, но апатичным, с отсутствием аппетита
• Увеличенная печень с многочисленными жировыми изменениями
• Часто возникает анемия
• Атрофия тимуса и лимфоидной ткани снижает иммунитет
• В толстой кишке атрофируются ворсинки. Это приводит к нарушению абсорбции и вторичным нарушениям метаболизма, таким как авитаминозы
Повышенное потребление продуктов питания
Ожирение
• Индекс массы тела более 30% Повышается риск развития:
• сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, инфаркт миокарда и инсульт;
заболеваний желудочно-кишечного тракта, в число которых входит гасгроэзофагальный рефлюкс болезнь, аденокарциномы пищевода и толстой кишки, жировая инфильтрация печени и цирроз;
• заболеваний эндокринной системы, в частности диабета II типа.
Кахексия
Катаболизм скелетной мускулатуры и жировой клетчатки ведет к уменьшению тела и конечностей в объеме, что особенно заметно на плечах и верхних конечностях
В развитии данной патологии принимают участие цитокины
ФИО, ИЛ-1 и ИЛ-6, выделяющиеся при некоторых злокачественных опухолях и хронических воспалениях, например, при туберкулезе
Усиленная диета не дает терапевтического эффекта
В рацион питания человека должны входить семь обязательных классов веществ:
• вода;
• углеводы;
• белки (незаменимые аминокислоты):
• жиры;
• витамины;
• минеральные вещества;
• клетчатка.
Углеводы, жиры и белки служат источниками кг энергии, так и строительных материалов, хотя бель выполняют по большей части структурную роль, топ как углеводы используются в основном как источш энергии. Белки человеческого тела состоят из 20 ам нокислот, 9 из которых в организме не синтезирую ся и потому называются незаменимыми. Оставшие' 11 аминокислот могут быть синтезированы из 9 нез менимых в случае их недостатка в рационе.
28 Общие вопросы патологии
Витамины и минералы не играют роли в энерге-I - 1еском обмене; они выполняют особые функции • различных метаболических путях (витамин С в био-овнтезе коллагена), входят в состав белков как просте-игческие группы (железо в гемоглобине) или являются -•гдшественниками важных для организма веществ
• витамин А для родопсина)
Значение клетчатки для метаболизма иногда вызы-
• споры. Она не усваивается кишечником, но соби-- к t на себя его содержимое, стимулирует перистальтику и облегчает образование каловых масс. Некоторыми авторами используется термин «пищевые волокна» для обозначения веществ, абсорбируемых из некоторых типов продуктов питания, таких как овсяная крупа, способствующих повышению содержания липопротеинов высокой плотности и уменьшающих таким образом концентрацию холестерина.
Дефицит питательных веществ
Первичный дефицит обусловлен сокращением приема пищи, если таковой не вызван болезнью. Такое сокращение может быть генерализованным, как при истощении или квашиоркоре, либо избирательным, как при дефиците витаминов или нарушениях абсорбции. Рост детского организма накладывает на питание более жесткие требования, чем организм взрослого, что делает любые проявления пищевой недостаточности более выраженными. Беременные женщины и подростки также значительно уязвимы.
Вторичный дефицит возникает в результате сниженного потребления пищи вследствие уже имеющихся заболеваний (хронический алкоголизм, вызванная раковой опухолью кахексия) или нарушений в усвоении пищи. Нарушение абсорбции может вызывать как генерализованную, так и избирательную пищевую недостаточность. Психиатрические заболевания, связанные с расстройствами аппетита и пищевого поведения — булимия и анорексия, — встречаются только в развитых странах.
Нарушение энергетического метаболизма белков
Это состояние может развиваться во многих случаях — как в случае генерализованной пищевой недостаточности, так и при различных селективных расстройствах; наиболее часто наблюдается при истощении и квашиоркоре.
Истощение. Это состояние развивается при недостаточной калорийности пищи и характеризуется снижением массы тела до 60% от нормы для текущего возраста и роста пациента. Дети, страдающие от истощения, сильно отстают в развитии.
• Голова выглядит непропорционально крупной из-за уменьшения в размерах остальных частей тела, особенно конечностей, в результате потери подкожного жира и мышц.
• Для поддержания нормальной концентрации сывороточного альбумина метаболизируются мышечные волокна; вследствие этого отеки не характерны для этого расстройства.
• Для этого состояния характерна анемия, вызванная, как правило, дефицитом железа или других веществ. Могут наблюдаться авитаминозы.
Квашиоркор. При этом расстройстве вес тела пациента лежит между 60 и 80% от нормы, поскольку данное состояние вызвано относительным дефицитом в диете белка, тогда как содержание всех остальных компонентов может быть нормальным. Это заболевание наиболее распространено среди детей, только что отнятых от груди в связи с появлением нового младенца, в Африке и Юго-Восточной Азии, поскольку их диета в этот период состоит практически исключительно из углеводов. Отсутствие незаменимых аминокислот препятствует синтезу остальных аминокислот в печени, а ее собственные запасы белков быстро исчерпываются.
Пациенты с тяжелым дефицитом часто имеют ослабленный иммунитет в силу недостатка мономеров для синтеза белков иммунной системы и страдают, как правило, от одного или нескольких инфекционных заболеваний. Синтез цитокинов и расход энергии на воспалительные процессы могут еще более усугублять состояние пациента.
Кахексия
Под этим названием понимают катаболический процесс, вызванный хроническим заболеванием, таким как злокачественная опухоль, СПИД или туберкулез. Клиническая картина похожа на таковую при истощении, однако первопричиной в данном случае является не недостаток пищи. Это расстройство обусловлено цитокинами, такими как фактор некроза опухолей (ФИО) и интерфероны (особенно важны интерлейкин (ИЛ)-1 и ИЛ-6), секретируемыми в ответ на служащее первопричиной заболевание. Некоторые раковые опухоли, по всей видимости, чаще вызывают это состояние, чем другие, что, несомненно, снижает эффективность терапии и ухудшает прогноз; к таким опухолям относятся карциномы желудка, поджелудочной железы и бронхов. Исследования кахексии в настоящий момент направлены на выявление конкретных механизмов, посредством которых цитокины влияют на катаболизм, и способов воздействия на них.
Пациент выглядит истощенным в результате потери подкожного жира на руках, плечах и груди, а также в результате снижения мышечной массы, особенно выраженного для дельтовидных и четырехглавых мышц. При этом состоянии могут наблюдаться отеки.
Ожирение
Хотя пищевая недостаточность характерна в большой степени для развивающихся стран, при некоторых обстоятельствах ею могут страдать и жители экономически благополучных регионов. Для этих областей гораздо более распространенным нарушением обмена веществ является ожирение. Причины данного расстройства, как правило, сложны, но в числе главных почти всегда идут малоподвижный образ жизни и обилие насыщенной жирами и углеводами пищи.
Нарушения обмена веществ 29
Ожирение, определяемое как индекс массы тела свыше 30 кг/м2 (излишний вес — 25-29 кг/м2), способно приводить к развитию множества различных проблем со здоровьем. Повышенное содержание холестерина в крови является основным фактором, предрасполагающим к атеросклерозу. Образ жизни, способствующий ожирению, также способствует развитию злокачественных опухолей толстой и прямой кишок. При ожирении повышается вероятность развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Ожирение предрасполагает к развитию дегенеративных заболеваний суставов.
Метаболический синдром
Под этим термином понимают способствующий ате-рогенезу воспалительный синдром, характеризующийся ожирением и гиперлипидемией, которая вызывает развитие диабета 2-го типа, характеризующегося нечувствительностью к инсулину, гиперинсулинизмом
и гипергликемией. Чаще всего синдром развивается у малоактивных людей среднего и старшего возраста (старше 45 лет). Предполагается, что отсутствие физической активности ведет к хроническому катаболическому состоянию и развитию устойчивости к инсулину, являющейся в данном случае адаптацией к пониженному энергопотреблению тканей. Жировая ткань сама по себе метаболически активна и может высвобождать адипокины, оказывающие влияние на воспалительные процессы и устойчивость к инсулину. Инсулин обладает противовоспалительной активностью, что может быть одной из причин развития у пациентов, страдающих от этого синдрома, хронических воспалительных реакций. Функции эндотелия также нарушены.
Метаболический синдром, как предполагают, является одной из причин развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, артериальной гипертензии и неалкогольной жировой дистрофии печени.
30 Общие вопросы патологии
Защитные механизмы человеческого организма
ние температуры
* а, — ный ток крови через место ия вызванный вазодилатацией
=» .раснение), вызывает локальное
ие температуры
ювышение
«МФитуры (жар)
ичтся воздействием ’Ч Гу гипоталамус ^7’
ение •<-------
притока
в результате ак стации, вызванной
• йенами и гистамином ванные сосуды
__ - повышенную
_ м „мость стенок,
ф* ает выход
-• плазмы, мв*<гатом чего
- отек
<1
.-.эрфный
Отек
♦ Проникновение из кровотока в ткани жидкости
и клеток, участвующих в развитии воспаления, приводит к увеличению объема поврежденной ткани
ф Этот процесс вызван повышением проницаемости
’ сосудов, обусловленной гистамином, брадикинином, ПГО2, Е2 и F2, а также
ПовреадениГ^Глейкотриенами
’ ткани
Утрата функции
Ф Происходит в результате комбинации отека, боли и повреждения ткани
Боль
ф Растяжение тканей в результате увеличения притока жидкости стимулирует нервные окончания
Ф Химическая стимуляция нервных окончаний ПП2. ПГЕ2 и брадикинином
обеспечиающие ответ врожденной иммунной системы
Базофил
Эозинофил Тучная клетка
ы воспаления: система комплемента
• • кий путь (активируемый
у ?пыюго времени в случае отсутствия
* • - - памяти от предыдущего
патогеном. Наиболее мощным
*выш-эргмС1 является
я»-— > лобулин М (IgM)
Метаболиты арахидоновой кислоты
Фосфолипидный бислой мембран, задействованных в воспалении клеток, стимулированных цитокинами и компонентами системы комплемента (С3а/С5а или PAF)
Фосфолипаза А2 —> 1
|ингибируе-«:я *
Арахидоновая кислота (АК) видами, I
Циклооксигеназный путь (ингибируе- г. я а - ирином) |
Простагландины ч-------
ПГ12: Боль, диссоциация тромбоцитов и вазодилатация ПГЕ2:Боль и вазодилатация
ПГР2„: Вазодилатация ПГО2: Вазодилатация Тромбоксан: Сильный вазоконстриктор и стимулятор аггрегации тромбоцитов
Липоксигеназный путь
Лейкотриены
LT В4: Вазодилатация LTC4,D4,E4 (то же, что медленно высвобождающаяся субстанция анафелаксии): увеличение проницаемости стенок сосуда и вазоконстрикция
Дендритная Моноцит/
антигенпредставляющая макрофаг
N К-клетка
Лектинзависимый путь.
Маннозосвязывающии белок (МСБ) синтезируемый в печени, способен связывать лектины (белки с ковалентно пришитыми углеводными остатками) на поверхности многих распространенных возбудителей, среди которых - грибы рода Candida, вирусы и множество бактерий
Патогенный организм
Альтернативный путь. Прямая активация СЗ поверхностью организма-патогена Этот путь был открыт позже классического, но сейчас считается, что именно он первым активирует систему комплемента при заражении
СЗЬ способен связывать гидроксильные Патогенный или аминные группы организм на поверхности многих организмов
Опсонизация способствует фагоцитозу.
Опсонизация СЗЬ также важна для представления антигенов В-клеткам фолликулярными дендритными клетками лимфатических узлов
Разделение С5
С5Ь678+9=МАК
0566789
Патогенный Организм
Патогенный организм
____—. ся на СЗа и СЗЬ - спонтанно о •• активации. СЗЬ денатурирует » несколько микросекунд после ;события в случае, если ему не удается ми. с патогеном
СЗа и С5а
Хемокины привлекают полиморфные нейтрофильные клетки из кровотока. Также вызывают высвобождение гистаминов из тучных клеток и выработку метаболитов АК (тромбоксанов, простагландинов и лейкотриенов) на мембранах, участвующих в развитии воспаления клеток
Мембраноатакующий комплекс (МАС) Белки С5-8 присоединяются к поверхности клетки возбудителя, образуя кольца в мембране, которые затем пробивает С9 Клетки млекопитающих защищены от воздействия комплекса наличием белка CD59 на их поверхности - он не дает закрепиться на клетке его компонентам
Защитные механизмы человеческого организма 31
Врожденная невосприимчивость (иммунитет) Врожденная невосприимчивость обеспечивает начальную устойчивость к инфекциям. Ответ этой части иммунитета развивается быстрее, чем ответ иммунитета приобретенного, однако он лишен главных преимуществ последнего — специфичности и памяти.
Барьеры
Первая «линия обороны» человеческого тела — его защитные покровы, в число которых входит эпителий кожи, роговица, конъюнктива, эпителий дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Эпителий сам по себе уже служит физическим препятствием на пути проникновения инфекционных агентов в организм, однако в ряде случаев существуют дополнительные механизмы противодействия инфекции
Все поверхности, за исключением кожи, непрерывно омываются жидкостью, которой могут быть слезы, слизь или менструальные выделения. Ток жидкости над поверхностью препятствует проникновению и закреплению на ней бактерий.
Еще один дополнительный механизм, препятствующий проникновению инфекций в организм, — секреция веществ. Слезы здесь опять служат хорошим примером, поскольку содержат лизоцим. Кислый желудочный сок также обладает отличным антибактериальным действием. Слизь желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей тоже обладает косвенным противобактериальным действием, заключая в себя клетки бактерий, вместе с которыми она и удаляется.
Хотя большая часть связанных с барьерами защитных механизмов относится к врожденной невосприимчивости, некоторое участие в их поддержании принимает и иммунитет приобретенный. Выражается это участие в секреции иммуноглобулина А ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной тканью.
Клетки, обеспечивающие иммунитет
Клетки, обеспечивающие невосприимчивость, находятся, образно выражаясь, на переднем крае рубежей защиты организма от инфекций и потому первыми вовлекаются в ответ.
Полиморфноядерные нейтрофилы. Эти клетки составляют до 70% периферических лейкоцитов, продуцируются в костном мозге из миелоидных предшественников и атакуют «чужаков» при помощи фагоцитоза и высвобождения содержимого своих цитоплазматических гранул. Эти гранулы содержат лизоцим, активные формы кислорода, миелопероксидазу и другие токсичные для клеток вещества. Срок их жизни составляет в норме 5 дней, однако, оказавшись в кровотоке, такие клетки живут не более 10 ч. В случае их участия в остром воспалительном процессе срок их жизни сокращается до нескольких часов или десятков минут в зависимости от степени их активности (эти клетки умирают, фагоцитировав в среднем 12 микроорганизмов).
Эозинофилы. Эозинофилы тоже дифференцируются из миелоидных предшественников. Как и нейтрофилы, они несут в своей цитоплазме гранулы, содержимое которых, гем не менее, значительно отличается от такового у нейтрофилов — они наполнены гистамином, гепарином и бактерицидным катионным белком эозинофилов наряду с другими веществами. Эозинофилы не фагоцитируют организмы-возбудители, но высвобождают содержимое своих гранул, что важно для противодействия крупным патогенам. Эти клетки активируются интерлейкином-5 (ИЛ-5).
Тучные клетки и базофилы. Дифференцируются из миелоидных клеток. Эти два типа клеток родственны, и базофилы могут рассматриваться как циркулирующая форма тучных клеток. Тучные клетки способны жить в тканях годами и при дегрануляции секретируют серотонин. Дегрануляцию стимулирует связывание с рецепторами клетки молекул иммуноглобулина Е (IgE). Как эозинофилы, эти клетки задействованы в первую очередь в борьбе с крупными патогенами. Базофилы при заражении активно проникают в ткани, где под воздействием ИЛ-4 становятся тучными клетками. В кровотоке же гранулы базофилов серотонина не содержат — вместо него гранулы наполнены пероксидазой, гепарином, гистамином и калликреином. Срок их жизни составляет всего несколько дней.
Моноциты и макрофаги. Список дифференцирующихся из миелоидных предшественников лейкоцитов завершают моноциты. Изначально из костного мозга они попадают в кровоток, но через 20-40 ч проникают в ткани, где становятся макрофагами и гистиоцитами и существуют в течение нескольких недель или даже месяцев. У этих клеток, множество функций; одна из основных — функция «уборщиков», которую они выполняют, фагоцитируя некротический материал, остатки клеток, погибщих в результате апоптоза, и мелкие инородные частицы. Однако при активации макрофаги увеличиваются в размерах, усиливают фагоцитоз и приобретают способность убивать клетки возбудителей (при помощи гранул, подобных гранулам нейтрофилов) либо дифференцируются в антиген-представляющие клетки, которые также секретируют фактор некроза опухолей (ФНО) и другие цитокины, активируют другие клетки (включая клетки эндотелия). Антигенпредставляющая функция макрофагов важна для развития приобретенного иммунитета. Макрофаги активируются продуктами жизнедеятельности микробных клеток, ИЛ-1 и связанным СЗЬ.
Гуморальные факторы
Система комплемента. Система комплемента представляет собой каскад белков, служащий для лизиса патогенов. Он может быть активирован непосредственно возбудителем или после стимуляции антителами. Помимо лизиса клеток патогенов, система комплемента также стимулирует клетки врожденного иммунитета. Компонент системы комплемента СЗЬ облегчает узнавание и фагоцитоз возбудителя (опсонизация), а С5а и СЗа являются хемокинами, привлекающими клетки для участия развития воспалительной реакции.
32 Общие вопросы патологии
Арахидоновая кислота (АК). Это вещество является I ^едшественником многих вазоактивных метаболитов, которые, помимо их роли в контроле кровотока и тромбообразования, могут использоваться в иммунных реакциях.
Цитокины (ИЛ и ФИО). Этот класс молекул включает множество соединений, секретируемых различными клетками иммунной системы и имеющих большой спектр действия. Клетки секретируют различные цитокины, действующие на различные клетки-мишени.
Приобретенный иммунитет
Приобретенный иммунитет вступает в противодействие с патогенами позднее врожденного, однако недостаток в скорости ответа компенсируется его специфичностью и усиленным ответом при второй и последующих встречах с одним и тем же патогеном. Так, сила ответа врожденного иммунитета будет одинаковой как в случае первого заражения, так и в случае десятого, тогда как приобретенный иммунитет, «наученный» предыдущим опытом, в десятый
раз ответит гораздо сильнее и быстрее, чем в первый. Основу приобретенного иммунитета составляют Т- и В-лимфоциты. Т-лимфоциты, в частности, секретируют большой набор цитокинов, служащих для координации ответов врожденного и приобретенного иммунитета. Приобретенный иммунитет будет описан более подробно в нескольких следующих главах.
Кора головного мозга
Различные элементы поведения, такие как мытье рук и прочие гигиенические процедуры, а также правила приготовления пищи, позволяют снизить вероятность заражения, что дает право рассматривать мозг как часть иммунной системы. Роль мозга в защите от инфекций не ограничивается индивидуальным поведением, но распространяется также на поведение общественное. Вакцинация, организация канализационных сетей и общественные санитарные мероприятия — все эти меры помогают в противодействии распространению инфекций и являются результатом деятельности коры головного мозга.
Защитные механизмы человеческого организма 33
В-лимфоциты и иммуноглобулины
Рецептор В-клетки (BCR) и иммуноглобулины
Иммуноглобулин
Секретированный иммуноглобулин
Д-ДЯ Две трансмембранные Fc-фрагмент, И Це™ иммуноглобулинов связанный с мембраной
|д₽
Сигнал активации генов в ядре
Мембрана клетки —
Легкая цепь
>— Участок связывания антигена, z образованный легкой и тяжелой цепями. Именно эта область подвергается контролируемой мутации и носит название гипервариабельного участка
-Тяжелая цепь
Константный
Fc-фрагмент: вся молекула иммуноглобулина, . за исключением вариабельной 1 гипервариабельной областей Сайт связывания Г"|
Fc-фрагмента --------1 1
Легкая цепь - каппа(к) или лямбда! л)
Вариабельная -и гипервариабельная области (Fab)
Участок связывания антигена, образованный легкой и тяжелой цепями. Именно эта область подвергается контролируемой мутации и носит название гипервариабельного участка
Перестройки генов тяжелой цепи происходят после активации В-клетки. Изначально секретируется IgM, хотя впоследствии тип иммуноглобулина может меняться
Предшественники В-клеток содержат большое количество различных вариантов генов V-, D-, J- и С-фрагментов, большая часть из которых исключается из генома В-клетки в процессе ее созревания
Основные типы и свойства молекул иммуноглобулинов
Концы выбранных генов сращиваются, что делает возможным трансляцию с них полноценной мРНК. Рецептор В-клетки отображает селекцию и закреплен на мембране. В его со.-—ав входит IgM ’
ИЛИ gG , D I Ст
(Соответствует МВ WM выбору СЦ или СО)
Активация В-клетки происходит при связывании рецептором В-клетки антигена и начале экспрессии гена иммуноглобулина. Первоначально В-клетка секретирует IgM
Дальнейшие перестройки позволяют изменять класс вырабатываемых В-клеткой антител (это происходит при участии Т-клеток), что помогают организму отвечать на патоген наиболее ▼
Ф IgM. Пентамер. Связывает несколько антигенов, потому используется для очистки от больших их количеств. Способен активировать систему комплемента черезС1. Первый типантител, синтезирующийс при инфекции, полезен в клинической практике для определения острых инфекций
« IgG. Обладает самым больший временем жизни - около трех недель Способен проходить через плаценту для обеспечения пассивного иммунитета пледа. Наиболее распространенный иммуноглобулин вкровотоке
Ф Подтипы этого иммуноглобулина имеют различные свойства. IgGi хорошо активирует С1
Ф lgG3. Превосходный опсонизирующ агент; он также связывается с NK-клетками, активируя опосредованную антителами цитотоксичность
♦ IgD. Роль этого иммуноглобулина неясна; чаще всего встречается на поверхности В-клеток
Ф IgA. Наиболеее распространенные иммуноглобулин в теле человека.
| J-цепь, соединяющая Присутствует в слизистых
выделениях и синтезируется ассоциированной со слизистыми лимфоидной тканью. Небольшие количества этого иммуноглобулин обнаружены в крови, где он присутствует в виде мономера
подходящими антителами - чаще всего ими оказываются IgG , . .
V u и-----------! Cg
♦ IgE. Связывается с тучными клеткам, эозинофилами и базофилами. Вызывает дегрануляцию и образование метаболитов АК, вызывающих воспаление
♦ Вызывает реакцию гиперчувствительности типа I у аллергиков
34 Общие вопросы патологии
В-лимфоциты являются частью приобретенного •ммунитета и ответственны за выработку иммуноглобулинов (так называемый гуморальный иммунитет). Последние также известны под названием штате л.
• Каждый В-лимфоцит производи! иммуноглобулины только одного типа. Этот иммуноглобулин специфичен в отношении только своего антигена. Генерация структуры иммуноглобулина — сложный процесс, происходящий в ходе созревания лимфоцита.
• После формирования структуры молекулы иммуноглобулина В-клетка может стать либо клеткой памяти, которая служит резервом, мобилизующимся при заражении патогеном, либо плазматической клеткой, секретирующей большие количества антител.
Связывая антигены, антитела принимают участие в нескольких защитных механизмах.
• Связывание антигенов на поверхности патогена приводит к его опсонизации, что облегчает его фагоцитоз макрофагами и активирует систему комплемента.
• Иммуноглобулины принимают участие в уничтожении патогена NK-клетками.
• Связанные с разными микроорганизмами антитела способны связываться, агглютинируя патогены и, таким образом, нейтрализуя их.
• Связывание антител с токсином может нарушить его способность взаимодействовать с клетками.
Структура и типы иммуноглобулинов
Существует пять различных типов молекул иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD. Наиболее распространенным из них является IgG, который часто используют для иллюстрации базовой структуры иммуноглобулинов. В основе организации всех перечисленных молекул лежит одна и та же Y-образная структурная единица. IgG, IgE и IgD состоят из одной такой единицы, IgA представляет собой две, a IgM — пять связанных вместе единиц. Плечи этой структуры несут участки связывания антигена (Fab) — таким образом, одна Y-образная структура имеет два таких участка. Структура самого Fab значительно варьирует в процессе созревания В-лимфоцита, что и обусловливает то потрясающее разнообразие антител, которое наблюдается в нашем организме. «Стержень» антитела всегда имеет одну и ту же структуру и носит название Fc-фрагмента. Его относительное единообразие позволяет антителам взаимодействовать с другими компонентами иммунной системы. До некоторой степени тождественны Fab- и Fc-фрагментам легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов, которых в каждую Y-образную структуру входит по две. Легкие цепи принимают участие в формировании только Fab-фрагмента, тогда как тяжелые формируют и Fab-, и Fc-фрагмент. Существует два подтипа легких цепей — каппа и лямбда. Одна В-клетка использует легкие цепи только одного подтипа. Следует также упомянуть о существовании четырех подклассов IgG и двух подклассов IgA.
Иммуноглобулины, помимо всего прочего, являются одной из составных частей рецептора В-клеток (BCR). Этот рецептор служит для определения лимфоцитом присутствия во внешней среде антигена, антитела к которому он вырабатывает, что приводит к его активации. В состав BCR входит IgD или IgM.
Остаются неясными функции IgD, помимо участия в формировании BCR. IgM, также способный входить в состав этого комплекса, играет важную роль в иммунном ответе в кровотоке. Пентамерная структура этого иммуноглобулина делает его особенно эффективным в агглютинации антигенов. IgG обнаруживается как в крови, так и в тканях. И если концентрация IgM после острой инфекции быстро снижается до фоновой с возможностью последующего восстановления, то концентрация IgG понижается после инфекции далеко не так сильно. Определение количества IgM и IgG позволяет определить, подвергался ли пациент ранее заражению тем или иным патогеном и находится ли его болезнь в данный момент в острой или хронической фазе. IgA в основном секретируется связанной со слизистыми тканями лимфоидной тканью и помогает в защите от инфекций дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. IgE принимает участие в активации ответа тучных клеток.
Многообразие иммуноглобулинов
Для обеспечения иммунного ответа требуется невероятное количество различных типов антител, каждый из которых должен специфически связываться только с одним антигеном и иметь уникальный Fab-участок. Может существовать по меньшей мере 100 000 000 антител разных типов Совершенно очевидно, что наличие отдельного гена для каждого типа антител лежит за пределами возможностей человеческого генома. Эта проблема решается сборкой мРНК антител из нескольких вариантов блоков. Тяжелая цепь кодируется четырьмя различными генами: V-, D-, J-и С-фрагментами. В организме имеется до 50 разных вариантов V-генов, 20 вариантов D-генов, 6 вариантов J-генов и 5 вариантов С-генов, расположенных на хромосоме друг за другом. С-ген определяет тип синтезируемого клеткой антитела. По умолчанию синтезируется IgM, однако Т-хелпер может при необходимости инициировать синтез IgA, IgE или IgG.
Многообразие генов V, D и J не может само по себе обеспечить требуемое разнообразие антител. В-клетки уникальны в своей способности ограниченно и контролируемо мутировать. 1ены V, D и J мутируют с целью оптимизации строения Fab-участка. Этот процесс происходит при созревании В-лимфоцита. В-клетки, не показавшие положительных результатов подобных мутаций, подвергаются апоптозу. Те же, что показывают положительный результат, подвергаются последовательным циклам мутаций.
Антиген часто представляет собой сложную структуру, на которой имеется несколько участков связывания антител (эпитопов). Поскольку на каждый из этих эпитопов организм вырабатывает свой тип антител, ответ на такой антиген будет поликлональным.
В-лимфоциты и иммуноглобулины 35
Ограничение обусловленного В-клетками ответа
После уничтожения инфекции активность иммунной системы организма резко снижается. Связанные с антителами антигены либо фагоцитируются, либо транспортируются в лимфу, где захватываются фолликулярными дендритными клетками, которые презентируют их неак
тивированным В-лимфоцитам. Это поддерживает не» торый уровень активированных В-клеток в крови до i пор, пока в кровотоке не останется опсонизирован антител, что происходит примерно через 3 недели пос уничтожения инфекции. Таким образом, ответ В-клет лимитирован наличием антигена, что делает возмо ным регуляцию гуморального иммунного ответа.
36 Общие вопросы патологии
ф Т-клетки
CD4 связывается с МНС II, запуская активацию
CD4+ Т-хелперные клетки
Антиген, презентируемый МНС II и связанный с TCR
Клетки памяти накапливаются и пролиферируют медленно
\CD3 CD4 (Л
TCReMHC ll
rCD3 '
Секретирует . у-интерферон, ИЛ-2, ФНО-эффективен 1
СЕЛ ,
TCR - рецептор T-клеток
После активации ~ Т-хелперы стимулируют i
В-лимфоциты I
и цитотоксические Т-клетки
АПК влияет на дифференциацию Т-хелпера по одному из путей: Th1 или Th2, что зависит от состава активных Стимулирующие молекулы рецепторов на ее поверхности и наличия
определенных цитокинов в среде
макрофагов Секретирует ИЛ-4. I I ИЛ-5, ИЛ-13 -эффективен против паразитов, способствует активности В-клеток
CD8+ цитотоксические Т-клетки
CD8 связывает МНС I, после чего происходит образование комплекса ТСР/СОЗ-антиген-МНСI, что активирует цитотоксическую Т-клетку; активации способствует связывание B7/CD28 антигенпредставляющих клеток и цитокит
Широкий термин "регуляторные Т-клетки' в настоящее время часто используется для обозначения лимфоцитов CD8+, имеющих широкий набор функций. Здесь мы подробно рассмотрим их цитотоксическую активность
Перфорин образует поры в мембране, После уничтожения гранзим В запускает апоптоз инфицированной клетки
Способствующие активации L — молекулы
Активированный цитотоксический Т-лимфоцит выходит в кровоток, откуда попадает в инфицированные ткани
Связывание Fas запускает апоптоз
и цитотоксические Т-лимфоциты запускают апоптоз; Т-клетки памяти при этом сохраняются и реактивируются при повторном проникновении ворганизмданного антигена
L’ Fast
mhci
презентирует Вирусные частицы проникают в клетку:
цитотоксическим вирусные антигены презентируются
Т-лимфоцитам связанный с антителом антиген на ее поверхности МНС
NK-клетки
Находящиеся в покое NK-клетки стимулируются
ИЛ-12 и ФИО, после чего <ил-2В)
на их поверхности появляется рецептор ИЛ-2
Активация
lgG3 FcR
Активированная NK-клетка
Начинается экспрессия рецептора ИЛ-2
Лг~'| ИЛ-2
В таком состоянии
NK-клетка становится Fas-лиганд способной отвечать на ИЛ-2, секретируемый Т-хелперами или другими NK-клетками. Она становится мощным киллером
Связывание Fc-фрагмента lgG3 притягивает антиген и запускает уничтожение несущей его клетки
Апоптоз, запускаемый перфоринами и гранзимом В
Лизосомальные ферменты уничтожают патогенный организм
Т-клетки 37
Как и В-клетки, Т-лимфоциты участвуют в реакциях приобретенного иммунитета. Они играют важнейшую роль в координации работы иммунной системы, поэтому в случае их неправильной работы иммунный ответ может быть неадекватным, даже если все остальные его компоненты функционируют нормально.
Существует три основных класса Т-клеток: CD4+ Т-хелперы, CD8+ цитотоксические Т-клетки и NK-клетки. CD8+ Т-клетки также часто называют регуляторными Т-клетками, поскольку не все они являются цитотоксическими.
NK-клетки («большие гранулярные лимфоциты»)
Эти клетки больше остальных лимфоцитов и имеют много сходных черт с нейтрофилами и макрофагами. Хотя NK-клетки не имеют рецепторов Т-клеток. их тем не менее считают Т-клетками.
Как нейтрофилы и макрофаги, NK-клетки уничтожают патогенные организмы, высвобождая токсичное содержимое своих лизосомальных гранул. Они способны индуцировать апоптоз при помощи Fas-лиганда и выделять перфорины и гранзим В. NK-клетки могут быть активированы при узнавании связанного с антигеном IgG
Относительно лимфоцитов других типов NK-клетки находятся в состоянии повышенной готовности; они не нуждаются в множественной стимуляции и кооперации с клетками других типов для проявления активности. Тем не менее для их пролиферации необходимы ИЛ-12 или ФИО, а для активации — ИЛ-2. В качестве активаторов NK-клеток могут выступать бактериальные липополисахариды.
Наряду с прямым разрушением клеток патогенов NK-лимфоциты способны синтезировать у-интер-ферон, активирующий макрофаги. Активированные NK-клетки растут в размерах и повышают свою активность; в таком состоянии они известны как лимфо-жин-активированные киллеры.
Рецептор Т-клеток
В функционировании Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток важнейшую роль играет рецептор Т-клеток (TCR от англ. Т cell receptor). Он состоит из двух по-липептидных цепей (альфа (а) и бета (Р) в 95% случаев, гамма (у) и дельта (8) — в 5%) и образует комплекс с мембранным белком CD3. Белок CD3 имеет цитоплазматический участок, обеспечивающий передачу сигнала о связывании рецептором антигена в ядро. TCR также ассоциирован с CD4 в Т-хелперах и CD8 в цитотоксических Т-клетках.
Те 5% Т-клеток, что несут у- и 8-цепи в TCR, не способны взаимодействовать с основным комплексом гистосовместимости (МНС), но имеют возможность уничтожать патогенные клетки непосредственно. Клетки этого типа характерны для слизистых.
Т-хелперные клетки
Этот вид лимфоцитов не убивает микроорганизмы непосредственно, но играет ключевую роль в актива
ции цитотоксических Т-клеток, гипермутации и п реключении типов вырабатываемых В-клетками иг муноглобулинов. а также в координации иммунно ответа.
Т-хелперы (Th) не способны распознавать нати ные антигены — только предварительно обработан hi и презентируемые дендритными антигенпредставляь щими клетками (АПК), активированными макроф гами или В-клетками; все эти клетки несут на сво( поверхности молекулы основного комплекса гист совместимости II (МНС II).
Т-хелпер активируется при связывании TCR с соо ветствующим антигеном. Для того чтобы связывай] произошло, необходимо наличие молекулы CD4 и н которых других. Для активации наивного Т-хелпе] требуется гораздо больше различных факторов, че для активации Т-хелпера из числа клеток иммуннс памяти, встречавшего ранее свой антиген.
После активации Т-клетки пролиферируют; треб ется около недели для их превращения в эффекторнг Т-хелперы. Эго увеличивает значение врожденно' иммунитета, который борется с инфекцией в процес активации Т-клеток.
Эффекторные Т-хелперы секретируют цитокин! такие как ИЛ-2, которые стимулируют активаци цитотоксических Т-клеток и В-клеток через CD4 Взаимодействие Т-хелперов с В-клетками необход] мо для осуществления процесса гипермутации, п< зволяющего увеличить специфичность секретируемь В-клетками антител. Также без участия Т-хелпернь клеток невозможно переключение типа вырабатыва мых В-лимфоцитами антител и образование В-клетс памяти.
Эффекторные Т-хелперы делятся на два подала са по характеру секретируемых ими цитокинов (TI и Th2). Процессы, обусловленные Th2, ведут к усг ленной выработке антител, что лучше всего подход! для борьбы с бактериями, тогда как Thl стимулиру< клеточный иммунитет, эффективный против вирусе и паразитов.
Самообновляющиеся клетки памяти сохраняй свой подтип (ТЫ или Th2). Они активируются гора: до быстрее и без дополнительной стимуляции при п< вторной встрече с ранее распознанным антигеном.
Цитотоксические Т-клетки
Цитотоксические Т-клетки (Тс) представляют собс мощное оружие, способное с высокой эффективне стью уничтожать зараженные клетки организма, 41 делает необходимым строгий контроль их активаци Для приобретения цитотоксических свойств неа! тивированные (наивные) Т-клетки должны быть ai тивированы. Активация включает в себя связывай! комплексом TCR/CD3 антигена, презентированно! дендритными на основном комплексе гистосовм< стимости I (МНС I), связывание костимуляторов, т< ких как B7/CD28, и взаимодействие секретируемо! Т-хелперами ИЛ-2 с рецепторами на поверхности щ тотоксического Т-лимфоцита. Для реализации эта событий вначале должно произойти взаимодействг
38 Общие вопросы патологии
АПК с Т-хелперами, которые после этого начинают секретировать цитокины, повышающие содержание МНС I в АПК. Активированные Т-хелперы также секретируют цитокины, такие как ИЛ-2, стимулирующие пролиферацию активированных цитотоксических Т-лимфоцитов.
При активации наивных Т-клеток требуется весь перечисленный выше объем стимулов. При реактивации цитотоксических Т-лимфоцитов памяти требуется только присутствие Т-хелперов и соответствующего антигена.
После активации цитотоксические Т-клетки пролиферируют в лимфатических узлах, после чего выходят в кровоток и мигрируют к местам скопления антигенов. TCR распознает связанные с МНС I антигены на клетках ткани, после чего молекула CD8 связывает
ся с образовавшимся комплексом и запускает уничтожение клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты уничтожают инфицированные клетки, запуская апоптоз путем активации Fas, а также секретируя перфорины, образующие поры в мембране клетки-мишени, позволяющие лимфоциту ввести внутрь гранзим В, который также индуцирует апоптоз. Одна цитотоксическая Т-клетка способна уничтожить много инфицированных клеток.
Ограничение Т-клеточного ответа
Стимулирующие пролиферацию Т-клеток молекулы также важны для ограничения их активности. Циркулирующие в кровотоке активированные Т-клетки начинают экспрессировать рецептор CTLA-4, деактивирующий Т-лимфоциты.
Т-клетки 39
Основной комплекс гистосовместимости
Белки комплексов гистосовместимости и другие важные для реакций межклеточного узнавания молекулы
д, Участок
-т представления
№ (сайтсвязывания)
аз антигена
Участок представления (сайтсвязывания) антигена
[QQ Мембрана клетки —
CD3
TCR ,фг- Ад
ED3
Рг-микроглобулин
МНС I. Связывает СД8 и презентирует цитотоксическим Т-клеткам эндогенные антигены (сгенерированные внутри клетки; чаще всего вирусного происхождения)
МНС II. Презентирует антигены Т-хелперам и связывает CD4. Презентирует антигены экзогенного происхождения (например, захваченные дендритными клетками)
CD3 представляет собой мембранный комплекс, способный к передаче сигнала в ядро
Рецептор Т-клеток состоит из двух полипептидных цепе! и взаимодействует с молекулами МНС
|.Ц'Л Две трансмембранные 1й911 полипегттцдные
цепи- 1g а и Р
Ч 1да
Fc-фрагмент, связанный с мембраной
Участок связывани антигена, образованный легкой и тяжелой щелями
Усиливает эффект взаимодействия МНС I и цитотоксического Т-лимфоцита
Усиливает эффект взаимодействия МНС II и Т-хелпера
Сигнал в ядро, НВ ведущий к изменению IgP экспрессии генов
Мембрана клетки
Рецептор В-клеток состоит из иммуноглобулина и двух трансмембранных полипептидных цепей
Презентирование антигенов молекулами МНС I и II
10513
CD8 связывается “ ' §!
с МНС I, дополни- 1
тельно стимулируя цитотоксический S Т-лимфоцит
Антиген, презентируемый лимфоциту, связан с молекулой МНС I
Антиген, презентируемый лимфоциту, связан
с молекулой МНС II
Белок МНС I
CD4 связывается с МНС II, дополнительно стимулируя Т-хелпер
Белок МНС II
Вирус инфицирует клетку человека. Внутри клетки разворачивается репликация вирусного генома и синтез вирусных белков
Рг-микроглобулин
D8+ цитотоксический •лимфоцит
МНС I на поверхности клетки. С комплексом связан антиген, презентируемый цитотоксической Т-клетке
В фаголизосоме происходит переваривание клетки патогена, что делает антигены доступными для связывания МНС II
Микроорганизм; несущий антигены,
Протеосомы разлагают некоторую часть вирусных . белков на короткие ' фрагменты, Протеосома
которые затем транспортируются в эндоплазматическую сеть при посредстве ТАР (транспортных белков)
Белковые антигены связываются cMHCI и транспортируются в таком виде на поверхность клетки
4 м: н
CD4+ у-хелпер
антигенпредстааляющей клеткой (АПК) и фагоцитируется ею
Молекулы МНС II экспонируются на мембране после слияния эндосомы с плазмалеммой.
Антигены, связанные с молекулами МНС, становятся доступны
Т-клеткам
МНС II с участком связывания, закрытым белковой молекулой, которая препятствует связыванию эндогенных молекул
Лизосома связывается с эндосомой, содержащей молекулы МНС И. Молекулы МНС II становятся способны связывать антигены после удаления белка, закрывающего сайт связывания лизосомальными ферментами
40 Общие вопросы патологии
Взаимодействие между молекулами клеточной адгезии суперсемейства иммуноглобулинов имеет крайне важное значение для развития реакций приобретенного иммунитета. Иммуноглобулины наряду с рецепторами Т- и В-клеток уже рассматривались в предыдущих главах; также упоминались и компоненты основного комплекса гистосовместимости МНС (от англ, major histocompatibility complex).
Молекулы МНС участвуют в презентации антигенов Т-лимфоцитам — процессе, необходимом для развития обусловленного этими клетками иммунного ответа. Белки МНС кодируются генами лейкоцитарных антигенов человека HLA (от англ, human leucocyte antigen), которые делятся на четыре класса: HLA-A, -В, -С, кодирующие белки МНС I, и HLA-D (подклассы -DR, -DP, -DQ и DW). колирующие компоненты МНС II
Белки МНС I
Белки МНС I экспрессируются на всех клетках организма, имеющих ядро. Эти белки используются для презентации эндогенных антигенов, собственных белков клетки, цитотоксическим Т-клеткам. Проте-осомы клетки расщепляют белки, фрагменты которых затем поступают в эндоплазматическую сеть, где связываются с белками МНС I и транспортируются на поверхность, там образовавшийся комплекс доступен лимфоцитам. Это позволяет клетками иммунной системы тщательно отслеживать состав внутриклеточных белков.
Поскольку комплексы МНС I с фрагментами цитоплазматических белков на поверхности клетки постоянно обновляются, при заражении ее вирусом фрагменты вирусных белков через короткое время появляются снаружи в составе комплексов, что позволяет цитотоксическим Т-лимфоцитам уничтожить зараженную клетку, запустив в ней механизмы апоптоза.
Белки МНС II
Белки МНС II представляют экзогенные антигены, фрагменты белков, почерпнутых из окружающей среды, Т-хелперным клеткам. Этот процесс играет важнейшую роль в развитии реакций приобретенного иммунитета; именно поэтому столь разрушительное влияние на организм оказывает ВИЧ, возбудитель СПИДа, уничтожающий CD4+ Т-хелперные клетки.
В норме белки МНС II экспрессируются только АПК (макрофаги и дендритные АПК) и В-клетками. Тем не менее при некоторых заболеваниях экспрессия белков этого комплекса может быть индуцирована и в других клетках организма, например в эпидермальных кератиноцитах при реакциях «трансплантат против хозяина».
Поскольку предназначение молекул МНС II — доставка патогенов Т-хелперам, должен существовать механизм, препятствующий связыванию с ними белков организма; такая система действительно существует — она блокирует МНС до тех пор, пока нет полной уверенности в том, что та презентирует
чужеродный материал. Макрофаги и АПК захватывают антигенный материал или целые организмы из внешней среды при помощи механизмов эндоци-тоза или фагоцитоза. После этого формируется фаго-лизосома и содержащиеся в ней ферменты разлагают материал из внешней среды. На этой стадии молекулы МНС II в цитоплазме АПК закрыты и не способны связывать что бы то ни было. Эндосома, содержащая закрытые молекулы МНС II, сливается с фаголизосо-мой, после чего один из содержащихся там ферментов открывает участок (сайт) связывания антигена. Белки МНС II способны связывать более крупные белковые фрагменты, чем белки МНС I.
После связывания антигена молекулы МНС II транспортируются на поверхность, где взаимодействуют с комплексом PTK/CD3 Т-хелперных клеток; активация последних требует дополнительной стимуляции.
Следует помнить, что АПК, прежде всего дендритные клетки, экспрессируют также белки МНС I, что позволяет им доставлять антигены цитотоксическим Т-лимфоцитам.
Трансплантация тканей
Гены HLA были открыты после установления того факта, что трансплантаты тканей, пересаженные реципиенту от донора одинаковой с ним группы крови, отторгаются по неизвестному механизму. Быстро было установлено, что наилучшими донорами являются близкие родственники пациента, а идеальным — его близнец.
Молекулы МНС I представляют иммунной системе белки организма («узнают своих»), а молекулы МНС II — чужеродные соединения. Таким образом, трансплантат с максимально близким МНС I к таковому у рецепиента имеет наибольшие шансы быть распознанным как свой клетками, экспрессирующими МНС II.
Существует несколько типов отторжения, которые удобно рассмотреть на примере трансплантатов почек. • Сверхострое отторжение. Эта опосредованная антителами реакция развивается практически сразу после трансплантации и вызвана наличием в крови реципиента антител к белкам групп АВО или HLA, присутствующим в трансплантанте. Наличие таких антител чаще всего обусловлено предыдущими неудачными трансплантациями или переливаниями крови.
• Острое отторжение. Такая реакция развивается в течение нескольких дней после трансплантации и обусловлена как клеточным, так и гуморальным компонентами иммунитета. Т-лимфоциты атакуют клетки, которые они встречают первыми, — чаще всего ими оказываются клетки эндотелия сосудов — а в результате взаимодействия с этими клетками антител развивается тяжелое воспалительное поражение как самого эндотелия, так и гладких мышц сосудов. Такой тип отторжения обусловлен несовместимостью по белкам HLA и возникает при недостаточном подавлении иммунитета для сглаживания подобной несовместимости.
Основной комплекс гистосовместимости 41
• Хроническое отторжение. Реакция развивается спустя несколько месяцев после трансплантации и вызвана недостаточными иммуносупрессивными мерами, результатом чего является сужение сосудов трансплантанта, вызванное фиброзом интимы. Такое сужение приводит к гипоксии и повреждению трансплантированной ткани.
Трансплантация костного мозга
При трансплантации костного мозга несовместимост по HLA также имеет тяжелые последствия, но здес повреждения обусловлены направленной против ор ганизма реципиента активностью лимфоцитов, пре изведенных трансплантантом. При этом иммунна система реципиента в этом случае чаще всего чрезвы чайно подавлена радио- и химиотерапией.
42 Общие вопросы патологии
Ретикулоэндотелиальная система
Ассоциированная со слизистыми лимфоидная ткань (MALT)
М-клетки Патогены
связывают патогены в просвете
и транспортируют внутреннего
в лимфоидную органа
ткань по механизму
Костный мозг т. и В-клетки,
а произведенные
" 4F внутриутробно
Лимфоциты в детстве
। Тимус
Г -------1— — —]
Селе- Лимфа-
зенка ™ческие MALT
“ узлы
Лимфоциты попадают Лимфоциты попадают в лимфоидную ткань в лимфоидную ткань
непосредственно из через эндотелий
Собственная пластинка слизистой
Не встретившие своего Активированные антигена лимфоциты лимфоциты распознают
остаются неактивными молекулы клеточной и возвращаются адгезии на стенках
в циркуля^ю, завершая кровеносных сосудов еезат^ 24ч (экспрессия этих молекул
усиливается псддействие цитокинов), покидают кровоток и движутся к очагу поражения
Лимфатические узлы
Фолликулярная дендритная клетка
Антиген, связанный Приносящий лимфатический сосуд и белками системы
Герминальный центр вторичного лимфоидного фолликула, в котором происходит пролиферация и гипеомугация В-лимфоцитов
Медуллярные синусы с макрофагами Выносящий-е и плазматическими лимфа-клетками тический
сосуд
Паракортикальная зона (Т-область, внутренняя часть коры)
Субкапсулярный синус
Ад СЗЬе АЬ=Г|
Первичный лимфоидный фолликул наружной кортикальной зоны лимфоузла (В-зона)
Макрофаги и дендритные клетки выстилают синусоиды и презентируют антигены Т-клеткам
Селезенка
Селезеночная артерия несет бактерии, частицы и изношенные форменные элементы крови. В органе она разделяется на множеств? трабекулярных артерий, покрытых периартериолярной лимфоидной тканью, разделение на артериолы происходит поблизости
Белая пульпа. Антигены, собранные АПК периартериолярной лимфоидной ткани, активируют Т-клетки обоих видов. Т-хелперы взаимодействуют с В-клетками в лимфоидных фолликулах, что приводит к образованию плазматических клеток, секретирующих антитела в кровоток
Ю— » ночная вена I омщенную
• Обогащенную антителами кровь
Фиброзная-------
капсула селезенки
Красная пульпа
Артериол полярная ------! ткань
/~^_Белая пульпа Зона В-клеток
* красная пульпа
Находящиеся здесь макрофаги окружают капилляры \\ и удаляют из кровотока отработанные и поврежденные форменные элементы
Красная пульпа. Кровь течет по капиллярам вдоль тяжей красной пульпы, покрытых макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Макрофаги удаляют из кровотока бактерии, эффективно фильтруя кровь перед ее насыщением антителами и удалением из селезенки
Ретикулоэндотелиальная система 43
Термином «ретикулоэндотелиальная система» обозначают охватывающую весь организм совокупность гемопоэтической ткани (костный мозг) и органов лимфатической системы (лимфоузлы, селезенка, тимус и ассоциированная со слизистыми лимфоидная ткань, подразделяемая на зоны Т- и В-клеток), связанных лимфатическими и кровеносными сосудами. Вся эта система ответственна за развитие реакций приобретенного иммунитета.
Дендритные антигенпредставляющие клетки (АПК)
Представляющие антигены клетки (АПК) обнаруживаются в потенциальных точках инвазии патогенов в организм — селезенке, печени (купферовские клетки), коже (клетки Лангерганса), почках (мезангиальные клетки), мозге (клетки микроглии), а также на разнообразных слизистых оболочках и на суставной поверхности. Обнаруживаются в большом количестве в костном мозге, лимфатических узлах и тимусе. Они живут в течение недель и месяцев и отбирают пробы межклеточного вещества путем эндоцитоза. Их активация происходит при обнаружении патогена с участием ряда рецепторов.
• Toll-подобные рецепторы предназначены для распознавания, например, липополисахаридов грамотри-цательных бактерий, белков грамположительных бактерий, белков оболочки вирусов, двухцепочечной вирусной РНК и бактериального белка CpG, связанного с ДНК.
• Рецепторы белков теплового шока (белки теплового шока высвобождаются поврежденными или гибнущими клетками).
• Рецепторы цитокинов.
Активированные АПК мигрируют по лимфатическим сосудам в лимфоузлы, где представляют антигены Т-хелперам.
Костный мозг
У взрослых людей основной гемопоэз происходит в трабекулах костного мозга, расположенного в трубчатых костях, позвонках и костях черепа. Количество кроветворной ткани в организме с возрастом снижается. Гемопоэз плода протекает в желточном мешке, со временем перемещаясь в островки в печени и селезенки.
Гемопоэтические стволовые клетки плюрипотент-ны и способны дифференцироваться до самовоспро-изводящихся миелоидных и лимфоидных клеток-предшественников. Деление стволовой клетки дает новую стволовую клетку и преддифференцированную клетку-предшественник, которые впоследствии дают колониеобразующие единицы (КОЕ). Существует пять различных миелоидных КОЕ: эритроцитарные, мегакариоцитарные, гранулоцитарные, КОЕ эозинофилов и КОЕ базофилов.
В процессе созревания предшественники кровяных клеток с каждым делением уменьшают свою способность к митозу; большая часть зрелых кровяных клеток к делению вообще не способна. Гемпо-
поэтическими факторами являются синтезируемые как в органе гемопоэза, так и за его пределами цитокины, в число которых входят колониестимулирующий фактор, эритропоэтин (синтезируется в почках), тромбопоэтин (печеночного происхождения) и интерлейкины.
Строма костного мозга состоит из жировой ткани, фибробластов и большого количества кровеносных сосудов и макрофагов. Жировая ткань и фибробласты обеспечивают питание гемопоэтических клеток.
Органы лимфатической системы Лимфатические узлы
Неактивные Т- и В-лимфоциты циркулируют в крови и входят в лимфатический узел через венулы, связываясь с клетками эндотелия при помощи особых молекул клеточной адгезии. В местах наличия таких молекул эндотелиальные клетки прилегают друг к другу неплотно, что делает возможным проникновение лимфоцитов через стенку сосуда.
Лимфа из тканей, содержащая опсонизированные антигены, поступает в узел через лимфатические сосуды и проходит через субкапсулярный синус, кортикальную В-зону и паракортикальную Т-зону, а также медуллярные синусоиды. Покидает узел лимфа через единственный выносящий проток, который затем впадает в более крупные лимфатические сосуды. В конечном итоге лимфа достигает грудного протока, который впадает в кровоток, соединяясь с верхней полой веной.
Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) находятся в В-зоне и никогда не покидают ее пределов. Они образуются в течение второго триместра беременности и имеют отличное от костномозгового происхождение. ФДК имеют рецепторы к компонентам системы комплемента (C3R) и к Fc-фрагменту антител, что позволяет опсонизированным антигенам присоединяться к клетке для представления В-лимфоцитам.
АПК расположены в синусоидах, куда они могут прибывать вместе с лимфой; при этом они несут уже обработанные антигены на МНС II, предназначенные для активации Т-хелперов, и на МНС I, предназначенные для активации цитотоксических Т-клеток Лимфоциты, специфичные к этим антигенам, связываются с соответствующими молекулами МНС, активируются, пролиферируют и мигрируют к инфицированным тканям.
После активации В-клеток формируются светлые герминативые центры лимфатических узлов (вторичные фолликулы). Те В-клетки, которые показывают высокое сродство к антигену, пролиферирую!, тогде как те, которые такого сродства не показывают, подвергаются апоптозу; макрофаги уничтожают остатки. Люди, не имеющие СЗ, не способны формировать герминативные центры и в результате страдаю' от недостаточного иммунного ответа, обусловленной В-клетками.
Если стимуляции не произошло, то лимфоциты по кидают лимфатический узел и продолжают циркули ровать. возвращаясь в узел каждые 12—24 ч.
44 Общие вопросы патологии
Селезенка
Селезенка, как и лимфатические узлы, выполняет роль специализированного фильтра, однако клетки прибывают в этот орган через селезеночную артерию с кровью, а не лимфой. Клетки крови прокачиваются через лимфатическую ткань: белую, а затем красную пульпу селезенки. Очищенная кровь возвращается в циркуляцию через селезеночную вену.
Белая пульпа разделена на зоны, зона Т-клеток лежит вокруг артериол, формируя периартериолярный лимфоидный футляр; фолликулярная зона В-клеток находится вплотную к ней. Взаимодействие между АПК и лимфоцитами здесь осуществляется по сходному с наблюдаемым в лимфоузлах механизму. Белая пульпа служит основным местом генерации плазматических клеток; после образования эти клетки остаются в селезенке и секретируют антитела в кровоток. .Активированные лимфоциты с током крови доставляются к местам поражения.
Красная пульпа изобилует макрофагами, уничтожающими поврежденные и изношенные клетки крови (в основном эритроциты). Железо гема возвращается отсюда в депо организма. Здесь также происходит удаление из кровотока оказавшихся в нем бактерий. Особенно эффективно макрофаги селезенки действуют против инкапсулированных бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae. После спленэктомии пациенты подвержены повышенному риску заражения такими бактериями в том случае, если у них нет сформировавшегося приобретенного иммунитета против них.
В синусах красной пульпы могут депонироваться нейтрофилы и эритроциты.
Ассоциированная со слизистыми лимфоидная ткань
Ассоциированная со слизистыми лимфоидная ткань MALT (от англ, mycosa-associated limphoid tissue) защищает от проникновения возбудителей в организм через слизистые дыхательных путей и ЖКТ, а также обнаруживается под эпителием в других органах. Эта ткань представлена пейеровыми бляшками в терминальном отделе тонкой кишки; в остальном ЖКТ распологает-ся рассеянно.
Ассоциированная со слизистыми лимфоидная ткань состоит из лимфатических узелков — фолликулы В-клеток содержат фолликулярные дендритные клетки (ФДК), прилежащие Т-области содержат АПК. Обе зоны пронизаны эндотелиальными венулами, несущими лимфоциты к ним Венулы покрыты специальными эпителиальными М-клетками, несущими рецепторы к наиболее часто встречающимся патогенным организмам. В случае связывания организм поглощается по механизму трансцитоза и транспортируется от обращенной в просвет органа поверхности к АПК. В-клетки при этом активируются и становятся плазматическими клетками, секретирующими антитела, которыми практически всегда являются IgA; впоследствии эти антитела попадают в просвет органа, помогая таким образом защищать слизистую от возбудителя.
Ретикулоэндотелиальная система 45
Острая воспалительная реакция
а
Полиморфноядерные нейтрофилы (ПМН или ПЯЛ) выходят из кровотока при появлении в просвете сосуда молекул клеточной адгезии эндотелия. Это происходит при активации эндотелия медиаторами воспаления, такими как ФИО, INF и пептид f-met
Адгезия на эндотелии. Полиморфный нейтрофил связывает селектин
к непрочно, что позволяет ему
- г перемещаться вдоль клеток эндотелия. При этом он начинает экспрессировать интегрин LFA-1, который позволяет ему связывать Э М КА-1
Адгезия. Прочное связывание ЭМКА-1 и интегрина1-РА-1 активирует псевдоподиальное движение нейтрофила через эндотелий сосуда. При этом нейтрофил высвобождает эластазы и катепины, предназначенные для разложения базальной мембраны
Интегрин
Интегрин
ЭМКА-1
Псевдоподия
Происходит связывание
ЭМКА-1 и интегрина на поверхности ПМН
SLig
Эндотелий экспрессирует ЭМ КА-1 л. на низком уровне, однако демонстрирует повышенный уровень экспрессии интегринов кхЭМКА-1
Базальная мембрана
Е-селектин экспрессируется клетками эндотелия и непрочно связывается с ПМН или SLig
Сокращение клеток эндотелия происходит в ответ на некоторые химические вещества, в число которых входит гистамин. В таком состоянии стенка сосуда проницаема для белков плазмы, выходящих наружу в форме экссудата.
Гной образован этим экссудатом и ПМН
Начало
Запуск воспалительного ответа происходит при повреждении ткани, следствием которого является высвобождение воспалительных медиаторов, усиливающих экспрессию молекул клеточной адгезии в клетках васкулярного эндотелия и привлекающих иммунные клетки из кровотока
Повреждение
Патогенный организм
Миграция. ПМН следуют за увеличивающейся концентрацией хемокинов к очагу поражения.
С5а является сильным хемокином, один из эффектов которого -активация синтеза токсических веществ в нейтрофилах.
Ко времени прибытия к месту действия нейтрофил увеличивается в размерах и приобретает большое число цитоплазматических гранул, что позволяет ему эффективно бороться
с организмами-возбудителями
Завершение
Процессы восстановления запускаются после удаления причины воспаления
Макрофаг
Фагоцитоз и уничтожение.
ПМН и макрофаги проявляют фагоцитарную активность. Они распознают опсонизированные микроорганизмы, покрытые СЗ или антителами, и поглощают их. Фагосома, в которую в ходе фагоцитоза попадает микроорганизм, сливается затем с лизосомами, образуя фаголизосому
В
Сопутствующие повреждения. Некоторое колчество вредоносного содержимого лизосом просачивается во внеклеточное пространство - высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, лизосомальных ферментов и активных форм кислорода повреждает окружающую ткань и способствует дальнейшему развитию острого воспаления
___________________________ »
0
Уничтожение. Посредством «кислородного взрыва», в ходе которого . генерируется пероксид водорода и другие активные формы кислорода, либо посредством независимых от кислорода механизмов, таких как ферментативньй лизис, повреждающие мембрану белки, эластазы, протеазы и многие другие
46 Общие вопросы патологии
Острая воспалительная реакция — комплексный от-•Н на инфекцию или повреждение ткани, вызванное другими причинами, и включает в себя многие компоненты иммунной и сердечно-сосудистой систем. Этот тип ответа предназначен для обеспечения скорейшего противодействия инфекции и повреждениям.
Многие признаки острого воспаления обусловлены повышенным притоком крови к ткани. Проницаемость стенок капилляров увеличивается, что позво-тяет жидкости и гуморальным медиаторам воспаления достичь ткани, а также упрощает миграцию лейкоцитов в ткань из кровотока. Гиперемия ведет к развитию покраснения (rubor) и повышению температуры (calor). Повышенный ток жидкости в ткань обусловливает отеки и опухание (tumor). Боль (dolor) возникает в очаге воспаления вследствие повреждения ткани и высвобождения цитокинов. Эти основные признаки воспаления были описаны Цельсом в начале I в. н. э. Позже, в конце XIX в., к этим признакам Вирхов прибавил потерю функциональности (laesio functe).
Запуск острого воспаления осуществляется большим количеством различных факторов, в число которых входят компоненты системы комплемента, антигены и повреждение эндотелия или других тканей. В каждом конкретном случае воспаление обусловлено совместным действием факторов.
Среди причин, обусловливающих вазодилатацию при воспалении, следует назвать гистамин, высвобождаемый поврежденными тучными клетками. Гистамин вызывает расслабление гладкой мускулатуры посткапиллярных венул. Другое вещество тучных клеток — серотонин — вызывает сжатие клеток эндотелия, что увеличивает расстояние между последними и повышает таким образом проницаемость сосуда. Активация фосфолипазы на мембранах тромбоцитов и тучных клеток ведет к синтезу метаболитов арахидоновой кислоты, часть из которых принимает участие в сосудистых изменениях. В этом процессе также участвуют активированные клетки эндотелия сосудов. Бактериальные молекулы способны активировать систему комплемента, вовлекая в описанные процессы.
Под влиянием фактора некроза опухолей альфа (ФНОа) повышается продукция эндотелиальными клетками молекул клеточной адгезии, называемых се-лектинами. Эти молекулы способны связывать нейтрофилы в кровотоке и аккуратно подтягивать их к стенке сосуда. Нейтрофилы, в свою очередь, начинают экспрессировать интегрины, прочно связывающиеся с шдотелиальными молекулами клеточной адгезии (ЭМКА-1). Связывание активирует промежуточные филаменты цитоскелета нейтрофила, обеспечивающие его миграцию через эндотелий. В периваскулярном пространстве нейтрофилы движутся в сторону увеличивающейся концентрации хемокинов, к которым относятся, к примеру С5а и пептид f-met, продвигаясь таким образом к очагу поражения. В костном мозге увеличивается производство нейтрофилов в ответ на секрецию макрофагами и NK-клетками ИЛ-1 и ИЛ-6.
В процессе миграции нейтрофилы активируются, увеличиваясь и повышая количество цитоплазматиче
ских гранул. Активированные нейтрофилы и макрофаги, а также тучные клетки распознают покрытые СЗЬ (опсонизированные) клетки микроорганизмов и уничтожают их. Если организм уже встречался с этим возбудителем, то в крови могут циркулировать антитела к нему. Они также способны опсонизировать микроорганизмы, усиливая функции нейтрофилов, макрофагов и системы комплемента.
Макрофаги и нейтрофилы уничтожают клетку-мишень путем слияния фагосомы с первичной лизосомой, содержащей предварительно синтезированные токсические вещества и ферменты, либо путем так называемого «окислительного взрыва», в ходе которого генерируются высокотоксичные супероксид-ради-калы, повреждающие бактериальную мембрану. При этом фагоциты неизбежно выделяют часть ферментов, токсинов и компонентов бактериальных клеток в окружающее пространство, вызывая повреждения тканей.
Сходная с используемой для нейтрофилов сигнальная система используется для обеспечения миграции в ткани NK-клеток. NK-клетки могут быть активированы ИЛ-12, секретируемым активированными макрофагами, после чего первые начинают секретировать ИЛ-1, в свою очередь активирующий макрофаги. NK-клетки уничтожают бактериальные клетки и клетки организма, зараженные вирусом, что особенно важно при борьбе с вирусными инфекциями. Механизм выбора цели NK-клетками сложен и не до конца понят; эти клетки играют важную роль в уничтожении раковых клеток.
При остром воспалении образуется большое количество мертвых бактериальных клеток и поврежденных нейтрофилов, макрофагов и клеток ткани, находящихся в жидкости, богатой фибрином. Все вместе эти компоненты образуют желтую жидкость, известную как гной, которая является одним из отличительных признаков острого воспаления.
Системный ответ
Реакции острой фазы
Циркулирующие в кровяном русле ИЛ-1 и ИЛ-6 стимулируют синтез в печени белков острой фазы. Один из них, С-реактивный белок, используется в клинической практике для отслеживания течения воспаления и выявления сопряженной с другим заболеванием инфекции, поскольку при воспалении концентрация этого белка в крови растет быстро, особенно в случае бактериального заражения, и падает почти так же быстро в силу короткого времени полужизни белка. Синтез в печени факторов свертывания крови, компонентов системы комплемента, белка, связывающего маннозу, и транспортных белков, таких как гаптоглобины, которые способны регулировать концентрации аминов и свободных радикалов, также повышается. Помимо того, растет содержание ингибиторов протеаз. Для этой фазы ответа типично увеличение концентраций трансферрина, обусловленное потребностью нейтрофилов в ионах железа для генерации обладающих антимикробным действием гидроксид-ионов.
Острая воспалительная реакция 47
Помимо перечисленных, в острой фазе синтезируется большое количество и других белков, однако их роль неясна.
Вирусная инфекция слабо стимулирует синтез белков острой фазы, тогда как бактериальная инфекция — напротив; возможно, это связано с повышением концентрации ФИО в ответ на присутствие бактериальных эндотоксинов.
Повышение температуры тела
Часто воспаление сопровождается повышением температуры тела, особенно при бактериальных инфекциях, но нередко и в случае инфекций вирусных. Нормальная температура тела контролируется гипоталамусом и может быть изменена под воздействием пирогенов — как эндогенных (ФНО, ИЛ-1, норадреналин, а-интерферон, простагландины Е] и Е2), так и экзогенных (вещества бактериального или вирусного происхождения). Механизм действия экзогенных пирогенов связан, по-видимому, с увеличением продукции ИЛ-1. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) ингибирует циклооксигеназу, что влияет на синтез простагландинов и таким образом предотвращает повышение температуры (антипиретическое действие). Повышение температуры тела вызывает вазодилатацию и интенсивное потоотделение. Озноб при септицемии, по всей видимости, является прямым ответом на продукты жизнедеятельности бактерий. Повышение температуры тела считается полезным, поскольку иммунная система эффективнее действует при высокой температуре, тогда как ферменты патогенов
в таких условиях находятся за пределами температурного оптимума
Секреция гормонов
Происходит повышение секреции таких гормонов, как гормон роста, пролактин, антидиуретический гормон, адренокортикотропный гормон и адреналин, что вызывает ускорение распада гликогена и изменения в метаболизме жирных кислот и натриево-калиевом транспорте. Результатом этого является ощущение недомогания, слабость, потеря аппетита и другие системные ответы, характерные для бактериальной или вирусной инфекции, а также для ранений. В развитии описанных симптомов важную роль играют также интерлейкины.
Острый воспалительный ответ
Острый воспалительный ответ характеризуется кратковременностью и самоограничением. Нейтрофилы живут 12—36 ч после выхода из костного мозга и погибают в течение секунд или часов после активации и начала уничтожения ими микроорганизмов. После устранения действия агентов, вызывающих мобилизацию нейтрофилов, их количество быстро возвращается к норме. Выжившие макрофаги деактивируются. Все вовлеченные в процесс молекулярные каскады ограничены системой отрицательной обратной связи; некоторые из них сами обусловливают распад собственных продуктов. После устранения воспаления могут быть запущены механизмы восстановления.
48 Общие вопросы патологии
[1 Хроническое воспаление
МакоосЬаг Полиморфноядерный Активированный р нейтрофил J’
Cl 1
макрофаг
Эпителиоидная гигантская клетка
Микобактерия с защитной капсулой
Коллаген
Заражение микобактериями с защитной капсулой.
Происходит развитие ответа врожденного иммунитета, который, тем не менее, не способен уничтожить возбудителя
Активированный макрофаг увеличивается в размерах и фагоцитирует клетку возбудителя, однако бактерия препятствует слиянию лизосомы с фагосомой
Эпителиоидная гигантская клетка (модифицированный макрофаг)
Образования гигантских эпителиоидных клеток Они представляют собой макрофаги, главная функция которых -производство цитокинов и презентирование антигенов
Эпителиоидные клетки собираются вместе, окружая бактерии, -происходит формирование гранулемы. К эпителиоидным клеткам присоединяются лимфоциты, активируемые цитокинами
антител, однако ответ в этом случае обусловлен по большей части Т-клетками
Казеозный некроз с микобактериями
В центре гранулемы наблюдается комбинация колликвационного и коагуляционного некроза -казеозный некроз, являющийся отличительным свойством туберкулезной гранулемы и наносящий большие повреждения тканям. На этой стадии организмы-возбудители могут быть уничтожены, однако чаще всего они выживают
Слияние эпителиоидных клеток приводит к формированию многоядерных синцитиев Лангханса, ядра которых расположены на периферии клетки в форме подковы
Типичное строение туберкулезной гранулемы |
При успешном уничтожении возбудителя происходит заращение воспалительного очага соединительной тканью, а некротизированные массы кальцинируются. Такие фиброзные узелки, имеющие несколько миллиметров в поперечнике, видны на флюорограмме
Если же, как чаще всего и случается, микобактерия выживает, очаг воспаления окружается фиброзной тканью и частично минерализуется. Т-клетки и макрофаги контролируют оставшиеся микроорганизмы - считается, что если последние и увеличиваются в числе, то крайне медленно. Если страдает Т-клеточный иммунитет, как в случае использования стероидов или заражения ВИЧ, то возбудитель может реактивироваться
Хроническое воспаление 49
В развитии хронического воспаления принимают участие Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки и АПК, к которым в данном случае следует причислять и макрофаги; важную роль в формировании патологоанатомической картины хронического воспаления играет инфильтрация этими клетками поврежденных органов. Специфические гистопатологические свойства хронического поражения варьируются от заболевания к заболеванию.
Существует два основных типа состояний, для которых характерно хроническое воспаление.
Вирусная инфекция. Вирусы внедряются в клетку и воспроизводятся внутри нее, что делает их недоступными для надзора иммунной системы. Они не вызывают острого воспаления и недоступны для систем комплемента и связывания маннозы и макрофагов.
Вирусные белки экспонируются зараженной клеткой на поверхности благодаря работе МНС I. Цитотоксические Т-лимфоциты, рецепторы которых способны связываться с представляемым антигеном, распознают зараженную клетку и уничтожают ее.
Этот процесс на самом деле гораздо сложнее, поскольку требует активации цитотоксических Т-кле-ток, производимой Т-хелперами и АПК; для полномасштабного ответа на вирус при первом контакте требуется около 10 дней с момента заражения. Начинается описанный процесс с захвата вирусных белков АПК либо фолликулярными дендритными клетками (ФДК) лимфоидной ткани, которые способны представлять их Т-хелперам. Т-хелперы «помогают» цитотоксическим Т-клетками активироваться и пролиферировать.
Также происходит стимуляция выработки В-клет-ками антител против вирусных белков; В-клетки активируются в лимфоидной ткани, где ФДК захватывают и представляют вирусные антигены. Секреция антител начинается после превращения В-клеток в плазматические клетки. Циркулирующие в кровотоке Т и В-клетки памяти уменьшают время развития ответа при повторном контакте с антигеном.
Аутоиммунные заболевания. В некоторых случаях система иммунитета, отвечающая за игнорирование собственных белков и прочих молекул организма, дает сбой. Это вызывает развитие аутоиммунного заболевания, характеризующегося хроническим воспалением с преобладанием в воспалительном инфильтрате плазматических клеток. Позже наличие комплексов антиген-антитело может стимулировать развитие острого воспаления, как это происходит при системной красной волчанке.
Типы хронического воспаления Хроническое гнойное воспаление
Эта реакция следует за острым воспалением в случае неспособности последнего устранить вызвавший воспаление агент. Имеет место непрекращающееся острое воспаление, которое в силу длительности называют хроническим. Приведем примеры такого процесса.
• Персистирующая бактериальная инфекция, которую невозможно устранить, например, при некротизи
рующих фасциитах. В данном случае причиной явления служат секретируемые бактериями ферменты, разрушающие соединительную ткань и способствующие распространению инфекции, такие как гиалуронидаза, секретируемая Streptococcus pyogenes.
• Формирование абсцесса: слой фиброзной ткани окружает очаг воспаления, в котором формируется большое количество гноя, образованного погибшими ПМН и бактериями. Как уже указывалось, ПМН имеют очень короткий период полужизни, и их присутствие в подобном центре говорит о наличии в нем воспалительного стимула (вызывающего непрерывную секрецию воспалительных медиаторов), обеспечивающего постоянный приток ПМН из кровотока и их образование в костном мозге.
• Секвестрация острого воспаления. Это явление до некоторой степени сходно с абсцессом и имеет место в костной ткани, подвергшейся инфекции (остеомиелит). Вокруг места воспаления образуется стенка костной ткани, в ней, тем не менее, есть отверстия, через которые инфекция может распространиться на прилежащую костную ткань, на поверхность кожи, образовав фистулу, либо инфекционный агент поступает в кровь.
Гранулематозное воспаление
Гранулемой называют сконцентрированные в одной точке пять или более эпителиоидных макрофагов, вокруг которых могут находиться лимфоциты и фибробласты. Гигантские эпителиоидные клетки являются видоизменившимися макрофагами, имеющими увеличенный размер. Эти клетки часто сливаются вместе, образуя синцитии — возможный механизм их образования заключается в слиянии мембран двух эпителиоидных клеток, пытающихся фагоцитировать одну и ту же частицу.
Гранулематозное воспаление часто развивается при наличии у вторгшегося в ткань патогенного организма препятствующей действию лизосомальных ферментов капсулы (примерами таких патогенов могут служить Mycobacterium tuberculosis или Schistosoma mansoni) либо при попадании в ткань инертного чужеродного материала (шовный материал или стекло). Ответом на это является кратковременное и неэффективное острое воспаление, которое быстро переходит в хроническую стадию. Перечисленные агенты стимулируют в основном ответ макрофагов, все увеличивающееся количество которых концентрируется в очаге поражения.
Гранулемы характерны для аллергических реакций типа IV. Точные причины формирования гранулем при одних заболеваниях и отсутствия при других неизвестны, однако ясно, что важная роль принадлежит цитокинам: ИЛ-1, по всей видимости, препятствует формированию гранулем, ИЛ-2 способствует их увеличению, а ФИО поддерживает их существование. При паразитических заболеваниях ИЛ-5 привлекает эозинофилы, тогда как ИЛ-6 играет важную роль в развитии туберкулезных гранулом.
Некоторые типичные случаи формирования хронических пролиферативных воспалений.
50 Общие вопросы патологии
1. Инфекционные
• туберкулез,
• паразитарные инфекции, например шистосомоз,
• лепра,
• сифилис (возможны).
• криптококкозы.
2. Инородный материал
• кремний (стекло).
• тальк,
• шовный материал
3. Неизвестные причины
• саркоидоз,
• болезнь Крона.
4. Лекарственные препараты
• некоторые лекарства вызывает формирование небольших гранулем в печени.
5. Аутоиммунные заболевания
• первичный билиарный цирроз,
• ревматоидный артрит («ревматоидные узелки»).
6. Опухоли (сведения неточные)
• лимфома Ходжкина,
• лимфатические узлы, собирающие лимфу из пораженных раком областей.
Хроническое воспаление 51
Восстановление поврежденной ткани и заживление ран
Заживление рвн на примере большой открытой раны кожи
• Эпителиальные клетки, •
располагающиеся на границах раны, секретируют и отвечают на фактор роста эпителия «
• Клетки эпителия пролиферируют и мигрируют под сгусток свернувшейся крови, двигаясь в по фибронектину
• Тромбоциты секретируют тромбоцитарный фактор роста (ТФР), стимулируя фибробласты
• От близлежащих капилляров растут новые сосуды под воздействием сосудисто-эндотел иал ьного фактора роста (СЭФР). Первоначально они формируются как плотные тяжи, позже образуется просвет
в воспали-
тельном ответе клетки
• Свернувшаяся кровь закрывает рану и создает водонепроницаемую побку из фибрина и фибронектина
• Повреждение ткани и попавшие в рану микроорганизмы стимулируют острое воспаление
Заживление первичным и вторичным натяжением на примере ранений кожи
Фактор роста Рост новых кровеносных эпителия сосудов - ангиогенез
Фибробласты пролиферируют « и секретируют коллаген 3-го типа (временный) для заполнения раны Миофибробласты сокращаются, уменьшая поверхность «
заживления <
Секретируемые фибробластами металлопротеазы матрикса расчищают пути в коллагеновых тяжах, необходимые <
для формирования новых сосудов и тканей
Коллаген 3-го типа разлагается и замещается рубцовой тканью (коллаген 1-го типа) начиная с пятого дня после травмы Зрелый коллаген сокращается Происходит частичное разложение образовавшихся в ходе заживления кровеносных сосудов Дальнейшее сокращение уменьшает раненую поверхность до 50-70% от первоначальной Заживление в основном завершается за 5 -10 дней, однако до полного завершения процесса может потребоваться до 12 недель
Заживление первичным натяжением возможно при совмещении и иммобилизации краев раны
• При таком типе заживления практически не происходит образования рубцовой ткани и сокращения кожи
Заживление ран: переломы костей
Дни 1-7: иммобилизация фрвгментов, расчистка от поврежденной ткани и первоначвльное заживление Плотный фиброзный периост иногда бывает разорван, но чаще всего остается неповрежденным
Сверток крови заполняет рану, разбухает
Клетки периоста активируются СЭФР, «
ТФР и другими факторами кровяного сгустка (
Эти клетки растут вдоль образовавшегося тромба, прикрепляясь к фибронектину плазматического происхождения <
Фагоциты ликвидируют мелкие фрагменты
Недели 2-3: формирование рыхлого соединения костной мозоли • Фибробласты растут и секретируют временный коллагеновый матрикс.
СЭФР стимулирует ангиогенез
Некоторые фибробласты дифференцируются в хондроциты и откладывают островки хрящевой ткани (хрящевая мозоль)
Костная метаплазия в островках хрящевой ткани приводит к образованию плотной, но непрочной костной ткани
Костная мозоль заполняет
полость костного мозга
Заживление вторичным нвтяжением происходит при большой глубине раны - такие характерны для хирургической обработки пилонидального абсцесса Е (пилонидальная болезнь)
• Эпителий полностью регенерирует, но подлежащие структуры замещаются рубцовой тканью
• Ограничение подвижности кожи в районе зажившей раны может быть существенно для функциональности - как в случае расположения раны над суставом
3 недели - 3 месяца: завершение восствновления
(точная продолжительность периода зависит от многих факторов)
• Остеобласты секретируют ламеллярный матрикс в пространство между костной мозолью и окружающим ее периостом
• Кость откладывается слоями
перпендикулярно направлению нагрузки
» В полости костного мозга образуются костные трабекулы
• Мозоль разлагается остеокластами и замещается ламеллярной костной тканью, секретируемой остеобластами
• Пространство костного мозга вновь заселяется жировыми
и гемопоэтическими клетками
52 Общие вопросы патологии
Для начала процесса восстановления поврежденных тканей необходимо прекращение в месте повреждения воспалительных процессов. Свертывание воспалительного ответа происходит при участии нескольких факторов.
• Воспалительный ответ опосредован сигналом: при удалении инициировавшего воспаление стимула секреция цитокинов и хемокинов близлежащими клетками прекращается.
• После фагоцитирования микроорганизмов макрофагами и исчезновения презентированных антигенов с поверхности последних к месту воспаления прекращается приток клеток.
• Молекулы, обусловливающие воспаление, и ПМН имеют короткое время полужизни — от минут до часов.
• Более долгоживущие клетки, участвующие в воспалении, инактивируются после исчезновения сигнала.
Восстановление регенерацией подразумевает заращение поврежденного участка здоровой тканью, однако гораздо чаще происходит восстановление путем заполнения грануляционной тканью с последующим образованием грубоволокнистого рубца. Восстановление по механизму регенерации наблюдается крайне редко и характерно для восстановления костной ткани и ткани печени. Рубцевание происходит при повреждении сети соединительной ткани органа.
Заживление ран
Этот процесс начинается практически сразу же после нанесения повреждения, но для его полного завершения требуется иногда несколько недель. Для качественного заживления необходим ряд условий.
• Достаточное кровоснабжение, необходимое для доставки иммунных клеток, удаления отмерших фрагментов ткани и снабжения кислородом.
• Адекватный рацион для обеспечения заживления материалом.
• Витамины, особенно витамин С, необходимые для синтеза тропоколлагена.
• Неподвижность раневых поверхностей.
• Отсутствие инфекций и других деструктивных процессов.
• Наличие жизнеспособных клеток, способных выдержать процесс очистки места поражения и заполнить образовавшуюся полость.
Заживление первичным натяжением. Резаные раны с гладкими краями, такие как хирургические разрезы, слабо повреждают ткань кожи и подлегающие ткани и зарастают относительно быстро (заживление первичным натяжением). Наложение швов на края раны иммобилизирует ее края и укоряет заживление.
Заживление вторичным натяжением. Глубокие раны с рваными краями требуют более продолжительного периода времени для заживления и оставляют после себя более обширные шрамы (заживление вторичным натяжением). Примером такой раны служит полость, остающаяся после хирургической обработки пилонидального абсцесса — обширного воспаления, возника
ющего в результате аномалии в росте волос перианаль-ной области; в этом случае сведение краев раны часто невозможно и нежелательно, поскольку может приводить к повторному возникновению абсцесса. Процесс заживления в этом случае ничем не отличается по своему механизму от такового для заживления первичным натяжением, однако приводит к возникновению заметного шрама, который при первичном натяжении практически незаметен.
Гематома. Гематома представляет собой объем, образованный вытекшей в межклеточное пространство из поврежденных сосудов кровью, образовывающийся в закрытых ранах. Гематома может возникать в результате травматического повреждения сосудов кожи или подлежащих тканей, не сопровождающегося образованием открытой раны. Иногда при этом образуется крупный плотный сгусток крови — к примеру, в скелетных мышцах (сгусток представляет собой массу свернувшейся крови; при коагуляции внутри сосуда его называют тромбом). И хотя на периферии такого образования могут идти нормальные процессы восстановления, сопровождающиеся инвазией фибробластов и ангиогенезом, центр может представлять из себя плотную массу деградирующих эритроцитов, подвергающуюся частичной кальцинации или способную служить иточником инфекции. В таких случаях необходима пункция или иссечение гематомы.
Заживление переломов
Принципы заживления переломов в целом те же, что и принципы заживления мягких тканей, за исключением одного важного момента — целью здесь является востановление, а не заживление; на месте перелома должна сформироваться костная, а не соединительная ткань. Восстановление костной ткани происходит настолько эффективно, что через несколько месяцев после перелома наблюдается полное восстановление. Скорость восстановления зависит от многих факторов, в число которых входят возраст пациента, тип и место перелома и тип поврежденной кости — трубчатая или плоская.
Совершенно необходимо правильно расположить и иммобилизировать фрагменты кости в процессе заживления. Неправильное сращение, вызванное неверным позиционированием, способно влиять на весь остальной скелет, провоцируя возникновение артрита.
Боль, вызванная растяжением остальных периферических тканей, обеспечивает неподвижность кости в первые часы после перелома. Однако в дальнейшем для предотвращения смещения фрагментов требуется иммобилизация, особенно важная в период заращения перелома хрящевой и костной тканью. В некоторых случаях подвижные концы обломков кости вместо того, чтобы соединяться, покрываются хрящевой гканью и образуют ложный сустав. В другом случае возможно отсутствие окостенения — целостность кости обеспечивается при этом исключительно соединительной тканью, гораздо менее прочной, чем кость, и подверженной частым разрывам.
Восстановление поврежденной ткани и заживление ран 53
Заживление в других тканях
Мозг. Ткань мозга подвергается колликвационному некрозу после обширного повреждения, например инсульта. Выжившие после такого повреждения пациенты имеют в мозге кистозные полости на месте поражения. При этом не происходит никакой значительной регенерации нейронов, хотя и наблюдается восстановление межнейронных связей там, где это возможно. Небольшие повреждения, вызванные, к примеру, микроорганизмами, заживают посредством глиоза — аналога образования шрама, при котором, тем не менее, не происходит синтеза коллагена.
Периферическая нервная система. Повреждение аксона восстанавливается посредством регенерации от тела нейрона — медленного процесса, проходящего со скоростью порядка 1 мм в день. Шванновские клетки способны восстанавливать изолирующий аксон миелин. Иннервируемая мышца за время регенерации аксона может необратимо атрофироваться, в силу чего ее следует стимулировать. Проблемы при восстановлении возникают в случае полного разрушения аксона — регенерирующая нервная клетка оказывается неспособной найти свой орган-мишень. Пролиферация в месте повреждения может приводить к формированию болезненного, напоминающе
го опухоль узелка из нервных волокон и миелина — травматической невромы, особенно характерной для ампутаций.
Мышцы. При необходимости как гладкая, так и поперечнополосатая мускулатура способна восстанавливаться и регенерировать, хотя при обширной травме могут возникнуть проблемы, связанные с реиннервацией. Сердечная мышца не восстанавливается и заживает рубцеванием, как, например, при инфаркте миокарда.
Осложнения при заживлении
• Шрамы на сокращающихся поверхностях, например при ранах или ожогах над суставами.
• Образование келоида — крупного гипертрофированного рубца, часто обезображивающего.
• Отсутствие заживления, как при образовании абсцесса или эмпиемы.
• Отсутствие стабильного контакта между раневыми поверхностями (кожа, мышцы, фасции). Рана при этом не заживает.
• Переломы — неправильное сращение, сращение соединительной тканью или образование ложного сустава.
• Травматическая неврома
54 Общие вопросы патологии
Инфекция и иммунодефицит
Типы вызываемого различными инфекционными агентами воспалительного ответа
Острое воспаление |
Бактериальная инфекция (большая часть бактерий), грибковые инфекции (к примеру, Candida albicans)
Бактерии:
• Могут быть опсонизированы антителами и вполедствии атакованы NK-клетками
• Белки системы комплемента способны опсонизировать или уничтожать клетки бактерий
• Рецептор маннозы активирует систему комплемента
• Макрофаги уничтожают бактериальные клетки путем фагоцитоза
• ПМН уничтожают бактериальные клетки путем фагоцитоза
Грибковые инфекции:
Для уничтожения задействуются система комплемента, ПМН, макрофаги и Т-лимфоциты
Изначально возникающее острое воспаление может становиться хроническим и гранулематозным
Спирохета^2^
клетка Лангханса
Коллаген
Хроническое гранулематозное воспаление
Эпителиоидная гигантская Кислотоустойчивая клетка макрофаг | бактериальная клетка
Секретирующие коллаген фибробласты
• Mycobacterium tuberculosis
• Грибковые инфекции (например, вызванные Candida albicans)
® Сифилис
Ответ на накопление тел паразитов (к примеру, Schistosoma)
Квзеозная гранулома
Паразиты
Неказеифицирующая гранулема
Эозинофильное воспеление
Простейшие и гельминты:
Эти организмы слишком » крупны для их уничтожения фагоцитозом. Запускается посредованный IgE ответ, активирующий дегрануляцию тучных клеток, базофилов и эозинофилов.
Паразиты могут обусловливать развитие гранулем
Гранулема с очагом казеозного некроза (туберкулез)
Г ельминт
Паразиты и простейшие
, Хроническое воспаление
Вируные инфекции (без исключения), некоторые виды бактериальных инфекций [Salmonella typhae), некоторые хронические грибковые инфекции (Cryptococcus neoformans)
Вирусы:
» Антитела способны опсонизировать находящиеся вне пределов клетки виру-сныь юстицы
» Цитотоксические Т-лимфоциты распознают и уничтожают зараженные вирусом клетки
» NK-клетки распознают чужеродные антигены и уничтожают инфицированные клетки
Патогенез ВИЧ-инфекции
» Вирус иммунодефицита человека является лентивирусом и имеет вирион сферической формы с мембранной оболочкой
• Вирион связывает белок CD4 на поверхности макрофагов и Т-лимфоцитов, после чего его мембрана сливается с мембраной клетки-хозяина
• Капсид разбирается, высвобождая РНК
• Вирус имеет РНК-зависимую ДНК-полимеразу, производящую встраивающуюся в геном клетки-хозяина ДНК-копию вирусной РНК
• Происходит транскрипция вирусных генов; на этом этапе распространены мутации
• Происходит синтез новых вирусных белков в цитоплазме » Вирусные частицы приобретают оболочку,
Заражение ВИЧ-отрицательного человека
Внутривенное введение различных препаратов Половой контакт Слабовыраженные / Переливание ч Покраснение кожи, симптомы или / кпОВИ Хповышенная температура, их отсутствие криви лимфоаденопатия
Бессимптомное сероконверсионное заболевание,
вирусоносительство И й И подобное инфекции
' . вирусом Эпштейна-Барра
Латентнвя ВИЧ-инфекция
отшнуровываясь от клетки-хозяина
Оппортунистические инфекции
» Бактеривльные:
Туберкулез, основная причина
смерти больных СПИДом в развивающихся странах э Атипичные микобактериальные инфекции,
например инфекция М. avium
э Повышена вероятность заболевания сальмонеллезами и стрептококковыми инфекциями Множество различных бактериальных инфекций характерно для больных детей
• Грибковые, к примеру вызванная Pneumococcus earn пневмония
» Протозойные инфекции, например лямблиоз
и криптоспоридиоз
| Может продолжаться 10-15 лет
Количество CD4 падает по мере уничтожения Т-лимфоцитов. Это подрывает обусловленный Т- и В-лимфоцитами иммунный ответ
Результат Результат
Злокачественные новообразования:
• В-клеточная лимфома любой локализации (иногда вызванная вирусом Эпштейна-Барра) Интрацеребральная лимфома обычна для пациентов, больных СПИДом, но крайне редка у людей с нормальным иммунитетом
| • Саркома Капоши (вызванная HHV8)
Инфекция и иммунодефицит 55
Инфекционные агенты
Бактерии
Повсеместная распространенность бактерий в природе и отсутствие у них необходимости в специальном переносчике для заражения делают их наиболее часто встречающейся из стоящих перед иммунной системой проблем. Усиленные системами врожденного иммунитета кожа и слизистые представляют собой хорошую первую линию обороны. Колонизация поверхностей тела бактериями-комменсалами, как в случае желудочно-кишечного тракта, еще больше усиливает защиту, поскольку ограничивает возможности внедрения патогенных организмов.
Однако случается так, что барьеры оказываются прорваны и развивается инфекция. Традиционный ответ на наличие инфекции — острое воспаление. Мелкие расположенные вне клеток организма бактерии представляют прекрасную мишень для фагоцитоза нейтрофилами и макрофагами. Эффективность клеточного ответа повышает система комплемента.
Антитела, вырабатываемые системой приобретенного иммунитета, обладают высокой эффективностью против бактерий и усиливают неспецифический иммунитет. Антитела опсонизируют бактерии для фагоцитоза, активируют систему комплемента, связывают бактериальные токсины и группируют клетки бактерий посредством агглютинации.
Микобактерии
Микобактерии, как уже было продемонстрировано на примере Mycobacterium tuberculosis, выработали мощные механизмы противодействия уничтожению посредством нейтрофилов, позволяющие им выживать даже внутри лизосом макрофагов. Для уничтожения таких патогенов макрофаги сливаются, образуя гигантские многоядерные клетки. В противодействии микобактериальной инфекции важнейшую роль играют Т-лимфоциты, координирующие ответ и участвующие в уничтожении инфицированных клеток.
Чаще всего ответ организма сводится к изоляции очага инфекции путем формирования «зоны заключения», где наблюдается ответ макрофагов, инфильтрация лимфоцитами и фиброз. В результате микобактериальная инфекция характеризуется хроническим гранулематозным воспалением и фиброзом.
Вирусы
Вирусы большую часть своей активности проявляют внутри клеток, вследствие чего для эффективной борьбы с ними необходимо участие систем, способных уничтожать пораженные клетки организма. Такими клетками являются Т-лимфоциты. В-клетки и компоненты систем врожденного иммунитета способны принимать участие в уничтожении вирусных частиц вне клеток, а также в облегчении узнавания зараженных клеток путем связывания антител и компонентов системы комплемента с экспонированными на поверхности таких клеток фрагментами вирусных белков. Основным фактором, определяющим успех борьбы с вирусной инфекцией, является, тем не менее,
опосредованный Т-клетками ответ, необходимый для уничтожения производящих новые вирусные частицы зараженных клеток. В силу этого для вирусных инфекций так характерно хроническое воспаление. Даже при острых вирусных заболеваниях, таких как гепатит А, наблюдается хроническая, а не острая воспалительная реакция.
Грибковые инфекции
Большая часть грибковых инфекций поражает исключительно слизистые. Локализация возбудителя в этом случае может быть как внеклеточной {Candida), так и внутриклеточной (гистоплазма), что обусловливает необходимость участия всех компонентов иммунной системы в борьбе с подобной инфекцией. Отдельного упоминания заслуживает присутствие большого числа нейтрофилов в плоском эпителии пораженных Candida слизистых оболочек. При инвазивных грибковых инфекциях возможно формирование гранулем.
Простейшие
Хотя для развитых стран, подобных Соединенному Королевству, проблема протозойных инфекций не стоит на сегодняшний день остро, общая заболеваемость по всему миру для инфекций этого типа остается весьма высокой. Около одной трети всего населения планеты проживает в районах с опасностью заражения малярией. Жизненные циклы простейших сложнее, чем таковые у бактерий, и могут включать как внеклеточные, гак и внутриклеточные стадии. Помимо этого, клетки простейших, такие как клетки малярийного плазмодия, способны включать в собственные мембраны антигены хозяина, маскируясь от иммунной системы организма. В силу этого для успешной борьбы с протозойной инфекцией требуется координированное участие врожденного и приобретенного иммунитета. Не последнюю роль в предотвращении этих заболеваний играют барьеры тела, к которым, в частности относятся слизистые; в силу этого значительная часп протистных инфекций распространяется посредствох насекомых-переносчиков. Также в борьбе с простейшими могут играть важную роль компоненты описанной ниже системы борьбы с гельминтами.
Гельминты
Размер гельминтов разнится от миллиметров до ме тров. Эти организмы слишком крупны для того, чтобг их можно было фагоцитировать каким бы то ни был< клеткам иммунной системы. В силу этого для борьб! с гельминтами организм привлекает эозинофилы, «бом бардирующие» их содержимым своих гранул. Систем приобретенного иммунитета усиливает эту борьбу nyrei опосредованной IgE дегрануляции тучных клеток.
Одной из сложностей, возникающих при гель минтозах, является присутствие в организме яиц пг разитов. Они значительно мельче самих гельминте и обычно вызывают пролиферативные воспалени и фиброзы. Обширные очаги гранулематозного во< паления и фиброза способны привести к нарушени функций органа.
56 Общие вопросы патологии
И ммунодефицит
Дефекты системы врожденного иммунитета
При нарушении функционирования нейтрофилов или системы комплемента главной проблемой организма становятся бактериальные инфекции. Пациенты страдают от повторяющихся гнойных инфекций, нередко сопровождаемых абсцессами. Тяжелые нарушения активности этих клеток ведут к развитию системных грибковых поражений, чаще всего аспергиллезов. Развивающиеся при этом у подобных пациентов нейтропения и гипертермия требуют самого серьезного подхода.
В качестве примеров нарушения функционирования врожденного иммунитета можно привести также хронические гранулематозы, дефицит миелопероксидазы и нарушения, связанные с функционированием белков адгезии лейкоцитов, а также приобретенную нейтропению.
Нарушения функционирования Т-клеток
Наиболее распространенным заболеванием, связанным с нарушением функционирования Т-клеток, является, без сомнения, ВИЧ/СПИД, однако не стоит обходить вниманием и такие болезни, как синдромы Вискотта—Олдрича и ДиДжорджа.
Хотя особо важную роль Т-клетки играют при борьбе с вирусными и микобактериальными инфекциями, что делает людей с нарушениями работы Т-клеток особенно чувствительными к сражению патогенами этих типов, координирующая роль, выполняемая Г-лимфоцитами, означает повреждение всей иммунной системы при нарушении функционирования этих
клеток. Более того, при нарушениях Т-клеточного ответа патогенными становятся организмы, в норме не являющиеся таковыми, как, например, вызывающая пневмонию у больных СПИДом Pneumocystis carinii. Такие инфекции называются оппортунистическими.
Расстройства функционирования Т-клеток также затрудняют обнаружение и своевременную, до развития опухоли, ликвидацию злокачественных клеток. Поэтому пациенты с нарушениями Т-клеточного иммунитета гораздо более подвержены развитию опухолей некоторых типов, таких как лимфома.
Нарушения функционирования В-клеток
Изолированные нарушения функционирования В-клеток связаны в основном с аномалиями синтеза антител, к которым относятся, например, наследуемая через X-хромосому агаммаглобулинемия или дефицит IgA. Характерные для миеломы парапротеины способны подавлять синтез других антител.
Пациенты с дефектами в работе В-клеток страдают от повторных бактериальных инфекций.
Комбинированные нарушения функционирования Т- и В-клеток
При таких расстройствах, называемых тяжелыми наследственными комбинированными иммунодефицитами, организм уязвим для инфекций всех типов. В качестве примеров подобных заболеваний можно привести дефицит аденозиндезаминазы и компонентов МНС.
Инфекция и иммунодефицит 57
Иммунодефицит
Дефекты системы врожденного иммунитета
При нарушении функционирования нейтрофилов или системы комплемента главной проблемой организма становятся бактериальные инфекции. Пациенты страдают от повторяющихся гнойных инфекций, нередко сопровождаемых абсцессами. Тяжелые нарушения активности этих клеток ведут к развитию системных грибковых поражений, чаще всего аспергиллезов. Развивающиеся при этом у подобных пациентов нейтропения и гипертермия требуют самого серьезного подхода.
В качестве примеров нарушения функционирования врожденного иммунитета можно привести также хронические гранулематозы, дефицит миелопероксидазы и нарушения, связанные с функционированием белков адгезии лейкоцитов, а также приобретенную нейтропению.
Нарушения функционирования Т-клеток
Наиболее распространенным заболеванием, связанным с нарушением функционирования Т-клеток, яв-тястся, без сомнения, ВИЧ/СПИД, однако не стоит обходить вниманием и такие болезни, как синдромы Вискотта-Олдрича и ДиДжорджа.
Хотя особо важную роль Т-клетки играют при борьбе с вирусными и микобактериальными инфекциями, что делает людей с нарушениями работы Т-клеток особенно чувствительными к заражению патогенами этих типов, координирующая роль, выполняемая Т-лимфоцитами, означает повреждение всей иммунной системы при нарушении функционирования этих
клеток. Более того, при нарушениях Т-клеточного ответа патогенными становятся организмы, в норме не являющиеся таковыми, как, например, вызывающая пневмонию у больных СПИДом Pneumocystis carinii. Такие инфекпии называются оппортунистическими.
Расстройства функционирования Т-клеток также штрудняют обнаружение и своевременную, до развития опухоли, ликвидацию злокачественных клеток. Поэтому пациенты с нарушениями Т-клеточного иммунитета гораздо более подвержены развитию опухолей некоторых типов, таких как лимфома.
Нарушения функционирования В-клеток
Изолированные нарушения функционирования В-клеток связаны в основном с аномалиями синтеза антител, к которым относятся, например, наследуемая через Х-хромосому агаммаглобулинемия или дефицит IgA. Характерные для миеломы парапротеины способны подавлять синтез других антител.
Пациенты с дефектами в работе В-клеток страдают от повторных бактериальных инфекций.
Комбинированные нарушения функционирования Т- и В-клеток
При таких расстройствах, называемых тяжелыми наследственными комбинированными иммунодефицитами, организм уязвим для инфекций всех типов. В качестве примеров подобных заболеваний можно привести дефицит аденозиндезаминазы и компонентов МНС.
Инфекция и иммунодефицит 57
Шок
Механизмы развития шока
Причина
Уменьшение циркулирующего объема
♦ Кровотечение из варикозно расширенных вен, крупного кровеносного сосуда, при язве желудка или ДП-кишки
I♦ Обезвоживание
|________
Кардиогенный шок
♦ Инфаркт миокарда ♦ Аритмия
Сброс крови или плазмы ♦ Выход крови из сосудистого русла в ткань (септический шок, анафилактический шок, ДВС-синдром) ♦ Вазогенный
Затрудненный кровоток
I ♦ Крупный легочный
змбол
♦ Тампонада сердца, вызванная разрывом стенки желудочка или расслаивающейся аневризмой аорты
Нейрогенные причины
(Редкие синдромы, связанные с нарушением регуляции
тонуса
сосудов)
J
Физиологические компенсвторные механизмы
Снижение интенсивности кровообращения в тканях, понижение АД
;
Снижение периферического кровообращения (бледность и понижение температуры конечностей) Симпатическая стимуляция (потоотделение, тахикардия)
Нарушение I
работы
Последствия I '
I
Острая почечная недостаточность, вызванная тубулярным некрозом
Вызвана падением скорости клубочковой фильтрации. Отмершие клетки эпителия почечных канальцев вымываются в почечную лоханку. Эпителий позже регенерирует при должной терапии в период острой недостаточности
Вызванная острым респирвторным дистресс-синдромом взрослых дыхательная недостаточность
У выживших пациентов возникает фиброз стенок альвеол
Обострение гиповолемии, вызванное кровотечением из слизистых и эрозивными поражениями стенки желудка
I
____
Спутанность и потеря сознания, кома
I ♦ Затрудненное кровоснабжение вызывает отек мозга и локальный некроз нервной ткани
Сердечная недостаточность
I ♦ Для поддержания АД требуется нарастающая инотропная поддержка
♦ Аноксические повреждения эндотелия способствуют развитию ДВС-синдрома
Вероятность смерти от полиорганной недостаточности очей* оьс м ци выключении т^ех и более органов
58 Общие вопросы патологии
Определение
Шоком называется синдром, наблюдающийся при генерализованной неадекватной перфузии органов тела. Для пациентов в таком состоянии характерны бледность, понижение температуры тела, липкий пот; могут иметь место спутанность сознания, гипотензия и тахикардия.
Причины
Основные механизмы развития шокового состояния — сниженный объем циркулирующей крови (гиповолемия) либо недостаточный тонус сосудов. В некоторых ситуациях действуют оба механизма. Ниже приведены отдельные специфические причины.
Недостаточный объем циркулирующей крови (ОЦК)
• Кровотечение. ОЦК уменьшается быстрее и в большей степени, чем организм способен компенсировать потери за счет мобилизации жидкости из других компартментов. У человека без сердечно-сосудистых заболеваний непрекращающаяся кровопотеря вызывает последовательно следующие нарушения: о 15% ОЦК — тахикардия,
I 20% постуральная артериальная гипотензия (первая заметная реакция у здоровых молодых людей),
э 30% — гипотензия в положении лежа,
> 40% — почечная недостаточность, » 50% — смерть.
Помимо понижения давления, при потере крови недостаточная перфузия обусловлена также потерей эритроцитов. Объем крови может быть скомпенсирован, однако выработка эритроцитов взамен потерянных занимает значительно больше времени, в течение которого концентрация эритроцитов, а следовательно, и способность крови переносить кислород снижена.
• Обезвоживание. Человеческий организм непрерывно теряет воду в виде мочи (0,5 мл/кг/ч, обычно около 800—900 мл/сут.), секрета желудочно-кишечного тракта (200 мл/сут.), пота (200 мл/сут.), а также через легкие (500 мл/сут.). Для поддержания жидкостного баланса требуется поступление в организм около 2 л воды/сут. При недостаточном поступлении воды либо лишком интенсивной ее потере (обильное потоотделение в жаркую погоду) может наступить состояние обезвоживания. Учет соотношения объемов различных тканей показывает, что если человек с обезвоживанием страдает от гиповолемии, то дефицит воды в его организме составляет несколько литров.
Кардиогенный шок
В этом случае причиной шока является нарушения в работе сердца, затрудняющие перекачку крови. Типичная причина — инфаркт миокарда, однако такое состояние может быть вызвано и острым миокардитом, а также другими патологическими состояниями миокарда. При развитии кардиогенного шока сердце оказывается не в состоянии обеспечить поддержание
артериального давления, что приводит к нарушению кровоснабжения жизненно важных органов.
Шунтирование крови или плазмы
• Сепсис. Тяжелая инфекция может приводить к гипотензии вследствие выраженной вазодилатации, опосредованной токсинами бактерий и цитокинами организма. Некоторые микроорганизмы, такие как отдельные штаммы Staphyllococcus aureus, синтезируют токсины, вызывающие шок при сравнительно небольшой микробной нагрузке.
• Анафилаксия. Эта крайняя форма гиперчувствительности типа I вызывает катастрофическое понижение давления, делающее кровоснабжение органов недостаточным.
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. См. гл. 38.
• Вазогенные причины. Обширная вазодилатация, опосредованная механизмами, отличными от описанных выше.
Затрудненная циркуляция крови
• Легочный эмбол: см. гл. 41.
• Тампонада сердца: см. гл. 40.
Нейрогенные причины шока
В редких случаях функции автономной нервной системы и поддержание гомеостаза оказываются так повреждены, что это ведет к недостаточному тонусу сосудов.
Клинические последствия
• Недостаточная перфузия нарушает функционирование органа. Длительные нарушения кровообращения в органе или ткани ведут к тяжелым и почти всегда необратимым повреждениям. Для разных гканей временной рубеж необратимости повреждений различен.
• Изначальным ответом на шок является попытка организма сохранить артериальное давление (АД) путем вазоконстрикции и учащения сердцебиения. Сокращение сосудов печени и селезенки приводит к высвобождению крови из депо и восполнению небольших потерь объема. В случае недостаточности этих действий для борьбы с шоком происходит сокращение сосудов кожи и чревных сосудов. Запускающие этот ответ симпатические механизмы также обусловливают появление обильного липкого пота.
• В случае если и такие меры недостаточны, работа органов нарушается. Особенно хорошо это видно на примере почек, клубочковая фильтрация в которых зависит от АД и падает при шоке, что приводит к уменьшению производства мочи. Недостаточное снабжение тканей кислородом приводит к частичному переходу на анаэробный метаболизм, что ведет к развитию лактоацидоза.
Продолжительные нарушения кровоснабжения ведут к прекращению работы органов. В случае прекращения работы трех систем органов прогноз становится крайне неблагоприятным.
Шок 59
Острый канальцевый некроз
Эпителий почечных канальцев отличается чрезвычайно высокой метаболической активностью. Недостаточное кровообращение, вызывающее снижение клубочковой фильтрации, также вызывает заметное ишемическое отмирание клеток эпителия почечных канальцев. Погибшие клетки выносятся в почечную лоханку, где формируют слепки («цилиндры») и могут быть обнаружены в небольшом количестве мочи, фильтрующейся до наступления полного отказа почек (анурии). В некоторых случаях цилиндры способны закупоривать почечные канальцы, препятствуя току мочи.
Если пациент пережил острый период, то вскоре начинается регенерация почечного эпителия с восстановлением почечной функции в течение нескольких недель. Период восстановления характеризуется избыточным диурезом, что вызвано недостаточной способностью к реабсорбции восстанавливающегося эпителия почечных канальцев при нормальной клубочковой фильтрации.
Хотя острый тубулярный некроз может быть вызван шоком той или иной этиологии, гораздо чаще он обусловлен прямым токсическим повреждением (например, гербицидами) либо проникновением в почечный фильтрат простетических гемовых групп миоглобина (тяжелый рабдомилоз) или гемоглобина (гемолиз).
Острый респираторный дистресс-синдром взрослых
Такое название носит осложнение многих типов шока, особенно часто возникающих при септическом шоке
и травмах (при переломах длинных трубчатых костей может произойти массивная легочная эмболия жировыми частицами из костного мозга), заключающееся в экссудации богатой фибрином жидкости из капилляров в альвеолы, что ведет к повреждению альвеолярного эпителия.
Богатая фибрином отечная жидкость в легких и фрагменты отмерших клеток (детрит) образуют «гиалиновые мембраны». Они выстилают альвеолы, затрудняя газообмен, и приводят к спадению воздушных полостей в результате нарушения выработки сурфактанта (вызвано повреждением секретирующего сурфактант эпителия и отсутствия доступа сурфактанта к поверхности). К месту отека могут привлекаться воспалительные клетки. Микроскопическая картина, наблюдаемая при данном расстройстве, носит название диффузного повреждения альвеол.
Процессы в легких, направленные на восстановление поврежденного эпителия, ведут к гиперплазиг пневмоцитов типа II (способны секретировать сурфактант, но в отличие от пневмоцитов типа I, будуч! крупнее, в меньшей степени способны обеспечиват] газообмен). Развивается дыхательная недостаточност типа II (парциальное давление кислорода в артерия, понижено, а диоксида углерода — повышено).
Пациенты с этим расстройством страдают от тяже лой одышки и требуют искусственной вентиляции лег ких. Половины пациентов умирает; выжившие в даль нейшем будут иметь нарушения дыхания различно тяжести, обусловленные фиброзированием межальве олярных перегородок.
Толерантность и аутоиммунные заболевания
Путь созревания Т-клеток
Путь созревания В-лимфоцитов
Незрелые Т-лимфоциты генерируются стволовыми клетками костного мозга и переносятся с кровотоком в тимус, где завершается их созревание Стволовая клетка
В-лимфоциты, образующиеся в красном костном мозге, подвергаются процессу перестройки генов, результатом которой является образование уникального для каждого клона В-клеточного рецептора (BCR). Все клетки, несущие BCR, взаимодействующие с антигенами собственного организма, элиминируются апоптозом Реагирующие на собственные Стволовая антигены организма В-клетки удаляются
Кора -Тимус
Мозговое вещество
Реагирующие на антигены собственного организма Т-клетки подавляются или уничтожаются
Костный мозг
клетка
Лимфатическим узел
CD4+- и СО8+-клетки, не реагирующие на антигены собственного организма, выходят из тимуса в кровоток которым они доставляются в селезенку и лимфоузлы
Селезенка
Лимфатический узел
В-клетки покидают костный мозг с кровотоком и заселяют лимфоузлы и селезенку, а затем циркулируют в кровотоке между лимфоузлами и вторичной лимфоидной тканью
Селезенка
Созревание Т-клеток в тимусе
• • •
Неакгивированные Т -клетки (без антигенов) входят в тимус
CD4+ CD8+ (экспрессируется оба антигена) CD4
CD4+ - Т-хелпер CD8+ - цитотоксический
"-лимфоцит
• Эпителиальные клетки коры тимуса экспрессируют комплексы МНС I или II. Они презентируют белковые антигены неактивированным Т-лимфоцитам и отбраковывают не реагирующие на антигены клетки, индуцируя в них апоптоз
О ВыбраковкаТ-лимфоцитов, неспособных экспрессировать CD4 или CD8 и не взаимодействующих по этой причине с МНС
• » Макрофаги фагоцитируют антигенные частицы из кровотока для предотвращения развития толерантности к патогенам. Они также убирают остатки апоптировавшихТ-клеток
Дендритные клетки мозгового вещества
организма на МНС
• » Т-клетки, прочно связывающиеся с такими комплексами, удаляются
Тельца Гассаля представляют собой остатки дегенерировавших эпителиальных клеток. Они нередко бывают частично обызвествленными
О Т-лимфоциты выходят в кровоток и переносятся им в лимфатические узлы, селезенку и прочие лимфоидные ткани
ТСИдТОЗ
CD8
Т-клетки созревают и пролиферируют из наивных I Т-клеток, входящих в тимус через CD4+8+ - клетки до CD4+- и СО8+-клеток в коре
Положительная селекция здесь направлена на отбор клеток,способных распознавать связанный с МНС антиген, и происходите коре Отрицательная селекция направлена вещество на устранение клеток, связывающих пустой МНС без антигена, и происходит в мозговом веществе Не реагирующие на антигены организма клетки, способные связывать представленный на МНС антиген, выходят в кроаоток через мозговое вещество
Толерантность и аутоиммунные заболевания 61
Т- и В-лимфоциты, существующие для распознавания и уничтожения патогенов, не должны атаковать ткани собственного организма. Уничтожение или подавление клеток, вызывающих развитие аутоиммунных реакций, называется толерантностью и развивается в две фазы — «центральная» и «периферическая» толерантность.
В-клеточная толерантность
В-клетки развиваются из стволовых клеток в костном мозге. В-лимфоциты, рецепторы которых (BCR) связываются с антигенами организма, уничтожаются непосредственно в костном мозге по механизму апоптоза. Сохранившиеся после такой селекции клетки выходят в кровоток, транспортируются к лимфоузлам, селезенке и второстепенным лимфоидным тканям.
До тех пор, пока В-клетки, находясь в лимфоидной ткани, не провзаимодействуют со своим специфическим распознанным антигеном, они не покидают мест своей локализации, поскольку в других тканях могут быть антигены, к которым у них отсутствует толерантность. Активированные лимфоциты экспрессируют молекулы клеточной адгезии, связывающиеся с соответствующими эндотелиальными рецепторами, что позволяет им выходить в окружающие ткани. Любая В-клетка, вышедшая в ткань, не будучи должным образом активированной, анергизируется, подвергается апоптозу или умирает в результате хронической сверхстимуляции .
Т-клеточная толерантность
Т-лимфоциты развиваются из стволовых клеток в костном мозге, после чего переносятся кровотоком в тимус. В это время они не экспрессируют рецепторов Т-клеток (TCR), как и комплексы CD4 или CD8. В тимусе они пролиферируют и получают возможность экспрессировать комплекс TCR/CD3 в результате перестроек гена, кодирующего TCR. Вскоре по-
Таблица 18.1. Некоторые распространенные аутоиммунные заболевания
Поражающие один орган
о Болезнь Грейвса
о Тиреоидит Хашимото
о Сахарный диабет
о Синдром Гудпасчера
о Злокачественная анемия
о Буллезный пемфигоид
О Пузырчатка
Поражающие несколько органов
о Системная красная волчанка
с Первичный билиарный цирроз
о Ревматоидный артрит
о Аутоиммунный гепатит
о Склеродермия
еле этого они получают возможность экспрессирова и CD4/CD8.
Роль тимуса в этом процессе заключается в подде жании таких условий, в которых развиваются толь Т-клетки, способные связываться с антигеном, пр зентированным на молекулах комплекса МНС Тим циты представляют развивающимся Т-лимфоцит; HLA-антигены. До тех пор, пока не произойдет от& толерантных клонов, Т-лимфоциты не должны встр чаться с чужеродными антигенами. По этой причи макрофаги выстилают капилляры, по которым лимф циты доставляются в тимус из костного мозга, и фаг цитируют антигенные частицы.
Первый этап элиминирования происходит, koi CD4/8+ Т-лимфоциты проверяются на способное связываться с кортикальными тимоцитами — кле ками эпителия тимуса, экспрессирующими МНС и II. Они представляют антигены, связанные с М Н< незрелым Т-лимфоцитам. В случае если лимфоцит не связываются с представляющим антиген компле сом МНС, они удаляются — конечной целью селекцг является получение популяции лимфоцитов, cnocoi ных отвечать на связанные с М НС антигены.
Успешно прошедшие отбор клетки выбирают одг из комплексов — CD4 или CD8 — и созревают, преж, чем покинуть кору тимуса и войти в мозговое вещ ство. Здесь они тестируются дендритными клетках костного мозга. Клетки, сильно связывающиеся с эк премируемыми ими молекулами МНС, удаляютс Этот шаг позволяет избежать попадания в кровотс лимфоцитов, взаимодействующих с МНС, не нес; щим антигена или связанным с собственными аны генами организма.
Зрелые Т-лимфоциты выходят из тимуса в кровотс и доставляются к органам. Они запрограммирован отвечать на антигены, связанные с молекулами МН на клетках с комплексами костимуляции, такими кг В7. Если нестимулированный лимфоцит случайно п< падает в ткани, то он быстро там погибает из-за свер’ стимуляции. Кроме того, может иметь место анерги: поскольку для полной активации Т-клетки требуете совместная стимуляция несколькими типами приш мающих участие в воспалительной реакции клето] которых при таком развитии событий в ткани нет.
Тимус играет важнейшую роль в формировани зрелых лимфоцитов у новорожденного и ребенк: у взрослого же он атрофируется до едва различимо! фрагмента лимфоидной ткани. Такая редукция пре исходит по причине того, что к этому моменту подг вляющее большинство Т-клеток уже сформирован и в дальнейшем созревает только очень ограничение их количество.
Аутоиммунные заболевания
Аутоантитела или реагирующие на антигены собствен ного организма лимфоциты появляются в том случае если механизмы обеспечения толерантности даю сбой — особенно те из них, что ответственны за разви тие анергии. Существует огромное множество аутоим мунных заболеваний, от которых страдает приблизи
62 Общие вопросы патологии
» но 7% населения. Чаще всего по неустановленным ^Bi причинам аутоиммунные заболевания проявляйся у женщин среднего возраста.
Аутоиммунные заболевания обычно рассматрива-• с точки зрения специфичности к поражаемым ор-I. ми делят на поражающие один орган, такие как Аоезнь Грейвса, и поражающие несколько органов, Ь системная красная волчанка.
Можно выделить несколько механизмов развития ^юиммунных заболеваний.
• Перекрестная реакция антигенов хозяина и антигенов патогенных организмов, как при ревматизме, который развивается при участии антистрептокок-ковых антител, реагирующих с белками мягких тканей, в частности субэндокардиальных тканей.
• Травматическое повреждение тканей организма, в результате которого антигены, не представленные
лимфоцитам при выработке толерантности, оказываются доступными кровотоку (например, сперматозоиды или белок хрусталика).
• Получение способности презентировать антигены клетками, в норме не имеющими такой способности (эпидермис в реакциях «трансплантат против хозяина»).
• Нарушенная регуляция иммунных клеток, например в результате мутаций в ключевых генах.
• Генерализованная (поликлональная) активация В-клеток при некоторых вирусных инфекциях, как при инфекции вирусом Эпштейна—Барра; при этом происходит стимуляция широкого спектра В-клеток, приводящая к выработке аутоантител.
Конкретные механизмы развития симптомов того или иного аутоиммунного заболевания широко варьируют и зависят от типа вовлеченных клеток и стимула.
Толерантность и аутоиммунные заболевания 63
Реакции гиперчувствительности
Реакция гиперчувствительности типа I
Производство антител IgE,
связывающихся с эозинофилами тучными клетками и базофилами
Антиген с множественными
Базофил
Антиген презентируется АПК Т-хелперам д
повторяющимися эпитопами
Первый контакт с антигеном: у склонных к развитию аллергии людей вырабатываются IgE вместо IgG
Эозинофил
ИЛ-4 привлекает базофилы и эозинофилы из кровотока и стимулирует их продукцию костным мозгом
Большие количества IgE быстро образуются
- в результате активности взаимодействующих с АПК В-клеток памяти
----------
Тучная клетка It
Антиген, распознаваемый IgE
и клеток ТИ2
Последующие контакты с антигеном: IgE синтезируестя в результате активации В-клеток памяти;
в тканях находится некоторое количество уже подготовленных тучных клеток со времени предыдущего контакта
Симптомы реакции гиперчувствительности типа I
® Покраснения кожи
9 Тошнота, рвота, диарея
® Отеки тканей
• Бронхоспазм,хрипы
• Гипотензия
• Смерть от гипотензивного шока, обструкции гортани, астматического статуса
-Ж
Связанные между собой молекулы IgE запускают дегрануляцию и выработку произаодных АК.
Реакция анафилактического типа более вероятна в случае попадания антигена в систему кровообращения, как в случае пчелиного яда
Реакция гиперчувствительности типа II
Реакции гиперчувствительности типа III
Синдром Гудпасчера развивается в результате продукции антител к белкам базальной мембраны эпителия легких и почечных канальцев. Антитела связываются с базальной мембраной, эффективно опсонизируя ее и вызывая тем самым острую воспалительную реакцию
Первый контакт с антигеном
Антиген попадает в кровоток через слизистые или иным путем
Полиморфноядерные нейтрофилы
Антитело
Эндотелий капилляров
ХМЛцХ X-VA’
Антиген базальной """" мембраны со связанными । антителами
комплемента
Некроз и разрушение ткани
Реакция гиперчувствительности замедленного типа (тип IV),
Туберкулин представляет собой нетоксичный очищенный белковый дериват Mycobacterium tuberculosis.
При проведении реакции Манту его вводят под кожу
Туберкулин
У пациентов, прежде контактировавших с туберкулином, активируются Т-клетки памяти. Высвобождение ими цитокинов
приводит к развитию покраснения и опуханию места инъекции
У пациентов, перенесших туберкулез ранее, через 2-3 дня на месте инъекции развивается воспалительная реакция. Чем быстрее и интенсивнее идет ее развитие, тем выше вероятность того, что пациент инфицирован возбудителем туберкулеза непосредственно в момент пробы
Первый контакт с антигеном приводит к выработке антител и образованию некоторого количества В-клеток памяти
Повторный контакт с этим контакт1Ь1Й антигеном вызывает быстрое с антигеном развитие иммунного ответа
Образуются комплексы антигена с антителами, циркулиоуюшие в кровотоке
При большом превышении в составе комплекса количества антител над количеством антигена, комплексы «антиген-антитело» начинают скапливаться в местах их выхода в кровоток
Растворимые комплексы чаще всего задерживаются в почках, где они оседают на базальной мембране почечных канальцев вызывая гломерулонефрит
Комплексы «антиген-антитело» оседают на стенках капилляров, вызывая воспалительную реакцию
Туберкулин
Повторное туберкулиновое тестирование будет положительным
комплемента
Эндотелий капилляров
Полиморфноядерные # 'нейтрофилы
У пациентов, никогда ранее не контактировавших с туберкулезными антигенами, никакой кожной реакции не развивается. Таким пациентам должна быть
I предложена вакцинация
Антиген-к представ-ляющая ~ ’ клетка
Вакцинация БЦЖ: смесь инактивированных туберкулезных антигенов активирует клетки Лангерганса, обрабатывающие антигены и презентирующие их Т-хелперам - иммунитет развивается спустя 3 недели после введения вакцины
64 Общие вопросы патологии
пиями гиперчувствительности называют чрезмер-«к или неправильные формы нормального иммунно-«• ответа. Эти реакции делятся на четыре типа: типы III связаны с повреждениями, обусловленными ан-автслами, тогда как тип IV связан с Т-клетками.
Реакции гиперчувствительности типа I аллергический и анафилактический ответ)
♦. т тип ответа возникает при нарушенной выработке дегител класса Е. Предполагается, что люди, предрасположенные к развитию реакций такого типа, про-• ш'дят преимущественно Т-хелперные клетки ТЬ2, . не ТЫ. Согласно современным представлениям, орслотвращение этого расстройства связано со взаимодействием с антигенами в раннем детстве: так, из-жгшняя гигиеническая обработка окружающих ребен-а* предметов может помочь предотвратить развитие «тских инфекций, однако увеличит вероятность развития аллергии.
Антитела IgE в норме секретируются В-клетками ответ на вырабатываемые ТЬ2-клетками интерлейкины 4, 5 и 10, сигнализирующие о присутствии паразитов в организме и запускающие смену класса вырабатываемых антител.
Тучные клетки, базофилы, эозинофилы и моноциты специфично связываются с Fc-фрагментами IgE. Все эти клетки, за исключением моноцитов, содержат гранулы, содержащие токсичные для паразитов вещества. Связывание и соединение двух или более молекул IgE с антигенами на поверхности паразита вызывает высвобождение содержимого гранул, которое убивает или угнетает паразитов. При этом в мембране тучных клеток запускается выработка производных арахидоновой кислоты.
У людей, страдающих атопией, IgE вырабатываются вместо IgG в ответ на те или иные антигены. Сходная черта в строении всех этих антигенов — присутствие множества одинаковых эпитопов, с которыми может связываться сразу несколько антител; эта особенность делает возможной сшивку антител, ведущую к дегрануляции перечисленных выше видов клеток. Такие антигены присутствуют в пчелином жале, орехах, пыльце, и в клещах домашней пыли.
Немедленные эффекты. развиваются через 5-30 мин после контакта с антигеном и длятся около 1 ч; вызваны высвобождением из гранул клеток таких веществ, как:
• гистамин (вазодилатация и боль),
• протеазы, повреждающие ткани,
• хемокины, привлекающие другие принимающие участие в развитии воспаления клетки,
• серотонин (проницаемость сосудов).
Отложенные эффекты: развиваются через 8—12 ч, что отражает время, необходимое для синтеза производных арахидоновой кислоты. Эти эффекты могут длиться более 2—3 дней и вызваны:
• фактором активации тромбоцитов (проницаемость сосудов, вазодилатация, адгезия нейтрофилов и аггрегация тромбоцитов),
• лейкотриены (бронхоспазм),
• простагландины (широкий спектр эффектов, часто противоположных).
Отложенные эффекты аллергии, подобные тем, что наблюдаются при астме, отражают участие эозинофилов, доставляемых кровотоком из костного мозга. Именно поэтому повышенное содержание эозинофилов в периферических кровеносных сосудах свидетельствует либо о заражении паразитами, либо о наличии аллергической реакции.
Проявления аллергии могут сильно разниться по степени тяжести — от умеренно раздражающих, таких как сенная лихорадка, до угрожающих жизни, таких как астматический статус или анафилактический шок.
Астма часто используется в качестве модели для иллюстрации реакций гиперчувствительности I типа; ее патологические проявления могут быть вкратце охарактеризованы как гиперреактивность бронхов вследствие реакции гиперчувствительности I типа, ведущая к обратимой бронхообструкции и повышению секреции слизи.
Анафилактический шок
Аллерген, способный проникать в кровоток, такой как пчелиный яд, может стать причиной системного аллергического ответа — анафилактического шока, который характеризуется бронхоспазмом, увеличением проницаемости сосудов и вазодилатацией. Клиническими его проявлениями являются хрипы, отек гортани, гипотензия и шок.
Смерть от анафилактического шока может наступить в результате невозможности достижения вазопрессорного эффекта (при помощи адреналина) или при отсутствии противодействия воспалительным медиаторам при помощи антигистаминов (применяются в первые минуты, поскольку действие гистамина заканчивается примерно через 15 мин) или стероидов. Обструкция гортани в результате отека может потребовать неотложной трахеотомии.
Реакции гиперчувствительности типа II
Реакции этого типа вызваны антителами против элемента ткани — «фиксированного» антигена.
Болезнь Гудпасчера, в частности, обусловлена антителами против коллагена IV, связывающимися с базальной мембраной эпителия легких и почечных канальцев, вызывая кровохарканье и гломерулонефрит. Все эти эффекты вызваны связыванием молекул комплемента с Fc-фрагментом антител, обусловливающим развитие острого воспаления и запуск процессов фагоцитоза и цитотоксического действия NK-клеток. Изначальный стимул, вызывающий образование антител, неизвестен.
Другими примерами таких реакций служат трансфузионные реакции или резус-конфликт у новорожденных. При резус-конфликте наблюдается разрушение эритроцитов резус-положительного плода при участии антител резус-отрицательной матери. Такая ситуация складывается при наличии в организме матери ранее выработанных антител к резус-
Реакции гиперчувствительности 65
антигену. Выработка достаточного количества антител возможна, если при предыдущей беременности плод также был резус-положительным и небольшие порции его крови попали в кровоток матери через микроповреждения сосудов плаценты. Для предотвращения резус-конфликта, который может оказаться фатальным для плода, резус-отрицательным матерям назначают большие дозы анти-резусных иммуноглобулинов перед родами для подавления выработки таких антител.
Реакции гиперчувствительности типа III
Реакция этого типа вызвана выработкой антител к «подвижным» антигенам, формирующиеся комплексы с которыми оседают в капиллярах и вызывают острое воспаление.
Это состояние характерно для людей, длительное время подвергающихся воздействию антигена. Первый контакт с ним ведет к образованию пула антител и В-клеток памяти. Последние быстро пролиферируют и секретируют большие количества антител при повторном попадании антигена в организм. Воспали
тельная реакция в этом случае повреждает те ор и ткани, в которых оседают комплексы антигена тителом.
В качестве примера можно привести систех красную волчанку, постстрептококковый гломер нефрит и аллергический альвеолит
Реакции гиперчувствительности типа IV (замедленная гиперчувствительность)
Реакции этого типа развиваются у людей с ненорм ным ответом на антиген, при котором задейству] в основном Т-клетки. Для развития симптомов тр ется значительное время: 3 недели при первом кон те с антигеном и 3—5 дней при повторных.
Реакция этого типа используется в клиничес практике — туберкулиновый тест, позволяющий , гностировать туберкулез. Туберкулиновый гест еле вакцинации БЦЖ должен быть положительн Единственным исключением, важным для клинз ской практики, является то, что у пациента с запуц ным туберкулезом может развиться анергия, веду к отрицательному результату.
66 Общие вопросы патологии
антигену. Выработка достаточного количества антител возможна, если при предыдущей беременности плод также был резус-положительным и небольшие порции его крови попали в кровоток матери через микроповреждения сосудов плаценты. Для предотвращения резус-конфликта, который может оказаться фатальным для плода, резус-отрицательным матерям назначают большие дозы анти-резусных иммуноглобулинов перед родами для подавления выработки таких антител.
Реакции гиперчувствительности типа III
Реакция этого типа вызвана выработкой антител к «подвижным» антигенам, формирующиеся комплексы с которыми оседают в капиллярах и вызывают острое воспаление.
Это состояние характерно для людей, длительное время подвергающихся воздействию антигена. Первый контакт с ним ведет к образованию пула антител и В-клеток памяти. Последние быстро пролиферируют и секретируют большие количества антител при повторном попадании антигена в организм. Воспали
тельная реакция в этом случае повреждает те органь и ткани, в которых оседают комплексы антигена с антителом.
В качестве примера можно привести системнук красную волчанку, постстрептококковый гломерулонефрит и аллергический альвеолит.
Реакции гиперчувствительности типа IV (замедленная гиперчувствительность)
Реакции этого типа развиваются у людей с ненормаль ным ответом на антиген, при котором задействуютст в основном Т-клетки. Для развития симптомов требу ется значительное время: 3 недели при первом контак те с антигеном и 3—5 дней при повторных.
Реакция этого типа используется в клиническот практике — туберкулиновый тест, позволяющий диа гностировать туберкулез. Туберкулиновый гест по еле вакцинации БЦЖ должен быть положительным Единственным исключением, важным для клиниче ской практики, является то, что у пациента с запущен ным туберкулезом может развиться анергия, ведуща: к отрицательному результату.
66 Обшие вопросы патологии
Общий обзор воспалительных и иммунных реакций
Врожденная невосприимчивость
Вирусная
инфекция Аутоиммунные заболевания
Острое повреждение ал тканей Инвазия невирусных
тканей патогеных организмов
Острый воспалительный ответ
* Запускается медиаторами, которые секретируют активированные макрофаги и тучные клетки; эти медиаторы обусловливают увеличение числа участков связывания лейкоцитов на клетках энд отелия сосудов (ФИО и ИЛ-1 макрофагов), вызывают вазодилатацию и увеличивают проницаемость капилляров (гистамин, серотонин и производные АК, секретируемые тучными клетками) Выражается в покрасении, опухании, локальном повышении температуры и болях в пораженной области
• СЗ в тканях способен связывать
ФИО
ИЛ-1
организмов, опсонизируя их
активирует макрофаги
• Каскад комплемента, активированный классическим, вльтернагивньм или пектиновым путем, вед ет к опсонизации и уничтожению микроорганизма
• Полиморфноядерные лейкоциты, привлекаемые из кровотока к месту повреждения, фагоцитируют опсонизированные микроорганизмы и прочие частицы; фагоцитированные организмы уничтожаются ими как по механизму «кислородного взрыва», так и при помощи не связанных с кислород ом ферментов
Формирование абсцесса (хроническое гнойное воспаление). Для лечения может требоваться хирургическое вмешательство
Завершение i воспаления и восстановление поарежденных тканей
|— Тучные клетки, АПК, антитела и система комплемента задействованы в ответах обоих типов
Системный ответ
Ф Повышение температуры
Ф Синтез белков острой фазы
Ф Катаболическое состояние
Ф Боли в мышцах и связках
| Ф Усиление производства иммунных клеток в костном мозге
Ф Синтез факторов свертывания крови и компонентов системы комплемента в печени
Продолжительная стимуляция - к примеру, — патоген не уничтожен или в области поражения находится инородное тело
ф Неперевариваемый
Гранулематозное материал воспаление (невирусного происхождения)
Персистирующее хроническое воспаление
Завершение воспаления и восстановление
поврежденных тканей
Персистирующая гранулема, находящаяся под контролем Т-супрессоров
Приобретенный иммунный ответ
Хронический воспалительный ответ
® Антигенпредставляющие клетки (АПК): активированные макрофаги, дендритные клетки, активированные В-клетки, фолликулярные дендритные клетки (для активации требуют СЗ)
® В-лимфоциты становятся плазматическими клетками,
ФИО
ИЛ-1
| секретирующими антитела при активации фолликулярными дендритными клетками или прямым связыванием антигена с поверхностными рецепторами.
Т-хелперы взаимодействуют с В-клетками и индуцируют пролиферацию гипермутацию и переключение класса антител в Т-лимфоциты
Т-хелперные клетки взаимодействуют практически со всеми остальными клетками иммунной системы и являются ключевыми в развитии приобретенного иммунного ответа. Активируются антигенами, связанными с МНС II на поверхности АПК
» Т-супрессоры/цитотоксические клетки активируются Т-хелперами и взаимодействуют с антигенами, презентируемыми соматическими клетками при помощи молекул МНС I Уничтожают зараженные клетки, запуская в них апоптоз
в NK-клетки (Т-клетки по происхождению), однако, не несут CD4 и CD8 и действуют независимо от МНС). Действуют против зараженных вирусами клеток и опухолей, уничтожают дефектные клетки запуском апоптоза или индукцией осмотического шока путем перфорации мембраны
Понятия воспалительной реакции и иммунного ответа очень тесно связаны между собой. Острое или хроническое воспаление чаще всего является следствием ответа иммунной системы на инфекцию, хотя могут быть вызваны и другими процессами, такими как инфаркт ткани.
Иммунная система. Эта система представляет собой набор сложных элементов, «войско», обеспечивающее различные приемы и функции при подавлении различных типов угроз.
Координацию действий элементов системы осуществляют CD4t Т-хелперные клетки, выступающие в роли старших офицеров. Они не участвуют в нейтра
лизации патогена напрямую, однако распознавание ими угрозы и секреция разнообразных гуморальных медиаторов позволяет всей системе действовать точно и скоординированно. Без участия Т-хелперов отдельные элементы иммунной системы хотя и способны выполнять свои функции, но неоптимально и, возможно, недостаточно эффективно.
Цитотоксические CD8+ Т-клетки, NK-клетки и В-клетки выполняют координацию на более низком уровне. Цитотоксические Т-клетки и NK-клетки принимают непосредственное участие в уничтожении патогена, а В-клетки секретируют облегчающие распознавание
Общий обзор воспалительных и иммунных реакций 67
чужеродного материала антитела — «самонаводящиеся снаряды». Каждый клон В-клеток выполняет специальную миссию — секретирует антитела против одного конкретного инфекционного агента. Связавшись с мишенью, антитело начинает действовать как маяк и фокус атаки для остальных элементов иммунной системы.
Антигенпредставляющие клетки (АПК), такие как фолликулярные дендритные клетки и макрофаги, выступают в роли разведслужбы. Они собирают и перерабатывают данные о противнике в форме антигенов, после чего представляют их на своей поверхности, где они доступны для узнавания другими элементами иммунной системы, прежде всего, Т-клетками, которые объявляют в своей армии тревогу и разрабатывают стратегию борьбы с врагом.
Приобретенный иммунитет. Основными элементами приобретенного иммунитета являются Т- и В-лимфоциты. Эта часть иммунитета представля-
памятью и способное реализовывать сложные стратегии — создание молекулярно-специфических антител и Т-клеточных рецепторов, направленных против отдельных классов патогенов. После выработки таких средств их элементы консервируются до следующей встречи с этим патогеном, при которой они оперативно мобилизуются и вступают в борьбу с ним. Тем не менее при первой встрече с патогеном для сбора разведданных и выработки стратегии требуется время до 3 недель. На протяжении этого периода от организма требуется обеспечивать неспецифическое подавление патогена.
Факторы врожденной невосприимчивости. Систему врожденного иммунитета можно с большой точностью сравнить с силами быстрого реагирования. Хотя эта система и не имеет специфичности и приспособляемости, характерных для приобретенного иммунитета, она способна обеспечить немедленный и в той или иной степени эффективный ответ на проникновение в организм любого патогена. Основные «солдаты» пой системы — нейтрофилы, вооруженные способностью к фагоцитозу и гранулами с цитотоксичными веществами. Они прибывают к очагу поражения и де-гранулируются. Период жизни этих страстных борцов сравнительно небольшой. Практически одновременно с нейтрофилами в борьбу с инфекцией вступает и «артиллерия с магнитными минами» — система комплемента — архаичная система белков, которая, тем не менее, остается весьма эффективной против патогенных организмов многих типов.
В качестве поддержки нейтрофилов выступают макрофаги. Хотя они тоже оказываются в очаге поражения одними из первых, это более опытные бойцы, лучше ориентирующиеся в хаосе сражения и обладающие более разносторонними функциями. При обнаружении особо крупного или слабо поддающегося противодействию патогена макрофаги объединяют усилия и сливаются в гигантскую многоядерную клетку, способную фагоцитировать значительно более крупные объекты. Эти клетки умеют как уничтожить содержимое фагосомы, гак и представлять его клеткам приобретенного иммунитета.
Эозинофилы и тучные клетки представляют собой специализированные элементы системы. Наибольшей эффективности эти элементы достигают при борьбе с патогенами определенных типов - особенно с паразитами, хотя способны оказывать поддержку остальным клеткам и при борьбе с патогенами других типов.
Заключение
Соматические клетки тела, не являющиеся иммунными, хоть и не участвуют в нейтрализации инфекции напрямую, не являются также и пассивным «гражданским населением». Их комплексы МНС служат системой распознавания, «бейджиками», позволяющими солдатам армии иммунитета опознать в них своих. Химические сигналы, секретируемые или высвобождаемые ими, привлекают иммунные клетки к месту поражения. Эндотелиальные клетки особенно значимы в этом контексте, поскольку они обеспечивают приток
К XVaXQVWWbVA
кровоток для обеспечения прибытия в область инвазии лейкоцитов, а также облегчают проникновение иммунных клеток к месту поражения, выполняют роль дорог, мостов и взлетно-посадочных полос.
Между компонентами иммунной системы непрерывно передаются сотни сигналов, и передачу большинства из них обеспечивают цитокины различных типов, распознаваемые только теми клетками, которые имеют специфические рецепторы.
Не последнюю роль в предотвращении инфекций играют кожный покров и слизистые организма, а также мукоцилиарный транспорт в бронхах, перистальтика и слезотечение. Все это препятствует проникновению патогенов в организм.
После завершения хаоса битвы место сражения должно быть очищено, а поврежденные ткани должны по возможности вернуться к нормальному функционированию. Этот процесс обеспечивается макрофагами, которые, побывав разведчиками и безжалостными киллерами на передовой, берут теперь на себя ролг «уборщиков», поглощая остатки патогенов и тканей организма в месте поражения. Соматические клетки («гражданские») пытаются восстановить структуры разрушенные в ходе военных действий. В тех случаях когда полное восстановление невозможно, в зону поражения мигрируют фибробласты («гражданские инженеры и строители»), заращивающие пораженнук область соединительной тканью. Важную роль в процессе восстановления играет сохранность инфраструктуры, обеспечивающей своевременное поступление кислорода и питательных веществ. Поэтому при повреждении кровеносных сосудов («дорожных путей»' и нехватке строительных материалов (питательных веществ, кислорода) восстановление ткани существеннс замедляется.
Дисциплина, правила и четкое управление помогают контролировать армию и не впадать в неистовство Однако иногда система дает сбой: вышедшие из повиновения офицеры ошибочно принимают гражданско» население за врагов и набрасываются на них — разви вается аутоиммунное заболевание.
68 Общие вопросы патологии
Деление клеток
Сравнение различных типов деления клеток (митоз и мейоз)
Митоз |
Мейоз
Прометафаза: все хромосомы удваиваются, разделяются и конденсируются
Метафаза: ядерная мембрана диссоциирует, центриоли расходятся к полюсам клетки
Рекомбинация: при мейозе. в отличие от митоза, до репликации происходит обмен генетическим материалом между сестринскими хроматидами
Исходная материнская хромосома
Исходная отцовская хромосома
Схема, демонстрирующая удвоение хромосомы
— Центриоль
Дочерняя хромосома, являющаяся копией одной из исходных
Исходные хромосомы подвергаются кроссинговеру, обменеиваясь участками
Дочерние хроматиды содержат гены обеих исходных хромосом
Происходит первое деление мейоза, полностью аналогичное тому, что происходит при митозе, в результате чего образуется 2 диплоидные клетки
Анафаза: хромосомы выстраиваются адоль экватора клетки, формируя митотическое веретено
Первое деление мейоза |
и
/I/ \j/
Телофаза: центромеры разделяются, и хромосомы начинают движение к полюсам клетки. В это же время начинает формироваться перетяжка цитоплазмы
4
Происходит восстановление ядерной мембраны и деконденсация хроматина, вследствие чего отдельные хромосомы вскоре становятся неразличимы
Две дочерние клетки, являющиеся точными копиями родительской
Сравнение наследуемой и соматической мутации
Мутация в половой клетке (наследуемая):
Наследуемые генетические заболевания вызываются мутациями, относящимися к этой группе
Мутантные гены в половых клетках потомка могут быть переданы следующим поколениям
о
Унаследованная мутация: все клетки тела потомка несу мутантные гены
Дочерние клетки являются диплоидными, хотя их хромосомы и не являются точными копиями исходных. Гены при обмене участками хромосом не повреждаются; есть также гены, которые наследуются только вместе
Второе деление мейоза
Хромосомы выстраиваются вдоль экватора клетки и расходятся к полюсам, не удваиваясь перед этим, в результате чего образуются четыре гаплоидные клетки. В женском организме 3 из них атрофируются, а одна становится полноценной яйцеклеткой, тогда каку мужчин все четыре клетки дают сперматозоиды. Второе деление мейоза происходит у мужчин сразу после первого, тогда как в женском организме второе деление мейоза отложено на годы
Мутантный ген в родительской половой клетке
Мутантный ген, унаследованный потомком
М оооо ооооо
Соматическая мутация:
Спонтанные мутации в соматических клетках чаще всего являются причиной развития злокачественных опухолей
Нормальные гены, унаследованные потомком
Соматическая мутация: часто вызвана экзогенным воздействием, таким как радиация или вирусная инфекция.
В одной из соматических клеток может произойти мутация, которая если клетка окажется жизнеспособной, будет передана всем ее потомкам. При этом мутантными будут только некоторые из соматических клеток
О
) >
Нормальные гены в родительской половой клетке
Гены в половых клетках потомков нормальные; следующие поколения унаследуют нормальные гены
Деление клеток 69
Ядро человеческой клетки содержит 23 пары хромосом, 22 из которых являются аутосомами, а еще одна пара представляет из себя половые хромосомы. Набор из 23 пар хромосом называется диплоидным. В каждой паре содержится одна отцовская и одна материнская хромосома. Хромосомный набор человека называется кариотипом. Хромосомы состоят из ДНК и наследуются по менделевским законам, названным так в честь первооткрывателя — священника Грегора Менделя, экспериментировавшего с горохом и установившего, что экспрессия неких унаследованных факторов влияет на окраску цветка.
ДНК состоит из последовательности пар азотистых оснований и несет некодирующие участки и гены, внутри которых существуют интроны и экзоны. Экзоны непосредственно кодируют цепочку аминокислот белка, тогда как интроны инертны с точки зрения трансляции; возможно, они отвечают за стабилизацию хромосомы. Интроны изымаются из первичного транскрипта, в результате чего образуется $релая мРНК. с которой, как по трафарету синтезируется белок.
Митоз
• При делении клетка реплицирует каждую из хромосом (профаза). Исходная и свежесинтезированная цепочки (хроматиды) связаны друг с другом центромерами. По завершении процесса удвоения ядер-ная мембрана разрушается, а центриоли расходятся к противоположным полюсам клетки.
• Удвоенные хромосомы конденсируются, образуя знакомые Х-образные тельца. Центромеры сестринских хроматид связаны с микротрубочками, отходящими от центриолей; благодаря этим микротрубочкам хромосомы выстраиваются вдоль экватора клетки (метафаза).
• Центромеры разделяются, и хроматиды начинают движение к центриолям на полюсах клетки (анафаза).
• По завершении расхождения хромосом происходит образование ядерной мембраны, на мембране клетки образуется углубляющаяся перетяжка, в конечном итоге разделяющая клетку на две дочерние с полным набором из 46 хромосом.
• Теломерами называют последовательности, находящиеся на концах плеч хромосом. Они состоят из повторяющихся последовательностей ДНК, необходимых для деления клетки, поскольку с ними связываются ферменты репликации ДНК (согласно последним данным, эти сведения не вполне верны — прим, перев.). С каждым делением клетки теломеры укорачиваются, поскольку ДНК-полимераза не в состоянии работать, не имея праймера, которого для одной из цепей теломерной последовательности, в силу особенностей биогенного синтеза ДНК, клетка создать не может. Укорочение праймеров при делении дало почву для предположения, согласно которому некоторые возрастные изменения, такие как повышение частоты мутаций, связаны именно с таким укорочением.
Мейоз
• Этот процесс имеет место только в половых клетках. Целью мейоза является получение гаметы (половой клетки) с половинным (гаплоидным) набором хромосом - по одной каждой пары; полный диплоидный набор восстанавливается при слиянии двух половых клеток в процессе оплодотворения.
• Удвоение генетического материала проходит так же, как и при митозе: каждая хромосома удваивается с образованием двух сестринских хроматид, связывающихся центромерами.
• На этой стадии, когда каждая пара хромосом (отцовская и материнская) выстроена друг напротив друга, часто происходит кроссинговер — обмен участками хромосом. В результате будущий эмбрион получает хромосому, несколько отличающуюся от родительских.
• Хромосомы выстраиваются вдоль экватора клетки и расходятся к полюсам (анафаза первого мейоти-ческого деления). В результате образуются две дочерние клетки, каждая из которых содержит по 46 хромосом.
• Далее имеет место второе деление мейоза, при котором удвоения генетического материала не происходит — хромосомы просто выстраиваются вдоль экватора клетки и расходятся к полюсам. Второе деление мейоза у женщин происходит с сильной задержкой — первое деление мейоза происходит у них еще до рождения. В результате мейоза образуются четыре клетки, каждая из которых имеет по 23 хромосомы. У мужчин каждая из таких клеток формирует сперматозоид; в женском организме яйцеклеткой становится лишь одна клетка тетрады
• Под термином «наследственные мутации» понимают мутации, затрагивающие геном половых клеток и произошедшие до оплодотворения. Под термином «соматические мутации» понимают те, которые произошли уже после оплодотворения.
Терминология
Короткое плечо хромосомы называют Р-плечом, а дчинное — Q-плечом. Участок хромосомы, кодирующий определенный белок или набор белков, носит название гена. Аллелем называют один из генов генотипа; у человека, таким образом, имеется два аллеля - по одному на каждой из сестринских хроматид. Каждый аллель занимает определенный участок конкретной хромосомы — локус.
Доминантным называется ген, который кодирует признак, обязательно проявляющийся у организма; доминантный ген подавляет проявление признака, кодируемого таким же геном на сестринской хроматиде. Рецессивным называется тот ген, признак которого способен проявиться только тогда, когда второй ген диплоидной пары тоже рецессивен. Так, ген, кодирующий коричневую окраску глаз, доминирует над геном, кодирующим голубые глаза. Другими словами, для того чтобы глаза человека были карими, достаточно только одной копии доминантного гена, тогда как
70 Общие вопросы пвтологии
для проявления в фенотипе рецессивно! о признака — голубых глаз — оба аллеля должны быть одинаковыми.
Лайонизацией называют инактивацию одной из Х-хромосом в женском организме, происходящую примерно на 16-й день развития плода; в каждой конкретной клетке инактивируемая хромосома выбирается независимо. Таким образом потомство одной клетки имеет одинаковый кариотип. Инактивированная хромосома выбрасывается из ядра в виде компактного тельца Барра. В результате этого про
цесса организм представляет собой мозаику, состоящую из двух типов клеток с разными активными Х-хромосомами. В мужском организме лайонизация в норме не происходит, поскольку в его клетках имеется лишь одна Х-хромосома. Для женского же организма лайонизация играет жизненно важную роль, так как предотвращает чрезмерную экспрессию белков Х-хромосомы, чаще всего оказывающуюся для организма смертельной.
Деление клеток 71
Генетические заболевания
о rf
S> О * * -
Аутосомно-доминантное расстройство: 50% потомков унаследуют мутантный ген и будут подвержены заболеванию. Пример: синдром Марфана
Связанные с Х-хромосомой нарушения (Х-сцепленные):
Ф Мужчины передают свою Х-хромосому только дочерям
Ф Женщины могут передать дефектную Х-хромосому потомку любого пола
♦ Связанные с Х-хромосомой заболевания часто являются рецессивными, поэтому заболевание проявляется лишь в отсутствие нормальной Х-хромосомы. Пример: гемофилия
Аутосомно-рецессивное расстройство: 50% потомков унаследуют мутантный ген, однако заболевание проявится лишь в том случае, если второй ген также будет дефектным. По этой причине рецессивные заболевания проявляются гораздо реже доминантных. Шанс рождения ребенка с двумя мутантными генами повышается в случае брака между близкими родственниками. Шанс сохранения мутантных генов повышен в случае, если заболевание имеет несколько форм, различающихся по тяжести поражения, - в этом случае носитель мутантного гена успевает передать его потомкам. Пример: муковисцидоз
Проявление С) Гетерозигота- “] Гетерозигота-мужчина заболевания J ^^ота П Несущий
женщина J мутантных генов мужчина I
Клинические проявления муковисцидоза - аутосомно-рецессивного заболевания:
® Гипертонический пот, ранее служивший важным диагностическим признаком в ранний постнатальный период
• Повторные легочные -----------
инфекции, закупорка бронхов и формирование абсцессов
« Обструкция кишечника------------
муциновой пробкой /
• Закупорка протоков поджелудочной железы ( чрезмерно вязкой слизью, вызывающая нарушение пищеварения
(см. также гл. 43)
Клинические проявления синдрома Марфана - аутосомного доминантного заболевания
• Пациенты отличаются высоким ростом и арахнодактилией
• Соединительная ткань мышц глаза дефектна, что приводит к нарушению движения хрусталика
• Высокий куполообразный свод неба
• Ослабленные связки ----------
Предрасположенность ---
к дилатации,расслоению и разрыву аорты;особенно велик риск разрыва у беременных женщин
Пролапс митрального клапана
9
Клинические проявления гемофилии А - Х-сцепленного расстройства, вызывающего недостаток фактора VIII
• Различные клинические проявления, зависящие от пенетрантности и экспрессии мутантного гена
• Кровотечения в мягких тканях и суставах, даже после незначительной травмы; кровотечение в области сустава может вызвать его дальнейшее повреждение
• Клинические испытания показывают нормальное время активации протромбина и нормальное количество тромбоцитов, однако время активации тромбопластина увеличено, что говорит о дефекте пути активации коагуляции
, Wт
Клинические проявления синдрома Дауна - хромосомного заболевания, вызванного трисомией по 21 -й хромосоме
• Сильно сниженный коэффициент интеллекта (до 80% случаев)
• Врожденные дефекты сердца (до 40% случаев)
• Прочие врожденные дефекты (атрезия пищевода)
• Острая миелобластическая лейкемия (риск развития повышен в 10-20 раз)
• Предрасположенность к бактериальным инфекциям
• Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям
• Слабоумие - практически в 100% с возрастом
Характерные черты лица, единственная поперечная ладонная складка
72 Общие вопросы патологии
Хотя события неоплазии могут быть вызваны генетическими нарушениями, термин «генетические заболе---••ия» к ним не применяют — этот термин сохранен «ня обозначения унаследованных генетических расстройств. Такие расстройства могут быть обусловлены имеющимися у родителей либо возникшими спонтанно в половых клетках мутациями. Существует несколько основных категорий генетических заболеваний.
Хромосомные нарушения
Хромосомные нарушения могут затрагивать как целую хромосому, так и значительную ее часть и возникают обычно в результате дупликации или делеции. Клетки с неполным набором хромосом называют анэуплоид-ными.
Одна из распростаненных причин анэуплоидии — нерасхождение хромосом при мейозе. Такое нарушение мейоза характерно для пожилых женщин, яйцеклетки которых производят второе деление мейоза спустя много лет после первого. В результате хромосомные расстройства чаще наследуются от матери. Сперматозоиды продуцируются непрерывно в течение всего периода половой зрелости, в результате чего мутации, затрагивающие небольшие участки хромосом, в них более вероятны, чем нерасхождение хромосом.
В некоторых случаях нерасхождение происходит после оплодотворения в процессе митоза, что ведет к развитию мозаичного эмбриона, некоторые клетки которого несут мутацию, тогда как другие — нет.
Примерами хромосомных нарушений могут быть синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Кляйнфельтера (кариотип XXY, 47 хромосом) и синдром Тернера (кариотип ХО, 45 хромосом), при котором отсутствует вторая половая хромосома. Анэ-уплоидия также часто наблюдается в клетках злокачественных опухолей.
Аутосомные нарушения
Аутосомными называют нарушения, вызванные мутацией в единичном гене, локализованном в одной из 22 пар аутосом. Доминантный характер мутации означает, что только один ген пары хромосом должен быть мутантным для того, чтобы заболевание проявилось. Для проявления рецессивной мутации необходимо, чтобы оба присутствующих в организме гена были мутантными.
• Аутосомно-доминантные нарушения чаще всего затрагивают структурные белки. Клетка оказывается неспособной правильно собрать свои структурные элементы, поскольку примерно половина мономеров дефектна, например при синдроме Марфана.
• Аутосомно-рецессивные нарушения чаще всего поражают ферменты клетки. Большинство ферментов обладает крайне высокой эффективностью, поэтому даже половинного их количества часто оказывается достаточно для нормального функционирования организма; только при поражении обоих генов развивается заболевание, например при муковисцидозе.
Синдром Марфана
Синдром Марфана представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в одном из генов фибриллина, локализованном в Q-плече 15-й хромосомы. Встречается этот синдром с частотой примерно в 1 случае на 5000. Фибриллины являются важными компонентами внеклеточного матрикса. Характерные для синдрома Марфана нарушения развиваются в тех тканях организма, где находятся микроволокна соединительной ткани.
Пациенты, страдающие этим синдромом, отличаются высоким ростом, часто худощавого телосложения, с длинными пальцами на руках (арахнодактилия). имеют высокое небо. Такие пациенты подвержены дилатации и расслоению восходящей части аорты в сравнительно раннем возрасте. Для них также характерны конвульсивные движения хрусталика и отслоение сетчатки.
Расслоение аорты особенно опасно для женщин с синдромом Марфана в период беременности, когда усиленная циркуляция крови вызывает повышение давления в коронарных сосудах.
Пациенты с синдромом Марфана должны регулярно проходить эхокардиографические исследования аорты, а при появлении признаков дилатации им следует предлагать операцию по трансплантации аорты.
Муковисцидоз
Кистозный фиброз является аутосомно-рецессивным заболеванием. Расстройство вызывает мутантный ген кистозно-фиброзного регулятора трансмембранной проводимости (CTFR) на Q-плече 5-й хромосомы. Частота встречаемости этого заболевания составляет примерно 1 на 2000 новорожденных. Примерно 1 из 25 жителей современной Европы - носитель рецессивной мутации этого гена.
Ген CTFR кодирует трансмембранный хлорный канал, встречающийся во многих типах эпителиальных клеток и регулирующий ток ионов хлора через мембрану. Работа этого канала регулируется циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Этот канал играет важную роль в регуляции экскреции и реабсорбции воды в клетках эпителия, поскольку движение воды через мембрану подчинено осмотическому градиенту ионов, в том числе ионов хлора. Для нормальной работы трансмембранного натриевого канала также требуется активность хлорного канала. При кистозном фиброзе активность натриевого канала снижена, в результате чего трансмембранный транспорт натрия оказывается нарушенным. Нарушения в работе CFTR, помимо всего прочего, затрагивают транспорт бикар-бонат-ионов.
На организменном уровне основным расстройством при кистозном фиброзе является секреция густой слизи, поскольку муцинпродуцирующие клетки пораженных органов (легкие, кишечник, поджелудочная железа) секретируют недостаточно ионов хлора для того, чтобы обеспечить достаточный ток воды в просвет органа для обеспечения необходимого разбавления слизи. Это ведет к развитию некоторых проблем.
Генетические заболевания 73
• Обструкция тонкой кишки у новорожденного из-за чрезмерно вязкой слизи
• Закупорка бронхов, ведущая к частым инфекциям и бронхоэктазу. В такой ситуации неред ко возникают инфекции, обусловленные Pseudomonas aeruginosa.
• Закупорка главного панкреатического протока ведет к нарушениям всасывания в кишечнике по причине пониженной секреции панкреатических ферментов, а затем по причине хронического панкреатита.
• Закупорка желчного протока приводит к рубцеванию печени.
• Закупорка выносящего протока у мужчин ведет к бесплодию (только 2—3% больных мужчин способны иметь детей).
• Пот содержит больше ионов натрия и хлора, чем в норме (ионные каналы потовых желез в результате нарушений функционирования CFTR становятся неспособными реабсорбировать ионы натрия).
Описано около 800 типов мутаций в этом гене, обусловливающих различные клинические картины заболевания. Наиболее частой является делеция F508 — одного из остатков фенилаланина, что ведет к неправильному сворачиванию белка. Некоторые из гомозиготных мутантов практически не имеют клинических проявлений или имеют их в умеренной форме. Наиболее мягкая форма заболевания выражена в патологии выносящих протоков без каких-либо дополнительных клинических проявлений.
Нарушения, связанные с Х-хромосомой
Мутации, обусловливающие такие нарушения, локализованы на Х-хромосоме. Практически все они являются рецессивными, в результате чего чаще возникают у мужчин. Частичная экспрессия дефектных белков у женщин вызвана мозаичной активностью Х-хромосом после лайонизации. Примерами таких заболеваний являются гемофилия А и дальтонизм.
Нарушений, связанных с Y-хромосомой, помимо оволосения ушей, описано не было, хотя Y-хромосома важна для развития мужского фенотипа.
Митохондриальные заболевания
Хотя большая часть митохондриальных белков кодируется ядерными генами, малая их часть синтезируется митохондриями, имеющими свой гентический и бе-локсинтезирующий аппарат. Все митохондрии зигота получает от матери. По этой причине все митохнодри-альные заболевания могут передаваться только от матери к ребенку. Унаследовать такое нарушение от отца невозможно.
Митохондрии особенно важны для функционирования нервной ткани и скелетных мышц, поэтому митохондриальные расстройства, такие как наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера, чаще всего поражают именно эти ткани.
74 Общие вопросы патологии
Нарушения роста клеток
Нарушения роста клеток
• Атрезия. Пример: врожденная атрезия пищевода
• Гетеротопия/эктопия: полностью сформированная нормальная ткань в нетипичном месте. Пример: слизистый эпителий желудка в меккелевом дивертикуле, способный стать причиной развития там язвы
• Гаматрома: расположенные в типичном месте фрагменты нормальной ткани, не образующие органа и не выполняющие его физиологических функций. Пример: бронхиальная гаматрома
• Аплазия/агенезия: отсутствие зачатка органа или ткани. Пример: врожденный агенез почки
Не связанные с неоплазией нарушения
• Гиперплазия: часто сопровождает работу органов эндокринной системы: усиление стимуляции ведет к увеличению количества клеток стимулируемого органа.
Пример: гипертироидия при болезни Грейвса
• Гипоплазия: уменьшение размеров органа или ткани в результате уменьшения количества клеток, чаще всего в ответ на снижение интенсивности стимула.
Пример: уменьшение размеров матки и яичников после менопаузы
• Гипертрофия: увеличение размеров органа или ткани
в результате увеличения объема слагающих их клеток.
Пример: увеличение размеров мочевого пузыря в результате обструкции уретры увеличенной простатой
• Атрофия: (часто заключающаяся в потере клеток органом или тканью одноременно с уменьшением клеток в размере) имеет место во многих тканях при снятии стимуляции и/или отсутствии нагрузки. Пример: атрофия мышц с нарушенной иннервацией
• Метаплазия: замена ткани одного типа тканью другого в ответ на раздражение, которая во многих случаях обратима при снятии причины. Пример: эпителий Барретта в пищеводе
• Дисплазия: предраковое состояние в ткани, вызванное мутацией.
Клетки имеют много признаков, характерных для клеток злокачесгенной опухоли, однако не способны распространяться или метастазировать. Дисплазия на ранних стадиях может быть обратимой.
На поздних стадиях вероятна малигнизация, шансы на которую повышаются со временем;
тем не менее такое развитие событий не является обязательным. Пример: дисплазия эпителия шейки матки
Нарушения роста клеток 75
Нарушения развития
Атрезия. Под этим термином понимают нарушение развития полого органа, например атрезия пищевода может выражаться в форме слепо оканчивающегося пищевода или трахеоэзофагеального свища
Гетеротопия/эктопия. Это нарушение выражено в развитии полноценного и нормально развитого органа или ткани в нетипичном месте, как желудочная или панкреатическая гетеротопия в меккелевом дивертикуле (сохраняющийся у взрослого человека остаток вителлоинтестинального канала)
Гамартома. Гамартомами называют опухолеобразные массы ткани, расположенные в типичном месте, но находящиеся в нем безо всякой организации. Так, бронхиальная гамартома — образование, выглядящее на рентгенограмме грудной клетки как монетообразная тень — состоит из островков хряща и альвеолярного эпителия, окруженных гладкой мускулатурой и фиброзной тканью.
Агенезия. Этим термином обозначают полное отсутствие зачатка органа или ткани — например, односторонний агенез почки — отсутствие зачатка одной из почек. Спина бифида/менингомиелоцеле/анэнце-фалия являются следствиями нарушения срастания нервной трубки, что, в свою очередь, ведет к нарушениям развития позвоночника и костей черепа (разной степени) и заключенной внутри них нервной ткани.
Следует обратить внимание на то, что часто употребляемый термин «аплазия костного мозга» используется не вполне правомерно. В этом случае следует говорить о гипоплазии, при которой кроветворная ткань выявляется при биопсии в крайне малом количестве или не выявляется вообще у пациентов, не демонстрировавших ранее нарушений при подобном исследовании. Такая патология может быть следствием действия лекарственного препарата (например, хлорамфеникола), либо вызываться вирусной инфекцией.
Нарушения роста клеток, не ведущие к развитию опухолей
Клетки активно поддерживают постоянство состава своей внутренней среды, однако внешние факторы способны индуцировать различные ответы, связанные с изменением размеров органов или их функционирования. Клетка имеет весьма ограниченный набор типов ответа на такой стимул.
• Стимул, свидетельствующий об увеличении потребности организма в активности органа, ведет к гиперплазии и/или гипертрофии.
• Отсутствие стимуляции или нагрузки ведет к гипоплазии или атрофии.
• Изменения в некоторых случаях могут быть устранены прекращением стимуляции.
Гиперплазия
Это состояние обратимо и исчезает при устранении причины. При гиперплазии наблюдается увеличение размеров органа или ткани за счет увеличения количества клеток, что часто вызвано гормональным стимулом. Такое состояние часто затрагивает желези
стые ткани и является нормальной физиологической реакцией — гиперплазия молочных желез в период полового созревания или беременности или гиперплазия эндометрия в определенные периоды менструального цикла.
Патологическая гиперплазия часто вызывается опухолями гормонсекретирующих органов (например, гипофиза) либо имеет аутоиммунную природу (болезнь Грейвса, синдром Кушинга), причина — нарушение регуляции стимула по механизму отрицательной обратной связи
Гипертрофия
Состояние гипертрофии потенциально обратимо и выражено в увеличении размеров органа или ткани за счет увеличения размеров клеток в ответ на стимул. Такое состояние типично для мышц, которые гипертрофируются в ответ на увеличение нагрузки на них. Физиологические примеры гипертрофии — увеличение объема скелетной мускулатуры при повышении физической активности или увеличение объема миометрия в период беременности
Патологическая гипертрофия. Такое состояние наблюдается при длительной и ненормально высокой нагрузке на орган или ткань; примером может служить гипертрофия левого желудочка при гипертензии.
Гипертрофия и гиперплазия. Гипертрофия и гиперплазия могут иметь место в одной и той же ткани одновременно, пример — гиперплазия предстательной железы и фибромускулярная гипертрофия, вызванные повышенной андрогенной стимуляцией.
Гипоплазия
Под этим термином понимают уменьшение размера органа или ткани. Пример патологической гипоплазии — многие врожденные синдромы.
Атрофия
Это состояние потенциально обратимо, но только при ранней коррекции; оно выражается в уменьшении органа или ткани за счет снижения объема клеток и частичной их потери. Пример физиологической атрофии — атрофия тимуса в процессе взросления.
Патологическая атрофия
• Отсутствие активности ткани, например при иммобилизации перелома или при повреждении иннервирующего мышцу нервного волокна.
• Ответ на повышенное давление, как в случае атрофии почки при гидронефрозе вследствие обструкции мочеиспускательного канала или атрофии головного мозга под воздействием повышенного внутричерепного давления при гидроцефалии.
Метаплазия
Метаплазия потенциально обратима, подразумевает замену одного зрелого типа ткани другим с сохранением видовой принадлежности в ответ на изменение окружающей среды. В качестве примера можно привести метаплазию цилиндрического эпителия цервикального канала плоским при половом созревании.
76 Общие вопросы патологии
Патологическая метаплазия
• Метаплазия плоским эпителием мерцательного эпителия бронхов в результате повреждения высокой температурой при курении.
• Пищевод Баррета при гастроэзофагеальном рефлюксе (см. гл. 51).
• Метаплазия эпителия кишки железистым эпителием желудка при инфицировании Helicobacterpylory — возбудители не способны прикрепляться к эпителию кишечника.
• Метаплазия кости может иметь место в фокусах дистрофического обызвествления, вызванного возрастными изменениями в хрящевой ткани бронхов или в местах отложения кальция в некротических очагах атеросклеротических бляшек на стенках артерий.
Дисплазия
Этот термин по настоящее время используется для обозначения двух различных состояний: исторически им обозначали ненормальное развитие органа или ткани (например «кистозная дисплазия почек»), однако для обозначения такого нарушения более удачным является термин «дисгенез».
Предпочтительно использовать этот термин для обозначения предзлокачественного состояния (такого как цервикальная дисплазия), характеризующегося нарушением развития клеток эпителия. Хотя клетки могут напоминать злокачественные, при дис
плазии они не способны метастазировать. Согласно последним данным, дисплазия, особенно на ранних стадиях, обратима. Существует альтернативный термин — интраэпителиальная неоплазия, — использование которого для некоторых типов тканей, например для цервикальных каналов и простаты, более предпочтительно.
Чаще всего дисплазия имеет место в местах метаплазии, но не только там.
• Плоский железистый шителии бронхов у курильщиков.
• Плоский эпителий цервикальной зоны трансформации у пациенток, инфицированных вирусом папилломы человека.
• Эпителий Баррета у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом.
• Эпителий кишечника у пациентов с гастритом, вызванным инфицированием Helicobacter pylori.
Признаками дисплазии служат усиленная частота митотических делений, нарушение дифференциации и отклонения в морфологии ядер.
Терминология — предзлокачественное состояние и предрасположенность к развитию злокачественных опухолей-, дисплазия является предзлокачественным состоянием. Некоторые наследственные мутации могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований (такие как наследственный полипоз кишечника). т. е. предрасполагать к раку.
Нарушения роста клеток 77
3 Основные концепции онкологии
Цитологические особенности опухолевых клеток
Возросшее Увеличение количества
Ядерный плеоморфизм Ядерная гиперхромия ядерно-плазматическое наблюдаемых митозов
Более интенсивное окрашивание
Вариации размера ядра в силу увеличенного и формы количества хроматина
Нормальное отношение Часто пребывают в фазе митоза 1:4, у опухолевых клеток дольше нормальных клеток, этот показатель делящихся сравнительно
колеблется от 1:2 до 1:1 быстро
Опухолевые клетки часто анэуплоидны
Свойства доброкачественных и злокачественных новообразований
Атипичные митозы
Доброкачественные к _
Клинические
органа
♦ Медленное увеличение размеров
♦ Ровный край
♦ Не спаяна
с окружающими тканями
♦ Нет изъязвлений или кровотечения
♦ Нет дополнительных повреждений
♦ Редко бывает болезненной
♦ Нет увеличения лимфатических узлов
Экспансивный рост
Гладкая поверхность среза
Может быть инкапсулирована
Опухолевые клетки в кровотоке и лимфатических узлах отсутствуют
Злокачественные >
Клинические '
♦ Быстрый рост I
♦ Неровные края 1
Ф Спаяние с кожей, мышцами и прочими прилежащими структурами "
Ф Изъязвления или кровотечение
♦ Опухоли-сателлиты (редко)
♦ Лимфатические уэлы увеличенные и безболезненные
ф На ранних стадиях часто безболезненна
Нрпонный Прилежащие
uuLni. пм органы Дочерние
инфильтри- * (сателлитные)
рованныи К | Л край Очаги некрозов и кровоизлияний
” ’ К Отдаленные i Агемапатогенные
метастазы Лимфатический узел
Морфологические
Ф Поверхность среза ровная
♦ Микроскопическое сходство с клетками ткани происхождения
♦ Часто заключена в капсулу из плотной соединительной ткани
♦ Не прорастает на близлежащие органы
♦ Небольшое количество митозов, митоз нормальный
♦ Изменения ядерной морфологии незначительны, ядрышки плохо различимы
Морфологические
Ф На поверхности среза обнаруживаются очаги некроза
и кровоизлияний
Ф Чаще всего мало похожа на клетки исходной ткани
Ф В случае наличия капсулы (редко) наблюдается распространение за ее пределы
Ф Прямая инвазия в близлежащие ткани и органы
Ф Цитологические признаки злокачественности
Ф Множественные митозы, часто атипичные
Ф Значительные изменения цитологических свойств, ядрышки часто хорошо разлчимы
Неоплазмой называют любое новообразование, нередко — опухоли. Новообразование возникает в том случае, когда клетка выходит из-под контроля механизмов, регулирующих клеточный цикл, и начинает делиться самопроизвольно. Образующаяся в результате этого процесса опухоль состоит в основном из клеток именно такого типа, хотя во многих опухолях развивается также поддерживающая соединительная ткань, образование которой вызвано ростом опухоли.
Наиболее важная для клинической практики классификация опухолей — деление на доброкачественные и злокачественные. Хотя существует множество признаков, позволяющих различить их, характеристической особенностью шокачественного новообразования, отличающего его от доброкачественного, является способность к инвазии и метастазированию — распространению за пределы изначальной локализации. Так, тубулярная аденома толстой кишки никогда не распространяется за пределы эпителия кишечника. Аденокарцинома прямой кишки, напротив, способна к инвазии сквозь стенку кишки и, если не предпринять мер по ее лечению, может распространяться на прилежащие органы.
Номенклатура
Суффикс «-ома» присутствует в названиях всех опухолей и дословно не означает ничего, кроме «опухоли»; чаще этот суффикс используется в обозначениях доброкачественных новообразований, в некоторых — злокачественных. Так, аденома представляет собой доброкачественную опухоль железистой ткани, меланома — злокачественное перерождение меланоцитов, а лимфома — злокачественное перерождение лимфоцитов.
Термины «карцинома» и «саркома» являются несколько более узкими. Карциномами называют злокачественные новообразования шителиальных тканей. Саркомы — злокачественные опухоли мезенхимальных тканей. Префиксы используются для уточнения типа ткани. Так, аденокарциномами называют злокачественные опухоли железистых эпителиев, а лейомиосаркомами — злокачестенные опухоли гладкой мускулатуры. Их доброкачественные аналоги — аденома и лейомиома соответственно.
Доброкачественные опухоли
Доброкачественные опухоли не способны к инвазии и никогда не распространяются за пределы гкани,
78 Общие вопросы патологии
из которой происходят. Они часто хорошо очерчены, растут сравнительно медленно, близки по гистологическим особенностям к ткани происхождения, не имеют серьезных отклонений в строении ядерного аппарата и не проявляют тенденции к некрозу. И хотя при терапии такие опухоли создают значительно меньше сложностей, чем злокачественные, они не лишены способности вызывать самые серьезные нарушения. Доброкачественная опухоль, прежде всего, образует клеточную массу, что может вызвать значительные
трудности при некоторых локализациях. Так, доброкачественная опухоль в задней черепной ямке — менингиома — способна вызвать сдавление ствола мозга и смерть.
Злокачественные опухоли
Злокачественной называют опухоль, способную к инвазии и метастазированию. Первичной злокачественной опухолью называют опухоль, не покинувшую пределов органа происхождения. Вторичная
Таблица 24.1. Классификация опухолей по гистологическим подтипам
Доброкачественные новообразования Злокачественные новообразования
Эпителиальные опухоли Эпителиальные -ома -карцинома
Плоский или железистый Плоскоклеточная папиллома, аденома Плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома
Переходный (уротелий) Папиллома (в Великобритании опухоль этого типа не считается доброкачественной) Карцинома переходного эпителия
Мезотелий Нейроэктодермальные Мезотелиома
Меланоциты Меланоцитарный невус (многие авторы не рассматривают эти образования как неопластические) Злокачественная меланома
Нейроэндокринные опухоли Доброкачественная опухоль Хорошо или плохо дифференцированная
нейроэндокринной ткани (встречается опухоль нейроэндокринной ткани
редко) (последняя — это мелкоклеточная карцинома)
-ома -саркома
Опухоли неэпителиального происхождения (следует отметить, что многие опухоли мезенхимальной ткани могут быть
малодифференцированы или проявлять признаки различных направлений дифференцировки) Соединительная ткань
Фиброзная, жировая, нервная Фиброма, липома, нейрофиброма Фибросаркома, липосаркома, нейрофибросаркома
Хрящ, кость, кровеносные сосуды Хондрома, остеома, ангиома Хондросаркома, остеосаркома, ангиосаркома
Гладкие мышцы, поперечнополосатые мышцы Лейомиома, рабдомиома Лейомиосаркома, рабдомиосаркома
Глиальная ткань Лимфогемопоэтическая ткань Доброкачественых глиом не описано Глиомы (все описанные являются злокачественными), такие как астроцитома
Лимфоидная ткань Доброкачественных опухолей Множественная миелома, ходжкинская
лимфогемопоэтических тканей не описано и неходжкинская лимфома
Гемопоэтические клетки Половые клетки Лейкемии, т. е. острый и хронический лимфо- и миелобластный лейкозы
Яичники, семенники Эмбриональные ткани Зрелая тератома (дермоид) Незрелая тератома — дисгерминома яичника, семинома
Нервная ткань Ганглионеврома Нейробластома
Почки Нефробластома (опухоль Вильмса)
Мышцы Эмбриональная рабдомиобластома
Плацента Пузырный занос Хориокарцинома (может также развиваться de novo в яичниках и семенниках).
Основные концепции онкологии 79
злокачественная опухоль — результат метастазирования и может лежать далеко за пределами того органа, из которого происходит Так, аденокарцинома легких, давшая метастазы в мозг, является вторичной опухолью мозга.
Инвазией называют процесс распространения опухоли за пределы ткани происхождения, при котором связность массы опухоли не нарушается. Так, плоскоклеточная карцинома кожи берет начало в эпидермисе, но впоследствии распространяется сквозь дерму на прилежащие ткани.
Метастазами называют возникновение очагов опухолевой ткани, не связанных напрямую с первичной опухолью. Метастазирование — сложный процесс и требует наличия у опухоли целого ряда свойств: • способности двигаться (аутокринный фактор подвижности),
• способности распадаться на клетки (потеря молекул межклеточной адгезии),
• способности внедряться, разрушая базальные мембраны и внеклеточный матрикс (получение способности к синтезу коллагеназ, металлопротеаз матрикса и активатора плазминогена),
• способности выживать за пределами нормальной для данного типа ткани среды,
• способности стимулировать ангиогенез для обеспечения кровоснабжения растущей опухоли (способность синтезировать фактор роста фибробластов, сосудисто-эндотелиальный фактор роста или фактор роста опухоли (TGFp)),
• способности избегать распознавания и уничтожения клетками иммунной системы (включает, помимо всего прочего, изменение экспрессии белков МНС),
• способности проникать в кровеносные или лимфатические сосуды,
• способности выживать в кровотоке,
• способности присоединяться к клеткам эндотелия сосудов и покидать кровяное русло,
• способности внедряться в чуждую ткань, выживать в чужеродном клеточном окружении возобновлять ангиогенез.
Все эти свойства злокачественной опухоли должны дополнять способность ее клеток делиться независимо от внутренних регуляторых систем организма.
Фогельштейн выдвинул гипотез} «множественных поражений», объясняющую развитие опухолей множественными мутациями, затрагивающими раз
личные свойства клетки, что согласуется с необходимостью приобретения злокачественной клеткой множества новых свойств.
Злокачественные опухоли чаще всего имеют неровный край, растут значительно быстрее доброкачественных, имеют значительно измененные ядра и могут подвергаться некрозу.
Степень дифференцировки
Степень дифференцировки определяет, насколько опухолевая ткань отличается по своим свойствам от ткани происхождения. Существует три степени дифференцировки опухолей: хорошо дифференцированные, напоминающие по большинству параметров ткань происхождения, низко дифференцированные, демонстрирующие слабое сходство с тканью происхождения, и умеренно дифференцированные, лежащие между ними. Существуют системы определения степени дифференциации для отдельных типов опухолей (система Блума и Ричардсона для рака молочной железы).
Стадия
Стадия характеризует, насколько далеко опухоль распространилась за пределы места исходной локализации. Возможно несколько типов распространения:
• прямой рост в прилежащие ткани,
• через лимфатические сосуды (характерен для карцином),
• через кровеносные сосуды (характерен для большинства карцином поздних стадий, на более раннем этапе свойственен некоторым, таким как почечная карцинома; обычен для сарком),
• вдоль нервов по периневральному пространству (опухоли поджелудочной железы и простаты),
• по целомическим полостям (от желудка к яичникам, от аппендикса к брюшине).
Паранеопластические явления
Паранеопластические проявления злокачественных опухолей не обусловлены их ростом и масс-эффектом, а вызваны секретируемыми опухолью гуморальными медиаторами. Наиболее ярким примером такого новообразования является мелкоклеточный рак легкого, развитие которого связано с возникновением множества паранеопластических явлений, таких как эктопическая секреция аденокортикотропного гормона или синдром Итона-Ламберта.
80 Общие вопросы пвтологии
Развитие опухолей и онкогенез
Последствия генных мутации
С G Цитозин образует
пары с гуанином
Т 4* А Аденин спаривается
с тимином в ДНК и с урацилом в РНК
I________________________________
Мутация не была распознана репаративным аппаратом клетки -« или не была устранена
Неправильное спаривание азотистых оснований было распознано клеткой
Мутация, ведущая к потере жизнеспособности
Гибель клетки
Клетка выживает Мутации передаются дочерним клеткам при делении
Гибель клетки
Мутация произошла в некодирующей
Мутация сохраняется
♦ Может принимать ........
участие в злокачественной области ДНК (интроне), трансформации клетки
♦ Может быть полезной
♦ Может не иметь эффекта
♦ Мутация в половых клетках может привести к развитию наследственного заболевания
незначимой в плане регуляции. Мутация сохраняется и может быть обнаружена в дочерних клетках
4
Дефект ДНК исправляется системой репарации, даляющей ’поврежденный участок и синтезирующей его заново по матрице интактной цепи ДНК
Дефект устраняется узкоспециализированной системой, такой как система репарации тиминовых димеров
Клетка сохраняется и продолжает делиться, передавая дочерним клеткам нормальный геном
Системы репарации ДНК не в состоянии устранить дефекты: клетка запускает процесс апоптоза
Под термином «развитие опухоли (туморогенез)» понимают совокупность процессов, ведущих к появлению любого новообразования в организме. Под онкогенезом понимают события, ведущие к развитию злокачественной опухоли. Как доброкачественные, так и злокачественные новообразования — результат нарушений роста клетки, которые включают в себя дисфункцию ядра. Клетки злокачественной опухоли должны помимо этого иметь ряд свойств, обусловливающих злокачественное поведение (см. гл. 24), что требует изменения экспрессии белков, осуществляемой в основном ядерным аппаратом.
Основным патологическим процессом, ведущим к развитию описанных выше нарушений, является мутация ДНК. Мутации могут иметь самые разные последствия.
• Мутация в интроне чаще всего не имеет никакого эффекта.
• Мутация может оказаться несовместимой с жизнеспособностью клетки; клетка в результате такой мутации погибает.
• Точечная мутация кодирующей области гена чаще всего вызывает замену одной аминокислоты в белке, экспрессируемом с этого гена, на другую, что тем или иным образом отражается на функционировании белка.
• Мутация может привести к образованию стоп-кодона в кодирующей области; транслируемый белок будет в этом случае укорочен, что отразится на его функционировании.
• Мутация может затронуть регуляторные последовательности ДНК (промоторы и ингибиторы), что
Развитие опухолей и онкогенез 81
приведет к повышенной или сниженной экспрессии функционально неизменного белка.
• Фрагменты двух генов могут слиться, что приведет либо к образованию химерного белка, либо к постановке одного гена под контроль регуляторных последовательностей другого. Этот процесс имеет важное значение при развитии многих В-клеточных лимфом, при котором гены, контролирующие деление клеток, оказываются под контролем регуляторных областей генов, регулирующих синтез иммуноглобулинов. Промоторные области этих генов обычно очень активны в В-лимфоцитах, тогда как промоторы генов, контролирующих клеточный цикл, проявляют значительно меньшую активность. Поэтому результатом такого процесса становится избыточная экспрессия генов, стимулирующих деление клетки.
Различные формы мутаций могут приводить к активации в клетке генов, в норме не экспрессирующихся. Такой процесс особенно важен в клетках, уже проявляющих отдельные признаки раковых.
Более сложные мутации, обычно связанные с нарушениями митоза, способны вызывать делеции или дупликации целых хромосом или их частей.
Защита ДНК
В процессе репликации генетического материала клетки копируется молекула ДНК, состоящая из многих тысяч пар оснований. Ошибки при копировании молекулы таких размеров неизбежны, хотя существует множество механизмов, направленных на сокращение их количества, ДНК также может быть повреждена самыми различными внешними воздействиями, что обусловливает необходимость для клетки механизмов выявления и устранения мутаций. Клетка имеет целый набор ферментов и других белков, служащих для выполнения именно этой задачи. Некоторые из них способны выявлять неверно спаренные основания (мутантное основание спаривается неправильно, что приводит к изменению формы молекулы ДНК в месте мутации) или более масштабные повреждения После выявления повреждений клетка может предпринять действия, направленные на их устранение, и запустить механизмы, блокирующие деление до устранения повреждений. При невозможности устранения повреждений клетка запускает апоптоз. В результате апоптоза поврежденная клетка гибнет, что позволяет предотвратить передачу потенциально канцерогенной мутации дочерним клеткам и остановить развитие опухоли на самой ранней стадии.
Механизмы защиты ДНК от мутаций, тем не менее, закодированы в самой ДНК. В результате любой механизм, индуцирующий мутации, может повредить и эти механизмы. Потеря каскадов инициации апоптоза приводит к невосприимчивости клетки к различным механизмам уничтожения, в том числе к индуцируемым Т-клетками. Потеря механизмов репарации ДНК и выявления мутаций делает клетку гораздо более восприимчивой к мутагенным факторам, что во много раз повышает вероятность превращения такой клетки в раковую.
Контроль деления клеток
Деление клеток — важнейший процесс, который должен происходить в каждом органе или целом организме с целью их выживания. Именно поэтому он жестко регулируется. Разнообразные белки в ядре клетки регулируют вступление клетки в цикл и прохождение различных его стадий. Как несложно догадаться, мутации в этих белках — общая черта многих фенотипически несхожих, как доброкачественных, гак и злокачественных, опухолей. Рецепторы факторов роста также играют важную роль в регуляции деления клетки. В опухолевых клетках такие рецепторы конститутивно активированы в результате мутаций, к примеру, в аденилатциклазной субъединице, что делает деление таких клеток автономным и независимым от нормальных механизмов регуляции.
Мутации этих белков не делают клетку однозначно злокачественной, поскольку не придают ей всех свойств раковой, которые описаны в гл. 24. Тем не менее, поскольку эти белки хорошо охарактеризованы, они часто встречаются в различных моделях и схемах возникновения рака.
Клетки-мишени
Существует две основные теории относительно возникновения рака. Одна из них рассматривает опухолевые клетки как дифференцированные, вернувшиеся в результате мутаций к более раннему этапу развития (дедифференцированному состоянию). Возникшая позднее теория гласит, что мутантные стволовые клетки пролиферируют, давая начало клеткам опухоли и при этом сохраняя небольшую популяцию способных делится клеток, защищенных от уничтожения теми же механизмами, что защищают стволовые клетки.
Причины мутаций
Мутации могут быть вызваны самыми разнообразными агентами.
• Ионизирующее излучение.
• Свободные радикалы.
• Различные химические соединения.
• Некоторые вирусы (вирус гепатита В, вирус Эпштейна—Барра, вирус папилломы человека) встраивают свою ДНК в геном клетки, нарушая его функционирование. Поскольку вирусы требуют синтеза множества копий собственных геномов, энзимов и других белков, возможно воздействие вирусных механизмов, обеспечивающих это. на гены ядра.
• Наследственные мутации в генах, контролирующих клеточный цикл, генах факторов роста и генов белков систем репарации.
Пуриновые нуклеотиды, как и пиримидиновые, обладают очень сходной структурой, в результате чего ионизирующее излучение, некоторые химические вещества или молекулы с неспаренным электроном на внешней орбите могут вызвать превращение одного нуклеотида в другой, что ведет к мутации
82 Общие вопросы патологии
Известно множество химических мутагенов, наиболее важные среди которых:
• вещества табачного дыма — среди них более других известны смолы, хотя существует и много других (см. гл. 6),
• алкоголь,
• химиотерапевтические препараты — сама суть химиотерапии заключается в повреждении ДНК опухолевых клеток,
• промышленные химикаты.
Индукция и повышение вероятности мутаций
Индуцирующим агентом называют вещество, непосредственно приводящее к мутации (например полициклические углеводороды). Промоутеры — вещества, создающие условия для работы индукторов или, например усиливающие репликацию (например, желчные метаболиты при пищеводе Барретта и колоректальной карциноме) Сами промоутеры мутаций не вызывают.
Развитие опухолей и онкогенез 83
Онкогенез и гены, подавляющие развитие опухолей
Функции онкогенов
Функции генов, подавляющих развитие опухолей
Доминантная мутация - для проявления эффекта достаточно одного мутантного аллеля
| ♦ Секретируемые продукты
Пример - факторы роста. Усиленная секреция факторов роста (аутокринные или паракринные эффекты) либо продукция аномальных или поврежденных факторов роста
(FGF, кодируемый c-sis). Многие другие мутации генов факторов роста также связаны с развитием
опухолей, например PDGF или EGF
* Белки поверхности клетки, особенно рецепторы факторов роста
Повышенная экспрессия рецепторов факторов роста
' или экспрессия аномальных рецепторов (EGFR, кодируемый Her-2-neu, - амплификация гена в результате мутации)
! Пути внутриклеточной передачи сигнала
I Постоянно активные белки цитоплазматического участка цепей
Рецессивная мутация -оба аллеля должны быть поврежденными для проявления фенотипического эффекта
| Некоторые из таких генов работают в качестве промежуточных мессенджеров, например В-катенин, компонентов цитоплазмы или микротрубочек, а также составных частей молекул клеточной адгезии (так, АРС работает во всех указанных положениях)
» Белки, участвующие в регуляции
клеточного цикла, - р53, р21, p16-INK4
Р53 синтезируется при обнаружении клеткой повреждений в собственной ДНК. Если повреждения можно устранить, то р53 активирует экспрессию белка р21.
Он ингибирует циклинзависимые киназы (CDK), приостанавливая
, переход в следующую фазу клеточного цикла до завершения работы систем репарации ДНК. При отсутствии возможности устранения повреждений клетка инициирует апоптоз. Р53 предотвращает
I передачу мутаций дочерним клеткам и их дальнейшее накопление
передачи сигнала передают сигнал вне зависимости от внеклеточных мессенджеров (мутантные v-src, кодирующий гирозинкиназу, и c-ras, кодирующий связанный
с мембраной G-белковый рецептор). Точечная мутация в гене ras - одна из наиболее распространенных онкогенных мутаций, встречающихся в клетках злокачественных новообразований легких, кишечника и молочной железы
♦ Ядерные белки
Мутации в переносящих сигнал молекулах, инициирующих транскрипцию ядерных генов, приводят к непрерывной экспрессии тех или иных генов. Транслокация с-тус, в результате которой он приближается к гену lg, характерна для лимфомы Беркитта (t8:14); амплификация тус характерна для раковых опухолей молочной железы и легких
♦ Белки, предохраняющие от апоптоза
(мутация BCI-2 предотвращает активацию каспаз)
Области актианости белковых продуктов онкогенов
Аутокринный эффект Паракринный (воздействие эффект
на секретирующую (воздействие клетку) на другие клетки)
ф Ген ретинобластомы (ген RB)
Белок RB связывает фактор транскрипции E2R препятствуя переходу клетки из периода G1 в S-период.
Фосфорилирование RB-белками CDK вызывает его отделение от Е2Е E2F запускает переход клетки в S-период. P16-INK4 связывается с CDK4/CyD, препятствуя фосфорилированию RB и переходу в S-период
Циклинкиназы (СуВ, D, Е) и циклинзааисимые
киназы (CDK1,2,4)
Активность этих белков подавляется р53, р21 и р16, а также нефосфорилированньм белком RB
< Ферменты, репарирующие неверно спаренные основания (MLH-1, MSH-2)
Ферменты этой группы удаляют поврежденные сегменты цепи ДНК и заменяют их на верные. Активность этих белков особенно важна для устранения случайных ошибок, неизбежных при репликации ДНК
CDK4/CVD---► RB-E2F
P16-INK4 CDK4/CyDRB
Клеточный
CDK1/CyB<-
Ферменты, репариоующие неверно i > • аренные основания
Участники цепей передачи сигналов
Инициация деления клетки или экспрессии генаядерными мутантными белками
Продукт мутантного гена секретируется, встраивается плазматическую мембрану клетки или остается в клетке
Апоптоз
Т Активирует р21
I или запускает апоптоз ------>Р21
Препятствует переходу в следующую фазу до завершения Ж репарации ДНК
CDK2/CyE
Защита от разрушен»* । апоптозом
- Ферменты, реагирующие несвязно спаянные осн* вания, обнаруживают и исправляют ошибки
Нераспознанная и неустраненная мутация протоонкогена дает начало процессу неоплазии
CDK2/CyE р53
м-РНК, являющаяся
транскриптом мутантного гена,транслируется рибосомой
Мутантный белок синтезируется в цитоплазме или на мембране ЭПР, затем сворачивается и модифицируется
4
Апоптоз
Трансляция онкогена с
в аппарате Гольджи образованием белкового продукта
Стимуляция клеточного цикла —
; Репарация ДНК и возвращение к клеточному циклу
! Торможение клеточного цикла
Повреждение ДНК
Белок клеточного цикла (стимулирует переход из фазы в фазу) Белок, подавляющий развитие опухоли (препятствует течению цикла при обнаружении повреждений)
84 Общие вопросы патологии
Механизмы, описанные в предыдущих главах, так или иначе находятся под контролем генов, мутации в которых играют одну из ключевых ролей в развитии злокачественных новообразований. Все подобные гены объединяют под общим названием «онкогены». В настоящее время онкогеном называют доминантный ген; для проявления обусловленных им фенотипических изменений будет достаточно мутации только в одном из двух аллелей. Такие мутации обычно представляют собой повышение активности продукта гена; гены, подавляющие развитие опухолей, при онкогенезе зачастую теряют свои функции; такая способность обычно требует мутации в обоих аллелях («рецессивное поведение»)
Онкогены
Онкоген представляет собой мутантную форму протоонкогена. Термин не вполне корректен, поскольку протоонкогены существуют в организме отнюдь не с целью обеспечения развития злокачественных опухолей, — они представляют собой гены, кодирующие белки, необходимые для нормального развития клетки, но в случае мутации могут способствовать развитию новообразования. В отличие от генов, подавляющих развитие опухолей, для проявления эффекта мутации протоонкогенов достаточно присутствия в клетке хотя бы одного мутантного аллеля.
Нарушения в генах белков сигнальных путей факторов роста могут приводить к появлению в клетке механизмов, делающих ее деление независимым от организменной регуляции. Существует множество факторов роста, проявляющих активность в тканях разных типов. За исключением стероидных гормонов, способных относительно свободно двигаться через липидный бислой клеточной мембраны и связываться непосредственно с ядерными рецепторами, все факторы роста имеют в большей или меньшей степени совпадающие сигнальные каскады, начинающиеся с мембранного рецептора, с помощью вторичных мессенджеров влияющие на ядро и на транскрипцию генов в нем. Мутации в белках этого сигнального каскада могут делать активацию репликации независимой от внешнего сигнала.
Протоонкогены семейства ras относятся именно к этой группе. В норме белки, кодируемые этими генами, активируются при связывании гуанозинтрифосфата (ГТФ). Нормальный белок спустя некоторый небольшой промежуток времени инактивируется после гидролиза ГТФ до ГДФ. Мутантные белки ras устойчивы к гидролизу ГТФ, активируют деление клетки еще долгое время.
Тирозинкиназы, расположенные на поверхности клетки, представляют собой вторую большую группу связанных с факторами роста протоонкогенов. Примером онкогена этого класса может служить ген c-kit, мутантная форма которого характерна для хронического миелоидного лейкоза и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Для развития упомянутых патологических состояний c-kit важен настолько,
что антитела к его белковому продукту являются эффективным средством терапии.
Белки, стимулирующие деление клеток, представляют собой еще один пример протоонкогенов. Их синтез жестко регулируется, однако мутации в их генах могут значительно изменять их трансляцию или функции. Так, в клетках лимфомы Беркитта премоторные области гена тяжелых цепей иммуноглобулинов в результате мутации, приведшей к слиянию генов, контролируют экспрессию гена тус, принимающего участие в инициации деления клетки. Под контролем этой регуляторной области ген экспрессируется чрезмерно интенсивно, в результате чего скорость деления клеток многократно повышена.
Химерные генетические конструкции принимают непосредственное участие и в развитии фолликулярной лимфомы. Транслокация t (14; 18) (q32;q21) приводит к постановке гена bcl-2 под контроль промотора гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Белок, кодируемый геном bcl-2, представляет собой антиапоптозный фактор, большие количества которого, образующиеся в цитоплазме в результате избыточной экспрессии гена, позволяют клетке сопротивляться апоптозу, что очень полезно для опухолевой клетки. Повышенная экспрессия этого белка характерна для многих В-клеточных лимфом, а также для злокачественных негемопоэтических опухолей.
Еще один важный пример мутации, затрагивающей протоонкогены, — так называемая филадельфийская хромосома, несущая транслокацию t (9;22) (q34;ql 1), результатом которой является образование химерного гена bcr-abl. Эта мутация характерна для больных, страдающих хроническим миелоидным лейкозом; помимо этого, она встречается и при некоторых острых лейкозах. Филадельфийская хромосома имеет большое значение при диагностике лейкоза и при наблюдении пациентов с целью выявления рецидивов.
Гены, подавляющие развитие опухолей Подавляющие развитие опухолей гены включают гены белков систем репарации ДНК и путей инициации апоптоза в непоправимо поврежденной клетке. Для того чтобы мутации в таких генах сказались на развитии опухоли, повреждены должны быть оба аллеля. Именно об этом гласит гипотеза Надсона, нашедшая подтверждение при исследовании причин развития наследственной ретинобластомы (см. гл. 78). Один из генов, поврежденных в клетках этой опухоли, — ген ретинобластомы 1 (RB-1), регулятор клеточного цикла, мутации в котором характерны для самых различных злокачественных новообразований.
Инактивация RB-1 требует повреждения обоих аллелей. В случае наследственной ретинобластомы пациент наследует один из мутантных аллелей от родителей. Таким образом, для инактивации этого гена у таких людей достаточно всего одной соматической мутации, тогда как в норме требуется две.
Большая часть семейных злокачественных опухолей связана с мутациями в зародышевой клетке в одном из аллелей генов, подавляющих развитие опухолей.
Онкогенез и гены, подавляющие развитие опухолей 85
Последующие случайные мутации повреждают единственный нормальный ген в клетке. Гены, подавляющие развитие опухолей, обычно богаты гуанин—цито-зин-парами, в результате чего легко инактивируются метилированием. В качестве примеров можно привести RB-1, pl6 и ген АРС. Другие инактивирущие мутации могут представлять из себя делеции больших сегментов ДНК, включающих соответствующий ген.
Одним из важнейших и наиболее изученных супрессорных генов является ген р53. Многофункциональный белок, кодируемый им, усиленно экспрессируется при повреждении ДНК и способен одновременно активировать транскрипцию генов систем репарации ДНК и приостанавливать вхождение клетки в следующую фазу клеточного цикла. В случае неспособности систем репарации устранить повреждения запускается апоптоз. Синдром Ли—Фраумени представляет собой редкое наследственное заболевание, при котором р53 поврежден; у пациентов развиваются разнообразные злокачественные новообразования.
Ферменты, репарирующие неправильно спаренные основания, такие как MLH-1 и MSH-2, удаляют фрагмент ДНК, содержащий ошибку, позволяя синтезировать на его месте верную цепь ДНК. Основным назначением подобных систем репарации является устранение случайных ошибок репликации, неизбежно возникающих при митозе Наследственные дефекты их генов ведут к развитию неустойчивости
микросателлитных последовательностей, выраженной в накоплении большого числа точечных мутаций, не имеющих фенотипического эффекта; это явление служит важным диагностическим признаком. Наследственная неполипозная колоректальная карцинома развивается именно в результате нарушений в описанной системе репарации.
Апоптоз запускается при участии большого и разветвленного сигнального каскада, включающего как способствующие, так и препятствующие апоптозу факторы. Факторы, способствующие апоптозу, относятся к генам, подавляющим развитие опухолей, и включают рецепторы фактора некроза опухолей, рецепторы Fas и каспазы.
Точные механизмы действия некоторых генов, подавляющих развитие опухолей, таких как BRCA1, связанного с развитием наследственного рака молочной железы и нейрофиброматоза, на настоящий момент не вполне ясны.
Теломеразы
Активные теломеразы обнаружены в стволовых и некоторых видах опухолевых клеток. Эти ферменты поддерживают постоянной длину теломерных участков на концах хромосомной ДНК, что позволяет клетке делиться неограниченное число раз. В норме теломеразы экспрессируются только в мужских половых клетках, а также лимфоидных и стволовых клетках.
86 Общие вопросы патологии
©Наиболее распространенные гистологические подтипы карцином
20 наиболее часто выявляемых мест локализации злокачественных новообразований (не являющиеся меланомами, опухоли кожи не включены)
Молочная железа Лёгкие Толстый кишечник Предстательная железа Желчный пузырь Лимфомы Меланома
Желудок Пищевод
Поджелудочная железа Почки Лейкемии Матка Яичник Ротовая полость Мозг и ЦНС Множественная миелома Печень Шейка матки Мезотелиома Прочие
Нормальная ткань толстой кишки (х40); сравните со срезом аденокарциномы толстой кишки, внизу
0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000
Количество поставленных диагнозов
Публикуется с разрешения Cancer Research UK (2005)
20 наиболее распространенных злокачественных
новообразований, становящихся причинами смерти
Легкие -s- —— —
Толстый кишечник
Молочная железа |
Предстательная железа
Пищевод г»-—-.
Поджелудочная железа > -
Желудок |
Мочевой пузырь |
Неходжкинские лимфомы
Яичники |
Лейкозы
Почки
Мозг и ЦНС |ак>
Печень
Множественная миелома р»
Мезотелиома
Меланома Н»
Ротовая полость М
Матка I Мужчины
Кости и соединительная ткань : Женщины
Прочие > ~ а
0 10 000 20 000 30 000 40 000
Количество смертельных исходов
Публикуется с разрешения Cancer Research UK (2006)
Наиболее распространенные гистологические подтипы карцином 87
Карциномы гораздо более распространены, чем саркомы. Новообразования, обсуждаемые в настоящей главе, — наиболее часто встречающиеся типы карцином. И хотя отдельные признаки этих опухолей могут различаться в зависимости от органа происхождения, их генетические свойства сходны и позволяют описать значительную часть патологии карцином безотносительно органа происхождения.
Карцинома до определенной степени напоминает ту ткань, из которой происходит, однако имеющиеся отличия позволяют идентифицировать ее как злокачественное новообразование. Эти различия можно подразделить на архитектонические и цитологические.
Архитектонические особенности. Карциномами называют злокачественные опухоли эпителиальных тканей, внедряющиеся в окружающие ткани и не ограниченные тканью происхождения (значение термина «карцинома in situ» будет обсуждено отдельно). Карцинома несет особенности архитектоники ткани происхождения, однако они менее выражены, а сама ткань опухоли хуже организована.
Цитологические особенности. Клетки карциномы имеют некоторые общие морфологические характеристики ядерного аппарата (эти черты характерны также для многих злокачественных новообразований неэпителиального происхождения):
• плеоморфизм,
• гиперхроматизм,
• нуклеоляция,
• высокое отношение объема ядра к объему цитоплазмы,
• высокая митотическая активность.
Все перечисленные характеристики отражают нарушения в ДНК, обусловливающие злокачественную природу новообразования. Увеличенная пролиферативная активность регистрируется в форме увеличенного числа митозов, некоторые из которых протекают аномально и ведут к анэуплоидии дочерних клеток. Увеличенные ядрышки отражают активную экспрессию генов в клетках опухолей. Возросшая активность ядерного аппарата выражена в увеличении объема ядра по отношению к объему цитоплазмы. Плейоморфизм ядер обусловлен генетическими аномалиями опухолевых клеток (см. гл. 24).
Отдельные виды карцином
Здесь мы рассмотрим три наиболее распространенных типа карцином. Другие типы раковых опухолей, такие как переходноклеточная карцинома, будут описаны далее в соответствующих главах книги.
Аденокарцинома
/Аденокарцинома представляет собой злокачественную опухоль железистого эпителия, встречается во многих органах, включая желудочно-кишечный тракт и печень, легкие и яичники.
По определению аденокарцинома должна демонстрировать признаки дифференцировки по типу железистой ткани. Обычно эту опухоль распознают по наличию желез. Другой отличительный признак
опухолей этого типа — продукция муцина. В некоторых случаях (в плохо дифференцированных опухолях) это свойство является единственным признаком желе-шстого происхождения опухоли, не имеющей характерных для железистой ткани структур.
Аденокарциномы способны возникать в самых различных местах и часто метастазируют в одни и те же органы. По этой причине крайне важно узнать, из какой первичной опухоли происходит метастаз, поскольку это определяет стратегию химиотерапии. Отдельных патогномонических особенностей опухолей не установлено, однако полезными могут оказаться анализы на присутствие цитокератинов СК7 и СК20, TTF-I (тиреоидный транскрипционный фактор 1, характерен для опухолей щитовидной железы, а также для многих легочных аденокарцином) и СА-125 (опухоли яичников и некоторых других органов).
Плоскоклеточная карцинома
Плоскоклеточная карцинома — это злокачественная опухоль многослойного ороговевающего и неорогове-вающего плоского эпителия. Карциномы данного типа характерны для самых различных органов; чаще всего они встречаются в коже, пищеводе, ротоглотке, легких, шейке матки и в прямой кишке. В других органах, таких как мочевой пузырь, также может развиваться первичный плоскоклеточный рак, однако количество подобных случаев незначительно по сравнению с общим количеством карцином этих областей.
Плоскоклеточные карциномы характеризуются кератинизированными клетками и наличием цитоплазматических мостиков между клетками или шиловидных отростков. Последние являются артефактами фиксации препарата ткани. Кератинизация может принимать форму внеклеточных агрегатов или менее выраженной внутриклеточной кератинизации. Стоит также отметить, что клетки плоского эпителия часто крупные и имеют форму полиэдров. Соотношение объемов ядра и цитоплазмы увеличено, как и размеры клетки, однако общее количество цитоплазмы составляет значительную часть вещества клетки.
Мелкоклеточная карцинома
Мелкоклеточная карцинома представляет собой высокозлокачественную опухоль, происходящую из нейроэндокринных клеток. Основным местом развития опухоли являются легкие, однако и в других органах могут возникать первичные новообразования этого типа, хотя и редко.
Термин «мелкоклеточная» для этой опухоли не вполне корректен, так как клетки, дающие начало новообразованию, в 2-3 раза крупнее лимфоцита. Это скорее отражает размеры опухолевых кле ток относительно клеток других карцином. Клетк мелкоклеточной карциномы имеют очень высоке соотношение объемов ядра и цитоплазмы. Следуе отметить, что в этих клетках отсутствуют ядрышга данный признак столь важен, что при обнаружени ядрышек необходимо пересматривать поставле!
88 Общие вопросы патологии
ный диагноз. В ядрах опухолевых клеток присутствует очень мелко гранулированный хроматин. Для новообразования также не характерен клеточный плейоморфизм. Высокое содержание ДНК и ограниченный объем цитоплазмы делают эти клетки уязвимыми к деформации. Это ведет к визуальному слиянию контуров соседних клеток и формированию мозаичной структуры. Дальнейшая деформация ведет к развитию эффекта Аццопарди, выражающегося в хрупкости клеток и утечке ДНК, накапливающейся на стенках кровеносных сосудов.
Примеры гистологических описаний опухолей Описания гистологии новообразований чаше всего сходны с приведенными ниже. При чтении описаний постарайтесь найти указанные признаки на рисунках.
Аденокарцинома (толстой кишки): «В толстой кишке обнаружена опухоль, состоящая из беспорядочно расположенных желез, разнящихся по форме и размеру и имеющих сложный контур просвета. Просвет желез
выстлан гиперхромными плейоморфными клетками, имеющими ярко выраженные ядрышки. На срезе видны многочисленные митозы, часто патологические. Отмечается группировка ядер и расслоение».
Плоскоклеточная карцинома (кожи): «Кожа поражена опухолью, состоящей из беспорядочных пластов и островков крупных многогранных клеток, имеющих гиперхромные плейоморфные ядра с высокой митотической активностью. Соотношение объемов ядра и цитоплазмы увеличено. Опухолевые клетки производят внеклеточные отложения кератина и имеют межклеточные мостики».
Мелкоклеточная карцинома (легких): «Биопсия бронха демонстрирует инвазию слоями клеток, имеющих высокое соотношение объемов ядра и цитоплазмы. Клетки имеют гранулированный хроматин отмечается слияние ядер. Ядрышек в клетках не обнаружено. В препарате заметны многочисленные митозы. Видимые кровеносные сосуды демонстрируют эффект Аццопарди».
Наиболее распространенные гистологические подтипы карцином 89
Прогноз и лечение раковых опухолей
Непосредственная инвазия а близлежащие органы (стенка грудной клетки)
Аутокринные и паракринные факторы подвижности стимулируют перемещение раковых клеток
Пути и механизмы распространения злокачественных новообразований (на примаре карциномы молочной железы)
Распространение через оболочки полостей, таких как брюшина, плевра и оболочки мозга
Потеря межклеточной адгезии. Базальная мембрана разрушена протеазами либо синтез ее белков в клетках опухоли подавлен
Место происхождения новообразования
по полостям оргенизна (тренсцеломическое распространение), таким кек плеврельная полость
Распространяющиеся фрагменты опухоли могут вызывать злокачественные асциты или внедряться в различные органы
Секретируемые опухолью ферменты, такие Опухолевые клетки могут стимулировать стромальные клетки Распространение как катепсин В, стромелизины, желатиназы, к синтезу измененного вещества матрикса к примеру
к тенасиина вместо сьибоонектина
коллагеназы и эластазы, разрушают белковый матрикс соединительной ткани
тенасцина вместо фибронектина
через матрикс соединительной ткани
Лимфатические сосуды |
Лимфатические узлы, например подмышечные
Опухолевые клетки из интерстиция проникают в лимфатические сосуды и задерживаются в лимфоузлах, где они могут начать расти или продолжить распространение по лимфатической системе
Выход опухолевых клеток в кровоток в результате разрушения базальной мембраны эндотелия сосудов
Опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой: подавлением экспрессии молекул МНС I подавлением механизмов запуска апоптоза избеганием фагоцитоза различными путями
Выход из сосуда путем разрушения базальной мембраны эндотелия
Рост опухоли зависит от наличия соответствующих внешних условий; опухолевые клетки могут быть неактивны в течение многих лет, после чего вновь начать проявлять активность.
Они секретируют ангиогенные факторы для обеспечения себя кислородом и необходимыми веществами для выживания
90 Общие вопросы патологии
Прогноз
При прогнозировании развития злокачественной опухоли следует учитывать множество факторов.
Стадия
Этот наиболее важный параметр представляет собой оценку распространения первичной опухоли и степени метастазирования, а также ряда клинических и патологических параметров.
Существует несколько систем оценки стадии. Для многих раковых опухолей стадию рассчиывают по системе TNM, учитывающей состояние первичной опухоли, лимфатических узлов и наличие метастазов; каждый из этих параметров оценивается независимо. Состояние лимфоузлов отражает тенденцию многих карцином распространяться в первую очередь на близлежащие лимфоузлы, что происходит задолго до образования метастазов. При необходимости оценка, полученная при помощи этой системы, может быть преобразована в соответствующую клиническую стадию (от 1 до 4). Разные клинические стадии и оценки говорят о необходимости того или иного подхода к терапии.
В числе других систем определения стадии следует отметить систему Дьюка для опухолей толстого кишечника и систему Анн Арбор для лимфом.
У различных опухолей неодинаковый характер распространения. Причины различны и далеко не всегда понятны, однако достоверно известно, что среди них — анатомия систем лимфоваскулярного и венозного оттока пораженного органа (так, злокачественные новообразования ЖКТ часто распространяются в печень). Тип опухоли может влиять на то, в какие органы она с наибольшей вероятностью метастазирует; в то же время некоторые органы, кажется, устойчивы к метастазам (например, в почках, несмотря на интенсивный кровоток, метастазы встречаются на удивление редко).
Степень злокачественности
Рак высокой (3-й) степени злокачественности более агрессивен, чем рак низкой (1-й) степени.
Другие факторы
• Подтип опухоли.
• Доступность пораженного органа для хирургического вмешательства и резекции.
• Экспрессия рецепторных молекул, способных служить в качестве мишеней терапевтических препаратов (эстрогеновые рецепторы в клетках опухоли молочной железы).
• Иммуносуппрессия • Кахексия.
Лечение
Лечение злокачественных новообразований может быть радикальным и паллиативным. Оба типа лечения чаще используются одновременно, однако различаются по интенсивности. Радикальное лечение может осуществляться при помощи таких подходов, как:
• хирургия,
• радиотерапия,
• цитотоксическая химиотерапия,
• направленная молекулярная терапия.
Химиотерапия и радиотерапия используют тот факт, что раковые клетки обладают гораздо большей митотической активностью, чем большая часть нормальных клеток организма, что делает их уязвимыми к повреждению ДНК. Нормальные клетки также страдают, однако лечение построено так, что здоровых клеток погибает значительно меньше, чем раковых, что достигается, например, разделением дозы.
На сегодняшний день ведется разработка новых методов лечения рака, наиболее перспективными из которых считаются следующие-
• направленная терапия с использованием продуктов раковых клеток в качестве мишеней,
• индукция дифференциации опухоли в митотически неактивные зрелые ткани,
• генная терапия,
• трансплантация стволовых клеток.
Паллиативная помощь заключается в купировании симптоматики раковых заболеваний (в первую очередь болевого синдрома) у пациентов, радикальное излечение которых невозможно.
Излечение и продолжительность жизни пролеченных пациентов
Ранее считалось, что выживание ракового больного в течение 5 лет после прекращения лечения означает его полное излечение. На сегодняшний день методы лечения достигли такого совершенства, что пациент способен выживать в течение пяти лет даже с остаточными новообразованиями, поэтому теперь говорят о продолжительности ремиссии. Несмотря на это, показатель остается важным способом оценки, позволяющим сравнивать исходы путем построения кривых продолжительности жизни пациентов после постановки диагноза.
Для любой опухоли важнейшим фактором, определяющим продолжительность жизни пациента, является стадия. В среднем пятилетняя выживаемость для опухолей разных стадий выглядит следующим образом:
• 1-я стадия — 80-90%;
• 2-я стадия — 60%;
• 3-я стадия — 40%;
• 4-я стадия — 0—20%.
Эти данные весьма приблизительные. Одно из наиболее ярких исключений — лимфома Ходжкина, даже при 4-й стадии которой пятилетний порог переживает более 50% пациентов.
Низкий процент пятилетней выживаемости пациентов обусловлен двумя причинами. Первая из них — повышенная агрессивность, а вторая — сопротивляемость терапии; часто задействованы оба фактора. Наиболее часто эти факторы проявляются на поздних клинических стадиях развития опухоли, когда возможности ее радикального лечения сильно сокращаются; тем не менее при выявлении опухоли на стадии 1
Прогноз и лечение раковых опухолей 91
пятилетняя выживаемость пациентов может быть очень высокой (например, при карциноме яичников).
Наиболее низкий процент пятилетней выживаемости характерен для опухолей желудка (9%), легких (5%), пищевода (5%) и поджелудочной железы (2,4%).
Предотвращение злокачественных опухолей Скрининг
Скрининг проводят с целью выявления злокачественных новообразований на преинвазивной стадии или, если это не удается, на стадии 1. Для успеха программы скрининга требуется выполнение некоторых важных условий.
1. Поведение опухоли должно быть достаточно предсказуемым для обеспечения успешного вмешательства; наилучший вариант — выявление заболевания на доинвазивной стадии.
2. Лечение должно быть возможно.
3. Охватываемая обследованиями группа населения, подверженная риску развития злокачественных новообразований, должна быть достаточно велика для оправдания затрат на скрининг (национальная программа или обследование особых подгрупп).
4. Необходим недорогой и эффективный способ ранней диагностики.
5. Этот способ должен подходить для обследования выбранной группы населения.
6. Необходим доступный способ углубленной диагностики, применяемый при положительных результатах обследования.
7. Возможность проведения повторного скрининга в случае возникновения необходимости.
В Великобритании развернуты системы скрининга населения для выявления раковых опухолей шейки матки и молочных желез; недавно в испытательном режиме была запущена система скрининга для выявления опухолей толстого кишечника.
Система скрининга для выявления рака молочной железы в последнее время вызывает активные
дискуссии, так как считается, что она выявляет множество мелких карцином in situ, неспособных развиться до инвазивного состояния в течение жизни пациентки, и тем самым вызывает беспокойство населения, необязательные хирургические вмешательства и неоправданно высокие расходы. Другая часть экспертов, тем не менее, считает, что такое обследование позволяет серьезно сократить смертность от рака молочной железы.
Скрининг для выявления рака толстого кишечника включает в себя анализ на скрытую фекальную кровь и, при положительном результате, колоноскопию. Анализ на скрытую фекальную кровь часто дает ложноположительные результаты, к тому же некоторые опухоли кишечника не кровоточат. Впоследствии этот анализ, возможно, будет заменен анализом на присутствие в кале мутантных генов, таких как ras.
Некоторые отрасли промышленности, такие как производство резины и красителей, используют в технологическом процессе канцерогенные химикаты, что делает оправданным целевой скрининг занятых в этих отраслях сотрудников.
В Японии нередки случаи заболевания карциномой желудка, что сделало оправданным соответствующий скрининг. Японские специалисты часто выявляют этот тип опухоли на ранней стадии развития, при которой пятилетняя выживаемость составляет около 95%, тогда как для карциномы желудка в целом этот показатель составляет всего 9%.
Вакцинация
Индуцируемые вирусной инфекциеи злокачественные новообразования (вирус папилломы человека, провоцирующий развитие карциномы шейки матки, вирус гепатита В, провоцирующий гепатоцеллюлярную карциному) могут быть предотвращены в случае предотвращения вызывающей их инфекции. Существуют эффективные вакцины против обоих упомянутых вирусов.
92 Общие вопросы пвтологии
Патология органов и систем
Саркоидоз и сифилис
Увеит
Клинические признаки саркоидоза
Кожные высыпания
------- Воспаление
околоушной железы
- Увеличенные лимфоузлы и/или легочный фиброз
клинические признаки сифилиса
Вторичный сифилис
Проявления на различных участках, включающих кожу и слизистые оболочки (язвы, кожные высыпания, слизистой оболочки рта, ириты), почки и центральную нервную систему
Первичный сифилис
Безболезненная язва в месте внедрения на фоне болезненной регионарной лимфаденопатии
Заболевания с разными клиническими проявлениями
а Множество других признаков в других системах органов
«Саркоидоз может давать большинство клинических признаков
Существует группа заболеваний, которые имеют самые разнообразные симптомы.
Знание этих заболеваний весьма полезно, поскольку служит отправной точкой для исключения в случае необычной манифестации или совокупности симптомов
Ф Системный васкулит
Ф Системная красная волчанка
Ф Саркоидоз
Ф Сифилис
ф Туберкулез
ф Неоплазия (массовый эффект опухоли или паранеопластические явления - маленькая карцинома легкого может вызывать многочисленные паранеопластические явления)
Ф Амилоидоз
Ф Лекарства (особенно много побочных эффектов дает фенитоин)
ф Врожденные болезни
Нейросифилис
Наблюдается при вторичном и третичном сифилисе Включает менингит, менингеальный васкулит и инсульты. Позже возникает сухотка спинного мозга и/или прогрессирующий паралич
Сердечно-сосудистый сифилис
является частью третичного сифилиса.
Основная патология - мезоаортит, приводящий к расширению дуги аорты и грудной аневризме аорты
Третичный сифилис
Характерно гуммогранулематозное поражение с некрозом Гуммы могут образовываться во многих органах
Саркоидоз
Определение
Саркоидоз — хроническое системное гранулематозное заболевание неясной этиологии.
Эпидемиология
Возникает с частотой 10—40 случаев на 100 000. Наиболее подвержены взрослые в возрасте 20-40 лет, чаще женщины. Распространено повсеместно, самая высокая заболеваемость зафиксирована в скандинавских странах, высокая — среди негроидов Карибского региона.
Патология
Характерно наличие гранулем без казеозного некроза в центре, возникающих в различных органах. Гранулематоз может сопровождаться фиброзом.
Типичны «голые» гранулемы (инфильтрация лимфоцитами маловыражена). Макрофаги в гранулемах могут иметь включения — астероидные тельца и тельца Шауманна. Однако ни один из этих признаков ни по отдельности, ни в комбинации не может служить диагностическим. Более того, гранулемы могут подвергаться некрозу. Поэтому гистологическую картину следует оценивать в контексте клинических проявлений.
94 Патология органов и систем
Причина возникновения гранулем неизвестна. В качестве возбудителей подозревались атипичные микобактерии, но эта теория не нашла подтверждения.
Помимо гранулемного и фиброзного процессов, вклад в развитие болезни вносит васкулит, особенно в легких. Легкие служат принципиально важным местом локализации саркоидоза. Болезнь легких может протекать в форме бронхолегочной лимфаденопатии, либо бронхолегочной лимфаденопатии с легочным фиброзом, либо только легочного фиброза, редко — некротизирующего гранулематозного васкулита. Часто в процесс вовлечены лимфоузлы вне средостения.
• Кожа поражается в 25% случаев.
• Глаза затронуты в 25%, обычно в форме увеита.
• Артралгия или артрит наблюдаются в 50% случаев.
• Другие органы поражаются реже, характерно сочетание увеита с поражением околоушной железы.
Клинические проявления
У каждого десятого больного саркоидозом может возникать гиперкальциемия, обусловленная наличием в макрофагах саркоидных гранулем фермента 1а гидроксилазы витамина D. Активность этого фермента ведет к избыточной активности витамина D, который повышает уровень кальция в крови.
Прогноз
У многих пациентов долгосрочный прогноз благоприятный, возможно выздоровление, спонтанное или после лечения глюкокортикоидами.
Сифилис
Определение
Сифилис — передаваемая половым путем инфекция, вызываемая спирохетой Treponema pallidum.
Эпидемиология
До недавнего времени ежегодная заболеваемость сифилисом в Великобритании была менее 1000 случаев, но в настоящее время отмечается небольшой подъем. Болезнь выявляется повсеместно: считается, что распространение возбудителя по всему земному шару связано с миграцией и изучением новых районов.
Патогенез
Treponema pallidum — спирохета, не окрашиваемая обычными методами, а только с помощью специальных методик (краситель Янга). Инфицирование про исходит через слизистые, обычно половым путем. Иммунный ответ на сифилис проявляется образованием гранулем с последующим фиброзом. На определенных стадиях возникает васкулит.
Инфекция, вызываемая Treponema pallidum, носит хронический характер и может длиться десятилетиями. Описано четыре стадии.
1. Первичный сифилис — начало инфекции, продолжается около 2 недель после инфицирования. Характерна безболезненная язва на затронутом органе (обычно пенисе, вульве или вагине), сопровождающаяся безболезненной лимфаденопатией.
2. Вторичный сифилис развивается приблизительно через 6—8 недель после первичного и имеет множество признаков, включающих кожные высыпания (на ладонях и ступнях), язвы и другие поражения слизистой рта, лимфаденопатию, лихорадку, воспаление радужной оболочки, гепатит и гломерулонефрит.
3. Третичный сифилис развивается через 3 года после первичного заражения и характеризуется наличием гумм, состоящих из скопления гранулем, окружающих центральную область некроза. Иногда затрагиваются некоторые органы, характерно искривление большеберцовой кости.
4. Четвертичный сифилис включает сердечно-сосудистый и нейросифилис. Сердечно-сосудистый возникает через 10—40 лет в виде мезоаортита грудной аорты. Поражается vasa vasorum аорты, что приводит к повреждению средней оболочки, особенно ее эластической мембраны. Несмотря на развитие фиброза, нарушается структура стенки аорты и развивается аневризма.
Нейросифилис проходит через несколько стадий В первые 2 года наблюдается менингеальная форма с головными болями, параличом черепных нервов, судорогами или спутанностью сознания.
Менинговаскулярная форма проявляется через 6—7 лет. Патологический процесс — воспаление мягкой и арахноидальной оболочек мозга наряду с васкулитом, который может вызвать инсульт. Помимо головного мозга, может поражаться и спинной.
Прогрессирующий паралич и сухотка спинного мозга возникают примерно через 15—20 лет после первичного заражения, присутствует менингеальный фиброз и церебральная атрофия на фоне стойкого хронического воспаления вокруг кровеносных сосудов. Иногда наблюдаются различные неврологические проявления, соответствующие церебральным поражениям, а также деменция. Сухотка спинного мозга обусловлена демиелинизацией задних столбов, задних корешков и заднекорешковых ганглиев спинного мозга. Прогнозируемые признаки — потеря тонкой тактильной и сознательной проприорецепции наряду с сенсорными нарушениями из-за повреждения задних корешков.
Саркоидоз и сифилис 95
Болезнь Вильсона и гемохроматоз
Роль HFE в регуляции абсорбции железа
Гемохроматоз
Бронзовая окраска кожи, I обычно генерализированная
Болезнь Вильсона
Гипофункция гипофиза:
первично пониженная секреция гонадотропин-стимулирующего гормона, приводящая
к гипогонадизму
Г ипопаратиреоз
Болезни сердца
Ф Дилатационная кардиомиопатия
Ф Аритмии
Болезни печени
♦ Накопление железа
стимулирует
воспаление и фиброз
Ф Цирроз
Ф Гепатоклеточная карцинома
Диабет 2-го типа
Артрит и артралгия, включая вторичный остеоартрит
Кольца
Кайзера-Флейшера в глазах Неврологические болезни
Ф Экстрапирамидные
двигательные нарушения
Ф Нарушения поведения
Неврологическое заболевание
является ведущим, если болезнь не проявляется до взрослого возраста
Щеточная каемка
Ворсинчатый знтероцит
Энтероцит крипты
Железо-связывающии белок
Белок HFE
Тубулярная болезнь почек
Почечный ацидоз 2-го типа Нефрокальциноз
Болезни печени
Ф Ожирение генатоцитов(иногда) | Трансферриновый Ф Острый гепатит
(может быть скоротечным)
Ф Хронический гепатит
Ф Цирроз
Ф Гепатоцеллюлярная карцинома
Заболевание печени является ведущим, если болезнь проявляется в детстве
рецептор
Экспрессия механизмов абсорбции железа ядрами ворсиночных клеток управляется программой, генерируемой в клетках крипты. Если белок HFE дефектен, система абсорбции железа аномально активна относительно запасов железа в организме
Из клетки крипты возникают ворсиночные энтероциты, наделенные абсорбтивной функцией
Белок HFE позволяет энтероцитам крипты устанавливать запасы железа в организме за счет уровня трансферрина и в соответствии с ними модулировать ДНК
Трансферрин связывается с трансферриновым рецептором на поверхности энтероцита крипты
Трансферрин, переносящий железо в крови
Болезнь Вильсона
Определение
Болезнь Вильсона — наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, сопровождающееся нарушением выведения меди печенью и токсическим накоплением меди.
Эпидемиология
Распространенность этой редкой болезни составляет 30 случаев на 1 000 000 человек. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших равное. Заболевание обычно встречается у людей в возрасте 5—30 лет.
Патогенез
Ген (АТР7В) локализуется в хромосоме 13ql4.3—21.1 и кодирует АТФазный белок, необходимый для выведения меди с желчью. Повреждение гена препятствует выведению избытка меди.
Медь — жизненно важный минерал, в норме присутствующий в организме в составе простетической группы белков (цитохромоксидаза, супероксиддисму-таза и тирозиназа) или в транспортных белках (церулоплазмин). В свободном виде медь токсична — она оказывает повреждающее действие за счет образования свободных радикалов кислорода (что весьма интерес
96 Патология органов и систем
но, учитывая роль меди в составе супероксиддисмута-зы в защите от свободных радикалов).
Медь накапливается во всем организме, но характерные эффекты наблюдаются в печени, мозге и, в меньшей степени, в почках.
• Начальные изменения в печени — отложения жира и гликогена в гепатоцитах, приводящие к некрозу гепатоцитов и сопутствующему воспалению. Эти процессы служат основой хронического гепатита и цирроза.
• Хотя медь накапливается во всем мозге, первыми повреждаются базальные ганглии. Происходит гибель нейронов, дегенерация миелиновых волокон и пролиферация астроцитов. Макроскопические изменения видны в чечевицеобразных ядрах: они сморщенные, блекло-коричневые.
• Накопление меди в радужной оболочке вызывает образование характерного кольца Кайзера—Флейшера, свидетельствующего о болезни Вильсона Могут возникать катаракты в виде подсолнечника.
• Несостоятельность печени в выведении меди чрезмерно перегружает почки. Почечные канальцы плохо реагируют на перенапряжение, возникает тубулярный ацидоз II типа (с наличием в моче белка, аминокислот, глюкозы, избыточного кальция и потерей бикарбоната).
Клинические проявления
Болезнь Вильсона приводит к целому ряду печеночных расстройств: от стеатоза или острого гепатита (которые могут быть фульминантными) через хронический гепатит до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз типично крупноузелковый.
Патология нервной системы проявляется экстра-пирамидными двигательными нарушениями, иногда напоминающими болезнь Паркинсона, а также общей акционной дискинезией и акинетикоригидным синдромами. Типичны нарушения поведения.
По не вполне понятным причинам обычно в крови заметно снижен уровень церулоплаз- мина, белка-переносчика меди в крови.
Прогноз
Лечение хелатами, выводящими медь (пеницилламин), вместе с диетой очень эффективно.
Гемохроматоз
Определение
Гемохроматоз — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся избыточным всасыванием железа в тонком кишечнике, приводящим к избыточному его накоплению в организме.
Эпидемиология
Распространенность гомозигот составляет 3000 на 1 000 000 населения. Начинается обычно в 40-60 лет. Соотношение мужчин и женщин как 5—10:1
благодаря защитной роли менструации как альтернативного механизма выведения избытка железа.
Патогенез
Ген расположен на хромосоме 6р21.3, хотя для вариантов заболевания описаны альтернативные локусы Белок называется HFE. Имеется связь с антигеном человеческих лейкоцитов (HLA) типов АЗ и В14.
Белок HFE находится в энтероцитах крипты двенадцатиперстной кишки и связан с трансферриновым рецептором. Считается, что он участвует в определении криптой и ворсинками запасов железа в организме и в регуляции всасывания железа. Нарушение этого механизма при гемохроматозе приводит к аномально повышенному всасыванию железа.
Как и свободная медь, свободное железо вызывает повреждение тканей за счет усиления оксидативного воздействия. Однако разные органы повреждаются в различной степени.
• В печени наблюдается гемосидероз, хронический гепатит, фиброз и/или цирроз. В 30% случаев цирроз осложняется гепатоцеллюлярной карциномой.
• Отложение железа и меланина в дерме придает коже характерный бронзовый оттенок.
• Возникает сахарный диабет, хотя экзокринная функция поджелудочной железы нарушается редко. Предполагается, что диабет отчасти обусловлен нарушением обмена хрома, учитывая, что он жизненно необходим для нормальной функции инсулина и конкурирует с железом за связывание с трансферрином.
• Часто страдает гипофиз (нарушается синтез гонадо-тропин-стимулирующего фактора), что ведет к гипогонадизму.
• Часто страдают другие эндокринные органы, например щитовидная железа.
• Железо токсично для сердца и может вызывать дилатационную кардиомиопатию, а также различные аритмии из-за повреждения проводящей системы.
• В 25—50% выявляется артропатия, затрагивающая вторую и третью пястные кости. Может развиваться вторичный остеоартроз.
Клинические проявления
Большинство клинических симптомов предсказуемо, если исходить из понимания патологии. Это относится и к биохимии. Повышены уровни железа в сыворотке, печени и моче из-за усиленных всасывания и отложения. Повышен уровень ферритина, велико насыщение трансферрина железом. Остаточная способность связывать железо снижена, поскольку система уже работает с полной загрузкой.
Прогноз
Венесекция позволяет вывести избыточное железо и способствует улучшению состояния затронутых органов.
Болезнь Вильсона и гемохроматоз 97
Системный васкулит
Гломерулонефрит
Гигантоклеточный артериит
Артериит Т акаясу
Ф Затрагивает мелкие кровеносные сосуды кожи и кишечника
Ф Дети, комплексы IgA, хороший прогноз
Узелковый полиартериит (УПА) и микроскопический полиартериит (МПА)
— Заболевания легких, включая образование каверн
Клинические признаки гранулематоза Вегенера
• Многочисленные другие клинические признаки могут возникнуть
в любой системе органов
• Г ранулематоз Вегенера имеет множество клинических признаков
Типичное распределение различных типоа васкулита
Гранулематоз Вегенера
Некротизирующий гранулематозный васкулит, C-ANCA+, М = Ж, обычно средний возраст
Нос
Легкие
Почки
Васкулит Чарджа-Стросса
Редкий гранулематозный васкулит, затрагивающий любые мелкие/средние сосуды Присутствует выраженная инфильтрация эозинофилами У пациентов имеется астма из-за поражения легочных сосудов, C-ANCA+
Васкулит Бергера
Ф Молодые курящие мужчины
Ф Образуются крупные атеросклеротические бляшки в артериях голени
-------- Болезни верхних дыхательных путей (носовое кровотечение, деструкция носовой перегородки, повреждение глотки)
Ф Соотношение женщины:мужчины как 2:1, обычно в возрасте > 50 лет
Ф Для диагностики берут биопсию из поверхностной височной артерии; высок риск повреждения артерий мозга и сетчатки > 50% имеют гранулемы
Ф Молодые женщины, проживающие на Дальнем Востоке
ф Дуга и ветви аорты
50% имеют гранулемы
Пурпура Шенлеина-Геноха (ПШГ)
Имеют очень вариабельное распределение и широкий возрастной диапазон
При УПА затронуты артерии и вены среднего калибра, соотношение женщин и мужчин как 2:1
МПА - некротизирующий васкулит мелких сосудов, p-ANCA, М = Ж
Системный васкулит — группа заболеваний, харак- специфические элементы патогенеза и клинические теризующихся воспалением кровеносных сосудов проявления, но есть и общие черты.
в системах органов. Васкулиты разного типа имеют
98 Патология органов и систем
Общая патология
Воспаление кровеносного сосуда выглядит как инфильтрация его стенки одним или более типом клеток воспаления. Часто этому сопутствует фибриноидный некроз стенки сосуда. Воспаление и повреждение сосудистой стенки могут приводить к ишемии ткани, которую питает сосуд, тромбозу и кровотечению.
Из-за способности вызывать ишемию васкулиты обусловливают множество клинических признаков, ведь почти все органы васкуляризированы. Клиническая картина при разных типах васкулитов отражает наиболее страдающие органы и размер пораженных сосудов.
Гранулематоз Вегенера
Гранулематоз Вегенера — некротизирующий гранулематозный васкулит, возникающий в разном возрасте, но чаще около 40 лет. Распространенность составляет 10 случаев на 1 000 000 населения. Соотношение мужчин и женщин равное. Заболевание редко встречается у афро-карибских народов.
Патология
Заболевание затрагивает мелкие артерии и вены и характеризуется некротизирующей гранулематозной воспалительной инфильтрацией. Характерные зоны поражения — верхние и нижние дыхательные пути и почки. Верхние дыхательные пути включают нос и придаточные пазухи, а проявлениями могут быть носовые кровотечения, перфорация носовой перегородки с развитием седловидной деформации носа. Почечное проявление — гломерулонефрит (может быть экстракапиллярным), при >том наличие гранулем не обязательно. Дыхательные пути и клубочки почек -классические места локализации, но поражаться могут любые органы, включая глаза и нервную систему. Как и при других васкулитах, невропатология может включать множественный мононеврит.
Выявляются антинейтрофильные цитоплазматические антитела, реагирующие с протеиназой-3 нейтрофильных антител. Этот гип антител называется c-ANCA («с» означает «цитоплазматические»). Их на-[ичие позволяет с высокой вероятностью подозревать гранулематоз Вегенера, но не патогномонично для него.
Микроскопический полиартериит
При микроскопическом полиартериите поражаются мелкие артерии и вены в различных системах органов. Распространенность - приблизительно 6 7 случаев на 1 000 000 населения. Возрастной диапазон широк, соотношение мужчин и женщин равно. Чаще всего поражаются почки. Выявляются p-ANCA («р» означает «перинуклеарные»), реагирующие с миелопероксидазой.
Узелковый полиартерииит
Узелковый полиартериит — еще один некротизирующий васкулит. В отличие от гранулематоза Вегенера поражает мелкие и средние сосуды. Распространенность составляет 2—3 случая на 1 000 000 населения.
Возрастной диапазон широкий. Соотношение мужчин и женщин 2:1. В 20—30% случаев выявляется сопутствующий вирусный гепатит В.
Патология
На ранних этапах воспалительный инфильтрат в пораженном сосуде состоит из нейтрофилов и эозинофилов. Наблюдается фибриноидный некроз. Процесс затрагивает всю стенку сосуда, в него могут вовлекаться окружающие ткани. В мелких сосудах воспалена вся окружность, в крупных процесс может быть сегментарным. Возможен разрыв стенки сосуда. Позже воспалительная реакция становится хронической. В стенке сосудов наблюдается фиброз и могут возникать аневризмы. Поражаться может большинство органов, хотя легочные артерии обычно не затрагиваются.
Синдром Чарджа — Стросса
Синдром Чарджа—Стросса — очень редкий гранулематозный некротизирующий васкулит, повреждающий мелкие кровеносные сосуды. Характерна эозинофилия периферической крови и похожие на астму легочные проявления. Клинические симптомы включают поражение различных систем и органов.
Гигантоклеточный артериит
Заболевание известно также под названием височный артериит и представляет собой гранулематозный васкулит средних и крупных сосудов, преимущественно сосудов головы. Оно редко встречается в возрасте до 50 лет, а после — с частотой 15—20 случаев на 100 000 населения. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:2. Имеется связь с ревматической полимиалгией.
Патология
В стенке пораженной артерии отмечается картина хронического воспаления с гранулемами. Часто воспаление очаговое, и в затронутой артерии встречаются нормальные участки. Это создает проблемы для биопсии. Наблюдается нарушение целостности внутренней эластичной мембраны из-за воспаления, или же она может быть двойной. Помимо головной боли, связанной с вовлечением в процесс височной артерии, могут возникать ишемия сетчатки, ведущая к слепоте, боли в челюсти и языке и цереброваскулярные проявления. Изредка бывает вовлечена дуга аорты.
Артериит Такаясу
Артериит Такаясу поражает средние и крупные сосуды, обычно дугу аорты и ее ветви. Это редкое заболевание преимущественно встречается на Дальнем Востоке. Болеют чаще всего молодые женщины.
Патология
Изначально воспаление локализуется в адвентиции и vasa vasorum артерии и прогрессирует в фиброз. В инфильтрате представлены клетки хронического воспаления. Помимо дуги аорты, могут поражаться каротидная, подключичная, бедренная и почечная артерии, а клинические симптомы включают ишемию в области кровоснабжения этих сосудов
Системный васкулит 99
Нормальные кровеносные сосуды и виды аневризм
Функции нормальной
эндотелиальной клетки:
о Антитромботическая
о Поддержание сосудистого тонуса
за счет вазодиляции и вазоконстрикции
,» Метаболизм гормонов и липопротеидов IО Перенос газов
о Доставка в ткани растворов/гормонов и удаление метаболитов
Активные вещества, секретируемые ЭК
О Эндотелин-1(ЭТ-1) - мощный вазоконстриктор
❖ Простациклин (PGb), синтезируемый из арахидоновой кислоты, противодействует агрегации тромбоцитов
О Оксид азота (NO), синтезируемый из L-аргинина, вызывает расслабление ГМК и вазодиляцию
Эндотелиальная клетка -------
Базальная мембрана ~
Функции активированной эндотелиальной клетки:
3- Активация происходит за счет:
• Цитокинов и бактериальных продуктов • Комплемента
Г емодинамического стресса «Липидных продуктов » Усиленного гликолиза
и его продуктов «Гипоксии
эВирусов
<» Участие в воспалительной реакции
о Регуляция экспрессии поверхностных молекул адгезии лейкоцитов
о В ответ на химические медиаторы ЭК сжимается - и увеличивается щель между эндотелиальными клетками и сосудистая проницаемость
* Секреция PDGF для стимуляции фиброгенеза, других факторов роста для стимуляции репарации и VEGF для стимуляции подрастания новых сосудов
Функции поврежденной эндотелиальной клетки:
» При повреждении становится протромбогической за счет регуляции TF, фактора фон Виллебранда ЭТ-1 ^Синтезированный и экспрессированный на поверхности TF запускает каскад свертывания FVII перемещается из накопительных гранул к поверхности, связывает тромбоциты и участвует
. в каскаде свертывания
г» ЭТ-1, мощный вазоконстриктор, стимулирует клеточную миграцию, пролиферации и фиброгенез
|О В поврежденном состоянии -стимуляция миграции ГМК, пролиферации SMC
и секреции коллагене, эластина и протеогликанов за счет PDGF, ЭТ-1 (ингибитор - NO) Может стимулировать рост сосудов -либо для репарации кровеносного сосуда, либо для роста новых;
секреция VEGF и экспрессия рецепторов VEGF1 и 2 (для и против роста сосудов)
Эластическая Мышечная артерия Артериоле артерия
Капиллярная и посткапиллярная венула
Вены среднего Крупные вены калибра
Атероматоз
I
Атероматоз
Мышечные артерии меньшего калибра могут поражаться гипертензией
Гипертензия Васкулит
Т ромбоэмболия может возникнуть здесь или в капиллярном ложе
Отложение иммунных комплексов при васкулите При остановке кровотока эндотелий повреждается из-за гипоксии,а накопление токсичных метаболитов может вызвать кровотечение, когда кровоток восстановится
Венозный инфаркт, тромбоз глубоких вен Тромбофлебит (со злокачественными опухолями)
Тромбоз глубоких вен
100 Патология органов и систем
На рисунке представлены важные черты артерий, и вен разного калибра. Мелкие мышечные артерии и артериолы определяют среднее артериальное давление и имеют базальный тонус, который частично регулируется секретируемыми эндотелием факторами, действующими на гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов, а частично — автономной нервной системой. ГМК располагаются вдоль просвета по спирали. Базальный тонус — баланс вазодилатации и вазоконстрикции. Симпатические и парасимпатические нервы проходят в адвентициальной оболочке и могут стимулировать ГМК непосредственно или через клетки эндотелия.
Эндотелий
Уплощенные клетки эндотелия выстилают все сосудистое древо, они наиболее активны метаболически.
Эндотелий развивается из эмбриональной мезодермы и не является видом эпителия.
Свойства эндотелиальных клеток варьируют по ходу сосудистого древа: например, крупные сосуды, больше подверженные усилию сдвига, содержат больше фактора фон Виллебранда. На капиллярном уровне эндотелий свободно проницаем для газов и метаболитов (меньше, чем для газов) по градиенту концентрации.
Две наиболее важные из многочисленных функций нестимулированного эндотелия — поддержание периферического сосудистого сопротивления и предотвращение тромбоза. Многие агенты могут активировать эндотелий. Активация индуцирует или повышает генную экспрессию:
• адгезивных молекул,
• цитокинов,
• факторов роста,
• вазоактивных медиаторов,
• молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС).
Молекулы МНС 1 заметно экспрессированы, их количество увеличивается при стимуляции. Иногда в клетках эндотелия индуцируются молекулы МНС II.
Некоторые изменения эндотелия возникают быстро (в течение минут), например обратимая вазодилатация и увеличение сосудистой проницаемости в ответ на выброс гистамина или контакт тканевого тромбопластина с поверхностью клетки. Но для нового белкового синтеза или изменения экспрессии генов нужны часы или дни.
Поврежденный эндотелий утрачивает свои анти-тромботические свойства, его поверхность становится тромбогенной и аномально липкой для клеток воспаления. На клеточной поверхности повышается количество молекул МНС I. Это важно при инициации тромбоза и при атеросклерозе.
Клетка эндотелия играет ключевую роль в ангиогенезе (важен при заживлении и неоплазии).
Подтипы капиллярного эндотелия
• Сплошной: типичен для кожи, мышц, легких и, что важнее всего, центральной нервной системы, где
очень плотные межклеточные контакты защищают мозг от проникновения повреждающих веществ из крови (гематоэнцефалический барьер). Базальная мембрана изолирует капилляр и является дополнительным защитным слоем.
• Фенестрированный: например, почечный клубочек или кишечная ворсинка. Между клетками эндотелия имеются щели, через которые могут свободно проникать жидкости и растворенные вещества, а более крупные молекулы (например, альбумин и другие белки плазмы) и клетки крови — не могут. Базальная мембрана целостная, и жидкости с растворенными веществами должны фильтроваться через ячейки из коллагена и отрицательно заряженных гликопротеинов.
• Прерывистый: например, в синусоидах печени и селезенки. Между эндотелиальными клетками имеются большие щели, соответствующие дефектам базальной мембраны. Через эти щели свободно проникают эритроциты и белки плазмы. Кровь дренируется в вены. Могут проникать также лейкоциты. Макрофаги выстилают синусоиды и поглощают бактерии и другие частицы, удаляя их из циркуляции, что особенно важно в селезенке, где приносимые кровью патогены могут быть представлены лимфоидной ткани для иммунного ответа.
Лимфатический эндотелий прерывистый в бульбообразных мешочках, из которых начинаются лимфатические сосуды, и становится непрерывным по мере увеличения калибра сосуда; в стенках средних и крупных лимфатических сосудов имеется мышечный слой.
Гладкомышечные клетки сосудов (ГМК)
ГМК сокращаются или расслабляются в ответ на стимуляцию (эндотелиальные факторы, катехоламины, выделяемые симпатической нервной системой, или ангиотензин II). Они могут мигрировать во внутреннюю оболочку и размножаться там после повреждения. ГМК также имеют фибробластоподобные функции (синтез коллагена, эластина и протеогликанов, факторов роста и цитокинов). Это важно для образования фиброзной оболочки, стабилизирующей атеросклеротическую бляшку.
Аневризмы
• Аневризмы возникают при тяжелом повреждении средней оболочки.
• Аневризма — выпячивание стенки кровеносного сосуда.
• Аневризмы возникают в артериях, иногда — в левом желудочке (после инфаркта миокарда), и очень редко в венах.
• Аневризма возникает в слабых местах: обычно из-за атеросклероза,
~ иногда из-за воспалительного повреждения (например, сифилитического), изредка из-за аномалий соединительной ткани (болезнь Марфана),
о иногда после травмы, например разрыва средней оболочки сосуда при аварии.
Нормальные кровеносные сосуды и виды аневризм 101
Типы аневризм
• Веретенообразная аневризма: большинство аневризм имеет такой вид (типично для атеромы).
• Мешковидная аневризма: такие часто возникают после фокального повреждения сосуда, например травмы или инфекции. Бактерии из кровотока могут попадать в атеросклеротическую бляшку, что наблюдается после операций на густонаселенных бактериями органах (кишечник) с транзиторной бактериемией. Фиброзированная стенка над бляшкой, часто с окружающим тромбом, является очагом инфекции.
• Врожденная мешковидная: обусловлена врожденной слабостью средней оболочки в местах разветвления церебральных сосудов, не связана с атероматозом.
• Расслоение аорты (прежнее название — расслаивающая аневризма): это не истинная аневризма
Расслоение типично для синдрома Марфана, но может возникать у пожилых (в случае дегенерации средней оболочки). Надрыв внутренней оболочки позволяет крови течь вдоль врожденно слабой средней оболочки. Это приведет либо к обратному току крови в аорту («двойной» аорте), либо к разрыву адвентициальной оболочки с последующей смертью от сердечной тампонады или кровотечения. Расслоение аорты не является типичным осложнением атеросклероза.
Осложнения аневризм
• Разрыв.
• Тромбоз
• Тромбоэмболия.
102 Патология органов и систем
Врожденные пороки сердца
Цианотические врожденные пороки сердца
По аорте и легочной артерии течет смешанная кровь
«Сидящая верхом» аорта
Стеноз легочной артерии
—_ . Дефект межжелудочковой | перегородки (ДМЖП)
Г ипертрофия правого желудочка (ПЖ)
Тетрада Фалло возникает из-за неправильного развития закладки эндокарда: ♦ Стеноз легочной артерии
♦ Аорта в декстрапозиции над ДМЖП
♦ ДМЖП из-за нарушения развития эндокардиальной закладки
♦ Гипертрофия ПЖ
Смещение аорты в сторону межжелудочковой перегородки В ней бедная кислородом кровь 5-10%
Аорта отходит от ПЖ В ней смешанная (богатая и бедная кислородом кровь)
Легочная артерия выходит из левого желудочка и несет богатую кислородом кровь
Транспозиция магистральных сосудов возникает из-за несостоятельности развития спиральной перегородки в артериальном стволе.
В неутробная жизнь невозможна без образования шунта между легочной и системной циркуляцией.
Если шунта нет. системная циркуляция не сообщается с легкими
Нецианотические врожденные пороки сердца
По легочной артерии смешанная кровьтечет к легким
ДМЖП
с кровотоком слева направо
Дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) обусловлен неспособностью septum primum слиться с эндокардиальной закладкой. Кровь течет из левого предсердия в правое, в легочной артерии кровь смешанная (богатая и бедная кислородом)
Открытый боталлов проток (ОБП) наблюдается из-за его неспособности закрыться и атрофии при рождении. Важную роль в закрытии ОБП играют местные простагландины
Дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) обусловлен несостоятельностью развития septum membranosum из эндокардиальной закладки. Это наиболее частый врожденный порок сердца у живых новорожденных. Может быть связан с другими аномалиями
ОБП и ДМЖП - более вероятный результат поздней цианозной болезни сердца, чем ДМПП поскольку при этих состояниях давление, оказываемое на легочную циркуляцию, выше
Врожденные пороки сердца 103
В основном развитие сердца происходит на 3—12-й неделе беременности; на 4-й неделе примитивное сердце начинает биться. В этот период гестации развивающееся сердце особенно восприимчиво к тератогенному воздействию (краснуха у матери). Врожденные дефекты сердца также могут быть спорадическими или связанными с болезнью (синдром Дауна или Эдвардса).
Примитивное сердце — одинарная трубчатая структура. Эта трубка должна изогнуться и разделиться перегородкой на левую и правую части, каждая из которых подразделяется на предсердие, желудочек и отводящую артерию. Все четыре отсека должны быть правильно соединены с соответствующими кровеносными сосудами и иметь клапаны. Многие врожденные пороки сердца отражают нарушения этого процесса.
Закладка эндокарда — наиболее важная структура в развитии сердца. Он образует клапанное кольцо, клапаны, внутрипредсердную перегородку и ее верхнюю (мембранную) часть. И если процесс идет неправильно, возникают пороки сердца.
Врожденные пороки сердца подразделяются на не-цианотические (белые) и цианотические (синие) формы. При нецианотических формах циркулирующая кровь содержит адекватное количество кислорода. При цианотических дефект нарушает нормальный кровоток, и недостаточная оксигенация крови приводит к цианозу. Цианотический порок у новорожденных — обычно более серьезная и неотложная проблема.
Нецианотические (белые) врожденные пороки сердца Дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) За исключением дефекта митрального клапана, это наиболее распространенный врожденный дефект (около 40% пороков). Он локализуется в мембранной части межжелудочковой перегородки, что позволяет части богатой кислородом крови течь по шунту слева направо (из левого желудочка в правый). Затем правый желудочек перекачивает кровь в легкие.
ДМЖП может прогрессировать по одному из трех путей. В 50% случаев, обычно в раннем детстве, происходит спонтанное закрытие. Иногда дефект остается точно такого же размера, но по мере роста сердца его относительное влияние на сердечную динамику уменьшается. При больших размерах дефекта объем крови, поступающей по шунту в правый желудочек, перегружает его и легочный круг кровообращения. В результате возникает гипертрофия правого желудочка и легочная гипертензия. Как только давление в легочном круге превысит давление в левом желудочке, шунт становится обратным (справа налево): бедная кислородом кровь, минуя легкие, поступает в системную циркуляцию, что приводит к цианозу. Это серьезное осложнение известно как синдром Эйзенмейгера.
Маленькие ДМЖП могут быть бессимптомными и выявляются случайно.
Дефект межпредсердной перегородки (ДМПП)
Это предсердный аналог ДМЖП, составляющий около 10% врожденных пороков сердца. Чаще всего возникает во вторичном межпредсердном отверстии и локализуется в районе овального окна. Дефекты первичного отвер
стия расположены около атриовентрикулярных клапанш и связаны с синдромом Дауна. Дефекты венозного синусг возникают вблизи места впадения верхней полой вены.
Изменения в сердечном кровотоке аналогичны таковым при ДМЖП (изначально шунт слева направо) У многих пациентов симптомы не возникают до взрослого возраста.
Открытый боталлов проток
Боталлов проток соединяет легочную артерию с дугог аорты. Он функционирует внутриутробно для шунтирования крови в системную циркуляцию без попаде-ния в легкие. Это важно, так как недышащие легкие имеют относительно высокое сосудистое сопротивление, от которого надо еащитить правое сердце Вскоре после рождения боталлов проток закрываете} и устанавливается нормальная циркуляция. Однакс у некоторых он остается открытым, позволяя богато! кислородом крови из аорты вновь поступать в легоч ную циркуляцию. Таким образом, левый желудоче! качает часть своей продукции в самого себя. Легочна: циркуляция систематически испытывает повышенное давление со стороны левого желудочка, в результате может возникнуть легочная гипертензия.
Коарктация аорты
Это сужение аорты составляет 7% врожденных по роков сердца. Коарктация обычно возникает рядог с боталловым протоком, дистально от левой подклю чичной артерии. Повышенное периферическое со противление сосудов вызывает гипертрофию левог желудочка, и в обход суженной аорты могут быть за действованы коллатеральные сосуды.
Цианотические врожденные пороки сердца Тетрада Фалло
Этот самый распространенный цианотический поро составляет 5-10% врожденных пороков сердца. О связан с синдромом Дауна и является дефектом эндо кардиальной закладки. Четыре составляющие тетрад] Фалло — ДМЖП, неправильно расположенная («си дящая над дефектом») аорта, стеноз выходного отде ла легочной артерии и гипертрофированный правы желудочек. «Сидящая верхом» аорта в комбинаци с ДМЖП и гипертрофированным правым желудочко позволяет бедной кислородом крови поступать в сг стемную циркуляцию, что приводит к цианозу.
Транспозиция магистральных сосудов
Дефект составляет 5—10% врожденных пороков сердг и возникает, когда перегородка, разделяющая изне чально одиночный путь оттока примитивной серде1 ной трубки, не закручивается правильно по спирал! Это заставляет аорту выходить из правого желудочк: а легочную артерию — из левого. Поскольку поле вена и легочные вены расположены правильно, вознг кает два независимых круга циркуляции, системны кровоток минует легкие, что вызывает цианоз. Состс яние смертельно опасное после родов, лишь открыть боталлов проток и овальное отверстие обеспечивай какую-то связь между двумя кругами кровообрапв ния. Необходима хирургическая коррекция.
104 Патология органов и систем
gl Артериальная гипертензия
Гипертензия
Типичный артериосклероз
1 Гипертрофия левого желудочка (ГЛ:
Типичные причины - длительная гипертензия или стеноз аорты Нормальная толщина ЛЖ 10-15 мм, при ГЛЖ может достигать 20-25 мм и более, а кровоснабжение в миокарде и эпикарде может подвергаться риску
при гипертензии, обусловленный гиалинозом сосудов, связанный с утечкой белков плазмы в стенку из-за прессорного нарушения — эндотелия. Типично удвоение эластической мембраны
Возникает в «легочном сердце»
(ГЛЖ вызывает легочную гипертензию, а та - ГПЖ) или вторично без заболевания ЛЖ. Толщина нормального правого желудочка - до 5 мм, при ГПЖ может быть 15 мм и больше q q
Артериальная гипертензия 105
Артериальная гипертензия диагностируется, когда систолическое давление стойко держится выше 140 мм рт. ст. и/или диастолическое — выше 90 мм рт. ст. При таких значениях становится необходимым лечение для предотвращения осложнений.
Контроль артериального давления
Артериальное давление (АД) — результат сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений, ударного объема и доступного циркулирующего объема.
Центральный регулятор сердечной сократимости и периферического сосудистого сопротивления — симпатическая нервная система. Повышение ее активности оказывает положительное инотропное и хронотропное влияние на сердце, тем самым повышая ударный объем. На системном уровне повышенный симпатический тонус вызывает вазоконстрикцию, в результате чего повышается периферическое сосудистое сопротивление. Однако процесс намного сложнее простой вазоконстрикции во всем сосудистом русле: в скелетных мышцах, нуждающихся в повышенном притоке крови во время работы, наблюдается вазодилатация благодаря балансу а-и Р-адренорецепторов в их сосудах и фактору местной ауторегуляции.
Барорецепторы в дуге аорты и каротидном гломусе ощущают давление крови и посылают эту информацию в ствол мозга, где она обрабатывается вместе с другими параметрами для изменения автономного тонуса. В то время как симпатическая нервная система является основным эффекторным рычагом контроля АД, парасимпатическая нервная система может играть роль в его снижении АД за счет замедления сердца.
Наряду с симпатической нервной системой работают гормоны, увеличивающие объем циркулирующей крови. Поскольку почки включены в систему регуляции натриевого и водного баланса организма, многие из этих гормонов действуют на почки или синтезируются в них
Ренин секретируется почками в ходе комплексной реакции юкстагломерулярного аппарата, который выявляет снижение почечного кровотока. Ренин катализирует превращение ангиотензиногена (синтезируемого в печени) в ангиотензин I. Тот превращается в ангиотензин II (активная форма) с помощью анги-отензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ экспрессируется на эндотелиальных клетках, особенно на легочном эндотелии. Ангиотензин II сужает сосуды и стимулирует секрецию надпочечниками альдостерона, который способствует задержке натрия и воды в почках, за счет чего увеличивается объем циркулирующей жидкости. Более того, альдостерон может напрямую способствовать задержке натрия и воды за счет изменения кровотока в клубочках. Антидиу-ретический гормон действует в связке с ренин-ангио-тензин-альдостероновой системой. Понимание путей контроля АД в норме позволяет разрабатывать лечение и оценивать механизм его действия.
Причины
В 95% случаев гипертензия первична и беспричинна. Вторичные ее причины таковы:
1. Почечные
• Стеноз почечной артерии
• Гломерулонефрит
• Поликистоз почек
• Ренин-продуцирующая опухоль
• Склеродермия
2. Эндокринные
• Синдром Кушинга
• Акромегалия
• Феохромоцитома
• Гиперальдостеронизм
3. Разные
• Коарктация аорты
• Беременность
Осложнения гипертензии
Атеросклероз. Гипертензия — фактор риска развития атеросклероза. Повышенное давление может повредить эндотелий, способствуя развитию атеросклероза.
Артериосклероз. Эндотелий более мелких артерий и артериол также повреждается повышенным давлением, и белки просачиваются в сосудистую стенку, вызывая сужение просвета, которое приводит к ишемии.
Гипертрофия левого желудочка. Повышенная постнагрузка на левый желудочек вызывает его гипертрофию. Когда гипертрофия достигает критического уровня (толщина стенки около 15 мм), проникновение ветвей коронарной артерии в желудочек для обеспечения адекватного кровотока затрудняется, и может возникнуть ишемия. Такая ишемия может провоцировать аритмии.
Расширение аорты. Гипертензия вызывает нагрузку на сердце и на дугу аорты, которая принимает главный удар. Расширение деформирует корень аорты, приводя к регургитации аорты или расслаивающей аневризме.
Геморрагический инсульт. Помимо ишемического инсульта из-за атеросклероза, гипертензия вызывает геморрагический инсульт из-за развития микроаневризм в мозговом кровообращения вследствие повышенного напряжения сосудистой стенки. Разрыв этих аневризм приводит к геморрагическому инсульту
Ретинопатия. Гипертензия может вызывать изменения в кровеносных сосудах сетчатки, что иногда приводит к образованию участков отека и геморрагии.
Нефропатия. Гиалиноз капиллярных петель клубочков почек нарушает кровоснабжение клубочков, что вызывает ишемическую атрофию и некроз. Пораженные клубочки склерозированы и нефункциональны. Поражение многих клубочков вызывает почечную недостаточность.
Прогрессирующая гипертензия
Известна как «злокачественная гипертензия» и является серьезным, угрожающим жизни заболеванием, при котором неконтролируемая гипертензия сопровождается головной болью, спутанностью сознания и высоким риском геморрагического инсульта, кровоизлияния в сетчатку и почечной недостаточности.
106 Патология органов и систем
Атеросклероз
Атеросклероз и артериосклероз
Атеросклероз - поражение крупных артерий
Фиброз и кальцификация бляшки снижают растяжимость артерии и вызывают уплотнение Это не вызывает гипертензии, поскольку сосуды, определяющие периферическое сопротивление (маленькие мышечные артерии и артериолы), не затронуты
Артериосклероз - поражение мелких артерий и артериол
Обычная причина гипертензии, поскольку затронуты артериолы - сосуды, отвечающие за периферическое сопротивление (ПС) (АД = СО х ПС), где СО - монооксид углерода, АД - артериальное давление
Высокое давление приводит к удвоению эластичной пластины и усилению гладкомышечного компонента стенки, что сужает просвет и утолщает стенку
Белки плазмы выталкиваются в стенку артерии, где они образуют аморфный эозинофильный слой, называемый «гиалиновой заменой», что вызывает уплотнение стенки, приводит к потере эластичности и в дальнейшем к склерозированию
Эволюция атеросклеротической бляшкй~|
Экспрессию эндотелиальных молекул адгезии индуцирует ряд факторов:
Холестерин
Цитокины
Окислительный стресс
Напряжение сдвига
Липопротеин А
Усиленное гликозилирование конечных продуктов (повышено при диабете)
ЛНП захватываются или проникают в интиму пассивно в местах повреждения эндотелия и окисляются Макрофаг прикрепляется к адгезивной молекуле на эндотелиальной клетке — Базовая мембрана — ГМК в интиме
Эластичная пластина
Гладкомышечные клетки (ГМК) в медиа
Повреждение эндотелия ж
Тлнп
Прилипание и активация тромбоцитов
Окисленные ЛНП—• ♦**
Осложнения атероматоза |
Осложнением атероматоза может быть тромбоз из-за повреждения эндотелиальных клеток
Тромбоциты
Макрофаги мигрируют в интиму и фагоцитируют липиды, образуя «пенистые клетки» Т-клетки прикрепляются к адгезивным молекулам и проникают в интиму.
Макрофаги и Т-клетки взаимодействуют, привлекая больше клеток, пролиферируют и секретируют цитокины Начинают формироваться новые сосуды
’Интактная’поверхность эндотелия
Фиброзный пласт
Клеточный слой
(макрофаги, Т-клетки, ГМК)
Атероматоз может осложниться кальцификацией
Некротическое ядро: липидный и клеточный детрит с эрозией медиа и повреждением эластической пластины damage
Пролиферируют новые
кровеносные сосуды
Бляшка может разорваться в результате травмы поверхности или внезапного притока крови
Через разрыв кровь может попасть в эндотелий, в результате чего образуется гантелевидный тромб, который может закупорить просвет маленькой артерии, например, коронарной
Атеросклероз 107
Участки, преимущественно поражаемые атеросклерозом
Клинические признаки атеромы
Каротидная бифуркация
артерия Позвоночная
артерия
Г рудная аорта
Диафрагма
Бедренная, подколенная артерии
Часто встречаемые локализации: области турбуленции или сдвига, например места разветвления сосудов
Подвздошные артерии
Вилизиев — круг
Коронарные артерии
Брюшная аорта
Мешковидная аневризма может возникнуть после травмы
или при очагово-инфицированной атероме (редко)
Веретеновидная аневризма, типичная
I для атеромы, чаще всего выявляется
। в брюшной аорте и подвздошных артериях. Осложняется разрывом (риск высок при диаметре > 4 см) и тромбоэмболией
Неосложненная атерома с небольшим сужением просвета может не давать симптомов
Сужение просвета может вызывать сосудистую недостаточность и ишемическую боль: например, стенокардия и перемежающая хромота
Более крупные сосуды: пристеночный тромбоз,
I тромбоэмболия, I отдаленный инфаркт
Более мелкие сосуды: аневризма может разорваться или образуется пристеночный тромб
Более крупные сосуды:аневризма может осложняться разрывом или пристеночным тромбозом и эмболией
Аневризмы
аневризма: врожденная иа в местах раздвоения артерии вилизиева круга, часто множественная (при ее разрыве типично появление субарахноидальной геморрагии)
Диафрагма
Из-за разрыва интимы в корне аорты часто возникает расслаивающая аневризма. Кровь просачивается через слабую медиа у пациентов с синдромом Марфана или у пожилых с дегенерацией медиа и может вытечь в перикард (сердечная тампомада), из аорты или обратно в просвет
Определение
Атероматоз — кашицеподобное скопление жира, клеток, коллагена и белков матрикса в местах повреждения эндотелия артерий. Типичные места локализации —
ветви главных артерии (особенно каротидная бифуркация, подвздошные и бедренные сосуды), Вилизиев круг, коронарные артерии и брюшная аорта.
108 Патология органов и систем
Этиология
Ведущий этиологический фактор — повреждение эндотелия, вызываемое множеством причин.
• Курение (свободные радикалы, СО или прямое химическое воздействие).
• Гемодинамические силы (усилие сдвига): турбулентный поток крови в местах разветвления артерий может повредить интиму. Образовавшиеся атеросклеротические бляшки деформируют поверхность и создают турбулентность, усугубляя проблему.
• Гиперлипидемия — наследственная или вторичная.
• Иммунные механизмы: инфекционные агенты или циркулирующие иммунные комплексы.
• Вирусные и другие антигены: подтверждена роль инфекции в развитии атеросклероза (хотя не установлена прямая роль конкретного инфекционного агента в развитии атеросклероза, пациенты с тяжелым заболеванием часто серопозитивны к нескольким бактериальным и вирусным агентам).
• Облучение: попадание крупных артерий в поле облучения при карциноме.
В анамнезе и тактике ведения пациента ключевыми факторами являются курение, сахарный диабет, наследственность, гипертензия и гиперлипидемия.
Предшествующее повреждение
Возможны два варианта, и оба могут быть важными.
1. «Жировая полоска»: отложение липида внутри артериальной стенки без значительной воспалительной реакции, наблюдаемое у молодых взрослых в легочных артериях или других сосудах, где атеросклеротические бляшки возникают редко.
2. «Подушка внутренней оболочки»: поражения наблюдаются у маленьких детей и соответствуют расположению бляшек (устья сосудов). В этих областях видна дегенерация соединительной ткани, могут присутствовать гладкомышечные клетки (ГМК) интимы.
Патогенез
Липиды из крови просачиваются в сосудистую стенку, начинается воспалительная реакция, поддерживаемая цитокинами клеток воспаления. Если атеросклероз осложняется разрывом и тромбозом/кальци-фикацией, последствиями могут быть ишемическая болезнь сердца, инсульт, гангрена или образование аневризмы.
При тяжелом атеросклерозе часто повышены уровни маркеров воспаления (С-реактивный белок, фибриноген и интерлейкины), что важно для выявления пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками.
Механизм
Повреждение эндотелия позволяет липопротеинам низкой плотности (ЛН П), богатым холестерином, проникать во внутреннюю оболочку артерии — пассивно или за счет активного захвата. В процессе проникновения липиды окисляются. Повреждение эндотелиальной клетки также заставляет эндотелий увеличивать выработку различных поверхностных молекул адгезии.
Присутствие липида в интиме усиливает воспалительный ответ макрофагов. Они фагоцитируют липид и становятся пенистыми клетками.
Адгезивные молекулы на поверхности эндотелия позволяют Т-клеткам прикрепляться и проникать в интиму. Они взаимодействуют с макрофагами, усиливая воспаление и привлекая больше клеток. Выход цитокинов способствует размножению ГМК, которые мигрирую! внутрь оболочки и синтезируют коллаген. Цитокины также индуцируют рост мелких сосудов.
Кульминация событий — образование атеросклеротической бляшки. Она базируется во внутренней оболочке и покрыта интактным эндотелием, под которым расположен фиброзный пласт, а под ним — слой из макрофагов и Т-лимфоцитов. Клеточный слой покрывает богатое липидом некротическое ядро бляшки, которое повреждает внутреннюю эластическую мембрану и среднюю оболочку.
Осложнения
С атеросклерозом тесно связан артериальный тромбоз. Атеросклеротическая бляшка запускает процесс тромбообразования, если повреждается ее эндотелиальная поверхность и обнажается базальная мембрана или некротическое ядро. Возможны различные осложнения.
Обнажение эндотелия. Срыв эндотелия с базальной мембраны. Обнажение коллагена или фактор фон Виллебранда активируют каскад коагуляции и тромбоциты.
Разрыв бляшки. Возникает при ее внезапной геморрагической инфильтрации. Легче разрываются мягкие бляшки с большим количеством пенистых клеток. Важен динамический баланс между образованием фиброзной покрышки и ее разрушением ферментами макрофагов (или за счет ингибирования ГМК фактором некроза опухоли). Высокотромбогенная, ломкая и подвижная сердцевина обнажается в просвет артерии. Вероятные последствия — тромбоэмболия (фрагменты бляшки из крупных сосудов, часто содержащие кристаллы холестерина, выходят в циркуляцию и попадают в мелкие артериолы или капиллярное русло, вызывая ишемическое повреждение) и закупорка более мелких сосудов (тромбоз коронарной артерии и инфаркт миокарда).
Лечение
Превентивное
Изменение рациона или прием статинов, снижающих уровень Л НП, отказ от курения. Следует контролировать гипертензию и сахарный диабет.
Лечение атеросклероза и его последствий
• Стентирование стенозированных сосудов.
• Шунтирование закупоренных или стенозированных участков артерий.
• Удаление гангренозных тканей (при тромбоэмболии), например, больших пальцев ног.
• Специфическое лечение инфаркта миокарда, инсульта.
Атеросклероз 109
Ишемическая болезнь сердца
Локализация инфаркта миокарда после закупорки коронарной артерии
Задний
Передне-боковой
О
Макро- и микроскопические признаки инфаркта миокарда!
Макроскопические
0-12 ч: видимых признаков нет
о
Закупорена правая коронарная артерия
Передний
Закупорена левая коронарная артерия, затронуты области левой огибающей и левой передней нисходящей
М икроскоп ические
Пикноз ядер, потеря исчерченности, миоцитами, изредка полиморфноядерные нейтрофилы (ПМН)
°V
Боковой
12-24 ч: пятнистый, бледный, к 3 дню более крапчатый
Закупорена левая передняя нисходящая
Закупорена левая огибающая
4-7 дней: мягкий, желтоватый, край гиперемирован
Левая передняя нисходящая закупорена, но правильное стентирование уменьшает площадь инфаркта
Субэндокардиальный
7-14 дней плотный гиперемиро ванный
Стеноз трех сосудов, вызванный атеромой и внезапной гипотензией (например, кровотечением из язвы)
2-6 недель: образование рубца
Осложнения инфаркта миокарда
Эмбол
Инфаркт
~ Пристеночный тромб
Прорыв крови через разрыв в правый желудочек
Много нейтрофилов потеря исчерченности, некроз миоцитов. Начинают врастать капилляры из неизмененного миокарда
Количество макрофагов увеличивается, нейтрофилов снижается
усиленное образование грануляционной ткани
Регресс капилляров и фибробластов, миокард замещается грубоволокнистой соединительной тканью
----Аритмия
Ранние осложнения ИМ
<> Внезапная смерть от острой левожелудочковой недостаточности
<» Смертельные аритмии (вентрикулярная тахикардия и вентрикулярная фибриляция)
<> Другие аритмии
| <> Пристеночный тромб и тромбоэмболия
' <> Редко, но могут возникать осложнения
I от разрыва
Кровь растягивает перикардиальный мешок (сердечная тампонада)
Папиллярные мышцы вызывают острую несостоятельность сердечного клапана
Через 5-10 дней
< > Внезапная смерть <
< > Аритмия 1
< > Прорыв через свободную стенку - сердечная тампонада Прорыв через желудочек - острый вентрикулосептальный дефект
♦ Прорыв через папиллярную мышцу
(острая несостоятельность митрального клапана)
Поздние осложнения ИМ
<> Левожелудочковая недостаточность или недостаточность обоих желудочков
♦ Аритмии
<> Аневризма желудочка, часто с пристеночным тромбом и тромбоэмболией
110 Патология органов и систем
Нормальное положение коронарных артерий
ОВЛВА
Задний
ПКА ПМЖВ ЛВА
Передний
о Ключевые положения
Ж Левая (ЛКА) и правая (ПКА) главные о^®^ коронарные артерии выходят сразу
над двумя клапанными створками аорты; ПКА снабжает заднюю стенку и заднюю треть межжелудочковой перегородки Левая передняя нисходящая - передние две трети перегородки и заднюю стенку ЛЖ Левая огибающая снабжает боковую стенку ЛЖ
У людей, давно страдающих атеросклерозом коронарной артерии, могут возникать «коллатерали» -связующие сосуды между главными артериями для обхода суженных участков. Влияние закупорки тромбом таким образом может изменяться
Боковой
Проводящая система сердца
ПС с типичным снабжением коронарных артерий (у 15% людей ПКА доминирует и снабжает две трети межжелудочковой перегородки и боковой стенки). ПЖ имеет толщину всего 4 мм и может существовать на кислороде, получаемом из просвета и эпикердиальных артерий, а ЛЖ, чья толщина может достигать 15 мм, не может. Поэтому при ИМ больше повреждается ЛЖ, чем ПЖ
Проведение начинается в предсердиях в СА-узле, затем электрическая волна распространяется на желудочки через пучок Гиса в направлении, указанном стрелками
Межжелудочковая перегородка обычно страдает из-за ИМ, вызывающего «сердечную блокаду» и другие аритмии. ЭКГ-исследование отражает электрическую активность сердца в графическом виде
!_________________________________________
Определение
Ишемическая болезнь сердца — общее название для стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ) и хронической ишемической сердечной недостаточности. В развитии всех этих состояний участвует ишемия миокарда вследствие атеросклероза коронарных артерий.
Стенокардия
Стенокардия — боль в сердце из-за ишемии, возникшей в результате неадекватного кровотока. При стабильной стенокардии боль возникает при физической нагрузке, когда потребность миокарда в кислороде превышает возможности его поступления по суженным коронарным артериям. Наступление боли предсказуемо и купируется сублингвальным приемом нитроглицерина (глицерилтринитрат — ГТН).
При нестабильной стенокардии боль возникает в покое или при минимальной физической нагрузке. В основе лежит тяжелое атеросклеротическое поражение коронарной артерии. Боль обусловлена внезапным изменением характера бляшки, проходящим достаточно быстро для того, чтобы не перекрыть полностью просвет сосуда. Боль длится дольше, чем при стабильной стенокардии, и хуже реагирует на ГТН. Нестабильная стенокардия свидетельствует о высоком риске ИМ в ближайшем будущем.
Стенокардия Принцметала — более распространенный вариант стенокардии у женщин, вызывается спазмом коронарных артерий в ответ на адренергическую стимуляцию, местный выброс гранул тромбоци
тов или дисбаланс эндотелиального NO (вазодилататор) и эндотелина-1 (ЭТ-1, вазоконстриктор).
Инфаркт миокарда
Определение
Инфаркт миокарда (ИМ) — некроз участка миокарда, обусловленный неадекватным кровотоком.
Эпидемиология
В Великобритании заболеваемость возникает у 1 из 250 человек в год и увеличивается с возрастом. Факторы риска такие же, как для атеросклероза: курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипертензия, наследственность, мужской пол и имеющаяся ишемическая болезнь сердца или атеросклероз.
Хотя ИМ распространен и среди мужчин, и среди женщин, при отсутствии причин для ускоренного атеросклероза ИМ нетипичен для женщин предклимак-терического возраста.
Патогенез
Почти всегда ИМ обусловлен тромбозом коронарной артерии in situ, вызванным разрывом атеросклеротической бляшки. В 75% случаев возникают трещины бляшки, а не ее поверхностное изъязвление.
В 90% случаев после полной закупорки одной коронарной артерии возникает трансмуральный ИМ. Некроз распространяется по всей толщине затронутого участка миокарда. На рисунке показаны участки сердца, страдаюшие из-за закупорки отдельных коронарных артерий.
Ишемическая болезнь сердца 111
Таблица 36.1. Характерные признаки закупорки основных артерий
Артерия Область Отведения ЭКГ Особенные осложнения
Левая передняя нисходящая (ЛПНА) Межжелудочковая перегородка и большая часть передней стенки левого желудочка (ЛЖ), смежная часть правого желудочка (ПЖ) V|-V6, особенно V3 и V4 Сердечная недостаточность, разрыв сердечной мышцы, отек легких. Блокада говорит о массивном повреждении миокарда инфаркт Л ПН А может вызвать блокаду только в случае повреждения большей части пучка Гиса
Огибающая Боковая стенка ЛЖ I, aVL, V5hV6 Специфических осложнений нет
Левая коронарная (ствол) Комбинация Л ПН А и огибающей Комбинация ЛПНА и огибающей Смерть из-за массивного некроза миокарда
Правая коронарная Нижняя часть ЛЖ, часть ПЖ. Синоатриальный (СА) и атриовентрикулярный (АВ) узлы II, III и aVF Даже мини-инфаркты могут повредить СА- и АВ-узлы, что приводит к блокаде сердца
Ветви правой ПЖ («истинный задний Грудные электроды — Недостаточность правой
коронарной инфаркт»), редко на правую сторону груди — чтобы увидеть ST? Доминирует R в Vi половины сердца с массивным периферическим отеком без отека легких
Оставшиеся 10% приходятся на субэндокардиальный ИМ и отражают тяжелый атеросклероз двух основных коронарных артерий, сопровождающийся внезапным снижением артериального давления. Резко падает кровоток в коронарном русле, но полной закупорки не происходит. При этом ишемизируется наиболее чувствительный участок миокарда — субэндокардиальный. Такая чувствительность имеет анатомическую основу, коронарные артерии лежат на наружной стороне сердца и должны проникать в субэндокардиальную область. Клинически субэндокардиальный ИМ проявляется как ИМ без формирования Q-зубца или даже без подъема сегмента ST на электрокардиограмме. Далее в миокарде развивается ишемический некроз, имеющий характерные макро- и микроскопические признаки на аутопсии, популярные у экзаменаторов: коагуляционный некроз, острое нейтрофильное воспаление, очистка макрофагами и фибробластная репарация. Если в первые несколько часов инфаркт привел к смерти, единственным изменением на аутопсии будет вызвавший его тромб.
Осложнения
ИМ может вызывать многочисленные осложнения. Они появляются в характерное время. За исключением пристеночного тромбоза и синдрома Дресслера (который считается аутоиммунной реакцией на повреждение миокарда), осложнения отражают либо неправильную работу клеток из-за ишемии и гипоксии, либо слабость сокращения миокарда из-за некроза (табл. 36.1).
Ишемия кардиомиоцитов нарушает работу натрийкалиевой АТФазной системы с потерей способности клеток поддерживать мембранный потенциал покоя Это может привести к деполяризации клеток и возникновению аритмии. При возникновении смертельно
опасных аритмий, таких как фибрилляция желудочков и беспульсовая желудочковая тахикардия, требуется неотложная дефибрилляция для восстановления синусового ритма и сердечного выброса.
Инфаркт в проводящей системе может привести к сердечной блокаде различной степени. Правая коронарная артерия снабжает как синоатриальный (СА), гак и атриовентрикулярный (АВ) узлы, и даже относительно маленький инфаркт в области правой коронарной артерии может привести к угрожающей жизни блокаде, если затронуты эти небольшие структуры. Напротив, если поражение левой коронарной артерии вызовет полную блокаду сердца, скорее всего, это будет связано с инфарктом всего пучка Гиса. Это будет сопровождаться обширным ИМ, и у пациента, скорее всего, возникнет тяжелая левожелудочковая недостаточность.
Страдает также сократительная функция ишемизированных клеток, что приводит к острой сердечной недостаточности. Когда ишемия переходит в некроз, потеря мышечной массы также может вызвать сердечную недостаточность. Некротизированная мышца способна разорваться от напряжения, что приводит к разрыву межжелудочковой перегородки, свободной стенки ЛЖ или разрыву папиллярной мышцы.
В перспективе фиброзный рубец, образующийся после выздоровления, может оказаться слабым и деформироваться, приведя к аневризме желудочка. Аневризма нарушает проводящую систему и вызывает аритмию. Кроме того, в аневризме может образоваться тромб — источник эмболов.
Прогноз
Даже при современной тромболитической терапии около 40% ИМ смертельны, особенно в первые минуты.
112 Патология органов и систем
Тромболизис может ограничить повреждение миокарда. Парадоксально, но повторное открытие коронарной артерии и восстановление кровотока вызывают реперфузионное повреждение тканей. Это может быть обусловлено попаданием в кровоток токсичных внутриклеточных метаболитов, выделяемых в период ишемии, и повреждением свободными радикалами после восстановления поступления кислорода к поврежденным тканям. Тем не менее преимущества тромболизиса значительно превышают отмеченные недостатки.
Тромболизис может оказаться слишком «сильнодействующей» терапией, тогда как обычный аспирин
сходным образом влияет на смертность за счет анти-тромбоцитного действия. P-Блокаторы оказывают успокаивающее влияние на сократимость миокарда (ограничивая тем самым риск связанных с разрывом осложнений) и его электрическую возбудимость. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут предотвратить деформацию левого желудочка, которое может возникнуть после переднего ИМ.
Стентирование в первые Зч эффективно ограничивает распространенность ИМ. В идеале следует добиться восстановления перфузии в течение 30 мин после начала инфаркта.
Ишемическая болезнь сердца 113
Тромбоз
Каскад коагуляции
Интактная эндотелиальная клетка секретирует ФВ для связывания с фактором VIII в плазме и вырабатывает антикоагулянты, такие как простациклин (ППг), окись азота (NO) и белок С
Клетка поврежденного эндотелия секретирует прокоагулянты (например, эндотелин-1) и экспрессирует тканевой фактор (TF), который связывается с фактором VII и активирует его
Факторы L свертывания адсорбируются на поверхности активированного тромбоцита близко друг
IK
Эндотелиальная клетка х,.
I
TFH
I
Протромбин
Базальная | Плазминоген фибриноген
мембрана ,| .1 ~ tPa/uPa-*^
| Плазмин |'
Все экстраваскулярные клетки экспрессируют тканевой фактор и активируют фактор VII в случае утечки крови из сосудов
I IXa I vi
Активированный тромбоцит!
Мономер фибрина
XIII
_________J:_________
| Антитромбоцитарная |
Антитромботические механизмы:
♦ Плазматический ингибитор тканевого фактора (TFPI) ингибирует комплекс TF/Vlla и Ха - если они вырабатываются в малых количествах, TFPI может помешать дальнейшей активации коагуляции
♦ Тканевой/мочевой активатор плазминогена (tPA/uPA), выделяемый активированным или поврежденным эндотелием, разрушает фибрин и инактивирует факторы VII и V
Ф Ингибирование Va и Villa посредством активированных белков С и S
♦ Антитромбин инактивирует тромбин и Ха
Поперечно-сшитый фибрин
Продукты распада фибрина (ГОР)
Тромбин, в каком бы количестве он ни образовался, управляет коагуляцией. Его прокоагуляционные функции ф Превращение фибриногена в мономер фибрина о Активация фактора XIII для поперечной сшивки фибрина
Ф Выброс фактора VIII из ФВ и активация в Villa
Ф Активация фактора IX ф Активация фактора V ф Антикоагуляционное действие - активация протеинкиназы С за счет связывания тромбомодулина, образуемого клетками эндотелия
Взаимодействие между поврежденным эндотелием, тромбоцитами и каскадом коагуляции
Тромбоци! -ч активируется
Связыванием с коллагеном ♦ Тромбином Ф Фактором активации тромбоцитов
( ®~
После активации ‘х.
Ф Адгезия (тромбоциты4'^ увеличиваются х.
и изменяют форму) 'к
ф Выброс Активация
содержимого тромбоцита
гранул
♦ Агрегация тромбоцитов
Эндотелий активируется Ф ИЛ-1 ФФНО
Содержимое гранул выбрасывается Плотная гранула
АДФ проагрегатор АТФ
» Кальций Г истамин
» Адреналин Серотонин (вазодилататор)
Альфа-гранула
Фибриноген (связывает тромбоциты и участвует в коагуляции)
Фибронектин
Факторы свертывания V и VIII PDGF (стимулирует репарацию) PF4 (связывающий гепарин) TGFb
Экспрессия TF на поврежденном эндотелии
Потеря NO и (ПП г) Секреция ЭТ-1 t
Рецепторы тромбоцитов
Gp для коллагена
Срдля ФВ
Gp для фибриногена
Фибриноген
Тромбоксан А2 вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию
Фосфолипидная \ поверхность ней прикрепляются факторы свертывания
Коллаген базовой мембраны
ФВ из поврежденной эндотелиальной | клетки
Мономер фибрина I Фибрин-полимер
1
' Фактор ФВ связывается с коллагеном, обнажающимся при повреждении эндотелия
Каскад коагуляции активируется
♦ Взаимодействием
TF/VII
Комплекс IXa/Vllla
Протромбин
-Тромбин
114 Патология органов и систем
Активация тромбоцитов
Нормальный тромбоцит прикрепляется к коллагену базальной мембраны, обнажившемуся \ при повреждении эндотелия
Т ромбоцит активирован: увеличился в размере, выбрасывает содержимое плотных и а-гранул
Активированные тромбоциты слипаются и образуют пробку, закрывающую дефект
Пробка может быть достаточно большой - в противном случае активируется каскад коагуляции
Триада Вирхова
Изменение кровотока
Замедленный кровоток, например глубокие вены у иммобилизованных пациентов
Изменение состава крови например избыток y-глобулина при миеломе или тромбоцитов при тромбоцитемии
изменение выстилающего эндотелия, например осложненный атеросклероз
Организация и стеноз
Тромбоэмболия
Организация и облитерация
Тромб — это масса, образующаяся из компонентов системы свертывания в сосудистом русле. Термином «тромбоз» обозначается процесс образования тромба. Гематомой оказывают кровяной сгусток в тканях.
Задача тромбоза — закрыть «пробоины» в сосудах, чтобы предотвратить кровотечение. Система тромбо-образования должна быть готова для реакции на повреждение сосудистой стенки и пребывать в латентном состоянии при отсутствии повреждений. Случайный тромб в здоровом сосуде может его закупорить и вызвать инфаркт.
В 1890-х гг. Рудольф Вирхов описал три решающих фактора в запуске тромбоза: изменение компонентов крови, сосудистой стенки и кровотока (триада Вирхова). Соответственно, тромботическая система имеет три компонента: эндотелиальные клетки, тромбоциты и каскад коагуляции.
Помимо травмы, инициировать патологический тромбоз могут различные факторы — в зависимости от сосуда и клинической ситуации. В артериях наиболее важные факторы — повреждение эндотелия и изменение кровотока из-за атеросклеротических бляшек и аневризм. Поскольку вены перекачивают кровь к сердцу с помощью скелетных мышц, для них важнее снижение скорости кровотока из-за застоя крови, вызванного неподвижностью. У прикованных к постели послеоперационных больных значимым фактором является активация эндотелия медиаторами острого воспаления.
Нормальный гемостаз
Функция нормального гемостаза — активация системы свертывания там, где это требуется, и для направленного удаления нарушения. Это достигается путем
Тромбоз 115
сложных взаимодействий между эндотелием, тромбоцитами и каскадом свертывания.
Эндотелий
Эндотелий в покое имеет антитромботический статус благодаря секреции вазодилататорного и антитром-боцитарного вещества простациклина, а также вазодилататора монооксида азота (NO). Активированный эндотелий выделяет вазоконстриктор эндотелии-1 (ЭТ-1), экспрессирует на своей поверхности тканевой тромбопластин и выделяет фактор активации тромбоцитов (ФАТ).
Повреждение эндотелия приводит к экспрессии на поверхности фактора фон Виллебранда (ФВ). При серьезном повреждении отрыв эндотелиальных клеток и обнажение базальной мембраны и коллагена запускают гемостаз.
Тромбоциты
В норме тромбоциты циркулируют в неактивном состоянии; при активации они прилипают друг к другу, к поврежденному эндотелию, обнажившейся базальной мембране и фибрину, чтобы образовался сгусток. Тромбоциты активируются тромбином, взаимодействуют с базальной мембраной и ФАТ.
Активированные тромбоциты выставляют на поверхность рецепторы, позволяющие им связываться с ФВ, коллагеном или тканевым тромбопластином/VII а на эндотелиальных клетках, что помогает им прикрепляться к месту повреждения, друг другу и фибриновой сети сгустка.
Активация тромбоцитов также ускоряет выброс их гранул. Тромбоксан А2 — мощный вазоконстриктор, замедляющий кровоток и усиливающий слипание тромбоцитов. Активированные тромбоциты адсорбируют факторы свертывания на своих фосфолипидных мембранах, что ускоряет каскад.
Маленькие нарушения в эндотелии возникают постоянно, и тромбоцитарные сгустки закрывают их, пока регенерирует эндотелий.
Каскад коагуляции
Задача каскада свертывания крови — создать нерастворимую сеть из фибрина, в которую попадают тромбоциты, эритроциты и лейкоциты, образуя сгусток. Составляющими каскада являются факторы свертывания, в большинстве своем белки, синтезируемые печенью. Они активируются последовательно, усиливая слабый начальный сигнал для образования большого количества фибрина.
Главное событие — активация фактора VII тканевым тромбопластином. Тканевой тромбопластин экспрессируется на всех клетках, кроме неповрежденного эндотелия и клеток крови, и легко экспонируется при повреждении эндотелия. Раскручивается каскад, в результате протромбин превращается в тромбин. Тромбин запускает превращение фибриногена в фибрин.
Последовательность с участием фактора VII называется внешним путем. Однако имеется и внутренний путь, который инициируется активацией фактора XI
тромбином или активированным комплексом факторов IX/VIII на тромбоцитах. Внутренний путь позволяет тромбоцитам включаться в каскад и способствует его усилению.
Дефицит факторов VIII и IX вызывает тяжелые кровотечения (гемофилия и болезнь Кристмаса); дефицит фактора VII вызывает тяжелые кровотечения в эмбриональный период, а дефицит тканевого тромбопластина несовместим с жизнью.
Патологически изменения в зависимости от локализации тромба
Артериальный тромбоз
Атеросклероз — наиболее частая причина артериального тромбоза; обычным пусковым событием становится повреждение эндотелия. Последствия зависят от калибра сосуда: закупорка мелкой артерии вызывает инфаркт ткани (например, инфаркт миокарда или тромботический инсульт), а тромб в стенке крупного сосуда не может его закупорить, но может вызвать отдаленный инфаркт за счет эмболии.
Сердечный тромбоз
Обычно обусловлен застойным кровотоком, что может наблюдаться при аритмии (например, фибрилляция предсердия), инфаркте миокарда или болезни клапанов.
Венозный тромбоз
Тромбы склонны образовываться у основания клапанов средних и крупных вен, где наиболее вероятна турбулентность кровотока. Поскольку повреждение эндотелия незначительно, тромбоциты образуют небольшой участок прикрепления тромба к стенке вены, и он нарастает вниз по сосуду, как морская водоросль, достигая длины 20 см и более.
Закупорка глубоких вен (тромбоз глубоких вен — ТГВ) икроножных мышц или подколенной вены может вызвать опухание, боль или потемнение кожи голени, но может быть бессимптомным. Не-леченный ТГВ может разрешиться без осложнений, но возможны и длительные нарушения венозного дренажа. Более значимо острое осложнение — эмболия легочной артерии, при которой часть венозного тромба отрывается и попадает в легочную циркуляцию (см. гл. 41).
Классический тест на ТГВ (признак Хомана — резкое тыльное сгибание стопы вызывает боль в икроножной мышце) больше не рекомендуется из-за опасения легочной эмболии, его заменили более чувствительные методики визуализации.
Тромболизис
Необходим процесс удаления тромбов, образовавшихся после восстановления сосуда. Эту функцию выполняет система тромболизиса. Она не только разрушает и удаляет тромбы, но и препятствует инициации свертывания и гарантирует, что гемостаз будет запущен только тогда, когда сигнал о повреждении будет достаточной силы.
116 Патология органов и систем
Последствия тромбоза
• Эмболия: весь тромб или его часть отрывается и с током крови попадет в другое место. Эффект варьирует в зависимости от места происхождения тромба.
• Рассасывание: тромб разрушается под действием естественных механизмов или лекарств (стрептокиназа).
• Реканализация: в обход тромбированного участка образуются маленькие выстланные эндотелием каналы.
• Репарация: тромболизис удаляет максимально возможную часть тромба, затем оставшееся организуется и повторно покрывается эндотелием для восстановления целостности кровеносного сосуда. Это вызывает сужение просвета (стеноз различной степени).
• Организация тромба: организация и фиброз тромбированного сегмента вызывает соединительнотканную облитерацию просвета сосуда.
Тромбоз 117
©Эмболия и диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Акушерство
। ♦ Эмболия
I амниотической
I жидкостью
| | ♦ Присутствие
' мертвого плода
♦ Септический аборт I ♦ Преэклампсия
Опухоль, особенно мелкоклеточная карцинома легких, аденокарцинома поджелудочной железы, ОМЛ.
Инфекционные причины
| о Бактериальная септицемия (например, менингококковый менингит, грамотрица-тельная септицемия)
♦ Грибковая септицемия
♦ Клещевые вирусные
геморрагические лихорадки [♦Малярия
Повреждение тканей
♦ Травмы при аварии
♦ Обширные
| ожоги
IОКСИг 1<> При укусе I змеи
Тромбогенные вещества крови или активация эндотелиальных клеток, безусловно, вызывают масштабную экспрессию тканевого фактора на моноцитах и клетках эндотелия запуская свертывание по всему сосудистому руслу
I
Распространенные очаги внутрисосудистого тромбоза: фибрин закупориваетмелкие сосуды, а проходящие по суженным сосудам эритроциты повреждаются и фрагментируются
Истощение тромбоцитов и факторов свертывания, активация плазмина
приводят к геморрагии - через поврежденный эндотелий в закупоренных тромбом участках кровь проникает в ткани (например, не бледнеющая сыпь при менингококковой септицемии).
Явления геморрагии усиливаются при связывании тромбина с клетками эндотелия, что приводит к активации протеинкиназы С, расщепляющей плазминоген до фибринолитического фермента плазмина, разрушающего тромб
Диагноз: продукты распада
I фибрина и D-димеры в крови. Увеличенное время
, свертывания
Лечение: устранение первопричины + поддерживающие меры (вентиляция, поддержание объема жидкости)
1
Гиповолемия и шок, тяжелое повреждение тканей Полиорганная недостаточность, например: мозг - микроинфаркты или геморрагический инсульт, делирий, кома легкие -массивное капиллярное кровотечение вызывает синдром острого респираторного дистресса почки - острый тубулярный некроз
ЖКТ - язвы, петехиальные геморрагии, тяжелое кровотечение
кожа - очаговая ишемия, гангрена, экхимозы,
Выживание маловероятно при поражении трех и более органов
Клинические проявления и различия
Острое начало, тяжелый ДВС типичен для септицемии (особенно менингококков и грамотрицательных микробов) и эмболов из амниотической жидкости В клинической картине могут преобладать геморрагические явления. Для опухолей, особенно поджелудочной железы, типично постепенное становление ДВС с преобладанием проявлений тромбоза (мигрирующий тромбофлебит)
Эмболия
Эмбол — это циркуряция в крови веществ, в норме не встречающихся, оседающих в отдаленном сосуде и закупоривающих его.
• 99% эмболов образуется из тромбов (тромбоэмболы) артериального или венозного происхождения. Редко образуют эмболы тромбы воротной вены, частично из-за низкого давления в системе.
• Жировые глобулы или частицы желтого костного мозга могут эмболизировать сосуды при попадании в циркуляцию крови, например при переломе длинных трубчатых костей. Более крупные фрагменты закупоривают сосуды легких, множество жировых
глобул может вызвать микроциркуляторное повреждение, особенно в мозге.
• Случайное попадание воздуха в венозную систему может быть обусловлено плохой работой венозной канюли — при этом постепенно, по мере образования пузырьков возникает дыхательный дискомфорт, который быстро устраняется. Крупные воздушные эмболы (например, из-за пореза яремной вены) могут образовать пузырь, который нарушит работу сердца, хотя для этого нужно 50—100 мл воздуха.
• В материнский кровоток может случайно попасть амниотическая жидкость, например при неумелых манипуляциях во время аборта. При этом высок
118 Патология органов и систем
риск образования тромбов и развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
• Азот может выделиться из раствора и образовать пузырьки, закупоривающие микроциркуляторное русло головного мозга, конечностей и других органов ныряльщиков, которые поднимаются на поверхность слишком быстро (декомпрессионная болезнь).
Влияние тромбоэмболии определяется направлением кровотока и местом образования тромба.
Артериальная тромбоэмболия
Кровь поступает из аорты к тканям, из более крупных — в более мелкие артерии Артериальные эмболы обычно возникают из атеросклеротического тромба на стенке крупного сосуда или из сердечного тромба. Такие эмболы вызывают отдаленные инфаркты, когда оседают в более мелких артериях (например, в пальцах ног, сегментах кишечника, почках). Под микроскопом в тромбоэмболах иногда бывают видны кристаллы холестерина. Артериальные инфаркты, как правило, имеют вид клина и ведут к коагуляционному некрозу. Атеросклероз бифуркации сонной артерии — распространенный источник эмбола головного мозга; вызываемое им сужение прослушивается как шум.
Тромбоэмболия сердца
Сердечный пристеночный тромб может развиться при фибрилляции предсердий, во время острого ИМ или возникнуть в аневризме желудочка. Источником эмболов могут быть вегетации на эндокарде. Наиболее вероятны цереброваскулярные осложнения эмболии, такие как транзиторная ишемическая атака или ишемический инсульт.
Системная венозная тромбоэмболия
Венозная кровь собирается к сердцу из тканей. Первый удар эмболов приходится на легочную циркуляцию и возникает легочная эмболия. С мелкими венозными эмболами легко справляется система фибринолиза, и только 10% легочных эмболов проявляются клинически. Более крупные эмболы могут вызвать смерть в результате шока и острой правожелудочковой недостаточности. Средние эмболы или группа мелких (когда их количество превышает возможности системы фибринолиза) могут привести к одышке, кровохарканью, боли в грудной клетке.
Изредка венозная эмболия достигает правого предсердия, в котором имеется не только атриосептальный дефект, но и шунт справа налево. В таких условиях эмбол из тромба глубокой вены может попасть в системную циркуляцию и оказывать влияние на артериальное русло.
Тромбоз воротной вены
Тромбоз воротной вены может наступить вторично из-за сепсиса, развившегося как осложнение при перфорации полого органа. Иногда тромбоз воротной вены — осложнение тяжелого острого холецистита.
Тромбоз вызывает портальную гипертензию, при этом печень не изменена. Влияние на портальную циркуляцию такое же, как при циррозе: кровь течет назад по селезеночной вене, вызывая селезеночный застой и открытие порто-системных анастомозов.
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Это очень серьезное расстройство механизмов внутрисосудистого свертывания крови возникает, когда одновременно активируются очаги тромбоза по всему сосудистому древу. Известно много пусковых моментов, большинство работает за счет дополнительной регуляции экспрессии тканевого тромбопластина на моноцитах/ма-крофагах и эндотелиальных клетках (в норме не экспрессирующих его на своей поверхности), что инициирует каскад свертывания. При инфекции это происходит за счет образования комплекса липополисахарид/липополи-сахаридсвязывающий белок, который связывает CD 14 на макрофагах/моноцитах, что приводит к активации и экспрессии тканевого тромбопластина.
Образование и удаление множественных тромбов в мелких кровеносных сосудах и капиллярном русле быстро истощают плазматический запас факторов и коагуляции, и тромболизиса. В зависимости от преобладающего фактора клиническая картина соответствует либо тромбозу, либо геморрагии.
При геморрагической болезни повреждение клеток эндотелия, часто вызванное той же первопричиной, что и ДВС, приводит к кровотечению и кровоточивости. Перегруженная система коагуляции не способна «закрыть» мелкие дефекты, вызванные отслоением клеток эндотелия. Заметно уменьшается объем крови и развивается полиорганная недостаточность, в первую очередь страдают почки и легкие. В случае выключения более трех органов смерть становится практически неизбежной.
Клинически ДВС проявляется как петехии на коже и слизистых (посмертно такие петехии видны по всему кишечнику, слизистой бронхиального дерева и поверхности перикарда). О ранней стадии ДВС свидетельствует выявление продуктов распада фибрина в крови. При ДВС все пробы свертывания (международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время) отличаются от нормы, имеется тромбоцитопения.
Лечение включает устранение первопричины (септицемии), возмещение кровопотери и факторов свертывания. а также поддержание поврежденных органов.
Эмболия и диссеминированное внутрисосудистое свертывание 119
Поражение сердечных клапанов
Болезни сердечных клапанов
Нормальный двустворчатый митральный клапан (MV)
Нормальный трехстворчатый клапан (TV)
Папиллярная мышца chordae tendinae
Кальцинация аортального или легочного клапанов
Нормальный
Нормальный аортальный (AV) и легочный (PV) клапаны трехстворчатые, без папиллярных мышц и chordae tendinae
| | Стеноз AV/PV И (серьезное сопротиаление кровотоку, небольшая
| | регургитация)
Недостаточность AV/PV(серьезного сопротивления кровотоку нет, но клапан закрывается недостаточно)
Бактериальный эндокардит
Инфицированный тромб отрывается от клапана и образует инфицированные тромбоэмболы
Разрушение клапана (обычно - перфорация) может привести к смерти из-за острой клапанной недостаточности
I_______________________________
Пролапс митрального клапана
| Миксоидная дегенерация соединительной ткани клапана и натяжение chordae tendinae позволяют створкам MV баллонировать в предсердие
Сердечные клапаны жизненно необходимы, чтобы кровь по четырем отделам сердца текла в правильном направлении, а энергия сердечных сокращений не терялась. Дефекты клапанов обычно выражаются в виде двух функциональных аномалий:
• стенозированный клапан не открывается должным образом, и поэтому кровоток неадекватен;
• при регургитации клапан не закрывается правильно, и поэтому кровь изгоняется не в том направлении.
Иногда поражение клапана сочетает в себе стеноз и регургитацию.
Болезни клапанов поражают левую половину сердца намного чаще, чем правую. Клапан аорты поражается чаще, чем митральный. Дисфункция клапанов проявляется шумом, обусловленным турбулентным кровотоком через клапан. В норме кровоток ламинарный и поэтому бесшумный.
Клапаны аорты и легких
Стеноз желудочковых выходных клапанов увеличивает постнагрузку на пораженный желудочек. В ответ на повышенное сопротивление возникает гипертрофия желудочка. Вначале процесс компенсирован, но метаболические потребности желудочка увеличиваются, а кровоснабжение утолщенной мышцы прогрессивно ухудшается, пока не возникает риск ишемии при интенсивной нагрузке. Клиническим проявлением может стать стенокардия и даже внезапная смерть. Неадекватное выталкивание крови из желудочка, обусловленное стенозом клапана, может вызывать диспноэ или обморок при физической нагрузке. При тяжелом аортальном стенозе градиент давления вдоль клапана превышает 100 мм рг. ст. — это значит, что левый желудочек должен создавать давление на 100 мм рг. ст. выше систолического для преодоления сопротивления клапана. Такое мощное усилие можно ощутить как сильный толчок.
120 Патология органов и систем
Регургитация увеличивает объемную нагрузку на желудочек. Основная адаптационная реакция — расширение. В отличие от аортального стеноза аортальная регургитация проявляется смещением верхушечного толчка. Хотя расширение компенсирует увеличенный объем крови, по закону Лапласа, для создания того же давления растяжение стенки, а соответственно, сердечное напряжение, должно возрасти. По закону Старлинга, сначала сердце адаптируется, но потом достигается такой объем, к которому адаптироваться уже невозможно, и желудочек не справляется с нагрузкой
Митральный и трехстворчатый клапаны
Хотя АВ-клапаны также могут подвергаться стенозу или регургитации, патологическая реакция предсердий одинаковая — расширение. Значительно более тонкая стенка миокарда предсердия не может сильно гипертрофироваться, чтобы справиться со стенозом без расширения.
Расширение предсердии нарушает проводящую систему, что приводит к фибрилляции предсердий.
Стенозированные АВ-клапаны препятствуют адекватному наполнению желудочков, поэтому сердечный выброс становится неадекватен физической нагрузке, что приводит к диспноэ или обмороку.
Причины поражения сердечных клапанов
Сердечные клапаны могут повреждаться в результате различных болезней, но существует два наиболее значимых заболевания клапанов.
Инфекционный эндокардит
Инфекционный эндокардит возникает в результате колонизации клапанов микроорганизмами, обычно бактериями. Острый воспалительный процесс и размножение бактерий разрушают ткань клапанов. Инфекционный эндокардит вызывает регургитацию, хотя может возникать и стеноз в результате неоваскуляризации и утолщения створок, а также фиброзного восстановления поврежденных створок.
В большинстве случаев инфекционный эндокардит затрагивает уже поврежденные клапаны (ревматической лихорадкой, врожденными пороками или дегенеративными изменениями) или протезы клапанов. Реже поражаются нормальные клапаны при септицемии.
Поврежденные клапаны подвержены большему риску, поскольку местный турбулентный кровоток часто вызывает образование мелких тромбов на их поверхности, а это плацдарм для внедрения бактерий, которые попадают в кровоток во время транзиторной бактериемии. Такая бактериемия может следовать за банальным повреждением слизистой, например, при стоматологических манипуляциях, и в норме с ней справляется иммунная система. На поврежденных клапанах заселяются стрептококки, энтерококки и стафилококки. Инфекционный эндокардит нор
мальных клапанов обычно вызывается Staphylococcus aureus.
Помимо разрушительного действия на клапан, инфекционная вегетация — шершавая, рыхлая структура, дающая начало эмболам, что приводит к инсультам, инфарктам селезенки/почек и точечным кровоизлияниям. Более того, инфекция может распространяться на клапанное кольцо и миокард. В результате могут возникать мелкие абсцессы, и в случае их локализации на аортальном клапане в процесс легко вовлекается АВ-часть проводящей системы. В результате инфекции сильно повышается уровень циркулирующих иммунокомплексов, и могут возникнуть заболевания, связанные с их отложением, например гломерулонефрит.
Правая половина сердца относительно защищена от инфекционного эндокардита статусом системы низкого давления. Турбуленция и тромбоз, необходимые для патогенеза инфекционного эндокардита, гораздо легче возникают в левом желудочке с высоким давлением. Однако правосторонний инфекционный эндокардит, часто вызываемый Staph, aureus, может развиться при использовании внутривенных наркотиков.
Ревматическая лихорадка
Это мультисистемное заболевание воспалительной этиологии, затрагивающее сердце, суставы, кожу и головной мозг. Оно возникает через 2—3 недели после инфицирования определенными штаммами стрептококка группы А (по классификации Лансфильда). Считается, что болезнь обусловлена перекрестной реактивностью между бактериальными антигенами и имеющимися в поражаемых органах. Будучи редким в Великобритании, заболевание распространено в Индии, Африке и на Ближнем Востоке. Страдают в основном дети и молодые взрослые.
Характерное поражение сердца — гранулема Ашоффа (очаг эозинофильного гиалинового материала, окруженного лимфоцитами и макрофагами — клетками Аничкова). Гранулема Ашоффа может возникнуть в любом из трех слоев стенки сердца. В пораженных клапанах наблюдается острое воспаление, неоваскуляризация и очаговый фибриноидный некроз, за которыми следует фиброз. Клапан становится плотным, утолщенным, а его створки сращиваются. Процесс может распространиться на хорды предсердно-желудочковых клапанов. Иногда развиваются миокардит и фибринозный перикардит.
Заболевание характеризуется артритом, болезненными подкожными узлами и характерной сыпью (окаймленной эритемой), а также хореей Сиденгама.
Фибропластические процессы приводят к стенозирующему повреждению клапанов. Ревматическая лихорадка часто обусловливает развитие митрального стеноза во всем мире. Примечательно, что, если стенозированный клапан стал достаточно плотным и деформированным, он не может правильно закрываться и возникает регургитация.
Поражение сердечных клапанов 121
Болезни миокарда и перикарда
Гипертрофическая кардиомиопатия
При этом аутосомно-доминантном заболевании гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) возникает в отсутствие явных причин. Большинство случаев обусловлено спорадическими мутациями без семейной истории. Мутации многообразны; как правило, затронут один из сократительных белков (миозин или тропонин). Различные мутации связаны с различной тяжестью заболевания и клиническими проявлениями.
Патология
Типичное проявление на макроскопическом уровне — асимметричная гипертрофия ЛЖ, при которой межжелудочковая перегородка непропорционально утолщена. Бывают случаи равномерной гипертрофии.
На микроскопическом уровне кардиомиоциты расположены беспорядочно. Миофибриллы в миоцитах также дезорганизованы. Ядра в миоцитах увеличены, содержание гликогена повышено. Изменения миоцитов сопровождаются интерстициальным фиброзом.
Функциональные нарушения
Гипертрофированный миокард плотнее нормального, ригидный. Поэтому ухудшается диастолическое наполнение. Может возникать четвертый сердечный тон из-за мощного сокращения предсердия в попытке на
полнить желудочек. Пониженное наполнение желудочка снижает количество крови для систолического выброса. Учащение сердечных сокращений при физической нагрузке уменьшает время диастолического наполнения, и проблема усугубляется. В результате гипертрофии желудочек деформируется, иногда это приводит к искривлению кольца митрального клапана и митральной регургитации. И без того плохо наполняемый желудочек выталкивает часть доступного объема крови не в том направлении.
Повышенная сократимость ЛЖ увеличивает скорость выброса крови. Согласно принципу Бернулли, это сопровождается снижением давления по ходу левожелудочкового изгоняющего тракта. Как следствие, передняя створка митрального клапана натянута в сторону межжелудочковой перегородки. Перегородка гипертрофирована, и все это вызывает динамическую обструкцию изгоняющего тракта. Положительный инотропный эффект при физической нагрузке может усугубить проблему.
Метаболические потребности утолщенного, гипертрофированного ЛЖ повышены, но поступление кислорода снижено, если гипертрофия чрезмерна. Повышение метаболических потребностей при физической нагрузке приводит к дополнительной нагрузке на миокард ЛЖ.
122 Патология органов и систем
Клинические проявления
Гипертрофическая кардиомиопатия — классическая причина внезапной смерти молодых спортсменов. Смерть наступает в результате неадекватного наполнения желудочка (обтурация выходного тракта снижает сердечный выброс, включая кровоток по коронарным артериям), приводящего к ишемии миокарда.
Менее драматичный дебют ыболевания похож на стеноз аорты (вызывается схожими причинами). Отмечается обструкция гипертрофированного ЛЖ, возрастает риск ишемии и не достигается полноценный выброс при физической нагрузке.
Дилатационная кардиомиопатия
Эта наиболее распространенная кардиомиопатия характеризуется расширением и сниженной контрактивностью одного или обоих желудочков. Первичная дилатационная кардиомиопатия исключает вторичные причины: ишемическую болезнь сердца, гипертензию и болезни клапанов. Однако остается много других причин: • алкоголь, • генетические.
• вирусы,
• ревматизм,
• аутоиммунные,
• лекарства (химиотерапия антрациклином),
• коллагенозы (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит),
• наследственные неврологические заболевания (мышечная дистрофия, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, болезнь Рефсума),
• гемохроматоз,
• тиреотоксикоз,
• беременность и ранний послеродовый период, • дефицит нутриентов — тиамина, селена, фосфата.
Патология
Прогрессирует расширение желудочков, миокард бледный и дряблый. Если дилатация затрагивает кольца атриовентрикулярных клапанов, может возникнуть регургитация клапана. Расширенный желудочек может быть подвержен пристеночному тромбозу.
Дилатированный миокард функционально неполноценен, в результате прогрессирует сердечная недостаточность.
Рестриктивная кардиомиопатия
Эта наиболее редкая из трех кардиомиопатий обусловлена аномалией желудочка (он плотный, наполнение затруднено, а сердечный выброс снижен). Причины инфильтративные или системные заболевания: • амилоидоз, • саркоидоз, • гемохроматоз, • радиационное поражение, • гликогеноз, • склеродермия, • эозинофильный эндокардит Лефлера, • эндомиокардиальный фиброз.
Аритмогенная правожелудочковая дисплазия
Это недавно описанное генетическое нарушение входит в список причин внезапной смерти в молодом возрасте. Правый желудочек истончен, отмечается жировое замещение и предрасположенность к аритмии.
Миокардит
Это редко встречающееся воспаление миокарда, обычно инфекционной этиологии. Многие вирусы могут вызвать миокардит, но чаще в этой роли выступают вирусы Коксаки А и В и энтеровирусы. Более редкие причины миокардита — дифтерия, ревматизм и хлорохин.
Патогенетически это, скорее всего, Т-клеточная атака на вирусные антигены, экспрессированные на мембране клеток миокарда Миокард инфильтрирован лимфоцитами, гистиоцитами, развивается деструкция кардиомиоцитов.
Дебют может быть драматическим, с выраженной сердечной недостаточностью. Может понадобиться пересадка сердца, хотя в большинстве случаев течение заболевания более умеренное.
Перикардит
Имеется несколько различных видов перикардита:
• серозный (ревматизм, склеродермия, опухоли, уремия, системная красная волчанка);
• фибринозный (наиболее распространенный), часто возникает при остром инфаркте миокарда: через несколько недель после начала заболевания возникает синдром Дресслера;
• гнойный (инфекционной этиологии);
• геморрагический (при метастазирующих опухолях);
• туберкулезный;
• хронический (часто выявляется посмертно, малозначим).
Перикардит часто напоминает два намазанных маслом куска хлеба, сначала плотно прижатых, а затем разъединенных («бутербродный перикардит»).
Констриктивный перикардит
Перикард утолщен и нерастяжим, что мешает наполнению желудочков и приводит к снижению сердечного выброса. Многие клинические симптомы аналогичны симптомам рестриктивной кардиомиопатии. Острый перикардит любого генеза может перейти в констриктивный перикардит за счет развития фиброза на месте острого воспаления, но наиболее типичной причиной является туберкулез. Большинство случаев острого перикардита не доходит до такого финала.
Тампонада
Крайняя форма перикардиального выпота, при котором объема скопившейся жидкости достаточно для сдавливания предсердий и их приносящих вен и прекращения заполнения сердца. В результате возникает тяжелая сердечная недостаточность или остановка сердца с беспульсовой электрической активностью. Причиной обычно является разрыв миокарда, расслоение аорты, травма или тяжелый острый перикардит.
Болезни миокарда и перикарда 123
Поражение сосудов легкого
Локализация эмболов легочной артерии и их проявления
Седловидный эмбол (смертельный)
Одиночный периферический эмбол (иногда смертельный)
=] Множественные периферические эмболы (могут вызывать вторичную
F I легочную гипертензию).
Возможны повторные эпизоды
Легочная эмболия
Легочная эмболия (ЛЭ) — состояние, при котором эмболия развивается в сосудистом русле легких. Факторы риска для ЛЭ такие же, как для тромбоза глубоких вен: большая часть легочных эмболов происходит из глубоких вен нижних конечностей и таза, намного реже эмболы возникают в правых отделах сердца.
Хотя большинство легочных эмболов являются тромбоэмболами, изредка встречаются и другие:
• костномозговые/из зрелой адипозной ткани — наблюдаются после переломов,
• из амниотической жидкости,
• из опухолевых клеток,
• воздушные.
Тромбоэмбол принимает форму сосуда, в котором он образовался, а не в который попал, хотя в пути он может стать закрученным. У него есть структура и линии Зана. Бывают видны фиброзные прикрепления к стенке сосуда. Все это отличает его от сгустка, возникающего в легочных артериях посмертно: тот мягче, повторяет ответвления легочного сосудистого древа и не имеет структуры. Разделение сывороточного и клеточного компонентов такого сгустка носит малоприятное название «куриный жир и желе из красной смородины».
Клиническая картина зависит от размера эмбола, но основные патофизиологические изменения общие. • ЛЭ приводит к тому, что участок легких вентилируется, но не перфузируется. Если эта область достаточно велика, объем легочной ткани, исключенной из газообмена, может оказаться достаточным для развития гипоксии. Прекращение перфузии приводит к снижению выработки сурфактанта в тече
ние нескольких часов и развитию ателектаза чере 12-15ч.
• ЛЭ уменьшает площадь поперечного сечения легоч ных сосудов. Поскольку кровоток не меняется, со противление возрастает. Однако для возникновени. легочной гипертензии нужно примерно 50%-е суже ние легочного сосудистого русла.
Если пациент с ЛЭ выживет, фибринолиз удали эмбол за 2 недели.
У некоторых людей развиваются множественны мелкие легочные эмболы на периферии. Этот процес вызывает постепенную закупорку легочных сосудо как результат скорее дефекта механизмов удаления эм болов, чем их чрезмерного образования.
Легочный инфаркт
Легочный инфаркт — это некроз части легкого и; за прекращения его кровоснабжения. Поскольку ле! кое имеет двойное кровоснабжение из бронхиальны и легочных артерий, инфаркт случается редко да* при ЛЭ. К ситуациям, в которых он все же вознике ет, относятся затрудненный артериальный кровото в бронхах и повышенное легочное венозное давление как при митральном стенозе.
Область инфаркта выглядит как клиновидный уч; сток некроза с четко выраженными краями, верхун ка которого направлена к воротам легкого, а основе ние — к плевральной поверхности.
Легочная гипертензия
Легочная гипертензия — это состояние, при которо артериальное давление в легочной циркуляции пр» вышает 30 мм рт. ст. Первичная легочная гипертензг
124 Патология органов и систем
встречается редко, но имеется несколько причин для развития вторичной:
• врожденный порок сердца с шунтами,
• повышенное давление в левом предсердии,
• легочная эмболия,
• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), • интерстициальная легочная болезнь,
• гранулематозная легочная болезнь (саркоидоз),
• склеродермия,
• системная красная волчанка.
• ревматоидный артрит,
• паразитарная болезнь легких,
• серповидноклеточная анемия,
• хроническая болезнь печени.
Как правило, любое хроническое заболевание легких, нарушающее их вентиляцию, теоретически может вызвать вторичную легочную гипертензию
Первичная легочная гипертензия
Первичная легочная гипертензия — редкое состояние неизвестной этиологии с тенденцией к возникнове-ниюудетейдо Юлетили на 3-4-м десятке. Соотношение мужчин и женщин составляет 10:17.
Лежащее в основе патологическое поражение — сетчатая легочная артериопатия. Изначально имеется гипертрофия средней оболочки малых легочных артерий, что делает их похожими на системные артериолы. В среднюю оболочку могут мигрировать гладкомышечные клетки, где они размножаются и вырабатывают белки внеклеточного матрикса, вызывая фиброэластическое утолщение внутренней оболочки. Это приводит к закупорке артериолы с последующей дилатацией других участков сосудистого русла.
Дилатация обнаруживается в виде кластеров тонкостенных сосудов вблизи мест закупорки, называемых ангиоматоидными поражениями. Пролиферация
миофибробластов внутри этих поражений дает сетчатую структуру.
В 10% случаев первичной легочной гипертензии патология связана скорее с венами, чем с артериолами. При этой окклюзивной болезни вен легких во внутренней оболочке выявляются фиброз и обширная пролиферация. Процесс может распространяться и на артериолы.
Легочная венозная гипертензия
Отражает недостаточность левой половины сердца с передачей повышенного давления наполнения левого предсердия в легочную циркуляцию. Повышенное давление может привести к отеку и выходу эритроцитов в интерстиций (что вызывает отложение гемосидерина). Железо может индуцировать фибропластическую реакцию с бурым окрашиванием. Кроме того, оно может стать центром отложения кальция в виде мелких минерализованных телец (микролитиаз). Изредка встречается костная метаплазия.
Клинические проявления
Левый желудочек в экстренных случаях может генерировать давление до 300 мм рт. ст., правый желудочек — система гораздо меньшего давления и значительно менее толерантна к внезапному увеличению нагрузки. Следовательно, массивная ЛЭ может вызвать острую недостаточность правых отделов сердца.
Гипоальбуминемия — важная причина возникновения периферических отеков, но редко вызывает отек легкого. Это обусловлено намного более низким перфузионным давлением в системе легочной циркуляции. Отек легких из-за гипоальбуминемии возникает только тогда, когда онкотическое давление опускается ниже 57% от легочного артериального давления.
Поражение сосудов легкого 125
встречается редко, но имеется несколько причин для развития вторичной:
• врожденный порок сердца с шунтами,
• повышенное давление в левом предсердии.
• легочная эмболия,
• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
• интерстициальная легочная болезнь,
• гранулематозная легочная болезнь (саркоидоз).
• склеродермия,
• системная красная волчанка,
• ревматоидный артрит,
• паразитарная болезнь легких,
• серповидноклеточная анемия,
• хроническая болезнь печени.
Как правило, любое хроническое заболевание легких, нарушающее их вентиляцию, теоретически может вызвать вторичную легочную гипертензию.
Первичная легочная гипертензия
Первичная легочная гипертензия — редкое состояние неизвестной этиологии с тенденцией к возникновению у детей до 10 лет или на 3-4-м десятке. Соотношение мужчин и женщин составляет 10:17.
Лежащее в основе патологическое поражение — сетчатая легочная артериопатия. Изначально имеется гипертрофия средней оболочки малых легочных артерий, что делает их похожими на системные артериолы. В среднюю оболочку могут мигрировать гладкомышечные клетки, где они размножаются и вырабатывают белки внеклеточного матрикса, вызывая фиброэластическое утолщение внутренней оболочки. Это приводит к закупорке артериолы с последующей дилатацией других участков сосудистого русла.
Дилатация обнаруживается в виде кластеров тонкостенных сосудов вблизи мест гакупорки, называемых ангиоматоидными поражениями. Пролиферация
миофибробластов внутри этих поражений дает сетчатую структуру.
В 10% случаев первичной легочной гипертензии патология связана скорее с венами, чем с артериолами. При этой окклюзивной болезни вен легких во внутренней оболочке выявляются фиброз и обширная пролиферация. Процесс может распространяться и на артериолы.
Легочная венозная гипертензия
Отражает недостаточность левой половины сердца с передачей повышенного давления наполнения левого предсердия в легочную циркуляцию. Повышенное давление может привести к отеку и выходу эритроцитов в интерстиций (что вызывает отложение гемосидерина). Железо может индуцировать фибропластическую реакцию с бурым окрашиванием. Кроме того, оно может стать центром отложения кальция в виде мелких минерализованных гелец (микролитиаз). Изредка встречается костная метаплазия.
Клинические проявления
Левый желудочек в экстренных случаях может генерировать давление до 300 мм рт. ст., правый желудочек — система гораздо меньшего давления и значительно менее толерантна к внезапному увеличению нагрузки. Следовательно, массивная ЛЭ может вызвать острую недостаточность правых отделов сердца.
Гипоальбуминемия — важная причина возникновения периферических отеков, но редко вызывает отек легкого. Это обусловлено намного более низким перфузионным давлением в системе легочной циркуляции. Отек легких из-за гипоальбуминемии возникает только тогда, когда онкотическое давление опускается ниже 57% от легочного артериального давления.
Поражение сосудов легкого 125
Пневмония
Признаки лобарной пневмонии
Плотная темно-красная доля
I Немного фибринозных тяжей на плевре
С 8-го дня (1 -3 недели) Восстанавливается воздушность
Разрешается плевральный экссудат
Нейтрофилы сохраняются, теперь с эритроцитами Количество бактерий снижается, возникает фибриновая сеть
। Дни 4-8
Плотная, сухая, серого цвета, зернистая доля
Выраженная плевральная реакция
I Нейтрофилов еще много, I некоторые частично дегенерировавшие Эритроцитов меньше
' Фибриновая сеть намного плотнее
Макрофаги выходят в просветы альвеол
Воздушные пространства заполнены отечной жидкостью с нейтрофилами и бактериями
Эритроциты
Макрофаги фогоцитируют детрит
Разрешение - возвращение к норме
Определение
Пневмония — острая инфекция нижних дыхательных путей, при которой альвеолы заполняются экссудатом.
Эпидемиология
Пневмония — распространенное заболевание, заболеваемость составляет 100—300 человек на 100 000 населения в год. Чаще встречается либо у очень молодых, либо у пожилых, хотя не исключается ни одна возрастная группа. Соотношение мужчин и женщин равное, хотя существуют вариации в инфицировании отдельными штаммами (например, Klebsiella чаще встречается у мужчин).
Микробиология
Streptococcus pneumonia вызывает большинство случаев; надо подчеркнуть, что популярный антибиотик широкого спектра действия ципрофлоксацин неэффективен против 5. pneumonia. Второй распространенный возбудитель — Mycoplasma pneumonia — вызывает вне-больничную пневмонию у ранее здоровых взрослых. Другие важные возбудители — Haemophilus influenza (пациенты с хронической обструктивной болезнью легких), Legionella pneumophilia (болезнь легионеров), Klebsiella pneumonia (мужчины с диабетом, особенно страдающие алкоголизмом), Pseudomonas aeruginosa (пациенты с бронхоэктазами и иммуносупрессией),
126 Патология органов и систем
Staphylococcus aureus (после гриппа, может быть тяжелой, деструктивной инфекцией) и Pneumocystis carinii (грибковая пневмония у пациентов с иммуносупрессией, особенно СПИДом).
Патология
Традиционно выделяют долевую пневмонию и бронхопневмонию. При обеих происходит консолидация, дистальные воздушные пространства заполняются экссудатом острого воспаления. Долевая пневмония поражает преимущественно здоровых молодых людей, а бронхопневмония — пожилых и ослабленных.
Другая классификация отражает характер самого возбудителя: полученная вне больницы, госпитальная, пневмония иммунокомпрометированных и аспирационная пневмония. Эта классификация дает указание на вероятных возбудителей и тактику лечения.
Долевая пневмония
В учебниках патологии рассматриваются четыре стадии долевой пневмонии. Пожалуй, главное, что надо помнить, — долевая пневмония возникает у здоровых людей и поэтому имеет хороший прогноз. Как следует из названия, затрагивается одна доля — и ею процесс ограничивается.
Стадия 1. Это стадия прилива, острая воспалительная реакция на инфекционный вызов. Длится 1—2 дня. Развивается отек и экссудация в воздушные пространства, экссудат богат нейтрофилами и микроорганизмами. Капилляры переполнены кровью. Макроскопически пораженная доля тяжелая, темно-красная, при сжимании из нее выходит много жидкости.
Стадия 2. Следующие 2—4 дня — стадия так называемого красного опеченения (доля становится похожей на печень). В экссудате присутствуют нейтрофилы и эритроциты, образуется фибриновая сеть. Пораженная доля по-прежнему тяжелая и темная, но уже твердая и сухая. О вовлечении плевры свидетельствуют серо-белые обрывки фибрина.
Стадия 3. Дни 4—8-й — стадия серого опеченения. Фибриновая сеть стала плотнее, эритроциты встречаются редко — этим объясняется утрата красной окраски. Некоторые нейтрофилы начинают разрушаться. Доля по-прежнему твердая и сухая, но теперь зернистая и серая. Плевральная реакция более выраженная.
Стадия 4. С 8-го дня начинается разрешение. В дело вступают макрофаги, переваривают или фагоцитиру
ют экссудат и детрит в воздушных пространствах с помощью ферментов фибринолиза. Разрешение наступает и в плевре, но здесь может наблюдаться фиброз, приводящий к срастанию висцеральной и париетальной плевры. Полное разрешение и восстановление аэрации воздушных пространств наступает через 1—3 недели.
Бронхопневмония
В отличие от долевой пневмонии бронхопневмония локализуется в бронхиолах и альвеолах и не является долеспецифической. Уплотнение развивается по стадиям, похожим на долевую пневмонию, но на макроуровне более распространенное, не ограничивающееся одной долей. Сжимание разреза пораженного легкого вызывает выделение на поверхность капель гноя из затронутых дыхательных путей.
Разрешение бронхопневмонии не такое полное, как при долевой. Распространение процесса на бронхиолы приводит к их фиброзу и повреждению. В исключительных случаях это вызывает развитие бронхоэктазов.
Долевая пневмония редко бывает посмертной находкой, поскольку она нечасто бывает смертельной. Уплотнение в целом изменяет легочную ткань: она становится более плотной, но рыхлой, что ощущается при сдавлении, нормальные легкие при надавливании пальцем ведут себя как губка, а уплотненные — как мягкий сыр.
Клинические проявления
Наличие продуктивного кашля очевидно исходя из описанного выше процесса уплотнения.
У ослабленных людей наиболее подвержены бронхопневмонии нижние доли, поскольку они страдают от гравитационного накопления секрета и мышечной слабости, которая снижает способность выводить мокроту.
Распространение инфекции на плевральную поверхность приводит к плевриту. Это важно, поскольку возникающая при глубоком дыхании или кашле боль мешает выведению воспалительного экссудата.
Пневмония, вызываемая Staphylococcus aureus, вторична у людей, уже страдающих острым поражением воздушных путей, таким как кашель или грипп. Она быстро прогрессирует, с геморрагией, деструкцией и тенденцией к образованию абсцессов, может вызвать быстрое ухудшение и смерть.
Пневмония 127
Бронхоэктаз
Потенциальные осложнения кистозного фиброза
Кистозный фиброз (муковисцидоз)
Описано множество мутаций гена-регулятора муковисцидозной трансмембранной проводимости (CFTR) на 7-й хромосоме, обусловливающих разнообразие локализаций и степени тяжести болезни. Дефектная укладка белка CFTR препятствует открытию-закрытию мембранного ионно-транспортного канала, регулирующего ион хлора С1~
Бронхоэктазная
Оба аллеля гена CFTR
Абсцесс головного
Г оловной
Кровотечение из-за эрозии полости в артерию
Бронхиальная артерия
ф В разных тканях CFTR действует несколько по-разному
Ф CFTR контролирует хлоридный и другие ионные каналы (ENaC и бикарбонатный)
1 Ф Главный анион, балансирующим
| движение хлорид-иона, - натрий Эпителиальный натриевый канал (ENaC) либо сам влияет на CFTR, либо подвергается его действию
Ф Вода пассивно следует за ионами натрия
и не регулируется каналами
4-
Н2О СГ Na+ [Слизь
Большинство нормальных клеток
• Выход СГ заставляет воду покидать клетку
• Нормальные железистые клетки секретируют тонкий слой хорошо увлажненной слизи
• Ионы Na+ регулируются несколькими каналами
Кистозный фиброз
(кишечник с поджелудочной железой или бронх)
• В бронхе и желудочно-кишечном тракте СГ обычно выходит в просвет, но при муковисцидозе
канал СГ заблокирован
• Na4 и вода проникают в клетку, вызывая
дегидратацию слизистого секрета, который становится плотным и сильно липким и блокирует протоки и трубочки
• Если затронут еще и бикарбонатный канал, кишечник
и поджелудочная железа не вырабатывают щелочные секреты. При низких значениях pH слизь образует комковатые преципитаты, которые могут обтурировать протоки (особенно в поджелудочной железе). При низких значениях
Н2О СГ Na4
Кистозный фиброз (потовые железы)
• В потовых железах CFTR обычно вызывает реабсорбцию СГ и Na+, но при муковисцидозе оба канала блокированы
• Пот более соленый, чем обычно,- этот факт используют при диагностике
• Вырабатывается очень мало пота
pH бактериям легче прикрепляться к слизи
128 Патология органов и систем
Определение
Бронхоэктаз — аномальное необратимое расширение бронхов.
Причины
Обычно в основе лежит хроническая инфекция бронхов и бронхиол. Поэтому многие причины предсказуемы:
• кистозный фиброз,
• тяжелая инфекция легких в детстве,
• пневмония, особенно тяжелые формы — вызванные Staphylococcus aureus и Klebsiella.
• туберкулез,
• аллергический аспергиллез.
• гипогаммаглобулинемия,
• синдром Картагенера.
Существуют и другие причины, но они редки.
Эпидемиология
Бронхоэктазию можно рассматривать скорее как осложнение других заболеваний, чем самостоятельную болезнь. Эпидемиология изменяется в зависимости от причин.
Патология
Как и в случае эмфиземы, определение охватывает фундаментальные аспекты патологии. Описаны три основных вида расширения бронхов. При цилиндрической форме бронхи представляют собой равномерно расширенные трубки. При варикозной форме расширение неравномерное. При мешковидной форме бронхи на периферии имеют раздутый слепой мешочек. В основе всех трех форм лежит хроническое деструк
тивное воспаление, затрагивающее стенки воздушных путей среднего калибра. В итоге деструкции формируется фиброз. Фиброз — это функционально неадекватная попытка репарации. Воздушные пути меньшего калибра могут подвергаться облитерации в результате деструктивного воспаления с последующим фиброзом.
Воспалительный процесс индуцирует усиление васкуляризации бронхиальной стенки, что может привести к развитию анастомозов между бронхиальной и легочной циркуляцией. Расширенные воздушные пути и полости, которые развиваются при бронхоэктазах, изначально выстланы респираторным ресничным эпителием, в дальнейшем возможна плоскоклеточная метаплазия.
Клинические проявления
Так же как и любые другие полости в теле, бронхоэктатические накапливают секрет. Застой секрета способствует колонизации микроорганизмами и инфекции. Это может привести к пневмонии или абсцессу легкого. Кроме того, из-за повышенной васкуляризации инфекция может распространиться на стенки кровеносных сосудов, в результате возникают септические эмболы и отдаленные абсцессы. Отдаленные абсцессы наиболее часто возникают в головном мозге.
Аномально плотная и анастомозирующая сосудистая сеть при бронхоэктазах подвержена кровотечениям, если происходит дальнейшее повреждение и воспаление. Следовательно, бронхоэктаз может осложняться массивным кровохарканьем.
Бронхоэктазия — это хроническое воспалительное заболевание, и в силу этого оно может осложняться амилоидозом.
Бронхоэктаз 129
Туберкулез
Туберкулез и его осложнения
Первичный комплекс (комплекс Гона): в нем, а также в увеличенных прикорневых лимфоузлах видно гранулематозное I воспаление
с казеозом
Краситель Циль-Нильсена выявляет МБТ (микобактерия туберкулеза) внутри гигантских клеток Лангханса: красный краситель не вымывается из восковой бактериальной оболочки ни кислотой, ни спиртом (кислотоустойчивые бактерии)
Казеозный некроз замещает паренхиму -почки
Внелегочный
туберкулез, например в почке
Туберкулез может поражать любой орган. Считается, что микроорганизмы попадают туда с током крови.
Туберкулез кишечника
возникает после попадания инфицированной мокроты, содержащей Mycobacterium tuberculosis hominis, или непастеризованного молока от коровы,зараженной
Mycobacterium tuberculosis bovis
Возможные последствия первичного туберкулеза
Вторичный/реактивация ТБ с образованием каверн - в дальнейшем каверна может
I колонизироваться грибами
Туберкулезные гранулемы (милиарный туберкулез) в паренхиме легких; подобные узелки могут быть разбросаны по всему организму (возникают либо при первичном, либо при вторичном ТБ)
ТБ бронхопневмония каверны прорываются в бронх и ТБ распространяется по бронхиальному древу, уплотняя паренхиму легких
ТБ эмпиеме: туберкулезная каверна открывается
в висцеральную плевру X 1 ’z и казеозные массы распространяются по плевральному пространству
Гранулематозное воспаление при туберкулезе
Многоядерная гигантская клетка
130 Патология органов и систем
Туберкулез (ТБ) — серьезная проблема развивающихся стран, особенно при снижении иммунитета у населения. • Около одной трети населения всего мира субкли-
нически инфицировано латентной Micobacterium tuberculosis, которая может реактивироваться через годы, заражая будущие поколения.
• У 95% людей, контактировавших с микобактерии ТБ, развивается латентный ТБ, и только у 5% сразу возникает активное заболевание.
• Реактивация и новая инфекция составляют приблизительно 8 млн новых случаев ТБ по всему миру.
• Около 3 млн людей ежегодно умирает от ТБ.
• Хронический алкоголизм, сахарный диабет и иммуносупрессия (ВИЧ/СПИД или лечение стероидами) увеличивают риск нового инфицирования или реактивации латентной инфекции.
Первичный ТБ. Обычно легочный, после вдыхания М. tuberculosis, живущих вне организма от нескольких часов до дней.
Фагоцитированные альвеолярными макрофагами М. tuberculosis избегают уничтожения, подавляя образование фаголизосом.
Бактерия имеет богатую липидами клеточную стенку, что отражается на антигенности и вирулентности.
Активированные эпителиоидные гистиоциты (макрофаги) отграничивают очаг инфекции, формируя гранулемы. При слиянии макрофагов образуются гигантские клетки. Реакция на микобактерии ТБ — пример гиперчувствительности IV типа.
Гранулемы подвергаются казеозному некрозу в центре — становятся похожи на творожистые массы. Гранулемы сливаются и разрушаются, инфекционный материал попадает в легкие, вызывая кашель, часто с кровянистой мокротой.
Очаг начального поражения размером 2-3 мм в периферической легочной ткани называется «очаг Гона». Лимфоузлы в области корня легкого поражаются, в них также возникают гранулемы. Очаг Гона и увеличенные прикорневые лимфоузлы составляют «комплекс Гона».
Вторичный ТБ
Может быть обусловлен реактивацией первичной инфекции или повторным инфицированием, обычно в верхушке легкого, где часто видны полости (несколько сантиметров в поперечнике). В ходе начальной инфекции микобактерии ТБ попадают в лимфоузлы и другие части легких по лимфатическим сосудам и капиллярам.
Милиарный ТБ
С током крови микобактерии могут попасть в любую часть организма и там осесть, образуя гранулемы в виде просяных зерен, давая новые очаги инфекции. Это может случиться и при первичном, и при вторичном ТБ — если поврежден крупный кровеносный сосуд. И в этом случае поражение тканей протекает по типу реакции гиперчувствительности IV типа.
Выживаемость М. tuberculosis внутри макрофагов и гигантских клеток основана на ее способности: • предотвращать слияние лизосом с фагоцитированными микобактериями, что в норме приводит к их уничтожению,
• предотвращать снижение pH эндосом ниже 6,2,
• предотвращать выброс свободных радикалов, обладающих мощной убойной силой,
• блокировать апоптоз.
Последствия ТБ-инфицирования
• Милиарный ТБ (см. выше).
• Латентное заболевание: микобактерии ТБ могут выживать в гранулемах десятилетиями.
• Реактивация латентного заболевания: это обычно происходит в верхушках легких после иммуносупрессии, например стероидной терапии Парциальное напряжение кислорода в верхушках легких самое высокое, поэтому их предпочитают ТБ-микобактерии. Макрофаги лучше функционируют при низком давлении кислорода, характерном для воспалительного очага.
• Туберкулезная бронхопневмония: аррозия бронхов позволяет инфекции распространяться по бронхиальному древу.
• Пневмоторакс из-за ТБ: воспалительный процесс разрушает бронх в субплевральных отделах, воздух попадает в плевральную полость, вызывая коллапс легкого.
• Туберкулезная эмпиема: воспалительный процесс распространяется в плевральную полость, здесь накапливаются инфицированные казеозные массы, макрофаги и лимфоциты (вопреки названию присутствует некоторое количество полиморфноядерных лейкоцитов).
• Колонизация грибами: иногда происходит заселение туберкулезных каверн грибами, обычно Aspergillus sp.
• Внелегочный туберкулез: например, в почке, фаллопиевой трубе или других органах и системах Обычно возбудитель распространяется гематогенно с кровью. Однако кишечный туберкулез может быть первичным (зараженное М. tuberculosis bovis молоко) или вторичным негематогенным (мокрота, зараженная М. tuberculosis hominis).
• 1уберкулезный менингит и милиарный ТБ: редко возникают у вакцинированных пациентов.
Клинический диагноз ТБ
Симптомы и признаки ТБ высоковариабельны; часто при первичной инфекции симптомы отсутствуют. Симптомы и признаки включают:
• умеренный хронический кашель.
• кашель с кровавой мокротой,
• лихорадку,
• потерю веса,
• ночной пот,
• бронхопневмонию, лихорадку и одышку.
ТБ может поразить любую часть тела, маскируясь под другие заболевания.
Выработка иммунитета
Иммунитета к туберкулезу можно добиться с помощью вакцины БЦЖ. Живой аттенуированный штамм М. tuberculosis bovis вводится в виде внутрикожной инъекции и вызывает реакцию гиперчувствительно
Туберкулез 131
сти на его антигены и выработку защитных Т-клеток. Примечательно, что инфекция как таковая не предотвращается, а только отграничивается, и может возникнуть реактивация, если иммунитет пациента будет нарушен.
С начала использования вакцины БЦЖ заболеваемость милиарным ТБ и ТБ менингитом, особенно у детей, резко снизилась. Однако вакцина БЦЖ лишь частично защищает против форм ТБ, поражающих взрослых.
ВИЧ и ТБ
• Макрофаги служат резервуаром как для М. tubercu-losus, так и для ВИЧ (ВИЧ также заражает Т-клетки CD4+).
• Иммуносупрессия при ВИЧ/СПИД позволяет латентному ТБ реактивироваться.
• ТБ активирует Т-клетки и макрофаги, стимулируя экспрессию генов, в том числе встроенного вирусного генома. Таким образом продуцируется больше ВИЧ, который может заражать новые макрофаги и лимфоциты CD4+.
• ВИЧ ежегодно поражает около 40 млн людей во всем мире. ТБ — главная причина смерти 35% ВИЧ-положительных пациентов, кроме получающих высокоактивную противовирусную терапию.
132 Патология органов и систем
Хроническая обструктивная болезнь легких
Примеры эмфиземы
Нормальная альвеола
Центролобулярная эмфизема с центром в бронхиоле и некоторым повреждением альвеолы
Панацинарная с выраженным повреждением альвеол и утратой их поверхности
Хронический бронхит
1
Норма
Реснитчатая Бокаловидная
клетка клетка
Хронический бронхит (пониженное количество реснитчатых клеток, больше бокаловидных, плоскоклеточная метаплазия)
Реснитчатая клетка
Бокаловидная Плоскоэпителиальные клетка клетки
Определение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, при котором наблюдается необратимое уменьшение соотношения ФОВ,:ФЖЕ (отношение форсированного объема выдоха за 1с к форсированной жизненной емкости легких) до значений меньше 80% от предсказуемых, в отсутствие иной причины.
Альтернативное определение ХОБЛ — комбинация хронического бронхита и эмфиземы. Хронический бронхит — это продуктивный кашель, присутствующий большую часть дней месяца в течение минимум 3 месяцев в году на протяжении 2 лет подряд, в отсутствие других причин. Эмфизема — это расширение воздухоносных путей дистально от концевых бронхиол с разрушением их стенок. Ранее ХОБЛ называлась хронической обструктивной болезнью дыхательных путей.
Примечательно, что определение хронического бронхита основано на клинической картине, а эмфиземы — на морфологическом субстрате.
Причины
Курение — ключевой этиологический фактор. Загрязнение окружающего воздуха играет небольшую роль. Некоторые случаи эмфиземы, но не хронического бронхита, обусловлены дефицитом oti-анти-грипсина.
Эпидемиология
Дебют наступает в среднем возрасте. Поскольку ХОБЛ тесно связан с курением, влияние вредной привычки на распространенность ХОБЛ проявляется через несколько десятилетий. Для заболеваемости хроническим бронхитом населения среднего возраста при
Хроническая обструктивная болезнь легких 133
водится показатель 20%, но сюда включены субклинические случаи.
Патология
Хронический бронхит и эмфизема сосуществуют, однако имеют различные симптомы.
Хронический бронхит обусловлен хроническим раздражением дыхательных путей, что отражается изменениями на микроскопическом уровне. Наблюдается гипертрофия слизистых желез, количество бокаловидных клеток увеличено, а количество реснитчатых — понижено. Что касается распределения бокаловидных клеток, то они достигают конечных бронхиол. Также возникает плоскоклеточная метаплазия, более интенсивная выработка слизи считается «попыткой слизистой защититься от повреждения дымом».
Приведенное выше определение эмфиземы характеризует ее патологию. Объем легких увеличивается, и легкие могут заходить за переднюю границу сердца на аутопсии. Однако, несмотря на увеличение объема легких, функциональная поверхность для газообмена уменьшается из-за деструкции легочной ткани, сопровождающей эмфизему. В некоторых случаях расширение дыхательных путей приводит к образованию полостей, называемых буллами. Если они расположены субплеврально, возможен их разрыв, вызывающий пневмоторакс. При центролобулярном типе изменения локализованы в конечных бронхиолах, при панацинарном — во всей дыхательной дольке (ацинусе).
Клинические проявления и осложнения
Хронический бронхит связан с повышенной выработкой слизи. К сожалению, курение ухудшает мукоцилиарный клиренс, который страдает еще и из-за снижения количества реснитчатых клеток. Таким образом, увеличение количества слизи сопровождается ухудшением способности ее выведения.
Как следствие повышенной выработки слизи и пониженного выведения, а также расширения терминальных воздухоносных путей, пораженные легкие подвержены риску бактериальной инфекции в недре-нируемых пространствах Наиболее распространенный возбудитель — Haemophilus ifluenzae. Заполнение дыхательных путей слизисто-гнойным секретом ухудшает уже нарушенный газообмен.
Нарушенный транспорт газов затрагивает легочный кровоток и грозит нарушением соотношения вентиляции и перфузии. Результатом ухудшения кровотока может стать вторичная легочная гипертензия. Хроническая гипоксия приводит к вторичной полицитемии легких.
В учебниках, посвященных заболеваниям легких, можно найти подробные описания розовых «сопелок» и синюшных «пухляков». Эти два типа пациентов представляют две крайности — преобладающую эмфизему и преобладающий бронхит. Как правило, у пациентов сочетаются оба компонента ХОБЛ. Одно из ключевых различий между двумя крайними вариантами состоит в том, что розовый «сопелка» прикладывает значительные дыхательные усилия (сопение), чтобы артериальная кровь насыщалась кислородом (розовый), в то время как синюшный «пухляк» теряет чувствительность к гипоксии (синюшный), и у него возникает правожелудочковая недостаточность и отеки.
Дефицит «1 -антитрипсина
Дефицит сх,-антитрипсина — наследственный дефект фермента а]-антитрипсина. Дебют ранний (до 40 лет), развивается шфизема и цирроз. Эмфизема панапи-нарная.
СХ|-Антитрипсин — антипротеазный фермент, действующий на протеазы, расщепляющие эластические волокна. Дефицит сх,-антитрипсина приводит к избыточной протеазной активности и деструкции соединительной ткани. Интересно заметить, что курение ингибирует действие (Xi-антитрипсина.
Е1ормальный фенотип гена а,-антитрипсина ММ. Существуют разнообразные мутации. Заболевание возникает у гомозигот, в отношении гетерозигот мнения разделяются. Наиболее распространенные аномальные гены — Z и S. У гена Z более выраженное действие.
• Носителем гена Z является каждый 50-й европеец.
Мутация проявляется в замене глутамата 342 на лизин. Дефектный а,-антитрипсин накапливается в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме синтезирующей клетки.
• Носителем гена S является каждый 25-й европеец, глутамат 264 замещен валином Дефектный фермент особенно подвержен деградации.
134 Патология органов и систем
Фиброзирующий альвеолит
Развитие фиброзирующего альвеолита
Альвеолярное воздушное пространство
Альвеолярные клетки
Эндотелиальные
Просвет капилляра
Норма
Начальное повреждение
Очень тонкий тканевой слой между эндотелиальными и альвеолярными клетками позволяет газам быстро диффундировать
Процесс стимулирует реакцию хронического воспаления с инфильтрацией
Фиброз
Фибробласты вырабатывают внеклеточный матрикс За счет него утолщается альвеолярная перегородка и ухудшается диффузия газов - сначала более легких молекул кислорода, а на конечных стадиях болезни и более тяжелых молекул углекислого газа
Определение
Фиброзирующим альвеолит — группа заболеваний, характиризующаяся диффузным интерстициальным пневмофиброзом.
Причины
• Идиопатический фиброзирующий альвеолит
• Экзогенный аллергический альвеолит
• Профессиональные заболевания легких (асбестоз, силикоз, бериллиоз, угольная пыль)
• Склеродермия
• Системная красная волчанка (СКВ)
• Ревматоидный артрит
• Радиация
• Лекарства (блеомицин, амиодарон, золото)
• Почечный канальцевый ацидоз
Эпидемиология
Заболеваемость идиопатическим фиброзирующим альвеолитом составляет приблизительно 2 случая на 100 000 населения в год и немного выше у женщин. Подвержены разные возрастные группы, но существует тенденция проявления заболевания к 50 годам.
Патология
В зависимости от этиологии патологический процесс может существенно варьировать, но есть несколько общих черт. Заболевание рестриктивное, фиброз паренхимы легких ухудшает податливость легочной ткани и снижает объем легких. Вследствие фиброза утолщаются стенки альвеол, и поэтому ухудшается диффузия газов между альвеолами и капиллярами. Поскольку кислород диффундирует хуже, чем углекислый газ, при прогрессировании заболевания сначала возникает гипоксия, а затем гиперкапния.
На поздних стадиях фиброз нарушает макроскопическую архитектуру легких, они становятся похожи на «медовые соты».
Патогенез
Конкретный механизм возникновения фиброза зависит от заболевания, на фоне которого развивается процесс, чаще всего это хроническое воспаление в ответ на какой-либо стимул или раздражитель. При условии что фиброз является исходом хронической воспалительной реакции и репарации, особенно при длительном их течении, связь между персистирующей акти
Фиброзирующий альвеолит 135
вацией хронического воспаления и фиброзирующим альвеолитом становится очевидной.
В случае профессионального заболевания непосредственной причиной является вдыхаемое неорганическое начало, например угольная пыль. Аллергический альвеолит обсуждается более подробно далее, он обусловлен вдыхаемым органическим началом.
Склеродермия. Склеродермия — системное заболевание с аномальным фиброзом многих органов, и в первую очередь легких.
Ревматоидный артрит и системная красная волчанка {СКВ) — это заболевания соединительной ткани, как и склеродермия. Они связаны как с циркулирующими иммунными комплексами (сравните с аллергическим альвеолитом), так и с васкулитом — обе причины могут вызвать хроническое воспаление и фиброз органов-мишеней.
Радиация. Радиация вызывает повреждение тканей, и фиброз — типичная репаративная реакция во многих органах.
Идиопатический фиброзирующий альвеолит {ИФА). По определению, причина ИФА (называемого также идиопатическим легочным фиброзом) неизвестна. Исследованы аспекты этой патологии, и один из них имеет особую клиническую важность.
ИФА бывает двух типов: обычная интерстициальная пневмония (ОИП) и десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП). ОИП хуже отвечает на стероиды, вызывает более выраженный фиброз и приводит к смерти в течение 2 лет, независимо от стероидной терапии. Напротив, ДИП вызывает гораздо менее выраженный фиброз, восприимчива к стероидной терапии и имеет лучший прогноз. Термин ДИП отражает наличие большого количества мононуклеаров в дистальных воздушных пространствах, что создает впечатление выпадения клеток, выстилающих альвеолы.
На самых ранних стадиях ИФА, вызываемый неизвестным патогеном, проявляется снижением плотности соединения альвеолоцитов 1-го типа и повышением проницаемости эндотелиальных клеток капилляров. Могут пролиферировать альвеолоциты 2-го типа, а затем наступает инфильтрация клетками хронического воспаления интерстициальной ткани. Далее следует пролиферация фибробластов и развивается тяжелый фиброз. Когда болезнь уже развилась,
в различных участках легких видны разные стадии. В конечной стадии болезни фиброз преобладает над всеми другими гистологическими картинами.
Клинические проявления
Как обсуждалось выше, имеется рестриктивное легочное расстройство со снижением объема легких. На ранних стадиях оно связано с гипоксией, на поздних — с гиперкапнией.
Экзогенный аллергический альвеолит
Определение
Экзогенный аллергический альвеолит — это расстройство, связанное с гиперчувствительностью 3-го типа, при котором в ответ на попадание в дыхательные пути органического патогена у лиц, чувствительных к нему, в стенках дистальных отделов дыхательных путей откладываются иммунокомплексы.
Причины
Список вдыхаемых патогенов, которые могут спровоцировать аллергический альвеолит, обширен.
• Легкие фермера: Micropolyspora faeni или Thermo-actinomyces vulgaris из заплесневелого сена.
• Легкие любителя птиц: белок из перьев или из помета таких птиц, как голуби, индейки, куры и волнистые попугайчики.
• Легкие солодовара: Aspergillus clavutus из плесневелого ячменя.
• Лихорадка увлажнителя: термофильные Actinomyces.
• Багассоз: Treponema saccari из плесневелого сахарного тростника.
Патология
Вдыхаемый патоген запускает реакцию гиперчувствительности 3-го типа в дистальных отделах дыхательных путей. Гранулемы присутствуют в 70% случаев и помогают идентифицировать экзогенный аллергический альвеолит как причину фиброзирующего альвеолита.
Острая реакция на патоген часто заставляет пациента покинуть место контакта. Такое разрешение симптомов — важный диагностический признак. Однако если контакт повторяется, развивается хроническая форма болезни, при которой возникают изменения, присущие фиброзирующему альвеолиту.
136 Патология органов и систем
Первичный рак легких
Местные эффекты первичной карциномы легких
Опухоль Панкоста: опухоль верхушки ---
легкого, вовлекающая 8-й шейный и 1-2-й грудные нервы, вызывающая боль в плече с иррадиацией вдоль локтевой поверхности предплечья (синдром Панкоста)
Может встречаться синдром Горнера с ипсилатеральными (на той же стороне) симптомами, связанными с инфильтрацией симпатических нервов:
э Эндофтальмоз (западение глазного яблока) ® Птоз (опущение) верхнего века
Миоз (сужение зрачка)
э Ангидроз (отсутствие потоотделения)
Плечевое сплетен
Обструкция верхней полой вены мешает -----
венозному оттоку из верхней части тела
Характерным признаком у пациентов являются полнокровие сосудов лица, наличие коллатеральных сосудов на всей грудной клетке, иногда - головных болей
Пищевод
Инфильтрация левого возвратного гортанного нерва вызывает паралич голосовых связок. Если нерв затронут, голос может стать грубым
Первичная опухоль
Плевра
Сердце, включая левый желудочек, может подвергаться инвазии
Диафрагмальный нерв. Его повреждение может вызывать односторонний паралич и подъем купола диафрагмы
Определение
Первичный рак легких — это злокачественная опухоль легких эпителиального происхождения.
Эпидемиология
Первичный рак легких — самая распространенная злокачественная опухоль в Великобритании, дающая ежегодно 40 000 новых случаев при заболеваемости около 65 человек на 100 000 населения в год. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2. Дебют обычно приходится на седьмое или восьмое десятилетие жизни.
Причины
Курение сигарет — несомненно, наиболее важный причинный фактор, обусловливающий до 90% случаев первичного рака легких. Остальные причины таковы: • асбест, • хром, • урбанизация, • радон (Корнуолл и другие гранитоносные районы), • сажа, гудрон и нефть, • мышьяк, • изопропиловый спирт, • никель.
Первичный рак легких 137
Гистологические типы
Наиболее важный аспект патологии первичной карциномы легких — четкое разделение на мелкоклеточную и немелкоклеточную. Многие из общих свойств этих опухолей обсуждались в гл. 27.
Мелкоклеточная карцинома
Мелкоклеточная карцинома составляет 20—25% случаев первичной легочной карциномы, она возникает из нейроэндокринных клеток воздушных путей и обычно выявляется в проксимальных отделах бронхов. Иногда термин относят к другим опухолям легких, размер клеток которых составляет 2—3 диаметра лимфоцитов. Отчасти из-за нейроэндокринного происхождения мелкоклеточная карцинома связана с большим разнообразием паранеопластических синдромов (синдромы Кушинга, Итона—Ламберта и дегенерация мозжечка).
Немелкоклеточная карцинома
• Плоскоклеточная карцинома. Составляет 30—50% первичных опухолей легких. Как и для мелкоклеточной карциномы, типична центральная локализация и тенденция к образованию полостей. Для плоскоклеточной карциномы более характерна паранео-пластическая гиперкальцемия.
• Аденокарцинома. Составляет 20—30% первичных карцином легких. Чаще встречается у женщин и локализуется в периферических отделах легких. Имеет самую слабую из всех типов связь с курением (до 80%)
Особый вариант — бронхоальвеолярная карцинома. Ее необычный рост наблюдается вдоль поверхности дыхательных путей.
Легкие — типичное место метастазирования опухолей из других органов (обычно аденокарцином). Рассмотреть такую возможность исключительно важно при оценке и определении стадии аденокарцинома-тозной опухоли легких.
• Крупноклеточная карцинома. Этот вариант составляет 10—20% случаев. Локализация может быть центральной или периферической. Клетки крупные, атипичные, без признаков дифференцировки, которые позволили бы отнести опухоль к одному из вышеописанных типов.
Макроскопическая картина
Большинство карцином легких возникает из центральных бронхов, где появляется образование, которое может изъязвляться, частично или полностью закупоривая дыхательные пути. Характерный признак плоскоклеточной карциномы — наличие полостей. Периферические опухоли деформируют, уплотняют участки легких.
Распространение
Первичная карцинома легких инвазирует следующие органы: пищевод, плевру, перикард и сердце. Диафрагмальный и левый возвратный гортанный нервы также могут подвергаться инвазии. Опухоль Панкоста —
бронхиальная карцинома, расположенная в верхушке легкого и в силу этого способная распространяться на нижние корешки плечевого сплетения и симпатические ганглии.
Помимо лимфоузлов, удаленные метастазы могут встречаться в различных местах. Первичная карцинома легких — один из пяти основных типов карцином, имеющих тенденцию к распространению в кости. Помимо этого, метастазы выявляются в надпочечниках, печени и головном мозге.
Мелкоклеточная карцинома метастазирует рано, почти всегда к моменту появления клинических признаков уже имеются метастазы.
Стадии
Для определения стадии применяется система TNM (опухоль, лимфоузлы, метастазы) (см. гл. 28). Ключевые признаки — размер опухоли, взаимосвязь с трахеей, инвазия в сопредельные органы и наличие плеврального выпота.
Клинические проявления
• Повреждение бронха и образование полостей объясняют симптом кровохарканья.
• Обструкция бронха приводит к накоплению секрета и повышает риск инфекции. Обструкция и коллапс участка легкого могут вызвать одышку, это относится и к плевральному выпоту.
• Инвазия в левый возвратный гортанный нерв приводит к огрублению голоса. При наличии такого симптома жизненно необходимо подумать о первичной опухоли легких.
• Повреждение диафрагмального нерва может привести к параличу ипсилатерального купола (на той же стороне) диафрагмы. Следовательно, аномально поднятый купол диафрагмы на рентгенограммах не следует считать случайным.
• Сдавливание и инвазия пищевода вызывают дисфагию.
• Инвазия в перикард может вызвать перикардиальный выпот и симптомы сердечной недостаточности. Распространение в предсердия может привести к их фибрилляции.
Прогноз
Прогноз для первичной карциномы легких неблагоприятный. Мелкоклеточная карцинома не оперируется, а у большей части пациентов с немелкоклеточной карциномой болезнь либо слишком поздно выявляется, либо они неоперабельны. Курение является ключевым этиологическим фактором, с которым тесно связана хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Многие пациенты с первичной карциномой легких страдают ХОБЛ и не смогут перенести потерю объема легких при лобэктомии или пневмоэктомии. Поэтому 5-летняя выживаемость для первичной легочной карциномы составляет всего 5%. Средняя продолжительность жизни пациентов с мелкоклеточной карциномой без лечения составляет 2—3 месяца, лечение может увеличить ее до 12—18 месяцев.
138 Патология органов и систем
Другие опухоли легких и плевры
Гистологические типы мезотелиомы
Железистая - трудно отличить от аденокарциномы без иммуногистохимических красителей
Смешанные железистый и саркоматозный компоненты
Мезотелиома неизбежно окружает и сдавливает подлежащую легочную ткань
Саркоматозный компонент
Волокна голубого асбеста (крокидолита) достаточно малы, чтобы проникать в дыхательные пути -откладываясь в воздушных пространствах, они вызывают хроническое раздражение, что способствует образованию опухоли. Часто они содержат включения гемосидерина.
Гемосидерин выявляется при окрашивании по Перлсу (берлинская лазурь)
Доброкачествен н ые поражения, связанные с асбестом
Плевральные бляшки на поверхности:
Ф париетальной плевры
Ф легкого
Ф диафрагмы
Другие опухоли легких
Злокачественные
Карциноидная (нейроэндокринная опухоль) - часто эти опухоли имеют низкую степень злокачественности и развиваются медленно Л
Лимфома: обычно В-клеточная.
Первичные лимфомы возникают из бронхов. Легкие могут поражаться в J сочетании с лимфомой других локализаций. В этом случае они представляют IV стадию болезни
Доброкачественные
Бронхиальная гамартома:
типичное повреждение распознается рентгенологически В биопсии видны доброкачественные образования, производные мезенхимы, чаше гладкая мускулатура и хряш
Злокачественная мезотелиома
Этазлокачественнаяопухольмезотелияможетпоявить-ся в любой полости, где он имеется (плевра, брюшина, перикард, мошонка), но чаще возникает в легких
Большая часть информации, представленной ниже, относится к легким.
Другие опухоли легких и плевры T 39
Эпидемиология
Эпидемиология мезотелиомы тесно связана с контактом с асбестом, поскольку в подавляющем большинстве случаев такой контакт имел место. Однако временной интервал между контактом и возникновением мезотелиомы составляет 20—40 лет, редко меньше 15 лет. Сам пациент может забыть об имевшемся контакте.
Заболеваемость составляет приблизительно 8 случаев на 100 000 населения в год и продолжает расти. Пик ожидается между 2010 и 2020 п. Соотношение мужчин и женщин варьирует по всему миру — в Северной Америке оно составляет 9:1, в Великобритании 1:1, что, по-видимому, отражает различный характер контакта с асбестом. Длительный латентный период объясняет поздний дебют заболевания.
Патогенез
Ключевой патоген асбест — волокнистый метаморфный минерал, состоящий из водного силиката магния. Благодаря огнезащитным и теплозащитным свойствам он широко применяется в промышленности. Существует несколько различных типов волокон асбеста. Самый опасный — крокидолит, за ним следует амозит и далеко позади — хризотил (риски соотносятся как 500:100:1). Крокидолит и амозит относятся к группе амфиболов. Токсичность зависит от формы волокон. У крокидолита они длинные игольчатые, что позволяет им с током воздуха проникать в дистальные участки легких.
Механизм возникновения мезотелиомы под действием асбеста неясен, но может включать индукцию повреждения ДНК, а также способность асбестовых волокон связывать и накапливать другие канцерогены. Асбест удваивает риск возникновения аденокарциномы легких, но в сочетании с курением риск становится значительно выше, чем можно ожидать от простого суммирования отдельно взятых рисков.
Патология
Мезотелиома вызывает утолщение плевры (или других поверхностей, выстланных мезотелием). На ранних стадиях это приводит к образованию мелких узелков, преимущественно в париетальной плевре По мере прогрессирования болезни узелки увеличиваются в размерах, а париетальная и висцеральная плевры утолщаются и сращиваются. Толщина плевры может достигать нескольких сантиметров. Характерно распространение утолщения в легочные фиссуры.
Обычно эту опухоль сопровождает выпот <плев-ральный, асцит или перикардиальный — в зависимости от локализации источника).
Мезотелиомы имеют множество гистологических вариаций. По самой простой классификации опухоли могут быть эпителиоидные (округлые клетки), саркоматоидные (веретеновидные клетки) или иметь и те, и другие черты. Гистологическая картина может быть различной, включая вариант, напоминающий железы. Однако инвазивный тип роста сохраняется во всех вариантах.
Распространение
Мезотелиомы растут местно, инфильтрирующе, распространяясь в прилежащее легкое, плевру и легкое с про
тивоположной стороны, диафрагму, грудную клетку, перикард и средостение. Мезотелиомы могут метастазировать в регионарные лимфоузлы, легкие, а также в печень, головной мозг, кости и почки. Однако дебют диссеминированной болезни — явление крайне необычное.
Прогноз
Смертность от плевральной мезотелиомы 100%, средняя выживаемость 12—18 месяцев.
Клинические корреляции
Профессиональный контакт с асбестом одного из партнеров может подвергнуть такому контакту и другого партнера, если частички асбеста на одежде попадут в дом. Традиционно так и происходило, когда одежду мужчин стирали их жены, подвергаясь воздействию асбеста. Однако если не собрана подробная история жизни, об этом контакте легко забывают.
Некоторые формы мезотелиом напоминают аденокарциному. Поскольку плевра служит широко распространенным местом локализации метастазов аденокарциномы, вызывающей выпот, это следует учитывать при дифференциальной диагностике. В определении типа опухоли полезны иммуногистохимические методики, но важно также и получение полных клинических данных
Вторичные опухоли легких и плевры
Легкие ежеминутно получают полный сердечный выброс; если учесть этот мощный поток крови в сочетании с большой площадью поверхности сосудистого русла, можно понять, почему они являются типичной локализацией метастазов. Большая часть аденокарцином, включая аденокарциномы молочной железы, может затрагивать легкие — как и плоскоклеточные карциномы. При метастазировании аденокарцином первичная опухоль нередко скрыта, поэтому вести пациента с обнаруженной при биопсии легкого аденокарциномой надо осторожно, если еще не установлена стадия болезни. Легкие — частая локализация метастазов саркомы. В целом, можно сказать: «уважающая себя» злокачественная опухоль найдет дорогу в легкие.
Доброкачественные опухоли легких
Доброкачественные опухоли легких нетипичны и встречаются намного реже злокачественных. Наиболее важная из них — гамартома бронхов, четко отграниченное образование, состоящее из производных мезенхимной ткани и слизистой дыхательных путей. Типичный компонент — хрящ. Опухоль часто случайно выявляется на рентгенограмме грудной клетки. Диагноз можно поставить после аспирации тонкой иглой.
Другие злокачественные опухоли легких
Хотя упомянутые в гл. 47 карциномы составляют подавляющее большинство первичных злокачественных опухолей легких, существуют и другие. Наиболее распространенные из них — карциноидные опухоли и лимфома. Мезенхимальные злокачественные опухоли встречаются редко — например, карциномы бронхиальных желез.
140 Патология органов и систем
Синдром мальабсорбции
CD8+ Т-клетки инфильтрируют эпителий
Иммунологические основы целиакии
Глютен пассивно образуется тонкокишечным эпителием
Глиадин - антигенный компонент глютена
tTG собственной пластинки слизистой, дезаминирует глютен, изменяя его третичную структуру
У людей с HLA-DQ2 или -DQ8
эти модифицированные пептиды тесно связываются с МНС II и презентируются макрофагами Th-клеткам
Активированные Th-клетки взаимодействуют с В-клетками и Тс-клетками
Деструкция эпителиальных клеток превышает их пролиферацию, и развивается атрофия ворсинок
Преимущественный ТЬ2-ответ вызывает размножение активированных против глютена Тс-клеток, вызывающих апоптоз эпителиальных клеток кишечника в случае присутствия в диете глютена
Диагностически значимые антитела:
♦ Антиглиадин
♦ Анти-tTG
♦ Антитела к эндомизию
Антитела IgA более специфичны, но у небольшого количества пациентов имеется недостаток IgA
Признаки леченой и нелеченой целиакии на микроскопическом уровне
Нормальные ворсинки: соотношение ворсинка(У): крипта(С) составляет 3-5:1 Нормальное число внутриэпителиальных лимфоцитов < 25/100 клетокэпителия В нормальной lamina propria нет полиморфноядерных нейтрофилов (ПМН), умеренное количество лимфоцитов, изредка встречаются плазматические клетки
к норме занимает 3-24 месяца
Внутриэпителиальные
— лимфоциты (ВЭЛ)
Атрофия ворсинок может быть частичной или тотальной: соотношение V:C < 1
Количество ВЭЛ заметно увеличено, особенно на концах ворсинок
Lamina propria изобилует плазматическими клетками и лимфоцитами;
изредка встречаются ПМН
Краткий обзор причин мальабсорбции и диареи
Причины мальабсорбции j
Желчевыводящая система: обструкция оттока желчи ♦ Желчные камни Поджелудочная железа: ферментная недостаточность или обструкция оттока ♦ Фиброзно- кистозная дегенерация ♦ Хронический панкреатит Тонкий кишечник ♦ Воспаление/повреждение всасывающей
поверхности: Целиакия
• Болезнь Крона Тропическое спру Атипичные микобактерии
® Болезнь Уиппла Лимфома Рубцевание, мешающее всасыванию в тонком кишечнике
• Ишемия/облучение
• Склеродермия
♦ Врожденная аномалия слизистой:
• Дефицит дисахаридазы
• Абеталипопротеинемия
♦ Хирургическое вмешательство:
е Резекция стриктуры, фистулы и т. д.: синдром короткой кишки - пониженная реабсорбция солей желчных кислот -► раздражение кишечника - секреторная диарея
« Синдром слепой петли - бактериальное обсеменение застойного кишечника
Причины диареи Поджелудочная железа и желчный пузырь ♦ Потеря солей желчных кислот или ферментов поджелудочной железы, например хронический панкреатит (стеаторея - бледный, жирный стул из-за мальабсорбции жиров) Тонкий кишечник ♦ Мальабсорбция:
. Целиакия
• Прочие
« Инфекционный энтерит:
• Энтеровирус
Бактерии (Salmonella, Bacillus cereus, Staphylococcus aureus)
Простейшие (лямблиоз) Тонкий или толстый кишечник ♦ Болезнь Крона ♦ Туберкулез ♦ Иерсиниоз
♦ Нейроэндокринная опухоль Толстый кишечник ♦ Язвенный колит
♦ Инфекционный колит
е Бактерии: Shigella, Salmonell, Campylobacter • Колит, обусловленный токсином Clostridium difficile (псевдомембранозный колит)
. Простейшие - амебиаз ♦ Другие колиты:
Коллагенозный/лимфоцитарный колит ' Ишемический колит
♦ Неоплазии
Большая ворсинчатая аденома Аденокарцинома (особенно, ректальная)
Синдром мальабсорбции 141
Нарушения могут возникнуть на любой стадии процесса абсорбции (всасывания)
Утрата ферментов
• Ферменты щеточной каемки, расщепляющие лактозу: врожденный дефицит дисахаридазы.
• Ферменты поджелудочной железы, расщепляющие углеводы, жиры и белки: например, деструкция паренхимы при хроническом панкреатите или сужение протока из-за фиброзно-кистозного процесса.
Нехватка солей желчных кислот для эмульгирования жиров
• Обструкция желчевыводящего протока желчными камнями.
• Карцинома головки поджелудочной железы.
Утрата или повреждение всасывающей поверхности
• Глютеновая энтеропатия (см. ниже).
• Тропическое спру (редкая хроническая бактериальная инфекция).
• Болезнь Крона.
• Блокада процесса абсорбции:
о болезнь Уиппла — редкая хроническая бактериальная инфекция;
о злокачественная лимфома в тонком кишечнике — встречается редко; либо MALT-лимфома (см. гл. 95), либо связанная с глютеновой энтеропатией Т-клеточная лимфома (EATCL). быстро приводящая к смерти;
< рубцевание после облучения;
о фиброз, связанный со склеродермией;
с врожденный дефицит транспортного белка (например, абеталипопротеинемия, когда глобулы жира накапливаются в кишечном эпителии).
Резекция части пищеварительного тракта
• Резекция стриктуры (например, болезнь Крона): чем короче кишечник, тем хуже происходит реабсорбция солей желчных кислот; из-за раздражения слизистой толстой кишки возникает секреторная диарея. Если осталось менее 60-100 см тонкого кишечника, может возникнуть мальабсорбция необходимых питательных веществ.
• Синдром слепой петли: антральная гастроэктомия с формированием слепой петли может вызывать избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике. Бактерии метаболизируют и утилизируют питательные вещества, конкурируя с процессом абсорбции.
Глютеновая энтеропатия, или целиакия (идиопатическое, или нетропическое спру)
Целиакия — аутоиммунная реакция на глютен (белок, содержащийся в пшенице, ржи и ячмене), возникающая у генетически предрасположенных людей. Она тесно связана с антигенами лейкоцитов человека (HLA) DQ2 (95% случаев) и DQ8 (5% случаев). Заболеваемость повышена у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и аутоиммунным тиреоидитом. Это распространенная, часто субклиническая причина мальабсорбции. В Ирландии распространенность составляет 1:100, в других странах Северной Европы — 1:300. HLA-DQ2 и целиакия редко встречаются у китайцев и японцев. У монозиготных близнецов болезнь кон-
кордантна на 75%, у дизиготных близнецов и обычных братьев/сестер — на 11—13%.
Хотя HLA-DQ2 широко представлен во всем мире, только у небольшой части людей возникает целиакия. У многих пациентов болезнь дебютирует в детстве, но диагноз иногда ставится только через несколько десятилетий. Возможно, кишечная инфекция делает тонкий кишечник проницаемым для неполностью переваренных, более крупных белковых молекул или же инфекционный патоген имеет последовательность, гомологичную белковой, — и возникает перекрестная иммунная реакция с эпителием тонкого кишечника.
Разрушение энтероцитов Т-киллерами ухудшает абсорбцию в тонком кишечнике. Симптоматика отражает длину пораженного участка кишечника. Примечательно, что витамин В]2 всасывается в конечном отделе подвздошной кишки, и этот процесс обычно не страдает.
Симптомы дебюта могут быть тяжелыми (например, профузная диарея), но чаще всего весьма умеренные (например, анемия — железодефицитная, фолатдефицитная или смешанная; вздутие живота, потеря веса или общее недомогание). Отдаленные риски включают остеопороз и онкопроцессы, такие как EATCL, неходжкинскую В-клеточную лимфому, аденокарциному тонкого кишечника и карциному пищевода.
Диагностическую ценность представляют антитела: • кглиадину,
• к tTG — наиболее чувствительные,
• к эндомизию (мембране, окружающей мышечные волокна) — наиболее специфичные.
Поскольку антитела вырабатываются преимущественно в лимфоидной ткани слизистых, они в основном IgA-типа; у некоторых пациентов антитела IgA не вырабатываются, а вместо них образуются IgG.
На рисунке изображены проявления целиакии на микроскопическом уровне:
• воспаление lamina propria,
• повышенное количество лимфоцитов в эпителии, • атрофия щеточной каймы энтероцитов, и гиперплазия крипты, поскольку стволовые клетки крипты пролиферируют, чтобы заменить разрушенные эн-тероциты.
Лечение заключается в безглютеновой диете. Для большинства больных целиакией допустим рацион на основе овса, основным белком которого является авенин. Для полного восстановления слизистой кишечника может понадобиться от 3 месяцев до 2 лет. Если хотя бы раз безглютеновая диета будет нарушена, в течение 3—5 дней вновь возникнут все клинические и микроскопические признаки заболевания.
Диарея
Одна из самых частых жалоб при мальабсорбции — диарея, клинически определяемая как выделение свыше 300 г фекалий в день (не по количеству опорожнений в день). Выделяют ряд причин диареи
• Целиакия.
• Прием слабительных.
142 Патология органов и систем
Неспособность абсорбировать соли желчных кислот в случае укорочения или повреждения тонкого кишечника — в норме 95% солей реабсорбируется и утилизируется; невсосавшиеся соли желчных кислот раздражают эпителий ободочной кишки.
• Нейроэндокринные опухоли («карциноидные опухоли») могут вызывать диарею за счет секреции кишечных гормонов
• Некоторые лекарства влияют на абсорбцию воды (например, некоторые слабительные).
• Инфекция — самая распространенная причина диареи секреторного типа, что может быть обусловлено прямой инвазией бактерий или токсинами.
• Токсины
Холерный токсин действует на цАМФ слизистой кишечника, вызывая выведение ионов хлора и воды и предотвращая абсорбцию воды; такая быстро обезвоживающая форма диареи обозначается как «стул рисовым отваром».
' Токсин Clostridium difficile также вызывает профузную секреторную диарею; это серьезное осложнение антибиотикотерапии, когда уничтожается нормальная кишечная микрофлора, а С. difficile получает возможность неограниченно размножаться.
Синдром мальабсорбции 143
Пептическая язва и Helicobacter pylori
Связанный с Helicobacter pylori гастрит
Лимфома
..
Патогенный микроб Н. pylori I (cag-A, Vac, lce-А и др.) и/или организм хозяина реагирует бурным воспалением на высокие уровни секреции ИЛ-1р или ИЛ-8) клетками желудка
Н. pylori заселяет привратник желудка (самое низкое значение pH, поскольку кислота секретируется в теле желудка)
Непатогенный микроб и/или организм хозяина умеренно реагирует на низкие уровни секреции ИЛ-1р или ИЛ-8
Аденокарцинома
Стойкое хроническое воспаление вызывает образование лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (MALT); возникают мутации - часто транслокации помещают гены пролиферации рядом с генами тяжелых цепочек
Стойкое тяжелое воспаление вызывает атрофию и ахлоргидрию; в ответ на изменение среды возникает кишечная метаплазия; по мере накопления мутаций в гиперпролиферирующем эпителии возникает дисплазия; они могут быть обусловлены Н. pylori или другими факторами среды, например, нитрозаминами
По мере распространения воспаления секреция кислоты уменьшается, и Н. pylori преобладает в теле желудка; воспаление препятствует образованию слизи и НСОз, и кислота с пепсином могут атаковать клетки желудка
Неподавленным гастрин
Секреция соматостатина I
снижена из-за повреждения ।
антральных D-клеток, нет i
отрицательной обратной ;
связи секреции гастрина. i
много кислоты;
в двенадцатиперстной кишке возникает желудочная метаплазия в ответ на высокую кислотность;
Н. pylori может заселить метаплазированный эпителий
Воспаление постепенно распространяется на весь желудок, стихает; умеренно снижается образование кислоты
| Дальнейшие^ мутации
Мальтлимфома желудка Аденокарцинома желудка (маргинальножоеточная (1-34J; чаще всего лимфома) (O,fe » । возникает в привратнике часто желудок поражен диффузно
желудка
/Аоенсщча > ИПЬрк, , пОИ Кип
Нормальные защитные механизмы в желудке и двенадцатиперстной кишке
Желудочная ямка в специализированной слизистой оболочке
Буферный слой бикарбоната секретируется эпителиальными клетками шейки/желез желудка
1HI
„ -п»
'.„мнение
и л инфекцией Н c-ylV' л слой вырабатывается интактными мукоцитами шейки желез, и любой воспалительный стимул будет вмешиваться в процесс
Тк Слизистый защитный
* вырабатывается интаг
Секреция бикарбоната стимулируется простагландинами, синтез которых ингибируется НПВС
Секреция кислоты стимулируется гастрином, гистамином или ацетилхолином (АХ) блуждающего нерва
Секреция пепсиногена стимулируется гастрином и АХ
Ингибир. I, мате- -.гишм, секретируемым в ответ на снижение желудочного pH. Сомали-' итин
повреждаются Н pylori
| стимулирует
144 Патология органов и систем
Вид и происхождение пептических язв
------M. propria
----Жир
Нависающие края язвы Хроническое воспаление — Застойное воспаление с фибрином _____________
на поверхности язвы
---Слизистая оболочка
-----Мембрана слизистой оболочки
-----Подслизистая оболочка
Дегтеобразный стул из-за эрозии главного кровеносного сосуда в подслизистой оболочке. По мере прогрессирования язвы сосуды обычно закрываются, что предотвращает такого рода осложнение
Грануляционная ткань
-----Серозная оболочка (брюшина)
Железодефицитная анемия. Скрытое i кровотечение из мелких эрозированных сосудов
Излечение с рубцеванием.
Часто без симптомов, но деформация рубца может вызвать
’ формирование двуполостного желудка, что приводит
к преждевременному насыщению и иногда
Прободение в брюшную полость, эрозия Вызывает химический в сопредельный перитонит, шок, орган, например возможна смерть 11 поджелудочную железу к фонтанирующей рвоте
Типичное место локализации доброкачественных пептических язв — желудок и двенадцатиперстная кишка, а изредка в случае рефлюкса — нижний отдел пищевода. Прочие локализации включают гастроэзофагеальный или гастроеюнальный анастомозы и (редко) дивертикул Мекеля, содержащий эктопическую сли-шстую желудка.
Используется несколько различных терминов:
• острые эрозии: мелкие поражения с очагами дефекта эпителия, возникающие после стресса, например тяжелых ожогов или системной инфекции;
• острые язвы: затрагивают всю толщину слизистой, не рубцуются — наблюдаются обычно в связи с лекарственной терапией (например, аспирин) или приемом алкоголя в больших дозах;
• хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки: проникают в глубокие слои стенки, приводят к рубцеванию. Возникают в связи с хроническим гастритом, часто из-за инфекции Н. pylori и приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Helicobacter pylori (HP)
Н. pylori — человеческий патоки, передаваемый фекально-оральным путем и обнаруженный в 1983 г. Инфекция широко распространена по всему миру и эндемична в некоторых регионах или слоях общества с низким социоэкономическим статусом, где заболевают обычно в младенчестве. Улучшение условий жизни и гигиены позволило снизить уровень инфицированное™ HP за последние двадцать лет. Повышенное внимание к возбудителю и лечение инфекции также имели значение.
Н. pylori — жгутиковая грамотри нательная кок-кобацилла, предпочитающая кислую среду желудка и связывающаяся с эпителием желудка с помощью специфичного рецептора. Способность этого микроба выживать в таком месте обусловлена экспрессией уреазы, которая расщепляет мочевину на аммиак и углекислый газ с выделением энергии, а аммиак защищает бактерии от кислоты в желудке. Уреаза высокоиммуногенна. Более того, контакт стенки желудка с поверхностью пептидогликанов стимулирует острое
воспаление. Обычно его недостаточно для ликвидации инфекции, и она переходит в хроническую стадию. Жгутики позволяют микробам вбуравливаться в слизистый барьер и тем самым избегать защитной реакции хозяина и воздействия антибиотиков.
Некоторые штаммы HP имеют белки, увеличивающие патогенность этого микроба. Белок cagA проникает в желудочный эпителий и стимулирует пролиферацию клеток. Вакуолизирующий токсин (Vac) подтипа S1 индуцирует апоптоз и проделывает бреши в клетках желудочного эпителия, в результате нутриенты вытекают. Он также оказывает влияние на сигналы клеток и Т-клеточный ответ. Важную роль играют и другие белки (Ice-А).
В некоторых эндемичных по HP районах (Южная Америка, Дальний Восток, запад) заболеваемость карциномой желудка высокая, а в других (Африка, Азия) низкая. Хотя HP влияет на возникновение карциномы желудка, важную роль играют патогенность микроба и восприимчивость хозяина.
Около 80% людей с HP-гастритом никогда не имели клинически выраженных проблем; 0—10% страдают диспепией без образования язвы и 5—15% страдают пептической язвой. Только у 1—3% развивается аденокарцинома желудка, а у 0,5% — MALT-лимфома (связанная со слизистыми лимфоидная ткань).
НПВС
НПВС ингибируют циклооксигеназу — катализатор синтеза простагландинов. Простагландины стимулируют секрецию буферного слоя бикарбоната эпителиальными клетками шейки и перешейка желез желудка. Затем этот слой удерживается слоем слизи Блокировка этого пути делает эпителий желудка восприимчивым к повреждению кислотой в местах истончения слизистого слоя (что может произойти в результате приема лекарств или инфекции HP).
Язва двенадцатиперстной кишки
Язва двенадцатиперстной кишки тесно связана с инфекцией HP (более 95% до недавнего времени), сейчас возрастает доля язв, связанных с приемом лекарств Инфекция обычно поражает взрослых; преобладает ее
Пептическая язва и Helicobacter pylori 145
антральный вариант. Н. pylori подавляет выработку соматостатина путем прямого повреждения продуцирующих его клеток двенадцатиперстной кишки; при этом нарушается отрицательная обратная связь, регулирующая секрецию гастрина антральными G-клетками, и увеличивается выработка кислоты париетальными клетками желудка (эти клетки не страдают при антральном варианте инфекции). Двенадцатиперстная кишка воспаляется, в ответ на повышенное поступление кислоты из желудка возникает метаплазия — кишечный эпителий замещается желудочным, особенно в локо-вичной части. Н. pylori может инфицировать метапластический желудочный эпителий и усугубить воспаление. Метаплазированный эпителий может быть более восприимчивым к действию НПВС, хотя для возникновения язвы двенадцатиперстной кишки из-за приема НПВС желудочная метаплазия не обязательна.
Пептическая язва желудка
Длительная инфекция HP, затрагивающая тело желудка, может вызвать локальную пептическую язву, несмотря на нормальную или пониженную кислотность. До 70-80% желудочных пептических язв были связаны с HP, сейчас увеличивается доля язв, обусловленных лекарствами. Пептические язвы желудка обычно локализуются в области угла тела желудка. Среди больных с пептической язвой желудка заболеваемость раком желудка составляет менее 1%.
Патологические признаки пептических язв
Хронические пептические язвы имеют чистое основание и гладкие нависающие края. Язвы желудка могут иметь диаметр от 1 до 10 см. Язвы двенадцатиперстной кишки меньше, иногда парные. Микроскопические особенности показаны на диаграмме.
146 Патология органов и систем
Болезни пищевода
Факторы, влияющие на возникновение рефлюкс-ззофагита и эзофагита Барретта
Z-линия
- Пищевод, выстланный многослойным плоским неороговевающим эпителием
% Отверстие
в диафрагмальной мышце, окруженное ножками
Желудок, выстланный железистым эпителием
♦ Норма: в гастроэзофагеальном соединении имеется клапанный механизм, реагирующий на давление ножек диафрагмы, угол входа пищевода и давления содержимого грудной и брюшной полостей
Z-линия
Врожденно увеличенное отверстие: часть желудка проникает в грудную полость
♦ Грыжа пищеводного отверстия: находится в грудной полости, что способствует забросу его содержимого в пищевод; тучность или беременность увеличивают давление на желудок и его содержимое
ф Кислотное повреждение слизистой, которая может претерпевать метаплазию Барретта
Кислотный рефлюкс вызывает метаплазию - изменение выстилающего эпителия
♦ Пищевод Барретта: сфинктер позволяет содержимому желудка забрасываться в пищевод
♦ Плоский эпителий
метаплазируется в железистый
(слизистую смешанного желудочно-кишечного типа)
ф Желчные кислоты оказывают канцерогенное действие
Последствие гастроэзофагеального рефлюкса
m „ Доброкачественная пептическая
Пептическая язва в слизистой стриктура в слизистой оболочке,
оболочке, выстланной многослойным выРстланной многослойным плоским плоским эпителием эпителием
Аденокарцинома при метаплазии: распространение этих опухолей такое же, как в желудке, если они располагаются в кардии или ниже
Типичные локализации метастазов плоскоклеточного рака пищевода
Метастаз в легкие
Метастаз в печень
Прямое распространение в перикард или плевру
Отсевы в пределах пищевода
по лимфатическим сосудам внутри слизистой
| Лимфоузлы над и под диафрагмой
желудок
Болезни пищевода 147
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
ГЭРБ поражает западный мир изобилия, и заболеваемость растет — на сегодняшний день болезнь охватывает 20-40% населения Великобритании.
Этиология и патогенез
В отличие от выраженного верхнего сфинктера пищевода, имеющего поперечнополосатые мышцы, нижний сфинктер менее выражен — он образован гладкими мышцами, и его эффективность повышается благодаря наружному давлению со стороны окружающих его ножек диафрагмы. Повышенное внутрибрюшное давление (из-за ожирения, беременности) может вызвать заброс (рефлюкс) содержимого желудка в пищевод и повреждение плоскоклеточного эпителия, не имеющего защитного слизистого барьера
При грыже пищеводного отверстия диафрагмы желудочно-пищеводное соединение выпячивается в грудную клетку. Из-за этого поддержка нижнего пищеводного сфинктера со стороны диафрагмы теряется и становится возможным возникновение рефлюкса
Патология
Можно обнаружить изъязвление пептического типа, обусловленное кислотой, способное привести к образованию стриктуры, поскольку заживление пищевода приводит к фиброзу. Микроскопия выявляет сначала острое воспаление, затем хроническое воспаление и рубцевание.
Около 10—15% пациентов с ГЭРБ имеют пищевод Барретта (ПБ), когда многослойный плоский эпителий превращается в цилиндрический эпителий желудочного и/или кишечного типа. Вместо бледно-розового многослойного плоского эпителия имеется интенсивно-розовая слизистая, похожая на желудочную, а z-линия гастроэзофагеального соединения расплывчата и сдвинута проксимально.
ПБ предрасполагает к развитию аденокарциномы пищевода, и повышенная его распространенность — одна из ключевых причин роста аденокарциномы на Западе.
Лечение ПБ и ГЭРБ антацидными препаратами может одновременно ослабить симптомы и привести к обратному развитию метаплазии; однако заболеваемость раком у людей с ГЭРБ и грыжей пищеводного отверстия в 2—3 раза выше, чем у здоровых людей.
При ПБ может возникать дисплазия; у 50% людей с высокой степенью дисплазии, выявляемой при биопсии, при резекции пищевода обнаруживается инвазивная карцинома. Если люди с высокой степенью дисплазии наблюдаются у врача, у 80% из них через 2 года находят инвазивный рак (если степень дисплазии низкая — у 20%). Поскольку дисплазия и аденокарцинома развиваются в течение 15—20 лет, пациенты часто оказываются слишком старыми для проведения радикальной операции. Появились многообещающие методики удаления дисплазии и раннего рака, такие как фотодинамическая терапия.
Плоскоклеточная карцинома (рак)
Плоскоклеточная карцинома (ПКК) — самая распространенная во всем мире опухоль пищевода, хотя в западных странах ее «обогнала» аденокарцинома. Географические вариации заболеваемости выражены даже в пределах регионов одной страны (например, в китайской провинции Хойсин заболевает 170 человек из 100 000 в год, в Гонконге — 20 из 100 000, а в Великобритании — 3—6 из 100 000 населения). Наибольшая заболеваемость отмечается в Иране, Казахстане и Китае.
В Великобритании заболеваемость снижается. Соотношение мужчин и женщин составляет 3—4:1. Болезнь связывают с несколькими факторами.
Сильная связь:
• алкоголь (спирт),
• термическое повреждение очень горячим чаем,
• курение табака или опия (особенно жевание остатков из трубки),
• связь с вирусом папилломы человека в Китае состав-шет 20-40%,
Менее сильная связь:
• нитрозамины и грибковое заражение пищи.
Слабая связь:
• мембранозный стеноз пищевода и железодефицитная анемия у женщин (синдром Пламмера—Винсона—Келли),
• ахалазия — нервно-мышечное нарушение, при котором отсутствуют или разрушены пищеводные ганглии и нарушено расслабление нижнего пищеводного сфинктера.
Макроскопические характеристики
Типичная локализация поражения — средняя треть пищевода (особенно у мужчин), затем верхняя треть (особенно у женщин). Опухоли обычно кольцевые и стриктурные, с очень плохим прогнозом, но иногда ПКК имеет вид свисающего в просвет полипоидного образования, менее склонного к раннему распространению.
Микроскопические характеристики
Такие же, как для ПКК других локализаций (см. гл. 27).
Аденокарцинома пищевода
В Великобритании заболеваемость составляет 8 случаев на 100 000 населения в год и связана с:
• ГЭРБ и железистой метаплазией (удвоенный риск): пищевод Барретта очень распространен; аденокарцинома возникнет у 1-10%,
• кислотностью рефлюксной жидкости: существует генетическая вариация кислотности желудка (у шотландцев кислотность выше, чем у китайцев).
• с желчью в рефлюксной жидкости,
• существует обратная связь с гастритом Н. pylori', снижение инфицированности Н. pylori приводит к повышению заболеваемости аденокарциномой пищевода и кардии; заболеваемость, связанная с Н. pylori аденокарциномой антрального отдела желудка, снижается.
148 Патология органов и систем
Макроскопические характеристики
Опухоли кардии желудка ведут себя подобно другим опухолям желудка, а опухоли гастро-эзофагеального соединения и нижнего отдела пищевода больше напоминают ПКК. Аденокарцинома редко встречается в средней части пищевода и возникает только при наличии там длинного участка цилиндрической метаплазии.
Микроскопические характеристики
Такие же. как для аденокарциномы желудка (см. гл. 52).
Характер распространения
• Типично прямое распространение вдоль пищевода, часто с вовлечением внутри- и подслизистых лимфатических сосудов. Прямое распространение через стенку в средостение встречается нередко и затрудняет хирургическое удаление опухоли.
• Распространение в локальные лимфоузлы часто обнаруживается уже при появлении первых клинических признаков заболевания; обычно затронуты
лимфоузлы по обе стороны диафрагмы, часто — более отдаленные лимфоузлы.
• Также типично распространение по венам — весь пищевод, кроме самого отдаленного участка, дренируется в системные вены. Метастазы в печень наблюдаются почти у 50% пациентов, в легкие — почти у 40%.
• Редко встречается трансцеломическое распространение в перикард и плевру.
Прогноз
Пятилетняя выживаемость составляет около 10%. Прогностическими факторами являются глубина инвазии, метастазы в лимфоузлы и экстрамуральная венозная инвазия.
Операция — единственная возможность излечения. Предоперационная химиорадиотерапия уменьшает распространенность опухоли и улучшает результат. Пациентов с высокой степенью дисплазии или поверхностной аденокарциномой, не способных перенести основную операцию, можно лечить лазерной аблацией.
Болезни пищевода 149
Данное пособие является ознакомительным
Коммерческое использование данного файла запрещено
Еще больше полезного и уникального материала ищите в нашем сообществе
ВраЧитаЬЬа (самообразование врача)
Опухоли желудка и тонкой кишки
♦ Дистальный отдел желудка, особенно на малой кривизне вблизи угла тела желудка
♦ Часто имеется связь с Н. pylon ♦ Дистальная карцинома встречается реже - вероятно это связано с улучшением социально-экономических условий и снижением случаев инфекции Н. pylori.
* Кардия:увеличивается частота проксимальных карцином
♦ Это, вероятно, отражает распространение тучности и связанные с ней рефлюкс-эзофагит
и метаплазии Барретта
Рак тела желудка связан с пангастритом и атрофией желудка Предрасполагающие факторы - инфекция Н. pylori и аутоиммунный
гастрит (смертельная анемия)
♦ Пластический линит («желудок-бурдюк») - диффузная аденокарцинома, инфильтрирующая стенки всего желудка
♦ Часто нет видимого поражения слизистой, основной диагностический признак -невозможность раздуть желудок во время эндоскопии
Типичные очаги метастазирования аденокарциномы желудка
Узел Вирхова: надключичный лимфоузел затрагивается при первичных опухолях ЖКТ
Пищевод
обычно свободна, поскольку рак редко заходит за привратник
Желудок
ft —. Лимфоузлы в малой и большой I кривизне желудка и воротной вене печени
Трансцеломическое распространение внутри брюшной полости: в яичниках (опухоли Крукенберга) и карман Дугласа за маткой
Аденокарцинома желудка
Эпидемиология
В некоторых частях мира заболеваемость очень высока (наивысшая в Японии — 88 случаев на 100 000 населения, в Великобритании — 20 случаев на 100 000). Аденокарцинома желудка составляет до 15% всех злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта Соотношение мужчин и женщин равно 2:1.
Факторы риска
• Инфекция Helicobacter pylori
• Наследственность
• Пищевые нитрозамины и полициклические углеводороды
• Перницинозная анемия
• Аденоматозные полипы и полипозный синдром
• Группа крови А. Со снижением заболеваемости НР-гастритом стало меньше и карцином антрального отдела (произошел проксимальный сдвиг — опухолей кардии стало больше, заболеваемость опухолями тела желудка осталась без изменений).
Колонизация желудка Н. pylori является наиболее важным фактором, и роль играют:
• патогенные штаммы (cagA, vac и другие),
150 Патология органов и систем
• распространенность инфекции (вовлечен весь желудок или преимущественно тело) может быть частично обусловлена ее продолжительностью, например заражением в младенчестве или детстве,
• реакция хозяина — существует генетическая вариация генов, кодирующих ИЛ-ip и фактор некроза опухолей а (оба подавляют продукцию кислоты в желудке). Скорость прогрессии антрального гастрита в мультифокальный выше у пациентов с более низким уровнем кислотности.
Макроскопические характеристики
Аденокарцинома желудка можетбытьязвенной (обычно) или полипоидной (редко). Язвы отличаются от пептических неровным некротическим дном и «вывернутыми» округлыми приподнятыми краями Макроскопические признаки трудно дифференцировать, поэтому проводят множественные биопсии из краев любой язвы желудка.
Микроскопические характеристики
В аденокарциноме желудка железы могут быть кишечного типа.
Кишечный тип больше всего связан с переходом к раку через кишечную метаплазию и дисплазию — как это наблюдается при инфицировании Н. pylori.
При диффузном типе поля содержащих муцин перстневидных клеток диффузно инфильтрируют стенку желудка. Этот вариант связан с классическим «желудком-бурдюком». При эндоскопии часто не видно аномалий в слизистой оболочке, поскольку опухоль расположена в более глубоких слоях. Насторожить может отсутствие растяжения желудка; на снимке видна утолщенная стенка. Для постановки гистологического диагноза может понадобиться биопсия, включающая подслизистую оболочку.
Характер распространения
Характер распространения показан на рисунке.
Прогноз
Прогностические факторы — глубина инвазии, метастазы в лимфоузлы и экстрамуральная венозная инвазия. Пятилетняя выживаемость — 12%, для 1-й стадии — 90%. Наилучшие шансы на выживание дает хирургическое лечение, но часто при появлении клинических признаков опухоль уже инкурабельна. Химиорадиотерапия улучшает результаты: стадия опухоли понижается, и она становится операбельной.
Другие опухоли
Лимфома (см. гл. 95).
MALT-лимфома («внеузловая лимфома маргинальной зоны MALT-типа») встречается чаще в желудке и в тонкой и толстой кишках. В нормальном желудке нет связанной со слизистой оболочкой лимфоидной гкани (MALT); она возникает в ответ на колонизацию Н. pylori.
MALT-лимфомы (МАЕГомы) могут трансформироваться в лимфомы высокой степени злокачественности или в диффузные крупноклеточные лимфомы В-типа, по поведению не отличающиеся от лимфом, возникающих из лимфоузлов.
Нейроэндокринные опухоли
Нейроэндокринные опухоли (карциноидные) редки, возникают чаще в аппендиксе, затем в подвздошной кишке, желудке и, наконец, толстой и прямой кишках. Типичны для взрослых, составляют 5% от всех ЖК-опухолей, могут возникать в легких, где их течение в целом более вяло.
Опухоли часто мелкие и секретируют множество нейроэндокринных гормонов; первым был описан 5НТ (серотонин). Продукт расщепления 5НТ, гидроксииндолуксусную кислоту, можно обнаружить в моче. Серотонин инактивируется печенью, и симптомы проявляются обычно только у пациентов с метастазами в печень, когда гормон выходит в системный кровоток
Классический вариант дебюта — «карциноидный синдром» с эпизодической диареей, «приливами» и сильным сердцебиением. Секреция серотонина может стимулировать пролиферацию эндокарда и вызывать стеноз трехстворчатого клапана и/или легочного клапана и/или эндомиокардиальный фиброз
В желудке возможны три варианта.
• Множественные поверхностные полипы: лечатся путем эндоскопической резекции, но появление новых поражений требует регулярного вмешательства.
• Полипы, связанные с множественной эндокринной неоплазией (MEN) (гл. 91): прогноз хороший, но требуется хирургическое удаление.
• Спорадические: зачастую прогноз плохой, схожий с аденокарциномой.
В тонкой кишке 15—35% опухолей множественные. Нейроэндокринные опухоли аппендикса часто удаляются при апендэктомии — как случайная находка или как причина воспаления (обструкция просвета). Обычно эти опухоли курабельны.
Прогноз
Труднопредсказуемыи; наилучший индикатор — индекс пролиферации (доля делящихся клеток). Обычно эти опухоли более вялотекущие, чем аденокарцинома, и возникновение метастазов, резекция и появление новых метастазов могут растянуться на десятилетия.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) Считается, что эти редкие опухоли возникают из пейс-мекерных нейронов кишечника — «интерстициальных клеток Кахаля». Чаще находятся в желудке и тонкой кишке, но могут возникать в любом отделе ЖКТ, даже в брыжейке и сальнике. Их поведение трудно предсказать, наилучшие индикаторы — размер и митотическая активность. Рекомендуется хирургическое удаление, с последующим наблюдением пациентов, у которых опухоль метастазировала (обычно в печень).
Макроскопически и микроскопически ГИСТ напоминают гладкомышечные опухоли, а иммуногистохимически они негативны по маркерам гладкомышечных клеток и позитивны по CD 117. Это молекула поверхностного рецептора тирозинкиназы, для которого имеется специфический блокатор (Glivec, или иматиниб, синтезированный для лечения хронического миелоидного лейкоза). Реакция пациентов с метастатическими ГИСТ на таргентную терапию весьма позитивна.
Опухоли желудка и тонкой кишки 151
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Заворот кишок
Ф Вращение толстой или тонкой кишки затрудняет кровоснабжение, приводя к геморрагическому инфаркту
Ф Пораженный инфарктом кишечник становится проницаемым для бактерий, что приводит к септицемии и шоку
Ф Гангрена кишки приводит к ее прободению, необходимо хирургическое удаление пораженной кишки
♦ Брыжеечные артерии имеют толстую стенку, а вены тонкую - и именно они сдавливаются. Кровь поступает в кишку, но оттока нет, - это приводит к геморрагическому инфаркту
Ф Стенка кишечника приобретает синюшно-красный цвет из-за прилива крови
Ф Если причина не устранена, возникает гангрена
Инвагинация кишечника
Ф Начальным участком инвагинации может служить гиперпластическая лимфоидная ткань (маленькие дети), полип (дети/взрослые) или первичная/вторичная опухоль (взрослые)
е Перистальтика двигает начальный участок инвагинации внутрь кишечника вместе с брыжейкой
Ф Сосуды брыжейки сдавливаются в шейке инвагинации, что приводит к геморрагическому инфаркту и шоку
Дивертикулез и возможнее осложнения
I. Дивертикул с каловым камнем
2. Эрозия калового камня разрушает стенку, что вызывает абсцесс, а в дальнейшем прободение и пеоитонит
3. Мышечная гипертрофия, воспаление и рубцевание могут вызвать образование стриктуры
4. Эрозия конца дивертикула приводит к образованию свища, например в мочевой пузырь, вагину или фаллопиеву трубу
Если не рассматривать стриктуры, вызванные раком или болезнью Крона, механическая обструкция ЖКТ бывает обусловлена преимущественно дивертикулитом, заворотом кишок, инвагинацией или тромбозом сосуда (вены или артерии). Небольшую группу составляют нервно-мышечные и другие расстройства.
Дивертикулез
Дивертикулез обычно протекает бессимптомно. Вероятность возникновения этого очень распространенного заболевания увеличивается с возрастом (50% среди 80-летних). Проблемы возникают, если развивается воспаление или рубцевание. Главным образом поражается сигмовидная кишка, но могут затрагиваться и другие участки кишечника.
Тяжесть и распространенность заболевания варьируют, обычно все начинается с боли в животе, обтурации кишечника или ректального кровотечения. Иногда при обильном кровотечении требуется переливание крови.
Патогенез
Толстокишечные дивертикулы — выпячивание слизистой и подслизистой оболочек через гладкомышечную стенку толстого кишечника. Считается, что они возникают из-за длительного повышения давления в просвете, которое заставляет слизистую выпячиваться через стенку в местах, где она ослаблена в результате проникновения кровеносных сосудов. Процесс ускоряется благодаря пищевому рациону, в котором мало клетчатки — требуется больше перистальтических уси
152 Патология органов и систем
лий для проталкивания фекальных масс по толсюй кишке. В результате гладкая мускулатура гипертрофируется и стенка становится толще, жестче и уязвимее.
Фекалии внутри дивертикула могут повреждать стенку, вызывая воспаление и иногда прободение. Развивается дивертикулит. Осложнениями и исходами могут быть: стриктура, абсцесс, образование свища, перитонит.
Лечение
Диета с высоким содержанием клетчатки улучшает прохождение фекальных масс и снижает риск осложнений при дивертикулезе. При стриктуре, свище или воспалении часто требуется хирургическая резекция.
Заворот кишок
Заворот кишок — поворот части кишечника вокруг оси брыжейки; наиболее уязвимым участком является сигмовидная кишка — длинная, наполненная фекалиями, с висящей брыжейкой. Завороты слепой и тонкой кишок встречаются реже. Закручивание кишки приводит к сдавливанию тонкостенных брыжеечных вен, в то время как артериальный кровоток защищен более толстыми стенками артерий. Кровь поступает в кишечник, а отток ее нарушен. Возникает застой, приводящий к красному (венозному) инфаркту.
Макро- и микроскопические характеристики
Пораженный участок кровоточит или имеет багро-вый/черный цвет. Микроскопические структуры стенки кишки разрушены и имеют размытые контуры.
Лечение
Ранее хирургическое вмешательство позволяет вернуть кишку в нормальное положение и закрепить ее к брюшной стенке для предотвращения рецидива. Затем необходимо принять меры по устранению спровоцировавших заворот факторов.
Часто инфаркт уже случился и некротизированный кишечник подлежит удалению. Если вмешательство запоздает, возникнет гангрена, бактерии из фекальных масс проникнут в любую функционирующую вену, вызывая септицемию, возможно прободение с фекальным перитонитом.
Инвагинация кишечника
Инвагинация — расстройство, при котором одна часть кишечника втягивается в другую в результате перистальтики. Затронутый участок должен иметь достаточно длинную брыжейку, чтобы быть подвижным, поэтому обычной локализацией является тонкая кишка, особенно конечный отдел подвздошной кишки.
Инвагинация обычно возникает у маленьких детей из-за лимфоидной гиперплазии тонкой кишки, обусловленной вирусной инфекцией (например, пейровы бляшки в терминальном отделе подвздошной кишки). Эта массивная лимфоидная гиперплазия выступает в роли пищевого комка и проталкивается вдоль кишечника в ходе перистальтики. Однако такой «комок» соединен со стенкой кишечника, поэтому стеночное прикрепление втягивается внутрь расположенной рядом кишки вместе с брыжейкой и кровеносными
сосудами. Возникает геморрагический инфаркт в результате сдавливания тонкостенных брыжеечных вен. просвет артерий остается открытым, поскольку у артерии более толстые стенки.
Причиной инвагинации могут также быть редкие гамартомные образования — полипы Пейтца—Егерса. У детей с этим синдромом отмечается пигментация губ и слизистой щек а также повышен риск заболеваний желудочно-кишечного тракта и раковых заболеваний (например, рака груди) во взрослом возрасте.
У детей постарше и взрослых причиной инвагинации может быть опухоль на ножке (чаще доброкачественный полип, но иногда злокачественная опухоль полипоидной формы). Дебютирует обтурацией и болью в животе. Иногда образование пальпируется. Важно помнить, что инвагинация обычно вызвана неоплазией, если это не маленький ребенок.
Макро- и микроскопические характеристики
Как и при завороте кишок, пораженный участок подвергается геморрагическому некрозу. При микроскопии виден геморрагический некроз.
Лечение
Если вмешаться до возникновения инфаркта, кишку можно спасти. У новорожденных этого можно добиться без хирургической операции, с помощью бариевой клизмы. Некротизированная ткань подлежит удалению
Другие причины инфаркта кишечника Артериальная тромбоэмболия
Артериальная тромбоэмболия обычно является следствием атеросклероза, поражающего аорту и верх-нюю/нижнюю брыжеечные артерии Фрагменты тромбоэмбола, часто содержащие богатый холестерином детрит, попадают в тесно переплетенные питающие кишку аркады кишечных сосудов (большие участки кишечника редко некротизируются). Заболевание проявляется коликами в животе, подострой обструкцией или (типично) желудочно-кишечным кровотечением. Колоноскопия малоинформативна.
При атеросклеротическом стенозе мезентериальной артерии может возникать «брыжеечная ангина» — сильная боль в животе после еды, поскольку повышенную потребность кишечника в кровоснабжении удовлетворить невозможно. Значительное улучшение дают артериальные стенты, проведенные в пораженный сосуд с помощью катетера через бедренную артерию.
Васкулит
Воспаление артерий или вен может приводить к инфаркту непредсказуемой локализации. Пурпура Шенляйна—Геноха обычно встречается у детей и имеет благоприятный прогноз, но у других видов васкулита (микроскопический полиартериит) прогноз плохой.
Спонтанный тромбоз вен
Встречается редко, иногда в результате сепсиса или. изредка — при протромбических синдромах
Заболевания желудочно-кишечного тракта 153
Язвенный колит и болезнь Крона
Макроскопические признаки для дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона
Затронуты 2/3 кишечн (несегментарное поражение)
Язвенный колит
Частые сочетания со склерозирующим холангитом
Дистальный илеит у пациентов с тяжелым панколитом, не длиннее 3 см
Болезнь Крона
Образование
свищей, связывающих
с кишечником/кожей/другими । внутренними органами
Изъязвление начинается в прямой кишке и распространяется проксимально непрерывным образом
Образование стриктуры,часто в конце подвздошной кишки
Затронута 1/3 аппендикса
— Очаги поражения верхнего отдела ЖКТ
Участки сегментарного поражения чередуются с нормальными участками
— «Жировая обертка»; брыжеечный жир покрывает всю поверхность кишечника
— «Булыжная» слизистая
♦ Поражает только толстую кишку
♦ Географические язвы
♦ Сплошное распространение
♦ Стриктуры не характерны
---------1 Перианальные бородавки '-------1 и фистула поомежности
♦ У 2/3 пациентов затронута подвздошная кишка («утолщение типа поливочного шланга»)
♦ Преимущественно правостороннее, обычно прямая кишка не затронута, но у 75% затронут анус
♦ Распространены стриктуры
♦ Распространены фистулы
Микроскопические признаки колита и болезни Крона (толстая кишка)
Лимфоидный-----
фолликул
Брюшинная поверхность
Признаки язвенного колита
Кровь и слизь
Нормальная толстая кишка
-----Субсерозный жир
-----Слизистая с прямыми криптами -----Мембрана слизистой оболочки -----Подслизистая основа
Мышечная оболочка
—-— Ветвление крипт —-—
Широкие, поверхностные язвы
Воспаление ограничено слизистой оболочкой
Общие признаки
Признаки острого и хронического воспаления слизистой / оболочки
Крипт-абсцессы
Признаки болезни Крона |
Глубокие щелевидные язвы через всю толщу стенки кишки
Воспалительный инфильтрат, преимущественно лимфоидный, распространен по всей стенке кишки
Г ранулемы, часто находимые как Лимфоидные агрегаты в виде «бусинок» фо^^лах^ вдоль мышечной оболочки так и в кишке
Определение
• Язвенный колит — хроническое воспалительное заболевание неясной этиологии, затрагивающее только толстую кишку, с возможными проявлениями вне желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Болезнь Крона — хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, которое может затрагивать весь ЖКТ и иметь проявления вне его.
Оба заболевания имеют общее название — воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
154 Патология органов и систем
Эпидемиология
В Великобритании распространенность язвенного колита составляет 80—160 случаев на 100 000 населения, болезни Крона — 40—80 на 100 000. Ежегодная заболеваемость, соответственно, составляет 14 и 7 случаев на 100 000.
У болезни Крона пик заболеваемости приходится на возраст 20—30 лет, имеется второй, меньший, пик: от 60 до 70 лет. У язвенного колита возрастной диапазон более широкий, хотя часто страдают дети и молодежь.
Этиология и патогенез
Оба заболевания имеют много общего в клинике и патологии. Семьи с высокой встречаемостью ВЗК могут включать пациентов с любым из этих заболеваний. При обоих нарушениях поражается толстая кишка, бывают рецидивы и ремиссии, но только при болезни Крона затронута тонкая кишка и изредка желудок, пищевод и глотка.
Курение повышает тяжесть приступов болезни Крона и удваивает риск ее возникновения, но снижает тяжесть и вероятность рецидива язвенного колита.
Генетические факторы играют важную роль в модуляции реакции пациента на стимул, повреждающий слизистую кишечника (инфекционный или относящийся к окружающей среде). В некоторых семьях с болезнью Крона имеется аномальный ген NOD2. Продукт этого гена помогает модулировать воспаление слизистой кишечника. Иммунная реакция идет по пути ТЫ, а не Th2 Аномальная воспалительная реакция может характеризоваться неспособностью регулировать высвобождение и действие цитокинов, а также активацией клеток воспаления после стимуляции кишечными бактериями
Наличие p-ANCA у 70% пациентов с ВЗК также свидетельствует о расстроенной иммунной функции.
Было выдвинуто предположение, что болезнь Крона вызывается микобактериями, но это пока обсуждается.
Из-за различного клинического течения этих двух заболеваний и склонности болезни Крона к рецидиви-рованию после хирургического вмешательства, а также вследствие нецелесообразности формирования при болезни Крона неоректума после колэктомии дифференциальная диагностика между этими двумя болезнями жизненно важна. Она основывается в основном на морфологических признаках.
Макроскопические характеристики
Язвенный колит начинается в прямой кишке и распространяется проксимально непрерывным образом, но затрагивает только ободочную кишку (при тяжелом течении допускается дистальный илеит). Напротив, болезнь Крона может затрагивать любую часть ЖКТ, имеет прерывистое распределение и чаще всего затрагивает терминальный отдел подвздошной кишки; при болезни Крона прямая кишка поражается редко.
Язвенному колиту присущи обширные («географические») сливающиеся язвы. При болезни Крона выявляются крошечные афтозные язвы или слизистая, похожая на булыжную мостовую, выявляются вкрапления жира (при язвенном колите их нет). Для болезни Крона характерны фистулы и стриктуры.
Микроскопическая картина
При обоих заболеваниях в слизистой толстой кишки выявляется инфильтрация клетками и острое и хроническое воспаление. Воспаление связано с повреждением слизистой, проявляется нарушением архитектуры железистых крипт и атрофией крипт. Воспаляются сами крипты (криптит), внутри крипт также образуются мелкие абсцессы.
Клиническая картина
Язвенный колит
Для дебюта характерна диарея, часто тяжелая и сопровождающаяся ректальным кровотечением и обильной слизью. При эндоскопии выявляется контактная кровоточивость. Серьезное осложнение — токсический мегаколон, характеризующийся острым расширением кишки с высоким риском ее перфорации. Возникает у 5-10% пациентов, часто при первом приступе.
Болезнь Крона
Дебют болезни Крона более вариабельный, поскольку затрагиваются различные участки ЖКТ. Диарея возникает у 80% пациентов, кишечное кровотечение бывает редко. Может отмечаться запор, редко — обструкция толстой кишки. На абдоминальную боль жалуется 50% пациентов. При илеоцекальной форме может присутствовать болезненное образование в правой подвздошной области
У 75% пациентов с поражением толстой кишки имеются анальные папилломы, 33% из них — с примаками гранулемы. Напротив, только у 25% пациентов с болезнью Крона подвздошной локализации выявляются папилломы.
Типична потеря веса (70%); полная мальабсорбция заставляет подозревать болезнь подвздошной кишки. Фистула промежности образуется редко, свидетельствует о болезни Крона. Часто бывают анальные трещины, хотя они образуются и при других заболеваниях.
Внекишечные проявления
При обоих заболеваниях могут отмечаться лихорадка, анемия и увеит. Кожные проявления включают узловатую эритему и гангренозную пиодермию. Язвенный колит может давать симптомы сакроилеита или первичного склерозирующего холангита.
Прогноз
При язвенном колите производится колэктомия, при болезни Крона она показана лишь при толстокишечных формах. Приблизительно 50% пациентов с болезнью Крона нуждаются в операции, а половине из них потребуются повторные (одна или несколько).
При язвенном колите повышен риск колоректальной карциномы. Чем продолжительнее активные эпизоды и распространеннее заболевание, тем выше риск. В целом, после 30 лет риск составляет около 16,5%.
Риск колоректальной карциномы при длительной болезни Крона также высок, немного повышена вероятность заболевания лимфомой.
Язвенный колит и болезнь Крона 155
©Аденоматозные полипы, колоректальный рак и анальная карцинома
Аденокарцинома возникает после ряда мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей
На диаграмме показана традиционная модель эволюции колоректального рака, но рак может развиваться непосредственно из каждого поражения
Симптомы дебюта колоректальных и анальных опухолей
Правосторонние опухоли
♦ Часто полипоидные - широкий растяжимый просвет позволяет расти
♦ Обструкция возникает редко, так как фекалии относительно жидкие
♦ Анемия (дефицит железа) из-за скрытого кровотечения
♦ Мелена
♦ Пальпируемое образование в правой' подвздошной области
♦ Диарея
Левосторонние опухоли
♦ Типично круговое изъязвление
♦ Более распространена обструкция -просвет узкий, фекалии более плотные
♦ Кровотечение из прямой кишки
Ф Контур «яблочной кожуры»
с бариевой клизмой
♦ Запор или диарея
♦ Тенезмы
♦ Прямое распространение в вагину/матку/ мочевой пузырь/тонкую кишку и крестец
♦ Брыжеечные лимфоузлы
♦ Венозный отток по портальной вене
♦ Возможно трансцеломическое
распространение
♦ Местный рецидив, если
затронуты края
Анальный рак - обычно
плоскоклеточная карцинома
♦ Дебютирует образованием в анусе
или кровотечением
♦ Прямое распространение в вагину
или промежность
Ф Брыжеечные лимфоузлы
♦ Трансцеломического распространения
не наблюдается
♦ Местный рецидив
в промежность/перианальные ткани
Система стадирования Дюка не применяется для рака анального канала
Мезоректум
Паховые • лимфоузлы ’
Брыжейка
'7 <
♦ Прямое распространение в брюшную стенку
♦ Брыжеечные лимфоузлы
♦ Венозный отток по портальной вене
♦ Возможно трансцеломическое распространение
♦ Местный рецидив, если затронуты края
Система стадирования Дюка для колоректальной аденокарциномы и количество пациентов по стадиям
Пятилетняя выживаемость
А = ограниченная кишечной стенкой
(15% пациентов) (80-95%)
В = проникающая вглубь, но не в лимфоузлы
(35% пациентов) (55-67%)
С = затронуты лимфоузлы (50% пациентов) (30-45%)
Наиболее важные прогностические признаки колоректального рака
♦ Наличие опухоли по окружной границе (место, где имеется либо брыжеечный жир, либо брыжеечное прикрепление отстает от стенки брюшной полости или таза) ♦ Метастазы в лимфоузлы, особенно, если затронуто четыре или более узлов ♦ Наличие венозной инвазии, особенно экстрамуральной ♦ Прободение серозной оболочки опухолью
I i---------------------------------------------------------------------—--------------------------------------------------
156 Патология органов и систем
Аденоматозные полипы
Аденомы — наиболее важный клинически тип полипов в желудочно-кишечном тракте, поскольку являются дисплазией и склонны к развитию рака. Другой основной тип — гиперпластические полипы. Растет интерес к «зубчатым аденомам», сочетающим аденоматозные и гиперпластические черты.
Полипы бывают на ножке и сидячие, с трубчатой, трубчато-ворсинчатой или ворсинчатой структурой. Риск развития рака возрастает с увеличением размера (> 10 мм), тяжести дисплазии и степени ворсинчатости архитектуры. Недавно были описаны неполипоидные «плоские» аденомы с высоким риском развития рака.
В 1980-х гт. Фогельштейн и соавторы охарактери-ювали множество мутаций в полип-карциномной последовательности. Прогрессивное накопление мутаций происходит по мере развития из аденомы аденокарциномы толстой кишки. Колоректальный рак стал образцом «гипотезы множественного удара» (multi-hit) при канцерогенезе. Если у человека есть одна аденома, обычно возникают новые. Важна регулярная колоноскопия для выявления и удаления этих потенциально опасных образований.
Колоректальная карцинома
Аденокарцинома составляет 98% рака толстой кишки. Изредка наблюдаются такие опухоли, как лимфома, нейроэндокринная опухоль (карциноид) или саркома.
Эпидемиология
Колоректальная карцинома (КРК) — третий по распространенности вид рака в Великобритании, вызвавший 16 000 смертей в 2006 г Заболеваемость составляет 37 случаев на 100 000 населения Великобритании (в Нигерии — 2,5 случая на 100 000 населения). Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. 80% больных старше 50 лет.
Этиология
• Канцерогены, провоцирующие КРК, — гетероциклические амины (из подгоревшего мяса), повышенный уровень желчи в фекалиях (стимулируется избытком жира), оксиданты в пище и стимуляция воспаления.
• Низкое содержание пищевой клетчатки и недостаточная физическая нагрузка задерживают прохождение каловых масс, увеличивая время контакта стенки кишки с ними. Рацион с высоким содержанием овощей помогает сократить это время, доставить антиоксиданты для борьбы со свободными радикалами, а клетчатка связывает канцерогены в просвете кишки, и в результате ее ферментации образуются протективные подвижные жирные кислоты.
• Канцерогены смолы, проникшие в кровоток курильщиков через капилляры легких, могут оказывать воздействие на любую часть тела.
• Хронические воспалительные болезни кишечника повышают риск КРК в разной степени, в зависимости от распространения болезни и степени вовлеченности толстого кишечника (риск в 5—15 раз
больше при язвенном колите и в 3 раза больше при болезни Крона).
• Генетическую предрасположенность (5% случаев) можно заподозрить у пациентов в возрасте 30—50 лет. Часто имеется семейная история КРК. Примерами являются:
• генная мутация при наследственном аденоматозном полипозе кишечника,
О генные мутации неправильной репарации ДНК (наследственная неполипозная колоректальная карцинома, ННПКК).
Патогенез
Были предложены два основных генетических пути для объяснения возникновения спорадической КРК, а также третий путь.
1. В 80—85% случаев процесс идет по пути аденома-карцинома, последовательность мутаций затрагивает ген АРС (5q), ген ras (12р), потерю DCC (18q) и р53 (17р). Расположение этих опухолей преимущественно левостороннее и отражает распространенность аденоматозных полипов.
2. В 15—20% случаев путь другой: мутации накапливаются из-за неправильной репарации ДНК вследствие дефицита ферментов, контролирующих ггот процесс. ННПКК отмечается почти у 5% пациентов. Опухоли преимущественно правосторонние и могут подвергаться слизистой или перстневидноклеточной трансформации. Для этих опухолей прогноз немного лучше, но они хуже отвечают на химиотерапию.
3. Недавно был предложен третий путь, касающийся зубчатых карцином.
Клинические признаки
Любое персистирующее изменение кишечника требует изучения. Причиной железодефицитной анемии должно предполагаться желудочно-кишечное кровотечение, если не доказано иное (хотя главная причина железодефицитной анемии у женщин в предменопау-зе — менструация).
Прогностические признаки
• Стадия опухоли: система Дьюка или TNM (см. гл. 28); прогноз хуже, если вовлечены четыре или более узлов.
• Клетки опухоли в мезоректальном или забрюшинном крае хирургической резекции увеличивают риск местного рецидива.
• Экстрамуральная венозная инвазия коррелирует с отдаленным распространением.
• Перфорация слизистых оболочек опухолью повышает риск трансцеломического распространения.
• Гистологическая стадия имеет меньшее значение для прогноза.
Лечение
Лечится хирургическим удалением. Крупные инвазивные опухоли часто хорошо реагируют на предоперационную химиотерапию/глубокую рентгенотерапию, что приводит к уменьшению стадии опухоли и повышает возможность хирургического излечения.
Аденоматозные полипы, колоректальный рак и анальная карцинома 157
Прогноз
5-летняя выживаемость в Соединенном Королевстве приближается к 50%. У 70% больных возникают отдаленные метастазы, у 30—40% из них затрагивается только печень.
При метастазах в печени может быть показана частичная ее резекция — 5-летняя выживаемость после такой процедуры составляет 35—40%, а при применении только химиотерапии по поводу метастазов — 25%.
Рак прямой кишки
Рак прямой кишки встречается редко. Поскольку анус выстлан плоскоклеточным эпителием, наиболее типична плоскоклеточная карцинома (ПКК) Изредка возникают меланомы или другие опухоли.
ПКК тесно связана с вирусом папилломы человека (ВПЧ) (штаммы аналогичны тем, что ассоции
руются с цервикальной ПКК). Часто имеется предыстория инфицирования вирусом (перианальные или пенисные бородавки или цервикальная дисплазия) Наибольшему риску подвержены гомосексуалы У ВИЧ-положительных пациентов заболеваемость дисплазией и карциномой повышена.
Дисплазия обычно предшествует развитию ПКК. и в популяциях высокого риска изучают анальные мазки тем же способом, что и при цервикальном скрининге у женщин.
Характер распространения
Распространяется по лимфатическим сосудам в паховые, но не в мезоректальные узлы. Поскольку анус снабжается кровью верхней ректальной артерией, а отток идет по системным венам (а не портальной вене), метастазы в печень не типичны.
158 Патология органов и систем
Нормальная анатомия, гистология, физиология печени
Нормальная печень весит 1,5 кг. Многообразие ее функций представлено на рис. 56.
Печень состоит из гепатоцитов, образующих трабекулы толщиной 1-2 клетки, выстланные эндотелиальными клетками. Прерывистый эндотелий обеспечивает полный контакт между кровью в синусоидах и гепатоцитами. Пространство Диссе находится между эндотелием и клетками печени. Здесь происходит абсорбция и секреция веществ, находятся клетки Ито (звездчатые клетки, депо витамина А и являющиеся источником фиброзной ткани при хронических болезнях печени).
Купферовские клетки — макрофаги ретикулоэндотелиальной системы — выстилают синусоиды и фагоцитируют частицы и бактерии, которые могут проникнуть сюда из кишечника.
Кровь в синусоидах представлена смесью портальной венозной (75%) и артериальной из печеночной артерии (25%), мелкие ветви этих сосудов проходят по портальным трактам вместе с желчными протоками. Портальные тракты ответвляются от ворот печени и поддерживаются соединительнотканными трабекулами. Перипортальная область называется ацинарной зоной 1. Кровь поступает в синусоиды и дренируется в терминальную печеночную венулу (называемую также центральной веной), а из нее — в печеночные вены: давление внутри синусоидов поддерживается примерно на 3 мм рт. ст. выше давления в верхней полой вене — этого достаточно для поддержания потока.
Желчь секретируется в канальцы, образованные смежными гепатоцитами, и проталкивается от центра печеночной дольки (перивенулярная область) к портальным трактам за счет сокращения филаментов цитоскелета, расположенных параллельно канальцам. Канальцы сливаются в каналы Геринга, выстланные плоским эпителием, в перипортальной области, а затем открываются в желчные протоки, выстланные кубическим эпителием, в портальных трактах. Далее желчь выводится из печени по правому и левому печеночным протокам, которые, сливаясь, образуют общий желчный проток.
Ацинарная зона 3 — область риска
Кровь дренируется через несколько печеночных вен в верхнюю полую вену, которая через 2-3 см открывается в правое предсердие. Повышенное давление вследствие сердечной недостаточности легко передается обратно в печень, преодолевает незначительную (3 мм рт. ст.) разность давлений и нарушает ток крови в синусоидах. Ткань вокруг центральных вен (ацинарная зона 3) легко поражается. Эта область печени имеет наименьшее напряжение кислорода, но является местом сосредоточения ферментов метаболизма лекарств и поэтому наиболее уязвима для поражающих токсинов.
У пациентов с циррозом изменен кровоток Портальная вена несет все абсорбированные в кишечнике нутриенты — в печени они будут метаболизированы, ресинтезированы или депонированы. Печеночная артерия осуществляет питание билиарной системы и других структур печени. Если портальное кровоснабжение уменьшается, процессы ауторегуляции компенсируют его усилением кровотока в печеночной артерии. Именно это и происходит при циррозе: обструкция и изменение направления портального кровотока приводят к портальной гипертензии и повышению роли кровотока в печеночной артерии. У пациентов с циррозом, страдающих тяжелыми кровотечениями из портально-системных анастомозов, внезапное снижение системного кровяного давления и, соответственно, кровоснабжения в печеночной артерии приводит к множественно-очаговому ишемическому некрозу печени.
Регенерация печени
Регенерация после острого поражения гепатоцитов
Сложные метаболические функции печени невозможно воспроизвести механически. У выживших после массивного острого некроза печени способность органа к регенерации феноменальна — она может заместить от половины до 2/3 своего объема. Исходя из этого одну печень для трансплантации часто делят на двоих реципиентов.
Регенерация для замещения большо! о объема утраченных клеток осуществляется овальными столовыми клетками, прилегающими к границе портальных трактов, в каналах Геринга. Это полипотентные клетки, способные дифференцироваться в гепатоциты или желчные протоки, и часто острая регенерация характеризуются пролиферацией протоков наряду с образованием гепатоцитов.
Печень могут заселять стволовые клетки костного мозга, но в какой степени используется этот механизм, неизвестно. Замещение отдельных поврежденных гепатоцитов, например при остром вирусном гепатите В или С, происходит путем деления прилегающих гепатоцитов. Печень является тканью «перманентного» типа с точки зрения регенерации — она может заместить пораженную ткань, но имеет низкую митотическую активность по сравнению с «лабильными» структурами кожей или кишечным эпителием.
Регенерация после хронического поражения гепатоцитов
Такая регенерация происходит в случае повторного или персистирующего воспаления, например при хроническом вирусном гепатите, алкогольном или неалкогольном стеатогепатите, а также аутоиммунном или метаболическом заболевании печени. Архитектоника печени нарушается из-за фиброза, развиваются узелки-регенераты.
160 Патология органов и систем
Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность характеризуется энцефалопатией, кровотечением и желтухой, часто сопровождается гипогликемией, метаболическим ацидозом и гипоксией.
У некоторых пациентов возникает гепато-реналь-ный или гепато-пульмонарный синдром из-за рефлекторной вазоконстрикции в этих органах, вероятно, опосредованной эндотелином-1. Уменьшается кровоток через клубочки, что вызывает острую почечную недостаточность, и происходит шунтирование крови в легких, обусловливающих гипоксию
• Хроническая печеночная недостаточность: встречается чаще, чем острая, и возникает после декомпенсации цирроза печени при прогрессировании поражения. Быстро приводит к смерти. У пациентов обычно сохраняется клиническая картина цирроза.
• Острая печеночная недостаточность: возникает при массивном некрозе печени, часто вследствие передозировки лекарств (особенно парацетамола), инфекции (например, фульминантного гепатита В) или токсикоза (например, при отравлении грибами или в результате реакции идиосинкразии на лекарства. такие как антибиотики).
Нормальная печень и эффекты поражения печени 161
Желтуха, желчные камни и карцинома желчного пузыря
Желчный пузырь, заполненный холестериновыми камнями
Билирубин в результате распада гема переносится в печень через воротную вену
Желудок
Селезенка (разрушение эритроцитов)
Билирубин, полученный в результате разрушения других клеток, может
Билирубин,слабо связанный с альбумином, попадает в печень
Билирубин Соли
Глюкуронид------1-----желчных
I кислот
Связанный билирубин
Желчь
Желчный пузырь
Если баланс желчных солей/желчных пигментов нарушается, избыток осаждается из суспензии * Смешанные холестериновые камни
(из желчных солей) составляют
до 90% желчных камней
♦ Иногда возникают чисто холестериновые камни
<» Пигментные камни встречаются редко
Нижняя полая вена
Аорта
Продукты распада желчи в кишечнике пигментированы: например, биливердин стеркобилин (коричневый) Уробилиноген реабсорбируется и выводится с мочой, но не дает значимого цвета
Желтуха: виды и этиология
Надпеченочная (например, гемолиз)
Несвязанная билирубинемия: моча и фекалии имеют нормальный цвет, поскольку связывание желчи нормальное - печень не справляется с нагрузкой связывания, несвязанный (непрямой) билирубин (НБ) накапливается в крови
Внутрипеченочная (например, вирусный гепатит, передозировка лекарств)
Преимущественно накапливается связанный билирубин моча темная.
Билирубин накапливается в печени (прямой), и происходит повышение в крови. Обычно остается некоторая способность к связыванию и секреции, поэтому фекалии не светлые
Подпеченочная (внутренняя - обструкция ОЖП камнем или опухолью, наружная - компрессия раковой опухолью поджелудочной железы или увеличенными лимфоузлами) Билирубинемия, обусловленная повышением связанного (прямого) билирубина. Растворим в воде и выводится с мочой, потом и слезами - они становятся темного цвета Из-за нехватки желчного пигмента фекалии светлые
162 Патология органов и систем
Причины желтухи
Желтуха возникает при повышении в крови уровня билирубина (норма < 15 ммоль/л).
Желчные пигменты получаются из гема, одной из главных составных частей гемоглобина (НЬ), а также из миоглобина и ферментов цитохромоксидазы. Эритроциты замещаются каждые 120 дней. Железо из НЬ реутилизируется, а гем окисляется до билирубина, который, будучи непрочно связанным с альбумином, транспортируется кровью в печень. Здесь он связывается с глюкуроновой кислотой, отдает ей воду и секретируется в желчь.
Мешающие этому процессу факторы приводят к задержке билирубина в организме, что вызывает пожелтение склер и кожи. Желчные пигменты влияют на цвет фекалий, а на окраску мочи не влияют до тех пор, пока из-за обструкции не прекратится ток желчи (тогда связанный билирубин попадает обратно в кровь и выводится с мочой). Хроническое отложение желчных пигментов в коже вызывает сильный зуд.
Желтухи по причине возникновения могут быть надпеченочными, печеночными и подпеченочными.
Надпеченочные
• Избыток продуктов расщепления гема в крови превосходит способность печени их метаболизировать и выводить. Пример — гемолитическая анемия вследствие наследственного сфероцитоза. Печень связывает билирубин, но его так много, что возникает желтуха, обусловленная повышением несвязанным билирубином.
• Моча и фекалии имеют нормальный цвет.
Внутрипеченочные
• Транспорт желчи, связывание или экскреция нарушаются в результате гепатита. Желтуха обычно отражает тяжелое поражение синтетических и цито-скелетных механизмов печени. Вирусные гепатиты обсуждаются в гл. 60.
• Токсическое действие лекарства может парализовать цитоскелетный аппарат, необходимый для транспорта желчи, и вызвать холестаз как с воспалением так без него.
• Пока не возникло массивное повреждение клеток, печень сохраняет некоторую способность связывать билирубин, и фекалии остаются не обесцвеченные, а моча выглядит светлее, чем при подпеченочной желтухе.
Подпеченочные
• Выведению желчи препятствует обструкция или утрата желчных протоков.
• В крови содержится связанный билирубин, часть которого выделяется с мочой (она темнее обычного), а в фекалиях пигмента меньше, чем обычно, и они бледного цвета.
• Ухудшено всасывание жира, что может вызвать стеаторею (бледный обильный, дурно пахнущий стул).
• Самая распространенная причина — желчные камни, далее следует карцинома головки поджелудочной железы
Желчные камни
Образовавшаяся в печени желчь хранится и концентрируется в желчном пузыре. Она высвобождается по мере необходимости за счет сокращения в ответ на секрецию холецистокинина нейроэндокринными клетками кишечника, которые стимулируются поступлением жирной пищи в двенадцатиперстную кишку. Желчь является раствором, состоящим из солей жирных кислот (образующихся под действием 7а-гидроксилазы из холестерина), хенодезоксихола-тов или холатов, и желчного пигмента (образующегося при окислении гема и родственных молекул до билирубина). Дисбаланс этих составных частей может вызвать осаждение из раствора кристаллов и образование холестериновых или пигментных камней (на первые приходится около 90%).
Клинические признаки
Размер, форма и количество желчных камней значительно варьируют. Образование желчных камней широко распространено, особенно у женщин среднего возраста, и часто не вызывает симптомов. Симптомы появляются в случае обструкции пузырного протока или общего желчного протока. Основной симптом -сильная боль, которая может длиться часами и возникает после приема жирной пищи. Она может отдавать в плечо (что отражает иннервацию диафрагмы, которую раздражает воспаленный желчный пузырь). Если произошла обструкция общего желчного протока (ОЖП), присоединяется желтуха.
Последствия желчекаменной болезни
• Холецистит — острый или хронический (распространен)
• Аденокарцинома желчного пузыря (редко).
Холецистит
Острый холецистит возникает, когда желчный камень обтурирует шейку желчного пузыря или пузырный проток, что сопровождается эрозированием, изъязвлением и острым воспалением. Часто эти проблемы можно решить консервативно, отложив проведение холецистэктомии.
Вызываемый воспалением отек или камень могут пережать тонкую пузырную артерию, питающую желчный пузырь, вызвав этим инфаркт. В таком случае требуется неотложное хирургическое вмешательство, поскольку возможен разрыв в брюшную полость с развитием желчного перитонита.
Хронический холецистит распознается гистологически в стенке желчного пузыря, на фоне хрониче ского воспаления развивается фиброз. Часто имеются выпячивания слизистой сквозь стенку (аналогичные дивертикулезу кишечника), называемые синусами Рокитанского—Ашоффа. В этих синусах могут быть камни.
Желтуха, желчные камни и карцинома желчного пузыря 163
Аденокарцинома желчного пузыря
Аденокарцинома желчного пузыря составляет 95% карцином желчного пузыря, в Великобритании встречается редко (2 случая на 100 000 человек). Всегда связана с желчекаменной болезнью, хотя иногда — с наследственной неполипозной колоректальной карциномой. Большинство случаев отмечается у женщин в возрасте 60—70 лет. В отличие от рака желчных протоков аденокарцинома пузыря не связана со склерозирующим холангитом или язвенным колитом.
Дебют обычно поздний, происходит, когда опухоль распространяется за пределы желчного пузыря. Как правило опухоль возникает в дне желчного пузыря
и поэтому не дает симптомов обструкции. Иногда при холецистэктомии по поводу камней у пациента обнаруживается дисплазия; операция на этой предраковой стадии является лечебной.
Аденокарцинома распространена в некоторых частях мира, например в Южной Америке (в Чили, Мексике и Боливии заболеваемость составляет 21 случай на 100 000 человек). Это нарушение считается генетически обусловленным, возможно, возникающим в результате смешивания генов уроженцев Испании с многовековым пулом генов коренных американцев.
Рак желчных протоков (холангиокарцинома) не связан с желчекаменной болезнью и обсуждается вместе с опухолями печени (гл. 63).
164 Патология органов и систем
Алкогольные и неалкогольные заболевания печени
Действие алкоголя на организм
Ф Асоциальность, агрессия травматизм, финансовые проблемы, психические нарушения
Ф Нервная система - дистальная сенсорная нейропатия, имеющая типичное распределение «перчатки-носки»
Ф Мозг - энцефалопатия Вернике, психоз Корсакова
Ф Сердце - дилатационная кардиомиопатия, фибрилляция предсердий
Ф Ротовая полость, глотка и пищевод - повышенный риск плоскоклеточной карциномы
Ф Переходная часть пищевода и желудка - разрыв Маллори-Вейса
Ф Желудок - алкогольный гастрит
Ф Печень - жировая дегенерация гепатоцитов, стеатогепатит, цирроз
Ф Острый и хронический панкреатит
Ф Осложнения цироза - портальная гипертензия, варикоз
пищевода, «голова медузы», другие участки портально-системных анастомозов
Ф При употреблении одной или менее алк. ед./день может возникнуть алкогольный синдром у плода с развитием аномалий мозга, сердца, костной и мочеполовой систем
Метаболизм алкоголя
Клинические признаки
Метаболический путь
у женщин содержание алкогольдегидрогеназы меньше, чем
у мужчин, поэтому одинаковая доза даст более высокий уровень алкоголя в крови
У ферментов альдегиддегидрогеназ возникает генетический полиморфизм (точечная мутация у ~ 50% азиатского населения снижает активность фермента, вызывая сильное покраснение лица, тошноту и рвоту почти сразу же после приема алкоголя)
Алкоголь
Алкоголь - алкогольдегидрогеназа в цитоплазме клеток печени или слизистой желудка
Считается, что ацетальдегид вызывает алкогольный синдром у плода Ацетальдегид дает похмельный эффект при злоупотреблении алкоголем - для лечения алкоголизма используются лекарства, блокирующие метаболизм ацетальдегида и вызывающие его накопление в мозге
Ацетальдегид
Уксусная кислота
Ацетальдегид - алкогольдегидрогеназа в митохондриях клеток печени
Алкогольный и неалкогольный стеатоз и стеатогепатит и связь с метаболическим синдромом ( показано синим цветом )
Сохарний диабет: липопрстеи^ваая лип«жа, активированная гипергликемией мобилизирует СЖК из жировых запасла
Повышенное поступление жира с пищей ( ожирение ) /
Алкоголь мобилизирует * г Наследственная гиперлипидемия (например
свободные жирные кислоты---------► СЖК поступили в печень ч----------аномальные аполипопротеиновые рецепторы
(СЖК) из адипоцитов вызывают снижение клиренса ЛНП из крови )
Алкоголь метаболизируется Ожирение печени Метаболизм жирных кислот прежде ежк
и триглециридов ухудшается:
конкуренцией с лекарствами инфекцией ВГС
( некоторые штаммы)
Секреция липидов ухудшается при нехватке белка (хри нический алии в Выведение холестерина ухудшается при параличе секреторного аппарата (например, лекарственном )
Окисление жира в гепатоцитах приводит к образованию свободных радикалов
накопление жира может вызвать ин «линовую р-' .истентн<< гь геМК цитов .
Жир может активировать ангиотсн шн
Накопление жира в гепатоцитах может физически препятствовать нормальному кровотоку в печеночных синусоидах
Воспаление и фиброз ( стеатогепатит) Сахарный диабет 2-го типа
Системная rni юртензия Портальная гипертензия
Алкогольные и неалкогольные заболевания печени 165
Жировая дистрофия печени может прогрессировать в стеатогепатит, фиброз и цирроз, считается последствием злоупотребления алкоголем. У непьющих пациентов возникают идентичные признаки, особенно если они страдают метаболическим синдромом. Механизмы разные, но макро- и микроскопические признаки неотличимы.
Ожирение печени (стеатоз)
Причины включают эндогенные факторы (ожирение, сахарный диабет, неалкогольное заболевание печени и гиперлипидемия) и экзогенные (злоупотребление алкоголем, прием лекарств (например, кортикостероидов) или гепатит С (некоторые генотипы)). У пациентов с вирусом гепатита С очень быстро развивается фиброз. Стеатоз имеет некоторые последствия.
• Жир непосредственно разрушает гепатоциты, активируя механизм апоптоза и нарушая функцию лизосом и митохондрий.
• Жировая дегенерация может служить триггером инсулиновой резистентности гепатоцитов.
• Увеличивая гепатоциты, жир может изменить микроциркуляцию в печени из-за сужения синусоидов.
• Происходит стимуляция фиброза печени за счет образования адипокинов и оксидантного стресса.
• Активация ангиотензина жиром вызывает гипертензию.
Стеатогепатит
• Эффекты ожирения печени усугубляются, если имеется воспаление. Типично острое воспаление возникает обычно наряду с хроническим.
• Для стеатогепатита типичен гиалин Мэллори, образующийся из обломком белков цитоскелета.
• У людей с интенсивным жировым обменом обычно развивается фиброз в виде портального и перигепа-целлюлярного фиброза.
• У 10% хронических алкоголиков возникает цирроз.
Алкогольная болезнь печени
При хроническом алкоголизме ожирение печени возникает в силу нескольких причин.
• Алкоголь непосредственно действует на периферический жир, стимулируя распад григлицеридов и транспорт повышенного количества свободных жирных кислот в печень, где они пассивно захватываются без какой-либо регуляции.
• Метаболическое расщепление алкоголя по пути CYP2E1 приводит к образованию избытка НАДФ (положительный баланс энергии), что воспринимается печенью как стимул к синтезу новых липидов.
• Митохондрии преимущественно метаболизируют алкоголь. Окислительное расщепление липидов снижено, что вызывает их накопление в гепатоцитах.
• Ацетальдегид может связываться с тубулином, что ухудшает транспорт липидов из гепатоцитов.
• Липиды транспортируются в кровь в виде липопротеинов, а у многих страдающих алкоголизмом наблюдается дефицит белка — и производство липопротеинов ухудшается.
Хронические алкоюлики имеют следующие риски повреждения печени.
• Ожирение печени — 90%, обратимо при прекращении приема алкоголя и отсутствии других предрасполагающих факторов, таких как ожирение или диабет.
• Стеатогепатит — 10—35%. Может протекать остро со смертностью 40—60% или хронически с исходом в фиброз. Стеатогепатит без фиброза обратим. У 60% выживших пациентов разовьется цирроз.
• Перивенулярный фиброз — обычно возникает без сопутствующего хронического воспаления, наблюдается у 40% алкоголиков, но может развиваться в течение 25 лет.
• Цирроз — возникает у 10—15% алкоголиков.
• Гепатоцеллюлярная карцинома — возникает у 10— 15% алкоголиков с циррозом.
Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит
У таких пациентов обычно после 45 лет отмечается сахарный диабет 2-го типа, в основном из-за инсулиновой резистентности, ожирение (хотя и не всегда). Около 20% пациентов с ожирением страдают метаболическим синдромом.
Факторы риска прогрессирования неалкогольного стеатогепатита в фиброз — индекс массы тела > 25 (т. е. ожирение), сахарный диабет и повышенный уровень аспартатаминотрансферазы. У людей с серьезными печеночными осложнениями понижена способность стимулировать пролиферацию клеток-предшественников.
У 50—70% людей тучных и/или с сахарным диабетом будет ожирение печени, из них у 20—30% разовьется стеатогепатит с /без фиброза и у 2-5% — цирроз. Риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы пока неясен. Считается, что изменения обратимы вплоть до поздней стадии.
Бактерии, попадающие в печень из кишечника через портальную систему, могут вызывать образование активных кислородных радикалов купферовскими клетками в синусоидах. В печени, уже скомпрометированной наличием большого количества липидов, возникающее воспалением с большей вероятностью приведет к фиброзу.
Ожирение печени возникает несколько иным путем, чем это наблюдается при алкогольной болезни печени.
• Инсулиновая резистентность при сахарном диабете 2-го типа с гиперинсулинизмом и повышенным содержанием глюкозы в крови вызывает активацию липопротеинлипазы в адипоцитах с высвобождением в кровь свободных жирных кислот (СЖК) из депонированных триглицеридов.
• Гипергликемия стимулирует гликолиз и высвобождение СЖК в печени.
• Печень пассивно захватывает СЖК и окисляет их в митохондриях для выработки энергии или связывает их с фосфолипидами и аполипопротеином для образования липопротеинов очень низкой плотности, которые секретируются в кровь.
166 Патология органов и систем
El Аутоиммунный гепатит и холангиопатии
Первичный билиарный цирроз
вокруг желчных протоков, они разрушены. В итоге желчь не может выделяться;
отложение желчных солей в коже
Портальная венула
— Портальный — тракт
Печеночная артериола Желчный проток
Печеночная паренхима I
(перипортальная)
4
вызывает интенсивный зуд
Типичный пациент - женщина " среднего возраста, но болеть
могут и молодые люди
- " о
Типичный пациент - женщина
Серологические тесты
Повышенные IgG
Антитела различные, в зависимости > *• *•
от подтипа АИГ, например против печени, Вид печени снизу почек, микросомальные, антитела против ядра
средних лет,часто с другими аутоиммунными заболеваниями
Серологические тесты
Повышены IgM
В 90% антитела против митохондрий Повышена щелочная фосфатаза
Ф Желчные протоки разрушены и замещены слоями фиброзной ткани («фиброз по типу луковой шелухи»).
Имеется слабая инфильтрация клетками хронического воспаления
Ф Разрушение желчных протоков ухудшает выведение желчи, главными проблемами становятся зуд и желтуха
Ф Повышена заболеваемость холан гиокарциномой
Серологические тесты
Повышенная щелочная фосфатаза
Правый печеночный проток
Желчный пузырь
ч— ----- - Клинический диагноз:
Общий желчный ЭРХП показывает структуры проток и чередование светлых
и темных зон во внутрипеченочных желчных протоках
_ Поджелудочная г'
железа Пациенты - часто молодые
н Двенадцатиперстная мужчины с язвенным колитом
кишка
Аутоиммунный гепатит и холангиопатии 167
Аутоиммунный гепатит
Эпидемиология
Как большинство аутоиммунных заболеваний, аутоиммунный гепатит (ЛИГ) поражает в основном женщин среднего возраста (соотношение женщины:мужчины составляет 8:1). АИГ также может дебютировать в более молодых возрастных группах.
Клиническая картина
Характерного дебюта не бывает: пациенты могут быть бессимптомными, может случайно обнаружиться нарушение функций печени. Иногда заболевание начинается в виде быстропрогрессирующего гепатита или сформировавшегося цирроза.
Клинический диагноз
Существует несколько типов аутоиммунного гепатита, у типичных пациентов повышены уровни печеночных трансаминаз и IgG; у 80% в крови имеются все/неко-торые из нижеследующих антител:
• антинуклеарные антитела,
• антитела против микросом клеток печени или почек,
• антитела против гладкой мускулатуры.
При биопсии печени видно хроническое воспаление с повышенной пропорцией плазмати-ческих клеток. У некоторых пациентов при диагностике уже имеется цирроз.
Лечение
Лечение начинают со стероидных юрмонов и других иммуносупрессивных средств, при далеко зашедшем заболевании возможно обсуждение трансплантации печени.
Последствия
Как и другие хронические заболевания печени, не-леченный АИГ переходит в фиброз, цирроз, иногда в гепатоцеллюлярную карциному При остром дебюте и тяжелой форме заболевание быстро прогрессирует; у таких пациентов наиболее вероятно развитие гепатоцеллюлярной карциномы.
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)
Эпидемиология
Это заболевание обычно поражает женщин среднего возраста (90% пациентов — женщины), хотя у некоторых пациентов болезнь возникает вскоре после двадцатилетия. ПБЦ — аутоиммунное заболевание внутри-печеночных желчных протоков. Патогенез до конца не ясен.
Клинические признаки
Типичные симптомы — зуд, обусловленный отложением в коже желчных солей, утомляемость; желтуха появляется поздно.
Клинический диагноз
Повышен билирубин; для серологической диагностики важно выявление антитела против митохондрий,
особенно подтипа PDC-E2, и повышенного уровня IgGM Повышены уровни щелочной фосфатазы и у-глутамилтрансферазы, а уровни трансаминаз в целом повышаются незначительно. Часто повышен уровень холестерина.
При биопсии печени видно разрушение желчных протоков из-за инфильтрации цитотоксическими лимфоцитами CD8+, а также гранулемы либо в портальных трактах, либо в паренхиме. Имеется обширное хроническое воспаление и накопление меди и медь-связывающего белка (медь выводится с желчью). Примечательно, что желчный застой обычно незначительный; если он есть, то в дольке печени, но не в желчных протоках. В просвете оставшихся желчных протоков гноя нет — в отличие от вторичного билиарного цирроза.
Лечение
Урсодезоксихолиновая кислота, получаемая из желчи китайских медведей, повышает желчеотделение и уменьшает симптомы желтухи.
Единственно эффективное лечение — трансплантация.
Последствия
Болезнь неизменно прогрессирует в цирроз, который манифестирует порто-портальным фиброзом, за 15-20 лет развивается микроузловой цирроз. Био-птат на этой стадии имеет ярко-зеленый цвет, поскольку желчь образуется, но не может выводиться. Смерть бывает обусловлена печеночной недостаточностью, кровотечением из варикозных вен пищевода или инфекцией.
Вторичный билиарный цирроз
Заболевание вызывает внепеченочная обструкция протоков с желчным стазом, а также присоединившаяся инфекция. Причиной могут быть желчные камни, обструктирующая карцинома (например, первичная холангиокарцинома или рак головки поджелудочной железы). У детей это состояние может вызываться врожденной атрезией желчных протоков (врожденное заращение участка общего желчного протока) или кистой общего желчного протока. Инфекция вызывает нагноение и образование абсцессов в билиарном дереве с фиброзным рубцеванием вокруг. При биопсии печени видны полиморфноядерные нейтрофилы в желчных протоках и прилегающей ткани и выраженный фиброз с расширением желчных протоков. Позже станет преобладать цирроз.
Первичный склерозирующий холангит Эпидемиология
В Великобритании первичный склерозирующий холангит (ПСХ) возникает у людей всех возрастов, включая молодых взрослых, и 75% случаев связаны с язвенным колитом. Соотношение мужчин и женщин равно 2:1. Интересно, что на европейском континенте выраженной связи с язвенным колитом не наблюдается. Только около 4% пациентов с язвенным колитом имеют ПСХ (имеется более слабая связь с болезнью Крона).
168 Патология органов и систем
Клинические признаки и диагноз
• Усталость, зуд, желтуха или повышение уровня щелочной фосфатазы у пациента с язвенным колитом — таков типичный дебют.
• Повышен уровень щелочной фосфатазы.
• Характерны четкообразные дилатации и множественные структуры в билиарном дереве при магнитно-резонансной или эндоскопической ретроградной холангиографии.
• При биопсии печени виден концентрический пе-рипротоковый фиброз (по типу «луковой шелухи»), малочисленность желчных протоков, скопление меди и медь-связывающего белка, а также выраженный фиброз портальных трактов.
• Иногда отмечается воспаление.
Лечение
Показан прием урсодезоксихолевой кислоты. Можно рассматривать вопрос о трансплантации печени.
Последствия
Болезнь медленно прогрессирует в печеночную недостаточность в течение многих лет. Существует риск холангиокарциномы, но группу риска выделить невозможно.
Желчно-проточковая реакция
Повреждения желчных протоков, а также разные болезни печени, такие как цирроз, могут стимулировать пролиферацию желчных проточков в ограниченном пространстве между портальным трактом и гепатоцит-ной долькой.
Идиосинкразические реакции на лекарства
Реакции на лекарства могут сильно походить на первичный билиарный цирроз или на аутоиммунный гепатит (или вирусный гепатит), поэтом) их подразделяют на реакции гепатитного и холестатического типа.
Аутоиммунный гепатит и холангиопатии 169
Ем Вирусный гепатит
170 Патология органов и систем
Вирусный гепатит — воспаление печени вирусной этиологии. Вирусы гепатитов от А до Е являются гепато-тропными (специфически поражают клетки печени). Однако печень может поражаться и другими вирусами, такими как широко распространенный вирус Эпштейна-Барра (ЭБВ) и цитомегаловирус (ЦМВ), вызывающими системную инфекцию.
У более чем 80% людей, заразившихся гепатитом С, возникнет хроническая инфекция, а в случае гепатита В — только у 10%. Предполагается, что к 2020 г. вирусный гепатит С станет еще большей проблемой, чем СПИД.
Гепатит А
Вирус гепатита А (ВГА) — безоболочечный РНК-вирус из группы пикорновирусов 27 нм в диаметре. Его геном состоит из одноцепочечной РНК длиной 750 нуклеотидов. Передается фекально-оральным путем, инкубационный период 15-45 дней.
Гепатит А обычно самоограничивающаяся инфекция, и печень почти всегда полностью восстанавливается за несколько месяцев. Фульминантная форма встречается редко. Хронической формы не возникает.
Гепатит В
Вирус гепатита В (ВГВ) — двуцепочечный ДНК-вирус 42 нм в диаметре, его геном образован 3200 основаниями. Вирус состоит из центрального нуклеокапсида, который окружен наружной оболочкой, образующейся из липидной мембраны клетки-хозяина.
ВГВ серьезная мировая проблема. Согласно оценкам, инфицированы около 350 млн людей по всему миру, а 3000 млн контактировали с вирусом. В Юго-Восточной Азии и Африке хроническая инфекция ВГВ отмечается у 8—10% населения, на Индийском полуострове и Среднем Востоке — у 5%, в Западной Европе и Северной Америке — у 1%.
Передается парентерально (с кровью, семенной жидкостью, вагинальным секретом, слюной и даже слезами). Для заражения ВГВ достаточно 1 мкл крови. Инкубационный период длится 30—180 дней.
Наиболее важный механизм передачи — вертикальный: от зараженной матери к младенцу во время родов; ВГВ не проникает через плаценту. Дети толерантны к инфекции, которая становится хронической у 90%. Толерантность длится до периода полового созревания, когда иммунная система может начать реагировать на вирус и возникает хроническое воспаление. Напротив, у людей, заразившихся во взрослом возрасте, хроническая инфекция ВГВ возникает только в 1—10% случаев.
Серология
При ВГВ очень важны несколько вирусных маркеров. В первую очередь повышается уровень поверхностного антигена (HBsAg). При острой инфекции имеются антитела IgM; IgG указывают на перенесенную инфекцию. Персистирующий не менее 6 месяцев HBsAg свидетельствует о хронической инфекции.
Антитела IgM к внутреннему антигену (HBeAg) являются принципиальным индикатором острой инфекции. Наличие е-антигена (HBeAg) указывает на активную репликацию и заразность пациента. Эти маркеры важны для пациентов с хроническим ВГВ.
Опасны для окружающих пациенты с ВГВ, если в их крови содержится более 103 копий генома/л. Это важно, поскольку некоторые пациенты имеют вирусы-мутанты, и для них выполнение тестов HBeAg бесполезно.
Клиническая картина
ВГВ обычно вызывает гриппоподобныи продромальный период, предшествующий появлению желтухи. Желтуха совпадает с гепатомегалией. Разрешение желтухи может занять несколько недель, а избавление от связанной с ней слабости — несколько месяцев.
Эффективную защиту от ВГВ обеспечивает вакцина, доступная с 1982 г. — даже в неонатальном периоде.
Прогноз
• Инфекция смертельна у 1 %.
• Острая инфекция может либо полностью разрешиться, либо стать хронической, как указано выше. 0,5—2% пациентов с хроническим ВГВ ежегодно спонтанно превращаются из HBsAg позитивных в негативные (сероконверсия), но вирус при этом остается в дремлющем состоянии и в дальнейшем может активизироваться.
• У тех пациентов, кто остается HBeAg-положительным в течение 5 лет, риск возникновения цирроза составляет 50%, гепатоцеллюлярной карциномы — около 10%.
• Хроническая инфекция, полученная в перинатальный период, связана с ранним развитием фиброза или цирроза, а также гепатоцеллюлярной карциномы (в 20-30 лет).
• Лечение хронического ВГВ интерфероном и антиретровирусными препаратами приводит к тому, что у 15% пациентов вирус перестает реплицироваться и болезнь не выявляется, но возможны рецидивы.
• Низкий уровень циркулирующей ДНК ВГВ и высокий уровень трансаминаз (свидетельствуюший о мощной воспалительной реакции на вирус) — основа хорошего прогноза.
Гепатит С
Вирус гепатита С (ВГС) — одноцепочечный РНК-вирус диаметром 30—60 нм и длиной 9400 нуклеотидов. Существуют различные генотипы с разной патогенностью
Гепатит С эндемичен в большинстве стран мира. В настоящее время заражено 170 млн людей. По отчетам большинства стран, распространенность составляет 1,0—4,9% (в Великобритании она составляет 0,1% — это 25% вирусных гепатитов).
Передача происходит парентерально, в основном с кровью; половая передача менее значима, чем для ВГВ или ВИЧ. Вертикальная передача от матери к младенцу не типична (5—10%), она более вероятна у жен
Вирусный гепатит 171
щин с высокими титрами реплицирующейся вирусной РНК в крови. Передача происходит преимущественно при травме во время родов, кесарево сечение снижает риск. Параллельная инфекция ВИЧ увеличивает риск вертикальной передачи (5,6—36%).
Гепатит D
Вирус гепатита D имеет дефектную РНК диаметром 36 нм, его кольцевой геном состоит из 1679 нуклеотидов. Для репликации необходимо присутствие ВГВ, поэтому гепатит D выявляется только у людей с инфекцией ВГВ.
Передается парентеральным путем. Заражение происходит одновременно с ВГВ или последовательно. Инкубационный период составляет 30-180 дней.
ВГВ усиливает инфекцию ВГВ, и риск смерти от гепатита достигает 5-20%. При одновременном заражении риск перехода в хроническую стадию такой же, как для гепатита В; если у лица с хроническим гепатитом В происходит суперинфекция, хронизация однозначна. Повышен также риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы.
Гепатит Е
Вирус гепатита Е — безоболочечный РНК-вирус 32— 34 нм диаметром и длиной 7500 нуклеотидов, имеет сходство с ВГА.
ВГЕ был впервые описан у беременной индианки: обнаружен в Индии, Азии и Центральной Америке. Передается фекально-оральным путем, инкубационный период 14—60 дней.
Согласно последним сведениям, инфекция ВГЕ может быть более распространенной, чем считалось ранее (клиническая картина часто неспецифическая, иногда болезнь принимали за лекарственный гепатит). В настоящее время известны четыре генотипа, из них III и IV типы чаще встречаются у мужчин среднего возраста на Западе. Резервуаром инфекции считаются свиньи, хотя механизм передачи человеку фекально-оральным путем находится в процессе изучения.
Гепатит оказывается смертельным для 1—2% больных, хотя для беременных женщин этот показатель может составлять 20%. Хронических форм не бывает. Пациенты с хроническим заболеванием печени имеют повышенный риск фульминантного гепатита Е со смертельным исходом.
Гепатит G
Вирус гепатита G — РНК вирус редкого постгрансфу-зионного типа.
Патогенез
Острый гепатит
Острый вирусный гепатит поражает всю печень, при этом она равномерно увеличивается. Многие гепатоциты разбухают и вакуолизируются, возникает «рассеянный» колликвационный некроз отдельных гепатоцитов. Инфильтрат состоит из клеток хронического воспаления, преимущественно лимфоцитов, поскольку именно они лучше всего приспособлены для борьбы с вирусной инфекцией. Купферовские клетки гипер-плазируются как часть иммунного ответа. Изменения наиболее выражены в перивенулярной зоне.
Инфекция лишь незначительно повреждает ретикулоэндотелиальную сеть печени, и на ее основе разворачивается процесс регенерации Как только инфекция ликвидирована, неповрежденные гепатоциты гипертрофируются и делятся, замещая погибшие клетки. Печень хорошо регенерирует.
В случае фульминантной инфекции большинство гепатоцитов подвергается некрозу. Если смерть наступает в ранний период, печень имеет нормальный размер и желтый цвет из-за окрашивания желчью. Если смерть наступает в поздний период, то печень уменьшается в размерах, капсула морщинистая, появляются дряблые участки, пропитанные кровью. У выживших пациентов регенерация печени возможна при условии ликвидации инфекции.
Хронический гепатит
Обсуждается в гл. 61.
172 Патология органов и систем
Цирроз
Различия кровяного давления вокруг нормальной печеночной дольки
Нормальный кровоток в печени обеспечивается разницей давления в долях печени от портальных трактов до печеночных вен
Показаны участки возможной обструкции
Пищевод
Печень
Селезенка
Верхняя полая вена Аорта
Обструкция венозного оттока (например, синдром Баддв-Киари, болезнь окклюзии вен)
О А портальных венах давление 8 мм рт. ст.
Внутрипеченочная обструкция (например, цирроз) © В печеночной артерии (25%) давление 80-100 мм рт. ст.
© В портальной вене (75%) давление 25 мм рт. ст
Желчным пузырь
Обструкция----------'
портальной вены (например, тромбоз из-за местного воспаления)
к- Желудок Селезеночная вена
Поджелудочная железа
Тонкий и толстый кишечник
Эффекты портальной гипертензии при циррозе печени
Пир'илкная - левая желудочная - непарная вены в нижней части пищевода: варикозное расширение пищевода
Забрюшинные вены увеличены в месте соединения с брыжеечными, а также за печенью
Узловая регенерация печени
Портальная - эпигастральная вены в серповидной связке -околопупочные вены («голова медузы» около пупка)
Портальная - селезеночная - нижняя брыжеечная -----------
верхняя ректальнас нижняя ректальная вены в нижней части прямой кишки (геморрой)
Любая обструкция портального потока вызывает портальную гипертензию
Причины:
Внутрипеченочные (цирроз)
Надпеченочные (вторичный тромбоз из-за сепсиса, например после операции на желчном протоке или разрыва внутреннего органа)
Растянутая селезенка может утилизировать тромбоциты
Асцит из-за портальной гипертензии и низкого содержания альбумина
Определение
Цирроз — хроническое состояние, для которого характернодиффузное нарушение нормальной архитектоники печени порто-портальными и порто-центральными септами с формированием узлов-регенератов (ложные дольки). В Великобритании уровень смертности из-за цирроза за последние 10 лет повысился на 50%.
Причины
В целом цирроз — результат хронического персистирующего воспалительного процесса, поражающего печень и вызывающего некроз гепатоцитов. Причины следующие:
• вирусные гепатиты (В, С, D),
• алкоголь,
Цирроз 173
неалкогольный стеатогепатит,
• аутоиммунный активный хронический гепатит,
• первичный билиарный цирроз,
• первичный склерозирующий холангит,
• вторичный билиарный цирроз,
• дефицит Oi-антитрипсина,
• гемохроматоз,
• болезнь Вильсона,
• болезнь Гоше,
• тирозинемия,
• хроническая правожелудочковая сердечная недостаточность,
• синдром Бадда—Киари,
• болезнь окклюзии вен,
• лекарства и токсины — изониазид, метотрексат, мышьяк.
Гепатиты В и С (10%), алкоголь (60%), билиарные болезни (10%) и аутоиммунный гепатит (5%) — самые распространенные причины в Великобритании, но в глобальном масштабе главными причинами являются ВГВ и ВГС. Увеличивается доля неалкогольного стеатогепатита.
Цирроз не является неизбежным следствием персистирующего хронического воспаления. Например, только у 10—15% страдающих алкоголизмом развивается цирроз.
Патология
Хронический гепатит
Хронический гепатит вызывается различными причинами, включая ВГВ, ВГС, алкогольную болезнь печени, первичный билиарный склероз, болезнь Вильсона и гемохроматоз. Во всех случаях имеется персистирующая причина, поражающая печень и вызывающая хроническую воспалительную реакцию.
Воспаление при хроническом гепатите может локализоваться в портальном тракте и/или печеночной дольке, оно осуществляется клетками хронического воспаления, в первую очередь лимфоцитами. Воспаление, локализующееся только в портальных трактах, вызывает умеренные биохимические нарушения, клинические проявления, не прогрессирующие в цирроз. В случае вовлечения в процесс участков между портальным трактом и долькой (перипортальный гепатит), риск развития цирроза становится значительным.
Перипортальный гепатит сопровождается также частичным некрозом гепатоцитов в перипортальной зоне — определяющий признак поражения, ранее называвшегося хроническим активным гепатитом. При таком гепатите разрушается пограничная пластинка.
С перипортальным гепатитом связан мостовидный некроз. При мостовидном некрозе зона некроза гепатоцитов связывает два портальных такта или портальный тракт и центральную вену. Мостовидный некроз повреждает ретикулярную сеть.
Персистирующее воспаление и повреждение такого типа приводят к фиброзу как составной части ответа печени на повреждение. Изначально это проявляется расширением портальных трактов и образованием фиброзных септ. Позже септы связывают пор
тальные тракты друг с другом или портальные тракты с портальными венами (или и то, и другое). По мере прогрессирования мостовидного фиброза происходит дальнейшее повреждение ретикулярной сети, что препятствует правильной регенерации. В конечном счете фиброз становится настолько обширным, что печень разделяется на множество долек, и нарушение нормальной архитектоники становится необратимым и функционально значимым. В ходе этих процессов гепатоциты продолжают попытки регенерации.
Цирроз
Как в случае эмфиземы, определение цирроза охватывает большинство аспектов патологии. Цирроз часто описывается как макроузловой или микроузловой (узелки < 3 мм), но на практике большинство случаев относится к смешанному типу. Алкогольный и первичный билиарный типы цирроза сначала протекают как микроузловой процесс, а позже образуются крупные узлы. Узловатость отчетливо видна на поперечном срезе. Циррозная печень обычно меньше нормальной, но на ранней стадии может быть увеличена; иногда выражена жировая инфильтрация.
Микроскопическая картина: фиброзные септы связывают портальные тракты между собой или с цен-гральными венами. Сеть этих септ образует узелки, что видно под микроскопом, особенно при микроузловом циррозе. Фиброзируются и расширяются портальные гракты.
В большинстве случаев сформировавшегося цирроза происходит пролиферация желчных протоков, обычно, в краях портальных трактов. Это можно рассматривать как попытку компенсировать нарушение оттока желчи, вызванное циррозом, или как регенеративный процесс, противостоящий циррозному разрушению (полипотентные стволовые клетки могут образовывать либо клетки печени, либо желчные протоки).
В фиброзных септах и портальных трактах часто имеется инфильтрат хронического воспаления. Обычно это отражает персистирование хронического воспалительного процесса, поражающего печень. Все еще явным может быть перипортальный гепатит.
Клиническая картина
У печени множество функции, и все они нарушаются при циррозе.
• Синтетические процессы нарушаются из-за потери гепатоцитов. Для обеспечения адекватной печеночной функции масса нециррозной печени должна составлять около 1 % массы тела.
• Признаком цирроза служит гипоальбуминемия, она может вызывать отеки, асциты и плевральный выпот, но не слишком хороша для оценки синтетической функции, поскольку период полужизни альбумина довольно большой (6 месяцев). Факторы свертывания точно отражают актуальную синтетическую способность печени; чаще всего используется международное нормализованное соотношение. Цирроз снижает способность печени вырабатывать факторы свертывания, и наблюдается коагулопатия.
174 Патология органов и систем
• Повышенный уровень трансаминаз отражает повреждение гепатоцитов. При декомпенсированом циррозе потеря ткани настолько велика, что печени не хватает массы гепатоцитов, чтобы повысить уровень трансаминаз при очередном обострении повреждающего процесса. В то же время, при компенсированной циррозе с небольшим воспалением и легким фиброзом функциональные пробы могут не выявить аномалий. Поэтому уровень трансаминаз не всегда является полезным признаком.
• Сохранение нормального кровоснабжения печени жизненно необходимо для обеспечения процессов детоксикации и правильной переработки компонентов крови. Фиброз при циррозе нарушает эти процессы. Более того, по мере нарастания повреждения гепатоцитов и их утраты происходит снижение функциональной печеночной массы.
• Ухудшается детоксикация печенью крови, поступающей из портальной системы. Утрата гепатоцитов снижает способность печени обрабатывать портальную кровь, а изменения архитектоники позволяют портальной крови шунтировать в центральные вены, не проходя должным образом через синусоиды. Поэтому абсорбированные вещества могут попадать в системный кровоток без предварительной очистки в печени. Если эти неочищенные вещества достигнут головного мозга, они могут вызвать метаболические нарушения; в первую очередь это касается аммиака и у-аминомасляной кислоты, которые считаются виновниками печеночной энцефалопатии.
• Нарушенная детоксикация сказывается и на утилизации лекарств. Эффект первого прохождения через печень изменяется, последующий метаболизм также нарушен — за счет этого усиливается действие многих лекарственных препаратов.
• Дальнейшим осложнением является портальная гипертензия; она возникает из-за разрушения вну-трипеченочной портальной венозной системы. Это может приводить к образованию портально-системных анастомозов. В нормальных условиях кровоток через потенциальные анастомозы функционально
незначим, но при циррозе это вызывает ухудшение обработки портальной крови. Участки таких анастомозов показаны на рис. 61.
• Особая форма портально-системных анастомозов — варикозные вены пищевода Варикозные участки образуются из анастомозов между портальными венами и левой желудочной/непарной венами в нижней части пищевода. Под воздействием повышенного портального давления системные вены расширяются и становятся заметны в виде расширенных сосудистых структур под слизистой оболочкой пищевода. Эти расширенные вены хорошо видны при эндоскопии и называются варикозными Варикоз пищевода чреват спонтанным разрывом с последующим быстрым и массивным кровотечением. Варикозное кровотечение — неотложное состояние, способное привести к быстрой смерти. Ситуация осложняется коагулопатией, которая часто сопровождает цирроз.
• Портальная гипертензия и гипоальбуминемия могут вызывать развитие асцита. В некоторых случаях он осложняется развитием спонтанного бактериального перитонита.
• Гепаторенальный синдром — нарушение функции печени вызывает вторичную почечную дисфункцию (см. гл. 56).
• Гепатоцеллюлярная карцинома может стать осложнением цирроза любой этиологии, но чаще всего это алкоголь, гепатит В и гемохроматоз. Частота развития этого осложнения зависит от причины цирроза, что, возможно, отражает дополнительное влияние повреждающего агента на печень.
Резюмируя, можно сказать, что важными осложнениями цирроза являются:
• ухудшение синтетической функции — гипоальбуминемия и коагулопатия,
• ухудшение детоксикации и метаболизма лекарств,
• портальная гипертензия — варикоз,
• асцит и спонтанный бактериальный перитонит,
• печеночная энцефалопатия,
• гепаторенальный синдром,
• гепатоцеллюлярная карцинома.
Цирроз 175
Острый и хронический панкреатит
Этиология и патогенез острого панкреатита
Г
Острая обструкция Алкоголизм: плотный панкреатического вязкий муцин протока, рефлюкс закупоривает протоки содержимого е----------------------
в терминальные протоки и ацинусы (примеры - желчный камень, ятрогенное повреждение при ЭРП)
Желчный пузырь
Островок Лангерганса
Нормальная поджелудочная железа
Сфинктер Одди в ампуле Ватера
Общий желчный проток
Главный панкреатический проток
Инфекция паренхимы Лекарства (вирусная - эпидеми- '--------
___,.______________ ческий паротит, и приводит к их разрыву коксаки В)
Сфинктер Од ди---
фаттерова соска перекрыт, например, камнем
______ _ Наследственная: [ (например, анатомические аномалии г
морфин) вызывают могут предрасполагать i спазм сфинктера к рефлюксу содержимого с тонкого кишечника е
и желчи; редкий наследственный панкреатит (мутация гена трипсиногена)
Г ипоперфузия -при шоке, тромботической окклюзии (ДВС), васкулите
Переваривание эластической ткани эластазами вызывает разрушение кровеносных сосудов среднего калибра и геморрагию
- Переваривание жира липазами вызывает жировой некроз, который может кальцинироваться
----- Густой муцин разрывает протоки
Переваривание белка трипсином и химотрипсином повреждает поджелудочную железу и соседние ткани; химотрипсин активирует липазу и комплемент
Амилаза - первый сывороточный маркер, который надо определять
| Острая воспалительная реакция и разрушение энзимами вызывают повреждение тканей |
Реабилитация занимает недели или месяцы, часто после длительного пребывания в реанимации
Абсцесс поджелудочной железы или псевдокиста
---------------;
Шок и смерть в результате ДВС и полиорганной недостаточности
Хронический панкреатит
Самая частая причина - алкоголь, около 40% - идиопатические.
Реже причиной является длительная обструкция протоков, кистозный фиброз и наследственный панкреатит
Коллаген
Фибробласты откладывают коллаген
— Главный панкреатический проток растянут камнями
------В панкреатических ацинусах хроническое воспаление и рубцевание
— Островки Лангерганса часто сохранены - у них отдельное
' Y;- * кровоснабжение и они не связаны с протоковой системой, поэтому хронический панкреатит не всегда вызывает сахарный диабет
Секретин вызывает секрецию густой панкреатической жидкости
Образующиеся белковые сгустки блокируют протоки
Скопление секрета повреждает ацинарные клетки
I
Ферменты выходят из поврежденных клеток и становятся локально активированными
I
Персистирующее воспаление приводит
к рубцеванию и утрате экзокриновой панкреатической ткани
I
I Сахарный диабет | (в некоторых случаях)
---------------;
Нехватка ферментов вызывает мальабсорбцию: часто возникает стеаторея
Белковые сгустки могут кальцинироваться, образуя дорожки камней вдоль протоков, напоминающих «бусы»
I
Камни вызывают дальнейшую обструкцию и изъязвление выстилающего эпителия, стимулируя воспаление
-------------------;
Может образоваться псевдокиста поджелудочной железы
176 Патология органов и систем
Острый геморрагический панкреатит
Эпидемиология и причины
Заболеваемость в Великобритании составляет 20 случаев на 100 000 человек в год, смертность — 1.6 на 100 000 в год. Причины включают:
• желчные камни (50%).
• алкоголь (20-25%),
• идиопатические причины (третий по частоте встречаемости фактор),
• вирус (паротит, коксаки),
• лекарства (петлевые диуретики, азатиоприн, стероиды, вальпроат),
• гипертриглицеридемию,
• гиперкальцемию,
• эндоскопическую ретроградную панкреатографию,
• травму,
• хирургическое вмешательство,
• ишемию,
• опухоли.
• обструкция ампулы фатерова соска.
Алкоголь обладает прямым повреждающим действием на клетки поджелудочной железы
Патогенез
Внезапный выход ферментов из поврежденной поджелудочной железы в окружающие ткани вызывает разрушение жира, белка и эластической ткани. Химотрипсин активирует комплемент и вызывает шок, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) и кровотечение.
Макроскопические признаки
Поджелудочная железа выраженно кровоточива, а некроз жировой ткани может вызвать образование белых островков или бляшек в окружающем жире. Впоследствии могут сформироваться псевдокисты — жидкость эамегцает ткань поджелудочной железы, что может вызвать дискомфорт или стать очагом инфекции (кисту трудно иссечь, но можно дренировать в желудок через «энтеростому»).
Микроскопическая картина
В некротической массе, замещающей ткань поджелудочной железы, выявляется очень мало жизнеспособной экзокринной ткани Островки Лангерганса обычно сохраняются, возможно, благодаря их независимому кровоснабжению и отсутствию контакта с протоковой системой.
Клиническая картина
Отмечается сильная острая боль в верхней части живота, часто отдающая в спину, и рвота. Надо отличать от прободной пептической язвы, которая дает признаки перитонита и вызывает появление под диафрагмой воздуха, видимого на рентгенограмме живота.
У пациента может возникнуть гиповолемический шок из-за экссудации плазмы крови в забрюшинное пространство, а паралитическая кишечная непроходимость будет причиной скопления жидкости в кишечнике. Если некротическая ткань поджелудочной
железы инфицируется бактериями из вторично воспаленного толстого кишечника, это, скорее всего, запустит ДВС-синдром и гиповолемический шок.
Клинический диагноз
• Уровень сывороточной амилазы быстро повышается до очень больших значений — обычно выше, чем при любом воспалительном или обструктивном процессе в брюшной полости.
• Наилучший серологический маркер — липаза поджелудочной железы.
• Критерии Розвинга для плохого прогноза — метаболический ацидоз, низкие уровни сывороточного кальция, альбумина, артериального кислорода и повышение уровней мочевины, глюкозы, трансаминаз печени или лактатдегидрогеназы, а также количества лейкоцитов
Лечение и прогноз
Во избежание лапаротомии (так как это существенно повышает уровень смертности) важен точный диагноз. Случай может быть острым и завершиться через 2 дня или пациент нуждается в длительном поддерживающем лечении из-за боли, шока, гиповолемии, ДВС и органной недостаточности (например, острой почечной недостаточности или острого респираторного дистресс-синдрома) — такие пациенты часто умирают, но выжившие находятся в палатах интенсивной терапии неделями или месяцами.
У пациентов с шоком высок уровень смертности. У других пациентов может быть более легкое непродолжительное заболевание. Поджелудочная железа выживших пациентов обычно возвращается к нормальному состоянию.
Хронический панкреатит
Эпидемиология и причины
В Великобритании заболеваемость составляет 8 случаев на 100 000 человек в год, распространенность — 40—75 случаев на 100 000. Мужчины страдают чаще, чем женщины. Причины включают:
• алкоголь (60-85%),
• кистозный фиброз,
• поджелудочную неоплазию,
• гемохроматоз,
• обструкцию протока поджелудочной железы,
• гиперлипидемию.
Патология
В основе хронического панкреатита лежт хроническое воспаление поджелудочной железы, обычно вторичное — из-за обструкции поджелудочных протоков аномально густым секретом или объемным поражением.
Поджелудочная железа часто умеренно отечная и очень плотная из-за фиброза. Может наблюдаться расширение протоков. На макроуровне процесс иногда трудно отличить от аденокарциномы.
Воспалительный процесс разрушает ацинарную ткань поджелудочной железы, но островки Лангер
Острый и хронический панкреатит 177
ганса обычно остаются незатронутыми склерозом, лишь иногда повреждаются на поздних стадиях процесса.
Клиническая картина и диагноз
Боль в животе, недомогание и потеря веса (изредка желтуха) — симптомы часто похожи на симптомы рака поджелудочной железы. У пациентов может развиваться мальабсорбция, особенно жира (стеаторея).
Любое поражение, вызывающее долговременную обструкцию поджелудочного протока, в том числе аденокарцинома, может вызвать хронический панкреатит. Диагноз должен ставиться на основе сопоставления рентгенологических изображений, уровней ферментов сыворотки и онкомаркеров. Уровень амилазы часто слегка повышен. Сывороточные маркеры Cal 9,9 и Са125 также могут быть слегка повышены; их высокие уровни позволяют заподозрить рак.
Снимки нормальные или поджелудочная железа может быть увеличена наподобие опухоли.
Биопсия нежелательна, так как многие хирурги считают, что это помешает дальнейшему лечению. При хроническом панкреатите и раке образуется плотная фиброзная строма, и трудно определить, откуда брать биопсию.
Цитология желчи, проводимая собранной при эндоскопической ретроградной панкреатохолангиогра-фии, — неинвазивный метод исследования, позволяющий диагностировать рак поджелудочной железы примерно в 1/3 случаев, если опухолевые клетки выходят в желчь.
Лечение и прогноз
Лечение поддерживающее (анальгезия, отказ от алкоголя); рубцевание поджелудочной железы, рецидивы ухудшают ситуацию, поэтому отказ от алкоголя очень важен. Обширное заболевание истощает ферменты поджелудочной железы, вызывая мальабсорбцию — поэтому необходимы добавки ферментов. В итоге в более поздние сроки может развиться сахарный диабет.
178 Патология органов и систем
©Опухоли печени, желчных протоков и поджелудочной железы
Злокачественные опухоли печени
| Цирротическая печень ]
Нецирротическая печень |
Метастатическая карцинома 95% опухолей печени - метастатические. Большая часть происходит из кишечника.
Печень - «излюбленная» локализация многих типов опухолей
в молодом возрасте, имеет хороший прогноз;
она не связана с циррозом
Ключевые признаки
для радиологической диагностики: четко очерченный инкапсулированный край и наличие
центрального звездчатого рубца (похоже выглядит очаговая узловая гиперплазия - доброкачественное опухолеподобное состояние)
Печеночноклеточная карцинома (ПКК) Опухоль расположена среди узелков регенерации печени. Часто она многоочаговая. Настораживающие признаки - повышение уровня альфа-фетопротеина и увеличение узелков. Трансплантация - наилучшее лечебное решение, но у немногих людей дебют бывает на подходящей ранней стадии
Печеночно-клеточная карцинома иногда возникает в нециррозной печени молодых людей при вертикальной передаче вируса гепатита В
Аденокарцинома поджелудочной железы и желчевыводящих путей
Карцинома желчного пузыря
♦ Это необычная для Великобритании опухоль, она всегда связана с болезнью желчного пузыря
♦ Самый распространенный тип - аденокарцинома
♦ В Южной Америке встречается наследственная
предрасположенность к раку желчного пузыря
Левый печеночный проток
Холангиокарцинома (ХК)
♦ Внепеченочная ХК дебютирует обструктивной желтухой (в месте бифуркации печеночных протоков -опухоль Клатскина, показанная большой стрелкой, или внутри панкреатической части ОЖП, показанной маленькой стрелкой)
♦ Внутрипеченочная ХК вызывает позднюю желтуху
♦ ХК высокоагрессивна
Желчный пузырь
Двенадцатиперстная кишка
Ампулярная карцинома
♦ Дебютирует обструктивной желтухой на более ранней стадии, чем рак
Общий желчный
1__/проток
Ампула
Поджелудочная железа
поджелудочной железы, у 50% пациентов
можно излечить резекцией
♦ Аденокарцинома в этом месте локализуется редко
♦ Заболеваемость повышается у пациентов с семейным полипозом тонкой кишки
Карцинома поджелудочной железы
♦ Аденокарцинома обычно возникает из мелких панкреатических протоков
♦ В 70% случаев затронута головка поджелудочной железы, дебютировать может обстуктивной желтухой
♦ Традиционно считается безболезненной, однако у большинства пациентов имеется хронический панкреатит, вызывающий сильную острую боль
Опухоли печени, желчных протоков и поджелудочной железы 179
Вторичные опухоли печени
До 95% опухолей печени являются метастатическими. Печень — самое распространенное место метастазирования, так как опухоли желудочно-кишечного тракта распространяются через портальную вену. Поскольку печень получает свыше 25% сердечного выброса, она восприимчива к метастазам внекишечных опухолей.
Доброкачественные первичные опухоли печени
Аденома печени
Заболеванию подвержены молодые женщины, принимающие оральные контрацептивы (может регрессировать после отмены).
Кавернозная гемангиома
Эта самая распространенная доброкачественная опухоль печени часто обнаруживается случайно.
Злокачественные первичные опухоли печени Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)
ГЦК составляет большую часть первичных опухолей печени. В мировом масштабе риск тесно связан с гепатитом В и употреблением зерна с афлатоксином. ГЦК широко распространена на Дальнем Востоке и в Африке, но редко встречается в Великобритании (40 случаев на 100 000 мужчин в Африке и Азии против 1—1,6 случая на 100 000 в Великобритании).
В Великобритании ГЦК обычно возникает как осложнение цирроза, особенно обусловленного гемохроматозом (возникает у 1/3), алкоголем (у 10—15%), вирусами, дефицитом о,-антитрипсина или болезнью Вильсона. У HBeAg-положительного пациента с гепатитом В риск ГЦК в 200 раз выше, чем у HBeAg-отрицательного. В результате вертикальной передачи гепатита В, ГЦК может возникнуть у молодых взрослых, не имеющих цирроза.
Патогенез
Мутация ДНК возникает из-за множества факторов. • ВГВ может интегрироваться в геном гепатоцита.
• Алкоголь повышает образование свободных радикалов • ВГС способен ингибировать апоптоз.
• Железо взаимодействует непосредственно с ДНК и генерирует свободные радикалы.
Клиническое выявление гепатоцеллюлярной карциномы при циррозе печени
• Высокий уровень а-фетопротеина в сыворотке (тысячи единиц при ГЦК, норма < 10 ед./л).
• Увеличивающийся узел при серийном ультразвуковом сканировании (но ГЦК часто бывает мультиуз-ловой и мультифокальной).
• Асцит, содержащий опухолевые клетки.
Макроскопическая картина: опухоль может быть представлена одним крупным узлом или же расти мультифокально, занимая большую часть печени обычно на фоне цирроза.
Микроскопическая картина: представлена различными клетками, большинство из которых напоминает
клетки печени. Диагностическим признаком является наличие желчи в опухоли.
Прогноз: опухоль высокозлокачественна, при дебюте часто выявляют позднюю стадию; редко возможна резекция или трансплантация. Большинство пациентов умирает в течение 2 лет.
Редко встречается фиброламеллярная ГЦК; она поражает людей молодого/среднего возраста и не связана с циррозом. Прогноз более благоприятный, и резекция печени в некоторых случаях выполнима.
Гепатобластома
Это редкая злокачественная опухоль, встречающаяся в раннем детском возрасте, включает мезенхимные и эпителиальные элементы.
Ангиосаркома
Это высокозлокачественная опухоль, приводящая к скорой смерти, образуется из кровеносных сосудов печени. Встречается редко, связана с контактом с мономерами винилхлорида, мышьяком или рентгено-контрастом «торотраст».
Опухоли билиарного дерева Холангиокарцинома (первичная аденокарцинома желчного протока)
Эта редкая (около 1 случая на 1 000 000 человек в год в Великобритании), высокозлокачественная опухоль чаще встречается у мужчин и может стать осложнением первичного склерозирующего холангита или паразитарной болезни (гельминтоз Clonorchis sinensis — очень редко встречается в Великобритании). Повышенный риск возникновения холангиокарциномы имеют пациенты с наследственной неполипозной колоректальной карциномой (ННПКК).
Обструкция оттока желчи ведет к повышению уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. При сопутствующем поражении печени часто повышен уровень трансаминаз.
Желтуха может возникать до того, как опухоль распространится за пределы желчных протоков. Хирургическое вмешательство возможно только для опухолей нижней части билиарного дерева, хотя иногда трансплантация печени проводится и при опухолях верхних отделов. При дебюте обычно уже имеется отдаленное распространение. Большинство пациентов умирает в течение 2 лет.
Карцинома желчного пузыря — см. гл. 57.
Ампулярная аденокарцинома
Опухоль встречается редко, дебютирует обычно желтухой, вызванной обструкцией общего желчного протока. Необходима радикальная операция (часто модифицированная операция Уиппла). У 5% пациентов с семейным полипозом толстой кишки возникает аденокарцинома двенадцатиперстной кишки, часто в ампулярной области. Пятилетняя выживаемость составляет приблизительно 50%.
180 Патология органов и систем
Первичные опухоли поджелудочной железы
Аденокарцинома панкреатических протоков состав-тяет 85—90% всех карцином поджелудочной железы. Эта агрессивная опухоль дебютирует в возрасте между 60 и 80 годами. Заболеваемость в Великобритании составляет 11 случаев на 100 000 человек в год. В 2000 г. рак поджелудочной железы составил 3% всех случаев рака в Великобритании.
В 6% случаев имеется семейная история болезни, риск у родственников первой степени выше в 5 раз. Повышенный риск имеют пациенты с наследственными генными мутациями (ННПКК, мутация гена BRCA— 1, синдром Ли — Фраумени), а также пациенты с наследственным панкреатитом.
Пораженная часть поджелудочной железы обычно диффузно утолщена и очень плотная, поскольку большинство видов рака поджелудочной железы вызывают разрастание стромы, но сама опухоль не всегда видна невооруженным глазом.
Типично аденокарцинома образована атипичными протоками, расположенными в фиброзной ткани; су
ществует насколько вариантов. Характерна периневральная инфильтрация.
Единственный шанс на излечение — радикальная операция (операция Уиппла или панкреодуоденэкто-мия); лишь у малой части пациентов болезнь дебютирует до начала стадии распространения. Пятилетняя выживаемость в Великобритании составляет всего 2% (в США и Японии уровень выживаемости — 25—46%). Смертность от хирургической операции оценивается в 5%.
Другие опухоли поджелудочной железы
Доброкачественные опухоли, опухоли тела/хвоста поджелудочной железы могут дебютировать как абдоминальное образование или как случайная находка во время хирургической операции по поводу других болезней. Изредка опухоли возникают из ацинусов поджелудочной железы (ацинарные опухоли пограничной или низкой степени злокачественности) или островковых нейроэндокринных клеток. Еще реже возникают стромальные опухоли.
Опухоли печени, желчных протоков и поджелудочной железы 181
©Врожденные и наследственные аномалии почек и мочевых путей
Эмбриогенез почки
Сердце
Зачатки клубочков из аорты
Из метанефроса образуется паренхима, канальцы и капсула Боумена
Путь миграции
Урахус
Из клоаки образуется мочеточник —_
и большая часть мочевого пузыря
Из мезонефрального протока образуются -собирающие протоки, почечная лоханка, мочеточники и треугольник мочевого пузыря
Врожденные/наследственные болезни почки
Нормальный мочеточник врастает в мочевой пузырь таким образом, что сокращение мочевого пузыря во время мочеиспускания сдавливает мочеточник, закрывая его и предотвращая рефлюкс; удвоенные мочеточники или мочеточники тазовой почки врастают иначе и поэтому более подвержены рефлюксу и его осложнениям
Рудименты урахуса могут образовывать । мелкие дивертикулы или кисты между мочевым пузырем и пупком
Мочевой пузырь образуется за счет сворачивания и слияния передней брюшной стенки - если этого не происходит, стенка мочевого пузыря открывается на абдоминальную поверхность - это экстрофия
Гипоспадия: дефект мочеиспускательного канала, его отверстие находится на теле члена, мошонке или промежности
Агенезия почки: отсутствует зачаток одной почки
Это необходимо проверять у потенциальных доноров почки
Подковообразная почка: два полюса (обычно нижние) соприкасаются и сливаются во время миграции. Обычно удваиваются мочеточники. Перехлест мочеточниками почечных артерий или нижней брыжеечной артерии может вызвать гидронефроз
Тазовая почка - одна из почек не мигрирует, возможно, из-за пупочных артерий
Удвоение мочеточников и даже почек: может быть три или четыре мелких почечных зачатка сверху отдельных мочеточников или мочеточники могут быть раздвоенными и слиться позже. Эти аномалии часто связаны с рефлюксом и рецидирующими инфекциями мочевыводящих путей
Считается, что поликистозная болезнь почек возникает потому, что собирающая система (происходящая из мезонефрального протока) не соединяется должным образом с дистальным извитым канальцем (происходящим из метанефроса) Скопление мочи приводит к раздуванию протоков и образованию кист
Детская ПБП
Детская ПБП наследуется рецессивно (аллели и отца, и матери должны быть мутировавшими) и встречается у 1 из 5000 новорожденных
Почка имеет мелкобугристую поверхность из-за наличия множества крошечных кист, образующихся из собирающих протоков
/ПБП взрослых наследуется по аутосомно-доминантному типу (мутировал либо материнский, либо отцовский аллель).
Встречается у 1 из 500-1000 новорожденных.
Не проявляется до взрослого возраста; обе почки сильно увеличены, практически заполняют брюшную полость. Тонкостенные кисты диаметром 1-2 см находятся в любой части нефрона, замещая вещество почки
Около 15-30% пациентов с ПБП взрослых имеют тонкостенные билиарные кисты в печени и протоковые кисты в поджелудочной железе
182 Патология органов и систем
У эмбриона почка развивается в тазу, позже мигрируя в свое нормальное поясничное положение в заднем забрюшинном пространстве. Сосудистое снабжение из аорты меняется по мере того, как почка поднимается.
Почка образуется от трех элементов.
1. Метанефрос — образует почечные канальцы и паренхиму.
2. Мезонефральный проток — образует мочеточники, почечную лоханку и собирающие протоки.
3. Гломерулярные пучки — это выросты из примитивной аорты, которые впячиваются в мезонефрос и стимулируют образование канальцев. Они втягивают конец примитивных трубочек, чтобы образовать капсулу Боумана.
Мочевой пузырь происходит преимущественно из энтодермы клоаки, но мезонефральный проток образует треугольник пузыря, и в этом месте мочеточники впадают в мочевой пузырь. Внутриутробно мочевой пузырь сообщается с мочевым протоком (урахусом) в пуповине, иногда здесь остается дивертикул (остаток мочевого протока). Изредка возникает крупный дефект брюшной стенки, и мочевой пузырь выходит на поверхность — это экстрофия мочевого пузыря.
Уретра образуется, когда уретральная пластинка сворачивается в трубку.
Аномалии почек и мочевыводящих путей — самые распространенные среди врожденных болезней и аномалий развития у выживших младенцев (около 2% врожденных пороков). Существует разница между врожденными болезнями, которые являются нарушениями эмбрионального развития и имеются при рождении, и наследственными болезнями, которые возникают из-за генных мутаций и при рождении не всегда бывают явными.
Наследственные аномалии
Самым распространенным наследственным заболеванием является поликистозная почечная болезнь взрослых (ППБ), которая поздно проявляется и обусловлена геном PKD-1.
Врожденные аномалии и аномалии развития Врожденные аномалии мочевых путей имеют исключительно высокую распространенность.
• Почки.
о Односторонняя агенезия (у 1 из 500).
о Подковообразная почка: во время подъема полюса тесно сближены; обычно нижние полюса срастаются и не могут преодолеть верхнюю брыжеечную часть аорты (у 1 из 600).
Тазовая почка: неспособность перемещаться, возможно, из-за вилки пупочных артерий.
Мочеточник: удвоение (раннее расщепление на две части).
Встречается удвоение разной степени. У одних мочеточник удвоен по всей длине; у других — только верхняя его часть, а затем два компонента сливаются и образуют единую нижнюю часть.
Удвоенные мочеточники связаны с удвоенной чашечно-лоханочной системой в почке, которую они дренируют. Это значит, что почка разделена на две дискретные единицы сбора и дренажа мочи.
Аномальное удвоение мочеточника связано с аномалией имплантации мочеточника в мочевой пузырь. В нормальных условиях мочеточник входит в мочевой пузырь косо. Благодаря этому мочеточник сжимается при сокращении пузыря, тем самым предотвращая заброс мочи обратно в мочеточник и почку. В удвоенных системах дополнительный мочеточник входит неправильно и моча подвержена обратному забросу, что может привести к расширению мочеточника, гидронефрозу и склонности к повторным инфекциям мочевых путей. Обычно неправильно входит нижний компонент удвоенной системы.
• Мочевой пузырь: экстрофия — невозможность закрытия передней стенки с выворотом задней стенки на брюшную поверхность. Экстрофия мочевого пузыря — серьезное состояние, поскольку слизистая мочевого пузыря сообщается с мочеточником и чашечно-лоханочной системой в почке — они становятся открытыми для внешней среды.
• Уретра: гипоспадия — дефект задней части мочеиспускательного канала.
• Остаток мочевого протока: отверствие ею находится на теле полового члена, мошонке или промежности — в этом месте может возникнуть аденокарцинома.
Синдром Поттера
Синдром Поттера — аномалия почечного тракта, пример аномалии развития, известной как «последовательность». У нее есть несколько различных компонентов, все происходят из одной начальной аномалии. При синдроме Поттера это двусторонняя агенезия почек или нефункционирующие почки. В результате не образуется фетальная моча, что приводит к олигоамниону (пониженное количество амниотической жидкости). В свою очередь, олигоамнион приводит к тому, что плод не имеет возможности свободно плавать в амниотической жидкости. Пространственное ограничение плода вызывает характерные изменения лица: низкая посадка ушей, утопленный подбородок и широкий уплощенный нос. Положение нижних конечностей ненормальное: бедра согнуты, а колени выпрямлены. Из-за уменьшенного количества амниотической жидкости возникает вторичная легочная гипоплазия.
Врожденные и наследственные аномалии почек и мочевых путей 183
Нефрон и почечные аспекты гипертензии
Капсула Боумена окружает--------1
клубочек
Плотное пятно
Дистальный извитой каналец: дальнейшая реабсорбция воды с использованием медуллярного интерстициального градиента концентрации
Собирающий проток: —------
водопроницаемость регулируется АДГ, секретируемым задней долей гипофиза (в ответ на повышение интерстициальной осмоляльности или уменьшение объема внеклеточной жидкости). Повышенная проницаемость позволяет большему количеству воды попасть в интерстиций по медуллярному осмотическому \ градиенту - она реабсорбируется « капиллярами vasa recta Моча концентрируется, ее объем уменьшается
ЮГА
Проксимальный извитой каналец -около 80% растворенного абсорбируется, пассивно поступает вода, и другие растворенные вещества секретируются в фильтрат
Клубочек
Нервные волокна, оплетающие стенку приносящей атериолы
Толстый сегмент нисходящего колена петли Генле
Прямые сосуды
Тонкий сегмент нисходящего колена петли Генле
Противоточно-множительная система концентрирует фильтрат
Гипертоничность мозгового слоя обусловлена тем, что CI “, сопровождаемый Na+, удаляется из фильтрата в восходящей петле, которая непроницаема для воды Кровь в капиллярном русле уравновешивается с интерстицием мозгового слоя и предотвращает потерю градиента концентрации. Вода поступает из нисходящего колена петли Генле по градиенту концентрации в интерстиций, и реабсорбируется капиллярами. Фильтрат становится более концентрированным
Тромбоэмбол
Г ипертензия
Сосудистые болезни почек
Инфицированный тромб ---
и формирование абсцесса и некроза
Инфекционные тромбоэмболы (например, из очага бактериального эндокардита) - бактерии могут собираться в месте фиксации эмбола и образовывать бактериальный абсцесс
Атеросклеротическая --------
бляшка
Почечнаяi артерия
Инфаркт коагуляционный некроз
Повышение АД передаваемое по артериям--------
к клубочкам может привести к «доброкачественному нефросклерозу»: ишемическая крапчатость коркового слоя из-за утраты клубочков и связанных с ними нефронов
Первичный васкулит: при разных типах поражаются сосуды разного калибра (преимущественно артерии, но иногда и вены - PAN)
Дуговидная артерия Междольковая артерия Приносящая артериола Клубочек
Междольковая артерия
Кровоснабжение в норме
— Клиновидный инфаркт расположен на территориии, снабжаемой концевой артерией
Покусанная блохами» почка: полнокровные клубочки на поверхности отечной почки.
Возникают при «злокачественной»
гипертензии
184 Патология органов и систем
Нефрон образован системой клубочков и канальцев.
Клубочек-, капиллярные петли, расположенные между приносящей и выносящей артериолами, заключенные в капсулу Боумена. Клубочек — место фильтрации крови. Эпителий капилляров фенестрированный, проницаемый для всех жидкостей и растворенных веществ, но не пропускающий белки плазмы и клетки. Давление в клубочке высокое, поскольку афферентные и эфферентные сосуды являются артериолами. Гидростатическое давление, выталкивающее жидкость из капилляра, превышает онкотическое давление внутри клубочка — и происходит фильтрация.
Мезангиальные клетки-, мезангиальные клетки и секретируемый ими матрикс образуют поддерживающую структуру клубочка. Мезангиальные клетки фагоцитируют частицы, проникающие из клубочка.
Капсула Боумена-, это чашеобразная воронка, образующаяся в эмбриональный период, когда гломерулярный пучок подтягивает к себе слепой конец развивающегося почечного канальца Эпителиальные клетки капсулы Боумена, контактирующие с капиллярами клубочка (висцеральный слой), называются подоцитами из-за отростков-ножек, которые они вытягивают к капиллярам и обхватывают их.
Внутренний и наружный (висцеральный и париетальный) слои эпителия разделены щелью; отфильтрованная из клубочков плазма собирается здесь и попадает в проксимальный извитой каналец. Эпителиальные клетки (подоциты) охватывают капилляры. Каждый подоцит контактирует с базальной мембраной своими выростами (ножками), которые имеют на своей поверхности щеточную каемку (молекулы нефри-на). Пространства между ножками называются порами — они позволяют жидкости проникать в просвет капсулы Боумена (гл. 66).
Базальная мембрана-, по-видимому, является наиболее важной частью системы фильтрации. Она состоит из отрицательно заряженного коллагенового матрикса, образованного частично эпителием (подоциты), а частично — эндотелием капилляра. В месте стыковки этих слоев базальная мембрана выглядит темной в электронный микроскоп (lamina densa). Через нее проходят частицы и растворенные вещества в зависимости от размеров и заряда. Отрицательный заряд играет ключевую роль в предотвращении фильтрации белков с низким молекулярным весом, таких как альбумин.
Контроль артериального давления-, частично опосредован ренин-ангиотензиновой системой, которая активируется низкой скоростью потока через клубочек. Ренин секретируется клетками плотного пятна (macula densa) — участка дистального извитого канальца, прилегающего к юкстагломерулярному комплексу. Низкую скорость потока в афферентных артериолах выявляют симпатические нервы
Сосудистые болезни почек
Если необратимо повреждаются образующие клубочек капилляры, весь нефрон атрофируется. Чтобы понять
сосудистые болезни почек, важно понять структуру кровоснабжения по почечной артерии и учитывать тот факт, что концевыми ветвями являются концевые артерии и что артериальное кровоснабжение коры является терминальным Окклюзия концевой артерии приводит к тканевому инфаркту в форме клиновидного сегмента ниже места окклюзии. В почке это обычно приводит к коагулонекрозу.
Почечная артерия ответвляется непосредственно от аорты на уровне позвонков TR^/L], тотчас ниже отхождения верхней мезентериальной артерии, хотя у 1/4 людей имеются вспомогательные почечные артерии. Почки получают 25% сердечного выброса.
Почечные артерии последовательно разделяются на следующие ветви: междолевая, дуговидная, междольковая, приносящая артериола, клубочек и выносящая артериола. Затем выносящая артериола разделяется на капилляры, окружающие собирающие канальцы или, если клубочек расположен близко к мозговому слою, на прямые сосуды (yasa recta), проникающие в мозговой слой позади собирающих канальцев. Таким образом, почечное сосудистое снабжение включает две капиллярных сети, клубочек и капиллярное русло, связывающие артериальное и венозное кровоснабжение. Дренирующие венулы образуют вены, зеркально отражая расположение артерий, а почечная вена возвращает кровь в нижнюю полую вену.
Стеноз почечной артерии-, бывает врожденным или вторичным из-за сдавления (например, абберантным мочеточником) или атеросклероза (обычно у пациентов с сахарным диабетом). Слабый кровоток в пораженной почке может запустить механизм гипертензии путем активации ренин-ангиотензиновой системы — это одна из редких причин гипертензии, поддающихся лечению.
Иммунное поражение почечной артериолы-, при узловом полиартериите и гранулематозе Вегенера.
Клубочковое поражение-, при гипертензии, болезнях иммунокомплексов, диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови и гемолитико-уремическом синдроме. Гломерулонефрит обсуждается в гл. 66.
Гипертензивное поражение-, может быть «доброкачественным», сопровождается гиалинозом приносящих артериол, а также междольковых и междолевых артерий, с постепенным развитием склероза пораженных клубочков. Утрата множества нефронов приводит к сморщиванию почек, кортикальная поверхность выглядит мелкобугристой.
«Злокачественные» изменения возникают из-за быстрой пролиферации гладкой мускулатуры в пораженных кровеносных сосудах; из-за сужения просвета развивается ишемия. Вследствие чрезмерной утечки из пораженных клубочковых капилляров возникает отек почки. Часто это сопровождается петехеальными кровоизлияниями, придающими почечной коре вид «блошиных укусов». Может быстро развиться почечная недостаточность.
Нефрон и почечные аспекты гипертег 185
Гломерулонефрит
Нормальный клубочек
Эндотелий капилляров фенестрирован. Он проницаем для жидкостей и растворов, но не для белков плазмы и клеток.
Гидростатическое давление выше онкотического давления плазмы, и жидкость выходит
- Капсула Боумена: чашеобразная воронка
Подоцит -
мембрана| Эндотеливльной ^оте^Хьной клетки нде™
Малая----
ножка
Щелевая А-пора
Подоцит
. Жидкость проходит A (J через фенестрации, базовую мембрану, щелевые поры и попадает в пространство Боумена
Подоциты охватывают клубочек, сжимая базовую мембрану малыми ножками, имеющими «щетку» из молекул нефрина на поверхности
Фундаментальные принципы гломерулопатий
В основном гломерулопатии опосредованы взаимодействиями антиген-антитело. Может иметь место непосредственный ответ антител против клубочковой базовой мембрана (КБМ) или циркулирующие комплексы откладываются в капиллярном русле и инициируют воспалительную реакцию за счет связывания с комплементом
Исключением является гломерулопатия, обусловленная васкулитом (прямое поражение сосудов, часто иммуноопосредованное), отложением амилоида (преимущественно в базовой мембране), внеклеточным накоплением белков плазмы, а также поражением сосудов при сахарном диабете
Нефритический синдром
Моча часто темного цвета из-за наличия эритроцитов (моча «кока-кола»)
Нефритический синдром:
* Гематурия
♦ Олигоурия
♦ Г ипертензия
♦ Протеинурия до 2 г/сут.
♦ Легкий отек
Юкстагломерулярный аппарат: специализированные мезангиальные клетки, работающие вместе с macula densa (в смежном дистальном извитом канальце) при регуляции кровяного давления ренин-ангиотензиновой системой
Мезангиальные клетки и их матрикс образуют поддерживающую структуру клубочка. Они фагоцитируют частицы, просачивающиеся из клубочка
Антиген
Фенестрация эндотелиальной — клетки
Тело -
лиальной клетки Малая — ножка Щелевая пора Подоцит Пространстве Боумена
Электронная микрофотография
Комплексы антиген-антитело
Собранные мезангиальными клетками комплексы антиген-антитело вызывают острое воспаление и пролиферацию мезангия
Важные осложнения:
» Повышенная свертываемость крови с особым риском почечного венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии
♦ Атеросклероз из-за высоких уровней холестерина и ЛНП
» Инфекция из-за потери плазменной фракции гаммаглобулина (иммуноглобулина) и, возможно, цинка с мочой
синдром:
♦ Протеинурия > 3-4 г/сут.
♦ Отек (из-за гипоальбуминемии)
♦ Гиперлипидемия (синтез печенью избытка липопротеинов)
как неспецифический ответ печени на пониженное онкотическое давление плазмы (из-за протеинурии) и пониженный катаболизм липопротеинов
186 Патология органов и систем
Болезни клубочков могут быть первичными (их причина неизвестна) или вторичными вследствие системного заболевания. Их объединили в одну группу под названием гломерулопатии, некоторые из этих болезней не имеют воспалительного компонента и называются нефропатия или гломерулосклероз. Если клубочек замещается соединительной тканью, атрофируется весь нефрон (капсула Боумена и канальцевая система).
Клиническая картина варьирует, у бессимптомных пациентов при рутинном анализе мочи/крови могут быть выявлены гематурия, протеинурия или хроническая почечная недостаточность. Самым распространенным дебютом являются:
• бессимптомная гематурия — выявляется рутинным анализом мочи,
• бессимптомная протеинурия — выявляется рутинным анализом мочи,
• острая почечная недостаточность — обычно связана с острым тубулярным некрозом,
• хроническая почечная недостаточность — часто бессимптомна, выявляется при рутинном анализе крови у пациентов с болезнями сердца, сахарным диабетом или другими медицинскими проблемами,
• нефритический синдром — описан ниже,
• нефротический синдром — описан ниже.
Обратите внимание: любой анализ делается с четкой целью и осознанием того, как полученная информация повлияет на тактику ведения пациента.
Нефритический синдром
Возникает у пациентов с пролиферативным гломерулонефритом; проблема вызвана пролиферацией мезангия (при таких болезнях иммунокомплексов, как васкулит, системная красная волчанка или IgA-нефропатия), эндотелия (например, постинфекционный гломерулонефрит — классическая причина нефритического синдрома) или эпителия капсулы Боумена (экстракапиллярный гломерулонефрит). Ме-эангиокапиллярный гломерулонефрит дебютирует либо нефритическим, либо нефротическим синдромом, что отражает многогранность лежащих в основе причин. Нефритический синдром также служит признаком злокачественной гипертензии, вызванной пролиферацией гладкомышечных и эластических компонентов стенок артериол.
Симптоматика:
• гематурия (моча часто мутная из-за наличия эритроцитов),
• олигурия,
• гипертензия,
• умеренная протеинурия (до 2 г/сут.),
• слабый отек.
Нефротический синдром
Обычно возникает у пациентов с непролиферативным гломерулонефритом. Причинами в порядке убывания вероятности могут быть: нефропатия с минимальными изменениями, очаговый гломерулосклероз, мембранозная нефропатия, амилоидоз, сахарный диабет и волчаночный нефрит.
Симптоматика:
• протеинурия более 3—4 г/сут. (с последующей гипо-альбуминемией),
• отек (вследствие гипоальбумиемии),
• гиперлипидемия: печень синтезирует избыточные липопротеины, неспецифически реагируя таким образом на понижение онкотического давления плазмы (вследствие протеинурии), а их катаболизм понижен. Повышена доля богатых холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛНП).
Нефротический синдром вызывает ряд осложнений.
• Повышенная свертываемость крови с высоким риском тромбоза почечной вены, глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. На повышение свертываемости влияют три фактора.
1 Повреждение эндотелиальных клеток, их активация (возможно, частично из-за повышенного уровня ЛНП).
9 Повышенная агрегация тромбоцитов, которой в норме противодействует альбумин (теряющийся с мочой).
Дисбаланс противосвертывающих белков (таких как антитромбин), теряющихся с мочой, и фибриногена, усиленно синтезируемого печенью.
• Атеросклероз, развитие которого ускоряют высокие концентрации ЛНП и холестерина.
• Инфекция, вероятно, из-за потери иммуноглобулинов и цинка с мочой.
Вторичный гломерулонефрит
У вторичного гломерулонефрита множество причин.
Системная красная волчанка (СКВ): может приводить к развитию почти любого вида гломерулонефрита; подтипы волчаночного нефрита подразделяются на пять категорий.
Тип I: минимальные изменения.
Гип II: мезангиальный гломерулонефрит.
Гип III: очаговый пролиферативный гломерулонефрит.
Тип IV: диффузный пролиферативный гломерулонефрит — самый распространенный (45-60%).
Тип V: мембранная нефропатия.
Типы IV и V имеют плохой прогноз.
Системный васкулит: поражает почечные артериолы, капилляры и венулы и вызывает гломерулонефрит. Характерен фибриноидный некроз сосудов, а также отложения иммуноглобулина и СЗ-компонента комплемента.
Пурпура Геноха—Шенляина: нарушение по типу гиперчувствительности III типа, необычное тем, что опосредовано в большей степени IgA, чем IgG. Эта форма васкулита поражает кожу, ЖКТ и почки (в клубочках откладываются IgA, имеется пролиферация мезангия). Пурпура Геноха—Шенляйна чаще встречается у детей, протекает в мягкой форме и самоограничивается.
Синдром Гудпасчера: редкая аутоиммунная болезнь, при которой циркулирующие аутоантитела направлены против коллагена IV типа в базальной мембране альвеол легких и почечных клубочков. Болезнь, как
Гломерулонефрит 187
правило, возникает у молодых мужчин, в большинстве HLA-DR-2-положительных.
Дебют — гематурия и кровохарканье, возможны другие легочные симптомы. Жизненно важно раннее распознавание и лечение, поскольку поражение почек быстро прогрессирует по типу экстракапиллярного
гломерулонефрита. На стадии олигоурии и почечной недостаточности, восстановление нормальной функции почек маловероятно.
Прочие-, сахарный диабет и амилоидоз.
Картины специфических типов гломерулонефрита обсуждаются в гл. 67.
188 Патология органов и систем
Важные типы гломерулонефрита
Пролифератианыи гломерулонафрит (ГН) (аоспаление и пролиферация элементов клубочка)
Диабетическая болезнь почек
Атеросклероз приносящих и выносящих артериол
• = Антиген (Аг) Y = Антитело (Ат) в = Комплемент (СЗ)
полулуние
Синдром Гудпасчера Анти-КБМ: линейные отложения IgG и СЗ, воспаление и некроз Типичны «полулуния»’
Киммельштейна-Вилсона:скопление
IgA-нефропатия: Мембранопролифера-
диффузное отложение тивныи ГН: IgA и СЗ в мезангии и=
и КБМ
IgA не фиксирует комплемент, поэтому воспалительная реакция слабая
Аг откладывается на ,
эндотелиальной стороне . КБМ, мезангиальные клетки «протискиваются» между эндотелием капилляров и базовой мембраной.
Отложения IgG и СЗ. Под эндотелием образуется новая БМ -получается второй слой БМ
Диффузный пролиферативный (постстрептоко-ковый) ГН: отложения Аг-Ат и Аг в КБМ.
Отложения IgG и СЗ, воспаление и некроз. Типичны «полулуния»
Диффузное утолщение базовой мембраны -самый ранний признак
«Капсулярная капля» и «фибриновая шапка» образуются из белков плазмы
Непролиферативный гломерулосклероз (ГС) (без воспаления и увеличения количестаа клеток)
Нефропатия с минимальными изменениями:
•*.росты сглажены, вложений нет
Очаговый сегментарный ГС: выросты сглажены, нет отложений или воспаления
Мембранозный ГН: отложения Аг на эпителиальной стороне КБМ. Отложения IgG и СЗ.
Вокруг отложений образуется новая БМ («шпильки»)
Амилоидная почка
Некоторые важные типа амилоида:
Системный амилоидоз
ДА (приобретенный) - происходит от белка острой фазы SAA (сывороточный амилоид А), концентрация которого часто повышена при хронических воспалительных состояниях (туберкулез)
AL -происходит от легких цепей иммуноглобулинов, обычно лямбда-типа; это относительно редкое осложнение миеломы (злокачественной опухоли плазматических клеток, секретирующей избыток иммуноглобулинов и легких цепей)
ATTR - происходит от транстиретина, наблюдаемого при наследственном и старческом амилоидозе
Ар2т - происходит от р2-микроглобулина. связан с гемодиализом
Местный амилоидоз:
Ар2 - происходит от сывороточного АРР, имеет значение при болезни Альцгеймера и др
АЕ - эндокринный амилоидоз (как полученный из кальцитонина амилоид при медуллярной карциноме щитовидной железы)
При просмотре поля в поляризованном свете видно характерное двойное «лучепреломление цвета зеленого яблока» диагностический признак амилоида
Ж
Важные типы гломерулонефрита 189
Пролиферативная болезнь
Мезангиальная пролиферация (преимущественно нефропатия IgA)
Характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток — имеются массивные отложения IgA и СЗ — но иное, более вариабельное, вовлечение клубочков. Этиология неизвестна. Это самый распространенный тип гломерулонефрита (ГН) на Западе.
Мембранопролиферативный ГН (мезангиокапиллярный ГН)
Поражаются и мезангиальные клетки клубочка, и базальная мембрана. В большинстве случаев точная этиология неизвестна. Следует рассматривать три основных аспекта патогенеза:
• тромботический: хронические нарушения коагуляции, когда в мелких сосудах образуются микротромбы (например, гемолитикоуремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);
• иммунные заболевания (например, осложнение коревой инфекции);
• отложение белка (при миеломе, амилоидозе, диабете).
Классическое поражение — возникновение двойной базальной мембраны (вариант «трамвайных путей») из-за наличия базальной мембраны с каждой стороны иммунокомплексных отложений. Изначально они откладываются на эндотелиальной стороне клубочковой базальной мембраны (КБМ), а затем покрываются новым матриксом КБМ, секретируемым клетками эндотелия.
Существует вариант мезангиокапиллярного ГН с нефритическим фактором — циркулирующими аутоантителами IgG, нацеленными на СЗ конвертазу альтернативного пути регуляции системы комплемента. Комплекс нефритический фактор/СЗ-конвертаза более стабилен и генерирует избыточно активированный СЗ (СЗЬ).
Диффузный пролиферативный ГН (постстрептококковый ГН)
Может возникнуть после инфекции, вызванной стрептококком группы А, чаще после кожной формы sa-болевания. Считается, что стрептококковый антиген может захватываться КБМ; альтернативные теории предполагают перекрестную реакцию антител против стрептококковых антигенов и КБМ. Горбовидные отложения IgG и СЗ в КБМ при диагностике должны оцениваться в контексте клинических проявлений.
Экстрамедуллярный ГН
Экстрамедуллярный ГН — особый вариант поражения клубочков, который может быть обусловлен многими заболеваниями. Так называемые «полулуния» образуются при просачивании крови, содержащей клетки воспаления, в капсулу Боумена. Секретируемые этими клетками цитокины и ростовые факторы вызывают пролиферацию париетальных эпителиальных клеток, выстилающих капсулу, которые наряду с клетками воспаления и белками плазмы приводят к сдавлению клубочка.
Гломерулонефрит, при котором не менее 50% нефронов содержат полулуния, классифицируется как экстракапиллярный ГН (разные авторы приводят разные пороговые значения). В клинике он называется быстро прогрессирующим ГН, и очень важно его выявить (указывает на быстрое снижение почечной функции, если не будут устранены причины).
Причины экстракапиллярного ГН можно разделить на три группы.
1. Иммунокомплексные — отложения комплексов антитело—антиген в базальной мембране (системная красная волчанка, IgA-нефропатия, постстрептококковый ГН, мембранопролиферативный ГН, некоторые лекарства, такие как пеницилламин, бактериальный эндокардит).
2. Иммунное заболевание (связанное с ANCA) -васкулит.
3. Синдром Гудпасчера.
Непролиферативный гломерулосклероз Нефропатия с минимальными изменениями
По данным электронной микроскопии подоциты «сглажены», а из белков теряется исключительно альбумин. Отложения иммунокомплексов, иммуноглобулинов или комплемента отсутствуют. Световая микроскопия не выявляет никаких изменений. Этиология неизвестна. Прогноз очень хороший: свыше 90% выздоравливают после лечения стероидами, особенно в детском возрасте.
Очаговый сегментарный гломерулосклероз
Возникает в возрасте 16—30 лет, начинается с протеинурии, вскоре переходящей в нефротический синдром, но с гематурией. Во многих случаях гипертензия возникает позже. Этиология неизвестна, хотя существует подтип этого заболевания, характерный для ВИЧ. Прогноз плохой, вероятна почечная недостаточность, бывают рецидивы после трансплантации.
Характерный признак — склероз клубочков; поражаются не все клубочки и лишь очагово.
Мембранозная нефропатия
Составляет 1/3 от всех случаев ГН у взрослых. В 70% случаев этиология неизвестна, в остальных причиной могут быть циркулирующие иммунокомплексы к возбудителям гепатита В, сифилиса, к ДНК (СКВ) или к некоторым лекарствам (золото, пеницилламин) и очень редко — к некоторым опухолям. При микроскопии выявляются утолщение базальной мембраны из-за отложения иммунокомплексов и повышенная секреция матрикса. Типично гранулярное отложение IgG и СЗ вдоль базальной мембраны. Прогноз у взрослых плохой, а у 2/3 детей происходит спонтанное выздоровление.
Узелковый гломерулосклероз
Такой вариант типичен для амилоидоза и сахарного диабета. Очаговые белковые отложения выявляются в мезангии, отмечается диффузное утолщение базальной мембраны капилляров.
190 Патология органов и систем
Амилоидоз', для большинства типов амилоидоза характерно вовлечение почек, обычно в форме очагового гломерулосклероза. Гломерулосклероз вызывает прогрессирующую почечную недостаточность и смерть в течение 1—2 лет. Дебютирует протеинурией или нефротическим синдромом.
Диабет-, от 35 до 45% пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и до 20% пациентов с диабетом 2-го типа имеют болезни почек. До 10% страдающих диабетом умирают от почечной недостаточности. Однако у детей с диабетом 1-го типа из-за почечной недостаточности случается 50% смертей.
Хотя при сахарном диабете часто обнаруживается атероматоз почечной артерии (в других случаях эта локализация атеросклероза встречается редко), почечная недостаточность обусловлена вторичным гиалинозом капиллярных петель клубочка вследствие гипертензии. Это вызывает ишемическое повреждение и образование конечных продуктов неферментативного гликозилирования в КБМ и мезангии, что поврежда
ет КБМ и мезангиальные белки. Типичные признаки диабетического гломерулосклероза таковы:
• утолщение КБМ из-за отложения конечных продуктов гликозилирования на ранних стадиях поражения,
• расширение мезангиального матрикса, позже — очаговые изменения (поражение Киммельстила-Вильсона),
• приносящие и выносящие артериолы становятся утолщенными за счет гиалиноза, вероятно, из-за накопления конечных продуктов гликозилирования,
• классические поражения «капсулярная капля» и «фибриновый колпак» в капсуле Боумена — считаются обусловленными выпотом белка плазмы между эпителиальными клетками.
Мембранопролиферативный ГН (мезангиокапиллярный ГН)
Иногда дебютирует нефротическим, а не нефритическим синдромом.
Важные типы гломерулонефрита 191
Тубулоинтерстициальные болезни
Причины обструктивной нефропатии
Злокачественные
Внутренние: переходноклеточная карцинома почечной лоханки, мочеточника или мочевого пузыря
Внешние: увеличенные лимфоузлы ----
(лимфома, метастатическая карцинома)
Опухоль органов малого таза (карцинома яичника или шейки матки - вызывает двустороннюю обструкцию мочеточника)
Доброкачественые
Внутренние: камень
Доброкачественная стриктура мочеточника
Внешние: отклоняющаяся почечная артерия сдавливает мочеточник
Фиброз в забрюшинном
пространстве
Причины тубулоинтерстициальной болезни
Разрыв трубочек и собирающих протоков из-за обструкции миеломным протеином
Вторичный пиелонефрит, вызванный рефлюксом мочи с бактериями:
ф Острый (мелкие абсцессы
в паренхиме почек и под капсулой)
ф Хронический(воспаление и фиброзирование приводят к замещению ткани почки соединительной тканью)
Доброкачественная опухоль яичника (дермоидная киста)
Лейомиома матки
Беременность
Г иперплазия простаты Аденома
Образование интратубулярного камня (врожденные нарушения метаболизма, гиперкальциемия и гиперкальциурия)
Гематогенная инфекция, например туберкулез (миллиарный tbs, крупноочаговый tbs) или бактериальный эндокардит (множественные абсцессы)
Ишемия
(например, тромбоэмболия - см. раздел о
Реакция на лекарства:
ф Непредсказуемая - на многие (не используемый теперь фенацетин мог вызвать почечный папиллярный некроз, некротические массы вызывали боли или обструкцию мочеточника)
Ф Предскауемая - на золото (используется при ревматоидном артрите)
192 Патология органов и систем
Существует множество причин воспаления канальцев и интерстиция (поддерживающей соединительной ткани почки). Основными являются:
• острый тубулярный некроз (ОТН),
• интерстициальный нефрит,
• хронический интестициальный нефрит, например при анальгетиковой нефропатии,
• метаболические нарушения,
• физические факторы,
• инфекция, например пиелонефрит.
Острый тубулярный некроз (ОТН)
Некроз выстилающего эпителия почечных канальцев — частое последствие шока из-за гипоперфузии; может также возникать в результате прямого токсического поражения канальцев.
Ишемический ОТН: встречается чаще токсического, возникает обычно после внезапной гиповолемии, как при значительной кровопотере, инфаркте миокарда и шоке другой этиологии, например из-за острого панкреатита (см. гл. 17). Клинически дебютирует оли-гоурией или анурией с развитием отека вследствие нарушения продукции мочи — изначально из-за циркуляционного коллапса, позже некротизированные, смещенные клетки закупоривают отток.
Токсический ОТН: поражение эпителия канальцев грибами, лекарствами или гербицидом вызывает тубулярный некроз, несмотря на хороший гломерулярный кровоток. Миоглобин (вследствие краш-синдрома при тяжелой травме) и гемоглобин (вследствие лизиса эритроцитов, например, при малярии) также токсичны для эпителия почечных канальцев.
Интерстициальный нефрит
Острый интерстициальный нефрит: характеризуется бурной воспалительной реакцией с отеком интерстиция. Быстрое развитие заболевания после контакта с причинным фактором означает, что причину можно установить; обычно это лекарство, такое как НПВС или антибиотик (например, гентамицин, цефалоспорины, циклоспорин А). Другими причинами могут быть токсические вещества (свинец, золото, ртуть) или иммунный механизм, метаболические (ураты), физические (обструкция) или неопластические (миелома) нарушения. Если причина устранима, пациент полностью выздоравливает.
Острый папиллярный некроз с отторжением сосочков обеих почек — тяжелое осложнение, особенно характерное для больных сахарным диабетом с инфекциями мочевых путей (ИМП).
Хронический интерстициальный нефрит: причину часто невозможно установить; дебютирует в виде хронической почечной недостаточности на необратимой стадии. Хроническое использование анальгетиков является признанной причиной (анальгетическая нефропатия). Эта форма хронического интерстициального нефрита возникает из-за длительного приема анальгетиков, часто комбинированных, например, аспирин/фенацетин (редко применяется в Великобритании), усиливающих токсический эффект друг
друга, что приводит к хроническому почечному папиллярному некрозу.
Аспирин вызывает ишемию папиллы, а метаболиты фенацетина связывают клеточные белки и расщепляют глутатион в клетках. У таких пациентов повышен риск переходноклеточной карциномы почечной лоханки.
Метаболические нарушения
Нефрокальциноз. Возникает у пациентов с гиперкаль-цемией вследствие повышенного выведения кальция с мочой; кальций из мочи может осаждаться в виде камней, обычно в почечной лоханке или в собирающих трубочках, или происходит обратный захват с отложением в почечных канальцах или интерстиции, что повреждает внутриклеточные органеллы и ухудшает абсорбцию.
Физические факторы
Радиация. Поражение в виде гипертензии и почечной недостаточности.
Обструкция. Причинами могут быть мальформация, опухоль, гиперплазия простаты и камни.
Иммунные болезни
Васкулит. Узелковый полиартериит.
Некоторые типы гломерулонефрита. Некоторые типы гломерулонефрита обусловлены прямой иммунной атакой на базальную мембрану клубочков или отложением циркулирующих иммунокомплексов в капиллярах клубочков.
Инфекции
ИМП, затрагивающие почки, дают патологические изменения в интерстиции и/или канальцах и поэтому могут считаться формой тубулоинтерстициальной болезни.
Острый пиелонефрит. Эта бактериальная инфекция почки обычно возникает вторично из-за восходящей инфекции нижних отделов мочевых путей. Наблюдается при пузырно-мочеточниковом рефлюксе и при обструктивной уропатии. Типичные возбудители — Echerichia coli, Proteus и Enterobacter.
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс обусловлен врожденной недостаточностью «клапанного эффекта», который обеспечивается нормальным углом входа мочеточников в мочевой пузырь и перекрытием мочеточников во время мочеиспускания. Пациенты с пузырно-мочеточниковым рефлюксом также часто имеют рефлюксные почечные сосочки (наблюдается недостаточность «клапанного эффекта», обусловленного нормальным углом входа собирающих протоков).
При остром пиелонефрите в собирающих протоках и канальцах образуются микро-абсцессы в виде гнойных точек на поверхности почек. Состояние обычно купируется антибиотиками; возможные осложнения — почечный папиллярный некроз, пионефроз, периферические абсцессы, рубцевание и хронический пиелонефрит.
Тубулоинтерстициальные болезни 193
Хронический пиелонефрит возникает после повторных эпизодов острого и вызывает глубокие кортикальные рубцы, острое и хроническое воспаление в канальцах и интерстипии. а также деформацию почечных чашечек.
Инфекции мочевого пузыря (цистит) чаще встречаются у женщин, поскольку у них короче уретра. Наличие ИМП у мужчины позволяет заподозрить предрасполагающее состояние.
Другие инфекции почек и мочевых путей
• Бактериальные: например, бактериальный эндокардит может вызывать формирование мелких абсцессов в почках.
• Микобактериальные: туберкулез (милиарный или вторичная реактивация) может формировать милиарные узелки (1 мм в диаметре) или крупный очаг казеозного некроза, замещающей ткань почки.
• Вирусные: например, цитомегаловирус (обычно у пациентов с иммуносупрессией); ВИЧ-гломеруло-патия возникает раньше СПИДа; вирусные гепатиты В и С вызывают гломерулонефрит.
• Грибковые: системный кандидоз, например, при лейкозной иммуносупрессии.
• Паразитарные: шистосомоз (заражение происходит через кожу при контакте с водой, зараженной личинками Schistosoma). S. haematobium проникает в мочевой пузырь, вызывает гематурию и может подниматься вверх по мочевым путям, вызывая рубцевание и гранулематозное воспаление тканей в местах отложения яиц.
Почечные камни
Поражают 1—5% населения Великобритании (обычно старше 30 лет, чаще мужчин). Чаще всего встречаются в почечной лоханке. Могут быть крупными и иметь форму лоханки и чашечек. Почечные камни образуются из-за изменения растворимости компонентов камня, вследствие таких причин, как концентрация раствора и pH мочи. Длительное наличие камней повышает риск возникновения переходноклеточной карциномы.
Болезнь дебютирует мучительной почечной коликой, болью в пояснице и рекуррентными ИМП, не поддающимися лечению антибиотиками. До 90% камней рентгеноконтрастны и видны на простой рентгенограмме брюшной полости. Рентгенопрозрачные камни состоят из уратов, цистина или щавелевой кислоты, не содержат кальция.
Существуют разные типы почечных камней.
• Оксалат кальция + фосфат кальция и мочевая кислота (75-80%); у 10% пациентов с кальцийсодержащими камнями имеется гиперпаратиреоз или дефект реабсорбции кальция в канальцах.
• Тройные камни (15%): магниево-аммонийно-фос-фатные, рентгеноконтрастные. Могут образовываться после бактериальных ИМП, например протейных.
• Мочекислые (6%).
• Камни при цистинурии или оксалозе (1%).
194 Патология органов и систем
Неоплазии почки
Почечноклеточная карцинома
Определение
Почечноклеточная карцинома — опухоль, возникающая из эпителия проксимальных почечных канальцев.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 4 случая на 100 000 человек в год. Опухоль редко встречается у лиц до 40 лет, дебютирует между 50 и 70 годами. Соотношение мужчин и женщин равно 2:1. Особенно высока заболеваемость в скандинавских странах, в Японии она низкая.
Факторы риска
• Курение.
• Ожирение.
• Кадмий.
• Работа на коксовых печах.
• Болезнь фон Гиппеля-Ландау (у 70% почечноклеточная карцинома возникает к 60 годам, опухоль часто множественная и двухсторонняя).
Макроскопическая картина
Опухоль может локализоваться в любой части почки, обычно она четко ограничена. Компрессия окружающей паренхимы может создавать впечатление капсулы, хотя опухоль ее не имеет. Поверхность среза часто пестрая с желтыми, оранжевыми или бурыми участками и кистозными изменениями и/или кровоизлияниями.
Микроскопическая картина
Большинство почечноклеточных карцином имеют отчетливый тип клеток и состоят из пластов полиэдрических клеток, имеющих много цитоплазмы и прозрачных при окрашивании гематоксилин-эозином (Г-Э). Клетки прозрачны, потому что их цитоплазма богата гликогеном и липидами, не прокрашивающимися Г-Э. Строма образована тонкими фиброваскулярными септами.
• 10—15% случаев — папиллярный вариант. Клетки образуют папиллярные структуры и имеют эозинофильную, а не прозрачную цитоплазму.
Неоплазии почки 195
Хромофобный тип отмечается в 5% случаев. Клетки крупные с хорошо очерченными границами и гранулярной цитоплазмой.
Параллельно могут присутствовать саркомоподобные изменения — они указывают на плохой прогноз.
Характер распространения
Локальная инвазия включает распространение через почечную капсулу в окружающий жир и в конечном итоге в фасцию Герата. При этом опухоль может прорастать в надпочечники.
Почечноклеточная карцинома ведет себя необычно — распространяется вдоль главной вены органа, из которого происходит (в данном случае вдоль почечной вены). Другая опухоль с таким же поведением — гепатоцеллюлярная карцинома, растущая вдоль печеночной вены. Прямое распространение вдоль почечной вены может быть существенным — опухоль достигает нижней полой вены, а иногда и правого предсердия. Карцинома может распространяться в локальные лимфоузлы. Отдаленные метастазы чаще всего находят в легких и костях. Нередко они сильно ва-скуляризованы. Легочные метастазы часто одиночные и крупные («пушечное ядро»).
Стадии
Применяется система TNM (см. гл. 28). Ключевые параметры — размер первичной опухоли, вовлечение почечной вены и степень распространения за пределы капсулы.
Прогноз
Пятилетняя выживаемость составляет 35-50%. Почечноклеточная карцинома — одна из злокачественных опухолей, для которых характерен рецидив через 20 и более лет.
Необычные особенности почечноклеточной карциномы
Почечноклеточная карцинома имеет несколько свойств, отличающих ее от других карцином:
• отмечают не обычные три, а четыре стадии дифференцировки;
• несмотря на злокачественность, опухоль обычно хорошо очерчена, а иногда инкапсулирована;
• опухоль может расти непосредственно вдоль основных вен, и это видно макроскопически;
• отсутствие болезни через 5 лет не означает излечение ввиду способности этой опухоли давать рецидив через более продолжительный интервал времени.
Клинические проявления
У мужчин распространение левосторонней почечной опухоли вдоль левой почечной вены может мешать дренажу левой тестикулярной вены, что приводит к левостороннему варикоцеле. Поэтому наличие левостороннего варикоцеле должно насторожить по поводу состояния левой почечной вены.
Почечноклеточные карциномы могут синтезировать гормоны, что приводит к паранеопластическим явлениям.
• В норме эритропоэтин синтезируется почками. Нерегулируемая секреция опухолью может вызвать вторичную полицитемию.
• Ренин — второй секретируемый почкам гормон. Его синтез опухолью может привести к вторичной гипертензии.
• Могут синтезироваться также вещества, подобные паратиреоидному гормону, адреналинкортикотроп-ному гормону, глюкагону, пролактину и гонадотропинам.
Переходноклеточная карцинома
Хотя в целом переходноклеточные карциномы считаются опухолями мочевого пузыря, они могут возникать также в почечной лоханке, мочеточнике и уретре. Они дебютируют обструктивными проявлениями или гематурией.
Другие опухоли
Онкоцитома
Это доброкачественная опухоль, возникающая из дистального канальца. Дебютирует в возрасте около 60 лет. Соотношение мужчин и женщин равно 2:1.
Почечные онкоцитомы очерчены и имеют капсулу. Поверхность среза однородно бурого цвета, хотя в крупных опухолях может присутствовать центральный звездчатый рубец. Клетки имеют много зернистой эозинофильной цитоплазмы и поэтому могут напоминать клетки низкодифференцированной хромофобной почечноклеточной карциномы.
Ангиолейомиолипома
Ангиолейомиолипома — доброкачественная опухоль, состоящая из зрелой адипозной ткани, гладкой мускулатуры и кровеносных сосудов в разных пропорциях. Около 75% ангиолейомиолипом возникает на фоне туберозного склероза. Соотношение мужчин и женщин равно 1:4.
196 Патология органов и систем
Опухоли мочевого пузыря
Типы карциномы мочевого пузыря и факторы риска
Плоскоклеточный рак
Шистосоматоэ и другие хронические инфекции
Аденокарцинома
Склонна возникать в рудименте урахуса (у большинства людей его нет)
распространенная переходноклеточная карцинома
Ф Курение
ф Анилиновые
красители
Ф Циклофосфамид
Ф Фенацитин
Определение
Рак мочевого пузыря — злокачественная опухоль, происходящая из тканей этого органа.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 19 случаев на 100 000 человек в год. Дебютирует в возрасте около 65 лет, редко встречается до 50 лет. Соотношение мужчин и женщин равно 3:1. В целом болезнь характерна для индустриальных стран; исключение — области, эндемичные по Schistosoma haematobium.
Факторы риска
• Анилиновые красители, применяемые в резиновой и кабельной промышленностях, являются ведущим фактором риска переходноклеточной карциномы мочевого пузыря (риск выше в 20—60 раз). Играют роль такие лекарства, как циклофосфамид и фенацетин. Курение повышает риск в 2—4 раза.
• Рудимент урахуса — фактор риска развития аденокарциномы.
• Шистосоматоэ и другие хронические инфекции мочевого пузыря предрасполагают к возникновению плоскоклеточной карциномы.
Патология
Выявлено несколько подтипов. Переходноклеточная карцинома составляет 90%, плоскоклеточная карцинома — 6%, аденокарцинома — 2%, а две саркомы (рабдомиосаркома и лейомиосаркома) — 1%.
Переходноклеточная карцинома-, имеет особенности распределения в мочевом пузыре. Большая часть
опухолей (70%) локализуется в задней и боковых стенках. Треугольник поражается в 20%, свод — в 10%.
Переходноклеточная карцинома имеет три модели роста, каждая из которых связана с разными макроскопическими и цистоскопическими картинами
1. Переходноклеточная карцинома in situ располагается в эпителии. Имеется выраженная атипия по всей его толщине, юнтичные клетки утрачены. Внешне это напоминает красные пятна. Клетки легко отделяются от слизистой — это еще раз подчеркивает важность цитологического исследования мочи.
2. Папиллярная переходноклеточная карцинома выглядит как похожие на цветную капусту различных размеров папилломные разрастания слизистой мочевого пузыря. Папилломы имеют васкуляризированную строму и покрыты утолщенным слоем переходных клеток с умеренной или выраженной дисплазией. Часто инвазия в «ножку» папилломы отсутствует или она незначительная, поэтому прогноз хороший.
3. Полностью инвазивная переходноклеточная карцинома может иметь поверхностный папиллярный компонент или вид язвы или бляшки. Наблюдается инвазия собственной мышечной пластинки слизистой мочевого пузыря.
Аденокарцинома-, обычно локализуется в рудименте урахуса, хотя может развиться и в другом месте
Плоскоклеточная карцинома (плоскоклеточный рак): не имеет специфической локализации
Характер распространения
Изначально карцинома инвазирует собственную мышечную пластинку слизистой мочевого пузыря,
Опухоли мочевого пузыря 197
затем — околопузырную ткань, откуда может проникнуть в толстый кишечник. У женщин может проникать в матку, у мужчин — в простату. Карцинома не пересекает ректовезикулярный карман.
Отдаленные метастазы бывают в легких, мозге, костях и печени.
Стадии
Используется система TNM (см. гл. 28), а также модель, учитывающая глубину инвазии через различные ткани первичного органа.
Прогноз
Папиллярные опухоли имеют превосходный прогноз пятилетней выживаемости. Несмотря на процесс in situ, переходная карцинома in situ дает удивительно плохой прогноз пятилетней выживаемости — всего 30-40%. Это объясняется диффузными изменениями в мочевом пузыре и указывает на тенденцию к появлению глубокоинвазивной опухоли.
Общая пятилетняя выживаемость составляет около 60%.
198 Патология органов и систем
Рак яичка
Мочевой пузырь
Опухоли яичка
Яичко
I
Семинома 40-50% опухолей яичка
Возраст 30-40 лет
Гомогенна
Однородный тип клеток, иногда дольчатая
Тератома (НСОЗК) 30-35% опухолей яичка
Возраст 20-30 лет
Гетерогенна, с очагами некроза и геморрагии
Разная степень дифференцировки ткани (очень редко высокодифференцирована)
Иногда имеются элементы желточного мешка и хориокарциномы (плохой прогноз)
Злокачественная лимфома 7% опухолей яичка
Пожилой возраст
Обычно диффузного крупноклеточного В-типа
Простата Семявыводящий проток Придаток яичка Семенные канальцы
Внутриканальцевая неоплазия зародышевых клеток
Возникает вместе с семиномой или тератомой, риск двухстороннего поражения
Опухоль желточного мешка •
Тельце Шиллера-Дюваля
Хориокарцинома (поаторяет ворсинки хориона)
- Синцитиотрофобласт
. Цитотрофобласт
Определение
Рак яичка — это несколько злокачественных опухолей, происходящих из тканей яичка.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 7 случаев на 100 000 человек в год. Рак яичка — самая распространенная злокачественная опухоль у мужчин в возрасте 25—34 лет, дебютирует обычно между 20 и 40 годами. Болезнь реже встречается у мужчин африканского происхождения и чаще — у представителей высоких социоэкономиче-ских групп.
Факторы риска
Основным из известных факторов риска является крипторхизм, хотя на его долю приходится лишь 10% случаев. Риск рака для неопустившегося яичка повышается в 40 раз. Этот риск снижается, если в возрасте до 8 лет проводится операция. Если неопущение одностороннее, нормальное яичко подвержено повышенному риску, который все же ниже, чем у неопу
стившегося. Это свидетельствует о том, что проблема в развитии мочеполовой системы сложнее, чем просто механическое неопущение.
Патология
Большинство опухолей яичка происходит из зародышевых клеток. Неоплазии зародышевых клеток классифицируют на семиноматозные и несеминоматоз-ные.
Семинома
Доля этой формы рака яичка составляет 40—50%. Возрастной пик приходится на 30—40 лет.
Семинома — хорошо отграниченное, обычно одностороннее образование. Поверхность среза имеет равномерный светло-серый цвет, напоминающий картофелину. Геморрагия и некроз нетипичны, их наличие позволяет заподозрить несеминоматозный компонент.
Опухоль образована крупными клетками, происходящими из семявыносящего эпителия. Клетки имеют много прозрачной цитоплазмы и крупное, располо
Ракяичка 199
женное по центру ядро. Клетки образуют скопления, разделенные нежной васкуляризированной стромой, в которой может содержаться много лимфоцитов. В 25% случаев выявляются гигантские клетки, похожие на синцитиотрофобласты, они ответственны за умеренно повышенный уровень человеческого хорионического гонадотропина. Однако в настоящей се-миноме сопутствующий цитотрофобласт не выявляется. Возможна гранулематозная реакция.
Сперматоцитная семинома — необычный вариант (около 5%), возникающий у мужчин старше 65 лет, для этой опухоли характерны крупные, средние и мелкие клетки.
Несеминоматозные опухоли зародышевых клеток (НСОЗК) Исторически эти опухоли объединялись термином тератома, хотя настоящая зрелая тератома яичка встречается редко. Путаница в номенклатуре возникает также из-за того, что британская и американская системы классификации пересекаются, а многие НСОЗК имеют признаки более чем одного подтипа.
НСОЗК составляют 30—35% от всех случаев рака яичка и дебютируют примерно на 10 лет раньше се-мином.
Термин НСОЗК объединяет несколько подтипов опухоли. Монотипические формы встречаются реже, чем состоящие из двух и более элементов. Комбинированная незрелая тератома и эмбриональная карцинома составляют 25%, эмбриональная карцинома в комбинации с семиномой составляют 15%, а эмбриональная карцинома в сочетании с незрелой тератомой и семиномой — еще 15%.
• Незрелая тератома (злокачественная промежуточная тератома) имеет признаки различных типов тканей, находящихся на ранних стадиях развития.
• Эмбриональная карцинома (злокачественная недифференцированная тератома) состоит из пластов крупных плейоморфных, митотически активных, аномальных примитивных клеток. Типичен некроз. Часто связана с незрелой тератомой.
При НСОЗК также выявляются хориокарцинома и опухоль желточного мешка. Ни одна из них не бывает единственным компонентом НСОЗК.
Хориокарцинома требует наличия как синцитио-трофобластного, так и цитотрофобластного компонентов, ведет себя как высоко злокачественная опухоль.
Чистая форма опухоли желточного мешка является самой распространенной неоплазией яичка в детском возрасте, а у взрослых выявляется как часть многокомпонентной неоплазии. Характерно наличие тельца Шиллера-Дюваля, когда кровеносный выстланный
опухолевыми клетками сосуд расположен в кистозной полости, также выстланной опухолевыми клетками.
В отличие от семином НСОЗК слабо отграничены, на срезе имеют пеструю поверхность, для них характерны некроз и кровоизлияния. Важно изучение этих участков микроскопически, поскольку они могут содержать компоненты самой высокой степени злокачественности.
Внутриканальцевая неоплазия зародышевых клеток Это поражение-предшественник, связанное с семиномой и НСОЗК, но не сперматоцитной семиномой. Аномальные зародышевые клетки расположены в семенных канальцах. Поражение можно обнаружить в ипсилатеральном яичке рядом со злокачественной опухолью или в контаратеральном яичке.
Стромальные опухоли полового тяжа
Стромальные опухоли полового тяжа редки и составляют лишь около 5% опухолей яичка. Возрастной диапазон пациентов шире, чем у опухолей зародышевых клеток. Три основных типа — опухоль клеток Сертоли, опухоль клеток Лейдига и опухоль гранулезных клеток. Трудно предсказать поведение, хотя опухоли клеток Лейдига почти всегда доброкачественные.
Лимфома
Доля первичной лимфомы составляет 7% от всех случаев обнаружения опухолей яичка и возникает у пожилых мужчин в возрасте 60—70 лет. Самый распространенный тип — диффузная крупноклеточная В-лимфома.
Характер распространения
Злокачественные опухоли изначально инвазируют структуры яичка, затем встречают сопротивление со стороны белочной оболочки, так что инвазия мошонки встречается редка Опухоль может проникать в семенной канатик. Лимфогенное распространение — в парааортальные лимфоузлы.
Семиномы распространяются гематогенным путем поздно, а при НСОЗК этот процесс возникает рано. Основными локализациями метастазов являются легкие и печень, также могут вовлекаться головной мозг, кости и кожа.
Прогноз
У семином прекрасный уровень излечения — свыше 90%. НСОЗК 1-й стадии в 95% случаев излечима, и даже в далеко зашедших стадиях чувствительность опухали к химиотерапии позволяет достигать длительных безрецидивных интервалов.
200 Патология органов и систем
Болезни простаты
Доброкачественная гиперплазия простаты
Почечная недостаточность
Гидронефроз, атрофия почки (двухсторонняя)
Рецидивирующие инфекции мочевого тракта, -----
восходящий пиелонефрит
Возникает гипертрофия («трабекуляция») мышечной стенки мочевого пузыря, поскольку все больше усилии нужно для мочеиспускания
Диффузное увеличение простаты из-за железистой гиперплазии и фибромышечной гипертрофии
Аденокарцинома простаты
Ретроградное гематогенное распространение в простатическое венозное сплетение и околокрестцовые вены.
Часто инфильтрирован поясничный отдел спинного мозга - возможно, этим путем. Метастазы в кости склонны к остеосклерозу, на рентгенограмме они плотные из-за избыточной продукции кости
Карцинома простаты возникает на периферии нередко под капсулой простаты.Часто ее трудно увидеть с помощью радиографии или ультразвука. Пациентам с подозрением на карциному (с высоким уровнем ПСА в сыворотке) проводят пункционную биопсию через прямую кишку или промежность
Рак простаты
Эпидемиология
Заболеваемость раком простаты тесно связана с возрастом: редко встречается до 50 лет. Распространенность может быть высокой в старших возрастных группах (по данным аутопсии — у 40% мужчин старше 50 лет).
Рак простаты редко встречается в Японии и часто у негроидов Карибского региона; заболеваемость составляет соответственно 3 случая на 100 000 человек и 130 случаев на 100 000 человек в год, в Великобритании — 95 случаев на 100 000 человек в год.
Факторы риска
Главным фактором риска является тестостерон, способствующий развитию рака простаты. Болезнь редко встречается у перенесших кастрирование и мужчин с циррозом.
Патология
Опухоль трудно выявить макроскопически (только 10% отчетливо видны). Поэтому так важно исследование удаленной ткани при радикальной простатэктомии.
Обычно опухоли развиваются по периферии железы — в отличие от доброкачественной гиперплазии, которая занимает центральное положение.
Болезни простаты 201
Рак простаты почти всегда представляет собой аденокарциному и в целом имеет признаки, общие для аденокарцином Однако выделение стадий здесь сложнее, оно проводится по методу Глисона. В системе Глисона описано пять картин аденокарциномы простаты; первая соответствует наиболее дифференцированной, пятая — наименее дифференцированной. Если карцинома имеет две разных картины роста, степень присваивается каждой, они складываются, и выводится балл от 2 до 10. Если имеется только одна картина, степень удваивается, и получается балл. Баллы 2-4 соответствуют хорошо дифференцированной, 5—7 — средней, а 8—10 — слабо дифференцированной опухоли.
Характер распространения
Рост опухоли в железе может вызвать обструкцию уретры. Иногда местное распространение затрагивает прямую кишку или шейку мочевого пузыря. Лимфогенное распространение — в местные лимфоузлы.
Ретроградное гематогенное распространение может достигать уровня поясницы, бывает и более широкое распространение с вовлечением костей. Метастазы часто остеосклеротические.
Стадии
Используется классификация TNM (см. гл. 28). Выявление более низких стадий связано с методом обнаружения опухоли (трансуретральная резекция простаты обнаруживает их чаще, чем биопсия). Биопсии, взятые с периферии простаты, выявят карциному на ранней стадии. Если рак имеется в ткани, извлеченной из простатической части уретры, он будет соответствовать более поздней стадии.
Прогноз
Хотя карцинома простаты является злокачественной опухолью, она может вести себя вяло, и даже мужчины с распространенной болезнью 4-й стадии могут жить долго. Пятилетняя выживаемость составляет 70—75%.
Скрининг
Несмотря на распространенность рака простаты, программа скрининга до сих пор не разработана. Уровень простатоспецифического антигена (ПСА) не является особо чувствительным, он повышен у многих больных
с раком простаты. Кроме того, уровень ПСА может быть повышенным при доброкачественном увеличении простаты и при воспалении. Кроме того, длительный период выживаемости пациентов с карциномой простаты делает неясным ответ на вопрос, какое лечение надо назначать выявленным при скрининге пациентам: радикальная простатэктомия сопровождается импотенцией и/или недержанием мочи.
Доброкачественная гиперплазия простаты
Определение
Доброкачественная гиперплазия простаты — это избыточный рост железистой и фибромышечной ткани простаты.
Эпидемиология
Заболевание чаще встречается у пациентов в возрасте, у мужчин старше 80 лет распространенность составляет 75%.
Патогенез
Основным фактором является тестостерон, но точный механизм его влияния неизвестен.
Патология
В отличие от рака простаты при доброкачественной гиперплазии простаты опухоль растет в центральной части железы в периуретральной ткани. Пораженная гкань становится плотной.
Увеличиваются железистый и стромальный компоненты железы. Их относительная доля может варьировать даже у одного и того же пациента на разных стадиях болезни. Железа сохраняет дольчатое строение, в ней определяется базальный слой миоэпителиальных клеток, но контуры просвета могут быть волнистыми. Уплотненный секрет образует структуры, называемые крахмалистыми тельцами.
Клиническая картина
Уретра сдавлена, что приводит к затруднениям при мочеиспускании (симптомы слабой струи и неполного опорожнения). Повышенное сопротивление потоку мочи вызывает гипертрофию мочевого пузыря, в котором возникает трабекулярная гипертрофия. В тяжелых случаях давление вызывает расширение мочеточников и даже приводит к гидронефрозу.
202 Патология органов и систем
Опухоли яичников
Макроскопические признаки опухолей яичника
Тонкая стенка, жидкое содержимое
, Кистозная аденома |
В подавляющем большинстве являются доброкачественными (зрелыми) кистозными тератомами, содержат полностью дифференцированные ткани, происходящие из зародышевых клеток и расположенные хаотично Изредка присутствуют незрелые или явно злокачественные элементы
| Карцинома |
Неровная поверхность
Кисти неправильной формы
Некроз
Геморрагия
। Тератома яичника |
Нервная ткань
Хрящ
Респираторный эпителий
Мышца
Жировая ткань
Зубы
Волосы
Общая эпидемиология
Заболеваемость раком яичников составляет 22 случая на 100 000 человек в год, дебют обычно происходит в возрасте между 60 и 70 годами. Злокачественные опухоли возникают в более старшем возрасте, чем доброкачественные. Рак яичников чаще наблюдается в индустриально развитых странах, за исключением Японии.
Эпителиальные опухоли
Эпителиальные опухоли составляют большую часть случаев возникновения рака яичников. По поводу происхождения эпителия идут дебаты, поскольку внутри яичника в действительности нет эпителия. Предполагается, что эпителий имеет брюшинное происхождение.
Различают три основных подтипа эпителия — серозный, муцинозный и эндометриоидный. Реже встречаются переходноклеточный и светлоклеточный.
Эпителиальные опухоли бывают доброкачественные, пограничные и злокачественные (табл. 73.1). Пограничная категория включает опухоли, имеющие промежуточное положение между явно доброкачественными и злокачественными опухолями, - по в основном серозные и муцинозные опухоли. Другие типы эпителия не склонны формировать опухоли этой категории. Обычно имеются относительно небольшие цитологические и архитектонические изменения при
микроскопии, полностью выраженные злокачественные изменения не проявляются. Прогноз пограничных опухолей очень хороший.
Цистаденома
Цистаденома — типичная доброкачественная опухоль серозного и муцинозного подтипов. Размер варьирует от маленького до огромного. Серозные опухоли содержат прозрачную жидкость, а муцинозные — вязкий материал.
Стенка кисты тонкая, она может быть однокамерной или многокамерной, с гладкой внутренней и внешней поверхностями. Серозные опухоли могут быть похожи на баллон с водой.
В цистаденофибромах много фиброзной ткани в стенке кисты, а в аденофибромах преобладает фиброзная ткань, в которую включены мелкие железистые структуры, образованные цилиндрическим эпителием.
Опухоль Бреннера
Опухоль Бреннера — доброкачественный вариант переходноклеточной карциномы яичника. Клетки похожи на те, что содержатся в нормальном эпителии мочевыводящих путей. Одна треть опухолей Бреннера выявляется только при микроскопическом изучении яичника. В 1/4 случаев присутствует другая опухоль яичника, связанная с опухолью Бреннера; в 2/3 это опухоль слизистого типа.
Опухоли яичников 203
Таблица 73.1. Сравнительные аспекты эпителиальных опухолей яичника
Доля в общем количестве опухолей яичника Доброкачественные Пограничные Злокачественные
Серозный 30% 60% 10% 30%
Муцинозный 15% 75% 10% 15%
Эндометриоидный 2-4% редко редко большинство
Переходный 1-2% 90% 5% 5%
Светлоклеточный 2% редко редко большинство
Пограничные опухоли
Выявление на основании макроскопической картины невозможно; подозрение должны вызывать опухоли с мелкими папиллярными разрастаниями на внутренней поверхности. При микроскопии необходимо сосредоточить внимание именно на этих областях, поскольку пограничные изменения имеют очаговый характер.
Злокачественные опухоли
Из всех пяти типов эпителия могут образовываться злокачественные опухоли; эндометриоидный и светлоклеточный типы образуют только злокачественные опухоли
Опухоли являются обычно крупными и, как правило, кистозными образованиями. Однако кистозные опухоли содержат значительную долю солидного компонента, который имеет неоднородную поверхность на срезе с зонами кровоизлияний и некроза. Опухоль может прорывать капсулу яичника, делая поверхность неровной.
Муцинозные опухоли распознаются при микроскопии по наличию в клетках вакуолей со слизью. Эндометриоидные опухоли похожи на эндометриоидную карциному эндометрия. Серозные опухоли включают цилиндрические клетки, часто образующие сосочки, в основании которых содержатся характерные кальцинированные образования, называемые псаммомными тельцами.
Опухоли из зародышевых клеток
Тератомы
Приблизительно 90% тератом яичника являются доброкачественными (зрелыми) образованиями и состоят из полностью дифференцированных тканей. Это резко отличает их от тератом яичка, которые почти всегда носят злокачественный характер (незрелые).
Зрелую тератому также называют дермоидной кистой, она содержит ткань всех трех эмбриональных слоев. Это самая распространенная опухоль яичника у женщин 18—30 лет, на ее долю приходится 20—50% всех опухолей яичника.
Опухоль представляет собой мягкое желтое кистозное образование с неприятным запахом, возникающую в результате скопления кератина и сального секрета кожи, которая является распространенным компонентом опухоли. Встречаются также и волосы. Стенка обычно тонкая, может содержать зубы.
Струма яичника — вариант зрелой тератомы, образованной только тиреоидными фолликулами. Они
могут быть активными и вызывать гипертиреоз. Незрелые тератомы встречаются гораздо реже, они возникают до 20 лет. Содержат незрелую ткань, часто нервную.
Дисгерминома
Это аналог семиномы яичка. Хотя дисгерминома является самой распространенной злокачественной опухолью зародышевых клеток (наряду с опухолью желточного мешка, хориокарциномой и эмбриональной карциномой), она составляет всего 1% от всех случаев рака яичника, у беременных это число увеличивается до 20—30%. Возникает во втором—третьем десятилетии жизни.
Опухоли полового тяжа и стромы
Эти опухоли происходят из различных стромальных и ооцитоподдерживающих элементов и являются разнородной группой. В рамках этой книги невозможно обсудить подтипы в подробностях, но основные аспекты таковы: эти опухоли встречаются редко, составляют малую часть неоплазий яичника, а их биологическое поведение трудно предсказать исходя из традиционных гистологических параметров.
Типы встречающихся клеток.
• Гранулезные клетки взрослых.
• Ювенильные гранулезные клетки.
• Фиброма — доброкачественная опухоль.
• Текома — доброкачественная опухоль.
• Клетки Сертоли.
• Клетки Лейдига.
• Смешанные варианты.
Вторичные неоплазии
В яичнике также могут встречаться метастазы. Классический пример — опухоль Крукенберга, когда происходит трансцеломическое распространение аденокарциномы желудка, обычно перстневидноклеточного рака, через брюшную полость в яичник. Такой метастаз можно спутать с первичной светлоклеточной карциномой яичника.
Вторичные опухоли затрагивают поверхность яичника, проникновение в строму незначительное. Первичные опухоли являются паренхиматозными заболеваниями. Двухсторонние образования чаще указывают на вторичную опухоль, хотя первичные опухоли яичника также могут либо быть двухсторонними, либо давать метастазы.
204 Патология органов и систем
Доброкачественные опухоли матки
Локализация лейомиом
Диафрагма —
Яичник
Матка -Шейка матки
^-4—--------Эндометриоз
-----Эндометриоз
Эндометриоз
Сальн
Локализация эндометриоза
Плевра (редко)
Головной мозг (редко)
-----Эндометриозное отложение
Легкое (редко)
отложение
«Шоколадная киста» Серозный эндометриоз — Эндометриоз
Интрамуральная
Множественные лейомиомы могут делать матку объемной и вызывать дискомфорт
Субсерозная с ножкой
Субмукозная с ножкой
Попытки вытолкнуть лейомиому на ножке могут вызвать дисменорею
Субсерозная Может приводить к компрессии окружающих органов -мочевого пузыря, прямой кишки и мочеточника Субмукозная Деформация эндометриальной полости может увеличить площадь поверхности и/или ухудшить гемостаз - в обоих случаях возникает меноррагия и/или дисменорея.
Деформация полости может привести к аномальному положению при беременности, родам с наличием механического препятствия прохождению плода или ухудшению гемостаза после отделения плаценты
Фиброиды1
Определение
Лейомиомы — доброкачественные гладкомышечные опухоли матки.
Эпидемиология
Лейомиомы поражают приблизительно 5% женщин, в 2/3 случаев заболевание может протекать бессимптомно. Эти опухоли эстроген-зависимы и с возрастом встречаются чаще (в пределах репродуктивного периода). У представителей европейской расы встречаются реже.
Патогенез
В зависимости от локализации лейомиомы классифицируются на подслизистые, интрамуральные и субсерозные. В одной и той же матке могут сосуществовать опухали разных типов. Опухоли субсерозной локализации могут иметь ножку и изредка прикрепляются к смежной ткани (широкой связке) или же утрачивают ножку (и становятся паразитической лейомиомой).
Лейомиомы миометрия — четко очерченные опухоли, размер которых варьирует от миллиметров до сантиметров в поперечнике. Типичная поверхность среза светло-серая, мутовчатая. В более крупных старых
1 В России носят название «лейомиомы». — Прим. ред. перев.
фиброидах встречаются кальцинаты, гиалинизация или даже кистозные изменения
Микроскопически лейомиомы состоят из переплетенных пучков гладкомышечных клеток. Эти веретеновидные клетки не имеют признаков атипии.
При красной дегенерации (особое осложнение беременности) в лейомиоме возникает инфаркт.
Осложнения
• Нарушение эндометриальной полости может выжать метроррагию за счет увеличения поверхности эндометрия. В ряде случаев возникает дисменорея.
• Давление фиброида на мочевой пузырь или прямую кишку может вызывать частые позывы или обструкцию.
• Акушерские осложнения обычно отражают механическое воздействие фиброида: бесплодие, спонтанный аборт, преждевременные роды, неправильное положение плода и послеродовое кровотечение.
Аденомиоз
Определение
Аденомиоз — наличие ткани эндометрия в миометрии.
Патология
Эндометриальные железы и строма выявляются в миометрии, они сохраняют чувствительность к эстрогену
Доброкачественные опухоли матки 205
и прогестерону и имеют цикличность эндометрия, хотя часто они базального типа и относительно неактивны.
Степень аденомиоза может значительно варьировать: иногда это случайная находка в матке, удаленной по другой причине; на другом конце спектра — диффузный аденомиоз, занимающий большую часть эндометрия. Матка при этом большая, объемная, дряблая на срезе.
Осложнения
Аденомиоз может протекать бессимптомно или вызывает дисменорею, менорагию.
Эндометриоз
Определение
Эндометриоз — наличие ткани эндометрия вне матки.
Эпидемиология
Эндометриоз выявляется почти у 5% женщин, но этот показатель увеличивается до 30—40% у женщин с пониженной фертильностью.
Патогенез
Проникновение ткани эндометрия в другие места можно объяснить ретроградной менструацией, когда отторгнутый эндометрий проникает в малый таз через фаллопиевы трубы. Однако это не объясняет то, как он попадает в более отдаленные места и почему такой процесс происходит случается лишь у некоторых женщин. В более сложных теориях придается значение ухудшению иммунного ответа.
Патология
Эндометриоз может иметь множество разных локализаций. Самые распространенные — фаллопиевы трубы, яичники, широкая связка, карман Дугласа, кишечник, брюшина и сальник, а также рубцы от лапаротомии и лапароскопии. Более отдаленные очаги встречаются в плевре и даже в головном мозге.
Типичный эндометриоз описывают как маленькие синие узелки, но поражение может быть более обширным. В связи с отложением эндометрия могут возникать фиброзные спайки.
Эндометриоз яичников обычно имеет кистозный вид. Киста выстлана эндометриальной тканью, а повторные эпизоды геморрагии приводят к скоплению
измененной крови в полости кисты. Такая картина описывается термином «шоколадная киста».
Очаги эндометриоза изначально содержат и железы, и строму эндометрия. В более поздних стадиях заболевания один из компонентов может отсутствовать, и диагноз ставится на основании наличия хотя бы двух из трех компонентов: эндометриальных желез, стромы или геморрагий. Очаги эндометриоза остаются чувствительными к гормонам и повторяют изменения в менструальном цикле. Процесс повторяющихся геморрагий может приводить к фиброзу, им можно объяснить болевые аспекты эндометриоза.
Осложнения
Эндометриоз выявляется у 30—40% женщин со сниженной фертильностью. Точный механизм, связывающий эти явления, неясен. У’ некоторых женщин фиброз вокруг фаллопиевых труб и яичников может нарушить выход яйцеклетки и ее продвижение по фаллопиевой трубе, но на процесс могут влиять и многие другие факторы.
Дисменорея — распространенный симптом эндометриоза, но локализация эаболевания вне эндометрия и миометрия означает, что меноррагия в этом случае нехарактерна.
В результате тазового фиброза яичники могут ока-эаться рядом со сводом вагины, что приводит к дис-пареунии. Матка тоже может оказаться зафиксированной в необычном положении. Очаги эндометрия в других органах иногда дают симптомы, связанные с мочеиспусканием и дефекацией.
Сальпингит
Сальпингит — это острое или хроническое воспаление фаллопиевой трубы Острый сальпингит возникает при заболеваниях, передаваемых половым путем, таких как гонорея и хламидиоз. Отмечаемые патологические изменения характерны для острого воспаления Хронический сальпингит возникает как последствие острого. Фаллопиева труба растянута и частично закупорена, что приводит к скоплению жидкости (гидро-сальпинкс). В стенке фаллопиевой трубы видны разбросанные плазматические клетки. Прогрессирование острого сальпингита в хронический может приводить к снижению фертильности.
Сальпингит может возникать при туберкулезе.
206 Патология органов и систем
Рак матки
Типы рака матки
Аденокарцинома эндометрия (самая распространенная)
Эндометриальная стромал ьноклеточная саркома
Лейомиосаркома:7 \ редкая злокачественная опухоль
Карциносаркома («смешанная» опухоль Мюллера): злокачественные эпителиальные и мезенхимальные
компоненты
Типичная картина распространения рака матки
Миометрий
♦ Миометрий инвазируется рано
♦ Позднее распространение - в шейку матки, яичник и ткани параметрия и парааортальные лимфоузлы
♦ Мочеточники могут фиксироваться и обструктироваться с риском гидронефроза и почечной недостаточности
♦ Более отдаленные метастазы - в легкие, в печень - позднее
Аденокарцинома эндометрия
У пациентки с типичным раком матки предшествует гиперплазия эндометрия
Раннее менархе, поздняя менопауза. Нерожавшая, тучная, с гипертензией и диабетом
Нетипичная пациентка: Возраст старше, опухоль более агрессивная
Простая гиперплазия эндометрия вследствие длительного контакта с эстрогенами. Железы сохраняют простые очертания. Не является предраком
Серозная и светлоклеточная карциномы - агрессивные опухоли высокой стадии, возникающие у женщин без конвенционных факторов риска
4
Атипичная гиперплазия -фактор риска возникновения эндометриальной карциномы. Железы имеют сложные контуры и цитологическую атипию
Необычные варианты аденокарциномы матки
Серозная карцинома Светлоклеточная
карцинома
Аденокарцинома эндометриоидного типа
Серозная карцинома образована клетками, похожими на «шляпку гвоздя», часто они сгруппированы в папиллярные структуры. Хотя опухоль связана с эндометрием, нередки метастазы в брюшину
Рак матки 207
Карцинома эндометрия
Определение
Карцинома эндометрия — злокачественная опухоль эндометриального эпителия.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 20 случаев на 100 000 человек в год. Поражает в основном женщин в постменопаузе. Самая высокая заболеваемость в США, самая низкая — в Японии.
Факторы риска
Рак эндометрия возникает в двух четко различающихся группах. В одной — женщины с ранним менархе, поздней менопаузой, нерожавшие, с ожирением, гипертензией и диабетом Базовым процессом у них является эстрогенная стимуляция матки. В другой группе таких факторов нет — это женщины более старшего возраста с более агрессивными подтипами карциномы.
Предшествующее поражение
Предшествующее поражение в виде гиперплазии эндометрия обнаруживается в группе с эстрогенной стимуляцией. При гиперплазии масса эндометрия увеличена, что приводит к длительному контакту с эстрогенами. При простой гиперплазии количество эндометрия увеличено, но железы сохраняют простые очертания и нет аномальных цитологических признаков. Простая гиперплазия без атипии не является предраковой. Напротив, атипичная гиперплазия — фактор риска развития карциномы эндометрия Железы имеют сложные контуры, есть цитологическая атипия. Примечательно, что простая гиперплазия изредка имеет архитектонические признаки атипичной — в этом случае она считается атипичной гиперплазией.
Патология
Существует несколько подтипов карциномы эндометрия. В большинстве случаев речь идет об аденокарциномах эндометрия — этот тип отмечается у женщин, имеющих перечисленные выше факторы риска.
Карцинома может быть узловой, бляшковидной или полипоидной массой, заполняющей и искажающей полость матки. Могут отмечаться изъязвление, кровоизлияния и некроз. Часто даже макроскопически видна инвазия миометрия.
Опухоль состоит из желез, напоминающих железы эндометрия. Доля железистого компонента опухоли относительно солидных пластов имеет решающее значение при определении стадии: чем выше доля пластов, тем выше стадия.
Миометрий инвазируется рано, но дальнейшее распространение происходит значительно позднее, вероятно, за счет барьерной роли миометрия. В конечном счете карцинома распространяется в ткани параметрия и парааортальные лимфоузлы. Более отдаленные метастазы попадают в легкие и печень, но позднее.
Серозная и светлоклеточная — агрессивные карциномы высокой стадии; их выявляют у женщин второй
группы (не имеющих традиционных факторов риска). Клетки серозной карциномы имеют вид гвоздя с большой шляпкой и часто собраны в папиллярные структуры. Зачастую карциномы страгивают только эндометрий при минимальной инвазии миометрия — и тем не менее при дебюте имеются распространенные метастазы в брюшине. У светлоклеточной карциномы множество вариантов роста.
Стадии
Используется классификация TNM (см. гл. 28). Ключевой параметр выделения ранней стадии — глубина инвазии миометрия, прогрессивное вовлечение других тазовых органов характерно для поздних стадий.
Прогноз
Эндометриоидные аденокарциномы имеют тенденцию дебютировать на 1 -й стадии с пятилетней выживаемостью в пределах 90%. Серозные и светлоклеточные карциномы имеют гораздо худший прогноз. Общая пятилетняя выживаемость составляет около 75%.
Карциносаркома
Карциносаркома — редкая опухоль матки, известная также под названием смешанная ыокачественная опухоль Мюллера. Это агрессивный рак со злокачественными эпителиальными и мезенхимными элементами. Различают гомологичные (происходящие из ткани матки, такие как лейомиосаркома) или гетерологичные (как хондросаркома) мезенхимные элементы. Метастазы образуются только в эпителиальных элементах.
Лейомиосаркома
Лейомиосаркома составляет всего 1—2% от всех злокачественных опухолей матки: дебютирует в возрасте около 50 лет.
Опухоль крупная и обычно одиночная. Макроскопически видны явные очаги кровоизлияний и некроза. Наличие некроза опухолевых клеток — решающий диагностический признак при микроскопии. Опухолевые клетки имеют высокий уровень митотической активности и ядерного полиморфизма.
Стромальная саркома эндометрия
В строме эндометрия могут возникать опухоли — хотя значительно реже, чем в эпителии.
Недавно было решено отказаться от разделения на высокую и низкую стадии. Опухоли, относившиеся к стромальной саркоме эндометрия, сейчас считаются образованиями низкой стадии, а варианты высокой стадии отнесли к более общей категории сарком.
Клетки стромальной саркомы эндометрия похожи на нормальные, атипия ядра может быть весьма ограниченной. Полезным признаком в диагностике служит наличие богатой сети мелких кровеносных сосудов, но решающий параметр — инвазия миометрия и неровная граница опухоли. Эта граница имеет решающее значение для дифференциации саркомы от доброкачественного узелка стромы эндометрия.
208 Патология органов и систем
3 Рак шейки матки
Определение
Рак шейки матки — злокачественная опухоль шейки матки.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 10 случаев на 100 000 человек в год; с этой болезнью в Великобритании связано около 2000 смертей в год. Дебют приходится на возраст между 30 и 50 годами.
Факторы риска
Наиболее важный фактор риска — вирус папилломы человека (ВПЧ), особенно подтипы 16, 18, 31 и 33. Заражение и персистенция этих подтипов — интегральный аспект развития плоскоклеточных карцином шейки матки. Большинство других факторов риска усиливают фактор контакта с ВПЧ • ранний возраст первого сексуального контакта, • частота сексуальных контактов, • множество сексуальных партнеров, • курение.
Предшествующие поражения
Программа цервикального скрининга базируется на существовании хорошо выявляемого предшествующего поражения — цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (ЦВН). ЦВН - нарушение пролиферации эпителия шейки матки при отсутствии инвазии субэпителиальных тканей. Она подразделя
ется на три степени (1—3), соответствующие слабой, умеренной и тяжелой дисплазии. Чем выше степень, тем больше сходство эпителия с недифференцированными клетками и выше степень цитологической атипии. Поэтому степень ЦВН можно предсказать по цитологии шейки матки, когда оцениваются только цитологические характеристики клеток, а не архитектоника.
В результате скрининговой программы заболеваемость плоскоклеточной карциномой шейки матки снизилась, а ЦВН возросла — этого следовало ожидать исходя из сдвига времени диагностирования на более раннюю стадию болезни.
Примечательно, что прогрессирование ЦВН в инвазивную цервикальную карциному не является неизбежным. ЦВН может регрессировать, особенно ЦВН низкой степени, и даже 3-я степень ЦВН не развивается автоматически в инвазивный рак.
Патология
Рак шейки матки почти всегда представлен карциномой. Не менее 70% опухолей — плоскоклеточные карциномы, остальные — в основном аденокарциномы. Хотя фактор риска ВПЧ изначально был описан для плоскоклеточной карциномы, около 90% цервикальных аденокарцином также ВПЧ-положительны.
Плоскоклеточные карциномы возникают в зоне трансформации (область соединения железистого эпителия эндоцервикса и плоскоклеточного эпите
Рак шейки матки 209
лия эктоцервикса). Такая локализация просматривается при кольпоскопии; в установленных случаях опухоль выглядит как полипоидное образование. С введением программы скрининга рак шейки матки стал выявляться на гораздо более ранней стадии, когда видимые при кольпоскопии поражения совсем маленькие.
Гистологическая картина плоскоклеточной карциномы не отличается от карцином другой локализации.
Аденокарциномы возникают в эндоцервикаль-ном канале. Они часто не видны при кольпоскопии, и их труднее распознать. Описано предшествующее поражение — цервикальная железистая внутриэпителиальная неоплазия. Хотя программа скрининга для выявления аденокарциномы шейки матки не разработана, отчасти из-за того, что опухолевые массы располагаются высоко в цервикальном канале и недоступны для получения образцов ткани для скрининга, железистые аномалии все же могут быть выявлены.
Характер распространения
Первоначальное распространение локальное: во влагалище и матку, затем в тазовую стенку и тазовые органы (особенно мочевой пузырь и прямую кишку)
Местное распространение также может вызывать обструкцию одного или обоих мочеточников, приводя к гидронефрозу.
Отдаленные метастазы могут распространяться в легкие.
Стадии
Используется система TNM (см. гл. 28). Более поздние стадии определяются по местному распространению, приведенному выше. Стадия 1 подразделяется на подстадии в зависимости от размера опухоли. Проводят измерения иссечений, сделанных длинной петлей в зоне трансформации (а если опухоль разделялась на множество кусочков, размеры будут неправильными).
Прогноз
Прогноз зависит от стадии: для 1-й стадии пятилетняя выживаемость больше 80%. Прогноз хуже для аденокарциномы и для пациенток моложе 40 лет. Пилотные исследования свидетельствуют о том, что вакцинация против ВПЧ защитит большую часть получивших ее пациентов и от плоскоклеточной карционы, и от аденокарциномы шейки матки
210 Патология органов и систем
Акушерская патология
Возможная локализация эктопической беременности
у— Брюшина/ сальник
Фаллопиева г труба
Участки аномальной имплантации плаценты
Широкая связка
Яичник
Показанный участок находится в основании децидуальной оболочки, так что плацента полностью отделяется от матки при родах
Серозная оболочка матки
I
Децидуальная оболочка в норме отделяет ворсинки от миометрия
Ворсинки плаценты
I Миометрий
Нормальная плацента
Приращение плацента (p/acenfa accrete)
Врастающая плацента (placenta increta)
Плацента прирастающая (placenta precreta)
Полный пузырный занос
Определение
Полный пузырный занос — аномальное диплоидное образование, в котором плод отсутствует, ткани плаценты аномальные, а весь генетический материал получен от отца.
Эпидемиология
Пузырный занос случается приблизительно в 1 случае из 2000 беременностей. Состояние более характерно для крайних возрастных групп. Существует географическая вариация, отражающая более низкую заболеваемость у белых женщин. На Дальнем Востоке и в Африке заболеваемость повышенная. Уже имевшийся пузырный занос повышает вероятность повторного события.
Патология
Полный пузырный занос имеет диплоидный набор хромосом: 46 XX в 85% случаев и 46 ХУ — в остальных 15%. Оба набора хромосом отцовские. Считается, что геномный импринтинг приводит к аномальному развитию оплодотворенной яйцеклетки: безъядерная яйцеклетка оплодотворяется двумя сперматозоидами или одним сперматозоидом с диплоидным ядром.
Макроскопически пузырный занос выглядит как многочисленные вытянутые ворсинки плаценты, напоминающие виноградную гроздь (гроздья пузырьков разной величины). Эта плацентарная масса слишком велика для срока и заполняет полость матки. Плода нет.
Отличительный микроскопический признак — аномальная пролиферация трофобласта. При полном пузырном заносе большая часть или все ворсинки поражены; аномальная пролиферация проявляется многослойностью трофобласта и образованием в нем выростов. Такая пролиферация наблюдается по всей поверхности каждой ворсинки. Кроме того, изменяется строма ворсинок. Наблюдается выраженный отек, приводящий к образованию крупных, имеющих центральное положение и заполненных жидкостью цистерн. В ворсинках отсутствуют фетальные сосуды и ядерные эритроциты плода.
Осложнения
Поскольку занос является аномально большой массой плацентарной ткани с избытком трофобласта, в избытке вырабатывается хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). В 3% случаев его достаточно для возникновения гипертиреоза из-за того, что ХГЧ действует подобно тиреостимулирующему гормону (ТСГ)
Акушерская патология 211
Инвазивный занос составляет 5—10% случаев и является вариантом, при котором ворсинки инвазируюз миометрий и потенциально могут достигать серозной оболочки или даже выходить за ее пределы.
Хориокарцинома возникает в 2—3% случаев (см. далее).
Частичный пузырный занос
Частичный пузырный занос — аномальное образование, имеющее некоторые признаки полного пузырного заноса, но не настолько выраженные. Ключевые различия заключаются в том, что полный занос является триплоидом, и может обнаруживаться ткань плода.
Имеется аномальная пролиферация трофобласта, но она не так выражена, как при полном пузырном заносе. Поражены только некоторые ворсинки, а в них — только часть поверхности. Имеются пузыри, но также лишь в некоторых ворсинках. В отличие от полного заноса легко выявляются нормальные ворсинки
При частичном пузырном заносе хориокарцинома встречается значительно реже, чем при полном.
Хориокарцинома
Хориокарцинома — злокачественная опухоль трофобласта, встречающаяся в 1 случае из 40 000 беременностей. Большинство случаев хориокарциномы возникают после полного пузырного заноса (70%), 20% — после аборта и 10% — после нормальной беременности. Риск в 10 раз выше у женщин с группой крови А, забеременевших от мужчины с группой крови О.
Патология
К хориокарциноме следует относиться с осторожностью, поскольку она может отмечаться вне акушерского контекста. Первичная хориокарцинома яичника иногда возникает вне беременности. Кроме того, появление хориокарциномы нередко даже в яичках.
В акушерской ситуации хориокарцинома возникает из ткани плода и поэтому имеет генетический набор, отличающийся от материнского. Опухоль расположена в матке и имеет вид крупного кровоточивого образования неправильной формы, прорастающей
в миометрий и за его пределы. В некоторых случаях возникает спустя годы после беременности.
Опухоль состоит из цитотрофобластного и синци-тиотрофобластного элементов. Они прорастают через стенку матки, часто инвазируя сосудистые пространства. Для диагностики важно наличие обоих трофобластных элементов. Ворсинки не видны.
Отдаленные метастазы возникают гематогенным путем на ранней стадии. Наиболее типичная локализация — легкие, головной мозг и печень
Прогноз
Опухоль в большом числе случаев очень чувствительна к химиотерапии.
Приращение плаценты
В норме децидуальная оболочка отделяет ворсинки хориона от миометрия. При различных формах приращения плаценты ворсинки непосредственно проникают в миометрий. При самых легких формах, placenta creta, ворсинки прикрепляются к обращенной в просвет матки части миометрия, но глубже не проникают. В случае placenta increta ворсинки проникают в миометрий; в случае placenta percreta ворсинки достигают серозной оболочки матки.
Клинический термин — аномальное прикрепление плаценты, из-за чего после родов не происходит ее отделение.
Эктопическая беременность
Эктопическая беременность — беременность, развивающаяся вне полости матки. Наиболее часто местом локализации служит фаллопиева труба (обычно ее наружная треть), иногда — яичник, широкая связка матки и брюшина.
Ключевой патологической находкой в материале являются ворсинки или трофобласт.
К эктопической беременности может предрасполагать любое состояние, ухудшающее прохождение яйцеклетки или зиготы вдоль фаллопиевой трубы. К таким состояниям относятся хроническое воспаление в области таза и перешеечно-узловой сальпингит, при котором имеется сужение и образование дивертикула в проксимальной части фаллопиевой трубы.
212 Патология органов и систем
Опухоли, возникающие в детском возрасте
Многие распространенные у взрослых опухоли, особенно карциномы, редко встречаются у детей. Есть опухоли, общие для детей и взрослых, а также более характерные для детского возраста или встречающиеся только у детей. Группа специфических для детского возраста опухолей разнообразна, поражаются многие системы органов; несколько наиболее важных образований можно рассмотреть под названием «опухоли из мелких округлых синих клеток» (от англ, small round blue cell humor — SRBCT).
Общая патология
Хотя некоторые SRBCT развиваются спонтанно, часто имеется предрасполагающий фактор, обычно генетический. Описательный термин SRBCT охватывает характерный внешний вид опухолевых клеток. Патологоанатомический диагноз требует интегрированного анализа результатов иммуногистохимии и цитогенетических исследований, микроскопической картины и анатомического строения опухоли.
Опухоли, относящиеся к категории SRBCT, включают саркому Юхинга/примитивную нейроэктодермальную опухоль, нефробластому, нейробластому и лимфому/лейкемию, ретинобластому и некоторые формы рабдомиосаркомы. Лимфомы детского возраста обычно имеют высокую степень злокачественности
(Беркетто-подобная лимфома). Лейкозы детского возраста чаще всего являются острыми лимфобластными; для детей нетипичны хронический лимфоцитарный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз.
Один из наиболее важных аспектов рака детского возраста — повышенный риск вторичного возникновения рака в дальнейшем из-за действия химиотерапии и радиотерапии на ДНК. У выживших детей за несколько оставшихся десятилетий жизни образовавшиеся в результате лечения мутации накладываются на спорадические.
Нефробластома
Нефробластома известна также как опухоль Вильмса. Это злокачественная опухоль почки, происходящая из почечной закладки. Заболеваемость составляет 6 случаев на 100 000 человек в год, на ее долю приходится 7% случаев рака у детей. Обычно дебют приходится на возраст меньше 5 лет.
Предрасполагающие факторы связаны с 11-й хромосомой и включают синдром аниридии Вильмса и синдром Беквита—Видемана. На ll-й хромосоме локализовано не менее двух опухолевых генов (WT1, WT2). Унаследованная мутация этих генов может предрасполагать к нефробластоме; для нефробластом характерны аномальные WT1 и WT2.
Опухоли, аозникающие в детском возрасте 213
Макроскопически опухоль имеет четыре границы, крупная. На поверхности разреза имеются полости, кровоизлияния и некроз.
Нефробластомы содержат три компонента: бластему, мезенхиму и эпителий. Бластема — элемент из мелких круглых синих клеток. Мезенхима — строма из веретеновидных клеток. Эпителиальная часть образует трубчатые и клубочковые структуры. Доля этих компонентов варьирует.
Местное распространение происходит путем прямой инвазии в смежные органы. Могут возникнуть метастазы в регионарных лимфоузлах. Отдаленные метастазы бывают в легких и печени.
Отдаленная выживаемость — около 90%.
Нейробластома
Нейробластома — злокачественная опухоль, возникающая из симпатических нейробластов. Заболеваемость — 10 случаев на 100 000 человек в год. Дебютирует обычно в возрасте около 2 лет, редко встречается после 6 лет. Нейробластомы могут быть наследственными или связанными с синдромом Беквита—Видемана.
Нейробластомы возникают в любом участке симпатической нервной системы, однако большинство из них забрюшинные с наиболее частой локализацией в надпочечниках (вероятно, вследствие большой концентрации симпатической ткани).
Опухоль крупная, мягкая, часто имеет участки кровоизлияний, некроза и кальцификации. Мелкие округлые синие клетки, из которых она состоит, могут образовывать розетки Хомера—Райта, когда ядра клеток расположены в виде кольца вокруг центрального ней-рофибриллярного материала.
Приблизительно 75% опухолей при дебюте уже характеризуются метастазами, наиболее часто поражаются печень, кости и костный мозг, кожа, яичники и глазные орбиты.
Для 1-й стадии болезни пятилетняя выживаемость составлять 90%, а для 4-й стадии — всего лишь 20% (хотя определенная подкатегория 4-й стадии имеет более благоприятный прогноз). Нейробластомы,
экспрессирующие Тгк-рецептор, имеют более благоприятный прогноз.
Ганглионейробластома тесно связана с нейробластомой, ее можно рассматривать как нейробластому с дифференцировкой в зрелые клетки ганглиев. У этих опухолей прогноз лучше, чем у нейробластом.
Ретинобластома
Ретинобластомы — злокачественные опухоли сетчатки. Заболеваемость — 5 случаев на 100 000 человек в год. Дебютирует обычно в возрасте 16 месяцев—2 года, часто в форме косоглазия или белого зрачкового рефлекса (в отличие от красного, часто наблюдаемого при съемке с фотовспышкой).
Около 40% ретинобластом семейные, они обусловлены мутацией гена ретинобластомы на хромосоме 13ql4. Чтобы возникла опухоль, оба аллеля должны быть мутантными. Один дефектный аллель обычно наследуется как последовательность мутаций зародышевых клеток. Приобретенная мутация во втором аллеле затем приводит к развитию опухоли. Для большинства спорадических (не наследственных) ретинобластом также характерна мутация в обоих генах ретинобластомы.
Опухоль двухсторонняя примерно в 30% всех случаев и в 90% семейных случаев. Иногда поражает гипофиз, давая аналогичные признаки, — это трилатераль-ная ретинобластома.
Несмотря на их локализацию, ретинобластомы часто достигают относительно больших размеров; это неправильной формы белое, образование с участками некроза, которое может привести к отслойке сетчатки. Мелкие округлые синие клетки растут пластами, могут группироваться в образования, известные как розетки Флекснера—Винтерштейнера.
Распространяется непосредственно вдоль зрительного нерва в головной мозг. Отдаленные метастазы могут присутствовать или нет, но если они есть, то обычно в костях. Даже если отдаленных метастазов нет, способность опухоли инвазировать мозг часто требует удаления глаза.
Уровень излечения достигает 90%.
214 Патология органов и систем
Инсульты
Причины инсультов головного мозга
Артерии ~|
Передняя ----
церебральная
Средняя -----
церебральная
Г ипертензия
Атеросклеротическая бляшка
Кроаеносный сосуд с атеросклеротической бляшкой г иперхолестеринемия
Курение
* Сахарный диабет
1 Г ипертензия
Наследственность - болезнь Фабри, гомоцистеинурия
Правая внутренняя сонная
Атеросклеротическая бляшка
Правая ----
позвоночная
Правая подключичная
Правая плечеголовная
Дуга аорты
Миксома правого предсердия
-----Тромб предсердия (фибрилляция предсердий)
Левая половина сердца
Тромбироаанный кроаеносный сосуд Дефицит С-белка
Дефицит S-белка Фактор V (Лейдена) Полицитемия Тромбоцитоз Г ипервязкость (миелома) Пароксизмальная гемоглобулинурия Паранеопластические синдромы Серповидноклеточная болезнь (окклюзия клетками, а не тромбоз как таковой)
Тромб желудочка (острый инфаркт миокарда)
Кровотечение из сосуда
Г ипертензия
Болезнь фон Виллебранда
Г емофилия
Тромбоцитопения
Антикоагулянты
Вегетация
Гибель клеток при инсультах головного мозга
Ишемия
Г ипоксия
I
Недостаточность аэробного обмена
Повышение уровня лактата
I
Повреждение
—* ферментов
Метаболизм клетки в опасности
Повреждение Na+ /К+-АТФазы
Нарушение осмотического баланса I Отек
и повреждение клетки
Деполяризация клеток
ждение глутамата
Нарушение Са2+-обмена
Повышение уровня внутриклеточного
Открытие---► кальция
NMDA-рецеп- д0 патологических торов значений
Повреждение Активация митохондрий протеаз
Активация каскада апоптоза
Продукция
------ свободных
радикалов
Повреждение клетки и смерть
Инсульты 215
Определение
Инсульт — острое нарушение мозгового кровообращения, характеризующееся внезапным появлением очаговой и общемозговой неврологической симптоматики, продолжающееся дольше 24 ч и имеющее сосудистую причину.
Эпидемиология
Распространенность составляет 150 случаев на 1 000 000 человек в год, но у лиц старше 75 лет — 1000 случаев на 100 000 человек в год; 80% инсультов происходят после 60 лет. У мужчин инсульт случается немного чаще, чем у женщин.
Виды
Различают тромботический инсульт (50%), при котором возникает местная закупорка сосуда, эмболический (30%), когда закупоривающий агент изначально возникает в другом месте, или геморрагический (20%). Тромбоэмболические инсульты называются ишемическими.
Факторы риска
Поскольку тромбоз обычно возникает в результате атеросклероза, а многие эмболические инсульты вызываются эмболами из атеросклеротических бляшек сонной артерии, факторы риска тромботического и эмболического инсультов совпадают. Если исключить сонные артерии, следующим наиболее распространенным источником эмболов является сердце. Поэтому любой процесс, вызывающий внутрижелудочковый или внутрипредсердный тромбоз или поражения клапанов, является потенциальным источником эмболического инсульта.
Факторы риска связаны с процессами атеросклероза, гипертензии и нарушений свертывания крови.
Патофизиология
Работа головного мозга очень сильно зависит от аэробного метаболизма и поэтому особенно чувствительна к гипоксии: необратимое поражение нейронов наступает всего через несколько минут.
Гипоксия вызывает недостаточность Na+/K+-АТФазной системы, что приводит к деполяризации нейронов и осмотическому повреждению. Деполяризация вызывает обширное открывание кальциевых каналов, и этот аномальный поток ионов кальция, превышающий физиологически нормальный для процессов нейротрансмиссии и возбуждения нейронов, запускает патологические внутриклеточные каскады и вызывает повреждение митохондрий — так что эти процессы быстро становятся необратимыми. Кроме того, деполяризация приводит к «сгоранию» нейронов, и такие последствия ощутимее, чем где бы то ни было. Весь процесс называется токсическим возбуждением (excitotoxicity), поскольку повреждение возникает вследствие возбуждения нейронов (деполяризация).
Нейроны на периферии инфаркта находятся в тяжелом состоянии, в точке критической ишемии. Такое случается, когда поступление кислорода составляет
около 30% от нормы (интересно, что приблизительно такое количество поступает при правильном проведении сердечно-легочной реанимации). В этом состоянии нейроны частично «выключаются» (они поддерживают мембранный потенциал, но не могут генерировать потенциалы действия). Дальнейшая ишемия приведет нейроны к гибели. Область мозга в таком состоянии называется ишемической полутенью (пенумброй), а сам инсульт — тенью (умброй).
Частью ишемического инфаркта является отек. Отек вызывает набухание, поэтому крупный ишемический инфаркт может вызывать симптомы объемного поражения. Геморрагический инфаркт также может вызывать симптомы объемного поражения.
Инсульт нарушает ауторегуляцию церебрального кровотока. В норме он регулируется локально. После инсульта ауторегуляция утрачивается, и поток становится критически зависимым от системного артериального давления. Поэтому попытки снизить повышенное артериальное давление могут ухудшить церебральный кровоток, и инсульт станет обширнее. Напротив, избыточная гипертензия нежелательна при геморрагическом ИГМ, поэтому может оказаться непросто достичь баланса.
Макроскопическая картина
Ишемический инфаркт в ряде случаев изначально появляется в виде участка размягчения мозга, который лучше выявляется после фиксации в формалине. Область инсульта также может выглядеть бледной и не иметь привычного разделения на серое и белое вещество. Иногда в области инфаркта возникает геморрагия.
Геморрагические инсульты больше 2 см считаются обширными, 1—2 см малыми. Щелевые геморрагии возникают в местах соединения серого и белого вещества. В некоторых случаях имеются петехиальные геморрагии. Осматривая фиксированный образец, важно помнить, что кровь при контакте с формалином чернеет. Геморрагические инсульты имеют тенденцию поражать внутреннюю капсулу, центральное белое вещество, таламус, полушария мозжечка и мост (в порядке убывания).
Спустя недели на месте инфаркта образуется полость (киста), при геморагическом инсульте — «шоколадная» киста.
Лакунарные инфаркты — это маленькие полости, возникающие в белом веществе полушарий головного мозга.
Микроскопическая картина
Отмечается некроз нейронов, миелин становится бледнее. Область инсульта и ткань около нее могут быть отечны. В аксонах, проходящих через область инсульта, наблюдается дегенерация Валлериана. Через несколько дней некротизированная ткань удаляется макрофагами. Из-за высокого содержания воды и жира в мозге процесс относится к влажному некрозу. Утрата клеточных элементов и наличие глиального пролиферативного ответа вместо фиброза приводит
216 Патология органов и систем
к упомянутому выше и кистозныму изменению. При геморрагических инсультах могут присутствовать отложения гемосидерина.
Клиническая картина
Возникающий неврологический дефицит зависит от затронутой области мозга (см. гл. 82). Обычно описывается в терминах правой/левой сторон и территорий сосудов.
Передняя циркуляционная территория снабжается внутренней сонной артерией, разделяющейся на переднюю церебральную, среднюю церебральную артерии, а также верхнее и нижнее ответвления — вместе
с глубокими пенетрирующими артериями, снабжающими белое вещество головного мозга. Задняя циркуляционная территория образована позвоночными артериями. Соединяясь, они образуют базилярную артерию, которая, раздваиваясь, дает задние церебральные артерии.
Задняя циркуляционная территория включает разные артерии ствола мозга и мозжечка, поражение которых дает очень характерные симптомы инсульта.
Благодаря организации мозга маленькие очаги инсульта, такие как лакунарные инфаркты, могут приводить к опустошению нейронов, особенно если они возникают во внутренней капсуле или в стволе мозга.
Инсульты 217
Синдромы,
связанные с инсультом
Синдромы инсульта Отдел Поврежденные структуры Клинические проявления
Передняя мозговая артерия Первичная мозговая кора, ноги и стопы Первичная сенсорная кора, ноги и стопы Верхние моторные области Фронтальные поля зрения Лобные доли Контралатеральный центральный паралич в ноге или стопе Контралатеральня утрата чувствительности в ноге или стопе Моторная апраксия Отклонение глаз в сторону поражения Обострение примитивных рефлексов (хватательного, сосательного) Утрата сознания
Средняя мозговая артерия г Верхний Первичная моторная кора Первичная с",,г’орная кора В охняячр'- .. ггической лут-ч гости С-уипти. к., доминантное поя,шарие) С' » •♦•рнике(доминантное п • »*«масые) С<в и»н’га речи (доминантное П.г.ъизке) Контралатеральный гемипарез Контралатеральная утрата чувствительности • . .1 ias .-j Экспр«: г-ивная дисфазия Рецептивная дисфазия Тотальная афазия
Нижний Весь бассейн Область Вернике ча'-'ь лучи^ости Вкут, ГОСТЬ Первичная мотчжая кора П >вг зя ра В .™ - С'-..,,. гное п-, | Верхние сенсорные зласти Верхние области (недоминантное полушарие) Верхние области (недоминантное полушарие) Рецептивная дисфазия Каьт<ва”<аг№рав»к" "омапимнвгг верх- — -тадрос1нм11сия Контралатеральный гемипарез Контралатеральная утрата чувствительности Тотальная афазия Сенсорная агнозия Нарушение чувства расстояния и оптические иллюзии, игнорирование противоположной стороны Акалькулия, алексия и нарушение распознавания «право-лево»
Задняя мозговая артерия Периферические Первичная зри«г • ная г за Верхние зрительные области Внутренние отделы височных долей Височные доли Контралатеральная гом иимная ия Ахроматопсия, окуломоторная апраксия, нарушение обработки зрительной информации Прозопрагнозия Нарушения памяти
Центральные Таламус Таламус и глубокие слои белого вещества Ножки мозга Утрата чувствительности Спонтанные боли Дизестезия Гемипарез Интенционный тремор Хореоатетоз Мозжечковая атаксия Контралатеральная гемиплегия
Средняя или задняя мозговые артерии Перфорантные ветви(лакунарный инфаркт) Переднее колено внутренней капсулы Заднее колено внутренней капсулы Контралатеральная гемиплегия Контралатеральная утрата глубокой чувствительности
Вертебробазилярные артерии Медиальные отделы продолговатого мозга Пирамидный тракт Подъязычный нерв и его ядро Медиальная петля Контралатеральный гемипарез, не затрагивающий мышц лица Ипсилатераьлный периферический парез языка Контралатераьное нарушение тонкой чувствительности и утрата проприоцепции
Латеральные отделы продолговатого мозга Ядро вестибулярного нерва Спинномозжечковый тракт и - .>жким< чкечка Спинноталамический тракт Ядро блуждающего нерва Симпатические волокна Вертиго, тошнота, рвота, нистагм Атаксия Нарушение чувствительности противоположной стороны тела, чувствительности лица на стороне поражения Ипсилатеральный парез голосовой связки, утрат глоточных рефлексов, дисфагия, дизартрия Ипсилатеральный синдром Горнера
Базиллярные артерии Пирамидные тракты с обеих сторон Длинные чувствительные тракты с двух стоцмн Ире ЯООИ1 Пилушарии Ретикулярная формация Все области Двухсторонний гемипарез Двухсторонняя утрата чувствительности Двухс чронг- 1 ГОМ •-••ЗЯ 1-МН. . ИЯ Утрата сознания Синдром «запертого человека»
Мост и средний мозг Пирамидный тракт Спиноталамический тракт Волокна заднего столба (медиальной петли) Проекция коры полушарий на мозжечок Мозжечковые проводящие пути Вестибулярное ядро Ядра черепно-мозговых нервов (с III по IX) Контралатеральный гемипарез Контралатеральная утрата болевой и температурной чувствительности Контралатеральная утрата тонкой и температурной чувствительности Ипсилатеральная атаксия Нистагм, вертиго Нистагм, вертиго, тошнота и головокружение Моторные и/или чувствительные нарушения
Синие - моторные пути, фиолетовые - чувствительные, красные - мозжечковые, зел~-
— ные, черные - смешанные
218 П атология орга нов и систем
Повышенное внутричерепное давление
Образование грыжи затылочной доли через отверстие в намете мозжечка
Образование грыжи таламуса через отверстие в намете мозжечка
Образование грыжи в поясной -| извилине (cingulate gyrus) под серпом мозга (falx cerebelli)
Череп
Повышенное внутричерепное давление
Образование грыжи в продолговатом мозге и миндалинах мозжечка через большое отверстие (foramen magnum) (смертельно) "4
мозговая оболочка
Г оловной мозг
Определение
Нормальное внутричерепное давление составляет 2—12 мм рт. ст. Повышенным считается давление больше 15 мм рт. ст.
Причины
Внутричерепное давление повышается при любом процессе, вызывающем увеличение объема содержимого полости черепа. Это может быть опухоль, кровоизлияние, отек (из-за опухоли, инсульта или метаболических процессов) или повышение объема цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
Патофизиология
Черепная полость — ригидное пространство, ограниченное костью, которая не может расшириться в ответ на повышение давления из-за какого-либо органического процесса во внутричерепной полости. Поэтому механизм компенсации должен быть иным.
Изначально повышению внутричерепного давления противостоит компрессия системы желудочков и уменьшение объема ЦСЖ. Система желудочков и ЦСЖ имеют объем около 100-150 мл, которым можно пожертвовать в целях предотвращения повышения внутричерепного давления.
Вклинение
Как только желудочки мозга слипаются до предела, внутричерепное давление быстро повышается. Давление сказывается на вешество мозга, который не может ему противостоять, — и возникает несколько процессов.
Большинство причин, вызывающих повышение внутричерепного давления, сильнее воздействуют на одну сторону и имеют супратенториальную локализацию. По достижении критического давления
происходит «сдвиг по средней оси»: полушарие мозга на пораженной стороне смещается от средней линии, так что срединные структуры на снимках отклонены. Смещение мозговых структур за менее подвижную структуру в аномальное положение называется вклинением. Существует несколько типов вклинения.
• Поясная извилина может вклиниваться под серп (falx cerebebr).
• Средняя часть височной доли может сдвинуться в отверстие намета мозжечка.
• Область таламуса может сместиться вниз через центральное пространство намета.
Такие движения довольно нежных субстанций мозга опасны сами по себе, и они извещают о катастрофическом последствии некомпенсированного повышения внутричерепного давления. Когда все другие механизмы исчерпаны, единственным выходом становится выход ствола мозга и миндалин мозжечка через большое затылочное отверстие (foramen magnum). Это состояние называется конусообразованием, оно почти неизбежно приводит к смерти.
Компрессия сосудов
Помимо компрессии и сдавления самого мозга, повышенное внутричерепное давление может повреждать кровеносные сосуды и тем самым влиять на перфузию головного мозга. В целом, если внутричерепное артериальное давление превышает внутричерепное давление менее чем на 40—60 мм рт. ст., церебральная перфузия недостаточна и возникает ишемическое повреждение.
Асимметрия зрачков
При повышенном внутричерепном давлении и особенно при травме головы пристальное внимание
Повышенное внутричерепное давление 219
уделяется асимметрии зрачков. Она возникает из-за того, что смещение средней части височной доли сдавливает глазодвигательный нерв. Поскольку симпатические волокна проходят по наружной стороне нерва, они в первую очередь страдают от компрессии. Следовательно, ипсилатеральный зрачок расширяется, даже когда не затронуты внеглазные движения. Расширение зрачка при травме головы служит очень серьезным признаком: смещение средней части височной доли означает угрозу вклинения ствола мозга.
Нельзя следовать ошибочному убеждению, что если зрачки симметричны, ситуация внутри черепа пациента не является серьезной. Отсутствие расширения зрачка означает лишь то, что один из катастрофических процессов еще не возник. Могут иметь место другие проявления (такие как ишемия): как только зрачок станет расширяться, возможность предотвратить серьезные неврологические проблемы может быть безвозвратно утрачена. Поэтому при асимметрии зрачков проводите серьезное лечение и не поддавайтесь ложному ощуше-нию безопасности, если они симметричны
220 Патология органов и систем
©Травматическое повреждение и внутричерепное кровотечение
Внутричерепное кровотечение — это кровотечение, возникающее внутри черепной полости. Причины:
• травма
1 эпидуральная гематома,
< хроническая субдуральная гематома, < острая субдуральная гематома.
о контузия головного мозга,
• субарахноидальное кровоизлияние,
• артериовенозная мальформация,
• инсульт,
• опухоль.
Накапливающаяся внутри черепа кровь выступает в роли объемного поражающего фактора, и поэтому ее эффекты аналогичны тем, что отмечаются при повышенном внутричерепном давлении.
Эпидуральная гематома
Эпидуральная гематома возникает в эпидуральном пространстве, образованном внутренней поверхностью черепа и наружной поверхностью твердой мозговой оболочки. Эпидуральная гематома обычно вызывается кровотечением из артерии. Классический пример — средняя менингеальная артерия. Она проходит по внутренней поверхности самой тонкой части височной кости (сквамозная область) и поэтому травмируется легче, чем большинство других артерий, проходящих по менингеальной оболочке.
Твердая оболочка прикрепляется к черепу довольно плотно, поэтому для отделения ее от кости нужно некоторое усилие. Это происходит при увеличении
объема крови. Поэтому с момента травматического разрыва артерии до появления симптомов проходит какое-то время. И как только твердая мозговая оболочка отделяется и кровяной сгусток увеличивается, нарастают эффекты быстро повышающегося внутричерепного давления. Хотя средняя менингеальная артерия легко уязвима, травма, вызывающая повреждение ее или любой родственной артерии, обычно серьезна и сопровождается потерей сознания. Как правило. бессознательный период длится недолго.
Хроническая субдуральная гематома
Возникает между твердой и мягкой мозговыми оболочками. Кровоточит одна из вен, мостообразно пересекающих пространство между черепом и менингеальными слоями. Эти вены более хрупкие, чем артерии твердой мозговой оболочки. В норме они защищены благодаря скользящей посадке мозга внутри черепа; благодаря анатомическому строению нужно усилие сдвига, чтобы их повредить. Поэтому состояния, связанные с атрофией мозга, такие как деменция, делают эти сосуды более восприимчивыми. В таких условиях повреждающая их травма часто незначительна и не связана с потерей сознания.
Кроме того, скорость кровотока нередко очень низкая, поэтому сгусток достигает критических размеров спустя недели или месяцы. Поскольку кровоизлияние происходит под влиянием венозного давления, медленный процесс дает мозгу возможность адаптироваться к повышению внутричерепного давления.
Травматическое повреждение и внутричерепное кровотечение 221
Тем не менее эта адаптация недостаточная, поскольку страдает функция мозга.
Хроническая субдуральная гематома может маскироваться под деменпию или усиливать уже имеющуюся деменцию.
Острая субдуральная гематома
Как и при хронической субдуральной гематоме, причина острой — повреждение мостовых вен, однако более выраженное. Это происходит при травмах, вызывающих эпидуральную гематому, — обычно такие кровотечения развиваются параллельно.
Субарахноидальное кровоизлияние
Возникает под паутинной оболочкой и поэтому находится на поверхности самого мозга. Распространенность составляет 4—5 случаев на 100 000 человек населения в год.
Патология
Субарахноидальные кровотечения возникают из церебральных артерий Виллизиева круга и в результате разрыва уже имевшейся аномалии (в 70—90% случаев это мешотчатая аневризма). Они расположены в местах разветвления артериальной сети и часто называются «ягодными» аневризмами. Хотя чаще всего упоминается задняя связывающая артерия, фактически «ягодная» аневризма наиболее распространена в передней связывающей артерии. «Ягодные» аневризмы обнаруживаются при 5% аутопсий.
Большинство остальных субарахноидальных кровоизлияний обусловлены артериовенозными мальформациями.
Разрыв аневризмы или мальформации происходит спонтанно, без предшествующей травмы, хотя свою роль может играть гипертензия. Кровь поступает под артериальным давлением и разливается по поверхности мозга, вызывая раздражающий эффект, изначально проявляющийся в виде сильной головной боли, часто с быстрой (в течение нескольких секунд) потерей сознания.
Осложнения
Существует три основных осложнения субарахноидального кровоизлияния, значительно влияющих на дальнейшее состояние и смертность.
• Повторное кровотечение возникает в 10—30% случаев в первые 3 недели и смертельно у 60% пациентов.
• Сосудистый спазм возникает в 30% случаев и может провоцировать тяжелую неврологическую симптоматику. Его точная причина неясна, но вполне вероятно, что кровяной сгусток вокруг артерий основания мозга не дает ЦСЖ поставлять питательные вещества в сосуд. Гладкая мускулатура сосуда лишается аденозинтрифосфата (АТФ), что ингибирует расслабление сосуда, а продукты распада из сгустка вызывают вазоконстрикцию.
• Гидроцефалия обусловлена обструкцией тока ЦСЖ кровяным сгустком.
Прогноз
Прогноз неблагоприятный. Свыше 10% пациентов умирают в первые 24 ч и как минимум еще 25% — в течение 3 месяцев. У более половины оставшихся 65% имеется тяжелая остаточная неврологическая симптоматика. Таким образом, только у 30% пациентов отмечается благоприятный исход.
Контузии головного мозга
Контузии головного мозга — геморрагии в вещество мозга в результате травмы. Контузии могут возникать не только в участках мозга непосредственно под травмированной частью черепа, но и с противоположной стороны. Такой характер повреждения возникает из-за того, что мозг не полностью прилегает к черепу. Из-за некоторого смещения мозга в противоположную сторону возникает ушиб о внутреннюю поверхность черепа. Более того, быстрое ускорение и торможение вызывают негативное давление, способное разорвать сосуды и вызвать геморрагию.
Диффузное аксональное повреждение
Не являясь формой геморрагии, диффузное аксональное повреждение (ДАП) упоминается здесь как серьезное последствие тяжелой травмы. ДАП поражает аксоны белого вещества всего головного мозга, и поэтому повреждение носит глобальный характер. ДАП — одна из основных причин стойкого вегетативного состояния.
В основе повреждения лежит смещение и растяжение аксонов, хотя за развитие ДАП в ответе не только механический процесс. Механическая деформация вызывает изменения в ионных каналах, цитоскелете аксонов и путях метаболизма, довершающих повреждение.
222 Патология органов и систем
Опухоли центральной нервной системы
Судороги
Опухоли центральной нервной системы
Спутанность сознания или процесс, напоминающий деменцию
Повышенное -----
внутричерепное давление и его последствия Головная боль
Очаговая неврологическая симптоматика
Первичные опухоли
Определение
Первичная опухоль центральной нервной системы (ЦНС) — это неоплазия, возникающая из ткани ЦНС. Существует множество типов опухолей.
Эпидемиология
Заболеваемость первичными опухолями ЦНС составляет 15 случаев на 100 000 человек в год. Поражаться могут все возрастные группы, но отдельные подтипы опухолей характерны для определенного возраста. Злокачественные опухоли ЦНС занимают второе место по распространенности среди всех злокачественных образований у детей до 15 лет. Соотношение мужчин и женщин варьирует для разных подтипов опухолей.
Общая патология
Опухоль ЦНС ведет себя как генерализованное поражение. Следовательно, она может вызывать местные симптомы, связанные с ее расположением, а также признаки, обусловленные повышенным внутричерепного давления. И те, и другие симптомы усиливает отек, возникающий в окружающих тканях.
Разделение опухолей на доброкачественные и злокачественные, применимое к другим участкам тела, в отношении ЦНС имеет иные цели. Даже опухоли высокой степени злокачественности чрезвычайно редко дают метастазы вне ЦНС. И напротив, гистологически «умеренные» опухоли могут иметь катастрофические последствия в случае их «неправильной» локализации, например менингиома задней черепной ямки. Тем не менее указание на доброкачественность и злокачественность до сих пор используется.
Стадии глиом
Глиомы — это опухоли клеток глии; выделяют несколько их стадий.
• По одному очку — за плеоморфизм, митотический индекс, некроз и внутрисосудистую пролиферацию.
• Стадия = очки + 1, максимум 4.
Некроз и внутрисосудистая пролиферация нетипичны для опухолей низких степеней дифференцирования.
Типы опухолей
Астроцитома
Астроцитома — опухоль 2-й стадии, возникающая из астроцитов; представляет собой глиому. У астроцитов множество функций, не все из них понятны; считается, что они оказывают разнообразную метаболическую поддержку нейронам.
Астроцитомы первично возникают в возрасте 30— 40 лет и составляют приблизительно 10% всех первичных опухолей ЦНС. Астроцитомы обычно выявляются в белом веществе полушарий, но могут иметь и другую локализацию. Границы опухоли нечеткие, имеется тенденция проникновения в окружающие ткани. Хирургическое извлечение при этом становится затруднительным или вовсе невозможным.
Под микроскопом опухоль распознается по повышенной плотности астроцитов в сочетании с аномальной архитектоникой и проникающим характером роста.
Анапластическая астроцитома
Часто развивается из астроцитомы и является глиомой 3-й стадии. Типичный дебют — на несколько лет позже, чем для астроцитомы 2-й стадии. Опухоль более плеоморфная, чем астроцитома 2-й стадии, и прогноз хуже.
Мультиформная глиобластома
Мультиформная глиобластома — глиома 4-й стадии, высокой степени злокачественности. Может возникать в результате трансформации одной из астроцитом низкой стадии (см. выше) или появляться без предшествующего поражения. Дебют происходит позже.
Опухоли центральной нервной системы 223
чем у поражений низких стадий. Макроскопическое впечатление хорошо очерченных границ обманчиво: опухоль высокоинвазивна и может распространяться с одного полушария на друюе по мозолистому телу. Выживаемость измеряется в месяцах.
Пилоцитарная астроцитома
Пилоцитарная астроцитома — специфическое поражение, выявляемое в мозжечке, зрительном нерве, зрительном перекрестье и в области третьего желудочка у молодых, является глиомой 1-й степени. Клетки опухоли имеют очень длинные, тонкие биполярные отростки; они образуют фасцикуляции и микрокисты. Опухоль хорошо васкуляризована, имеются волокна Розенталя, которые на самом простом уровне являются внеклеточными шариками характерной формы. Если хирургическая операция возможна, прогноз хороший.
Олигодендроглиома
Олигодендроциты — это клетки, образующие миелиновую оболочку аксонов ЦНС. Следовательно, олигодендроглиома поражает преимущественно белое вещество полушарий головного мозга. Опухоль возникает у молодых и людей среднего возраста. Олигоден-дроцитоглиомы хорошо очерчены, имеют желатинообразную консистенцию и могут быть везикулярными. Под микроскопом видны ряды однородных клеток, имеющих прозрачное гало (говорят, что клетки имеют вид яичницы). Большинство олигодендроглиом относят ко 2-й стадии, но существуют и анапластические варианты (стадия 3).
Эпендимома
Эпендимомы находятся внутри черепа (обычно у детей) или в спинном мозге (обычно у взрослых).
Происходя из эпендимальных клеток, опухоли находятся в области желудочков, особенно четвертого; опухоли спинного мозга расположены в области концевой нити. Клетки образуют розетковидные структуры.
Папиллома хориоидного сплетения
Это еще одна внутренняя желудочковая опухоль, которая поражает преимущественно детей. Злокачественный вариант — карцинома хориоидного сплетения.
Менингиома
Из менингеальной оболочки тоже могут образовываться опухоли. Они дебютируют у людей среднего возраста и чаще у женщин, базируются в твердой мозговой оболочке, особенно часто — вблизи верхнего са-гитального синуса над церебральными выпуклостями серпа (falx cerebri). Менингиомы склонны сдавливать мозг, а не инвазировать; возможно инвазия в кости черепа, примечательно, что это не заставляет отнести ее к злокачественным опухолям.
Описанная выше стадийная система не применима к менингеальным опухолям, но существуют типичные и нетипичные менингиомы. Описан различный вид под микроскопом.
Вторичные опухоли
Вторичные опухоли ЦНС встречаются чаще, чем первичные. Многие злокачественные неоплазмы могут метастазировать в мозг, но больше всего к этому склонны опухоли легких, толстой кишки и молочной железы.
Особой проблемой вторичных опухолей является вазогенный отек; метастазы могут быть множественными.
224 Патология органов и систем
Инфекции центральной нервной системы
Осложнение менингита
Инфаркт ------
Из-за артериита, вызванного инфекционным агентом
Г ной, затем фиброзная ткань
Смерть
Расширение боковых желудочков
Гидроцефалия
из-за окклюзии дренажных отверстий
вентрикулярной системы
сначала гноем, в дальнейшем -
фибропластические процессы
Бактериальный менингит
Определение
Бактериальный менингит — это воспаление мягкой и паутинной оболочек головного мозга и ЦСЖ бактериальной этиологии.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 5 случаев на 100 000 человек в год. Дети и пожилые люди — самые уязвимые возрастные группы.
Факторы риска
Факторы риска отражают либо общую восприимчивость к инфекции, либо специфическое нарушение, делающее менингеальную оболочку уязвимой. Первые включают:
• перенаселенность и бедность,
• алкоголизм,
• иммуносупрессию,
• сахарный диабет.
Ко второй группе относятся:
• средний отит,
• мастоидит,
• синусит,
• травма головы,
• шунты ЦСЖ.
Микробиология
Менингит вызывается многими бактериями. Существует три основных возбудителя менингита.
• Streptococcus pneumonia встречается во всех возрастных группах, но чаще всего у пожилых.
• Neisseria meningitidis (менингококк): самая распространенная причина в Великобритании, пик приходится на возраст 6 месяцев и подростковый возраст.
• Haemophilus influenza', самая уязвимая возрастная группа — от 6 месяцев до 4 лет.
Другие микроорганизмы также могут вызывать менингит. Инфекции новорожденных обычно обусловлены Escherichia coli, стрептококком группы В или Listeria monocytogenes. У пациентов с шунтами ЦСЖ возбудителем являются стафилококки-комменсалы кожи.
Патология
В менингеальную оболочку бактерии попадают с кровью, а три основные возбудителя в норме присутствуют в носоглотке. Прямое распространение нетипично.
Бактериальный менингит, как и следует ожидать от бактериальной инфекции, вызывает острую воспалительную реакцию. Она включает образование гноя, который накапливается в субарахноидальном пространстве, особенно в бороздах и на основании мозга. Воспаление также вызывает артериит, флебит и может привести к сосудистому некрозу и тромбозу с последующим инфарктом.
При запоздалом лечении воспаление приводит к фиброзу, что может привести к облитерации отверстий для оттока ЦСЖ и гидроцефалии. В результате фиброза могут возникать параличи черепных нервов. Раннее лечение предотвращает развитие фиброза.
Другие формы менингитов
• Туберкулезный менингит: имеет подострое течение.
Экссудат при туберкулезном менингите богат белками и потому очень вязкий. Из-за этого пациенты особенно подвержены фиброзным осложнениям (параличи черепных нервов и гидроцефалия).
• Криптококковый менингит: этот грибковый менингит чаще всего встречается при СПИДе. Как
Инфекции центральной нервной системы 225
и в случае туберкулезного менингита, течение подострое.
• Вирусный менингит: многие вирусные болезни вызывают воспаление менингеальной оболочки
Энцефалит
Энцефалит — это воспаление вещества мозга. Энцефалит, за исключением особых случаев, является вирусным заболеванием.
Энцефалит может быть составляющей многих вирусных болезней, тяжелые формы заболевания встречаются редко. В Великобритании тяжелые формы энцефалитов почти всегда вызывает вирус простого герпеса. В других странах выявляются другие агрессивные вирусы; для постановки диагноза — необходим подробный анализ.
Энцефалит воспаление вещества мозга. Как и следует ожидать от генерализованного процесса, поражающего ткань мозга, в клинической картине преобладает неврологическая симптоматика. Герпесный энцефалит склонен поражать височные доли и может вызвать их обширный некроз. Процесс может поражать извилины гиппокампа, в результате происходит потеря памяти.
Абсцесс головного мозга
Абсцесс мозга — редкое поражение, возникающее чаще после 30 лет; соотношение мужчин и женщин равно 2:1. Около 90% абсцессов возникают из других очагов инфекции в организме (40% в придаточных пазухах носа и среднем ухе). Вовлечение ткани мозга в воспаление происходит при этом прямым путем в результате остеомиелита или флебита. Часть абсцессов возникает гематогенным путем (33%) из более отдаленных мест, особенно из легких при бронхоэктазе. Кроме того, абсцессы мозга могут возникать при бактериальном эндокардите или врожденных пороках сердца
Абсцессы мозга обычно одиночные, наиболее часто возникают в лобной доли. Первоначально возникает острое воспаление. В региональных сосудах могут образоваться тромбы, а в паренхиме мозга — некроз. В дальнейшем по периферии абсцесса возникает грануляционная ткань, за ней — фиброз. В других отделах головного мозга наблюдается отек, инфильтрация клетками хронического воспаления и реактивная пролиферация глии.
Хотя этот процесс очаговый и дает локальную симптоматику, могут наблюдаться общее нарушение неврологических функций и повышенное внутричерепное давление.
Другие инфекции
Кратко упомянем о некоторых других нейроинфекциях.
Столбняк-, вызывается токсином Clostridium tetani. В Великобритании насчитывается до 30—40 случаев в год. Болезнь возникает при загрязнении раны спорами микроорганизма в условиях, способствующих размножению возбудителя, особенно в некротизированных анаэробных тканях. Токсин называется тетаноспазмином; его захватывают окончания мотонейронов и передают в спинной мозг, где он ингибирует ГАМК-ергические и глицинергические нисходящие пути. Поскольку эти пути имеют тенденцию ингибировать работу мотонейронов, воздействие их токсина приводит к спазму (см. гл. 85).
Ботулизм-, еще одна болезнь, вызываемая токсином клостридий — Clostridium botulinum. Этот токсин блокирует высвобождение ацетилхолина нижними мотонейронами и вызывает паралич.
Полиомиелит-, полиомиелит вызывается пикорна-вирусом. Серьезное заболевание возникает в 1—5% случаев. Распространение фекально-оральное, в нижние мотонейроны вирус попадает с током крови.
226 Патология органов и систем
Двигательные нарушения
Двигательный контроль
Пирамидальные клетки в первичной моторной коре^
♦ Финальный выходящий путь из головного мозга к мотонейронам спинного мозга
♦ Получают проекции из базальных ганглиев, мозжечка, высших моторных областей и высших областей
♦ Также известны как верхние мотонейроны
♦ Их базальная активность в основном ингибиторная, обеспечивает подавление примитивных подкорковых и спинальных рефлексов, которые нежелательны в присутствии высших моторных навыков
♦ Болезненные состояния характеризуются параличом произвольных движений, повышенным тонусом, повышенными рефлексами и восходящими подошвенными рефлексами (пример - инсульт)
♦ Болезнь мотонейронов характеризуется дефектами как верхних, так и нижних мотонейронов
Базальные ганглии
Входящие из других сенсорных волокон
» Получают проекции из различных чувстствительных путей и областей мозга, помогают развитию моторных функций
♦ Проецируются в первичную моторную кору, чтобы оказывать влияние на выходящие в этой области
» Точные функции нуждаются в изучении
» Болезненные состояния характеризуются повышенным тонусом (ригидностью), аномальными движениями (тремор, хорея, атетоз) и брадикинезией,но не параличом произвольных движений Примеры - болезнь Вильсона, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона
♦ Разнообразные соматосенсорные волокна (давление, боль, тонкая и грубая тактильность) проецируются в кору головного мозга и мозжечок и интегрируются
для выработки оптимальных выходящих двигательных сигналов
Мышечное веретене
Измеряет степень растяжения мышцы и сухожилия. Служит для поддержания состояния покоя мышечного тонуса и жизненно необходим для спинального рефлекса растяжения Дает решающую проприорецепторную информацию для координации
Получает сенсорную информацию от проприорецепторов и других соматосенсорных волокон, а также получает входящее из вестибулярной системы
Посылает волокна в первичную моторную кору и получает волокна из нее
Интегрирует данные из этих источников для координации движения и модуляции активности первичной моторной коры
<S> Болезненные состояния характеризуются ухудшением координации базовых моторных функций (равновесие, движение глаз) и/или сложных движений (включая речь) Примеры - множественный
склероз, инсульт, энцефалопатия Вернике
Мышечное веретено
Гамма-мотонейрон
Альфа-мотонейро»^
♦ Финальный общий выходящий путь из нервной системы в мышечные волокна
♦ Вся высшая моторная информация поступает на а-мотонейрон для передачи на скелетные мышечные волокна и генерации движения
♦ Это также нижний мотонейрон
♦ Болезненные состояния характеризуются двигательным параличом, пониженным тонусом, истощением, фасцикуляциями и пониженными рефлексами Пример - синдром Гийена-Барре
Иннервирует мышечное веретено и модулирует амплитуду рефлекторного растяжения Является видом нижнего мотонейрона.
Повышенная активность мотонейрона растягивает мышечное веретено, увеличивая его чувствительность и тем самым увеличивая амплитуду любого рефлекса, вызываемого растяжением мышечного веретена
Двигательные нарушения 227
Общие принципы
Поражения верхних и нижних мотонейронов
Один из центральных принципов неврологии двигательных нарушений — разделение моторной системы на верхние мотонейроны и нижние. Верхние мотонейроны являются финальным общим выходящим путем из мозга для сложных путей, которые генерируют и настраивают моторную активность. Они соединяются с нижними мотонейронами, иннервирующими скелетные мышцы. Поражения верхних или нижних мотонейронов дают специфические симптомы (табл. 85.1). Их проще понять, зная, что базовая активность в верхних мотонейронах — это ингибирование и угнетение активности в покое нижних мотонейронов и дуг спинальных рефлексов. Более того, нижние мотонейроны являются финальным путем любого процесса стимуляции мышц, включая рефлекторную дугу.
Считается, что фасцикуляции возникают как составляющая неудачной попытки реиннервировать мышечные волокна, утратившие нижние мотонейроны. Окончания выживших аксонов выпускают коллатерали к денервированным мышечным волокнам. Как только размер снабженной аксоном моторной единицы достигает критического уровня, она становится нестабильной — в результате спонтанно сокрашаются отдельные волокна и группы волокон.
Нервные корешки и поражения периферических нервов
Корешки нервов и периферические нервы повреждаются в результате разных процессов, и, соответственно, анатомическая локализация патологии различается. Поэтому для любого моторного действия или сенсорного распространения необходимо знать, какой корешок спинномозгового нерва иннервирует данную область и какой периферический нерв ее обслуживает. Например, все мелкие мышцы кисти обслуживаются корешками С8 и Т,. Но срединный нерв ограничен мышцами возвышения большого пальца. Поэтому паралич и истощение возвышения большого пальца при сохранности остальной кисти указывают на паралич срединного нерва, а не на поражение С8/Ть при котором затрагивается вся кисть.
Болезнь мотонейронов
Болезнь мотонейронов — неиродегенеративное нарушение, причина которого неизвестна. Заболеваемость составляет 1—3 случая на 100 000 человек в год, распространенность - 4-6 на 100 000. Болезнь редко встречается у лиц моложе 50 лет, чаще болеют мужчины. Заболевание распространено по всему миру, пик приходится на Гуам и полуостров Кии в Японии.
Приблизительно 5% случаев наследственные (аутосомно-доминантные). Такой форме болезни присущи раннее становление и длительное течение. Дефект локализован в гене супероксиддисмутазы.
Патология
Происходит утрата верхних мотонейронов: клеток Бетца в первичной моторной коре, клеток передних
рогов спинного мозга и мотонейронов ядер черепных нервов. Утрата нейронов приводит к истончению корешков передних спинальных нервов, а также боковых кортикоспинальных трактов.
Описаны разные проявления болезни.
• Боковой амиотрофический склероз преимущественно поражает кортикоспинальные тракты.
• Прогрессирующая атрофия мышц в основном затрагивает клетки передних рогов.
• Псевдобульбарный паралич вызывается поражением нейронов первичной моторной коры, иннервирующих моторные ядра черепных нервов.
Один из наиболее полезных диагностических признаков болезни мотонейронов — сочетание признаков поражения верхних и нижних мотонейронов в одной мышечной группе.
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона — экстрапирамидное нейроде-генеративное заболевание, затрагивающее черную субстанцию и характеризующееся триадой из бради-кинезии, ригидности и тремора. Распространенность составляет 1 случай на 100 000 всего населения, повышаясь до 200 случаев у пожилых. Дебют приходится на возрастной период между 40 и 70 годами. Болезнь более характерна для светлокожих людей
Патология
Происходит утрата пигментированных дофаминэрги-ческих нейронов плотной части черной субстанции. В результате черная субстанция становится бледной (черная субстанция не имеет пигмента у детей, в норме она становится пигментированной в подростковом возрасте). Также дегенерируют другие хуже изученные пигментированные ядра ствола мозга, такие как голубое пятно, и спинальные мотонейроны блуждающего нерва. Наряду с утратой нейронов в выживших клетках отмечаются эозинофильные включения — тельца Леви.
Благодаря резервным возможностям черной субстанции дебют заболевания происходит лишь при утрате более 60% нейронов.
Хорея Гентингтона
Хорея Гентингтона — аутосомно-доминантная болезнь, включающая экстрапирамидные нарушения движения и деменцию. Заболеваемость составляет 4 случая на 1 000 000 населения в год, распространенность — 7—10 случаев на 100000. Развитие болезни обычно приходится на четвертое или пятое десятилетие жизни, когда пациент уже оставил потомство.
1ен, кодирующий белок гентингтин, локализуется в коротком плече хромосомы 4р16.3, мутация затрагивает ЦАГ-тринуклеотидные последовательности.
Патология
Изменения сильнее всего выражены в хвостатом ядре и скорлупе (putamen), в результате увеличиваются боковые желудочки. Обычная выпуклость хвостатого ядра в сторону бокового желудочка утрачивается. Наблюдается атрофия коры. Болезнь прогрессирует без улучшений в течение 10-20 лет.
228 Патология органов и систем
Я Приобретенные нарушения миелинизации
Миелинизация периферической нервной системы
Каждый аксон миелинизируется многими шванновскими клетками
Синдром Гийена-Барре затрагивает ПНС
Каждая шванновская клетка миелинизует только один аксон
Аксон
Шванновская клетка
Шванновская клетка миелинизирует аксон, заворачивая его многими ламеллами цитоплазмы
Рассеянный
Миелинизация центрельной нервной системы
(множественный склероз) затрагивает ЦНС
Каждый аксон миелинизируется множеством олигодендроцитов
Каждый олигодендроцит миелинизирует несколько аксонов
Олигодендроцит
Роль миелинизации
Направление импульса в аксоне
Перехваты Ранвье позволяют генерировать потенциалы действия
Будучи пространственно разделенными, они ограничивают область мембраны аксона, в которой клетка должна поддерживать ионные каналы и АТФазные помпы, тем самым экономя метаболическую энергию Пространственное разграничение узлов означает, что потенциалы действия возникают только на нужных расстояниях. Это помогает увеличить скорость проведения нервного импульса. Генерация потенциала действия по всей длине аксона неэффективна
Перехват Ранвье
Поток ионов Na и К
Деполяризация(+)
♦ Шванновские клетки или олигодендроциты изолируют нерв, образуя
Мембранный потенциал
Как только деполяризация достигает соседнего
миелиновый слой вокруг него. Миелин не допускает движение ионов.
Миелиновая изоляция нерва предотвращает потерю сигнала вдоль клеточной мембраны, тем самым позволяя импульсу без потерь распространяться на большее расстояние.
Изоляция улучшает скорость проведения
перехвата Ранвье, возникает потенциал действия
Потенциал действия усиливает электрический сигнал в аксоне и предотвращает потерю сигнала
Последствия пвтологической демиелинизеции
--------------#----------
Короткое замыкание между смежными демиелинизированными волокнами
Незащищенная миелином мембрана электрически нестабильна и восприимчива к аномальной деполяризации под действием таких стимулов, как травма и нагрев.
Нагрев может также увеличивать электрическое сопротивление нерва, еще больше ухудшая проводимость
Этим объясняются стреляющие боли , возникающие при сгибании-разгибании шеи (симптом Л'Эрмитажа)
Поток утекает, и сигнал слабеет
Приобретенные нарушения миелинизации 229
Рассеянный склероз
Определение
Рассеянный склероз — хроническое, прогрессирующее заболевание, характеризующееся развитием очагов демиелинизации в центральной и периферической нервной системе.
Эпидемиология
Для рассеянного склероза имеется тенденция дебютировать в возрасте 20—40 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2. Наблюдается отчетливая географическая вариабельность заболеваемости: она увеличивается по мере удаления от экватора. В экваториальных регионах заболеваемость составляет 1 случай на 100 000 человек в год. В южной Европе — 6—14 на 100 000 в год, в северной — уже 30-80 на 100 000 в год, а на Оркнейских островах — 250 на 100 000 в год. Этот географический риск существует до возраста 15 лет. Если человек переезжает до этого возраста, он приобретает риск, характерный для места назначения, если после — риск переезжает вместе с ним. Интересно заметить, что примерно в возрасте 15 лет завершается процесс миелинизации головного мозга.
В заболевании играют роль наследственные факторы. Риск заболеть рассеянным склерозом составляет 1 из 50 у потомства больного, 1 из 20 у брата/сестры и 1 из 3 у однояйцевых близнецов.
Патология
Основным процессом является демиелинизация. Макроскопически видно много серых участков в белом веществе головного мозга и в спинном мозге, размер которых варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Поражается любой участок ЦНС с белым веществом, но наиболее часто вовлекаются зрительные нервы, длинные тракты спинного мозга и перивентиркулярное белое вещество.
Первое изменение, обнаруживаемое под микроскопом, — перивенулярное скопление лейкоцитов и инфильтрация клетками хронического воспаления, преимущественно Т-лимфоцитами и макрофа-
Таблица 86.1. Признаки поражения верхних и нижних мотонейронов
Верхние мотонейроны Нижние мотонейроны
Осмотр Ограниченная слабость или ее нет Слабость и фасцикуляции
Поза Спастичная: в верхних конечностях преобладают сгибания, в нижних — разгибания Нет специфических признаков, контрактуры на поздних стадиях
Тонус Повышен Понижен
Сила Понижена Понижена
Рефлексы Усилены Ослаблены или отсутствуют
Подошвы Восходящие Нисходящие
гами. Миелиновые пластины олигодендроцитов вакуолизируются, расщепляются и фрагментируются. Детрит удаляется макрофагами и клетками микроглии. Пролиферируют астроциты. В итоге олигодендроциты утрачиваются. Аксоны остаются неповрежденными.
Причина демиелинизации неясна. Была выдвинута гипотеза о дефектах гематоэнцефалического барьера и Т-клеточного иммунитета; изменение заболеваемости в зависимости от географической широты указывает на компонент окружающей среды.
Патофизиология
Демиелинизация аксонов замедляет проведение импульсов по ним. Может возникать полная блокада проведения или частичная блокада на высоких частотах. Демиелинизированные аксоны становятся нестабильными и могут спонтанно разрядиться, следовательно, при множественном склерозе возможны парестезии. Разрядка может вызываться механическим напряжением, и возникает симптом Л'Эрмитта. Повышенная температура замедляет проведение по аксону, и при рассеянном склерозе этот эффект присутствует. Кроме того, демиелинизированные аксоны неправильно взаимодействуют друг с другом (или происходит короткое замыкание).
У множественного склероза есть признаки и моторного, и сенсорного поражения. Первые включают расстройства сложных движений; базовый паралич — поражение верхних мотонейронов, и болезнь связана с миелином ЦНС.
Другие формы демиелинизации ЦНС
Острый диссеминированный энцефаломиелит
Это острое заболевание встречается редко. Может возникать после инфекции или после вакцинации. С заболеванием связаны вакцины от натуральной оспы и бешенства, которые применяются только по показаниям и не используются рутинно. Постинфекционное заболевание может развиться после детских вирусных инфекций, как осложнение кори — в 1 из 1000 случаев.
Многочисленные участки демиелинизации разбросаны по всему головному и спинному мозгу. Уровень смертности высок, а у выживших имеется стойкая неврологическая симптоматика.
Острый некротизирующий геморрагический энцефаломиелит
Это заболевание поражает детей и людей молодого возраста. Название отражает патологические изменения, хотя следует подчеркнуть, что разрушается большое количество белого вещества.
Центральный миелинолиз моста головного мозга
При этом расстройстве разрушается миелин моста головного мозга. Обычно это связано с быстрой коррекцией гипонатриемии. Степень поражения варьирует от бессимптомной до комы или синдрома «запертого человека».
230 Патология органов и систем
Синдром Гийена-Барре
Определение
Синдром Гийена-Барре — это аутоиммунное заболевание, при котором происходит острая демиелинизация периферических нервов.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 1—2 случая на 100 000 человек в год и не имеет такой географической вариабельности, как рассеянный склероз.
Патология
Большинство случаев синдрома Гийена-Барре возникает через 1—3 недели после респираторной или желудочно-кишечной инфекции. Наиболее типичным микроорганизмом, вызывающим этот синдром, является Campylobacter gastoenteritis, но провоцировать заболевание могут и многие другие возбудители. Неинфекционные причины включают лимфому.
Имеется аутоиммунная реакция на миелин периферической нервной системы. Лимфоциты и макрофаги инфильтрируют нервное волокно, наблюдается разрушение миелина. В случае инфекции
можно говорить о присутствии перекрестной реактивности.
Как и при рассеянном склерозе, аксоны относительно сохранны. Патофизиология этих заболеваний схожа. У демиелинизованных аксонов хуже проводимость, страдает скорость проведения и амплитуда импульса, достигающего синаптического окончания. Однако, в отличие от рассеянного склероза, при синдроме Гийена—Барре бывает благополучное разрешение (ремиелинизация) при условии, что пациенту будет оказана помощь в период острого паралича. Процесс ремиелинизации требует длительного времени (до 18 месяцев), поскольку аксоны растут со скоростью 1-2 мм в день. Полное восстановление наступает в 85% случаев.
Поражаются как моторные, так и сенсорные нейроны. Моторные признаки относятся к поражениям нижних мотонейронов. При тяжелом течении возникает паралич дыхательной мускулатуры.
Хроническая воспалительная демиелинизующая полирадикулопатия Это редкое заболевание периферической нервной системы, прогрессирующее месяцы или годы. Вовлечены моторные и сенсорные нейроны.
Приобретенные нарушения миелинизации 231
Деменция
| Причины"! Мультиинфарктная деменция
Альцгеймера
Хроническая
субдуральная гематома
Болезнь Пика
Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви
| Другие болезни ЦНС |
• Хорея Гентингтона
® Болезнь Крейцфельда-Якоба
® Лейкодистрофии
® Наследственные
метаболические нарушения
, Системные болезни |
® Гипотиреоз
* Дефицит витамина В1г/фолата
® Сифилис
Следует различать острое состояние спутанного сознания и деменцию, особенно, у пожилых
Причины острого состояния спутанного сознания
♦ Инфекция
♦ Травма
♦ Г ипогликемия
♦ Токсины
♦ Кислотно-щелочной дисбаланс
♦ Г ипоксия
♦ Электролитный дисбаланс
♦ Уремия
| Гипотетический механизм размножения аномальных прионных белков [
Аномальные прионы могут вернуться в цикл изменения нормальных прионных белков и/или оказывают нейродегенеративное действие
Нейродегенерация
Болезнь Альцгеймера
Наряду с мультиинфарктной деменцией, это наиболее распространенная форма деменции. Вероятность заболеть повышается с возрастом: между 60 и 69 годами распространенность составляет 3 случая на 1000 человек, между 70 и 79 годами — 30 случаев на 1000 человек и между 80 и 89 годами — 110 случаев на 1000 человек. Однако заболевание описано на каждой стадии взрослого возраста.
Этиология неясна, но имеются семейные формы заболевания, связанные с пресенилином 1 и 2, белком-предшественником амилоида, найденным в 21-й хромосоме У людей с синдромом Дауна (трисомия 21-й хромосомы) болезнь Альцгеймера возникает к 40 годам. Полиморфизм апо-эта4 аполипопротеина Е также предрасполагает к болезни Альцгеймера.
Патология
Имеется диффузная атрофия мозга с расширением извилин и истончением коры головного мозга, а также симметричным увеличением боковых желудочков. Лобные, теменные и височные доли затронуты сходным образом: наблюдается утрата нейронов, хотя в целом изменения более сложные. Ключевыми признаками являются клубки нейрофибрилл, бляшки и амилоид.
• Клубки нейрофибрилл: выявляются внутри нейронов и состоят из перекрученной массы аномальных фибрилл. Окрашиваются тау-белком.
• Отложение амилоида характерно для болезни Альцгеймера. Белок амилоид состоит из 42—43 аминокислот и образуется в результате неправильного расщепления белка-предшественника (кодируемого 21-й хромосомой).
232 Патология органов и систем
Бляшки: в сердцевине внеклеточных бляшек Алвцгеймера, разбросанных по коре головного мозга, выявляется амилоид, смешанный с гранулами и филаментным материалом. Вокруг бляшек могут присутствовать дегенерированные нервные окончания.
Амилоид может откладываться и в стенках кровеносных сосудов.
Хотя бляшки и клубки выявляются во всей коре головного мозга, особенно часто они встречаются в гиппокампе и энторинальной коре. Для посмертной диагностики болезни Альцгеймера важно изучить распространение клубков и бляшек.
Болезнь Пика
Это нейродегенеративное заболевание неизвестной причины, встречается намного реже болезни Альцгеймера. Женщины болеют чаще мужчин, обычно болезнь возникает после 65 лет.
Патология
В отличие от болезни Альцгеймера болезнь Пика затрагивает лобную и височные доли, а теменные доли не поражаются. Явно выражена зональность: нормальные извилины противопоставлены атрофированным. Пораженные извилины могут стать не толще бумаги, и затронутая часть мозга похожа на сухой грецкий орех. Как и при болезни Альцгеймера, боковые желудочки увеличены.
Под микроскопом видна утрата нейронов, наиболее выраженная в первых трех слоях коры головного мозга. Остальные нейроны в стадии набухания, в них имеются тельца Пика, состоящие из прямых фибрилл и окрашивающиеся а-синуклеином.
Болезнь Крейцфельда-Якоба
Болезнь Крейцфельда-Якоба (БКЯ) — прионная болезнь, известная также как подострая губчатая энцефалопатия. Заболеваемость составляет 1—2 случая на 1 000 000 человек в год. Заболеваемость повышена в Ливии, Северной Африке и Словакии. Болезнь в 5—15% случаев семейная, аутосомно-доминантная. Начало болезни обычно приходится на средний возраст, хотя новый вариант БКЯ поражает пациентов более молодого возраста.
Патология
Прионы — это белки, выступающие в роли переносчиков заболевания. Прион БКЯ появляется в мозге
естественным путем, а особый тип отличается от патологического своей структурной конфигурацией. Патологическая форма обладает способностью изменять конфигурацию этого типа в патологическую. Аномальный прионный белок удивительно устойчив к разным видам стерилизации, он денатурируется при автоклавировании в течении 1 ч при 405К (около 132 °C) и повышенном давлении.
Болезнь затрагивает кору полушарий и мозжечка, поражение либо диффузное, либо возникает преимущественно в затылочно-теменной области. Нейроны погибают, а астроциты пролиферируют. В пораженных областях наблюдается вакуолизация, придающая им вид губки. Вовлечение мозжечка коррелирует с атаксией, часто наблюдаемой при дебюте болезни.
Другие прионные болезни
При обсуждении прионных болезней основное внимание уделяется БКЯ, но существует два других подобных заболевания человека — синдром Герстма-на—Штраусслера—Шейнкера и смертельная семейная бессонница.
Сосудистая деменция
Это распространенная форма деменции, обусловленная повторными инфарктами полушарий мозга, отсюда другое название (мультиинфарктная деменция). Болезнь имеет тенденцию к поэтапному, а не постоянному, прогрессированию, и каждый новый инфаркт увеличивает степень утраты нейронов.
Общие соображения
Указанные выше заболевания имеют общие характерные черты — некурабельность и необратимость. Однако существуют другие состояния, вызывающие деменцию, которую можно лечить при правильной диагностике. Они включают:
• дефицит витамина В12,
• целиакию,
• гипотиреоз,
• гипервязкость,
• хроническую субдуральную гематому,
• нейросифилис,
• депрессию,
• васкулит,
• неконтролируемую эпилепсию,
• гидроцефалию при нормальном давлении.
Деменция 233
©
Патология гипофиза
Болезнь гипофиза
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Гипоталамус
* Избыток - синдром Кушинга Ф Дефицит - неадекватный уровень глюкокортикоидов надпочечников
Пролактин Передний гипофиз
Ф Избыток - гиперпролактинемия (аденогипофиз)
(галакторея, бесплодие, гинекомастия) Ф Дефицит - не установлено
Гормон роста (ГР)
Ф Избыток у взрослых - акромегалия
Ф Избыток у детей - гигантизм
ф Дефициту взрослых - не установлено (возможно ухудшение самочувствия)
Ф Дефициту детей - замедление роста
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ)
Ф Избыток - не установлено (возможно влияние на фертильность) Ф Дефицит - гипогонадизм, сниженная фертильность
Тиреостимулирующий гормон (ТСГ)
Ф Избыток - гипертиреоз (очень редкая причина) Ф Дефицит - гипотиреоз (очень редкая причина)
Ножка гипофиза
Задний гипофиз (нейрогипофиз)
Окситоцин
Участвует в лактации
Роль в психосексуальной привязанности Отсутствуют известные последствия избытка или дефицита
Антидиуретический гормон (АДГ)
Ф Избыток - СНАДГ
(имеется много внегипофизных причин)
Ф Дефицит - несахарный диабет
Последствия опухоли аденогипофиза
Распространение за пределы турецкого седла -и сдавление перекреста зрительного нерва (реже - зрительного нерва или тракта)
Секреция одного или более гормонов гипофиза (часто пролактин, гормон роста, АКТГ)
Дефекты функции аденогипофиза в связи-----
с замещением опухолью, приводящие к гипопитуитаризму
Обструкция оттока цереброспинальной жидкости, ведущая к гидроцефалии
Г оловные боли
4------Нарушение функции нейрогипофиза
Синдром неадекватной секреции АДГ
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ) (СНАДГ) — это состояние, при котором нарушена регуляция секреции АДГ задней долей гипофиза — она неуправляемо повышена и не соответствует осмолярности сыворотки.
Причины
СНАДГ возникает из-за патологии головы или грудной клетки, приема некоторых лекарств или некоторых других факторов.
• Абсцесс головного мозга.
• Энцефалит.
• Внутричерепное кровоизлияние.
• Внутричерепная опухоль.
• Менингит.
• Перелом черепа.
• Рак бронхов.
• Эмпиема.
• Абсцесс легкого.
• Пневмония.
• Туберкулез.
• Ходжкинская лимфома.
• Рак поджелудочной железы.
• Рак простаты.
• Тимома.
• Острая интермиттирующая порфирия.
• Синдром Гийена-Барре.
• Гипотиреоз.
• Системная красная волчанка.
• Карбамазепин.
• Хлорпромазин.
• Хлорпропамид.
• Циклофосфамид.
• Алкалоиды барвинка.
• Трициклические антидепрессанты.
Патология
Избыток АДГ заставляет почки беречь воду. В результате плазма разжижается, снижается ее осмотическое давление. Отека обычно не бывает, поскольку нет конкурентного удержания натрия Осмотиче
234 Патология органов и систем
ское давление сыворотки снижается за счет гипонатриемии, проявляющейся в виде головной боли, летаргии и слабости, затем спутанности сознания, судорог. Далее — конвульсии, кома и смерть. Стремительная коррекция гипонатриемии может привести к центральному миелинозу моста головного мозга.
Несахарный диабет
Несахарный диабет — это выработка большого количества мочи низкой плотности; обусловлен либо секреторной недостаточностью заднего гипофиза (церебральная форма), либо неспособностью почек реагировать на АДГ (почечная форма).
Причины
Обе формы могут быть наследственными. Центральный несахарный диабет возникает в результате травмы, хирургического удаления опухолей гипофиза, инфильтрации задней доли гипофиза клетками первичных или вторичных опухолей заднего гипофиза, инфекций и таких болезней, как саркоидоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса и амилоидоз. Нефрогенные причины включают обструктивную уропатию, гипокалиемию или гиперкальциемию, серповидноклеточную анемию или амилоидоз.
Патология
Несахарный диабет имеет биохимическую манифестацию, противоположную СНАДГ. Это водное истощение почек, приводящее к повышению осмолярности сыворотки и гипернатриемии.
Гипопитуитаризм
Гипопитуитаризм — это неспособность гипофиза секретировать адекватные уровни разных гормонов.
Причины
• Менингит.
• Энцефалит.
• Сифилис.
• Внутричерепные опухоли, включая краниофарингиому.
• Метастазы.
• Хирургическое вмешательство.
• Перелом черепа.
• Инфаркт.
• Саркоидоз.
• Гистиоцитоз клеток Лангерганса.
• Гемохроматоз.
• Радиация.
• Химиотерапия.
• Нервная анорексия.
Дисфункция гипоталамуса может вызывать вторичный гипопитуитаризм.
Патология
Изменения в гипофизе зависят от первопричины. Инфаркт обусловлен либо гипертензией (тогда это на
зывается апоплексией), либо гипотензией, чаще всего в послеродовом периоде (синдром Шихана).
Системная патофизиология отражает степень гипопитуитаризма, затронутые гормоны и возраст пациента. Например, эффекты дефицита гормона роста плохо описаны у взрослых, но значительны у детей.
Опухоли гипофиза
Опухоли гипофиза возникают из переднего гипофиза и представлены аденомами. Их классификация основана на размере опухоли и секретируемых гормонах.
Микроаденомы имеют размер менее 1 см в максимальном измерении, а макроаденомы — более 1 см. Опухоли имеют округлую форму по типу узелков, мягкие. Клетки образуют железистые структуры, строма невыражена. Иногда возникают аденокарциномы, имеющие характерные черты аденокарцином в целом.
Раньше аденомы гипофиза разделяли на хромофобные и хромофильные (ацидофильные и базофильные). Затем была принята классификация, основанная на гормонах, секретируемых опухолью. Макроаденомы часто являются несекретирующими. Секретирующая опухоль может продуцировать более одного гормона. Чаще всего это пролактин, гормон роста и адено-кортикотропный гормон. Опухоли, секретирующие тиреостимулирующий гормон, встречаются исключительно редко.
Выработка гормона опухолью может лежать в основе дебюта заболевания, но опухоль может также давать объемные эффекты (включающие такой неспецифический признак, как головная боль и более специфический признак — битемпоральную гемианопсию). Гемианопсия обусловлена давлением вышедшей за пределы гипофизарной ямки опухоли на зрительный перекрест. Опухоль может разрастись до такой степени, что будет ущемлять один из зрительных нервов или зрительные тракты, искажая соответствующие поля зрения — данные симптомы встречается реже.
Изредка опухоль может не проявляться клинически, пока не возникнет более обширное местное распространение. При этом вовлекаются височная доля, кавернозный синус, третий желудочек, гипоталамус и основание черепа (возникает истечение из носа цереброспинальной жидкости).
Краниофарингиома
Краниофарингиома — это врожденная аномалия, возникающая из остатков закладки (кармана) Ратке. Обычно она расположена выше гипофизарной ямки/турецкого седла, хотя изредка находится там. Опухоль частично кистозная, нередко кальцинированная, овальной формы, дольчатая с гладкой поверхностью. Состоит из эпителиальных клеток, возможны признаки сквамоидной дифференцировки, характер роста различный. Фоновая строма образована рыхло расположенными звездчатыми клетками.
Краниофарингиомы дебютируют масс-эффектом (обычно это нарушения полей зрения, головная боль, дисфункция гипофиза и обструкция тока ликвора).
Патология гипофиза 235
Неопухолевые болезни щитовидной железы
Клинические признвки гипертиреоза
Беспокойство Психоз
Потливость
Непереносимость жары
Пристальный взгляд, -
прикрытые веки Офтальмопатия Грейвса (включая экзофтальм)
Зоб----------------
Г иперрефлексия
Тремор
Периодический гипокалиемический паралич
Тахикардия --------
Тахиаритмии
Диарея ------------
Повышенный аппетит
Пониженный вес
Нерегулярные -менструации Аменорея Субфебрилитет
Претибиальная микседема
_ По всей окружности радужки видна белая склера
(S Экзофтальм: глаз выпучен
(его выталкивает соединительная ткань, разросшаяся в орбите)
Клинические признаки гипотиреоза
Запор ------------
Пониженный аппетит
Набор веса
Выпадение волос------,
Атаксия --------------
Депрессия ------------
Замедленное мышление Деменция Измененное («черепашье») лицо
Брадикардия -----
Плевральный выпот
Измененный голос
Зоб-------------
Реберный хондрит
Миопатия -------
Меноррагия ------
Нерегулярный цикл Субфебрилитет
Сухость кожи
Непереносимость холода
Гипертиреоз (на примере болезни Грейвса) Определение
Болезнь Грейвса — это аутоиммунное нарушение, при котором циркулирующие аутоантитела перекрестно реагируют с рецепторами тиреостимулирующего гормона (ТСГ) на эпителии щитовидной железы, вызывая избыточную стимуляцию.
Эпидемиология
Болезнь Грейвса составляет 75% случаев гипертиреоза. Дебют обычно происходит в 20—40 лет, соотношение мужчин и женщин равно 1:5.
Факторы риска
Имеется выраженная наследственная предрасположенность. У европеоидов болезнь Грейвса связана с HLA-A1, — В8 и -DR3, у японцев — с HLA-B36, у китайцев — с HLA-B46.
Патология
Приведенное выше определение кратко отражает базовый механизм патогенеза. Происходит равномерное увеличение (в несколько раз) щитовидной железы. Фолликулярный эпителий гиперплазирован, может иметь папиллярные выросты. Высокая активность эпителия означает, что запасено мало коллоида. Ино
гда присутствует лимфоцитарный инфильтрат по типу лимфоидного фолликула с образованием светлых центров.
Офтальмопатия Грейвса имеет много специфических признаков, отражающих хронический воспалительный процесс во внеглазных орбитальных тканях, сопровождающийся отеком. В итоге это может привести к утрате мышечных волокон и фиброзу. Ретракция век обусловлена симпатической гиперактивностью и встречается при гипертиреозе в целом. Ретракция век может создавать впечатление экзофтальма, но настоящий экзофтальм наблюдается только при болезни Грейвса и отражает воспаление мягких тканей глазных орбит.
Гипотиреоз
(на примере тиреоидита Хашимото) Определение
Тиреоидит Хашимото — аутоиммунная болезнь, при которой аутоантитела направлены против щитовидной железы и происходит утрата ее эпителиальной ткани.
Эпидемиология
Болезнь обычно возникает между 30 и 50 годами и значительно чаще (до 20 раз) у женщин. Имеется связь с HLA-DR3 и -DR5.
236 Патология органов и систем
Патология
В щитовидной железе наблюдается обширная инфильтрация клетками хронического воспаления (лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги). Имеется много лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами. Инфильтрат «амещает нормальную ткань щитовидной железы.
Фолликулы мелкие, атрофичные. В фолликулах могут выявляться клетки Хертле - крупные, с увеличенным количеством эозинофильной цитоплазмы из-за скопления митохондрий. Эти клетки также известны как клетки Ашкенази. Следует отметить, что клетки Хертле выявляются во многих опухолях щитовидной железы; термин «опухоль клеток Хертле» подразумевает морфологический вариант опухолей шитовидной железы, обсуждаемых в других главах.
Аутоантитела в большинстве случаев направлены против микросом, в 50% случаев имеются антитела к тиреоглобулину.
Тиреоидит Хашимото служит фактором риска для лимфомы щитовидной железы. Тиреоидит Хашимото в целом вызывает гипотиреоз, но в начальной стадии хронического воспаления может наблюдаться гипертиреоз.
Тиреоидит де Кервена
Определение
Тиреоидит де Кервена — заболевание щитовидной железы, вызванное вирусной инфекцией (разнообразными вирусами), характеризуется гранулематозным воспалением.
Эпидемиология
Дебют обычно происходит между 20 и 50 годами. Соотношение мужчин и женшин — 1:3.
Патология
Первоначально щитовидную железу инфильтрируют клетки острого воспаления. Затем приходят лимфоциты и макрофаги, что сопровождается гранулематозной реакцией, включающей гигантские клетки. Может развиваться фиброз.
Сначала фолликулы разрушаются; высвобождающийся коллоид вызывает транзиторный гипертиреоз. Когда выброс тироксина прекращается, возникает гипотиреоз, сохраняющийся до тех пор, пока железа восстанавливается после воспалительного процесса. Во время этого процесса она увеличена, иногда несимметрично.
Тиреоидит Риделя
Это очень редкое заболевание, при котором щитовидная железа замещается плотной фиброзной тканью. Процесс может распространяться на мягкие ткани шеи. Имеется связь с ретроперитонеальным фиброзом и фиброзом средостения.
Зоб
Зоб — это увеличение щитовидной железы. Термин применяется к процессам, не являющимся неопластическими. В мировом масштабе самой распространенной причиной является дефицит иода. В Великобритании обычно встречается мультиузелковый зоб. Изредка причиной являются наследственные дефекты синтеза гормонов щитовидной железы.
При иододефицитном зобе наблюдается диффузное увеличение в ответ на постоянную стимуляцию ТСГ, обусловленную неадекватным уровнем циркулирующего тироксина (из-за нехватки иола, необходимого для синтеза тироксина).
Этиология мультиузелкового зоба неясна, расстройство может представлять аномальную гиперплазию.
Неопухолевые болезни щитовидной железы 237
51 Неоплазии щитовидной железы
Фолликулярная аденома
Определение
Фолликулярная аденома — это доброкачественная железистая опухоль фолликулярного эпителия щитовидной железы.
Патология
Фолликулярные аденомы — обычно одиночные образования из фолликулов щитовидной железы. Фолликулы опухоли могут быть того же размера, что и смежные фолликулы, могут быть меньше (микрофолликулярная аденома) или больше (макрофолликулярная). Аденома всегда имеет четко выраженную капсулу, за пределы которой она не выходит.
Клинические корреляции
Фолликулярные аденомы — одна из причин одиночных узелков в щитовидной железе. Узелок является «холодным» при радионуклеотидном сканировании в 90% случаев, поэтому дифференцировать его от злокачественной опухоли надо другими методами. Аденома гормонально активна («горячая») в 10% случаев и в силу этого может быть причиной гипертиреоза.
Фолликулярная карцинома
Определение
Фолликулярная карцинома — злокачественная опухоль, возникающая из фолликулярного эпителия щитовидной железы.
Эпидемиология
Дебют приходится на возраст около 50 лет. Опухоль составляет 5% всех случаев поражения раком щитовидной железы, заболеваемость около 1 случая на 1 000 000 человек в год. Чаще встречается у женщин.
Патология
Фолликулярная карцинома по архитектонике и клеточному составу напоминает аденому — хотя характер роста может быть самым разнообразным. Фолликулярная карцинома прорастает через капсулу в сопредельные участки железы. Наблюдается также лимфогенная инвазия за пределы капсулы. Эти два признака отличают карциному от аденомы. У одних опухолей наблюдается лишь очаговая инвазия, и они называются микроинвазивными. Другие опухоли дают обширную инвазию.
238 Патология органов и систем
Характер распространения
Минимально инвазивные карциномы очень редко дают отдаленные метастазы. Опухоли с обширной инвазией нередко дают отдаленные метастазы (гематогенные, часто в кости).
Папиллярная карцинома
Определение
Папиллярная карцинома — злокачественная опухоль эпителия щитовидной железы с характерными ядер-ными признаками.
Эпидемиология
Заболеваемость папиллярной карциномой составляет 15 случаев на 1 000 000 человек в год; к этому типу опухолей относится 80% вех поражений раком щитовидной железы. Средний возраст дебюта 40 лет, чаще встречается у женщин.
Патология
Размер опухоли к моменту дебюта значительно варьирует. Некоторые выявляются случайно как микроскопические очаги, а иногда — как большие. Опухоли обычно белые и плотные, только у 10% видна капсула. Многие опухоли одиночные, но в ряде случаев есть отложения внутри железы, дающие мультиочаговые поражения.
Папиллярная карцинома имеет ряд микроскопических признаков. Клетки расположены скученно, перекрывая друг друга, их ядра имеют гофрированный вид. Иногда псевдовключения цитоплазмы в ядрах настолько выражены, что создается впечатление наличия «клякс» цитоплазмы внутри ядра. Ядра оптически прозрачные, их называют «сирота Анни» по имени героини мультфильма. В отдельных ядрах всех признаков не наблюдается, однако они характерны для опухоли в целом.
Многие папиллярные карциномы имеют папиллярную архитектонику: клетки выстилают нежные фиброваскулярные трубочки со сложной организацией Существуют и другие варианты, самый проблематичный из них — фолликулярный. Этому типу присуще фолликулярное строение, но для ядер опухолевых клеток типичны признаки папиллярной карциномы. Папиллярную карциному важно распознать, поскольку эта опухоль часто мультиочаговая, и требуется полная тироэктомия, а при фолликулярной карциноме делают частичную резекцию железы. Встречаются и другие варианты, но редко.
Папиллярные карциномы щитовидной железы часто содержат псаммоные тельца.
Характер распространения
Примерно в 25% случаев наблюдается прямое распространение за пределы щитовидной железы. Типичны местные метастазы в шейные лимфоузлы в виде образования, которое распознается как опухоль. Отдаленные метастазы менее характерны по сравнению с другими видами рака щитовидной железы; наиболее часто поражается легкое.
Медуллярная карцинома
Определение
Медуллярная карцинома — злокачественная опухоль щитовидной железы, возникающая из межфолликулярных С-клеток, секретирующих кальцитонин.
Эпидемиология
В 20% случаев опухоль наследственная: либо как составляющая синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 (MEN 2), либо как отдельное наследственное заболевание. В остальных случаях это спорадическое заболевание. Наследственные случаи дебютируют на 10 лет раньше, в 35 лет.
Патология
Опухоль хорошо очерченная, но не инкапсулированная, плотная, серого цвета, выявляется обычно в верхней части щитовидной железы.
Клетки имеют форму от овальной до многогранной, их цитоплазма гранулярная, эозинофильная. Клетки могут образовывать гнезда, трабекулы, папилярные или железистые структуры в сильно васкуляризированной строме, которая может быть склерозирована, часто содержит амилоид. В клетках вырабатывается кальцитонин.
Характер распространения
Характерна местная инвазия — метастазы в шейные лимфоузлы, лимфоузлы средостения. Отдаленные метастазы бывают в легкие, печень и кости.
Прогноз
Самый хороший прогноз — у молодых женщин с наследственной формой заболевания.
Анапластическая карцинома
Определение
Анапластическая карцинома — высокозлокачественная опухоль из эпителия щитовидной железы, не дифференцирующаяся в другие подтипы.
Эпидемиология
Анапластическая карцинома — болезнь пожилых. Характерное для менее злокачественных опухолей преобладание женщин среди пораженных этой опухолью отсутствует.
Патология
Карцинома представляет собой быстро растущее образование, обширно инвазирующее ткани шеи. Оно может сдавл ивать трахею или пищевод. Часто встречаются кровоизлияния и некроз.
Наблюдается различная морфология клеток, но у всех есть общая характерная черта — выраженная атипия.
Общее разделение на стадии
Все опухоли щитовидной железы имеют стадии согласно системе TNM (см. гл. 28). Главные критерии при определении — размер и распространение за пределы щитовидной железы.
Неоплазии щитовидной железы 239
Патология паращитовидной железы
Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа
Экзокринные опухоли поджелудочной железы
Возникают из нейроэндокринных клеток в островках Лангерганса.
Могут секретировать инсулин, гастрин, глюкагон или вазоактивный интестинальный пептид (каждый может давать специфические клинические синдромы)
Аденома гипофиза
Может вызывать гиперпролактинемию, акромегалию, гипофункцию гипофиза и битемпоральную гемианопию
Гиперплазия паращитовидной железы
Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа
Паращитовидные железы — небольшие железы, расположенные в области шеи. Они вырабатывают паратиреоидный гормон (ПТГ), участвующий в регуляции метаболизма кальция. ПТГ вызывает повышение содержания в крови кальция, снижение уровня фосфатов и повышение резорбции костей.
Анатомия паратиреоидных желез вариабельна. В норме это две железы (верхняя и нижняя) с каждой стороны шеи, расположенные глубже щитовидной железы. Однако их количество может варьировать, они могут находиться в пределах щитовидной железы, тимуса или перикарда или же располагаться за пищеводом.
Гиперпаратиреоз
Первичный
При первичном гиперпаратиреозе секреция ПТГ избыточная. Это обусловлено гиперплазией паращитовидных желез (15—20%), аденомой (80%) или карциномой (2—3%). Первичный гиперпаратиреоз является самой частой причиной гиперкальцемии, за исключением злокачественных заболеваний. Дебютирует обычно между 20 и 50 годами, несколько чаще встречается у женщин.
Гиперплазия поражает не одну железу, а аденома и карцинома возникают только в одной. При гиперплазии изменения диффузные во всех вовлеченных железах, аденома и карцинома растет, сдавливая здоровые ткани. Кроме того, в опухолях нет липоцитов, имеющихся в нормальных железах.
Как и при опухолях надпочечников, распознавание паратиреоидной аденомы и карциномы только на основании морфологической картины весьма проблематично. Четкий критерий — наличие отдаленных метастазов — клинически бесполезен, поскольку целью
диагностики является предотвращение распространения. Однако паратиреоидные карциномы обычно крупнее, связаны с большей степенью гиперкальцемии и имеют характерные фиброзные тяжи.
Вторичный
Вторичный гиперпаратиреоз — ответная реакция на гипокальцемию. Обычная причина возникновения — хроническая почечная недостаточность.
Третичный
Третичный гиперпаратиреоз возникает вслед за длительным вторичным и обусловлен возникновением автономной паратиреоидной гиперплазии, не реагирующей на обычные механизмы гомеостаза.
Изменения в костях
Обычное действие ПТГ — увеличение активности остеокластов для повышения резорбции костей. В результате кальций выходит из костей в кровь, происходит обновление и ремоделирование костной ткани. Гистологическая картина такова: на поверхности кости и внутри трабекул количество остеокластов повышено. Параллельно увеличивается количество остеобластов — клеток, участвующих в ремоделировании кости.
При гиперпаратиреозе наблюдается системная потеря костной ткани: резорбированная кость неадекватно замещается неправильными грабекулами рыхлой кости. Вокруг участков реабсорбции и внутри костномозговых пространств развивается фиброз. В областях фиброза могут возникать кистозные изменения — отсюда термин osteitis fibrosa cystic. Некоторые области фиброза содержат много гемосидерина и множество остеокластов, они получили название «бурые опухоли».
240 Патология органов и систем
Таблица 91.1. Клинические признаки гипер- и гипопаратиреоидизма
Гиперпаратиреоидизм
(следствие избыточного вымывания кальция из костей)
• Признаки, связанные с гиперкальциемией
о Тошнота, рвота, анорексия
о Жажда и полиурия
о Летаргия, кома, судороги
• Признаки, связанные с остеопенией
о Боль в костях и патологические переломы
• Признаки, связанные с отложением кальция в органах о Камни в почках, нефрокальциноз
• Другие признаки
о Пептические язвы, синдром МЭН, панкреатит
Гипопаратиреоидизм
(гипокальциемия)
• Повреждение чувствительных нервов — покалывание и онемение
о Мышечный спазм
• Судороги (особенно мышц гортани, что вызывает стридор), гиперрефлексия, тетания, симптомы Хвостека и Трусарди
• Возбуждение, конвульсии (особенно у детей)
Лакуны Хаушипа — это фестончатые зоны на поверхности кости, содержащие гигантские многоядерные остеокласты.
Гипопаратиреоз
Это дефицит ПТГ, приводящий к гипокальцемии и гиперфосфатемии. Причины — неосторожное удаление паратиреоидной ткани при тирэктомии, аутоиммунные нарушения, облучение шеи, гемохроматоз, синдром ДиДжорджи, наследственные генетические дефекты и дефицит магния (необходимого для метаболизма ПТГ).
Псевдогипопаратиреоз
Псевдогипопаратиреоз — это три состояния, при которых имеются метаболические признаки дефицита ПТГ на фоне повышенного уровня этого гормона. Основной процесс — неспособность организма реагировать на ПТГ. В большинстве случаев она обусловлена дефектом а-субъединицы G-белка, связанного с ПТГ-рецептором.
У большинства пациентов проявляется наследственной остеодистрофией Олбрайта (короткое тело, округлое лицо, брахидактилия и гетеротопическая кальцификация).
Псевдопсевдогипопаратиреоз
Примечательно, что существует исеедопсевдогипо-паратиреоз — его назвали так, поскольку он похож на псевдогипопаратиреоз, но таковым не является. Уровни кальция и ПТГ нормальные, но внешность — как при наследственной остеодистрофии Олбрайта; поэтому состояние может являться умеренной формой псевдогипопаратиреоза типа 1а.
Множественная эндокринная неоплазия
Синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН) — наследственные состояния, при которых имеется тенденция образования опухолей в конкретных эндокринных органах. Распространенность со
ставляет от 1 случая на 10 000 человек до 1 случая на 30 000 человек.
МЭН 1
МЭН 1 — это ассоциация паратиреоидной гиперплазии, аденом гипофиза и эндокринных опухолей поджелудочной железы; иногда называют синдромом Вермера. Состояние является аутосомно-доминатным, отвечающий за белок менин ген локализован на хромосоме 1 lql3. Ген менина считается супрессором опухолей. Болезнь считается примером гипотезы Надсона (Knudson) о двойном ударе.
Опухоли поджелудочной железы могут секретировать различные гормоны, в основном секретин и гастрин. Смертность при МЭН связана именно с опухолями поджелудочной железы.
МЭН 2а
МЭН 2а также известна как синдром Сиппла и включает в себя медуллярную карциному щитовидной железы, паратиреоидную гиперплазию и феохромоцитому. Является аутосомно-доминантным заболеванием, обусловленным мутациями в протоонкогене RET, который расположен на хромосоме 10qll.2 (тирозинки-наза). При МЭН 2 мутации в RET приводят к аномально высокому уровню сигнала.
МЭН 2Ь
Причина заболевания и характер опухолей те же, что и для МЭН 2а, но, кроме того, имеется тенденция к возникновению подслизистых фибром; у пациентов может быть внешность, характерная для синдрома Марфана.
Семейная медуллярная карцинома щитовидной железы
Иногда ее объединяют с МЭН 2; она также обусловлена мутацией в RET- протоонкогене. Паратиреоидная гиперплазия и феохромоцитома при МЭН 2 встречаются в 70—80% случаев, медуллярная карцинома отмечается почти в 100% случаев.
Патология паращитовидной железы 241
Патология надпочечников
Феохромоцитома
Определение
Феохромоцитоа — катехоламин-продуцирующая опухоль мозгового вещества надпочечников, может также возникать из симпатических ганглиев.
Эпидемиология
Феохромоцитома — редкая опухоль, дающая 1 из 1000 случаев гипертензии. Дебют приходится на молодой или средний возраст. В 10% случаев опухоль наследственная, часто развивается как компонент множественной эндокринной неоплазии 2 (МЭН 2)
Патология
Феохромоцитома является двусторонней в 10% случаев и злокачественной — в 10% случаев; вне надпочечников локализуется в 10% случаев. Опухоль возникает в мозговом веществе надпочечников, образуя оранжево-бурую массу.
Феохромоцитома состоит из клеточных гнезд, разделенных нежной васкуляризированной стромой. Поддерживающие клетки выявляются по краям гнезд.
В отсутствие метастазов трудно разграничить доброкачественную и злокачественную феохромоцитому. Злокачественные опухоли крупнее, но традиционные гистологические параметры, такие как лимфоваскулярное распространение, не имеют значения.
Болезнь Аддисона
Определение
Болезнь Аддисона — это первичный дефицит коры надпочечников.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет приблизительно 8 случаев на 100 000 человек в год, соотношение мужчин и женщин равное, а возрастной диапазон широкий.
Причины
Аутоиммунные заболевания.
• Туберкулез.
• Метастатическая опухоль
• Лимфома.
• Амилоидоз.
• Гемохроматоз.
• Кровоизлияние.
• Адренолейкодистрофия.
• Наследственная нечувствительность к адренокортикотропному гормону (АКТГ).
• Полигландулярный дефицит типа I.
• Полигландулярный дефицит типа II
• Двусторонняя адреналэктомия.
Патология
• Аутоиммунный адреналит составляет 70% всех случаев. Надпочечники атрофированы из-за потери клеток коры. Почти у всех пациентов имеются аутоантитела к ферменту 21-гидроксилазе.
• Полигландулярный дефицит Т типа — аутосомнорецессивное заболевание, включающее болезнь Аддисона, хронический кандидоз слизистых и кожи, гипопаратиреоз, гипоплазию зубной эмали, алопецию и первичную недостаточность гонад.
• Полигландулярный дефицит II типа — аутосомнодоминантное заболевание, связанное с HLA-DR3 и имеющее признаки болезни Аддисона, гипотирео
242 Патология органов и систем
за, сахарного диабета 1-го типа, гипогонадизма, пернициозной анемии и витилиго.
Клиническая картина
Многие симптомы болезни Аддисона предсказуемы, исходя из понимания роли кортикостероидов. В пожилом возрасте часто сосуществуют гипотиреоз и гипофункция надпочечников. Быстрая коррекция гипотиреоза у таких пациентов перегружает надпочечники и провоцирует аддисоновский криз. Этого можно избежать, назначая экзогенные кортикостероиды вместе с тиреоидными гормонами. Дексаметазон предпочтительнее — он не влияет на синактеновый тест, который надо будет сделать.
Вторичная гипофункция надпочечников
Обычно это состояние вызывается резкой отменой экзогенных кортикостероидов в случаях, когда продолжительность и доза терапии привели к подавлению выработки эндогенного АКТГ и к обратимой атрофии коры надпочечников. Другие редкие причины — операция на гипофизе, гипопитуитаризм и заболевание гипоталамуса.
Синдром Кушинга
Синдром Кушинга — состояние, возникающее из-за длительного повышения уровня глюкокортикоидов.
Причины
• АКТГ-секретирующая опухоль гипофиза (болезнь Кушинга).
• Другие АКТГ-секретирующие опухоли (например, мелкоклеточная карцинома легкого).
• Экзогенные стероиды.
• Аденома надпочечников.
• Карцинома надпочечников.
• Синдром МакКьюна—Олбрайта.
• Крупноузловая гиперплазия надпочечников.
• Алкоголь.
Патология
• С болезнью Кушинга связано 70-80% случаев синдрома Кушинга (за исключением случаев, развившихся после отмены экзогенных стероидов). Дебют обычно происходит в 30—40 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 1:3. Болезнь Кушинга вызывает аденома (обычно это микроаденома) гипофиза, секретирующая АКТГ. Стойко повышенный уровень АКТГ вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников.
• Эктопическая секреция АКТГ отвечает за 15—20% случаев, в половине из них источником является мелкоклеточная карцинома легкого. Другими источниками могут быть карциноидные опухоли, феохромоцитома и медуллярная карцинома щитовидной железы. Из-за вызванной опухолью кахексии при синдроме Кушинга, обусловленном эктопической секрецией АКТГ, отсутствуют некоторые
кушингоидные проявления. Кроме того, отмечается гиперкалиемия более выраженная, чем при других вариантах синдрома Кушинга.
• Аденомы и карциномы надпочечников составляют около 10% случаев. В коре образуются скопления клеток, похожих на нормальные. Как и в случае опухолей паращитовидной железы и феохромоцитом, надежное разграничение между доброкачественными и злокачественными опухолями на основании гистологической картины недостоверно. Как правило, карциномы крупнее и имеют очаги некроза.
Гораздо чаще встречаются несекретирующие аденомы надпочечников. Их выявляют при сканировании брюшной полости по поводу других причин. Чтобы подтвердить доброкачественную природу опухоли, проводят дополнительные исследования.
• Синдром МакКьюна—Олбрайта — это G-протеи-новая болезнь, при которой мутация в а-субьединице приводит к избыточной активации аденилатцикла-зы. Имеется дисплазия соединительной ткани, кожная пигментация и гиперфункция гипофиза, щитовидной железы, надпочечников и гонад.
• Чрезмерное употребление алкоголя может вызывать псевдо-синдром Кушинга.
Избыток минералокортикоидов
Причины
• Синдром Конна.
• Карцинома надпочечников.
• Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии.
• Врожденная гиперплазия надпочечников.
• Синдром избытка минералокортикоидов (СИМ).
• Избыток АКТГ
Патология
Синдром Конна обусловлен альдостерон-продуциру-ющей аденомой надпочечников, возникающей между 30 и 50 годами. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:2. Встречается в 20—30 раз чаще, чем альдо-стерон-секретирующая карцинома надпочечников.
• Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии — аутосомно-доминантное заболевание, дефект локализован в 8-й хромосоме (регуляторный участок lip-гидроксилазы слился с кодирующей последовательностью альдостерон-синтетазы). В результате синтез альдостерона находится под контролем АКТГ.
• СИМ — последовательный ответ почек на альдостерон и кортизол. Альдостероновые рецепторы почек фактически имеют одинаковую аффинность к альдостерону и кортизолу. Однако фермент 110-гидроксистероидная дегидрогеназа превращает кортизол в кортизон, тем самым защищая почки от кортизола. При СИМ этот фермент либо имеет врожденный дефект, либо ингибируется такими веществами, как лакричник и карбеноксолон.
Патология надпочечников 243
Сахарный диабет
Сахарный диабет
Проблемы глаз
Сосудистые проблемы
_______________________| лежат в основе
I большинства осложнений диабета:
I •» Ускоренный атеросклероз из-за повышенного липолиза с высвобождением свободных жирных
. кислот и холестерина
IФ Курящие диабетики особенно подвержены риску ишемического некроза и гангрены конечностей, инсульта и инфаркта миокарда
<» Плохое заживление ран из-за атеросклероза
' крупных и средних сосудов, а также гликолиза белков базовой мембраны и коллагена в месте ранения AGEP*
<» Классическая диабетическая стопа - стопы либо холодные из-за ишемических проблем, либо
I теплые и изъязвленные из-за периферической нейропатии; при «стопе Шарко» стопы теплые, поражены суставы. * AGEP - конечные продукты продвинутого гликолиза
Диабетические нейропат»!
нескольких типов
из-за гипергликемического поражения
и поражения мелких сосудов, питающих нервы: ♦ Автономная нейропатия - ортостатическая гипотензия, атония мочевого пузыря импотенция, диарея
♦ Дистальная сенсорная нейропатия - типично распределение «перчатки и носки»
^Дистальная моторная нейропатия -утомляемость мышц рук и ног
^Диабетическая амиотрофия - утомляемость четырехглавых мышц, болезненность кожи
♦ Мононеврит третьего черепного нерва -затронуты движения глаза, но зрачковый рефлекс обычно не затронут
________________| возникают на 10-15 лет раньше, чем у остального населения, имеются у 1/3 страдающих диабетом, вызывают слепоту в течение 30 лет у 5%
Ф Образование катаракты тод действием анги енных фактор i ш ые уды прорастают через хрусталик, вызывая его помутнение
Ф Возможен также гликолиз белков матрикса хрусталика
Ретинопатии - из-за гликолиза белков базальной мембраны сосуды теряют эластичность, вызывая кровотечения, выпот плазменных белков и «точечные» микроаневризмы При ишемическом поражении аксонов возникают характерные пятна; пролиферация капилляров вызывает пролиферативную ретинопатию, а рубцевание может привести к отслойке сетчатки I ФПри ухудшении остроты зрения можно говорить о том, что затронуто желтое пятно____________
Болезнь почек
Возникает в 35-45% случаев СД1 -го типа, < 20% СД 2-го типа, через 15-25 лет после постановки диагноза. Затвердение коллагена из-за поперечных сшивок AGEP* делает жесткими сосуды и вызывает гипертензию, ретинопатию и поражение почечных сосудов с гломерулосклерозом
Инфекции
Ф Кожные инфекции из-за повышенного содержания глюкозы в поте
ФГрибковые инфекции, например кандидоз («молочница») глотки или вагины
Ф Инфекции мочевыделительной системы (ИМС) из-за глюкозурии (глюкоза является источником энергии для патогенных бактерий; диабетики AGEP - конечные продукты с ИМС имеют повышенный риск острого
продвинутого гликолиза некроза
| Ф Колонизация канальцев штаммами
Aspergillus или Mycormycosis
Сравнение симптомов гипер- и гипогликемии
Гипергликемия
• Полидипсия
• Полиурия
• Утомляемость
• Медленное заживление ран
• Ухудшение зрения
• Кетоновое дыхание
• Кома
Гипогликемия
Повышенный аппетит
Головные боли
• Слабость
Снижение концентрации внимания
Тошнота
Рвота
Нечеткое зрение
Кома
Другие причины гипогликемии, не связанные с передозировкой инсулина при лечении сахарного диабета:
Ф Злоупотребление алкоголем
Ф Почечная или печеночная недостаточность
Ф Опухоль: инсулин-продуцирующая опухоль, например нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы, или опухоль, секретирующая инсулиноподобный фактор роста II (IGF-II), надпочечная недостаточность
Ф Гипопитуитаризм
При сахарном диабете (СД; моча сладкая из-за недостаточности гормона поджелудочной железы инсулина, выводящего глюкозу из крови. Его можно назвать «голодом среди изобилия»: в крови содержится доступная глюкоза, но клетки не могут ее утилизировать. В противоположность СД, при несахарном диабете из-за недостаточной секреции антидиуретического гормона (АДГ) в гипофизе, моча очень разведенная.
В островках Лангерганса поджелудочной железы а-клетки продуцируют глюкагон, 0-клетки — инсулин, у-клетки — панкреатический полипептид, а 8-клетки — соматостатин. Островки имеют независимое кровоснабжение и секретируют гормоны прямо в кровь, вызывая эффекты во всем организме.
Инсулин секретируется в ответ на высокое содержание глюкозы в плазме. Глюкоза превращается в аденозинтрифосфат (АТФ) и по нескольким путям стимулирует поток Са++ в клетку, что вызывает выброс в кровь инсулина из гранул 0-клеток Инсулин побуждает инсулиновые рецепторы всех клеток организма сдвинуть к поверхностной мембране глюкозотранспортные молекулы, чтобы глюкоза поступила в клетки для удовлетворения их энергетических потребностей.
Глюкагон имеет обратное действие: он высвобождается в ответ на низкий уровень глюкозы в крови, регулирует метаболизм крахмала и других энергоресурсов до формы глюкозы.
244 Патология органов и систем
Эпидемиология
• СД 1-го типа: заболеваемость составляет 25 случаев на 100 000 населения, обычно это светлокожие жители северной Европы; распространенность среди населения Великобритании составляет 0,5%.
• СД 2-го типа: в развитых странах заболеваемость растет быстрыми темпами, распространенность среди населения Великобритании — 3—5%. Подтипами СД 2-го типа являются:
о диабет созревания: распространенность — 1—2% всех больных диабетом, встречается редко.
о гестационный диабет: встречается у 4% беременных, обычно в третьем триместре.
Этиология и патогенез
• СД 1-го типа: молекулярная мимикрия после вирусной инфекции поджелудочной железы (например, эпидемиологического паротита) провоцирует аутоиммунное разрушение [3-клеток. Имеется выраженная связь с другими аутоиммунными заболеваниями.
• СД 2-го типа: задействовано несколько возможных факторов инсулино-глюкозного пути; о нечувствительности инсулиновых рецепторов свидетельствует тот факт, что у некоторых пациентов уровень инсулина выше нормы. Нечувствительность инсулиновых рецепторов может быть связана с уровнем ади-понектина у тучных людей.
о Диабет созревания: идентифицировано несколько генных дефектов, затрагивающих функцию [3-клеток, например MODY2 с дефектом глюкокиназы.
о Гестационный диабет: этиология неясна, может играть роль низкий уровень адипонектина, (обусловливающего чувствительность инсулиновых рецепторов). У 30—50% разовьется СД 2-го типа в следующие 10 лет.
Клинические признаки
Сахарный диабет 1 -го типа
Сахарный диабет 1-го типа обычно дебютирует до 25 лет (в среднем в 13 лет) у лиц в меру худых. Симптомы неспецифичны: постепенно проявляются недомогание, потеря веса и слабость, часто на фоне плохого заживления ран или кожных инфекций. Классические симптомы — патологическая жажда, полиурия и никтурия, объясняющиеся выработкой большого количества мочи в связи с высокой экскрецией глюкозы, сопровождающейся значительной потерей воды из-за осмотического диуреза.
Гипергликемия вызывает липолиз жировых клеток, и высвободившиеся жирные кислоты используются для производства энергии. В этом процессе накапливаются кетоновые тела, вызывая метаболический ацидоз. Кетоновые тела, выделяясь при дыхании, создают ощущение запаха «лимонных леденцов». Кетоновые тела ухудшают мозговую деятельность. У пациентов может возникать тахипноэ (как попытка организма скорректировать метаболический ацидоз путем выведения СО2), а также тошнота или рвота.
Если болезнь не распознается на этой стадии, она может драматически проявиться кетоацидозом
и гипергликемической комой, которые в отсутствие лечения приводят к прогрессированию комы и смерти.
Лечение проводится инсулином с большой осторожностью: чрезмерные его количества вызывают сильное снижение уровня глюкозы в крови, и смерть может наступить еще быстрее в результате гипогликемической комы (мозгу глюкоза нужна как источник энергии).
Сахарный диабет 2-го типа
Эта болезнь взрослых часто неожиданно возникает в пожилом возрасте (определяется в рутинном анализе мочи при медосмотре или пациента при обращении с другими жалобами), имеет умеренные проявления в виде жажды или повышенной выработки мочи, в том числе ночью (никтурия). Увеличивается количество случаев заболевания у тучных людей более молодого возраста как часть метаболического синдрома. Имеются доказательства генетической предрасположенности к СД 2-го типа. Лечение проводится препаратами, стимулирующими выброс инсулина из [3-клеток. Некоторые пациенты поначалу реагируют на лекарства, но со временем им может потребоваться инсулин.
Клинический диагноз
При нелеченом диабете наблюдается гипергликемия натощак и глюкозурия. Тест переносимости глюкозы показывает повышенный уровень содержания глюкозы в крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы.
Макроскопическая картина
При визуальном осмотре поджелудочная железа ничем не примечательна. Однако могут встречаться атеросклеротические бляшки в необычных местах, например в почечной или легочной артериях — на этом основании можно заподозрить СД.
Микроскопическая картина
При СД 1-го типа иногда наблюдается инфильтрация островков Лангерганса лимфоцитами. У многих пациентов имеется типичный диабетический гломерулосклероз (гл. 67).
Осложнения
Осложнения кратко систематизированы на рис. 93. Проявляются поражением всех органов, особенно глаз, кровеносных сосудов, нервов и почек, и связаны с наличием:
• повышенного уровня глюкозы, вызывающего выход воды из клеток по законам осмоса и потерю воды с мочой при осмотическом диурезе;
• свободных радикалов в [3-клетках поджелудочной железы, образующихся при окислительном фосфорилировании избытка глюкозы, накопившейся в клетках, и реактивного кислорода, повреждающего [3-клетки и ухудшающего их способность синтезировать и секретировать инсулин;
• гликолиза белков, включая альбумин плазмы и коллаген в тканях с образованием конечных продуктов, которые образуют поперечные сшивки в таких белках. как коллаген.
Сахарный диабет 245
Э Патология головы и шеи
Патология головы и шеи
Назофарингеальная карцинома
Небо
Плоскоклеточная карцинома и опухоли малой слюнной железы
Миндалина
Плоскоклеточная карцинома Болезнь лимфоидной ткани
Обонятельная нейробластома
Холестеатома
Наружное ухо --------------
Актинокератоз
Базальноклеточная карцинома
Плоскоклеточная карцинома
Околоушная слюнная железа
Воспаление
Камни
Опухоли
Кожа - ----------------------
Общие опухоли кожи
Кожа головы и шеи является зоной контакта с солнечными лучами
- Слизистая носоглотки
Плоскоклеточная карцинома
- Опухоли слезного мешка - Опухоли слезной железы
Барабанная перепонка
- Глаз
Катаракта
Меланома глаза
Слизистая рта и глотки
Плоскоклеточная карцинома
Язык
Плоскоклеточная карцинома
Опухоли малой слюнной железы
Зубы -Кариес Различные зубные кисты
Подчелюстная слюнная железа
(опухоли/воспаление)
Десны ----------------------
Г ингивит
Опухоли, преимущественно плоскоклеточная карцинома или опухоли малой слюнной железы
Боковая киста шеи-----------Щитовидно-язычная
Выстлана плоскоклеточным киста
эпителием
Паращитовидная железа - "
Г ипопаратиреоз Г иперпаратиреоз Гиперплазия паращитовидной железы Аденома паращитовидной железы Карцинома паращитовидной железы
Верхнечелюстная пазуха
Синусит
Опухоли, обычно карциномы (чаще всего плоскоклеточная)
- Носовая полость
Различные полипы
Злокачественные опухоли
- Нижняя челюсть
Различные опухоли кости, включая амелобластому
- Губы
Мукоцеле
Опухоли малых слюнных желез
Плоскоклеточная карцинома
щитовидная железа
Г ипотиреоз
Г ипертиреоз Тиреоидит
Многоузловой зоб Фолликулярная аденома Фолликулярная карцинома Папиллярная карцинома Медуллярная карцинома Анапластическая карцинома
Глотка
Опухоли, обычно плоскоклеточная карцинома Грубый голос из-за паралича левого возвратного глоточного нерва, обусловленного заболеванием средостения
- Лимфоузлы
Вторичная реакция на инфекции верхних дыхательных путей или проблемы с зубами Г ранулематозные болезни (туберкулез или саркоидоз) Лимфома
Метастатические карциномы (из опухолей головы и шеи или др.)
246 Патология органов и систем
Патология головы и шеи включает заболевания, выявляемые при хирургии уха, горла, носа и челюстнолицевой хирургии Заболевания щитовидной железы также входят в сферу компетенции челюстно-лицевых хирургов.
Область головы и шеи включает множество сложных структур и органов, в каждом из которых могут возникнуть многочисленные нарушения. Учитывая ограниченный объем этой книги, можно сделать лишь очень краткий обзор некоторых из них.
Холестеатома
Холестеатома — очень необычное образование, возникающее в среднем ухе. Это кистозное образование, выстланное плоскоклеточным эпителием, подвергающимся кератинизации. Не будучи злокачественной опухолью, она может быть местно деструктивной, разрушая среднее и внутреннее ухо и даже проникая сквозь череп в височную долю мозга. Происхождение холестеатомы неясное, по некоторым данным — в результате впячивания карманов эпителия из барабанной перепонки.
Слюнные железы
Как и в большинстве органов, в слюнных железах может возникать острое и хроническое воспаление с характерными для обоих процессов патологическими изменениями. Синдром Шегрена (ксеродерматоз) — специфическое аутоиммунное заболевание, при котором хроническая воспалительная реакция направлена против ткани слюнных и слезных желез. Синдром Шегрена может быть связан с другими органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями.
Так же как и в других секреторных органах, имеющие протоки, в слюнных железах могут образовываться камни.
Опухоли
Несмотря на их малый относительно всего тела размер, в слюнных железах может образовываться множество опухолей. Важно помнить, что помимо трех главных слюнных желез, железистая ткань имеется еще в губах, слизистой полости рта, в языке и глотке — и в каждом из этих мест может возникнуть опухоль. Очень редким местом локализации опухоли слюнного типа могут быть легкие.
Наиболее распространенной первичной опухолью слюнной железы является плеоморфная аденома, чаще всего поражающая околоушную слюнную железу. Плеоморфная аденома при ее неполном удалении рецидивирует с завидным упорством. Как следует из названия, плеоморфная аденома имеет различный внешний вид, но общей чертой для всех является наличие двух компонентов: эпителиально-миоэпителиального и стромального. Первый из них имеет различные конфигурации, последний типично миксохондроидный, что особенно хорошо видно при аспирации тонкой иглой.
Опухоль Уортина — доброкачественная неоплазия околоушной железы, когда сложные папиллярные
образования выстланы наружным слоем кубических клеток и внутренним слоем цилиндрических клеток, имеющих гранулярную эозинофильную (онкоцитную) цитоплазму. Строма содержит плотный лимфоидный инфильтрат. Гистологическая картина весьма характерная.
Аденокистозная карцинома — опухоль с относительно низкой степенью злокачественности и тем не менее склонная инвазировать нервы, что позволяет ей быстро рецидивировать. На микроскопическом уровне образована мелкими клетками с кубическими ядрами, которые формируют псевдогландулярные структуры, а также солидные и фиброзные образования, трабекулы.
Другие опухоли включают базальноклеточную аденому, канальцевую аденому, ацинозную карциному мукоэпидермоидную карциному и карциному слюнного протока — и это далеко не полный перечень.
Носовые полипы
Наиболее распространенная форма носовых полипов воспалительного или аллергического типа — доброкачественные поражения, образованные полипоидной, отечной слизистой носа (цилиндрической реснитчатой железистой слизистой) с инфильтрацией клетками хронического воспаления, в том числе многочисленными эозинофилами.
Имеются и другие морфологические типы назальных полипов, включая инвертированные (когда исчерченная плоскоклеточная слизистая врастает в сердцевину полипа, так что базальный слой оказывается снаружи). Такие полипы склонны к местному рециди-вированию.
Односторонние полипы в большей степени, чем двусторонние, склонны относиться к проблемным подтипам.
Опухоли
Помимо вышеупомянутых неоплазий слюнной железы, имеется множество опухолей головы и шеи, соответствующих разнообразию тканей в этой области
Плоскоклеточная карцинома (плоскоклеточный рак)
Плоскоклеточная карцинома — наиболее часто возникающая злокачественная опухоль головы и шеи, что обусловлено широким распространением плоскоклеточного эпителия в слизистых головы и шеи. Губы, полость рта, язык, миндалины, глотка и придаточные пазухи — вот возможные локализации плоскоклеточной карциномы. Главным фактором риска является курение. Меньшую роль играет алкоголь. Для ротовой полости специфическим и характерным фактором риска служит жевание бетеля, хотя в Великобритании большинство случаев плоскоклеточной карциномы полости рта и языка не имеют отношения к бетелю.
Карциномы головы и шеи распространяются в шейные лимфоузлы. Цепочка лимфоузлов, связанных с опухолями головы и шеи, тянется вдоль грудино-ключично-сосцевидной мышцы и разделяется на пять
Патология головы и шеи 247
анатомических уровней. Имеется тенденция к распространению карцином вниз последовательно вдоль этой цепочки. Очищение всей цепочки с помощью шейного надреза является составной частью хирургического лечения многих видов рака головы и шеи.
Назофарингеальная карцинома
Назофарингеальная карцинома — злокачественная опухоль, гесно связанная с вирусом Эпштейн—Барра. Заболеваемость очень высока на Дальнем Востоке. Существует тенденция появления опухоли между 15 и 25 годами и на седьмом десятилетии жизни.
Злокачественные клетки растут диффузно или пластами на фоне хронического воспалительного инфильтрата высокой плотности. Большинство опухолей не подвергается кератинизации.
Обонятельная нейробластома
Обонятельная нейробластома — злокачественная нейроэктодермальная опухоль, возникающая из обонятельной ткани в крыше носовой полости. Микроскопически эта опухоль выглядит по-разному, но всегда состоит из овальных клеток, образующих псевдорозетки.
248 Патология органов и систем
Лимфома
Классификация лимфомы
Лимфома
Ходжкинская лимфома
Неходжкинская лимфома
Классическая Нодулярная с лимфоидным
ходжкинская лимфома (95%)
преобладанием ходжскинская лимфома (5%)
В-клеточная (>90%) Т-клеточная (< 10%)
— Богатая
(лимфогистиоцитарная)
— Нодулярно-склерозирукхцая
Низкая степень
— Смешанноклеточная
— Бедная лимфоцитами (подавление лимфоидной ткани)
Фолликулярная лимфома . Мантийноклеточная лимфома । Узловая маргинальная лимфома
Внеузловая маргинальная лимфома
Селезеночная маргинальная лимфома
Лимфоплазманитоидная лимфома
Неоплазии плазмоцитов Мелколимфоцитарная лимфома/хроническая лимфоцитарная лейкемия Волосатоклеточная лейкемия
Высокая степень
• Диффузная крупноклеточная
• В-лимфома
(Диффузная) крупноклеточная
• В-лимфома средостения Лимфома Бёркита и подобная лимфома
• Первичная эффузионная лимфома
• Внутрисосудистая В-клеточная лимфома
• (Фолликулярная лимфома степени ЗЫ
• Периферическая Т -клеточная лимфома, не обозначенная иначе (50%)
•Анапластическая крупноклеточная лимфома
• Лейкемия Т- предшественников Т-клеточнаякрупнозернистая лимфоцитарная лейкемия
• Агрессивная NK-клеточная лейкемия
• Т-клеточная лимфома/лейкемия взрослых
• Внеузловая NK-T-клеточная лимфома назального типа
• Т-клеточная лимфома, связанная сэнтеропатией
• Печеночная гамма-дельта Т-клеточная лимфома
• Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома
• Микоз и синдром Сезари
• Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
Нормальный лимфоидным фолликул
Клетки мантии расположены полярно (MZ)
Зародышевый центр (GC)
Окрашенные макрофаги
Фолликулярная лимфома
Тесно расположенные фолликулы (F)
Окрашенных макрофагов нет Нет мантийной зоны
Диффузная крупноклеточная В-лимфома
Неправильный контур ядер Апоптозные клетки
I Ядрышки
Для сравнения лимфоцит нормального размера
Клетки Ходжкина-Рида-Штернберга (КХРШ)
|— Одноядерная клетка КХРШ
Лимфома 249
Ходжкинская лимфома
Ходжкинская лимфома — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся наличием клеток Ходжкина-Рида-Штернберга (КХРШ).
Эпидемиология и факторы риска
Заболеваемость составляет 2—3 случая на 100 000 человек в год, соотношение мужчин и женщин равно 2—3:1. Среди заболевших имеется два возрастных пика: 15-40 лет и после 60 лет. Заболевание реже встречается у представителей афро-карибского населения. У однояйцевых близнецов риск выше в 99 раз, если один из них болен. Доказана роль вируса Эпштейна—Барра (ЭБВ) при возникновении ходжкинской лимфомы.
Патология
Пораженные лимфоузлы увеличены, имеется диффузное нарушение их архитектоники, накапливаются лимфоидные клетки лейкоциты, среди которых разбросаны КХРШ. КХРШ - решающий диагностический элемент ходжкинской лимфомы, хотя они составляют лишь малую часть от всей клеточной массы. Акцент обычно делается на классический вариант этих клеток, но имеются и другие варианты, часто более многочисленные.
Все КХРШ имеют общую черту они значительно крупнее обычных лимфоцитов. Классическая форма — с двудольчатым ядром, в каждой доле видно яркое эозинофильное ядрышко. Ядрышко часто окружено прозрачной областью.
Мононуклеарный вариант похож на классическую форму, но имеет только одну долю ядра. Имеются и КХРШ с многодольчатыми ядрами. В лакунарных клетках заметно артефактное съеживание цитоплазмы, она отходит от клеточной границы. Мумифицированные клетки — это мертвые клетки. Гистиоциты, или «попкорновые» клетки, выявляются только при варианте с лимфоидным преобладанием; ядро этих клеток крупное и спиралевидное, но ядрышки отсутствуют.
Считается, что большинство КХРШ происходит из В-клеток, претерпевших ряд мутаций и утративших способность вырабатывать иммуноглобулины или завершить дифференцировку.
Классификация
Недавно была пересмотрена субклассификация ходжкинской лимфомы. Четыре традиционных варианта считаются классической ходжкинской лимфомой и включают подавляющее большинство опухолей. Новой является нодулярная с лимфоидным преобладанием ходжскинская лимфома (НЛПХЛ).
Классическая ходжкинская лимфома подразделяется на основании морфологии на богатую лимфоцитами, с нодулярным склерозом, смешанно-клеточную и с лимфоцитарным истощением. Достижения в лечении сделали эту классификацию прогностически малозначимой.
• Богатая лимфоцитами ходжкинская лимфома: пласты лимфоцитов, в них разбросаны другие лейкоциты.
• Смешанно-клеточная ходжкинская лимфома: смесь шмфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов и эозинофилов.
• Форма с лимфоцитарным истощением: обычно возникает у людей с ослабленным здоровьем, характерно небольшое количество лимфоцитов, но имееется много гистиоцитов и эозинофилов.
• Форма с нодулярным склерозом самая распространенная (75%). Тяжи соединительной ткани разделяют лимфоузлы на узелки лимфоидной ткани с преобладанием лимфоцитов (хотя часто представлены эозинофилы и макрофаги). Капсула лимфоуз-та обычно утолщена. Иногда соединительнотканные тяжи выражены слабо. По плотности популяции КХРШ различают две степени.
НЛПХЛ составляет 5% лимфом. Лимфоузлы имеют аномальную нодулярную (узелковую) архитектонику, богаты лимфоцитами. На их фоне разбросаны «попкорновые» клетки, часто они видны между узелками.
Распространение
Ходжкинская лимфома имеет тенденцию проявляться в лимфоузлах, особенно в шейных, паховых, подмышечных и лимфоузлах средостения. Обычно последовательно распространяется в смежные группы узлов. Может распространяться в печень, селезенку и костный мозг, но обычно на поздних стадиях. В ряде случаев затронуты зоны вне лимфоидной системы, но первичная ходжкинская лимфома в этих локализациях встречается редко.
Неходжкинская лимфома (НХЛ)
Неходжкинская лимфома — злокачественная опухоль лимфоидных клеток. Заболеваемость составляет 13 случаев на 100 000 человек в год. Возрастной диапазон заболевших широкий.
Патология
Классификация НХЛ довольно сложная. На сегодняшний день общепринятой считается система ВОЗ. Типичные признаки — наличие архитектонически аномальной пролиферации атипичных лимфоцитов в пораженной лимфоидной ткани, замещающей нормальную. Лимфоузлы увеличены. НХЛ чаще, чем лимфома Ходжкина, возникает в зонах вне лимфоидной системы. Выделяют три группы: В-лимфомы низкой степени злокачественности, высокой степени злокачественности и Т-лимфомы.
Т-клеточные лимфомъг. составляют меньшую часть (10%) и включают лимфомы с NK- (натуральные киллеры) дифференцировкой. Часто они агрессивны и с трудом лечатся.
В-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности'. составляют большинство случаев. Многие относительно неагрессивны, и пациенты могут жить с болезнью длительное время. Однако лечение затруднено, поскольку скорость пролиферации относительно низкая, и проведение химиотерапии проблематично.
250 Патология органов и систем
• Самая распространенная в этой группе - фолликулярная лимфома. Склонна возникать у людей пожилого возраста, имеет характерную транслокацию t (14; 18) (q32;q21), перестраивающую ген bcl-2.
• Внеузловая маргинальная В-клеточная лимфома MALT-типа возникает из лимфоидной ткани слизистых, например в желудочно-кишечном тракте, легких и коже. Отмечены случаи ее возникновения в слюнных железах и др. При желудочном типе имеется зависимость от инфекции Н. pylori: на ранних стадиях избавление от инфекции может контролировать лимфому.
• Мантийноклеточная лимфома проявляется на 4-й стадии болезни, поэтому прогноз плохой. Имеется характерная транслокация t (11; 14) (ql3;q32).
В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности: в этой группе доминирует диффузная крупноклеточная В-лимфома. Это агрессивная болезнь, но из-за высокой скорости пролиферации она более чувствительна к химиотерапии.
• Лимфома Беркитта — специфическая НХЛ высокой степени злокачественности, имеющая эндемические и неэндемические формы. Эндемический вариант встречается у африканских детей, он связан с инфекцией ЭБВ. Характерная локализация — челюсть, молочные железы и яичники. Неэндемический тип имеет меньшую связь с ЭБВ.
Стадии
Ходжкинские и неходжкинские лимфомы подразделяют на стадии по системе Анн Арбор
Прогноз
Прогноз для ходжкинскои лимфомы 1-й стадии превосходный, пятилетняя выживаемость превышает 90%. Она снижается до 50—70% на 4-й стадии и сопоставима с большинством других видов рака.
Что касается НХЛ, общий прогноз затруднителен из-за их многообразия. Прогноз для многих нелечен-ных Т- или В-клеточных НХЛ — от недель до месяцев.
Лимфома 251
Миелома
Разнообразные мутации
Нормальная плазматическая клетка
Т ране формированная плазматическая клетка миеломы
Пролиферация моноклональных плазматических клеток
Верх черепа с многочисленными литическими миеломными отложениями
Парапротеин попадает в мочу
Инфильтрация костного мозга приводит к цитопении,
Снижение уровней нормальных иммуноглобулинов приводит к ухудшению иммунитета
Отложения в мягких тканя> (плазмацитомы мягких тканей)
Г ипервязкость вызывает прокоагуля-ционную тенденцию
Синтез большого количества моноклонального ммуноглобулина (парапротеина)
Боль в костях, патологическая ломкость и кциюпении, гиперкальциемия
включая анемию могут быть или вызваны
панцитопению опухолевыми отложениями или остеопенией, вызванной стимуляцией остеоластов
Амилоидные Миелома отложения в почечных трубочках вызывает нефропатию (показано оранжевым)
Определение
Миелома — заболевание системы крови, системная клональная злокачественная неопластическая болезнь плазматических клеток.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 3—5 случаев на 100 000 в год, соотношение мужчин и женщин — 5:3. Возникает чаще в возрасте 70—80 лет и у представителей афро-карибского населения.
Патология
Синтез иммуноглобулинов
Миелома — это опухоль плазматических клеток. Плазматические клетки представляет собой клон и поэтому производят один и тот же иммуноглобулин, состоящий из одних и тех же тяжелых и легких цепей; иногда производится только легкая цепь, и очень редко плазматические клетки не секретируют синтезированный иммуноглобулин.
В норме две трети циркулирующего иммуноглобулина имеют легкую цепь каппа. При миеломе соотношение изменяется: две трети миелом имеют легкие цепи лямбда.
Самым распространенным иммуноглобулином, производимым миеломами, является IgG (в 70%). 20% синтезируют IgA. На варианты только с легкой цепью приходится 5—10%. Формы с IgM, IgD, IgE встречаются редко, но образование IgM отмечается при другой гематологической неоплазии — лимфоплазмацитарной лимфоме (макроглобулинемия Вальденстрема).
Моноклональный иммуноглобулин можно обнаружить в крови как парапротеин. При электрофорезе плазмы он выявляется в виде очень узкой интенсивной полосы. Полоса узкая потому, что образована молекулами иммуноглобулина одного типа, все копии которого имеют одинаковую массу. Обычные пики классов иммуноглобулинов в сыворотке шире из-за их гетерогенного состава и массы.
Компонент легких цепей может выходить в мочу, где выявляется как белок Бенс-Джонса.
Остеопения
Клетки миеломы часто секретируют остеокласт-стимул ирующие факторы, которые высвобождают кальций из костей, вызывая остеопению. Это вызывает боль в костях и их патологическую ломкость.
252 Патология органов и систем
Гистопатология
Микроскопические признаки миеломы относительно просты. Опухоль состоит из скоплений плазматических клеток. Первично они находятся в костном мозге, при этом характер и степень инфильтрации различны. По морфологии они могут незначительно отличаться от нормальных плазматических клеток, присутствует атипичность ядра (увеличение или двудольчатость).
Миелома поражает также скелет в целом. В черепе часто наблюдаются многочисленные мелкие поражения.
В ряде случаев образуются внескелетные опухоли плазматических клеток. Микроскопические признаки такие же, только используется термин «плазмоцитома», особенно относительно изолированного экстрамедуллярного поражения, не связанного с миеломой.
В редких случаях неопластические плазмоциты в большом количестве циркулируют в крови, и тогда используется термин «плазмоцитарная лейкемия».
Клинический диагноз
Миелому называют также множественной миеломой, чтобы отличать ее от одиночной плазмоцитомы. Диагностические критерии таковы.
Главные критерии
• Уровни иммуноглобулинов в крови выше пороговых для подтипа (IgG >30 г/л, IgA >20 г/л) или уровень белка Бенс-Джонса выше порогового.
• Подтвержденная биопсией плазмоцитома.
• Не менее 30% костного мозга инфильтрировано плазмоцитами.
Малые критерии
• Меньшая степень парапротеинемии.
• Инфильтрация костного мозга 10—30%.
• Множественные поражения скелета, выявленные радиологически.
• Иммунопарез.
Для постановки диагноза необходим один главный и один малый критерий у пациента с симптомами или же три малых критерия у пациента с симптомами.
Моноклональная гаммапатия неясного значения (МГНЗ) — нарушение, при котором парапротеин присутствует, но в меньшем количестве, чем при миеломе, и без аномалий скелета. В 10-30% случаев прогрессирует в миелому.
Осложнения
• Избыточная продукция клональных иммуноглобулинов может привести к потере нормальных иммуноглобулинов (иммунопарезу). Это ухудшает иммунный ответ.
• Инфильтрация костного мозга плазматическими клетками может подавить нормальную кроветворную ткань, что приводит к костномозговой недостаточности. Это может усилить нарушения иммунитета.
• Из-за повышенного содержания белка возникает гипервязкость крови Развивается прокоагуляцион-ная тенденция, наиболее серьезным последствием которой является инсульт.
• Из-за миеломных отложений в костном мозге возможно появление ломкости костей.
• В 25% случаев возникает гиперкальцемия, она связана со стимуляцией остеокластов миеломой или с остеопенией.
• Синтез большого количества легких цепей иммуноглобулинов может привести к амилоидозу (AL-типа).
• Приблизительно у 30% пациентов отмечается почечная недостаточность, вызванная комплексом причин. Легкие цепи токсичны для почечных трубочек, они могут осаждаться в трубочках в виде слепков. Гиперкальциемия также может вызвать почечную недостаточность. Кроме того, почечная недостаточность может быть осложнением амилоидоза. Возникающее при миеломе иммуно-компрометированное состояние может приводить к повторным инфекциям мочевых путей и хроническому пиелонефриту. Пролиферативная активность миеломы (особенно усиленный метаболизм нуклеиновых кислот) способна повышать уровень уратов в сыворотке, что приводит к уратной нефропатии. Миелома инфильтрирует почки (редко). Химиотерапии свойственно нефротоксическое действие.
Прогноз
Средняя выживаемость пациентов, получающих лечение, составляет 3—5 лет. Прогноз лучше у более молодых и у пациентов, способных переносить более агрессивную терапию. Неблагоприятные прогностические признаки — анемия и почечная недостаточность.
Миелома 253
Различные гематологические заболевания
Лимфоидный путь не показан
I I
Миелопоэз Эритропоэз
1 I I I
Я в -•
Нейтрофил Эозинофил Тучная клетка Моноцит/макрофаг Эритроциты
Мегакариопоэз
Мегакариоцит созревает и фрагментируется на множество тромбоцитов
Дефективным или ухудшенный синтез
Эритроциты могут образовываться в неадекватном количестве (например, апластическая анемия) или образовавшиеся эритроциты дефектны и рано разрушаются (например, серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз, пароксизмальная ночная гемоглобинурия)
Дефицит витамина В12 и фолата, ухудшающие синтез ДНК и образование
ядер предшественников эритроцитов
Апластическая анемия
Острая лейкемия
Хроническая лейкемия
Миелопролиферативная болезнь
Миелодисплазия
Миелома
Инфильтрация костного мозга вторичными злокачественными опухолями Неадекватный эритропоэтин (хроническая почечная недостаточность)
Факторы вне костного мозга и эритроцитарного синтеза
Дефектные эритроциты при таких болезнях, как серповидноклеточная анемия, не разрушаются, пока не выйдут из костного мозга. Существуют другие состояния, при которых нормально и в адекватном количестве сформированны эритроциты, но скорость разрушения их повышена
Синтез глобина
Серповидноклеточная анемия
Талассемия (а и Р) _______
Производство гема
Дефицит железа
Компоненты цитоплазмы эритроцитов
Дефицит Г6ФД
Дефицит пируваткиназы
Мембрана эритроцитов
Наследственный сфероцитоз
Наследственный эллиптоцитоз
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Эритроциты
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Механическое разрушение
Искусственные клапаны сердца Маршевая гемоглобинурия
Увеличение селезенки
Лекарства
Инфекции Малярия
Микроваскулярное повреждение Г емолитический уремический синдром
Тромбоцитопеническая пурпура, микроангиопатическая гемолитическая анемия
Эритроциты
254 Патология органов и систем
Приведем краткий обзор некоторых гематологических нарушений.
Лейкемия (лейкоз)
Лейкемия — злокачественные популяции клонов, происходящие из стволовых клеток костного мозга. Миелоидный лейкоз возникает из миелоидных предшественников, а лимфобластный/лимфоцитарный лейкоз имеет лимфоидное происхождение.
Различают острые и хронические лейкемии. При острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ) происходит нерегулируемая пролиферация лимфобластов, не способных к дифференцировке. Напротив, хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ) — это пролиферация зрелых маленьких лимфоцитов. Аналогично, острая миелобластная лейкемия (ОМЛ) — это пролиферация ранних миелоидных предшественников, которые не дифференцируются, а хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) обусловлена нерегулируемой пролиферацией стволовых клеток с последующей дифференцировкой потомков в зрелые миелоидные формы.
ОЛЛ и ХЛЛ могут быть либо В-, либо Т-клеточ-ными. Т-клеточные формы встречаются реже, они более агрессивны.
ОМЛ делится на 8 подклассов. Группы МО—М3 происходят из ранних миелоидных клеток; МО — самые примитивные, М4 являются миеломоноцитарными. М5 — моноцитарными, Мб — эритроидными и М7 — мегакариобластными.
Генетика
Для различных лейкемий описаны многочисленные генетические аномалии, они полезны для описания некоторых подклассов ОМЛ. Самая известная генетическая аномалия — филадельфийская хромосома при ХМЛ. Это транслокация t (9;22) (q34;q 11), создающая слитный Ьсг-аЫ белок. Нормальный белок аЫ является тирозинкиназой, а химерный белок имеет значительно повышенную тирозинкиназную активность.
Патогенез
Патогенез имеет различные нюансы, общность заключается в том, что неопластическая пролиферация возникает в костном мозге и связана с наличием неопластических клеток в крови. При ОЛЛ и ОМЛ опухолевые клетки заполоняют костный мозг и подавляют нормальную кроветворную ткань. Развивается анемия и тромбоцитопения; на фоне повышенного за счет неопластической популяции количества лейкоцитов функциональные клетки угнетены, и у пациента наблюдается глубокая нейтропения.
При ХМЛ и ХЛЛ обычно сохраняется адекватный резерв костного мозга, и неопластические клетки сосуществуют с нормальными кроветворными элементами.
И ХМЛ, и ХЛЛ могут трансформироваться в поражения более высокой степени злокачественности. ХМЛ может превращаться в ОМЛ (2/3) или ОЛЛ (1/3). В ряде случаев ХЛЛ трансформируется в диффузную крупноклеточную В-лимфому.
Клиническая картина
И ОЛЛ, и ОМЛ стремительно дебютируют, проявляются костномозговой недостаточностью и быстро приводят к смерти, если их не лечить. Лечение проводится высокими дозами химиотерапевтических средств, которые сами способны нередко приводить к смерти. Пациенты с ХМЛ и ХЛЛ могут неплохо себя чувствовать и жить годами при ограниченных вмешательствах. Эффективным новым лечебным средством при ХМЛ оказался препарат иматиниб (Glivec) из моноклональных антител против рецептора мутировавшей тиро-зинкиназы.
Миелодисплазия
Миелодисплазия возникает в пожилом возрасте. Для этой болезни характерен дефектный гемопоэз, что приводит к периферическим цитопениям. В некоторых случаях имеется панцитопения и костно-мозговая недостаточность.
Описано пять подклассов заболевания: рефракторная анемия, рефракторная анемия с кольцевыми сидеробластами, рефракторная анемия с избытком бластов, хроническая миеломонопитарная лейкемия и изолированный 5ц-синдром.
Помимо проблем дефектного гемопоэза, миелодисплазия может осложняться трансформацией в ОМЛ
Миелопролиферативные нарушения
Миелопролиферативные нарушения — пролиферативная болезнь клонов костномозговых клеток, при которой наблюдается избыточная продукция одной или более зрелых кроветворных клеток.
Как следует из определения, данное заболевание имеет общее с ХМЛ: ХМЛ тоже классифицируется как одно из миелопролиферативных нарушений, среди которых описаны стойкая красная полицитемия (СКП) (эритроциты), эссенциальная тромбоци-гемия (тромбоциты) и миелофиброз (фиброз костного мозга и экстрамедуллярный гемопоэз в печени и селезенке).
При СКП клинические проявления связаны с повышенным гематокритом, повышенной вязкостью крови и склонностью к тромбозу. Гиперкоагуляция — главная проблема и при эссенциальной тромбоцитопении, но, как ни парадоксально, свертывание может ухудшаться из-за того, что продуцируемые мегакариоцитами тромбоциты функционально дефективны.
Существуют четкие критерии диагностики различных миелопролиферативных нарушений. Один из них — филадельфийская хромосома, наличие которой исключает диагноз СКП, эссенциальной тромбо-цитемии или миелофиброза. Недавно появился новый эффективный инструмент диагностики — мутация JAK-2.
И СКП, и эссенциальная тромбоцитопения могут прогрессировать в миелофиброз. Как и ХМЛ, другие миелопролиферативные заболевания могут трансформироваться в ОМЛ.
Различные гематологические заболевания 255
Анемия
Анемия — группа состояний, при которых в крови отмечается низкое содержание гемоглобина. Существуют параллельные системы классификации, и они полезны в клинике для выявления причин снижения уровня гемоглобина.
Анемию оценивают с позиции размера эритроцитов (микроцитарная, нормоцитарная или макроцитарная), определяемого как средний корпускулярный объем (СКО), и количества гемоглобина в них (гипохромная или нормохромная анемия). Разные состояния характеризуются различным сочетанием этих параметров.
• Макроцитарная анемия: отмечается при дефицитах фолиевой кислоты или витамина В,2. Патогенез связан с ролью этих двух соединений в синтезе ДНК. Макроцитарная анемия возникает также при заболеваниях, связанных с преждевременным выходом из костного мозга в периферическую кровь поздних предшественников эритроцитов, не завершивших дифференцировку, — апластической анемии, миелодисплазии и некоторых гемолитических анемиях. Поздние предшественники (например, ретикулоциты) крупнее нормальных эритроцитов, но автоматические гемоанализаторы подсчитывают их как эритроциты, тем самым искажая СКО.
• Гипохромная микроцитарная анемия: возникает при дефиците железа и талассемии (дефект синтеза а-и p-цепей гемоглобина)
• Нормохромная нормоцитарная анемия: включает анемию при хронических заболеваниях, иногда серповидноклеточную анемию и многие гемолитические анемии.
Наряду с этой классификацией анемии подразделяют на гемолитические (наследственный сфероцитоз,
дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). серповидноклеточная анемия, талассемия, аутоиммунная и пароксизмальная ночная гемоглобинурия) и негемолитические анемии (железодефицитная, витамин В12 и фолиеводефицитная, анемия при хронических заболеваниях, в том числе при хронической почечной недостаточности). С двумя предыдущими классификациями пересекается подразделение на наследственные (серповидноклеточная, Г6ФД, талассемия) и приобретенные (дефициты витаминов, аутоиммунная гемолитическая анемия) формы и выделение подтипов, связанных с дефектом синтеза гемоглобина (серповидноклеточная, талассемия, дефицит железа), дефекта мембраны эритроцитов (наследственный сфероцитоз) и другими (аутоиммунная гемолитическая анемия, хроническая почечная недостаточность, апластическая анемия).
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения — состояние с низким содержанием тромбоцитов. Наблюдается как составляющая генерализованной недостаточности костного мозга или как самостоятельное состояние. Помимо лекарств, самой распространенной причиной тромбоцитопении признана идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — аутоиммунное заболевание.
Нейтропения
Нейтропения — низкое содержание нейтрофилов. Обычно существует как составляющая генерализованной недостаточности костного мозга, но может возникать самостоятельно (из-за приема лекарств, при различных синдромах). Тяжелая нейтропения угрожает развитием серьезной бактериальной или грибковой инфекций, и к ней следует относиться внимательно.
256 Патология органов и систем
Мышечные нарушения
Ach
Асп
Ach
Ach
-I МЫ HUI-
Ach
Са
Ach
Нервно-мышечное соединение
Миелиновая оболочка
Входящий потенциал действия
Кальциевый канал открывается, когда окончание аксона деполяризуется входящим потенциалом действия
Пресинаптическое окончание мотонейрона
Некоторые пузырьки
связаны с пресинаптической
мембраной при помощи специальных белков и готовы к высвобождению
Синаптическии пузырек высвобождает ацетилхолин (Ach) в ответ на приток кальция
Ацетилхолинэстераза удаляет ацетилхолин из синаптической щели, чтобы действие было ограниченным по времени
Мышца
Ацетилхолин диффундирует вдоль синаптической щели и достигает ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране волокон скелетных мышц
Связывание ацетилхолина с постсинаптическим рецептором открывает ионный канал, позволяющий ионам натрия проникать в моторную концевую пластину мышечного волокна и вызывать локальную деполяризацию
Возникающая деполяризация распространяется на смежные участки скелетно-мышечного волокна, где запускает потенциал действия, открывая натриевые каналы.
Этот потенциал действия затем распространяется по мышечному волокну, вызывая повышение концентрации от внутрицитоплазматического кальция и запуская сокращение
Миастения gravis
Миастения — аутоиммунное заболевание, при котором в крови циркулируют антитела, направленные против нервно-мышечных соединений скелетных мышц.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 4 случая на 100 000 человек в год, распространенность — 4 случая на 100 000 человек в год, соотношение мужчин и женщин — 2:3.
Мышечные нарушения 257
Болезнь дебютирует в возрасте 30—40 лет у женщин и 60-70 лет — у мужчин.
Патология
В 85% случаев аутоантитела — это IgG, направленные против ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечного соединения. В некоторых из остальных 15% случаев присутствуют IgM-аутоантитела, направленные против натриевых ионных каналов. Под действием аутоантител в ацетилхолиновых рецепторах ухудшается проведение сигнала из синаптического окончания мотонейрона в мышцу. Это снижает мышечный стимул, что воспринимается пациентом как слабость. Повторная или длительная активность затрудняет поддержание запаса синаптических пузырьков. Если мышечные рецепторы истощены, затруднение становится критическим — отсюда ухудшение состояния к концу дня.
Микроскопические изменения в нервно-мышечных соединениях незначительны и включают расширение синаптической щели.
У многих пациентов (приблизительно у 60%) имеется гиперплазия тимуса. У 10% выявляется тимома (одна из первичных неоплазий тимуса). У пациентов без болезней тимуса отмечается связь с HLA-B8 и -DR3. Последние обычно выявляются при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях.
Клиническая картина
Поскольку лежащая в основе патофизиология аналогична помехам радиосигнала, усиление сигнала может помочь решить проблему. Поэтому при лечении тяжелой миастении используются ингибиторы ацетил-холинэстеразы, поскольку они повышают количество ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях и период его доступности.
Синдром Итона-Ламберта
Это редкое аутоиммунное заболевание, поражающее людей разного возраста. Соотношение мужчин и женщин — 5:1. В 50% случаев синдром возникает как па-ранеопластический процесс, связан с мелкоклеточной карциномой бронхов.
Как и при тяжелой миастении, нейротрансмиссия в нервно-мышечном соединении ухудшена. Однако в отличие от миастении проблема связана с пресинап-тической частью соединения — аутоантитела нацелены на пресинаптические кальциевые каналы. Вмешательство в работу этих каналов препятствует входу ионов кальция, что необходимо для высвобождения содержимого синаптических пузырьков. В результате возникает мышечная слабость.
Если при миастении повторная мышечная нагрузка усиливает слабость, быстрые повторные сокращения мышц при синдроме Итона—Ламберта приносят некоторое облегчение. Это связано с тем, что быстрая стимуляция повышает внутрицитоплаз-матический уровень кальция в пресинаптических окончаниях, частично компенсируя снижение притока ионов кальпия.
Полимиозит
Полимиозит — аутоиммунное заболевание, затрагивающее скелетные мышцы. Если отмечаются также дерматологические проявления, то заболевание называют дерматомиозитом.
Заболевание редкое, возникает в возрасте между 30 и 60 годами, чаще у женщин. Полимиозит/дермато-миозит — изолированное заболевание или сочетается с другими болезнями соединительной ткани или злокачественным заболеванием.
Патология
В пораженных мышцах наблюдается деструкция волокон из-за инфильтрации лимфоцитами и макрофагами. Затрагиваются проксимальные мышцы, дистальные интактны в 75% случаев.
В коже протекает процесс по типу лишая. К нему надо отнестись более критично при наличии периорбитального отека и периорбитальной лиловой сыпи, называемой гелиотропной по имени цветка такого же оттенка.
Миотоническая дистрофия
Миотоническая дистрофия — аутосомно-доминантное заболевание, встречающееся у 14 из 100 000 живорожденных. Возникает в возрасте 20—30 лет. Ген локализуется на хромосоме 9ql3.3, мутированная форма имеет повтор триплетов CTG.
Болезнь первично поражает мышцы лица, шеи (включая глотку) и дистальные части конечностей. Развивается мышечная слабость, дающая характерное выражение лица. Миотония — это задержка расслабления мышц после произвольного сокращения или длительное сокращение после короткой перкуссии.
У большинства пациентов имеются аномалии сердца, обычно дефекты проводящей системы. У 90% отмечаются катаракты. Прогрессирует медленно, в течение 15—20 лет.
Мышечная дистрофия Дюшенна
Это связанное с Х-хромосомой рецессивное заболевание, возникающее у 30 из 1 000 000 живорожденных мальчиков. Начало болезни приходится на период между 3 и 15 годами. Ответственный ген расположен на Хр21. Обычно он кодирует белок дистрофин, который в норме располагается на внутренней поверхности сарколеммы волокон скелетных мышц.
Для болезни характерны мышечная утомляемость, замещение пораженных мышц жиром и соединительной тканью. Это создает ложное впечатление псевдогипертрофии на начальных стадиях, хотя большинство мышц уменьшается в размерах. В мышечном биоптате наблюдается изменчивость размера мышечных волокон с их некрозом, жировое и фиброзное замещение. Дистрофин отсутствует.
Типична дилатационная кардиомиопатия. Три четверти пациентов умирают до 25 лет.
Мышечная дистрофия Бекера также вызвана мутацией в гене дистрофина, но ее проявления более умеренные. Пациенты сохраняют способность холить до 25-30 лет.
258 Патология органов и систем
Артрит
Ревматоидный артрит: хроническое воспаление в результате аутоиммунного заболевания
IgM анти-IgG Нормальные IgG II в крови
IgG анти-ССР
♦ Инициирующий антигенный стимул ревматоидного артрита неясен, не исключается микобактериальная инфекция
♦ У 50-70% пациентов вырабатывается ревматоидный фактор (RhF) - аутоантитела против Fc IgG - изотип IgM
♦ Как описывается в последнее время, антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (анти-ССР), антитела класса IgG, которые более чувствительны, чем RhF, при диагностике ревматоидного артрита положительны у 90-95% пациентов. Пациенты, у которых положительны и анти-ССР, и RhF, имеют тяжелые эрозивные поражения суставов. Исследование анти-ССР очень дорогостоящее, поэтому в качестве скрининга используется определение RhF
♦ Комплексы антиген-антитело циркулируют в крови
> Комплексы задерживаются в капиллярах внутренней выстилки сустава или соединительной ткани. При этом заболевании Т-хелперы реагируют против компонентов коллагена (т. е. коллагена 2-го типа), что может обьяснять локализацию заболевания
♦ Лимфоидная ткань развивается в синовиальной оболочке: формируются фоликулы с герминативными центрами и обильной инфильтрацией плазматическими клетками иТ-хелперами. Отмечается генерализованная положительная регуляция молекул 2-го класса ГКГ, включая синовиальный эпителий. Эндотелиальные клетки капилляров осуществляют положительную регуляцию молекул адгезии. Фокусы воспаления распространяются, и появляется деструкция кости, а также воспаление поверхности сустава - так называемый «паннус»
Хроническое воспаление
Анти-ССР реагирует с цитруллино-внеклеточным белком в синовиальной оболочке
Коленный сустав
Синовиальная оболочка Воспалительный паннус
Комплексы IgM - анти-IgG
। Патология мягких тканей 1
Слюнные железы: например, синдром Шегрена Лимфоузел: аутоиммунная лимфаденопатия
Легкие: ревматоидные узелки
Сердце: нарушение проводимости
Кожа: ревматоидные узелки
Кисть: деформация в результате разрушения связок и суставов
Мышцы: миозит
Костный мозг: анемия хронического заболевания
Остеоартроз
Шейный отдел позвоночника
Плечо ---------
(если подвергается необычным нагрузкам -например, у колясочников)
Поясничный отдел позвоночника
Бедро -----------
Кисти: проксимальные и дистальные межфаланговые суставы (узлы Бушара и Гебердена)
Колено
Hallux valgus
Несущие нагрузку суставы: бедро и колено -вособенности. Воспаление незначительное или отсутствует
Артрит 259
Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное системное заболевание, обычно затрагивающее суставы.
Эпидемиология и патогенез
Распространенность во всем мире составляет 1%. Заболевание обычно дебютирует в возрасте 40—50 лет, но средний возраст варьирует в широком диапазоне. Соотношение мужчин и женщин в целом составляет 1:3. но изменяется с возрастом: в 30 лет — 1:10,в65— 1:1.
РА — это аутоиммунное заболевание. У 70% больных присутствует HLA-DR4 по сравнению с 20% у населения в целом.
В пораженных суставах наблюдается воспаление и связанные с ним цитокинный и клеточный каскады. Отмечается пролиферация синовиальной оболочки, образуются ворсинчатые складки. Наблюдается тяжелое хроническое воспаление, обычно с лимфоидными фолликулами. Присутствует фибрин.
Описанные изменения обратимы, но если грануляционная ткань затрагивает суставной хрящ, могут развиться необратимые изменения Грануляционная ткань называется «паннус», она препятствует питанию хряща и вызывает его разрушение. Паннус может достигать кости или проходить через весь сустав, образовывая спайки. Созревание грануляционной ткани только ухудшает ситуацию.
У 20—30% пациентов присутствуют ревматоидные узелки. Как правило, они появляются в коже, но иногда и в других местах. В узелках различают центральную область фибриноидного некроза, окруженную фиброзной тканью и макрофагами. Ревматоидные узелки обычно связаны с наличием ревматоидного фактора.
Клиническая картина
• Возникают характерные деформации кистей рук В их основе лежит поражение суставного хряща, приводящее к подвывиху — его направление определяется балансом тонуса в длинных сгибателях, разгибателях и мелких мышцах кисти.
• В 80% случаев затронут позвоночник, особенно уязвим шейный отдел Изредка возникает атлантоаксиальный подвывих. Поражение этого отдела может вызывать компрессии нервов и спинного мозга.
• Ревматоидные узелки могут быть причиной симптомов во многих органах. Особого внимания заслуживают нарушения сердечной проводимости и узелки в легких.
• Синдром Фелти часто привлекает внимание студентов; он представляет интересную комбинацию лим-фоаденопатии, спленомегалии, анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Возникает только у 1% пациентов, обычно не менее чем через 10 лет после начала болезни.
Остеоартроз
Остеоартроз — дегенеративное заболевание синовиальных суставов. Болезнь чаще встречается у пациен
тов в возрасте, особенно после 60 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:2.
Большинство случаев остеоартроза — первичные, но существуют и различные вторичные. Состояния, на фоне которых развивается вторичный остеоартроз, имеют общие черты с теми, что предрасполагают к повышенной травматичности сустава:
• тучность,
• синдром гипермобильности, • рецидивирующее смещение, • рецидивирующий гемартроз, • внутрисуставный перелом, • септический артроз,
• воспалительная артропатия,
• остеохондрит (например, болезнь Пертеса),
• врожденная дисплазия,
• нейропатии, приводящие к образованию сустава Шарко,
• гемохроматоз,
• серповидноклеточная анемия,
• подагра,
• псевдоподагра,
• кортикостероиды.
Чаще всего поражаются несущие нагрузку суставы бедер и коленей или суставы фаланг.
Происходит дегенерация суставного хряща, его поверхность становится неоднородной, волокнистой. В прилежащей кости нередко образуются кисты. Суставная щель суживается. По краям сустава может начаться образование новой кости, приводящее к возникновению остеофитов.
Подагра
Подагра — форма нарушения метаболизма, приводящая к отложению кристаллов мочевой кислоты в тканях. в первую очередь в суставах.
Эпидемиология и патогенез
Подагра — в первую очередь болезнь общества изобилия. Она редко возникает до 30 лет у обоих полов и до менопаузы у женщин.
В основе патогенеза лежит гиперурикемия. Повышенная концентрация мочевой кислоты повышает вероятность осаждения кристаллических уратов из раствора. Оно может вызываться понижением температуры, чем и объясняется тот факт, что характерные места отложения кристаллов — большие пальцы ног и уши.
Общие факторы, провоцирующие гиперурике-мию, — алкоголь, обезвоживание, тучность и стресс. Ухудшение выведения уратов отмечается при хронической почечной недостаточности, первичном гиперпаратиреозе и на фоне приема тиазидных и петлевых диуретиков. Избыточное образование уратов наблюдается при синдроме Леш-Нихана, миелопролиферативных нарушениях и карциномах. При химиотерапии большое количество уратов может поступать в циркуляцию в результате их выхода из погибших опухолевых клеток.
При остром подагрическом артрозе кристаллы мочевой кислоты находятся во внутрисуставной жид
260 Патология органов и систем
кости, их можно обнаружить при микроскопии в поляризованном свете. Кристаллы провоцируют острое воспаление. Нейтрофилы пытаются фагоцитировать их, но безуспешно — и в ходе этого процесса высвобождается деструктивное содержимое гранул.
Тофи — хронические скопления кристаллов уратов, похожие на мел. Классическим местом локализации является ухо, но могут откладываться в хряще в других местах или в коже (изредка в органах). Кристаллы уратов вызывают фиброзную реакцию и ответ макро
фагов. Ураты могут осаждаться в моче с образованием камней.
Другие формы артроза
Воспалительный артрит может выявляться при других заболеваниях, включая системную красную волчанку, псориазную артропатию и синдром Рейтера. Микрсопические изменения часто соответствуют хроническому воспалению и не имеют специфических нюансов.
Артрит 261
©Различная патология костей и суставов неопухолевой природы
Остеопороз и остеомаляция
Норма
[ Остеопороз
[ Остеомаляция |
Нормальная плотность костных трабекул, имеющих адекватную
| минерализацию
Костные трабекулы адекватно минерализованы, но понижены их плотность и размер
Плотность костных трабекул нормальная, но они неадекватно минерализованы
Функциональная глухота из-за поражения косточек среднего уха болезнью Педжета
Компрессия других черепных нервов, проходящих через свои отверстия
Компрессия спинного мозга в основании черепа
Невозможность высокого сердечного выброса из-за повышенной васкуляризации кости
Боль в костях, например в позвоночнике
Вторичный остеоартрит
В 1% случаев - остеосаркома, ее типичная локализация - бедро, плечо, череп, кости лица
262 Патология органов и систем
Остеопороз
Остеопороз — снижение плотности костной ткани (массы кости в единице объема). Кости имеют нормальное строение и минерализацию. Это состояние значительно чаще встречается у женщин, особенно в постменопаузе. Другие факторы риска включают: • принадлежность к европеоидам, • алкоголизм, • худощавое телосложение, • синдром Кушинга, • семейную историю, • гипертиреоз, • пониженную физическую активность, • акромегалию, • курение, • гипогонадизм.
Скорость потери костной ткани варьирует в зависимости от типа костей и от разных участков в одной и той же кости. Позвоночник и бедренная кость наиболее чувствительны, особенно головка бедра. Потеря костной ткани обнаруживается как истончение коры и трабекул. Заболевание лучше диагностируется с помощью радиологических исследований, нежели традиционными морфологическими методами
Остеомаляция
Остеомаляция — неадекватная минерализация остеоидных ячеек кости, у детей известна под названием рахита. Причины включают: дефицит витамина Д, витамино-Д-зависимый рахит I и II типов, хроническую почечную недостаточность, болезни почечных канальцев, мальабсорбцию и фосфатное истощение.
Болезнь Педжета
Болезнь Педжета — нарушение обмена костной ткани, выражающееся в избыточной перестройке кости и приводящее к нарушению ее архитектоники. Болезнь распространена у потомков англосаксов и редко встречается у японцев и скандинавов. Как и при остеоартрозе, распространенность повышается с возрастом, достигая 10% у лиц старше 80 лет.
Патогенез
Болезнь Педжета может поражать одну или несколько костей, а также участок кости. Особенно часто поражаются череп и большеберцовая кость.
На начальной сгадии наблюдается повышенная активность резорбирующих кость остеокластов, которые увеличиваются в размерах. Это провоцирует увеличение активности остеобластов, быстро строящих новую кость. Новая кость имеет дефектную структуру. В костном мозге развивается сильно васкуляризированная фиброзная ткань. На более поздних стадиях заболевания активность остеокластов снижается. В исходе остается очень плотная, маловаскуляризованная костная ткань с нерегулярной, нарушенной структурой костных балок.
Клинические последствия
Пораженные кости подвержены патологическим переломам. Кости могут деформироваться при повтор
ных механических нагрузках (типично дугообразное искривление большеберцовой кости). Более того, может возникнуть вторичный остеоартроз. Слишком интенсивное обновление кости повышает уровень щелочной фосфатазы. Другие осложнения показаны на рисунке.
Остеомиелит
Определение и эпидемиология
Остеомиелит — инфекция кости и костного мозга. Болеют обычно дети. В развитых странах заболеваемость существенно снизилась.
Микробиология
Три четверти случаев заболевания вызваны Staphylococcus aureus. Необходимо особо упомянуть штаммы Salmonella при серповидноклеточной болезни и Pseudomonas aeruginosa при наркотической зависимости (внутривенное введение). Другие возбудители: Streptococcus pneumonia, S. pyogenes, Haemophilus influenza, Echerichia coli. Mycobacteruim tuberculosis и Brucella.
Патология
Инфекция обычно распространяется гематогенным путем из других источников. Переломы, хирургическое вмешательство и металлические импланты служат предрасполагающими факторами. Прямое распространение как причина остеомиелита нетипично.
Поражается любая кость, но наибольшему риску подвержены метафизы длинных костей, особенно дистальная часть бедра, проксимальная часть большеберцовой кости и плечевая кость. Такое же распределение происходит при остеосаркоме. Позвоночный столб также является местом типичной локализацией. Восприимчивость метафизов объясняется вялым кровотоком в расширенных синусоидах.
Результатом острого бактериального инфицирования оказывается острое воспаление. Образующийся экссудат повышает давление в кости, что может приводить сначала к венозному, а затем — к артериальному инфаркту. Ввиду отсутствия барьеров внутри костномозговой полости инфекция быстро распространяется в этом компартменте, и костный мозг заполняется гноем. Гной проникает в гаверсову систему и накапливается под периостом, образуя абсцесс, который приподнимает периост — характерный признак на рентгенограмме.
Если абсцесс окружает большую часть диафиза, в пенетрирующих артериях может возникнуть тромбоз, усиливающий инфаркт. Секвестр — костная ткань, располагающая среди некротических масс. Вокруг него образуется покрытие из новой субпериостальной кости, называемой инволюкрумом. Типичный инво-люкрум имеет неправильную структуру, а имеющиеся в нем перфорации позволяют гною проникать в окружающие мягкие ткани или выходить на поверхность кожи, формируя свищ.
Различная патология костей и суставов неопухолевой природы 263
Клиническая картина
• Распространение процесса на сустав приводит к септическому артриту, особенно в таких суставах, как бедренный и плечевой, где метафизы окружены капсулой.
• У детей инфекция может повредить ростовую зону, нарушая рост.
• Иногда возникают метастатические абсцессы или септицемия.
• В ряде случаев хронический остеомиелит сопровождается амилоидозом.
Септический артрит
Септический артрит — инфекция сустава. В отличие от остеомиелита, возрастное распределение не сдвинуто в сторощ молодых. Инфекция сустава может возникать в результате распространения из инфицированной кости, проникающего ранения, хирургиче
ского вмешательства или распространения с кровью Предрасполагающие факторы включают:
• повреждение сустава при артрите,
• искусственный сустав,
• хронические заболевания, такие как сахарный диабет, системная красная волчанка или хроническая почечная недостаточность,
• иммуносупрессия,
• алкоголизм,
• внутривенная наркомания.
Патогены такие же, как при остеомиелите, хотя надо иметь в виду и вирусную инфекцию.
Патологический процесс — острое воспаление. Нюансы, связанные с септическим артритом, — разрушение хряща протеолитическими ферментами, выделяемыми нейтрофилами, и фиброз на стадии разрешения. Без лечения инфекция может вызвать серьезное поражение сустава и значительные ухудшение его функции.
264 Патология органов и систем
Костные опухоли
Костные опухоли 265
Вторичные опухоли
Традиционно обсуждение вторичных опухолей в главе, посвященной неоплазиям конкретного органа, проводится в конце. Однако вторичные опухоли костей имеют большее распространение, чем первичные, и поэтому рассматриваются в начале.
Существует пять видов рака, особенно склонных метастазировать в кости: рак щитовидной железы, бронхов, молочной железы, карциномы почек и простаты Все опухоли, кроме последней, являются остеолитическими; аденокарцинома простаты является остеосклеротической. Отметим, что и другие злокачественные опухоли могут давать метастазы в кости
Остеосаркома
Определение
Остеосаркома — злокачественная опухоль костной ткани.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 3 случая на 1 000 000 человек в год. В трех четвертях случаев болезнь возникает между 10 и 25 годами жизни. Свыше половины пациентов старше 40 лет имеют болезнь Педжета. Опухоль чаще встречается у мужчин.
Патология
Большинство остеосарком поражает метафизы длинных костей. Типичные участки — дистальная часть бедра, проксимальная часть большеберцовой кости и проксимальная часть плечевой кости.
Опухоль представляет собой неправильной формы образование, которое может быть склеротической, солидной или телеангиэктатической. Опухоль распространяется вдоль костно-мозговой полости, а также разрушает кортекс и периост и проникает в окружающие мягкие ткани. Приподнимание периоста опухолью приводит к образованию новых костных спикул, расположенных перпендикулярно кортикальной поверхности кости. На рентгенограмме это выглядит как «спикулы солнечного луча». Другой ключевой радиологический признак — треугольник Кодмана, стороны которого образованы новым периостом, основание — старым, а центральная часть — новая реактивная кость.
Опухоль происходит из примитивных клеток, формирующих костную ткань. Количество кости и остеоида, вырабатываемых опухолью, варьирует от значительного до ограниченного; наличие остеоида служит характерным признаком неоплазии. Клетки атипичны, округлой или веретенообразной формы. Иногда образуется хрящ.
У детей прямое распространение вдоль кости может замедляться хрящевой пластиной эпифиза, но гематогенное распространение происходит рано, и его преимущественная локализация — легкие.
Пятилетняя выживаемость составляет приблизительно 30%.
Параостальная остеосаркома — менее агрессивный вариант, возникающий в возрасте 30—60 лет. Ключевым признаком служит расположение опухоли снару
жи от кости; она представляет собой четко выраженную дольчатую массу.
Саркома Юинга
Саркому Юинга следует рассматривать вместе с примитивной нейроэктодермальной опухолью (ПНЭО). Неоплазии имеют одинаковые гистологические свойства, но отличаются первичной локализацией. Саркома Юинга поражает кости, а ПНЭО — может локализоваться в других формах, включая головной мозг.
Саркома Юинга и ПНЭО проявляют высокую агрессивность и склонность к возникновению в молодом возрасте (между 5 и 20 годами).
Патология
Саркома Юинга может возникать в любом участке диафиза или метафиза длинной кости. В отличие от остеосаркомы саркома Юинга преимущественно затрагивает таз, лопатки и ребра.
Опухоль состоит из тесно расположенных, относительно мелких гиперхромных клеток, имеющих высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Такие опухоли называются опухолями из мелких округлых голубых клеток. Дифференциальная диагностика включает саркому Юинга/ПНЭО, не-фробластому, лимфому/лейкемию, ретинобластому и рабдомиосаркому. Для выявления природы опухоли требуется сложная иммуногистохимическая панель, дополненная цитогенетическим анализом. В случае саркомы Юинга/ПНЭО имеется характерная транслокация t (11;22) (q24;ql2), затрагивающая онкоген с-тус (CD99).
Пятилетняя выживаемость составляет около 25%.
Хондросаркома
Хондросаркома — злокачественная опухоль хрящевой ткани. В отличие от остеосаркомы и саркомы Юинга это опухоль людей среднего возраста и пожилых. Также в отличие от остеосаркомы, первично это опухоль осевого скелета, а основной локализацией является таз и плечо. Большинство опухолей возникает без предшествующего поражения, однако в 10% случаев отмечается ранее существовавшая доброкачественная опухоль хрящевой ткани.
Опухоль может быть либо центральной (в медуллярной полости), либо периферической (на поверхности кости).
На микроуровне опухоль продуцирует дольки хряща и проникает в костномозговые пространства. У поражений низкой степени нет обычных цитологических признаков злокачественности, и для постановки диагноза необходимо сопоставлять клинические, радиологические, макро- и микроскопические признаки.
Опухоль растет медленно. Смертность связана скорее с местными рецидивами, чем с метастазами.
Гигантоклеточная опухоль
Это поражение называется также остеокластомой. Оно доброкачественное, но локально агрессивное. Возраст начала заболевания варьирует между 20 и 40 годами
266 Патология органов и систем
Анатомическая локализация — дистальная часть бедра, проксимальная часть большеберцовой кости и запястье. В отличие от остеосаркомы, опухоль обычно возникает в кости, а не в метафизе.
Остеокластомы являются остеолитическими и вызывают расширение конца пораженной кости, формируя мягкое, красноватое, геморрагическое образование, окруженное тонким слоем кости. Опухоль состоит из многочисленных овальных и веретеновидных клеток, небольшого количества многоядерных гигантских клеток.
Остеоидная остеома
Это доброкачественная опухоль длинных костей у подростков и молодежи. Имеется центральный очаг неправильных трабекул или «плетеной» кости и остеоида, погруженных в сильно васкуляризованную строму и окруженных склерозированной костной тканью.
Диагноз остеобластомы по микроскопическим признакам не ставится. Она отличается от остеоидной остеомы только размером (она крупнее, с сечением 1 см) и тенденцией к обнаружению в позвоночнике.
Костные опухоли 267
7Я Воспалительные дерматозы
Воспалительные дерматозы — группа разнообразных состояний. В учебниках дерматологии они занимают порядка тысячи страниц, поэтому объяснение даже самых распространенных из них затруднительно в рамках этой книги Однако можно рассмотреть основные варианты воспалительных заболеваний.
Терминология
В дерматологии существует много специфических терминов, используемых для описания изменений в коже. Вот некоторые наиболее типичные:
• Акантолиз: нарушение соединения эпидермальных клеток, под микроскопом создающее впечатление отслойки эпидермиса.
• Акантоз: утолщение эпидермиса.
• Булла: пузырь больше 5 мм.
• Эритемный: красный.
• Гиперкератоз: увеличение толщины кератинового (рогового) слоя. Его нормальная толщина варьирует в различных участках. Например, в коже подошв и ладоней кератина много.
• Макула: маленькое плоское пятно.
• Узелок: большой бугорок (больше 5 мм).
• Папула: маленький бугорок (меньше 5 мм).
• Паракератоз: персистирование базофильного ядер-ного материала в кератиновом слое.
• Бляшка: плоское поражение шириной свыше 20 мм
• Спонгиоз: отек эпидермиса.
• Везикула: пузырек до 5 мм.
Основные категории
Спонгиотические болезни
В спонгиотическую группу нарушений входит экзема. Маркером служит отек эпидермиса. Скопление
жидкости в межклеточном пространстве заставляет кератиноциты еще больше отдаляться друг от друга, часто с образованием межклеточных мостов. Отек обычно сопровождается воспалительным инфильтратом в дерме и перемещением клеток воспаления, как правило лимфоцитов, в эпидермис — этот процесс называется экзоцитозом.
Лихеноидные болезни
Наиболее изученное лихеноидное нарушение — плоский лишай. В эту категорию также попадают мультиформная эритема, красная волчанка и кожная реакция «трансплантат против хозяина». Патология сосредоточена в дермо-эпидермальном соединении. В верхних слоях дермы имеется лентовидный инфильтрат, состоящий из клеток хронического воспаления (множество лимфоцитов). Из-за воспаления происходит дегенерация базального слоя эпидермиса, он становится плохо выраженным. Кератиноциты могут сморщиваться (вакуолярная дегенерация), а некротические кера-гиноциты — образовывать эозинофильные тельца, называемые тельцами Сиватга.
Псориазиформные болезни
Как следует из названия, моделью псориазиформных болезней является псориаз. Патологический процесс — усиленное обновление клеток эпидермиса. Можно увидеть растяжение сети клеток шиповатого слоя, носящее достаточно регулярный характер. Его проявление — акантоз, обычно сопровождающийся гиперкератозом и часто — паракератозом. В дерме наблюдается хроническое воспаление.
268 Патология органов и систем
Для псориаза характерно наличие паракератоза, связанного с утратой зернистого слоя. Наблюдается также супрапапиллярное истончение эпидермиса.
Буллезные болезни
Буллезные болезни характеризуются образованием пузырей. К этой группе относится буллезный пемфигус, герпетиформный дерматит и вульгарная пузырчатка. Пузыри возникают из-за дефектов межклеточной адгезии различных слоев эпидермиса и дермо-эпидермального соединения, возникающих вторично из-за аутоиммунной реакции против соответствующих белков. Дефекты в разных звеньях этой цепи обусловливают различные состояния. В таблице 102.1 приводятся локализации пузырей при некоторых буллезных нарушениях, белковая мишень и характер иммунофлуоресценции. Поверхностные пузыри более склонны к прорыву, чем более глубокие.
Классификация буллезных нарушений основана на локализации пузырей, характере клеточного воспалительного инфильтрата и иммунофлуоресценции. Иммунофлуоресценция помогает изучить локализацию и характер отложения различных иммуноглобулинов, комплемента и фибриногена в эпидермисе
Гранулематозные болезни
Помимо системных заболеваний (саркоидоз) и инфекций (туберкулез, лепра и лейшманиоз), существуют специфические дерматологические заболевания,
которым присуще наличие кожных гранулем. Сюда относится липоидная гранулема и кольцевидная гранулема, хотя при последнем заболевании гранулемы часто бывают слабовыраженными.
Васкулопатические болезни
Болезни кровеносных сосудов могут вызывать кожные проявления. Их причина — системный васкулит или другое заболевание сосудистой этиологии, такое как крапивница.
Клиническая картина
Дерматологические заболевания, затрагивающие большие области кожи, такие как мультиформная эри-тема/токсический эпидермальный некроз или тяжелый псориаз, могут вызывать системные осложнения из-за нарушения нормальной функции кожи. Ожоги также можно рассматривать с этих позиций.
• С утратой изолирующего эффекта кожи ухудшается терморегуляция.
• Нарушен баланс жидкости. Кожа водонепроницаема и устойчива к пассивной потере воды при контакте с воздухом. Однако находящиеся под ней ткани таким свойством не обладают. Поэтому при заболеваниях, связанных с поражением больших областей кожи, наблюдается ощутимое увеличение потери воды с поверхности тела.
• Кожа — это часть иммунной системы, природный барьер. Разрушение такого барьера открывает дорогу инфекционным микроорганизмам.
Таблица 102.1. Типы и свойства буллезных нарушений
Болезнь Локализация волдыря Белок-мишень Иммунофлуоресценция Клетки воспаления Прочее
Листовидная пузырчатка В зернистом слое или под ним Десмоглеин 1 IgGnC3 В эпидермисе, кроме базального слоя Нейтрофилы в пузыре, нейтрофилы и эозинофилы в дерме
Обыкновенная пузырчатка Буллезная пузырчатка Супрабазаль-ная Субэпидермальная Десмоглеин 3 Антигены 1и2 IgG Межклеточные области эпидермиса, кроме верхних слоев IgG и СЗ Базальная мембрана, однородное, линейное окрашивание Немного клеток в пузыре, умеренный смешанный инфильтрат в дерме Эозинофилы в пузыре, эозинофилы в дерме Живые базальные кератиноциты похожи на памятники, несколько акантолитических клеток в пузыре
Пузырчатка (герпес) беременных Субэпидермальная Антиген 2 СЗ, иногда IgG Базальная мембрана, однородное, линейное окрашивание Эозинофилы, лимфоциты и гистиоциты в пузыре и дерме Возни кает только при беременности. Может поражать плод
Герпетиформный дерматит Субэпидермальная Неясен IgA Гранулярные отложения в сосочках дермы Сначала нейтрофилов больше, чем эозинофилов. Характерны нейтрофилы в отечных сосочках дермы Связан с целиакией. Сильно зудит, пузыри могут вскрываться при расчесывании
Рубцовая Субэпидер- Антиген 2 Аналогично буллезной Сначала нейтрофилы, Рубцевание.
пузырчатка мальная Эпилигрин пузырчатке позже эозинофилы и лимфоциты Поражает слизистые, в основном глаз и ротовую полость
Воспалительные дерматозы 269
Доброкачественные опухоли кожи
I Доброкачественные опухоли кожи
Себорейный кератоз
Фиброэпителиальный полип
Стенка эпидермоидной кисты
Стенка волосяного фолликула кисты
Многослойный плоский ороговевающий эпителий
— Обильный, компактный, плотный кератин
Вместо зернистого слоя имеется сально-железистая дифференцировка
Дерматофиброма
Кожная веретенноклеточная опухоль состоит из клеток, расположенных между пучками коллагена
I
Опухоль не затрагивает подкожный жир
Доброкачественный внутридермальный невус
270 Патология органов и систем
В коже может возникать множество доброкачественных опухолей. Рассмотрим лишь небольшую их часть — те, которые чаще встречаются в повседневной практике
Фиброэпителиальный полип
Это распространенные маленькие образования, называемые также кожными полипами. Микроскопически представляют собой полипы кожи с фиброзной стромой.
Себорейный кератоз
Себорейный кератоз (себорейная бородавка или базальноклеточная папиллома) — доброкачественная опухоль эпидермальных кератиноцитов Возникает на любом участке тела, чаще в среднем или пожилом возрасте. Себорейные кератозы имеют типичный коричневый цвет, хорошо очерчены, относительно небольшого размера, похожи на бородавки. Опухоль состоит из кератиноцитов, образующих или аканто-идные, папилломатозные выросты с подлежащим гиперкератозом, или более эндофитный узелок без па-пилломатозных выростов. При впячивании опухоли образуются роговые или псевдороговые кисты.
Эпидермоидная киста
Вопреки распространенному мнению, термин «сальная киста» в качестве альтернативного названия некорректен. Эпидермоидные кисты возникают во многих местах; считается, что это происходит из-за попадания в дерму маленького кусочка эпидермиса. При этом образуется киста, выстланная эпидермальным многослойным сквамозным эпителием, имеющая обычный зернистый слой кожи и образующая кератин. Содержимое кисты часто мягкое, сливкообразное.
Волосистая киста
Часто эти множественные образования расположены на коже головы, появление одной кисты свидетельствует о возможности появления новых кист. Они аналогичны эпидермоидным кистам, однако в многослойном сквамозном эпителии происходит дифференцировка по типу волосяного фолликула, зернистый слой отсутствует, производится очень плотный компактный кератин, резко переходящий в сквамозные клетки.
Дерматофиброма
Эта кожная опухоль возникает на любых участках тела, но чаще на конечностях. Из каких клеток она происходит, неясно, хотя прежнее ее название «фиброзная гистиоцитома» подразумевало происхождение.
Дерматофибромы маленькие, могут образовывать узелок. Они состоят из веретеновидных клеток с нежными ядрами, расположенными между утолщенными пучками коллагена. Опухоль отделена от эпидермиса зоной интактной дермы, эпидермис обычно акантоз-ный. В отличие от дерматофибросаркомы она не инфильтрирует подкожный жир.
Меланоцитарные невусы
Меланоцитарные невусы в просторечии называются родинками. Хотя термин «невус» подразумевает, что опухоль имеется с рождения, это не всегда так, и выделен такой вариант опухоли, как врожденный невус.
Меланоцитарный невус NOS
Сюда входят соединительные, сложные и интрадер-мальные невусы. Соединительные невусы обычно плоские, а две другие разновидности — узелковые, различия между этими подгруппами не имеют существенного клинического значения. Все они мелкие, с правильными краями, пигментированные.
Названия отражают локализацию меланоцитов: в дермо-эпидермальном соединении и в дерме или только в дерме. Гипотеза постулирует: возникнув в нервном гребне, кожные меланоциты в норме мигрируют в дермо-эпидермальное соединение. В случае меланоцитарного невуса созревшие меланоциты опускаются в дерму. Соединительный компонент также опускается со временем, и остаются только дермальные меланоциты. Это явление важно для гистопатологов, поскольку с возрастом у пациента меняется допустимый объем и природа популяции соединительных меланоцитов в меланоцитарной опухоли.
Голубой (синий)невус
Эти дермальные меланоцитарные невусы содержат веретеновидные клетки, вырабатывающие большое количество пигмента. Из-за их глубокого залегания и дифференциальной рефракции волн различной длины невусы кажутся синими (эффект Тиндаля).
Невус-гало
Вокруг невуса-гало имеется светлая область. Это ре-гультат реакции лимфоцитов на невус, вызывающей регрессию поражения. Микроскопически видно: обычный для невусов меланоцитный компонент дополнен очень плотным инфильтратом лимфоцитов.
Врожденный невус
Такие невусы имеются при рождении. Многие их базовые признаки аналогичны стандартным, но есть и некоторые нюансы. Врожденные невусы часто содержат волосы и могут быть больше приобретенных невусов. Иногда они бывают очень большими, занимая половину туловища или даже больше половины. Большие врожденные невусы имеют повышенный риск злокачественного перерождения, а иссечение пораженной области затруднительно.
Невус Шпица
Прежнее название — ювенильная меланома. Термин неудачен, поскольку поражение не является злокачественным (хотя имеются и злокачественные варианты). Возникает чаще у детей и молодых людей, имеет вид красного узелка. Описание принципов распознавания поражения под микроскопом выходит за рамки данной книги; следует отметить, что его можно спутать по внешнему виду с настоящей меланомой.
Доброкачественные опухоли кожи 271
Злокачественные опухоли кожи
272 Патология органов и систем
Базальноклеточная карцинома (БКК)
Эпидемиология
Базальноклеточная карцинома — самая распространенная июкачественная опухоль кожи. Заболеваемость увеличивается с возрастом, чаще всего поражает лиц позднего среднего и пожилого возраста.
Факторы риска
Ультрафиолетовая составляющая солнечного света — главный этиологический компонент. Другими менее важными факторами являются рентгеновские лучи, мышьяк и иммуносупрессия. Базальноклеточная карцинома является частью синдрома Горлина и пигментной ксеродермии, она возникает на ранних стадиях.
Патология
Большинство (80%) БКК возникают на голове и лице, остальные — на плечах, спине и грудной клетке. Базально-клеточная карцинома обычно образует узелок с приподнятыми краями, перламутрового вида. Опухоль может изъязвляться. Поверхностный подтип может быть больше похож на бляшку со слабо очерченными краями.
Существует несколько разных гистологических подтипов БКК, но у них есть общий признак — они состоят из относительно однородных базалоидных клеток, напоминающих базальные клетки эпидермиса. Эти клетки образуют островки, некоторые из которых соединены с эпидермисом. По краям островка клетки образуют «палисад». Как артефакт часто выявляется отделение островков от дермы, что имеет диагностическую ценность.
Большинство гистологических исследований БКК имеют лишь небольшую клиническую значимость. Поверхностные, инфильтративные и микроузловые формы сохраняют более выраженную тенденцию к местному рецидивированию.
Характер распространения
Несмотря на название «карцинома», БКК редко метастазирует (в 1 из 2000 случаев) и только в региональные лимфоузлы. Однако опухоль местно агрессивна и до появления современных способов лечения нередко распространялась на общирные области лица.
Сквамозно-клеточная карцинома (СКК) Эпидемиология
Как и БКК, СКК (плоскоклеточный рак) происходит из кератиноцитов и имеет сходное возрастное распределение.
Факторы риска
И вновь главным фактором риска является экспозиция солнечным светом. Немаловажную роль играет инфекция вирусом папилломы человека. Ббльшее значение, чем при БКК, имеет иммуносупрессия. У большинства пациентов с иммуносупрессией, особенно после трансплантации, возникающие опухоли кожи будут скорее относиться к СКК, чем к БКК. Хронические язвы также могут осложняться СКК.
Патология
Кожная СКК имеет схожие признаки с БКК
Характер распространения
Распространяется обычно в региональные лимфоузлы, частота варьирует в зависимости от локализации первичной опухоли. СКК области промежности/пени-са распространяется в лимфоузлы в 30—80% случаев. Возникающие из хронических язв СКК метастазируют в 10—30% случаев, а возникающие в результате контакта с солнцем распространяются только в 1—5%.
Меланома
Меланома — злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов.
Эпидемиология
Кривая возрастного распределения для меланомы имеет менее скошенный характер, чем для БКК. Заболеваемость меланомой составляет около 12 человек на 100 000 случаев в год.
Факторы риска
Ключевой фактор — экспозиция солнечным светом. В отличие от базальноклеточной и плоскоклеточного рака, связанных с хронической инсоляцией, при меланоме имеет значение прерывистый контакт, особенно сопровождающийся солнечными ожогами. Другие факторы включают диспластические невусы, пигментную ксеродермию и семейную историю.
Патология
Поражаются самые разные участки, и меланома может возникать во многих других органах, помимо кожи. Типичные меланомы имеют коричневый цвет, но изредка встречаются формы без пигмента. Меланомы больше невусов, имеют неоднородную пигментацию и контуры, могут зудеть или кровоточить и меняться в размерах. Микроскопические признаки приведены на рисунке.
Если малигнизированные меланоциты ограничены эпидермисом, опухоль представляет собой поражение in situ. Однако если малигнизированные меланоциты проникают в дерму, меланома является инвазивной. Различают два типа инвазивной меланомы.
• В фазе радиального роста опухоль считается первично распространяющейся горизонтально.
• В фазе вертикального роста акцент делается на инвазию вниз, в дерму. Прогноз хуже, поскольку доступ к более глубокой лимфо-васкулярной структуре облегчает распространение.
Критерии различения этих двух фаз не будут рассмотрены в данной книге.
Меланомы как с радиальной, так и с вертикальной фазой роста характеризуются толщиной Бреслоу. Это расстояние от зернистого слоя до самого глубокого инвазивного меланоцита служит очень важным прогностическим параметром. С толщиной Бреслоу связан уровень Кларка, хотя в большей степени это количественный параметр, связывающий меланому с одним из пяти структурных слоев кожи
Злокачественные опухоли кожи 273
Среди разнообразных подтипов меланом самым распространенным является образование с поверхностным распространением. Узловые меланомы обычно массивные, находятся в вертикальной фазе роста. Меланома чечевицеобразная возникает на лице у пожилых людей. Акральная лентигинозная меланома выявляется на стопах и подошвах и является единственной меланомой, возникающей у представителей афро-карибского населения.
Характер распространения
Меланома может метастазировать в региональные и отдаленные лимфоузлы, а также в другие участки кожи и во внутренние органы; является одной из опухолей, очень склонных распространяться в почки и сердце.
Прогноз
Прогноз тесно связан с толщиной Бреслоу: при толщине менее 0,75 мм пятилетняя выживаемость составляет 98%, а при более 1,5 мм — 40-60%. Жизненно важно полное иссечение первичной опухоли. Меланомы могут рецидивировать через много лет.
Актинокератоз и болезнь Боуэна
Эти два поражения являются предшественниками ке-ратиноцитарных злокачественных образований; у них есть общее свойство — дисплазия в эпидермисе без инвазии дермы.
• Актинокератозы обычно возникают на голове и шее в виде мелких поражений с корочкой. Отмечается различная степень нарушения созревания эпидермиса, но всегда имеется гиперкератоз и паракератоз.
• Болезнь Боуэна — термин для красных чешуйчатых бляшек на лице и голенях у пожилых людей, чаще женщин; по всей толщине бляшки отчетливо видна дисплазия эпидермиса. Иногда этот термин употребляется для любого поражения с такими морфологическими признаками, хотя некоторые считают, что его употребление уместно только для форм с клиническими и гистологическими характеристиками. Чтобы обойти эту проблему, используется термин «боуэноидный кератоз», обозначающий поражение с дисплазией во всю толщину.
274 Патология органов и систем
Доброкачественные болезни молочной железы
Доброкачественные болезни молочной железы
Склерозирующий аденоз
Железистые структуры инфильтрируют стромальную ткань молочной железы и могут напоминать инвазивную протоковую карциному. Однако это
Эпителиальные и миоэпителиальные элементы
Эпителиальный клеточный слой (внутренний) Миоэпителиальный клеточный слой (наружный)
Плотная соединительнотканная строма с несколькими фибробластами
лобулярные единицы (ТПЛЕ), выстланные как эпителием, так и миоэпителием. Вероятно, это результат воспаления с последующим рубцеванием вокруг ТПЛЕ.
См. гл. 106
Эпителиальная гиперплазия
Клетки, изнутри выстилающие проток, пролиферируют наряду с миоэпителиальными, расширяя проток. Часто это препятствует оттоку секрета и может вызвать кистозное расширение ТПЛЕ.
«Атипичная эпителиальная гиперплазия» считается предшественником лобулярной и протоковой неоплазий in situ и обсуждается в гл. 106
Исключительно редкая листовидная опухоль - злокачественный аналог доброкачественной фиброаденомы, обычно крупная (5 см и более в диаметре). Железистый элемент доброкачественный. Стромальный клеточный элемент ведет себя как злокачественный (часто низкой степени), прогрессирует очень медленно и локально
Фибробласт
---с Стромальные I клетки
Адипоцит
Нормальная терминально-протоковая лобулярная единица, составляющая сначала внедольковый, а затем внутридольковый концевой проток, который открывается во множественные ацинусы, образующие дольку. Считается, что большинство карцином возникает из терминально-протоковой лобулярной единицы
Фиброзно-кистозное изменение
Кистозно расширенные дольки и протоки, окруженные плотной гиалиновой стромой, вероятно, представляют собой итог повторных эпизодов воспаления и репарации При пальпации молочная железа диффузно узловатая и твердая, без хруста; при злокачественной болезни часто пальпируются комки с твердыми краями.
Радиальный рубец
Звездчатая форма фиброзно-кистозной болезни, может напоминать рак (см. текст)
Сосок
15-20 собирающих протоков получают секрет из всей лобулярной и протоковой системы и открываются
на поверхности.
—— Межпротоковая папиллома
Эти доброкачественные опухоли проваляются выделениями из соска с примесью крови.
Следует провести дифференциальную диагностику с папиллярной внутрипротоковой карциномой. Доброкачественные внутрипротоковые папилломы имеют соединительнотканную сердцевину и выстланы двойным клеточным слоем эпителия и миоэпителия
----Миоэпителий
Эпителий
Фиброаденома
Это очень распространенная доброкачественная опухоль молочной железы, обычно гладкая, легко пальпируется, имеет диаметр 2-3 см. Хорошо очерчена и состоит из двух элементов: эпителия и стромы. Эпителий состоит из железистого эпителия и миоэпителия ТПЛЕ;
стромальные клетки, связанные с дольками железы, секретируют обычную соединительную ткань. Изредка, особенно у молодых женщин афро-карибского происхождения, выявляются гигантские (доброкачественные) фиброаденомы диаметром 5-10 см.
Гамартома
Очерченная масса хаотично организованной ткани молочной железы. Может напоминать фиброаденому
Доброкачественные болезни молочной железы 275
Фиброаденома
Определение
Фиброаденома — доброкачественная опухоль эпителия и стромы молочной железы.
Эпидемиология
Фиброаденомы — распространенные опухоли, как правило, возникающие у женщин в возрасте до 30 лет
Патология
Фиброаденомы обычно маленькие (до 3 см), плотные и округлые. Они подвижны внутри железы и растут медленно. На срезе поверхность несколько дольчатая, обычно светло-серая.
В опухоли имеется и стромальный, и эпителиальный компонент, зрелая адипозная ткань не видна. Эпителий представлен вытянутыми, похожими на протоки структурами, часто сдавленными стромой. Строма характеризуется умеренной плотностью клеток, нередко в ней наблюдаются поля миксоидного изменения. Кроме того, она может быть гиалинизирова-на, кальцинирована, а также иметь остеохондроидные изменения.
В эпителии возможны гиперпластические или метапластические изменения. Изредка возникает карцинома in situ.
Гамартома
Определение
Гамартома молочной железы — доброкачественная опухоль, включающая все компоненты нормальной железы.
Эпидемиология
Хотя гамартомы выявляются у женщин разного возраста, чаще они обнаруживаются в перименопаузе.
Патология
Гамартомы — хорошо отграниченные, обычно инкапсулированные образования, размер которых варьирует от 1 до 20 см. В зависимости от точного состава поражения, поверхность среза может напоминать нормальную молочную железу или выглядеть как липома или фиброаденома.
В гамартоме имеются компоненты нормальной молочной железы в виде протоков и долек, фиброзной стромы и зрелой адипозной ткани. Доля каждого компонента варьирует. Отличие от нормальной молочной железы в том, что гамартома состоит из разнообразных частей, поэтому требуется дополнительное радиологическое исследование, особенно в случае биопсии из центральных отделов образования.
Фиброзно-кистозное/ доброкачественное изменение Определение
Фиброзно-кистозное доброкачественное изменение относится к доброкачественным, не неопластическим процессам, поражающим эпителиальные структуры молочной железы.
Эпидемиология
Фиброзно-кистозное изменение достаточно распространенное заболевание, затрагивает женщин репродуктивного возраста, но немного постарше, чем страдающие фиброаденомой. Чаще всего встречается у женщин 30—50 лет.
Патология
Процесс может быть локализованным в пределах молочной железы или более диффузным. Отмечаются неровные границы. Иногда преобладает кистозный или фиброзный компонент, в последнем случае образование плотное, серо-белое. Существует несколько микроскопических типов.
• Простые кистозные изменения обусловлены дилатацией концевого протока дольки, образующиеся кисты выстланы внутри слоем эпителия молочной железы, снаружи — слоем миоэпителиальных клеток.
• Апокриновая метаплазия часто связана с образованием кисты. Эпителиальные клетки имеют избыточно гранулярную эозинофильную цитоплазму, более крупные ядра и признаки апокриновой секреции (глыбки цитоплазмы, прилежащей к просвету, «изливаются» в проток).
• Склерозирующий аденоз — пролиферация ацинусов молочной железы, расположенных в фиброзной строме. Важно, что при аденозе сохраняется архитектоника нормальной железы и нормальный двухслойный эпителий. Этот признак играет решающую роль при дифференциации от карцином низкой степени.
• Радиальный рубец — важное поражение, которое может напоминать карциному на снимке из-за звездчатой формы. Поражение сохраняет такую конфигурацию и на микроуровне вследствие наличия плотного фиброза, обусловливающего звездчатую морфологию. Внутри радиального рубца выявляется аденоз. сохраняется двухслойное строение эпителия.
• При доброкачественных поражениях молочной железы, особенно в случае радиального рубца, могут одновременно присутствовать гиперпластические изменения и изредка — карцинома in situ.
Папиллома
Папиллома молочной железы — доброкачественное поражение, выявляемое в более крупных протоках, обычно в возрасте 40—50 лет. Обструкция этих протоков папилломами может приводить к выделениям из соска. Папилломы молочной железы, как и все другие папилломы, имеют разветвленную фиброваскулярную сердцевину, выстланную эпителиальными структурами (с нормальной двухслойной эпителиально-миоэпителиальной тканью молочной железы). Следует с осторожностью проводить гистопатологическую оценку биопсий ввиду существования папиллярных карцином. В некоторых случаях возникают папилломы с более периферическим расположением.
276 Патология органов и систем
Эпителиальная гиперплазия
Гиперплазия — доброкачественная пролиферация эпителия. Ее также называют гиперплазией обычного типа и гиперплазией без атипии. Протоковая эпителиальная гиперплазия является доброкачественной, но риск последующей карциномы повышен в 1,5 раза.
Пораженные терминально-протоковые лобулярные единицы (ТПЛЕ) содержат повышенное количество эпителиальных клеток плюс миоэпителиальные. Хотя клетки могут формировать плотный очаг пролиферации, перекрывающий просвет протока, чаще всего они организованы таким образом, что образуется множество мелких вторичных просветов по контуру протока. Клетки организованы бессистемно. Не всегда можно сразу отличить гиперплазию от карциномы
in situ, но детальное обсуждение диагностического процесса выходит за рамки данной книги и относится к постдипломному курсу.
Прочие
В молочной железе могут возникать и другие незлокачественные образования. Возможна пролиферация миоэпителиальных клеток. Нередко образовываются доброкачественные опухоли мезенхимы, такие как гемангиомы и липомы. У кормящих женщин возможно образование абсцессов. Полезно иметь представление обо всем разнообразии поражений молочной железы Будьте внимательны: так «воспалительная карцинома» клинически маскируется под острое воспаление (покраснение, уплотнение и жар).
Доброкачественные болезни молочной железы 277
•Тл Карцинома молочной железы
Карцинома молочной железы
Железистые гнезда
опухоли
Десмопластическая стромальная реакция
Инвазивная протокоаая карцинома (ИПК) Плеоморфные злокачественные эпителиальные клетки инвазируют строму, что часто сопровождается повышением количества стромальных клеток и плотной фиброзной реакцией из-за чего опухоль при пальпации плотная (десмопластическая реакция). Опухоль обычно повторяет свое протоковое происхождение за счет образования железистых структур.
Миоэпителиальные клетки отсутствуют
Типичный звездчатый контур ИПК На срезе поверхность опухоли напоминает мякоть груши
Инвазивный дольковый рак
Однородные округлые атипичные клетки инвазируют строму, часто повышено количество стромальных клеток Миоэпителиальные клетки отсутствуют
Протоковая карцинома in situ (ПКИС)
Без лечения высок риск прогрессирования в инвазивный рак. Лечение заключается в резекции пораженной области Плеоморфные злокачественные эпителиальные клетки расширяют протоки Иногда затронуто несколько протоков. Миоэпителиальные клетки отсутствуют в солидных клеточных гнездах внутри протоков. В зависимости от риска прогрессирования выделяют низкую, среднюю и высокую степень ПКИС
Ранняя инвазия через стенку протока в строму
Отдельные злокачественные железистые клетки в плоскоклеточном эпителии.
Окрашивание на муцин делает эти клетки более четкими
Педжетовская болезнь соска
Крупные округлые атипичные эпителиальные клетки инвазируют плоскоклеточный эпителий соска. Сосок выглядитэрозированным, часто ошибочно диагностируют экзему.
Болезнь Педжета всегда связана с имеющейся ПКИС с/без инвазивной карциномы
дольковый рак in situ
Широкораспространенные двусторонние изменения несколько повышают риск рака в любой из молочных желез. Долька расширена однородными округлыми злокачественными эпителиальными клетками (по старой терминологии «лобулярная карцинома in situ») или протоки расширены за счет пролиферации атипичных клеток (по старой терминологии «атипичная протоковая гиперплазия»). Лечение обычно заключается в пристальном наблюдении и удалении любой возникающей инвазивной опухоли
Определение
Карцинома молочной железы — злокачественная опухоль эпителиального происхождения.
Эпидемиология
Карцинома молочной железы — самый распространенный вид рака у женщин, хотя в Великобритании ее «догоняет» рак легкого. Заболеваемость составляет приблизительно 110—120 случаев на 100 000 женщин в год. Заболевание возникает и у мужчин, но всего
в 1% случаев. В большинстве случаев дебют приходится на возраст старше 50 лет. особенно в интервале от 50 до 65 лет.
Факторы риска
Факторов риска много, значительная их часть связана с эндогенными эстрогенами. Раннее менархе, поздняя менопауза, неспособность к деторождению и поздний возраст при первых доношенных родах повышают риск. В связи с этим экзогенные гормоны в виде ораль-
278 Патология органов и систем
ных контрацептивов тоже повышают риск возникновения рака молочной железы.
Имеются и пищевые факторы риска, такие как рацион, используемый в западных странах. Повышенный вес тоже относится к факторам риска и может быть связан с более высоким уровнем эстрогенов у полных женщин. Алкоголь — умеренный фактор риска. В отличие от многих других видов рака курение не повышает риск.
Риск несколько повышается (в 1,5—2 раза) при наличии таких заболеваний молочной железы, как гиперплазия.
Семейный рак молочной железы составляет 10% случаев и связан с генами BRCA1 и J3RCA2
Патогенез
Рак молочной железы подразделяют на протоковые и дольковые (лобулярные) формы, а также выделяют карциному in situ и инвазивное заболевание.
Разделение на протоковые и дольковые формы отражает происхождение этих двух подтипов от протокового и долькового компонентов терминально-протоковой лобулярной единицы (ТПЛЕ). На практике разграничение проведено на основе различной морфологии этих двух подтипов. В недавних исследованиях было обнаружено различие на молекулярном уровне: в большинстве случаев протоковой карциномы экспрессируется е-кадгерин, но эта адгезивная молекула клеточной поверхности утрачена в 80% случаев дольковой карциномы.
Протоковая карцинома in situ (ПКИС)
Протоковая карцинома in situ считается предшествующим поражением для инвазивной карциномы, но прогрессирование карциномы in situ в инвазивную форму не обязательно. ПКИС повышает относительный риск инвазивной карциномы в 8—11 раз. Процесс сосредоточен в протоках, но может распространяться и на дольки. Пораженные протоки расширены из-за пролиферации клеток, в которых наблюдается различная степень клеточной атипии, лежащей в основе подразделения на три степени. Расположение клеток более упорядочено, чем при гиперплазии, миоэпителиальные клетки не обнаруживаются. ПКИС имеет гри степени: низкую, среднюю и высокую. Чем выше степень, тем больше риск прогрессирования в инвазивную протоковую карциному.
Педжетовская болезнь соска', это вариант ПКИС, при котором атипичные клетки через протоковую систему достигают кожи соска, где они разбросаны по эпителию.
Дольковая неоплазия т situ (ДНИС)
Этим термином обозначаются поражения, ранее именовавшиеся «атипичной дольковой гиперплазией» и «дольковой карциномой in situ». «Дольковая карцинома in situ» поражает концевые дольки. Они заселены однородной популяцией клеток, которые выглядят вполне обычно. При «атипичной протоковой гипер
плазии» концевые протоки заселены такими же клетками. Хотя риск возникновения инвазивной карциномы повышен, он недостаточен для профилактической мастэктомии — тем более что сторону и место возникновения карциномы нельзя предсказать по локализации ДНИС.
Инвазивная карцинома
И протоковая, и дольковая карциномы представляют собой аденокарциномы; они часто связаны с параллельно существующей болезнью in situ.
Инвазивная протоковая карцинома (ИПК): ИПК составляет около 75% всех случаев рака молочной железы. Размер и форма варьируют, хотя опухоль обычно плотная. Значительно варьируют и микроскопические характеристики. В той или иной степени присутствуют трубочки, клетки расположены гнездами, пластами, тяжами и островками. Степень плеоморфизма и митотическая активность варьируют и наряду с образованием трубочек составляют основу трехуровневой ноттингемской системы градации стадий.
Важными вариантами ИПК с более благоприятным прогнозом являются:
• медуллярная ИПК, при которой синцитиальные пласты клеток окружены плотным лимфоидным фоном; ПКИС отсутствует;
• слизистая ИПК, продуцирующая много внеклеточного муцина;
• тубулярная ИПК, при которой имеются многочисленные трубочки, выстланные клетками со слабой атипией.
Инвазивная дольковая карцинома', составляет 5—15% случаев рака молочной железы. Макроскопические особенности выражены слабо. Трубочки образуются редко; клетки образуют пласты или тяжи, инфильтрирующие строму. Характерна концентрация клеток вокруг уже имеющихся структур. Клетки обычно мелкие, плеоморфизм от слабого до умеренного. Стадии определяются по ноттингемской системе.
Характер распространения
Прямое распространение происходит в кожу и стенку грудной клетки. Местное — в подмышечные лимфоузлы, а также во внутренние грудные и надключичные лимфоузлы. Отдаленные гематогенные метастазы возможны во многих местах, но самые распространенные — в костях, легких и печени.
Стадии
Используется система TNM (см. гл. 28). Важными параметрами являются размер опухоли и связь с кожей.
Прогноз
Пятилетняя выживаемость составляет приблизительно 80%, 20-летняя — 60%. Однако рак молочной железы — опухоль, для которой характерен рецидив через продолжительное время. На прогноз и тактику лечения может повлиять экспрессия с-егЬ2, а также эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.
Карцинома молочной железы 279
Изучение клинических случаев и вопросы
Случай 1: острый коллапс с болью в области грудины 63-летний мужчина попадает в реанимацию с длящейся 30 мин тяжелой давящей болью в центре груди, иррадиирующей в левую руку и связанной с тошнотой. При осмотре ему плохо, кожные покровы холодные, липкий пот, пульс 90 уд./мин, АД 100/60 мм рт. ст. Прослушиваются хрипы в базальных отделах легких с обеих сторон.
1. Каков наиболее вероятный диагноз и какие факторы риска можно сразу выявить?
2. Ниже приводится ЭКГ паииента. Что она показывает и каков диагноз?
Начато тромболитическое лечение в комбинации с аспирином и анальгезией, пациент переведен в кардиологическое отделение. Через два дня он жалуется на внезапные приступы удушья. При осмотре наблюдаются повышенное давление в яремной вене, парастернальное выбухание и пансистолический шум (лучше всего выслушиваемый у нижнего левого края грудины), не иррадиирующий в каротидные артерии. В легких слышны распространенные хрипы. На ЭКГ нет новых острых явлений.
3. Что скорее всего произошло ?
4. Каков механизм?
5. Какое лечение поможет снизить вероятность разрыва межжелудочковой перегородки, свободной стенки желудочка или папиллярных мышц?
6. Какие патологические процессы лежат в основе инфаркта миокарда ?
7. Какие еще органы могут поражаться этим основным процессом?
8. Какие еще осложнения инфаркта миокарда могут возникать?
Случай 2: слабость и дискомфорт
31 -летний мужчина пришел на консультацию к своему врачу общей практики по поводу импотенции и снижения либидо в последние 3 месяца. Также он отметил усталость, вялость/сонливость, неспособность выполнять физические упражнения в прежнем объеме, запор, заметное снижение количества волос на теле и ухудшение общего самочувствия. В его истории болезни отмечено сотрясение мозга и перелом основания черепа 6 месяцев назад во время игры в регби.
При осмотре отмечена бледность, количество волос в области подмышек и гениталий меньше ожидаемого. Яички маленькие. Артериальное давление 95/60 мм рт. ст., при вставании снижается до 80/50 мм рт. ст. Пациент жалуется на головокружение в вертикальном по
280 Патология органов и систем
ложении, ему требуется некоторое время, чтобы с ним справиться. Мышечная масса непропорционально мала для отмеченной в истории болезни физической активности.
Терапевт предполагает диагноз и направляет на анализы крови; результаты следующие:
Na+
К+
Мочевина Креатинин Глюкоза Са++ (скорректированный)
131 ммоль/л (135-145)
5,3 ммоль/л (3,5—5)
6,4 ммоль/л (2,5—6,7)
88 мкмоль/л (70-170)
3,0 ммоль/л (3,5—5 натощак)
2,69 ммоль/л (2,1—2,65)
1. Какие аномалии обнаружены в анализе крови ?
2. Какое состояние объясняет электролитную, почечную функцию, аномалии кальция и глюкозы ?
Получены следующие результаты анализов:
ТСГ
Т4
ФСГ
лг
Тестостерон
0,1 мЕ/л (0,5-5)
25 ммоль/л (70—140)
2 МЕ/л (5-20)
2 МЕ/л (5-20)
1 нг/л (3-10)
3. Какие гормональные аномалии имеются и есть ли что-нибудь необычное?
4. Каков общий диагноз и каковы его причины?
5. Содержание каких других гормонов может изменяться и какие специальные тесты надо провести, чтобы подтвердить смешанные эндокринные аномалии?
Случай 3: в амбулаторной маммологической клинике
Первая пациентка — 28-летняя женщина, имеющая подвижное двухсантиметровое уплотнение в правой молочной железе. В клинике проведена аспирация тонкой иглой (АТИ), узел признан фиброаденомой. Диагноз подтвержден радиологически.
1. Что такое фиброаденома?
Вторая пациентка — 43-летняя женщина, недавно ей провели биопсию генерализованных уплотнений в верхнем наружном квадранте правой молочной железе. Уплотнения изменяются в течение менструального цикла. Данные биопсии подтверждаются радиологически, диагноз — фиброзно-кистозная болезнь.
2. Что такое фиброзно-кистозная болезнь?
Следующая пациентка — 59-летняя женщина, в течение 3 месяцев имеет уплотнение в левой молочной железе. Осмотр подтверждает, что уплотнение твердое и неправильной формы, кажется зафиксированным. Проведена АТИ, уплотнение признано карциномой.
3. Что такое карцинома?
Дополнительно проведена биопсия, выявлена инвазивная протоковая карцинома 2-й степени с наличием эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, но без с-егЬ-В2
4. На какие основные типы подразделяется карцинома молочной железы? Каково значение рецепторного статуса?
Пациентке было проведено широкое локальное иссечение уплотнения в комбинации с лимфодиссекци-ей подмышечных лимфоузлов 1-го и 2-го уровней.
5. Какие характеристики заболевания представляют особый интерес для хирурга и онколога ?
Хотя у пациентки отсутствует инвазия по границам иссечения, имеются метастазы в 5 подмышечных лимфоузлов. Назначено комплексное противоопухолевое лечение. Через 9 месяцев на амбулаторном приеме она сообщает о наличии одышки. При осмотре у нее двустороннее перкуторное притупление в основании обоих легких наряду со снижением экскурсии и уменьшением дыхательных шумов. Для подтверждения клинического диагноза направлена на рентгенографию грудной клетки.
6. Что покажет рентгенограмма ?
В цитологическом аспирате плевральной жидкости выявлены клетки карциномы. Проведены дальнейшие исследования по определению стадии, выявлены поражения в печени (на КТ) и в костном мозге (при МРТ). В контексте клинической картины эти поражения расценены как метастазы.
7. Какие другие опухоли обычно метастазируют в кости?
Случай 4: недавно возникшие неврологические симптомы 55-летний мужчина-правша обращается к своему врачу общей практики с жалобой на «странные подергивания в левой кисти» на протяжении 4 месяцев. Они возникают спонтанно в среднем дважды в день в виде резких непроизвольных бесцельных подергиваний, продолжающихся от нескольких секунд до нескольких минут. После начала эпизода пациент не может как-либо остановить его. Недавно подергивания стали распространяться на предплечье, а иногда и локоть. Связанных сенсорных симптомов нет. Пациент не заметил никаких других двигательных проблем или иных симптомов. В предыдущем медицинском анамнезе нет ничего примечательного.
Пациент отмечает, что сначала связал возникшую проблему с комбинацией причин: занятость на работе и необходимость пользоваться новой компьютерной клавиатурой и мышью (он работает помощником менеджера в отделе IT крупной компании). Но поскольку прежде проблем подобного рода никогда не возникало, он решил что-нибудь предпринять, учитывая прогрессирование нарушений.
При осмотре черепные нервы, правая рука и обе ноги оказались в норме, однако повышен тонус (спастичность) предплечья и «апястья левой руки. Даже с учетом того, что эта рука не является ведущей, врач оценил снижение силы всех мышечных групп ниже локтя до 4+/5 баллов. В левой руке наблюдается также гиперфлексия. Координация и чувствительность в норме. Походка нормальная.
1. Какого рода моторные симптомы имеются в левой руке пациента?
2. При условии, что у пациента случаются эпизодические аномальные непроизвольные движения конечности, какой диагноз можно поставить?
Изучение клинических случаев и вопросы 281
Пациент был направлен в неврологическую амбулаторную клинику. Через несколько дней после визита к терапевту он неожиданно теряет сознание дома, а затем возникают генерализованные подергивания, трясутся все четыре конечности и утрачен контроль над сфинктерами. Во время этого эпизода, свидетелями которого стали жена и сын пациента, он не реагирует на окружение. Жена и сын пациента оценивают длительность эпизода как несколько минут. Вызванная «Скорая помощь» прибывает через несколько минут, и пациента увозят в реанимацию.
3. Что случилось с пациентом и какой диагноз можно поставить с учетом истории болезни?
Пациенту выполнена КТ головного мозга и выявлена опухоль в нижнем отделе первичной моторной коры правого полушария.
4. Какова базовая классификация опухолей?
5. Какие осложнения может вызвать опухоль головного мозга?
6. Какие не-неопластические поражения могут вести себя как объемные поражения ?
Случай 5: одышка
60-летний мужчина обращается в амбулаторное отделение с жалобой на диспноэ при физической нагрузке. Дальнейший опрос выявляет, что в последние 3 месяца имеется кашель. Кашель обычно продуктивный, хотя количество мокроты невелико, а характер ее — серозный. Пациент выкуривает по 20 сигарет в день с 19-летнего возраста.
1. Какая еще нужна информация для дыхательной истории?
Пациент также отмечает, что одышка стала немного сильнее, чем прежде, при осмотре в обоих легких слышны рассеянные хрипы.
2. Какой диагноз можно предполагать и какое простое измерение можно провести в кабинете ?
3. Какой характер изменений наблюдается ?
Тесты легочной функции показывают, что назначенные бронходилататоры не решают проблемму.
и ставится диагноз хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Назначены лекарства и даны рекомендации. Через несколько месяцев пациент попадает в реанимацию. У него резкая одышка и кашель с большим количеством зеленоватой мутной мокроты, небольшая гипертермия. В обоих легких выслушиваются многочисленные хрипы.
4 Как можно оценить одышку, находясь у постели больного, и какие осложнения произошли?
Анализ газов крови (пациент дышал комнатным воздухом) дал следующие результаты:
pH РО2 РСО2 НСО3-
7,19
7,1 кПа
7,0 кПа
17 ммоль
(7,35-7,45) (11,0-12,6) (4,7-6,0) (19-24)
5 Каков характер болезни и осложнения ?
Начато лечение, пациент выздоравливает через несколько недель. В последующие 2 года у него было 4 эпизода инфекционного обострения ХОБЛ; ему удалось бросить курить, и его легочная функция остается стабильной в период между обострениями.
6. Каков патогенез ХОБЛ?
7. Какие микроорганизмы вызывают инфекционное обострение и какова типичная реакция организма на них?
Через 2 года пациент обращается к терапевту по поводу потери веса и кровохарканья в последние 6 недель. На рентгенограмме грудной клетки выявлено образование в воротах правого легкого.
8. Каков наиболее вероятный диагноз и как он связан с ХОБЛ?
9. Каковы главные гистологические категории для этого диагноза ?
Случай 6: сыпь на лице и проблемы с суставами
24-летняя женщина обращается к врачу общей практики в связи с болью в кистях рук и сыпью на лице. Боли беспокоят в течение 3 месяцев, усиливаются при длительной работе руками. После длительного покоя ощущается тугоподвижность суставов пальцев, однако ухудшения функции нет.
Сыпь присутствует 2 месяца. Она локализуется на спинке носа и на щеках и ухудшается от инсоляции. Пациентка не пользуется ничем новым из средств по уходу за кожей, косметики или стиральных порошков. Никаких лекарств не принимает.
Кроме сыпи, на осмотре ничего примечательного не обнаружено. Назначено исследование крови, рентген кистей и повторная явка с результатами.
Через 3 недели пациентка приходит с новым симптомом — отек лодыжек. Анализ мочи выявил наличие белка, крови нет. Артериальное давление пациентки в норме.
1. Каков наиболее вероятный диагноз ?
2. Какой анализ крови особенно полезен врачу общей практики для постановки диагноза?
3. О чем свидетельствует наличие протеинурии и периферического отека одновременно?
282 Патология органов и систем
4. Какой характер поражения почек наблюдается при системной красной волчанке (СКВ) ?
5. Какие осложнения могут возникнуть при нефротическом синдроме?
Пациентка начала лечение, ощущает улучшение почечной функции и уменьшение боли в суставах. Однако через 18 месяцев на приеме у ревматолога она сообщает о наличии в течение 3 последних дней слабости в правой руке с онемением и покалыванием по всей задней поверхности руки.
При осмотре черепные нервы, левая рука и нижние конечности в норме. В правой руке тонус не повышен, но снижена (степень 4/5) сила разгибания правого локтя, правого запястья и правой кисти. Рефлекс с бицепса нормальный, а с трицепса и плечелучевой рефлекс снижены. Также ухудшена чувствительность.
6. Моторные признаки относятся к верхним или нижним мотонейронам ?
7. Какой(ие) нервный(е) корешок(и) поражаются при таких симптомах?
8. Какой периферический нерв будет вовлечен при таких симптомах?
9. Где локализуется неврологическое поражение и как оно связано с предыдущим диагнозом?
10. Каков патогенез СКВ?
11 Какие органы могут поражаться при СКВ?
Случай 7: длительные проблемы в верхнем отделе ЖКТ
53-летний мужчина пришел в гастроэнтерологическое отделение амбулаторного департамента за результатом биопсии, взятой при недавно проведенном эндоскопическом обследовании по поводу мелены. Из отчета эндоскопии он узнал о наличии язвы желудка и обеспокоен мнением гистопатолога о биопсии.
В отчете о биопсии написано: «Три кусочка слизистой оболочки желудка с умеренным острым и хроническим воспалением плюс содержимое язвы. Обнаружено умеренное количество Helicobacter pylori. Отсутствуют кишечная метаплазия и атрофия, а также дисплазия и признаки озлокачествления. Заключение: язва, связанная с Н. pylori.»
1. Что вы скажете пациенту, если он спросит: «Доктор, это рак?»
2. Какова роль Н. pylori?
Пациенту предписана терапия, направленная на ликвидацию Н. pylori (включает метронидазол).
3. Каковы рекомендации пациенту?
Пациенту назначена повторная эндоскопия через 6 недель.
4. Почему?
Следующие 8 лет у пациента нет проявлений заболевания, затем началось сильное прибавление в весе. Он обращается к врачу общей практики с жалобами на жгучую загрудинную боль в течение 4 месяцев. Боль усиливается ночью в постели и проходит при наклоне. Боль не связана с физической нагрузкой, она не иррадиирует в шею или руки.
5. Каков наиболее вероятный диагноз и с какой аномалией он связан?
С учетом истории болезни пациента ему проведена еще одна гастроскопия. Язвы или опухоли не выявлено, но обнаружены красные языки «бархатной» слизистой, проникающие в пищевод из пищеводно-желудочного перехода. На микрофотографии представлена биопсия одного из этих «языков» слизистой.
6. К какому основному типу относится показанная слизистая и каков диагноз?
7. Каков базовый патологический процесс при пищеводе Барета ?
Через 13 лет пациент направлен в гастроэнтерологическую клинику с дисфагией в течение 2 месяцев (твердая пища глотается хуже, чем жидкости), потерей 5 кг веса и общей вялостью.
8. Каковы причины дисфагии?
9. С учетом истории болезни пациента какую причину дисфагии следует прежде всего иметь в виду?
Случай 8: мудрость предков
В 123 г. н. э. римский легионер, служивший в древней Британии, был ранен в бедро дротиком в битве с кельтами у вала Адриана. Рана припухла, стала горячей, красной и невыносимо болезненной. Главный врач крепостного госпиталя, знакомый с учением Корнелия Цельса, обнаружил признаки острого воспаления.
1. Какие из ключевых признаков воспаления, описанных Цельсом в I в. н.э., были обнаружены у этого пациента ? Объясните каждый из них.
Через несколько дней в ране появились густая желтая жидкость, и солдата начало лихорадить. Врач обработал рану, «освежив» ее края и основание, и перевязал повязкой из прокипяченной ткани. Пациенту стало лучше после приема экстракта ивовой коры.
2. Объясните природу густого желтого отделяемого из раны, как оно образуется.
3. Объясните, почему у пациента возникла лихорадка.
Когда через пару дней врач снял повязку, струп отошел вместе с ней, открыв участки точечного кровотечения на фоне здоровой розовой ткани. Он вновь очистил рану и заменил прокипяченную повязку новой.
4. Почему рана выглядела так ?
Постепенно рана зажила, остался бледный рубец меньшего размера, чем исходная рана.
5. Как образуются рубцы?
Изучение клинических случаев и вопросы 283
Случай 9: маленький мальчик с большими проблемами
Четырехлетний мальчик осматривается в педиатрическом отделении амбулатории: он слишком мал для своего возраста несмотря на хороший аппетит. Они рассказывают, что он часто кашляет и простужается. Родители подозревают неполадки в кишечнике.
При осмотре рост мальчика меньше 98-го процентиля, но он выглядит счастливым и ухоженым. Не выявлено никаких поражений. Проведены различные исследования.
1. С учетом частых респираторных инфекций, плохого роста и возможных кишечных нарушений каким может быть диагноз и какое исследование может его подтвердить?
Диагноз подтвержден
2. Какова наследственная основа этого состояния?
3. Какие состояния называют аутосомно-рецессивными?
4. Какие заболевания называют аутосомно-доминантными?
Начато лечение, и рост мальчика стал улучшаться. Однако с возрастом инфекции в грудной клетке возникают чаще.
5. Какой процесс происходит в легких мальчика и какие микроорганизмы в нем участвуют ?
В возрасте 15 лет пациент замечает подергивания в левой кисти. Они продолжаются несколько минут и вызывают слабость. За неделю в процесс вовлекается предплечье. Он сообщает также о головных болях. При осмотре у него повышен тонус, плечелучевой рефлекс и понижена сила левой верхней конечности. Координация и чувствительность в норме.
6. Что произошло?
Диагноз подтвердился.
7. Какие еще состояния предрасполагают к такому поражению?
Абсцесс мозга пролечен, и неврологические функции у пациента восстановились. Сохраняются проблемы, связанные с бронхоэктазами, но пациент адаптировался к ним.
8. Какова вероятность передачи гена фиброкистоза (муковисиидоза) детям этого паииента ?
Случай 10: беременная женщина с вирусным гепатитом
Мария, 35-летняя внутривенная наркоманка, занимающаяся проституцией, обращается к гепатологу в местную больницу по направлению врача общей практики в связи с плохими печеночными пробами. У нее беременность 14 недель. Дальнейшие серологические исследования выявляют, что она заражена гепатитами В и С.
1. Какими основными путями взрослые заражаются гепатитами А, В, С и D (вирус дельта) ?
Гепатолог-консультант берет пробу сыворотки для определения реплицирующегося вируса в крови (т. е. доказательства хронической инфекции).
2. Какова вероятность, что у Марии хроническая инфекция гепатита В или С (сравните риски с гепатитом А) ?
У Марии в крови более 103 копий ДНК реплицирующегося вируса В и РНК вируса гепатита С, поэтому она страдает хронической инфекцией и заразна. Узнав свой диагноз, Мария волнуется, не передастся ли вирус малышу.
3. Могут ли гепатиты В и С передаваться вертикально? Что означает этот термин?Может ли клиническое вмешательство предотвратить передачу вируса?
Консультант Марии предупреждает ее о необходимости сделать биопсию печени, чтобы установить стадию заболевания. Длительность инфекции установить невозможно, и существует риск цирроза печени.
4. Какие три гистологических признака необходимы для диагностирования цирроза 9
К сожалению, биопсия печени показала, что у Марии цирроз. Консультант предупреждает о риске возникновения у нее портальной гипертензии (это значит, что печень не участвует в общей циркуляции).
5. Назовите не менее трех участков, где возникают портально-системные анастомозы у пациентов с циррозом и портальной гипертензией. Каковы наиболее тяжелые осложнения этого процесса ?
На этом плохие новости не заканчиваются. Ей нужно пройти скрининг на гепатоцеллюлярную карциному.
6. Назовите два признака, позволяющие заподозрить гепатоиеллюлярную карииному у паииента с ииррозом.
284 Патология органов и систем
Ответы
Случай 1
1. Наиболее вероятный диагноз — инфаркт миокарда. Факторы риска: курение, гипертензия, сахарный диабет, семейный анамнез, гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, мужской пол.
2. На ЭКГ синусовый ритм со скоростью около 100 уд./мин Положение электрической оси сердца нормальное. Подъем сегмента ST в отведениях V2—V6, а также I и VL. В этих отведениях также видна инверсия зубца Т На ЭКГ отмечены изменения, характерные для острого инфаркта миокарда, затронувшего переднюю, септальную и боковую область левого желудочка.
3. Скорее всего, произошел острый разрыв межжелудочковой перегородки или митральная регургитация из-за разрыва папиллярой мышцы. По клиническим признакам трудно сделать выбор между этими двумя причинами. Разрыв желудочка можно исключить, поскольку при этом быстро возникает тампонада и остановка сердца.
4. И папиллярные мышцы, и межжелудочковая перегородка кровоснабжаются левой передней нисходящей коронарной артерией. Инфаркт в этой области может затрагивать любую из перечисленных структур. Возникающий некроз приводит к дряблости ткани, разрыв становится вполне вероятным, особенно с учетом аномальной работы сердца в условиях инфаркта. Обычно разрыв происходит через несколько дней, когда некротические изменения достигают максимума.
5. Бета-блокаторы могут снизить риск разрыва желудочка, возможно, за счет отрицательного инотропного эффекта. Раннее назначение тромболитиков также эффективно — оно может уменьшить объем пораженной инфарктом области миокарда.
6. Атеросклероз коронарных артерий.
7. Могут поражаться также:
• головной мозг — инсульт и транзиторные ишемические атаки,
• нижние конечности — болезнь периферических сосудов,
• почки — стеноз почечной артерии,
• желудочно-кишечный тракт — мезентериальная ишемия.
8. Другие осложнения инфаркта миокарда включают: • смерть,
• аритмии (брадикардии или тахикардии),
• острую сердечную недостаточность,
• разрыв стенки желудочка,
• разрыв межжелудочковой перегородки,
• разрыв папиллярной мышцы,
• дисфункцию папиллярной мышцы,
• пристеночный тромб и эмболию,
• аневризму сердца,
• перикардит,
• синдром Дресслера.
См. гл. 35 и 36.
Случай 2
1. У пациента гипонатриемия и гиперкалиемия, мочевина на верхней границе нормы. Уровень глюкозы натощак низкий. Имеется слабая гиперкальцемия.
2. Комбинация гипонатриемии, умеренной гиперкалиемии, пограничного уровня мочевины, умеренной гиперкальцемии и гипогликемии натощак характерна для адренокортикальной недостаточности. Ортостатическая гипотензия и общая вялость/сонливость также отмечаются при этом состоянии. Нарушения натриевого и общего электролитного баланса обусловлены нехваткой альдостерона. Гиперкальцемия и гипогликемия, а также умеренное ухудшение функции почек отражают дефицит кортизола.
3. Уровни тиреостимулирующего гормона (ТСГ), тироксина (Т4), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона низкие. Результаты анализа свидетельствуют о гипотиреозе и гипогонадизме. Низки уровни стимулирующих гормонов (ТСГ и ФСГ/ЛГ). При первичной недостаточности щитовидной железы и яичек следует ожидать их повышения в попытке восстановить нормальные уровни тироксина и тестостерона. Поэтому имеющаяся картина свидетельствует о недостаточности эндокринных органов из-за дефицита гормонов, которые в норме стимулируют и регулируют их.
4. У пациента гипопитуитаризм (обычно этот термин относится к переднему гипофизу). Причины могут быть следующие:
• травма,
• хирургическое вмешательство.
• менингит,
• энцефалит,
• сифилис,
• внутричерепная опухоль, включая краниофарингиому,
• метастазы,
• инфаркт головного мозга,
• саркоидоз,
• гистиоцитоз клеток Лангерганса,
• гемохроматоз,
• радиация,
• химиотерапия,
• нервная анорексия,
• дисфункция гипоталамуса, которая может вызывать вторичный гипопитуитаризм.
5. Передний гипофиз секретирует гормон роста (ГР), ТСГ, адренокортикотропный гормон (АКТГ), ФСГ, ЛГ и пролактин.
• ТСГ, ФСГ, ЛГ и пролактин можно оценить по уровням в крови. У женщин с осторожностью проводят корреляцию уровней ФСГ и ЛГ с нормальными для фазы менструального цикла.
• Функцию ГР можно оценить с помощью инсулин-стрессового теста (гипогликемию вызывают инсу
Ответы 285
лином). Пациент в норме демонстрирует эффективную реакцию, направленную на восстановление уровня глюкозы и включающую высвобождение ГР. Проводить этот тест следует осторожно, при наличии средств реанимации, поскольку гипогликемия очень опасна.
• Оценить АКТГ и функцию коры надпочечников у пациентов с подозрением на дефицит кортизола можно с помощью синактенового теста. Из-за естественных изменений уровня кортизола в течение дня показательным может быть только уровень в 8 ч утра. В синактеновом тесте вводится синтетический АКТГ Если имеющийся у пациента дефицит кортизола обусловлен первичной недостаточностью надпочечников, реакции не будет, и уровень кортизола не поднимется. Если же дефицит кортизола вторичный, он связан со снижением уровня АКТГ и способность надпочечников реагировать на АКТГ подъемом уровня кортизола сохранена. Реакция может быть запоздалой при хроническом дефиците АКТГ и вторичной атрофии надпочечников — это следует учитывать при определении продолжительности теста.
• Инсулин-стрессовый тест можно использовать для оценки гипофизарно-надпочечниковой оси, так же как и для оценки секреции ГР. Синактеновый тест менее опасен и предпочтительнее в ситуациях, когда интересует только гипофизарно-надпочечниковая ось (болезнь Аддисона).
См. гл. 88, 89 и 92.
Случай 3
1. Фиброаденома — доброкачественная опухоль молочной железы, образованная протоками и стромой. Подробности см. в гл. 105.
2. Фиброзно-кистозная дегенерация — доброкачественное заболевание молочной железы, при котором имеется кистозное расширение конечных протоков долек молочной железы наряду с фиброзом, и иногда — апокриновая метаплазия. Подробности см. в гл. 105.
3. Карцинома — злокачественная опухоль эпителия. Подробности см. в гл. 24.
4. Большинство карцином молочной железы либо протоковые, либо дольковые. Важен рецептор-ный статус — от него зависит успех антиэстрогеновой гормонотерапии. Подробности см. в гл. 106.
5. Внимания заслуживают следующие признаки:
• Подтверждение типа карциномы и степени ее злокачественности
• Патологическая стадия
• Наличие или отсутствие лимфососудистой инвазии
• Наличие опухолевых клеток в краях резекции
• Состояние лимфоузлов
Эти параметры общие для многих злокачественных опухолей. Подробности см. в гл. 24, 28 и 106.
Если рецепторный статус уже установлен при биопсии, повторного анализа удаленных образцов не требуется.
6. Двухсторонний плевральный выпот.
7. Простата, почки, щитовидная железа и легкие Подробности см. в гл. 101.
Случай 4
1. У пациента признаки правостороннего поражения верхних мотонейронов. Подробности см. в гл. 85.
2. Эпилепсия в форме очаговых частичных припадков. Для эпилепсии характерны повторяющиеся судороги. Не все припадки являются классическими grand mal.
3. У пациента был генерализованный припадок. С учетом тенденции к повторению припадков, эпилепсия — резонно поставленный диагноз. Однако в таком возрасте возникновение эпилепсии имеет определенные причины. Припадки могут вызываться различными метаболическими и прочими нарушениями, но у данного пациента имеются очаговые неврологические признаки поражения системы верхних мотонейронов левой руки. Комбинация очаговой неврологии и припадков позволяет заподозрить объемное поражение. Кроме того, переход припадков из очаговых в генерализованные иногда отражает увеличение объема опухоли.
4. Базовая классификация опухолей- разделение на доброкачественные и злокачественные. Злокачественные опухоли могут быть первичными или вторичными. Подробности см. в гл. 24.
5. Опухоль мозга может давать следующие осложнения:
• головные боли,
• судорожные припадки,
• очаговые неврологические дефициты,
• гидроцефалию,
• повышенное внутричерепное давление, • спутанность сознания.
Подробности см. в гл. 83.
6. Следующие не-неопластические поражения могут проявляться как объемные поражения:
• геморрагия (внутри или снаружи головного мозга), • отек (как при тромбоэмболическом инфаркте),
• абсцесс.
Случай 5
1. Необходимо получить следующую информацию: • степень непереносимости физической нагрузки (расстояние, которое пациент может пройти, и количество лестничных маршей, которые он может преодолеть),
• все профессии (сейчас и в прошлом),
• привычки (например, разведение голубей),
• наличие домашних животных,
• история всех респираторных заболеваний, аллергий и экзем,
• семейная история респираторных заболеваний, аллергий и экзем,
• контакт с асбестом,
• контакт с химикатами и дустами.
Эта информация необходима для любого пациента с респираторными проблемами.
2. Следует подозревать хроническую обструктивную болезнь легких Необходимо измерить пиковую скорость выдоха.
3. Обструктивные нарушения. Заметьте: скорость потока у пациента значительно ниже нормальной.
286 Патология органов и систем
и общий объем воздуха, поступающего в легкие и выходящего из них за один дыхательный цикл, также значительно ниже нормального.
4. Признаки тяжелого диспноэ следующие: • неспособность говорить полными предложениями, • использование вспомогательных дыхательных мышц,
• тахипноэ,
• цианоз,
• пиковая скорость выдоха менее 50% от ожидаемой.
Диагноз — инфекционное обострение ХОБЛ.
5. Газы крови показывают пониженное рО2, повышенное рСО2 и пониженный pH (свидетельствуют о респираторном ацидозе и дыхательной недостаточности 2-го типа). Это свидетельствует о наступившем истощении. Большая проникающая способность СО2 объясняет, почему при болезни легких гиперкапния наступает позже, чем гипоксия. При обострении астмы или ХОБЛ это говорит о том, что поддержание повышенного респираторного усилия больше невозможно, и наступила тяжелая, конечная стадия болезни легких.
6. Основные типы ХОБЛ — шфизема и хронический бронхит, которые часто пересекаются. См. гл. 45.
7. Многие инфекционные обострения ХОБЛ вызываются Haemophilus influenza, но пневмония может быть обусловлена также другими микроорганизмами. Реакция организма — острое воспаление. Подробности см. в гл. 13,16 и 42.
8. Центральный рак легкого. И ХОБЛ, и центральный рак легкого могут быть спровоцированы курением.
9. Мелкоклеточная карцинома и немелкоклеточная карцинома (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома). Подробности см. в гл. 47.
Случай 6
1. У молодой женщины артралгия, фоточувстви-тельная сыпь с так называемым «бабочковым», или скуловым, распределением, протеинурия. Такая комбинация признаков позволяет думать о системной красной волчанке.
2. Скрининг на аутоантитела, особенно поиск антител к дважды скрученной ДНК, типичных для СКВ.
3. Для СКВ типично поражение почек (около 50% пациентов имеют какую-либо форму почечной аномалии). Хотя многие определения нефротического синдрома требуют оценки протеинурии в течение 24 ч, по одной из альтернативных концепций, степень протеинурии, позволяющая определить нефротический синдром, достаточна, чтобы вызвать отек. У этой пациентки имеются протеинурия и отек, поэтому следует заподозрить нефротический синдром. Тем не менее следует сделать формальный суточный анализ мочи.
4. Поражения почек при СКВ разделяют на пять категорий:
• тип I — минимальные изменения,
• тип II — мезангиальный гломерулонефрит,
• тип III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит,
• тип IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит,
• тип V—мембранозная нефропатия.
Подробности см. в гл. 66.
6. Сниженные рефлексы и отсутствие гипертонуса позволяют думать о поражении нижних мотонейронов. Более того, распределение слабости нетипично для поражения ЦНС/верхних мотонейронов. Подробности см. в гл. 85.
7. (С5) С6, С7 и С8.
8. Лучевой нерв.
9. У пациентки поражение лучевого нерва. Этот случай иллюстрирует одну из базовых концепций в неврологии — о локализованном поражении. Зная, где именно находится поражение, можно определить вероятную болезнь (и наоборот). Для этого необходимо знать нейроанатомию моторных и сенсорных путей. Сюда входит понимание верхней и нижней мотонейронных систем, знание моторных и сенсорных распределений каждого корешка основных периферических нервов вместе с корешками спинального нерва, которые дают волокна нерву, знание типичных признаков распространенных поражений (например, симптомов паралича лучевого, среднего и локтевого нервов).
У небольшого числа пациентов с СКВ имеется периферическая нейропатия.
10. Хотя СКВ является сложным заболеванием, современные теории считают ее комбинацией процессов, опосредованных иммунокомплексами, и васкулита. Подробности см. в гл. 9, 19 и 31.
И СКВ входит в группу заболеваний, имеющий широкий диапазон клинических признаков. Характерны артралгия и кожная сыпь, особенно в сочетании с почечной дисфункцией. Относительно часто встречается алопеция. В некоторых случаях имеется тенденция к тромбообразованию. Почти у 30% отмечается стойкое невынашивание беременности, обусловленное волчаночным антикоагулянтом, который, несмотря на название, задействован в гиперкоагуляции. Неврологические признаки отмечаются у 50—60% пациентов, они включают когнитивные проблемы и психоз.
Подробности см. в гл. 29 и 99.
Случай 7
1. Пациента можно заверить, что у него доброкачественная пептическая язва желудка и рака не обнаружено. В целом, внешний вид язвы при гастроскопии позволяет предположить, имеется ли пептическая язва или злокачественная опухоль, но необходимо подтверждение по результатам биопсии.
2. Helicobacter pylori считается причиной большинства (свыше 50%) пептических язв желудка, но редко участвует в изъязвлении пищевода. Подробности см в гл. 50.
3. Следует предупредить пациента о недопустимости употребления алкоголя во время приема метронидазола, поскольку это лекарство вмешивается в метаболизм этанола, приводя к повышению уровня этанала. Этанал (ацетальдегид) может вызывать неже-
Ответы 287
дательные реакции, включая гипотензию и приливы. Подробности см. в гл. 58.
3. Требуется контрольная эндоскопия, чтобы убедиться, что язва вылечена. Незаживающая язва подозрительна и требует поиска дополнительной причины изъязвления, такой как злокачественный процесс, не выявленный при биопсии.
5. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Скорее всего, имеется грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Подробности см. в гл. 51.
6. На рисунке представлен железистый эпителий. Нормальный пищевод выстлан исчерченным плоскоклеточным эпителием. Диагоноз — пищевод Барретта. Биопсия необычна, поскольку включает нативный пищеводный проток и железу в подслизистой — в отличие от желудочных желез. Наличие такой структуры подтверждает, что биопсия точно из пищевода. Протоки открываются через нормальный плоский эпителий. Подробности см. в гл. 51.
7. Метаплазия. Подробности см. в гл. 23.
8. Причин обструкции органа-трубки, каким является пищевод, может быть четыре: поражения просвета, поражения стенки, поражения вне трубки и нервно-мышечной функции органа. Последнее особенно важно для пищевода, поскольку глотание — сложный процесс. Выделяют ряд причин обструкции.
• Внутри просвета — доброкачественная структура.
• Поражение слизистой — грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, рак пищевода, доброкачественная неоплазия, синдром Пламмера—Винсона, кольцо Шацкого, эзофагит.
• Поражение стенки пищевода — глоточный карман, рак пищевода.
• Внешние причины — зоб, бронхиальная карцинома, опухоль средостения, увеличение левого желудочка, аневризма дуги аорты, нарушение сосудистой анатомии средостения, перитонзилярный абсцесс, глоточный карман.
• Нарушения подвижности — ахалазия, болезнь Шагаса, склеродермия, инсульт, множественный склероз, болезнь мотонейронов, миастения, болезнь Паркинсона, миопатия, диффузный спазм пищевода.
Некоторые из причин обструкции (например, злокачественную опухоль) можно отнести сразу к нескольким категориям, поскольку может быть задействовано более одного механизма.
Нарушения подвижности вызывают дисфагию при приеме жидкости и твердой пищи. Другие категории (все варианты физической обструкции) вызывают дисфагию в большей степени при приеме твердой пищи по сравнению с жидкостью, поскольку благодаря сохраняющейся перистальтике жидкости легче проникают через зону обструкции. Однако при запущенной механической обструкции дисфагия возникнет и при приеме жидкости, поэтому разделение не абсолютно.
9. Аденокарцинома пищевода. У пациента диагностирован пищевод Барретта, что может осложняться аденокарциномой. Подробности см. в гл. 51. Н. pylori. вряд ли имеет отношение к его болезни пищевода.
Случай 8
1. Ключевыми признаками воспаления являются calor, rubor, tumor и dolor:
• Calor — жар из-за усиления кровотока, вызываемого расширением сосудов под действием простагландинов и LTB4.
• Rubor — покраснение, вызываемое расширением сосудов под действием простагландинов и LT (SRS-A).
• Tumor — припухлость из-за экссудации жидкости вследствие повышенной проницаемости сосудов под действием гистамина, брадикинина и простагландинов, которые вызывают сокращение эндоте-лиоцитов и увеличение межклеточных пор.
• Dolor — боль, обусловленная простагландинами и кининами.
Подробности см. в гл. 8.
2. Это гной — экссудат, содержащий полиморфноядерные нейтрофилы (ПЯН) и белки плазмы, такие как фибрин. Экссудаты содержат белок, а транссудаты — нет. Экссудат образуется из-за того, что нарушение связей между клетками эндотелия позволяет белкам плазмы выходить из циркуляции; гидростатическое давление в сосуде повышено, поскольку при расширении сосудов в эту область поступает больше крови.
Клетки крови (ПЯН) слишком велики, чтобы выходить пассивно, из циркуляции они выводятся благодаря молекулам адгезии, таким как селектины, внутриклеточные молекулы адгезии и интегрины. Они активируются адгезией и выходят через увеличившиеся щели с помощью псевдоподий.
ПЯН движутся по градиенту концентрации хемо-кинов, таких как комплемент СЗЬ и С5Ь плюс фрагменты любых бактерий, проникших в рану. ПЯН фагоцитируют опсонизированный материал и гибнут за несколько часов, выпуская в ткани токсические химические соединения, что вызывает их дальнейшее повреждение и присоединение к гнойному экссудату фибрина. Подробности см. в гл. 2 и 13.
3. Температура тела регулируется гипоталамусом фибрина формируется фибринозно-гнойный экссудат и в норме составляет 37 °C. Повышение температуры в ответ на повреждение, воспаление или инфекцию (или на все это одновременно) происходит под действием интерлейкина-1, интерлейкина-6 и простагландинов в гипоталамусе — центре терморегуляции.
Аспирин получают из ивовой коры, это жаропонижающее и противовоспалительное лекарство, блокирующее циклооксигеназу. Простагландины образуются из арахидоновой кислоты в мембранах клеток воспаления и тромбоцитов; путь расщепления включает две основные ветви: (1) циклооксигеназную с образованием тромбоксана и простагландинов и (2) липооксиге-назную с образованием лейкотриенов. Интересно, что аспирин и другие жаропонижающие снижают только аномально высокую температуру, на нормальную они не действуют. Парацетамол действует непосредственно на центр терморегуляции и не блокирует циклооксигеназу. Подробности см. в гл. 8 и 13.
288 Патология органов и систем
4 Это грануляционная ткань — молодая соединитель ткань. Струп образован из защитного слоя уплотнившихся белков плазмы и свернувшейся крови, под ним растет новый слой эпидермиса. В раневом ложе фибробласты образуют коллаген, а ангиогенные факторы способствуют росту сосудов из близлежащих капилляров — именно нежные петли новых сосудов придают ткани гранулярность. Подробности см. в гл. 15.
5. Рубцы — конечная стадия репарации, они образуются из грубоволокнистой соединительной ткани. Коллаген сжимается, стягивая края раны и снижая размер рубца. Эпидермис регенерирует, а придаточные структуры, такие как потовые железы и волосяные фолликулы, не образуются. Кожа тоньше обычного. Если рубцовая контрактура возникает в области сустава (например, после заживления ожога), движение может быть ограничено из-за деформации сустава. Подробности см. в гл. 15.
Изучение случая 9
1. Кистозный фиброз (муковисцидоз). Можно провести потовую пробу.
2. Кистозный фиброз (муковисцидоз) — аутосомно-рецессивное состояние, ген локализуется в 7-й хромосоме.
3. Аутосомно-рецессивные болезни обычно связаны с ферментативными нарушениями. Большинство ферментов работает достаточно эффективно; даже половинное снижение их уровня обеспечивает адекватную функцию.
4. Наследственные состояния, связанные с повреждением структурных белков, обычно являются аутосомно-доминантными. Такого запаса прочности, как у ферментов, у структурных белков нет; даже наличие 50% аномальных белков вызывает болезнь.
5. Бронхоэктазы с рецидивирующими инфекционными обострениями; при кистозном фиброзе обострения обычно обусловлены Pseudomonas aeruginosa.
6. Характер моторных нарушений в левой верхней конечности соответствует поражению верхних мотонейронов, локализующемуся в спинном мозге или первичной моторной коре правого полушария. Распространение симптомов из кисти в предплечье свидетельствует о расширении процесса. Связанные с этим подергивания являются не фасцикуляциями, а вызваны частичной эпилепсией. При наличии бронхоэктазов объемным поражением первичной моторной коры правого полушария скорее всего является абсцесс мозга, вызывающий моторные нарушения и эпилептические припадки.
7. Абсцессы мозга, помимо бронхоэктатической болезни, наиболее вероятны при переломах черепа, инфекции придаточных пазух/носа и среднего уха/со-сцевидного комплекса, врожденных цианозных пороках сердца и инфекционном эндокардите.
8. Пациент гомозиготен по кистозном} фиброзу (муковисцидоз), а поскольку это состояние аутосомное, он передаст дефектный аллель любому своему ребенку. Однако болезнь часто связана с дефектами в семявыносящем протоке, и больные мужчины бес
плодны. Так что маловероятно, что у >того пациента будут дети. Если это случится, все они получат аномальный аллель. Подробности см. в гл. 22, 43 и 84.
Изучение случая 10
1. Основные пути заражения взрослых разными типами гепатита.
• Гепатит А — фекально-оральная передача (например, через мидий и устриц, пойманными на мелководье, загрязненном фекалиями).
• Гепатит В — преимущественно через кровь (например, у внутривенных наркоманов или при переливании крови без предварительного скрининга, у медработников при травме иглой), а также с другими жидкостями организма (семенной, слюнной и в некоторой степени слезной).
• Гепатит С — почти всегда через кровь (типично у внутривенных наркоманов и при переливании крови до скрининга).
• Гепатит D — вирус дельта неполный и вызывает болезнь только у пациентов, зараженных вирусом гепатита В. Пути заражения — как для гепатита В. Подробности см. в гл. 60.
2. Риски
• Гепатит А: риска нет, поскольку это быстротекущая болезнь без хронизации («смерть или излечение»),
• Гепатит В: 10%-й риск хронической инфекции у взрослых (контраст с инфекцией у детей).
• Гепатит С: 70—80%-й риск хронической инфекции. Подробности см. в гл. 60.
3. В предотвращении вертикальной инфекции, возникающей при родовой травме и в перинатальный период, эффективно кесарево сечение. В раннем детстве заражение может произойти при игре с инфицированными детьми. Считается, что вирусы гепатита не проходят через плаценту.
ВГА не передается вертикальным путем. ВГВ передается с большей вероятностью, чем ВГС: риск выше всего, когда значителен уровень циркулирующего в крови вируса. ВГВ передается у более 50% матерей с хронической инфекцией, риск передачи ВГС — около 5%. Во многих случаях ВГС перелается вертикально у пациентов с ВИЧ/СПИД.
Риск возникновения хронической болезни у ребенка — 90% у заразившихся в родах и 50% при детской инфекции. Вакцинация против ВГВ эффективна, а для ВГС до сих пор нет вакцины. Подробности см. в гл. 60.
4. Три гистологических признака.
• Фиброзные септы. Образовавшиеся септы нарушают нормальную лобулярно-ацинарную архитектонику печени и мешают нормальному кровотоку от портальных трактов к центральной вене.
• Регенераторные узелки. Они образуются в печени в ходе репарации и замещения клеток, поврежденных в ходе воспалительной реакции на начальный стимул. Фиброзные септы мешают процессу и препятствуют разрешению (возвращению в нормальное состояние), что возможно в случае острого обширного повреждения, как при фульминантном гепатите А. Печень служит примером «перманентной» тка
Ответы 289
ни, способной к репарации, но не претерпевающей постоянного клеточного обновления.
• Диффузное развитие цироза во всей ткани печени. Имеется несколько состояний, при которых структурные изменения по типу цироза возникают локально. Самым изученным из таких изменений является очаговая узловая гиперплазия. Подробности см. в гл. 3, 56 и 60.
5 Участки портально-системных анастомозов.
• Левая желудочная вена (портальная) и нижние пищеводные вены (системные).
• Верхняя (портальная) и нижняя (системная) ректальные вены.
• Забрюшинные сосуды (брыжеечные вены соединяются с системными в брюшной стенке).
• Околопупочная область — старая круглая связка несет пупочную вещ (портальная), которая дает анастомоз с венами передней брюшной стенки (системные).
Варикозные вены пищевода чаще других вызывают проблемы, связанные с сильным кровотечением при разрыве и 40%-ным риском смерти. Подробности см. в гл. 61.
6. Увеличивающийся узелок при ультразвуковом сканировании и повышение уровня а-фетопротеина в сыворотке. Подробности см. в гл. 63.
290 Патология органов и систем
Зловарь
Аденокарцинома: злокачественная опухоль железистого эпителия.
Кденома: доброкачественная опухоль железистого эпителия.
(ллель: одна копия гена (либо отцовская, либо материнская). За исключением генов, расположенных в мужских половых хромосомах, все ядерные клетки организма имеют два аллеля каждого гена. Некоторые гены, такие как гены a-цепи глобина, удвоены на хромосоме.
жокачест’венная опухоль из эндотели-
Анеуплоидный: признак, относящийся к клетке с неполным набором хромосом (23 у человека).
Апоптоз: форма смерти клетки, когда клетка активирует механизм самоубийства. Другое название — згиротцаммированная клеточная смерть. Апоптоз зачастую не связан с воспалительной реакцией на гибель клетки (сравните — некроз). Однако клетки ьоспаления, особенно Т -лимфоциты, могут индуцировать апоптоз.
Атрофия: уменьшение размера ткани или органа. Атрофия часто связана с отменой стимула, поддерживающего размеры ткани или органа (например, физическая нагрузка поддерживает мышечную массу, а бездействие приводит к атрофии; отсутствие адренокортикотропного гормона приводит к атрофии коры надпочечников)
Аутосома: одна из 22 неполовых хромосом.
Вторичный: признак, используемый для описания метастазирования злокачественной опухоли (сравните — первичный).
Гаплоидный: признак, указывающий на то, что клетка имеет 23 одиночные хромосомы. Термин чаще всего используется применительно к гаметам человека.
Гемангиома: доброкачественная опухоль кровеносных сосудов.
Гемопоэз: процесс образования клеток периферической крови в костном мозге. Прилагательное: гемопоэтический.
Ген: участок ДНК, кодирующий белок.
Генотип: полный генный набор индивида, включающий оба набора хромосом.
Гиперплазия: увеличение количества эндогенных клеток в ткани или органе.
Гипертрофия: увеличение размера, объема отдельных эндогенных клеток в ткани или органе, часто приводящее к видимому увеличению размера органа Например, скелетная мускулатура может гипертрофироваться после регулярной нагрузки. Количество клеток при этом неизменно.
Гранулема: скопление активированных макрофагов.
Гранулема — характерная находка при многих заболеваниях.
Грануляционная ткань (молодая соединительная ткань): признак раннего репаративного ответа; грануляционная ткань состоит из новых капилляров, фибробластов и фиброзной ткани.
Дивертикул: выпячивание слизистой оболочки полого органа в стенку этого органа с протрузией в гладкую мускулатуру.
Диплоидный: признак, означающий наличие у клетки
нормальных таетох мет, диплоидны.
Дисплазия: 1. Аномальный рост и созревание эпителиальной ткани, при которых аномальные клетки не выходят за пределы эпителия. В этом контексте дисплазия указывает на первые стадии развития неоплазии и является неопластическим процессом. 2. Исторически под дисплазией понимались более общие нарушения роста, не обязательно связанные с неоплазией (например, диспластические почки).
Злокачественный: признак, связанный с опухолями и указывающий на инвазию и метастазирование. Существительное: злокачественность.
Интрон: вставочный участок ДНК, не транскрибируемый в мРНК. Большая часть последовательности ДНК состоит из интронов.
Казеоз: творожистый некроз, характерный для туберкулеза. Визуально напоминает творожистые массы.
Кариотип: набор хромосом индивида.
Карцинома (рак): злокачественная эпителиальная опухоль.
Киста: полость, выстланная эпителием. Прилагательное: кистозная (опухоль в форме кисты).
Коагуляционный некроз: сухой некроз. Коагуляционный некроз — процесс, возникающий в большинстве органов с высоким содержанием белка и характеризующийся наличием «клеток-призраков», утративших ядра. Затем развивается фиброз.
Колликвационный: признак, используемый при описании некроза мозга, влажный некроз.
Лейкемия: злокачественная опухоль из лимфоидных или гемопоэтических предшественников, для которой характерно присутствие злокачественных клеток в костном мозге и в периферической крови.
Лейомиома: доброкачественная опухоль гладкой мускулатуры.
Лейомиосаркома: злокачественная опухоль гладкой мускулатуры.
Лимфома: злокачественная опухоль из лимфоцитов. Локус: положение гена на хромосоме.
Словарь 291
Мегакариопоэз: образование мегакариоцитов и тромбоцитов из них в костном мозге.
Меланома: злокачественная опухоль из меланоцитов.
Мелкоклеточная карцинома: редкая злокачественная опухоль, происходящая из эпителиальных нейроэндокринных клеток.
Метаплазия: превращение одного типа клеток в другой в пределах одного гистона.
Метастаз: отдаленный «отсев» злокачественной опухоли, анатомически не связанный с исходной опухолью. Термин также используется для описания отдаленного распространения опухоли. Множественное число: метастазы. Глагол: метастазировать.
Миелоидный: 1. Собирательный термин для клеток костною мозга, дающих начало лейкоцитам периферической крови. 2. Прилагательное, используемое как синоним миелопоэтического.
Миелома: системная злокачественная опухоль плазматических клеток, которые присутствуют в костном мозге.
Миелопоэз: образование лейкоцитов периферической крови (нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и моноцитов/макрофагов) в костном мозге.
Мутация: изменение генетической последовательности, возникающее либо на уровне хромосомы, либо на уровне ДНК. Мутации на уровне ДНК могут затрагивать несколько генов, участок гена или только одно основание. Большинство мутаций являются вредными, но изредка возникают и полезные.
Некроз: гибель клеток в живом организме. Некроз перифокально вызывает воспаление (сравните — апоптоз).
Неоплазия: альтернативное название опухоли.
Опухоль: образование, образующееся в результате аномальной пролиферации клеток. Альтернативное название неоплазии.
Остеосаркома: злокачественная опухоль из клеток, образующих кость (остеоидсинтезирующих клеток).
Острый: признак, указывающий на быстрое становление и ограниченную продолжительность (сравните — хронический).
Папиллома: доброкачественная опухоль эпителиального происхождения. Папиллома имеет ровные очертания и выступает над поверхностью ткани, из которой она происходит. Может выступать в просвет полого орган. Прилагательное: папилло-матозный.
Плазмоцитома: опухоль, образованная плазматическими клетками.
Плоскоклеточный рак: злокачественная опухоль из многослойного плоского эпителия.
Полип: аномальное разрастание тканей, выступающее над слизистой оболочкой. Прилагательное: полипоидный.
Полиплоидный: признак, описывающий клетку с количеством хромосом, кратным 23 (у человека)
Половая хромосома: X- или У-хромосома.
Саркома: злокачественная опухоль из тканей мезенхимального происхождения
Синус: слепое, часто расширенное выпячивание эпителиальной поверхности.
Теломера: повторяющаяся последовательность ДНК на концах плеч хромосом, важная для клеточной репликации и старения: обеспечивает участок связывания ферментов репликации ДНК для инициации дупликации хромосом.
Тератома: опухоль, образованная элементами, которые происходят из всех трех зародышевых листков.
Транскрипция: процесс, с помощью которого ДНК переводится в мРНК.
Трансляция: механизм, с помощью которого последовательность оснований мРНК переводится в аминокислотную последовательность белка на рибосомах.
Фенотип: внешний вид и функционирование, обусловленные экспрессией генома. Термин тесно связан с генотипом. Например, индивид может иметь генотип с одним аллелем голубых глаз и одним аллелем карих глаз. Фенотип — карие глаза.
Фистула: аномальное сообщение между двумя эпителиальными поверхностями.
Хондрома: доброкачественная опухоль из хрящевой гкани.
Хондросаркома: злокачественная опухоль из хрящевой гкани.
Хронический: признак, указывающий на относительно медленно развивающееся и продолжительное заболевание с возможной персистенцией (ант. — острый).
Цистаденокарцинома: кистозная злокачественная опухоль железистого эпителия.
Цистаденома: кистозная доброкачественная опухоль железистого эпителия.
Экзон: участок ДНК. перекодируемый (экспрессируемый) в мРНК
Экспрессия генов: транскрипция зкзонного участка ДНК на мРНК для трансляции в белок с помощью рибосом цитоплазмы.
Эритропоэз: образование эритроцитов в костном мозге.
292 Патология органов и систем
В книге освещены вопросы общей и частной патологии. Большое внимание уделено воспалительным реакциям и их особенностям, связанным с патологией иммунного ответа. Подробно обсуждены вопросы онкологии, а также наследственных заболеваний. В разделе частной патологии представлены системные заболевания соединительной ткани, кардиоваскулярные заболевания, заболевания дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, врожденные и приобретенные нарушения функционирования почек, гинекологические заболевания, цереброваскулярная болезнь, лимфопролиферативные болезни и болезни кожи. Описание заболеваний осуществляется по традиционной схеме -этиология, патогенез, морфологические проявления, клинические симптомы, а также общие принципы терапии. Пособие оснащено оригинальными схемами, интересными рисунками, в некоторых главах имеются микрофотографии.
Данное издание представляет интерес для студентов биологических и медицинских вузов, для ординаторов по патологической анатомии, терапии, а также для врачей общей практики
У-31-4:1шт
Данное пособие является ознакомительным
Коммерческое использование данного файла запрещено
Еще больше полезного и уникального материала ищите в нашем сообществе
ВраЧитаЬЬа (самообразование врача)