Text
                    Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел,
Уиллис С. Мэддрей
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
;::^Ы
'	^	%	Ж
f«.
?
г
» I »,
р 1 р
Перевод с английского под редакцией
акад. РАМН В.Т. Ивашкина,
д-ра мед. наук А.О. Буеверова,
д-ра мед. наук, проф. М.В. Маевской
jrf-
Lippincott Williams & Wilkins
i Wolters Kluwer business
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»


DISEASES OF THE LIVER TENTH EDITION EUGENE R. SCHIFF, MD, FACP, FRCP, MACG Professor Department of Medicine Chief, Division of Hepatology Director, Center for Liver Diseases University of Miami School of Medicine Miami, Florida MICHAEL F. SORRELL, MD, FACP Robert L, Grissom Professor Department of Medicine University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska WILLIS C. MADDREY, MD, MACP, FRCP Executive Vice President for Clinical Affairs Adelyn and Edmund M, Hoffman Distinguished Chair in Medical Science Professor Department of Internal Medicine University of Texas South\A/estern Medical Center at Dallas Dallas, Texas 01 Lippincott Williams & Wilkins t Wolters Kluwer business PhtteMdKl'ilMtrnDiv am ‘ Hen« ifwvt •
Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ ПО ШИФФУ ВВЕДЕНИЕ В ГЕПАТОЛОГИЮ Перевод с английского под редакцией акад. РАМН В.Т. Ивашкина, д-ра мед. наук А.О. Буеверова, д-ра мед. наук, проф. М.В. Маевской Москва ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА «ГЭОТАР-Медиа» 2011
УДК 616,3(035.3) ББК 54.13Я81 Ш65 Научное редактирование перевода Ивашкин Владимир Трофимовиг - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, зав. кафедрой пропедевти¬ ки внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского универси тета им. И.М. Сеченова Буеверов Алексеи Олеговиг — д-р мед. наук, старший научный сотрудник кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им, И.М. Сеченова Маевская Марина Викторовна ■■■ д-р мед. наук, проф., зав. отделением гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Ш65 Шифф, Юджин Р. Введение в гепатологию / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина. А, О. Буеверова, М. В. Маевской, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 704 с. - (Серия «Болезни печени по Шиффу«>). 15ВП 978-5-9704-1969-4 В книге представлены главы из фундаментального руководства «Болс.зни печени по Шиффу», посвященные основным понятиям в гепатологии, анатомии и физиологии, современньш методам диагностики различных заболеваний печени. Освещены как общетеоретические, так и практи¬ ческие проблемы, рассмотрены основные гепатологические симптомы и синдромы. Приведены подробные и современные сведения об общих закономерностях протекания гепатологических заболеваний. Отдельные главы посвящены проблемам поражения печени при системных забо;іе- ваниях, болезнях крови, беременности, педиатрической гепатологии. Руководство будеї’ интересно гепатологам и гастрознтеролоі ам, а также терапевтам, хирургам, врачам общей практики. УДК 616.3(035.3) ББК.54.13я81 This edition of Schifrs Diseases of Liver published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins, USA. Lippincott William.s & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate ill the translation of this title. Данное издание «Болезни печени no Шиффу» является переводом и опубликовано с согласия «Lippincott Williams & Wilkins», USA. Издательсгво «Lippincott Williams & Wilkin.s/Wolters Kluwer Health» не несет ответственносги за качество перевода. Точные указания, побочные реакции и дозировки лекарственных препаратов, указанных в книге, могут изменяться. Читатель может получить подробную информацию из аннотаций, прилагаемых производителем к данным препаратам. Авторы, редакторы, издатели или распространители не не¬ сут ответственности за ошибки, упущения или последствия применения данной информации, а так¬ же за ущерб, нанесенный человеку или собственности вследсгвие данной публикации. €1 Lippi п jk. Wlltos. .a^Qj|gXg,.iyMwcr business, 2007 ф QQP Цздауел^кдя i^nna «Г.ЧОТАР-МедІїа», перевод на ISBN 978-5-9704-1969-4 і
ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие к изданию на русском языке 8 Предисловие к десятому изданию 9 Предисловие к первому изданию 11 Авторы 12 Список сокращений и условных обозначений 22 Глава 1. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 25 Сбор анамнеза у пациентов с. желтухой или патологическими результатами печеночных проб 27 Физикальное обследование пациентов с желтухой или патологическими результатами печеночных проб 29 Роль неинвазивпых методов визуализации 41 Ситуационные задачи: клинический разбор 41 Глава 2. Лабораторные исследования 47 Тесты на способность печени транспортировать органические анионы и метаболизировать лекарственные препараты 49 Тесты на выявление повреждения гепатоцитов (определение активности ферментов сыворотки) 69 Тесты на оценку биосинтетической способности печени 90 Тесты, используемые для выявления фиброза печени 94 Тесты, используемые для определения хронического воспаления или фиброза печени и нарушения иммунорегуляции 95 Интерпретация печеночных функциональных проб 96 Глава 3. Биопсия печени и лапароскопия 107 Введение 107 Чрескожная биопсия печени 108 Трансъюгулярная биопсия печени 114 Биопсия печени у особых групп пациентов 115 Лапароскопия 116 Неинвазивные методы исследования, заменяющие биопсию 122 Показания к биопсии печени 125 Заключение 130 Глава 4. Методы визуализации 141 Неинвазивные методы визуализации печени 141 Отдельные клинические ситуации 156 Глава 5. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени и желчевыводящих путей 209 Ангиография 210 Чрескожная чреспеченочная холангиография 219 Биопсия печени 2^2 Ангиопластика и стентирование 224 Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование 228 Тромболитичсская терапия 231 Эмболизация 231 Чрескожная аблация опухоли 238 Оглавление 5
Чрескожное дренирование абсцесса 242 Чрескожная холецистостомия 242 Заключение.; 243 Глава 6. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 253 Показания и противопоказания 254 Методика эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии 255 Осложнения 260 Доброкачественная или предопухолевая билиарная обструкция 263 Гепатобилиарная хирургия и ее осложнения 267 Другие доброкачественные желчные стриктуры и повреждения 272 Злокачественная билиарная обструкция 273 Другие инфекции желчевыводящих путей 276 Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография в педиатрии 277 Глава 7. Анатомия и физиология печени 285 Анатомия поверхности печени 286 Сегментарная анатомия 288 Эмбриология 291 Крупные сосуды печени 293 Лимфатические сосуды 298 Нервы 299 Желчевыводящие пути 299 Микроскопическая картина 303 Анатомо-физиологические проявления болезней печени 319 Глава 8. Метаболизм билирубина и желтуха 333 Источники, структура и плазменный транспорт билирубина 335 Распределение билирубина в печени 341 Билирубин в желудочно-кишечном тракте 344 Билирубин в моче 345 Клиническая физиология обмена билирубина 345 Определение концентрации билирубина в плазме крови...,, 347 Гиперби.дирубинурия и желтуха 349 Наследственные гипербилирубинемии 352 Наследственные синдромы холестаза 364 Глава 9. Патологическая анатомия печени 381 Системный подход к биопсии печени 382 Морфологическая картина при повреждении печени 393 Глава 10. Механизмы повреждения печени 473 Основные механизмы 475 Механизмы заболеваний 482 Терапевтическое значение 488 Глава 11. Печень при системных заболеваниях 497 Эндокринные заболевания 498 Целиакия 504 Ревматические боле.зни 504 Псориаз 509 Серповидно-клеточная анемия 509 Лимфома 515 Миелофиброз с миелоидной метаплазией 517 Оглавление
Синдром Штофера 518 Системный мастоцитоз 518 Глава 12. Печень и болезни крови 527 Изменения эритроцитов, вызванные заболеваниями печени 528 Заболевания печени, вызванные патологией эритроцитов 530 Печень и миелопролиферативные заболевания 532 Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и печеночные сосудистые осложнения 532 Тромбоцитопения при заболеваниях печени 533 Гемолиз с микроангиопатией, повышением активности ферментов печени и низким количеством тромбоцитов при беременности 534 Снижение синтеза факторов свертывания крови 535 Функциональный дефицит факторов свертывания крови 535 Коагулопатия потребления 536 Глава 13. Питание и печень 551 Основы метаболизма и питания 552 Недостаточность питательных веществ 563 Метаболический синдром и неалкогольная болезнь печени 569 Заболевания печени, ассоциированные с парентеральным питанием 570 Диетотерапия пациентов с заболеваниями печени 574 Глава 14. Печень при беременности ; 593 Печень при нормально протекающей беременности 594 Заболевания печени, характерные только для беременности 596 Интеркуррентные заболевания печени при беременности 608 Беременность у женщин с хроническими заболеваниями печени 611 Глава 15. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 629 Эмбриональное развитие гепатобилиарной системы 629 Формирование гепатобилиарной функции 630 Врожденные аномалии строения печени и желчных путей 632 Генетические/метаболические заболевания печени 638 Вирусные гепатиты 657 Заболевания печени, связанные с парентеральным питанием 662 Аутоиммунные заболевания печени и желчевыводящих путей 663 Приобретенные заболевания желчных путей 665 Синдром неонатального гепатита 667 Опухоли гепатобилиарной системы у детей 674 Поражение печени при мз^ковисцидозе 676 Неалкогольная жировая болезнь печени 680 Подход к детям с симптомами заболеваний печени и желчевыводящих путей 681 Трансплантация печени у детей 685 Предметный указатель 695
ПРЕДИСЛОВИЕ К ИЗДАНИЮ НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ в последние годы термин «глобализация» вошел в повседневный словарь спе¬ циалистов самых разных направлений науки и практики и, более того, глобализация стала реальным процессом, охватившим многие стороны творческой жизни и бизне¬ са. Наука наднациональна, и достижения в области науки принадлежат всему миру. Любое ссшременное руководство для врачей должно опираться на последние научные достижения. Ввиду диверсификации и специализации науки возникают научные и клинические школы, последователи которых наиболее глубоко проникают в опреде¬ ленные проблемы и способны поэтому с наибольшей ясностью, полнотой и последо¬ вательностью донести до читателей сущностное и феноменологическое содержание представляемых разделов дисциплины, в частности гепатологии. На этом принципе построено руководство «Болезни печени по Шиффу». Редакторам американского издания удалось привлечь к написанию отдельных глав руководства большой кол¬ лектив действительно высококлассных специалистов, которые создали в целом свое¬ образную энциклопедию знаний о здоровой и больной печени. Нашему читателю пред¬ ставляется перевод десятого издания этого всемирно известного руководства. Такое частое переиздание означает, что авторский коллектив осуществляет непрерывный текущий контроль за всеми последними достижениями в области медицины, и в час'1- ности гепатологии. При этом сохраняется фундаментальный характер руководства, отражающий преемственность в освещении всех сложнейших сторон гепатологии. Возвращаясь к вопросу о глобализации знаний, следует приветствовать решение издателей представить нашим врачам руководство Шиффа на русском языке. Тем самым для врачей и научных работников значительно расширяются возможности, позволяющие сопоставить свои знания с профессионально выверенными блоками научной информации. Неизбежное при переводе на русский язык расширение объема издания стало одной из основных причин, обусловивших решение выпустить его в ином, отличном от оригинала формате (в виде серии книг), что, по нашему мнению, сделает чтение более удобным. Переводчикам и редакторам русского издания удалось в целом сохранить во всей полноте материал и стиль руководства. Вместе с тем мы будем благодарны читателям, если они укажут на выявленные при чтении недостатки и неточности перевода. Академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин
ПРЕДИСЛОВИЕ К ДЕСЯТОМУ ЙЗДАНИШ- Мы уверены, что настоящее, десятое издание руководства «Болезни печени по Шиффу» на глубоком научном и современном клиническом уровне освещает мно¬ гие аспекты заболеваний печени. Гепатология продолжает постоянно развиваться. Наше понимание многочисленных процессов, происходящих в печени, а также раз¬ нообразных факторов, оказывающих на них влияние, постоянно совершенствуется. Благодаря этому можно надеяться, что улучшатся и методы диагностики и лечения заболеваний печени. Клинические проявления и естественное 'течение многих болезней печени в настоя¬ щее время описаны довольно полно. Активно накапливаются сведения о том, что на течение болезни у конкретного пациента оказывает сочетанное влияние множество различных факторов. В начале этого издания мь[ показываем принципиальный под¬ ход к обследованию пациента с предполагаемым поражением печени; от сбора анам¬ неза и физикального обследования до биохимических и иммунологических маркеров, а также к современным визуализирующим методам. В последнем разделе представлена наиболее современная информация о трансплантации печени. Помимо этого, в книге содержится информация как о широко распространенных, так и об относительно редких гепатологических сигщромах и заболеваниях. Подробно описаны взаимосвязи между клиническими синдромами и результатами биохимических и лучевых методов исследования, а также морфологической картиной по данным биопсии печени. Большое внимание уделено вирусным гепатитам и их последствиям. Подробно рас¬ смотрены методы диагностики и моннторирования активности вирусного гепатита С. Естественное течение и возможные осложнения вирусного гепатита С описаны в нескольких 1’лавах. Подробно объясняется, насколько важно исследование генотипа вируса гепатита С и уровня РНК вируса гепатита С в прогнозировании исхода болез¬ ни и эффективности терапии. Прогресс в лечении вирусного гепатита С за последние несколько лет объясняется в первую очередь широким внедрением новых противо¬ вирусных и иммуномодулирующих лекарственных препаратов. Основная проблема, которая для вирусного гепатита С пока не решена, — отсутствие эффективной вакци¬ ны. Особое внимание уделено сложным взаимодействиям вируса гепатита С с другими гепатотропньши вирусами, а также синергическому повреждающему действию вируса гепатита С и алкоголя, особенно у пациентов с фиброзом печени. Подробно представлены сведения о вирусном гепатите В. Благодаря созданию эффективной вакцины уже удалось добиться впечатляющих результатов в регионах, где была осуществлена полноценная программа вакцинации. Это позволило изменить судьбы десятков тысяч человек. Однако, несмотря на этот впечатляющий рывок, миллионы пациентов, которые заразились вирусом гепатита В до создания вакцины, продолжают умирать от осложнений хронического вирусного гепатита В: от цирро.за печени и печеночно-клеточного рака. Для преодоления этой ситуации необходимо совершенствовать способы лечения вирусного гепатита В. Мы пытались пронести через всю книіу мысль о том, что гепатологу необходимо постоянно обращаться к фундаментальным наукам о человеке и к другим областям медицинских знаний. Медицина представляет собой единое целое, и различные ее области тесно взаимосвязаны. Так, активно изучается роль самих гепатотропных вирусов и ответа организма на их присутствие в развитии печеночно-клеточного рака; За последние несколько лет отмечается существенный рост случаев рака печени, осо¬ бенно у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Пристальное внимание вызывает изучение индивидуальных особенностей реагиро¬ вания организма на во.здействие факторов окружающей среды (химические, вирусные и др.). Так, при лекарственном поражении печени вектор развития патологическоі’о 9
процесса (преходящее повреждение или прогрессирующее поражение) определяется в первую очередь ранним ответом. Возрастает интерес к проблеме отложения жира в печени, а также к последствиям этого процесса. Долгое время он считался доброкачественным, однако, по данным последних исследований, оказалось, что он может стать причиной цирроза и даже рака печени. Влияние жировой ткани на развитие фиброза в значительной степени определяется генетическими факторами. Кроме того, растет интерес к изучению роли метаболических расстройств в широком смысле слова при болезнях печени. Невозможно отрицать, что усиливается роль трансплантации печени в современ¬ ной гепатологии. Этой проблеме посвящен отдельный раздел, в котором подробно рассматриваются вопросы ведения пациента до и после хирургического вмешатель¬ ства. Мы надеемся, что этот раздел, содержащий всеобъемлющую информацию, заменит другие источники. Многое в гепатологии изменится в ближайшие несколько лет. Уже сейчас мы посчитали нужным представить современные данные об экспрессии генов, о регуля¬ ции ядерных рецепторов, взаимодействиях различных цитокинов и факторов роста, различных металлов и минеральных соединений. Мы очень рады, что 10-е издание руководства «Болезни печени по Шиффу» уви¬ дело свет. Достижения современной гепатологии меняют к лучшему жизнь наших пациентов с заболеваниями печени, и это наиболее важное подтверждение того, что сейчас самое время для гепатологии. Юджин Шифф Майкл Соррел Уиллис Мэддрей
ШтстШЕ к ПЕРВОМУ изданию За последние годы наши представления о заболеваниях печени претерпели суще¬ ственные изменения. Причины этого многообразны: это прогресс в фундаментальном понимании строения и функционирования печени, достижения в разработке экспери¬ ментальных моделей печеночных заболеваний, успехи в области изучения вирусных гепатитов, разработка новых клинических критериев и патофизиологических меха¬ низмов развития печеночной комы (установление значения нарушений обмена амми¬ ака); лучшее понимание патогенеза цирроза печени и совершенствование методов его лечения; уточнение метаболических повреждений при гемохроматозе и разработка эффективных механизмов его лечения, основанных на хелатировании ионов железа; доказательства этиологического значения нарушений обмена меди в развитии болез¬ ни Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация), накопление опыта и более широкое использование тонкоигольной биопсии печени, а также хирургического лечения при портальной гипертензии. Книга, которую Вы держите в руках, не энциклопедия. При ее написании мы не преследовали цели осветить все возможные аспекты гепатологии. Это издание отра¬ жает личный опыт и содержит наиболее современные сведения о заболеваниях пече¬ ни, которые обобщены коллективом авторов, занимающихся различными аспектами гепатологии. Читатель может не найти в книге какой-то информации, но в большин¬ стве случаев мы могли счесть ее не столь значимой. Мы надеемся, что компенсацией этих пробелов станет наиболее современная, практически ориентированная инфор¬ мация о различных аспектах гепатологии, изложенная признанными экспертами в соответствующих областях. Мы надеемся, что настояшее издание позволит читателю отказаться от использования других изданий по данной тематике, особенно в области фундаментальных наук. Я благодарен всем коллегам за дружный и высококачественный труд и очень рас¬ считываю, что этой книге уготована интересная и многолетняя судьба. Отдельно мне хотелось бы поблагодарить за поддержку Сесил Уостон, Артура Патека и Эдварда Колла. Леон Шифф
Фуркваан Ахмед (Furqaan Ahmed, MD) Fellow Department of Medicine Divison pf Gastroenterology and Hepato¬ logy Weill Medical College of Cornell University New York, New York Абдулла MX. Аль-Осайми (Abdullah M.S. Al-Osaimt, MD) Assistant Professor Department of Internal Medicine Division of Gastroenterology and Hepato- logy University of Virginia Health System Charlottesville, Virginia Кертис К. Арго (Curtis К. Argo, MD) Fellow Department of Internal Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Virginia Health System Charlottesville, Virginia Мигель P. Аргуэдас (Miguel R. Argue- das, MD, MPH) Associate Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Alabama at Birmingham Birmingham, Alabama Висент Арройо (Vicente Arroyo, MD) Professor Department of Medicine University of Barcelona; Director Institute of Digestive and Metabolic Diseases Hospital Clinic Barcelona, Spain Кармен Айусо (Carmen Ayuso, MD) Professor Department of Radiology University of Barcelona; Consultant Department of Radiology Barcelona Clinic Liver Cancer Group, Hospital Clinic Barcelona, Spain Брюс P. Бэкон (Bruce R, Bacon, MD) James F. King Endowed Chair in Gastro¬ enterology; Professor Department of Internal Medicine; Director, Division of Gastroenterology and Hepatology St. Louis University School of Medicine St. Louis, Missouri Янник Баскью (Yaimick Bacq, MD) Praticien Hospitaller Service d’Hëpatogastroentërologie Hospital Trousseau Tours, France Маттиас Дж. Бар (Matthias J. Bahr, MD) Associate Professor Department of Gastroenterology, Hepato¬ logy and Endocrinology Medical School of Hannover Hannover, Germany Хейке Бантел (Heike Bantel, MD) Assistant Professor Department of Gastroenterology, Hepato¬ logy and Endocrinology Medical School of Hannover Hannover, Germany Алекс С. Бефелер (Alex S. Befeler, MD) Assistant Professor Department of Internal Medicine University of Chicago Pritzker School of Medicine Chicago, Illinois Пол Д. Берк (Paul D. Berk, MD, FACP, FACG) Professor Department of Medicine Division of Digestive and Liver Diseases Columbia University College of Physicians and Surgeons New York, New York Адриан M. Ди Бишельи (Adrian M. Di Bisceglie MD, FACP) Professor Department of Internal Medicine St. Louis University; 12 Авторы
chief of Hepatology Division of Gastroenterolog}' and Hepato- log>' St. Louis University Hospital St. Louis, Missouri Андрес T. Блей (Andres T. Blei, MD) Professor Department of Medicine Northwestern University Chicago, Illinois Джозеф P. Блумер (Joseph R. Bloomer, MD) Professor Director of Liver Center Department of Medicine and Genetics University of Alabama at Birmingham; Attending Physician Department of Medicine University of Alabama at Birmingham Hospital Birmingham, Alabama Хайме Бош (Jaime Bosch, MD, PhD) Professor Department of Medicine University of Barcelona; Senior Consultant Hepatologist and Chief, Hepatic Hemodynamic Laboratory Institute of Digestive Diseases and Metabolism Hospital Clinic Barcelona, Spain Жан Ф. Бота 0ean F. Botha, MD) Assistant Professor Department of Surgery University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Фернанда С. Бранко (Fernanda S. Branco, MD) Research Fellow Liver Unit, Barcelona Clinic Liver Cancer Group Institute of Digestive Disease, Hospital Clinic University of Barcelona Barcelona, Spain Дэвид A. Бреннер (David A. Brenner, MD) Samuel Bard Professor and Chair Department of Medicine Columbia University College of Physicians and Surgeons New York, New York Роберт с. Бриттон (Robert S. Britton, PhD) Associate Research Professor Department of Internal Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy St. Louis University School of Medicine St. Louis, Missouri Жорди Брюи (Jordi Bruix, MD, PhD) Associate Professor Department of Medicine University of Barcelona; Senior Consultant Liver Unit, Barcelona Clinic Liver Cancer Group Institut DTnvestigacions Biomediques August Pi i Sunyer, Hospital Clinic Barcelona, Spain Алан Л. Бачмен (Alan L. Buchman, MD MSPH) Associate Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago, Illinois Джеймс p. Бертон 0ames R. Burton, Jr.,MD) Assistant Professor Department of Medicine Division Gastroenterology and Hepatology University of Colorado at Denver and Health Sciences Center Denver, Colorado Стивен Г. Колдвелл (Stephen Н. Cald¬ well, MD) Director of Hepatology Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Virginia Charlottesville, Virginia Микал С. Кемпбелл (Mical S. Campbell, MD) Instructor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Pennsylvania; Hepatologist Penn Liver Transplant Center Авторы 13
Hospital of the University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania Андрес Карденас (Andres Cardenas, MD, MMSc) Staff Member Institute of Digestive Diseases and Metabolism University pf Barcelona Hospital Clinic Barcelona, Spain Дэвид Л. Карр-Лок (David L. Carr- Locke, MD, FRCP, FASGE) Associate Professor Department of Medicine Harvard Medical School: Director of the Endoscopy Institute Department of Gastroenterology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Сем Сенгиз (Сет Cengiz, MD) Staff Department of Gastroenterology MESA Hospital Ankara, Turkey Шивакумар Читтури (Shivakumar Chitturi, MD) Senior Lecturer Department of Gastroenterology and Hepatology Australian National University Medical School; Staff Specialist Department of Gastroenterology and Hepa¬ tology The Canberra Hospital Woden, Australia Дуглас M. Колдвелл (Douglas M. Cold- well, MD, PhD) Professor Department of Interventional Radiology University of Texas Southwestern Medical Center; Interventional Radiologist Department of Radiology Parkland Hospital Dallas, Texas Дейрдре Колл (Deirdre Coll, MD) Associate Professor Department of Radiology Mount Sinai School of Medicine New York, New York Хэри С. Кондживарам (Hari S. Conje- evaram, MD, MS) Assistant Professor Department of Internal Medicine University of Michigan Ann Arbor, Michigan Жуан Кордоба (Juan C6rdoba, MD) Hospital Vail d’Hebron Universität Autonoma de Barcelona Barcelona, Spain Женнаро Д’Амико (Gennaro D’Amico, MD) Chief Department of Gastroenterology Ospedale V Cervello Palermo, Italy Срайнивасан Дасарфи (Srinivasan Dasarathy, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio Гэри Л. Дэвис (Gary L. Davis, MD) Director, Division of Hepatology Baylor University Medical Center; Medical Director Department of Liver Transplantation Baylor Regional Transplant Institute Dallas, Texas Дуглас T. Дитерих (Douglas X Diete¬ rich, MD) Professor Department of Medicine Mount Sinai School of Medicine; Director, Continuing Medical Education Department of Medicine The Mount Sinai Medical Center New York, New York Барт Л. Долмач (Bart L. Dolmatch, MD) Professor Department of Radiology University of Texas Southwestern Medical Center; Chief Department of Interventional Radiology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas 14 Авторы
Джоанн М. Донован (Joanne М. Dono¬ van, MD, PhD) Associate Clinical Professor Department of Medicine Harvard Medical School; Staff Gastroenterologist Division of Gastroenterology Boston Veterans Affairs Medical Center Boston, Massachusetts Рид E. Дрюс (Reed E, Drews, MD) Associate Professor Department of Medicine Harvard Medical School: Program Director Hematology-Oncology Fellowship Department of Medicine Division of Hematology-Oncology Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts Майкл A, Данн (Michael A. Dunn, MD, FACP) Professor Department of Medicine Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda, Maryland; Chief Medical Officer Windber Research Institute Windber, Pennsylvania Майкл Б. Феллон (Michael В. Fallon, MD) Professor Department of Medicine University of Alabama at Birmingham; Director, Section of Hepatology Chief, Gastroenterology and Hepatology Birmingham Veterans Administration Medi¬ cal Center Birmingham. Alabama Джофри С. Фаррел (Geoffrey С. Far¬ rell, MD, FRACP) Professor Department of Hepatic Medicine Australian National University: Director of Gastroenterology and Hepato¬ logy The Canberra Hospital Canberra, Australia Томас В. Фост (Thomas W. Faust, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology University of Pennsylvania Health System Philadelphia, Pennsylvania Ричард Б. Фриман (Richard В. Free¬ man, Jr., MD) Professor Department of Surgery Division of Transplantation Tufts University School of Medicine: Staff Surgeon Department of Surgery, Division of Trans¬ plantation Tufts-New England Medical Center Boston, Massachusetts Лоренс С. Фридман-мл. (Lawrence S. Friedman, MD) Professor Department of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts; Chair Department of Medicine Newton-Wellesley Hospital Newton, Massachusetts Скотт Л. Фридман (Scott L. Friedman, MD) Professor and Chief Department of Medicine Division of Liver Diseases Mount Sinai School of Medicine; Attending Physician and Chief Department of Medicine Division of Liver Diseases Mount Sinai Hospital New York, New York Хуан С. Гарсия-Паган (Juan С. Garci'a- Pag^n) Consultant Hepatologist Hepatic Hemodynamic Laboratory Liver Unit Institut de Malalties Digestives і Metab6- liques Hospital Clinic Barcelona, Spain Пере Гиннес (Реге Gin^s, MD) Associate Professor Facultad De Medicina University of Barcelona; Chairman, Liver Unit Hospital Clinic Barcelona, Spain Авторы 15
Закари Д. Гудман (Zachary D. Good¬ man, MD, PhD) Chairman Department of Hepatic and Gastrointestinal Pathology Armed Forces Institute of Pathology Washington DC Стюарт C. Гордон (Stuart C. Gordon, MD, FACP, FACG) Clinical Associate Professor Department of Internal Medicine Wayne State University School of Medicine; Director, Division of Hepatology Henry Ford Health Systems Detroit, Michigan Грегори Дж. Горе (Gregory J. Gores, MD) Professor Department of Medicine and Physiology Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Венди Дж. Грант (Wendy J. Grant, MD) Assistant Professor Department of Surgery University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Нортон Дж. Гринбергер (Norton J. Greenberger, MD) Clinical Professor Department of Medicine Harvard Medical School; Senior Physician Department of Medicine-Gastroenterology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Дж. Майкл Хендерсон Q* Michael Henderson, MD) Professor Department of Surgery Cleveland Clinic Lerner College of Medi¬ cine; Vice-Chairman Division of Surgery Cleveland Clinic Cleveland, Ohio Ира M. Якобсон (Ira M. Jacobson, MD) Vincent Astor Professor of Clinical Medi¬ cine Chief, Division of Gastroenterology and Hepatology Department of Medicine Weill Medical College of Cornell Univer¬ sity; Attending Physician Department of Medicine New York Presbyterian Hospital New York, New York Стивен П. Джеймс (Stephen P. James, MD) Director Division of Digestive Diseases and Nutri¬ tion National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Bethesda, Maryland Леннокс Дж. Джефферс (Lennox J. Jeffers, MD) Professor Department of Medicine Division of Hepatology Center for Liver Diseases University of Miami School of Medicine Miami, Florida Морин M. Джонас (Maureen M. Jonas, MD) Associate Professor Department of Pediatrics Harvard Medical School; Associate in Gastroenterology Department of Medicine Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts Маршалл M. Каплан (Marshall M. Kaplan, MD) Professor Department of Medicine Tufts University School of Medicine; Chief Emeritus Division of Gastroenterology Tufts-New England Medical Center Boston, Massachusetts Дэвид Кершенобич (David Kershe- nobich, MD, PhD) Professor Department of Experimental Medicine Laboratory of Liver, Pancreas and Motility (HIPAM) Head Faculty of Medicine Universidad Nacional Autonoma de Mexico Department of Experimental Medicine Hospital General de Mexico Mexico City, Mexico 16 Авторы
Мэри Т. Киллаки (Магу Т. КіПаскеу, MD) Assistant Professor Department of Surgery Tulane University; Attending Transplant Surgeon Department of Surgery Division of Transplant Tulane University Hospital New Orleans, Los Angeles Сэмюэль Клейн (Samuel Klein, MD) William Dranforth Professor Department of Medicine and Nutrition Science Director of Human Nutrition I>epartment of Internal Medicine Washington University School of Medicine; Attending Physician Department of Internal Medicine Barres-Jewish Hospital St. Loius, Missouri Фред M. Коникофф (Fred M. KonikofT, MD) Professor Etepartment of Medicine Director, Minerva Center for Gallstones and Lipid Metabolism in the Liver Tel Aviv University Tel Aviv, Israel; Head Department of Gastroenterology and Hepatology Meir Medical Center Kfar Saba, Israel Кевин Коренблатт (Kevin Korenblatt, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Washington University School of Medicine St. Loius, Missouri Джелика Куртовиц (Jelica Kurtovic, MBBS, B. Med. Sci., FRACP) Lecturer Faculty of Medicine University of New South Wales; Staff Specialist Gastrointestinal and Liver Unit The Prince of Wales Hospital f Sydney, Australia Ричард Kboh (Richard Kwon, MD) Clinical Lecturer Division of Gastroenterology University of Michigan Medical School Ann Arbor, Minnesota Николас Ф. ла Руссо (Nicholas F. LaRusso, MD) Professor Department of Internal Medicine Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Коистантинос H. Лазаридис (Konstan- tinos N. Lazaridis, MD) Assistant Professor Department of Internal Medicine Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Джош Левитски (Josh Levitsky, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Hepatology Northwestern University Feinberg School of Medicine; Northwestern Memorial Hospital Chicago, Illinois Джеймс X, Льюис (James H. Lewis, MD, FACP, FACG) Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology Georgetown University School of Medicine; Director of Hepatology Georgetown University Hospital Washington DC Анна С.Ф. Лок (Anna S. F. Lok, MD) Professor Department of Internal Medicine University of Michigan Ann Arbor, Michigan Уиллис С. Мэддрей (Willis С. Maddrey, MD, MACP, FRCP) Executive Vice President for Clinical Affairs Adelyn and Edmund M. Hoffman Distin¬ guished Chair in Medical Science; Professor Department of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas '■'БЖа?,' Texas 1 Авторы 17
Хала P. Махлуф (Hala R. Makhlouf, MD, PhD) Research Associate Department of Hepatic and Gastrointestinal Pathology Armed Forces Institute of Pathology Washington DC; Professor Department of Pathology Faculty of Medicine Ain Shams University Cairo, Egypt Хармит Малхи (Harmeet Malhi, MBBS) Instructor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Mayo Clinic Rochester, Minnesota Майкл П. Манне (Michael P. Manns, MD) Professor and Chairman Department of Gastroenterology, Hepato¬ logy, and Endocrinology Medical School of Hannover Hannover, Germany Джеймс Ф. Маркменн (James F. Markmann, MD, PhD) Assistant Professor Department of Surgery Division of Transplant Surgery University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Пол Мартин (Paul Martin, MD) Professor Department of Medicine Mount Sinai School of Medicine; Associate Chief, Division of Liver Diseases New York, New York Тимоти M. Мак-Кэшленд (Timothy M. McCashland, MD) Medical Director of Liver Transplantation Department of Gastroenterology? and Hepatology University Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Артур Дж. Мак-Каллуг (Arthur J. McCullough, MD) Chairman Department of Gastroenterology and Hepatology Cleveland Clinic; Professor Department of Medicine Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Cleveland, Ohio Джон Дж. Мак-Хатчисон (John G. McHutchison, MD) Professor Department of Medicine . Duke University Medical Center; Director Department of Gastroenterology and Hepatology Research Duke Clinical Research Institute Durham, North Carolina K.B. Нараянан Менон [K.V. Narayanan Menon, MD, FRCP (Edin), FRCP (Glasg)] Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Mayo Clinic and Foundation Rochester, Minnesota Сантьяго Дж. Муньоз (Santiago J. Munoz, MD, FACP, FACG) Associate Professor Department of Medicine Jefferson Medical College; Chief, Division of Hepatology Medical Director, Liver Transplant Pro¬ gram; Director, Center for Liver Disease Departments of Surgery and Medicine Albert Einstein Medical Center Philadelphia, Pennsylvania Мигель Наваса (Miguel Navasa, MD) Associate Professor Department of Medicine University of Barcelona Institute of Digestive Diseases, Hospital Clinic Barcelona, Spain 18 Авторы
Франческо Негро (Francesco Negro, MD) Adjoint Agrege Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology University Hospital Geneva, Switzerland Марко A. Оливейра-Мартинез (Marco A. OHvera-Martinez, MD) Professor Department of Medicine Universidad Panamericana Medical Director, Liver Transplant Program Institute Nacional de Ciencias Medicas у Nutridon Mexico City, Mexico Ким M. Олтхофф (Kim M. Olthoff, MD) Associate Professor Department of Surgery University of Pennsylvania; Director, Liver Transplant Program University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania Джеймс С. Парк (James S. Park, MD) Fellow Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition University of Pittsburg Medical Center Pittsburgh, Philadelphia Антонио P. Перес-Атайде (Antonio R. Perez-Atayde, MD) Associate Professor Department of Pathology Children’s Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts Дэвид Г. Перлмуттер (David Н. Perl- mutter, MD) Professor and Chair Department of Pediatrics University of Pittsburgh School of Medi¬ cine: Physician-in-Chief and Scientific Director Children’s Hospital of Pittsburgh Pittsburgh, Philadelphia Дэниэл С. Пратт (Daniel S. Pratt, MD) Assistant Professor Department of Medicine Harvard Medical School; Executive Director, Liver, Biliary, Pancreas Center Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts K. Раджендер Редди (К. Rajender Reddy) Professor Department of Medicine and Surgery Division of Hepatology University of Pennsylvania; Director of Hepatology Medical Director of Liver Transplantation University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Эйри Реджев (Ane Regev, MD) Associate Professor Department of Medicine Division of Hepatology University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine Miami, Florida Стефен M, Риордан (Stephen M. Riordan, MD, FRACP, FRCP) Associate Professor Faculty of Medicine University of New South Wales; Senior Staff Specialist and Director Gastrointestinal and Liver Unit The Prince of Wales Hospital Sydney, Australia Хуан Родес 0«an Rodés, MD FRCP) Professor Facultad de Medicina University of Barcelona; Director General. Hospital Clinic Barcelona, Spain Хьюго P. Розен (Hugo R. Rosen) Waterman Professor of Medicine Head, Division of Gastroenterology and Hepatology University of Colorado at Denver and Health Sciences Center Denver, Colorado Марк A. Розен (Mark A. Rosen, MD, PhD) Assistant Professor Department of Radiology University of Pennsylvania Health System Philadelphia, Pennsylvania Авторы 19
Эндрю C. Росс (Andrew S. Ross, MD) Clinical Instructor Department of Medicine, Section of Gastroenterology The University of Chicago Hospitals Chicago, Illinois Нирай Сараф (Neeraj Saraf, MD) Consultant Division of Hepatology Global Hospital Hyderabad, India Юджин P. Шифф (Eugene R. Schiff, MD, FACP, FRCP, MACG) Professor Department of Medicine Chief, Division of Hepatology Director, Center for Liver Diseases University of Miami School of Medicine Miami, Florida Майкл Л. Шилски (Michael L. Schilsky, MD) Associate Professor Department of Medicine Weill Medical College of Cornell Uni¬ versity; Medical Director Center for Liver Disease and Trans¬ plantation New York Weill Cornell Medical Center New York, New York Байерс В. Шоу-мл. (Byers W. Shaw, Jr., MD, FACS) Merle M. Musselman Professor and Chair Department of Surgery University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Митчелл Л. Шиффман (Mitchell L. Shiffman, MD) Professor Department of Medicine Chief of Hepatology Section Medical Director of the Liver Transplant Program Virginia Commonwealth University Medical Center Richmond, Virginia Мария X. Сьегрен (Maria H. Sjögren, MD, MPH) Associate Professor Department of Preventive Medicine Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda, Maryland; Director of Hepatology Research Gastroenterology Service Department of Medicine Walter Reed Army Medical Center WavShington DC Майкл Ф. Соррел (Michael F. Sorrell, MD) Robert L. Grissom Professor of Medicine University of Nebraska Medical Center Section of Gastroenterology Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Дебра Л. Судан (Debra L. Sudan, MD) Professor Department of Transplant Surgery University of Nebraska Medical Center; Surgeon Department of Transplant Surgery Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Энтони С. Тевилл (Anthony S, Tavill, MD) Professor Department of Medicine and Nutrition Case Western Reserve University School of Medicine; Consultant Hepatologist The Cleveland Clinic Foundation; Mathile and Morton Stone Chair Department of Digestive and Liver Disor¬ ders Metro Health Medical Center Cleveland, Ohio Трам T. Тран (Tram T Tran, MD) Assistant Professor Department of Medicine David Geffen School of Medicine University of California; Medical Director, Liver Transplant Comprehensive Transplant Center Cedars Sinai Medical Center Los Angeles, California Йен P. Уонлесс (Ian R. Wanless, MD, CM, FRCPC) Professor Department of Pathology Dalhousie University Nova Scotia, Canada Пол Б. Уоткинс (Paul В. Watkins, MD) Verne S. Caviness Distinguished Professor Department of Medicine 20 Авторы
University of North Carolina; Director, General Clinical Research Center University of North Carolina Medical Center Chapel Hill, North Carolina Рассел Г. Виснер (Russell Н. Wiesner, MD) Medical Director Liver Transplantation, Mayo Clinic Transplant Center Rochester, Minnesota Роджер Вильямс [Roger Williams, CBE, MD, FRCP, FRCS, FRCPE, FRACP, FMedSci, FRCPI (Hon), FACP (Hon)] Director UCL Institute of Hepatology Royal Free and University College Medical School; Honorary Consultant Physician Department of Hepatology University College London Hospitals London, United Kingdom Аллан В. Волкофф (Allan W. Wolkoff, MD) Professor Department of Medicine and Anatomy and Structural Biology Albert Einstein College of Medicine Bronx. New York Амани Зекри (Ainany Zekry, MD, PhD, FRACP) Senior Lecturer Department of Medicine University of New South Wales; Director of Hepatology St. George Hospital Kogarah, Sydney Джеффри A. Цвикер Geffrey 1. Zwi- cker, MD) Instructor Department of Medicine Division of Hematology-Oncology Harvard Medical School Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts
список СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ * - обозначение торгового наименования лекарственного средства — обозначение не зарегистрированного в России лекарственного средства ® — обозначение препаратов, аннулированных из Государственного реестра ЛС АВЖП “ атрезия внепеченочиых желчных протоков АЛТ — аланинаминотрансфераза ACT — аспартатаминотрансфераза АФК — активные формы кислорода АФП - а-фетопротеин сыворотки БНЭХ - болезнь накопления эфиров холестерина БСФ — бромсульфталеин БЭН — белково-энергетическая недостаточность ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВПГ - вирус простого герпеса ВФП — врожденный фиброз печени ВХБ - внутрипеченочный холестаз беременных ГГ — гликогенозы ГГТ — у-глутамилтранспептидаза ГДПВ — градиент давления в печеночной вене ГФУТ - галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома две — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ДРВХ - доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз ДСО — дисфункция сфинктера Одди ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ЖХВР — жидкостная хроматография высокого разрешения ИАХЭ — интраартериальная химиоэмболизация иди, - индийский детский цирроз ИЛ — интерлейкин ИММ - идиопатическая миелоидная метаплазия ИМТ - индекс массы тела ИР — игпемия-ренерфузия ИЦДГ — изоцитратдегидр01'еназа ИЦЗ — индоцианин зеленый КТ - компьютерная томография ЛДГ — лактатдегидрогеназа ЛПВ — левая печеночная вена ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛП0НП — липопро'геины очень низкой плотности МВТР — трансмембранный регулятор муковисцидоза МНО - международное нормализованное отношение МПЗ — миелопролиферативные заболевания MPC - магнитно-резонансная спектроскопия МРТ - магнитно-резонансная томография МРХПГ - магнитно-резонансная холангиопанкреатография МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография МЭГК — моноэтил гл и ни нксилидин НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени 22
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит ННФ - наследственная непереносимость фруктозы нпв — нижняя полая вена ОЖГБ — острый жировой гепатоз беременных ожк — окисление жирных кислот ОЖП — общий желчный проток ООТП - объем оставшейся ткани печени ОПН — острая печеночная недостаточность ОРОП — общий рассчитанный объем печени ОСКК - острый серповидно-клеточный криз ОСРЭ — общее суточное расходование энергии ОУГ — очаговая узловая гиперплазия ПБЦ - первичный билиарный цирроз ПВ — протромбиновое время ПВА — поливинилалкоголь ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия ГШП - полное парентеральное питание ПСВХ — прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз ПСХ — первичный склерозирующий холангит ПТУ — пропилтиоурацил ПФП ~ печеночные функциональные пробы ПЦР — полимеразная цепная реакция ПЭП — потребление энергии в покое ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография РКГ - рецепторы клеточной гибели РЧА — радиочастотная аблация РЭА — раковый эмбриональный антиген СВЛТ — селективная внутренняя лучевая терапия СЖК — свободные жирные кислоты СЗП — свежезамороженная плазма СКВ — системная красная волчанка СКВХ — серповидно-клеточный внутрипеченочный холестаз СПВ — средняя печеночная вена СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита СР — синдром Рея СРМС - самораскрывающиеся металлические стенты ТВПШ — трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт ТПВ — тромбоз печеночных вен ТЮБП — трансъюгулярная биопсия печени УДГПС — углеводдефицитные гликопротеиновые синдромы УЗИ — ультразвуковое исследование УПА — узелковый полиартериит ФАГ — фумарилацетоацетатгидролаза ФДГ — 2-фтордезокси-0-глюкоза ФПН — фульминантная печеночно-клеточная недостаточность ХДХГ — хенодезоксихолевая кислота, конъюгированная с глицином ХКА — холангиокарцинома ХМЛ — хронический миелолейкоз ЦМВ — цитомегаловирус ЧТВ — частичное тромбопластиновое время ЧЧХГ - чрескожная чреспеченочная холангиография Щф — щелочная фосфатаза Список сокращений и условных обозначений 23
ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота ЭМГ - экстрамедуллярный гемопоэз ЭР — эндоплазматический ретикулум ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография ЭС — эндоскопическая сфинктеротомия ЭУЗИ - эндоскопическое ультразвуковое исследование ААА {awmatic amino acids) — ароматические аминокисл01Ы А АТ — Uj-антитрипсин APRI — отношение аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам ASGE — Американское общество гастроинтестинальной эндоскопии {American Society for Gastrointestinal Endoscopy) AUROC {area under the receiver operator characteristics curve) — площадь под ROC- кривой ВСАА - смесь аминокислот с разветвленной цепью CREST-синдром {Calcinosis cutis, Raynaud's phenomenon. Esophageal dysmotility, Sclero- dactyly. Telangiectasia) — кальциноз кожи, феномен Рейно, нарушение моторики пище¬ вода, склеродактилия и телеангиэктазии FDA (Food and Drug administration) - Управление по контролю за пищевыми продук¬ тами и медикаментами FDG - (18Е)-фтордезоксиглюкоза HAV - вирус гепатита А HBj.Ag — поверхностный антиген вируса гепатита В HBV — вирус гепатита В HCV — вирус гепатита С HDV — вирус гепатита D HELLP-синдром {hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) — гемолиз с микроан¬ гиопатией, повышение активности ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов у беременных HGV — вирус гепатита G IASL (International Association for the Study of Liver) — Международная ассоциация по исследованию печени LCHAD — длинная цепь 3-гидроксиацил-коэнзим-А-дегидрогеназы MELD — {model for end-stage liver disease) прогностическая модель терминальной ста¬ дии болезни печени MRP2 — белок типа 2 множественной лекарственной резистентности NK {natural killer) — натуральные киллеры РТР (permeability transition pore) — проницаемость митохондрий ROC (receiver operator characteristics) — анализ характеристических кривых SQUID (superconducting quantum interference device) — сверхпроводящий квантовый интерференционный датчик Тз — трийодтиронин —тироксин TGF (tranforming growth factor) ~ трансформирующий фактор роста TNF — фактор некроза опухолей UGT1A1 - уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансфераза
•СИОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • При лечении пациентов с желтухой тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование и анализ основных лабораторных тестов позволяют врачу поста¬ вить точный диагноз в 85% случаев. • Триада симптомов в виде спленомегалии, асцита и увеличения количества веноз¬ ных коллатералей на передней брюшной стенке указывает на портальную гипер¬ тензию. • Наличие двух физических [асцита и проявлений печеночной энцефалопатии (астериксиса)! и двух лабораторных признаков [гипоальбуминемии (<2.8 г/дл), а также увеличения протромбинового времени (>3 с)] указывает на цирроз пече¬ ни, • Три физических признака (увеличение околоушных желез, гинекомастия и контрактура Дюпюитрена) указывают, что пациент наверняка злоупотребляет алкоголем. • У взрослых пациентов с недавно начавшейся желтухой восемь основных забо¬ леваний объясняют 98% всех установленных в конечном счете диагнозов. Это вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, хронический гепатип' (все случаи), лекарственное поражение печени, желчнокаменная болезнь и ее ослож¬ нения. рак поджелудочной железы, первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). К тому времени, как у пациентов с метастатическим поражением печени появится желтуха, диагноз должен быть очевидным, поскольку печень в значительной степени замещена опухолью. Желтуха — общее проявление заболеваний печени и желчевыводящих путей. Термины «желтуха» и «иктеричность» используют для обозначения желтого окраши¬ вания кожи и глаз в результате задержки и накопления желчных пигментов (желчных моно- и диглюкуронидов). Хотя билирубин окрашивает все ткани, желтуха лучше всего видна на склерах, коже лица и туловища. Желтуха чаще всего вызвана парен¬ химатозным поражением печени при вирусном гепатите и циррозе, обструкцией вне- печеночных желчных протоков при холедохолитиазе и раке поджелудочной железы, реже — заболеваниями, связанными с быстрым гемолизом, такими как серпоЕГйдно- клеточная анемия. В конце 1958 года Франц Ингельфингер утверждал, что прибли¬ зительно у 85% пациентов причину желтухи можно выявить при тщательном сборе анамнеза, проведении физикального обследования и анализе основных лаборатор¬ ных данных. Это справедливо и для настоящего времени. В табл. 1-1 перечислены общие и специальные вопросы, касающиеся отдельных причин патологии печени и желчевыводящих путей. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 25
Таблица 1-1, Фаеты, которые необходимо выяснить при обследовании пациентов с желтухой или забо¬ леваниями печени Относящиеся к вирусным гепатитам • Переливания крови (особенно до 1990 года) • Внутривенное введение лекарств (наркотиков) • Половая жизнь - Анальный секс - Секс с проституткой - Наличие в анамнезе заболеваний, передающихся половым путем - Множество сексуальных партнеров (>5) - Половые контакты с лицами, больными гепатитом В или С • Контакты с больными желтухой • Изменения вкуса и обоняния • Укол инъекционной иглой, угрожающий заражением инфекционным заболеванием • Работа в отделении гемодиализа • Хирурги травматологических отделений или оперировавшие наркоманов • Пользование общими бритвами или зубными щетками • Пирсинг (уши, нос) • Татуировки • Вдыхание кокаина Особые факторы риска гепатита А Путешествие в эндемичные районы Употребление в пищу сырых моллюсков (выросших в зараженной воде) Пребывание в местах возможного скопления больных гепатитом (институтах, ресторанах, дошкольных учрежде¬ ниях) Связанные с приемом лекарственных препаратов • Анализ всех назначенных препаратов • Прицельный вопрос о препаратах, принимаемых без рецепта • Специальный вопрос о витаминах (особенно о витамине А) • Отдельные вопросы о какой-либо еде, лекарственных травах, домашних средствах, купленных в магазине дие¬ тических продуктах Употребление алкоголя * Детальное уточнение у пациента и членов его семьи количества алкоголя, употребляемого ранее и в настоящее время * Возникали ли когда-нибудь симптомы абстиненции, случалось ли управлять автомобилем в состоянии алкоголь¬ ного опьянения • CAGE-критерии (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye opener) (прекращение приема алкоголя, раздражительность, чув¬ ство вины, необходимость опохмеляться) (см. текст) • Выявление заболеваний, связанных с алкоголем (панкреатита, периферической нейропатии) Прочие вопросы • Зуд (предполагает внутри- или енепеченочный холестаз) • Развитие желтухи (темная моча, светлый кал) • Недавние изменения менструального цикла (аменорея предполагает хроническое заболевание печени, часто цирроз) « Наличие в анамнезе анемии, серповидно-клеточной анемии, гемоглобинопатии, искусственных клапанов сердца • Симптомы, позволяющие предполагать желчную колику, хронический холецистит • Семейный анамнез заболеваний печени или желчного пузыря • Наличие в анамнезе воспалительного заболевания кишечника (может свидетельствовать о первичном склерози- рующем холангите или перенесенных переливаниях крови) • Профессиональный анамнез, особенно воздействие гепатотоксичных ядов 26 Глава 1
СБОР АНА1У1НЕЗД ¥ ПАЦИЕНТОВ С ЖЕЛТУХОЙ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ ПЕЧЕНОЧНЫМ. ПРОБ Анорексия - ведущий симптом вирусных гепатитов и опухолей, поражающих печень, толстую кишку, желчные протоки или поджелудочную железу. При потере массы тела более чем на 4,5 кг необходимо всегда ставить вопрос о неоплазии. Озноб, лихорадка наряду с головной болью и миалгией предполагают вирусный гепатит, особенно гепатит А. Озноб, лихорадка и боль в правом подреберье — патоло- гшо желчевыводящих путей, особенно холедохолитиаз и восходящий холангит. Артрит может быть предвестником вирусного гепатита, аутоиммунного хрониче¬ ского гепатита, воспалительных заболеваний кишечника с имеющейся патологией печени, ПСХ или гранулематозных заболеваний, например саркоидоза. У пациентов с вирусным гепатитом В часто отмечают летучие кожные высыпания. Экскориации, указывающие на зуд, должны наводить на мысль о внутри- или внепе- ченочном холестазе, в частности, при ПБЦ или ПСХ. Что касается боли в животе, то вьмсняют локализацию, характер, иррадиацию, факторы, облегчающие или усили¬ вающие боль, и другие общие симптомы, сопровождающие боль. Пациентов нужно попросить сравнить имеющийся абдоминальный дискомфорт с болью в животе по другим причинам, которую они когда-либо испытывали (например, симптомы желудочно-пищеводного рефлюкса, неязвенной диспепсии). При подозрении на вирусные гепатиты следует задать специфические вопросы о переливаниях крови, особенно проведенных до 1990 года. Эта дата важна потому, что до этого времени не было диагностических тестов, способных выявить вирус гепатита С. В настоящее время самая главная причина воз¬ никновения гепатита С — это внутривенная наркомания. Важно спросить о половой жизни, особенно о сексуальном поведении высокого риска. В этом плане значитель¬ ным фактором риска передачи гепатита В является анальный секс. Половая жизнь, связанная с увеличением риска гепатита С, включает наличие в анамнезе сексуаль¬ ных отношений с проститутками, заболеваний, передающихся половым путем, и большого количества сексуальных партнеров в течение года. Кроме того, половой контакт с людьми, положительными на наличие гепатитов В и С (например, супруги), является известным фактором риска передачи этих форм гепатита. Контакт с лицами с желтухой может быть фактором риска гепатитов А и В. У многих больных данные гепатиты вызывают анорексию. Частично это происходит из-за снижения обоняния (гипосмии), восприятия неприятных запахов от продуктов, которые на самом деле так не пахнут (дизосмии), снижения вкусовых ощущений (гипогевзии) и ощущения неприятного вкуса (дисгевзии), В пользу гипогевзии часто свидетельствует признание пациентов в том, что они не чувствуют вкуса сигарет. Медицинские работники находятся в группе риска заражения гепатитом С, кото¬ рое может произойти при уколе потенциально инфицированной иглой в отделениях гемодиализа, травматологии, реанимации, при проведении хирургических операций пациентам с неустановленным диагнозом гепатита С. Всех внутривенных наркома¬ нов необходимо считать потенциальными носителями вируса гепатита С. К особым факторам риска гепатита С относят татуировки, пирсинг (например, ушей и носа), наличие в анамнезе интраназального употребления кокаина и пользование общими бритвами и зубными щетками. К факторам риска заражения гепатитом А относят путешествия в эндемичные области, такие как Мексика, Латинская Америка и африканский субконтинент, упо¬ требление в пищу сырых моллюсков, которые могли быть собраны в зараженной воде, и пребывание в местах возможного скопления больных с гепатитом. Такими местами, согласно инструкции, являются психиатрические больницы, рестораны, дошкольные Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 27
учреждения и плотнонаселенные квартиры. Гепатит А может передаваться паренте¬ ральным путем, так как существует короткий период виремии. Необходимо тщательно проанализировать прием лекарственных препаратов, как отпускаемых по рецепту, так и безрецептурных. Совокупность клинических прояв¬ лений у пациента с желтухой или патологическими результатами печеночных проб, включающих лихорадку, артрит или артралгию, сыпь и эозинофилию, необходимо всегда рассматривать в контексте медикаментозного поражения. Необходимо при¬ цельно спросить пациента о приеме витаминов, особенно витамина А, о любой еде, лекарственных травах, домашних средствах, купленных в магазине диетических продуктах. Было обнаружено, что некоторые растительные препараты гепатоток- сичны. Необходимо получить от пациента и членов его семьи детальную информацию о количестве алкоголя, употребляемого ранее и в настоящее время. Для оценки можно пользоваться следующими данными: 30 мл виски содержит 10-11 г спирта, столько же спирта находится в маленькой кружке пива (360 мл) или бокале (120 мл) красного столового вина. Каждую из этих порций можно принять за одну едини¬ цу, Употребление более 3 единиц в день или более 21 единицы в неделю, считается чрезмерным, особенно для женщин. Порогом для развития алкогольного поражения печени является ежедневное употребление 30 г спирта для женщин и 60 г спирта для мужчин в течение 5-10 дней, при других факторах риска (например, гепатите С) .эти дозы следует модифицировать. Также необходимо выяснить, испытывал ли пациент симптомы похмелья. Критерии CAGE — достоверные индикаторы избыточного упо¬ требления алкоголя. Они касаются следующих четырех вопросов. 1. Пытался ли пациент прекратить прием алкоголя 2. Рассердился ли пациент, когда ему задали вопрос об употреблении алкоголя? 3. Чувствует ли пациент вину, связанную с приемом алкоголя? 4. Есть ли потребность опохмелиться по утрам? Многие пациенты по утрам испытывают тошноту и непродуктивные позывы на рвоту. Врач должен проверить наличие симптомов заболеваний, вызванных злоупо¬ треблением алкоголя (например, панкреатита и периферической нейропатии). Зуд указывает на внутри- или внепеченочный холестаз. В табл. 1-2 представлена дифференциальная диагностика желтухи. Необходимо спросить пациента о после¬ довательности развития желтухи (т.е. о времени появления темной мочи и светлого кала), что может подсказать длительность заболевания. Недавно возникшие наруше¬ ния менструального цикла, в частности аменорея, заказывают на хроническое забо¬ левание печени, часто цирроз. Для афроамериканцев также необходимо уточнить наличие анемии, особенно серповидно-клеточной анемии и гемоглобинопатии в анамнезе. При боли в правом подреберье следует заподозрить желчную колику или хронический холецистит. При воспалительных заболеваниях кишечника в анамнезе необходимо подумать о ПСХ или, если пациент перенес гемотрансфузии, о гепатите С. У промышленных рабочих с желтухой или заболеваниями печени необходимо уточ¬ нить профессиональный анамнез, обратив особое внимание на воздействие известных или предполагаемых гепатотоксинов. Таблица 1 ■2. Дифференциальная диагностика желгухи Самые частые причины • Вирусный гепатит • Алкогольная болезнь печени • Холецистит, холедохолитиаз » Рак поджелудочной железы 28 Глава 1
Окончание табл. 1-2 Частые причины • Медикаментозное или токсическое поражение печени I • Хронический гепатит ! • Серповидно-клеточная анемия I* Сепсис : • Состояние после операции • Первичный билиарный цирроз • Первичный склерозирующий холангит Редкие причины • Болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы • Патиое парентеральное питание • 0*<дром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия редко превышает 3 мг/дл, выявляемая желтуха развивается нечастої • Метастатическое поражение печени (до замещения более 85-90% печени опухолью желтуха не развивается) Причины и предполагаемые места внутрипеченочного холестаза • Клетки печени (печеночно-клеточный холестаз) - Вирусный гепатит - Алкогольная болезнь печени - Хронический активный гепатит другой этиологии - Дефицит а,-антитрипсина • Печеночно-канальцевый холестаз - Препараты (андрогены, фенотиаэины) - Сепсис - Состояние после операции - Полное парентеральное питание - Болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома - Амилоидоз - Серповидно-клеточная анемия - Синдром токсического шока • Протоковый холестаз - Саркоидоз - Первичный билиарный цирроз • Желчные протоки - Атрезия внутрипеченочных желчных протоков - Болезнь Кароли - Холангиокарцинома - Первичный склерозирующий холангит • Рецидивирующий холестаз - Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз - Рецидивирующая желтуха беременных - Синдром Дабина-Джонсона ФИЗИКАЛЬНСї; ОоСНЕДОвАНЙЕ ПАЦИЕНТОВ С ЖЕЛТУХОЙ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ ПЕЧЕНОЧНЫХ ПРОБ Ключевые моменты физикального обследования пациента с желтухой или пато¬ логическими результатами печеночных проб представлены в табл. 1-3. При общем осмотре пациента могут быть выявлены несколько важных признаков. Иктеричность склер необходимо определять при дневном освещении. Данный симптом может быть выявлен при уровне билирубина в сыворотке крови более 3 мг/дл. Бледность указы¬ вает на далеко зашедшее заболевание печени или опухоль. Следы от внутривенных или подкожных инъекций предполагают наркоманию. Следы расчесов на коже под- Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 29
тверждают, что пациент испытывал зуд, который может быть особенно тяжелым у пациентов с ПБЦ и склерозирующим холангитом. Петехии или экхимозы указывают на проблемы со свертываемостью крови, особенно на тромбоцитопению. "'йблииа '*»3. Физикальное обследование пациента с желтухой Общий осмотр • Иктеричность склер •'Бледность • Истощение • Следы от уколов иглой • Экскориации • Экхимозы или петехии • Болезненность и слабость мышц • Лимфаденопатия • Признаки пневмонии • Признаки застойной сердечной недостаточности Периферические стигмы заболеваний печени • Паукообразные ангиомы • Пальмарная эритема • Гинекомастия* • Контрактура Дюпюитрена* • Увеличение околоушных слюнных желез* • Тестикулярная атрофия • Редкие волосы в подмышечной области и на лобке • Глазные симптомы, имитирующие гипертиреоз Обследование живота • Гепатомегалия • Спленомегалия »Асцит • Выбухание коллатеральных вен живота • Шумы и трения • Пальпируемое образование в брюшной полости • Пальпируемый желчный пузырь Симптомы декомпенсированного заболевания печени • Желтуха • Асцит • Олигурическая печеночная недостаточность » Печеночная энцефалопатия • Печеночный запах • Асгериксис • Изменения поведения (спутанность, дезориентация, невозможность решать простые умственные задачи) * Эта триада предполагает хроническое злоупотребление алкосолем. У пациентов с хроническим алкоголизмом и алкогольной миопатией нередко наблюдают слабость и болезненность мышц. Эти признаки часто остаются невы- явленными. Изменения окраски передней брюшной стенки в сочетании с тяжелым острым панкреатитом называют симптомом Грея Тернера, который указывает на повышенную вероятность летального исхода. Реже экхимозы являются следствием рабдомиолиза, инфаркта мышц, мезентериального тромбоза, странгуляции кишки с обширным инфарктом кишечника и массивного внутри брюшного кровотечения. Генерализованная лимфаденопатия позволяет предположить лимфопролифератив¬ ное заболевание, такое как ходжкинская или неходжкинская лимфома. Увеличение надключичных лимфатических узлов указывает на злокачественное новообразова- 30 Глава 1
ниє желудка или бронхопульмонального тракта. У пациентов с пневмонией желтуха бывает приблизительно в 5% случаев, ее возникновение более вероятно у пациентов с пневмококковой пневмонией. Следовательно, пациентам с желтухой необходимо тщательное обследование легких. У пациентов с застойной сердечной недостаточно¬ стью часто бывает застой крови в печени, что может приводить не только к желтухе, во и к признакам печеночной энцефалопатии. Существует несколько периферических стигм хронического паренхиматозного заболевания печени. Паукообразные ангиомы обычно обнаруживают в бассейне верхней полой вены, чаще всего на коже передней поверхности грудной клетки, шеи, лица. Более 12 паукообразных ангиом должно навести на мысль о портальной гипертензии. Триада — гинекомастия, контрактура Дюпюитрена и увеличение око¬ лоушных слюнных желез — указывает на хроническое злоупотребление алкоголем. Для пациентов с хроническими заболеваниями печени характерны слабое оволосение по/ошшечных впадин и лобка, а также глазные симптомы, напоминающие гиперти¬ реоз. Также часто встречают атрофию яичек, определяемую как уменьшение диаметра тестикул менее 3 см. Обследование живота необходимо для определения размеров печени, а также увеличенной селезенки. Перкуссия живота важна по следующим причинам. В пер- очередь методом перкуссии можно оценить плотные органы, такие как печень н селезенка. Часто можно выявить увеличенное количество интраперитонеальной жидкости (асцит). Верхнюю и нижнюю границы печеночной тупости можно оценить щт перкуссии по правой среднеключичной линии от середины грудной клетки до середины живота (рис. 1-1). Размер печени можно определить по ее опусканию при ■иохе (рис. 1-2). Нижний край печеночной тупости ориентирует врача в месте, где можно пропальпировать край печени. Размер печени, оцененный по печеночной тупости, составляет 10-12 см у мужчин и 8-11 см у женщин. Внезапное уменьшение печеночной тупости можно встретить при таких состояниях, как вирусный гепатит Рис. 1-1. Определение размера печени методом перкуссии по нижней части передней поверхности правой половины грудной клетки и правому подреберью. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 31
с развитием больших зон некроза гапатоцитов, локальное вздутие поперечной обо¬ дочной кишки (как при токсическом мегаколоне), молниеносный колит и кишечная непроходимость, связанные с перитонитом или перфорацией полого органа (напри¬ мер, язвы двенадцатиперстной кишки или дивертикула). Селезенка в норме не паль¬ пируется. При перкуссии селезенки можно обнаружить, что площадь тупости зани¬ мает пространство от X ребра по задней подмышечной линии до передней стороны грудной клетки (рис. 1-2 и 1-3). При вдохе область печеночной тупости смещается вниз и вправо. Выявление селезеночной тупости важно по трем причинам. 1. Можно выявить увеличение селезенки до того, как она станет пальпируемой. 2. Это ориентирует врача в месте, где возможна пальпация селезенки. 3. Увеличение зоны тупости в левом подреберье может указывать на травматиче¬ ский разрыв селезенки или субкапсулярную гематому. Необходимо методично пальпировать все отделы живота. При пальпации брюш¬ ной полости руки должны быть теплыми, ладонь правой руки с согнутыми пальцами размещают параллельно поверхности живота (рис. 1-4). Для выполнения поверх¬ ностной пальпации подушечки пальцев держат вместе. Первоначально используют поверхностную пальпацию, как только мышцы расслабятся, нужно переходить к глубокой пальпации. Необходимо избегать быстрых толкательных движений. Важно выявить и детально обследовать любую область болезненности и напряжения мышц. Перкуссия позволяет составить представление о приблизительном размере и поло¬ жении нижнего края печени. Начиная от правой подвздошной области, постепенно продвигают правую руку вверх, пока не достигнут края печени (см. рис. 1-4). Пациента можно попросить медленно и глубоко дышать. Опускание диафрагмы смещает печень книзу, что облегчает пальпацию ее края. При расслаблении мышц брюшной стенки и медленном глубоком дыхании край печени можно пропальпировать у большинства здоровых лиц. У некоторых здоровых людей низко лежащий тонкий сегмент пече¬ ни можно пропальпировать в правом фланке. Этот сегмент называется печеночной Рис. 1-2. На снимке живота и грудной клетки изображена локализация печени и селезенки, определенная методом перкуссии. При вдохе печень опускается на 1-3 см, что отражается изменением зоны печеночной тупости. 32 Глава 1
: ■ ■ I Техника перкуссии селезенки. Перкуторный звук при спленомегалии тупой, при вдохе селезен- с хещается вниз и медиально, и, таким образом, изменяется картина при перкуссии. лолей Риделя. Альтернативный вариант пальпации представляет собой мягкое сколь¬ жение пальцев правой руки ниже реберного края при медленном дыхании пациента (рее 1-5), или метод Миддлетона. При этом способе опущенную печень оценивают кончиками пальцев. Этот метод важен при выявлении минимального увеличения печени или в тех случаях, когда печень пальпируется только в эпигастрии, как это бывает при выраженном циррозе. Методика пальпации печени. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 33
■ ; с 'і - 5 Альтернативная методика пальпации печени. Лучших результатов достигают при осторожном надавливании согнутых пальцев на переднюю брюшную стенку. Врач должен определить консистенцию и плотность печени (мягкая, твердая, плотная или каменистая), оценить край (закругленный или острый), определить, пальпируются ли отдельные образования, можно ли пропальпировать левую долю по средней линии. Пальпируемая левая доля всегда указывает на патологию, обычно на хроническое заболевание печени. Размер печени необходимо оценивать по располо¬ жению ее края относительно правой среднеключичной линии и мечевидного отростка грудины. Нормальный край печени острый, гладкий и неплотный, левая доля не паль¬ пируется. Закругленный край предполагает заболевание печени, пальпируемая левая доля — хроническое инфильтративное заболевание или опухоль. Умеренное увеличе¬ ние печени встречают при некоторых заболеваниях, чаще при вирусных, хронических гепатитах, циррозе, холедохолитиазе и внепеченочной обструкции желчевыводящих путей. Выраженное увеличение печени (край печени ниже реберной дуги более чем на 10 см) встречают при относительно немногих заболеваниях. К ним относятся: а) первичные и метастатические опухоли печени, включая лимфому; б) алкоголь¬ ная болезнь печени (жировая инфильтрация печени, алкогольный гепатит, цирроз): в) тяжелая застойная сердечная недостаточность; г) инфильтративные поражения печени, такие как амилоидоз и миелофиброз; д) хронический миелолейкоз. Наконец, пульсация печени должна навести на мысль о недостаточности трехстворчатого кла¬ пана, которая может возникать при выраженном митральном стенозе, эндокардите трехстворчатого клапана и тяжелой легочной гипертензии. При перкуссии левого подреберья можно выявить увеличение селезенки. Пальпацию селезенки начинают с левой подвздощной области и двигаются по направлению к краю левой реберной дуги (рис. 1-6). Если при положении лежа на спине селезенка не пальпируется, пациент должен повернуться на правый бок, чтобы исследующий мог повторно обследовать левое подреберье (рис. 1-7). Этот метод основан на том, что при увеличении селезенки становится легче про¬ пальпировать ее ниже и медиально. Такое увеличение лучще всего определяется при 34 Глава 1
-,РЖс. 1-6. Методика пальпации селезенки. Рис. 1-7. При подозрении на спленомегалию, если селезенка не пальпируется в положении лежа на спине, всем пациентам необходимо провести пальпацию в положении лежа на правом боку. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 35
положении пациента лежа на правом боку. При другом способе врач стоит справа от пациента, левая рука пациента находится под XI ребром для расширения грудной клетки. Затем врач скользит пальцами ниже реберной дуги и просит пациента вдох¬ нуть. В этом случае край селезенки можно почувствовать пальцами. Распространенным затруднением при оценке образований в левом подреберье является распознавание селезенки и левой почки. Выявление вырезки на медиальной поверхности предполагает, что пальпируемый орган — селезенка. При выраженной гепатомегалии также бывает трудно отличить левую долю печени от селезенки. Обычно можно обнаружить пространство между этими органами. Самые частые при¬ чины спленомегалии: ^ портальная гипертензия, вызванная циррозом печени; к инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые); * лейкоз, лимфома и болезнь Ходжкина; ^ заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка и ревматоид¬ ный артрит); * инфильтративные заболевания (амилоидоз и саркоидоз); * гемолитические заболевания: * миелофиброз. Желчный Пузырь При увеличении желчный пузырь часто можно пропальпировать в верхнем под¬ реберье, в углу, образованном латеральным краем прямой мышцы живота и краем правой реберной дуги. Поскольку растяжение желчного пузыря безболезненно, его можно пропальпировать приблизительно в 25% случаев рака головки поджелудочной железы (правило Курвуазье). Желчный пузырь также пальпируется приблизитель¬ но у 30% па1щентов с острым холециститом, часто из-за вклинения камня в шейку желчного пузыря. Чагце при остром холецистите имеется некоторая болезненность в правом подреберье, пальпация может быть болезненна из-за непроизвольных интен¬ сивных сокращений брюшных мышц. При перкуссии нижней части грудной клетки справа и правого подреберья часто возникает боль. Другой признак острого холецистита — усиление боли в правом подреберье на вдохе (симптом Мерфи). Врач помещает согнутые пальцы в верхнюю часть правого подреберья и просит пациента вдохнуть, вдох вызывает смещение желчного пузыря книзу и контакт с пальцами исследователя, что вызывает боль и задержку дыха¬ ния. 01у^ь! при аускрьта!^^ Шумы — систолические звуки, обычно производимые турбулентностью крови, проходящей сквозь патологически измененные или сдавленные кровеносные сосу¬ ды. Наиболее распространенные причины шумов перечислены в табл. 1-4. Самые частые причины таких шумов — это кальциноз аорты, компрессия чревного ствола и алкогольный гепатит. Шум в эпигастрии можно выслушать у 20% здоровых худых молодых людей, особенно при аускультации после приема пищи. Такие шумы обыч¬ но вызваны сдавлением чревного ствола мышечными волокнами ножек диафрагмы. Абдоминальные шумы — важный симптом, который может быть связан с гепатоцел- люлярной карциномой, стенозом почечной артерии, фибромускулярной гиперплази¬ ей почечных артерий, абдоминальным ишемическим синдромом, аневризмой аорты и раком поджелудочной железы. 36 Глава 1
Таблица 1 -4: Причины абдоминальных шумов І Локализация шума Возможные диагнозы Комментарий ! П«ень І } Алкогольный гепатит Шум может изменяться день ото дня Гепатоцеллюлярная карцинома Подозрение на гепатоцеллюлярную карци¬ ному при декомпенсированном циррозе с непропорциональным увеличением актив¬ ности щелочной фосфатаэы сыворотки крови [ І- * \ \ Результат хирургического вмешательства Портосистемный шунт Аневризма печеночной артерии Печеночная артериовенозная фистула (травма) [Сеяеэенка 1 І 1 !■ 1 [ Аневризма селезеночной артерии На обзорных рентгенограммах левого под¬ реберья можно увидеть кальциноз Спленоренальный шунт Селезеночная артериовенозная фистула Кальциноз аорты (Аорта і Аневризма аорты Сдавление чревного ствола Шумы характерны для худых лиц, особенно после приема пищи Патология чревного ствола или верхней брыжеечной артерии (атерома, тромбы) Абдоминальная ишемия характеризуется триадой: а) шум; б) снижение массы тела; а) постпрандиальная боль в животе : Левое подреберье ( Рак поджелудочной железы (тела или хвоста) Шум вызван схватыванием селезеночной артерии или вены опухолью; присутствует в 25% случаев Пупсж 1 Синдром Крювелье-Баумгартена Шум вызван увеличением кровотока по пупочным венам вследствие портальной гипертензии Стеноз почечной артерии (атерома, эмболы) Фибромускулярная гиперплазия почечной артерии Шум может быть одно- и двусторонним Аневризма почечной артерии Шум трения брЮШМ'НЫ Шум трения брюшины над печенью позволяет предположить метастатическое поражение печени или первичную гепатоцеллюлярную карциному. К другим при¬ чинам относят инфаркт (как при серповидно-клеточной анемии и узелковом поли¬ артериите) и абсцесс печени. Часто после биопсии печени можно услышать кратков¬ ременный шум трения, вызванный образованием гематомы вокруг места пункции, но обычно через 4-6 ч он уже не слышен. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 37
€ЦИТ Оценку перемещающегося притупления часто используют для выявления асцита. Свободная жидкость в брюшной полости стекает во фланки, и когда пациент лежит на спине, кишечник поднимается кверху?. При перкуссии в этом положении выявляют тимпанит над передней поверхностью живота и притупление в боковых отделах. При повороте пациента на бок притупление смещается, и при перкуссии вышележащей области выявляют тимпанит, поскольку эта область занимается кишечником, напол¬ ненным газом. Другим часто выявляемым признаком асцита является флуктуация. Ее можно обнаружить при резком поколачивании правой рукой по левому фланку, тогда как левая рука находится в области противоположного фланка (рис. 1-8). Пациент или второй врач должен надавить ребром ладони на середину живота. Результат положи¬ телен, если импульс от поколачивания появляется на противоположном фланке. Ни способ смещающегося притупления, ни метод выявления флуктуации НС позволяют выявить умеренное количество асцитической жидкости (<1000 мл), в самом деле, чувствительность обоих тестов по сравнению с ультразвуковым исследованием (УЗИ) составляет только около 60%. Кроме того, при исследовании пациентов с ожирением могут быть ложноположительные результаты. Третий признак, выбухание фланков, хотя и часто присутствует при асците, также наблюдают и при ожирении. Четвертый способ выявления асцита — обнаружение шума плеска. При этом способе пациент несколько минут лежит лицом вниз, а затем становится на колени и локти, диафрагму стетоскопа размещают над тем местом брюшной полости, где наиболее ожидаем плеск. Затем врач легко постукивает по боковой поверхности живота, перемещая стетоскоп к противоположному боку. Тест положителен при значительных изменениях интенсивности и характера перкуторно¬ го звука при перемещении стетоскопа. Надежнее всего наличие или отсутствие асцита можно подтвердить при примене¬ нии методов визуализации, таких как УЗИ и компьютерная томография (КТ), При ‘перкуссии в гипогастрии часто определяют мочевой пузырь, особенно при задержке мочи. Мис ио. Методика выявления флук¬ туации. Левую руку врач располагает на правом боку пациента, правой наносит удары по левому боку или пояснице, тогда как второй исследо¬ ватель или пациент надавливают на брюшную полость по средней линии. Глава 1
Образование « брюуше! яадеети Для выявления образования в брюшной полости необходимо тщательно про¬ пальпировать все ее девять областей. Кроме того, для выявления лимфатических узлов следует пропальпировать околопупочную область. Эти лимфатические узлы, называемые также лимфатическими узлами сестры Марии Джозеф, отражают наличие внутрибрюшной опухоли и являются предвестниками канцероматоза брюшины. Симпто^1Ь! декойпенсадии болезни печенм к признакам декомпенсации болезни печени у пациентов с циррозом относят жел- 1уху, асцит, портальную гипертензию с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, олигурическую печеночную недостаточность и печеноч¬ ную энцефалопатию. Эти признаки подробно описаны в главах 11 и 13. У постели больного диагноз цирроза печени можно поставить на основании двух физических и дв\'х лабораторных признаков. Физические признаки - асцит и астериксис, а лабора¬ торные — уровень альбумина сыворотки крови ниже 2,8 г/дл и увеличение протром- бтового времени более 16 с. Диагноз печеночной энцефалопатии можно поставить во время физикального обстедования при следующих признаках: • гипотермии с температурой ниже 36 ^С; • печеночном запахе изо рта — неприятном резком запахе, вызванном экскрецией серосодержащих побочных продуктов обмена аминокислот, таких как диметил- сульфид, метил меркаптан и этилмеркаптан; • астериксисе, который можно выявить двумя способами (рис. 1-9), и нарушении когнитивных функций, определяемом с помощью тестов Рейтена или А-делеции. Последний выполняют так: пациента просят вычеркнуть все буквы А из одного или двух параграфов газеты, а исследователь проверяет, сколько букв А не было вычеркнуто. Астериксис, хотя и характеризует печеночную энцефалопатию, не является патогномоничным для этого заболевания. Астериксис также обнаруживают у пациентов с почечной, дыхательной и застойной сердечной недостаточностью. Пациентам с печеночной энцефалопатией трудно выполнять простые задания, такие как нарисовать квадрат, спираль или пятиконечную звезду или подписать их названия. Диагноз хронической портосистемной энцефалопатии обычно основывается на следующих пяти критериях: • подтвержденном хроническом паренхиматозном заболевании печени; • проявлениях портосистемного шунтирования, возникающего естественным путем (варикозное расширение вен) или после проведения портокавального или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования; « нарушениях поведения, которые могут варьировать от легких когнитивных рас¬ стройств до комы; патологических изменениях .электроэнцефалограммы, отражающих снижение средней частоты циклов; *• улучшении психического статуса после мероприятий, направленных на измене¬ ние метаболизма желудочно-кишечного аммиака, например ограничение белка в диете или лечение лактулозой. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 39
Рис. 1-9. Методика выявления астериксиса (отклонение вниз и патологическое возвратное движение руки с сомкнутыми или разведенными пальцами). А — врач помещает указательный палец на тыльную сторону запястья пациента и просит выполнить тыльное сгибание; Б — альтернативный метод выявле¬ ния астериксиса у пациентов без достаточного тонуса разгибателей. Врач просит пациента обхватить его пальцы. Астериксис выявляется в виде дрожания запястья врача. Таким способом можно не только почувствовать, но и увидеть астериксис. 40 Глава 1
НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ ВИЗУАЛИЗАЦИИ РІНЬ неинвазивных методов визуализации печени и яелчевыводящих путей в обследовании пациента с желтухой я/мди заболеванием печени Как было отмечено, у пациентов с желтухой тщательный сбор анамнеза, физикаль- обстедование и анализ стандартных лабораторных тестов позволяют установить ікчньїй клинический диагноз в 85% случаев. Тем не менее слишком часто методы I щиауализации применяют до завершения основных этапов обследования, и такие ^і^бки могут привести к задержке установления правильного диагноза. Предлагают ' авдующие инструкции по выбору методов визуализации. X Методы визуализации печени не показаны при острых вирусных гепатитах, пациентам с установленным неалкогольным жировым гепатозом печени. 2. У пациента с желтухой и синдромом холестаза, т.е. непропорционально высокой активностью щелочной фосфатазы сыворотки крови и активностью аминотранс- фераз менее 300 единиц, УЗИ — обычно первый используемый инструментальный метод исследования. УЗИ позволяет достоверно дифференцировать лекарствен¬ ный, т.е. внутрипеченочный холестаз от внепеченочной обструктивной желту¬ хи. Среди пациентов с уровнем билирубина сыворотки крови более 10 мг/дл, тхраняющимся более 2 нед, в дифференцировке внутри- и внепеченочных причин желтухи УЗИ обладает 95% чувствительностью и 95% специфично¬ стью. В табл. 1-2 перечислены несколько причин внутрипеченочного холестаза. В некоторых случаях можно идентифицировать уровень и причину обструкции желчных путей. 3- Если при ультразвуковом исследовании пациента с желтухой определяют признак расширения внутрипеченочных протоков, для выявления причины обструкции часто необходимо провести дополнительные методы исследования, такие как МРТ холангиопанкреатография (МРТ ХПГ), эндоскопическая ретро¬ градная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) и эндокопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ). Если не обнаруживают расширенные желчные протоки, причина желтухи может быть «терапевтической», в связи с чем часто необходи¬ ма биопсия печени. 4. У пациентов с подозрением на холелитиаз основной метод диагностики — УЗИ. У пациентов с холедохолитиазом, особенно при подозрении на восходящий холангит, приоритетный метод исследования — ЭРХПГ. Кроме того, может быть выполнена ЭРХПГ с папиллотомией. 5. Пациентам с впервые возникшим асцитом показана ультразвуковая допплерогра¬ фия для определения состоятельности портальной и печеночной венозной систем. 6. у пациентов с обструктивной желтухой, вызванной раком поджелудочной железы, ЭУЗИ информативнее КГ при выявлении объемного образования под¬ желудочной железы, но сопоставимо с КГ при определении стадии опухоли и ее операбельности. 7. У пациентов с неуточненной гепатомегалией в качестве первого инструменталь¬ ного метода может быть УЗИ или КГ. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ: КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР Ниже приведены краткие эпизоды, в которых яркие клинические признаки заболе¬ вания приводят к наиболее вероятному диагнозу. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 41
1. Женщина 35 лет поступила с диагнозом «острый вирусный гепатит». Печеночные пробы: общий билирубин - 3 мг/дл, ACT - 900 ЕД/л, АЛТ - 880 ЕД/л, щелоч¬ ная фосфатаза (ЩФ) — 180 ЕД/л, альбумин сыворотки крови — 3,6 г/дл, гло¬ булины сыворотки — 5,8 г/дл, протромбиновое время — 15 с [международное нормализованное отношение (МНО) — 1,9]. Ответ. Выраженная гипергаммаглобулинемия в сочетании с увеличением протромбинового времени позволяет предположить, что у данной пациент- ■' ки НС острый, а хронический гепатит. Наиболее вероятный диагноз для этой 35-летней женщины — аутоиммунный хронический гепатит. 2. Мужчина 30 лет был направлен на консультацию в связи с увеличением актив¬ ности аминотрансфераз сыворотки. Его масса тела как игрока школьной фут¬ больной команды составляла 103,5 кг, после окончания колледжа — 112,5 кг и 5 лет спустя — 135 кг. Результаты всех печеночных проб в норме, за исключе¬ нием ACT (65 ЕД/л) и АЛТ (80 ЕД/л). Ответ. Поскольку у пациента нет никаких симптомов, кроме двукратного повышения активности трансаминаз, следует рассмотреть 6 возможных состоя¬ ний. К ним относятся: а) чрезмерное употребление алкоголя; б) ожирение с индексом массы тела (ИМТ) более 32; в) гепатит С; г) передозировка ацетами- нофсна* (международное непатентованное название - парацетамол) >4 г/с>т; д) прием статинов; е) синдром мальабсорбции. В данном случае наиболее веро¬ ятным представляется ожирение, в связи с чем у пациента вполне может быть неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). 3. Тридцатилетнего мужчину в течение 5 дней беспокоят симптомы тяжелого гриппа. Вследствие кашля, миалгии, головной боли и анорексии значительно сократился прием пищи и жидкости. Для того чтобы заснуть, он принимал /(жеЕ1ериковый ацетаминофен* в дозе 4 г/сут и ацетаминофен* + дифенгидра- мин (тайленол* РМ). Было обнаружено, что активность ACT в сыворотке крови составляет 5000 ЕД/л, АЛТ — 5500 ЕД/л. Ответ. Прием терапевтических доз ацетаминофена* пациентами, голодавшим на протяжении 4 или 5 дней, может привести к лекарственной гепатотоксично- сти. Результаты проведенных исследований показали, что самой частой причи¬ ной таких проявлений был параллельный прием алкоголя и ацетаминофена*. Тем не менее описанный случай в наши дни встречают все чаще. Среди пациен¬ тов, обращающихся за медицинской помощью, с активностью сывороточных аминотрансфераз около 5000 ЕД/л дифференциальную диагностику следует проводить между вирусным гепатитом, действием лекарств и токсинов, ишеми¬ ей и «шоковой» печенью, в США приблизительно половина случаев фульми- нантной печеночной недостаточности связана с приемом ацетаминофена*. 4. У 63-летней женщины с инсулиннезависимым сахарным диабетом и гиперхо- лестеринемией были выявлены патологические результаты печеночных проб. По результатам биопсии печени установлен цирроз, однако никаких очевидных причин для этого заболевания нет, в связи с чем предполагают криптогенный цирроз печени. Ответ. При детализации анамнеза установлено, что большую часть взрос¬ лой жизни у пациентки было ожирение, масса тела составляла более 135 кг (ИМТ >32). Хотя при обращении за медицинской помощью пзЕщентка весила всего 90 кг, наиболее вероятно, что многолетнее ожирение в сочетании с сахар¬ ным диабетом и гиперхолестеринемией привело к НАСГ, который развился в цирроз печени. Самая частая причина криптогенного цирроза печени — пред¬ шествовавший НАСГ. 5. У мужчиньЕ 28 лет, страдающего язвенным колитом в течение 10 лет, при скрининге было обнаружено, что активность ЩФ сыворотки крови составляет 42 Глава 1
500 ЕД/л. Результаты всех остальных печеночных проб в пределах нормальных значений. Ответ. Более чем двукратное повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у больных с воспалительньЕми заболеваниями кишечника, особенно при язвенном колите, должно навести на мысль о скрытом ПСХ. Эти пациенты нуждаются в МРТ ХПГ или ЭРХПГ. 6. Сорокалетняя женщина была госпитализирована в стационар по поводу син¬ дрома отмены алкоголя и угрозы алкогольного делирия. Результаты лабора¬ торных исследований: билирубин сыворотки крови — 2 мг/дл, ACT — 225 ЕД/л, АЛТ — 45 ЕД/л, протромбиновое время — 14 с (МНО — 1,3), железо сыворотки — 170 мкг/дл, общая железосвязывающая способность сыворотки - 200 мкг/дл, насыщение железом — 85% и ферритин сыворотки — 700 мкг/дл. Ответ. Б данном случае увеличенные процент насыщения железом и уровень ферритина сыворотки не указывают на гемохроматоз. Уровни железа и ферри- тина сыворотки часто повышены у пациентов с острым заболеванием печени и выраженным некрозом гепатоцитов. 7. Мальчик 17 лет поступил в стационар для обследования по поводу гепатоспле- номегалии и тромбоците пении. При отведении рук и сгибании предплечий развивается устойчивый тремор. У пациента нет колец Кайзера-Флейшера. Уровень церулоплазмина в сыворотке крови составляет 30 мг/дл. Ответ. Порхаю1Ций тремор у молодого человека с явной патологией печени патогномоничен для болезни Вильсона-Коновалова. Суточная экскреция меди с мочой составила 1100 мкг. Из трех стандартных тестов на болезнь Вильсона- Коновалова (кольца Кайзера-Флейшера, низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови и увеличение выделения меди с мочой) патологические результаты всех тестов бывают только у 7'.^ больных. У оставшихся паци¬ ентов может быть положительным только один тест. Б данном случае ключом был необычный, характерный для болезни Вильсона-Коновалова тремор. 8. Двадцатипятилетний мужчина из Гватемалы, не говорящий по-английски, приехал погостить у родственников в США. После обильного приема пищи у него появились тошнота и рвота с кровью. При эзофагогастродуоденоско- пии было обнаружено варикозное расширение вен пищевода. Пациент был госпитализирован, при обследовании выявлены гепатоспленомегалия, тромбо¬ цитопения, нормальный уровень альбумина сыворотки крови и минимальная гипербилирубинемия (билирубин сыворотки крови — 2 мг/дл). Через перевод¬ чиков выяснили, что первый эпизод гематомезиса был в 10-лстнем возрасте. Впоследствии было несколько эпизодов, вылеченных посредством перевязки варикозно-расширенных вен. Ответ. Начало кровотечения из варикозно-расширенных вен в 10-летнем воз¬ расте наряду со стигмами хронического заболевания печени, но с сохранной функцией печени указывает, что наиболее вероятный диагноз — врожденный фиброз печени. 9. Мужчина 55 лет поступил для обследования по поводу бессимптомной гепато- спленомегалии. Размер печени около 20 см, край гладкий, закруглен, на 14 см ниже края реберной дуги с выступающей левой долей. Селезенка на 4 см высту¬ пает из-под края реберной дуги. Билирубин сыворотки, активность щелочной фосфатазы, ACT и АЛТ сыворотки крови в пределах нормальных значений. Альбумин сыворотки крови — 3,5, глобулины - 3 г/дл, Протромбиновое и частичное тромбопластиновое время в пределах нормы. Результаты общего анализа крови и стандартных химических анализов нормальные. В анализе мочи обращает на себя внимание белок (++). Уровень глюкозы в крови в преде¬ лах нормы, избыточной массы тела у пациента нет. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 43
Ответ. Выявление гепатомегалии при нормальных результатах печеночных проб должно навести на мысль о таком инфильтративном заболевании печени, как амилоидоз. Помимо амилоидоза, к гепатомегалии может привести сравни¬ тельно немного заболеваний. Это первичные и метастатические опухоли пече¬ ни, алкогольная болезнь печени, тяжелая застойная сердечная недостаточность и хронический миелолейкоз. 10. Мужчина 49 лет с циррозом печени в исходе гепатита С и алкогольного гепа¬ тита. Ранее он был госпитализирован по поводу кровотечения из варикозно¬ расширенных вен пищевода и асцита. Вследствие нежелания соблюдать диету с ограничением соли и жидкости у пациента, несмотря на лечение диуретиками, развился рецидив асцита. Известно, что он также страдает дивертикулярной болезнью с одним эпизодом дивертикулита в анамнезе. Пациент был госпита¬ лизирован по поводу двухдневной интенсивной боли в животе, озноба, лихо¬ радки и анорексии. При диагностическом парацентезе получены следующие результаты: количество лейкоцитов — 10 000/мкл, 90% из которых составляют полиморфно-ядерные, содержание белка в асцитической жидкости — 4 г/дл, глюкозы — 35 мг/дл (при уровне глюкозы в сыворотке крови 120 мг/дл) и pH перитонеальной жидкости — 7,1. Ответ. У данного пациента не спонтанный, а, скорее всего, первичный бак¬ териальный перитонит. Триада в виде количества лейкоцитов 10 000/мкл со сдвигом влево и низким уровнем глюкозы указывает на первичное бактери¬ альное обсеменение брюшной полости, наиболее вероятно, из-за перфорации полого органа. Если на обзорной рентгенограмме органов брюшной полости свободный воздух не будет обнаружен, следует провести КТ. При подтвержде¬ нии перфорации пациенту показана срочная лапаротомия, несмотря на далеко зашедшую патологию печени. И. Мужчина 47 лет направлен на обследование по поводу асцита, который, как полагают, был вызван хроническим заболеванием печени. В анамнезе отсутствуют указания на избыточное употребление алкоголя, факторы риска гепатитов В и С или другие желудочно-кишечные симптомы. 20 лет назад пациент был успешно вылечен от туберкулеза. При предыдущих физикальных обследованиях ничего, кроме асцита, обнаружено не было. При повторном физикальном обследовании были выявлены нормальные основные показатели состояния организма, за исключением парадоксального пульса в 20 мм рт.ст. Отмечено набухание шейных вен на вдохе. По левому краю грудины слышен третий сердечный тон. Легкие при аускультации чистые. В брюшной полости — явный асцит с флуктуацией. Периферические отеки отсутствуют. При УЗИ подтвержден асцит, размер печени составляет 15 см, размер селезенки в норме. Проходимость воротной и печеночных вен не нарушена. Ответ. Парадоксальный пульс и симптом Куссмауля (набухание шейных вен на вдохе) указывают на констриктивный перикардит, проявляющийся асцитом и маскирующийся под хроническое заболевание печени. Результаты эхокардио- граммы подтвердили диагноз. 12. Женщина 47 лет направлена на обследование по поводу гепатоспленомегалии. У пациентки отсутствуют факторы риска хронических заболеваний печени. Это подразумевает отсутствие приема алкоголя, факторов риска гепатитов В и С, злоупотребления витаминами и травяными настоями. Однако в анализе мочи обнаружены эритроциты. При КТ выявлено образование в правой почке, сход¬ ное по плотности с почечно-клеточным раком. Какова причина гепатосплено- мегалии у данной пациентки? Ответ. Хотя и можно было бы предположить, что наиболее вероятной при¬ чиной гепатоспленомегалии является метастатическое поражение печени, 44 Глава 1
существует редкий синдром, названный синдромом Штофера, — форма нефро- генной гепатоспленомегалии. Гипернефрома неустановленным путем может вырабатывать гепатотропные факторы роста, вызывающие увеличение печени и селезенки. У таких пациентов обычно отсутствуют признаки метастического поражения печени, и после нефрэктомии печень действительно уменьшается в размере. 13. Женщина 57 лет направлена на обследование по поводу асцита. В первую оче¬ редь она посетила своего гинеколога, который заподозрил у нее рак яичника. Однако обследование малого таза и КТ брюшной полости не выявили призна¬ ков оп}?холи. Нет никаких анамнестических данных, которыми можно было бы объяснить асцит, кроме того что пациентка в течение последних двух лет пила большое количество травяного чая (по 18-24 чашки в день). Ответ. При УЗИ с оценкой кровотока в воротной и печеночных венах были обна¬ ружены признаки окклюзии последних. Опухоли (гепатоцеллюлярная карцинома, рак поджел>'дочной железы, гипернефрома и рак желудка) - редкие прршины синдрома Бадда-Киари. Самая частая причина — явный или начальный миело- пролиферативный синдром. Растительные настои могут содержать алкалоиды, способные вызывать окклюзию как вн>три-, так и внепеченочных вен. 14. Женщина 62 лет по поводу зуда госпитализирована в стационар, где у нее была выявлена желтуха. За исключением иктеричности склер, физикальное обследование без особенностей. При перкуссии размер печени составлял 12 см. Результаты лабораторных данных: билирубин — 8 мг/дл, ACT — 400 ЕД/л, АЛТ - 420 ЕД/л, ЩФ - 500 ЕД/л, протромбиновое время, уровень альбумина и глобулинов сыворотки крови в норме. Антинуклеарные антитела не обнаружены. При ультразвуковом исследовании печень, желчный пузырь и поджелудочная железа без отклонений от нормы. Ответ. При детальном расспросе удалось узнать, что женщина принимала амоксициллин-клавуланат в дозе 2 г/сут в течение 2 нед, но лечение было пре¬ кращено 3 нед ранее. Описаны частые случаи развития холестатического гепа¬ тита на прием амоксициллина в сочетании с клавулановой кислотой. Желтуха и патологические результаты печеночных проб мог>?т появиться через 1-4 нед после окончания лечения. При гистологическом исследовании ткани печени обычно обнаруживают признаки центро- (зона 3) или панлобулярного холе¬ стаза, который в редких случаях сопровождается гранулематозным гепатитом. Прогноз весьма благоприятный. 15. Мужчина 43 лет со злоупотреблением алкоголя в анамнезе (6-12 бутылок пива в день на протяжении многих лет) госпитализирован с болью в правом подре¬ берье, ознобом, лихорадкой, зудом и темной мочой. При физикальном обсле¬ довании обнаружена болезненность в области правого подреберья, размер печени 14 см, край закруглен, гладкий, пальпируется на 3 см ниже края правой реберной дуги. Результаты печеночных проб: билирубин — 8 мг/дл, ACT — 220 ЕД/л, АЛТ — 400 ЕД/л. альбумин — 3,8 г/дл, глобулины — 3,2 г/дл. ЩФ — 400 ЕД/л, среднее значение гематокрита — 94 мкм\ количество лейкоцитов — 14 000/мкл со сдвигом влево, протромбиновое время — 13 с (МНО — 1,2). Ответ. У пациента с алкогольным гепатитом соотношение АСТ/АЛТ практи¬ чески всегда 2:1 или больше. В данном случае, хотя пациент и >тютреблял чрез¬ мерное количество алкоголя, диспропорционально более высокое соотношение АЛТ/АСТ позволяет предположить, что причина желтухи — не алкогольный гепатит. При ультразвуковом исследовании выявлены холелитиаз и расшире¬ ние общего желчного протока. У данного пациента с алкоголизмом в анамнезе заболевание желчевыводящих п)^). Ключом к диагнозу была неожиданная инверсия соотношения ACT к АЛТ. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 45
список ЛИТЕРАТУРЫ С КОММЕНТАРИЯМИ Cattau E.L. Jr., Beiijaiiiin S.B., Knuff Т.Е. et al. The accuracy of the physical examination in the diagnosis of suspected ascites // JAMA. — 1982. — Vo!. 247. — P. 1146. Сообщение об исследовании, в котором было показано, гто диагностика асцита у постели больного неверна приблизительно в трети слугаев и гто УЗИ помогает обнаружить умеренное колигество асцитигеской жидкости. Greenberger N.J. Techniques for physical assessment of acute abdominal pain // J. Grit. Illn. - 1994. - Vol. 9. - P. 397-404. Демонстрирует, гто тщательный сбор анамнеза и всестороннее физикальное обследование - краеугольные камни в диагностике интенсивной острой боли в животе. Greenberger NJ., Hinthorn D.H. History Taking and Physical Examination: Essentials and Clinical Correlates. -- St. Louis: Mosby-Year Book, 1992. — P. 220-261. Подробное изложение методов расспроса и физикального обследования живота и описание синдромов острой и хронтеской боли в животе. Большая гасть информации напрямую касается пациентов с заболеваниями пегени, желгевыводящих путей или поджелудогной железы. Sherlock S. Diseases of the Liver and Biliary System. — 8th ed. - Oxford: Blackwell Scientific, 1989. Классигеское руководство no болезням пегени и желгевыводящих путей. Блестящий стиль изложения Ш. Шерлок интересен и информативен.
'ЛАВА ШЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Лабораторное исследование - эффективный метод скриниЕгга дисфункции пече¬ ни. определяюЕдий дальнейшее обследование по выявлению аномалий, оценке тяжести и течения заболевания и ответа на лечеЕшс. • Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатамино¬ трансферазы (ACT) сыворотки крови — неспецифический маркер повреждения гепатоцитов. Исключение составляет соотношение АСТ/АЛТ более 2, которое позволяет предположить алкогольную болезнь печени, • Увеличение активности щелочной фосфатазы сыворотки у пациентов с наруше¬ нием функции печени связано с поступлением щелочной фосфатазы из повреж¬ денных гепатоЕщтов в кровь. • Механизм, ограничивающий скорость синтеза билирубина в печени, — экскре¬ ция конъюгированного билирубина в канальцевую желчь. Это объясняет, почему у пациентов с выраженной дисфункцией гепатоцитов гипербилирубинемия в основном представлена конъюгированной фракцией билирубина. • Значительное увеличение протромбинового времени, не отвечающее на инфузии витамина К, указьЕвает на неблагоприятный прогноз у пациентов с фульминант- ньш течением заболевания печени. • Значение определения клиренса индоцианина зеленого, солей желчных кислот сыво¬ ротки крови, галактозьЕ, кофеина, аминопиринового дыхательного теста и синтеза метаболитов лидокаииа в оценке пациентов с нарушением функции печени ограни¬ ченно. Эти тесты не имеют ни широкой распространенности, ни доступности. Лабораторные тесты, часто называемые пегеногными функциональными пробами (ПФП), полезны при обследовании и лечении пациентов с нарушением функции ■ечени. Во-первых, эти методы — чувствительный неинвазивный метод скрининга *кф>ункции печени. Это особенно важно для пациентов без желтухи, у которых могут бьпъ такие непредвиденные заболевания, как вирусный гепатит, хронический актив- гепатит, цирроз печени и неполная обструкция желчного протока. Во-вторых, пе выявления нарушения функции печени совокупность лабораторных изменений может помочь определить группу болезней печени. Например, лабораторные тесты обычно позволяют дифференцировать повреждение гепатоцитов, например, при ■ярусных гепатитах, от синдрома холестаза, как при ПБЦ и обструкции общего желч- ■ого протока. В-третьих, лабораторные тесты позволяют оценить тяжесть нарушений фл'мкиии печени и иногда прогнозировать исход болезни на ранних стадиях ее тече- ■ня. Наконец, ПФП позволяют наблюдать за течением заболевания печени, точно оценивать ответ на лечение и при необходимости проводить коррекцию терапии. Лабораторные исследования 47
Хотя лабораторные тесты обязательны в лечении пациентов с заболеваниями пече¬ ни, у них есть определенные недостатки. Во-первых, они недостаточно чувствитель¬ ны. У пациентов с серьезными заболеваниями печени, такими как цирроз или гепато¬ целлюлярная карцинома, могут быть получены нормальные результаты. Во-вторых, эти тесты неспецифичны для нарушений функции печени. Например, у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями уровень альбумина сыворотки крови может быть снижен, а у больных с мышечно-скелетными заболеваниями или болез¬ нями сердца может быть повышена активность аминотрансфераз сыворотки крови. Наконец, результаты ПФП редко приводят к окончательному диагнозу, скорее, они указывают на общую группу заболеваний печени. С их помощью невозможно диффе¬ ренцировать вирусный гепатит от лекарственного или внутрипеченочный холестаз от внепеченочной обструкции желчного протока. Ни одна ПФП не позволяет точно оценить общую функциональную способность печени. Печень выполняет тысячи биохимических функций, которые не всегда можно легко определить по анализу крови. Лабораторные тесты оценивают только ограни¬ ченное количество этих функций. Многие тесты, такие как определение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы сыворотки крови, вообще не характеризуют функцию печени. Скорее, они указывают на повреждение гепатоцитов или затруд¬ нение оттока желчи. Для того чтобы повысить чувствительность и специфичность лабораторных тестов в определении заболеваний печени, важно использовать сово¬ купность тестов и повторять их время от времени. Когда в более чем одном анализе выявлены отклонения от нормы или имеются стойкие патологические результаты при серийном определении, вероятность болезни печени очень высока. Если все тесты в норме, вероятность заболевания печени низкая. При обследовании пациентов с подозрением на заболевание печени полезно сгруп¬ пировать эти тесты в основные категории. Мы считаем наиболее применимой следую¬ щую классификацию. • Тесты на способность пегени транспортировать органигеские анионы и метаболи¬ зировать лекарственные препараты. В эту группу включены билирубин сыворотки крови, бромсульфталеин натрия [бромсульфталеин (БСФ)], индоцианин зеленый (ИЦЗ), определение в сыворотке крови солей желчных кислот, кофеина, метабо¬ литов лидокаина и дыхательные тесты. Каждый из этих тестов позволяет измерять способность печени извлекать экзо- или эндогенные вещества из кровотока. • Тесты на выявление повреждения гепатоцитов. Они включают определение активности ферментов сыворотки крови, из которых чаще всего назначаемые и полезные - аминотрансферазы и ЩФ. • Тесты на синтетигескую способность пегени. В данную группу входит определе¬ ние уровня альбумина, церулоплазмина, ферритина, а^-антитрипсина, липопро- теинов сыворотки и факторов свертывания крови. Эти вещества синтезируются в печени и поступают в кровоток. • Тесты на определение фиброза пегени. Они включают определение гиалуроната сыворотки, коллагена IV типа, проколлагена III, ламинина и многофакторные тесты, в том числе фибротест. • Тесты на хронигеское воспаление или нарушение иммунорегуляции. Сюда включе¬ ны иммуноглобулины (Ig) и специфические аутоантитела. В действительности они не являются ПФП, поскольку большинство этих веществ — белки, синтези¬ рующиеся В-лимфоцитами, а не гепатоцитами. Тем не менее некоторые из этих тестов весьма специфичны для определенных заболеваний печени. В этой главе рассмотрены тесты, которые считают самыми полезными в обследо¬ вании пациентов с заболеваниями печени. Другие тесты, имеющие меньшее значе¬ ние, но все еще используемые, рассмотрены кратко. Там, где это возможно, указаны патофизиологическое обоснование, чувствительность и специфичность теста в оценке происхождения и тяжести нарушения функции печени. 48 Глава 2
ТЕСТЫ НА СПОСОБНОСТЬ ПЕЧЕНИ ТРАНСПОРТИРОВАТЬ ОРГАНИЧЕСКИЕ АНИОНЫ И МЕТАБОЛИЗИРОВАТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Бяпирубин См. главу 8. ■§1АБ0ЛИЗМ БИЛИРУБИНА Билирубин, тетрапиррольный пигмент, — продукт распада ферропротопорфирина П (гем), неотъемлемой части гемсодержащих белков. Приблизительно 70-80% из >50-300 мг билирубина, вырабатывающегося ежедневно, освобождается при рападе гаюглобина стареющих эритроцитов [1]. Остальная часть приходится на преждев- рв«енно разрушенные в костном мозге эритроидные клетки и обмен гемопротеинов ■> всех остальных тканях организма [2]. Печень — основной источник гемопро- чшнов, из-за их высокой концентрации и относительно быстрого круговорота, к примеру, цитохрома Р-450. Начальный этап образования билирубина происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, главным образом в селезенке и печени. В результате первой реакции под воздействием микросомальной гемоксигеназы про- ■сюлит окислительное расщепление а-мостика порфириновой группы, в результате пего кольцо гема раскрывается и образуются эквимолярные количества биливер- Л8на и монооксида углерода [3] (рис. 2-1). Во время второй реакции, катализируе¬ мой шттозольной биливердинредуктазой, происходит восстановление центрального метиленового мостика биливердина и превращение его в билирубин [4]. Билирубин, синтезированный ретикулоэндотелиальными клетками, липидофилен и практически аерастворим в воде. Для того чтобы стал возможен его транспорт в кровь, он должен стать водорастворимым. Это достигается обратимым нековалентным связыванием с альбумином. Затем билирубин транспортируется в печень, где он, без альбумина, зааватывается гепатоцитами с помощью трансмембранного транспорта при участии г^реносчика [5] (рис. 2-2). Несмотря на то что было выявлено несколько потенци- зльяых переносчиков, до настоящего времени не удалось скопировать ни одного гз ;-л1х. В гепатоците билирубин соединяется с глутатион-5-трансферазами (прежде Еззывавшимися лигандинами). Затем билирубин растворяется путем конъюгации : злюк\фоновой кислотой и формированием билирубина моно- и диглюкуронида, называемых прямым билирубином. Конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой ?ат5лизируется ферментной системой эндоплазматического ретикулума гепатоцита, > :торая переносит глюкуроновую кислоту от уридиндифосфат(УДФ)-глюкуроновой зл'лзтоты к ацильным группам боковых цепей пропионовой кислоты цепей билиру- 5;'.на (рис. 2-3). Затем конъюгированный билирубин активно переносится из гепа- т:~лта в желчные канальцы с помощью АТФ-зависимого транспорта, что является мЕханизмом отрицательной обратной связи в экскреции билирубина гепатоцитами. Этот перенос опосредован белком мембраны желчных канальцев, называемым бел- г* тл множественной лекарственной устойгивости-2. Конъюгированные билирубины '«ерез желчный проток попадают в двенадцатиперстную кишку и далее в дистальные зтлелы кишечника. В терминальной части подвздошной кишки и толстой кишке конъюгированные билирубины гидролизуются бактериальными |3-глюкуронидазши I неконъюгированный билирубин, который восстанавливается нормальной микро¬ флорой кишечника с формированием бесцветных тетрапирролов, называемых уроби- .шногенами. Приблизительно 80-90% уробилиногенов выводится с калом в неизме¬ ненном виде или в виде окисленных производных оранжевого цвета, или уробилинов. Лабораторные исследования 49
Пр Пр Рис. 2*1. Синтез билирубина из гема в результате последовательного воздей¬ ствия гемоксигеназы и биливердинре- дуктазы. М — метил; В — винил; Пр — боковые цепи пропионовой кислоты; СО — монооксид углерода; НАДФН — восстановленная форма никотиноиладе- ниндинуклеотида;НАДФ—никотиноиладе- ниндинуклеотида фосфат. [Из Ostrow J.D. et al. Unit 1: Hepatic Excretory Function: Undergraduate Teaching Project. — American Gastroenterological Association, Milner-Fenwick Slides Co., с согласия авторов.] Плазма (пространство Диссе) Глюкурониды билирубина Синусоидальная мембрана Рис. 2-2, Схема захвата, печеночно-клеточного транспорта и метаболизма билирубина. Экзогенный билирубин поступает в гепатоцит через синусоидальную мембрану с помощью неидентифицированного белка-переносчика (как изображено на рис.) или с помощью трансмембранного «челнока». Билирубин поступает в эндоплазматический ретикулум путем мембранно-мембранного переноса белками, связан¬ ными с цитозолем, которые препятствуют обратной диффузии билирубина в плазму. Гем, синтезирую¬ щийся в печени из эндогенных гемопротеинов, также дает начало билирубину. Конъюгация с глюкуро¬ новой кислотой происходит в основном в пределах эндоплазматического ретикулума. Б — билирубин; Е, — гемоксигеназа; — биливердинредуктаза; Е3 — билирубин-уридиндифосфатглюкуронозилтранс- фераза 1. [Из Crawford J.M., Hauser S.C., Goilan J.L Formation, hepatic metabolism, and transport of bile pigments: a status report // Semin. Liver Dis. — 1988. — Vol. 8. — P. 105, с согласия авторов.] 50 Глава 2
2-3. Структура билирубина 1Ха 0 билирубин 1Ха-диглюкуронида. Е тоследнем глюкуронид предотвра- -лт внутримолекулярное образование эедородной связи между группами про- ■»•ОН080Й кислоты и атомами азота «эрольного кольца. [Из Schmid R. Ewiibin metabolism: State of the art // 'Eestroenterology. — 1978. — Vol. 74. — 1307, с согласия авторов.] но ОС со он соон ноос Оставшиеся 10-20% уробилиногенов пассивно всасываются, поступают в портальную систему и повторно экскретируются печенью. Небольшая фракция, обычно менее 3 мг/дл, не поглощается печенью, а фильтруется через почечные клубочки и выво¬ дятся с мочой. Почечная экскреция уробилиногена затруднена частично из-за того, что зфобилиноген — слабая кислота, которая в недиссоциированной форме пассивно диффундирует через почечные канальцы. Появление уробилиногена в моче зависит ат многих факторов, в том числе от pH мочи и скорости диуреза. МРЕДЕЛЕНИЕ БИЛИРУБИНА В СЫВОРОТКИЕ КРОВИ Термины «прямой» и «непрямой билирубин» происходят от оригинального метода (шределения неконъюгированного билирубина — реакции Ван ден Берга [6]. Этот метод все еще используется в некоторых клинических биохимических лабораториях хтя определения уровня билирубина в сыворотке крови, в этой пробе билирубин реагирует с диазофенилсульфоновой кислотой и расщепляется на два относительно стабильных дипирриловых азопигмента с максимальным поглощением на 540 нм. Прямой билирубин реагирует с диазофенилсульфоновой кислотой в течение одной минуты при отсутствии спирта [6]. Эта фракция позволяет приблизительно опре¬ делить количество конъюгированного билирубина в сыворотке. Уровень общего билирубина в сыворотке — то количество билирубина, которое реагирует в течение 30 мин после добавления спирта. Непрямая фракция определяется как разница между >-ровнем общего и прямого билирубина и позволяет оценить количество неконъю¬ гированного билирубина в сыворотке. При использовании реакции Ван ден Берга нормальный уровень билирубина в сыворотке обычно менее 1 мг/дл (18 ммоль/л). Прямой билирубин составляет 30%, или 0,3 мг/дл (5,1 ммоль/л), общего билиру¬ бина [6], у 95% здоровых лиц концентрация билирубина составляет 0,2-0,9 мг/дл (2,0-15,4 ммоль/л) и у 99% — менее 1 мг/дл (18 ммоль/л). Некоторые различия в свойствах неконъюгированного и конъюгированного билирубина перечислены в табл. 2-1. Лабораторные исследования 51
Таблица 2-1. Различия между конъюгированным и неконъюгированным желчными пигментами Свойство Неконъюгированный билирубин Конъюгированный билирубин Реакция Ван ден Берга Непрямой (+ спирт) Прямой Растворимость в воде Растворимость в жирах Присоединение к плазменному альбумину Присутствие в моче больного с желтухой Присутствие в желчи Сродство к ткани головного мозга Связь с гемолитической желтухой ++ Связь с обструктивной и печеночно¬ клеточной желтухой +++ * Небольшое количество неконъюгированного билирубина может присутствовать в желчи общего желчного протока. При состояниях, связанных с тяжелой неконъюгированной гипербилирубинеми- ей, например при синдроме Криглера-Найяра, существует относительное увеличение неконъюгиро¬ ванного билирубина в желчи [7]. Примечания: «+» — присутствует или положителен; «-» — отсутствует или отрицателен: «±» — име¬ ется или отсутствует; «++» — сильно; «+++» — очень сильно. Развитие методов диагностики показало, что диазометод неточно отражает кон¬ центрации прямого и непрямого билирубина, особенно при низком уровне общего билирубина [8]. Хотя более точные методы предоставили информацию, которая позволила разрешить многие загадки обмена билирубина, они не так удобны в выпол¬ нении. В большинстве клинических ситуаций они не приносят достаточно пользы, чтобы заменить старые, более привычные диазометоды. Еще один точный метод — это щелочной метанолиз билирубина, заключающийся в экстракции метиловых эфи¬ ров билирубина хлороформом, разделении этих эфиров с помощью жидкостной хро¬ матографии высокого разрешения (ЖХВР) и спектрофотометрическом определении при длине волны 430 нм. Другие методы- ЖХВР не требуют щелочного метанолиза, хотя перед хроматографией необходимо осадить глобулины и другие высокомолеку¬ лярные белки сыворотки. Также описаны методики, основанные на сухих химических реагентах. Один из методов, использующихся во многих клинических биохимиче¬ ских лабораториях, основан на применении фотопленки, и его выполняют на сухих химических слайдах анализатора «Ек1асЬетп». Метод может быть автоматизирован, и представляется возможным точно определить с его помощью конъюгированный и неконъюгированный билирубин для доказательства существования фракции билиру¬ бина, называемой билирубином 5. Билирубин 6 — это конъюгированный билирубин, прочно связанный с альбумином ковалентной связью [9]. Эти новые методики вносят значительный вклад в наше понимание метаболиз¬ ма билирубина. Во-первых, они продемонстрировали, что почти 100% билирубина сыворотки крови здоровых людей или лиц с синдромом Жильбера является неконъ¬ югированным (рис. 2-4), а моноконъюгированный билирубин составляет менее 3%. Во-вторых, у пациентов с желтухой и заболеванием печени и желчевыводящих путей концентрация общего билирубина в сыворотке крови, измеренная с помощью этих новых, более точных методов, ниже значений, принятых для диазометодов [8]. Это позволяет предположить, что в сыворотке пациентов с заболеванием гепа¬ тобилиарной системы содержатся диазоположительные вещества, отличающиеся 52 Глава 2
■^3 6 Впрыскивание 12 Впрыскивание Время, мин 2-4. Хроматограммы билирубина плазмы здорового человека (А) и пациента с обструктивной ■Евггухой. Б — у здорового взрослого глюкурониды билирубина не определяются, у пациента с обструк- "0&ОЙ желтухой имеется смесь неконъюгированного билирубина, много глюкуронидов билирубина 0 ^.'.-/рубина диглюкуронида. Конъюгаты билирубина в плазме были превращены в производные ме-л-звого эфира, затем экстрагированы и разделены с помощью жидкостной хроматографии под эьсс*^'м давлением. В качестве внутреннего стандарта использовали ксантобилирубиновую кислоту. — неконъюгированный билирубин. [Из Blanckaert N., Schmid R. Physiology and pathophysiology ot 3fir_p*n metabolism // Zakim D., Boyer T.A. (eds). Hepatology: A Textbook ot Liver Disease. — 2nd ed. — =^)i.^lptiia: W.B. Saunders, 1989. — P. 262, с согласия авторов.] от билирубина. В-третьих, результаты этих исследований указывают, что у пациентов с желтухой и болезнью желчевыводящих путей моноглюкурониды билирубина пре¬ обладают над диглюкуронидами (см. рис. 2-4). В-четвертых, часть прямой фракции билирубина включает конъюгированный билирубин, ковалентно связанный с альбу¬ мином [9] (рис. 2-5). У пациентов с холестазом и гепатобилиарными заболеваниями эта связанная с альбумином фракция билирубина представляет собой важную часть общего билирубина [9] (рис. 2-6). Билирубин, связанный с альбумином, образуется в сыворотке крови при нарушении экскреции глюкуронидов билирубина печенью и повышении концентрации глюкуронидов в сыворотке крови. Вследствие прочной связи билирубина сыворотки с альбумином период его полураспада скорее равен таковому альбумина (12-14 дней), чем короткому 4-часовому периоду полураспада бштирубина. Длительный период полураспада билирубина, связанного с альбумином, объясняет две прежде необъяснимые загадки лечения пациентов с желтухой и забо¬ леваниями печени: а) у некоторых пациентов с конъюгированной гипербилирубине- .“!а6ораторные исследования 53
Бил.-альб. Рис. 2-5. На хроматограмме сывороточного билирубина пациен¬ та с обструктивной желтухой отображена фракция билирубина, связанная с альбумином (бил.-альб.). Билирубин в сыворотке крови был разделен с помощью обратной фазы жидкостной хро¬ матографии высокого разрешения. Ди — билирубина диглюкуро- нид; Моно — билирубина моноглюкуронид; Неконъюг. — неконъю¬ гированный билирубин. [Из Weiss J.S., Gautam А., Lauff J.J. et al. The clinical importance ot a protein-bound traction ot serum bilirubin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 147, с согласия авторов.] Время, мин 100 г 80 60 40 20 01- 35 53 Неконъюгированная Обструкция гипербилирубинемия желчных путей I X S f 41 26 14 Гепатиты Цирроз печени Инфильтратив¬ ные болезни 7 24 Синдром Сепсис Дабина- с желтухой Джонсона Рис. 2-6. Доля связанного с альбумином билирубина (бил.-альб.) в сывороточной концентрации обще¬ го билирубина (общ. бил.). Для каждой диагностической категории указано количество обследованных. Закрашенными окружностями обозначены образцы сыворотки пациента с ухудшением состояния и уве¬ личением уровня общего билирубина. Каждая пустая окружность обозначает сыворотку, полученную от пациента с клиническим улучшением и снижением уровня общего билирубина. Квадратными скобками обозначены значения в пределах одного стандартного отклонения. Для пациентов с неконъюгирован¬ ной гипербилирубинемией и синдромом Дабина-Джонсона серийных измерений получено не было. [Из Weiss J.S., Gautam A., Lauft J.J. et al. The clinical importance ot a protein-bound traction ot serum bilirubin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 147, с согласия авторов.] мией во время периода выздоровления отсутствует гипербилирубинурия; б) уровень билирубина в сыворотке крови снижается медленнее, чем ожидают, у некоторых пациентов, кто, напротив, производит впечатление выздоравливающего. В позднем периоде выздоровления при заболеваниях гепатобилиарной системы весь конъюги¬ рованный билирубин может находиться в связанном с альбумином виде. Именно поэ¬ тому он не фильтруется почечными клубочками и не появляется в моче, несмотря на то что концентрация билирубина в сыворотке высокая. Вследствие большого периода полураспада альбумина уровень билирубина в сыворотке снижается медленно. Это не связано с состоянием печени. 54 Глава 2
еЦЕНКА УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНОГО БИЛИРУБИНА Обычно билирубин сыворотки представляет собой баланс между билируби¬ ном. поступающим в результате синтеза и экскретируемым печенью. Таким обра¬ зом, гипербилирубинемия может быть следствием (а) гиперпродукции билирубина, (б) нарушения захвата, конъюгации или экскреции билирубина или (в) регургитации неконъюгированного или конъюгированного билирубина из поврежденных гепато- дктов или желчных протоков. Можно считать, что увеличение концентрации непря- «сго билирубина в сыворотке крови происходит из-за гиперпродукции, нарушения поступления или конъюгации, тогда как увеличение количества прямого билирубина вызвано снижением экскреции или обратным током пигмента. Уровень общего билирубина не является чувствительным признаком печеночной тісф^икции и не может точно отразить степень повреждения печени. При умеренном и тяжелом поражении паренхимы печени или частичной или полной обструкции ;с”его желчного протока гипербилирубинемии может не быть. Такую низкую чув- гтветельность частично объясняют при наблюдении за здоровыми лицами, которым дрсводят инфузии неконъюгированного билирубина, и за пациентами с неосложнен¬ ным гемолизом. Эти наблюдения позволяют предположить, что способность печени че-зовека к удалению билирубина из сыворотки крови до развития гипербилирубине¬ мии по крайней мере в 2 раза выше, чем дневная нагрузка пигментом, поступающим 3 нее в норме [250-300 мг (4,275-5,130 ммоль)]. Эта способность может быть даже выше, учитывая максимальную скорость экскреции билирубина в желчь (около 55.2 мг/кг в сутки) и среднее количество билирубина, образующегося при разру¬ шении стареющих эритроцитов (3,9 мг/кг в сутки). При динамическом равновесии жонпентрация билирубина в сыворотке крови обычно отражает интенсивность жел- ■г.-хи и увеличение количества желчных пигментов во всем организме. При наличии в сыворотке таких веществ, как салицилаты, сульфаниламиды или свободные жирные кистоты (СЖК), которые вытесняют билирубин из соединения с альбумином и уве¬ личивают перемещение пигмента в ткани, концентрация билирубина в сыворотке может иногда кратковременно снижаться [11]. Напротив, увеличение концентрации сывороточного альбумина может вызывать временное перемещение билирубина из тканей в кровоток. Концентрация общего билирубина в сыворотке крови редко имеет значение в уточнении причины желтухи у отдельных пациентов, поскольку при различных типах желтухи происходит значительный перекрест результатов. В среднем неосложненный гемолиз редко приводит к увеличению уровня билирубина в сыворотке крови выше 5 мг дл (85,5 ммоль/л), и при паренхиматозном поражении печени или неполной обструкции внепеченочных желчевыводящих путей желчными конкрементами серо¬ логические значения билирубина ниже тех, что возникают при обструкции общего желчного протока опухолью. в ряде контролируемых исследований было оценено прогностическое значение величины и длительности гипербилирубинемии при заболеваниях печени, в целом чем выше концентрация билирубина сыворотки крови при вирусном гепатите, тем больше гистологических признаков повреждения гепатоцитов и продолжительность заболевания. Тем не менее пациенты могут умереть от фульминантного гепатита с незначительным повышением сывороточного уровня билирубина. Сопутствующий гемолиз с гиперпродукцией билирубина и снижение скорости клубочковой фильтра- ШІИ с уменьшением экскреции пигмента могут затруднить оценку степени поврежде¬ ния гепатоцитов в связи с повышенным уровнем билирубина в сыворотке крови. При остром алкогольном гепатите гипербилирубинемия выше 5 мг/дл (85,5 ммоль/л) — один из показателей неблагоприятного прогноза [12]. Основное значение фракционирования общего билирубина на непрямой и прямой состоит в выявлении состояний, характеризующихся неконъюгированной гиперби- Лабораторные исследования 55
лирубинемией (табл. 2-2). Такой диагноз кажется обоснованным при уровне непря¬ мого билирубина сыворотки крови выше 1,2 мг/дл (20,5 ммоль/л) и прямой фракции менее 20% уровня общего билирубина. К сожалению, при минимальном повышении концентрации общего билирубина сыворотки крови бывает трудно определить его природу. Сложность вызвана неточностью диазометодов в определении конъюги¬ рованного и неконъюгированного билирубина при низкой концентрации общего билирубина в сыворотке крови. Это один из случаев, когда новые, более точные методы определения билирубина могут дать клинически полезную информацию, которую невозможно получить при применении старых диазометодов, особенно при выявлении раннего или незначительного поражения печени. У некоторых пациентов с циррозом, гепатитом, застойной сердечной недостаточностью и другими заболева¬ ниями концентрация общего билирубина в сыворотке крови первоначально может быть в норме. Увеличение прямой фракции выше 0,3 мг/дл (5,1 ммоль/л) может ука¬ зывать на возможное незначительное поражение печени. При использовании новых, более точных методик концентрация конъюгированного билирубина более 0,1 мг/дл (1,7 ммоль/л) может точно выявить раннее поражение печени, поскольку в сыворот¬ ке крови билирубин глюкуронид, за исключением гепатобилиарных расстройств, не определяется [8]. Таблица 2-2. Причины повышения уровня неконъюгированного билирубина Причина Механизм Болезни, сопровождающиеся гемолизом Наследственные; - сфероцитоз, эллиптоцитоз, дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, серповидно-клеточная анемия. Приобретенные: - микроангиопатические гемолитические анемии; - пароксизмальная ночная гемоглобинурия; - иммунный гемолиз Гиперпродукция билирубина Гиперпродукция билирубина Неэффективный эритропоэз Дефицит витамина В,^, фолиевой кислоты и тяжелый дефицит железа, талассемия Гиперпродукция билирубина Лекарственные препараты Рифампицин, пробенецид Нарушение поступления билирубина в печень Наследственные болезни Синдром Жильбера Нарушение конъюгации Синдром Криглера-Найяра 1 и II типа Нарушение конъюгации Новорожденные Неонатальная (физиологическая) Гиперпродукция билирубина, нарушение конъюга¬ ции, увеличение всасывания в кишечнике Г рудное молоко Нарушение конъюгации и увеличение всасывания в кишечнике Другие Г ематомы Гиперпродукция билирубина 56 Глава 2
Определение и фракционирование концентрации билирубина в сыворотке паци- с желтухой не позволяет проводить точную дифференциальную диагностику паренхиматозной (печеночно-клеточной) и холестатической (обструктив- I) желтухой. Точные методы ЖХВР для определения уровня билирубина в сыво- крови показывают, что при болезнях гепатобилиарной системы повышены и конъюгированного, и неконъюгированного билирубина. Не существует 1Ы повышения этих фракций, по которой можно было бы отличить печеночно- шый характер поражения от холестатического [8]. Происходит повышение как моно-, так и диглюкуронидов с преобладанием первых. »УБИНВМОЧЕ^ ,£вдирубин в моче указывает на заболевание печени и желчевыводящих путей. >югированный билирубин плотно связан с альбумином, не фильтруется клу- и не присутствует в моче. Следовательно, в моче обнаруживают только )гированный билирубин. Это возможно только при конъюгированном билиру- в сыворотке, т.е. при патологии гепатобилиарной системы. Новые, более точные определения билирубина сыворотки крови указывают, что 100% сыворо- билирубина здоровых людей и лиц с синдромом Жильбера представлено >югированным билирубином. Определяемые количества конъюгированного эубина в сыворотке крови обнаруживают только при гепатобилиарном заболева- , Поскольку почечный порог конъюгированного билирубина низкий и с помощью •еняющихся лабораторных методов можно обнаружить в моче билирубин при > концентрации в 0,05 мг/дл (0,9 ммоль/л), конъюгированный билирубин можно эужить в моче и при нормальном уровне общего билирубина в сыворотке крови сутствии желтухи. Такое возможно в раннем периоде вирусных гепатитов или болезней печени и желчевыводящих путей, при которых прямой билирубин *ым появляется в сыворотке крови. Наоборот, у пациентов, выздоравливающих ' гепатобилиарного заболевания, из мочи билирубин исчезает задолго до того, как шзуется уровень конъюгированного билирубина [9]. При этом весь конъюги- шый билирубин находится в форме, связанной с альбумином, и не фильтруется )чками. 1о6ы на элиминацию красителей Поскольку давно известно, что билирубин сыворотки крови — нечувствительный ■для выявления патологии печени, а при низких уровнях измерение общего и пря- 1 билирубина недостаточно биохимически точно, была предпринята попытка раз- гать другие, более чувствительные и специфичные методы оценки экскреторной сции печени. Целью было разработать тесты, которые можно использовать для достоверной и специфичной оценки экскреторной и детоксикационной функ- печени. Хотя все эти тесты, безусловно, более чувствительны, чем определение фубина в сыворотке крови, они имеют ограниченное значение из-за их неспеци- 10СТИ, т.е. разброс отклонений сопоставим во всех типах гепатобилиарных рас- 'рройств. Эти тесты включают окрашивание, дыхательный тест, клиренс кофеина и гделение желчных кислот в сыворотке крови. »МСУЛЬФОФТАЛЕИН НАТРИЯ Бромсульфофталеин натрия (БСФ) (рис. 2-7) был внедрен в 1924 году и его исполь- Р%овали как чувствительный индикатор нарушения функции печени до 1970-х годов, I рогда его применение значительно уменьшилось. В настоящее время БСФ используют радко, он изъят с рынка в связи с сокращением продаж, которые были вызваны опас¬ Дабораторные исследования 57
SO,Na SO,Na Рис. 2-7. Структурная формула бром- сульфофталеина натрия (тетрабром- фенолфталеин-дисульфонат натрия). ностью потенциально смертельных анафилактиче¬ ских реакций после внутривенного введения. Дальнейшее описание представляет скорее исто¬ рический интерес, чем практическое значение для гепатологов и клинических исследователей. БСФ растворим в воде, но при внутривенном введении быстро связывается с альбумином и а^-липопротеином. БСФ или комплекс БСФ с аль¬ бумином присоединяется к плазматической мем¬ бране гепатоцита, и БСФ интенсивно им захватыва¬ ется, где связывается с глутатион-5-трансферазами. Накопление БСФ печенью насыщаемо, между билирубином и индоцианином зеленым существует конкуренция за поглощение БСФ. Клиренс БСФ при первом прохождении через печень составляет 50-80%, и его удаление из системного кровотока тесно связано с печеночным кровотоком. Большая часть БСФ в гепатоцитах конъюгирована с глутати- оном тиоэфирной связью. Реакция катализируется глутатион-5-трансферазами, теми же белками, что связывают БСФ и билирубин в гепатоцитах. Затем конъюгированный и свободный БСФ экскретиру¬ ются через мембраны канальцев в желчевыводящие пути. Для поглощения или экс¬ креции с желчью конъюгации не требуется. Для количественного определения экскреторной функции печени посредством измерения поглощения, накопления и максимальной скорости экскреции использова¬ ли длительное введение БСФ. Такие же данные были получены при простом опреде¬ лении исчезновения БСФ из плазмы после стандартной внутривенной инъекции. Стандартная проба с БСФ заключается во внутривенном введении фиксированной дозы БСФ, обычно 5 мг/кг, с параллельным взятием крови из противоположной руки в разные промежутки времени. Сыворотка отделяется и подщелачивается, и БСФ определяют на спектрофотометре при длине волны 580 нм. Цель — определить долю красителя, остающегося в плазме через определенное время. Нормальные значения через 30 и 45 мин составляют 10 и 5% соответственно, хотя у здоровых людей в виде исключения могут составлять и 30%. Поскольку бромсульфофталеиновая проба зависит от многих факторов, включаю¬ щих печеночный кровоток, массу печени, функциональную способность гепатоцитов и отток желчи, тест является патологическим при всех типах поражения печени. Оказывается, что проба обладает низкой специфичностью. Кроме того, результаты изменяются при лихорадке и сопутствующем приеме лекарственных препаратов, вытесняющих БСФ из его связи с белками плазмы или подавляющих захват и экскре¬ цию БСФ печенью. Существует одна клиническая ситуация, в которой полезен тест с БСФ, — диагностика синдрома Дабина-Джонсона и его дифференциальная диагно¬ стика от синдрома Ротора. При синдроме Дабина-Джонсона быстрое первоначальное снижение плазменной концентрации БСФ сопровождается вторичным повышением его концентрации через 45-90 мин [13]. Это вызвано регургитацией конъюгирован¬ ного БСФ. При синдроме Ротора клиренс БСФ из сыворотки медленнее и вторичное повышение его концентрации отсутствует. ИНДОЦИАНИН ЗЕЛЕНЫЙ Индоцианин зеленый (ИЦЗ) (рис. 2-8) — другой краситель, используемый для оценки функции печени [14]. ИЦЗ нетоксичен, обладает более высоким пече- 58 Глава 2
СН=СН—(СН= СН)2 —сн :? Структурная формула индоцианина зеленого. ночным клиренсом, чем БСФ (70-96%), и более авидной связью с альбумином и а -липопротеином. 97% назначенной дозы выводится с желчью в неизмененном виде, и. как оказывается, печень — единственное место клиренса ИЦЗ у людей. ИЦЗ и БСФ распределяются транспортными системами синусоидов и канальцев, но у ИЦЗ нет ?нтерогепатической циркуляции. ИЦЗ можно напрямую измерить с помощью спек- трофотометрии. Кривые исчезновения ИЦЗ теоретически можно определить без повторного взятия уфови с помощью дихроматической денситометрии мочки уха [14] и оптического сен¬ сора, размещаемого на кончике пальца [15]. Результаты этих неинвазивных методов хорошо коррелируют с данными, полученными при исследовании образцов крови [15-18]. ИЦЗ используют в основном для оценки печеночного кровотока. Если скорость инфузии ИЦЗ значительно ниже способности печени к его клиренсу, динамическое равновесие достигается в течение часа. В это время скорость печеночного клиренса равна таковой инфузии. Поскольку это известная величина и концентрация ИЦЗ в периферической венозной крови легко поддается измерению, печеночный кровоток можно оценить по уравнению Фика следующим образом: Е = К ИЦЗа-ИЦЗв где Е — оцениваемый печеночный кровоток: К — скорость удаления ИЦЗ из печени, хоторая в состоянии динамического равновесия равна таковой инфузии: ИЦЗа — кон¬ центрация ИЦЗ в печеночной артерии и портальной системе: ИЦЗв — концентрация ИШ в печеночной вене. ИЦЗа — то же самое, что и концентрация ИЦЗ в периферической венозной крови. Из.мерение ИЦЗв требует катетеризации печеночной вены и неприменимо в большин¬ стве клинических ситуаций. Поскольку экстракция ИЦЗ при первом прохождении через печень высока (70-90%), предполагают, что коэффициент клиренса состав- .тяет 100%, и соответственно ИЦЗв равна нулю. Этот метод может быть выполнен у постели больного, однако в итоге получается недооценка печеночного кровотока, поскольку ИЦЗв обычно больше нуля. Данный метод хорош для приблизительной тпенки печеночного кровотока у здоровых взрослых, но из-за выраженного снижения экстракции ИЦЗ он неприменим при циррозе печени. Клиренс ИЦЗ - не такой чувствительный показатель печеночной дисфункции, как БСФ, поскольку при введении безопасных доз ИЦЗ выделительная способность печени для него значительно ниже максимальной. Для оценки максимальной способ¬ ности к клиренсу ИЦЗ необходимо было бы использовать 4 или 5 доз ИЦЗ в разное время, а потом для анализа данных использовать уравнение Михаэлиса-Ментен. Это занимает много времени и непрактично, за исключением применения в исследова¬ тельских целях. Для оценки функции печени рекомендуют использовать однократное введение ИЦЗ в дозе 0,64-6,4 ммоль/кг с однократным определением уровня в крови через 20 мин. Обе дозы значительно ниже требуемых для насыщения экскреторной Лабораторные исследования 59
способности печени для ИЦЗ, которые составляют более 72 ммоль/л. Группой иссле¬ дователей описан новый метод определения максимальной скорости клиренса ИЦЗ при однократном введении субмаксимальной дозы с последующим неоднократным определением концентрации ИЦЗ в сыворотке крови с помощью оптического датчи¬ ка, надеваемого на кончик пальца [21]. В отличие от пробы с БСФ на клиренс ИЦЗ не влияет лихорадка, а у пациентов с синдромом Дабина-Джонсона и новорожденных он находится в пределах нормаль¬ ных значений [14]. В ряде исследований оценивали пригодность определения клирен¬ са ИЦЗ в качестве предиктора плохого прогноза печеночной дисфункции у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на сердце, и у пациентов с септическим шоком [22-24]. Однако из-за проблем, описанных выше, пробу с ИЦЗ редко исполь¬ зуют для обычного обследования пациентов с заболеваниями печени. Определение уровня желчных кислот Несмотря на то что чувствительные тесты для определения концентрации желчных кислот (см. главу 9) существуют более 20 лет, их значение при обследовании паци¬ ентов с подозрением на заболевание печени все еще уточняется. Желчные кислоты синтезируются из холестерина в гепатоцитах, конъюгируются с глицином или таури¬ ном и затем секретируются в желчь. Приблизительно 80-90% желчных кислот куму¬ лируется в желчном пузыре между приемами пищи, оставшаяся часть непрерывно секретируется в двенадцатиперстную кишку. Эта фракция состоит из желчных кислот, в норме присутствующих в сыворотке крови после длительного голодания, с концен¬ трацией 5-10 ммоль/л. Производные холевой кислоты составляют менее 20% этого количества, остальное приходится на дигидроксизамещенные желчные кислоты. Во время еды желчный пузырь сокращается и выделяет желчные кислоты в две¬ надцатиперстную кишку. Желчные кислоты быстро попадают в нижележащие отделы кишечника, где некоторые из них всасываются путем неионной пассивной диффузии. Большинство же в терминальном отделе подвздошной кишки активно всасывается с помощью переносчиков и возвращается обратно в печень через воротную вену. Печень эффективно удаляет желчные кислоты из портальной крови: при первом про¬ хождении экстрагируется приблизительно 70-80% дигидроксизамещенных желчных кислот, а тригидроксизамещенных — 90%. Это различие в скорости экстракции, воз¬ можно, возникает в результате более прочной связи дигидроксизамещенных желч¬ ных кислот с альбумином. У здоровых лиц скорость частичной экстракции желчных кислот относительно постоянна. Поскольку большая часть желчных кислот достигает печени после приема пищи и экстрагированная часть остается постоянной, желчные кислоты в основном попадают в кровоток постпрандиально. Это приводит к нормаль¬ ному постпрандиальному повышению концентрации желчных кислот в сыворотке крови, что приблизительно в 2-5 раз больше, чем при голодании. У здоровых людей все желчные кислоты в сыворотку крови поступают из кишечника, ни одна — из пече¬ ни. Поддержание нормального уровня желчных кислот в сыворотке крови зависит от печеночного кровотока, накопления в печени, секреции желчных кислот и перисталь¬ тики кишечника. Заболевание, которое нарушает одну из этих функций, теоретически должно отразиться на уровне желчных кислот в сыворотке крови. Достоверность этого утверждения подтверждена практикой. Уровень желчных кислот в сыворотке крови — чувствительный, но неспецифичный показатель дисфункции печени. Он позволяет количественно оценить функциональный резерв печени. Доступны несколько способов точного определения концентрации желчных кис¬ лот в сыворотке крови. Среди них ферментный анализ, в котором бактериальную За-гидроксистероиддегидрогеназу используют в сочетании с флюрометрическими или биолюминесцентными методиками, газожидкостная хроматография, радиоим- 60 Глава 2
мчиный анализ и высокоспецифичный метод, сочетающий газожидкостную хрома¬ тографию и масс-спектрометрию. В клинической биохимической лаборатории прак¬ тически можно применять только ферментные и радиоиммунные методы. Несмотря за то что они могут быть автоматизированы, для определения общего количества желчных кислот в сыворотке крови следовало бы использовать множество индивиду- астьных радиоиммунных методов выявления холиевой и хенодезоксихолиевой кислот и их конъюгатов. Вероятно, если цель анализа состоит в выявлении заболевания пече- ан. в этом нет необходимости. При определенных заболеваниях печени, проявляющихся синдромом холестаза, онределение желчных кислот в сыворотке крови может дать непропорционально 1ысокие результаты. Это полезно для оценки результатов лечения ПБЦ и ПСХ. У неко¬ торых пациентов уровень желчных кислот в сыворотке крови может быть повышен в 25 раз. С помощью его измерения можно оценивать ответ на лечение урсодезоксихо- левой кислотой. При адекватной дозировке урсодезоксихолевая кислота в конечном счете составляет практически 60% всех желчных кислот в сыворотке [25]. Уровень желчных кислот в сыворотке крови увеличен у беременных, особенно при холестати- ческом зуде. Как оказалось, не существует разницы в проведении теста натощак или зосле приема пищи. Есть мнение, что при всех типах гепатобилиарных расстройств с<1енка уровня желчных кислот — более чувствительный метод, чем определение бйлгфубина в сыворотке крови, и его результаты умеренно коррелируют с результа¬ тами дыхательного аминопиринового теста (рис. 2-9) [26]. У пациентов с синдромами Жильбера и Дабина-Джонсона уровень желчных кислот в сыворотке крови в норме. При диагностике острого вирусного гепатита определение уровня желчных кислот в сыворотке крови — столь же чувствительный метод, как и определение активности аминотрансфераз, однако для выявления посттрансфузионного гепатита этот метод менее чувствителен. При выявлении субклинических форм заболеваний печени иссле- жжание уровня желчных кислот в сыворотке крови так же менее чувствительно, как : I ■ Г Корреляция между аминопири- -С8ЫМ дыхательным тестом и логариф- ЖУ0 сывороточного уровня холилглицина ^■еоез 2 ч после еды у 44 пациентов, кото- зым проводили оба теста. Закрашенные осужности обозначают хронический эг^вный гепатит с мостовидными некро¬ зами или циррозом, пустые - хрони- -еский персистирующий и хронический агивный гепатит. Уровни холилглицина д-^деляли с помощью радиоиммунного зг^-пиза. [Из Monroe P.S., Baker A.L, Schneider J.F. et al. The aminopyrine yeaih test and serum bile acids retlect •»stologic severity in chronic hepatitis // -epatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 317, ; согласия авторов.] Аминопириновый дыхательный тест, % дозы/2 ч .Лабораторные исследования 61
Рис. 2-10. Уровень желчных кислот в сыворотке крови у здоровых лиц и пациентов с алкоголь¬ ным жировым гепатозом и алкогольным циррозом. Совпадение индивидуальных значений среди трех групп очевидно. Уровень желчных кислот, отобра¬ женный на оси ординат, определяли с помощью комбинации газожидкостной хроматографии и масс- спектрометрии с внутренними стандартами, меченны¬ ми дейтерием. [Из Einarsson К., Angelin В., Bjorkhem I. et al. The diagnostic value of fasting individual serum bile acids in anicteric alcoholic liver disease; relation to liver morphology // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 108, с согласия авторов.] группа гепатоз печени цирроз печени и определение активности аминотрансфераз. При циррозе печени любой этиологии уровень желчных кислот патологически изменен, и этот метод идентичен или более чувствителен, чем определение сывороточного уровня альбумина или протромбино¬ вого времени. Это не является неожиданностью и происходит вследствие снижения массы функционирующих клеток печени, экскреции желчи и портосистемного шун¬ тирования, развивающегося при хронических заболеваниях печени. Все это изменяет уровень желчных кислот в сыворотке крови. Было предположено, что уровень желч¬ ных кислот является фактором прогноза гистологической тяжести заболевания [26], и определение содержания желчных кислот в сыворотке крови могло бы заменить чрескожную биопсию печени. Однако исследователи обнаружили слабую корреля¬ цию между уровнем желчных кислот в сыворотке и гистологической тяжестью забо¬ левания у пациентов с хроническим гепатитом или алкогольной болезнью печени (рис. 2-10) [27, 28]. Существует слишком большое совпадение между уровнем желч¬ ных кислот у пациентов с хроническим персистирующим гепатитом и хроническим активным гепатитом и мостовидным некрозом или циррозом, чтобы можно было избежать биопсии печени. На основании результатов одного небольшого исследо¬ вания предположили, что уровень общих желчных кислот в сыворотке крови может быть признаком гистологического улучшения у пациентов с хроническим гепатитом С, ответивших на лечение интерфероном. Попытки увеличить чувствительность и специфичность методов определения желчных кислот с помощью внутривенного или перорального толерантных тестов не увенчались успехом. Также рассматривали возможность увеличения чувствитель¬ ности и специфичности оценкой соотношения холевой и хенодезоксихолевой кислот, к сожалению, существует выраженный перекрест между контрольной группой здоро¬ вых и группой пациентов с различными болезнями печени. Предварительные данные позволяют предположить, что снижение соотношения холевой и хенодезоксихолевой кислот может помочь в дифференциальной диагностике отторжения трансплантата от других причин дисфункции печени у пациентов после ее трансплантации [30]. Тесты по определению концентрации желчных кислот в основном предлагают использовать в качестве высокоспецифичных маркеров дисфункции печени. Они менее чувствительны, чем ожидалось ранее, и неспецифичны при дифференциальной диагностике различных заболеваний печени. В этом плане эти тесты похожи на пробы с БСФ и ИЦЗ — чувствительные ПФП, которые редко используют. Они могут быть полезны для исключения заболевания печени у пациентов с подозрением на синдро¬ мы Жильбера и Дабина-Джонсона. 62 Глава 2
Дыхательные тесты и другие клиренс-пробы Внедрение дыхательных тестов с применением аминопирина, фенилаланина, менацетина, фенацетина или галактозы, меченных углеродом-13 или -14 и соответственно), представляет собой попытку разработки практического теста для впределения функционального резерва печени. Принцип и методика дыхательных тестов просты. Вещество, меченное или ^'*С, принимается внутрь или вводится иарентерально, и оно превращается, в основном в печени, в или Меченый СО,, выделяемый при дыхании, собирается через различные интервалы в щелочной среде, которая служит ловушкой для СО2. Обмен меченого препарата в печени может быть определен полуколичественно посредством умножения специфической актив¬ ности выдохнутого меченого СО2 на заданный временной промежуток со значением выделения эндогенного СО2 9 мм/кг в час. Идеальный препарат для использования в дыхательном тесте для определения способности печени метаболизировать лекарственные препараты должен обладать следующими характеристиками. « Метаболизм препарата должен осуществляться преимущественно в печени. У людей часто трудно подтвердить этот важный параметр. » При пероральном приеме всасывание препарата должно быть быстрым или по крайней мере предсказуемым. • У препарата должен быть низкий печеночный клиренс (приблизительно 20-30%) для того, чтобы изменения печеночного кровотока незначительно влияли на его клиренс. • Синтезируемый меченый СО2 должен равномерно распределяться по всему орга¬ низму и не должен изолироваться в недоступном отделе. • Для простоты накопления маркированного СО2 препарат должен иметь короткий период полувыведения. е Препарат должен быть безопасным. Большинство препаратов, используемых для дыхательных тестов, в основном соот¬ ветствуют этим характеристикам, хотя некоторые пункты выполняются не полно¬ стью. АМИНОПИРИНОВЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ Накоплен значительный опыт по проведению и ^''С-аминопириновых дыха¬ тельных тестов. Радиоактивные метильные группы аминопирина подвергаются леметилированию и окончательной реструктуризации через формальдегид и фор¬ миат к бикарбонату и СО2 с выдыханием меченого СО2 (рис. 2-11). Исследования на .-фысах показали, что скорость появления ^'‘С02 в выдыхаемом воздухе коррелирует с массой окислительной системы печени, имеющей смешанные функции. Клинические исследования также позволяют предположить, что дыхательный тест с аминопи- рнном является мерой массы системы смешанного окисления, поскольку скорость появления ^"€02 в выдыхаемом воздухе коррелирует с клиренсом аминопирина из эфови [31, 32]. Кроме того, скорость появления *‘*С02 увеличивается после предвари¬ тельной обработки фенобарбиталом — известным микросомальным индуктором, но снижается после лечения дисульфирамом — ингибитором микросомальной системы смешанного окисления [31]. Снижение скорости появления ^‘*С02 в выдыхаемом воз^- ллтсе также хорошо коррелирует со снижением клиренса аминопирина из крови у пациентов с циррозом печени — состоянием, при котором, вероятно, уменьшена масса системы смешанного окисления. Предположение о том, что дыхательный тест — это мера функционирующей массы микросом печени, далее поддерживается наблюде¬ ниями, что низкие показатели аминопиринового дыхательного теста у пациентов с заболеваниями паренхимы печени хорошо коррелируют с результатами, отражаю- Лабораторные исследования 63
^Нз А?. НоСО СНз л 1 ■ ^ .N hJo р-450 н,С 1 СНз Л 1= ■ '► м Р-450 их"' |бНб СкН 6^5 Метаболиты О -*■ нАА)Н о -0^ ^он со. Рис. 2-11. Метаболизм '‘‘С аминопирина. [Из Baker A.I., Kotake A.N., Schoeller D.A. et al. Clinical uti¬ lity of breath tests for the assessment of hepatic function // Semin. Liver Dis. — 1983. — Vol. 3. — P. 318, с согласия авторов.] щими функциональную массу: степень увеличения протромбинового времени [33]: снижение уровня сывороточного альбумина [31, 32], желчных кислот (см. рис. 2-9) [26]: способности к элиминации галактозы и нарушения клиренса БСФ из крови. Низкие результаты аминопиринового дыхательного теста также хорошо коррели¬ руют со степенью некроза и воспаления в препаратах биоптатов печени пациентов с алкогольным циррозом (рис. 2-12) [33]. Хотя только у 30% лиц меченый препарат выводится через 48 ч и только 60% введенного аминопирина выводится в виде диме- тилированных метаболитов с мочой, результаты детального анализа фармакокине¬ тики аминопиринового дыхательного теста подтверждают его валидность в качестве меры оценки функционирования микросомальной ферментной системы печени. Клиницисты должны знать, что на результаты этого теста могут повлиять такие фак¬ торы, как диета, дефицит фолатов и прием других лекарственных препаратов. ^‘’C-aминoпиpинoвый дыхательный тест обычно выполняют после ночного голода¬ ния. Известную дозу аминопирина (от 1 до 2 мкКи) принимают внутрь, образцы выдыхаемого воздуха собирают с интервалом 30 мин в течение 4 ч. Быделенный СО2 улавливают с помощью щелочи и подсчитывают. Существует сильная корреляция между процентным соотношением принятого ^“*С, выдохнутого за 2 ч (коэффициент клиренса аминопирина из плазмы), и скоростью частичного клиренса ^''С02. Б связи с этим большинство исследователей сочло достаточным однократный сбор образцов выдыхаемого воздуха через 2 ч после введения радионуклида. Здоровые лица через 2 ч выделяют с дыханием 6,6±1,3% назначенной дозы. Пациенты с заболеванием печени экскретируют значительно меньше (см. рис. 2-12). Рекомендуют однократное измерение в течение 60 мин, которое удобнее для пациентов и дает такие же резуль¬ таты [34]. Данные четко свидетельствуют о том, что с помощью отдельного результата дыха¬ тельного теста невозможно дифференцировать типы поражения печени. Уровни ^‘*C02 одинаково снижены как у пациентов с алкогольным циррозом, так и у лиц с тяжелым гепатитом [34]. Тест может быть полезен при количественной оценке функциони¬ рующих гепатоцитов и установлении прогноза таких заболеваний, как алкогольный гепатит [34]. -Аминопириновый дыхательный тест столь же чувствителен в выявлении гепатоцеллюлярных заболеваний, как и определение активности аминотрансфераз, и более чувствителен, чем определение сывороточного уровня билирубина, альбумина 64 Глава 2
I** F Время, мин Максимум Общее время, 120 мин 30 60 Время, мин 90 Л I о 120 Максимум Общее время, 120 мин > : ?■ 12, Средняя скорость экскреции меченого COg от аминопирина у здоровых лиц и пациентов с алкоголь- -CV болезнью печени и хроническим активным заболеванием печени: А — пустыми окружностями обозначены лзоровые лица; сплошными — алкогольный гепатит легкой степени тяжести; треугольниками — алкогольная хпезнь печени средней степени тяжести; квадратами — тяжелая алкогольная болезнь печени. Планками обо- >е^ены стандартные ошибки среднего значения, достоверность различий от контрольной группы р <0,05; с <0,01; Б — пустые окружности обозначают здоровых лиц; сплошные — хронический персистирующий гепа- -жг. треугольники — хронический активный гепатит; квадраты — хронический активный гепатит с мостовидным -вфозом; ромбы — хронический активный гепатит с циррозом. Другие символы такие же, как в А. [Из Schoe- ItT Dj^., Baker A.L., Monroe P.S. et al. Comparison of different methods expressing results of the aminopyrine breath ES Hepatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 455, с согласия авторов.] -Лабораторные исследования 65
и протромбинового времени. Аминопириновый дыхательный тест может быть более специфичен в определении гистологической тяжести хронического гепатита [35], гепатита С [36] и алкогольной болезни печени [33], чем стандартные печеночные пробы (см. рис. 2-12). Дыхательный аминопириновый тест представляется столь же чувствительным, как и двухчасовой постпрандиальный тест определения желч¬ ных кислот, и между результатами обоих тестов существует умеренная корреляция. Результаты теста чаще отклонены от нормы при поражении паренхимы печени, чем три обструктивных заболеваниях, и могут оставаться нормальными при выраженном первичном и вторичном билиарном циррозе. Дыхательный аминопириновый тест показал себя как хороший, если не лучший, предиктор вероятности смерти в ожи¬ дании трансплантации печени, чем шкала Чайлда-Пью или модель терминальной стадии заболевания печени [38]. Степень снижения результатов дыхательного теста значительно совпадает при всех типах тяжелых заболеваний печени, включая цирроз, гепатит, рак печени и различные формы алкогольной болезни печени (рис. 2-13) [32]. В одном исследовании резуль- группа печени гепатоз печени новообразование Рис. 2-13. Доля ’'*С, выделенного как ’^СО^ через 2 ч после перорального приема ''*С-аминопирина. Поперечными линиями обозначена стандартная ошибка среднего значения, заштрихованными областя¬ ми — стандартное отклонение. [Из Нерпег G.W., Vesell E.S. Quantitative assessment of hepatic function by breath analysis after oral administration of ('“C) aminopyrine // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 83. - P. 632, с согласия авторов.] 66 Глава 2
таты аминопиринового дыхательного теста были более достоверными предикторами краткосрочной выживаемости и клинического улучшения у пациентов с алкогольным гепатитом, чем таковые стандартных печеночных проб. Эти данные противоречат рез\71ьтатам исследований, посвященных применимости аминопиринового дыхатель¬ ного теста в оценке выживаемости пациентов с циррозом печени. Результаты одного исстедования позволяют предположить, что для оценки выживаемости пациентов с циррозом печени, перенесших хирургическое вмешательство, дыхательный амино¬ пириновый тест лучше, чем классификация Чайлда-ТУрко. При двух других исследо¬ ваниях не обнаружили преимуществ дыхательного аминопиринового теста в оценке выживаемости пациентов с циррозом печени по сравнению с определением альбуми¬ на в сыворотке крови и классификацией по Чайлду-Турко. Несмотря на то что в США дыхательные пробы были доступны более чем 25 лет назад, их все еще используют нечасто. Этому есть несколько причин. Дыхательные тесты менее удобны для выполнения, чем обычные анализы крови; раньше их выпол¬ няли только с радиоизотопом ^'’С, который имеет длительный период полураспада и его не используют широко в радиологических отделениях: диагностические тесты с применением нельзя проводить у детей. Аналогичную пробу можно провести со стабильным изотопом В прошлом использование этого препарата требовало при¬ менения сложных и дорогих масс-спектрометров, которые были малодоступны. Теперь ^ можно измерить с помощью дисперсионной инфракрасной спектрометрии — батее простого и менее дорогостоящего метода, который дает результаты, коррели¬ рующие с таковыми масс-спектрометрии и ^'*С02-методик [39]. Другими хорошо изученными препаратами являются фенилаланин, метацетин и галактоза. Тесты с фенилаланином и фенацетином дают информацию, сопоставимую с аминопириновыми тестами, и далее не описаны. Галактозный дыхательный тест был первоначально исследован в качестве заме¬ ны более трудоемкому тесту на способность к элиминации галактозы (см. ниже). Метаболизм галактозы, в отличие от аминопирина и метацетина, проходит по цито- юльному пути, независящему от системы цитохрома Р-450. Такая независимость приводит к уменьшению метаболических вариаций из-за лекарственных взаимодей¬ ствий или генетического полиморфизма. В исследованиях показано, что результаты галактозного дыхательного теста хорошо коррелируют со способностью к элимина- шю галактозы, изменяются на ранних стадиях развития гепатита С и коррелируют со степенью фиброза печени. На основании результатов этих и других исследований дыхательные тесты были препожены в качестве возможной замены биопсии печени при обследовании паци¬ ентов с хроническим вирусным и алкогольным гепатитом. Тем не менее существует мало доказательств того, что дыхательные тесты заменят биопсию печени, которая позволяет установить точный диагноз, оценить распространенность поражения печени и ответ на лечение. Дыхательные тесты полезны при измерении остаточной функциональной массы микросом и могут быть полезны при оценке прогноза и отве¬ та на лечение при определенных типах заболеваний печени. Тем не менее существуют доказательства того, что дыхательные тесты значительно более чувствительны или специфичны, чем ПФП, используемые в настоящее время. 1ЛИРЕНС ГАЛАКТОЗЫ Клиренс галактозы использовали для измерения функциональной массы гепато- оитов. Галактозу вводят внутривенно в дозе 0,5 г/кг. В течение 60-90 мин последо¬ вательно берут кровь и определяют уровень галактозы. Результаты корректируют в соответствии с экскрецией галактозы с мочой. У пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом уровень клиренса галактозы значительно ниже, чем у здо¬ ровых лиц контрольной группы, однако у пациентов с обструкцией желчевыводящих Лабораторные исследования 67
путей клиренс галактозы редко бывает отклонен от нормы. Было установлено, что ни внутривенный, ни пероральный тесты клиренса галактозы не лучше определения уровня альбумина в сыворотке крови при выявлении пациентов с циррозом печени. Как оказалось, при определении исхода у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью или циррозом клиренс галактозы немного дополняет стандартные лабораторные тесты [40, 41]. Роль этого легковыполнимого, но громоздкого теста остается невыясненной. КЛИРЕНС КОФЕИНА Тесты на определение клиренса кофеина использовали для количественной оцен¬ ки функциональной способности печени посредством исследования активности цитохрома Р 4501А2, М-ацетилтрансферазы и ксантиноксидазы [42]. Было описано несколько вариантов этих тестов. Бо всех исследованиях кофеин (200-366 мг) при¬ нимали внутрь. Б ранних исследованиях взятие образцов крови и определение уровня кофеина в плазме крови осуществлялось через 1, 2, 3, 6,12, 24 ч. Б дальнейших иссле¬ дованиях кофеин и его метаболиты определяли в суточной моче, слюне и волосах. Результаты этих альтернативных методов аналогичны определению клиренса плаз¬ мы. Ночной клиренс кофеина слюны показал корреляцию с клиренсом ИЦЗ, галакто¬ зы и аминопириновым дыхательным тестом [43]. Альтернативный метод получения аналогичных данных — определение кофеина в волосах головы. Сочетанное упо¬ требление табака — искажающий фактор, так как повышает клиренс кофеина [45]. С возрастом и при приеме определенных препаратов клиренс кофеина и pH слюны могут снижаться, а скорость тока слюны может изменить результаты этого метода [46]. Результаты тестов с клиренсом кофеина аналогичны таковым аминопиринового дыхательного теста. Дыхательный тест с ’^С-кофеином показал себя как валидный критерий клиренса кофеина плазмы, коррелирующий с дисфункцией печени [47]. ОБРАЗОВАНИЕ МЕТАБОЛИТОВ ЛИДОКАИНА Лидокаин метаболизируется с образованием основного метаболита моноэтилгли- цинксилидина (МЭГК) через последовательное окислительное Ы-деалкилирование системой цитохрома Р-450 [48]. Лидокаин вводят внутривенно в дозе 1 мг/кг. Затем через 15, 30 и 60 мин берут пробы сыворотки для определения концентрации МЭГК, которое чаще всего проводят методом флюоресцентного поляризационного иммуноа¬ нализа. К другим методикам определения МЭГК относят ЖХБР и газожидкостную хроматографию; оба этих метода более специфичны для определения МЭГК, чем флюоресцентный поляризационный иммуноанализ. Для оценки прогностического значения образования МЭГК у пациентов с цирро¬ зом было выполнено множество исследований [49-52]. Их результаты позволяют предположить, что снижение концентрации МЭГК хорошо коррелирует с гисто¬ логическим ухудшением у пациентов с хроническими заболеваниями печени и может быть неинвазивным вариантом биопсии печени при наблюдении за течением заболевания [53-55]. Также была показана корреляция МЭГК-теста с печеночной недостаточностью и послеоперационными осложнениями после резекции печени у пациентов с циррозом [56]. Активной областью исследования была роль МЭГК-теста в выявлении доноров для трансплантации печени. Б целом донорская концентрация МЭГК через 15 мин после инфузии лидокаина у пациентов с хорошей начальной функцией трансплантата была значительно выше, чем у таковых с плохой функцией. К сожалению, существует значительное совпадение между этими двумя группами, что делает этот тест неприменимым для прогноза функции печени в индивидуальных случаях. С помощью дополнительных исследований предстоит определить, играет ли этот безопасный и легковыполнимый тест роль в оценке синтетической функции печени. 68 Глава 2
ТЕСТЫ НА ВЫЯВЛЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЕПАТОЦИТОВ (ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ СЫВОРОТКИ) Г Печень содержит тысячи ферментов, некоторые из них присутствуют также в сыво- рсгке к-рови в очень низких концентрациях, функция этих ферментов в сыворотке зс>зви неизвестна, и они ведут себя, как и другие сывороточные белки. Ферменты раотрелелены в плазме и интерстициальной жидкости и имеют характерный период яйл>-распада, обычно измеряемый в сутках. О их катаболизме или клиренсе известно ■csoioro. Считают, что повышение активности этих ферментов в сыворотке крови, шрежле всего, отражает увеличение поступления в сыворотку содержимого повреж- дишых клеток печени. Определение сывороточной активности ферментов можно разаелить на две категории: а) ферменты, повышение активности которых в сыворот¬ ке icpoBH отражает генерализованное поражение клеток печени; б) ферменты, повы¬ шение активности которых в первую очередь отражает холестаз. Феомекты, отражающие некроз гепатоцитов аНКОТРАНСФЕРДЗЫ Аминотрансферазы сыворотки крови (ранее называвшиеся трансаминазами) явля- ■п^ члъствительными индикаторами поражения гепатоцитов и самыми полезными ■■«явлении таких острых заболеваний паренхимы печени, как гепатиты. Активность АЛТ и ACT (раньше их называли сывороточными глутамат-пируваттрансаминазой ■ гллтамат-оксалацетаттрансаминазой соответственно) — показатели, чаще всего оорелеляемые при заболеваниях печени. Эти ферменты катализируют перенос а-аминогрупп аланина и аспарагиновой кислоты соответственно к а-кетогруппе кггогл\таровой кислоты. Это приводит к образованию пировиноградной и щавелево¬ уксусной кислот (рис. 2-14). Среди многочисленных методов определения активности АЛТ и ACT в сыворотке крови метод с наибольшей специфичностью объединяет синтез пирувата и оксалацетата (продуктов аминотрансферазных реакций) с их фер- 1ШНТНЫ.М восстановлением в лактат и малат. Кофактором в этой реакции является ■осстановленная форма никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), окисляющаяся I никотинамидадениндинуклеотид (НАД). Поскольку НАДН (но не НАД) поглощает свет при 340 нм, эту реакцию можно спектрофотометрически зафиксировать по поте¬ ре поглощающей способности на 340 нм. Обе аминотрансферазы обычно присутствуют в сыворотке крови в низкой концен- трапии (<30-40 МЕ/л). Орган-источник этих ферментов не был точно установлен, ютя. возможно, они происходят из тканей, богатых АЛТ и ACT. ACT присутствует в печени, миокарде, скелетных мышцах, почках, головном мозге, поджелудочной желе- эе. легких, лейкоцитах и эритроцитах (ткани перечислены по убыванию концентрации ACT). В наибольших концентрациях АЛТ присутствует в печени. Увеличение актив- вости АЛТ и ACT в сыворотке крови связано с повреждением или деструкцией тканей, богатых аминотрансферазами, или изменением проницаемости клеточных мембран, что приводит к проникновению ферментов в сыворотку. Активность этих ферментов в сыворотке крови в произвольный момент времени отражает относительную ско¬ рость, с которой эти ферменты поступают в кровоток и покидают его. Парентерально введенные аминотрансферазы распределяются в интерстициальной жидкости так же хорошо, как в плазме. Оттуда они, так же как и другие сывороточные белки, посте¬ пенно выводятся, причем ACT выводится быстрее, чем АЛТ. По-видимому, ферменты катаболизируются клетками ретикулоэндотелиальной системы. Считают, что основ¬ ное место выведения ACT — клетки синусоидов печени. В моче аминотрансфераз Лабораторные исследования 69
L-аспарагиновая а-Кетоглута- L-глутаминовая Щавелево- кислота СООН I СНг CHNHj СООН ровая кислота Аспартатамино¬ трансфераза (ACT; СГОТ) СООН I СНг СНг I 0 = 0 I соон кислота СООН I СНг СНг I СНМНг СООН уксусная кислота СООН I СНг - 0 = 0 I СООН мдг НАДН-г L-яблочная кислота СООН I СНг СНОН СООН НАД Аланин СООН I CHNHj ОН, а-Кетоглута- ровая кислота СООН I СНг СНг I с=о I соон L-глутаминовая Пировиноград- Аланинамино- трансфераза (АЛТ; СГПТ) кислота СООН I СНг СНг I CHNHг I СООН ная кислота СООН I с=о I СНз ЛДГ гл L-молочная кислота СООН I СНОН I СНз НАДН + tr НАД Рис. 2-14. Ферментный анализ аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). СГОТ — сывороточная глутамат-оксалацетаирансаминаза; СГПТ — сывороточная глутамат- пируваирансаминаза; МДГ — малатдегидрогеназа; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; НАДН — восстановлен¬ ный никотинамидадениндинуклеотид; НАД — никотинамидадениндинуклеотид, практически нет, в желчи они присутствуют в очень малых количествах. Именно поэтому маловероятно, что выведение с мочой или желчью играет роль в клиренсе ACT или АЛТ. Для АЛТ и ACT необходим кофактор — пиридоксаль-5'-фосфат, оба фермента могут присутствовать в сыворотке крови как в виде апоферментов, так и голофер¬ ментов [57]. В тканях АЛТ присутствует в цитозоле, тогда как у ACT две локали¬ зации — цитозоль и митохондрии. Цитозольная и митохондриальная формы ACT являются истинными изоферментами и иммунологически различны. Их можно отделить друг от друга с помощью ряда методик, включая иммунопреципитацию, хроматографию и электрофорез. Приблизительно 80% активности ACT в печени человека обусловлено митохондриальным изоферментом, тогда как большая часть ACT в кровотоке здоровых лиц представлена цитозольным изоферментом. Ни у АЛТ, ни у ACT нет тканеспецифичных изоферментов. Именно поэтому изофер- ментный анализ сывороточной АЛТ или ACT редко бывает полезен. Исключение могут составлять пациенты с острым инфарктом миокарда и хронической алко¬ гольной болезнью печени. Выраженное увеличение активности митохондриальной ACT в сыворотке крови возникает после обширного некроза тканей, поэтому этот анализ используют для диагностики инфаркта миокарда. Актичность митохон¬ дриальной ACT также повышается при хронической, но не острой алкогольной болезни печени. Активность аминотрансфераз обычно увеличивается при всех заболеваниях пече¬ ни. К ним относят все типы острого и хронического гепатита, цирроз печени, а также инфекционный мононуклеоз, острую и хроническую сердечную недостаточность, различные инфекции, метастатический рак, алкогольные и гранулематозные забо¬ левания печени (рис. 2-15). При любом из вышеупомянутых нарушений может быть 70 Глава 2
= 2-15. Активность сывороточной глутамат-оксалацетаттрансаминазы [СГОТ; аспартатаминотранс- 2ес£за (ACT)] и глутамат-пирувапрансаминазы [СГПТ; аланинаминотрансфераза (АЛТ)] у пациентов с :г2.~*«?ными классами болезней печени и желчевыводящих путей. Верхняя граница нормы показана пун- Г-.ЙООМ. Для перевода МЕ/л в мккат/л нужно умножить величину на 0,01667. Камни ЖП — камни желчного -^‘Зыоя; рак ГПЖ — рак головки поджелудочной железы; Карц. ЖПрот — карцинома желчного протока; ЕГлс.- — внутрипеченочный холестаз; ЦП — портальный цирроз; ПБЦ — первичный билиарный цирроз; IE" — острый вирусный гепатит; ХВГ — хронический вирусный гепатит; ХАГ — хронический активный 'г'-атит; АБП — алкогольная болезнь печени; ХЦ — холецистит; ХА — холангит; Мет — метастазы в печень, «■{з Eiis G., Goldberg D.M., Spooner R.J. et al. Serum enzyme tests in disease of the liver and biliary tree // ifT. J. Clin. Pathol. — 1978. — Vol. 70. — P. 248, с согласия авторов.] выявлено увеличение активности этих ферментов до 8 раз. Самое большое повышение эозникает при заболеваниях, связанных с обширным поражением паренхимы печени, таю1х как лекарственные и вирусные гепатиты, острая сердечная недостаточность ш воздействие гепатотоксинов (четыреххлористый углерод и фалоидин). При этих за^леваниях активность ферментов, как правило, составляет тысячи единиц. Однако в редких случаях у пациентов с вирусным гепатитом, выздоровление которых проте- Лабораторные исследования 71
кало без осложнений, активность трансаминаз может составлять 10 000-15 ООО МЕ/л (167-250 мккат/л*, см. ниже). При обструктивной желтухе и вирусном гепатите у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и циррозом печени активность аминотрансфераз редко бывает выше 500 МЕ/л (8,34 мккат/л) (табл. 2-3 и 2-4), а при алкогольной болезни печени она обычно ниже 300 МЕ/л (5,0 мккат/л) [58]. Исключение составляет острая обструкция общего желчного протока камнем. В течение 24-48 ч после обтурации активность ACT и АЛТ может Достичь тысячных значений, а затем быстро снизиться до меньших величин. При большинстве заболеваний печени и желчевыводящих путей активность ACT и АЛТ увеличивается одинаково, причем активность АЛТ обычно немного выше таковой ACT. Активность АЛТ — более чувствительный и специфичный тест на выявление острого поражения гепатоцитов, чем ACT, и обычно его используют в эпидемиологи¬ ческих исследованиях для регистрации частоты вирусных гепатитов. Таблица 2-3. Активность аминотрансфераз сыворотки крови у пациентов с вирусным гепатитом и обструктивной желтухой Единицы измерения ACT (СГОТ), суммарный АЛТ (СГПТ), суммарный % международные единицы, МЕ/л СИ, мккат/л вирусный гепатит обструктивная желтуха вирусный гепа¬ тит обструктивная желтуха Норма 10 20 34:46*-200 0,57:0,77-3,33 27 81 27 60 201-400 3,35-6,67 43 39 93 401-600 6,68-10,00 50 99 43 97 601-800 10,01-13,34 64 99 99 801-1000 13,35-16,67 72 100 53 100 1001-2000 16,68-33,34 95 83 2001-3000 33,35-50,01 99 91 3000 50,01 100 100 Общее количество пациентов 274 181 177 97 * Верхняя граница нормы, 33 МЕ/л для ACT и 45 МЕ/л для АЛТ. Примечания. Приведенные значения аминотрансфераз были описаны в 28 статьях о пациентах с вирусным гепатитом и в 14 статьях о пациентах с обструктивной желтухой. ACT — аспартатамино¬ трансфераза (ранее сывороточная глутамат-оксалацетаттрансаминаза); АЛТ — аланинаминотранс¬ фераза (ранее сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза); СИ — Международная система единиц измерения. Clermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. — P. 197, с согласия авторов. * СИ (Международная система единиц) постепенно заменяет другие единицы для создания общей всемирной системы предоставления научной информации. Единицей СИ, обозначающей актив¬ ность ферментов, является катал, сокращенно — кат. Он заменяет международную единицу (МЕ/л) и отображает количество молей субстрата, вступающего в реакцию за 1 с. Например, для преобразова¬ ния МЕ/л ЩФ в систему СИ (мккат/л) умножают МЕ/л на 0,01667. Нормальная область значений СИ для Щф составляет 0,5-2,0 мккат/л. Это значение может варьировать в разных лабораториях. 72 Глава 2
■'блица 2-4, Соотношение ACT к АЛТ у пациентов с высокой и низкой активностью аминотрансфераз Заболевание Низкое (<500 МЕ/л; <8,34 мккат/л) Высокое (>500 МЕ/л; >8,34 мккат/л) Общее количество пациентов <1,0* >1,0* <1,0* >1,0* 1Ыфекционный гепатит Пациенты 66 37 61 7 171 ■'роцент 64 36 90 10 - Инфекционный мононуклеоз аииенты 43 7 4 0 54 ; процент 86 14 - - - Обструктивная желтуха Г«11иенты 33 22 6 1 62 Процент 60 40 86 14 - 1!&>рроз печени еииенты 64 70 ооцент •Эб<_йе количество |заш*ентов 146 130 72 357 ■ Самое высокое значение в каждой группе. C-ermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. — r. 197. с согласия авторов. В нескольких исследованиях подвергли сомнению точность установленных ранее данных по определению нормального диапазона АЛТ, в связи с чем было предложено изменить верхнюю границу нормы [59-61]. В 1950 году был установлен нормальный диапазон значений АЛТ, который с тех пор мало изменился. Как и в большинстве ьлшических лабораторных тестов, нормальный диапазон был определен как среднее звачение в группе здоровых лиц ±2 стандартных отклонения. В эту исследуемую груп- ш* включали мужчин и женщин, часто студентов-медиков, доноров крови и лаборан¬ тов. Исследователи, отстаивающие изменение установленной нормы, аргументирова- ди свою точку зрения тем, что в группу здоровых лиц могли быть включены пациенты с неалкогольным жировым гепатозом и гепатитом С, которые могли исказить данные. Исследователи обнаружили, что активность АЛТ сыворотки крови была независимо связана с индексом массы тела и лабораторными показателями нарушений липидного или утлеводного обмена [61]. Было предложено снизить верхнюю границу нормы для мужчин до 500 нкат/л (30 МЕ/л) и у женщин до 317 нкат/л (19 МЕ/л). Благодаря использованию этих новых значений удалось увеличить чувствительность обнару¬ жения вирусемии при гепатите С с 55 до 76,3% с падением специфичности с 97,4 до 88л%. Польза от таких изменений в лучшем случае будет незначительной. Сутцествует слабая корреляция между распространенностью некроза гепатоцитов и у-величением активности сывороточных аминотрансфераз. Подобным образом абсолютное повышение активности аминотрансфераз имеет небольшое значение в прогнозировании исхода острых заболеваний печени. Быстрое снижение активности сывороточных аминотрансфераз обычно является признаком выздоровления. Однако "абораторные исследования 73
это может быть плохим прогностическим признаком при фульминантном гепатите, когда уменьшение активности трансаминаз может отражать массивный некроз и потерю жизнеспособных гепатоцитов. На ранних стадиях вирусного гепатита повышенная активность сывороточных аминотрансфераз — один из первых обнаруживаемых лабораторных признаков (рис. 2-16). У пациентов с желтухой вследствие гепатита увеличение уровня билиру¬ бина в сыворотке крови обычно отстает от повышения активности аминотрансфераз приблизительно на неделю. Именно поэтому часто при уменьшении активности аминотрансфераз наблюдают увеличение уровня билирубина в сыворотке крови. Обычно неуклонное снижение активности сывороточных аминотрансфераз наблюда¬ ют в период реконвалесценции вирусного гепатита. Вторичное увеличение активно¬ сти аминотрансфераз в сыворотке крови или стойкое ее повышение может указывать на рецидив острого или развитие хронического активного гепатита. При гепатите С обычно встречают колебания активности АЛТ и ACT. У многих пациентов со стойким повышением активности аминотрансфераз при биопсии печени выявляют признаки хронического гепатита. У некоторых пациентов с хроническим гепатитом С и стойко нормальной активностью АЛТ и ACT сыворотки крови при биопсии печени обнару¬ живают хронический гепатит. Определение активности аминотрансфераз в сыворотке крови — один из важных способов клинической оценки активности вирусного гепати¬ та и ответа аутоиммунного гепатита на иммуносупрессивную терапию. В дифференциальной диагностике заболеваний печени и желчных путей соотно¬ шение АСТ/АЛТ обычно имеет небольшое значение. Важное исключение составляет алкогольная болезнь печени. Активность АЛТ менее 300 ME (5,1 мккат/л) и соот¬ ношение ACT к АЛТ более 2 позволяют предположить алкогольную болезнь печени: при соотношении ACT к АЛТ более 3 алкогольная болезнь печени весьма вероятна (рис. 2-17 и 2-18) [62]. Увеличение соотношения ACT к АЛТ, прежде всего, отражает низкую активность сывороточной АЛТ у пациентов с алкогольной болезнью печени (рис. 2-19) [58]. Такое снижение активности АЛТ — следствие дефицита пиридоксаль- 5'-фосфата у пациентов с алкогольной болезнью [57]. Синтез АЛТ в печени требует больших количеств пиридоксальфосфата, чем синтез ACT [57]. Изменение соотноше- Один пациент с впервые выявленным отклонением от нормы • • • • г 100 - 75 - 50 - 25 5 55 16 14 12 10 8 6 4 Дни до развития желтухи О 2 J Появление желтухи Рис. 2-16. Увеличение активности ACT (СГОТ) на ранних стадиях острого вирусного гепатита. Связь впервые выявленного отклонения от нормы сравнивают с развитием желтухи у 23 пациентов или добро¬ вольцев, наблюдавшихся весь инкубационный период вирусного гепатита. [Из Clermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. — P. 197, с согласия авторов.] 74 Глава 2
болезнь печени 104 тический цирроз 30 гепатит 48 желтуха 37 гепатит 52 / Соотношение ACT к АЛТ у пациентов с морфологически подтвержденным заболеванием -е-чл. Соотношение было рассчитано по образцам сыворотки крови с наибольшей индивидуальной зв-|'вностью аминотрасфераз, будь то ACT или АЛТ. [Из Cohen J.A., Kaplan М.М. The SGOT/SGPT ratio: зг .-xjicator of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sci. — 1979. — Vol. 24. — P. 835, с согласия авторов.] ния АСТ/АЛТ сыворотки крови отражает таковое их в печени (рис. 2-19). Увеличение активности сывороточных АЛТ и ACT при алкогольной болезни печени меньше ожидаемого [обычно <200 ME (3,3 мккат/л) и.300 ME (5,1 мккат/л) соответственно] зельзя объснить простым снижением концентрации этих ферментов в печени. Это становится очевидным каждый раз, когда пациент с алкогольной болезнью печени также страдает сердечной недостаточностью, вирусным гепатитом или лекарственной гепатотоксичностью, особенно при приеме ацетаминофена*. При этом активность лет и АЛТ сыворотки крови стремительно увеличивается до тысячных значений <>20 мккат/л). Несмотря на такое выраженное увеличение, соотношение АСТ/АЛТ остается повышенным и типичным для алкогольной болезни печени. В ряде исследований изучали роль отношения ACT к АЛТ как неинвазивного мар¬ кера цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С [63-66]. Было показа¬ но. что отношение ACT к АЛТ более 1 указывает на цирроз печени с очень высокой специфичностью (94-100%), но относительно низкой чувствительностью (44-75%). Значительная взаимосвязь между соотношением АСТ/АЛТ и клиренсом ИЦЗ позво¬ ляет предположить, что увеличение активности ACT сыворотки крови, которое при¬ водит к увеличению соотношения, вызвано ухудшением функционального печеноч- .Табораторные исследования 75
100- 80 60- 20 ■ АСТ/АЛТ >1 ^ АСТ/АЛТ >2 lL Алкогольная Постнекро- Хронический Обструктивная болезнь тический гепатит желтуха печени цирроз 104 30 48 37 L Вирусный гепатит 52 Рис. 2-18. Доля пациентов с соотношением ACT//U1T более 1 и 2. [Из Cohen J.A., Kaplan М.М. The SGOT/ SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sci. — 1979. — Vol. 24. — P. 835, с согласия авторов.] /7 = 11 13 Рис, 2-19. Активность АЛТ и ACT в печени. Активность АЛТ в печени пациентов с алкогольным гепати¬ том, циррозом печени или обоими заболеваниями избирательно снижена. Н — норма; НАЖГ — неалко¬ гольный жировой гепатоз; АБП - алкогольный гепатит, цирроз печени или и то, и другое; ПБЦ — пер¬ вичный билиарный цирроз; ХАГ — хронический активный гепатит; ХПГ — хронический персистирующий гепатит. [Из Matloff D.S., Selinger M.J., Kaplan М.М. et al. Hepatic transaminase activity in alcoholic liver disease // Gastroenterology. - 1980. - Vol. 78. - P. 1389, с согласия авторов.] 76 Глава 2
ного кровотока у пациентов с циррозом печени. Результат этого — снижение захвата ACT синусоидами печени (65). Исследователи выделили другой возможный фактор, способствующий увеличению аютношения АСТ/АЛТ у алкоголиков и больных циррозом печени [67]. Комплексы ACT-Ig были изучены у 128 пациентов с заболеваниями печени. Было обнаружено, что ACT связывается с иммуноглобулинами IgA, но не с IgG или IgM. Эти комплексы были обнаружены у 41,8% пациентов с хроническим гепатитом, у 62,2% — с циррозом нечени и у 66,7% — с алкогольной болезнью печени. Высокий уровень данных ком- мексов, отмеченный в последней группе, вероятно, отражал высокую концентрацию наблюдаемый у, пациентов с алкогольной болезнью печени. У пациентов с ком- ‘мексом «АСТ-Ig» соотношение АСТ/АЛТ было значительно выше, чем у таковых ■без него; возможно, именно поэтому у таковых с циррозом и алкогольной болезнью ІЄНИ имеется более высокое соотношение АСТ/АЛТ. Повышение активности сывороточных аминотрансфераз непатогномонично для [ ратологии печени и желчевыводящих путей. Его также выявляют у пациентов с тяже- поражением сердечной и скелетных мышц. У пациентов с инфарктом миокарда 1Є увеличивается активность ACT сыворотки крови, чем АЛТ, что, несомненно, гет кардиальное происхождение. Быраженное увеличение активности АЛТ при |«рдечных заболеваниях, возможно, имеет печеночное происхождение, поскольку го встречают у пациентов с обширными, гемодинамически значимыми инфар- ІИ, сопровождающимися застойной сердечной недостаточностью и коллапсом. У этих пациентов, вероятно, будет ишемия печени и центральный некроз гепатоци- Увеличение активности ACT и АЛТ сыворотки крови при заболеваниях мышц, южно, имеет мышечное происхождение. Степень такого увеличения обычно шляет менее 300 ЕД/л (5,1 мккат/л), но были описаны и гораздо более высокие |>ры [68]. За исключением случаев острого рабдомиолиза, активность аминотрансфераз юротки крови редко достигает диапазона, наблюдаемого у пациентов с острыми элеваниями печени. Тем не менее активность ACT и иногда АЛТ сыворотки крови (ет немного увеличиться после значительной физической нагрузки; была описана iBHOCTb ACT более 1000. Б таких случаях соотношение АСТ/АЛТ первоначаль- выше 3:1, но из-за более короткого периода полураспада ACT это соотношение ггро достигает значения 1:1 [68]. У пациентов с хроническими заболеваниями или зеждением мышц соотношение АСТ/АЛТ обычно близко к 1:1. Этим можно объ- гь небольшое, обычно необъяснимое повышение активности аминотрансфераз у зторых бегунов. При определенных условиях может происходить ложное повышение или снижение явности аминотрансфераз сыворотки крови. Прием таких препаратов, как эритро- ш и парааминосалициловая кислота, может привести к ложноположительному шичению активности аминотрасфераз при их определении с помощью старых юриметрических тестов. Наоборот, у пациентов с уремией можно обнаружить жую активность ACT, которая увеличивается после диализа. Это предполагает, что ^сыворотке крови у пациентов с уремией присутствует диализирующийся ингибитор (ции аминотрансфераз. [гие ферментные тесты, отражающие некроз гепатоцитов - Определение активности ряда других ферментов были провозглашены как более Специфичные или чувствительные тесты в выявлении некроза гепатоцитов, чем определение активности аминотрансфераз сыворотки крови. Некоторые из этих фер¬ ііабораторньіе исследования 77
ментов присутствуют только в ткани печени и теоретически их выявление в сыворот¬ ке крови должно быть более специфично для заболеваний печени, чем определение аминотрансфераз. Ни один из них не доказал свою большую практическую значи¬ мость, чем определение активности аминотрансфераз, и ни один из них не использу¬ ется настолько широко. Приведено краткое описание некоторых их этих ферментных тестов. ГЛУТАМАТДЕГИДРОГЕНАЗА Глутаматдегидрогеназа — митохондриальный фермент, присутствующий в основ¬ ном в печени, сердце, мышцах и почках. В печени в максимальной концентрации присутствует в центролобулярных гепатоцитах. В связи с особенностью локализа¬ ции и тем, что активность этого фермента увеличивается при острой правосторон¬ ней сердечной недостаточности, была изучена возможность применения сыворо¬ точной глутаматдегидрогеназы в качестве специфического маркера заболеваний печени с первичным поражением центролобулярных гепатоцитов (например, при алкогольном гепатите). Первоначальные данные о том, что глутаматдегидрогеназа может быть чувствительным и относительно специфичным маркером алкогольного гепатита, в дальнейшем не подтвердились. Глутаматдегидрогеназу редко используют как ПФП. ИЗОЦИТРАТДЕГИДРОГЕНАЗА Изоцитратдегидрогеназа (ИЦДГ) — цитоплазматический фермент, присутствую¬ щий в печени, сердце, почках и скелетных мышцах. Его активность в сыворотке крови соответствует активности аминотрансфераз при остром и хроническом гепатите, но обладает меньшей чувствительностью. Хотя увеличение активности ИЦДГ сыворот¬ ки крови относительно специфично для заболеваний печени, оно также описано при опухолевой диссеминации без очевидного поражения печени. Как и глутаматдегидро¬ геназа, ИЦДГ локализуется преимущественно в центролобулярной зоне гепатоцитов. Определение активности ИЦДГ было предложено в качестве возможного маркера центролобулярного некроза [69], однако оно еще не имеет никакого преимущества перед определением активности аминотрансфераз. ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — цитоплазматический фермент, присутствует в тка¬ нях всего организма. В сыворотке крови представлено пять изоферментов ЛДГ и их можно легко разделить с помощью электрофореза. В печени преобладает самая медленная фракция. Определение активности ЛДГ не обладает такой чувствитель¬ ностью в выявлении заболеваний печени, как определение активности аминотранс¬ фераз, и имеет низкую специфичность даже при использовании анализа изофермен¬ тов. Определение активности ЛДГ полезнее в качестве маркера инфаркта миокарда и гемолиза. СОРБИТОЛДЕГИДРОГЕНАЗА Сорбитолдегидрогеназа — цитоплазматический фермент, представленный преиму¬ щественно в печени, в простате и почках были обнаружены относительно низкие концентрации. Активность сорбитолдегидрогеназы сыворотки при заболеваниях гепатобилиарной системы сопоставима с активностью аминотрансфераз. Тем не менее определение активности сорбитолдегидрогеназы - менее чувствительный метод: и при циррозе, и при других хронических заболеваниях печени ее значения могут быть в норме. Нестабильность этого фермента в сыворотке крови ограничивает его диа¬ гностическую значимость. 78 Глава 2
Ферменты, использующиеся при выявлении холестаза ЮЧНАЯ ФОСФАТАЗА ЩФ — название группы ферментов, катализирующих гидролиз большого коли- эфиров органического фосфата, оптимально работающих в щелочной среде, »■•результате реакции синтезируются неорганический фосфат и органический ради- Щелочные фосфатазы различных тканей — истинные изоферменты, поскольку катализируют одну и ту же реакцию, но различаются по отдельным физико- 1ЄСКИМ свойствам [70]. Щелочные фосфатазы кодируются по меньшей мере отдельными генами. Большинство изоферментов щелочной фосфатазы печени, їй, плаценты I триместра беременности и почек, представляющих клиниче- интерес, закодированы одним геном. Их называют тканенеспецифической ЩФ. одинаковые иммунологические свойства и последовательность аминокислот. Их іфичньїе физиологические свойства опосредованы различными углеводными и шыми боковыми цепями, добавленными при посттрансляционной модификации. ген кодирует плацентарную щелочную фасфатазу III триместра беременности и шую щелочную фосфатазу, а третий — вторую кишечную щелочную фосфатазу. Точная функция щелочной фосфатазы неизвестна. В организме ЩФ имеет мно- 50 локализаций, включая остеобласты костей, каналикулярные мембраны гепа- )в, щеточную каемку клеток слизистой оболочки тонкого кишечника, прокси- 1ые извитые почечные канальцы, плаценту и лейкоциты [53]. В печени крыс ' играет активную роль в подавлении секреторной активности внутрипеченочного юго эпителия [71]. Считают, что в костях фермент имеет отношение к кальци¬ ти, хотя точная его функция неизвестна. В других местах он может принимать [!]^К1ие в транспортных процессах, но его фактическое физиологическое значение ]р большей степени неизвестно. Активность щелочной фосфатазы обычно доступна (Шбюодению в сыворотке крови. Существует достоверное свидетельство того, что |Л*СфОТОЧНЫЙ фермент у здорового взрослого в основном поступает из трех источ- : печени, костей и в некоторых случаях из кишечника (рис. 2-20). Основные гаки щелочной фосфатазы — печень и кости [701. ЩФ кишечника (приблизи- І0 10-20%) имеет значение прежде всего у лиц с группой крови О и В, у которых іруются антигены эритроцитов АВО, также активность щелочной фосфатазы швается после приема жирной пищи [72]. В исследованиях, посвященных ІИЮ внутривенного введения плацентарной щелочной фосфатазы, было пока- что циркулирующий фермент ведет себя так же, как и сывороточные белки. его полураспада составляет 7 сут, клиренс из сыворотки крови не зависит от юнальной способности печени или проходимости желчных протоков. Места іа неизвестны. Некоторые тонкости наиболее популярных методов, которые применяют для опре- гния активности щелочной фосфатазы, включая использующиеся субстраты, изме- ІЄ конечные продукты и принятый диапазон нормальных значений для взрос- Е возрасте 17-55 лет, представлены в табл. 2-5 [70]. В самом распространенном 1Є определения активности щелочной фосфатазы в качестве субстрата исполь- п-нитрофенилфосфат и аминоспирт, например 2-амино-2-метил-1-пропанол, в гве буфера. Скорость высвобождения п-нитрофенола или фосфата от субстрата гряют в условиях специальной инкубации. Результаты выражают в международ- единицах (МЕ/л), где активность щелочной фосфатазы заключается в высво- ІЄНИИ 1 ммоль хромогена или неорганического фосфата (Р) в минуту. Считают, результаты, полученные эти методом, могут быть использованы при диагностике зжества заболеваний. Использование коэффициентов пересчета позволяет взаимо- эикнять результаты, полученные различными методами. Однако эти коэффициенты основаны на средних значениях и у отдельных пациентов слабо коррелируют. Это Йвбораторные исследования 79
Начало Рис. 2-20. Изоферменты щелочной фосфатазы разделены на пластине 7,5% полиакриламидного геля при pH 7,5: А — печеночный изофермент пациента с обструктивной желтухой; Б — костный изофермент пациента с болезнью Педжета; В — печеночный и кишечный изоферменты пациента с алкогольным циррозом печени; Г — печеночный и кишечный изоферменты пациента с целиакией и остеомаляцией. [Из Kaplan М.М. Alkaline phos¬ phatase // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 452, с разрешения авторов.] неудивительно, поскольку сывороточная ЩФ состоит из изоферментов, которые различаются по реактивности в различных аналитических системах [70]. Простой способ сравнения результатов различных методов состоит в их выражении в виде множества значений верхней границы нормы. Существует ряд проанализированных причин погрешности: могут иметь значение такие факторы, как концентрация фосфа¬ та, цитрата и магния, а также тип и концентрация буферного раствора. Таблица 2-5. Клинические методы определения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови Метод Субстрат (мкмоль/мл) Темпе¬ ратура, “С Буфер и его pH Единицы измерения Диапазон нормальных значений Бессея-Лоури- Брока П-нитрофенилфосфат (5,4) 39 Глицин, 10,5 1 мколь/л п-нитрофенола на 60 мин 0,8-3,0 Бодански р-Глицерофосфат (14,5) 37 Диэтилбарбитурат, 8,6 1 мг/100 мл неорга¬ нического фосфата на 60 мин 1,5-4,0 Международный Р-нитрофенилфосфат (2,8) 37 2-амино-2-метил-1- пропанол, 10,5 1 мкмоль/л> п-нитрофенола в мин 21,0-85,0 Международный Фенилфосфат (9,2) 37 Карбонат натрия, 10,0 1 мг/100 мл фенола на 30 мин 3,0-13,0 Кинга- Армстронга фенилфосфат (4,75) 37 Диэтилбарбитурат, 9,3 1 мг/100 мл фенола на 30 мин 3,0-13,0 80 Глава 2
Окончание табл. 2-5 t Метод Субстрат (мкмоль/мл) Темпе¬ ратура, ‘С Буфер и его pH Единицы измерения Диапазон нормальных значений С.зб;^-Рида- Бабсоиа Фенолфталеин дифосфат (2,5) 37 Трис*, 9,3 1 мг/100 мл фенол¬ фталеина на 30 мин 1,0-4,0 > ijFKjeapa- [ iboca- !' *^дарта Р-Глицерофосфат (3,2) 37 Диэтилбарбитурат, 9,3 1 мг/100 мл фенола на 60 мин 2,2-8,6 ’ Трис - трис(гидроксиметил)аминометан. Из Kaplan М. Alkaline phosphatase // Gastroenterology. - 1972. - Vol. 62. - P. 452, с согласия авторов. У мужчин в возрасте 15-70 лет активность щелочной фосфатазы сыворотки крови НЕСКОЛЬКО выше, чем у женщин (рис. 2-21). Напротив, у лиц старше 60 лет актив¬ ность фермента у женщин равна или превышает таковую у мужчин, при этом у обоих ■осюв активность щелочной фосфатазы несколько выше, чем в молодом возрасте [73]. Причины этих различий неизвестны. У детей обоих полов активность щелочной фос- ;-гТэзы сыворотки крови значительно увеличена, хорошо коррелирует со скоростью костей и ее можно объяснить поступлением фермента в кровь из остеоидной ту^ни. Активность щелочной фосфатазы у здоровых мальчиков-подростков может fiTTb в три раза выше, чем у взрослых, что не подразумевает патологии печени. 5 :' 0;-ще нормальной беременности активность щелочной фосфатазы может удвоиться с-гет поступления плацентарной фосфатазы. Несмотря на то что повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови 7^77встречают при различных заболеваниях гепатобилиарной системы, подобное ~-: = ьсшение наблюдают при патологии костей, характеризующихся увеличением эз—шности остеобластов, и в норме возникает в процессе роста и во время беременно- —Источником повышения активности фермента в некоторых случаях может быть i?fz;e4HHK и редко почки [70, 74]. Возраст, годы . Нормальные значения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у мужчин (белые -жи) и женщин (темные кружочки). Умножьте на 0,01667 для перевода в единицы СИ, мккат/л. Clarke L.C., Beck E.J. Plasma «alkaline» phosphatase activity, i: normative data for growing children // =9diatr. — 1950. — Vol. 36. — P. 335; Wolf P.L Clinical significance of an increased or decreased serum : ne phosphatase level // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1978. - Vol. 102. — P. 497.] ’збораторные исследования 81
Если повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови — единствен¬ ное отклонение от нормы у здорового человека или степень повышения больше, чем ожидается в данных клинических условиях, полезно выявить источник повышения активности изофермента. к этой проблеме можно подойти несколькими путями. Первый и самый точный — это разделение щелочной фосфатазы на фракции с помощью электрофореза [75]. У щелочных фосфатаз, выделенных из печени, костей, кишечника и плаценты разная электрофоретическая подвижность. В большинстве клинических ситуаций необхо¬ димо отделить щелочную фосфатазу печени от щелочной фосфатазы костной ткани [76]. В проведенном в университетской клинике исследовании, в котором участвовало 317 пациентов, включенных вследствие увеличения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, у 253 пациентов источником изофермента была печень, у 58 — кости, у 4 — кости и печень одновременно и только у 2 — кишечник [76]. к сожа¬ лению, изоферменты костей и печени мало отличаются по электрофоретической подвижности. При использовании электрофоретических систем, которыми поль¬ зуется большинство лабораторий, эти изоферменты часто совпадают. Разделение на полоске полиакриламидного геля — самый достоверный метод, вызывающий четкое разделение печеночного, костного, кишечного и плацентарного изофермен¬ тов (рис. 2-20). Однако этот метод не всегда доступен. Той же самой цели можно достичь с помощью электрофореза в ацетате целлюлозы с добавлением тепловой инактивации. Второй подход основан на том наблюдении, что щелочные фосфатазы отдель¬ ных тканей отличаются по чувствительности к инактивации теплом или 2 молями мочевины [70]. Плацентарная ЩФ и изофермент, присутствующий в определенных видах раковых опухолей (изофермент Регана), полностью термостабильны после инкубации при температуре 56 °С в течение 15 мин. Ферменты, выделенные из костей, кишечника и печени, частично инактивируются. Соответственно обнаружение повышения активности щелочной фосфатазы у пациента с избыточной активностью термостабильной фракции с высокой долей вероятности свидетельствует о том, что источником повышения активности фермента в сыворотке является плацента или опухоль. Чувствительность к инактивации теплом и мочевиной возрастает в следую¬ щем порядке: кишечная, печеночная и костная щелочные фосфатазы, причем костная является, безусловно, самой чувствительной [70]. К сожалению, при исследовании выбранных случайно пациентов не было обнару¬ жено диагностической ценности ни для тепловой инактивации, ни для инактивации 2 молями мочевины. Препятствием для использования тепловой инактивации явля¬ ется то, что небольшие изменения температуры, всего в 0,2 °С, значительно влияют на скорость инактивации [70]. Наличие более чем одного изофермента щелочной фосфа¬ тазы в сыворотке крови со своей собственной скоростью тепловой денатурации может также привести к получению результатов, которые нельзя будет интерпретировать. Эти методы не считают полезными и не рекомендуют к применению. в третьем и наиболее обоснованном подходе определяют активность сывороточ¬ ной лейцинаминопептидазы, 5'-нуклеотидазы и углутамилтранспептидазы (ГГТ) (рис. 2-22). Активность этих ферментов (см. ниже) увеличивается не при заболе¬ ваниях костей, а только при таковых печени; активность лейцинаминопептидазы и, возможно, 5'-нуклеотидазы увеличивается во время беременности. Увеличение активности этих ферментов в сыворотке крови небеременных пациенток указывает, что повышение активности щелочной фосфатазы по крайней мере частично вызва¬ но заболеванием гепатобилиарной системы. Напротив, нормальная активность 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови при повышении активности щелочной фосфатазы не исключает патологии печени, поскольку на ранних стадиях увеличение активности этих ферментов необязательно происходит параллельно. 82 Глава 2
- > .fc. Корреляция между актив- -::*ью у-глутамилтранспептидазы и очной фосфатазы сыворотки крови . 245 здоровых лиц и пациентов с забо- 'езаниями печени и желчевыводящих -'ге? Единицы по оси абсцисс и оси іс^'нат представляют собой логарифмы ^-;<ества верхних границ нормы для теста. Каждая точка представ- *■=<=- собой одного пациента. Несмотря -с ■: что имеется хорошая корреляция логарифмическими значениями -:~..-йции (г=0,66), у отдельных паци- =^--cз наблюдают значительную вариа- :е‘:.“ссть между долями повышения аг-<*3‘чх:ти у-глутамилтранспептидазы и _£.->-ой фосфатазы. [Из Whitefield J.B., R.E., Neale G. et al. Serum ^D-'3-m>1transpeptidase activity in liver Dsease / Gut. - 1972. - Vol. 13. - = 12 с согласия авторов.] Щелочная фосфатаза (количество значений верхней границы нормы) У всех обследованных пациентов повышение активности щелочной фосфата- 2^1 сыворотки крови происходило из тканей или с функционально нарушенным ‘ сбструкция желчных протоков), или со значительно усиленным метаболизмом (пла- д«гнта в III триместре беременности и кости у растущих детей). Существует единое мнение относительно скелетного происхождения повышенной активности щелочной фосфатазы у пациентов с заболеваниями костей и у детей в период роста, а также пла¬ центарного — у женщин в III триместре беременности. Только в отношении пациентов : заболеваниями гепатобилиарной системы возникли вопросы, касающиеся механиз¬ ма повышения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови. Были предложены тэе следующие теории: а) происходит регургитация печеночной щелочной фосфатазы зазал. в сыворотку крови; б) пораженная печень, особенно если поражение вызвано :оструктивной желтухой, не может экскретировать щелочную фосфатазу, синтезиро- 2анн\то в костях, кишечнике и печени. Эти продолжительные дебаты разрешились в пользу первой — регургитации щелоч- =-: й фосфатазы в сыворотку. Данные, свидетельствующие в пользу этой теории, неопро- эержимы. Во-первых, в сыворотке пациентов с заболеваниями печени, особенно при юпестазе, обнаруживают только печеночную щелочную фосфатазу [75,76]. Во-вторых, з:орость клиренса введенной извне щелочной фосфатазы у пациентов с обструкцией желчного протока и у здоровых лиц одинакова. В-третьих, в экспериментальных моде¬ лях обструкции желчного протока у крыс увеличение активности сывороточной щелоч¬ ной фосфатазы вызвано поступлением печеночной щелочной фосфатазы в сыворотку [~Г]. Увеличение сывороточной активности происходит паралелльно скачкообразному •ъеличению активности щелочной фосфатазы печени. Повышение активности печеноч¬ ной щелочной фосфатазы нельзя объяснить билиарной задержкой фермента [77]. ібораторньїе исследования 83
Механизм, по которому гепатобилиарное заболевание приводит к повыше¬ нию активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, значительно прояснился. Большинство данных свидетельствует в пользу того, что это повышение возникает в основном из-за синтеза фермента de novo в печени и его выделения в кровоток [77, 78]. Как оказалось, этот процесс опосредован действием желчных кислот, которые индуцируют синтез фермента и могут вызвать его поступление в кровоток, воз¬ можно, из-за разрыва печеночных органелл и растворения фосфатазы, связанной с их мембранами [78]. Точный способ, с помощью которого фосфатаза достигает кровотока, неясен. У некоторых пациентов с холестазом в сыворотке были обнару¬ жены маленькие пузырьки, содержащие много ферментов базолатеральных (сину¬ соидальных) мембран (включая щелочную фосфатазу), все еще связанных с этими мембранами [79]. Основное значение сывороточной щелочной фосфатазы в диагностике заболева¬ ний печени состоит в выявлении холестаза. Приблизительно у 75% пациентов с дли¬ тельным холестазом имеется увеличение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови в 4 раза и более. Такое повышение возникает как при внепеченочной, так и при внутрипеченочной обструкции, и степень повышения не позволяет различить эти два вида обструкции. По существу нет каких-либо различий между значениями актив¬ ности щелочной фосфатазы, обнаруженными при обструктивной желтухе, вызван¬ ной опухолью, камне общего желчного протока, склерозирующем холангите или стриктуре холедоха. Также эти показатели значительно увеличиваются у пациентов с внутрипеченочным холестазом вследствие лекарственного гепатита, при ПБЦ, оттор¬ жении пересаженной печени и редко при алкогольном стеатонекрозе. Значительное увеличение также наблюдают при гепатобилиарных расстройствах у пациентов со СПИДом (например, из-за склерозирующего холангита, вызванного цитомегалови- русной инфекцией, и туберкулеза с поражением печени) [7]. Меньшее повышение активности щелочных фосфатаз (до трех раз выше нормы) неспецифично и может возникать при всех типах заболеваний печени, включая вирус¬ ный гепатит, хронический гепатит, цирроз, инфильтративные заболевания печени, и застойной сердечной недостаточности. Изолированное или непропорциональное в сравнении с результатами других тестов (определение активности аминотрансфераз и уровня билирубина сыворотки крови) повышение печеночной щелочной фосфатазы может возникать при частич¬ ной обструкции желчными камнями или опухолью, а также при инфильтративных заболеваниях, таких как саркоидоз, абсцессы печени, туберкулез и метастатический рак [70]. Механизм возникновения этого неизвестен, но, возможно, представляет собой локальные области обструкции желчного протока со всасыванием и проникно¬ вением в сыворотку печеночной щелочной фосфатазы из этих участков обструкции. Повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у пациентов с пер¬ вичным раком внепеченочной локализации необязательно подразумевает наличие метастазов в печень или кости. Некоторые виды рака сами секретируют щелочную фосфатазу в сыворотку или по неизвестному механизму вызывают поступление в сыворотку печеночной щелочной фосфатазы [76]. Умеренное повышение активности щелочной фосфатазы печеночного происхожде¬ ния в сыворотке крови может возникать при заболеваниях, напрямую не затраги¬ вающих печень, таких как I и II стадии болезни Ходжкина, миелоидная метаплазия, застойная сердечная недостаточность, интраабдоминальные инфекции и остеомиелит [76]. Б некоторых семьях повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови имеет генетическое происхождение [74]. Наконец, чрезвычайно низкая актив¬ ность щелочной фосфатазы может быть выявлена у больных с фульминантной фор¬ мой болезни Бильсона-Коновалова, осложнившейся гемолизом [80, 81]. 84 Глава 2
, $'-ИУКЛЕ0ТИДАЗА 5'-нуклеотидаза катализирует гидролиз нуклеотидов, таких как аденозин-5'-фосфат ж инозин-5'-фосфат, в которых фосфат присоединен в 5-м положении пентозной части. 5'-нуклеотидаза обнаружена в печени, кишечнике, головном мозге, сердце, жровеносных сосудах и эндокринной части поджелудочной железы. В печени фермент ■ основном связан каналикулярными и синусоидальными плазменными мембрана- 1Ш. Физиологическое значение неизвестно. В большинстве лабораторий активность З'-нлжлеотидазы анализируют, используя в качестве субстрата 5'-фосфат и измеряя ■^делившийся неорганический фосфат или свободный аденозин. ЩФ в сыворотке крови осложняет анализ, поскольку она также гидролизует субстраты 5'-нуклеотида. Коррекцию активности щелочной фосфатазы можно произвести двумя путями: а) предварительной инкубацией сыворотки с соответствующей концентрацией эти- ЖЕнлиаминтетрауксусной кислоты, которая избирательно инактивирует только ■елочные фосфатазы: б) проведением исследования в присутствии и отсутствии ■жкеля (Ni^*) — тяжелого металла, специфически ингибирующего 5'-нуклеотидазу. В большинстве клинических лабораторий производят измерение свободного неор- квического фосфата. Единицу активности 5'-нуклеотидазы определяют как экви¬ валент такого количества фермента, который высвобождает 1 мг фосфата на 100 мл сыворотки в час. Она аналогичны старым единицам активности щелочной фосфатазы Бозанского и выражаются так же. У большинства здоровых взрослых сывороточный ■ипазон активности 5'-нуклеотидазы колеблется от 0,3 до 3,2 единиц Боданского в. 6ез\'стовно, не зависит от пола и расы. У детей значения значительно ниже, чем у взрослых, постепенно увеличиваются к пубертатному возрасту и достигают плато ■кле 50 лет. Активность 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови, как и щелочной фосфатазы, в ■Ерв\то очередь увеличивается при гепатобилиарных заболеваниях. Схожее изме- ■еяие этих двух ферментов при гепатобилиарном заболевании, вероятно, отражает ■X одинаковую внутриклеточную локализацию в гепатоцитах [82]. Оба фермента сизаны с желчью каналикулярных и синусоидальных мембран и для поступления в жровоток должны стать растворимыми. Желчные кислоты могут действовать как явтергенты и растворять их. При экспериментальной обструкции желчного протока у крыс концентрация желчных кислот быстро достигает уровня, достаточного для разрушения клеточных мембран и растворения этих ферментов. То же самое может шоотикать при гепатобилиарных расстройствах, при которых происходит развитие яолестаза [82]. Результаты большинства исследований указывают, что ЩФ и 5'-нуклеотидаза ■MOOT одинаковую ценность для диагностики обструкции желчного протока или вфильтративных и объемных поражений печени. Тем не менее у отобранных паци- вгов активность одного из ферментов может быть увеличена, а другого — в норме. Несмотря на то что коэффициент корреляции между этими двумя ферментами высок, у отдельных пациентов активность ферментов может увеличиваться непропорцио- ■адьно [83]. Большая часть данных позволяет предположить, что 5'-нуклеотидаза и сыворо¬ точная ЩФ представляют одинаковую ценность для дифференциальной диагностики обстр^тсгивных и паренхиматозных заболеваний печени. Бее исследователи проде- ■онстрировали некоторое совпадение значений 5'-нуклеотидазы при обструктивной ж печеночно-клеточной желтухе. Б некоторых исследованиях было обнаружено, что это совпадение является небольшим, и заключили, что для дифференциальной диа- пюстики двух данных типов желтухи этот метод одинаково эффективен или даже лучше, чем определение активности щелочной фосфатазы. Другие исследователи сообшили, что определение активности щелочной фосфатазы имеет более избира¬ тельное значение [83]. Лабораторные исследования 85
Есть сообщения о противоречивых данных относительно значений 5'-нуклеотидазы во время нормальной беременности. Некоторые исследователи установили увеличе¬ ние активности фермента в III триместре, другие сообщали об отсутствии изменений. Неясно, объясняются ли эти случаи различием методов определения активности 5'-нуклеотидазы. Главное преимущество определения активности 5'-нуклеотидазы перед неспецифической ЩФ состоит в большей специфичности, в большинстве исследований показано, что активность 5'-нуклеотидазы сыворотки крови при забо¬ леваниях костей не увеличивается; в тех немногих случаях, когда наблюдали такое увеличение, оно было небольшим [83]. Это представляет резкий контраст с ЩФ [83]. Самое большое значение определения активности 5'-нуклеотидазы состоит в ее специфичности для выявления гепатобилиарных заболеваний. Увеличение актив¬ ности 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови у небеременных пациенток предполагает наличие сопутствующего повышения активности щелочной фосфатазы печеночного происхождения. Нормальная активность нуклеотидазы при повышении активности щелочной фосфатазы не исключает того, что источником повышения может быть печень, в некоторых случаях при заболеваниях печени уровень одного фермента может быть в норме, а другого — повышен. у-ГЛУТАМИЛТРАНСПЕПТИДАЗА ГГТ катализирует перенос у-глутамиловой группы от у-глутамилпептидов, таких как глутатион, к другим пептидам и Е-аминокислотам. у-Е-глутамил-п-нитроанилид — чаще всего используемый субстрат в методе определения ГГТ с глицилглицином в качестве акцептора. Фермент катализирует перенос части у-глутамила от субстрата к глицилглицину и, таким образом, высвобождает хромоген п-нитроанилин, кото¬ рый можно измерить с помощью спектрофотометра. ГГТ присутствует на клеточных мембранах многих тканей, включая почки, поджелудочную железу, печень, селезенку, сердце, головной мозг и семенные пузырьки. Полагают, что она играет роль в транс¬ порте аминокислот через мембраны как часть у-глутамилового цикла. По некоторым данным, истинной физиологической функцией этого фермента может быть гидролиз глутатиона, а не транспептидация. Фермент присутствует в сыворотке крови в норме, У мужчин и женщин его значения обычно сопоставимы, хотя некоторые исследова¬ тели установили более высокие значения у мужчин [84]. У детей старше 4 лет актив¬ ность ГГТ сыворотки такая же, как у взрослых. При нормальной беременности актив¬ ность ГГТ сыворотки не увеличивается. Нормальный диапазон составляет 0-30 МЕ/л (0-0,5 мккат/л). Увеличение активности ГГТ сыворотки крови обнаруживают преимущественно и с высокой частотой при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы [84]. Отклонения от нормы появляются приблизительно при том же спектре гепатобилиарных заболеваний, как и у щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы и 5'-нуклеотидазы. Некоторые исследователи полагают, что в диагностике заболева¬ ний печени определение активности ГГТ — более чувствительный тест, чем таковое для щелочной фосфатазы и лейцинаминопептидазы [84]. Другие находят небольшие различия в чувствительности между определением активности ГГТ и исследованием щелочной фосфатазы. При заболеваниях печени существует приемлемая, хотя и не совсем точная корреляция уровней ГГТ, 5'-нуклеотидазы и щелочной фосфатазы (см. рис, 2-22, 2-23). Клиническое значение ГГТ состоит в ее органоспецифичности по сравнению с повышением активности щелочной фосфатазы, поскольку активность ГГТ у пациен¬ тов с заболеваниями костей не увеличена. Кроме того, высокая активность ГГТ обна¬ ружена у больных, которые принимают такие лекарственные препараты, как барбиту¬ раты или фенитоин, или большое количество алкоголя [85,86], даже при нормальных значениях билирубина сыворотки крови и активности других сывороточных фермен- 86 Глава 2
- ‘’23. Корреляция между зна- -е-иями сывороточной у-глутамил- танспептидазы и сывороточной 5 -нуклеотидазы у 245 здоровых лиц / пациентов с гепатобилиарными заболеваниями. Единицы по оси зссцисс и оси ординат представ- ■«с? собой логарифмы множества верхних границ нормы для каждого -гг^а. Несмотря на то что существу- а* ■орошая корреляция между лога- о^смическими значениями в попу- (г=0,76), есть значительные ВсР-.таЦИИ между процентом повы- _е-.1я у-глутамилтранспептидазы и : - .хлеотидазы у отдельных пациен- "е [Из Whitefield J.B., Pounder R.E., '»еае G. et al. Serum y-glutamyl trans- ;eo:dase activity in liver disease // - 1972. - Vol. 13. - P. 702, с ;::-.-асия авторов.] 5-нуклеотидаза (количество значений верхней границы нормы) тов. Когда повышение активности ГГТ сыворотки крови связано с приемом противо- г.ророжных препаратов или злоупотреблением алкоголем, не наблюдают никакой к орреляции между активностью ГГТ и активностью щелочной фосфатазы сыворотки. Некоторые исследователи обнаружили, что изолированное повышение активности ГГТ или непропорциональное повышение по отношению к другим ферментам, таким ♦liK ЩФ или АЛТ, — показатель злоупотребления алкоголем или алкогольной болез- S' печени (рис. 2-24). Некоторые из этих наблюдений можно объяснить индукцией ш'.кросомальной ГГТ печени алкоголем или другими препаратами. Тем не менее это эе единственное объяснение, поскольку ни повышенная активность ГГТ сыворотки s:pöBH, ни наличие в анамнезе недавнего употребления алкоголя не коррелирует с -ктивностью печеночной ГГТ у пациентов с морфологически доказанной алкогольной ■•элезнью печени [87]. Кроме того, активность щелочной фосфатазы и печеночной ГГТ у пациентов с алкогольным гепатитом повышена одинаково, к тому же в то время как активность щелочной фосфатазы сыворотки крови была только немного выше ;-:зрмы, активность ГГТ превышала нормальные значения на 1300% (см. рис. 2-24) [87]. Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что алкоголь может также вызвать утечку ГГТ из гепатоцитов. Нормальные значения ГГТ в детском возрасте и во время беременности предо¬ ставляют дополнительные диагностические возможности этого теста, несмотря на то что существует мало публикаций относительно клинического опыта определения активности ГГТ при заболеваниях печени у этих групп. Повышение активности ГГТ 3 сыворотке крови может подавляться женскими половыми гормонами. Это следует ."абораторные исследования 87
300 - АБП—печень ^ 200 - 100 АБП—сыворотка крови N 1,300 400 300 200 100 ЩФ ACT АЛТ ГГТ ’ ГДГ ЩФ ACT АЛТ ГГТ ГДГ Рис. 2-24. Активность ферментов ткани печени и сыворотки крови у пациентов с морфологически под¬ твержденными алкогольной болезнью и циррозом печени (АБП). Значения выражены в виде процентов по сравнению со значениями у здоровых лиц. В ткани печени пациентов с циррозом активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глутамилтранспептидазы (ГГТ) одинаково повышена, но таковая для ГГТ в сыворотке крови составляет 1300% нормы, тогда как ЩФ — 240% нормы. Эти данные позволяют предположить, что индукция печеночной ГГТ алкоголем — не единственная и не основная причина повышения активности ГГТ сыворотки крови. ACT — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ГДГ — глута¬ матдегидрогеназа. [Из Kaplan М.М. Biochemical basis of serum enzyme abnormalities in alcoholic liver dise¬ ase // Chang N.C., Chao H.M. (eds). Early Identification of Alcohol Abuse. — NIAAA Res. Monogr. — 1985. - Vol. 17. — P. 186, с согласия авторов.] из сообщений о том, что у женщин, переболевших вирусным гепатитом во второй половине беременности или принимавших оральные контрацептивы, активность ГГТ увеличивалась реже и в меньшей степени. В более поздних исследованиях было также обнаружено, что гипербилирубинемия мешает измерению активности ГГТ in vitro. Считают, что при других заболеваниях печени имеют значение оба фактора, что, несомненно, способствует снижению дифференциально-диагностической цен¬ ности определения активности ГГТ. За исключением более высокой специфичности этого лабораторного теста по сравнению с определением активности щелочной фосфатазы при заболеваниях печени и возможности выявления злоупотребления алкоголем оценка активности ГГТ не продемонстрировала никакого преимуще¬ ства перед определением активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. В проспективном исследовании 1040 случайно отобранных пациентов у 139 из них (13,4%) была повышена активность ГГТ сыворотки крови. Только у 32% пациентов было гепатобилиарное заболевание, у остальных 68% были другие заболевания, не вовлекающие печень [88]. ЛЕЙЦИНАМИНОПЕПТИДАЗА Лейцинаминопептидаза — протеолитический фермент, гидролизирующий тканевые аминокислоты от N-терминальных белков и полипептидов. Лейцинаминопептидаза является наиболее активной, если лейцин находится в N-терминальном положении, от этого и произошло ее название. Этот фермент обнаружен во всех исследованных 88 Глава 2
тканях человека, он высокоактивен в печени, где присутствует в основном в желчном эпителии, функция лейцинаминопептидазы неизвестна, хотя, возможно, она осущест¬ вляет гидролиз пептидной связи около радикала Ь-лейцина или его перенос от одного пептида к другому. В нормальной сыворотке крови лейцинаминопептидаза, как пра¬ вило, электрофоретически гомогенна и, вероятно, имеет печеночное происхождение. При заболеваниях печени и желчевыводящих путей зафиксировано несколько пиков активности фермента и они, возможно, отражают изоферменты. В наиболее распространенном методе определения активности лейцина¬ минопептидазы сыворотки крови в качестве субстрата используют а-лейцил-р- нафтиламина гидрохлорид, выделившийся р-нафтиламин анализируется колориме¬ трически. Существует некоторое доказательство того, что пептидаза, ответственная за эту реакцию, отличается от пептидаз, которые гидролизуют другие части лейцина. Соответственно при экстраполировании данных от одного исследования к другому необходимо внимательно учитывать используемый субстрат. Нормальные значения при применении а-лейцил-р-нафтиламин гидрохлорида обычно составляют от 50 до 220 МЕ без значительных различий от пола, возраста (18-75 лет) или массы тела. Повышение активности лейцинаминопептидазы, как и 5'-нуклеотидазы и в мень¬ шей степени ГГТ, специфично для заболеваний печени. У пациентов с заболеваними костей активность лейцинаминопептидазы не увеличивается [89]; активность фер¬ мента у детей сопоставима с таковой у взрослых, хотя и основано на небольшом коли¬ честве исследований. Единственное состояние, приводящее к повышению активности лейцинаминопептидазы, кроме гепатобилиарного заболевания, — беременность [90]. Активность лейцинаминопептидазы сыворотки крови во время беременности прогрессивно увеличивается и достигает пика во время родов. После родов актив- жкть фермента падает, уменьшаясь приблизительно на 35% за 4 дня. Электрофорез сьгеороточной лейцинаминопептидазы беременных и лиц с заболеваниями печени лемонстрирует значительное совпадение этих изоферментов. Вероятно, этот метод не имеет никакого практического значения при распознавании этих двух источников фермента. При выявлении обструктивных, инфильтративных и объемных поражений печени определение активности лейцинаминопептидазы сыворотки крови обладает такой же чувствительностью, как и щелочной фосфатазы и 5'-нуклеотидазы. Некоторые исстедователи считают, что лейцинаминопептидаза — более чувствительный инди¬ катор инфильтративных заболеваний печени у пациентов без желтухи, чем ЩФ [89]. Вопреки результатам, описанным в первоначальных статьях, рак поджелудочной железы без гепатобилиарного заболевания не вызывает повышения активности сыво¬ роточной аминопептидазы. Активность лейцинаминопептидазы увеличена при большинстве заболеваний печени, но самые высокие значения наблюдают при холестазе. Некоторые исследо¬ ватели провозгласили определение активности лейцинаминопептидазы как досто¬ верный тест для распознавания обструктивного и паренхиматозного заболеваний печени [86]. Другие ученые зарегистрировали значительный перекрест значений в грчттпах пациентов и показали, что определение активности щелочной фосфатазы — по меньшей мере селективный метод. Полемика относительно специфичности определения активности лейцинаминопептидазы в качестве теста на холестаз никог¬ да не прекращалась. Вследствие доступности других, таких же подходящих тестов с равной чувствительностью и специфичностью, определение активности лейцина¬ минопептидазы не является широко распространенным. Возможное значение этого теста состоит в том, что он специфичен только для заболеваний печени. Кажется, в этом отношении определение активности 5'-нуклеотидазы и ГГГ имеет соизмери¬ мое значение. .Пабораторные исследования 89
ТЕСТЫ НА ОЦЕНКУ БИОСИНТЕТИЧЕСКОЙ СПОСОБНОСТИ ПЕЧЕНИ Белки сыворотки крови Сыворотка крови содержит сложную смесь белков, всесторонне изученных с помощью различных методик. Схематичные результаты некоторых из этих методов представлены на рис. 2-25. Печень — главный источник большинства из этих сыворо¬ точных белков. Клетки паренхимы ответственны за синтез альбумина, фибриногена и других факторов свертывания крови, а также большинства а- и р-глобулинов. Важное исключение — у-глобулины, они синтезируются В-лимфоцитами [91]. Альбумин X } S 1 ' 1 1 1 i ■ f 1 i 1 if' . а^-Гликопротеин Трансферрин С Альбумин Преальбумин Трансферрин IgG 1 -4" -Липопротеин IgA— IgM ^ Гаптоглобин Альбумин ^ а^-Липопротеин j Преальбумин I а^-Гликопротеин Церулоплазмин аг-Липопротеин Рис. 2-25. Схема электрофоретической картины сыворотки крови здорового человека лри pH 8,6, полу¬ ченная четырьмя методами. А — метод Тизелиуса, или электрофорез в свободном потоке; Б — электро¬ форез на бумаге; В — электрофорез в крахмальном геле; Г — иммуноэлектрофорез. Стрелками указаны стартовые точки каждого метода. а^-Макроглобулин остается на старте при электрофорезе в крахмальном геле, но в других методах он движется между у- и р-фракциями. 1д — иммуноглобулин. [Из Putnam F.W. The proteins. — 2nd ed. — Vol. 1. — Orlando: Academic Press, 1975. — P. 18, с согласия авторов.] 90 Глава 2
в этом разделе обсуждаются только белки, используемые для диагностики забо¬ леваний печени. Это альбумин и протромбин, синтезирующиеся исключитель- во гепатоцитами, и иммуноглобулины, которые синтезируются В-лимфоцитами. Дополнительные белки, имеющие диагностическое значение, включают липопротеи¬ ны. церулоплазмин (белок, содержащий медь, имеющий голубой оттенок), ферритин н CL-антитрипсин. Общий белок сыворотки крови обычно определяют с помощью разновидности бт-ретовой реакции. Разделение его на фракции с выделением основных компо- неттов (альбумина и глобулинов) выполняют автоматизированными методиками с использованием фиксации красителя или электрофореза на бумаге или целлюлозе. Старые методики кристаллизации количественно не отделяют все а- и ß-глобулины от альбумина и их используют реже. Альоумин .Альбумин, который в количественном отношении является самым важным белком ддазмы крови, синтезируется исключительно печенью, в норме в сыворотке крови его >-ровень составляет 3,5-4,5 г/дл (35-45 г/л). В среднем у взрослого имеется при¬ близительно 300-500 г альбумина, распределенного в жидких средах организма, в синтезируется приблизительно 15 г/сут (200 мг/кг в сутки). В условиях быстрой аотери альбумина или снижения его уровня вследствие разведения, как, например, щж быстром накоплении асцитической жидкости, скорость синтеза альбумина может тзвоиться [92]. Альбумин имеет длительный период полураспада — приблизитель- ао 20 дней. Каждый день распадается приблизительно 4%, но известно мало о том, гэе это происходит. Уровень в сыворотке крови в данный момент времени отражает скорость синтеза, распада и объем распределения. Синтез альбумина регулируется шэменениями в характере питания, осмотическим давлением, общим воспалением а уровнями гормонов [92, 93]. Точный механизм окончательно не изучен, но, воз¬ можно, он связан с формированием альбуминовой матричной рибонуклеиновой жнстоты (мРНК) полисом в печени [93]. Вещества, стимулирующие синтез альбумина, ■ызывают связывание отдельных рибосом с альбумином мРНК с формированием ватисом, которые синтезируют альбумин эффективнее [93]. In vitro в этом прини- 1вют участие такие аминокислоты, как триптофан, фенилаланин, глутамин и лизин, иггорые ускоряют синтез альбумина [93]. Синтез альбумина также стимулируется аминокислотами, которые ускоряют синтез мочевины, — это орнитин и аргинин [94]. Орнитин является предшественником полиамина спермина — вещества, стимули¬ рующего синтез полисом [94]. Кортикостероиды и тиреоидные гормоны стимулируют синтез альбумина путем увеличения концентрации альбуминовой мРНК и транс¬ портной РНК в гепатоцитах или ускоряя ее синтез, или замедляя распад [95]. In vitro алкоголь замедляет синтез альбумина, угнетая образование полисом [93], тогда как шхтіаление снижает синтез альбумина [96] посредством ингибирующего действия интерлейкина-1 и TNF [97]. У пациентов с заболеваниями печени, такими как острый вирусный гепатит, гепа- тотоксичное действие лекарственных препаратов и обструктивная желтуха, уровень альбумина сыворотки крови обычно в норме. Уровень альбумина сыворотки крови ниже 3 г/дл при гепатите должен вызывать подозрение о хронической его форме. Гипоальбуминемия более распространена среди лиц с хроническими заболеваниями печени, такими как цирроз, и обычно отражает тяжелое поражение печени и сниже¬ ние синтеза альбумина. Единственное исключение составляют пациенты с асцитом, у которых синтез альбумина может быть нормальным и даже повышенным, но уровень его в сыворотке крови снижен вследствие возросшего объема распределения [92]. ."іабораторньїе исследования 91
Употребление крепких спиртных напитков, хроническое воспаление и белковое голо¬ дание могут угнетать синтез альбумина. Гипоальбуминемия не является специфичной для заболеваний печени и может встречаться при белковой недостаточности любой этиологии, например при энтеропатии с потерей белка, хронической инфекции или нефротическом синдроме, при обследовании пациентов без подозрения на заболева¬ ние печени рутинное определение альбумина сыворотки крови не проводят. Изучение пациентов, последовательно обследованных в терапевтической клинике, показало, что у 56 из 449 пациентов без каких-либо показаний для определения уровня альбу¬ мина результаты были отклонены от нормы. Тем не менее только у двух пациентов (0,4%) это имело какое-то клиническое значение [98]. Протромбиновое время Коагуляция — итоговый результат сложного ряда ферментативных реакций, в который вовлечено по крайней мере 13 факторов. Печень — главное место синтеза 11 белков свертывания крови. Фактор I — фибриноген [99]. Фактор II — протромбин [100]. Фактор V — проакцелерин, лабильный фактор [100]. Фактор VII — проконвертин, сывороточный катализатор конверсии протромбина, стабильный фактор [100]. Фактор IX — компонент плазменного тромбопластина, фактор Кристмаса [100]. Фактор X — фактор Стюарта-Прауэра [100]. Факторы XII и XIII — прекалликреин и высокомолекулярный кининоген [100]. Печень участвует в удалении некоторых факторов свертывания из сыворотки. При заболеваниях печени уровни компонентов свертывающей системы часто откло¬ няются от нормальных значений [101]. Эти нарушения можно оценить с помощью тестов, определяющих один или взаимодействие ряда факторов. Одноступенчатое определение протромбинового времени по Квику — один из наиболее доступных используемых тестов. Этот тест применяют для определения скорости, с которой протромбин превращается в тромбин. Реакция протекает в присутствии экстракта тканей (тромбопластин), ионов кальция и ряда активированных факторов свертыва¬ ния крови (факторы I, II, V, VII, и X) и сопровождается полимеризацией фибриногена в фибрин с помощью тромбина (рис, 2-26). Результаты можно выразить в секундах Тканевый тромбопластин Са2* Протромбин - (11) *о Фактор VII Фактор X Фактор V • Тромбин • о о • о • Синтезируемые печенью о Витамин К-зависимые Снижающиеся в первую “ очередь *ФибрИНОГеН' (1) Фактор IX «о Фибрин мономер ч- 2 пептида Полимеризация Фибрин Рис. 2-26. Факторы, участвующие в одноступенчатом процессе, продолжительность которого исследу¬ ется при определении протромбинового времени по Квику. 92 Глава 2
iLTH В качестве соотношения протромбинового времени плазмы крови ко времени контрольной плазмы. Нормальный диапазон обычно составляет 9-11 с. Увеличение на 2 с и более считают отклонением от нормы, значения в 4 с и более указывают, что пациент находится в группе риска по неуправляемому кровотечению. Увеличение протромбинового времени наблюдают при дефиците вовлеченных факторов или в стлельности, или в комбинации. Часто для выражения степени антикоагуляции у пациентов, получающих варфа- пин натрия, используют МНО. МНО стандартизирует определение протромбинового времени согласно характеристикам тромбопластинового реагента, используемого 5 лаборатории. МНО может не быть лучшим показателем нарушений коагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью, если для измерения не используют один й тот же тромбопластин. Для синтеза биологически активных форм факторов II, VII, IX и X в печени тре- пуется витамин К, который необходим для добавления компонента карбоновой о'-тлоты в у-положении радикалов глутаминовой кислоты в этих белках. Ступень Т^карбоксилирования — посттрансляционный процесс, позволяющий этим бел- %2УА авидно связывать Са^*, необходимый им для функционирования как факторов гзертывания [102]. Дефицит витамина К, прием антагонистов витамина К или переделенные заболевания печени (гепатоцеллюлярная карцинома), угнетающие »йтамин К-зависимое карбоксилирование, приводящих к выделению дес-у-карбо- 4Т5шротромбина (аномального протромбина) в сыворотку [102]. Это можно опреде- -шгь с помощью специфического радиоиммунного анализа [103]. У здоровых лиц патологический протромбин в сыворотке крови отсутствует. Наличие протромбина 5 пыворотке — более чувствительный индикатор дефицита витамина К, чем опреде¬ ление протромбинового времени, поскольку, несмотря на нормальное протромби¬ н-т ьое время, в сыворотке крови может содержаться аномально высокие количества гг*ттромбина. Высокий уровень протромбина обнаружен у 91% пациентов с мор¬ се логически подтвержденной гепатоцеллюлярной карциномой [104]. У пациентов ; установленным диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы плазменный уровень де:-у-карбоксипротромбина не коррелирует с уровнем а-фетопротеина, но сочетан- нан чл-вствительность обоих тестов — 85%. После иссечения или лечения гепатоцел- л?; лярной карциномы уровень дес-у-карбоксипротромбина может нормализоваться и ц;Ова увеличиваться при рецидиве опухоли [104]. Тем не менее повышенный уровень лсс-у-карбоксипротромбина был обнаружен только у 20% пациентов с гепатоцеллю- х^рной карциномой менее 3 см в диаметре; таким образом, определение протромби- =-: вого времени не подходит для выявления скрытой формы заболевания [106]. Протромбийовый тест не является чувствительным показателем хронического засюлевания печени, поскольку даже при тяжелом циррозе уровень протромбина мс жет быть в норме или протромбиновое время может быть только немного увели¬ чено. с другой стороны, тест имеет высокое прогностическое значение, особенно у пдпиентов с острой гепатоцеллюлярной патологией. Отклонение протромбинового 5П*емени от нормы более чем на 5-6 с — единственный лабораторный тест, привле- £дзоший внимание к возможности развития фульминантного некроза печени при ;стром вирусном гепатите. Такое увеличение протромбинового времени часто на несколько дней предшествует развитию печеночной недостаточности. Не у всех паци- гзггов с отклонением протромбинового времени от нормы имеются признаки фуль- >с;.«;нантного некроза печени. Прогрессивное снижение протромбинового времени до нормальных значений обычно предшествует или сопутствует другим признакам улуч¬ шения в группе последних. Степень увеличения протромбинового времени — прогно- ический фактор для пациентов с алкогольным стеатонекрозом. В группе умерших щциентов (60%) увеличение протромбинового времени более чем на 4 с встречали в шесть раз чаще, чем в группе выживших (10%). У пациентов с заболеванием печени -абораторные исследования 93
и желчевыводящих путей патологическое протромбиновое время, особенно его уве¬ личение более чем на 4-5 с, не отвечающее на парентеральное введение витамина К^, указывает на обширное поражение паренхимы печени и неблагоприятный отдален¬ ный прогноз. Тест также используют в качестве предиктора исхода при передозировке ацетаминофена*. Определение протромбинового времени особенно важно при лечении пациентов с заболеваниями печени. Тест позволяет оценить вероятность кровотечения перед • любым планируемым хирургическим или диагностическим вмешательством, таким как закрытая биопсия печени, пункция селезенки или транспеченочная холангиогра¬ фия. При увеличении протромбинового времени необходимо назначать витамин К, парентерально в дозе 5-10 мг/день до 3 раз. Трудно определить протромбиновое время, которое послужило бы противопоказанием к диагностическим вмешатель¬ ствам, например пункционная биопсия печени, поскольку риск кровотечения не коррелировал хорошо со значениями этого теста. Кроме того, важную роль играют реактивность сосудов и факторы свертывания. Если протромбиновое время увели¬ чено более чем на 4 с, то в клинической практике редко выполняют пункционную биопсию печени, у пациентов с увеличением протромбинового времени по крайней мере на 4 с, не реагирующих на введение витамина К^, высока смертность после такого хирургического вмешательства, как портокавальное шунтирование. Любая открытая хирургическая операция определяется неотложностью состояния. Чем больше необ¬ ходимость в хирургическом вмешательстве, тем длиннее может быть протромбиновое время. Его можно корректировать с помощью инфузий свежезамороженной плазмы с тщательным мониторингом протромбинового времени. ТЕСТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ в прошлом десятилетии проводили активные исследования по выявлению био¬ химических маркеров фиброза печени. Предпосылкой для этих исследований было желание найти неинвазивную альтернативу биопсии печени. Биопсия печени оста¬ ется «золотым стандартом» для классификации и стадирования хронических забо¬ леваний печени. Наиболее изученным биохимическим маркером фиброза является гиалуронан. Другие маркеры — коллаген IV типа, проколлаген III и ламинин. Также были изучены многопараметрические тесты; к ним относят отношение активности ACT к тромбоцитам и хорошо изученный биомаркер фибротест — многопараметри¬ ческий маркер, включающий гаптоглобин, билирубин, ГГТ, аполипопротеин А, и а2“макроглобулин. Наконец, недавно было описано использование гликомикса в диа¬ гностике цирроза или выраженного фиброза. Гиалуронан Гиалуронан — глюкозаминогликан, синтезирующийся мезенхимальными клет¬ ками и широко рассредоточенный во внеклеточном пространстве. Он разрушается синусоидальными клетками печени способом, опосредованным специфическими рецепторами, и увеличивается у пациентов с циррозом печени из-за капилляризации синусоидов. В исследовании пациентов с заболеваниями печени различной этиоло¬ гии было установлено, что уровень гиалуронана натощак более 100 мг/дл обладает 78% специфичностью и 83% чувствительностью в выявлении цирроза печени [107]. При уровне гиалуронана более 300 мг/дл чувствительность возрастает до 96%. Продемонстрировано значение гиалуронана в выявлении распространенного фиброза у пациентов с алкогольной болезнью печени, гепатитами С и В [107-109]. Было пока¬ зано, что сывороточный уровень гиалуронана значительно коррелирует со скоростью 94 Глава 2
; |>егенерации печени у пациентов после гепатэктомии [110] и с развитием печеночной ведостаточности после данной операции [111-113]. фибротест Фибротест был изучен при хронических гепатитах С и В и алкогольной болезни ! жэтени. В исследовании пациентов с хроническим гепатитом С исследователи опреде- [,|или границы специфичности и чувствительности для индекса активности [114], ’ июрый определяют по формуле, объединяющей пять параметров, перечисленных 4^ее. Граница специфичности обладает 80% чувствительностью и 55% специфич- ^стью для идентификации септального фиброза (Г2ГЗР4) либо умеренной, либо ^ёжелой активности (А2АЗ) по шкале Метавир. Граница чувствительности облада- 90% чувствительностью и 36% специфичностью. Вторая группа исследователей £йобщила, что фибротест показал себя плохим предиктором наличия или отсутствия ашчительного фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С [115]. Такие Же результаты, как и при хроническом гепатите С, биомаркер продемонстрировал при г^атите В [116] и алкогольной болезни печени [117]. В то время как исследователи, , J^щ)aбoтaвшиe фибротест, описали его низкую вариабельность среди лабораторий [^лациентов [118], вторая группа исследователей продемонстрировала, что главной >блемой остается аналитическая методическая вариабельность параметров фибро- га [119]. В частности, в зависимости от используемой методики разница значений аполипопротеина А; составляла 12%, а для а2-макроглобулина — 40%. икомика Хтя создания профилей сывороточных белков М-гликанов у пациентов с хрони- '?ескими заболеваниями печени исследователи использовали гликомную методику, основанную на анализе последовательности ДНК, кодирующей общий белок сыво¬ ротки крови [120]. Авторы выбрали для исследования М-гликаны, поскольку боль- штшство гликопротеинов, обнаруженных в сыворотке крови, синтезируются гепа¬ тоцитами или плазматическими клетками. Кроме того, за элиминацию аберрантных гликозилированных белков ответственна именно печень. В этой связи предположили, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени структура сывороточных Х-гликанов может отличаться от лиц контрольной группы. Согласно этой технологии был разработан биомаркер, который позволял отличить компенсированный цирроз тг нецирротических заболеваний печени с чувствительностью в 79% и специфично¬ стью в 86%. При комбинации с фибротестом чувствительность составляла 75% со шецифичностью 100%. ТЕСТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ИЛИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И НАРУШЕНИЯ ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ |1ммуноглобулины Сывороточные иммуноглобулины синтезируются стимулированными В-лим- фоцитами, в связи с чем определение уровня иммуноглобулинов не является прямым тестом оценки функции печени. Полагают, что увеличение уровня иммуноголобу- “абораторные исследования 95
линов в сыворотке крови у многих пациентов с хроническими заболеваниями пече¬ ни указывает на нарушение функции ретикулоэндотелиальных клеток синусоидов печени или шунтирование портальной венозной крови в обход печени [91]. Данные указывают, что большую часть повышенного уровня иммуноглобулинов у пациентов с циррозом печени составляют антитела против антигенов нормальной микрофлоры кишечника [91]. При циррозе печени не происходит поступления и разрушения этих антигенов ретикулоэндотелиальными клетками, как в норме, и они достигают лимфо¬ идной-ткани вне печени, где вызывают воспалительную реакцию. В большинстве случаев острого гепатита уровни иммуноглобулинов остаются в пределах нормы или имеется минимальное повышение. Стойкая умеренная гипер¬ гаммаглобулинемия позволяет предположить хронический активный гепатит, но значительное увеличение уровня этого иммуноглобулина указывает на аутоиммун¬ ный хронический гепатит [121]. Уровень иммуноглобулинов также увеличивается при большинстве типов цирроза, хотя значения обычно ниже, чем при аутоиммунном хроническом активном гепатите. При большинстве типов цирроза обнаруживают неспецифическое диффузное поликлональное увеличение уровней IgG и IgM [121]. Повышение уровня IgM свидетельствует о ПБЦ печени, тогда как повышение уровня IgA может возникать у пациентов с алкогольным циррозом. При обструктивной жел¬ тухе уровень IgA обычно в норме. Основное значение определения уровня IgA — уста¬ новить, у каких пациентов может быть цирроз или хронический гепатит. Оно также полезно при наблюдении за ответом на иммуносупрессивную терапию у пациентов с аутоиммунным гепатитом. Гипергаммаглобулинемия с или без гипоальбуминемии неспецифична для заболеваний печени и может быть обнаружена при других хрони¬ ческих или злокачественных заболеваниях. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ПЕЧЕНОЧНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОБ Во время первичного обследования пациента с желтухой или подозрением на забо¬ левание печени считают необходимым назначать тесты, перечисленные в табл. 2-6. Использование комплекса этих тестов, включающего определение общего и прямо¬ го билирубина сыворотки крови, билирубина мочи, активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, альбумина, глобулинов сыворотки крови и протромбинового времени, повышает чувствительность и специфичность диагностики заболеваний печени и делает маловероятным возможность того, что какое-либо заболевание пече¬ ни не будет выявлено. Полезно разделить все причины желтухи и дисфункции печени на две большие категории, как представлено в табл. 2-6, т.е. нарушения метаболизма билирубина, острое паренхиматозное заболевание или холестаз, инфильтративные заболевания, хронические заболевания печени, такие как цирроз, и другие. Поскольку структура нарушений ПФП у пациентов с инфильтративными заболеваниями и частичной обструкцией желчного протока часто одинакова, эти два типа нарушений указаны вместе. У пациентов с гемолизом или синдромом Жильбера уровень общего билирубина сыворотки крови может достигать 5 мг/дл (85,5 ммоль/л). При стандартном разделе¬ нии на фракции по методу Ван ден Берга более 85% составляет непрямой билирубин. Билирубинурия отсутствует. При использовании ЖХВР для разделения билирубина на фракции весь билирубин будет непрямым. Результаты других скрининговых ПФП, перечисленных в табл. 2-5, будут в норме. Компенсированный гемолиз может быть обнаружен при подсчете количества ретикулоцитов или определении сывороточного гемоглобина или гаптоглобина. При билирубинурии и повышении уровня билируби¬ на сыворотки более чем на 20% за счет прямой фракции следует заподозрить такие 96 Глава 2
І.іпииіі.і '> Сіруї-іурії ІІМЧПІІІі'ІІІІ.и і|іуіІИ(ИІ)ІІМІІ|.ІІІ.І» П|ІОП ІІ|ІИ ІІІ|||Н()ПИІІИ|І|ІИІІІК ІііГи ІіиіИіИиПІй и 4>(ІІІІУ«|1 Тип расстройства Билирубин Аминотрансферазы Щелочная фосфатаза Альбумин Глобулины Протромбиновое время Гемолиз Норма Норма Норма Норма Норма Норма Синдром Жильбера 5 мг/дл >85% составляет непрямой билирубин. Билирубинурия отсутствует Острый некроз гепа¬ тоцитов (вирусный и лекарственный гепатиты, гепатотоксины, острая сердечная недостаточ¬ ность) Могут быть увеличены обе фракции. Пик обычно сопро¬ вождается повышением активности аминотрансфераз. Билирубинурия Повышены, часто >500 МЕ; АЛТ>АСТ От нормы до трое¬ кратного повышения Норма Норма Обычно в норме. Показатель >5 с выше контроля, не коррек¬ тируется парентеральным введе¬ нием витамина К, предполагает массивный некроз гепатоцитов и неблагоприятный прогноз Хронические гепатиты Могут быть повышены обе фракции Повышены, но обычно <300 МЕ От нормы до трое¬ кратного повышения Часто сни¬ жен Увеличение у-глобулинов Часто удлинено. Не корректиру¬ ется парентеральным введением витамина К Алкогольный гепатит Билирубинурия АСТ/АЛТ >2 предполага¬ ет алкогольный гепатит или цирроз Внутрипеченочный холе¬ стаз Могут быть повышены обе фракции Норма или умеренное повышение, редко >500 МЕ Повышена, часто в 4 раза выше нормы Норма при отсутствии хронизации у-Глобулины в норме Норма. Удлинение корректиру¬ ется парентеральным введением витамина К Обструктивная желтуха Билирубинурия Могут быть повы¬ шены р-глобулины Инфильтративные забо¬ левания (опухоль, грану¬ лемы) . ^ Обычно в норме Норма или небольшое повышение Повышена, часто в 4 и более раза выше нормы Норма Обычно в норме. у-Глобулины могут быть повышены при гранулематоз¬ ном заболевании Норма
(О оо Окончание табл. 2-6 Тип расстройства Билирубин Аминотрансферазы Щелочная фосфатаза Альбумин Глобулины > Протромбиновое время Частичная обструкция общего желчного протока Используют метод фракционирова¬ ния белков или подтверждают печеночное проис¬ хождение вместе с 5'-нуклеотидазой, ГГТ Kaplan М. Evaluation of hepatobiliary diseases // Stein J.H. (ed.). Internal Medicine. — Boston: Little, Brown, 1990. — P. 443, с согласия автора.
нар\тиения обмена билирубина, как синдромы Дабина-Джонсона и Ротора, при которых результаты других ПФП также нормальны. Поскольку синдромы Дабина- Джонсона и Ротора являются доброкачественными состояниями, можно Ь уверен¬ ностью утверждать, что нет необходимости еще в каких-либо исследованиях, кроме повторения этих тестов и верификации результатов. В случае сомнения относительно лостоверности результатов можно провести определение концентрации желчных кис¬ лот сыворотки, поскольку при синдроме Дабина-Джонсона этот тест в норме. А.минотрансферазы — самые чувствительные индикаторы в выявлении таких острых заболеваний печени, как острый вирусный или лекарственный гепатит. Этот лиагноз вероятен при активности аминотрансфераз более 500 МЕ (8,3 мккат/л). В зависимости от тяжести основного заболевания печени уровень билирубина сыво¬ ротки крови может быть нормальным или повышенным. При увеличении уровня билирубина должны также присутствовать билирубинурия и повышение обеих фрак¬ ций билирубина. Для пациентов с острыми паренхиматозными заболеваниями печени характерно троекратное повышение активности щелочной фосфатазы, однако более высокое увеличение нехарактерно, исключение составляют некоторые пациенты с лекарственным гепатитом. Уровень альбумина сыворотки крови обычно в норме или незначительно повышен. У большинства пациентов с вирусным или лекарственным гепатитом протромбиновое время обычно в норме. Увеличение протромбинового времени более чем на 5 с (по сравнению с контрольным значением) и отсутствие кор¬ рекции протромбинового времени в течение 24-48 ч после парентерального введения вктамина К указывают на плохой прогноз и ориентируют на возможность возникно¬ вения массивного некроза гепатоцитов. Если ПФП типичны для острого гепатита, то наряду с обследованием на гепатиты А и В необходимо тщательно собрать анамнез. Также необходимо задуматься о возможной ишемии печени. ПФП недостаточно точны при диагностике хронических заболеваний печени, таких как цирроз. Активность заболевания и степень печеночного резерва меняются, 8 результаты ПФП меняются вместе с ними. При циррозе результаты ПФП могут быть нечувствительны, у пациентов с терминальной стадией постнекротического жли алкогольного цирроза могут быть сморщенная печень и выраженная портальная гипертензия, и все же результаты ПФП у них незначительно отклонены от нормы. У таких пациентов могут быть полезны дыхательные пробы, определение концентра¬ там желчных кислот сыворотки крови и декарбоксилированной формы протромби¬ на. С другой стороны, результаты ПФП у пациентов с хроническими заболеваниями нечени могут быть резко изменены. Диагноз цирроза наиболее вероятен при уровне адь6\’мина сыворотки крови ниже 3 г/дл, увеличении уровня иммуноглобулинов, протромбинового времени на три и более секунды, не корригирующемся паренте¬ ральным введением витамина К, и повышении активности аминотрансфераз (но не батее 300 МЕ). Алкогольная болезнь печени вероятна, если соотношение АСТ/АЛТ ■озрастает более чем в 2 раза; если оно выше 3, то вероятность этого диагноза высо¬ ка. Активность щелочной фосфатазы сыворотки крови иногда полезна в диагностике Шфроза печени. Повышение ее активности в 3 раза и более при циррозе печени или портальной гипертензии должно навести на мысль о возможном ПБЦ. При холестазе имеется характерная картина ПФП, хотя стандартные лабораторные тесты, перечисленные в табл. 2-6, не позволяют дифференцировать внутри- и внепе¬ ченочный холестаз. Активность щелочной фосфатазы обычно непропорционально уъеличена по отношению к другим ферментам. Четырехкратное ее повышение свиде¬ тельствует о каком-либо типе холестаза. В зависимости от тяжести состояния уровень билирубина сыворотки крови или в норме, или повышен. При его увеличении повы¬ шается прямой билирубин. Активность аминотрансфераз обычно увеличена, но зна¬ чения более 500 МЕ (8,3 мккат/л) — редкость. Обычно она менее 300 МЕ (5 мккат/л), ести только исследование не проводят в течение суток от развития острой обструкции Лабораторные исследования 99
желчного протока, например при прохождении конкремента. Уровни альбумина и глобулинов сыворотки крови остаются обычно в пределах нормальных значений. У пациентов с холестазом увеличение уровня иммуноглобулинов позволяет предпо¬ ложить цирроз печени. Увеличение уровня IgM свидетельствует о ПБЦ. в этой ситуа¬ ции полезен тест на наличие антимитохондриальных антител. Результат положителен у 90-95% пациентов с ПБЦ и отрицателен у пациентов с внепеченочной обструкцией желчного протока или ПСХ. Протромбиновое время обычно в норме. Его увеличение обычно связано с дефицитом витамина К и поддается коррекции при парентеральном введении витамина К. При инфильтративных заболеваниях печени изменения ПФП подобны наруше¬ ниям при частичной обструкции желчного протока. Часто самой первой изменя¬ ется активность щелочной фосфатазы. Если это происходит или если активность щелочной фосфатазы увеличена непропорционально по отношению к другим ферментам, полезно уточнить источник фермента. Это можно сделать с помощью электрофоретических методов или при измерении активности 5'-нуклеотидазы или ГГТ. На ранних стадиях инфильтративного заболевания печени уровень билируби¬ на сыворотки крови часто не изменен и обычно остается в пределах нормальных значений при частичной обструкции желчного протока. При увеличении уровня общего билирубина обязательно должна повышаться прямая фракция и присут¬ ствовать билирубинурия. У пациентов с инфильтративными заболеваниями печени и частичной обструкцией желчного протока активность аминотрансфераз обычно в норме, так же как и уровень альбумина, иммуноглобулинов сыворотки крови и про¬ тромбиновое время. Результаты этих лабораторных тестов позволяют предположить, но редко под¬ тверждают специфический диагноз. Как только эти результаты получены, они облегчают эффективное использование других диагностических тестов, таких как серологическое исследование при гепатите, УЗИ, КТ, чрескожная биопсия печени и холангиография. По мере накопления данных в список рутинных тестов табл. 2-6 можно добавить (или заменить некоторые из них) определение концентрации желчных кислот сыво¬ ротки крови и дыхательные тесты. Например, определение желчных кислот в сыво¬ ротке крови может когда-нибудь заменить определение уровня прямого билирубина в качестве всеобщего скринингового теста для выявления печеночной дисфункции. Однако этого еще не произошло. Непрерывно проводят работу по поиску теста или комбинации тестов, которые могут избавить от необходимости биопсии печени. Будет одобрен любой недорогой и удобный тест, повышающий диагностическую ценность стандартного набора ПФП. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Brensilver H.L., Kaplan М.М. Significance of elevated liver alkaline phosphatase in serum // Gastroenterology. — 1975. - Vol. 68. — P. 1556. В статье описано применение электрофореза в полиакриламидном геле для фракционирования щелогной фосфатазы сыворотки крови у нескольких сотен пациентов с повышением активности щелогной фосфатазы. Авторы обнаружили, гто у большинства пациентов это повышение было вызвано увелигением доли пегеногной щелогной фосфатазы, а пациенты с разлигными заболева¬ ниями внутренних органов, такими как застойная сердегная недостатогность, болезнь Ходжкина и бактериальные инфекции, могли иметь знагителъное повышение активности щелогной фосфа¬ тазы сыворотки крови пегеногного происхождения. Clermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. - P. 97. Авторы проанализировали все статьи, касающиеся анализа определения активности ACT (СГОТ) сыворотки крови в диагностике болезней пегени, и установили связь между абсолютным знагением ACT и вероятностью того, страдает ли пациент обструктивным заболеванием пегени или, наоборот, паренхиматозным. Чем выше активность ACT, тем меньше вероятность того, гто 100 Глава 2
. пациента обструктивная желтуха. Менее 1 % пациентов с обструктивной желтухой имеют 1<тивность ACT выше 700 МЕ. Cohen J.А., Kaplan М.М. The SGOT/SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sc:. - 1979. - Vol. 24. - P. 835. Авторы установили, гто соотношение СГОТ/СГПТ (АСТ/АЛТ) полезно в диагностике алко- : :-.ьной болезни пегени. Если отношение выше, гем 2:1, алкогольная болезнь пегени вероятна. -5': пациентов с отношением более гем 3:1 страдают алкогольной болезнью пегени. Kaplan М.М., Rhigetti А. Induction of rat liver alkaline phosphatase: the mechanism of the serum T evation in bile duct observation //J. Clin. Invest. - 1970. — Vol. 49. - P. 508. S этой статье описано, гто механизм повышения активности ш,елогной фосфатазы сыво- г. г чй крови при холестазе — индукция синтеза щелогной фосфатазы пегени и проникновение ее f . Ыторотку крови. Авторы ясно продемонстрировали, гто альтернативная теория, популярная время (гто пегеньудаляет щелогную фосфатазу, синтезированную в других органах, из сыво- -: г крови и экскретирует ее в желгь в большем колигестве, гем билирубин), была неверна. Эта :~^тья разрешила спор, продолжавшийся в медицине более, гем 50 лет. '.‘.'eiss J.S., Gautam А., Lauff J.J. et al. The clinical importance of a protein bound fraction of serum : irjbin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 147. Авторы доказывают, гто конъюгированный билирубин сыворотки крови ковалентно связан с т^. -:сомолекулами сыворотки (как правило, с альбумином) и гто эта фракция билирубина медлен- -: •. сзляется из сыворотки с периодом полураспада, аналогигным периоду полураспада альбумина. Ъ~: -ткрытие объясняет, погему нормализация повышенного уровня сыворотогного билирубина в : ГГ-:деленных ситуациях, например при хирургигеском легении механигеской обструкции желгного ’гека, гасто занимает так много времени. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ I. Lester R., Schmid R. Bilirubin metabolism // N. Engl. J. Med. — 1964. — Vol. 270. — P. 779. Robinson S., Lester R., Crigler J.F. Jr et al. Early-labeled peak of bile pigment in man: studies with r ■ ::ne-14C and delta aminolevulinic acid-3H // N. Engl. J. Med. — 1967. — Vol. 277. - P. 1323. 3 Landow S. A., Callahan E.W. Jr, Schmid R. Catabolism of heme in vivo: comparison of the simulta- -r;c' production of bilirubin and carbon monoxide //J. Clin. Invest. — 1970. — Vol. 49. — P. 914. -i Tenhunen R., Ross M.E., Marver H.S. et al. Reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phos- : - 3:e-dependent biliverdin reductase: partial purification and characterization // Biochemistry. — :-"3. - Vol. 9.-P. 288. 5. Scharschmidt B.F., Waggoner J.G., Berk P.D. Hepatic organic anion uptake in the rat //J. Clin. 7m. - 1975. - Vol. 56. - P. 1280. 6. Zieve L., Hill E., Hanson M. et al. Normal and abnormal variations and clinical significance of the - 7-rdnute and total serum bilirubin determinations //J. Lab. Clin. Med. — 1951. — Vol. 38. — P. 446. Margulis S.J., Honig C.L., Soave R. et al. Biliary tract obstruction in the acquired immunodefi- rf-.c}’ sjmdrome // Ann. Intern. Med. - 1986. — Vol. 105. — P. 207. 3. Blanckaert N.. Kabra P.M., Farina F.A. et al. Measurement of bilirubin and its monoconjugates i': diconjugates in human serum by alkaline methanolysis and high-performance liquid chromatogra- : -. J. Lab. Clin. Med. - 1980. - Vol. 96. - P. 198. Weiss J.S., Gautam A., Lauff J.J. et al. The clinical importance of a protein-bound fraction of serum :.. "ubin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. - Vol. 309. - P. 147. 10. Raymond G.D., Galambos J.T. Hepatic storage and excretion of bilirubin in man // Am. J. I-iMroenterol. - 1971. - Vol. 55. - P. 135. II. Schmid R., Diamond I., Hammaker L. et al. Interaction of bilirubin with albumin // Nature. — 115. - Vol. 206. - P. 1041. 12. Hardison W.G., Lee F.I. Prognosis in acute liver disease of the alcoholic patient // N. Engl. J. V7d. - 1966. - Vol. 275. - P. 61. 13. Shani М., Gilon E., Ben-Ezzer J. et al. Sulfobromophthalein tolerance test in patients with ГмЫп-Johnson syndrome and their relatives // Gastroenterology. — 1970. — Vol. 59. - P. 842. 14. Leevy C.M., Bender J. Physiology of dye extraction by the liver: comparative studies of sulfobro- “ -phthalein and indocyanine green // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1963. — Vol. 111. — P. 161. 15. Su M.Y., Lin D.Y., Sheen I.S. et al. Indocyanine green clearance test in non-cirrhotic hepatitis : Mrents: a comparison and analysis between conventional blood sampling method and finger piece ~ :-nitoring method // Changgeng Yi Xue Za Zhi. - 1999. - Vol. 22. — P. 17. "збораторные исследования 101
16. Sakka S.G., Reinhart К., Meier-Hellmann A. Comparison of invasive and noninvasive measure¬ ments of indocyanine green plasma disappearance rate in critically ill patients with mechanical ventila¬ tion and stable hemodynamics // Intensive Care Med. — 2000. — Vol. 26. — P. 1553. 17. Faybik P., Krenn C.G., Baker A. et al. Comparison of invasive and noninvasive measurement of plasma disappearance rate of indocyanine green in patients undergoing liver transplantation: a prospec¬ tive investigator-blinded study // Liver Transpl. — 2004. — Vol. 10. — P. 1060. 18. Hsieh C.B., Chen C.J., Chen T.W. et al. Accuracy of indocyanine green pulse spectrophotometry clearance test for liver function prediction in transplanted patients // World J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. ’lO. - P. 2394. 19. Wynne H.A., Goudevenos J., Rawlins M.D. et al. Hepatic drug clearance: the effect of age using indocyanine green as a model compound // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1990. — Vol. 30. — P. 634. 20. Skak C., Keiding S. Methodical problems in the use of indocyanine green to estimate hepatic blood flow and ICG clearance in man // Liver. — 1987. — Vol. 7. — P. 155. 21. Shimizu S., Kamiike W., Hatanaka N. et al. New method for measuring ICG Rmax with a clear¬ ance meter // World J. Surg. - 1995. — Vol. 19. — P. 113. 22. Watanabe Y., Kumon K. Assessment by pulse-dye densitometry indocyanine clearance test of hepatic function of patients before cardiac surgery: its value as a predictor of serious postoperative liver dysfunction //J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 1999. — Vol. 13. — P. 299. 23. Kimura S., Yoshioka T., Shibuya M. et al. Indocyanine green elimination rate detects hepato¬ cellular dysfunction early in septic shock and correlates with survival // Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 29. - P. 1159. 24. Sakka S.G., Reinhart K., Meier-Hellmann A. Prognostic value of the indocyanine green plasma disappearance rate in critically ill patients // Chest. - 2002. — Vol. 122. — P. 1715. 25. Rost D., Rudolph G., Kloeters-Plachky P. et al. Effect of high-dose ursodeoxycholic acid on its biliary enrichment in primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 693. 26. Scheller D.A., Baker A.L., Monroe P.S. et al. The aminopyrine breath test and serum bile acids reflect histologic severity in chronic hepatitis // Hepatology. — 1982. - Vol. 2. — P. 317. 27. Einarsson K., Angelin B., Bjorkhem I. et al. The diagnostic value of fasting individual serum bile acids in anicteric alcoholic liver disease: relation to liver morphology // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. - P. 108. 28. Jones M.B., Weinstock S., Koretz R.L. et al. Clinical values of serum bile acid levels in chronic hepatitis // Dig. Dis. Sci. - 1981. - Vol. 26. - P. 978. 29. Shima T., Tada H., Morimoto M. et al. Serum total bile acid level as a sensitive indicator of hepatic histological improvement in chronic hepatitis С patients responding to interferon treatment // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — Vol. 15. - P. 294. 30. Azer S.A., McCaughan G.W., Stacey N.H. Daily determination of individual serum bile acids allows early detection of hepatic allograft dysfunction // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 1458. 31. Hepner G.W., Vessell E.S. Assessment of aminopyrine metabolism in man by breath analysis after oral administration of 14C-aminopyrine: effects of phénobarbital, disulfiram, and portal cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 1974. - Vol. 291. - P. 1384. 32. Carlisle R., Galambos J.T., Warren W.D. The relationship between conventional liver tests, quan¬ titative function tests, and histopathology in cirrhosis // Dig. Dis. Sci. — 1979. — Vol. 24. - P. 358. 33. Hepner G.W., Vessell E.S. Quantitative assessment of hepatic function by breath analysis after oral administration of (14C)aminopyrine // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 83. — P. 632. 34. Baker A.L., Kotake A.N., Schoeller D.A. Clinical utility of breath tests for the assessment of hepatic function // Semin. Liver Dis. — 1983. - Vol. 3. — P. 318. 35. Monroe P.S., Baker A.L., Scneider J.F. et al. The aminopyrine breath test and serum bile acids reflect histologic severity in chronic hepatitis // Hepatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 317. 36. Giannini E., Fasoli A., Chiarbonello B. et al. 13C-aminopyrine breath test to evaluate severity of disease in patients with chronic hepatitis С virus infection // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. - P. 717. 37. Baker A.L., Krager P.S., Kotake A.N. et al. The aminopyrine breath test does not correlate with histologic disease severity in patients with cholestasis // Hepatology. — 1987. — Vol. 7. — P. 464. 38. Degre D., Bourgeois N., Boon N. et al. Aminopyrine breath test compared to the MELD and Child-Pugh scores for predicting mortality among cirrhotic patients awaiting liver transplantation // Transpl. Int. - 2004. - Vol. 17. - P. 31. 102 Глава 2
39. Mion R, Ecochard R., Guitton J. et al. breath tests: comparison of isotope ratio mass rrectrometry and non-dispersive infrared spectrometry results // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2001. — ol. 25. - P. 375. 40. Gluud C., Henricksen J.H., Nielsen G. Prognostic indicators in alcoholic cirrhotic men // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. - P. 222. 41. Garello E., Battista S., Bar F. et al. Evaluation of hepatic function in liver cirrhosis: clinical utility :: galactose elimination capacity, hepatic clearance of D-sorbitol, and laboratory investigations // Dig. Г .Г Sci. - 1999. - Vol. 44. - P. 782. 42. Renner E., Wietholtz H., Huguenin P. et al. Caffeine: a model compound for measuring liver -.r.rtion // Hepatology. - 1984. — Vol. 4. — P. 38. 43. Jost G., Wahllander A., von Mandach U. et al. Overnight salivary caffeine clearance: a liver func- 7: Г. rest suitable for routine use // Hepatology. — 1987. - Vol. 7. - P. 338. -i4. Mizuno A., Uematsu Т., Gotoh S. et al. The measurement of caffeine concentration in scalp hair ii in indicator of liver function //J, Pharm. Pharmacol. - 1996. - Vol. 48. — P. 660. 45. Joeres R., Klinker H., Heusler H. et al. Influence of smoking on caffeine elimination in healthy 7 .-.rrteers and in patients with alcoholic liver disease // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. - P. 575. -to. Zylber-Katz E., Granit L., Levy M. Relationship between caffeine concentrations in plasma and r.i. Vi Clin. Pharmacol. Ther. - 1984. - Vol. 36. - P. 133. -i". Park G.J.H., Katelaris P.H., Jones D.B. et al. Validity of the ’^C-caffeine breath test as a noninva- r f quantitative test of liver function // Hepatology. — 2003. — Vol. 38. — P. 1227. 4*. Oellerich М., Armstrong V.W. The MEGX test: a tool for the real-time assessment of hepatic "ction // Ther. Drug. Monit. — 2001. — Vol. 23. — P. 81. -A. Oellerich М., Burdelski М., Lautz H.U. et al. Predictors of one-year pretransplant survival in rirents with cirrhosis // Hepatology. — 1991. - Vol. 14. — P. 1029. 50. Huang Y.S., Lee S.D., Deng J.F. et al. Measuring lidocaine metabolite: monoethylglycinexylidide ii i quantitative index of hepatic function in adults with chronic hepatitis and cirrhosis //J. Hepatol. — :>^3. - Vol. 19. - P. 140. 51. Arrigoni A., Gindro Т., Aimo G. et al. Monoethylglyicinexylidide test: a prognostic indicator of' --.--val in cirrhosis // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 383. 52. Botta P., Giannini E., Romagnoli P. et al. MELD scoring system is useful for predicting prognosis r r^rients with liver cirrhosis and is correlated with residual liver function: a European study // Gut. — - voi. 52. - p. 134. 53. Shiffman M.L., Luketic V.A., Sanyal A.J. et al. Hepatic lidocaine metabolism and liver histology n :itients with chronic hepatitis and cirrhosis // Hepatology. — 1994. - Vol. 19. - P. 933-940. 5-i. Testa R., Caglieris S., Risso D. et al. Monoethylglycinexylidide formation measurement as a t-rT-atic function test to assess severity of chronic liver disease // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — V: 92. - P. 2268. 55. Conti R, Dousset B., Cherruau B. et al. Use of lidocaine metabolism to test liver function dur- --- :he long-term follow-up of liver transplant recipients // Clin. Transplant. — 2004. — Vol. 18. — 5 '235. 56. Ravaioli М., Grazi G.L., Principe A. et al. Operative risk by the lidocaine test (MEGX) in resected r^:;ents for HCC on cirrhosis // Hepatogastroenterology. - 2003. — Vol. 50. — P. 1552. 5“. Diehl A.M., Boitnott J., Van Duyn M.A. et al. Relationship between pyridoxal Sebl-phosphate 1тгкзепсу and aminotransferase levels in alcoholic hepatitis // Gastroenterology. — 1984. — Vol. 86. — 5 632. 58. Matloff D.S., Selinger M.J., Kaplan M.M. Hepatic transaminase activity in alcoholic liver dis- tkn Gastroenterology. — 1980. - Vol. 78. — P. 1389. 59. Wejstal R., Hansson G., Lindholm A. et al. Persistent alanine aminotransferase elevation in iscajrhy Swedish blood donors — mainly caused by obesity // Vox Sang. — 1988. — Vol. 55. — P. 152. 60. Piton A., Poynard Т., Imbert-Bismut R et al. Factors associated with serum alanine transaminase icrrrity in healthy subjects: consequences for the definition of normal values, for selection of blood x.'.ors, and for patients with chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group // Hepatology. — 1998. — ¥с2 27. - P. 1213. 61. Prati D., Taioli E., Zanella A. et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine ami- zo^rransferase levels // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 137. — P. 1. 62. Cohen J.A., Kaplan M.M. The SGOT/SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease // Dig. Sci. - 1979. - Vol. 24. - P. 8335. ■^раторные исследования 103
63. Sheth S.G., Flamm S.L., Gordon F.D. et al. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection // Am. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93. — P. 44. 64. Reedy D.W., Loo A.T., Levine R.A. AST/ALT ratio el is not diagnostic of cirrhosis in patients with chronic hepatitis С // Dig. Dis. Sci. - 1998. — Vol. 43. — P. 2156. 65. Giannini E., Botta F., Fasoli A. et al. Progressive liver functional impairment is associated with an increase in AST/ALT ratio // Dig. Dis. Sci. — 1999. — Vol. 44. - P. 1249. 66. Park G.J., Lin B.P., Ngu M.C. et al. Aspartate aminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronic hepatitis С infection: is it a useful predictor of cirrhosis.? // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000-.- - Vol. 15. - P. 386. 67. Tameda М., Shirak K., Ooi K. et al. Aspartate aminotransferase-immunoglobulin complexes in patients with chronic liver disease // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11. — P. 1529. 68. Nathwani R.A., Pais S., Reynolds T.B. et al. Serum alanine aminotransferase in skeletal muscle diseases // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. - P. 380. 69. Chung Y.H., Jung S.A., Song B.C. et al. Plasma isocitrate dehydrogenase as a marker of cen- trilobular hepatic necrosis in patients with hyperthyroidism // J. Clin. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 33. - P. 118. 70. Kaplan M. Alkaline phosphatase // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 452. 71. Alvaro D., Benedetti A., Marucci L. et al. The function of alkaline phosphatase in the liver: regulation of intrahepatic biliary epithelium secretory activities in the rat // Hepatology. — 2000. - Vol. 32. - P. 174. 72. Bamford K.F., Harris H., Luffman J. et al. Serum-alkaline-phosphatase and the ABO blood groups // Lancet. — 1965. — Vol. 1. — P. 530. 73. Heino A.E., Jokipii S.G. Serum alkaline phosphatase levels in the aged // Am. Med. Intern. Med. - 1962. - Vol. 51. - P. 105. 74. Siraganian P.A., Mulvihill J.J., Mulivor R.A. et al. Benign familial hyperphosphatasemia // JAMA. - 1989. - Vol. 261. - P. 1310. 75. Kaplan M.M., Rogers L. Separation of serum alkaline phosphatase isoenzymes by polyacrylam¬ ide gel electrophoresis // Lancet. — 1968. — Vol. 2. — P. 102. 76. Brensilver H.L., Kaplan M.M. Significance of elevated liver alkaline phosphatase in serum // Gastroenterology. — 1975. — Vol. 68. — P. 1556. 77. Kaplan M.M., Righetti A. Induction of rat liver alkaline phosphatase: the mechanism of the serum elevation in bile duct obstruction //J. Clin. Invest. — 1970. — Vol. 49. — P. 508. 78. Kaplan M.M. Serum alkaline phosphatase: another piece is added to the puzzle // Hepatology. — 1986. - Vol. 6. - P. 526. 79. Debroe M.E., Roels P., Nouwen E.J. et al. Liver plasma membrane is the source of high-molecu¬ lar-weight alkaline phosphatase in human serum // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 118. 80. Shaver W.A., Bhatt H., Combes B. Low serum alkaline phosphatase activity in Wilson’s disease // Hepatology. - 1986. - Vol. 6. - P. 859. 81. Wilson R.A., Clayson K.J., Leon S. Unmeasurable serum alkaline phosphatase activity in Wilson’s disease associated with fulminant hepatic failure and hemolysis // Hepatology. - 1987. — Vol. 7. - P. 613. 82. Righetti A.B.B., Kaplan M.M. Disparate responses of serum and hepatic alkaline phosphatase and 58-nucleotidase to bile duct obstruction in the rat // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 1034. 83. Eshchar J., Ruzki C., Zimmerman HJ. et al. Serum levels of 58-nucleotidase in disease // Am. J. Clin. Pathol. - 1967. - Vol. 47. - P. 598. 84. Rutenberg A.M., Goldbarg J.A., Pineda G.P. et al. Serum g-glutamyl transpeptidase activity in hepatobiliary pancreatic disease // Gastroenterology. — 1963. — Vol. 45. — P. 43. 85. Rollason J.G., Pincharle G., Robinson D. et al. Serum gamma-glutamyl transpeptidase in relation to alcohol consumption // Clin. Chim. Acta. — 1972. — Vol. 39. — P. 75. 86. Rosalki S., Rau D. Serum gamma-glutamyl transpeptidase activity in alcoholism // Clin. Chim. Acta. - 1972. - Vol. 39. - P. 41. 87. Selinger M.J., Matloff D.S., Kaplan M.M. et al. g-Glutamyl transpeptidase activity in liver disease: serum elevation is independent of hepatic GGTP activity // Clin. Chim. Acta. — 1982. — Vol. 125. - P. 283. 88. Burrows S., Feldman W., McBride F. et al. Serum gamma-glutamyl transpeptidase: evaluation in screening of hospitalized patients // Am. J. Clin. Pathol. — 1975. — Vol. 64. — P. 311. 104 Глава 2
89. Rutenberg A.M., Banks B.M., Pineda E.P. et al. A comparison of serum aminopeptidase and alkaline phosphatase in the detection of hematobiliary disease in anicteric patients // Ann. Intern. Med. - 1964. - Vol. 61. - P. 50. 90. Bressler R., Forsyth B.R. Serum leucine aminopeptidase activity in normal pregnancy and in patients with hydatidiform mole // N. Engl. J. Med. — 1959. - Vol. 261. — P. 746. 91. Triger D.R., Wright R. Hypergammaglobulinemia in liver disease // Lancet. — 1973. — Vol. 1. - P. 1494. 92. Rothschild M.A., Oratz M., Zimmon D. et al. Albumin synthesis in cirrhotic subjects studied with carbonate 14C //J. Clin. Invest. - 1969. - Vol. 48. - P. 344. 93. Rothschild M.A., Oratz M., Schreiber S.S. Serum albumin // Hepatology. — 1988. — Vol. 8. — P. 385. 94. Oratz M., Rothschild M.A., Schreiber S.S. et al. The role of the urea cycle and polyamines in ^umin synthesis // Hepatology. — 1983. — Vol. 3. — P. 567. 95. Jefferson D.M., Reid L.M., Giambrone M.A. et al. Effects of dexamethasone on albumin and cdlagen gene expression in primary cultures of adult rat hepatocytes // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. - P. 14. 96. Bernau D., Rogier E., Feldmann G. et al. Decreased albumin and increased fibrinogen secre- Qon by single hepatocytes from rats with acute inflammatory reaction // Hepatology. — 1983. — Vol. 3. - P. 29. 97. Dinarello C. Interleukin-1 and the pathogenesis of the acute phase response // N. Engl. J. Med. - 1984. - Vol. 311. - P. 1413. 98. van Zanten S.J.O., Depla A.C.T.M., Dekker P.C. et al. The clinical importance of routine mea- Siirement of liver enzymes, total protein, and albumin in a general medicine outpatient clinic; a prospec¬ tive study // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 40. - P. 53. 99. Olson J.P., Miller L.L., Troup S.B. Synthesis of clotting factors by the isolated perfused rat liver // J. Clin. Invest. - 1966. - Vol. 45. - P. 690. 100. Mattii R., Ambrus J.L., Sokal J.E. et al. Production of members of the blood coagulation and fibrinolysin systems by the isolated perfused liver // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1964. - Vol. 116. - P. 69. 101. Rapaport S.I., Ames S.B., Mikkelsen S. et al. Plasma clotting factors in chronic hepatocellular ifeease // N. Engl. J. Med. - 1960. - Vol. 263. - P. 278. 102. Liebman H.A., Furie B.C., Furie B. et al. Hepatic vitamin K-dependent carboxylation of blood- dotting proteins // Hepatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 488. 103. Blanchard R.A., Furie B.C., Jorgensen M. et al. Acquired vitamin K-dependent carboxylation deficiency in liver disease // N. Engl. J. Med. - 1981. — Vol. 305. - P. 242. 104. Liebman H.A., Furie B.C., Tong M.J. et al. Des-g-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. — 1984. — Vol. 310. — P. 1427. 105. Weitz I.e., Liebman H.A. Des-g-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carci- Doraa: a critical review // Hepatology. - 1993. — Vol. 18. - P. 990. 106. Suehiro T., Sugimachi K., Matsumata T. et al. Protein induced by vitamin K absence or antagonist II as a prognostic marker in hepatocellular carcinoma: comparison with alpha-fetoprotein // Cancer. - 1994. - Vol. 73. - P. 2464. 107. Plevris J.N., Haydon G.H., Simpson K.J. et al. Serum hyaluronan: a non-invasive test for diag¬ nosing liver cirrhosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. - Vol. 12. - P. 1121. 108. Pontinha N., Pessegueiro H., Barros H. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in as\Tnptomatic chronic viral hepatitis B // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 1999. — Vol. 59. — P. 343. 109. Chongsrisawat V., Kongtawelert P., Tongsoongnoen W. et al. Serum hyaluronan as a marker reflecting the severity of cirrhosis and portal hypertension in postoperative biliary atresia // Pediatr. Surg. Int. - 2004. - Vol. 20. - P. 773. 110. Ogata T., Okuda K., Ueno T. et al. Serum hyaluronan as a predictor of hepatic regeneration after hepatectomy in humans // Eur. J. Clin. Invest. — 1999. - Vol. 29. - P. 780. 111. Yachida S., Wakabayashi H., Kokudo Y. et al. Measurement of serum hyaluronate as a predictor of human liver failure after major hepatectomy // World J. Surg. - 2000. — Vol. 24. - P. 359;’ 112. Das B.C.. Isaji S., Kawarada Y. Analysis of 100 consecutive hepatectomies: risk factors in patients with liver cirrhosis or obstructive jaundice // World J. Surg. - 2001. — Vol. 25. — P. 266. 113. Mizuguchi T., Katsuramaki T., Nobuoka T. et al. Serum hyaluronate level for predicting sub- clinical liver dysfunction after hepatectomy // World J. Surg. — 2004. — Vol. 28. — P. 971. Лабораторные исследования 105
114. Poynard T., McHutchison J., Manns M. et al. Biochemical surrogate markers of liver fibrosis and activity in a randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin // Hepatology. — 2003. — Vol. 38. - P. 481. 115. Rossi E., Adams L., Prins A. et al. Validation of the Fibrotest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49. - P. 450. 116. Myers R.P., Tainturier M.H., Ratziu V. et al. Prediction of liver histological lesions with bio¬ chemical markers in patients with chronic hepatitis B //J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. — P. 222. 117. Naveau S., Raynerd B., Ratziu V. et al. Biomarkers for the prediction of liver fibrosis in patients with chronic alcoholic liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 3. — P. 167. 118. Imbert-Bismu P., Messous D., Thibault V. et al. Intra-laboratory analytical variability of bio¬ chemical markers of fibrosis (Fibrotest) and activity (Actitest) and reference ranges in healthy blood donors // Clin. Chem. Lab. Med. - 2004. - Vol. 42. - P. 323. 119. Rosenthal-Allieri M.A., Peritore M.L., Tran A. et al. Analytical variability of the Fibrotest pro¬ teins // Clin. Biochem. - 2005. - Vol. 38. - P. 473. 120. Callewaert N., Van Vlierberghe H., Van Hecke A. et al. Noninvasive diagnosis of liver cir¬ rhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomics // Nat. Med. — 2004. — Vol. 10. — P. 429. 121. Machlachlan M.J., Rodnan G.P., Cooper W.M. et al. Chronic active (lupoid) hepatitis // Ann. Intern. Med. - 1965. - Vol. 62. - P. 425.
Бропсия печени й лапароскопия ГЛАВА Кемпбелл, ЛДж. Джефферс, К.Р. Редди №ЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ &1опсия печени — традиционный «золотой стандарт» для оценки хронических заболеваний печени. Тем не менее ошибка выборки, особенно очевидная в иебольших группах, иногда делает биопсию недостоверным методом. Чрескожная биопсия печени — безопасная процедура как с лучевым контролем, ■так и без него. •У пациентов с коагулопатией или другими противопоказаниями к чрескожной '■биопсии печени может быть выполнена трансъюгулярная биопсия. Биоптаты при этом зачастую меньше и более фрагментированные. Диагностическая лапароскопия с биопсией печени — амбулаторная процедура низкой степени риска, выполняемая под анестезией без выключения сознания. Непосредственная визуализация поверхности печени улучшает выявление цир¬ роза и облегчает стадирование метастатического и первичного рака. Ряд неинвазивных серологических маркеров для точной диагностики и опреде- Jиния стадий хронических заболеваний печени, особенно гепатита С, находится в процессе изучения. Транзиторная эластография - новый многообещающий метод для оценки фиброза печени. Роль биопсии печени оспаривалась во многих клинических ситуациях, включая Jreчeниe вирусного гепатита, неалкогольную жировую инфильтрацию печени, мониторинг гепатотоксичности метотрексата и диагностику гепатоцеллюлярной жарциномы. Б отдельных случаях клинических, лабораторных и данных лучевых методов визуализации достаточно, и необходимость в проведении биопсии пече¬ ни отсутствует. 1ЕНИЕ ервые биопсия печени выполнена Паулем Эрлихом в 1883 году [1]. Эта проце- была продолжительной, и ее не применяли в клинической практике до тех пор, 1 конце 1950-х годов Менгини не сообщил о методике быстрой, одномоментной 1ЦИИ (2). Трансъюгулярная катетеризация печеночной вены в 1967 году положи- 1ало новой методике биопсии с меньшим риском кровотечения [3]. Другие тех- 1ческие достижения позволили расширить технические возможности биопсии I. Б настоящее время ежегодно безопасно выполняют множество биопсий пече- ,хотя в редких случаях возникают угрожающие жизни осложнения. Для чрескож- трансъюгулярного или лапароскопического способа может быть использовано <я печени и лапароскопия 107
множество игл. и гепатологи, и радиологи выполняют биопсии печени как вслепую, так и под лучевым контролем. Выбор методики зависит от доступности исследова¬ ния и клинической ситуации. Чаще всего выполняется и имеет наилучший профиль безопасности чрескожная биопсия с рентгенологическим контролем или без него. При противопоказаниях к чрескожной биопсии, таких как геморрагический диатез, ожирение или асцит, часто используют трансъюгулярный метод. Лапароскопическая биопсия печени — более инвазивная процедура, используемая для оценки различных видов внутрибрюшных опухолей и асцита неизвестной этиологии. Аспирационную биопсию фокальных поражений печени можно выполнять под контролем лучевых методов. Биопсия печени традиционно была «золотым стандартом» оценки хронических заболеваний печени. Недавно были представлены неинвазивные маркеры фиброза и воспаления, особенно для оценки течения гепатита С. По мере накопления опыта по использованию этих новых методик в некоторых клинических ситуациях становится возможным избежать биопсии. Кроме того, с появлением специфических серологиче¬ ских тестов необходимость в биопсии печени в некоторых случаях стала спорной. Для принятия решения о начале лечения при гепатитах Б и С биопсия печени полезна, но необязательна. Неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) можно диагно¬ стировать на основании клинических признаков и методов визуалиции, и биопсия в целом не влияет на принятие решения. Роль периодической биопсии печени для оцен¬ ки гепатотоксичности у пациентов, принимающих метотрексат, остается спорной. Наконец, значение биопсии печени при гепатоцеллюлярной кариноме (ГЦК) также дискутабельно, потому что при этой патологии характерные рентгенологические при¬ знаки в сочетании с повышением уровня а-фетопротеина теперь позволяют поставить точный диагноз. ЧРЕСКОЖНАЯ БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ Перед чрескожной биопсией печени пациент должен быть соответствующим образом подготовлен. Бажно провести полное физикальное обследование, тщатель¬ но собрать анамнез, узнать о применяемых лекарственных средствах и определить параметры свертывающей системы крови. Критерии безопасного проведения амбула¬ торной биопсии и противопоказания к чрескожному способу перечислены в табл. 3-1 и 3-2 [4]. Пациенту необходимо объяснить ход процедуры и возможные малые и большие осложнения и обязательно получить от него письменное согласие на ее проведение [5]. Б течение 4 нед после биопсии печени желательно определять про¬ тромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и количество тромбоцитов. За неделю до биопсии и в течение недели после нее прекращают прием салицилатов и нестероидных противовоспалительных средств. Легкий завтрак за 2-4 ч до процедуры может облегчить опорожнение желчного пузыря и тем самым снизить риск его перфо¬ рации. Б качестве альтернативы можно посоветовать ночное голодание для снижения риска аспирации в случае рвоты, особенно при анестезии без выключения сознания. Налаживают венозный доступ, предпочтительнее в левую руку, чтобы после биопсии пациенту было комфортнее лежать на правом боку. Пациенты часто взволнованны, и внутривенное введение фентанила и мидазолама может уменьшить тревожность, способствовать проведению процедуры, несколько уменьшить постбиопсийную боль и достичь некоторой степени амнезии. Большинству пациентов достаточно ввести приблизительно 50 мг фентанила и 2 мг мидазолама без нарушения их способности к контакту с врачом во время проведения биопсии. Пожилым пациентам может потре¬ боваться меньшая седация. 108 Глава 3
3*1. Критерии амбулаторной биопсии печени • Пациент должен быть готов вернуться в клинику, где выполняли биопсию, в течение 30 мин после возникнове¬ ния неблагоприятных симптомов. • в течение первой ночи после биопсии с пациентом должен находиться надежный человек, чтобы при необходи¬ мости обеспечить должный уход и транспортировку. • у пациента не должно быть осложнений заболевания печени или сопутствующих серьезных заболеваний, увели¬ чивающих риск развития осложнений биопсии. • Отделение, где выполняют биопсию, должно иметь сертифицированную лабораторию и отделение консервации «•эови и тканей, свободный доступ к стационару и персонал для наблюдения за пациентом по крайней мере 5 течение 6 ч после биопсии. • '•'ри развитии после биопсии серьезных или стойких осложнений пациент должен быть госпитализирован 0-2. Противопоказания к чрескожной биопсии печени Абсолютные -евозможность полноценного контакта с пациентом "енденция к кровоточивости: - протромбиновое время более 4 с контрольного, МНО >1,5; - «оличество тромбоцитов <60 ООО мм^ -«возможность переливания крови “эдозрение на эхинококкоз "седполагаемая гемангиома или другие сосудистые опухоли Относительные • -ГдИТ • .'-секция правой плевральной полости • .'-оекции ниже правой половины диафрагмы Пациент в положении лежа на спине, правая рука под головой. Перкуторно опре¬ деляют верхнюю границу печеночной тупости в правой половине грудной клетки межд}' передней и средней подмышечными линиями, которая обычно находится межд\’ шестым и девятым межреберными промежутками, в определенных случаях :нз может располагаться выше (например, при ожирении) или ниже (например, лри эмфиземе). Печеночная тупость должна присутствовать и на вдохе, и на выдохе, л эсхольку во время процедуры пациенты могут по неосторожности глубоко вдохнуть, тем самым способствуя риску пневмоторакса. По верхнему краю ребра вводят одно- лр-эцентный раствор лидокаина, избегая попадания в межреберный нерв и сосуды, иш.'щие по нижнему краю. Выполняют маленький разрез и сквозь подкожно-жировую ?_тетчатку и брюшину вводят аспирационную иглу, содержащую физиологический рзствор; во время этого можно ощутить два хлопка. Для удаления любой ткани, по Нс’ЭСТОрОЖНОСТИ попавшей в иглу, в брюшную полость вводят небольшое количество ризиологического раствора. Пациент задерживает дыхание на выдохе, производят з:лирацию для взятия биопсии. Подобный подход используют для режущих игл: или ручной «Тги-СЩ», или пружинных автоматических игл. Иглы, используемые для биопсии, можно разделить на аспирационные (иглы Менгини, Клацкина и Джамшиди) и режущие (иглы Вим Сильвермана, «Тги-Си1» и :-: лее современные пружинные иглы с пусковыми механизмами) [6]. Различные иглы тсзволяют получить ткань печени различных длины и диаметра. Диаметр препарата Бзрьирует от 1 до 2 мм. Автоматические устройства в целом дают образцы меньшего размера. Режущие иглы, за исключением таковых с подпружиненным и триггерным механизмом, в целом во время биопсии остаются в печени дольше. При применении игл большего диаметра был отмечен более высокий риск кровотечения после биоп- ш'и. хоть и непостоянно [7, 8]. При подозрении на цирроз печени предпочтительнее г/'псия печени и лапароскопия 109
режущая, а не аспирационная игла, поскольку фиброзная ткань склонна к фрагмента¬ ции при использовании аспирационных игл [9,10]. Для выявления скрытых объемных образований и определения положения печени, желчного пузыря и других органов большинство врачей выполняют перед биопсией визуализирующие методы исследования. Тем не менее рутинное использование УЗИ для проведения чрескожной биопсии остается спорным, в настоящее время в США от половины до ЗД опрошенных гастроэнтерологов, выполняющих биопсии печени, сообщают о рутинном использовании ультразвукового контроля [11-13]. В про¬ спективном рандомизированном исследовании 836 пациентов Линдор и соавт. [14] продемонстрировали, что УЗИ с биопсией реже сопровождалось болью, чем биопсии, выполненные без лучевого контроля (37 против 50%). Кроме того, при биопсии с УЗИ коэффициент постбиопсийной госпитализации был ниже (0,5 против 2,2%); самой частой причиной госпитализации была боль [14]. Однако использование УЗИ не сни¬ зило ни долю пациентов с болью, нуждающихся в наркотических анальгетиках, ни частоту основных осложнений (кровотечения или артериальной гипотензии). Более того, в крупном британском исследовании не было продемонстрировано различий в основных осложнениях или боли между биопсиями, выполненными с УЗ-контролем или без него [15,16]. Напротив, в ретроспективном исследовании с использованием исторического кон¬ троля подтвердили, что при применении УЗ-контроля частота основных осложнений может быть снижена [17]. В одном исследовании при УЗИ было изменено место чрескожной биопсии печени, определенное с помощью перкуссии у 15% пациентов [18]. Неизвестно, какие осложнения могли возникнуть, если бы место биопсии не было перенесено, в динамическом наблюдении продемонстрировано, что у ряда пациентов с затрудненной перкуссией, например, из-за ожирения или деформации грудной клетки, УЗИ не имеет никакой практической ценности. Вероятно, у пациен¬ тов с этими состояниями по сравнению со случайно взятыми лицами результаты УЗИ повлекут изменение места биопсии [19]. Исследования рентабельности не привели к устранению противоречий относительно рутинного использования методов визуали¬ зации для контроля биопсии [20, 21]. Результаты анализа решений позволяют пред¬ положить, что использование УЗИ для предотвращения основных осложнений было экономически выгодным, хотя авторское определение рентабельности не является стандартным (рентабельность определяют как увеличение стоимости для профилак¬ тики основных осложнений <10 000$) [20]. В связи с доказанной безопасностью перкуссии и отсутствием признаков увеличения безопасности, качества биоптата или рентабельности чрескожную биопсию под контролем УЗИ нельзя считать стандартом медицинской помощи (табл. 3-3) [22, 23]. Таблица 3-3. Чрескожная биопсия печени под УЗ-контролем Преимущества Недостатки Может снизить вероятность возникновения постбиопсий¬ ной боли Не снижалась частота основных осложнений Может изменить место биопсии, определенное с помо¬ щью перкуссии Длительная история безопасного выполнения без УЗИ Может быть экономически выгодно (спорно) Повышает стоимость манипуляции Неудобство выполнения Поскольку при биопсии печени осуществляют забор максимум 1/50 ООО ее ткани, исследование не может быть репрезентативным. Становится все более очевидным, что для точного установления и стадирования распространенности поражения печени 110 Глава 3
необходимы более крупные образцы ткани печени, выполненные длинными иглами с наружной резьбой. Обычно образцы печени считают достаточными для иссле¬ дования, если они имеют длину минимум 15 мм, содержат 4-6 портальных тракта или признаны подходящими (в некоторых исследованиях использовали образцы размером 10 мм) [24]. Более современные данные свидетельствуют о том, что эти минимальные критерии неадекватны. При биопсии с минимальной длиной биоптата 1.5 см у пациентов с гепатитом С была выявлена значительная вариабельность сте¬ пени и стадии между двумя совместно выполненными биопсиями (по крайней мере 33% имели различие в стадии на 1 пункт или более) [25, 26]. Напротив, изучение препаратов, имеющих среднюю длину более 2,5 см, показало минимальную вариа¬ бельность двух образцов одного и того же пациента с гепатитом С [27]. Недавно было проведено исследование с использованием цифровых изображений целых срезов печени при гепатите С, полученных при виртуальных биопсиях различной длины. Для достоверного определения стадии фиброза было достаточно биоптата длиной 2.5 см [28]. Кроме того, использование больших буровых игл — трепанов (кали¬ бром >18) — также продемонстрировало увеличение точности диагностики [29]. Исследование с использованием трепанобиоптатов (1,4 мм) длиной по меньшей мере 2 с.м позволило надежно получить минимум 11-15 полноценных портальных трактов и провести точную морфологическую оценку случаев гепатита Б и С [30]. Б отличие от этого в недавно проведенном исследовании продемонстрировано, что даже крупные &«оптаты не обеспечивают точной диагностики НАЖБП. У пациентов с НАЖБП и шдюльзованием трепанов (16-го калибра) было получено по 2 биоптата средней дли¬ ной 2 см. Быявлены неожиданные различия между этими двумя биоптатами с коэф- ^шиентом дискордантности 41% для одной или более стадий [31]. Эти результаты могут быть только частично объяснены вариабельностью результатов у одного иссле¬ дователя. Таким образом, можно заключить, что трепанобиопсия предпочтительнее ддя достоверной диагностики и стадирования хронических заболеваний печени (табл. 3-4). Однако из-за значительных проблем с вариабельностью образцов биоп- сюо печени не следует считать «золотым стандартом» оценки заболеваний печени. Таблица 3-4. Характеристики оптимального биоптата •Длина не менее 2,5 см • ;^метр не менее 1 мм (при использовании иглы 18-го калибра) I Не менее 15 полноценных портальных трактов Осложнения чрескожной биопсии печени Несмотря на то что печень является высоковаскуляризированным органом, основ- ■ые осложнения, связанные с проведением биопсии, к счастью, возникают редко (табл. 3-5). Самое опасное из них — кровотечение. 60% осложнений выявляют в течение 2 ч после биопсии и 96% — в течение 24 ч [5, 7]. Смертельные осложнения обычно возникают в течение 6 ч. Как сообщают, частота госпитализаций для лечения осложнений после биопсии печени составляет 1,4-3,2%, причем основными причина- I были боль и артериальная гипотензия [32, 33]. Приблизительно у Уз пациентов возникает боль в правом подреберье или правом “че [16], хотя в одном из исследований ее частота составила до 83% [34]. Боль обычно неинтенсивная, тупая и отвечает на анальгетики. Обезболивающие препара¬ ты требуются около Уз пациентов после биопсии, приблизительно половине из них ■азначают наркотические анальгетики [35], Несмотря на то что обычно боль про- юдит в течение нескольких часов после биопсии, группа исследователей обнаружила, чио она может сохраняться до 24 ч [34]. Продолжающаяся интенсивная боль в животе ■озволяет предположить возможность возникновения кровотечения или перитонита. ыюпсия печени и лапароскопия 111
Таблица 3-5. Осложнения чрескожной биопсии печени • Боль (0,056-0,083%): - плевритическая; - перитонеальная; - диафрагмальная • Кровотечение: - интраперитонеальное (0,03-0,7%); - внутрипеченочное* и/или субкапсулярное (0,59-23%); - гемобилия (0,059-0,2%) • Желчный перитонит (0,03-0,22%) • Бактериемия • Сепсис (0,088%) и абсцедирование • Пневмоторакс и/или плевральный выпот (0,08-0,28%) • Гемоторакс (0,18-0,49%) • Артериовенозная фистула (5,4%)** • Подкожная эмфизема (0,014%) • Реакция на анестетики (0,029%) • Поломка иглы (0,02-0,059%) • Биопсия других органов: - легкого (0,001-0,014%); - желчного пузыря (0,034-0,0117%); - почки (0,029-0,096%); - ободочной кишки (0,0038-0,044%) • Смертность (0,0088-0,3%) * С клиническими проявлениями и асимптомное. ** Асимптомная. Из источников [4, 7,16, 33, 34, 39-41, 52]. Предикторы боли включают наличие в анамнезе внутривенного введения наркоти¬ ческих средств и тревожность перед процедурой [34, 35]. Предполагают, что купиро¬ вание тревоги перед биопсией печени с помощью анксиолитиков бензодиазепиновой группы, таких как мидазолам, предотвращает или уменьшает риск возникновения боли после биопсии, хотя это официально не исследовали. Кровотечение после биопсии печени может быть представлено внутрибрюшным кровотечением, внутрипеченочной или субкапсулярной гематомой или гемобилией. Факторы риска развития кровотечения после биопсии печени включают опухоль, выполнение во время биопсии множества попыток, пожилой возраст пациента, микобактериальную инфекцию, потребность в переливании тромбоцитов перед биопсией, острую печеночную недостаточность, цирроз печени, назначение гепарина в день биопсии, лечение глюкокортикоидами и прием нестероидных противовоспа¬ лительных препаратов [7, 8, 36]. Массивное внутрибрюшное кровотечение — самое серьезное осложнение, и оно часто становится заметным после первых 2-3 ч после процедуры [7, 8, 33]. Свободное истечение крови в брюшную полость может быть связано с разрывом печени, возникающим во время глубокого вдоха, или пенетрацией крупного сосуда. При исследовании 68 276 биопсий печени гемоперитонеум встреча¬ ли у 0,32% пациентов [7]. Пациенты могут испытывать боль в животе, сердцебиение и артериальную гипотензию; УЗИ или КТ могут подтвердить клинические подозрения. Необходимо немедленно восполнить объем циркулирующей крови. При сохранении нестабильности гемодинамических показателей в течение йескольких часов после начала активных мероприятий по восстановлению объема предпочтительным подхо¬ дом является ангиография с эмболизацией места кровотечения [37, 38]. В некоторых случаях требуется лапаротомия. При УЗИ после биопсии внутрипеченочные или субкапсулярные гематомы отме¬ чают в 23% случаев [39-41]. Они обычно протекают бессимптомно, и частота их при лапароскопических и слепых биопсиях печени одинакова [41]. Длительность 112 Глава 3
3-1. Компьютерная томограм¬ ма. Показан неравномерный вну¬ трипеченочный и субкапсулярный участок пониженной плотности в печени, соответствующий кровоте¬ чению после чрескожной биопсии печени. постельного режима после биопсии печени не влияет на возникновение гематом [39]. Большие гематомы могут вызывать боль, увеличение печени, тахикардию, гипотен¬ зию и отсроченное падение гематокрита (рис. 3-1). Консервативного лечения обычно бывает достаточно, ангиография требуется редко. Гемобилия — редкое осложнение биопсии печени — проявляется классиче¬ ской триадой: желудочно-кишечным кровотечением, желчной коликой и желтухой [42]. Пиккинино и соавт. сообщили о 4 случаях гемобилии на 68 276 биопсий [7]. Кровотечение обычно артериальное, но может быть венозным. Тяжесть его колеблет¬ ся от тяжелого, угрожающего жизни, до скрытого с хронической анемией. В отличие от внутрибрюшного кровотечения гемобилия, как правило, отсрочена со средним началом через 5 сут после биопсии [42, 43]. При эндоскопии можно обнаружить кровь, поступающую из фатерова сосочка. ЭРХПГ позволяет обнаружить линейные участки уплотнения желчных путей и желчного пузыря неправильной формы, у которых нет очертаний желчных камней (рис. 3-2), эндоскопическая сфинктеротомия может способствовать отхождению этих 3-2. При эндоскопической ретроградной холангиопанкреатогра- фии отражены дефекты наполнения общего желчного протока неправиль- --ОЙ формы, представляющие собой сгустки крови вследствие гемобилии, х-'ожнившей чрескожную биопсию -е-ени. [Рентгенограмма любезно "1)едоставлена Gregory Ginsberg, MD.j аиопсия печени и лапароскопия 113
сгустков. Тем не менее для диагностики и эмболизации предпочтительнее ангиогра¬ фия. У 5,8-13,5% пациентов сообщают о кратковременной бактериемии после биопсии печени [44, 45]. Это обычно не имеет клинического значения, хотя иногда у паци¬ ентов с обструкцией желчных путей может развиться сепсис [46-48]. В настоящее время нет рекомендаций по профилактическому назначению антибиотиков у группы риска развития инфекционного эндокардита. Другие осложнения биопсии печени включают бессимптомную внутрипеченочную артериовенозную фистулу, желчные асцит, плеврит и перитонит [49-52]. Самая частая причина перитонита — перфорация желчного пузыря, которая сразу же становится заметной и характеризуется сильной болью и вазовагальной артериальной гипотензией. Развитие желчного перитонита более вероятно при непроходимости желчных путей. Боль в животе может сопрово¬ ждаться лихорадкой, лейкоцитозом и кишечной непроходимостью, с помощью УЗИ или КТ можно выявить интраабдоминальное скопление желчи, а с помощью ЭРХПГ или сцинтиграфии желчных путей — просачивание желчи. При ухудшении состояния пациента, несмотря на внутривенное назначение антибиотиков, растворов и обезбо¬ ливающих препаратов, показано хирургическое вмешательство. Пневмо- и гемото¬ ракс после биопсии печени часто проходят самостоятельно, и дренирование грудной полости требуется редко. Случайная перфорация других органов брюшной полости в целом не имеет клинического значения [7]. ТРАНСЪЮГУЛЯРНАЯ БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ При трансъюгулярной биопсии ткань печени забирают из сосудистого русла для минимизации риска кровотечения. Осуществляют чрескожную пункцию правой вну¬ тренней яремной вены и под контролем рентгеноскопии катетер проводят в правую печеночную вену и производят взятие образца ткани печени с помощью специаль¬ ной иглы. Для выявления нарушений сердечного ритма, связанных с прохождением катетера через сердце, выполняют мониторинг ЭКГ. В редких случаях, когда попытки провести биопсию через правую яремную вену не увенчались успехом, может потре¬ боваться биопсия через левую яремную вену. Также была описана биопсия через бедренную вену [53, 54]. Подходящий для исследования образец тканей можно получить в 80-100% случаев [55-61]. В отдельном крупном исследовании, включавшем 1000 трансъюгулярных биопсий печени, частота успеха составляла 99,3%, причем в 57,7% случаев требовалась одна или две попытки [56]. Для получения адекватных биоптатов необходимо сделать множество подходов, обычная длина образцов составляет 0,3-2,0 см. Биопсии, полу¬ ченные трансъюгулярным способом, как правило, меньшего размера, более фрагмен¬ тированные и содержат меньше портальных трактов по сравнению с образцами, полу¬ ченными чрескожным путем [57, 59]. Трансъюгулярную биопсию можно проводить аспирационными, ручными и автоматическими иглами типа «Тги-Си1» с пружинными устройствами [55, 62-64]. Режущие иглы при трансъюгулярной биопсии позволяют получить образцы большего размера, чем аспирационные [63, 64]. Этот способ биопсии печени показан пациентам с выраженной коагулопатией, умеренным и тяжелым асцитом или фульминантной печеночной недостаточностью (табл. 3-6). Среди других показаний — неудачная попытка чрескожной биопсии печени, выраженное ожирение и подозрение на сосудистую опухоль или печеночную пурпуру. Трансъюгулярную биопсию рекомендуют в случаях, когда планируют сопут¬ ствующее измерение градиента давления в печеночной вене или установку трансъю¬ гулярного внутрипеченочного портосистемного шунта. 114 Глава 3
Таблица 3-6. Ситуации, в которых трансъюгулярная биопсия предпочтительнее чрескожного способа • Коагулопатия (МНО >1,5) • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <60 000/мкл) • Асцит • Ожирение • Фульминантная печеночная недостаточность • Сосудистая опухоль печени • Печеночная пурпура Серьезные осложнения после трансъюгулярной биопсии печени включают значи¬ тельное кровотечение из-за перфорации капсулы печени и бактериальный холангит вследствие образования фистулы между желчными протоками и портальной или печеночной венами. Эти осложнения возникают с частотой 1,3-2,7% с летальностью менее 0,3% [57, 60, 62]. К второстепенным осложнениям относят боль, кровотечение 83 места пункции на шее, гематому шеи, сердечные аритмии и пневмоторакс. БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ Перед планированием биопсии печени у пациентов с нарушением свертываю¬ щей системы крови или тромбоцитопенией необходимо специальное обследование. В целом трансъюгулярная биопсия печени предпочтительна у пациентов с количе¬ ством тромбоцитов менее 60 000/мкл или увеличением протромбинового времени на 4 с и более (МНО >1,5). В одном исследовании было показано, что у пациентов с незначительной тромбоцитопенией (50 000-99 000/мкл) или увеличением протром- fenoBoro времени менее чем на 4,2 с риск кровотечения после чрескожной биопсии шечени не увеличен [65]. у таких пациентов нет эффекта от переливания тромбоци- тарной массы или введения свежезамороженной плазмы до биопсии. Рекомендуют я широко используют профилактическое назначение свежезамороженной плазмы ири увеличении протромбинового времени на 4 с и более (МНО >1,5) с повторным определением протромбинового времени после инфузии. Однако данные, свидетель¬ ствующие в пользу такой тактики, недоступны [66]. По данным современного ретро¬ спективного исследования среди пациентов с выраженной тромбоцитопенией и зло- тачественным заболеванием крови, трансъюгулярная биопсия печени была безопасно выполнена после трансфузии тромбоцитатрной массы при среднем количестве тром¬ боцитов 30 000/мкл. Полагают, что количество тромбоцитов 30 000/мкл является нороговым для трансъюгулярной биопсии печени [67]. Пока нет лучших показателей безопасности, рекомендуют трансъюгулярный подход с профилактической инфузией тромбоцитарной массы пациентам с количеством тромбоцитов менее 60 000/мкл. йрименение фибринового клея у пациентов с тромбоцитопенией или увеличением протромбинового времени может предотвратить кровотечение, в этой группе паци¬ ентов чрескожная биопсия печени, сопровождающаяся инъекцией фибринового клея для изоляции места взятия биопсии, была выполнена с хорошими показателями безопасности [68, 69]. Измерение времени кровотечения при этом противоречиво и ^яд ли принесет большую пользу [70, 71]. У пациентов с хронической почечной недостаточностью может быть дефицит функции тромбоцитов, несмотря на нормальное их количество. Рекомендуют выполнение диа- мза за день до биопсии или использование деамино-8-0-аргининвазопрессинацетата i(DDAVP, десмопрессин) непосредственно перед процедурой, но эти рекомендации ве должны расцениваться как обязательные. В недавно проведенном исследовании тациентов с хронической почечной недостаточностью продемонстрировано значи¬ тельное снижение частоты серьезных кровотечений после трансъюгулярной биопсии нечени по сравнению с чрескожной [72]. Биопсия печени и лапароскопия 115
Пациенты, принимающие антикоагулянты внутрь, должны прекратить прием пре¬ парата по крайней мере за 72 ч до биопсии печени, если к этому нет противопоказа¬ ний. Введение гепарина может быть начато приблизительно через 24 ч после биопсии. Возобновление приема внутрь антикоагулянтов непосредственно после биопсии не показано, поскольку были описаны отсроченные кровотечения у пациентов, их при¬ нимающих [73, 74]. Предпочтительнее повторно начинать прием антикоагулянтов внутрь через 48-72 ч после биопсии. Аледорт и соавт. сообщили, что среди пациентов с гемофилией, которым была выполнена биопсия печени, частота значительного кровотечения составляла 12,5% [75]. Это вызвало серьезное беспокойство в отношении проведения биопсии в дан¬ ной группе пациентов, но в других исследованиях не подтвердили этих результатов. Сообщения о черескожной биопсии печени, выполненной у пациентов с гемофилией во время короткой госпитализации с заместительной терапией факторами свертывания, не содержали информации о значительных кровотечениях [76-81]. Ряд случаев транс¬ ъюгулярной биопсии печени, выполненной у пациентов с гемофилией после инфузии факторов свертывания, также продемонстрировал отличную безопасность [82-85]. ЛАПАРОСКОПИЯ Лапароскопию для оценки заболеваний печени широко применяют в Европе, но в Северной Америке ее выполняют гораздо реже, чем в других частях света. Во время лапароскопии осуществляют непосредственный осмотр поверхности печени и биопсию тканей. Метод может быть выполнен в амбулаторных условиях под обе¬ зболиванием, не требующем выключения сознания. Недавнее внедрение в практику мини-лапароскопии и лапароскопического УЗИ сделало лапароскопию потенциально безопасной и более привлекательной. Методика Хотя лапароскопию обычно выполняют под общей анестезией, были продемонстри¬ рованы безопасность и эффективность амбулаторной диагностической лапароскопии с использованием анестезии без выключения сознания [86-88]. В некоторых центрах диагностическую лапароскопию выполняют в отделении эндоскопии. Пациент лежит на спине, переднюю брюшную стенку обрабатывают повидон-йбдом (бетадином) и обкладывают операционное поле стерильными салфетками. Рекомендуют назначение 2 л кислорода через носовую канюлю и мониторинг с помощью ЭКГ и пульсоксиме- трии [89,90]. Иглу Вереша и троакар обычно размещают в левой парамедианной обла¬ сти, однако у пациентов с увеличением левой доли печени, спленомегалией или после спленэктомии можно использовать правый парамедианный или субумбиликальный подход (рис. 3-3). Местный анестетик (1% раствор лидокаина) вводят внутрикожно на 2 см выше и левее пупка (рис. 3-4, А). Затем иглу 16-го калибра через центр вол¬ дыря вводят по направлению к париетальной брюшине, что обычно немного болез¬ ненно. В радиусе 2 см в подкожные ткани и фасцию вводят приблизительно 15-20 мл 1% лидокаина. Важно достичь адекватной местной анестезии. В центре волдыря делают маленький разрез и просят пациента надуть живот, не выгибая спины. Затем вводят иглу Вереша, при этом слышатся два отдельных хлопка [91]. С помощью аспи¬ рации 10-миллилитровым шприцем можно избежать воздушной эмболии или случай¬ ного проникновения в кишечник; оба этих осложнения являются редкими [92, 93]. Тогда как углекислый газ, используемый для инсуффляции во время терапевтической лапароскопии, является перитонеальным раздражителем и вызывает боль, закись азота, обычно используемая при диагностической лапароскопии, переносится лучше 116 Глава 3
[89, 90]. Нагнетания в брюшную полость давления 20 мм рт.ст. достигают введением 3-6 л оксида азота через иглу Вереша (рис. 3-4, Б). Затем в брюшную полость вводят 20-миллилитровый шприц, наполовину наполненный физиологическим раствором, и поворачивают его. Пузырьки газа в шприце указывают на отсутствие обструкции в месте предполагаемого введения троакара. Затем пациента просят надуть живот и вводят троакар в брюшную полость. Введение троакара подтверждают два отдель¬ ных хлопка. Затем под визуальным контролем в брюшную полость под углом вводят лапароскоп. Осматривают область, перпендикулярную месту введения троакара, хтя выявления возможного повреждения. Когда пациент находится в положении Тренделенбурга, можно осмотреть мочевой пузырь и малый таз [94]. Перемещение пациента в положение, обратное таковому Тренделенбурга, позволяет осмотреть левое и правое подреберье. Второй троакар вводят по правой среднеключичной линии, что позволяет через другой лапароскоп осмотреть верхнюю часть правой доли печени и ввести дополнительные инструменты, такие как биопсийная игла и паль¬ пирующий зонд. Биопсию проводят с помощью биопсийных инструментов или реже иглой «Тги-Си1». Для того чтобы обойти крупные кровеносные сосуды, рекомендуют приближение к печени слева по касательной к серповидной связке печени (рис. 3-4, в. г и Д). Совсем недавно была описана мини-лапароскопия с использованием лапа¬ роскопа с диаметром рабочей части 1,9 мм [95-97]. В рандомизированном исследова¬ нии мини- и стандартной лапароскопии продемонстрированы схожая эффективность обеих методик и более короткое время проведения мини-лапароскопии [97]. После окончания исследования места введения троакара и взятия биопсии могут быть закрыты стерильными скобками или швами, если для введения больших лапа¬ роскопов и троакаров делали больший разрез (рис. 3-4, Е). Пациенты находятся под наблюдением приблизительно в течение 18-24 ч после вмешательства, и их выпи¬ сывают с рекомендациями ограничить повседневную активность в течение 3-4 дней. р ; ?-3. Места введения иглы Вереша и троа- «.ара. А — место введения второго троакара для осмотра верхней части правой доли печени и (йзмещения вспомогательного оборудования; 5 — альтернативное место введения у паци- е-чов со спленомегалией или перенесенным ■/рургическим вмешательством в левом под¬ реберье: в — предпочтительное место хоро- _его обзора левой доли печени; Г — альтер- -ативное субумбиликальное место введения, -зименее васкуляризированная зона. Л Биопсия печени и лапароскопия 117
гііс. 3-4 А — лапароскопическое операционное поле с инъекцией местного анестетика слева от пупка; Б — введение оксида азота через иглу Вереша; ассистент проверяет исчезновение печеночной тупости; В — введение инструментов для биопсии под лапароскопическим контролем; Г — ощупывание места биоп¬ сии после ее окончания для уверенности в гемостазе; Д — визуализация первоначального места введения лапароскопического троакара для выявления признаков кровотечения с помощью трехмиллиметрового мини-лапароскопа; Е — окончание процедуры, места проколов закрыты стерильными скобками. 118 Глава 3
течение 6-8 ч после процедуры часто возникает боль в правом плечевом суставе. При вбследовании 215 пациентов со злокачественными новообразованиями желудочно- жишечного тракта (ЖКТ), которые перенесли амбулаторную лапароскопию под “таестезией без выключения сознания, только 7% из них потребовалось назначение ■^котических анальгетиков спустя 2-5 мин после манипуляции [87]. Пациенты должны избегать приема нестероидных противовоспалительных средств ш препаратов салициловой кислоты в течение недели до и после лапароскопии. Рвомендации для пациентов с нарушениями факторов свертывания крови и количе- 1 тромбоцитов аналогичны таковым при чрескожной биопсии печени. У пациентов стер.минальной стадией почечной недостаточности лапароскопию можно безопасно юлнить через день после диализа с тщательным наблюдением за местом взятия кии перед окончанием процедуры [98]. Недавно сообщили об использовании )мбинантного фактора Vila перед лапароскопической биопсией печени [99]. ме того, по данным небольшого исследования, включавшего 61 пациента с коли- юм тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или МНО более 1,5, мини-лапароскопия гется безопасным методом [100]. Большинству пациентов потребовалась прямая руляция ткани печени аргоновой плазмой для остановки кровотечения из места кии, сообщений об отсроченном кровотечении не было [100]. мазания к лапароскопии Лапароскопия позволяет провести непосредственный осмотр печени и может быть юлнена по различным показаниям (табл. 3-7). Несмотря на то что сообщения об гнениях, выявленных при лапароскопии, не были строго стандартизированы, шческие заболевания печени вызывают спектр макроскопических изменений '. 3-5). У пациентов с легкой формой заболевания поверхность печени гладкая, далеко зашедших формах заболевания можно увидеть зернистость или началь- узелковые уплотнения. Цирроз печени сопровождается диффузными узловыми гнениями и признаками портальной гипертензии. При морфологическом иссле- р^нии ткани печени часто недооценивают степень фиброза по сравнению с дан- i, полученными с помощью лапароскопии. Биопсия печени, несмотря на свою »цифичность при циррозе, может быть на 30% менее чувствительна при этом забо- 1НИИ по сравнению с лапароскопией [95-97,101,102]. Кроме того, специфические 1роскопические признаки, включающие регенеративные узлы неправильной }мы, высокую степень узловой регенерации и атрофию правой доли, могут пред- :хищать развитие ГЦК у пациентов с гепатитом С и циррозом [103]. 1ИЦЭ 3-7. Показания к диагностической лапароскопии »З^ническое заболевание печени Гепатоцеллюлярная карцинома > ^рокачественные опухоли печени Определение стадии рака ЖКТ ' Метастатическое поражение печени Асцит неизвестной этиологии ' Геритонеальная инфекция ' .Пимфома ' Лихорадка неясного генеза ' Оценка образования в брюшной полости ' Хроническая абдоминальная боль ' Гепатоспленомегалия неизвестной этиологии Заболевания печени при почечной недостаточности Обследование для трансплантации печени Быстроразвивающаяся печеночная недостаточность Биопсия печени и лапароскопия 119
Рис-. 3-5. Четыре стадии прогрессирования гепатита С: А — гладкая поверхность печени, гистологиче¬ ская стадия I; Б — мелкозернистая печень, стадия II; В — неровная поверхность с началом образования узлов (ранний цирроз); Г — узловатая поверхность печени с крупным регенерирующим узлом в верхней части правой доли. Диагностическая лапароскопия может помочь при обследовании пациентов с асци¬ том неизвестной этиологии. При лапароскопии туберкулезный перитонит обычно представлен как милиарные узелки в брюшине и иногда в печени. Можно увидеть толстые спайки кишечника с париетальной брюшиной [104]. В одном исследовании туберкулезный перитонит только в 60% случаев сопровождался асцитом [105]. Чу и соавт. выполнили 129 лапароскопий при асците неизвестной этиологии [106]. По их данным, канцероматоз брюшины отмечали в 61% случаев, туберкулезный перитонит — в 20%, цирроз печени — в 5%, в 14% случаев асцит имел смешанную этиологию либо его причину выяснить не удалось. С помощью лапароскопии можно также установить лимфому у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и асцитом [107]. При ГЦК лапароскопию используют как с диагностической, так и с лечебной целью. На поверхности печени могут быть обнаружены изменения, наводящие на мысль о ГЦК: гиперваскуляризированные узлы, гиперемированные и пигментированные участки [108]. Опасность биопсии при ГЦК спорна, но есть сообщения, что большинство случа¬ ев, связанных с биопсией отсевов опухоли по ходу введения иглы, возникло после чре¬ скожной биопсии [109,110]. Лапароскопию у пациентов с предполагаемой ГЦК можно также использовать для оценки распространенности первичного поражения и обследо¬ вания других областей на наличие синхронных опухолей [111]. К тому же может быть полезно выполнить лапароскопию у пациентов с повышением уровня а-фетопротеина и отсутствием изменений по данным визуализирующих методов исследования. Кроме того, лапароскопия в сочетании с УЗИ имеет преимущество в диагностике ГЦК по срав¬ нению с одной только лапароскопией [112]. Предпринимались попытки местного лече¬ ния инъекциями этанола, микроволновой коагуляцией или радиочастотной аблацией лапароскопическим или чрескожным способом, однако были описаны случаи рецидива ГЦК в месте проведения локальной терапии [113,114]. 120 Глава 3
Лапароскопия позволяет установить стадию многих видов опухолей. При исследо¬ вании пациентов с раком поджелудочной железы лапароскопия позволила выявить метастазы, не обнаруженные при КТ, в 31% случаев (рис. 3-6) [115]. В других иссле¬ дованиях подтверждена польза лапароскопии в идентификации пациентов с раком поджелудочной железы, для которых лучшим видом лечения является хирургическое [115-119]. При анализе решений модели, в которой сравнивали много вариантов так¬ тики стадирования и лечения рака поджелудочной железы при первичном выполне¬ нии КТ, было показано, что эндоскопическое УЗИ с лапароскопией позволяет снизить стоимость и избежать ненужного хирургического вмешательства [120]. Определение стадии при лапароскопии имеет такую же ценность при отборе пациентов для хирур¬ гического лечения рака пищевода, желудка, ампулы и желчных протоков [121]. Наконец, лапароскопия — ценный вспомогательный метод определения стадии лим¬ фопролиферативных заболеваний и требует перехода к открытому хирургическому вмешательству только в 5% случаев [122-124]. В одном исследовании при выявлении лимфомы печени лапароскопия имела большую чувствительность, чем КТ. Белые пятна лимфатических узлов, визуализирующихся при лапароскопии, имели 100% специфичность для лимфомы [125]. Поскольку визуализирующие методы исследова¬ ния продолжают развиваться, лапароскопию, имеющую дополнительное значение в определении стадии, необходимо рассматривать в качестве одного из базовых мето¬ дов. Внедрение лапароскопического УЗИ привело к дальнейшему улучшению точности определения стадий рака ЖКТ [126]. Во время лапароскопического УЗИ паренхиму печени осматривают с помощью линейно расположенных датчиков, прилегающих к поверхности печени. Хирург также может получить образцы тканей и выполнить радиочастотную аблацию. Обычно используют общую анестезию. Значение лапа¬ роскопического УЗИ было продемонстрировано в ряде случаев. В проспективном исследовании лапароскопическое УЗИ позволило предотвратить ненужную лапарото- мию у 65% пациентов, направленных на резекцию по поводу ГЦК [127]. Более того, лапароскопическое УЗИ изменило принятие решения о хирургическом лечении у 36% пациентов, направленных для определения стадии рака поджелудочной железы; по результатам обычных методов визуализации 5% пациентов оказались неопера¬ бельными [128]. Лапароскопическое УЗИ также может играть роль в определении стадии опухолей проксимальной части желчного протока и желчного пузыря [129]. Рис. 3-6. Лапароскопическое опреде¬ ление стадии рака поджелудочной железы; в левой доле видно 8-милли¬ метровое кратерообразное образо¬ вание. Биопсия печени и лапароскопия 121
Осложнения лапароскопии в крупном исследовании, состоящем из 1794 диагностических лапароскопий, серьезные осложнения возникли только у 8 пациентов (0,44%), незначительные — у 31 (1,73%) и смерть — у одного (табл. 3-8) [93]. Несущественные осложнения, такие как вазовагальные реакции, подкожная эмфизема, пневмоперитонеум и боль в живо¬ те, могут быть купированы во время процедуры [93,130-133]. Кровотечение из места биопсии останавливают с помощью латерального надавливания, использования коа¬ гулятора, биполярного коагулятора или местного введения тромбина. Отсроченное кровотечение или гемобилию наблюдают в основном у пациентов с портальной гипертензией. При наличии в анамнезе у пациентов множественных хирургических вмешательств, бактериального или туберкулезного перитонита может существовать риск перфорации кишечника [93,106]. Если обнаружено кровотечение из места вве¬ дения троакара, можно использовать второй троакар для визуализации источника кровотечения. При остановке кровотечения эффективен микрофибриллярный колла¬ ген (Ауйепе), наносимый по ходу введения троакара. Таблица 3-8. Осложнения диагностической лапароскопии у 1794 пациентов университета Майами Осложнение Количество, % Основные Повреждение органа брюшной полости 3(0,16) Кровотечение из места биопсии печени 2(0,11) Гемобилия 2 (0,05) Ранение селезенки 1 (0,05) Общее количество 8 (0,37) Второстепенные Подтекание асцитической жидкости 9 (0,50) Гематома передней брюшной стенки 6 (0,33) Лихорадка 6 (0,33) Вазовагальная реакция 5 (0,27) Длительная боль в животе 4 (0,22) Судороги 1 (0,05) Общее количество 31 (1,70) НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ЗАМЕНЯЮЩИЕ БИОПСИЮ , Несмотря на то что биопсию печени считают «золотым стандартом» при оценке заболеваний печени, ошибки выборки могут ограничить точность этого метода. Напротив, неинвазивные маркеры потенциально могут дать более развернутую оценку поражений печени. Более того, неинвазивные методы могут быть более без¬ опасными, более привлекательными для пациентов и более дешевыми, чем биопсия. 122 Глава 3
Были исследованы три основные группы методов, заменяющие биопсию; косвенные маркеры [отношение ACT к АЛТ, отношение активности ACT к количеству тромбоци¬ тов (APRI), фибротест и актитест]; прямые маркеры оборота внеклеточного матрикса (гиалуроновая кислота и хрящевой гликопротеин - YKL-40) и ультразвуковая оценка плотности печени (фиброскан) (табл. 3-9). Большинство исследований сосредото¬ чено на оценке распространенности фиброза и степени воспаления при гепатите С. Неинвазивное выявление выраженного фиброза (часто определяемого как порталь¬ ный фиброз с некоторым количеством септ) позволяет выделить пациентов с гепати¬ том С, больше всего нуждающихся в лечении. 'аолица 3-9. Неинвазивная альтернатива биопсии Тест Описание Комментарии Косвенные маркеры Соотношение АСТ/АЛТ Простой показатель, выделеный из широко доступных анализов крови Соотношение >1 имеет ограниченную надежность в определении прогноза цирроза печени при вирусном гепатите и НАСГ iPRI Соотношение ACT и верхней границы нормы количества тромбоцитов хЮО Хороший прогноз выраженного фиброза при гепатите С (APRI <0,5 и >1,5 предсказывает его отсутствие и нали¬ чие соответственно) Хороший прогноз цирроза печени при гепатите С (APRI <1 и >2 предсказывает его отсутствие и наличие соот¬ ветственно) Оибротест Коммерчески доступная панель тестов: а2-макроглобулин, гаптоглобин, аполи¬ попротеин А|, ГГТ, билирубин Хороший прогноз выраженного фиброза и цирроза при гепатитах С и В ijOKreCT Коммерчески доступная панель тестов, содержащая все элементы фибротеста и включающая АЛТ Достоверный прогноз умеренной активности при гепа¬ титах С и В Прямые маркеры "налуроновая ііслота Маркер оборота внутриклеточного матрикса Очень чувствительна для цирроза при вирусном гепати¬ те и алкогольной болезни печени. Низкое значение для исключения цирроза ■'<1-40 Маркер обмена внутриклеточного матрикса Некоторая пригодность для прогнозирования цирроза печени Другие г-.)броскан Транзиторная эластография. Зонд индуцирует колебания и ультра¬ сонографически измеряет их прохожде¬ ние сквозь печень, оценивая ее плот¬ ность (фиброз) Высокоинформативный тест на фиброз и цирроз при гепатите С. Непригоден для использования у лиц с выраженным ожирением Примечания. ACT — аспартатаминотрансфераза: АЛТ — аланинаминотрансфераза; APRI — отноше- sje ACT к тромбоцитам: НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ГГТ — у-глутамилтранспептидаза. Анализ характеристических кривых (ROC — Receiver Operator Characteristics) — важный метод сравнения диагностических характеристик неинвазивных маркеров. Диаграмма ROC-кривых отображает чувствительность и специфичность, достигнутые при различных пороговых значениях. Лучшие диагностические тесты — те, которые постигают хорошей чувствительности и специфичности в широком диапазоне воз¬ можных пороговых значений. Площадь под ROC-кривой (AUROC — Area Under the Receiver Operator Characteristics Curve) больше 0,9 — превосходный, 0,8-0,9 — хороший :.'Опсия печени И лапароскопия 123
результат. Нельзя ожидать, что неинвазивные маркеры достигнут точных диагности¬ ческих характеристик, поскольку панели этих тестов сравнивают с биопсией печени — методикой, которая не позволяет в полной мере оценить поражение печени. Только тогда, когда в качестве «золотого стандарта» используют крупные биоптаты, неинва¬ зивные маркеры демонстрируют более высокие результаты [134,135J. Простые, широко доступные неинвазивные тесты имеют некоторое значение в про¬ гнозировании цирроза печени. При оценке заболеваний печени широко используют УЗИ. Оно обладает умеренной специфичностью в выявлении цирроза, однако нечув¬ ствительно [136]. Повышение соотношения АСТ/АЛТ более 1 помогает выявить цир¬ роз при вирусном гепатите и НАЖБП, особенно если увеличение соотношения ассо¬ циировано с количеством тромбоцитов менее 130 000/мкл [137-139]. Кроме того, APRI продемонстрировал превосходную способность в прогнозировании цирроза (AUROC 0,89-0,94) и выраженного фиброза при гепатите С (AUROC 0,80-0,88) [140]. Б недавно проведенном исследовании среди пациентов с гепатитом С подтверждены хорошие тестовые характеристики APRI, но имеются данные о том, что соотношение АСТ/АЛТ было малоинформативным тестом (AUROC 0,57 для значительного фибро¬ за и 0,73-0,75 для цирроза) [141]. Группа MULTIVIRC провела исследование 339 пациентов с гепатитом С с использо¬ ванием панели из пяти нестандартных сывороточных маркеров (а2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А,, ГГТ и общего билирубина). Эта панель мар¬ керов, теперь известная как фибротест, продемонстрировала значение AUROC 0,83-0,85 в прогнозировании выраженного фиброза. Используя этот тест, можно точно стратифицировать 50% пациентов и тем самым избежать биопсии печени [142]. Последующие исследования подтвердили эти результаты в других группах пациентов с гепатитом С [134, 143-145]. Несколько менее точный прогноз был продемонстрирован у пациентов с хроническим гепатитом Б [146]. Умеренную и выраженную активность гепатита С можно точно предсказать, используя актитест, в котором применяют тот же самый набор показателей, что и в фибротесте, и АЛТ [134]. При использовании актитеста был достигнут точный прогноз умеренной или выраженной активности гепатита Б, что было сходно с простым прогнозом на основании активности ACT и АЛТ (AUROC 0,82; 0,81 соответственно) [146]. Форнс и соавт. разработали другую панель показателей (возраст, количество тромбоцитов, ГГТ и холестерин) с хорошей способностью прогнозирования развития выраженно¬ го фиброза при гепатите С [147]. До настоящего времени прямые маркеры образования и удаления внеклеточного матрикса демонстрировали меньшую клиническую пригодность. Гиалуроновая кис¬ лота — очень чувствительный (97%) показатель цирроза при вирусном гепатите и алкогольной болезни печени, ее низкий уровень можно использовать для исключения цирроза [148,149]. При заболеваниях печени различной этиологии нужно использо¬ вать различные пороговые значения [148]. YKL-40 — гликопротеин, участвующий в ремоделировании тканей, также показавший некоторую пригодность в прогнозирова¬ нии фиброза [149]. Б последнее время для выявления выраженного фиброза при гепа¬ тите С (AUROC 0,83) с успехом используют одновременное определение гиалуроно- вой кислоты, тканевого ингибитора металлопротеазы-1 и а2-макроглобулина [150]. Транзиторная эластография (фиброскан) — новая многообещающая методика для оценки степени фиброза. Датчик, прислоненный к животу, передает низкочастот¬ ные колебания. Колебания индуцируют возникновение низкочастотной поперечной упругой волны, которая быстрее распространяется в более плотной (более фибрози- рованной) ткани печени. С помощью ультразвука можно измерить скорость сдвига волны, затем эластичность тканей. Фиброскан продемонстрировал хороший прогноз выраженного фиброза и отличный — цирроза [135, 151]. Потенциальное недоверие вызывает то, что эта методика была изучена только у французов с относительно низ- 124 Глава 3
кими показателями ИМТ. Насколько успешно применение фиброскана у народов, у которых ИМТ выше, например в США, еще неизвестно. В недавно проведенном исследовании сравнили неинвазивную оценку фиброза у пациентов с гепатитом С с использованием APRI, фибротеста и фиброскана [145]. При использовании всех трех тестов для оценки выраженного фиброза и цирроза были получены сходные AUROC. Предполагают, что одновременное использование фибро¬ теста и фиброскана позволяет точнее всего оценить фиброз. Тем не менее сомнитель¬ но, что использование подобной комбинации намного лучше, чем выполнение одного теста. Для того чтобы помочь прояснить роль этих новых методик, необходимо иссле¬ дование их экономической эффективности. , ПОКАЗАНИЯ к БИОПСИИ ПЕЧЕНИ Й - -- Биопсия печени часто является важным компонентом оценки хронического забо¬ рі' левания печени. С появлением достижений в области серологических тестов и мето¬ дов визуализации ее использование в некоторых ситуациях стало сомнительным, в следующем разделе описаны некоторые заболевания, при которых рутинное использование биопсии печени подвергается сомнению (табл. 3-10). Таблица З- іО. Польза биопсии печени в отдельных клинических ситуациях Клиническая ситуация Аргументы в пользу биопсии Аргументы против биопсии Іелатит С ІІІВОГНОЗ Распространенность фиброза и воспа¬ ления — лучшие предикторы прогресси¬ рования заболевания с помощью неинвазивных маркеров можно точно определить стадию и степень заболевания ??^?€ниe вопро¬ са 0 лечении Генотип 1. Выявление пациентов, наи¬ более нуждающихся в лечении (лече¬ ние более продолжительное и менее эффективное) Генотипы 2 и 3. Пациенты, заинтересованные в лече¬ нии, могут воздержаться от биопсии печени (терапия длится меньше и успех более вероятен) Побочные аффекты тера- Тяжесть заболевания печени помогает принять решение 0 продолжении или прекращении лечения Выбор лечения должен проводиться независимо от тяжести заболевания Паакнты, яеченные ранее Меньшая эффективность повторного лечения. Выявление пациентов, больше всего нуждающихся в лечении (выраженный фиброз) Мотивированные пациенты с генотипами 2 и 3, кото¬ рые получали монотерапию интерфероном, имели значительное снижение доз или хорошо ответили на лечение, имеют относительно хороший шанс отве¬ тить на повторное лечение Гепатит В Ртаение вопро¬ са 0 лечении Биопсию обсуждают при минимальном повышении или колебаниях активности АЛТ. Вопрос 0 лечении решают при выявле¬ нии по крайней мере умеренно выра¬ женного воспаления В целом решение вопроса о лечении определяют наличие серологических проявлений гепатита В, ДНК вируса гепатита В и активность АЛТ сыворотки крови ■Іі^ление цир- ipDsa печени Побуждает к поиску варикозно¬ расширенных вен и ГЦК Рекомендуют наблюдение за возможным развитием ГЦК независимо от наличия цирроза 1СИЯ печени и лапароскопия 125
Окончание табл. 3-10 Клиническая ситуация Аргументы в пользу биопсии Аргументы против биопсии Аномальные печеночные биохимические тесты и НАСГ Увеличение активности АЛТ Подтверждает диагноз причина может быть выявлена на основании клиниче¬ ских данных более чем в 90% случаев без биопсии Диагноз НАСГ У пациентов может не быть классиче¬ ских факторов риска НАСГ Точный диагноз НАЖБП можно поставить и без биоп¬ сии Определение тяжести НАСГ Только биопсия может помочь отличить простой стеатоз от стеатогепатита Могут быть разработаны маркеры для дифференци¬ альной диагностики этих состояний Лечение НАСГ Стеатогепатит или фиброз могут слу¬ жить показанием к модификации фак¬ торов риска Не существует достоверно эффективного лечения НАСГ. При отсутствии стеатогепатита или фиброза нет необ- ходмости в модификации факторов риска Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; ГЦК — гепатоцеллюлярная карицинома; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит. Гепатит С В целом гепатитом С болеют приблизительно 170 млн человек. Необходимо проводить тщательный отбор кандидатов на лечение, поскольку оно сопряжено со значительными побочными эффектами, высокой стоимостью и далекими от идеала результатами, особенно у пациентов с генотипом 1. Кроме того, большинство случаев гепатита С асимптомные и не прогрессируют [152]. Биопсия печени позволяет определить кандидатов на лечение, поскольку в настоя¬ щее время это лучший предиктор прогрессирования заболевания. По данным ретро¬ спективных исследований, цирроз печени развивается в течение 20 лет у большинства пациентов с умеренным воспалением и в течение 10 лет практически у всех пациен¬ тов с тяжелым воспалением или мостовидным некрозом гепатоцитов. Пациенты со слабовыраженным воспалением и/или минимальным фиброзом имеют низкий риск прогрессирования до цирроза [153]. Стеатоз печени также рассматривают в качестве главного фактора риска прогрессирования фиброза при гепатите С [154,155]. Поскольку опыт применения фибротеста, фиброскана, APRI и других неинвазив¬ ных маркеров увеличивается, вероятно, понадобится меньше биопсий для оценки актуальности начала лечения гепатита С. При биопсии печени можно случайно также обнаружить цирроз, что могло бы положить начало наблюдению за развитием ГЦК и варикозного расширения вен. Наличие выраженного фиброза также обратно пропорционально возможности ответа на лечение при гепатите С. Б исследовании терапии пегилированным интерферо- ном-а2Ь с рибавирином отсутствие мостовидного фиброза или цирроза выраженно коррелировало с устойчивым вирусологическим ответом (57 против 44%) [156]. Клинические данные могут помочь уточнить прогноз, но их^нельзя использовать вместо значимых результатов, полученных при биопсии. Факторы риска ускоренного прогрессирования фиброза включают возраст на момент заражения старше 40 лет, ежедневное употребление алкоголя, мужской пол, активность АЛТ, увеличение ИМТ, иммуносупрессию и коинфекцию вирусом гепатита Б или БИЧ [157-164]. У 25-40% больных хроническим гепатитом С стойко нормальная активность АЛТ [165, 166]. Б этой группе пациентов склонность к фиброзу и воспалению меньше, чем у пациен¬ тов с гепатитом С и увеличением активности АЛТ [167]. Более того, в одном из иссле¬ 126 Глава 3
дований, включавшем 102 пациента, медиана прогрессирования фиброза в группе с увеличением активности АЛТ сыворотки крови была в 2 раза выше, чем в таковой со стойко нормальной активностью АЛТ [168]. Вопреки этим обнадеживающим данным у пациентов со стойко нормальной активностью АЛТ могут быть значительно выра¬ женное воспаление (19% с умеренным воспалением) [169] и даже цирроз (6%) [170]. Несмотря на то что полученные при биопсии печени данные полезны, ее выполне¬ ние перед началом лечения гепатита С не является обязательным. Пациентам с гено¬ типами 2 и 3 можно назначать лечение независимо от результатов биопсии печени, потому что терапия, вероятно, будет успешной (80%) и непродолжительной (24 нед). Биопсия полезнее у пациентов с генотипом 1. Поскольку лечение проводят в течение длительного времени (48 нед) и существует невысокая вероятность успеха (<50%), для лечения могут быть отобраны только пациенты, входящие в группу риска по прогрессированию заболевания. Как только терапия начата, осведомленность о рас¬ пространенности фиброза, воспаления и стеатоза может помочь пациентам и врачам принять решение, продолжать ли лечение, столкнувшись со значительными побоч¬ ными эффектами. К тому же у пациентов, получающих терапию пегилированным интерфероном и рибавирином, можно предполагать низкую вероятность устойчивого вирусологического ответа в том случае, если предыдущая попытка лечения интерфе¬ роном (28%) или интерфероном и рибавирином (12%) была неудачной [171]. Таким образом, пациентов с легким течением заболевания вообще не следует пытаться лечить повторно. Недавно проведенные исследования показали, что при отсутствии лечения только у немногих пациентов в течение 3-5 лет происходит прогрессиро¬ вание фиброза более чем на одну стадию [158-160]. Бследствие этого в настоящее время обоснована повторная биопсия печени спустя 3-5 лет для переоценки необхо¬ димости лечения. Б отдельных случаях до начала повторного лечения биопсии можно избежать. У пациентов с генотипом 2 или 3, ответивших на предыдущее лечение, получавших ранее монотерапию интерфероном или которым было выполнено значи¬ тельное снижение доз препаратов, имеются относительно хорошие шансы ответа на повторную терапию. Хотя после успешного лечения гепатита С может быть выявлено гистологи¬ ческое улучшение, в целом пользы от биопсии, выполненной после лечения, нет. у не ответивших на лечение пациентов роль, которую биопсия печени должна играть в выявлении кандидатов на поддерживающую терапию, все еще не ясна. Б одном исследовании, включавшем пациентов без вирусологического ответа, у которых гистологический ответ был достигнут через 6 мес после начала лечения, пациенты были рандомизированы по двухлетнему поддерживающему лечению интерфероном шти плацебо. Лечение привело к уменьшению фиброза [172]. Мы ждем результатов продолжающегося клинического исследования поддерживающей терапии пегилиро¬ ванным интерфероном у пациентов с выраженным фиброзом «Длительное противо¬ вирусное лечение гепатита С против развития цирроза» (Hepatitis С Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis, HACT-C) [171]. Гепйтш в Биопсию печени часто выполняют при гепатите Б, однако для определения тактики лечения чаще используют клинические и серологические данные. С помощью биопсии можно случайно выявить цирроз, который требует тактики наблюдения за развитием варикозного расширения вен пищевода. Даже при отсутствии цирроза печени всем • Результаты исследования НАСТ-С не выявили достоверных различий между группами пациентов, получавшими и не получавшими длительное поддерживающее лечение пегинтерфероном-а, по таким ьтючевым показателям, как летальность, частота декомпенсации цирроза, частота развития ГЦК и потребность в трансплантации печени. {Примег. ред.) Биопсия печени и лапароскопия 127
пациентам с наличием поверхностного антигена гепатита В необходимо проводить скрининг ГЦК. Риск ГЦК включает заражение вирусом из эндемичной области, муж¬ ской пол, отягощенный семейный анамнез, цирроз и коинфекцию гепатитом С или В [173,174]. Факторы риска прогрессирования заболевания печени включают пожилой возраст, персистирование ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, возникновение серологических обострений, повышение активности АЛТ и наличие выраженного воспаления при биопсии печени [175-177]. В недавно проведенном исследовании показано, что и Актитест, и АЛТ хорошо коррелируют с морфологически подтверж¬ денным воспалением [146]. Идеальные кандидаты на лечение хронического гепатита В имеют значительную виремию (>10^ копий/мл при положительном и копий/мл при отрицательном антигене НВе). Для того чтобы ожидать эффекта от лечения, активность трансаминаз сыворотки крови оптимально должна быть увеличена по крайней мере в 2 раза выше нормы [178-182]. Морфологические проявления в целом не влияют на принятие решения о начале лечения, хотя есть несколько важных исключений. Пациентов с циррозом и виремией гепатита В всегда следует лечить [173, 174]. Кроме того, биоп¬ сия печени может быть обоснована у пациентов с колеблющейся или минимально повышенной активностью трансаминаз (менее 2 раз от верхней границы нормы). Небольшое число этих пациентов имеют выраженное воспаление, и при лечении у них будет большая вероятность хорошего ответа [183]. Биопсия печени, выполненная у пациентов с виремией и нормальной активностью АЛТ сыворотки крови (имму- нотолерантная фаза), показывает отсутствие или легкое поражение печени [184]. До стойкого увеличения активности АЛТ такие пациенты не требуют лечения, биоп¬ сию не рекомендуют [174]. В целом продолжительность лечения определяется серо¬ логическими конечными точками, а не изменениями, выявленными при морфологи¬ ческом исследовании повторной биопсии. Неалкогольная жировая болезнь печени и патологические результаты печеночных биохимических показателей Гепатологов обычно просят обследовать пациентов с хронически повышенными биохимическими печеночными пробами. Уточнение этиологии требует тщательного сбора анамнеза, физикального обследования, сбора лекарственного и алкогольного анамнеза, серологического исследования и методов визуализации. Как правило, этио¬ логию поражения можно выявить без биопсии печени. В большинстве оставшихся случаев диагностируют НАЖБП. Например, в одном исследовании 1124 пациентов, поступивших на обследование по поводу хронического повышения результатов био¬ химических тестов печени, после полного клинического обследования этиология осталась неизвестной только у 81 пациента (8%). При биопсии печени у 73 пациен¬ тов была НАЖБП и 8 биопсий были нормальными [185]. Сорби и соавт. сообщили о 36 пациентах со стойким повышением печеночных биохимических тестов и неубедительными данными неивазивных методов исследования [186]. До биопсии у 67% пациентов была диагностирована НАЖБП. Биопсия измененила диагноз только у 14% пациентов, 80% которых имели нормальную биопсию печени [186]. Напротив, в одном исследовании было показано, что биопсия привела к изменению лечения у 18% пациентов со стойким отклонением от нормы печеночных биохими¬ ческих проб [187]. Биопсию печени считают «золотым стандартом» диагностики НАЖБП. Однако для адекватной диагностики НАЖБП у большинства пациентов вместо дорогой, при¬ чиняющей неудобства и рискованной биопсии печени достаточно клинического пред¬ положения с сопутствующими данными лучевых методов диагностики и отсутствием 128 Глава 3
серологических изменений. Метаболический синдром (ожирение, дислипидемия и/или сахарный диабет) имеется у большинства пациентов с НАЖБП, хотя некоторые исследователи обнаружили значительное количество пациентов без этих характерных факторов риска [188, 189]. При диагностике НАЖБП лучевые методы исследования могут дополнить клиническое предположение. Посредством УЗИ, КТ и МРТ можно с высокой точностью диагностировать по крайней мере умеренный стеатоз печени, однако с помощью визуализирующих методов невозможно отличить стеатогепатит или фиброз от простой жировой дистрофии [190,191]. Морфологическое выявление стеатонекроза и фиброза позволяет обнаружить под¬ группу пациентов с худшим прогнозом [192,193]. У 10-20% пациентов имеется цир¬ роз и у 40% — умеренный и тяжелый фиброз [189, 194, 195]. Для определения про¬ гноза клинические проявления полезны, но не имеют решающего значения. Факторы риска самого неблагоприятного течения заболевания включают возраст старше 45 лет, ожирение, сахарный диабет, гипертриглицеридемию, артериальную гипертен¬ зию и увеличение активности АЛТ [139,194,196]. Б недавних сообщениях отводится главное место наблюдению о том, что у пациентов с нормальной активностью АЛТ сыворотки крови может быть полный гистологический спектр НАСГ [197,198]. Главная польза от биопсии печени состоит в том, чтобы отличить пациентов со сте- атозом печени от таковых со стеатогепатитом. Несомненно, это важно в исследовании препаратов для лечения НАСГ, проходящих клинические испытания. Кроме исследо¬ ваний, современное лечение НАСГ сфокусировано на коррекции ожирения, сахарного диабета, дислипидемии и артериальной гипертензии. Бее еще нет никаких рекоменда- Ш1Й по специфической терапии НАЖБП. Быполнение биопсии может побудить неко¬ торых пациентов проводить более энергичное лечение метаболического синдрома. С другой стороны, если биопсия показывает только небольшие проявления НАЖБП, у некоторых пациентов с метаболическим синдромом может возникнуть ощущение ложной безопасности и того, что им нет необходимости радикально изменять диету и физическую активность. Гепй 010;ссичвс1сть. индуцированная метотрексатом Метотрексат — потенциально гепатотоксичный препарат, использующийся для лечения псориаза, ревматоидного артрита и других заболеваний. Доказательные рекомендации по мониторингу гепатотоксичности в дерматологической и ревматоло¬ гической литературе отличаются. Б ранних исследованиях выявлено, что у почти 26% пациентов с псориазом, получавших длительное лечение метотрексатом, развивался цирроз печени [199]. Б дерматологических руководствах рекомендуют проведение биопсии печени до лечения пациентов из группы высокого риска с последующей с^)ией биопсий после суммарного приема каждого 1-1,5 г препарата. При выявлении умеренного фиброза лечение следует прекратить [200]. Б самых последних иссле¬ дованиях с использованием современных методов оценки фиброза описан намного ч№ньший риск поражения метотрексатом и авторы ставят вопрос о необходимости столь интенсивного мониторинга [201]. Среди пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, сообще¬ ния о выраженном фиброзе и циррозе относительно редки. Меньшая частота гепато¬ токсичности может быть следствием более строгого исключения хронических забо¬ леваний печени в ревматологической литературе или специфичного для заболевания риска, связанного с повреждением печени метотрексатом. Поскольку стойкое повы¬ шение активности ACT связывают с повреждением печени [202], в ревматологических руководствах рекомендуют биопсию только в случае преимущественного повышения активности ACT в течение года. При увеличении активности ACT необходимо сни¬ жение дозы метотрексата, а в случае выявления при биопсии умеренного фиброза ьж)псия печени и лапароскопия 129
лечение прекращают. При подозрении на хроническое заболевание печени до начала лечения проводят биопсию [203]. У пациентов с ревматоидным артритом и псориа¬ зом, придерживающихся такого режима мониторирования, была продемонстрирова¬ на отдаленная безопасность лечения [204]. Подход к потенциальной гепатотоксич¬ ности метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом или псориазом состоит в выполнении биопсии печени до начала лечения у отдельных пациентов, имеющих факторы риска хронического заболевания печени, и лиц с устойчивым повышением активности аминотрансфераз во время терапии. Гепатоцеллюлярная карцинома Гепатоцеллюлярная карцинома должна быть заподозрена у пациентов с циррозом и фокальным поражением печени. Чувствительность аспирационной биопсии в выяв¬ лении ГЦК составляет 86-90% и зависит от локализации и размера узла (более частая диагностика поражений для узлов размером >3 см) [205-207]. К неинвазивным методам диагностики ГЦК относят опухолевые маркеры и рентгенологические иссле¬ дования. Несмотря на то что у 40% пациентов с ГЦК не отмечают повышения уровня а-фетопротеина, значительное его увеличение может помочь поставить диагноз. В одном исследовании увеличение уровня а-фетопротеина более 200 нг/мл имело 99% специфичность для ГЦК [208]. КТ и МРТ продемонстрировали высокую точность в диагностике ГЦК. Современные европейские рекомендации предполагают, что ГЦК можно диагностировать без биопсии при наличии в цирротической печени образо¬ вания размером более 2 см в двух проекциях. Увеличение уровня а-фетопротеина (>400 нг/мл ) может помочь подтвердить диагноз [210]. Биопсия ГЦК несет значительный риск отсева по ходу иглы (1,6-5%) [109, 205, 206]. Недавнее сообщение о защитном приспособлении из полиэтилена, которое может снизить риск, пока еще не имеет доказательств [211]. Если диагноз ГЦК можно с уверенностью поставить на основании данных визуализирующих методов иссле¬ дования с или без помощи а-фетопротеина, аспирационную биопсию печени для подтверждения диагноза не выполняют. Биопсию при ГЦК, как правило, проводят пациентам, которым не планируют хирургическое вмешательство, и она может быть получена в течение нехирургического лечения (радиочастотной, алкогольной абла¬ ции или хемоэмболизации). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Биопсия печени — проверенный временем и безопасный метод оценки хрониче¬ ских заболеваний печени. Растущее количество фактов свидетельствует, что при забо¬ леваниях с поражением всей печени биопсия может быть недостоверна, особенно при получении маленьких образцов ткани. Как правило, биопсию выполняют чрескожно под контролем лучевых методов визуализации или без них. У пациентов с асцитом, ожирением или геморрагическим диатезом может быть выполнена трансъюгулярная биопсия. Лапароскопия, чаще выполняемая в континентальной Европе, - безопасная амбулаторная процедура, полезная для точной диагностики цирроза и определения стадии различных опухолей ЖКТ. Недавно были представлены панели маркеров, которые могут служить альтернати¬ вой биопсии в идентификации выраженности фиброза и воспаления. По мере накопле¬ ния опыта применения этих тестов, возможно, в некоторых клинических ситуациях, таких как выявление кандидатов на лечение гепатита С, частота выполнения биопсии снизится. Бо многих клинических ситуациях рутинное использование биопсии было подвергнуто сомнению, при гепатите С биопсия может помочь выявить пациентов, 130 Глава 3
которые находятся в группе риска по прогрессированию заболевания и, таким обра¬ зом, больше всего нуждаются в лечении. У пациентов с генотипом 2 и 3 высока часто¬ та положительного ответа на лечение и сокращенный курс лечения; таким образом, выбирать кандидатов на лечение можно без биопсии. При гепатите В биопсия вообще не влияет на принятие решения о лечении, за исключением подгруппы пациентов с минимальным повышением или колебанием активности трансаминаз. Отличить НАСГ от легкого стеатоза печени можно только с помощью биопсии. При отсутствии какого- либо специфического лечения у пациентов с НАСГ или НАЖБП результаты биопсии в настоящее время не влияют на решение вопроса о начале лечения. При контроле за гепатотоксичностью метотрексата необходимость периодической биопсии печени была подвергнута сомнению; большинство пациентов могут избежать биопсии, если актив¬ ность трансаминаз сыворотки крови остается относительно нормальной. Наконец, с помощью методов визуализации теперь можно точно диагностировать ГЦК, не рискуя возможным отсевом опухоли по ходу иглы во время проведения биопсии. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С // Gastroenterology. — 2005. - Vol. 128. - P. 343-350. Это сравнение трех неинвазивных методов, заменяющих биопсию пегени, показало для всех трех методов диагностигеские характеристики от хороших до отлигных. Guido М., Rugge М. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis // Semin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 24. - P. 89-97. Это отлигный обзор вариабельности образцов ткани при биопсии пегени. Малые биоптаты особенно влияют на недооценку тяжести поражения пегени. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Rakela J. et al. The role of ultrasonography and automatic-needle biopsy in outpatient percutaneous liver biopsy // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 1079-1083. Ультразвуковой контроль при грескожной биопсии пегени уменьшает боль, но не гастоту серьезных осложнений. Piccinino R, Sagnelli Е„ Pasquale G. et al. Complications following percutaneous liver biopsy: a multicenter retrospective study on 68,276 biopsies //J. Hepatol. - 1986. — Vol. 2. - P. 165-173. Это крупное многоцентровое исследование посвящено изугению осложнений грескожной биоп¬ сии пегени. Smith Т.Р., Presson T.L., Heneghan M.A. et al. Transjugular biopsy of the liver in pediatric and adult patients using an 18-gauge automated core biopsy needle: a retrospective review of 410 consecutive procedures // AJR Am. J. Roentgenol. - 2003. - Vol. 180. - P. 167-172. Авторы сообщают о показаниях, эффективности и осложнениях трансъюгулярной биопсии пегени в одноцентровом исследовании. Vargas С., Jeffers L.J., Bernstein D. et al. Diagnostic laparoscopy: a 5-year experience in a hepatol¬ ogy training program // Am. J. Gastroenterol..- 1995. - Vol. 90. - P. 258-262. Это крупное одноцентровое исследование демонстрирует, гто диагностигеская лапароскопия .может быть выполнена с низкой гастотой осложнений. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Von Frerichs FT. Uber den Diabetes. — Berlin: Hirschwald, 1884. 2. Menghini G. One-second needle biopsy of the liver // Gastroenterology. — 1958. — Vol. 35. — P. 190-199. 3. Hanafee W., Weiner M. Transjugular percutaneous cholangiography // Radiology. - 1967. — Vol. 88. - P. 35-39. 4. Jacobs W.H., Goldberg S.G. Statement on outpatient percutaneous liver biopsy // Dig. Dis. Sci. — 1989. - Vol. 34. - P. 322-323. 5. Van Leeuwen D., Wilson L., Crowe D. Liver biopsy in the mid-1990’s: questions and answers // Semin. Liver Dis. - 1995. - Vol. 15. - P. 340-359. 6. Reddy K.R., Schiff E.R. Complications of liver biopsy // Taylor М., Goilan J. et al. (eds). Gastrointestinal Emergencies. — 2nd ed. — Baltimore: Williams and Wilkins, 1997. - P. 959-968. Биопсия печени и лапароскопия 131
7. Piccinino P., Sagnelli E., Pasquale G. et al. Complications following percutaneous liver biopsy: a multicenter retrospective study on 68,276 biopsies //J. Hepatol. — 1986. — Vol. 2. - P. 165-173. 8. McGill D.B., Rakela J., Zinsmeister A.R. et al. A 21-year experience with major hemorrhage after percutaneous liver biopsy // Gastroenterology. - 1990. - Vol. 99. - P. 1396-1400. 9. Colombo M., Del Ninno E., de Franchis R. et al. Ultrasound-assisted percutaneous liver biopsy; superiority of the Tru-Cut over the Menghini needle for diagnosis of cirrhosis // Gastroenterology. — 1988. - Vol. 95. - P. 487-489. 10. Malik A.H., Kumar K.S., Malet P.P. et al. Correlation of percutaneous liver biopsy fragmentation with the degree of fibrosis // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. — Vol. 19. — P. 545-549. 11. Angtuaco T.L., Lai S.K., Banaad-Omiotek G.D. et al. Current liver biopsy practices for sus¬ pected parenchymal liver diseases in the United States: the evolving role of radiologists // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 1468-1471. 12. Muir A.J., Trotter J.F. A survey of current liver biopsy practice patterns //J. Clin. Gastroenterol. — 2002. - Vol. 35. - P. 86-88. 13. Mayoral W., Lewis J.H. Percutaneous liver biopsy: what is the current approach.? Results of a questionnaire survey // Dig. Dis. Sci. — 2001. - Vol. 46. - P. 118-127. 14. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Rakela J. et al. The role of ultrasonography and automatic-needle biopsy in outpatient percutaneous liver biopsy // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1079-1083. 15. Vautier G., Scott B., Jenkins D. Liver biopsy: blind or guided.? Benefits of guided biopsy are clear only for focal lesions // Br. Med. J. - 1994. - Vol. 309. - P. 1455-1456. 16. Gilmore I.T., Burroughs A., Murray-Lyon I.M. et al. Indications, methods, and outcomes of per¬ cutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London // Gut. — 1995. — Vol. 36. - P. 437-441. 17. Caturelli E., Giacobbe A., Facciorusso D. et al. Percutaneous biopsy in diffuse liver disease: increasing diagnostic yield and decreasing complication rate by routine ultrasound assessment of punc¬ ture site //Am. J. Gastroenterol. - 1996. — Vol. 91. - P. 1318-1321. 18. Riley T.R. III. How often does ultrasound marking change the liver biopsy site? // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 91. - P. 1292-1296. 19. Ahmad M., Riley T.R. Ill Can one predict when ultrasound will be useful with percutaneous liver biopsy.? // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 547-549. 20. Pasha T., Gabriel S., Therneau T. et al. Cost-effectiveness of ultrasound-guided liver biopsy // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 1220-1226. 21. Younossi Z.M., Teran J.C., Ganiats T.G. et al. Ultrasound-guided liver biopsy for parenchymal liver disease: an economic analysis // Dig. Dis. Sci. — 1998. — Vol. 43. — P. 46-50. 22. Campbell M.S., Reddy K.R. Review article: the evolving role of liver biopsy // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 20. - P. 249-259. 23. Bravo A.A., Sheth S.G., Chopra S. Liver biopsy // N. Engl. J. Med. - 2001. — Vol. 344. — P. 495-500. 24. Guido M„ Rugge M. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis // Semin. Liver Dis. - 2004. - Vol. 24. - P. 89-97. 25. Siddique I., Abu El-Naga H., Madda J.P. et al. Sampling variability on percutaneous liver biopsy in patients with chronic hepatitis C virus infection // Scand. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 4. — P. 427-432. 26. Regev A., Berho M., Jeffers LJ. et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 2614-2618. 27. Persico M., Palmentieri B., Vecchione R. et al. Diagnosis of chronic liver disease: reproducibility and validation of liver biopsy // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97..- P. 2614-2618. 28. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1449-1457. 29. Brunetti E., Silini E., Pistorio A. et al. Coarse vs fine needle aspiration biopsy for the assess¬ ment of diffuse liver disease from hepatitis C virus-related chronic hepatitis //J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. - P. 501-506. 30. Colloredo G„ Guido M., Sonzogni A. et al. Impact of liver biopsy size on histological evalua¬ tion of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease //J. Hepatol. - 2003. — Vol. 39. - P. 239-244. 31. Ratziu V., Charlotte F., Heurtier A. et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 1898-1906. 132 TnaeaS
32. Garcia-Tsao G., Boyer J. Outpatient liver biopsy; how safe is it.? j j Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol. 118. - P. 150-153. 33. Janes C.H., Lindor K.D. Outcome of patients hospitalized for complications after outpatient liver biopsy // Ann. Intern. Med. - 1993. — Vol. 118. — P. 96-98. 34. Eisenberg E., Konopniki M., Veitsman E. et al. Prevalence and characteristics of pain induced by percutaneous liver biopsy // Anesth. Analg. — 2003. — Vol. 96. - P. 1392-1396. 35. Riley T.R. Ill Predictors of pain medication use after percutaneous liver biopsy // Dig. Dis. Sci. - 2002. - Vol. 47. - P. 2151-2153. 36. Terjung B., Lemnitzer I., Dumoulin F.L. et al. Bleeding complications after percutaneous liver biopsy. An analysis of risk factors // Digestion. — 2003. — Vol. 67. — P. 138-145. 37. Redmond P.L., Kumpe D.A. Embolization of an intrahepatic arterioportal fistula: case report and review of the literature // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 1988. — Vol. 11. — P. 274-277. 38. Bilbao J.I. II, Longo J.M. Aguerreta J.D. et al. Platinum wire embolization of an intrahepatic arterioportal fistula // Am. J. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 85. — P. 859-860. 39. Minuk G.Y., Sutherland L.R., Wiseman D. et al. Prospective study of the incidence of ultrasound- detected intrahepatic and subcapsular hematomas in patients randomized to 6 or 24 hours of bed rest after percutaneous liver biopsy // Gastroenterology. - 1987. — Vol. 92. — P. 290-293. 40. Sugano S., Sumino Y., Hatori T. et al. Incidence of ultrasound-detected intrahepatic hematomas due to Tru-Cut needle liver biopsy // Dig. Dis. Sci. — 1991. — Vol. 36. - P. 1229-1233. 41. Hederstrom E., Forsberg L., Floren C.H. et al. Liver biopsy complications monitored by ultra¬ sound //J. Hepatology. — 1989. — Vol. 8. — P. 94-98. 42. Lichenstein D.R., Kim D., Chopra S. et al. Delayed massive hemobilia following percuatenous liver biopsy: treatment by emolotherapy // Am. J. Gastroenterol. — 1992. — Vol. 87. — P. 1833- 1838. 43. Taylor J.D., Carr-Locke D.L., Fossard D.P. Bile peritonitis and hemobilia after percutaneous liver biopsy; role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography demonstration of bile leak // Am. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 82. - P. 262-264. 44. LeFrock J.L., Ellis C.A., Turchik J.B. et al. Transient bacteremia associated with percutaneous liver biopsy//J. Infect. Dis. - 1975. - Vol. 131. - P. S105-S107. 45. McClosky R.V., Gold M., Waser E. Bacteremia after liver biopsy // Arch. Intern. Med. — 1973. — Vol. 132. - P. 213-215. 46. Domingo M., Gran J., Vasquez A. et al. Septic shock and bacteremia associated with laparoscopic guided liver biopsy: report on two cases // Endoscopy. — 1989. — Vol. 21. — P. 240-241. 47. Loludice T., Bullack I., Balint J. Septicemia as a complication of percutaneous liver biopsy // Am. J. Gastroenterol. - 1977. - Vol. 72. - P. 949-951. 48. Moreira V., Hernandez R., Ruis del Arbol L. et al. Septicemia as a complication of liver biopsy // Am. J. Gastroenterol. - 1981. - Vol. 76. - P. 145-147. 49. Dosik M. Bile pleuritis: another complication of percutaneous liver biopsy // Am. J. Dig. Dis. — 1975. - Vol. 20. - P. 91-93. 50. Avner D., Berenson M. Asymptomatic bilious ascites following percutaneous liver biopsy // Arch. Intern. Med. - 1979. - Vol. 139. - P. 245-246. 51. Ruben R.A., Chopra S. Bile peritonitis after liver biopsy; non-surgical management of a patient with an acute abdomen: a case report with review of the literature // Am. J. Gastroenterol. — 1987. — Vol. 82. - P. 265-268. 52. Okuda K., Musha H., Nakajima Y. et al. Frequency of intrahepatic arteriovenous fistula as a sequela to percutaneous needle puncture of the liver // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 74. - P. 1204-1207. 53. Khosa F., McNulty J.G., Hickey N. et al. Transvenous liver biopsy via the femoral vein // Clin. Radiol. - 2003. - Vol. 58. - P. 487-491. 54. Teare J., Watkinson A., Erb S. et al. Transfemoral liver biopsy by forceps: a review of 104 con¬ secutive procedures // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1994. — Vol. 17. — P. 252-257. 55. De Hoyos A., Loredo M.L., Martinez-Rios M.A. et al. Transjugular liver biopsy in 52 patients with an automated Trucut-type needle // Dig. Dis. Sci. — 1999. — Vol. 44. — P. 177-180. 56. LeBrec D., Goldfard G., Degott C. et al. Transvenous liver biopsy: an experience based on 1,000 hepatic tissue sampling with this procedure // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 83. — P. 338-340. 57. McAffee J.H., Keefe E.M., Lee R.G. et al. Transjugular liver biopsy // Hepatology. — 1992. - Vol. 15. - P. 726-732. Биопсия печени и лапароскопия 133
58. Gamble P., Colapinto R.F., Stronell R.D. et al. Transjugular liver biopsy in high-risk patients with hepatic disease // Radiology. - 1985. — Vol. 157. - P. 589-593. 59. Chau T.N., Tong S.W., Li T.M. et al. Transjugular liver biopsy with an automated trucut-type needle: comparative study with percutaneous liver biopsy // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 14. - P. 19-24. 60. Smith T.P., Presson T.L., Heneghan M.A. et al. Transjugular biopsy of the liver in pediatric and adult patients using an 18-gauge automated core biopsy needle: a retrospective review of 410 consecu¬ tive procedures // AJR Am. J. Roentgenol. — 2003. — Vol. 180. - P. 167-172. 61. Bruzzi J.F., Connell M.J., Thakore H. et al. Transjugular liver biopsy: assessment of safety and efficacy of the Quick-Core biopsy needle // Abdom. Imaging. — 2002. — Vol. 27. — P. 711-715. 62. Papatheodoridis G.V., Patch D., Watkinson A. et al. Transjugular liver biopsy in the 19902: a 2-year audit // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. - Vol. 13. - P. 603-608. 63. Maciel A.C., Marchiori E., Silva de Barros G.S. et al. Transjugular liver biopsy: histological diagnosis success comparing the trucut to the modified aspiration Ross needle // Arq. Gastroenterol. — 2003. - Vol. 40. - P. 80-84. 64. Banares R., Alonso S., Catalina M.V. et al. Randomized controlled trial of aspiration needle versus automated biopsy device for transjugular liver biopsy // J. Vase. Interv. Radiol. — 2001. - Vol. 12. - P. 583-587. 65. McVay P.A., Toy P.T. Lack of increased bleeding after liver biopsy in patients with mild hemo¬ static abnormalities // Am. J. Clin. Pathol. - 1990. — Vol. 94. - P. 747-753. 66. O’Shaughnessy D.F., Atterbury C., Bolton Maggs P. et al. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant // Br. J. Haematol. — 2004. - Vol. 126. - P. 11-28. 67. Wallace M.J., Narvios A., Lichtiger B. et al. Transjugular liver biopsy in patients with hema¬ tologic malignancy and severe thrombocytopenia // J. Vase. Interv. Radiol. — 2003. — Vol. 14. — P. 323-327. 68. Albeniz Arbizu E., Lopez San Roman A., Garcia Gonzalez M. et al. Fibrin-glue sealed liver biopsy in patients with a liver transplantation or in liver transplantation waiting list: preliminary results // Transplant. Proc. - 2003. - Vol. 35. - P. 1911-1912. 69. Kamphuisen P.W., Wiersma T.G., Mulder C.J. et al. Plugged-percutaneous liver biopsy in patients with impaired coagulation and ascites // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2002. — Vol. 32. - P. 190-193. 70. Lind S.E. The bleeding time does not predict surgical bleeding // Blood. — 1991. — Vol. 77. — P. 2547-2552. 71. Rodgers R.P., Levin J. A critical reappraisal of the bleeding time // Semin. Thromb. Hemost. — 1990. - Vol. 16. - P. 1-20. 72. Ahmad A., Hasan F., Abdeen S. et al. Transjugular liver biopsy in patients with end-stage renal disease //J. Vase. Interv. Radiol. - 2004. - Vol. 15. - P. 257-260. 73. Scott D.A., Netchvolodoff C.V., Bacon B.R. Delayed subcapsular hematoma after percutaneous liver biopsy as a manifestation of warfarin toxicity // Am. J. Gastroenterol. — 1991. — Vol. 86. — P. 503-505. 74. Kowdley K.R., Aggarwal A.M., Sachs P.B. Delayed hemorrhage after percutaneous liver biopsy // J. Clin. Gastroenterol. - 1994. - Vol. 19. - P. 50-53. 75. Aledort L.M., Levine P.H., Hilgartner M. et al. A study of liver biopsies and liver disease among hemophiliacs // Blood. - 1985. - Vol. 66. - P. 367-372. 76. Lethagen S., Widell A., Berntorp E. et al. Clinical spectrum of hepatitis C-related liver disease and response to treatment with interferon and ribavirin in hemophilia or von Willebrand disease // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 113. - P. 87-93. 77. McMahon C., Pilkington R., Shea E.O. et al. Liver biopsy in Irish hepatitis C-infected patients with inherited bleeding disorders // Br. J. Haematol. — 2000. — Vol. 109. - P. 354-359. 78. Venkataramani A., Behling C., Rond R. et al. Liver biopsies in adult hemophiliacs with hepatitis C: a United States center's experience // Am. J. Gastroenterol. — 2000. - Vol. 95. — P. 2374-2376. 79. Fukuda Y., Nakano I., Katano Y. et al. Assessment and treatment of liver disease in Japanese haemophilia patients // Haemophilia. - 1998. — Vol. 4. — P. 595-600. 80. Wong V.S., Baglin Т., Beacham E. et al. The role of liver biopsy in hemophiliacs infected with hepatitis С virus // Br. J. Haematol. — 1997. — Vol. 97. — P. 343-347. 81. Ahmed M.M., Multimer D.J., Elias E. et al. A combined management protocol for patients with coagulation disorders infected with hepatitis С virus // Br. J. Haematol. — 1996. — Vol. 95. — P. 383-388. 134 Глава 3
82. Shin J.L., Teitel J., Swain M.G. et al. A Canadian multicenter retrospective study evaluating tran¬ sjugular liver biopsy in patients with congenital bleeding disorders and hepatitis C: is it safe and useful.? // Am. J. Hematol. - 2005. - Vol. 78. - P. 85-93. 83. Saab S., Cho D., Quon D.V.K. et al. Same day outpatient transjugular liver biopsies in haemo¬ philia // Haemophilia. - 2004. - Vol. 10. - P. 727-731. 84. Stieltjes N.. Ounnoughene N.. Sava E. et al. Interest of transjugular liver biopsy in adult patients with haemophilia or other congenital bleeding disorders infected with hepatitis C virus // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 125. - P. 769-776. 85. Dimichele D.M., Mirani G., Wilfredo Canchis P. et al. Transjugular liver biopsy is safe and diagnostic for patients with congenital bleeding disorders and hepatitis C infec