Text
                    СРЕДНЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ
И.И.КРАСНКЖ, Г. В. МИХАЙЛОВА, Е.Т. ЧИЖОВА
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ТЕХНОЛОГИЯ
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Под редакцией И. И. КРАСНКЖА и Г. В. МИХАЙЛОВОЙ
Допущено
Министерством образования Российской Федерации в качестве учебника для студентов образовательных учреждений среднего профессионального образования, обучающихся по специальности 0405 «Фармация»
Москва
academ’a
2004
УДК 661.12(075.23)
ББК 52.82я723
К78
Рецензенты: доцент кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН Т.П. Калмыкова', директор Свердловского областного фармацевтического колледжа, преподаватель фармацевтической технологии Т. Н. Фёдорова
Краснюк И. И.
К78 Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебникдля студ. сред. проф. учеб, заведений / И. И. Краснюк, Г. В. Михайлова, Е.Т. Чижова; Под ред. И. И. Красню-ка и Г. В. Михайловой. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. — 464 с.
ISBN 5-7695-1407-8
Приведены основные термины и понятия, используемые в технологии лекарственных форм. Рассмотрены твердые лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой и упруговязкопластичной средой. Большое внимание уделено особенностям технологии лекарственных препаратов аптечного изготовления для новорожденных и детей.
Для студентов образовательных учреждений среднего профессионального образования, обучающихся по специальности 0405 «Фармация».
УДК 661.12(075.23)
ББК 52.82я723
ISBN 5-7695-1407-8
© Краснюк И, И., Михайлова Г В., Чижова Е Т , 2004 © Издательский центр «Академия», 2004
ПРЕДИСЛОВИЕ
Для обеспечения населения высококачественными лекарственными препаратами необходимы высококвалифицированные фармацевтические кадры, хорошо владеющие теоретическими основами фармацевтической технологии и практическими навыками.
Создавая учебник, авторы надеялись передать студентам свою любовь к фармацевтической технологии и понимание огромного значения, которое имеет эта наука для развития фармации. В учебнике показаны взаимосвязь технологии аптечного изготовления и промышленного производства лекарственных форм; даны исторические сведения о становлении дисциплины как науки, что необходимо для правильного понимания предмета, а также дальнейшего его совершенствования; рассмотрены современные проблемы технологии гомеопатических препаратов в связи с тем, что многие выпускники фармацевтических училищ (колледжей) работают сейчас в гомеопатических аптеках, число которых значительно увеличилось.
При подготовке учебного материала были использованы современные достижения фармацевтики, учтена современная специфика производственной деятельности аптек.
Учебник построен в соответствии с основными направлениями государственной регламентации изготовления и контроля качества лекарственных препаратов, а в основу последовательности изучения тем курса положена дисперсологическая классификация лекарственных форм.
Большое внимание уделено современной терминологии; использованы термины, включенные в «Терминологический словарь» и Федеральный закон «О лекарственных средствах» от 22.06.1998 № 86-ФЗ в редакции от 30.12.2001 № 5-ФЗ. Названия химических веществ приведены в соответствии с Международной химической терминологией, утвержденной комиссией Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) и рекомендованной для Государственной фармакопеи.
Учебник призван помочь студентам фармацевтических училищ и колледжей овладеть теоретическими основами и практическими навыками изготовления лекарственных препаратов в соответствии с индивидуальной прописью рецепта и нормативными документами.
3
В учебнике нашли отражение связи фармацевтической технологии с другими профильными дисциплинами (фармакогнозией, фармацевтической химией, управлением, организацией и экономикой фармации) и интеграция с базовыми предметами (химией, физикой, биологией, гигиеной, микробиологией). Авторы использовали и обобщили многолетний опыт преподавания этой дисциплины на кафедре технологии лекарственных форм ММА им. И. М. Сеченова и Московского фармацевтического училища № 10.
Все замечания и пожелания будут с благодарностью приняты авторами учебника.
РАЗДЕЛ I
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Глава 1
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И МЕТОДОЛОГИЯ ПРЕДМЕТА
1.1. Термины и понятия
Фармацевтическая технология — наука о теоретических основах и производственных процессах создания и изготовления препаратов из лекарственных средств и вспомогательных веществ путем придания определенной формы, обеспечивающей оптимальную биологическую доступность.
Фармацевтическая технология является составной частью фармацевтической науки — системы научных знаний об изыскании, свойствах, производстве, анализе профилактических, диагностических, лечебных средств и препаратов, а также об организации фармацевтической службы и маркетинга.
Значение технологии велико: 90 % всех назначений врача приходится на использование лекарственных препаратов. Большая роль в обеспечении населения лекарственными препаратами индивидуального изготовления принадлежит аптекам.
Для успешной работы в любой области науки, техники и производства необходимо понимание и правильное применение используемых терминов. Термин (лат. terminus — предел, граница) — слово или словосочетание, отражающее определенные понятия какой-либо специальной области науки, техники и т.д. По мере развития науки проводят пересмотр терминологии, упорядочение, унификацию и стандартизацию терминов.
В фармации, как и в любой науке, недопустимо произвольное толкование терминов. Их стандартизация особенно важна при использовании ЭВМ. Фармацевтическая терминология представляет комплекс терминов фармацевтических, химических, физических, медицинских и технических. Основные термины технологии лекарственных форм: лекарственное средство, лекарственное вещество, лекарственная форма и лекарственный препарат.
В Федеральный закон «О лекарственных средствах» и «Терминологический словарь» включены 108 терминов. Приведены базо
5
вые (основные) термины технологии лекарственных форм и биофармации, а также термины, характеризующие отдельные лекарственные формы.
В настоящее время насчитывается более 500 фармацевтических и около 200 технологических терминов.
Основные термины и понятия, используемые в технологии лекарственных форм:
фармакологическое средство — вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний;
лекарственное средство1 — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного;
лекарственное вещество — лекарственное средство, представляющее индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество;
вспомогательные вещества — дополнительные вещества, необходимые для изготовления лекарственного препарата в готовой лекарственной форме;
лекарственное растительное сырье — растительное сырье, разрешенное уполномоченным на то органом в установленном порядке для медицинского применения;
лекарственный препарат — лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы;
лекарственная форма — придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект;
биофармацевтическое исследование — испытание разных фармацевтических факторов, характеризующих лекарственную форму препарата в отношении его биологической доступности;
стабильность — свойство лекарственного (или фармакологического) средства сохранять свои физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента его выпуска;
срок годности — утвержденное законодательным органом на основании результатов специального исследования время хранения лекарственного средства, в течение которого препарат сохраняет свои физико-химические, микробиологические и терапевтические свойства без изменений или изменяет их в установленных для него пределах, при соблюдении условий хранения;
государственная фармакопея (ГФ) — сборник фармакопейных статей, методов анализа и других нормативных требований, утвержденный компетентными органами здравоохранения соответствующих стран;
фармакопейная статья (ФС) — нормативно-технический документ, устанавливающий требования к качеству лекарственных средств или лекарственного растительного сырья и носящий характер Госстандарта;
1 Иногда в нормативных документах или в медицинской практике с позиций врача или пациента лекарственный препарат называют лекарственным средством, что приводит к неоднозначности толкования.
6
временная фармакопейная статья (ВФС) — фармакопейная статья, утвержденная на ограниченный срок.
Среди базовых понятий технологии лекарственных форм исходное — «лекарственное средство». В «Терминологическом словаре» приведены определения лекарственных средств (веществ): ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б). Лекарственные средства чрезвычайно разнообразны по своему внешнему виду, происхождению, составу (см. гл. 5).
Термин «лекарственное средство» введен для обозначения:
•	отдельного лекарственного вещества или суммы веществ;
•	лекарственного сырья растительного и животного происхождения, разрешенного для медицинского применения;
•	средств, полученных методами биотехнологии;
•	галеновых препаратов разных извлечений из лекарственных растений.
Лекарственные средства (вещества) применяют в определенных дозах. Различают дозы терапевтические (лечебные), токсические и смертельные (летальные от лат. letum — смерть). Терапевтические дозы разделяют на пороговые (малые), средние (стандартные) и максимальные (высшие).
Для веществ списков А и Б установлены высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового и суточного приемов Они приведены в Государственной и Международной фармако-пеях. Для некоторых лекарственных средств указаны дозы не только для энтерального, но и инъекционного применения.
Иногда при очень тяжелых случаях заболевания или отравления, когда чувствительность организма изменена, врач назначает дозы, превышающие максимальные (в рецепте указывает дозу прописью и ставит восклицательный знак).
Лекарственные средства (вещества) могут быть выделены в список веществ, находящихся на предметно-количественном учете. В соответствии с физико-химическими свойствами определены списки пахучих, красящих веществ и др. Все эти особенности необходимо учитывать при изготовлении, хранении и отпуске лекарственных препаратов.
Для изготовления лекарственных форм кроме лекарственного необходимы вспомогательные вещества, последние весьма разнообразны по природе и технологическому назначению (см. гл. 5).
Изготовляют лекарственные формы из лекарственных средств обычно в виде таблеток, порошков, микстур, капель и др., разных по консистенции, способам изготовления, введения в организм и т. д.
Правильно подобранная лекарственная форма обеспечивает нужное действие лекарственного вещества, неудачная — снижает эффект, а иногда вызывает ухудшение состояния больного. На
7
пример, если бензилпенициллин назначить больному в виде раствора для приема внутрь, то вследствие разрушающего влияния желудочного сока действие его будет ослаблено, а возможно, и нейтрализовано. Если же больному раствор бензилпенициллина ввести в виде инъекций, то будет достигнут необходимый терапевтический эффект.
Лекарственная форма должна быть удобна для больного, например, некоторые инъекции можно заменить ингаляциями или ректальными лекарственными формами (суппозиториями — свечами, клизмами, ректальными мазями). Задачей фармацевтической технологии является создание рациональных лекарственных форм, которые обеспечивали бы заданное действие лекарственного вещества.
Лекарственный препарат — это готовый продукт, который используют с лечебной или профилактической целью. Лекарственные препараты готовят из лекарственных средств, придавая им удобное для применения состояние (лекарственную форму), при котором достигается необходимый профилактический, диагностический или лечебный эффект.
Иногда трудно бывает провести резкую границу между понятиями «лекарственное средство», «лекарственная форма», «лекарственный препарат», особенно когда технологические операции изготовления лекарственных форм просты. Например, стрептоцид, находящийся в одной большой упаковке (штангласе, пакете), является лекарственным веществом. Однако тот же стрептоцид в виде порошка (лекарственная форма), развешенный на отдельные дозы, например по 0,3 г, и упакованный в бумажные капсулы, с определенным способом применения, является лекарственным препаратом. Стрептоцид, взятый из штангласа, может быть использован для изготовления не только порошков, но и других лекарственных форм (суспензий, мазей, суппозиториев). Другой пример: настойка валерианы, находящаяся в баллоне вместимостью 10 л, является лекарственным средством. Эта же настойка валерианы, дозированная во флаконы по 30 мл, которую больному назначают как капли (для внутреннего применения), является лекарственным препаратом в виде лекарственной формы «Капли».
Процесс изготовления лекарственного препарата заключается в придании лекарственному средству с помощью вспомогательных веществ оптимальной лекарственной формы (определенной геометрической формы, агрегатного состояния, консистенции, структурно-механических свойств и других физико-химических и технологических характеристик), обеспечивающей стабильность, возможность точного дозирования, оптимальный фармакологический эффект, удобство применения при минимальном побочном действии.
8
1.2. Технология лекарственных форм как наука.
Значение лекарственного лечения. Задачи технологии лекарственных форм
Термин «технология» (от греч. techne — искусство, мастерство; logos — учение, наука, знание) обозначает «учение о технике» или «наука о мастерстве». Таким образом, технология лекарственных форм — это наука о технике (мастерстве) изготовления лекарственных форм.
Современное развитие фармацевтической технологии базируется на достижениях смежных наук: химии (неорганической, органической, физической, коллоидной, фармацевтической); физики, биофизики, микробиологии, гигиены, фармакологии, фармакогнозии, управления, экономики и организации фармации и др.
Фармацевтическая технология сравнительно молодая наука. В 1920-х гг. началось интенсивное развитие теоретических и экспериментальных исследований. Этому способствовали прикладной характер науки и достижения в области химии, физики, биологии, медицины.
До 1960-х гг. в оценке качества лекарственных препаратов господствовал товароведческий подход (контролировали цвет, запах, форму, массу, объем, качественное и количественное содержание лекарственных веществ и т. п.). В начале 1960-х гг. в фармацевтической технологии было разработано новое, биофармацевти-ческое направление после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т. е. лекарственные препараты одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Терапевтическая неэквивалентность, как оказалась, может быть обусловлена рядом так называемых фармацевтических факторов (см. гл. 3).
Биофармация — наука, изучающая влияние фармацевтических факторов на скорость наступления и силу фармакологического эффекта; на характер всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения и выведения из организма лекарственных веществ и их метаболитов, — стала основой исследований, направленных на разработку, создание и использование высокоэффективных лекарственных препаратов.
Современная фармацевтическая технология как наука решает следующие важные технологические задачи.
1.	Разработка теоретических основ существующих (традиционных) методов изготовления лекарственных форм.
2.	Совершенствование составов и способов изготовления (модификация) традиционных лекарственных форм.
3.	Создание новых способов изготовления лекарственных форм на основе развития теории и использования достижений смежных наук.
9
4.	Поиск новых лекарственных форм, систем доставки лекарственных средств в организм (к органам и тканям), способных обеспечить оптимальный фармакологический эффект, направленный транспорт, регулируемое высвобождение, минимальное побочное действие и удобных в применении.
Эти важные задачи решают:
•	проведением научных исследований с использованием современных приборов, аппаратов, методов анализа; обобщением экспериментальных и теоретических исследований, использованием достижений базовых и смежных наук;
•	расширением ассортимента вспомогательных веществ (новых носителей лекарственных средств, дисперсионных сред); веществ, обеспечивающих физико-химическую, термодинамическую стабильность (стабилизаторов, диспергаторов, структурообразовате-лей); обеспечивающих антимикробную стабильность лекарственных форм; корригирующих веществ; регуляторов скорости и степени высвобождения, всасывания, локализации действия);
•	совершенствованием технологического процесса, созданием и использованием средств механизации;
•	совершенствованием упаковки с использованием современных упаковочных материалов.
•	унификацией прописей; изготовлением препаратов по унифицированным прописям в крупных специализированных аптеках, в качестве внутриаптечной заготовки, на фармацевтических фабриках, малых предприятиях и фирмах;
•	введением новых физико-химических методов оценки качества лекарственных форм, разработки и использования объективных методов оценки технологических параметров при контроле качества лекарственных форм;
•	биофармацевтическим изучением лекарственных форм и препаратов на всех этапах их создания в опытах in vitro («в пробирке») и in vivo (на живом организме), используя разные модели.
Как учебная дисциплина фармацевтическая технология решает важную задачу подготовки специалистов, а для этого в процессе изучения фармацевтической технологии учащимся необходимо следующее.
1.	Сформировать умения:
•	изготавливать лекарственные препараты по прописям (стандартным и магистральным) в разных лекарственных формах;
•	учитывать при изготовлении препаратов физико-химические, фармакологические свойства лекарственных и вспомогательных веществ; возрастные особенности организма больного;
•	использовать при изготовлении препаратов нормативные документы.
2.	Развить творческое мышление, позволяющее принимать участие в исследованиях, связанных с разработкой новых лекарствен
10
ных препаратов, совершенствованием (модификацией) существующих.
1.3.	Аптечное изготовление и промышленное производство лекарственных препаратов
Лекарственные препараты в нашей стране выпускают в фармацевтических производствах, фармацевтических фабриках, производственных объединениях разных форм собственности. В некоторых зарубежных странах готовые лекарственные препараты составляют до 95 %. В нашей стране количество их также сравнительно велико и имеет тенденцию к увеличению. Препараты промышленного изготовления рассчитаны на длительное хранение. В аптеках кроме экстемпоральных препаратов по индивидуальным прописям (рецептам) осуществляют внутриаптечную заготовку на основе анализа часто повторяющихся прописей.
Индивидуальное производство лекарственных препаратов в аптеках лечебных учреждений по-прежнему составляет выше 60 %, из них инъекционные растворы — до 80 %. В аптеках готовят сложные многокомпонентные растворы, часто в количествах более 100 л, поэтому возникает необходимость их централизованного изготовления в специализированных аптеках, оснащенных современным оборудованием.
Особенности аптечного изготовления лекарственных препаратов:
1)	обеспечение индивидуального подхода при лечении больного с учетом конкретных анатомо-физиологических и возрастных особенностей;
2)	изготовление препаратов, имеющих ограниченный срок годности. Препараты со сроком годности более 15 дней могут быть изготовлены в аптеке в виде внутриаптечной заготовки с реализацией в установленный срок годности;
3)	аптечное изготовление дополняет промышленное производство, так как уровень развития отечественной промышленности еще недостаточно высок, чтобы обеспечить спрос на лекарственные препараты для пациентов различных социальных слоев, возрастных групп (особенно для новорожденных, пожилых); в ряде случаев — инъекционного введения, фитопрепаратов, лечебнокосметических и др.;
4)	специализация аптек (фитоаптеки, для гериатрических больных, для детей, ветеринарные, лечебно-косметические);
5)	большое значение аптечного изготовления для больничных (госпитальных) и межбольничных аптек.
Оба направления технологии — аптечное изготовление и промышленное производство являются взаимодополняющими и должны развиваться и совершенствоваться параллельно.
Глава 2
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
2.1.	Медицина и фармация древних цивилизаций
Древняя Месопотамия. Примерно за 4—6 тыс. лет до н.э. правом изготавливать лекарства в Древней Месопотамии обладали жрецы, составляющие высшую касту священнослужителей. Важную роль в процессе излечения придавали амулетам и талисманам. Первым источником (III тысячелетие до н.э.), содержащим прописи для изготовления лекарств, считают клинописную табличку, обнаруженную при раскопках в Нипуре (Шумер, Южная Месопотамия), которая содержала 15 рецептов.
Древний Египет (3000 — 332 гг. до н.э.). Предполагают, что название «фармация» произошло от Тота — бога мудрости, счета и письма, покровителя медицины, которого называли Фармаки — избавитель, целитель, защитник.
Около 1550 г. до н.э. в Египте была составлена «Книга изготовления лекарств для всех частей тела», впоследствии получившая название «Папирусы Эберса» (по фамилии археолога, открывшего папирусы). Книга содержит 900 рецептов (прописей) настоев, отваров, линиментов, лечебных вин, кашек, пилюль, суппозиториев и других лекарственных форм.
В папирусах описаны лекарства из растений, животного происхождения (женского, козьего молока, мускуса, амбры, бобровой струи, змеиного яда, бычьей и рыбьей желчи, печени, меда, жиров, мозга, крови, экскрементов животных и др.).
Древнеегипетские медики полагали, что в возникновении болезней виноваты злые духи и вредные вещества, содержащиеся в пище, поэтому очень распространены были рвотные, мочегонные, слабительные, потогонные средства и очистительные процедуры. В текстах медицинских папирусов — множество магических формул, заклинаний и обрядов, выполнение которых должно было сопровождать изготовление и применение лекарства. Основные приемы изготовления лекарственных препаратов (микстур, отваров и др.) были сходны с приемами приготовления пищи.
Мази изготовляли на жировой основе, чаще всего на ланолине, получаемом из шерсти овец, выполняя ряд последовательных операций: кипячение, промывание смеси морской водой, фильтрование продукта, отбеливание на солнце. Масла добывали из оливок, миндаля, орехов, плодов кунжута. Эфирные масла извлекали из цветов при обычной или повышенной температуре олив
12
ковым или ореховым маслом. Так получали, например, розовое масло.
Отдельный раздел папируса Эберса посвящен косметическим средствам. В нем приводятся прописи лекарств для разглаживания моршин, удаления родинок, изменения цвета кожи, окраски волос и бровей, усиления роста волос и даже исправления косоглазия. Древнеегипетские косметические средства обладали высокой стойкостью, не раздражали кожу, а в ряде случаев оказывали противовоспалительное и фотозащитное действие.
Древние Индия (2500 г. до н.э. — 700 г. н.э.), Китай, Тибет. Фармация Индии, Китая, Тибета имела много общего с древнеегипетской и достигла относительно высокого развития. Изготовление лекарств также было преимущественно сосредоточено в руках служителей культа (жрецов, браминов, лам), императоров.
В отличие от фармации Индии в Китае широко изготавливали препараты из органов животных. За 1000 лет до н.э. в Китае умели обрабатывать и применять оспенные струпья человека с целью профилактики оспы. В Европе прививки от оспы стали делать только в XVIII в.
В XV—XI вв. до н. э. в Китае была создана древнейшая фармакопея мира «Трактат о корнях и травах Шень-Нуна», содержащая описания 365 лекарств растительного, животного, минерального происхождения. Много позже, в 502 г. китайцами была составлена великолепная фармакопея в 7 томах, содержащая 70 видов лекарственных растений, панты животных, разные лекарственные вещества (камфору, ртуть, серу и др.).
Предупреждение болезней в Древнем Китае было возведено в ранг официальной доктрины. В «Трактате о внутреннем» говорилось, что мудрый лечит ту болезнь, которой еще нет в теле человека, потому что применять лекарства, когда болезнь уже началась, все равно, что начинать копать колодец, когда человека уже мучает жажда, или ковать оружие, когда противник уже начал бой. Разве это не слишком поздно?
Весьма велик был ассортимент лекарственных средств и в Тибетской медицине — около тысячи. Технология изготовления препаратов тогда была достаточно примитивной, механизация процессов — элементарной. Так, прессование (выжимание) производилось при помощи мешка, на который клали доски, камни и т. п.
Медицина Востока использовала главным образом растения. Особым уважением пользовались препараты из корня женьшеня. Их называли «чудом мира», «даром бессмертия». Не меньшей популярностью пользовался корень солодки, который в различной обработке входил практически во все препараты тибетской медицины.
В лекарственных препаратах часто применяли пепел костей животных, препараты из драгоценных камней, а также свинец, оло
13
во, цинк, мышьяк, ртуть и др. Золото и серебро, подвергнутые особой обработке, применяли как общеукрепляющие средства.
В Индии, Китае, Тибете, как и в Египте, умели изготавливать пилюли, настои, отвары; выжимать соки из растений; делать мази, пластыри, примочки, припарки. Есть прописи очень сложного состава. Например, в пропись препарата для лечения туберкулеза легких входило 43 ингредиента.
Древняя Греция (II—I вв. до н.э.). Средства, применявшиеся врачами древней Греции, имели много общего с препаратами, описанными в папирусах Эберса. Изготовлением лекарств занимался врач при помощи рабов. Однако собственно фармации все еще не существовало. Операции дозирования были весьма приблизительными.
Греческая фармацевтическая техника была совершеннее египетской. Грекам был известен метод очистки воды методом дистилляции. Каждый врач имел свои запасы лекарственного сырья, которые хранились в специально отведенном для этого месте (кладовой, амбаре), — называвшемся «апотека». Отсюда появилось название — «аптека».
Основным источником сведений о состоянии медицины в Греции был сборник трудов Гиппократа (460—370 гг. до н.э.).
Гиппократ (из Коса) — основатель научной медицины, самый знаменитый врач античности. По учению Гиппократа здоровье человека зависит от правильного сочетания 4-х телесных соков — крови, мокроты, желтой и черной желчи, нарушение которого ведет к болезни. Гиппократ призывал лечить больного, а не болезнь, придавая большое значение лечению природными средствами. Гиппократ — образец безупречного этического поведения врача.
Древнегреческие врачи изготавливали и применяли: порошки, лепешки (концентраты-полуфабрикаты), жидкие лекарственные формы (припарки, супы, похлебки с приправами, отвары в воде, вине, козьем молоке; мелократ1; оксимель2 и др.); глазные лекарственные формы, мягкие лекарственные формы (внутрь применяли кашки, пирожки; наружно — мази, пластыри; суппозитории в форме шарика, желудя, свечи; пессарии3). Основами для мазей служили мед, масло, сало свиное, сгущенные соки и отвары в воде или вине.
Некоторые древнегреческие лекарственные смеси трудно отнести к определенной лекарственной форме. Многие широко применявшиеся средства — мед, масла, соки растений являлись одновременно лекарственными препаратами и жидкими (вязкими)
1 Мед с водой.
2 Мед с водой и уксусом.
3 Тампоны из шерсти, пропитанные лекарственной смесью.
14
средами, корригентами вкуса и запаха, формообразующими веществами.
Древний Рим (753 г. до н.э. — 476 г. н.э.). Развитие лекарствоведения в Древнем Риме преемственно связано с древнегреческой фармацией. Древний Рим дал ряд ученых, много сделавших для становления медицины и фармации.
В I в. н.э. древнеримский врач Диоскорид Педаний в сочинении «О лекарственных средствах» описал все известные к тому времени лекарства растительного, животного и минерального происхождения (более 900), сгруппировал свыше 500 растений по морфологическому признаку. Труды Диоскорида пользовались непререкаемым авторитетом вплоть до XVI в.
Корнелий Целъс создал энциклопедию «Искусства», в которой две книги были посвящены медицине. Первое печатное издание вышло в 1478 г. и переиздавалось более 70 раз.
В обзоре истории медицины Цельс пишет, что после Гиппократа произошло разделение медицины на три части: «Одна лечит образом жизни; другая — лекарством; третья — хирургическим путем». Первую часть называли диетической, вторую — фармацевтической; третью — хирургической.
Клавдий Гален (130—201) был продолжателем дела Цельса, имел свою аптеку, при которой была мастерская (officina — завод, лаборатория). Гален впервые описал изготовление порошков, пилюль, лепешек, мыл, мазей, пластырей, горчичников, сборов, настоев, отваров; получение растительных масел, вин, лекарственных уксусомедов, примочек, припарок, териаков. Авторитет Галена был велик и сохранялся на протяжении 15 столетий после его смерти.
2.2.	Медицина и фармация Ближнего Востока и Западной Европы в средневековье
Арабская фармация. В течение нескольких веков после смерти Галена фармация как бы застыла на основах, заложенных римским ученым. Продолжили развитие фармации арабы. Так, в 754 г. калифом Альманзором в Багдаде была основана первая аптека. Позже, завоевав Пиренейский полуостров, арабы стали организовывать аптеки в Западной Европе.
Арабы первыми (в 840 г.) создали фармакопею («Карабадин»), имеющую силу закона — особую книгу о свойствах и способах изготовления лекарственных средств. В VIII в. в арабских странах произошло отделение фармации от медицины. В это время были Усовершенствованы многие лекарственные формы и появились новые. В XIII в. стали изготавливать настойки, так как были найдены способы получения этилового спирта. Применяли сиропы,
15
медицинские конфеты, юлеп (подслащенную ароматную воду), нафту (очищенное минеральное масло), безоар (препараты бе-зоарового камня желудочно-кишечного тракта некоторых животных) как противоядие, лоохи (густые сахарные микстуры, представляющие смесь выпаренных вытяжек с медом и другими веществами), рообы (сгущенные соки или водные экстракты некоторых плодов). Некоторые применяются и в настоящее время, но большинство из них потеряло значение из-за нестойкости при хранении.
Арабы усовершенствовали методы получения эфирных масел, открыли много химических соединений, ввели предварительные испытания на животных.
В период с IV в. по начало XVI в. фармация была тесно связана с алхимией. Алхимики занимаясь поисками «философского камня», способного превращать неблагородные металлы в золото; пытались отыскать «жизненный эликсир» — панацею — исцеляющее средство от всех болезней; накапливали опыт исследования веществ. Приборы и аппараты для получения лекарств перешли в средневековую аптеку из лаборатории алхимиков. Арабские алхимики изобрели водяную баню, перегонный куб, описали операции плавления, декантации, вываривания, дистилляции, сублимации, растворения, коагуляции; получили азотную и соляную кислоты, этанол, хлорную известь. Персидский ученый Абу Мансур аль Харави Муваффат впервые в 975 г. описал применение дистиллированной воды для фармацевтических целей.
Важную роль в создании рациональной фармации сыграли работы Бируни, который в своем труде «Минералогия» описал свойства и лечебное применение разных минералов и металлов. В этой работе приведены обширные и интересные сведения о хорошо известном на Востоке лекарственном средстве «мумие асиль», которое в наши дни вновь привлекло к себе внимание исследователей. Другое сочинение Бируни «Фармакогнозия» («Ки-таб ас-сайдана») представляет обширный словарь лекарственных средств.
Наиболее существенный вклад в историю развития медицины внес Ибн Сина (Авиценна) (ок. 980—1037 гг.) — персидский философ и врач. Он оставил после себя 156 трудов, охватывающих все области естественных наук, и стал непререкаемым авторитетом в медицине. Наиболее значительный труд Авиценны «Канон врачебной науки» — обобщение взглядов и опыта греческих, римских, индийских и среднеазиатских врачей. Благодаря Авиценне многие достижения древних и средневековых медиков стали доступны европейским врачам.
Авиценна придавал большое значение взаимосвязи свойств лекарственных средств, технологических операций (измельчения, нагревания, обжигания и др.) и качества лекарств (основы современной биофармации). Он создал медицинскую и фармацевти
16
ческую энциклопедию, которая в течение веков была обязательным руководством в учебных заведениях многих стран.
фармация Западной Европы. В 1140 г. была составлена первая в Европе фармакопея (Салерно, Италия) под названием «Антидо-тарий», которая ввела в практику единицы аптекарского веса, применявшиеся до появления метрической системы мер. Предварительно были проведены исследования, какому количеству лекарственного средства соответствуют применявшиеся ранее термины: «крупинка», «щепотка», «горсточка». Была установлена единица весовой системы: гран — вес пшеничного зерна (0,0625 г); скрупул — 20 гран (1,244 г); драхма — 3 скрупула (3,732 г); унция — 8 драхм (29,856 г); фунт — 12 унций (358,272 г).
Большое влияние на развитие фармации этого периода оказали два направления в развитии химии: алхимия и ятрохимия.
Запад перенял алхимию от арабов в X—XI вв. Чудодейственных средств алхимики не получили, однако многие из них добивались интересных результатов. Очень часто, чтобы скрыть свои знания и умения от непосвященных, алхимики в своих сочинениях прибегали к символике, что приводило к невозможности расшифровки и потере информации.
Алхимические исследования дали мощный толчок развитию химии. Алхимики открыли большое количество химических соединений, усовершенствовали многие лабораторные процессы (перегонку, фильтрацию, осаждение, кристаллизацию и т.д.), улучшили аппаратуру (дистилляторы, холодильники, воронки, фильтры, бани).
Открытые химические соединения все шире применялись для лечебных целей. На основании этого в XVI в. зародилось новое направление в медицине, получившее название ятрохимия, или лечебная химия.
Основателем и страстным приверженцем ятрохимии был Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм {Парацельс) (1495 — 1541). Согласно его философии человеческий организм был совокупностью определенных химических веществ, соединенных в точном количественном соотношении. Нарушение соотношения вызывало болезнь, поэтому для исцеления было необходимо введение в организм недостающих веществ.
Парацельс широко применял для лечения разные минеральные вещества, в том числе препараты ртути, мышьяка и сурьмы, коллоидный раствор золота («золотую тинктуру»), наряду с химическими препаратами применял вытяжки из растений и органов животных.
В средние века в Западной Европе были усовершенствованы средства механизации: специальные настольные и ручные весы, сита, шаровые мельнички, «эксцельсиоры». Для изготовления суппозиториев (глобулей, палочек, свечей), пилюль, капсул были
17
сконструированы специальные машинки, позволяющие работать быстро, гигиенично, точно. В этот период стали использовать стеклянные, асбестовые фильтры, фильтрующие аппараты, стерилизаторы (автоклавы). Технологический уровень того времени позволял ятрохимикам получать экстракты, настойки и эликсиры.
В XVII в. были осуществлены первые попытки внутривенных вливаний лекарственных средств и переливания крови.
В этот период в Западной Европе господствовали мистические представления, в лечении использовались талисманы, гороскопы и магические заклинания.
В период развития капитализма в городах Европы открывались аптеки с крупными лабораториями, в которых изготавливались различные фармацевтические препараты. Были созданы прообразы фармацевтических заводов (укрупненные лаборатории), на которых изготавливали лекарственные, косметические, хозяйственные препараты. Позже начиналась их специализация (галеновые производства, химические предприятия, косметические производства). Появлялись новые лекарственные формы: таблетки, растворы для инъекционного введения.
2.3.	Развитие фармации в России
В древней Руси не было ограничения права на изготовление лекарств. Изготовлением могли заниматься монахи, живописцы, охотники и др. Лекарства были просты по составу, обработка примитивна. Врачи сами изготовляли лекарства — «лечители».
Лекарства можно было приобрести у знахарей, позже — в зе-лейных (зеленных), москательных лавках. От этого периода остались письменные памятники — травники, вертограды и др.
Царь Иван Грозный учредил Аптекарскую палату, которая в конце XVI в. была преобразована в Аптекарский приказ, осуществлявший руководство над изготовлением лекарств. В централизованном порядке организовывали аптекарские огороды для выращивания лекарственных трав, а при огородах — производственные лаборатории (коктории) для получения из трав ароматных вод, эфирных масел, мазей, пластырей и др. В лабораториях имели право работать только специалисты, сдавшие экзамен при Аптекарском приказе, поэтому препараты стали стандартными, а качество их повысилось.
В XVI—XVII вв. в зелейных лавках изготавливали значительное количество лекарств в широком ассортименте. По составу некоторые препараты приближались к современным. В 1673 г. была открыта первая в России аптека для населения.
Способы изготовления лекарств в XVI—XVII вв. описывались в травниках, вертоградах, зелейниках и других «врачевских пи
18
саниях». Во второй половине XVII в. были составлены рукописные фармакопеи, содержавшие прописи и способы приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских масел, мазей, порошков и других лекарственных форм. Сохранились фамилии авторов дошедших до нас «фармакопей» XVII в. Это лекарь Иван Венедиктов, аптекарь Данила Гурчин и архиепископ Афанасий (Алексей Артемьевич Любимов). «Фармакопеи» не являлись официальными руководствами, но они положили начало обобщению и унификации технологических сведений о лекарствах и их качестве, послужили материалом для составления будущих фармакопей.
В аптеках при дозировании сильнодействующих средств использовались «скалвы» (весы). Часто отсутствующий разновес заменяли монетами (гривнами, гривенками) или бобовыми и ячменными зернами.
Во второй половине XVII в. в Москве было три аптекарских огорода.
Петр I реорганизовал аптечное дело. Он издал указы об открытии восьми аптек, первая из которых открылась в 1701 г. Аптекам были даны привилегии, что привлекло в Россию иностранцев. По закону об аптечной привилегии приготовление лекарств разрешалось только аптекам. Торговля лекарствами в «зелейных» рядах, лавках знахарей и других местах запрещалась. Наряду с организацией государственных аптек разрешалось открытие в Москве под наблюдением Аптекарского приказа частных («вольных») аптек. Во второй половине XVIII в. частные аптеки открылись и в провинциальных городах.
В XVIII в. аптеки функционировали как химические исследовательские и производственные лаборатории и школы для подготовки специалистов. В аптечных лабораториях изготовляли лекарственные препараты, очищали соли, спирт, кислоты, готовили минеральные воды.
В России в конце XV11I в. изготовление лекарств стало регламентироваться Государственной фармакопеей. К концу века иностранное засилье в России ослабло, появились отечественные специалисты, способствующие быстрому развитию фармации. Большое влияние на развитие фармации в XVIII—XIX вв. оказали Московский университет и Медико-хирургическая академия (Санкт-Петергбург).
В разработку технологии лекарственных форм и галеновых препаратов большой вклад внесли А. А. Иовский — профессор кафедры фармации Московского университета и А. П. Нелюбин, возглавлявший кафедру фармации Медико-хирургической академии. Позже начальник кафедры фармации Медико-хирургической академии академик Ю. К.Трапп (1814—1908) составил несколько фармакопей, а также руководств по приготовлению лекарственных
19
препаратов, фармацевтической химии, фармакогнозии, исследованию ядов.
В 1882 г. профессор кафедры фармации и фармакогнозии Московского университета В.А.Тихомиров (1841 — 1915) опубликовал «Курс фармации» — руководство по изготовлению лекарств и фармацевтической химии.
В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать для изготовления подкожных инъекций гранулы, содержащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензальдегида, тимола. Одновременно он предложил способ приготовления инъекционных растворов в ампулах. В начале XX в. асептические условия изготовления лекарственных препаратов получили более широкое распространение. В 1900 г. профессор Л. Ф. Ильин представил диссертацию «о спрессованных медикаментах или таблетках» — первое в России исследование, посвященное таблеткам.
С появлением аптек и развитием сети госпиталей подготовка фармацевтов осуществлялась в госпитальных и частных аптеках после 4-х классов гимназии. Молодых людей определяли в аптекарские ученики. После обучения они сдавали экзамен на звание аптекарского помощника. К экзамену допускались ученики, про-работав1пие 3 — 5 лет, а на звание провизора — после работы в аптеке в последующие 2—3 года. В 1845 г. установили высшую фармацевтическую ученую степень — магистр.
Указом от 11 мая 1898 г. разрешалось «производство сложных фармацевтических препаратов (галеновых) в особо устроенных фабриках (заводах), лабораториях и отдельных химических заводах». Управляющими этих заводов должны были быть магистры фармации или лица с законченным высшим химическим образованием.
Характерной особенностью медицины первой половины XIX в. является дифференциация медицинских знаний, в частности выделение лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.
Среди немногих усовершенствований в технологии лекарственных форм заслуживает внимания применение в аптеках Петербургской больничной кассы социального страхования способа дозирования жидких лекарств с помощью аналитических бюреток Мора (1912). Широкое внедрение бюреточной системы началось лишь после национализации аптек.
Производства в России начали возникать одно за другим в период первой мировой войны, но относились они, главным образом, к типу кустарных. Там преобладал ручной труд. Только в некоторых были вакуум-аппараты, таблеточные машины и небольшие дробилки. По-прежнему существовали лаборатории при аптеках, где продолжали изготавливать препараты, производство которых давало аптекам прибыль.
20
Обычно такие лаборатории занимали одну или две комнаты и имели: перегонный куб (для получения дистиллированной и ароматных вод), на котором помещалась паровая баня для плавления мазей и их основ и для выпаривания жидкостей; ручную траво-корнерезку; большую чугунную ступку, пестик которой прикреплялся иногда к потолку при помощи пружины или жерди; фарфоровые ступки; чашки; набор сит; деревянные рамы с полотном для процеживания; пластырную машинку; стеклянные воронки; винтовой пресс; оловянные или фарфоровые биксы (паровые снаряды) для изготовления водных извлечений; медные или железные кастрюли, ведра, бочки и другие хозяйственные принадлежности.
За годы советской власти большую роль в организации фармацевтических учебных заведений и становлении фармацевтической науки сыграли профессоры Л. Г. Спасский (1868 —1929), Н.А.Александров (1858— 1935), Б.А.Бродский (1872—1937), Л.Ф. Ильин (1871 — 1937), И.А.Обергард (1888—1937), М.Г.Воль-пе (1884-1940), Г.Я.Коган (1889-1942), С.Ф.Шубин (1898-1942), Р.К.Алиев (1917 — 1966), И.Г.Кутателадзе (1887—1963).
2 4. Изготовление лекарственных препаратов в новое время
Многочисленные исследования и открытия в области химии послужили сильным толчком для развития фармации.
В XIX в. значительными достижениями в технологии лекарственных форм являются: изобретение Уильямом Брокдоном таблеток (1843), внедрение французским фармацевтом Лехабом твердых желатиновых капсул (1846), использование в качестве основ для мазей вазелина (1873) и ланолина (1875). Ланолин применялся еще в Древней Греции, но в средние века был забыт. Заслуга возрождения применения ланолина принадлежит немецкому фармакологу профессору О.Либрайху.
Большое влияние на фармацевтическую технологию оказали достижения микробиологии. Французский ученый Л. Пастер (1822— 1895) доказал, что брожение и гниение являются следствием жизнедеятельности микроорганизмов. Английский хирург Д. Листер предложил в 1867 г. способ предохранения ран от нагноения при помощи карболовой кислоты. В конце 1880-х гг. его метод был дополнен физическими способами стерилизации.
Вехами в развитии технологии инъекционных растворов являются: внедрение метода стерилизации паром в аппарате Коха (1885); результаты изучения голландского физиолога Д.Хамбурге-ра внутрисосудистого применения гипо- и гипертонических растворов, а также использование 0,9%-ного раствора натрия хлори-
21
да в качестве физиологического раствора (1885); предложение В. Беркефельда о стерилизации растворов путем фильтрования через керамические свечи (1891). В 1916 г. лауреат Нобелевской премии австрийский физико-химик Р. Жигмонди изготовил мембранные фильтры из производных целлюлозы.
Значительным событием конца XX — начала XXI вв. явилось использование нового подхода при создании лекарственных форм: обеспечение направленной доставки лекарственных веществ. Из лекарственных форм нового типа исследователи уделяют наибольшее внимание микро- (липосомам, микрокапсулам и др.), а также магнитоуправляемым и трансдермальным лекарственным формам.
По исследованиям в области биофармации и биотехнологии уровень российских исследований близок к мировому.
Большую роль в развитии фармацевтической технологии XX в. сыграли многие видные ученые.
И. А. Муравьев — профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, почетный член многих зарубежных обществ. Более 40 лет возглавлял кафедру технологии лекарственных форм Пятигорского фармацевтического института, автор учебника «Технология лекарств» для высших и средних фармацевтических учебных заведений, выдержавшего три издания. Возглавлял научные исследования в области биофармации, экстракционных процессов, процессов таблетирования и др.
А. И.Тенцова — профессор, член-корреспондент АМН, долгие годы возглавляла Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации (ВНИИФ), руководила исследованиями в России по биофармации, созданию лекарственных форм для детей, применению простагландинов и ненасыщенных жирных кислот. Многие современные направления исследований в области фармацевтической технологии связаны с именем А. И. Тенцовой.
Т. С. Кондратьева — профессор, долгие годы возглавляла кафедру технологии лекарственных форм ММА имени И. М. Сеченова. С ее именем связаны серьезные исследования в области микробиологической чистоты лекарственных препаратов в различных лекарственных формах; создания лекарственных форм для офтальмологии, лекарственных препаратов нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
М.Т.Алюшин — профессор, почетный член многих зарубежных фармацевтических обществ, преподавал на кафедре технологии лекарственных форм ММИ имени И. М. Сеченова. Долгое время был директором ВНИИФ. Возглавлял исследования в области применения медицинских полимеров для создания лекарственных форм (мазей и др.).
Существенный вклад в развитие технологии внесли профессор И. С.Ажгихин, много сделавший для развития научного подхода 22
в области создания лекарственных препаратов, биофармацевти-ческих исследований в России, получения препаратов из организмов моря — гидробионтов и др.; профессор В. М. Грецкий — автор ряда монографий в области мягких лекарственных форм; профессор Л. А. Иванова, проводившая исследования в области применения коллагена в разных лекарственных формах; профессор В.Я.Лебеденко, изучавший процессы микрокапсулирования.
В последние годы интересные исследования в области создания твердых дисперсных систем (ТДС), применения сополимеров акриловой кислоты проводит профессор А. Е.Добротворский, в области изучения осмотической активности как показателя качества инъекционных, инфузионных и офтальмологических растворов — профессоры В. А. Попков, И. И. Краснюк, в области создания магнитоуправляемых препаратов — профессор О. Г. Черкасова.
Глава 3
БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Взаимодействию клеток организма с лекарственным веществом предшествуют:
•	высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы;
•	диффузия лекарственного вещества к месту контакта с биологической мембраной, месту всасывания;
•	внедрение лекарственных веществ в мембраны и движение через мембраны с распределением в жидкостях, способствующих транспорту (кровь, лимфа);
•	взаимодействие лекарственного вещества с рецепторами и другие виды взаимодействия в организме.
Научные исследования процессов всасывания лекарственных веществ показали, что на фармакологическую эффективность препарата оказывают влияние факторы, названные фармацевтическими:
1)	химическая природа лекарственного вещества и его концентрация;
2)	физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);
3)	вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, концентрация;
4)	вид лекарственной формы и пути ее введения;
5)	фармацевтическая технология, применяемое в технологическом процессе оборудование.
Роль фармацевтических факторов в развитии лечебного действия впервые отметили, установив терапевтическую неэквивалентность лекарственных препаратов, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления, или используемыми вспомогательными веществами, или размером частиц лекарственного вещества и др.
Научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов в современной технологии стала биофармация, которая изучает зависимость фармакологической эффективности лекарственных препаратов от фармацевтических факторов.
24
Правильный выбор лекарственной формы — необходимое условие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества. Важно знать цель применения лекарственного препарата.
В частности, в офтальмологии, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества, например атропина сульфата (для расширения зрачка при просмотре сосудов глазного дна), более рационально использовать водный раствор препарата в виде глазных капель. В то же время пилокарпин гидрохлорид, используемый при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного давления), целесообразно применять в виде глазных капель пролонгированного действия (более вязких) или глазных пленок. Это позволяет вводить препарат 1 — 2 раза в сутки по сравнению с водными глазными каплями, инстилляцию которых повторяют через каждые 2 — 3 ч.
При изготовлении лекарственных препаратов по индивидуальным рецептам наибольшее влияние оказывают на биологическую доступность физическое состояние лекарственного вещества, правильный выбор вспомогательных веществ и фармацевтическая технология.
Правильное введение лекарственного вещества в состав лекарственной формы зависит от знания фармацевтом свойств лекарственного вещества: растворимости в том или ином растворителе (в первую очередь — в воде); степени гидрофобности и т.д. Если лекарственное вещество невозможно ввести в растворенном виде, то его измельчают.
Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придают особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия лекарственного вещества, что существенно влияет на фармакологическую активность вследствие активизации процессов их всасывания.
В аптечной практике необходимый размер частиц (при изготовлении порошков, суспензий, суспензионных мазей и в других случаях, предусматривающих введение веществ в измельченном состоянии) получают при соблюдении условий измельчения: правильного выбора ступки и измельчающих аппаратов; определенного времени измельчения, порядка смешивания, особых правил и приемов технологии.
Не меньшее значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты. Будучи своеобразными носителями лекарственных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами и всегда, так или иначе, воздействуют на высвобождение лекарственного вещества.
25
Среди факторов, оказывающих значительное влияние на высвобождение лекарственных веществ, например из мазей и суппозиториев, следует отметить основу, ее тип, сродство к воде, жирам, вязкость, физико-химические свойства вспомогательных веществ, концентрацию применяемых эмульгаторов, ПАВ — поверхностно-активных веществ (активаторов или пролонгаторов всасывания).
Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта, а также создать новые препараты направленного типа действия и с регулируемым высвобождением.
Глава 4
ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА
4.1.	Нормативные документы. Регламентации права на фармацевтическую деятельность и составов препаратов
Специфика фармацевтического продукта в том, что потребитель не в состоянии установить качество лекарственного препарата. Поэтому самое серьезное внимание уделяют системе государственной регламентации изготовления и контроля качества лекарственных препаратов.
От качества препарата зависят не только сила фармакологического эффекта, но и отсутствие побочного, нередко токсического действия. Государственная регламентация представляет комплекс требований (узаконенных соответствующими документами) к качеству лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов, технологическому процессу и изготовленным лекарственным препаратам.
Система контроля качества лекарственных препаратов начала складываться с момента открытия в России первой царской аптеки.
В настоящее время приоритет государственного контроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности лекарственных средств устанавливает Федеральный закон «О лекарственных средствах». Он регулирует отношения, возникающие в связи с разработкой, производством, изготовлением, доклиническими и клиническими исследованиями лекарственных средств, контролем их качества, эффективности, безопасности и с торговлей.
Регламентация изготовления и обеспечения контроля качества лекарственных препаратов осуществляется с учетом рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Международной федерации фармацевтов (МФФ) путем разработки, утверждения и издания нормативных документов (НД) уполномоченными на то органами.
Через систему соответствующих учреждений государственная регламентация осуществляется по четырем основным направлениям: право на фармацевтическую деятельность; состав лекарственных препаратов; условия изготовления (обеспечивающие качество препарата, технику безопасности и охрану труда персонала) и собственно технологический процесс; контроль качества лекарственных препаратов на стадиях изготовления и готового препарата.
27
По каждому из этих направлений издаются НД, к которым относятся:
•	Государственная фармакопея (ГФ); ГОСТы, ОСТы;
•	приказы, инструкции, методические указания (рекомендации), утвержденные Минздравом России;
•	производственные технологические регламенты (для условий промышленного производства);
•	временные (ВФС), фармакопейные (ФС) статьи (в том числе применения — ФСП), утвержденные Фармакологическим и Фармакопейным комитетами Минздрава России.
В ГФ представлены все направления государственной регламентации. Этот документ является сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств (веществ), вспомогательных веществ, лекарственных форм и препаратов. Государственная фармакопея имеет законодательный характер, ее требования являются обязательными для всех предприятий и учреждений Российской Федерации, изготовляющих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства.
Фармакопея (греч. pharmacon — лекарство; poieo — делать) — руководство по изготовлению лекарств. Первоначально фармакопеи действительно представляли сборники лекарственных препаратов с описанием способа их изготовления. Однако с течением времени все большее внимание в фармакопеях уделяется описанию лекарственных веществ и оценке их качества.
Большое значение для фармацевта имеют общие статьи ГФ, в которых приведены определение лекарственной формы, способы изготовления, требования и показатели качества, даны рекомендации по введению лекарственных веществ в лекарственную форму (необходимая дисперсность, последовательность технологических операций и т.д.), перечислены вспомогательные вещества, которые может использовать фармацевт. Особое внимание обращено на требования качества, предъявляемые к лекарственной форме, — точность дозирования, допустимые отклонения в массе или объеме, прозрачность для растворов, стерильность для инъекционных растворов и т. п.
В разделе ГФ «Биологические методы контроля и качества лекарственных средств» среди других особое значение имеют: испытание на пирогенность и методы микробиологического контроля лекарственных средств, испытание на стерильность и микробную чистоту (общее количество микроорганизмов).
Почти во всех странах мира издаются правительственными органами государственные фармакопеи, отражающие достижения фармацевтической науки данной страны. С 1979 г. выпускается Международная фармакопея (МФ). Приказы Минздрава России регламентируют номенклатуру должностей аптек.
28
Право на самостоятельную практическую деятельность имеют фармацевты и провизоры, получившие сертификат через систему последипломного образования.
В соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» изготовляет лекарственные средства аптечное учреждение, имеющее лицензию на фармацевтическую деятельность, по правилам изготовления, утвержденным федеральным органом контроля качества лекарственных средств. Физические лица, ответственные за изготовление и качество лекарственных средств, указываются в лицензии на фармацевтическую деятельность и несут дисциплинарную, административную и уголовную ответственность за нарушение Федерального закона.
В нашей стране право изготавливать лекарственные препараты имеют только лица с высшим и средним фармацевтическим образованием. В порядке исключения при отсутствии фармацевтов на медицинском пункте лекарственные препараты могут изготовлять фельдшеры (но не медицинские сестры), используя только лекарственные вещества по специальному списку.
За ошибки при изготовлении лекарственных препаратов, явившихся причиной отравления, провизоры-технологи и фармацевты несут дисциплинарную и уголовную ответственность.
Состав препарата, изготавливаемого в аптечном учреждении, регламентируется прописью, которая выписывается врачом в рецепте или требовании (в больничных и межбольничных аптеках). Прописи могут быть стандартными и нестандартными.
Стандартные прописи создаются после проверки эффективности лечебного действия лекарственных препаратов. Их подразделяют на официнальные и мануальные.
Официальные прописи (лат. officina — мастерская, лаборатория) включены в ФС и ВФС. Мануальные прописи (лат. manus — рука) тоже стандартные, многократно проверенные, широко применяются, но описание их приведено не в ГФ, а в специальных сборниках прописей лекарственных препаратов (мануалах). Большинство мануальных прописей имеют условные названия, часто связанные с фамилией врачей, предложивших эти прописи (микстура Бехтерева, капли Зеленина и др.).
Нестандартные {индивидуальные) прописи — выписывает врач в рецептах определенному больному. Они называются врачебными или магистральными (лат. magister — мастер).
Современная аптека изготовляет препараты по стандартным и нестандартным прописям, но только при предъявлении рецепта.
Рецепт (лат. recipere — брать, принимать) — письменное предписание врача об изготовлении лекарственного препарата или отпуске готового препарата с указанием способа применения. Лица, выписывающие рецепты и готовящие по ним лекарственные препараты, несут юридическую ответственность.
29
В рецепте (требовании) стандартные препараты могут быть выписаны в «сжатой» (в виде названия препарата без перечисления ингредиентов прописи) и развернутой (в рецепте полностью перечислены все ингредиенты в соответствии с НД) формах.
Рецепт имеет следующие значения:
•	медицинское (предписание врача провизору об изготовлении);
•	технологическое (предполагает соответствующий технологический процесс в зависимости от лекарственной формы);
•	экономическое, так как рецепт является документом учета и отчетности, т.е. финансовым документом (бесплатные рецепты, льготные с 50%-ной скидкой) и др.;
•	юридическое (предполагает ответственность всех лиц, принимавших участие в изготовлении препарата на различных его этапах: выписывания, изготовления, контроля качества). Присутствие в рецепте наркотических, ядовитых веществ в значительной степени увеличивает эту ответственность.
Правила выписывания рецепта и его структура, формы рецептурных бланков, перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету, изложены в приказе Минздрава России «О рациональном назначении лекарственных средств, правилах выписывания рецептов на них и порядке их отпуска аптечными учреждениями (организациями)».
Рецепт на право получения лекарства, содержащего наркотическое вещество (кодеин, кодеин фосфат, морфин и его соли, промедол, омнопон, этилморфин и др.), а также психотропные вещества группы Б (барбамил, натрий этаминал и др.), выписывается чернилами на специальном номерном рецептурном бланке соответствующей серии розового цвета на бумаге с водяными знаками. Масса (объем) выписываемых наркотических веществ в рецепте должна указываться прописью.
Бланки рецепта формы № 148-1/у-88 предназначены для выписывания препаратов, содержащих психотропные вещества списка III Федерального закона «О наркотических средствах и психотропных веществах» от 08.01.1998 № З-ФЗ; эфедрин и другие вещества списка 3 ПККН1; ядовитые (скополамин гидробромид, стрихнин нитрат и другие вещества списка 2 ПККН); сильнодействующие вещества (барбитал, барбитал натрий, бромизовал, клофелин, фенобарбитал, хлороформ, этиловый эфир, эфедрин гидрохлорид, эфир списка 1 ПККН); а также апоморфин гидрохлорид, атропин сульфат, гоматропин гидробромид, дикаин (список А), пахикарпин гидроиодид (список Б), серебра нитрат, анаболики, препараты, отпускаемые бесплатно и на льготных условиях (рецепт выписывают в 2-х экземплярах). На рецептурном бланке разрешено выписывать только один лекарственный препарат.
1 Постоянный комитет по контролю за наркотиками.
30
Все остальные лекарственные средства, в том числе списка А и В а также содержащие спирт этиловый, выписываются на б л а н-ках формы № 107-у.
Все лекарственные препараты должны отпускаться только по рецептам, за исключением поименованных в «Перечне лекарственных средств, разрешенных к отпуску без рецепта врача», утвержденном приказом Минздрава России.
Предметно-количественному учету в аптеках подлежат лекарственные вещества, выписываемые на номерных рецептурных бланках и бланках формы № 148- 1/у-88, а также спирт этиловый.
Норма отпуска по одному рецепту, г: Кокаин гидрохлорид, морфин гидрохлорид, омнопон.......0,10
Кодеин, этилморфин гидрохлорид (в пересчете на чистое вещество).............................................0,20
Промедол ............................................0,25
Эфедрин гидрохлорид (в пересчете на чистое вещество)..0,60
Этаминал натрий; снотворные средства; дионин в глазных каплях и мазях «По специальному назначению»............1,0
Спирт этиловый 95%-ный................................50,0
Для онкологических (инкурабельных) больных норма наркотического или снотворного вещества может быть увеличена в два раза.
Соответствующим приказом Минздрава России установлены правила выписывания рецептов. Право выписывания рецептов предоставляется лицам с высшим медицинским образованием — врачам. Другие категории медицинских работников (фельдшеры — заведующие самостоятельными медицинскими пунктами, акушеры, зубные врачи и др.) могут выписывать некоторые препараты только в соответствии со своей специальностью и согласно утвержденному Минздравом России списку. Рецепты должны быть заверены подписью и личной печатью. Исправления в рецепте не Допускаются.
Все неправильно выписанные рецепты оставляют в аптеке, погашают штампом «Рецепт недействителен» и регистрируют в специальном журнале с последующим сообщением о неправильно выписанных рецептах руководителю соответствующего лечебнопрофилактического учреждения.
Рецепт состоит из следующих основных разделов и граф.
Inscriptio (лат. inscribere — надписывать). В надписи указывают наименование, адрес и телефон лечебного учреждения. Код лечебно-профилактического учреждения печатается полностью (индивидуальное штрихкодирование) или ставится штамп. На рецепте частнопрактикующего врача должны быть указаны домашний адрес и номер телефона. Отмечается возрастная группа больного: взрослый, детский.
Datum — дата выдачи рецепта (число, месяц, год).
31
Nomen aegroti — фамилия и инициалы больного. В рецепте указывают фамилию и инициалы больного, а для детей до 14 лет и лиц старше 60 лет — возраст. Сведения о возрасте пациентов позволяют контролировать правильность выписывания врачом доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ.
Nomen medici — фамилия и инициалы врача. В случае специального рецептурного бланка на наркотическое лекарственное средство части Nomen aegroti и Nomen medici заполняются в конце рецепта, здесь же должен быть указан номер истории болезни.
Invocatio — обращение (лат. invocare — взывать, умолять). В рецепте эта часть представлена одним словом «Recipe» (Возьми), которое обычно пишется сокращенно: Rp.:; Rec.:; R..:. Это юридически характеризует предписание врача фармацевту и показывает, что данный документ является рецептом и на него распространяются все законоположения о рецепте.
Designatio materiarum или Ordinatio — перечисление на латинском языке лекарственных веществ. При выписывании рецепта разрешается пользоваться только сокращениями, принятыми ГФ и соответствующим НД. При перечислении ингредиентов каждое вещество пишут на отдельной строке с прописной буквы. Если в рецепте обозначают, например, раствор вещества, название лекарственного вещества и в середине строки также пишут с прописной буквы. Названия ингредиентов приводят в родительном падеже, так как они являются определением по отношению к количеству ингредиента. Количества твердых веществ указывают в граммах и их долях и обозначают арабскими цифрами в виде целых или смешанных чисел с десятичными дробями (0,1; 0,015 и т.п.). При этом слово «грамм» опускают. Жидкие лекарственные средства выписывают в миллилитрах, граммах и каплях.
В рецептах чаше выписывают несколько ингредиентов в определенной последовательности. Названия наркотических лекарственных веществ и веществ списка А должны быть выписаны в начале рецепта, затем все остальные ингредиенты.
Врач имеет право завышать дозы ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) лекарственных веществ, но, выписывая превышающую высшую разовую дозу, врач обязан написать ее прописью и поставить восклицательный знак. При несоблюдении врачом этого требования отпускают выписанное вещество списков А и Б в половине той дозы, которая установлена как высшая.
Praescriptio или subscripts — предписание, подпись. После перечисления лекарственных веществ указывается лекарственная форма, которая должна быть изготовлена. Для обозначения лекарственной формы широко используют принятые сокращения, например: М. f. ung. (Misce fiat unguentum — смешай, чтобы получилась мазь); М. f. pulv. D. t. d. N. 6 (Misce fiat pulvis. Da tales doses N. 6 — смешай, чтобы получился порошок. Дай таких доз числом 6) и т. п.
32
Signatura — сигнатура, обозначение. Начинается словами signa или signetur (обозначь, пусть будет обозначено), которые сокращенно обозначаются одной буквой — S. Содержание сигнатуры предназначено для больного. В ней указывают, как следует применять лекарственный препарат. Поэтому сигнатура пишется на русском языке или русском и национальном языках. Способ применения следует писать подробно, с указанием дозы, частоты, а в необходимых случаях и времени приема. Указания в этой части рецепта дозировки лекарственных препаратов необходимы для проверки правильности назначения доз сильнодействующих и ядовитых веществ.
Subscriptio medici — личная подпись врача. Рецепт заканчивается ею и печатью врача (или медработника, выписавшего рецепт). Рецепт на наркотические вещества должен быть также подписан главным врачом и заверен круглой печатью лечебного учреждения, что имеет юридическое значение. Подписывая рецепт, врач принимает на себя ответственность за правильность назначения больному данного лекарственного препарата.
Помимо основных составляющих рецепта в нем могут встречаться особые отметки врача. Если состояние больного тяжелое и требует быстрого оказания лекарственной помощи, то врач в правом верхнем углу рецепта делает надпись «cito!» (скоро), «statim!» (немедленно). По таким рецептам лекарственные препараты изготовляют немедленно и отпускают вне очереди.
Больным взамен рецептов при отпуске изготовленных лекарственных препаратов, содержащих вещества, находящиеся на предметно-количественном учете, выдают сигнатуру с желтой полоской в верхней части и надписью: «Сигнатура».
Рецепты, включающие несильнодействующие лекарственные вещества, возвращают больным вместе с изготовленными препаратами. В аптеках лечебно-профилактических учреждений лекарственные препараты готовят на основании требований, которые, как и рецепты, выписывают на латинском языке. Требования на лекарственные препараты, находящиеся на предметно-количественном учете, выписывают на отдельных бланках с подписью руководителя отделения учреждения или его заместителя по лечебной работе, обязательно с указанием назначения лекарственного препарата.
4.2. Регламентация условий изготовления и технологического процесса
В нашей стране лекарственные препараты изготовляют в аптеках, на фармацевтических заводах и фармацевтических фабриках, Условия работы которых и изготовление ими лекаоственных пре-
2 Красиюк	33
паратов регламентируются специальными приказами Минздрава России.
Положения об аптеках разных форм собственности, их организации, структуре, деятельности утверждены приказами Минздрава России. Главные производственные функции аптеки — изготовление и контроль лекарственных препаратов. Необходимый перечень оборудования и оснащения аптек регламентирован приказами Минздрава России.
Государственная регламентация производства лекарственных препаратов предусматривает регламентацию условий изготовления и технологического процесса.
Регламентация условий, обеспечивающих качество препарата. Загрязненные (контаминированные) микроорганизмами лекарственные препараты представляют опасность для больного.
В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и др.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного несовершенны, а у больного человека ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования при применении нестерильных наружных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, при лечении травм, ожогов, обморожений.
Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества, белки, липиды и др.
Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а также природы и степени первоначальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.
Источниками микробного загрязнения лекарственных средств могут быть:
•	воздух помещений. Известно, что 1 л воздуха в большом городе содержит от 1 тыс. до 1 млн разных частиц, которые являются носителями микрофлоры — один микроорганизм приходится на 1000 взвешенных частиц;
•	исходные лекарственные и вспомогательные вещества животного, растительного и синтетического происхождения (напри
34
мер, сильно контаминированы — панкреатин, пепсин, глюкоза, тальк, крахмал, агар и др.);
•	дисперсионные среды, в том числе вода очищенная, микробная контаминация которой происходит при транспортировке, хранении;
.	вспомогательные материалы (фильтрующие — вата, бумага, марля; упаковочные — бумага, флаконы, банки, коробки, пробки);
	человек. В спокойном состоянии человек в 1 мин выделяет до 200 тыс. разных частиц (чешуйки, клетки эпидермиса и др.), при движении — до 1 млн, поэтому присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, занос извне пыли, грязи приводит к увеличению в воздухе микрофлоры, проникающей и в производственные помещения;
•	персонал аптеки. Даже в специальной одежде в чистых помещениях в окружающую среду сотрудники выделяют до 2 млн частиц размером от 0,5 мкм до 5 мкм, 300 тыс. частиц размером 5 мкм и более и 160 частиц, на которых находятся микроорганизмы. Источники загрязнения в основном — рот и нос. При разговоре количество частиц, выделяемых человеком, возрастает;
•	технологический процесс (оборудование, приборы, аппараты).
Чтобы в аптеках свести к минимуму возможность микробной контаминации, следует руководствоваться Инструкцией по санитарному режиму аптек, а также соблюдать условия и сроки хранения, режимы стерилизации препаратов (инъекционных, глазных, для новорожденных и др.), регламентированные Инструкцией по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, ВФС, ФС и другими нормативными документами.
Требования этих НД распространяются на аптеки всех форм собственности. В них отражены требования к помещению, оборудованию и их обработке, к личной гигиене сотрудников аптеки. Особое внимание обращено на условия получения, транспортировки и хранения воды очищенной и для инъекций. Перечислены требования к изготовлению лекарственных препаратов в условиях асептики и санитарные требования для изготовления стерильных и нестерильных лекарственных форм. Ответственность за их выполнение возлагается на директоров аптек.
Так же как и фармацевтические промышленные предприятия, аптеки, изготовляющие препараты (особенно аптеки больничные), Должны соответствовать правилам надлежащего производства — GMP (Good manufacturing practics). Это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных препаратов на всем протяжении производственного процесса, включая общие требования к помещению, оборудованию, персоналу.
35
Статьи «Испытание на стерильность» и «Испытание на микробиологическую чистоту» впервые в нашей стране были включены в ГФ XI издания (вып. 2, с. 187 — 209). Подготовлены изменения раздела ГФ «Методы микробиологического контроля лекарственных средств», где значительно расширен список нормативов по нормам микробной контаминации лекарственных форм.
В основу разработки современных норм положены рекомендации ВОЗ и МФФ. В соответствии с международными нормами в нестерильных препаратах не допускается присутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli), Staphylococcus aureus. Pseudomonas aeruginosa. Бактерии семейства Enterobacteriaceae часто являются причиной кишечных расстройств и поэтому служат индикаторами фекального загрязнения.
Выделяют четыре категории микробиологической чистоты лекарственных форм и препаратов:
1)	инъекционные, инфузионные, глазные лекарственные формы, препараты, вводимые в стерильные полости тела, на открытые раны, ожоги, стерильные препараты для новорожденных;
2)	препараты, применяемые местно, трансдермально, интер-вагинально, для ингаляций и вводимые в полости уха, носа;
3)	лекарственные формы для приема внутрь;
4)	препараты для ректального введения.
Современные НД утверждают нормы микробиологической чистоты (содержание непатогенных микроорганизмов в 1 г или 1 мл препарата) для нестерильных препаратов.
Сырье, предназначенное для изготовления нестерильных препаратов (таблеток, капсул, гранул, порошков), не должно содержать более 1000 бактерий и 100 плесневых или дрожжевых грибов. Ректальные препараты, кроме того, не должны содержать кишечных бактерий. В жидких лекарственных формах и препаратах для детей в возрасте от 1 года не должно быть более 500 бактерий и 50 плесневых или дрожжевых грибов. В препаратах, предназначенных для введения в ухо, интравагинально, трансдермально, местно, для ингаляций, а также в сырье для стерильных препаратов и в воде очищенной (до стерилйзации), должно быть не более 100 микроорганизмов, включая грибы. В мазях допускается присутствие не более 100 микробных клеток и грибов, из последних не более 10 нитчатых.
В лекарственных формах для детей от 1 мес до 1 года не должно быть суммарно более 50 жизнеспособных бактерий и грибов при отсутствии патогенных микроорганизмов.
Имеются специальные нормы микробной контаминации для разных лекарственных форм из сырья природного происхождения (растительного, животного, минерального); для сырья и вспомогательных материалов, уровень микробной контаминации которых невозможно снизить во время технологического процесса; для
36
сырья, которое подвергается нагреванию в процессе изготовления препарата.
При изготовлении лекарственных форм первой категории предъявляются жесткие санитарные требования к исходным компонентам и качеству готовой продукции. С целью обеспечения соответствия препаратов нормам стерильности или микробиологической чистоты лекарственные формы и препараты изготавливают в асептических условиях.
Асептика в технологии лекарственных форм — это комплекс мероприятий, направленных на предотвращение загрязнения лекарственных форм на всех этапах технологического процесса. Соблюдение санитарного режима и правил асептики позволяет достичь высокого уровня чистоты изготовляемых лекарственных форм, однако не обеспечивает достижения их стерильности.
Термин «стерильность» означает отсутствие в препарате жизнеспособных микроорганизмов любого вида. Испытание на стерильность впервые было предложено для вакцин, токсинов, сывороток, адреналина, инсулина. В 1930-х гг. испытание на стерильность было введено в фармакопеи Великобритании и США.
В соответствии с. современными НД стерильными должны быть инъекционные и инфузионные растворы; глазные лекарственные формы (капли, примочки, мази, пленки, растворы для субконъюнктивальных инъекций); лекарственные препараты для новорожденных; лекарственные препараты, вводимые в полости тела, не содержащие микроорганизмов (среднее ухо, матка, мочевой пузырь, плевральная полость и др.); лекарственные препараты для наложения на открытые раны и ожоговые поверхности.
Для создания условий асептики в аптеке имеется асептический блок, предназначенный для изготовления стерильных лекарственных форм. Система приточно-вытяжной вентиляции этого блока должна предусматривать очистку воздуха от пыли и микроорганизмов фильтрованием его через специальные фильтры.
Стены помещений должны быть выкрашены масляной краской или выложены светлой кафельной плиткой, не должны иметь выступов, карнизов, трещин. Полы покрывают линолеумом или кафельной плиткой, потолок красят белой масляной краской.
В асептическом блоке необходимо поддерживать безупречную чистоту. За 1 — 2 ч до начала работы следует включить потолочные и настенные бактерицидные облучатели.
Фармацевты и провизоры-технологи, занятые изготовлением стерильных лекарственных форм, должны:
•	работать в стерильных, наглухо закрытых (хирургических) халатах и специальТтой обуви (бахилах);
•	рот и нос закрывать стерильной четырехслойной марлевой повязкой, меняя ее через каждые 4 ч;
37
•	волосы полностью подбирать под головной убор;
•	перед работой тщательно мыть руки теплой водой, мылом и щеткой, сушить их стерильным полотенцем или над электрическим обогревателем, обрабатывать дезинфицирующими растворами.
В небольших аптеках, где нет выделенных асептических блоков, стерильные лекарственные формы изготовляют в настольном боксе.
Контроль соблюдения санитарного режима в аптеках в соответствии с приказами Минздрава России возложен на санитарно-эпидемиологические станции и бактериологические отделения при контрольно-аналитических лабораториях. Контроль осуществляют выборочно, по необходимости, но не реже одного раза в квартал. Объектами контроля служат воздух производственных помещений, смывы с оборудования и рук персонала, занятого изготовлением лекарственных препаратов, исходные и вспомогательные материалы, полуфабрикаты и готовая продукция.
Очень большое значение для обеспечения надлежащего качества препаратов имеет организация хранения лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Условия хранения регламентированы инструкцией по организации хранения в аптечных учреждениях разных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения и инструкцией о порядке хранения и обращения в фармацевтических (аптечных) организациях с лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами.
Регламентация условий, обеспечивающих технику безопасности и охрану труда персонала. Охрана труда — система обеспечения безопасности жизни и здоровья работников в процессе трудовой деятельности, включающая правовые, социально-экономические, организационно-технические, санитарно-гигиенические, лечебно-профилактические, реабилитационные и иные мероприятия.
Основные направления государственной политики в области охраны труда:
•	признание и обеспечение приоритета жизни и здоровья работников по отношению к результатам производственной деятельности;
•	координация деятельности в области охраны труда, в других областях экономической и социальной политики, а также охраны окружающей среды;
•	установление единых нормативных требований по охране труда для предприятий всех форм собственности независимо от сферы хозяйственной деятельности и ведомственной подчиненности;
•	государственное управление деятельностью в области охраны труда, включая государственный надзор и контроль соблюдения законодательных и иных нормативных актов об охране труда;
38
.	общественный контроль соблюдения законных прав и интересов работников в области охраны труда через профессиональные союзы;
•	проведение налоговой политики, стимулирующей создание здоровых и безопасных условий труда, разработку и внедрение безопасной техники и технологий, средств коллективной и индивидуальной зашиты работников;
	применение экономических санкций в целях соблюдения нормативных требований по охране труда;
	обеспечение работников спецодеждой, специальной обувью, средствами коллективной и индивидуальной защиты, лечебнопрофилактическим питанием, необходимыми профилактическими средствами за счет средств работодателя;
	обязательное расследование каждого несчастного случая и профессионального заболевания;
	установление компенсаций за тяжелые работы, вредные и опасные условия труда;
•	защита интересов работников, пострадавших от несчастных случаев или получивших профессиональное заболевание, а также членов их семей;
•	подготовка специалистов в области охраны труда;
•	информирование работников о состоянии условий и охраны труда на предприятии.
В государственной регламентации изготовления лекарственных форм предусматривается контроль соблюдения техники безопасности как на промышленных предприятиях, так и в условиях аптечных учреждений.
В НД оговорены права работников на охрану труда, установлены их обязанности, предусмотрен инструктаж по технике безопасности.
Персонал аптечных учреждений должен регулярно проходить медицинское обследование и проверку на бациллоносительство.
Соблюдение правил техники безопасности, условий хранения лекарственных средств (особенно ядовитых, наркотических, огнеопасных, взрывоопасных, летучих, пахучих и др.) в специальных шкафах или помещениях позволит обеспечить надлежащие условия работы персонала и предотвратить развитие аллергических и других профессиональных заболеваний.
Работа персонала с веществами списка А подлежит строгой регламентации. Эти вещества, входящие в состав лекарственного препарата, отвешивает провизор-технолог у места их хранения (шкаф А) в присутствии фармацевта. На оборотной стороне рецепта провизор-технолог расписывается о выдаче, а фармацевт — о получении требуемого количества ядовитого или наркотического средства с указанием его наименования и количества (числом и прописью). Изготовленные лекарственные препараты, содержа
39
щие вещества списка А, опечатывает специалист, проверивший лекарственный препарат. Лекарственные препараты хранят в отдельном запирающемся шкафу (сейфе).
Ряд приказов оговаривает правила работы с теми или иными веществами. Например, в Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек) указано, что работу с дезинфицирующими средствами — пергидролем и хлорамином следует проводить в резиновых перчатках, предохранительных очках и в четырехслойной марлевой повязке. При попадании на кожу их нужно немедленно смыть водой. Здесь же указаны условия и правила хранения пергидроля и моющих средств. В той же Инструкции и Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках регламентированы эксплуатация бактерицидных облучателей, использование только экранированных ламп при стерилизации воздуха в присутствии персонала; обязательное использование вентиляции при их работе из-за образования в воздухе токсических продуктов озона и оксидов азота.
После работы в асептическом блоке сотрудники моют руки теплой водой и обрабатывают смягчающими средствами (например, смесью глицерина, спирта, раствора аммиака, воды в равном соотношении). Возможно применение других смягчающих средств, кремов, обеспечивающих эластичность и прочность кожи РУК.
К работе с паровыми стерилизаторами допускают только специально обученный персонал. Учитывая особенности аппаратуры, применяемой в технологическом процессе, руководствуются и другими инструкциями по технике безопасности. Например, при изготовлении инъекционных растворов необходимо соблюдать «Правила по эксплуатации и технике безопасности при работе на автоклавах» и использовать положения «Инструкции по изготовлению стерильных растворов в аптеках».
Особой предосторожности требует обращение с эфиром, нитроглицерином, калия перманганатом и др.
Приказы в обязательном порядке оговаривают необходимость умения персонала оказать первую медицинскую помощь.
Правила техники безопасности изложены в ряде нормативных актов, а также в соответствующих должностных инструкциях.
Регламентация собственно технологического процесса. Регламентируются стадии изготовления препарата, последовательность операций с использованием средств механизации технологического процесса, методы контроля.
Технологический процесс создания лекарственных форм регламентирован общими статьями ГФ, приказами Минздрава России (например, «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм», «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках»), методическими
40
указаниями (например, «Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеке») и др.
Процесс изготовления лекарственных препаратов включает несколько стадий. Первая стадия изготовления всех лекарственных форм — подготовка помещения, вспомогательных материалов, оборудования, упаковочных средств, лекарственных и вспомогательных веществ.
После подготовительных работ последовательно осуществляются стадии технологического процесса в соответствии с особенностью лекарственной формы, заканчивающегося упаковкой и оформлением лекарственного препарата и контролем его качества.
Все лекарственные препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения, применяя только материалы, разрешенные для медицинского использования. Твердые лекарственные препараты упаковывают в пакеты, коробки и банки, жидкие — во флаконы; мази — в банки, иногда в тубы. Упаковку, которая должна предохранять лекарственные препараты от воздействия внешних факторов, подбирают с учетом способа их применения и свойств ингредиентов. Препараты со светочувствительными лекарственными веществами упаковывают во флаконы или банки оранжевого стекла.
В соответствии с Методическими указаниями по единым правилам оформления лекарств, изготовляемых в аптеках, все лекарственные препараты оформляют этикетками определенного образца (в зависимости от способа применения): «Порошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли», «Глазная мазь», «Для инъекций». Этикетки имеют разные сигнальные цвета: зеленый — для лекарственных препаратов, назначаемых внутрь; оранжевый — для применяемых наружно; розовый — для глазных лекарственных форм; синий — для лекарственных препаратов, вводимых в виде инъекций.
На всех этикетках должно быть следующее: эмблема медицины, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы больного, способ применения, дата изготовления лекарственного препарата, подпись лица, изготовившего лекарственный препарат, стоимость, а также предупреждение «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, Указывают состав, номер серии, номер анализа, срок хранения.
На всех этикетках отпечатывают предупредительные надписи, соответствующие данной лекарственной форме: «Хранить в прокладном и защищенном от света месте»; «Перед употреблением взбалтывать»; «Стерильно» и др. Лекарственные препараты (пилюли, суппозитории, линименты, жидкие лекарственные формы Для наружного применения), изготовленные в лекарственных Формах, не имеющих специальной этикетки, оформляют этикетками общего образца: «Внутреннее» или «Наружное» с необходи
41
мыми дополнительными предупредительными надписями. Чтобы обратить особое внимание на назначение лекарственного препарата, отмечают: «Детское», «Сердечное» и др.
Лекарственные препараты, содержащие вещества списка А, опечатывают, снабжают предупредительной надписью: «Обращаться осторожно (список А)». Вместо рецепта, который остается в аптеке для учета, выписывают сигнатуру. Текст этикетки, включая способ применения лекарственного препарата, пишут или печатают на русском или местном языке.
Этикетки для оформления лекарственных препаратов, изготавливаемых в порядке внутриаптечной заготовки и фасовки, в основном такие же, как и для оформления индивидуально изготовленных препаратов; отличаются — отсутствием номера рецепта, фамилии больного, указаний о способах приема лекарственного препарата и наличием серии и даты фасовки и заготовки. На этикетках напечатаны также необходимые предупредительные надписи. Названия лекарственных препаратов, часто встречающихся в аптечных заготовках и фасовках, рекомендуется печатать на этикетке типографским способом. Для заготовок и фасовок ограниченного применения используют штампы с названиями лекарственных препаратов. Серия заготовки и фасовки обозначается числом, соответствующим порядковому номеру по журналу фасовочных работ.
4.3.	Контроль качества лекарственных препаратов
В нашей стране существует система, предусматривающая контроль качества лекарственных препаратов на всех стадиях изготовления продукции и отпуска.
В аптеках контроль качества лекарственных препаратов осуществляется провизорами-технологами и провизорами-аналитиками. Лекарственные препараты анализируют также в контрольно-аналитических лабораториях, учреждениях сертификации и контроля качества этих препаратов.
Качество лекарственных препаратов зависит от качества лекарственных средств (веществ), поэтому для них устанавливают специальные нормы качества (количественное содержание вещества, допустимое содержание примесей и т.д.). Примеси в лекарственные вещества могут попадать при их синтезе, несовершенных методах очистки и др. В количествах, превышающих норму, они могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность лекарственных препаратов. Кроме токсического действия примеси могут влиять на качество лекарственных препаратов, вызывать образование осадков в растворах при стерилизации и др.
42
Нормы качества лекарственных средств указаны в фармакопейных статьях ГФ, которые представляют НД, устанавливающие требования к качеству лекарственных средств или лекарственного растительного сырья, и носят характер государственного стандарта. Другим нормативным документом является ВФС — временная фармакопейная статья, утвержденная на ограниченный срок (не более 3-х лет).
Качество изготовленного препарата может быть обеспечено только при безусловном выполнении всех требований этих НД. Кроме того, ряд НД должен содержать непосредственно нормируемые показатели качества:
•	лекарственных средств, например, наличие примесей, влажность, апирогенность, количественное содержание;
•	вспомогательных веществ, дисперсионных сред, например, допустимые примеси, pH;
•	на стадиях изготовления — однородность (порошки, мази, суппозитории), размер частиц (порошки, мази суспензионные), отсутствие механических включений (растворы для инъекций, офтальмологические растворы и др.);
•	изготовленного препарата (отклонение в массе порошков, объеме микстур, время полной деформации или растворения суппозиториев, распадаемость пилюль).
При контроле в момент отпуска препарата из аптеки проверяют:
правильность оформления сопроводительных документов (паспорта письменного контроля, рецепта или сигнатуры);
соответствие упаковочного и укупорочного материалов свойствам изготовленного препарата;
правильность маркировки и оформления (наличие правильно оформленной этикетки, предупредительных надписей или этикеток, сигнатуры для препаратов с веществами, находящимися на предметно-количественном учете), наличие сургучной печати аптеки (в случае содержания в препарате наркотических веществ или веществ списка А).
Следует обратить внимание на изучение приказов Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках», методических указаний «Единые правила оформления лекарств, изготовляемых в аптечных учреждениях (предприятиях) различных форм собственности».
Внутриаптечный контроль в соответствии с приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» включает следующие виды:
1)	письменный контроль (паспорт письменного контроля — ИПК). Паспорт письменного контроля выписывается после из
43
готовления недозированных лекарственных форм (микстур, мазей, суспензий, эмульсий) или до разделения на дозы лекарственных форм (порошки, суппозитории, пилюли), или одновременно с изготовлением (если изготовляет и контролирует препарат один и тот же специалист);
2)	опросный контроль. Устный опрос фармацевта или провизора-технолога проводят для подтверждения качественного и количественного состава прописи не позднее, чем после изготовления пяти препаратов;
3)	физический контроль. Проверяют соответствие объема, массы, размера, температуры плавления, времени распадаемости, времени деформации, растворимость и др.;
4)	химический контроль — качественный и количественный анализ изготовленного препарата;
5)	Органолептический контроль: запах, вкус (выборочно в детских лекарственных формах), внешний вид, цветность, прозрачность, однородность, отсутствие механических включений (в соответствии со свойствами ингредиентов), правильность упаковки и укупорки. Упаковка должна соответствовать массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам входящих ингредиентов.
Контроль качества внутриаптечной заготовки осуществляют следующим образом. В присутствии провизора-аналитика или провизора-технолога («под наблюдением») изготавливают ароматные воды и внутриаптечную заготовку лекарственных препаратов для наружного применения, содержащих деготь, ихтиол, серу, на-фталанскую нефть, коллодий, воду свинцовую и другие вещества, химический анализ которых не может быть осуществлен в условиях аптеки. Также «под наблюдением» изготовляют лекарственные препараты для новорожденных, не требующие методик качественного и количественного анализа.
В соответствии с Инструкцией по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, применяют два термина для оценки качества изготовленной продукции: «Удовлетворяет требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России» (годная продукция) и «Не удовлетворяет требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России» (брак).
В соответствии с Законом Российской Федерации «О сертификации продукции и услуг» от 10.06.1993 № 5151 -1 в ред. от 31.07.1998 с изм. от 22.11.2001 региональные центры по контролю качества сертифицируют лекарственные препараты в целях создания условий для деятельности предприятий, учреждений, организаций, предпринимателей на едином товарном рынке Российской Федерации и в международной торговле, зашиты потребителей от недобросовестности изготовителя, контроля безопасности продукции для окружающей среды, жизни, здоровья, подтверждения показателей качества продукции, заявленных изготовителем.
Глава 5
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
5.1. Лекарственные средства
Лекарственные средства (ЛС) разнообразны по силе фармакологической активности и составу. По составу выделяют ЛС в виде индивидуальных лекарственных веществ, суммы веществ, лекарственного сырья растительного и животного происхождения, полученного методами биотехнологии. В зависимости от фармакологической активности различают три группы ЛС: список А (ядовитые), список Б (сильнодействующие), общий список (не сильнодействующие).
К списку A (venena) относят ЛС, назначение, применение, хранение и дозирование которых, в связи с высокой токсичностью, должно производиться с особой осторожностью. К списку Б (heroica) относят ЛС, назначение, применение, дозирование и хранение которых должно проводиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении. Среди ЛС списков А и Б имеются вещества, способные оказывать наркотическое, снотворное действие. Перечень ЛС списков А и Б приведен в ГФ (раздел «Введение»).
Надписи на штангласах с ЛС списка А должны быть белыми на черном фоне; на штангласах с сильнодействующими — красными на белом фоне; для веществ общего списка — черными на белом фоне.
Для ЛС списков А и Б государственные органы (Фармакологический и Фармакопейный комитеты) устанавливают высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового (pro dosi) и суточного (pro die) приемов для взрослых. Эти дозы (отдельно для детей, а также однократные дозы для животных) представлены в ГФ и международной фармакопее в специальных таблицах. Кроме того, высшие разовые и суточные дозы веществ списков А и Б указаны в частных статьях фармакопей. На этикетках штангласов с ЛС списка А и Б обязательно указывают высшие разовую и суточную дозы лекарственного вещества.
В случаях, когда чувствительность организма изменена, врач Применяет дозы, превышающие максимальные. При этом рецепты оформляются в соответствии со специальными приказами Минздрава России.
В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. В руководствах приводятся усредненные дозы для взрослого человека.
45
Больным старше 60 лет дозы лекарственных веществ уменьшают на '/г- 7з дозы взрослого. Лекарственные вещества дозируют в единицах по массе (грамм, миллиграмм, микрограмм), объемных единицах (миллилитр), в каплях и в виде единиц активности (ME — международные или ИЕ — интернациональные единицы). Определение единиц действия для разных лекарственных веществ указано в соответствующих статьях фармакопеи.
5.2. Вспомогательные вещества
При изготовлении препаратов применяют только те вспомогательные вещества, которые разрешены к медицинскому применению соответствующими НД: ГФ, ФС, ВФС или специальными ГОСТами и ОСТами. Многие вспомогательные вещества включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносятся сведения о средствах, разрешенных к применению и производству в стране).
До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования только фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ.
Влияя на фармакологическую активность лекарственного препарата, вспомогательные вещества способны усиливать или ослаблять (снижать активность) лекарственного средства, обеспечивать местное или общее воздействие на организм, изменять скорость наступления эффекта (ускорять или пролонгировать действие), обеспечивать направленный транспорт или регулируемое высвобождение лекарственных веществ.
Эти вещества влияют не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на стабильность лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.
К вспомогательным веществам предъявляются определенные требования.
Они должны быть биологически безвредными, нетоксичными, химически индифферентными по отношению к веществам, входящим в состав препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным и укупорочным, к факторам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении; не вызывать аллергических реакций; придавать лекарственной форме требуемые свойства (структурно-механические, физико-химические). Эти вещества должны проявлять необходимые функциональные свойства (стабилизирующие, корригирующие) при минималь
46
ном содержании в препарате; способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта (обеспечивать биологическую доступность); не подвергаться микробной контаминации, не способствовать или предотвращать микробную контаминацию лекарственного препарата; выдерживать, в случае необходимости, стерилизацию; не оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства препарата или улучшать их; быть экономически выгодными (целесообразными).
Вспомогательные вещества классифицируются по следующим признакам.
1.	По природе (происхождению).
1.1.	Природные: органические, неорганические.
1.2.	Синтетические и полусинтетические: органические, неорганические, элементорганические.
2.	По размеру (величине) молекулы.
2.1.	Низкомолекулярные вещества.
2.2.	Олигомеры (молекулярная масса менее 10000).
2.3.	Высокомолекулярные вещества — полимеры (молекулярная масса более 10000).
3.	По функциональной роли в лекарственной форме.
3.1.	Формообразователи — носители лекарственных веществ в лекарственной форме (основы, дисперсионные среды, растворители, экстрагенты).
3.2.	Стабилизаторы:
•	ингибиторы химических процессов — вещества, предотвращающие гидролиз, окисление, разложение и др.;
•	консерванты — вещества, предотвращающие микробную контаминацию;
•	структурообразователи и стабилизаторы термодинамических свойств системы — вещества, предотвращающие седиментацию, коагуляцию, коалесценцию, агрегацию, конденсацию.
3.3.	Солюбилизаторы — вещества, способствующие растворению лекарственных веществ.
3.4.	Регуляторы высвобождения и всасывания — активаторы всасывания или прол он гаторы.
3.5.	Корригенты: сиропы, эфирные масла, красители и др.
К природным вспомогательным веществам органической природы относят белки, жиры, полисахариды, спирты, эфиры, углеводороды, а к неорганическим — тальк, глину белую, бентонит, природный модифицированный оксид кремния (оксид) и др.
Синтетическими и полусинтетическими веществами органической природы являются полиэтиленоксиды или полиэтиленгликоли, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, твины, эмульгатор Т-2 и др. К элементорганическим веществам относят полиорганосилоксановые жидкости (эсилон-4, эсилон-5), мыла и Др.
47
В настоящее время из используемых вспомогательных веществ примерно Уз приходится на природные. Синтетические и полу-синтетические вещества широко применяют в технологии лекарственных форм. Этому способствует их доступность, т. е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. Имеется возможность получать полусин-тетические вещества со свойствами, совершеннее природных.
В качестве вспомогательных чаще применяют высокомолекулярные вещества, молекулы (макромолекулы) которых представляют длинные нити, сплетающиеся или свернутые в клубки. От строения молекул зависит специфика изготовления растворов этих веществ. Их используют в технологии практически всех лекарственных форм как основу (мази, суппозитории, пилюли), стабилизаторы; пролонгирующие компоненты в качестве веществ, исправляющих неблагоприятные органолептические свойства лекарственного препарата, а так же как упаковочные и укупорочные материалы.
Широкое применение высокомолекулярных веществ в технологии лекарственных форм связано также с их поверхностно-активными свойствами. Применяемые в фармации полимеры не должны содержать токсических мономеров, выдерживать стерилизацию, обладать оптимальным комплексом технологических (физико-химических и структурно-механических) свойств. К некоторым полимерам предъявляют требование растворимости в биологических средах.
Развитие синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия создало возможность для направленного поиска новых вспомогательных веществ. К ним относят метилцел-люлозу и ее производные, поливиниловый спирт, полиэтиленок-сиды, поливинилхлориды, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы и др.
Формообразователи. Это наиболее многочисленная группа вспомогательных веществ. Их используют в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей и суппозиториев.
Среди дисперсионных сред для изготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используют воду (очищенную или для инъекций), в качестве неводных растворителей — этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид (чаще с молекулярной массой около 400), пропиленгликоль, этилоле-ат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензилбензоат и др.
В последние годы внимание привлекают силиконовые жидкости (силиконы) — производные кремния. Они не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом,
48
глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей (вазелином, парафином, маслами растительными). В эсилонах хорошо растворяются ментол, камфора, фенол. Их также используют для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости.
Значительный интерес как формообразователь лекарственных пленок, мазей, суппозиториев и других лекарственных форм представляет коллаген, который обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом с тканями организма.
В качестве формообразователей и стабилизаторов физико-химических процессов используют гели желатина, бентонита, производных целлюлозы (растворимая метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметил целлюлоза), поливиниловый спирт, поливинилпир-ролидон, полиакриламид, полиэтиленоксиды и др.
Дисперсионные среды, растворители, экстрагенты, основы для мазей и суппозиториев будут подробно охарактеризованы в соответствующих разделах учебника, посвященных конкретным лекарственным формам.
Стабилизаторы. Стабильность — свойство лекарственных средств сохранять исходное качество в течение определенного времени с момента изготовления (выпуска). Стабилизация лекарственных препаратов весьма актуальна, так как помогает решить комплексную проблему в целом — обеспечить устойчивость лекарственных форм, представляющих дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии), лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации.
Ингибиторы химических процессов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся разным видам стерилизации, особенно термической. К этой группе стабилизаторов относят регуляторы pH (в том числе буферные системы), антиоксиданты.
В качестве регуляторов pH применяют хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрий гидрокарбонат, натрий гидрооксид, буферные системы (боратный, фосфатный, цитратный).
Антиоксиданты — стабилизаторы, тормозящие окислительно-восстановительные процессы. Их применяют в инъекционных растворах, глазных каплях, водных извлечениях, мазях, суппозиториях.
Известно множество антиоксидантов как природного, так и синтетического происхождения: производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрий сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.
49
Обычно антиоксиданты применяют в малых концентрациях, например, кислоту аскорбиновую в концентрации 0,02 — 0,1 %; натрий сульфит — 0,2—0,5 %; натрия тиосульфат — 0,05—0,1 %; тиомочевину — 0,005 %; трилон Б — 0,01—0,075 %. В суппозиториях ГФ разрешает использовать бутилокситолуол, бутилоксианизол и кислоту лимонную.
В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом.
Консерванты. Это вещества, подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов в лекарственных препаратах. Они могут обладать бактериостатическим или бактерицидным действием и обеспечивают химическую стерилизацию препарата.
Подавляя жизнедеятельность микроорганизмов, консерванты предотвращают возможное инфицирование больного препаратом и разложение действующих веществ продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. Кроме соответствия общим требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, консерванты должны обладать широким спектром антимикробного действия.
К группе противомикробных стабилизаторов (консервантов) относят спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.
Консервирующим действием обладают и сами лекарственные вещества, например, тимол, кислота салициловая, бензойная, натрий бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар.
В качестве консервантов-антисептиков разрешены к применению хлорбутанолгидрат (0,05 — 0,5%), фенол (0,25 — 0,5%), нипагин (0,03 — 0,1 %). Из спиртов наиболее часто используют этиловый, бензиловый.
Спирт этиловый (Spiritus aethyiicus) — этанол. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10— 12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70%-ный этанол.
Спирт бензиловый — жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, одной части 50%-ного этанола. Спирт бензиловый в 0,9%-ной концентрации применяют для консервирования глазных капель мазевых основ; препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ.
Эффективным консервантом является хлорбутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum), представляющий бесцветные кристаллы с запахом камфоры. Он очень мало растворим в воде (1: 250), лег
50
ко растворим в 90%-ном этаноле, маслах жирных и вазелиновом, глицерине. Хлорбутанолгидрат 0,5 %-ный концентрации применяют для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов. За рубежом его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веществами.
Активными консервантами являются фенолы. 0,25 — 0,5%-ные растворы фенола (Pnenolum) эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяют для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев.
В качестве консервантов широко применяют органические кислоты, например, бензойную и сорбиновую.
Кислота бензойная (Aciduni benzoicum) представляет кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом; растворим 1,0 г кислоты в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахарного и лекарственных, суспензий с антибиотиками и других препаратов для внутреннего применения.
Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты — парабены (нипагин, нипазол) широко применяются в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности многих стран. Они включены во многие фармакопеи и, в частности, в действующую ГФ нашей страны. Нипагин (Nipaginum) — метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты, нипазол (Nipasolum) — пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты.
Эфиры парагидроксибензойной кислоты представляют белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических растворителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому его чаще применяют в водных растворах. По антисептическим свойствам парабены в значительной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир — в 17 раз. Более сильное консервирующее действие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1 : 3). Особенно эффективна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, взятая в количестве 0,2 % от массы мази или эмульсии.
Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для ле
51
карственных препаратов внутреннего применения, галеновых препаратов, сиропа сахарного, настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий. Их также вводят в состав желатиновых капсул.
Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорбиновая (Acidum sorbicum), представляющая белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом. Она растворима в воде в концентрации до 0,15%; мало растворима в глицерине, в концентрации до 0,2 % — маслах жирных и минеральных, легко растворима — в спирте, эфире, ацетоне; на свету в присутствии кислорода окисляется. Для повышения стабильности в растворы сорбиновой кислоты вводят кислоту лимонную (0,001 —0,5 %). Кроме кислоты сорбиновой, в качестве консервантов применяют ее калиевую соль.
Кислота сорбиновая разрешена во многих странах мира для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Она способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам, кислота сорбиновая наиболее эффективна при pH 3,0—4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную активность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др.
Большой интерес представляет использование кислоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты), мазей, особенно эмульсионного типа, и линиментов промышленного производства.
Для детей в качестве консервантов применяют смеси сахарного сиропа с небольшим количеством этанола или натрия бензоата.
В ряде случаев консерванты обладают не только антимикробной активностью, но и увеличивают биологическую доступность лекарственного препарата.
Бензалконий хлорид (Benzalconii chioridum) и диметилдоде-цилбензиламмонийхлорид являются представителями солей четвертичных аммониевых соединений.
Бензалконий хлорид — кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, pH среды. Он сохраняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1 : 50 000 бензалконий хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных и грамполо-жительных бактерий и грибов, не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллерги-зующего действия. В настоящее время бензалконий хлорид в кон
52
центрации 1:10 000 применяют почти во всех зарубежных странах для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, т.е. там, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.
Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мази, эмульсии). Особый интерес представляют эфирные масла, содержащие фенольные соединения, например, лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.
В настоящее время все большее применение находят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия.
Лекарственные препараты, предназначенные для внутриполо-стных, внутрисердечных, внутриглазных, внутриспинномозговых инъекций, в дозе более 15 мл, как и лекарственные препараты для новорожденных, не должны содержать консервантов.
Проблема стабильности лекарственных препаратов весьма актуальна. Нестабильность жидких лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут). Сроки же хранения лекарственных препаратов после вскрытия упаковки при применении лекарственных препаратов в домашних условиях и лечебных учреждениях еще не установлены.
К группе стабилизаторов структурно-механических свойств дисперсной системы относят диспергаторы, загустители, ПАВ (эмульгаторы, стабилизаторы суспензий), структурообразователи и др.
К стабилизаторам лекарственных форм — гетерогенных дисперсных систем — можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, оксид, твины, спе-ны, другие ПАВ. В качестве примера можно привести оксил (аэросил).
Оксил (Oxylum, Aerosilum) относят к неорганическим полимерам. Коллоидный кремния диоксид (SiO2) — очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизированный, с большой Удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде оксил в концентрации 1 — 4 % образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым.
Оксил широко применяют для стабилизации суспензий (водных, масляных). Это способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую способ
53
ность оксила используют при получении гелей для мазевых основ. В порошках аэросил применяют для предупреждения увлажнения смесей.
Адсорбционные свойства веществ используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). Добавление оксила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.
В качестве стабилизаторов наиболее часто применяют ПАВ, благодаря их полифункциональности. По международной номенклатуре их называют тензидами (лат. tensio — натяжение). Они обладают рядом специфических свойств:
дифильным характером молекулы;
гидрофильные и липофильные группы в молекуле сбалансированы и характеризуются определенным значением гидрофильнолипофильного баланса (ГЛБ);
значительным дипольным моментом. Графически их иногда изображают в виде головастика, где голова — гидрофильные группы молекулы, а хвост — липофильный углеводородный радикал;
способны снижать межфазное натяжение, сосредоточиваясь на границе раздела фаз, образуя прочные пленки в виде моно- или полимолекулярного слоя.
В 1949 г. В. К. Гриффин (W. С. Griffin) предложил классификацию по соотношению гидрофильных и гидрофобных групп.
С увеличением значения ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде.
Так, ПАВ со значениями ГЛБ от 3 до 6 являются стабилизаторами эмульсий типа «вода в масле» (эмульгатор Т-2 имеет ГЛБ 5,5); от 7 до 9 — смачиваемыми; от 8 до 18 — стабилизаторами эмульсий типа «масло в воде» (твин-80 имеет ГЛБ 15); от 15 до 18 и более — солюбилизаторами.
В соответствии со способностью к диссоциации (ионизации) различают неионогенные и ионогенные ПАВ. Чаще используют неионогенные, так как они мало чувствительны к изменению pH и способны проявлять свои свойства в любой среде; как правило, биологически безвредны; дают стабильные эмульсии при содержании их в концентрации порядка десятых долей процента, но не более 2 %.
К ионогенным ПАВ относят: анионактивные (натриевые, калиевые, кальциевые мыла), катионактивные (соли четвертичных аммониевых оснований), амфотерные (амфолиты). Последние ведут себя как анионактивные или катионактивные в зависимости от pH.
54
Чаще применяют катионактивные ПАВ (соли четвертичных аммониевых оснований) в кислой среде, анионактивные (мыла) — в щелочной.
Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бактерицидных свойств, катионактивные ПАВ (этоний хлорид, бензалконий хлорид) перспективны для создания фармацевтической и косметической продукций.
Не рекомендуется сочетание в одной лекарственной форме представителей неионогенных и катионактивных ПАВ, так как это приводит к снижению бактериостатических свойств.
Механизм стабилизирующего действия ПАВ заключается в адсорбции их на поверхности твердых частиц или капелек жидкости с определенной ориентацией; снижении запаса поверхностной энергии на границе раздела фаз; образовании защитной пленки; сольватного и двойного электрического слоев; повышении вязкости.
ПАВ и ВМВ могут использоваться и для повышения химической устойчивости лекарственных веществ.
Из неионогенных ПАВ применяют: растворы (гели) крахмала, полисахаридов микробного происхождения (аубазидан, родэкс-ман, ксантан), твины, эмульгатор Т-2 и др.
Аубазидан хорошо растворим в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели (в концентрации 0,6 % и выше), которые можно использовать как основу для мазей, пленок, губок. В концентрации 0,1 —0,3% аубазидан используют как пролонгатор глазных капель. Растворы аубазидана устойчивы при термической стерилизации до 120 °C. Аубазидан является эффективным стабилизатором суспензий и эмульгатором.
Эмульгатор Т-2 — смесь полных и неполных эфиров стеариновой кислоты и ди- или триглицерина — воскообразные куски желто-коричневого цвета, без запаха, вкуса, растворим в горячей воде. Используют для стабилизации эмульсии бензилбензоата, эмульсионных линиментов и мазей (консистентная эмульсия вода/ вазелин), входит в состав суппозиторных основ (суппорин М, твердый жир типа В и др.); для преодоления несмешиваемости жидкостей или вязких масс.
Твины (Twins) — моноэфиры полиоксиэтилированного сор-битана (спена) и высших жирных кислот. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80 — моноэфир олеиновой кислоты. Он хорошо растворим в воде, растительных и минеральных маслах. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.
Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры сахарозы и высших жирных кислот (стеариновая, пальмитиновая,
55
лауриновая и др.); ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весьма ценными свойствами. Они не имеют запаха и вкуса, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Применяют в качестве солюбилизаторов, эмульгаторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабилизаторов.
Из ионогенных ПАВ применяют анион-, катионактивные и амфотерные ПАВ. К анионактивным относят камеди (аравийская, абрикосовая, сливовая и др.), калиевые, кальциевые, магниевые соли полиарабиновой и других полиуроновых кислот, пектиновые вещества, мыла, перспективна натриевая соль альгиновой кислоты (Alginata), представляющая ВМВ, получаемое из морских водорослей (ламинарий). Она способна образовывать вязкие водные растворы и пасты; обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизирующими, пленкообразующими, пролонгирующими свойствами и др. Кислота альгиновая и ее натриевая соль практически безвредны.
Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок многих растений. Характерным свойством растворов пектина является высокая желатинирующая способность. Пектин представляет интерес для создания лекарственных форм для детей. Пектины широко применяются в пищевой и фармацевтической промышленности.
Мыла — соли высших жирных кислот (например, стеариновой — натриевое мыло), олеиновой и других непредельных жирных кислот (калиевое мыло). Натриевое мыло имеет твердую консистенцию, калиевое (зеленое) — мягкую. Натриевые, калиевые, аммониевые мыла растворимы в воде, образуют при этом эмульсии типа «масло — вода». Медицинское (натриевое) мыло используют для стабилизации эмульсии бензил бензоата, аммонийное мыло — для стабилизации аммиачного линимента. В последнем случае эмульгатор образуется в процессе изготовления эмульсии при взаимодействии аммиака, олеиновой и других жирных кислот подсолнечного масла.
Кальциевые и магниевые мыла нерастворимы в воде, образуют эмульсии типа «вода—масло», используют, главным образом, как эмульгаторы в основах для мазей.
Катионактивные (инвертные мыла) — соли четвертичных аммониевых оснований (бензалконий хлорид, катамин АБ). Они токсичны. Как ПАВ инертные мыла применяются редко, чаще — как консерванты.
Амфотерные ПАВ включают бентониты, глины, белки (жела-тоза), лецитин.
Желатоза (Gelatosa) — продукт неполного гидролиза желатина; не способен желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестан-
56
партность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью.
Солюбилизаторы. Это ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, применяют с целью увеличения растворимости (солюбилизации) трудно-, мало- или практически нерастворимых лекарственных веществ в данной дисперсионной среде.
Применение солюбилизатора позволяет изготовить растворы антибиотиков, цитостатиков, гормональных веществ и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные солюбилизированные растворы гормонов (синэстрола, октэстрола) для инъекций (ранее применявшихся в виде таблеток), эфирных масел (мятного*— для изготовления мятной воды), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.
При использовании солюбилизированных растворов происходит быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что позволяет снизить дозировки лекарственных веществ с сохранением или даже увеличением фармакологической активности.
Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. Например, вместо масляного раствора камфоры, плохо рассасывающегося и нередко образующего олеомы (опухоли), можно использовать водные солюбилизированные растворы камфоры.
Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного.
Наиболее широко для целей солюбилизации применяют твин-80, который способен увеличить в сотни раз растворимость в воде жирорастворимых гормонов. С помощью твинов можно получить водные растворы йода, нитроглицерина, ментола, фура-цилина, фенобарбитала, многих противоопухолевых веществ, не растворимых в воде.
Определенный интерес как солюбилизатор представляет 0,1%-ный раствор глицерама (монозамещенной аммониевой соли глицирризиновой кислоты), получаемого из корней солодки голой. Растворимость гидрокортизона и преднизолона в водных растворах глицерама возрастает более чем в 100 раз.
Регуляторы высвобождения и всасывания. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание, например, сульфаниламидов, барбитуратов, кислоты салициловой, ряда спиртов, высокие концентрации — снижают резорбцию, т.е. пролонгируют эффект.
Активаторы всасывания. В качестве активаторов всасывания используют диметилсульфоксид, бензил никотинат, бензиловый спирт, скипидар и др.
Димексид способен к пенетрации через клеточные мембраны; «транспортирует» через неповрежденную кожу антисептики (йод,
57
пенициллин), стероиды, цитостатики, сульфаниламиды, салицилаты, бутадиен, гепарин; усиливает действие ряда веществ (инсулина, алкоголя, кислоты ацетилсалициловой, нитроглицерина, сердечных гликозидов).
Действие преднизолоновой и триамцинолоновой мазей при добавлении к ним 20%-ного раствора димексида усиливается настолько, что позволяет снизить содержание стероидов в 10 раз без потери эффективности.
В ИД в качестве внутриаптечной заготовки приведен состав эмульсионной 10%-ной теофиллиновой мази, содержащей эмульгатор Т-2 (9 %) и димексид (9 %) на вазелиновой основе.
Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) — вспомогательные вещества, увеличивающие время высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы или нахождения лекарственных средств в организме.
Частое применение лекарственных препаратов неудобно для больного. Быстрое выведение из организма антибиотиков может вызвать появление устойчивых форм микроорганизмов. Для лекарственных препаратов индивидуального изготовления наиболее приемлемым технологическим методом пролонгирования является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО-400, масла и др.) и применение полимеров.
В НД приведены составы пролонгированных капель с рибофлавином, калия йодидом и глюкозой, а также капель, содержащих рибофлавин, кислоту аскорбиновую и глюкозу. Капли пролонги рованы 1%-ным раствором метилцеллюлозы, но при этом капли должны содержать антиоксидант (трилон Б или трилон Б с натрием метабисульфитом).
Применяя метилцеллюлозу и ее производные в качестве про-лонгаторов, следует помнить о том, что они задерживают восстановление эпителия роговицы. Растворы не должны содержать нс-растворившихся частиц полимера, которые при длительном применении могут закупоривать слезные каналы.
Растворы метилцеллюлозы не применяют во время и после внутриглазных операций, а также в открытую рану.
ГФ разрешает использование в качестве пролонгатора и сорастворителя поливиниловый спирт, который нетоксичен, индифферентен по отношению к тканям организма, не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает целостности эпителия роговицы, способствует заживлению ран. Отрицательным качеством является способность быстро загустевать с образованием засыхающих сгустков на ресницах.
Для регулируемого высвобождения АС в настоящее время успешно применяют липосомы, которые представляют бислойные мембраны, подобные биологическим мембранам; магнитоуправляс-
58
мЫе лекарственные формы; многослойные оболочки с различной степенью деструкции и высвобождения лекарственных веществ; лекарственные формы, действующие по принципу осмотическо-го насоса.
Корригирующие вещества (корригенты). К ним относят вспомогательные вещества, исправляющие вкус, цвет, запах разных лекарственных веществ.
Корригирующие вещества имеют большое значение в педиатрии. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, для детей во много раз менее эффективно или вообще не оказывает лечебного воздействия.
В качестве корригирующих веществ используют сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, в качестве подслащивающих веществ — сахарозу, лактозу, фруктозу, сорбит, сахарин. Наиболее перспективен сорбит — заменитель сахарозы. Интенсивно сладкий вкус корригируют добавлением лимонной кислоты, цитрусовых и клюквенных экстрактов.
Помимо указанных веществ для исправления вкуса используют разные ВМВ, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относят агар, альгинаты, метилцеллюлозу, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.
Применение веществ этой группы известно с древних времен. Еще задолго до нашей эры некоторые твердые лекарственные вещества помещали в мякоть сладких плодов, смешивали или растирали с медом и ароматическими экстрактами.
В древних источниках можно найти прописи, содержащие на 2—3 действующих вещества до 15 корригирующих добавок. В XVIII — XIX вв. в некоторых руководствах по изготовлению лекарств был выделен даже самостоятельный раздел «Corrigenda».
Несмотря на то, что применение корригирующих веществ имеет Давнюю историю, в настоящее время их используют еще недостаточно, что связано с необходимостью решения ряда проблем.
Актуальным (особенно при создании детских лекарственных форм) следует считать направление поиска веществ, корригирующих цвет. Государственной Фармакопеей разрешено применение красителей для суспензий. Разрешены для применения в фармацевтической практике красители: желтый водорастворимый краситель КФ 6001, Е 104 (для перорального применения), ру-берозум, тропеолин 00, флаварозум, церулезум, титана диоксид, Е 171 (для таблеток и капсул). Тем же приказом запрещены ДЛя использования в фармации красители: амарант Е 123, эрит-Розин Е 127, тартразин Е 102.
К проблеме корригирования следует отнести и регулирование осмотической активности растворов (их изотонирование, т. е. при
59
ведение осмотического давления раствора к физиологической норме биологических жидкостей организма — плазмы крови, слезной жидкости) для уменьшения болевых ощущений, дискомфорта, например, офтальмологических, инъекционных растворов. Для этой цели применяют хлорид, сульфат, нитрат, гидрокарбонат натрия, глюкозу с учетом совместимости с лекарственными веществами.
Глава 6
ОПЕРАЦИИ ДОЗИРОВАНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
6.1.	Дозирование масс
Процесс изготовления любого лекарственного препарата предполагает в обязательном порядке дозирование лекарственных и вспомогательных веществ. Фармакологическое действие лекарственных веществ зависит не только от строения молекул и физико-химических свойств, но и от дозы.
В аптечной практике применяют три способа дозирования — по массе, объему, каплями.
Для измерения массы вещества служат приборы, называемые весами.
В аптечной практике применяют, главным образом, рычажные — аптечные ручные и тарирные (рецептурные) весы, которые дают возможность установить массу вещества на основании сравнения ее с эталоном (гирями или разновесом).
По метрологическим характеристикам аптечные ручные и тарирные весы относятся к техническим весам 2-го класса точности.
Точность взвешивания обеспечивается соответствием основных метрологических характеристик весов определенному стандарту и соблюдением правил эксплуатации измерительных приборов.
Весы ручные (ВР или ВСМ) подвесные (аптекарские). Выпускают весы с максимальной допустимой нагрузкой: 1 г (ВР-1); 5 г (ВР-5); 20 г (ВР-20); 100 г (ВР-100). Они предназначены для дозирования сыпучих или вязких веществ, представляют небольшой длины равноплечее металлическое коромысло, на концах которого на грузоприемных призмах, укрепленных в коромысле, имеются свободно качающиеся сережки, к которым с помощью колец и шелковых нитей (у весов типа ВР) или проволочных сцеплений (у весов типа ВСМ) подвешиваются (без перекоса) чашки из пластмассы. Грузоприемные и опорная призмы расположены симметрично и расположены в загнутых концах коромысла, в центре которого на опорной призме укреплена стрелка, направленная вверх, совершающая колебания в просвете обоймицы, снабженной кольцом. Свободный конец шнура, служащий для приведения весов в состояние равновесия, должен быть длиной 3 — 5 см. Для предохранения изнашивания призм весы подвешивают на специальной стойке или хранят в коробке.
Весы тарирные технические на колонке (ВКТ), весы рецептурные. При изготовлении лекарственных препаратов для дозирова
61
ния по массе твердых, жидких и густых веществ обычно используют тарирные весы с пределами минимальной и максимальной нагрузки.
Одна из первых моделей тарирных весов была предложена фармацевтом и аналитиком Мором (1806— 1879). Тарирными их называют в связи с тем, что дозированию по массе предшествует операция тарирования — уравновешивания тары (гирями или равноценной тарой).
Весы состоят из трех основных частей: коромысла, опорной колонки и основания (подставки).
Равноплечее металлическое коромысло с центральной (опорной) и двумя боковыми (грузоприемными) призмами является основной частью весов. Острие опорной призмы обращено вниз, грузоприемных призм — вверх. Центральная (опорная) призма опирается на стальную подушку, укрепленную на колонке весов, и, в свою очередь, служит опорой для коромысла. К грузоприемным призмам подвешены серьги со стременами и держателями, скрепленными крестовиной, на которую помещают пластмассовые съемные чашки.
В коромысле укреплена указательная стрелка перпендикулярно к нему и направленная острием вниз. У основания вертикальной колонки прикреплена шкала для регистрации состояния равновесия весов. Основание имеет арретир, с помощью которого весы приводят в рабочее состояние.
На концах коромысла на резьбе укреплены два винта с гайками (регуляторы тары) для приведения ненагруженных весов в состояние равновесия.
На колонке на шелковом шнуре подвешен отвес для правильной установки весов. Снизу в основание весов ввернуты на резьбе регулировочные винты, которые позволяют выставлять весы по отвесу.
Наряду с весами тарирными применяют весы типа ВА — весы технические аптечные с максимальной нагрузкой 1000 г. Для взвешивания больших масс в отделе запасов применяют настольные обыкновенные (ВНО), электронные весы и др.
Для обеспечения точного (верного) дозирования независимо от конструкции весы должны соответствовать четырем основным метрологическим характеристикам.
Метрологическая характеристика весов. Основной величиной, характеризующей весы, является чувствительность. Она определяет точность взвешивания на данных весах.
Чувствительность — способность весов, находящихся в равновесии, реагировать на минимальную разницу в массе груза и разновеса, лежащих на чашках весов. Чувствительными считают весы, способные дать стандартное отклонение стрелки (не менее 5 мм — для тарирных и не менее '/2 длины стрелки — для ручных
62
весов) при помещении на одну из чашек весов груза, соответствующего допустимой (абсолютной) погрешности.
Величина допустимой погрешности зависит от типа весов и состояния их нагрузки. По мере увеличения нагрузки весов возрастает значение допустимой погрешности (чувствительность весов снижается). Чувствительность весов прямо пропорциональна длине плеча коромысла и обратно пропорциональна массе коромысла, нагрузке весов (масса чашек, груза, допустимой перегрузки), величине прогиба коромысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла.
Устойчивость — способность весов, выведенных из состояния равновесия, возвращаться в состояние равновесия после не более 4—6 колебаний стрелки. Необходимая устойчивость весов обеспечена расположением точки опоры выше центра тяжести коромысла и оптимальным расстоянием между ними. Устойчивость прямо пропорциональна расстоянию от точки опоры до центра тяжести. Устойчивые весы обеспечивают более быстрое дозирование.
Верность — способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого груза и массой разновеса. Весы верны при условии равенства плеч коромысла, симметричности плеч и призм, равенства массы чашек и всех симметричных деталей. Небольшое различие длины плеч коромысла весов можно устранить с помощью регуляторов равновесия (тары) — для тарирных весов или путем изменения длины нитей — для ручных весов.
Постоянство показаний — способность показывать одинаковые результаты при многократных определениях массы тела в одних и тех же условиях. Постоянство показаний нарушается при увеличении трения в подвижных контактах (износ или загрязнение призм) при непараллельное™ граней призм. Причиной непостоянства показаний (при отсутствии заводской неисправности) является неаккуратное обращение с весами, несоблюдение правил взвешивания.
Проверка чувствительности. Убедившись, что весы Установлены по отвесу, их приводят в состояние равновесия, используя при необходимости регуляторы тары. От нулевого положения влево на шкале отмечают точку, соответствующую 5 мм (стандартное отклонение стрелки).
Чувствительность весов проверяют трижды:
1)	для состояния ненагруженных весов;
2)	с грузом, соответствующим '/ю максимальной нагрузки;
3)	с грузом, соответствующим максимальной нагрузке.
В каждом из трех случаев весы приводят в состояние равновесия. На правую чашку весов помещают разновес, соответствующий допустимой погрешности, установленной для каждого из
63
состояний весов соответственно. Отклонение стрелки менее, чем на 5 мм, недопустимо. Отклонение стрелки более 5 мм свидетельствует о высокой чувствительности весов.
Проверку точности проводят также при трех состояниях весов, каждый раз уравновешивают и меняют местами гирю и груз Если равновесие восстанавливается, то весы верны (равноплечи). На весах можно работать и в том случае, если нарушенное равновесие можно восстановить добавлением миллиграммовой гири, равной величине абсолютной погрешности для данного состояния весов.
ГОСТом для каждого типоразмера весов установлены значения допустимой (абсолютной) погрешности, которые представлены в таблице технического паспорта весов.
Гири и разновесы. Взвешивая тело, сравнивают его массу с величиной, принятой за единицу по международной метрологической системе мер. За единицу массы в настоящее время принимается килограмм. В аптечной практике основной единицей измерения массы вещества является грамм (тысячная доля килограмма). В рецепте слово «грамм» или его обозначение «г» опускается.
При дозировании по массе используются следующие названия масс и обозначения:
Грамм........................1,0
Дециграмм....................0,1
Сантиграмм...................0,01
Миллиграмм...................0,001
Децимиллиграмм...............0,0001
Сантимиллиграмм..............0,00001
Микрограмм...................0,000001
При взвешивании пользуются гирями, понимая под ними меры массы. Граммовые гири имеют цилиндрическую форму. Их изготавливают из латуни или углеродистой стали с никелевым или хромовым покрытием (для предохранения от окисления). Миллиграммовые гири имеют форму пластинок и изготавливаются из алюминия. В целях предупреждения ошибок миллиграммовый разновес изготавливают разной формы: шестигранные (500 и 50 мг), четырехгранные (200 и 20 мг), треугольные (100 и 10 мг). Поверхность гирь должна быть гладкой, без трещин и царапин. На гирях обозначают их массу, ставят поверительное клеймо.
Граммовые и миллиграммовые гири комплектуют в наборы, которые называют разновесами, помещают в футляры (главным образом пластмассовые) с гнездами.
Разновес необходимо тщательно оберегать от возможного изменения массы, содержать в чистоте и порядке, брать только пинцетом.
64
Метрологическая служба подвергает поверке и клеймению гири и весы один раз в два года.
Правила дозирования на ручных весах. Ручные весы дают возможность дозировать твердые сыпучие и густые вещества массой оТ 0,02 до 100,0 г. При дозировании ручные весы держат левой рукой, локоть при этом опирается на стол. Весы берут за кольцо (лучше за основание кольца) обоймицы большим и указательным пальцами левой руки таким образом, чтобы обоймица находилась строго перпендикулярно плоскости стола. Средний и безымянный пальцы левой руки располагают по обеим сторонам обоймицы, не касаясь ее, но, в случае необходимости, ограничивая движения стрелки. Убедившись, что весы чистые, исправны и в состоянии равновесия, помещают необходимый разновес на левую чашку весов. Под правую чашку весов помещают чистую капсулу. Взвешиваемое лекарственное вещество высыпают из штанг-ласа правой рукой на правую чашку весов, слегка вращая штанг-лас таким образом, чтобы вещество насыпалось в чашку небольшими порциями, а нити весов не загрязнялись.
В случае передозировки порошка его избыток отсыпают с чашки весов в штанглас. При проведении фасовочных работ порошок насыпают на чашку весов из ступки с помощью целлулоидного совка.
Так как ручные весы не имеют шкалы, момент равновесия определяют по совпадению указательной стрелки с плоскостью симметрии свободно висящей обоймицы.
Пахучие и красящие порошки, а также вязкие массы дозируют на специальных весах, помещая на обе чашки весов кружки пергаментной, вощеной или фильтровальной бумаги (с учетом свойств взвешиваемого вещества) и уравновешивая их.
При изготовлении лекарственных препаратов взвешенный порошок помещают в ступку для последующего измельчения и смешивания с другими ингредиентами или в специальную посуду (подставку) с целью последующего растворения.
При фасовке порошок из чашки весов помещают в центр капсулы из простой, парафинированной, вощеной или пергаментной бумаги (в зависимости от свойств порошка) или в предварительно маркированный пакет.
Правила дозирования на тарирных весах. Обеспечив (в случае необходимости) минимальную нагрузку весов, твердые вещества дозируют в бумажные пакеты, коробки или другую тару, на Которые предварительно наклеена этикетка. Тару помещают на Правую чашку весов и уравновешивают, необходимый разновес — На левую. Указательный палец левой руки помещают у края правой чашки весов таким образом, чтобы при легком надавливании чувствовать приближение положения равновесия при дозировании.
I Краспюк	4 С

Жидкость, предназначенную для отпуска в чистом виде, дозируют непосредственно во флакон, который должен быть чистым, сухим, стерильным, что имеет существенное значение при дозировании жирных и минеральных масел, эфира, хлороформа и других липофильных жидкостей, не смешивающихся с водой.
Предварительно флакон взвешиваю! и отмечают его массу в паспорте письменного контроля, добавляют гири, соответствующие массе дозируемой жидкости, и постепенно, аккуратно наливают жидкость из штангласа, держа его этикеткой кверху (во избежание загрязнения). Горло штангласа не должно прикасаться к горлу флакона.
Указательным пальцем левой руки (как было описано ранее) контролируют приближение состояния равновесия. При приближении состояния равновесия жидкость наливают более тонкой струей, поднимая штанглас выше. Укупоренные флаконы маркируют.
Дозирование вязкой жидкости (в случае необходимости) может осуществляться в специальную вспомогательную посуду (подставку) или в выпарительную фарфоровую чашку.
При дозировании по массе следует осуществлять правильный выбор весов; не превышать пределы минимальной и максимальной нагрузок весов, указанных на коромысле.
Наибольшую верность дозирования на одних и тех же весах дает дозирование навесок, близких к максимальной нагрузке весов.
По мере увеличения нагрузки при взвешивании на одних и тех же весах возрастает значение абсолютной погрешности, т. е. чувствительность весов уменьшается, поэтому ориентиром правильности выбранных весов может служить величина относительной ошибки взвешивания.
6.2.	Дозирование по объему и каплями
Наряду с дозированием по массе широко применяют дозирование по объему и каплями. Эти способы дозирования менее точные, так как на точность дозирования по объему влияет большее число факторов объективного и субъективного характера:
•	температура дозируемой жидкости и окружающей среды при калибровке прибора и дозировании жидкости;
•	природа жидкости (вязкость, поверхностное натяжение, плотность);
•	диаметр и чистота измерительного прибора;
•	время и скорость вытекания жидкости;
•	положение глаз работающего с измерительными приборами специалиста и др.
66
в аптеках выделяют фармацевта для контроля состояния и правильности эксплуатации аптечных бюреток, бюреточных установок, пипеток, каплемеров в соответствии с Положением о ведомственном надзоре за измерительными приборами в системе Минздрава России, положениями Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм и Инструкции по санитарному режиму аптек.
Соблюдение правил работы с измерительными приборами позволяет свести к минимуму отрицательные факторы, влияющие на верность дозирования. Способ дозирования по объему обеспечивает более точное дозирование сильно гигроскопичных веществ (кальция хлорида, калия ацетата и др.), которые дозируют в виде растворов более высокой концентрации, чем обычно выписываются в прописях рецептов.
Для дозирования по объему применяют градуированные приборы:
•	«на налив» — мерные колбы и цилиндры, градуированные пробирки, мензурки;
•	«на вылив» — аптечные бюретки и пипетки.
Современные ассистентские комнаты аптек должны быть оснащены:
•	бюретками с двухходовыми кранами (образца 1957 г.), которые используют для дозирования воды очищенной и для инъекций;
•	бюреточными установками с ручным приводом (образца 1964 г.), которые применяют для дозирования концентрированных растворов, галеновых, новогаленовых лекарственных средств;
•	аптечными пипетками, которые используют для отмеривания малых объемов концентрированных растворов, галеновых и новогаленовых лекарственных средств, некоторых стандартных растворов.
Перед началом работы сливные краны, концы бюреток и пипеток очищают от налета солей, настоек, экстрактов и других веществ и протирают этанольно-эфирной смесью (1:1).
Перед сборкой все резиновые и стеклянные детали бюреток, пипеток тщательно моют и дезинфицируют (не реже одного раза в 10 дней).
Уровень бесцветных жидкостей в бюретках и пипетках устанавливают по нижнему мениску, окрашенных — по верхнему. Вязкие и летучие жидкости не рекомендуют дозировать по объему во избежание большой ошибки при дозировании.
Недопустимо использовать бюретки, пипетки, каплемеры с отломанными концами, а также при плохой смачиваемости внут-Ренних стенок.
Устройства аптечных бюреток, бюреточной установки описаны в Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарствен-
67
ных форм. Аптечные бюретки выпускаются вместимостью 10, 25, 60, 100, 200 мл с диаметром от 12 до 32 мм. Бюретки монтируют на специальных вертушках на 8, 16 или 20 бюреток или на специальных штативах. Высота всех бюреток независимо от вместимости и диаметра — 450 мм. В этом случае середина шкалы бюретки находится на уровне глаз технолога, работающего сидя, что позволяет уменьшить ошибку дозирования. Величину требуемого объема контролируют визуально по шкале бюретки.
Бюретки с двухходовым краном монтируют на специальном штативе и через специальную питающую трубку соединяют с питающим сосудом. Для наполнения бюретки двухходовой кран ставят в положение на наполнение (окрашенный конец ручки крана вверх), для слива — в положение слива жидкости (окрашенный конец ручки крана вниз). Бюретки с двухходовым краном используют для дозирования воды.
Бюреточная установка с механическим приводом состоит из металлической вертушки на опорной стойке — треноге. По окружности вертушки располагаются 16 полиэтиленовых питающих сосудов вместимостью 1 л, соединенных с градуированными бюретками стеклянными соединительными трубками. Каждая бюретка и питающая трубка крепятся в гнездах соответствующего крана. Каждый кран имеет два диафрагменных клапана (заполняющий и сливной).
Клапанами управляют с помощью двух механических рычажно-тросиковых приводов с пружинным захватом, нажимая на клавиши «наполнение» или «слив», установленные в основании треноги вертушки. Установку располагают таким образом, чтобы клавиши управления располагались справа.
При отмеривании жидкости с помощью бюреток открывают кран (клапан) питающей трубки и наполняют бюретку до нужного объема. Горло флакона для отпуска или подставки (специальной посуды, предназначенной для растворения веществ) подводят под наконечник бюретки, открывают спускной кран (сливной клапан) и сливают жидкость из бюретки полностью, ожидая полного вытекания в течение 2—3 с. В отличие от химических бюреток аптечными бюретками запрещено отмеривать жидкости по разности объемов.
Аптечная пипетка предназначена для отмеривания небольших (от 1 до 15 мл) объемов жидкостей. Пипетки выпускают вместимостью 3, 6, 10 и 15 мл в комплекте со штангласами и резиновыми баллончиками.
Пипетка состоит из стеклянной градуированной трубки, суженной книзу; стеклянного шара с двумя тубусами (верхним П боковым); резинового баллончика, надетого на верхний тубус стеклянного шара; резиновой трубки с бусинкой или пробкой, надетой на боковой тубус стеклянного шара.
Пипетка крепится в горловине штангласа с помощью прокладки (резинового кольца) и не должна доходить до дна штангласа на 3—5 мм.
При отмеривании объема жидкости пипетку слегка приподнимают, создавая тем самым щель между горлом флакона и пипеткой для выхода воздуха. Сжимая баллон и опуская пипетку в жидкость, засасывают ее, избегая попадания жидкости внутрь резинового баллона.
Уровень жидкости, соответствующий отмериваемому объему, устанавливают с помощью бокового тубуса, сжимая резиновую трубку у бусины. Пипетку вместе с отмериваемой жидкостью перемещают в горло флакона для отпуска и, сжимая баллон, сливают жидкость во флакон.
В Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм приведена таблица соотношения вместимости пипетки, емкости баллончика и штангласа.
Малые объемы жидкостей отмеривают бюретками и пипетками малого диаметра. Очень малые объемы (до 1 мл) или массы (до 1,0) жидкостей дозируют каплями. На практике часто вместо стандартного каплемера используют эмпирические (обычные «глазные» пипетки), которые предварительно калибруют по стандартному каплемеру.
В ГФ действующего издания имеется таблица капель. Число капель в 1 мл (г) разных жидкостей в таблице капель указано в соответствии с дозированием стандартным каплемером.
Каплеобразующая поверхность такого каплемера имеет наружный диаметр 3 мм, внутренний — 0,6 мм.
1 мл воды очищенной, отмеренный с помощью стандартного каплемера при 20 °C и нормальном давлении, содержит 20 капель.
Калибровку эмпирического каплемера (пипетки) для дозирования конкретной жидкости проводят пятикратным определением массы 20 капель. Рассчитывают среднюю массу 20 капель и определяют соотношение между стандартной каплей и каплей, полученной эмпирическим каплемером.
Откалиброванный нестандартный каплемер прикрепляют к флакону с соответствующей жидкостью. Флакон снабжают этикеткой, на которой указывают название жидкости и соответствующие соотношения. Например,
Tinctura Convallariae
1 ст. кап. = 1,1 нест. кап.
1 мл = 55 нест. кап.
0,1 мл = 5,5 нест. кап.
Следовательно, если в рецепте выписано 30 стандартных капель настойки ландыша, эмпирическим каплемером отмеривают 33 капли (30- 1,1), если в прописи рецепта выписано 0,8 мл, то отмеривают 44 капли (5,5 • 8).
68
Глава 7
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Многообразие лекарственных форм требует их систематизации, которая объединяет в группы отдельные явления и факты, определяет оптимальную схему изготовления лекарственного препарата. В настоящее время существует несколько классификаций лекарственных форм, основанных на разных подходах и принципах. Ни одну из существующих классификаций нельзя назвать универсальной, поэтому продолжается дальнейшее их совершенствование и поиск новых.
Наиболее ранней является классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию, предложенная академиком Ю. К. Траппом (1814—1908).
Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию. В соответствии с этой классификацией все лекарственные формы делят на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные.
К твердым лекарственным формам относят порошки, таблетки, гранулы, микрогранулы; к жидким — микстуры, капли, примочки, полоскания; к мягким — мази, пасты, пластыри; к газообразным — газы, пары (распыленные жидкости), аэрозоли.
Такое распределение лекарственных форм позволяет получить первичное представление о характере технологического процесса; выбрать упаковку; в некоторой степени прогнозировать скорость наступления фармакологического эффекта (как правило, жидкие лекарственные формы оказывают более быстрое действие, чем твердые).
Классификация по способу применения и путям введения. Она наиболее совершенна. Впервые такая классификация была предложена В.А. Тихомировым, который на основании путей введения все лекарственные формы делил на 2 большие группы: энтеральные (вводимые через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (которые вводят, минуя пищеварительный тракт). Более поздняя классификация приведена в табл. 7.1.
Энтеральный путь введения — через рот, через прямую кишку-Как модификацию перорального пути можно рассматривать сублингвальное введение (под язык). Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения, минуя барьеры желудочно-кишечного тракта и печени.
70
Таблица 7.1
Классификация лекарственных форм
Путь введения	Способ применения	Лекарственные формы	Маркировка
Энтеральный	Через рот (per os)	Порошки, микстуры, капли оральные, пилюли	Внутреннее
	Через прямую кишку (per rectum)	Суппозитории, клизмы, мази ректальные, рек-тиоли, ректокапсулы	Наружное
	Сублингвально, за-щечно (частичное попадание в ЖКТ)	Таблетки, оральные касулы, пленки, капли	Внутреннее
Парентеральный	В виде инъекций и инфузий, имплантирования	Растворы, суспензии, эмульсии, растворимые порошки, имплантируемые капсулы	Инъскци-онно
	На кожный покров и слизистые оболочки	Мази дерматологические, офтальмологические; капли офтальмологические, нозальные, ушные, примочки	Наружное
	Трансдермальное введение, через слизистую оболочку	Растворы для ионоэлект-рофореза, терапевтические трансдермальные системы (ТДС), пластыри	Наружное
	В естественные и патологические полости организма, в том числе полости, не содержащие микроорганизмов	Палочки, суппозитории вагинальные, растворы для промываний и др.	Наружное
s		Через органы дыхания	Ингаляционные лекарственные формы (аэрозоли, спреи, пары)	Наружное
	На раны и ожоговые поверхности	Растворы, мази и др.	Наружное
	Сублингвально (всасывание в кровь в ротовой полости, минуя ЖКТ)	Таблетки, капсулы, оральные капли	Внутреннее
71
Ректальный (лат. rectus — прямой) путь введения — через прямую кишку (per rectum) способен обеспечить как местное, так и общее действие лекарственного вещества на организм. Он удобен в детской практике, в гериатрии; для больных, находящихся в бессознательном состоянии.
Парентеральные (лат. par entheron — мимо кишечника) способы введения отличаются большим разнообразием. Это нанесение на кожу, на легкодоступные слизистые оболочки (нос, глаз), инъекционный, ингаляционный и трансдермальный пути введения.
Классификация имеет технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом.
Классификация позволяет решить вопрос о необходимости проверки доз веществ списков А и Б (энтеральный путь введения); оформить препарат в соответствии со способом применения. В зависимости от пути и способа введения применяют соответствующие этикетки.
Классификация лекарственных форм по особенностям (характеру) дозировки. В этом случае лекарственные формы делят на дозированные (порошки, пилюли, суппозитории, растворы для инъекций в ампулах, пленки глазные) и недозированные (микстуры, порошки, мази).
Такое деление позволяет разный подход при проверке веществ списков А и Б, выборе характера фасовки, соответствующей упаковки, контроле качества (проверка числа доз, отклонение в массе дозы и др.).
Классификация лекарственных форм в зависимости от возраста пациентов. Она предполагает деление лекарствешгых форм на детские (педиатрические) — для пациентов в возрасте до 14 лет (особая группа для новорожденных — детей в возрасте до 1 мес); для средневозрастной категории пациентов (от 14 до 60 лет); гериатрические (для пациентов старше 60 лет).
Различия препаратов этих групп состоят в различии выписываемых доз препаратов списков А, Б и др.;
допустимости введения тех или иных вспомогательных веществ с учетом анатомо-морфологических и физиологических особенностей организма больного;
строгой регламентации условий изготовления препаратов для новорожденных;
появлении специфических возрастных лекарственных форм (драже, сладкие сиропы, пастилки, лекарственные конфеты и др.).
Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем. Она наиболее совершенна и важна для фармацевта.
Физико-химические системы, в которых измельченное вещество распределено в другом веществе, называют дисперсными
72
системами. Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель — непрерывную дисперсионную среду.
Лекарственные формы могут быть без дисперсионной среды или с дисперсионной средой разного агрегатного состояния (жидкой, твердой, вязкопластичной и газообразной).
Системы без дисперсионной среды. В данном случае дисперсионная среда отсутствует, так как она не вносится фармацевтом в процессе изготовления лекарственной формы. По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки).
Системы с жидкой дисперсионной средой. По характеру дисперс-ностной фазы и характеру связи с дисперсионной средой выделяют:
а)	истинные растворы в разных растворителях — гомогенные системы, в которых лекарственные вещества находятся в ионной или молекулярной форме;
б)	коллоидные растворы с мицеллярной степенью дробления, в которых намечается граница раздела между фазами (ультрам икрогетерогенные системы);
в)	суспензии (взвеси) — микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом;
г)	эмульсии — также микрогетерогенные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых одна в другой;
д)	комбинированные системы.
Системы с вязкопластичной дисперсионной средой. По агрегатному состоянию дисперсионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния дисперсной фазы эти системы подразделяют на: гомогенные (растворы), микрогетерогенные (суспензии, эмульсии), комбинированные системы, которые могут быть представлены сочетанием любых типов дисперсных систем. Они могут иметь вид сплошной общей массы (мази, пасты) или определенную геометрическую форму (свечи, шарики, палочки).
Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относят газовые растворы и туманы, дымы: ингаляции, окуривания, курительные дымы, аэрозоли — микрогетерогенные дисперсные системы.
Дисперсологическая классификация позволяет выбрать оптимальный вариант технологии, предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хранения, оценить качество изготовленного Препарата.
Общие требования к лекарственным формам. Лекарственная Форма должна обеспечивать:
•	необходимое фармакологическое действие и биологическую Доступность лекарственных веществ;
73
•	равномерность распределения лекарственных веществ в массе (объеме) препарата и точность дозирования;
•	стабильность в процессе установленного срока хранения;
•	соответствие нормам микробной контаминации, а при необходимости — стерильность;
•	компактность;
•	удобство применения.
Глава 8
СТЕРИЛИЗАЦИЯ. МЕТОДЫ И АППАРАТУРА
8.1.	Понятие «стерилизация»
Полного освобождения объекта (лекарственной формы, в частности) от микроорганизмов достигают при помощи стерилизации.
Согласно ГФ под стерилизацией понимают процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.
Стерилизация имеет большое значение для создания условий асептики (стерилизация воздуха, рабочих поверхностей, аппаратуры, вспомогательного материала, посуды, укупорочных средств), необходимых при изготовлении как стерильных, так и нестерильных лекарственных форм.
Стерилизации подвергают изготовленные препараты. В ряде случаев предварительно стерилизуют лекарственные и вспомогательные вещества.
Выбор метода стерилизации зависит от физических и химических свойств объекта, его массы (или объема), надежность метода — от соблюдения правил и режимов стерилизации.
Изделия из стекла, фарфора, металла, полимерных материалов подвергают очистке перед стерилизацией. В фармации приняты методы стерилизации, разрешенные Государственной фармакопеей: термические (паровой и воздушный); химические (газовый и растворами бактерицидных веществ); стерилизацию фильтрованием; радиационный.
8.2.	Термические методы стерилизации
При термической стерилизации происходит разрушение протоплазмы микробных клеток и ее необратимая коагуляция; повреждаются ферментные системы. Как правило, все микроорганизмы, в том числе и споры, более чувствительны к действию Пара, находящегося под давлением и имеющего температуру выше температуры кипения воды.
Паровой метод стерилизации. Стерилизацию этим методом осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 мПа (1,1 кгс/см2) и 120 °C или при 0,20 мПа (2 кгс/см2) и 132 °C соответственно.
75
Стерилизацию этим методом проводят в паровых медицинских автоклавах — стерилизаторах паровых «ГП-400-1», «ГПД-560-1»; вертикальных «ВК-30», «ВК-75»; горизонтальных «ГК-10-1», «ГК-ЮО-ЗМ»; с блоком автоматического электронного управления «ВК-4ЭУ» и др.
Для достижения максимальной эффективности стерилизации из стерилизационной камеры и стерилизуемых объектов полностью удаляют воздух. Объекты в стерилизационной камере должны быть расположены так, чтобы обеспечить свободное проникновение к ним пара. Стерилизаторы снабжены паровой рубашкой для сокращения продолжительности цикла стерилизации и равномерности прогрева объема стерилизационной камеры.
К обслуживанию аппаратов, работающих под давлением, допускают лиц не моложе 18 лет, окончивших курсы и имеющие удостоверение на право работы с такими аппаратами.
Загрузку стерилизационной камеры можно осуществлять только растворами одного наименования, одной партии, одинакового объема при наполнении бутылки не более 0,8 — 0,83 % ее полной вместимости. Извлекать бутылки из стерилизационной камеры, во избежание их растрескивания, можно при температуре не выше 60 °C. Статистика показывает, что бой стеклянных бутылок с растворами в среднем составляет 5 —6 %.
Для снижения боя бутылок современные паровые стерилизаторы оборудуют устройством принудительного охлаждения объектов и устройством для создания противодавления сжатым стерильным воздухом. Исходя из отечественного и зарубежного опыта, оптимальным можно считать 50 циклов использования стеклянных бутылок для крови.
Паровой стерилизатор представляет толстостенную камеру с герметично закрывающейся крышкой. Внутри стерилизатора есть две камеры. Одна — водопаровая с элементами нагрева (электрический парогенератор), которую заполняют очищенной водой до стерилизации, другая — стерилизационная, в которой размещают стерилизуемые объекты.
Герметично закрыв крышку, включают обогрев. Образующийся при кипении воды пар по трубопроводу из водопаровой камеры поступает сверху в стерилизационную, омывает объекты И, спускаясь вниз, вытесняет из камеры воздух, присутствие которого может резко снизить теплопроводность пара. Как только пар будет выходить из автоклава непрерывной струей, воздух из стерилизационной камеры будет вытеснен, и кран для выхода пара й конденсата закрывают. Пар накапливается в камере, растет давление и пропорционально повышается температура. Например:
Давление пара, атм........ 0,5	1,0	1,1	2,0
Температура, °C......... 110,8	119,6	121,2	132,9
76
Время стерилизации замечают по достижении требуемого давления пара в стерилизационной камере. По окончании времени стерилизации обогрев отключают, перекрывают доступ пара в стерилизационную камеру, выпускают из нее пар и конденсат. Крышку открывают только после снижения давления в стерилизационной камере до атмосферного.
Для просушки материала имеется специальное устройство — эжектор (водоструйный насос).
Насыщенным паром стерилизуют воду очищенную и для инъекций, растворы, жирные масла, изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вату, марлю, бинты, фильтровальную бумагу, пергамент), спецодежду, резиновые перчатки и др. (их стерилизуют в стерилизационных коробках — биксах или в двухслойной упаковке из бязи, пергамента). Воду, масла, растворы стерилизуют в герметично укупоренных, предварительно стерилизованных бутылях, флаконах, ампулах. Время стерилизации зависит от физико-химических свойств объекта, объема или массы раствора, используемого оборудования. Например, жирные масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120 °C в течение 2 ч (табл. 8.1).
Таблица 8.1
Продолжительность стерилизации насыщенным паром (т ) в зависимости от вида объекта
Объект	Тс-гер, МИН, При	
	120 °C	132 "С
Водные растворы:		
до 100 мл	8	—
100 — 500 мл	12	—
500-1000 мл	15	—
Посуда, воронки цилиндры, ступки, шпатели (в биксах или двуслойных упаковках из бязи, пергамента)	45	20
Вспомогательный материал (ватные тампоны, марлевые салфетки, пергаментные прокладки, Фильтры бумажные — в биксах)	45	20
Одежда, перевязочный материал, салфетки, 2^,отенца (в биксах)	45	—
Резиновые пробки, изделия из латекса (в биксах)	120	—
Масла жирные, масляные растворы, вазелин, Ланолин безводный в герметичной таре	120	—
77
Конкретизация отдельных режимов (например, при температуре ниже 120 °C) применительно к определенному объекту должна быть обоснована и соответствовать требованиям НД.
Воздушный метод стерилизации. Стерилизацию осуществляют сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 160, 180 или 200 °C. В результате погибают все микроорганизмы вследствие пирогенетического разложения.
Стерилизацию проводят в воздушных стерилизаторах «ГП-ЮМО», «ГП-20МО», «ГП-40МО», «ГПД-300-2», «ШСС-250», «ШСС-500», «ГС-402А», «ГС-402ПА» VSH и др.
Эффективность метода зависит от физико-химических свойств и теплопроводности стерилизуемых объектов, времени стерилизации при определенной температуре, правильного расположения объектов в стерилизационной камере, позволяющего обеспечить свободную циркуляцию горячего воздуха.
Горячим воздухом стерилизуют, как правило, жирные масла и их растворы, порошки, изделия из стекла, фарфора, силиконовой резины (табл. 8.2—8.4).
Воздушный метод используют для стерилизации таких термостойких порошкообразных веществ, как натрия хлорид, цинка оксид, тальк, глина белая, новокаин.
Использование воздушного метода для стерилизации лекарственных веществ и аптечной посуды, предназначенных для изго-
Таблица 8.2
Зависимость режима стерилизации от массы стерилизуемой жидкости
"'ж, Г	t °C ‘стер, v~z	Тстер> мин
< 100	180 200	30 15
100-500	180 200	40 20
Таблица 8.3
Зависимость режима стерилизации от массы твердого вещества
"'тв. в, Г	tmp, "С	_ min ...,,, ^стер»
< 25	180 200	30 10
25-100	180 200	40 20
> 100-200	180 200	60 30		
78
Таблица 8.4
Время стерилизации объектов при воздушном методе
р—— Объект	тстср, мин, при		
	160 "С	180 °C	200 °C
Термоустойчивые порошки (цинка оксид, тальк, глина белая и др.): до 25,0 от 25,0 до 100,0 от 100,0 до 200,0	—	30 40 60	10 20 30
Минеральные и растительные масла, вазелин, ланолин б/в, глазная основа: до 100,0 от 100,0 до 500,0	—	30 40	15 20
Изделия из стекла, фарфора, силиконовой резины, установки для стерилизующего фильтрования, приемники фильтрата	150	60	—
Натрия хлорид (для изотонирования)	—	120	—
П р и м е ч а и и е. Особый режим стерилизации может быть указан в соответствующем НД. Порошки стерилизуют в открытом виде в маркированных чашках Петри, фарфоровых чашках, ложках, помещая их слоем 6 — 7 см (оптимально 1—2 см) и располагая рядом крышку. После стерилизации и охлаждения объектов в воздушном стерилизаторе до 60 °C емкости закрывают крышкой, переносят в асептический блок и заполняют стерильные штангласы.
товления и хранения растворов для инъекций, нежелательно в связи с тем, что в камере стерилизатора циркулирует воздух, недостаточно очищенный от механических частиц (пыли).
Контроль термических методов стерилизации. Его осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.
Температурный режим парового стерилизатора проверяют максимальными термометрами со шкалой на 150 °C или термопарами. Погрешность измерения не должна превышать ±1°С. Проверку температурного режима максимальными термометрами проводят 1 раз в две недели. С помощью максимального термометра можно установить неисправность манометра.
Для контроля термической стерилизации с помощью химических тестов используют вещества, изменяющие свой цвет или Физическое состояние при определенных параметрах стерилизации. в качестве химического термоиндикатора парового метода используют смесь бензойной кислоты с фуксином (10: 1). Темпе Ратура плавления этой смеси 121 °C. Ее фасуют по 0,3 —0,5 г в стеклянные запаянные трубочки (ампулы) или в герметично укупоренные флаконы вместимостью 5—10 мл. Для контроля воз
79
душной стерилизации используют сахарозу, у которой температура плавления 180 °C.
Для контроля стерилизации материалов, подвергаемых обработке при 120 °C (45 мин) и 132 °C (20 мин), перспективно использование термовременных индикаторов ИС-120 и ИС-132, которые показывают не только температуру, но и время стерилизации, — полосок бумаги с индикаторным слоем, изменяющим свой цвет до эталонного или темнее. Для контроля воздушной стерилизации используют термовременные индикаторы ИС-160 (160 °C, 150 мин), ИС-180 (180 °C и 60 мин соответственно) или кусочки индикаторной бумаги на основе термоиндикаторной краски № 6, которая изменяет свой цвет от белого до коричневого при воздействии температуры 160 °C в течение 60 мин. Отработанные индикаторы подклеивают в «Журнал контроля работы стерилизаторов».
Бактериологический контроль термических методов стерилизации осуществляют с помощью биотеста. Биотест — объект из установленного материала, обсемененный тест-микроорганизма-ми.
В качестве биотестов могут быть использованы пробы садовой земли, а также чистые культуры микроорганизмов (В. subtilis, В. stearothermophilus и др.).
8.3.	Химические методы стерилизации
Стерилизацию химическим путем осуществляют воздействием химических веществ на микрофлору. При химической стерилизации стерилизующими агентами могут быть газы и растворы химических веществ.
Газовая стерилизация. Этим методом стерилизацию осуществляют в газовых стерилизаторах оксидом этилена или его смесями с метила бромидом, углерода диоксидом, хладонами (фреонами). Газы обладают большой способностью проникать в глубь объектов, мало повреждая и не изменяя их свойств. Однако практическое осуществление этого метода затруднено, так как сроки экспозиции большие, пластические массы адсорбируют газы, дегазация в вентилируемом помещении продолжительна.
Стерилизацию проводят в газовых стерилизаторах или портативных аппаратах (микроанаэростатах), предварительно поместив объекты в полиэтиленовую пленку толщиной 0,06—0,2 мм или пергамент.
Современные аппараты снабжают паровой рубашкой для поддержания температуры 48 — 50 °C. Влажность в камере составляет 80—100%, а с помощью вакуум-насоса в ней можно создавать разряжение. Это обеспечивает лучшие условия стерилизации.
80
Дегазацию проводят в этой же стерилизационной камере, повременно нагнетая профильтрованный воздух и создавая вакуум. Время стерилизации при этом значительно уменьшается.
Изделия, простерилизованные этим способом, нужно выдергивать в вентилируемом помещении: металлические, стеклян-)Ibie __ 1 сут, резиновые и полимерные — 5 сут.
Стерильность объектов в полиэтиленовой пленке (0,06—0,2 мм) иЛй пергаменте сохраняется долго, до нарушения целостности упаковки.
В связи с токсичностью оксида этилена и бромида метила стерилизованные изделия применяют только после дегазации, т.е. после выдержки в вентилируемом помещении до допустимых остаточных количеств.
В аптеках для стерилизации резиновых или тканевых катетеров в качестве стерилизующего агента часто применяют пары формальдегида. Любая герметично закрытая емкость (цилиндр) может быть использована в качестве контейнера. Парами формальдегида стерилизуют обувь, помещенную в полиэтиленовый пакет вместе с ватным тампоном, смоченным раствором формалина. После стерилизации формалин испаряется.
Контролируют параметры и эффективность газовой стерилизации контрольно-измерительными приборами, химическими и биологическими тестами.
Химическая стерилизация растворами. Используют пероксид водорода, надкислоты и другие дезинфицирующие средства, разрешенные для медицинского применения.
Метод рекомендован для стерилизации изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно-стойких металлов.
Эффективность стерилизации растворами зависит от природы и концентрации активно действующего вещества, выдержки и температуры раствора (табл. 8.5).
Используют разные способы обработки: опрыскивание аэрозолем; протирание поверхностей (особенно эффективно в сочетании с УФ-облучением); полное погружение предметов в растворы, налитые в герметически закрытые пластмассовые, стеклянные или эмалированные емкости на время стерилизационной выдержки.
Стерилизация химическими растворами
Таблица 8.5
Раствор	t, °C	Выдержка, мин
6%-ный раствор пероксида водорода	18 50	360 180
1%-ный раствор дезоксона-1 (понадуксусной кислоте)	18	45
81
После обработки растворами изделия должны быть в асептических условиях промыты стерильной водой.
Стерилизацию химическими веществами применяют давно. Растворы карболовой кислоты — первые химические растворы, которые применили хирурги. В настоящее время в аптеках готовят только раствор Крупенина — тройной раствор (фенол — 3,0; натрия гидрокарбонат — 15,0; формалин — 20,0; вода очищенная — 1000 мл). Раствор предназначен для стерилизации режущих инструментов, предметов из пластмасс. При введении в него 20 г борной кислоты увеличивается срок годности раствора.
Широко применяют антисептические свойства этанола. Ручки, фломастеры, которые используют в асептическом блоке, обрабатывают ватой, смоченной раствором этилового спирта. Наибольшей бактерицидной способностью обладает 70%-ный раствор этанола. Однако он не является надежным стерилизующим средством. Например, возбудитель газовой гангрены может несколько месяцев сохранять жизнеспособность в этаноле любой концентрации. Для увеличения бактерицидности к нему добавляют раствор тимола в 96%-ном этиловом спирте, 1%-ный спиртовой раствор бриллиантового зеленого (для обработки операционного поля); 2-, 5-, 10%-ные спиртовые растворы йода.
В последнее время используются комплексные соединения йода: йодоформ, йодонат, йодолан, йодопирон.
Из хлорсодержаших препаратов чаще используют растворы хлорамина:
для обработки рук — 0,2 —0,5%-ный;
для обработки инструментов и резиновых перчаток — 5— 10%-ные;
для дезинфекции посуды, обуви — 1%-ный.
Широко используют антисептические свойства 3 и 6%-ного водных растворов пероксида водорода. Растворы применяют для стерилизации и дезинфекции.
Преимущество этих растворов в том, что пероксид водорода, распадаясь на кислород и воду, становится безвреден для человека. Для дезинфекции посуды методом замачивания на 80 мин используют 3%-ный раствор, резиновых, силиконовых изделий — 6%-ный. После чего предметы несколько раз в асептических условиях промывают водой.
Обувь дезинфицируют 3%-ным раствором пероксида водорода с добавлением 0,5 % моющего средства.
Для очистки от пирогенных веществ стеклянные трубки, сосуды обрабатывают раствором перманганата калия, подкисленного серной кислотой.
Мелкий инвентарь, ножницы, ручные весы, шпатели, стеклянные палочки, пленки протирают 3%-ным раствором пероксида водорода или смесью 1: 1 этилового спирта и эфира.
82
Особенно тщательно должны обрабатывать руки специалисты, работающие в асептическом блоке. Для этого через каждые 4 ч используют один из растворов: 70%-ный этанола (редко); АДХ-2000, октонидерм, октонисепт; 0,5%-ный хлорамина; 0,5%-ный хлоргексидина биглюконата в 70%-ном этаноле; 1%-ный йодопи-рона (йодоната, йодовидона). Растворы во избежание привыкания к ним микрофлоры чередуют с интервалом 5 — 7 дней.
К химической стерилизации можно отнести способ антимикробной стабилизации растворов с добавлением бактерицидных или бактериостатических веществ (консервантов). Химические вещества являются ядами для живой клетки, поэтому как стерилизующие агенты они применяются ограниченно.
Стерилизовать растворы для инъекций рекомендуется 0,5%-ными растворами фенола, крезола, хлорбутанола.
Вещества, используемые для химической стерилизации объектов, в зависимости от концентрации и действия, делят на две группы — антисептики и консерванты.
Контроль параметров стерилизации растворами химических веществ проводят физическими и химическими методами, определяя содержание активного действующего вещества в исходном и рабочем растворах, а также температуру рабочего раствора.
8.4.	Стерилизация фильтрованием
Растворы термолабильных веществ стерилизуют фильтрованием с помощью мембранных и глубинных фильтров, задерживающих микроорганизмы и их споры.
В настоящее время этот метод очистки применяют даже при изготовлении многих инфузионных растворов, которые затем подвергают финишной стерилизации.
Преимущества стерилизации фильтрованием: высокая производительность фильтрующих установок; удобство в работе (в сравнении с тепловой и химической стерилизацией); безопасность для персонала; сохранение свойств лекарственных веществ.
Однако стерилизация фильтрованием целесообразна только при Изготовлении лекарственных форм в асептических условиях, ламинарном потоке воздуха.
Глубинные фильтры. Фильтры этой группы имеют сложный механизм задержания.
К ним относят:
• фильтры из керамики или из фарфора в виде полых цилиндров, запаянных с одной стороны, размером пор 3—4 мкм. Фильтрация через них возможна под давлением, а чаще с использованием вакуума. Процесс фильтрации длительный, фильтры трудно очищать от механических включений и микроорганизмов, лекар
83
ственных веществ, в глубине стенок фильтра возможно развитие микрофлоры. При появлении в них невидимых микротрещин возникает опасность микробного загрязнения растворов;
•	стеклянные фильтры с размером пор около 2 мкм изготавливают из сваренных стеклянных зерен в виде пластинок или дисков, закрепленных в стеклянных сосудах. Фильтрация через них осуществляется под разрежением. Стеклянные фильтры хрупкие — в процессе работы возможны сколы частиц и попадание стеклянной пыли в раствор, поэтому необходима последующая мембранная фильтрация, а для защиты фильтров от крупных частиц перед ними устанавливают предфильтр из ваты и марли. Все это затрудняет применение стеклянных фильтров в аптечной практике;
•	фильтры из волокнистых материалов (ваты медицинской, фильтровальной бумаги с величиной пор 19 мкм, марли, материалов из ткани, сетки из натурального шелка, синтетических волокон, стекловолокон, асбеста и др.). Толщина этих фильтров 2—6 мм, они устойчивы к высоким температурам, фильтрация с их использованием высокопроизводительна.
Размер пор фильтров разный, поэтому механические включения, микроорганизмы задерживаются на пересечении волокон и адсорбируются. Чем толще фильтр, тем больше задерживается им частиц. Однако нарушение температурного режима, изменение столба жидкости, pH, удар могут привести к проскоку микроорганизмов и загрязнению профильтрованных растворов. Кроме того, при длительной фильтрации растворов (более 8 ч) в глубине фильтра микроорганизмы могут прорастать, что приводит к контаминации раствора. Отрыв волокон фильтра из асбеста или стекловолокна также вызывает загрязнение фильтрата. Поэтому фильтры из стеклянных и асбестовых волокон для стерилизации инъекционных растворов к применению запрещены.
Для фильтрации стерильных растворов объемом не менее 100 мл в настоящее время используют «Комплект фильтрующий погружной П-40М», фильтрующие и процеживающие элементы которого выполнены из специальной тканой металлической мелкоячеистой сетки, имеющей металлическую окантовку. В последнее время глубинные фильтры вытесняются мембранными.
Мембранные фильтры. Фильтры этой группы характеризуются ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор.
Полупроницаемые мембранные фильтровальные элементы изготавливают из эфиров целлюлозы (АЦ, ЭЦ, нитроцеллюлозы), регенерированной целлюлозы, ПВХ, акрила, нейлона и других полимеров методом спекания, отливки, растягивания.
Мембраны для фильтрующей стерилизации — тонкие полимерные диски разных диаметров, толщиной 10 — 30 мкм, с размером пор 0,1 — 10 мкм. В фармацевтической технологии применяют:
84
.	мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы типа ]\ДфА № 3 и № 4 с размерами пор 0,25 — 0,35 и 0,35 — 0,45 мкм;
.	мембраны марки МФА-А № 1, задерживающие частицы размером 0,2 мкм и более; марки МФА-А № 2 — размером 0,5 мкм и более (применяют для фильтрации воды);
«	мембраны «Владипор» типа МФЦ на основе регенерированной целлюлозы 0,15-, 0,2-, 0,45-, 0,6-мкм;
•	фильтрационные капроновые мембраны «Мифил» с размером пор 0,2 мкм;
•	полиядерные лавсановые фильтры 0,02 —5-мкм;
•	мембраны «Владипор» типа МФА-МА № 1 —10 с размером пор от 0,05 до 1 мкм (для фильтрации воды).
Мембранные фильтры можно стерилизовать насыщенным паром или с применением антисептиков.
Для задержки крупных частиц и предотвращения быстрого забивания пор помещают предфильтры с более крупными порами (из специальных сортов картона, полимерных материалов, фильтровальной бумаги).
Фильтруют растворы через мембранные фильтры под вакуумом или под давлением. В последнем случае фильтрат расфасовывают во флаконы одновременно с фильтрацией, а при вакуумной фильтрации — после нее.
Стерилизующую фильтрацию осуществляют в установках, включающих емкость с приготовленным раствором, фильтродержатель, емкость для фильтрата и источник избыточного давления (насос). Фильтродержатели применяют двух типов: пластинчатые и фильтр-патроны с одним трубчатым фильтром или более.
Непосредственно перед фильтрованием и после стерилизации частей установки проводят испытание на герметичность и целостность мембранного фильтра с помощью теста «Точка пузырька». После фильтрации тест повторяют. Стерилизацию фильтрованием и дозирование раствора во флаконы ведут в асептических условиях.
Для фильтрации небольших объемов используют установку стерилизующей фильтрации инъекционных растворов типа УФИ-12.
Эффективность стерилизации проверяют прямым посевом пробы фильтрата в питательную среду.
8.5. Радиационный метод стерилизации
Стерилизация ионизирующим излучением. Ее результат бактерицидного действия у-лучей. Ее осуществляют в специальных установках мощными защитными приспособлениями. Источником луней служат долгоживущие изотопы кобальта-60 и цезия-137. Ме-Т°Д рекомендован для стерилизации изделий из пластмасс, одно
85
разового применения, перевязочных материалов, некоторых лекарственных препаратов (например, глазных пленок).
Стерилизацию проводят на гамма-установках, ускорителях электронов и других установках с ионизирующим излучением в дозе 25 кГр в конечной упаковке.
Ультрафиолетовыми лучами стерилизуют воздух, рабочие поверхности, приборы и аппараты асептического блока аптек, индивидуальные рецепты и требования с применением бактерицидных облучателей. В облучателях размещена ртутная бактерицидная лампа. Наиболее эффективна из них БУВ-30 (бактерицидная уви-олевая; 30 — мощность лампы в ваттах).
Облучатели снабжены открытыми лампами для быстрой дезинфекции воздуха и поверхностей в отсутствие персонала (за 1 — 2 ч до начала работы) и закрытыми (экранированными), устанавливаемыми не ниже 2 м от пола, — для облучения верхних слоев воздуха в присутствии персонала. Экранированные лампы могут работать до 8 ч в сутки.
При использовании бактерицидных ламп для санации воздуха необходимо учитывать вредное воздействие длительного облучения на человека. Применение неэкранированных бактерицидных ламп в присутствии людей не допускается. Вход в помещение разрешается только после отключения неэкранированной бактерицидной лампы, а длительное пребывание в указанном помещении — не ранее, чем через 15 мин после отключения облучателя. При работе с бактерицидными лампами глаза должны быть защищены очками из темного стекла, руки — перчатками, лицо — марлевой повязкой.
Отечественная промышленность выпускает бактерицидные облучатели стационарные (настенные и потолочные) и передвижные.
Для обеззараживания очищенной воды используют лампу, помещенную в начале трубопровода в трубку из стекла особого состава. Стерилизация с помощью ультрафиолетового облучения лекарственных веществ в штангасах и их растворов в ампулах, флаконах, бутылках невозможна, так как обычное стекло поглощает ультрафиолетовое излучение.
РАЗДЕЛ II
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТВЕРДЫЕ И С ЖИДКОЙ ДИСПЕРСНОЙ СРЕДОЙ
Глава 9
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА «ПОРОШКИ»
9.1.	Общая характеристика лекарственной формы.
Классификация
Порошки — твердая лекарственная форма для внутреннего, наружного и инъекционного применения (после растворения в соответствующем растворителе), состоящая из одного или нескольких лекарственных веществ и обладающая свойством сыпучести.
Распространенность лекарственной формы «Порошки» в медицинской практике объясняется:
•	универсальностью состава, так как они могут содержать вещества органической и неорганической природы, животного и растительного происхождения, небольшие количества жидких и вязких веществ;
•	относительной простотой технологического процесса;
•	достаточно высокой фармакологической активностью, благодаря высокой дисперсности лекарственных веществ;
•	возможностью обеспечения как местного, так и общего действия на организм;
•	точностью дозирования;
•	портативностью;
•	большей устойчивостью при хранении, чем жидкие лекарственные формы;
•	возможностью внутриаптечной заготовки и использования полуфабрикатов в технологическом процессе.
К негативным свойствам этой лекарственной формы можно отнести
•	более медленное по сравнению с растворами наступление Фармакологического эффекта;
•	изменение свойств некоторых веществ под влиянием окружающей среды (потеря кристаллизационной воды, поглощение водяных паров; диоксида углерода; окисление и другие химические Процессы при увлажнении порошков);
87
•	раздражающее действие на слизистые оболочки, например, бромидов, хлоралгидрата, салицилатов и др.;
•	неудобство применения порошков с веществами горького вкуса, пахучими и красящими ингредиентами.
По способу применения порошки могут быть предназначены для внутреннего, наружного, инъекционного применений.
К порошкам для внутреннего применения относят большинство порошков с дозировкой от 0,1 до 1,0 на прием. Для этой группы порошков важна высокая степень измельчения, обеспечивающая быстрое растворение порошка в желудочно-кишечном тракте или тесный контакт со слизистыми оболочками и высокую степень всасывания.
К порошкам для наружного применения относят:
•	присыпки (пудры) — порошки тонкого измельчения, так как их применяют для лечения ран, поражений кожи и слизистых оболочек (особенно у детей).
Присыпки готовят в асептических условиях. Они могут обладать противовоспалительным, подсушивающим, противогрибковым, охлаждающим действием;
•	нюхательные порошки, частицы которых не должны проникать в бронхи и альвеолы;
•	порошки для вдуваний в полости тела (ухо, нос, влагалище);
•	зубные порошки, используемые для чистки зубов, отбеливания, обезболивания и других целей;
•	порошки для изготовления растворов в домашних условиях или условиях стационара (полосканий, примочек и др.).
Порошки для инъекционного применения изготавливают, как правило, в условиях промышленного производства. Их растворяет медицинский персонал в соответствующем стерильном растворителе непосредственно перед введением.
По характеру дозировки различают порошки: дозированные (разделенные на отдельные дозы) и недозированные (их отпускают в общей массе в одной упаковке) — дозировку осуществляет пациент.
Дозированные порошки чаще предназначены для внутреннего применения, недозированные — в основном для наружного использования.
По составу порошки делят на простые (состоящие из одного лекарственного вещества) и сложные (из двух и более ингредиентов).
По характеру воздействия на организм порошки можно разделить на: общего (рефлекторного или резорбтивного) и местного (локального) действия.
В зависимости от измельченности порошки могут быть: крупные, среднекрупные, средне мелкие, мелкие, мельчайшие, наимельчайшие. Размер частиц 0,16 мм, указан-
88
яый в общей статье ГФ, по классификации соответствует мелкому порошку.
Массы ингредиентов в рецептурных прописях могут быть выписаны двумя способами: распределительным и разделительным.
При распределительном способе массу лекарственного и вспомогательного веществ выписывают из расчета на одну дозу и указывают, сколько таких доз следует изготовить («Дай такие дозы числом...»).
При разделительном способе массу лекарственного и вспомогательного веществ выписывают на все дозы и указывают, на сколько доз следует разделить выписанную в прописи рецепта массу порошков («Раздели на равные части числом...»).
Чаще порошки выписывают распределительным способом. Для изготовления инъекционных растворов порошки, как правило, выпускают промышленным способом в однодозовой упаковке.
При изготовлении препарата специалисты выполняют профессиональные действия в строго установленной последовательности:
•	фармацевтическую экспертизу прописи рецепта;
•	подготовительные мероприятия;
•	выбор оптимального варианта технологии с учетом массы и физико-химических свойств входящих компонентов;
•	расчет масс ингредиентов прописи на все дозы и определение развески порошков (масса одной дозы);
•	собственно технологический процесс;
•	контроль качества препарата на стадиях изготовления, готового продукта и при отпуске препарата пациенту.
9.2.	Изготовление порошков
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Фармацевтическую экспертизу прописи рецепта при изготовлении любой лекарственной формы, в том числе и «Порошки», проводят по определенному алгоритму.
Проверка совместимости. Несовместимые ингредиенты в порошках встречаются реже, чем в лекарственных формах с жидкой Дисперсионной средой. Может происходить увлажнение порошкообразной массы, вызванное повышением гигроскопичности смеси; выделением воды из кристаллогидратов в процессе измельчения; в результате химической реакции в смеси ингредиентов, Предварительно увлажнившейся вследствие высокой гигроскопичности.
Увлажнение приводит к нарушению сыпучести и однородности порошков. Кроме того, во влажной среде возможны разные химические процессы.
89
Возможно и плавление порошков в точке эвтектики (резкое снижение температуры плавления смеси порошков по сравнению с температурой плавления исходных компонентов). Иногда образование эвтектической смеси целесообразно. Ее можно использовать в качестве вспомогательной жидкости для измельчения некоторых порошкообразных веществ. Эвтектическая смесь может быть выписана в качестве лекарственной формы, например, капли для стоматологии.
Фармацевтическая несовместимость может проявиться во времени, после отпуска препарата из аптеки, или вообще не иметь внешних проявлений, поэтому при проверке прописи рецепта на совместимость ингредиентов фармацевт должен обладать высоким уровнем профессионализма.
Фармацевтическая экспертиза рецепта включает проверку правильности выбора врачом формы бланка рецепта (107-у, 148- 1/у-88, номерные с установленной серией), а также соответствие выписанных в рецепте масс веществ, находящихся на предметно-количественном учете, норме единовременного отпуска согласно НД.
Проверка соответствия выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по одному рецепту. Ее проводят сравнением выписанной массы с нормой соответствующего приказа Минздрава России. Если выписанная в прописи рецепта масса лекарственного вещества превышает норму отпуска по одному рецепту и нет соответствующих отметок на рецепте, уменьшают число отпускаемых пациенту доз (без изменения концентрации всех веществ и соотношения ингредиентов в прописи).
Число доз уменьшают таким образом, чтобы общая масса учетного вещества на все дозы не превышала массу, разрешенную для единовременного отпуска.
Проверка доз веществ списков А и Б. Разовые и суточные дозы (РД и СД) веществ списков А и Б проверяют в порошках энтерального применения с учетом возраста больного и способа введения препарата.
В ГФ имеется специальная таблица высших разовых и суточных доз (ВРД и ВСД) в зависимости от возраста (иногда от массы) ребенка. Если веществ списков А и Б нет в таблице доз для детей, то дозы проверяют согласно примечанию к таблице высших доз для взрослых. Там же приведены указания к проверке доз лекарственных веществ, выписанных пациентам в возрасте старше 60 лет.
При распределительном способе выписывания массы веществ, указанные в прописи рецепта, должны соответствовать разовой дозе, поэтому при проверке выписанную дозу (разовую) сравнивают с высшей разовой дозой.
Суточную дозу рассчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки, и сравнивают с высшей суточной дозой, также указанной в НД.
90
При разделительном способе выписывания сначала определяет разовую дозу делением общей массы вещества, выписанного в рецепте, на число доз, а далее действуют так же, как при распределительном способе.
В случае завышения разовой и суточной доз веществ списков А или Б при отсутствии специальных пометок врача массу веществ пересчитывают, исходя из половины высшей дозы, указанной в фармакопее.
Пример 1.
Rp.: Ephcdrini hydrochloridi 0,02
Dibazoli 0,006
(шесть миллиграмм!)
Papaverini hydrochloridi 0,05
Sacchari 0,25
Misce fiat pulvis.
Da tales doses N 40.
Signa. По 1 порошку 2 раза в день (ребенку 9 лет).
При проведении фармацевтической экспертизы вышеуказанной прописи отмечают, что компоненты прописи совместимы. Препарат должен быть выписан на бланке рецепта формы 148-1/у-88, так как в составе прописи имеется эфедрина гидрохлорид. Норма единовременного отпуска для эфедрина гидрохлорида по одному рецепту не должна превышать 0,6; а на 40 порошков приходится 0,8. Особых пометок на рецепте об отпуске лекарственного вещества в массе большей, чем норма единовременного отпуска, нет, поэтому нужно уменьшить число выписанных доз до 30 без изменения концентрации вещества в прописи (0,02 • 30 = 0,6).
Проверку доз ингредиентов рецепта ребенка в возрасте 9 лет следует проводить методом сравнения.
Эфедрина гидрохлорид:
ВРД - 0,02	РД - 0,02
ВСД — 0,06	СД по рецепту — 0,04 (0,02 • 2)
Дозы не завышены.
Дибазола:
ВРД - 0,006 РД - 0,006
ВСД- 0,006 СД-0,012
Завышена суточная доза дибазола, но рецепт оформлен врачом в соответствии с требованиями НД (масса вещества указана прописью и поставлен восклицательный знак), что позволяет не вносить коррекцию.
Папаверина гидрохлорид:
ВРД - 0,03	РД - 0,05
ВСД - 0,06	СД - 0,1
91
Дозы завышены, особых отметок нет, необходима корректировка доз.
РД = | ВРД = 0,03 : 2 = 0,015. СД = 0,015 2 = 0,03.
На основании фармацевтической экспертизы прописи рецепта делают заключение о возможности изготовления порошков с учетом корректировки доз папаверина гидрохлорида и сокращения количества порошков до 30.
После заключения о возможности изготовления препарата оформляют основную этикетку.
На этикетке указывают номер аптеки, номер рецепта которой соответствует номеру квитанции об оплате; фамилию, имя, отчество пациента; способ применения, дату изготовления (число, месяц, год); цену.
Подготовительные мероприятия. Фармацевт должен правильно подобрать весы, ступки фарфоровые или другие средства технологического процесса, измельчители (аппарат Исламгулова, кофейные мельницы), дозаторы, целлулоидные пластины (скребки), совочки для дозирования, а также упаковочный материал с учетом физико-химических свойств ингредиентов.
Для измельчения лекарственных и вспомогательных веществ применяют фарфоровые ступки с пестиком и неглазурованной внутренней поверхностью. Промышленностью выпускаются ступки семи номеров (табл. 9.1).
Таблица 9 1
Параметры аптечных ступок
Номер ступки	Диаметр, мм	Рабочая поверхность, см2	Коэффициент*	Рабочий объем, см3	Время измельчения, с	Масса измельчаемого вещества	
						оптимальная	максимальная
1	50	45	1	20	60	0,5	1,о
2	75	90	2	80	90	1,5	4,0
3	86	90	2	80	90	1,5	4,0
4	НО	135	3	160	120	3,0	8,0
5	140	225	5	320	150	6,0	16,0
6	184	450	10	960	210	18,0	48,0
7	243	765	17	2240	300	42,0	112,0
* Коэффициент показывает, во сколько раз возрастает потеря вещества при увеличении размера ступки по сравнению с потерей при использовании ступки № 1.
92
Для измельчения веществ списка Л и веществ, раздражающих слизистые оболочки, применяют специальные ступки с чехлами или закрывают обычные ступки картонными либо пластмассовыми кружками с отверстием для пестика. Кроме того, органы дыхания следует защищать многослойной марлевой салфеткой, а при измельчении салициловой кислоты, йода и других раздражающих веществ глаза закрывать защитными очками.
Ступку и пестик подбирают соответствующих размеров с таким расчетом, чтобы объем ступки был заполнен не более, чем на 20 %.
Упаковочный материал (капсулы бумажные, целлофан, флаконы, полиэтиленовую пленку, желатиновые капсулы) выбирают с учетом физико-химических свойств ингредиентов. Бумажные (простые) капсулы пригодны для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами, вощеные и парафинированные капсулы — для упаковки порошков с веществами гигроскопичными (поглощающими влагу), выветривающимися (теряющими влагу) и с веществами, изменяющимися под действием кислорода и углерода диоксида воздуха. Пергаментные капсулы и целлофан используют для упаковки порошков с летучими, пахучими веществами и веществами, растворяющимися в воске и парафине.
По указанию врача порошки с веществами, обладающими красящими, раздражающими свойствами могут быть отпущены в твердых желатиновых капсулах.
Для упаковки порошков, содержащих йод, калия перманганат и некоторые другие вещества, обладающие окислительными свойствами, подбирают флаконы темного стекла с пробкой из материала, устойчивого к действию окислителей.
Выбор варианта технологии. При изготовлении сложных порошков необходимо учитывать такие свойства лекарственных и вспомогательных веществ как размер и форма кристаллов, растворимость в этаноле, способность к адсорбции (в том числе красящую) и распылению, летучесть, запах и др.
Вещества, обладающие красящими свойствами (рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат, калия перманганат, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, йод), а также пахучие и летучие вещества (тимол, ментол, камфора) хранят в специальных шкафах, дозируют и измельчают на специально выделенном рабочем месте, используя при этом отдельные весы, ступки, аппараты для измельчения и фасовки, так как они имеют сильный специфический запах или сильно загрязняют аппаратуру, а при неаккуратной работе — и все окружающее.
Следует помнить, что не все вещества, имеющие окраску, являются красящими. Так, к числу красящих веществ не относят Дсрматол, меди сульфат, серу, сухие экстракты, так как они не обладают сильно выраженной сорбционной способностью.
93
В процессе изготовления и хранения порошков необходимо учитывать, что такие вещества, как антипирин, дибазол, аммония хлорид, димедрол, глюкоза, калия ацетат, калия йодид, кальция хлорид, квасцы жженые, а также экстракты сухие (например, экстракт красавки), поглощают водяные пары из воздуха. Многие вещества во влажной среде окисляются кислородом воздуха (например, аскорбиновая кислота).
Некоторые вещества — натрия, магния, цинка сульфаты, глюкоза, квасцы, кальция глюконат и лактат, кодеин, кофеин, рутин, теофиллин и другие кристаллогидраты теряют кристаллизационную воду, т.е. выветриваются. Некоторые — магния, цинка оксиды, барбамил, натрия барбитал, эуфиллин, темисал и другие поглощают СО2, что следует учитывать при изготовлении, подборе упаковочного материала и хранении порошков.
К трудноизмельчаемым веществам относят многие пахучие и летучие вещества (камфору, ментол, тимол, йод), а также фе-нилсалицилат, стрептоцид, натрия тетраборат, кислоты борную, салициловую и др. Их измельчают в присутствии летучих жидкостей, что следует учесть при соответствующих расчетах. Свойства первых пяти лекарственных веществ обусловливают выбор упаковочного материала (пергаментные капсулы, стеклянные флаконы).
Для правильной организации технологического процесса необходимо знать перечень веществ, обладающих красящими свойствами. Эти вещества следует вводить в состав порошков так, чтобы избежать непосредственного и длительного контакта с измельчающими поверхностями аппаратуры.
В соответствии с требованиями ГФ вещества, выписанные в рецепте с массой менее 0,05 г на все дозы (особенно это касается веществ списков А и Б), применяют в виде тритурации, т.е. смеси с молочным сахаром или другим вспомогательным веществом, разрешенным к медицинскому применению.
Молочный сахар — наиболее подходящее вещество для изготовления тритурации. Смеси с молочным сахаром длительное время не расслаиваются, так как плотность его близка плотности многих солей алкалоидов и азотистых оснований. Молочный сахар менее гигроскопичен. Тритурации на его основе не теряют сыпучести при хранении в течение 1 мес. Это наиболее индифферентное вспомогательное вещество.
При изготовлении порошков с сухими экстрактами (например, белладонны) следует помнить об их высокой гигроскопичности. Недопустимо длительное время держать штанглас с сухим экстрактом открытым. Порошки следует изготавливать и упаковывать в вощеные или парафинированные капсулы быстро.
Многие порошки сильно «пылят» при перемешивании, пересыпании. Это свойство обусловлено сцеплением между частица-94
Таблица 9.2
Объемная (насыпная) масса и плотность некоторых веществ, г/см3
Лекарственные вещества	Объемная масса	Плотность
Магния карбонат	0,296	1,85
Магния оксид	0,387	3,65
Глюкоза	0,600	1,54
«альния карбонат	0,942	2,72
Сахар	0,985	1,59
Висмута нитрат основной	1,735	4,90
Железо восстановленное	3,995	7,41-7,87
ми и сильно зависит от влажности. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) часто распыляются легче, чем гидрофильные.
Способность к распылению характеризуется объемной (или насыпной) массой — 1 см3 вещества в суховоздушном состоянии в условиях свободной насыпки. Чем меньше объемная масса вещества, тем выше его способность распыляться (табл. 9.2).
Плотность порошка не характеризует его способность распыляться. Например, магния оксид, несмотря на большую плотность, распыляется легко.
Все вышеперечисленные свойства необходимо учитывать при выборе оптимального варианта технологии, упаковочного материала, соответствующих условий хранения.
Расчеты ингредиентов, связанные с изготовлением порошков, и определение развески.
Общие правила. Рассмотрим расчет ингредиентов и определение развески на примере скорректированного после проведения фармацевтической экспертизы рецепта.
Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,02
Dibazoli 0,006
(шесть миллиграмм!)
Papaverini hydrochloridi 0,015
Sacchari 0,25
Misce fiat pul vis.
Da talcs doses N. 30.
Signa. По 1 порошку 2 раза в день (ребенку 9 лет).
Пропись выписана распределительным способом. На оборотной стороне паспорта письменного контроля (ППК) записывают:
•	массу каждого из ингредиентов прописи на все дозы;
95
•	общую массу порошковой смеси (получают суммированием общих масс каждого из ингредиентов);
•	развеску — массу порошковой смеси на один прием (массу одного порошка) определяют делением общей массы порошковой смеси на число выписанных доз.
При распределительном способе выписывания развеска может быть определена проще — суммированием разовых доз всех выписанных в прописи ингредиентов.
Для получения необходимой массы эфедрина гидрохлорида у провизора, отвечающего за хранение веществ, находящихся на предметно-количественном учете, оформляют оборотную сторону рецепта:
Ephedrinum hydrocloricum 0,6
(шесть дециграмм)
Выдал _________________
Получил _______________
Дата___________________
Расчет массы вешеств на все дозы:
Эфедрина гидрохлорида 0,02 • 30 = 0,6 Дибазола 0,006 • 30 = 0,18
Папаверина гидрохлорида 0,015 • 30 = 0,45 Сахара 0,25 • 30 = 7,5.
Расчет развески:
0,02 + 0,006 + 0,015 + 0,25 = 0,291 = 0,29 (первый способ).
Контроль расчета развески:
расчет общей массы ингредиентов на все дозы:
0,6 + 0,18 + 0,45 + 7,5 = 8,73;
расчет развески:
8,73: 30 = 0,291 = 0,29 (второй способ).
Масса одного порошка, рассчитанная первым способом, должна быть равна массе, рассчитанной вторым способом.
Вывод: расчеты сделаны правильно.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления общей массы (до развески на дозы). ППК для всех лекарственных форм заполняют на латинском языке в порядке добавления ингредиентов с указанием массы каждого на все дозы (в том числе и вспомогательных веществ) с указанием общей массы порошковой смеси, развески и числа доз. Затем расписываются в изготовлении и передают на фасовку (дозирование).
Дата  . ППК№ 1.
Sacchari 7,5----------—>|
Ephedrini hvdrochloridi 0,6 |
Dibazoli 0,18 |
96
Papaverini hydrochloridi 0,45 |
<------------------------------1
M = 8,73 P = 0,29 N. 30
Изготовил:	Расфасовал:
Проверил:	Отпустил:
Частные правила. Расчеты имеют специфические особенности при изготовлении порошков, содержащих экстракты (красавки и др.), трудноизмельчаемые вещества, антибиотики, вещества в общей массе на все дозы менее 0,05 г, с использованием полуфабрикатов
Расчеты при изготовлении порошков с использованием тритурации — порошкообразной смеси ядовитого или сильнодействующего вещества с индифферентным наполнителем (чаще с молочным сахаром) в соотношениях 1:10 или 1:100. Тритурация 1:10 содержит 1 часть действующего вещества и 9 частей наполнителя, а 1:100 — 1 часть лекарственного и 99 частей вспомогательного вещества.
В аптеках порошкообразную смесь изготавливает провизор-технолог на срок до 1 мес. Качественный и количественный анализ тритураций проводит провизор-аналитик сразу после изготовления и впоследствии каждые 15 сут, предварительно перемешав пестиком в ступке всю массу тритурации, так как возможно расслоение смеси при хранении.
В соответствии с ГФ тритурации необходимо использовать, если веществ списков А и Б выписано менее 0,05 на все дозы. Иногда возникает необходимость использования тритурации несильнодействующего вещества (часто в лекарственных препаратах для детей). В этих случаях на ручных весах можно взвесить 0,02 вещества (минимальная нагрузка) с объективно большей ошибкой взвешивания. Это недопустимо для веществ списка А и Б.
Выполняя расчеты, следует учитывать присутствие в прописи сахара.
Если в рецептурной прописи есть сахар, то его массу уменьшают на массу тритурации.
Рассмотрим пример.
Пример 2.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0003
Sacchari 0,25
Misce fiat pulvis.
Da tals doses. N. 12.
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
Рассчитывают массу атропина сульфата на все дозы: 0,0003 • 12 = ® 0,0036 (менее 0,05), поэтому готовят тритурацию атропина сульфата (1:100):
4
Красшок
97
0,0036- 100 = 0,36.
Масса сахара 0,25 • 12 = 3,0. Ее уменьшают на 0,36 (за счет три-турации, содержащей 99 частей сахара):
3,0 - 0,36 = 2,64.
Расчет развески первым способом: 0,25 + 0,0003 = 0,2503 = 0,25.
Общая масса ингредиентов на все дозы 2,64 + 0,36 = 3,0.
Контроль расчета развески вторым способом:
3,0: 12 = 0,25. Расчет развески первым и вторым способами равны.
После изготовления общей массы порошка оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 2 «А».
Sacchari	2,64—>|
Triturationis Atropini sulfatis 1:100 0,36 |
<-----------------------------------г
М = 3,0 Р = 0,25 N. 12
Изготовил Расфасовал
Проверил Отпустил
Рассмотрим другой пример, когда в прописи сахар отсутствует.
Пример 3.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0003
Analgini 0,25
Misce fiat pulvis.
Da tals doses N. 12.
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
Рассчитывают массу атропина сульфата на все дозы: 0,0003 • 12 = = 0,0036 (менее 0,05), поэтому готовят тритурацию атропина сульфата 1:100:
0,0036-100 = 0,36.
Масса анальгина составит: 0,25 • 12 = 3,0
Развеска по прописи составит 0,25 + 0,0003 = 0,2503 = 0,25.
Развеска при использовании тритурации (практическая 1): 0,25 + (0,0003-100) = 0,28.
Развеска по прописи не равна развеске практической.
Контроль расчетов.
Общая масса ингредиентов на все дозы составит 3,0 + 0,36 = 3,36.
Развеска практическая 2 будет 3,36:12 = 0,28, т.е. равна развеске 1.
После изготовления общей массы порошка до развески на дозы оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК № 3 «А».
Analgini	3,0 ->|
Triturationis Atropini sulfatis 1:100 - 0,36 |
<---------------------------—-------J,
М = 3,36 Р = 0,28 N.12.
Изготовил Расфасовал 
Проверил Отпустил
98
расчеты при изготовлении порошков, содержащих экстракты — концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают экстракты густые, жидкие и сухие. При изготовлении порошков наиболее часто используют экстракты красавки. Фармацевтическая промышленность выпускает экстракт красавки густой (1:1) — Extractum spissum, содержащий 100 % действующего вещества в пересчете на гиосциамин, и сухой (1:2) — Extractum siccum, содержащий 50 % действующего вещества и 50 % наполнителя (декстрина), добавленного для уменьшения гигроскопичности препарата.
При отсутствии в аптеке сухого экстракта для удобства работы из экстракта красавки густого изготавливают его раствор в соотношении 1:2 по прописи статьи ГФ «Экстракты».
Состав раствора густого экстракта (Extractum solutum):
Экстракта густого...........................100 частей
Растворителя................................100 частей
Состав растворителя для изготовления раствора густого экстракта:
Вода очищенная (основной растворитель)......60 частей
Глицерин (солюбилизатор)....................30 частей
Этанол (сорастворитель и консервант)........10 частей
При расчетах следует помнить, что выписанная в рецепте масса экстракта соответствует экстракту густому. Поэтому при изготовлении порошков с использованием сухого экстракта его берут в двойном количестве по отношению к массе выписанного густого экстракта, развеска при этом увеличится.
Раствор густого экстракта берут также в двойном количестве по отношению к массе выписанного в прописи густого экстракта, как и в случае с сухим экстрактом красавки (0,1 г густого экстракта красавки содержится в 0,2 г раствора этого экстракта).
Раствор густого экстракта красавки, как правило, дозируют каплями. Флакон с раствором густого экстракта снабжают откалиброванным каплемером. На этикетке флакона указывают число капель, соответствующее 0,1 г раствора густого экстракта, и число капель раствора густого экстракта, соответствующее 0,1 г густого экстракта.
Extractum Belladonnae solutum (1:2):
0,1 г раствора tyCToro экстракта = 3,5 капли раствора
0,1 г густого экстракта = 7 капель раствора
Срок хранения раствора густого экстракта красавки не более 15 сут.
Рассмотрим несколько вариантов составления ППК на приме-Ре Рецепта.
99
Пример 4.
Rp.: Extracti Belladonnae 0,01
Anaesthesini 0,3
Magnesii oxydi 0,15 Misce, fiat pulvis. Da tales doses N. 20. Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
1.	ППК при изготовлении порошков с использованием экстракта красавки сухого:
Дата  . ППК (1) № 4.
Anaesthesini.....................6,0
Extracti Belladonnae sicci	(1:2).0,4
Magnesii oxydi...................3,0
M = 9,4 P = 0,47 N. 20
Подписи:
2.	ППК при изготовлении порошков с использованием экстракта красавки густого:
Дата  . ППК (2) № 4.
Anaestesini 6,0------------------->|
Extracti Belladonnae spissi (1:1) 0,2 |
Aquae purificatae gtts III
Spiritus aethylici gtts III ?
<---------------------------------г
Magnesii oxydi	1,5
M = 9,2 P = 0,46 N. 20 Подписи:
3.	ППК при изготовлении порошков с использованием раствора густого экстракта красавки:
Дата  . ППК (3) № 4. Anaesthesini......................6,0
Extracti Belladonnae soluti	(1:2) .0,4	seu	gtts
Magnesii oxydi....................3,0
M = 9,4 P = 0,47 N. 20
Подписи:
Расчеты при изготовлении порошков с труД-ноизмельчаемыми веществами. Если масса трудноизмель-чаемого вещества менее 1,0 на все дозы, то для получения оптимальной дисперсности и равномерного распределения вещества в общей массе порошковой смеси количество летучей жидкости берут с учетом растворимости этого вещества. При больших массах ве-100
щества летучую жидкость используют в количестве 5—10 капель на 1 г вещества.
Кислота салициловая, натрия тетраборат, стрептоцид могут быть измельчены без добавления вспомогательной жидкости, но процесс будет более длительным и трудоемким. К трудноизмельчае-мым веществам относят камфору, ментол, тимол.
Пример 5.
Rp.: Camphorae 0,25
Sacchari 0,2
Da tales doses N. 20
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
На оборотной стороне ППК выполняют расчеты:
Общая масса камфоры 0,25 • 20 = 5,0
Этанола 90 % 5,0 г 10 (кап.)/г = 50 стандартных капель.
Общая масса сахара 0,2 • 20 = 4,0
Развеска по 0,45.
После изготовления общей массы (до развески на дозы) заполняют лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 5.
Camphorae.............5,0
Spiritus aethylici 90% gtts.... L
Sacchari..............4,0
M = 9,0 P = 0,45 N. 20 Подписи:
Расчеты при изготовлении порошков, содержащих антибиотики. При проведении их следует учитывать, что активность многих антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД). Соотношения между ЕД и массой устанавливают с помощью частной статьи фармакопеи на данный антибиотик. Например, если на все дозы порошка необходимо взять 300 000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли, то это будет соответствовать 0,18 г, так как 100000 ЕД = 0,06.
Расчеты при изготовлении порошков с использованием полуфабрикатов. Для повышения производительности труда в аптеках используют полуфабрикаты — специальные внутриаптечные заготовки, состояшие из лекарственного и вспомогательного веществ (например, тритурации) или Из смеси веществ, смешанных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречаюшиеся в рецептах. Номенклатуру полуфабрикатов определяют по повторяющейся рецептуре конкретной аптеки и соответствуюшими НД.
В аптеках могут быть изготовлены полуфабрикаты следующего состава:
101
•	цинка оксид, тальк — поровну;
•	цинка оксид, тальк, крахмал — поровну. Срок хранения этих полуфабрикатов при 25 °C составляет 30 сут.
Пример 6.
Rp.: Sulfuris
Hexamethylentetramini
Acidi borici ana 5,0
Zinci oxydi
Talci ana 10,0
Misce fiat pulvis.
Da. Signa. Присыпка для ног.
Массы ингредиентов на все дозы порошков рассчитывают по общим правилам. Масса полуфабриката (цинка оксид и тальк) равна сумме масс отдельных компонентов (20,0). В ППК записывают массу полуфабриката, отмечая компоненты фигурной скобкой.
Дата  ППК 6.
Hexamethylentetramini..5,0
Acidi borici...........5,0
Sulfuris...............5,0
Zinci oxydi	1
Talci	j-ana 20,0
M = 35,0
Подписи:
Технология изготовления порошков. Как уже отмечалось выше, изготовлению порошков предшествуют подготовительные мероприятия — правильный подбор весов, ступки с пестиком, скребка, совка, упаковочного материала, а также при необходимости средств малой механизации (измельчители и дозаторы порошков), обеспечение санитарного режима. Порошки с антибиотиками для новорожденных детей, на раны и ожоговые поверхности, присыпки изготавливают в условиях асептики и по возможности подвергают стерилизации.
Чаще загрязнены микроорганизмами (контаминированы) тальк, крахмал, желатин, какао, панкреатин, агар, пепсин, растительные порошки (какао, корней солодки, листьев наперстянки). Менее контаминированы вещества синтетического происхождения.
Технологический процесс изготовления порошков включает измельчение (диспергирование), смешивание, дозирование, упаковку, оформление (маркировку).
Измельчение и смешивание. Измельчением называют процесс уменьшения размера частиц, приводящий к увеличению удельной поверхности измельчаемого вещества. Дисперсность порошков (размер частиц) существенно влияет на скорость и силу фар-
102
^экологического эффекта, однородность смеси и точность дозирования. Чем выше дисперсность порошков (меньше размер час-тИц), тем они легче растворяются, быстрее всасываются, повышается скорость и сила фармакологического эффекта. При высокой монодисперсности (приблизительно одинаковом размере и форме частиц) порошковые смеси дольше не расслаиваются, и [ах можно точнее дозировать.
Величина кристаллов лекарственных веществ, выпускаемых промышленностью, варьирует от 0,07 до 1 мм. В соответствии с рф порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в частной статье. Следовательно, для реализации требования ГФ и других НД некоторые вещества в процессе изготовления порошков необходимо измельчать. При этом в каждом конкретном случае следует добиваться оптимальной степени измельчения.
Лекарственные вещества могут быть кристаллическими или аморфными. Для измельчения кристаллических веществ необходимо определенное механическое усилие. Аморфные вещества измельчаются легче или не требуют предварительного измельчения вовсе.
При измельчении веществ имеют место два процесса: разъединение частиц и укрупнение мелких частиц под действием взаимного притяжения, из-за высокого значения свободной поверхностной энергии — энергии Гиббса (С). На первых этапах измельчения процесс разъединения частиц преобладает над процессом обратного их укрупнения. При этом наблюдают рост свободной поверхностной энергии. Однако она не может возрастать бесконечно. В соответствии с законами термодинамики свободная поверхностная энергия стремится к минимуму (min G), поэтому на определенном этапе измельчения начинает возрастать скорость обратного процесса (укрупнения частиц). Затем процессы разъединения и укрупнения частиц приобретают одинаковую скорость, Устанавливается состояние динамического равновесия, дальнейшее измельчение становится нецелесообразным.
Если необходима большая степень измельчения, чем достигнутая в момент равновесия, применяют специальные технологические приемы.
•	Измельчают вещества отдельно, а затем в присутствии других твердых веществ (сахарозы, лактозы и др.). При этом следует учитывать возможность твердофазовых взаимодействий при совместном измельчении некоторых веществ с частичной или полной потерей фармакологической активности и др.
•	Добавляют жидкости, облегчающие измельчение, например, этанол, эфир. Жидкость не только насыщает свободную поверхность, снижая свободную поверхностную энергию, но и, прони
103
кая в микротрещины, увеличивает их, ослабляет связи между частицами, оказывает расклинивающее действие.
При измельчении веществ с жидкостью можно получить частицы размерами 0,1 — 5 мкм, особенно при использовании процесса рекристаллизации (повторной кристаллизации) вещества из раствора в виде высокодисперсного порошка.
Высокие значения свободной поверхностной энергии могут иметь как положительные проявления (увеличение скорости всасывания, поглощение выделений кожи гнойного содержимого ран, так и отрицательные (повышение токсичности, очень быстрое выведение вещества из организма, сорбция паров воды и газов из воздуха, адсорбция на аппаратуре). Таким образом, измельчение должно быть не максимальным, а оптимальным для каждого конкретного препарата.
Лекарственные и вспомогательные вещества измельчают в течение определенного времени в зависимости от массы веществ, их физико-химических свойств и с учетом размера ступки. Оптимальной для измельчения порошков в ступках следует считать загрузку, не превышающую Узо рабочего объема ступки. При превышении максимальной загрузки трудно достичь однородности смеси.
При измельчении ступку прижимают к столу левой рукой или неподвижно закрепляют с помощью ступкодержателей различной конструкции. В процессе измельчения порошковую массу 2—3 раза собирают в центр ступки с помощью целлулоидной пластины (скребка). Оптимальное время измельчения в ступке — 2 — 3 мин.
При изготовлении простых порошков учитывают физико-химические свойства лекарственных веществ и способ применения.
Во избежание увлажнения при хранении целесообразно использовать высушенные вещества (квасцы, натрия сульфат, магния сульфат), а эти же вещества, содержащие кристаллизационную воду, могут быть отпущены в порошках, предназначенных для растворения.
Для некоторых веществ без применения специальных приемов измельчения не удается получить размер частиц, соответствующий указанию ГФ.
Например, такие вещества как сера, бутадион, терпингидрат, которые в процессе измельчения электризуются и распыляются при снятии их со стенок ступки целлулоидной пластиной, следует растирать в смеси с другими веществами или жидкостями, выписанными в рецепте.
Такие вещества как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина при измельчении спрессовываются и прилипают к стенкам ступки, поэтому измельчать их следует без особых усилий.
Не следует чрезмерно измельчать антибиотики (пенициллины, эритромицин, гризеофульвин).
104
Если в прописи рецепта выписаны трудно измельчаемые вещества (ментол, тимол, камфора, йод), то их измельчают в присутствии летучих растворителей — этанола или, в крайнем случае, эфира. Эти жидкости легко проникают в микротрещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие, способствуют измельчению. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок. Если количество летучей жидкости взять с учетом растворимости вещества и измельчение проводить в присутствии других веществ, не дожидаясь полного испарения этанола, можно получить очень мелкие частицы.
При изготовлении простых порошков всегда измельчают перед отпуском:
•	крупнокристаллические вещества в дозированных порошках (калия хлорид, натрия бромид, бромкамфору, кислоту ацетилсалициловую) — во избежание механического травмирования и раздражения слизистых оболочек;
•	вещества, предназначенные для присыпок;
•	кристаллические вещества, трудно растворимые в воде и секретах желудочно-кишечного тракта.
Отпускают из аптеки в неизмельченном виде простые порошки:
•	лекарственные вещества для изготовления растворов (калия перманганат, квасцы, натрия тетраборат, магния сульфат);
•	высокодисперсные, легко распыляющиеся вещества (тальк, ликоподий, ксероформ, панкреатин, магния оксид);
•	мелкокристаллические вещества, хорошо растворимые в секретах желудочно-кишечного тракта (глюкоза).
Порядок смешивания (введения лекарственных веществ) сложных порошков зависит:
•	от соотношения ингредиентов (величин выписанных масс);
•	относительных потерь ингредиентов при измельчении в ступке;
•	физико-химических свойств выписанных веществ (характер кристаллов, способность к адсорбции, консистенция, способности распыляться).
Измельчение и смешивание должны быть проведены с минимальными затратами времени, энергии и минимальными потерями лекарственных веществ.
В случаях, когда ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах (в соотношении 1:20 и менее), следует учесть:
•	если выписанные в прописи рецепта вещества имеют приблизительно одинаковые физические свойства (плотность, кристалличность, способность к адсорбции, способность распыляться иДр.), то последовательность измельчения и смешивания ингредиентов не имеет существенного значения и может соответство-Вать порядку их выписывания в прописи или вещества можно измельчать одновременно;
105
•	если выписанные вещества значительно отличаются по кристаллической структуре, то измельчение следует начинать с крупнокристаллических порошков;
•	если вещества отличаются по адсорбционной способности и способности теряться, заполняя поры стенок измельчающей аппаратуры (ступки и др.), то при измельчении лекарственных веществ могут быть значительные потери.
Сильно теряются в порах ступки ксероформ, кислота салициловая, висмута нитрат основной, барбамил, спазмолитик, амидопирин, темисал, бутадион, цинка оксид, кислота бензойная, кислота ацетилсалициловая.
Мало теряются в порах ступки глюкоза, кислота аскорбиновая, кальция карбонат, кальция лактат, натрия гидрокарбонат, кодеин, кодеина фосфат, резорцин, антипирин, танин.
Известно, что в порах ступки или иного измельчающего аппарата теряется только то вещество, которое измельчают первым, поэтому начинают измельчение с веществ, потери которых при измельчении минимальны.
Значения абсолютной потери и коэффициенты относительной потери некоторых веществ при измельчении в ступке № 1 приведены в табл. 9.3. С увеличением размера ступки потеря вещества увеличивается пропорционально коэффициенту рабочей поверхности ступки (см. табл. 9.1).
Таблица 9.3
Значения абсолютной потери и коэффициенты относительной потери некоторых веществ при измельчении в ступке № 1
Лекарственное вещество	Абсолютная потеря, мг	Коэффициент относительной потери, %
Амидопирин	37	3,7
Анальгин	22	2,2
Анестезин	24	2,4
Антипирин	10	1,0
Барбамил	41	4,1
Барбитал	13	1,3
Натрий барбитал	12	1,2
Бетанафтол	15	1,5
Бромкамфора	15	1,5
Бутадион	36	3,6
Висмут нитрат основной	42	4,2
Гексаметилентетрамин	26	2,6
Глина белая	14	1,4
Глюкоза	7	0,7
Дибазол	18	1,8
Железо лактат	24	2,4
106
Продолжение табл. 9.3
Лекарственное вещество	Абсолютная потеря, мг	Коэффициент относительной потери, %
Кальций глицерофосфат	25	2,5
Кальций карбонат	14	1,4
Кальций лактат	12	1,2
Камфора	24	2,4
Кислота аскорбиновая	12	1,2
Кислота ацетилсалициловая	33	з,з
Кислота бензойная	34	3,4
Кислота никотиновая	15	1,5
Кислота салициловая	55	5,5
Кодеин и одеин фосфат	7	0,7
Кофеин	15	1,5
Кофеин натрий бензоат	16	1,6
Ксероформ	57	5,7
Лист наперстянки	5	0,5
Левомицетин	29	2,9
Магний карбонат основной	16	1,6
Магний оксид	16	1,6
Ментол	17	1,7
Метиленовый синий	16	1,6
Метилурацил	10	1,0
Натрий бензоат	20	2,0
Натрий гидрокарбонат	И	1,1
Натрий салицилат	23	2,3
Норсульфазол	22	2,2
Осарсол	15	1,5
Папаверин гидрохлорид	10	1,0
Пахикарпин гидройодид	12	1,2
Резорцин	10	1,0
Ртуть амидохлорид	22	2,2
Ртуть оксид желтый	26	2,6
Сахар	21	2,1
Сальсолин гидрохлорид	8	0,8
Сера очищенная	24	2,4
Спазмолитик	40	4,0
Стрептоцид	23	2,3
Стрептоцид растворимый	41	4,1
Сульгин	14	1,4
Танин	11	1,1
Темисал	37	3,7
Теобромин	18	1,8
Теофиллин	16	1,6
Герпин гидрат	15	1,5
[Фенацетин	19	1,9
107
Окончание табл. 9 3
Лекарственное вещество	Абсолютная потеря, мг	Коэффициент относительной потери, %
Фенилсалицилат	24	2,4
Фенобарбитал	18	1,8
Фитин	18	1,8
Фталазол	19	1,9
Хинин гидрохлорид и сульфат	12	1,2
Хинидин сульфат	21	2,1
Цинк оксид	36	3,6
Экстракт корня солодки сухой	18	1,8
В аптеке измельчение и смешивание ингредиентов осуществляется, как правило, в одной ступке, поэтому для упрощения расчетов коэффициенты рабочей поверхности можно не использовать.
Абсолютная потеря вещества в ступке должна быть соотнесена с его массой, выписанной в рецепте, т.е. необходимо рассчитать относительную потерю вещества при измельчении, %:
П = К/М,
где К — коэффициент относительной потери, т. е. величина относительной потери вещества после измельчения 1,0 в ступке № 1; М — общая масса лекарственного вещества по прописи, г.
Например, при измельчении кислоты аскорбиновой в ступке № 1 абсолютная потеря вещества составит 0,012 г. Если масса кислоты аскорбиновой на все дозы 0,2 г, то относительная потеря вещества составит:
0,012-100 0,2
Если общая масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 2,0, то абсолютная потеря вещества останется неизменной, а относительная потеря уменьшится:
П = 0,012.'00 _0,6%
Отсюда следует, что чем меньшую массу вещества измельчают в ступке, тем больше его относительная потеря. Поэтому ядовитые, сильнодействующие и другие вещества, выписанные в малых количествах, первыми в ступке не измельчают.
Если в рецепте выписан сахар, то поры ступки затирают им и относительные потери веществ не рассчитывают.
108
Расчеты относительных потерь веществ, выписанных в равных количествах, не производят. Достаточно при этом сравнить величины абсолютных потерь.
При отсутствии в табл. 9.3 данных о потерях веществ при измельчении следует придерживаться правила смешивания.
В первую очередь измельчают трудноизмельчаемые вещества, а затем крупнокристаллические, кристаллические (амиказол, кислоту фолиевую, глютаминовую, кальция глюконат, бензилпенициллина новокаиновую соль, меди сульфат, хлортетрациклина гидрохлорид), и вещества с большой насыпной (объемной) массой (цинка оксид, висмута нитрат основной и др.). Только после этого добавляют мелкокристаллические (хлоралгидрат, димедрол, железо восстановленное, бензилпенициллина натриевую и калиевую соли); мельчайшие (ликоподий), наимельчайшие (гризео-фульвин), аморфные (тальк, алюминия гидрооксид, дерматол, серу) вещества, а также легко распыляющиеся вещества с малой насыпной (объемной) массой (магния оксид, магния карбонат).
Добавление легко распыляющихся веществ в последнюю очередь позволяет уменьшить потери и загрязнение окружающей атмосферы, рабочего места, штангласов. Чем более длительным и активным будет перемешивание этих веществ, тем более выраженными будут эти явления.
Таким образом, если соотношение выписанных ингредиентов в прописи не превышает 1:20 (равные или приблизительно равные количества), то первым измельчают вещество с минимальными потерями в порах ступки, далее добавляют остальные с учетом физико-химических свойств ингредиентов.
Если ингредиенты сложного порошка выписаны в резко разных количествах, то смешивание проводят по принципу «от меньшей массы к большей». Поры ступки предварительно затирают сахаром (если он выписан в прописи) или веществом с меньшей относительной потерей при измельчении, или крупнокристаллическим веществом, или выписанным в большей массе. Затем предварительно измельченное вещество либо полностью отсыпают из ступки на капсулу (если далее вводятся вещества, находящиеся на предметно-количественном учете), либо оставляют в ступке в соотношении 1:1 — 1:2 к веществу с меньшей массой. Далее добавляют другие ингредиенты в порядке возрастания их масс и с Учетом физико-химических свойств. В последнюю очередь добавляют предварительно измельченное вещество.
Принцип измельчения «от меньших масс к большим» позволяет получить большее количество частиц вещества, выписанного в Малой массе, и, следовательно, добиться более однородного распределения его в общей массе порошковой смеси.
Трудноизмельчаемые вещества измельчают всегда первыми в Присутствии летучих растворителей (этанола, эфира). Другие инг
109
редиенты прописи добавляют в раствор, не дожидаясь полного испарения жидкости. При этом трудноизмельчаемые вещества постепенно рекристаллизируются из раствора в мелкодисперсном состоянии, равномерно распределяясь в массе порошка. Если до измельчения трудноизмельчаемого вещества растереть другое вещество, оно, вымываясь летучим растворителем из пор ступок, будет снижать способность растворять трудноизмельчаемое вещество.
Если масса трудноизмельчаемого вещества более 1,0, то добавляют 10 капель летучей жидкости на 1,0 г вещества. При этом может произойти частичное растворение с последующей рекристаллизацией, но в большей мере жидкость оказывает расклинивающее действие, проникая в микротрещины кристаллов, и способствует измельчению. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок. Уменьшение количества вспомогательной жидкости в этом случае обусловлено также и тем, что камфора, ментол, тимол — летучие вещества и при увеличении времени испарения этанола могут в значительной степени теряться сами.
Летучая вспомогательная жидкость может быть использована для измельчения кислоты салициловой (снижение раздражающего действия на слизистые органов дыхания), кислоты борной, натрия тетрабората и стрептоцида (ускорение процесса измельчения).
Красящиеся вещества: акрихин, бриллиантовый зеленый, индигокармин, йод, калия перманганат, метиленовый синий, рибофлавин, фурациллин, этакридин лактат вводят в состав порошков способом «трехслойности», помещая между слоями некрасящих (неадсорбирующихся) веществ.
Сухие растительные экстракты измельчают и смешивают по общим правилам изготовления сложных порошков с учетом относительной потери при измельчении каждого из ингредиентов и их соотношений в прописи.
Густые растительные экстракты взвешивают на кружке фильтровальной бумаги на ручных, электронных или иных, разрешенных к применению в фармацевтической практике весах, обеспечивающих высокую точность дозирования малых навесок вещества. Кружок помещают экстрактом на головку пестика, смачивают несколькими каплями воды очищенной, через минуту кружок фильтровальной бумаги снимают, при этом экстракт фиксируется на головке пестика.
В ступку откапывают несколько капель 90%-ного раствора этанола (-двойное количество по отношению к массе густого экстракта), помешают пестик с экстрактом и разжижают его при перемешивании, постепенно переводя с головки пестика в ступку. Можно для этой цели использовать также этанологлицеровод-ный раствор, который готовят в соотношении 1:3:6 (см. статью «Экстракты» ГФ).
НО
Не дожидаясь полного испарения жидкости, добавляют, измельчая и смешивая, остальные ингредиенты прописи в соответствии с их физико-химическими свойствами и соотношением в прописи. Смесь измельчают и перемешивают до получения сухой сыпучей однородной массы.
При измельчении и смешивании необходимо целлулоидной пластиной снимать массу с пестика и стенок ступки во избежание прилипания.
Растворы густого экстракта добавляют в разные места измельченной порошкообразной смеси. Осторожно перемешивают до получения однородной сыпучей массы. Легко распыляющиеся лекарственные вещества (например, магния оксид) лучше добавлять после введения раствора густого экстракта, осторожно перемешивая, во избежание распыления.
Как было отмечено, не следует чрезмерно измельчать антибиотики (соли бензилпенициллина, эритромицин), а также такие вещества, как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина.
В состав сложных порошков, кроме жидких и густых экстрактов, могут входить и другие жидкости:
водные растворы (формалин, растительные соки);
вязкие (густые) ингредиенты (ихтиол, нефть нафталанская, эвтектические составы);
летучие жидкости (эфирные масла, раствор йода спиртовой, настойки) и др.
Сыпучесть и однородность порошков сохраняются, если на 1,0 порошковой смеси вводится не более 2 — 3 капель жидкости, в которой порошкообразные вещества растворимы и до 5 капель жидкости, в которой вещества нерастворимы.
При введении жидкостей в состав порошков руководствуются следующими правилами.
1.	Жидкость следует добавлять к тем веществам, которые плохо растворимы, но обладают высокой адсорбционной способностью (тальк, крахмал, магния карбонат, кальция карбонат основной и др.).
2.	Высоковязкие компоненты предварительно растворяют (или растирают) в подходящем растворителе. Например, ланолин растворяют в эфире, а густые экстракты растирают в водноэтанолог-лицериновом растворе.
3.	Эвтектические смеси можно использовать для измельчения трудноизмельчаемых веществ.
4.	Значительные количества жидкостей, не содержащих летучих или термолабильных веществ, сгущают на водяной бане в присутствии плохо растворимых порошков или, по согласованию с ЕРачом, добавляют адсорбент (крахмал, аэросил), о чем указывает в ППК и учитывают при расчете развески.
111
5.	Летучие жидкости добавляют в последнюю очередь, откапывая в разные места порошковой смеси; эфирные масла предварительно растворяют в этаноле или эфире в соотношении 1:10.
6.	Влажные массы порошков для получения сыпучих смесей оставляют на воздухе на 5—10 мин, периодически перемешивая.
Порошки с высушенным лекарственным растительным сырьем — древнейшая и самая простая лекарственная форма. В последнее время интерес к лекарственному растительному сырью вновь возрос. В рецепте могут быть выписаны ликоподий, порошки корней ревеня, солодки, листьев наперстянки. Применяют измельченные корни, корневища, кору, траву, листья, плоды, семена. При наружном применении измельченным растительным сырьем присыпают раны, язвы, порезы. В косметике порошки применяют в форме сухих припарок. При приеме внутрь порошки смешивают с водой или запивают небольшим объемом воды, молока. В некоторых случаях для улучшения вкуса порошки смешивают с сахаром.
Растительный материал не растворим в воде, соках желудочно-кишечного тракта, выделениях из ран, поэтому его терапевтический эффект зависит от измельченности, площади соприкосновения с пораженной поверхностью (слизистой оболочкой носа, желудка, прямой кишки).
Первичное измельчение растительного сырья осуществляют на фабриках. В аптеку оно обычно поступает в измельченном или брикетированном виде. В случае необходимости сырье дополнительно измельчают в ступках (фарфоровых, металлических) или с помощью кофемолок, аппаратов для измельчения.
Обычно сырье содержит 9—15% влаги, поэтому трудно измельчается. Для увеличения хрупкости перед измельчением сырье подсушивают при температуре 45 — 50 °C до содержания остаточной влаги не более 5 —6 %.
Растительное сырье измельчают полностью, без остатка, так как содержание действующих веществ в тканях различной морфологической структуры одного и того же органа растения может быть разным.
Цельное сырье измельчают следующим образом: травы, кору, листья режут ножами или ножницами, плоды, семена, плотные кожистые листья (толокнянки, эвкалипта) толкут в крупный порошок. Каждый вид сырья измельчают по отдельности. Образующуюся при измельчении сырья пыль не отсеивают.
Не следует изготавливать большие запасы измельченного сырья, так как оно в большей степени подвергается неблагоприятному воздействию света, влаги, воздуха и менее устойчив при хранении. Хранят порошки в банках из светозащитного стекла с притертыми пробками в сухом прохладном месте.
В состав шипучих порошков, как правило, входят натрия гидрокарбонат, кислота лимонная, виннокаменная или ацетилсали
112
циловая. Вещества, входящие в состав шипучих порошков, не должны содержать кристаллизационной воды, адсорбционной влаги, g присутствии влаги между веществами кислого и щелочного характера протекает реакция нейтрализации с выделением диоксида углерода, который должен проявить свое действие при приеме анутрь, так как является либо корригирующим средством, либо улучшает всасывание лекарственных веществ, усиливая секреторную деятельность желудочно-кишечного тракта (по типу минеральных вод).
Шипучие порошки особенно перспективны в педиатрии и гериатрии. Из аптеки их могут отпускать в разделенном виде (вещества кислого и щелочного характера отпускают вместе) и неразделенном (все ингредиенты отпускают вместе, при этом недопустимо присутствие даже следов влаги).
Изготавливают такие порошки в нагретых ступках из предварительно высушенных веществ, без чрезмерного измельчения, так как увеличение свободной межфазной поверхности будет способствовать адсорбции влаги из воздуха.
Изготовляют порошки с использованием полуфабрикатов следующим образом. Состав полуфабрикатов утверждается контрольноаналитическими учреждениями, имеющими на то полномочия.
Лекарственные вещества в полуфабрикатах не должны реагировать одно с другим, полуфабрикаты должны иметь большие сроки хранения. Применение полуфабрикатов ускоряет процесс изготовления порошков, так как за один раз взвешивают смесь из 2—3 и более ингредиентов. Если рецептурная пропись полностью соответствует имеющемуся в аптеке составу полуфабриката, отвешивают необходимую на все дозы массу полуфабриката и затем ее дозируют.
Если пропись не соответствует составу полуфабриката в полной мере, добавляют недостающие ингредиенты с учетом соотношения ингредиентов в прописи и их физико-химических свойств
После изготовления порошковой смеси фармацевт по памяти заполняет лицевую сторону ППК и передает помощнику фармацевта (фасовщику) для дозирования, фасовки, упаковки, оформления.
Дозирование. Масса дозированных порошков обычно находится в пределах 0,2— 1,0. Оптимальной можно считать массу в пределах 0,3 —0,5, когда обеспечивается точность развески и удобство Применения порошков.
Дозирование — разделение порошковой массы на дозы — осуществляется двумя способами: по массе и по установленному объему определенной навески.
Более точное дозирование по массе. Его проводят с помощью Ручных весов. В настоящее время все шире применяют электрон
113
ные весы типа «Sartorius handy», позволяющих дозировать порощ_ ковую смесь непосредственно на упаковочную капсулу. Перед началом работы весы, капсулаторки, целлулоидные пластины, совочки протирают салфеткой, смоченной этаноловоэфирной смесью в соотношении 1:1.
При дозировании на ручных весах порошок с помощью капсулаторки «совка» насыпают на правую чашку весов, отвешенную дозу высыпают на капсулу, постукивая указательным пальцем по дну чашки. Закончив дозирование, весы вытирают стерильной марлевой салфеткой одноразового пользования.
Однако развешивание порошков с помощью ручных аптечных весов является довольно трудоемкой операцией, требующей определенных навыков, особенно при дозировании значительного количества порошков.
Дозирование по установленному объему определенной навески применяют при изготовлении большого числа доз, например, при изготовлении внутриаптечной заготовки. С этой целью наиболее часто используют дозаторы ТК-3, ДПР-2. Учитывая, что это менее точный способ дозирования, дозаторы по объему нельзя применять для порошков, содержащих вещества списков А и Б, а также для аморфных, электризующихся, распыляющихся веществ и их смесей.
Ложка-дозатор представляет металлическую или пластмассовую пластину в виде желоба с подвижным поршнем в виде полуцилиндра. При помощи установочного винта поршень может перемещаться по длине желоба, изменяя рабочий объем ложки-дозатора. Ложка снабжена сбрасывателем излишка порошка. Сбрасыватель перемещают вдоль желоба на уровне его краев. Чередуя контрольные взвешивания и фиксацию объема определенной навески в ложке, добиваются нужной емкости дозатора.
Несовершенство прибора в том, что через 10—15 срабатываний доз надо проверять соответствие предварительно установленной вместимости — возможен сбой; каждый раз после работы дозатор следует тщательно очищать, предварительно разобрав его, так как порошок может забиться в корпус прибора.
Точность дозирования с помощью прибора ТК-3 соответствует нормам допустимых отклонений.
В аптечной практике используют также дозаторы ДА-0015 и ДП-2, работающие по принципу фотоэффекта, и дозатор порошков фирмы «Тампо».
Перед дозированием рабочие поверхности дезинфицируют так же, как и в случае работы с ручными весами.
Приказ Минздрава России, регламентирующий нормы качества лекарственных препаратов, нормирует отклонения, допустимые в массе отдельных доз порошков (в том числе и при фасовке), дозируемых весами и порошковыми дозаторами. Эти
114
нормы отклонения учитывают все возможные потери при изготовлении (потери в порах, распыление, потери при дозирований и др.).
Упаковка. Если вид упаковки порошков специально не обозначен в рецепте, то порошки отпускают в бумажных капсулах размером 7,5  10 см. Закрытые капсулы, сложенные по три или пять, помешают в коробку или бумажный пакет. Для изготовления капсул применяют проклеенную (писчую), вощеную, парафинированную бумагу, а также пергамент и целлофан.
Выбор капсул (простых, вощеных, парафинированных или пергаментных) зависит от физико-химических свойств ингредиентов, входящих в состав порошка.
Проклеенная бумага — целлюлозная масса с нанесенным слоем специального клея, который фиксирован квасцами. Капсулы из проклеенной бумаги применяют для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами.
Вощеная и парафинированная бумага — проклеенная, пропитанная расплавленным воском или парафином, не пропускает водяные пары и газы, удобна для упаковки порошков, содержащих вещества гигроскопичные, а также изменяющиеся под действием кислорода, углерода диоксида и других газов. Вощеная и парафинированная бумага не пригодна для упаковки порошков, содержащих вещества, способные диффундировать, растворяться в воске или образовывать эвтектические сплавы (масла эфирные, камфору, ментол, цитраль и др.).
Пергамент — его получают из непроклеенной бумаги, обрабатывая ее серной кислотой. Затем кислоту отмывают и пергамент высушивают.
Целлофан — ацетилцеллюлозные (или иной природы) пленки, лакированные целлюлозным лаком для уменьшения влаго-проницаемости.
Пергамент и целлофан незначительно пропускают пары и газы, жиронепроницаемы, удобны для упаковки порошков, содержащих липофильные жидкости (масла жирные), камфору, ментол, тимол, эфирные масла.
Порошки, упакованные в капсулы, отпускают из аптеки в бумажных пакетах или картонных коробках. Недозированные порошки отпускают в общей капсуле и бумажном пакете, а также во флаконах, укупоренных пластмассовыми пробками или навинчивающимися крышками с прокладкой. Для летучих веществ целесообразно поверхностное парафинирование пробки.
Для упаковки порошков могут' быть использованы пакетики из полиэтиленовой пленки с толщиной стенки от 0,03 до 0,1 мм (для йтгроскопичных веществ) После заполнения пакетики запаивают с помощью специального прибора. Не рекомендуется упаковы-пать в полимерную пленку порошки, содержащие йод, ментол,
115
камфору и другие летучие, пахучие вещества, ввиду газопроницаемости пленки.
Шипучие порошки отпускают в сухих, плотно закрывающихся банках или в пакетах с вкладышем из парафинированной бумаги или полиэтиленовой пленки.
Иногда в рецепте имеется указание об отпуске порошков в специальных медицинских капсулах. Медицинские капсулы — специальные вместилища из желатина или крахмала, впервые были предложены во Франции (XX в.). Капсулы применяют с целью маскировки неприятного запаха или вкуса; защиты слизистой оболочки пищеварительного тракта от раздражения или окрашивания; защиты от разрушения в желудке, например, отпуск панкреатина в специальным образом обработанных желатиновых капсулах; направленного транспорта вещества в область ЖКТ с определенным pH.
Желатиновые капсулы представляют специальные емкости (мягкие или твердые), изготовленные в промышленных условиях на основе желатина (иногда в массу вводят глицерин, камеди, сироп сахарный). Различают 7 номеров капсул вместимостью от 0,1 до 1,5 г порошковой смеси. Капсулы заполняют после развески порошка на отдельные дозы. Порошок аккуратно засыпают в донышко капсулы. Для препаратов, плохо набивающихся, допускается предварительное увлажнение небольшим количеством этанола. Затем донышко закрывают крышечкой со слегка смоченными краями (для более плотного сцепления между крышечкой и донышком).
На основе желатиновых капсул могут быть приготовлены капсулы, растворимые в кишечнике (не распадаются в кислой среде желудка). Для этого желатиновые капсулы покрывают производными целлюлозы — этил- или ацетилцеллюлозой, фталатами или ацетил фталатами целлюлозы. Закрытую капсулу опускают в 3— 5%-ный раствор соответствующего покрытия в летучем растворителе (этаноле, эфире и др.). После сушки капсулы (удаления растворителя) остается тонкая пленка покрытия.
Оформление. На упаковку наклеивают основные этикетки («Порошки», «Внутреннее», «Наружное»), оформленные в соответствии с едиными правилами, отдельный рецептурный номер, предупредительные этикетки («Обращаться осторожно», «Детское», «Сердечное»). В случае отсутствия предупредительных надписей на основной этикетке на упаковку наклеивают дополнительные этикетки «Хранить в защищенном от света месте (если порошки, упакованные во флаконы, содержат светочувствительные вещества), «Сохранять в прохладном месте» и др.
Упаковку с порошками, содержащими вещества списка А и наркотические, обвязывают и опечатывают, больному вместо рецепта выдают сигнатуру, рецепт остается в аптеке.
116
Контроль качества. Его осуществляют на всех этапах деятельности специалиста.
фармацевтическая экспертиза прописи рецепта (проверка совместимости, доз, норм единовременного отпуска и т.д.).
Контроль качества на стадиях изготовления (проверка однородности, сыпучести). В соответствии с ГФ измельченные порошки должны быть однородными, иметь размер частиц не более О 16 мм. Если нет других указаний в соответствующих документах, однородность порошковой смеси проверяют визуально. Порошок собирают в центр ступки, надавливают пестиком, рассматривают невооруженным глазом на расстоянии 25 см при этом не должно быть отдельных частиц, блесток или вкраплений.
Контроль качества изготовленного препарата (ППК, органолептический контроль, отклонение в массе порошков, оформление, упаковка). Органолептически проверяют соответствия цвета, запаха смеси цвету и запаху входящих ингредиентов, заполнение капсул и др.
Контроль при отпуске. Проверяют соответствие упаковки, оформления, свойствам веществ препарата, правильность выписывания сигнатуры, соответствие номеров и фамилии больного на рецепте, этикетке, квитанции, сигнатуре, наличие номера препарата на упаковке.
Пути совершенствования лекарственной формы «Порошки».
Основные пути совершенствования:
1)	совершенствование состава порошков, решение проблемы предотвращения несовместимости ингредиентов, унификация состава, введение во внутриаптечную заготовку часто назначаемых врачами составов;
2)	совершенствование технологии изготовления порошков с учетом возможных нежелательных твердофазовых взаимодействий между ингредиентами при совместном измельчении с ослаблением или потерей фармакологической активности. В этом случае возможно применение метода раздельного измельчения ингредиентов и последующего смешивания с использованием современных смесителей;
3)	применение современных приборов и аппаратов для измельчения, смешивания, дозирования, упаковки; расширение ассортимента упаковочного материала.
Глава 10
ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В аптечной практике лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой составляют около 60 %. Жидкие лекарственные формы систематизируют по принципам, изложенным в гл. 7 «Классификация лекарственных форм». Дисперсологическая классификация представлена в табл. 10.1.
Таблица 10.1
Классификация жидких лекарственных форм в зависимости от типа дисперсной системы
Тип дисперсной системы	Дисперсная фаза	Размер частиц дисперсной фазы	Примеры
Истинный раствор низкомолекулярного вещества	Ионы, молекулы	1 НМ	Растворы натрия хлорида, магния сульфата, глюкозы
Истинный раствор высокомолекулярного вещества	Макромолекулы, макроионы	1 —100 нм	Растворы пепсина, желатина. Na КМЦ
Коллоидный раствор	Мицеллы	1 — 100 нм	Растворы колларгола, протаргола
Суспензия	Твердые частицы	0,5 — 50 мкм	Суспензии серы, цинка оксида
Эмульсия	Частицы жидкости, не смешивающейся с дисперсионной средой	1— 150 мкм	Эмульсия касторового масла
Комбинированный	Любые сочетания из выше названных	1 нм — 150 мкм	Водные извлечения, микстуры* с настойками, экстрактами
* Микстуры (от лат. mixtus — смешанный) — сложные по составу жидкости для внутреннего применения, в которых дисперсионной средой является вода очищенная. Как правило, это комбинированные дисперсные системы.
118
Характеризуя жидкие лекарственные формы в положительном аспекте, следует отметить, что они:
а)	дают возможность:
]. Усилить фармакологическую активность ряда веществ (колларгола, протаргола, растительных экстрактов, танина и др.).
2.	Снизить раздражающее действие ряда веществ (бромидов, йодидов, хлоралгидратов, салицилатов).
3	Корригировать органолептические свойства препарата (вкус, цвет, запах), что особенно важно для педиатрии и гериатрии.
4.	Регулировать биологическую доступность, скорость высвобождения и всасывания (быстрые высвобождение и всасывание обеспечивают растворы для инъекций, клизмы; пролонгированный эффект дают эмульсии, суспензии, растворы в вязких растворителях; направленный транспорт осуществим с помощью, например, липосом, магнитоуправляемых жидкостей);
б)	способны обеспечить:
1.	Разнообразие путей введения (внутрь, наружно, в виде инстилляций, инъекций, ионофореза и др.).
2.	Удобство применения;
3.	Портативность и герметичность упаковки.
В настоящее время отмечена тенденция роста количества жидких лекарственных форм для наружного применения.
Жидкие лекарственные формы в зависимости от характера дисперсионной среды могут быть: водными или изготовленными с использованием вязких дисперсионных сред (растворителей).
Классификация дисперсионных сред имеет технологическое значение, так как разные дисперсионные среды требуют применения специфических технологических приемов при изготовлении лекарственных форм. Вязкие дисперсионные среды требуют нагревания, более интенсивного перемешивания, часто — предварительного измельчения лекарственных веществ.
При изготовлении растворов в этаноле и других летучих средах нагревание, наоборот, нежелательно. Имеются особенности дозирования. Воду очищенную, этанол, водные и этанольные растворы, сиропы выписывают в прописи рецепта и дозируют по объему, вязкие и другие летучие дисперсионные среды (кроме этанола) — по массе.
По происхождению (природе) дисперсионные среды можно классифицировать на:
1)	природные: неорганические (вода очищенная); органические (этанол, глицерин, масла жирные и минеральные);
2)	синтетические и полусинтетические: органические (димек-сид, ПЭО-400); элементорганические (полиорганосилоксановые Жидкости).
По размеру (величине) молекул дисперсионные среды могут быть: низкомолекулярными (вода, глицерин, этанол) и высо
119
комолекулярными веществами и олигомерами (полиэтиленок-сид-400).
По степени гидрофильности различают дисперсионные среды: гидрофильные (вода, глицерин);
липофильные (жирные и минеральные масла, хлороформ, по-лиорганосилоксановые жидкости, эфир);
дифильные (этанол, димексид и др.).
По назначению различают: собственно дисперсионные среды (в растворах защищенных коллоидов, суспензиях, эмульсиях, сложных микстурах); растворители (в истинных растворах низко- и высокомолекулярных веществ); экстрагенты (для получения водных извлечений, экстракционных препаратов разной природы).
К дисперсионным средам предъявляют высокие требования. Они должны:
обладать растворяющей способностью или обеспечивать достижение оптимальной дисперсности;
обеспечивать биологическую доступность лекарственных веществ;
не подвергаться микробной контаминации;
быть химически индифферентными, биологически безвредными;
обладать оптимальными органолептическими свойствами;
быть экономически выгодными.
Некоторые среды могут быть экстрагентами при получении извлечений из лекарственного растительного сырья и затем служить дисперсионной средой для извлеченных веществ.
К экстрагентам предъявляют дополнительные требования: высокая диффузионная способность;
проницаемость через поры биологического материала, клеточные мембраны;
десорбирующая способность;
избирательная (селективная) растворяющая способность.
Универсальных дисперсионных сред и экстрагентов, которые отвечали бы всем перечисленным требованиям, к сожалению, пока нет.
Изготовление лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой регламентировано соответствующей инструкцией, утвержденной приказом Минздрава России, и осуществляется с применением массообъемного метода изготовления, который предполагает, в зависимости от характера дисперсионной среды и дисперсной фазы, изготовление разных лекарственных препаратов в концентрации по массе, по объему или в массообъемной концентрации.
Массообъемная концентрация показывает долю лекарственного средства или индивидуального вещества по массе (в граммах) в общем объеме жидкой лекарственной формы.
120
в такой концентрации изготовляют этанольные растворы твердых лекарственных веществ, водные и водно-этанольные суспензии с содержанием твердых веществ менее 3 %.
Концентрация по массе показывает долю лекарственного средства или вещества по массе (в граммах) в обшей массе жидкой лекарственной формы. В концентрации по массе изготавливают растворы твердых и жидких лекарственных веществ в вязких и летучих растворителях, дозируемых по массе, эмульсии, суспензии с содержанием твердых нерастворимых веществ в концентрации 3% и более, гомеопатические лекарственные формы.
Концентрация по объему показывает долю лекарственного вещества по объему, мл, в общем объеме жидкой лекарственной формы. В объемной концентрации изготавливают растворы (разведения) этанола (различной концентрации), кислоты хлористоводородной и стандартных растворов промышленного изготовления, выписанных в прописи рецепта под условным названием.
При изготовлении жидких лекарственных форм, а также получении, хранении и подаче на рабочее место воды очищенной и для инъекций соблюдают требования Инструкции по санитарному режиму аптек, утвержденной соответствующим приказом Минздрава России.
Глава 11
ИСТИННЫЕ РАСТВОРЫ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В РАЗНЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ
11.1. Общая характеристика
Раствор (Solutio) — жидкая лекарственная форма, полученная растворением одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. Растворы, предназначенные для дозирования больным каплями, носят название «капли» (Guttae).
Растворы могут быть в трех агрегатных состояниях: твердыми, жидкими, газообразными, получаемыми, в свою очередь, растворением твердых, жидких и газообразных веществ.
В аптеках изготавливают главным образом растворы твердых и жидких веществ. Растворы газообразных веществ, например, аммиака, формальдегида, водорода хлорида, аптеки получают в виде препаратов промышленного производства.
Вещество, которое в процессе изготовления не меняет своего агрегатного состояния и выписано в большем количестве (объеме или массе), является растворителем. Если в прописи рецепта растворитель не указан, то в соответствии с ГФ изготавливают водные растворы.
Д. И. Менделеев доказал, что растворение не является простым механическим раздроблением вещества, а представляет сложный физико-химический процесс, при котором взаимодействуют молекулы растворителя и растворяемого вещества с образованием сольватов (в случае воды — гидратов).
Признаками физико-химического взаимодействия являются:
1) уменьшение (в случае образования спиртогидратов, например, при смешивании этанола с водой очищенной) или увеличение (при растворении большинства твердых веществ) объема;
2) выделение (энергия сольватации выше энергии, затрачиваемой на разрушение ассоциатов молекул и кристаллической решетки) или поглощение (энергия, затрачиваемая на разрушение ассоциатов молекул и кристаллической решетки выше, чем энергия сольватации) тепла.
Процесс растворения схематично может быть представлен следующим образом. Сначала идет сольватация (гидратация) поверхностно расположенных ионов или молекул, затем происходит разрушение кристаллической решетки и образование сольватной (гидратной) оболочки вокруг отделившихся ионов или молекул. Диффузия сольватированных (гидратированных) ионов и молекуД
122
Приводит к равномерному их распределению во всем объеме растворителя.
Сольваты менее прочны, чем обычные химические соединения,
легко разрушаются при повышении температуры. Однако иногда вода гидратной оболочки прочно связана с ионами или молекула-ь111 растворяемого вещества и сохраняется в составе его кристаллов при выделении из растворов (кристаллизационная вода).
Самопроизвольно процесс растворения идет, как правило,
медленно. В соответствии с ГФ к медленно растворимым веществам относят вещества, требующие для растворения более 10 мин. Процесс растворения ускоряют, применяя предварительное
измельчение, нагревание или перемешивание.
Измельчение способствует увеличению общей поверхности контакта вещества с растворителем. Нагревание усиливает колебательные движения ионов или молекул в кристаллической решетке, уменьшая ее прочность. Увеличивается скорость движения молекул растворителя, уменьшается его вязкость. Увеличивается скорость движения сольватированных ионов или молекул растворяемого вещества. Перемешивание обеспечивает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у
поверхности растворяемого вещества.
Швейцарский ученый Л. Фик установил, что скорость диффузии вешества тем выше, чем выше температура и больше разница концентраций. Однако повышение температуры не всегда повышает растворимость веществ. Например, растворимость натрия хлорида с ростом температуры повышается незначительно, а растворимость кальция глицерофосфата — понижается.
Растворимость при постоянных условиях — это константа, которая характеризует концентрацию насыщенного раствора. В насыщенных растворах протекают одновременно два процесса: растворение и обратная кристаллизация вещества, которые находятся в состоянии динамического равновесия.
В ГФ под растворимостью понимают способность вещества растворяться в различных растворителях. Показатели растворимости в различных средах приведены в частных статьях. Если растворимость является показателем чистоты вещества, об этом в статье есть специальное указание.
Часто в фармакопейной статье растворимость вещества обозначают в условных терминах, например, «растворим», «практически нерастворим», разъяснение которых дается в таблице ГФ ст- «Растворимость». Здесь же приведена методика определения растворимости и контроль полноты растворения. Вещество считают Растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаружены частицы вещества.
В аптеках изготавливают разбавленные и концентрированные Растворы. Не готовят растворы насыщенные и близкие по концен-
123
трации к насыщенным. Исключение составляет насыщенный раствор калия йодида, который используют для получения водных и глицериновых растворов йода (раствор Люголя) и как концентрат для изготовления пилюль с йодом.
Насыщенные растворы неустойчивы, легко становятся пересыщенными при изменении внешних условий. При попадании механических включений, пыли, кристаллов этого же вещества в растворе может произойти кристаллизация.
11.2. Растворы, изготавливаемые в концентрации по массе
Способы обозначения концентрации раствора в прописи рецепта. Концентрация по массе в прописи рецепта может быть обозначена в процентах:
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 2% — 50,0, или раздельным перечислением лекарственного средства (вещества) и дисперсионной среды (растворителя):
Rp.: Camphorae 1,0
Olei Helianthi 49,0,
или с указанием растворителя (дисперсионной среды) до заданной массы:
Rp.: Camphorae 1,0
Olei Helianthi ad 50,0,
или с указанием соотношения массы лекарственного средства (вещества) и массы изготавливаемого раствора:
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae ex 1,0 — 50,0
seu (1: 50) — 50,0.
Во всех четырех случаях концентрация камфоры соответствует 2 %, а общая масса препарата равна 50,0 г.
С концентрацией по массе изготавливают растворы твердых и жидких лекарственных веществ в вязких и летучих органических растворителях. Последние выписывают в прописи рецепта и дозируют при изготовлении препаратов по массе.
С указанием массы вещества выписывают и дозируют жирные и минеральные масла (вазелиновое масло), глицерин, димексид, полиэтиленгликоли (ПЭГ) или полиэтиленоксиды (ПЭО), силиконовые жидкости, хлороформ, эфир, а также бензил бензоат, валидол, винилин (бальзам Шостаковского), деготь березовый, ихтиол, кислоту молочную, масла эфирные, скипидар, метилса-лицилат, нитроглицерин, пергидроль.
124
При определении объем-неводного растворителя, дозируемого по массе т, используют значение плотности р (И= т/р).
фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Основным видом фармацевтической несовместимости при изготовлении растворов в вязких и летучих растворителях может быть несмешиваемость ингредиентов прописи или превышение предела растворимости лекарственного вещества в выписанном растворителе.
Наркотические, снотворные, психотропные вещества в растворах этой группы выписывают сравнительно редко. Растворы же эти применяют, главным образом, наружно (на кожу и слизистые оболочки), поэтому дозы, как правило, не проверяют.
Подготовительные мероприятия. Заранее подбирают вспомогательный материал, флаконы для отпуска с широким горлом, навинчивающуюся крышку, резиновые или полимерные пробки для герметичности, в крайнем случае — прокладки из пергамента. Чтобы микробиологическая чистота нестерильных препаратов соответствовала значениям ГФ, флаконы стерилизуют. Присутствие влаги во флаконе приводит к нежелательным процессам:
•	образованию эмульсии воды в липофильных жидкостях (масла растительные и др.);
•	снижению растворяющей способности всех неводных растворителей (масел, эфира, хлороформа и др.);
•	ферментативному гидролизу триглицеридов и фосфолипидов жиров под действием липаз с образованием свободных жирных кислот, легко подвергающихся дальнейшему окислению.
Флаконы, как правило, вместимостью от 10,0 до 50,0 мл подбирают с учетом физико-химических свойств лекарственных веществ и растворителя — из бесцветного, оранжевого (светозащитного), обесцвеченного марок МТО, НС-1, светозащитного марок ОС, ОС-1 и другого стекла. Подбирают стеклянные воронки или воронки горячего фильтрования, которые используют при высокой вязкости раствора, марлевые двухслойные фильтры, колпачки алюминиевые или бумажные гофрированные. Для взвешивания лекарственных веществ и растворителя подбирают весы с учетом минимальной и максимально допустимой нагрузки.
Выбор оптимального варианта технологии. Изготовляют растворы с учетом физико-химических свойств лекарственных веществ и Растворителей.
К основным растворителям и сорастворителям для изготовления растворов с требуемой концентрацией по массе относят гли-Черин (плотностью 1,223— 1,233 г/мл, содержащий 10—16 % воды очищенной), масла (растительное, вазелиновое), димексид, диэ-тиловый эфир, хлороформ. Плотности перечисленных жидкостей Приведены в Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
125
Масла жирные (Olea pinguia) — смеси глицеридов высокомоле-кулярных кислот — сложных эфиров глицерина и высших жир-ных, главным образом, ненасыщенных кислот. Содержат фосфа-тиды, свободные жирные кислоты (кислотное число — 2,5 —3,0) токоферолы, пигменты и другие вещества. Жирные масла — прозрачные, более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Эти вещества относят к высоковязким, нелетучим и неполярным растворителям. Жирные масла растворяют вещества неполярного характера (ментол, тимол, камфора и др.), практически не растворимы в воде, мало растворимы в этаноле (исключение — масло касторовое), но легко растворяются в диэтиловом эфире, димексиде, хлороформе. Масла хранят во флаконах из оранжевого стекла в прохладном месте.
Чаще всего применяют масла подсолнечное, оливковое, касторовое, реже — персиковое, миндальное, льняное.
Часто изготавливают масляные растворы камфоры, ментола, тимола и других липофильных веществ.
Масло вазелиновое (Oleum Vaselinum) или жидкий парафин (Paraffium liquidum) — смесь предельных углеводородов. Это маслянистая бесцветная жидкость без вкуса и запаха, не смешивается с водой очищенной, этанолом, димексидом, но смешивается в разных отношениях с эфиром, хлороформом, жирными маслами, кроме масла касторового.
Масло химически индифферентно, не всасывается кожей и слизистыми оболочками, что замедляет резорбцию лекарственных веществ. При нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует газо-, тепло- и влагообмену, что при воспалительных процессах, безусловно, нежелательно. По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности, масло вазелиновое как дисперсионная среда жидких лекарственных форм применяется реже, чем масла растительные. Более широко его используют при изготовлении мазей, хранят в хорошо закрытых емкостях, в защищенном от света месте; не применяют для изготовления инъекционных растворов: при подкожном и внутримышечном введении образуются нерассасывающиеся олеомы.
Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum) — силиконовые (полиэтилсилоксановые) жидкости. Смешиваются во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым и растительными маслами, не смешиваются с водой очищенной, глицерином и этанолом; растворяют неполярные вещества (ментол, камфора); применяются в составе примочек, лосьонов, обеспечивающих защиту кожи от неблагоприятных воздействий.
Полиэтиленоксид-400 (Polyaethylenoxydum-400) — продукт полимеризации оксида этилена в присутствии воды — бесцветная, прозрачная, вязкая, очень гигроскопичная жидкость со слабым
126
хараКтеРным запахом и сладковатым вкусом, биологически безвреден, проявляет антимикробную стабильность, хорошо растворяется в воде, этаноле, хлороформе, практически нерастворим в эфире- Это вещество хорошо растворяет кислоту бензойную, салициловую, анестезин, камфору, новокаин, танин. Фурацилин в 25%-ном растворе ПЭО-400 растворяется в 25 раз лучше, чем в воле очищенной. ПЭО-400 обладает высокой осмотической активностью, поэтому его применяют при изготовлении жидких лекарственных форм, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей (отсасывания гнойного содержимого из раны).
Глицерин (Glycerinuni) — бесцветная, вязкая жидкость, сладкого вкуса, без запаха. Глицерин относят к растворителям:
. высококипящим (температура кипения 290 °C), со слабым разложением (при нагревании более 90 ° С начинает разлагаться с образованием легко воспламеняющихся веществ);
•	высоковязким;
•	нелетучим (характеризуется по температуре испарения);
•	имеющим сродство к полярным веществам (например, к кислоте борной, натрия тетраборату, кислоте карболовой).
Глицерин очень гигроскопичен (поглощает до 40 % влаги по отношению к своей массе); смешивается во всех соотношениях с водой очищенной, этанолом, димексидом, не растворяется в хлороформе и эфире, но растворяется в их смесях с этанолом.
Инструкция по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм регламентирует использование глицерина с содержанием воды очищенной 10— 16 % (плотность 1,224—1,235 г/см3), так как чистый глицерин из-за высокой осмотической активности (водоотнимающего действия) обладает раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки.
В расчетах, связанных с разбавлением чистого (дистиллированного) глицерина до требуемой концентрации, используют формулу:
М =
Ха(Ь-Г)
Ь(а-\) ’
где М — масса глицерина дистиллированного, г; X — масса глицерина разведенного, г; а — плотность глицерина дистиллирован-н°го, г/мл; b — плотность глицерина разведенного, г/мл; 1 — плотность воды очищенной, г/мл.
Глицерин легко окисляется, образует с металлами (в частно-Сти, с оксидами тяжелых металлов) глицераты, которые часто выписываются в жидкостях для наружного применения.
Наиболее часто в аптеках изготавливают глицериновые раство-Ры натрия тетрабората и растворы Люголя для наружного применения.
127
Натрия тетраборат в глицерине растворяют в соотношении 1:1,5 с образованием глицероборной кислоты и ее натриевой соли. Йод при изготовлении раствора Люголя растворяют в насыщенно^ водном растворе калия йодида, который получают при нагревании с небольшой массой глицерина медицинского, содержащего 10 —16 % воды, или дополнительно вводят небольшой объем воды, для образования насыщенного раствора калия йодида в соотношении 1:1. После растворения йода добавляют остальное количество глицерина.
Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид (ДМСО) — ди-полярный растворитель, гигроскопичная жидкость без цвета, с характерным запахом и вкусом. Отнесен к маловязким растворителям (вязкость при 20 °C в 64,5 раза меньше, чем у глицерина, но в 10 раз выше вязкости эфира). Температура плавления +18,6 °C, плотность 1,096—1,101 г/мл, обладает способностью растворять полярные, диполярные и некоторые неполярные вещества, легко смешивается с водой очищенной, этанолом, хлороформом, эфиром, не смешивается с жирными и минеральными маслами. Способствует пенетрации (прохождению) лекарственных веществ через клеточные мембраны. Ввиду высокой растворяющей способности димексида растворы многих веществ в нем могут быть получены без нагревания. Йод, анестезин, ментол растворяются в димексиде при комнатной температуре в соотношении 1:1, кислота салициловая —1:4, новокаин — 1:10. Димексид повышает скорость многих реакций.
Используют как солюбилизатор (улучшает растворимость), сорастворитель, фармакологически активный компонент с прота-вовоспалительным, бактерицидным, болеутоляющим действием, может быть использован в качестве криопротектора (защищает клетки от разрушения при действии низких температур).
Хлороформ (Chloroformium) — бесцветная, прозрачная, тяжелая, подвижная летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Пары хлороформа не воспламеняются. Не взрывоопасен. Температура кипения 61,7 °C. Малорастворим в воде очищенной (0,82 %), смешивается во всех соотношениях с безводным этанолом, эфиром, эфирными и жирными маслами, димек-сидом. Относится к неполярным растворителям. Плотность 1,474— 1,483 г/мл. ПДК в рабочей зоне 250 мг/см3. Светочувствителен. На свету под действием кислорода воздуха медленно разлагается с образованием водорода хлорида и высокотоксичного фосгена, который в свою очередь разлагается до хлора и оксида углерода. Входит в номенклатуру списка Б. Хранится в хорошо укупоренных емкостях, заполненных доверху, в прохладном, защищенном от света месте.
Консервируется добавлением 0,6— 1 % безводного этанола. Хл°' роформ применяют как консервант для сывороток, в лекарствеН-
128
Hbix препаратах жидких мазей) Хлороформ
для наружного назначения, в составе линиментов
— наркотическое средство. Впервые был применен Н. И. Пироговым для наркоза при хирургических операциях. [4з-за высокой токсичности в настоящее время применяют ограниченно.
Эфир медицинский (Aether medicinalis) — бесцветная, прозрачная, весьма подвижная, воспламеняющаяся летучая жидкость, своеобразного запаха, жгучего вкуса. Пары стелятся по полу, могут накапливаться на расстоянии от источника испарения. Взрывоопасная концентрация 1,85 — 36,5 % (об.). Температура кипения 34 °C, температура воспламенения 41 °C, температура самовоспламенения 164 °C. При хранении на свету образует нестойкие взрывчатые пероксиды, которые могут быть причиной воспламенения при комнатной температуре. Пары эфира с воздухом, кислородом и закисью азота образуют в определенных концентрациях взрывоопасную смесь.
При изготовлении растворов, содержащих эфир, поблизости не должно быть источников огня. Растворим в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях с 95%-ным этанолом, хлороформом, жирными и эфирными маслами, димексидом. Плотность 0,714—0,717 г/мл. Светочувствителен. Пары эфира токсичны. ПДК в рабочей зоне 300 мг/м3. Входит в список Б.
ВРД внутрь — 0,33 (20 капель)
ВСД — 1,0 (30 капель).
Выписывается в растворах с веществами неполярного характера или в составе комплексного растворителя в жидкостях для наружного применения. При оформлении жидких лекарственных препаратов, содержаших эфир, обязательна дополнительная этикетка «Беречь от огня».
Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных флаконах, в прохладном месте, вдали от огня.
Пример 7.
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 20,0
Thymoli
Olei Eucalypti ana 0,1
Misce. Da. Signa: no 2 капли в нос 2 раза в день.
Масляный раствор камфоры изготавливают в соответствии с Прописью Фармацевтического мануала — 10%-ной концентрации в масле подсолнечном. В данной прописи все компоненты растворимы в дисперсионной среде. Веществ из списка А нет, тимол — в списке Б. Дозы не проверяют, так как препарат наружного применения. Веществ, находящихся на предметно-количественном учете, нет.
' Краспюк	129
На оборотной стороне ППК делают записи:
Масса препарата равна 20,2 (20,0 + 0,1 + 0,1).
Массы тимола и масла эвкалиптового указаны в прописи рецепта поровну по 0,1.
Масса камфоры равна 2,0.
Масса подсолнечного масла равна 18,0.
Лицевую сторону ППК оформляют после изготовления препарата по памяти.
Дата  . ППК 7.
Camphorae 2,0
Thymoli 0,1
Olei Helianthi 18,0 (t не > 45 °C)
Olei Eucalypti 0,1 (sen gtts)
Масса препарата — 20,2
Масса флакона (тары) без пробки (М т/бп) — Подписи:
Технология изготовления. Растворение выполняют непосредственно во флаконе из светозащитного стекла, учитывая светочувствительность ингредиентов. В первую очередь во флакон дозируют лекарственные вещества (камфору, тимол), стараясь, чтобы на дне флакона вещества, по возможности, не соприкасались (во избежание образования эвтектической смеси, которая труднее смешивается с маслами). Растворяют вещества, которые относят к списку пахучих, поэтому их дозируют на отдельном столе, взвешивая на специальных, ручных весах или на кружке пергаментной бумаги.
Лекарственные вещества дозируют в первую очередь для обеспечения большей поверхности контакта растворителя с растворяемым веществом, для ускорения адсорбции, пропитки и проникновения растворителя в микропоры частиц твердого тела, которое легче обеспечить, помещая вещество тонким слоем на дно флакона.
Затем флакон (с установленной массой) с лекарственными веществами быстро тарируют на весах и добавляют рассчитанную массу масла.
Добавление растворителя после помещения лекарственных веществ во флакон способствует уменьшению потери лекарственного вещества за счет возможного прилипания к горлу флакона, в случае предварительного дозирования вязкого растворителя; уменьшению потерь растворителя за счет испарения в процессе изготовления (в случае использования летучих растворителей).
Флакон укупоривают (во избежание конденсации в раствор6 * * * * водяных паров и возгонки летучих веществ, например камфоры11
130
тимола, и нагревают на водяной бане (слегка), взбалтывая, до полного растворения лекарственных веществ.
Растворение — диффузионно-кинетический процесс, скорость которого в значительной степени зависит от вязкости (внутреннего трения). Растворение в вязких средах идет медленно. Нагревание приводит к расшатыванию кристаллической решетки, усилению диффузии молекул растворителя и растворяемого вещества. Удаление молекул друг от друга приводит к снижению вязкости растворителя и еще большему ускорению диффузии молекул растворяемого вещества.
Учитывая высокую летучесть эфирных масел и хорошую смешиваемость их с маслами жирными при комнатной температуре, их взвешивают или отмеривают каплями (например, масло эвкалиптовое), открыв флакон только после полного охлаждения раствора.
фильтрование. Как правило, его не производят, но в случае необходимости полностью охлажденный раствор фильтруют через двойной слой сухой марли.
Флакон укупоривают резиновой или полиэтиленовой пробкой с навинчивающейся крышкой.
Маркируют основной этикеткой «Наружное» и предупредительными этикетками «Хранить в темном месте», «Сохранять в прохладном месте», «Беречь от детей». В случае присутствия этанола, эфира должна быть предупредительная этикетка «Беречь от огня».
Общие технологические особенности изготовления растворов в вязких и летучих растворителях.
Растворы изготавливают непосредственно в сухом стерильном флаконе для отпуска.
Дозируют в первую очередь лекарственные средства (вещества), затем — растворитель.
Дозируют растворитель по массе (исключение составляет этанол и его растворы, которые дозируют по объему).
Изготавливают растворы в концентрации по массе (исключение — получение растворов этанола).
Сначала помещают во флакон лекарственные вещества, а затем дозируют растворитель.
Фильтруют только в крайнем случае.
Фильтруют через сухой фильтрующий материал, который подбирают с учетом вязкости или летучести растворителя, соблюдая Меры предосторожности (для снижения потерь, связанных с искрением или сорбцией на фильтрующем материале).
Различия в изготовлении растворов в вязких и летучих растворителях. Нагревание как технологический прием повышения растворимости и ускорения процесса растворения при изготовлении Растворов в летучих растворителях применяют только в крайнем СлУчае, соблюдая меры предосторожности; растворы, содержа-
131
щие эфир, не нагревают и изготавливают вдали от источников огня; не нагревают жидкости, содержащие смеси эфира со спир. том. Растворы, содержащие хлороформ, нагревают только в слу-чае необходимости и с соблюдением правил предосторожности.
Растворы, содержащие летучие вещества, нагревают при температуре не более 40 — 45 °C.
При использовании вязких растворителей (глицерин, масла) применяют нагревание.
Растворы в вязких растворителях фильтруют через двойной слой марли, иногда, в случае высокой вязкости раствора и если позволяют свойства лекарственных веществ применяют воронку горячего фильтрования.
Растворы в летучих растворителях, в случае необходимости, фильтруют быстро через сухой ватный фильтр, прикрывая воронку часовым стеклом.
Летучие растворители используют, главным образом, в составе комплексных растворителей как сорастворители или фармакологически активные компоненты.
Контроль качества. На стадии растворения контролируют отсутствие нерастворившихся частиц и механических включений. Проверяют цвет (раствор считается бесцветным, если он не отличается по цвету от цвета растворителя), прозрачность, характерный запах лекарственных веществ и растворителя {органолептический контроль).
Проверяют массу изготовленного препарата, которая должна соответствовать норме допустимого отклонения {физический контроль).
После изготовления раствора по памяти выписывают паспорт письменного контроля {письменный контроль).
При отпуске из аптеки проверяют правильность оформления этикетки, наличие предупредительных надписей, рецептурного номера на этикетке и флаконе, соответствие всей документации рецепту; материала и цвета флакона физико-химическим свойствам лекарственных веществ и растворителя; герметичность укупорки, наличие внутренней пробки или прокладки под крышкой флакона.
11.3.	Растворы, изготавливаемые в объемной и массообъемной концентрациях
В соответствии с НД выписывают в рецепте и дозируют по объему при изготовлении лекарственных препаратов воду очищенную й для инъекций, этанол, водные растворы (в том числе сироп сахар' ный; исключение составляет пергидроль — его выписывают и Д0' зируют по массе), этанольные растворы (исключение — нитрогдй'
132
церин), настойки, жидкие экстракты, адонизид, нашатырно-ани-совые капли, эликсир грудной.
В объемной концентрации изготавливают разведения: этанола, стандартных растворов, выписанных под условным названием (жидкость Бурова, жидкость калия ацетата, пергидроль, формалин), кислоты хлористоводородной (разбавленной и концентрированной).
В массообъемной концентрации изготавливают растворы лекарственных веществ, дозируемых по массе, в воде или этаноле, дозируемых по объему. Учет этанола, как вещества наркотического и находящегося на предметно-количественном учете, осуществляют по массе в пересчете на спирт учетной концентрации.
Обозначение концентрации вещества в прописи рецепта. Объемная (а, в, д, ж) и массообъемная (б, г, е, з) концентрации веществ в прописи рецепта могут быть обозначены в процентах (а, б) раздельным перечислением лекарственного средства (вещества) и дисперсионной среды (в, г), с указанием растворителя до заданного объема (д, е), с указанием соотношения массы или объема лекарственного средства (вещества) и объема растворителя (ж, з):
a)	Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici	2 % —200 ml
6)	Rp.: Solutionis Natrii bromidi	2 % —200 ml
в)	Rp.: Acidi hydrochlorici	4	ml
Aquqe purificatae	196	ml
r) Rp.: Natrii bromidi	4,0
Aquae purificatae	200	ml
д)	Rp.: Acidi hydrochlorici	4	ml
Aquae purificatae ad	200	ml
e)	Rp.: Natrii bromidi	4,0
Aquae purificatae ad	200	ml
ж)	Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici ex 4 ml —200 ml
(seu 1:50 — 200 ml)
з)	Rp: Solutionis Natrii bromidi ex 4,0 — 200 ml (seu 1:50 - 200 ml).
При раздельном выписывании компонентов прописи общий объем препарата определяют путем суммирования объемов всех Жидкостей, входящих в рецепт.
Если требуется установить объем жидкости, выписанной в прописи рецепта и дозируемой по массе, или массу жидкости, выписанной в прописи рецепта и дозируемой по объему, то использу-101 значение плотности жидкости, определяемое по формуле:
р = М/Г,
где р __ плотность, г/см3; М— масса, г; V— объем жидкости, мл.
133
Общая характеристика процесса растворения веществ в воде и этаноле. При изготовлении этанольных, водно-этанольных и вод-ных растворов с объемной и массообъемной концентрацией лекарственных веществ возможно изменение объема, обусловленное физико-химическими механизмами растворения. Если изменение объема укладывается в норму допустимого отклонения, регламентированного приказом Минздрава России, то им пренебрегают, и объем растворителя будет равен объему раствора. Если изменение объема при смешивании или при растворении твердого вещества в воде или этаноле не укладывается в норму допустимого отклонения, то изменение объема следует учитывать.
При изготовлении растворов в измерительных приборах, градуированных «на налив» (мерные колбы, цилиндры и т.п.), прирост объема учитывается автоматически.
Изменение объема, возникающее при растворении твердых веществ, можно рассчитать, используя коэффициенты увеличения объема (КУО) растворяемых веществ, которые показывают увеличение объема, мл, при растворении в стандартных условиях 1 г вещества.
Соотношение этанола и необходимого объема воды определяют с помощью алкоголеметрических таблиц, приведенных в ГФ и Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
Для индивидуального вещества может быть рассчитана максимальная концентрация (Стах), при которой изменение объема еще будет укладываться в норму допустимого отклонения по формуле:
С = max ку0,
где N — норма допустимого отклонения, %; КУО — числовое значение коэффициента увеличения объема.
При изготовлении сложных растворов изменение объема учитывают при суммарной концентрации растворяемых веществ 3 % и более.
Изменение объема водных и этанольных растворов учитывают по-разному.
Если в прописи рецепта растворитель не указан, то изготавливают водный раствор.
Если в рецепте без указания концентрации лекарственного вещества выписан раствор, представленный в НД несколькими концентрациями, то изготавливают раствор с меньшей концентрацией.
Этанольные растворы. В аптечной практике применяют не абсолютный этанол, а водно-этанольные растворы с разной объемной концентрацией этанола, выраженной в процентах.
134
Для медицинских целей этанол получают в результате брожения крахмалсодержащего сырья (в основном картофеля или пшеницы) и последующей ректификации (многократной перегонки). В процессе ректификации содержание примесей в этаноле уменьшается в 300 раз.
Впервые этанол был получен в ХП в. при перегонке жидкостей, содержащих спирт (вина), поэтому его назвали Spiritus vini — «Дух вина». Формула спирта этилового была установлена в 1807 г.
Химически чистый этиловый спирт нейтрален, летуч, гигроскопичен. При хранении в открытых сосудах одновременно испаряется и поглощает воду из воздуха, вследствие чего уменьшается его концентрация. Легко воспламеняется. Горит синеватым бездымным пламенем. Смешивается во всех соотношениях с водой очищенной, глицерином, хлороформом, эфиром, димексидом, ацетоном. Не смешивается с жирными маслами (кроме касторового).
Этанол химически не индифферентен: окисляется до ацетальдегида и уксусной кислоты; гидролизуется с образованием метана, этилена и других продуктов; обладает дегидратирующими свойствами. С водой этанол образует спиртогидраты, при этом выделяется тепло и уменьшается объем (явление контракции — внутримолекулярного сжатия). Наибольшую контракцию наблюдают при смешивании 52 объемов этанола и 48 объемов воды, что было установлено Д. И. Менделеевым. При таком соотношении веществ в нормальных условиях вместо 100 объемов водного раствора этанола получается 96,3 мл (меньше на 3,7 мл). Норма допустимого отклонения для объема (100 ± 3) мл, т.е. изменение объема выше нормы допустимого отклонения.
Этанол фармакологически не индифферентен — обладает бактерицидным действием даже в концентрации 29 %, влияет на все ткани организма (в первую очередь — нервную), обладает наркотически действием, понижает количество кислорода в крови. Спирт усиливает процессы возбуждения и парализует процессы торможения. Пары вредны для человека так же, как и принятый внутрь этанол, который, прежде всего, воздействует на мозг. При концентрациях более 70 % прижигает кожу и слизистые оболочки. Предельно допустимая концентрация (ПДК) в воздухе рабочей зоны 1000 мг/м3.
Применение этанола ограничивают, используя только тогда, когда он выписан в прописи рецепта (в основном для наружных Целей) как дисперсионная среда или как фармакологически активный компонент, обладающий антисептическим и раздражающим действием. Внутрь применяют в составе настоек, экстрактов. Этанол входит в состав противошоковых жидкостей, внутривенно иногда вводят при гангрене и абсцессе легкого в виде 20 — •’3%-ного раствора с изотоническим раствором натрия хлорида.
135
Абсолютный этанол в аптеки не поступает, так как его полу, чение связано с дополнительным обезвоживанием азеотропной смеси этанола с водой, которая уже не разделяется в процессе ректификации. Азеотропная смесь содержит 97,2 % (об.) этанола. Температура кипения 78,12 °C.
Если концентрация этанола в прописи рецепта не указана, то в соответствии с ГФ, применяют 90%-ный этанол. В приложении к Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм приведены стандартные этанольные растворы (табл. 11.1)
При разведении этанола пользуются формулами или алкоголеметрическими таблицами ГФ.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.
Пример 8.
Rp.: Laevomycetini 3,0
Acidi borici 2,5
Spiritus aethylici 70 % — 50 ml
Misce. Da. Signa: протирать лицо на ночь.
Выписан истинный раствор низкомолекулярных веществ. Имеет место молекулярная и ионная дисперсия низкомолекулярных лекарственных веществ в летучем растворителе (этаноле). Раствор должен быть изготовлен в массо-объемной концентрации.
В прописи рецепта есть вещества списка Б (левомицетин и этанол). Дозы веществ не проверяем (препарат для наружного применения).
Этанол — наркотическое вещество. Норма отпуска по одному рецепту в смеси с другими ингредиентами при индивидуальном изготовлении лекарства 50,0 г (в пересчете на этанол учетной концентрации), в чистом виде «Для наложения компрессов» или «Для обработки кожи» — до 150,0 г, больным с хроническим течением болезни с надписью «По специальному назначению», скрепленной подписью врача и печатью лечебного учреждения, — 100,0 г.
Вещества в прописи совместимы.
На оборотной стороне рецепта указывают массу 95%-ного этанола, использованного при изготовлении препарата: М = 29,89 г (95 %) (Приложение Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм).
Подготовительные мероприятия. Заранее подбирают вспомогательный материал, флакон для отпуска с узким горлом, навинчивающуюся крышку, резиновую или полимерную прокладку (пробку) для герметичности, в крайнем случае — полимерную или пергаментную прокладку. Флакон должен быть стерильным, так как регламентируется микробиологическая чистота, и сухим, во избежание снижения растворяющей способности этанола.
Выбор технологии. Спирт этиловый (Spiritus aethylici), этанол — прозрачная бесцветная подвижная жидкость с характерным за-
136
Таблица 11.1
Перечень стандартных этанольных растворов
Раствор	Концентрация этанола, %
Бриллиантового зеленого 1- и 2%-ный	60
Йод 1- и 2%-ный	96
—	 Йод 5 %-ный	95 (разбавленный водой очищенной поровну)
Кислота борная 0,5-; 1-; 2-; 3%-ная	70
Кислота салициловая 1-, 2%-ная	70
Кислота салициловая и левомицетин поровну по 2 %	95
Левомицетин 0,25-; 1-; 3-; 5 %-ный	70
Левомицетин 2%-ный Новокаин 1 %-ный	70
Меновазин: ментол 2,5 % новокаин 1 % анестезин 1%	70
Ментол 1-; 2%-ные	90
Метиленовый синий 1 %-ный	95 (разбавленный водой очищенной в соотношении 6:4)
Новокаин 2%-ный Кислота борная 3 %-ная	70
Водорода пероксид 1,5 %-ный	95 (смешанный с раствором водо-рода пероксида в соотношении 1:1)
Резорцин 1-; 2 %-ный Натрия сульфит (в качестве антиоксиданта) 1 %- ный	70
Танин 4%-ный	70
Фурацилин 1:1500	70
Цитраль 1 %-ный	96
Яахом и жгучим вкусом. Плотность 95%-ного этанола 0,808 — и>812 г/мл; 70%-ного — 0,883—0,886 г/мл. Способен растворять Как полярные, так и неполярные вещества. Хранят в прохладном М®Сте в хорошо укупоренной таре. В приведенной выше прописи оа вещества растворимы в 70%-ном этаноле.
137
Расчеты. Выписан 70%-ный этанол в объеме 50 мл. В аптеке имеется этанол 95%-ной концентрации. Объем 95%-ного этанола можно рассчитать по формуле:
где V\ — объем 95%-ного этанола, мл; У2 — объем этанола желаемой концентрации, мл; С2 — требуемая концентрация этанола, %; Q — исходная концентрация этанола, %.
Эту формулу используют также при расчетах, связанных с разбавлением стандартного раствора, выписанного в прописи рецепта под химическим названием.
Подставляя значения, получим:
Формулу разведения можно получить из двух пропорций:
С2-----100 (мл)	С(-----100 (мл)
X------У2	X------И]
у _ А'-100 _ У2С2  100 мл _ У2С2
Q	100 мл - Q	Q
или Г, С, = У2С2.
Объем воды очищенной по разности объемов при разведении этанола рассчитывать не разрешается (явление контракции). Поэтому необходимый объем 70%-ного этанола или получают в мерной посуде путем доведения объема водой очищенной до 50 мл, или используют для расчета объема воды алкоголеметрическую табл. 3 ГФ, в которой указано, какой объем воды очищенной следует прилить к 1000 мл исходного раствора спирта (при 20 °C), чтобы получить спирт требуемой концентрации. В рассматриваемом примере для получения 70%-ного этанола к 1000 мл 95%-ного этанола следует прилить 391 мл воды очищенной.
1000 мл — 391 мл воды	36,8-391 ...
о, о v	% = —’------= 14,4 мл.
36,8 — X мл воды	Ю00
Контракция в данном случае составит 1,2 мл, что укладывается в норму допустимого отклонения (± 4 % или ± 2 мл).
Для расчетов объемов крепкого этанола и воды очищенной удобно пользоваться алкоголеметрическими табл. 4 или 5 ГФ в зависимости от концентрации исходного этанола. В примере 8 выписан 70%-ный этанол, поэтому следует использовать таблицами 4, в которой указаны объемы концентрированного этанола и воДЫ очищенной для получения 1000 мл спирта требуемой концентрации. Так, для получения 100 мл 70%-ного этанола необходим0 смешать 737 мл 95%-ного этанола с 288 мл воды очищенной.
138
737 мл 95%-ного этанола — 1000 мл 70%-ного этанола
Л,	— 50 мл
Л, = 36,8 мл 95%-ного этанола
288 мл воды — 1000 мл 70%-ного этанола
Х2	— 50 мл
Х2 = 14,4 мл воды очищенной
ИЛИ
737 мл 95%-ного этанола — 288 мл воды очищенной
36,8	- X
X = 14,4 мл воды.
Содержание лекарственных веществ (левомицетина и кислоты борной в растворе) в прописи 8 > 3 %.
50 мл - 100 %
5,5 -X	Х=11%.
При растворении произойдет изменение объема раствора, которое не укладывается в норму допустимого отклонения (±4 %).
КУО левомицетина 0,66 мл/г, прирост объема составит 3,0 • 0,66 = = 1,98 мл. КУО кислоты борной 0,65 мл/г, прирост объема — 2,5-0,65 = 1,62 мл.
Общий прирост объема составит 3,6 мл > ± 2 мл.
Так как этанол не только растворитель, но и фармакологически активный компонент, то в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм его объем, указанный в рецепте, не уменьшают на величину прироста объема, возникающего при растворении лекарственных веществ. Прирост объема отразится на общем объеме препарата (он увеличится), что и учитывают при контроле. В тех случаях, когда в прописи выписан еще и водный раствор, объем может не увеличиться или даже уменьшиться (явление контракции).
Массу 95%-ного этанола (для учета) можно рассчитать, используя значение его плотности по алкоголеметрической табл. 1 ГФ (0,8114 г/мл-36,8 мл = 29,86 г) или найти по алкоголеметрической таблице Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. Рассчитанную массу этанола 95%-ного записывают на обороте рецепта.
После изготовления раствора по памяти оформляют лицевую сторону ППК.
Дата ----- . ППК 8.
Laevomycetini	3,0
Acidi borici	2,5
Spiritus aethylici 95 % — 36,8 ml
Aquae purificatae	14,4 ml
Гобщ = 53,6 ml
Подписи:
139
Иначе обстоит дело, когда в прописи рецепта указан не объем этанола, а объем этанольного раствора. Например:
Rp.: Sol. Laevomycetini spirituosae 5% — 50 ml D. S. Для смазывания кожи стопы.
В этом случае объем этанола не указан. Общий объем раствора должен быть 50 мл, поэтому объем 70% этанола будет равен разности общего объема (50 мл) и изменения объема, возникающего при растворении левомицетина (2,5 • 0,66), т.е. 48,3 мл
Технология изготовления препарата. Препарат по прописи 8, содержащий антибиотик, изготавливают в асептических условиях. Как отмечалось, растворы в вязких и летучих растворителях (в том числе и этанола) изготавливают непосредственно в сухом стерильном флаконе для отпуска. В данном случае, учитывая светочувствительность этанола и левомицетина, используют флакон оранжевого стекла вместимостью 50 мл.
В первую очередь во флакон взвешивают левомицетин и кислоту борную, отмеривают 36,8 мл 95%-ного этанола и 14,4 мл воды очищенной стерильной, закрывают флакон полиэтиленовой пробкой и, осторожно перемешивая, растворяют лекарственные вещества.
При разведении этанола, можно предварительно смешать воду очищенную и крепкий спирт и в этом случае в ППК сразу указывать концентрацию и используемый объем разбавленного этанола.
В данном случае допускается отмеривание во флакон для отпуска крепкого этанола, учитывая растворимость лекарственных веществ, затем дозирование воды очищенной до получения этанола заданной концентрации.
Фильтруют раствор, при необходимости, через сухой стерильный ватный фильтр, прикрывая воронку часовым стеклом. Укупоривают пробкой с навинчивающейся крышкой и маркируют к отпуску. Снабжают этикеткой «Наружное», предупредительными этикетками: «Беречь от детей», «Беречь от огня», «Сохранять в прохладном месте». Рецепт остается в аптеке, а вместе с препаратом пациенту выдается сигнатура (копия рецепта).
Контроль качества. В процессе изготовления контролируют: отсутствие нерастворившихся частиц, прозрачность, цветность (сМ-методики определения в ГФ), отсутствие механических включений.
После изготовления препарата контролируют оформление лицевой стороны ППК, проверяют запах (специфический летучих растворителей и лекарственных веществ) и соответствие объема изготовленного раствора прописи.
При отпуске препарата из аптеки проверяют: соответствие упаковки и укупорки объему и физико-химическим свойствам ингредиентов; правильность оформления этикетки, рецепта, сигна
140
туры; наличие предупредительных надписей или дополнительных этикеток.
Водные растворы. В соответствии с ГФ, если в прописи рецепта не указан растворитель, применяют воду очищенную.
Воду очищенную используют для изготовления растворов внутреннего и наружного применения, глазных капель, офтальмологических растворов, лекарственных форм для новорожденных и других неинъекционных растворов, изготовляемых с последующей стерилизацией.
Если лекарственные формы, требующие асептических условий изготовления, не подлежат стерилизации, то применяют воду очищенную стерильную.
Воду для инъекций, полученную дистилляцией или обратным осмосом используют при изготовлении растворов для инъекций и инфузий в качестве растворителя.
Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявленным к воде очищенной, и, кроме того, быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.
Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих последующей стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.
Вода очищенная должна иметь pH = 5,0 —7,0, не содержать хлоридов, сульфатов, нитратов, восстанавливающих веществ, кальция, диоксид углерода, тяжелых металлов, нормируется содержание аммиака. В I мл воды очищенной не должно быть более 100 микроорганизмов.
Вода растворяет многие вещества; смешивается с этанолом, глицерином, димексидом, ПЭО; не смешивается с жирными, минеральными, эфирными маслами. В 80 частях диэтилового эфира растворяется 1 часть воды, хлороформ растворим в воде в соотношении 1:200.
Способы получения очищенной воды. Вода очищенная может быть получена из питьевой воды, отвечающей требованиям ГОСТ или СанПиН, разными способами: дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом или электродиализом.
Качество очищенной воды зависит от ряда факторов: качества исходной воды; совершенства используемой аппаратуры и правильности ее эксплуатации; соблюдения условий получения, сбора и хранения в соответствии с Инструкцией по санитарному режиму аптек.
Обеспечение качества исходной воды. Качество исходной питьевой воды регламентировано СанПиН «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества» и санитарными правилами и нормами «Требования к качеству воды нецентрализо-ванного водоснабжения. Санитарная охрана источников».
141
Гигиенические требования к питьевой воде. Питьевая вода должна быть безопасна в эпидемиологическом и радиационном отношениях, безвредна по химическому составу, иметь благоприятные органолептические свойства.
Безопасность питьевой воды в эпидемиологическом отношении определяется ее соответствием нормативам по микробиологическим и паразитологическим показателям. Общее микробное число в питьевой воде должно быть не более 50.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ приняты нормативы содержания вредных, часто встречающихся, получивших глобальное распространение химических веществ, поступающих в источники водоснабжения в результате хозяйственной деятельности человека.
Перед получением воды очищенной может возникнуть необходимость проведения водоподготовки, что предполагает освобождение:
•	от летучих веществ (отстаивание, кипячение); от аммиака (обработка алюмокалиевыми квасцами из расчета 5,0 г на 10 л воды с последующим удалением образующегося хлорида водорода путем добавления 3,5 г натрия фосфата двузамещенного на 10 л воды);
•	от механических примесей (отстаивание, фильтрование);
•	от временной жесткости, обусловленной присутствием гидрокарбонатов кальция и магния (кипячением или обработкой 5%-ным кальция гидрооксидом);
•	от постоянной жесткости, обусловленной присутствием хлоридов и сульфатов тех же катионов (обработка 5 —6%-ными растворами натрия карбоната);
•	от органических веществ (обработка в течение 6—8 ч 1%-ным раствором калия перманганата из расчета 25 мл на 10 л воды).
Вода водопроводная, прошедшая соответствующую водоподготовку, все же содержит достаточное количество солей, которые при дистилляции, например, оседают на стенках испарителя и электронагревательных элементах, в результате чего значительно снижается производительность аквадистиллятора, и быстрее выходят из строя электронагревательные элементы.
Стадия предварительной очистки питьевой воды предупреждает образование накипи и продлевает срок службы аквадистилляторов, а освобождение воды от веществ коллоидного характера сводит к минимуму закупорку пор обратноосмотических мембран.
Для предварительной обработки воды применяют фильтры из активированного угля и окисляющие добавки, например, соединения хлора. Более актуально создание аппаратов в комплексе с водоподготовителями. В настоящее время при получении воды очищенной методом дистилляции предложена электромагнитная обработка воды. При этом воду пропускают через зазоры, образованные в корпусе специального устройства между подвижными и
142
неподвижно установленными магнитами. Под действием магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вместо плотных осадков солей образуется взвешенный шлам, который легко удаляется при промывке испарителя.
Предложены также электродиализный метод водоподготовки с применением полупроницаемых мембран и ионообменный — с применением гранулированных ионитов и ионообменного целлюлозного волокна.
Условия получения, сбора и хранения воды очищенной и для инъекций. В аптеках строго регламентированы: 1) требования к помещению, в котором получают воду; 2) подготовка аппаратов и правила их эксплуатации; 3) условия сбора, хранения воды очищенной и для инъекций; 4) способы подачи воды на рабочее место фармацевта и провизора-технолога; 5) правила эксплуатации, мойки и дезинфекции трубопроводов из разных материалов, способы обработки стеклянных трубок и сосудов; 6) условия и сроки хранения; 7) нормы микробиологической чистоты нестерильной воды; 8) контроль качества воды очищенной и для инъекций.
Получение воды очищенной и воды для инъекций. Воду очищенную должны получать в специально оборудованном помещении. Воду для инъекций получают в дистилляционной комнате асептического блока. За получение воды отвечает специалист, назначенный руководителем аптечного учреждения.
Воду получают в асептических условиях. Воздух помещения стерилизуют ультрафиолетовым излучением с помощью бактерицидных облучателей (ВО—15; БО—60) из расчета 3 Вт/м3. Дистилляция — наиболее широко применяемый метод очистки питьевой воды с целью получения воды очищенной.
Воду дистиллированную получают в аквадистилляторах разных конструкции и производительности, воду для инъекций — в специальных аквадистилляторах апирогенных.
Дистилляционные аппараты отечественного и зарубежного производства имеют три основных узла — испаритель, конденсатор, сборник. Все аквадистилляторы обязательно имеют датчики Уровня воды.
Камера испарения снаружи защищена стальным кожухом для Уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов.
Аквадистилляторы, применяемые в аптеках, разнятся по способу обогрева испарителя, производительности, конструктивным особенностям.
По способу обогрева испарителя различают дистилляторы электрические (ДЭ, АЭ), газовые (ДГ, АГ), огневые с топкой (ДТ, АТ).
Производительность аппаратов, л/ч: 4, 10, 25, 60 указывается после буквенных обозначений (например, ДЭ-25; АЭВС-60). Про
143
изводительность отечественных аквадистилляторов — 4 и 25 л/ч; апирогенных (воды для инъекций) — 4, 10, 25, 60 л/ч.
По конструктивным особенностям различают аппараты периодического или непрерывного (циркуляционного) действия, с одно-или двухступенчатым испарителем, водоподготовителем (ДЭВ; АЭВ), со сборником (ДГВС, АЭВС), с сепаратором, т.е. брызгоулавливающим устройством (ДЭ-25, АЭВС).
Согласно ГОСТ 20887 — 75 введены условные обозначения аквадистилляторов (табл. 11.2).
Воду питьевую или прошедшую водоподготовку, помещают в аквадистиллятор, состоящий из камеры испарения, конденсатора и сборника. В испарителе воду нагревают до кипения, и образующийся пар поступает в конденсатор, где он сжижается и в виде дистиллята поступает в сборник. Все нелетучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в испарителе (табл. 11.3).
Вода поступает в аквадистиллятор снизу, поднимается вверх, омывая стенки конденсатора, обеспечивает конденсацию пара. Нагреваясь в свою очередь за счет скрытой теплоты конденсации пара, вода поступает в испаритель. Такой принцип подачи воды повышает коэффициент полезного действия аквадистиллятора и снижает потребление энергии.
Наибольшее распространение в аптеках получили аквадистилляторы ДЭ-4 и ДЭ-25 непрерывного действия, с одноступенчатым испарителем, в который вмонтированы электронагревательные элементы. Автоматический датчик отключает электроподогрев при понижении уровня воды ниже допустимого. ДЭ-25 отличается от ДЭ-4 производительностью, наличием сепаратора и тем, что испаритель и конденсатор заключены в один кожух.
Сепаратор аквадистилляторов служит для отделения капелек воды от водяного пара. Он является обязательной принадлежностью аквадистилляторов апирогенных, так как с капельной водой
Таблица 11.2
Аквадистилляторы, применяемые для получения воды очищенной
Конструктивные особенности	Обозначения	
	аквадистилляторов (Д)	аквадистилляторов апирогенных (А)
Принцип обогрева: электрический	дэ	АЭ
газовый	дг	АГ
с топкой	дт	АТ
Наличие водоподготовителя	дэв, дгв, дтв	АЭВ, АГВ, АТВ
Наличие сборника	ДЭВС, АГВС, дтве	АЭВС, АГВС, АТВС_
144
Таблица 11.3
Современные аппараты для дистилляции воды
"	Изделие	Изготовитель
Комплексы для получения очищенной воды и воды для инъекций из питьевой воды: КОВМ-0,25-0,2 (для получения воды очищенной) в составе установок: УПОВ-0,5-0,01 — для предварительной очистки воды; УОВО-0,25-0,10 — для обратноосмотической очистки воды; УХВ-0,4-0,1 — для хранения воды; УДВ-0,3-0,10 — для деионизации воды; УФСВ-0,25-0,10 (с УСВУФО-0,5) для фильтрации и ультрафиолетовой стерилизации воды; Комплекс для получения воды для инъекций КОВМ-0,25-0,3 в составе комплекса ROBM-0,25- 0,2 с дополнительной установкой для очистки воды ультрафильтрацией УОВУ- 0,25-0,10	СКВ «Точрадиомаш», Майкоп
Установка получения воды для инъекций УВИ-0,15 (УАВ-150). Совмещает процессы: обратный осмос; сорбция на активированном угле; стерилизующая мембранная фильтрация	АОЗТ «Мембранная техника и технология», Москва
Сборники для хранения очищенной воды: С-25-01 С-50-01 С-100-02 С-250-02 С-500-01	ГНПП «Медоборудо-вание», Москва; Тюменский завод медицинского оборудования и инструментов
Аквадистилляторы электрические: ДЭ-4; ДЭ-10; ДЭ-25; ДЭ-60	Тюменский завод медицинского оборудования и инструментов
Аквадистилляторы: АЭ-10 МО (для получения воды для инъекций); АЭ-25 МО (для инъекций)	ГНПП «Медоборудо-вание», Москва
Аквадистиллятор электрический ДЭ-10 «СПб» Тоже	ДЭ-25 «СПб»	ЗАО «Электрооборудование», Санкт-Петербург
Комплексы для получения в автоматическом Режиме воды очищенной (ФС42-2619-97): КВМ-0,005-Лико КВМ-0,035-Лико __КВМ-0,200-Лико	Научно-производственная фирма «Лико», Екатеринбург
145
Окончание табл. ]]j
Изделие	Изготовитель
Комплексы водоочистительные для получения в полуавтоматическом режиме воды очищенной (ФС 42-2619-97) и воды для инъекций (ФС 42-2620-97): комплекс с производительностью 75 л/ч КВ-0,075-ВО/ВИ «Стерипор» в 2-х исполнениях — со сборником (для хранения воды) и без сборника; комплекс с производительностью 200 л/ч КВ-0,2-ВО/ВИ «Стерипор» в 2-х исполнениях — со сборником и без сборника	ТОО «Стерипор», Москва
в конденсатор могут попасть примеси нелетучих веществ (солей) и пирогенные вещества, которые при инъекционном введении вызывают специфическую реакцию.
Однако, несмотря на наличие сепаратора, ДЭ-25 не используют для получения инъекционной воды из-за небольшой высоты пробега пара, так как мало расстояние от испарителя до конденсатора и существует опасность переброса в конденсат капельной жидкости.
Если процент изготавливаемых в аптеке жидких препаратов велик, вода может подаваться на рабочее место фармацевта и провизора-технолога по специальному трубопроводу.
Для получения апирогенной воды в аптеках используют аппарат АЭВ-10 (А-10), который снабжен сепаратором, устройством для химической водоподготовки, датчиком уровня воды, предотвращающим перегорание электронагревателей.
В настоящее время выпускают аппараты серии АЭВС-4, 25, 60 л/ч. Они разнятся габаритами, производительностью, количеством потребляемой электроэнергии. Аппараты АЭВС-60 и АЭВС-25 работают по двухступенчатой системе испарения. В испарителе 1-й ступени подогрев воды идет за счет электроподогрева. В испарителе 2-й ступени — за счет скрытой теплоты конденсации пара. Оба испарителя снабжены датчиками уровня воды. Эти аквадистилляторы имеют сепараторы оригинальной конструкции. В качестве водоподготовителя применено противонакипное магнитное устройство. Предусмотрена возможность предварительной водоподготовки с помощью ионного обмена.
Особенностью этих аквадистиляторов является возможность получения воды для инъекций температурой 80 — 95 °C, так как сборник имеет рубашку и предусмотрен подогрев воды, обеспечивающий ее стерилизацию. Имеется перемешивающее устройство для поддержания высокой температуры во всем объеме водЫ-В крышке есть воздушный фильтр. Сборник снабжен краном ДДЯ отбора и сигнализатором уровня воды.
146
Аквадистиллятор с газовым обогревом собственного источника энергии не имеет. Его монтируют на бытовой газовой плите двухконфорочной ДГВС-4 (ДО-04), на четырехконфорочной ДГВС-10. ДГВС-4 имеет одноступенчатый испаритель, ДГВС-10 — двухступенчатый.
Перед использованием нового аппарата, если позволяет конструкция, внутреннюю поверхность его протирают ватой, смоченной смесью этанола и диэтилового эфира в соотношении 1:1, затем промывают раствором водорода пероксида. После этого (и ежедневно перед эксплуатацией аппарата) через аппарат в течение 20 — 30 мин пропускают пар без охлаждения, а после начала дистилляции не менее 40 — 60 л первой порции воды сливают или используют для технических нужд.
Ежедневно перед началом работы аппарата, бывшего в эксплуатации, 10— 15 мин через аквадистиллятор, не включая холодильник, пропускают пар. Первые порции воды, полученные в течение 15 — 20 мин, сливают, затем начинают сбор воды.
Дистилляция — дорогой способ получения очищенной воды. Из И л водопроводной воды получают только 1 л дистиллята, поэтому применяют и другие способы.
Вода деминерализованная. За рубежом до 1955 г. единственным способом получения воды для фармацевтических целей был метод дистилляции.
В настоящее время Международная фармакопея разрешает использовать в качестве дисперсионной среды обессоленную воду, полученную разными методами — ионного обмена, обратного осмоса, электродиализа. Фармакопеи многих стран (США, Англии, Германии, Франции, Венгрии, Японии) разрешают использовать деминерализованную воду для любых целей, кроме изготовления препаратов для инъекций.
Ионообменный способ получения воды очищенной. Ионный обмен проводится в ионообменных установках, состоящих из колонок, заполненных смолами (полимерами). Принцип ионного обмена состоит в том, что подвижные ионы водорода или гидроксила полимера обмениваются на катионы или анионы солей. За рубежом этот способ получил широкое распространение с середины 1950-х гг.
Отечественная промышленность выпускает ионообменные смолы:
•	ионообменные катиониты (КУ-2, КУ-2-8ч, СК-3), которые способны обменивать свой ион водорода на катионы (Mg +; Са + и ДР-);
•	ионообменные аниониты (АВ-17-8ч, АВ-17-10п), обменивающие свой гидроксил (ОН”) на анионы: SO4”; О и др.
Каждый килограмм смолы способен очистить до 1000 л воды и более. Качество воды контролируют по электропроводности. Как
147
только ионит прекращает связывать ионы, электропроводность возрастает.
Катиониты — смолы с кислой группой (карбоксильной илц сульфоновой). Для их регенерации (восстановления способности обменивать ион водорода) применяют 5%-ный раствор хлористоводородной кислоты.
Аниониты — чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом. Для регенерации используют 5 %-ный раствор натрия гидрокарбоната или натрия гидрооксида.
Существует два типа колоночных ионообменных аппаратов: с раздельными и со смешанными слоями катионов и анионов. Аппараты 1 -го типа состоят из двух последовательно расположенных колонок, первая из которых заполняется катионитами, а вторая — анионитами. Аппараты 2-го типа состоят из одной колонки, заполненной смесью этих ионообменных смол. Питьевую воду подают в колонки снизу вверх, через слой катионита, затем на слой анионитов, фильтруют от частиц разрушенных ионообменных смол и нагревается в теплообменнике до 80 — 90 °C.
Ионообменные смолы могут быть гранулированными, в виде волокон, губчатых смол, жгутов (лент), последовательно перемещающихся через сорбционную ванну, промывочную ванну, затем через бак регенерации и отмывки. Ионообменные волокна изнашиваются медленнее, чем гранулированные. Меньше подвержены разрушению магнитные гранулы.
Ионообменная технология обеспечивает классическое обессоливание воды и является экономной. Однако имеет ряд недостатков: 1) ионообменные смолы требуют периодической регенерации; 2) при длительном использовании могут стать субстратом для развития микроорганизмов, поэтому требуется периодическая дезинфекция используемых смол.
Обессоливание воды методом обратного осмоса. В последнее время большое значение приобретают методы мембранной технологии.
Осмос — самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемую мембрану из раствора с низкой концентрацией в раствор с более высокой концентрацией вещества (растворитель стремится снизить, уровнять концентрации).
При обратном осмосе растворитель (вода) под действием приложенного давления (выше осмотического -13 кг/см2 = 1274 Па) идет через проницаемую перегородку в направлении обратном осмотическому, т. е. из области содержания солей в область их отсутствия.
Впервые метод обратного осмоса был применен в 1960-е гг-при получении питьевой воды из морской. Вскоре стало ясно, что этим методом можно получать воду высокого качества, отвечающую наивысшим требованиям по степени обессоливания, удаления механических частиц и микроорганизмов.
148
Установка обратного осмоса состоит из насоса высокого давления, одного или нескольких пермиаторов и блока регулирования, одерживающего оптимальный рабочий режим. Каждый из пермиаторов содержит большое количество (до 1 млн) полых воло-коН (мембран). В качестве мембран используют эфиры целлюлозы (ацетаты), полиамиды и др.
Воду подают в пермиатор, омывая волокна с внешней стороны. Под давлением выше осмотического она проникает внутрь полых трубок, т.е. уходит от солей, собирается внутри трубок, а «концентрат» солей выливается в сток.
По ходу движения воды в пермиатор устанавливают угольный фильтр для удаления хлора.
Ультрафильтрация воды через мембрану с диаметром пор 0,01 мкм позволяет на 100 % освободить питьевую воду от солей, органических и коллоидных веществ и микроорганизмов.
Методом обратного осмоса удаляются более 90 % солей, ВМВ, бактерии и даже некоторые вирусы.
Метод имеет много положительных свойств: простота; производительность, не зависящая от солесодержания в исходной воде; широкий выбор полупроницаемых мембран; экономичность — из 10 л питьевой воды получается 7,5 л воды очищенной; затраты энергии в 10—16 раз меньше, чем при дистилляции.
Для получения сверхчистой воды сочетают методы ионного обмена и обратного осмоса.
Электродиализный способ деминерализации. Воду помещают в ванну, разделенную на три части селективными ионообменными мембранами. Мембраны, имеющие отрицательный заряд (катиониты) проницаемы для катионов, имеющие положительный заряд (аниониты) — для анионов. Ионообменные мембраны не сорбируют ионы, а селективно пропускают их.
Через ванну пропускают постоянный электрический ток, все ионы солей, находящихся в воде, начинают передвигаться к мембранам, имеющим противоположный заряд: катионы — к катоду, анионы — к аноду. Ионы солей, удаленные из камеры обессоливания, концентрируются соответственно в соседних камерах. Остаточное солесодержание 5—20 мг/л.
Хранят воду очищенную в асептических условиях не более 3-х сут в закрытых емкостях, исключающих загрязнение ее инородными частицами и микроорганизмами.
Воду для инъекций применяют только свежеполученную. Она Может храниться в асептических условиях, но не более 24 ч (при Температуре 5 — 10 °C или 80 — 95 °C).
Воду собирают в стерилизованные сборники промышленного производства (С-6; С-16; С-40; С-50-01; С-100-02, С-250-02, С-500-01; СИ-40; 100), снабженные воздушным фильтром с бактерицидной тканью (ФПА-15-30), или (в порядке исключения) в
149
стеклянные стерильные баллоны, имеющие соответствующую маркировку — бирки с указанием даты получения, номера анализа и надписи: «Вода очищенная» или «Вода для инъекций нестерильная».
Стеклянные сборники должны быть плотно закрыты пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно — для трубки, по которой поступает вода, другое — для стеклянной трубки, в которую вставляют тампон из стерильной ваты. Сборники помещают в плотно закрываемые шкафчики, окрашенные снаружи и внутри масляной краской. Сборники устанавливают на поддоны или балло-ноопрокидыватели. Если одновременно используют несколько сборников, то их нумеруют.
Подачу воды на рабочее место осуществляют через трубопроводы (самотеком или принудительно) или в баллонах. Трубопроводы изготавливают из материалов, не влияющих на качество воды и дающих возможность эффективно их обеззараживать (из боросиликатного малощелочного стекла, металлические из коррозийностойкой стали, полиэтиленовые).
При значительной длине трубопровода для удобства мойки, стерилизации и отбора проб очищенной воды на бактериологический анализ через каждые 5-7 м устанавливают тройники с внешним выводом и краном.
Моют и дезинфецируют трубопровод при сборке и в процессе эксплуатации не реже 1 раза в 14 дней, а также при неудовлетворительных результатах бактериологического анализа.
Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускают пар от парового стерилизатора. Отсчет времени стерилизации ведут с момента выхода пара в конце трубопровода. Время обработки 30 мин.
Трубопроводы из полимерных материалов и стекла стерилизуют 6%-ным раствором водорода пероксида 6 ч с последующим промыванием очищенной водой. Обработку трубопровода регистрируют в специальном журнале.
Подают воду в трубопровод так, чтобы воздух не попадал в него.
По окончании работы воду из трубопровода сливают полностью.
Контроль качества. Очищенную воду ежедневно из каждого баллона, а при подаче воды по трубопроводу — на каждом рабочем месте должны проверять на отсутствие хлорид- и сульфат-ионов, ионов кальция, на pH.
Воду для инъекций, препаратов офтальмологических, для новорожденных и других стерильных препаратов, содержащих окислители, кроме того, следует проверять на отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида.
Два раза в квартал воду должны подвергать бактериологическому контролю, а воду для инъекций ежеквартально — на от
150
сутствие пирогенных веществ. Ежеквартально воду направляют в контрольно-аналитические лаборатории для полного химического анализа.
Результаты контроля очищенной воды и воды для инъекций в аптеке регистрируют в специальном журнале.
Технология получения водных растворов. При изготовлении растворов веществ, содержащих кристаллизационную воду, пересчет массы лекарственного вещества (с учетом содержания кристаллизационной воды в молекуле вещества) осуществляют в соответствии с ГФ или иными нормативными документами, когда это предусмотрено, методом количественного определения (например, глюкозы, кальция лактата — 10 и 30 % соответственно).
Гигроскопичные вещества используют в виде заранее изготовленных концентрированных или стандартных растворов (например, кальция хлорида, калия ацетата).
Для предотвращения возможных процессов взаимодействия между ингредиентами прописи в первую очередь отмеривают воду (очищенную, ароматную, для инъекций), в которой растворяют твердые лекарственные и вспомогательные вещества.
Несильнодействующие вещества добавляют после ядовитых (список А), наркотических (списки А и Б) и сильнодействующих (список Б) с учетом растворимости.
Для повышения растворимости и ускорения процесса растворения умеренно-, мало— или медленнорастворимых веществ их предварительно измельчают, а в процессе изготовления растворы нагревают и перемешивают. При изготовлении растворов очень малорастворимых или практически нерастворимых веществ, кроме указанных мер, прибегают к получению растворимых производных (комплексообразование, образование растворимых солей) или солюбилизации.
При фильтровании подбирают фильтр с учетом физико-химических свойств вещества и назначения раствора. Концентрированные растворы добавляют после растворения твердых веществ и фильтрования. Другие жидкие лекарственные средства добавляют к водному раствору в следующей последовательности: водные нелетучие и непахучие жидкости; иные нелетучие жидкости, смешивающиеся с водой. Водные летучие и пахучие жидкости добавляют в последнюю очередь.
При добавлении всех жидкостей следует учитывать их принадлежность к определенному списку, растворимость в них лекарственных веществ, способность смешиваться с водой.
Изготовление водных растворов разбавлением стандартных жидкостей. Стандартные растворы — это водные растворы промышленного изготовления некоторых лекарственных веществ: кислот (хлористоводородной, уксусной, водорода пероксида), щелочей (Раствора аммиака), солей (ацетата алюминия основного, калия
151
ацетата), газов (формальдегида). В аптеках их разбавляют до необходимой концентрации в соответствии с прописью рецепта. Стандартные растворы в прописи могут быть выписаны с указанием химического названия лекарственного вещества либо под условным названием, что требует разного подхода при выполнении расчетов.
Объемную концентрацию получают при разведении кислоты хлористоводородной (Acidum hydrochloricum dilutum, Acidum hydrochloricum) — 8,2—8,4%-ный и 24,8 — 25,2%-ный растворы водорода хлорида, а также жидкостей, выписанных под условным названием:
жидкость Бурова (Liquor Burovi) — 7,6—9,2%-ный раствор алюминия ацетата основного;
жидкость калия ацетата (Liquor Kalii acetatis) — 33 — 35%-ный раствор калия ацетата; формалин (Formalinum) — 36,5—37,5%-ный раствор формальдегида промышленного изготовления.
В этом случае исходную жидкость со стандартной концентрацией принимают за единицу (100 %).
Пример 9.
Rp.: Sol. Ac. hydrochlorici 2 % — 100 ml
Migce. Da. Signa.: три раза в день по одной десертной ложке перед едой.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.
•	В прописи выписан раствор для внутреннего (энтерального) применения в виде 2%-ного (по объему) раствора.
•	Концентрация исходной кислоты не указана, следовательно, для разведения используют кислоту разведенную, с содержанием водорода хлорида 8,2—8,4 %, принимая ее за единицу или 100 %. Для получения 2%-ного раствора следует взять 2 мл разведенной кислоты и 98 мл воды очищенной.
•	Кислота хлористоводородная — жидкость, отнесенная к списку Б, поэтому необходимо проверить дозы.
•	ВРД кислоты указанной концентрации — 2 мл, т.е. 40 капель.
•	ВСД — 6 мл, т.е. 120 капель.
•	Вместимость десертной ложки 10 мл, следовательно, 100 мл микстуры составляют 10 приемов (доз).
•	Одна доза приема содержит 0,2 мл кислоты хлористоводородной (2 мл: 10 доз).
•	Суточная доза — 0,6 мл (0,2 мл • 3 приема).
Вывод', дозы не завышены.
При отсутствии указаний в рецепте о числе приемов провизор должен рассчитать для больного максимальное число приемов в сутки таким образом, чтобы общее количество принятого в течение суток лекарственного вещества (в данном случае кислоты хлористоводородной) не превышало высшей суточной дозы.
152
разбавленную кислоту используют для изготовления внутри-аптечной заготовки (10%-ного раствора). Концентрация водорода ^орида в этом растворе будет равна 0,82—0,84%. В случае использования внутриаптечной заготовки для получения вышеприведенного раствора отмеривают 20 мл 10%-ного раствора и 80 мл воды очищенной.
За 100 % принимают исходный (27,5 —31%-ный) раствор водорода пероксида при выписывании его под условным названием «пергидроль», но концентрацию раствора при этом получают массо-объемную, так как пергидроль в отличие от других стандартных растворов дозируют не по объему, а по массе (исключение).
Для изготовления растворов формалина разрешено использовать формалин с содержанием формальдегида менее 36,5 % и пергидроль с содержанием водорода пероксида более 31 %. При расчетах разницу концентраций учитывают с помощью коэффициента пересчета (КП).
Пример 10.
Rp.: Solutionis Perhydroli ex 20,0 — 100 ml Migce. Da. Signa. Для дезинфекции.
Раствор выписан под условным названием. Раствора с более высоким содержанием водорода пероксида (40 %) следует взять меньше. КП = 30:40 = 0,75. Во флакон для отпуска отвешивают (или отмеривают с учетом плотности) 15,0 г 40%-ного пергидроля (200 г • 0,75 = 15,0 г) и добавляют воду очищенную до 100 мл.
При изготовлении внутриаптечной заготовки 3%-ного раствора водорода пероксида следует добавлять 0,05 % стабилизатора натрия бензоата.
Массообъемную концентрацию получают при разведении стандартных растворов: аммиака (9,5—10,5 %), кислоты уксусной (29,5— 30,5 % и не менее 98 %), основного ацетата алюминия (7,6—9,2 %), формальдегида (36,5 — 37,5 %), раствора калия ацетата (33—35 %), водорода пероксида (2,7 —3,1 %), т. е. в случае выписывания стандартной жидкости с указанием химического названия лекарственного вещества.
При расчетах объема стандартного раствора, который необходимо отмерить для получения раствора, выписанного в прописи Рецепта, используют формулу разведения (см разд. «Разбавление этанола»).
Пример 11.
Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 20 % — 100 ml
В аптеку поступил пергидроль с концентрацией 40 %.
В данном случае раствор выписан с указанием химического Названия лекарственного вещества, поэтому более высокая кон
153
центрация исходного раствора будет учтена в формуле: X ~ 20 х х 100:40 = 50 г. Воды очищенной добавить до 100 мл. Пергидроль можно дозировать по объему, используя в расчете значение плот-ности.
Изготовление водных растворов путем растворения твердых веществ. Изготовление водных растворов обычно не вызывает затруднений. Несколько усложняется технологический процесс при изготовлении растворов труднорастворимых веществ, т.е. при растворении умереннорастворимых (для растворения 1 части вещества требуется от 30 до 100 частей растворителя), малораствори. мых (от 100 до 1000 частей растворителя) или медленнорастворимых веществ, для растворения которых требуется не менее 10 мин.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта позволяет установить, что в растворах чаше, чем в других лекарственных формах, могут проявляться все виды физико-химических изменений и химических взаимодействий ингредиентов прописи.
Наркотические вещества часто выписывают для обеспечения быстрого терапевтического действия, поэтому следует проверить соответствие выписанной его массы норме единовременного отпуска по одному рецепту.
В растворах для энтерального применения (микстурах, каплях, клизмах) следует проверять дозы лекарственных веществ списков А и Б. Прежде чем рассчитать разовую и суточную дозы лекарственного вещества, следует знать общий объем раствора, который устанавливают по прописи рецепта, и объем одного приема:
1 столовая ложка — 15 мл
1 десертная ложка — 10 мл
1 чайная ложка — 5 мл
Особенности расчета доз в растворах для внутреннего применения разобраны на примере прописи раствора, содержащего кислоту хлористоводородную (пример 9). Примеры расчета доз в каплях см. раздел «Капли».
Подготовительные мероприятия. Заранее подбирают флаконы вместимостью от 10 до 50 мл из обесцвеченного стекла (марки: МТО, НС-1, НС-2) и светозащитного стекла (марки: ОС, ОС-1), подставки (вспомогательная посуда для растворения), весы аптечные различных типоразмеров, ступки фарфоровые, воронки стеклянные для фильтрования разных размеров, стеклянные фильтры (№ 1, 2), вспомогательный материал (вата, фильтровальная бумага), бюретки для дозирования воды очищенной, мерные Нй-линдры, пипетки аптечные, пробки резиновые, полиэтиленовые различных размеров, пергаментные прокладки, навинчивающиеся крышки, гофрированные колпачки, сигнатуры, основ-
154
цьте этикетки («Наружное», «Внутреннее»), предупредительные эТикетки.
флаконы должны быть стерильными, так как ГФ регламенти
рует
микробиологическую чистоту растворов.
ыбор варианта технологии. Вода вследствие своей по-
лярности хорошо растворяет полярные, гидрофильные вещества.
Если асептически изготавливаемый раствор не подлежит дальнейшей стерилизации, то вода очищенная должна быть стерильной, как и вода для изготовления растворов, содержащих антибиотики и антимикробные вещества.
Дополнительно на отсутствие углерода диоксида воду очищенную проверяют при изготовлении растворов веществ, образующих нерастворимые карбонаты, т.е. солей щелочноземельных и тяжелых металлов (магния сульфата, кальция хлорида, свинца ацетата и др.), а также веществ, образующих осадки при избыточном содержании углекислоты в воде очищенной (например, эуфи-
лин и др.).
Перед изготовлением растворов следует, используя НД и спра-
вочные издания, установить растворимость лекарственных веществ и факторы, способные повысить растворимость или ускорить процесс растворения.
Предварительное измельчение магния сульфата, меди сульфата, алюмокалиевых квасцов, калия перманганата (концентрации более 1 %) ускоряет процесс растворения.
Нагревание и тщательное перемешивание ускоряют изготовление растворов кислоты борной, натрия тетрабората, кофеина, кальция глюконата, фурацилина, рибофлавина, этакридина лактата, никотиновой кислоты, глюкозы (в концентрации 20 % и более), сульфатов магния, меди, алюмокалиевых квасцов, калия перманганата и др.
При изготовлении растворов фенола в воде и других гидрофильных жидкостях часто, учитывая его раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки, вместо кристаллического фенола используют фенол жидкий, который получают, добавляя к 100 частям фенола, расплавленного на водяной бане, 10 частей воды очищенной. Фенола жидкого берут на 10 % больше, чем выписано в прописи рецепта фенола кристаллического. Фенол жидкий дозируют каплями с помощью калиброванного эмпирического кап-Лемера. Каплями может быть отмерен фенол кристаллический после его плавления на водяной бане.
Особенно следует обратить внимание на вещества из группы °чень малорастворимых (для растворения 1 части вещества требуется от 1000 до 10000 частей растворителя), например: фенобарбитал (растворимость 1: 1100), йод (1:3000), осарсол (1:10000).
Водные растворы йода могут быть получены только в виде растворимого комплекса, образующегося в насыщенном водном рас
155
творе калия йодида (растворимость калия йодида 1 :0,75), кото. рого берут в двойном количестве по отношению к йоду. В аптеку часто изготавливают растворы Люголя для внутреннего и нару^, ного применения.
Раствор Люголя для внутреннего применения содержит 5 % йода его изготавливают по прописи:
Йод кристаллический 1,0 г
Калия йодид 2,0 г
Вода очищенная до 20 мл
Раствор Люголя для наружного применения содержит 1 % йода его изготавливают по прописи:
Йод кристаллический 1,0 г
Калия йодид 2,0 г
Вода очищенная до 100 мл
Для получения насыщенного раствора достаточно растворить 1,0 калия йодида в 15 каплях воды очищенной, дозируемых стандартным каплемером.
Водные растворы осарсола, фенобарбитала и некоторых других производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидов могут быть получены при добавлении к ним натрия гидрокарбоната, взятого в стехиометрическом соотношении (в соответствии с химической реакцией), для образования растворимой соли. Так, для получения растворимой соли осарсола требуется 0,61 г натрия гидрокарбоната.
Водные растворы антибиотиков изготавливают в асептических условиях на непродолжительный срок, так как большинство водорастворимых антибиотиков в водной среде подвергаются разным видам гидролиза (соли, сложноэфирной связи) с ослаблением или потерей антимикробной активности.
Расчеты.
Пример 12.
Rp.: Solutionis Argcnti nitratis 1:1000 — 100 ml
Da. Signa: по 1 десертной ложке 3 раза вдень.
На оборотной стороне ППК выполняются расчеты.
Концентрация раствора в прописи рецепта указана в виде соотношения.
Для изготовления 100 мл раствора необходимо взвесить 0,1 серебра нитрата. Концентрация раствора 0,1 %, т.е. менее 3 %. Изменение объема при растворении лекарственного вещества незначительно, укладывается в норму допустимого отклонения, поэтому им можно пренебречь, значит, объем воды очищенной будет равен объему, выписанному в прописи рецепта.
После изготовления раствора оформляют по памяти лицевую сторону паспорта письменного контроля
156
Дата  . ППК 12 «А». Aquae purificatae 100 ml Argenti nitratis 0,1
V= 100 ml
Подписи:
Технология изготовления. Непосредственно процессу изготовления растворов иногда, кроме подбора весов, дозаторов жидкости, посуды, фильтрующих материалов, таро-укупорочных средств и т. п., предшествуют предварительное измельчение крупнокристаллических медленнорастворимых веществ, нагревание воды очищенной или ее стерилизация.
Технология изготовления водных растворов включает следующие стадии: растворение, фильтрование, упаковку, укупорку и оформление к отпуску.
При взвешивании таких веществ, как йод, этакридина лактат, фурацилин следует учитывать, что они обладают красящими свойствами.
Растворение проводят в щирокогорлой стерильной банке (подставке), сполоснутой водой очищенной, при перемешивании (для ускорения процесса растворения). В подставку сначала отмеривают рассчитанный объем воды, затем растворяют лекарственные вещества. Исключение составляет раствор Люголя: в подставке в нескольких каплях воды растворяют калия йодид с образованием насыщенного раствора, в нем растворяют йод и только затем отмеривают рассчитанный объем воды.
Если лекарственных веществ несколько, то в первую очередь растворяют те, которые находятся на предметно-количественном учете (список А и наркотические). Получают их у специально назначенного провизора. Затем добавляют вещества списка Б и общего списка, в первую очередь с меньшей растворимостью и требующие нагревания. Исключение составляет раствор осарсола (список А), при изготовлении которого сначала отмеривают часть воды, растворяют 0,61 г натрия гидрокарбоната на 1,0 г осарсола. В раствор натрия гидрокарбоната добавляют осарсол, отмеривают остальную воду, доводя объем до выписанного в прописи рецепта.
Если в прописи есть вещества, разлагающиеся при повышенной температуре, т.е. термолабильные (резорцин, адреналина гидрохлорид, гексаметилентетрамин, натрия гидрокарбонат, пергидроль, многие антибиотики), то их растворяют после полного охлаждения раствора, который был получен при нагревании.
Фильтрование. Растворы фильтруют во флакон для отпуска через ватный фильтр, вложенный в устье стеклянной воронки и Промытый водой очищенной (для освобождения фильтра от возможных механических включений и уменьшения потерь объема за с<;ет поглощения воды ватой). При фильтровании растворов окис
157
лителей вату промывают горячей водой. Для фильтрования могут быть использованы стеклянные фильтры (например, в случае при_ сутствия окислителей), бумажные (желательно беззольные) или фильтры из современных полимерных и других материалов, раз, решенных к использованию в медицинской и фармацевтической практике.
Стадия фильтрования может быть использована для стерилизации растворов, не выдерживающих термической обработки, через фильтрующие материалы с размером пор не более 0,3 мкм (средний размер микробной клетки), с обязательной предварительной префильтрацией, обеспечивающей очистку от механических включений.
Упаковка. Укупорка. Маркировка. Оформление к отпуску. Растворы упаковывают во флаконы бесцветного или светозащитного стекла (в зависимости от свойств лекарственных веществ).
Защищать от действия света следует растворы серебра нитрата, калия перманганата, йода, йодидов, бромидов, салицилатов, кислоты аскорбиновой, фурацилина и других светочувствительных веществ.
Укупоривают флаконы полиэтиленовыми или резиновыми пробками. Если используют пробки корковые, то под них помещают пергаментные прокладки. Категорически запрещается использовать корковые пробки для укупорки растворов окислителей.
Сверху флаконы закрывают навинчивающейся крышкой или обвязывают гофрированным колпачком. Для обвязки может быть использован влажный пергамент. Обвязку осуществляют в обязательном порядке, когда раствор содержит лекарственные вещества списка А и наркотические, так как их опечатывают сургучной печатью.
Растворы снабжают соответствующими этикетками (основной и предупредительными): «Детское», «Сердечное» (при необходимости), «Обращаться осторожно» (в случае растворов веществ списка А и растворов фенола в концентрации 5 % и более) и др-Контроль качества. На стадиях изготовления проверяют: отсутствие нерастворившихся частиц, прозрачность, цветность, запах, отсутствие механических включений.
После изготовления раствора выписывают ППК, проверяют соответствие изготовленного и выписанного объемов.
При отпуске из аптеки проверяют соответствие упаковки и укупорочного материала физико-химическим свойствам ингредиентов, объему раствора; правильность оформления этикетки, соответствие ее выданной квитанции и наличие предупредительных надписей (этикеток), наличие и правильность оформления сопроводительных документов.
Глава 12
ИЗГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР С ПОМОЩЬЮ БЮРЕТОЧНОЙ СИСТЕМЫ
12.1.	Концентрированные растворы
Бюреточная система — система организации труда с соблюдением технологии изготовления, применением соответствующих измерительных приборов и специально изготовленных концентрированных растворов. Основные положения бюреточной системы изложены в Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм, утвержденной соответствующим приказом Минздрава России.
Концентрированные растворы лекарственных веществ (концентраты) изготавливают в массообъемной концентрации в асептических условиях на свежеполученной стерильной воде очищенной. Все вспомогательные материалы, а также посуда для изготовления и хранения концентрированных растворов должны быть предварительно простерилизованы. Объем растворов может быть значительным (от 500 мл и более). От чистоты растворов и точности концентрации зависит качество растворов, изготовленных в последующем с использованием концентратов.
Концентрированные растворы наркотических, психотропных, снотворных веществ и веществ списка А не изготавливают.
Учитывая, что концентрированный раствор — продукт внутриаптечной заготовки, его название и концентрацию записывают в журнале регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля (см. приложение к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках). Например, 500 мл 20%-ного раствора натрия бромида:
1	. (Номер серии* *) Solutio Natrii bromidi 20 % — 500 ml
Подготовительные мероприятия. Концентрированные растворы изготовляет провизор-технолог в асептическом блоке, используя аптечные бюретки с двухходовым краном для отмеривания воды очищенной, аптечные бюретки с диафрагменными кранами, бюреточные установки УБ-16, аптечные пипетки с флаконами, складчатые бумажные фильтры, фильтры из ваты, при-
* Серия — определенное количество однородного готового продукта, изготовленного за один производственный цикл при постоянных условиях.
159
бор УК-2, рефрактометр, концентрированные растворы, реф_ рактометрические таблицы.
Для изготовления концентрированных растворов предъявляются особые требования к воде очищенной. Она должна быть свежеполученной, стерильной, проверенной на отсутствие ионов хлора, кальция, сульфат-ионов, восстанавливающих веществ солей аммония, углерода диоксида, pH 5,0 —7,0. Воду очищенную стерилизуют термическим методом (насыщенным паром) при (120 ±2) °C. Время стерилизации зависит от объема воды.
Расчеты. Концентрированные растворы изготавливают в концентрациях, значительно больших 3 %, и изменение объема, возникающее при растворении вещества, не укладывается в норму допустимого отклонения. Его следует учитывать при расчетах и изготовлении.
•	Если концентрированный раствор изготавливают в мерной посуде, градуированной «на налив», то изменение объема учитывается при дозировании автоматически.
•	При отсутствии мерной посуды изменение объема рассчитывают с использованием КУО.
Например, необходимо изготовить 500 мл 20%-ного раствора натрия бромида. Масса лекарственного вещества, необходимая для изготовления 500 мл 20%-ного раствора натрия бромида, — 100,0 г. Коэффициент увеличения объема — 0,26. Изменение объема — 26 мл (100,0  0,26); отклонение ± 1 % (т.е. не более 5 мл). 26 > 5. Объем воды очищенной равен 474 мл, т.е. 500 — 26.
•	Объем воды очищенной можно рассчитать, зная плотность раствора. Плотность 20%-ного раствора натрия бромида 1,1488 г/мл. Масса 500 мл 20%-ного раствора 500 мл • 1,1488 г/мл = 574 г.
Масса воды очищенной 574,0 - 100,0 = 474 г. Объем воды очищенной можно принять равным массе при плотности воды 1 г/мл.
При изготовлении растворов используют соответствующее приложение к инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. В таблице этого приложения указаны массы лекарственного вещества и объема воды очищенной для изготовления 1000 мл раствора. Сделав простые расчеты, определяют массу вещества и объем воды очищенной для изготовления необходимого количества раствора.
После изготовления и количественного анализа вещества в растворе может возникнуть необходимость укрепления или разбавления раствора. Расчеты делают по формулам, представленным и Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форМ-
При изготовлении водных растворов веществ (в том числе и концентрированных), содержащих в составе молекулы кристаллизационную воду, пересчитывают массу лекарственного веШе' ства с учетом содержания кристаллизационной воды в соответствии с ГФ или иным нормативным документом.
160
Технология. Рассмотрим изготовление раствора на примере натрия бромида.
г В асептических условиях в стерильную подставку отмеривают рассчитанный объем воды (474 мл), растворяют 100,0 г натрия бромида. Изготовленный раствор тщательно фильтруют через стерильный складчатый бумажный фильтр (с подложенным тампоном стерильной ваты), промытый стерильной водой очищенной, иди через иной фильтрующий материал, разрешенный для применения в фармацевтической практике и обеспечивающий высокую чистоту раствора (например, стеклянные фильтры № 3 или № 4).
В тех случаях, когда возникает необходимость разбавить или укрепить раствор, добавляют рассчитанный объем стерильной воды очищенной или растворяют рассчитанную массу лекарственного вещества. Раствор вновь фильтруют и отправляют на повторный анализ.
Контроль качества. В обязательном порядке проверяют полноту растворения, т.е. отсутствие механических включений, подлинность и количественное содержание лекарственного вещества (в данном случае с помощью рефрактометра). При положительном результате анализа раствор фильтруют в стерильный маркированный баллон с притертой пробкой, снабжают биркой, на которой указывают:
Solutio Natrii bromidi 20 %
Дата изготовления
Серия № анализа....
Подпись проверившего раствор.
Все операции и расчеты, связанные с изготовлением концентратов, заносят в специальный журнал.
В соответствии с НД концентрированные растворы хранят в прохладном защищенном от света месте в течение установленного срока годности. Для 20%-ного раствора натрия бромида срок хранения не более 20 сут при температуре не выше +25 °C.
12.2.	Изготовление микстур с применением концентрированных растворов
Пример изготовления микстуры с применением концентриро-ванных растворов:
Пример 15.
Rp.: Solutionis Hexamethylentetramini ex 1,0 — 100 ml
Solutionis Calcii chloridi 10 % — 100 ml
Kalii bromidi 3,0
Adonisidi 5 ml
Sirupus simplicis 10 ml
Misce. Da. Signa: по 1 столовой ложке 3 раза в день.
X|>acill0K	] 6 1
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Ингредиенты прописи фармакологически, физико-химически и химически сов. местимы. В прописи содержится вещество списка Б, необходима проверка доз.
Для проверки доз необходимо установить общий объем препарата. Объем жидкой лекарственной формы определяют, суммируя объемы всех жидких ингредиентов, выписанных в прописи. Оц равен 215 мл.
Микстуры относят к недозированным лекарственным формам, поэтому отпускают общий объем, больной дозирует препарат сам. Принимая столовыми ложками (объем =15 мл), больной употребит всю микстуру за 13,6 раза. Следовательно, разовая доза адонизида составит (5 мл: 13,6) = 0,36 мл, а суточная доза будет равна 1,1 мл (0,36-3).
Учитывая, что в 1 мл содержится 34 капли адонизида (в соответствии с таблицей капель ГФ), разовая доза составит (0,36 • 34) = = 12 капель (РД) < 40 (ВРД), суточная доза (12-3) = 36 (СД) < 120 (ВСД). Вывод: дозы не завышены, препарат изготовлять можно. Наркотических, психотропных, снотворных веществ в прописи нет.
Adonisidum — новогаленовое лекарственное средство, полученное из травы горицвета весеннего, — прозрачная жидкость слегка желтоватого цвета, своеобразного запаха, горького вкуса, pH 5,0— 6,5; этанола — 18 — 20%; хлорэтона — 0,5 %, смешивается с водой и водными растворами; список Б; 1 мл адонизида должен содержать 23 — 27 ЛЕД или 2,7—3,5 КЕД. Хранят в прохладном, защищенном от света месте.
Sirupus simplex — 64 %-ный раствор сахара в воде. Это слегка вязкая, прозрачная, бесцветная жидкость, без запаха, сладкого вкуса; повышает вязкость и может способствовать уменьшению скорости седиментации (осаждения частиц) в случае образования микрогетерогенных систем в процессе изготовления.
Расчеты. На оборотной стороне ППК делают расчеты:
•	массы лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта;
•	объемов концентрированных растворов и объема воды очищенной.
Как отмечалось, содержание лекарственного вещества в растворе может быть выражено в процентах или с указанием разведения (соотношения одного грамма вещества и объема раствора). При расчете удобно пользоваться разведением концентрата: массу вещества, выписанного в рецепте, умножать на разведение.
Допустим, в аптеке имеются концентрированные растворы-гексаметилентетрамина 10 % (1 :10); кальция хлорида — 50 % (1  2)> калия бромида — 20 % (1:5).
В прописи рецепта выписаны в виде порошка: гексаметилентетрамин — 1,0 г; кальция хлорид — 10,0 г; калия бромид — 3,0 г-
изготовления микстуры следует взять концентрированных растворов:
гексаметилентетрамина (1,0-10) = 10 мл;
кальция хлорида (10,0 • 2) = 20 мл;
калия бромида (3,0 • 5) = 15 мл.
Объем растворов составит 10 мл + 20 мл + 15 мл = 45 мл.
Объем воды очищенной рассчитывают, вычитая из общего (см- ранее) объемы всех жидких компонентов:
215 - (5 + 10 +15 + 20 + 10) = 155 мл
или, вычитая из общего водного объема только водные объемы концентрированных растворов:
200 - (10 + 20 + 15) = 155 мл.
Технология изготовления. Во флакон оранжевого стекла, учитывая высокую светочувствительность калия бромида, в первую очередь отмеривают 155 мл воды очищенной, 10 мл 10 %-ного раствора гексаметилентетрамина, 20 мл 50%-ного раствора кальция хлорида и 15 мл 20%-ного раствора калия бромида. Взбалтывают.
Воду, очищенную в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм, отмеривают в первую очередь, чтобы избежать процессов взаимодействия между компонентами препарата, которые возможны в более концентрированных растворах.
Применение концентрированных растворов значительно ускоряет процесс изготовления препарата, так как исключаются стадии растворения и фильтрования и обеспечивает стандартность изготовленного препарата.
Сироп сахарный выписывают в прописи рецепта, дозируют по объему, так как он представляет водный раствор сахара и является корригентом. Его добавляют в микстуры после водных растворов и водных нелетучих жидкостей.
Адонизид, содержащий 18 — 20%-ный этанол, добавляют после водных растворов, но перед галеновыми и новогаленовыми жидкостями с большой концентрацией этанола (в случае более сложных составов микстур).
Флакон укупоривают навинчивающейся пробкой с уплотняющей прокладкой, маркируют этикетками «Внутреннее», «Сохранять в прохладном месте» и др.
В случае отсутствия флакона из светозащитного стекла в виде Исключения можно использовать бесцветный флакон с предупредительной надписью (этикеткой) «Хранить в защищенном от света мссте».
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти, после изготов-Ления микстуры. Порядок написания ингредиентов отражает последовательность их добавления.
162
163
Дата  . ППК 15.
Aquae purificatae.................................155 ml
Solutionis Hexamethylentetramini (1: 10)..........10	ml
Solutionis Calcii chloridi (1:2)..................20	ml
Solutionis Kalii bromidi (1:5)....................15	ml
Sirupi simplicis..................................10	ml
Adonisidi.........................................5	ml
K=215 ml Подписи:
N= ±1 %
Контроль качества. Изготовленная микстура — прозрачная жидкость со слегка желтоватым оттенком (за счет адонизида), специфического запаха, представляет собой гомогенную систему, т.е. (истинный раствор низкомолекулярных веществ. Норма допустимого отклонения для данного объема ± 1 %. 215 мл составляет 100%
X- 1%;
Х= 212,85 мл - 215 мл - 217,85 мл = 2,15 мл.
Таким образом, микстура может быть отпущена в объеме от 213 мл до 217 мл.
12.3.	Изготовление микстур с применением концентрированных растворов и растворением твердых веществ
В аптечной практике встречаются случаи, когда приходится изготавливать микстуры с использованием концентрированных растворов и порошкообразных веществ, концентраты которых в аптеке либо не изготовляют (анальгин, антипирин, новокаин, димедрол, кодеин, эуфилин и др.), либо они временно отсутствуют (глюкоза, натрия бромид, магния сульфат и др.).
Пример 16.
Rp.: Codeini phosphatis 0,15
Glucosi 20,0
Natrii bromidi 3,0
Glycerini 5,0
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa: по 1 десертной ложке 3 раза в день
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Вещества в пр0' писи совместимы при условии соблюдения последовательности добавления ингредиентов в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм во избежание образования нерастворимого осадка кодеина бромида.
164
в прописи выписано наркотическое вещество — кодеин. Назва-н11е его и количество в прописи рецепта подчеркивают крас-нЬ1М маркером. Норма отпуска наркотического кодеина составляет 0,2 г. В прописи рецепта — 0,15 г кодеина фосфата. Норма единовременного отпуска не превышена. Проверяют дозы кодеина фосфата.
Общий объем микстуры (200 мл + 5,0:1,23) равен 204 мл. Число приемов микстуры — 204: 10 = 20. Разовая доза кодеина фосфата — 0,15:20 = 0,0075. Суточная доза кодеина фосфата — 0 0075 • 3 = 0,0225. Дозы не завышены. 0,0075 < 0,1; 0,0225 < 0,3.
РД ВРД СД ВСД
Свойства лекарственных веществ прописи.
•	Codeinum phosphas — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса; относится к списку Б; ВРД внутрь — 0,1 г, ВСД внутрь — 0,3 г, применяют как анальгезирующее (наркотическое) и противокашлевое средство.
•	Glucosum — бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок, без запаха, сладкого вкуса; содержит одну молекулу кристаллизационной воды (10 % от общей массы молекулы). Порошок растворим в 1,5 частях воды.
•	Natrii bromidum — белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса, гигроскопичен, растворим в 1,5 частях воды, светочувствителен.
•	Glycerinum — прозрачная, бесцветная сиропообразная жидкость, сладкая, без запаха, гигроскопичная, смешивается с водой во всех соотношениях. В аптеках разбавляют водой 100%-ный дистиллированный (динамитный) глицерин высшего и первого сортов до глицерина с плотностью 1,223—1,233 (10— 16% воды). Выписывается в прописи рецепта по массе. При необходимости перевести массу глицерина в объемные единицы используют формулу:
М
где р — плотность жидкости, г/см3; М — масса жидкости, г; И — объем жидкости, см3.
Расчеты. В аптеке имеется концентрированный раствор натрия бромида (20%-ный), но нет концентрированного раствора глюкозы. Как уже отмечалось, концентрированные растворы наркотических веществ в аптеках не изготавливают.
Учитывая, что вещества списка А и наркотические вещества выписываются в рецепте в массе значительно меньшей 1,0 г, КУО Для этих веществ не приводят в приложении к Инструкции по Изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. Изменение
165
объема, возникающее при растворении кодеина, в данном случае незначительно, и его можно не учитывать.
В аптеку глюкоза поступает в виде порошка, содержащего крщ сталлизационную воду. В прописи рецепта врач выписывает массу, соответствующую глюкозе безводной, поэтому рассчитывают массу водной глюкозы по формуле
а • 100 - 100 - b ’
где а — масса глюкозы безводной по рецепту, г; b — влажность глюкозы, %.
Допустим, что влажность глюкозы — 10 %, тогда водной глюкозы следует взять (20,0-100)/(100 - 10) = 22,22 г.
Изменение объема (ДИ) при растворении водной глюкозы (22,22 г-0,69 мл/г) = 15,3 мл (КУО глюкозы с влажностью 10%, равное 0,69 мл/г) превышает норму допустимого отклонения для данного объема (±1%) — 2,04 мл и поэтому его следует учесть при расчете объема воды очищенной.
Натрий бромид дозируют в виде 20 % концентрированного раствора (1 : 5): 3,0 • 5,0 = 15 мл.
Объем воды очищенной будет 204 мл- 4 мл-15,3 мл - 15мл = = 169,7 мл или 200 мл - 15,3 - 15 мл = 169,7 мл.
Технология изготовления. В стерильную подставку отмеривают 169,7 мл воды очищенной. Получают у провизора-технолога 0,2 г кодеина фосфата по оформленному рецепту, растворяют в отмеренном объеме воды при перемешивании. В растворе кодеина растворяют 22,22 г глюкозы водной. Фильтруют через ватный фильтр, промытый водой в стерильный флакон из светозащитного стекла, в который предварительно отвешивают 5,0 г глицерина, проверяют чистоту раствора. Отмеривают с помощью бюреточной установки 15 мл раствора натрия бромида (1:5) и перемешивают.
Флакон укупоривают пластмассовой пробкой с навинчивающейся крышкой, обвязывают влажным пергаментом или гофрированным колпачком и опечатывают.
Флакон маркируют этикетками «Внутреннее», «Сохранять в прохладном месте», «Обращаться осторожно». Выписывают сигнатуру. Рецепт остается в аптеке.
Контроль качества. Микстура представляет гомогенную прозрачную бесцветную жидкость. После изготовления оформляют
лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 16. Aquae purificatae...........169,7	ml
Codeini phosphatis.........	0,2
Glucosi hydrici (aq.10%)	22,2
166
Solutionis Natrii bromidi (1:5).......15 ml
Glycerini.............................5,0 (4 ml)
Г= 204 ml
Подписи:
Подробно контроль качества жидких лекарственных форм описан ранее.
12.4.	Лекарственная форма «Капли»
Капли могут быть для энтерального (внутреннего) и парэнте-рального применения (капли глазные, в нос, ухо). В каплях возможны взаимодействия ингредиентов в малых объемах при значительных концентрациях лекарственных веществ. При проверке доз жидких лекарственных веществ, выписанных в форме капель для энтерального применения, следует использовать таблицу капель ГФ.
Проверка доз веществ списков А и Б в водных растворах.
Плотность разбавленных (слабо концентрированных) водных растворов лекарственных веществ списков А и Б можно принять за единицу, поэтому при проверке доз считают, что в 1 мл раствора содержится 20 капель воды очищенной или разбавленного водного раствора (по стандартному каплемеру).
Пример 13.
Rp.: Solutionis Morphini hydrochloridi 2% — 10 ml Da. Signa: no 15 капель 3 раза в день.
Морфина гидрохлорид подлежит предметно-количественному учету, для него установлена норма отпуска по одному рецепту — 0,1 г. В прописи выписано 0,2 г морфина гидрохлорида. Таким образом, норма отпуска превышена, больному может быть отпущено по одному рецепту не более 5 мл (0,1 г морфина гидрохлорида).
Расчеты.
2,0 г — 100 мл раствора
0,1 г- X
Х= 5 мл
Затем приступают к проверке доз. Рассчитывают число капель в Спускаемом объеме (5 мл): 20 капель • 5 = 100 капель. Затем расчитывают число приемов: 100 капель: 15 капель к 6 приемов. Разовая доза морфина гидрохлорида 0,1:6 к 0,016 (ВРД = 0,02). Суточная доза морфина гидрохлорида 0,016-3 = 0,048 (ВСД = 0,05).
Вывод', дозы не завышены.
Проверка доз веществ списков А и Б в смесях настоек и других Сленовых и новогаленовых лекарственных средств. При проверке Доз учитывают число капель в 1 мл этих жидкостей, указанное в
167
таблице капель ГФ. Схема проверки доз такая же, как при расчете капель водных растворов.
Пример 14.
Rp.: Adonisidi
Tincturae Valerianae ana 10 ml
Misce. Da. Signa: no 20 капель 4 раза в день.
В этом примере к списку Б относится адонизид (новогаленовое лекарственное средство, полученное из травы горицвета весеннего).
1.	Число капель во всем объеме (20 мл) — адонизид — 10 мл х х 34 капли = 340 капель; настойки валерианы — 10 мл • 51 каплю = = 510 капель. Итого: 340 + 510 = 850 (капель).
2.	Число приемов — 850:20 = 42,5 (приема).
3.	Разовая доза адонизида: 340:42,5 = 8 (капель) ВРД адонизида 40 капель.
4.	Суточная доза адонизида: 8 • 4 = 32 (капли). ВСД адонизида — 120 капель. Вывод: дозы не завышены.
Особенности технологии капель. Капли выписывают, как правило, в малых объемах (или массах), поэтому возможны потери и объема (массы в случае растворов в вязких и летучих растворителях), и концентрации лекарственных веществ при нарушении специфических правил изготовления и фильтрования. Возможны ошибки в дозировке при приеме, так как при изготовлении лекарственной формы «Капли» могут быть применены разные способы дозирования (по объему, по массе или каплями), а при приеме пациент дозирует каплями.
Изготовление капель, представляющих водные и этанольные растворы лекарственных веществ, включает те же технологические стадии, что и изготовление растворов большого объема массо-объемным методом. Некоторые особенности имеют проверка доз веществ списков А и Б в каплях для внутреннего применения (как было отмечено выше), а также стадия фильтрования (если используется фильтрующий материал, способный к поглощению некоторого объема раствора и сорбции лекарственных веществ — вата, фильтровальная бумага).
В случае использования таких фильтрующих материалов лекарственные вещества растворяют сначала в половинном объеме растворителя или с учетом растворимости в воде. Полученный раствор фильтруют во флакон для отпуска через фильтр, предварительно промытый водой очищенной, и сухой фильтр (капли этанольные). В случае загрязнения водного раствора его фильтруют нужное количество раз через один и тот же фильтр. Убедившись в чистоте раствора, промывают филыр оставшимся количеством воды-
При таком способе изготовления не происходит уменьшения объема раствора и изменения концентрации лекарственных вешеств-
Глава 13
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ, ПРИМОЧКИ И ПРОМЫВАНИЯ
13.1. Требования, предъявляемые к глазным каплям и офтальмологическим растворам. Внутриаптечная заготовка
Капли глазные — по определению, приведенному в ГФ, — официнальная лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Их должны изготавливать в асептических условиях. В их состав не должны входить такие вещества, как эфирные масла, растворы, обладающие сильными кислотными или щелочными свойствами. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные растворы лекарственных веществ для глазных капель, примочек, промываний, орошений слизистой глаз.
Стерильность. В норме защитную функцию выполняет лизоцим — природное антибиотическое вещество, содержащееся в слезной жидкости, лизирующее микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, иногда приводящие к потере зрения.
Основной метод стерилизации глазных капель термический — насыщенным паром в паровом стерилизаторе при 120 ±2 °C, ряд растворов (атропина сульфат, дикаин, калия йодид, кислота аскорбиновая, левомицетин, натрия йодид, натрия сульфацил, новокаин, этилморфина гидрохлорид, капли с рибофлавином сложного состава и др.) стерилизуют текучим паром при 100 °C.
Если вещества не выдерживают даже щадящий режим стерилизации, или режим стерилизации для раствора не установлен, то глазные капли готовят в асептических условиях на стерильном Растворителе (вода очищенная, 0,9%-ный раствор натрия хлорида или раствор термостабильного вещества). Применяют метод стерилизации фильтрованием.
Термическими методами не стерилизуют растворы резорцина, квасцов, колларгола, протаргола, трипсина, лидазы, антибиотиков (кроме левомицетина), цитраля, адреналина гидрохлорида и некоторых других веществ.
Глазные капли отпускают в многодозовой упаковке, поэтому пРи вскрытии флакона в домашних условиях капли могут подвергать вторичному микробному загрязнению (на вторые сутки —
169
при использовании глазной пипетки и на пятые сутки — при использовании капельницы). Капли с натрия сульфацилом остаются стерильными до полного использования раствора.
Для сохранения стерильности при многократном применении глазных капель в домашних условиях разрешено применять (п0 указанию врача) консерванты: нипагин (0,05 — 0,25 %), смесь нипагина (0,18%) и нипазола (0,02%), хлорбутанолгидрат (0,5%), бензиловый спирт (0,9%), сорбиновую кислоту (0,1 %), бензалконий хлорид (0,01 %), додецилдиметилбензиламмония хлорид (0,01 %) и др.
Консерванты шире используют в промышленном производстве, в аптеке же роль консерванта в глазных каплях выполняет кислота борная (1,9 — 2%), если она выписана в рецепте, совместно с левомицетином (0,15 %). Борная кислота может одновременно выполнять функции и стабилизатора ряда вешеств, и изотонирующего компонента.
Изотоничность. Офтальмологические растворы должны быть изотоничны со слезной жидкостью (за исключением случаев, когда лекарственные вещества выписаны в высоких концентрациях, а также при приготовлении растворов колларгола и протаргола).
В норме слезная жидкость и плазма крови имеют равное осмотическое давление. Такое же давление создает 0,9%-ный раствор натрия хлорида, находящийся в равных условиях с биологическими жидкостями. Офтальмологические растворы должны иметь осмотическое давление как у 0,9%-ного раствора натрия хлорида с допустимыми колебаниями ±0,2 %, т.е. в пределах от 0,7 до 1,1 %.
Капли ниже 0,7 % эквивалентной концентрации натрия хлорида подлежат изотонированию до 0,9 %. При этом добавляют вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов. Наиболее часто для этих целей используют натрия хлорид.
При введении в глаз гипотоничных растворов появляются болевые ощущения. В отдельных случаях допускается применение гипотонических растворов, о чем должно быть указано в соответствующих частных статьях.
Гипертонические растворы, выписанные врачом в рецепте, в аптеке изготавливают и отпускают больному без изменения состава. Растворы, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель более 1,1% эквивалентной концентрации натрия хлорида, необходимо рассматривать как специальные прописи гипертонической концентрации.
Лекарственные вещества, выписанные в малых количествах (примерно сотые доли грамма в 10 мл раствора), практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. В таких случа-ях глазные капли изготавливают на 0,9 %-ном изотоническом Ра' створе натрия хлорида с растворами фурацилина (1:5000); Ри'
170
бофлавина (1:5000); цитраля (1:1 000, 1:2000); левомицетина (0,1 — 0,25 %)•
В ряде случаев выписанное лекарственное вещество само изо-тонирует часть объема, поэтому остальной объем раствора изото-цируют, добавляя натрия хлорид или другие вспомогательные вещества, разрешенные фармакопеей. Необходимое количество изотонирующего компонента рассчитывают, используя изотонический эквивалент по натрию хлориду.
Изотонический эквивалент натрия хлорида показывает, какое количество натрия хлорида в равном объеме и равных условиях создает такое же осмотическое давление, как 1 г лекарственного вещества. В ГФ включена таблица изотонических эквивалентов по натрия хлориду для ряда веществ. Изотонические эквиваленты можно найти и в других нормативных документах.
Принцип расчета изотонической концентрации и массы изотонирующего вещества (натрия хлорида) с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду разберем на конкретном примере:
Пример 17.
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1 % — 10 ml
D. S. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.
Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида 0,28. По пропорции находят, какому количеству натрия хлорида эквивалентно выписанное в прописи количество эфедрина гидрохлорида (0,1).
1,0-------0,28 (NaCl)
0,1-------X JT= 0,028 г.
Чтобы раствор был изотоничен слезной жидкости, количество эфедрина гидрохлорида должно быть эквивалентно 0,09 г натрия хлорида (0,9%-ный раствор для объема 10 мл). Недостающее количество (0,09 - 0,028 = 0,068) восполняют, добавляя натрия хлорид (0,068 или -0,07).
Количество изотонирующего вещества (натрия хлорида) можно рассчитать по формуле
-^NaCl = 0,009г<аС11кр - (Л7|Э| + /??2 Э2 + ...),
где М — масса натрия хлорида, необходимая для изотонирования Раствора, г; 0,009 — масса натрия хлорида в 1 мл изотонического Раствора, г; ИКр — объем раствора, выписанный в рецепте, мл;
#,1> и2- массы лекарственных веществ, выписанных в прописи Рецепта; Эь Э2 — изотонические эквиваленты лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта.
Качественная характеристика, заключающаяся в терминах «изо-, гйпо-, гипертоничный раствор» является недостаточной для использования в современной медицинской и фармацевтической
171
практике. В настоящее время для выражения осмотической активности офтальмологических, инъекционных и инфузионных растворов пользуются понятиями «осмоляльность» и «осмолярность». Молярная концентрация — это количество вещества в молях, содержащееся в 1 л раствора. Моляльная концентрация — это количество вещества в молях, содержащееся в 1 кг раствора. Осмоляльность или осмолярность указывает на содержание в моляльном (молярном) растворе активных частиц (молекул, ионов), создающих определенное осмотическое давление. Учитывая, что офтальмологические и инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации, то более удобной в использовании является характеристика осмолярности.
Если количество осмотически активных частиц в осмолярном растворе таково, что создаваемое ими давление соответствует физиологическому, такие растворы называют изоосмолярными. Единицей измерения осмолярности является миллиосмоль (тысячная доля осмолярной концентрации).
Теоретическая осмолярность рассчитывается по формуле:
~	_ 1000/лд
'-'МОСМ “ Т7 3 л/
где С мосм -— миллиосмолярность раствора (мосмоль/л); т — масса вещества в растворе, г/л; п — число частиц в растворе, образовавшихся в результате диссоциации при растворении (п = 1, если вещество в растворе не диссоциирует; п = 2, если вещество при диссоциации образует два иона; п = 3, если — три и т.д.); М — молекурная масса вещества, находящегося в растворе.
Пример 18.
Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0,9% — 100 ml Da. Signa. Для инфузий.
Необходимо рассчитать теоретическую осмолярность раствора:
г 9-2-100	.
Смоем =  Го о л = 308 (М°СМ)-
jo,
Известно, что 0,9%-ный раствор натрия хлорида является изотоничным слезной жидкости и плазме крови, следовательно, концентрация 308 мосм является изоосмолярной.
Пример 19 (используем пропись в примере 17).
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1% — 10 ml
Da. Signa. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.
„	10-2-100 QQ ,,
Смоем = 201 7 = 99,16 мосм.
Таким образом, 99,16 мосм < 308 мосм. Следовательно, 1 %' ный раствор эфедрина гидрохлорида — гипотонический, его сде-
172
дует изотонировать, добавив определенное количество натрия хлорида, который бы создал недостающую до изотонирования концентрацию: 308 - 99,16 = 208,84 мосм:
208,84 мосм =
26-2-1000
58,84 ’
208,84-58,84 , , .
2 1000	~6~14Г-
Чтобы раствор был изотоничным (изоосмотичным) слезной жидкос™, необходимо добавить 6,14 г натрия хлорида на 1 л раствора или 0,06 г на 10 мл глазных капель.
Кроме натрия хлорида для изотонирования офтальмологических растворов применяют натрия сульфат и натрия нитрат при условии, что они совместимы с лекарственными веществами. Например, натрия сульфат следует применять при изотонировании капель с цинка сульфатом (при отсутствии в прописи борной кислоты), поскольку с натрия хлоридом будет образовываться более токсичный и малодиссоциируемый цинка хлорид основной.
При изотонировании другими изотонирующими веществами расчеты сначала ведут по натрия хлориду, а затем полученный результат умножают на коэффициент пересчета, который для натрия сульфата равен 4,35, для натрия нитрата — 1,51, для кислоты борной — 1,89.
Изогидричность. Желательно, чтобы офтальмологические растворы были приблизительно изогидричны слезной жидкости, т.е. имели pH 7,3 —9,7. Однако глаз человека относительно хорошо переносит pH 5,5— 11,4. Более низкие значения pH (ниже 5,5) и более высокие (выше 11,4) могут быть причиной появления болевых ощущений. Оптимальное значение pH офтальмологических растворов создается с учетом необходимости обеспечения стабильности.
Стабильность. Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, ретулирующих pH среды, антиоксидантов и консервантов.
Лекарственные вещества, применяемые в офтальмологических растворах, можно разделить на 3 группы в зависимости от pH.
В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде.
Эти вещества рекомендовано стабилизировать борной кислотой в изотонической концентрации (часто совместно с левомицетином в качестве консерванта), а также буферными растворами разных составов, обеспечивающими устойчивость реакции среды, например;
1)	изотонический раствор борной кислоты 1,9 %, лсвомицсти-На 0,2 % (pH 5,0) — применяют для глазных капель, содержащих ДИкаин, кокаина гидрохлорид, новокаин, мезатон и соли цинка;
173
2)	буферный раствор, приготовленный из борной кислоты 1,84%, натрия тетрабората 0,14 %, левомицетина 0,2% (pH 6,8), применяют для глазных капель, содержащих: атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополамина гидробромид;
3)	буферный раствор — смесь 70 мл 0,8%-ного раствора безводного однозамещенного натрия фосфата, 30 мл 0,95%-ного раствора безводного двузамещенного натрия фосфата и 0,5%-ного натрия хлорида (pH 6,5) применяют для глазных капель, содержащих препараты, указанные в п. 2, а также эфедрина гидрохлорид, гоматропина гидробромид.
Ко второй группе относят вещества, устойчивые в щелочной среде: сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др.
Их можно стабилизировать натрия гидрооксидом, натрия гид-рокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значением pH.
В третью группу входятлегкоокисляющиесявещества.
Для стабилизации таких глазных капель применяют антиоксиданты (табл. 13.1).
Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфит 0,1 % и трилон Б 0,03 %) используют в составе глазных капель:
Рибофлавина 0,02 %
Кислота аскорбиновая 0,2 %
Глюкоза 2 %
(в том числе с 1 % МЦ)
Прописи препаратов, для которых возможна внутриаптечная заготовка или изготовление в условиях малосерийного производства со сроком годности 30 сут и более, даны в нормативных документах. Некоторые прописи содержат стабилизаторы (табл. 13.2).
Таблица 13.1
Антиоксиданты, применяемые для стабилизации глазных капель
Натрия тиосульфат		Натрия метабисульфит		Трилон Б	
С, %	Капли	С, %	Капли	С, %	Капли
0,05 0,15	Дикаина 1,2, 3% Сульфацила натрия 10, 20, 30 % (в том числе для новорожденных) в 0,35%-ном растворе 1 М хлористоводородной кислоты	о,1 0,5 0,03	Мезатона 1 % Фетанола 3 % Натрия сульфацила 20 % в 1,8%-ном растворе 0,1 М натрия гидрооксида Физостигмина салицилата 0,25%	0,03	Рибофлавина 0,02 %, калия йодида, глюкозы поровну по 2 % (в том числе с 1 % МЦ)
174
Таблица Y3.2. стабилизаторы	Примечание*	1 1 г	z.- и j/0-hbic расширь! хранить в холодильнике нельзя*	*1	*1	Вода очищенная должна быть свежекипяченая**	
[ия, содержащие	Срок годности, сут	120 30		О о СП сп		О О	
оров для орошен	Температура хранения, °C	<-ч | VI ГО		£25 3-5		сч | VI сп	
СО о ГЗ е- X £ £ о ф £ £ I-О	1 Режим стерилизации	120 °C, 8 мин 1			120 °C, 8 мин	100 °C, 30 мин	100 °C, 30 мин	
Прописи глазных капель и офтальмол	Наименование и состав раствора	ь с* с с £ с а	1 uvi oup AtTixafina дикаин 0,1; 0,2; 0,3, натрия хлорид 0,072; 0,053; 0,035, натрия тиосульфат 0,005, вода очищенная до 10 мл	Раствор мезатона 1 %: мезатон 0,1, натрия хлорид 0,056, натрия метабисульфит 0,01, вода очищенная до 10 мл	Рибофлавин 0,002, калия йодид 0,2, глюкоза безводная 0,2, трилон Б 0,003, вода очищенная до 10 мл	Рибофлавин 0,002, кислота аскорбиновая 0,02, глюкоза безводная 0,2, натрия метабисульфит 0,01, трилон Б 0,003, вола очищенная до 10 мл	
м								175
С\
Окончание табл. 13.2
Наименование и состав раствора	Режим стерилизации	Температура хранения, °C	Срок годности, сут	Примечание*
Раствор сульфацил-натрия 20 %: сульфацил-натрия 2,0, натрия метабисульфит 0,05, раствор натра едкого 1 М 0,18 мл, вода очищенная до 10 мл	100 ’С, 30 мин	3-5	30		**
Раствор сульфацил-натрия 10, 20, 30 %: сульфацил-натрий 1,0; 2,0; 3,0, натрия тиосульфат 0,015, раствор кислоты хлористоводородной 1М 0,035 мл, вода очищенная до 10 мл	120 °C, 8 мин	<25 3-5	30 30	Раствор можно использовать для инстилляции новорожденным детям**
Раствор фетанола 3 %: фетанол 0,3, натрия метабисульфит 0,01, вода очищенная до 10 мл	120 °C, 8 мин	<25 3-5	30 30		**
Раствор физостигмина салицилата 0,25 %: физостигмин салицилат 0,025, кислота никотиновая 0,003, натрия метабисульфит 0,003, натрия хлорид 0,08, вода очищенная до 10 мл	120 °C, 8 мин	<25 3- 5	30 30		**
1 Солевые офтальмологические растворы Состав 1: натрия хлорид 5,30, калия хлорид 0,75, кальция хлорид безводный 0,48, натрия ацетат безводный 3,90, глюкоза безводная 0,80, кислота хлористоводородная разведенная 8% 0,05 мл, вода очищенная до 1 л. Состав 2 (с магния сульфатом): кроме перечисленных выше компонентов в тех же количествах содержит 0,30 магния сульфата	120 °C, 15 мин (для объема 500-1000 мл)	<25	30	Применяют при мик- \ рохирургических операциях глаза
* Приготовляя глазные капли, содержащие рибофлавин и пролонгированные 1%-ным раствором метилцеллюлозы, используют те же стабилизаторы и соблюдают те же режимы стерилизации и храпения. Отдельно изготовляют раствор МЦ и раствор лекарственных веществ в концентрации вдвое выше требуемой. По растворении веществ оба раствора сливают. Изготовляя 1%-ный раствор МЦ, к рассчитанному количеству 1 КМЦ добавляют воду очищенную и помещают в холодильник на 10—12 ч для набуха-ния и растворения, после чего раствор фильтруют.
•~J	** Хранить в защищенном от света месте.
Прозрачность. Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вы. звать травму оболочек глаза. Их необходимо фильтровать через луч. шие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой тампон длинноволокнистой ваты. Прц этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его объем не стали меньше, чем установлено нормами, поэтому все сказанное о фильтровании малых объемов растворов (см. гл. 12) в полной мере относится к глазным каплям.
Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в половинном объеме растворителя, фильтруют, промывают фильтр оставшимся объемом растворителя, проверяют отсутствие механических включений прибором УК-2. В случае присутствия механических включений фильтруют через тот же фильтр до их отсутствия. После стерилизации раствор вновь проверяют на наличие механических включений, при выявлении — отбраковывают.
По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к использованию концентрированных растворов, изготовляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.
Пролонгирование. Желательно, чтобы глазные капли были продолжительного действия. Продление действия по указанию врача может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны поливиниловый спирт, МЦ и натрий-КМЦ, полиакриламид (ПАА). Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1 — 2 %), натрий-КМЦ (1,5 %) и МЦ (0,5 — 1 %) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.
Внутриаптечная заготовка. Малые объемы и массы лекарственных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто осложняют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому аптеки переходят на внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это позволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более организованно провести стерилизацию, организовать полный химический анализ каждой серии растворов, тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 или 10 мл с резиновой пробкой с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками.
В приложении к приказу «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» приведен большой список прописей глазных капель, заготавливаемых в аптеках на разные сроки.
178
13.2.	Изготовление офтальмологических растворов
Изготовление глазных капель растворением лекарственных и вспомогательных веществ. В качестве примера рассмотрим изготовление глазных капель пилокарпина гидрохлорида.
Пример 20.
Rp. Solutionis Pilocarpini hydrochloridi 1% — 10 ml D. S. По 2 капли в правый глаз 2 раза в день.
фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. В приложении к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, приведен состав 1%-ного раствора пилокарпина гидрохлорида, требования к качеству, режим стерилизации, условия и сроки хранения.
Состав препарата:
Пилокарпина гидрохлорид..................... 0,1
Натрия хлорид............................. 0,068
Вода очищенная............................До	10 мл
Компоненты прописи совместимы. В прописи выписано вещество списка А. Дозы не проверяют, так как глазные капли — лекарственная форма наружного применения. Норма отпуска вещества не регламентирована.
Свойства лекарственных и вспомогательных веществ прописи рецепта.
•	Pilocarpinum hydrochloridum. В частной статье ГФ «Pilocarpini hydrochloridum» указано, что это вещество представляет бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, гигроскопичный, очень легко растворимый в воде.
•	Натрия хлорид (Natrium chloridum). Белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, соленого вкуса, растворим в 3-х частях воды. В аптеке может быть в виде 10%-ного концентрированного раствора.
•	Вода очищенная (Aqua purificata). В соответствии с приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, Изготовляемых в аптеках» вода очищенная, предназначенная для Изготовления стерильных растворов, кроме указанных ранее испытаний при ежедневном контроле должна быть проверена на отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида.
Для изготовления капель глазных кроме воды для инъекций Разрешается использование свежеполученной воды очищенной.
Подготовительные мероприятия. Все офтальмологические растворы изготавливают в асептических условиях, т. е. в асептическом блоке. На штангласах с лекарственными веществами, предназначенными для изготовления стерильных лекарственных форм, долж
179
на быть предупредительная надпись «Для стерильных лекарственных форм».
Для обеспечения технологического процесса должны быть подготовлены: флаконы стерильные в биксах из нейтрального стекла объемом 5, 10, 20 мл и более, флаконы марки АБ-1 вместимостью 150, 250 мл, стерильные стеклянные воронки, фильтры стеклянные, дозатор ДЖ-10, шприц типа «Рекорд», фильтр-насадка для малообъемного микрофильтрования (стерилизации фильтрованием) ФА-25, пипетки аптечные, прибор УК-2, колпачки и прокладки алюминиевые, пробки резиновые, приспособление для обжима колпачков ПОК-1, стерильный вспомогательный материал (вата медицинская, фильтры бумажные складчатые, салфетки марлевые), комплект мембран ядерных (КМЯ), набор концентрированных растворов и вспомогательных веществ, вода очищенная или для инъекций свежеполученная или стерильная, стерилизатор паровой.
Расчеты. В данном случае в прописи имеется натрия хлорид для доведения раствора до концентрации, изотоничной слезной жидкости, однако в учебных целях следует провести соответствующие расчеты.
На оборотной стороне ППК записывают изотонический эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрия хлориду (0,22), который находят в соответствующей таблице ГФ. В рецепте выписан 0,1 г пилокарпина гидрохлорида. Это количество будет эквивалентно 0,022 г натрия хлорида. Следовательно, для получения раствора изотонической концентрации необходимо добавить натрия хлорид в количестве 0,068 (-0,07), т.е. 0,09 - 0,1 • 0,22 = 0,068 или 0,09 - 0,022 = 0,068 (0,07). Натрия хлорид может быть добавлен в виде 10%-ного раствора (0,7 мл, -14 капель).
Технология лекарственного препарата. С целью реализации требования стерильности в асептических условиях в стерильной подставке в 5 мл воды очищенной растворяют 0,1г пилокарпина гидрохлорида, который получают по оформленному рецепту. Добавляют 0,07 г натрия хлорида (возможно использование 10%-ного концентрированного раствора натрия хлорида). Пример использования концентрированных растворов будет разобран ниже.
Офтальмологические растворы фильтруют через стерильный складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном стерильной ваты. Фильтр предварительно промывают стерильной водой очищенной.
После фильтрования раствора через тот же фильтр пропускают оставшийся объем растворителя. Могут быть использованы фильтры стеклянные с размером пор 10—16 мкм. При фильтрований через стеклянные и другие мелкопористые фильтрующие материалы (например, мембраны ядерные) необходимо создание избыточного давления или разрежения.
180
При наличии в растворе механических включений фильтрацию повторяют.
После изготовления глазных капель заполняют лицевую сторону ППК:
Дата. ППК 20. «А».
Aquae purificatae...........5 ml
Pilocarpini hydrochloridi...0,1
Natrii chloridi.............0,07
Aquae purificatae...........5 ml
V= 10 ml Подписи:
и выписывают сигнатуру.
Раствор до 100 мл стерилизуют 8 мин при 120 + 2 °C. Вновь проверяют отсутствие механических включений, при их отсутствии раствор оформляют к отпуску. В аптеках его часто изготавливают не по индивидуальным прописям, а в виде внутриаптечной заготовки и отпускают по предъявлении рецепта.
Концентрированные растворы. Некоторые лекарственные вещества в глазных каплях содержатся в малых концентрациях (0,01; 0,02; 0,1 % и т.д.). В сочетании с малым объемом раствора, выписанным в рецепте, это вызывает затруднения при их взвешивании и растворении (особенно умеренно-, мало- и очень малорастворимых лекарственных веществ).
В таких случаях целесообразно использовать стерильные или асептически изготовленные концентрированные растворы лекарственных веществ (однокомпонентные и комбинированные).
Номенклатура разрешенных к использованию офтальмологических концентрированных растворов утверждена Минздравом России и представлена в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках. В данный перечень включены прописи, содержащие совместимые лекарственные вещества, выдерживающие термические методы стерилизации, имеющие методики анализа для химического контроля и установленные сроки годности (табл. 13.3).
Технологию изготовления офтальмологического концентрированного раствора разберем на следующем примере:
Пример 21.
Solutionis Acidi nicotinici 0,1% cum Riboflavino 0,02% — 50 ml
В частной ст. ГФ указано, что «Riboflavinum» (Vitaminum В2) — Желто-оранжевый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом, горького вкуса, на свету неустойчив, очень Мало растворим в воде (1 : 5000).
Acidum nicotinicum — белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса, умереннорастворимый в воде, растворим в горячей воде.
181
Таблица 13.з
Концентрированные растворы лекарственных веществ, применяемые при изготовлении офтальмологических растворов
Раствор	С, %	Режим стерилизации*		Условия хранения	
		°C	время, мин	срок, сут	°C
Изготавливаемые на воде очищенной:					
Калия йодида	20 (1:5)	120	8	30	25
Кислоты аскорбиновой	2(1:50) 1 5(1:20)	100	30	30; 5	3-5;
	10 (l:10)J				25
Кислоты борной	4(1:25)	120	8	30	25
Натрия тиосульфата	1 (1:100)	100	30	30	25
Натрия хлорида	10 (1:10)	120	8	30	25
Рибофлавина	00,2 (1:5000)	120	8	90	25
				30	3-5
Цинка сульфата	1 (1:100)	120	8	30	25
Цитраля	2(1:50)		30		
	0,02 (1:5000)	Готовят	30	2	3-4
		асепти-			
		чески			
Изготавливаемые на 0,02%-ном растворе рибофлавина:					
Кислоты аскорбиновой	2(1:50)	100	30	5; 30	25;
					3-5
Кислоты борной	4(1:25)	120	8	30	25
Кислоты никотиновой	0,1(1:1000)	100	30	30	25
Натрия хлорида	10 (1:10)	120	8	90	25
				30	3-5
Пр имечание. Вскрытые флаконы со стерильными офтальмологическими концентратами должны быть использованы в течение суток. Стерильные концентрированные растворы используют для изготовления офтальмологических растворов, не подлежащих стерилизации. Срок годности глазных капель из стерильных концентратов по нестандартным прописям — 2 сут. В течение суток должны быть использованы концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях, не подвергавшиеся стерилизации. Концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях (нестерильные) (во избежание повторной стерилизации, которая может привести к разложению лекарственных веществ), используют для изготовления глазных капель по стандартным прописям с установленным режимом стерилизации.
* Стерилизуемый объем — до 100 мл.
Расчеты.
Масса рибофлавина (на объем 50 мл) 0,01 г.
0,02 — 100 мл
х — 50 мл
182
Масса кислоты никотиновой (на объем 50 мл) 0,05 г.
0,1 — 100 мл
у — 50 мл.
Расчеты заносятся в книгу учета лабораторных и фасовочных работ.
Технология изготовления. В асептических условиях при нагревании растворяют 0,01 г рибофлавина. После полного растворения рибофлавина в 50 мл горячего раствора рибофлавина растворяют 0,05 г кислоты никотиновой. Раствор фильтруют через бумажный складчатый, стеклянный или иной фильтр, промытый 0,02%-ным раствором рибофлавина. Проверяют на отсутствие механических включений.
Концентрированные растворы подвергают качественному и количественному контролю. Результаты контроля заносят в журнал регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля.
Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой, металлическим колпачком «под обкатку», стерилизуют 30 мин при 100 °C.
Изготовление глазных капель с использованием концентрированных растворов. Заготовка концентрированных растворов в аптеке позволяет ускорить изготовление глазных капель.
Использование концентрированных растворов, изготовленных на воде очищенной.
Пример 22.
Rp.: Solutionis Riboflavini 0,01% — 10 ml
Acidi ascorbinici 0,05
Misce. Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза.
Все этапы профессиональной деятельности соответствуют этапам, описанным ранее. Подробнее остановимся на расчетах. Массу натрия хлорида для изотонирования раствора рассчитаем по формуле:
Л/№а = 0,009 • 10 - 0,05 • 0,18 = 0,09 - 0,009 = 0,081.
Концентрация лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта, такова, что практически не влияет на величину осмотического давления, поэтому раствор следует изготовить на изотоническом (0,9%-ном) растворе натрия хлорида.
Способ расчета объемов концентрированных растворов и воды очищенной аналогичен расчетам, выполняемым при изготовлении микстур с помощью бюреточной системы.
Объемы концентрированных растворов и воды очищенной:
Рибофлавина...............(0,001 • 5000) 5 мл
Кислоты аскорбиновой......(0,05 • 20) 1,0 мл
183
Натрия хлорида.............
Воды очищенной.............
(0,081 • 10) 0,8 мл
(10 - 5 - 1 - 0,8) 3,2 мл
После изготовления по памяти заполняют лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 22.
Aquae purificatae................3,2 ml
Solutionis Riboflavini 0,02 %....5 ml
Solutionis Acidi ascorbinici 5 %.1 ml
Solutionis Natrii chloridi 10 %..0,8 ml
V= 10 ml
Подписи:
Режим стерилизации глазных капель, изготовленных по данной прописи, в нормативных документах не указан, поэтому используют стерильные концентрированные растворы, которые в асептических условиях отмеривают аптечными пипетками в стерильный флакон для отпуска.
Применение концентрированных растворов, изготовленных на 0,02%-ном растворе рибофлавина.
Пример 23.
Rp.: Solutionis Riboflavini 0,02% — 10 ml
Acidi ascorbinici 0,03
Acidi borici 0,2
Misce. D. S. По 2 капли 4 раза в день в оба глаза.
Пропись имеется в приложении к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках. Режим стерилизации: 120 °C, 8 мин. При изготовлении следует использовать концентрированные асептические растворы.
Расчеты. Изотонический эквивалент кислоты борной по натрия хлориду равен 0,53; 0,53-0,2 = 0,106 (1,06%), т.е. раствор слегка гипертонический, поэтому натрия хлорид в этом случае не добавляют. Учитывая пределы изотонической концентрации (0,9+ 0,2) %, раствор можно рассматривать как изотоничный. При использовании концентрированных растворов, изготовленных на воде очищенной, будет получен объем капель глазных и концентрация лекарственных веществ, не соответствующие прописи рецепта, что недопустимо.
Раствора рибофлавина	0,02 % — 10 мл (= 0,002 • 5000)
Раствора кислоты аскорбиновой	5 % — 0,6 мл (= 0,03 • 20)
Раствора кислоты борной	4 % — 5 мл (= 0,2 • 25)
Рассчитанный объем	15,6 мл — много больше
указанного в прописи рецепта.
184
Поэтому используют концентрированные растворы, изготовленные на 0,02%-ном растворе рибофлавина.
После выполнения соответствующих расчетов и изготовления
раствора по памяти заполняют лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 23. Solutionis Riboflavini 0,02%...........................3,5	ml
Solutionis Acidi ascorbinici 2% cum Riboflavino 0,02% .... 1,5 ml
Solutionis Acidi borici 4% cum Riboflavino 0,02%.......5	ml
V= 10 ml Подписи:
Концентрированные растворы отмеривают во флакон для отпуска, укупоривают, проверяют отсутствие механических включений, оформляют для стерилизации, стерилизуют и оформляют к отпуску.
Глазные примочки, растворы для орошения слизистой оболочки глаз, растворы для промывания и хранения контактных линз и другие офтальмологические растворы изготавливают так же, как и глазные капли, с соблюдением требований стерильности, стабильности, отсутствия видимых невооруженным глазом взвешенных частиц, изотоничности и при необходимости пролонгированного действия. Наиболее часто для примочек и промываний применяют растворы: кислоты борной, натрия гидрокарбоната, фурацилина, этакридина лактата, в экстремальных случаях (например, при поражениях глаз капельножидкими отравляющими веществами) может назначаться 2%-ный раствор грамицидина.
Упаковка, укупорка. Флакон укупоривают резиновой пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Если требуется (в соответствии с НД), оформляют для стерилизации, укрепляя специальную бирку или обвязывая влажным пергаментом с указанием названия, концентрации раствора, фамилии и даты изготовления.
Стерилизация. Растворы отпускают из аптеки асептически изготовленными или стерилизуют методом, указанным в нормативных документах. После стерилизации растворы вновь проверяют на механические включения.
Оформление к отпуску из аптеки. Флакон с раствором опечатывают (если в прописи присутствует вещество списка А), не снимая пергаментную обвязку, используемую для оформления флакона к стерилизации. Если раствор не подвергался стерилизации, крышку флакона (алюминиевый колпачок) обвязывают влажным Пергаментом, нить сверху закрепляют сургучной печатью.
Флакон снабжают основной розовой этикеткой «Глазные кап-Ли», на которой указывают номер аптеки, дату изготовления, фамилию и инициалы больного, способ применения, номер анали-За, срок годности, и предупредительной этикеткой «Обращаться
185
осторожно». Рецепт, содержащий в прописи вещества, находяцщ.. еся на предметно-количественном учете, остается в аптеке, За исключением случаев, когда рецепт имеет специальную надпись «Для длительного применения», например, рецепт, содержащий пилокарпина гидрохлорид (для лечения глаукомы).
13.3. Контроль качества
Органолептический контроль. На стадии изготовления растворы подвергаются органолептическому контролю по показателям; цвет, запах, полнота растворения, прозрачность.
Механические включения в растворе определяют на приборе УК-2 (до и после стерилизации). Методика проверки изложена в Инструкции по контролю механических включений в инъекционных и офтальмологических растворах и глазных каплях аптечного изготовления, (приложение к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в аптеках).
Современные приборы работают на основе фотоэффекта.
Физический контроль заключается в проверке общего объема. Проверяют каждую серию внутриаптечной заготовки и лекарственных форм. Лекарственные формы, изготовленные по индивидуальным рецептам (требованиям), проверяют выборочно, не менее 3 % от общего количества, изготовливаемого за день.
Химический контроль. Особое внимание при качественном и количественном контроле должно обращаться на лекарственные препараты, применяемые в глазной практике (в том числе для детей), содержащие наркотические и ядовитые вещества (например, растворы серебра нитрата), а также на все концентрированные растворы.
При анализе глазных капель содержание изотонирующих и стабилизирующих веществ определяется до стерилизации.
Контроль при отпуске из аптеки. Он состоит в проверке соответствия упаковки физико-химическим свойствам ингредиентов, номера на рецепте, квитанции, этикетке, сигнатуре, фамилии больного на рецепте, этикетке, сигнатуре, квитанции; соответствия сигнатуры рецепту, оформления препарата действующим требованиям.
Глава 14
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
14.1.	Краткая характеристика инъекционного способа введения
Идея введения лекарственных веществ с нарушением кожного покрова принадлежит французу, врачу Фуркруа (1785). Впервые подкожное впрыскивание с помощью «серебряного наконечника, вытянутого в иглу», применил русский врач Лазарев (1851), а в 1852 г. чешский врач Правац предложил шприц современной конструкции.
Широкое использование инъекционных лекарственных форм в медицинской практике стало возможным в результате изыскания эффективных способов стерилизации, изобретения прибора для их введения и, наконец, создания специальных сосудов (ампул) для хранения стерильных лекарственных форм.
В зависимости от места введения различают следующие виды инъекций: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др.
Наиболее распространенный внутрисосудистый (внутривенный) метод введения позволяет обеспечить очень быстрое действие лекарственных веществ и вводить в кровь большие объемы жидкости, иногда до 3000 мл.
Буферные свойства крови позволяют вводить в кровь жидкости с pH от 3 до 10. В сосуды можно вводить только водные растворы, которые хорошо смешиваются с кровью. Масляные растворы вызывают эмболию (закупоривание капилляров). Вазелиновое масло в качестве растворителя непригодно даже для внутримышечного и подкожного введения, поскольку образует олеомы (масляные Опухоли).
Нельзя вводить в кровь суспензии, можно вводить эмульсии, НО только с диаметром частиц, не превышающим диаметр эритроцитов (не более 1 мкм). Такими являются эмульсии для парэн-терального питания и эмульсии, выполняющие функции переносчиков кислорода.
В последние десятилетия применяют безыгольный метод введения лекарственного препарата с помощью безыгольных инъек-т°Ров. Лекарственные вещества вводят очень тонкой струей под Бьюоким давлением. Способ относительно безболезненный, обеспечивает быстрое наступление фармакологического эффекта.
187
Преимущества инъекционного способа введения лекарствен^ ных форм:
•	высокая скорость наступления фармакологического действия (иногда через несколько секунд);
•	отсутствие разрушительного действия ферментов желудочно-кишечного тракта и печени;
•	отсутствие действия на органы вкуса и обоняния, желудочно-кишечный тракт;
•	полное всасывание вводимых веществ (абсолютная биологическая доступность);
•	возможность локализации действия (в случае применения анестезирующих веществ);
•	точность дозирования;
•	возможность введения больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
•	замена крови после значительной потери;
•	устойчивость при хранении;
•	возможность заготовки впрок.
Недостатки инъекционного способа введения лекарственных форм:
•	болезненность;
•	обязательное участие медперсонала;
•	опасность внесения в организм инфекции;
•	возможность эмболии;
•	опасность нарушения физиологических показателей плазмы крови (pH, осмотического давления и др.);
•	трудоемкость технологического процесса, необходимость создания особых условий, применения соответствующей аппаратуры, значительных экономических затрат.
14.2.	Растворы для инъекций. Инфузионные растворы. Требования к инъекционным и инфузионным растворам
В соответствии с ГФ к лекарственным формам для инъекций относят: водные и масляные растворы, суспензии и эмульсий, стерильные порошки, пористые массы и таблетки, которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Водные инъекционные растворы объемом 100 мл и более называют инфузионными.
Инфузионные растворы называют физиологическими, если они изотоничны, изоионичны и изогидричны (pH ~ 7,36) плазме кровй-Часто физиологическими называют растворы, которые хотя бы по одному из показателей соответствуют физиологической нор' ме, например, изотонический 0,9%-ный раствор натрия хлорида-Физиологические растворы способны поддерживать жизнедеятель
188
ность клеток и органов и не вызывать существенных сдвигов (физиологического равновесия в организме.
физиологические растворы (жидкости), которые кроме вышеперечисленных показателей имеют вязкость, близкую плазме кро-ВИ, называют плазмозамещающими.
Из большого ассортимента групп инфузионных растворов в современных больничных аптеках готовят:
. растворы, регулирующие водно-электролитный баланс (ре-гпдратирующие): изотонический, гипертонические натрия хлорида, Рингера, Рингера—Локка, ацесоль, дисоль, трисоль, квар-тасоль, хлосоль, лактосоль (раствор содержит хлориды натрия, калия, кальция, магния и натрия лактат);
•	растворы, регулирующие кислотно-основное равновесие (натрия гидрокарбоната и др.);
•	дезинтоксикационные растворы (натрия тиосульфата 30%-ный);
•	жидкости для парэнтерального питания (растворы глюкозы, растворы глюкозы с аскорбиновой кислотой и др.).
Растворы для инъекций в аптеках лечебных учреждений составляют около 80 % лекарственных препаратов индивидуального изготовления, в аптеках разных форм собственности — около 1 %. В подавляющем большинстве — это водные растворы лекарственных веществ.
По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарственными формами — растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази, для которых лишь в отдельных случаях имеются фармакопейные статьи, составы практически всех растворов для инъекций и инфузий регламентированы. Следовательно, регламентированы способы обеспечения их стерильности и стабильности.
На современном этапе развития производства и аптечного изготовления инъекционных и инфузионных растворов возникла необходимость выполнения официальных требований к организации технологического процесса и контроля качества. Такие требования получили общераспространенное название «Правила правильного (надлежащего) производства» (Good manufacturing Practices, GMP) и включают: требования к современной технологии производства; контроль качества лекарственных средств, Дисперсионных сред, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов; требования к помещениям, оборудованию, персоналу.
Для обеспечения минимальной контаминации микроорганизмами растворы готовят в асептических условиях. Стерильные растворы должны изготавливать в специальных, так называемых чи-птых помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляции. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам (классам) чистоты.
189
Изготовленные инъекционные растворы должны быть прозрач. ны, стабильны, стерильны и апирогенны, в ряде случаев — соот-ветствовать специальным требованиям.
Успешное выполнение указанных требований в значительной степени зависит от научно обоснованной организации труда фар. мацевта и провизора-технолога.
Отсутствие механических включений. Механические включения могут быть представлены частицами резины, металла, стекла, волокнами целлюлозы, чешуйками лака, а также посторонними химическими и биологическими микрочастицами, поэтому в технологическом процессе велико значение правил асептики эффективности фильтрации и надежности методов контроля. Попадая в организм больного при инъекционном введении, механические включения вызывают различные патологические изменения.
Отсутствие механических включений в профильтрованных растворах для инъекций проверяют визуально после разлива во флаконы, а также после стерилизации. В растворах не должно быть посторонних частиц, видимых невооруженным глазом (50-мкм и больших). При использовании метода мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от 0,2 —0,3 мкм микрочастиц.
Стабильность инъекционных растворов. Это неизменяемость составов и концентрации находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленного срока хранения. Стабильность инъекционных растворов в первую очередь зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ. Они должны полностью отвечать требованиям ГФ ГОСТ.
Чем выше чистота исходных веществ, тем более стабильны получаемые из них растворы для инъекций.
Неизменность лекарственных веществ достигают соблюдением оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), использованием допустимых консервантов, позволяющих получить эффект стерилизации при более низкой температуре, и применением стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ.
Реакция среды водного раствора влияет не только на химическую стабильность, но и на жизнедеятельность бактерий. Сильнокислая и щелочная среда являются консервирующими.
Однако в очень кислых и щелочных средах многие лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям (гидролизу, окислению, омылению), которые усиливаются при стерилизации. Кроме того, инъекции очень кислых и щелочных растворов болезненны, поэтому на практике для каждого лекарственного вещества подбирают с помощью стабилизаторов такое значение pH, которое позволяет сохранить их в неизменном виде после стерилизации и при хранении.
190
Выбор стабилизатора зависит от физико-химических свойств дарственного вещества. Условно вещества, растворы которых требуют стабилизации, делят на три группы:
I)	соли сильных оснований и слабых кислот (растворы имеют сЛабошелочную или щелочную среду);
2)	соли сильных кислот и слабых оснований (растворы имеют слабокислую или кислую среду);
3)	легкоокисляющиеся вещества.
Для стабилизации лекарственных веществ, представляющих соли слабых оснований и сильных кислот, применяют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты обычно в количестве 10 мл на 1 л стабилизируемого раствора. При этом pH раствора смещается в кислую сторону (до 3,0). Объем и концентрация используемых растворов хлористоводородной кислоты могут варьировать в зависимости от свойств лекарственных веществ.
В качестве стабилизаторов применяют и растворы щелочей (натрия гидрооксид, натрия гидрокарбонат), которые необходимо вводить в растворы веществ, представляющих соли сильных оснований и слабых кислот (кофеин-натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.). В щелочной среде, создаваемой указанными стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.
В ряде случаев для стабилизации легко окисляющихся веществ, например, аскорбиновой кислоты, в растворы приходится вводить антиоксиданты — вещества, прерывающие радикальный окислительный процесс.
В качестве антиоксидантов предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевину и др.), токофероллы.
В качестве антиоксиданта непрямого (косвенного) типа действия применяют трилон Б. Косвенным его называют потому, что он сам не вступает в окислительно-восстановительный процесс, а связывает ионы тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов.
Количество антиоксидантов, если нет других указаний в частных статьях, не должно превышать 0,2 %.
Некоторые инъекционные растворы стабилизируют специальными веществами, например, растворы глюкозы. Сведения о составах стабилизаторов и их количествах приведены в соответствующих НД.
Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных Растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий изготовления, применением установленного метода стерилизации (в том числе стерилизации фильтрованием), соблюдением температурного режима, временем стерилизации, в ряде случаев Путем добавления консервантов (антимикробных веществ).
191
Стерилизовать растворы следует не позже, чем через 3 ч после начала изготовления. Стерилизация растворов в емкости более 1 л не разрешается. Повторная стерилизация растворов запре_ щена.
Консервирование раствора не исключает соблюдения правил GMP. Оно должно способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Количество добавляемых консервантов, подобных хлорбутанолу, крезолу, фе. нолу, в растворах для инъекций должно быть не более 0,5 %. Консерванты применяют в лекарственных препаратах многодозового применения, а также однодозового — в соответствии с требованием частных фармакопейных статей.
Консерванты не должны содержаться в растворах для внутри-полостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций; инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл.
Апирогенность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus) и условий изготовления инъекционных растворов. Требование апирогенности в первую очередь относится к инфузионным растворам, а также к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более.
Пирогенные вещества — продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов (главным образом, грамотрицательных) относятся к соединениям типа липополисахаридов — веществ с большой молекулярной массой и размером частиц 0,05— 1,0 мкм.
Присутствие этих веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении в сосуды, спинномозговой канал пирогенную реакцию — повышение температуры тела, озноб, а высокое содержание привести к летальному исходу. Пирогенные реакции бывают при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.
Пирогенные вещества термостабильны, проходят через многие фильтры, освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно, поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается созданием асептических условий изготовления.
Проверке на апирогенность подвергают некоторые исходные вещества в виде растворов, например, 5%-ный глюкозы, изотонический натрия хлорида, 10%-ный желатина.
Контроль апирогенности воды для инъекций и растворов, ИЗ' готавливаемых в аптеках, проводят один раз в квартал.
Биологическое испытание на пирогенность воды для инъек' ций проводят на трех здоровых кроликах, которые содержатся ® оптимальных условиях. Этот метод дорогой и трудоемкий, крой6
192
того, осложняется ндивидуальной чувствительностью животных яа пирогенные вещества.
Наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL — тест). Лимулус-тест имеет преимущество по сравнению с испытанием на кроликах, но до сих пор в нашей стране это метод не является официальным и не применяется в аптеках.
Пирогены могут быть удалены: фильтрованием через мембранные фильтры; пропусканием через ионообменные смолы, с помощью обратного осмоса, гамма-облучения, дистилляции, ультрафильтрации и др.
Специальные требования. К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования:
изотоничность (определенная осмолярность);
изоионичностъ (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови);
изогидричность (определенное значение pH при различных состояниях организма — ацидоз или алкалоз);
изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ.
Из перечисленных требований в аптечной практике чаще приходится решать вопросы, связанные с изотонированием (обеспечением изоосмолярности) инъекционных растворов. Изотонические растворы создают осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости (субконъюнктивальные инъекции), лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в норме составляет 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением — гипотонические, с большим — гипертонические.
Изотоничность (изоосмолярность) — весьма важное свойство инъекционных растворов. Растворы, отклоняющиеся от осмотического давления плазмы крови, вызывают резко выраженное ощущение боли. Иногда с терапевтической целью используют заведомо гипертонические растворы (например, для лечения отечности тканей применяют сильно гипертонические растворы глюкозы, глицерина).
Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать разными способами. Наиболее простым является расчет с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду.
Например, 1,0 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида. Это означает, что '’О г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют °Линаковые объемы водных растворов в одинаковых условиях (см. Гл-13).
? Храспюк	193
14.3. Изготовление инъекционных и инфузионных растворов
Фармацевтическая экспертиза прописи требования или рецепта. В растворах, изготовленных по нормированным прописям, лекар-ственные и вспомогательные вещества совместимы. Проблема совместимости ингредиентов может возникнуть в многокомпонентных инфузионных растворах, а также при совместном применении растворов в одном шприце или флаконе (при капельном введении). Эта проблема решается с помощью соответствующих технологических приемов и правил введения растворов. Примером может служить раствор Рингера—Локка.
В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, к Инструкции по изготовлению и контролю качества лекарственных средств, Индивидуальной инструкции по изготовлению и контролю качества раствора Рингера—Локка указан его состав, г:
Натрия хлорид..................................... 9,0
Калия хлорид...................................... 0,2
Кальция хлорид (в пересчете на	безводный)......... 0,2
Натрия гидрокарбонат.............................. 0,2
Глюкоза (в пересчете на безводную)................ 1,0
Вода для инъекций.................................<	1000
Анализ состава раствора Рингера—Локка позволяет сделать вывод о химической несовместимости ингредиентов.
В процессе термической стерилизации происходит, во-первых, окисление и карамелизация глюкозы в щелочной среде, создаваемой натрия гидрокарбонатом; во-вторых, возможно образование осадка кальция карбоната, поэтому целесообразно готовить отдельно два раствора: натрия гидрокарбоната и глюкозы с хлоридами натрия, калия и кальция. Растворы сливаются перед введением больному.
Учитывая, что растворы для инъекций в аптеках изготавливают по регламентированным прописям, проверку доз не проводят. Величины разовой и суточной доз, вводимых больному инъекци-онно, контролируются медицинским персоналом.
Пример 23.
Rp.: Solutionis Novocaini 0, 25 % — 200 ml Sterilisetur!
D. S. Для инфильтрационной анестезии.
Новокаин — вещество списка Б. В примечании к статье ГФ Ука' зано, что для инфильтрационной анестезии вводят 1,25 г новока' ина при использовании 0,25%-ного раствора. В прописи выписан0 0,5 г новокаина — в пределах регламентируемой массы.
194
Вывод: препарат изготавливать можно.
Соответствие массы выписанного наркотического вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту (требованию) контролируется в установленном порядке, но в данном примере это це требуется.
Учет физико-химических свойств дисперсионных сред (растворителей). Вода для инъекций. Для изготовления инъекционных растворов применяют воду очищенную повышенной чистоты, полученную методами дистилляции или обратного осмоса. Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, кроме того, должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Пирогенные вещества не перегоняются с водяным паром, но могут попасть в конденсат с каплями воды, если дистилляционные аппараты не имеют устройства для отделения капель воды от пара.
Современные аппараты, например, КОВМ-0,25-0,3, позволяют получить воду для инъекций с высокой степенью очистки. Они включают систему предварительной очистки, установки обратноосмотическую и деионизационную, фильтрации или ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.
Воду для инъекций и очищенную хранят в стерилизованных (обработанных паром) сборниках или стеклянных баллонах с соответствующей маркировкой — указанием даты получения воды. Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ее стерилизации сразу же после получения. Хранят ее в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.
Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре 5 —10 °C или 80 — 95 °C в закрытых емкостях, исключающих загрязнение инородными частицами и микроорганизмами.
Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.
Производство и хранение апирогенной очищенной воды для инъекционных лекарственных форм должно быть под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольноаналитической служб.
Неводные растворители. Для изготовления инъекционных и асептических лекарственных форм разрешено применять Неводные растворители — индивидуальные (жирные масла) и смешанные (смеси растительных масел с этилолеатом, бензилбензо-атом, водно-глицериновые, этаноловодно-глицериновые). В каче-FBe комплексных растворителей применяют пропиленгликоль, 1ЭО-400, спирт бензиловый.
195
Неводные растворители обладают разными растворяющими антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны уд~ линять и усиливать действие лекарственных веществ.
Смешанные растворители, как правило, обладают больше растворяющей способностью, чем каждый из растворителей-компонентов. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).
Для изготовления инъекционных растворов используют масла персиковое, абрикосовое и миндальное —сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот — масла жирные (Olea pinguia). Маловязкие, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.
Масла для инъекций получают холодным прессованием хорошо обезвоженных семян, не содержащих белка. Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызывает гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть более 2,5.
Отрицательные свойства масляных растворов: высокая вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла, возможность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сорастворители (этил олеат, спирт бензиловый, бензил бензоат). Масла применяют для изготовления растворов камфоры, жирорастворимых витаминов и гормонов.
1.	Этанол (Spiritus aethylicus) входит в состав противошоковых жидкостей, используется как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик. Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.
2.	Этилолеат (Ethylii oleas) — сложный эфир олеиновой кислоты и этанола — светло-желтая жидкость, не растворимая в воде. С этанолом и маслами жирными этилолеат смешивается во всех отношениях. В этилолеате хорошо растворяются жирорастворимые витамины, гормоны.
3.	Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) — бесцветная, легко подвижная, нейтральная жидкость; растворим в воде в концейТ" рации около 4 %, в 50%-ном этаноле — в соотношении 1:1. Ка,< сорастворитель масляных растворов применяется в концентрат111 от 1 до 10%. Обладает бактериостатическим и кратковременный анестезирующим действием.
196
4.	Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — бензиловый эфир бензойной кислоты— бесцветная, маслянистая жидкость, смешиваемая с этанолом и маслами жирными, увеличивает растворимость Б маслах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.
5.	Глицерин (Glycerinum) — прозрачная бесцветная гигроскопическая жидкость — применяется в растворах для инъекций в концентрации до 30 %, в больших концентрациях обладает раздражающим действием вследствие нарушения осмотических процессов в клетках, улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глицерин вводят внутривенно в виде 10—30%-ных растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.
Учет физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ. Лекарственные вещества, используемые для инъекционных растворов, должны отвечать требованиям ГФ, ВФС, ФС, ГОСТ и иметь квалификацию «химически чистый» (х. ч.) или «чистый для анализа» (ч.д. а.). Некоторые вещества подвергают дополнительной очистке, они имеют квалификацию «годен для инъекций» (г.д.и.).
Пригодность некоторых лекарственных веществ для инъекционных растворов определяют на основании дополнительных исследований на чистоту. Кальция хлорид проверяют на растворимость в этаноле (органические примеси) и примесь железа, гексаметилентетрамин — на отсутствие аминов, солей аммония и хлороформа; магния сульфат — на отсутствие марганца. Эуфил-лин для инъекций должен содержать повышенное количество этилендиамина (18 — 22%) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость; камфора — быть оптически активной, но не рацемической.
Учет физико-химических свойств солей слабых оснований и сильных кислот. К этой группе веществ относят многих алкалоидов (морфина гидрохлорид, апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, омнопон) и азотистых оснований (новокаин, дикаин, дибазол). Растворы этих веществ имеют кислую среду. Повышение их pH приводит к образованию осадка слабого основания, в ряде случаев — к дальнейшей деструкции с образованием органических спиртов, кислот, токсических веществ, например, анилина при разложении новокаина.
Нарастание pH может быть обусловлено некоторой щелочностью стекла и усиливается с ростом температуры (при термической стерилизации). Иногда свободное основание не выпадает в °садок вследствие способности вещества реагировать со щело-Чью с образованием растворимых продуктов. Примером могут СлУжить вещества с фенольным гидроксилом, которые в щелочной среде образуют растворимые феноляты (морфин, апомор
197
фин и др.). Далее в щелочной среде они подвергаются окисле-нию, что обычно сопровождается изменением окраски: раствор морфина желтеет, апоморфина — зеленеет, адреналина — розовеет.
Для нейтрализации щелочи, выделяемой из стекла при термической стерилизации, вещества этой группы стабилизируют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты.
Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы новокаина разной концентрации.
Новокаин (Novocainum. Procainum hydrochloridum) — диэтиламиноэтилового эфира пара-аминобензойной кислоты гидрохлорид — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса, вызывающий чувство онемения языка, — растворим в воде. Список Б. Местноанестезирующее средство.
Новокаина гидрохлорид — соль слабого азотистого основания и сильной хлористоводородной кислоты, содержит сложноэфир-ную группу и аминогруппу с подвижными атомами водорода.
При термической стерилизации ускоряются процессы гидролиза и окисления нестабилизированного раствора новокаина, образуется основание новокаина, представляющее собой нерастворимую, маслянистую жидкость. Одновременно происходит щелочной гидролиз сложноэфирной группы. Возможно окисление аминогруппы.
Нормативные документы предписывают добавлять для стабилизации растворов новокаина (0,25, 0,5, 1%-ного) определенное количество кислоты хлористоводородной.
Для создания оптимального pH (3,8—4,5) целесообразно брать точный объем 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты с учетом концентрации растворов новокаина. Так, для изготовления 1 л 0,25%-ного раствора новокаина требуется 3 мл, 0,5%-ного — 4 мл, 1 и 2%-ного — по 9 мл, 5 и 10%-ного — по 12 мл.
Процессы гидролиза и окисления ускоряются в растворах новокаина более высоких концентраций (2, 5 и 10%), предназначенных для анестезии слизистой горла и носа. В соответствии с НД в эти растворы добавляют еще и антиоксидант — натрия тиосульфат — 0,5 г на 1 л раствора, что позволяет резко (до 4, 6, 8 мл соответственно) сократить количество 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и значительно (до 90 дней) увеличить срок хранения раствора.
Учитывая, что в спинномозговой канал нельзя вводить стабилизаторы, раствор новокаина 5%-ный для спинномозговой анестезии готовят в асептических условиях на стерильной воде ДЛЯ инъекций. Предварительно стерилизуют порошок новокаина щадящим методом (в воздушном стерилизаторе при 120 °C 2 ч)-Раствор фильтруют через мембранные фильтры и не стерилизу-
198
jqT; так как растворы новокаина без стабилизатора не выдерживает стерилизацию даже текучим паром. Флаконы или бутыли снабжают этикеткой «Изготовлено асептически». Срок годности раствора в этом случае — 1 сут.
Учет физико-химических свойств солей сильных оснований и сла-^ых кислот. К этой группе веществ относят: натрия-кофеин бензоат, натрия тиосульфат, натрия нитрит для инъекций. Растворы этих веществ имеют щелочную среду и устойчивы в ней. Вода для инъекций, поглощая из воздуха углекислоту при хранении, к концу суток уменьшает значение pH (образуется угольная кислота). Достаточно следов ее в воде, чтобы при растворении в ней указанных веществ вызвать необратимые реакции разложения.
Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы кофеин-на-трия бензоата 10- и 20%-ной концентрации.
Натрия-кофеин бензоат (Natrii Coffeinum benzoas) — белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде. Список Б. Стимулятор центральной нервной системы, кардиотоническое средство.
Дополнительные требования, которые предъявляются к чистоте вещества квалификации «годен для инъекций» или «для стерильных лекарственных форм», — отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин.
В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабо диссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида. Натрия бензоат для инъекций, в свою очередь, не должен содержать железа более 0,0075 %. Его раствор не стабилизируют.
Натрия тиосульфат (Natrii thiosulfas) — соль, представляющая бесцветные прозрачные кристаллы без запаха, очень легко растворим в воде, в теплом сухом воздухе легко выветривается, во влажном — слегка расплывается. Хранят в хорошо укупоренной таре. Вещество общего списка, дезинтоксикационное и десенсибилизирующее средство.
Натрия тиосульфат при термической стерилизации разлагается в водном растворе и в кислой среде (pH воды для инъекций 5,0—7,0) с выделением слабо диссоциирующей тиосерной кислоты, в результате разложения которой выделяется свободная сера. Для получения стабильных растворов используют натрия гидро-карбонат и свежеполученную прокипяченную (для удаления углерода диоксида) воду для инъекций.
Учет физико-химических свойств легкоокисляющихся лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества (кислота аскорбиновая, новокаинамид, стрептоцид растворимый, глюкоза, на-тРия сульфацил, апоморфина гидрохлорид, тиамина бромид, на-тРИя салицилат) при термической стерилизации окисляются даже
199
незначительным количеством кислорода, содержащегося в воде для инъекций и в воздухе под пробкой.
Процесс окисления ускоряется в щелочной среде, создаваемой стеклом, а также при хранении на свету. При этом образуются активные (токсические) или неактивные вещества, часто изменяется цвет раствора. Для устранения факторов, способствующих окислению лекарственных форм, применяют ряд технологических приемов:
•	вводят стабилизаторы-антиоксиданты;
•	применяют комплексные стабилизаторы (антиоксиданты и вещества для создания оптимальной величины pH в растворе);
•	используют свежепрокипяченную в течение 30 мин воду для инъекций и быстро охлажденную;
•	заполняют флаконы доверху (целесообразно насыщать растворы углекислотой в токе инертного газа с помощью специальных установок;
•	пропускают растворы через мембранные или бумажные обеззоленные фильтры, так как обычная фильтровальная бумага содержит соли кальция, магния, железа, которые являются катализаторами окислительно-восстановительного процесса;
•	изготавливают растворы быстро, во избежание воздействия света и кислорода воздуха;
•	используют для отпуска светонепроницаемую тару, так как свет усиливает процесс окисления.
Кислота аскорбиновая (Acidum, ascorbinicum Vitaminum С) — белый кристаллический порошок без запаха, кислого вкуса. Легко растворим в воде. Разложение кислоты в водных растворах ускоряется на свету, при повышенной температуре, в присутствии окислителей, следов тяжелых металлов.
Хранить кислоту аскорбиновую следует в хорошо укупоренной стерильной таре, предохраняющей от действия света и воздуха.
Растворы кислоты аскорбиновой вследствие сильно кислой реакции среды при введении вызывают болевое ощущение. Для нейтрализации среды в состав раствора вводят натрия гидрокарбонат в стехиометрическом соотношении. Образовавшийся натрия аскорбинат полностью сохраняет лечебные свойства аскорбиновой кислоты. Стабильность раствора натрия аскорбина-та повышают за счет введения антиоксиданта — натрия сульфита безводного (табл. 14.1). Уменьшают содержание кислорода в воде для инъекций, заранее прокипятив ее и заполнив флакон доверху.
Окисление вещества уменьшают устранением инициирующего действия света, упаковывая раствор во флаконы светозащитного стекла или храня в защищенном от света месте.
Учет физико-химических свойств глюкозы и вспомогательны* веществ.
200
Таблица 14.1
Примеры использования комплексных стабилизаторов
Лекарственное вещество	Стабилизаторы
Кислота аскорбиновая	Натрия сульфит, натрия гидрокарбонат
—— Этазол-натрий	Натрия сульфит, натрия цитрат
-— Викасол	Натрия метабисульфит, хлористоводородная кислота
Апоморфина гидрохлорид	Цистеин, анальгин, хлористоводородная кислота
Глюкоза (Glucosum) — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса, растворим в воде (1,0 в 1,5 мл).
При изготовлении растворов глюкозу берут в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом содержания кристаллизационной воды в молекуле глюкозы. Влажность глюкозы может быть 9,8; 10; 10,2; 10,4%.
Дополнительное требование к лекарственному веществу «Глюкоза для инъекций» — апирогенность. Навеска каждой партии синтезируемой глюкозы в виде 5%-ного раствора должна выдерживать испытание на пирогенность, тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного (статья ГФ «Испытание на пирогенность»).
Хранят глюкозу в стерильной, хорошо укупоренной таре.
Для медицинских целей применяют изотонический (5%-ный) и гипертонические (10—40%-ные) растворы глюкозы. Изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью и в качестве источника энергии.
Гипертонические растворы повышают осмотическое давление крови, усиливают ток жидкости из тканей в кровь, при этом усиливаются обменные процессы, антитоксическая функция печени, сократительная деятельность сердечной мышцы, расширяют-с« сосуды, увеличивается диурез. Растворы глюкозы относятся к Инфузионным.
При изготовлении раствора глюкозы на стадии термической стерилизации без добавления стабилизатора происходит деструкция лекарственного вещества, раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее идет дегидратация, окисление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску.
В процессе термодеструкции в растворе накапливаются окси-Кислоты (молочная, гликолевая, уксусная) и альдегид 5-оксиме-
201
тилфурфурол (5-ОМФ). При изготовлении растворов глюкозы используют стабилизатор Вейбеля, который содержит натрия хлорид и 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.
Состав стабилизатора:
Натрия хлорид (прокаленный) .....................0,26 г
0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.........5 мл/л
Удобнее пользоваться заранее свежеприготовленным, проанализированным раствором Вейбеля:
Натрия хлорид (прокаленный) .....................5,2 г
Раствор кислоты хлористоводородной (8,3 %).......4,4 мл
Вода для инъекций................................1 л
Стабилизатор добавляют в количестве 5 % от объема раствора глюкозы независимо от концентрации. Срок годности стабилизатора 1 сут.
Предполагают, что натрия хлорид в стабилизаторе Вейбеля способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме и препятствует окислению глюкозы.
В кислой среде, поддерживаемой хлористоводородной кислотой, замедляются процессы окисления глюкозы. Установлено, что при pH 3,0 —4,1 в растворе глюкозы количество 5-ОМФ минимально.
Важно уменьшить содержание кислорода в растворителе, заранее прокипятив воду для инъекций.
Стабилизированные растворы глюкозы имеют очень кислую реакцию среды (pH 3,0—4,0), поэтому ее 5%-ный раствор, применяемый в гинекологии для внутриматочных введений, изготовляют без стабилизатора.
Натрия хлорид (Natrii chloridum) — белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса — растворим в трех частях воды. У 0,9%-ного раствора pH 5,0— 7,0.
Дополнительные требования к лекарственному веществу «Натрия хлорид для инъекций»: с целью разрушения пирогенных веществ порошок слоем не более 6 — 7 см нагревают при 180 °C в открытых стеклянных или фарфоровых емкостях в воздушных стерилизаторах 2 ч; стерильный порошок используют в течение 24 я.
Кислота хлористоводородная (Acidum hydrochloricum). Для изготовления 1 л раствора кислоты хлористоводородной необходимо взять 4,4 мл кислоты разведенной (8,3%-ной) плотностью 1,038 — 1,039 г/мл и воды для инъекций до соответствующего объема. Обычно к 1 л изготовляемого раствора глюкозы разной концентрации добавляют 5 мл раствора хлористоводородной кислоты 0,1 моль/л (pH 3,0—4,1).
202
Учет физико-химических свойств натрия гидрокарбоната при изготовлении инфузионных растворов. Растворы натрия гидрокар-боната применяют в неотложной помощи. Изготавливают только Б аптеке.
Натрия гидрокарбонат (Natrii hydrocarbonas) — белый кристаллический порошок без запаха, соленощелочного вкуса, устойчив в сухом воздухе, медленно разлагается во влажном, очень гигроскопичен, растворим в воде (1:2). Дополнительные требования, которые предъявляются к лекарственному веществу «Натрия гид-рокарбонат для инъекций» — 5%-ный раствор должен быть прозрачным и бесцветным после термической стерилизации, содержать примесей ионов кальция и магния не более 0,05 %.
При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната одним из осложнений является помутнение и образование осадка после стерилизации. Происходит взаимодействие продуктов гидролиза натрия гидрокарбоната с примесями ионов кальция и магния, в лекарственном веществе, на пробках и стекле флаконов.
После стерилизации его растворы редко бывают прозрачны, поэтому в качестве комплексообразователя на 1 л раствора вводят трилон Б: для 3 —5%-ных — 0,1 г; для 7 — 8,4%-ных — 0,2 г.
Наименьшее содержание примесей кальция и магния — в натрия гидрокарбонате с высокой степенью очистки. Использование таких веществ позволяет изготовить прозрачные растворы.
Натрия гидрокарбонат с квалификацией для фармацевтических целей содержит примеси кальция и магния не более 0,01, 0,005, 0,008 % соответственно.
Хранят натрия гидрокарбонат в хорошо укупоренной стерильной таре.
Назначают 3 —5%-ные растворы для реанимации (при клинической смерти), при гемолизе, для коррекции метаболического ацидоза. В процессе лечения исследуют кислотно-щелочное состояние крови. Растворы натрия гидрокарбоната относят к инфузионным.
Учет физико-химических свойств лекарственных веществ при изготовлении раствора Ринге-Ра — Локка. Калия хлорид (Kalii chloridum) — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса, 1 г растворим в 3 мл воды, хранят в стерильном, хорошо Укупоренном штангласе с предупредительной надписью «Для стерильных лекарственных форм», — источник ионов калия (применяют при гипокалиемии и как антиаритмическое средство).
Кальция хлорид (Calcii chloridum) — бесцветные кристаллы ®ез запаха, горько-соленого вкуса — очень гигроскопичен, на воз-ЦУхе расплывается, очень легко растворим в воде, вызывая при этом сильное охлаждение раствора. Хранят: в материальной комбате — в небольших, хорошо укупоренных стеклянных банках с
203
пробками, залитыми парафином, в сухом месте; в асептической комнате — в виде 10%-ного раствора. Кальция хлорид является источником ионов кальция и антиаллергическим средством.
Характеристика других ингредиентов (натрия хлорида, глюкозы и натрия гидрокарбоната) была представлена ранее.
Расчеты, связанные с изготовлением инъекционных растворов Инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации. Отвешивают необходимое количество лекарственного препарата и растворяют в мерной колбе в части воды, после чего раствор доводят водой до требуемого объема. При отсутствии мерной посуды объем воды рассчитывают по плотности раствора данной концентрации или коэффициенту увеличения объема.
Объем инъекционных растворов во флаконах в соответствии с ГФ всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром (при 20±2 °C). Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального (табл. 14.2).
Расчеты при изготовлении растворов для инъекций и инфузионных растворов состоят в определении массы лекарственных веществ, количества стабилизатора и объема растворителя с учетом номинального объема фасовки.
Расчеты для изготовлении растворов солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой. Произведем их на примере 23. В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, Инструкции по контролю качества лекарственных средств, а также в Индивидуальной инст-
Таблица 14.2
Объем инъекционных растворов в сосудах
Номинальный объем, мл	Объем заполнения, мл		Количество сосудов для контроля заполнения, шт.
	Невязкие растворы	Вязкие растворы	
1	1,10	1,15	20
2	2,15	2,25	20
5	5,30	5,50	20
10	10,50	10,70	10
20	20,60	20,90	10
50	51,00	51,50	5
Более 50	На 2 % более номинального	На 3 % более номинального	
204
пукции по изготовлению и контролю качества раствора новокаина разной концентрации, представлен состав 0,25%-ного раство-
ра новокаина:
Новокаин.................................... 2,5 г
Раствор кислоты хлористоводородной.......... 0,1 моль/л
(до pH 3,8 —4,5............................. Змл)
Вода для инъекций.............................До	1 л
Примечание. Solutio Acidi hydrochlorici 0,1 М.
Кислота хлористоводородная разведенная
(плотностью 1,038—1,039).......................... 4,4	мл
Вода для инъекций................................До	1 л
Раствор изготавливают в массообъемной концентрации. Номинальный объем препарата — 200 мл. Практический объем должен быть на 2 % больше номинального, т.е. 204 мл. Масса новокаина для объема 200 мл — 0,5 г, для объема 204 мл — 0,51 г.
Количество капель 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной 0,6 мл.
Объем воды для инъекций 203,4 мл (204 — 0,6).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после оформления препарата на стерилизацию. Порядок написания ингредиентов должен отражать последовательность их добавления.
Дата  . ППК 23.
Aquae pro injectionibus............ 135,6	ml
Novocaini.......................... 0,51
Sol. Acidi hydrochlorici 0,1 M.....	0,6 ml (...gtts)
Aquae pro injectionibus............ 67,8 ml
Номинальный объем.............. 200	ml
Объем раствора во флаконе..... 204 ml
Изготовил:	Проверил:
Расфасовал:	Отпустил:
Расчеты при изготовлении растворов солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой.
Пример 24.
Rp.: Solutionis Coffeini Natrii benzoatis 10% — 10 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 5.
Signa. По 1 мл под кожу 2 раза в день.
В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, Инструкции по контролю качества лекарственных средств, а также в частных ФС представлены составы растворов кофеина натрия бензоата 10- и 20%-ной концентрации для инъекций:
205
Натрия-кофеина бензоат...................... 100;	200 мл
Раствор натрия гидроксида 0,1М.................... 4	мл
Вода для инъекций................................ До	1 л
Примечание. Изготовление Solutio Natriihydroxydi 0,1 М приведено в ГФ (ст. «Реактивы»).
На оборотной стороне ППК делаем следующую запись: Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл.
Объем раствора в сосуде 10,5 мл, следовательно, объем пяти доз составит >3,5 мл.
Масса натрия-кофеина бензоата на все дозы по прописи — 5,0 г для объема 52,5 мл — 5,25 г.
Объем раствора натрия гидроксида на все дозы (по прописи и практически) 0,1 М 0,2 мл (4 капли стандартным каплемером).
Объем воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО = = 0,65 мл/г) и объема стабилизатора 52,5 - (0,65 • 5,25 - 0,2) = 49,3 мл (~49 мл).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора до стерилизации.
Дата  . ППК 24.
Aquae pro injectionibus.....................33,3	ml
Coffeini Natrii benzoatis (pro inject)..... 5,25
Solutionis Natrii hydroxydi................ 0,11	M 0,2 ml (...gtts)
Aquae pro injectionibus..............16 ml
Номинальный объем....................10 ml N	5
Объем раствора во флаконе............10,5 ml N	5
Изготовлен объем.....................52,5 ml
Изготовил:	Расфасовал по 10,5 мл числом 5:
Проверил:	Отпустил:
Пример 25.
Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 30% — 10 ml Sterilisetur!
Da. Signa. Для внутривенного введения.
Состав:
Натрия тиосульфат............................ 300,0
Натрия гидрокарбонат.......................... 20,0
Вода для инъекций..............................До	1 л
На оборотной стороне ППК делают следующую запись: Номинальный объем препарата — 10 мл.
Объем раствора, который должен быть во флаконе, 10,5 мл;
Масса натрия тиосульфата по прописи рецепта — 3,0 г, ДЛЯ объема 10,5 мл — 3,15 г.
206
Масса натрия гидрокарбоната по прописи 0,2 г, для объема [0,5 мл — 0,21 г.
Объем воды для инъекций (с учетом прироста объема: КУО натрия тиосульфата = 0,51 мл/г, КУО натрия гидрокарбоната = 0,3 мл/г) — 8,4 мл.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора до стерилизации.
Дата  . ППК 25.
Aquae pro injectionibus............5,6 ml
Natrii thiosulfatis................3,15
Natrii hydrocarbonatis.............0,21
Aquae pro injectionibus............2,8 ml
Номинальный объем......
Объем раствора во флаконе Подписи:
10 ml
10,5 ml
Расчеты при изготовлении растворов для инъекций легкоокисляю-щихся лекарственных веществ. Технологию растворов этой группы рассмотрим на примерах изготовления растворов для инъекций кислоты аскорбиновой и глюкозы.
Пример 26.
Rp.: Solutionis Acidi ascorbinici 5 % — 10 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 5.
Signa. По 1 мл внутримышечно 2 раза в день.
Состав:
Кислота аскорбиновая.......................... 50,0	г
Натрия гидрокарбонат......................... 23,85	г
Натрия сульфит безводный....................... 0,2	г
Вода для инъекций............................До	1 л
На оборотной стороне ППК делают запись:
Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл.
Объем раствора во флаконе должен быть 10,5 мл; следовательно, объем 5 доз составит 52,5 мл.
Масса кислоты аскорбиновой на все дозы по прописи — 2,5 г, Для объема 52,5 мл — 2,62 г.
Масса натрия гидрокарбоната на все дозы по прописи — 1,19 г, Для объема 52,5 мл — 1,25 г.
Масса натрия сульфита безводного на все дозы (по прописи и Практически) — 0,01 г (в учебных условиях удобно использовать 1 мл 1%-ного раствора натрия сульфита).
Объем воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО кислоты аскорбиновой 0,69 мл/г, КУО натрия гидрокарбоната
207
0,3 мл/г) 50,3 мл или 49,3 мл (в случае использования антиоксиданта в виде раствора).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготов
ления раствора до стерилизации:
Дата  . ППК 26. Aquae pro injtctionibus....................33 seu 32	ml
Acidi ascorbinici..........................2,62
Natrii hydrocarbonatis..................... 1,25
Natrii sulfitis anhydrici..................0,01 seu
Sol.Natrii sulfitis 1%..................... 1 ml
Aquae pro injtctionibus.................... 17 seu 16	ml
Номинальный объем..................... 10 ml N 5
Объем раствора во флаконе............. 10,5 ml N 5
Изготовлен объем......................52,5 ml
Изготовил:
Расфасовал по 10,5 мл числом 5:
Проверил:	Отпустил:
Пример 27.
Rp.: Solutionis Glucosi 5 % — 10 ml
Sterilisetur!
Da tales doses numero 20
Signa. Для внутривенного введения
Состав:
Глюкоза безводная...................50,0 г
Раствор кислоты хлористоводородной..от 0,1 моль/л до pH 3,0—4,1
Натрия хлорид.......................0,26 г
Вода для инъекций...................До 1 л
Примечание. В аптеках часто изготавливают стабилизатор — Solutio
Vejbeli (раствор Вейбеля), состав которого следующий:
Натрия хлорид.............................. 5,2
Кислота хлористоводородная разведенная.....8,3% — 4,4 мл
Вода для инъекций................................ До	1 л
На оборотной стороне ППК делают расчеты:
Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл, для 20 доз — 200 мл. Объем раствора во флаконе 10,5 мл, для 20 доз — 210 мл.
Масса глюкозы, содержащей 10% кристаллизационной воды, для номинального объема составит 11,1 в [(10-100): (100 - 10)], для объема 210 мл — 11,65 г.
Прирост объема при растворении глюкозы водной (КУО = = 0,69 мл/г) составляет 11,65 • 0,69 = 8,04 мл.
Количество стабилизатора для раствора, мл.......200	210
Масса натрия хлорида, г........................0,05	0,05
Объем, мл, раствора кислоты (НС1) 0,1 моль/л....1,0	1,0
208
Объем воды для инъекций: 201 мл [= 210 - (1 + 8)] или 191,5 мл -210-(10,5+ 8)].
Можно взять заранее изготовленный раствор Вейбеля: 5 % от объема раствора, т. е.10 мл для объема 200 мл или 10,5 мл — для объема 210 мл.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора, до стерилизации:
Дата  . ППК 27 (1 вариант).
Aquae pro injectionibus..................... 134 ml
Glucosi hydrici (10 %)...................... 11,65
Natrii chloridi.............................0,05
Solutionis Acidi hydrochlorici 0,1 mol/1.... 1 ml
Aquae pro injectionibus.....................67 ml
Номинальный объем одной дозы........10 ml
Общий номинальный объем............200 ml
Изготовлен объем.......................210	ml
Дата  . ППК 27 (2 вариант).
Aquae pro injectionibus.............128	ml
Glucosi hydrici (10 %)..............11,65
Solutionis Vejbeli..................10,5 ml
Aquae pro injectionibus.............63,5 ml
Номинальный объем одной дозы...10 ml
Общий номинальный объем.......200 ml
Изготовлен объем..................210	ml
Изготовил:
Расфасовал по 10,5 мл числом 20:
Проверил:	Отпустил:
Расчеты при изготовлении растворов натрия гидрокарбоната 3-, 4-, 5-, 7-, 8,4%-ных:
Пример 28.
Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 5 % — 100 ml Sterilisetur!
Da. Signa. Для внутривенного введения.
Состав:
Натрия гидрокарбонат.............................. 50,0	г
Вода для инъекций.................................До	1 л
На оборотной стороне ППК делают расчеты: Общий объем препарата номинальный 100 мл; во флаконе — 102 мл.
Масса натрия гидрокарбоната (х.ч., ч.д.а.) 5,0 г; для 102 мл — 5,1 г.
209
Объем воды для инъекций с учетом
прироста объема (КУО 0,3 мл/г) — 100,5 мл (= 102 - 5,1 • 0,3)
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора, до стерилизации:
Дата  . ППК 28.
Aquae pro injectionibus......................70	ml
Natrii hydrocarbonatis (х.ч. seu ч.д.а.)...5,1
Aquae pro injectionibus....................30,5	ml
Номинальный объем.................100 ml
Изготовлен объем..................102 ml
Подписи:
Расчеты при изготовление раствора Рингера—Локка. Пример 29.
Rp.: Solutionis Ringer—Locke 400 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 10.
Signa. Для внутривенного введения.
Состав:
Натрия хлорид.................................. 9,0	г
Калия хлорид................................... 0,2	г
Кальция хлорид (в пересчете на безводный)....	0,2	г
Натрия гидрокарбонат........................... 0,2	г
Глюкоза (в пересчете на безводную)............. 1,0	г
Вода для инъекций............................До	1 л
Препарат получают путем смешивания равных объемов двух отдельно изготовленных растворов:
Раствор 1:	Раствор 2:
Натрия хлорид........3,6 г	Натрия гидрокарбонат.0,08 г
Калия хлорид.........0,08 г Вода для инъекций....до 200 мл
Кальция хлорид.......0,08 г
Глюкоза безводная....0,4 г
Вода для инъекций....до 200	мл
pH 5,5-6,5	pH 7,8-8,5
На оборотной стороне ППК выполняют расчеты:
Номинальный объем дозы 400 мл. Объем во флаконе должен быть больше номинального на 2%, т.е. — 408 мл. Сумма общих номинальных объемов на 10 доз — 4000 мл. Объем для заполнения флаконов — 4080 мл.
Масса натрия хлорида 36,0 г, для объема 4080 — 36,72 г.
Масса калия хлорида 0,8, для объема 4080 мл — 0,81 г.
Масса кальция хлорида 0,8, для объема 4080 мл — 0,81 г.
Масса глюкозы водной (влажность 10%) 4,44 г, для объем3 4080 мл — 4,52 г.
210
Масса натрия гидрокарбоната 0,8 г, для объема 4080 — 0,81 г.
Объем воды для инъекций для каждого раствора по 2040 мл [2000 + 40 (+ 2% от номинального объема)].
Лицевую сторону ППК заполняют по памяти после изготовлений растворов до стерилизации. Порядок написания ингредиентов должен отражать последовательность их добавления.
Дата  . ППК 29 (раствор 1).
Aquae pro injectionibus................... 1360	мл
Natrii chloridi................................36,72	г
Glucosi hydrici.................................4,52	г
Kalii chloridi..................................0,81	г
Sol.Calcii chloridi (1:10)...................8 мл
Aquae pro injectionibus.................... 672	мл
Общий номинальный объем.............2000 мл
Изготовлен объем.....................2040	мл
Изготовил:
Расфасовал по 204 мл числом 10:
Проверил:	Отпустил:
Дата  . ППК 29 (раствор 2).
Aquae pro injectionibus............... 1360 мл
Natrii hydrocarbonatis (х.ч.)........0,81 г
Aquae pro injectionibus................ 680 мл
Общий номинальный объем............. 2000	мл
Изготовлен объем.................... 2040	мл
Изготовил:
Расфасовал по 204 мл числом 10:
Проверил:	Отпустил:
Технология изготовления растворов для инъекций. Подготовительные мероприятия. Так как растворы лекарственных веществ в процессе стерилизации и хранения непосредственно контактируют с посудой и пробками, требуется специальная предварительная обработка тары и укупорочных материалов для удаления загрязнений (остатков лекарственных веществ, моющих и дезинфицирующих средств). Посуда в аптеки поступает новая и бывшая в употреблении, в том числе из инфекционных отделений ЛПУ.
Подготовка посуды. Во избежание появления в растворах осадков и других нежелательных изменений флаконы для отпуска стерильных растворов должны быть не из щелочного стекла. Флаконы из щелочного стекла АБ-1 (безборное стекло) могут быть Использованы для растворов со сроком хранения не более двух сУгок только после их предварительной обработки.
Флаконы из стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное), внутренняя поверхность которых обработана сульфатом аммония, Используют однократно, после проверки щелочности.
211
Инъекционные растворы должны быть расфасованы во флако, ны из нейтрального стекла типа НС-1 (ТУ 62-2-1077), НС-2 (ГОСТ 10782 — 85) и из дрота.
Стекло — сложный силикатный сплав. Оно способно отдавать в воду со своей поверхности отдельные составные части, т. е. выще-лачиваться. Перейдя в раствор, растворимые в воде силикаты под. вергаются гидролизу, в результате чего раствор приобретает ще. лочную реакцию.
Выщелачивание активнее протекает при нагревании стекла в воде. Стерилизация растворов, таким образом, способствует выщелачиванию растворимых силикатов и их гидролизу. Контролируют щелочность стекла стерилизацией в паровом стерилизаторе 30 мин или при 100 °C в течение 1 ч в присутствии индикатора метиленового красного или с последующим потенциометрическим определением pH.
Если после стерилизации окраска раствора изменится от красной к желтой или сдвиг pH будет больше, чем 1,7, то это значит, что стекло щелочное и подлежит обработке.
Освобождение от щелочи заключается в двойной обработке в паровом стерилизаторе флаконов, вымытых и заполняемых на 3/4 объема каждый раз новой порцией воды очищенной. После такой двойной обработки стекло флаконов становится нейтральным. Нейтральность проверяют ацидимитрически с индикатором (метиловым красным). На титрование раствора должно пойти не более 0,35 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной или потенциометрически — сдвиг pH не более 1,7.
В зависимости от исходного состояния новую посуду моют ершом после замачивания, в моечной машине, либо подвергают моющедезинфицирующей обработке комплексными средствами.
Посуду, бывшую в употреблении, подвергают в зависимости от исходного состояния моющедезинфицирующей обработке либо дезинфицируют. После дезинфекции ополаскивают до исчезновения запаха дезинфицирующего средства, затем замачивают, после чего моют ершом или в моечной машине.
После мойки или обработки моющедезинфицируюшими средствами всю посуду ополаскивают (флаконы или бутылки — водой для инъекций, очищенной через фильтр с размером пор не более 5 мкм), стерилизуют и контролируют качество обработки.
Для замачивания и мойки посуды используют порошки «Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма»; моющие жидкости «Прогресс», «Посудомой» в концентрации 0,1—0,5% (зависящей от загрязненности посуды и способа обработки). Посуду замачивают при полном погружении на 25 — 30 мин при 50 — 60 °C.
Для моющедезинфицирующей обработки посуды новой и бывшей в употреблении используют «Хлорцин» (порошок), «ДП-2» (порошок или таблетки), «Виркон» (гранулированный порошок),
212
«Клор-Клин» (таблетки оранжевого цвета), применяют в концентрациях: 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,5; 1 % (в зависимости от моюшеде-зинфицируюшей активности и степени загрязненности посуды). « комплексным моющедезинфицирующим средствам можно добавлять «Астру», «Лотос», «Зифу», «Луч», «Сарму» из расчета 5 г на 1 л рабочего раствора.
Дезинфекции подвергают посуду, бывшую в употреблении в 11нфекционнь1Х отделениях ЛПУ. В качестве дезинфицирующих средств применяют 3%-ный раствор водорода пероксида, 1%-ный раствор хлорамина, 0,125; 0,25; 0,5%-ные растворы натрия гипохлорита (из маточного раствора «Элма»), 0,05, 0,1, 0,3%-ные растворы «Клорсепта».
Повторное использование моющедезинфицирующих и дезинфицирующих растворов не допускается, если в методических указаниях по применению средства нет специальных указаний. Следует чередовать разные дезинфицирующие средства с целью предотвращения сохранения устойчивых форм микроорганизмов.
При работе с моюшедезинфицирующими и дезинфицирующими средствами необходимо соблюдать правила техники безопасности:
•	при дозировании порошков «Хлорцин» и «ДП-2» необходимо использовать очки, респиратор или 4-слойную марлевую повязку;
•	при изготовлении рабочих растворов «Виркона» следует избегать распыления и попадания порошка на кожу, в глаза и органы дыхания;
•	работать с 0,1 и 0,3%-ными растворами «Клор-Клин» следует в респираторах, герметичных очках и резиновых перчатках. «Клор-Клин» не используют для дезинфекции посуды, загрязненной кровью или ее сывороткой;
•	при изготовлении растворов водорода пероксида пергидроль добавляют в воду, поэтому для защиты от брызг используют резиновые перчатки, очки и 4-слойную марлевую повязку;
•	при работе с хлорамином, 0,25 и 0,5%-ными растворами натрия гипохлорита используют респираторы, перчатки, при работе с 0,1% и 0,3%-ными растворами «Клорсепта» надевают герметичные очки.
Контроль качества чистоты вымытой посуды проводят визуально (выборочно) по отсутствию посторонних включений, пятен, подтеков, по равномерности стекания воды со стенок флаконов После их ополаскивания. В смывах с внутренней поверхности посулы не должно быть видимых невооруженным глазом включений.
Очень важно освобождать посуду от остатков моющих и дезинфицирующих средств. Это достигается семикратным споласкиванием каждой емкости сначала в водопроводной воде, затем в воде очищенной или для инъекций.
Полноту отмывания моющих и моющедезинфицирующих средств определяют потенциометрически. Значение pH смыва после
213
последнего ополаскивания должно соответствовать pH воды очищенной, взятой для контроля. Качественно наличие остатка моющих средств можно определить по розовому окрашиванию с раствором фенолфталеина.
Чистую посуду стерилизуют 1 ч горячим воздухом (при 180 °C) После снижения температуры воздуха в стерилизаторе до 60—70 °C посуду вынимают, закрывают стерильными пробками, фольгой или стерильным пергаментом и сразу используют для изготовления или дозирования растворов. Допускается хранение стерильной посуды 24 ч в условиях, исключающих загрязнение.
Крупноемкие баллоны стерилизуют 30 мин пропариванием острым паром.
Обработка укупорочных средств и вспомогательного материала. К укупорочным средствам относят резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки. Пробки всех видов используют однократно.
Процесс подготовки пробок состоит из следующих операций: просмотр, отбраковка, мойка, стерилизация, сушка.
Для укупорки флаконов с водными, водно-этанольными, масляными растворами используют пробки из резиновой смеси марок: ИР-21 (светло-коричневых); 52-369/1 (черных); 52-599/1 (серых); 52-599/3 (голубых). Для водных и водно-этанольных растворов можно использовать также пробки из резины И-51-2 (серых).
Все резиновые пробки используют однократно, запрещено использовать резиновые пробки с проколами.
Резиновые пробки моют 3 мин вручную или в моечной (стиральной) машине в 0,25 — 0,5%-ном растворе («Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма») при 50—60 °C. Соотношение масс пробок и раствора моющих средств —1:5. После мытья пробки промывают пять раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей, и один раз водой очищенной. Затем 30 мин пробки кипятят в 1%-ном растворе натрия гидрокарбоната или тринатрия фосфата, промывают один раз водопроводной и два раза очищенной водой, помещают в стеклянные или эмалированные емкости, заливают водой очищенной, закрывают и выдерживают 60 мин в паровом стерилизаторе при (120 + 2) °C. Затем эту воду сливают и промывают водой для инъекций.
После обработки пробки стерилизуют в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) °C. Стерильные пробки хранят в закрытых биксах не долее трех суток. После вскрытия биксов пробки должны быть использованы в течение 24 ч.
При заготовке впрок вместо стерилизации обработанные пробки сушат в воздушном стерилизаторе 2 ч при < 50 °C и хранят в прохладном месте не долее года в закрытых биксах или банках. Перед использованием резиновые пробки стерилизуют.
214
Обработку алюминиевых колпачков (ОСТ 64-009 — 86) проводят в соответствии с правилами, указанными в НД (1997).
Алюминиевые колпачки лля обкатки флаконов выдерживают ]5 мин в 1 — 2%-ном растворе моющих средств при 50 —60 °C. Соотношение массы колпачков с общим объемом моющего раствора 1 : 5. Моющий раствор сливают, а колпачки промывают водой проточной водопроводной, затем — очищенной. Сушат их в воздушном стерилизаторе при 50—60 °C, хранят в закрытых емкостях (биксах, банках) в условиях, исключающих загрязнение.
Вспомогательный материал (вату, марлю, пергаментную бумагу, фильтры) стерилизуют в биксах или банках в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) °C, хранят трое суток. После вскрытия бикса материал используют в течение 24 ч
Стеклянные, фарфоровые и металлические предметы (колбы, цилиндры, воронки и т.п.) могут быть простерилизованы 60 мин в воздушном стерилизаторе при 180 °C в биксах, двухслойных упаковках из бязи или пергамента.
Стеклянные трубки и сосуды для очистки от пирогенных веществ обрабатывают 25 — 30 мин горячим подкисленным 1%-ным раствором калия перманганата. Для изготовления раствора к 10 частям 1%-ного раствора калия перманганата добавляют шесть частей 1,5%-ного раствора кислоты серной. После обработки трубки и сосуды промывают свежеполученной водой для инъекций.
Съемные части технологического оборудования (трубки резиновые и стеклянные, фильтрдержатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) моют, стерилизуют и хранят по режимам, указанным в нормативных документах по использованию соответствующего оборудования.
Асептический блок. Это производственное помещение аптеки для изготовления лекарственных препаратов в условиях асептики, специально сконструированное, оборудованное и используемое таким образом, чтобы исключить микробную контаминацию препаратов и загрязнение механическими включениями.
Блок размещают в изолированном отсеке, который имеет отдельный вход, или отделяют от других помещений шлюзами. Перед входом в асептический блок должны лежать коврики резиновые или из пористого материала, пропитанные дезинфицирующими средствами.
В асептическом блоке должны быть помещения: ассистентская — асептическая (со шлюзом) для изготовления стерильных растворов; фасовочная (со шлюзом) — для процессов фильтрования, фасовки, первичного визуального контроля растворов; закаточная, стерилизационная — для стерилизации паром под давлением; помещение для контроля и оформления, дистилляционная — для получения воды для инъекций; моечная, стерилизационная — для стерилизации сухим горячим воздухом; заготовочная (со шлюзом).
215
Для исключения поступления воздуха из окружающих помещений в асептический блок последний оборудуют приточно-вытяжной вентиляцией с преобладанием притока очищенного воздуха. Движение воздушных потоков должно быть направлено из асептического блока в прилегающие к нему помещения.
Для дезинфекции воздуха и поверхностей помещения асептического блока устанавливают бактерицидные облучатели с открытыми или экранированными лампами. Бактерицидные облучатели для дезинфекции воздуха и поверхностей включают на 1 — 2 ч.
Уборку помещений асептического блока проводят не реже, чем один раз в смену с использованием моющих и дезинфицирующих средств. Раз в неделю проводят генеральную уборку. Сухая уборка асептического блока запрещается категорически.
Персонал является источником загрязнения воздуха производственных помещений и растворов микроорганизмами и посторонними частицами, поэтому каждый сотрудник должен иметь определенный уровень знаний и умений по микробиологии, гигиене, технологии лекарственных форм, производственную квалификацию и быть здоровым.
К работе в асептическом блоке допускают персонал, прошедший медицинское обследование и периодический профилактический осмотр.
При каждом входе в асептическое помещение следует проводить смену комплекта стерильной технологической одежды, в состав которого входят: халат (брючный костюм или комбинезон), спепобувь и бахилы, шапочка или шлем, маска, прикрывающая нос и рот, специальные перчатки (без талька).
Стирают технологическую одежду централизованно, отдельно от других видов санитарной одежды; стерилизуют, завернув в пергамент или безворсовую ткань, в биксах, не уплотняя, 45 мин в паровых стерилизаторах при (120 + 2) °C или 20 мин при 132 °C. Хранят в закрытых биксах не более трех суток. Лучше использовать комплекты одноразовой стерильной одежды.
При входе в шлюз персонал надевает обувь, которую перед началом и после окончания работы дезинфицируют и хранят в закрытых шкафах или ящиках в шлюзе. Обувь дезинфицируют, дважды протирая снаружи 1%-ным раствором хлорамина или 3%-ным раствором водорода пероксида с добавлением в обоих случаях 0,5%-ного раствора моющих средств. Дезинфекцию можно проводить в пакете с ватой, пропитанной 40%-ным раствором формальдегида или уксусной кислоты, нейтрализованной нашатырным спиртом или щелочью.
Обрабатывают руки в специально предназначенных местах. Для механического удаления загрязнений и микрофлоры руки моют теплой проточной водой с мылом в течение 1 — 2 мин, обратная внимание на околоногтевые пространства, затем ополаскивают
216
водой для удаления мыла и просушивают (электросушилкой, стерильным полотенцем или салфеткой, лучше — одноразового пользования).
После мытья и просушивания рук надевают комплект стерильной одежды и повторно обрабатывают руки, используя:
. спирт этиловый 70%-ный и другие этанолсодержащие средства (ДХД-2000, октонидерм, октонисепт, Велтосепт, Велталекс М, 0,5%-ный раствор хлоргексидина биглюконата в 70%-ном этаноле);
•	1%-ный раствор йодофора (йодопирон, йодонат, йодовидон);
•	0,5%-ный раствор хлорамина (при отсутствии других дезинфицирующих средств);
•	иные средства, разрешенные Минздравом России для этих целей..
При обеззараживании рук спиртсодержащими средствами их протирают 30 с смоченной марлевой салфеткой. При использовании растворов хлоргексидина и йодофоров 5 —8 мл наносят на ладони и тщательно втирают в кожу рук. При обработке рук раствором хлорамина руки погружают в раствор и моют 2 мин, затем дают рукам высохнуть. Для удаления запаха хлора руки протирают салфеткой, смоченной стерильным раствором натрия тиосульфата. Обработку повторяют, если работа длится более 4 ч.
По окончании работы руки обмывают теплой водой и обрабатывают смягчающими средствами, например, смесью равных частей глицерола, этанола, 10%-ного раствора аммиака и воды очищенной. Смесь перед употреблением необходимо тщательно встряхнуть.
Возможно применение других смягчающих средств, готовых кремов, обеспечивающих эластичность и прочность кожи рук.
Обработанные руки персонала, занятого на участке дозирования и укупорки растворов (особенно не подвергаемого термической стерилизации), должны быть в стерильных перчатках (без талька), а рукава халата — заправлены в перчатки.
В асептическом блоке должно находиться минимально необходимое число работающих. Движения персонала должны быть спокойны, плавны, рациональны.
При работе в асептических условиях запрещается:
•	входить в помещения асептического блока в нестерильной одежде;
•	выходить из помещений асептического блока в стерильной одежде;
•	иметь под стерильной одеждой объемную ворсистую одежду или одежду, в которой работник находился на улице;
•	использовать косметику и аэрозольные дезодоранты, носить Украшения, вносить личные вещи (расческу, ключи, носовые платки и ЛР-), принимать пищу, очищать нос, поднимать и повторно использовать предметы, упавшие на пол во время работы, потирать
217
лицо, руки, голову, наклоняться над емкостями с растворами использовать карандаши, ластики, перьевые ручки вместо шарц^ ковой ручки или фломастера, обработанных 70%-ным этанолом.
Растворение и химический контроль. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов для инъекций, содержащих лекарственные вещества разного наименования, или одних и тех же веществ, но в разных концентрациях.
Изготовление растворов для инъекций нельзя проводить при отсутствии данных о химической совместимости входящих компонентов, технологии изготовления, режиме стерилизации, а также без химического контроля.
Инъекционные растворы, как было отмечено, изготавливают в массообъемной концентрации. В мерник-смеситель или в другую емкость (стерильную подставку) вначале отмеривают приблизительно 2/3 необходимого объема воды для инъекций. В случае изготовления растворов, подвергающихся быстрому окислению, например, кислоты аскорбиновой или неустойчивых в присутствии углерода диоксида, например, эуфиллина, вода должна быть све-жепрокипяченой. Затем добавляют рассчитанную массу лекарственного вещества и тщательно перемешивают до полного его растворения. В случае изготовления растворов кислоты аскорбиновой раствор перемешивают до окончания выделения пузырьков углерода диоксида (реакция с натрием гидрокарбонатом).
При использовании порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов) их растворяют вместе с лекарственным веществом. В случае использования раствора стабилизатора его отмеривают стандартным каплемером после растворения лекарственного вещества. Допускается дозирование раствора стабилизатора с помощью нестандартного, предварительно калиброванного кап-лемера. Далее добавляют остальной объем воды для инъекций, раствор вновь перемешивают.
Провизор-аналитик проверяет содержание лекарственного вещества и вспомогательных веществ, контролирует pH раствора.
Некоторые особенности имеют процессы изготовления растворов натрия гидрокарбоната и Рингера—Локка:
•	натрия гидрокарбонат в холодной воде растворяется медленно, однако взбалтывание, нагревание недопустимы, так как он быстро разлагается с выделением углекислого газа и карбоната натрия. Колбы и подставки следует прикрывать стеклом;
•	при нагревании натрия гидрокарбонат разлагается до натрий карбоната и углекислого газа, но при охлаждении идет обратная реакция соединения их с образованием исходного продукта;
•	флаконы укупоривают только «под обкатку»;
•	во избежание разрыва флакона в результате накопления СО? его заполняют на 3/4 объема (например, 150 мл в 250-мл флаконе)!
218
. вскрывать флакон с раствором можно не ранее, чем через 2 ч после стерилизации, чтобы полностью произошла реакция сочинения натрия карбоната и углекислого газа. В процессе охлаждения для ускорения реакции рекомендуют флаконы с растворами несколько раз перевертывать для перемешивания раствора.
При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната в стерильную подставку с крышкой отмеривают 2/з нужного объема воды для инъекций, добавляют рассчитанное количество натрия гидрокарбоната квалификации «х.ч.» или «ч.д.а.», перемешивают до полного растворения кристаллов в течение 2 — 3 мин.
Растворение и перемешивание проводят при температуре не выше 20 °C в закрытой подставке, избегая сильного взбалтывания. Затем доливают остальной объем растворителя.
Провизор-аналитик контролирует содержание натрия гидрокарбоната в растворе и pH.
При изготовлении раствора Рингера—Локка необходимый объем воды для инъекций делят на две части и готовят два раствора.
1. В стерильную емкость отмеривают от первой части воды для инъекций 2/3 необходимого объема, растворяют натрия хлорид, глюкозу водную (пересчитанное количество), калия хлорид, добавляют 10- или 50%-ный концентрированный раствор кальция хлорида, перемешивают до полного растворения всех лекарственных веществ. Затем доливают остальной объем первой части воды для инъекций, перемешивают.
2. В отдельной стерильной емкости во второй части воды аналогично изготавливают раствор натрия гидрокарбоната. Во избежание потери углерода диоксида, образующегося при гидролизе, растворяют, по возможности, при температуре не выше 20 °C, в закрытом сосуде, избегая сильного взбалтывания.
Провизор-аналитик контролирует качественное и количественное содержание хлоридов натрия, калия, кальция, глюкозы, натрия гидрокарбоната и pH в растворах.
Раствор Рингера—Локка изготовляют после стерилизации двух растворов. В асептических условиях вскрывают необходимое количество флаконов с растворами 1 и 2, добавляют раствор электролитов с глюкозой во флакон с раствором натрия гидрокарбоната. Флаконы укупоривают теми же резиновыми пробками, закрывают алюминиевыми колпачками под обкатку или «под обвязку» пергаментом.
Все флаконы с раствором Рингера—Локка контролируют на отсутствие механических включений. От каждой серии изготовленного раствора отбирают один флакон на анализ по всем физико-химическим показателям. Флаконы с раствором Рингера—Лок-Ка оформляют новыми этикетками и предупредительной надпилю (дополнительной этикеткой) «Изготовлено асептически Срок г°Дности 1 день».
219
Фильтрование и фасовка. При удовлетворительном результате химического анализа раствор фильтруют. Полной прозрачности инъекционных растворов достигают правильно проведенной фильтрацией. Перед началом фильтрования система (фильтры, воронки, проводящие трубки и др.) должна быть стерильной. Оптимальное фильтрование, дозирование раствора и укупорку проводят в условиях ламинарного потока стерильного воздуха.
Первые порции фильтрата, в которых могут иметься взвешенные обрывки волокон и другие механические включения, возвращают на фильтр, т.е. фильтруют повторно. Фильтрацию малых объемов растворов проводят под давлением столба жидкости, используя стерильную стеклянную воронку и стерильный складчатый фильтр из беззольной фильтровальной бумаги с подложенным стерильным тампоном ваты медицинской хирургической.
Универсальны и более производительны стеклянные фильтры № 3 (размер пор 15 — 40 мкм), функционирующие под небольшим разрежением. Для фильтрования непосредственно во флаконы используют насадки. Стеклянные фильтры не обладают адсорбционными свойствами, не изменяют окраску растворов (как при фильтровании через бумагу, например, производных фенола), легко моются и стерилизуются.
При большом объеме изготовления инъекционных растворов фильтрацию проводят на аппаратах со стеклянными фильтрами.
Возможна фильтрация при разрежении 0,15 — 0,25 кгс/см2 с использованием соответствующей аппаратуры, создающей вакуум, и материалов (фильтры беззольные или стеклянные, элементы фильтрующие из фторопласта-4, полиэтилена) с эффективностью удержания 5— 10-мкм частиц. Используют стерильные фильтрующие воронки обратного типа со стеклянным фильтром (пластинки спекшегося стекла), ПОР-10 (размер пор 3—10 мкм), ПОР-16 (10—16-мкм поры).
В современных аптеках фильтрацию проводят с применением мембранных микропористых фильтров. Малообъемную микрофильтрацию растворов индивидуального или серийного изготовления (до 100 мл) осуществляют вручную с использованием шприцевых фильтр-насадок многоразового использования (ФА-25 или ФА-47 с диаметром 25 или 47 мм), с мембранами типа «Трекпор». Разрешено использовать мембранные дисковые фильтры серии ФМ с 0,2—0,45-мкм порами.
При микрофильтрации больших объемов растворов обязательно применение предфильтров из более крупнопористого материала (фильтровальной бумаги, фильтркартона и др.). Оптимально применение избыточного давления, а не вакуума в режиме фильтрации.
Правильное проведение микрофильтрации обеспечивает максимальное освобождение растворов от механических включении
220
Л микроорганизмов, повышает надежность термической стерилизации и обеспечивает профилактику пирогенности изготовленных растворов.
Микрофильтрация через мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,45 мкм предусмотрена для кардиоплегических растворов, которые затем подвергают термической стерилизации насыщенным паром.
Особенно целесообразна микрофильтрация растворов асептического изготовления, которые в дальнейшем не подвергают термической стерилизации, или стерилизуемых текучим паром при 100 °C.
Характеристика фильтрующих материалов представлена в Методических рекомендациях по применению мембранной технологии при фильтровании стерильных растворов (1995).
При изготовлении одной дозы раствора (общего объема) его фильтруют непосредственно в стерильный флакон для отпуска, который укупоривают стерильной резиновой пробкой, и проводят первичный контроль отсутствия механических включений в соответствии с Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий на чистоту от механических включений.
При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. В этом случае вначале от общего объема профильтрованного раствора отбирают во флакон пробу для предварительного контроля механических включений, затем раствор дозируют в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают.
Во всех случаях фасовки флаконы с растворами, укупоренными стерильными резиновыми пробками, закрывают металлическими колпачками с помощью обкаточного приспособления. Проверяют качество укупорки.
Флаконы с растворами натрия гидрокарбоната не разрешается закрывать пергаментом «под обвязку».
Их маркируют надписью, жетоном или штампом. При обвязке из пергаментной бумаги (в том числе поверх алюминиевых колпачков) отмечают шариковой ручкой название раствора лекарственного вещества, концентрацию, объем, фамилию изготовителя и время начала изготовления раствора. Каждый из растворов, Входящих в комплект раствора Рингера—Локка, маркируют индивидуально.
Надежную герметичность инъекционных лекарственных форм обеспечивают флаконы с хорошо притертыми стеклянными пробками. Допущены для укупорки инъекционных растворов (и глазных капель) также резиновые пробки соответствующих марок. Черед применением их тщательно обрабатывают.
Стерильные резиновые пробки хранят в закрытых биксах, используют в течение 24 ч. Флаконы с резиновыми пробками обыч
221
но обкатывают металлическими (алюминиевыми) колпачками р]3 корковых пробок для укупорки инъекционных растворов пригодны, в виде исключения, только «бархатные» пробки, под которые подкладывают стерильный пергамент.
Флаконы, укупоренные стеклянными или корковыми пробками, после заполнения обвязывают пергаментной бумагой. Хранятся стерильные растворы при такой укупорке не более двух суток
Стерилизация. Термические методы стерилизации не применяют при изготовлении инъекционных растворов термолабильных лекарственных веществ (барбамил, адреналин гидрохлорид, физостигмин салицилат, эуфиллин). В ряде случаев растворы некоторых лекарственных веществ сами обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, гексаметклентетрамин).
Инъекционный 12%-ный раствор эуфиллина не подвергают к тепловой стерилизации, а 2,4%-ный раствор можно стерилизовать 30 мин текучим паром при 100 °C.
Растворы натрия нитрита (1%), натрия тиосульфата (30%), глюкозы (40%) с кислотой аскорбиновой (1 %), глюкозы (25%) с метиленовым синим (1%), кальция пантетоната (20%), ново-каинамида (10%), перидоксина гидрохлорида (1%, 2,5%, 5%), платифиллина гидротартрата (0,2 %), прозерина (0,05 %), промедола (1 %, 2 %), солюзида растворимого (5 %), скополамина гидробромида (0,05 %), тиамина бромида (3 %, 6 %), тиамина хлорида (2,5 %, 5 %) и некоторые другие стерилизуют (в виде исключения) текучим паром (100 °C) 30 мин в объеме 100 мл; 45 мин — для объемов более 100 до 500 мл и 60 мин — для объемов от 500 до 1000 мл. Срок годности раствора — двое суток.
Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов. Зоны контроля одного цикла стерилизации распределяют равномерно по всему объему камеры стерилизатора, а их количество зависит от размеров камеры.
Контроль качества растворов для инъекций и инфузионных растворов. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (дважды — до и после стерилизации раствора); подлинность, pH, количественное содержание лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для контроля чистоты применяют устройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании. Экран можно поворачивать вокруг вертикальной оси и фиксировать в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая — белого. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40 — 60 Вт.
222
Растворы просматривают невооруженным глазом на расстоянии Д° 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1. В стерильных растворах для инъекций не должно быть видимых (50-мкм и более) механических включений.
При производстве крупных серий растворов (1200 бутылок и более малого объема, 150 бутылок и более большого объема) осуществляют выборочный контроль в соответствии с Инструкцией по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств (РД 42-501 — 98).
Все изготавливаемые в аптеке растворы, как правило, — бесцветные прозрачные жидкости.
Показатель pH раствора новокаина 3,8 —4,5, кофеина-натрия бензоата 6,8 —8,5, натрия тиосульфата 7,8 —8,4, кислоты аскорбиновой 6,0—7,0, глюкозы 3,0 —4,1, натрия гидрокарбоната 8,1 — 8,9, Рингера—Локка после смешивания 7,5—8,2.
Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при 20 ± 2 °C.
Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального. Допустимые увеличения выписанного номинального объема растворов для инъекций, изготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (разливе) в градуированные флаконы до 50 мл, составит 10 %, свыше 50 мл — 5 %.
После стерилизации раствора натрия гидрокарбоната физико-химический анализ проводят только через 2 ч, после полного охлаждения раствора. Контрольный флакон перед этим несколько раз переворачивают с целью перемешивания и растворения углерода диоксида, находящегося над раствором.
Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале, в котором отмечают:
1)	номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, название лечебного учреждения,
2)	данные по стадиям изготовления:
•	стадия растворения — наименования и взятые количества исходных веществ, в том числе воды для инъекций, наименование и объем изготовленного раствора, подпись изготовившего раствор;
•	стадия фильтрования и фасовки (разлива) — объем (мл), Количество флаконов (бутылей), подписи фасовщика и лица, проводившего первичный контроль на механические включения;
•	стадия стерилизации — температура, время (от ... до ...), тер-Мотест, подпись лица, проводившего стерилизацию;
•	стадия контроля — подпись лица, проводившего вторичный Контроль на механические включения, номера анализов до и пос
223
ле стерилизации, количество флаконов готовой продукции, ц0_ ступившей для отпуска, подпись лица, допустившего готовую продукцию к отпуску.
Изготовленные в аптеках растворы для инъекционного парец-терального введения выборочно подвергают, кроме того, микробиологическому контролю (в соответствии с ФС ГФ «Испытание на стерильность») в санитарно-эпидемиологических станциях (СЭС), но не реже 2-х раз в квартал. На отсутсвие пирогенных веществ растворы проверяют (в соответствии с ФС ГФ «Испытания на пирогенность») ежеквартально.
Маркировка изготовленных препаратов (оформление к отпуску). Флаконы и бутылки с растворами оформляют согласно действующим единым правилам оформления лекарств, изготовленных в аптеках.
Оформление основной этикетки и подготовка дополнительных этикеток (надписей) для флаконов с инъекционными растворами в аптеке лечебно-профилактического учреждения, осуществляется до начала изготовления. На основной этикетке синего цвета с надписью «Для инъекций» или «Стерильно» должны быть номер рецепта или требования, название раствора, концентрация, объем, путь введения (внутривенно, для инфильтрационной анестезии и т.п.), адрес, номер больницы, название отделения больницы, номер аптеки, дата изготовления, срок годности, теоретическая осмолярность (для инфузионных растворов), кто изготовил, проверил, отпустил, серия, номер анализа, цена. В необходимых случаях флакон снабжают дополнительными этикетками или надписями «Беречь от детей», «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте».
Если раствор не стерилизовался, то, зачеркнув «Стерильно», помещают этикетку «Изготовлено асептически». Заполняют сигнатуру, если в прописи содержатся вещества списка А и наркотические средства. На рецепте (требовании) указывают количество изотонирующих и стабилизирующих веществ.
При отпуске стерильных растворов еще раз проверяют правильность оформления сопроводительных документов: ППК, рецепта, этикетки, сигнатуры.
Условия и сроки хранения. Срок годности растворов, стерилизованных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней.
Значительно меньший срок хранения имеют растворы новокаина 5 % для спинномозговой анестезии и раствор Рингера—Локка после смешивания двух растворов — 1 сут, натрия нитрита 1 %, натрия тиосульфата 30 %, викасола 1 %, глюкозы 40 % с кислотой аскорбиновой 1 %, глюкозы 25 % с метиленовым синим 1 %, но-вокаинамида 10 %, пиридоксина гидрохлорида 1 %, 2,5 %, 5 платифиллина гидротартрата 0,2 %, прозерина 0,05 %, промедола
224
। % и 2 %, тиамина бромида 3 % и 6 %, эуфиллина 2,4 % и некоторые другие — двое суток, натрия парааминосалицилата 3 %, к3льция глюконата 10 %, фурагина растворимого 0,1 % — 7 сут.
Срок хранения многих растворов, благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ и стерилизации, более 30 сут.
Например, 5-, 10-, 20-, 30%-ные растворы глюкозы, изготовленные без стабилизатора, раствор кардиоплегический № 2, растворы дибазола 0,5- и 1%-ный, кислоты никотиновой 1%-ный имеют срок хранения 60 сут.
90 сут могут храниться растворы глюкозы 5-, 10-, 20-, 40%-ный со стабилизатором Вейбеля, глюкозы 5%-ный с калием хлоридом 0,5- или 1%-ного, натрия хлорида 0,9- и 10%-ного, новокаина 0,25-, 0,5-, 2-, 5-, 10%-ных. В течение 180 сут могут храниться растворы кардиоплегический № 1; этазола-натрия 10- и 20%-ный. В течение 1 года — раствор кардиоплегический № 3.
Хранить растворы следует в прохладном, защищенном от света месте.
После вскрытия упаковки и неполном использовании раствор не подлежит хранению.
Направления совершенствования растворов для парентерального инъекционного применения. Эти растворы изготавливают в большом объеме и в широком ассортименте в госпитальных (больничных) аптеках, поэтому проводится большая работа по их совершенствованию:
•	разрабатываются новые способы и аппараты для получения воды для инъекций высокого качества;
•	изыскиваются возможности обеспечения необходимых асептических условий изготовления, позволяющих выполнить требования стандарта GMP\
•	расширяется ассортимент моющих, дезинфицирующих и моющедезинфицирующих средств;
•	совершенствуется технологический процесс, используются современные производственные модули, разрабатываются новые современные приборы и аппараты (мерники-смесители, фильтрующие установки, установки ламинарного потока воздуха, стерилизующие аппараты, приборы для контроля отсутствия механических включений и др.);
•	совершенствуется качество исходных субстанций, растворителей, расширяется ассортимент стабилизаторов различного назначения;
•	расширяются возможности внутриаптечной заготовки растворов;
•	совершенствуются методы оценки качества и безопасности Инъекционных и инфузионных растворов;
•	внедряются новые вспомогательные материалы, упаковочные И Укупорочные средства.
•V1IIOK
Глава 15
РАСТВОРЫ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЕЩЕСТВ
15.1.	Высокомолекулярные вещества: классификация, общая характеристика
К высокомолекулярным соединениям (ВМВ) относят вещества с молекулярной массой более 10 000. Растворы ВМВ — это истинные растворы, структурной единицей которых являются макромолекулы или макроионы размером 1— 100 нм. ВМВ применяют как лекарственные вещества (крахмал, желатин, микрокристаллическая целлюлоза), а также в качестве вспомогательных веществ (крахмал, желатин, производные целлюлозы).
ВМВ классифицируют:
1.	По источникам получения:
•	природные (белки, в том числе ферменты — пепсин, трипсин, полисахариды — крахмал, целлюлоза);
•	синтетические и полусинтетические (поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметил-целлюлоза.
2.	По особенностям растворения:
•	ограниченно набухающие (структурированные — желатин, крахмал, а также производные целлюлозы и др.);
•	неограниченно набухающие (глобулярные белки — пепсин, трипсин и др.).
3.	По применению:
•	лекарственные вещества (растворы желатина, пепсина);
•	вспомогательные вещества (стабилизаторы, эмульгаторы, про-лонгаторы, основы для мазей и суппозиториев и др.);
•	исходные материалы для изготовления тары и укупорочных средств.
Растворение высокомолекулярных соединений идет в две стадии: набухание, собственно растворение. Эти процессы зависят от структуры ВМВ, расположения молекул в пространстве и их взаимодействия.
Если при растворении веществ стадия набухания самопроизвольно переходит в стадию собственно растворения без изменения внешних условий, то такие ВМВ называют неограниченно нй' бухающими. К ним относят глобулярные белки (пепсин), растительные экстракты (белладонны, солодки и др.), дубильные вещества, танин и некоторые другие олигомеры.
Если для перехода от стадии набухания в стадию собственно растворения требуется изменение условий растворения, то такИе
226
g]VlB называют ограниченно набухающими. К ним относят желатин, крахмал, производные целлюлозы, поливинол и др.
На устойчивость растворов ВМВ влияют электролиты, дегидратирующие вещества (спирты, сиропы), факторы окружающей среды. При добавлении к растворам ВМВ электролитов, дегидратирующих веществ возможно высоливание, обусловленное снижением растворимости ВМВ. При этом ВМВ может выделяться в виде хлопьев, осадка. Высоливание возможно и при изменении температуры.
Кроме высоливания в растворах ВМВ под действием тех же факторов возможна коацервация, т. е. расслоение раствора ВМВ на два слоя: первый — концентрированный раствор ВМВ в растворителе, второй — разбавленный раствор того же полимера.
Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (застудневание). Раствор переходит из свободнодисперсного состояния в связаннодисперсное (гель), что сопровождается потерей текучести. При дальнейшем структурировании образовавшегося геля может наблюдаться синерезис, т.е. выделение из студня растворителя (воды).
Все это необходимо учитывать при проверке на совместимость, изготовлении, хранении и применении препарата.
15.2.	Изготовление растворов высокомолекулярных веществ в аптеке
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. ВМВ, применяемые при изготовлении лекарственных препаратов, — вещества общего списка и не находятся в аптеке на предметно-количественном учете, поэтому на этом этапе устанавливают значение ВМВ в данной прописи (лекарственное, вспомогательное вещество или то и другое). Для других ингредиентов прописи осуществляется общий подход, как было описано. Например, если в состав прописи раствора крахмала входит хлоргидрат (лекарственное вещество списка Б для ректального применения), то необходимо проверить дозы по общим правилам, а также принять во внимание, что раствор изготавливают по массе.
Выбор технологии. Пепсин — протеолитический фермент, глобулярный белок, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи, относится к группе неограниченно набухающих ВМВ. Применяют 2 %, 3 % и 4%-ные растворы пепсина в сочетании с кислотой хлористоводородной. Активность проявляется при pH распора 1,8—2,0. Пепсин легко инактивируется в сильно кислой среде. Ври изготовлении растворов пепсина используют разведение разбавленной хлористоводородной кислоты (1:10).
Стадия набухания быстро переходит в стадию собственно рас-Теорения, и по скорости процесса растворение неограниченно на-
бухающих веществ практически не отличается от растворен^ низкомолекулярных веществ.
Желатин — продукт частичного гидролиза коллагена, белок линейные молекулы которого, переплетаясь в пространстве, обра-зуют сетчатый каркас, поэтому для процесса растворения желатина выражена стадия набухания.
Применяют растворы желатина как кровоостанавливающее средство внутрь, для инъекций, в качестве основы для мазей и суппозиториев. В качестве основ для мазей применяют желатин, глицериновые гели, которые содержат от 1 до 3 % желатина, д0 30% глицерина, 70—80% воды очищенной.
Крахмал (ограниченно набухающее ВМВ) — полисахарид, состоящий из не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина (90—80%) и растворимой в воде амилазы (10 — 20%) Переплетаясь, молекулы образуют сетчатый каркас. Две составляющие крахмала разнятся набухающей способностью и характером растворения, что обусловливает особенности изготовления растворов крахмала.
Если концентрация раствора не указана, то для внутреннего применения и для клизм изготавливают 2%-ный раствор в соответствии с прописью ГФ VII издания:
Крахмал.......................................... 1	часть
Вода холодная.................................... 4	части
Вода горячая.....................................45	частей
Раствор крахмала в подобных прописях выполняет функции обволакивающего средства, снижающего раздражающие свойства бромидов, хлоралгидрата и др.
В качестве вспомогательного средства (для стабилизации эмульсий) используют 10%-ный раствор (гель) крахмала, для стабилизации суспензий применяют 5%-ный раствор (гель):
10%	5%
Крахмал............................ 5 частей	2,5 части
Вода холодная...................... 10 частей	5,0 части
Вода горячая.......................35 частей 42,5 части
С лечебно-профилактической целью и в качестве вспомогательного средства применяют 7%-ный раствор крахмала в глицерине, который изготавливают по прописи:
Крахмал...........................................7,0	г
Глицерин.........................................93,0	г
Вода очищенная....................................7,0	г
М= 100,0 г
228
Воду очищенную используют для введения крахмала в глицерин в виде суспензии, вода в процессе нагревания глицерина и растворения крахмала испаряется.
Эфиры целлюлозы — порошки или волокнистые материалы, без вкуса, запаха. Их гели бесцветны, фармакологически безвредны. В аптечной практике применяют 3 —8%-ные гели МЦ, 4—6%-ные гели №КМЦ.
Регенкур — сшитая форма натриевой соли карбоксиметилцел-дюлозы очищенной — гранулированный порошок кремового цвета, аморфный, без запаха. Набухает в воде с образованием полупрозрачного геля. Не растворим в этаноле, эфире, хлороформе. Применяют в виде 5— 10%-ных гелей.
Поливиниловый спирт (ПВС) — порошок или крупинки белого или слегка желтоватого цвета, не растворимые в этаноле. В воде и глицерине ПВС растворим при нагревании. Водные растворы ПВС высоковязкие. Для изготовления мазей можно применять в концентрации до 15%.
NH4 САКАП — аммонийная соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита — аморфный белый порошок, набухает и растворяется в воде, этаноле, ряде других гидрофильных растворителей. В качестве основы для мазей применяют водные 2%-ные гели в смеси с ПЭО-400 (от 20 до 60 %).
Расчеты
Расчеты, связанные с изготовлением растворов пепсина.
Пример 30.
Rp.: Pepsini 2,0
Acidi hydrochlorici 2 ml
Aquae purificatae 100 ml Sirupi simplicis 2 ml Misce. D. S. По 1 столовой ложке перед едой.
Растворы пепсина изготавливают в массообъемной концентрации.
На обороте ППК выполняют расчеты:
Общий объем микстуры 104 мл.
Проверяют дозы кислоты хлористоводородной (список Б) по общим правилам проверки доз в микстурах.
При изготовлении микстур и