Text
                    Р.С. Вартанян
СИНТЕЗ
ОСНОВНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
Медицинское информационное
агентство


Р. С. Вартанян СИНТЕЗ ОСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Медицинское информационное агентство Москва - 2004
УДК 615.012 ББК 35.66 В18 - М.: Медицинское Вартанян Р. С. В18 Синтез основных лекарственных средств, информационное агентство, 2004. — 845 с. ISBN 5-89481-218-6 В книге описан синтез более 700 лекарственных препаратов, в основном входящих в «Эссенциальный список лекарственных средств», рекомендуемый ВОЗ, под их генерическими названиями. Практически для всех описываемых препаратов приводятся ссылки на методы их по- получения (около 2200), а также их наиболее распространенные синони- синонимы. Синтез различных групп лекарств, в основном, излагается в том порядке, в котором они традиционно приводятся в общепринятых кур- курсах фармакологии. Практически все главы начинаются с общепринятого определения препаратов с данным типом активности, приводится крат- краткая характеристика всей группы, классификация рассматриваемых пре- препаратов, и далее описывается их синтез, каждый из которых завершает- завершается областью применения данного препарата. Для фармацевтов, провизоров, химиков, биологов, токсиколо- токсикологов, технологов в области производства лекарственных препаратов и др. специалистов. УДК 615.012 ББК 35.66 © Р.С. Вартанян, 2004 © ООО "Медицинское информационное агентство". Оформление, 2004 Все права защищены. Никакая часть книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения вла- владельцев авторских прав ISBN 5-89481-218-6 Светлой памяти моего отца, учителя, науч- научного руководителя, моего ближайшего друга и страстного болельщика, академика САРКИСА АМБАРЦУМОВИЧА ВАРТАНЯНА посвящаю От автора Настоящая книга, как впрочем, наверное, и любая другая, представ- представляет собой попытку самовыражения и давно назревшей необходимости в систематизации тех сведений, которые накапливались в течение более чем тридцати лет моей работы в области синтеза лекарственных препа- препаратов и, собственно, семи лет работы над самой книгой. На мой взгляд, результат может заполнить тот явный пробел, который имеется в лите- литературе по этому вопросу. Первоначальный план этой книги довольно сильно отличался от на- настоящего варианта. Предполагалось показать синтез препаратов в дина- динамике. Для некоторых препаратов это был направленный синтез массива потенциально активных веществ, из которых в результате сотрудниче- сотрудничества химиков, биологов, фармакологов, токсикологов, технологов и других людей самых разных специальностей впоследствии рождался препарат. Иногда новый препарат появлялся в результате приложения возможностей нового реагента или нового доступного исходного веще- вещества. Предполагалось вкратце затронуть историю создания хотя бы неко- некоторых препаратов. Хотелось привести известные курьезные случаи при работе над ними, привести зачастую весьма любопытные истории рож- рождения их названий и не менее интересные истории, связанные с измене- изменением сферы применения препарата после прохождения клинических испытаний. Однако в какой-то момент времени я понял, что выхожу за рамки возможного формата для одного человека и что эта работа не сможет быть закончена в разумные сроки. Поэтом)', в ряду нескольких альтернативных подходов, я остано- остановился на предлагаемом, не беллетризованном варианте, в котором син- синтез различных групп лекарств, в основном, излагается в том порядке,
в котором они традиционно излагаются в общепринятых курсах фарма- фармакологии. Это было сделано с весьма определенной целью — гармонизо- гармонизовать предлагаемый материап с тем курсом фармакологии, который про- проходят будущие медики и фармацевты. Практически все главы начинаются с общепринятого определения препаратов с данным типом активности, приводится краткая характери- характеристика всей группы, классификация рассматриваемых препаратов, и да- далее описываются конкретные синтезы, каждый из которых завершается областью применения данного препарата. Из многотысячного массива лекарств, имеющих хождение на фар- фармацевтическом рынке, мною, в основном, описаны лекарственные пре- препараты, которые входят в «Эссенциальный список лекарственных средств», рекомендуемый ВОЗ, под их генерическими названиями. Конечно, практически для всех описываемых более чем 700 препа- препаратов, что примерно вдвое больше чем в «Списке», приводятся ссылки на методы их получения (около 2200), а также их наиболее распростра- распространенные синонимы. Однако с целью избежать любого недопонимания изложение ведется только на основе названий генериков. Самая большая глава — антибиотики — формально не подходит для изложения в книге с таким названием, но поскольку основное вни- внимание в ней сосредоточено на описании синтетической части получения полусинтетических антибиотиков, считаю, что она обязательно должна была войти в настоящую книгу. Несомненно, что после вышеуказанных сокращений текст был при- приведен к определенному алгоритму, и, используя весьма небольшой сло- словарь (а именно, тот весьма ограниченный набор фраз, традиционно применяемый для описания синтезов любых химических соединений), оказалось практически невозможно представить описания самих синте- синтезов менее однообразными, и я прекрасно осознаю, что собственно в этой части результат получился более чем тривиальным. Однако весьма надеюсь на то, что семь лет, ушедшие на написание этой книги, были потрачены не зря и что она может заинтересовать тех, кто работает или планирует начать работу в данной увлекательнейшей области биологически активных соединений — синтеза лекарственных препаратов. Р. С. Вартанян 20.07.2002 г. 6АПК АД АКТГ АДФ АМФ АПФ АТФ ГАМК ДОФА ЖКТ ЛПВП ЛПНГ1 лпонп дппп МАО МБК МИ К мРНК НПВС ПСБ тРНК ФИО ФСК цАМФ ЦНС Список сокращений - 6-аминопенициллановая кислота артериальное давление адренокортикотропный гормон аденозиндифосфат аденозинмонофосфат ангиотензин-превращающий фермент аденозинтрифосфат гамма-аминомасляная кислота дигидроксифенилаланин желудочно-кишечный тракт липопротеиды высокой плотности липопротеиды низкой плотности липопротеиды очень низкой плотности липопротеиды промежуточной плотности моноаминооксидаза минимальная бактерицидная концентрация минимальная ингибирующая концентрация мессевджерная РНК нестероидные противовоспалительные средства пенициллинсвязывающйе белки транспортная РНК фактор некроза опухоли факторы, стимулирующие колонии циклический аденозинмонофосфат центральная нервная система
Глава 1 Общие анестетики В настоящее время термин «общая анестезия» (наркоз) в хирурги- хирургической практике означает состояние организма с обратимой потерей сознания при контролируемом уровне депрессии нервной системы и включающем следующие компоненты: анальгезию (отсутствие бо- боли), амнезию (отсутствие памяти), подавление рефлекторной деятель- деятельности (брадикардия, ларингоспазм) и снижение тонуса скелетной мус- мускулатуры. Соответственно, общими анестетиками считаются препараты, кото- которые вызывают обезболивание, ослабляют рефлекторную и мышечную деятельность и. в конечном счете, вызывают потерю сознания. Идеальный анестетик должен обладать всеми перечисленными вы- выше свойствами, а также большой широтой терапевтического индекса и незначительными побочными эффектами. В анестезиологии применяются препараты, которые блокируют или подавляют нейрологические импульсы, опосредованные центральной нервной системой (ЦНС). и позволяющие проводить хирургические, акушерские и диагностические процедуры безболезненно. Общие анестетики подразделяются на два типа — ингаляционные (галотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран, закись азота) и неинга- неингаляционные (барбитураты, кетамин и этомидат). 1.1. Ингаляционные анестетики Задачей ингаляционной анестезии является достижение такой кон- концентрации (парциального давления) препарата в мозге, которая доста- достаточна для достижения требуемой степени анестезии. Для этого молеку- молекулы анестетика должны пройти путь из легких в мозг через разные биофазы, поэтому ингаляционные анестетики должны быть растворимы в крови и тканевых жидкостях. Механизм, согласно которому ингаляционные анестетики проявля- проявляют свой эффект, неизвестен. Поскольку они не принадлежат к единому -6- Общие анестетики химическому классу соединений, не выявлены также корреляции струк- структура-активность. Ингаляционные анестетики неспецифичны, поскольку они взаимодействуют не со специальными рецепторами, и поэтому для них не существует специфических антагонистов. Взаимодействие инга- ингаляционных анестетиков с клеточными структурами может быть описано только как Ван дер Вальсовские взаимодействия. Существует ряд гипо- гипотез, объясняющих действие ингаляционных анестетиков, однако ни од- одна из них не может адекватно описать весь спектр вызываемых ими эффектов. Действие общих анестетиков может быть объяснено блокадой ион- ионных каналов или определенными изменениями в механизмах высвобож- высвобождения нейротрасмиттеров Из ряда предложенных механизмов можно упомянуть 3 гипотезы: 1. Гидратная гипотеза. Молекулы анестетиков могут образовы- образовывать гидраты со структурированной водой, что может заторма- затормаживать функции мозга на соответствующих участках. Однако не выявлены корреляции между способностью образовывать гидраты и активностью ингаляционных анестетиков. 2. Гипотеза ионных пор. Анестетики блокируют ионные каналы путем взаимодействия с клеточными мембранами, уменьшая приток ионов Na+ и увеличивая приток ионов К+ в клетку, что приводит к развитию анестезии. 3. Гипотеза текучести мембран. Анестетики стабилизируют, скорее — фиксируют в определенном состоянии, мембраны клеток, затрудняя их способность к текучести, что вызывает изменения в работе ионных каналов. Выбор конкретного анестетика или их комбинации производится в зависимости от типа медицинского вмешательства. Долгое время в качестве ингаляционных анестетиков широко применялись эфир, хло- хлороформ, трихлорэтилен, этилхлорид или хлорэтан, а также циклопро- циклопропан. Сегодня чаще всего в медицине используются следующие ингаля- ингаляционные анестетики: галотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран и закись азота. Галотан (Halotane) Галотан — 2-бром-2-хлор-1,1,1-трифторэтан A.1.2) получают путем присоединения фтористого водорода к трихлорэтилену и при одно- одновременном замещении атомов хлора в присутствии треххлористой сурьмы при 130 °С. Полученный при этом 2-хлор-1,1,1-трифторэтан -7-
Глава 1 A.1.1) подвергается далее бромированию при 450 °С с образовани- образованием галотана [1, 2, 3]. С12С=СН-С1 HzF2/SbCI3 Br2 450° С I i F3C-CH2-CI " *" F~?~?~H F CI 111 112 Галотан является широко применяемым современным ингаляцион- ингаляционным анестетиком. Он начинает действовать очень быстро, приятен для пациента и достаточно безопасен. Единственным препятствием к его применению является его гепатотоксичность. Применяется в хирургии при краткосрочных и длительных вмешательствах. Наиболее распространенным синонимом галотана является фторо- тан. Энфлурин (Enflurane) Энфлуран — 2-хлор-1,1,2-трифторэтилдифторметиловый эфир A.1.4) получают хлорированием на свету 2-хлор-1,1,2-трифтор- этилметилового эфира в 2-хлор-1,1,2-трифторэтилдихлорметиловый эфир A.1.3) с последующим замещение атомов хлора на фтор в ди- хлорметильной группе фтористым водородом в присутствии пяти- хлористой сурьмы или смесью трехфтористой сурьмы с пятихлори- стой сурьмой [4, 5]. CI F F-C-C-O-CH3 Н F С12 CI F CI F-C-C-O-C-H Н F CI 1 1 3 H2F2/ SbC!3 SbF3 / SbCI5 9"? ? F-C-C-O-C-H H F F 1 1 4 Энд,)луран обладает практически всеми свойствами галотана и при- применяется по тем же показаниям. Абсорбируется хуже. Синонимом препарата является этран. Изофлуран (Isoflurane) Изофл>ран — 2-хлор-2-(дифторметокси)-1,1,1-трифторэтан A.1.8) получают исходя из 2,2,2-трифторэтанола. С этой целью 2,2,2- тр'лфторэтанол первоначально метилируют диметилсульфатом и полеченный при этом метиловый эфир A.1.5) подвергают хлори- хлорированию молекулярным хлором с получением 2-(дихлорметокси)- -8- Общие анестетики 1,1,1-трифторэтана A.1.6). Далее взаимодействием A.1.6) с фтори- фтористым водородом в присутствии пятихлористой сурьмы атомы хлора в последнем замещают на атомы фтора. Полученный эфир A.1.7) вновь подвергают хлорированию молекулярным хлором с получе- получением изофлурана [6, 7]. CF3-CH2-OH H2F2/SbCI5 cf3-ch2-ochci2 > cf3-ch2-ochf2 ! 1 7 CF3-CH2-OCH3 1 1 5 Cl2 Cl2 CF3-CH— OCHF2 CI 1 1.8 Изофлуран аналогичен по действию энфлурану, однако из-за несколько острого запаха его применение иногда вызывает определен- определенные трудности. Синонимом изофлурана является форан. Метоксифлуран (Methoxyflurane) Метоксифлуран — 2,2-дихлор-1,1-дифторэтилметиловый эфир A.1.10) получают исходя из 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтана, кото- который подвергают дегидрохлорированию гидроокисью калия в 1,1- дихлор-2,2-дифторэтилен A.1.9), к которому в присутствии гидро- гидроокиси калия присоединяют метанол [8]. CI F CI—С-С-Н i i F КОН ч / С=С СН3ОН/КОН CI F CI с' 1.1 9 Н-С-С-ОСН3 CI F 1 1 10 Метоксифлуран является весьма мощным ингаляционным анесте- анестетиком, вызывающим отличное расслабление скелетной мускулатуры. Однако его относительно высокая растворимость, вызывающая медлен- медленный выход пациента из состояния анестезии, несколько ограничивает его применение. Другим недостатком метоксифлурана является то, что продуктами его биотрансформации являются ионы фтора, что может привести к развитию почечной недостаточности. Поэтому рекомендует- рекомендуется использовать метоксифлуран для анестезии при вмешательствах про- продолжительностью не более 2 ч. -9-
Глава 1 Весьма часто встречающимся синонимом метоксифлурана является пентран. Закись азота (Nitrous Oxide) Закись азота A.1.11) получают либо термическим разложением нитрата аммония, либо окислением аминосульфоновой кислоты азотной кислотой [9, 10, 11]. NH4NO3 H2N, 0 но о N2O 1 1 11 2Н2О HNO3 N2O 1.1 11 Н2О H2SO4 Закись азота, которую называют также веселящим газом, является слабым анестетиком. Обычно ее применяют совместно с гипнотиками, анальгетиками и миорелаксантами. Ввиду отсутствия у него какого- либо депрессивного влияния на дыхание его иногда называют идеаль- идеальным анестетиком. Однако, согласно последним сообщениям, примене- применение закиси азота в течение более 2 ч противопоказано, поскольку он вызывает резкое уменьшение уровня метионинсинтетазы, что, в свою очередь, может вызвать у пациентов резкое понижение уровня витамина В|2со всеми вытекающими последствиями. 1.2. Неингаляционные анестетики Для введения пациента в наркоз в современной анестезиологии, как правило, сочетают несколько препаратов, применяемых как до начала ингаляционной анестезии, так и параллельно с этой процедурой; при этом кроме специальных средств используют и ряд соединений, лишь формально классифицируемых как неингаляционные анестетики и яв- являющихся представителями других фармакологических классов соеди- соединений (анальгетиков, транквилизаторов, нейролептиков и др.). Следует отметить, что при неингаляционной анестезии контроль за процессом и его регулирование осуществлять значительно труднее, чем при ингаляционной анестезии. Однако простота техники внутри- внутривенной анестезии, ее разнообразные комбинированные формы (нейро- лептанальгезия, атаралгезия, транквиланалгезия) делают эти варианты общей анестезии весьма полезными в клинике. При общей анестезии в качестве краткодействующих специальных средств для неингаляционного наркоза применяются кетамин и этоми- -10- Общие анестетики дат, а также ряд препаратов, принадлежащих к совершенно разным хи- химическим классам, в том числе краткодействующие барбитураты — тиопентал и метогекситап, опиоидные анальгетики — морфин и фента- нил, а также ряд бензодиазепиновых транквилизаторов — диазепам, лоразепам и мидазолам, т. е. препараты, которые упоминаются в данном разделе как неингаляционные анестетики, несмотря на то, что даже формально они таковыми не являются и не проявляют всех четырех, присущих анестетикам по определению, характерных свойств. Кетамин (Ketatnine) Кетамин — 2-(о-хлорфенил)-2-B-метиламино)циклогексанон A.2.4) синтезируют исходя из 2-хлорбензонитрила, который вводят в ре- реакцию с магнийбромциклогексаном с получением 1-B-хлорбен- зоил)циклопентана A.2.1). Последний бромируют молекулярным бромом в соответствующий бромкетон A.2.2), который при взаимо- взаимодействии с водным раствором метиламина образует метилимино- производное A.2.3) с одновременным гидролизом третичного атома брома. При дальнейшем кипячении продукта реакции в декалине происходит перегруппировка с расширением цикла, и образуется кетамин. Предложены и другие объяснения механизма реакции трансформации метилиминопроизводного A-2.3) в конечный про- продукт, в частности — через промежуточное образование эпоксисое- динения, однако ни один из них нельзя считать удачным и досто- достоверно доказанным [12, 13]. Д^.,0 =НзМН2 .-Л-СН3 Кетамин — специальное средство для неингаляционного наркоза, используемое при кратковременных хирургических вмешательствах, которое вызывает состояние, называемое диссоциативной анестезией, и которое обеспечивает амнезию и анальгезию, сохраняя у пациента нормапьное дыхание и мышечный тонус. Кетамин практически не имеет мышечнорасслабляющих свойств. Премедикация морфином и скополамином, бензодиазепинами или б>тирофенонами понижает дисфорический эффект кетамина. Синонимами препарата являются кетанест, кеталар и др. -11
Глава 1 Этомидат (Etomidate) Этомидат — этиловый эфир 1-(а-метилбензил)имидазол-5-карбо- новой кислоты A.2.8) получают по следующей схеме, которая, очевидно, является частным случаем получения производных имидазола, взаимодействия а-аминокарбонильных соединений с тиоиианатами. Реакцией а-метилбензиламина с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты получают М-этоксикарбонилметил-N-l- фенилэтиламин A.2.5), который далее подвергают формилирова- нию муравьиной кислотой. Полученный при этом N-этоксикарбо- нилметил-1Ч-формил-1М-1-фенилэтиламин A.2.6) далее подвергают С-формилированию этилформиатом в присутствии этилата натрия, и полученный продукт без выделения обрабатывают раствором гиоцианата калия в соляной кислоте. В результате происходящей при этом реакции тиоцианат иона с альдегидной карбонильной группой и одновременно происходящего гидролиза N-формамидной защиты происходит известная реакция гетероциклизации с получени- получением 5-этоксикарбонил-2-меркапто-1-A-фенилэтил)имидазола A.2.7). Тиольную группу в последнем удаляют окислительным детиониро- ванием при взаимодействии со смесью азотной и азотистой кислот (азотная кислота в присутствии нитрита натрия), которое, по- видимому, протекает через стадию образования неустойчивой сульфиновой кислоты, которая чрезвычайно легко теряет SO2, что, в итоге, приводит к получению искомого этомидата [14, 15]. — СН2-СООС2Н6 rt—Nh -CH2 -COOC2H5 1 25 Ch3 CHO ,СН— NH-CH2-COOC2r 1 C2H5ONa/ HCOOC2H5 2 KSCN / HCI HS V=N 1 HNO3/[NaNO2: ^CH—N I 2 Na2CO3 iH-p COOC2H5 COOC2H5 Этомидат — производное имидазола. структурно не похожее на другие анестетики, является средством для ингаляционного наркоза, длительность действия которого зависит от введенной дозы. Препарат не проявляет анальгетических свойств и обладает противосудорожнои активностью. Поскольку его внутривенное введение вызывает быструю -12- Общие анестетики потерю сознания, его можно классифицировать и как седативный гип- нотик. Из-за плохой растворимости в воде с рН выше 3 в клинике он применяется в виде растворов в пропиленгликоле, что вызывает болез- болезненность при инъекциях. Более того, препарат вызывает послеопераци- послеоперационную тошноту и рвоту, что несколько ограничивает его применение. Скорость, с которой наступает потеря и затем восстановление сознания, несколько меньше таковой у барбитуратов. Синонимом препарата является гипномидат и др. В хирургической практике практически используются два барбиту- барбитурата, тиопентал и метогекситал. Однако следует знать, что барбитураты являются гипнотиками и в терапевтических дозах имеют весьма слабые анальгетические и мышечнорасслабляющие свойства, которыми должен обладать общий анестетик. Тиопентал (Thiopental) Тиопентал — 5-этил-5-A-метилбутил)-2-тиобарбитуровую кислоту A.2.10) получают алкилированием этилмалонового эфира 2-бром- пентаном в присутствии этилата натрия. Полученный при этом этил-A-метилбутил)малоновый эфир A.2.9) вводят в реакцию гете- гетероциклизации с тиомочевиной, также используя в качестве основа- основания этилат натрия [16, 17]. СНз HsC2-O' О-С2Н5 С2Н5 H5C2-1 H7C3-9H H5C2O 1 2 10 Тиопентал является барбитуратом ультракороткого действия, ис- используется для гладкого и приятного для пациента осуществления ане- анестезии. Выход из состояния анестезии при применении обычных тера- терапевтических доз происходит уже через 15 мин после введения. Тиопентал имеет прямое дозозависимое угнетающее действие на мио- миокард, на ЦНС и в меньшей степени действует на гладкую мускулатуру сосудов. Применяют для наркоза при непродолжительных хирургиче- хирургических операциях. Барбитураты вообще и тиопентал в частности переводят в раство- растворимую форму обработкой основаниями. Поэтому очень часто тиопентал поступает на рынок под названием тиопентал натрия. В данном случае образование соли происходит за счет атома серы в ентиольной форме. - 13-
Глава 1 Наиболее распространенными синонимами тиопентала являются пентотал, трапанал, фармотал, интравал и др. Метогекситал (Methohexital) Метогекситал — 5-аллил-1-метил-5-A-метил-2-пентинил)барбиту- ровую кислоту A.2.15) синтезируют по классической схеме получе- получения производных барбитуровой кислоты, а именно: взаимодействи- взаимодействием производных малонового эфира с производными мочевины. Исходный аллил-A-метил-2-пентинил)малоновый эфир A.2.14) по- получают последовательным алкилированием самого малонового эфира, сначала 2-бром-З-гексином с получением A-метил-2-пенти- нил)малонового эфира A.2.13), а затем аллилбромидом. 2-бром-З- гексин A.2.12), в свою очередь, получают исходя из реактива Нор- Нормана, синтезируемого из 1-бутина и этилмагнийбромида, взаимо- взаимодействием с уксусным альдегидом и последующим бромированием полученного карбинола A.2.11) трехбромистым фосфором. Вводя диалкнлированный таким образом малоновый эфир A.2.14) во взаимодействие с N-метилмочевиной, получают метогекситал A.2.15) [18]. РВгз Н5Сг-С=С-МдВг н5с2-с=с-сн-сн3 Вг 1,2.12 0 н5с2-о'^> НдС2 ""С —С СН СНз + снз-с-н *• IX Н5С2 -0''^^'^О-С2Н5 Н5С2-С5С-СН-СН3 *¦ ОН 1.2.11 О О 16C2-O'Y'^O-C2H5 i Н5С;-С=С-СН-СНз 0 м С^О-СгНб CH3NHCONH2 СН2-СН=СН2 1.2.14 1.2.13 -^ Н5С2^С^С СН2=С1+—ОН2-Вг СНз -CH°^rV° iH3V"H Н2С О Метогекситал также является барбитуратом ультракороткого дейст- действия и применяется по тем же показаниям, что и тиопентал. Имеет несколько меньшее время действия, чем тиопентал, однако в клинике эта разница слабо различима. Синонимами препарата являются пентотал, интравал, фармотал, ра- вонал и др. -14- Общие анестетики Как уже было отмечено, в практике анестезиологии в качестве вспомогательных веществ широко применяются также опиоидные анальгетики, в частности — морфин, фентанил, альфентанил и суфента- нил. морфин СН2-СН2— N V- N^ Н2ОСН3 -Nv_X 8 N-C-C2H5 альфентанил суфентанил Синтез этих соединений описывается в разд. 3.1. «Опиоидные анальгетики». Кроме опиоидов для снятия беспокойства у пациентов во время анестезии очень часто применяются и бензодиазепины: диазепам, лора- зепам и мидазолам, которые проявляют анксиолитический, седативный, противосудорожный эффекты, вызывают амнезию и мышечное рас- расслабление. диазепам мидазолам
Глава 1 Синтез первых двух описывается в разд. 5.1. «Бензодиазепины>>, где одновременно показан и синтез структурных аналогов мидазолама (ал- празолам и др.). Поскольку средства для наркоза относятся к разным классам хими- химических соединении, общих закономерностей между их химическим строением и активностью не существует, Установлены лишь частные закономерности для отдельных рядов соединений (барбитураты, бензо- диазепины и др.). Список литературы 1. US Pat. 2.921.098A960). 2. Brit. Pat. 767.774A955). 3. Brit. Pat. 805.764A957). 4. US Pat. 3.469.011 A969). 5. US Pat. 3.527.813A970). 6. US Pat. 3.535.388A970). 7. US Pat. 3.535.425A970). 8. Brit. Pat. 928.786A960). 9. Archibald E. H The Preparation of Pure Inorganic Substances. New York: Wiley, 1932. — P. 246. 10. Schenk A. Handbook of Preparative Inorganic Chemistry. 2nd ed. New York: Academic Press, 1963. — Vol. 1. — P. 484. 11. US Pat. 2.11.276A938). 12. US Pat. 3.254.124A966). 13. Belg. Pat. 634.208A963). 14. US Pat. 3.354.173A967). 15. Janssen P A. J. et al./'Arzneim Forsch. — 1971. Vol. — 21. — P. 1234. 16. US Pat. 2.153.729A939). 17. US Pat. 2.876.225A959). 18. US Pat. 2.872.448A959). Глава 2 Местные анестетики Местные анестетики — это препараты, применяемые с целью вре- временного и обратимого устранения болевой чувствительности опреде- определенных участков тела путем блокирования проведения импульсов в нервных волокнах. В клинике местные анестетики применяются различными способа- способами в самых разных случаях, требующих местного обезболивания начи- начиная с простейших процедур по удалению небольшого участка повреж- поврежденного поверхностного слоя кожи и до сложнейших операций по пересадке органов. Местные анестетики широко применяются в клини- клинике для обезболивания начиная со стоматологических процедур и до ги- гинекологических вмешательств. В терапевтических концентрациях местные анестетики обратимо блокируют нервную передачу, вызывают местную потерю чувствитель- чувствительности, устраняют при этом чувство боли и предотвращают мышечную активность. В отличие от общих анестетиков эти препараты вызывают потерю чувствительности определенного участка без потери пациентом созна- сознания. Местные анестетики применяют для облегчения переносимости бо- боли и болезненности, при раздражениях и зуде, связанных с нарушением целостности кожи и слизистых оболочек (порезы, укусы, раны, сыпи, аллергические состояния, грибковые инфекции, кожные язвы, трещи- трещины). Их применяют при проведении офтальмологических процедур, та- таких как тонометрия, гониоскопия, удаление инородных тел, и при ма- малых хирургических вмешательствах. Местные анестетики широко применяются в хирургии, гинекологии и стоматологии. В определенных случаях местные анестетики (лидокаин, прокаина- мид) могут применяться в качестве антиаритмических средств. -17-
Глава 2 Местные анестетики могут быть классифицированы как по принци- принципиальным способам их клинического применения, так и на основании их принадлежности к определенному химическому классу соединений. С медицинской точки зрения, согласно методам клинического при- применения, местную анестезию можно дифференцировать следующим образом. Поверхностная анестезия Местное применение препаратов этого ряда на слизистых оболоч- оболочках носа, рта, гортани, трахеобронхиального древа, глаз, мочевого и жел>дочно-кишечного трактов (ЖКТ) вызывает поверхностную анестезию. С этой целью применяют бензокаин, циклометикаин, гексилкаин, кокаин, лидокаин и тетракаин. Инфилътрационная анестезия Прямое введение местного анестетика в кожу или более глубоко расположенные ткани для хирургического вмешательства называют инфильтрационной анестезией. С этой целью в основном применяют лидокаин, мепивакаин, бупи- вакаин, этидокаин и прокаин. Проводниковая, или регионарная, анестезия Введение местного анестетика в индивидуальный нерв или группу нервов при небольших хирургических вмешательствах с целью блоки- блокирования чувствительности, двигательной активности часто называют проводниковой, или регионарной, анестезией. Этот метод часто приме- применяется при хирургических вмешательствах на плече, руке, шее, ноге. Чаще всего с этой целью применяют лидокаин, мепивакаин и бупи- вакаин. Спинномозговая анестезия Спинномозговая анестезия заключается в введении местных анесте- анестетиков непосредственно в спинномозговую жидкость, что вызывает сим- симпатическую блокаду, потерю чувствительности и мышечное расслабле- расслабление путем воздействия анестетика на всем пути спинномозгового нерва. Метод применяется при больших хирургических вмешательствах. Как правило, с этой целью применяют лидокаин, мепивакаин и бу- пивакаин. -18- Местные анестетики Эпидуральная анестезия Под эти термином понимают введение местных анестетиков в обо- оболочку спинного мозга, в межпозвоночное пространство. Эпидуральная анестезия применяется при акушерских и гинекологических вмешатель- вмешательствах, не требующих очень быстрого развития анестезии. С этой целью применяют лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, эти- этидокаин и хлорпрокаин. В качестве местного анестетика для офтальмологического вмеша- вмешательства в клинике впервые в 1884 г. был применен алкалоид — кокаин. Сегодня в связи с опасностью развития наркомании и высокой токсич- токсичностью его клиническое применение сильно ограничено. Однако рас- расшифровка его структуры, попытки его синтеза, выведения закономер- закономерностей структуры-активности, упрощения предполагаемой фармакофорной части молекулы явились одним из мощных стимулов для развития химии синтетических лекарственных средств. Первым синтетическим местным анестетиком, внедренным в клиническую прак- практику в 1905 г., явился прокаин (новокаин). Позже были синтезированы тысячи соединений с аналогичными свойствами, однако лишь около 10- 12 соединений нашли применение на практике. В 1947 г. был внедрен лидокаин, а в 1963 г. — бупивакаин (местный анестетик длительного действия). Как агенты, блокирующие проводимость в аксонах и дендритах, ме- местные анестетики отличаются от соединений, блокирующих нейрональ- ную передачу в синапсах. Предложен механизм действия местных анестетиков, согласно ко- которому они являются блокаторами натриевых каналов. Согласно этому механизму, молекулярными мишенями действия местных анестетиков являются вольтажзависимые натриевые каналы, имеющиеся во всех нейронах. Процесс местной анестезии соответст- соответствующими препаратами схематично можно представить следующим об- образом. В состоянии покоя между аксоплазмой и внешней частью клетки существует определенный потенциал покоя. Этот потенциал покоя обеспечивается относительными концентрациями ионов Na~ и К" вдоль мембраны нерва. При стимулировании нерва мембрана деполяризуется, в эгом рай- районе открываются натриевые каналы и ионы Na^ устремляются в клетку. У пика деполяризации открываются выходные калиевые каналы. По- Последние покидают клетку, и клетка реполяризуется. Этот процесс длится 1-2 мс, после чего нервная клетка, передав не- необходимый импульс, восстанавливает свой ионный градиент. -19-
Глава 2 Полагают, что после введения в организм местного анестетика в виде водорастворимой соли, в зависимости от его рКя и рН тканевой жидкости, устанавливается равновесие между основной и катионной формой применяемого препарата. Полагают также, что только основная (незаряженная) форма препарата может пройти и проходит через соеди- соединительную ткань, окружающую нервное волокно через фосфолипиды плазматической мембраны в аксоплазму. В аксоплазме основание вновь ионизируется в той мере, которая определяется внутриклеточной рН. Предполагают, что далее препараты селективно связываются с внутри- внутриклеточной поверхностью натриевых каналов и блокируют вход ионов Nah в клетку. Это приводит к торможению процесса деполяризации, необходимого для распространения потенциала действия, к повышению порога электрического возбуждения нерва и, тем самым, к устранению чувства боли. Поскольку процесс связывания анестетиков с ионными каналами обратим, то после прекращения введения препарат диффундирует об- обратно в сосудистую систему и метаболизируется, а функция нервной клетки полностью восстанавливается. Механизм действия бензокаина несколько отличается от изложен- изложенного выше. Предположительно, он действует путем растворения в фос- фолипидной мембране и растягивает ее. Это деформирует натриевые каналы, что, в свою очередь, своеобразным способом понижает натрие- натриевую проводимость. Аналогичный механизм растягивания (изменение текучести) мем- мембраны был предложен и для объяснения механизма действия общих анестетиков. С химической точки зрения общие анестетики можно классифици- классифицировать как сложные эфиры я-аминобензойной кислоты и диалкилами- ноалканолов или же как анилиды диалкилзамещенных по аминогруппе а-аминокислот. При формализованном рассмотрении все применяемые местные анестетики состоят из трех частей: ароматического кольца (липофиль- ная часть), промежуточной углеводородной цепи и аминной части (гидрофильная группа). Замещение в ароматическом кольце и в аминной части меняет как растворимость, так и степень связывания -20- Местные анестетики части меняет как растворимость, так и степень связывания анестетиков с рецепторами, что, в свою очередь, определяет силу и продолжитель- продолжительность действия препаратов. Принято считать, что способность вызывать аллергические реакции, стабильность и, в ряде случаев, токсичность также обусловлены строением этой связующей цепочки, которая, в свою очередь, определяет место биотрансформации и инактивации пре- препарата — либо ферментативным гидролизом в плазме (сложноэфирные анестетики), либо разложением в печени (аминоа.мидные анестетики). Интересно, что ряд антигистаминных, антихолинергических и адре- нергических препаратов, имеющих аналогичную химическую структу- структуру, также проявляют местноанестезирующие свойства. Возможно, что и они, взаимодействуя с внутренней аксоплазматической мембраной, уменьшают ионный поток и, в частности, поток ионов Na* внутрь нерв- нервных клеток. 2.1. Местные анестетики ряда аминоэфиров Прокаип (Procaine) Прокаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 4-аминобензойной кис- кислоты B.1.1), больше известный под названием новокаин, получа- получают двумя путями. Первый способ заключается в непосредствен- непосредственном взаимодействии этилового эфира 4-аминобензойной кислоты с 2-диэтиламиноэтанолом в присутствии этилата натрия. Второй способ синтеза исходит из 4-нитробензойной кислоты, которую взаимодействием с хлористым тионилом трансформируют в хлор- ангидрид B.1.2) и далее этерифицируют 2-ди-этиламинотанолом, после чего нитрогруппу в полученном сложном эфире B.1.3) вос- восстанавливают в аминогруппу водородом в присутствии никеля Ре- нея[1,2, 3, 4]. С2НЕ Н2 / Raney Ni COO—CH2-CH2-N c2h5 C2H5 21 3 -21 -
Глава 2 HO-CH2-CH2-N Р2Н5 С2Н5 Прокаин является местным анестетиком с коротким периодом дей- действия. Применяется для купирования болевого синдрома различного генеза, широко используется при инфильтрационнои, проводниковой, эпидуральной и спинномозговой анестезии, для потенцирования дейст- действия основных препаратов при общей анестезии. Может вызывать аллер- аллергические реакции. Наиболее распространенными синонимами прокаина являются но- новокаин, адрокаин. имплетол, мелкаин. Хлорпрокаин (Chloroprocaine) Хлорпрокаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 2-хлор-4-амино- бензойной кислоты B.1.5) является хлорированным в о-положении по отношению к карбонильной группе бензольного кольца анало- аналогом прокаина. Синтез препарата осу ществляют прямым взаимодей- взаимодействием гндрохлорида хлорангидрида 4-амино-2-хлорбензойной кис- кислоты 12 14) и гидрохлорида 2-диетиламиноэтанола. Необходимый для синтеза гидрохлорид хлорангидрида 4-амино-2-хлорбензойной кислоты получают взаимодействием 2-хлор-4-аминобензойной кис- кислоты с хлористым тионилом [5]. HO-CH2-CH2-h Р2Н5 ¦соон SOCI2 с2н5 HCI H2N с2н5 /У- COO—CH2-CH2-N С2Н5 2 1 5 Хлорпрокаин показан при необходимости быстрого достижения эффекта обезболивания и используется для инфильтрационнои анесте- анестезин, блокирования периферической нервной передачи, спинальной и эпидуральной анестезии. -22- Местные анестетики Синонимом препарата является нескаин. Тетракаин (Tetracaine) Тетракаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 4-бутиламинобензой- ной кислоты B.1.6) также является структурным аналогом прокаи- прокаина, в котором аминогруппа в бензольном кольце замещена бутиль- ным радикалом. Методы, предложенные для его синтеза, повторяют вышеописанные методы синтеза прокаина или хлорпрокаина, но с использованием вместо 4-аминобензойной кислоты 4-бутилами- нобензойной кислоты. Предложен также вариант синтеза, исходя- исходящий непосредственно из прокаина B.1.1). путем его непосредствен- непосредственного взаимодействия с масляным альдегидом и одновременным восстановлением водородом с использованием в качестве катализа- катализатора п&чладия на угле [6]. 1СП3СН2СН2СОН С2Н5  /)—COO—CH2-CH2-N Р2Н5 C2H5 Тегракаин -— мощный местный анестетик длительного действия. В основном используется при спинномозговой анестезии. Наиболее популярными синонимами тетракаина являются понтока- ин и бутилкаин. Кокаин (Cocaine) Кокаин — 3-0-бензоилокси-2C-метоксикарбонилтропан B.1.13) фактически можно считать практическим и, в определенном смыс- смысле, идеологическим родоначальником анестетиков ряда аминоэфи- ров. Алкалоид кокаин был выделен в 1860 г. из листьев кокаинового куста (Eryihroxylon coca), содержащего разные алкалоиды, произ- производные экогонина B.1.11), значительная часть которых приходится на долю кокаина. В 1898 г. была установлена его структура. Большая часть добываемого из естественных источников кокаина получается полусинтетическим путем. С этой целью омылением смеси алкалоидов, извлеченных из листьев кокаина, получают экогонин B.1 11), карбоксильную группу которого метилируют с получением метилового эфира экогонина B.1.12). Полученный продукт далее бен- зоилируют по спиртовой гидроксильной группе с получением кокаина B 1 13). Этот процесс соответствует превращениям, указанным на пер- первой схеме синтеза кокаина. -23-
Глава 2 Первый синтез кокаина был осуществлен в 1902 г. Из предложен- предложенных вариантов наиболее рациональными можно считать следующие две схемы его синтеза. Первый способ синтеза исходит из калиевой соли этилового эфира ацетондикарбоновой кислоты, электролизом которой получают этило- этиловый эфир сукцинилдиуксусной кислоты B.1.7), которая при дальней- дальнейшем взаимодействии с метиламином образует 1-метил-2,5-дикарбэто- ксиметилиденпирролидин B.1.8). Восстановление двух двойных связей в этом соединении приводит к получению 1-метил-2,5-дикарбэтокси- метилпирролидина B.1.9). Последний подвергают внутримолекулярной циклизации в условиях реакции Дикмана с использованием в качестве конденсирующего средства этилата натрия с получением этилового эфира тропин-2-карбоновой кислоты B,1.10). Восстановлением кето- группы в последнем и последующим гидролизом карбэтосильной груп- группы получают тропин-2-карбоновую кислоту или экогонин B.1.11). Ме- Метилирование карбоксильной группы последнего в сложный эфир B.1.12) и дальнейшее ацилирование гидроксильной группы хлорангид- ридом бензойной кислоты приводит к рацемической смеси 3-бен- зоилокси-2-метоксикарбонилтропанов B.1.3), из которой, пользуясь меньшей растворимостью, выделяют Б,Ь-кокаин. Разделение оптиче- оптических изомеров осуществляют через соли D-бром-камфор-Р-сульфоновой кислоты, однако при гидролизе происходит отщепление не только бромкамфорсульфонильной группы, но и бензоильной. в связи с чем после разделения осуществляют повторное бензоилирование [7]. о Н5С2ОСС-СН2-С —СН2-СООК 2-СО-СН2-СОСС2Н5 СЬзцн^ СН2-СО-СНг-СОСС2Н5 21? Н6С2ООС Г Т C2H«ONa -СН N СН-СООС2Н5 СН3 N СНз N СНз 2 1 9 СНз N 2.1 12 :оос^5 ^„; ^YC00H ОН 2111 он сн3 N 21.13 СООСНз осо- -24- Местные анестетики Согласно второму способу, исходят из тропанона, который подвер- подвергают метоксикабонилированию метиловым эфиром угольной кислоты в присутствии натрия с получением натриевой соли B.1.14), которую после кислотного гидролиза, восстановления карбонильной группы по- полученного кетоэфира амальгамой натрия или электролитически ацили- руют хлорангидридом бензойной кислоты с получением искомого про- продукта [8]. (сн3оJсо Na СН3 N сооснз COCI соосн. 2.1.14 О—Na 2.1.13 ОСО- Как и в предыдущем случае, конечным продуктом является раце- рацемат, из которого выделяют левовращающий изомер. Позднее были предложены и другие методы синтеза [9, 10]. Кокаин лишь в исключительных случаях используется как поверх- поверхностный анестетик в офтальмологии ввиду его сильного действия на ЦНС и быстрого возникновения к нему пристрастия. 2.2. Местные анестетики ряда аминоамидов Лидокаин (Lidocaine) Лидокаин — 2-(диэтиламино)-№B,6-диметилфенил)ацетамид B.2.2) синтезируют исходя из 2,6-диметиланилина путем его взаимодейст- взаимодействия с хлорангидридом хлоруксусной кислоты с получением а-хлор- 2,6-диметилацетанилида B.1.1) и дальнейшим его взаимодействием с диэтиламином [11]. С2Н5 0 С: -nh-c-ch2n( с СНз 2.2 2 Лидокаин — наиболее широко применяемый местный анестетик. Его отличная терапевтическая активность, быстрота достижения эффек- эффекта и достаточная продолжительность действия делают его пригодным -25-
Глава 2 практически для любого клинического применения. Препарат стабили- стабилизирует клеточные мембраны, блокирует натриевые каналы, способству- способствует выходу ионов К+ из клеток и ускоряет процесс реполяризации кле- клеточных1 мембран. Применяют при терминальной инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и спинальной анестезии при оператив- оперативных вмешательствах в стоматологии, отоларингологии, акушерстве и гинекологии. Применяют также при желудочковой экстрасистолии и тахикардии, особенно в острой фазе инфаркта миокарда. Синонимами препарата являются анестокаин, ксилокаин, нефлуан и многие другие. Мепивакаин (Mepivacaine) Мепивакаин — >ч-B,6-диметилфенил)-1-метил-2-пиперидинкар- боксамид B.2.3). Для его синтеза предложено два основных метода. Согласно первому способу, мепивакаин получают, вводя во взаимо- взаимодействие этиловый эфир 1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты с 2,6-диметиланилиномагний бромидом, который получают, обра- обрабатывая 2,6-диметиланилин этилмагнийбромидом [12, 13, 14]. C2H5MQBr ^Ы СНз 223 Согласно второму способу, взаимодействием 2,6-диметиланилина с хлорангидридом пиридин-2-карбоновой кислоты первоначально полу- получают 2,6-ксилидид^ а-пиколиновой кислоты B.2.4), ароматическое пи- пиридиновое кольцо которого восстанавливают в пиперидиновое водоро- водородом с использованием в качестве катализатора платины на угле. Полученный при этом 2,6-ксилидид а-пипеколиновой кислоты B.2.5) метилируют в мепивакаин формальдегидом при одновременном восстановлении водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле [15]. CHj =ч H2/Pt—C/HCI СНз 224 -26- Местные анестетики NH- (CH2O)n/ H2Pd-C 225 223 Мепивакаин по своим свойствам сходен с лидокаином, однако об- обладает более продолжительным действием. Синонимами мепивакаина являются карбокаин и эстрадурин. Бупивакаин (Bupivacaine) Бупивакаин — К-B,6-диметилфенил)-1-бутил-2-пиперидинкарбокс- амид B.2.7) химически сходен с мепивакаином и отличается лишь заменой в пиперидиновом кольце N-метильного заместителя на N-бутильный. Для его синтеза также предложено два метода. Пер- Первый способ исходит из а-пиколин-2,6-ксилидида B.2.4). Алкилиро- ванием последнего бромистым бутилом получают соответствую- соответствующую соль пиридиния B.2.6). Эту соль восстанавливают водородом в пиперидиновое производное, используя в качестве катализатора окись платины с получением бупивакаина [13, 16]. Н2 RO CH3 Ч=( N—' СН3 С4Н8 227 пипе- Второй способ исходит непосредственно из хлорангидрида пипе- ридин-2-карбоновой кислоты, которую вводят во взаимодействие с 2,6- диметиланилином. Образующийся при этом амид B.2.8) алкилируют далее бромистым бутилом в бупивакаин [17, 18, 19]. СН3 Н 22 8 СН3 СН3 С4Н9 227 Как лидокаин и мепивакаин, бупивакаин используется для ин- инфильтрационной, спинальной и эпидуральной анестезии, блокирования -27-
Глава 2 нервной передачи. Наиболее важное отличительное его свойство — более длительное время действия. Препарат в основном применяют для оперативных вмешательств в урологии и нижнеторкальной хирургии длительностью до 3-5 ч; в абдоминальной хирургии — длительностью до 45-60 мин, Используют для блокады тройничного нерва, крестцового и плечевого сплетений, при вправлении вывихов, при эпидуральной анестезии при кесаревом сечении. Наиболее распространенным синонимом бупивакаина является маркаин. Этидокаин (Etidocaine) Этидокаин — М-B.6-диметилфенил)-2-(этилпропиламино)бутан- амид B.2.12) также является анилидом а-диалкиламиноамино- кислоты, однако последовательность реакций для его получения не- несколько отличается от рассмотренных выше. На первой стадии синтеза 2,6-диметиланилин вводят во взаимодействие с хлорангид- ридом ос-броммасляной кислоты с получением броманилида B.2.9). Далее с целью повышения выхода продукта последующей реакции нуклеофильного замещения галогена на пропиламинную группу осуществляют замещение атома брома в полученном амиде на атом йода. Полученное при этом йодопроизводное B.2.10) с легкостью вступает во взаимодействие с пропиламином, образуя аминоамид B.2.11), который далее повергают N-этилированию диэтилсульфа- том в этидокаин [20, 21]. н6сгоос -сн СНз N соон 2 1 10 О СН3 СНз СНз NH-C-CH-NH-C3H7 с2н5 2211 (C2H5O)SO2 О и С2Н5 с2н5 2212 Этидокаин по своим фармакологическим свойствам сходен с мепи- вакаином, однако, в определенной степени, обладает и свойствами мы- мышечного релаксанта. Синонимом препарата является дуранест и др. -28- Местные анестетики Прилокаин (Prilocaine) Прилокаин — 2-(пропиламино)-о-пропионтол\идид B.2.14) по сво- своему строению относится к той же группе, что и этидокаин, и струк- структурно отличается от последнего тем, что во время синтеза вместо 2,6-диметиланилина использован о-толуидин вместо фрагмента масляной кислоты; в структуру препарата включен фрагмент про- пионовой кислоты, а концевая пропилэтиламинная группа заменена на пропиламинную. С целью синтеза прилокаина о-толуидин вводят во взаимодействие с бромангидридом бромпропионовой кислоты, и полученный при этом бромпропионилтолуидид B.2.13) далее вводят во взаимодействие с пропиламином с получением искомого прилокаина [22, 23]. СНз -NH2 Вг—С-СН-Вг СН3 ,СНз ' ^* NH-C-CH-Br СНз сн3 /Г\_ ° \_У NH -С -СН -NH —СзН7 сн3 2 2 14 По своим фармакологическим параметрам прилокаин сравним с ли- докаином. однако по причине ряда токсических проявлений препарат на практике используется редко. Известными синонимами прилокаина являются цитанест и ксило- нест. 2.3. Поверхностные анестетики Бензокаин (Benzocaine) Бензокаин — этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты B.3.1). Классическим и оптимальным способом получения бензокаина яв- является восстановление этилового эфира 4-нитробензойной кислоты в бензокаин водородом, получаемым прямо в реакционной среде при взаимодействии железных опилок с разбавленными кислотами [24, 25. 26]. [Н] 23 1 Бензокаин применяется при поверхностной анестезии на коже или на слизистых оболочках в виде аэрозолей или мазей для облегчения бо- -29-
Глава 2 Местные анестетики лей при зуде и ожогах, порезах, укусах, и т. д. Начинает действовать через 15-30 с после применения и действует в течение 12-15 мин. Синонимами препарата являются анестезин, дермопласт и др. Циклометикаин (Cyclomthycaine) Циклометикаин — этиловый эфир 3-B-метилпиперидино)пропил-о- циклогексилоксибензойной кислоты B.3.4) получают по нижепри- нижеприведенной схеме. Алкилированием 2-метилпиперидина 3-хлорпро- панолом-1 получают 3-B-метилпиперидино)пропанол-1 B.3.2), спиртовую группу которого замещают на хлор с помощью хлористо- хлористого тионила. Полученный при этом 3-B-метилпиперидино)пропил- хлорид-1 B.3.3) далее вводят во взаимодействие с 4-циклогексило- ксибензойной кислотой с получением циклометикаина [27, 28]. но-,сн,п-с c-ch2v0-n J -СОО<СН2)з— N 234 СН3 Циклометикаин также применяется при поверхностной анестезии на коже или на слизистых оболочках при порезах, > кусах, а также при урологических обследованиях. Известным синонимом препарата является сурфакаин. Список литературы 1. Einhdrn A et al./Ann, 371, 125,131,142, 162 A909). 2. US Pat. 812.554A906). 3. Ger. Pat. 179.627A904). 4. Ger Pat. 194.748A905). 5. US Pat. 2.460.139A949). 6. US Pat. 1.889.645A932). 7. Willstatter R. et al./'Ann. 434, 111 A923). 8. Robinson J > J. Chem. Soc, 111, 762 A917). 9. Tufariello J. et al.//Tetrahedron Letters. 1978, 1733. 10. Tufariello J. et al./J. Am. Chem. Soc. 101, 2435 A979). 11. US Pat. 2.441.498A948). 12. US Pat. 2.799.679A957). 13 Ekenstram B. et al./ 'Acta. Chem. Scand. 11. 1183 A957). 14 RinderknechtHJIUelx. Chim. Acta. 42, 1324 A959). 15. US Pat. 4.110.331A977). 16. Brit. Pat. 869.978A959). 17. US Pat. 2.792.399A957). 18. US Pat. 2.955.111 A960). 19 TullarB F;,J. Med. Chem. 14, 891 A971). 20. US Pat. 3.812.147A974). 21. US Pat. 3.862.321A975). 22. Brit. Pat. 839.943A958). 23. Lofgren N. et al,//Acta Chem. Scand. 14, 486, 490 A960). 24. LimpnchtA.,/Ann. 303, 278 A898). 25 Org. Syn. 8,66A928). 26. Org. Syn. Coll. Vol. I. 240 Bnd ed., 1941). 27. US Pat. 2.439.818A948). 28. Me Elvain S et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 2592 A946). -30-
Глава 3 Анальгетики Анальгетиками называются препараты, устраняющие или облег- облегчающие чувство боли, которое сопутствует многим патологическим состояниям. Трудно перечислить все те ситуации, при которых необхо- необходимо применение анальгетиков. Это касается, например, мышечных или головных болей, при которых обычно используют анальгетики типа аспирина, не вызывающие никаких проблем, связанных с возможным развитием зависимости. Более интенсивные боли, возникающие во вре- время и после хирургических вмешательств, как правило, устраняются вве- введением опиоидных анальгетиков типа морфина или меперидина. К со- сожалению, даже весьма кратковременное применение этих анальгетиков может привести к развитию привыкания, к формированию лекарствен- лекарственной зависимости и толерантности. При хронических болях, связанных с хроническими воспалитель- воспалительными реакциями (ревматоидный артрит и др.), пациенты могут годами применять анальгетики из ряда нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Боль — очень важный защитный феномен, сопутствующий многим патологическим состояниям. Однако, выполняя свою сигнализирую- сигнализирующую функцию, боль при чрезмерной интенсивности может, в свою оче- очередь, усугубить течение основного заболевания* а в некоторых случаях — например, при тяжелой травме — способствовать развитию шока. Проблема облегчения болевых ощущений так же стара, как само человечество. Наверное, с достаточной уверенностью можно утвер- утверждать, что именно выделение старейшего из известных болеутоляющих средств — морфина — из опийного мака в начале XIX столетия послу- послужило имп>льсом для интенсивного развития химии, фармакологии, фармации. Анальгетики делятся на две группы: опиоиды (морфиноподобные вещества), которые воздействуют преимущественно на ЦНС. и неопио- иды (НПВС или жаропонижающие анальгетики), влияющие преимуще- преимущественно на периферическую нервную систему. Опиоиды и неопиоиды различаются по многим параметрам, среди -32- Анальгетики которых следует особенно выделить следующие: опиоиды являются более мощными анальгетиками, однако они не обладают противовоспа- противовоспалительным действием; опиоиды могут вызвать зависимость и толерант- толерантность, поэтому их применение должно быть кратковременным. Кроме того, неопиоидные анальгетики редко применяются в инъекционной форме. Несмотря на то. что препараты обеих групп устраняют боль, их фармакологическое действие различно, в связи с чем указанные группы рассматриваются раздельно. 3.1. Опиоидные анальгетики Опиоиды подразделяются на три большие подгруппы по действию на опиоидные рецепторы: агонисты, смешанные агонисты-антагонисты и антагонисты. Опиоидные агонисты имеют сродство к опиоидным рецепторам, имитируя активность эндогенных опиоидных анальгетиков. Смешанные агонисты-антагонисты являются полусинтетическими производными морфина, которые проявляют агонистическую активность в отношении одних опиоидных рецепторов и антагонистическую — в отношении других. Опиоидные антагонисты связываются с опиоидными рецепто- рецепторами, но не активируют их. Эти соединения не используются для аналь- анальгезии. Их терапевтическое значение заключается в том, чтобы устра- устранить побочные эффекты, возникающие при абсолютной или относительной передозировке или непереносимости больным препара- препаратов, а также для лечения случаев зависимости от опиоидов. Агонисты включают природные алкалоиды опия (морфин, кодеин, смесь природных алкалоидов — пантопон и омнопон); их аналоги (гид- рокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон); производные мор- финана (леворфанол); ряд синтетических соединений производных фе- нилпиперидина (меперидин, промедол); 4-анилидопиперидины (фент- нил. суфентанил, альфентанил); производные дифенилгептана (метадон, пропоксифен). Смешанные агонисты-антагонисты включают производные морфи- нана (налорфин, буторфанол), фенантрена (налбуфин), бензоморфана (пентазоцин, дезоцин), ориправина (бупренорфин). Антагонистами являются налоксон, налтрексон. Общепринято считать, что действие опиоидов опосредуется опре- определенными рецепторами. Предполагается существование нескольких типов опиоидных рецепторов: ц, к, 8, а. Некоторые из них, в свою оче- -33-
Глава 3 редь, подразделяются на подтипы. Не исключено, что опиоидные ре- рецепторы локализованы в мембранном фрагменте синаптосомальной фракции, и, возможно, они являются гликопротеинами. Они подверже- подвержены конформационным изменениям в определенных условиях, что, веро- вероятно, и предопределяет их селективное связывание с агонистами или антагонистами. Опиоиды имеют различную химическую структуру, и их относи- относительный анальгетический потенциал зависит от множества разных фак- факторов, включая их сродство к специфическим местам связывания на рецепторах, от проявляемой активности на самих рецепторах и фарма- кокинетических особенностей. Разные типы опиоидных рецепторов были постулированы именно для объяснения различного действия опиоидов. Рецепторы, воздействие на которые вызывает реакцию организма, аналогичную таковой при введении морфина, — анальгезию, депрессию дыхания, миоз, расстройства ЖКТ и эйфорию — были названы ц-ре- цепторами. Рецепторы, воздействие на которые вызывает эффекты, ана- аналогичные эффектам, вызываемым кетазоцином, — анальгезию, седа- тивный эффект, миоз — были названы к-рецепторами. Анальгетические рецепторы, вызывающие также психотомиметические реакции: дисфо- дисфорию галлюцинации, стимуляцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем, мидриаз — характерные для соединений класса агонист- антагонист типа N-аллилнорметазоцина, были названы ст-рецепторами. Рецепторы, реагирующие на воздействие энкефалинов и вызывающие анальгезию и высвобождение гормона роста, были названы 5-рецеп- торами. Несмотря на то, что многочисленные исследования подтверждают тот факт, что воздействие на разные рецепторы вызывает различный эффект, их точная природа и роль еще окончательно не выяснены. Физиологическая роль эндогенной опиоидной системы не ограни- ограничивается лишь болью или анальгезией. Она однозначно играет роль в регуляции эндокринной, поведенческой, терморегуляционной, им- иммунной и гастроинтестинальной систем, равно как и участвует в меха- механизмах развития привыкания и зависимости от опиоидов. Не исключе- исключено, что эндогенные опиоиды могут взаимодействовать со многими другими нейротрансмиттерными системами. Концепция, согласно которой опиоиды вызывают анальгезию в ре- результате взаимодействия с определенными рецепторами, была предло- предложена много лет назад, однако до 1973 г. специфические места связыва- связывания опиоидов не были идентифицированы как рецепторы и не было -34- Анальгетики определено их распределение. Частота распределения мест связывания опиоидов значительно варьирует в различных регионах ЦНС и особен- особенно высока в структурах мозга, ассоциированных с физиологическими функциями, связанными с действием опиоидов, что указывает на корре- корреляцию между местом связывания и эффектом. Опиатные рецепторы найдены и вне ЦНС и, в частности, в вагусе и в ЖКТ. Нейрохимические данные свидетельствуют, что опиоидные рецеп- рецепторы в мозге ассоциированы с пресинаптическими структурами, функ- функционируя путем уменьшения высвобождения нейротрансмиттеров. Полагают, что взаимодействие агонистов с опиоидными ц-рецепто- рами приводит к увеличению оттока из клетки ионов К+ и одновременно создает затруднения притоку ионов Са2+ внутрь клетки, что делает ней- нейрон менее возбудимым. Агонисты к-рецепторов непосредственно ингибируют вход ионов Са " в нейроны, просто уменьшая их поток через вольтажзависимые кальциевые каналы. Эти подтверждается фактами, указывающими, что повышенные концентрации ионов Саъ ослабляют действие морфина, а пониженные — усиливают, Действие морфина на восприятие боли отличается от действия местных анестетиков. Местные анестетики уменьшают и ослабляют восприятие боли, препятствуя передаче сигна- сигнала от места проявления боли. Опиоиды же очень мало воздействуют на аксональное проведение, скорее блокируя межнейрональную передачу болевых импульсов на разных уровнях интеграции ЦНС. В мозге и других тканях были ^ббнаружены эндогенные олигопеп- тиды связывающиеся с участками опиоидных рецепторов и действую- действующие аналогично опиоидам. Первыми из них, которые были выделены и расшифрованы, являлись метэнкефалин и лейэнкефалин. Пептид с намного большей молекулярной массой и с аналогичной активно- активностью — бета-эндорфин был найден в подмозговом и дуговидном при- придатках Другой пептид, названный динорфином, был идентифицирован позднее. Эндогенным опиоидным пептидам приписывается и много др>гих различных функций, включая участие в нейропередаче, однако механизм их опиоидного действия не ясен. Опиоиды вызывают побочные реакции, которые ограничивают их применение. К ним относятся угнетение дыхания, тошнота, рвота, запо- ро1, повышение уровня артериального давления, задержка мочеиспуска- мочеиспускания, потоотделение, зуд и другие, наиболее опасной из которых, ко- конечно, является депрессия дыхания. Опиоиды вызывают зависимость и привыкание. -35-
Глава 3 Агонисты Наиболее широко в качестве агонистов в медицинской практике ис- используются алкалоиды опия — морфин и кодеин. Однако широкое при- применение нашли и полусинтетические производные (гидроморфон, ок- симорфон, гидрокодон, оксикодон), которые, в определенных случаях, оказываются более предпочтительными для применения, и чисто синте- синтетические мощные соединения (метадон, меперидин, фентанил, суфента- нил и др.). Опиоидные агонисты действуют в первую очередь на ц-рецепторы. Необходимо знать, что следует избегать применения соединений этого класса при черепно-мозговой травме, бронхиальной астме и других ги- поксических состояниях, при острой алкогольной интоксикации, судо- судорожных состояниях и острых болях со стороны органов брюшной по- полости. Морфин (Morphine) Морфин — 4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен-3,6-диол C.1.19) явля- является самым старым из известных анальгетиков. Практически его получают из опиума — высушенного млечного сока недозрелых го- головок опийного мака, анальгетические свойства которого известны более чем 3000 лет. Растение содержит большой ряд и других алка- алкалоидов, которые подразделяются на группы фенантренов и бензил- изохинолинов. Однако предложены и синтетические способы полу- получения морфина. Один из предложенных виртуозных многостадий- многостадийных способов синтеза морфина описывается ниже. В рассматриваемом способе синтеза морфина исходят из 2,6-диок- синафталина C.1.1), который взаимодействием с хлористым бензоилом трансформируют в монобензоат C.1.2) и далее взаимодействием с азо- азотистой кислотой переводят в 1-нитрозопризводное C.1.3). Далее после- последовательным восстановлением нитрозогруппы водородом (с использо- использованием в качестве катализатора палладия) и дальнейшим мягким окислением продукта треххлористым железом получают 6-бензилокси- 1,2-нафтохинон C.1.4). Последний с помощью четырехокиси серы вос- восстанавливают в 6-бензилокси-1,2-нафтогидрохинон, который метили- метилируют диметнлсульфатом в 5,6-диметокси-2-бензоат C.1.5), и далее ще- щелочным гидролизом трансформируют в 5,6-диметокси-2-нафтол C.1.6). Применяя последовательно те же стадии синтеза, а именно: нитрозиро- вание, восстановление и окисление теми же реагентами, получают 5,6- -36- Анальгетики диметокси-1,2-нафтохинон C.1.8). Проведением реакции Кновенагеля с циануксусным эфиром в присутствии ферроцианида калия достигается окисление продукта конденсации. Продукт реакции C.1.9) гидролизует- ся и декарбоксилируется далее в 5,6-диметокси-4-цианометил-1,2- нафтохинон C.1.10), на основе которого далее ведется построение вна- вначале фенантреновой, а далее морфинановой систем. С этой целью 5,6- диметокси-4-цианометил-1,2-нафтохинон C.1.10) вводят в реакцию 4т 2 циклоприсоединения с бутадиеном-1,3 с получением с умеренными вы- выходами 3,4-диметокси-9,10-диоксо-13-цианометил-5,8,9,10,13,14-гекса- гидрофенантрена C.1.11). При восстановлении полученного дикетона C.1.11) водородом с использованием меднохромокисного катализатора был получен кетолактам C.1.12), При обработке последнего алюмо- гидридом лития обе карбонильные группы (и кетонная, и амидная) подвергаются исчерпывающему восстановлению, и далее вторичный атом азота метилируется смесью формальдегида и муравьиной кисло- кислоты в рацемический метиловый эфир р-Аб-дигидродезоксикодеина C.1.13). Обработкой последнего Ц+)-дибензоилвинной кислотой выде- выделяют искомый (+)метиловый эфир р-А6-дигидродезоксикодеина. По- Последний подвергают гидратации в присутствии горячей разбавленной серной кислоты с получением метилового эфира Р-дигидротебаинола C.1.14). Энергичной обработкой гидроксидом калия в диэтиенгликоле происходит частичное деметилирование до Р-дигидротебаинола, окис- окислением которого в системе /и/?е/я-бутилат калия — бензофенон получа- получают Р-дигидротебаинон C.1.15). Полученный таким образом (З-дигидро- тебаинон C.1.15) подвергают далее бромированию 3 молями брома в уксусной кислоте в (-)-1-бромкодеинон C.1.17), который выделяют в виде 2,4-динитрофенил-гидразона. Очевидно, что на этой стадии син- синтеза происходит образование двойной связи при Ст-Cg и одновременно оксидного мостика при С4-С5. Более того, при этом происходит и обра- обращение конфигурации при С!4, т. е. изоморфинановая система изомери- зуется в морфинановую. Дальнейшим восстановлением (-)-1-бромко- деинона C.1.17) алюмогидридом лития получают кодеин" C.1.18), кото- который деметилируют в искомый морфин C.1.19) гидрохлоридом пириди- пиридина [1,2]. .ОСОС6Н5 ОСОС6Н5 2 [OJ* -37-
Глава 3 Ch3O 2 [О] осн3 317 оснз 318 .ОСОС6Н; сн3о оснз 315 СН3О ОСИз 3 1 6 3 ! 9 C=N СНэО 3 111 0= 1Н1 СН3О 3 1 14 СНэ [О] СН30 он. сн3о 3 1 17 [И] СНз СН3! 3 1 18 HCI НО' 3 1 19 -38- Аналыетики На схеме структурная формула морфина C,1.19) приведена в фор- форме, позволяющей наглядно проследить последовательность происходя- происходящих трансформаций. Ниже приведено более принятое изображение морфина, согласно которому легче проследить те изменения, которые приводят к пол>чению его практически ценных производных. сн3 о 5 он 3 1 19 31 19 По сегодняшний день морфин является тем стандартным анальге- анальгетиком, с которым сравниваются все остальные, и продолжают разраба- разрабатываться альтернативные пути его синтеза [3, 4, 5, 6]. Тем не менее син- синтез морфина экономически не целесообразен, поскольку намного дешевле обходится его выделение из природного сырья. Морфин является основным представителем и основным прототи- прототипом группы мощных опиоидных анальгетиков. Наиболее важное при- применение морфина заключается в его способности устранять боль. Его применяют в хирургии при премедикации больного для хирургических вмешательств до того, как начинается процедура общей анестезии. Ши- Широко применяется при инфаркте миокарда не только для облегчения болей, но также для успокоения пациента и даже для уменьшения по- потребности в кислороде. Используют при легочных отеках и некоторых формах диареи. Морфин назначают во всех тех случаях, когда действие НПВС недостаточно и требуется применение мощных опиоидных анальгетиков. Сравнительно простые модификации молекулы морфина привели к получению ряда соединений, отличающихся по своей анальгетической активности. Кодеин (Codeine) Кодеин — 4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен-3-метокси-6-ол C.1.20) является составной частью алкалоидов опийного мака. От морфина кодеин отличается тем, что гидроксильная группа при С3 в арома- ароматическом кольце метилированна. Содержание кодеина в опии не удовлетворяет потребностям медицины, и поэтому кодеин получа- -39-
Глава 3 ют полусинтетическим путем из морфина путем селективного ме- метилирования ароматической гидроксильной группы при С3. Обыч- Обычные метилирующие агенты приводят к метилированию обеих гид- роксильных ipynn. Селективное метилирование гидроксильной группы при С3 в ароматическом кольце можно осуществить при по- помощи диазометана, нитрозометилуретана или нитрозометилмоче- вины. Однако применение этих реагентов представляет определен- определенные сложности для осуществления реакции в промышленных масштабах. Было предложено в качестве метилирующих средств применять хлорид триметилфениламмония или метилтолуолсульфо- нат диметиланилина в присутствии алкоголятов натрия. В основном кодеин получается метилированием 3-гидроксильной группы фе- нольного кольца морфина этилатом триметилфениламмония [7, 8]. СН3О По своим свойствам кодеин близок к морфину, но его болеутоляю- болеутоляющие свойства выражены слабее и препарат в меньшей степени вызывает привыкание. Препарат очень эффективен при оральном применении и используется для облегчения средних и умеренных болей. Часто ис- используется в качестве противокашлевого средства. Синонимами препарата являются кодил, акутус и др. Героин (Heroin) Героин — 3,6-диацетил-4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен C.1.21) получают одновременным ацетилированием двух гидроксильных групп морфина уксусным ангидридом или ацетилхлоридом [9, 10]. СНз сн3соо ООССНз -40- Анальгетики Обладая большей по сравнению с морфином растворимостью в ли- пидах, он быстрее проходит через гематоэнцефалический барьер, одна- однако действует так же, как и морфин, в который он трансформируется в мозге. Наркотическое действие, угнетение дыхания, токсичность, ма- малая широта терапевтического действия, большая опасность привыкания обуславливают отсутствие каких-либо его преимуществ перед морфи- морфином. Использование героина в медицине запрещено, поскольку нет таких терапевтических целей, которых нельзя было бы достигнуть другими препаратами. Гидроморфон (Hydromorphone) Гидроморфон — 4,5-эпокси-3-гидрокси-]М-метил-6-оксоморфинан C.1.22) является соединением родственным морфину и отличается отсутствием двойной связи в положении Су-С8 и наличием кето- группы вместо гидроксильной при С6. Препарат получают изомери- изомеризацией морфина в присутствии палладиевого или платинового ката- катализаторов [11, 12]. Другим способом получения является окисление дигидроморфина [13, 14]. Pd or Pt Гидроморфон более растворим, чем морфин, и примерно в 8 раз ак- активнее последнего при парентеральном приеме. Большая растворимость позволяет уменьшить объем инъекционной жидкости, что имеет значе- значение при необходимости многократных инъекций. Начинает действовать быстрее, но время его действия короче, чем у морфина. Обладает боль- большим седативным эффектом и меньшей способностью вызывать эйфо- эйфорию. Гидроморфон имеет то же применение, что и морфин. Побочные реакции аналогичны. Синонимом препарата является дилаудид и др. Оксиморфон (Oxymorphone) Оксиморфон — 4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-К-метил-6-оксоморфи- нан C.1.26) химически сходен с гидроморфоном. Отличается от -41 -
Глава 3 гидроморфона наличием гидроксильной группы при Св. Препарат получают исходя из тебаина C.1.23), который, окисляя пероксидом водорода в муравьиной кислоте, переводят в 14-гидроксикодеинон C.1.24). Двойную связь в последнем восстанавливают водородом, трансформируя это соединение в оксикодон C.1.25). Последний де- метилируется бромистым водородом в оксиморфон [15, 16]. СН3О СНз ОСНз Н2/ Pd СНз НВг СН3О Оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина. Вызываемые им эйфорический, равно как и рвотный, эффекты выражены значительно сильнее, чем у морфина. Оксиморфон проявляет также слабую противо- кашлевую активность. Побочные реакции аналогичны таковым у мор- морфина. Препарат предназначен для облегчения умеренных и сильных болей при хирургических и гинекологических вмешательствах и после- послеоперационных болей. Синонимом препарата является нуморфан и др. Оксикодон (Oxycodone) Оксикодон — 4,5-эпокси-3-метокси-14-гидрокси->}-метил-6-оксо- морфинан C.1.25), синтез которого из 14-гидроксикодеинона C.1.24) был описан выше, может быть получен и другими способами, на- например, окислением кодеина бихроматом калия в уксусной ки- кислоте [17], также является структурным аналогом морфина и ко- кодеина. -42- Анальгетики СН3О В отличие от гидрокодона его применяют в качестве анальгетика в комбинации с другими препаратами, такими как аспирин или ацета- минофен. Оксикодон сходен с морфином по эффективности продолжи- продолжительности действия и предпочтителен для орального применения. Синонимами препарата являются роксикодон, проладон, перкдан, эутаген, оксикон и многие другие. Гидрокодон (Hydrocodone) Гидрокодон — 4,5-эпокси-З-метокси-М-метил-б-оксоморфинан C.1.27) — соединение, химически родственное морфину и кодеину. Гидрокодон получают изомеризацией кодеина C.1.20) над палла- диевым или платиновым катализаторами [18]. Препарат предложе- предложено получать также гидрированием кодинона [19] и окислением ди- гидрокодеина [20]. сн3о Pd or Pt СН3О Гидрокодон проявляет выраженные анальгетические и противокаш- левые свойства, что является его основным клиническим применением. Может вызвать зависимость и привыкание. Синонимами препарата являются дикодид, детуссин, викодин и др. Леворфано.ч (Levorphanol) Леворфанол — (-)-3-гидрокси-1чт-метилморфинан C.1.35) является производным морфинана. Синтез леворфанола осуществляют исхо- исходя из циклогексанона путем его конденсации с циануксусной кис- -43-
Глава 3 лотой по Кновенагелю, при которой происходит одновременное де- карбоксилирование с образованием 1-циклогексенилацетонитрила C 1 28) Восстановлением нитрильной фуппы последнего водоро- водородом в присутствии кобальта Ренея получают 2-A-циклогексенил) этиламин C.1.29). Полученный амин далее ацилируют хлорангид- ридом 4-метоксифенилуксусной кислоты C.1.30) с образованием амида 2-A-циклогексенил)-4-метоксифенилуксусной кислоты C.1.31). Циклизация последнего хлорокисью фосфора приводит к получению 1-D-метоксибензил)-3,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина C.1.32). Имин- ную связь восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея с получением 1-D-метоксибензил)-1,2,3,4,5.6,7.8-октаагидрохино- лина C.1.33), который метилируют формальдегидом в присутствии никеля Ренея в 1-D-метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-окта- агидрохинолин C 1 34) На последней стадии синтеза в 1-D- метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-октаагидрохинолин C.1.34) подвергают циклизации с одновременным деметилированием в 3- гидрокси-М-метилморфинан — леворфанол C.1.35), оптические ан- антиподы которого далее разделяют с помощью (+)-винной кислоты [21,22]. о 6 соон .ch-cn Н2 / Ranay—Со 3 1 30 3 1 29 POCI3 3 1 31 СНз Ch3O \\ // \J -44- Анальгетики Нг Ranay—Ni 3 1 32 ¦ОСНз 2 Н2 / Ranay—N1 3 1 33 ¦OCi-Ц Правовращающий изомер не является анальгетиком, однако обла- обладает противокашлевыми свойствами. Левовращающий изомер — лево- меторфан проявляет активность сходную с морфином, однако ряд по- побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, а также способность вызывать запоры выражены слабее. В инъекционной форме он в 4-8 раз эффективнее морфина. Продолжительность действия также больше, чем у морфина. Препарат рекомендован для облегчения от умеренных до сильных болей при печеночных и почечных коликах, при инфаркте миокарда, серьезных травмах, при болях во время опухолевых заболе- заболеваний и для облегчения послеоперационных болей. Синонимами препарата являются дроморан, леводроморан и др. Метадон (Methadone) Метадон — 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон C.1.37) полу- получают алкилированием дифенилацетонитрила 1-диметиламино-2- пропилхлоридом в присутствии амида натрия. Полученный при этом 4-диметиламино-2,2-дифенилвалеронитрил C.1.36) вводят да- далее во взаимодействие с этилмагнийбромидом и гидролизуют [23, 24, 25, 26]. Полученный в результате рацемат разделяют при помо- помощи (т-)-винной кислоты, выделяя (-)-метадон [26, 27, 28, 29]. сн3 -ch-ch2-n( он3 C5N —N СН-, с2н5 3 1 37 -45-
Глава 3 Метадон является синтетическим опиоидом действующим на ц-ре- цепторы и с качественными и количественными характеристиками ана- аналогичными морфину. Принципиальная разница заключается в большей эффективности при оральном приеме и большей длительности дейст- действия. Кроме использования в качестве мощного анальгетика, препарат применяется и для лечения наркомании, поскольку замещает на рецеп- рецепторе другие атонисты. Синонимами препарата являются физептон, мефенон, долофин и др. Меперидин (Meperidine) Меперидин — этиловый эфир 1-метил-4-фенилпиперидин-4-карбо- новой кислоты C.1.39) является синтетическим опиоидным аналь- анальгетиком. Его синтез осуществляют путем алкилирования бензил- цианида К,К-бмс-B-хлорэтил)-К-метиламином в присутствии амида натрия с образованием 1-метил-4-фенил-4-цианопиперидина C.1.38) и последующим его кислотным этанолизом в меперидин [30, 31, 32]. С!СН2СН2 ^ NaNH2 N-Cri3 ' CSn Меперидин относится к анальгетикам ряда фенилпиперидинов. Эти соединения также являются агонистами, хотя структурно сильно отли- отличаются от морфина. Препарат проявляет и антихолинергическую актив- активность. Как и морфин, он вызывает выброс гистамина и спазм гладкой мускулатуры. Практически неактивен при оральном применении. Боль- Большинство фармакологических свойств и показаний к применению сход- сходны с таковыми у морфина, однако у препарата отсутствуют противо- кашлевые свойства. При парентеральном введении активность состав- составляет примерно Vg таковой у морфина. Меперидин широко используется при премедикации и сбалансированной анальгезии. Предпочтителен для применения в акушерской практике по причине быстрого наступления анальгезии и короткого времени действия. Наиболее часто употребляемыми синонимами являются петидин, долантин и демерол. Про.чедо.г (Promedol) Промедол — 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин -46- Анальгетики C.1.45) также относится к анальгетикам, относящимся к ряду фе- фенилпиперидинов, и в определенном смысле представляет собой «обращенный» меперидин, в котором, в отличие от меперидина, карбонильная группа присоединена к четвертому положению пипе- ридинового кольца через кислородный, а не через углеродный атом. Синтез этого соединения в принципе отличается от синтеза мепери- меперидина и основан на использовании 1,2,5-триметилпиперидин-4-она. Последний получается из диметилвинилэтинилкарбинола C.1.40), продукта конденсации винилацетилена с ацетоном по реакции Фа- Фаворского, который далее подвергают дегидратации в винилизопро- пенилацетилен C.1.41). Тройную связь в винилизопропенилацети- лене далее гидратируют в разбавленной серной кислоте в метаноле и в присутствии солей двухвалентной ртути (реакции Кучерова). Полученный при этом винилизопропенилкетон C.1.42), в основном в виде метоксипроизводных продуктов присоединения метанола к активированным двойным связям, вводят в реакцию гетероцикли- зации с метиламином с получением 1,2,5-триметилпиперидин-4-она C.1.43). Последний подвергают действию фениллития с получени- получением 1,2,5-три.метил-4-фенилпиперидин-4-ола C.1.44). Ацилировани- ем последнего хлорангидридом пропионовой кислоты получают промедол [33]. /f -сес— сн=сн2 С =С-С=С— СН =СН2 3 141 H2O'H*Hg2+ Hf\ ff >н2с=с-с-сн=сн-сн3 Н3С СН, сн3 3 1 43 CH5COCI Препарат быстро всасывается и оказывает сильное анальгезирую- щее действие, как при парентеральном, так и при оральном приеме. Это соединение меньше угнетает дыхательный центр, чем морфин. Оказы- Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру. Применяют в качестве болеутоляющего средства при хирургических вмешательствах травмах и заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями. Синонимом препарата является тримеперидин. -47-
Глава 3 Лоперамид (Loperamide) Лоперамид — 1-D-хлорфенил)-4-гидрокси-К,К-диметил-а,а-дифе- нил-1-пиперидин-бутирамид C.1.55), предложенный в качестве анальгетика, получают путем алкилирования 4-D-хлорфенил)-4- гидроксипиперидина C.1.50) бромистым 1Чт,М-диметил-C,3-дифе- нилтефагидро-2-фурилиден)аммонием C.1.54) в присутствии осно- основания. Исходный 4-D-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин C.1.50) получают взаимодействием 1-бензилпиперидин-4-она C.1.48) с 4-хлорфенилмаг- нийбромидом и последующим дебензилированием продукта C.1.49) путем восстановления водородом с использованием в качестве катали- катализатора палладия на угле. Исходный 1-бензилпиперидин-4-он C.1.48) синтезируют по реак- реакции Дикмана внутримолекулярной циклизацией М-бензил-К,К-ди(Р- карбетоксиэтил)амина C.1.46), легко получаемого взаимодействием бензиламина с этилакрилатом, в 1-бензил-3-карбэтоксипиперидин-4-он C.1.47) и последующего кислотного гидролиза и термического декар- боксилирования. -ch2-n( СН2-СН2—СООС2гЬ C2HsONa Ch2-CH2—СООС2Н5 сн2 1 3147 о 6 -о- MgBr Бромистый >4,1чт-диметил-C,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)ам- моний C.1.54) синтезируют исходя из этилового эфира дифенилуксус- ной кислоты, который вводят во взаимодействие с окисью этилена в присутствии гидроксида натрия с получением 2.2-дифенилбутиро- лактона C.1.51). При взаимодействии последнего с бромистым водоро- водородом в уксусной кислоте происходит раскрытие лактонного кольца с об- образованием 2,2-дифенил-4-броммасляной кислоты C.1.52). Последнюю переводят в хлорангидрид C.1.53) с помощью хлористого тионила и далее взаимодействием с водным раствором диметиламина циклизуют -48- Анальгетики в искомый бромистый М,М-диметил-C,3-дифенилтетрагидро-2-фурили- ден)аммоний C.1.54). Вводя последний в реакцию с 4-D-хлорфенил)-4- гидроксипиперидином C.1.50), получают искомый лоперамид C.1.55) [34, 35, 36]. Н-С-СООС2Н5 NaOH 3 1 51 ВГСН2СН2 -С-СООН 3 1 52 Г 1 ВгСН2СН2 -C-COCI 3 1 53 Г |] В настоящее время лоперамид чаще применяется в качестве препа- препарата от диареи, а не в качестве анальгетика и даже переведен в список лекарств безрецептурного отпуска, поскольку его действие на ЦНС незначительно. Препарат снижает тонус и моторику гладкой мускула- мускулатуры кишечника вследствие связывания с опиатными рецепторами ки- кишечника. Применяют для симптоматического лечения острой и хрони- хронической диареи различного генеза. Синонимами препарата являются имодиум, диссенте, блоке, брек и др. Дифеноксилат (Diphenoxylate) Дифеноксилат — этиловый эфир 1-C-циано-3,3-дифенилпропил)-4- фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты C.1.58) также является препаратом ряда 4-фенилпиперидинов. На практике применяются два способа его получения. Первый способ заключается в алкили- ровании 2,2-дифенил-4-бромбутиронитрилом этилового эфира 4-фе- нилпиперидин-4-карбоновой кислоты C.1.56), который, в свою оче- очередь, получается путем, аналогичным синтезу меперидина, исходя из 1-бензил-4-фенил-4-цианопиперидина. Последний подвергают этанолизу в присутствии кислоты и последующему дебензилирова- -49-
Глава 3 нию. Вторым способом является синтез, осуществляемый путем алкилирования дифенилацетонитрила этиловым эфиром 1-B-хлор- этил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты C.1.57), получае- получаемой из этилового эфира 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия с C-хлорэтанолом или же взаимодействием с этиленоксидом и последующим замещением на хлор образующей- образующейся в результате раскрытия эпоксидного кольца гидроксильнои груп- группы хлористым тионилом [37, 38]. HN X, + ВгСН2СН2 -C-C = N СООС2Н5 3.1.56 N=C-C-CH2CH2-N CL-CH2CH2-N 3 1 57 СООС2Н5 СООС2Н5 Препарат является структурным аналогом меперидина и лоперами- да, однако практически повторяет все фармакологические свойства ло- перамида. Аналогично лоперамиду основным показанием для его прак- практического применения является лечение диареи. Синонимами препарата являются реасек, ломотил и др. Фентанил (Fentanyl) Фентанил — 1-фенэтил-4-К-пропиониланилинопиперидин C.1.63) является весьма мощным внутримышечным или внутривенным анальгетиком. Синтез фентанила осуществляют исходя из 1-бен- зилпиперидин-4-она C.1.48), который конденсируют с анилином с получением соответствующего основания Шиффа C.1.59). Двой- Двойную связь в последнем восстанавливают алюмогидридом лития и полученный 1-бензил-4-анилинопиперидин C.1.60) ацилируют ангидридом пропионовой кислоты. Полученный при этом 1-бензил- 4-1^-пропиониланилинопиперидин C.1.61) подвергают дебензили- рованию водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле с выделением 4-М-пропиониланилинопиперидина -50- Анальгетики ладия на угле с выделением 4-М-пропиониланилинопиперидина C.1.62), который далее алкилируют 2-фенилэтилхлоридом с полу- получением фентанила C.1.63) [39, 40]. /—\ н 2—N V-N- 3 1 60 Фентанил по анальгетическому действию превосходит морфин примерно в 100 раз. Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм. Фентанил используется в анестезио- анестезиологии как самостоятельно, так и в сочетании с дроперидолом, для ней- ролептаналыезии, при премедикации разными видами наркоза, при по- постоперационной анальгезии. В отличие от морфина не вызывает выброса гистамина. Применяют в условиях специализированных ста- стационаров. Синонимами препарата являются фентанест. лепрофен и др. Апьфентанил (Alfentanyl) Альфентанил — М-[1-[2-D-этил-4,5-дитидро-5-оксо-1//-тетразол- . 1-ил)этил]-4-(метоксиметил)-4-пиперидил]анилинопропионамид C.1.71) является следующим представителем препаратов этого же класса анилидопиперидинов, отличающихся от фентанила наличи- наличием второго заместителя в 4-м положении пиперидинового кольца и заменой фенильного радикала в арилэтильном заместителе при ато- атоме азота пиперидинового кольца на ароматический гетероцикл — тетразолон. Синтез альфентанила заключается в алкилировании N-D- -51 -
Глава 3 метоксиметил;-4-пиперидил)-пропионанилида C.1.68) 1-D-этил-4,5- дигидро-5-оксо-1Я-тетразол-1-ил)этил-2-хлоридом C.1.66). М-D-метоксиметил)-4-пиперидил)-пропионанилид C.1.68) полу- получают исходя из 1-бензилпиперидин-4-она C.1.48) путем его конден- конденсации с анилином в присутствии циановодородной кислоты. Полу- Полученный при этом 4-анилино-4-циано-1-бензилпиперидин C.1.64) далее подвергают алкоголизу с получением 4-анилино-4-карбэтокси- 1-бензилпиперидина C.1.65), который восстанавливают алюмогидри- дом лития в 4-анилино-4-гидроксиметил-1-бензилпиперидин, кото- который в реакционной среде метилируют йодистым метилом до 4-ани- лино-4-метоксиметил-1-бензилпиперидина C.1.66). Полученный про- продукт ацилируют с помощью пропионового ангидрида в 1-бензил-4- метоксиметил-4-К-пропионил-анилинопиперидин C.1.67) и далее подвергают дебензилированию водородом с использованием в каче- качестве катализатора палладия на угле в 4-метоксиметил-4-М-пропионил- анилинопиперидин C.1.68). 1-D-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Я-тетразол-1-ил)этил-2-хлорид C.1.66) синтезируют исходя из этилизоцианата и азида натрия. Получен- Полученный в результате реакции 2+3 циклоприсоединения 4-этил-4,5-дигидро-5- оксо-1Я-тетразол C.1.69) далее подвергают алкилированию 1-бром-2- хлорэтаном с получением 1-D-этил-4,5-дигидро-5-оксо-Ш~тетразол-1-ил) этил-2-хлорида C.1.70), который и вводят в взаимодействие с 4-метокси- метил-4-К-пропиониланилинопиперидином C.1.68) с получением альфен- танила C.1.71) [41,42,43]. ;н2—n ^vCN C2H5OH / H_ ¦СООС2Н5 -52- Анальгетики СН2ОСНз Н2 / Ра —С СН2ОСН3 з168 N=N 3 1 69 3.1.68 + 3.1.70 о BrCH2CH;CI C2HSv A CH2CH2CI 9 N=N 3.1.71 CH2OCH3 N-C-C2H5 Главное отличие альфентанила от фентанила заключается в более коротком времени его действия. Применяется в анестезиологической практике наряду с барбитуратами при кратковременных хирургических вмешательствах. Синонимами препарата являются алфента, рапифен и др. Суфентанил (Sufentanyl) Суфентанил — л-D-(метоксиметил)-1 -[2-B-тиенил)этил]-К-фенил- пропанамид C.1.72) — препарат аналогичный альфентанилу и от- отличается от него заместителем у азота пиперидинового кольца. Синтез во многом повторяет элементы синтеза альфентанила, и лишь на последней стадии алкилирование 4-метоксиметил-4-Ы- пропионил-анилинопиперидина C.1.68) проводится метансульфо- натом 2-гидроксиэтилтиофена [44, 45, 46]. S L S CH2CH2-O-SO;-Ch3 асн2осн3 N-C-CsHs 3 172 -53-
Глава 3 Суфентанил превосходит фентанил по активности в 5-10 раз. При- Применяется в анестезиологической практике при хирургических вмеша- вмешательствах. Синонимом препарата является суфента и др. Смешанные агон исты-антагонисты Препараты этой группы проявляют и агонистическую, и антагони- антагонистическую активность. Принято считать, что агонистическая активность проявляется благодаря их взаимодействию с ц-рецепторами, а антаго- антагонистическая — на других (в частности, на к- и а-рецепторах). Механизм их действия мало понятен. Несмотря на то, что их действие может про- проявиться в виде анальгетического эффекта, определенного угнетения ды- дыхания и в виде других проявлений, свойственных препаратам типа мор- морфина, они могут блокировать и даже обращать эффекты агонистов, а также отменять абстинентный синдром у пациентов с зависимостью к опиоидам. Интересно, что может возникнуть толерантность к агони- стическим свойствам этих препаратов, но не возникает толерантности к их антагонистическим свойствам. Зависимость может возникнуть и при их длительном применении. Эта группа соединений используется для анальгезии в случаях уме- умеренных и сильных болей. Они менее эффективны чем морфин, однако они не вызывают сильной депрессии дыхания при передозировках. Налорфин (Nalorphine) Налорфин — N-аллилнорморфин C.1.75) получают исходя из мор- морфина путем его полного ацетилирования, т. е. трансформацией в ге- героин C.1.21), с целью временной защиты гидроксильных групп и далее подвергают деметилированию. Для этого героин C.1.21) повергают воздействию бромциана. Полученное при этом N-циано- производное C.1.73) гидролизуют раствором соляной кислоты в деметилированный морфин — норморфин C.1.74), вторичную аминную группу которого подвергают алкилированию аллилброми- дом [47, 48]. CEN сн3соо BrCN ООССН3 HCI ООССНз 3 1 73 -54- Анальгетин Н2С=СН-СН2— Вг , 3 1.75 Налорфин обладает более слабой, чем у морфина, анальгетической активностью, однако самостоятельного значения в качестве анальгетика не имеет. Его применяют в качестве антагониста наркотических аналь- анальгетиков. Он устраняет вызываемые агонистами опиатных рецепторов угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту и т. п. Налорфин являлся первым соединением, использовавшимся при передозировках наркотиков, и в частности героина. Однако он прояв- проявляет ряд побочных эффектов, в том числе может вызвать зрительные галлюцинации, и поэтому в некоторых странах запрещен к примене- применению. Наиболее популярным синонимом препарата является наркан. Пентазоцин (Pentazocine) Пентазоцин — 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-C-метил-2- бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол C.1.81) является произ- производным бензоморфана. Синтез пентазоцина осуществляют исходя из 3,4-диметилпиридина, Подвергнув последний действию йоди- йодистого метила, получают 1,3,4-триметилпиридиний йодид C.1.76), который вводят во взаимодействие с 4-метоксибензилмагний- хлоридом с получением 2-метоксибензил-3,4-диметил-1,2-дигид- ропиридина C.1.77). Двойную связь при С5 полученного соеди- соединения восстанавливают водородом с использованием в качестве катализатора палладия с получением 2-метоксибензил-3,4-диме- тил-1,2,3,4-тетрагидропиридина C.1.78). Последний подвергают внутримолекулярному алкилированию и одновременному деме- деметилированию эфирной связи бромистоводородной кислотой, в ре- результате чего образуется 2-гидрокси-2,5,9-триметилбензо-6-мор- фен C.1.79), который подвергают N-деметилированию бромцианом с получением 2-гидрокси-5,9-диметилбензо-6-морфена C.1.80). Ал- килирование последнего 1-бром-3-метил-2-бутеном дает пентазо- пентазоцин [49, 50J. -55-
Глава 3 сн3 сн3 сч3о- СНз 3 1 76 снз /усн3 N Ch3 3 1 77 Н2/ СНз N СН2—<Л Л* Cri3 -ОСНз = сн3о 3 1 78 ¦сн3 сн3о 3 1 79 Вг -сн2-сн=с< СНз СНз н3с >с=сн-сн2 сн3 СНз 3.1 81 Пентазоцин — слабый антагонист морфина. Он значительно слабее, чем налорфин или леваллорфан, но обладает сильно выраженным анальгетическим эффектом. Пентазоцин является первым анальгетиком агонист-антагонистического действия появившимся на фармацевтиче- фармацевтическом рынке. По анальгетической активности уступает морфину, однако в значительно меньшей степени угнетает дыхательный центр. В качест- качестве агониста он, в основном, воздействует на к-рецепторы. При оральном применении по активности сравним с кодеином. Отмечены случаи воз- возникновения толерантности. Пентазоцин применяют при болях различ- различной интенсивности и для премедикации перед оперативным вмешатель- вмешательством. Наиболее часто встречающимся синонимом препарата является фортрал. Налбуфин (Nalbuphine) Налбуфин — 17-(циклобутилметил)-4,5а-эиоксиморфинан-3.6а,14- триол C.1.85) синтезируют исходя из оксиморфона C.1.26). кого- -56- Анальгетики рый после зашиты гидроксильных групп путем ацетилирования подвергают действию бромциана с получением N-цианопроизвод- ного, далее — гидролизу соляной кислотой с получением 14-гидро- ксидигидронорморфона C.1.82). Трансформацию последнего в ис- искомый налбуфин C.1.85) осуществляют либо восстановлением карбонильной группы полученного 14-гидроксидигидронормор- фона боргидридом натрия C.1.83) и дальнейшим алкилированием продукта циклобутилметилбромидом, либо ацилированием C.1.82) хлорангидридом циклобутанкарбоновой кислоты C.1.84) и даль- дальнейшим одновременным восстановлением двух карбонильных фупп в полученном соединении алюмогидридом лития в искомый продукт [51, 52]. 1 (СНзСОйО 2 BrCN 3 на но о о 3 1 26 I NaBH4 lwlh4 )Н УЧ \/~СН2-В O но о Он 3 1 83 НО О Он 3 1 85 Налбуфин является мощным анальгетиком и в качестве такового по активности равен морфину. По строению сходен с оксиморфоном и опиоидным антагонистом налоксоном. Побочные эффекты выражены значительно меньше, чем у налорфина. Налбуфин назначают в качестве препарата для облегчения переносимости умеренной и острой боли. Применяется в качестве дополнительного средства при сбалансирован- сбалансированной анестезии, для пред- и послеоперационной анальгезии, при гинеко- гинекологических вмешательствах. Наиболее распространенным синонимом налбуфина является ну- баин. -57-
Глава 3 Бупренорфин (Buprenorphine) Бупренорфин — 17-(циклопропилметил)-а-( 1,1 -диметилэтил)-4,5- эпокси-18,19-дигидро-3-гидрокси-6-метокси~а-метил-6,14-этеномор- финан-7-метанол C.1.91) получают исходя из одного из алкалоидов морфина — тебаина C.1.23). Синтез бупренорфина начинают на основе продукта реакции 4+2 циклоприсоединения тебаина и ме- тилвинилкетона. Результирующий продукт 7-ацетил-6,14-эндо- этано-тетрагидротебаин C.1.86) далее восстанавливают водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле в 7-аце- тил-6,14-эндо-этано-тетрагидро-тебаин C.1.87). Последний вводят во взаимодействие с /ире/и-бутил-магнийхлоридом с получением 6,14- эндо-этано-7-B-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)-тетрагид-ротебаина C.1.88). Полученный продукт деметилируют с помощью бромциана с получением 6,14-эндоэтано-7-B-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)тет- рагидронор-тебаина C.1.89). Ацилируя последний хлорангидридом циклопропанкарбоновой кислоты и дальнейшим восстановлением введенной карбонильной группы получают N-циклопропилметил- 6,14-эндо-этано-7-B-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)-тетрагидронор- тебаина C.1.90). Конечный бупренорфин C.1.91) получают селектив- селективным деметилированием метоксигруппы, связанной с ароматическим кольцом, при высокотемпературном воздействии на 3.1.90 гидрооки- гидроокисью калия [53, 54J. н?с=сн-с-сн3 СН3О О ОСНз Э 1 86 СН3О осн3 онзО 3 1 87 СН3О BrCN СН3О -58- Анальгетики Бупренорфин проявляет свойства анальгетика центрального дейст- действия, не угнетает дыхательный центр, не вызывает развития привыкания и лекарственной зависимости. В общем, препарат лишен дисфорическо- го и психотомиметического эффектов. В отличие от остальных рассмот- рассмотренных агонистов-антагонистов бупренорфин проявляет частичный агонистический эффект и на ^-рецепторах. Блокирует эффекты морфина примерно на 30 ч. Проявляет ряд некоторых уникальных эффектов, не свойственных соединениям этого ряда. Препарат применяют при болевых синдромах средней интенсивности различного генеза. Наиболее распространенным синонимом является бупренекс. Опиоидные антагонисты Опиоидные антагонисты соединения имеют выраженную антагони- антагонистическую активность и, в отличие от смешанных агонистов- антагонистов, не проявляют агонистической активности. Эффективность и сила опиоидных антагонистов варьируют в зави- зависимости от типа опиоидных рецепторов — д-, 5, к, а, с которыми они взаимодействуют. Полной ясности о механизме их действия нет. Одна- Однако высказано предположение, что они антагонизируют действие эндо- эндогенных опиатных пептидов. Эти соединения являются антагонистами и по отношению к агони- стам-антагонистам. Они антагонизируют действие агонистов, смешан- смешанных агонистов-антагонистов. К ним не возникает зависимости и толе- толерантности. К ним не возникает также привыкания и пристрастия. Их используют при передозировках опиоидных анальгетиков или при их непереносимости больными, а также при лечении наркомании. Налоксон (Naloxone) Налоксон — (-)-17-(аллил)-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6- он C.1.92) получают алкилированием 14-гидроксидигидронормор- финана C.1.82) аллилбромидом [55, 56, 57, 58]. -59-
Глава 3 но =сн-сн2 н2с=сн-с Н2С=СН-СН2-Вг Следует отметить, что N-аллильное замещение в ряду производных морфина, как правило, приводит к антагонистическим свойствам. На- локсон в несколько раз сильнее налорфина в качестве антагониста. Пре- Препарат блокирует опиатные рецепторы, кстраняет центральное и перифе- периферическое действие опиоидов, в том числе и угнетение дыхания. Налоксон применяют при передозировке наркотических анальгетиков. Синонимами препарата являются наркан, талвин и др. Налтрексон (Naltrexone) Налтрексон — (-)-17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидро- ксиморфинан-6-он C.1.93) является N-циклопропилметильным производным оксиморфона C.1.82). Одним из методов получения является путь, аналогичный синтезу налоксона и заключающийся в применении вместо аллилбромида циклопропилметилбромида [59]. [>-СН2-Вг но о о 3 1.93 Препарат не имеет агонистических свойств. По своим фармаколо- фармакологическим характеристикам налтрексон сходен с налоксоном, однако отличается от него по двум важным показателям — большей продолжи- продолжительностью действия и тем. что его метаболит 6-C-налтрексол также является мощным антагонистом. Налтрексон потенциально гепатоток- сичен. Налтрексон применяют для блокады фармакологических эффек- эффектов опиоидов при их передозировке. Синонимами препарата являются налотрекс, трексан и др. -60- Анальгетики 3.2. Нестероидные противовоспалительные средства, или жаропонижающие анальгетики Огромное количество препаратов, принадлежащих к различным классам соединений, проявляют анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. При этом они лишены многих не- нежелательных эффектов, присущих опиоидным анальгетикам (депрессия дыхания, привыкание и т. п.). Их называют ненаркотическими анальге- анальгетиками, аспириноподобными веществами, жаропонижающими анальге- анальгетиками и др., чтобы отличить от опиоидов, и нестероидными противо- противовоспалительными и жаропонижающими анальгетиками, чтобы отличить от глюкокортикоидов. Точный механизм действия этих препаратов окончательно не выяснен. Полагают, что он может быть связан с их способностью ингибировать синтез простагландинов, что уменьшает сенсибилизирующее влияние последних на чувствительные окончания, а это, в свою очередь, уменьшает эффект действия медиаторов и, в ча- частности, брадикинина. Однако аналыетическая и противовоспалитель- противовоспалительная активность этих препаратов не всегда коррелирует с их способно- способностью подавлять синтез простагландинов. Существуют и другие предположения о механизме действия ненаркотических анальгетиков. Эксперименты на животных указывают на то, что анальгетическое дей- действие этого ряда препаратов является периферическим, однако не ис- исключено, что ацетаминофен может иметь и центральное действие, бло- блокируя передачу болевых импульсов. В общем, неопиоидные анальгетики характеризуются тремя основ- основными видами действия: анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим; применяются для облегчения головной боли, ми- алгии, артралгии; не обладают седативным и снотворными эффектами. Эйфория, привыкание и лекарственная зависимость при их применении не возникают. Нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие аналь- анальгетики классифицируются как: • производные арилкарбоновых кислот (аспирин, дифлусинал и др.); • пиразолоны (фенилбутазон, метамизол и др.) и прочие (в част- частности, ацетаминофен и фенацетин); • производные антраниловой кислоты (флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота); • производные арилуксусной кислоты (диклофенак, фенклофенак); -61 -
Глава 3 • производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен, кегопро- фен, напроксен, фенопрофен и др.); • производные индолил/инденуксусной кислоты (индометацин, с>линдак и др.); • оксикамы (пироксикам, изоксикам). Производные салициловой кислоты Аспирин (Aspirin) Аспирин — ацетилсалициловая кислота C.2.2) получается ацетили- рованием салициловой кислоты C.2.1) ангидридом или хлорангид- ридом уксусной кислоты [60. 61, 62, 63]. ;оон о (СН3СОJО О-С-СНз 3.2.1 3.2.2 Препарат оказывает анальгетическое, жаропонижающее и противо- противовоспалительное действие, а также уменьшает агрегацию тромбоцитов. Полагают, что основным механизмом его действия является необрати- необратимое ацетилирование циклооксигеназы, в результате чего нарушается синтез простагландинов. простациклинов и тромбоксана. Вследствие этого уменьшается пирогенное влияние простагландинов на центры терморегуляции и на чувствительные нервные окончания, что приводит к понижению их чувствительности к болевым медиаторам. Необрати- Необратимым нарушением синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах объясняют антиагрегантное действие аспирина. Аспирин сегодня используется в количествах больших, чем любое другое лекарственное средство. Аспирин широко применяется при го- головных и невралгических болях, при ревматических состояниях, при болевых синдромах разной этиологии, для устранения болевых ощуще- ощущений при менструациях. Его применяют при лихорадочных состояниях, профилактике и лечении тромбозов и эмболии, профилактики и лечении ишемических нарушений и мозгового кровообращения. Аспирин является препаратом, имеющим наибольшее число сино- синонимов. Синонимами препарата являются ацетосал, кислота ацетилсали- ацетилсалициловая, цетосал и офомное количество других. В медицинской практике используются и неацетилированные сали- цилаты. -62- Анальгетики Дифлунисал (Diflunisal) Дифлунисал — 2'.4'-дифтор-4-гидрокси-3-бифенилкарбоновую ки- кислоту C.2.5) синтезируют исходя из диазониевой соли, получаемой из 2,4-дифторанилина и шо-амил-нитрита, и анизола в присутствии солей одновалентной меди, осуществляя классическую схему полу- получения биарилов Полученный при этом 4-B,4-дифторфенил)анизол C.2.3) деметилируют йодистым водородом в 4-B,4-дифторфенил)- фенол C.2.4), Последний вводят во взаимодействие с двуокисью уг- углерода в присутствии основания по методу Кольбе с получением дифлунисала C.2.5) [64. 65, 66, 67]. c5h,,ono HI ' СНзСООН СО2 / К2СОз 324 Являясь ингибитором, дифлунисал (простагландин синтетазы) про- проявляет анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Препарат применяют для долговременного и кратковременно- кратковременного симптоматического облегчения слабых и умеренных болей, при ос- теоартритах и ревматоидных артритах. Синонимами препарата являются долобид, адомал, ноладол и др. На практике применяются и другие производные салициловой ки- кислоты в виде солей. Салицилат магния (magnesium salicylate) и салицилат натрия (sodium salicylate) менее эффективны, чем соответствующие дозы аспи- аспирина, однако лучше переносятся больными, чувствительными к аспири- аспирину. Хопинмагнийтрисалицилат (chohnemagnesiurntmahcylate) представ- представляет собой смесь салицилата холина и салицилата магния с тем же действием, что и у аспирина, однако лучше переносится больными, у которых наблюдаются желудочно-кишечные явления при приеме ас- аспирина. -63-
Глава 3 Пиразолоны Значительною роль в качестве анальгетиков, противовоспалитель- противовоспалительных и жаропонижающих средств в медицине играют производные пира- золона. К ним относятся антипирин, бутадион, амидопирин, фенилпира- зон, сульфинпиразон, метамизол натрия (анальгин) и некоторые другие. По анальгезирующей и противовоспалительной активности они близки к производным салициловой кислоты. Хотя механизм их действия вы- выяснен не полностью, полагают, что производные пиразолона так же. как и аспирин, ингибируют биосинтез простагландинов, а также уменьшают проницаемость капилляров и препятствуют развитию воспалительной реакции. Серьезным ограничением для широкого применения пиразо- лонов в медицине являются случаи возникновения при их применении агранулоцитоза. Наиболее широко в медицине применяется метамизол натрия, хотя в некоторых странах он запрещен, а также комбинированные препараты на его основе и, в частности, баралгин, представляющий собой комби- комбинированный препарат на основе анальгина со спазмолитиком 4'-(это- ксипиперидин)карбметоксибензофеноном и ганглиоблокатором 2,2-ди- фенил-4-пиперидилацетамидом. Фенилбутазон (Phenylbutazone) Фенилбутазон — 4-бутил-1,2-дифенил-3,5-пиразолидиндион C.2.6) получают в одну стадию взаимодействием гидразобензола с бутил- малоновым эфиром [68, 69]. ,NH—HN., О О С4Нд СГ N С4Нд 3 2 58 Фенилбутазон применяется для снятия слабых и умеренных болей, при головной боли, ревматоидных артритах и остеоартритах. Синонимами препарата являются алговерин, азолид, бутазолидин и др. Сульфинпиразон (Sulfwpyrazone) Сульфинпиразон — 1,2-дифенил-4-2-(фенилсульфннил)этил-3.5- пиразолидиндион C.2.8) является аналогом фенилбутазона; его по- по-64- Анальгетики лучают аналогичным способом — конденсацией гидразобензола с 2-B-фенилтиоэтил)малоновым эфиром в пиразолдион C.2.7) с по- последующим окислением тиолового эфира перекисью водорода в ук- уксусной кислоте в сульфоксид — сульфинпиразон C.2.8) [70, 71J. 328 Сульфинпиразон применяется по тем же показаниям, что и фенил- фенилбутазон. Синонимами препарата являются антуран и энтурен. Метамизол натрия (Metamizole sodium) Метамизол натрия — 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразо- лон-5-К-метансульфонат натрия C.2.16) получают многостадийным синтезом исходя из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Их взаимодействие приводит к получению 1-фенил-З-метилпиразо- лона-5 C.2.9). Метилированием последнего йодистым метилом по- получают 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 C.2.10). Это соединение самостоятельно используется в медицине в качестве жаропони- жаропонижающего и противовоспалительного анальгетика под названием ан- антипирин. Последний подвергают нитрозированию нитритом натрия в кислой среде с получением 1-фенил-2,3-диметил-4-нитрозопира- золона-5 C.2.11). Восстановление ннтрозопроизводного C.2.11) разными восстановителями приводит к получению 1-фенил-2,3- диметил-4-аминопиразолона-5 C.2.12). Последний вводят во взаи- взаимодействие с бензальдегидом с образованием легко выделяющегося -65-
Глава 3 кристаллического 1-фенил-2,3-диметил-4-бенилиденаминопиразо- лона-5 C.2.13), который метилируют по иминному атому азота ди- метилсульфатом с получением четвертичной соли C.2.14). Гидро- Гидролизом полученной соли получают 1-фенил-2,3-диметил-4-метил- аминопиразолон-5 C.2.15). Обработка последнего водным раствором смеси бисульфита натрия и формальдегида приводит к получению 5-М-метансульфоната натрия 1-фенил-2,3-диметил-4-метилами- нопиразолона C.2.16) — искомого метамизол натрия [72, 73, 74, 75]. CH3t ON СНз Х^ .N-СНз О N (Н] 6 a—ch=n + сн3 0<4l-CH3 [ I] CH3OSO2 32 14 НгО CH3-HNv CH3 O-_N.N-CH3 3215 NaOSO2CH2 NaHSO3/ CH2O 32 16 Метамизол натрия обладает выраженным анальгетическим, жаро- жаропонижающим свойством и слабо выраженным противовоспалительным действием и очень удобен в случаях, когда необходимо быстро создать в. крови высокую концентрацию препарата. Метамизол натрия приме- применяют при болях различного происхождения (почечной и желчной коли- колике, невралгии, миалгии. при травмах, ожогах, головной и зубной боли). При применении препарата возможны аллергические реакции, при дли- длительном применении — гранулоцитопения. Синонимами препарата являются дипирон, анальгин и многие дру- другие. -66- Анальгетики Производные я-аминофенола Ацетаминофен (Acetaminophen) Ацетаминофен — л-ацетаминофенол C.2.80) получают взаимодей- взаимодействием л-амнофенола с уксусным ангидридом [76, 77]. -NH2 (СН3СОJО НО о -NH-C-СНз 32 17 В отличие от описанных НПВС ацетаминофен лишен противовос- противовоспалительных и противоревматических свойств. Недавно было показано, что он, как и аспирин, также ингибирует действие циклооксигеназы в мозге и даже мощнее, чем аспирин. С другой стороны, механизм анальгетического действия ацетаминофена не совсем ясен, поскольку он слабо действует на периферическую циклооксигеназу. Ацетаминофен широко применяется в качестве анальгетика и жаро- жаропонижающего средства. Асетаминофен предназначен для умеренной анальгезии. Он так же эффективен, как и аспирин, и используется для анальгезии при головной боли (от слабой до умеренной), миалгии, арт- ралгии, хронических болях при онкологических, послеоперационных болях и т. д. Синонимами препарата являются параацетамол, тайленол и многие другие. Производные антраниловой кислоты Производные антраниловой кислоты являются прямыми структур- структурными аналогами производных салициловой кислоты. Они обладают анальгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей актив- активностью. По анальгезирующей и жаропонижающей активности они близки к пиразолонам, а по противовоспалительной активности превос- превосходят салицилаты. Механизм действия этого ряда нестероидных проти- противовоспалительных анальгетиков не окончательно выяснен. Флуфенамовая кислота (Flufenamic acid) Фл>фенамовая кислота — Н-(а,а,а-трифтор-.м-толил)антраниловая кислота C.2.18) получается взаимодействием 2-хлорбензойной ки- кислоты с 3-трифторметиланилином в присутствии поташа и медных опилок [78, 79]. -67-
Глава 3 С ООН CF3 -=< Си / К2СО3 Флуфенамовая кислота показана при умеренных болях и при дис- менорее, но ее не следует применять более одной недели вследствие возможной нефротоксичности, желудочно-кишечной токсичности и анемии. Часто применяют совместно с антикоагулянтом варфарином, действие которого усиливается при совместном применении с флуфе- флуфенамовои кислотой. Синонимами препарата являются арлеф, флексокутан, ромазал и др. Мефенамовая кислота (Mefenamic acid) Мефенамовую кислоту — М-B,3-ксилил)антраниловую кислоту C.2.19) получают примерно аналогичным способом — взаимодей- взаимодействием калиевой соли 2-бромбензойной кислоты с 2,3-диметил- анилином в прис>тствни ацетата двухвалентной меди [80, 81]. COOK Применяют по тем же показаниям, что и флуфенамовую кислоту. Синонимами препарата являются паркемед, понстан, понстел и др. Меклофенамовая кислота (Meclofenamic Acid) Меклофенамовую кислоту — 1чг-B,6-дихлор-.и-толнл)антраниловую кислоту C,2.20) получают аналогично флуфенамовои кислоте взаи- взаимодействием калиевой соли 2-бромбензойной кислоты с 2,6-ди- хлор-3-метиланилином в присутствии дв>бромистой меди в среде N-этилморфолина и диглима [82, 83]. -68- Анальгетики H2N CuBr2 3 2 20 Препарат применяют по тем же показаниям, что и фл\фенамовую кислоту. Синонимом препарата является мовенс. Нифлумиковая кислота (Niflumic acid) Нифлумиковая кислота — 2-3-Aрифторметил)анилино никотино- никотиновая кислота C.2.9) получается либо взаимодействием 2-хлор- никотиновой кислоты с 3-трифторметил-анилином [84, 85, 86], либо 2-аминоникотиновой кислоты с 1-бром-З-трифторметил- бензолом [87]. а: kZ.../=< ~\// Применяют по тем же показаниял1, что и описанные выше препа- препараты. Синонимами препарата являются актол, флунир, форенол, нифлу- рил и др. Производные пропионовой кислоты Этот ряд противовоспалительных, анальгетических и жаропони- жаропонижающих соединений (ибупрофен, напроксен. кетопрофен, фенопрофен) в равной мере можно называть как производными пропионовой кисло- кислоты, так и производными фенилпропионовой кислоты. Механизм их дей- действия окончательно не ясен, однако полагают, что он также связан с подавлением активности простагландина синтетазы. Ибупрофен (Ibuprofen) Иб\профен — 2-D-шо-бутилфенил)пропионовую кислоту C.2.23) можно синтезировать разными методами [88, 98]. Первым спосо- -69-
Глава 3 дом (простейшим) является синтез ибупрофена. заключающийся в ацилировании мзо-бутилбензола хлорангидридо.м уксусной кисло- ш. Полученный при этом шо-бутилбензофенон C.2.21) вводят во взаимодействие с цианидом натрия с получением оксинитрила C.2.22). который под действием йодистоводородной кислоты в при- с>тствии фосфора превращается в 2-D-шо-бутилфенил) пропионо- в\ю кислоту C.2.23). последовательно проходя стадии дегидрата- дегидратации, восстановления и гидролиза. СНз НзС-СН-СН2- А1С13 СНч-С-С! 9 н3с-сн-сн2 3 2 21 NaCN 3 2 22 HI / Р. СНз н3с-сн-сн2 3 2 23 Второй способ синтеза ибупрофена заключается в хлорметилиро- вании изо-бутилбензола с получением 4-мзо-бутилбензилхлорида C.2.24). Взаимодействием последнего с цианидом натрия получают 4-мзо-б\тилбензилиианид C.2.25), который алкилируют в присутствии амида натрия йодистым метилом в 2-D-шо-бутилбензил)-пропионитрил C 2 26). Гидролиз последнего в присутствии основания приводит к ибу- профену C.2.23). H3C-CH-CH2-^ h— CH2-CI 3 2 24 Ибчпрофен является первым препаратом из производных пропио- новой кислоты, разрешенных к клиническому использованию. Ибупро- фен проявляет анальгетическое. жаропонижающее и противовоспали- противовоспалительное действие, которое сравнимо и даже превосходит таковое -70- Анальгетики аспирина и ацетаминофена. Переносится лучше аспирина, и случаев побочных реакций наблюдается мало. Применяют для лечения ревмато- ревматоидного артрита, при различных формах суставных и внесуставных рев- ревматоидных заболеваний, а также при болях, возникающих в результате воспалительных поражений периферической нервной системы, при обо- обострении подагры, невралгии, миалгии, анкилозирующем спондилите, радикулите, травматическом воспалении мягких тканей и опорно- двигательного аппарата. Как вспомогательное средство используется при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднекси- те, первичной дисменорее, головной и зубной болях. Не рекомендуется больным с язвой желудка или перенесшим таковую. Наиболее распространенными синонимами ибупрофена являются бр>фен, ибуфен, мотрин, реб>ген и др. Напроксен (Naproxen) Напроксен — 2-F-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота C.2.15) может быть получена методами синтеза, описанными для ибупро- ибупрофена, а также методами, которые будут описаны ниже для синтезов фенопрофена C.2.21) и кегопрофена C.2.27) исходя из 2-ацетил- илн 2-хлорметил-6-метоксинафталина [99, 100, 101]. сн3 „С Н-С ООН сн3о 3 2 27 Аналогично другим препаратам этого ряда напроксен проявляет анальгетическое, жаропонижающее и более длительное противовоспа- противовоспалительное действие. Вызывает ослабление и исчезновение болевого синдрома, в том числе и болей в суставах, уменьшение скованности и припухлости суставов. Применятся по тем же показаниям, что и ибу- профен. Синонимами препарата являются напросин, пропаксен, апотекс. Фенопрофен (Fenoprofen) Фенопрофен — 2-C-феноксифенил)пропионов>ю кислоту C.2.32 ) получают синтезом, исходящим из 3-гидроксиацетофенона, кото- который этерифицируют бромбензолом в присутствии поташа и медных опилок с получением 3-феноксиацетофенона C.2.28). Карбониль- н\ю гр\пп\ последнего восстанавливают боргидридом натрия, -71 -
Глава 3 и полученный спирт C.2.29) бромируют трехбромисым фосфором. Взаимодействием полученного бромопроизводного C.2.30) с циани- цианистым натрием получают 2-C-феноксифенил)пропионитрил C.2.31), который гидролизуют в искомый фенопрофен C.2.32) [102, 103]. C=N сн-снз соон СН-СНз Н2О/ Н Химически и фармакологически фенопрофен сходен с вышеопи- вышеописанным рядом соединений. Применяют для лечения симптомов ревма- ревматоидного артрита и остеоартрита. однако фенопрофен проявляет и ряд нежелательных побочных эффектов. Синонимами препарата являются налфон, диета и др. Кетопрофен (Ketoprofen) Кетопрофен — 2-C-бензоил)пропионовую кислоту C.2.37) синте- синтезируют исходя из 3-метилбензофенона, который подвергают бро- мированию с получением 3-бром-метилбензофенона C.2.33). Взаи- Взаимодействием последнего с цианистым натрием получают 3-циано- метилбензофенон C.2 34), который вводят во взаимодействие с ди- этиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Пол>ченное таким образом производное циануксусного эфира C.2.35) алкилируют йодистым метилом, и полученный продукт C.2.36) подвергают кислотному гидролизу с получением кетопро- фена C.2.37) [104, 105, 106]. СН2 C_N c2H5ONa / СО(ОС2НЕ>2 О" СООС2Н5 сн _ СН3| н2о/ н -72- Анальгетики Кетопрофен применяют для облегчения слабых и умеренных болей, при ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите, подагре, боли в позвоночнике, невралгии, миалгии. Применяют также при неосложненных травмах, в частности спортивных, при растяжении или разрыве связок и сухожилий мышц. Препарат проявляет ряд неже- нежелательных побочных эффектов на почечную и печеночную функции, ЖКТ. Наиболее распространенными синонимами являются алревмат, фас- тум, кеталгин, реупрофен и др. Производные уксусной кислоты В качестве противовоспалительных, анальгетических и жаропони- жаропонижающих соединений в медицине кроме производных пропионовой ки- кислоты весьма широко применяются и другие препараты и, в частности, производные уксусной кислоты (диклофенак, феклофенак, алклофенак и др.). Полагают, что их противовоспалительное, анальгетическое и жа- жаропонижающее действие также обусловлено подавлением активности простагландин синтетазы. Диклофенак (Diclofenac) Диклофенак — 2-[B,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусную ки- кислоту C.2.42) синтезируют исходя из 2-хлорбензойной кислоты и 2,6-дихлоанилина. Взаимодействием последних в присутствии гидроокиси калия и меди получают И-B,6-дихлорфенил)антра- ниловую кислоту C.2.38), карбоксильную группу которой подвер- подвергают восстановлению алюмогидридом лития. Полученный при этом 2-[B,6-дихлорфенил)-амино]-бензиловый спирт C.2.39) подвергают далее хлорированию хлористым тионилом в 2-[B,6~дихлорфенил)- амино]-бензилхлорид C.2.40) и далее, действуя цианидом натрия, превращают в 2-[B,6-дихлорфенил)-амино]-бензилхцианид C.2.41). Гидролиз нитрильной группы последнего приводит к диклофенаку C.2.42) [107, 108]. LrtLH4 -73-
Глава 3 CH2CI CH2C = N NaCN СН2СООН NaOH 3.2.40 3 2.41 3 2.42 Диклофенак обладает всеми свойствами, присущими ряду препара- препаратов — производных пропионовой кислоты, а по силе противовоспали- противовоспалительного и анальгетического действия превосходит аспирин, анальгин и ибупрофен. Применяют при остром ревматизме, ревматоидном арт- артрите, остеоартрите, анкилозируюшем спондилите, артрозах, при бо- болях в позвоночнике, невралгии, миалгии. Редко вызывает побочные эффекты. Наиболее распространенным синонимом является вольтарен. Фенклофенак (Fenclofenac) Фенклофенак — о-[B,4-дихлорфенокси)фенил]уксусная кислота C.2.45) получается синтезом, исходящим из 2,4-дихлорфенола и 2- хлорацетофенона. взаимодействием которых в присутствии гидро- гидроокиси натрия и порошкообразной меди получают соответствующий 2-ацетил-2',4!-дихлор-дифениловый эфир C.2.43). Последний вво- вводится во взаимодействие с серой и морфолином с получением по методу Вильгеродта тиоамида C.2.44), который далее гидролизуют в искомый фенклофенак [109, НО]. /—\ S / H-N О 3 2.44 3.2 45 Препарат применяется по тем же показаниям, что и диклофенак. Синонимом препарата является фленак. -74 Анальгетики Индолил/инденуксусные кислоты Препараты этого ряда (индометацин, толметин, сулиндак и др.) яв- являются очень эффективньши нестероидными противовоспалительными препаратами с сильно выраженной анальгетической активностью. Яв- Являются сильными ингибиторами биосинтеза простагландинов. Индометацин (Indometacin) Индометацин — 1-(/?-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-ук- сусную кислоту C.2.51) предложено получать разными методами. Во всех случаях предлагаемые способы синтеза исходят из 4-ме- токсифенилгидразина. Согласно первому способу, осуществляют реакцию получения индолов из фенилгидразона C.2.46) по Фишеру с использованием в качестве карбонильной компоненты метилового эфира левулиновой кислоты, а в качестве кислоты — хлористого водорода в этаноле с получением метилового эфира 5-метокси-2- метил-3-индолилуксусной кислоты C.2,47). Продукт гидролизуют щелочью до 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты C.2.48), из которой с использованием /и/эеш-бутилового спирта и хлорида цинка в присутствии дициклогексилкарбодиимида получают трет- бутиловый эфир 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты C.2.49). Последний подвергают ацилированию по индольному ато- атому азота хлорангидридом я-хлорбензойной кислоты в диметилфор- мамиде, используя в качестве основания гидрид натрия. Получен- Полученный /и/^еот-бутиловый эфир 1-(я-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3- индолилуксусной кислоты C.2.50) далее подергают термическому расщеплению до соответствующей кислоты — индометацина C.2.51) [111, 112]. СНз)зОН / ZnCI2 -75-
Глава 3 Cri3O. CH2-C-OCiCW3K CH3O. .СН2-С-ОС(СН3Ь , I 32 SO CH3O. 3 2 51 При втором способе фенилгидразон C.2.46) подвергают циклиза- циклизации в присутствии самого хлорангидрида я-хлорбензойной кислоты, при которой одновременно происходит и ацилирование гидразона, и его циклизация в метиловый эфир 5-метокси-2-метил-1-(/?-хлорбензоил)-3- индолилуксусной кислоты C.2.52), который далее гидролизуют щело- щелочью в индометацин C.2.51) [113, 114]. XtX о ,снг-с-он То же вещество предложено получать непосредственно исходя из 4- метоксифенил-я-хлорбензоилгидразина и левулиновой кислоты путем циклизации соответствующего гидразона в присутствии хлористого водорода. С этой целью конденсацией ацетальдегида с «-метокси- фенилгидразином получают гидразон C.2.53), который ацилируют хло- рангидридом «-хлорбензойной кислоты с получением гидразона -76- Анальгетики C.2.54). Последний гидролизуют в гидразин C.2.55). Вводя последний во взаимодействие с левулиновой кислотой, получают гидразон C.2.56), который подвергают циклизации по Фишеру в индометацин C.2.51) [115]. СН3СНО COCI СНз =с< (СН2J-СООН 3 2 53 СН3О. 3 2 56 НС! • С2Н5ОН -^ /-N—N=CH-CH3 1 » СН — с=о Индометацин применяют при ревмокардите, неспецифическом ин- инфекционном полиартрите, подагрическом артрите, ревматоидном арт- артрите, остеоартрите. анкилозирующем спондилите, артрозах, при болях в позвоночнике, невралгии, миалгии и других заболеваниях, сопровож- сопровождающихся воспалением. Синонимами препарата в числе других являются метиндол. инда- цид, румацид и многие другие. Толметин (Tolmetin) Толметин — 1-метил-5-л-толуилпиррол-2-уксусную кислоту C.2.61) синтезируют исходя из 1-метилиндола, который аминометилируют с использованием формальдегида и диметиламина с получением -77-
2-диметиламинометил-1-метилиндола C.2.57) Последний метили- метилируют йодистым метилом с получением соответствующей четвер- четвертичной соли C.2.58). Взаимодействием последней с цианистым натрием получают 1-метил-2-пирролил)аиетонитрил C.2.59), который ацилируют по свободному а-положению индольного кольца хлоангидридом 4-метилбензойной кислоты с использовани- использованием хлористого алюминия. Полученный при этом 1-метил-5-я- гол>илпиррол-2-ацетонитрил C.2.60) подвергают далее щелочному гидролизу с получением толметина C.2.61) [116, 117, 118]. (CH3,2NH СН, СИ СНз 3 2 57 СН3 3 2 58 CHjCN NaCN =\ JCX ^ // S N CHjCOOH О СЧ3 Толмегин, как и все вышеописанные препараты, ингибирует синтез простагландинок и проявляет выраженные анальгетические, противо- противовос палительные и жаропонижающие свойства. Применяется для снятия слабых и > меренных болей при ревматоидных артритах и остеоартри- тах. Синонимами препарата являются толектин, толмекс и др. Сулиндак (Sulindac) Сулиндак -— 5-фтор-2-метил-1-[л-(метилсульфинил)бензилиден]- инден-3-уксусная кислота C.2.67) получается многостадийным син- синтезом, исходящим из «-фторбензалдегида, конденсацией которого с ангидридом прошюновой кислоты в присутствии ацетата натрия получают 4-фтор-а-метилкоричную кислоту C.2.62). Восстановле- Восстановлением двойной связи с водородом с использованием в качестве ката- катализатора палладия на угле получают 4-фтор-а-метилдигидро- коричную кислоту C.2.63). В присутствии полифосфорной кислоты послеанюю циклизуют в 5-фтор-2-метил-3-инданон C.2.64). Полу- Полученный кегон вводят в реакцию Кневенагеля с циану ксусной кисло- кислотой и далее декарбоксилируют до 5-фтор-2-метилиден-3-у ксусной кислоты C.2.65). Конденсацией последней с л-меркаптобен- зальдегидом в присутствии метилата натрия получают 5-фтор-2- -78- Анальгетики метил-1-D-метилтио-бензилиден)-3-инден-уксусную кислоту C.2.66), атом серы в которой окисляют перйодатом натрия до искомого сульфоксида C.2,67) — сулиндака [119, 120, 121, 122]. СНз ,сн=с-соон СН3СНгСООМа ,сн2-сн-соон 3 2 64 Н2СООН 3 2 65 ОНС- CH3ONd Cri2COOH NalO4 СН2СООН 3 2 66 3 2 67 Сулиндак применяется для снятия слабых и умеренных болей, при ревматоидных артритах и остеоартритах. Синонимами препарата являются супрол, имбарал и др. Оксикамы Оксикамы являются представителями еще одного ряда противовос- противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих соединений, меха- механизмом действия которых, по всей вероятности, является угнетение синтеза иростагландинов. Эти препарат способны ослаблять болевой синдром средней интенсивности. Пироксикам (Piroxicam) Пироксикам — 1,1-диоксид 4-гидрокси-2-метил-Н-2-пиридил-2#- 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида C.2.78) получают исходя из саха- сахарина C.2.79). Описаны два способа синтеза сахарина. Обычно исхо- исходят из толуола, который сульфируют хлорсульфоновой кислотой с получением изомерных 4- и 2-толуолсульфохлоридов. Изомерные продукты разделяются вымораживанием. Жидкую фракцию 2-толу- -79-
Глава 3 олсульфохлорид C 2.68) отделяют от кристаллического 4-толуол- сульфохлорида и вводят во взаимодействие с аммиаком с получени- получением 2-толуолс>льфонамида C.2.69). Окислением последнего перман- ганатом калия или оксидом шестивалентного хрома в серной кислоте получают сахарин — имид о-сульфобензойной кислоты C.2.70) [123.'124, 125, 126]. CISO3H [О] SCbCI SO2-NH2 3 2 68 3 2 69 3 2 70 Альтернативный путь получения сахарина исходит из метилового эфира о-амино-бензойной (антраниловой кислоты). Последний подвер- подвергают диазотированию азотистой кислотой, и полученную диазониевую соль C.2.71) вводят во взаимодействие с двуокисью серы в присутствии двухлористой меди с получением метилового эфира о-сульфобензойной кислоты C.2.72). Взаимодействием последней с молекулярным хлором пол\чают метиловый эфир о-хлорсульфонилбензойной кислоты C.2.73), взаимодействием которой с аммиаком получают метиловый эфир о-суль- фониламид бензойной кислоты C.2.74). Последний в присутствии хло- хлористого водорода циклизуется в сахарин C.2.70). n2 с: 3 2 71 NH3 СООСН3 3 2 73 3 2 74 ^СООСНз 4so2—он С12 3 2 70 Взаимодействием сахарина с гидроокисью натрия осуществляют замещение имидного атома водорода сахарина на натрий с получением натриевой соли C.2.75). Последнюю вводят во взаимодействие с мети- метиловым эфиром члоругольной кислоты с получением замещенного саха- сахариновым фрагментом метилового эфира уксусной кислоты C.2.76). Под действием метилата натрия в диметилсульфоксиде последний подверга- подвергается перегруппировке в 1,1 -диоксид 3-метоксикарбонил-3,4-дш идро-2- -80- Анальгетики #-1,2-бензотиазин-4-он C.2.77). Последний метилируют метилйодидом по атому азота с получением 3.2.78 Наконец, вводя полученный про- продукт во взаимодействие с 2-аминопиридином, получают пироксикам C 2.79) ^N-СНгСООСНз CH3ONa DK'SO Как уже было отмечено, пироксикам также относится к нестероид- нестероидным противовоспалительным средствам. Применяется при воспали- воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппара- аппарата, сопровождающихся болевым синдромом. Препарат применяют при ревмокардите, неспецифическом инфекционном полиартрите, подагри- подагрическом артрите, ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите, артрозах, при болях в позвоночнике, невралгии, миалгии и других заболеваниях, сопровождающихся воспалением. Синонимами препарата являются фелден, дексикам, роксен и др. Изоксикам (Isoxicam) Изоксикам — 1,1-диоксид 4-гидрокси-2-метил-К-E-метил-3-изо- ксазолил)-2//-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида C.2.80) получают аналогично пироксикаму, используя на последней стадии амидиро- вания 1,1-диоксида 3-метоксикарбонил-3,4-дигидро-2-#-1,2-бензо- тиазин-4-она C.2.78) вместо 2-аминопиридина З-амино-5-метил- изоксазол [127, 128, 129, 130]. СООСНз H2N О СНз 3 2 78 3 2 80 Применяют по тем же показаниям, что и пироксикам. Синонимами препарата являются флоксикам и млаксикам. -81 -
Глава 3 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36 Список литературы Gates et al./'J. Am. Chem. Soc, 72. ?28, 1141, 4839 A950). Gates, Tschudui. Am. Chem. Soc, 74, 1109 A952). Gates, Tschudi'U. Am. Chem. Soc, 78, 1380 A956). Ijima I. et al. 'J. Org. Chem., 43, 1462 A978). Bijsterveld E. J., Sinnige H. JJ/Rec. Trav. Chim. 95, 24 A976). Beyerman H. С et al./VRec Trav. Chim. 97, 127 A978). Ger. Pat. 247.180A912). Rodionow Wt 'Bull. Soc. Chim. France, 39, 305 A926). SnyderhkR. et al.'J. Am. Chem. Soc, 80, 3708 A958). Small, Lutz. Chemistry of the Opium Alcaloids/ 'Public Health reports, Washington. 1932. Suppl. No. 103. Ger. Pat. 365,683A922). Ger. Pat. 623.821A935), Rappoport Z et al.'.'J. Org. Chem, Ц, 1 103 A950). US Pat. 2.628.962A953). US Pat. 2.806.033A957). Weiss H. D 'J. Am. Chem. Soc, 72, 5891 A955). Ger. Pat. 411.530A925). Ger. Pat. 623.821 A935). Mannich С et al.'/Arch. Pharm. 258, 295 A920). Ger. Pat. 415.097A925). Schnider О et aL'-'Helv. Chim. Acta. 33, 1437 A950). Schmder O. et al.Helv. Chim. Acta. 33, 1437 A950). Ger. Pat. 890.506A944). Ehrhart G. et al.'/Ann. 561- 52 A948). Shultz H. et al.//J. Am. Chem. Soc. 69, 2454 A947). Easton R et al.,' J. Am. Chem. Soc. 69, 2941 A947). US Pat. 2.644.010A953). US Pat. 2.983.757A961). Larsen A. et al.<;J. Am. Chem. Soc. 70, 4194 A948). US Pat. 2.167.351 A939). Ger. Pat. 679.281 A937). Smissman E. et aL7J. Am. Chem. Soc. 81. 1201 A959). Назаров //. Я.//Ж. Общ. Х., 26, 3117 A956). Stokbroekx R A../J. Med. Chem. 16, 782 A973). US Pat. 3.714.159A973). US Pat. 3.884.916A975). -82- Анальгетики 37. US Pat. 2.898.340A959). 38. US Pat. 4.086.234 A978). 39. US Pat. 3.141.823 A964). 40. US Pat. 3.164.600A965). 41. US Pat. 4.167.574A979). 42. Ger. Pat. 2.819.873A978). 43. Janssens F. et. al.//J. Med. Chem. 29, 2290 A986). 44. Ger. Pat. 2.610.228 A976). 45. US Pat. 3.998.834A976). 46. Daele van G. H. P. et al./'/Arzneimittel-Forseh. 26, 1521 A976). 47. US Pat 2.364.833A944). 48. US Pat. 2.891.954A959). 49. Belg. Pat. 611.000 91962). 50. Archer S et al.//J. Med. Chem. 7, 123 A964). 51. Brit. Pat. 1.119.270A968). 52. US Pat. 3.393.197A968). 53. Brit. Pat. 1.136.214A968). 54. US Pat. 3.433.791 A969). 55. US Pat. 3.254.088A966). 56. Ger. Pat. 1.183.508A962). 57. Brit. Pat. 939.287 A963). 58. Olofson R. A et al.//Tetrahedron Letters. 1977. 1567. 59. US Pat. 3.332.950A967). 60. Gerhardt d Ann. 87, 149 A853). 61. US Pat. 3.235.583A966). 62. US Pat. 2.731.492A956). 63. Ger. Pat. 2.635.540 A959). b4. Hannah J. et al.AJ. Med. Chem. 2, 1093 A978). 65. US Pat. 3.674.870A972). 66. US Pat. 3.681.445A972). 67. US Pat. 3.714.226 A973). 68. US Pat. 2.562.830 A948). 69. Brit. Pat. 812.449A959). 70. US Pat. 2.700.671 A955). 71. Pfister R. et al./Helv. Chim. Acta. 44, 232 A961). 72. Ger. Pat. 476.663A922). 73. Ger. Pat. 421.505A920). 74. Ger. Pat. 254.711 A911). 75. Ger. Pat. 259.577A911). -83-
Глава 3 76 Lumwre M et al Bull Soc Chim France [3] 33, 785 A905) 77 1 SPat 2 998 450A961) 78 MoffeitR et al J Am Chem Soc 82 1605 1.1960) 79 Fr Pat M 1 341 A961) 80 US Pat 3 138 636A964) 81 Ger Pat 1 163 846A961) 82 LSPat 3 313 848A967) 83 Ger Pat 1 149 015A961) 84 Ger Pat 1 470 014A964) 85 Belg Pat 657 266A964) 86 LSPat 3 415 834A968) 87 US Pat 3 337 570A967) 88 Brit Pat 971 700A964) 89 US Pat 3 228 831 A966) 90 US Pat 3 385 886A968) 91 Brit Pat 1 9514 812A976) 92 LSPat 3 959 364A976) 91 Brit Pat 1 160 725A967) 94 LSPat 4jJ1 478 A977) 95 Bnt Pat 1 535 690A977) 96 Walker J et al Tetrahedron Letters 1977,3707 97 Pmhey J et al / Tetrahedron Letters 1980, 965 98 Shion Г etal /J Org Chem 43.2936A978) 99 Harmon J etal ,J Med Chem 13,203A970) 100 US Pat 3 904 682A975) 101 US Pat 4 009 197A977) 102 US Pat 3 600 437A971) 103 Fr Pat 2 015 718A971) 104 Fr Pat VI 6 444 A971) 105 LSPat 3 641 127A972) 106 Pinna G et al Farmaco Ed Sci 35, 684 A980) 107 US Pat 3 558 690A971) 108 US Pat 3 778 470A973) 109 Brit Pat 1 308 327A971) 110 US Pat 3 766 263A973) 111 US Pat 3 161 654A964) 112 Shen Г etal 'J Am Chem Soc 85-488A963) 113 )amamotoH Chem Pharm Bull 16, 17A968) 114 iamamoto H et al Chem Pharm Bull 16, 647 A968) -84- Анальгетики 115 Germ Pat 1 795 674A968) 116 US Pat 3 752 826A973) 117 Carson J etal J Med Chem 14,646A971) 118 Fr Pat 1 574 570A969) 119 Ger Pat 2 039 426A971) 120 US Pat 3 647 858A972) 121 LSPat 3 654 349A972) 122 ShumanR etal /J Org Chem 42, 1914A977) 123 Ger Pat 1 943 265A970) 124 US Pat 3 591 584A971) 125 LombardinoJ etal J Med Chem 15, 848A972) 126 LombardinoJ etal. J Med Chem 16,493A973) 127 Ger Pat 2 208 351 A972) 128 US Pat 3 787 324A974) 129 LombardinoJ etal//J Med Chem 14,973A971) 130 ZinnesH etal/J Med Chem , 25, 12A982)
Глава 4 Снотворные средства (гипнотики и седативные препараты) Снотворные средства — это препараты, способствующие развитию и нормализации сна. Однако сон, вызываемый большинством препара- препаратов, по своему течению отличается от естественного сна. Около 100 лег бромиды, затем хлоральгидрат и в последующем барбитураты были единственными препаратами, способными облегчить состояние пациентов, страдающих бессонницей и пациентов с невроти- невротическими расстройствами. Однако сегодня известны многие соединения различных химиче- химических классов, которые могут вызвать различную степень депрессии ЦНС, снимать беспокойство и вызывать сон — они могут быть класси- классифицированы как гипнотики и седативные препараты. Эффекты, вызы- вызываемые этими препаратами, находятся в непосредственной зависимо- зависимости от применяемых доз, проявляясь в различной степени депрессии ЦНС — от седации и сна до полной потери сознания. Седация — это средняя степень депрессии ЦНС, в то время как гипноз — это степень депрессии ЦНС, близкая к естественному сну. С химической точки зрения снотворные — седативные и гипнотические препараты — классифицируются как барбитураты, бензодиазепиновые гипнотики и т п. За редким исключением любое из этих соединений может быть применено для достижения седагивного эффекта или со- состояния сна. В настоящее время менее токсичные бензодиазепины, по- этом> они все более вытесняют класс барбитуратов по причине возмож- возможности возникновения к ним хронической зависимости. Препараты обоих классов в принципе являются депрессантами ЦНС, а вызываемые ими некоторые эффекты, если не все, очевидно свя- связаны с воздействием на рецепторный комплекс у-аминомасляной кисло- кислоты (ГАМК). -86- Снотворные средства 4.1. Барбитураты Действие барбитуратов на ЦНС выражается самым широким обра- образом — от небольших изменений в поведении пациента, до проявления более выраженных эффектов, таких как седация, сон или общая анесте- анестезия, зависящих, как правило, от введенной дозы. Фармакологическая основа подобной депрессии ЦНС весьма слож- сложна по своей природе. Препараты действуют на различных участках ЦНС, вмешиваясь в передачу импульсов в синапсах и, в общем, тормозя передачу импульсов в спинной мозг. Несмотря на то, что полный механизм действия барбитуратов в на- настоящее время выяснен не полностью, кажется весьма вероятным, что барбитураты усиливают ГАМК-индуцированный поток хлорид ионов в нейрональную ткань, в результате чего мембрана клетки гиперполяри- гиперполяризуется Дру1ие эффекты барбитуратов на ЦНС, возможно, также связаны со свойством барбитуратов повышать пропускающую способность мем- мембран Высказываются предположения, что молекулы барбитуратов про- проникают в липидныи слой мембран и понижают жесткость их структур- структурной организации. Гипотетически возможно, что, как и некоторые другие препараты других классов, например, такие как общие анестетики, они также могут действовать путем изменения способности мембран клеток пропускать ионные потоки, воздействовать на высвобождение ней- ротрансмиттеров, изменять конформацию ферментов. Т. е. не исключе- исключено, что они действуют не по рецепторному механизму, а своим физиче- физическим npiicy гствием в мембране. Однако ни одна из выдвинутых гипотез не выдерживает строгой критики. Клинически полезные барбитураты условно подразделяют на 4 группы. 1. Долгодействующие барбитураты F-8 ч) — мефобарбитал, метарбитал, фенобарбитал. 2. Барбитураты средней продолжительности действия D-6 ч) — амобарбитал, бутарбитал, талбутал. 3 Короткодействующие барбитураты B—4 ч) — пентобарбитал, секобарбитал. 4 Барбитураты ультракороткого времени действия A0-30 мин) — метогекситал, тиопентал, тиамилал. Несмотря на то, что данная классификация весьма удобна для прак- практического медицинского персонала, следует учитывать, что продолжи- -87-
Глава 4 тельность времени действия препарата, особенно первых трех групп соединений, кроме структуры самого соединения зависит от различных факторов, таких как лекарственная форма, путь введения, патология, при которой применяется препарат, общее время лечения и т. д. Барбитураты применяются в течение короткого времени для лече- лечения бессонницы, поскольку к барбитуратам при ре1улярном примене- применении (в среднем в течение около трех недель) может возникнуть толе- толерантность. Барбитураты применяются также для контроля острых конвульсив- конвульсивных состояний и для лечения различных форм эпилепсии. Препараты применяют для пред- и постоперационной седации, а также для седаиии в дневное время с целью устранить у пациента чувство беспокойства, нервозности и напряжения. Барбитураты применяются также для лече- лечения кататоничесих и маниакальных реакций и в качестве средств, ис- используемых в психоанализе (наркоанализ и наркотерапия). Барбитураты ультракороткого времени действия применяются в анестезии. Барбитураты — производные барбитуровой кислоты получают в ре- результате конденсации производных малоновой кислоты с производны- производными мочевины. R2 i-C2H5 R3-HN NH2 Они являются слабыми кислотами, образующими соли по втором)' положению кольца. В литераторе описаны определенные закономерно- закономерности, касающиеся корреляций структура-активность в этом ряд> соеди- соединений. Как правило, для проявления центрального депрессивного действия барбитураты должны содержать два заместителя при Cj гидрированного пиримидинового кольца. 5,5-диэтилпроизводное (производное барбиту- барбитуровой кислоты) является слабым гипнотиком, тогда как барбитураты с одной этильной группой и другим заместителем (с более длинной уг- углеводородной цепью) проявляют более сильный гипнотический эффеы Более того, препараты с разветвленным алкильным заместителем имеют большую гипнотическую активность, чем с заместителями с нормальной углеводородной цепью. -88- Снотворные средства Барбитураты с фенильной группой при С5 менее сильные гипноти- кн, чем соединения с алифатическим или алициклическим заместите- заместителем, однако они имеют выраженное антиэпилептическое и противосу- дорожное действие. N-метилирование повышает липидную растворимость препаратов и уменьшает- длительность действия препаратов. Оно может придать пре- препарату также антиэпилептические свойства, тогда как метилирование по обоим атомам азота приводит к соединениям, вызывающим судороги. Замещение атома кислорода во втором положении на серу (тиобар- битураты) вызывает выраженное повышение коэффициента распреде- распределения липид — вода у 5,5-дизамещенных барбитуратов Эти соединения имеют большую силу в качестве гипнотиков, чем их кислородные аналоги при внутривенном введении, однако их малая водорастворимость и локализация в жировом депо делают их непригод- непригодными для орального применения в качестве гипнотиков. Их в основном используют в качестве внутривенных анестетиков (барбитураты ультра- ультракороткого действия). Долгодействующие барбитураты Фенобарбитал (Phenobarbital) Фенобарбитал — 5-этил-5-фенилбарбитуровую кислоту или 5-этил- 5-фенилгексагидропиримидин-2,4,6-трион D.1.4) предложено син- синтезировать разными способами [1, 2, 3, 4]. I Принципиального различия между ними нет. Первый способ за- заключается в том, что бензилцианид подвергают этанолизу в кислой сре- среде с получением этилового эфира фенилуксусной кислоты, метилено- вую группу которого подвергают ацилированию диэтиловым эфиром щавелевой кислоты с получением диэтилового эфира фенилоксобутан- циоевой кислоты D.1.1), которая при нагревании легко теряет окись углерода с превращением в фенилмалоновый эфир D.1.2). Алкилирова^ ние последнего эгилбромидом в присутствии этилата натрия приводит к образованию а-фенил-а-этилмалонового эфира D.1.3), конденсацией которого с мочевиной получают фенобарбитал D.1.4) [1]. -СН2-СООС2Н5 СООС2Н5 СООС2Н5 -89-
Глава 4 соос2н5 От СООС2Н5 4 1 2 1 C2H5ONa 2 С2Н5Вг 42NCONh2 4 1 3 ? СООС2Н5 Второй способ синтеза фенобарбит&ча заключается в получении а-фенилциануксусного эфира D.1.5) конденсацией бензилцианида с ди- этиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Ал- килированием эфира 4.1.5 этилбромидом получают а-фенил-а-этил- циануксусный эфир D.1.6), который далее циклизуют в 4-имино- производное D.1.7) Кислотным гидролизом последнего получают фенобарбитал D.1.4] [2]. -CH2-C=N 1 C2H5ONa 2 ОС(ОС2Н5J А 1 5 СООС2Н5 4 1 в H2NCONH2 С2Н5 4 1 4 41 7 Фенобарбитал оказывает успокаивающее, снотворное и противосу- дорожное действие. Широко применяется при лечении эпилепсии, хо- хореи и спастических параличей и применяется в качестве составной час- части большого числа комбинированных препаратов, в частности валокор- валокордина и корвалола. Наиболее распространенным синонимами являются люминал, фе- немал, гипнотал и очень многие другие. Мефобарбитал (Mephobarbital) Мефобарбитал — 5-этил-1-метил-5-фенилбарбитуровую кислоту D.1.8) получают по одной из схем. используемых для синтеза фено- фенобарбитала, но с применением метилмочевнны [5]. -90- Снотворные средства Препарат используется в качестве седативного средства для снятия беспокойства и напряжения, а также при больших и малых эпилептиче- эпилептических припадках. Синонимами препарата являются барбифенал, энфенемал, метил- фенобарбитал. Метарбитал (Metharbital) Метарбитал — 5,5-диэтил-1-метилбарбитуровую кислоту D.1.9) по- получают конденсацией диэтилмалонового эфира с метилмочевиной [6. 7]. h-N С2Н5 4 1 9 Метарбитал, как и фенобарбитал и мефобарбитал, оказывает проти- вос\дорожное действие. Применяют при больших и малых эпилептиче- эпилептических припадках. Синонимами препарата являются эндиэмалум, гемонил, метабар- битал. Барбитураты средней продолжительности действия Амобарбитал (Amobarbital) Амобарбитал — 5-этил-5-шо-амилбарбитуровую кислоту D.1.10), как и все барбитураты, получают взаимодействием производных малоновой кислоты с производными мочевины. В частности, с це- целью получения амобарбитала а-этил-а-шо-амилмалоновый эфир вводят во взаимодействие с мочевиной (в присутствии этилата на- натрия) с получением амобарбитала D.1.10) [8, 9]. -91-
о о U II 1 C2H5ONa 2 С2Н5Вг С2Н5О ОС2Н6 сн3 СН3СНСН2СН2Вг о о H2NCONH2 С2Н5 СН2СН2СНСН3 СНз сн3 Я Ch2CH2CHCH3 -N J-C2H5 н 4 1.10 Амобарбитал применяют как снотворное при различных видах бес- бессонницы, а также в качестве успокаивающего и противосудорожного средства. Наиболее часто используемыми синонимами являются барбамил, амитал и гипнамил. Бутабарбитал (Butabarbital) Бутабарбитал — 5-этил-5-шо-оутилбарбитуровую кислоту D.1.11) также предложено получать аналогичным путем — конденсацией сс-этил-а-шо-бутилмалонового эфира с мочевиной [9]. о о с2н5о H2NCONH2 ¦ СНСН2СН3 сн3 4 1 11 Бутабарбитал также применяют как снотворное при различных ви- видах бессонницы и в качестве успокаивающего средства. Наиболее часто используемым синонимом является бутизон. Талбутал (Talbutal) Талбутал — 5-аллил-5-втор-бутилбарбитуровую кислоту D.1.12") получают взаимодействием а-аллил-а-втор-бутилмалонового эфира с мочевиной [10]. -92- Снотворные средства СНз СНСН2СН3 сн2—сн=сн2 I н 4 1 12 о Препарат отличается от бутабарбитала тем, что вместо изобутиль- ного радикала в качестве одного из заместителей при С5 в бутабарбита- ле использован вторбутильный радикал. Талбутал применяют в качестве седативного снотворного средства по тем же показаниям, что и бутарбитал. Синонимами препарата являются профундол, лотустат и др. Короткодействующие барбитураты Пентобарбитал (Pentobarbital) Пентобарбитал — 5-этил-5-B-амил)барбитуровую кислоту D.1.13 ) получают по схеме, аналогичной схеме получения амобарбитала, с той лишь разницей, что алкилирование а-этилмалонового эфира проводят не 1-бром-З-метилбутаном, а 2-бромпентаном с получени- получением пентобарбитала D.1.13) [11, 12, 13]. ос2н5 "^ CHC3H7 J СН3 Н 4.1 13 В принципе пентобарбитал может рассматриваться как изомер амо- амобарбитала. По действию он также схож с ним и отличается меньшей продолжительностью действия и лучшей переносимостью. Препарат применяют в качестве успокаивающего, а также как снотворное при кратковременной бессоннице. Наиболее часто используемым синонимом препарата является нем- б\тал. -93-
Секобарбитал (Secobarbital) Секобарбитал — 5-аллил-5-A-мегилбутил)барбитуровую кисло- кислоту D.1.14) также получают по стандартной схеме взаимодействи- взаимодействием а-аллил-сс-A-метилбутил)-малонового эфира с мочевиной 114] 0?Н3 СНСН2СН2СН3 н2—сн=сн2 I н 4 1 14 Препарат применяют по тем же показаниям, что и пентобарбитал, — в качестве успокаивающего, а также как снотворное при кратковремен- кратковременной бессоннице Наиболее часто используемыми синонимами являются барбосек, хинасед и др. Барбитураты ультракороткого времени действия Синтез и свойства метогекситала A.2.15) и тиопентала A.2.10) были описаны в гл. 1 «Общие анестетики». О С СН-С=С-С2Н5 сн3 1 215 1 210 Из рассмотренных выше барбит>ратов наиболее широко в меди- медицине используются фенобарбитал, амобарбитал и бутабарбитал, а также метогекситал и гиопентал. 4.2. Бензодиазепины Производные бензодиазепинов являются основным классом ан- ксиолитиков или транквилизаторов — соединений для лечения состоя- -94- Снотворные средства ний общего беспокойства, и их синтез и свойства в качестве таковых б\д\т обсуждены отдельно. Однако, несмотря на то, что основной клинический эффект исполь- используемых в медицине бензодиазепинов в принципе качественно одинаков, определенные бензодиазепины применяются в несколько иных целях, чем препараты для снятия беспокойства. В частности, такие представители ряда бензодиазепинов, как флура- зепам, темазепам и триазолам используются в качестве гипнотиков, а к.юназепам — в качестве противосудорожного препарата. Более того, в настоящее время самыми эффективными фармакологическими сред- сшами, используемыми для лечения нарушений сна, являются флуразе- пам, темазепам и триазолам. Однако в малых дозах указанные гипнотики являются седативными препаратами. Полагают, что основное их действие заключается в устра- устранении психического напряжения и наступающее при этом успокоение способствует развитию сна. Механизм действия бензодиазепинов свя- связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами, считая, что в результате такого связывания повышается аффинитет ингибируюшего нейротрансмиттера — ГАМК к соответст- соответствующим рецепторам, что и усиливает тормозное действие ГАМК. Рассматриваемые флуразепам, темазепам и триазолам, очевидно, повышают ингибир>ющий эффект ГАМК на ЦНС. Триазолам (Triazolam) Триазолам — 8-хлор-6-B'-хлорфенил)-1-метил-4-Я-з-триазоло[4,3- а]-[1,4]бензодиазепин D.2.4) получают по схеме, включающей клю- ключевую стадию классического синтеза бензодиазепинов — взаимо- взаимодействие о-аминобензофенонов с производными а-аминокислот. В данном случае взаимодействием 2-амино-2',5-дихлорбензофенона с этиловым эфиром глицина получают 7-хлор-5-B-хлорфенил)-2,3- дигидро-1-Я-1,4-бенодиазепин-2-он D.2 1). Взаимодействием по- последнего с пятисернистым фосфором карбонильную группу транс- трансформируют в тиокарбонильную с получением 7-хлор-5-B-хлор- фенил)-2,3-дигидро-1-Я-1,4-бензодиазепин-2-тиона D.2.2). Атом серы в пол\ченном циклическом тиоамиде, в свою очередь, заме- замещают взаимодействием с ацетилгидразидом с получением соответ- соответствующего ацетилгидразона D.2.3), который при нагревании цикли- з\ется в триазолам D.2.4) [15. 16, 17, 18, 19, 20]. -95-
NH2 ,0 H2N-CH2-COOC2H5 HCI — 1 a 42 1 (\ J Cl CH3CONHNH2 NH-C-CH3 250u 423 ¦Cl 424 Триазолам — препарат, наиболее часто выписываемый пациентам при бессоннице, Однако h нему очень быстро может развиться пристрастие, а также ряд других побочных эффектов: утренняя бессонница, беспокойство в дневное время и прочее. Синонимами препарата являются нормисон, ремстан, ресгорил и др. Темазепам (Temazepam) Темазепам — 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-1-метил-5-фенил-2//- 1,4-бензодиазепин-2-он D.2.7) получают из промежуточного про- продукта синтеза оксазепама 7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2//-1.4- бензодиазепин-2-он-4-оксида E.1.17) путем метилирования амид- ного атома азота в первом положении бензодиазепинового кольца диметилсульфатом с получением 1-метил-7-хлор-5-фенил-1,3-дп- гидро-2Я-1.4-бешодиазепин-2-он-4-оксида D.2.5), который далее подвергают ацегоксилированию уксусным ангидридом с получени- получением 1 -метил-3-ацетокси-7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2//-1,4-беизоди- азепин-2-она D.2.6). (При этом, очевидно, происходит превраще- превращение, аналогичное реакции Полоновского.) Щелочной гидролиз последнего соединения D.2.6), имеющий це- целью снятие ацетильной группы, приводит к искомому темазепаму D.2.7) [21, 22. 23.24. 25, 26]. -96- Снотворные средства 5 1 17 СНз (CH3OJSO2 425 (СН3СОJО 426 \ " f—0-C- СН3 NaOH 427 Гемазепам является умеренно эффективным гипнотиком. По окон- окончании курса его приема иногда может вновь возникнуть бессонница. Наиболее часто используемым синонимом препарата является гал- цион. Флуразепам (Flurazepam) Флуразепам — 7-хлор-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-B'-фторфенил)- 1,3-дигидро-2//-1,4-бензодиазепин-2-он D.2.14) предложено полу- получать многостадийным синтезом исходя из 2-амино-5-хлор-2'- фторбензофеноиа. Взаимодействием последнего с хлорангидридом бромуксусной кислоты получают 2-(бромацетил)амино-5-хлор-2'- фторбензофенон D.2.8), реакцией которого с диэтиламином полу- получают 2-(диэтиламиноацетил)амино-5-хлор-2'-фторбензофенон D.2.9). Восстановлением обеих карбонильных групп в последнем алюмо- гидридом лития получают 2-B'-диэтиламино)этиламино-5-хлор-2'- фторбензгидрол D.2.10). Аминогруппу последнего ацилируют хло- хлорангидридом фталимидоуксусной кислоты с получением фталими- допроизводного D.2.11). Снятием защитной фталимидной группы гидразингидратом получают 2-B'-диэтиламино)этиламиноацетил)- амино-5-хлор-2'-фторбензгидрол D.2.12). Обработка последнего бромистоводородной кислотой приводит к внутримолекулярной де- дегидратации с замыканием в семичленный бензодиазепиновый цикл 7-хлор-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-B'-фторфенил)-1,3,4.5-тетрагидро- 2//-1.4-бензодиазепин-2-он D.2.13). Наконец, окислением N4-C5 свя- -97-
зи последнего 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном получают искомый флуразепам D.2.14) [27, 28, 29, 30]. 1? 8г-СН2-с-С| С!-С-СН2 — N Т| CH2-N(C2H5J CH2 ¦CO-CH2 — CH2-N(C-H5/2 9Н: -N—CO-Ch2-NH2 HBr Флуразепам наиболее хорошо изученный гипнотик. Используется при трудностях со сном или засыпанием, частых или ранних просыпа- просыпаниях. Побочные эффекты наблюдаются редко. Наиболее распространенными синонимами являются далмадорм, далман, валдорм, фелисон и др. 4.3. Прочие гипнотики и седативные препараты Еще до появления класса бензодиазепинов ряд эмпирически най- найденных соединений использовался в медицине в качестве гипнотиков. Среди них хлоральгидрат. параальдегид, этхловинол, этинамат, глуте- тимид. метиприлон. -98- Снотворные средства Хлоральгидрат (Chloral Hydrate) Хлоральгидрат — 2,2,2-трихлор-1,1-этандиол D.3.1) получают либо хлорированием этанола, либо хлорированием ацетальдегида с по- последующим присоединением к полученному трихлоруксусному альдегиду молекулы воды [31]. о СНз-С-Н СН3-СН2-ОН) сь С13С—С-Н Н2О он С13С-С-ОН н 431 Седативно-гипнотическое действие хлоральгидрата очевидно сле- следует объяснять образованием трихлоэтанола, получаемого в результате его восстановления в тканях. Несмотря на то, что точный механизм дей- действия хлоральгидрата неизвестен, препарат, очевидно, действует анало- аналогично этанолу в ЦНС, т. е. повышая проницаемость мембран, что при- приводит к седации или сну. Хлоральгидрат может применяться при бессоннице как альтернати- альтернатива бензодиазепинам. Синонимами препарата являются аквахлораль, хлорадорм, хлора- тол. ноктек и др. Паральдегид (Paraldehyde) Паральдегид — 2,4,6-триметил-1,3.5-триоксан D.3.2) является при- примером ацетальдегида, который получают катализируемой кислота- кислотами полимеризацией ацетальдегида при средних и высоких темпера- температурах [32, 33]. НзС^О^СНз CH3 432 Точный механизм действия паральдегида неизвестен, однако, наи- наиболее вероятно, что действует он сам, а не продукты его биотрансфор- машш. Показания к применению аналогичны хлоральгидрату. Синонимами препарата являются эльдальдегид, параль и парааль- дегид. -99-
Глава 4 Этхлорвинол (Ethchlorvinol) Этхлорвинол — 1-хлор-3-этил-1-пентен-4-ин-3-ол D.3.3) получают конденсацией ацетилена с 1-хлор-1-пентен-3-оном в жидком ам- аммиаке [34, 35]. С!-СН=СН-С-С2Н6 НС=СН с=сн СН=СН-С-С2Н5 433 он Седативный гипнотик этхлорвинол имеет примерно ту же актив- активность и токсичность, как и фенобарбитал, однако его гипнотический эффект достигается и исчезает быстрее. По ряду причин при лечении бессонницы используется значительно реже бензодиазепинов. Синонимами препарата являются арвинол, ностел, плацидил и др. Этинамат (Ethinamate) Этинамат — карбамат 1-этинилциклогексанопа D.3.4) получают конденсацией ацетилена с циклогексаноном и последующей транс- трансформацией полученного карбинола в карбамат путем последова- последовательного взаимодействия с фосгеном и далее с аммиаком [36, 37]. H2NCOO с=сн HCSCH 434 Этинамат — гипнотик, который, однако, не имеет существенных преимуществ по сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами и при лечении бессонницы используется значительно реже. Синонимами препарата являются валамид. валмад, валамин и др. Глутетимид (Glutethmide) Глутетимид — 2-этил-2-фенилглутаримид D.3.6) получают присое- присоединением (по Михаэлю) 2-фенилбутиронитрила к метнлакрилату с последующим щелочным гидролизом нитрильной группы в со- соединении D.3.5) в амидную и последующей кислотной циклизацией продукта в искомый глутегимид D.3.6) [38, 39, 40. 41. 42]. 100- Снотворные средства Н2С=СН-СООСН3 Глутетимид — гипнотическое и седативное средство, предназна- предназначенное для лечения бессонницы. Гипнотический эффект примерно ана- аналогичен таковому у пентобарбитала. Назначается пациентам, не перено- переносящим барбитураты. Однако не имеет преимуществ перед бензодиазепинами и поэтому применяется редко. Синонимом препарата является дориден. Метиприлон (Methyprylon) Метиприлон — 3,3-ДИэтил-5-метил-2.4-пиперидиндион D.3.12) синтезируют исходя из диэтилацетоуксусного эфира, взаимодейст- взаимодействием которого с метилформиатом в присутствии натрия получают 4-оксиметилен-2,2-диэгилацетоуксусный эфир D.3.7). Реакцией с аммиаком последний трансформируется в 4-амииометилен-2,2- диэтилацетоуксусный эфир D.3.8). Обработкой полученного про- продукта этилатом натрия осуществляют внутримолекулярное амиди- рование — циклизацию в 3,3-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиридин- 2,4-дион D.3.9). Восстановлением двойной связи последнего водо- водородом над палладиевым катализатором получают 3,3-диэтил- пиперидин-2,4-дион D.3.10), который вновь подвергают формилиро- ванию в 3.3-диэтил-5-гидроксиметилен-пиперидин-2,4-дион D.3.11) взаимодействием с метилформиатом в присутствии натрия. Восста- Восстановлением введенной гидроксиметиленной группы водорода в ме- тильную группу получают искомый метилприлон D.3.12) [43, 44]. НСООСНз н5с2 NH3 Na НСООСНя -101 -
О г- и Н2 ' Ranay-Ni СН- 43 11 н 43 12 Как и все рассматриваемые в данной главе препараты, метиприлон предназначен для лечения бессонницы. Фармакологические эффекты метиприлона сходны с таковыми у барбитуратов. Однако с введением в медицинскую практику бензодиазепинов преимущество стало отда- отдаваться последним. Синонимами препарата являются ноктар, нолудан и др. Список литературы 2 3. 4. 5. 6. 7 8. 9. 10. И, 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18 19. 20. 21. 22. 23. 24. Ger. Pat. 247.952A911). US Pat. 2.358.072A944). Chamberlain E. et al.//J. Am. Chem. Soc. 57, 352 A935). Pinhey J, et al./Tetr. Lett. 21, 965 A980). Ger. Pat. 537.366A929). Halpern О et abJ. Am. Pharm. Assoc. 38, 352 A949). SnyderH et al.,7J. Am. Chem. Soc. 75, 1881 A953). Brit. Pat. 191.008A922). US Pat. 1.856.792A932). VolwilerE.nl. Am. Chem. Soc. 47, 2236 A925). VolwilerE.'U. Am. Chem. Soc. 52, 1676 A930). Ger. Pat. 293.163A915). Brit. Pat. 650.354A948). US Pat. 1.954.429A934). Ger. Pat. 2.012.190A970). US Pat. 3.701.782A972). US Pat. 3.987.052A976). US Pat. 3.422.091 A969). Archer G. et al.//J. Org. Chem. 29, 231 A964). Hester J, et al..' J. Med. Chem. JA 1078 A971). Brit. Pat. 1.022.642A962). Brit. Pat. 1.022.645A962). Bell S. etal.'J. Org. Chem. 27. 1691 A962). US Pat. 3.197.467A965). -102- Снотворные средства 25. US Pat. 3.340.253 A967). 26. US Pat. 3.374.225 A968). 27. US Pat. 3.567.710A971). 28. US Pat. 3.299.053A967). 29. Belg. Pat. 629.005A963). 30. Ina'ba S. et al./,J. Med. Chem. 8, 815 A965). 31. FavbrotherJ 'Anal Profiles Drag Subs. 2. 85 A973). 32. Kckule F. et al.//Ann. 162, 125 A872). 33. US Pat. 2.864.827A958). 34. US Pat. 2.746.900A956). 35. McLamore W. et al./.'J. Org. Chem. 20, 109 A955). 36 US Pat. 2.816.910A957) 37. Ger. Pat. 1.021.843A953). 38. Ger. Pat. 950.193A951). 39. US Pat. 2.673.205A951). 40. Tagmann A. et al./ZHelv. Chim. Acta. 35- 1541 A952). 41. Salmon-Legagneur R. et al. /Compt. Rend. 234, 1060 A952). 42. Salmon-Legagneur R. etab/Bull. Soc. Chim. France, 1953, 70. 43. US Pat. 2.680.116A954). 44. Ger. Pat. 930.206A953).
Глава 5 Анксиолитши (транквилизаторы) Многие заболевания сопровождаются беспокойством, тревожным состоянием. При этом развивается синдром, характеризующийся ощу- ощущениями беспомощности и безысходности, мрачными предчувствиями, астенией. Он может сопровождаться головными болями, повышенным потоотделением, тошнотой, тахикардией, сухостью во рту и т. д. Беспо- Беспокойное состояние и тревога могут возникнуть как в результате невроти- невротических причин, так и иметь соматопсихическую природу, связанную с развитием патологий при таких заболеваниях, как болезни сердечно- сердечнососудистой системы, новообразования, гипертония и заболевания ЖКТ. Препараты, применяемые для устранения беспокойства, напряжения, тревоги и страха и которые практически не снижают внимание, не дей- действуют на психомоторную активность пациента, получили название анксиолитиков или транквилизаторов. Большинство из них обладает седативным и гипнотическим действием, и в высоких дозах их эффекты во многом схожи с воздействием барбитуратов. Однако основное пре- преимущество данной группы перед барбитуратами заключается в значи- значительно большем значении величины соотношения седативный/гипно- тический эффекты. Иными словами, соотношение между дозами, снимающими напряжение, и дозами, вызывающими сон, у анксиолити- анксиолитиков значительно больше, чем таковое у барбитуратов. Основное приме- применение транквилизаторов заключается в облегчении таких эмоциональ- эмоциональных симптомов, как возбуждение, беспокойство, тревога, мышечное напряжение, повышенная двигательная активность, связанных с психо- психоневротическими или психосоматическими нарушениями. В качестве самостоятельных препаратов они мало приемлемы для купирования острых психотических состояний и используются в этих случаях в соче- -104- Анксиолитики тании с антипсихотическими средствами. Применяемые в настоящее время анксиолитики в медицине делятся на 2 группы: 1) бензодиазепины — диазепам, хлордиазепоксид, хлоразепат, га- лазепам, лоразепам, мидазолам, алпразолам, оксазепам, празе- пам; 2) прочие анксиолитики, или анксиолитики небензодиазепиновой структуры, которые представлены мепробаматом, буспироном, хлормезаноном и гидроксизином. 5.1. Бензодиазепины До открытия класса бензодиазепинов основными препаратами для коррекции психоэмоциональных расстройств использовались седатив- ные и гипнотические препараты и, в частности, фенобарбитал или глу- тетимид. Весьма эффективными средствами для лечения невротических со- состояний оказались бензодиазепины — большая группа соединений, пер- первый представитель которых — хлордиазепоксид был синтезирован в 1930-х годах и внедрен в медицинскую практику в конце 1950-х годов. В последующем в медицинскую практику были внедрены более десятка других производных бензодиазепинов. Все они проявляют почти сход- сходную фармакологическую активность и терапевтическую эффективность, отличаясь лишь количественными показателями. Анксиолитический эффект бензодиазепинов специфичен и уника- уникален и отличается от седативных и гипнотических препаратов других классов. Основными эффектами бензодиазепинов на ЦНС являются снятие беспокойства, тревоги, седативный эффект, расслабление скелетной мускулатуры и снотворное действие. Они в меньшей степени, чем гипнотики и седативные средства, уг- угнетают дыхательную систему и в меньшей степени вызывают зависи- зависимость. Некоторые представители препаратов ряда бензодиазепинов обла- обладают несколько иным спектром применения. Флуразепам, триазолам и темазепам используются в качестве снотворных средств, а карбамазе- пин — в качестве противосудорожного. Бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и от- отсутствием или слабо выраженным седативно-гипнотическим эффектом называют дневными транквилизаторами (медазепам). -105-
Глава 5 С химической точки зрения бензодиазепины формально делятся на 2 главные группы: 1) простые 1,4-бензодиазепины (хлордиазепоксид, диазепам, ло- разепам); 2) гетероциклические 1,4-бензодиазепины (алпразолам, мидазо- лам и др.). Необходимым условием для проявления бензодиазепинами анксио- литической активности является наличие электроотрицательной группы в положении С7 бензодиазепиновой системы. Наличие фенильной груп- группы в положении С5 системы также увеличивает фармакологическую активность соединений. Экспериментальные данные позволяют предположить, что меха- механизм действия бензодиазепинов заключается в стимуляции оензодиазе- пин-Г4МК-рецепторного комплекса. Следовательно, бензодиазепины, как класс, потенцируют активность тормозных ГАМК-эргических сис- систем мозга. Хотя бензодиазепины непосредственно с ГАМК-рецепторами не реагируют, возможно, что они связываются со специфическим рецепто- рецептором на хлоридном ионофоре. Это бензодиазепин-рецепторное взаимо- взаимодействие, очевидно, вызывает аллостерические изменения ГАМК- рецепторов, что, в свою очередь, повышает ингибирующую активность ГАМК, которая выражается увеличением потока хлорид ионов через ГАМК-активированные ионные каналы. Основное применение бензодиазепины нашли для симптоматиче- симптоматического устранения чувства беспокойства, напряжения и раздражительно- раздражительности, связанных с неврозами, неврозоподобными состояниями, депресси- депрессией и психосоматическими расстройствами. Бензодиазепины применяются для премедикации перед проведени- проведением оперативных вмешательств с целью достижения атараксии пациента, в качестве вспомогательных средств при лечении эпилепсии, при столб- столбняке и других патологических состояниях, сопровождающихся гипер- тон\сом скелетных мышц. Как уже было отмечено, некоторые бензо- зиачепины применяются в качестве снотворных (флуразепам, триазолам и гемазепам) и даже противосудорожных средств (карбамазепин). Диазепам (Diazepam) Диазепам — 7-хлор-1,3-Дигидро-1-метил-5-фенил-2#-1,4-бензодиа- зепин-2-он E.1.2), с химической точки зрения является простейшим из всего ряда рассматриваемых производных 1,4-бензодиазепин-2- - 106 - Анксиолитики онов. Диазепам предложено получать различными способами, ис- исходящими из 2-амино-5-хлорбензофенона. Первый способ заключа- заключается в непосредственной циклоконденсации 2-амино-5-хлор- бензофенона или 2-метиламино-5-хлорбензофенона с гидрохлори- гидрохлоридом этилового эфира глицина. Амидный атом азота получаемого в этом варианте 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Я-1,4-бензодиазепин-2- она E.1.1) метилируют диметилсульфатом, что приводит к получению диазепама E.1.2). CH2C 000445 сн3 Второй способ отличается от первого тем, что стадия метилирова- метилирования азота ос> ществляется до реакции циклоконденсации. С этой целью исходный 2-амино-5-хлор-бензофенон первоначально тозилируют п- тол>олсульфохлоридом, и далее натриевую соль полученного тозилата E.1.3) алкилируют диметилсульфатом. Полученный в результате реак- реакции 2-(толуолсульфонил)метиламино-5-хлорбензофенон E.1.4) гидро- лизуют в кислой среде до 2-метиламино-5-хлорбензофенона E.1.5), ко- который подвергают циклоконденсации реакцией с гидрохлоридом этилового эфира глицина и получением целевого диазепама E.1.2) [1, 2, 3,4, 5]. TosCI NH-Tos (CH3OJSO2 51 3 5 1 5 СН3 H2NCH2COOC2H5 -107-
При третьем способе синтеза исходят из 2-метиламино-5-хлор- бензофенона E.1 5), который ацилируют хлорангидридом хлоруксусной кислоты с образованием 2-\лорацетилметиламидо-5-хлорбешофенона E.1.6). Взаимодействием последнего с уротропином замещают атом хлора в хлорацетильной части молекулы с получением гексаметилен- тетраминового производного — 2-аминоацетилметиламидо-5-хлорбен- зофенона, при гидролизе которого этанольным раствором хлористого водорода пол\чают диазепам E.1.2) [6, 7]. С1СОСг|2С1 51 5 1 lCH2NN4 2 HCi 5 1 6 Предложен и четвертый способ получения диазепама, исходящий из 1-метил-3-фенил-5-хлор-2-аминометилиндола E.1.12), окислением которого хромовым ангидридом получается диазепам. Синтез прово- проводится исходя из 5-хлоранилина, действием на который азотистой кисло- кислоты получают диазониевую соль E.1.7). Азосочетанием последней с а-бен- зилацетоуксусным эфиром в щелочной среде получают 4-хлорфенил- гидразон этилового эфира фенилпировиноградной кислоты E.1.8), который в присутствии соляной кислоты по реакции Фишера трансфор- трансформируется в этиловый эфир 5-хлор-3-фенилиндолил-2-карбоновой ки- кислоты E.1.9). Алкилируя полученный индол по атому азота диметил- сульфатом. получают этиловый эфир 1-метил-5-хлор-3-фенилиндолил- 2-карбоновой кислоты E.1.10). Взаимодействием последнего с аммиа- аммиаком получают соответствующий амид E.1.11), восстановлением которо- которого алюмогидридом лития получают 1-метил-3-фенил-5-хлор-2-амино- метилиндол E.1.12). Далее используют практически ценное свойство хромового ангидрида размыкать индольное кольцо до соответствующе- соответствующего производного аминобензофенона E.1.13), который в условиях реак- реакции циклизуется в диазепам [8]. NaNO2 / HCi ¦N2 Cl CH2-CH-COCH3 COOC2H5 5 1 7 -108- д н к с политики СЮ3 сн 5 1 13 Диазепам оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, центральное миорелаксирующее, противосудорожное действие. Препа- Препарат подавляет чувство страха, тревоги и напряжения. Его применяют при нервном напряжении, возбуждении, беспокойстве, нарушениях сна, нейровегетативных расстройствах, психоневрозах, навязчивых невро- неврозах, истерических или ипохондрических реакциях, фобиях. Наиболее часто применяемыми синонимами являются седуксен, ре- ланиум, вали\м, сибазон, апаурин и многие другие. Празепсш (Prazepam) Празепам — 7-хлор-1-(циклопропилметил)-1.3-дигидро-5-фенил- 2#-1,4-бенздиазепин-2-он E,1.18) отличается от диазепама лишь заместителем при атоме азота в первом положении диазепиновой системы. Препарат получают по схеме синтеза, очень близкой схеме синтеза диазепама E.1.2). При первом способе в качестве исходного используют тот же 2-амино-5-хлорбензофенон, который подвергают ацилированию хлорангидридом циклопропанкарбоновой кислоты. Пол\ченный при этом 2-циклопропилкарбониламино-5-хлор- -109-
Глава 5 бензофенон E.1.14) восстанавливают далее алюмогидридом лития в 2-циклопропилметиламино-5-хлорбензгидрол E.1.15), и далее по- полученный продукт вновь окисляют двуокисью марганца в 2-цикло- пропилметиламино-5-хлорбензофенон E.1.16). Последний ацили- руют хлорангидридом фтали.мидоуксусной кислоты. Фталимидную зашит\ в полученном продукте E.1.17) удаляют обработкой гидра- гидразином, в ходе чего в условиях синтеза происходит внутримолеку- внутримолекулярная реакция иминообразования, приводящая к получению иско- искомого празепама E.1.18) [9, 10]. Согласно второй способу синтеза, более простому, исходят из 7- хлор-5-фенил-2.3-дигидро-1//-1,4-бензодиазепин-2-она E.1.1), который алкилируют циклопропил-метилбромидом в присутствии амида натрия в празепам E.1.11) [11, 12]. Br-CH2-<J 51 1 5 1.18 к // Фармакологические свойства препарата практически повторяют свойства диазепама, отличаясь лишь большей продолжительностью действия. Препарат применяют по тем же показаниям, что и диазепам. ¦110- Анксиолитики Наиболее распространенным синонимом празепама является цен- тракс. Галазепам (Halazepam) Гатазепам — 7-хлор-1-B',2',2!-трифтор-1-этил)-1,3-дигидро-5- фенил-2//-1.4-бензодиазепин-2-он E.1.19) также отличается от диа- диазепама заместителем при атоме азота в первом положении бензо- диазепиновой системы, который в данном случае представлен 2',2',2'-трифторэтильной группой и может быть получен по любой из приведенных выше схем [13, 14]. Фармакологические свойства последнего практически повторяют свойства диазепама, отличаясь меньшей продолжительностью действия. В основном применяют при беспокойных состояниях. Наиболее распространенным синонимом является паксипам. Хлордиазепоксид (Chlordiazepoxid) Хлордиазепоксид — 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3#-1,4-бензо- диазепин-4-оксид E.1.22) синтезируют также исходя из 2-амино- 5-хлорбензофенона. Обычным путем — взаимодействием с гидро- ксиламином получают оксим 2-амино-5-хлорбензофенона E.1.20), который под действием хлорангидрида хлоруксусной кислоты в уксусной кислоте легко циклизуется в 6-хлор-2-хлорметил-4- фенилхиназолин-3-оксид E.1.21). Взаимодействие последнего с первичными аминами и, в частности, с метиламином приводит к интересной перегруппировке (с расширением цикла), и продук- продуктом реакции оказывается 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗЯ-1,4- бензодиазепин-4-оксид E.1.22) — хлордиазепоксид. Аналогичная перегруппировка с расширением цикла протекает и под действи- действием щелочей и алкоголятов, однако необходимо отметить, что с диалкиламинами реакция протекает с образованием ожидаемых -111 -
Глава 5 продуктов замещения 2-диалкиламинометильных производных 6-хлор-4-фенилхиназолин-3-оксида. Хлордиазепоксид был первым представителем анксиолитиков бен- зодиазепинового ряда внедренным в медицинскую практику [15, 16, 17]. NH2Ori CICH2COC1 NHCH-? 5 1 22 Хлордиазепоксид применяют при лечении невротических состоя- состояний для уменьшения чувства страха, тревоги, напряженности. Он ока- оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную релакса- релаксацию, обладает противосудорожной активностью. Часто применяется после операционных вмешательств. Наиболее часто применяемыми синонимами являются элениум и либриум. Оксазепам (Oxazepam) Оксазепам — 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-5-фенил-2/У-бен- зодиазепин-2-он E.1.25) получают вышеописанным способом, открытым при синтезе хлордиазепоксида, но с применением в ка- качестве нуклеофила не первичного амина, а простого неорганиче- неорганического основания. С этой целью 6-хлор-2-хлорметил-4-фенил- хиназолин-3-оксид E.1.21) подвергают обработке гидроксидом натрия с получением 7-хлор-5-фенил-1.2-дигидро-ЗЯ-1.4-бензо- диазепин-2-он-4-оксида E.1.23). Последний подвергают весьма любопытной реакции — аиетоксилированию ангидридом уксус- уксусной кислоты по третьему положению бензодиазепинрвого кольца, напоминающей реакцию Полоновского с получением 7-хлор-1.3- дигидро-3-ацетокси-5-фенил-2Я-бензодиазепин-2-она E.1.24). По- Последу ющим гидролизом ацетильной гр> ппы продукта ползают ок- - 112- Анксиолитики сазепам E.1.25I18. 19, 20,21,24]. i 1 21 NaOH 5 123 LJ NaOH 5 1 25 Оксазепам по своим фармакологическим свойствам сходен с хло- диазепоксидом и диазепамом, однако оказывает несколько менее резкое действие, менее токсичен и проявляет менее выраженный миорелак- сантный эффект. Часто переносится лучше других транквилизаторов. Препарат применяют при неврозах, состояниях беспокойства, страха, напряженности, нарушениях процесса засыпания, психовегетативных расстройствах. Наиболее распространенными синонимами являются нозепам и та- зепам. Лоразепам (Lorazepam) Лоразепам — 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-гидрокси- 2Я-1,4-бензодиазепин-2-он E.1.31) синтезируют по схеме, вклю- включающей элементы синтеза как хлордиазепоксида, так и оксазепа- ма, исходя из 2-амино-2',5-дихлорбензофенона. Взаимодействием последнего с гидроксиламином получают оксим E.1.26), вводя который в реакцию, с хлорангидридом хлоруксусной кислоты, в результате гетероциклизации получают 6-хлор-2-хлорметил-4- B -хлорфенил)хиназолин-3-оксид E.1.27). Реакция последнего с метиламином, как и в случае с хлордиазепоксидом, приводит к перегруппировке с расширением цикла с образованием 7-хлор- 2-метиламино-5-B'-хлорфенил)-ЗЯ-1,4-бензодиазепин-4-оксида E.1.28). Полученный бензодиазепин-4-оксид подвергают ацили- -113-
Глава рованию ангидридом укс\сной кислоты по вторичному атому азота и далее гидролизуют соляной кислотой в 7-\лор-5-B'-\лорфенил)- 1,2-дигидро-ЗЯ-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксид E.1.29). При взаи- взаимодействии последнего с >ксусным ангидридом происходит реак- реакция типа перегруппировки Полоновского с получением 3-ацето- ксилированного бензодиазепина — 7-хлор-1,3-дигидро-3-ацетокси- 5-B'-\лорфенил)-2Я-бензодиазепин-2-она E.1.30), продуктом гид- гидролиза которого и является лоразепам E.1.31) [18, 25, 26, 27, 28, 29]. nh2oh CICH2COCI ,NHCH3 (СН3СОJО 2 HCI ОСОСНз .N NaOH Ci Показания к применению такие же, как и у других транквилизато- транквилизаторов, а также используется при кардионеврозе, для предоперационной премедикации и в качестве вспомогательного средства при эндоскопи- эндоскопических процедурах. Отличается несколько меньшей продолжительно- продолжительностью действия. Наиболее распространенными синонимами являются ативан и та- вор. Хлоразепат (Clorazepate) Хлоразепат — 7-хлор-2,3-дигидро-2,2-дигидрокси-5-фенил-1Я-1,4- бензодиазепин-3-карбоновая кислота E.1 34), применяемая в виде -114- Анксиолитики дикалиевой соли, получается по еще одной, представляющей само- самостоятельный интерес, схеме синтеза. В качестве исходного соеди- соединения используется 2-амино-5-хлорбензонитрил, который взаимо- взаимодействием с фенилмагнийбромидом переводится в имин 2-амино-5- хлорбензофенона E.1.32). Реакцией последнего с аминомалоновым эфиром получают продукт гетероциклизации — 7-хлор-1,3-дигид- ро-3-карбэтокси-5-фенил-2Я-бензодиазепин-2-он E.1.33), при гид- гидролизе сложноэфирной группы которого спиртовым раствором гид- роксида калия получается дикалиевая соль E.1 34) — хлоразепат [30,31,32] хс ОС2Н5 COOC2H5 КОН н 9K 4oh )—COOK Препарат относится к гранквилизаторам длительного действия и применяется по всем показаниям, по которым применяются другие транквилизаторы, а также в качестве вспомогательного средства при эпилептических припадках. Наиболее распространенными синонимами являются транксен, нок- фан и др Ллпраюлам (Alprazolam) Алпразолам — 8-хлор-1-метил-6-фенил-4//-5-триазоло[4.3-а][1,4]бен- юдназепин E.1 39) является химическим аналогом триазолама D 2 4) и отличается от него отсутствием атома хлора в о-положении 6-фенильного кольца. Для его синтеза может быть применена и применяется такая же схема синтеза, как и для синтеза триазола- триазолама. но исходят из 2-амино-5-хлорбензофенона [33, 34, 35]. Однако - 115-
Глава 5 предложен и нестандартный подход для получения алпразолама, исходящий из 2,6-дихлор-4-фенилхинолина, взаимодействием кото- которого с гидразином получают 6-хлор-2-гидразино-4-фенилхинолин E.1.35). Кипячение последнего с ортоуксусным эфиром в ксилоле приводит к гетероциклизации в производное триазола E.1 36). По- Полученный продукт подвергают окислительному расщеплению с ис- использованием перйодата натрия и диоксида рутения в системе аце- ацетон-вода с получением 2-[4-C '-метил- 1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензо- фенона E.1.37). Оксиметилированием последнего формальдегидом и последующим замещением полученной при этом гидроксильной группы трехбромистым фосфором дает 2-[4-C'-метил-5'-бромме- тил-1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензофенон E.1.38). Замещением атома брома на аминогруппу аммиаком и следующей за этой реакцией спонтанной внутримолекулярной гетероциклизации получают алпразолам E.1.39) [36, 37, 38]. NH2NH2 СН3 5 1 37 СН2Вг .О NH3 5 1 38 СН3 5 1 39 / jl Алпразолам является транквилизатором короткого действия, кото- который применяют при беспокойных состояниях, панических расстрой- расстройствах, депрессивном синдроме. Наиболее распространенным синонимом препарата является кса- накс. Как уже было отмечено, среди производных бензодиазепинов най- найдены препараты с выраженным анксиолнтическим действием и отсутст- отсутствующим или слабо выраженным седативно-гипнотическим эффектом, которые были названы дневными транквилизаторами. Представителем -116- Анксиолитики дневных транквилизаторов является медазепам — препарат, отличаю- отличающийся от диазепама лишь отсутствием карбонильной группы в семи- членном азепиновом кольце. Медазепам (Medazepam) Медазепам — 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Я-1,4-бензодиа- зепин E.1.40) предложено получать разными способами. Первый способ заключается в восстановлении карбонильной группы в са- самом диазепаме E.1.2) алюмогидридом лития [39, 40]. 51 2 СНз СНз LiAIH4 i 1 40 Второй способ получения медазепама заключается в первоначаль- первоначальном восстановлении алюмогидридом лития карбонильной группы в 7- хлор-5-фенил-2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин-2-оне E.1.1) — первом промежуточном продукте при синтезе диазепама, получаемом при цик- локонденсации 2-амино-5-хлорбензофенона с этиловым эфиром глици- глицина до 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Я-1,4-бензодиазепина E.1.41) и даль- дальнейшем метилировании вторичного аминного атома азота последнего метилйодидом, используя в качестве основания гидрид натрия [41, 42]. 51 1 L1AIH4 1 NaH 2 CH3I Третий способ получения медазепама заключается в новом способе получения 7-хлор-2,3-Дигидро-5-фенил-1Я-1,4-бензодиазепина E.1.41), заключающемся в гетероциклизации, происходящей при взаимодейст- взаимодействии 1-B,5-дихлорфенил)-1-фенилимина с этилендиамином. Исходный - 117-
Глава 5 1-B,5-дихлорфенил)-1-фенилимин E.1.42) получают взаимодействием 2,5-дихлорбензонитрила с фенилмагнийбромидом [43]. MgBr 5 1 42 5 1 41 5 1 40 Наконец, предложен четвертый способ получения медазепама ис- исходя из 4-хлор->^-метил-анилина, который вводят во взаимодействие с этиленимином в присутствии хлористого алюминия с получением К-D-хлорфенил)-К-метилэтилендиамина E.1.43). Ацилируя последний бензоил хлоридом получают соответствующий амид E.1.44), который циклизуют в искомый медазепам E.1.40) с использованием хлорокиси фосфора [44, 45]. Предложены и разные модификации описанных способов [46, 47]. Медазепам является дневным транквилизатором, оказывает анксио- литическое, миорелаксирующее и противос>дорожное действие. Препа- Препарат хстраняет ч>вство тревоги, восстанавливает эмоциональное спокой- спокойствие и оказывает стабилизирующее воздействие на вегетативную нервную систем). Медазепам применяют при неврозах, психопатии, сопровождающейся возбуждением, напряженности, повышенной раз- - 118- Анксиолитики дражительности. бессоннице, функциональных неврозах сердечно- сердечнососудистой системы. Синонимами препарата являются нобриум, транквиракс, азепамид и др 5.2. Анксиолитики небензодиазепиновой структуры Мепробсшат (Meprobamate) Мепробамаг — дикарбамат 2-метил-2-пропил-1,3-пропандиола (~>,2.2) получают взаимодействием 2-метилвалерианового альдегида с дв\мя молекулами формальдегида и дальнейшей трансформацией полученного 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диола E.2.1) в дикарба- дикарбамат п\тем последовательных реакций с фосгеном и аммиаком [48, 49. 50]. с3н7-сч-сно сэн7-с-сн2-он СН2-ОН 521 СН3 C3H7-C-CH2-OCONH2 CH2-OCONH2 522 Мепробамат был предложен до введения в .медицинскую практику бензодиазепинов. Точный механизм действия препарата неизвестен, однако его эффекты на ЦНС больше похожи на эффекты барбитуратов, чем бензодиазепинов, но с более коротким временем действия. После введения в практику бензодиазепинов препарат стал использоваться значительно реже Мепробамат применяется при лечении беспокойных состояний, связанных с ежедневными обычными бытовыми стрессами, в основном, как анксиолитик дневного действия. Синонимами препарата являются цирпон, экванил, стензол, мепрон, милта\н. атраксин и др. Буспирон (Buspirone) Бчспирон — 8-[4-[4-B-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил]-8-аза- спиро[4,5]декан-7,9-дион E.2.6) получают взаимодействием 1-B- пиримндил)-4-D-аминобутил)пиперазинаE.2.4) с 8-оксаспиро[4,5] декан-7,9-дионом E.2.5). В свою очередь. 1-B-пиримидил)-4-D- аминобутил)пиперазин E.2.4) получают взаимодействием 1-B-пи- рнмндил)пиперазина с 4-хлорбутиронитрилом с получением 4-B- -119-
Глава 5 пиримидил)-1-C-цианопропил)пиперазина E.2.3), который вос- восстанавливают водородом над никелем Ренея в E.2.4) [51, 52, 53, 54, 55]. ' М N N Н CI(CH2KCN / \ N / 523 1 (CH2bCN 42 ' Re—Ni & /}—N N—(CH2MNH2 > N] N / /—\ \ / М—СН2СН2СН2СН2 —N Буспирон является весьма специфическим препаратом, который, возможно, явится представителем нового химического класса анксиоли- тиков — азаспиронов. Препарат проявляет равную бензодиазепинам активность в качестве анксиолитика, однако лишен противос> дорожных и мышечно-расслабляющих свойств, характерных для бензодиазепинов. Кроме того, он не вызывает зависимости и привыкания. Механизм его действия выявлен неокончательно. Он не воздейству- воздействует на ГАМК-рецепторы, что имеет место при использовании бензодиа- бензодиазепинов. однако имеет большое сродство к серотониновым E-НТ) и умеренное сродство к дофаминовым (D2) рецепторам. Буспирон эф- эффективен в качестве анксиолитика. Среди побочных реакций буспирона встречаются головокружение, сонливость, головные боли, нервозность, утомляемость, слабость. Препарат предназначен для лечения беспокой- беспокойных состояний, при которых наблюдается напряжение, мышечные боли, учащенное сердцебиение, головокружение, страх и т. п., то есть беспо- беспокойных состояний несколько иного оттенка, чем бытовые, и не совсем связанных с ежедневными обычными стрессами. Синонимами препарата являются анизал, аксорен, буспар, буспи- нен, б>спинол, нарол, травин и др. Гидроксизин (Hydroxyzine) Гидроксизин — 2-[2-[4-(л-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]- этокси]этанол E.2.6) получают алкилированием 1-D-хлорбензгид- рил)пиперазина 2-B-гидроксиэтокси)этилх;юридом [56. 57, 58. 59, 60,61]. - 120- Анксиолитики N-H I—СН2-СН2-О-СН2-СН2-ОН CI—(/ V— СН—N N— СН2-СН2-О-СН2-СН2-ОН 5 2.6 Гидроксизин предназначен дня симптоматического лечения беспо- беспокойства и напряжения, связанного как с неврозами, так и с органиче- органическими болезненными состояниями. Препарат обладает мышечнорас- слабляющим, антигистаминным и анальгетическим, местноанестези- руюшим, противорвотным действием и имеет большую широту терапевтического действия. Применяют, главным образом, при преме- дикации и последующей обшей анестезии, в ходе которой препарат по- тенцир>ет действие меперидина и барбитуратов. Препарат часто приме- применяют в педиатрии в качестве мягкого седативного средства. Синонимами препарата являются атаракс, агиракс, дурракс, виста- рил и др. Хюрмезапоп (Chlormezanone) Хлормезанон — 2-(и-хлорфенил)тетрагидро-3-метил-4#-1,3-тиазин- 4-он 1,1-диоксид E.2.8) получают при совместной конденсации меркаптопропионовой кислоты, метиламина и 4-хлорбензальдегида, очевидно, через промежуточную стадию образования 4-хлорбен- зилиденметиламина с получением аминотиоацеталя — 2-(и-хлор- фенил)-тетрагидро-3-метил-4Я-1,3-тиазин-4-она E.2.7). Окисляя перманганатом калия атом серы, получают хлормезанон E.2.8) [62, 63]. hS—CH2-Ch2-COGH -121 -
Глава 5 Хлормезанон улучшает эмоциональное состояние хстраняя >ме- >меренное беспокойство и напряжение пациента Однако препарат обладает рядом побочных эффектов и поэтому, не имея особых преимуществ пе- перед другими анксиолитиками, редко применяется на практике Синонимами препарата являются транкопал, алинам, флексипирин и др Список литературы 1 SternbachL et al //J Org Chem 26 4936A961) 2 US Pat 3 109 843A963) 3 US Pat 3 371 085A968) 4 Gates M J Org Chem 45, 1675A980) 5 hhikura A/ et al //J Org Chem 47, 2456 A982) 6 Ger Pat 2 016 084A970) 7 Ger Pat 2 223 482A972) 8 YamamotoH etal /Chem Ber 101,4245A968) 9 US Pat 3 192 199A965) 10 Fr Pat 1 394 287A965) 11 US Pat 3 192 206A965) 12 InabaS Chem Pharm Bull П, 1263 A969) 13 Steutman M et al '/] Med Chem j_6, 1354 A973) 14 IS Pat 3 429 874A969) 15 US Pat 2 893 992A959) 16 Ger Pat 1 096 363A959) 17 SternbachL et al / J 6rg Chem 26, 1111 A961) 18 US Pat 3 176 009A965) 19 US Pat 3 296 249A967) 20 US Pat 3 109 843A963) 21 Belg Pat 629 227A967) 22 BellS etal 'J Org Chem 27,562A962) 23 BellS etal J Org Chem 27, 1691 A962) 24 BellS etal J Org Chem 33 216A968) 25 Belg Pat 621 819A963) 26 US Pat 3 296 249A967) T Brit Pat 1 057 492A967) 28 Children 4 etal J Pharm Sci 53,577A964) 29 Children i etal 'J Med Chem П., 457A968) ^0 US Pat 3 516 988A970) 31 Ger Pat 1 518 764A965) - 122- AHКСПОЛИТИКИ 42 SchmmJ etal Chim Ther 4, 239 A969) 33 IS Pat 3 987 052A976) 34 Ger Pat 2 012 190A970) 35 Hester J etal /Tetrahedron Letters 1971, 1609 36 Walker 4 et a]//J Med Chem 20, 1694A977) 47 US Pat 3 709 898A972) 38 IS Pat 3 781 289A973) 39 StembachL etal J Org Chem 28, 2456 A963) 40 LSPat 3 109 843A963) 41 Belg Pat 620 773 A963) 42 IS Pat 3 131 П8A964) 43 Ger Pat 1 934 385A969) 44 Ger Pat 1 695 188A967) 45 Ger Pat 1 795 811 A967) 46 InabaS etal "Chem Pharm Bui 20, 1628A972) 47 Mihahc M et al III Heterocycl Chem 14, 941 A977) 48 US Pat 2 724 720A955) 49 Swiss Pat 373 026A963) 50 LudvugB etal/'J Am Chem Soc 73,5779A951) 51 Ger Pat 2 057 845A970) 52 US Pat 3 976 776A976) 53 LSPat 3 907 801 A975) 54 US Pat 3 717 634A973) 55 \\u } etal 'J Med Chem L5, 477 A9"?2) 56 US Pat 2 899 436A959) 57 Ger Pat 1 049 383 A954) 58 Ger Pat 1 061 786A954) 59 Ger Pat 1 068 262A954) 60 Ger Pat 1 072 624 A954) 61 Ger Pat 1 075 116A954) 62 Brit Pat 815 203A977) 63 Surrey A etal' J Am Chem Soc 80, 3469, 3471 A958)
Глава 6 Антипсихотики (нейролептики) Антипсихотики — препараты, обладающие определенным седатив- ным эффектом, улучшающие насгроение и успокаивающие поведение психотических больных, не вызывающие зависимость, были предложе- предложены для лечения психотических расстройств (устранение симптоматики психозов — бреда, галлюцинаций) или шизофренических пациентов. Препараты этой группы часто называются также нейролептиками. Раньше для них использовался также термин «большие транквилизато- транквилизаторы» для того, чтобы отличить их от «малых транквилизаторов» — ан- ксиолитиков Эти препараты вызывают эмоциональное спокойствие и весьма эф- эффективны для лечения пациентов с острыми и хроническими симпто- симптомами. По с\ществ\, появление в медицинской практике этих препаратов спасло бесчисленное множество пациентов от необходимости жизни в закрытых стенах психиатрических клиник. Первичными показаниями для антипсихотических средств являет- является симптоматика при следующих расстройствах: шизофрения и ши- зофреноподобные расстройства, бредовые (параноидные) состояния, кратковременные психические расстройства, аффективные расстрой- расстройства с психотической симптоматикой, психотические расстройства, раз- развивающиеся вследствие основного соматического заболевания. Должна быть проведена четкая грань между антипсихотиками, ис- используемыми для лечения острых и хронических психозов, и анксиоли- тиками. предназначенными для лечения беспокойства и напряжения, связанного с психоневротическими или с психосоматическими рас- расстройствами. Антипсихотические препараты обладают значительно бо- более мощным воздействием на ЦНС, но не являются депрессантами ЦНС и, как правило, более токсичны Однако даже при длительном примене- применении они не вызывают зависимости и привыкания — весьма важной про- проблемы, возникающей при длительном использовании анксиолитиков. Антипсихотические препараты подразделяются на шесть химиче- химических групп, а неклассифицируемые препараты рассматриваются как прочие. Это препараты ряда. -124- Антипсихотики 1) фенотиазинов (хлорпромазин, промазин. трифлупромазин, апегофеназин, флуфеназин, перфеназин. перхлорфеназин, трифлуоперазин, мезоридазин, тиоридазин); 2) тиоксантенов (хлорпротиксен, тиотиксен); 3) б)тирофенонов (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, флуанизон); 4) дигидроиндолонов(молиндон); 5) дибензоксазепинов (локсапин) и дибензодиазепинов (клоза- пин); 6) дифенилбутилпиперидинов(пимозид, флуспирилен и пенфлу- ридол); 7) прочие, которые включают сульпирид, препараты лития и не- некоторые другие. Следует иметь в виду, что, несмотря на наличие количественных различий, несомненно имеющихся как в одной и той же группе анти- антипсихотических средств, гак и в различных группах, существенных каче- качественных различий между их фармакологическим действием нет, т. е. при применении в терапевтически эквивалентных дозах их клиническая эффективность практически одинакова. И выбор конкретного антипси- хогического препарата в каждом конкретном случае в основном базиру- базируйся на попытках минимизировать побочные эффекты (например, вы- выбрать препарат с меньшим седативным эффектом для лиц. имеющих дело с техникой, или препарат с меньшим гипотензивным эффектом для пациентов в возрасте). Специфическая этиология психотических расстройств в настоящее время изучена недостаточно. Предполагается, однако, что первичной причиной психотического поведения может быть возникновение дисба- дисбаланса дофаминергических функций в ЦНС. Многие исследователи при- придерживаются точки зрения, что именно увеличение дофаминовой ак- активности в специфических областях ЦНС и является причиной ненормального поведения Механизм действия нейролептиков недостаточно ясен. Однако при- принято считать, что они являются антагонистами дофамина и дофамино- миметиков и их действие определенным образом связано с блокадой дофаминовых D-рецепторов. что проявляется в виде изменений в пове- поведенческих реакциях. Более того, не исключено их блокирующее влия- влияние и на серотониновые рецепторы и М-холинорецепторы. Не исключе- исключено также, что антипсихотические средства, по-видимому, нарушают процесс высвобождения и обратного нейронального захвата ряда био- биогенных аминов - 125-
Глава 6 Кажется вероятным, что антипсихотические препараты, конкурент- конкурентно связываясь с дофаминовыми рецепторами, блокируют действие до- дофамина на соответствующих рецепторных участках, тем самым пони- понижая психотическую активность. Центральные дофаминовые рецепторы подразделяются на D,- и D2-, а согласно некоторым источникам, и D3-pe- цепгоры. Эти рецепторы имеют высокое сродство к дофамину, но отли- отличаются ч>вствительностью к нейролептикам различных химических рядов. Например, препараты ряда фенотиазинов являются неселектив- неселективными конкурентными D|- и Бг-антагонистами. В отличие от фенотиази- фенотиазинов, антипсихотики ряда бутирофенона, такие как галоперидол, прояв- проявляют селективное действие только на Dp-рецепторы. Фармакологическое действие антипсихотических средств очень сложно. Кроме способности изменять поведение эти препараты имеют ряд др\гих центральных и периферических эффектов. Антипсихотики, или нейролептики, применяются для воздействия на пациента при острых и хронических психозах, как органической природы, так и индуцированных. Эти препараты применяются для кон- контроля маниакальной фазы при маниакально-депрессивных психозах — для снятия беспокойства, страха, возбуждения, связанных с соматиче- соматическими заболеваниями, для контроля агрессивности, тика и других не- неадекватных состояний. 6.1. Производные фенотиазинов Производные фенотиазина являются неселективными, конкурент- конкурентными Dr и Б2-антагонистами и блокируют активность дофамина на соответствующих рецепторных участках. Кроме того, их действие вы- выражается блокадой и серотониновых рецепторов, и а-адренорецепторов, и холинергических, никотиновых и мускариновых рецепторов. Фенотиазины проявляют сложный фармакологический спектр дей- действия и на центральную, и на периферическую нервную систему. Кроме того они действ\ют на эндокринную систему. Каждое соединение этого ряда в определенной степени отличается от другого по своим качественным, но в основном по своим количест- количественным показателям. Все они действуют на ЦНС, вызывая умеренный седагивный и противорвотный эффект, действуют на процессы термо- терморегуляции, скелетную м\ск\латуру, эндокринную систему, потенциру- потенцируют действие анальгетиков. В зависимости от типа замещения при атоме азота фенотиазинового кольца эта грчппа препаратов подразделяется на три подгруппы и, в частности, на подгруппы фенотиазинов с алифатической боковой це- -126- Антипсихотики пью (хлорпромазин, промазин, трифлупромазин). а также производных пиперазина (ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, перхлорфеназин, трифлуоперазин) и пиперидина (мезоридазин, тиоридазин). Препараты первой подгруппы (с алифатической боковой цепью) наряд) с выраженным антипсихотическим действием отличаются спо- способностью вызывать заторможенность, вялость, интеллектуальную за- заторможенность. Седативное действие этих препаратов превосходит ак- активность других препаратов фенотиазинового ряда. Пиперазиновыч производным присуще наличие стимулирующего компонента. Препараты пипгридинового ряда обладают более слабой психоти- психотической активностью, но не имеют седативной компоненты. Фенотиазины с алифатической боковой цепью и с пиперидиновыми заместителями имеют больший седативный эффект, чем пиперазиновые производные. Весьма существенное влияние на активность этих соединений ока- оказывает природа заместителя во втором положении фенотиазинового кольца, в качестве которого предпочтительнее иметь акцепторную гр> ппу, Фенотиазины имеют разнообразное применение в медицине. В ос- основном они используются как антипсихотики. Несмотря на то, что они не излечивают болезнь, они позволяют уменьшить психотические сим- симптомы до такой степени, что могут обеспечить больному лучший кон- контакт с реальностью. Иногда фенотиазины применяются для снятия ост- острого беспокойства и, в частности, панических реакций вызванных зависимостью к амфетаминам или диэтиламиду лизергиновой кислоты (ЛСД). Фенотиазины применяются также для снятия поведенческих проблем у детей, которые не поддаются лечению другими средствами. Иногда фенотиазины применяются в предоперационный период, по- поскольку снимают беспокойство, контролируют рвоту, икот) и понос, а также вызывают мышечное расслабление. Промазан (Promazine) Промазин — 10-C-диметиламинопропил)фенотиазин F.1.1) полу- получают алкилированием фенотиазина 3-диметиламинопропилхло- ридом в присутствии амида натрия [1, 2, 3]. СН3 Ij * Ci—CH2-CH2~Ch2-N< СН2-СН2-СЬ2-н( СНз -127-
Глава 6 В психиагрической практике промазин применяют при легких тече- течениях психомоторного возбуждения \, больных шизофренией, при пара- параноидных, маниакально-депрессивных состояниях, при неврозах, алко- алкогольных психозах и др. Иногда применяют в анестезиологической практике. Наиболее распространенными синонимами являются кальмизан, пропазин, талофен, спарин. протактил и др. Хлорпромазин (Chlorpromazine) Хлорпромазин — 2-хлор-10-C-диметиламинопропил)фенотиазин F.1.2) получают по аналогичной схеме, но алкилированием 2-хлор- фенотиазина 3-диметиламино-пропилхлоридом [4, 5, 6]. СНз CH2-CH2-CH2-N\ 612 СНз В психиатрической практике хлорпромазин применяют при различ- различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией, при хронических параноидных, а также маниакально-депрессивных со- состояниях, при неврозах, алкогольных психозах и неврозах, сопровож- сопровождающихся возбуждением, страхом, напряжением, бессонницей. Осо- Особенностью хлорпромазина, в сравнении с другими нейролептиками, является выраженный седативный эффект. Иногда применяют в анесте- анестезиологической практике для потенцирования наркоза. Препарат облада- обладает также умеренным противовоспалительным действием. Наиболее распространенными синонимами являются аминазин, ме- гафен, ларгактил, торазин, промпар и др. Трифлупромазин (Triflupromazine) Трифлупромазин — 2-трифторметил-10-C-диметиламино пропил )- фенотиазин F.1.3) также получают алкилированием 2-трифтор- метилфенотиазина 3-диметиламино-пропилхлоридом в присутствии амида натрия [7, 8, 9, 10, 11, 12]. cf3 СНз Ch2-Ch2-CH2-N( 6 1 3 С|Ч3 - 128- Антипсихотики В психиатрической практике трифлупромазин применяют при пси- психомоторных возбуждениях у больных шизофренией, параноидных со- состояниях, маниакально-депрессивных состояниях, при неврозах. Наиболее распространенным синонимом является весприн. Прохлорперазин (Prochlorperazine) Прохлорперазин — 2-хлор-10-[3-D-метил-1-пиперазинил)пропил]- фенотиазин F.1.4) получают алкилированием 2-хлорметилфено- тиазина D-метил-1-пиперазинил)пропил-3-хлоридом в присутствии амида натрия или 2-хлор-10-[C-хлорпропил)]фенотиазина 1-метил- пиперазином [13, 14, 15, 16]. СН2-СН2-СН2— N N-CH3 11 4 Подобно другим пиперазиновым производным фенотиазина про- прохлорперазин ослабляет психотическую симптоматику и оказывает сти- стимулирующее действие. Наиболее распространенными синонимом является метеразин. Трифлуоперазин (Trifluoperazine) Трифлуоперазин — 2-трифторметил-10-[3-D-метил-1-пиперази- нил)пропил]-фенотиазин F.1.5) синтезируют вышеописанным спо- способом, алкилируя 2-трифторметилфенотиазин 4-метил-1-пиперази- нилпропилхлоридом [11, 17, 18, 19,20]. СН2-СН2-СН2— N 61 5 N-Cri3 Трифлуоперазин является одним из наиболее активных антипсихо- антипсихотических препаратов. Нейролептическому эффекту сопутствует уме- умеренный стимулирующий эффект. Особенностью трифл>операзина явля- - 129-
Глава 6 ется то, чго больные вместо обычной скованности и слабости, характер- характерной при применении других производных фенотиазина, становятся бо- более оживленными. Препарат обладает сильным противорвотным дейст- действием. Его широко применяют в психиатрии для лечения шизофрении и других психических заболеваний. Наиболее распространенными синонимами являются мобадид, трифтазин, стелазин и кальмазин и др. Флуфеназин (Fluphenazine) Флуфеназин — 4-[3-[2-(трифторметил)фенотиазин-10-ил]пропил]- 1-пиперазиноэтанол F.1.8) получают любым из вышеописанных способов [21. 22, 23, 24, 25, 26, 27]. Алкилируя 2-трифторметилфе- нотиазин 4-формил-1-пиперазинилпропилхлоридом в присутствии амида натрия, синтезируют 2-трифторметил-10-[3-D-формил-1-пи- перазинил)пропил]фенотиазин F.1.6). Далее щелочным гидролизом удаляют N-формильную группу, получая 2-трифторметил-10-[3-A- ииперазинил)пропил]фенотиазин F.1.7). Последний алкилируют ацетатом 2-бромэтанола-1, и дачее кислотным гидролизом снимают защиттю ацетильную фуппу, пол}чая флуфеназин F.1.8) [27, 28]. СН2-СНг-СН2—N N-ChO 6 1 6 1 вг-сн2-сн2-ососн3 2 Н* СН2-СН2-СН2—N N-H 61 7 CF3 CH2-CH2-CH2—Nv /J-CH2-CH2-OH 61 8 Флуфеназин является весьма сильным антипсихотическим препара- препаратом. Нейролептическому эффекту сопутствует и стимулирующий эф- эффект. Препарат обладает противорвотным действием. Его применяют в психиатрии для лечения различных форм шизофрении и других пси- психических заболеваний. Наиболее распространенными синонимами являются фторфеназин, модитен, дапотчм, мотивал. пермитил и др. - 130- Антипсихотики Тиоридазин (Thioridazine) Тиоридазин — 10-[2-( 1 -метил-2-пиперидил)этил]-2-(метилтио)фено- тиазин F.1.9) синтезируют по аналогичной схеме, алкилируя 2-ме- тилтиофенотиазин 2-B-хлорэтил)-1-метилпиперидином [29, 30]. CH3S о. NaNH2 N СН2СН2С1 СН3 CH3S По антипсихотической активности тиоридазин уступает аминазину. Он наиболее эффективен при психических и эмоциональных расстрой- расстройствах, сопровождающихся страхом, напряжением и возбуждением. Препарат назначают при различных видах шизофрении, психозах, нев- неврозах. Наиболее распространенными синонимами являются сонапакс и меллерил. Мезоридазин (Mesoridazine) Мезоридазин — 10-[2-A-метил-2-пиперидил)этил]-2-(метилсульфи- нил)фенотиазин F.1.13) также синтезируют по аналогичной схеме, однако алкилируя окисленную форму 2-метилтиофенотиазина 2-ме- тилсульфонилфенотиазин 2-B-хлорэтил)-1-метилпиперидином. С этой целью 2-метилтиофенотиазин первоначально ацилируют ук- с\сным ангидридом по атому азота с получением 10-ацетил-2-метил- тиофенотиазина F.1.10). Полученное ацетильное производное датее окисляют пероксидом водорода в 10-ацетил-2-метилсульфонилфеноти- а^ин F 1.11). Деацилированием последнего метанольным раствором поташа получают 2-метилсульфонилфенотиазин F.1.12), который и ал- килир}ют 2-B-хлорэтил)-1-метилпиперидином в присутствии амида натрия с получением искомого мезоридазина F.1.13) [31]. <CH-,C0>20 O3S0 -131-
Глава 6 CH3SO' N CH2CH2Ci СНз NaNH, CH3SO' Мезоридазин действует аналогично другим фенотиазиновым ней- нейролептикам и показан при шизофрении, при возникновении поведенче- поведенческих проблем, при психоневротических проявлениях, при остром и хро- хроническом алкоголизме. Синонимами препарата являются лиданил, серенгил и др. 6.2. Производные тиоксантенов Структурно тиоксантены отличаются от фенотиазинов тем, что в центральном кольце трициклическои системы атом азота замещен на углеродный, соединенный с боковой цепью двойной связью. Их фарма- фармакологическое действие практически сходно с соответствующими фено- тиазиновыми аналогами. Они имеют тот же механизм действия и анало- аналогичное влияние на ЦНС. Препараты этого ряда отличаются др>г от друга количественными показателями. Хлорпротиксен (Chlorprothixene) Хлорпротиксен — 2-хлор-9-[A-диметиламино)-3-пропилиден]тио- ксантен F.2,7) предложено получать исходя из 2-хлортиокхантона F.2.3). Исходный 2-хлортиоксантон F.2.3) синтезируют исходя из 2- меркаптобензойной кислоты, взаимодействием которой с 1-бром-4- хлорбензолом получают 2-D-хлорфенилтио)бензойную кислоту F.2.1), которую реакцией с пятихлористым фосфором переводят в хлоран- гидрид F.2.2) и далее с использованием треххлористого алюминия циклизуют в 2-хлортиоксантон F.2.3) [32]. Альтернативным спосо- способом получения 2-хлортиоксантона F.2.3) является получение 2-D- хлорфенилтио)бензойной кислоты F.2.1) взаимодействием 2-йодбен- зойной кислоты с 4-хлортиофенолом [33]. Полученный 2-хлортио- 2-хлортиоксантон F.2 3) в качестве карбонильного компонента вводят во взаи- взаимодействие в реакции либо с 3-диметиламинопропилмагнийбромн- дом [33], либо с аллилмагнийбромидом [34, 35, 36] с получением соответствующих третичных спиртов F.2.4 или 6.2.5). Дегидратация первого осуществляется путем ацилирования третичной гидро- ксильной группы хлорангидридом уксусной кислоты и последую- - 132 - Антипсихотики щим пиролизом образовавшегося ацетата, приводя к искомому хлорпротиксену F.2.7). Дегидратация третичного спирта F.2.5) осуществляется в условиях хлорирования третичной спиртовой группы хлористым тионилом с об- образованием диена — 2-хлор-9-C-пропен-1-илиден)тиоксантена F.2.6), присоединение к которому диметиламина при высокой температуре приводит к получению искомого хлорпротиксена F.2.7). Н3С 'СНз \ 1 СНзСОС! 2 1° V SOCI2 626 -133-
Глава 6 Хлорпротиксен обладает антипсихотическим и седативным дейст- действием, выраженной противорвотной активностью. Применяют при раз- различных психозах, шизофрении, реактивных и невротических депресси- депрессиях с преобладающей тревожной симптоматикой, состояниях возбуж- возбуждения, связанных со страхом и напряжением. В малых дозах может применяться как успокаивающее средство при неврозах. Синонимами хлорпротиксена являются клотиксен и тарасан. Тиотиксен (Thiothixene) Гиотиксен — К,^'-диметил-9-[3-D-метил-1-пиперазинил)пропилиден] тиоксантен-2-сульфонамид F.2.14) синтезируют исходя из 9Я-тио- ксантена. взаимодействием которого с хлорсульфоновой кислотой по- получают 9Я-тиоксантен-2-сульфоновую кислоту F.2.8). Последнюю трансформируют в 2-диметштаминосульфонил-9Я-тиоксантен F.2,9) путем последовательных реакций с хлористым тионилом и диметила- мином. Взаимодействием 2-диметиламиносульфонил-9Я-тиоксантена F.2.У) с бутиллитием и далее с метилацетатом получают 9-ацетил-2- диметиламиноеульфонил-9Я-тиоксантен F.2.10). Аминометилирова- нием последнего диметиламином получают 9-B-диметиламинопропи- ониил)-2-диметиламиносульфонил-9Я-тиоксантен F.2.11). Взаимодей- Взаимодействием последнего с 1-N-метилпиперазином осуществляют замену диметиламинной группы в ацильном фрагменте молекулы на N-метил- шшеразиновую с получением продукта F.2.12). Карбонильную группу последнего восстанавливают в спиртовую с помощью боргидрида на- натрия, и далее осу ществляют дегидратацию продукта F.2.13) в искомый тиотиксен F.2.14) с помощью хлорокиси фосфора [37, 38, 39,40]. 5O2N(Ch3)z - 134 - Антипсихотики POCI3 SO2N(CH3J 6 2 14 Препарат проявляет определенное химическое и фармакологиче- фармакологическое сходство с пиперазиновыми производными фенотиазинового ряда и применяется при лечении психотических расстройств. Показания к применению тиотиксена те же, что и для применения хлорпротиксена. Синонимами препарата являются орбинамон, наван и др. 6.3. Производные бутирофенонов Ряд различных соединениях пиперидинового и пиперазинового ря- рядов замещенных по атому азота и-фторбутирофенониой группой прояв- проявляют значительную нейролептическую активность (галоперидол, триф- iy перидол, дроперидол, меторин). Интерес к производным бутирофенона как в качестве антипсихоти- антипсихотических средств, так и в анестезиологии весьма значителен. Они прояв- проявляют фармакологические эффекты и механизм действия, весьма сход- сходные с фенотиазинами и тиоксантенами, т. е. блокируют дофаминер- гические рецепторы. Однако они являются более селективными по отношению к Бгрецепторам. Трифлуперидол (Trifluperidol) Трифлуперидол — 4-[4-(а,а,а-трифтор-,и-толил)-4-гидроксипипе- ридино]-4'-фтор-бутирофенон F.3.3) получают взаимодействием 1-бензил-4-пиперидона C.1.48) с реактивом Гриньяра, приготов- приготовленным из 1-трифторметил-З-бромбензола и магния, в результате чего получают 1-бензил-4-гидрокси-4-C~трифторметилфенил)пи- перидин F.3.1), восстановлением которого водородом в присутст- присутствии в качестве катализатора палладия на угле снимают бензильную защиту с получением 4-гидрокси-4-C-трифторметилфенил)пипери- -135-
Глава 6 дина F.3.2). Алкилированием атома азота последнего со-хлор-4- фторбутирофенопом получают трифлуперидол F.3.3) [41, 42]. ¦CF3 Необходимый для этого 4'-хлор-4-фтор-бутирофенон F.3.4) полу- получают аиилированием фторбензола хлорангидридом 4-хлормасляной ки- кислоты. о о—с-(Сн2K-С1 А1С|3 )—С -СН2 -СН2 -СН2 -С! 634 Трифлуперидол является мощным антипсихотическим препаратом. Он усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков. Оказы- Оказывает противосудорожное и противорвотное действие. Препарат применяют при психозах, сопровождающихся моторным и психическим возбуждением, при затяжных приступах периодической шизофрении, при состояниях, сопровождающихся тяжелой депрессией и бредом, при алкогольных психозах. По способности купировать ма- маниакальное возбуждение превосходит другие нейролептики. Синонимами препарата являются триперидол, психоперидол, три- седил и др. Галоперидол (Haloperidol) Галоперидол — 4-[4-(я-хлорфенил)-4-гидроксипиперидино]-4'- фторбутирофенон F.3.6) пол>чают алкилированием 4-D-хлорфе- нил)-4-гидроксипиперидина F.3.7) 4'-хлор-4-фторб>тирофеноном F.3.4). Синтез 4-D-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина F.3.7) осу- осуществляют исходя из 2-D-хлорфенил)пропена, взаимодействием которого с формальдегидом и хлоридом аммония получают проме- - 136- Антипсихотики жуточный 4-метил-4-D-хлорфенил)-1,3-оксазин F.3.5) очевидно через стадии постулированные для протекания реакций типа реак- реакции Принса. Обработка последнего соляной кислотой приводит к по- ллчению 4-D-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина F.3.6) оче- очевидно через стадию раскрытия гидрированного 1,3-оксазинового цикла, дегидратации и последующей рециклизациии. Присоедине- Присоединение к двойной связи полученного 4-D-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагид- ропиридина F.3.6) бромистого водорода и последующий щелочной гидролиз образующегося при этом 4-D-хлорфенил)-4-бромпипери- дина позволяют получить 4-D-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин F.3.7). взаимодействием которого с 4!-хлор-4-фторбутирофеноном F.3.4) получают целевой галоперидол F.3.6) [41, 42, 43, 44, 45, 46]. CI 634 637 /==\ " f Ч/ F—d Л—С-СН2-СН2-СН2—N Y ^—' ^—' он 638 Галоперидол является одним из наиболее активных современных нейролептиков. Его высокая антипсихотическая активность сочетается с >меренным седативным эффектом. Препарат эффективно купирует психомоторные возбуждения различного рода. Применяют при шизоф- шизофренических психозах, маниакальных, параноидных бредовых состояни- состояниях, при депрессиях, при психомоторных возбуждениях различного гене- за. при бреде и галлюцинациях различного происхождения. Наиболее распространенными синонимами являются галдол, веза- ДОЛ, ЛИНТОН И Др. Дронеридол (Droperidol) Дроперидол — 1-[1-[3-(и-фторбензоил)пропил]-1,2,3,6-4-пиридил]- 2-беизимидазолинон F.3.11) синтезируют исходя из 1-бензил-З-карб- этоксипиперидин-4-она C.1.47), который вводят во взаимодействие -137-
Глава 6 с о-фенилендиамином. Очевидно, первоначально образующееся в >словиях реакции производное 1,5-бензодиазепина перегруппиро- перегруппировывается в 1-A -бензил-1,2,3.6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бензимида- золон F.3.9). Дебензилирование последнего водородом над палла- диевым катализатором в 1-A,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бенз- имидазолон F.3.10) и алкилированием последнего 4]-хлор-4-фтор- бутирофеноном F.3.4) получают искомый дроперидол F.3.11) [47, 48,49]. соос2н5 -СН2—N 4NH2 ^-\У~ w~H Нейролептик дроперидол оказывает антипсихотическое, седатив- ное, противошоковое, действие. Потенцирует действие средств для нар- наркоза. В психиатрической практике дроперидол применяют при психо- психомоторном возбуждении, галлюцинациях. Основное применение препарат находит в анестезиологии для нейролептанальгезии в комби- комбинации с фентанилом. Применяют как для премедикации, так и в процес- процессе хирургических операций, а также в послеоперационном периоде. Синонимами препарата являются таламонал, дролептан, лептофен, инновар и др. Флуанизон (Fluanison) Флуанизон — 4'-фтор-4-[4-(о-метоксифенил)-1 -пиперазинил]-бути- рофенон F.3.12) получают взаимодействием 1-B-метоксифенил)- пиперазина с 4'-хлор-4-фторбутирофеноном F.3.4) [50]. ~ С-СН2-СН2-СН2-С г~\ /=\ Фл\анизон является нейролептиком с седативными свойствами, у ко- которого антипсихотическое действие выражено относительно слабо. Пре- Препарат применяют в качестве самостоятельного или дополнительного - 138- Антипсихотики средства при психомоторном возбуждении при острой и хронической шизофрении, маниакально-депрессивном синдроме. Синонимами препарата являются седаланд, меторин и др. 6.4. Производные дигидроиндолонов Производные дигидроиндолонов структурно не принадлежат ни к од- одному из рассматриваемых выше классов препаратов. Однако механизм их действия, показания к применению и побочные эффекты весьма сходны с производными фенотиазинов. Молиндон (Molindone) Молиндон — 3-этил-6,7-дигидро-2-метил-5-(морфолиноэтил)-индол- 4E//)-он F.4.3) получают нитрозированием диэтилкетона азотистой кислотой или метилнитритом в нитрозодиэтилкетон F.4.1). Восста- Восстановлением последнего цинком в уксусной кислоте в 2-амино- диэтилкетон в присутствии циклогександиона-1,3 получают 3-этил- 2-метил-4,5.6,7-тетрагидроиндол-4-он F.4.2). Аминометилировани- ем последнего морфолином и формальдегидом получают молиндон F.4.3) [51, 52]. н3с. 642 ,с2н5 сн3 Zn-СНзСООН HNO2OI-CH3ONO2 А„^снэ о / СН2О NOH О N—СН: 6 4.3 сн3 Молиндон более активный антипсихотик, чем хлорпромазин. Его седативный эффект выражен слабее. Побочные эффекты также выраже- выражены слабее, чем у более мощных нейролептиков. Он способствует уменьшению спонтанных движений и агрессивности и показан для ле- лечения проявлений психотических нарушений и, в частности, случаев хронической и острой шизофрении. Синонимом препарата является мобан. -139-
Глава 6 6.5. Производные дибензоксазепинов и дибензодиазепинов Производные дибензоксазепинов и дибензодиазепинов также структурно не принадлежат ни к одному из вышеперечисленных клас- классов препаратов. Однако механизм их действия, показания к применению и побочные эффекты аналогичны производным фенотиазинов. Локсапин (Loxapine) Локсапин — 2-хлор-11-D-метил-1-пиперазинил)дибенз[Ь,Г][1,4]ок- сазепин F.5.4) синтезируют исходя из 2-D-хлорфенокси)анилина. Ацилированием последнего хлоругольным эфиром получают N-это- ксикарбонил-2-D-хлорфенокси)анилин F.5.1), который вводят во взаимодействие с N-метилпиперазином с получением у рейда F.5.2). Обработка последнего смесью хлорокиси фосфора и фосфорного ангидрида получают локсапин F.5.3) [53, 54, 55]. I—\ Н3С-|\1ч ^-Н С=О О N СНз 6 5.2 СНз 6 53 Локсапин более выраженный активный антипсихотик, чем хлор- промазин. Его седативный эффект уступает эффекту хлорпромазина. Показания к применению и побочные эффекты соответствуют таковым \ производных фенотиазинов. Локсапин используется для лечения про- проявлений психотических нарушений и, в частности, случаев хронической и острой шизофрении. Синонимами препарата являются локсопак и локситан. - 140 Антипсихотики Клозапин (Clozapin) Клозапин — 8-хлор-11-D-метил-1-пиперазинил)-5//-дибензо[Ь,е]- [1,4]диазепин F.5.7) предложено получать двумя путями. Согласно первому способу, 4-хлор-2-нитроанилин в присутствии медных опилок арилируют метиловым эфиром о-хлорбензойной кислоты с получением соответствующего дифениламина F.5.4). Взаимодей- Взаимодействием последнего с N-метилпиперазином сложноэфирную группу в полученном полифункциональном дифениламине трансформиру- трансформируют в амидную F.5.5). Далее водородом в присутствии никеля Ренея, восстанавливают нитрогруппу в полученном 4-хлор-2-нитро-2'-карб- (К'-метилпиперазино)амиде F.5.5) до аминной. Взаимодействием полученного продукта F.5.6)с хлорокисью фосфора осуществляют гетероциклизацию в искомый дибензодиазепин — клозапин F.5.7) [56, 57, 58]. Си H3C-N N-H ОСН3 POCI3 Второй способ синтеза клозапина исходит из 8-хлор-10,11- дигидро-5Я-дибензо-[Ь,е]1,4-диазепин-11-тиона, который алкилируют по атому серы дибензодиазепинового кольца 4-нитробензилхлоридом в присутствии /и/?ет-бутилата калия с получением N-метилпроизводного F.5.8). Взаимодействием последнего с N-метилпиперазином получают искомый клозапин F.5.7) [59]. -141 -
Глава 6 Клозапин является нейролептиком с выраженным антипсихотиче- скг/м и седативным действием. Не вызывает выраженного общего угне- угнетения и экстрапирамидных расстройств. Препарат применяют при ост- ры\ и хронических формах шизофрении, маниакальных состояниях, маниакально-депрессивном психозе, психомоторном возбуждении, раз- различных психотических состояниях. Синонимами препарата являются лепонекс. ипрокс и др. 6.6. Производные дифенилбутилпиперидинов Представителями дифенилбутилпиперидинов являются пимозид, фл\спирилен и пенфлуридол, которые относятся к мощным нейролеп- нейролептическим препаратам с выраженными антипсихотическими свойствами, близкими к галоперидол\. Основная особенность этого ряда препара- препаратов — их пролонгированное действие. Механизм их действия одно- однозначно не выяснен, однако понятно, что они блокирует дофаминергиче- скую активность. Пимозид (Pimozide) Пимозид — 1-[1-[4,4-бис(я-фторфенил)бутил]-4-пиперидил]-2-бенз- имндазолинон F.6.5) структурно очень напоминает дроперидол за исключением наличия двойной связи в пиперидиновом кольце и за- замене n-фторбутирофенонного радикала при атоме азота пиперидино- вого кольца на 4,4-бис(«-фторфенил)бутильный. Необходимый для синтеза пимозида, равно как и флуспирилена и пенфл>ридола, 4,4-бис- (м-фторфенил)-бчтилхлорид (бромид) F.6.3) получают взаимодей- С1вием дв>х молей 4-«-фторфенилмагнийбромида с эфиром цикло- пропанкарбоновой кислоты, в результате чего образуется бис-D-«- фторфенил)циклопропилкарбинол F.6.1). Обработка последнего хлористым гионилом (трехбромистым фосфором) приводит к деги- дегидратации и, естественно, к одновременному раскрытию циклопро- пильного кольца с образованием 1,1-бис-D-фторфенил)-4-хлор(бром)- 1 -бчтена F.6.2). Восстановление двойной связи последнего водородом над палладиевым катализатором приводит к получению \,\-бис-D- фюрфенил)б\тил хлорида (бромида) F.6.3) [60, 61, 62, 63]. -MgBr СООС2Н5 SOCi2 66 1 -142- Антипсихотики Н2 / Pd-C Собственно синтез пимозида заключается в алкилировании 4-B- бензимидазолинон) пиперидина F.6.4), получаемого восстановлением 1 -A.2,3,6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бензимидазолона F.3.10) водородом над никелем Ренея, ранее полученным 4.4-бмоD-фторфенил)бутилхло- ридом F.6.3) в результате чего и образуется пимозид F.6.5). Н2 ' Ranay-Ni N-H 664 —СН2-СН2—N /—Nn-: По спектру фармакологического действия пимозид близок к гало- иеридол). Его применяют как в стационаре, так и в амбулаторных усло- условиях для поддерживающей терапии больных, страдающих шизофрени- шизофренией, параноидными состояниями, психотическими и невротическими расстройствами с параноидными признаками. При острых психозах не- нрш оден, так как не обладает психомоторно-седативным действием. Препарат применяется при лечении пациентов, страдающих синдромом "(о\ретта. Пимозид имеет ряд побочных эффектов, многие из которых сходны с таковыми у фенотиазинов. Синонимом препарата является орап. -143-
Глава 6 Флуспирилен (Fluspirilen) Флуспирилен — 8-[4,4-бмс(и-фторфенил)бутил]-1-фенил-1,3,8- триазаспиро[4,5]декан-4-он F.6.9) получают исходя из 1-бензил-4- анилино-4-цианопиперидина C.1.64) путем его кислотного гидро- гидролиза в амид F.6.6) и последующей гетероииклизации с помощью формамида 4-аминокарбонильной и 4-анилинной функциональных фупп в имидазолоновый фрагмент, создав, тем самым, искомую спирогетероциклическую систему — 8-бензил-1-фенид-1,3,8-три- азаспиро[4,5]декан-4-он F.6.7). Восстановлением водородом с ис- использованием в качестве катализатора палладия на угле снимают с последнего защитную N-бензильную группу с получением 1-фе- нил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она F.6.8). Алкилируя послед- последний 1,1-бмс-D-фторфенил)бутил бромидом F.6.3), полччают флус- флуспирилен F.6.9) [64, 65, 66]. 3 1 48 /-у \\ //-CH?~V_A NH 666 CONH2 HCONH2 H2SO4 ;н2—n 66 7 )сн-снг—ch2-ch2-ci 663 В первую очередь препарат применяют для поддерживающей тера- терабольных, страдающих хроническими психическими заболеваниями после лечения в стационаре. Удобен для применения в амбулаторной практике из-за отс\тствия выраженного гипноседативного эффекта. пии - 144- Антипсихотики Синонимами препарата являются имап, редептин и др. Пенфлуридол (Penfluridol) Пенфлуридол — 4-D-хлор-3-трифторметилфенил)-1-[4,4-5мс-(«- фторфенил)бутил]-4-пиперидинол F.6.12) синтезируют реакцией Гриньяра между 1-карбметоксипиперидин-4-оном и 4-хлор-З- трифторметилфенилмагнийбромидом с получением 1-карбметокси- D-хлор-3-трифторметилфенил)-4-пиперидинола F.6.10). Щелоч- Щелочным гидролизом карбметоксильной группы последний превращают в D-хлор-3-трифторметилфенил)-4-пиперидинол F.6.11), алкилиро- ванием которого 1.1-?шс-D-фторфенил)бутил бромидом F.6.3) по- л>чают пенфлуридол F.6.12) [67, 68, 69]. о Cri3O-C-[ снзо-c-N х ^—' пн КОН >СН-СН2—СН2-СН2—N Y ( Х—/ ОН \ // 66,2 По своему фармакологическому действию препарат близок к пимо- зиду, однако его действие значительно более длительное, что связано с медленным метаболизмом препарата. Пенфлуридол показан для под- поддерживающей терапии в амбулаторных условиях у пациентов, стра- страдающих шизофренией, а также у пациентов в параноидном, психотиче- психотическом и невротическом состояниях. Синонимами препарата являются семап, лонгоперидол и др. 6.7. Прочие нейролептики Сульпирид (Sulpirid) Сульпирид — М-[A-этил-2-пирролидинилметил]-5-сульфамоил-0- анизамид F.7.2) получают исходя из 5-аминосульфосалициловой кислоты. Метилируя последнюю диметилс>льфаюм, получают 2- метокси-5-аминос\льфонилбензойную кислоту F.7.1), которою -145-
Глава 6 трансформируют в амид, используя в качестве аминной компонен- компоненты 2-аминометил-1-этилпирролидин, а в качестве конденсирующего средства— карбонил-1,1'-бис-имидазол [70, 71, 72, 73, 74]. и ° ххосиз Сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в со- сочетании с некоторым стимулирующим и тимолептическим эффектом. Не оказывает седативного действия. Оказывает противорвотное, уме- умеренное каталептогенное и антисеротониновое действие. Способствует улучшению кровоснабжения желудка. Ускоряет восстановительные процессы в тканях. Препарат применяют при шизофрении, депрессии, мигрени, нарушениях поведенческих функций и язвенной болезни же- желудка и двенадцатиперстной кишки. Синонимами препарата являются арминол, догматил, конфидан, эг- лонил и многие другие. Препараты лития Соли лития были предложены в медицине для лечения подагры и растворения почечных камней. Однако позже было установлено, что препараты лития способны купировать острое маниакальное возбуждение у людей и предупреждать аффективные приступы. Механизм действия препаратов лития выяснен неокончательно, однако ясно, что ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего ионы лития выступают как антагонисты ионов натрия. Лития карбонат (Lithium carbonat) Лития карбонат получают взаимодействием солей лития с содой или поташом и далее труднорастворимую соль подвергают очистке [75]. 2LiCI + Na2CO3= 2NaCI + Li2CO3 Наиболее распространенным препаратом лития является лития кар- карбонат, который обладает антиманиакальным действием. Полагают, что литий изменяет транспорт ионов Na в нейронах, влияя на внутрикле- внутриклеточное содержание катехоламинов, нормализует психическое состоя- состояние, не вызывая общей заторможенности. -146- Ан гипсихотики Препарат применяют при маниакальных состояниях различного ге- неза. профилактике и лечении аффективных психозов. Синонимами препарата являются эскалит, камколит, каболит. лити- зин и др. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32 Список литературы US Pat. 2.519.886A950). Ger. Pat. 824.944A950). Wirth ff.//Arzneim.-Forscch. 8, 507 A958). US Pat. 2.645.640A953). Ger. Pat. 910.301 A951). Charpentier B. et al.'/Compt Rend. 235, 59 A952). Ger. Pat. 1.095.836A956). US Pat. 2.921.069A960). Brit. Pat. 813.961 A959) Duhm B. et al.//Z. Naturforsch. Д, 756 A958). Craig P. et al.,VJ. Org. Chem. 22, 709 A959). Yale H. et al.//J. Am. Chem. Soc. 79, 4375 A957). US Pat. 2.902.484A959). Brit. Pat. 780.193A957). Ger. Pat. 1.037.461 A955). Fr. Pat. 1.167.627A959). US Pat. 2.921.069A960). Ger. Pat. 1.095.836A956). Ger. Pat. 1.165.034A956). Brit. Pat. 813.861 A959). US Pat. 3.058.979 A962). Ger. Pat. 1.095.836A956). Brit. Pat. 829.246A960). Brit. Pat. 833.474A960). US Pat. 3.194.733A965). Yale H. et al./J. Am. Chem. Soc. 82, 2039 A960). Anderson E. et al.//Arzneim.-Forsch. \2, 937 A962). US Pat. 2.766.235A956). US Pat. 3.239.514A966). Bourquin J et al.//Helv. Chim. Acta. 4_1, 1072 A958). US Pat. 3.084.161 A960). Ger. Pat. 1.044.103 A957). US Pat. 2.951.082A960). -147-
Глава 6 34. US Pat. 3.116.291 (,1963). 35. Ger. Pat 1.168.446A959) 36. Ger Pat. 1.418.517A959). 37. Ger. Pat. 1.470.157 A963). 38. US Pat 3.310.553A967). 39. Belg. Pat. 647.066 A964). 40. Muren J et al. 'J. Med. Chem. U, 17 A970). 41. Brit. Pat. 895.309A962). 42. US Pat. 3.438.991 A969). 43. Belg. Pat. 577.977A959). 44. Janssen P et al.VMed. Chem. I, 281 A959). 45. Brit. Pat. 1.141 664A966). 46. US Pat. 4.086.234A975). 47 Brit. Pat. 989.755 A962). 48. US Pat. 3.141.823A964). 49 US Pat. 3.161.645A964). 50. US Pat. 2.997.472 A961). 51. US Pat. 3.491.093A970). 52. Belg. Pat. 670.798 A966). 53. US Pat. 3 412.193A968). 54. US Pat. 3.546.226A970). 55. SchmutzJ etab/Helv. Chun. Acta50, 245 A967). 56. Fr. Pat. 1.334.944A963). 57. US Pat. 3.539.573A970). 58. Brit. Pat. 980.853A961). 59. HunzikerF et al. /Helv. Chim. Acta 50, 1588 A967). 60. Fr. Pat. M 3.695 A963). 61. US Pat. 3.196.157A965). 62. Ger. Pat. 1.470.124A963). 63. Janssen P et aLVArzneim.-Forsch. 18, 261, 279, 282 A968). 64. Belg. Pat. 633.914 A963). 65 US Pat. 3.238.216A966). 66. Ger. Pat. 1.470.125A963). 67. Ger. Pat. 2.040.231 A970). 68. US Pat. 3.575.990A971). 69. SindelarJ. et ab/Coll. Czech. Chem. Commun. 38, 3879 A973). 70. Ger. Pat. 1.595.915A965). 71. Ger. Pat. 1.795.723A965). 72. US Pat. 3.342.826A969). 73. US Pat. 4.077.976A978). 74. Ger. Pat. 2.903.891 A979). 75. Calev M et al.' Inorg. Syn. 1, 1, A939) -148- Глава 7 Антидепрессанты Препараты, применяющиеся для лечения психических расстройств, сопровождающихся депрессией, называются антидепрессантами Это препараты, которые могут облегчить множество симптомов, ассоцииро- ассоциированных с широким набором психосоматических расстройств, известных как депрессия. Иными словами, антидепрессанты способны устранить или умень- уменьшить ряд расстройств со стороны психоэмоциональной сферы, обозна- обозначаемых в психоневрологической практике как депрессивный синдром. В свою очередь состояние, характеризуемое термином ^депрессия», включает аффективные расстройства, которые часто сопровождаются рядом др\гих нарушений, включая беспричинную печаль, расстройств сна, изменения аппетита, различные психомоторные нарушения, потерю интереса к удовольствиям, ощущение своей бесполезности и довольно часто суицидальные мысли. С\ шествует достаточно приемлемая, хотя и не общепринятая, клас- классификация депрессий, основанная на их этиологии. Выделяют следую- следующие типы депрессий: — эндогенные депрессии, характеризующиеся потерей интереса к удовольствиям, потерей либидо, малой подвижностью, на- нарушениями сна: -149-
Глава 7 — невротические, или беспокойные, депрессии, характеризую- характеризующиеся беспокойством, напряжением, «сверхреактивностью» по отношению к неожиданностям и потерям, раздражитель- раздражительностью и беспомощностью; — ситуационная депрессия, обычно возникающая при воздейст- воздействии внешних стрессовых факторов; — маниакально-депрессивные нарушения, характеризующиеся чередующимися выраженными и неадекватными изменения- изменениями со стороны настроения. Общим свойством всех антидепрессантов является их положитель- положительное влияние на аффективную сфер\ пациента, что сопровождается >л\чшением настроения и общего эмоционального состояния. Несмотря на то, что первичные биохимические нарушения, ответст- ответственные за депрессию и маниакально-депрессивные состояния, остаются не полностью раскрытыми, некоторые факты позволяют предположить, чго депрессивные состояния мог\т быть вызваны дефицитом норэпи- норэпинефрина (норадреналина) и серотонина. Большинство препаратов, при- применяемых для лечения этих заболеваний, действуют посредством воз- воздействия на систему биогенных аминов мозга, приводя в действие тот пли иной механизм, способствующий увеличению их содержания в со- соответствующих >частках мозга. С>ществ>ет 4 класса антидепрессантов: 1) трициклические антидепрессанты (имипрамин, тримипрамин амитриптилин, доксепин, десипрамин, протриптиллин, нор- триптичлин амоксапин, мапротиллин); 2) антидепрессанты второго поколения, или атипичные антиде- антидепрессанты, — это разнородная в химическом отношении группа предложенных в последнее время препаратов (бупро- пион, тразодон, флуоксетин); 3) ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (фенелзин, изокар- боксазид, транилципромин); 4) амфетамины и другие стимуляторы ЦНС (декстроамфетамин, метилфенидат). Наиболее часто и широко применяемыми препаратами для лечения эндогенных депрессий являются трициклические антидепрессанты. По своему клиническом) действию они похожи на фенотиазиновые анти- психотики. Антидепрессанты второго поколения отличаются от пер- выл спектром побочных эффектов. Ингибиторы МАО проявляют мень- -150- Антидепрессанты ш)ю клиническую эффективность, чем трициклические антидепрес- антидепрессанты, и их обычно применяют для лечения острых депрессий, не под- поддающихся успешному лечению трициклическими антидепрессантами. Наконец, некоторые стимуляторы ЦНС, большинство из которых явля- является произвооными амфетамина, используются преимущественно в сл\чаях \ меренных депрессий, однако их малая эффективность в слу- случаях осфых депрессий и выраженная способность вызывать привыка- привыкание ограничивают их применение При выборе препаратов для фармакотерапии депрессий следует учитывать как особенности самих препаратов, так и уровень тяжести и симптоматику заболевания. 7.1. Трициклические антидепрессанты Наиболее часто используемые препараты — это трициклические антидепрессанты, получившие свое название исходя из общности их химического строения, а именно, системы, состоящей из двух бензоль- бензольных колец, сочлененных с центральным семичленным кольцом, с при- присоединенной к центральному кольцу диалкиламиноалкильной группой. В зависимости от заместителей при концевом атоме азота в аминосо- д-.-ржащей боковой цепи, последние, в свою очередь, подразделяются на фетичные (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин) и вто- вторичные (десипрамин, нортриптилин, протиптилин) амины. Данная клас- классификация весьма формальна и не основана на наиболее существенных стр\к(\рных различиях рассматриваемых препаратов, однако она при- принята в фармакологии. '! рициклические антидепрессанты химически, фармакологически и то- токсикологически очень похожи на антипсихотики фенотиазинового ряда. Механизм действия трициклических депрессантов окончательно не выяснен, и ни одна из предложенных сегодня гипотез не в состоянии полностью объяснить их антидепрессантый эффект. Полагают, что трициклические антидепрессанты ингибируют об- обратный (нейрональный) захват норэпинефрина (норадреналина) и/или серотонина пресинаптическими нервными окончаниями, блокируя один из ведущих механизмов их инактивации, и тем самым увеличивают концентрацию указанных аминов, потенцируя их эффекты. Следует от- отметить, что, как правило, вторичные амины — представители трицик- личееких антидепрессантов проявляют большую активность, блокируя °оратный нейрональный захват норэпинефрина, в то время как третич- третичные амины больше влияют на обратный нейрональный захват серото- серотонина. -151 -
Глава 7 Не исключено также, что трициклические антидепрессанты блоки- блокируют пресинаптические ос2-адренорецепторы, увеличивая тем самым количество высвобождаемого норэпинефрина и/или серотонина. Трициклические антидепрессанты применяют для облегчения сим- симптомов депрессии, особенно эндогенного типа, для контроля беспокой- беспокойства, связанного с депрессивным состоянием, для лечения депрессий у пациентов с маниакально-депрессивным психозом и т. п. Третичные амины — представители три циклических антидепрессантов Имипрамин (Imipramine) Имипрамин — 5-[3-(диметиламино)пропил]-10,11-дигидро-5#-ди- бенз[Ь,1]азепин G.1.1) получают алкилированием 10,11-дигидро-5Я- дибенз[Ь,г]азепина 3-диметиламинопропилхлоридом в присутствии амида натрия [1, 2, 3]. CI—СН2 -СН2-СН2-N( СН3 NaNH2 CH2-CH2-CH2-n( СН3 СН3 Имипрамин является основным представителем типичных трицик- лических антидепрессантов. Препарат действует путем блокады меха- механизма обратного захвата биогенных аминов. Не ингибирует активность МАО. Имипрамин уменьшает тоску, двигательную заторможенность, улучшает настроение, повышает психический и общий тон>с организма. Его применяют при депрессивных состояниях различной этиологии, сопровождающихся моюрной и идеаторной заторможенностью, при ночном недержании мочи \ детей, при паркинсонизме. Основными синонимами препарата являются тофранил, сурпликс, имизин и мелипрамини др. Tpu.Hunpa.Him (Trimipramine) Тримипрамин — 5-[3-(диметиламино)-2-метилпропил]-10,11-дигидро- 5Я-дибенз[Ъ,1]азепин G.1.2) получают совершенно аналогично имип- рамину, но алкилируя 10,11-дигидро-5Я-дибенз[Ь,1]азепин 3-диметил- амино-2-мегилпропилхлоридом [4. 5]. -152- Антидепрессанты I С CH2-CH-CH2-N^ 712 ^ Так же как и имипрамин, его применяют при депрессивных состоя- состояниях различной этиологии. По эффективности препарат аналогичен имипрамину. Синонимом тримипрамина является сурмонтил. Лмитриптилин (Amitriptyline) Амитриптилин — 5-C-диметиламинопропилиден)-10,11 -дигидро- дибензциклогептен G.1.4), который отличается от имипрамина тем, что атом азота в центральной части трициклической системы заме- заменен атомом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью. Амитриптилин G.1.4) синтезируют взаимодействием 10,11-дигид- ро-Н^диметил-5//-дибензо[а,с!]-циклогептен-5-она с 3-диметилами- нопропилмагнийбромидом с последующей дегидратацией полученно- полученного третичного спирта G.1.3) соляной кислотой [6, 7, 8, 9, 10, 11]. CIMg-CH2-CH2-CH2-N{ НО Crt2-CH2-CH2-N( CHj СН—CH2-CH2-N< СН3 71 4 СНз Альтернативным способом синтеза является взаимодействие 10,11- Дигидро-К,К-диметил-5Я-дибензо[а,с1]-циклогептен-5-она с циклопро- пилмагний бромидом с получением 10,11-дигидро-К,К-диметил-5Я- либензо[а.с1]-циклогептен-5-циклопропил-5-ола G.1.5). Взаимодействи- Взаимодействием последнего с бромистым водородом в уксусной кислоте осуществ- осуществляют раскрытие циклопропильного кольца с получением 5-C-бромпро- -153-
Глава 7 пилиден)-10,11-дигидро-5Я-дибензо[а,с1]циклогептена G.1.6). Алкилируя последним диметиламин, получают амитриптиллин G.1.4) [12, 13J. hBr /CH3COOH HN< СН3 -=-,-РЧ< Амитриптиллин применяют при тревожно-депрессивных состояни- состояниях. Он переносится лучше, чем имипрамин. Наиболее часто встречающимися синонимами являются триптизол и амиприн. Доксепин (Doxepin) Доксепин — A1[16Я]-C-диметиламинопропилиден)-6,11-дигидро- бенз[Ь.е]оксепин G.1.11) получают по аналогичной схеме взаимо- взаимодействием 6,11-дигидродибенз-[Ь,е]оксепин-11-она G.1.9) с 3-диме- тиламинопропилмагнийбромидом с последующей дегидратацией полученного третичного спирта G.1.10) соляной кислотой [14, 15, 16,17]. CIMg—CHj-CHj-CH2-n{ СЧэ ch2-ch2-ch2-n( ,снз сн—ch2-ch2-n( 7 111 °Нз Исходный 6,11-дигидродибенз[Ь,е]оксепин-11-он G.1.9) синтези- р;. ют исходя из этилового эфира 2-феноксиметил бензойной кислоты G.1.7), который легко получают взаимодействием этилового эфира 2-бромметилбензойной кислоты и фенола в присутствии основания. - 154- Антидепрессанты Полученный эфир G.1.5) гидролизуют до 2-феноксиметилбензойной кислоты G.1.8), которую циклизуют в 6,11-дигидродибенз[Ь,е]оксепин- 11-он G.1.9) действием ангидрида трифторуксусной кислоты. NaOH NaOH Механизм действия доксепина также предположительно связан с влиянием на адренергическую передачу в ЦНС, в частности, с блока- блокадой нейронального захвата норэпинефрина. Доксепин применяют при тревожно-депрессивных и беспокойных состояниях, неврозах, алкого- алкоголизме, органических заболеваниях ЦНС. психозах. Наиболее часто встречающимися синонимами являются адапин и синекван. Вторичные амины — представители трициклических антидепрессантов Дезипрамин (Desipramine) Дезипрамин — 10,11-дигидро-5-[3-(метиламино)пропил]-5Я-дибенз- [Ь.х]азепин G.1.13) отличается от имипрамина наличием лишь одной дополнительной метильнои группы при атоме азота боковой пропи- ламинной цепи. Предложенные способы синтеза дезипрамина весь- весьма просты, и разница состоит лишь в способе введения вторичной метиламинной группы в структуру препарата. Первый способ синтеза заключается в алкилировании 10,11- днгидро]-5Я-дибенз[Ь,1]азепина 1-бром-З-хлорпропаном в присутствии амида натрия в хлорпроизводное G.1.12) и последующем его взаимо- взаимодействии с метиламином с получением дезипрамина G.1.13) [18, 19, 20]. -155-
Глава 7 Ci—CH2-CH2~CH2-i CH3NH2 ch2-ch2-ch2-ci 7 1 12 CH2-CH2-CH2-NH—CH3 7 1 13 Второй способ заключается в алкилировании 10,11-дигидро]-5#-ди- бенз[Ь,1]азепина 3-(К-бензил-К-пропиламино)пРопил хлоридом в при- присутствии амида натрия и последующим дебензилированием полученно- полученного продукта G.1.14) путем восстановления водородом над палладиевым катализатором [21, 22]. сиз Dl— CH2-CH2-CH2-N\ /=> Н2/ Pd-C СН2-СН2-СН2-NH —СНз 7 1 13 Наконец, при третьем способе исходят из имипрамина G.1.1), ко- который подвергают деметилированию последовательным взаимодейст- взаимодействием с хлоругольыым эфиром с получением 5-[3-(N-Kap63TOKCH-N- метил)амиинопропил]-10,П-Дигидро-5Н-дибенз-[Ь,1]азепина G.1.15), ще- щелочной гидролиз которого приводит к дезипрамин> G.1.13) [23, 24]. CICOOC2HS Ан тидепрессанты Дезипрамин применяется при депрессивных состояниях различной этиологии и, в частности, при эндогенных депрессиях. Синонимами являются норпрамин и пертофран. Нортриптилин (Nortriptyline) Нортриптилин — 5-C-метиламинопропилиден)-10,11-дигидроди- бензциклогептен G.1.17). Нортриптилин отличается от дезипрамина геми же признаками, которые отличают амитриптилин от имипра- имипрамина, а именно: в нортриптилине атом азота в центральной части трициклической системы дезипрамина заменен атомом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью. Две предложенные схемы для синтеза нортриптилина основаны на N-деметилировании амитриптилина G.1.4). Третья схема предполагает взаимодействие метиламина с 5-C-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Я- дибенз[а.ё]циклогептеиом G.1.18). Согласно первому способу, деметилирование осуществляют н\тем взаимодействия амитриптилина G.1.4) с метилйодидом, что часто при- приводит к пол>чению четвертичной аммониевой соли G.1.16), взаимодей- взаимодействие которой с метиламином при относительно высокой температуре дает искомый нортриптилин G.1.17) [25]. СН31 CH3NH2 7 1 4 СН2 -СН2 -СН2 -N -СНз СНз 7 1 16 CH2-CH2-CH2-NH— СН3 7 1 17 Во втором способе предусмотрено взаимодействие амитриптилина G.1.4) с хлоругольным эфиром, приводящее к замещению мет ильной группы в аминной части молек>ла на этоксикарбонильную G.1.18), с последующим гидролизом образовавшегося продукта в нортриптилин G.1.17) [26]. -157-
Глава 7 CICOOC2H5 Согласно третьему способу, нортриптилин получают взаимодей- взаимодействием метиламина с 5-C-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Я- дибенз[а,A]циклогептеном G.1.6) [8]. CH3NH2 CH2-CH2-CH2~Br 7 1 6 СН2-СН2-СНг-N Н-СН3 7 1.17 Предложено еще несколько модификаций описанных выше спосо- способов получения нортриптилина [27, 28, 29, 30, 31, 32]. Нортриптилин — препарат с относительно коротким латентным пе- периодом действия. Он практически не обладает седативным эффектом. Его применяют при маниакально-депрессивных психозах, при всех формах эндогенных депрессий, а также при больших депрессивных сос- состояниях. Наиболее распространенными синонимами нортриптилина являют- являются авентил, нортрилен, мотивал, вивидил и памелор. Протриптилин (Protriptyline) Протриптилин — 1М-метил-5Я-дибензо[а,с1]циклогептен-5-пропил- ампн G.1. 22) отличается от всех описанных выше препаратов тем, что в положение С|0-Сц центрального семичленного кольца три- циклического фрагмента молекулы введена двойная связь. В тоже время из положения С5 исключена свободная электронная пара, принадлежащая либо атому азота, либо экзоциклической двойной связи, что несомненно поменяло как архитектуру всей молекулы в целом, так и расположение в ней фармакофорных участков. Прогриптилин синтезируют алкилированием 5#-дибензо[а.с1]цик- логептена 3-(>1-формил-К-метиламино)пропилхлоридом G.1.20), полу- получаемым, ссмласно приведенной схеме, из соединения G.1.19). Получен- Полученный пол^продхкп G.1.21) подвергают щелочному гидролизу, что приводит к получению протриптилина G.1.21) [33. 34, 35, 36, 37, 38]. -158- Антидепрессанты ИО-СН2-СН2-СЧ2-МН —СНз сно H2NCHO HO-CH2-CH2-Cri2-N\ 7 1 19 SOCI2 сн3 сно :i—c,h2-ch2-ch2-n < 7 1 го ch2-ch2-ch2-n( сно СНз Протриптилин является мощным антидепрессантом, механизм дей- действия которого неясен. Он не является ингибитором МАО и не стиму- лирчет ЦНС. Препарат начинает действовать намного быстрее и дейст- действует намного дольше, чем имипрамин или амитриптилин. Протриптилин не имеет седативных и транквилизирующих свойств. Препарат применяют в \словилх клиники для лечения глубоких депрессий. Наиболее распространенными синонимами являются конкордин, триптил и вивактил, Мапротилин (Maprotiline) Мапротилин — ]Ч-метил-9,10-этаноантрацен-9A0Я)-пропиламин G 1.22) получают реакцией 4т-2 циклоприсоединения 9-C-метил- аминопропил)антрацена с этиленом [39,40. 41]. н2с =сн2 СН2 -СН2 -СН2 -NH —СНз CH2-CH2-CH2-NH —СНз 7 1 22 Мапрошлин часто называют тетрациклическим антидепрессантом. Этот «гибридный» препарат, имеющий как элементы классических три- циклических антидепрессантов, так и элементы протриптилина, по сво- своим фармакологическим и клиническим проявлениям больше напомина- напоминает имипрамин. - 159-
Глава 7 Препарат нарушает нейрональный захват моноаминов в ЦНС, обла- обладает умеренной транквилизирующей и чолинолитической активностью. Значительно повышает настроение, уменьшает чувство страха. Мапро- тилин применяется при различных формах депрессий, сопровождаю- сопровождающихся ч)вством страха, раздражительностью. Синонимом препарата является людиомил. 7.2. Ингибиторы МАО МАО — это сложная ферментная система, присутствующая прак- практически во всех органах, которая катализирует дезаминирование или инактивацию различных природных биогенных аминов и, в частности, норэпинефрина (норадреналина), эпинефрина (адреналина) и серотони- на. Ингибирование МАО повышает количество упомянутых, биогенных аминов в нервных окончаниях. Очевидно, ингибируя их дезаминирова- дезаминирование. ингибиторы МАО повышают внутриклеточную концентрацию эн- эндогенных аминов, что, по-видимому, и является причиной их антиде- прессантного действия. Препараты, которые образуют стабильные комплексы с МАО и тем самым ингибируют ее действие, давно применяются в медицине в каче- качестве ангидепрессантов и называются ингибиторами МАО. (Не исклю- исключено, что ингибиторы МАО действуют не путем комплексообразова- ния с ней, а путем образования ковалентных связей, необратимо инак- тивируя ее.) С большой осторожностью, с химической точки зрения, эти препа- препараты можно охарактеризовать как производные гидразина, что одно- однозначно следует из рассмотрения структур фенелзина и изокарбоксазида и из параллельного рассмотрения вместе с ними структуры транилами- на, отвлекшись при этом от символа атомов азота и представив элек- электронное строение циклопропана. Механизм антидепрессивного действия этого ряда препаратов веро- вероятно связан с торможением ими процесса окислительного дезаминиро- вания нейромедиаторов (норэпинефрина, эпинефрина, дофамина и се- ротонина). >частвующих в передаче нервного возбуждения в ЦНС. Существенным недостатком этих препаратов является их высокая токсичность, связанная с тем, что они ингибируют не только МАО, но и ряд других неспецифических ферментов. Ингибиторы МАО применяются для лечения острых эндогенных, экзогенных и реактивных депрессий, не поддающихся лечению трицнк- лическпми антидепрессантами, а также для контроля депрессивной фа- фазы при маниакально-депрессивных психозах. -160- Антидепрессанты Фенелзин (Phenelzine) Фенелзин — 2-фенилэтилгидразин G.2.1) получают взаимодействи- взаимодействием 2-фенилэтилбромида с гидразином [42, 43, 44, 45]. -СН2-СН2— Br H2N-NH2 -CH2-CH2-NH-NH2 721 Фенелзин — ингибитор МАО, который применяют для лечения па- пациентов с депрессиями, характеризуемыми как атипичные, неэндоген- неэндогенные или невротические, у которых часто наблюдается смешанные бес- беспокойство и депрессия или фобии. Фенелзин не является препаратом первого выбора, поэтому его используют при депрессивных состояниях, не поддающихся контролю другими лекарственными средствами. Синонимом препарата является нардил. Изокарбоксазид (Isocarboxazide) Изокарбоксазид — 2-бензилгидразид 5-метил-З-изоксазолкарбо- новой кислоты G.2.6) можно синтезировать исходя из ацетонилаце- тона, при нитрозировании которого азотистой кислотой получается 5-метил-изоксазол-З-карбоновая кислота G.2.2). Этерификацией последней получают этиловый эфир 5-метил-изоксазол-З-карбоно- вой кислоты G.2.3). Синтезированный эфир G.2.3) далее вводят во взаимодействие с бензилгидразином с получением изокарбоксазида G.2.6) либо с гидразином с получением гидразида 5-метил-изо- ксазол-3-карбоновой кислоты G.2.4). Вводя последний в реакцию с бензальдегидом, получают гидразон G.2.5), который далее вос- восстанавливают в изокарбоксазид G.2.6) [46, 47]. о о А А ^СН2 —СН^ rlNO2 п—if CONHNHj ц—n 22 с2н5он' н н3с СООС2Н5 H2NNH2 Cri2-NHNH2
Глава 7 Изокарбоксазид является мощным ингибитором МАО. Как и фенел- зин, изокарбоксазид использ>тет при депрессивных состояниях, не под- поддающихся контролю другими препаратами. Синонимом препарата является марплан. Транилципромин (Tranylcypromine) Транилципромин — (±)-транс-2-фенилциклопропиламин G.2.10) в отличие от вышеописанных препаратов не является производным гидразина. Синтез его осуществляют из этилового эфира 2-фенил- циклопропанкарбоновой кислоты G.2.7), которую получают взаи- взаимодействием стирола с диазоуксусным эфиром. Эфир 2-фенилцик- лопропанкарбоновой кислоты G.2.7) гидролизуют щелочью в 2-фе- нилциклопропанкарбонов>ю кислоту G.2.8), и выделяют транс- изомер, с которым и продолжают работу. Взаимодействием транс- изомера кислоты с хлористым тионилом получают хлорангидрид м/7анс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты G.2.9), из которого взаимодействием с азидом натрия получают соответствующий азид кислоты, перегруппировывающийся в условиях реакции Курциуса в транилципромин G.2.10) [48, 49]. -сн=сн2 N2CHCOOC2H5 С2Н5ОН / ОН СООС2Н5 SOCI2 729 7 2 10 Как и вышеописанные препараты, ингибитор МАО транилципро- транилципромин также используют при депрессивных состояниях, не поддающихся контролю другими препаратами. Синонимами препарата являются трансамин, пармодалин, парнат и др. - 162- Антидепрессанты 7.3. Антидепрессанты второго поколения (атипичные антидепрессанты) Это ряд химически неоднородных соединений, не классифицируе- классифицируемых и не относящихся ни к классу трициклических антидепрессантов, ни к классу ингибиторов МАО, проявляют весьма эффективную анти- антидепрессивную активность. Весьма вероятно, что их действие также обусловлено способностью ингибировать захват норэпинефрина или серотонина. Однако ввиду разнородности группы возможный механизм действия каждого будет рассмотрен отдельно. Амоксапин (Amoxapine) Амоксапин — 2-хлор-11-A-пиперазинил)-дибенз[Ь,1]оксазепин G.3.2) является непосредственным аналогом нейролептика локсапина F.5.3), отличаясь от последнего лишь отсутствием метильной груп- группы в пиперазиновом фрагменте молекулы. С другой стороны, его можно отнести и к классу трициклических антидепрессантов, ос- основное различие которых заключается в месте присоединения боко- боковой цепи к центральному семичленному кольцу трициклической системы. Синтез амоксапина, как и локсапина, осуществляют исхо- исходя из 2-D-хлорбензокси)анилина, который, как и в случае синтеза локсапина, ацилируют хлоругольным эфиром в F.5.1) и далее трансформируют в уреид G.3.1) взаимодействием с 1-карбэтокси- пиперазином. Циклизацией уреида G.3.1) смесью пятиокиси и хло- рокиси фосфора в дибензоксазепин и последующим щелочным гид- гидролизом получают амоксапин G.3.2) [50, 51, 52, 53]. Н -N N -СООС2Н5 Р2О5' РОС13 Антидепрессивное действие амоксапина сравнимо с имипрамином и амитриптилином. Препарат проявляет антагонистическую активность в отношении дофаминовых (D2) рецепторов. - 163-
Глава 7 Препарат больше предназначен для облегчения симптомов у па- пациентов с невротическими или реактивными депрессиями, чем с ати- атипичными депрессиями. Обладает рядом серьезных побочных дейст- действий. Синонимами препарата являются асендин, амоксан, моксадил и др. Бупропион (Bupropion) Бупропион — 1 -C-хлорфенил)-2-[( 1,1 -диметилэтил)амино]-1 -про- панон G.3.5) синтезируют исходя из 3-хлорбензонитрила, взаимо- взаимодействием которого с этилмагнийбромидом получают 3-хлорпро- пиофенон G.3.3). Бромируя последний молекулярным бромом, получают 3-хлор-а-бромпропиофенон G.3.4), взаимодействием которого с третбутиламином получают бупропипон G.3 5) [54, 55, 56,57,58]. <\ Я—C-CH-NH-C(CH3K сн3 Бупропион является а-аминокетоном, структурно родственным ам- амфетаминам, проявляет уникальную активность, сравнимую с другими антидепрессантами. Полагают, что бупропион восстанавливает общее количество циркулирующего в организме норэпинефрина. Это соедине- соединение слабо ингибирует обратный захват дофамина, не проявляет антихо- линергической активности и ингибирует МАО. Его эффективность в качестве антидепрессанта сравнима с тако- таковой у трициклических антидепрессантов и с ингибитором захвата серотонина — флуоксетином. Препарат предпочтительно назначают при больших депрессиях с ослаблением психомоторной деятельно- деятельности. Синонимами препарата являются амфебугамон и веллбутрин. Флуоксетин (Fluoxetin) Флуоксетин — 3-[и-(трифторметил)-фенокси]-:М-метил-3-фенилпро- пиламин G.3.6) получают взаимодействием л-трнфторметилфенола с 3-(хлор)-М-метил-3-фенилпропиламином в присутствии поташа [59, 60]. Антидепрессанты -CH-CH2-Ch2-NH-CH3 \ У- CH-CHj-Cri2-NH-CH3 736 Флуоксетин — фенилпропиламин ингибирует обратный нейрональ- ный захват серотонина, что предположительно, имеет прямое отноше- отношение к антпдепрессантному действию. Это же соединение не воздейству- воздействует или мало воздействует на обратный нейрональный захват норэпинефрина или дофамина. В дополнение препарат не связывается с холинергическими, гистаминергическими или а-адренергическими рецепторами, что, полагают, является причиной побочных эффектов трициклических антидепрессантов. Эффективность флуоксетина при лечении пациентов с умеренны- умеренными депрессиями сравнима с эффективностью трициклических антиде- антидепрессантов. Препарат способствует повышению настроения, устраняет чувство страха и напряжения. Он не обладает седативным эффектом. Флуоксетин применяют при депрессиях, а также при булемических неврозах. Выбор флуоксетина, тем не менее, предпочтителен в случа- случаях, когда пациенту противопоказаны седативные, гипотензивные и ан- тихолинергические побочные эффекты, вызываемые другими антиде- антидепрессантами. Синонимом препарата является прозак. Тразодон (Trazodon) Тразодон — 2-[3-[4-(./и-хлорфенил)-1-11иперазинил]пропил]-5-триа- золо[4,3-а]пиридин-3B//)-он G.3.8) синтезируют исходя из 2-хлор- пиридина, взаимодействием которого с семикарбазидом получают ^-триазол-3-он[4,3-а]пиридин G.3.7). Алкилирование последнего 1- C-хлорпропилL-C-хлорфенил)пиперазином дает тразодон G.3.8) [61.62]. а—сь2-сн2—к N—СНг-СНг—N - 165-
Глава 7 Полагают, что тразодон в терапевтических дозах ингибирует обрат- обратный нейрональный захват серотонина. Он не является ингибитором МАО, не является стимулятором ЦНС. Препарат мало воздействует на обратный нейрональный захват норэпинефрина или дофамина. В до- дополнение к отмеченному препарат не связывается с холинергическими, ос-адренергическими рецепторами. Синонимами препарата являются томбран, прагмарел, дезирел и др. 7.4. Амфетамины и другие стимуляторы ЦНС Амфетамины — синтетические симпатомиметические амины явля- являются мощными стимуляторами ЦНС, и некоторые из них, в частности декстроамфетамин (8.1.2.2) и метилфенидат (8.1.2.6), иногда применя- применяются для лечения депрессивных состояний. Они повышают настроение, стимулируют двигательную активность, бдительность, позволяют луч- лучше концентрироваться. Однако, в зависимости от дозы и личности па- пациента, могут вызвать и разную степень эйфории и часто приводят к зависимости и привыканию. ОСНз и аг-СН2~С"СНз NH2 8 122 Число разрешенных к медицинскому применению амфетаминов весьма ограничено, и детально их синтез и свойства будут рассмотрены в гл. 8 «Стимуляторы ЦНС». 1 2. -> о. 4. 5. 6. -7 Список литературы US Pat. 2.554.736A951). Ger Pat. 829.167A950). Gaefliger A. et al/'Helv. Chim. Acta. 37, 472 A954). Fr. Pat. 1.172.014A955). Jacob R Compt. Rend. 252, 2117 A961). Brit. Pat. 858.187A959). Brit. Pat. 858.188A959). Hoffsommer R. et aU'J. Org. Chem. 27, 4134 A962). - 166- Антидепрессанты 9. Hoffsommer R. et al.//J. Org. Chem. 28, 1751 A963). 10. Hoffsommer R. et al./'J. Med. Chem. 8, 555 A965). 11. Belg. Pat. 584.061 A960). 12. US Pat. 3.205.264A965). 13 Ger. Pat. 1.468.138A963). 14. US Pat. 3.420.851 A969). 15. Ger. Pat. 1.232.161A961). 16. Stack R. et al.//Monatsh. 93, 896 A962). 17. Bickelhaupt F. et aLVMonatsh. 95, 485 A964). 18. Fr. Pat. M 796 A960). 19. Brit. Pat. 908.788 A960). 20. Ger. Pat. 1.189.550A960). 21. US Pat. 3.454.698A969). 22. US Pat. 3.454.554A969). 23. Ger. Pat. 1.288.599A962). 24. Ger. Pat. 1.445.800A962). 25. Fr. Pat. 1.345.936A963). 26. Ger. Pat. 1.288.599A962). 27. Ger. Pat. 1.266.755A962). 28. Belg. Pat. 628.904 A963). 29. Ger. Pat. 1.269.614A962). 30. US Pat. 3.281.469A962). 31. US Pat. 3.215.739A960). 32. US Pat. 3.372.196A968). 33. US Pat. 3.244.748A966). 34. US Pat. 3.271.451 A966). 35. Belg. Pat. 617.967A962). 36. Ger. Pat. 1.287.573A963). 37. Ger. Pat. 1.468.212A962). 38. Engelhardt E. et al.//J. Med. Chem. Ц, 325 A968). 39. Ger. Pat. 1.518.691 A965).US Pat. 3.399.201 A968). 40. Wilhelm M et aL'/Helv. Chim. Acta. 52, 1385 A969). 41. US Pat. 3.000.903A961). 42. Votocek .4./Coll. Czech. Chem. Commun. 4, 271 A932). 43. BielJ. etal. /J. Am. Chem. Soc. 81,2805A959). 44. US Pat. 2.908.688A959). 45. Gardner D et al./.'J. Med. Chem. 2, 133 A960). 46. US Pat. 2.997.422A961). 47. US Pat. 4.016.204A977). -167-
Глава 7 48. Burger A et al/'J. Am. Chem. Soc. 70, 2198 A948). 49. US Pat. 3.663.696A972). 50. SchmuHzJ etal.',Helv. Chim. Acta. 50, 2455 A967). 51. Fr Pat. 1.508.536A968). 52. SchmultzJ et al./ Chim. Ther. 2, 424 A967). 53. Gei. Pat. 2.059.618A970). 54. Ger. Pat. 2.064.934 A970). 55. Can. Pat. 977.778 A970). 56 US Pat. 3.819 706A974). 57. US Pat. 3.885.046A975). 58. Ger. Pat. 2.500.110A975) 59. US Pat. 4.314.081 A982). 60. US Pat 3.381.009A968). 61. Ger. Pat. 1.645.947A966). Глава 8 Стимуляторы ЦНС Огромное число физиологически активных веществ оказывает сти- стимулирующее действие на ЦНС, однако число используемых с этой це- целью лекарственных препаратов в медицине весьма ограничено. Собственно стимуляторами ЦНС или психостимуляторами счита- считаются вещества, повышающие бдительность и понижающие потребность во сне, т. е. способствующие временному бодрствованию, повышающие настроение и способность к адекватному восприятию действительности и внешних раздражителей, уменьшающие чувство усталости и повы- повышающие физическую и умственную работоспособность. Это препараты, применяемые по жизненным показаниям. Некоторые стимуляторы ЦНС, такие как амфетамины и метилфени- дат, иногда используются для улучшения настроения у пациентов с де- депрессией. Однако в отличие от антидепрессантов, рассмотренных в гл. 7 «Антидепрессанты», эти соединения лишь повышают планку уровня возбудимости ЦНС и никак не действуют на депрессию, поэтому следу- следует различать термины «антидепрессант» и «психостимулятор». Стимуляторы ЦНС можно классифицировать следующим образом. Психомоторные стимуляторы — соединения, оказывающие стиму- стимулирующее влияние преимущественно на функции головного моз- мозга и активирующие психическую и физическую деятельность ор- организма. К ним относятся метилксантины (кофеин, теофиллин. пентоксифиллин); амфетамины (декстроамфетамин, мета.мфета- мин). а также метилфенидат и пемолин. Стимуляторы дыхания, или аналептики, — соединения, которые наряду с определенной активацией психической и физической деятельности организма возбуждают преимущественно сосудо- двигательный и дыхательный центры продолговатого мозга (док- сапрам, алмитрин). Препараты, уменьшающие аппетит, или аноректики, — лекарст- лекарственные средства, активирующие психическую и физическую дея- деятельность организма, но преимущественно и акцентированно возбуждающие центр насыщения в гипоталамусе (фентермин, диэтилпропион). -169-
Глава 8 Иногда с целью повышения умственной работоспособности приме- применяются и ноотропы — препараты, улучшающие функциональное со- состояние мозга. Их действие связано с кровоснабжением и метаболизмом головного мозга. 8.1. Психомоторные стимуляторы 8.1.1. Метилксантины Кофеин (Caffeine) Кофеин — 1,3,7-триметилксантин B3.3.6) — наиболее широко ис- используемый стимулятор ЦНС. Это алкалоид, содержащийся в ли- листьях чая (Thea sinensis), в семенах кофе (Coffea arabica), в семенах какао (Theobroma cacao), в семенах кола (Cola acuminata) и других растениях, синтез которого будет описан в гл. 23 «Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы». СНз 23 3 6 Чашка кофе может содержать от 50 до 150 мг кофеина, напитки семейства кола — от 35 до 55 мг. К числу метилксантинов относятся теофиллин — 1,3-диметилксантин — основной (характерный) алколо- ид чая и теобромин — 3,7-диметилксантин B3.3.19) — основной алка- алкалоид какао. В малых дозах кофеин является относительно слабым психостимулятором и используется для повышения внимания, а также облегчения головных болей, связанных с расстройствами мозгового кровообращения. Кофеин обладает стимулирующим действием на дыхательный и со- судодвигательный центры, возбуждает центры блуждающих нервов. Он оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард, может в боль- больших дозах вызвать тахикардию и аритмию. Кофеин оказывает двоякое действие на уровень артериального дав- давления (АД). Центральным механизмом — путем возбуждения сосудо- двигательного центра препарат повышает уровень АД. Прямым воздей- воздействием на гладкую мускулатуру сосудистой стенки способствует -170- Стимуляторы ЦНС расширению сосудов. На лиц с нормальным АД препарат практически не действует, одна- однако при введении его на фоне гипотензии артериальное давление повы- повышается (нормализуется). Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка. Полагают, что стимулирующее действие кофеина связано с его спо- способностью конкурентно связываться с рецепторами аденозина — фак- фактора, уменьшающего процессы возбуждения в мозге. Замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту, поскольку метилксан- метилксантины и аденозин вызывают противоположно направленные эффекты. Согласно другой точке зрения, ингибируя фосфодиэстеразу, кофеин увеличивает концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), рассматриваемого как вторичный медиатор, при помощи которого осу- осуществляются физиологические эффекты многих биологически активных веществ. В частности, под влиянием цАМФ усиливаются процессы гли- когенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе и в ЦНС. Кофеин применяют для стимулирования психической деятельности, при утомлении, мигрени, гипотензии. Синонимы препарата не популярны. К ним относятся кафекон, коффан и некоторые другие. 8.1.2. Амфетамины, а также метилфенидат и пемолин Амфетамины являются мощными синтетическими психостимуля- психостимуляторами с очень большим потенциалом привыкания. Они повышают бдительность и способность концентрироваться, временно улучшают настроение и стимулируют двигательную активность. Однако, в зави- зависимости от дозы и, что очень важно, личности, они могут вызвать раз- разную степень эйфории, могут повышать АД, способствовать сокраще- сокращению сфинктера мочевого пузыря и развитию мидриаза. Длительное применение амфетаминов часто приводит к раздражительности, бес- бессоннице, потливости. При отмене препаратов может возникнуть де- депрессия. Попытки выйти из депрессивного состояния с применением увеличенных доз тех же амфетаминов приводит к привыканию и зави- зависимости с образованием порочного круга. Применение еще больших доч препарата вызывает эйфорию, галлюцинации и другие психотиче- психотические эффекты с симптомами, весьма сходными с клиническими сим- симптомами параноидной формы шизофрении. -171 -
Глава 8 Полагают, что механизм действия амфетаминов заключается в их способности высвобождать из пресинаптических окончаний эпинефрин (адреналин) и дофамин, стимулирующие соответствующие рецепторы в ЦНС. Не исключено также, что они уменьшают нейрональный захват указанных аминов, а также ингибируют их расщепление МАО. Харак- Характерным для этого ряда соединений является и влияние на дыхательный центр, на расположенный в гипоталамусе центр насыщения, что приво- приводит к подавлению чувства голода, позволяя использовать аналоги рас- рассматриваемых соединений в качестве анорекшков. Наряду- с ЦН<3*соеяийе»ш*?адздай 1р$фгда влияют йа нервную шс- тшу. Они опосредованно стимулируют а- и Р-адренорецепторы. Адре- номиметические свойства этих соединений схожи со свойствами норэ- пинефрина (норадреналина), однако во много раз уступают ему по активности. По химическому строению амфетамины весьма близки к эпинефри- ну (адреналину) и норэпинефрину (норадреналину), дофамину, отлича- отличаясь от них отсутствием гидроксильных групп в ароматическом кольце и алифатической цепи. амфетамин эпинефрин Амфетамины используют при лечении нарколепсии, для повыше- повышения работоспособности, при утомлении, лечении синдрома отсутствия внимания у детей, а также при лечении ожирения. Эффекты амфетами- амфетаминов могут потенцироваться трициклическими антидепрессантами, ин- ингибиторами МАО, ацетазоламидом, кокаином, фуразолидоном, пропок- сифеном, бикарбонатом натрия и другими препаратами, подщела- подщелачивающими мочу. Одновременно антагонистами амфетаминов являются препараты, подкисляющие мочу, — аскорбиновая и глутаминовая ки- кислоты, фенотиазины, галоперидол, мефенамин. препараты лития, фрук- фруктовые соки. Декстроамфетамин (Dextroamphetamine) Декстроамфетамин — О-2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2) предло- предложено получать разными методами. Первый способ заключается в использовании методики реакции Лейкарта для взаимодействия метилбензилкетона и формиата аммония с получением формамида - 172- Стимуляторы ЦНС (8.1 2.1), который гидролизуют в 2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2) соляной кислотой [1]. Аналогичная методика предложена с исполь- использованием формамида вместо формиата аммония [2]. сн3 Второй способ заключается в моноалкилировании аммиака 2-хлор- 1-фенилпропаном [3]. сн3 -сн2-сн-а СН3 -CH2-CH-NH2 8 122 Согласно третьему способу, 2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2) предложено получать реакцией Гофмана из амида а- бензилпропионовой кислоты [4, 5]. сн3 -CH2-Cri-CONH2 NaOBr СН3 -CH2-Ch-NH2 8122 Полученный любым из перечисленных методов 2-амино-1-фенил- пропан (амфетамин) разделяют на изомеры с помощью D-винной кис- кислоты, выделяя требуемый декстроамфетамин — О-2-амино-1-фенилпро- пан (8.1.2.2) [6, 7]. Декстроамфетамин является мощным стимулятором нервной сис- системы, оказывающим свое действие путем высвобождения из пресинап- пресинаптических нервных окончаний дофамина и норэпинефрина, стимулируя тем самым центральные дофаминергические и норадренергические ре- рецепторы. В определенных дозах препарат усиливает процесс возбужде- возбуждения в ЦНС, уменьшает утомляемость, улучшает настроение и работо- работоспособность, понижает потребность во сне, уменьшает аппетит. Декстроамфетамин следует применять с осторожностью и только по медицинским показаниям при лечении нарколепсии, последствий энце- энцефалита и других заболеваний, сопровождающихся апатией, сонливо- сонливостью, астенией, для временного повышения физической и умственной - 173-
Глава 8 работоспособности, для лечения синдрома отсутствия внимания у де- детей, а также при лечении ожирения. Синонимами препарата являются D-амфетамин, дексамфетамин. дексалон, темподекс, зенидекс и многие другие. Метамфетамин (Methamphetatnine) Метамфетамин — (-^)-К-а-диметилфенилэтиламин (8.1.2.3) можно пол\ чать восстановлением (-)-эфедрина водородом с использовани- использованием в качестве катализатора палладия на угле [8]. H2/Pd-C /=\ ?Нз — *¦ d. />— CH2-CH-NHCH3 —CH-NHCH3 8 123 Другим способом получения метамфетамина является восстановле- восстановление метилбензилкетона водородом в присутствии метиламина [9]. о ;н2-с-сн3 CH3NH2/H2 /= CH3 л /f—CH2-CH-NriCH3 8 123 Препарат повторяет свойства декстроамфетамина и применяется по тем же показаниям. Синонимами препарата являются перитин, филопон, дзоксин, ме- метам пеке и др. Метширенидат (Methylphenidat) Метилфенидат — метиловый эфир а-фенил-2-пиперидилук- сусной кислоты (8.1.2.6), получают по следующей схеме. Арили- рованнем бензилцианида 2-хлорпиридином в присутствии осно- основания получают а-феиил-ос-B-пиридил)ацетонитрил (8.1.2.4). Сернокислым гидролизом нитрильной группы в кислотную и по- последующей ее этерификацией метанолом получают метиловый эфир ос-фенил-а-B-пиридил)пиридилукс>сной кислоты (8.1.2.5). Пиридинный фрагмент в последнем восстанавливают в пипери- диновый водородом над платиной с получением метилфенидата (8.1.2.6) [10, 11, 12]. - 174- Стимуляторы ЦНС -CH2-CN 2 СН3ОН / HCI 8 1 2.4 ,ОСН3 1125 8 126 Метилфенидат является стимулятором ЦНС сходным с амфетами- амфетаминами, однако в обычных дозах имеет более выраженное действие на чметвенную деятельность, чем на физическую или двигательную. В те- терапевтических дозах он не повышает кровяное давление, скорость ды- дыхания или скорость работы сердца. Все эти эффекты, а также ряд дру- других, связанных с общим возбуждением ЦНС (тремор, тахикардия, гиперпирексия, состояние замешательства), возникают при применении больших доз. Применяется для лечения средних депрессий и апатичных состояний, а также в качестве дополнительного средства при лечении синдрома отсутствия внимания у детей. Синонимами препарата являются меридил, риталин и др. Пемолин (Pemolin) Пемолии — 2-амино-5-фенил-2-оксазолин-4-он (8.1.2.7) получают конденсацией этилового эфира миндальной кислоты с гуанидином [13, И]. ^ h— CH-COOC2H5 NH H2N-C-NH2 8 1 2.7 Пемолин — уникальный по структуре стимулятор ЦНС, проявляю- проявляющий минимум симпатомиметических эффектов, фармакологически по- повторяет свойства амфетаминов и метилфенидата, но имеет меньший потенциал к привыканию, чем другие стимуляторы ЦНС. Препарат по- повышает бдительность и двигательную активность и вызывает слабую - 175-
______^___________________ Глава 8 эйфорию, что, возможно, связано с увеличением дофаминергических передач в структурах ЦНС. Пемолин применяют при нарколепсии и повышенной сонливости, а также при лечении синдрома отсутствия внимания у детей. Синонимами препарата являются традон, дельтамин, волитал. фе- ноксазол, антимеран, цилерт и др. 8.2. Стимуляторы дыхания, или аналептики Аналептики — препараты, стимулирующие действие на дыхатель- дыхательный и сосудодвигательныи центры продолговатого мозга. Аналептики, в первую очередь, используются в качестве антагони- антагонистов при передозировке депрессантов (гипнотиков, наркотиков). Имея достаточно малую широту терапевтического действия, даже при не- небольшой передозировке они могут вызвать стимуляцию других образо- образований ЦНС, вызывая ряд нежелательных побочных эффектов, таких, как стимуляция сердечно-сосудистой системы, гиперрефлексия, рвота, су- судороги. Доксапрам (Doxapram) Доксапрам — 1-этил-4-B-морфолиноэтил)-3,3-дифенил-2-пирро- лидон (8.2.4) получают по следующей схеме. Дифенилацетонитрил в присутствии амида натрия алкилируют 1-этил-З-хлорпирроли- дином с получением A-этил-3-пирролидинил)дифенилацетонитрила (8.2.1). Кислотным гидролизом нитрильной группы получают A-этил-3-пирролидинил)дифенилуксусную кислоту (8.2.2). Взаи- Взаимодействие последней с трехбромистым фосфором (хлористым тионилом, бромистым тионилом, уксусным ангидридом) приво- приводит к перегруппировке с раскрытием пирролидинового кольца и последующим замыканием в пирролидиновое с получением 1- этил-4-B-бромэтил)-3,3-дифенил-2-пирролидона (8.2.3). Замеще- Замещением атома брома на морфолиновую группу получают доксапрам (8.2.4) [15, 16, 17, 18]. О rl2SO4 РВг3 -176- Стимуляторы ЦНС СН2-СН2-Вг СН2-СН2—N О 8.2.4 Доксапрам увеличивает частоту и глубину дыхания. Препарат при- применяют при постнаркозной депрессии дыхания, при депрессиях дыха- дыхания вызванных применением лекарств. Синонимами препарата являются доксаприл, допрам и др. Ллмитрин (Almitrin) Алмитрин — 2,4-бис(аллиламино)-6-[4-[бис(«-фторфенил)метил]-1- пиперазинил]-^-триазин (8.2.6) синтезируют взаимодействием 1-[бис- (п-фторфенил)метил]пиперазина с цианурил хлоридом с получени- получением 2,4-дихлор-6-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]-5-триа- зина (8.2.5). Вводя последний в реакцию с аллиламином, получают алмитрин (8.2.6) [19, 20, 21, 22]. 0 /—\ СН — N N-H CI h2n-ch2-ch=ch2 СН—N N—(\ N NH-CH2-CH=CH2 8.2 6 NH-CH2-CH=CHZ -177-
Глава 8 Алмитрин, как и доксапрам, увеличивает частоту и глубину дыха- дыхания. Кроме того полагают, что он перераспределяет легочное кровооб- кровообращение, увеличивая его в альвеолах, что приводит к относительно лучшей вентиляции легких. Имеет более пролонгированное действие, чем доксапрам. Синонимами препарата являются вектарион, дуксил и др. 8.3. Препараты, подавляющие аппетит (аноректики) Группа структурно родственных амфетаминам препаратов, подав- подавляющих аппетит и используемых при терапии ожирения, называется аноректиками. Соединения данной группы проявляют аналогичный ам- амфетаминам спектр фармакологического и токсикологического действия и используются в качестве вспомогательных средств при лечении ожи- ожирения, осуществляемого при индивидуально составленной программе ограничения калорийности принимаемой пищи. Ни одно из используе- используемых веществ не превышает по активности амфетамин, однако меньший потенциал зависимости делает их применение предпочтительным. Ме- Механизм действия этих препаратов сходен с таковым амфетаминов. Они активируют центр насыщения в гипоталамусе, тем самым уменьшая аппетит. Аноректики могут усиливать эффекты наркотиков, барбитура- барбитуратов, алкоголя и других депрессантов ЦНС. Фентермин (Phentermin) Фентермин — а,ос-диметилфенилэтиламин (8.3.4) отличается от амфетамина наличием дополнительной метильной группы в сс-по- ложении к аминогруппе. Синтез препарата осуществляют исходя из бензальдегида, конденсацией которого с 2-нитропропаном получа- получают карбинол (8.3.1). Восстановлением нитрогруппы в последнем получают 2-амино-2-метил-1-фенилпропанол (8.3.2). Взаимодейст- Взаимодействием с хлористым тионилом гидроксильную группу последнего за- замешают на атом хлора с получением 2-амино-2-метил-1-фенилпро- пилхлорида (8.3.3). Восстановлением последнего водородом с исполь- использованием в качестве катализатора палладий на карбонате кальция получают фентермин (8.3.4) [23, 24]. СНз -C-NO2 > СНз г—^ -сн- 04 СНз СНз H2/Rane>-Ni /=\ СНз -CH-C-NH2 он СНз 332 -178- Стимуляторы ЦНС 8 3.3 H2/Pd-CaCO3 /=\ СН3 -CH2-C-NH2 СН3 8.3.4 Действие препарата заключается в активации центра насыщения в гипоталамусе и уменьшении аппетита, что при ограничении калорий- калорийности пиши приводит к уменьшению массы тела. Синонимами препарата являются ионамин, линил, липопилл, тера- мин и др. Диэтилпропион (Diethylpropion) Диэтилпропион — 1-фенил-2-диэтиламинопропанон (8.3.6) полу- получают бромированием пропиофенона в а-бромпропиофенон (8.3.5) с последующим замещением атома брома на диэтиламинную груп- группу [25, 26]. -С-СН2-СН3 Вг2 /=\ -С-СН-СНз Вг HN(C2H5J С У-С-СН-СНз N(C2H5J 835 8.3 6 Диэтилпропион, в принципе, повторяет все характерные для амфе- амфетаминов фармакологические свойства и применяется для лечения ожи- ожирения с ограничением калорийности пищи. Синонимами препарата являются амфепрамон, анорекс, аписат, ре- генон, тенуат. тепанил и др. Список литературы Бобранский Б. и др./ОКПХ, 14, 410 A941). Магдисон О. и др./'ЖОХ, Д, 339 A941). Patrick Т. et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 1009 A946). WoodruftE. et al./.'J. Am. Chem. Soc. 60, 465 A938). Buck J. 7J. Am. Chem. Soc. 54, 3661 A932) Brit. Pat. 508.757A939). US Pat. 2.276.508A942). Emde H. /Helv. Chim. Acta. 12, 365 A929). -179-
Глава 8 9. Ogata A.m. Pharm. Soc. Japan. 45_i, 751 A919). 10. US Pat. 2.507.631 A950). 11. US Pat. 2.957.880A960). 12. Panizzon L./'Helv. Chim. Acta. 27, 1748 A948). 13. US Pat. 2.892.753A959). 14. Traube W. et al./'Ber. 46, 2077 A913). 15. US Pat. 3.192.230A965). 16. US Pat. 3.192.206A965). 17. Belg. Pat. 613.734A962). 18. Lunsford С et al.//J. Med. Chem. 7, 302 A964). 19. Fr. Pat. 2.019.646A969). 20. Ger. Pat, 1.947.332A970). 21. US Pat. 3.647.794A972). 22. Bnt. Pat. 1.256.513A969). 23. US Pat. 2.408.345A946). 24. US Pat. 2.590,079A952). 25. US Pat. 3.001.910A961). 26. Hyde E. et al.//J. Am. Chem. Soc. 50, 2287 A928). Глава 9 Противоэпилептические средства Эпилепсия — хроническое заболевание, проявляющееся пароксиз- мальными приступами, обусловленными патологическим возбуждением церебральных нейронов. Эпилепсия сопровождается различной степенью нарушения созна- сознания. Существуют судорожные и бессудорожные формы приступов эпи- эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной. Однако практически для всех разновидностей эпилепсии ха- характерны определенные изменения в электроэнцефалограммах. Припадки генерируются в эпилептогенном очаге головного мозга и могут ограничиваться подрагиванием конечноеieu. Если же судорож- судорожный разряд начинает распространяться и возбуждение охватывает оба полушария головонго мозга, то начинаются припадки. Выделяют боль- большие эпилептические судорожные припадки (grand mal) и малые присту- приступы эпилепсии (petit mal). Однако в самом общем случае судороги — это непроизвольные мышечные сокращения, которые могут возникнуть в результате патологических процессов как внутри, так и вне головного мозга. Они могут возникнуть под воздействием токсинов, травм, гипер- гипертермии, при передозировке лекарств или при отмене лекарственной за- зависимости. Для лечения эпилепсии применяются различные препараты, в том числе барбитураты и бензодиазепины, которые используются для сня- снятия острых судорожных состояний, возникающих и в результате иных, чем эпилепсия, причин. Полагают, что в генезисе эпилепсии могут быть задействованы раз- различные механизмы и на любой из них можно оказать лекарственное воздействие. С клинической точки зрения формально противоэпилептические препараты в основном делятся на 2 категории: 1) эффективные при больших припадках (фенитоин, карбамазе- пин, фенобарбитал, примидон); 2) эффективные при малых припадках (этосуксимид, ацетазола- мид. клоназепам. триметадион. вальпроевая кислота). -181 -
Глава 9 Лечение каждого частного случая эпилепсии производят опреде- определенными препаратами, начиная с одного наименования, однако впо- впоследствии для полного конгроля над заболеванием иногда требуется второй, а нередко и третий, препарат. Частое изменение доз или препа- препаратов не рекомендуется. С химической точки зрения противоэпилептические препараты это' • производные гидантоинов (фенитоин, мефенитоин и этотоин); • барбитураты (фенобарбитал, мефобарбтал, метабарбтал. а также примидон); • сукцинимиды (этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид); • бензодиазепины (диазепам, хлордиазепоксид. клоназепам, ло- разепам); • оксазолидиндионы (триметадион, параметадион); • вальпроевая кислота, карбамазепин, аиетазоламид. Механизм действия противоэпилептических средств недостаточно ясен, поскольку не ясна и этиология эпилепсии. Очевидно, что у раз- различных препаратов он различен. Одни препараты блокируют натриевые каналы, другие воздействуют на ГАМК-систему, усиливая ГАМК- зависимое торможение ЦНС, третьи изменяют внутриклеточное соот- соотношение концентраций ионов К* и Са2+, четвертые блокируют N-метил- D-аспартатный (NMDA) рецептор, ответственный за высокочастотные разряды, возникающие при эпилепсии. Способы синтеза противоэпилептических препаратов будут рас- рассмотрены согласно их химической классификации. 9.1. Производные гидантоинов Механизм действия гидантоинов окончательно не выяснен. Соглас- Согласно одной из гипотез, гидантоины предупреждают высокочастотную ак- гивацию эпилептогенного очага, а также способствуют выведению из нервных клеток ионов Na . что снижает возб>димость нейронов и пре- препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилепто- эпилептогенного очага. Фенитоин (Phenytoin) Фенитоин -- 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (9.1.1) предложе- предложено синтезировать двумя способами. Первый способ предполагает непосредственное взаимодействие бензила с мочевиной с пол>че- нием искомого продукта (9.1.1) [1]. - 182- Противоэпилептические средства о H2N-C-NH2 N-H 9 1 1 Второй способ заключается во взаимодействии бензофенона с циа- цианидом натрия в присутствии карбоната аммония с одновременной цик- циклизацией полеченного продукта — карбоксиаминонитрила и его пере- перегруппировкой в условиях реакции в фенитоин (9.1.1) [2]. 0*4 По действию на ЦНС фенитоин можно считать отличным антиэпи- iem ическим препаратом с незначительным седативным эффектом. Да- Даже в больших дозах он не вызывает гипноза. Предполагается, что фени- гонн способствует выведению ионов Na^ из нервных клеток, за счет чего снижается возбудимость нейронов, что препятствует их активации при пост>плении импульсов из эпилептогенного очага. Кроме того, фе- Н1поин уменьшает приток ионов Ю в ходе реполяризации. Не исключе- исключено, что именно в результате перераспределения этих ионных потоков фенитоин значительно замедляет распределение возбуждения в мозге. Фенитоин применяют для лечения эпилепсии, главным образом при больших припадках. Основными синонимами фенитоина являются дифенин, алепсин, дилантин и солантил. Этотоин (Ethotoin) Этогоин — 3-этил-5-фенилимидазолидин-2,4-дион (9.1.5) получают способом, примерно аналогичным вышеописанному и заключаю- заключающемся во взаимодействии оксинитрила, полученного из бензальде- гица (9.1.2), с мочевиной или гидрокарбонатом аммония с промежу- промежуточным образованием производного мочевины (9.1.3), который в кислых условиях циклизуется в 5-фенилгидантоин (9.1.4). Алкили- рование последнего этилйодидом приводит к этотоину (9.1.5) [3, 4]. -183-
Глава 9 Q^-CH-C Н2.МСОМН2ОГ N C2H5i 9 1 4 Этотоин менее активен и менее токсичен, чем фенитоин. Применя- Применяют по тем же показаниям, что и фенитоин, т. е. для конгроля над боль- большими и сложными припадками, Основным синонимом препарата является пеганон. 9.2. Барбитураты Эффективность барбитуратов в качестве антиэпилептнческих средств может быть отнесена к их воздействию на возбудимость нейро- нейронов эпилепто1еннот очага, а также ГАМК-ергическую передачу в ЦНС путем повышения ингибирующего действия ГАМК. Более того, барон- бароншу раты могут уменьшать возбуждающие эффекты глутамата в синапсах. В настоящее время не выяснено, который из этих предполагаемых ме- механизмов более важен для проявления антиэпилептической активности. Фенобарбитал (Phenobarbital) Фенобарбитал — 5-зтил-5-фенилбарбитуровая кислота D.1.4), спо- способы синтеза которого были уже описаны в гл. 4 «Снотворные средства (гипнотики и седативные препараты)». Препарат широко используется как самостоятельно, так и в составе различных комби- комбинированных лекарственных средств. 2н5„ 4 1 4 - 184- Противоэпилептические средства Фенобарбитал заметно понижает возбудимость двигательных цен- центров головного мозга, и поэтому его широко используют при лечении эпилепсии как при малых, так и при больших припадках, при лечении хореи и спастических параличей. Синонимами препарата являются люминал, адонал, седонал и мно- многие другие. При эпилепсии применяются также такие барбитураты, как мефо- барбитал D.1.8) и метарбитал D 1.9), описанные выше. о с2н5 Примидон (Primidone) Примидон — 5-этил-5-фенилгексагидропиримидинднон-4,6 (9.2.1) получают взаимодействием диамида этилфенилмалоновой кисло- кислоты с формамидом [5, 6]. Альтернативными способами являются электролитическое восстановление фенобарбитала или каталити- каталитическое восстановление соответств) ющей 2-тиобарбитуровой кис- кислоты [7]. О H-C-NH2 Примидон по химическому строению близок к фенобарбиталу с тем отличием, чго карбонильная группа в положении С2 заменена на метиленовую Эта модификация привела к получению препарата с сильным противосудорожным действием без выраженного снотвор- снотворного эффекта. Примидон применяют главным образом при больших припадках. Основными синонимами являются гексамидин и милепсин. -185-
Глава 9 9.3. Сукцинимиды Сукцинимиды — группа препаратов, производных имида янтарной кислоты, используемых при малых формах эпилепсии в отсутствие припадков. Этосуксимид (Ethosuximide) Этосуксимид — 3-этил-3-метилпирролидин-2,5-дион (9.3.4) полу- получают исходя из метилэтилкетона и циануксусного эфира, которые конденсируют по Кновенагелю, и к полученному продукту (9.3.1) присоединяют циановодород. После кислотного гидролиза и декар- боксилирования синтезированного динитрила (9.3.2) получают 2- метил-2-этилянтарную кислоту (9.3.3). Взаимодействием последней с аммиаком получают диаммониевую соль, при последующем на- нагревании которой происходит гетероциклизация в этосуксимид (9.3.4) [8. 9]. н3с с2н5о н3с соос2н5 )с=с< _ Н5С2' С =N HCN СНз C2h5-C—Ch-COOC2H5 N=C C=N 9.3.2 СН3 с2н5-с-сн2-соон соон. 9.3.3 9 3.1 NH-) СНз i Ь-с2н5 н 934 Эгосуксимид — противосудорожный препарат, применяющийся при малых формах эпилепсии. Выпускается также под названиями аксамид, суксилен, ронтон и пикнолепсин. Фенсуксимид (Phensuximide) Фенсукси.мид — 1-метил-3-фенилпирролидин-2,5-дион (9.3.5) син- синтезируют взаимодействием фенилянтарной кислоты или ее ангид- ангидрида с метиламином [10, 11]. и ,>- сн-сн2—соон соон CH3NH2 ^M-'W CH3NH2 N СН3 9 3.5 -186- Противоэпилептические средства Фенсуксимид так же, как и этосуксимид является противосудорож- ным препаратом, применяющимся при малых формах эпилепсии. Выпускается также под названием милонтин. 9.4. Вальпроевая кислота Ваяьпроееая кислота (Valproic acid) Вальпроевая кислота — 2-пропилвалериановая кислота (9.4.3) по- получается алкилированием циануксусного эфира двумя молями про- пилбромида с получением дипропилциануксусного эфира (9.4.1). Гидролизом и декарбоксилированием карбэтоксильной группы по- получают дипропилаиетонитрил (9.4.2), который гидролизуют в валь- проевую кислоту (9.4.3) [12, 13, 14, 15]. C2h5C 2 СН3-СН2-СН2—ВГ C2H5ONa Cri3 -СН2 -СН2—С-СООС2Н5 СН3-СН2—СН2 94 1 СН3-СН2-СН2\ Vh-c=n CH3-Cri2-CH2 9.4.2 NaOH СН3-СН2-СН2\ усн-соон СН3-СН2-СН2 9.4 3 Вальпроевая кислота и ее соли являются новой группой противо- эпилептических препаратов, отличающаяся от известных, как по хими- химической структуре, так и по механизму действия. Предполагается, что она воздействует на метаболизм ГАМК. Показано, что вальпроевая ки- кислота повышает уровень ГАМК в мозге путем конкурентного ингибиро- вания ГАМК трансаминазы и дегидрогеназы янтарного полуальдегида. Препарат оказывает не только противосудорожное действие, но и улучшает психическое состояние больных. Вальпроевая кислота, как и сукцинимиды, используется при эпи- эпилепсии в отсутствие припадков, а клиническая эффективность ее пре- превышает таковую сукцинимидов. Наиболее распространенными синонимами препарата являются де- папини конвулекс. -187-
Глава 9 9.5. Карбамазепин Карбамазепин (Carbamazepine) Карбамазепин — 5#-дибенз[Ь,1]азепин-5-карбоксамид (9.5.2) синте- синтезируют взаимодействием 5#-дибенз[Ь,г]азепина с фосгеном с обра- образованием 5-хлоркарбокси-5#-дибенз[Ь,г]азепина (9.5.1) и последую- последующим его взаимодействием с аммиаком с получением целевого кар- бамазепина (9.5.2) [16]. Альтернативным путем синтеза является непосредственное взаимодействие 5Н-дибенз[Ь,1]азепина с цианатом калия [17]. косы Карбамазепин применяют главным образом при больших припад- припадках При малых припадках недостаточно эффективен. Имеются данные о ряде серьезных побочных действий. Синонимом препарата является тегретол. 9.6. Бензодиазепины Бензодиазепины главным образом используются в медицине в каче- качестве транквилизаторов. Однако они с успехом применяются и при эпи- эпилепсии для контроля состояния длительных судорог. Наиболее широко применяются диазепам E.1.2) и хлордиазепоксид E.1.22), синтез кото- которых описан в гл. 5 «Анксиолитики (транквилизаторы)». 5 1 2 СНз 5 1 22 NHCH3 Третьим препаратом бензодиазепинового ряда, нашедшим приме- применение при лечении эпилепсии, является клоназепам. - 188- Противоэпилептические средства Клоназепам (Clonazepam) Клоназепам — 5-(о-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-ни гро-2#-1,4-бензо- диазепин-2-он (9.6.5) получают по стандартной схеме получения производных 1,4-бензодиазепинов, но с той разницей, что акцеп- акцепторную (в данном случае нитро) группу при С7 бензодиазепиновой системы вводят на последней стадии синтеза. Синтез клоназепама исходит из 2-\лор-2'-нитробензофенона, который восстанавливают в 2-хлор-2 -аминобензофенон (9.6.1) водородом над никелем Ренея. Аминопроизводное ацилируют бромангидридом бромуксусной ки- кислоты бромацетамид (9.6.2) и далее взаимодействием с аммиаком переводят в аминоацетамид (9.6.3). Последний под действием пи- пиридина циклизуют в 5-B-хлорфенил)-2,3-дигидро-1#-1,4-бензодиа- зепин-2-он (9.6.4). Нитрование полученного продукта в мягких ус- условиях нитратом калия в серной кислоте приводит к клоназепаму (9.6.5) [18, 19,20,21,22,23]. !г—СН2-С-Вг 964 HNO3 Препарат оказывает выраженное противосудорожное, а также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и седативное дей- действие. Клоназепам применяют при эпилепсии, сомнамбулизме, различ- различных формах мышечного гипертонуса, бессоннице (особенно у боль- больных с органическими поражениями головного мозга), психомоторном возбуждении. Синонимами препарата являются клонопин и ривотрил. - 189-
Глава 9 9. Z Лцетазоламид А цетазолам ид (A cetazolam ide) Ацетазоламид — 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид (9.7.5). Синтез аиетазоламида основывается на получении 2-амино-5- меркапто-1,3,4-тиадиазола (9.7 2), который получают взаимодей- взаимодействием тиоцианата аммония с гидразином с образованием гидра- зино-К,1\'-бис-(тиомочевины) (9.7.1), которая под действием фос- фосгена циклизуется в тиазол (9.7.2). Ацилируя последний ангидридом уксусной кислоты, получают 2-ацетиламино-5-мер- капто-1.3,4-тиадиазол (9.7.3). Продукт хлорируют в 2-ацетилами- но-5-меркапто-1,3.4-тиадиазол-5~сульфонилхлорид (9.7.4). кото- который взаимодействием с аммиаком трансформируют в ацетазол- ацетазоламид (9.7.5) [24, 25]. :nH,SCN + H2N-NH s s H2N -C-NH-NH-C-Nri2 97 1 (CH3CO);O_ * H2N S SH 972 N N 1 X СНОСОМ-S Sh 973 N-N CH3CONH S SO2CL N N jl ji CH3CONH 5 SO2NH2 975 Ацетазоламид применяют при эпилепсии в отсутствие припадков, а также в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами. Наиболее распространенным синонимом препарата является диа- мокс. 9,8. Оксазолидины Эта группа соединений представлена двумя препаратами, которые применяются только при малых формах эпилепсии в отсутствие при- припадков. TpimemaduoH (Trimethadione) Триметадион — 3.5,5-триметилоксазолидин-2,4-дион (9.8.2) синте- синтезируют метилированием диметилсульфатом 5.5-триметилоксазо- лидин-2,4-диона (9.8.1), который, в свою очередь, получают цикло- конденсацией эфира 2-гидроксиизомасляной кислоты с мочевиной [26,27,28]. -190- Противоэпилептические средства сн3 H3C-C-COOC2ri5 он ?"з О Uch3 <CH3OJSO2 QH3 H 981 CH3 982 Тримегадион применяют при малых формах эпилепсии, не под- поддающихся лечению другими препаратами. Синонимами препарата являются триметин и троксидон. Параметадион (Paramethadione) Параметадион — 5-этил-3,5-диметилоксазолидин-2,4-дион (9.8.3), отличающийся от триметадиона лишь заменой одного метального радикала на этильный, получают по совершенно аналогичной схеме исходя не из 2-гидроксиизомасляной кислоты, а из 2-гидрокси-2- метилмасляной кислоты [29]. СНз 9 [-С2Н5 СНз 983 Параметадион также применяют при малых формах эпилепсии. Синонимом препарата является парадной. 3. 4 6. 7 S 9. 10 11 12 Список литературы Biltz H ','Вег. 41, 1391 A908). US Pat. 2.409 754A946). Pinner A VBer. 2J, 2325 A888). US Pat. 2.793.157A946). US Pat. 2.578.847A951). Ger. Pat. 843.413A950). Brit. Pat. 666 D27 A952). US Pat. 2.993.835A961). Sircar G et al./'J. Chem. Soc. 1927, 1252. US Pat. 2.643 258A953). Long L et al.//J. Am. Chem. Soc. 73. 4895 A951). Fr. Pat. M 2.442 A962). -191 -
Глава 9 13. Brit. Pat. 980.279A963). 14. US Pat. 3.325.361A967). 15. WiemannetA. al./'Bull. Soc. Chim. France 1958, 199. 16. US Pat. 2.948.718A960). 17. D.D.R.Pat. 133.052A977). 18. Strenbach L. et al.'/J. Med. Chem. 6, 261 A963). 19. US Pat. 3.116.203A963). 20. US Pat. 3.123.529A964). 21. US Pat. 3.121.114A964). 22. US Pat. 3.203.990A965). 23. US Pat. 3.335.181A967). 24. US Pat, 2.554.816 A951), 25. Robin R et al.'/J. Am. Chem. Soc. 72, 4890A950). 26. US Pat. 2.559.011A951). 27. US Pat. 2.575.692A951). 28. Spiehnan L ;7J. Am. Chem. Soc. 66, 1244 A944). 29. US Pat. 2.575.693 A951). Глава 10 Средства, применяемые при паркинсонизме Паркинсонизм — дегенеративное, медленно прогрессирующее за- заболевание ЦНС, связанное с поражением базальны.х ганглиев и характе- характеризующееся четырьмя основными симптомами: замедленностью, ско- скованностью движений, ригидностью и тремором в покое. Этиология болезни неизвестна. Наиболее вероятной причиной перечисленных выше двигательных нарушений может быть недостаток дофамина, который оказывает тор- тормозящее влияние на регуляцию функций спинного мозга. С другой стороны, в регуляции экстрапирамидной системы задейст- задействованы холинергические нейроны. Больше века лечение паркинсонизма основывалось на использова- использовании центральных антихолинергических веществ. Вплоть до недавнего времени при паркинсонизме использовались различные препараты ал- алкалоидов белладонны, характерной особенностью которых является холинолитическое действие, т. е. способность уменьшать чувствитель- чувствительность к ацетилхолину — медиатору холинергических синапсов. На сегодняшний день накопилось достаточное количество фактов, позволяющих утверждать, что паркинсонизм является следствием дис- дисбаланса между действием дофаминергической и холинергической сис- систем и что лечение паркинсонизма должно заключаться либо в блокирова- блокировании избыточной стимуляции холинергической системы, либо в норма- нормализации функциональной активности дофаминергической системы. Следовательно, одним из подходов фармакотерапии паркинсонизма может заключаться в устранении дефицита дофамина. Поскольку сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, с этой це- целью использу ют прекурсор дофамина — леводопу либо препараты, вы- высвобождающие дофамин, либо агонисты дофаминовых рецепторов, ли- либо ингибиторы инактивации дофамина. С другой стороны, при лечении паркинсонизма следует применять антихолинергические препараты. Исходя из вышесказанного, лечение паркинсонизма должно быть основано на применении 2 групп веществ: 1) средств, стимулирующих дофаминергические системы мозга; 2) средств, ингибирующих холинергические системы мозга. -193-
Глава 10 10.1. Средства, влияющие на дофалшнергичесние системы мозга В медицинской практике применяются четыре типа дофаминерги- ческих препаратов, которые могут быть охарактеризованы как прекур- прекурсоры дофамина (леводопы), препараты, высвобождающие дофамин (амантадин), агонисты дофаминовых рецепторов (бромкриптин), инги- ингибиторы инактивации дофамина (селегилин). Прекурсоры дофамина позволяют создать повышенные концентра- концентрации дофамина. Другая группа — препараты, высвобождающие дофа- дофамин, были обнаружены случайно при создании противовирусного пре- препарата амантадина. Препарат может быть полезен пациентам, у которых имеется депо дофамина. Третья группа — агонисты дофаминовых ре- рецепторов — является группой вспомогательных препаратов и позволяет проводить лечение меньшими дозами леводопы. Наконец, четвертый тип препаратов, который представлен селегилином является ингибито- ингибитором разновидности моноаминооксидаз (МАО-В) — фермента, обеспе- обеспечивающего внутриклеточную инактивацию дофамина в пресинаптиче- ских нервных окончаниях. Леводопа (Levodopa) Леводопа — (-)-3-C,4-дигидроксифенил)-Ь-аланин A0.1.1) пред- представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, ис- используемый в качестве предшественника дофамина. Существует не- несколько способов получения леводопы, как полусинтетических, заключающихся в микробиологическом гидроксилировании L-тиро- зина A0.1.1) [1, 2], так и чисто синтетических. Окисление L-тирозина, предусматривающее селективное введение гидроксильной группы в положение Сз бензольного кольца тирозина, можно осуществить и чисто синтетическим п>тем, применяя в качестве окислителя смесь перекиси водорода и сульфата двухвалентного железа в воде при постоянной подаче кислорода [3]. но \ Н2О2 / FeSO4 /г-сн2-сн-соон * но-<\ NH2 СН2-СН-СООН NH2 10 1 1 Другой путь синтеза леводопы заключается в ацетилировании тирози- тирозина ацетилх.вдридом в присутствии хлористого алюминия с последующим окислительным дезацилированием 3-ацетилтирозина A0.1.2) с использо- использованием перекиси водорода в растворе гидроокиси натрия [4, 5, 6, 7J. -194- Средства, применяемые при паркинсонизме но—^ А-снг-сн-соон Nri2 CH3COCL / ALCL3 СН3СО -i /У-СН2—СН—СООН Nh2 10 1 2 ' NaOH CH2-CH-COOri NHZ Предложены пути синтеза леводопы, исходящие из ванилина [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. Согласно одному из них, конденсацией ванилина с ги- дантоином, последующим восстановлением двойной связи в образую- образующемся продукте A0.1.4) и его гидролизом получают рацемический ди- гидроксифенилаланин (ДОФА), из которого выделяют леводопу [8]. Ch3O D.L-Dopa Леводопу синтезируют также исходя из пипероналя, альдегидную группу которого восстанавливают водородом над никелем Ренея, полу- получая пиперониловый спирт, или 3,4-метилендиоксифенилметанол A0.1.5). Действием хлористого водорода последний переводят 3,4- метилендиоксифенилметилхлорид A0.1.6). Реакцией этого соединения с ацетамидомалоновым эфиром получают C,4-метилендиоксифенил- метил)ацетамидомалоновый эфир A0.1.7). Щелочной гидролиз и час- частичное декарбоксилирование последнего приводят к получению защи- защищенного по двум гидроксильным группам и по аминогруппе продукту A0.1.8), гидролизом амидной группы которого с использованием фер- фермента такадиастазы непосредственно выделяют исключительно L-3- C.4-метилендиоксифеннл)аланин A0.1.9). Снятием метилендиоксиза- шитной группы с помощью бромистого водорода получают леводопу A0.1.Щ15]. Hg. Raiay— N1 - 195-
Глава 1 О Ю 1 7 СООС2Н5 сн2-с-соос2н5 NH-COCH3 NaOH 10 1 СН2-СН-СООН NH-СОСНз сн2-с н-соон НВг 10 1 1 10 1 9 Среди многих попыток выправить дефицит дофамина при паркин- паркинсонизме введение пациенту непосредственного предшественника дофа- дофамина — леводопы считается весьма логичной терапией, поскольку ле- водопа проходит через гематоэнцефалический барьер, где превращается в дофамин, приводя его уровень в норму. Таким образом, леводопа уст- устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма. Леводопа относится к наиболее эффективным средствам при лечении паркинсонизма, ис- исключая паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами. К сожа- сожалению, он обладает рядом нежелательных, побочных эффектов. Наиболее распространенными синонимами являются 1-дофа, мадо- пар, допар, синемет, лародопа и др. Лмантадин (Amantadine) Амантадин — 1-адамантанамин A0.1.12) синтезируют исходя из адамантана. Последний бромируют в 1-бромадамантан A0.1.10), который при нагревании со смесью ацетонитрила и серной кислоты в условиях реакции Риттера трансформируется в 1-ацетиламиноада- мантан A0.1.11). Гидролиз последнего щелочью приводит к аман- тадину A0.1 12) [16, 17]. ГМНСОСНз CM3CN ' ri2SO4 Амантадин является средством, повышающим концентрацию до- дофамина в синаптической щели путем его высвобождения из нейронов - 196- Средства, применяемые при паркинсонизме и угнетения процесса его обратного захвата. Амантадин — противови- противовирусный препарат. Свойства облегчать симптомы паркинсонизма были выявлены у него случайно. Лечение паркинсонизма комбинацией леводопы, антихолинергиче- ских препаратов и амантадина дает лучшие результаты, чем при приме- применении любого из этих препаратов в отдельности. Синонимами препарата являются мидантан и симметрел. Бромокриптин (Bromocriptin) Бромокриптин — 2-бромэргокриптин A0.1.13) является полусинте- полусинтетическим производным природного алкалоида спорыньи — эргок- риптина (производного лизергиновой кислоты), который получают бромированием эргокриптина N-бромсукцинимидом [18, 19]. f^>l О СН(СН3J СН(СН3J Бромокриптин — дофаминомиметик, который является агонистом дофаминовых О2-рецепторов, обладает выраженной антипаркинсониче- ской активностью. Применяется для лечения всех фаз идиопатического и постэнцефалического паркинсонизма. Однако он обладает рядом не- нежелательных, побочных эффектов, вплоть до возникновения психиче- психических нарушений при длительном применении. Наиболее распространенными синонимами являются парлодел, бромэргон и др. Селегилип (Selegiline) Селегилин — М-метил-1\т-B-пропинил)-2-.метил-1-фенилэтиламин A0.1.14) получают алкилированием (-)метамфетамина (8.1.2.3) про- паргилбромидом [20, 21, 22, 23]. -CH2-CH-NH сн3 1123 Вг-СН2-С=СН /=\ сн3 -CH2-CH-N-CH2-C5CH СН3 10 1 14 -197-
Глава 10 Препарат является избирательным ингибитором МАО-В, которая подавляет процессы инактивации дофамина и способствует повышению его уровня в головном мозге. Для лечения паркинсонизма препарат обычно применяют в комбинации с леводопой. Наиболее распространенными синонимами препарата являются де- пренил, элдеприл, элдопан и др. 10.2. Анпшхолинергические препараты (центральные холиноблокаторы) Первыми препаратами, использованными при лечении паркинсониз- паркинсонизма, были алкалоиды (атропин и скополамин), и в течение многих лет они являлись единственными препаратами, используемыми с этой целью. На сегодняшний день при лечении паркинсонизма эти алкалоиды применяются крайне редко и практически полностью заменены синте- синтетическими препаратами, проявляющими центральные антихолинерги- ческие свойства (центральные холиноблокаторы). Они подавляют стиму- стимулирующие холинергические влияния путем угнетения холинореиепторов. Полагают, что на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина они не влияют. Их действие, таким образом, способствует уменьшению или уст- устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапири- рамидной системы. Они уменьшают ригидность, в несколько меньшей мере — акинезию, а также мало влияют на тремор. Терапевтическая ценность этих препаратов относительно невелика, и они применяются либо в комбинации с леводопой, либо в случаях слабо- выраженного паркинсонизма, в основном, с целью снятия ригидности. Вместе с тем они вызывают ряд побочных действий, включая об- общую слабость головокружение и т. п. Тригексифенидил (Trihexphenidyl) Тригексифенидил — 1-циклогексил-1-фенил-3-пиперидинопропан- 1-ол A0.2.2) получают взаимодействием 2-A-пиперидино)про- пиофенона A0.2.1) с циклогексилмагнийбромидом. Исходный 2-A- пиперидино)пропиофенон A0.2.1), в свою очередь, получают ами- нометилированием бензофенона с использованием параформа и пи- пиперидина [24, 25, 26, 27]. D H2-CHZ—N \ о 9-СН2-СН2—N \ -198- Средства, применяемые при паркинсонизме Тригексифенидил — антипаркинсоническое средство, обладающее центральным и периферическим антихолинергическим действием, а так- также прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы. Препарат уменьшает мышечную ригидность и общую скованность и относитель- относительно мало влияет на тремор. Применяется при паркинсонизме как в виде монотерапии, так и в комбинации с леводопой. Наиболее распространенными синонимами являются паркопан. паркинсан и циклодол. Проциклидин (Procyclidine) Проциклидин — 1-циклогексил-1-фенил-3-пиирролидинопропан- 1-ол A0.2.3) получают совершенно аналогичным путем, но исходя из 2-A-пирролидино)пропиофенона [28, 29, 30, 31, 32]. ( \-C-CH2-CH2-V| — он N—' 10 2 3 По своим фармакологическим свойствам практически не отличается от тригексифенидила. Наиболее распространенным синонимом препарата является кемад- рин. Бипериден (Biperiden) Бипериден — 1-E-норборнен-2-ил)-1-фенил-3-пиперидинопропан- 1-ол A0.2.4) также синтезируют по методу получения тригексифени- тригексифенидила, но взаимодействием 2-A-пиперидино)пропиофенона A0.2.1) с 5-норборнен-2-илмагнийбромидом [33. 34]. J> 1024 Бипериден повторяет свойства указанных выше препаратов. Синонимом препарата является акинетон. - 199-
Глава 1 О Дифенгидрамин (Diphenhydramine) Дифенгидрамин — 2-дифенилметокси-КМ-диметиламин A0.2.5) получают этерификацией 2-диметиламиноэтанола бензгидрилбро- мидом [35, 36, 37]. СНз СЧ-Вг НО-СН2-СН2—N СНз сн» СН— O-CH2-Cri2—N 1025 СНз Дифенгидрамин также уменьшает мышечную ригидность и об- общую скованность и относительно мало влияет на тремор. В общем, трудно отдать предпочтение какому-либо из перечисленных препара- препаратов. Синонимами препарата являются бенадрил и бенилин. Бензтропин (Benztropine) Бензтропин — 3-дифенилметокси)тропан A0.2.6") получают взаимо- взаимодействием тропина с дифенилдиазометаном [38]. но G=N=N N-СНз СН—О 1026 ¦N-Ch3 Препарат используется для быстрого устранения острых дистониче- ских реакций при паркинсонизме. Не устраняет тремор. Синонимом препарата является когентин. Этопропазин (Ethopropazine) Этопропазин — 10-B-диэтиламинопропил)фенотиазин A0.2.7) по- получают алкилированием фенотиазина 1-диэтиламино-2-пропилхло- ридом в присутствии амида натрия [39, 40]. -200- Средства, применяемые при паркинсонизме СНз С2Н5 Cl—CH-CH2-N\ С2Н5 С2Н5 CH3-CH-CH2-N\ 10 2 7 С2Н5 Этопропазин — производное фенотиазина с выраженной антихоли- нергической активностью, который эффективно уменьшает мышечную ригидность и общую скованность, включая тремор. Применяется как при паркинсонизме, так и в других случаях экстрапирамидных рас- расстройств, в том числе и в случаях, вызванных фенотиазиновыми препа- препаратами. Синонимами препарата являются парсидол, лизиван, паркин и др. Список литературы i 1. Amao S. et al.'/Ann. Sankyo Res. Lab. 23. 249 A971). 2. Sih С J. et al.//J. Am. Chem. Soc. ?1, 6204 A969). 3. Waser E. et al.//Heh. Chim Acta. 4, 657 A921). 4. Bretschneider H et al./, Helv. Chim Acta. 56. 2857A973). 5. Ger. Pat. 2.023.459A970). 6. Ger. Pat. 2.023.460A970). 7. Ger. Pat. 2.023.461 A970). 8. US Pat. 2.605.282A952). 9. US Pat. 4.005.127A977). 10. Ger. Pat 2.223 063A971). 11. Ger. Pat. 2.210.938A972). 12. US Pat. 4.124.533A978). 13. Knowles W. et al.'/J. Am! Chem. Soc. 97, 2567 A975). 14. Vineyard B. et aL/J. Am. Chem. Soc. 99. 5946 A977). 15. Yamada S, et al.//Chem. Pharm. Bull. 10, 680, 688, 693 A963). 16. Stetter H. et al.' Chem. Ber. 93, 226 A960). 17. US Pat. 3.310.469A967). 18. US Pat. 3.752.814A973). 19. Ger. Pat. 1.926.045A969). 20. Ger. Pat. 1.568.277A966). 21. US Pat. 4.564.706A986). 22. Fr. Pat. M 2635 A964). 23. Fowler J.'.l. Org. Chem. 42, 2637 A977). -201 -
Глава 1 О 24. US Pat. 2.680.115A954). 25. US Pat. 2.716.121 A955). 26. US Pat. 2.682.543A954). 27. Bnt. Pat. 750.156A956). 28. US Pat. 2.682.543A954). 29. US Pat. 2.891.890A959). 30. US Pat. 2.826.590A958). 31. US Pat. 2.842.115A958). 32. Adamson J. et al./'J. Chem. Soc. 1951, 52. 33. US Pat. 2.789.110A957). 34. Ger. Pat. 1.007.067A953). 35. US Pat. 2.421.714A947). 36. US Pat. 2.427.878 A947). 37. US Pat. 2.397.799A946). 38. US Pat. 2.595.405A952). 39. US Pat. 2.526.118A950). 40. US Pat. 2.607.773A952). Глава 11 А дренергические (симпатомиметические) препараты Адренергические препараты — это природные или синтетические соединения, частично или полностью повторяющие эффекты норзпи- нефрина (норадреналина), эпинефрина (адреналина) и дофамина и вы- вызывающие биологический ответ, сходный с активацией симпатической нервной системы. Поскольку они воспроизводят стимуляцию симпати- симпатических нейронов, их также называют симпатомиметиками. Не поддающаяся усилиям воли, симпатическая нервная система иг- играет важную роль в регуляции сердечной деятельности, сосудистого юнуса, функциональной активности гладкой мускулатуры и железисто- железистого аппарата путем высвобождения в качестве медиаторов из перифери- периферических нервных окончаний и в синапсах ЦНС эндогенных адренергиче- ских веществ — катехоламинов. Эти соединения, в большом количестве выделяются в организме в периоды физического или эмоционального стресса и играют огром- огромною роль для адаптации организма к стрессовой ситуации. В самом организме катехоламины (р-арилэтиламины, имеющие в по- положениях Сз и С4 ароматического кольца гидроксильные группы) — до- дофамин, норэпинефрин (норадреналин) и эпинефрин (адреналин) в основ- основном вырабатываются надпочечниками из общего прекурсора — тирозина, который в организме, в первую очередь, гидроксилируется в мета- положение ароматического кольца ферментом тирозингидроксилазой. Образующийся при этом ДОФА далее декарбоксилируется ферментом L- декарбоксилазой ароматических кислот с образованием дофамина. Далее дофамин гидроксилируется ферментом дофамин-р-гидроксилазой с обра- образованием норэпинефрина (норадреналина). Наконец, концевая первичная аминная группа метилируется ферментом фенилэтаноламин-К-метил- трансферазой с образованием эпинефрина (адреналина). Л— СНг-СН-М~г СООм тирозин ДОФА дофамин -203-
Глава 11 CH-CH2-NH2 норэпинефрин (норадреналин) ¦L )>— CH-CH2-nh-CH3 эпикгфрин (адреналин) Адренергические препараты используются ввиду их способности воздействовать на сердечно-сосудистую систему, вызывать бронхолити- ческий эффект, стимулировать ЦНС, проявлять мидриатичесское и ано- рексигенное действие. С другой стороны, именно широкий спектр ак- активности, обусловленный, очевидно, большим сродством к различным и не только к адренергическим рецепторам, ограничивает их примене- применение ввиду ряда нежелательных побочных эффектов. Адренергические или симпатомиметические препараты составляют большую группу веществ — препараты прямого действия, которые непосредственно взаимодействуют с адренергическими рецепторами. К ним относятся эпинефрин, фенилэфрин и изопротеренол. добутамин, тербуталин, альбутерол, метапротеренол, изоэтарин, клонидин, нафазо- лин. оксиметазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин. Препараты непрямого действия проявляют симпатомиметический эффект, опосредованно вызывая высвобождение эндогенных катехола- минов. Симпатомиметическая активность этих препаратов, таким обра- образом, зависит от наличия в организме катехоламинов. К ним относится тирамин — соединение, используемое, в основном, в качестве анализа- анализатора в экспериментальных исследованиях. Наконец, некоторые препараты имеют двойное действие — прямое и непрямое. К ним относятся дофамин, эфедрин, фенилпропаноламин, метараминол, амфетамины. Первичное взаимодействие между адреномиметиками и эффектор- ной клеткой осуществляется посредством адренергических рецепторов, исключительно широко представленных в мозге, в различных органах и тканях. Строение адренорецепторов неизвестно. Концепция рецепторов, как известно, основывается на наличии оп- определенных клеточных структур, которые ответственны за связывание биологически активных соединений. Молекулярная структура лиганд — связывающий участок рецептора определяет специфик\ физиологического ответа организма. Связывание адренергического агониста, равно как и любого другого препарата, дейст- действующего путем субсграт-реиепторного взаимодействия, с соответствую- соответствующим рецептором на поверхности мембраны вызывает каскад биохимнче- -204- Адренергические препараты ских реакций в клетке, в конечном счете приводящих к изменению ее функционально-метаболического состояния. Лекарство, таким образом, содержит информационное послание, передаваемое внутрь клетки и со- соответствующим образом распространяющееся, что и вызывает измери- измеримые эффекты на уровне ткани или органа. Специфическое связывание препарата с рецептором активирует определенный биологический про- процесс, который можег завершиться, регуляцией ионных каналов, секреци- секрецией желез, изменением ферментной активности и т. д. Каждый из адренергических препаратов в отдельности выявляет значительные качественные и количественные различия, как фармако- динамического. так и фармакокинетического характера, что обеспечи- обеспечивает разумное их терапевтическое применение. Постулируют два основных класса рецепторных белков, связываю- связывающих адренергические препараты, которые исторически были определе- определены как а- и C-рецепторы и далее были, в свою очередь, разбиты на че- четыре подтипа адренергических рецепторов -- аь а2; C, и C2. Несмотря на некоторые исключения, активация агрецеппюров, в об- общем, приводит к возбуждению, р:-рецепторы — ответственны за релак- релаксацию тканей. Активация ргремепторов выражается в стимулирующем эффекте на сердце и почки; активация пресинаптических адренер] иче- ских агрецепторов, возможно, предполагает механизм обратной связи — ингибирование нейронального высвобождения норэпинефрина. В то же время стимуляция постсинаптических агрецепторов, аналогично ееi-ре- ееi-рецепторам, вызывает возбуждение тканей. На основе анатомических, фармакологических, биохимических и иных критериев показано, что агрецепторы присутствуют, главным образом, в эффекторных органах; а2-рецепторы расположены в адренергических нейронах, в пресинаптических участках; C,-рецепторы расположены, преим>шественно, в сердечных и почечных тканях; C2-рецепторы обна- обнаружены во многих других органах (бронхах, сосудах, матке и др.). Вариации ответов организма на различные адренергические пре- препараты основываются на их относительной селективности при взаи- взаимодействии с различными рецепторами, которые исключительно не- неравномерно распределены в эффекторных структурах (сердце, сердечно-сосудистая система, легкие, мозг, периферическая нервная система и т. д.) В общем, ответ эффекторного органа на эпинефрин (адреналин) и или норэпинефрнн (норадреналин) непосредственно определяется типом адренореиептора. равно как и соотношением а- и C-адрено- рецепторов. -205-
Глава 11 Типичное фармакологическое действие адренергических препара- препаратов заключается в следующем: — стимуляция работы сердца — повышение частоты и силы сердечных сокращений; — вазомоторные воздействия — вазодилатация, вазоконстрик- иия. - репчяция эндокринного состояния — модуляция инсулина, ренина и ряда гормонов; — регуляция метаболического состояния — усиленный глико- генолиз в печени и в мышцах, высвобождение жирных кис- кислот из тканей; — психомоторное возбуждение — со стороны ЦНС. Спектр сердечно-сосудистых, дыхательных, гормональных, метабо- метаболических и нейропсихических ответов, которые могут быть вызваны адренергическими препаратами, в общем очень похож на многие из адаптивных реакций организма — на повышенную физическою актив- активность и физический стресс. Адренергические препараты с клинической точки зрения формаль- формально можно классифицировать и нижеприведенным образом, хотя при тшм некоторые препараты могут одновременно фигурировать в разных ipynnax: • эндогенные (эпинефрин, норэпинефрин, дофамин) и синтети- синтетические катехоламины (изопротеренол, добутамин); • вазопрессорные амины (метараминол, метоксамин, мефентер- мин); • противоотечные (тетрагидрозолин. фенилэфрин. нафазолин, эфедрин); • бронхолитики (эфедрин, метапротеренол, изоэтарин, тербута- лин); • релаксанты гладкой мускулатуры (ритодрин, арлидин, изо- ксчприн); • стимуляторы ЦНС (амфетамины). С химической точки зрения адренергические препараты имеют весьма много общего и рассматриваются как замещенные фенилэтила- мины. Р а R4—Л Л-CH-CH-NH-R R- R] -206- Адренергические препараты Обращают на себя внимание корреляции между структурой симпа- гомиметиков и проявляемой ими биологической активностью: 1. Симпатомиметическая активность максимальна, когда между ароматическим кольцом и аминогруппой имеется два атома уг- углерода. 2. Чем меньше степень замещения при аминогруппе, тем больше селективность соединения для активации а-адренорецепторов, и, наоборот, увеличение объема заместителя при первичной аминогруппе придает большую селективность по отношению к Р-адренорецепторам. 3. Замещение при ос-углеродиом атоме предупреждает окисли- окислительную дезактивацию молекулы препарата моноаминооксида- зой и, таким образом, намного увеличивает продолжительность его действия. В то же время замещение при а->глеродном атоме способствует непрямому действию препарата — способность к высвобождению эндогенных катехоламинов из нейрональных запасников. 4. Активность препарата в значительной степени зависит от нали- наличия гидроксильных групп в положениях Cj или С4 ароматиче- ароматического кольца. Последнее условие необходимо для активации как а- так и C-адренорецепторов. Соединения с наличием гид- роксильной группы только при Сз в ароматическом кольце вы- выявляют высокое соотношение прямой/непрямой агонистической активности. Соединения с наличием гидроксильной группы только при С4 в ароматическом кольце, выявляют высокое со- соотношение непрямой/прямой активности. Фенилэтиламины. не содержащие гидроксильных групп в ароматическом кольце (не катехоламины), выявляют больший стимулирующий эффект на ЦНС. чем катехоламины. / /. I. Агонисты прямого действия Средства, стимулирующие а- и р-адренорецепторы Эндогенные и синтетические катехоламины Три главных эндогенных катехоламина — эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и дофамин — осуществляют функцио- функционирование симпатической нервной системы и присутствуют практиче- практически зо всех частях организма. Кроме того, большое число других лекар- -207-
Глава 11 ственных средств проявляют свою активность путем модификации дей- действия одного или более из этих эндогенных веществ таким образом, что катехоламины оказываются задействованы в проявлении результата довольно широкого набора лекарств. В медицине применяются и синте- синтетические симпатомиметики прямого действия, которые широко исполь- используются при лечении многих патологий. Терапевтические показания к применению катехоламинов основаны на их сосудосуживающем, бронхолитическом и сердечностимулирующем действии. Эпинефрин (Epinephrine) Эпинефрин — 1_-1-C,4-дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанол A1.1.2) получают как из ткани надпочечников убойного скота [1. 2], так и синтетическим путем. Синтез эпинефрина осуществляют исхо- исходя из со-хлор-3,4-дигидроксиацетофенона - - хлорацетилпирокатехи- на, взаимодействием которого с избытком метиламина получают и-метиламино-3,4-дигидрокси)ацетофенон A1.1.1). Восстановлением последнего водородом над никелем Ренея, действием амальгамы алюминия или электролитическим восстановлением получают D,L- эпинефрин A1.1.2) [3, 4, 5. 6, 7, 8, 9], который разделяют на изомеры с использованием (-)винной кислоты [10]. но 1111 но НО—? V-CH— CH2-NHCh3 11 1 2 Эпинефрин, эндогенный катехоламин, больше известен под офици- официальным английским названием адреналин. Эпинефрин — мощный аго- нист, как а- так и р-адренергических рецепторов. Его действие весьма сложно и зависит не только от сравнительного распределения адренер- гических рецептивных участков в разных тканях и органах, но также от дозировки и путей введения. Природный изомер эпинефрнна(-) в 50 раз более активен, чем (+)изомер. Препарат прямо и неснецифично активирует как а-, так и Р-адренер- гические рецепторы. Активация ос-адренорецепторов приводит к сужению большинства сосудов. Активация ргадренорецепторов увеличивает ско- -208- Адренергические препараты рость работы сердца и силу сокращений сердечной мышцы Активация ргадренорецепторов приводит к расширению бронхов и сосудов ске- скелетных мышц. Повышается уровень глюкозы в крови, понижается внут- риглазное давление. Несмотря на то, что основное фармакологическое действие отража- отражается на сердечно-сосудистой и дыхательной системах, полный спектр ею эффектов указывает его физиологическую значимость в качестве системного нейрогормона, вовлеченного в активацию большого ряда защитных функций. Фактически он является прототипом многих адренергических пре- препаратов, и поэтому следует несколько подробнее рассмотреть его дей- действие на отдельные органы системы. Типичная реакция на внутривенное введение эпинефрина — стремительный подъем преимущественно сис- систолического АД. Подобное действие эпинефрина возникает благодаря комбинированному действию, т. е, во-первых, сокращению большинст- большинства сосудов и, во-вторых, стимуляции миокарда, выражающейся повы- повышением силы сокращений и частоты работы сердца. Эпинефрин и дру- другие симпатомиметические препараты с р2-адреноагонистнческими свой- свойствами ответственны за релаксацию бронхиальной мускулатуры и уси- усиление бронходилатции. Более того, ос-адренергическая агонистическая активность эпинефрина проявляется в виде сокращения сосудов легких и развития противоотечных эффектов. Препарат применяется при анафилактических, аллергических и дру- других реакциях гиперчувствительности, в качестве агента, повышающего АД при гипотензии, в качестве бронхолитика при отеках легких, в каче- качестве противоотечного средства в ЛОР и офтальмологической практике, а также с целью усиления и пролонгирования действия местных анесте- анестетиков. Эпинефрин используется для купирования приступов бронхиальной астмы, для выведения из анафилактического шока, при гипергликеми- ческой коме, аллергических реакциях. Препарат применяют в качестве местного сосудосуживающего средства и, в частности, в офтальмологии для понижения внутриглазного давления. Имеется огромное количество синонимов эпинефрина — аднефрин, адренат. биоренин, эпринал, гемостатин, ниералин. синдернин и др. Од- Однако основным синонимом эпинефрина является адреналин. Норэп инефрин (Norepin eph rin) Норэпинефрин — Ь-1-C,4-дигидроксифенид)-2-аминоэганол A1.1.4) предложено получать двумя методами, исходящими из 3,4-дигидро- ксибензальдегида. Согласно первому способу, взаимодействием с цианистым водородом указанный альдегид трансформируется -209-
Глава 11 в циангидрин A1.1.3). который далее восстанавливают в норэии- нефринA1 1 5) [11, 12]. но но- HCN [Н] Второй способ заключается в конденсации диацетата того же аль- альдегида с нитрометаном с получением C,4-диацетоксифенил)-2-нитро- этаиола A1.1.5). нитрогруппу которого далее подвергают восстановле- восстановлению, и продукт A1 1.6) гидролизуюг в искомый норэпинефрин A1.1.4) [4.9.13,14].' СН3ССЮ сн3соо •CH-GH2NO2 [Н] 11 1 5 NaOH 11 1 4 Норэпинефрин — основной нейротрансмиттер. продуцируемый и высвобождаемый адренергическими нейронами, в литературе также называе1ся и описывается как (-)норадреналин или левартеренол. Этот вазопрессорный катехоламин уменьшает и сопротивляемость, и емкость кровяньк сосудов путем стимулирования а-адренорецепторов и имеет прямое кардиостимулирующее действие, осуществляемое путем акти- активации C]-адренорецепторов. Норэпинефрин проявляет значительно меньшую активность, чем эпинефрин в качестве препарата для расши- расширения сосудов путем активации р2-адренергических рецепторов. Типич- Типичной реакцией на внутривенное введение норэпинефрина является по- повышение как систолического, так и диастолического АД, Норэпинефрин применяют для усиления сердечных сокращений и тля повышения АД при резком его понижении, которое может воз- возникнуть при хирургических вмешательствах и травмах. Синонимами препарата являются артеренол, левартереиол. левофед и др. - 210 - Адренергические препараты Средства, стимулирующие преимущественно Р-адренорецепторы Изопротеренол (Isoproterenol) Изопротеренол — 1-C.4-дигидроксифенил)-2-шопропиламино- этанол A1.1.8) получают по схеме, аналогичной схеме получения эпинефрина. Взаимодействием со-хлор-3,4-дигидрокси-ацетофенона (хлорацетилпирокатехола) с изопропиламином получают ю-изопро- пиламино-3,4-дигидроксиацетофенон A1.1.7), восстановлением в котором карбонильной группы водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле получают изопротеренол A1.1.8) [11, 12]. Я сн3 ;-ch2-ci t h2n-ch( СНз ¦C-CH2-NH-CH\ но- ¦С У-сн-сн2-мн-сн( сн3 сн3 11 1 8 Изопротеренол является представителем симпатомиметических препаратов с высокой селективностью к C-адренорецепторам. Как уже было указано, наличие объемистой шо-пропильной или трет- бутильной групп при атоме азота C-фенилэтиламинного скелета обычно придает соединениям большее сродство к C-адренергическим рецептив- рецептивным участкам, чем к а-адренергическим. Изопротеренол лишен значи- значительного ос-адренергического агонистического действия. Активация р\-адренергически\ рецепторов в сердце повышает положительное хро- нотроиное и ионотропное действие. Периферическое сосудистое сопро- сопротивление повышается путем вызванного задействованным C2-адре- нергической системой расширением сосудов, в основном, в скелетной мускулатуре, но также в почечном и мезентериальном кровообраще- кровообращении "ho сложное, объединенное кардиостимулирующее и сосудорасши- сосудорасширяющее действие выражается значительным повышением сердечного выброса и ударного объема. В результате активации р\-адреноре- цепторов усиливается также бронходилатация. -211 -
Глава 11 Изопротеренол применяют при бронхоспазме. астме, сердечной блокаде, шоке. Синонимами препарата являются протеренол, изопренатин, изад- рин, норизадрин, новодрин и др. Изоэтарин (Isoetharine) Изоэтарин — 3,4-дигидрокси-а-[1-(ызо-пропиламино)пропил]бен- зиловый спирт A1.1.11), отличающийся от изопротеренола наличи- наличием дополнительного радикала — этильной группы в боковой этила- минной цепи, получают бромированием 3,4-дибензилоксиб>ти- рофенона молекулярным бромом с последующим взаимодействием полученного бромпроизводного A1.1.9) с изопропиламином. Про- Продукт A1.1.10) подвергают восстановлению водородом с использо- использованием палладиевого катализатора, при котором одновременно вос- восстанавливается и карбонильная группа и осуществляется снятие защитных бензильных групп с получением изоэтарина A1.1.11) [15]. С6Н5СН2О с6н5сн2о - с6н5сн2о С6Н5СН2О—С V-C-CH — С2Нг ^—' Вг 11 1 9 СНз СНз СбН5СН2О с6н5сн2о О СНз -C-CH-NH-CH\ I СНз с2н5 И,/ Pd-C ОН СНз сн-сн-мн-сн{ I См3 С2Н6 Изоэтарин — симпатомиметик прямого действия со сравнительно низкой селективностью к (Зг-адренорецепторам. Однако вызывает бы- быстрое успокоение бронхоспазма. по сравнению с более селективными бронходилата горами. Применяют при лечении хронических обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей. Синонимами препарата являются астмалитан и бронкосол. Тербуталин (Terbutaline) Терб\ талин — а-[(/и/?е»?-бутиламино)метил ]-3,5-дигидроксибензи- ловый спирт A1.1.14), принципиально отличающийся от рассмот- рассмотренных соединений расположением гидроксильных групп в бен- -212- Адренергические препараты зольном кольце, получают бромир>я 3,5-дибензилокснацетофенон в соответствующий 3,5-дибензилоксибромацетофенон A1.1.12), ко- который вводят во взаимодействие с М-бензил->^-,>?г/?е7?г-бутиламином с получением аминокетона A1,1.13). Восстановление последнею водородом над палладиевым катализатором приводит к терб>тали- терб>талину A1.1.14) [16, 17. 18]. С6Н5СН2О < С6Н5СН2О с6н5сн2о с-снз -сч2 CnHiCHoO 1111? Вг2 С(СН3Й СаН5СН2о С V-C-CH2-Br CeH5Ch20 11 1 12 H-N Pd_c С(СН3)з НО но '1 1 14 Тербуталин — синтетический симпагомиметический амин, Являет- Является одним из наиболее селективных стимуляторов (Зг-адренорецепторов прямого действия. Стимулирует р2-адренорецепторы гладкой м\ск}ла- туры бронхов, расслабляя их, и сравнительно мало действ>ет на ргадре- норецепторы сердца. Применяют для купирования и профилактики бронхоспазма при бронхиальной астме, хроническом бронхите, эмфиземе легких и других бронхолегочных заболеваниях. Синонимами препарата являются бретин и бриканил. Метапротеренол (Metaproterenol) Метапротеренол — а-[(ызопропиламино)метил]-3,5-дигидрокси- бензиловый спирт A1.1.15) практически является аналогом тербу- талина, в котором тяре^-б)тиламинная грз'ппа замещена на изо- пропиламинную. Синтез препарата осуществляется анало1ично синтезу тербуталина [19, 20. 21]. 04 К Ъ— ch-ch2-nh-ch( СН3 11 1 15 сн3 -213-
Глава 11 Метапротеренол менее селективен, чем тербуталин и альбутерол, однасо широко используется при лечении хронических обструктивных заболеваний верхних дыхательных п)тей. Синонимами препарата являются орсипреналин, метапрел и алю- пен!. Фгнилэфрин (Phenyiephrine) Фепилэфрин — 1-C-гидроксифенил)-2-метиламиноэтанол A1.1.16), принципиальное отличие которого от эпинефрина заключается в от- с>тсгвии гидроксильной группы при С4 ароматического кольца, по- получают по схеме аиатогичной получению эпинефрина, однако с применением вместо <м-хлор-3,4-дигидроксиацетофенона со-хлор- 3-гидроксиацетофенона [11, 22, 23]. ^ /У— СН— Ch2-NHCH3 и 116 Этот синтетический препарат имеет как химическое, так и фарма- фармакологическое сходство с норэпинефрином. Характерная особенность фенил зфрина — это отчетливо выраженная селективность по отноше- отношению к а-адренорецепторам, особенно а,-адренорецепторам. Хотя фени- лэфрин и усзеличивает сокращаемость сосудов, он практически не явля- является кардиостимулятором. Фепилэфрин применяют при гипотензпи, пароксизмальной супра- вентрик)лярной тахикардии, шоке, а также местно, в частности в виде носовых капель для снятия отеков. Синонимами препарата являются алмефрин. дегест. неокседрин, метаокседрин и многие другие. Ритодрин (Ritodrine) Ритодрин — 4-гидрокси-а-[1-[D'-гидроксифенэтил)амино]этил]- бензилозый спирт A1.1.19) отличается от эпинефрина уже несколь- несколькими штрихами и находится в рассматриваемом ряду из-за наличия лишь одной гидроксильной группы в ароматическом кольце фени- лэтиламинного фрагмента классических симпатомиметиков. Второе существенное отличие от всего рассматриваемого ряда заключа- заключается в замене традиционного концевого ызопропил- или трет- б\ гитаминного фрагмента на «-гидроксифенилэтиламинный. На- -214- Адренергические препараты конец, третье его отличие — наличие метальной группы у а-атома фенилэтиламинной части симпатомиметиков роднит его с изоэта- рином. Препарат синтезируют исходя из 4-бензилоксипропиофенона, под- ьергая его бромированию в 4-бензилокси-а-бромпропиофенон A1.1.17). Последний вводят во взаимодействие с 2-D-бензилоксифенил)этила- мином с получением промежуточного продукта A1.1.18), который далее повергают дебензилированию водородом с использованием палладиево- ю катализатора с получением ритодрина A1.1.19) [24, 25]. Н2Гч-СН;-СН2- СН2СвН5 Ритодрин является селективным стимулятором C2-адренорецеп- тороь преим) щественно мочеполовой системы. Применяют в качестве юколитического средства при угрозе преждевременного прерывания беременности, только в специализированных медучреждениях. Синонимами препарата являются утопар и препар. Альбутерол (Albuterol) Альбутерол — 2-/ире/я-бутиламино-1-D-гидрокси-3-гидроксиметил- фенил)этанол A1 1.26) принципиально отличается от всех выше- вышеописанных симпатомиметиков тем, что гидроксильная группа при Cj ароматического кольца заменена на гидроксиметильную. Пре- Препарат предложено получать двумя путями. При первом способе исходят из 4-тидроксиацетофенона, хлорметилированием которо- которого пол>чают 4-гидрокси-З-гидроксиметилацетофенон A1.1.20). Последний ацетилируют в диацетилпроизводное A1.1.21) и далее бромируют в соответствующий бромацетофенон A1.1.22). Его в;аимодейсгвием с ^г-бензил-Х-/ире/и-бутиламином получают производное аминоацетофенона A1.1.23), ацетильные гр>ппы которого гндролизуют соляной кислотой, и полученный при этом продукт A1,1.24) подвергают восстановлению — вначале боргид- ридом натрия для трансформации кетонной группы в спиртовую A1.1.2?), затем водородом над палладиевым катализатором для -215-
Глава 11 удаления бензильной группы с получением альбутерола A1.1.26) [26,27,28.29,30]. CH3COONa CLCri2 CH3COOH 1 СН3СОО-СН2 HCt h=\ ?, (СНзСОЬО >=\ П Er2 но -^ ff—С-СЧ3 »¦ CH3CO0—<\ />— c-ch., CH3COO-Cri2 CH3COQ—& Л— С-СН2-Ег 1! 1 22 СЧ2СвН5 С(СНз>з Ch-jCOQ -СН2 hO-CH2 f=\ и ,СН2С6п5 N С(СН3)з ^=ч ОН СН2С6Н5 H2'Pd-C С(СН3)з 11 1 25 НО-СН2 )=\ он НО—^ V-CH-CH2-NH—С(СН3K 11 1 26 Второй способ синтеза мало отличается от вышеприведенного и заключается в первоначальном получении 4-гидрокси-З-ацетоксибром- ацетофенона A1.1.27) п>тем ацилирования метилового эфира салицило- салициловой кислоты хлорангидридом бромуксусной кислоты. Последний также вводят во взаимодействие с К-бензил-М-тяре/и-бутиламином, и полу- полученный продукт A1.1.28) полностью гидрируют алюмогидридом лития в N-бензилзамешенный альб>терол A1.1.29), бензильную грунп\ кото- которого также удаляют восстановлением водородом над палладиевым ка- катализатором в искомый альбутерол A1.1.26) [31J. )=, О Q НОСН2 -СН—СН2 —N 11 1 29 СН2С6Н5 H2/Pd-C С(СН3Ь НО-СН2 2-NH—С(СН3)з 11 1 26 -216- Адренергические препараты Альбутерол является C2-адренергическим симпатомиметическим амином со сходными с тербуталином фармакологическими характери- характеристиками. Почти не оказывает действия на ргадренорецепторы сердца. Оказывает выраженный бронхолитический эффект, предупреждая или купируя спазмы бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях, \ величивает жизненную емкость легких. Широко используется при острой и хронической бронхиальной ас- астме и других заболеваниях дыхательных путей, протекающих со спа- спастическим состоянием бронхов. Синонимами препарата являются алопрол, вентолин, вольмакс, сальбутамол, сальб>вент. спреор и др. Добутамин (Dobutamine) Добутамин — (±)D-[2D1-гидроксифенил)-1-метилпропил]-3,4-дигид- роксифенилэтиламин A1.1.31) серьезно отличается по строению от всех рассмотренных выше препаратов и, главным образом, отсутст- отсутствием гидроксильной гр\ппы у C-углеродного атома фенилэтила- минного фрагмента классических симпагомиметиков. Вторым су- существенным отличием от рассмотренных препаратов является прис>тствие в качестве концевого аминного фрагмента л-гидрокси- фенил-иэо-бутиламинного фрагмента. Препарат пол) чают взаимодействием 3,4-диметоксифенилэтил-2- амина с 1-D-метоксифенил)-3-б\таноном с одновременным восстанов- восстановлением образующейся при этом иминной связи и получением продукта A1.1 30), метоксильные связи которого расщепляют бромистым водо- водородом, получая добутамин A1.1.31) [32, 33]. сн3о% сн3 СН3О—^ Л— CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH2-<\ /У 11 1 30 -ОСНз НВг CHjO CH3O CH;-CH2-NH2 СН3О- -CH2-CH2-C-GH3 Н2/ Pd-C НО—(ч Л— CH2-CH2-NH-GH-CH2-GH2H\ /У—ОН 11 1 31 -217
Глава 11 Добутамин является препаратом, селективно активирующим р\-адренорецепторы сердца и одновременно C2-адренорецепторы со- сосудов и ос.-адренорецепторы миокарда. Механизм ею действия весь- весьма сложен. Добутамин применяют в случаях, когда при острой сердечной не- недостаточности необходимо кратковременно усилить сокращения мио- миокарда и, в частности, при декомпенсации сердечной деятельности, свя- связанной с хирургическими вмешательствами на сердце или при его органических заболеваниях. Синонимом добутамина является добутрекс. Средства, стимулирующие преимущественно а-адреыорецепторы Описываемые далее адреномиметики прямого действия — а-адре- нергические агонисты по своему строению резко отличаются от рас- рассмотренных выше препаратов. Клонидин (Clonidine) Клонидин — 2-B,6-дихлорфениламино)имидазолин A1.1.34) синте- синтезируют исходя из 2,6-дихлоранилина, взаимодействием которого с гиоцианагом аммония получают М-B.6-дихлорфенил)тиомоче- вину A1.1.32). Метилированием последней в A1.1.33) дальнейшим взаимодействием с этилендиамином получают клонидин A1.1.34) [34.35,36,37.38,39]. <л J— NH-C-NH2 ' 1 1 32 11 1 34 Клонидин — селективный а2-адренергический агонист. Клонидин оказывает выраженное гипотензивное действие, связанное со снижени- снижением общего периферического сосудистого сопротивления, урежением частоты сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса. - 218 - Адренергические препараты Механизм действия препарата обусловлен стимуляцией а2-адреноре- цепгоров тормозных структур головного мозга и уменьшением симпа- шческой импульсации к сосудам и сердцу. Препарат понижает системное кровяное давление и скорость рабо- работы сердца, стимулируя а2-адренорецепторы в определенных частях ЦНС, и используется в основном в качестве антигипертензивного сред- средства. Клонидин применяют при различных формах гипертонической болезни и для купирования гипертонических кризов. Используют также в офтатьмологической практике при открытоугольной глаукоме. Синонимами клонидина являются гемитон. катапресан, клофелин. Противоотечные симпатомиметики Наиболее популярными препаратами в качестве противоотечных средств для слизистых оболочек сегодня являются препараты нафазо- нафазолин. оксиметазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин, являющиеся производными имидазолина. Это полностью а-адренергические агони- агонисты, иоторые вызывают осушивающий эффект путем сужения кровяных сосудов в слизистых. Для снятия отеков слизистых оболочек в медицине используются также фенилэфрин и фенилпропаноламин, который является симпато- миметиком смешанного действия. Нафазолин (Naphazoline) Нафазолин — 2-A-нафтилметил)-2-имидазолин A1.1.36) синтези- синтезируют исходя из A-нафтил)-ацетонитрила, который взаимодействи- взаимодействием с этанолом переводят в иминоэфир A1.1.35) и далее подвергают гетероциклизаиии в искомое производное имидазолина A1.1.36) взаимодействием с этилендиамином [40]. h— СН2-СГч С2Н5ОН /==> NH \~ CH2-C-OC2h3 11 1 35 H2NCH2CH2NH2 /== Нафазолин применяют при острых ринитах, связанных с простудой, атлергаческими реакциями, острыми и хроническими воспалительными состояниями, в частности, при воспалениях гайморовых полостей, а так- также для остановки носовых кровотечений. Синонимами препарата являются нафтизин, санорин, риназин, привин. -219-
Глава 11 Окашетазолин (Oxymetazoline) Оксиметазолин — 6-от/5еот-бутил-3B-имидазолин-2-илметил)-2,4- диметилфенол A1 1.39) получают хлормегилированием 6-трет- б>тил-2,4-диметилфенола и дальнейшей трансформацией полнен- полненного хлорметилпроизводного A1 1.37) в нитрил A1.1 38). Взаимо- Взаимодействием последнего с этилендиамином получают оксиметазолин A1 1 39) [41, 42]. ,,,з? СНз 11 1 39 Оксиметазолин применяют по тем же показаниям, что и нафазолин. в основном при ринитах Синонимами препарата являются африн и дурамист. Ксилометазолин (Xylometazoline) Ксилометазолин — 2-D-от/?сти-бутил-2.6-диметилбензил)-2-имида- золин A1.1.40) также пол) чают в одну стадию — циклоконденса- цией 4-/я/5еот-бутил-2,6-диметилбензилцианида с этилендиамином [43, 44J 11 1 40 Ксиломегазолин применяют при ринитах, ларингитах, син>снтах, воспалении гайморовой полости, аллергических заболеваниях полости носа и горла. Синонимами препарата являются галазолин и отривин -220- Адренергические препараты Тетрагидрозолин (Tetrahydrozoline) Тетрагидрозолин — 2-A,2.3.4-тетрагидро-1-нафталинил)-2-имида- золин A1.1.41) получают в одну стадию — гетероциклизацией 1-циа- ногетралина с этилендиамином [45]. 11 1 41 Тетрагидрозолин в основном применяют, в качестве глазных капель для сужения сосудов, а также местно при небольших воспалениях, > к>сах. Основными синонимами препарата являются визин и тизин. 11.2, Агонисты непрямого действия Единственное соединение непрямого действия, находящее практи- практическое применение только в экспериментах, — это тирамин, который проявляет симпатомиметический эффект, вызывая высвобождение эн- эндогенного норэпинефрина. Очень быстро инактивируется МАО. Клини- Клинического применения практически не имеет. Тирамин (Tyramine) Тирамин — 4-B-аминоэтил)фенол A1.2.1) можно синтезировать различными путями и. в частности, декарбоксилированием тирози- тирозина [46, 47, 48]. Препарат выделяют также из тканей убойного скота. но—<\ А— сн2-сн-соон NH2 но—^ л— CH2-CH2-NH2 112 1 Синонимами препарата являются мидриал, чтерамин и др. 11.3. Агонисты смешанного действия Практически все обсуждаемые вещества смешанного действия имеют непрямое действие типа тирамина в дополнение к прямому — активации адренорецепторов и являются а- и Р-адреномиметиками не- непрямого (опосредованного) действия. -221 -
Глава 11 Дофамин (Dopamine) Дофамин — 2-C,4-дигидроксифенил)-этиламин A1.3.1) в качестве ле- лекарственного средства получают деметилированием 2-C,4-диметокси- (ренил)эгиламина A9.4.3) бромистым водородом [49, 50, 51]. СН3О СН3О—^ Ъ— CH2-CH2-NH2 19 4 3 НВг НО-А />—CH2-CH2-NH2 11 3 1 Дофамин найден во всех симпатических нейронах и ганглиях и в ЦНС. Как препарат в дополнение к стимуляции дофаминергических ре- рецепторов дофамин опосредованно стимулирует и а- и р-адренорецепторы. Дофамин вызывает также высвобождение эндогенного норэпинефрина. Механизм действия основан на возбуждающем влиянии на р-адрено- р-адренорецепторы (в малых и средних дозах) и на а-адренорецеторы (в больших дозах). Оказывает положительное инотропное действие на сердце; ул>чшает кровоснабжение; избирательно расширяет почечные и брыже- брыжеечные кровеносные сосуды; не вызывает снижения артериального дав- чения: незначительно увеличивает частоту сердечных сокращений. Дофамин проявляет свое основное действие на сердечно- сердечнососудистую систему, почки, а также брыжейку. Используется как вре- временное средство для лечения гипотензии и циркуляторного шока, вы- вызванного инфарктом миокарда, травмой, отказом почек, эндогенной септицемией. Главным показанием к применению препарата является шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекци- онно-токсический, анафилактический); тяжелая гипотония; угрожаю- угрожающая почечная недостаточность. Синонимом дофамина является интропин. Эфедрин (Ephedrine) Эфедрин — 1_-э/ш«г?>о-1-фенил-2-метиламинопропанол-1 A1.3.4) синтезируют разными путями исходя из бензальдегида. Согласно первому способу, бензальдегид конденсируют с нитроэтаном с по- получением 2-метил-2-нитро-1-фенилэтанола A1.3.2), который вос- восстанавливают до 2-метил-2-амино-1-фенилэтанола A1.3.3), пред- представляющего собой смесь изомеров, из которой дробной кристал- кристаллизацией выделяют необходимый 1-изомер. Метилированием послед- последнего пол> чают эфедрин A1.3.4) [52,53] -222- Адренергические препараты C..H5NO2 & Л— CH-CH-NO2 ^ П— CH~CH-NH2 СН3| /=¦ СНз \ A-CH-Cri-NHCH3 Второй способ синтеза заключается в сбраживании глюкозы кар- болигазой дрожжей в присутствии оешалъдегида, который при этом превращается в (-)-1-фенил-2-кетопропанол A1.3.5). Последний восста- восстанавливают водородом в присутствии метиламина с пол>чением искомо- искомого эфедрина A1.3.4) [54, 55]. -сно CH3NH2/H2/R /=\ 11 35 сн3 -CH-CH-NHCH3 6н 11 34 Эфедрин — алкалоид, содержащийся в различных видах семейства зфедровых. и его до сих пор экстрагируют из Ephedra sinica и Ephedra equisetina^ Ввиду наличия в нем двух асимметрических атомов, сущест- существует в четырех изомерных формах Псевдоэфедрин (d-изоэфедрин) — стереоизомер с фармакологическим действием, очень тонко отличаю- отличающимся от эфедрина Фармакологическое действие эфедрина типично для некатехоламинных симпатомиметиков смешанного типа. Препарат стимулирует как а-, так и р-адренорецепторы и одновременно вызывает высвобождение норэпинефрина из синаптических нейронов. Его сосу- сосудосуживающая способность примерно в 100 раз уступает таковой у эпинефрина. однако продолжительность действия примерно в 10 раз больше. Препарат значительно менее токсичен, чем эпинефрин, что по- позволяет широко применять го в медицине. Основное применение препарат находит при бронхиальной астме, аллергических заболеваниях, в качестве противоотечного для слизистых оболочек при ринитах, а также в качестве средства, повышающего дав- давление при оперативных вмешательствах. Применяют местно в офталь- офтальмологии как сосудосуживающее средство для расширения зрачка. Синонимами препарата являются эцифин, эфедрол, манадрин, каль- иидрин и др. Фенилпропаноламин (Phenyipropanolamine) Фенилпропаноламин — 0,Ь-э/^от/>о-1-фенил-2-метиламинопропа- нол-1 A1.3.7) синтезируют из пропиофенона, нитрозируя его до мзо-нитрозопропиофенона A13.6). Восстановлением последнего -223-
Глава 11 водородом в соляной кислоте с одновременным использованием двух катализаторов, палладия на угле и платины на >гле, получают норэфедрин A1.3.7) [56. 57, 58, 59]. CH3NOj Pt-C , HCL /=\ З-СН7-СН5 Фармакологическое действие фенилпропаноламина сходно с дейст- действием эфедрина. Этот симпатомиметик может вызвать временное повы- повышение давления крови и используется по тем же показаниям, что и эфедрин, главным образом при простудных заболеваниях в составе различных комбинированных лекарств. Кроме того, он обладает слабым центральностимулирующим и анорексигенным действием. Основным синонимом препарата является норэфедрин. Метараминол (Metaraminol) Метараминол — Ь-1-C-гидроксифенил)-2-аминопропан-1-ол A1.3.11) предложено получать дв\мя путями. Первый способ (синтетиче- (синтетический) исходит из 3-гидроксипропиофенона. Гидроксильную группч последнего защищают алкилированием хлористым бензилом с по- получением 3-бензилоксипропиофенона A1.3.8). Взаимодействием с бу- тилнитритом последний подвергают нитрозированию в шо-нитро- зокетон A1.3.9), который восстановлением водородом над никелем Ренея переводят в 1-C-бензил-оксифенил)-2-аминопропан-1-ол A1.3.10), защитную бензильную группу последнего удаляют вос- восстановлением водородом с использованием палладиевого катализа- катализатора и получением рацемического метараминола A1.3.11). Искомый L-изомер выделяют с помощью (+)-винной кислоты [60, 61] C6H5CH2O НО )=\ ^Н2 H2/Pd-C 4 ^—СН-СН-СНз *" <\ /)—СН-СН-СНз он —' он 11 3 10 113 11 -224- Адренергические препараты Второй способ (полусинтетический) заключается в сбраживании D-глюкозы в присутствии 3-ацетоксибензальдегида с получением (-)-1- гидрокси-1-C-гидроксифенил)-ацетона A1.3.12), карбонильную группу которого восстанавливают водородом над палладиевым катализатором в присутствии аммиака с получением метараминола A1.3.11) [62, 63, 64, 65]. nh3 NH2 <\ />— СН-СН-СНз он 11 311 Метараминол — симпатомиметический амин прямого и непрямого действия, имеющий гемодинамические характеристики, сходные с но- рэпинефрином. Препарат обладает способностью поднимать как систо- систолическое, так и диастолическое давление. Препарат применяют при гипотензивном шоке, с целью поднятия давления, который может возникнуть при спинномозговой анестезии, при хирургических осложнениях, при травмах головного мозга. Синонимами метараминола являются арамин, изофенилэфрин, ме- тарадин и др. Амфета.чины (Amphetamines) Термин амфетамины обычно используется в отношении рацематам амфетамина, декстроамфетамина (8.1.2.2) и метамфетамина (8.1.2 3). сн3 -CH2-CH-NH2 8 122 СН3 -CH2-CH-NHCH3 8 123 Как препараты смешанного типа действия амфетамины активируют адренергические рецепторы и одновременно высвобождают эндогенные катехоламины, норэпинефрин и дофамин из нейронов мозга и перифе- периферии. Симпатомиметические свойства на периферии весьма сходны с таковыми эфедрина. Амфетамин повышает систолическое и диастоли- диастолическое давление и имеет слабо выраженное бронхолитическое действие. Эти эффекты более продолжительны, но менее выражены, чем у эпи- нефрина. Отличительной особенностью амфетаминов является их пси- психостимулирующая активность. Большие дозы могут вызвать галлюци- -225
Глава 11 нации, психотическое состояние сходное с параноидальной ш|1зо френией В качестве симпатомиметика амфетамин иногта применяют при С1або(ли родовой деятельности Синонимами амфетамина являются фенамин и бензедрин Список литераторы 1 lakaminel J Ьос Chem Ind 20,746,A901) 2 AldnchPi Am J Physiol 5, 457, A901) 3 Stoh 4 Ber 37, 4149A904) 4 Payne G Ind Chem 37 523 A961) 5 Loene G I\rzneimittel Forsch 4, 583 A954) 6 Ger Pat 152 814A903) т Gei Pat 157 300A903) 8 Ger Pat 222 451^908) 9 TullarB J Am Chem Soc 70,2067A948) 10 FlacherDhZ Physiol Chem 58 189 (A908) 11 Ger Pat 723 278A942) 12 US Pat 2 308 232A943) П US Pat 2 774 789A956) 14 Pratesi et al / J Chem Soc 1959, 4062 15 Ger Pat 638 650A936) 16 Brit Pat 1 199 630A967) П Belg Pat 704 932A968) 18 US Pat 3 937 838A976) 19 US Pat 3 341 594A967) 20 Ger Pat 1 275 069A960) 21 Belg Pat 611 502A961) 22 US Pat 1 932 347A934) 23 Bergmann M et al ' J Org Chem K>, 84 A951) 24 Belg Pat 660 244A965) 25 US Pat 3 401 944A968) 26 LSPat 3 642 896A972) 27 S Afr Pat 67 05 591 A968) 28 US Pat 3 644 353A972) 29 ColhnD etal J Med Chem 13,674A970) 30 ColhnD etal J Med Chem 14, 89э A971) 31 US Pat 3 70s 233A9^2) 32 Ger Pat 2 317 710A973) 33 LSPat 3 987 200A9^6) - 99Я - Адренергические препараты 34 Ger Pat 1 303 141 A961) 35 US Pat 3 202 660A965) 36 US Pat 3 236 857A966) 37 Belg Pat 653 933 A964) 38 Brit Pat 1 016 514A962) 39 Brit Pat 1 034 938A964) 40 US Pat 2 161 938A939) 41 US Pat 3 147 275A964) 42 Ger Pat 1 117 588A961) 43 US Pat 2 868 802A959) 44 Ger Pat 1 049 387A957) 45 US Pat 2 731 471 A956) 46 BargerG J Chem Soc 95, 1127 A909) 47 WaserH Ueh Chim Acta 8,766A925) 48 BuckR J Am Chem Soc 55, 3389A933) 49 BaxelerS Ann 513, 196A934) 50 StiehlH Ъех 69,2640A936) 51 Ger Pat 247 906A909) ^2 Spath E et al / Monatsh 41, 319 A920) 53 Manske sta\"J A.m Chem Soc 51,580, 1906A929) 54 US Pat 1 956 950A934) 55 Ger Pat 469 782A926) 56 \'agai И et al / Arm 470, 157 A929) 5-7 US Pat 3 028 429A962) 58 HmtungW etal//J Am Chem Soc 51,2262A929) 59 Hartungtt etal 'J Am Chem Soc 74,5927A952) 60 Ger Pat 555 404A930) 61 US Pat 1 951 229A934) 62 Ger Pat 571 229A930) ЬЪ LSPat 1 948 162A934) 64 US Pat 1 995 709A935) 65 Brit Pat 396 951 A932)
Глава 12 Адреноблокирующие препараты Термин «адреноблокатор» относится к препаратам, способным кон- конкурировать с катехоламинами и другими адреномиметиками за связыва- связывание с адренергически.ми рецепторами и тем самым блокировать эффекты симпатических нервов, вызванных либо их стимуляцией эндогенными симпатомиметиками, либо введенными извне экзогенными адренергиче- скими препаратами. Процесс синтеза норэпинефрина (норадреналина) в организме истинные адреноблокаторы не затрагивает. В соответствии с вызываемым в организме ответом адреноблоки- адреноблокирующие препараты классифицируются как а-адреноблокаторы, р-адре- ноблокаторы и блокаторы адренергических нейронов. а-адреноблокаторы вызывают расширение периферических сосу- сосудов, а некоторые из них расслабляют и гладкую мускулатуру. В противоположность этому fi-адреноблокаторы мало влияют на сосудистый тонус. Более того, р-адреноблокаторы предотвращают со- с>дорасширяющее действие эпинефрина. В таких органах, как сердце, которые регулируются преимущественно Р-адренорецепторами, р-адре- р-адреноблокаторы противодействуют возбуждающему действию норэпинеф- норэпинефрина. В свою очередь, а- и р-адреноблокаторы подразделяются на се- селективные и не селективные. Неселективные C-адреноблокаторы проявляют сродство как к рг. так и к р2-адренорецептивным участ- участкам. К препаратам этой категории относятся препранолол, надолол, тимолол и лабеталол (комбинированный а- и р-адреноблокатор). Се- Селективными ргблокаторами являются ацебутол, атенолол, эсмолол и метопролол. которые в терапевтических дозах преимущественно связываются с pi-адренорецептивными участками. На сегодняшний день еще нет терапевтически полезных селектив- селективных р2-адреноблокаторов, хотя уже существует ряд экспериментальных соединений с выраженной р2-адреноблокирующей активностью. Наиболее широко Р-адреноблокаторы применяют при лечении сте- стенокардии, гипертонической болезни, тахикардии, аритмии. -228- Адреноблокирующие препараты Совершенно аналогично а-адреноблокаторы также подразделя- подразделяются на селективные и неселективные. Примерами неселективных а-адреноблокаторов являются фентоламин и феноксибензамин, а так- также эргоалкалоиды — эрготамин и эргоновин. Несмотря на то, что их практическое применение в медицине не связано с их а-блокирующей способностью, исторически они были первыми исследованными а-адре- ноблокаторами. Селективные а-адреноблокаторы в терапевтических дозах выявляют большую степень сродства либо к агадренорецеп- тивным участкам (празозин, теразозин), либо к осг-адренорецептивным \ часткам (иохимбин). В медицинской практике а-адреноблокаторы — препараты, блоки- блокирующие а.\- и аг-адренорецепторы, — используются сравнительно ред- редко. Наиболее важным эффектом а-адреноблокаторов является расшире- расширение периферических сосудов, в связи с чем их применяют при различ- различных нарушениях периферического кровообращения, при геморра- геморрагическом и кардиогенном шоке, при котором типичным признаком является спазм артериол. Последней группой адреноблокаторов, условно названных блона- торами адренергических нейронов, являются препараты, подавляющие синтез, хранение и высвобождение биогенных аминов (норэпинефрина, дофамина или серотонина) в нервных окончаниях. К этому ряду препаратов относятся резерпин, гуанадрел, гуанети- дин и метирозин, и их используют главным образом в качестве антиги- пертензивных препаратов. 12.1. $-адреноблокаторы Препараты, проявляющие обратимое конкурентное блокирующее действие на Р-адренорецептивные участки рецепторной системы и про- противодействующие эффектам катехоламинов, называются Р-адренобло- каторами. Эти препараты селективно уменьшают кардиостимулирующее, со- сосудорасширяющее, бронхолитическое и метаболическое (гликогеноли- гическое и липолитическое) действия катехоламинов, высвобождаемых из адренергических нервных окончаний и надпочечников. Введение Р-адреноблокаторов в медицину явилось одним из основ- основных достижений фармакологии сердечно-сосудистой системы. Вначале эти препараты использовались только при лечении эссенциальной ги- гипертонии. В настоящее время они используются при лечении стенокар- стенокардии, аритмиях, мигрени, инфаркте миокарда, глаукоме.
Глава 12 Их эффективность при многих болезнях объясняется конкурентным блокированием р-адренорецепторов в автономной нервной системе, в принципе любым из примененных препаратов класса 1-арилокси-З- аминопропанолов-2, в результате чего понижаются скорость работы сердца и сила сердечных сокращений, замедляется атриовентрикуляр- ная проводимость, понижается уровень ренина в плазме, понижается давление. Центральные эффекты р-адреноблокаторов выявляются и на уровне сосудодвигательного центра в гипоталамусе, в результате чего замедляется выход симпатических тонических импульсов. В основную группу C-ареноблокирующих препаратов включены пропранолол. метопролол, надолол. атенолол, тимолол, ацебутол, пиндо- лол, зсмолол и комбинированный а- и р-адреноблокатор — лабеталол. В химической структуре р-адреноблокаторов много общего. Прак- Практически все они являются производными 1-арилокси-З-аминопропа- нола-2. в положении С, которого обязательно наличие замешенной или незамещенной ароматической или гетероароматической группы, свя- связанной эфирной связью с трехуглеродной цепью. Радикал R при атоме азота пропанового фрагмента должен быть представлен либо третичной бутильной гр\ппой (надолол, тимолол), либо мзо-пропильной группой (вс.: остальные препараты). Ar-O-CH2-CH-CH2 —NH-R ОН Следует отметить, что замещенная этаноламинная группа в струк- )\ре р-адреноблокаторов сходна с таковой у многих соединений с аго- гшстической адренергической активностью (изопротеренол A1.1.9), альбчтерол A1.1.21) и др.), и поэтому не исключено, что она может быть ответственной за высокое сродство рассматриваемых адренобло- каторов к C-адренергическим рецепторам. Левовращающие изомеры этих препаратов являются гораздо более мощными адреноблокаторами, чем правовращающие, однако все эти препараты производятся и используются в виде рацемических смесей. Рассматриваемые препараты обратимо связываются с Р-адренер- гическими рецептивными участками и конкурентно предотвращают активацию этих рецепторов катехоламинами, высвобождаемыми симпа- симпатической нервной системой или вводимыми извне симпатомиметиками. Как уже было отмечено, Р-адренорецепторы подразделяются на C,-адренорецепторы, которые преимущественно находятся в сердеч- сердечной мышце, и р2-адренореиепторы, находящиеся преимущественно в бронхиальной и сосудистой мускулатуре. Соответственно, Р-адрено- -230- Адреноблокирующие препараты бдокир\ющие вещества классифицируются по их селективности по отношению к этим рецепторам. Соединения, проявляющие примерно равное сродство к рг и Рг-ре- цеп горам независимо от дозы, классифицируются как неселективные блокаторы. например, надолол, пропранолол, пиндолол, тимолол и лабе- 1адол (комбинированный а- и Р-адреноблокатор). Препараты, имеющие в терапевтических дозах большее сродство к р [-рецепторам, чем к р2-ре- цепторам, например, ацебутол, атенолол, метопролол и эсмолол, называ- называются селективными или кардиоселективными Р-адреноблокаторами. Важно отметить, что эта селективность не абсолютна и что она за- зависит от вводимых доз. При больших дозах селективность нивелируется и оба подтипа р-адренорецепторов ингибируются в равной мере. В до- дополнение к блокированию Р-адренорецепторов эти препараты воздейст- воздействуют на сердечно-сосудистую систему и иным способом. Пропранолол (Propranolol) Пропранолол — 1-(шо-пропиламино)-3-A-нафтокси)-2-пропанол 112.1.2) предложено получать двумя путями исходящими из одних и тех же исходных веществ. Первый способ заключается во взаимо- взаимодействии 1-нафтола с эпихлоргидрином. Раскрытием эпоксидного кольца получают 1-хлор-3-A-нафтокси)-2-пропанол A2.1.1), кото- который далее вводят во взаимодействие с мзопропиламином с получе- получением пропранолола A2.1.2). сн3 О-СН2-СН-СН2—NH-CH Второй способ синтеза, осуществляемый теми же реагентами, но уже в присутствии основания, заключается в первоначальном получении 3-A-нафюкси)пропиленоксида A2.1.3), дальнейшее взаимодействие ко- которого с изопропиламином, происходящее с раскрытием эпоксидного кольца, приводит к получению пропранолола A2.1.2) [1, 2, 3, 4, 5, 6]. о-сн2- о-снг-сн-енг—nh-си -231 -
Глава 12 Пропранолол самый старый и наиболее широко используемый не- неселективный C-адреноблокатор, который является прототипом этого ряда препаратов. Обладает антиангинальным, гипотензивным и анти- антиаритмическим действием. Пропранолол — сердечный депрессант, кото- который действует и на механические, и электрофизиологические свойства миокарда. Он может блокировать атриовентрикулярную проводимость и автоматизм потенциалов синусного узла, а также адренергическую стимуляцию, вызванную катехоламинами, тем не менее препарат пони- понижает сократимость миокарда, скорость работы сердца, давление крови и потребность миокарда в кислороде. Все эти свойства и делают пропранолол и другие Р-адреноблокаторы полезными антиаритмиками и антиангинальными препаратами. Пропранолол понижает кровяное давление у большинства пациен- пациентов с эссенциальной гипертонией. Этот эффект может быть вызван ря- рядом возможных механизмов. В их числе понижение сердечного выбро- выброса, ингибирование высвобождения ренина, понижение симпатического выброса из ЦНС, ингибирование высвобождения норэпинефрина из симпатических постганглионарных нейронов и т. п. Однако ни один из предложенных механизмов не объясняет адекват- адекватно антигипертензивную активность пропранолола и других р-блокаторов. Пропранолол показан при лечении артериальной гипертонии, сте- стенокардии, экстрасистолии, суправентрикулярной аритмии, вентрику- лярной тахикардии, мигрени, гипертрофическом субаортальном стенозе и феохромоцитоме. Применяется также в послеострой фазе инфаркта миокарда. Общепринятыми синонимами препарата являются анаприлин, обзи- дан, индерал и многие другие. Метопролод (Metoprolol) Метопролол — 1-(шо-пропиламино)-3-[4'B-метоксиэтил)фенокси)]- 2-пропанол A2.1.5) получают взаимодействием 4-B-метоксиэтил)- фенола с эпихлоргидрином в присутствии основания с выделением 1,2-эпокси-3-[4'B-метоксиэтил)фенокси)]пропана A2.1.4), дальней- дальнейшее взаимодействие которого аналогично описанному выше с изо- пропиламино.м, происходящему с раскрытием эпоксидного кольца, приводит к получению метопролола A2.1,5) [7, 8]. сн3о-сн2-сн2-<\ -сн2о -232- Адреноблокирующие препараты CH3O-Ch2-CH2' 12.1.5 СНз -о-сн2-сн-сн2— nh-ch ОН СН3 В отличие от пропранолола, блокирующего как рг, так и р2-адре- норецепторы, метопролол проявляет кардиоселективное действие, т. е. в терапевтических дозах он блокирует ргадренорецепторы с незначи- незначительным воздействием на р2-адренорецепторы. Метопролол применяют при умеренной гипертензии, острых со- состояниях, инфаркте миокарда, для предупреждения омертвления сер- сердечно-сосудистых тканей, при стенокардии, тахикардии, экстрасисто- экстрасистолии, для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта. Наиболее распространенными синонимами препарата являются ло- прессор, беталок и др. В медицине широко используются и другие р-адреноблокаторы, ме- методы синтеза которых мало отличаются от вышеприведенных. Поэтому далее приводятся лишь их названия, структурные формулы, фармаколо- фармакологические свойства и синонимы. Ацебутол (Acebutol) Ацебутол — 3 '-ацетил-4'-[2-гидрокси-3-(мзо-пропиламино)пропо- кси]бутиранилид A2.1.6) [9, 10]. сн3со сн3 о-сн2-сн-сн2 — nh-ch ОН СН3 121.6 NH-CO-C3H7 Ацебутол — селективный Pi-адреноблокатор. Обладает антианги- антиангинальным. гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии, для профилактики приступов стенокар- стенокардии, при нарушениях ритма сердца. Синонимами препарата являются ацебутолол, секторль и др. Атенолол (Atenolol) Атенолол — 2-[41[2-гидрокси-3-(юо-пропиламино)пропокси]фенил]- ацетамид A2.1.7) [П.. 12, 13]. -233-
Глава 1 2 СН3 о-сн2 -сн -сн2 —nh-ch ОН СНз 12 1 7 CH2-CONH2 Атенолол — селективный ргадреноблокатор. или иначе — карди- облокатор. Так же как и ацебутол, атенолол обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при арте- артериальной гипертонии, для профилактики приступов стенокардии, сину- синусовой тахикардии, наджелудочковых тахиаритмий. Синонимами препарата являются тенормин, калтен, ибинол и др. Надолол (Nadolol) Надолол — 1-(/иреот-бутиламино)-3-[E,6,7,8-тетрагидро-г/мс-6,7-дигид- рокси-1-нафтил)-окси]-2-пропанол A2,1.8) [14, 15, 16]. <Э-СН2 -СН -СН2 -NH-C(CH3K 6н 12 1 8 Надолол — неселективный р-адреноблокатор пролонгированного действия. Так же как и рассмотренные выше Р-адреноблокаторы, препа- pai обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии, для профилакти- профилактики приступов стенокардии, синусовой тахикардии. Синонимами препарата являются коргард, солгол, корзид и др. Пиндолол (Pindolol) Пиндолол — 1-(индол-4-илокси)-3-(шо-пропиламино)-2-пропанол A2.1.9) [17, 18]. сн3 о-сн2 -сн -сн2 —nh -сн ' ОН С 12 1 9 -234- Адреноблокирующие препараты Пиндолол, как и надолол, является неселективным Р-адренобло- катором. Препарат обладает антиангинальным, гипотензивным и анти- антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии, при стенокардии напряжения (профилактика приступов), наджелудоч- наджелудочковой тахикардии, тахисистолической форме мерцания предсердий, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. Синонимами препарата являются карвискен, вискен и др. Тимолол (Timolol) Тимолол — 1-(от/5еот-бутиламино)-3-[D-морфолино)-1,2,5-тиадиазол- 3-ил)окси]-2-пропанол A2.1.10) [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27]. О W ¦О-СН2 -СН -СН2 -NH -С(СН3)з ОН 43' 12 1.10 Тимолол — неселективный р-адреноблокатор, предупреждающий действие катехоламинов. При местном применении в виде глазных ка- капель понижает внутриглазное давление. Применяют при хронической открытоугольной глаукоме, вторичной глаукоме, закрытоугольной глаукоме. Синонимами препарата являются модукрин, тимакор, тимоптол, блокадрен, тимолид и др. Лабетапол (Labetalol) Лабеталол — 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[A-метил-3-фенилпропа- нол)амино]этил] бензамид A2.1.12) предложено получать N-алки- лированием ТЧ-бензил-М-D-фенил-2-бутил)амина 5-бромацетилса- лиииламидом с получением аминокетона A2.1.11), который далее дебензилируют водородом с использованием палладий-платинового катализатора на угле в лабеталол A2.1.12) [28, 29, 30]. о м H2N-C Ch2 HN-CH-CH2-CH2 СН3 -235-
Глава 12 8 H2N-C о ^н2 ¦С-СН2 -N—СН -СН2 -СН2 12 111 СНз /=\ H2'Pd-Pt.C N—(JH ~CH2-Crl2 —^ ^ Структурно лабеталол отличается or других р-адреноблокаторов уже хотя бы тем, что является производным этаноламина, а не 1-арил- окси-З-аминопропанола-2, что не содержит арилоксильной фуппы, что является производным фенилпропиламина, а не изопропил- или трет- бутиламина, что аминоэтанольный фрагмент его соединен с ароматиче- ароматическим фрагментом не эфирной связью. В то же время ароматическая часть молекулы, в отличие от вышеприведенных типичных структур Р-адреноблокаторов. достаточно функционализированна и представля- представляет собой замещенный салициламид. Структурно препарат напоминает добутамин A1.1.31), однако, в принципе, малые структурные отличия делают его антагонистом добутамина. В фармакологическом плане он является селективным конкурентным блокатором аг и неселективным блокагором Р-адренергических рецепторов, что приводит к снижению давленая у гипертензивных пациентов. Показанием для применения лабеталола является лечение эссенци- альной гипертонии. Основными синонимами препарата являются трандат, абетол, ами- пресс, прессалол и др. 12.2. а-адреноблокаторы Соединения, способные блокировать а-адренергические рецептив- рецептивные участки, предотвращая действие на них различных агонистов, на- называются ос-блокаюрами. Характерной особенностью а-адреноблокаторов является их спо- способность уменьшать прессорный эффект фармакологических доз эпи- нефрина (адреналина). В частности, постсинаптические Oi-блокаторы действуют на а-ре- цептивные участки, расположенные на сосудистой гладкой мускулату- мускулатуре, и противодействуют прессорному, сосудосуживающему эффекту эпинефрина и норэпинефрина. Кроме того, они проявляют прямой рас- расслабляющий эффект на гладкую мускулатуру, что приводит к перифе- периферическому расширению сосудов, в итоге приводящее к понижению дав- давления. Однако они проявляют также кардиостимулируюший эффект. -236- Адреноблокирующие препараты что нередко становится причиной тахикардии. Пресинапгические ос2-рецептивные участки расположены на симпа- симпатических нервных окончаниях, и их блокада, очевидно, по механизму обратной связи повышает выброс эпинефрина из нервных окончаний. Подобное фармакологическое действие имеет весьма ограниченную клиническую полезность, однако является ценным лабораторным инст- инструментом. Представителем селективных а2-адреноблокаторов является алкалоид иохимбин. Клинически полезными а-блокаторами являются: 1) долгодействующие неконкурентные антагонисты (фенокси- бензамин), которые образуют прочные химические связи с а-ре- цептивными участками, в результате чего блокада а-рецептора может длиться днями и даже неделями; 2) обратимые конкурентные антагонисты — неселективные (фентоламин, толазолин) и агселективно действующие (пра- зозин, тетразозин) — обратимо и конкурентно блокируют а-рецептивные участки; их действие может продолжаться не- несколько часов. В то же время, блокада ими а-рецепгоров мо- может быть прервана и прекращена действием больших доз аго- ниста, например норэпинефрина; 3) эргоачксшоиды (эрготамин, эргоновин) также проявляют опре- определенную неселективную ос-адреноблокирующую активность, однако, в первую очередь, проявляют спазмогенное действие на гладкую мускулатуру, вызывая сужение сосудов; 4) селективные а~адреноблокаторы, представителем которых является алкалоид иохимбин, имеют ограниченное клиниче- клиническое применение. Долгодействующие неконкурентные антагонисты Феноксибензамин (Phenoxybenzamine) Феноксибензамин — Н-B-хлорэтил)-М-( 1 -метил-2-феноксиэтил)бен- зиламин A2.2.5) получают взаимодействием фенола с прониленокси- дом с получением 1-фенокси-2-пропанола A2.2.1), хлорированием ко- которого хлористым тионилом получают 1-фенокси-2-пропил\лорид A2.2.2). Взаимодействие последнего с 2-аминоэтанолом приводит к получению 1-фенокси-2-B-гидроксиэтил)аминопропана A2.2.3). Алкилированием вторичной аминогруппы последнего получают -237-
Глава 12 \-B-гидроксиэтил)-Х-( 1 -метил-2-феноксиэтил)бензиламин A2.2.4), гндроксильную групп> которого хлорируют хлористым тионилом с получением феноксибензамина A2.2.5) [31]. /У— С-СН2-СН-ОН 12 2 1 ТНз C-Chj-CH-CI 12 2 t SOCI2 СН3 <ч A-O-CH2-CH-N-CH2-CH2-CI 12 2 5 9H2 Феноксибензамин является галогеналкиламином, структурно родст- родственным алкилирующим агентам, используемым в химиотерапии. Меха- Механизм его долговременной блокады а-адренорецепторов, вероятно, дол- кен бьпь объяснен их необратимым алкилированием. Скорее всего, после кратковременного воздействия на а,- и а2-адренорецепторы на- наступает и\ необратимая блокада. Возможно, Р-хлорэтиламинный фраг- фрагмент в (каняч организма образует высокореакционноспособныи этиле- иимониевый ингермедиат, который затем необратимо алкилирует рецептор. Подобная блокада необратима и называется неравновесной рецепторной блокадой. Феноксибензамин применяется при лечении феохромоцитомы, опу- опухоли мозгового слоя надпочечников, при которой продуцируется боль- большое количество эпинефрина, что ведет к значительному повышению давления. Синонимом препарата является дибензилин. Обратимые конкурентные антагонисты Неселективные адреноблокаторы Толазолин (Tolazoline) Толазолин — 2-бензил-2-имидазолин A2.2.7) пол\чают гетероцик- лизацией этилендиамина с этиловым эфиром иминофенил>ксусной -238- Адреноблокирующие препараты кислоты A2.2.6) с получением целевого продукта A2.2.7) [32, 33, 34, 35]. Структура толазолина поразительно напоминает а-адре- нергпческие агонисгы — противоотечные симпатомиметики. С2Н5ОН 4 Л-сн2-с-ос2ь5 12 2 6 H2NCH2CH2NH2 /==' Толазолин слабый, обратимый а-адреноблокатор — препарат, по- понижающий сопротивление периферических сосудов и повышающий венознчю наполняемость. Однако он проявляет и р-адреномимети- ческую активность, заключающуюся в стимуляции работы сердца, ко- которая выражается в виде тахикардии, и холинергическую активность, заключающуюся в стимуляции работы ЖКТ, и гистаминоподобную ак- активность, заключающуюся в стимуляции желудочной секреции. Препарат показан для лечения устойчивых форм легочной гипер- тензии > новорожденных, в случаях, когда системная артериальная ок- сигенация не может быть достигнута обычным путем при тщательней- тщательнейшем наблюдении профессионалов. Синонимами препарата являются прискол, прискофен, имидалин п др Фенпголапии (Phentolamine) Фентоламин — 2-[[К-C'-гидроксифенил)-иара-толуидино]метил]- 2-имидазолин A2.2.8) получают алкилированием 3-D-метилани- лино)фенола 2-хлорметилимидазолином [36, 37]. N-H N—| N-1 N-1 1228 СНз Фентоламин также является производным имидазолина, проявляю- проявляющим прямое а-адреноблокирующее, мышечнорасслябляющее действие на гладкчю мускулатуру, а также холиномиметическое, гисгаминное и симиатомиметическое действие. Химическое варьирование структуры -239-
Глава 1; позволяет сделать некоторые из его свойств более выраженными. К примеру, вышеописанный голазолин — 2-бенил-2-имидазолин, структурный аналог фентоламина, имеет более выраженное мышечно- расслябляюшее действие на гладкую мускулатуру, чем сс-адренобло- кирующее. Фентоламин свое действие проявляет, конкурируя с катехоламина- ми за связывание с а-адренорецепторами, и именно поэтому называется конкурентным блокатором, имеющим большое сродство, но малую ак- активность к этим рецептивным участкам. Такая субстрат-рецепторная блокада понижает способность а-адренорецепторов к взаимодействию с симпатомиметическими аминами и, соответственно, уменьшав] значи- значимость ответа вызванного эндогенными или экзогенными аминами. Вре- Время блокады а-адренорецепторов фентоламином значительно меньше, чем у феноксибензамина. Фентоламин применяют при расстройствах периферического кро- кровообращения, в частности при начальных стадиях гангрены, при лече- лечении грофических язв конечностей, пролежней, отморожений. Синонимами препарата являются регитин и дибазин. агселективные адренодлокаторы Эти препараты являются периферическими коронарорасширяющи- ми препаратами с а-адреноблокирующей активностью и отличаются специфичностью только к агадренорецепторам. В отличие ог рассмот- рассмотренных выше феноксибензамина и фентоламина, они селективно бло- блокируют а [-рецепторы и имеют малое сродство к сь-адренергическим рецепторам. Известно, что норэпинефрин регулирует свое собственное высвобож- высвобождение из адренергических нервных окончаний по механизму отрицатель- отрицательной обратной связи посредством а2-рецепторов на постсинаптической мембране. В то же время нразозин и тетразозин — это единственные из- известные селективные агадреноблокаторы, которые в терапевтических дозах не блокируют ai-адренергические рецепторы. Таким образом, при их применении механизм обратной связи для высвобождения норэпинеф- рина не включается. Празозин (Prazosin) Празозин — 1-D-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-B-ф\роил)- пиперазин A2.2.12) синтезируют исходя из 2-амино-4,5-диметокси- бензойной кислоты, которую действием цианата натрия подвергают -240- Адреноблокирующие препараты гетероциклизации в 2,4-дигидрокси-6,7-диметоксихиназолин A2.2.9). Замещая гидроксильные группы полученного соединения на атомы хлора реакцией с хлористым тионилом или смесью хлорокиси фосфо- фосфора с пягихлористым фосфором, получают 2,4-дихлор-6,7-диметокси- хиназолин A2.2.10). Последующим взаимодействием с аммиаком атом хлора при С4 пиримидинового кольца замещают на аминогруппу, что приводит к получению 4-амино-2-хлор-6.7-димегоксихиназолина A2.2.11). Введением последнего в реакцию с 1-B-фуроил)пипера- зином получают празозин A2.2 12) [38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,46. 47]. NH2 CH3O' ^^ "n Oh 12 2 9 SOCI2 CH3O CH3O СН-,0 СН3О h-N \ I? п—п N-C-A. >' N-S-JO 122 12 Празозин показан для лечения средней или умеренной гипертензии. При применении препарата кровяное давление понижается без сущест- существенных изменений таких показателей работы сердца, как частота со- сокращений, коронарный поток, сердечный выброс. Синонимами препарата являются минипресс и минизид. Тетразозин (Tetrazosin) Тетразозин — 1-D-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-B-тетра- гидроф>роил)-пиперазин A2.2.13) отличается от празозина лишь тем, что фурильный радикал заменен в нем на тетрагидрофуриль- ный. Синтез осуществляют по совершенно аналогичной схеме с ис- использованием вместо 1-B-фуроил)пиперазина 1-B-тетрагидрофу- роил)пиперазина [48. 49. 50, 51]. -S-O -241 -
Глава 12 Тетразозин применяют по тем же показаниям, что и празозин, од- однако он имеет то преим\щество, что его можно принимать один раз в день, Синонимами препарата являются геитрин и вазокард. Эргоалкалоиды (алкалоиды спорыньи) Эрготамин. эргоновин и ряд других алкалоидов выделены из спо- спорыньи, являющейся продуктом грибкового заражения зерна, и в частно- частности ржи. В ранней истории цивилизации и в средние века потребление зерна, зараженного спорыньей, оканчивалось гангреной конечностей, выкидышами, судорогами. Алкалоиды спорыньи были первыми изученными адреноблокато- рами. Несмотря на то. что большинство алкалоидов спорыньи проявля- проявляют ct-адреноблокирующую активность, их фармакология зачастую раз- различна. Химически эрготамин и эргоновин являются производными лизергиновой кислоты. Эрготамин (Ergotamine) Эрготамин — 3',61,18'-трион,12'-гидрокси-2|-метил-5'-бензил)- E а)-эрготамамн A2.2.14) получают микробиологическим синте- синтезом [52]. 122 14 Эрготамин в качестве а-адреноблокатора проявляет прямой сосудо- сосудосуживающий эффект из-за чего и используется в медицине, в частности для прерывания острых атак головной мигрени. Препарат категорически противопоказан при хронических заболеваниях ввиду возможных про- проявлений таких побочных эффектов, как инициирование гангрены. Синонимами препарата являются синерган, секотамин и др. -242- Адреноблокирующие препараты Эргоновин (Ergonovine) Эрюновин — 1-гидроксиметилэтиламид лизергиновой кислоты A2.2 15) получают этерификацией D-лизергиновой кислоты 2-ами- нопропанолом в диметилформамиде, прямой обработкой реакцион- реакционной смеси фосгеном [53, 54, 55, 56, 57, 58, 59]. о .с-он сн3 H2N-CH-CH2-OH О СНз ,C-NH-CH-CH2-OH ¦N СНз Эргоновин не проявляет значимой а-адреноблокируюшей активно- активности. Однако, как и эрготамин, применяется в акушерско-гинекологи- ческой практике, для остановки послеродовых кровотечений. Вероятнее всего механизмом его действия является прямое спазмо- генное влияние на матку. Синонимами препарата являются эргометрин и эрготрен. Селективные аг-адреноблокаторы Иохи.ибии (Yohimbine) Иохимбин — метиловый эфир (±)-2а-гидроксииохимбан-1а-кар- боновой кислоты A2.2.16). Выделяют из растений ряда Corynanthe johimbe и Rauwolfia serpentina [60, 61]. Осуществлен также синтез иохимбина [62, 63, 64, 65, 66]. 122 16 Иохимбин — селективный а2~адренергический антагонист. Хими- Химически сходен с алкалоидом резерпином. Являясь производным индоли- лалкиламина, селективно блокирует а2-адренергические рецепторы. На нервных окончаниях он ослабляет механизм отрицательной обрат- обратной связи высвобождения норэпинефрина. Препарат обладает симпато- -243-
Глава 12 миметическим эффектом, но может вьивать и симпаголитическое дей- действие. Очевидно, треб) ются дополнительные исследования, чтобы од- однозначно обрисовать его фармакологическое действие. В настоящее время пет четких показаний по его применению. Синонимами препарата являются коримбин. валимбин и др. 12.3. Блокаторы адренергических нейронов Блокаторы адренергических нейронов вызывают распад биогенных аминов в окончаниях нейронов. Эти препараты могут вмешаться в синтез, хранение и высвобождение норэпинефрина, дофамина и серотонина. Резерпин (Reserpine) Резерпин — метиловый эфир 2а,11-диметокси-3-C,4,5-тримет- оксибензоилокси)-иохимбан-1-карбоновой кислоты A2 3.1). Резер- Резерпин является одним из алкалоидов, выделяемых из многолетних к>старников семейства Rauwolfia [67, 68, 69, 70, 71, 72]. Осуществ- Осуществлен также синтез резерпина [73, 74, 75, 76]. сьцо ОСНз 1231 Резерпин вызывают распад норэпинефрина, дофамина и серотони- серотонина в окончаниях нейронов. Он ослабляет вн>триклеточный захват био- биогенных аминов и уменьшает способность к их хранению в везикулах. Не исключено, что резерпин действует на мембраны везикул, необра- необратимо ингибируя АТФ-М§2"-зависимый процесс, ответственный за за- захват биогенных аминов в межнейрональные везикулы. Распад катехо- ламинов выражается в уменьшении количеств внутринейронального серотонина и дофамина. Резерпин применяется при лечении гипертензии, однако не является лекарством выбора из-за большого числа побочных реакций. На его ос- основе имеется много препаратов комбинированных с другими гипертен- зивными средствами, в частности, с диуретиками. Резерпин выплскается под множеством названий, из которых можно выделить серпасил, бринердин, диупрес и др. -244- Адреноблокирующие препараты Гуанетидин (Guanethidine) Г\анетидин — Р-A-азациклооктил)этилгуанидин A2.3.4) предло- предложено получать по следующей простой схеме, Азоцин алкилир>ют хлорацетонитрилом с получением 1-азоцинилацетонитрила A2.3.2), который восстанавливают алюмогидридом лития в 1-B-амино- этил)азош1н A2.3.3). Взаимодействием последнего с S-метилтио- мочевиной получают гуанетидин A2.3.4) [77, 78. 79]. N-H I—CH2-CN N — CH2-CN 1232 LiALH4 NH CH3-S-C-NH2 N —C42-CH2-NH2 1233 Г4! Nh —CH2-CH2-NH~C-NH2 1234 Гуанетидин не действует на эффекторные клетки, как это имеет ме- сго с адреноблокаторами. Он воздействует на конечные разветвления симпатических периферических нервных волокон и проникает в нейрон по тому же механизму обратного захвата, который возвращает норэии- нефрин в окончания нейрона из синаптической области. Внутри нейро- нейрона гуанетидин аккумулируется и конкурирует за места складирования в грануле с норэпинефрином. С увеличением концентрации гуанетидина норэпинефрин замещается им, и, соответственно, в нейроне понижается количество трансмиттера способного к выбросу. В результате стимуля- стимуляции нерва может быть выброшен сам гуанетидин, который, однако, сам не является стимулятором адренергического рецептора. Вдобавок к на- нарушению наличия запасов катехоламинов в адренергических нервных окончаниях препарат также воздействует на наличие запасов катехола- катехоламинов в таких органах, как сердце, селезенка и аорта. Поскольку препа- препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер, то он не действует на центральные симпатические нейроны. Гуанетидин применяется при острой гипертензии. когда примене- применение более общепринятых препаратов оказывается безуспешным. Это очень сильный и долгодействующий препарат, и часто его действие продолжается еще 2-3 дня после его применения. Синонимами препарата являются октадин, исмелин. санотензин и др. -245-
Глава 12 Гуанадрел (Guanadrel) Гуанадрел — A.4-диоксиспиро[4,5]дец-2-илметил)гуанидин A2.3.8) получают, подвергая циклогексанон катализации 3-хлор-1,2-пропан- диолом с образованием 2-хлормежл-1,4-диоксиспиро[4,5]декана A2.3.5), которым далее алкилируют фталимид натрия. Полученное фталимидопроизводное A2.3.6) после щелочного гидразинолиза трансформир\ется в 2-аминометил-1,4-диоксиспиро[4,5]декан A2.3.7) и вводится во взаимодействие с S-метилтиомочевиной с получением искомого гуанадрела A2.3.8) [80, 81, 82]. + HO-CH2-CH-CH2-CI 6н CH2-Ci Na-i 1235 о- 1? 3 6 H-NNH? ос CH3-S-C-NH2 ост' CH2-NH-C-NH2 Гуанадрел — блокатор адренергических нейронов, используемый при эссенциальной гипертензии. Механизм его действия и побочные реакции сходны с гуанетидином. Препарат применяют для лечения гипертензии } пациентов, неадек- неадекватно реагирующих на гиазидные диуретики. Может быть использован в качестве дополнительного средства при тиазидном лечении для дос- достижения оптимального уровня кровяного давления. Синонимом препарата является гилорел. Метирозин (Metyrosine) Метирозин — (-)а-метилтирозин A2.3.11) предложено получать не- несколькими путями, наиболее простым из которых представляется синтез, исходящий из 4-метоксибензилацетона. который взаимодей- взаимодействием с цианистым калием в присутствии карбоната аммония пе- переводят в гидантоин A2.3.9). Обработкой последнего йодистым во- водородом снимается защитная метальная гр>ппа в бензольном кольце и продчкт A2.3.10) гндролизуется гидроокисью бария в ра- -246- Адреноблокирующие препараты цемическую смесь а-метил-О,Ь-тирозина, из которой выделяется искомый L-изомер A2.3.11) [83]. О KCN / (МЩЬСОз СН2-С-СН3 • HI СНз Ва(ОНJ СНз -СНг-С-СООН NH2 123 10 12.3 11 Метирозин является метилированным производным тирозина. Пре- Препарат конк>рентно ингибирует действие тирозиигидроксилазы и гем :амым понижает образование эпинефрина и норэпинефрина. Используется для лечения пациентов с феохромоцитомой в случаях, (огда наблюдается повышение уровня катехоламинов. Синонимом препарата является демсер. ' Список литературы 1. US Pat. 3.337.628A967). 2. US Pat. 3.520.919A970). 3. Brit. Pat. 994.918A963). 4. Brit. Pat. 994.918A963). 5. Belg. Pat. 640.312A964). 6. Belg. Pat. 640.313A964). 7. US Pat. 3.873.600A975). 8. Ger. Pat. 2.106.209A971). 9. S. Afr. Pat. 68 08.345A969). 10. US Pat. 3.857.952A974). 11. Ger. Pat. 2.007.751 A970). 12. US Pat. 3.663.607A972). 13. US Pat. 3.836.671 A974). 14. Ger. Pat. 2.258.995A973). 15. US Pat. 3.935.267A976). 16. Ger. Pat. 2.421.549A974). 17. Swiss. Pat. 469.002A969). -247-
Глава 12 Адреноблокирующие препараты 18 Swiss Pat 472 404A969) 19 Ger Pat 1 925 955 A970) 20 Ger Pat 1 925 956A969) 21 LSPat 3 655 663A972) 22 US Pat 3 657 237A972) 23 WassonA etal >J Med Chem 15,651 A972) 24 US Pat 3 718 647A973) 25 US Pat 3 729 469A973) 26 US Pat 3 812 182A974) 27 US Pat 4 145 550A979) 28 Ger Pat 2 032642A971) 29 US Pat 4 012 444A977) 30 Clifton J etal /J Med Chem 25,670A982) 31 LSPat 2 599 000A952) 32 US Pat 2 161 938A939) 33 Ger Pat 615 527A934) 34 Ger Pat 687 196A938) 35 Ger Pat 842 063A945) 36 US Pat 2 503 059A950) 37 UrechE etal Helv Chim Acta 33, 1386A950) 38 US Pat 3 511 836A970) 39 LSPat 3 633 979A972) 40 US Pat 3 663 706A972) 41 Brit Pat 1 156 973A970) 42 Honkanen E et al J Heteroc>cl Chem I7, 79V(i980) 43 US Pat 3 935 213A976) 44 US Pat 4 062 844A977) 45 US Pat 4 138 561 A979) 46 Belg Pat 861 821 A977) 47 Belg Pat 861 822 A97^) 48 US Pat 4 026 894A977) 49 Ger Pat 2 646 186A977) 50 Ger Pat 2 831 112A979) 51 US Pat 4 251 532A981) 52 StollA Helv Chim Acta 28, 1283 A945) 53 Stall 1 etal Heh Chim Acta 26, 956 A943) 54 ITS Pat 2 090 430A937) 55 US Pat 2 447 214A948) 56 US Pat 2 736 728A956) 57 US Pat 2 774 763A956) 58 LSPat 2 809 920A957) 59 US Pat 3 141 88^A964) 60 Hofmann К /Heh Chim Acta 37, 849 A954) 61 BaderF J Am Chem Soc 76, 1695A954) 62 Tamelen Van E et al /80, 5006 A958) 63 LiljegrenD etal 'J Org Chem 27,377A962) 64 Tamelen P an E etal 91,7315A967) 65 WenkertE etal J Am Chem Soc 100,4894A978) 66 Ninomiya I et al / Heterocycles 14, 631 A980) 67 Ger Pat 967 469A954) 68 US Pat 2 752 351 A956) 69 US Pat 2 833 771 A958) 70 US Pat 2 88^489A957) 71 US Pat 2 938 906A960) 72 DorfmanL etal//Helv Chim Acta 37,59A954) 73 Ger Pat 1 088 062A957) 74 Woodward R et al //78, 2023 A956) 75 Pearlman В 7J Am Chem Soc 101, 6404 A979) 76 HenderP etal'J Am Chem Soc 102,6157A980) 77 US Pat 2 928 829 A960) 78 US Pat 3 006 913A961) 79 US Pat 3 055 882A962) 80 Fr Pat 1 522 153A967) 81 S Afr Pat 67 06 328A968) 82 US Pat 3 547 951A970) 83 Stein G etal J Am Chem Soc 77, 700 A955) 84 Potts К /J Chem Soc 1955, 1632 85 SaariA /J Org Chem 32,4074A967) 86 US Pat 2 868 818A959) -248-
Глава 13 Хол ином иметики Холиномиметики, или холинергические препараты, — это препара- препараты, которые вызывают эффекты сходные с реакцией, возникающей при введении ацетилхолина или стимуляции ганглиев парасимпатической нервной системы. Эти препараты имитируют действие эндогенно вы- высвобождаемого ацетилхолина. Известно, что действие ацетилхолина в определенных органах может быть воспроизведено алкалоидом мус- карином, в других органах алкалоидом — никотином. На этом основа- основано подразделение холинорецепторов на так называемые мускариновые (М-холинорецепторы) и никотиновые (Н-холинорецепторы). Холинорецепторы разной локализации имеют неодинаковую чувст- чувствительность к различным препаратам. Более чем 10 миллиардов нейронов, составляющих нервную систе- систему человека, сообщаются друг с другом посредством медиаторов. Ацетилхолин, ряд аминов, определенные аминокислоты и пептиды и аденозин являются медиаторами в ЦНС. Под упомянутым термином амины следует подразумевать норэпинефрин. дофамин, серотонин, а так- также, с весьма большой долей вероятности, гистамин и норэпинефрин. Медиаторными аминокислотами считают глутаминовую и аспара- гиновую кислоты, которые возбуждают посгсинаптические мембраны многих нейронов, а ГАМК и глицин, являющиеся ингибирующими трансмиттерами. Эндорфины. энкефалины и субстанция Р считаются пептидергическими трансмиттерами. Имеется много соединений ими- имитирующих действие указанных медиаторов. Общепринятым на сегодняшний день считается, что: -- медиатором постганглионарных парасимпатических нервных окончаний гладкой мускулатуры, сердечной мышцы и экзок- ринных желез является ацетилхолин; — медиатором постганглионарных симпатических нервных окончаний гладкой мускулатуры, сердечной мышцы и экзок- ринных желез (за исключением потовых) является норэпи- норэпинефрин (норадреналин); — медиатором всех окончаний двигательных нервов является ацсгилхолин; -250- Холиномиметики — медиа!орами в ЦНС являются ацетилхолин, норэпинефрин, дофамин, серотонин, гистамин. глчтаминовая и аспарагино- вая кислоты, ГАМК, глицин, аденозин и ряд пептидов. Основным медиатором в парасимпатической части автономной нервной системы, которая иннервирует главным образом ЖКТ, глаз, сердце, дыхательный факт, секрецию желез, является ацетилхолин. Весьма небольшое число болезненных состояний можно объяснить дисфункцией холинергических участков периферической автономной системы, хотя именно они являются ключевыми для сохранения всех нормальных функций организма. Хотя сам ацетилхолин и является веществом, без которого невоз- невозможно представить нормальное функционирование организма в целом, два свойства делают его крайне неудобным для применения в качестве лекарственного средства. Первое— весьма короткое время действия из- за быстрого его расщепления холинэстеразами и второе, что более важ- важно, — эго многогранность его действия, ввиду чего становится практи- практически невозможным сделать его действие узконаправленным, для реше- решения данной конкретной задачи. Однако ряд производных ацетилхолина более устойчивы к действию холинэстераз и могут проявить большую селективность действия. Таким образом, холиномиметики — это препараты, которые имити- имитируют действие эндогенно высвобождаемого ацетилхолина. Классификации этих препаратов основываются на механизме их действия, которое проявляется либо прямой стимуляцией холинергиче- ски\ рецепторов эфирами холина или холиномиметическими алкалои- алкалоидами, либо непрямым путем — ингибированием ацетилхолинэстераз — ферментов, ответственных за химическую деструкцию ацетилхолина в месте его действия. Последние, в свою очередь, подразделяются на обратимые ингибиторы холинэстеразы и необратимые ингибиторы чолинэстеразы. 13,1. Холиномиметики прямого действия Холиномиметики прямого действия являются препаратами, дейст- вующими путем прямой стимуляции холинергических рецепторов. Эти препараты делятся на препараты, стимулирующие мускариновые (М-хо- линорецепторы) или никотиновые (Н-холинорецепторы) рецепторы. Препараты, эффективность которых в первую очередь связана со стимуляцией мускариновых рецепторов, включают холиновые эфиры, т. е. сам ацетилхолин и его структурные аналоги — метахолин, карба- \ол, бетанехол и природные алкалоиды — мускарин и пилокарпин. -251 -
Глава 13 Препараты [ейсгвие которых основывается на етимч тяцни ннкош новых рецепторов вктючакя алка юиды — никонш и тобе мш Холиновые эфиры Препараты зтою к теса вкчючакм ацеппхочин и его структурные анало! и метахотнн. бетапехол и карбахоч Несмотря на го чго ¦указан- ¦указанные препараты способны непосредственно сгим\лирова1ь все хочинер- гичеекие рецепторы их терапевтическая эффективность опосредована возченствием на чуускариповые рецепторы (подтипы М, и М->) Соедп нения отчитаются то 1ько прочотжительностью дейстия и, в некоюрои степени се [ективноетью к рецепторам Ацешлхошн якчяетея протоги пом всей фуппы Для терапевтическою иепо [ьзования в настоящее время не преччожено селсктивныч Мг и М2-агонисюв Ацетилхолин (Acetylcholine) Ацетихолин — хчорид 2-ацетокси N Ч",\т-тримети пти i аммония A3 1 2) весьма просто синтезировать раз шчными п\ 1ями Согласно первоwy способу, 2-хлорланол вводят во взаимодействие с фиме- гиламнном, и полеченный при этом гидрохлорид N,N,N-TpnvieTHj- этил-2-эганотамнна (П 1 1), называемый 1акже хочином, ацечн гп- руют ашидридом или хчорашидридом уксусной кислоты с полу- получением ацетилхолина (П 1 2) Второй способ зак!ючае!ся во взаимодеис1вии гриметичамина с окисью этичена с поучением гидроксида \т Л,1\-триметитэтил-2-этанолам1!на A3 13), который взаимодействием с ччористым водородом перевочяг в гидрохторид A3 1 1) и далее ацешлирчют вышеописанным способом Наконец, третий способ — ацеттхошн чюжно поучать также взаимодей- взаимодействием ацетата 2-хтор.)танота с тризтиламнном [1. 2 3, 4, \ 6. 7J С!—СН^.—СН2 —ОН 'СНзKК — СН^-СН^-ОН Ci 13 1 1 CH3CCCi о -СИ -СН_,-О-С~СЧ3 1 j " 2 (СН / N + —СН^-СИ^-СН 04 13 1 3 ChjCCCi 1_ 1 2 -252- Холиномиметики О CI—CH2 -CH2 -O-C-Ch , 13 1 г Ацегилхотин предетавпяет собой мо 1ек>ту хотина, ацетилирован- \л\ю по атомч кис юрода Ввидч натичия высокопо тярной заряженной аммониевой грмшы ацетлхолин не проходит через линидные мембра- мембраны По этой причине вводимый извне препарат задерживается во вне- меючном просфанс!ве и не проникаег через гемаго^нцефалическии барьер Ацетилхолин не имеет терапевтической ценности в качестве препа- препарата для впч фивенного введения из-за многопланового действия и бы- быстрой инактивации хотинэстеразой Одновременно возможно возникно- возникновение колтапгоидного состояния, может резко понизиться АД, оиановшься сердце Однако его применяют в виде i аазных капеть тля вьмывания мисна во время операций катаракты, [де и проявтяегся ею преим>шество, способств\ющее бысфомч нослеонерационном\ вос- сгаиов тению Синонимом препарата является миохот Метахо.шн (Methacholine) Метахотин — хлорид 1-ацетокси-2-(\,\,\г-трпч1еп-п)пропип аммо- аммония (П 14), или иначе ацетил-Р-мегилхолш. можно полччить лю- любым in вышеописанных ч1еюдов [8] сн3 CI 13 1 4 Малое стр>кт\рное изменение наличие метитьной грчппы ч p-\i- теродного атома хотина выражается в двчх важных изменениях фарма- коюгическою профиля мо)ек>лы В отчичие от ацети 1холина, метхо- пин гидротизуется то гько ацетилхотинэстераюй, а скорость его гндротиза значигепыю меньше. чеч1 ч ацешхолкна 1 1кич1 образом действие ме!ахотина значшельно продотжитетьнее, чем \ auennxo m- на Ьо iee юго натичие мети 1ьной фчппы \ р \i теродною аточ!а хот- па обеспечивает соетинению ботьш\ю селекшвность действия Мега- хочин непосредственно действчет на мчекариповые рецепюры гча [кои м\скч 1а1\ры жечез п сердца и очень с табо дейс!гпет на никотиновые рецепторы авгоночшых ганглиев екетешой чпекч та1чры Огн две осо- -253-
Глава 1 3 бенности — длительность действия и повышенная селективность — являются основными различиями в фармакологическом действии мета- холина и ацетилхолина. Препарат применяется только для диагностики бронхиальной гиперреактивности. Синонимом препарата является провохолин. Карбахол (Carbachol) Карбахол — хлорид 2-карбамоилокси-М,><т,М-триметилэтил аммо- аммония A3.1.7) получают взаимодействием 2-хлорэтанола с фосге- фосгеном с образованием хлоругольного эфира 2-хлорэтанола A3.1.5). Взаимодействием с аммиаком последний переводят в соответст- соответствующий амид A3.1.6), и далее взаимодействием с эквимольным количеством триметиламина получают карбахол A3.1.7) [9, 10, 11, 12, 13]. Cl—СН:-СН:-О-С-С1 13 1 5 Нз -СН2 -O-C-NH2 13 1 6 (CH3KN (CH3KN — CH2-CH2-O-C-NH2 CI 13 1 7 В отличие от ацетилхолина и метахолина, карбахол содержит вме- вместо ацетильной карбаминовую функциональную группу, которая не так чувствительна к гидролизу холинэстеразами. Опытами in vitro показано, что скорость его гидролиза как минимум вдвое меньше, чем у ацетичо- лина. Карбахол — мощный холиновый эфир, стимулирующий как муска- риновые, так и никотиновые рецепторы, и проявляет все фармакодинами- ческие свойства ацетилхолина, вызывая вдобавок расширение сосудов, понижение скорости сердцебиения. Он повышает тон и сокращаемость гладкой мускулатуры, стимулирует слюнные, глазные и потовые железы, автономные ганглии и скелетную мускулатуру. По этим причинам он, подобно ацетилхолину, ограниченно применяется в терапии, за исклю- исключением офтальмологической практики, и при послеоперационной ато- атонии кишечника и мочевого пузыря. При закапывании в глаз сужает зра- зрачок и снижает внутриглазное давление. Применяют при острой и хронической глаукоме. Синонимами препарата являются дорил и миостат. -254- Холиномиметики Бетанехол (Betanechol) Бетанехол — хлорид 2-карбамоилокси-1-(Х,М,К-триметил)пропил аммония A3.1.8) предложено получать либо последовательным взаимодействием хлорида 1-(КДт,М-триметиламмоний)пропан-2-ола с фосгеном и аммиаком, либо совершенно аналогичным синтезу карбахола путем — последовательным взаимодействием 1-хлор-2- пропанола с фосгеном, аммиаком и далее с триметиламином с по- получением бетанехола A3.1.8) [14, 15]. СН3 СН2-СН — О-Н CI ' СОС12 СНз о (CH3KN—CH2-CH—O-C-NH2 Cl" 13.1.8 СНз СН2-СН-ОН I—СН2-СН— O-C-NH2 (CH3KN 13.1.8 Беганехол является препаратом, в котором скомбинированы сгрук- т>рные особенности метахолина и карбахола, т.е. препарат содержит в своей структуре как р-метальную, так и карбаматную функциональ- функциональные группы и, вполне логично, проявляет фармакологические свойства обоих препаратов. Он устойчив к гидролизу холинэстеразами и мало действует на никотиновые рецепторы автономных ганглий и нервно- мышечных соединений. Бетанехол имеет более селективное действие на мускариновые рецепторы ЖКТ и мочевого пузыря, чем другие хсаиновые эфиры. Терапевтическое применение препарата основано на этом действии, и его применяют при лечении послеоперационной необстру ктивной задержки мочи и нейрогенной атонии мочевого пузыря. Ранее он ис- использовался для лечения желудочно-кишечных заболеваний и болезни Альцгеймера. Синонимами препарата являются дувоид, миотонин и урехолин. Природные мускариновые алкалоиды Мускарин (Muscarine) Мускарин — хлорид 2-метил-3-гидрокси-5-(\т.><,М-триметиламмо- нийметнлентетра-гидрофурана A3.1.14) был впервые выделен из ядовитых грибов — мухоморов Amanita muscaria Его можно синте- -255-
Глава 13 зировать раз шчными способами из совершенно раличныч исход- исходных всщеив [16 17 Is, 19 20 21 22 23 24] и в частное ги ис\оля из 2^ ушетил ^ карбоксиметилф)рана вводя сю в реакцию К\р ии\са г е поеледовагечьныч взаимодействием t гидразином и да чее с азотистой кистоюй в изопропи ювом спирте с поучением чретана A3 19) кисчотным гидрочизоч которого по i> чают 2 5- димети i 1H ф)ранон-3 (И 1 10) Ач1ичьным бромированием по с 1еднего поч\чаюг 2-мети i-5-бромметил 211 фураноп 3 AЭ 1 11) ко торый вводя! во взаимодействие с димешчамином с поучением 2 мети ь4" диметичачинометил 2//-ф\ранона Ч A3 1 12) Восстанов- Восстановление посчечнего приводит к почучению 2 метил-3-гидрокси "> чиме- ти1аминомеишефагидроф\рана A3 1 13) взаимодействием которо- которого с мористым метичом почлчаюг м\скарин A3 1 14) в виде смеси егереоиюмерон xl Jrf ..... х Cri CL СИ 2NTH2 ^ CH, 1 i М\скарин явтяется природным алкалоидом, встречающимся и ряхе дикорас г\ тих мукоморов Несмофя на то, чго м\скарин не имеет тера певтическою значения он пректавпяет интерес из-за выражьнных гок сическах свойств и поскольк\ исторически он бьп одним из первых систематически из\ченных хотиномиметических веществ Это сое гние- гниение чегчо в основу классификации хотинергических м>скариновыч ре- рецепторов Действие м\скарина сходно с действием аценпхотьиа на периферические автономные эффеморные органы и атаюпизир\ется атропином В опичие от ацетилхочииа м\скарин не чейств\ет на нико тиновые рецепторы Отрав 1ение фибами требует серьезного мечицинского вмещатеть- ства. посколькх мчекарпн хорошо абсорбир\ется из АКТ и лоэтом\ может привести к несчастным ечучаяч М>скарин значшечьно ботее мощен чем аиетитхочип возможно из за большей \сгоГгчивос1и Но б\ч\чи эфиром он не подвергается гидрочиз\ чолпнэстеразами Геоа- певтического применения не имеет Отравчение м\скарином чечи с\ ть фатом атропина -256- Холиномиметики Синонимов соединения практически нет Пилокарпин (Pilocarpine) Пилокарпин — 3-этил-4-A-метил-5-им1пазолилметил)тетрагидро- фуран-2 он A3 1 22) является алкалоидом, почучаемыч из листьев тропического растения Pilocarpus Jaborandi Его синтез осуществ- осуществляют несколькими путями [25 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32J, наиболее приемлемым из которых следует считать путь исходящий из 2-этич- 3-карбокси-2-б>тиролактона [25, 26, 27], который с помощью хло- хлористого тионила превращают в хлорангидрид A3 1 15) и далее вво- вводят во взаимодействие с диазометаном и этанолом, почучая соот- соответствующий этиаовый эфир (реакция Арндта—Айстерта), который гидролиз>юг в кислот) A3 1 16) Полученная кисчота A3 1 16) дей- действием хлористого тионила вновь переводится в хлорангидрид A3 1 17) Последняя обрабатывается диазометаном Но на сей раз промежуточно образующийся кетон обрабатывается хчористым во- водородом с получением хлоркетона A3 1 18) Взаимодействием по- последнего с фталимидом калия и последующим удалением фталимид- ной защитной ф>ппы кислотным гидрочизом получают аминокетон A3 1 19), который вводят во взаимодействие с подкисленным раство- раствором тиоцианага калия с получением 3-этил-4-B-меркапто-5 имидазо лилметил)тетрагидрофуран-2-она A3 1 20) Мягкое окисление послед- последнею позвочяет >далить меркаптогруппу из продукта A3 1 20) и по- чучить 3-этил-4-E-имидазолилметил)тетрагидрофуран-2-он A3 1 21) Алкичирование полученного продукта йодистым метилом приводит к образованию пилокарпина A3 1 22) C2H5. СНгСОС! 1 CH2N2 2 HCI о 131 17 J Г 0*^0^ 1 К— ,CH2COC42CI о 2 Н + 131 18 -257-
Глава 13 C2HS CH2COCH2NH2 13.1 19 с2н5 KNCS/H 2 \ N-H [O] 13.1 20 C2H5 -H CH3I 13 1 21 13 1.22 Действие пилокарпина состоит в стимуляции мускариновых рецеп- рецепторов и поэтому при систематическом введении сходно с действием ацетилхолина. Соединение отличается от ацетилхолина отсутствием какого-либо воздействия на никотиновые рецепторы, стимулирует ЦНС. Его эффекты блокируются атропином. Находит также терапевтическое применение в офтальмологии в качестве миотического средства. Синонимами являются пилофрин, изоптокаприн, атмокаприн. Природные никотиновые алкалоиды Никотин (Nicotine) Никотин — 1-метил-2-C-пиридил)пирролидин A3.1.27) — алкало- алкалоид, который выделяют из растений рода Nicotiana {Nicotiana to- Ъасит, Nicotiana rustica и др.) можно синтезировать разными путя- путями [33, 34, 35, 36]. В частности, предложено исходить из этилового эфира никотиновой кислоты, которую конденсируют с N-метилпир- ролидоном с получением 1-метил-2-никотиноил пирролидона-2 A3.1.23). Кислотный гидролиз последнего приводит к раскрытию пирролидинового кольца с промежуточным получением кислоты A3.1.24), которая в условиях реакции декарбоксилируется в у-ами- нокетон A3.1.25). Карбонильную группу последнего восстанавли- восстанавливают до спиртовой, и далее образовавшийся продукт A3.1.26) под- подвергают дегидратации в никотин A3.1.27). СООС2Н5 C2Hs0Na ~N~ 0 13 1 23 1 Cri3 Н -СН2 -CH2 -N НСЧ3 COOH -258- Холиномиметики СН2 —CH2 -CHj -NHCH3 [Н]. -CH2-CH2-CH2-NHCH3 «? i CH3 13 1 27 Никотин интенсивно изучался по разным причинам. Он использо- использовался в фармакологии в экспериментальных целях для характеристики холинергических никотиновых рецепторов и для стимулирования и блокирования автономных ганглиев. На сегодня никотин является объектом внимания из-за его большого наличия в табаке, что является фактором риска для возникновения многих заболеваний. Никотин дей- действует путем взаимодействия с периферическими холинергическими никотиновыми рецепторами на постсинаптической мембране в авто- автономных ганглиях и нервно-мышечных соединениях, равно как и нико- никотиновых рецепторов в ЦНС. В низких дозах, скажем при курении сига- сигарет, никотин стимулирует рецепторы, вызывая деполяризацию мем- мембраны и приток ионов Na+ или Са2+. В высоких дозах стимуляция сопровождается пролонгированной блокадой реполяризации. Это вызы- вызывает нереагирование рецептора на последующую стимуляцию ацетил- холином, высвобожденным из преганглионарных холинергических тка- тканей, в результате чего и блокируется нервная передача. Это явление характеризуется как деполяризующая ганглиевая блокада. Единственным терапевтическим применением никотина является его использование в составе жевательной резинки, в качестве временно- временного средства при попытках бросить курить. Синонимом препарата в виде салицилата является эндернол. Лобелин (Lobeline) Лобелии — 1-метил-2-(Р-гидрокси-р-фенилэтил)-6-фенацилпипе- ридин A3.1.33) является основным алкалоидом листьев Lobelia inflata. Синтез осуществляют конденсацией 2,6-диметилпиридина с двумя молями бензальдегида с образованием а,а'-дистирилпи- ридина A3.1.28) [37, 38, 39]. Исчерпывающее бромирование послед- последнего и далее дегидробромирование полученного тетрабромпроизвод- ного A3.1.29) приводит к получению а,а'-дифенилэтинилпиридина A3.1.30). Гидратацией тройных связей продукта A3.1.30) получают а,а'-дифенацилпиридин A3.1.31). Взаимодействием последнего с метиловым эфиром и-толуолсульфокислоты получают N-метил- «ара-толуолсульфонат а,а'-дифенацилпиридиния A3.1.32), который -259-
Глава 13 осторожно восстанавливают водородом в искомый лобелин A3.1.33) в условиях одновременного применения платинового и палладиевого катализаторов. В результате получается продукт в виде рацемической смеси, из которой, при необходимости, можно выделить левовра- щающий изомер. h3C N СНз ¦ - О „сно 13 1 28 г XX С6Н5СН—СН N ¦ Вг 13 1 29 Вг СН—СНС6Н5 Вг КОН + +2 Н2О / Н ' Нд CeH5C=C" "N* С=ГСС6Н5 53 1 30 с6н5-с-сн2 P-CH3C6H4SO3CH3 ¦СН2-С-СбН5 СНз 13 1 32 P-CH3C6H4SO3 Н2/ Pt, О ОН сн2-сн—с6н5 ) СНз 13 1 33 Действие лобелина во многих отношениях сходно с никотином, од- однако он слабее никотина в 50-100 раз. Он также является первичным стимулянтом и вторичным депрессантом симпатических ганглиев, пара- парасимпатических ганглиев и надпочечников и др. Может применяться в ка- качестве средства против курения. Синонимами препарата являются лоброн, вентарон, юнилобин, ло- бетон и др. 13.2. Холиномиметики непрямого действия Ингибиторы холинэстеразы являются очень важным классом со- соединений семейства холиномиметиков. Кроме своей терапевтической значимости, некоторые из них используются в качестве пестицидов -260- Холиномиметики в сельском хозяйстве, а наиболее токсичные — в качестве химических отравляющих средств. Использование этих веществ основано на изме- изменениях, которые происходят после инактивации холинэстеразы или псевдохолинэстеразы (менее специфичного фермента), т. е. эффектов, наблюдаемых в результате накопления ацетилхолина в нейронально- эффекторных соединениях. Ингибиторы холинэстеразы классифициру- классифицируются как на основе их химической структуры, так и на типе их химиче- химического взаимодействия с ферментом, который определяет их временное действие. Имеется 3 больших класса ингибиторов холинэстеразы: 1) карбаматы — физостигмин, неостигмин, пиридостигмин и ряд инсектицидов типа карбарила; 2) четвертичные амины — эдрофоний, амбеноний и демека- рий; 3) органофосфаты — изофлурофат, эхотиофат, инсектициды типа малагиона и паратиона, а также боевые отравляющие вещества типазомана. Основываясь на разнице в длительности их ингибирующего эффек- эффекта, ингибиторы холинэстеразы могут быть классифицированы как об- обратимые и необратимые ингибиторы. Обратимыми ингибиторами являются карбаматы и четвертичные амины. Необратимыми ингибиторами холинэстеразы являются органо- органофосфаты Обратимые ингибиторы холинэстеразы Обратимые ингибиторы холинэстеразы образуют переходный ком- комплекс с ферментом аналогично ацетилхолину. Эти соединения находятся в конкуренции с ацетилхолином за связывание с активными участками фермента. Химическая структура классических обратимых ингибиторов (физостигмина и неостигмина) говорит о сходстве с ацетилхолином. Эти соединения имеют большое сродство к ферменту и их ингибирующее действие обратимо. Эти ингибиторы отличаются от ацетилхолина тем, что не так легко расщепляются ферментами. Ферменты реактивируются намного медленнее, чем происходит последующий гидролиз ацетилхоли- ацетилхолина. Поэтому фармакологический эффект, вызываемый этими соедине- соединениями, обратим. Эдрофоний также является обратимым ингибитором. -261 -
Глава 13 Карбаматы Физостигмин (Physostigmine) Физостигмин — 1,3а.8-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидропирроло[2,3- Ь]-индол-5-ил-М-метилкарбамат A3,2.7) является алкалоидом, вы- выделяемым из так называемых калабарских бобов — семян ядовито- ядовитого африканского растения семейства бобовых Physostigma venosum. Синтетически физостигмин предложено получать разными путями [40, 41, 42], один из которых исходит из иара-этоксиметиланилина, который вводят во взаимодействие с бромангидридом ос-бромпро- пионовой кислоты в присутствии хлористого алюминия с получе- получением 1,3-диметил-5-этоксииндолин-2-она A3.2.1). Взаимодействи- Взаимодействием последнего с хлорацетонитрилом в присутствии этилата натрия получают 1,3-диметил-5-этокси-3-цианометилиндолин-2-он A3.2.2). Нитрильнлю группу восстанавливают до аминной, которую далее метилируют с получением 1,3-диметил-5-этокси-3-(Р-метиламино- этил)индолин-2-она A3.2.3). Карбонильную группу последнего вос- восстанавливают с получением аминоспирта A3.2.4), дегидратация ко- которого приводит к получению 1,3а,8-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро- пирроло[2.3-Ь]-5-этоксииндола A3.2.5). Этоксильная защитная группа последнего удаляется действием бромистого водорода с получени- получением соединения с фенольным гидроксилом A3.2.6), которое вводят во взаимодействие с метилизоцианатом с получением искомого фи- зостигмина A3.2.7). 1323 СН3 13 2 5 СН3 СН3 N N i i 13 2 6 СН3 СН3 CH3NCO CH3NHCOO N N 13 2 7 СН3 СН3 -262- Холиномиметики Физостигмин легко абсорбируется из ЖКТ и других слизистых оболочек. Попав в кровоток, препарат легко пересекает и гематоэн- цефалический барьер. Препарат инактивируется холинэстеразой плазмы. Физостигмин имеет минимальное прямое воздействие на хо- линергические рецепторы. Из-за способности проникать в ЦНС пре- препарат применяется в качестве антидота при возникновении в орга- организме токсических концентраций препаратов с антихолинергичес- кими свойствами, таких как атропин, ангигистамины, фенотиазины и трициклические антидепрессанты. Его действие на организм, в об- общем, сходно с действием ацетилхолина и он применяется по тем же показаниям в офтальмологии для сужения зрачка и понижения глаз- глазного давления при глаукоме. Синонимами препарата являются эзерин и мезитинон. Неостигмин (Neostigmine) Неоетигмин — метилсульфонат М,?чт,1\[-триметил-л<еша-(диметил- карбамоилокси)-фениламмония A3.2.9), который можно рассматри- рассматривать как упрощенный аналог физостигмина, получают взаимодейст- взаимодействием 3-диметиламинофенола с диметилкарбамоил хлоридом с полу- получением диметилкарбамата A3.2.8) и последующим алкилированием диметилс>льфатом A3.2.9) [43]. <СН3JЧ 132 8 CH3OSQ3 Неостигмин — ингибитор холинэстеразы содержит четвертичный атом азота и, как следствие, из-за затрудненного прохождения через гематоэнцефалический барьер проявляет минимальную токсичность, связанную с ингибированием холинэстеразы в мозге. Наличие в моле- молекуле четвертичного атома азота приводит и к другому значительному различию между физостигмином и неостигмином, а именно: неостиг- неостигмин, кроме ингибирования холинэстеразы, имеет прямой стимулирую- стимулирующий эффект на холинергические рецепторы. Однако за исключением этих серьезных различий общее действие неостигмина аналогично дей- действию физостигмина. Как и другие обратимые ингибиторы холинэсте- холинэстеразы, неостигмин проявляет мощное антикурареподобное действие. Это свойство неостигмина используется в анестезиологии для преодоления паралича скелетной мускулатуры вызванной курареподобными препа- препаратами. -263-
Глава 13 Неостигмин в основном применяют при миастении, двигательных нарушениях после травм мозга, параличах, атрофии зрительного нерва, при лечении атонии кишечника и мочевого пузыря. Синонимами препарата являются прозерин, простигмин, стигмосан и др. Пиридостигмин (Pyridostigmine) Пиридостигмин — диметилкарбамат З-гидрокси-1-метил пириди- ний бромида A3.2.11) синтезируют из 3-гидроксипиридина взаимо- взаимодействием с диметиламинокарбамоилхлоридом с получением 3-(ди- метиламинокарбамоил)пиридина A3.2.10). Подвергая последний дей- действию метилбромида, получают пиридостигмин A3.2.11) [44]. or. CI—C-N(CH3J О" 132 10 .О—C-N(CH3J CH3Br о —С-ЩСИзЬ Качественно фармакологические свойства пиридостигмина анало- аналогичны свойствам неостигмину. Синонимом препарата является местинон. Четвертичные амины Эдрофоний (Edrophonium) Эдрофоний — хлорид этил-C-гидроксифенил)диметиламмония A3.2.13) получают взаимодействием 3-диметиламинофенола с этилбромидом с образованием бромида этил(.ме/па-гидроксифе- нил)диметиламмония A3.2.12), атом брома которого обменивают на хлор, взаимодействием с хлористым серебром с получением эдро- фония A3.2.13) [45]. С2Н5ВГ AgCL сн3 132 12 Фармакологически эдрофоний также схож с неостигмином, однако он начинает действовать быстрее и действует в течение более короткого промежутка времени. Синонимом препарата является тенсилон. -264- Холиномиметики Амбеноний (Ambenonium) Амбеноний — хлорид [оксалилбис(иминоэтилен)]бис[ор/ио-хлорбен- зил)диэтиламмония] A3.2.15) получают взаимодействием диэтилок- салата с двумя молями М,М-диэтилэтилендиамина с получением ок- салилбис(иминоэтилен)бис>Ш-диэтиламина A3.2.14), который алки- лируют двумя молями 2-хлорбензилхлорида с получением амбенония A3.2.15) [46,47,48]. -CH2-CH2-NH2 о о м (C2H5JN -СЧ2-СН2—NH NH—CH2-CH2-N(C2H5J С2Н5-О 0 NH \О— СНг— N-CH2-CH2— NH NH—CH2-CH2-N—СН2—^ Л С2Н5 13 2 15 CH 2CI ' Фармакологические свойства амбенония сходны с неостигмином и пиридостигмином и достигаются путем обратимой инактивации холинэстеразы. Синонимом препарата является мителаз. Демекарий (Demecarium) Демекарий — гидроксид М,К'-декаметиленбис-[л<е/иа-(К-метилкар- бамоилокси)-фенилтриметиламмония] A3.2.18) получают взаимо- взаимодействием двух молей фосгена с 1,10-бг/с-(метиламино)-декано- (М,Ы'-диметилдекаметилен-1,10-диамином с получением бискарба- моилхлорида A3.2,16), который переводят в бискарбамоилэфир A3.2.17) взаимодействием с двумя молями натриевой соли 3-диме- тиламинофенола. Взаимодействием с метилбромидом последнего получают демекарий A3.2.18) [49]. (CH3JN . ,-ONa 2 COCI2 СН3 СНз H-N-(CH2I(I— N-H СНз СНз CI— CO-N-(CH2I(j— N-CO-CI 132 16 (CH3JN СН3 СНз -CO-N -(CH2)io—N -СО—Ov 13217 ,N(CH3J СН3ВГ -265-
Глава 13 СН3 СНз CO-N-(CH2)io— N-CO— 132 18 2 Br" Демекарий — диссимметричное соединение, содержащее две аммо- аммонийные и две карбаматные группы. Соединение является обратимым ингибитором холинэстеразы, но с более продолжительным действием, чем др) гие. Применяют для сужения зрачка, повышения внутриглазно- внутриглазного давления при лечении глаукомы, а также для снятия атропинового мидриаза. Синонимами препарата являются тосмилен и гуморосол. Необратимые ингибиторы холинэстеразы Органофосфаты Вторым классом ингибиторов холинэстеразы являются фосфорор- фосфорорганические соединения общей формулы: RiO О м R2O X Фосфорорганические соединения действуют путем комплексооб- разования с гидроксильной группой серина в эфирной части холинэ- стеразных ферментов с образованием ковалентной связи с атомом фос- фосфора. В отличие от быстрого гидролиза комплекса ацетилхолина с фер- ферментом и несколько более замедленного гидролиза комплексов карба- матов. фосфорнлированный фермент с водой реагирует очень медленно, приводя, в общем, к необратимому ингибированию работы фермента. При применении большинства фосфорорганических веществ в организ- организме должен произойти новый синтез фермента, чтобы восстановить хо- линэстеразную активность ткани. Несмотря на то, что подобная актив- активность называется необратимой, некоторые химические соединения, такие как оксимы, могут восстановить жизнедеятельность фермента. Однако фосфорилированный фермент может подвергнуться и процессу, определяемому как старение, при котором органофосфат теряет алкиль- н\ю групп), образуя более сильную необратимую связь с ферментом, чю ) же делает фермент не способным к восстановлению оксимами. -266- Холиномиметики Признаки и симптомы острой токсичности, возникающие при вве- введении фосфорорганических антихолинэстеразных соединений, могут быть предсказаны с легкостью и объясняются гиперактивностью пара- парасимпатической нервной системы, нервно-мышечных соединений, авто- автономных ганглиев и холинергических нервов ЦНС. Смерть возникает по причине депрессии дыхания, вызванной депрессией ЦНС, паралича диафрагмы и межреберных мышц из-за аккумуляции избыточного ко- количества ацетилхолина. Некоторые органофосфаты полезны в качестве медицинских препаратов, другие — в качестве инсектицидов и потен- потенциальных химических боевых веществ по причине их высокой токсич- токсичности. Изофлурофат (Isoflurophate) Изофлурофат — ди-шо-пропиловый эфир фторфосфорной кислоты A3.2.21) получают взаимодействием шо-пропилового спирта с трех- хлористым фосфором с получением ди-шо-нропилфосфита A3.2.19), который хлорируют в 13.2.20, и далее действием фтористого натрия обменивают атом хлора на фтор с получением изофлурофата A3.2.21) [50]. (CH3i2CHOH PCL-, (СН3JСн -О о W -О н 132 19 С12 (СН3JСН-О о N.F —*¦ )р{ —. (СН3JСН -О CI 13 2 20 13221 Первое различие между изофлурофатом и средствами типа физо- стигмина заключается в постоянстве (инерционности) действия. Со- Согласно описанному выше возможному механизму, изофлурофат вызы- вызывает необратимую инактивацию холинэстераз. Причем инактивируются как ацетилхолинэстераза, так и «неспецифические» холинэстеразы плазмы. Однако изофлурофат имеет большее сродство к последним. Изофлурофат используется для лечения определенных типов глаукомы, когда миотики кратковременного действия непригодны. Синонимами препарата являются флороприл, флуостигмин и диф- л> пил. Экотиофат (Echothiophate) Экотиофат— 8-B-триметиламиноэтил)-О,О-диэтилгиофосфат A3.2.23) получают взаимодействием диэтилхлорфосфорной кислоты с 2-ди- метиламиноэтилмеркаптаном с получением 8-B-диметиламино- - 9R7 .
Глава 13 этил)-О,О-диэтилтиофосфата A3.2.22), который алкилируют ме- тилйодидом с получением экотиофата A3.2.23) [51]. с2ч5-о ) с2н5-о ci HS-CH2-CH2-N(CH3J с2н5-о о )р{ c2h5-o \s 13 2 22 с2н5-о .0 СН3| C2Hs-0 NS-CH2-CH2~N(CH3K 13 2 23 Экотиофат является фосфорилтиохолином с фармакологическим действием, аналогичным таковому изофлурофата, однако спонтанное восстановление фосфорилированного фермента происходит быстрее, чем это происходит после применения изофлурофа-фата. Препарат применяют при различных формах глаукомы. Синонимами препарата являются эходид и фосфолин йодид. Другие фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы В настояшее время получены многие фосфорорганические соедине- соединения, применяемые в быту и сельском хозяйстве в качестве инсектици- инсектицидов. Многие из них являются липорастворимыми соединениями, быстро и полностью адсорбируемыми практически всеми путями, включая ко- кожу, дыхательный тракт и ЖКТ. Большинство фосфорорганических со- соединений подвергаются биотрансформации путем гидролиза сложно- эфирной группировки и выделяются с мочой. Малатион, широко используемый дома и в саду, малотоксичен для людей, поскольку легко гидролизуется. Однако его применение основано на том, что у насеко- насекомых гидролиз протекает значительно медленнее. Фосфорорганические соединения типа зарин, зоман и табун являются одними из наиболее токсичных известных химических соединений, при- применяемых в качестве боевых отравляющих веществ. Они вызывают очень быстрое старение ферментов, не подвергающееся реактивации. Поэтому нет соответствующей терапии для лечения этих отравлений. Лечение интоксикации фосфорорганическими соединениями вклю- включает искусственное дыхание, введение атропина — антагониста муска- риновых рецепторов, введение пралидоксима, являющегося реактивато- ром холинэстеразы. -268- Холиномиметики Нралидоксим (Pralidoxime) Пралидоксим — 2-пиридинальдоксима метилхлорид A3.2.25) син- синтезируют взаимодействием пиридин-2-альдегида с гидроксилами- ном с получением пиридин-2-альдоксима A3.2.24), который далее вводят во взаимодействие с метилйодидом с получением искомого пралидоксима A3.2.25) [52, 53, 54, 55]. N^CHO h2noh СН31 CH=N-0H 13.2.24 N "CH=N-OH СН3 13.2.25 Пралидоксим — сильный нуклеофил. Он реактивирует фосфорили- рованный фермент путем двухстадийной реакции. Первая стадия — образование комплекса между оксиматионом и фосфорилированным ферментом. Вторая стадия — восстановление ферментной активно- активности и образование фосфорилированного оксима. Высокая реактиви- реактивирующая способность пралидоксима приписывается его способности сочетаться с отрицательно заряженной группой на поверхности фер- фермента и высокой степени молекулярного соответствия между оксимом и фосфорилированной холинэстеразой. Кажется вероятным, что окси- мы могут реагировать непосредственно с ингибитором, превращая его в безвредное соединение, а также реактивировать ингибированный фермент как в крови, так и в тканях. Применяют при отравлениях ор- ганофосфатами, параличе дыхательных мышц и, вообще, при холинер- гическом кризисе. Синонимами препарата являются контратион и протопам.
Глава 13 Список литературы 1. Bayer A Arm. 141235A867). 2. Nothnagel ,V.//Arch. Pharm. 232. 265 A894). 3. Fourneau E. et al, 'Bull. Soc. Chim. France. [4] 15, 544 A914). 4. Ger. Pat. 801.210A948). 5. US Pat. 1.957.443A934). 6. US Pat. 2.012.268 A935). 7. US Pat. 2.013.536A935). 8. US Pat. 2.040.146A936). 9. Ger. Pat. 539.329A930). 10. Ger. Pat. 553.148A930). 11. Ger. Pat. 590.311 A932). 12. Hayworth R. et al.;/J. Chem. Soc. 1947, 176. 13. US Pat. 2.374.367A945). 14. US Pat. 2.322.375A943). 15. US Pat. 1.894.162A933). 16. Kogl H. et al. Rec. Trav. Chim. 76, 109 A957). 17. KuglH etal./ZExpenentia. 13, 137A957). 18. Cox A. etabHelv. Chim. Acta. 4JL 229A958). 19. Matsumoto H. et al.//Tetrahedron. 25, 5889 A969). 20. Stilt W et al./'J. Org. Chem. 45. 3375 A980). 21. Whiting B. et al.//Can. J. Chem. 50, 3322 A972). 22. Mubarak A. et al.//Tetrahedron Letters. 21, 2453 A980). 23. Mubarak A. et al.//J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1982, 809. 24. Pochet S. et al./.'J. Org. Chem. 47, 193 A982). 25. Preobrashemki N. et al./'Ber. 66, 1187 A933). 26. Preobrashenski N. et aL'/Ber. 66, 1536 A933). 27. Preobrashenski /V et al.' Ber. 68, 850 A935). 28. DeGraw V.//Tetrahedron. 28, 967 A972). 29. Link K. et al./ZHelv. Chim. Acta. 55, 1053 A972). 30. howdam A. et al.//Rec. Trav. Chim. 98, 467 A979). 31. Langenbeck ЯО/Angew. Chem. 60, 297 A948). 12. Van Rossum J. et аЬ'Пб, 373 A960). 33. Pinner N. IIBev. 26, 294A893). 34. PictetJ. et al./'Ber. 37, 1225 A904). 35. Craig J.'J. Am. Chem. Soc. 55, 2854 A933). 36 Nakane M. et al.' J. Org. Chem. 43, 3922 A978). 37. Schoppf С, :Ап°е\\. Chem. 50, 786 A937). 38. WielandH et al.'/Arm. 473. 102 A929). -270- Холиномиметики 39. Scheuing G. et al./'473, 126 A929). 40. Julian P et al.//J. Am. Chem. Soc. 57, 755 A935). 41. Harley-Mason J. et al.//J. Chem. Soc. 1954, 3651. 42. Wijnberg J. et al.//Tetrahedron. 34, 2399 A978). 43. US Pat. 1.905.990A933). 44. US Pat. 2.572.579A951). 45. US Pat. 2.647.924A953). 46. US Pat. 3.096.373A963). 47. Ger. Pat. 1.024.517A954). 48. Phillips A /'J. Am. Chem. Soc. 73, 5822 A951). 49. US Pat. 2.789.891 A957). 50. US Pat. 2.409.039A946). 51. US Pat. 2.911.430A959). 52. US Pat. 2.816.113A957). 53. US Pat. 3.123.613A964). 54. US Pat. 3.140.289 A964). 55. US Pat. 3.155.674A964).
Глава 14 Антихолинергические препараты Антихолинергические препараты — это соединения, проявляющие конкурентное блокирующее действие на холинергические рецепторы. Указанная обширная группа препаратов может быть разбита на 3 подгруппы на основе их относительной специфичности к различным типам холинорецепторов. Первая группа «классических» антихолинергических средств пред- представлена антимускариновыми соединениями (атро- (атропин, пропантелин), которые блокируют действие ацетилхолина или вводимых холиномиметических препаратов на мускариновых (М-рецепторных) уча- участках ЦНС и железистого аппарата, миокарда, глад- гладкой мускулатуры. Вторая группа антихолинергических препаратов представлена ганг- лиоблокаторами (мекамиламин. триметафан), кото- которые ингибируют холинергическую передач)' как в ав- автономных парасимпатических, так и в симпатических ганглиях путем блокирования (никотиновых) Н-ре- цепторов. Третья группа антихолинергических препаратов представлена инги- ингибиторами передачи (тубокурарин, панкуроний), бло- блокирующими никотиновые Н-рецепторы скелетной мус- кулатуры, и будет рассмотрена в гл. 15 «Мышечные релаксанты». 14.1. Антимускариновые препараты М-чолиноблокаторы являются конкурентными антагонистами аце- ацетилхолина, а также других М-холиномиметиков в отношении постеи- наптических М-холинорецепторов. Парасимпатические холинергические рецепторы локализованы в глад- гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, сердце, м>с- к)латуре глаз, большинстве экзокринных железах и в ЦНС. -272- Антихолинергические препараты М-холиноблокаторы проявляют широкий спектр фармакологиче- фармакологических эффектов и применяются по самым различным показаниям. Они могут быть использованы: — с целью вызвать мидриаз или циклоплегию при офтальмоло- офтальмологических исследованиях; — при предоперационной подготовке пациента с целью умень- уменьшения слюноотделения и предотвращения брадикардии: — для уменьшения секреции ЖКТ в случаях язвы желудка, спазмов и других желудочно-кишечных заболеваний; — с целью уменьшения нософарингеальной и бронхиальной секреции при респираторных и аллергических заболеваниях; — для предотвращения и облегчения двигательных нарушений; — для лечения детского энуреза и уменьшения частоты мочеис- мочеиспускания; — для облегчения некоторых симптомов паркинсонизма; — в качестве антидота при передозировке холинергических пре- препаратов, при отравлениях антихолинэстеразными препаратами, фосфорорганическими инсектицидами и пестицидами. Антимускариновые препараты классифицируются как: • алкалоиды (атропин, гиосциамин, скополамин); • антихолинергики ряда четвертичных аминов (анизотропии, клидиний, гликопирролат, гексоциклий, изопропамид, мепен- золат, метантелин, метскополамин, пропантелин); • антипаркинсонические препараты ряда третичных аминов (бензтропин, бензпериден, этопропазин, орфенадрин, процик- лидин. тригексифенидил); • спазмолитики ряда третичных аминов (дицикломин, оксибу- тинин, оксифенциклимин); • мидриатики ряда третичных аминов (ииклопентолат, тропи- тропикам ид). Алкалоиды Старейшими препаратами этой группы являются различные галено- вые препараты, выделяемые из красавки (Atropa belladonna), белены (Hyoscyamus niger) и дурмана [Datura stramonium). Все они получаются из растений, содержащих L-гиосциамин и несколько меньшие и варьи- варьируемые количества L-скополамина. В качестве блокатора мускариновых -273-
Глава 14 рецепторов L-гиосциамин намного активнее, чем D-гиосциамин, как на периферии, так и в ЦНС. Однако рацемическая смесь D.L-гиосциамина, более известная как атропин, предпочтительнее для большинства меди- медицинских целей ввиду большей доступности. Атропин и его аналог скополамин являются двумя наиболее важ- важными антимускариновыми препаратами. Эти алкалоиды и родственные им соединения применяются в офтальмологии и анестезиологии, при сердечных и желудочно-кишечных заболеваниях, при паркинсонизме. Большое значение они имеют в качестве антидотов при антихолинэсте- разных интоксикациях. Атропин и скополамин являются эфирами троповой кислоты с тро- пином и скопином соответственно. Скопин отличается от тропина лишь наличием эфирного кислородного мостика между атомами углерода С6 и С,- тропина. Описаны подтипы мускариновых рецепторов (М| и Mi), которые активируются или блокируются различными веществами, однако оба типа мускариновых рецепторов активируются эндогенным нейротранс- миттером — аиетилхолином и блокируются атропином или скополами- ном. Несмотря на то, что атропин и скополамин являются обратимыми холиноблокирующими агентами, константы их диссоциации с М-рецеп- юрами в несколько раз меньше, чем у ацетихолина. Соответственно их действие является более продолжительным (до нескольких дней). Неоднократно наблюдалось, что атропин более эффективен при блокировании эффектов экзогенно вводимого ацетилхолина и других парасимпатомиметиков, чем при блокировании эффектов, возникающих после стимуляции волокон парасимпатических и холинергических нер- нервов. Причиной этого могут быть 2 фактора: 1) ацетихолин высвобождается после нервных импульсов в области очень близкой к М-рецепторам эффекторных клеток и, следовательно, действует более эффективно, чем ацетилхо- лин, поступающий путем циркуляции, и чем парасимпатиче- парасимпатические вещества, поступающие тем же путем; 2) в определенных органах, таких как мочевой пузырь, постганг- лионарные парасимпатические волокна в дополнение к аце- тилхолину, могут высвобождаться и другие нейротрансмитте- ры, например аденозинтрифосфат, действие которых не бло- блокируется атропином. Алкалоиды белладонны имеют весьма широкий фармакологический спектр. В дополнение к их способности к блокированию М-рецепторов -274- Антихолинергические препараты атропин и скополамин действуют и на другие рецепторы, проявляя со- соответствующие эффекты. Они могут блокировать никотиновые холи- нергические рецепторы, однако в дозах значительно выше чем те, кото- которые применяются в клинике. Атропин проявляет также свойства местных анестетиков и блокатора гистаминовых (Н|) рецепторов. Атро- Атропин и скополамин практически полностью абсорбируются из ЖКТ и из конъюнктивы. Скополамин может абсорбироваться и через кожу. Атропин (Atropin) Атропин — В,Ь-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир ос-гид- роксиметилфенилуксусной кислоты A4.1.4) можно синтезировать по обычной схеме синтеза тропановых алкалоидов. Конденсацией ма- леинового диальдегида с метиламином и ацетондикарбоновой ки- кислотой получают тропенон A4.1.1), который является основным ис- исходным веществом как для синтеза атропина, так и для синтеза скополамина. Карбонильную группу тропинона восстанавливают с получением тропенола A4.1.2), после чего гидрируют двойную связь между углеродными атомами С6 и С7 тропанового кольца с получением тропина A4.1.3). Этерификацией последнего тропо- троповой кислотой получают искомый атропин A4.1.4) [1, 2, 3. 4, 5, 6]. сн-сно сн-сно CH3NH2 о ноос -сн2 -с -сн2 -соон CHjCOONa [И) Н-О-С-СН-С6Н5 СН2-ОН СНз О-С-СН-С6Н5 сн2-он Атропин применяют при язвенной болезни, пилороспазме, холеци- холецистите, желчнокаменной болезни, спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме. Атропин часто применяется в процессе анестезии в хирургии. Ос- Основная цель — минимизировать секрецию в бронхах и в носоглотке,
Глава 14 которая может затруднить дыхание. В случаях, когда необходимо до- дополнительное седативное действие, предпочтителен скополамин. В офтальмологической практике атропин применяют в диагности- диагностических целях — для расширения зрачка, и при осгрых воспалительных заболеваниях и травмах глаза. Атропин часто применяют при простудных заболеваниях, для вре- временного осушения носоглотки. В сочетании с другими средствами атропин применяется как антидот при отравлениях антихолинэстераз- ными агентами, такими как фосфорорганические инсектициды и нерв- нервно-паралитические газы. В эгих случаях атропин устраняет или нивели- нивелирует многие токсические проявления являющиеся результатом действия высокой концентрации ацетилхолина. Агропин первый эффективный препарат, предложенный для сим- симптоматического лечения паркинсонизма. Показано, что в отличие от гастроинтесгинальных спазмолитиков, разные синтетические вещества, проходящие через гематоэнцефалический барьер, такие как тригексн- фенидил, этопропазин, бензтропин, проциклидин, орфенадрин и бипе- риден, также эффективны при симптоматическом лечении паркинсо- паркинсонизма. Для его лечения общепризнанным препаратом является леводопа, однако исследования последних лет указывают на определен- определенные ограничения при его применении. Синонимами препарата являются атроптол, атропизол, D,L-rnoc- циамин и др. Скополамин (Scopolamine) Скополамин — Ь-9-метил-3-окса-9-азатрицикло[3.2.1.0/'4]нон-7- иловый эфир ос-гидроксиметилфенилуксусной кислоты A4.1.6) можно синтезировать из тропенола A4.1.2) окислением двойной связи между углеродными атомами С6 и С7 тропанового кольца с получением эпоксидного производного — скопина A4.1.5). Эте- рификацией последнего троповой кислотой получают скополамин A4.1.6) [7, 8]. N [О] Н-О-С-СН-С6Н5 сн2-он он -С-СН-С5Н5 СН7-ОН -276- Антихолинергические препараты Скополамин применяют практически по тем же показаниям, что и атропин, но с учетом того, что он оказывает седативный эффект и уменьшает двигательную активность, рекомендовано его примене- применение и при симптомах паркинсонизма. Синонимами препарата являются джосцин, осцин и др. Антихолинергики ряда четвертичных аминов В течение последних десятилетий для клинического использования при лечении язвы желудка, пилороспазма, гиперперистальтики был предложен ряд синтетических атропиноподобных веществ с большим спазмолитическим, но с меньшим антихолинергическим действием и проявляющих меньше побочных эффектов. Большинство из этих препаратов действуют по одному из трех ме- механизмов: мускариновой блокады, прямого подавления активности гладкой мускулатуры и блокады парасимпатических ганглиев, и ни один из них не лишен присущих агропину побочных эффектов. Список этих препаратов включает ряд четвертичных аммониевых солей (про- пантелин, метскополамин, анизоторопин, мепензолат, изопропамид, гликопирролат, клидиниум и гексоцицилиум). Метскополамин (Methscopolamin) Метскополамин — нитрат 7-C-гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)- 9,9-диметил-3-окса-9-азонийтрицикло[3.2.1.0.2'4]нонана A4.1.7) по- получают взаимодействием скополамина A4.1.6) с метилбромидом (иногда с последующей заменой бромид иона на нитрат ион) взаи- взаимодействием с нитратом серебра [9, 10]. СИ, 1-СН31 2.AgNO3 CH3-N 14.1.6 О м о-с-сн-с6н5 СН2-ОН NO3 14.1.7 О II о-с-сн-с6н5 сн2-он Метскополамин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Пре- Препарат применяют при лечении язвы желудка. -277-
Глава 14 Синонимами препарата являются памин и сколин. Анизотропии (Anisotropin) Анизотропии — метилбромид 2-пропилпентаноилтропиния A4.1.9) синтезируют ацилированием тропина 04.1.3) хлорангидридом 2-про- пилвалериановой кислоты с получением эфира A4.1.8) и дальней- дальнейшим его взаимодействием с метилбромидом с получением анизо- гропина A4.1.9) [11]. 0 CL-C-CH-C3ri7 *" СэН' Cri3 N 14 1 8 s 1 { 0- СН3Вг 0 II -C-CH-C3H7 с,н7 снз CH3-N + л 14 1 9 \ 0 Вг" 9 —с-сн-с3н7 с3н? Анизотропии ингибир>ет секрецию желудочного сока и восстанав- восстанавливает нормальную работу желудка. Применяют при лечении язвы же- л\ дка. Синонимом препарата является вальпин. Пропантелин (Propantheline) Пропантелин — Х-метилАт-A-метилэтил)-К-[2-[(9Я-ксантен-9- илкарбонил)окси]этил]-2-пропанаммония бромид A4.1.11) получа- получают взаимодействием хлорангидрида ксантен-9-карбоновой кислоты с 2-ди-шопропиламиноэтанолом с получением эфира A4.1.10), ко- который взаимодействием с метилбромидом переводят в четвертич- четвертичную соль — пропантелин A4.1.11) [12, 13]. jf Т И ^ -ch2-ch2-n{ CH(Cri3J СН3В' со-о—снг-сьь-м 14 1 10 СН1СН3)г СН(СН3)г i +1 СО-О—CH2-CH2-N —СНз Вг 14 1 11 СН(СНзJ Фармакологическое действие пропангелина качественно сходно -278- Антихолинергические препараты с атропином. На ЦНС действует слабее атропина. В отличие от атро- атропина, он больше проявляет ганглиоблокирующее действие, чем анти- мускариновое. Более того, при передозировке он вызывает нервно- мышечную курареподобную блокаду. Применяют при лечении язвы желудка Синонимами препарата являются норпант, пропантел, робанталин. Мепензолат (Mepenzolat) Мепензолат — 3-[(гидроксидифенилацетил)окси]-1,1-диметил пипе- ридиния бромид A4.1.13) получают путем этерификации бензиловой кислоты 1-метил-З-хлорпиперидином и последующим взаимодейст- взаимодействием полученного эфира A4.1.12) с метилбромидом [14, 15]. ас Ch3 СНз О" о—с-с СНз Мепензолат ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Приме- Применяют при лечении язвы желудка, воспалениях кишечника вместе с дру- другими препаратами. Синонимами препарата являются кантил и эфторон. Клидиний (Clidinium) Клидиний — бромид З-бензилоилокси-1-метилхинуклидиния A4.1.19) получают взаимодействием 3-гидроксихинуклидина A4.1.17) с хлор- ангидридом бензиловой кислоты с получением эфира A4.1.18), кото- который далее алкилируют по атому азота метилбромидом с получением клидиния A4.1.19) [16]. 14 1 18 Синтез самого 3-гидроксихинлклидина A4.1.17) осуществляют ис- исходя из метилового эфира шо-никотиновой кислоты, которую взаимо- -279-
Глава 14 действием с этиловым эфиром бром>ксусной кислоты переводят в соль пиридиния A4.1,14). Восстановлением последней водородом с использо- использованием платинового катализатора получают 1-карбэтоксиметил-4-карб- метоксипиперидин A4.1.15), из которого циклизацией по Дикману. ис- польз>я в качестве основания калий или этила! калия, получают хинуклидин-3-он A4.1 16). Карбонильную группу последнего восста- восстанавливают до спиртовой водородом над окисью платины с получением 3-гидроксихин> клидина A4.1.17) I] * Br-CH.-COOC2H5 COOCHi СН2-СООС2Н5 14 1 М Н2 / РЮ Н2< РЮ ОН 6 N I СН2-СООС2Н, 14 1 15 14.1.16 14.1.17 Клидинин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на по- стганглионарных парасимпатических эффекторных участках Препарат применяют при лечении язвы желудка. Синонимом препарата является кварзан Гликопирролат (Glycopyrrolate) Гликопирролат - 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1- диметилпирролидиния бромид A4.1.22) получают исходя из мети- метилового эфира сх-циклопентилманделовой кислоты ( 14.1.20) путем переэтерификации с использованием в качестве спиртового компо- компонента З-гидрокси-1-метилпирролидина с получением эфира A4.1.21), который далее переводят в четвертичную соль взаимодействием с метилбромидом с получением гликопирролата A4.1.22). Исходный из метиловый эфир сх-циклопентил-манделовой кислоты A4.1.20) пол> чают взаимодействием циклопентилмагнийбромида с метило- метиловым эфиром фенилглиоксиловой кислоты [17, 18] ?, 8 ,С-С-О-СНз MgBr О сн. -280- Антихолинергические препараты о он С1-ЬВг СН-, СН3 СНз ¦>4 1 21 14 1 22 Гликопирролат ингибирует секрецию желудочного сока и восста- восстанавливает нормальною работу желудка. Препарат применяют при лече- лечении язвы желудка, воспалениях кишечника, а также в качестве предопе- предоперационного средства для ингибирования избыточной секреции желудка. Синонимом препарата является робинул. Изопропамид (Isopropamid) Изопропамид — C-карбамоил-3,3-дифенилпропил)ди-шо-пропил- метиламмония йодид A4.1.25) синтезируют алкилированием дифе- нилацетонитрила ди-изо-пропиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия с последующим гидролизом нитрильной группы обра- образовавшегося соединения A4.1.23) в амид A4.1 24). Алкилированием последнего метилйодидом получают изопропамид A4.1.25) [19, 20. 21.22]. с C-CN + CI-CH2-Ch2-N( ' СН(СН3J > ( | Cri(CH3J ch2-ch2-n( 14 1 23 СН(СН3J CH(CH3J ( C-CONh2 | chz-ch2-n( 14 1 24 СН(СН3J СН3Вг Ch2-CH2-N— СНз Вг 14 1 25 СН(СН3J Изопропамид ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Приме- Применяют при лечении язвы желудка, воспалениях кишечника. Синонимами препарата являются дарбид и мобадид. -281 -
Глава 14 Гексоциклий (Hexocyclium) Гексоииклий — метилсульфат 4-(р-циклогексил-р-гидроксифен- этил)-1,1-пиперазиния A4.1.28) синтезируют, алкилир>я 1-метилпи- перазин а-бромацетофеноном с получением 4-метил-1-фенаиилпи- перазина A4.1.26). Вводя последний во взаимодействие с цикло- гексилмагнийбромидом получают 4-(Р-циклогексил-р-гидрокси- фенэтил)-1,1-пиперазин A4.1.27), алкилированием которого диме- тилсульфатом получают гексоциклий [23]. о ,С-СНгВг + H-N N-CH3 ? Г~\ /—\ ;-CH2—N N-CH3 ^ V-MgBr 14 1 26 /Г\ °Н Г~\ (CH3O!2SO2 /Г\ ?н /—х \/-С-СН2 — N N-CH3 > \/~*9"CH2~N *H( 14 1 28 CH3OSO3 Гексоциклий интибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Приме- Применяют при лечении язвы желудка. Синонимом препарата является трал. Антипаркинсонические препараты ряда третичных аминов При лечении паркинсонизма применяются препараты, проявляю- проявляющие центральные антихолинергические свойства. Полагают, что на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина они не влияют. Их лечебная эффективность проявляется в уменьшении или устранении двигатечьных нар>шений. обусловленных поражением экстрапира- миднон системы. Они уменьшают ригидность, в несколько меньшей мере — акинезию и мало влияют на тремор. Терапевтическая ценность этих препаратов относительно невелика, и они применяются либо в комбинации с леводопой. либо в случаях слабовыраженного паркинсонизма. К этим препаратам относятся опи- описанные в гл. 10 «Средства, применяемые при паркинсонизме» тригек- сифенидил A0.2.2), проциклидии A0.2.3), бипериден A0.2.4), бензтро- пинA0.2.6), этопропазин A0.2.7) и др. -282- Антихолинергические препараты 9 9 ( Vc-ch2-ch2—n ч—' О :н—о 1026 С2Н5 CH3-CH-CH2-N\ 10 2 7 С2Н5 Спазмолитики ряда третичных аминов Синтетические спазмолитики ряда третичных аминов (дицикломин, оксиб>тинин, оксифенциклимин) проявляют прямое антиспастическое действие на гладк>ю мускулатуру и ингибирует мускариноподобное действие на нее ацетилхолина Эти препараты проявляют более слабую, чем \ атропина, антихоли- нергическую активность, однако значительно более выраженное анти- антиспастическое действие. Их применяют для лечения, так называемого синдрома раздраженной толстой кишки и при запорах. Дицикломин (Dicyclomin) Дицикломин — диэтиламиноэтиловый эфир 1-циклогексилцикло- гексанкарбоновой кислоты A4.1.32) предложено получать двумя путями. Согласно первому способу, бензилцианид подвергают ал- килнрованию 1,5-дибромпентаном с получением 1-циано-1-фенил- циклогексана A4 1.29). Последний подвергают алкоголиз) с получе- получением лилового эфира 1-фенил-1-циклогексанкарбоновой кислоты A4.1.30). которую подвергают переэтерификаиии с использованием в качестве спиртового компонента 2-диэтиламиноэтанола в присутст- присутствии натрия с получением 2-диэтиламиноэтилового эфира 1-фенил- циклогексанкарбоновой кислоты A4.1.31), фенильную группу кото- которой восстанавливают до циклогексильной водородом над окисью платины [24, 25]. -283-
Глава 14 + Er— (Crl2j,-Br CH2CN C2H5OH .< H COOC2H5 HO-CH2-CH2-M(C2H5J .co-o—сн2 -сн2 -N CO-0—Ch2 -CH2 -N(C2H5J Второй способ синтеза дицикломина исходит из цианоциклогекса- на, который подвергают алкилированию циклогексилбромидом с полу- получением 1-иианобициклогексана A4.1.33). Последний подвергают алко- голизу с получением этилового эфира 1-бициклогексанкарбоновой кислоты A4.1.34), которую подвергают переэтерификации 2-диэтилами- ноэтанолом в присутствии натрия [25]. 6-6 С2Н5ОН •н .СООСггк HO-CH2-CH2-N(C2H5J Дицикломин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. В ком- комбинации с другими препаратами применяют при лечении язвы желудка и при коликах у детей, для лечения синдрома раздраженной толстой кишки. Синонимами препарата являются антиспас, бентил, дибент, формулекс. Оксибутинин (Oxybutinin) Оксибутинин — 4-диэтиламино-2-бутиноловый эфир сс-фенилцик- логексангликолевой кислоты A4.1.35) получают либо реакцией Манниха с использованием пропаргилового эфира и-фенил-а-цикло- гексангликолевой кислоты, параформа и диэтиламина, либо пере- этерификацией метилового эфира се-фенил-сх-циклогексангликоле- вой кислоты с использованием 1-ацетокси-4-диэтиламино-2-бутина в присутствии метилата натрия [26]. -284- Антихолинергические препараты \__/-C-COO-Ch2-C=Cri снго H-N от С00-СН2-С5С—N О С-СОО-СНз он СН3-СОО-СНг-С=С—N ,с2н5 сгн5 CH3ONa Оксибутинин предназначен для облегчения неприятных симптомов при опорожнении кишечника и мочевого пузыря. Синонимом препарата является дитропан. Оксифенциклимин (Oxyphencyclimin) Оксифенциклимин — 1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-пиримидинме- таноловый эфир а-фенилциклогексангликолевой кислоты A4.1.37) получают этерификацией а-фенил-а-циклогексангликолевой кис- кислоты 2-\лорметил-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримвдином A4.1.36) в присутствии йодистого калия. Исходный 2-хлорметил-1-метил- 1,4,5.6-тетрагидропиримидин A4.1.36), в свою очередь, получают взаимодействием метилового эфира иминохлоруксусной кислоты с 3-метиламинопропиламином [27, 28. 29]. С1-СН2-С-ОСН3 CH3-NH-CH2-CH2-CHr-NH2 ci—сн2— 14 1 36 -COOH он Ch3 \ г- с-соо—сн2 \ г с ОН N—л -О 14 1.37 Окхифенциклимин весьма широко применяют по тем же показани- показаниям, что и дицикломин и оксибутинин. Синонимами препарата являются орбигастрил, гастрисед, гастрикс, дарикон и др. -285-
Глава 14 Мидриатики ряда третичных аминов Анчихолинергические препараты ряда третичных аминов (цикло- пентолат, тропик-амид) применяются и местно в качестве мидриатиков с целью вызвать циклопегию и мидриаз. В первую очередь, они исполь- используются в качестве вспомогательных средств для исследования глаза и других диагностических процедур до, во время и после офтальмоло- офтальмологических вмешательств. Циклопентолат (Cyclopentolat) Циклопентолат — 2-(диметиламино)этиловый эфир 1-гидрокси- циклопентан-а-фенилуксусной кислоты A4.1.39) получают этерифи- кацией а-A-гидроксициклопентил)фенилукс\сной кислоты A4.1.38) 2-диметиламиноэтилхлоридом. а-A-гидроксициклопентил)фенилуксусную кислот)' A4.1.38) полу- получают взаимодействием натриевой соли фенилукс>сной кислоты с цик- лопентаноном в присутствии изопропилмагнийбромида [30], о <Q>-0,-COONa + CH,-Cri-Br * (j CHZ-CH2-N (—COOH 14 1 38 CH3 •CH-COO—CH2-CH2-N OH CH3 14 1 39 Циклопентолат— эффективный мидриатик и циклоплегик с очень быстрым начатом и относительно коротким временем действия. Приме- Применяется при офтальмоскопии и для вызывания предоперационного мид- риаза. Синонимами препарата являются мидрилат, цикложил. цикломид- рил, пентолайр и др. Тропикамид (Tropicamid) Тропикамид — К-D-пиридилмет ид)-\т-этил-р-гидрокси-а-фенилпро- пионамид A4.1.41) получают взаимодействием О-ацетилпропил- хлорида с этидD-пиридил-метил)амином с последующим кислотным гидролизом ацетильной гр>ппы в полученном амиде A4.1.40) [31]. -286- Антихолинергические препараты ч-сс сн2 Ch2—<( N C2H5 •CH-CO—N C2H5 Тропикамид, так же как и циклопентолат, применяется при офталь- офтальмоскопии, для получения предоперационного мидриаза и для тестиро- тестирования узко\ гольной глаукомы. Синонимами препарата являются мидрин, мидриацил, мидриафайр, тропикацил.трипатар и др. 14.2. Ганглиоблокирующие вещества Ганглиоблокирующие вещества — это соединения, селективно дей- действ) ющие на нервную передачу в автономных ганглиях. (Теоретически ганглиблокаторы могут упразднить всю автономную активность орга- организма.) Эти препараты классифицир>ют как деполяризующие и антидепо- тяриз\ющие ганглиоблокаторы. Деполяризующие ганглиоблокаторы, примером которых может служить никотин, вначале стимулируют постганглионарные рецепторы, а затем блокируют последующую активацию рецептора, предотвращая гем самым реполяризацию постсинап гич ее кой мембраны. Фармаколо- Фармакологические эффекты никотина очень разнообразны и в большой степени зависят от дозы, экспозиции, физиологического состояния индивидуу- индивидуума. Антидеполяризующие ганглиоблокатиры, к которым относятся кли- клинически эффективные препараты мекамиламин и триметафан, действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина на постганглионарных ре- иептивных \частках Их основное действие заключается в понижении сое) дистого тонуса, выраженном расширении сосудов и понижении пе- периферической сопротивляемости. Венозное расширение вызывает застой крови, соответственно, уменьшение количества возвращаемой крови в сердце и понижение сердечного выброса. Оба этих эффекта выража- -287-
Глава 14 ются в виде гипотензии. В то же время ганглиоблокаторы вызывают ортостатическую гипотензию, что является крайне нежелательным по- побочным эффектом. Они являются средствами для понижения давления, однако используются редко из-за большого числа побочных эффектов, выражающихся в виде тахикардии, мидриаза, пониженной активности ЖКТ. задержки мочи, сухости во рту и т. п. В течение 1950-х и в начале 1960-х годов ганглиоблокаторы были практически единственными веществами, используемыми для лечения общей гипертензии. В настоящее время они практически заменены бо- более эффективными средствами и их клиническое применение весьма незначительно. Мекамиламин (Mecamylamine) Мекамиламин — ]Ч,2,3,3-тетраметилнорборнан-2-иламнн A4.2.2) получают исходя из 2,3,3-триметилнорборнена-2, вводя его в реак- реакцию Риттера с цианистоводородной кислотой в концентрированной серной кислоте с получением 2,3,3-триметилнорборнан-2-ил-фор- миламина A4.2.1), восстановление которого алюмогидридом лития приводит к мекамиламину A4.2.2) [32, 33]. гхСН2 ЧИ~СНэ СНэ + hcn + h2so4 L1ALH4 В настоящее время мекамиламин — единственный ганглиоблока- тор, применяемый при общей гипертензии, однако ввиду развития к нему привыкания и в связи с внедрением в медицинскую практику многих других антигипертензивных препаратов необходимость в нем отпала. Синонимами препарата являются мевазин. инверзин и др. Триметафан (Trimethaphan) Триметафан — О-3,4-A,3-дибензил-2-оксоимидазолидино)-1,2-три- метилентио-фания D-камфорсульфонат A4.2.12) является промежу- промежуточным продуктом синтеза биотина (витамина Н). Препарат пол\- чают исходя из фумаровой кислоты, бромирование которой при- приводит к л<езо-дибромянтарной кислоте A4.2.3). Взаимодействием последней с бензиламином пол}чают 2.3-бие-(бензиламино)янтар- -288- Антихопинергические препараты ную кислоту A4.2.4), обработкой которой фосгеном получают 1,3- дибензил-2-оксоимидазолидин-4,5-дикарбоновую кислоту A4.2.5). Дегидратацией последней получают соответствующее имидазоли- новое производное янтарного ангидрида A4.2.6). Восстановлением последнего цинком в уксусной кислоте и последующей обработкой сероводородом получают 1,3-дибензил-2,5-диоксо-тетрагидротиено- [3,4]имидазолин A4.2,7), который вводят во взаимодействие с 3-это- ксипропилмагийбромидом. Полученный карбинол A4.2.8) подвер- подвергают кислотной дегидратации в A4.2.9), и далее восстанавливают образовавшуюся при этом двойную связь водородом с использова- использованием в качестве катализатора никеля Ренея. Расщеплением эфирной связи в полученном продукте A4.2.10) с помощью бромистого во- водорода в уксусной кислоте получают бромид 3,4-A,3-дибензил-2- оксоимидазолидино)-1,2-тримегилентиофания A4.2.11), обработкой которого D-камфорсульфнатом серебра получают триметафан (.14.2.12) [34. 35, 36, 37, 38]. ,с=с. НООС h н-с-с-н НООС COOh 5-CH2-Nri Nh-CH2-C6H5 НООС COOH 14 2 4 I ch2-^n-^vn^- сн2-с6н5 ноос/ \оон О 1 Zoi СЧ3СООН А.— СН.-СН* 2 H2S/HCI 14 2 5 О N А Ch2-C6H5 Вг—Mq— \ -,^N^ СН;~СьН3 \ / ^S CH~CH2-Cri2-O-C2Hs Н2 Чале/ Ni «4 2 8 ,AN^ ch M CH2-CeH5 HBr' h СНзСООН 289-
Глава 14 Сг!з СН СН2-Се«5 S 14212 Триметафан применяют для контролируемого снижения давления в ходе хирургических вмешательств, для быстрой регутяции при рез- резких повышениях давления, срочных вмешатечьств при отеке легких, при ишемической болезни сердца, в случаях, когда другие препараты не мог>т быть применены Синонимом препарата является арфонад и др Список литераторы 1 Ladenburg 4 "Ann 217, 75 A883) 2 WilhtatterR Ber 31, 1537 A898) 3 Willstattet R Ann 326, 23 A903) 4 Schnenker E et al //Ber 99, 2407 A966) s Robinson J J Chem Soc 111,762A917) 6 Ger Pat 247 455A912) 7 Fodor G et al ,/Chem & Ind 1956. 764 8 Dobo P etal J Chem Soc 1959, 3461 9 US Pat 2 753 288A956) 10 Ger Pat 145 996A902) 11 US Pat 2 962 499A960) 12 US Pat 2 659 732A953) 13 Cusit 4 etal J Org Chem .16. 1921A951) 14 US Pat 2 918 408A959) 15 BielM etal /J Am Chem Soc 77,2250A955) 16 US Pat 2 648 667A955) 17 US Pat 2 956 062A960) 18 HinsfordH etal/'J Med Pharm Chem 2,523A960) 19 Brit Pat 772 921 A955) 20 Ger Pat 1 003 744A955) 21 Janssen P et al Arch Int Pharmacodyn Ther ШЗ, 82 A955) 22 US Pat 2 82^233A958) -290- Антихолинергические препараты 23 US Pat 2 907 765A959) 24 US Pat 2 474 796A949) 25 TilfordС etal J Am Chem Soc 69, 2903 A947) 26 Brit Pat 940 540A961) 27 Brit Pat 795 758 A956) 28 Ger Pat 1 058 515A956) 29 Faust T etal 'J Am Chem Soc 81, 2214A959) 30 US Pat 2 554 511A951) 31 US Pat 2 726 245A955) 32 US Pat 2 831 027A958) 33 Stain G etal 7J Am Chem Soc 78, 1514 A956) 34 US Pat 2 489 238A949) 35 US Pat 2 519 720A950) 36 US Pat 3 740 416A973) 37 US Pat 4 130 713A978) 38 LauelleS etal/'J Am Chem Soc JLQO, 1558A978)
Глава 15 Мышечные релаксанты Мышечные релаксанты (миорелаксанты) — это большая группа химических соединений, обладающих способностью расслаблять ске- скелетные мышцы. На скелетную мускулатуру можно воздействовать довольно разно- разнообразной и широкой группой веществ, действующих как на уровне нервно-мышечных соединений, так и на различных уровнях спинного мозга и ствола головного мозга. Некоторые из них, воздействуя на передачу нервных импульсов в местах нервно-мышечных контактов, способны парализовать скелет- скелетную мускулатуру и используются преимущественно как вспомогатель- вспомогательные вещества при анестезии в ходе малых хирургических вмешательств. С другой стороны, имеются миорелаксанты, которые, действуя либо на передачу нервных импульсов в нервно-мышечных синапсах или не- непосредственно на сократительный механизм скелетной мускулатуры, либо на передачу импульсов на уровне спинного мозга, вызывают раз- различную степень мышечного расслабления вплоть до полного блокиро- блокирования скелетной мускулатуры. Последние используются для облегчения состояния пациента при мышечных спазмах, гиперрефлексии, гиперки- незах, связанных с воспалением, стрессом и рядом неврологических заболеваний. В соответствии с локализацией и механизмом действия миорелак- миорелаксанты могут быть классифицированы как: • миорелаксанты периферического действия, • мышечные релаксанты прямого действия, • мышечные релаксанты центрального действия. Активность миорелаксантов периферического действия проявля- -292- Мышечные релаксанты ется в области нервно-мышечных контактов, в результате чего ослабляет- ослабляется передача от окончаний двигательных нейронов к мембранам клеток скелетных мышц. Последние, в свою очередь, включают блокаторы нервно-мышеч- нервно-мышечной передачи, которые можно подразделить на антиоеполяризующие препараты (тубокурарин, атракурий, галламин) и деполяризующие пре- препараты (сукцинилхолин). Мышечные релаксанты прямого действия непосредственно бло- блокируют процесс сокращения самих мышечных волокон. Из миотропных препаратов прямого действия в практической медицине используется только дантролен. Широко применяются также мышечные релаксанты центрально- центрального действия (баклофен, циклобензаприн, карисопродол, метокарбамол, хлорфенезин, хлорзоксалон, орфенадрин и диазепам), которые подав- подавляют передачу двигательных импульсов в межнейрональных синапсах ЦНС. 75.7. Блокаторы нервно-мышечной передачи Это соединения, блокирующие передачу импульсов от двигатель- двигательных нервных окончаний к скелетной мускулатуре. Предполагается, что есть два механизма блокирования передачи нервных импульсов. Одна группа препаратов, родоначальником и ти- типичным представителем которой является тубокурарин, называется ан- тидеполяризующими препаратами. Конкурентно связываясь с соответ- ств\ющим Н-холинорецепторным участком, они противодействуют действию ацетилхолина на постсинаптическую мембрану, предотвра- предотвращая его деполяризующее действие и тем самым исключают возмож- возможность возбуждения мышечного волокна. Следует иметь в виду, что из-за очень малой разницы в дозах, вы- вызывающих необходимое мышечное расслабление и способствующих развитию паралича скелетной мускулатуры, небольшая передозировка курареподобных соединений может привести к серьезным нарушениям со стороны дыхательной функции и резкому понижению давления. Пе- Передозировку снимают путем введения антихолинэстеразных средств, которые, блокируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию аце- ацетилхолина в синаптической щели, используют искусственное дыхание с применением кислорода, а при необходимости — средства, повы- повышающие АД (левартеренол). Другая группа препаратов, представителем которой является сук- сукцинилхолин, на